TW200815434A - Imidazopyridin-2-one derivatives as inhibitors of lipases and phospholipases - Google Patents

Description

200815434 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於式I之咪唑吡啶-2-酮衍生物，關於其等 之製藥上可使用的鹽類及關於其等作為醫藥品的用途。 5【先前技術】 除了本申請案中所說明之咪唑吡啶-2-酮衍生物外，具 有藥理作用結構類似之化合物業已說明於先前技術中。例 如，US 4144341說明咪唑吡啶-2-酮衍生物用於治療發燒 及疼痛。WO 02/30886說明血管生成抑制劑其於其他化合 10 物之中具有咪唑吡啶-2-酮衍生物基礎結構。 於内皮脂酶上具有抑制作用之化合物說明於先前技 術，例如，於 WO 2004/094394，WO 2004/094393 或 WO 2004/093872 中。 本發明的目的係提供可導致抑制内皮脂酶之替代化合 15 物。 【發明内容】 本發明係提供式I之咪唑吡啶-2-酮衍生物 R6 x/4x、jn( 20 511 >=0 (I) /R2

7 W〜N \ R1 其中： X 為相同或不同且為=C(-R)-或，其中至少一個X且 200815434 至多二個X為=N-; W 為(〇0)-，-(S=0)-，_(S〇2)_ ; R 為相同或不同且為氳，鹵素，（CrC6)·烷基，（CVC3)-鹵素烷基，（CVC3)-烷基氧基-(crc3)-伸烷基，芳基， 5 雜環基，羥基，（Crc6)-烷基氧基，（CVC3)-鹵素烷基 氧基，芳基氧基，氰基，靖基，-S(0)p-(Ci_C6)-烧 基，其中ρ = 0，1或2,胺基磺醯基，五氟硫烷基， 胺基，（crc6)-烷基胺基，二-(c2-c12)-烷基胺基， (CVC6)-烷基羰基，COOR3，CO-NR4R5，0-C0-10 NR4R5，O-CCKCi-Ce-伸烧基-CCMHCVC6)-烧基， 〇-CO_(CrC6)_伸烷基-CO-OH，O-CCKCrQ)-伸烷基-CO-NR4R5 ；

Rl，Rr為相同或不同且各自為（C5-C16)-烷基，（C5-C12)-環烷基，（CrC4)-伸烷基芳基，（CVQ)-伸烷基雜芳 15 基，（CrC4)-伸烷基-(C5-C12)-環烷基，二環，其中芳 基，雜芳基，環烷基或二環宜被鹵素，（Ci-CA烷 基，（Crc6)-烷基氧基，羥基，（CVC6)-烷基酼基，胺 基，（crc6)-烷基胺基，二-(c2-c12)-烷基胺基，單-(crc6)·烷基胺基羰基，二-(c2-c8)-烷基胺基羰基， 20 (Crc6)-烷基氧基羰基，（crc6)-烷基羰基，氰基，硝 基，三氟甲基，三氟曱基氧基，五氟硫烷基，（cr c6)-烷基磺醯基，胺基磺醯基所單-或多取代； R1 〃為烷基，（C5-C12)-環烷基，（CrC4)-伸烷基 芳基，（CVC4)-伸烷基雜芳基，（CVC4)-伸烷基-(c5- 200815434 c12)-環烷基，二環，其中芳基，雜芳基，環烷基或二 環宜被鹵素，（crc6)-烷基，（CVC6)-烷基氧基，羥 基，（CrC6)-烷基酼基，胺基，（CrC6)-烷基胺基，二-(C2-C12)-烷基胺基，單-(CrC6)-烷基胺基羰基，二-5 (c2_c8)_烷基胺基羰基，（CrC6)-烷基氧基羰基，（Cr c6)·烷基羰基，氰基，硝基，三氟甲基，三氟甲基氧 基’（C1-C6)-烧基續酿基，胺基續酿基所单-或多取 代； R2為氫； 10 R3為相同或不同且為氫，（Ci-Cd-烷基，苄基； R4 ’ R5為相同或不同且各自為鼠，烧基’方 基，（C3-C12)-環烷基，（crc4)-伸烷基芳基，（crc3)-伸烷基-(c3-c12)-環烷基； R6為氫，（CpCO-烷基，（CrC4)-伸烷基芳基，其中芳基 15 宜被鹵素，（crc6)-烷基，（CVC6)-烷基氧基，羥基， (crc6)-烷基髄基，胺基，（crc6)-烷基胺基，二-(c2-c12)-烷基胺基，單-(crc6)-烷基胺基羰基，二-(c2-c8)-烷基胺基羰基，（crc6)-烷氧基羰基，（crc6)-烷 基羰基，三氟甲基，三氟曱基氧基，氰基，（Ci-CA 20 烷基磺醯基，胺基磺醯基所單-或多取代； 或 -(C=0)-NRlfR2 ； 或 -(C=0)-0-Rlff ; 200815434 但附帶條件為，當R1為（C5-C16)-烷基時，R6不為（Cp C4)-伸烷基芳基； 化合物之互變異構型式及其等之生理上可相容的鹽類。 較佳的式I化合物為其中 5 W 為·(：(=0)- 〇 同樣佳的式I化合物為其中 X為相同或不同且為=C(-R)-或=N_，其中一個X為=N-。 亦佳的式I化合物為其中 X 為相同或不同且為=C(-R)-或=N-，其中一個X為=N-; 10 w 為-(〇〇)-; R 為相同或不同且為氬，鹵素，（Ci-CJ-烷基，羥基， 苯氧基，三氟甲基，COOR3，五氟硫烷基，胺基， (CrC6)-烷基胺基，二_(C2-C8)_烷基胺基，（CrC6)-烷 基磺醯基，胺基磺醯基，苯基，（C5-C7)-雜環基，（Cr 15 C6)-烷基羰基，CO-NR4R5，0_C0_NR4R5，0-C0- (CrCA伸烷基-CO-CKCrC^)-烷基，0-C0-(CrC6)-伸 烷基-CO-NR4R5或未經取代或經單-或多-F-取代之 (CrC3)-烷基氧基；

Rl，Rlf為相同或不同且各自為（C6_C12)_烷基，（CVC3)· 20 伸烷基芳基，（CVC3)-伸烷基-雜環基，（CrC3)-伸烷 基-(C4-C12)-環烷基，（C8-C14)-二環，其中芳基，雜環 基，環烷基或二環宜被鹵素，（CrC6)-烷基，（CrC3)-烷基氧基，羥基，胺基，（CVCA烷基胺基，（CrC6)_ 烷基氧基羰基，（crc6)-烷基羰基，氰基，三氟甲 200815434 基，三氟甲基氧基所單_或多取代； R1"為（Ci-Cn)-烷基，（CVC3)-伸烷基芳基，（CVC3)·伸烷 基·雜環基，（CVC3)-伸烷基-(c4-c12)-環烷基，（c8-c14)-二環，其中芳基，雜環基，環烷基或二環宜被鹵 5 素，（CVC6)-烷基，（crc3)-烷基氧基，羥基，胺基， (crc6)-烷基胺基，（crc6)-烷基氧基羰基，（crc6)-烷基羰基，氰基，三氟甲基，三氟甲基氧基所單·或多 取代； R2為氫； 10 R3為氳，（CrC6)-烷基，苄基； R4，R5為相同或不同且各自為氬，（CVC6)-烧基，（C3-C12)-環烷基，苯基，（CVC4)-伸烧基苯基，（CrC4)-伸 烷基-(C4-C12)-環烷基； R6為氫，（CVC4)-烷基，（CrC4)-伸烷基-苯基，其中苯基 15 宜被鹵素，（CrC6)-烷基，（CrC3)-烷基氧基，羥基， (CVC6)·烷氧基羰基，（crc6)-烷基羰基，氰基，三氟 曱基，三氟曱基氧基，（Ci-Cd-烷基磺醯基所單-或多 取代； 或 20 -(O0)_NRrR2 或 -(C=0)-0-Rlff ； 化合物之互變異構型式及其等之生理上可相容的鹽類。 亦佳之式I化合物為其中 200815434 X於位置5及6中為相同或不同且各自為=C(_R)_，且 於位置7或4中為==N-。 另外較佳的化合物為那些式I者其中 X於位置4，5及6中為相同或不同且各自為=C(_R)·， 5 且於位置7中為=N-。 特別佳之式I化合物為其中 X為相同或不同且為=C(-R)_或=N_，其中一個乂為=沁； w 為-(〇0)_ ; R為相同或不同且為氬，鹵素，（C!-C6)-烷基，三氟甲 10 基’包基’胺基，（Cl-C6)-烷基羰基，COOR3，三氟 甲氧基，（Ci-C6)_烷基磺醯基，五氟硫烷基，或未經 取代或經單-或多-F-取代之(Ci-Cs)-烷基氧基； R卜Rr為相同或不同且各自為（C6_Ci〇)_烷基，_〇112_苯 基’（Ci-C2)-伸烧基雜芳基或式之二環

其中，q = 1或2，其中笨基，雜芳基或式1(：之二環宜 被_素，（crc6)-烧基，（Cl-C6)^基氧基，羥基，胺 20 基’（Cl-C6)-烷氧基幾基，（CVC6)-烧基羰基，氰基， 二氟甲基，三氟甲基氧基所單_至二取代；

Rl〃為（CVCH))-烷基，-CH2·苯基，（Cl_c2)-伸烷基雜芳基 或式Ic之二環 -10- 200815434

其中q = 1或2,其中苯基，雜芳基或式Ic之二環宜 被鹵素，（CrC6)-烷基，（CrC6)-烷基氧基，羥基，胺 5 基，（CrC6)-烷氧基羰基，（CVC6)-烷基羰基，氰基， 三氟曱基，三氟甲基氧基所單-至二取代； R2為氫； R3為氫，（CrC6)-烷基； R6為氫，（CVC4)-烷基，（CpCU)-伸烷基-苯基，其中苯基 1〇 可被鹵素，（CrC6)_烷基，（CrC3)-烷基氧基，羥基， (CrC6)-烷氧基羰基，（CrC6)-烷基羰基，三氟甲基所 單-或多取代； 或 -(C=0)-NRlfR2 15 或 _(O0)-0_Rrf ; 化合物之互變異構型式及其等之生理上可相容的鹽類。 極佳之式I化合物為其中 X 為相同或不同且為=C(-R)-或=N-，其中一個X為=N_ ; 20 W 為-(C=0)-; R 為相同或不同且為氫，鹵素，羥基，（CpCe-烷基氧 基，三氟甲基，（CrC6)-烷基羰基或(CrC6)-烷基；

Rl，Rlf為相同或不同且各自為（C6-C10)·烷基，_CH2-苯 基或式Ic之二環 -11- 200815434

其中q = 1或2，其中苯基或二環可被鹵素，（CpCA 烷基，（CVC3)-烷基氧基，（CVC6)-烷基羰基，三氟甲 5 基所單-至二取代； R1 〃為（CrC10)_烷基，-CH2-苯基或式Ic之二環

10 其中q = 1或2，其中苯基或二環可被鹵素，（CrC6)-烷基，（CrC3)_烷基氧基，（CrC6)-烷基羰基，三氟甲 基所單-至二取代； R2為氩； R6為氫，（CVC4)-烷基，（Ci-CD-伸烷基-苯基，其中苯基 15 可被鹵素，（CrC6)-烷基，（CVC3)-烷基氧基，羥基， (CrC6)-烷基羰基，三氟曱基所單-或多取代； 或 -(C=0)-NRrR2 或 20 -(C=0)-0-Rrf ; 化合物之互變異構型式及其等之生理上可相容的鹽類。 特別佳之式I化合物為其中 X 為相同或不同且為=C(-R)·或=N-，其中一個X為=N-; W 為-(〇〇)-; -12- 200815434 R 為相同或不同且為氫，甲基；

Rl，Rlf為相同或不同且各自為（C6-C10)-烷基，-CH2-苯 基或式Id之二環

其中q = 1，其中苯基或二環可被甲基所取代； R2為氫； R6為氫，甲基，或 10 -(C=0)-NRlfR2 ； 化合物之互變異構型式及其之生理上可相容的鹽類。 於式I化合物之其他較佳的具體例中， W 為 _(S〇2)_ 〇 於式I化合物之其他較佳的具體例中， 15 R6為氫或(CVC4)-烷基。 於式I化合物之其他較佳的具體例中， R6 為-(C=0)-NRrR2 〇 於式I化合物之另一較佳的具體例中， R6 為-(OO)-O-Rr，。 20 本發明係關於式I化合物其等之鹽類，外消旋物，外 消旋混合物及純對映體型式，且亦關於其等之非對映立體 異構物及其混合物。 於 R，IU，Rl，，Rl”，R2，R3，R4，R5 及 R6 取代 基中之烷基或伸烷基基團可為直鏈或分支的。鹵素為氟， -13- 200815434 氯’溴或碘，特別氟或氯。 鹵素烷基為被自素所單一，多重或完全取代之烷基。 較佳的鹵素為氟及氯。 環烧基基團應瞭解係指環系統其包括一個或多個環且 5為飽和或部份不飽和（具有一個或二個雙鍵），其僅由碳原 子所組成，例如，環丙基，環戊基，環戊烯基，環己基或 金剛烷基。 壤烧基基團可被適當的基團所單-或多取代，例如： F , a，Br，I，CF3，N02，N3，CN，COOH，COO(Cr 10 C6)烧基，CONH2，CONHCCi-CQ烧基，CONKCpCy烧 基]2 ’ ％ 烧基 ’（Ci_Ciq)-烧基 ’（C2-C6)-稀基 ’（C2-C6)-快 基，烷基，O-CO^CrCQ-烷基，O-CO^Ci-CQ-芳基，O-CCKCi-C^)·雜環基； P03H2，S03H，S02-NH2，S02NH(CrC6)-烷基， 15 S02N[(CrC6)-烷基]2，S-(CrC6)-烷基，S-(CH2)n-芳基， S-(CH2)n-雜環基，SCKCVC6)-烷基，SO-(CH2)n_芳基， 80-((：112)11_雜環基，SOHCVQ)-烷基，S02-(CH2)n-芳 基，SOr(CH2)n-雜環基，SOrNH(CH2)n-芳基，S02-NH(CH2)n-雜環基，SOrNCCCrCA 烷基）(CH2)n-芳基， 20 S02-N((CrC6)-烷基）(CH2)n_雜環基，S02_N((CH2)n-芳 基)2，S02-N((CH2)n-雜環基)2，其中η可為0-6且芳基基 團或雜環基團可被F，Cl，Br，OH，CF3，N〇2，CN， OCF3，CKCVC6)-烷基，（Ci-C6)-烷基，ΝΗ2 所至多二取 代； -14- 200815434 C(NH)(NH2)，NH2，NH-(CrC6)-烷基，NaCi-Ce-烷 基)2，Nl^CrO/)-醯基，NH_CO_(CrC6)-烷基，NH-COO· (CrC6)-烷基，NH-CO-芳基，NH-CO-雜環基，NH-COO-芳基，NH-COO-雜環基，NH-CO-NHKCpQ)-烷基，NH_ 5 CO-NH-芳基，NH-CO-NH-雜環基，NCCi-Q)·烷基-CO-(CrC6)-烷基，N(CrC6)-烷基-COO_(CrC6)-烷基，N(CV C6)-烷基-CO-芳基，烷基-CO_雜環基，N(CV C6)-烷基-COO-芳基，N(CrC6)-烷基-COO-雜環基，N(CV C6)-烷基-CO-NH-CQ-C^)-烷基，N(CrC6)-烷基-CO-NH-芳 10 基，N(CrC6)_烷基-CO-NH-雜環基，N((CrC6)-烷基)-CO-N-((Ci-C6)-烧基)2，N((Ci-C6)_烧基)_CO_N((Ci-C6)-烧基)-芳基，烷基KXMs^CpQ)·烷基）-雜環基， N((CrC6)-烷基）-CO-N-(芳基）2，N((CrC6)-烷基）-CO-N-(雜環基）2，N(芳基ycCKCVQ)-烷基，N(雜環基）-CO-15 (CrC6)-烷基， N(芳基 KOCKCVCA 烷基， N( 雜環基 > COO-(CrC6)-烧基，N(芳基)-CO-芳基，N(雜環基)-CO·芳 基，N(芳基)-COO-芳基，N(雜環基)-COO-芳基，N(芳基)· CO-NH-CCpQ)-烷基，N(雜環基）-CO-NHKCVQ)·烷基， N(芳基)-CO-NH_芳基，N(雜環基)-CO-NH-芳基，N(芳基> 20 CO-N-GCrC^)-烷基）2，N(雜環基）-CO-N-GCVQ)-燒 基)2 ’ N(芳基)-CO-N((Ci-C6)-烧基)_芳基，N(雜環基)-CO_ N((Ci-C6)-烧基)-芳基，n(芳基)-CO_N-(芳基)2，n(雜環 基)-CO-N-(芳基)2，芳基，〇_(CH2)ir芳基，〇_(CH2)n_雜環 基，其中η可為〇_6，其中芳基基團或雜環基團可被F， -15- 200815434 C卜 Br，I，OH，CF3，N〇2，CN，〇CF3，CKCrQ)-炼 基 ’（Ci-C6)-烷基，NH2，NH(CVC6)_烷基，NWCpC^)-烷 基)2，S02-CH3，COOH，COCKCpC^)·烷基，CONH2 所 單-至三取代。 5 二環為具有由8至14個環員且僅具有碳原子作為環 員之部份不飽和二環的環系統。含有稠合苯環之環系統係 包含於該定義中。可藉實例提及者為四氫萘基，或 萘滿酮基，氫茚基或氫茚-1-酮基基團。較佳的二環基團 為四氫萘基及氫茚基。二環基團可被適當的基團所單-或 10 多取代，例如·· F，Cl，Br，I，CF3，N〇2，N3，CN， COOH，COO(CVC6)烷基，CONH2, CONH(CrC6)烷基， CON[(CrC6)烷基]2，環烷基，（crC1())_烧基，（C2_C6)-烯 基，（C2-C6)-炔基，GKQ-C6)-烷基，0-CCKCVC6)-烷 基，O-CCKCi-CA芳基，O-CCKCVCd-雜環基； 15 P〇3H2，S03H，S〇2-NH2，SC^NHCCrQ)-烷基， S02N[(CrC6)-烷基]2，SJCVC^)-烷基，S-(CH2)n-芳基， S-(CH2)n-雜環基，SCKCpCA烷基，SO-(CH2)n-芳基， SO-(CH2)n-雜環基，sOHCrCs)-烷基，S〇2-(CH2)n-芳 基，S02-(CH2)n_ 雜環基，S〇2-NH(CH2)n_ 芳基，S02-20 NH(CH2)n-雜環基，S02_N(CrC6)-烷基）(CH2)n-芳基， S02-N((CrC6)-烷基 環基，S02-N((CH2)n-芳 基)2，S〇2_N((CH2)n•雜環基)2，其中n可為0-6且芳基基 團或雜環基團可被F，a，Br，OH，CF3，N〇2，CN， OCF3，0-(CrC6)-烷基，（Cl-C6)-烷基，ΝΗ2 所至多二取 -16- 200815434 代； C(NH)(NH2)，NH2，NH^Ci-Cd-烧基，Ν((<^_(：6)_^ 基)2，NHKCrC?)-醯基，NH_CO-(CrC6)-烷基，NH-COO-(Ci-C6)_烷基，NH-CO-芳基，NH-CO-雜環基，NH-COO_ 5 芳基，NH-COO-雜環基，NH-CO-NH-CCVCA烷基，NH-CO_NH·芳基，NH-CO-NH-雜環基，N(CrC6)_烷基-CO-(CrCA烷基，N(CrC6)-烷基-COO-(CrC6)-烷基，N(CV C6)_烷基-CO-芳基，NCCi-CA烷基-CO_雜環基，N(CV c6)-烷基-COO-芳基，NCCpC^)-烷基-COO-雜環基，N(CV l〇 C6)·烷基-CO-NiHCrC^)·烷基，N(CVC6)·烷基-CO_NH-芳 基，N(CrC6)-烷基-CO-NH-雜環基，N((CrC6)_烷基)-CO-N-KCcCd-烷基）2，NCCCpCQ•燒基hCO-NCCC^Cd-烷基）_ 芳基，Ν(((^-(：6)-烷基）-CO-N((CrC6)-烷基）-雜環基， N((Ci-C6)-烧基）-CO-N-(芳基）2，N((CVC6)-烧基）-CO-N-15 (雜環基）2，N(芳基）-CO-(CrC6)-烷基，N(雜環基）-C0_ (Ci-C6)_院基，N(芳基pcOCKCi-C^)-烧基，N(雜環基)-CCKHCVC6)·烧基，N(芳基)-CO_芳基，N(雜環基)-CO-芳 基，N(芳基)-COO-芳基，N(雜環基)-COO-芳基，N(芳基)_ CO-NH-CCi-C：6)·烷基，N(雜環基)-CO-NIHCi-Q)·烷基， 2〇 N(芳基）-CO_NH-芳基，N(雜環基）-CO-NH-芳基，N(芳 基）-C0善((cl-c6)_烧基）2，N(雜環基）_CO善((C卜C6)-燒 基)2 ’ N(芳基)-CO-N((Ci_C6)-烧基)-芳基，N(雜環基)-CO· N((CrC6)-烧基)-芳基，N(芳基)-C〇|(芳基)2，N(雜環 基)-CO_N-(芳基h，芳基，〇-(CH2)n_芳基，〇-仰八_雜環 -17- 200815434 基，其中η可為0-6，其中芳基基團或雜環基團可被F， CU，Br，I，OH，CF3，N〇2，CN，OCF3，0-(CrC6)-烷 基，（CrC6)-烷基，NH2，烷基，N((CrC6)-烷 基)2，S〇2-CH3，COOH，COCHCrQ)·烷基，CONH2 所 5 單-至三取代。 芳基基團應瞭解係指苯基或萘基基團。 芳基基團可被適當的基團所單-或多取代，例如：F， C卜 Br，I，CF3，N〇2，CN，COOH，COO(CrC6)烷基， CONH2，CONH(CrC6)烧基，CONKCrC^)烧基]2，（c3一 i〇 C1())-環烷基，（CrCn))-烷基，（C2_C6)-烯基，（C2-C6)-炔 基，0-(CrC6)-烷基，0-C0-(CrC6)-烷基，O-CCKCpCA 芳基； P03H2，S03H，S02-NH2，S02NH(CrC6)-烷基， S02N[(CrC6)-烷基]2，S-(CrC6)-烷基，S-(CH2)n-芳基， 15 S-CCHdn-雜環基，SCHCVC6)-烷基，SO_(CH2)n·芳基， SO-(CH2)n-雜環基，S02_(CrC6)-烷基，S02-(CH2)n-芳 基，S02-(CH2)n-雜環基，S〇2_NH(CH2)n-芳基，S02-NH(CH2)n-雜環基，S〇2_N((CrC6)_ 烷基）(CH2)n-芳基， SCVNRCVCA 烷基）(CH2)n-雜環基，S02-N((CH2)n-芳 20基)2，S02-N((CH2)n-(雜環基)2，其中n可為〇-6且芳基基 團或雜環基團可被F，Cl，Br ’ 〇H，CF3，N〇2，CN， OCF3，0-(CrC6)-烷基，（CrC6l·烷基，NH2 所至多二取 代； C(NH)(NH2)，NH2，NH-(CrC6)-烷基，N((Ci_C6)-烷 -18- 200815434 基)2，NH(CrC7)-醯基，NH-CO-(CrC6)-烷基，NH-COO-(Ci-C6)-烷基，NH-CO-芳基，NH-CO·雜環基，NH_COO-芳基，>^-〇)0_雜環基，NH-CO-NKKCrQ)-烷基，NH-CO-NH_芳基，NH-CO-NH-雜環基，N(CrC6)-烷基_CO_ 5 (Ci-C6)-烷基，NCCi-CA烷基·COCKCi-Cs)-烷基，NCCu- C^)-烧基 _CO-方基 ’ N(Ci_C6)-烧基-CO-雜環基，N(Ci· C6)-烷基-COO-芳基，N(CrC6)-烷基-COO-雜環基，N(CV C6)_烷基-CO-NHKCVQ)-烷基，NCCpCQ-烷基-CO-NH-芳 基，Ν((^-(：6)_烷基-CO-NH-雜環基，N((CrC6)-烷基)-CO-10 N-iXCi-C^)-烧基)2，NiXCi-CG)-烧基hCO-NiXCpCG)-烧基)-芳基，N((CrC6)-烷基）-CO-N((CrC6)-烷基）-雜環基， N((CrC6)-烷基）-CO-N-(芳基）2，N((CrC6)-烷基）-CO-N· (雜 ％基）2，N(方基）-CO-(Ci_C6)-烧基，N(雜環基）-CO· (Ci-C6)-烷基，N(芳基yCOCKCi-Q)-烷基，N(雜環基）-15 COO-(CrC6)·烷基，N(芳基)_CO_芳基，N(雜環基)-CO-芳 基，N(芳基)-COO-芳基，N(雜環基)-COO-芳基，N(芳基)-C〇-NH_(Cl_C6l·烧基，N(雜環基)-CO-NiHCVC^)·烧基， N(芳基)-CO_NH_芳基，N(雜環基)-CO-NH-芳基，N(芳基)-CO-N-GCrQ)-烧基）2，N(雜環基）-CO-N-GCi-C^)-院 2〇基)2，N(芳基烷基)-芳基，N(雜環基)_c〇_ N((Ci-C6)-烧基)-芳基，N(芳基)-CO-N-(芳基)2，n(雜環 基)-CO-N-(芳基)2，芳基，〇_(CH2)n_芳基，〇-((：：Η2)η-雜環 基，其中η可為〇-6，其中芳基基團或雜環基團可被F， C卜 Br，I，OH，CF3，NO〗，CN，〇CF3，〇-(Cl-C6)•燒 -19- 200815434 基，（Crc6)-烷基，NH2，烷基，N((CrC6)-烷 基)2，S02_CH3，COOH，COCKCVC6)-烧基，conh2 所 單-至三取代。 雜環為具有由5至12環員之單_或二環的環系統，其 中環系統中至少一個原子係選自包括N，〇及S基團之雜 原子。該定義，亦包括其中雜環稠合為苯環之環系統。（c5· C+雜環為單環的環系統；（C8_Ci2)_雜環為二環的環系 統0 適當的”雜環的環 10 15 20 ^ 雜艰列丞图’’為吖辛笑 (az〇Cinyl)，笨并咪唑基，笨并呋味基，笨并噻吩基，ς 并苯硫基’笨并十坐基’笨并嗔唾基，笨并三唾A 、， ’苯并異十坐基’笨并論基，苯并咪：啡基开 十坐基’ 4aH十坐基’ Μ基’ 4㈣基，π純基，你 =料基"$絲，絲，料基，料基，十 虱喳咁基’ 2Η，6Η-1，5,2·二噻畊基，二氫嗅 卞 ^喃基’。夫喃基，吱<基，四氫料基，咪㈣基，^ ^，^引唾基，+朵嘴基，+井基，咖朵基， %基，異本弁吱喃基，異咬基，異旁坐基， 異+朵基’異Μ基（苯并&基），異^基 基，嗎福°林基，萘咬基，八氫異口奎咐基，今二唾其， 1:2,3·哼二唑基，⑶·啐二唑基，⑶、二唑基，广 口号二口坐基，口号tr坐咬基，口夸σ坐其 u /甘 ^ 其mi 基’ $㈣基，射基，哪咬 基’徘咐基，啡4基，徘嗔σ井基，啡崎嘍基，啡十 呔畊基’六氫吡畊基，六氫吼啶基，喋啶基，嘌呤基，哌 -20- 200815434 喃基，吡畊基，吡唑啶基，吡唑啉基，吡唑基，嗒畊基， 吡啶并呤唑基，吡啶并咪唑基，吡啶并噻唑基，吡啶基 (pyridinyl)，吡唆基，嘧咬基，四氫吡洛基，二氫吡口各 基’ 2H_吼0各基，吼洛基，四氫吱喃基，四氫異ττ奎咐基， 5四氫喳咁基，6H-1，2,5-噻二畊基，噻唑基，1，2,3-噻二唑 基，1，2,4-噻二唑基，12,5-噻二唑基，1，3,4-噻二唑基， 嗔吩基’三哇基，四峻基及山基(xanthenyl)。 u比咬基為任何2-，3-或4-0比咬基。喧吩基為2-或3-嚷 吩基，呋喃基為2-或3-呋喃基。 10 亦包含者為此等化合物之相關N-氧化物，例如，：U氧 基-2- ’ -3-或-4-吼咬基。 雜環的環或雜環的基團可被適當的基團所單-或多取 代，例如：F，Cl，Br，I，CF3，N〇2，N3，CN， COOH，C00(CrC6)烷基，CONH2，CONH(CrC6)烷基， 15 CONIXCVC6)烷基]2，（Ci-CA烷基，（c2-c6)-烯基，（c2-C6)-炔基，OJCi-CA烷基，其中烷基基團中之一個，超 過一個或所有的氳可被氟所替代； P03H2，S03H，S〇2-NH2，S02NH(CrC6)-烷基， SC^NKCVCA烷基]2，S-(CrC6)-烷基，S_(CH2)n-苯基， 20 SO-(CrC6)-烷基，SO-(CH2)n-苯基，SOHCVCd-烷基， S〇2-(CH2)n-苯基’其中n可為〇·6且苯基基團可被F， C卜 Br，OH，CF3，N02，CN，〇CF3，0-(CrC6)-烷基， (CVC6)-烷基，NH2所至多二取代； C(NH)(NH2)，NH2，ΝΗ-((ν〇：6)-烧基，NGCpCd-烧 -21- 200815434 基)2，NH(CrC7)-醯基，苯基，0-(CH2)n•苯基，其中n可 為0-6，其中苯環可被F，C卜Br，I，OH，CF3，Ν〇2， CN，〇CF3，0-(CrC6)_烧基，（Ci-CQ-烧基，ΝΗ2， NH(CrC6)_烷基，N((CrC6)-烷基)2，S02-CH3，COOH， 5 coo-(crc6)·烷基，CONH2所單-至三取代。 雜芳基為具有由5至12環員之單-或二環芳族的環系 統，其中環系統中至少一個原子係選自包括N，Ο及S基 團之雜原子。該定義亦包括其中雜芳基係稠合至苯環之壤 系統。 1〇 適當的’’雜芳基環”或’’雜芳基基團”為例如，苯并咪喷 基，苯并呋喃基，苯并苯硫基，苯并畤唑基，苯并嘍唑 基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并異碍唑基，苯并異嘍 吐基’喳唯基，呋喃基，呋吖基，咪唑基，1H-吲唑基， 1卜朵基，1，2,3-今二唑基，ι，2,4“号二唑基，1，2,5』寻二唉 15基，I，3,4-啐二唑基，嘧啶基，吡畊基，吡唑基，吡啶 基’吼略基，噻唑基，i，2,3-嗔二唑基，ι，2,4-喧二唑基， 1，2,5-噻二唑基，ι，3,4-噻二唑基，噻吩基。較佳的雜芳基 基團為苯并苯硫基及苯硫基。 雜芳基環或雜芳基基團可被適當的基團所單_或多取 20 代，例如：F，Cl，Br，j，Cf3，N〇2，n3，CN， C〇〇H ’ C00(Cl-C6)燒基，CONH2，CONH(CrC6)烧基， C0N[(C”C6)烧基]2，（CVC6)-烧基，（crc6)-稀基，（c2、 CA炔基，〇-(Ci-C6V烷基，其中烷基基團中之一個，超 過一個或所有的氫可被氟所替代； -22- 200815434 Ρ03Η2，S03H，S〇2-NH2，SC^NHCCVQ)-烷基， s〇2N[(crc6)_烷基]2，s-(crc6)-烷基，S-(CH2)n-苯基， S〇-(Ci_C6)-烧基，SO_(CH2)n-苯基 ’ S〇2_(Ci_C6)_烧基， S02_(CH2)n-苯基，其中n可為0-6且苯基基團可被f， 5 Cl，Br，OH，CF3，N〇2，CN，OCF3，0_(Ci_C6)_烧基， (crc6)-烷基，nh2所至多二取代； C(NH)(NH2)，NH2 , NH^CpCQ-烧基， 基)2，NH(CrC7)-醯基，苯基，〇-(CH2)n•苯基，其中n可 為 0-6，其中苯環可被 F，ci，Br，I，OH，CF3，N〇2， 10 CN ’ OCF3 ’ CKCrCA烷基，（CpQ)-烷基，NH2， 丽(CrC6)_烧基，Ν(((νε6)-烧基)2，s〇2-CH3，COOH， COO-(Ci-C6)-统基’ CONH2所單_至三取代。 15 20 由於製藥上可接受之鹽類的較高水溶性，其等與啟動 或基礎化t物相較時，特別適合於醫藥應用。此等鹽類必 須具有，藥上可接受的陰離子或陽離子。本發明化合物之 適當製藥上可接受的酸加成鹽類為無機酸例如氫氣酸，氮 /臭I璘I，偏磷酸，硝酸及硫酸，及有機酸例如醋酸， 笨K酉夂f曱k 樣酸，乙烧磧酸，反式丁烯二酸，葡 糖k甘醇酉夂2_故乙基石黃酸，乳酸，乳糖酸酸，順式丁 稀二酸、蘋果酸，甲燒續酸，琥崎，對-甲苯績酸及酒石 s夂的孤類適田之製藥上可接受的驗鹽為銨鹽，驗金屬鹽 (例如鈉及奸鹽）及驗土金屬鹽（例如鎂及詞鹽）及胺丁三醇 ㈣metam〇1)(2_胺基·2售基甲基_13丙二醇），二乙醇胺， 離胺酸或乙二胺的鹽類。 -23- 200815434 -不可接受之陰離子的鹽類，例如：㈣ 本發明之範嘴内以作為有用 甸戏跸化ι樂上可接受的鹽類及/或用於 性’例如試管内應用。 、卜/口療 5二：中所用之，，生理官能性衍生物，，一詞係指本發明式 葶至;乳:任;=理上可相容的衍生物，例如酯，其於給 類時，能夠(直叫 生理官能性衍生物亦包括本發明化合物之前藥 10如扎岡田等，化學醫藥學報，1994,42， 二 者二5等前藥可於生體内代謝而得到本發明之化合：祝： 等前藥本身可為活性或非活性。 σ ° 本發明化合物亦可以各種多晶形型式，例如 15 形及^多晶型型式出現。本發明化合物之所有多^曰型= 式係匕s於本發明之範疇内且為本發明之复 曰曰 下H對”式！化合物”所有的參考相於如丄所述 之^匕“勿’以及其等如本文中所說明之 物及生理官能性衍生物。 题^ 用途 式Ϊ化合物其中， X為相同或不同且為=C(_R)_或=队，其中至少 至多二個X為=N-; 個 W 為-(〇〇).，-(s=0)-，_(8〇2)_; R為相同或不同且為氫’函素，（cn燒基，（CrC3)- -24- 20 200815434 鹵素烧基’（Ci_C3)_烧基氧基-(C1-C3)-伸烧基，芳基， 雜環基，羥基，（Ci-ce-烷基氧基，（Crc3)__素烷基 氧基，芳基氧基，氰基，硝基，-8(0\_((：1-<：6)_烷 基，其中ρ = 0，1或2,胺基磺醯基，五氟硫烷基， 5 胺基，（CrC6)-烷基胺基，二-(C2-C12)-烷基胺基， (CrC6)-烷基羰基，COOR3，CO_NR4R5，0-C0-NR4R5，0-C0-(Ci-C6)-伸烧基-C0-0-(Ci-C6)-烧基， 〇-CO-(Ci-C6)-伸烧基-CO-OH，0-C0-(Ci-C6)-伸烧基-CO-NR4R5 ； ίο R1 ’ Rlf為相同或不同且各自為（C5-C16)-烧基，（C5-C12)-環烷基，（crc4)·伸烷基芳基，（Crc4)-伸烷基雜芳 基’（C1-C4)-伸烧基-(〇5_〇12)_環烧基，二環，其中芳 基，雜芳基，環烷基或二環宜被鹵素，（crc6)-烷 基，（CVC6)-烷基氧基，羥基，（CVC6)-烷基Μ基，胺 15 基，（CrC6)-烷基胺基，二-(C2-C12)-烷基胺基，單-(crc6)_烷基胺基羰基，二-(c2-c8)-烷基胺基羰基， (CrC6)-烷基氧基羰基，（CVC6)-烷基羰基，氰基，硝 基，三氟甲基，三氟甲基氧基，五氟硫烷基，（cr c6)-烷基磺醯基，胺基磺醯基所單_或多取代； 20 R1 為（Ci_Ci6)-烧基 ’（C5-Ci2)-%^烧基 ’（C1-C4)-伸烧基 芳基，（CrCO-伸烷基雜芳基，（CpCd-伸烷基_(C5-C12)-環烧基，二環，其中芳基，雜芳基，環烧基或二 環宜被鹵素，（CrC6)-烷基，（CVC6)-烷基氧基，羥 基，（CrC6)-烷基巯基，胺基，（CpCA烷基胺基，二· -25- 200815434 (c2-c12)-烷基胺基，單-(CrC6)-烷基胺基羰基，二-(c2-c8)-烷基胺基羰基，（CVC6)-烷基氧基羰基，（Cr C6)-烷基羰基，氰基，硝基，三氟曱基，三氟甲基氧 基，（Ci-CQ-烷基磺醯基，胺基磺醯基所單-或多取 5 代； R2為氮， R3為相同或不同且為氳，（Ci-CA烷基，苄基； R4，R5為相同或不同且各自為氩，（CVC6)·烷基，芳 基，（C3-C12)-環烷基，（CrC4)_伸烷基芳基，（CrC3)-10 伸烷基-(C3-C12)-環烷基； R6為氫，（CrCn))-烷基，（CrC4)-伸烷基芳基，（CpQ)-伸烷基-雜環基，（crc4)-伸烷基-(c3-c12)-環烷基， (C8_Ci4)_二環，其中芳基，雜環基，環烧基或二環宜 被鹵素，（C]rC6)-烷基，（CVC6)·烷基氧基，羥基， 15 (CrC6)-烷基髄基，胺基，（CrC6)-烷基胺基，二-(C2- C12)-烷基胺基，單-(CrC6)-烷基胺基羰基，二-(C2-C8)-烷基胺基羰基，（CrC6)-烷氧基羰基，（CrC6)-烷 基羰基，三氟甲基，三氟曱基氧基，氰基，（Ci-CA 烷基磺醯基，胺基磺醯基所單-或多取代； 20 或 -(C=0)-NRrR2 ; 或 -(oo)_nh2 ; 或 -26- 200815434 -(OO)-O-Rl"; 及化合物之互變異構型式以及其等之生理上可相容的鹽類 於内皮脂酶(EL)上具有令人驚奇的抑制效應。具有抗動脈 弹弓樣硬化作用之HDL，為用於EL之較佳受質。hdl含 量降低導致動脈粥樣硬化及其後遺症例如冠狀動脈心臟疾 病之進展且另外促進代謝症候群及其糖尿病後遺症之發 展。因此，抑制EL通常應可預防動脈粥樣硬化性疾病且 間接降低具有糖尿病增加風險之個人罹病的可能性。亦已 10 15 20 ^現的是與其他脂_較時，本㈣之式！化合 攻應係選擇性的。 入物3類似結構之化合物相較時，於水性介質中，式1化 二。本=条顯Γ進的溶解度’具有至少相同時間的高活 呈現改善的==前技術之化合物相較時，又 定性上顯示有利。 者’本發明之化合物於血清穩 如，動脈粥代趁損傷及其等之後遺症’例 等，尤其是那些(但非限定脈心臟疾病，腦血管疾病 子中之一種或多種者·· 、下列者）其特徵在於下列因 -鬲血漿三酸甘油酯濃度，一、 漢度， 向進食後血漿三酸甘油酯 低HDL膽固醇濃度 低AP〇A脂蛋白濃度 •27、 200815434 -咼LDL膽固醇濃度 -小密集LDL膽固醇粒子 -高ΑροΒ脂蛋白濃度 2.各種伴隨著代謝症候群之其他症狀，例如： _肥胖症（過重），包括腹部肥胖型 检幵^成凝固性過兩及前检塞期（動脈及靜脈的） -高血壓 10 15 二’勤(但非限定於下列者)下列心肌梗塞， 南血壓性心臟疾病或特發性心肌病 •糖尿病’特別是2 擁*尽—, (高血糖症’葡萄糖耐受性其之後:症 巨大·及微血管疾病之預防4胰心細胞損失’ 3·其中涉及發炎反應或細胞分化 如·· 匕之其他疾病或症狀，例 -動脈賴魏，料（但輕^ 化，包括心絞痛或心肌梗塞，中風⑷对狀 -血管再狹窄或再閉塞 -慢性發炎性腸道疾病， 、主亡α 、病例如，克隆氏症（Crohn，s disease)及潰瘍性結腸炎 · ^ JSL v -騰臟炎 -其他發炎狀態 •視網膜病 -脂肪細胞腫瘤 -脂肪細胞癌，例如脂肉瘤 -28- 20 200815434 -固態腫瘤及贅生，例如（但非限定於下列者）胃腸道 癌，肝癌，膽管癌及胰臟癌，内分泌腫瘤，肺癌， 腎臟癌及尿道癌’生殖道癌’攝護腺癌等。 -急性及慢性脊髓增生障礙及淋巴瘤 5 -血管生成 -神經變性疾病 -阿茲海默氏症 -多發性硬化 -帕金森氏症 10 -紅斑性-鱗狀皮膚病，例如，牛皮癬 -尋常痤瘡 其他皮膚疾病及藉由PPAR調節的皮膚症狀 -濕疹及神經性皮膚炎 -皮膚炎，例如皮脂漏性皮膚炎或光照性皮膚炎 15 -角膜炎與角化病，例如皮脂漏性角化病，老年角化 病，光化角化病，由光-所誘發的角化病或角化病性 毛囊炎 -瘢瘤與瘢瘤預防 -疣，包括濕疣或菜花 20 -人類乳突病毒(HPV)感染，例如花柳乳突瘤，病毒性 疲，例如觸染性軟疲，白斑 -丘療性皮膚病，例如扁平苔癬 -皮膚癌，例如基底·細胞癌，黑瘤或皮膚T-細胞淋巴 瘤 -29- 200815434 -局部化良性表皮腫瘤，例如角皮病，表皮斑痣 -束瘡 -高血壓 -X症候群 5 -多囊卵巢徵候群(PCOS) -氣喘 -骨關節炎 -紅斑性狼瘡(LE)或發炎性風濕病，例如風濕性關節 炎 10 -血管炎 -虛勞（惡病質） •痛風 -局部缺血/再灌注症候群 -急性呼吸窘迫徵候群(ARDS)(“休克肺”） 15 配方 為了達到想要的生物效應所需要之本發明化合物的數 量係依一系列因子，例如，所選擇之特定化合物，所想要 之用途，給藥之模式及病患之臨床症狀而定。每日劑量一 般係在每公斤體重每天由0.3毫克至100毫克(典型的由3 20 毫克至50毫克)範圍，例如3-10毫克/公斤/天。靜脈劑量 可為，例如，由0.3毫克至1.0毫克/公斤範圍且可以每分 鐘每公斤適當由10毫微克至100毫微克/公斤作為灌注給 藥。用於此等目的之適當灌注溶液可含有，例如，每毫升 由〇·1毫微克至10毫克，典型的由1毫微克至10毫克。 -30- 200815434 單一劑量可含有，例如，由1毫克至1 〇克活性組成份。 因此，注射用安瓿可含有，例如由1毫克至100毫克，且 可口服給藥之單一劑量調配物，例如錠劑或膠囊，可含有 例如由0.05至1000毫克，典型地由0.5至600毫克。雖 5 然式I化合物可以化合物本身用於治療上述的症狀，但其 等以含有可接受的載體之醫藥組成物的型式為宜。當然， 載體必須是可接受的，意指其與組成物之其他組份相容且 無害於患者健康。載體可為固態或液態或二者且宜與化合 物調配為單一劑量，例如為錠劑，其可含有由0.05至95 10 重量％之活性組成份。其他製藥上的活性物質，包括另外 的本發明化合物可同樣地存在。本發明之醫藥組成物可藉 由已知製藥方法之一種，其主要包括組成份與製藥上可接 受的載體及/或賦形劑混合而製得。 本發明之醫藥組成物為那些適於口，肛門，局部，經 15 口（例如舌下）及非經腸胃（例如皮下，肌肉内，真皮内或 靜脈内）給藥者，雖然最適當的給藥模式係依各種個別情 況中所治療之症狀的性質及嚴重性且依各情況中所使用之 式I化合物的型式而定。經包埋的調配物及經包埋的緩釋 調配物亦涵蓋於本發明之範圍内。較佳者為酸-及胃液-抗 20 性調配物。適當的胃液-抗性塗料包括纖維素醋酸酯酞酸 酯，聚乙烯基醋酸酯酞酸酯，羥基丙基甲基纖維素酞酸酯 及曱基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯之陰離子性聚合物。 用於口服給藥之適當醫藥製劑可為分離單位，例如， 膠囊，扁囊劑，錠片或錠劑，其各個含有特定量之式I化 -31- 200815434 合物；如粉末或顆粒；如於水性或非水性液體中之溶液或 懸浮液，或如水包油或油包水乳濁液的型式。此等組成物 可，如已提及者，藉由任何包括使活性組成份與載體（其 可包含一種或多種其他組成份）接觸之步驟的適當製藥方 5 法來製備。一般而言，組成物係藉著將活性組成份與液態 載體及/或極度分散之固態載體均勻且均一地混合，之後 如果需要將產物予以成形而製備。例如，因此錠劑可藉著 將化合物之粉末或顆粒，任意與一種或多種另外的組成份 進行壓縮或成型而製得。壓縮的錠劑可藉著將易流動性型 10 式，例如粉末或顆粒之化合物，任意地與黏合劑，潤滑 劑，惰性稀釋劑及/或一種（或多種）表面活化劑/分散劑於 適當的機器中進行成錠而製備。成型的錠劑可藉著將粉狀 的化合物用惰性液態稀釋劑於適當的機器中予以濕化而成 型。 15 適合用於經口（舌下）給藥之醫藥組成物包括錠片其含 有式I化合物及香味劑，習用蔗糖，及阿拉伯膠或西黃蓍 膠，及糖錠劑，其包括含於惰性基質，例如明膠及甘油或 蔗糖及阿拉伯膠中之化合物。 用於非經腸胃給藥之適當醫藥組成物宜包括式I化合 20物之無菌水性製劑，其宜與預定接受者之血液等滲壓。此 等製劑雖然亦可作為注射劑經皮下，肌肉内或皮内給藥， 其宜經靜脈給藥。此等製劑宜藉著將化合物與水混合且使 所得到的溶液無菌且與血液等滲壓而製造。根據本發明注 射用的組成物通常含有由0.1至5重量％之活性化合物。 -32- 200815434 用於肛門給藥之適當醫藥紐成物宜為單一劑量栓劑的 型式。此等可藉著將式I化合物與一種或多種習用固態載 體，例如椰子油混合且將產生的混合物予以成形而製備。 用於局部施用於皮膚上之適當醫藥組成物宜為軟膏， 5乳劑，洗劑，糊劑，喷霧劑，氣溶膠或油的型式。有用的 載體包括石油膠涞，羊毛脂，聚乙二醇，醇及二種或多種 此等物質之組合物。活性組成份通常以組成物重量之由 0·1至15%的濃度存在，宜由0·5至2%。 亦可能經表皮給藥。用於表皮施用之適當醫藥組成物 10可為單一硬膏劑的型式，其適合用於長-期緊密接觸病患 之表皮。此等硬膏劑適當地含有活性組成份於經任意緩衝 之水溶液中，溶解及/或分散於黏著劑中或分散於聚合物 中。適當的活性組成份濃度為由約1 %至35%，宜由約 3°/〇至15%。釋放活性組成份之特別方法可為藉由電子傳 15 送或離子透入法，如例如於製藥研究，2 (6) : 318 (1986) 中所說明者。 式I化合物於脂質代謝疾病上之有利效應係顯著的。 其等正性地影響HDL對LDL的比例且特別增加HDL含 量且適用於預防及治療不良脂血症及代謝症候群及其等之 20不利後遺症，例如動脈粥樣硬化，冠心病，心臟衰竭，肥 胖症及糖尿病。 含其他醫藥品之组合物 本發明之化合物可單獨或與一種或多種其他製藥上活 性的組成份合併給藥。特別的，本發明化合物可與對其等 -33- 200815434 具有類似藥理效應之活性組成份一起給藥。例如 與於代謝障礙或經常伴隨其之疾病上具有有利^ ，其等可 組成份合併給藥。此等醫藥品之實例為： 政應之活性 1·降低血糖之醫藥品，抗糖尿病藥， 5 10 15 2·用於治療不良脂企症之活性組成份， 一抗動脈粥樣硬化之醫藥品， 抗肥胖劑， 抗發炎活性組成份， 用於治療惡性腫瘤之活性組成份， 抗栓塞之活性組成份 4 5 6 7 用於治療高血壓之活性組成份， 9·用於治療心臟衰蝎之活性組成份及 1〇·用於治療及/或預防由糖尿病或伴 之併發症的活性組成❾ 尿病所引起 11·用於治療神經變性疾病之活性組成份 12·用於治療中樞神經系統疾病之 ： 物’尼古丁及酒精依賴二成份 之協乘等二二::::=:=，於改良效應 分開給藥至病患或以其中多 L、T糟者將活性組成份 製劑中之組合物產物的型式/1成份出現於一種醫藥 其他活性組成份特別適於^ 於羅特里斯特腦1 m· 早甲徒及之所有的抗糖尿病 20 200815434 二里斯特20。6,第1章中提及之所有的減重劑/ 食心遏抑劑；於羅特里斯特2006，第58章中提及之 的脂質·降低劑。其等可與式！之本發明化合物合併1 別用於改進效應之協乘性。活性組成份組合物之給藥可藉 著將活性組成份分開給藥至病患或以其中多數活性組成^ 出現於一種醫藥製劑中之組合物產物的型式進行。下文中 提及之多數活性組成份揭示於USAN之USP字典及國際 藥物名稱，美國藥典，洛克維爾2001中。 丁 抗糖尿病藥包括胰島素及胰島素衍生物例如，蘭特斯 10 ®(Lantus(D)(參見 www.lantus.com)或 HMR 1964 或那些於 WO 2005/005477 (諾佛諾迪斯克公司（Novo Nordisk))中所 說明者，快速作用胰島素（參見US 6,221，633)，可吸入性 胰島素例如，艾速巴拉⑧(Exubera®)，或口服胰島素例 如，IN-105 (諾貝克斯（Nobex))或口服-lyn™ (珍納雷生物 15 科技公司），GLP-1-衍生物例如，艾森納太（exenatide)，里 拉魯太(liraglutide)或那些其業已揭示於諾佛諾迪斯克A/S 公司之WO 98/08871或WO 2005/027978中者，於西蘭公 司（Zealand)之WO 01/04156中者或於保佛·里普森公司 (Beaufour-lpsen)之 WO 00/34331 中者，普林太 20 (Pramlintide)醋酸鹽（Symlin ;亞麥林製藥公司（Amylin Pharmaceuticals))，及口服有效的低血糖活性組成份。 活性組成份宜包括： 石黃醯脲， 雙胍， -35- 200815434 咪吉提尼， 。号二唑烧二酮， 噻唑烷二酮， 葡糖甙酶抑制劑， 5 肝醣填酸化酶抑制劑， 升企糖素拮抗劑， 葡糖激酶活化劑， 果糖-1，6-雙磷酸酶抑制劑， 10 葡萄糖運送器4(GLUT4)抑制劑， 谷醢胺-果糖-6_碟酸鹽醯胺基轉移酶(GF Ατ) GLP-1激動劑， 抑制劑， 鉀道開啟劑，例如，那些業已揭示於諾佛諾迪 WO 97/26265 及 WO 99/03861 中者， 克公司 之 15 二胜肽殘基肽酶IV(DPP-IV)抑制劑， 胰島素敏感劑， 涉及刺激糖質新生及/或醣原質分解之肝臟酵素抑制劑， 葡萄糖吸收，葡萄糖運送及葡萄糖再吸收之調節劑/， 11冷-HSD1抑制劑， 蛋白質酪胺酸磷酸酶IB (PTP1B)抑制劑， 2〇鈉·依賴葡萄糖運送器1或2(SGLT1，SGLT2)之調節器， 改變脂質代謝之化合物，例如，抗高脂血活性組成份及抗 脂血活性組成份， 降低食物攝取的化合物， 增加熱產生之化合物， -36- 200815434 PPAR及RXR調節器及 作用於^細胞ATP_依賴鉀道上之活性組成份。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與HMGCoA 還原酶抑制劑例如’幸瓦司塔丁（simvastatin)，弗瓦司塔 5 丁（fluvastatin) ’ 波瓦司塔丁（pravastatin)，洛瓦司塔丁 (lovastatin) ’阿托瓦司塔丁（at〇rvastatin)，希瑞瓦司塔丁 (cerivastatin)’ 洛蘇瓦司塔丁（r〇suvastatin)或 L-659699 合 併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與膽固醇吸 10 收抑制劑例如’伊兹提米（ezetimibe)，提克西（tiqueside)， 巴馬克西（pamaqueside)，FM-VP4 (麥胚脂醇（sitostanol)/葉 子脂醇抗壞血酸填酸S旨；弗貝斯醫藥技術公司（Forbes Medi-Tech)，W0 2005/042692)，MD-0727 (麥克比公司 (Microbia Inc·)，WO 2005/021497)或與 WO 2002/066464 15 (寿製藥有限公司（Kotobuki Pharmaceutical Co· Ltd·))，WO 2005/062824 (默克公司（Merck & Co·)或 WO 2005/061451 及 WO 2005/061452 (亞斯特珊尼卡公司（AstraZeneca AB)) 中所說明的化合物合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與PPARt 20 激動劑例如，若西利塔坐（rosiglitazone)，皮歐利塔嗤 (pioglitazone)，JTT-501，GI 262570，R-483 或 CS-011 (利弗利塔唾（rivoglitazone))合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與PPARa 激動劑例如，GW9578，GW-590735，K-111，LY-674， -37- 200815434 KRP-101 或 DRF_10945 合併給藥。

於本發明之一個具體例中，式I化合物係與混合的 PPAR α / 7激動劑例如，目拉利塔沙(muraglitazar)，德沙 利塔沙（tesaglitazar)，納維利塔沙（naveglitazar)，LY-5 510929，ONO-5129，E-3030 或如 WO 00/64888，WO

00/64876，WO 03/020269，WO 2004/075891，WO 2004/076402，WO 2004/075815，WO 2004/076447，WO 2004/076428，WO 2004/076401，WO 2004/076426，WO 2004/076427，WO 2006/018118，WO 2006/018115，及 10 WO 2006/018116中或於J.P·柏格等，藥理科學趨勢 28(5)，244-251，2005中所說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與PPARd 激動劑例如，GW-501516，或如 WO 2005/097762，WO 2005/097786，WO 2005/097763，WO 2006/029699 中所說 15 明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與美他利達 森(metaglidasen)或與MBX-2044或與其他部份的ppARy 激動劑/拮抗劑合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與纖維酸 20 鹽，例如，芬諾纖維酸鹽（fenofibrate)，克洛纖維酸鹽 (clofibrate)或貝沙纖維酸鹽(bezafibrate)合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與MTP抑制 劑例如，因普利塔比（implitapide)，BMS-201038， 103757或那些如WO 2005/085226中所說明者合併給藥。 -38- 200815434 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與CETP抑 制劑例如，妥西特必(torcetrapib)或JTT-705合併給藥。 於本發明之一個具體例中’式I化合物係與膽汁酸吸 收抑制劑（參見，例如，US 6,245,744，US 6,221，897或 5 W0 00/61568)，例如，HMR 1741 或那些如 DE 10 2005 033099.1及DE 10 2005 033100.9中所說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與聚合性膽 汁酸吸附劑例如，消膽胺或可西維嵐(colesevelam)合併給 藥。 10 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與LDL受體 誘導劑（參見 US 6,342,512)，例如，HMR1171，HMR1586 或那些如W0 2005/097738中所說明者合併給藥。 於一個具體例中，式I化合物係與歐馬可 ⑧(Omacor(D)(0-3脂肪酸；高度濃縮之二十碳五烯酸及二 15 十二碳六烯酸的乙酯）合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與ACAT抑 制劑，例如，阿瓦西米貝（avasimibe)合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與抗氧化劑 例如，OPC-14117，普羅布可(probucol)，生育酚，抗壞灰 20 酸，iS-胡蘿蔔素或硒合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與維生素， 例如，維生素B6或維生素B12合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與脂蛋白脂 酶調節劑，例如，伊布洛利平(ibrolipim)(：NCM886)合併給 -39- 200815434 藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與ATP檸 檬酸裂解酶抑制劑，例如，SB-204990合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與角鯊烯合 5 成酶抑制劑，例如，BMS-188494或如WO 2005/077907 中所說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與脂蛋白（a) 拮抗劑，例如，占卡本(gemcabene)(CI-1027)合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與HM74A 1〇 受體拮抗劑，例如，菸酸合併給藥。 於本發明之一個具體例中’式丨化合物係與脂酶抑制 劑’例如’使彳小酷（orlistat)或希利斯塔 962)合併給藥。 於本發明之-個具體例中，式工化合物係與騰島素合 15 併給藥。 於本發明之一個具體例中’式1化合物係與續酿脲， 例如，甲苯續丁尿素，優降糖"比續環己脉或米派腺 (glimepiride)合併給藥。 於本發明之-個具體例中，式！化合物係與雙脈，例 2〇 如，二曱雙胍合併給藥。 於本發明之另一個具體例中，式！化合物係與口米吉提 尼，例如，雷帕里奈(repaglinide)或拿鐵里奈(nateglinide) 合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式1化合物係與射院二 -40- 200815434 酮，例如，脫利塔唑（troglitazone)，希膠塔唑 (ciglitazone)，皮歐利塔σ圭’若西利塔ϋ坐’或於雷迪博士 研究基金會之WO 97/41097中所揭示的化合物，特別為 5-[[4·[(3,4-二氳-3-甲基-4_酮基-2-喳唑啉基甲氧基）苯基]甲 5 基]-2,4-噻唑烷二酮合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與葡糖甙 酶抑制劑，例如，米格利妥（miglitol)或阿卡波(acar|3〇se) 合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與作用於石 10 細胞ATP-依賴鉀道上之活性組成份，例如，甲苯石黃丁尿 素，優降糖，σ比續環己脲，米派脲或雷帕里奈合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與超過一種 之上述化合物合併給藥，例如，與磺醯脲及二曱雙脈，續 醯脲及阿卡波，雷帕里奈及二曱雙胍，胰島素及績醯腺， I5胰島素及二曱雙胍，胰島素及脫利塔唑，胰島素及洛瓦司 塔丁合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與肝醣磷酸 化酶抑制劑，例如，PSN-357或FR-258900或那些如w〇 2003/084922，W0 2004/007455，W0 2005/073229-31 | 20 WO 2005/067932中所說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與升血糖素 受體拮抗劑，例如，A-770077，NNC-25_25〇4或如W0 2004/100875或WO 2005/065680中所說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與葡糖激酶 -41- 200815434 活化劑，例如 ’ RO-4389620 ’ LY-2121260 (WO 2004/063179)，PSN-105，PSN-110，GKA-50 或那些如例 如，由普洛西迪恩公司（Prosidion)於WO 2004/072031 ’ WO 2004/072066，WO 05/103021 或 WO 06/016178 中，

5 由羅氏公司（Roche)於 WO 00/058293，WO 00/183465， WO 00/183478，WO 00/185706，WO 00/185707，WO 01/044216，GB 02385328，WO 02/008209，WO 02/014312 ，WO 02/46173 ，WO 02/48106 ，DE

10259786，WO 03/095438，US 04067939 或 WO 10 04/052869中，由諾佛諾迪斯克公司於EP 1532980，WO

03/055482，WO 04/002481，WO 05/049019，WO 05/066145 或 WO 05/123132 中，由默克 / 邦裕公司（Merck/ Banyu)於 WO 03/080585 ，WO 03/097824 ，WO 04/081001，WO 05/063738 或 WO 05/090332 中，由禮來 15 公司（Eli Lilly)於WO 04/063194中，或由亞斯特珊尼卡公 司於 WO 01/020327，WO 03/000262，WO 03/000267， WO 03/015774，WO 04/045614，WO 04/046139，WO 05/044801，WO 05/054200，WO 05/054233，WO 05/056530，WO 05/080359，WO 05/080360 或 WO 2〇 05/121110中所說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與糖質新生 抑制劑，例如，FR-225654合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與果糖-1，6-雙磷酸化酶(FBP酶)抑制劑，例如，CS-917合併給藥。 -42- 200815434 於本發明之一個具體例中，式i化合物係與葡萄糖運 送器4 (GLU4)調節劑，例如，KST-48 (D.-0李氏等：阿 茲奈姆·弗氏（Arzneim.-Forsch.)藥物研究 54 (12)，835 (2004))合併給藥。 5 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與谷醯胺-果 糖-6-磷酸酯醯胺基轉移酶(GFAT)抑制劑，如例如於WO 2004/101528中所說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與二胜肽殘 基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑，例如，維大利普丁 10 (vildagliptin)(LAF-237)，西達利普丁（sitagliptin)(MK-0431)，沙薩利普丁（3&又&8冲^11)(6]^8-477118)，081^ 823093，PSN-9301，SYR-322，SYR-619，TA-6666，TS-021，GRC-8200，GW-825964X 或如 W0 2003/074500， WO 2003/106456，WO 2004/50658，WO 2005/058901， 15 WO 2005/012312，WO 2005/012308，PCT/EP2005/ 007821，PCT/EP2005/008005，PCT/EP2005/008002， PCT/EP2005/008004，PCT/EP2005/008283，DE 10 2005 012874.2或DE 10 2005 012873.4中所說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與11-々_羥 20 基類固醇脫氫酶1 (ΙΙβ-HSDl)抑制劑，例如，BVT-2733 或那些如，例如於 WO 2001/90090-94，WO 2003/43999， WO 2004/112782，WO 2003/44000，WO 2003/44009， WO 2004/112779，WO 2004/113310，WO 2004/103980， WO 2004/112784，WO 2003/065983，WO 2003/104207， -43- 200815434

WO 2003/104208，WO 2004/106294，WO 2004/011410， WO 2004/033427，WO 2004/041264，WO 2004/037251， WO 2004/056744，WO 2004/06535卜 WO 2004/089367， WO 2004/089380 ， WO 2004/089470-71 ， WO 5 2004/089896，WO 2005/016877 或 WO 2005/097759 中所 說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與蛋白質酪 胺酸磷酸酶IB (PTP1B)抑制劑如，例如於WO 2001/19830-3卜 WO 2001/17516，WO 2004/506446，WO 10 2005/012295 ， PCT/EP2005/005311 ， PCT/EP2005/ 005321，PCT/EP2005/007151，PCT/EP2005/01294 或 DE 10 2004 060542.4中所說明者合併給藥。

於本發明之一個具體例中，式I化合物係與鈉-依賴葡 萄糖運送器1或2 (SGLT1，SGLT2)調節劑，例如，KGA-15 2727，T-1095 及 SGL-0010 或如，例如於 WO 2004/007517，WO 2004/52903，WO 2004/52902，WO 2005/121161，WO 2005/085237，JP 2004359630 或由 A丄· 韓德隆於專家意見治療專利案（205) 15(11)，1531-1540中 所說明者合併給藥。 20 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與荷爾蒙-敏 感性脂酶（HSL)抑制劑，如例如於WO 01/17981，WO 01/66531，WO 2004/035550，WO 2005/073199 或 WO 03/051842中所說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與乙醯基- -44- 200815434

CoA脫羧酶（ACC)抑制劑，例如，那些如於WO 1999/46262，WO 2003/72197，WO 2003/072197 或 WO 2005/044814中所說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與磷酸烯醇 5 丙酮酸鹽羧激酶（PEPCK)抑制劑，例如，那些如於WO 2004/074288中所說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與肝醣合成 酶激酶3冷（GSK-3々）抑制劑，如例如於US 2005222220， WO 2004/046117，WO 2005/085230，WO 2005/111018， 10 WO 2003/078403，WO 2004/022544，WO 2003/106410， WO 2005/058908，US 2005038023，WO 2005/009997，

US 2005026984，WO 2005/000836，WO 2004/106343，EP 1460075，WO 2004/014910，WO 2003/076442，WO 2005/087727或WO 2004/046117中所說明者合併給藥。 15 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與蛋白質激 酶C召（PKC/3)抑制劑，例如，魯波西萄林(rub〇xistaurin) 合併給藥。

於本發明之一個具體例中，式I化合物係與内皮素A 受體拮抗劑，例如，阿弗森坦(avosentan)(SPP-301)合併給 20 藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與，，I-kappaB 激酶”抑制劑（IKK抑制劑），如例如於w〇 2001/000610， WO 2001/030774，WO 2004/022553 或 WO 2005/097129 中所說明者合併給藥。 -45- 200815434 於本發明之一個具體例中，式i化合物係與腎上腺糖 皮質激素受體調節劑，如那些例如於WO 2005/090336中 所說明者合併給藥。 於本發明之其他具體例中，式I化合物係與CART調 5節劑（參見”老鼠中經古柯鹼-安非他命-調節之轉錄影響熱 能代謝作用，焦慮及胃的倒出物” A·淺川等：荷爾蒙及代 謝的研究（2001)，33 (9)，554-558) ; NPY拮抗劑例如， 萘-1-磺酸{4-[(4-胺基-喳唑啉-2-基胺基）曱基]環己基曱基} 醯胺氫氣化物（CGP 71683A);胜肽YY 3-36 (PYY3-36)或 10 類似的化合物，例如，CJC-1682 (PYY3-36經由Cys34與 人類血清蛋白朊共軛），CJC-1643(PYY3-36之衍生物其係 於生體内共軛至血清蛋白朊）或那些如WO 2005/080424中 所說明者； 大麻驗受體1拮抗劑，例如，里莫納伴（rimonabant)，

15 SR147778 或那些如，例如於 EP 0656354，WO

00/15609，WO 02/076949，WO 2005/080345，WO 2005/080328，WO 2005/080343，WO 2005/075450，WO 2005/080357，WO 2001/70700，WO 2003/026647-48，WO 2003/02776，WO 2003/040107，WO 2003/007887，WO

20 2003/027069，US 6,509,367，WO 2001/32663，WO

2003/086288，WO 2003/087037，WO 2004/048317，WO 2004/058145，WO 2003/084930，WO 2003/084943，WO 2004/058744，WO 2004/013120，WO 2004/029204，WO 2004/035566，WO 2004/058249，WO 2004/058255，WO -46- 200815434

2004/058727，WO 2004/069838，US 20040214837，US 20040214855，US 20040214856，WO 2004/096209，WO 2004/096763，WO 2004/096794，WO 2005/000809，WO 2004/099157，US 20040266845，WO 2004/110453，WO 5 2004/108728，WO 2004/000817，WO 2005/000820，US 20050009870，WO 2005/00974，WO 2004/111033-34， WO 2004/11038-39，WO 2005/016286，WO 2005/ 007m，WO 2005/007628，US 20050054679，WO 2005/ 027837，WO 2005/028456，WO 2005/063761-62，WO 10 2005/061509 或 WO 2005/077897 中所說明者； MC4激動劑（例如，1-胺基-1，2,3,4-四氫萘-2-羧酸[2-(3a-苄 基-2_曱基-3-酮基-2,3,3a-4,6,7-六氫吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基）·1_(4-氯苯基）·2-酮基乙基]醯胺；（WO 01/91752))或 LB53280，LB53279，LB53278 或 THIQ，ΜΒ243， 15 RY764，CHIR-785，ΡΤ-141 或那些如 WO 2005/060985，

WO 2005/009950，WO 2004/087159，WO 2004/078717， WO 2004/078716，WO 2004/024720，US 20050124652， WO 2005/051391 ， WO 2004/112793 ， WOUS

20050222014 ， US 20050176728 ， US 20050164914 ， US 20 20050124636，US 20050130988，US 20040167201，WO 2004/005324，WO 2004/037797，WO 2005/042516，WO 2005/040109，WO 2005/030797，US 20040224901，WO 2005/01921，WO 2005/09184，WO 2005/000339，ΕΡ 1460069，WO 2005/047253，WO 2005/047251，ΕΡ -47- 200815434 1538159，WO 2004/072076，WO 2004/072077 或 WO 2006/024390中所說明者；

俄列新受體拮抗劑(例如1-(-2-曱基苯并崎唑-6-基)-3-[l，5] 萘啶-4-基脲氫氯化物（SB-334867_A)或那些如例如於WO 5 2001/96302，WO 2001/85693，WO 2004/085403 或 WO 2005/075458中所說明者）； 組織胺H3受體激動劑（例如，3_環己基-l-(4,4-二曱基-1，4,6,7-四氫-咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基）丙-1-酮草酸鹽（WO 00/63208)或那些如 WO 2000/64884，WO 2005/082893 中 10 所說明者）； CRF拮抗劑（例如，[2-甲基-9-(2,4,6·三甲基苯基）·9Η-1，3,9·三氮雜芴（fluoroen)-4-基]二丙胺（WO 00/66585)); CRFBP拮抗劑（例如，尿皮質素）； 尿皮質素激動劑； 15石3激動劑（例如，1-(4-氯-3-甲烷磺醯基甲基苯基)-2-[2-(2,3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基）乙基胺基]乙醇氫氯化物 (WO 01/83451))； MSH (促黑激素）激動劑； MCH (黑素-濃縮激素）受體拮抗劑（例如，NBI-845，A-20 7 61，A-665798，A-798，ATC-0175，T-226296，T-71，

GW-803430 或例如，如 WO 2003/15769，WO 2005/ 085200，WO 2005/019240，WO 2004/011438，WO 2004/012648，WO 2003/015769，WO 2004/072025，WO 2005/070898，WO 2005/070925，WO 2006/018280，WO -48- 200815434 2006/018279，WO 2004/039780，WO 2003/033476，WO 2002/006245，WO 2002/002744，WO 2003/004027 或 FR 2868780中所說明之化合物）； CCK-A激動劑（例如，{2-[4-(4-氯-2,5-二甲氧基苯基）-5-5 (2-環己基乙基）噻唑-2-基胺基甲醯基]-5,7_二曱基吲哚-1- 基}醋酸三氟醋酸鹽（WO 99/15525)，SR-146131 (WO 0244150)或 SSR-125180); 血清素再吸收抑制劑（例如，地啡呋胺 (dexfenfluramine)) ·， 10 混合的含血清素與正腎上腺素的化合物（例如，WO 00/71549)； 5-HT受體激動劑，例如1_(3_乙基苯并呋喃-7-基）六氫吡 畊草酸鹽(WO 01/09111); 5-HT2C受體激動劑（例如，APD-356，BVT-933或那些如 15 WO 2000/77010，WO 2007/7001-02，WO 2005/019180， WO 2003/064423，WO 2002/42304 或 WO 2005/082859 中 所說明者）； 5-HT6受體拮抗劑如，例如，於w〇 2005/058858中所說 明者； 2〇娃皮素受體激動劑(BRS-3激動劑）； 甘丙素受體拮抗劑； 生長激素（例如，人類生長激素或AOD-9604);

生長激素釋放化合物（6-苄基氧基-;ι_(2-二異丙基-胺基乙基 胺基曱醯基）-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯（WO -49- 200815434 01/85695))； 生長激素促泌素受體拮抗劑（葛雷林(ghrelin)拮抗劑），例 如’ A-778193或那些如，例如，於w〇 2005/030734中所 說明者； 5 TRH激動劑（參見，例如，Ep 〇 462 884); 非偶合蛋白質2或3調節劑； 來普亭激動劑（參見，例如，丹尼爾w.李氏；馬修c.雷 農；馬里納羅沙夫斯卡雅-亞里納；佩翠西亞葛拉索；來 普亭拮抗劑作為潛能的機轉用於治療肥胖症。未來的藥物 10 (2001)，26(9)，873-881); DA激動劑（ >臭克利普争（br〇m〇criptine)或多普辛 (Doprexin)); 脂酶/澱粉酶抑制劑（如那些例如於WO 00/40569中所說明 者）；

15 二醢基甘油〇-醯基轉移酶(DGATs)抑制劑，如例如於US 2004/0224997，WO 2004/094618，WO 2000/58491，WO 2005/044250，WO 2005/072740，JP 2005206492 或 WO 2005/013907中所說明者； 脂肪酸合成酶（FAS)抑制劑，例如，C75或那些如WO 20 2004/005277中所說明者； 歐新脫莫杜林(oxyntomodulin); 油醯基·求偶素；

或曱狀腺激素受體激動劑，例如·· KB-2115或那些如WO

2005/8279，WO 2001/72692，WO 2001/94293，WO -50- 200815434 2003/084915，WO 2004/018421 或 WO 2005/092316 中所 說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，其他活性組成份為來普 亭；參見，例如，”來普亭於治療用途上的展望’’，薩爾瓦 5 多，加維爾；古美滋_安布洛西，加維爾；福魯具克，古 馬，藥物治療學上的專家意見（2001)，2(10)，1615-1622。 於本發明之一個具體例中，其他活性組成份為地塞非 他命(dexamphetamine)或安非他命。 ίο 於本發明之一個具體例中，其他活性組成份為啡呋胺 (fenfluramine)或地啡吱胺。 於本發明之另一個具體例中，其他活性組成份為希卜 他胺（sibutramine)。 於本發明之一個具體例中，其他活性組成份為馬新朵 15 (mazindole)或芬德明（phentermine)。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與膨化劑合 併給藥，宜為不溶性膨化劑（參見，例如，角豆/卡洛馬斯 ⑧(Caromax⑧)(HJ孫福特等，角豆果泥製劑用於治療高膽 固醇血症，先進治療法(20〇1年9月-10月），18(5)，230-2〇 6))。卡洛馬斯為含有角豆的產物，其係來自努提諾瓦 (Nutrinova)’營養專家&食物成份GmbH公司，贺斯特工 業區’ 65926法蘭克福/Main。含卡洛馬斯⑧之組合物可能 包含於一製劑中或將式I化合物與卡洛馬斯⑧分開給藥。 卡洛馬斯⑧可以此種結合亦可用食品產物，例如，於烘烙 -51- 200815434 產物或乾果棒(muesli bars)的方式給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與pde抑 制劑（磷酸二酯酶）如那些例如，於WO 2003/077949或 WO 2005/012485中所說明者合併給藥。 5 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與NAR_1 (菸酸受體）激動劑如那些例如，於WO 2004/094429中所 說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與CB2 (大 麻鹼受體）激動劑如那些例如，於US 2005/143448中所說 10 明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與組織胺1 激動劑如那些例如，於WO 2005/101979中所說明者合併 給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與丁胺苯丙 15 酮(bupropion)如WO 2006/017504中所說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與類鴉片拮 抗劑如那些例如，於 WO 2005/107806 或 WO 2004/094429中所說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與中性胜肽 2〇 内酶抑制劑如那些例如，於WO 2002/02513，WO 2002/ 06492，WO 2002/040008，WO 2002/040022 或 WO 2002/ 047670中所說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與NPY抑 制劑（神經胜肽Y)如那些例如，於WO 2002/047670中所 -52- 200815434 說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與納/氫交換 抑制劑如那些例如，於WO 2003/092694中所說明者合併 給藥。 5 於本發明之一個具體例中，式I化合物係與腎上腺糖 皮質激素受體調節劑如那些例如，於WO 2005/090336中 所說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中’式I化合物係與於鹼受體 激動劑如那些例如，於WO 2004/094429中所說明者合併 10 給藥。 於本發明之一個具體例中，式Ϊ化合物係與NRIs(正 月上腺素再吸收抑制劑）如那些’例如於2002/053140 中所說明者合併給藥。 15 20 於本發明之一個具體例中，式〗化合物係與M〇A (E_ 召·甲氧基丙烯酸酯）例如，西吉林（segeline)或如那些例 如，於WO 2002/053140中所說明者合併給藥。 於本發明之一個具體例中，式Z化合物係與抗栓塞活 性組成份，例如，克必多吉（cl〇pidr〇gel)合併給藥。 立應可領會本發明之化合物與—種或多種上述化合物及 ΐί一種或多種其他藥理上活性物質之每-適當的組合物 為屬於本發明所賦予的保護内。 則文所提肖於發展編碼之$些：^程式將詳述於後〇 -53- 200815434

利弗利塔唑 (rivoglitazone)

Cl Cl

K-111

LY-510929 〇

F F

Cl

-54- 200815434

FR-225654 55- 200815434

'Ή BMS-477118 Ν

-56- 200815434

ο

-57- 200815434

5 式I之本發明化合物的活性係在下列酵素分析系統中 進行試驗： EL抑制分析· EL係藉由重組體細胞系（CHO，HEK293)釋放如高濃 度之分泌蛋白質於細胞培養介質（經調節的介質）中。濃縮 10後，將此用作為酵素溶液。 EL活性分析 將磷脂酶-特定的基質1，2-雙(4,4-二氟-5,7·二曱基-4-爛-3a，4a·二氮雜-s-二環戊二浠并苯—烧醯基）-sn-甘 油-3-碟膽驗（製造商分子探索）用於將内皮脂酶之酵素活性 15及抑制劑之效應特性化。該磷脂之A1酯鍵結藉由酵素之 水解可釋放脂肪酸，其經螢光染料Bodipy標記可於分離 後以薄層色層分離法於HPTLC板上(矽膠60,默克公司） 或直接於反應瓶中猎耆測定螢光而偵測。該基質溶液係夢 著將 100 微克 1，2-雙(4,4_二氟_5,7_二甲基_4_硼 20雜-s-二環戊二烯并笨·3_十一烷醯基）_sn•甘油·3-磷-膽鹼 造商分子探索）溶解於100微升DMS〇中且於含有24 =克三棕櫚酯（席格馬公司）之393微升氣仿，其包括 毫克/毫升D0P-膽驗（1，2_二油醯基飾甘油各填膽鹼）中提 取。將39.3微升該脂質混合物轉移至新鮮反應瓶中，且 -58- 200815434 將★劑瘵發出來。將該脂質混合物溶解於4

T^OTC 、 毛斤 200mM rRIS-HCl，l5〇mM氯化鈉，pH =7·4中，予以立 歹一 次。後續的酵素反應於37。〇進行達9〇分鐘。刀碱一 的，將20微升基質溶液用2微升適當濃度 γ 了此目 於㈣DMSO中，使用1〇%強度_〇溶=劑（溶解 及2微升酵錄液(賴節較質）培育。隨即^控制組） 分析混合物震载於HPTLC板(石夕膠60，默將4微升 將脫離的螢光染料分離出來，:司）上’且 = 移動相以將= 能 IC5〇 15 於此等分析中·

染料將增:二脫離量作為酵素中所觀察到之螢光 〇。 〃之抑制劑濃度稱為 其他試驗模式 本發明化合物 種試驗模〜。 、式叮糟下列實例來說明。 -59. 200815434 於水性系统中之溶解度 物質於水性溶劑系統中之適當溶解度係藥理效應上重 要的預要素。於水性系統中之溶解度可藉由各種方法來測 定。將溶液沉澱法（“動力溶解度”）及研究固態樣品之不 5溶性直到平衡的方法（“熱力溶解度”）之適當實例建立起 來。 a)動力溶解度 將試驗化合物之DMSO溶液(2.5mM ; 0·5微升）以吸管 吸至96-孔洞微篁滴定板之200微升水性試劑溶液中（例如 10填酸鹽-缓衝食鹽水，10χ，1Μ，席格馬公司，調整至1〇 mM，pH 7.4)，且混濁性係於試驗化合物產生理論濃度 6·25μΜ時使用懸液計（例如尼非洛斯塔葛拉西(Nephelostar Galaxy)，BMG Labtech)予以測定。然後將試驗化合物於 水性試驗溶液中之濃度藉著添加其他DMSO溶液 15 (2.5mM，0·5μΜ)而提升至理論之12·5μΜ，且重複進行混 濁度測定。又於完成測定過程之間添加DMSO溶液（1微 升，2.5mM ;，0·5 微升，10mM ;然後 9 X 1 微升，i〇mM 產生 25μΜ，50μΜ，100μΜ，150μΜ，200μΜ，250μΜ， 300μΜ，350μΜ，400μΜ，450μΜ 及 500μΜ 之理論濃度） 20 並進行測定混濁度。 評估··將得自於懸液計之混濁度值晝出對試驗化合物 於水性試驗溶液中之理論濃度值的圖。一旦於理論濃度偵 測出明顯的混濁度時（例如’ 5倍於水性試驗溶液之控制 值），下文中所說明之濃度基準係為試驗化合物於試驗溶 -60- 200815434 液中之溶解度限值。因此，最大可能測定範圍顯露為值 <6·25μΜ，6·25-500μΜ 及>500μΜ。 本發明較佳的化合物顯示於鱗酸鹽緩衝液(ρΗ7·4)中之 動力溶解度為至少12·5μΜ;更佳為至少50μΜ且甚至更 5佳為至少250μΜ。 b)熱力溶解度 試驗化合物於DMSO中連續稀釋(5〇〇μΜ，ΙΟΟμΜ， 5〇μΜ ’ 1〇μΜ及…州之HpLC υν測定所得到之整合性 UV吸收顯示與校準系中之濃度呈線性相關。將試驗化合 10物（500微克）與试驗水溶液（25〇微升）一起於密閉瓶（容 篁· 1.5毫升）中振盪達16小時（埃本朵夫熱振盪器 (Eppendorf thermoshaker)，1400rpm，25 °C，覆蓋保護以 避免光線）。然後將樣品以最大旋轉速度予以離心分離， 且最後將上澄清液過濾出來。將經過濾的上澄清液樣品直 I5接藉由HPLC UV測定（參見前文）予以分析。將其他樣品 稀釋（1份體積上澄清液，39份體積試驗溶液）後予以分 析。 評估··試驗化合物於未經稀釋之上澄清液中的濃度係 從上澄清液樣品產生之整合性uv吸收以經構築之校準系 2〇為基礎計算出來且分別指定為試驗化合物於水性試驗溶液 中之溶解度。 試驗水溶液之實例為去離子水或具有各種pH值（例 如，ρΗ1·2 ; ΡΗ4·0 ; ρΗ6·8 ; ΡΗ7·4 ; ρΗ9·0)之水性磷酸鹽 緩衝液，其可藉由標準方法從市售溶液(磷酸鹽緩衝食鹽 -61- 200815434 水，10x，席格馬公司）中稀釋且用磷酸或氫氧化鈉溶液予 以調整而製備。 本發明較佳的化合物顯示於磷酸鹽緩衝液(ρΗ7·4)中之 溶解度為至少12·5μΜ;更佳為至少50μ]ν[且甚至更佳為 5 至少 250μΜ。 代謝穩定性 代謝穩定性係藉著將試驗化合物（5μΜ)與原漿微粒的 肝臟館份（1毫克/毫升蛋白質含0.1%重量/體積BSA; ImM NADPH，0.5%DMSO)於37°C培育而測定。於〇及 10 20分鐘培育時間之分析係藉由LCMS/MS來進行。試驗 系統之其他詳細說明及實驗步驟之參考可於N•普蘭特； 今曰藥物發現2004，9(7)，328-336及γ·γ·劉氏等；製藥 研究 2002，19(11)，1606-1610 中發現。 製備方法 15 本發明之式I化合物係藉由本身已知的方法，例如， 藉著將經取代或未經取代之咪唑并吡啶-2-酮衍生物π與 胺基曱醯氯III (方法Α)進行醯化或藉著將咪唑并吡啶_2_ 酮衍生物II與光氣或同等物，例如，三氯甲基氯碳酸 酯，二(三氯甲基)碳酸酯或4-硝基苯基氯曱酸酯於二階段 20中進行反應’且將產生的0米唾并σ比咬-2-酮羧酸衍生物與 胺IV (方法Β)再進行反應而製備。同樣地亦可能將咪唾 并吡啶-2-酮衍生物II與相關異氰酸酯ν R1-n=C=〇(方法 C)進行反應。 基團R6亦可隨即藉由文獻的方法將化合物j(其中R6 -62- 200815434 =氳）進行烷基化作用而導入。 -(O0)-NRrR2型之R6基團可藉由上述A，B或C的 方法導入。此可藉著使用組成物IV與光氣，或III或V 以2-倍過量超過相關起始化合物II時完成。基團R6亦可 5 隨即藉由上述A，B或C的方法導入，尤其當R1與Rlf 為不同時。 -(OOHXR1 〃型之R6基團可藉由文獻方法，藉著將 未經取代之咪唑并吡啶-2-酮與相關之氯甲酸酯進行反應 以便達成式II化合物，其係如前文A，B或C中所說明 10 者進一步反應，或藉著隨即將式I化合物其中R6 = Η與 相關之氣曱酸酯進行反應而導入。 由上述方法所得到之式I化合物可藉由已知的分離方 法，例如色層分離法予以分離，以便例如，從二取代之咪 嗤并吼咬-2-酮中經單取代而單離出來。 15 R6

II

R2 ΗΝ〆 \ R1

IV

R6 R6

Cl X〆 II X、 >=° 0 ^Ν’ R2 X II X、 )=0 R1 yc R2 〇 / N \ R1 -63·

III 20 200815434

II ο Ν R1

V

ΙΟ 15 因為通常於此等反應t釋放出酸，因而，添加驗例如 吡啶，二乙胺，氫氧化鈉溶液或鹼金屬碳酸鹽以加速反應 是不利的。反應可在大的溫度範圍内進行。通常，業已發 現於所使用之溶劑從Ot：至沸點下操作係有利的。所使用x 的溶劑包括，例如，二氯甲烷，THF，DMF，甲苯，醋酸 乙醋’正·庚n院’二乙喊或„比$。當使用無水條 件時，亦已發現可用強鹼例如氫化鋰，氫化鈉或第三·丁 醇鉀於對質子具惰性的溶劑例如THF或dmf中。 用作為起始化合物π的咪唑并吡啶酮係市隹可得 或可藉由文獻方法(例如，G.P.塞西尼，L脫里尼及m 拉迪西’雜環化學期刊（l985) 22，313·3ΐ8 ; G p

I.脫里尼及M.P.帕拉迪西，雜環化學期 1061-1064)而製得。 、L 20 等 下文所引用的實例係為了闡明本發明而非用來限制其 化合物之認定係藉由質譜儀查驗。 【實施方式】 實例 實例1 : -64- 200815434 N- 己基-1-甲基·2-_基_12-二 胺 氫味峻并[4，S_b】M_3德壤 將卜甲基-1，3-二氫咪唑并[4,5-b] 口比啶-2,(75古 0.5耄莫耳）及1-異氰醯基(Cyanat0)己烧(64毫克，〇 5 * * 5耳)於80°C時於3.5毫升二崎烷中攪拌達4小時。將 混合物濃縮且以製備性HPLC (PR18，乙腈/水〇 1% TFa") 予以純化。產量：40毫克(29%)，M+H+ : 277.16。 實例2 : N-(2-甲基苄基甲基_2-酮基-1，2-二氩咪唑并【4,5-b】吡 10咬-3-魏雄胺 類似於實例1，將75毫克(0·5毫莫耳）卜甲基-I，3-二 氫咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮與74毫克(〇·5毫莫耳）1_異氰醯 基曱基-2-甲基苯於二畤烷中於80°C時進行反應。產量·· 11 毫克(7〇/〇)，M+H+ : 297.05。 15實例3 : N-己基-2-酮基-2,3-二氣咪唑并【4,5-b]吡啶小致讓胺 類似於實例1，將1，3-二氫咪唑并[4,5-b]吼唆冬嗣 (100毫克，0.74毫莫耳）及卜異氰醯基己烷（113毫克’ 0·89毫莫耳）於二啐烷中進行反應。產量：75宅克 20 (39%)，Μ+Η+ ·· 263.15。 實例4 : Ν-己基-3-甲基-2-酮基-2,3-二氫咪唑并[4,5-b]批咬叛殖 胺 將含有N-己基-2-酮基_2,3-二氫咪唑并[4,5七]"比啶 200815434 羧醯胺(65毫克，0.248毫莫耳），碘甲烷(70毫克，0.5毫 莫耳)及碳酸鉋(80毫克，0.25毫莫耳)於2.5毫升DMF中 於室溫攪拌達5小時。濃縮後，將混合物用水及醋酸乙酯 摻合，且將有機相移除，濃縮且以製備性HPLC (PR18， 5 乙腈/水0.1% TFA)予以純化。產量：16毫克（23%)， M+H+ : 277.17。 實例5 : N_己基-7-甲基_2·酮基_1，2_二氫咪唑并丨4,5_b】吡啶-3-羧醢 胺 10 類似於實例1，將7-甲基-2-酮基-2,3-二氫咪唑并[4,5-b]吡啶-1-羧酸第三-丁酯（300毫克，1.2毫莫耳），1-異氰 醯基己烷（183.8毫克，1.44毫莫耳）及4-二曱基胺基吡啶 (14.7毫克，0.12毫莫耳)於曱苯中進行反應。產量：8毫 克(2%)，M+H+ : 277.16 〇 15 實例6: N-己基-7-甲基-2-網基-1，2-二氮味嗅并[4,5-b】-3-致雄 胺 類似於實例1，將2克（14·8毫莫耳）1,3-二氫咪唑并 [4,5-c]吡啶-2-酮及1-異氰醯基己烷(2.26克，17.76毫莫耳) 20 於甲苯中進行反應。產量·· 43毫克（1%)，M+H+ : 263.19。 實例7 : 3-己基胺基甲雄基-7_甲基-2_嗣基-2,3·二氮味峻并[4,5-b】 吡啶-1-羧醢第三·丁酯 -66- 200815434 類似於實例1，將7-曱基-2-酮基-2,3-二氫咪唑并[4,5-b]吡啶·1-羧酸第三-丁酯（200毫克，0.8毫莫耳）及卜異氰 醯基己烷（113毫克，0.88毫莫耳)於二畤烷中進行反應。 產量：5 毫克(2%)，Μ+Η+ : 377.20。 5實例8 : Ν，]ψ·雙己基-2-酮基咪唑并[4,5-c]吡啶-1,3-二羧醢胺 將N，Nf-雙己基-2-酮基咪唑并[4,5-c]吡啶-1，3_二羧醯 胺從實例6之混合物中單離出來作為其他化合物。產量： 16 毫克（1〇/〇)，M+H+ ·· 390.28。 10 實例9 : 1_甲基-2-網基-1，2-二氮-味嗤并【4,5_b] 咬-3-鼓酸-(R)-氮 葬-1-基雄胺 將1-曱基-2-嗣基-1，2-二鼠米σ坐弁比咬·3·竣酸-(R)-氫茚-1-基醯胺類似地製備作為其他實例。：Μ+Η+ : 15 309.21 〇 -67- 20

Claims (1)

1. 200815434 十、申請專利範圍： 1. 一種具式I之化合物

   R1 (I) 其中： X 為相同或不同且為=C(-R)-或=N-，其中至少一個X且 10 至多二個X為=N-; W 為-(〇0)-，-(S=0)-，-(S02)-; R 為相同或不同且為氫，函素，（C1-C6)-烧基，（C1-C3)-鹵素烷基，（CVC3)-烷基氧基-(crc3)-伸烷基，芳基， 雜環基，羥基，（CrCJ烷基氧基，（Ci-Cs)-鹵素烷基 15 氧基，芳基氧基，氰基，硝基，-SCCOp-O^-C^)-烷 基，其中p = 0，1或2，胺基石黃醯基，五氟硫烧基， 胺基，（crc6)-烷基胺基，二-(c2-c12)-烷基胺基， (Ci-C6)-烷基羰基，COOR3，CO-NR4R5，0-C0-NR4R5，0_C0-(CrC6)·伸烷基-CCMHCVC6)-烷基， 20 0-C0_(CrC6)-伸烷基-CO_OH，0-CCKCVC6)-伸烷基- CO-NR4R5 ； Rl，Rlf為相同或不同且各自為（C5-C16)-烷基，（C5-C12)-環烷基，（CrC4)-伸烷基芳基，（CVC4)-伸烷基雜芳 基，（CrC4)-伸烷基-(C5-C12)-環烷基，二環，其中芳 -68- 200815434 基，雜芳基，環烷基或二環宜被鹵素， 基，（CrC6)-烷基氧基，羥基，（Ci-CA烷基巯基，胺 基，（CrC6)·烷基胺基，二_(C2-C12)-烷基胺基，單_ (Ci_C6)_烧基胺基祿基’二-(C2-C8)-烧基胺基幾基’ 5 (crc6)-烷基氧基羰基，（crc6)-烷基羰基，氰基，硝 基，三氟甲基，三氟曱基氧基，五氟硫烷基，（cr c6)-烷基磺醯基，胺基磺醯基所單_或多取代； R1 〃為（CrC16)_ 烷基，（C5-C12)-環烷基，（CrC4)-伸烷基 芳基，（CrC4)-伸烷基雜芳基，（CrC4)-伸烷基-(C5-10 C12)-環烷基，二環，其中芳基，雜芳基，環烷基或二 環宜被鹵素，（crc6)-烷基，（crc6)-烷基氧基，羥 基，（Crc6)-烷基巯基，胺基，（CVC6)-烷基胺基，二-(c2-c12)-烷基胺基，單-(CVC6)-烷基胺基羰基，二-(c2-c8)-烷基胺基羰基，（crc6)-烷基氧基羰基，（cr 15 c6)-烷基羰基，氰基，硝基，三氟曱基，三氟曱基氧 基，（crc6)-烷基磺醯基，胺基磺醯基所單-或多取 代； R2為氩； R3為相同或不同且為氫，（CrC6)-烷基，苄基； 20 R4，R5為相同或不同且各自為氫，（CrC6)·烷基，芳 基，（C3-C12)-環烷基，（CrC4)-伸烷基芳基，（CrC3)-伸烷基-(C3-C12)-環烷基； R6為氳，（CrC4)-烷基，（CrC4)-伸烷基芳基，其中芳基 宜被鹵素，（CrC6)-烷基，（CVC6)-烷基氧基，羥基， -69- 200815434 (CVC6)-烷基Μ基，胺基，（CVC6)-烷基胺基，二-(c2-C12)-烷基胺基，單-(Ci-CA烷基胺基羰基，二-(c2-c8)-烷基胺基羰基，（CVC6)-烷氧基羰基，（crc6)-烷 基羰基，三氟甲基，三氟曱基氧基，氰基，（CrCd-5 烷基磺醯基，胺基磺醯基所單-或多取代； 或 -(C=0)-NRlfR2 ； 或 -(00)-0_R1” ； 10 但當R1為（C5-C16)-烷基時，R6不為（CrC4)-伸烷基芳 基； 化合物之互變異構型式及其生理上可相容的鹽類。 2·如申請專利範圍第1項之式I化合物，其中， X為相同或不同且為=C(-R)-或，其中一個X為=N-。 15 3.如申請專利範圍第1或2項之式I化合物，其中， W 為-(〇0)- 〇 4.如申請專利範圍第1至3項中任一項之式I化合物， 其中， X 為相同或不同且為=C(-R)-或=N-，其中一個X為=N-; 20 W 為-(〇0)-; R 為相同或不同且為氳，鹵素，（Ci-Cd-烷基，羥基， 苯氧基，三氟曱基，COOR3，五氟硫烷基，胺基， (CrC6)-烷基胺基，二-(C2-C8)-烷基胺基，（CrC6)-烷 基磺醯基，胺基磺醯基，苯基，（C5-C7)-雜環基，（Cr -70- 200815434 C6)-烷基羰基，CO-NR4R5，0-C0-NR4R5，O-CO-(CrC6)-伸烷基-CCKHCrCA烷基， 烷基-CO-NR4R5或未經取代或經單-或多-F_取代之 (CrC3)-烷基氧基； 5 Rl，Rlf為相同或不同且各自為（C6_C12)_烷基，（Ci-Cd· 伸烷基芳基，（CrC3)-伸烷基-雜環基，（CrC3)-伸烷 基-(C4-C12)-環烷基，（C8-C14)-二環，其中芳基，雜環 基，環烷基或二環宜被鹵素，（crc6)-烷基，（crc3)-烧基氧基’經基’胺基’（C1-C6)-烧基胺基’（C1-C6)-10 烷基氧基羰基，（crc6)-烷基羰基，氰基，三氟甲 基，三氟甲基氧基所單-或多取代； R1 〃為（CrC12)-烷基，（CrC3)-伸烷基芳基，（CrC3)-伸烷 基-雜環基，（crc3)-伸烷基-(c4-c12)-環烷基，（c8-Ci4)_二環，其中芳基，雜環基，環烧基或二環宜被鹵 15 素，（CrC6)_烷基，（CrC3)-烷基氧基，羥基，胺基， (c!-c6)-烷基胺基，（CrC6)-烷基氧基羰基，（CVC6)-烷基羰基，氰基，三氟甲基，三氟甲基氧基所單-或多 取代； R2為氩； 20 R3為氫，（CrC6)-烷基，苄基； R4，R5為相同或不同且各自為氫，（CVC6)-烧基，（C3-C12)-環烧基，苯基，（CrC4)-伸烧基苯基，（CrC4)-伸 烷基-(C4-C12)-環烷基； R6為氳，（CrC4)·烷基，（CrC4)·伸烷基苯基，其中苯基 -71- 200815434 宜被鹵素’（Ci_C6)-烧基’（C1-C3)-烧基氧基，經基， (Ci-C：6)·烧氧基羰基，（CpC6)-烧基羰基，氰基，三氟 甲基，三氟甲基氧基，（CpC：6)-烧基石黃醯基所單_或多 取代； 或 -(C=0)-NRlfR2 ； 或 -(OO)-O-Rl” ； 化合物之互變異構型式及其生理上可相容的鹽類。 10 5·如申請專利範圍第1至4項中任一項之式I化合物， 其中， X於位置5及6中為相同或不同且各自為=C(-R>，且於 位置7或4中為=N-。 6·如申請專利範圍第1至5項中任一項之式I化合物， 15 其中， X於位置4，5及6中為相同或不同且各自為=C(_R)_，且 於位置7中為。 7· Ϊ申請專利範圍第1至6項中任-項之式"匕合物， 其中， 20 ^ ϊ相同或不同且為=C(-R)-或=N-，其中一個X為=N-; w 4_(c哪； R 2相同或不同且為氫，錢，（Ci_c6)_燒基，三氣甲 斤罗工基，胺基，（Ci_C6)_烧基幾基，COOR3，三氟 氧基’（C^C：6)-烷基磺醯基，五氟硫烷基，或未經 -72- 200815434 取代或經單-或多-F-取代之(Ci-Cs)-烷氧基； Rl，Rlf為相同或不同且各自為（C6-C10)-烷基，-CH2-苯 基，（Ci_C2)_伸烷基-雜芳基或式Ic之二環

   其中，q=l或2,其中苯基，雜芳基或式Ic之二環宜 被鹵素，（CrC6)-烷基，（CrC6)-烷基氧基，羥基，胺 基，（CrC6)-烷氧基羰基，（CrC6)-烷基羰基，氰基， 10 三氟甲基，三氟甲基氧基所單-至二取代； R1 〃為（CrC10)-烷基，-CH2-苯基，（CrC2)-伸烷基-雜芳基 或式Ic之二環

   其中q = 1或2,其中，苯基，雜芳基或式Ic之二環 宜被鹵素，（CrC6)-烷基，（CrC6)_烷基氧基，羥基， 胺基，（Ci-C6)-烷氧基羰基，（CVC6)-烷基羰基，氰 基，三氟曱基，三氟曱基氧基所單-至二取代； 20 R2為氫； R3為氳，（CrC6)-烷基； R6為氳，（CrC4)-烷基，（CrC4)-伸烷基-苯基，其中苯基 可被鹵素，（CrC6)-烷基，（CrC3)-烷基氧基，羥基， (CrC6)-烷氧基羰基，（CrC6)-烷基羰基，三氟甲基所 -73- 200815434 單_或多取代； 或 _(C=〇)-NRrR2 或 5 _(C=0)-〇-Rl” ； 化合物之互變異構型式及其生理上可相容的鹽類。 8·如申請專利範圍第1至7項中任一項之式I化合物， 其中， X 為相同或不同且為=c(-R)-或=N-，其中一個X為=N-; m W 為 _(〇=〇)_; R 為相同或不同且為氫，鹵素，羥基，（Cl_C6>烷基氧 基’三氟曱基，（CVC6)-烷基羰基或(CVC6)-烷基； R1 ’ 為相同或不同且各自為（c6_Cl〇)-烷基，-Ch2-苯 基或式Ic之二環

   、中q — 1或2，其中苯基或二環可被鹵素，（Cj· &6)烷基’（Ci-C：3)·烷基氧基，（CpC^)-烷基羰基，三 20 氟甲基所單-至二取代； Ri為（cvc1())-烷基，_CHr苯基或式1(：之二環

   -74- 200815434 其中q = 1或2，其中苯基或二環可被鹵素，（CrC6)-烷基，（CrCQ-烷基氧基，（CrC^)·烷基羰基，三氟曱 基所單-至二取代； R2為鼠， 5 R6為氩，（CrC4)-烷基，CH2·苯基，其中苯基可被鹵 素，（CrC6)-烷基，（CrC3)-烷基氧基，羥基，（Cr C6)-烷基羰基，三氟甲基所單-或多取代； 或 -(C=0)-NRrR2 10 或 -(C=0)-0_Rrf ; 化合物之互變異構型式及其生理上可相容的鹽類。 9.如申請專利範圍第1至8項中任一項之式I化合物， 其中， 為相同或不同且為=C(-R)-或=N-，其中一個X為=N_ ; W 為(〇〇)_; R 為相同或不同且為氫，曱基； Rl，Rlf為相同或不同且各自為（C6-C10)-烷基，-CH2-苯 基或式Id之二環

   其中q = 1，其中苯基或二環可被曱基所取代； R2為氩； -75- 200815434 R6為氫，甲基，或 -(C=0)-NRrR2 ； 化合物之互變異構型式及其生理上可相容的鹽類。 10· —種包括一種或多種如申請專利範圍第1至9項中任 一項之式I化合物的醫藥品。 11·如申請專利範圍第9項之醫藥品，其包括一種或多種 抗糖尿病藥，活性低血糖組成份，HMG_CoA還原酶抑 制劑’膽固醇吸收抑制劑，pp AR τ激動劑，ppar α 激動劑，PPAR α / 7激動劑，纖維酸鹽，ΜΤΡ抑制 劑，膽汁酸吸收抑制劑，CETP抑制劑，聚合膽汁酸吸 附劑’ LDL受體誘導劑，AC AT抑制劑，抗氧化劑， 脂蛋白脂酶抑制劑，ATP檸檬酸裂解酶抑制劑，角鯊 稀合成酶抑制劑，脂蛋白⑷拮抗劑，脂酶抑制劑，胰 島素’石頁酿脲，雙胍，咪吉提尼(meglitinides)，1:1 塞嗤烧 二酮’ α-葡糖甙酶抑制劑，作用於石細胞ATP-依賴 鉀道上之活性組成份，CART激動劑，ΝΡΥ激動劑， MC4激動劑，俄列新（orexin)拮抗劑，H3激動劑， TNF激動劑，CRF拮抗劑，CRFBP拮抗劑，尿皮質素 激動劑，/33激動劑，MSH(促黑激素）激動劑，CCK 激動劑，血清素再吸收抑制劑，混合性含血清素與正 腎上腺素的化合物，5HT激動劑，蛙皮素激動劑，甘 丙素拮抗劑，生長激素，生長激素-釋放化合物，TRH 激動劑，非偶合蛋白質2或3調節劑，來普亭（leptin) 激動劑，DA激動劑（溴克利普亭(bromocriptine)，多普 -76- 200815434 辛（doprexin))， RXR調節劑或 性組成份。 脂酶/澱粉酶抑制劑，PPAR調節劑， TH_/5激動劑或安非他命’作為其他活 12· —種如申請專利範圍第丨至9項中任一項之式I化合 5 物或式I化合物之用途，其中， X為相同或不同且為=c(_R)^t=N_，其中至少一個χ且 至多二個X為=N-; w 為-(〇〇)-，-(s=〇)-，-(S02)-; R為相同或不同且為氫，齒素，（Cl-c6)-烷基，（Cl_C3)_ 〇 _素烧基，（Ci-C3)-烧基氧基-(C1-C3)-伸烧基，芳基， 雜環基，經基，（CrC6)-烷基氧基，（Cl-c3)·鹵素烷基 氧基，芳基氧基，氰基，硝基，烷 基，其中ρ = 0，1或2,胺基磺醯基，五氟硫烷基， 胺基’（Ci_C6)_烧基胺基，二-(C2-C12)-烧基胺基， 15 (Ci，C6)-烷基羰基，COOR3，CO-NR4R5，0-C0· NR4R5 ’ 0_C0-(Ci_C6)，伸烧*_C0-0-(Ci-C6)·烧基， O-CCKCi-Cd-伸烷基-CO-OH，O-CCKCVCd-伸烷基-CO-NR4R5 ; R1，Rr為相同或不同且各自為（C5-C16)-烷基，（C5-C12)-20 環烷基，（Q-co-伸烷基芳基，伸烷基雜芳 基，（CVC4)-伸烷基-(c5-c12)-環烷基，二環，其中芳 基，雜芳基，環烧基或二環宜被鹵素’（Cl-C6)-烧 基，（CrC6)-烷基氧基，羥基，（CrC6)-烷基酼基，胺 基，（crc6)-烷基胺基，二-(c2-c12)-烷基胺基’單- -77- 200815434 (crc6)-烷基胺基羰基，二-(c2_c8)-烷基胺基羰基， (CrC6)-烷基氧基羰基，（CrCA烷基羰基，氰基，硝 基，三氟甲基，三氟曱基氧基，五氟硫烷基，（cr C6)·"烧基橫酿基’胺基績酿基所早-或多取代， 5 R1 〃為（CrC16)-烷基，（C5-C12)-環烷基，（CrQ)·伸烷基 芳基，（CrC4)-伸烷基雜芳基，（CrC4)-伸烷基-(C5-C12)-環烷基，二環，其中芳基，雜芳基，環烷基或二 環宜被鹵素，（CrC6)-烷基，（CrC6)-烷基氧基，羥 基，（Crc6)-烷基巯基，胺基，（(^-0：6)_烷基胺基，二-10 (C2-C12)-烷基胺基，單-(CVC6)-烷基胺基羰基，二- (c2-c8)-烷基胺基羰基，（CVC6)-烷基氧基羰基，（cr c6)-烷基羰基，氰基，硝基，三氟曱基，三氟曱基氧 基’（C1-C6)-烧基續酿基’胺基續酿基所早-或多取 代； 15 R2為氮， R3為相同或不同且各自為氫，（CrC6)-烷基，苄基； R4，R5為相同或不同且各自為氫，（CVC6)-烷基，芳 基，（C3-C12)-環烷基，（CrC4)-伸烷基芳基，（CrC3)-伸烷基-(C3-C12)-環烷基； 20 R6 為氳，（CrC10)-烷基，（CrC4)-伸烷基芳基，（CrC4)-伸烷基-雜環基，（CVC4)-伸烷基-(c3-c12)-環烷基， (c8-c14)-二環，其中芳基，雜環基，環烷基或二環宜 被鹵素，（crc6)-烷基，（crc6)-烷基氧基，羥基， (CrC6)-烷基巯基，胺基，（CVC6)-烷基胺基，二-(c2- -78- 200815434 Cn)-烷基胺基，單-(cvc6)-烷基胺基羰基，二_(C2_ C8)-烷基胺基羰基’（CpC6)-烷氧基羰基，（Cl_c6)_院 基羰基，二氟甲基，三氟甲基氧基，氰基，（Cl_c“ 烧基續醢基，胺基續醯基所單_或多取代； 5 或 -(00)-NR1'R2 ; 或 -(oo)-nh2 ; 或 10 15 -(00)-〇W ; 物之互變異構型式及其生理上可相容的鹽類，其係用 障礙療及/或預防脂肪酸代謝障礙及葡萄糖利用 13. -種如中請專利範圍第！至9項或12項中任一 =物於製造用於治療及/或預防及‘ 之後果之醫藥品的用途。 d 14. -種如申請專利範圍第i至9項或1 造用於治療及/或預防伴隨著代謝 疾病’或用於姨島素抗性扮演一個角色之 藥品的用^療及/或預防糖尿病及相關後遺症之醫 含量二或預防伴隨著降㈣咖 20 200815434 16.「二申請專利範圍第1至9項或12項中任-項之々 之=:用製：於治療及/或預防動脈粥一 請專利範圍第1至9項或12項中任-項之式 療“預與防至月其Γ活性組成份合併於製造用於治 醫藥品的用途於其中扮演一個角色之疾病之 10 18·中：：Γ包括一種或多種如申請專利範圍第1至9項 —員之式I化合物之醫藥品的方法，其包括將其 藥的=適當的載體混合且將該混合物轉化成適合給 15 •80- 200815434 七、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 10 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： 15