JP2023516235A - Ｓｓｔｒ５アンタゴニスト - Google Patents

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Abstract

【解決手段】本開示は、少なくとも部分的に、腸－脳軸に関与する疾病または障害の処置に有用なＳＳＴＲ５アンタゴニストに関するものである。いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、腸に制限される化合物である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、糖尿病、肥満症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または短腸症候群などの栄養障害といった、代謝障害である。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、２０１９年１２月３日出願の米国仮特許出願第６２／９４３，０９９号に基づく利益を主張するものであり、この出願はその全体を参照することで引用される。
本明細書中のある実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病または障害の処置に有用なソマトスタチン受容体５（ＳＳＴＲ５）アンタゴニストが開示される。いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、腸に制限される（ｇｕｔ－ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ）か、または腸に位置づけられたＳＳＴＲ５を選択的に調節する。いくつかの実施形態では、疾病は、気分障害、不安症、うつ病、情動障害、統合失調症、倦怠感、認知障害、中毒、自閉症、てんかん、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、反復発作性群発頭痛、偏頭痛、疼痛を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害；糖尿病とその合併症、例えば慢性腎臓病／糖尿病腎症、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、および循環器疾患、メタボリック症候群、肥満症、脂質異常症、ならびに非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む代謝性疾病；摂食亢進症、悪液質、神経性食欲不振、短腸症候群、腸不全、腸機能不全、およびその他の摂食障害を含む摂食ならびに栄養障害；炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、セリアック病などの炎症性障害および自己免疫疾患；壊死性小腸大腸炎；放射線や化学療法など毒性傷害により生じる胃腸損傷；環境型腸機能障害や突発性細菌性腹膜炎を含む胃腸障壁機能障害の疾患／障害；過敏性腸症候群、機能性消化不良、機能性腹部膨満／膨張、機能性下痢、機能性便秘、オピオイド誘導型便秘などの機能性胃腸障害；胃不全麻痺；悪心嘔吐；マイクロバイオームディスバイオシスに関連する障害、ならびにその他腸－脳軸に関与する疾病からなる群から選択される。
本明細書中のある実施形態では、式（Ｉ）：
Figure 2023516235000001
 の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグが開示され、式中、
Ｘは、－Ｏ－、－ＮＲ３－、または－Ｃ（Ｒ４）２－であり、
Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｋは、－（ＣＨ２）ｊ－Ｇであり、
Ｇは、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、または－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２であり、
ｊは、０～４であり、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６フルオロアルキルであり、または１つのＲ１と１つのＲ２は、一体となることで環を形成し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
各Ｒ４は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
各ＲＡは、独立してハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＯＲ９、－ＯＣＨ２Ｒ９、－ＣＯ２Ｒ９、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）Ｒ１０、または－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１０）２であり、アルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、
各Ｒ９は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択され、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、および
Figure 2023516235000002
 から選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、
あるいは同じＮ原子上にある２つのＲ９は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、この複素環は、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、
各Ｒ１０は、独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択され、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、および
Figure 2023516235000003
 から選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、０～４であり、ならびに
ｑは、０～４である。
本明細書中のある実施形態では、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が開示される。
本明細書中のある実施形態は、必要とする対象の腸－脳軸に関与する疾病または障害を処置する方法であって、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを治療上有効量で対象に投与する工程を含む方法が開示される。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、ＳＳＴＲ５活性に関連する。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、代謝障害である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、２型糖尿病、高血糖症、メタボリック症候群、肥満症、高コレステロール血症、非アルコール性脂肪性肝炎、または高血圧症である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、栄養異常である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、短腸症候群、腸不全、または腸機能不全である。
いくつかの実施形態では、疾病または障害は、放射線や化学療法など毒性傷害により生じる胃腸損傷である。
本明細書中のいくつかの実施形態では、体重減少を増強させる、または体重増加もしくは体重再増加を予防する方法であって、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを治療上有効量で対象に投与する工程を含む方法が開示される。いくつかの実施形態では、対象は、肥満外科療法を受けたことがある。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、腸に制限される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の全身曝露は低い。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、１つ以上の追加の治療剤を対象に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＣＣＫ１アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、メトホルミン、またはそれらの組合せから選択される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、またはＣＣＫ１アゴニストは、腸に制限される。
また本明細書中のある実施形態では、必要とする対象の腸－脳軸に関与する疾病または障害の処置用の薬剤の調製における、本明細書に開示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグの使用が開示される。
また本明細書中のある実施形態では、必要とする対象の腸－脳軸に関与する疾病または障害を処置する方法であって、腸に制限されるＳＳＴＲ５モジュレータを治療上有効量で対象に投与する工程を含む方法が開示される。
また本明細書中のある実施形態では、必要とする対象の腸－脳軸に関与する疾病または障害の処置用の薬剤の調製における、腸に制限されるＳＳＴＲ５モジュレータの使用が開示される。
本開示は、少なくとも部分的に、腸－脳軸に関与する疾病または障害の処置に有用なＳＳＴＲ５アンタゴニストに関するものである。いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、腸に制限される化合物である。
定義
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、前後関係から明らかでない限り、複数の場合も含めて意味する。ゆえに、例えば「薬剤」への言及は、複数のこのような薬剤を含み、「細胞」への言及は、１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に知られるその等価物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されるとき、範囲とその中の特定の実施形態との組合せ、および下位の組合せは、すべて包含されるように意図されている。
「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数またはその範囲を指すとき、言及される数またはその範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、ゆえに、数またはその範囲は、いくつかの例において、記載される数またはその範囲の１％～１５％で変動することを意味する。
「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）という用語は、他の特定の実施形態では例えば、本明細書に記載の任意の物質組成、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」またはこの特徴「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを除外しないように意図される。
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用するとき、反対の意味として特定されない限り、次の用語は以下に示す意味を有する。
本明細書で使用するとき、Ｃ１－Ｃｘは、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３．．．Ｃ１－Ｃｘを含む。ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ４」として指定された基は、その部分に１～４個の炭素原子があることを示しており、すなわち、基には１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、または４個の炭素原子が伴う。ゆえに、ほんの一例として「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１～４個の炭素原子があることを示しており、すなわちアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルの中から選択される。
「アルキル」は、１～１０個の炭素原子、またはより好ましくは１～６個の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖または分枝鎖状の飽和炭化水素モノラジカルを指し、アルキル残基のｓｐ３－ハイブリダイズ炭素は、単結合により分子の残部に結合される。例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－アミル、ヘキシル、およびヘプチルやオクチルなどの長いアルキル基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で現れる場合は常に、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」などの数的範囲は、アルキル基が１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなることを意味するが、数的範囲が示されない場合、本定義は用語「アルキル」の発生も包含する。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１アルキルである。本明細書で別段の定めのない限り、アルキル基は、後述のように、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上により任意選択で置換され、各ＲＡは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立してアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルケニル」は、１つ以上の炭素炭素二重結合を有し、かつ２～約１０個の炭素原子、より好ましくは２～約６個の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖または分枝鎖状の炭化水素モノラジカルを指し、アルケニル残基のｓｐ２－ハイブリダイズ炭素またはｓｐ３－ハイブリダイズ炭素は、単結合により分子の残部に結合される。基は、二重結合に関してシス構成またはトランス構成のいずれかにあってよく、両異性体を含むものと理解されたい。例として、エテニル（ＣＨ＝ＣＨ２）、１－プロペニル（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル、１，３－ブタジエニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で現れる場合は常に、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」などの数的範囲は、アルケニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなることを意味するが、数的範囲が示されない場合、本定義は用語「アルケニル」の発生も包含する。いくつかの実施形態では、アルケニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ３アルケニル、またはＣ２アルケニルである。本明細書中に別段の定めのない限り、アルケニル基は、後述のように、例えばオキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより任意選択で置換される。本明細書中に別段の定めのない限り、アルケニル基は、後述のように、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上により任意選択で置換され、各ＲＡは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立してアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキニル」は、１つ以上の炭素炭素三重結合を有し、かつ２～約１０個の炭素原子、より好ましくは２～約６個の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖または分枝鎖状の炭化水素モノラジカルを指し、アルキニル残基のｓｐ－ハイブリダイズ炭素またはｓｐ３－ハイブリダイズ炭素は、単結合により分子の残部に結合される。例として、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、１，３－ブタジイニルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で現れる場合は常に、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」などの数的範囲は、アルキニル基が、２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなることを意味するが、数的範囲が示されない場合、本定義は用語「アルキニル」の発生も包含する。いくつかの実施形態では、アルキニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ２－Ｃ３アルキニル、またはＣ２アルキニルである。本明細書中に別段の定めのない限り、アルキニル基は、後述のように、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃｎ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上により任意選択で置換され、各ＲＡは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立してアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、ラジカル基に分子の残部を結合させ、炭素と水素のみからなり、不飽和を包含せず、かつ１～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖の二価炭化水素鎖を指し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残部に、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残部およびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１個の炭素、または鎖内のいずれか２個の炭素を介する。本明細書中に別段の定めのない限り、アルキレン基は、後述のように、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上により任意選択で置換され、各ＲＡは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立してアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に結合させ、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を包含し、かつ２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖状の二価炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合により分子の残部に結合し、単結合によりラジカル基に結合する。本明細書中に別段の定めのない限り、アルケニレン基は、後述のように、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上により任意選択で置換され、各ＲＡは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立してアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、分子の残部をラジカル基に結合させ、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を包含し、かつ２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分枝鎖状の二価炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残部に結合し、単結合によりラジカル基に結合する。本明細書中に別段の定めのない限り、アルキニレン基は、後述のように、以下の置換基：ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）のうち１つ以上により任意選択で置換され、各ＲＡは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各Ｒｆは、独立してアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである。
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合されたラジカルを指し、アルキルは、上記で定義されるとおりのアルキル鎖である。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を除去することにより単環式または多環式の芳香族炭化水素環系から誘導されるラジカルを指す。単環式または多環式の芳香族炭化水素系は、水素と、６～１８個の炭素原子の炭素とのみを包含し、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。アリール基が誘導される環系として、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、ナフタレンなどの基が挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。本明細書中で別段の定めのない限り、用語「アリール」または接頭語「ａｒ－」（「アラルキル」などにおける）は、後述のように、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＳＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されたアリールラジカルを含むことを意図しており、各ＲＡは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆは、独立してアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各ＲＢは、独立して直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分枝鎖状のアルキレンもしくはアルケニレンである。
「アリーレン」は、分子の残部をラジカル基に結合させる上述のような「アリール」基に由来する二価ラジカルを指す。アリーレンは、単結合により分子の残部に結合し、単結合によりラジカル基に結合する。いくつかの実施形態では、アリールはフェニレンである。本明細書中で別段の定めのない限り、アリーレン基は、アリール基に対して上述のように任意選択で置換される。
「シクロアルキル」は、安定した、部分的または完全に飽和した、単環式または多環式の環状炭素を指し、この環状炭素は、縮合環系（アリールまたはヘテロアリール環と縮合されると、シクロアルキルは非芳香環原子を介して結合される）または架橋環系を含む場合がある。代表的なシクロアルキルとして、３～１５個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１５シクロアルキル）、３～１０個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、３～８個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、３～６個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、３～５個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル）、または３～４個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）を有するシクロアルキルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは３～６員シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは５～６員シクロアルキルである。単環式シクロアルキルとして、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。多環式シクロアルキルまたは炭素環式化合物として、例えばアダマンチル、ノルボルニル、デカリニル（ｄｅｃａｌｉｎｙｌ）、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス－デカリン、トランス－デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、ビシクロ［３．３．２］デカン、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書で具体的に定めのない限り、「シクロアルキル」という用語は、後述のように、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＳＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から独立して選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換されるシクロアルキルラジカルを含むことを意図しており、各ＲＡは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆは、独立してアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各ＲＢは、独立して直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分枝鎖状のアルキレンもしくはアルケニレンである。
「シクロアルキレン」は、分子の残部をラジカル基に結合させる上述のような「シクロアルキル」基に由来する二価ラジカルを指す。シクロアルキレンは、単結合により分子の残部に結合し、単結合によりラジカル基に結合する。本明細書中で別段の定めのない限り、シクロアルキレン基は、シクロアルキル基に対して上述のように任意選択で置換される。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフルオロである。
「ハロアルキル」は、上記で定義されるようなアルキルラジカルを指し、このアルキルラジカルは、１つ以上のヒドロキシラジカル、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどにより置換される。
「フルオロアルキル」は、上記で定義されるようなアルキルラジカルを指し、このアルキルラジカルは、上記で定義されるような１つ以上のフルオロラジカル、例えばトリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどにより置換される。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシル」は、上記で定義されるような１つ以上のハロラジカルにより置換されるアルコキシルラジカルを指す。
「フルオロアルコキシ」または「フルオロアルコキシル」は、上記で定義されるようなアルコキシラジカルを指し、このアルコキシラジカルは、上記で定義されるような１つ以上のフルオロラジカル、例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシなどにより置換される。
「ヒドロキシアルキル」は、上記で定義されるようなアルキルラジカルを指し、このアルキルラジカルは、上記で定義されるような１つ以上のハロラジカル、例えばトヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１，２－ジヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシルなどにより置換される。
「ヘテロシクロアルキル」は、２～２３個の炭素原子と、窒素、酸素、リン酸、および硫黄からなる群から選択される１～８個のヘテロ原子とを含む、安定した３～２４員の部分的または完全に飽和した環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系でよく、この環系は、縮合環系（アリールまたはヘテロアリール環と縮合されると、ヘテロシクロアルキルは非芳香環原子を介して結合される）または架橋環系を含む場合があり、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は、任意選択で酸化されてよく、窒素原子は任意選択で四級化されてよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは３～８員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは３～６員ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは５～６員ヘテロシクロアルキルである。かかるヘテロシクロアルキルラジカルの例として、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル（ｐｉｐｅｒｉｄｏｎｙｌ）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル、２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「ヘテロシクロアルキル」という用語として、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含むがこれらに限定されない炭水化物の環状形態すべても挙げられる。より好ましくは、ヘテロシクロアルキルは、環に２～１０個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数に言及すると、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構築する原子（ヘテロ原子を含む）（ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じでないことが理解される。本明細書中に別段の定めのない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＳＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される、上記で定義されるヘテロシクロアルキルラジカルを含むことを意図しており、各ＲＡは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆは、独立してアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各ＲＢは、独立して直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分枝鎖状のアルキレンもしくはアルケニレンである。
「Ｎ－ヘテロシクロアルキル」は、少なくとも１つの窒素を包含する上記で定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを指し、分子の残部に対するヘテロシクロアルキルラジカルの結合点は、ヘテロアリールラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロアルキルラジカルについて上述されるように任意選択で置換される。
「Ｃ－ヘテロシクロアルキル」は、上記で定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを指し、分子の残部に対するヘテロシクロアルキルラジカルの結合点は、ヘテロシクロアルキルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロアルキルラジカルについて上述されるように任意選択で置換される。
「ヘテロシクロアルキレン」は、分子の残部をラジカル基に結合させる上述のような「ヘテロシクロアルキル」基に由来する二価ラジカルを指す。ヘテロシクロアルキレンは、単結合により分子の残部に結合し、単結合によりラジカル基に結合する。本明細書中で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキレン基は、ヘテロシクロアルキル基に対して上述のように任意選択で置換される。
「ヘテロアリール」は、１～１７個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～６個のヘテロ原子とを含む５～１８員の芳香族環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書で使用するとき、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、環系中の環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわちヒュッケル理論に従い環式の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を包含する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは５～１０員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール、または単環式５もしくは６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、６，５縮合二環式ヘテロアリールである。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、任意選択で酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残部に結合する。本明細書中に別段の定めのない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＳＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される、上記で定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意図しており、各ＲＡは、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆは、独立してアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、各ＲＢは、独立して直接結合、あるいは直鎖または分枝鎖状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分枝鎖状のアルキレンもしくはアルケニレンである。
「ヘテロアリーレン」は、分子の残部をラジカル基に結合させる上述のような「ヘテロアリール」基に由来する二価ラジカルを指す。ヘテロアリーレンは、単結合により分子の残部に結合し、単結合によりラジカル基に結合する。本明細書中で別段の定めのない限り、ヘテロアリーレン基は、ヘテロアリール基について上述されるように任意選択で置換される。
「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、後に記載される事象または状況が生じることもあれば、生じないこともあること、および、この記載が、先の事象または状況が生じる例と、それらが生じない例とを含んでいることを意味する。例えば、「任意選択で置換したアルキル」は、上記で定義されるような「アルキル」または「置換したアルキル」を意味する。さらに、任意選択で置換された基は、非置換であるか（例えば、－ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されるか（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）、単置換されるか（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全な置換と単置換との間にある範囲のレベルで置換される（例えば、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦＨＣＨＦ２など）場合がある。１つ以上の置換基を包含する任意の基に関して、かかる基は、立体的に非実用的な、および／または合成的に実行不可能な任意の置換もしくは置換パターン（例えば、置換されたアルキルは、任意選択で置換されたシクロアルキル基を含み、このシクロアルキル基は、任意選択で置換されたアルキル基を無限に含む可能性があるものとして定義される）を導入することを意図していないことが、当業者により理解されるであろう。
「調節する」、「調節すること」、または「調節」という用語は、特定の活性、機能、もしくは分子の量、質、または効果の増加あるいは減少を指す。非限定的な例として、Ｇタンパク質結合受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、およびアロステリックモジュレータは、受容体のモジュレータである。
「アゴニズム」という用語は、本明細書で使用するとき、生体応答を生じさせるためにモジュレータ、すなわちアゴニストによる受容体または酵素の活性化を指す。
「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用するとき、生体応答を生じさせるために受容体または標的酵素に結合し、受容体または酵素を活性化させるモジュレータを指す。例として、「ＧＰＲ１１９アゴニスト」は、イノシトールフォスフェート蓄積アッセイで測定すると約１００μＭ以下のＧＰＲ１１９活性に対してＥＣ５０を呈する化合物を指すために使用することができる。いくつかの実施形態では、「アゴニスト」という用語は、完全アゴニストまたは部分アゴニストを含む。
「完全アゴニスト」は、アゴニストが受容体または酵素において誘発可能な最大応答をもって受容体または標的酵素に結合して活性化させるモジュレータを指す。
「部分アゴニスト」という用語は、受容体または標的酵素に結合して活性化させるが、完全アゴニストと比較して受容体または酵素での有効性が部分的、すなわち最大応答未満であるモジュレータを指す。
「正のアロステリックモジュレータ」という用語は、オルソステリック結合部位とは別の部位に結合し、アゴニストの効果を向上または増幅させるモジュレータを指す。
「アンタゴニズム」という用語は、本明細書で使用するとき、モジュレータ、すなわちアンタゴニストによる受容体または標的酵素の不活性化を指す。受容体のアンタゴニズムは、例えば、分子が受容体または標的酵素に結合するが活性を生じさせないときに生じる。
「アンタゴニスト」または「中性アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用するとき、受容体または標的酵素に結合して生体応答を遮断するモジュレータを指す。例として、「ＳＳＴＲ５アンタゴニスト」は、イノシトールフォスフェート蓄積アッセイで測定すると約１００μＭ以下のＳＳＴＲ５活性に対してＥＣ５０を呈する化合物を指すために使用することができる。アンタゴニストには、アゴニストまたはインバースアゴニストの不在下で活性がないが、いずれかの活性を遮断して、その生体応答に変化を生じさせないようにすることができる。
「インバースアゴニスト」という用語は、アゴニストと同じ受容体または標的酵素に結合するが、そのアゴニストとは反対の薬学的応答、すなわち生体応答の低下を誘導させるモジュレータを指す。
「負のアロステリックモジュレータ」という用語は、オルソステリック結合部位とは別の部位に結合し、アゴニストの効果を低下または減衰させるモジュレータを指す。
本明細書で使用するとき、「ＥＣ５０」は、生物学的プロセスにおいて５０％活性化または向上が求められる物質（例えば化合物または薬物）の濃度を指すように意図される。いくつかの例では、ＥＣ５０は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイにおいてベースラインと最大応答との間の途中で反応を誘発するアゴニストの濃度を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用するとき、ＥＣ５０は、受容体または標的酵素（例えばＧＰＲ１１９）の５０％活性化が求められるアゴニスト（例えばＧＰＲ１１９アゴニスト）の濃度を指す。
本明細書で使用するとき、「ＩＣ５０」は、生物学的プロセスにおいて５０％阻害が求められる物質（例えば化合物または薬物）の濃度を指すように意図される。例えば、ＩＣ５０は、適切なアッセイで求められるような物質の半（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。いくつかの例では、ＩＣ５０は、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイシステムで求められる。いくつかの実施形態では、本明細書で使用するとき、ＩＣ５０は、受容体または標的酵素（例えばＳＳＴＲ５）において５０％阻害が求められるモジュレータ（例えばＳＳＴＲ５アンタゴニスト）の濃度を指す。
「対象」、「個体」、および「患者」はという用語、互換的に使用される。これらの用語は哺乳動物を包含する。哺乳動物の例として、以下の哺乳動物分類の員：ヒトやチンパンジーなどの非ヒト霊長類、他の類人猿、およびサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、ネコなどの飼育動物、ラット、マウス、モルモットなどのげっ歯類を含む実験動物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用するとき、「腸に制限される」という用語は、胃腸系において優勢的に活性な化合物、例えばＳＳＴＲ５アンタゴニストを指す。いくつかの実施形態では、腸に制限される化合物、例えば腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストの生物活性は、胃腸系に制限される。いくつかの実施形態では、腸に制限されるモジュレータ、例えば腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストの胃腸内濃度は、その受容体または標的酵素に対する腸に制限されるモジュレータ、例えばＳＳＴＲ５のＩＣ５０値またはＥＣ５０値よりも高いが、この腸に制限されるモジュレータ、例えば腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストの血漿中濃度は、その受容体または標的酵素に対する腸に制限されるモジュレータ、例えばＳＳＴＲ５のＩＣ５０値またはＥＣ５０値よりも低い。いくつかの実施形態では、腸に制限される化合物、例えば腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストは、全身用ではない。いくつかの実施形態では、腸に制限される化合物、例えば腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストは、非吸収型化合物である。他の実施形態では、腸に制限される化合物、例えば腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストは吸収されるが、標的受容体または酵素に対してモジュレータ自体ほど顕著に活性ではない代謝産物へと急速に代謝され、すなわち「軟薬物」である。他の実施形態では、腸に制限される化合物、例えば腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストは、吸収が最小限であるが、標的受容体または酵素に対してモジュレータ自体ほど顕著に活性でない代謝産物へと急速に代謝される。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるモジュレータ、例えば腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストは、全身用ではないが、代わりに胃腸系に局所的である。例えば、モジュレータ、例えば腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストは、腸内では高濃度であるが血清中では低濃度で存在する場合がある。いくつかの実施形態では、腸に制限されるモジュレータ、例えば腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストの全身曝露は、例えば、結合または未結合にかかわらず、血清中で１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または５ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、腸に制限されるモジュレータ、例えば腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストの腸内曝露は、例えば１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、または５０００００ｎＭを超える。いくつかの実施形態では、モジュレータ、例えばＳＳＴＲ５アンタゴニストは、モジュレータ自体の吸収の悪さに起因して、血清中で急速に代謝されて低全身循環をもたらすモジュレータの吸収が原因で、またはそれらの両方に起因して、腸に制限される。いくつかの実施形態では、モジュレータ、例えばＳＳＴＲ５アンタゴニストは、モジュレータの薬物動態プロファイルを変化させるキネトフォア（ｋｉｎｅｔｏｐｈｏｒｅ）に、任意選択でリンカーを介して共有結合される。
特定の実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストは、軟薬物である。「軟薬物」という用語は、本明細書で使用するとき、生物学的に活性ではあるが、標的受容体に対して化合物自体ほど顕著に活性でない代謝産物へと急速に代謝される化合物を指す。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストは、血液中で顕著に活性が少ない代謝産物へと急速に代謝される軟薬物である。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストは、肝臓中で顕著に活性が少ない代謝産物へと急速に代謝される軟薬物である。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストは、血液と肝臓中で顕著に活性が少ない代謝産物へと急速に代謝される軟薬物である。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストは、全身曝露が低い軟薬物である。いくつかの実施形態では、代謝産物に対する生物活性は、軟薬物である腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストの生物活性の１０分の１、２０分の１、５０分の１、１００分の１、または１０００分の１である。
「キネトフォア」という用語は、本明細書で使用するとき、任意選択でリンカーを介して小分子モジュレータ、例えばＳＳＴＲ５アンタゴニストに固定される構造単位を指し、この構造単位により、分子全体はさらに大きくなり、極性表面領域を増大させつつ小分子モジュレータの生物活性が維持される。キネトフォアは、小分子モジュレータ、例えばＳＳＴＲ５アンタゴニストの薬物動態特性、例えば溶解度、吸収、分布、排泄速度などに影響を及ぼし、受容体または標的酵素との結合あるいは会合に対する変化が最小限である。キネトフォアの定義する特徴は、標的、例えば受容体との相互作用ではなく、それが結合されるモジュレータ、例えばＳＳＴＲ５アンタゴニストにおける特異的な生理化学的特徴に対する効果である。いくつかの例では、キネトフォアは、モジュレータ、例えばＳＳＴＲ５アンタゴニストを腸に制限するために使用される。
「結合した（ｌｉｎｋｅｄ）」という用語は、本明細書で使用するとき、モジュレータ、例えばＳＳＴＲ５アンタゴニストとキネトフォアとの共有結合を指す。結合（ｌｉｎｋａｇｅ）は、共有結合、または「リンカー」を介して行われる場合がある。本明細書で使用するとき、「リンカー」は、モジュレータ、例えばＳＳＴＲ５アンタゴニストおよびキネトフォアに共有結合するために使用可能な１つ以上の二機能性分子を指す。いくつかの実施形態では、リンカーは、付着点がその受容体または標的酵素に対するモジュレータの結合に干渉しない限り、モジュレータ、例えばＳＳＴＲ５アンタゴニストの任意の部分に結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは切断不能である。いくつかの実施形態では、リンカーは切断可能である。いくつかの実施形態では、リンカーは腸において切断可能である。いくつかの実施形態では、リンカーの切断により、腸において生物学的に活性なモジュレータ、例えばＳＳＴＲ５アンタゴニストが放出される。
「胃腸系」（ＧＩ系）または「胃腸管」（ＧＩ管）という用語は、本明細書で使用するとき、消化プロセスに関与する臓器と系を指す。胃腸管は、食道、胃、小腸、および大腸を含み、小腸は十二指腸、空腸、および回腸を、大腸は盲腸、結腸、および直腸を含む。本明細書中のいくつかの実施形態では、ＧＩ系は、胃、小腸、および大腸を意味する「腸」を指すか、あるいは例えば十二指腸、空腸、および／または結腸を含む小腸大腸を指す。
腸－脳軸
腸－脳軸は、末梢神経系（ＰＮＳ）、ならびに内分泌腺、免疫、および代謝経路を介して胃腸管（ＧＩ管）を中枢神経系（ＣＮＳ）に結び付ける双方向的な生化学物質シグナル伝達を指す。
いくつかの例では、腸－脳軸は、ＧＩ管と、後根神経節（ＤＲＧ）、腸神経系および迷走神経を含む自律神経系の交感神経・副交感神経腕を含むＰＮＳと、ＣＮＳと、視床下部－下垂体－副腎軸（ＨＰＡ軸）を含む神経内分泌および神経免疫系とを含んでいる。腸－脳軸は、身体の恒常性維持に重要であり、中枢神経系、末梢神経系、ならびに内分泌、免疫、および代謝経路を介して生理機能を調節する。
腸－脳軸は、生理機能および行動の様々な重要な態様を調節する。腸－脳軸による調節は、ホルモンおよび神経回路を介して生じる。これら腸－脳軸のホルモンおよび神経回路の主要な成分は、ホルモン（腸内分泌細胞すなわちＥＥＣ）を放出する高度に特殊化された分泌性腸細胞、自律神経系（迷走神経および腸神経系を含む）、および中枢神経系を含む。これらの系は、生理機能および行動を調節するよう高度に調整された様式で相互に作用する。
腸－脳軸の欠損は、必要性が多く満たされていないものを含む多数の疾患に関連付けられる。腸－脳軸の影響を受ける疾患および疾病として、気分障害、不安症、うつ病、情動障害、統合失調症、倦怠感、認知障害、中毒、自閉症、てんかん、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、反復発作性群発頭痛、偏頭痛、疼痛を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害；糖尿病とその合併症、例えば慢性腎臓病／糖尿病腎症、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、および循環器疾患、メタボリック症候群、肥満症、脂質異常症、ならびに非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む代謝性疾病；摂食亢進症、悪液質、神経性食欲不振、短腸症候群、腸不全、腸機能不全、およびその他の摂食障害を含む摂食ならびに栄養障害；炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、セリアック病などの炎症性障害および自己免疫疾患；壊死性小腸大腸炎；放射線や化学療法など毒性傷害により生じる胃腸損傷；環境型腸機能障害や突発性細菌性腹膜炎を含む胃腸障壁機能障害の疾患／障害；過敏性腸症候群、機能性消化不良、機能性腹部膨満／膨張、機能性下痢、機能性便秘、オピオイド誘導型便秘などの機能性胃腸障害；胃不全麻痺；悪心嘔吐；マイクロバイオームディスバイオシスに関連する障害、ならびにその他腸－脳軸に関与する疾病が挙げられる。
腸－脳軸におけるＳＳＴＲ５
ソマトスタチンは、多くの部位にて、多くのホルモンおよび他の分泌タンパク質の放出を阻害するよう作用する。ソマトスタチンは、主に２つの形態で発現され、胃・膵臓のデルタ細胞およびニューロンではＳＳＴ－１４、腸粘膜細胞ではＳＳＴ－２８で発現される。いくつかの例では、ソマトスタチンの生物学的効果は、組織特異的な形で発現されるＧタンパク質結合受容体のファミリーにより媒介される。ＳＳＴＲ５は、受容体のスーパーファミリーの員であり、膵島、ＧＩ上皮、および腸内分泌細胞のβ細胞、ならびに心臓組織に発現される。いくつかの例では、ＳＳＴＲ５に結合するソマトスタチンは、腸内分泌細胞中でのＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、ＧＩＰ、ＰＹＹ、または他のホルモンの放出を阻害する。ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、糖尿病や肥満症などの代謝障害の処置、および腸－脳軸に関与する他の疾患に有用な場合がある。
いくつかの例では、ＳＳＴＲ５活性を阻害すると、腸内分泌細胞中でのＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、ＧＩＰ、ＰＹＹ、および他のホルモンの値が上昇する。いくつかの例では、ＳＳＴＲ５のモジュレータ、例えばＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ソマトスタチン活性の遮断により、腸内分泌細胞中でのＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、ＧＩＰ、ＰＹＹ、および他のホルモンの放出を促進する。いくつかの例では、ＳＳＴＲ５のモジュレータ、例えばＳＳＴＲ５アンタゴニストは、ソマトスタチン活性の遮断により、ｃＡＭＰ値を上昇させる。いくつかの例では、ＳＳＴＲ５活性は、ソマトスタチンの結合に際して、細胞内ｃＡＭＰ産生、ならびにＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、ＧＩＰ、ＰＹＹ、および他のホルモンの分泌を阻害する。いくつかの例では、ＳＳＴＲ５活性を阻害すると、細胞内ｃＡＭＰ値が上昇し、ＧＬＰ－１、ＧＩＰ、ＰＹＹ、または他のホルモンの分泌が増加する。いくつかの例では、ＳＳＴＲ５活性を阻害すると、細胞内ｃＡＭＰ値が上昇し、ＧＬＰ－１分泌が増加する。
本明細書には、必要とする個体の腸－脳軸に関与する疾病または障害を治療する方法であって、個体にＳＳＴＲ５受容体アンタゴニストを投与する工程を含む方法が、記載される。他の実施形態では、本方法は、個体にＳＳＴＲ５インバースアゴニストを投与する工程を含む。
いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病または障害は、気分障害、不安症、うつ病、情動障害、統合失調症、倦怠感、認知障害、中毒、自閉症、てんかん、神経変性障害、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、反復発作性群発頭痛、偏頭痛、疼痛を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害；糖尿病とその合併症、例えば慢性腎臓病／糖尿病腎症、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、および循環器疾患、メタボリック症候群、肥満症、脂質異常症、ならびに非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）を含む代謝性疾病；摂食亢進症、悪液質、神経性食欲不振、短腸症候群、腸不全、腸機能不全、およびその他の摂食障害を含む摂食ならびに栄養障害；炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、セリアック病などの炎症性障害および自己免疫疾患；壊死性小腸大腸炎；放射線や化学療法など毒性傷害により生じる胃腸損傷；壊死性小腸大腸炎；環境型腸機能障害や突発性細菌性腹膜炎を含む胃腸障壁機能障害の疾患／障害；過敏性腸症候群、機能性消化不良、機能性腹部膨満／膨張、機能性下痢、機能性便秘、オピオイド誘導型便秘などの機能性胃腸障害；胃不全麻痺；悪心嘔吐；マイクロバイオームディスバイオシスに関連する障害、その他腸－脳軸に関与する疾病からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾病は、代謝障害である。いくつかの実施形態では、代謝障害は、２型糖尿病、高血糖症、メタボリック症候群、肥満症、高コレステロール血症、非アルコール性脂肪性肝炎、または高血圧症である。いくつかの実施形態では、代謝障害は糖尿病である。いくつかの実施形態では、代謝障害は肥満症である。いくつかの実施形態では、代謝障害は非アルコール性脂肪性肝炎である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病は、栄養障害である。いくつかの実施形態では、栄養障害は、短腸症候群、腸不全、または腸機能不全である。いくつかの実施形態では、栄養障害は、短腸症候群である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病は、胃腸損傷である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病または障害は、放射線や化学療法など毒性傷害により生じる胃腸損傷である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病は、体重減少、または体重増加もしくは体重再増加の防止である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病は、体重減少、または肥満手術後の体重増加もしくは体重再増加の防止である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病は、体重減少、または肥満手術の体重増加もしくは体重再増加の防止であり、対象は肥満手術を受けたことがある。
腸に制限されるアンタゴニスト
いくつかの例では、ＳＳＴＲ５アンタゴニストの全身効果と腸から導かれる有益な効果との区別は、疾患の処置に対するＳＳＴＲ５アンタゴニストの開発に重要となる。
いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、腸に制限される。いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、血流において実質的に非透過性であるか、または実質的に生物利用不能であるよう設計される。いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、腸内のＳＳＴＲ５活性を阻害するよう設計され、実質的に非全身性である。いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５アンタゴニストの全身曝露は、低い。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストは、経口バイオアベイラビリティが低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストは、経口バイオアベイラビリティが１０％未満、経口バイオアベイラビリティが８％未満、経口バイオアベイラビリティが５％未満、経口バイオアベイラビリティが３％未満、または経口バイオアベイラビリティが２％未満である。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストの未結合血漿中濃度は、ＳＳＴＲ５に対するＳＳＴＲ５アンタゴニストのＩＣ５０値より低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストの未結合血漿中濃度は、ＳＳＴＲ５に対する腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストのＩＣ５０値より大幅に低い。いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５アンタゴニストの未結合血漿中濃度は、ＳＳＴＲ５に対する腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストのＩＣ５０値の２分の１、１０分の１、２０分の１、３０分の１、４０分の１、５０分の１、または１００分の１である。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストの全身曝露は、低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストの全身曝露は、例えば、結合または未結合にかかわらず、血清中で５００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または５ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストの全身曝露は、例えば、結合または未結合にかかわらず、血清中で５００ｎｇ／ｍＬ未満、２００ｎｇ／ｍＬ未満、１００ｎｇ／ｍＬ未満、５０ｎｇ／ｍＬ未満、２０ｎｇ／ｍＬ未満、１０ｎｇ／ｍＬ未満、または５ｎｇ／ｍＬ未満である。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストは、透過性が低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストは、腸透過性が低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストの透過性は、例えば、５．０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、２．０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、１．５×１０－６ｃｍ／ｓ未満、１．０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、０．７５×１０－６ｃｍ／ｓ未満、０．５０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、０．２５×１０－６ｃｍ／ｓ未満、０．１０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、または０．０５×１０－６ｃｍ／ｓ未満である。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストは、吸収が低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストの吸収は、２０％未満、１０％未満、５％未満、または１％未満である。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストの血漿クリアランスは、高い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＳＳＴＲ５アンタゴニストは、血漿中で８時間未満、６時間未満、４時間未満、３時間未満、１２０分未満、９０分未満、６０分未満、４５分未満、３０分未満、または１５分未満で検出不能となる。
本明細書に記載の方法のいくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、腸に制限される。いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、キネトフォアに共有結合される。いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、リンカーを介してキネトフォアに共有結合される。いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、軟薬物である。
他の実施形態では、本明細書に記載の方法は、ＳＳＴＲ５インバースアゴニストを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５インバースアゴニストは、腸に制限される。いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５インバースアゴニストは、キネトフォアに共有結合される。いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５インバースアゴニストは、リンカーを介してキネトフォアに共有結合される。いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５インバースアゴニストは、軟薬物である。
化合物
本明細書中のある実施形態では、式（Ｉ）：
Figure 2023516235000004
 の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグが開示され、式中、
Ｘは、－Ｏ－、－ＮＲ３－、または－Ｃ（Ｒ４）２－であり、
Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
環Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｋは、－（ＣＨ２）ｊ－Ｇであり、
Ｇは、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、または－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２であり、
ｊは、０～４であり、
Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６フルオロアルキルであり、または１つのＲ１と１つのＲ２は、一体となることで環を形成し、
Ｒ３は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
各Ｒ４は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
各ＲＡは、独立してハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、
各ＲＢは、独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＯＲ９、－ＯＣＨ２Ｒ９、－ＣＯ２Ｒ９、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）Ｒ１０、または－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１０）２であり、アルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、
各Ｒ９は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択され、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、および
Figure 2023516235000005
 から選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、
あるいは同じＮ原子上にある２つのＲ９は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、この複素環は、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、
各Ｒ１０は、独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択され、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、および
Figure 2023516235000006
 から選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、
ｍは、１または２であり、
ｎは、１または２であり、
ｐは、０～４であり、ならびに
ｑは、０～４である。
いくつかの実施形態では、Ｇは、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨまたは－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｇは、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｇは、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｇは、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して水素またはＣ１－６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、または－ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して、－Ｈ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、または－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１とＲ２は、それぞれ－Ｈである。
いくつかの実施形態では、１つのＲ１と１つのＲ２は、一体となることで環を形成する。いくつかの実施形態では、１つのＲ１と１つのＲ２は、一体となることで３～６員ヘテロシクロアルキル環を形成する。
いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｍは１であり、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ｍは２であり、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｍは２であり、ｎは２である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、ナフチル、単環式６員ヘテロアリール、単環式５員ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニルまたは単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、単環式６員ヘテロアリール、または単環式５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニルまたは６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニルまたはピリジニルである。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2023516235000007
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2023516235000008
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2023516235000009
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2023516235000010
 である。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2023516235000011
 であり、式中、ＤはＣＨまたはＮである。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニルまたは６員ヘテロアリールである。Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して水素またはＣ１－６アルキルであり、ｍは２であり、ｎは２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2023516235000012
 の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ－１）：
Figure 2023516235000013
 の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ－２）：
Figure 2023516235000014
 の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有し、式中、ＤはＣＨまたはＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ－３）：
Figure 2023516235000015
 の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有し、式中、ＤはＣＨまたはＮである。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ３－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｃ（Ｒ４）２－である。
いくつかの実施形態では、Ｙは－Ｃ（＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｙは－Ｓ（＝Ｏ）２－である。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ３－であり、Ｙは－Ｃ（＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｃ（Ｒ４）２－であり、Ｙは－Ｃ（＝Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－であり、Ｙは－Ｓ（＝Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ３－であり、Ｙは－Ｓ（＝Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｃ（Ｒ４）２－であり、Ｙは－Ｓ（＝Ｏ）２－である。
いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、またはＸは－ＮＲ３－であり、Ｙは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、またはＸは－Ｃ（Ｒ４）２－であり、Ｙは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、またはＸは－Ｏ－であり、Ｙは－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、またはＸは－ＮＲ３－であり、Ｙは－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、またはＸは－Ｃ（Ｒ４）２－であり、Ｙは－Ｓ（＝Ｏ）２－である。いくつかの実施形態では、Ｘは－Ｏ－であり、Ｙは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、またはＸは－ＮＲ３－であり、Ｙは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、またはＸは－Ｃ（Ｒ４）２－であり、Ｙは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、またはＸは－ＮＲ３－であり、Ｙは－Ｓ（＝Ｏ）２－である。
いくつかの実施形態では、Ｘは－ＮＲ３－であり、Ｙは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、またはＸは－Ｃ（Ｒ４）２－であり、Ｙは－Ｃ（＝Ｏ）－であり、またはＸは－Ｏ－であり、Ｙは－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、またはＸは－ＮＲ３－であり、Ｙは－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、またはＸは－Ｃ（Ｒ４）２－であり、Ｙは－Ｓ（＝Ｏ）２－である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、もしくは式（Ｉｅ）：
Figure 2023516235000016
 の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
Figure 2023516235000017
 の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ－１）、（Ｉｂ－２）、もしくは（Ｉｂ－３）：
Figure 2023516235000018
 の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有し、式中、ＤはＣＨまたはＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 2023516235000019
 の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ－１）、（Ｉｃ－２）、もしくは（Ｉｃ－３）：
Figure 2023516235000020
 の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有し、式中、ＤはＣＨまたはＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ）：
Figure 2023516235000021
 の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｄ－１）、（Ｉｄ－２）、もしくは（Ｉｄ－３）：
Figure 2023516235000022
 の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有し、式中、ＤはＣＨまたはＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ）：
Figure 2023516235000023
 の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｅ－１）、（Ｉｅ－２）、もしくは（Ｉｅ－３）：
Figure 2023516235000024
 の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有し、式中、ＤはＣＨまたはＮである。
いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＯＲ９、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、または－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１０）２であり、アルキル、フェニル、およびヘテロアリールはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｏ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＯＲ９、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり、アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールはそれぞれ、置換されないか、または、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立してフェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、－ＣＯ２Ｒ９、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり、フェニル、オキサジアゾリル、またはピリジニルは、置換されないか、または、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６フルオロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、ｐは０である。いくつかの実施形態では、ｐは１である。いくつかの実施形態では、ｐは２である。いくつかの実施形態では、ｐは３である。いくつかの実施形態では、ｐは４である。いくつかの実施形態では、ｐは、１～４である。いくつかの実施形態では、ｐは、２または３である。
いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＯＲ９、－ＯＣＨ２Ｒ９、－ＣＯ２Ｒ９、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）Ｒ１０、または－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１０）２であり、アルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、ならびにｐは１～４である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｆ）：
Figure 2023516235000025
 の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｇ）：
Figure 2023516235000026
 の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、ＲＢは、フェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、－ＣＯ２Ｒ９、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり、フェニル、オキサジアゾリル、またはピリジニルは、置換されないか、または、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、単環式６員ヘテロアリール、単環式５員ヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、単環式Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、架橋Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル、スピロＣ５－Ｃ１０シクロアルキル、単環式Ｃ２－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、架橋Ｃ５－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはスピロＣ５－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、スピロ環式（ｓｐｉｒｏｃｙｃｌｉｃ）シクロアルキル、架橋シクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルキル、スピロ環式ヘテロシクロアルキル、または架橋ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、単環式６員ヘテロアリール、単環式５員ヘテロアリール、単環式Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、架橋Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキル、スピロＣ５－Ｃ１０シクロアルキル、単環式Ｃ２－Ｃ８ヘテロシクロアルキル、架橋Ｃ５－Ｃ１０ヘテロシクロアルキル、またはスピロＣ５－Ｃ１０ヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルまたは単環式ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、単環式６員ヘテロアリール、または単環式５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、またはチアジアゾリルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニルまたは６員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、単環式Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または架橋シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、単環式Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル、またはＣ５－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または架橋Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、シクロヘキシル、または
Figure 2023516235000027
 である。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。いくつかの実施形態では、環Ａはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、
Figure 2023516235000028
 である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ナフチル、インダニル、インデニル、テトラヒドロナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．５］デシル、ノルボルニル、ノルボルネニル（ｎｏｒｂｏｒｎｅｎｙｌ）、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンチル、またはデカリニルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、単環式シクロアルキル、スピロ環式シクロアルキル、架橋シクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルキル、スピロ環式ヘテロシクロアルキル、または架橋ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［２．２］ペンチル、スピロ［３．３］ヘプチル、スピロ［３．５］ノニル、スピロ［４．４］ノニル、スピロ［４．５］デシル、ノルボルニル、ノルボルネニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、アダマンチル、またはデカリニルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、単環式Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または架橋シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、または架橋Ｃ５－Ｃ１０シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、シクロヘキシル、または
Figure 2023516235000029
 である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、アザインダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、アザベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、アザベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、アザベンズイソキサゾリル、ベンゾフラニル、アザベンゾフラニル、ベンゾチエニル、アザベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、アザベンゾチアゾリル、またはプリニルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、アザスピロ［３．４］オクタニル、アザスピロ［３．４］オクタニル、またはアザスピロ［４．４］ノニルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、オキサゾリジノニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、またはピペラジニルである。
いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立してハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、アルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６フルオロアルキルから選択される１、２、もしく３つの置換基で置換される。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立してハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立して－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立してＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立して－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。
いくつかの実施形態では、ｑは０である。いくつかの実施形態では、ｑは、１～４である。いくつかの実施形態では、ｑは、０～２である。いくつかの実施形態では、ｑは、０～１である。いくつかの実施形態では、ｑは１である。いくつかの実施形態では、ｑは２である。いくつかの実施形態では、ｑは３である。いくつかの実施形態では、ｑは４である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、スピロ環式シクロアルキル、架橋シクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルキル、スピロ環式ヘテロシクロアルキル、または架橋ヘテロシクロアルキルであり、各ＲＡは、独立してハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、アルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６フルオロアルキルから選択される１、２、もしく３つの置換基で置換され、ならびにｑは、０～２である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、単環式Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または架橋シクロアルキルであり、各ＲＡは、独立してハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ならびにｑは、０～２である。
いくつかの実施形態では、環Ａは、フェニル、シクロヘキシル、または
Figure 2023516235000030
 であり、各ＲＡは、独立してハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ならびにｑは、０～２である。
いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルであり、ｑは０である
いくつかの実施形態では、Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが－Ｃ（＝Ｏ）－であるとき、環Ａは、フェニルまたはヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａはフェニルである。
いくつかの実施形態では、Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが－Ｃ（＝Ｏ）－であるとき、環Ａは、単環式シクロアルキル、スピロ環式シクロアルキル、架橋シクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルキル、スピロ環式ヘテロシクロアルキル、または架橋ヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、単環式Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または架橋シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａは、シクロヘキシル、または
Figure 2023516235000031
 である。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立してハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、アルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６フルオロアルキルから選択される１、２、もしく３つの置換基で置換され、ならびにｑは、０～２である。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立してハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ｑは、０～２である。いくつかの実施形態では、各ＲＡは、独立してＣ１－Ｃ６アルキルであり、ｑは、０～２である。いくつかの実施形態では、ｑは０である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ）：
Figure 2023516235000032
 の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ－１）、（Ｉｈ－２）、もしくは（Ｉｈ－３）：
Figure 2023516235000033
 の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有し、式中、ＤはＣＨまたはＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ－１）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ－２）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｈ－３）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）：
Figure 2023516235000034
 の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ－１）、（Ｉｉ－２）、もしくは（Ｉｉ－３）：
Figure 2023516235000035
 の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有し、式中、ＤはＣＨまたはＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ）：
Figure 2023516235000036
 の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ－１）、（Ｉｊ－２）、もしくは（Ｉｊ－３）：
Figure 2023516235000037
 の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有し、式中、ＤはＣＨまたはＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ）：
Figure 2023516235000038
 の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｋ－１）、（Ｉｋ－２）、もしくは（Ｉｋ－３）：
Figure 2023516235000039
 の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有し、式中、ＤはＣＨまたはＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｌ）：
Figure 2023516235000040
 の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｌ－１）、（Ｉｌ－２）、もしくは（Ｉｌ－３）：
Figure 2023516235000041
 の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有し、式中、ＤはＣＨまたはＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）、もしくは式（Ｉｌ）の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、Ｋは－（ＣＨ２）ｊ－Ｇである。いくつかの実施形態では、Ｋは、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、または－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｋは、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、または－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｋは、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、または－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｋは、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）、または－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｋは、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）または－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｋは、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）または－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｋは、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｋは、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｋは、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｋは、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｋは、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｋは、－ＣＨ２Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｋは、－（ＣＨ２）ｊ－Ｇであり、ｊは、０または１である。いくつかの実施形態では、Ｋは、－（ＣＨ２）ｊＳ（＝Ｏ）２（ＯＨ）であり、ｊは、０または１である。
いくつかの実施形態では、ｊは、０または１である。いくつかの実施形態では、ｊは０である。いくつかの実施形態では、ｊは１である。いくつかの実施形態では、ｊは２である。いくつかの実施形態では、ｊは３である。いくつかの実施形態では、ｊは４である。
いくつかの実施形態では、Ｇは、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）または－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｇは、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｇは、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｇは、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｇは、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）であり、ｊは、０または１である。いくつかの実施形態では、Ｇは、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＨ）であり、ｊは、０または１である。いくつかの実施形態では、Ｇは、－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２であり、ｊは、０または１である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｉ－ａ）、式（Ｉｊ－ｂ）、式（Ｉｊ－ｃ）、もしくは式（Ｉｊ－ｄ）：
Figure 2023516235000042
 の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ－ａ）もしくは（Ｉｊ－ｂ）の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ－ｃ）もしくは（Ｉｊ－ｄ）の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ－ｅ）もしくは（Ｉｊ－ｆ）の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ－ａ）、式（Ｉｊ－ｃ）、式（Ｉｊ－ｄ）、もしくは式（Ｉｊ－ｆ）の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ－ａ）、式（Ｉｊ－ｃ）、もしくは（Ｉｊ－ｄ）の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ－ａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ－ｂ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ－ｃ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ－ｄ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ－ｅ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｊ－ｆ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ）：
Figure 2023516235000043
 の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ－１）、式（Ｉｍ－２）、式（Ｉｍ－３）、もしくは式（Ｉｍ－４）：
Figure 2023516235000044
 の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ－２）もしくは（Ｉｍ－２）の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ－３）もしくは（Ｉｍ－４）の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ－１）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ－２）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ－３）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ－４）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ－ａ）もしくは（Ｉｍ－ｂ）：
Figure 2023516235000045
 の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ－ａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｍ－ｂ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ）：
Figure 2023516235000046
 の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ－ａ）もしくは（Ｉｎ－ｂ）：
Figure 2023516235000047
 の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ－ａ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｎ－ｂ）の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2023516235000048
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2023516235000049
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2023516235000050
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2023516235000051
 である。いくつかの実施形態では、環Ｂは、フェニルまたはピリジニルである。
いくつかの実施形態では、環Ｂは、
Figure 2023516235000052
 であり、式中、ＤはＣＨまたはＮである。
いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＣＯ２Ｒ９、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり、アルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、ならびにｐは１～４である。いくつかの実施形態では、各ＲＢは、独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、－ＯＲ９、－ＣＯ２Ｒ９、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり、アルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、置換されないか、または１つのハロゲンもしくはＣ１－Ｃ６アルキルで置換される。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＢは、置換されない、または１、２、もしくは３つのハロゲンで置換されるフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、あるいはピラジニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＢは、フルオロフェニル、フルオロピリジニル、またはフルオロピリミジニルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＢは、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＢは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、またはシクロブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＢは、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、またはシクロブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＢは、イソプロピル、シクロプロピル、またはシクロブチルである。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＢは、－ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＢは、－ＯＲ９である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＢは、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０である。いくつかの実施形態では、少なくとも１つのＲＢは、－ＣＯ２Ｒ９である。いくつかの実施形態では、Ｒ９はＣ１－Ｃ６アルキルである。
様々な変形について上述される基のあらゆる組み合わせも、本明細書で企図されている。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
式（Ｉ）の例示的な化合物は、以下の表に記載される化合物を含む：
Figure 2023516235000053
Figure 2023516235000054
Figure 2023516235000055
Figure 2023516235000056
いくつかの実施形態では、表１の化合物は、薬学的に許容可能な塩として提供される。
化合物のさらなる形態
さらにいくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は「幾何異性体」として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、１つ以上の二重結合を有する。本明細書に示される化合物は、シス、トランス、シン、アンチ、エントゲーゲン（Ｅ）、およびツザメン（Ｚ）の異性体のほか、それらの対応する混合物すべてを含む。状況によっては、化合物は互変異性体として存在する。
「互変異性体」は、分子の１つの原子から同分子の別の原子へのプロトン移動が可能な分子を指す。ある実施形態では、本明細書に提示される化合物は、互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒、ｐＨを含む様々な要因に依存する。互変異性平衡の一部の例として、
Figure 2023516235000057
 が挙げられる。
状況によっては、本明細書に記載の化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は（Ｒ）－配置または（Ｓ）－配置に存在する。本明細書に記載の化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態のほか、それらの対応する混合物すべてを含む。本明細書に提供される化合物および方法の付加的な実施形態では、単一の調製工程、組合せ、または相互変換から結果として得られるエナンチオマーおよび／あるいはジアステレオ異性体の混合物は、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離により光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオ異性体化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離性錯体が好ましい（例えば結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、別個の物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を有し、これら相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分解技法により分離される。いくつかの実施形態では、次いで光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化を生じない任意の実用的な手段により、分解剤と共に回収される。
「位置異性体」という用語は、ベンゼン環周囲のオルト異性体、メタ異性体、およびパラ異性体といった中心環周囲の構造異性体を指す。
本明細書に記載の方法と製剤は、本明細書に記載の化合物のＮ－オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られる）、または薬学的に許容可能な塩の使用のほか、同じ種類の活性を有するこれら化合物の活性代謝物の使用も含む。
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩と塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載の化合物のうちいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、薬学的に適切な塩形態すべてを包含するよう意図されている。本明細書に記載の化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、この塩は、生物学的またはその他の点で不要なものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。さらに、脂肪族モノカルボン酸、脂肪族ジカルボン酸、フェニルで置換したアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカンジオール（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ）酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸、芳香族スルホン酸などの有機酸により形成され、かつ、例えば酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐトルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む塩も、含まれる。ゆえに、例示的な塩として、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、ガラクトウロン酸塩などのアミノ酸塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、塩を生成するのに十分な量の所望の酸に遊離塩基形態を接触させることにより調製される。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」は、遊離酸の生物学的効果および特性を保持する塩を指し、この塩は、生物学的またはその他の点で不要なものではない。これら塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に付加することにより調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリおよびアルカリ土類金属、または有機アミンなどの金属あるいはアミンにより形成される。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。有機塩基由来の塩として、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミンおよび塩基イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照されたい。
「プロドラッグ」は、いくつかの実施形態では、生理学的条件下で、または本明細書に記載の活性な化合物への加溶媒分解により変換される化合物を指すことを意図している。ゆえにプロドラッグという用語は、薬学的に許容可能な生物活性化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、一般的に対象に投与されると不活性であるが、例えば加水分解によりインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は哺乳動物生体中で溶解度、組織適合性、または遅延放出という利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７９，２１ ２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）を参照）。
プロドラッグについての議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏ ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｖｏｌ．１４，ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供される。
「プロドラッグ」という用語は、任意の共有結合された担体を含むことも意図しており、この担体は、かかるプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると活性化合物をインビボで放出する。本明細書に記載されるような活性化合物のプロドラッグは、慣例的な操作、またはインビボで官能基の修飾が切断されて親の活性化合物とされるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは化合物を含み、ここでヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると切断されて、それぞれ遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、遊離カルボキシ、または遊離メルカプトの基を形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例として、活性化合物中のアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩の誘導体などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
「薬学的に許容可能な溶媒和物」は、溶媒付加形態である物質の組成物を指す。いくつかの実施形態では、溶媒和物は、化学量論または非化学量論の量いずれかの溶媒を含み、水やエタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いた製造プロセス中に形成される。溶媒が水のときには水和物が形成され、または溶媒がアルコールのときには「アルコラート」が形成される。本明細書に記載の化合物の溶媒和物は、本明細書に記載のプロセス中に都合よく調製または形成される。本明細書で提供される化合物は、任意選択で溶媒和形態のほか非溶媒和形態で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、様々な富化されたアイソトープの形態で使用され、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、および／または１４Ｃの内容物中で富化される。いくつかの実施形態では、化合物は少なくとも１つの位置で重水素化される。かかる重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載される手順により作ることができる。米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は、代謝性安定性または有効性を改善することで、薬物の作用持続期間を増加させることができる。
別段の定めのない限り、本明細書で描かれる構造は、１つ以上の同位体的に富化された原子の存在下でのみ相違する化合物を含むことを意図している。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の交換、あるいは１３Ｃまたは１４Ｃ富化炭素による炭素の交換を除いて本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物は、こうした化合物を構成する１つ以上の原子に、不自然な割合の原子同位体を任意選択で含有している。例えば化合物は、例えば重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、または炭素１４（１４Ｃ）などの同位体で標識化されてよい。２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉでの同位体置換が、すべて企図されている。本発明の化合物の同位体変異体はすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
ある実施形態では、本明細書に開示される化合物は、２Ｈ原子で置換された１Ｈ原子の一部またはすべてを有している。重水素を含有する化合物に対する合成方法は、当技術分野で公知である。いくつかの実施形態では、重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ，Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．；Ｅｄｉｔｏｒ．Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ．［Ｉｎ：Ｃｕｒｒ．，Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．，２０００；６（１０）］２０００，１１０ ｐｐ、Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．；Ｖａｒｍａ，Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ．Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９８９，４５（２１），６６０１－２１、およびＥｖａｎｓ，Ｅ．Ａｎｔｈｏｎｙ．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｊ．Ｒａｄｉｏａｎａｌ．Ｃｈｅｍ．，１９８１，６４（１－２），９－３２に記載されるものなどの様々な方法を使用して合成される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、発色団または蛍光部分、生物発光標識、化学発光標識の使用を含むがこれらに限定されない、他の手段により標識される。
ある実施形態では、本明細書に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、本明細書に記載されるように、例えば合成方法の工程の１つ以上に生じる汚染中間体や副産物などの他の有機小分子を約５％未満、約１％未満、または約０．１％未満しか含まないという点で、実質的に純粋である。
化合物の調製
本明細書に記載の化合物は、標準の合成技法を使用して、または本明細書に記載の方法と併用した当該技術分野で既知の方法を使用して合成される。
他に明示されない限り、質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＣＬ、タンパク質化学法、生化学法、組換えＤＮＡ技法、および薬理学法といった従来の方法が使用される。
例えばＭａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．に記載される技法などの、標準の有機化学技法を使用して化合物が調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変更のほか、異なる化学試薬や他の反応条件など、本明細書に記載の合成変換のための代替的な反応条件が利用されてもよい。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物は、実施例で概説されるように合成される。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書には、本明細書に記載のＳＳＴＲ５アンタゴニスト、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が開示される。いくつかの実施形態では、ＳＳＴＲ５アンタゴニストは、選択された投与経路、例えば経口投与経路と、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ（Ｇｅｎｎａｒｏ，２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような標準薬務とに基づいて選択される薬学的に適切（または許容可能）な担体（本明細書では、薬学的に適切（または許容可能）な賦形剤、生理学的に適切（または許容可能）な賦形剤、あるいは生理学的に適切（または許容可能）な担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
したがって、本明細書には、本明細書に記載の化合物、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを、薬学的に許容可能な賦形剤とともに含む医薬組成物が提供される。
医薬組成物に利用される適切な水性担体および非水性担体の例として、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、オリーブ油などの植物油、ならびにオレイン酸エチルやシクロデキストリンなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動度は、例えばレシチンなどのコーティング材料の使用により、分散液の場合には必要な粒度を維持することにより、および界面活性剤の使用により維持される。
併用療法
ある実施形態では、本明細書に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグは、ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＣＣＫ１アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、メトホルミン、またはこれらの組合せと併用して投与される。ある実施形態では、医薬組成物はさらに１つ以上の抗糖尿病剤を含む。ある実施形態では、医薬組成物はさらに１つ以上の抗肥満症剤を含む。ある実施形態では、医薬組成物は、さらに栄養障害を処置する１つ以上の薬剤を含む。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと併用されるべきＴＧＲ５アゴニストの例として、ＩＮＴ－７７７、ＸＬ－４７５、ＳＲＸ－１３７４、ＲＤＸ－８９４０、ＲＤＸ－９８９４０、ＳＢ－７５６０５０、および、ＷＯ２００８０９１５４０、ＷＯ２０１００５９８５３、ＷＯ２０１１０７１５６５、ＷＯ２０１８００５８０１、ＷＯ２０１００１４７３９、ＷＯ２０１８００５７９４、ＷＯ２０１６０５４２０８、ＷＯ２０１５１６０７７２、ＷＯ２０１３０９６７７１、ＷＯ２００８０６７２２２、ＷＯ２００８０６７２１９、ＷＯ２００９０２６２４１、ＷＯ２０１００１６８４６、ＷＯ２０１２０８２９４７、ＷＯ２０１２１４９２３６、ＷＯ２００８０９７９７６、ＷＯ２０１６２０５４７５、ＷＯ２０１５１８３７９４、ＷＯ２０１３０５４３３８、ＷＯ２０１００５９８５９、ＷＯ２０１００１４８３６、ＷＯ２０１６０８６１１５、ＷＯ２０１７１４７１５９、ＷＯ２０１７１４７１７４、ＷＯ２０１７１０６８１８、ＷＯ２０１６１６１００３、ＷＯ２０１４１０００２５、ＷＯ２０１４１０００２１、ＷＯ２０１６０７３７６７、ＷＯ２０１６１３０８０９、ＷＯ２０１８２２６７２４、ＷＯ２０１８２３７３５０、ＷＯ２０１００９３８４５、ＷＯ２０１７１４７１３７、ＷＯ２０１５１８１２７５、ＷＯ２０１７０２７３９６、ＷＯ２０１８２２２７０１、ＷＯ２０１８０６４４４１、ＷＯ２０１７０５３８２６、ＷＯ２０１４０６６８１９、ＷＯ２０１７０７９０６２、ＷＯ２０１４２００３４９、ＷＯ２０１７１８０５７７、ＷＯ２０１４０８５４７４に開示されるものが挙げられる。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと併用されるべきＧＰＲ４０アゴニストの例として、ｆａｓｉｇｌｉｆａｍ、ＭＲ－１７０４、ＳＣＯ－２６７、ＳＨＲ－０５３４、ＨＸＰ－００５７－ＳＳ、ＬＹ－２９２２４７０、Ｐ－１１１８７、ＪＴＴ－８５１、ＡＳＰ－４１７８、ＡＭＧ－８３７、ＩＤ－１１０１４Ａ、ＨＤ－Ｃ７１５、ＣＮＸ－０１１－６７、ＪＮＪ－０７６、ＴＵ－５１１３、ＨＤ－６２７７、ＭＫ－８６６６、ＬＹ－２８８１８３５、ＣＰＬ－２０７－２８０、ＺＹＤＧ－２、ならびにＵＳ０７７５００４８、ＷＯ２００５０５１８９０、ＷＯ２００５０９５３３８、ＷＯ２００６０１１６１５、ＷＯ２００６０８３６１２、ＷＯ２００６０８３７８１、ＷＯ２００７０８８８５７、ＷＯ２００７１２３２２５、ＷＯ２００７１３６５７２、ＷＯ２００８０５４６７４、ＷＯ２００８０５４６７５、ＷＯ２００８０６３７６８、ＷＯ２００９０３９９４２、ＷＯ２００９０３９９４３、ＷＯ２００９０５４３９０、ＷＯ２００９０５４４２３、ＷＯ２００９０５４４６８、ＷＯ２００９０５４４７９、ＷＯ２００９０５８２３７、ＷＯ２０１００８５５２２、ＷＯ２０１００８５５２５、ＷＯ２０１００８５５２８、ＷＯ２０１００９１１７６、ＷＯ２０１０１２３０１６、ＷＯ２０１０１２３０１７、ＷＯ２０１０１４３７３３、ＷＯ２０１１０４６８５１、ＷＯ２０１１０５２７５６、ＷＯ２０１１０６６１８３、ＷＯ２０１１０７８３７１、ＷＯ２０１１１６１０３０、ＷＯ２０１２００４２６９、ＷＯ２０１２００４２７０、ＷＯ２０１２０１０４１３、ＷＯ２０１２０１１１２５、ＷＯ２０１２０４６８６９、ＷＯ２０１２０７２６９１、ＷＯ２０１２１１１８４９、ＷＯ２０１２１４７５１８、ＷＯ２０１３０２５４２４、ＷＯ２０１３０５７７４３、ＷＯ２０１３１０４２５７、ＷＯ２０１３１２２０２８、ＷＯ２０１３１２２０２９、ＷＯ２０１３１２８３７８、ＷＯ２０１３１４４０９７、ＷＯ２０１３１５４１６３、ＷＯ２０１３１６４２９２、ＷＯ２０１３１７８５７５、ＷＯ２０１４０１９１８６、ＷＯ２０１４０７３９０４、ＷＯ２０１４０８２９１８、ＷＯ２０１４０８６７１２、ＷＯ２０１４１２２０６７、ＷＯ２０１４１３０６０８、ＷＯ２０１４１４６６０４，ＷＯ２０１４１６９８１７，ＷＯ２０１４１７０８４２，ＷＯ２０１４１８７３４３、ＷＯ２０１５０００４１２、ＷＯ２０１５０１０６５５、ＷＯ２０１５０２０１８４、ＷＯ２０１５０２４４４８、ＷＯ２０１５０２４５２６、ＷＯ２０１５０２８９６０、ＷＯ２０１５０３２３２８、ＷＯ２０１５０４４０７３、ＷＯ２０１５０５１４９６、ＷＯ２０１５０６２４８６、ＷＯ２０１５０７３３４２、ＷＯ２０１５０７８８０２、ＷＯ２０１５０８４６９２、ＷＯ２０１５０８８８６８、ＷＯ２０１５０８９８０９、ＷＯ２０１５０９７７１３、ＷＯ２０１５１０５７７９、ＷＯ２０１５１０５７８６、ＷＯ２０１５１１９８９９、ＷＯ２０１５１７６２６７、ＷＯ２０１６００７７１、ＷＯ２０１６０１９５８７、ＷＯ２０１６０２２４４６、ＷＯ２０１６０２２４４８、ＷＯ２０１６０２２７４２、ＷＯ２０１６０３２１２０、ＷＯ２０１６０５７７３１、ＷＯ２０１７０２５３６８、ＷＯ２０１７０２７３０９、ＷＯ２０１７０２７３１０、ＷＯ２０１７０２７３１２、ＷＯ２０１７０４２１２１、ＷＯ２０１７１７２５０５、ＷＯ２０１７１８０５７１、ＷＯ２０１８０７７６９９、ＷＯ２０１８０８１０４７、ＷＯ２０１８０９５８７７、ＷＯ２０１８１０６５１８、ＷＯ２０１８１１１０１２、ＷＯ２０１８１１８６７０、ＷＯ２０１８１３８０２６、ＷＯ２０１８１３８０２７、ＷＯ２０１８１３８０２８、ＷＯ２０１８１３８０２９、ＷＯ２０１８１３８０３０、ＷＯ２０１８１４６００８、ＷＯ２０１８１７２７２７、ＷＯ２０１８１８１８４７、ＷＯ２０１８１８２０５０、ＷＯ２０１８２１９２０４、ＷＯ２０１９０９９３１５、およびＷＯ２０１９１３４９８４に開示されるものが挙げられる。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと併用されるべきＧＰＲ１１９アゴニストの例として、ＤＳ－８５００ａ、ＨＤ－２３５５、ＬＣ３４ＡＤ３、ＰＳＮ－４９１、ＨＭ－４７０００、ＰＳＮ－８２１、ＭＢＸ－２９８２、ＧＳＫ－１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、ＤＡ－１２４１、ならびにＷＯ２００９１４１２３８、ＷＯ２０１０００８７３９、ＷＯ２０１１００８６６３、ＷＯ２０１００１３８４９、ＷＯ２０１２０４６７９２、ＷＯ２０１２１１７９９６、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１１０２５００６、ＷＯ２０１２０４６２４９、ＷＯ２００９１０６５６５、ＷＯ２０１１１４７９５１、ＷＯ２０１１１２７１０６、ＷＯ２０１２０２５８１１、ＷＯ２０１１１３８４２７、ＷＯ２０１１１４０１６１、ＷＯ２０１１０６１６７９、ＷＯ２０１７１７５０６６、ＷＯ２０１７１７５０６８、ＷＯ２０１５０８０４４６、ＷＯ２０１３１７３１９８、ＵＳ２０１２００５３１８０、ＷＯ２０１１０４４００１、ＷＯ２０１０００９１８３、ＷＯ２０１２０３７３９３、ＷＯ２００９１０５７１５、ＷＯ２０１３０７４３８８、ＷＯ２０１３０６６８６９、ＷＯ２００９１１７４２１、ＷＯ２０１００８８５１、ＷＯ２０１２０７７６５５、ＷＯ２００９１０６５６１、ＷＯ２００８１０９７０２、ＷＯ２０１１１４０１６０、ＷＯ２００９１２６５３５、ＷＯ２００９１０５７１７、ＷＯ２０１３１２２８２１、ＷＯ２０１０００６１９１、ＷＯ２００９０１２２７５、ＷＯ２０１００４８１４９、ＷＯ２００９１０５７２２、ＷＯ２０１２１０３８０６、ＷＯ２００８０２５７９８、ＷＯ２００８０９７４２８、ＷＯ２０１１１４６３３５、ＷＯ２０１２０８０４７６、ＷＯ２０１７１０６１１２、ＷＯ２０１２１４５３６１、ＷＯ２０１２０９８２１７、ＷＯ２００８１３７４３５、ＷＯ２００８１３７４３６、ＷＯ２００９１４３０４９、ＷＯ２０１４０７４６６８、ＷＯ２０１４０５２６１９、ＷＯ２０１３０５５９１０、ＷＯ２０１２１７０７０２、ＷＯ２０１２１４５６０４、ＷＯ２０１２１４５６０３、ＷＯ２０１１０３０１３９、ＷＯ２０１８１５３８４９、ＷＯ２０１７２２２７１３、ＷＯ２０１５１５０５６５、ＷＯ２０１５１５０５６３、ＷＯ２０１５１５０５６４ＷＯ２０１４０５６９３８、ＷＯ２００７１２０６８９、ＷＯ２０１６０６８４５３、ＷＯ２００７１２０７０２、ＷＯ２０１３１６７５１４、ＷＯ２０１１１１３９４７、ＷＯ２００７００３９６２、ＷＯ２０１１１５３４３５、ＷＯ２０１８０２６８９０、ＷＯ２０１１１６３０９０、ＷＯ２０１１０４１１５４、ＷＯ２００８０８３２３８、ＷＯ２００８０７０６９２、ＷＯ２０１１１５００６７、およびＷＯ２００９１２３９９２に開示されるものが挙げられる。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと併用されるべきＣＣＫ１アゴニストの例として、Ａ－７０８７４、Ａ－７１３７８、Ａ－７１６２３、Ａ－７４４９８、ＣＥ－３２６５９７、ＧＩ－２４８５７３、ＧＳＫＩ－１８１７７１Ｘ、ＮＮ－９０５６、ＰＤ－１４９１６４、ＰＤ－１３４３０８、ＰＤ－１３５１５８、ＰＤ－１７０２９２、ＰＦ－０４７５６９５６、ＳＲ－１４６１３１、ＳＳＲ－１２５１８０、ならびにＥＰ００６９７４０３、ＵＳ２００６０１７７４３８、ＷＯ２００００６８２０９、ＷＯ２０００１７７１０８、ＷＯ２０００２３４７４３、ＷＯ２０００２４４１５０、ＷＯ２００９１１９７３３、ＷＯ２００９３１４０６６、ＷＯ２００９３１６９８２、ＷＯ２００９４２４１５１、ＷＯ２００９５２８３９１、ＷＯ２００９５２８３９９、ＷＯ２００９５２８４１９、ＷＯ２００９６１１６９１、ＷＯ２００９６１１９４０、ＷＯ２００９８５１６８６、ＷＯ２００９９１５５２５、ＷＯ２００５０３５７９３、ＷＯ２００５１１６０３４、ＷＯ２００７１２０６５５、ＷＯ２００７１２０６８８、ＷＯ２００８０９１６３１、ＷＯ２０１００６７２３３、ＷＯ２０１２０７０５５４、およびＷＯ２０１７００５７６５に開示されるものが挙げられる。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと併用されるべきＰＤＥ４阻害剤の例として、アプレミラスト、シロミラスト、クリサボロール、ジアゼパム、ルテオリン、ピクラミラスト、およびロフルミラストが挙げられる。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと併用されるべきＤＰＰ－４阻害剤の例として、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、およびデュトグリプチンが挙げられる。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと併用されるべきＧＬＰ－１受容体アゴニストの例として、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、拡張放出エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、およびセマグルチドが挙げられる。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと併用されるべき抗糖尿病剤の例として、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＯＷＬ８３３、ＯＲＭＤ ０９０１などのＧＬＰ－１受容体アゴニスト；ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジン、トホグリフロジンなどのＳＧＬＴ２阻害剤；メトホルミンなどのビグアニド（ｂｉｇｕｉｎｉｄｅｓ）；インスリンおよびインスリンアナログが挙げられる。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと併用されるべき抗肥満症剤の例として、リラグルチドやセマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体アゴニスト；ＬＩＫ０６６、プラムリンタイド、およびＡＭ－８３３、ＡＣ２３０７、ＢＩ４７３４９４といった他のアミリンアナログなどのＳＧＬＴ１／２阻害剤；ＮＮ－９７４７、ＮＮ－９７４８、ＡＣ－１６２３５２、ＡＣ－１６３９５４、ＧＴ－００１、ＧＴ－００２、ＧＴ－００３、ＲＨＳ－０８などのＰＹＹアナログ；ＡＰＤ－６６８やＡＰＤ－５９７などのＧＩＰ受容体アゴニスト；チルゼパチド（ＬＹ３２９１７６）、ＢＨＭ－０８９、ＬＢＴ－６０３０、ＣＴ－８６８、ＳＣＯ－０９４、ＮＮＣ－００９０－２７４６、ＲＧ－７６８５、ＮＮ－９７０９、ＳＡＲ－４３８３３５などのＧＬＰ－１／ＧＩＰ共アゴニスト；コタデュチド（ＭＥＤＩ０３８２）、ＢＩ４５６９０６、ＴＴ－４０１、Ｇ－４９、Ｈ＆Ｄ－００１Ａ、ＺＰ－２９２９、ＨＭ－１２５２５ＡなどのＧＬＰ－１／グルカゴン共アゴニスト；ＳＡＲ－４４１２５５、ＨＭ－１５２１１、ＮＮ－９４２３などのＧＬＰ－１／ＧＩＰ／グルカゴントリプルアゴニスト；ＧＵＢ０６－０４６などのＧＬＰ－１／セクレチン共アゴニスト；メトレレプチンなどのレプチンアナログ；ＷＯ２０１２１３８９１９、ＷＯ２０１５０１７７１０、ＷＯ２０１５１９８１９９、ＷＯ２０１７１４７７４２、およびＷＯ２０１８０７１４９３に記載のものなどのＧＤＦ１５モジュレータ；ＮＮ９４９９、ＮＧＭ３８６、ＮＧＭ３１３、ＢＦＫＢ８４８８Ａ（ＲＧ７９９２）、ＡＫＲ－００１、ＬＬＦ－５８０、ＣＶＸ－３４３、ＬＹ－２４０５３１９、ＢＩＯ８９－１００、ＢＭＳ－９８６０３６などのＦＧＦ２１受容体モジュレータ；セトメラノチドなどのＭＣ４アゴニスト；ＺＧＮ－１０６１などのＭｅｔＡＰ２阻害剤；ＨＭ０４やＡＺＰ－５３１などのグレリン受容体モジュレータ；Ｔ－３５２５７７０（ＲＭ－８５２）やＧＬＷＬ－０１などのグレリンＯ－アシルトランスフェラーゼ阻害剤；ならびにカルベトシンなどのオキシトシンアナログが挙げられる。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと併用されるべき栄養障害用薬剤の例として、テデュグルチド（ｔｅｄａｇｌｕｔｉｄｅ）、グレパグルチド（ＺＰ１８４８）、エルシグルチド（ＺＰ１８４６）、アプラグルチド（ＦＥ２０３７９９）、ＨＭ－１５９１２、ＮＢ－１００２、ＧＸ－Ｇ８、ＰＥ－０５０３、ＳＡＮ－１３４や、ＷＯ２０１１０５０１７４、ＷＯ２０１２０２８６０２、ＷＯ２０１３１６４４８４、ＷＯ２０１９０４０３９９、ＷＯ２０１８１４２３６３、ＷＯ２０１９０９０２０９、ＷＯ２００６１１７５６５、ＷＯ２０１９０８６５５９、ＷＯ２０１７００２７８６、ＷＯ２０１００４２１４５、ＷＯ２００８０５６１５５、ＷＯ２００７０６７８２８、ＷＯ２０１８２２９２５２、ＷＯ２０１３０４００９３、ＷＯ２００２０６６５１１、ＷＯ２００５０６７３６８、ＷＯ２００９７３９０３１、ＷＯ２００９６３２４１４、およびＷＯ２００８０２８１１７に記載のものなどのＧＬＰ－２受容体アゴニスト；ならびにＺＰ－ＧＧ－７２や、ＷＯ２０１８１０４５６１、ＷＯ２０１８１０４５５８、ＷＯ２０１８１０３８６８、ＷＯ２０１８１０４５６０、ＷＯ２０１８１０４５５９、ＷＯ２０１８００９７７８、ＷＯ２０１６０６６８１８、およびＷＯ２０１４０９６４４０に記載のものなどのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２受容体共アゴニストが挙げられる。
一実施形態では、本明細書に記載の化合物のうち１つの治療有効性は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバント自体の治療利益は最小限であるが、別の治療薬と組み合わせると患者への全体的な治療利益が増強される）。または、いくつかの実施形態では、患者が受ける利益は、本明細書に記載の化合物のうち１つを、同様に治療利益を有する別の薬剤（治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加される。
１つの特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグは、１つ以上の追加の治療剤と共投与され、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ、および追加の治療剤は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調節することで、いずれかの治療薬単独の投与よりも全体的に大きな利益をもたらす。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＣＣＫ１アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、メトホルミン、またはそれらの組合せである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗糖尿病剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、抗肥満症剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、栄養障害を処置する薬剤である。
併用療法では、多数の治療剤（うち１つは本明細書に記載の化合物の１つである）は、任意の順で、または同時にも投与される。同時投与の場合、複数の治療剤は、ほんの一例ではあるが、単一の統合形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤として、あるいは２つの別個の丸剤として）提供される。
本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグは、併用療法と同様に、疾患または疾病の発生の前、間、または後に投与され、化合物を含む組成物を投与するタイミングは変動する。ゆえに一実施形態では、本明細書に記載の化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用されるとともに、疾病または疾患を進行させる傾向のある対象に連続して投与される。別の実施形態では、化合物と組成物は、症状の発症中、または発症後可能な限り早急に対象に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載の化合物は、疾患または疾病の発症が検出または疑われた後で可能な限り早急に、かつ疾患の処置に必要な期間にわたり投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、抗炎症剤、抗癌剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン薬、鎮痛剤、抗ホルモン剤、放射線治療剤、モノクローナル抗体、またはそれらの組合せと併用して投与される。
上記で使用したように、かつ本発明の記述全体を通して、以下の略語は、他に示すものがない限り、以下の意味を有するものと理解されたい。
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ アセトニトリル
ＡｃＯＨ 酢酸
ＢｏｃまたはＢＯＣ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｂｎ ベンジル
ＢｎＢｒ ベンジルブロミド
Ｃｂｚ カルボキシベンジル
ＣｂｚＣｌ クロロギ酸ベンジル
ＣＤＩ １，１’－カルボニルジイミダゾール
Ｃｙ シクロヘキシル
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＩＢＡＬ－Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥＤＡ １，２－ジメチルエチレンジアミン
ＤＭＥＭ ダルベッコ改変イーグル培地
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＦ １，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｑ 当量
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ 酢酸エチル
ＦＡ ギ酸
ＦＢＳ ウシ胎児血清
ｈ、ｈｒ（ｓ） 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＨＴＲＦ 均一時間分解蛍光
ｉ－ｐｒまたはｉｐｒ イソプロピル
ｉＰｒＭｇＣｌ イソプロピルマグネシウムクロリド
ｉ－ＰｒＯＨ イソプロパノール
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー質量分析
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
Ｍｓ メタンスルホニル（メシル）
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド（メシルクロリド）
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＣｙ３ トリシクロヘキシルホスフィン
Ｐｄ（ｄｂａ）２ ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰＥ 石油エーテル
ＰＭＢ ｐ－メトキシベンジル
ｐｓｉ 平方インチ当たりのポンド
Ｐｙ ピリジン
ＲｔまたはＲＴ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＳＰｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル
ＳＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２ クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシ－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
ｔ－Ｂｕ ｔｅｒｔ－ブチル
ｔ－Ｂｕ３Ｐ－Ｐｄ－Ｇ２ クロロ［（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）－２－（２－アミノビフェニル）］ パラジウム（ＩＩ）
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｔｆ トリフルオロメチルスルホニル（トリフリル）
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
Ｔｏｌまたはｔｏｌ トルエン
ＴＲ－ＦＲＥＴ 時間分解フェルスター共鳴エネルギー移動
Ｔｓ トルエンスルホニル（トシル）
ＴｓＯＨ ｐ－トルエンスルホン酸
ＸＰｈｏｓ ２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ＸＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２ クロロ（２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピル－１，１’－ビフェニル）［２－（２’－アミノ－１，１’－ビフェニル）］パラジウム（ＩＩ）
Ｉ．化学合成
別段の定めのない限り、試薬と溶媒は、供給業者から受け取ったままの状態で使用した。無水溶媒と炉乾燥したガラス製品は、水分および／または酸素に敏感な合成変換に使用した。収量は最適化しなかった。反応時間はおよそのものであり、最適化しなかった。カラムクロマトグラフィーと薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、別段の定めのない限りシリカゲル上で行った。
実施例１：４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸（化合物１）
Figure 2023516235000058
工程１：メチル４－アミノ－２－エトキシベンゾエート（１）：メチル４－アミノ－２－ヒドロキシ－ベンゾエート（５０ｇ、２９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＥｔＩ（４７ｇ、２９９ｍｍｏｌ、２４ｍＬ、１ｅｑ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１７ｇ、３５９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（３００ｍＬで３回）で抽出し、組み合わせた有機質層を飽和ブライン（２００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１～１：１により精製することで、１（２６ｇ、４５％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ－３１）＋＝１９６．１。
工程２：メチル４－アミノ－５－ブロモ－２－エトキシベンゾエート（２）：１（２６ｇ、１３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（２５ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加し、次いで混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、分離して取り出した固形物を濾過により単離した。濾過ケークを減圧下で乾燥することで粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１～１：１）により精製することで、２（２５ｇ、６８％収率）を茶色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．３９（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：メチル４－アミノ－５－シクロプロピル－２－エトキシベンゾエート（３）：２（１８ｇ、６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、シクロプロピルボロン酸（１７ｇ、２０２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．８ｇ、１３ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ、０．２ｅｑ）、およびＫ３ＰＯ４（４３ｇ、２０２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をトルエン（１８０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１８ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。次いで、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（８０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５０／１～５／１）により精製することで、３（１６ｇ、９５％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３５．９。
工程４：メチル５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－ヨードベンゾエート（４）：３（８．０ｇ、３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＡＣＮ（３５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣｕＩ（９．７ｇ、５１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、ｔｅｒｔ－ブチルニトライト（７．０ｇ、６８ｍｍｏｌ、８．１ｍＬ、２ｅｑ）を２５℃で滴下し、混合物を２５℃で１時間撹拌し、次いで１時間かけて５０℃に加温した。混合物を１５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（８０ｍＬで２回）とブライン（８０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～６％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出）により精製することで、４（５．６ｇ、４５％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６．９。
工程５：（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－ヨードフェニル）メタノール（５）：４（５．６ｇ、１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１ Ｍ，４９ｍＬ、３ｅｑ）を０℃で１５分かけて滴下した。滴下の後、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを０℃で添加して反応混合物をクエンチし、次いで６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に調整し、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、５（４．３ｇ、粗製）を黄色固形物として得た。
工程６：１－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－ヨードベンゼン（６）：５（４．３ｇ、１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＳＯＣｌ２（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、１．５ｅｑ）とＺｎＣｌ２（１８４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を０～２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を撹拌しながらゆっくり添加して混合物溶液をクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（２０ｍＬで２回）とブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、６（４．６ｇ、粗製）を黄色固形物として得た。
工程７：８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－ヨードベンジル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（７）：１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オンヒドロクロリド（１５０ｍｇ、７７９μｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ塩）と６（２６２ｍｇ、７７９μｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした混合物に、ＤＩＥＡ（５０３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、６７８μＬ、５ｅｑ）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機質層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）により洗浄し、濃縮することで、７（３５０ｍｇ、粗製）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７．１。
工程８：８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（８）：７（３００ｍｇ、６５７μｍｏｌ、１ｅｑ）と（４－フルオロフェニル）ボロン酸（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８ｍｇ、６６μｍｏｌ、０．１ｅｑ）とＫ２ＣＯ３（２７３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。得られた反応混合物をＮ２下、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を濃縮することで残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１０：１、Ｒｆ＝０．３）により精製することで、８（３００ｍｇ、粗製）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８３－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
工程９：４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（９）：８（５０ｍｇ、１１８μｍｏｌ、１ｅｑ）と４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（５６ｍｇ、１１８μｍｏｌ、１ｅｑ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７７ｍｇ、２３６μｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨウ化銅；テトラブチルアンモニウム；ジヨージド（２６ｍｇ、２４μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、および２－（ジメチルアミノ）酢酸（４．９ｍｇ、４７μｍｏｌ、０．４ｅｑ）を添加した。得られた反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機質層を濃縮することで粗製生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、４：１）により精製することで、９（２８０ｍｇ、９６．６４％収率）を黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８２０．４．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，４Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，８Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），２．３０－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），０．９２－０．８３（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．４９（ｍ，２Ｈ）。
工程１０：４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（１０）：９（２３０ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１ｅｑ）の混合物をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶かし、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）中で１０分間トリチュレートし、濾過し、濾過ケークをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）と石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで、１０（１８０ｍｇ、粗製）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８０．２
工程１１：４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸（化合物１）：１０（６０ｍｇ、１０４μｍｏｌ、１ｅｑ）を濃縮ＨＣｌ水溶液（１ｍＬ）とＴＨＦ（０．５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＮＯ２（１４ｍｇ、２０７μｍｏｌ、２ｅｑ）を添加した。得られた反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０４％ ＨＣｌ ｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分間）により精製することで、化合物１（２０．９ｍｇ、３２％収率、９６．７３％純度、ＨＣｌ塩）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８１．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．６７－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．４７（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１９－４．０７（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．２０－２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），０．６４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例２：ナトリウム４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ベンゼンスルホネート（化合物２）
Figure 2023516235000059
工程１：４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（２）：１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］メタンアミン（２０１ｍｇ、７８３μｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（１４５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．２ｍＬ、１．８ｅｑ）と４－ブロモベンゼンスルホニルクロリド（２００ｍｇ、７８３μｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で添加し、混合物を２０℃で２時間撹拌した。残渣を水（５０ｍＬ）に注ぎ、水相を酢酸エチル（３０ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（３０ｍＬで３回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮し、集めることで、２（２５０ｍｇ、６７％収率）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｎａ）＋＝４９８．０。
工程２：８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン（１）：１－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（４－フルオロフェニル）ベンゼン（０．１ｇ、３２８μｍｏｌ、１ｅｑ）と２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－オン（６１ｍｇ、３９４μｍｏｌ、１．２ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした混合物に、ＤＩＥＡ（２１２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２８６μＬ、５ｅｑ）とＮａＩ（４．９ｍｇ、３３μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を２５℃で添加した。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（５０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質相をブラインで洗浄し（５０ｍＬで２回）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（酢酸エチル：メタノール＝１０：１，Ｒｆ＝０．１４）により精製することで、１（０．１ｇ、６２％収率）を無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４８（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，３Ｈ），７．２４－７．３０（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），４．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），２．７３（ｓ，２Ｈ），２．３４－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，４Ｈ），２．０２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７１－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｂｒ ｓ，４Ｈ）１．３０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．５０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
工程３：４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（３）：１（８０ｍｇ、１８９μｍｏｌ、１ｅｑ）、２（１３５ｍｇ、２８４μｍｏｌ、１．５ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２３ｍｇ、３７９μｍｏｌ、２ｅｑ）、２－（ジメチルアミノ）酢酸（７．８ｍｇ、７６μｍｏｌ、０．４ｅｑ）、およびヨウ化銅；テトラブチルアンモニウム；ジヨージド（１０６ｍｇ、９５μｍｏｌ、０．５ｅｑ）をジオキサン（３ｍＬ）に溶かした混合物を、１２０℃で１６時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に添加し、酢酸エチル（５０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ、Ｒｆ＝０．４）により精製することで、３（７０ｍｇ、４５％収率）を無色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６－７．８６（ｍ，４Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９５－７．０４（ｍ，５Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．２３（ｓ，４Ｈ）４．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）３．７９（ｓ，６Ｈ），３．６９（ｓ，２Ｈ），３．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．５８（ｓ，２Ｈ），２．４９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．６（ｂｒ ｓ，４Ｈ），１．２４－１．３０（ｍ，４Ｈ），０．７５－０．８３（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ）。
工程４：４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ベンゼンスルホンアミド（４）：３（６０ｍｇ、７３μｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で１時間撹拌した。溶媒をＮ２により除去した。次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加し、水相を酢酸エチル（５０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、４（４０ｍｇ、９４％収率）を浅紅色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７８．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，５．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０８－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｓ，１Ｈ），６．７２（ｓ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．５３－３．８３（ｍ，６Ｈ），２．４０－２．７３（ｍ，５Ｈ），２．０２（ｓ，１Ｈ），１．７８（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７６－０．８２（ｍ，２Ｈ），０．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
工程５：４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ベンゼンスルホン酸（化合物２）：４（４０ｍｇ、６９μｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶かした混合物に、ＮａＮＯ２（１４ｍｇ、２０８μｍｏｌ、３ｅｑ）とＨＣｌ水溶液（２Ｍ、４ｍＬ）を２５℃で添加し、混合物を４０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ １００×３０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ；Ｂ％：３０％～６０％、１０分間）により精製することで、化合物２（１３．３６ｍｇ、３３％収率）を白色固形物として得た。
工程６：ナトリウム４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ベンゼンスルホネート（化合物２ナトリウム塩）：化合物２（１３ｍｇ、２３μｍｏｌ、１ｅｑ）をＨ２Ｏ（２ｍＬ）に溶かした混合物に、ＮａＯＨ（０．９２ｍｇ、２３μｍｏｌ、１ｅｑ）を０℃で添加し、混合物を０℃で５分間撹拌した。次いで混合物を凍結乾燥することで、化合物２ナトリウム塩（１４ｍｇ、８８％収率，９０．３８％純度，ナトリウム塩）を淡黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４６－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９８（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５３（ｓ，４Ｈ），１．８１－１．７２（ｍ，５Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ），０．７９－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．６２－０．５６（ｍ，２Ｈ）。
実施例３：４－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸（化合物３）
Figure 2023516235000060
工程１：８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンジル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（１）：２－（４－（クロロメチル）－２－シクロプロピル－５－エトキシフェニル）－５－フルオロピリジンｅ（０．２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（０．１ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、０．８１ｅｑ、ＨＣｌ塩）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした混合物に、ＤＩＥＡ（０．２５ｇ、２．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３０ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、次いで真空下で濃縮することで、１（０．２１ｇ、７６％収率）を黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２６．０。
工程２：４－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（２）：１（０．２１ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）と４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（０．２４ｇ、０．４９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．３２ｇ、０．９９ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、イメチル（ｉｍｅｔｈｙｌ）グリシン（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）、および（Ｂｕ４ＮＣｕＩ）２（０．２７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）をＮ２下で添加し、次いで混合物を１００℃で１２時間撹拌した。残渣を水（３０ｍＬ）に注ぎ、次いでＥＡ（３０ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（２０ｍＬで３回）とブライン（２０ｍＬで３回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１：２）により精製することで、２（０．１６ｇ、３８％収率）を黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８２１．２。
工程３：４－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（３）：２（０．１６ｇ、０．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＴＦＡ（２．４ｍＬ、３２ｍｍｏｌ、１６６ｅｑ）をＤＣＭ（６ｍＬ）に溶かした溶液を、２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで置換することでＴＦＡを除去し、次いで真空下で濃縮することで、３（０．１３ｇ、９６％収率）を赤色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８１．１。
工程４：４－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸（化合物３）：３（０．１３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１ｅｑ，ＴＦＡ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＮＯ２（３９ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）とＨＣｌ水溶液（２Ｍ、１０ｍＬ、１０７ｅｑ）を添加し、混合物をＮ２下、４０℃で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬで３回）で抽出し、次いで水相を真空下で濃縮した。混合物を逆相ＭＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ：水（０．１％ ＮＨ３ ．Ｈ２Ｏ，ｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ；Ｂ％：５％～４０％勾配、３０分間）により精製することで、化合物３（４３ｍｇ、４０％収率）を灰色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ－）ｍ／ｚ（Ｍ－Ｈ）－＝５８０．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．８３（ｍ，４Ｈ），２．９７－２．８６（ｍ，４Ｈ），２．１４－２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．０１（ｍ，２Ｈ），１．９２－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８０－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．５９－０．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例４：４－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（メチルスルホニル）ベンジル）－２－オキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸（化合物４）
Figure 2023516235000061
工程１：（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－ヨードフェニル）メタノール（１）：メチル５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－ヨード－ベンゾエート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１ Ｍ，４．３ｍＬ、１．５ｅｑ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）の添加により反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル２０ｍＬで希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；Ｂ％：３３％～６３％勾配、２２分間）により精製することで、１（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３３％収率）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ－１７）＋＝３００．９。
工程２：（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（２）：１（０．２７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とナトリウムメタンスルフィネート（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．３２ｅｑ）をＤＭＳＯ（２．７ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＦ３ＳＯ２Ｃｕ（２１ｍｇ、４２μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加し、混合物を２５℃で５分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（８２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、０．１０ｍＬ、１．１ｅｑ）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５：１～３：１）により精製した。Ｒｆ＝０．２のスポットを集め、得られた溶液を濃縮することで、２（０．１２ｇ、５２％収率）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１．２。
工程３：１－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（メチルスルホニル）ベンゼン（３）：２（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＳＯＣｌ２（７９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、４８μＬ、１．５ｅｑ）とＺｎＣｌ２（６．１ｍｇ、４４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、３（０．１３ｇ、粗製）を白色固形物として得た。
工程４：上述の手順に従い、３ならびに他の出発材料および中間体から、４－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（メチルスルホニル）ベンジル）－２－オキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸（化合物４）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６４．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．２４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．５９－７．４３（ｍ，５Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８７－３．６７（ｍ，２Ｈ），３．４２－３．３７（ｍ，２Ｈ）３．３５－３．３４（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．２８－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．０６-１．８６（ｍ，４Ｈ），１．４６－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），０．８８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
以下の化合物は、成就の手順に従い適切な中間体を使用して調製した。
Figure 2023516235000062
実施例５：［４－［８－［［５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（４－フルオロフェニル）フェニル］メチル］－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］フェニル］メタンスルホン酸（化合物８）
Figure 2023516235000063
工程１：８－［［５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（４－フルオロフェニル）フェニル］メチル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（１）：１－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（４－フルオロフェニル）ベンゼン（６００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（４５５ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ、ＨＣｌ塩）、およびＤＩＰＥＡ（１．０２ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、１．３７ｍＬ、４ｅｑ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～０／１）により精製することで、１（８００ｍｇ、９６％収率）を黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５．２。
工程２：８－［［５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（４－フルオロフェニル）フェニル］メチル］－３－［４－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（２）：１（１．０ｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、（４－ヨードフェニル）メタノール（６６２ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、ＣｕＩ（４４９ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、およびＣｓ２ＣＯ３（３．０７ｇ、９．４２ｍｍｏｌ、４ｅｑ）をジオキサン（８ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（２０８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ、０．２５ｍＬ、１ｅｑ）を添加した。次いで、混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。ＮＨ４・Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で反応混合物をｐＨ８に調整し、ＥＡ（２０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、２（８００ｍｇ、６４％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３１．２。
工程３：８－［［５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（４－フルオロフェニル）フェニル］メチル］－３－［４－（ヨードメチル）フェニル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（３）：Ｉ２（２３９ｍｇ、９４２μｍｏｌ、１９０μＬ、１ｅｑ）とＰＰｈ３（２４７ｍｇ、９４２μｍｏｌ、１ｅｑ）をＡＣＮ（７ｍＬ）に溶かした溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。次いで、混合物に２（５００ｍｇ、９４２μｍｏｌ、１ｅｑ）を添加し、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、３（４５０ｍｇ、７５％収率）を黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝６４１．１。
工程４：［４－［８－［［５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（４－フルオロフェニル）フェニル］メチル］－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］フェニル］メタンスルホン酸（化合物８）：３（４００ｍｇ、６２４μｍｏｌ、１ｅｑ）をＨ２Ｏ（４ｍＬ）とイソプロパノール（４ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎａ２ＳＯ３（８０７ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ、１０．２ｅｑ）を添加した。次いで、混合物を９５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１１．５分）により精製することで、化合物８（１４．３８ｍｇ、９３．６％純度）をオフホワイト固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９４．９。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ｐｐｍ ７．５５－７．４２（ｍ，６Ｈ），７．２１－７．１０（ｍ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．０１（ｍ，４Ｈ），３．９６－３．７７（ｍ，４Ｈ），３．０７－２．７５（ｍ，４Ｈ），２．１１－１．９０（ｍ，４Ｈ），１．８４－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８６－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．７０－０．６０（ｍ，２Ｈ）。
以下の化合物は、実施例５に記載の手順に従い適切な中間体を使用して調製した。
Figure 2023516235000064
実施例６：（３－（８－（（５－シクロプロピル－２－エトキシ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタンスルホン酸（化合物１０）
Figure 2023516235000065
工程１：（３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタノール（１）：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［１－（ヒドロキシメチル）－３－ビシクロ［１．１．１］ペンタニル］カルバメート（０．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、１５ｍＬ、１４．２２ｅｑ）に溶かした溶液を、２０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮することで、溶媒を除去した。ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を添加し、塩基性レジンにより混合物を塩基性にしてｐＨ９とした。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を濃縮することで、生成物１（６００ｍｇ、粗製）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．６２－５．３３（ｍ，１Ｈ），４．７４－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｓ，２Ｈ），１．６８（ｓ，６Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（２）：１（１５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（２８３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶かした溶液を、７５℃で１６時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮することで、溶媒を除去した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝５：１、Ｒｆ＝０．３）により精製することで、生成物２（２５０ｍｇ、５８％収率）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ３．８５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７１（ｓ，２Ｈ），３．１６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），１．７１（ｓ，６Ｈ），１．５４－１．３６（ｍ，１４Ｈ）。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ヒドロキシメチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（３）：２（８０ｍｇ、２４５μｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（１２４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．１７ｍＬ、５ｅｑ）を添加した。混合物を０℃に冷やした。この混合物にトリホスゲン溶液（７３ｍｇ、２４５μｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（１ｍＬ）中で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）により混合物をクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．４）により精製することで、３（５０ｍｇ、５８％収率）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ３．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３５－３．２５（ｍ，４Ｈ），２．１０－１．９８（ｍ，６Ｈ），１．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７２－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（４）：３（１１０ｍｇ、３１２μｍｏｌ、１ｅｑ）とＴＥＡ（６３ｍｇ、６２４μｍｏｌ、８７μＬ、２ｅｑ）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｓＣｌ（４３ｍｇ、３７５μｍｏｌ、２９μＬ、１．２ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を２０℃で１時間撹拌した。完了後、混合物をＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．６）により精製することで、４（７０ｍｇ、５２％収率）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ４．３４（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３４－３．２２（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｓ，６Ｈ），１．８９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１－１．６１（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（（アセチルチオ）メチル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（５）：４（７０ｍｇ、１６３μｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、チオ酢酸カリウム（２２ｍｇ、１９５μｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加した。混合物を５０℃で１時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮することで、溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。粗製生成物５（６５ｍｇ、１５８．３μｍｏｌ、９７％収率）である黄色固形物は、精製することなく次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ３．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３４－３．２０（ｍ，４Ｈ），３．１３（ｓ，２Ｈ），２．３５（ｓ，３Ｈ），２．００（ｓ，６Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７０－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程６：（３－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタンスルホン酸（６）：５（１２０ｍｇ、２９２μｍｏｌ、１ｅｑ）をＡｃＯＨ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、３０％Ｈ２Ｏ２水溶液（３３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ、０．２８ｍＬ、１０ｅｑ）とＡｃＯＨ（２９５ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ、０．２８ｍＬ、１６．８ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。完了後、白色固形物を水から凍結乾燥した。粗製生成物６（１２０ｍｇ、粗製）である白色固形物は、精製することなく次の工程に直接使用した。
工程７：（３－（２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタンスルホン酸（７）：６（１２０ｍｇ、２８８．１２μｍｏｌ、１ｅｑ）をＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ、６９ｅｑ）に溶かした溶液を、２０℃で２時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮することで、溶媒を除去した。粗製生成物７（１００ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）である黄色のオイルは、精製することなく次の工程に直接使用した。
工程８：（３－（８－（（５－シクロプロピル－２－エトキシ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタンスルホン酸（化合物１０）：７（１００ｍｇ、２８３μｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ塩）と３－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－２－エトキシ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン（６９ｍｇ、２２７μｍｏｌ、０．８ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（２９３ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ、０．４ｍＬ、８ｅｑ）とＮａＩ（８．５ｍｇ、５７μｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加した。混合物を５０℃で１６時間撹拌した。完了後、混合物を減圧下で濃縮することで、溶媒を除去した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５５％、８分）により精製した。白色固形物を水から凍結乾燥し、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とＮＨ３・Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を水から凍結乾燥することで、化合物１０（５２．８０ｍｇ、７６％収率、９９．７％純度、アンモニウム塩）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８６．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ－ｄ４）δ ７．７４（ｄｄ，Ｊ＝５．５，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４２（ｓ，２Ｈ），３．０７（ｓ，２Ｈ），２．８３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．１７（ｓ，６Ｈ），２．０４－１．８７（ｍ，５Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３－０．８６（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．５９（ｍ，２Ｈ）。
実施例７：４－［８－［［５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（４－メチル－５－オキソ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］メチル］－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］ベンゼンスルホン酸（化合物１１）
Figure 2023516235000066
工程１：（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－ヨードフェニル）メタノール（１）：メチル５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－ヨード－ベンゾエート（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ４（２１９ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）とＮａＯＭｅ（１．６ｍｇ、２９μｍｏｌ、０．０１ｅｑ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を０℃で添加して反応混合物をクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～１０／１）により精製することで、１（１．０ｇ、１００％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１９．０。
工程２：メチル２－シクロプロピル－５－エトキシ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾエート（２）：１（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＴＥＡ（１．３ｇ、１２．６ｍｍｏｌ、１．７５ｍＬ、４ｅｑ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２３０ｍｇ、３１４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、ＣＯで３回パージした。混合物をＣＯ下（５０Ｐｓｉ）、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～３／１）により精製することで、２（７８０ｍｇ、９９．１％収率）を白色固形物として得た。
工程３：２－シクロプロピル－５－エトキシ－４－（ヒドロキシメチル）安息香酸（３）：２（７８０ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＯＨ（３７３ｍｇ、１５．６ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を添加した。次いで、混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ＨＣｌ水溶液（１Ｍ、５０ｍＬ）の添加により反応混合物をｐＨ５に調整し、ＥＡ（４０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、３（６９０ｍｇ、９４％収率）を黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３７．２。
工程４：ベンジル Ｎ－［［２－シクロプロピル－５－エトキシ－４－（ヒドロキシメチル）ベンゾイル］アミノ］－Ｎ－メチル－カルバメート（４）：３（６５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とベンジルＮ－アミノ－Ｎ－メチル－カルバメート（４９６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＡＴＵ（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＤＩＰＥＡ（３５６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、４７９．２μＬ、１ｅｑ）を添加し、次いで混合物を３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１～５／１）により精製することで、４（３００ｍｇ、粗製）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．９８（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．６９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．２６－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２９（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，３Ｈ），２．８６（ｓ，３Ｈ），２．０１（ｓ，２Ｈ），１．３９－１．３０（ｍ，２Ｈ）。
工程５：２－シクロプロピル－５－エトキシ－４－（ヒドロキシメチル）－Ｎ’－メチルベンゾヒドラジド（５）：４（９００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ／Ｃ（４８３．４ｍｇ、２２６μｍｏｌ、５％純度，０．１ｅｑ）をＮ２雰囲気下で添加した。懸濁液を脱気し、Ｈ２で３回パージした。混合物をＨ２下（１５Ｐｓｉ）、３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、６（５００ｍｇ、８４％収率）を無色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５．２。
工程６：５－（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４－（ヒドロキシメチル）フェニル）－３－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（６）：５（１５０ｍｇ、５６８μｍｏｌ、１ｅｑ）とトリホスゲン（１６８ｍｇ、５６８μｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かした溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。ＤＩＰＥＡ（２２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、２９７μＬ、３ｅｑ）を添加し、次いで混合物を４０℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、６（１７０ｍｇ、９７％収率）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９１．２。
工程７：５－（４－（クロロメチル）－２－シクロプロピル－５－エトキシフェニル）－３－メチル－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン（７）：６（１７０ｍｇ、５８６μｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶かした混合物に、ＳＯＣｌ２（１０５ｍｇ、８７９μｍｏｌ、１．５ｅｑ）とＺｎＣｌ２（６ｍｇ、５９μｍｏｌ、３．１μＬ、０．１ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を撹拌しながらゆっくり添加して混合物溶液をクエンチし、ＥＡ（４０ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（２０ｍＬで２回）とブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下で濃縮することで、７（９０ｍｇ、５０％収率）を黄色のオイルとして得た。
工程８：４－［８－［［５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（４－メチル－５－オキソ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］メチル］－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（８）：７（８０ｍｇ、２５９μｍｏｌ、１ｅｑ）、Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］－４－（２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（１４３ｍｇ、２５９μｍｏｌ、１ｅｑ）、およびＤＩＰＥＡ（１００ｍｇ、７７７μｍｏｌ、１３５μＬ、３ｅｑ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３／１～０／１）により精製することで、８（１７０ｍｇ、８０％収率）を黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８２４．４。
工程９：４－［８－［［５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（４－メチル－５－オキソ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］メチル］－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（９）：８（１７０ｍｇ、２０６μｍｏｌ、１ｅｑ）とＴＦＡ（３．０ｇ、２７ｍｍｏｌ、２ｍＬ、１３１ｅｑ）をＤＣＭ（２ｍＬ）に溶かした溶液を、３０℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）の添加により反応混合物をｐＨ８に調整し、ＥＡ（４０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（３０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、９（１００ｍｇ、８３％収率）を黄色のオイルとして得た。
工程１０：４－［８－［［５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（４－メチル－５－オキソ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）フェニル］メチル］－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］ベンゼンスルホン酸（化合物１１）：９（１００ｍｇ、１７１μｍｏｌ、１ｅｑ）、ＮａＮＯ２（３５ｍｇ、５１４μｍｏｌ、３ｅｑ）、およびＨＣｌ水溶液（２Ｍ、８．３ｍＬ、９７ｅｑ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、８．５分）により精製した。次いで、生成物をさらに分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ ＢＥＨ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニウム（水中の３０％アンモニア溶液）ｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：１５％～４５％、勾配、１５分間）により精製することで、化合物１１（１４．６ｍｇ、１４％収率，９７％純度、アンモニウム塩）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＣｌ３）δ ７．９１－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．０２（ｍ，４Ｈ），４．１８－３．９７（ｍ，３Ｈ），３．９１－３．６１（ｍ，２Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，３Ｈ），３．１３－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．８０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３０－１．８９（ｍ，３Ｈ），１．４８－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．０２－０．８９（ｍ，２Ｈ），０．７９－０．６１（ｍ，２Ｈ）。
以下の化合物は、実施例７に記載の手順に従い適切な中間体を使用して調製した。
Figure 2023516235000067
実施例８：４－（８－（（６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸（化合物１８）
Figure 2023516235000068
工程１：エチル３－エトキシピラジン－２－カルボキシレート（１）：メチル３－クロロピラジン－２－カルボキシレート（５．０ｇ、２８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＥｔＯＨ（２５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥｔＯＮａ（３．９ｇ、５７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下、４０℃で濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かし、３０分間撹拌した。混合物を濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１、５／１）により精製することで、１（２．５ｇ、４３％収率）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．３０－８．２３（ｍ，２Ｈ），４．５４－４．４６（ｍ，４Ｈ），１．４９－１．４３（ｍ ６Ｈ）。
工程２：エチル５，６－ジクロロ－３－エトキシピラジン－２－カルボキシレート（２）：塩素ガス（５０ｇ、０．７ｍｏｌ、６９ｅｑ）を、１（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、４０℃で０．５時間、次いで７５℃で２時間かけて通した。冷却後、反応混合物を氷水５０ｍＬに注ぎ、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７に調整した。水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１，５／１）により精製することで、化合物２（１．７ｇ、６２％収率）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．４５－４．３４（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．３２（ｍ，６Ｈ）。
工程３：エチル６－クロロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－カルボキシレート（３）：化合物２（１．２ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と（４－フルオロフェニル）ボロン酸（０．６３ｇ、４．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）、およびトルエン（６０ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（０．９５ｇ、９．０ｍｏｌ、２．０ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（２６１ｍｇ、２２６μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を１０５℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、３／１）により精製することで、化合物３（１．０５ｇ、７１％収率）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．９３－７．９０（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．１６（ｍ，２Ｈ），４．５６－４．４４（ｍ，４Ｈ），１．５０－１．３５（ｍ，６Ｈ）。
工程４：エチル６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－カルボキシレート（４）：化合物３（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とシクロプロピルボロン酸（０．７９ｇ、９．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をトルエン（１５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１．９６ｇ、９．２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、トリシクロヘキシルホスファン（０．１７ｇ、０．６１ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）、およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６９ｍｇ、０．３ｍｏｌ、０．１０ｅｑ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、残渣を氷水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１０ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝２０／１、３／１）により精製することで、化合物４（０．６１ｇ、５９％収率）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７４－７．０６（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０８（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３４（ｍ，４Ｈ），２．０８－２．０３（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．３２（ｍ，６Ｈ），１．１０－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．８５（ｍ ２Ｈ）。
工程５：［６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル］メタノール（５）：化合物４（０．５０ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（１５ｍＬ）に溶かした混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．０Ｍ、４．５ｍＬ、３．０ｅｑ）をＮ２保護下、０℃で滴下した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチし、濾過した。水相を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、粗製化合物５（０．４３ｇ、９８％収率）を黄色のオイルとして得て、これを次の工程に直接使用した。
工程６：２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピラジン（６）：５（０．４３ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＣＭ（５．０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＳＯＣｌ２（０．３５ｇ、２．９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）をＮ２下、０℃で滴下した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液で混合物をｐＨ７に調整した。残渣をＤＣＭ（１０ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５／１）により精製することで、化合物６（０．３５ｇ、７６％収率）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７６－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．１９－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｓ，２Ｈ），４．４８－４．４３（ｍ，２Ｈ），２．１２－２．１０（ｍ，１Ｈ），１．４３－１．４０（ｍ，３Ｈ），１．１１－１．０９（ｍ，２Ｈ），０．９２－０．８９（ｍ，３Ｈ）。
工程７：８－（（６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）メチル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（７）：化合物６（０．３０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＤＩＥＡ（０．６３ｇ、４．８ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）とＮａＩ（２９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を２５℃で添加し、次いで混合物を５０℃に加温し、１２時間撹拌した。混合物を氷水（２０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（１５ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５／１～５／１）により精製することで、７（０．４０ｇ、９５％収率）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．０１（ｓ，１Ｈ），７．７６－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１４（ｍ，２Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），４．４１－４．３９（ｍ，２Ｈ），３．７７（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｓ，２Ｈ），２．８０－２．７４（ｍ，３Ｈ），２．１１－１．８３（ｍ，６Ｈ），１．４０－１．３６（ｍ，３Ｈ），１．０５（ｓ，２Ｈ），０．８８（ｓ，２Ｈ）。
工程８：４－［８－［［６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル］メチル］－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（８）：７（０．４０ｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（０．４９ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６１１ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）、２－（ジメチルアミノ）酢酸（３８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．４０ｅｑ）、およびヨウ化銅；テトラブチルアンモニウム；ジヨージド（０．２１ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を、グローブボックスの中ジオキサン（１０ｍＬ）に溶かした混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、残渣を水（１０ｍＬ）に注いだ。水相を酢酸エチル（５ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～０／１）により精製することで、８（０．４０ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、５１％収率）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７５－７．７３（ｍ，２Ｈ），７．６９－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．１２－７．０７（ｍ，３Ｈ），６．９３－６．９１（ｍ，４Ｈ），６．７０－６．６８（ｍ，４Ｈ），４．３７－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｓ，４Ｈ），３．７４－３．６６（ｍ，１０Ｈ），２．８１－２．７３（ｍ，４Ｈ），１．３４－１．３１（ｍ，３Ｈ），１．１０－０．９８（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．８１（ｍ，２Ｈ）。
工程９：４－［８－［［６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル］メチル］－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（９）：８（０．３５ｇ、０．４２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＦＡ（３．０ｍＬ）に溶かした混合物を、２５℃で３時間撹拌した。Ｎ２気流でＴＦＡを除去し、ＮａＨＣＯ３水溶液を添加してｐＨを８に調整した。混合物を濾過し、真空下で濃縮することで、粗製化合物９（０．３４ｇ、粗製）を黄色固形物として得て、これを次の工程に直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８３－７．７０（ｍ，６Ｈ），７．３９－７．３５（ｍ，２Ｈ），４．４４－４．３９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．６４（ｍ，７Ｈ），２．３１－２．１１（ｍ，５Ｈ），１．３８－１．３５（ｍ，３Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，２Ｈ）。
工程１０：４－［８－［［６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル］メチル］－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］ベンゼンスルホン酸（化合物１８）：化合物９（０．１４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（３．０ｍＬ）とＨＣｌ水溶液（２．０Ｍ、６．０ｍＬ、４９ｅｑ）に溶かした混合物に、ＮａＮＯ２（４９ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）を２５℃で一度に添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。混合物を減圧下、４０℃で濃縮した。残渣をｐｒｅ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：２５％～５０％、６分）により精製し、凍結乾燥することで、化合物１８（３９ｍｇ、２７％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．７９－７．７６（ｍ，２Ｈ），７．５８－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．４９－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．３６－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｂｒｓ，３Ｈ），４．３８－４．３３（ｍ，２Ｈ），３．９６－３．６７（ｍ，４Ｈ），２．８７－２．５３（ｍ，４Ｈ），２．１１－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８８（ｓ，４Ｈ），１．３５－１．３１（ｍ，３Ｈ），０．９７－０．９０（ｍ，４Ｈ）。
実施例９：４－（８－（（６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸（化合物１９）
Figure 2023516235000069
工程１：メチル５－ブロモ－３－エトキシピコリネート（１）：メチル５－ブロモ－３－ヒドロキシ－ピリジン－２－カルボキシレート（４．８ｇ、２１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とＫ２ＣＯ３（８．６ｇ、６２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）をＤＭＦ（７２ｍＬ）に溶かした混合物に、ヨードエタン（６．５ｇ、４１ｍｍｏｌ、３．３ｍＬ、２．０ｅｑ）をＮ２下、２５℃で一度に添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＥＡ（５０ｍＬ）と水（５０ｍＬ）で希釈した。有機質相を分離し、水相をＥＡ（１００ｍＬで２回）で洗浄した。組み合わせた有機質層をブライン（１５０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製することで、１（４．２ｇ、７８％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），１．４９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程２：メチル３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピコリネート（２）：１（１．０ｇ、３．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と（４－フルオロフェニル）ボロン酸（０．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）をＤＭＦ（８．０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．６ｇ、１２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１ｇ、８７μｍｏｌ、０．０２ｅｑ）を添加した。混合物を９０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することでＤＭＦを除去した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、次いでＥＡ（２０ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質層をＮａＣｌ（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）により精製することで、２（０．７６ｇ、７１％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ８．４５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），１．５３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：メチル６－ブロモ－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピコリネート（３）：２（２．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｂｒ２（２．３ｇ、１５ｍｍｏｌ、０．７６ｍＬ、２．０ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。飽和次亜硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を２５℃で添加して反応混合物をクエンチし、次いでＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～２：１）により精製することで、３（１．７ｇ、６７％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．４，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝５．２，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）
工程４：メチル６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピコリネート（４）：３（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、シクロプロピルボロン酸（０．７２ｇ、８．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、Ｋ３ＰＯ４（１．８ｇ、８．５ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）、およびトリシクロヘキシルホスファン（０．１６ｇ、０．５６ｍｏｌ、０．２ｅｑ）をトルエン（７．５ｍＬ）とＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）に溶かした混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（６３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加し、混合物をＮ２雰囲気下、１１０℃で６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～３：１）により精製することで、４（０．８７ｇ、９８％収率）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ７．４５－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｓ，１Ｈ），４．０９（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），１．９６－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１３－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８４－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
工程５：（６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）メタノール（５）：４（０．７８ｇ、２．５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１．０Ｍ、７．４ｍＬ、３．０ｅｑ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を２５℃で添加して反応混合物をクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。粗製生成物ＰＥにより２５℃でトリチュレートすることで、５（０．８０ｇ、９８％収率）を黒色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ７．３７－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），３．９７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０５－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．８０－０．７２（ｍ，２Ｈ）。
工程６：２－（クロロメチル）－６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピリジン（６）：５（０．７１ｇ、２．５ｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＳＯＣｌ２（０．５９ｇ、５．０ｍｍｏｌ、０．３６ｍＬ、２ｅｑ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を２５℃で添加して反応混合物をクエンチし、次いでＤＣＭ（５０ｍＬで３回）抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（５０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。粗製生成物をＰＥにより２５℃でトリチュレートすることで、６（０．７５ｇ、９９％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），４．６３（ｓ，２Ｈ），４．０１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．３８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．０５－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．７５－０．６９（ｍ，２Ｈ），０．０８（ｓ，１Ｈ）。
工程７：８－（（６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（７）：６（０．３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（０．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ、ＨＣｌ塩）をＤＭＦ（１８ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（０．６４ｇ、４．９ｍｍｏｌ、０．８５ｍＬ、５．０ｅｑ）とＮａＩ（２９ｍｇ、０．２０ｍｏｌ、０．２０ｅｑ）を２５℃で添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル：メタノール＝２０：１～１０：１）により精製することで、７（０．３７ｇ、８９％収率）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ７．４０－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），３．９４（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．２５（ｓ，２Ｈ），２．７４（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７１－２．６２（ｍ，２Ｈ），２．００－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８９－１．７３（ｍ，３Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝２．４，４．８Ｈｚ，２Ｈ），０．７４－０．６６（ｍ，２Ｈ）。
工程８：４－（８－（（６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（８）：７（０．２７ｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（０．３３ｇ、０．６９ｍｏｌ、１．１ｅｑ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、２－（ジメチルアミノ）酢酸（２６ｍｇ、０．２５μｍｏｌ、０．４０ｅｑ）、およびヨウ化銅；テトラブチルアンモニウム（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏ）；ジヨージド（０．１４ｇ、０．１３ｍｏｌ、０．２ｅｑ）をグローブボックスの中、ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶かした混合物を、１２０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１０ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質層をブライン（１０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２，酢酸エチル：メタノール＝２０：１～１０：１）により精製することで、８（０．４０ｇ、７７％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．５６－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．２８（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），４．１４（ｓ，４Ｈ），４．０７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｓ，２Ｈ），３．６８（ｓ，６Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），２．６７－２．６０（ｍ，４Ｈ），２．３３－２．２８（ｍ，１Ｈ），１．９０－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，２Ｈ），０．８１－０．７４（ｍ，２Ｈ）。
工程９：４－（８－（（６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（９）：８（０．２６ｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＦＡ（６．０ｍＬ）に溶かした溶液を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。粗製生成物をＣＡＮにより２５℃でトリチュレートすることで、９（０．１７ｇ、９３％収率）を白色固形物として得た。
工程１０：４－（８－（（６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸（化合物１９）：９（０．１７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＨＦ（３．２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＮＯ２（０．０６０ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）とＨＣｌ水溶液（３．０Ｍ、２．１ｍＬ、２１ｅｑ）を２５℃で添加した。混合物を４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（塩基性条件：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ－ＮＸ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：２０％～５０％、８分）により精製することで、化合物１９（３１ｍｇ、１８％収率）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８２．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６８－７．５４（ｍ，４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４２－７．３３（ｍ，３Ｈ），４．５６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７６－３．５５（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，２Ｈ），２．２８－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ），０．８７（ｂｒ ｓ，２Ｈ）。
以下の化合物は、実施例９に記載の手順に従い適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2023516235000070
実施例１０：４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルフィン酸、アンモニア塩（化合物２６）
Figure 2023516235000071
工程１：８－［［５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（４－フルオロフェニル）フェニル］メチル］－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（１）：１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（０．１７ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ、ＨＣｌ塩）と１－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（４－フルオロフェニル）ベンゼン（０．２２ｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶かした混合物に、ＤＩＥＡ（０．４７ｇ、３．６ｍｍｏｌ、０．６３ｍＬ、５．０ｅｑ）とＮａＩ（２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）を添加し、次いで混合物を５０℃に加温して、１２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を混合物に添加し、酢酸エチル（２０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～０：１）により精製することで、１（０．２８ｇ、９１％収率）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１１（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．３６（ｓ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．０３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８２－０．７２（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
工程２：４－［８－［［５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（４－フルオロフェニル）フェニル］メチル］－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（２）：１（０．２８ｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）と４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］ベンゼンスルホンアミド（０．３８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）をジオキサン（５．０ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４３ｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）、２－（ジメチルアミノ）酢酸（２７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、０．４ｅｑ）、およびヨウ化銅；テトラブチルアンモニウム；ジヨージド（０．１５ｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）をグローブボックスの中、２５℃で添加した。次いで混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、次いで酢酸エチル（３０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１：１）により精製することで、２（０．４５ｇ、８３％収率）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ７．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝５．６，７．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），６．９６（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，４Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ），４．２４（ｓ，４Ｈ），４．０４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，６Ｈ），３．６６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．７２（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．１６－２．０７（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．７９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．６１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
工程３：４－［８－［［５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（４－フルオロフェニル）フェニル］メチル］－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル］ベンゼンスルホンアミド（３）：２（０．４５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をＴＦＡ（１０ｍＬ）に溶かした混合物を、２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でトリチュレートした。混合物を濾過し、濾過ケークを水（１０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で乾燥した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：１～０：１）による精製から、３（０．２８ｇ、８８％収率）を白色固形物として得た。
工程４：４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルフィン酸、アンモニア塩（化合物２６）：３（０．２８ｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）とベンズアルデヒド（５５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、５２μＬ、１．２ｅｑ）をＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ、２ｅｑ）と２－（２，４，６－トリメチルフェニル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［２，１－ｃ］［１，２，４］トリアゾール－４－イウムクロリド（１１ｍｇ、４３μｍｏｌ、０．１ｅｑ）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ Ｃ１８（２５０×５０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：［Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：３０％～５０％、１０分間）により精製することで、化合物２６（４０ｍｇ、６８μｍｏｌ、１６％収率、９６％純度、アンモニウム塩）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６５．３。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ ７．８０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．５３－７．３４（ｍ，４Ｈ），７．２８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．３９（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．９１（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８３－１．６９（ｍ，３Ｈ），１．４２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），０．７８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例１１：（（１ｓ，３ｓ）－３－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）シクロブチル）メタンスルホン酸（化合物２７）（（１ｒ，３ｒ）－３－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）シクロブチル）メタンスルホン酸（化合物２８）
Figure 2023516235000072
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル４－ヒドロキシ－４－（（（３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）アミノ）メチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１）：（３－アミノシクロブチル）メタノール（２ｇ、１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ塩）をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（３．０８ｇ、２９ｍｍｏｌ、４２μＬ、２ｅｑ）を添加し、反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。次いでｔｅｒｔ－ブチル１－オキサ－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（３．１０ｇ、１５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＥｔＯＨ（１５ｍＬ）に溶かしたものを添加した。混合物を７５℃で１２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、８０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出）により精製することで、１（２．６ｇ、５６％収率）を黄色のオイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ３．８２－３．７１（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．４７（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．２５－３．１１（ｍ，２Ｈ），２．４９－２．４１（ｍ，２Ｈ），２．３９－２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１１－１．８５（ｍ，３Ｈ），１．６２－１．５０（ｍ，４Ｈ），１．４５（ｓ，９Ｈ）。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２）：１（２．６ｇ、８．１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をジオキサン（３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）、および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、トリホスゲン（１．８ｇ、６．１ｍｍｏｌ、０．７５ｅｑ）をトルエン（６０ｍＬ）に溶かしたものを０℃でシリンジを介して滴下した。得られた二相性溶液を２５℃で１時間、強く撹拌した。次いで反応混合物を０℃に冷やし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）を添加した。この混合物を徐々に室温に温め、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で繰り返し抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、３５～８０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出）により精製することで、２（１．５ｇ、５４％収率）を黄色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ４．５９－４．２６（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５９（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｓ，１Ｈ），３．３８－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．４１－２．１９（ｍ，３Ｈ），２．１４－１．８６（ｍ，４Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，２Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）。
工程３：３－（３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（３）：２（６５０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＣＭ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＨＣｌをジオキサン（４Ｍ、１４ｍＬ、３０ｅｑ）に溶かしたものを添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、３（５３０ｍｇ、粗製、ＨＣｌ塩）を白色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ４．３７－４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０５（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｂｒ ｓ，３Ｈ），３．５３（ｓ，１Ｈ），３．４６－３．３２（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．１１（ｍ，２Ｈ），３．０６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．３３－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，６Ｈ）。
工程４：８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３－（３－（ヒドロキシメチル）シクロブチル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（４）：３（２５０ｍｇ、９０３．３１μｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ塩）と１－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（４－フルオロフェニル）ベンゼン（２４８ｍｇ、８１３μｍｏｌ、０．９ｅｑ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＥＡ（３５０ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ、４７２μＬ、３ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ８０ｇ；移動相：［Ａ：水（０．１％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～６５％、６０分）により精製することで、４（４００ｍｇ、８７％収率、１００％純度）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０９．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．４７（ｓ，１Ｈ），７．４９－７．３６（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｓ，１Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），４．５６－４．２３（ｍ，１Ｈ），４．１５（ｓ，２Ｈ），４．１０－３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７５－３．５６（ｍ，２Ｈ），３．４６－３．３３（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，２Ｈ），２．４７－２．２１（ｍ，５Ｈ），２．０９－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．８５－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６５－０．５７（ｍ，２Ｈ）。
工程５：（３－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）シクロブチル）メチルメタンスルホネート（５）：４（４００ｍｇ、７８６μｍｏｌ、１ｅｑ）とＴＥＡ（１５９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、２１９μＬ、２ｅｑ）をＤＣＭ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｓＣｌ溶液（９０ｍｇ、７８６μｍｏｌ、６１μＬ、１ｅｑ）をＮ２下、０℃で滴下した。反応混合物を２５℃に温め、２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を０℃で添加して反応混合物をクエンチし、次いで水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；１２ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、９０～１００％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ勾配の溶出）により精製することで、５（４３０ｍｇ、９３％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８７．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１５－７．０７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，１Ｈ），４．５８－４．３２（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９７（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．４０－３．２９（ｍ，２Ｈ），３．１６－３．０２（ｍ，３Ｈ），２．７３－２．５６（ｍ，４Ｈ），２．４８－２．１２（ｍ，４Ｈ），２．０１－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．７９－１．７２（ｍ，１Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８１－０．７４（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．５５（ｍ，２Ｈ）。
工程６：Ｓ－（（３－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）シクロブチル）メチル）エタンチオエート（６）：５（４３０ｍｇ、７３３μｍｏｌ、１ｅｑ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、チオ酢酸カリウム（１４２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ、１．７ｅｑ）を添加した。混合物を５０℃で１２時間撹拌した。飽和ＮａＣｌＯ２水溶液（１０ｍＬ）を０℃で添加して反応混合物をクエンチし、減圧下で濃縮することでアセトンを除去した。混合物を４０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥＡ（３０ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（４０ｍＬで２回）とブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；４ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、７０～１００％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出）により精製することで、６（３００ｍｇ、７２％収率、１００％純度）を黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６７．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．６２－４．２０（ｍ，１Ｈ），４．０７－３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．３７－３．２８（ｍ，２Ｈ），３．１０－２．９５（ｍ，２Ｈ），２．６４（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．３８－２．１５（ｍ，６Ｈ），２．０３－１．９０（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，４Ｈ），１．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８１－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．６３－０．５５（ｍ，２Ｈ）。
工程７：（３－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）シクロブチル）メタンスルホン酸（７）：６（３００ｍｇ、５２９μｍｏｌ、１ｅｑ）をＡｃＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ２Ｏ２（１．７ｇ、１７ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ、３０％純度，３２ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。ヨウ化カリウムデンプン試験紙によりＨ２Ｏ２の残存を認めなくなるまで、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液を添加して反応混合物を０℃でクエンチした。混合物を２０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＴＨＦ（３０ｍＬで３回）抽出した。組み合わせた有機質層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：１７％～４７％、１０分間）により精製することで、７（２６０ｍｇ、８２％収率、９８％純度、ＮＨ３）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７３．３。
工程８：（（１ｓ，３ｓ）－３－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）シクロブチル）メタンスルホン酸（化合物２７）および（（１ｒ，３ｒ）－３－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）シクロブチル）メタンスルホン酸（化合物２８）：７（２６０ｍｇ、４５４μｍｏｌ、１ｅｑ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＧ（２５０×３０ｍｍ×１０μｍ）；移動相：［Ａ：ＣＯ２；Ｂ：ＥｔＯＨ中で０．１％ＮＨ３・Ｈ２Ｏ］；Ｂ％：４５％）により分離することで、白色固形物として化合物２８（７９．５２ｍｇ、３０％収率，９８％純度）および不純化合物２７を得て、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０５％水酸化アンモニアｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：２２％～５２％、１１．５分）により再精製することで、化合物２７（２４．７６ｍｇ、４３μｍｏｌ、９．４％収率、９９％純度）を白色固形物として得た。
化合物２７：ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４８－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），４．２７－４．１８（ｍ，１Ｈ），４．１８－３．９９（ｍ，４Ｈ），３．５２（ｓ，２Ｈ），３．２９－２．９８（ｍ，４Ｈ），２．９２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５２－２．３５（ｍ，３Ｈ），２．１６－１．９６（ｍ，６Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８５－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．５８（ｍ，２Ｈ）。
化合物２８：ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．４９－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．３７（ｍ，１Ｈ），４．１６－３．９８（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｓ，２Ｈ），３．２４－２．９４（ｍ，６Ｈ），２．８０－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．４３（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．２１（ｍ，２Ｈ），２．１４－１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．４３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８３－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．６６－０．５８（ｍ，２Ｈ）。
以下の化合物は、実施例１１に記載の手順に従い適切な中間体を用いて調製した。
Figure 2023516235000073
実施例１２：４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３１）
Figure 2023516235000074
工程１：メチル４－アミノ－２－エトキシベンゾエート（１）：メチル４－アミノ－２－ヒドロキシベンゾエート（５０ｇ、２９９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とＥｔＩ（４７ｇ、２９９ｍｍｏｌ、２４ｍＬ、１ｅｑ）をＤＭＦ（３００ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１１７ｇ、３５９ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）を添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。混合物を水（４００ｍＬ）に注ぎ、次いで酢酸エチル（３００ｍＬで３回）で抽出し、組み合わせた有機質層を飽和ブライン６００ｍＬ（２００ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１～１：１）により精製することで、１（２６ｇ、４５％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ－３１）＋＝１９６．１。
工程２：メチル４－アミノ－５－ブロモ－２－エトキシベンゾエート（２）：１（２６ｇ、１３３ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮＢＳ（２５ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を添加し、次いで混合物を７０℃で３時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、分離して取り出した固形物を濾過により単離した。濾過ケークを減圧下で乾燥することで粗製生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル、５：１～１：１）により精製することで、２（２５ｇ、６８％収率）を茶色固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．８４（ｓ，１Ｈ），６．４４（ｓ，１Ｈ），４．０６－４．０１（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），１．４２－１．３９（ｍ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
工程３：メチル４－アミノ－５－シクロプロピル－２－エトキシベンゾエート（３）：２（１８ｇ、６７ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、シクロプロピルボロン酸（１７ｇ、２０２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）、トリシクロヘキシルホスフィン（３．８ｇ、１３ｍｍｏｌ、４．４ｍＬ、０．２ｅｑ）、およびＫ３ＰＯ４（４３ｇ、２０２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をトルエン（１８０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１８ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。次いで混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（８０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（８０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５０／１～５／１）により精製することで、３（１６ｇ、９５％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３５．９。
工程４：メチル５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－ヨードベンゾエート（４）：３（８．０ｇ、３４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＡＣＮ（３５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣｕＩ（９．７ｇ、５１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）を添加し、ｔｅｒｔ－ブチルニトライト（７．０ｇ、６８ｍｍｏｌ、８．１ｍＬ、２ｅｑ）を２５℃で滴下し、混合物２５℃で１時間撹拌し、次いで１時間かけて５０℃に加温した。混合物を１５０ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、ＥＡ（１００ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（８０ｍＬで２回）とブライン（８０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）；８０ｇ ＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ、０～６％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出）により精製することで、４（５．６ｇ、４５％収率）を黄色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝３４６．９。
工程５：（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－ヨードフェニル）メタノール（５）：４（５．６ｇ、１６ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、４９ｍＬ、３ｅｑ）を０℃で１５分かけて滴下した。滴下の後、得られた混合物を２５℃で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを０℃で添加して反応混合物をクエンチし、次いで６Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ４に調整し、水３０ｍＬで希釈し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（４０ｍＬで２回）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、５（４．３ｇ、粗製）を黄色固形物として得た。
工程６：１－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－ヨードベンゼン（６）：５（４．３ｇ、１４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（４０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＳＯＣｌ２（２．４ｇ、２０ｍｍｏｌ、１．５ｍＬ、１．５ｅｑ）とＺｎＣｌ２（１８４ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を０℃で添加した。混合物を０～２５℃で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）を撹拌しながらゆっくり添加して混合物溶液をクエンチし、次いでＥＡ（４０ｍＬで３回）で抽出した。組み合わせた有機質層を水（２０ｍＬで２回）とブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮することで、６（４．６ｇ、粗製）を黄色固形物として得た。
工程７：８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－ヨードベンジル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（７）：１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オンヒドロクロリド（１５０ｍｇ、７７９μｍｏｌ、１ｅｑ、ＨＣｌ塩）と６（２６２ｍｇ、７７９μｍｏｌ、１ｅｑ）をＤＭＦ（３ｍＬ）に溶かした混合物に、ＤＩＥＡ（５０３ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ、６７８μＬ、５ｅｑ）を添加した。得られた反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。有機質層を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、濃縮することで、７（３５０ｍｇ、粗製）を黄色のオイルとして得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７．１。
工程８：８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－オン（８）：７（３００ｍｇ、６５７μｍｏｌ、１ｅｑ）と（４－フルオロフェニル）ボロン酸（２７６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）をジオキサン（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）に溶かした混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４８ｍｇ、６６μｍｏｌ、０．１ｅｑ）とＫ２ＣＯ３（２７３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加した。得られた反応混合物をＮ２下、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で連続洗浄した。有機質層を濃縮することで残渣を得て、これを分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ、１０：１、Ｒｆ＝０．３）により精製することで、８（３００ｍｇ、粗製）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．４１（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．１７－７．０３（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），４．９３（ｓ，１Ｈ），４．０２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｓ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），２．６５（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．０２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９３－１．７２（ｍ，３Ｈ），１．４０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８３－０．７３（ｍ，２Ｈ），０．５９（ｑ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ）。
工程９：４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（９）：８（５０ｍｇ、１１８μｍｏｌ、１ｅｑ）と４－ブロモ－Ｎ，Ｎ－ビス（４－メトキシベンジル）ベンゼンスルホンアミド（５６ｍｇ、１１８μｍｏｌ、１ｅｑ）をジオキサン（１ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（７７ｍｇ、２３６μｍｏｌ、２ｅｑ）、ヨウ化銅；テトラブチルアンモニウム；ジヨージド（２６ｍｇ、２４μｍｏｌ、０．２ｅｑ）、および２－（ジメチルアミノ）酢酸（４．９ｍｇ、４７μｍｏｌ、０．４ｅｑ）を添加した。得られた反応混合物を１２０℃で１６時間撹拌した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）に溶かし、水（１０ｍＬ）とブライン（１０ｍＬ）で連続洗浄した。有機質層を濃縮することで粗製生成物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：石油エーテル、４：１）により精製することで、９（２８０ｍｇ、９６．６４％収率）を黄色のオイルとして得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝８２０．４．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３８－７．３１（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，４Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），４．１６（ｓ，４Ｈ），３．９６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．７６－３．６８（ｍ，８Ｈ），３．５８（ｓ，２Ｈ），２．６３（ｂｒ ｓ，４Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），２．３０－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．０５－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．７６－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ），０．９２－０．８３（ｍ，１Ｈ），０．７５－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．５６－０．４９（ｍ，２Ｈ）。
工程１０：４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３１）：９（２３０ｍｇ、２８１μｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＦＡ（５ｍＬ）に溶かした溶液を、２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で１０分間トリチュレートし、次いで濾過した。濾過ケークをＨ２Ｏ（１０ｍＬ）と石油エーテル（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥することで、１０（１８０ｍｇ、粗製）を灰色固形物として得た。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ×５μｍ；移動相：［Ａ：水（０．０４％濃縮ＨＣｌ水溶液ｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ］；Ｂ％：３５％～６５％、１０分間）により精製することで、化合物３１を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８０．４。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ（ｐｐｍ）＝８．１６（ｓ，１Ｈ），７．８８－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．７８－７．６９（ｍ，２Ｈ），７．４９（ｄｄ，Ｊ＝５．６，８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６－７．１８（ｍ，４Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），４．０３（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，２Ｈ），３．５３（ｓ，２Ｈ），１．９９－１．８３（ｍ，４Ｈ），１．８１－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８２－０．７０（ｍ，２Ｈ），０．６０－０．４４（ｍ，２Ｈ）。
実施例１３：４－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（メチルスルホニル）ベンジル）－２－オキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３２）
Figure 2023516235000075
工程１：（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－ヨードフェニル）メタノール（１）：メチル５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－ヨード－ベンゾエート（１．０ｇ、２．９ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（１Ｍ、４．３ｍＬ、１．５ｅｑ）を０℃で滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を添加して反応混合物をクエンチし、次いで酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をｐｒｅｐ－ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ；移動相：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ；Ｂ％：３３％～６３％勾配、２２分間）により精製することで、１（０．３０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、３３％収率）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ－１７）＋＝３００．９。
工程２：（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（メチルスルホニル）フェニル）メタノール（２）：１（０．２７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、１ｅｑ）とナトリウムメタンスルフィネート（０．１１ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１．３２ｅｑ）をＤＭＳＯ（２．７ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＦ３ＳＯ２Ｃｕ（２１ｍｇ、４２μｍｏｌ、０．０５ｅｑ）を添加し、混合物を２５℃で５分間撹拌し、次いでＮ，Ｎ’－ジメチルエタン－１，２－ジアミン（８２ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、０．１０ｍＬ、１．１ｅｑ）を添加した。混合物を１１０℃で１２時間撹拌した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、５：１～３：１）により精製した。Ｒｆ＝０．２のスポットを集めることで、２（０．１２ｇ、５２％収率）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１．２。
工程３：１－（クロロメチル）－５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（メチルスルホニル）ベンゼン（３）：２（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に溶かした溶液に、ＳＯＣｌ２（７９ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、４８μＬ、１．５ｅｑ）とＺｎＣｌ２（６．１ｍｇ、４４μｍｏｌ、０．１ｅｑ）を添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２０ｍＬで２回）で抽出した。組み合わせた有機質層を飽和ブライン（２０ｍＬで２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮することで、３（０．１３ｇ、粗製）を白色固形物として得た。
上述の手順に従い、３ならびに他の出発材料および中間体から、４－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（メチルスルホニル）ベンジル）－２－オキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド（化合物３２）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋）ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６３．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＣＮ）δ ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．８６－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．７９－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），５．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．５６（ｓ，２Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．６２（ｓ，２Ｈ），３．２０（ｓ，３Ｈ），２．７８－２．６２（ｍ，３Ｈ），２．５１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８５－１．７９（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７－１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８８－０．７８（ｍ，２Ｈ）。
ＩＩ．生物学的評価
実施例Ａ－１：Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ活性アッセイ
イノシトールリン酸蓄積アッセイ
Ｔｈｅｒｍｏ－ＦｉｓｈｅｒのＪｕｍｐ－Ｉｎ技法を用いて、ヒトＳＳＴＲ５とＧｑｉ５を安定して共発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を発達させた。先に述べられたようにＧｉ－結合ＧＰＣＲと相互作用するよう修飾されたマウスＧアルファｑタンパク質は、Ｇｑｉ５である（Ｃｏｗａｒｄ，Ｐ．；Ｃｈａｎ，Ｓ．Ｄ．；Ｗａｄａ，Ｈ．Ｇ．；Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓ，Ｇ．Ｍ．；Ｃｏｎｋｌｉｎ，Ｂ．Ｒ．Ｃｈｉｍｅｒｉｃ Ｇ ｐｒｏｔｅｉｎｓ Ａｌｌｏｗ ａ Ｈｉｇｈ－Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ａｓｓａｙ ｏｆ Ｇｉ－Ｃｏｕｐｌｅｄ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ａｎａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９９，２７０（２），２４２－２４８）。
ＩＰ１蓄積に従うことにより、Ｇｑｉ５とＳＳＴＲ５の共発現では、ＳＳＴＲ５活性のモニタリングが可能となった。本アッセイは、３８４－ウェルプレートのフォーマットで、Ｃｉｓ－ＢｉｏのＩＰ１アッセイキットをアンタゴニストモードで使用して実施し、すなわち、アンタゴニストで事前にインキュベーションを行い、続いて完全な活性化の９０％を生成する濃度でアゴニストによる受容体活性化を行った。ヒトＳＳＴＲ５を発現する凍結細胞を解凍・洗浄し、次いで１０％ＦＢＳと非必須アミノ酸を補足したＤＭＥＭに蒔いた。４０μＬの２．５ｘ１０５細胞／ｍＬは、ポリＤ－リジンを被覆した３８４－ウェルホワイトプレートに蒔いた。次いで、細胞を１６時間、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。１６時間後、培地を除去し、刺激緩衝液１０μＬを細胞に添加した。被験化合物をＤＭＳＯ中、最終アッセイ濃度の２０００倍の濃度で溶かした。Ｌａｂｃｙｔｅ Ｅｃｈｏ（登録商標）アコースティックリキッドハンドラーを用いて、７．５ｎＬの化合物溶液を細胞プレートに写した。次いで、プレートを１５分間、３７℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。最初のインキュベーション後、５μＬの３０ｎＭ ＳＳＴ２８を細胞に添加し、細胞を９０分間、３７ ℃／５％ＣＯ２でインキュベートした。検出緩衝液５μＬ（ＩＰ－１キットに記載のとおり調製）を各ウェルに添加し、プレートを室温で１時間インキュベートした。
ＣｌａｒｉｏＳＴＡＲプレートリーダを用いてＴＲ－ＦＲＥＴを測定し、発光比を６６５ｎｍと６２０ｎｍの間で算出した（ＨＴＲＦ比）。陽性（Ｍａｘ）および陰性（Ｍｉｎ）対照のＨＴＲＦ比を使用し、ＨＴＲＦデータを正規化し、阻害の％に対する値を得た。標準の４－パラメータフィット（４－ｐａｒａｍｅｔｅｒ ｆｉｔ）を用いて、ＩＣ５０と最大阻害値を求めた。
以下の表で、代表的な化合物において得たアッセイデータを要約する。
Figure 2023516235000076
実施例Ａ－２：化合物をラットに経口投与した後の経口バイオアベイラビリティ
スプラーグドーリーラットを対象に、化合物の経口バイオアベイラビリティを求めた。結果を以下の表に要約する。以下に列記した各ビヒクルを用いて、各化合物を１ｍｇ／ｋｇで静脈内（ＩＶ）投与、５ｍｇ／ｋｇで経口（ＰＯ）投与した。これら化合物は、低い（＜１０％）経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）を示した。
Figure 2023516235000077

Claims (51)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023516235000078
     の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグであって、式中、
    Ｘは、－Ｏ－、－ＮＲ３－、または－Ｃ（Ｒ４）２－であり、
    Ｙは、－Ｃ（＝Ｏ）－または－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
    環Ａは、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルであり、
    環Ｂは、アリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｋは、－（ＣＨ２）ｊ－Ｇであり、
    Ｇは、－Ｓ（＝Ｏ）２ＯＨ、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、または－Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨ２であり、
    ｊは、０～４であり、
    Ｒ１とＲ２は、それぞれ独立して水素、Ｃ１－６アルキル、またはＣ１－６フルオロアルキルであり、または１つのＲ１と１つのＲ２は、一体となることで環を形成し、
    Ｒ３は、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
    各Ｒ４は、独立して水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６フルオロアルキル、またはＣ３－６シクロアルキルであり、
    各ＲＡは、独立してハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキルであり、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、
    各ＲＢは、独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＯＲ９、－ＯＣＨ２Ｒ９、－ＣＯ２Ｒ９、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）Ｒ１０、または－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１０）２であり、アルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、
    各Ｒ９は、独立して水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択され、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、および
    Figure 2023516235000079
     から選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、
    あるいは同じＮ原子上にある２つのＲ９は、それらが結合されるＮ原子と一体となって、Ｎ含有複素環を形成し、この複素環は、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、
    各Ｒ１０は、独立してＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルキル、フェニル、および単環式ヘテロアリールから選択され、アルキル、フルオロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、および
    Figure 2023516235000080
     から選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、
    ｍは、１または２であり、
    ｎは、１または２であり、
    ｐは、０～４であり、ならびに
    ｑは、０～４である、化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  2. 環Ｂが、フェニルまたは６員単環式ヘテロアリールであり、
    Ｒ１とＲ２が、それぞれ独立して水素またはＣ１－６アルキルであり、
    ｍが２であり、および
    ｎが２である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  3. 前記化合物が、式（Ｉａ－１）：
    Figure 2023516235000081
     の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有している、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  4. Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    またはＸが－ＮＲ３－であり、Ｙが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    またはＸが－Ｃ（Ｒ４）２－であり、Ｙが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    またはＸが－Ｏ－であり、Ｙが－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
    またはＸが－ＮＲ３－であり、Ｙが－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
    またはＸが－Ｃ（Ｒ４）２－であり、Ｙが－Ｓ（＝Ｏ）２－である、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  5. Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    またはＸが－ＮＲ３－であり、Ｙが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    またはＸが－Ｃ（Ｒ４）２－であり、Ｙが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    またはＸが－ＮＲ３－であり、Ｙが－Ｓ（＝Ｏ）２－である、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  6. 前記化合物が、式（Ｉｂ）、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、もしくは式（Ｉｅ）：
    Figure 2023516235000082
     の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  7. 各ＲＢが、独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルケニル、３～８員ヘテロシクロアルキル、３～８員ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＯＲ９、－ＯＣＨ２Ｒ９、－ＣＯ２Ｒ９、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）２、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ９、－ＮＲ９Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｃ（Ｒ９）＝Ｎ－ＯＲ９、－ＳＲ９、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ９）Ｒ１０、または－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１０）２であり、アルキル、アリール、およびヘテロアリールはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＣＯ２－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、ならびに
    ｐが１～４である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  8. 各ＲＢが、独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルキル、３～６員ヘテロシクロアルケニル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＯＲ９、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、－Ｎ（Ｒ９）２、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｒ９）２、または－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ１０）２であり、アルキル、フェニル、およびヘテロアリールはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｏ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換され、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、およびヘテロシクロアルケニルはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、＝Ｏ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３～６員ヘテロシクロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  9. 各ＲＢが、独立してハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、フェニル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、５員ヘテロアリール、６員ヘテロアリール、－ＣＮ、－ＯＲ９、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、－ＣＯ２Ｒ９、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ９）２、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり、アルキル、シクロアルキル、フェニル、およびヘテロアリールはそれぞれ、置換されないか、または、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６フルオロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換される、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  10. 前記化合物が、式（Ｉｆ）：
    Figure 2023516235000083
     の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有している、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  11. 前記化合物が、式（Ｉｇ）：
    Figure 2023516235000084
     の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有している、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  12. ＲＢが、フェニル、オキサジアゾリル、ピリジニル、－ＣＮ、－ＣＨ２ＣＯ２Ｒ９、－ＣＯ２Ｒ９、または－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ１０であり、フェニル、オキサジアゾリル、またはピリジニルは、置換されないか、または、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＣＨ２ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキルから選択される１、２、もしくは３つの置換基で置換される、請求項１１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  13. 環Ａが、フェニル、単環式ヘテロアリール、単環式シクロアルキル、スピロ環式シクロアルキル、架橋シクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルキル、スピロ環式ヘテロシクロアルキル、または架橋ヘテロシクロアルキルであり、
    各ＲＡが、独立してハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、アルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６フルオロアルキルから選択される１、２、もしく３つの置換基で置換され、ならびに
    ｑが、０～２である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  14. 環Ａが、フェニル、単環式Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または架橋シクロアルキルであり、
    各ＲＡが、独立してハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ならびに
    ｑが、０～２である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  15. 環Ａが、フェニル、シクロヘキシル、または
    Figure 2023516235000085
     であり、
    各ＲＡが、独立してハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ならびに
    ｑが、０～２である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  16. 環Ａがフェニルであり、および
    ｑが０である、請求項１から１５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  17. Ｘが－Ｏ－であり、Ｙが－Ｃ（＝Ｏ）－である、請求項１から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  18. 環Ａが、フェニルまたはヘテロアリールである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  19. 環Ａがフェニルである、請求項１８に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  20. 環Ａが、単環式シクロアルキル、スピロ環式シクロアルキル、架橋シクロアルキル、単環式ヘテロシクロアルキル、スピロ環式ヘテロシクロアルキル、または架橋ヘテロシクロアルキルである、請求項１７に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  21. 環Ａが、単環式Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または架橋シクロアルキルである、請求項２０に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  22. 環Ａが、シクロヘキシル、または
    Figure 2023516235000086
     である、請求項２１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  23. 各ＲＡが、独立してハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルであり、アルキルおよびシクロアルキルはそれぞれ、置換されないか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６フルオロアルキルから選択される１、２、もしく３つの置換基で置換され、ならびに
    ｑが、０～２である、請求項１７から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  24. 各ＲＡが、独立してハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項２３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  25. 各ＲＡが、独立してＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項２４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  26. ｑが０である、請求項１７から２２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  27. Ｘが－ＮＲ３－であり、Ｙが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    またはＸが－Ｃ（Ｒ４）２－であり、Ｙが－Ｃ（＝Ｏ）－であり、
    またはＸが－Ｏ－であり、Ｙが－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
    またはＸが－ＮＲ３－であり、Ｙが－Ｓ（＝Ｏ）２－であり、
    またはＸが－Ｃ（Ｒ４）２－であり、Ｙが－Ｓ（＝Ｏ）２－である、請求項１から１６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  28. 前記化合物が、式（Ｉｈ－１）：
    Figure 2023516235000087
     の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有している、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  29. 前記化合物が、式（Ｉｉ）、式（Ｉｊ）、式（Ｉｋ）、もしくは式（Ｉｌ）：
    Figure 2023516235000088
     の構造、またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有する、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  30. Ｋが、－（ＣＨ２）ｊ－Ｇであり、および
    ｊが、０または１である、請求項１から２９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  31. Ｇが、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）または－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨである、請求項１から３０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  32. Ｇが、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）であり、および
    ｊが、０または１である、請求項１から３１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  33. Ｋが、－（ＣＨ２）ｊＳ（＝Ｏ）２（ＯＨ）であり、および
    ｊが、０または１である、請求項１から３２のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  34. Ｋが、－Ｓ（＝Ｏ）２（ＯＨ）である、請求項１から３３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  35. 前記化合物が、式（Ｉｊ－ｃ）：
    Figure 2023516235000089
     の構造、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを有している、請求項３４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  36. 前記化合物が、
    ４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（メチルスルホニル）ベンジル）－２－オキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（メチルスルホニル）ベンジル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（メトキシカルボニル）ベンジル）－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ベンゼンスルホン酸、
    （４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）フェニル）メタンスルホン酸、
    ３－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    （３－（８－（（５－シクロプロピル－２－エトキシ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタンスルホン酸、
    ４－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（４－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，３，４－オキサジアゾール－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（５－シクロブチル－２－エトキシ－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（（５－シクロブチル－２－エトキシ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（イソプロポキシカルボニル）ベンジル）－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンジル）－３－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（（５－エトキシ－４’－フルオロ－２－イソプロピル－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（５－シクロプロピル－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）－２－ヒドロキシベンジル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（（６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピラジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（（６－シクロプロピル－３－エトキシ－５－（４－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（（５－シクロプロピル－２－エトキシ－６－（４－フルオロフェニル）ピリジン－３－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（（２－シクロブチル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（５－シクロプロピル－４－（３，５－ジフルオロピリジン－２－イル）－２－エトキシベンジル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（５－フルオロピリミジン－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（（５－（ベンジルオキシ）－２－シクロプロピル－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（（２－シクロプロピル－４’－フルオロ－５－ヒドロキシ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホン酸、
    ４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルフィン酸、
    （（１ｓ，３ｓ）－３－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）シクロブチル）メタンスルホン酸、
    （（１ｒ，３ｒ）－３－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）シクロブチル）メタンスルホン酸、
    （３－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタンスルホン酸、
    （３－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（５－フルオロピリジン－２－イル）ベンジル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル）メタンスルホン酸、
    ４－（８－（（２－シクロプロピル－５－エトキシ－４’－フルオロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル）メチル）－２－オキソ－１－オキサ－３，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
    ４－（８－（５－シクロプロピル－２－エトキシ－４－（メチルスルホニル）ベンジル）－２－オキソ－１，３，８－トリアザスピロ［４．５］デカン－３－イル）ベンゼンスルホンアミド、
    またはそれらの薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグ。
  37. 請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
  38. 必要とする対象の腸－脳軸に関与する疾病または障害を処置する方法であって、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを治療上有効量で前記対象に投与する工程を含む方法。
  39. 前記疾病または障害が、ＳＳＴＲ５活性に関連する、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記疾病または障害が代謝障害である、請求項３８または３９に記載の方法。
  41. 前記疾病または障害が、２型糖尿病、高血糖症、メタボリック症候群、肥満症、高コレステロール血症、非アルコール性脂肪性肝炎、または高血圧症である、請求項４０に記載の方法。
  42. 前記疾病または障害が栄養障害である、請求項３８または３９に記載の方法。
  43. 前記疾病または障害が、短腸症候群、腸不全、または腸機能不全である、請求項４２に記載の方法。
  44. 体重減少を増強させる、または体重増加もしくは体重再増加を予防する方法であって、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを治療上有効量で対象に投与する工程を含む方法。
  45. 前記対象は肥満手術を受けたことがある、請求項４４に記載の方法。
  46. 必要とする対象における放射線または化学療法などの毒性傷害により生じる胃腸損傷を処置する方法であって、請求項１から３６のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、もしくはプロドラッグを治療上有効量で前記対象に投与する工程を含む方法。
  47. 前記化合物が腸に制限される、請求項３８から４６のいずれか一項に記載の方法。
  48. 前記化合物の全身曝露が低い、請求項４７に記載の方法。
  49. １つ以上の追加の治療剤を前記対象に投与する工程をさらに含む、請求項３８から４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記１つ以上の追加の治療剤が、ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＣＣＫ１アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、メトホルミン、またはそれらの組合せから選択される、請求項４９に記載の方法。
  51. 前記ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、またはＣＣＫ１アゴニストが、腸に制限される、請求項５０に記載の方法。
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