JP2023516187A - Ｇｐｒ４０アゴニスト - Google Patents

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Abstract

【解決手段】本開示は、少なくとも部分的に、腸－脳軸に関与する疾病または障害の処置に有用なＧＰＲ４０アゴニストを対象とする。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、腸に制限される化合物である。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、完全アゴニストまたは部分アゴニストである。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、代謝異常、例えば、糖尿病、肥満症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、または栄養異常、例えば、短腸症候群である。【選択図】なし

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０２０年２月２８日に出願された米国仮出願第６２／９８３，４３８号、２０２０年９月９日に出願された米国仮出願第６３／０７６，１１３号、２０２０年１１月２３日に出願された米国仮出願第６３／１１７，０７４号、および２０２１年２月１０日に出願された米国仮出願第６３／１４７，９８０号の利益を主張するものであり、これらはそれぞれ参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
特定の実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病または障害の処置に有用な遊離脂肪酸受容体１（ＧＰＲ４０）アゴニストが本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、腸に制限される（ｇｕｔ－ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ）か、または腸に位置づけられたＧＰＲ４０を選択的に調節する。いくつかの実施形態では、疾病は、気分障害、不安症、うつ病、情動障害、統合失調症、倦怠感、認知障害、中毒、自閉症、てんかん、神経変性障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病、レビー小体型認知症、反復発作性群発頭痛、偏頭痛、疼痛を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害、糖尿病とその合併症を含む代謝性疾病、例えば、慢性腎臓病／糖尿病腎症、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、および循環器疾患、メタボリック症候群、肥満症、脂質異常症、ならびに非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、摂食亢進症、悪液質、神経性食欲不振、短腸症候群、腸不全、腸機能不全、およびその他の摂食障害を含む摂食ならびに栄養障害、炎症性障害および自己免疫疾患、例えば、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、セリアック病、壊死性小腸大腸炎、放射線や化学療法などの毒性傷害により生じる胃腸損傷、環境型腸機能障害や突発性細菌性腹膜炎を含む胃腸障壁機能障害の疾患／障害、機能性胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、機能性消化不良、機能性腹部膨満／膨張、機能性下痢、機能性便秘、およびオピオイド誘導型便秘、胃不全麻痺、悪心嘔吐、マイクロバイオームディスバイオシスに関連する障害、ならびにその他の腸－脳軸に関与する疾病が挙げられる。
本明細書において、特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物
Figure 2023516187000001
 あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグが開示され、式中、
Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、－ＳＯ２ＯＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、または－Ｂ（ＯＲ６）２であり、
Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３員～６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３員～６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＲＹであり、
ＲＹはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｌ１は、－Ｏ－、－ＮＲ７－、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－ＮＲ７－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は、環Ｂへの接続を表し、
Ｒ７は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
環Ｂは、シクロアルキレンまたはヘテロアルキレンであり、ここで、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、
環Ａは炭素環または複素環であり、ここで、炭素環または複素環は非置換であるか、または、１、２、３、４、または５個のＲＡ置換基で置換され、
Ｌ２は単結合、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｏ－であり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で選択され、
ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ１－Ｃ１０フルオロアルキル、－ＬＡ－ＣＮ、－ＬＡ－ＯＨ、－ＬＡ－ＯＲ１０、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＡ－アリール、－ＬＡ－ヘテロアリール、－ＬＡ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、または－ＬＡ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ１－Ｃ１０フルオロアルキル、－ＬＢ－ＣＮ、－ＬＢ－ＯＨ、－ＬＢ－ＯＲ１０、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＢ－アリール、－ＬＢ－ヘテロアリール、－ＬＢ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、または－ＬＢ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
ＬＡおよびＬＢはそれぞれ独立して、単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、ならびに、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ１１は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～１０員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される。
様々な変数に関する上記または下記の群の任意の組み合わせが本明細書で企図されている。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2023516187000002
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 2023516187000003
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＩＶ）の化合物、
Figure 2023516187000004
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、またはメチルである。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）の化合物、
Figure 2023516187000005
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖ）の化合物、
Figure 2023516187000006
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）の化合物、
Figure 2023516187000007
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩ）の化合物、
Figure 2023516187000008
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）の化合物、
Figure 2023516187000009
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩａ－ｉ）または式（ＶＩｂ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000010
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＶ）の化合物、
Figure 2023516187000011
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、および、ｎは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＶａ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000012
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物、
Figure 2023516187000013
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の化合物、
Figure 2023516187000014
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩ）の化合物、
Figure 2023516187000015
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である。
いくつかの実施形態では、化合物は式（ＶＩＩＩａ）または式（ＶＩＩＩｂ）の化合物、
Figure 2023516187000016
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩＶ）の化合物、
Figure 2023516187000017
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、および、ｎは０、１、または２である。
いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩＶａ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000018
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
本明細書中のある実施形態では、本明細書に開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が開示される。
本明細書中のある実施形態は、必要としている対象の腸－脳軸に関与する疾病または障害を処置する方法であって、本明細書に開示される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを治療上有効量で対象に投与する工程を含む方法が開示される。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、ＧＰＲ４０活性に関連する。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、代謝障害である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、２型糖尿病、高血糖症、メタボリック症候群、肥満症、高コレステロール血症、非アルコール性脂肪性肝炎、または高血圧症である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、栄養異常である。いくつかの実施形態では、疾病または障害は、短腸症候群、腸不全、または腸機能不全である。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物は、腸に制限される。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される化合物の全身曝露は低い。
いくつかの実施形態では、本明細書に開示される方法は、１つ以上の追加の治療剤を対象に投与する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の治療剤は、ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＳＳＴＲ５アンタゴニスト、ＳＳＴＲ５インバースアゴニスト、ＣＣＫ１アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＧＯＡＴ阻害剤、メトホルミン、またはそれらの組み合わせから選択される。いくつかの実施形態では、ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＳＳＴＲ５アンタゴニスト、ＳＳＴＲ５インバースアゴニスト、またはＣＣＫ１アゴニストは、腸に制限される。
本開示は、少なくとも部分的に、腸－脳軸に関与する疾病または障害の処置に有用なＧＰＲ４０アゴニストを対象とする。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、腸に制限される化合物である。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、完全アゴニストまたは部分アゴニストである。
定義
本明細書および添付の請求項において使用されるように、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は、文脈が明確に他に指定していない限り、複数の指示対象を含む。ゆえに、例えば、「薬剤」への言及は複数のこうした薬剤を含み、「細胞」への言及は１以上の細胞（または複数の細胞）、および当業者に知られている同等物などへの言及を含む。分子量などの物理的特性、または化学式などの化学的特性に関する範囲が本明細書で使用されているとき、範囲と範囲内の具体的な実施形態の組み合わせと下位の組み合わせがすべて包含されるように意図されている。
「約（ａｂｏｕｔ）」という用語は、数または数の範囲を指すとき、参照される数または数の範囲が、実験のばらつきの範囲内（または統計学的な実験誤差内）の近似値であり、したがって、数または数の範囲が、例によっては、記載される数または数の範囲の１％－１５％で変動することを意味する。
「含むこと（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」という用語（および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」、「有すること（ｈａｖｉｎｇ）」、または「含むこと（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」などの関連用語）は、他の特定の実施形態では、例えば、本明細書に記載される任意の物質組成、組成物、方法、またはプロセスなどの実施形態が、記載された特徴「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｏｆ）」またはこの特徴「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」ことを除外しないように意図される。
本明細書および添付の請求項で使用されるように、他に特段に明記されない限り、次の用語は、以下に示される意味を有する。
本明細書で使用されるように、Ｃ１－Ｃｘは、Ｃ１－Ｃ２、Ｃ１－Ｃ３．．．Ｃ１－Ｃｘを含んでいる。ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ４」として指定された基は、その部分に１～４個の炭素原子があることを示しており、すなわち、基は１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子、または４個の炭素原子を含有している。したがって、ほんの一例として、「Ｃ１－Ｃ４アルキル」は、アルキル基に１～４個の炭素原子があることを示し、すなわち、アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、およびｔ－ブチルから選択される。
「アルキル」は、１～約１０個の炭素原子、または好ましくは、１～６個の炭素原子を有する、任意選択で置換された直鎖、または任意選択で置換された分岐鎖の飽和炭化水素モノラジカルを指し、ここで、アルキニル残基のｓｐ３－ハイブリダイズ炭素は、単結合により分子の残りに結合される。例としては、限定されないが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、２－メチル－１－プロピル、２－メチル－２－プロピル、２－メチル－１－ブチル、３－メチル－１－ブチル、２－メチル－３－ブチル、２，２－ジメチル－１－プロピル、２－メチル－１－ペンチル、３－メチル－１－ペンチル、４－メチル－１－ペンチル、２－メチル－２－ペンチル、３－メチル－２－ペンチル、４－メチル－２－ペンチル、２，２－ジメチル－１－ブチル、３，３－ジメチル－１－ブチル、２－エチル－１－ブチル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－アミルおよびヘキシル、ならびに、ヘプチル、オクチルなどのより長いアルキル基が挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ１－Ｃ６アルキル」などの数値範囲は、アルキル基が、１つの炭素原子、２つの炭素原子、３つの炭素原子、４つの炭素原子、５つの炭素原子、または６つの炭素原子からなることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の「アルキル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルキルは、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ１－Ｃ９アルキル、Ｃ１－Ｃ８アルキル、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ５アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ２アルキル、またはＣ１アルキルである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキル基は、以下の置換基のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換される－ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アルケニル」とは、１以上の炭素－炭素二重結合を持ち、かつ、２－約１０個の炭素原子、より好ましくは２－約６個の炭素原子を持つ、任意選択で置換された直鎖、または任意選択で置換された分岐鎖の炭化水素モノラジカルを指し、ここで、アルケニル残基のｓｐ２－ハイブリダイズ炭素またはｓｐ３－ハイブリダイズ炭素は、単結合により分子の残りに結合される。基は、二重結合に関するシスまたはトランスの構造のいずれかであり得、両方の異性体を含むものと理解されなければならない。例としては、限定されないが、エテニル（－ＣＨ＝ＣＨ２）、１－プロペニル（－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロペニル（－Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ブテニル、１，３－ブタジエニルなどが挙げられる。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２－Ｃ６アルケニル」などの数値範囲は、アルケニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の「アルケニル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルケニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ９アルケニル、Ｃ２－Ｃ８アルケニル、Ｃ２－Ｃ７アルケニル、Ｃ２－Ｃ６アルケニル、Ｃ２－Ｃ５アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ３アルケニル、またはＣ２アルケニルである。本明細書中に別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下に記載されるように、例えば、オキソ、ハロゲン、アミノ、ニトリル、ニトロ、ヒドロキシル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールなどにより任意選択で置換される。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニル基は、以下の置換基のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換される－ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アルキニル」とは、１以上の炭素－炭素三重結合を持ち、かつ、２－約１０個の炭素原子、より好ましくは２－約６個の炭素原子を持つ、任意選択で置換された直鎖、または任意選択で置換された分岐鎖の炭化水素モノラジカルを指し、ここで、アルキニル残基のｓｐ－ハイブリダイズ炭素またはｓｐ－ハイブリダイズ炭素は、単結合により分子の残りに結合される。例は、限定されないが、エチニル、２－プロピニル、２－ブチニル、１，３－ブタジイニルなどを含む。本明細書に現われる場合は常に、「Ｃ２－Ｃ６アルキニル」などの数値範囲は、アルキニル基が２個の炭素原子、３個の炭素原子、４個の炭素原子、５個の炭素原子、または６個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が明示されない場合の「アルキニル」という用語の出現も包含している。いくつかの実施形態では、アルキニルは、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ２－Ｃ９アルキニル、Ｃ２－Ｃ８アルキニル、Ｃ２－Ｃ７アルキニル、Ｃ２－Ｃ６アルキニル、Ｃ２－Ｃ５アルキニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ２－Ｃ３アルキニル、またはＣ２アルキニルである。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニル基は、以下の置換基のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換される－ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アルキレン」または「アルキレン鎖」は、分子の残りをラジカル基に結合する直鎖または分岐鎖のニ価炭化水素鎖を指し、炭素および水素のみからなり、不飽和を含まず、および、１～１２の炭素原子を有し、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン、ｎ－ブチレンなどである。アルキレン鎖は、単結合を介して分子の残りに、および単結合を介してラジカル基に結合する。分子の残りおよびラジカル基に対するアルキレン鎖の結合点は、アルキレン鎖中の１つの炭素、または鎖内の任意の２つの炭素を介する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキレン基は、以下の置換のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換される－ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アルケニレン」または「アルケニレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを連結させ、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素二重結合を含み、および、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルケニレン鎖は、単結合により分子の残りに、および、単結合によりラジカル基に結合される。本明細書において別段の定めのない限り、アルケニレン基は、以下の置換のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換される－ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｒｆ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アルキニレン」または「アルキニレン鎖」は、ラジカル基に分子の残りを連結し、炭素と水素のみからなり、少なくとも１つの炭素炭素三重結合を含み、および、２～１２個の炭素原子を有する、直鎖または分岐鎖の二価炭化水素鎖を指す。アルキニレン鎖は、単結合により分子の残りに、および単結合によりラジカル基に結合する。本明細書において別段の定めのない限り、アルキニレン基は、以下の置換のうち１つ以上によって以下に記載されるように任意選択で置換される－ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、イミノ、オキシモ、トリメチルシラニル、－ＯＲａ、－ＳＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、および、Ｒｆはそれぞれ独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルである）。
「アルコキシ」または「アルコキシル」は、式－Ｏ－アルキルの酸素原子を介して結合されるラジカルを指し、ここで、アルキルは上に定義されるようなアルキル鎖である。
「アリール」は、環炭素原子から水素原子を取り除くことにより、芳香族単環式または多環式の炭化水素環系に由来するラジカルを指す。芳香族の単環式または多環式の炭化水素環系は、別段の定めのない限り、水素原子と炭素原子のみを含み（すなわち、６～１８個の炭素原子）、ここで、環系中の環の少なくとも１つは、完全に不飽和である（すなわち、これは、ヒュッケル理論に従って環状の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む）。アリール基が由来する環系は、限定されないが、ベンゼン、フルオレン、インダン、インデン、テトラリン、およびナフタレンなどの基を含む。いくつかの実施形態では、アリールはＣ６－Ｃ１０アリールである。いくつかの実施形態では、アリールはフェニルである。明細書で別段の定めのない限り、「アリール」といいう用語または（「アラルキル」などの中の）接頭辞「ａｒ－」は、以下から独立して選択される１つ以上の置換基によって以下に記載されるように任意選択で置換されるアリールラジカルを含むことを意味している－アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＳＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）（ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ＲＢはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分岐鎖状のアルキレンもしくはアルケニレン鎖であり、Ｒｃは、直鎖または分岐鎖状のアルキレンもしくはアルケニレンである）。
「アリーレン」は、分子の残りをラジカル基に結合させる上記のような「アリール」基に由来する二価ラジカルを指す。アルケニレンは、単結合により分子の残りに、および、単結合によりラジカル基に結合される。いくつかの実施形態では、アリールはフェニレンである。本明細書中で別段の定めのない限り、アリーレン基は、アリール基に対して上記のように任意選択で置換される。
「シクロアルキル」とは、安定した、部分的にまたは完全に飽和した、単環式または多環式の炭素環を指し、これは、縮合した（アリールまたはヘテロアリール環で縮合される場合、シクロアルキルは非芳香族環原子によって結合される）環系または架橋した環系を含み得る。代表的なシクロアルキルとしては、限定されないが、３～１５個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１５シクロアルキル）、３～１０個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、３～８個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ８シクロアルキル）、３～６個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル）、３～５個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ５シクロアルキル）、または３～４個の炭素原子（Ｃ３－Ｃ４シクロアルキル）を有するシクロアルキルが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは３員～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは５員～６員のシクロアルキルである。単環式シクロアルキルは、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチルを含む。多環式のシクロアルキルまたは炭素環は、例えば、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、ビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［３．３．０］オクタン、ビシクロ［４．３．０］ノナン、シス－デカリン、トランス－デカリン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．２］ノナン、および、ビシクロ［３．３．２］デカン、７，７－ジメチル－ビシクロ［２．２．１］ヘプタニルなどを含む。とりわけ明細書で別段の定めのない限り、「シクロアルキル」という用語は、以下から独立して選択される１つ以上の置換基によって以下に記載されるように任意選択で置換されたシクロアルキルラジカルを含むことを意味している－アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＳＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）、（ここで、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ＲＢはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である）。
「シクロアルキレン」は、分子の残りをラジカル基に結合させる上記のような「シクロアルキル」基に由来する二価ラジカルを指す。シクロアルキレンは、単結合により分子の残りに、および、単結合によりラジカル基に結合される。本明細書中で別段の定めのない限り、シクロアルキレン基は、シクロアルキル基に対して上記のように任意選択で置換される。
「ハロ」または「ハロゲン」は、ブロモ、クロロ、フルオロ、またはヨードを指す。いくつかの実施形態では、ハロゲンは、フルオロまたはクロロである。いくつかの実施形態では、ハロゲンはフルオロである。
「ハロアルキル」とは、上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、これは、１つ以上のヒドロキシラジカルによって置換され、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１，２－ジフルオロエチル、３－ブロモ－２－フルオロプロピル、１，２－ジブロモエチルなどである。
「フルオロアルキル」は、例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、１－フルオロメチル－２－フルオロエチルなどの、１つ以上のフルオロラジカルによって置換される上に定義されるようなアルキルラジカルを指す。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルコキシル」は、上に定義されるように１つ以上のハロラジカルによって置換される、上に定義されるようなアルコキシルラジカルを指す。
「フルオロアルコキシ」または「フルオロアルコキシル」は、上に定義されるような１つ以上のフルオロラジカルによって置換される上に定義されるようなアルコキシラジカルを指し、例えば、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、フルオロメトキシなどである。
「ヒドロキシアルキル」は、上に定義されるような１つ以上のハロラジカルによって置換される上に定義されるようなアルキルラジカルを指し、例えば、ヒドロキシメチル、１－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシエチル、２－ヒドロキシプロピル、３－ヒドロキシプロピル、１，２－ジヒドロキシエチル、２，３－ジヒドロキシプロピル、２，３，４，５，６－ペンタヒドロキシヘキシルなどである。
「ヘテロシクロアルキル」は、２～２３個の炭素原子と、窒素、酸素、および硫黄からなる群から選択される１～８個のヘテロ原子とを含む、安定した３員～２４員の部分的または完全に飽和した環ラジカルを指す。本明細書で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキルラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であってもよく、これは縮合した（アリールまたはヘテロアリール環で縮合される場合、ヘテロシクロアルキルは非芳香族環原子によって結合される）環系または架橋した環系を含んでもよく、および、ヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素、炭素、または硫黄の原子は任意選択で酸化されてもよく、窒素原子は任意選択で四級化されてもよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは３員～８員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、３員～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、５員～６員のヘテロシクロアルキルである。そのようなヘテロシクロアルキルラジカルの例としては、限定されないが、アジリジニル、アゼチジニル、ジオキソラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２－オキソピペラジニル、２－オキソピペリジニル、２－オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４－ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１－オキソ－チオモルホリニル、１，１－ジオキソ－チオモルホリニル、１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、３－オキソ－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－１－イル、メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イル、および、２－オキソ－１，３－ジオキソール－４－イルが挙げられる。「ヘテロシクロアルキル」という用語は、限定されないが、単糖類、二糖類、およびオリゴ糖を含む、炭水化物のすべての環状形態も含む。より好ましくは、ヘテロシクロアルキルは環に２～１０個の炭素を有する。ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数を参照する際、ヘテロシクロアルキル中の炭素原子の数は、ヘテロシクロアルキルを構成する（ヘテロ原子を含む）原子（すなわち、ヘテロシクロアルキル環の骨格原子）の総数と同じではないことに留意する。本明細書中に別段の定めのない限り、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、フルオロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＳＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される上に定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを含むことを意図しており、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ＲＢはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
「Ｎ－ヘテロシクロアルキル」とは、少なくとも１つの窒素を含有する上に定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを指し、ヘテロシクロアルキルラジカルの分子の残りに対する結合点はヘテロシクロアルキルラジカル中の窒素原子を介する。Ｎ－ヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロアルキルラジカルについて上記のように任意選択で置換される。
「Ｃ－ヘテロシクロアルキル」は、上で定義されるようなヘテロシクロアルキルラジカルを指し、ヘテロシクロアルキルラジカルの分子の残りに対する結合点は、ヘテロシクロアルキルラジカル中の炭素原子を介する。Ｃ－ヘテロシクロアルキルラジカルは、ヘテロシクロアルキルラジカルについて上記のように任意選択で置換される。
「ヘテロシクロアルキレン」は、分子の残りをラジカル基に結合させる上記のような「ヘテロシクロアルキル」基に由来する二価ラジカルを指す。ヘテロシクロアルキレンは、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。本明細書中で別段の定めのない限り、ヘテロシクロアルキレン基は、ヘテロシクロアルキル基に対して上記のように任意選択で置換される。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から選択される１～１７個の炭素原子および１～６個のヘテロ原子を含む、５～１８員の芳香環ラジカルに由来するラジカルを指す。本明細書に使用されるように、ヘテロアリールラジカルは、単環式、二環式、三環式、または四環式の環系であり、ここで、環系における環の少なくとも１つは完全に不飽和であり、すなわち、ヒュッケル理論に従った環式の非局在化（４ｎ＋２）π－電子系を含む。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは５員～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、単環式のヘテロアリール、あるいは単環式の５員または６員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、６，５－縮合二環式ヘテロアリールである。ヘテロアリールラジカル中のヘテロ原子は、任意選択で酸化される。１つ以上の窒素原子は、存在する場合、任意選択で四級化される。ヘテロアリールは、環の任意の原子を介して分子の残りに結合する。本明細書中に別段の定めのない限り、「ヘテロアリール」という用語は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、アリール、アラルキル、アラルケニル、アラルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、－Ｒｂ－ＯＲａ、－Ｒｂ－ＳＲａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｒａ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－ＯＲｆ、－Ｒｂ－ＯＣ（Ｏ）－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ＋（Ｒａ）３、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｒｂ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｏ－Ｒｃ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｆ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｒｂ－Ｎ（Ｒａ）Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＯＲａ（ｔは１または２である）、－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＲｆ（ｔは１または２である）、および－Ｒｂ－Ｓ（Ｏ）ｔＮ（Ｒａ）２（ｔは１または２である）から選択される１つ以上の置換基により任意選択で置換される上で定義されるようなヘテロアリールラジカルを含むことを意図しており、ＲＡはそれぞれ独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、Ｒｆは独立して、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール（１つ以上のハロ基により任意選択で置換される）、アラルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、またはヘテロアリールアルキルであり、ＲＢはそれぞれ独立して、直接結合、あるいは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖であり、および、Ｒｃは直鎖または分岐鎖のアルキレン鎖またはアルケニレン鎖である。
「ヘテロアリーレン」は、分子の残りをラジカル基に結合させる上記のような「ヘテロアリール」基に由来する二価ラジカルを指す。ヘテロアリーレンは、単結合により分子の残りに結合し、単結合によりラジカル基に結合する。本明細書中で別段の定めのない限り、ヘテロアリーレン基は、ヘテロアリール基に対して上記のように任意選択で置換される。
「任意選択の」または「任意選択で」という用語は、後に記載される事象または状況が生じることもあれば、生じないこともあること、および、本記載が上記の事象または状況が生じる例とそれが生じない例を含んでいることを意味する。例えば、「任意選択で置換したアルキル」は、上で定義されるような「アルキル」または「置換したアルキル」を意味する。さらに、任意選択で置換された基は、非置換であるか（例えば、－ＣＨ２ＣＨ３）、完全に置換されるか（例えば、－ＣＦ２ＣＦ３）、単置換されるか（例えば、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ）、または完全な置換と単置換との間にある範囲のレベルで置換される（例えば、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＨ３、－ＣＦＨＣＨＦ２など）場合がある。１以上の置換基を含有する任意の基に関して、そのような基が、立体的に非実用的なおよび／または合成的に実行不可能な任意の置換または置換パターン（例えば、置換されたアルキルは、任意選択で置換されたシクロアルキル基を含み、上記シクロアルキル基は任意選択で置換されたアルキル基を無限に含む可能性があるものとして順に定義される）を導入することを意図していないことは、当業者によって理解されるであろう。
「調節する」または「調節すること」または「調節」という用語は、特定の活性、機能、または分子の量、質、または効果の増加または減少を指す。非限定的な例として、Ｇタンパク質共役受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、アンタゴニスト、およびアロステリックモジュレーターは、受容体のモジュレーターである。
「アゴニズム」という用語は、本明細書で使用されるように、生体応答を生じさせるためにモジュレーター、すなわちアゴニストによる受容体または酵素の活性化を指す。
「アゴニスト」という用語は、本明細書で使用されるように、生体応答を生じさせるために受容体または標的酵素に結合して受容体または酵素を活性化させるモジュレーターを指す。例として、「ＧＰＲ４０アゴニスト」は、イノシトールホスフェート蓄積アッセイで測定すると約１００μＭ以下のＧＰＲ４０活性に対してＥＣ５０を呈する化合物を指すために使用することができる。いくつかの実施形態では、「アゴニスト」という用語は、完全アゴニストまたは部分アゴニストを含む。
「完全アゴニスト」は、アゴニストが受容体または酵素において誘発可能な最大応答をもって受容体または標的酵素に結合して活性化させるモジュレーターを指す。
「部分アゴニスト」という用語は、受容体または標的酵素に結合して活性化させるが、完全アゴニストと比較して受容体または酵素での有効性が部分的、すなわち最大応答未満であるモジュレーターを指す。
「正のアロステリックモジュレーター」という用語は、オルソステリック結合部位とは別の部位に結合し、アゴニストの効果を向上または増幅させるモジュレーターを指す。
「アンタゴニズム」という用語は、本明細書で使用されるように、モジュレーター、すなわちアンタゴニストによる受容体または標的酵素の不活性化を指す。受容体のアンタゴニズムは、例えば、分子が受容体または標的酵素に結合するが活性を生じさせないときに生じる。
「アンタゴニスト」または「中性アンタゴニスト」という用語は、本明細書で使用されるように、受容体または標的酵素に結合して生体応答を遮断するモジュレーターを指す。例として、「ＳＳＴＲ５アンタゴニスト」は、イノシトールホスフェート蓄積アッセイで測定すると約１００μＭ以下のＳＳＴＲ５活性に対してＥＣ５０を呈する化合物を指すために使用することができる。アンタゴニストは、アゴニストまたはインバースアゴニストの不在下では活性でないが、いずれかの活性を遮断して、その生体応答に変化を生じさせないようにすることができる。
「インバースアゴニスト」という用語は、アゴニストと同じ受容体または標的酵素に結合するが、そのアゴニストとは反対の薬学的応答、すなわち、生体応答の低下を誘導するモジュレーターを指す。
「負のアロステリックモジュレーター」という用語は、オルソステリック結合部位とは別の部位に結合し、アゴニストの効果を低下または減衰させるモジュレーターを指す。
本明細書で使用されるように、「ＥＣ５０」は、生物学的プロセスにおいて５０％の活性化または向上が求められる物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すように意図される。いくつかの例では、ＥＣ５０は、インビトロアッセイにおいてベースラインと最大応答との間の途中で反応を誘発するアゴニストの濃度を指す。いくつかの実施形態では、本明細書で使用されるように、ＥＣ５０は、受容体または標的酵素（例えば、ＧＰＲ４０）の５０％活性化が求められるアゴニスト（例えば、ＧＰＲ４０アゴニスト）の濃度を指す。
本明細書で使用されるように、「ＩＣ５０」は、生物学的プロセスにおいて５０％阻害が求められる物質（例えば、化合物または薬物）の濃度を指すように意図される。例えば、ＩＣ５０は、適切なアッセイで求められるような物質の半（５０％）阻害濃度（ＩＣ）を指す。いくつかの例では、ＩＣ５０は、インビトロアッセイシステムで求められる。いくつかの実施形態では、本明細書で使用されるように、ＩＣ５０は、受容体または標的酵素（例えば、ＳＳＴＲ５）において５０％阻害が求められるモジュレーター（例えば、ＳＳＴＲ５アンタゴニスト）の濃度を指す。
「対象」、「個体」、および「患者」という用語は、互換的に使用される。これらの用語は哺乳動物を包含する。哺乳動物の例は、限定されないが、以下の哺乳動物のクラスのメンバー、ヒト、チンパンジーなどのヒト以外の霊長類、および他の類人猿ならびにサル種、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタなどの家畜、ウサギ、イヌ、およびネコなどの飼育動物、ラット、マウス、およびモルモットなどのげっ歯類を含む実験動物を含む。
本明細書で使用されるように、「腸に制限される」という用語は、胃腸系において優勢的に活性な化合物、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストを指す。いくつかの実施形態では、腸に制限される化合物、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの生物活性は、胃腸系に制限される。いくつかの実施形態では、腸に制限されるモジュレーター、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの胃腸内濃度は、その受容体または標的酵素に対する腸に制限されるモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０のＩＣ５０値またはＥＣ５０値よりも高いが、上記腸に制限されるモジュレーター、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの血漿中濃度は、その受容体または標的酵素に対する腸に制限されるモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０のＩＣ５０値またはＥＣ５０値よりも低い。いくつかの実施形態では、腸に制限される化合物、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、全身用ではない。いくつかの実施形態では、腸に制限される化合物、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、非吸収型化合物である。他の実施形態では、腸に制限される化合物、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは吸収されるが、標的受容体または酵素に対してモジュレーター自体ほど顕著に活性ではない代謝産物へと急速に代謝され、すなわち、「ソフトドラッグ」である。他の実施形態では、腸に制限される化合物、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、吸収が最小限であるが、標的受容体または酵素に対してモジュレーター自体ほど顕著に活性ではない代謝産物へと急速に代謝される。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるモジュレーター、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、全身用ではないが、代わりに胃腸系に局所的である。例えば、モジュレーター、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、腸内では高濃度で存在するが血清中では低濃度で存在する場合がある。いくつかの実施形態では、腸に制限されるモジュレーター、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの全身曝露は、例えば、結合または非結合にかかわらず、血清中で１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または５ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、腸に制限されるモジュレーター、例えば、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの腸内曝露は、例えば、１０００、５０００、１００００、５００００、１０００００、または５０００００ｎＭを超える。いくつかの実施形態では、モジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストは、モジュレーター自体の吸収の悪さに起因して、または血清中で急速に代謝されて低全身循環をもたらすモジュレーターの吸収が原因で、またはそれらの両方に起因して、腸に制限される。いくつかの実施形態では、モジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストは、モジュレーターの薬物動態プロファイルを変化させるキネトフォア（ｋｉｎｅｔｏｐｈｏｒｅ）に、任意選択でリンカーを介して共有結合される。
特定の実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、ソフトドラッグである。「ソフトドラッグ」という用語は、本明細書で使用されるように、生物学的に活性ではあるが、標的受容体に対して化合物自体ほど顕著に活性でない代謝産物へと急速に代謝される化合物を指す。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、顕著に活性が少ない代謝産物へと血液中で急速に代謝されるソフトドラッグである。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、顕著に活性が少ない代謝産物へと肝臓中で急速に代謝されるソフトドラッグである。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、顕著に活性が少ない代謝産物へと血液と肝臓中で急速に代謝されるソフトドラッグである。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、全身曝露が低いソフトドラッグである。いくつかの実施形態では、代謝産物に対する生物活性は、ソフトドラッグである腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの生物活性よりも１０倍、２０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍少ない。
「キネトフォア」という用語は、本明細書で使用されるように、任意選択でリンカーを介して小分子モジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストに固定される構造単位を指し、この構造単位により、分子全体はさらに大きくなり、極性表面積を増大させつつ、小分子モジュレーターの生物活性が維持される。キネトフォアは、小分子モジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストの薬物動態特性、例えば、溶解度、吸収、分布、排泄速度に影響を及ぼし、受容体または標的酵素との結合あるいは会合に対する変化が最小限である。キネトフォアの定義する特徴は、標的、例えば、受容体との相互作用ではなく、それが結合されるモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストにおける特異的な生理化学的特徴に対する効果である。いくつかの例では、キネトフォアは、モジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストを腸に制限するために使用される。
「結合した（ｌｉｎｋｅｄ）」という用語は、本明細書で使用されるように、モジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストとキネトフォアとの共有結合を指す。結合（ｌｉｎｋａｇｅ）は、共有結合、または「リンカー」を介して行われる場合がある。本明細書で使用されるように、「リンカー」は、モジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストおよびキネトフォアに共有結合するために使用可能な１つ以上の二機能性分子を指す。いくつかの実施形態では、リンカーは、結合点がその受容体または標的酵素に対するモジュレーターの結合に干渉しない限り、モジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストの任意の部分に結合される。いくつかの実施形態では、リンカーは切断不能である。いくつかの実施形態では、リンカーは切断可能である。いくつかの実施形態では、リンカーは腸において切断可能である。いくつかの実施形態では、リンカーの切断により、腸において生物学的に活性なモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストが放出される。
「胃腸系」（ＧＩ系）または「胃腸管」（ＧＩ管）という用語は、本明細書で使用されるように、消化プロセスに関与する臓器と系を指す。胃腸管は、食道、胃、小腸、および大腸を含み、小腸は十二指腸、空腸、および回腸を、大腸は盲腸、結腸、および直腸を含む。本明細書中のいくつかの実施形態では、ＧＩ系は、胃、小腸、および大腸を意味する「腸」を指すか、あるいは、例えば、十二指腸、空腸、および／または結腸を含む小腸大腸を指す。
腸－脳軸
腸－脳軸は、末梢神経系（ＰＮＳ）、ならびに内分泌腺、免疫、および代謝経路を介して、胃腸管（ＧＩ管）を中枢神経系（ＣＮＳ）に結び付ける双方向的な生化学物質シグナル伝達を指す。
いくつかの例では、腸－脳軸は、ＧＩ管と、後根神経節（ＤＲＧ）、腸神経系および迷走神経を含む自律神経系の交感神経・副交感神経腕を含むＰＮＳと、ＣＮＳと、視床下部－下垂体－副腎軸（ＨＰＡ軸）を含む神経内分泌および神経免疫系とを含んでいる。腸－脳軸は、身体の恒常性維持に重要であり、中枢神経系、末梢神経系、ならびに内分泌、免疫、および代謝経路を介して生理機能を調節する。
腸－脳軸は、生理機能および行動の様々な重要な態様を調節する。腸－脳軸による調節は、ホルモンおよび神経回路を介して生じる。これら腸－脳軸のホルモンおよび神経回路の主要な成分は、ホルモンを放出する高度に特殊化された分泌性腸細胞（腸内分泌細胞すなわちＥＥＣ）、自律神経系（迷走神経および腸神経系を含む）、および中枢神経系を含む。これらの系は、生理機能および行動を調節するよう高度に調整された様式で相互に作用する。
腸－脳軸の欠損は、必要性が多く満たされていないものを含む多数の疾患に関連付けられる。腸－脳軸の影響を受ける疾患および疾病としては、気分障害、不安症、うつ病、情動障害、統合失調症、倦怠感、認知障害、中毒、自閉症、てんかん、神経変性障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病、レビー小体型認知症、反復発作性群発頭痛、偏頭痛、疼痛を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害、糖尿病とその合併症を含む代謝性疾病、例えば、慢性腎臓病／糖尿病腎症、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、および循環器疾患、メタボリック症候群、肥満症、脂質異常症、ならびに非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、摂食亢進症、悪液質、神経性食欲不振、短腸症候群、腸不全、腸機能不全、およびその他の摂食障害を含む摂食ならびに栄養障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、セリアック病、および化学療法誘導型腸炎または放射線誘導型腸炎を含む腸炎といった炎症性障害ならびに自己免疫疾患、壊死性小腸大腸炎、放射線や化学療法などの毒性傷害により生じる胃腸損傷、環境型腸機能障害や突発性細菌性腹膜炎を含む胃腸障壁機能障害の疾患／障害、機能性胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、機能性消化不良、機能性腹部膨満／膨張、機能性下痢、機能性便秘、およびオピオイド誘導型便秘、胃不全麻痺、悪心嘔吐、マイクロバイオームディスバイオシスに関連する障害、ならびにその他の腸－脳軸に関与する疾病が挙げられる。
腸－脳軸におけるＧＰＲ４０
遊離脂肪酸受容体１（ＦＦＡ１、ＦＦＡＲ１）はＧＰＲ４０とも呼ばれ、クラスＡのＧタンパク質共役型受容体である。この膜タンパク質は遊離脂肪酸と結合し、エネルギー恒常性を調節するための栄養センサーとして機能する。いくつかの例では、ＧＰＲ４０は、腸内分泌細胞や膵島β細胞で発現される。いくつかの例では、ＧＰＲ４０は、腸内分泌細胞中で発現される。複数の自然発生の中鎖～長鎖脂肪酸はＧＰＲ４０に対するリガンドとして作用する。ＧＰＲ４０アゴニストまたは部分アゴニストは、肥満症、糖尿病、およびＮＡＳＨなどの代謝疾患、ならびに、腸－脳軸に関与する他の疾患の処置に有用であり得る。
いくつかの例では、ＧＰＲ４０のモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストまたは部分アゴニストは、インスリン分泌を誘導する。いくつかの例では、ＧＰＲ４０のモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストまたは部分アゴニストは、細胞質Ｃａ２＋の増加を誘導する。いくつかの例では、ＧＰＲ４０のモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストまたは部分アゴニストは、より高いレベルの細胞内ｃＡＭＰを誘導する。いくつかの例では、ＧＰＲ４０の調節は、腸内分泌細胞におけるものである。いくつかの例では、ＧＰＲ４０のモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストまたは部分アゴニストは、ＧＬＰ－１、ＧＬＰ－２、ＧＩＰ、ＰＹＹ、ＣＣＫ、または他のホルモンの分泌を誘導する。いくつかの例では、ＧＰＲ４０のモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストは、ＧＬＰ－１、ＧＩＰ、ＣＣＫ、またはＰＹＹの分泌を誘導する。いくつかの例では、ＧＰＲ４０のモジュレーター、例えば、ＧＰＲ４０アゴニストは、ＧＬＰ－１の分泌を誘導する。
本明細書には、必要とする個体の腸－脳軸に関与する疾病または障害を治療する方法が記載され、上記方法は、個体にＧＰＲ４０受容体モジュレーターを投与する工程を含む。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０受容体モジュレーターは、ＧＰＲ４０アゴニストまたは部分アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０受容体モジュレーターは、ＧＰＲ４０アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０受容体モジュレーターは、ＧＰＲ４０部分アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０受容体モジュレーターは、ＧＰＲ４０の正のアロステリックモジュレーターである。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０モジュレーターは、腸に制限されるＧＰＲ４０モジュレーターである。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０モジュレーターは、ソフトドラッグである。
いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病または障害は、気分障害、不安症、うつ病、情動障害、統合失調症、倦怠感、認知障害、中毒、自閉症、てんかん、神経変性障害、アルツハイマー病およびパーキンソン病、レビー小体型認知症、反復発作性群発頭痛、偏頭痛、疼痛を含む中枢神経系（ＣＮＳ）障害、糖尿病とその合併症を含む代謝性疾病、例えば、慢性腎臓病／糖尿病腎症、糖尿病網膜症、糖尿病性神経障害、および循環器疾患、メタボリック症候群、肥満症、脂質異常症、ならびに非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、摂食亢進症、悪液質、神経性食欲不振、短腸症候群、腸不全、腸機能不全、およびその他の摂食障害を含む摂食ならびに栄養障害、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、セリアック病、および化学療法誘導型腸炎または放射線誘導型腸炎を含む腸炎といった炎症性障害ならびに自己免疫疾患、壊死性小腸大腸炎、放射線や化学療法などの毒性傷害により生じる胃腸損傷、環境型腸機能障害や突発性細菌性腹膜炎を含む胃腸障壁機能障害の疾患／障害、機能性胃腸障害、例えば、過敏性腸症候群、機能性消化不良、機能性腹部膨満／膨張、機能性下痢、機能性便秘、およびオピオイド誘導型便秘、胃不全麻痺、悪心嘔吐、マイクロバイオームディスバイオシスに関連する障害、ならびに腸－脳軸に関与する他の疾病からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾病は代謝障害である。いくつかの実施形態では、代謝障害は、２型糖尿病、高血糖症、メタボリック症候群、肥満症、高コレステロール血症、非アルコール性脂肪性肝炎、または高血圧症である。いくつかの実施形態では、代謝障害は糖尿病である。いくつかの実施形態では、代謝障害は肥満症である。いくつかの実施形態では、代謝障害は非アルコール性脂肪性肝炎である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病は、栄養障害である。いくつかの実施形態では、栄養障害は、短腸症候群、腸不全、または腸機能不全である。いくつかの実施形態では、栄養障害は、短腸症候群である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病は、腸炎である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病は、化学療法誘導型腸炎または放射線誘導型腸炎である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病は、体重減少、または体重増加もしくは体重再増加の防止である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病は、体重減少、または肥満手術後の体重増加もしくは体重再増加の防止である。いくつかの実施形態では、腸－脳軸に関与する疾病は、体重減少、または肥満手術の体重増加もしくは体重再増加の防止であり、対象は肥満手術を受けたことがある。
腸に制限されるモジュレーター
いくつかの例では、ＧＰＲ４０アゴニストの全身作用と有益な腸主導の作用との区別は、疾患の処置のためのＧＰＲ４０アゴニストの開発にとって重要なものとなる。
いくつかの例では、ＧＰＲ４０アゴニストによるＧＰＲ４０の活性化は、膵臓β細胞に対する遊離脂肪酸の脂質毒性を再現する。いくつかの例では、ＧＰＲ４０アゴニストによるＧＰＲ４０の活性化は、β細胞変性、膵島インスリン枯渇、耐糖能異常、および高血糖症を引き起こす。いくつかの例では、ＧＰＲ４０アゴニストによるβ細胞への有害作用は、ＥＲストレスおよびＮＦ－ｋＢシグナル伝達経路を介して媒介される可能性がある。いくつかの例では、ＧＰＲ４０アゴニストがβ細胞の機能や生存率に及ぼす全身的な悪影響と、有益な腸主導の作用との区別は、疾患の処置のためのＧＰＲ４０アゴニストの開発において重要なものとなる。
いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、腸に制限される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、血流において実質的に非透過性であるか、または実質的に生物利用不能であるよう設計される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、腸内のＳＳＴＲ５活性を活性化するように設計され、実質的に非全身性である。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストの全身曝露は低い。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、経口バイオアベイラビリティが低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、＜４０％の経口バイオアベイラビリティ、＜３０％の経口バイオアベイラビリティ、＜２０％の経口バイオアベイラビリティ、＜１０％の経口バイオアベイラビリティ、＜８％の経口バイオアベイラビリティ、＜５％の経口バイオアベイラビリティ、＜３％の経口バイオアベイラビリティ、または＜２％の経口バイオアベイラビリティを有している。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの非結合血漿中濃度は、ＧＰＲ４０に対して、ＧＰＲ４０アゴニストのＥＣ５０値よりも低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの非結合血漿中濃度は、ＧＰＲ４０に対して、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストのＥＣ５０値よりも著しく低い。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストの非結合血漿中濃度は、ＧＰＲ４０に対して、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストのＥＣ５０値よりも２倍、１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、または１００倍低い。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストの非結合血漿中濃度は、ＧＰＲ４０に対して、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストのＥＣ５０値よりも２倍超、１０倍超、２０倍超、３０倍超、４０倍超、５０倍超、または１００倍超低い。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの全身曝露は低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの全身曝露は、例えば、結合または非結合にかかわらず、血清中で５００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または５ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの全身曝露は、例えば、結合または非結合にかかわらず、血清中で５００ｎｇ／ｍＬ未満、２００ｎｇ／ｍＬ未満、１００ｎｇ／ｍＬ未満、５０ｎｇ／ｍＬ未満、２０ｎｇ／ｍＬ未満、１０ｎｇ／ｍＬ未満、または５ｎｇ／ｍＬ未満である。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの膵臓曝露は低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの膵臓曝露は、例えば、膵臓中で５００ｎＭ未満、２００ｎＭ未満、１００ｎＭ未満、５０ｎＭ未満、２０ｎＭ未満、１０ｎＭ未満、または５ｎＭ未満である。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの膵臓曝露は、例えば、膵臓中で５００ｎｇ／ｍＬ未満、２００ｎｇ／ｍＬ未満、１００ｎｇ／ｍＬ未満、５０ｎｇ／ｍＬ未満、２０ｎｇ／ｍＬ未満、１０ｎｇ／ｍＬ未満、または５ｎｇ／ｍＬ未満である。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの透過性は低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの腸透過性は低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの透過性は、例えば、５．０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、２．０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、１．５×１０－６ｃｍ／ｓ未満、１．０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、０．７５×１０－６ｃｍ／ｓ未満、０．５０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、０．２５×１０－６ｃｍ／ｓ未満、０．１０×１０－６ｃｍ／ｓ未満、または０．０５×１０－６ｃｍ／ｓ未満である。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの吸収は少ない。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの吸収は、４０％未満、３０％未満、２０％未満、または１０％未満、５％未満、または１％未満である。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの血漿クリアランスは高い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、血漿中で８時間未満、６時間未満、４時間未満、３時間未満、１２０分未満、９０分未満、６０分未満、４５分未満、３０分未満、または１５分未満で検出不能となる。
いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストは、投与後に急速に代謝される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物の内部エステルは、投与の際に急速に切断される。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの半減期は、短い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの半減期は、８時間未満、６時間未満、４時間未満、３時間未満、１２０分未満、９０分未満、６０分未満、４５分未満、３０分未満、または１５分未満である。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの代謝産物は、急速クリアランスを有する。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの代謝産物は、８時間未満、６時間未満、４時間未満、３時間未満、１２０分未満、９０分未満、６０分未満、４５分未満、３０分未満、または１５分未満で検出不能となる。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの代謝産物の生物活性は低い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの代謝産物のＥＣ５０値は、ＧＰＲ４０に対して、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストのＥＣ５０値よりも１０倍、２０倍、３０倍、４０倍、５０倍、１００倍、５００倍、または１０００倍高い。いくつかの実施形態では、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストの代謝産物は、クリアランスが急速であり、生物活性が低い。
本明細書に記載される方法のいくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０モジュレーターは、腸に制限される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０モジュレーターは、腸に制限されるＧＰＲ４０アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、腸に制限されるＧＰＲ４０完全アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、腸に制限されるＧＰＲ４０部分アゴニストである。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、キネトフォアに共有結合される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、リンカーを介してキネトフォアに共有結合される。
化合物
本明細書において、特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000019
 あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグが開示され、式中、
Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、－ＳＯ２ＯＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、または－Ｂ（ＯＲ６）２であり、
Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３員～６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３員～６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＲＹであり、
ＲＹはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｌ１は、－Ｏ－、－ＮＲ７－、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－ＮＲ７－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は、環Ｂへの接続を表し、
Ｒ７は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
環Ｂは、シクロアルキレンまたはヘテロアルキレンであり、ここで、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、
環Ａは炭素環または複素環であり、ここで、炭素環または複素環は非置換であるか、または、１、２、３、４、または５個のＲＡ置換基で置換され、
Ｌ２は単結合、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｏ－であり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で選択され、
ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ１－Ｃ１０フルオロアルキル、－ＬＡ－ＣＮ、－ＬＡ－ＯＨ、－ＬＡ－ＯＲ１０、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＡ－アリール、－ＬＡ－ヘテロアリール、－ＬＡ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、または－ＬＡ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ１－Ｃ１０フルオロアルキル、－ＬＢ－ＣＮ、－ＬＢ－ＯＨ、－ＬＢ－ＯＲ１０、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＢ－アリール、－ＬＢ－ヘテロアリール、－ＬＢ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、または－ＬＢ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
ＬＡおよびＬＢはそれぞれ独立して、単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、ならびに、
Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ１１は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～１０員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される。
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、 Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＲＹであり、ここで、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１つまたは２つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４のうちの１つはＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮであり、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＣＨ、またはＣ－ＲＹである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮであり、Ｙ１、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＣＨ、またはＣ－ＲＹである。いくつかの実施形態では、Ｙ３はＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＣＨ、またはＣ－ＲＹである。いくつかの実施形態では、Ｙ４はＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ３はそれぞれ独立して、ＣＨ、またはＣ－ＲＹである。
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＣＨまたはＣ－ＲＹである。
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、ＲＹはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＹはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、ＲＹはそれぞれＦである。
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、 Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＲＹであり、および、ＲＹはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。
式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣＦである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＮであり、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮであり、Ｙ１、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ３はＮであり、Ｙ１、Ｙ２、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ、ＣＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式２の化合物、
Figure 2023516187000020
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨまたはＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＩＩ）の化合物、
Figure 2023516187000021
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、Ｆ、または－ＣＨ３である。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、－Ｃ（ＣＨ３）３、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、シクロプロピル、またはシクロブチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ４はシクロプロピルである。
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ならびに、Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、ならびに、Ｒ４は非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（２）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（３）の化合物、
Figure 2023516187000022
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、Ｙ２はＣＨまたはＮであり、ならびに、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 2023516187000023
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、または式（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は水素であり、ならびに、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、またはメチルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（２）、または（３）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（４）の化合物、
Figure 2023516187000024
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、Ｙ２はＣＨまたはＮであり、ならびに、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、または（ＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＩＶ）の化合物、
Figure 2023516187000025
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、またはメチルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＮＲ７－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－または＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－または＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）の化合物、
Figure 2023516187000026
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＩＶａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。１つの実施形態では、化合物は、式（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環ＢはＣ３－Ｃ１０シクロアルキレンまたは３－１０員のヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、環ＢはＣ３－Ｃ１０シクロアルキレンまたは３－１０員のヘテロシクロアルキレンであり、ここで、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは非置換であるか、または、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂは二環式の炭素環または二環式の複素環である。式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂは二環式の炭素環または二環式の複素環であり、ここで、炭素環または複素環は非置換であるか、または、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂは二環式の複素環であり、ここで、二環式の複素環は非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換される。式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂは二環式の炭素環であり、ここで、二環式の炭素環は非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは３員～１０員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、あるいは３員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは非置換であるか、あるいは、１、２、３、４、または５個のＲＡ置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環ＢはＣ３－Ｃ１０シクロアルキレンまたは３－１０員のヘテロシクロアルキレンであり、ここで、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、ならびに、環Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、または３員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは非置換であるか、あるいは、１、２、３、４、または５個のＲＡ置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂは３－６員のヘテロシクロアルキレンであり、ここで、ヘテロシクロアルキレンは非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換される。いくつかの実施形態では、環Ｂは３員－６員のヘテロシクロアルキレンであり、ここで、ヘテロシクロアルキレンは非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ｂはアゼチジニレン、ピロリジニレン、またはピペリジニレンであり、ここで、ヘテロシクロアルキレンは非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｂは３員～６員のヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、環Ｂは非置換のピペリジニレンである。いくつかの実施形態では、環Ｂは非置換のピロリジニレンである。いくつかの実施形態では、環Ｂは非置換のアゼチジニレンである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環ＢはＣ３－Ｃ６シクロアルキレンであり、ここで、シクロアルキレンは非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換される。いくつかの実施形態では、環ＢはＣ３－Ｃ６シクロアルキレンであり、ここで、シクロアルキレンは非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、環Ｂはシクロへキシレンであり、ここで、シクロへキシレンは非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、環Ｂは非置換のシクロへキシレンである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＢはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＡ置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｌ２は単結合、またはＣ１－Ｃ６アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｌ２は、単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で選択される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環Ｂは３－６員のヘテロシクロアルキレンであり、ここで、ヘテロシクロアルキレンは非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、Ｌ２は単結合、またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で選択され、および、環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＡ置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（２）、（３）、または（４）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（５）の化合物、
Figure 2023516187000027
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、Ｙ２はＣＨまたはＮであり、および、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（Ｖ）の化合物、
Figure 2023516187000028
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。
式（Ｖ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（Ｖ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000029
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（Ｖ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（Ｖ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000030
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（Ｖ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＮＲ７－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－または＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－または＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）の化合物、
Figure 2023516187000031
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（Ｖ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（Ｖａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（Ｖｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（Ｖａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（Ｖａ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000032
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（Ｖｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（Ｖｂ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000033
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（Ｖａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（Ｖａ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000034
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（Ｖｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（Ｖｂ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000035
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（２）、（３）、または（４）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（６）の化合物、
Figure 2023516187000036
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、Ｙ２はＣＨまたはＮであり、および、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＶＩ）の化合物、
Figure 2023516187000037
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。
式（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000038
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000039
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＮＲ７－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－または＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－または＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）の化合物、
Figure 2023516187000040
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＶＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＶＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩａ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000041
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩｂ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000042
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩａ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000043
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩｂ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000044
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（２）、（３）、または（４）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（７）の化合物、
Figure 2023516187000045
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、Ｙ２はＣＨまたはＮであり、および、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＶＩＩ）の化合物、
Figure 2023516187000046
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。
式（ＶＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000047
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000048
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＶＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）の化合物、
Figure 2023516187000049
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＶＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＶＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩａ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000050
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩｂ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000051
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩａ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000052
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩｂ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000053
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、または（ＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、環ＢはＣ３－Ｃ６シクロアルキレンであり、ここで、シクロアルキレンは非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、Ｌ２は単結合、またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で選択され、および、環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＡ置換基で置換される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（２）、（３）、または（４）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（８）の化合物、
Figure 2023516187000054
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、Ｙ２はＣＨまたはＮであり、および、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、または（ＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＶＩＩＩ）の化合物、
Figure 2023516187000055
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。
式（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000056
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000057
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩ－ｉｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000058
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＮＲ７－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－または＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－または＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩａ）または式（ＶＩＩＩｂ）の化合物、
Figure 2023516187000059
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＶＩＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＶＩＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩａ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000060
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩａ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000061
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩＩＩａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩａ－ｉｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000062
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩｂ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000063
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩｂ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000064
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＶＩＩＩｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＶＩＩＩｂ－ｉｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000065
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（２）、（３）、（４）、または（８）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（１４）の化合物、
Figure 2023516187000066
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、Ｙ２はＣＨまたはＮであり、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２であり、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、および、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＲＡである。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは１または２であり、ｐは１または２であり、および、ｑは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは２であり、ｐは２であり、および、ｑ２である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは１または２であり、ｐは１または２であり、および、ｑは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは２であり、ｐは２であり、および、ｑは２である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、Ｙ２はＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＸＩＶ）の化合物、
Figure 2023516187000067
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２であり、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、および、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＲＡである。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは１または２であり、ｐは１または２であり、および、ｑは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは２であり、ｐは２であり、および、ｑ２である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは１または２であり、ｐは１または２であり、および、ｑは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは２であり、ｐは２であり、および、ｑは２である。
式（ＸＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＶ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000068
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＸＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＶ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000069
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＸＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＶ－ｉｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000070
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＸＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＮＲ７－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－または＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－または＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＶａ）または式（ＸＩＶｂ）の化合物、
Figure 2023516187000071
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２であり、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、および、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＲＡである。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは１または２であり、ｐは１または２であり、および、ｑは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは２であり、ｐは２であり、および、ｑ２である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは１または２であり、ｐは１または２であり、および、ｑは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは２であり、ｐは２であり、および、ｑは２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）、または（ＸＩＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＶａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＩＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＸＩＶａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＶａ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000072
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡである。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７アルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７アルキル、または－ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立してハロゲンまたは－ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
式（ＸＩＶａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＩＶａ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000073
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ＷはＮまたはＣＨであり、Ｘはハロゲンであり、および、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（２）、（３）、（４）、または（８）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（１５）の化合物、
Figure 2023516187000074
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、ここで、Ｙ２はＣＨまたはＮであり、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２であり、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、および、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣＨである。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＲＡである。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは１または２であり、ｐは１または２であり、および、ｑは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは２であり、ｐは２であり、および、ｑ２である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは１または２であり、ｐは１または２であり、および、ｑは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは２であり、ｐは２であり、および、ｑは２である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、Ｙ２はＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、Ｙ２はＮである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、または（ＶＩＩＩ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、式（ＸＶ）の化合物、
Figure 2023516187000075
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２であり、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、および、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＲＡである。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは１または２であり、ｐは１または２であり、および、ｑは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは２であり、ｐは２であり、および、ｑ２である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは１または２であり、ｐは１または２であり、および、ｑは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは２であり、ｐは２であり、および、ｑは２である。
式（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＶ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000076
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＮＲ７－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－または＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－または＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｌ１は＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３、または－Ｃ（ＣＨ３）３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素またはメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７は水素である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）、または（ＸＶ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＶａ）または式（ＸＶｂ）の化合物、
Figure 2023516187000077
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２であり、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、および、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは１である。いくつかの実施形態では、ｐは１であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｐは２であり、およびｑは２である。いくつかの実施形態では、ｎは１または２である。いくつかの実施形態では、ｎは１である。いくつかの実施形態では、ｎは２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＷはＣＲＡである。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは１または２であり、ｐは１または２であり、および、ｑは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＮであり、ｎは２であり、ｐは２であり、および、ｑ２である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは１または２であり、ｐは１または２であり、および、ｑは１または２である。いくつかの実施形態では、ＷはＣＨであり、ｎは２であり、ｐは２であり、および、ｑは２である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩＩＩ）、または（ＸＶ）の化合物、あるいは、その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＶａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、化合物は、式（ＸＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能な溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
式（ＸＶａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＶａ－ｉ）の化合物、
Figure 2023516187000078
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。いくつかの実施形態では、ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡである。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、または－ＯＲ１０である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＯＣＦ３である。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７アルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ７アルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ７アルキル、または－ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、ＲＡはそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ７アルキルまたは－ＯＲ１０であり、ここで、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキルである。
式（ＸＶａ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、式（ＸＶａ－ｉｉ）の化合物、
Figure 2023516187000079
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであり、式中、ＷはＮまたはＣＨであり、ＲＡはＣ１－Ｃ７アルキルであり、および、Ｒ１０はＣ１－Ｃ１０アルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶａ）、または（ＸＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、－ＳＯ２ＯＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、または－ＳＯ２ＯＲ６である。いくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、または－ＳＯ２ＯＲ６である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶａ）、または（ＸＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択された１、２、または３個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶａ）、または（ＸＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択された１、２、または３個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶａ）、または（ＸＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、－ＳＯ２ＯＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５であり、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択された１、２、または３個の置換基で置換される。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶａ）、または（ＸＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、または－ＳＯ２ＯＲ６であり、Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルであり、ならびに、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶａ）、または（ＸＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、または－ＳＯ２ＯＲ６であり、Ｒ５は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、および、Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である。
式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）、（Ｖａ）、（Ｖｂ）、（ＶＩ）、（ＶＩａ）、（ＶＩｂ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩａ）、（ＶＩＩｂ）、（ＶＩＩＩ）、（ＶＩＩＩａ）、（ＶＩＩＩｂ）、（ＸＩＶ）、（ＸＩＶａ）、（ＸＩＶｂ）、（ＸＶ）、（ＸＶａ）、または（ＸＶｂ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグのいくつかの実施形態では、Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、－ＰＯ３Ｈ２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）（ＯＨ）、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＳＯ２ＯＨ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、または－ＳＯ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは－ＰＯ３Ｈ２である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）（ＯＨ）である。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは－ＳＯ２ＯＨである。いくつかの実施形態では、Ｚは－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はそれぞれ独立してＣ１－Ｃ１０アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０はそれぞれ独立してＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびヘテロアリールはそれぞれ独立して、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ１０アルキルであり、いくつかの実施形態では、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである。
いくつかの実施形態では、同じ窒素原子上の２つのＲ１１は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される。いくつかの実施形態では、同じ窒素原子上の２つのＲ１１は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、ならびに、Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびヘテロアリールはそれぞれ独立して、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ１１は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される。
様々な変数について上記の基の任意の組み合わせが本明細書において企図される。明細書全体にわたって、基とその置換基は、安定した部分と化合物を提供するために当業者によって選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、以下から選択される化合物、
Figure 2023516187000080
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、以下から選択される化合物、
Figure 2023516187000081
 あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグである。
化合物のさらなる形態
さらにいくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は「幾何異性体」として存在する。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は１つ以上の二重結合を有する。本発明で提示される化合物は、すべてのシス（ｃｉｓ）、トランス（トランス）、シン（ｓｙｎ）、アンチ（ａｎｔｉ）、エントゲーゲン（ｅｎｔｇｅｇｅｎ）（Ｅ）、および、ツザーメン（ｚｕｓａｍｍｅｎ）（Ｚ）の異性体と、それらの対応する混合物を含む。状況によっては、化合物は互変異性体として存在する。
「互変異性体」とは、ある分子の１つの原子から同じ分子の別の原子までのプロトン移動が可能な分子を指す。特定の実施形態では、本明細書に提供される化合物は互変異性体として存在する。互変異性化が可能な状況では、互変異性体の化学平衡が存在する。互変異性体の正確な比は、物理的状態、温度、溶媒、ｐＨを含む様々な要因に依存する。互変異性平衡のいくつかの例は、以下を含む。
Figure 2023516187000082
状況によっては、本明細書に記載される化合物は、１つ以上のキラル中心を有し、各中心は（Ｒ）－配置または（Ｓ）－配置に存在する。本明細書に記載される化合物は、ジアステレオマー、エナンチオマー、およびエピマーの形態、同様にそれらの対応する混合物すべてを含む。本明細書で提供される化合物および方法のさらなる実施形態では、単一の調製工程、組み合わせ、または、相互変換に由来する、エナンチオマーおよび／またはジアステレオイソマーの混合物が、本明細書に記載される用途に有用である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、ラセミ混合物のキラルクロマトグラフィー分離により光学的に純粋なエナンチオマーとして調製される。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、化合物のラセミ混合物を光学的に活性な分解剤と反応させて一対のジアステレオイソマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、および、光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、化合物の個々の立体異性体として調製される。いくつかの実施形態では、解離可能な複合体（ｄｉｓｏｃｉａｂｌｅ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ）が好ましい（例えば、結晶性ジアステレオマー塩）。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、特徴的な物理的特性（例えば、融点、沸点、溶解度、反応性など）を備えており、これらの相違点を利用することにより分離される。いくつかの実施形態では、ジアステレオマーは、キラルクロマトグラフィー、または好ましくは、溶解度の相違に基づく分離／分割技術によって分離される。いくつかの実施形態では、光学的に純粋なエナンチオマーは、ラセミ化をもたらさない任意の実用的な手段によって、分割剤とともに回収される。
「位置異性体」という用語は、ベンゼン環のまわりのオルト異性体、メタ異性体、およびパラ異性体といった中心環のまわりの構造異性体を指す。
本明細書に記載される方法と製剤は、本明細書に記載される化合物のＮ－オキシド（適切な場合）、結晶形態（多形体としても知られている）、または薬学的に許容可能な塩と、同様に、同じタイプの活性を有するこれらの化合物の活性代謝物の使用を含む。
「薬学的に許容可能な塩」は、酸付加塩および塩基付加塩の両方を含む。本明細書に記載される化合物のうちのいずれか１つの薬学的に許容可能な塩は、すべての薬学的に適切な塩形態を包含することを意図している。本明細書に記載される化合物の好ましい薬学的に許容可能な塩は、薬学的に許容可能な酸付加塩および薬学的に許容可能な塩基付加塩である。
「薬学的に許容可能な酸付加塩」とは、遊離塩基の生物学的な効果と特性を保持するそうした塩を指し、これは生物学的にもそれ以外の点でも望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸などの無機酸により形成される。同様に、脂肪族のモノカルボン酸およびジカルボン酸、フェニル置換のアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸（ａｌｋａｎｅｄｉｏｉｃ ａｃｉｄｓ）、芳香族酸、脂肪族酸、および芳香族スルホン酸などの有機酸により形成される塩も含まれ、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。したがって、例示的な塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、一水素リン酸塩（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、二水素リン酸塩（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ）、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリル酸塩、イソ酪酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩（ｄｉｎｉｔｒｏｂｅｎｚｏａｔｅｓ）、フタル酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩などが挙げられる。同様に、アルギン酸塩、グルコン酸塩、およびガラクトウロン酸塩などのアミノ酸の塩も企図されている（例えば、Ｂｅｒｇｅ Ｓ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，”Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ，”Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６：１－１９（１９９７）を参照）。塩基性化合物の酸付加塩は、塩を生成するために十分な量の所望の酸に遊離塩基を接触させることにより調製される。
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」とは、遊離酸の生物学的な効果と特性を保持するこれらの塩を指し、これらは生物学的にも他の方法でも望ましくないものではない。これらの塩は、無機塩基または有機塩基を遊離酸に添加することによって調製される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容可能な塩基付加塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属または有機アミンなどの金属またはアミンで形成される。無機塩基に由来する塩としては、限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩などが挙げられる。有機塩基由来の塩は、限定されないが、第一級、第二級、および第三級のアミン、自然に生じる置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミンおよび塩基イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、２－ジメチルアミノエタノール、２－ジエチルアミノエタノール、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、エチレンジアニリン、Ｎ－メチルグルカミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、Ｎ－エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩を含む。上述のＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．を参照。
「プロドラッグ」は、いくつかの実施形態では、生理学的条件下で、または本明細書に記載される活性な化合物への加溶媒分解によって変換される化合物を指すことを意味している。ゆえに、プロドラッグという用語は、薬学的に許容可能である活性な化合物の前駆物質を指す。プロドラッグは、対象に投与されるとき、一般に不活性であるが、例えば、加水分解によってインビボで活性化合物に変換される。プロドラッグ化合物は、しばしば哺乳類生物において溶解度、組織適合性、または遅延放出といった利点を有することが多い（例えば、Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｈ．，Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ（１９８５），ｐｐ．７－９，２１－２４（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ）。
プロドラッグの議論は、Ｈｉｇｕｃｈｉ， Ｔ．， ｅｔ ａｌ．，“Ｐｒｏ－ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，” Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ， Ｖｏｌ． １４， ａｎｄ ｉｎ Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ， ｅｄ． Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７で提供されている。
「プロドラッグ」という用語は、任意の共有結合された担体を含むことも意味しており、担体はこうしたプロドラッグが哺乳動物対象に投与される際に活性化合物をインビボで放出する。本明細書に記載されるような活性化合物のプロドラッグは、日常的な操作またはインビボで官能基の修飾が切断されて親の活性化合物になるような方法で、活性化合物中に存在する官能基を修飾することにより調製される。プロドラッグは化合物を含み、ここで、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、またはメルカプトの基は、活性化合物のプロドラッグが哺乳動物対象に投与されると切断されて、遊離ヒドロキシ、遊離アミノ、遊離カルボキシ、または遊離メルカプトの基をそれぞれ形成する任意の基に結合される。プロドラッグの例は、限定されないが、活性化合物におけるアルコールまたはアミン官能基の酢酸塩、ギ酸塩、および安息香酸塩の誘導体などを含む。
「薬学的に許容可能な溶媒和物」とは、溶媒付加形態である物質の組成物を指す。いくつかの実施形態では、溶媒和物は溶媒の化学量論または非化学量論のいずれかを含み、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒を用いる製造プロセスの間に形成される。「水和物」は溶媒が水である場合に形成され、あるいは、「アルコラート」は溶媒がアルコールである場合に形成される。本明細書に記載される化合物の溶媒和物は、本明細書に記載されるプロセスの間に都合よく調製されるか、または形成される。本明細書で提供される化合物は任意選択で、溶媒和形態または非溶媒和の形態で存在する。
いくつかの実施形態では、本明細書で開示される化合物は、様々な濃縮された同位体形態で、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、および／または１４Ｃの内容物に濃縮されて、使用される。いくつかの実施形態では、化合物は少なくとも１つの位置で重水素化される。こうした重水素化形態は、米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載される手順によって作ることが可能である。米国特許第５，８４６，５１４号と第６，３３４，９９７号に記載されるように、重水素化は代謝安定性または有効性を改善することができ、ゆえに医薬品の作用持続期間を増加させる。
別段の定めのない限り、本明細書で描かれる構造は、１つ以上の同位体濃縮された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意図している。例えば、重水素またはトリチウムによる水素の交換、あるいは、１３Ｃ濃縮または１４Ｃ濃縮された炭素による炭素の交換を除いて、本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物は、こうした化合物を構成する１つ以上の原子において不自然な割合の原子同位体を任意選択で含有する。化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）などの同位元素で標識されることがある。２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｃ、１２Ｎ、１３Ｎ、１５Ｎ、１６Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ、１４Ｆ、１５Ｆ、１６Ｆ、１７Ｆ、１８Ｆ、３３Ｓ、３４Ｓ、３５Ｓ、３６Ｓ、３５Ｃｌ、３７Ｃｌ、７９Ｂｒ、８１Ｂｒ、１２５Ｉを用いる同位体置換がすべて企図されている。本発明の化合物の同位体のバリエーションはすべて、放射性であってもなくても、本発明の範囲内に包含される。
特定の実施形態では、本明細書に開示される化合物は、１Ｈ原子の一部またはすべてが２Ｈ原子と取り替えられている。重水素含有化合物の合成の方法は、当該技術分野で知られている。いくつかの実施形態では、重水素置換化合物は、Ｄｅａｎ， Ｄｅｎｎｉｓ Ｃ．； Ｅｄｉｔｏｒ． Ｒｅｃｅｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． ［Ｉｎ： Ｃｕｒｒ．， Ｐｈａｒｍ． Ｄｅｓ．， ２０００； ６（１０）］２０００， １１０ ｐｐ； Ｇｅｏｒｇｅ Ｗ．； Ｖａｒｍａ， Ｒａｊｅｎｄｅｒ Ｓ． Ｔｈｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｖｉａ Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｓ， Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ， １９８９， ４５（２１），６６０１－２１；および、Ｅｖａｎｓ， Ｅ． Ａｎｔｈｏｎｙ． Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｒａｄｉｏｌａｂｅｌｅｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ， Ｊ． Ｒａｄｉｏａｎａｌ． Ｃｈｅｍ．， １９８１， ６４（１－２），９－３２に記載されるような様々な方法を使用して合成される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、限定されないが、発色団または蛍光部分、生物発光標識、あるいは化学発光標識を含む他の手段によって標識される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、例えば、合成方法の工程の１つ以上において作られる汚染中間体または副産物などの他の有機小分子を、約５％未満、または約１％未満、または約０．１％未満しか含まないという点で、ほぼ純粋である。
化合物の調製
本明細書に記載される化合物は、標準的な合成技術を使用して、または、本明細書に記載される方法と組み合わせて当該技術分野で知られている方法を使用して、合成される。
別段の定めのない限り、質量分析法、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術、および薬理学の従来の方法が利用される。
化合物は、例えば、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃに記載されるような標準的な有機化学技術を用いて調製される。溶媒、反応温度、反応時間の変化、および様々な化学試薬や他の反応条件などの本明細書に記載される合成形質転換の代替的な反応条件が利用されることもある。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、実施例で記載・概説されるように調製される。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、本明細書に記載されるＧＰＲ４０アゴニスト、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物が本明細書で開示される。いくつかの実施形態では、ＧＰＲ４０アゴニストは、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （Ｇｅｎｎａｒｏ， ２１ｓｔ Ｅｄ．Ｍａｃｋ Ｐｕｂ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（２００５））に記載されるような選択された投与経路、例えば、経口投与と標準の薬務に基づいて選択される、薬学的に適切（または許容可能）な担体（本明細書では薬学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、生理学的に適切な（または許容可能な）賦形剤、あるいは生理学的に適切な（または許容可能な）担体とも呼ばれる）と組み合わされる。
したがって、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩または溶媒和物を、薬学的に許容可能な賦形剤とともに含む医薬組成物が本明細書で提供されている。
医薬組成物中で使用される適切な水溶性および非水溶性の担体の例は、水、エタノール、ポリオール（グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびその適切な混合物、オリーブオイルなどの植物油、およびオレイン酸エチルやシクロデキストリンなどの注入可能な有機エステルを含む。適切な流動度は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用によって、分散の場合には必要となる粒度の維持によって、および界面活性剤の使用によって、維持される。
併用療法
特定の実施形態では、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを、１つ以上の他の治療剤と組み合わせて投与することが適切である。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＳＳＴＲ５アンタゴニスト、ＳＳＴＲ５インバースアゴニスト、ＣＣＫ１アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、グレリンＯ－アシルトランスフェラーゼ（ＧＯＡＴ）阻害剤、メトホルミン、またはこれらの組み合わせと併用して投与される。特定の実施形態では、医薬組成物はさらに、１以上の抗糖尿病剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物はさらに１つ以上の抗肥満症剤を含む。特定の実施形態では、医薬組成物はさらに栄養障害を処置する１つ以上の薬剤を含む。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用されるＴＧＲ５アゴニストの例としては、ＩＮＴ－７７７、ＸＬ－４７５、ＳＲＸ－１３７４、ＲＤＸ－８９４０、ＲＤＸ－９８９４０、ＳＢ－７５６０５０、および、ＷＯ２００８０９１５４０、ＷＯ２０１００５９８５３、ＷＯ２０１１０７１５６５、ＷＯ２０１８００５８０１、ＷＯ２０１００１４７３９、ＷＯ２０１８００５７９４、ＷＯ２０１６０５４２０８、ＷＯ２０１５１６０７７２、ＷＯ２０１３０９６７７１、ＷＯ２００８０６７２２２、ＷＯ２００８０６７２１９、ＷＯ２００９０２６２４１、ＷＯ２０１００１６８４６、ＷＯ２０１２０８２９４７、ＷＯ２０１２１４９２３６、ＷＯ２００８０９７９７６、ＷＯ２０１６２０５４７５、ＷＯ２０１５１８３７９４、ＷＯ２０１３０５４３３８、ＷＯ２０１００５９８５９、ＷＯ２０１００１４８３６、ＷＯ２０１６０８６１１５、ＷＯ２０１７１４７１５９、ＷＯ２０１７１４７１７４、ＷＯ２０１７１０６８１８、ＷＯ２０１６１６１００３、ＷＯ２０１４１０００２５、ＷＯ２０１４１０００２１、ＷＯ２０１６０７３７６７、ＷＯ２０１６１３０８０９、ＷＯ２０１８２２６７２４、ＷＯ２０１８２３７３５０、ＷＯ２０１００９３８４５、ＷＯ２０１７１４７１３７、ＷＯ２０１５１８１２７５、ＷＯ２０１７０２７３９６、ＷＯ２０１８２２２７０１、ＷＯ２０１８０６４４４１、ＷＯ２０１７０５３８２６、ＷＯ２０１４０６６８１９、ＷＯ２０１７０７９０６２、ＷＯ２０１４２００３４９、ＷＯ２０１７１８０５７７、ＷＯ２０１４０８５４７４に開示されるものが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用されるＧＰＲ４０アゴニストの例としては、ＤＳ－８５００ａ、ＨＤ－２３５５、ＬＣ３４ＡＤ３、ＰＳＮ－４９１、ＨＭ－４７０００、ＰＳＮ－８２１、ＭＢＸ－２９８２、ＧＳＫ－１２９２２６３、ＡＰＤ５９７、ＤＡ－１２４１、ならびにＷＯ２００９１４１２３８、ＷＯ２０１０００８７３９、ＷＯ２０１１００８６６３、ＷＯ２０１００１３８４９、ＷＯ２０１２０４６７９２、ＷＯ２０１２１１７９９６、ＷＯ２０１０１２８４１４、ＷＯ２０１１０２５００６、ＷＯ２０１２０４６２４９、ＷＯ２００９１０６５６５、ＷＯ２０１１１４７９５１、ＷＯ２０１１１２７１０６、ＷＯ２０１２０２５８１１、ＷＯ２０１１１３８４２７、ＷＯ２０１１１４０１６１、ＷＯ２０１１０６１６７９、ＷＯ２０１７１７５０６６、ＷＯ２０１７１７５０６８、ＷＯ２０１５０８０４４６、ＷＯ２０１３１７３１９８、ＵＳ２０１２００５３１８０、ＷＯ２０１１０４４００１、ＷＯ２０１０００９１８３、ＷＯ２０１２０３７３９３、ＷＯ２００９１０５７１５、ＷＯ２０１３０７４３８８、ＷＯ２０１３０６６８６９、ＷＯ２００９１１７４２１、ＷＯ２０１００８８５１、ＷＯ２０１２０７７６５５、ＷＯ２００９１０６５６１、ＷＯ２００８１０９７０２、ＷＯ２０１１１４０１６０、ＷＯ２００９１２６５３５、ＷＯ２００９１０５７１７、ＷＯ２０１３１２２８２１、ＷＯ２０１０００６１９１、ＷＯ２００９０１２２７５、ＷＯ２０１００４８１４９、ＷＯ２００９１０５７２２、ＷＯ２０１２１０３８０６、ＷＯ２００８０２５７９８、ＷＯ２００８０９７４２８、ＷＯ２０１１１４６３３５、ＷＯ２０１２０８０４７６、ＷＯ２０１７１０６１１２、ＷＯ２０１２１４５３６１、ＷＯ２０１２０９８２１７、ＷＯ２００８１３７４３５、ＷＯ２００８１３７４３６、ＷＯ２００９１４３０４９、ＷＯ２０１４０７４６６８、ＷＯ２０１４０５２６１９、ＷＯ２０１３０５５９１０、ＷＯ２０１２１７０７０２、ＷＯ２０１２１４５６０４、ＷＯ２０１２１４５６０３、ＷＯ２０１１０３０１３９、ＷＯ２０１８１５３８４９、ＷＯ２０１７２２２７１３、ＷＯ２０１５１５０５６５、ＷＯ２０１５１５０５６３、ＷＯ２０１５１５０５６４、ＷＯ２０１４０５６９３８、ＷＯ２００７１２０６８９、ＷＯ２０１６０６８４５３、ＷＯ２００７１２０７０２、ＷＯ２０１３１６７５１４、ＷＯ２０１１１１３９４７、ＷＯ２００７００３９６２、ＷＯ２０１１１５３４３５、ＷＯ２０１８０２６８９０、ＷＯ２０１１１６３０９０、ＷＯ２０１１０４１１５４、ＷＯ２００８０８３２３８、ＷＯ２００８０７０６９２、ＷＯ２０１１１５００６７、およびＷＯ２００９１２３９９２に開示されるものが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用されるＳＳＴＲ５アンタゴニストまたはインバースアゴニストの例としては、ＷＯ０３１０４８１６、ＷＯ２００９０５０３０９、ＷＯ２０１５０５２９１０、ＷＯ２０１１１４６３２４、ＷＯ２００６１２８８０３、ＷＯ２０１００５６７１７、ＷＯ２０１２０２４１８３、およびＷＯ２０１６２０５０３２に開示されるものが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用されるＣＣＫ１アゴニストの例としては、Ａ－７０８７４、Ａ－７１３７８、Ａ－７１６２３、Ａ－７４４９８、ＣＥ－３２６５９７、ＧＩ－２４８５７３、ＧＳＫＩ－１８１７７１Ｘ、ＮＮ－９０５６、ＰＤ－１４９１６４、ＰＤ－１３４３０８、ＰＤ－１３５１５８、ＰＤ－１７０２９２、ＰＦ－０４７５６９５６、ＳＲ－１４６１３１、ＳＳＲ－１２５１８０、ならびにＥＰ００６９７４０３、ＵＳ２００６０１７７４３８、ＷＯ２００００６８２０９、ＷＯ２０００１７７１０８、ＷＯ２０００２３４７４３、ＷＯ２０００２４４１５０、ＷＯ２００９１１９７３３、ＷＯ２００９３１４０６６、ＷＯ２００９３１６９８２、ＷＯ２００９４２４１５１、ＷＯ２００９５２８３９１、ＷＯ２００９５２８３９９、ＷＯ２００９５２８４１９、ＷＯ２００９６１１６９１、ＷＯ２００９６１１９４０、ＷＯ２００９８５１６８６、ＷＯ２００９９１５５２５、ＷＯ２００５０３５７９３、ＷＯ２００５１１６０３４、ＷＯ２００７１２０６５５、ＷＯ２００７１２０６８８、ＷＯ２００８０９１６３１、ＷＯ２０１００６７２３３、ＷＯ２０１２０７０５５４、およびＷＯ２０１７００５７６５に開示されるものが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用されるＰＤＥ４阻害剤の例としては、アプレミラスト、シロミラスト、クリサボロール、ジアゼパム、ルテオリン、ピクラミラスト、およびロフルミラストが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用されるＤＰＰ－４阻害剤の例としては、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、オマリグリプチン、エボグリプチン、ゴソグリプチン、およびデュトグリプチンが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用されるＧＬＰ－１受容体アゴニストの例としては、アルビグルチド、デュラグルチド、エキセナチド、拡張放出エキセナチド、リラグルチド、リキシセナチド、およびセマグルチドが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用されるＧＯＡＴ阻害剤の例としては、Ｔ－３５２５７７０（ＲＭ－８５２）、ＧＬＷＬ－０１、ＢＯＳ－７０４、および、ＵＳ０８０１３０１５、ＵＳ０９３４０５７８、ＷＯ２０１９１４９９５９、ＵＳ２０１７００５６３７３、ＷＯ２０１８０３５０７９、ＷＯ２０１６０４４４６７、ＷＯ２０１００３９４６１、ＷＯ２０１８０２４６５３、ＷＯ２０１９１４９６６０、ＷＯ２０１９１４９６５９、ＷＯ２０１５０７３２８１、ＷＯ２０１９１４９６５８、ＷＯ２０１６１６８２２５、ＷＯ２０１６１６８２２２、ＷＯ２０１９１４９６５７、ＷＯ２０１３１２５７３２、およびＷＯ２０１９１５２８８９に記載されるものが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用される抗糖尿病剤の例としては、エキセナチド、リラグルチド、タスポグルチド、リキシセナチド、アルビグルチド、デュラグルチド、セマグルチド、ＯＷＬ８３３、およびＯＲＭＤ ０９０１などのＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ダパグリフロジン、カナグリフロジン、エンパグリフロジン、エルツグリフロジン、イプラグリフロジン、ルセオグリフロジン、レモグリフロジン、セルグリフロジン、ソタグリフロジン、およびトホグリフロジンなどのＳＧＬＴ２阻害剤、メトホルミンなどのビグアニド（ｂｉｇｕｉｎｉｄｅｓ）、インスリンおよびインスリンアナログが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用される抗肥満症剤の例としては、リラグルチド、セマグルチドなどのＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＬＩＫ０６６、プラムリンタイド、ならびに、ＡＭ－８３３、ＡＣ２３０７、およびＢＩ４７３４９４といった他のアミリンアナログなどのＳＧＬＴ１／２阻害剤、ＮＮ－９７４７、ＮＮ－９７４８、ＡＣ－１６２３５２、ＡＣ－１６３９５４、ＧＴ－００１、ＧＴ－００２、ＧＴ－００３、およびＲＨＳ－０８などのＰＹＹアナログ、ＡＰＤ－６６８およびＡＰＤ－５９７などのＧＩＰ受容体アゴニスト、チルゼパチド（ＬＹ３２９１７６）、ＢＨＭ－０８９、ＬＢＴ－６０３０、ＣＴ－８６８、ＳＣＯ－０９４、ＮＮＣ－００９０－２７４６、ＲＧ－７６８５、ＮＮ－９７０９、およびＳＡＲ－４３８３３５などのＧＬＰ－１／ＧＩＰ共アゴニスト、コタデュチド（ＭＥＤＩ０３８２）、ＢＩ４５６９０６、ＴＴ－４０１、Ｇ－４９、Ｈ＆Ｄ－００１Ａ、ＺＰ－２９２９、およびＨＭ－１２５２５ＡなどのＧＬＰ－１／グルカゴン共アゴニスト、ＳＡＲ－４４１２５５、ＨＭ－１５２１１、およびＮＮ－９４２３などのＧＬＰ－１／ＧＩＰ／グルカゴントリプルアゴニスト、ＧＵＢ０６－０４６などのＧＬＰ－１／セクレチン共アゴニスト、メトレレプチンなどのレプチンアナログ、ＷＯ２０１２１３８９１９、ＷＯ２０１５０１７７１０、ＷＯ２０１５１９８１９９、ＷＯ２０１７１４７７４２、およびＷＯ２０１８０７１４９３に記載されるものなどのＧＤＦ１５モジュレーター、ＮＮ９４９９、ＮＧＭ３８６、ＮＧＭ３１３、ＢＦＫＢ８４８８Ａ（ＲＧ７９９２）、ＡＫＲ－００１、ＬＬＦ－５８０、ＣＶＸ－３４３、ＬＹ－２４０５３１９、ＢＩＯ８９－１００、ＢＭＳ－９８６０３６などのＦＧＦ２１受容体モジュレーター、セトメラノチドなどのＭＣ４アゴニスト、ＺＧＮ－１０６１などのＭｅｔＡＰ２阻害剤、ＨＭ０４やＡＺＰ－５３１などのグレリン受容体モジュレーター、ならびにカルベトシンなどのオキシトシンアナログが挙げられる。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグと併用して使用される栄養障害用薬剤の例としては、テデュグルチド（ｔｅｄａｇｌｕｔｉｄｅ）、グレパグルチド（ＺＰ１８４８）、エルシグルチド（ＺＰ１８４６）、アプラグルチド（ＦＥ２０３７９９）、ＨＭ－１５９１２、ＮＢ－１００２、ＧＸ－Ｇ８、ＰＥ－０５０３、ＳＡＮ－１３４や、ＷＯ２０１１０５０１７４、ＷＯ２０１２０２８６０２、ＷＯ２０１３１６４４８４、ＷＯ２０１９０４０３９９、ＷＯ２０１８１４２３６３、ＷＯ２０１９０９０２０９、ＷＯ２００６１１７５６５、ＷＯ２０１９０８６５５９、ＷＯ２０１７００２７８６、ＷＯ２０１００４２１４５、ＷＯ２００８０５６１５５、ＷＯ２００７０６７８２８、ＷＯ２０１８２２９２５２、ＷＯ２０１３０４００９３、ＷＯ２００２０６６５１１、ＷＯ２００５０６７３６８、ＷＯ２００９７３９０３１、ＷＯ２００９６３２４１４、およびＷＯ２００８０２８１１７に記載されるものなどのＧＬＰ－２受容体アゴニスト、ならびに、ＺＰ－ＧＧ－７２や、ＷＯ２０１８１０４５６１、ＷＯ２０１８１０４５５８、ＷＯ２０１８１０３８６８、ＷＯ２０１８１０４５６０、ＷＯ２０１８１０４５５９、ＷＯ２０１８００９７７８、ＷＯ２０１６０６６８１８、およびＷＯ２０１４０９６４４０に記載されるものなどのＧＬＰ－１／ＧＬＰ－２受容体共アゴニストが挙げられる。
１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物の１つの治療効果は、アジュバントの投与によって増強される（つまり、アジュバントはそれ自体では最小限の治療的利点しか有していないが、別の治療剤と組み合わせると、患者への全体的な治療的利点が増強される）。あるいは、いくつかの実施形態では、患者が受ける効果は、本明細書に記載される化合物の１つを、同様に治療効果を有する別の薬剤（これは治療レジメンも含む）とともに投与することによって増加する。
１つの特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、１つ以上の追加の治療剤と共投与され、ここで、本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ、および追加の治療剤は、処置されている疾患、障害、または疾病の様々な態様を調節することで、いずれかの治療剤単独の投与よりも大きな全体的な利点をもたらす。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＳＳＴＲ５アンタゴニスト、ＳＳＴＲ５インバースアゴニスト、ＣＣＫ１アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＯＡＴ阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、メトホルミン、またはそれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗糖尿病剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は抗肥満症剤である。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は栄養障害を処置する薬剤である。
併用療法では、複数の治療剤（その１つは本明細書に記載される化合物の１つである）は、任意の順序で、または同時でも投与される。投与が同時である場合、複数の治療剤は、ほんの一例として、単一の統一した形態で、または複数の形態で（例えば、単一の丸剤、または２つの別個の丸剤として）提供される。
本明細書に記載される化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグは、併用療法と同様に、疾患または疾病の発生の前、その間、または後に投与され、化合物を含有する組成物を投与するタイミングは変動する。したがって、１つの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症を防ぐために、予防薬として使用され、かつ、疾患または疾病にかかる傾向のある対象に継続的に投与される。別の実施形態では、化合物および組成物は、症状の発症の間に、またはその後できるだけ早く対象に投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載される化合物は、疾患または疾病の発症が検出されたまたは疑われた後に実行可能となってすぐに、かつ、疾患の処置に必要な期間にわたって、投与される。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、抗炎症剤、抗癌剤、免疫抑制剤、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン薬、鎮痛剤、抗ホルモン薬、放射線治療薬、モノクローナル抗体、またはそれらの組み合わせと併用して投与される。
略語のリスト
上で使用されたように、および、本発明の記載全体にわたって、特段の定めのない限り、以下の略語は次の意味を有すると理解されるものとする。
ＡＣＮまたはＭｅＣＮ アセトニトリル
ＡＩＢＮ アゾビスイソブチロニトリル
ＢＩＮＡＰ ２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
ＢＰＯ 過酸化ベンゾイル
ＢＯＣまたはＢｏｃ ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｎ ベンジル
ＢｎＢｒ 臭化ベンジル
ＤＣＣ Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）
ＤＥＡ ジエチルアミン
ＤＩＡＤ ジイソプロピルアゾジカルボキシラート
ＤＩＢＡＬ－Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ ４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ １，２，－ジメトキシエタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＰ デス・マーチン・ペルヨージナン
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ｅｑ 当量
Ｅｔ エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ＥＡ 酢酸エチル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＡ ギ酸
ｈ、ｈｒ（ｓ） 時間
ＨＡＴＵ １－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡ イソプロパノール
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミド
ＬＣＭＳ 液体クロマトグラフィー－質量分析
Ｍｅ メチル
ＭｅＯＨ メタノール
ＭＳ 質量分析
Ｍｓ メタンスルホニル（メシル）
ＭｓＣｌ メタンスルホニルクロリド（塩化メシル）
ＮＢＳ Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＥ 石油エーテル
Ｐｙ ピリジン
ＲｔまたはＲＴ 室温
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ トリエチルアミン
Ｔｆ トリフルオロメチルスルホニル（トリフリル（ｔｒｉｆｌｙｌ））
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＴＭＡＤ テトラメチルアゾジカルボキサミド
ＴＭＳ トリメチルシリル
Ｔｏｌまたはｔｏｌ トルエン
ｔＲ 保持時間
キサントホス ４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン
Ｉ．化学合成
別段の定めのない限り、市販の供給元から入手されるような試薬と溶媒を使用した。無水溶媒および炉乾燥したガラス製品を、湿気および／または酸素に感度の高い合成変換に使用した。収率は最適化しなかった。反応時間はおおよそのものであり、最適化したものではない。別段の定めのない限り、カラムクロマトグラフィーおよび薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）を、シリカゲル上で実行した。
実施例１：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）（メチル）ホスフィネート（Ｉｎｔ－Ａ）の調製
Figure 2023516187000083
工程１：（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピル）メタノール（Ａ－１）
Figure 2023516187000084
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ、１当量）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．５０Ｍ、０．７１Ｌ、３当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製することで、黄色の油としてＡ－１（２３ｇ、６８％の収率、８９％の純度）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，１Ｈ），１．１６－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．４８－０．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）．
工程２：（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピル）メタノン（Ａ－２）
Figure 2023516187000085
ＤＣＭ（０．２３Ｌ）中のＡ－１（２３ｇ、９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＰ（５８ｇ、０．１４ｍｏｌ、４２ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製することで、黄色の油としてＡ－２（１６ｇ、６８．０２％の収率、９７％の純度）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５０－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３：１－（ベンジルオキシ）－３－（１－シクロプロピルビニル）ベンゼン（Ａ－３）
Figure 2023516187000086
ＴＨＦ（０．１６Ｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウム（４５ｇ、０．１３ｍｏｌ、２当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（ＴＨＦ中１Ｍ、０．１３Ｌ、２当量）を０℃で添加し、反応物を３０分間０℃で撹拌した。その後、Ａ－２（１６ｇ、６３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加し、反応物を２時間２５℃で撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和したブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１０：１）により精製することで、黄色油としてＡ－３（１４ｇ、７１％の収率、８０％の純度）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４３（ｍ，２Ｈ）．
工程４：２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエタノール（Ａ－４）
Figure 2023516187000087
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＡ－３（１４ｇ、５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（１Ｍ、０．１７Ｌ、３当量）を、３０分間０℃で添加した。その後、ＮａＯＨ水溶液（６Ｍ、５６ｍＬ、６当量）およびＨ２Ｏ２（１３０ｇ、１．１ｍｏｌ、１０７ｍＬ、３０％の純度、２０当量）を０℃で添加し、混合物を１．５時間２５℃で撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和したブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）により精製することで、無色の油としてＡ－４（１１ｇ、７０％の収率、９４％の純度）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７３（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８６－３．６３（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ），０．９３－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．２８（ｍ，１Ｈ），０．２２－０．１５（ｍ，１Ｈ），０．０２－０．０５（ｍ，１Ｈ）．
工程５：（Ｓ）－２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエタノール（Ａ－５）
Figure 2023516187000088
化合物Ａ－４（９．１ｇ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．１％ＮＨ４ＯＨ］、Ｂ％：４５％－４５％）によって分離することで、無色の油としてＡ－５（４．２ｇ、４５％の収率）を得た。ＳＦＣにおいて、ｔＲ＝１．７６７分。
工程６：（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－（１－シクロプロピル－２－ヨードエチル）ベンゼン（Ａ－６）
Figure 2023516187000089
ＰＰｈ３（７．６ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびイミダゾール（２．０ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を５分間撹拌した。その後、Ｉ２（７．４ｇ、２９ｍｍｏｌ、５．９ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。Ａ－５（５．２ｇ、１９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１７０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を１時間２５℃で撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１００：１）により精製することで、Ａ－６（６．５ｇ、８９％の収率）を白色固形物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６５（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．４０（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．１２（ｍ，２Ｈ），０．０３－ －０．０５（ｍ，１Ｈ）．
工程７：エチル（（Ｓ）－２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエチル）（メチル）ホスフィネート（Ａ－７）
Figure 2023516187000090
ジエチルメチルホスホニト（７．２ｇ、５２ｍｍｏｌ、２０当量）中のＡ－６（１．０ｇ、２．６ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を、６時間１３０℃で撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．１％のＦＡ、ｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：３０分にわたって４５％－７５％の勾配）により精製することで、白色の油としてＡ－７（０．５３ｇ、５９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３５９．２．
工程８：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）（メチル）ホスフィネート（Ｉｎｔ－Ａ）
Figure 2023516187000091
ＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）中のＡ－７（０．５３ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下にて５％のＰｄ／Ｃ（０．５３ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を１２時間２５℃にてＨ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮することで、白色の油としてＩｎｔ－Ａ（０．３３ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２６９．２．
実施例１ａ：エチル（２－シクロプロピル－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）（メチル）ホスフィネート（Ｒ，Ｓ－Ｉｎｔ－Ａ）の調製
ラセミ体Ｒ，Ｓ－Ｉｎｔ－Ａは、Ａ－４から開始する実施例１、工程６～８で概説された手順に従って調製された。
実施例２：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィネート（Ｉｎｔ－Ｂ）の調製
Figure 2023516187000092
工程１：２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモピリジン（Ｂ－１）
Figure 2023516187000093
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロピリジン（０．１０ｋｇ、０．５７ｍｏｌ）およびＢｎＯＨ（６１ｇ、０．５７ｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（６４ｇ、０．５７ｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。水（５００ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和したブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製することで、黄色の油としてＢ－１（０．１２ｋｇ、８０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．９１－７．８１（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，２Ｈ），７．２２－７．１７（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８４（ｍ，２Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ）．
工程２：２－（１－シクロプロピルビニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（Ｂ－２）
Figure 2023516187000094
トルエン（１５００ｍＬ）中のエチニルシクロプロパン（５０ｇ、０．７６ｍｏｌ）および４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（０．２１ｋｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（８．５ｇ、３８ｍｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロエタノール（０．１５ｋｇ、１．５ｍｏｌ）、ＰＣｙ３（２１ｇ、７６ｍｍｏｌ）、およびブロモベンゼン（０．１２ｋｇ、０．７６ｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製することで、黄色の油としてＢ－２（７２ｇ、０．３７ｍｏｌ、４９％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ５．５７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｓ，１Ｈ），１．２９－１．２６（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｓ，１１Ｈ），０．６４－０．５８（ｍ，２Ｈ），０．５４－０．４８（ｍ，２Ｈ）．
工程３：２－（ベンジルオキシ）－４－（１－シクロプロピルビニル）ピリジン（Ｂ－３）
Figure 2023516187000095
ジオキサン（１２００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中のＢ－１（０．１４ｋｇ、０．５３ｍｏｌ）およびＢ－２（０．１３ｋｇ、０．６９ｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．３４ｋｇ、１．６ｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３９ｇ、５３ｍｍｏｌ）をＮ２下で添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。水（５００ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１０：１）により精製することで、黄色の油としてＢ－３（０．１２ｋｇ、８４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２５２．２
工程４：２－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）－２－シクロプロピルエタノール（Ｂ－４）
Figure 2023516187000096
ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のＢ－３（６０ｇ、０．２４ｍｏｌ）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（硫化ジメチル中１０Ｍ、７２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。ＮａＯＨ（６Ｍ、０．２４Ｌ）を０℃で混合物に添加し、その後、Ｈ２Ｏ２（０．２７ｋｇ、２．４ｍｏｌ、０．２３Ｌ、３０％の純度）を０℃で混合物に添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物を冷たい飽和Ｎａ２ＳＯ３に添加した。溶液を濾過し、その後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をＭＰＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製することで、黄色の油としてＢ－４（７６ｇ、５９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０．３．
工程５：（Ｓ）－２－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）－２－シクロプロピルエタノール（Ｂ－５）
Figure 2023516187000097
化合物Ｂ－４（３８ｇ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ）、移動相：［Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ中の０．１％ＮＨ４ＯＨ］、Ｂ％：２０％）によって精製することで、黄色の油としてＢ－５（１６ｇ、４２％の収率）を得た。ＳＦＣにおいて、ｔＲ＝１．７９７分。
工程６：（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－４－（１－シクロプロピル－２－ヨードエチル）ピリジン（Ｂ－６）
Figure 2023516187000098
ＰＰｈ３（２４ｇ、９１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６．２ｇ、９１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３００ｍＬ）に溶解させ、溶液を５分間撹拌した。その後、Ｉ２（２３ｇ、９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。Ｂ－５（１６ｇ、６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を１時間２５℃で撹拌した。水（１００ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、その後、ＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×１）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１：１）により精製することで、黄色の油としてＢ－６（１６ｇ、７０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８０．０．
工程７：エチル（（Ｓ）－２－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）－２－シクロプロピルエチル）（メチル）ホスフィネート（Ｂ－７）
Figure 2023516187000099
ジエチルメチルホスホニト（２９ｇ、０．２１ｍｏｌ）中のＢ－６（４．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を、６時間１３０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．１％のＦＡ、ｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：５０分にわたって３０％－６０％の勾配）により精製することで、黄色の油としてＢ－７（１．５ｇ、４０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：， （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６０．２．
工程８：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィネート（Ｉｎｔ－Ｂ）
Figure 2023516187000100
ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のＢ－７（１１ｇ、３２ｍｍｏｌ）の溶液に、５％のＰｄ／Ｃ（３．０ｇ）を添加した。混合物を１５ｐｓｉのＨ２下で１２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：ＥｔＯＨ＝１：０～５：１）により精製することで、黄色の油としてＩｎｔ－Ｂ（２．２ｇ、８．０ｍｍｏｌ、２５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２７０．１．
実施例３：エチル（２－（３－ヒドロキシフェニル）プロピル）（メチル）ホスフィネート（Ｉｎｔ－Ｃ）の調製
Figure 2023516187000101
工程１：１－（ベンジルオキシ）－３－（プロプ－１－エン－２－イル）ベンゼン（Ｃ－１）
Figure 2023516187000102
ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の１－ベンジルオキシ－３－ブロモ－ベンゼン（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ、１当量）、２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１３ｇ、７６ｍｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（０．６２ｇ、０．７６ｍｍｏｌ、０．０２当量）およびＮａ２ＣＯ３（１２ｇ、０．１１ｍｏｌ、３当量）をＮ２下にて添加した。混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～１００：１）により精製することで、黄色の油としてＣ－１（６．８ｇ、８０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．６５－７．５１（ｍ，５Ｈ），７．５０－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ），５．５３（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２６（ｍ，３Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ）．
工程２：２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン－１－オール（Ｃ－２）
Figure 2023516187000103
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＣ－１（０．５ｇ、２．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３・Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、０．６７ｍＬ、３当量）を、０℃で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、２５℃で２時間撹拌した。その後、ＮａＯＨ（６Ｍ、２．２ｍＬ、６当量）を０℃で添加し、３０分間撹拌し、Ｈ２Ｏ２（１．７ｇ、１８ｍｍｏｌ、１．４ｍＬ、３６％の純度、７．９当量）を添加した。混合物を２５℃で１時間撹拌した。飽和したＮａ２ＳＯ３溶液（１０ｍＬ）を添加することにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝９５：５～９０：１０）により精製することで、黄色の油として、エナンチオマーの混合物としてのＣ－２（０．４０ｇ、７３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４９－７．２９（ｍ，５Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），６．９２－６．８０（ｍ，３Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０８－２．８３（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．Ｃ－２（２．５ｇ、１０ｍｍｏｌ、１当量）のエナンチオマー混合物を、ＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＳ（２５０ｍｍ×３０ｍｍ、５ｕｍ）、移動相：［ＭｅＯＨ中の０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ］、Ｂ％：４０％－４０％、５．１分、５５分）によりさらに精製した。溶液を減圧下で濃縮することで、（Ｒ）－２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン－１－オール、および、（Ｓ）－２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン－１－オール（立体化学的に割り当てられていない）に対応する、黄色の油としてのＣ－２（１）（１．２ｇ、４９％の収率、ｔＲ＝１．４５分）とＣ－２（２）（１．２ｇ、４９％の収率、ｔＲ＝２．０４分）を得た。
工程３：１－（ベンジルオキシ）－３－（１－ヨードプロパン－２－イル）ベンゼン（Ｃ－３）
Figure 2023516187000104
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＰＰｈ３（２．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．５当量）およびイミダゾール（０．５１ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液を５分間２５℃で撹拌した。その後、Ｉ２（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を２５℃で２５分間撹拌した。ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＣ－２（とりわけ、Ｃ－２（１）、１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を滴下した。混合物を２５℃でさらに１時間撹拌した。反応溶液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：０～９８：２）により精製することで、Ｃ－３（１）（１．５ｇ、８５％の収率）を白色固形物として得た。対応するエナンチオマーＣ－３（２）（１．０ｇ、５６％の収率）を、同じ手順に従ってＣ－２（２）から調製した。
工程４：エチル（２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピル）（メチル）ホスフィネート（Ｃ－４）
Figure 2023516187000105
Ｃ－３（１）（１．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１当量）とジエチルメチルホスホニト（１２ｇ、８５ｍｍｏｌ、２０当量）の混合物を、１２時間１３０℃で撹拌した。反応溶液を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、１００Å、流速：２００ｍＬ／分、移動相：Ａ：水（０．１％のＦＡ、ｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：３０分にわたって４０％－７０％の勾配）により精製することで、無色の油としてＣ－４（１）（０．９０ｇ、６４％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４７－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３９－７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８０（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９９－３．８３（ｍ，２Ｈ），３．１２（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．３３（ｍ，３Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．２０－１．０８（ｍ，３Ｈ）．Ｃ－４（２）（０．９ｇ、９５％の収率）を、同じ手順に従ってＣ－３（２）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．４７－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．９５－６．８１（ｍ，３Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．０２－３．８０（ｍ，２Ｈ），３．１３（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．０４（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｍ，３Ｈ），１．２５－１．２０（ｍ，３Ｈ），１．２０－１．０９（ｍ，３Ｈ）．
工程５：エチル（２－（３－ヒドロキシフェニル）プロピル）（メチル）ホスフィネート（Ｉｎｔ－Ｃ）
Figure 2023516187000106
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のＣ－４（１）（０．９０ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下にてＰｄ／Ｃ（０．４５ｇ、１０％の純度）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を１２時間２５℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、無色の油としてＩｎｔ－Ｃ（１）（０．６０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．４５８， （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２４３．４．Ｉｎｔ－Ｃ（２）（０．５７ｇ、粗製）を同じ手順に従ってＣ－４（２）から調製した。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．４６２， （ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２４３．４．Ｉｎｔ－Ｃ（１）およびＩｎｔ－Ｃ（２）は、エチル（（Ｒ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）プロピル）（メチル）ホスフィネートおよびエチル（（Ｓ）－２－（３－ヒドロキシフェニル）プロピル）（メチル）ホスフィネートにそれぞれ対応する。
実施例４：エチル（２－（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）ホスフィネート（Ｉｎｔ－Ｄ）の調製
Figure 2023516187000107
工程１：２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモピリジン（Ｄ－１）
Figure 2023516187000108
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４－ブロモ－２－フルオロピリジン（１０ｇ、５７ｍｍｏｌ、１当量）およびフェニルメタノール（６．１ｇ、５７ｍｍｏｌ、５．９ｍＬ、１当量）の溶液に、０℃でｔ－ＢｕＯＫ（７．０ｇ、６３ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を１時間２５℃で撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×２）。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝９９：１～９５：５）により精製することで、黄色の油としてＤ－１（９．１ｇ、６０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．７６８分、（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２６４．１．
工程２：２－（ベンジルオキシ）－４－（プロプ－１－エン－２－イル）ピリジン（Ｄ－２）
Figure 2023516187000109
ジオキサン（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のＤ－１（９．１ｇ、３４ｍｍｏｌ、１当量）および２－イソプロペニル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（７．０ｇ、４１ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．５ｇ、６９ｍｍｏｌ、２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ、０．０５当量）を添加した。溶液を２４時間１００℃で撹拌した。溶液を濾過し、濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝９７／３～９５／５）により精製することで、黄色の油としてＤ－２（６．６ｇ、７７％の収率、９０％の純度）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．９４－８．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１５－７．５８（ｍ，５Ｈ）、６．７０－７．１３（ｍ，２Ｈ）、５．４２－５．７２（ｍ，１Ｈ）、５．１３－５．３９（ｍ，３Ｈ）、１．８８－２．２５（ｍ，３Ｈ）．
工程３：２－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）プロパン－１－オール（Ｄ－３）
Figure 2023516187000110
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中のＤ－２（６．６ｇ、３０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（１０Ｍ、８．８ｍＬ、３当量）を０℃で添加し、２時間０℃で撹拌し、その後、ＮａＯＨ（６Ｍ、２５ｍＬ、５当量）を０℃で混合物にゆっくりと滴下し、Ｈ２Ｏ２（２０ｇ、０．２ｍｏｌ、１７ｍＬ、３０％の純度、６当量）を０℃で混合物に滴下した。混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。飽和したＮａ２ＳＯ３（１５０ｍＬ）を０℃で添加することにより反応混合物をクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～２０／１）により精製することで、黄色の油としてＤ－３（４．５ｇ、６３％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ、 ８．０３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ） 、７．３８－７．６４（ｍ，２Ｈ）、７．１１－７．３７（ｍ，３Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝５．０， １．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９－６．７８（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、３．６４（ｑｄ，Ｊ＝１０， ６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．７４－２．９６（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．
Ｄ－３のエナンチオマー形態、（Ｒ）－２－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）プロパン－１－オールおよび（Ｓ）－２－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）プロパン－１－オール（Ｄ－３（１）とＤ－３（２）、立体化学的に割り当てられない）を、ＳＦＣカラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（２５０ｍｍ×５０ｍｍ，１０ｕｍ）、移動相：［０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ ＭｅＯＨ］、Ｂ％：２５％－２５％、３．７、９０分）によりＤ－３（４．５ｇ，１９ｍｍｏｌ，１当量）から単離することで、黄色のゴムとしてＤ－３（１）（２ｇ，４４％の収率，ｔＲ＝１．３４０分）およびＤ３（２）（１．７３ｇ，３８％の収率、ｔＲ＝１．６４８分）を得た。
工程５：２－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）プロピル（４－メチルベンゼンスルホネート（Ｄ－４）
Figure 2023516187000111
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のＤ－３（１）（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｇ、２５ｍｍｏｌ、３．４ｍＬ、３当量）およびＤＭＡＰ（０．２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、０．２当量）を添加した。溶液を０℃で冷却し、その後、ＴｓＣｌ（１．２ｇ、１６ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。溶液を１６時間２５℃で撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×２）。組み合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製することで、黄色油としてＤ－４（１）（３．２ｇ、９５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．６８６分、（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３９８．６．Ｄ－４（２）（２．５ｇ、７０％の収率、８０％の純度）は、同じ手順に従ってＤ－３（２）から調製された。
工程６：エチル（２－（２－（ベンジルオキシ）ピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）ホスフィネート（Ｄ－５）
Figure 2023516187000112
Ｄ－４（１）（３．２ｇ、８．２ｍｍｏｌ、１当量）およびジエトキシ（メチル）ホスファン（２２ｇ、０．２０ｍｏｌ、２０当量）の混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を２４時間１２５℃で撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×２）。組み合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝１０：１）により精製することで、黄色油としてＤ－５（１）（１．２ｇ、３４％の収率、７５％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．５０９分、（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４．１．Ｄ－５（２）（０．３３ｇ、１０％の収率）を、同じ手順に従ってＤ－４（２）から調製した。
工程７：エチル（２－（２－ヒドロキシピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）ホスフィネート（Ｉｎｔ－Ｄ）
Figure 2023516187000113
ＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中のＤ－５（１）（１．２ｇ、３．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下にてＰｄ／Ｃ（０．１ｇ、６６ｍｍｏｌ、５％の純度、１８当量）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を３時間３２℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下にて撹拌した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮することで、黄色の油としてＩｎｔ－Ｄ（１）（０．９０ｇ、５０％の収率、５０％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．２７１分、（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２４４．１．Ｉｎｔ－Ｄ（２）（０．２０ｇ、４３％の収率、５２％の純度）は、同じ手順に従ってＤ－５（２）から調製された。エナンチオマーＩｎｔＤ（１）およびＩｎｔ－Ｄ（２）の特定の立体化学は割り当てられなかった。
実施例５：（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メタンスルホン酸メチル（Ｉｎｔ－Ｅ）の調製
Figure 2023516187000114
工程１：メチル４－（（（パーフルオロブチル）スルホニル）オキシ）シクロヘキサ－３－エンカルボキシレート（Ｅ－１）
Figure 2023516187000115
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル４－オキソシクロヘキサンカルボキシレート（１５ｇ、９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の１，１，２，２，３，３，４，４，４－ノナフルオロブタン－１－スルホニルフロリド（３３ｇ、０．１１ｍｏｌ）の溶液を添加した。その後、ＴＨＦ（３５ｍＬ）中のＤＢＵ（１７ｇ、０．１１ｍｏｌ、１７ｍＬ）を混合物に添加し、追加分のＴＨＦ（３５ｍＬ）を混合物に添加した。混合物を１２時間２５℃で撹拌した。氷水（３００ｍＬ）を混合物に添加し、その後、ＮａＣｌ（２０ｇ）およびＥＡ（３００ｍＬ）を添加した。混合物を０．５時間撹拌した。有機相を飽和したブライン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を真空内で濃縮することで、黄色油としてＥ－１（４５ｇ）を得て、これを次の工程に直接使用した。
工程２：メチル２’－フルオロ－５’－２，３，４，５－テトラヒドロ－［１，１’－ビフェニル］－２－カルボキシレート（Ｅ－２）
Figure 2023516187000116
ジオキサン（１５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中のメチルＥ－１（４４ｇ，０．１０ｍｏｌ）の溶液に、（２－フルオロ－５－メトキシ－フェニル）ボロン酸（１３ｇ，７４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（５６ｇ，２７２ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間６０℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）に注ぎ、その後、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を真空内で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３０／１～１０／１）により精製することで、無色の油としてＥ－２（１４．２ｇ、７３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．９８８分、（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２６５．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝６．９８－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．７２（ｍ，２Ｈ），５．６０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），２．５３－２．２５（ｍ，４Ｈ），２．１８－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．７２（ｍ，１Ｈ）．
工程３：メチル４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（Ｅ－３）
Figure 2023516187000117
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＥ－２（１４ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１．４ｇ、５％）を添加した。混合物を１５ｐｓｉのＨ２下で１２時間２５℃で撹拌した。混合物を濾過することで、Ｐｄ／Ｃを除去した。有機相を真空内で濃縮することで、無色の油としてＥ－３（１４．２ｇ，９９％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２６７．２．
工程４：（トランス）－メチル ４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキサンカルボキシレート（Ｅ－４）
Figure 2023516187000118
ｔ－ＢｕＯＨ（１４０ｍＬ）中のＥ－３（１４ｇ、５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１２ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間２５℃で撹拌し、そのときにキラルの純度は９７．２％であった。飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を真空内で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～１／１）により精製することで、白色の固形物としてＥ－４（４．３ｇ、２４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４３６．３．
工程５：（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メタノール（Ｅ－５）
Figure 2023516187000119
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＥ－４（４．３ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１．２ｇ、３２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を２時間２５℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１．２３ｍＬ）の添加によってクエンチした。ＮａＯＨ（１５％の水溶液、１．２３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３．７ｍＬ）を添加した。混合物を濾過することで固形物を取り除き、濾液を真空内で濃縮することで残渣を得た。残渣をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ－Ｈ ２５０×３０ｍｍ×５ｕｍ、移動相：Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％のＮＨ４ＯＨ、Ｂ％：３．７分にわたって２５％－２５％勾配）によって精製することで、白色固形物としてＥ－５（２．３ｇ、６０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ－ＯＨ－）＝２２１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ＝６．９６（ｄｄ，Ｊ＝９．０， ９．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．２， ６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６８ （ｔｄ，Ｊ＝３．５， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８８－２．７６（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，４Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６０（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｍ，２Ｈ）．
工程６：（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メタンスルホン酸メチル（Ｉｎｔ－Ｅ）
Figure 2023516187000120
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のＥ－５（４．９ｇ、２１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４ｇ、４１ｍｍｏｌ、５．７ｍＬ）の溶液に、ＭｓＣｌ（４．７ｇ、４１ｍｍｏｌ、３．２ｍＬ）を０℃で添加した。混合物を１時間２５℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。有機相を真空内で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～３／１）により精製することで、白色の固形物としてＩｎｔ－Ｅ（６．２ｇ、９５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ＝６．９２（ｄｄ，Ｊ＝９．０， １０．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．２， ６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７２ （ｔｄ，Ｊ＝３．５， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．０６（ｓ，３Ｈ），２．８０（ｍ，１Ｈ），２．００－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８７－１．７９（ｍ，１Ｈ），１．６６－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３４－１．１８（ｍ，２Ｈ）．
実施例６：（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（Ｉｎｔ－Ｆ）の調製
Figure 2023516187000121
工程１：３，３－ジメチルブチルメタンスルホネート（Ｆ－１）
Figure 2023516187000122
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の３，３－ジメチルブタン－１－オール（５ｇ、４９ｍｍｏｌ、６．２ｍＬ、１当量）およびＴＥＡ（１２ｇ、０．１２ｍｏｌ、１７ｍＬ、２．５当量）の溶液に、メチルスルホニルメタンスルホネート（１１ｇ、６４ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で添加した。反応物を２時間２５℃で撹拌した。飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、その後、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、無色の油としてＦ－１（３．１ｇ、粗製）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ０．９６（ｓ，９Ｈ） １．６９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ） ３．００（ｓ，３Ｈ） ４．２８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：（３，３－ジメチルブチル）トリフェニルホスホニウムメタンスルホネート（Ｆ－２）
Figure 2023516187000123
Ｆ－１（３．１ｇ、１７ｍｍｏｌ、１当量）とＰＰｈ３（４．５ｇ、１７ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を１６時間１２０℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却した。反応混合物を再結晶化によって石油エーテル溶媒（２０ｍＬ）から精製することで、オフホワイト固形物としてＦ－２（６ｇ、粗製物）を得た。
工程３：メチル１－（２－ホルミル－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（Ｆ－３）
Figure 2023516187000124
トルエン（２０ｍＬ）中の２－ブロモ－４－メトキシ－ベンズアルデヒド（２．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１当量）およびメチルピペリジン－４－カルボキシレート（１．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＩＮＡＰ（０．２３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．０４当量）およびＣｓ２ＣＯ３（４．６ｇ、１４ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。その後、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ、０．０２当量）をＮ２雰囲気下で添加した。反応物を１２時間１１０℃で撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）により精製することで、黄色の油としてＦ－３（２．４ｇ、９３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２７８．２
工程４：（Ｅ）－メチル１－（２－（４，４－ジメチルペンタ－１－エン－１－イル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（Ｆ－４）
Figure 2023516187000125
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＦ－２（２．３ｇ、６．５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中の２．５Ｍ、４．３ｍＬ、２．５当量）を－７８℃で添加した。反応物を０．５時間－７８℃で撹拌し、その後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のＦ－３（１．２ｇ、４．３ｍｍｏｌ、１当量）の混合物を滴下した。冷浴を取り除き、反応物を２時間２５℃で撹拌した。飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～１００／１）と逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×４０μｍ、移動相：［Ａ：水（０．１％のＦＡ、ｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：４０分にわたって２０％－６５％勾配）によって精製することで、無色の油としてＦ－４（０．７ｇ、４７％の収率）を得た。
工程５：メチル１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－カルボキシレート（Ｆ－５）
Figure 2023516187000126
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のＦ－４（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下にて５％のＰｄ／Ｃ（０．４ｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を１６時間２５℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、無色の油としてＦ－５（１．６ｇ、９９％の収率）を得た。
工程６：（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メタノール（Ｉｎｔ－Ｆ）
Figure 2023516187000127
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＦ－５（１．６ｇ、４．６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（ＴＨＦ中の１Ｍ、１４ｍＬ、３当量）をＮ２雰囲気下にて０℃で添加した。反応物を２時間２５℃で撹拌した。飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、その後、水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（６０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５／１～３／１）により精製することで、無色の油としてＩｎｔ－Ｆ（１．２ｇ、８１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３２０．８．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ） ６．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ） ６．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ２．６３Ｈｚ，１Ｈ） ３．７９（ｓ，３Ｈ） ３．５８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ） ３．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ） ２．６０－２．７３（ｍ，２Ｈ） ２．４８－２．５８（ｍ，２Ｈ） １．８３（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝１２， １．７５Ｈｚ，２Ｈ） １．５２－１．６２（ｍ，２Ｈ） １．４５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ） １．１７－１．３１（ｍ，２Ｈ） ０．８９（ｓ，９Ｈ）．
実施例７：メチル水素（２－シクロプロピル－２－（３－（（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）フェニル）エチル）ホスホネート（化合物１）の調製
Figure 2023516187000128
工程１：（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピル）メタノール（１－１）
Figure 2023516187000129
ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中の３－（ベンジルオキシ）ベンズアルデヒド（２５ｇ、０．１２ｍｏｌ、１当量）の溶液に、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中の０．５０Ｍ、０．７１Ｌ、３当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で３時間撹拌した。水（３００ｍＬ）を０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、その後、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１～０：１）によって精製することで、黄色の油として１－１（２３ｇ、６８％の収率、８９％の純度）。１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ＝７．４９－７．４２（ｍ，２Ｈ），７．３９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｓ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄｄ，Ｊ１＝２．４Ｈｚ，Ｊ２＝８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，１Ｈ），１．１６－０．９５（ｍ，１Ｈ），０．４８－０．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，４Ｈ）．
工程２：（３－（ベンジルオキシ）フェニル）（シクロプロピル）メタノン（１－２）
Figure 2023516187000130
ＤＣＭ（０．２３Ｌ）中の１－１（２３ｇ、９０ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＭＰ（５８ｇ、０．１４ｍｏｌ、４２ｍＬ、１．５当量）を０℃で添加した。混合物を２５℃で５時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～５：１）により精製することで、黄色の油として１－２（１６ｇ、６８．０２％の収率、９７％の純度）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．５０－７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４５－７．３８（ｍ，４Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｔｔ，Ｊ１＝４．８Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．３２－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．０６（ｄｄ，Ｊ１＝３．６Ｈｚ，Ｊ２＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．
工程３：１－（ベンジルオキシ）－３－（１－シクロプロピルビニル）ベンゼン（１－３）
Figure 2023516187000131
ＴＨＦ（０．１６Ｌ）中のメチルトリフェニルホスホニウムブロミド（４５ｇ、０．１３ｍｏｌ、２当量）の溶液に、ｔ－ＢｕＯＫ（１Ｍ、０．１３Ｌ、２当量）を０℃で添加した。反応物を３０分間０℃で撹拌し、その後、１－２（１６ｇ、６３ｍｍｏｌ、１当量）を０℃で添加した。反応物を２時間２５℃で撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、酢酸エチル（３００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和したブライン（１００ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１００：１～１０：１）により精製することで、黄色油として１－３（１４ｇ、７１％の収率、８０％の純度）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３８－７．３２（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．０９（ｍ，３Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５８－１．４６（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．６７（ｍ，２Ｈ），０．５３－０．４３（ｍ，２Ｈ）．
工程４：２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエタノール（１－４）
Figure 2023516187000132
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の１－３（１４ｇ、５６ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（１Ｍ、０．１７Ｌ、３当量）を３０分間０℃で添加した。その後、ＮａＯＨ（６Ｍ、５６ｍＬ、６当量）およびＨ２Ｏ２（１３０ｇ、１．１ｍｏｌ、１０７ｍＬ、３０％の純度、２０当量）を０℃で添加し、混合物を１．５時間２５℃で撹拌した。水（５０ｍＬ）を添加することにより混合物をクエンチし、酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和したブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝２０：１～３：１）により精製することで、無色の油として１－４（１１ｇ、７０％の収率、９４％の純度）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．３５－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２４－７．１８（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．８１－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．７３（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），３．８６－３．６３（ｍ，２Ｈ），１．９１－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｓ，１Ｈ），０．９３－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．４５（ｍ，１Ｈ），０．３８－０．２８（ｍ，１Ｈ），０．２２－０．１５（ｍ，１Ｈ），０．０２－０．０５（ｍ，１Ｈ）．
工程５：１－（ベンジルオキシ）－３－（１－シクロプロピル－２－ヨードエチル）ベンゼン（１－５）
Figure 2023516187000133
ＰＰｈ３（７．６ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．５当量）およびイミダゾール（２．０ｇ、２９ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、溶液を５分間撹拌した。その後、Ｉ２（７．４ｇ、２９ｍｍｏｌ、５．９ｍＬ、１．５当量）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。１－４（５．２ｇ、１９ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＭ（１７０ｍＬ）溶液を滴下し、混合物を１時間２５℃で撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、真空内で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝１：０～１００：１）により精製することで、白色固形物として１－５（６．５ｇ、８９％の収率）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ＝７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７３－６．６５（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），３．４１－３．３７（ｍ，１Ｈ），３．３１－３．２７（ｍ，１Ｈ），１．９４－１．８８（ｍ，１Ｈ），０．９３－０．９０（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．４０（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．１２（ｍ，２Ｈ），０．０３－ －０．０５（ｍ，１Ｈ）．
工程６：ジメチル（２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－２－シクロプロピルエチル）ホスホネート（１－６）
Figure 2023516187000134
トリメチルホスフェート（１３０ｍＬ）中の１－５（１３ｇ、３４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、マイクロウェーブ内で２時間１３５℃にて撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝５０／１～５：１）により精製することで、無色の油として１－６（３．５ｇ、２８％の収率、９８％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６１．１．１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．２７（ｓ，２Ｈ），７．２５－７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．６５（ｍ，３Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ），４．２５－４．０２（ｍ，１Ｈ），３．４６－３．３４（ｍ，３Ｈ），３．２７（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２１－２．０４（ｍ，２Ｈ），０．９７－０．７８（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．４０（ｍ，１Ｈ），０．３４－０．１２（ｍ，２Ｈ），０．０３－ －０．０５（ｍ，１Ｈ）．
工程７：ジメチル（２－シクロプロピル－２－（３－ヒドロキシフェニル）エチル）ホスホネート（１－７）
Figure 2023516187000135
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１－６（０．４０ｇ、１．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ、５％）を添加した。混合物を５０ｐｓｉのＨ２下で１２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、無色の油として１－７（０．２４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２７１．１．
工程８：ジメチル（２－シクロプロピル－２－（３－（（（トランス）－４－（２－フルオロ－５（メトキシフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）フェニル）エチル）ホスホネート（１－８）
Figure 2023516187000136
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１－７（０．１２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）およびＩｎｔ－Ｅ（０．１４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を８０℃で４８時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製することで、無色の油として１－８（６０ｍｇ、２０％の収率、７１％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４９１．３．
工程９：メチル水素（２－シクロプロピル－２－（３－（（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）フェニル）エチル）ホスホネート（化合物１）
Figure 2023516187000137
ＴＨＦ（０．６ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．６ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）中の１－８（６０ｍｇ、１２０ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで残渣を得て、０．２ＭのＨＣｌ水溶液でｐＨを１０に調節した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ ＮＸ－Ｃ１８（７５×３０ｍｍ×３ｕｍ）、移動相：Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって２４％－５４％の勾配）により精製することで、灰色固形物として化合物１（２．４ｍｇ、４．０％の収率、９８％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７．２．１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７８（ｍ，３Ｈ），６．７７－６．６７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，３Ｈ），２．９０－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１５（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．７９（ｍ，３Ｈ），１．５８（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２１（ｍ，２Ｈ），１．１１（ｍ，１Ｈ），０．６４－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．２７（ｍ，２Ｈ），０．１７－０．０５（ｍ，１Ｈ）．
実施例８：（２－シクロプロピル－２－（３－（（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）フェニル）エチル）ホスホン酸（化合物２）の調製
Figure 2023516187000138
ＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）中の１－８（１８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１４ｕＬ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（３ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：３＿Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ７５×３０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：７分にわたって６０％－９０％の勾配）により精製することで、灰色固形物として化合物２（４．０ｍｇ、２３％の収率、９７％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３．２．１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．１７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７８（ｍ，３Ｈ），６．７６－６．６８（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８９－２．７７（ｍ，１Ｈ），２．６６（ｓ，１Ｈ），２．３５－２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．８０（ｍ，３Ｈ），１．６５ －１．５０（ｍ， ２Ｈ），１．３６－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１３（ｓ，１Ｈ），０．６５－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．４３－０．３１（ｍ，２Ｈ），０．１５－０．０５（ｍ，１Ｈ）．
実施例９：２－シクロプロピル－２－（３－（（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）フェニル）エタンスルホン酸（化合物３）の調製
Figure 2023516187000139
工程１：３－（１－シクロプロピル－２－ヒドロキシエチル）フェノール（３－１）
Figure 2023516187000140
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－４（１．１ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１０％の純度、０．１０当量）をＮ２下で添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を２時間５０℃にてＨ２（１５ｐｓｉ）下にて撹拌した。混合物を濾過し濃縮して、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝０：１、Ｒｆ＝０．３）によって精製することで、無色の油として３－１（０．７０ｇ、３．９ｍｍｏｌ、９５．８１％の収率）を得た。
工程２：２－シクロプロピル－２－（３－（（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）フェニル）エタノール（３－２）
Figure 2023516187000141
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３－１（０．２５ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）およびＩｎｔ－Ｅ（０．２２ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１９ｇ、１．４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加した。混合物を１２時間８０℃で撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製することで、無色の油として３－２（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、７６％の収率）を得た。
工程３：２－シクロプロピル－２－（３－（（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）フェニル）メタンスルホン酸エチル（３－３）
Figure 2023516187000142
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３－２（０．４０ｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＴＥＡ（０．５１ｇ、５．０ｍｍｏｌ、０．７０ｍＬ、５．０当量）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．２３ｇ、２．０ｍｍｏｌ、２当量）を０℃で添加した。混合物を１時間２５℃で撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）によってクエンチし、ＤＣＭ（１０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製することで、無色の油として３－３（０．３９ｇ、０．８２ｍｏｌ、８２％の収率）を得た。
工程４：２－（（トランス）－４－（（３－（１－シクロプロピル－２－ヨードエチル）フェノキシ）メチル）シクロヘキシル）－１－フルオロ－４－メトキシベンゼン（３－４）
Figure 2023516187000143
アセトン（５．０ｍＬ）中の３－３（０．３４ｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＮａＩ（０．５３ｇ、３．６ｍｍｏｌ、５．０当量）を添加した。混合物を１２時間６０℃で撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により精製することで、無色の油として３－４（０．３２ｇ、８８％の収率）を得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８５－６．７５（ｍ，４Ｈ），６．６７ （ｔｄ，Ｊ＝３．６， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．６１－３．５６（ｍ，１Ｈ），３．５３－３．４７（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．０２（ｍ，３Ｈ），２．０２－１．８３（ｍ，３Ｈ），１．３５－１．２３（ｍ，３Ｈ），１．１４－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．９２－０．８２（ｍ，１Ｈ），０．７１（ｍ，１Ｈ），０．５６－０．４６（ｍ，１Ｈ），０．３６（ｍ，１Ｈ），０．２３－０．１２（ｍ，１Ｈ）．
工程５：２－シクロプロピル－２－（３－（（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）フェニル）エタンスルホン酸（化合物３）
Figure 2023516187000144
Ｈ２Ｏ（５．０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の３－４（０．１６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎａ２ＳＯ３（７９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を９０℃で２日間撹拌した。混合物を濃縮することでＥｔＯＨを取り除いた。ＨＣｌ水溶液（１．０Ｍ）を用いて水相のｐＨをｐＨ＝５－６に調節し、酢酸エチル（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水のＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝５：１）により精製することで、白色の固形物として化合物３（２１ｍｇ、１４％の収率、９８％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．３３５分、（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６３．１．１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７６（ｍ，３Ｈ），６．７６－６．６７（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，３Ｈ），２．８９－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５８（ｑ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．２３（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．０９（ｍ，１Ｈ），０．６３－０．５３（ｍ，１Ｈ），０．４４－０．３２（ｍ，２Ｈ），０．１８－０．０７（ｍ，１Ｈ）．
実施例１０：（１－シクロプロピル－１－（３－（（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ホスホン酸（化合物４）の調製
Figure 2023516187000145
工程１：ジメチル（１－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）－１－シクロプロピルプロパン－２－イル）ホスホネート（４－１）
Figure 2023516187000146
ＴＨＦ（３５ｍＬ）中の１－６（３．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中の２．５Ｍ、３９ｍＬ、１０当量）を－７８℃で添加した。その後、ＭｅＩ（２８ｇ、１９０ｍｍｏｌ、１２ｍＬ、２０当量）を同じ温度でゆっくりと添加し、混合物を２５℃で２時間撹拌した。飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）を０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル：酢酸エチル＝５：１～３：１）により精製することで、黄色油として４－１（２２０ｍｇ、５．８％の収率、９５％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．９４４分、（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５．１．
工程２：ジメチル（１－シクロプロピル－１－（３－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－イル）ホスホネート（４－２）
Figure 2023516187000147
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の４－１（０．２２ｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（０．２８ｇ、５％）を添加した。混合物をＨ２下（５０ｐｓｉ）で１２時間２５℃で撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝３：１～１：１）により精製することで、無色の油として４－２（０．１１ｍｇ、６０％の収率、９１％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５．１．
工程３：ジメチル（１－シクロプロピル－１－（３－（（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ホスホネート（４－３）
Figure 2023516187000148
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４－２（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）およびＩｎｔ－Ｅ（６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を２４時間８０℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥＡ＝１：１）により精製することで、無色の油として４－３（３０ｍｇ、２７％の収率、８９％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝１．０７６分、（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５０５．２．
工程４：（１－シクロプロピル－１－（３－（（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ホスホン酸（化合物４）
Figure 2023516187000149
ＣＨＣｌ３（０．５ｍＬ）中の４－３（３０ｍｇ、６０ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（２７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を２５℃で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｕｎｉｓｉｌ ３－１００ Ｃ１８ Ｕｌｔｒａ １５０×５０ｍｍ×３ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．２２５％ＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって５０％－８０％の勾配）により精製することで、オフホワイト色の固形物として化合物４（５．５ｍｇ、１９％の収率、９８％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４７７．２．１Ｈ－ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ＝７．２３－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．８６（ｍ，１Ｈ），６．８５－６．７８（ｍ， ２Ｈ），６．７７－６．６８（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｓ，１Ｈ），２．４５－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｓ，１Ｈ），２．０８－１．９９（ｍ，１Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，２Ｈ），１．９６－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．６８－１．５０（ｍ，２Ｈ），１．３６－１．１９（ｍ，５Ｈ），１．０５（ｄｄ，Ｊ１＝６．８Ｈｚ，Ｊ２＝１７．２Ｈｚ，１Ｈ），０．７８－０．３３（ｍ，３Ｈ），０．０４－－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
実施例１１：（２－シクロプロピル－２－（３－（（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物５、６、７、８）の調製
Figure 2023516187000150
工程７：エチル（２－シクロプロピル－２－（３－（（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィネート（５－１）
Figure 2023516187000151
ＤＭＦ（５．０ｍＬ）中のＩｎｔ－Ｅ（０．３３ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．３４ｇ、２．５ｍｍｏｌ、２当量）およびＲ，Ｓ－Ｉｎｔ－Ａ（０．３９ｇ、１．２ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。混合物を８０℃で７２時間撹拌した。混合物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０μｍ、移動相：Ａ：水（０．１％のＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって２０％－３０％の勾配）により精製することで、白色の油として５－１（０．２５ｇ、４１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４８９．３．
５－１をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ ＯＪ－Ｈ（２５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）、移動相：［Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％ＮＨ４ＯＨ］、Ｂ％：１５％）によってさらに分離させることで、それぞれ白色の油として５－１－ピーク１（ｔＲ＝０．９３７分）および５－１－ピーク２（ｔＲ＝１．００９分）を得た。５－１－ピーク１をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ （２５０×３０ｍｍ×１０ｕｍ）、移動相：Ａ：［ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％ＮＨ４ＯＨ］、Ｂ％：５０％）によってさらに分離させることで、それぞれ白色の油として５－１－ピーク１－１（ｔＲ＝１．５４分）および５－１－ピーク１－２（ｔＲ＝１．７１４分）を得た。５－１－ピーク２をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ （２５０×３０ｍｍ×１０ｕｍ）、移動相：Ａ：［ＣＯ２、Ｂ：ＥｔＯＨ中の０．１％ＮＨ４ＯＨ］、Ｂ％：５０％）によってさらに分離させることで、それぞれ白色の油として５－１－ピーク２－１（ｔＲ＝１．８６５分）および５－１－ピーク２－２（ｔＲ＝１．７０７分）を得た。
各化合物の絶対的な立体化学は決定されなかった。
工程８：（２－シクロプロピル－２－（３－（（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物５、６、７、８）
Figure 2023516187000152
ＭｅＯＨ、Ｈ２Ｏ、ＴＨＦ（１：１：１）×中の５－１（１当量）の各ピークの別の溶液に、ＬｉＯＨ（７当量）を添加した。各混合物を３０℃で４８時間撹拌した。各反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。各残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×５ｕｍ、移動相：Ａ：水（０．０５％の水酸化アンモニウムｖ／ｖ）、Ｂ：ＡＣＮ、Ｂ％：１０分にわたって１７％－４７％の勾配）により精製して凍結乾燥させることで、それぞれ白色の固形物として化合物５、６、７、８を得た。
化合物５［５－１－ピーク１－１（ｔＲ＝１．５４分）から］。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．２３－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８２－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７４－６．６７（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７６（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．１１（ｍ，３Ｈ），２．１１－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２３（ｍ，２Ｈ），１．１５－１．０３（ｍ，１Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈ），０．６４－０．５２（ｍ，１Ｈ），０．４３－０．２８（ｍ，２Ｈ），０．２３－０．０８（ｍ，１Ｈ）．
化合物６［５－１－ピーク１－２（ｔＲ＝１．７１４分）から］。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ７．１８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，１Ｈ），６．７７－６．６７（ｍ，２Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．９０－２．７５（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１６（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０９－２．００（ｍ，３Ｈ），１．９５－１．８４（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．４９（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．２２（ｍ，２Ｈ），１．１４－１．００（ｍ，１Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６１－０．４８（ｍ，１Ｈ），０．４１－０．２９（ｍ，２Ｈ），０．２１－０．０９（ｍ，１Ｈ）．
化合物７［５－１－ピーク２－２（ｔＲ＝１．７０７分）から］。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．７３－６．６６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．９１（ｍ，３Ｈ），１．６７－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６４－０．５１（ｍ，１Ｈ），０．４４－０．２５（ｍ，２Ｈ），０．２３－０．０７（ｍ，１Ｈ）．
化合物８［５－１－ピーク２－１（ｔＲ＝１．８６５分）から］。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝７．２０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６－６．８９（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．７３（ｍ，２Ｈ），６．７３－６．６６（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），２．２９－２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０５（ｄ，Ｊ＝２．４， １２．０Ｈｚ，２Ｈ），１．９１ ｍ，３Ｈ），１．６７－１．４８（ｍ，２Ｈ），１．３９－１．２０（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．０２（ｍ，１Ｈ），０．８７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ），０．６４－０．５１（ｍ，１Ｈ），０．４４－０．２５（ｍ，２Ｈ），０．２３－０．０７（ｍ，１Ｈ）．
各化合物の絶対的な立体化学は決定されなかった。
実施例１２：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物９）
Figure 2023516187000153
工程１：２－（（トランス）－４－（クロロメチル）シクロヘキシル）－１－フルオロ－４－メトキシベンゼン（９－１）
Figure 2023516187000154
トルエン（９０ｍＬ）中のＣ－５（６．５ｇ、２７ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ピリジン（０．９２ｇ、１１ｍｍｏｌ、０．９ｍＬ、０．４０当量）を添加し、混合物を１時間４５℃で撹拌した。その後、ＳＯＣｌ２（４．９ｇ、４１ｍｍｏｌ、３．０ｍＬ、１．５当量）を４５℃で添加した。混合物を４時間１００℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル 酢酸エチル＝１０：１～５：１）により精製することで、黄色油として９－１（６．６ｇ、２５ｍｍｏｌ、９５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ６．９２（ｔ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄｄ，Ｊ＝３．２， ６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６６ （ｔｄ，Ｊ＝３．６， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．８７－２．７３（ｍ，１Ｈ），２．０６－１．８９（ｍ，４Ｈ），１．７３ （ｄｔｄ， Ｊ＝２．８， ６．０， １２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．５７－１．４３（ｍ，２Ｈ），１．２９－１．１５（ｍ，２Ｈ）．
工程２：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィネート（９－２）
Figure 2023516187000155
ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ－Ｂ（０．２０ｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、９－１（０．２０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）およびＫ２ＣＯ３（０．２１ｇ、１．５ｍｍｏｌ、２．０当量）を添加した。混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）と酢酸エチル（５０ｍＬ）とに分けた。有機相をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４を用いて乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル：メタノール＝５０：１～５：１）により精製することで、白色の油として９－２（０．１０ｇ、２８％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ） δ ８．１３－８．０６（ｍ，１Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２－６．７４（ｍ，２Ｈ），６．６９－６．６３（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．０８－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９１－２．７９（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．１２（ｍ，３Ｈ），２．１０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９１－１．８２（ｍ，１Ｈ），１．５３ （ｄｑ， Ｊ＝２．８， １２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３７－１．１３（ｍ，８Ｈ），１．１２－１．００（ｍ，１Ｈ），０．７０－０．６０（ｍ，１Ｈ），０．５３－０．３５（ｍ，２Ｈ），０．２５－０．１５（ｍ，１Ｈ）．
工程３：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（（トランス）－４－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）シクロヘキシル）メトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物９）
Figure 2023516187000156
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の９－２（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。混合物を７０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をｐＨ３になるまで１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性化し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８ １５０×４０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：０．０５％ＮＨ４ＯＨ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３を有する水、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：８分にわたって１５％－５０％）により精製することで、白色の固形物として化合物９（５７ｍｇ、７２％の収率、９９％の純度、アンモニウム塩）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝４６２．１．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ８．０３－７．９８（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．８８（ｍ，２Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝３．２， ６．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｓ，１Ｈ），６．７０ （ｔｄ，Ｊ＝３．６， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８３（ｔｔ，Ｊ＝３．２， １２．１Ｈｚ，１Ｈ），２．２８－２．１１（ｍ，３Ｈ），２．０９－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．８１（ｍ，３Ｈ），１．５８ （ｄｑ， Ｊ＝２．８， １２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．３０ （ｄｑ， Ｊ＝３．２， １２．８Ｈｚ，２Ｈ），１．１５－１．０５（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），０．６７－０．５７（ｍ，１Ｈ），０．４６－０．３６（ｍ，２Ｈ），０．２１－０．１２（ｍ，１Ｈ）．
実施例１３：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１０）の調製
Figure 2023516187000157
工程１：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィネート（１０－１）
Figure 2023516187000158
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のＩｎｔ－Ｆ（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）およびＩｎｔ－Ａ（８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＤＩＡＤ（８２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、７９ｕＬ、１．３当量）およびＰＰｈ３（０．１２ｇ、０．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。反応物を１２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（４０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．１％のＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：６０％－９０％）により精製することで、黄色の油として１０－１（０．１２ｇ、６７％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５７０．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ７．２９（ｓ，１Ｈ） ７．２１－７．２６（ｍ，１Ｈ） ６．８９－６．９８（ｍ，１Ｈ） ６．７４－６．８８（ｍ，４Ｈ） ３．８５－４．１０（ｍ，４Ｈ） ３．８３（ｓ，３Ｈ） ３．５６－３．６８（ｍ，２Ｈ） ３．１２－３．２７（ｍ，２Ｈ） ２．６８－２．７７（ｍ，４Ｈ） ２．２９－２．４２（ｍ，２Ｈ） ２．１７（ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ２．１２（ｂｒ ｓ， ５Ｈ） １．５３－１．６８（ｍ，２Ｈ） １．１８－１．２６（ｍ，３Ｈ） １．０６（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈ） ０．８９（ｓ，９Ｈ） ０．５６－０．７０（ｍ，１Ｈ） ０．４１－０．５２（ｍ，１Ｈ） ０．２８－０．４０（ｍ，１Ｈ） ０．１５－０．２５（ｍ，１Ｈ）．
工程２：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１０）
Figure 2023516187000159
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１０－１（０．１２ｇ、０．２１ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（８４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。反応物を２０時間８０℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：４５％－７５％）により精製することで、白色の固形物として化合物１０（４９ｍｇ、４３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２．９ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ７．１８（ｔ，Ｊ＝８．００Ｈｚ，１Ｈ） ７．０６（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，１Ｈ） ６．８１－６．９２（ｍ，２Ｈ） ６．７５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ） ６．６７（ｄ，Ｊ＝２．５０Ｈｚ，１Ｈ） ６．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．３２， ２．５６Ｈｚ，１Ｈ） ３．８４－４．００（ｍ，２Ｈ） ３．７５（ｓ，３Ｈ） ３．０７（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．２６Ｈｚ，２Ｈ） ２．７０（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．４４Ｈｚ，２Ｈ） ２．５５（ｔ，Ｊ＝７．８２Ｈｚ，２Ｈ） ２．１５－２．２８（ｍ，１Ｈ） ２．０１－２．１５（ｍ，２Ｈ） １．８１－２．００（ｍ，３Ｈ） １．４９－１．６８（ｍ，４Ｈ） １．２７（ｓ，２Ｈ） ０．９９－１．１６（ｍ，１Ｈ） ０．８９（ｓ，９Ｈ） ０．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１３．６３Ｈｚ，３Ｈ） ０．４８－０．６４（ｍ，１Ｈ） ０．３４（ｂｒ ｓ， ２Ｈ） ０．０７－０．２１（ｍ，１Ｈ）．
実施例１４：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１１）の調製
Figure 2023516187000160
工程１：４－（ブロモメチル）－１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン（１１－１）
Figure 2023516187000161
ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のＩｎｔ－Ｆ（１．２ｇ、３．９ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＣＢｒ４（１．８ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．４当量）およびＰＰｈ３（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ、１．４当量）を０℃で添加した。反応混合物を１時間２５℃で撹拌した。組み合わせた反応混合物を真空下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１／０～５／１）により精製することで、茶色の油として１１－１（１．７ｇ、５４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２．２．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ （ｐｐｍ）＝７．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－６．５３（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．２２－３．０４（ｍ，２Ｈ），２．６６（ｂｒ ｓ， ２Ｈ），２．５４（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，２Ｈ），１．８６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．６０－１．４３（ｍ，４Ｈ），１．２８－１．２４（ｍ，２Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）．
工程２：エチル（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィネート（１１－２）
Figure 2023516187000162
トルエン（２ｍＬ）中の１１－１およびＩｎｔ－Ｂ（０．１４ｇ、０．５２ｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ａｇ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．３９ｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を１２時間８０℃で撹拌した。反応混合物を濾過して真空下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１）により精製することで、黄色の油として１１－２（３９ｍｇ、２４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５７１．４．
工程３：（（Ｓ）－２－シクロプロピル－２－（２－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）エチル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１１）
Figure 2023516187000163
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１１－２（３９ｍｇ、６８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（４１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。混合物を１２時間８０℃で撹拌した。反応混合物を濾過して真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．１％のＴＦＡ）、Ｂ：ｘｓ ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％－６０％）により精製することで、黄色の油として化合物１１（１８ｍｇ、４４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）＝８．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．７０－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．１８－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１６－２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６５－２．３５（ｍ，４Ｈ），２．３１－２．１４（ｍ，３Ｈ），１．７３－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈ），１．３９－１．３１（ｍ，２Ｈ），１．２６－１．２０（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ），０．８０－０．６９（ｍ，１Ｈ），０．５５－０．４４（ｍ，２Ｈ），０．３６－０．２６（ｍ，１Ｈ）．
実施例１５：（（Ｒ）－２－（２－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１２）の調製
Figure 2023516187000164
化合物１２は、出発試薬１１－１および（Ｒ）－Ｉｎｔ－Ｄから実施例１４に従って調製された。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．２７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ） ７．４４－７．５７（ｍ，２Ｈ） ７．３９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ） ７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ） ７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ，１Ｈ） ４．５６－４．６６（ｍ，２Ｈ） ３．９２－４．２０（ｍ，３Ｈ） ３．８９（ｓ，３Ｈ） ３．７１（ｂｒ ｓ， １Ｈ） ３．４７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝９．６， ７．２Ｈｚ，１Ｈ） ２．９５－３．１２（ｍ，１Ｈ） ２．８３（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ） ２．６０－２．５８（ｍ，１Ｈ） ２．１４－２．３８（ｍ，５Ｈ） １．６１－１．７２（ｍ，２Ｈ） １．４２－１．５５（ｍ，６Ｈ） １．３３－１．４０（ｍ，２Ｈ） ０．９３（ｓ，９Ｈ）．
実施例１６：（（Ｓ）－２－（２－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）ピリジン－４－イル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１３）の調製
Figure 2023516187000165
化合物１３は、出発試薬１１－１および（Ｓ）－Ｉｎｔ－Ｄから実施例１４に従って調製された。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ８．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ） ７．４０－７．５２（ｍ，２Ｈ） ７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ） ７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ） ７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．４， ２．４Ｈｚ，１Ｈ） ４．５２－４．６３（ｍ，２Ｈ） ３．８９－４．１９（ｍ，３Ｈ） ３．８６（ｓ，３Ｈ） ３．５９－３．７４（ｍ，１Ｈ） ３．３８－３．４９（ｍ，１Ｈ） ２．９２－３．０８（ｍ，１Ｈ） ２．７９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ） ２．５０－２．６３（ｍ，１Ｈ） ２．１１－２．３４（ｍ，５Ｈ） １．５９－１．６９（ｍ，２Ｈ） １．３８－１．５３（ｍ，６Ｈ） １．３０－１．３８（ｍ，２Ｈ） ０．９０（ｓ，９Ｈ）．
実施例１７：（（Ｒ）－２－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１４）
Figure 2023516187000166
工程１：エチル（（Ｒ）－２－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロピル）（メチル）ホスフィネート（１４－１）
Figure 2023516187000167
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１１－１（０．１ｇ、０．２６ｍｏｌ、１当量）およびＩｎｔ－Ｃ（１）（０．１３ｍｇ、０．５２ｍｏｌ、２当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（０．１１ｇ、０．７８ｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を１６時間６０℃で撹拌した。２５℃のＨ２Ｏ（４ｍＬ）を加えることによって反応混合物をクエンチし、酢酸エチル（３ｍＬ×３）で希釈した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（３ｍＬ×３）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥＡ：ＭｅＯＨ＝１０：１、Ｒｆ＝０．４３）により精製することで、黄色の油として１４－１（５５ｍｇ、３４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４．５．
工程２：（（Ｒ）－２－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１４）
Figure 2023516187000168
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の１４－１（８７ｍｇ、０．１６ｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（９６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ、１５当量）を添加した。混合物を１２時間８０℃で撹拌した。反応混合物を濾過して真空下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（ＴＦＡ条件、カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［水（０．１％のＴＦＡ）－ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％－６５％、１０分）によって精製することで、黄色の油として化合物１４（８．７ｍｇ、１０％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：ｔＲ＝０．５６７分、（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６．７．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）＝７．３７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２， ８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，２Ｈ），４．０８－３．８８（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．７６（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．０１（ｍ，５Ｈ），１．７１－１．５４（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．２９（ｍ，５Ｈ），１．１１（ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）．
実施例１８：（（Ｓ）－２－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１５）の調製
Figure 2023516187000169
工程１：エチル（（Ｓ）－２－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル（メトキシ）フェニル）プロピル）（メチル）ホスフィネート（１５－１）
Figure 2023516187000170
１５－１（２５ｍｇ、１６％の収率）は、出発試薬１１－１およびＩｎｔ－Ｃ（２）から実施例１７に従って調製された。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５４４．７．
工程２：（（Ｓ）－２－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロピル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１５）
Figure 2023516187000171
化合物１５（１５ｍｇ、２１％の収率）は１５－１から実施例１７に従って調製された。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１６．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ （ｐｐｍ）＝７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝２．４， ８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８３（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．６， ８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０７（ｍ，２Ｈ），４．０６－３．９０（ｍ，３Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６７ （ｍ，１Ｈ），３．１５ （ｍ，１Ｈ），３．０３－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．７７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６０－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．０１（ｍ，５Ｈ），１．７０－１．５１（ｍ，２Ｈ），１．４３－１．２９（ｍ，５Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）．
実施例１９：（１－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ホスホン酸（化合物１６）の調製
Figure 2023516187000172
工程１：２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）エタン－１－オール（１６－１）
Figure 2023516187000173
ＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の１－（ベンジルオキシ）－３－ブロモベンゼン（２５ｇ、９５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下で－７８℃のｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、４２ｍＬ、１．１当量）を滴下し、その後、オキシラン（１３ｇ、０．２９ｍｏｌ、１４ｍＬ、３当量）を滴下した。混合物を２５℃に温めて２時間撹拌した。反応混合物を氷浴内の飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００ｍＬ）へ注ぎ、ＥＡ（１５０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮することで残渣を得た。残渣をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ（登録商標）、１２０ｇのＳｅｐａＦｌａｓｈ（登録商標）シリカフラッシュカラム、０～２０％の酢酸エチル／石油エーテルの勾配の溶出液）によって精製することで、無色の油として１６－１（１０ｇ、４６％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．４６－７．３８（ｍ，５Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８４（ｍ，３Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），２．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）．
工程２：１－（ベンジルオキシ）－３－（２－ヨードエチル）ベンゼン（１６－２）
Figure 2023516187000174
ＴＨＦ（１８０ｍＬ）中の１６－１（９．０ｇ、３９ｍｍｏｌ、１当量）、イミダゾール（３．２ｇ、４７ｍｍｏｌ、１．２当量）、およびトリフェニルホスフィン（１２ｇ、４７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液に、ＴＨＦ（９０ｍＬ）中のヨウ素（１２ｇ、４７ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液を０℃で滴下した。反応混合物を２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１００／１～６０／１）により精製することで、黄色の油として１６－２（１２ｇ、９０％の収率）を得た。
工程３：ジエチル（３－（ベンジルオキシ）フェネチル）ホスホネート（１６－３）
Figure 2023516187000175
１６－２（７ｇ、２１ｍｍｏｌ、１当量）および亜リン酸トリエチル（６９ｇ、０．４１ｍｏｌ、７１ｍＬ、２０当量）の混合物を１２時間１３０℃で撹拌した。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２００ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮することで残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．１％のＦＡ、ｖ／ｖ）、Ｂ：ｃａｎ］、Ｂ％：３０分にわたって４０％－７０％の勾配）により精製することで、無色の油として１６－３（７ｇ、９５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３４９．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３６－７．２７（ｍ，５Ｈ），７．２５－７．１４（ｍ，１Ｈ），６．７６－６．７２（ｍ，３Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），４．０７－３．９９（ｍ，４Ｈ），２．８５－２．７８（ｍ，２Ｈ），２．０２－１．９５（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ， ６Ｈ）．
工程４：ジエチル（１－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ホスホネート（１６－４）
Figure 2023516187000176
ＴＨＦ（１２ｍＬ）中の１６－３（１．２ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中２Ｍ、６．９ｍＬ、４当量）を－７８℃で滴下した。混合物を０．５時間－７８℃で撹拌した。その後、ＭｅＩ（４．８ｇ、３４ｍｍｏｌ、１０当量）を－７８℃で滴下した。混合物を－７８℃で１時間撹拌し、２５℃で５時間撹拌した。反応混合物を０℃で撹拌しながら飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）によりクエンチし、酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を濃縮することで残渣を得て、その後、これを逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．１％のＦＡ、ｖ／ｖ）、Ｂ：ｃａｎ］、Ｂ％：３０分にわたって４２％－７２％の勾配）により精製することで、茶色の油として１６－４（０．３１ｇ、２３％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３．１．
工程５：ジエチル（１－（３－ヒドロキシフェニル）プロパン－２－イル）ホスホネート（１６－５）
Figure 2023516187000177
ＭｅＯＨ（７ｍＬ）中の１６－４（０．７７ｇ、２．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．１０ｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で１２時間３５℃で撹拌した。混合物を濾過した。濾液を真空内で濃縮することで、無色の油として１６－５（０．４７ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３．０．
工程６：ジエチル（１－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ホスフェート（１６－６）
Figure 2023516187000178
ＴＨＦ（１４ｍＬ）中のＴＭＡＤ（０．６０ｇ、３．５ｍｍｏｌ、２．３当量）の溶液に、トリブチルホスファン（０．７６ｇ、３．８ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で滴下し、混合物を１０分間撹拌した。その後、それを０℃でＴＨＦ（９ｍＬ）中の１６－５（０．４１ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）およびＩｎｔ－Ｆ（０．４８ｇ、１．５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に添加した。混合物を２時間２５℃で撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相を飽和したブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、圧力下で濃縮した。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２５０×５０ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．１％のＦＡ、ｖ／ｖ）、Ｂ：ｃａｎ］、Ｂ％：２０分にわたって３０％－６０％の勾配）により精製することで、無色の油として１６－６（０．６０ｇ、６８％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４．５．
工程７：（１－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロパン－２－イル）ホスホン酸（化合物１６）
Figure 2023516187000179
ＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）中の１６－６（０．１６ｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（０．１７ｇ、１．１ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を２時間５０℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．１％のＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：５０％－８０％）により精製することで、白色の固形物として化合物１６（５５ｍｇ、３１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８．４．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝２．１， ８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９８－３．８９（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），３．４９－３．４４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｂｒ ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．５９－２．３７（ｍ，３Ｈ），２．２５－２．０９（ｍ，４Ｈ），１．６９－１．５７（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．２４（ｍ，３Ｈ），１．０７（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．０， １８．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．
実施例２０：（（Ｒ）－１－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）ブタン－２－イル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１７）の調製
Figure 2023516187000180
工程１：（Ｒ）－１－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）ブタン－２－オール（１７－１）
Figure 2023516187000181
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の１－ベンジルオキシ－３－ブロモ－ベンゼン（１０ｇ、３８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を－７８℃で冷却し、ｎ－ＢｕＬｉ（ｎ－ヘキサン中２．５Ｍ、１７ｍＬ、１．１当量）をゆっくり添加した。反応混合物を０．５時間撹拌した後、２－エチルオキシラン（４．１ｇ、５７ｍｍｏｌ、５．０ｍＬ、１．５当量）およびＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（８．１ｇ、５７ｍｍｏｌ、７．０ｍＬ、１．５当量）を－７８℃で添加した。混合物を２時間－７８℃で撹拌した。飽和したＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、その後、水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４／１）により精製することで、黄色の油としてラセミ体１７－１（６．５ｇ、６５％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝７．４７－７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），６．８９－６．７６（ｍ，３Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），０．９５（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）．ラセミ体１７－１（６．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ、移動相：［Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ］、Ｂ％：２５％－２５％）によって分離させることで、黄色のゴムとして１７－１（２．７ｇ、４１％の収率、ｔＲ＝１．３００分）を得た。
工程２：（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－（２－ヨードブチル）ベンゼン（１７－２）
Figure 2023516187000182
イミダゾール（０．３２ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．５当量）およびトリフェニルホスフィン（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．５当量）をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させ、溶液を５分間撹拌した。その後、Ｉ２（１．２ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１７－１（０．８０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を０℃で滴下し、混合物を４時間２５℃で撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×２）。組み合わせた有機層を飽和したＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）と飽和したブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝４：１）により精製することで、黄色の油として１７－２（１．０ｇ、２３％の収率）を得た。
工程３：エチル（（Ｒ）－１－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）ブタン－２－イル）（メチル）ホスフィネート（１７－３）
Figure 2023516187000183
１７－２（１．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ジエトキシ（メチル）ホスファン（７．４ｇ、５５ｍｍｏｌ、２０当量）を添加した。混合物を８時間１３０℃で撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１００ｍＬ×２）。組み合わせた有機層を飽和したブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：１２０ ｇ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８ ２０－４０μｍ、移動相：［Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．５％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ：Ｂ：ｃａｎ］、Ｂ％：５％－４５％）により精製することで、１７－３（０．１３ｇ、１４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝３４７．５．
工程４：エチル（（Ｒ）－１－（３－ヒドロキシフェニル）ブタン－２－イル）（メチル）ホスフィネート（１７－４）
Figure 2023516187000184
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の１７－３（０．１３ｇ、０．４ｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下で５％Ｐｄ／Ｃ（０．１ｇ、３０．４ｍｍｏｌ、１当量）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）雰囲気下にて２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮することで、黄色油として１７－４（８５ｍｇ、７５％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７．２．
工程５：エチル（（Ｒ）－１－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）ブタン－２－イル）（メチル）ホスフィネート（１７－５）
Figure 2023516187000185
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の１７－４（８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５当量）および１１－１（８５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、３当量）を添加した。混合物を４８時間６０℃で撹拌した。溶液をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡで抽出した（１０ｍＬ×２）。組み合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＥＡ＝１０／１）により精製することで、黄色の油として１７－５（１００ｍｇ、３１％の収率）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５５８．５．
工程６：（（Ｒ）－１－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）ブタン－２－イル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１７）
Figure 2023516187000186
ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中の１７－５（１００ｍｇ、６８ｕｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＮａＯＨ（２９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、１０当量）を添加した。溶液を８時間８０℃で撹拌した。混合物をＦＡでｐＨ６になるまで調整し、その後、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣を逆相ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．１％のＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：３２％－６２％）により精製することで、白色の粉末として化合物１７（１７ｍｇ、４４％の収率、９９．８％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．３， ８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８８－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２．２， ８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．９４（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．７， １０．９Ｈｚ，１Ｈ），３．８９－３．７９（ｍ，５Ｈ），３．５７（ｂｒ ｔ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｄｄｄ，Ｊ＝４．９， １１．７， １３．８Ｈｚ，１Ｈ），２．８９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．７５－２．５８（ｍ，３Ｈ），２．５０（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝６．９， １２．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７３－１．４６（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，５Ｈ），０．９７－０．９１（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｓ，９Ｈ）．
実施例２１：（（Ｓ）－１－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）ブタン－２－イル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１８）の調製
Figure 2023516187000187
工程１：（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）ブタン－２－オール（１８－１）
Figure 2023516187000188
実施例２０の工程１に記載されるように１－ベンジルオキシ－３－ブロモ－ベンゼンから調製したラセミ体１７－１（６．５ｇ、２５ｍｍｏｌ）をＳＦＣ（カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ ２５０ｍｍ×５０ｍｍ、１０ｕｍ、移動相：［Ａ：ＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ中の０．１％のＮＨ３・Ｈ２Ｏ］、Ｂ％：２５％）によって分離させることで、黄色のゴムとして１８－１（２．６ｇ、３９％の収率、ｔＲ＝１．４２７分）を得た。
工程２：（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－（２－ヨードブチル）ベンゼン（１８－２）
Figure 2023516187000189
１８－２（１．３ｇ、６２％の収率）は１８－１から実施例２０に従って調製された。
工程３：エチル（（Ｓ）－１－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）プロパン－２－イル）（メチル）ホスフィネート（１８－３）
Figure 2023516187000190
１８－３（８０ｍｇ、８３％の収率）は１８－２から実施例２０に従って調製された。
工程４：エチル（（Ｓ）－１－（３－ヒドロキシフェニル）ブタン－２－イル）（メチル）ホスフィネート（１８－４）
Figure 2023516187000191
１８－４（９６ｍｇ、６５％の収率）は１８－３から実施例２０に従って調製された。
工程５：エチル（（Ｓ）－１－（３－ヒドロキシフェニル）ブタン－２－イル）（メチル）ホスフィネート（１８－４）
Figure 2023516187000192
１８－５（１００ｍｇ、４５％の収率）は１８－４から実施例２０に従って調製された。
工程６：（（Ｓ）－１－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）ブタン－２－イル）（メチル）ホスフィン酸（化合物１８）
Figure 2023516187000193
化合物１８（１８ｍｇ、４７％の収率）は１８－５から実施例２０に従って調製された。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５３０．３．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ＝７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝２．４， ８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｄｄ，Ｊ＝１．９， ８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．１５－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．９５（ｂｒ ｄｄ，Ｊ＝７．８， １１．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，５Ｈ），３．５８（ｓ，１Ｈ），３．１２－２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９７－２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６６－２．５７（ｍ，１Ｈ），２．５０（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．１８－２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，１Ｈ），１．７６－１．４２（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，３Ｈ），１．３１－１．２５（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｓ，９Ｈ）．
実施例２２：（Ｓ）－（２－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロピル）ホスホン酸（化合物１９）の調製
Figure 2023516187000194
工程１：ジエチル（Ｓ）－（２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピル）ホスホネート（１９－１）
Figure 2023516187000195
実施例３に記載されるように合成されたＣ－３（２）（１．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ、１当量）および亜リン酸トリエチル（９．４ｇ、５６ｍｍｏｌ、９．７ｍＬ、２０当量）の混合物を、１２時間１３０℃で撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）でクエンチし、その後、ＥＡ（９０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機層を飽和したブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮することで、残渣を得た。粗製生成物を逆相ＨＰＬＣ（カラム：１２０ｇ Ｆｌａｓｈ Ｃｏｌｕｍｎ Ｗｅｌｃｈ Ｕｌｔｉｍａｔｅ ＸＢ＿Ｃ１８ ２０－４０μｍ、移動相：［Ａ：Ｈ２Ｏ中の０．１％のＦＡ：Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：３０％－６０％）により精製することで、黄色の油として１９－１（０．４６ｇ、４４．１０％の収率）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ １．１４－１．３２（ｍ，７Ｈ） １．３６－１．４１（ｍ，３Ｈ） １．８５－２．２４（ｍ，２Ｈ） ２．９８－３．３３（ｍ，１Ｈ） ３．８１－４．０９（ｍ，４Ｈ） ５．０３－５．１１（ｍ，２Ｈ） ６．８０－６．８９（ｍ，３Ｈ） ７．１９－７．２５（ｍ，１Ｈ） ７．３０－７．３６（ｍ，１Ｈ） ７．３７－７．４２（ｍ，２Ｈ） ７．４２－７．４８（ｍ，２Ｈ）．
工程２：ジエチル（Ｓ）－（２－（３－ヒドロキシフェニル）プロピル）ホスホネート（１９－２）
Figure 2023516187000196
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の１９－１（０．４６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、Ｎ２下にて１０％のＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。懸濁液を真空下で脱気して、Ｈ２で複数回パージした。混合物を１２時間２５℃にてＨ２（５０ｐｓｉ）下で撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮することで、無色の油として１９－２（０．３０ｇ、粗製）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３．３．
工程３：ジエチル（Ｓ）－（２－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロピル）ホスホネート（１９－３）
Figure 2023516187000197
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のＴＭＡＤ（０．２２ｇ、１．３ｍｍｏｌ、２．３当量）の溶液に、Ｎ２下でトリブチルホスフィン（０．２８ｇ、１．４ｍｍｏｌ、２．５当量）を０℃で滴下した。混合物を１０分間０℃で撹拌し、その後、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の１９－２（０．１５ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）およびＩｎｔ－Ｆ（０．１８ｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、Ｎ２下にて０℃で添加した。生じた混合物を１２時間２５℃で撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮することで、残渣を得た。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１～５／１）により精製することで、黄色の油として１９－３（０．１３ｇ、３９％の収率、９６％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４．２．
工程４：（Ｓ）－（２－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロピル）ホスホン酸（化合物１９）
Figure 2023516187000198
ＣＨＣｌ３（１．５ｍＬ）中の１９－３（０．１３ｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１当量）の溶液に、ＴＭＳＢｒ（０．１４ｇ、０．９１ｍｍｏｌ、４当量）を添加した。混合物を２時間５０℃で撹拌した。ＦＡで混合物をｐＨ６に調整し、その後、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×１０ｕｍ、移動相：［Ａ：水（０．１％のＴＦＡ）、Ｂ：ＡＣＮ］、Ｂ％：３５％－６５％）により精製することで、白色固形物として化合物１９（６１ｍｇ、５０％の収率、９６％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．９１（ｓ，８Ｈ） １．２５－１．３４（ｍ，２Ｈ） １．３４－１．４３（ｍ，３Ｈ） １．７６（ｂｒ ｓ， ４Ｈ） １．９６－２．１２（ｍ，５Ｈ） ２．５８－２．６８（ｍ，２Ｈ） ３．００－３．２６（ｍ，４Ｈ） ３．７８－３．８３（ｍ，３Ｈ） ３．９０－３．９８（ｍ，２Ｈ） ６．７１－６．８７（ｍ，４Ｈ） ６．８８－６．９７（ｍ，１Ｈ） ７．１３－７．３２（ｍ，２Ｈ） ．
実施例２３：（Ｒ）－（２－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロピル）ホスホン酸（化合物２０）の調製
Figure 2023516187000199
工程１：ジエチル（Ｒ）－（２－（３－（ベンジルオキシ）フェニル）プロピル）ホスホネート（２０－１）
Figure 2023516187000200
２０－１（０．８８ｇ、８３％の収率）はＣ－３（１）から実施例２２に従って調製された。
工程２：ジエチル（Ｒ）－（２－（３－ヒドロキシフェニル）プロピル）ホスホネート（２０－２）
Figure 2023516187000201
２０－２（０．７８ｇ、粗製）は２０－１から実施例２２に従って調製された。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝２７３．４．
工程３：ジエチル（Ｒ）－（２－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロピル）ホスホネート（２０－３）
Figure 2023516187000202
２０－３（０．２０ｇ、４９％の収率、７７％の純度）は２０－２から実施例２２に従って調製された。
工程４：（Ｒ）－（２－（３－（（１－（２－（４，４－ジメチルペンチル）－５－メトキシフェニル）ピペリジン－４－イル）メトキシ）フェニル）プロピル）ホスホン酸（化合物２０）
Figure 2023516187000203
化合物２０（４２ｍｇ、２３％の収率、９９％の純度）は２０－３から実施例２２に従って調製された。ＬＣＭＳ：（ＥＳ＋） ｍ／ｚ （Ｍ＋Ｈ）＋＝５１８．５．１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ） δ ｐｐｍ ０．８５－０．９２（ｍ，９Ｈ） １．２１－１．３２（ｍ，２Ｈ） １．３７－１．４２（ｍ，３Ｈ） １．５４－１．７０（ｍ，５Ｈ） １．８９－２．０９（ｍ，６Ｈ） ２．５４－２．６１（ｍ，２Ｈ） ２．７７－２．８９（ｍ，２Ｈ） ３．１０－３．２０（ｍ，３Ｈ） ３．７４－３．７８（ｍ，３Ｈ） ３．８７－３．９３（ｍ，２Ｈ） ６．６１－６．６６（ｍ，１Ｈ） ６．７２－６．７９（ｍ，２Ｈ） ６．８０－６．８６（ｍ，２Ｈ） ７．０８－７．１３（ｍ，１Ｈ） ７．１６－７．２３（ｍ，１Ｈ） ．
ＩＩ．生物学的評価
実施例Ａ－１：インビトロ活性アッセイ
ＧＰＲ４０／ＦＦＡＲ１を発現する細胞株
ヒトＧＰＲ４０を発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞はＤｉｓｃｏｖｅｒＸから購入した（９５－１００５Ｃ２）。マウスＦＦＡＲ１を発現するＨＥＫ２９３細胞は、ＯｒｉＧｅｎｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから購入したマウスＦＦＡＲ１運搬プラスミド（ＭＲ２２２９９７）を用いて調製した。細胞は、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ ２０００を用いてメーカーの指示書に従ってトランスフェクトされ、ジェネティシン選択を用いて単一細胞から安定な細胞株を確立した。アッセイの準備のできた凍結した（Ａｓｓａｙ ｒｅａｄｙ ｆｒｏｚｅｎ）（ＡＲＦ）細胞を調製し、本試験を通じて使用した。
イノシトールホスフェート蓄積アッセイ
アッセイは、Ｃｉｓ－ＢｉｏのＩＰ１アッセイキットを用いて３８４ウェルプレートフォーマットで実施した。ＦＦＡＲ１を発現するＡＲＦ細胞（マウスおよびヒト）を解凍し、洗浄し、その後、適切な培地（ＣＨＯ ｈＦＦＡＲ１にはＦ１２ベースの培地、および、ＨＥＫ２９３ ｍＦＦＡＲ１にはＤＭＥＭベースの培地。いずれも１０％ＦＢＳおよびペニシリン／ストレプトマイシンを補充した）にプレーティングした。３．５×１０５細胞／ｍＬの２０μＬを、Ｐｏｌｙ Ｄ－リジンでコーティングした３８４ウェルの白色プレートにプレーティングした。その後、３７℃／５％のＣＯ２で１６時間インキュベートした。１６時間後、培地を除去し、試験化合物を含有する刺激緩衝液１５μＬを細胞に添加した。その後、プレートを３７℃／５％のＣＯ２で９０分間インキュベートした。各ウェルに５μＬの検出用緩衝液（ＩＰ－ｏｎｅキットに記載されているように調製）を加え、プレートを１時間室温でインキュベートした。
ＲＴ－ＦＲＥＴは、ＣｌａｒｉｏＳＴＡＲプレートリーダーを使用して測定され、６６５ｎｍと６２０ｎｍでの放射間の比率（ＨＴＲＦ比）を算出した。陽性対照（Ｍａｘ）と陰性対照（Ｍｉｎ）のＨＴＲＦ比を用いて、ＨＴＲＦデータを正規化し、活性％の値を生成した。ＥＣ５０およびＭａｘ活性値は、標準的な４パラメータフィットを用いて決定された。
例示的な化合物についての結果を表１に示す。
Figure 2023516187000204
実施例Ａ－２：マウスにおけるインビボ血漿レベル
１０－１２週齢のオスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、試験品（３０ｍｇ／ｋｇ）またはビヒクルを強制経口投与した。投与後２時間目または５時間目に炭酸ガスで動物を安楽死させた。血液を採取して、試験品の血漿中濃度を測定した。非結合曝露は、測定された全曝露に、血漿タンパク質結合から評価される遊離画分を乗じることによって算出された。
１０％Ｃ５７ ＢＬ／６マウス血漿を含有する等張性リン酸緩衝液（ＰＢＳ）に対する血漿タンパク質結合は、透析緩衝液（１００ｍＭのリン酸ナトリウムおよび１５０ｍＭのＮａＣｌ）に対する試験品（２μＭ）をスパイクした血漿の平衡透析を用いて決定された。試験品を定量化するためのＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析のために、透析の終了時（４時間）に、血漿および緩衝液のアリコートをタンパク質沈殿によって処理した。
例示的な化合物の結果（血漿中の総曝露および血漿中の非結合曝露、血漿中の非結合曝露に対するＥＣ５０の比）を表２に示す。
Figure 2023516187000205

Claims (49)

  1. 式（Ｉ）の化合物、
    Figure 2023516187000206
     あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグであって、式中、
    Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、－ＳＯ２ＯＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２（Ｒ５）、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｒ６）２、－Ｎ（Ｒ６）Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ６）２、または－Ｂ（ＯＲ６）２であり、
    Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３員～６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、および３員～６員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
    Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
    Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
    Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＲＹであり、
    ＲＹはそれぞれ独立して、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－ＮＨ２、－ＮＨ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）２、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、または３員～６員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
    Ｌ１は、－Ｏ－、－ＮＲ７－、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－ＮＲ７－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は、環Ｂへの接続を表し、
    Ｒ７は水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、
    環Ｂは、シクロアルキレンまたはヘテロアルキレンであり、ここで、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、
    環Ａは炭素環または複素環であり、ここで、炭素環または複素環は非置換であるか、または、１、２、３、４、または５個のＲＡ置換基で置換され、
    Ｌ２は単結合、Ｃ１－Ｃ６アルキレン、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキレン）－Ｏ－であり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で選択され、
    ＲＡはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ１－Ｃ１０フルオロアルキル、－ＬＡ－ＣＮ、－ＬＡ－ＯＨ、－ＬＡ－ＯＲ１０、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＡ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＡ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＡ－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＡ－アリール、－ＬＡ－ヘテロアリール、－ＬＡ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、または－ＬＡ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
    ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ１－Ｃ１０フルオロアルキル、－ＬＢ－ＣＮ、－ＬＢ－ＯＨ、－ＬＢ－ＯＲ１０、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１０、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１１、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＢ－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１１、－ＬＢ－ＮＲ１１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＢ－ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ１０、－ＬＢ－アリール、－ＬＢ－ヘテロアリール、－ＬＢ－（Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル）、または－ＬＢ－（３員～１０員のヘテロシクロアルキル）であり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
    ＬＡおよびＬＢはそれぞれ独立して、単結合またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、およびＣ１－Ｃ６アルキルからなる群から選択される１、２、または３個の置換基で置換され、
    Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、ならびに、
    Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ１０アルキル、Ｃ２－Ｃ１０アルケニル、Ｃ２－Ｃ１０アルキニル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、３員～１０員のヘテロシクロアルキル、フェニル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、およびヘテロシクロアルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
    あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ１１は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～１０員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、または、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１－Ｃ６ヒドロキシアルキル、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル）からなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される、化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  2. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、Ｎ、ＣＨ、またはＣ－ＲＹであり、および、ＲＹはそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、－ＣＮ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  3. Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３、およびＹ４はそれぞれ独立して、ＮまたはＣＨである、請求項１または請求項２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  4. 式（ＩＩ）
    Figure 2023516187000207
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項１－３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  5. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ６アルキルであり、ならびに、Ｒ４はＣ１－Ｃ６アルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１－４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  6. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ４アルキルであり、ならびに、Ｒ４は非置換のＣ３－Ｃ６シクロアルキルである、請求項１－５のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  7. 式（ＩＩＩ）
    Figure 2023516187000208
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、－Ｃｌ、またはＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１－６のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  8. Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、またはメチルである、請求項１－７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  9. 式（ＩＶ）
    Figure 2023516187000209
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有し、式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して、水素、－Ｆ、またはメチルである、請求項１－８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  10. Ｌ１は、＊－Ｏ－ＣＨ２－、＊－ＣＨ２－Ｏ－、＊－ＮＲ７－ＣＨ２－、＊－ＮＲ７－Ｃ（Ｏ）－、＊－Ｃ（Ｏ）－ＮＲ７－、または＊－Ｃ（Ｏ）－ＣＨ２－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す、請求項１－９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  11. Ｌ１は＊－Ｏ－ＣＨ２－または＊－ＣＨ２－Ｏ－であり、ここで、＊は環Ｂへの接続を表す、請求項１－１０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  12. 式（ＩＶａ）または式（ＩＶｂ）
    Figure 2023516187000210
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項１－１１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  13. 環ＢはＣ３－Ｃ１０シクロアルキレンまたは３－１０員のヘテロシクロアルキレンであり、ここで、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンは、非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、ならびに、
    環Ａはアリール、ヘテロアリール、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル、または３員～１０員のヘテロシクロアルキルであり、ここで、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルは非置換であるか、あるいは、１、２、３、４、または５個のＲＡ置換基で置換される、請求項１－１２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  14. 環Ｂは３－６員のヘテロシクロアルキレンであり、ここで、ヘテロシクロアルキレンは非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、
    ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
    Ｌ２は単結合、またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で選択され、および、
    環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＡ置換基で置換される、請求項１－１３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  15. 式（Ｖ）
    Figure 2023516187000211
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有し、式中、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である、請求項１－９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  16. 式（Ｖａ）または式（Ｖｂ）
    Figure 2023516187000212
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項１５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  17. 式（ＶＩ）
    Figure 2023516187000213
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有し、式中、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である、請求項１－９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  18. 式（ＶＩａ）または式（ＶＩｂ）
    Figure 2023516187000214
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項１７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  19. 式（ＶＩａ－ｉ）または式（ＶＩｂ－ｉ）
    Figure 2023516187000215
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項１７または１８に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  20. 式（ＸＶ）
    Figure 2023516187000216
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有し、式中、
    ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
    ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、および、
    ｎは０、１、または２である、請求項１７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  21. 式（ＸＶａ－ｉ）
    Figure 2023516187000217
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項２０に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  22. 式（ＶＩＩ）
    Figure 2023516187000218
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有し、式中、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である、請求項１－９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  23. 式（ＶＩＩａ）または式（ＶＩＩｂ）
    Figure 2023516187000219
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項２２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  24. 環ＢはＣ３－Ｃ６シクロアルキレンであり、ここで、シクロアルキレンは非置換であるか、あるいは、１、２、３、または４個のＲＢ置換基で置換され、
    ＲＢはそれぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ６アルキル、またはＣ１－Ｃ６フルオロアルキルであり、
    Ｌ２は単結合、またはＣ１－Ｃ６アルキレンであり、ここで、アルキレンは非置換であるか、または、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、および－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）からなる群から選択される１、２、または３個の置換基で選択され、および、
    環Ａはアリールまたはヘテロアリールであり、ここで、アリールまたはヘテロアリールは非置換であるか、あるいは、１、２、または３個のＲＡ置換基で置換される、請求項１－１３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  25. 式（ＶＩＩＩ）
    Figure 2023516187000220
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有し、式中、ｐとｑはそれぞれ独立して、１または２である、請求項１－９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  26. 式（ＶＩＩＩａ）または式（ＶＩＩＩｂ）
    Figure 2023516187000221
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項２５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  27. 式（ＸＩＶ）
    Figure 2023516187000222
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有し、式中、
    ＷはＮ、ＣＨ、またはＣＲＡであり、
    ＲＡはそれぞれ独立して、－Ｆ、－Ｃｌ、Ｃ１－Ｃ７アルキル、Ｃ１－Ｃ４フルオロアルキル、－ＯＨ、または－ＯＲ１０であり、および、
    ｎは０、１、または２である、請求項２５に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  28. 式（ＸＩＶａ－ｉ）
    Figure 2023516187000223
     の構造、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを有する、請求項２７に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  29. Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、－ＳＯ２ＯＲ６、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ５であり、
    Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、ここで、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択される１、２、または３個の置換基で置換され、ならびに、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル、フェニル、または－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）－フェニルであり、アルキル、シクロアルキル、およびフェニルはそれぞれ独立して、非置換であるか、あるいは、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＯＨ、－Ｏ－（Ｃ１－Ｃ６アルキル）、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルから選択された１、２、または３個の置換基で置換される、請求項１－２８のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  30. Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、－Ｓ（＝Ｏ）（ＯＲ６）、または－ＳＯ２ＯＲ６であり、
    Ｒ５はＣ１－Ｃ６アルキルであり、ならびに、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素またはＣ１－Ｃ６アルキルである、請求項１－２９のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  31. Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒ５）ＯＲ６、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ６）２、または－ＳＯ２ＯＲ６であり、
    Ｒ５は－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）であり、および、
    Ｒ６はそれぞれ独立して、水素、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２ＣＨ３）である、請求項１－３０のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  32. Ｚは、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｈ）ＯＨ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ、－ＰＯ３Ｈ２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣＨ３）（ＯＨ）、－Ｓ（＝Ｏ）ＯＨ、－ＳＯ２ＯＨ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２ＣＨ３である、請求項１－３１のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  33. Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨ、または－ＳＯ２ＯＨである、請求項１－３２のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  34. Ｚは－Ｐ（＝Ｏ）（ＣＨ３）ＯＨである、請求項１－３３のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  35. Ｒ１０はそれぞれ独立して、Ｃ１－Ｃ６アルキルであり、ここで、アルキルはそれぞれ独立して、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、ならびに、
    Ｒ１１はそれぞれ独立して、水素、Ｃ１－Ｃ６アルキル、または単環式のヘテロアリールであり、ここで、アルキルおよびヘテロアリールはそれぞれ独立して、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換され、
    あるいは、同じ窒素原子上の２つのＲ１１は、それらが結合している窒素と一体となって、３員～６員のＮ－ヘテロシクロアルキルを形成し、ここで、ヘテロシクロアルキルは、非置換であるか、ハロゲン、－ＯＨ、Ｃ１－Ｃ６アルキル、およびＣ１－Ｃ６ヒドロキシアルキルからなる群から選択される１、２、３、４、または５個の置換基で置換される、請求項１－３４のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  36. Figure 2023516187000224
     あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  37. Figure 2023516187000225
    Figure 2023516187000226
     あるいその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグから選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ。
  38. 請求項１－３７のいずれか１つの化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグ、および、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤を含む、医薬組成物。
  39. 必要としている対象の腸－脳軸に関与する疾病または障害を処置する方法であって、前記方法は、治療有効量の請求項１－３７のいずれか１つに記載の化合物、あるいはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、立体異性体、またはプロドラッグを前記対象に投与する工程を含む、方法。
  40. 前記疾病または障害は、ＧＰＲ４０活性に関連する、請求項３９に記載の方法。
  41. 前記疾病または障害は代謝異常である、請求項３９または４０に記載の方法。
  42. 前記疾病または障害は、２型糖尿病、高血糖症、メタボリック症候群、肥満症、高コレステロール血症、非アルコール性脂肪性肝炎、または高血圧症である、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記疾病または障害は栄養障害である、請求項３９または４０に記載の方法。
  44. 前記疾病または障害は、短腸症候群、腸不全、または腸機能不全である、請求項４３に記載の方法。
  45. 前記化合物は腸に制限される、請求項３９－４４のいずれか１つに記載の方法。
  46. 前記化合物の全身曝露は低い、請求項４５に記載の方法。
  47. １つ以上の追加の治療剤を前記対象に投与する工程をさらに含む、請求項３９－４６のいずれか１つに記載の方法。
  48. 前記１つ以上の追加の治療剤は、ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＳＳＴＲ５アンタゴニスト、ＳＳＴＲ５インバースアゴニスト、ＣＣＫ１アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＤＰＰ－４阻害剤、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト、ＧＯＡＴ阻害剤、メトホルミン、またはそれらの組み合わせから選択される、請求項４７に記載の方法。
  49. ＴＧＲ５アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＳＳＴＲ５アンタゴニスト、ＳＳＴＲ５インバースアゴニスト、またはＣＣＫ１アゴニストは、腸に制限される、請求項４８に記載の方法。
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