TW202140440A - Gpr40激動劑 - Google Patents

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伊亞蘇 沙伯哈特
何恕文
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美商克力歐普股份有限公司
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Abstract

本發明至少部分係關於GPR40激動劑，其適用於治療涉及腸-腦軸之病況或病症。在一些實施例中，該等GPR40激動劑為腸限制性化合物。在一些實施例中，該等GPR40激動劑為完全激動劑或部分激動劑。在一些實施例中，該病況或病症為代謝病症，諸如糖尿病、肥胖症、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)，或營養失調，諸如短腸症侯群。

Description

GPR40激動劑
在某些實施例中，本文揭示游離脂肪酸受體1 (GPR40)激動劑，其適用於治療涉及腸-腦軸(gut-brain axis)之病況或病症。在一些實施例中，該等GPR40激動劑為腸限制性的，或選擇性調節位於腸中之GPR40。在一些實施例中，病況係選自由以下組成之群：中樞神經系統(CNS)病症，包括情緒障礙、焦慮症、抑鬱症、情緒失調、精神分裂症、不適感、認知障礙、成癮症、自閉症、癲癇症、神經退化性病症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)及帕金森氏病(Parkinson's disease)、路易體性癡呆(Lewy Body dementia)、間歇性叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛；代謝病況，包括糖尿病及其併發症，諸如慢性腎病/糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變及心血管疾病、代謝症候群、肥胖症、異常血脂症及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)；飲食及營養失調，包括暴食、惡病體質、神經性厭食症、短腸症侯群、腸道衰竭、腸道功能不全及其他飲食失調；發炎性病症及自體免疫疾病，諸如發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病(Crohn's disease)、牛皮癬及乳糜瀉；壞死性小腸結腸炎；由諸如輻射或化學療法之毒性損傷引起的胃腸損傷；胃腸壁功能障礙之疾病/病症，包括環境性腸道功能障礙、自發性細菌腹膜炎；機能性胃腸病症，諸如大腸急躁症、機能性消化不良、機能性腹脹/膨脹、機能性腹瀉、機能性便秘及類鴉片誘導之便秘；胃輕癱；噁心及嘔吐；與微生物菌群失調相關之病症；及涉及腸-腦軸之其他病況。
在某些實施例中，本文揭示一種式(I)化合物：
Figure 02_image003
式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： Z為-P(=O)(H)OR6 、-P(=O)(R5 )OR6 、-P(=O)(OR6 )2 、-S(=O)(OR6 )、-SO2 OR6 、-C(=O)NHSO2 R5 、-C(=O)NHSO2 N(R6 )2 、-N(R6 )SO2 N(R6 )2 、-N(R6 )C(=O)NHSO2 (R5 )、-N(R6 )C(=O)NHSO2 N(R6 )2 、-N(R6 )C(=NH)NH2 、-C(=O)NHNHC(=O)N(R6 )2 或-B(OR6 )2 ； R5 為C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基或-(C1 -C6 烷基)-苯基；其中各烷基、環烷基及苯基獨立地未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 氟烷基)、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環烷基； 各R6 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基或-(C1 -C6 烷基)-苯基；其中各烷基、環烷基及苯基獨立地未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 氟烷基)、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環烷基； R1 、R2 及R3 各自獨立地為氫、鹵素、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或3員至6員雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)及C1 -C6 烷基； R4 為C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或3員至6員雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)及C1 -C6 烷基； Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各自獨立地為N、CH或C-RY ； 各RY 獨立地為鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH-(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或3員至6員雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)及C1 -C6 烷基； L1 為-O-、-NR7 -、*-O-CH2 -、*-CH2 -O-、*-NR7 -CH2 -、*-CH2 -NR7 -、*-NR7 -C(O)-、*-C(O)-NR7 -或*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接； R7 為氫、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基； 環B為伸環烷基或伸雜環烷基；其中該伸環烷基或伸雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代； 環A為碳環或雜環；其中該碳環或雜環未經取代或經1、2、3、4或5個RA 取代基取代； L2 為鍵、C1 -C6 伸烷基或-(C1 -C6 伸烷基)-O-；其中該伸烷基未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基及-O-(C1 -C6 烷基)； 各RA 獨立地為鹵素、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C1 -C10 氟烷基、-LA -CN、-LA -OH、-LA -OR10 、-LA -NR11 R11 、-LA -C(=O)R10 、-LA -C(=O)OR11 、-LA -OC(=O)R11 、-LA -C(=O)NR11 R11 、-LA -NR11 C(=O)R11 、-LA -NR11 C(=O)NR11 R11 、-LA -OC(=O)NR11 R11 、-LA -NR11 C(=O)OR10 、-LA -OC(=O)OR10 、-LA -芳基、-LA -雜芳基、-LA -(C3 -C10 環烷基)或-LA -(3員至10員雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、氟烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 烷基)及-O-(C1 -C6 氟烷基)； 各RB 獨立地為鹵素、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C1 -C10 氟烷基、-LB -CN、-LB -OH、-LB -OR10 、-LB -NR11 R11 、-LB -C(=O)R10 、-LB -C(=O)OR11 、-LB -OC(=O)R11 、-LB -C(=O)NR11 R11 、-LB -NR11 C(=O)R11 、-LB -NR11 C(=O)NR11 R11 、-LB -OC(=O)NR11 R11 、-LB -NR11 C(=O)OR10 、-LB -OC(=O)OR10 、-LB -芳基、-LB -雜芳基、-LB -(C3 -C10 環烷基)或-LB -(3員至10員雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、氟烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 烷基)及-O-(C1 -C6 氟烷基)； 各LA 及LB 獨立地為鍵或C1 -C6 伸烷基；其中該伸烷基未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)及C1 -C6 烷基； 各R10 獨立地為C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、3員至10員雜環烷基、苯基或單環雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 烷基)及-O-(C1 -C6 氟烷基)；且 各R11 獨立地為氫、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、3員至10員雜環烷基、苯基或單環雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 烷基)及-O-(C1 -C6 氟烷基)； 或同一氮原子上之兩個R11 與其所連接之氮一起形成3員至10員N -雜環烷基；其中該雜環烷基未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 烷基)及-O-(C1 -C6 氟烷基)。
上文或下文針對各種變數所描述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，熟習此項技術者會選擇基團及其取代基以得到穩定部分及化合物。
在一些實施例中，該化合物為式(II)化合物：
Figure 02_image005
式(II) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，該化合物為式(III)化合物：
Figure 02_image007
式(III) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中R1 、R2 及R3 各自獨立地為氫、-F、-Cl或C1 -C4 烷基。
在一些實施例中，該化合物為式(IV)化合物：
Figure 02_image009
式(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中R1 及R2 各自獨立地為氫、-F或甲基。
在一些實施例中，該化合物為式(IVa)或式(IVb)化合物：
Figure 02_image011
式(IVa)                                                式(IVb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，該化合物為式(V)化合物：
Figure 02_image013
式(V) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中p及q各自獨立地為1或2。
在一些實施例中，該化合物為式(Va)或式(Vb)化合物：
Figure 02_image015
式(Va)                                           式(Vb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，該化合物為式(VI)化合物：
Figure 02_image017
式(VI) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中p及q各自獨立地為1或2。
在一些實施例中，該化合物為式(VIa)或式(VIb)化合物：
Figure 02_image019
式(VIa)                                               式(VIb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，該化合物為式(VIa-i)或式(VIb-i)化合物：
Figure 02_image021
式(VIa-i)                                             式(VIb-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，該化合物為式(XV)化合物：
Figure 02_image023
式(XV) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中：W為N、CH或CRA ；各RA 獨立地為-F、-Cl、C1 -C7 烷基、C1 -C4 氟烷基、-OH或-OR10 ；且n為0、1或2。
在一些實施例中，該化合物為式(XVa-i)化合物：
Figure 02_image025
式(XVa-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，該化合物為式(VII)化合物：
Figure 02_image027
式(VII) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中p及q各自獨立地為1或2。
在一些實施例中，該化合物為式(VIIa)或式(VIIb)化合物：
Figure 02_image029
式(VIIa)                                        式(VIIb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，該化合物為式(VIII)化合物：
Figure 02_image031
式(VIII) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中p及q各自獨立地為1或2。
在一些實施例中，該化合物為式(VIIIa)或式(VIIIb)化合物：
Figure 02_image033
式(VIIIa)                                       式(VIIIb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，該化合物為式(XIV)化合物：
Figure 02_image035
式(XIV) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中：W為N、CH或CRA ；各RA 獨立地為-F、-Cl、C1 -C7 烷基、C1 -C4 氟烷基、-OH或-OR10 ；且n為0、1或2。
在一些實施例中，該化合物為式(XIVa-i)化合物：
Figure 02_image037
式(XIVa-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在某些實施例中，本文揭示醫藥組合物，其包含本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
在某些實施例中，本文揭示治療有需要個體之涉及腸-腦軸之病況或病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的本文中所揭示之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。在一些實施例中，該病況或病症與GPR40活性相關。在一些實施例中，該病況或病症為代謝病症。在一些實施例中，該病況或病症為2型糖尿病、高血糖症、代謝症候群、肥胖症、高膽固醇血症、非酒精性脂肪變性肝炎或高血壓。在一些實施例中，該病況或病症為營養失調。在一些實施例中，該病況或病症為短腸症侯群、腸道衰竭或腸道功能不全。在一些實施例中，本文中所揭示之化合物為腸限制性的。在一些實施例中，本文中所揭示之化合物具有低全身性暴露量。
在一些實施例中，本文中所揭示之方法進一步包含向該個體投與一或多種額外治療劑。在一些實施例中，該一或多種額外治療劑係選自TGR5激動劑、GPR119激動劑、SSTR5拮抗劑、SSTR5反向激動劑、CCK1激動劑、PDE4抑制劑、DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑、GOAT抑制劑、二甲雙胍或其組合。在一些實施例中，該TGR5激動劑、GPR119激動劑、SSTR5拮抗劑、SSTR5反向激動劑或CCK1激動劑為腸限制性的。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張2020年2月28日申請之美國臨時申請案第62/983,438號、2020年9月9日申請之美國臨時申請案第63/076,113號、2020年11月23日申請之美國臨時申請案第63/117,074號及2021年2月10日申請之美國臨時申請案第63/147,980號的權益，該等申請案中之每一者以全文引用之方式併入本文中。
本發明至少部分係關於GPR40激動劑，其適用於治療涉及腸-腦軸之病況或病症。在一些實施例中，該等GPR40激動劑為腸限制性化合物。在一些實施例中，該等GPR40激動劑為完全激動劑或部分激動劑。定義
除非上下文另外明確指示，否則如本文中及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，舉例而言，提及「一種藥劑」，其包括複數種此類藥劑，且提及「該細胞」，其包括提及一或多個細胞(或複數個細胞)及熟習此項技術者已知的其等效物等。當本文中針對諸如分子量之物理特性或諸如化學式之化學特性使用範圍時，意欲包括範圍之全部組合及子組合以及其中之特定實施例。
術語「約」在涉及數值或數值範圍時意謂所提及之數值或數值範圍係在實驗變化性之內(或在實驗統計誤差之內)的近似值，且因此在一些情況下，數值或數值範圍可在所陳述數值或數值範圍之1%與15%之間變化。
術語「包含(comprising)」(及相關術語，諸如「包含(comprise/comprises)」或「具有」或「包括」)不希望排除以下情形：在其他某些實施例中，例如本文中所描述之任何物質組成、組合物、方法或製程或其類似者之實施例「由所描述特徵組成」或「基本上由所描述特徵組成」。
除非相反地指定，否則如說明書及所附申請專利範圍中所使用，以下術語具有下文指示之含義：
如本文所使用，C1 -Cx 包括C1 -C2 、C1 -C3 …C1 -Cx 。僅藉助於實例，表示為「C1 -C4 」之基團指示在部分中存在一至四個碳原子，亦即含有1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子或4個碳原子之基團。因此，僅藉助於實例，「C1 -C4 烷基」指示在烷基中存在一至四個碳原子，亦即該烷基係選自甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基及三級丁基。
「烷基」係指具有一至約十個碳原子，或更佳一至六個碳原子之視情況經取代直鏈或視情況經取代分支鏈飽和烴單價基團，其中烷基殘基之sp3 -雜化碳係藉由單鍵連接至分子之其餘部分。實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、三級戊基及己基，及更長烷基，諸如庚基、辛基及其類似基團。不論何時出現在本文中，諸如「C1 -C6 烷基」之數值範圍意謂烷基由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「烷基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，烷基為C1 -C10 烷基、C1 -C9 烷基、C1 -C8 烷基、C1 -C7 烷基、C1 -C6 烷基、C1 -C5 烷基、C1 -C4 烷基、C1 -C3 烷基、C1 -C2 烷基或C1 烷基。除非本說明書中另外特定陳述，否則烷基視情況如下文所描述藉由以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)-ORf 、-N(Ra )2 、-N+ (Ra )3 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORf 、-OC(O)-N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)Ra 、-N(Ra )S(O)t Rf (其中t為1或2)、-S(O)t ORa (其中t為1或2)、-S(O)t Rf (其中t為1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各Rf 獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且具有二至約十個碳原子，更佳二至約六個碳原子之視情況經取代直鏈或視情況經取代分支鏈烴單價基團，其中烯基殘基之sp2 -雜化碳或sp3 -雜化碳係藉由單鍵連接至分子之其餘部分。基團可繞雙鍵呈順式或反式構形，且應理解為包括兩種異構體。實例包括(但不限於)乙烯基(-CH=CH2 )、1-丙烯基(-CH2 CH=CH2 )、異丙烯基(-C(CH3 )=CH2 )、丁烯基、1,3-丁二烯基及其類似基團。不論何時出現在本文中，諸如「C2 -C6 烯基」之數值範圍意謂烯基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「烯基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，烯基為C2 -C10 烯基、C2 -C9 烯基、C2 -C8 烯基、C2 -C7 烯基、C2 -C6 烯基、C2 -C5 烯基、C2 -C4 烯基、C2 -C3 烯基或C2 烯基。除非本說明書中另外特定陳述，否則烯基視情況如下文所描述經取代，例如經以下取代：側氧基、鹵素、胺基、腈、硝基、羥基、鹵烷基、烷氧基、芳基、環烷基、雜環烷基、雜芳基及其類似基團。除非本說明書中另外特定陳述，否則烯基視情況如下文所描述藉由以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)-Rf 、-OC(O)-ORf 、-N(Ra )2 、-N+ (Ra )3 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORf 、-OC(O)-N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)Rf 、-N(Ra )S(O)t Rf (其中t為1或2)、-S(O)t ORa (其中t為1或2)、-S(O)t Rf (其中t為1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各Rf 獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「炔基」係指具有一或多個碳-碳參鍵且具有二至約十個碳原子，更佳二至約六個碳原子之視情況經取代直鏈或視情況經取代分支鏈烴單價基團，其中炔基殘基之sp-雜化碳或sp3 -雜化碳係藉由單鍵連接至分子之其餘部分。實例包括(但不限於)乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、1,3-丁二炔基及其類似基團。不論何時出現在本文中，諸如「C2 -C6 炔基」之數值範圍意謂炔基可由2個碳原子、3個碳原子、4個碳原子、5個碳原子或6個碳原子組成，但本發明定義亦涵蓋術語「炔基」之存在，其中未指定數值範圍。在一些實施例中，炔基為C2 -C10 炔基、C2 -C9 炔基、C2 -C8 炔基、C2 -C7 炔基、C2 -C6 炔基、C2 -C5 炔基、C2 -C4 炔基、C2 -C3 炔基或C2 炔基。除非本說明書中另外特定陳述，否則炔基視情況如下文所描述藉由以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)-ORf 、-N(Ra )2 、-N+ (Ra )3 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORf 、-OC(O)-N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)Rf 、-N(Ra )S(O)t Rf (其中t為1或2)、-S(O)t ORa (其中t為1或2)、-S(O)t Rf (其中t為1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各Rf 獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指將分子之其餘部分連接至基團，僅由碳及氫組成，不含不飽和度，且具有一至十二個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及其類似基團。伸烷基鏈經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。伸烷基鏈與分子之其餘部分及與基團的連接點係經由伸烷基鏈中之一個碳或經由鏈內之任何兩個碳。除非本說明書中另外特定陳述，否則伸烷基視情況如下文所描述藉由以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)-ORf 、-N(Ra )2 、-N+ (Ra )3 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORf 、-OC(O)-N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)Rf 、-N(Ra )S(O)t Rf (其中t為1或2)、-S(O)t ORa (其中t為1或2)、-S(O)t Rf (其中t為1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各Rf 獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指將分子之其餘部分連接至基團，僅由碳及氫組成，含有至少一個碳-碳雙鍵，且具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈。伸烯基鏈係經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。除非本說明書中另外特定陳述，否則伸烯基視情況如下文所描述藉由以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)-Rf 、-OC(O)-ORf 、-N(Ra )2 、-N+ (Ra )3 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORf 、-OC(O)-N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)Rf 、-N(Ra )S(O)t Rf (其中t為1或2)、-S(O)t ORa (其中t為1或2)、-S(O)t Rf (其中t為1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各Rf 獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「伸炔基」或「伸炔基鏈」係指將分子之其餘部分連接至基團，僅由碳及氫組成，含有至少一個碳-碳參鍵，且具有二至十二個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈。伸炔基鏈係經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。除非本說明書中另外特定陳述，否則伸炔基視情況如下文所描述藉由以下取代基中之一或多者取代：鹵基、氰基、硝基、側氧基、硫酮基、亞胺基、肟基、三甲基矽烷基、-ORa 、-SRa 、-OC(O)Ra 、-OC(O)-ORf 、-N(Ra )2 、-N+ (Ra )3 、-C(O)Ra 、-C(O)ORa 、-C(O)N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)ORf 、-OC(O)-N(Ra )2 、-N(Ra )C(O)Rf 、-N(Ra )S(O)t Rf (其中t為1或2)、-S(O)t ORa (其中t為1或2)、-S(O)t Rf (其中t為1或2)及-S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，且各Rf 獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基。
「烷氧基(alkoxy/alkoxyl)」係指經由式-O-烷基之氧原子鍵結的基團，其中烷基為如上文所定義之烷基鏈。
「芳基」係指藉由自環碳原子移除氫原子而自芳族單環或多環烴環系統衍生的基團。除非另外指定，否則芳族單環或多環烴環系統僅含有氫及碳原子(亦即，6至18個碳原子)，其中環系統中之至少一個環為完全不飽和的(亦即根據休克耳理論(Hückel theory)，其含有環狀非定域(4n+2) π電子系統)。衍生芳基之環系統包括(但不限於)諸如苯、茀、茚烷、茚、萘滿及萘之基團。在一些實施例中，芳基為C6 -C10 芳基。在一些實施例中，芳基為苯基。除非本說明書中另外特定陳述，否則術語「芳基」或前綴「芳-(ar-)」(諸如在「芳烷基」中)意謂包括視情況如下文所描述藉由一或多個獨立地選自以下之取代基取代之芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-Rb -ORa 、-Rb -SRa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORf 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -N+ (Ra )3 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORf 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Rf (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Rf (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，Rf 獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各Rb 獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc 為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「伸芳基」係指將分子之其餘部分連接至基團的衍生自如上文所描述之「芳基」之二價基團。伸芳基係經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。在一些實施例中，伸芳基為伸苯基。除非本說明書中另外特定陳述，否則伸芳基視情況如上文針對芳基所描述經取代。
「環烷基」係指穩定的部分或完全飽和單環或多環碳環，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋聯環系統。代表性環烷基包括(但不限於)具有三至十五個碳原子(C3 -C15 環烷基)、三至十個碳原子(C3 -C10 環烷基)、三至八個碳原子(C3 -C8 環烷基)、三至六個碳原子(C3 -C6 環烷基)、三至五個碳原子(C3 -C5 環烷基)或三至四個碳原子(C3 -C4 環烷基)的環烷基。在一些實施例中，環烷基為3員至6員環烷基。在一些實施例中，環烷基為5員至6員環烷基。單環環烷基包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基以及環辛基。多環環烷基或碳環包括(例如)金剛烷基、降𦯉基、十氫萘基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.3.0]辛烷、雙環[4.3.0]壬烷、順-十氫萘、反-十氫萘、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[3.2.2]壬烷及雙環[3.3.2]癸烷、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及其類似者。除非本說明書中另外特定陳述，否則術語「環烷基」意謂包括視情況如下文所描述藉由一或多個獨立地選自以下之取代基取代之環烷基：烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-Rb -ORa 、-Rb -SRa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORf 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -N+ (Ra )3 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORf 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Rf (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Rf (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，Rf 獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各Rb 獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc 為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「伸環烷基」係指將分子之其餘部分連接至基團的衍生自如上文所描述之「環烷基」之二價基團。伸環烷基係經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。除非本說明書中另外特定陳述，否則伸環烷基視情況如上文針對環烷基所描述經取代。
「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘。在一些實施例中，鹵素為氟或氯。在一些實施例中，鹵素為氟。
「鹵烷基」係指如上文所定義的經一或多個鹵基取代的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基及其類似基團。
「氟烷基」係指如上文所定義的經一或多個如上文所定義之氟基取代的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及其類似基團。
「鹵烷氧基(haloalkoxy/haloalkoxyl)」係指如上文所定義的經一或多個如上文所定義之鹵基取代的烷氧基。
「氟烷氧基(fluoroalkoxy/fluoroalkoxyl)」係指如上文所定義的經一或多個如上文所定義之氟基取代的烷氧基，例如三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基及其類似基團。
「羥烷基」係指如上文所定義的經一或多個如上文所定義之羥基取代的烷基，例如羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1,2-二羥基乙基、2,3-二羥基丙基、2,3,4,5,6-五羥基己基及其類似基團。
「雜環烷基」係指穩定的3員至24員部分或完全飽和環基，其包含2至23個碳原子以及1至8個選自由氮、氧及硫組成之群之雜原子。除非本說明書中另外特定陳述，否則雜環烷基可為單環、雙環、三環或四環環系統，其可包括稠合(當與芳基或雜芳基環稠合時，雜環烷基經由非芳族環原子鍵結)或橋聯環系統；且雜環烷基中之氮、碳或硫原子可視情況經氧化；氮原子可視情況經四級銨化。在一些實施例中，雜環烷基為3員至8員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為3員至6員雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為5員至6員雜環烷基。此類雜環烷基之實例包括(但不限於)氮丙啶基、氮雜環丁烷基、二氧戊環基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啶基、異㗁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、2-側氧基哌𠯤基、2-側氧基哌啶基、2-側氧基吡咯啶基、㗁唑啶基、哌啶基、哌𠯤基、4-哌啶酮基、吡咯啶基、吡唑啶基、
Figure 110106877-A0304-12-01
啶基、噻唑啶基、四氫呋喃基、三噻烷基、四氫哌喃基、硫代嗎啉基、噻嗎啉基、1-側氧基-硫代嗎啉基、1,1-二側氧基-硫代嗎啉基、1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、3-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-1-基、甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基及2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基。術語雜環烷基亦包括碳水化合物之所有環形式，包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。更佳地，雜環烷基在環中具有2至10個碳。應理解，當提及雜環烷基中之碳原子數目時，雜環烷基中之碳原子數目與構成雜環烷基之原子(亦即，雜環烷基環之骨架原子)的總數(包括雜原子)不相同。除非本說明書中另外特定陳述，否則術語「雜環烷基」意謂包括如上文所定義的視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜環烷基：烷基、烯基、炔基、鹵基、氟烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-Rb -ORa 、-Rb -SRa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORf 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -N+ (Ra )3 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORf 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Rf (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Rf (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，Rf 獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各Rb 獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc 為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「N -雜環烷基」係指如上文所定義之雜環烷基，其含有至少一個氮，且其中雜環烷基與分子之其餘部分的連接點係經由雜環烷基中之氮原子。N -雜環烷基視情況如上文針對雜環烷基所描述經取代。
「C -雜環烷基」係指如上文所定義之雜環烷基，且其中雜環烷基與分子之其餘部分的連接點係經由雜環烷基中之碳原子。C -雜環烷基視情況如上文針對雜環烷基所描述經取代。
「伸雜環烷基」係指將分子之其餘部分連接至基團的衍生自如上文所描述之「雜環烷基」之二價基團。伸雜環烷基係經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。除非本說明書中另外特定陳述，否則伸雜環烷基視情況如上文針對雜環烷基所描述經取代。
「雜芳基」係指自5員至18員芳環基衍生之基團，其包含一至十七個碳原子及一至六個選自氮、氧及硫之雜原子。如本文所使用，雜芳基係單環、雙環、三環或四環系統，其中環系統中之至少一個環完全不飽和，亦即，根據休克耳理論，其含有環非定域(4n+2) π電子系統。在一些實施例中，雜芳基為5員至10員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為單環雜芳基或單環5員或6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基為6,5-稠合雙環雜芳基。雜芳基中之雜原子視情況氧化。一或多個氮原子(若存在)視情況四級銨化。雜芳基經由任何環原子連接至分子之其餘部分。除非本說明書中另外特定陳述，否則術語「雜芳基」意謂包括如上文所定義的視情況經一或多個選自以下之取代基取代之雜芳基：烷基、烯基、炔基、鹵基、鹵烷基、側氧基、硫酮基、氰基、硝基、芳基、芳烷基、芳烯基、芳炔基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、雜芳基烷基、-Rb -ORa 、-Rb -SRa 、-Rb -OC(O)-Ra 、-Rb -OC(O)-ORf 、-Rb -OC(O)-N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )2 、-Rb -N+ (Ra )3 、-Rb -C(O)Ra 、-Rb -C(O)ORa 、-Rb -C(O)N(Ra )2 、-Rb -O-Rc -C(O)N(Ra )2 、-Rb -N(Ra )C(O)ORf 、-Rb -N(Ra )C(O)Ra 、-Rb -N(Ra )S(O)t Rf (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t ORa (其中t為1或2)、-Rb -S(O)t Rf (其中t為1或2)及-Rb -S(O)t N(Ra )2 (其中t為1或2)，其中各Ra 獨立地為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，Rf 獨立地為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基(視情況經一或多個鹵基取代)、芳烷基、雜環烷基、雜芳基或雜芳基烷基，各Rb 獨立地為直接鍵或直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈，且Rc 為直鏈或分支鏈伸烷基或伸烯基鏈。
「伸雜芳基」係指將分子之其餘部分連接至基團的衍生自如上文所描述之「雜芳基」之二價基團。伸雜芳基係經由單鍵連接至分子之其餘部分且經由單鍵連接至基團。除非本說明書中另外特定陳述，否則伸雜芳基視情況如上文針對雜芳基所描述經取代。
術語「視情況選用之」或「視情況地」意謂隨後所描述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。舉例而言，「視情況經取代之烷基」意謂如上文所定義之「烷基」或「經取代之烷基」。此外，視情況經取代之基團可未經取代(例如，-CH2 CH3 )、經完全取代(例如，-CF2 CF3 )、經單取代(例如，-CH2 CH2 F)，或在經完全取代與經單取代之間以任何程度經取代(例如，-CH2 CHF2 、-CH2 CF3 、-CF2 CH3 、-CFHCHF2 等)。關於含有一或多個取代基之任何基團，熟習此項技術者將瞭解，此類基團並不意欲引入空間上不切實際及/或合成上不可行的任何取代或取代模式(例如，經取代之烷基包括視情況經取代之環烷基，視情況經取代之環烷基又定義為包括視情況經取代之烷基，可能為無窮的)。
術語「調節(modulate/modulating/modulation)」係指特定活性、功能或分子之量、品質或效果的增加或減少。藉助於說明而非限制，G蛋白偶聯受體之激動劑、部分激動劑、反向激動劑、拮抗劑及異位調節劑為受體之調節劑。
如本文中所使用，術語「激動作用」係指藉由調節劑或激動劑活化受體或酶以產生生物反應。
如本文中所使用，術語「激動劑」係指與受體或目標酶結合且活化該受體或酶以產生生物反應之調節劑。藉助於實例，「GPR40激動劑」可用於指就GPR40活性而言展現不超過約100 μM之EC50 的化合物，如在肌醇磷酸酯積累分析中所量測。在一些實施例中，術語「激動劑」包括完全激動劑或部分激動劑。
術語「完全激動劑」係指以激動劑可在受體或酶處引發之最大反應而與受體或目標酶結合且活化受體或目標酶的調節劑。
術語「部分激動劑」係指與受體或目標酶結合且活化受體或目標酶之調節劑，但相對於完全激動劑，其在受體或酶處具有部分功效，即小於最大反應。
術語「正向異位調節劑」係指與不同於正位結合位點之位點結合且增強或放大激動劑之效果的調節劑。
如本文中所使用，術語「拮抗作用」係指藉由調節劑或拮抗劑使受體或目標酶失活。舉例而言，受體之拮抗作用係在分子與受體或目標酶結合時進行，且不允許活性出現。
如本文中所使用，術語「拮抗劑」或「中性拮抗劑」係指與受體或目標酶結合且阻斷生物反應之調節劑。藉助於實例，「SSTR5拮抗劑」可用於指就SSTR5活性而言展現不超過約100 μM之IC50 的化合物，如在肌醇磷酸酯積累分析中所量測。在不存在激動劑或反向激動劑之情況下，拮抗劑不具有活性，但可阻斷任一者的活性，從而不引起生物反應之變化。
術語「反向激動劑」係指結合於與激動劑相同的受體或目標酶但誘導與該激動劑相反的藥理學反應(亦即生物反應減少)之調節劑。
術語「負向異位調節劑」係指與不同於正位結合位點之位點結合且減小或抑制激動劑之效果的調節劑。
如本文中所使用，「EC50 」意欲指生物過程之50%活化或增強所需的物質(例如化合物或藥物)之濃度。在一些情況下，EC50 係指在活體外分析中引起基線與最大反應之間的一半反應的激動劑之濃度。在一些實施例中，如本文中所使用，EC50 係指受體或目標酶(例如，GPR40)之50%活化所需的激動劑(例如，GPR40激動劑)之濃度。
如本文中所使用，「IC50 」意欲指生物過程之50%抑制所需的物質(例如化合物或藥物)之濃度。舉例而言，IC50 係指如在適合分析中測定的物質之半最大(50%)抑制濃度(IC)。在一些情況下，IC50 係在活體外分析系統中測定。在一些實施例中，如本文中所使用，IC50 係指受體或目標酶(例如，SSTR5)之50%抑制所需的調節劑(例如SSTR5拮抗劑)之濃度。
術語「個體(subject)」、「個體(individual)」及「患者」可互換使用。此等術語涵蓋哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)哺乳動物類之任何成員：人類，非人類靈長類動物(諸如黑猩猩)，以及其他猿及猴物種；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家畜，諸如兔子、狗及貓；實驗室動物，包括嚙齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠，及其類似物。
如本文中所使用，術語「腸限制性」係指主要在胃腸系統中具有活性之化合物，例如GPR40激動劑。在一些實施例中，腸限制性化合物(例如，腸限制性GPR40激動劑)之生物活性受限於胃腸系統。在一些實施例中，腸限制性調節劑(例如，腸限制性GPR40激動劑)之胃腸濃度高於腸限制性調節劑針對其受體或目標酶(例如，GPR40)的IC50 值或EC50 值，而該腸限制性調節劑(例如，腸限制性GPR40激動劑)之血漿含量低於腸限制性調節劑針對其受體或目標酶(例如，GPR40)的IC50 值或EC50 值。在一些實施例中，腸限制性化合物(例如，腸限制性GPR40激動劑)為非全身性的。在一些實施例中，腸限制性化合物(例如，腸限制性GPR40激動劑)為非吸收性化合物。在其他實施例中，腸限制性化合物(例如，腸限制性GPR40激動劑)經吸收，但快速代謝為相較於調節劑自身對目標受體或酶具有顯著更小活性的代謝物，亦即「軟性藥物」。在其他實施例中，腸限制性化合物(例如，腸限制性GPR40激動劑)經最低限度地吸收，且快速代謝為相較於調節劑自身對目標受體或酶具有顯著更小活性的代謝物。
在一些實施例中，腸限制性調節劑(例如，腸限制性GPR40激動劑)為非全身性的，而是替代地侷限於胃腸系統。舉例而言，例如腸限制性GPR40激動劑之調節劑可以較高含量存在於腸中，但以較低含量存在於血清中。在一些實施例中，腸限制性調節劑(例如，腸限制性GPR40激動劑)在血清中之全身性暴露量例如小於100 nM、小於50 nM、小於20 nM、小於10 nM或小於5 nM (結合或未結合)。在一些實施例中，腸限制性調節劑(例如，腸限制性GPR40激動劑)之腸道暴露量例如大於1000 nM、5000 nM、10000 nM、50000 nM、100000 nM或500000 nM。在一些實施例中，歸因於調節劑自身之不良吸收，或由於在血清中快速代謝而導致低全身循環的調節劑之吸收，或歸因於不良吸收及在血清中之快速代謝兩者，例如GPR40激動劑之調節劑為腸限制性的。在一些實施例中，例如GPR40激動劑之調節劑視情況經由連接子共價鍵結至藥動團，此改變了調節劑之藥物動力學曲線。
在特定實施例中，腸限制性GPR40激動劑為軟性藥物。如本文中所使用，術語「軟性藥物」係指具有生物活性但快速代謝為相較於化合物自身對目標受體具有顯著更小活性之代謝物的化合物。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑為在血液中快速代謝為具有顯著更小活性之代謝物的軟性藥物。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑為在肝臟中快速代謝為具有顯著更小活性之代謝物的軟性藥物。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑為在血液及肝臟中快速代謝為具有顯著更小活性之代謝物的軟性藥物。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑為具有低全身性暴露量的軟性藥物。在一些實施例中，代謝物之生物活性比軟性藥物腸限制性GPR40激動劑之生物活性低10倍、20倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。
如本文中所使用，術語「藥動團」係指視情況經由連接子系留至小分子調節劑(例如，GPR40激動劑)的結構單元，其使整個分子更大且增加了極性表面積，同時維持小分子調節劑之生物活性。藥動團影響例如GPR40激動劑之小分子調節劑之藥物動力學特性(例如，溶解性、吸收、分佈、消除速率及其類似者)，且對與受體或目標酶之結合或締合具有最小改變。藥動團之定義特徵並非其與目標(例如，受體)之相互作用，而係其對其所連接的調節劑(例如，GPR40激動劑)之特定生理化學特性的影響。在一些情況下，藥動團用於將例如GPR40激動劑之調節劑限制於腸。
如本文中所使用，術語「連接」係指例如GPR40激動劑之調節劑與藥動團之間的共價連接。該連接可經由共價鍵或經由「連接子」進行。如本文中所使用，「連接子」係指可用於共價鍵結至調節劑(例如，GPR40激動劑)及藥動團的一或多個雙官能分子。在一些實施例中，連接子連接至例如GPR40激動劑之調節劑之任何部分，只要連接點不干擾調節劑與其受體或目標酶之結合即可。在一些實施例中，連接子不可裂解。在一些實施例中，連接子為可裂解的。在一些實施例中，連接子在腸中為可裂解的。在一些實施例中，裂解連接子在腸中釋放生物活性調節劑，例如GPR40激動劑。
如本文中所使用，術語「胃腸系統」(GI系統)或「胃腸道」(GI道)係指參與消化過程之器官及系統。胃腸道包括食道、胃、小腸(其包括十二指腸、空腸及回腸)及大腸(其包括盲腸、結腸及直腸)。在本文中之一些實施例中，GI系統係指「腸」，此意謂胃、小腸及大腸；或係指小腸及大腸，包括例如十二指腸、空腸及/或結腸。腸 - 腦軸
腸-腦軸係指經由周邊神經系統(PNS)以及內分泌、免疫及代謝路徑連接胃腸道(GI道)與中樞神經系統(CNS)之雙向生物化學信號傳導。
在一些情況下，腸-腦軸包含GI道；包括背根神經節(DRG)之PNS以及包括腸道神經系統及迷走神經之自主神經系統的交感臂及副交感臂；CNS；及包括下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)之神經內分泌及神經免疫系統。腸-腦軸對於維持身體之體內平衡至關重要，且受調控，並經由中樞及周邊神經系統以及內分泌、免疫及代謝路徑來調節生理機能。
腸-腦軸調節生理機能及行為之若干重要態樣。藉由腸-腦軸進行之調節係經由激素及神經迴路來進行。腸-腦軸之此等激素及神經迴路之關鍵組分包括釋放激素之高度專用分泌性腸道細胞(腸道內分泌細胞或EEC)、自主神經系統(包括迷走神經及腸道神經系統)及中樞神經系統。此等系統以高度協調的方式一同工作以調節生理機能及行為。
腸-腦軸中之缺陷與許多疾病相關，包括高度未滿足需要之彼等疾病。受腸-腦軸影響之疾病及病況包括中樞神經系統(CNS)病症，包括情緒障礙、焦慮症、抑鬱症、情緒失調、精神分裂症、不適感、認知障礙、成癮、自閉症、癲癇症、神經退化性病症、阿茲海默氏病及帕金森氏病、路易體性癡呆、間歇性叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛；代謝病況，包括糖尿病及其併發症，諸如慢性腎病/糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變及心血管疾病、代謝症候群、肥胖症、異常血脂症及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)；飲食及營養失調，包括暴食、惡病體質、神經性厭食症、短腸症侯群、腸道衰竭、腸道功能不全及其他飲食失調；發炎性病症及自體免疫疾病，諸如發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、牛皮癬、乳糜瀉及腸炎，包括化學療法誘導之腸炎或輻射誘導之腸炎；壞死性小腸結腸炎；由諸如輻射或化學療法之毒性損傷引起的胃腸損傷；胃腸壁功能障礙之疾病/病症，包括環境性腸道功能障礙、自發性細菌腹膜炎；機能性胃腸病症，諸如大腸急躁症、機能性消化不良、機能性腹脹/膨脹、機能性腹瀉、機能性便秘及類鴉片誘導之便秘；胃輕癱；噁心及嘔吐；與微生物菌群失調相關之病症；及涉及腸-腦軸之其他病況。腸 - 腦軸中之 GPR40
游離脂肪酸受體1 (FFA1、FFAR1) (亦被稱作GPR40)係一種A類G蛋白偶聯受體。此膜蛋白結合游離脂肪酸，從而充當用於調控能量恆定之營養物感測器。在一些情況下，GPR40表現於腸道內分泌細胞及胰島β細胞中。在一些情況下，GPR40表現於腸道內分泌細胞中。長鏈脂肪酸之若干天然存在介質充當GPR40之配體。GPR40激動劑或部分激動劑可適用於治療諸如肥胖症、糖尿病及NASH之代謝疾病以及涉及腸-腦軸之其他疾病。
在一些情況下，GPR40之調節劑(例如，GPR40激動劑或部分激動劑)誘導胰島素分泌。在一些情況下，GPR40之調節劑(例如，GPR40激動劑或部分激動劑)誘導胞溶質Ca2+ 之增加。在一些情況下，GPR40之調節劑(例如，GPR40激動劑或部分激動劑)誘導較高含量之細胞內cAMP。在一些情況下，GPR40調控發生在腸道內分泌細胞中。在一些情況下，GPR40之調節劑(例如，GPR40激動劑或部分激動劑)誘導GLP-1、GLP-2、GIP、PYY、CCK或其他激素之分泌。在一些情況下，GPR40之調節劑(例如，GPR40激動劑)誘導GLP-1、GIP、CCK或PYY之分泌。在一些情況下，GPR40之調節劑(例如，GPR40激動劑)誘導GLP-1之分泌。
本文中描述一種治療有需要個體之涉及腸-腦軸之病況或病症的方法，該方法包含向該個體投與GPR40受體調節劑。在一些實施例中，GPR40受體調節劑為GPR40激動劑或部分激動劑。在一些實施例中，GPR40受體調節劑為GPR40激動劑。在一些實施例中，GPR40受體調節劑為GPR40部分激動劑。在一些實施例中，GPR40受體調節劑為GPR40正向異位調節劑。在一些實施例中，GPR40調節劑為腸限制性GPR40調節劑。在一些實施例中，GPR40調節劑為軟性藥物。
在一些實施例中，涉及腸-腦軸之病況或病症係選自由以下組成之群：中樞神經系統(CNS)病症，包括情緒障礙、焦慮症、抑鬱症、情緒失調、精神分裂症、不適感、認知障礙、成癮、自閉症、癲癇症、神經退化性病症、阿茲海默氏病及帕金森氏病、路易體性癡呆、間歇性叢集性頭痛、偏頭痛、疼痛；代謝病況，包括糖尿病及其併發症，諸如慢性腎病/糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、糖尿病性神經病變及心血管疾病、代謝症候群、肥胖症、異常血脂症及非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)；飲食及營養失調，包括暴食、惡病體質、神經性厭食症、短腸症侯群、腸道衰竭、腸道功能不全及其他飲食失調；發炎性病症及自體免疫疾病，諸如發炎性腸病、潰瘍性結腸炎、克羅恩氏病、牛皮癬、乳糜瀉及腸炎，包括化學療法誘導之腸炎或輻射誘導之腸炎；壞死性小腸結腸炎；由諸如輻射或化學療法之毒性損傷引起的胃腸損傷；胃腸壁功能障礙之疾病/病症，包括環境性腸道功能障礙、自發性細菌腹膜炎；機能性胃腸病症，諸如大腸急躁症、機能性消化不良、機能性腹脹/膨脹、機能性腹瀉、機能性便秘及類鴉片誘導之便秘；胃輕癱；噁心及嘔吐；與微生物菌群失調相關之病症；及涉及腸-腦軸之其他病況。在一些實施例中，病況為代謝病症。在一些實施例中，代謝病症為2型糖尿病、高血糖症、代謝症候群、肥胖症、高膽固醇血症、非酒精性脂肪變性肝炎或高血壓。在一些實施例中，代謝病症為糖尿病。在其他實施例中，代謝病症為肥胖症。在其他實施例中，代謝病症為非酒精性脂肪變性肝炎。在一些實施例中，涉及腸-腦軸之病況為營養失調。在一些實施例中，營養失調為短腸症侯群、腸道衰竭或腸道功能不全。在一些實施例中，營養失調為短腸症侯群。在一些實施例中，涉及腸-腦軸之病況為腸炎。在一些實施例中，涉及腸-腦軸之病況為化學療法誘導之腸炎或輻射誘導之腸炎。在一些實施例中，涉及腸-腦軸之病況為體重減輕或防止體重增加或體重反彈。在一些實施例中，涉及腸-腦軸之病況為體重減輕或防止體重增加或減肥手術後之體重反彈。在一些實施例中，涉及腸-腦軸之病況為體重減輕或防止體重增加或體重反彈，其中個體已進行減肥手術。腸限制性調節劑
在一些情況下，GPR40激動劑之全身性效果與有益腸驅動效果的區分將對用於治療疾病之GPR40激動劑之研發至關重要。
在一些情況下，GPR40激動劑對GPR40之活化表現為游離脂肪酸對胰臟β細胞之脂質毒性。在一些情況下，GPR40激動劑對GPR40之活化引起β細胞退化、胰島中胰島素消耗、葡萄糖不耐及高血糖症。在一些情況下，GPR40激動劑對β細胞之有害作用可經由ER應激及NF-kB信號傳導路徑介導。在一些情況下，GPR40激動劑對β細胞功能及活力之有害全身性效果與有益腸驅動效果之區分將對用於治療疾病之GPR40激動劑之研發至關重要。
在一些實施例中，GPR40激動劑為腸限制性的。在一些實施例中，GPR40激動劑經設計成在血流中為實質上非滲透的或實質上非生物可用的。在一些實施例中，GPR40激動劑經設計成活化腸中之GPR40活性，且為實質上非全身性的。在一些實施例中，GPR40激動劑具有低全身性暴露量。
在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑具有低口服生物可用率。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑具有＜ 40%之口服生物可用率、＜ 30%之口服生物可用率、＜ 20%之口服生物可用率、＜ 10%之口服生物可用率、＜ 8%之口服生物可用率、＜ 5%之口服生物可用率、＜ 3%之口服生物可用率或＜ 2%之口服生物可用率。
在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑之未結合血漿含量低於GPR40激動劑針對GPR40的EC50 值。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑之未結合血漿含量顯著低於腸限制性GPR40激動劑針對GPR40的EC50 值。在一些實施例中，GPR40激動劑之未結合血漿含量比腸限制性GPR40激動劑針對GPR40的EC50 值低2倍、10倍、20倍、30倍、40倍、50倍或100倍。在一些實施例中，GPR40激動劑之未結合血漿含量比腸限制性GPR40激動劑針對GPR40的EC50 值低超過2倍、超過10倍、超過20倍、超過30倍、超過40倍、超過50倍或超過100倍。
在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑具有較低全身性暴露量。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑在血清中之全身性暴露量例如小於500 nM、小於200 nM、小於100 nM、小於50 nM、小於20 nM、小於10 nM或小於5 nM (結合或未結合)。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑在血清中之全身性暴露量例如小於500 ng/mL、小於200 ng/mL、小於100 ng/mL、小於50 ng/mL、小於20 ng/mL、小於10 ng/mL或小於5 ng/mL (結合或未結合)。
在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑具有較低胰臟暴露量。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑在胰臟中之胰臟暴露量例如小於500 nM、小於200 nM、小於100 nM、小於50 nM、小於20 nM、小於10 nM或小於5 nM。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑在胰臟中之胰臟暴露量例如小於500 ng/mL、小於200 ng/mL、小於100 ng/mL、小於50 ng/mL、小於20 ng/mL、小於10 ng/mL或小於5 ng/mL。
在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑具有較低滲透率。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑具有較低腸道滲透率。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑之滲透率例如小於5.0×10-6 cm/s、小於2.0×10-6 cm/s、小於1.5×10-6 cm/s、小於1.0×10-6 cm/s、小於0.75×10-6 cm/s、小於0.50×10-6 cm/s、小於0.25×10-6 cm/s、小於0.10×10-6 cm/s或小於0.05×10-6 cm/s。
在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑具有較低吸收率。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑之吸收率小於40%、小於30%、小於20%、或小於10%、小於5%或小於1%。
在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑具有較高血漿清除率。在一些實施例中，在少於8小時、少於6小時、少於4小時、少於3小時、少於120 min、少於90 min、少於60 min、少於45 min、少於30 min或少於15 min內，腸限制性GPR40激動劑在血漿中為不可偵測的。
在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑在投與後快速代謝。在一些實施例中，本文中所描述化合物之內酯在投與後快速裂解。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑具有較短半衰期。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑之半衰期為少於8小時、少於6小時、少於4小時、少於3小時、少於120 min、少於90 min、少於60 min、少於45 min、少於30 min或少於15 min。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑之代謝物具有較快清除率。在一些實施例中，在少於8小時、少於6小時、少於4小時、少於3小時、少於120 min、少於90 min、少於60 min、少於45 min、少於30 min或少於15 min內，腸限制性GPR40激動劑之代謝物為不可偵測的。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑之代謝物具有較低生物活性。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑之代謝物的EC50 值比腸限制性GPR40激動劑針對GPR40的EC50 值高10倍、20倍、30倍、40倍、50倍、100倍、500倍或1000倍。在一些實施例中，腸限制性GPR40激動劑之代謝物具有較快清除率及較低生物活性。
在本文中所描述方法之一些實施例中，GPR40調節劑為腸限制性的。在一些實施例中，GPR40調節劑為腸限制性GPR40激動劑。在一些實施例中，GPR40激動劑為腸限制性GPR40完全激動劑。在一些實施例中，GPR40激動劑為腸限制性GPR40部分激動劑。在一些實施例中，GPR40激動劑共價鍵結至藥動團。在一些實施例中，GPR40激動劑經由連接子共價鍵結至藥動團。化合物
在某些實施例中，本文揭示一種式(I)化合物：
Figure 02_image039
式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： Z為-P(=O)(H)OR6 、-P(=O)(R5 )OR6 、-P(=O)(OR6 )2 、-S(=O)(OR6 )、-SO2 OR6 、-C(=O)NHSO2 R5 、-C(=O)NHSO2 N(R6 )2 、-N(R6 )SO2 N(R6 )2 、-N(R6 )C(=O)NHSO2 (R5 )、-N(R6 )C(=O)NHSO2 N(R6 )2 、-N(R6 )C(=NH)NH2 、-C(=O)NHNHC(=O)N(R6 )2 或-B(OR6 )2 ； R5 為C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基或-(C1 -C6 烷基)-苯基；其中各烷基、環烷基及苯基獨立地未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 氟烷基)、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環烷基； 各R6 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基或-(C1 -C6 烷基)-苯基；其中各烷基、環烷基及苯基獨立地未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 氟烷基)、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環烷基； R1 、R2 及R3 各自獨立地為氫、鹵素、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或3員至6員雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)及C1 -C6 烷基； R4 為C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或3員至6員雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)及C1 -C6 烷基； Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各自獨立地為N、CH或C-RY ； 各RY 獨立地為鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH-(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或3員至6員雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)及C1 -C6 烷基； L1 為-O-、-NR7 -、*-O-CH2 -、*-CH2 -O-、*-NR7 -CH2 -、*-CH2 -NR7 -、*-NR7 -C(O)-、*-C(O)-NR7 -或*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接； R7 為氫、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基； 環B為伸環烷基或伸雜環烷基；其中該伸環烷基或伸雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代； 環A為碳環或雜環；其中該碳環或雜環未經取代或經1、2、3、4或5個RA 取代基取代； L2 為鍵、C1 -C6 伸烷基或-(C1 -C6 伸烷基)-O-；其中該伸烷基未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基及-O-(C1 -C6 烷基)； 各RA 獨立地為鹵素、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C1 -C10 氟烷基、-LA -CN、-LA -OH、-LA -OR10 、-LA -NR11 R11 、-LA -C(=O)R10 、-LA -C(=O)OR11 、-LA -OC(=O)R11 、-LA -C(=O)NR11 R11 、-LA -NR11 C(=O)R11 、-LA -NR11 C(=O)NR11 R11 、-LA -OC(=O)NR11 R11 、-LA -NR11 C(=O)OR10 、-LA -OC(=O)OR10 、-LA -芳基、-LA -雜芳基、-LA -(C3 -C10 環烷基)或-LA -(3員至10員雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、氟烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 烷基)及-O-(C1 -C6 氟烷基)； 各RB 獨立地為鹵素、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C1 -C10 氟烷基、-LB -CN、-LB -OH、-LB -OR10 、-LB -NR11 R11 、-LB -C(=O)R10 、-LB -C(=O)OR11 、-LB -OC(=O)R11 、-LB -C(=O)NR11 R11 、-LB -NR11 C(=O)R11 、-LB -NR11 C(=O)NR11 R11 、-LB -OC(=O)NR11 R11 、-LB -NR11 C(=O)OR10 、-LB -OC(=O)OR10 、-LB -芳基、-LB -雜芳基、-LB -(C3 -C10 環烷基)或-LB -(3員至10員雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、氟烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 烷基)及-O-(C1 -C6 氟烷基)； 各LA 及LB 獨立地為鍵或C1 -C6 伸烷基；其中該伸烷基未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)及C1 -C6 烷基； 各R10 獨立地為C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、3員至10員雜環烷基、苯基或單環雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 烷基)及-O-(C1 -C6 氟烷基)；且 各R11 獨立地為氫、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、3員至10員雜環烷基、苯基或單環雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 烷基)及-O-(C1 -C6 氟烷基)； 或同一氮原子上之兩個R11 與其所連接之氮一起形成3員至10員N -雜環烷基；其中該雜環烷基未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 烷基)及-O-(C1 -C6 氟烷基)。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各自獨立地為N、CH或C-RY ；其中Y1 、Y2 、Y3 及Y4 中之一者或兩者為N。在一些實施例中，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 中之一者為N。在一些實施例中，Y1 為N，且Y2 、Y3 及Y4 各自獨立地為CH或C-RY 。在一些實施例中，Y2 為N，且Y1 、Y3 及Y4 各自獨立地為CH或C-RY 。在一些實施例中，Y3 為N，且Y1 、Y2 及Y4 各自獨立地為CH或C-RY 。在一些實施例中，Y4 為N，且Y1 、Y2 及Y3 各自獨立地為CH或C-RY 。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各自獨立地為CH或C-RY 。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，各RY 獨立地為F、Cl、Br、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基。在一些實施例中，各RY 獨立地為F、Cl、Br、-CN、-OH、-OCH3 、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-C(CH3 )3 。在一些實施例中，各RY 為F。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各自獨立地為N、CH或C-RY ；且各RY 獨立地為F、Cl、Br、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基。在一些實施例中，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各自獨立地為N或CH。
在式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各自獨立地為N、CH或CF。在一些實施例中，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各自獨立地為N或CH。在一些實施例中，Y1 為N，且Y2 、Y3 及Y4 各自獨立地為CH。在一些實施例中，Y2 為N，且Y1 、Y3 及Y4 各自獨立地為CH。在一些實施例中，Y3 為N，且Y1 、Y2 及Y4 各自獨立地為CH。在一些實施例中，Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各自為CH。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式2化合物：
Figure 02_image041
式(2) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。在一些實施例中，Y2 為CH或N。在一些實施例中，Y2 為N。在一些實施例中，Y2 為CH。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(II)化合物：
Figure 02_image043
式(II) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，R1 、R2 及R3 各自獨立地為氫、鹵素或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R1 、R2 及R3 各自獨立地為氫、F、Cl、Br、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-C(CH3 )3 。在一些實施例中，R1 、R2 及R3 各自獨立地為氫、-F、-Cl或C1 -C4 烷基。在一些實施例中，R1 、R2 及R3 各自獨立地為氫、F或-CH3 。
在式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，R4 為C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，R4 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 、-C(CH3 )3 、環丙基、環丁基、環戊基或環己基。在一些實施例中，R4 為-CH3 、-CH2 CH3 、環丙基或環丁基。在一些實施例中，R4 為-CH2 CH3 。在一些實施例中，R4 為環丙基。
在式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，R1 、R2 及R3 各自獨立地為氫、鹵素或C1 -C6 烷基；且R4 為C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。在一些實施例中，R1 、R2 及R3 各自獨立地為氫、鹵素或C1 -C4 烷基；且R4 為未經取代之C3 -C6 環烷基。
在一些實施例中，式(I)或(2)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(3)化合物：
Figure 02_image045
式(3) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中Y2 為CH或N；且R1 、R2 及R3 各自獨立地為氫、-F、-Cl或C1 -C4 烷基。在一些實施例中，Y2 為N。在一些實施例中，Y2 為CH。
在一些實施例中，式(I)或(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(III)化合物：
Figure 02_image047
式(III) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中R1 、R2 及R3 各自獨立地為氫、-F、-Cl或C1 -C4 烷基。
在式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，R1 、R2 及R3 各自獨立地為氫、-F或甲基。在一些實施例中，R3 為氫；且R1 及R2 各自獨立地為氫、-F或甲基。
在一些實施例中，式(I)、(2)或(3)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(4)化合物：
Figure 02_image049
式(4) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中Y2 為CH或N；且R1 及R2 各自獨立地為氫、-F或甲基。在一些實施例中，Y2 為N。在一些實施例中，Y2 為CH。
在一些實施例中，式(I)、(II)或(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(IV)化合物：
Figure 02_image051
式(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中R1 及R2 各自獨立地為氫、-F或甲基。
在式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -、*-CH2 -O-、*-NR7 -CH2 -、*-NR7 -C(O)-、*-C(O)-NR7 -或*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-NR7 -CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-NR7 -C(O)-或*-C(O)-NR7 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -或*-CH2 -O-；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-CH2 -O-；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，R7 為氫或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R7 為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-C(CH3 )3 。在一些實施例中，R7 為氫或甲基。在一些實施例中，R7 為氫。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(IVa)或式(IVb)化合物：
Figure 02_image053
式(IVa)                                                式(IVb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(IVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。在一些實施例中，該化合物為式(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，環B為C3 -C10 伸環烷基或3員至10員伸雜環烷基。在一些實施例中，環B為C3 -C10 伸環烷基或3員至10員伸雜環烷基；其中該伸環烷基或伸雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，環B為雙環碳環或雙環雜環。在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，環B為雙環碳環或雙環雜環；其中該碳環或雜環未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代。在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，環B為雙環雜環；其中該雙環雜環未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代。在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，環B為雙環碳環；其中該雙環碳環未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，環A為芳基、雜芳基、C3 -C10 環烷基或3員至10員雜環烷基。在一些實施例中，環A為芳基、雜芳基、C3 -C10 環烷基或3員至10員雜環烷基；其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3、4或5個RA 取代基取代。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，環B為C3 -C10 伸環烷基或3員至10員伸雜環烷基；其中該伸環烷基或伸雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代；且環A為芳基、雜芳基、C3 -C10 環烷基或3員至10員雜環烷基；其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3、4或5個RA 取代基取代。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，環B為3員至6員伸雜環烷基；其中該伸雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代。在一些實施例中，環B為3員至6員伸雜環烷基；其中該伸雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代；各RB 獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，環B為伸氮雜環丁烷基、伸吡咯啶基或伸哌啶基；其中該伸雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代；各RB 獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，環B為未經取代之3員至6員伸雜環烷基。在一些實施例中，環B為未經取代之伸哌啶基。在一些實施例中，環B為未經取代之伸吡咯啶基。在一些實施例中，環B為未經取代之伸氮雜環丁烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，環B為C3 -C6 伸環烷基；其中該伸環烷基未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代。在一些實施例中，環B為C3 -C6 伸環烷基；其中該伸環烷基未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代；各RB 獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，環B為未經取代之C3 -C6 伸環烷基。在一些實施例中，環B為伸環己基；其中該伸環己基未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代；各RB 獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，環B為未經取代之伸環己基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，各RB 獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基。在一些實施例中，各RB 獨立地為F、Cl、Br、-CF3 、-CHF2 、-CH2 F、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-C(CH3 )3 。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，環A為芳基或雜芳基；其中該芳基或雜芳基未經取代或經1、2或3個RA 取代基取代。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，L2 為鍵或C1 -C6 伸烷基。在一些實施例中，L2 為鍵或C1 -C6 伸烷基；其中該伸烷基未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：-OH、C1 -C6 烷基及-O-(C1 -C6 烷基)。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，環B為3員至6員伸雜環烷基；其中該伸雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代；各RB 獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基；L2 為鍵或C1 -C6 伸烷基；其中該伸烷基未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：-OH、C1 -C6 烷基及-O-(C1 -C6 烷基)；且環A為芳基或雜芳基；其中該芳基或雜芳基未經取代或經1、2或3個RA 取代基取代。
在一些實施例中，式(I)、(2)、(3)或(4)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(5)化合物：
Figure 02_image055
式(5) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中Y2 為CH或N；且p及q各自獨立地為1或2。在一些實施例中，Y2 為N。在一些實施例中，Y2 為CH。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(V)化合物：
Figure 02_image057
式(V) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中p及q各自獨立地為1或2。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。
在一些實施例中，式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(V-i)化合物：
Figure 02_image059
式(V-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(V-ii)化合物：
Figure 02_image061
式(V-ii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在式(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -、*-CH2 -O-、*-NR7 -CH2 -、*-NR7 -C(O)-、*-C(O)-NR7 -或*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-NR7 -CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-NR7 -C(O)-或*-C(O)-NR7 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -或*-CH2 -O-；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-CH2 -O-；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，R7 為氫或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R7 為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-C(CH3 )3 。在一些實施例中，R7 為氫或甲基。在一些實施例中，R7 為氫。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(Va)或式(Vb)化合物：
Figure 02_image063
式(Va)                                           式(Vb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。在一些實施例中，p及q各自獨立地為1或2。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(V)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(Va)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。在一些實施例中，該化合物為式(Vb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(Va)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(Va-i)化合物：
Figure 02_image065
式(Va-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(Vb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(Vb-i)化合物：
Figure 02_image067
式(Vb-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(Va)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(Va-ii)化合物：
Figure 02_image069
式(Va-ii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(Vb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(Vb-ii)化合物：
Figure 02_image071
式(Vb-ii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(I)、(2)、(3)或(4)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(6)化合物：
Figure 02_image073
式(6) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中Y2 為CH或N；且p及q各自獨立地為1或2。在一些實施例中，Y2 為N。在一些實施例中，Y2 為CH。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VI)化合物：
Figure 02_image075
式(VI) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中p及q各自獨立地為1或2。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。
在一些實施例中，式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VI-i)化合物：
Figure 02_image077
式(VI-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VI-ii)化合物：
Figure 02_image079
式(VI-ii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在式(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -、*-CH2 -O-、*-NR7 -CH2 -、*-NR7 -C(O)-、*-C(O)-NR7 -或*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-NR7 -CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-NR7 -C(O)-或*-C(O)-NR7 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -或*-CH2 -O-；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-CH2 -O-；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，R7 為氫或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R7 為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-C(CH3 )3 。在一些實施例中，R7 為氫或甲基。在一些實施例中，R7 為氫。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIa)或式(VIb)化合物：
Figure 02_image081
式(VIa)                                          式(VIb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。在一些實施例中，p及q各自獨立地為1或2。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VI)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。在一些實施例中，該化合物為式(VIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIa-i)化合物：
Figure 02_image083
式(VIa-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIb-i)化合物：
Figure 02_image085
式(VIb-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIa-ii)化合物：
Figure 02_image087
式(VIa-ii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIb-ii)化合物：
Figure 02_image089
式(VIb-ii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(I)、(2)、(3)或(4)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(7)化合物：
Figure 02_image091
式(7) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中Y2 為CH或N；且p及q各自獨立地為1或2。在一些實施例中，Y2 為N。在一些實施例中，Y2 為CH。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VII)化合物：
Figure 02_image093
式(VII) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中p及q各自獨立地為1或2。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。
在一些實施例中，式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VII-i)化合物：
Figure 02_image095
式(VII-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VII-ii)化合物：
Figure 02_image097
式(VII-ii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在式(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，L1 為*-C(O)-NR7 -或*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-C(O)-NR7 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，R7 為氫或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R7 為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-C(CH3 )3 。在一些實施例中，R7 為氫或甲基。在一些實施例中，R7 為氫。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIIa)或式(VIIb)化合物：
Figure 02_image099
式(VIIa)                                        式(VIIb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。在一些實施例中，p及q各自獨立地為1或2。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。在一些實施例中，該化合物為式(VIIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIIa-i)化合物：
Figure 02_image101
式(VIIa-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VIIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIIb-i)化合物：
Figure 02_image103
式(VIIb-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIIa-ii)化合物：
Figure 02_image105
式(VIIa-ii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VIIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIIb-ii)化合物：
Figure 02_image107
式(VIIb-ii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)或(IVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，環B為C3 -C6 伸環烷基；其中該伸環烷基未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代；各RB 獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基；L2 為鍵或C1 -C6 伸烷基；其中該伸烷基未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：-OH、C1 -C6 烷基及-O-(C1 -C6 烷基)；且環A為芳基或雜芳基；其中該芳基或雜芳基未經取代或經1、2或3個RA 取代基取代。
在一些實施例中，式(I)、(2)、(3)或(4)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(8)化合物：
Figure 02_image109
式(8) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中Y2 為CH或N；且p及q各自獨立地為1或2。在一些實施例中，Y2 為N。在一些實施例中，Y2 為CH。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)或(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIII)化合物：
Figure 02_image111
式(VIII) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中p及q各自獨立地為1或2。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。
在一些實施例中，式(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIII-i)化合物：
Figure 02_image113
式(VIII-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIII-ii)化合物：
Figure 02_image115
式(VIII-ii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIII-iii)化合物：
Figure 02_image117
式(VIII-iii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在式(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -、*-CH2 -O-、*-NR7 -CH2 -、*-NR7 -C(O)-、*-C(O)-NR7 -或*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-NR7 -CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-NR7 -C(O)-或*-C(O)-NR7 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -或*-CH2 -O-；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-CH2 -O-；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，R7 為氫或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R7 為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-C(CH3 )3 。在一些實施例中，R7 為氫或甲基。在一些實施例中，R7 為氫。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIIIa)或式(VIIIb)化合物：
Figure 02_image119
式(VIIIa)                                       式(VIIIb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。在一些實施例中，p及q各自獨立地為1或2。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。在一些實施例中，該化合物為式(VIIIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VIIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIIIa-i)化合物：
Figure 02_image121
式(VIIIa-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VIIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIIIa-ii)化合物：
Figure 02_image123
式(VIIIa-ii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VIIIa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIIIa-iii)化合物：
Figure 02_image125
式(VIIIa-iii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VIIIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIIIb-i)化合物：
Figure 02_image127
式(VIIIb-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VIIIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIIIb-ii)化合物：
Figure 02_image129
式(VIIIb-ii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(VIIIb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(VIIIb-iii)化合物：
Figure 02_image131
式(VIIIb-iii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(I)、(2)、(3)、(4)或(8)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(14)化合物：
Figure 02_image133
式(14) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中Y2 為CH或N；p及q各自獨立地為1或2；W為N、CH或CRA ；且n為0、1或2。在一些實施例中，Y2 為N。在一些實施例中，Y2 為CH。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，W為N。在一些實施例中，W為CH。在一些實施例中，W為CRA 。在一些實施例中，W為N；n為1或2；p為1或2；且q為1或2。在一些實施例中，W為N；n為2；p為2；且q為2。在一些實施例中，W為CH；n為1或2；p為1或2；且q為1或2。在一些實施例中，W為CH；n為2；p為2；且q為2。在一些實施例中，W為CH且Y2 為N。在一些實施例中，W為N且Y2 為N。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(XIV)化合物：
Figure 02_image135
式(XIV) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中p及q各自獨立地為1或2；W為N、CH或CRA ；且n為0、1或2。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，W為N。在一些實施例中，W為CH。在一些實施例中，W為CRA 。在一些實施例中，W為N；n為1或2；p為1或2；且q為1或2。在一些實施例中，W為N；n為2；p為2；且q為2。在一些實施例中，W為CH；n為1或2；p為1或2；且q為1或2。在一些實施例中，W為CH；n為2；p為2；且q為2。
在一些實施例中，式(XIV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(XIV-i)化合物：
Figure 02_image137
式(XIV-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(XIV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(XIV-ii)化合物：
Figure 02_image139
式(XIV-ii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(XIV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(XIV-iii)化合物：
Figure 02_image141
式(XIV-iii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在式(XIV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -、*-CH2 -O-、*-NR7 -CH2 -、*-NR7 -C(O)-、*-C(O)-NR7 -或*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-NR7 -CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-NR7 -C(O)-或*-C(O)-NR7 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -或*-CH2 -O-；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-CH2 -O-；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，R7 為氫或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R7 為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-C(CH3 )3 。在一些實施例中，R7 為氫或甲基。在一些實施例中，R7 為氫。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VIII)或(XIV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(XIVa)或式(XIVb)化合物：
Figure 02_image143
式(XIVa)                                             式(XIVb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中p及q各自獨立地為1或2；W為N、CH或CRA ；且n為0、1或2。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，W為N。在一些實施例中，W為CH。在一些實施例中，W為CRA 。在一些實施例中，W為N；n為1或2；p為1或2；且q為1或2。在一些實施例中，W為N；n為2；p為2；且q為2。在一些實施例中，W為CH；n為1或2；p為1或2；且q為1或2。在一些實施例中，W為CH；n為2；p為2；且q為2。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VIII)或(XIV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(XIVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。在一些實施例中，該化合物為式(XIVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(XIVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(XIVa-i)化合物：
Figure 02_image145
式(XIVa-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。在一些實施例中，W為N、CH或CRA 。在一些實施例中，各RA 獨立地為-F、-Cl、C1 -C7 烷基、C1 -C4 氟烷基、-OH或-OR10 。在一些實施例中，各RA 獨立地為-F、-Cl、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、-OH或-OR10 。在一些實施例中，各RA 獨立地為-F、-Cl、C1 -C7 烷基、C1 -C4 氟烷基或-OR10 。在一些實施例中，各RA 獨立地為-F、-Cl、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或-OR10 。在一些實施例中，各RA 獨立地為-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 C(CH3 )3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 或-OCF3 。在一些實施例中，各RA 獨立地為-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 或-OCF3 。在一些實施例中，各RA 獨立地為-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 C(CH3 )3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 或-OCF3 。在一些實施例中，各RA 獨立地為-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 或-OCF3 。在一些實施例中，各RA 獨立地為鹵素、C1 -C7 烷基、-OH或-OR10 ；其中各R10 獨立地為C1 -C10 烷基。在一些實施例中，各RA 獨立地為鹵素、-OH或-OR10 ；其中各R10 獨立地為C1 -C10 烷基。在一些實施例中，各RA 獨立地為鹵素、C1 -C7 烷基或-OR10 ；其中各R10 獨立地為C1 -C10 烷基。在一些實施例中，各RA 獨立地為鹵素或-OR10 ；其中各R10 獨立地為C1 -C10 烷基。
在一些實施例中，式(XIVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(XIVa-ii)化合物：
Figure 02_image147
式(XIVa-ii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中W為N或CH；X為鹵素；且R10 為C1 -C10 烷基。
在一些實施例中，式(I)、(2)、(3)、(4)或(8)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(15)化合物：
Figure 02_image149
式(15) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中Y2 為CH或N；p及q各自獨立地為1或2；W為N、CH或CRA ；且n為0、1或2。在一些實施例中，Y2 為N。在一些實施例中，Y2 為CH。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，W為N。在一些實施例中，W為CH。在一些實施例中，W為CRA 。在一些實施例中，W為N；n為1或2；p為1或2；且q為1或2。在一些實施例中，W為N；n為2；p為2；且q為2。在一些實施例中，W為CH；n為1或2；p為1或2；且q為1或2。在一些實施例中，W為CH；n為2；p為2；且q為2。在一些實施例中，W為CH且Y2 為N。在一些實施例中，W為N且Y2 為N。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)或(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(XV)化合物：
Figure 02_image151
式(XV) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中p及q各自獨立地為1或2；W為N、CH或CRA ；且n為0、1或2。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，W為N。在一些實施例中，W為CH。在一些實施例中，W為CRA 。在一些實施例中，W為N；n為1或2；p為1或2；且q為1或2。在一些實施例中，W為N；n為2；p為2；且q為2。在一些實施例中，W為CH；n為1或2；p為1或2；且q為1或2。在一些實施例中，W為CH；n為2；p為2；且q為2。
在一些實施例中，式(XV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(XV-i)化合物：
Figure 02_image153
式(XV-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在式(XV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -、*-CH2 -O-、*-NR7 -CH2 -、*-NR7 -C(O)-、*-C(O)-NR7 -或*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-NR7 -CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-NR7 -C(O)-或*-C(O)-NR7 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -或*-CH2 -O-；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-O-CH2 -；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，L1 為*-CH2 -O-；其中*表示與環B之連接。在一些實施例中，R7 為氫或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R7 為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )CH2 CH3 或-C(CH3 )3 。在一些實施例中，R7 為氫或甲基。在一些實施例中，R7 為氫。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VIII)或(XV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(XVa)或式(XVb)化合物：
Figure 02_image155
式(XVa)                                              式(XVb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中p及q各自獨立地為1或2；W為N、CH或CRA ；且n為0、1或2。在一些實施例中，p為1且q為1。在一些實施例中，p為1且q為2。在一些實施例中，p為2且q為2。在一些實施例中，n為1或2。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，W為N。在一些實施例中，W為CH。在一些實施例中，W為CRA 。在一些實施例中，W為N；n為1或2；p為1或2；且q為1或2。在一些實施例中，W為N；n為2；p為2；且q為2。在一些實施例中，W為CH；n為1或2；p為1或2；且q為1或2。在一些實施例中，W為CH；n為2；p為2；且q為2。
在一些實施例中，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(VIII)或(XV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(XVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。在一些實施例中，該化合物為式(XVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(XVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(XVa-i)化合物：
Figure 02_image157
式(XVa-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。在一些實施例中，W為N、CH或CRA 。在一些實施例中，各RA 獨立地為-F、-Cl、C1 -C7 烷基、C1 -C4 氟烷基、-OH或-OR10 。在一些實施例中，各RA 獨立地為-F、-Cl、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基、-OH或-OR10 。在一些實施例中，各RA 獨立地為-F、-Cl、C1 -C7 烷基、C1 -C4 氟烷基或-OR10 。在一些實施例中，各RA 獨立地為-F、-Cl、C1 -C4 烷基、C1 -C4 氟烷基或-OR10 。在一些實施例中，各RA 獨立地為-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 C(CH3 )3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 或-OCF3 。在一些實施例中，各RA 獨立地為-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OH、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 或-OCF3 。在一些實施例中，各RA 獨立地為-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 C(CH3 )3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH2 CH2 CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 C(CH3 )3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 或-OCF3 。在一些實施例中，各RA 獨立地為-F、-Cl、-Br、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 、-CH(CH3 )(CH2 CH3 )、-C(CH3 )3 、-CH2 F、-CHF2 、-CF3 、-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 或-OCF3 。在一些實施例中，各RA 獨立地為鹵素、C1 -C7 烷基、-OH或-OR10 ；其中各R10 獨立地為C1 -C10 烷基。在一些實施例中，各RA 獨立地為C1 -C7 烷基、-OH或-OR10 ；其中各R10 獨立地為C1 -C10 烷基。在一些實施例中，各RA 獨立地為鹵素、C1 -C7 烷基或-OR10 ；其中各R10 獨立地為C1 -C10 烷基。在一些實施例中，各RA 獨立地為C1 -C7 烷基或-OR10 ；其中各R10 獨立地為C1 -C10 烷基。
在一些實施例中，式(XVa)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為式(XVa-ii)化合物：
Figure 02_image159
式(XVa-ii) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中W為N或CH；RA 為C1 -C7 烷基；且R10 為C1 -C10 烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(XIV)、(XIVa)、(XIVb)、(XV)、(XVa)或(XVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，Z為-P(=O)(H)OR6 、-P(=O)(R5 )OR6 、-P(=O)(OR6 )2 、-S(=O)(OR6 )、-SO2 OR6 、-C(=O)NHSO2 R5 。在一些實施例中，Z為-P(=O)(H)OR6 、-P(=O)(R5 )OR6 、-P(=O)(OR6 )2 、-S(=O)(OR6 )或-SO2 OR6 。在一些實施例中，Z為-P(=O)(H)OR6 、-P(=O)(R5 )OR6 、-P(=O)(OR6 )2 或-SO2 OR6 。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(XIV)、(XIVa)、(XIVb)、(XV)、(XVa)或(XVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，R5 為C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基或-(C1 -C6 烷基)-苯基；其中各烷基、環烷基及苯基獨立地未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：-F、-Cl、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基及C1 -C6 羥烷基。在一些實施例中，R5 為C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R5 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 或-CH(CH3 )(CH2 CH3 )。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(XIV)、(XIVa)、(XIVb)、(XV)、(XVa)或(XVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，各R6 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基或-(C1 -C6 烷基)-苯基；其中各烷基、環烷基及苯基獨立地未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：-F、-Cl、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基及C1 -C6 羥烷基。在一些實施例中，各R6 獨立地為氫或C1 -C6 烷基。在一些實施例中，各R6 獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 或-CH(CH3 )(CH2 CH3 )。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(XIV)、(XIVa)、(XIVb)、(XV)、(XVa)或(XVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，Z為-P(=O)(H)OR6 、-P(=O)(R5 )OR6 、-P(=O)(OR6 )2 、-S(=O)(OR6 )、-SO2 OR6 、-C(=O)NHSO2 R5 ；R5 為C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基或-(C1 -C6 烷基)-苯基；其中各烷基、環烷基及苯基獨立地未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：-F、-Cl、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基及C1 -C6 羥烷基；且各R6 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基或-(C1 -C6 烷基)-苯基；其中各烷基、環烷基及苯基獨立地未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：-F、-Cl、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基及C1 -C6 羥烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(XIV)、(XIVa)、(XIVb)、(XV)、(XVa)或(XVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，Z為-P(=O)(H)OR6 、-P(=O)(R5 )OR6 、-P(=O)(OR6 )2 、-S(=O)(OR6 )或-SO2 OR6 ；R5 為C1 -C6 烷基；且各R6 獨立地為氫或C1 -C6 烷基。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(XIV)、(XIVa)、(XIVb)、(XV)、(XVa)或(XVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，Z為-P(=O)(H)OR6 、-P(=O)(R5 )OR6 、-P(=O)(OR6 )2 或-SO2 OR6 ；R5 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 或-CH(CH3 )(CH2 CH3 )；且各R6 獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 或-CH(CH3 )(CH2 CH3 )。
在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(IVa)、(IVb)、(V)、(Va)、(Vb)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VII)、(VIIa)、(VIIb)、(VIII)、(VIIIa)、(VIIIb)、(XIV)、(XIVa)、(XIVb)、(XV)、(XVa)或(XVb)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥之一些實施例中，Z為-P(=O)(H)OH、-P(=O)(CH3 )OH、-P(=O)(CH2 CH3 )OH、-PO3 H2 、-P(=O)(OCH3 )(OH)、-S(=O)OH、-SO2 OH或-C(=O)NHSO2 CH3 。在一些實施例中，Z為-P(=O)(CH3 )OH或-SO2 OH。在一些實施例中，Z為-P(=O)(CH3 )OH。在一些實施例中，Z為-P(=O)(H)OH。在一些實施例中，Z為-P(=O)(CH2 CH3 )OH。在一些實施例中，Z為-PO3 H2 。在一些實施例中，Z為-P(=O)(OCH3 )(OH)。在一些實施例中，Z為-S(=O)OH。在一些實施例中，Z為-SO2 OH。在一些實施例中，Z為-C(=O)NHSO2 CH3 。
在一些實施例中，各R10 獨立地為C1 -C6 烷基；其中各烷基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-OH、C1 -C6 烷基及C1 -C6 羥烷基。在一些實施例中，各R10 獨立地為C1 -C10 烷基。在一些實施例中，各R10 獨立地為C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，各R11 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或單環雜芳基；其中各烷基及雜芳基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-OH、C1 -C6 烷基及C1 -C6 羥烷基。在一些實施例中，各R11 獨立地為氫或C1 -C6 烷基；其中各烷基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-OH、C1 -C6 烷基及C1 -C6 羥烷基。在一些實施例中，各R11 獨立地為氫或C1 -C10 烷基。在一些實施例中，各R11 獨立地為氫或C1 -C6 烷基。
在一些實施例中，同一氮原子上之兩個R11 與其所連接之氮一起形成3員至6員N -雜環烷基；其中該雜環烷基未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-OH、C1 -C6 烷基及C1 -C6 羥烷基。在一些實施例中，同一氮原子上之兩個R11 與其所連接之氮一起形成3員至6員N -雜環烷基。
在一些實施例中，各R10 獨立地為C1 -C6 烷基；其中各烷基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-OH、C1 -C6 烷基及C1 -C6 羥烷基；且各R11 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或單環雜芳基；其中各烷基及雜芳基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-OH、C1 -C6 烷基及C1 -C6 羥烷基；或同一氮原子上之兩個R11 與其所連接之氮一起形成3員至6員N -雜環烷基；其中該雜環烷基未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-OH、C1 -C6 烷基及C1 -C6 羥烷基。
上文針對各種變數所描述之基團的任何組合涵蓋於本文中。在整個說明書中，熟習此項技術者會選擇基團及其取代基以得到穩定部分及化合物。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為選自以下之化合物：
Figure 02_image161
Figure 02_image163
；  或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
在一些實施例中，式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為選自以下之化合物：
Figure 02_image165
Figure 02_image167
；  或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。化合物之其他形式
此外，在一些實施例中，本文中所描述之化合物以「幾何異構體」形式存在。在一些實施例中，本文中所描述之化合物具有一或多個雙鍵。本文所呈現之化合物包括所有順式(cis)、反式(trans)、同側(syn)、反側(anti)、異側(E )及同側(Z )異構體以及其相應混合物。在一些情況下，化合物以互變異構體之形式存在。
「互變異構體」係指其中質子有可能自分子之一個原子轉移至同一分子之另一原子的分子。在某些實施例中，本文中所呈現之化合物以互變異構體形式存在。在可能發生互變異構化之情形中，將存在互變異構體之化學平衡。互變異構體之精確比率視數種因素而定，包括物理狀態、溫度、溶劑及pH。互變異構平衡之一些實例包括：
Figure 02_image169
在一些情形中，本文中描述之化合物擁有一或多個對掌性中心，且各中心以(R )-構形或(S )-構形存在。本文中所描述之化合物包括所有非對映異構、對映異構及差向異構形式以及其相應混合物。在本文所提供之化合物及方法的額外實施例中，由單一製備步驟、組合或相互轉化所產生之對映異構體及/或非對映異構體之混合物適用於本文中所描述之應用。在一些實施例中，本文中所描述之化合物藉由外消旋混合物之對掌性層析解析，以光學純對映異構體形式製備。在一些實施例中，本文中所描述之化合物如下以其個別立體異構體形式製備：使化合物之外消旋混合物與光學活性解析劑反應以形成非對映異構化合物對，分離非對映異構體且回收光學純對映異構體。在一些實施例中，可離解複合物係較佳的(例如，結晶非對映異構鹽)。在一些實施例中，非對映異構體具有不同的物理特性(例如熔點、沸點、溶解度、反應性等)且利用此等不同點進行分離。在一些實施例中，非對映異構體係藉由對掌性層析分離或較佳藉由基於溶解度差異之分離/解析技術分離。在一些實施例中，接著藉由任何不會造成外消旋化之實用手段連同解析劑一起回收光學純對映異構體。
術語「位置異構體」係指關於中心環之結構異構體，諸如關於苯環之鄰位、間位及對位異構體。
本文中所描述之方法及調配物包括使用本文中所描述之化合物的N -氧化物(適當時)、結晶形式(亦稱為多晶型物)或醫藥學上可接受之鹽，以及具有相同類型之活性的此等化合物之活性代謝物。
「醫藥學上可接受之鹽」包括酸加成鹽及鹼加成鹽兩者。本文中所描述之化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽意欲涵蓋任何及所有醫藥學上適合之鹽形式。本文中所描述之化合物之較佳醫藥學上可接受之鹽為醫藥學上可接受之酸加成鹽及醫藥學上可接受之鹼加成鹽。
「醫藥學上可接受之酸加成鹽」係指保留游離鹼之生物有效性及特性、在生物學上或其他方面合乎需要的彼等鹽，且其由無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫碘酸、氫氟酸、亞磷酸及其類似者形成。亦包括由有機酸形成之鹽，該等有機酸諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等，且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、順丁烯二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似者。因此，例示性鹽包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、辛酸鹽、異丁酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽及其類似者。亦涵蓋胺基酸之鹽，諸如精胺酸鹽、葡糖酸鹽及半乳糖醛酸鹽(參見例如Berge S.M.等人, 「Pharmaceutical Salts」,Journal of Pharmaceutical Science , 66:1-19 (1997))。鹼性化合物之酸加成鹽係藉由使游離鹼形式與足量所期望酸接觸產生鹽來製備。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指保留游離酸之生物學有效性及特性、在生物學上或其他方面合乎需要的彼等鹽。此等鹽由無機鹼或有機鹼與游離酸加成製備。在一些實施例中，醫藥學上可接受之鹼加成鹽係由金屬或胺形成，諸如鹼金屬及鹼土金屬或有機胺。衍生自無機鹼之鹽包括(但不限於)鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽及其類似鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)以下各者之鹽：一級胺、二級胺及三級胺、經取代之胺(包括天然存在之經取代之胺)、環胺及鹼性離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、2-二乙胺基乙醇、二環己胺、離胺酸、精胺酸、組胺酸、咖啡鹼、普魯卡因(procaine)、N,N -二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因、海卓胺(hydrabamine)、膽鹼、甜菜鹼、乙二胺、伸乙基二苯胺、N -甲基還原葡糖胺、葡糖胺、甲基還原葡糖胺、可可豆鹼、嘌呤、哌𠯤、哌啶、N -乙基哌啶、多元胺樹脂及其類似者。參見Berge等人，見上文。
「前藥」意謂指示一種化合物，在一些實施例中，該化合物在生理條件下或藉由溶劑分解作用轉化成本文中所描述之活性化合物。因此，術語前藥係指醫藥學上可接受之活性化合物之前體。當向個體投與時，前藥通常無活性，但例如藉由水解而活體內轉化成活性化合物。前藥化合物通常在哺乳動物生物體中提供溶解性、組織相容性或延遲釋放之優勢(參見例如Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), 第7-9、21-24頁(Elsevier, Amsterdam)。
前藥之論述提供於Higuchi, T.等人, 「Pro-drugs as Novel Delivery Systems」, A.C.S. Symposium Series, 第14卷中，及Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. Roche編, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中。
術語「前藥」亦意在包括任何共價鍵結的載劑，當向哺乳動物個體投與此類前藥時，其活體內釋放活性化合物。如本文中所描述之活性化合物的前藥係藉由修飾活性化合物中存在之官能基來製備，以此方式使得修飾在常規操作中或在活體內裂解為親本活性化合物。前藥包括其中羥基、胺基、羧基或巰基鍵結至任何基團之化合物，當向哺乳動物個體投與活性化合物之前藥時，該基團裂解以分別形成游離羥基、游離胺基、游離羧基或游離巰基。前藥之實例包括(但不限於)活性化合物中之醇或胺官能基之乙酸鹽、甲酸鹽及苯甲酸鹽衍生物以及其類似物。
「醫藥學上可接受之溶劑合物」係指作為溶劑加成形式之物質組成。在一些實施例中，溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且在與諸如水、乙醇及類似者之醫藥學上可接受之溶劑一起製備的過程中形成。「水合物」在溶劑為水時形成，或「醇合物」在溶劑為醇時形成。本文中所描述之化合物的溶劑合物宜在本文中所描述之製程期間製備或形成。本文中所提供之化合物視情況以非溶劑化以及溶劑化形式存在。
在一些實施例中，本文中所揭示之化合物係以不同的富含同位素形式使用，例如富含2 H、3 H、11 C、13 C及/或14 C。在一些實施例中，化合物在至少一個位置中經氘化。可藉由在美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中描述之程序來製得此類氘化形式。如美國專利第5,846,514號及第6,334,997號中所描述，氘化可改良代謝穩定性及/或功效，因此增加藥物作用之持續時間。
除非另外說明，否則本文所描繪之結構意欲包括不同之處僅為存在一或多個富含同位素原子的化合物。舉例而言，除氫經氘或氚置換或碳經富含13 C或14 C之碳置換以外，具有本發明結構之化合物屬於本發明之範疇內。
本發明化合物視情況在構成該等化合物之一或多個原子處含有非天然比例之原子同位素。舉例而言，化合物可經同位素標記，諸如氘(2 H)、氚(3 H)、碘-125 (125 I)或碳-14 (14 C)。具有2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、15 C、12 N、13 N、15 N、16 N、17 O、18 O、14 F、15 F、16 F、17 F、18 F、33 S、34 S、35 S、36 S、35 Cl、37 Cl、79 Br、81 Br、125 I之同位素取代均涵蓋在內。本發明化合物之所有同位素變體無論是否具放射性均涵蓋在本發明之範疇內。
在某些實施例中，本文中所揭示之化合物的一些或所有1 H原子經2 H原子置換。用於含氘化合物之合成方法為此項技術中已知的。在一些實施例中，使用諸如描述於以下中的各種方法來合成經氘取代之化合物：Dean, Dennis C.編. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] 2000, 第110頁；George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates, Tetrahedron, 1989, 45(21), 6601-21；及Evans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem., 1981, 64(1-2), 9-32。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物藉由其他方式標記，包括但不限於使用發色團或螢光部分、生物發光標記或化學發光標記。
在某些實施例中，本文中所描述之化合物或其如本文中所描述的醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥為實質上純的，此係因為其含有小於約5%、或小於約1%、或小於約0.1%之其他有機小分子，諸如例如在合成方法之一或多個步驟中產生的污染性中間物或副產物。化合物製備
本文中所描述之化合物使用標準合成技術或使用此項技術中已知之方法以及本文中所描述之方法來合成。
除非另外指示，否則採用習知之質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學方法。
使用標準有機化學技術，諸如描述於例如March's Advanced Organic Chemistry, 第6版, John Wiley and Sons, Inc.中之彼等標準有機化學技術來製備化合物。可採用用於本文中所描述之合成性轉化的替代反應條件，諸如溶劑變體、反應溫度、反應時間以及不同化學試劑及其他反應條件。
在一些實施例中，如實例中所概述，如所描述來製備本文中所描述之化合物。醫藥組合物
在一些實施例中，本文揭示一種醫藥組合物，其包含本文中所描述之GPR40激動劑或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥以及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，GPR40激動劑係與基於所選投藥途徑(例如，經口投藥)及例如在Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 第21版. Mack Pub. Co., Easton, PA(2005))中描述之標準醫藥實踐選擇的醫藥學上適合的(或可接受的)載劑(在本文中亦稱為醫藥學上適合的(或可接受的)賦形劑、生理學上適合的(或可接受的)賦形劑或生理學上適合的(或可接受的)載劑)組合。
因此，本文中提供一種醫藥組合物，其包含本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物以及醫藥學上可接受之賦形劑。
用於醫藥組合物中之適合的水性及非水性載劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及類似者)及其適合之混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯(諸如油酸乙酯)以及環糊精。舉例而言，藉由使用諸如卵磷脂之包衣材料，藉由在分散液之情況下維持所需粒度且藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。組合療法
在某些實施例中，組合投與至少一種本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥以及一或多種其他治療劑為適當的。在一些實施例中，本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥係與以下組合投與：TGR5激動劑、GPR119激動劑、SSTR5拮抗劑、SSTR5反向激動劑、CCK1激動劑、PDE4抑制劑、DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑、饑餓素O -醯基轉移酶(GOAT)抑制劑、二甲雙胍或其組合。在某些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種抗糖尿病藥劑。在某些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種抗肥胖症藥劑。在某些實施例中，醫藥組合物進一步包含一或多種治療營養失調之藥劑。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥組合使用的TGR5激動劑之實例包括：INT-777、XL-475、SRX-1374、RDX-8940、RDX-98940、SB-756050及揭示於以下中之彼等者：WO-2008091540、WO-2010059853、WO-2011071565、WO-2018005801、WO-2010014739、WO-2018005794、WO-2016054208、WO-2015160772、WO-2013096771、WO-2008067222、WO-2008067219、WO-2009026241、WO-2010016846、WO-2012082947、WO-2012149236、WO-2008097976、WO-2016205475、WO-2015183794、WO-2013054338、WO-2010059859、WO-2010014836、WO-2016086115、WO-2017147159、WO-2017147174、WO-2017106818、WO-2016161003、WO-2014100025、WO-2014100021、WO-2016073767、WO-2016130809、WO-2018226724、WO-2018237350、WO-2010093845、WO-2017147137、WO-2015181275、WO-2017027396、WO-2018222701、WO-2018064441、WO-2017053826、WO-2014066819、WO-2017079062、WO-2014200349、WO-2017180577、WO-2014085474。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥組合使用的GPR119激動劑之實例包括：DS-8500a、HD-2355、LC34AD3、PSN-491、HM-47000、PSN-821、MBX-2982、GSK-1292263、APD597、DA-1241及描述於以下之彼等者：WO-2009141238、WO-2010008739、WO-2011008663、WO-2010013849、WO-2012046792、WO-2012117996、WO-2010128414、WO-2011025006、WO-2012046249、WO-2009106565、WO-2011147951、WO-2011127106、WO-2012025811、WO-2011138427、WO-2011140161、WO-2011061679、WO-2017175066、WO-2017175068、WO-2015080446、WO-2013173198、US-20120053180、WO-2011044001、WO-2010009183、WO-2012037393、WO-2009105715、WO-2013074388、WO-2013066869、WO-2009117421、WO-201008851、WO-2012077655、WO-2009106561、WO-2008109702、WO-2011140160、WO-2009126535、WO-2009105717、WO-2013122821、WO-2010006191、WO-2009012275、WO-2010048149、WO-2009105722、WO-2012103806、WO-2008025798、WO-2008097428、WO-2011146335、WO-2012080476、WO-2017106112、WO-2012145361、WO-2012098217、WO-2008137435、WO-2008137436、WO-2009143049、WO-2014074668、WO-2014052619、WO-2013055910、WO-2012170702、WO-2012145604、WO-2012145603、WO-2011030139、WO-2018153849、WO-2017222713、WO-2015150565、WO-2015150563、WO-2015150564、WO-2014056938、WO-2007120689、WO-2016068453、WO-2007120702、WO-2013167514、WO-2011113947、WO-2007003962、WO-2011153435、WO-2018026890、WO-2011163090、WO-2011041154、WO-2008083238、WO-2008070692、WO-2011150067及WO-2009123992。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥組合使用的SSTR5拮抗劑或反向激動劑之實例包括描述於以下中之彼等者：WO-03104816、WO-2009050309、WO-2015052910、WO-2011146324、WO-2006128803、WO-2010056717、WO-2012024183及WO-2016205032。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥組合使用的CCK1激動劑之實例包括：A-70874、A-71378、A-71623、A-74498、CE-326597、GI-248573、GSKI-181771X、NN-9056、PD-149164、PD-134308、PD-135158、PD-170292、PF-04756956、SR-146131、SSR-125180及描述於以下中之彼等者：EP-00697403、US-20060177438、WO-2000068209、WO-2000177108、WO-2000234743、WO-2000244150、WO-2009119733、WO-2009314066、WO-2009316982、WO-2009424151、WO-2009528391、WO-2009528399、WO-2009528419、WO-2009611691、WO-2009611940、WO-2009851686、WO-2009915525、WO-2005035793、WO-2005116034、WO-2007120655、WO-2007120688、WO-2008091631、WO-2010067233、WO-2012070554及WO-2017005765。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥組合使用的PDE4抑制劑之實例包括：阿普司特(apremilast)、西洛司特(cilomilast)、克立硼羅(crisaborole)、地西泮(diazepam)、木犀草素(luteolin)、吡拉米司特(piclamilast)及羅氟司特(roflumilast)。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥組合使用的DPP-4抑制劑之實例包括：西格列汀(sitagliptin)、維格列汀(vildagliptin)、沙格列汀(saxagliptin)、利格列汀(linagliptin)、吉格列汀(gemigliptin)、替格列汀(teneligliptin)、阿格列汀(alogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、奧格列汀(omarigliptin)、依格列汀(evogliptin)、果格列汀(gosogliptin)及度格列汀(dutogliptin)。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥組合使用的GLP-1受體激動劑之實例包括：阿比魯肽(albiglutide)、度拉糖肽(dulaglutide)、艾塞那肽(exenatide)、緩釋艾塞那肽、利拉魯肽(liraglutide)、利司那肽(lixisenatide)及司美魯肽(semaglutide)。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥組合使用的GOAT抑制劑之實例包括：T-3525770 (RM-852)、GLWL-01、BOS-704及描述於以下中之彼等者：US-08013015、US-09340578、WO-2019149959、US-20170056373、WO-2018035079、WO-2016044467、WO-2010039461、WO-2018024653、WO-2019149660、WO-2019149659、WO-2015073281、WO-2019149658、WO-2016168225、WO-2016168222、WO-2019149657、WO-2013125732及WO-2019152889。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥組合使用的抗糖尿病藥劑之實例包括：GLP-1受體激動劑，諸如艾塞那肽、利拉魯肽、他司魯肽(taspoglutide)、利司那肽、阿比魯肽、度拉糖肽、司美魯肽、OWL833及ORMD 0901；SGLT2抑制劑，諸如達格列淨(dapagliflozin)、卡格列淨(canagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、埃格列淨(ertugliflozin)、伊格列淨(ipragliflozin)、魯格列淨(luseogliflozin)、瑞格列淨(remogliflozin)、舍格列淨(sergliflozin)、索格列淨(sotagliflozin)及托格列淨(tofogliflozin)；雙胍類，諸如二甲雙胍；胰島素及胰島素類似物。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥組合使用的抗肥胖症藥劑之實例包括：GLP-1受體激動劑，諸如利拉魯肽、司美魯肽；SGLT1/2抑制劑，諸如LIK066、普蘭林肽(pramlintide)及其他澱粉素類似物，諸如AM-833、AC2307及BI 473494；PYY類似物，諸如NN-9747、NN-9748、AC-162352、AC-163954、GT-001、GT-002、GT-003及RHS-08；GIP受體激動劑，諸如APD-668及APD-597；GLP-1/GIP共激動劑，諸如替爾泊肽(tirzepatide) (LY329176)、BHM-089、LBT-6030、CT-868、SCO-094、NNC-0090-2746、RG-7685、NN-9709及SAR-438335；GLP-1/升糖素共激動劑，諸如可妥度肽(cotadutide) (MEDI0382)、BI 456906、TT-401、G-49、H&D-001A、ZP-2929及HM-12525A；GLP-1/GIP/升糖素三重激動劑，諸如SAR-441255、HM-15211及NN-9423；GLP-1/分泌素共激動劑，諸如GUB06-046；瘦素類似物，諸如美曲普汀(metreleptin)；GDF15調節劑，諸如描述於WO2012138919、WO2015017710、WO2015198199、WO-2017147742及WO-2018071493中之彼等者；FGF21受體調節劑，諸如NN9499、NGM386、NGM313、BFKB8488A (RG7992)、AKR-001、LLF-580、CVX-343、LY-2405319、BIO89-100及BMS-986036；MC4激動劑，諸如司美諾肽(setmelanotide)；MetAP2抑制劑，諸如ZGN-1061；饑餓素受體調節劑，諸如HM04及AZP-531；及催產素類似物，諸如卡貝縮宮素(carbetocin)。
與本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥組合使用的用於營養失調之藥劑之實例包括：GLP-2受體激動劑，諸如特達魯肽(tedaglutide)、格來魯肽(glepaglutide) (ZP1848)、艾西糖肽(elsiglutide) (ZP1846)、阿普拉魯肽(apraglutide) (FE 203799)、HM-15912、NB-1002、GX-G8、PE-0503、SAN-134及描述於以下中之彼等者：WO-2011050174、WO-2012028602、WO-2013164484、WO-2019040399、WO-2018142363、WO-2019090209、WO-2006117565、WO-2019086559、WO-2017002786、WO-2010042145、WO-2008056155、WO-2007067828、WO-2018229252、WO-2013040093、WO-2002066511、WO-2005067368、WO-2009739031、WO-2009632414及WO2008028117；及GLP-1/GLP-2受體共激動劑，諸如ZP-GG-72及描述於以下中之彼等者：WO-2018104561、WO-2018104558、WO-2018103868、WO-2018104560、WO-2018104559、WO-2018009778、WO-2016066818及WO-2014096440。
在一個實施例中，本文中所描述之化合物中之一者的治療效果藉由投與佐劑來增強(亦即佐劑本身具有最小治療效益，但與另一治療劑組合，增強了對患者之整體治療效益)。或者，在一些實施例中，患者所經歷之效益藉由投與本文中所描述的化合物中之一者與亦具有治療效益之另一藥劑(其亦包括治療方案)而增加。
在一個特定實施例中，本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥係與一或多種額外治療劑一起共投與，其中本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥及額外治療劑調節所治療的疾病、病症或病況之不同態樣，藉此提供比單獨投與任一種治療劑更大的整體益處。在一些實施例中，一或多種額外治療劑為TGR5激動劑、GPR119激動劑、SSTR5拮抗劑、SSTR5反向激動劑、CCK1激動劑、PDE4抑制劑、DPP-4抑制劑、GOAT抑制劑、GLP-1受體激動劑、二甲雙胍或其組合。在一些實施例中，額外治療劑為抗糖尿病藥劑。在一些實施例中，額外治療劑為抗肥胖症藥劑。在一些實施例中，額外治療劑為治療營養失調之藥劑。
在組合療法中，多種治療劑(其中一者為本文中所描述的化合物中之一者)以任何次序或甚至同時投與。若同時投藥，多種治療劑僅例如以單一統一形式或以多種形式(例如以單一丸劑或以兩種各別丸劑)提供。
本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥以及組合療法係在疾病或病況出現之前、期間或之後投與，且投與含有化合物之組合物的時序不同。因此，在一個實施例中，將本文中所描述之化合物用作防治性的，且向傾向顯現病況或疾病之個體連續投與以便預防疾病或病況出現。在另一實施例中，在症狀發作期間或在症狀發作之後儘快向個體投與化合物及組合物。在特定實施例中，在偵測到或懷疑疾病或病況發作之後在可行之情況下儘快投與本文中所描述之化合物，且持續治療疾病所需之時長。
在一些實施例中，本文中所描述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽係與以下組合投與：抗發炎劑、抗癌劑、免疫抑制劑、類固醇、非類固醇抗發炎劑、抗組胺劑、鎮痛劑、激素阻斷療法、放射療法、單株抗體或其組合。實例 縮寫清單
如上文及本發明之說明書通篇中所使用，除非另外指示，否則以下縮寫應理解為具有以下含義：  ACN或MeCN       乙腈 AIBN                   偶氮二異丁腈 BINAP                 2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯萘 BPO                     過氧化苯甲醯 Boc或BOC           第三丁氧基羰基 Bn                        苯甲基 BnBr                    苯甲基溴 DCC                     N,N'-二環己基碳化二亞胺 DCM                    二氯甲烷(CH2 Cl2 ) DEA                     二乙胺 DIAD                   偶氮二甲酸二異丙酯 DIBAL-H             氫化二異丁基鋁 DIPEA或DIEA    二異丙基乙胺 DMAP                 4-二甲基胺基吡啶 DME                    1,2,-二甲氧基乙烷 DMF                    二甲基甲醯胺 DMP                    戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane) DMSO                 二甲基亞碸 EDCI                   1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺 eq                         當量 Et                         乙基 EtOH                   乙醇 EA                       乙酸乙酯 EtOAc                  乙酸乙酯 FA                        甲酸 h、hr                   小時 HATU                  1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸酯 HPLC                   高效液相層析 IPA                      異丙醇 LDA                     二異丙胺鋰 LCMS                  液相層析質譜 Me                       甲基 MeOH                  甲醇 MS                       質譜 Ms                       甲烷磺醯基(甲磺醯基) MsCl                    甲烷磺醯氯(甲磺醯氯) NBS                     N-溴丁二醯亞胺 NMR                    核磁共掁 PE                        石油醚 Py                        吡啶 Rt或RT                室溫 SFC                     超臨界流體層析 TEA                     三乙胺 Tf                         三氟甲基磺醯基(三氟甲磺醯基) TFA                     三氟乙酸 THF                     四氫呋喃 TLC                     薄層層析 TMAD                 四甲基偶氮二甲醯胺 TMS                    三甲基矽基 Tol或tol               甲苯 tR                         滯留時間 Xantphos             4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃I. 化學合成
除非另外指出，否則試劑及溶劑按來自商業供應商之原樣使用。關於對水分及/或氧氣敏感之合成轉化，使用無水溶劑及烘乾的玻璃器皿。產率未經最佳化。反應時間為大致的且未經最佳化。除非另外指出，否則在矽膠上執行管柱層析及薄層層析(TLC)。實例 1 ： ((S)-2- 環丙基 -2-(3- 羥基苯基 ) 乙基 )( 甲基 ) 亞膦酸乙酯 (Int-A) 之製備
Figure 02_image171
步驟 1 ： (3-(苯甲氧基)苯基)(環丙基)甲醇(A-1 )：
Figure 02_image173
在0℃下向3-(苯甲氧基)苯甲醛(25 g，0.12 mol，1當量)於THF (450 mL)中之溶液中添加溴化環丙基鎂(0.50 M於THF中，0.71 L，3當量)。在25℃下攪拌混合物3小時。反應混合物藉由在0℃下添加水(300 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(300 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(300 mL × 3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(100 mL × 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯= 10:1至0:1)純化，得到呈黃色油狀物之A-1 (23 g，68%產率，89%純度)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ = 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd,J 1 = 2.4 Hz,J 2 = 8 Hz, 1H), 5.14 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 1.16 - 0.95(m, 1H), 0.48 - 0.28 (d,J = 7.2 Hz, 4H)。
步驟 2 ： (3-(苯甲氧基)苯基)(環丙基)甲酮(A-2 )：
Figure 02_image175
在0℃下向A-1 (23 g，90 mmol，1當量)於DCM (0.23 L)中之溶液中添加DMP (58 g，0.14 mol，42 mL，1.5當量)。在25℃下攪拌混合物5小時。反應混合物用H2 O (100 mL)稀釋且用DCM (100 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(100 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 20:1至5:1)純化，得到呈黃色油狀物之A-2 (16 g，68.02%產率，97%純度)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz):δ = 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.45 - 7.38 (m, 4H), 7.37 ( d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.67 (tt,J1 = 4.8 Hz,J2 =8.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 3H), 1.06 (dd,J1 = 3.6 Hz,J2 = 8.0 Hz, 2H)。
步驟 3 ： 1-(苯甲氧基)-3-(1-環丙基乙烯基)苯(A-3 )：
Figure 02_image177
在0℃下向溴化甲基三苯基鏻(45 g，0.13 mol，2當量)於THF (0.16 L)中之溶液中添加t-BuOK (1 M於THF中，0.13 L，2當量)，且在0℃下攪拌反應物30 min。接著在0℃下添加A-2 (16 g，63 mmol，1當量)，且在25℃下攪拌反應物2小時。混合物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(300 mL × 2)萃取。合併之有機相用飽和鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 100:1至10:1)純化，得到呈黃色油狀物之A-3 (14 g，71%產率，80%純度)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ = 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 5.17 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.83 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 0.77 - 0.67 (m, 2H), 0.53 - 0.43 (m, 2H)。
步驟 4 ： 2-(3-(苯甲氧基)苯基)-2-環丙基乙醇(A-4 )：
Figure 02_image179
在0℃下向A-3 (14 g，56 mmol，1當量)於THF (150 mL)中之溶液中添加BH3 •THF (1 M，0.17 L，3當量)後保持30 min。接著在0℃下添加NaOH水溶液(6 M，56 mL，6當量)及H2 O2 (130 g，1.1 mol，107 mL，30%純度，20當量)，且在25℃下攪拌混合物1.5小時。混合物用水(50 mL)淬滅且用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取。合併之有機相用飽和鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 20:1至3:1)純化，得到呈無色油狀物之A-4 (11 g，70%產率，94%純度)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ = 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.86 - 3.63 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.44 (s, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 1H), 0.56 - 0.45 (m, 1H), 0.38 - 0.28 (m, 1H), 0.22 - 0.15 (m, 1H), 0.02 - 0.05 (m, 1H)。
步驟 5 ： (S)-2-(3-(苯甲氧基)苯基)-2-環丙基乙醇(A-5 )：
Figure 02_image181
化合物A-4 (9.1 g)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 50 mm，10 μm)；移動相：[A：CO2 ，B：含0.1% NH4 OH之MeOH]；B%：45%-45%)分離，得到呈無色油狀物之A-5 (4.2 g，45%產率)。tR = 在SFC上1.767 min。
步驟 6 ： (S)-1-(苯甲氧基)-3-(1-環丙基-2-碘乙基)苯(A-6 )：
Figure 02_image183
將PPh3 (7.6 g，29 mmol，1.5當量)及咪唑(2.0 g，29 mmol，1.5當量)溶解於DCM (50 mL)中，且攪拌溶液5分鐘。接著添加I2 (7.4 g，29 mmol，5.9 mL，1.5當量)，且攪拌混合物10分鐘。逐滴添加A-5 (5.2 g，19 mmol，1當量)之DCM (170 mL)溶液，且在25℃下攪拌混合物1小時。將混合物倒入水(50 mL)中，且用二氯甲烷(100 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(50 mL × 2)洗滌且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0至100:1)純化，得到呈白色固體狀之A-6 (6.5 g，89%產率)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ = 7.27 (s, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 1H), 0.52 - 0.40 (m, 1H), 0.34 - 0.12 (m, 2H), 0.03- -0.05 (m, 1H)。
步驟 7 ： ((S)-2-(3-(苯甲氧基)苯基)-2-環丙基乙基)(甲基)亞膦酸乙酯(A-7 )：
Figure 02_image185
將A-6 (1.0 g，2.6 mmol，1當量)於甲基膦酸二乙酯(7.2 g，52 mmol，20當量)中之混合物在130℃下攪拌6小時。混合物藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250×50 mm×10 μm；移動相：A：水(0.1% FA，v/v)，B：ACN；B%：45%-75%梯度，經30 min)純化，得到呈白色油狀物之A-7 (0.53 g，59%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 359.2。
步驟 8 ： ((S)-2- 環丙基 -2-(3- 羥基苯基 ) 乙基 )( 甲基 ) 亞膦酸乙酯 (Int-A) ：
Figure 02_image187
在N2 下，向A-7 (0.53 g，1.5 mmol，1當量)於MeOH (4.0 mL)中之溶液中添加5% Pd/C (0.53 g)。將懸浮液真空脫氣且用H2 吹掃若干次。在25℃下在H2 (50 psi)下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物且濃縮濾液，得到呈白色油狀物之Int-A (0.33 g，粗產物)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 269.2。實例 1a ： (2- 環丙基 -2-(3- 羥基苯基 ) 乙基 )( 甲基 ) 亞膦酸乙酯 (R,S-Int-A) 之製備
以A-4 為起始物質，遵循實例1步驟6至8中所概述之程序製備外消旋R,S-Int-A 。實例 2 ： ((S)-2- 環丙基 -2-(2- 羥基吡啶 -4- 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 亞膦酸乙酯 (Int-B) 之製備
Figure 02_image189
步驟 1 ： 2-(苯甲氧基)-4-溴吡啶(B-1 )：
Figure 02_image191
在0℃下向4-溴-2-氟吡啶(0.10 kg，0.57 mol)及BnOH (61 g，0.57 mol)於THF (1000 mL)中之溶液中添加t-BuOK (64 g，0.57 mol)。在25℃下攪拌混合物3小時。反應混合物藉由添加水(500 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(500 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(200 mL)萃取。有機層用飽和鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由MPLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0至10:1)純化，得到呈黃色油狀物之B-1 (0.12 kg，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 7.91~7.81 (m, 1H), 7.35~7.29 (m, 2H), 7.28~7.23 (m, 2H), 7.22~7.17 (m, 1H), 6.96~6.84 (m, 2H), 5.26 (s, 2H)。
步驟 2 ： 2-(1-環丙基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(B-2 )：
Figure 02_image193
向乙炔基環丙烷(50 g，0.76 mol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼㖦) (0.21 kg，0.83 mmol)於甲苯(1500 mL)中之溶液中添加Pd(OAc)2 (8.5 g，38 mmol)、2,2,2-三氟乙醇(0.15 kg，1.5 mol)、PCy3 (21 g，76 mmol)及溴苯(0.12 kg，0.76 mol)。在80℃下攪拌混合物12小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0至1:1)純化，得到呈黃色油狀物之B-2 (72 g，0.37 mol，49%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ): δ 5.57 (d,J = 3.2 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 1.29~1.26 (m, 1H), 1.19 (s, 11H), 0.64~0.58 (m, 2H), 0.54~0.48 (m, 2H)。
步驟 3 ： 2-(苯甲氧基)-4-(1-環丙基乙烯基)吡啶(B-3 )：
Figure 02_image195
在N2 下向B-1 (0.14 kg，0.53 mol)及B-2 (0.13 kg，0.69 mol)於二㗁烷(1200 mL)及H2 O (400 mL)中之溶液中添加K3 PO4 (0.34 kg，1.6 mol)及Pd(dppf)Cl2 (39 g，53 mmol)。在80℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。反應混合物藉由添加水(500 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(300 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(200 mL × 3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由MPLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0至10:1)純化，得到呈黃色油狀物之B-3 (0.12 kg，84%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 252.2
步驟 4 ： 2-(2-(苯甲氧基)吡啶-4-基)-2-環丙基乙醇(B-4 )：
Figure 02_image197
在0℃下向B-3 (60 g，0.24 mol)於THF (500 mL)中之溶液中添加BH3 •Me2 S (10 M於二甲基硫醚中，72 mL)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。在0℃下將NaOH (6 M，0.24 L)添加至混合物中，且接著在0℃下將H2 O2 (0.27 kg，2.4 mol，0.23 L，30%純度)添加至混合物中。在25℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物添加至冷的飽和Na2 SO3 中。過濾溶液，接著用乙酸乙酯(300 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(200 mL × 3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由MPLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0至1:1)純化，得到呈黃色油狀物之B-4 (76 g，59%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 270.3。
步驟 5 ：(S)-2-(2-(苯甲氧基)吡啶-4-基)-2-環丙基乙醇(B-5 )：
Figure 02_image199
化合物B -4 (38 g)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AY (250 mm×50 mm，10 μm)；移動相：[A：CO2 ，B：含0.1% NH4 OH之IPA]；B%：20%)純化，得到呈黃色油狀物之B-5 (16 g，42%產率)。tR = 在SFC上1.797 min。
步驟 6 ：(S)-2-(苯甲氧基)-4-(1-環丙基-2-碘乙基)吡啶(B-6 )：
Figure 02_image201
將PPh3 (24 g，91 mmol)及咪唑(6.2 g，91 mmol)溶解於DCM (300 mL)中，且攪拌溶液5 min。接著添加I2 (23 g，91 mmol)，且攪拌混合物10 min。逐滴添加B-5 (16 g，61 mmol)之DCM (50 mL)溶液，且在25℃下攪拌混合物1小時。反應混合物藉由添加水(100 mL)淬滅，接著用DCM (60 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(200 mL × 1)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0至1:1)純化，得到呈黃色油狀物之B-6 (16 g，70%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 380.0。
步驟 7 ： ((S)-2-(2-(苯甲氧基)吡啶-4-基)-2-環丙基乙基)(甲基)亞膦酸乙酯(B-7 )：
Figure 02_image203
將B-6 (4.0 g，11 mmol)於甲基膦酸二乙酯(29 g，0.21 mol)中之溶液在130℃下攪拌6小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250×50 mm×10 μm；移動相：A：水(0.1% FA，v/v)，B：ACN；B%：30%-60%梯度，經50 min)純化，得到呈黃色油狀物之B-7 (1.5 g，40%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 360.2。
步驟 8 ： ((S)-2- 環丙基 -2-(2- 羥基吡啶 -4- 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 亞膦酸乙酯 (Int-B)
Figure 02_image205
向B-7 (11 g，32 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加5% Pd/C (3.0 g)。在15 psi之H2 下在25℃下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，乙酸乙酯:EtOH = 1:0至5:1)純化，得到呈黃色油狀物之Int-B (2.2 g，8.0 mmol，25%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 270.1。實例 3 ： (2-(3- 羥基苯基 ) 丙基 )( 甲基 ) 亞膦酸乙酯 (Int-C) 之製備
Figure 02_image207
步驟 1 ：1-(苯甲氧基)-3-(丙-1-烯-2-基)苯(C-1 )：
Figure 02_image209
在N2 下向1-苯甲氧基-3-溴苯(10 g，38 mmol，1當量)、2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(13 g，76 mmol，2當量)於二㗁烷(100 mL)及H2 O (20 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 ·CH2 Cl2 (0.62 g，0.76 mmol，0.02當量)及Na2 CO3 (12 g，0.11 mol，3當量)。在80℃下攪拌混合物12小時。反應混合物用水(200 mL)稀釋且用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(200 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 100:0至100:1)純化，得到呈黃色油狀物之C-1 (6.8 g，80%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.65 - 7.51 (m, 5H), 7.50 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.24 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 5.53 (d, J =0.4 Hz, 1H), 5.26 (m, 3H), 2.31 (s, 3H)。
步驟 2 ：2-(3-(苯甲氧基)苯基)丙-1-醇(C-2 )：
Figure 02_image211
在0℃下向C-1 (0.5 g，2.2 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加BH3 -Me2 S (10 M，0.67 mL，3當量)。將混合物在0℃下攪拌30 min，且在25℃下攪拌2小時。接著在0℃下添加NaOH (6 M，2.2 mL，6當量)且攪拌30 min，添加H2 O2 (1.7 g，18 mmol，1.4 mL，36%純度，7.9當量)。在25℃下攪拌混合物1小時。反應混合物藉由添加飽和Na2 SO3 溶液(10 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(20 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 95:5至90:10)純化，得到呈黃色油狀物的呈對映異構體混合物之C-2 (0.40 g，73%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.49 - 7.29 (m, 5H), 7.27 (s, 1H), 6.92 - 6.80 (m, 3H), 5.07 (s, 2H), 3.70 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.08 - 2.83 (m, 1H), 1.27 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。C-2 之對映異構混合物(2.5 g，10 mmol，1當量)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAKAS (250 mm × 30 mm，5 μm)；移動相：[含0.1% NH3 H2 O之MeOH]；B%：40%-40%，5.1 min；55 min)進一步純化。減壓濃縮溶液，得到呈黃色油狀物之C-2(1) (1.2 g，49%產率，tR = 1.45 min)及C-2(2) (1.2 g，49%產率，tR = 2.04 min)，對應於(R)-2-(3-(苯甲氧基)苯基)丙-1-醇及(S)-2-(3-(苯甲氧基)苯基)丙-1-醇(立體化學未分配)。
步驟 3 ：1-(苯甲氧基)-3-(1-碘丙-2-基)苯(C-3 )：
Figure 02_image213
將PPh3 (2.0 g，7.4 mmol，1.5當量)及咪唑(0.51 g，7.4 mmol，1.5當量)於DCM (10 mL)中之溶液在25℃下攪拌5 min。接著添加I2 (1.9 g，7.4 mmol，1.5當量)。在25℃下攪拌混合物25 min。逐滴添加C-2 (特定言之C-2(1) ，1.2 g，5.0 mmol，1當量)於DCM (10 mL)中之溶液。在25℃下再攪拌混合物1小時。反應溶液用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(40 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 100:0至98:2)純化，得到呈白色固體狀之C-3(1) (1.5 g，85%產率)。根據相同程序由C-2(2) 製備對應的對映異構體C-3(2) (1.0 g，56%產率)。步驟 4 ：(2-(3-(苯甲氧基)苯基)丙基)(甲基)亞膦酸乙酯(C-4 )：
Figure 02_image215
將C-3(1) (1.5 g，4.3 mmol，1當量)及甲基膦酸二乙酯(12 g，85 mmol，20當量)之混合物在130℃下攪拌12小時。反應溶液藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 250×50 mm×10 μm，100 Å；流動速率：200 mL/min；移動相：A：水(0.1% FA，v/v)，B：ACN；B%：40%-70%梯度，經30 min)純化，得到呈無色油狀物之C-4(1) (0.90 g，64%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 6.97 - 6.80 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 3.99 - 3.83 (m, 2H), 3.12 (m, 1H), 2.23 - 2.06 (m, 2H), 1.39 - 1.33 (m, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.20 - 1.08 (m, 3H)。根據相同程序由C-3(2) 製備C-4(2) (0.9 g，95%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.47 - 7.27 (m, 5H), 7.22 (m, 1H), 6.95 - 6.81 (m, 3H), 5.10 (s, 2H), 4.02 - 3.80 (m, 2H), 3.13 (m, 1H), 2.27 - 2.04 (m, 2H), 1.36 (m, 3H), 1.25 - 1.20 (m, 3H), 1.20 - 1.09 (m, 3H)。
步驟 5 ：(2-(3-羥基苯基)丙基)(甲基)亞膦酸乙酯(Int-C )：
Figure 02_image217
在N2 下向C-4(1) (0.90 g，4.3 mmol，1當量)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.45 g，10%純度)。將懸浮液真空脫氣且用H2 吹掃若干次。在25℃下在H2 (15 psi)下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈無色油狀物之Int-C(1) (0.60 g，粗產物)。LCMS：tR = 0.458，(ES+) m/z (M+H)+ = 243.4。根據相同程序由C-4(2) 製備Int-C(2) (0.57 g，粗產物)。LCMS：tR = 0.462，(ES+) m/z (M+H)+ = 243.4。Int-C(1) 及Int-C(2) 分別對應於((R)-2-(3-羥基苯基)丙基)(甲基)亞膦酸乙酯及((S)-2-(3-羥基苯基)丙基)(甲基)亞膦酸乙酯。實例 4 ： (2-(2- 羥基吡啶 -4- 基 ) 丙基 )( 甲基 ) 亞膦酸乙酯 (Int-D) 之製備
Figure 02_image219
步驟 1 ：2-(苯甲氧基)-4-溴吡啶(D-1 )：
Figure 02_image221
在0℃下向4-溴-2-氟-吡啶(10 g，57 mmol，1當量)及苯甲醇(6.1 g，57 mmol，5.9 mL，1當量)於THF (100 mL)中之溶液中添加t-BuOK (7.0 g，63 mmol，1.1當量)。在25℃下攪拌混合物1小時。溶液用H2 O (100 mL)稀釋且用EA (100 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(50 mL)洗滌，減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 99:1至95:5)純化，得到呈黃色油狀物之D-1 (9.1 g，60%產率)。LCMS：tR=0.768 min，(ES+) m/z (M+H)+ =264.1。
步驟 2 ：2-(苯甲氧基)-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶(D-2 )：
Figure 02_image223
向D-1 (9.1 g，34 mmol，1當量)及2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(7.0 g，41 mmol，1.2當量)於二㗁烷(100 mL)及H2 O (20 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (9.5 g，69 mmol，2當量)及Pd(dppf)Cl2 (1.3 g，1.7 mmol，0.05當量)。在100℃下攪拌溶液24小時。過濾溶液，濾液用水(50 mL)稀釋且用EA (50 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(50 mL)洗滌，減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 97/3至95/5)純化，得到呈黃色油狀物之D-2 (6.6 g，77%產率，90%純度)。1 H NMR (400 MHz,CD3 OD) δ ppm 7.94 - 8.30 (m, 1 H); 7.15 - 7.58 (m, 5 H); 6.70 - 7.13 (m, 2 H); 5.42 - 5.72 (m, 1 H); 5.13 - 5.39 (m, 3 H); 1.88 - 2.25 (m, 3 H)。
步驟 3 ：2-(2-(苯甲氧基)吡啶-4-基)丙-1-醇(D-3 )：
Figure 02_image225
在0℃下向D-2 (6.6 g，30 mmol，1當量)於THF (60 mL)中之溶液中添加BH3 -Me2 S (10 M，8.8 mL，3當量)，且在0℃下攪拌2小時，接著在0℃下將NaOH (6 M，25 mL，5當量)緩慢逐滴添加至混合物中，且在0℃下將H2 O2 (20 g，0.2 mol，17 mL，30%純度，6當量)逐滴添加至混合物中。在25℃下攪拌混合物0.5小時。反應混合物藉由在0℃下添加飽和Na2 SO3 (150 mL)淬滅，且接著用水(50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 30/1至20/1)純化，得到呈黃色油狀物之D-3 (4.5 g，63%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm; 8.03 (d, J=5.6 Hz, 1 H) ;7.38 - 7.64 (m, 2 H) ;7.11 - 7.37 (m, 3 H); 6.87 (dd, J=5.0, 1.4 Hz, 1 H); 6.69 - 6.78 (m, 1 H); 4.86 (s, 2 H); 3.64 (qd, J=10, 6.7 Hz, 2 H); 2.74 - 2.96 (m, 1 H); 1.24 (d, J=7.2 Hz, 3 H)。
藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm × 50 mm，10 μm)；移動相：[0.1% NH3 H2 O MeOH]；B%：25%-25%，3.7；90 min)自D-3 (4.5 g，19 mmol，1當量)分離D-3 之對映異構形式(R)-2-(2-(苯甲氧基)吡啶-4-基)丙-1-醇及(S)-2-(2-(苯甲氧基)吡啶-4-基)丙-1-醇(D-3(1) 及D-3(2) ，立體化學未分配)，得到呈黃色膠狀物之D-3(1) (2 g，44%產率，tR = 1.340 min)及D-3(2) (1.73 g，38%產率，tR = 1.648 min)。
步驟 5 ：4-甲基苯磺酸2-(2-(苯甲氧基)吡啶-4-基)丙酯(D-4 )：
Figure 02_image227
向D-3(1) (2 g，8.2 mmol，1當量)於DCM (20 mL)中之溶液中添加Et3 N (2.5 g，25 mmol，3.4 mL，3當量)及DMAP (0.2 g，1.2 mmol，0.2當量)。溶液在0℃下冷卻，接著添加TsCl (1.2 g，16 mmol，2當量)。在25℃下攪拌溶液16小時。溶液用H2 O (100 mL)稀釋且用EA (100 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 20:1至5:1)純化，得到呈黃色油狀物之D-4(1) (3.2 g，95%產率)。LCMS：tR=0.686 min，(ES+) m/z (M+H)+ =398.6。根據相同程序由D-3(2) 製備D-4(2) (2.5 g，70%產率，80%純度)。
步驟 6 ：(2-(2-(苯甲氧基)吡啶-4-基)丙基)(甲基)亞膦酸乙酯(D-5 )：
Figure 02_image229
將D-4(1) (3.2 g，8.2 mmol，1當量)及二乙氧基(甲基)膦(22 g，0.20 mol，20當量)之混合物脫氣且用N2 吹掃3次。在125℃下攪拌混合物24小時。溶液用H2 O (100 mL)稀釋且用EA (100 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，乙酸乙酯:甲醇 = 10:1)純化，得到呈黃色油狀物之D-5(1) (1.2 g，34%產率，75%純度)。LCMS：tR=0.509 min，(ES+) m/z (M+H)+ =334.1。根據相同程序由D-4(2) 製備D-5(2) (0.33 g，10%產率)。
步驟 7 ： (2-(2-羥基吡啶-4-基)丙基)(甲基)亞膦酸乙酯(Int-D )：
Figure 02_image231
在N2 下向D-5(1) (1.2 g，3.7 mmol，1當量)於MeOH (150 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.1 g，66 mmol，5%純度，18當量)。將懸浮液真空脫氣且用H2 吹掃若干次。在32℃下在H2 (15 psi)下攪拌混合物3小時。過濾溶液且減壓濃縮，得到呈黃色油狀物之Int-D(1) (0.90 g，50%產率，50%純度)。LCMS：tR=0.271 min，(ES+) m/z (M+H)+ =244.1。根據相同程序由D-5(2) 製備Int-D(2) (0.20 g，43%產率，52%純度)。對映異構體Int-D(1) 及Int-D(2) 之特定立體化學未分配。實例 5 ： 甲烷磺酸 ( 反式 )-4-(2- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 環己基 ) 甲酯 (Int-E) 之製備
Figure 02_image233
步驟 1 ： 4-(((全氟丁基)磺醯基)氧基)環己-3-烯甲酸甲酯(E-1 )：
Figure 02_image235
向4-側氧基環己烷甲酸甲酯(15 g，96 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯氟(33 g，0.11 mol)於THF (35 mL)中之溶液。接著將含DBU (17 g，0.11 mol，17 mL)之THF (35 mL)添加至混合物中，且將另一份THF (35 mL)添加至混合物中。在25℃下攪拌混合物12小時。將冰水(300 mL)添加至混合物中，接著添加NaCl (20 g)及EA (300 mL)。攪拌混合物0.5小時。用飽和鹽水(300 mL)洗滌有機相。真空濃縮有機相，得到呈黃色油狀物之E-1 (45 g)，其直接用於下一步驟。
步驟 2 ：2'-氟-5'-甲氧基-2,3,4,5-四氫-[1,1'-聯苯基]-4-甲酸甲酯(E-2 )：
Figure 02_image237
向E-1 (44 g，0.10 mol)於二㗁烷(150 mL)及H2 O (20 mL)中之溶液中添加(2-氟-5-甲氧基-苯基)
Figure 110106877-A0304-12-02
酸(13 g，74 mmol)、K3 PO4 (56 g，272 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (4.0 g，5.0 mmol)。在60℃下攪拌混合物4小時。將混合物倒入H2 O (300 mL)中，接著用乙酸乙酯(300 mL × 2)萃取。真空濃縮有機相，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 30/1至10/1)純化，得到呈無色油狀物之E-2 (14.2 g，73%產率)。LCMS：tR=0.988 min，(ES+ ) m/z (M+H)+ =265.1。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ = 6.98 - 6.90 (m, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 2H), 5.60 (br d,J =2.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 2.53 - 2.25 (m, 4H), 2.18 - 2.06 (m, 1H), 1.88 - 1.72 (m, 1H)。
步驟 3 ：4-(2-氟-5-甲氧基苯基)環己烷甲酸甲酯(E-3 )：
Figure 02_image239
向E-2 (14 g，54 mmol)於THF (150 mL)中之溶液中添加Pd/C (1.4 g，5%)。在15 psi之H2 下在25℃下攪拌混合物12小時。過濾混合物以移除Pd/C。真空濃縮有機相，得到呈無色油狀物之E-3 (14.2 g，99%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ =267.2。
步驟 4 ：4-(2-氟-5-甲氧基苯基)環己烷甲酸(反式)-甲酯(E-4 )：
Figure 02_image241
向E-3 (14 g，53 mmol)於t-BuOH (140 mL)中之溶液中添加t-BuOK (12 g，107 mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時，此時對掌性純度為97.2%。混合物藉由添加飽和NH4 Cl水溶液(200 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(200 mL×2)萃取。真空濃縮有機相，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至1/1)純化，得到呈白色固體狀之E-4 (4.3 g，24%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ =436.3。
步驟 5 ：((反式)-4-(2-氟-5-甲氧基苯基)環己基)甲醇(E-5 )：
Figure 02_image243
在0℃下向E-4 (4.3 g，16 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加LiAlH4 (1.2 g，32 mmol)。在25℃下攪拌混合物2小時。藉由添加H2 O (1.23 mL)來淬滅混合物。添加NaOH (15%水溶液，1.23 mL)及H2 O (3.7 mL)。接著過濾混合物以移除固體，且真空濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD-H 250×30 mm×5 μm；移動相：A：CO2 ；B：含0.1% NH4 OH之EtOH；B%：25%-25%梯度，經3.7 min)純化，得到呈白色固體狀之E-5 (2.3 g，60%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M-OH- ) =221.2。1 H NMR (400MHz, CDCl3 ) δ = 6.96 (dd,J =9.0, 9.8 Hz, 1H), 6.72 (dd,J =3.2, 6.0 Hz, 1H), 6.68 (td,J =3.5, 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.52 (d,J =6.1 Hz, 2H), 2.88 - 2.76 (m, 1H), 1.96 (m, 4H), 1.88 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.55 - 1.43 (m, 2H), 1.16 (m, 2H)。
步驟 6 ：甲烷磺酸((反式)-4-(2-氟-5-甲氧基苯基)環己基)甲酯(Int-E )：
Figure 02_image245
在0℃下向E-5 (4.9 g，21 mmol)及Et3 N (4 g，41 mmol，5.7 mL)於DCM (50 mL)中之溶液中添加MsCl (4.7 g，41 mmol，3.2 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時。將混合物倒入H2 O (50 mL)中，接著用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。真空濃縮有機相，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至3/1)純化，得到呈白色固體狀之Int-E (6.2 g，95%產率)。1 H NMR (400MHz, CD3 OD) δ = 6.92 (dd,J =9.0, 10.0 Hz, 1H), 6.80 (dd,J =3.2, 6.0 Hz, 1H), 6.72 (td,J =3.5, 8.8 Hz, 1H), 4.08 (d,J =6.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 2.80 (m, 1H), 2.00 - 1.88 (m, 4H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.66 - 1.50 (m, 2H), 1.34 - 1.18 (m, 2H)。實例 6 ： (1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲醇 (Int-F) 之製備
Figure 02_image247
步驟 1 ：甲烷磺酸3,3-二甲基丁酯(F-1 )：
Figure 02_image249
在0℃下向3,3-二甲基丁-1-醇(5 g，49 mmol，6.2 mL，1當量)及TEA (12 g，0.12 mol，17 mL，2.5當量)於DCM (50 mL)中之溶液中添加甲烷磺酸甲基磺醯酯(11 g，64 mmol，1.3當量)。在25℃下攪拌反應物2小時。反應混合物藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl水溶液(5 mL)淬滅，且接著用水(100 mL)稀釋，且用EA (100 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(150 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈無色油狀物之F-1 (3.1 g，粗產物)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.96 (s, 9 H) 1.69 (t,J =7.6 Hz, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 4.28 (t,J =7.5 Hz, 2 H)。
步驟 2 ：甲烷磺酸(3,3-二甲基丁基)三苯基鏻(F-2 )：
Figure 02_image251
將F-1 (3.1 g，17 mmol，1當量)及PPh3 (4.5 g，17 mmol，1當量)之混合物在120℃下攪拌16小時。將反應物冷卻至室溫。反應混合物藉由自石油醚溶劑(20 mL)中再結晶而純化，得到呈灰白色固體狀之F-2 (6 g，粗產物)。
步驟 3 ：1-(2-甲醯基-5-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸甲酯(F-3 )：
Figure 02_image253
向2-溴-4-甲氧基-苯甲醛(2.0 g，9.3 mmol，1當量)及哌啶-4-甲酸甲酯(1.3 g，9.3 mmol，1當量)於甲苯(20 mL)中之溶液中添加BINAP (0.23 g，0.37 mmol，0.04當量)及Cs2 CO3 (4.6 g，14 mmol，1.5當量)。接著在N2 氛圍下添加Pd2 (dba)3 (0.17 g，0.19 mmol，0.02當量)。在110℃下攪拌反應物12小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EA (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(100 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀物之F-3 (2.4 g，93%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 278.2
步驟 4 ：1-(2-(4,4-二甲基戊-1-烯-1-基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸(E)-甲酯(F-4 )：
Figure 02_image255
在-78℃下向F-2 (2.3 g，6.5 mmol，1.5當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加n-BuLi (2.5 M於正己烷中，4.3 mL，2.5當量)。在-78℃下攪拌反應物0.5小時，接著逐滴添加F-3 (1.2 g，4.3 mmol，1當量)於THF (10 mL)中之混合物。移除冷浴，且在25℃下攪拌反應物2小時。反應混合物藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)淬滅，用水(50 mL)稀釋，且用EA (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(150 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至100/1)及逆相HPLC (管柱：Welch Ultimate XB_C18 250 × 50 mm × 40 μm；移動相：[A：水(0.1% FA，v/v)，B：ACN]；B%：20%-65%梯度，經40 min)純化，得到呈無色油狀物之F-4 (0.7 g，47%產率)。
步驟 5 ：1-(2-(4,4-二甲基戊基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-甲酸甲酯(F-5 )：
Figure 02_image257
在N2 下向F-4 (1.6 g，4.6 mmol，1當量)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加5% Pd/C (0.4 g)。將懸浮液真空脫氣且用H2 吹掃若干次。在25℃下在H2 (15 psi)下攪拌混合物16小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈無色油狀物之F-5 (1.6 g，99%產率)。
步驟 6 ：(1-(2-(4,4-二甲基戊基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲醇(Int-F )：
Figure 02_image259
在N2 氛圍下在0℃下向F-5 (1.6 g，4.6 mmol，1當量)於THF (20 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (1 M於THF中，14 mL，3當量)。在25℃下攪拌反應物2小時。反應混合物藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl水溶液(10 mL)淬滅，且接著用水(60 mL)稀釋，且用EA (60 mL × 3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(100 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 5/1至3/1)純化，得到呈無色油狀物之Int-F (1.2 g，81%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 320.8。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.12 (d,J =8.4 Hz, 1 H) 6.66 (d,J =2.4 Hz, 1 H) 6.59 (dd,J =8.4, 2.63 Hz, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 3.58 (d,J =6.4 Hz, 2 H) 3.11 (br d,J =11.6 Hz, 2 H) 2.60 - 2.73 (m, 2 H) 2.48 - 2.58 (m, 2 H) 1.83 (br dd,J =12, 1.75 Hz, 2 H) 1.52 - 1.62 (m, 2 H) 1.45 (br d,J =2.4 Hz, 3 H) 1.17 - 1.31 (m, 2 H) 0.89 (s, 9 H)。實例 7 ： (2- 環丙基 -2-(3-((( 反式 )-4-(2- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 ) 膦酸氫甲酯 ( 化合物 1) 之製備
Figure 02_image261
化合物 1
步驟 1 ：(3-(苯甲氧基)苯基)(環丙基)甲醇(1-1) ：
Figure 02_image263
在0℃下向3-(苯甲氧基)苯甲醛(25 g，0.12 mol，1當量)於THF (450 mL)中之溶液中添加溴化環丙基鎂(0.50 M於THF中，0.71 L，3當量)。在25℃下攪拌混合物3小時。反應混合物藉由在0℃下添加水(300 mL)淬滅，接著用乙酸乙酯(300 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(300 mL × 3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(100 mL × 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 10:1至0:1)純化，得到呈黃色油狀物之1-1 (23 g，68%產率，89%純度)。1 H-NMR (DMSO-d6 , 400 MHz): δ = 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.39 (t,J = 7.2 Hz, 2H), 7.33 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.22 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.96 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (dd,J 1 = 2.4 Hz,J 2 = 8 Hz, 1H), 5.14 (d,J = 4.4 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 1.16 - 0.95(m, 1H), 0.48 - 0.28 (d,J = 7.2 Hz, 4H)。
步驟 2 ：(3-(苯甲氧基)苯基)(環丙基)甲酮(1-2) ：
Figure 02_image265
在0℃下向1-1 (23 g，90 mmol，1當量)於DCM (0.23 L)中之溶液中添加DMP (58 g，0.14 mol，42 mL，1.5當量)。在25℃下攪拌混合物5小時。反應混合物用H2 O (100 mL)稀釋且用DCM (100 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(100 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 20:1至5:1)純化，得到呈黃色油狀物之1-2 (16 g，68.02%產率，97%純度)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz):δ = 7.50 - 7.45 (m, 3H), 7.45 - 7.38 (m, 4H), 7.37 ( d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.67 (tt,J1 = 4.8 Hz,J2 =8.0 Hz, 1H), 1.32 - 1.23 (m, 3H), 1.06 (dd,J1 = 3.6 Hz,J2 = 8.0 Hz, 2H)。
步驟 3 ：1-(苯甲氧基)-3-(1-環丙基乙烯基)苯(1-3) ：
Figure 02_image267
在0℃下向溴化甲基三苯基鏻(45 g，0.13 mol，2當量)於THF (0.16 L)中之溶液中添加t-BuOK (1 M，0.13 L，2當量)。在0℃下攪拌反應物30 min，接著在0℃下添加1-2 (16 g，63 mmol，1當量)。在25℃下攪拌反應物2小時。混合物藉由添加水(50 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(300 mL × 2)萃取。合併之有機相用飽和鹽水(100 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 100:1至10:1)純化，得到呈黃色油狀物之1-3 (14 g，71%產率，80%純度)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ = 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.18 - 7.09 (m, 3H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 5.17 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 4.99 (s, 2H), 4.83 (t,J = 1.2 Hz, 1H), 1.58 - 1.46 (m, 1H), 0.77 - 0.67 (m, 2H), 0.53 - 0.43 (m, 2H)。
步驟 4 ：2-(3-(苯甲氧基)苯基)-2-環丙基乙醇(1-4) ：
Figure 02_image269
在0℃下向1-3 (14 g，56 mmol，1當量)於THF (150 mL)中之溶液中添加BH3 .THF (1 M，0.17 L，3當量)後保持30 min。接著在0℃下添加NaOH (6 M，56 mL，6當量)及H2 O2 (130 g，1.1 mol，107 mL，30%純度，20當量)，且在25℃下攪拌混合物1.5小時。混合物藉由添加水(50 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(200 mL × 2)萃取。合併之有機相用飽和鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 20:1至3:1)純化，得到呈無色油狀物之1-4 (11 g，70%產率，94%純度)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ = 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.27 (s, 2H), 7.24 - 7.18 (m, 1H), 7.14 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.81 - 6.78 (m, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.86 - 3.63 (m, 2H), 1.91 - 1.84 (m, 1H), 1.44 (s, 1H), 0.93 - 0.82 (m, 1H), 0.56 - 0.45 (m, 1H), 0.38 - 0.28 (m, 1H), 0.22 - 0.15 (m, 1H), 0.02 - 0.05 (m, 1H)。
步驟 5 ：1-(苯甲氧基)-3-(1-環丙基-2-碘乙基)苯(1-5) ：
Figure 02_image271
將PPh3 (7.6 g，29 mmol，1.5當量)及咪唑(2.0 g，29 mmol，1.5當量)溶解於DCM (50 mL)中，且攪拌溶液5分鐘。接著添加I2 (7.4 g，29 mmol，5.9 mL，1.5當量)，且攪拌混合物10分鐘。逐滴添加1-4 (5.2 g，19 mmol，1當量)之DCM (170 mL)溶液，且在25℃下攪拌混合物1小時。將混合物倒入水(50 mL)中，且用二氯甲烷(100 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(50 mL × 2)洗滌且真空濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 1:0至100:1)純化，得到呈白色固體狀之1-5 (6.5 g，89%產率)。1 H-NMR (CDCl3 , 400 MHz): δ = 7.27 (s, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.73 - 6.65 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 3.41 - 3.37 (m, 1H), 3.31 - 3.27 (m, 1H), 1.94 - 1.88 (m, 1H), 0.93 - 0.90 (m, 1H), 0.52 - 0.40 (m, 1H), 0.34 - 0.12 (m, 2H), 0.03- -0.05 (m, 1H)。
步驟 6 ：(2-(3-(苯甲氧基)苯基)-2-環丙基乙基)膦酸二甲酯(1-6) ：
Figure 02_image273
將1-5 (13 g，34 mmol，1當量)於磷酸三甲酯(130 mL)中之溶液在微波中在135℃下攪拌2小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋且用乙酸乙酯(100 mL × 3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(20 mL × 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 50/1至5:1)純化，得到呈無色油狀物之1-6 (3.5 g，28%產率，98%純度)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 361.1。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz):δ = 7.27 (s, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.18 - 7.13 (m, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 1H), 6.76 - 6.65 (m, 3H), 4.90 (s, 2H), 4.25 - 4.02 (m, 1H), 3.46 - 3.34 (m, 3H), 3.27 (d,J = 10.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.04 (m, 2H), 0.97 - 0.78 (m, 1H), 0.52 - 0.40 (m, 1H), 0.34 - 0.12 (m, 2H), 0.03- -0.05 (m, 1H)。
步驟 7 ：(2-環丙基-2-(3-羥基苯基)乙基)膦酸二甲酯(1-7 )：
Figure 02_image275
向1-6 (0.40 g，1.1 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.40 g，5%)。在50 psi之H2 下在25℃下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈無色油狀物之1-7 (0.24 mg)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 271.1。
步驟 8 ：(2-環丙基-2-(3-(((反式)-4-(2-氟-5-甲氧基苯基)環己基)甲氧基)苯基)乙基)膦酸二甲酯(1-8 )：
Figure 02_image277
向1-7 (0.12 g，0.44 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (61 mg，0.44 mmol，1當量)及Int-E (0.14 mg，0.44 mmol，1當量)。在80℃下攪拌混合物48小時。反應混合物用H2 O (50 mL)稀釋且用EA (50 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(25 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO2 ，PE:EA = 1:1)純化，得到呈無色油狀物之1-8 (60 mg，20%產率，71%純度)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 491.3。
步驟 9 ： (2- 環丙基 -2-(3-((( 反式 )-4-(2- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 ) 膦酸氫甲酯 ( 化合物 1) ：
Figure 02_image279
向1-8 (60 mg，120 mol，1當量)於THF (0.6 mL)、MeOH (0.6 mL)及H2 O (0.6 mL)中之溶液中添加NaOH (50 mg，1.2 mmol，10當量)。在25℃下攪拌混合物12小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物，且用0.2 M HCl水溶液將pH調節至10。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Gemini NX-C18 (75×30 mm×3 μm)；移動相：A：水(10 mM NH4 HCO3 )，B：ACN；B%：24%-54%梯度，經10 min)純化，得到呈灰色固體狀之化合物 1 (2.4 mg，4.0%產率，98%純度)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 477.2。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz): δ = 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 3H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 3.83 (d, J = 6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.35 (d, J = 10.8 Hz, 3H), 2.90 - 2.77 (m, 1H), 2.28 - 2.15 (m, 3H), 2.05 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 3H), 1.58 (m, 2H), 1.38 - 1.21 (m, 2H), 1.11 (m, 1H), 0.64 - 0.52 (m, 1H), 0.42 - 0.27 (m, 2H), 0.17 - 0.05 (m, 1H)。實例 8 ： (2- 環丙基 -2-(3-((( 反式 )-4-(2- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 ) 膦酸 ( 化合物 2) 之製備
Figure 02_image281
向1-8 (18 mg，0.04 mmol，1當量)於CHCl3 (0.5 mL)中之溶液中添加TMSBr (17 mg，0.11 mmol，14 μL，3當量)。在25℃下攪拌混合物2小時。反應混合物用H2 O (3 mL)稀釋且用DCM (10 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(3 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：3_Phenomenex Luna C18 75×30 mm×3 μm；移動相：A：水(0.225% FA)，B：ACN；B%：60%-90%梯度，經7 min)純化，得到呈灰色固體狀之化合物 2 (4.0 mg，23%產率，97%純度)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 463.2。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz):δ = 7.17 (t,J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.89 (m, 1H), 6.85 - 6.78 (m, 3H), 6.76 - 6.68 (m, 2H), 3.83 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.35 - 2.11 (m, 3H), 2.05 (d,J = 11.2 Hz, 2H), 1.96 - 1.80 (m, 3H), 1.65 -1.50(m, 2H), 1.36-1.23 (m, 2H), 1.13 (s, 1H), 0.65 - 0.52 (m, 1H), 0.43 - 0.31 (m, 2H), 0.15 - 0.05 (m, 1H)。實例 9 ： 2- 環丙基 -2-(3-((( 反式 )-4-(2- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 乙烷磺酸 ( 化合物 3) 之製備
Figure 02_image283
化合物 3
步驟 1 ：3-(1-環丙基-2-羥基乙基)苯酚(3-1 )：
Figure 02_image285
在N2 下向1-4 (1.1 g，4.1 mmol，1.0當量)於THF (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.21 g，0.41 mmol，10%純度，0.10當量)。將懸浮液真空脫氣且用H2 吹掃若干次。在50℃下在H2 (15 psi)下攪拌混合物2小時。過濾混合物且濃縮，且藉由製備型TLC (SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 0:1，Rf = 0.3)純化，得到呈無色油狀物之3-1 (0.70 g，3.9 mmol，95.81%產率)。
步驟 2 ：2-環丙基-2-(3-(((反式)-4-(2-氟-5-甲氧基苯基)環己基)甲氧基)苯基)乙醇(3-2 )：
Figure 02_image287
向3-1 (0.25 g，1.4 mmol，1.2當量)及Int-E (0.22 g，1.2 mmol，1當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (0.19 g，1.4 mmol，1.2當量)。在80℃下攪拌混合物12小時。將混合物倒入水(5 mL)中且用乙酸乙酯(10 mL × 2)萃取。合併之有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)純化，得到呈無色油狀物之3-2 (0.40 g，1.0 mmol，76%產率)。
步驟 3 ：甲烷磺酸2-環丙基-2-(3-(((反式)-4-(2-氟-5-甲氧基苯基)環己基)甲氧基)苯基)乙酯(3-3 )：
Figure 02_image289
在0℃下向3-2 (0.40 g，1.0 mmol，1.0當量)及TEA (0.51 g，5.0 mmol，0.70 mL，5.0當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加MsCl (0.23 g，2.0 mmol，2當量)。在25℃下攪拌混合物1小時。混合物藉由水(5 mL)淬滅且用DCM (10 mL × 2)萃取。合併之有機相用鹽水(5 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)純化，得到呈無色油狀物之3-3 (0.39 g，0.82 mol，82%產率)。
步驟 4 ：2-((反式)-4-((3-(1-環丙基-2-碘乙基)苯氧基)甲基)環己基)-1-氟-4-甲氧基苯(3-4 )：
Figure 02_image291
向3-3 (0.34 g，0.71 mmol，1.0當量)於丙酮(5.0 mL)中之溶液中添加NaI (0.53 g，3.6 mmol，5.0當量)。在60℃下攪拌混合物12小時。用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取混合物。合併之有機相用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 3:1)純化，得到呈無色油狀物之3-4 (0.32 g，88%產率)。1 H-NMR (400MHz, CDCl3 ) δ 7.26 - 7.23 (m, 1H), 6.94 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.85 - 6.75 (m, 4H), 6.67 (td, J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.61 - 3.56 (m, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 2.86 (br t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.02 (m, 3H), 2.02 - 1.83 (m, 3H), 1.35 - 1.23 (m, 3H), 1.14 - 1.04 (m, 1H), 0.92 - 0.82 (m, 1H), 0.71 (m, 1H), 0.56 - 0.46 (m, 1H), 0.36 (m, 1H), 0.23 - 0.12 (m, 1H)。
步驟 5 ： 2- 環丙基 -2-(3-((( 反式 )-4-(2- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 乙烷磺酸 ( 化合物 3) ：
Figure 02_image293
向3-4 (0.16 g，0.31 mmol，1當量)於H2 O (5.0 mL)及EtOH (50 mL)中之溶液中添加Na2 SO3 (79 mg，0.63 mmol，2.0當量)。在90℃下攪拌混合物2天。濃縮混合物以移除EtOH。用HCl水溶液(1.0 M)將水相之pH調節至pH = 5至6，且用乙酸乙酯(20 mL × 2)萃取。合併之有機相用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (SiO2 ，乙酸乙酯:甲醇 = 5:1)純化，得到呈白色固體狀之化合物 3 (21 mg，14%產率，98%純度)。LCMS：tR = 1.335 min，(ES+) m/z (M+H)+ = 463.1。1 H-NMR (400MHz, CD3 OD) δ 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 3H), 6.76 - 6.67 (m, 2H), 3.83 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.76 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 2.89 - 2.79 (m, 1H), 2.54 - 2.44 (m, 1H), 2.05 (br d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.90 (br d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.58 (q, J = 13.2 Hz, 2H), 1.37 - 1.23 (m, 4H), 1.20 - 1.09 (m, 1H), 0.63 - 0.53 (m, 1H), 0.44 - 0.32 (m, 2H), 0.18 - 0.07 (m, 1H)。實例 10 ： (1- 環丙基 -1-(3-((( 反式 )-4-(2- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙 -2- 基 ) 膦酸 ( 化合物 4) 之製備
Figure 02_image295
化合物 4
步驟 1 ：(1-(3-(苯甲氧基)苯基)-1-環丙基丙-2-基)膦酸二甲酯(4-1) ：
Figure 02_image297
在-78℃下向1-6 (3.5 g，9.7 mmol，1當量)於THF (35 mL)中之溶液中添加n -BuLi (2.5 M於正己烷中，39 mL，10當量)。接著在相同溫度下緩慢添加MeI (28 g，190 mmol，12 mL，20當量)，且在25℃下攪拌混合物2小時。反應混合物藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl水溶液(20 mL)淬滅，用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，且用乙酸乙酯(50 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(20 mL × 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 5:1至3:1)純化，得到呈黃色油狀物之4-1 (220 mg，5.8%產率，95%純度)。LCMS：tR= 0.944 min，(ES+ ) m/z (M+H)+ = 375.1。
步驟 2 ：(1-環丙基-1-(3-羥基苯基)丙-2-基)膦酸二甲酯(4-2) ：
Figure 02_image299
向4-1 (0.22 g，0.59 mmol，1當量)於MeOH (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (0.28 g，5%)。在H2 (50 psi)下在25℃下攪拌混合物12小時。過濾反應物且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 3:1至1:1)純化，得到呈無色油狀物之4-2 (0.11 mg，60%產率，91%純度)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 285.1。
步驟 3 ：(1-環丙基-1-(3-(((反式)-4-(2-氟-5-甲氧基苯基)環己基)甲氧基)苯基)丙-2-基)膦酸二甲酯(4-3 )：
Figure 02_image301
向4-2 (55 mg，0.19 mmol，1當量)及Int-E (61 mg，0.19 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (27 mg，0.19 mmol，1當量)。在80℃下攪拌混合物24小時。反應混合物用H2 O (5 mL)稀釋且用EA (20 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(5 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO2 ，PE:EA = 1:1)純化，得到呈無色油狀物之4-3 (30 mg，27%產率，89%純度)。LCMS：tR= 1.076 min，(ES+ ) m/z (M+H)+ = 505.2。
步驟 4 ： (1- 環丙基 -1-(3-((( 反式 )-4-(2- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙 -2- 基 ) 膦酸 ( 化合物 4) ：
Figure 02_image303
向4-3 (30 mg，60 μmol，1當量)於CHCl3 (0.5 mL)中之溶液中添加TMSBr (27 mg，0.18 mmol，3當量)。在25℃下攪拌混合物2小時。反應混合物用H2 O (5 mL)稀釋且用DCM (20 mL× 2)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(5 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Unisil 3-100 C18 Ultra 150×50 mm×3 μm；移動相：A：水(0.225% FA)，B：ACN；B%：50%-80%梯度，經10 min)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物 4 (5.5 mg，19%產率，98%純度)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 477.2。1 H-NMR (CD3 OD, 400 MHz):δ = 7.23 - 7.11 (m, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 1H), 6.85 - 6.78(m, 2H), 6.77 - 6.68 (m, 2H), 3.82 (d,J = 6 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.81 (s, 1H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.17 (s, 1H), 2.08 - 1.99 (m, 1H), 2.05 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 1.91 (d,J = 11.6 Hz, 2H), 1.96 - 1.85 (m, 1H), 1.68 - 1.50 (m, 2H), 1.36 - 1.19 (m, 5H), 1.05 (dd,J 1 = 6.8 Hz,J 2 =17.2 Hz, 1H), 0.78 - 0.33 (m, 3H), 0.04 - -0.15 (m, 1H)。實例 11 ： (2- 環丙基 -2-(3-((( 反式 )-4-(2- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 5 、 6 、 7 、 8) 之製備
Figure 02_image305
化合物 5 、 6 、 7 、 8 ( 非對映異構體 )
步驟 7 ： (2-環丙基-2-(3-(((反式)-4-(2-氟-5-甲氧基苯基)環己基)甲氧基)苯基)乙基)(甲基)亞膦酸乙酯(5-1 )：
Figure 02_image307
*各化合物之絕對立體化學未確定
向Int-E (0.33 g，1.2 mmol，1當量)於DMF (5.0 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (0.34 g，2.5 mmol，2當量)及R,S-Int-A (0.39 g，1.2 mmol，1當量)。在80℃下攪拌混合物72小時。混合物藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 250×50 mm×10 μm；移動相：A：水(0.1% FA)，B：ACN；B%：20%-30%梯度，經10 min)純化，得到呈白色油狀物之5-1 (0.25 g，41%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 489.3。
5-1 藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H (250×30 mm×5 μm)；移動相：[A：CO2 ；B：含0.1% NH4 OH之EtOH]；B%：15%)進一步分離，得到分別呈白色油狀物之5-1- 峰 1 (tR = 0.937 min)及5-1- 峰 2 (tR = 1.009 min)。5-1- 峰 1 藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS (250×30 mm×10 μm)；移動相：A：[CO2 ；B：含0.1% NH4 OH之EtOH]；B%：50%)分離，得到分別呈白色油狀物之5-1- 峰 1-1 (tR = 1.54 min)及5-1- 峰 1-2 (tR = 1.714 min)。5-1- 峰 2 藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AS (250×30 mm×10 μm)；移動相：A：[CO2 ；B：含0.1% NH4 OH之EtOH]；B%：50%)分離，得到分別呈白色油狀物之5-1- 峰 2-1 (tR = 1.865 min)及5-1- 峰 2-2 (tR = 1.707 min)。
各化合物之絕對立體化學未確定。
步驟 8 ： (2- 環丙基 -2-(3-((( 反式 )-4-(2- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 5 、 6 、 7 、 8) ：
Figure 02_image309
*各化合物之絕對立體化學未確定
向5-1 之每一峰(1當量)於MeOH、H2 O、THF (1:1:1) ×中之單獨溶液中添加LiOH (7當量)。在30℃下攪拌各混合物48小時。減壓濃縮各反應混合物，得到殘餘物。各殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150×25 mm×5 μm；移動相：A：水(0.05%氫氧化氨v/v)，B：ACN；B%：17%-47%梯度，經10 min)純化且凍乾，得到分別呈白色固體狀之化合物 5 、 6 、 7 、 8 。
化合物 5 [來自5-1- 峰 1-1 (tR = 1.54 min)]。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 461.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.23 - 7.15 (m, 1H), 6.93 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.82 - 6.78 (m, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.90 - 2.76 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 3H), 2.11 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.82 (m, 3H), 1.66 - 1.51 (m, 2H), 1.39 - 1.23 (m, 2H), 1.15 - 1.03 (m, 1H), 0.85 (d, J = 14 Hz, 3H), 0.64 - 0.52 (m, 1H), 0.43 - 0.28 (m, 2H), 0.23 - 0.08 (m, 1H)。
化合物 6 [來自5-1- 峰 1-2 (tR = 1.714 min)]。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 461.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 2H), 6.83 - 6.78 (m, 1H), 6.77 - 6.67 (m, 2H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.90 - 2.75 (m, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 3H), 1.95 - 1.84 (m, 3H), 1.67 - 1.49 (m, 2H), 1.38 - 1.22 (m, 2H), 1.14 - 1.00 (m, 1H), 0.76 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 0.61 - 0.48 (m, 1H), 0.41 - 0.29 (m, 2H), 0.21 - 0.09 (m, 1H)。
化合物 7 [來自5-1- 峰 2-2 (tR = 1.707 min)]。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 461.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.83 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.29 - 2.11 (m, 3H), 2.05 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.91 (m, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 2H), 1.17 - 1.02 (m, 1H), 0.87 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 0.64 - 0.51 (m, 1H), 0.44 - 0.25 (m, 2H), 0.23 - 0.07 (m, 1H)。
化合物 8 [來自5-1- 峰 2-1 (tR = 1.865 min)]。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 461.2。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 7.20 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.89 (m, 1H), 6.88 - 6.83 (m, 2H), 6.83 - 6.73 (m, 2H), 6.73 - 6.66 (m, 1H), 3.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.83 (t, J = 12 Hz, 1H), 2.29 - 2.11 (m, 3H), 2.05 (d, J =2.4, 12.0 Hz, 2H), 1.91 m, 3H), 1.67 - 1.48 (m, 2H), 1.39 - 1.20 (m, 2H), 1.17 - 1.02 (m, 1H), 0.87 (d, J = 14.0 Hz, 3H), 0.64 - 0.51 (m, 1H), 0.44 - 0.25 (m, 2H), 0.23 - 0.07 (m, 1H)。
各化合物之絕對立體化學未確定。實例 12 ： ((S)-2- 環丙基 -2-(2-((( 反式 )-4-(2- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 9)
Figure 02_image311
化合物 9
步驟 1 ：2-((反式)-4-(氯甲基)環己基)-1-氟-4-甲氧基苯(9-1 )：
Figure 02_image313
向C-5 (6.5 g，27 mmol，1.0當量)於甲苯(90 mL)中之溶液中添加吡啶(0.92 g，11 mmol，0.9 mL，0.40當量)，且在45℃下攪拌混合物1 h。接著在45℃下添加SOCl2 (4.9 g，41 mmol，3.0 mL，1.5當量)。在100℃下攪拌混合物4 h。反應混合物用H2 O (20 mL)稀釋且用EtOAc (40 mL×2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚:乙酸乙酯 = 10:1至5:1)純化，得到呈黃色油狀物之9-1 (6.6 g，25 mmol，95%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 -d) δ 6.92 (t,J = 9.6 Hz, 1H), 6.74 (dd,J = 3.2, 6.0 Hz, 1H), 6.66 (td,J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.44 (d,J = 6.0 Hz, 2H), 2.87 - 2.73 (m, 1H), 2.06 - 1.89 (m, 4H), 1.73 (dtd,J = 2.8, 6.0, 12.0 Hz, 1H), 1.57 - 1.43 (m, 2H), 1.29 - 1.15 (m, 2H)。
步驟 2 ：((S)-2-環丙基-2-(2-(((反式)-4-(2-氟-5-甲氧基苯基)環己基)甲氧基)吡啶-4-基)乙基)(甲基)亞膦酸乙酯(9-2 )：
Figure 02_image315
向Int-B (0.20 g，0.74 mmol，1.0當量)於DMF (5 mL)中之溶液中添加9-1 (0.20 g，0.78 mmol，1.0當量)及K2 CO3 (0.21 g，1.5 mmol，2.0當量)。在90℃下攪拌混合物16小時。將反應混合物分配於水(20 mL)與乙酸乙酯(50 mL)之間。有機相用鹽水(10 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，乙酸乙酯:甲醇 = 50:1至5:1)純化，得到呈白色油狀物之9-2 (0.10 g，28%產率)。1 HNMR (400 MHz, CDCl3 -d) δ 8.13 - 8.06 (m, 1H), 6.93 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 2H), 6.69 - 6.63 (m, 2H), 4.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.08 - 3.82 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.91 - 2.79 (m, 1H), 2.35 - 2.12 (m, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 2H), 1.95 (br d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.53 (dq, J = 2.8, 12.8 Hz, 2H), 1.37 - 1.13 (m, 8H), 1.12 - 1.00 (m, 1H), 0.70 - 0.60 (m, 1H), 0.53 - 0.35 (m, 2H), 0.25 - 0.15 (m, 1H)。
步驟 3 ： ((S)-2- 環丙基 -2-(2-((( 反式 )-4-(2- 氟 -5- 甲氧基苯基 ) 環己基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 9) ：
Figure 02_image317
向9-2 (80 mg，0.16 mmol，1.0當量)於EtOH (1 mL)、THF (1 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加LiOH·H2 O (69 mg，1.6 mmol，10當量)。在70℃下攪拌混合物16小時。反應混合物用1N HCl水溶液酸化至pH 3且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40 mm×10 μm；移動相：[A：水含0.05% NH4 OH + 10 mM NH4 HCO3 ；B：ACN]；B%：15%-50%，經8 min)純化，得到呈白色固體狀之化合物 9 (57 mg，72%產率，99%純度，銨鹽)。LCMS：(ES+) m/z (M+H)+ = 462.1。1 HNMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.03 - 7.98 (m, 1H), 6.97 - 6.88 (m, 2H), 6.80 (dd,J = 3.2, 6.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.70 (td,J = 3.6, 8.8 Hz, 1H), 4.10 (d,J = 6.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.83 (tt, J = 3.2, 12.1 Hz, 1H), 2.28 - 2.11 (m, 3H), 2.09 - 1.99 (m, 2H), 1.96 - 1.81 (m, 3H), 1.58 (dq,J = 2.8, 12.8 Hz, 2H), 1.30 (dq,J = 3.2, 12.8 Hz, 2H), 1.15 - 1.05 (m, 1H), 1.01 (d,J = 13.6 Hz, 3H), 0.67 - 0.57 (m, 1H), 0.46 - 0.36 (m, 2H), 0.21 - 0.12 (m, 1H)。實例 13 ： ((S)-2- 環丙基 -2-(3-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 10) 之製備
Figure 02_image319
化合物 10
步驟 1 ：((S)-2-環丙基-2-(3-((1-(2-(4,4-二甲基戊基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)乙基)(甲基)亞膦酸乙酯(10-1 )：
Figure 02_image321
向Int-F (0.1 g，0.31 mmol，1當量)及Int-A (84 mg，0.31 mmol，1當量)於DCM (2 mL)中之溶液中添加DIAD (82 mg，0.41 mmol，79 μL，1.3當量)及PPh3 (0.12 g，0.47 mmol，1.5當量)。在25℃下攪拌反應物12小時。反應混合物用水(20 mL)稀釋且用EA (20 mL × 3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(40 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150 × 25 mm × 10 μm；移動相：[A：水(0.1% TFA)，B：ACN]；B%：60%-90%)純化，得到呈黃色油狀物之10-1 (0.12 g，67%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 570.4。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 7.29 (s, 1 H) 7.21 - 7.26 (m, 1 H) 6.89 - 6.98 (m, 1 H) 6.74 - 6.88 (m, 4 H) 3.85 - 4.10 (m, 4 H) 3.83 (s, 3 H) 3.56 - 3.68 (m, 2 H) 3.12 - 3.27 (m, 2 H) 2.68 - 2.77 (m, 4 H) 2.29 - 2.42 (m, 2 H) 2.17 (br s, 2 H) 2.12 (br s, 5 H) 1.53 - 1.68 (m, 2 H) 1.18 - 1.26 (m, 3 H) 1.06 (d,J =14 Hz, 3 H) 0.89 (s, 9 H) 0.56 - 0.70 (m, 1 H) 0.41 - 0.52 (m, 1 H) 0.28 - 0.40 (m, 1 H) 0.15 - 0.25 (m, 1 H)。
步驟 2 ： ((S)-2- 環丙基 -2-(3-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 乙基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 10) ：
Figure 02_image323
向10-1 (0.12 g，0.21 mol，1當量)於MeOH (1 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加NaOH (84 mg，2.1 mmol，10當量)。在80℃下攪拌反應物20小時。過濾反應混合物，且濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters XBridge 150 × 25 mm × 10 μm；移動相：[A：水(10 mM NH4 HCO3 )，B：ACN]；B%：45%-75%)純化，得到呈白色固體狀之化合物 10 (49 mg，43%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 542.9。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 7.18 (t,J =8.00 Hz, 1 H) 7.06 (d,J =8.38 Hz, 1 H) 6.81 - 6.92 (m, 2 H) 6.75 (br d,J =7.25 Hz, 1 H) 6.67 (d,J =2.50 Hz, 1 H) 6.57 (dd,J =8.32, 2.56 Hz, 1 H) 3.84 - 4.00 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 3.07 (br d,J =11.26 Hz, 2 H) 2.70 (br t,J =11.44 Hz, 2 H) 2.55 (t,J =7.82 Hz, 2 H) 2.15 - 2.28 (m, 1 H) 2.01 - 2.15 (m, 2 H) 1.81 - 2.00 (m, 3 H) 1.49 - 1.68 (m, 4 H) 1.27 (s, 2 H) 0.99 - 1.16 (m, 1 H) 0.89 (s, 9 H) 0.73 (br d,J =13.63 Hz, 3 H) 0.48 - 0.64 (m, 1 H) 0.34 (br s, 2 H) 0.07 - 0.21 (m, 1 H)。實例 14 ： ((S)-2- 環丙基 -2-(2-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 11) 之製備
Figure 02_image325
化合物 11
步驟 1 ：4-(溴甲基)-1-(2-(4,4-二甲基戊基)-5-甲氧基苯基)哌啶(11-1 )：
Figure 02_image327
在0℃下向Int-F (1.2 g，3.9 mmol，1當量)於DCM (12 mL)中之溶液中添加CBr4 (1.8 g，5.4 mmol，1.4當量)及PPh3 (1.4 g，5.4 mmol，1.4當量)。在25℃下攪拌反應混合物1小時。將合併之反應混合物真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至5/1)純化，得到呈棕色油狀物之11-1 (1.7 g，54%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 382.2。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ (ppm) = 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.53 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.38 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.22 - 3.04 (m, 2H), 2.66 (br s, 2H), 2.54 (br t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.95 (br d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.86 - 1.73 (m, 1H), 1.60 - 1.43 (m, 4H), 1.28 - 1.24 (m, 2H), 0.89 (s, 9H)。
步驟 2 ：((S)-2-環丙基-2-(2-((1-(2-(4,4-二甲基戊基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)吡啶-4-基)乙基)(甲基)亞膦酸乙酯(11-2) ：
Figure 02_image329
向11-1 及Int-B (0.14 g，0.52 mol，2當量)於甲苯(2 mL)中之溶液中添加Ag2 CO3 (0.11 g，0.39 mol，1.5當量)。在80℃下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物且真空濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (SiO2 ，EA:MeOH = 10:1)純化，得到呈黃色油狀物之11-2 (39 mg，24%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 571.4。
步驟 3 ： ((S)-2- 環丙基 -2-(2-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 乙基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 11) ：
Figure 02_image331
向11-2 (39 mg，68 μmol，1當量)於MeOH (1 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加NaOH (41 mg，1.0 mmol，15當量)。在80℃下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物且真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150×25 mm×10 μm；移動相：[A：水(0.1% TFA)，B：xs ACN]；B%：30%-60%)純化，得到呈黃色油狀物之化合物 11 (18 mg，44%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 543.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm) = 8.28 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.70 - 4.56 (m, 2H), 4.18 - 3.91 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.80 - 3.64 (m, 1H), 3.16 - 2.97 (m, 1H), 2.84 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.65 - 2.35 (m, 4H), 2.31 - 2.14 (m, 3H), 1.73 - 1.57 (m, 2H), 1.45 (d, J = 14 Hz, 3H), 1.39 - 1.31 (m, 2H), 1.26 - 1.20 (m, 1H), 0.91 (s, 9H), 0.80 - 0.69 (m, 1H), 0.55 - 0.44 (m, 2H), 0.36 - 0.26 (m, 1H)。實例 15 ： ((R)-2-(2-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 12) 之製備
Figure 02_image333
根據實例14由起始試劑11-1 及(R )-Int-D 製備化合物 12 。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ =517.5。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.27 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 7.44 - 7.57 (m, 2 H) 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1 H) 7.21 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.11 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 4.56 - 4.66 (m, 2 H) 3.92 - 4.20 (m, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 3.71 (br s, 1 H) 3.47 (br dd, J=9.6, 7.2 Hz, 1 H) 2.95 - 3.12 (m, 1 H) 2.83 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.60 - 2.58 (m, 1 H) 2.14 - 2.38 (m, 5 H) 1.61 - 1.72 (m, 2 H) 1.42 - 1.55 (m, 6 H) 1.33 - 1.40 (m, 2 H) 0.93 (s, 9 H)。實例 16 ： ((S)-2-(2-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 吡啶 -4- 基 ) 丙基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 13) 之製備
Figure 02_image335
根據實例14由起始試劑11-1 及(S )-Int-D 製備化合物 13 。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ =517.5。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 8.23 (d, J=6.0 Hz, 1 H) 7.40 - 7.52 (m, 2 H) 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.08 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H) 4.52 - 4.63 (m, 2 H) 3.89 - 4.19 (m, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 3.59 - 3.74 (m, 1 H) 3.38 - 3.49 (m, 1 H) 2.92 - 3.08 (m, 1 H) 2.79 (t, J=7.6 Hz, 2 H) 2.50 - 2.63 (m, 1 H) 2.11 - 2.34 (m, 5 H) 1.59 - 1.69 (m, 2 H) 1.38 - 1.53 (m, 6 H) 1.30 - 1.38 (m, 2 H) 0.90 (s, 9 H)。實例 17 ： ((R)-2-(3-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 14)
Figure 02_image337
化合物 14
步驟 1 ：((R)-2-(3-((1-(2-(4,4-二甲基戊基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙基)(甲基)亞膦酸乙酯(14-1) ：
Figure 02_image339
向11-1 (0.1 g，0.26 mol，1當量)及Int-C(1) (0.13 mg，0.52 mol，2當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (0.11 g，0.78 mol，3當量)。在60℃下攪拌混合物16小時。反應混合物藉由在25℃下添加H2 O (4 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(3 mL × 3)稀釋。合併之有機層用飽和鹽水(3 mL × 3)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO2 ，EA:MeOH = 10:1，Rf = 0.43)純化，得到呈黃色油狀物之14-1 (55 mg，34%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 544.5。
步驟 2 ： ((R)-2-(3-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 14) ：
Figure 02_image341
向14-1 (87 mg，0.16 mol，1當量)於MeOH (1 mL)及H2 O (1 mL)中之溶液中添加NaOH (96 mg，2.4 mmol，15當量)。在80℃下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物，真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC (TFA條件，管柱：Phenomenex Luna C18 150 × 25 mm × 10 μm；移動相：[水(0.1% TFA)-ACN]；B%：35%-65%，10 min)純化，得到呈黃色油狀物之化合物 14 (8.7 mg，10%產率)。LCMS：tR =0.567 min，(ES+ ) m/z (M+H)+ = 516.7。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm) = 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 4.08 - 3.88 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.96 (m, 1H), 2.76 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.54 (m, 1H), 2.20 - 2.01 (m, 5H), 1.71 - 1.54 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 5H), 1.11 (d, J = 14 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H)。實例 18 ： ((S)-2-(3-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 15) 之製備
Figure 02_image343
化合物 15
步驟 1 ：((S)-2-(3-((1-(2-(4,4-二甲基戊基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙基)(甲基)亞膦酸乙酯(15-1) ：
Figure 02_image345
根據實例17由起始試劑11-1 及Int-C(2) 製備15-1 (25 mg，16%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 544.7。
步驟 2 ： ((S)-2-(3-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙基 )( 甲基 ) 次膦酸 ) ( 化合物 15) ：
Figure 02_image347
根據實例17由15-1 製備化合物 15 (15 mg，21%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ =516.5。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ (ppm) = 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 1.6, 8 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 4.06 - 3.90 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.67 (m,1H), 3.15 (m,1H), 3.03 - 2.90 (m, 1H), 2.77 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.60 - 2.47 (m, 1H), 2.22 - 2.01 (m, 5H), 1.70 - 1.51 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 5H), 1.12 (d, J = 14.4 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H)。實例 19 ： (1-(3-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙 -2- 基 ) 膦酸 ( 化合物 16) 之製備
Figure 02_image349
化合物 16
步驟 1 ：2-(3-(苯甲氧基)苯基)乙-1-醇(16-1 )：
Figure 02_image351
在N2 下在-78℃下，向1-(苯甲氧基)-3-溴苯(25 g，95 mmol，1當量)於THF (250 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M於正己烷中，42 mL，1.1當量)，接著逐滴添加環氧乙烷(13 g，0.29 mol，14 mL，3當量)。將混合物升溫至25℃且攪拌2小時。在冰浴中將反應混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液(400 mL)中，且用EA (150 mL × 2)萃取。濃縮合併之有機層，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash®二氧化矽急驟管柱，0至20%乙酸乙酯/石油醚梯度之溶離劑)純化，得到呈無色油狀物之16-1 (10 g，46%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.46-7.38 (m, 5H), 7.27-7.25 (m, 1H), 6.88-6.84 (m, 3H), 5.08 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
步驟 2 ：1-(苯甲氧基)-3-(2-碘乙基)苯(16-2 )：
Figure 02_image353
在0℃下向16-1 (9.0 g，39 mmol，1當量)、咪唑(3.2 g，47 mmol，1.2當量)及三苯膦(12 g，47 mmol，1.2當量)於THF (180 mL)中之溶液中逐滴添加碘(12 g，47 mmol，1.2當量)於THF (90 mL)中之溶液。在25℃下攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 100/1至60/1)純化，得到呈黃色油狀物之16-2 (12 g，90%產率)。
步驟 3 ：(3-(苯甲氧基)苯乙基)膦酸二乙酯(16-3 )：
Figure 02_image355
將16-2 (7 g，21 mmol，1當量)及亞磷酸三乙酯(69 g，0.41 mol，71 mL，20當量)之混合物在130℃下攪拌12小時。反應混合物用水(300 mL)稀釋且用EA (200 mL × 2)萃取。濃縮合併之有機層，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 250 × 50 mm × 10 μm；移動相：[A：水(0.1% FA，v/v)，B：ACN]；B%：40%-70%梯度，經30 min)純化，得到呈無色油狀物之16-3 (7 g，95%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ =349.3。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.36-7.27 (m, 5H), 7.25-7.14 (m, 1H), 6.76-6.72 (m, 3H), 4.98 (s, 2H), 4.07-3.99 (m, 4H), 2.85-2.78 (m, 2H), 2.02-1.95 (m, 2H), 1.25 (t, J=6.8Hz, 6H)。
步驟 4 ：(1-(3-(苯甲氧基)苯基)丙-2-基)膦酸二乙酯(16-4 )：
Figure 02_image357
在-78℃下向16-3 (1.2 g，3.4 mmol，1當量)於THF (12 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (2 M於THF中，6.9 mL，4當量)。在-78℃下攪拌混合物0.5小時。接著在-78℃下逐滴添加MeI (4.8 g，34 mmol，10當量)。將混合物在-78℃下攪拌1小時且在25℃下攪拌5小時。反應混合物在0℃下在攪拌下用飽和NH4 Cl水溶液(80 mL)淬滅，且用乙酸乙酯(30 mL × 3)萃取。濃縮合併之有機層，得到殘餘物，接著藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 250 × 50 mm × 10 μm；移動相：[A：水(0.1% FA，v/v)，B：ACN]；B%：42%-72%梯度，經30 min)純化，得到呈棕色油狀物之16-4 (0.31 g，23%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ =363.1。
步驟 5 ：(1-(3-羥基苯基)丙-2-基)膦酸二乙酯(16-5 )：
Figure 02_image359
向16-4 (0.77 g，2.1 mmol，1當量)於MeOH (7 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (0.10 g，0.21 mmol，0.1當量)。將懸浮液真空脫氣且用H2 吹掃若干次。在H2 (50 psi)下在35℃下攪拌混合物12小時。過濾混合物。真空濃縮濾液，得到呈無色油狀物之16-5 (0.47 g，粗產物)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ =273.0。
步驟 6 ：(1-(3-((1-(2-(4,4-二甲基戊基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙-2-基)膦酸二乙酯(16-6 )：
Figure 02_image361
在0℃下向TMAD (0.60 g，3.5 mmol，2.3當量)於THF (14 mL)中之溶液中逐滴添加三丁膦(0.76 g，3.8 mmol，2.5當量)，且攪拌混合物10 min。接著在0℃下將其添加至16-5 (0.41 g，1.5 mmol，1當量)及Int-F (0.48 g，1.5 mmol，1當量)於THF (9 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物2小時。反應物用H2 O (10 mL)稀釋，且接著用EA (40 mL × 2)萃取。合併之有機相用飽和鹽水(10 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 250 × 50 mm × 10 μm；移動相：[A：水(0.1% FA，v/v)，B：ACN]；B%：30%-60%梯度，經20 min)純化，得到呈無色油狀物之16-6 (0.60 g，68%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ =574.5。
步驟 7 ： (1-(3-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙 -2- 基 ) 膦酸 ( 化合物 16) ：
Figure 02_image363
向16-6 (0.16 g，0.28 mmol，1當量)於CHCl3 (1.5 mL)中之溶液中添加TMSBr (0.17 g，1.1 mmol，4當量)。在50℃下攪拌混合物2小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150 × 25 mm × 10 μm；移動相：[A：水(0.1% TFA)，B：ACN]；B%：50%-80%)純化，得到呈白色固體狀之化合物 16 (55 mg，31%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 518.4。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.19 - 7.08 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 2.1, 8.6 Hz, 1H), 6.79 (br s, 1H), 6.72 (br t, J = 8.2 Hz, 2H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (br d, J = 11.8 Hz, 2H), 3.49 - 3.44 (m, 1H), 3.22 (br t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.83 (br t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.59 - 2.37 (m, 3H), 2.25 - 2.09 (m, 4H), 1.69 - 1.57 (m, 2H), 1.35 - 1.24 (m, 3H), 1.07 (br dd, J = 7.0, 18.8Hz, 3H), 0.88 (s, 9H)。實例 20 ： ((R)-1-(3-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丁 -2- 基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 17) 之製備
Figure 02_image365
化合物 17
步驟 1 ：(R)-1-(3-(苯甲氧基)苯基)丁-2-醇(17-1 )：
Figure 02_image367
將1-苯甲氧基-3-溴苯(10 g，38 mmol，1當量)於THF (200 mL)中之溶液在-78℃下冷卻，且緩慢添加n-BuLi (2.5 M於正己烷中，17 mL，1.1當量)。攪拌反應混合物0.5小時後，在-78℃下添加2-乙基環氧乙烷(4.1 g，57 mmol，5.0 mL，1.5當量)及BF3 •Et2 O (8.1 g，57 mmol，7.0 mL，1.5當量)。在-78℃下攪拌混合物2小時。反應混合物藉由在0℃下添加飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)淬滅，接著用水(200 mL)稀釋，且用EA (300 mL × 3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(500 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 4/1)純化，得到呈黃色油狀物之外消旋17-1 (6.5 g，65%產率)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.30 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.89 - 6.76 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 2.69 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 0.95 (t, J = 7.4 Hz, 3H)。外消旋17-1 (6.5 g，25 mmol)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm × 50 mm，10 μm；移動相：[A：CO2 ；B：含0.1% NH3 •H2 O之MeOH]；B%：25%-25%)分離，得到呈黃色膠狀物之17-1 (2.7 g，41%產率，tR = 1.300 min)。
步驟 2 ：(R)-1-(苯甲氧基)-3-(2-碘丁基)苯(17-2 )：
Figure 02_image369
將咪唑(0.32 g，4.7 mmol，1.5當量)及三苯膦(1.2 g，4.7 mmol，1.5當量)溶解於DCM (5 mL)中，且攪拌溶液5分鐘。接著添加I2 (1.2 g，4.7 mmol，1.5當量)，且攪拌混合物10分鐘。在0℃下逐滴添加17-1 (0.80 g，3.1 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之溶液，且在25℃下攪拌混合物4小時。溶液用H2 O (100 mL)稀釋且用EA (100 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和NaHCO3 溶液(100 mL)及飽和鹽水(100 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 4:1)純化，得到呈黃色油狀物之17-2 (1.0 g，23%產率)。
步驟 3 ：((R)-1-(3-(苯甲氧基)苯基)丁-2-基)(甲基)亞膦酸乙酯(17-3 )：
Figure 02_image371
向17-2 (1.0 g，2.7 mmol，1當量)之溶液中添加二乙氧基(甲基)膦(7.4 g，55 mmol，20當量)。在130℃下攪拌混合物8小時。溶液用H2 O (20 mL)稀釋且用EA (100 mL × 2)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相HPLC (管柱：120 g急驟管柱Welch Ultimate XB_C18 20-40 μm；移動相：[A：含0.5% NH3 •H2 O之H2 O，B：ACN]；B%：5-45%)純化，得到17-3 (0.13 g，14%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 347.5。
步驟 4 ：((R)-1-(3-羥基苯基)丁-2-基)(甲基)亞膦酸乙酯(17-4 )：
Figure 02_image373
在N2 下向17-3 (0.13 g，0.4 mol，1當量)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加5% Pd/C (0.1 g，30.4 mmol，1當量)。將懸浮液真空脫氣且用H2 吹掃若干次。在H2 (15 psi)氛圍下在25℃下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物且真空濃縮，得到呈黃色油狀物之17-4 (85 mg，75%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 257.2。
步驟 5 ：((R)-1-(3-((1-(2-(4,4-二甲基戊基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丁-2-基)(甲基)亞膦酸乙酯(17-5 )：
Figure 02_image375
向17-4 (85 mg，0.3 mmol，1.5當量)及11-1 (85 mg，0.2 mmol，1當量)於DMF (2 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (92 mg，0.7 mmol，3當量)。在60℃下攪拌混合物48小時。溶液用H2 O (10 mL)稀釋且用EA (10 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO2 ，MeOH/EA = 10/1)純化，得到呈黃色油狀物之17-5 (100 mg，31%產率)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 558.5。
步驟 6 ： ((R)-1-(3-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丁 -2- 基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 17) ：
Figure 02_image377
向17-5 (100 mg，68 μmol，1當量)於MeOH (0.5 mL)及H2 O (0.5 mL)中之溶液中添加NaOH (29 mg，0.7 mmol，10當量)。在80℃下攪拌溶液8小時。用FA將混合物調節至pH 6，且接著減壓濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由逆相HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150 × 25 mm × 10 μm；移動相：[A：水(0.1% TFA)，B：ACN]；B%：32%-62%)純化，得到呈白色粉末狀之化合物 17 (17 mg，44%產率，99.8%純度)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 530.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 6.88 - 6.81 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 2.2, 8.1 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.94 (br dd, J = 7.7, 10.9 Hz, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 5H), 3.57 (br t, J = 11.1 Hz, 1H), 3.05 (ddd, J = 4.9, 11.7, 13.8 Hz, 1H), 2.89 (br s, 1H), 2.75 - 2.58 (m, 3H), 2.50 (br dd, J = 6.9, 12.6 Hz, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.73 - 1.46 (m, 4H), 1.33 (d, J = 13.6 Hz, 5H), 0.97 - 0.91 (m, 3H), 0.90 (s, 9H)。實例 21 ： ((S)-1-(3-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丁 -2- 基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 18) 之製備
Figure 02_image379
化合物 18
步驟 1 ：(S)-1-(3-(苯甲氧基)苯基)丁-2-醇(18-1 )：
Figure 02_image381
外消旋17-1 (6.5 g，25 mmol) (如實例20步驟1中所描述由1-苯甲氧基-3-溴苯製備)藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK AD 250 mm × 50 mm，10 μm；移動相：[A：CO2 ；B：含0.1% NH3 •H2 O之MeOH]；B%：25%)分離，得到呈黃色膠狀物之18-1 (2.6 g，39%產率，tR = 1.427 min)。
步驟 2 ：(S)-1-(苯甲氧基)-3-(2-碘丁基)苯(18-2 )：
Figure 02_image383
根據實例20由18-1 製備18-2 (1.3 g，62%產率)。
步驟 3 ：((S)-1-(3-(苯甲氧基)苯基)丁-2-基)(甲基)亞膦酸乙酯(18-3 )：
Figure 02_image385
根據實例20由18-2 製備18-3 (80 mg，83%產率)。
步驟 4 ：((S)-1-(3-羥基苯基)丁-2-基)(甲基)亞膦酸乙酯(18-4 )：
Figure 02_image387
根據實例20由18-3 製備18-4 (96 mg，65%產率)。
步驟 5 ：((S)-1-(3-羥基苯基)丁-2-基)(甲基)亞膦酸乙酯(18-4 )：
Figure 02_image389
根據實例20由18-4 製備18-5 (100 mg，45%產率)。
步驟 6 ： ((S)-1-(3-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丁 -2- 基 )( 甲基 ) 次膦酸 ( 化合物 18) ：
Figure 02_image391
根據實例20由18-5 製備化合物 18 (18 mg，47%產率)。LCMS：(ES+) m/z (M+H)+ =530.3。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ = 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.24 - 7.14 (m, 1H), 7.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.4, 8.6 Hz, 1H), 6.91 - 6.81 (m, 2H), 6.78 (dd, J = 1.9, 8.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.05 (m, 2H), 3.95 (br dd, J = 7.8, 11.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 5H), 3.58 (s, 1H), 3.12 - 2.99 (m, 1H), 2.97 - 2.81 (m, 1H), 2.70 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.66 - 2.57 (m, 1H), 2.50 (br d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.18 - 2.01 (m, 3H), 1.99 - 1.85 (m, 1H), 1.76 - 1.42 (m, 4H), 1.33 (d, J = 13.6 Hz, 3H), 1.31 - 1.25 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.4 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H)。實例 22 ： (S)-(2-(3-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙基 ) 膦酸 ( 化合物 19) 之製備
Figure 02_image393
化合物 19
步驟 1 ：(S)-(2-(3-(苯甲氧基)苯基)丙基)膦酸二乙酯(19-1 )：
Figure 02_image395
將C-3(2) (1.0 g，2.8 mmol，1當量) (如實例3中所描述合成)及亞磷酸三乙酯(9.4 g，56 mmol，9.7 mL，20當量)之混合物在130℃下攪拌12小時。混合物藉由水(80 mL)淬滅，接著用EA (90 mL × 3)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(50 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，得到殘餘物。粗產物藉由逆相HPLC (管柱：120 g急驟管柱Welch Ultimate XB_C18 20-40 μm；移動相：[A：含0.1% FA之H2 O，B：ACN]；B%：30-60%)純化，得到呈黃色油狀物之19-1 (0.46 g，44.10%產率)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.14 - 1.32 (m, 7 H) 1.36 - 1.41 (m, 3 H) 1.85 - 2.24 (m, 2 H) 2.98 - 3.33 (m, 1 H) 3.81 - 4.09 (m, 4 H) 5.03 - 5.11 (m, 2 H) 6.80 - 6.89 (m, 3 H) 7.19 - 7.25 (m, 1 H) 7.30 - 7.36 (m, 1 H) 7.37 - 7.42 (m, 2 H) 7.42 - 7.48 (m, 2 H)。
步驟 2 ：(S)-(2-(3-羥基苯基)丙基)膦酸二乙酯(19-2 )：
Figure 02_image397
在N2 下向19-1 (0.46 g，1.28 mmol，1當量)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (50 mg)。將懸浮液真空脫氣且用H2 吹掃若干次。在25℃下在H2 (50 psi)下攪拌混合物12小時。過濾反應混合物且減壓濃縮，得到呈無色油狀物之19-2 (0.30 g，粗產物)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 273.3。
步驟 3 ：(S)-(2-(3-((1-(2-(4,4-二甲基戊基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙基)膦酸二乙酯(19-3 )：
Figure 02_image399
在N2 下在0℃下，向TMAD (0.22 g，1.3 mmol，2.3當量)於THF (1.5 mL)中之溶液中逐滴添加三丁基膦(0.28 g，1.4 mmol，2.5當量)。在0℃下攪拌混合物10 min，且接著在N2 下在0℃下添加19-2 (0.15 g，0.55 mmol，1當量)及Int-F (0.18 g，0.55 mmol，1當量)於THF (3 mL)中之溶液。在25℃下攪拌所得混合物12小時。減壓濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 ，石油醚/乙酸乙酯 = 10/1至5/1)純化，得到呈黃色油狀物之19-3 (0.13 g，39%產率，96%純度)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 574.2。
步驟 4 ： (S)-(2-(3-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙基 ) 膦酸 ( 化合物 19) ：
Figure 02_image401
向19-3 (0.13 g，0.23 mmol，1當量)於CHCl3 (1.5 mL)中之溶液中添加TMSBr (0.14 g，0.91 mmol，4當量)。在50℃下攪拌混合物2小時。用FA將混合物調節至pH 6，且接著藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex Luna C18 150 × 25 mm × 10 μm；移動相：[A：水(0.1% TFA)，B：ACN]；B%：35%-65%)純化，得到呈白色固體狀之化合物 19 (61 mg，50%產率，96%純度)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ =518.5。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 0.91 (s, 8 H) 1.25 - 1.34 (m, 2 H) 1.34 - 1.43 (m, 3 H) 1.76 (br s, 4 H) 1.96 - 2.12 (m, 5 H) 2.58 - 2.68 (m, 2 H) 3.00 - 3.26 (m, 4 H) 3.78 - 3.83 (m, 3 H) 3.90 - 3.98 (m, 2 H) 6.71 - 6.87 (m, 4 H) 6.88 - 6.97 (m, 1 H) 7.13 - 7.32 (m, 2 H)。實例 23 ： (R)-(2-(3-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙基 ) 膦酸 ( 化合物 20) 之製備
Figure 02_image403
化合物 20
步驟 1 ：(R)-(2-(3-(苯甲氧基)苯基)丙基)膦酸二乙酯(20-1 )：
Figure 02_image405
根據實例22由C-3(1) 製備20-1 (0.88 g，83%產率)。
步驟 2 ：(R)-(2-(3-羥基苯基)丙基)膦酸二乙酯(20-2 )：
Figure 02_image407
根據實例22由20-1 製備20-2 (0.78 g，粗產物)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ = 273.4。
步驟 3 ：(R)-(2-(3-((1-(2-(4,4-二甲基戊基)-5-甲氧基苯基)哌啶-4-基)甲氧基)苯基)丙基)膦酸二乙酯(20-3 )：
Figure 02_image409
根據實例22由20-2 製備20-3 (0.20 g，49%產率，77%純度)。
步驟 4 ： (R)-(2-(3-((1-(2-(4,4- 二甲基戊基 )-5- 甲氧基苯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 甲氧基 ) 苯基 ) 丙基 ) 膦酸 ( 化合物 20)
Figure 02_image411
根據實例22由20-3 製備化合物 20 (42 mg，23%產率，99%純度)。LCMS：(ES+ ) m/z (M+H)+ =518.5。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 0.85 - 0.92 (m, 9 H) 1.21 - 1.32 (m, 2 H) 1.37 - 1.42 (m, 3 H) 1.54 - 1.70 (m, 5 H) 1.89 - 2.09 (m, 6 H) 2.54 - 2.61 (m, 2 H) 2.77 - 2.89 (m, 2 H) 3.10 - 3.20 (m, 3 H) 3.74 - 3.78 (m, 3 H) 3.87 - 3.93 (m, 2 H) 6.61 - 6.66 (m, 1 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 6.80 - 6.86 (m, 2 H) 7.08 - 7.13 (m, 1 H) 7.16 - 7.23 (m, 1 H)。II. 生物評估 實例 A-1 ： 活體外活性分析 表現 GPR40/FFAR1 之細胞株
表現人類GPR40之CHO-K1細胞係購自DiscoverX (95-1005C2)。表現小鼠FFAR1之HEK293細胞係使用購自OriGene Technologies (MR222997)之攜帶小鼠FFAR1之質體製備。使用製造商說明書使用脂染胺(Lipofectamine) 2000來轉染細胞，且使用基因選擇由單一細胞建立穩定細胞株。製備分析備用冷凍(ARF)細胞，且在整個研究中使用該等細胞。 肌醇磷酸酯積累分析
使用來自Cis-Bio之IP1分析套組，以384孔盤型式進行分析。將表現FFAR1之ARF細胞(小鼠及人類)解凍，洗滌且接著接種於適當培養基(CHO hFFAR1接種於基於F12之培養基中，且HEK293 mFFAR1接種於基於DMEM之培養基中，兩種培養基均補充有10% FBS及青黴素/鏈黴素)中。將20 μL之3.5×105 個細胞/毫升接種於聚D-離胺酸塗佈之384孔白色培養盤上。接著將細胞在37℃/5% CO2 下培育16小時。16小時後，移除培養基，且將15 μL含有測試化合物之螢光放射增強緩衝液添加至細胞中。接著將培養盤在37℃/5% CO2 下培育90 min。將5 μL之偵測緩衝液(如IP-1套組中所描述來製備)添加至各孔中，且將培養盤在RT下培育1小時。
使用ClarioSTAR盤讀取器量測RT-FRET，從而計算在665 nm與620 nm處的發射之間的比率(HTRF比率)。陽性(Max)與陰性(Min)對照之HTRF比率用於正規化HTRF資料，且產生活性%之值。使用標準4參數擬合來測定EC50 及最大活性值。
例示性化合物之結果展示於表1中。表 1.
化合物 人類EC50
1 C
2 D
3 D
4 D
5 A
6 B
7 A
8 B
9 A
10 A
11 A
12 A
13 C
14 B
15 A
16 D
17 C
18 C
19 C
20 D
A ≤ 50 nM； 50 nM ＜ B ≤ 250 nM； 250 nM ＜ C ≤ 1000 nM； D ＞ 1000 nM。實例 A-2 ： 小鼠中之活體內血漿含量
藉由經口管飼向10至12週齡雄性C57BL/6J小鼠給予測試物品(30 mg/kg)或媒劑。給藥後2 h或5 h用二氧化碳將動物安樂死。收集血液以量測測試物品之血漿濃度。藉由將所量測總暴露量乘以如由血漿蛋白質結合所評定之游離百分數來計算未結合之暴露量。
使用外加有測試物品(2 µM)之血漿相對於透析緩衝液(100 mM磷酸鈉及150 mM NaCl)之平衡透析來測定與含有10% C57 BL/6小鼠血漿之等張磷酸鹽緩衝液(PBS)結合的血漿蛋白質。在透析結束(4小時)時，藉由蛋白質沈澱來處理血漿及緩衝液之等分試樣以供LC-MS/MS分析，以定量測試物品。
例示性化合物之結果(血漿中之總暴露量及血漿中之未結合暴露量；血漿中之EC50 與未結合暴露量之比率)展示於表2中。表 2.
化合物 暴露量 (nM) ( 未結合 ) 給藥後時間 (h) EC50 / 未結合暴露量
5 8,300 (2.5) 2 C
9 1,160 (2.3) 5 B
A = ＞10；B = 5至10；C = 2至5；D = 1至2
Figure 110106877-A0101-11-0002-1

Claims (49)

  1. 一種式(I)化合物：
    Figure 03_image001
    式(I) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： Z為-P(=O)(H)OR6 、-P(=O)(R5 )OR6 、-P(=O)(OR6 )2 、-S(=O)(OR6 )、-SO2 OR6 、-C(=O)NHSO2 R5 、-C(=O)NHSO2 N(R6 )2 、-N(R6 )SO2 N(R6 )2 、-N(R6 )C(=O)NHSO2 (R5 )、-N(R6 )C(=O)NHSO2 N(R6 )2 、-N(R6 )C(=NH)NH2 、-C(=O)NHNHC(=O)N(R6 )2 或-B(OR6 )2 ； R5 為C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基或-(C1 -C6 烷基)-苯基；其中各烷基、環烷基及苯基獨立地未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 氟烷基)、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環烷基； 各R6 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基或-(C1 -C6 烷基)-苯基；其中各烷基、環烷基及苯基獨立地未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 氟烷基)、C3 -C6 環烷基及3員至6員雜環烷基； R1 、R2 及R3 各自獨立地為氫、鹵素、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或3員至6員雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)及C1 -C6 烷基； R4 為C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或3員至6員雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)及C1 -C6 烷基； Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各自獨立地為N、CH或C-RY ； 各RY 獨立地為鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、-NH2 、-NH-(C1 -C6 烷基)、-N(C1 -C6 烷基)2 、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基或3員至6員雜環烷基；其中各烷基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)及C1 -C6 烷基； L1 為-O-、-NR7 -、*-O-CH2 -、*-CH2 -O-、*-NR7 -CH2 -、*-CH2 -NR7 -、*-NR7 -C(O)-、*-C(O)-NR7 -或*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接； R7 為氫、C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基； 環B為伸環烷基或伸雜環烷基；其中該伸環烷基或伸雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代； 環A為碳環或雜環；其中該碳環或雜環未經取代或經1、2、3、4或5個RA 取代基取代； L2 為鍵、C1 -C6 伸烷基或-(C1 -C6 伸烷基)-O-；其中該伸烷基未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基及-O-(C1 -C6 烷基)； 各RA 獨立地為鹵素、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C1 -C10 氟烷基、-LA -CN、-LA -OH、-LA -OR10 、-LA -NR11 R11 、-LA -C(=O)R10 、-LA -C(=O)OR11 、-LA -OC(=O)R11 、-LA -C(=O)NR11 R11 、-LA -NR11 C(=O)R11 、-LA -NR11 C(=O)NR11 R11 、-LA -OC(=O)NR11 R11 、-LA -NR11 C(=O)OR10 、-LA -OC(=O)OR10 、-LA -芳基、-LA -雜芳基、-LA -(C3 -C10 環烷基)或-LA -(3員至10員雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、氟烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 烷基)及-O-(C1 -C6 氟烷基)； 各RB 獨立地為鹵素、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C1 -C10 氟烷基、-LB -CN、-LB -OH、-LB -OR10 、-LB -NR11 R11 、-LB -C(=O)R10 、-LB -C(=O)OR11 、-LB -OC(=O)R11 、-LB -C(=O)NR11 R11 、-LB -NR11 C(=O)R11 、-LB -NR11 C(=O)NR11 R11 、-LB -OC(=O)NR11 R11 、-LB -NR11 C(=O)OR10 、-LB -OC(=O)OR10 、-LB -芳基、-LB -雜芳基、-LB -(C3 -C10 環烷基)或-LB -(3員至10員雜環烷基)；其中各烷基、烯基、炔基、氟烷基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 烷基)及-O-(C1 -C6 氟烷基)； 各LA 及LB 獨立地為鍵或C1 -C6 伸烷基；其中該伸烷基未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)及C1 -C6 烷基； 各R10 獨立地為C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、3員至10員雜環烷基、苯基或單環雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 烷基)及-O-(C1 -C6 氟烷基)；且 各R11 獨立地為氫、C1 -C10 烷基、C2 -C10 烯基、C2 -C10 炔基、C3 -C10 環烷基、3員至10員雜環烷基、苯基或單環雜芳基；其中各烷基、烯基、炔基、苯基、雜芳基、環烷基及雜環烷基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 烷基)及-O-(C1 -C6 氟烷基)； 或同一氮原子上之兩個R11 與其所連接之氮一起形成3員至10員N -雜環烷基；其中該雜環烷基未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-CN、-OH、C1 -C6 烷基、C1 -C6 氟烷基、C1 -C6 羥烷基、-O-(C1 -C6 烷基)及-O-(C1 -C6 氟烷基)。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各自獨立地為N、CH或C-RY ；且 各RY 獨立地為F、Cl、Br、-CN、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)或C1 -C6 烷基。
  3. 如請求項1或請求項2之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： Y1 、Y2 、Y3 及Y4 各自獨立地為N或CH。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其具有式(II)之結構：
    Figure 03_image414
    式(II) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： R1 、R2 及R3 各自獨立地為氫、鹵素或C1 -C6 烷基；且 R4 為C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： R1 、R2 及R3 各自獨立地為氫、鹵素或C1 -C4 烷基；且 R4 為未經取代之C3 -C6 環烷基。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其具有式(III)之結構：
    Figure 03_image416
    式(III) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： R1 、R2 及R3 各自獨立地為氫、-F、-Cl或C1 -C4 烷基。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： R1 、R2 及R3 各自獨立地為氫、-F或甲基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其具有式(IV)之結構：
    Figure 03_image418
    式(IV) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： R1 及R2 各自獨立地為氫、-F或甲基。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： L1 為*-O-CH2 -、*-CH2 -O-、*-NR7 -CH2 -、*-NR7 -C(O)-、*-C(O)-NR7 -或*-C(O)-CH2 -；其中*表示與環B之連接。
  11. 如請求項1至10中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： L1 為*-O-CH2 -或*-CH2 -O-；其中*表示與環B之連接。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其具有式(IVa)或式(IVb)之結構：
    Figure 03_image420
    式(IVa)                                                式(IVb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： 環B為C3 -C10 伸環烷基或3員至10員伸雜環烷基；其中該伸環烷基或伸雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代；且 環A為芳基、雜芳基、C3 -C10 環烷基或3員至10員雜環烷基；其中該芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基未經取代或經1、2、3、4或5個RA 取代基取代。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： 環B為3員至6員伸雜環烷基；其中該伸雜環烷基未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代； 各RB 獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基； L2 為鍵或C1 -C6 伸烷基；其中該伸烷基未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：-OH、C1 -C6 烷基及-O-(C1 -C6 烷基)；且 環A為芳基或雜芳基；其中該芳基或雜芳基未經取代或經1、2或3個RA 取代基取代。
  15. 如請求項1至9中任一項之化合物，其具有式(V)之結構：
    Figure 03_image422
    式(V) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中： p及q各自獨立地為1或2。
  16. 如請求項15之化合物，其具有式(Va)或式(Vb)之結構：
    Figure 03_image424
    式(Va)                         式(Vb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
  17. 如請求項1至9中任一項之化合物，其具有式(VI)之結構：
    Figure 03_image426
    式(VI) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中： p及q各自獨立地為1或2。
  18. 如請求項17之化合物，其具有式(VIa)或式(VIb)之結構：
    Figure 03_image428
    式(VIa)                             式(VIb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
  19. 如請求項17或請求項18之化合物，其具有式(VIa-i)或式(VIb-i)之結構：
    Figure 03_image430
    式(VIa-i)                           式(VIb-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
  20. 如請求項17之化合物，其具有式(XV)之結構：
    Figure 03_image432
    式(XV) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中： W為N、CH或CRA ； 各RA 獨立地為-F、-Cl、C1 -C7 烷基、C1 -C4 氟烷基、-OH或-OR10 ；且 n為0、1或2。
  21. 如請求項20之化合物，其具有式(XVa-i)之結構
    Figure 03_image434
    式(XVa-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
  22. 如請求項1至9中任一項之化合物，其具有式(VII)之結構：
    Figure 03_image436
    式(VII) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中： p及q各自獨立地為1或2。
  23. 如請求項22之化合物，其具有式(VIIa)或式(VIIb)之結構：
    Figure 03_image438
    式(VIIa)                            式(VIIb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
  24. 如請求項1至13中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： 環B為C3 -C6 伸環烷基；其中該伸環烷基未經取代或經1、2、3或4個RB 取代基取代； 各RB 獨立地為鹵素、C1 -C6 烷基或C1 -C6 氟烷基； L2 為鍵或C1 -C6 伸烷基；其中該伸烷基未經取代或經1、2或3個選自由以下組成之群之取代基取代：-OH、C1 -C6 烷基及-O-(C1 -C6 烷基)；且 環A為芳基或雜芳基；其中該芳基或雜芳基未經取代或經1、2或3個RA 取代基取代。
  25. 如請求項1至9中任一項之化合物，其具有式(VIII)之結構：
    Figure 03_image440
    式(VIII) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中： p及q各自獨立地為1或2。
  26. 如請求項25之化合物，其具有式(VIIIa)或式(VIIIb)之結構：
    Figure 03_image442
    式(VIIIa)                           式(VIIIb) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
  27. 如請求項25之化合物，其具有式(XIV)之結構
    Figure 03_image444
    式(XIV) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥；其中： W為N、CH或CRA ； 各RA 獨立地為-F、-Cl、C1 -C7 烷基、C1 -C4 氟烷基、-OH或-OR10 ；且 n為0、1或2。
  28. 如請求項27之化合物，其具有式(XIVa-i)之結構
    Figure 03_image446
    式(XIVa-i) 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
  29. 如請求項1至28中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： Z為-P(=O)(H)OR6 、-P(=O)(R5 )OR6 、-P(=O)(OR6 )2 、-S(=O)(OR6 )、-SO2 OR6 、-C(=O)NHSO2 R5 ； R5 為C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基或-(C1 -C6 烷基)-苯基；其中各烷基、環烷基及苯基獨立地未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：-F、-Cl、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基及C1 -C6 羥烷基；且 各R6 獨立地為氫、C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、苯基或-(C1 -C6 烷基)-苯基；其中各烷基、環烷基及苯基獨立地未經取代或經一個、兩個或三個選自以下之取代基取代：-F、-Cl、-OH、-O-(C1 -C6 烷基)、C1 -C6 烷基及C1 -C6 羥烷基。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： Z為-P(=O)(H)OR6 、-P(=O)(R5 )OR6 、-P(=O)(OR6 )2 、-S(=O)(OR6 )或-SO2 OR6 ； R5 為C1 -C6 烷基；且 各R6 獨立地為氫或C1 -C6 烷基。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： Z為-P(=O)(H)OR6 、-P(=O)(R5 )OR6 、-P(=O)(OR6 )2 或-SO2 OR6 ； R5 為-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 或-CH(CH3 )(CH2 CH3 )；且 各R6 獨立地為氫、-CH3 、-CH2 CH3 、-CH2 CH2 CH3 、-CH(CH3 )2 、-CH2 CH2 CH2 CH3 、-CH2 CH(CH3 )2 或-CH(CH3 )(CH2 CH3 )。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： Z為-P(=O)(H)OH、-P(=O)(CH3 )OH、-P(=O)(CH2 CH3 )OH、-PO3 H2 、-P(=O)(OCH3 )(OH)、-S(=O)OH、-SO2 OH或-C(=O)NHSO2 CH3 。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： Z為-P(=O)(CH3 )OH或-SO2 OH。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： Z為-P(=O)(CH3 )OH。
  35. 如請求項1至34中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其中： 各R10 獨立地為C1 -C6 烷基；其中各烷基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-OH、C1 -C6 烷基及C1 -C6 羥烷基；且 各R11 獨立地為氫、C1 -C6 烷基或單環雜芳基；其中各烷基及雜芳基獨立地未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-OH、C1 -C6 烷基及C1 -C6 羥烷基； 或同一氮原子上之兩個R11 與其所連接之氮一起形成3員至6員N -雜環烷基；其中該雜環烷基未經取代或經1、2、3、4或5個選自由以下組成之群之取代基取代：鹵素、-OH、C1 -C6 烷基及C1 -C6 羥烷基。
  36. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其選自：
    Figure 03_image448
    Figure 03_image450
    ；  或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
  37. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，其選自：
    Figure 03_image452
    Figure 03_image454
    Figure 03_image456
    ；  或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
  38. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥，及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。
  39. 一種治療有需要個體之涉及腸-腦軸之病況或病症的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量的如請求項1至37中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、立體異構體或前藥。
  40. 如請求項39之方法，其中該病況或病症與GPR40活性相關。
  41. 如請求項39或請求項40之方法，其中該病況或病症為代謝病症。
  42. 如請求項41之方法，其中該病況或病症為2型糖尿病、高血糖症、代謝症候群、肥胖症、高膽固醇血症、非酒精性脂肪變性肝炎或高血壓。
  43. 如請求項39或請求項40之方法，其中該病況或病症為營養失調。
  44. 如請求項43之方法，其中該病況或病症為短腸症侯群、腸道衰竭或腸道功能不全。
  45. 如請求項39至44中任一項之方法，其中該化合物為腸限制性的。
  46. 如請求項45之方法，其中該化合物具有低全身性暴露量。
  47. 如請求項39至46中任一項之方法，其進一步包含向該個體投與一或多種額外治療劑。
  48. 如請求項47之方法，其中該一或多種額外治療劑係選自TGR5激動劑、GPR119激動劑、SSTR5拮抗劑、SSTR5反向激動劑、CCK1激動劑、PDE4抑制劑、DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動劑、GOAT抑制劑、二甲雙胍或其組合。
  49. 如請求項48之方法，其中該TGR5激動劑、GPR119激動劑、SSTR5拮抗劑、SSTR5反向激動劑或CCK1激動劑為腸限制性的。
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