EA034922B1 - Соединения и их применения для модуляции гемоглобина - Google Patents

Соединения и их применения для модуляции гемоглобина Download PDF

Info

Publication number
EA034922B1
EA034922B1 EA201591432A EA201591432A EA034922B1 EA 034922 B1 EA034922 B1 EA 034922B1 EA 201591432 A EA201591432 A EA 201591432A EA 201591432 A EA201591432 A EA 201591432A EA 034922 B1 EA034922 B1 EA 034922B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
compound
acceptable salt
ring
alkyl
Prior art date
Application number
EA201591432A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201591432A1 (ru
Inventor
Цин Сюй
Чжэ Ли
Стивен Л. Гуолтни II
Original Assignee
Глобал Блад Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US13/815,735 external-priority patent/US8952171B2/en
Application filed by Глобал Блад Терапьютикс, Инк. filed Critical Глобал Блад Терапьютикс, Инк.
Publication of EA201591432A1 publication Critical patent/EA201591432A1/ru
Publication of EA034922B1 publication Critical patent/EA034922B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/16—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/48—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/16—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with acylated ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/12—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

В данном документе предусмотрены соединения формулы (I)или их фармацевтически приемлемые соли, где R, R, L, B и C такие, как определено в описании, а также фармацевтические композиции для лечения серповидно-клеточного нарушения, способы и промежуточные соединения для их получения и их применение для повышения сродства гемоглобина S к кислороду у субъекта, для лечения состояния, ассоциированного с гипоксией у пациента, нуждающегося в этом, и для лечения серповидно-клеточного нарушения.

Description

Область техники
Настоящее изобретение предусматривает соединения и фармацевтические композиции, пригодные в качестве аллостерических модуляторов гемоглобина, способы и промежуточные соединения для их получения и способы их применения при лечении нарушений, опосредованных гемоглобином, и нарушений, на которые будет оказывать благоприятное воздействие оксигенация ткани и/или клеток.
Уровень техники
Серповидно-клеточное нарушение представляет собой нарушение строения эритроцитов, встречающееся, в частности, у представителей африканского и средиземноморского происхождения. В основе серповидно-клеточного нарушения лежит гемоглобин серповидных клеток (HbS), который содержит точковую мутацию относительно преобладающей последовательности пептида гемоглобина (Hb). Гемоглобин (Hb) переносит молекулы кислорода от легких к разным тканям и органам по всему организму. Гемоглобин связывает и высвобождает кислород посредством конформационных изменений. Гемоглобин серповидных клеток (HbS) содержит точковую мутацию, при которой глутаминовая кислота замещена валином, что делает HbS подверженным полимеризации с приданием содержащим HbS эритроцитам их характерной серповидной формы. Серповидные клетки также являются более ригидными, чем нормальные эритроциты, и их недостаточная пластичность может привести к закупорке кровеносных сосудов. В патентном документе США № 7160910 раскрыты соединения, которые являются аллостерическими модуляторами гемоглобина. Тем не менее, существует необходимость в дополнительных терапевтических средствах, при помощи которых можно лечить нарушения, которые опосредованы Hb или атипичным Hb, как, например, HbS.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение в общем относится к соединениям и фармацевтическим композициям, пригодным в качестве аллостерических модуляторов гемоглобина. В некоторых аспектах настоящее изобретение относится к способам лечения нарушений, опосредованных гемоглобином, и нарушений, на которые будет оказывать благоприятное воздействие оксигенация ткани и/или клеток. В определенных аспектах настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I)
или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой С6-С10-арил или 5-10членный гетероарил, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S, где арил или гетероарил необязательно замещен 1-4 С1-С6-алкилами;
L2 представляет собой C=O или SO2;
кольцо В представляет собой 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S;
о о где -L2R3 и ' - присоединены к соседним атомам кольца B;
кольцо С представляет собой С6-С10-арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S;
R4 представляет собой OH, галоген, или С1-С6-алкокси;
где r3 i и -QO)H присоединены к соседним атомам кольца С; и где R4 и -С(О)Н присоединены к соседним атомами кольца С.
В одном из вариантов L2 представляет собой С^.
В другом из вариантов R3 представляет собой 5-10-членный гетероарил, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S, где гетероарил необязательно замещен 1-4 С1С6-алкилами. В другом из вариантов R3 выбран из группы, состоящей из
В ещё одном из вариантов R4 представляет собой -OH или С1-С6-алкокси. В одном из вариантов кольцо B выбрано из группы, состоящей из
- 1 034922
В другом из вариантов кольцо C представляет собой С6-Сю-арил.
В определенных аспектах настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы
или фармацевтически приемлемая соль любого из соединений.
В дополнительных аспектах настоящего изобретения предусмотрена композиция, содержащая какое-либо из соединений, описанных в данном документе, и, по меньшей мере, фармацевтически приемлемый наполнитель.
В ещё одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению указанных выше соединений при получении лекарственного средства для повышения сродства гемоглобина S к кислороду у субъекта.
В ещё одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению указанных выше соединений при получении лекарственного средства для лечения состояния, ассоциированного с гипоксией у пациента, нуждающегося в этом, при этом указанное состояние представляет собой рак, заболевание лёгких, синдром острого респираторного заболевания, инсульт, высотную болезнь, язвы, пролежень, болезнь Альцгеймера или рану.
В ещё одном из аспектов настоящее изобретение относится к применению указанных выше соединений при получении лекарственного средства для лечения серповидно-клеточного нарушения.
Подробное описание изобретения Определения
Следует отметить, что используемые в данном документе и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное. Таким образом, например, ссылка на растворитель включает несколько таких растворителей.
Используемый в данном документе термин содержащий или содержит, как предполагается, означает, что композиции и способы включают перечисленные элементы, но не исключают другие. Состоящий, по сути, из при использовании для определения композиций и способов будет означать исключение других элементов любой существенной значимости по отношению к комбинации для заданного предназначения. Таким образом, композиция или способ, состоящие, по сути, из элементов, которые определены в данном документе, не будут исключать другие материалы или стадии, которые существенно не влияют на основную(ые) и новую(ые) характеристику(и) заявленного изобретения. Состоящий из будет означать исключение более чем следовых элементов других ингредиентов и фактических стадий способа. Варианты осуществления, определенные каждым из этих переходных терминов, находятся в пределах объема настоящего изобретения. Если не указано иное, все числа, выражающие количества ингредиентов, условия реакций и т. п., используемые в описании и формуле изобретения, следует понимать как изменяемые во всех возможных случаях термином приблизительно. Соответственно, если не указано обратное, числовые параметры, изложенные в последующем описании и приложенной формуле изобретения, являются приближенными значениями. Каждый числовой параметр должен истолковываться, по меньшей мере, с учетом числа сообщенных значащих цифр и при применении стандартных методик округления. Термин приблизительно при использовании перед цифровым обозначением, к примеру, температуры, времени, количества и концентрации, включая диапазон, означает приближенные значения, которые могут отличаться на (+) или (-) 10, 5 или 1%.
- 2 034922
Как используется в данном документе, Cm-Cn, например G-C12, C1-C8 или C1-C6, при использовании перед группой обозначает такую группу, которая содержит от m до n атомов углерода.
Термин алкокси обозначает -O-алкил. Циклоалкокси обозначает -O-циклоалкил.
Термин алкил обозначает одновалентные насыщенные алифатические гидрокарбильные группы, содержащие от 1 до 30 атомов углерода (т. е. G-C^-алкил) или от 1 до 22 атомов углерода (т. е. C1-C22алкил), от 1 до 8 атомов углерода (т.е. G-Cg-алкил) или от 1 до 4 атомов углерода. Данный термин включает, в качестве примера, линейные и разветвленные гидрокарбильные группы, такие как метил (CH3-), этил (CH3CH2-), н-пропил (CH3CH2CH2-), изопропил ((CH3)2CH-), н-бутил (CH3CH2CH2CH2-), изобутил ((CH3)2CHCH2-), втор-бутил ((CH3)(CH3CH2)CH-), трет-бутил ((ОД^С-), н-пентил (CH3CH2CH2CH2CH2-) и неопентил ((CH3)3CCH2-).
Термин арил обозначает одновалентное ароматическое моно- или бициклическое кольцо, содержащее 6-10 атомов углерода в кольце. Примеры арила включают фенил и нафтил. Конденсированное кольцо может являться или не являться ароматическим при условии, что точкой присоединения является ароматический атом углерода. Например, и без ограничения арильной группой является следующая:
Термин ^О^-сложный эфир обозначает сложный эфир, образованный группой -CO2H и спиртом, предпочтительно алифатическим спиртом. Предпочтительный пример включает -CO2RE, где RE представляет собой алкильную или арильную группу, необязательно замещенную аминогруппой. Термин хиральный фрагмент обозначает фрагмент, который является хиральным. Такой фрагмент может иметь один или несколькими центров асимметрии. Предпочтительно хиральный фрагмент является энантиомерно обогащенным и более предпочтительно является отдельным энантиомером. Неограничивающие примеры хиральных фрагментов включают хиральные карбоновые кислоты, хиральные амины, хиральные аминокислоты, такие как природные аминокислоты, хиральные спирты, в том числе хиральные стероиды и т.п. Термин циклоалкил обозначает одновалентное, предпочтительно насыщенное, гидрокарбильное моно-, би- или трициклическое кольцо, содержащее 3-12 атомов углерода в кольце. Хотя циклоалкил предпочтительно обозначает насыщенные гидрокарбильные кольца, как используется в данном документе, он также включает кольца, содержащие 1-2 двойные углерод-углеродные связи. Неограничивающие примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адаментил и т.п. Конденсированные кольца могут являться или не являться неароматическими гидрокарбильными кольцами при условии, что точкой присоединения является атом углерода циклоалкила. Например и без ограничения, циклоалкильной группой является следующая:
Термин галоген обозначает F, Cl, Br и/или I.
Термин гетероарил обозначает одновалентное ароматическое моно-, би- или трициклическое кольцо, содержащее 2-16 атомов углерода в кольце и 1-8 гетероатомов в кольце, предпочтительно выбранных из N, O, S и P, и окисленных форм N, S и P, при условии, что кольцо содержит по меньшей мере 5 атомов в кольце. Неограничивающие примеры гетероарила включают фуран, имидазол, оксадиазол, оксазол, пиридин, хинолин и т.п. Конденсированные кольца могут являться или не являться ароматическим кольцом, содержащим гетероатом, при условии, что точкой присоединения является атом гетероарила. Например и без ограничения гетероарильной группой является следующая:
Термин гетероциклил или гетероцикл обозначает неароматическое моно-, би-или трициклическое кольцо, содержащее 2-12 атомов углерода в кольце и 1-8 гетероатомов в кольце, выбранных предпочтительно из N, O, S и P, и окисленных форм N, S и P, при условии, что кольцо содержит по меньшей мере 3 атома в кольце. Хотя гетероциклил предпочтительно обозначает насыщенные кольцевые системы, он также включает кольцевые системы, содержащие 1-3 двойные связи, при условии, что кольцо является неароматическим. Неограничивающие примеры гетероциклила включают азалактоны, оксазолин, пиперидинил, пиперазинил, пирролидинил, тетрагидрофуранил и тетрагидропиранил. Конденсированные кольца могут содержать или не содержать неароматическое кольцо, содержащее гетероатом, при условии, что точкой присоединения является гетероциклильная группа. Например и без ограничения, гетероциклильной группой является следующая:
Термин гидролизование обозначает разбиение фрагмента RH-O-CO-, RH-O-CS- или RH-O-SO2- до RH-OH предпочтительно посредством присоединения воды в месте разорванной связи. Гидролизование выполняют при помощи различных способов, хорошо известных специалисту в данной области техники,
- 3 034922 неограничивающие примеры которых включают кислотный и щелочной гидролиз. Термин оксо обозначает группу C=O и замещение 2 атомов водорода, присоединенных к одному и тому же атому, группой C=O.
Термин необязательно замещенный обозначает замещенную или незамещенную группу. Группа может быть замещена одним или несколькими заместителями, например, 1, 2, 3, 4 или 5 заместителями. Предпочтительно заместители выбраны из группы, состоящей из оксо, галогена, -CN, NO2, -N2 +, CO R100 OR100 SR100 SOR100 SO R100 NR101R102 CONR101R102 SO NR101R102 C C '.πι.·πτ.ι C C
-CO2R , -OR , -SR , -SOR , -SO2R , -NR R , -CONR R , -SO2NR R , C1-C6-dЛKИЛd, C1-Cgалкокси, -CR100=C(R100)2, -CCR100, С-Со-циклоалкила, С-Со-гетероциклила, C6-C12-арила и C2-C12гетероарила, где каждый R100 независимо представляет собой водород или Q-Cs-алкил; C3-C12-циклоалкил; С-Со-гетероциклил; C6-C12-арил или C2-C12-гетероарил; где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 атомами галогена, 1-3 G-Ce-алкилами, 1-3 G-Ce-галогеналкилами или 1-3 G-Ce-алкоксигруппами. Предпочтительно заместители выбраны из группы, состоящей из хлора, фтора, -OCH3, метила, этила, изопропила, циклопропила, винила, этинила, -CO2H, -CO2CH3, -OCF3, -CF3 и -OCHF2. R101 и R102 независимо представляют собой водород; Q-Cs-алкил, необязательно замещенный -CO2H, или его сложный эфир, Ci-C.'6-алкокси. оксо, -CR103=C(R103)2, -CCR, С-Со-циклоалкил, C3-C10гетероциклил, Cg-C^-арил или C2-C12-гетероарил, где каждый R103 независимо представляет собой водород или G-Cg-алкил; С-^-циклоалкил; C3-C10-гетероциклил; ОзЮ^-арил или C2-C12-гетероарил; где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно замещен 1-3 алкильными группами или 1-3 галогеновыми группами, или R101 и R102 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5-7-членный гетероцикл. Термин фармацевтически приемлемый обозначает безопасный и нетоксичный для введения in vivo предпочтительно человеку.
Термин фармацевтически приемлемая соль обозначает соль, которая является фармацевтически приемлемой.
Термин соль обозначает ионное соединение, образованное кислотой и основанием. В тех случаях, когда соединение, предусмотренное в данном документе, содержит кислотную функциональную группу, такие соли включают без ограничения соли щелочных металлов, щелочно-земельных металлов и аммонийные соли. Используемые в данном документе аммонийные соли включают соли, содержащие протонированные азотистые основания и алкилированные азотистые основания. Иллюстративные и неограничивающие катионы, пригодные во фармацевтически приемлемых солях, включают Na, K, Rb, Cs, NH4, Ca, Ba, имидазолий- и аммоний-катионы на основе природных аминокислот. В тех случаях, когда соединения, используемые в данном документе, содержат основную функциональную группу, такие соли включают без ограничения соли органических кислот, таких как карбоновые кислоты и сульфоновые кислоты, и минеральных кислот, таких как галогениды водорода, серная кислота, фосфорная кислота и т. п. Иллюстративные и неограничивающие анионы, пригодные во фармацевтически приемлемых солях, включают оксалат, малеат, ацетат, пропионат, сукцинат, тартрат, хлорид, сульфат, бисульфат, моно-, дии трехосновный фосфат, мезилат, тозилат и т.п.
Термины лечат, лечить или лечение, используемые в данном документе, включают смягчение, облегчение или уменьшение интенсивности заболевания или состояния или одного или нескольких их симптомов, предупреждение новых симптомов, уменьшение интенсивности или предупреждение основных метаболических причин симптомов, сдерживание развития заболевания или состояния, например приостановление или подавление развития заболевания или состояния, ослабление заболевания или состояния, обеспечение регрессии заболевания или состояния, ослабление состояния, вызванного заболеванием или состоянием, или подавление симптомов заболевания или состояния и, как предполагается, включают профилактику. Термины также включают ослабление заболевания или состояний, например обеспечение регрессии клинических симптомов. Термины дополнительно включают получение терапевтической пользы и/или профилактической пользы. Под терапевтической пользой понимают устранение или уменьшение интенсивности основного нарушения, лечение которого осуществляют. Также терапевтическую пользу получают посредством устранения или уменьшения интенсивности одного или нескольких физиологических симптомов, ассоциированных с основным нарушением, в результате чего у индивидуума наблюдается улучшение, несмотря на то, что индивидуум все еще страдает от основного нарушения. Для профилактической пользы композиции вводят индивидууму с риском развития определенного заболевания или индивидууму, сообщающему об одном или нескольких физиологических симптомах заболевания, даже если данное заболевание еще не было диагностировано. Термины предупреждать или предупреждение обозначают снижение риска возникновения заболевания или нарушения (т.е. предотвращение развития по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания у субъекта, который может быть подвержен заболеванию или предрасположен к нему, но еще не испытывает симптомов заболевания, или они не проявляются у него). Термины дополнительно включают препятствование развитию клинических симптомов, например, у субъекта с риском быть пораженным таким заболеванием или нарушением, таким образом, фактически предотвращая возникновение заболевания или нарушения.
Термин эффективное количество обозначает количество, которое является эффективным для лечения состояния или нарушения посредством интраназального введения соединения или композиции,
- 4 034922 описанных в данном документе. В некоторых вариантах осуществления эффективное количество какойлибо из композиций или лекарственных форм, описанных в данном документе, представляет собой количество, применяемое для лечения нарушения, опосредованного гемоглобином, или нарушения, на которое будет оказывать благоприятное воздействие оксигенация ткани и/или клеток, с помощью какойлибо из композиций или лекарственных форм, описанных в данном документе, у субъекта, нуждающегося в этом. Термин носитель, используемый в данном документе, обозначает относительно нетоксичные химические соединения или средства, которые способствуют включению соединения в клетки, например эритроциты, или ткани. Используемый в данном документе предшественник лекарственного средства представляет собой соединение, которое после введения метаболизируется или иным образом превращается в активную или более активную форму в отношении по меньшей мере одного свойства. Для получения предшественника лекарственного средства фармацевтически активное соединение может быть химически модифицировано для того, чтобы оно стало менее активным или неактивным, но химическая модификация такова, что активная форма соединения образуется при помощи метаболических или других биологических процессов. Предшественник лекарственного средства может обладать, по сравнению с лекарственным средством, измененной устойчивостью к метаболизму или измененными характеристиками транспортировки, меньшими побочными эффектами или более низкой токсичностью. Например, см. ссылку Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, New York, pages 388-392. Предшественники лекарственных средств также могут быть получены с применением соединений, которые не являются лекарственными средствами.
Соединения
В определенных аспектах настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (I)
I в
(I) или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, или их фармацевтически приемлемая соль, где L1 представляет собой связь или представляет собой NR70, O, S или (CR71R72)d;
где каждый R , R и R независимо представляет собой водород или C1-C6-алкил;
d равняется 1, 2 или 3;
L2 представляет собой C=O или SO2;
каждый Y и Z независимо представляет собой CR10R11, O, S, SO, SO2 или NR10;
каждый R10 и R11 независимо представляет собой водород или ^-^-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, OH или CrQ-алкокси, или CR10R11 представляет собой C=O, при условии, что если один из Y и Z представляет собой O, S, SO, SO2, то второй не является CO, и Y и Z одновременно не являются гетероатомами или их окисленными формами;
где Y является α- или β-замещенным относительно -L1L2R3;
где Z и -CV1V2H связаны с соседними атомами в кольце С;
V1 и V2 независимо представляют собой Q-Cg-алкокси; или V1 и V2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
где каждый V3 и V4 независимо представляет собой O, S или NH при условии, что, когда один из V3 и V4 представляет собой S, второй представляет собой NH, и при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH; q равняется 1 или 2;
каждый V5 независимо представляет собой CrQ-алкил или CO2R60, где каждый R60 независимо представляет собой ^-^-алкил или водород;
t равняется 0, 1, 2 или 4; или
CV1V2 представляет собой C=V, где V представляет собой О, NOR80 или NNR81R82;
R4 представляет собой OH, галоген, ^-^-алкокси, C3-C6-циклоалкокси или O-R, где R представляет собой фрагмент-предшественник лекарственного средства, где ^-^-алкокси необязательно замещен 1-5 атомами галогена;
R80 представляет собой необязательно замещенный ^-^-алкил;
R81 и R82 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1
- 5 034922
Q-алкила, COR83 и CO2R84;
R83 представляет собой водород или необязательно замещенный Q-Q-алкил; и
R84 представляет собой необязательно замещенный Cl-C6-алкил и R3, B и C определены ниже.
В одном варианте R3 представляет собой C1-C6-алкил, C3-C8-циклоалкил, C1-C6-алкокси, C3-C8циклоалкокси или -NR1R2;
каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, Q-Q-алкил, C3-C8-циклоалкил, C6-C10арил, 4-10-членный гетероцикл или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых содержит до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S, где каждый алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил является необязательно замещенным, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 4-7членный гетероцикл;
кольцо B представляет собой необязательно замещенный C6-C10-арил, необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома азота или окисленные формы N, или необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S; и кольцо C представляет собой необязательно замещенный Q-Cw-арил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома азота или окисленную форму N;
В другом варианте R3 представляет собой Q-C^-арил или 5-10-членный гетероарил, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из арила или гетероарила необязательно замещен 1-4 Q-Q-алкилами;
кольцо B представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S;
кольцо C представляет собой или 5-10-членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S, каждый из которых необязательно замещен 1-4 из следующих: галогена, оксо, -OR(II) * * * * * * * 19, Q-Q-алкила и/или C1Q-алкокси, где Q-Q-алкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, Q-Q-алкокси, и/или 4-10членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S; и
R19 представляет собой водород или фрагмент-предшественник лекарственного средства R.
В определенных вариантах осуществления L1 представляет собой связь.
В определенных вариантах осуществления L2 представляет собой C=O.
В определенных вариантах осуществления L2 представляет собой SO2.
В одном варианте осуществления кольцо C представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-4 из следующих: галогена, оксо, -OR2, Q-Q-алкила и/или Q-Q-алкокси.
В определенных аспектах настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (II) в
(II) или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, или их фармацевтически приемлемая соль, где
R3 представляет собой Q-Q-алкил, C3-C8-циклоалкил, Q-Q-алкокси, C3-C8-циклоалкокси или -NR1R2;
каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, Q-Q-алкил, Q-Q-циклоалкил, C6-C10арил, 4-10-членный гетероцикл или 5-10-членный гетероарил, каждый из которых содержит до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S, где каждый алкил, циклоалкил, гетероцикл, арил или гетероарил является необязательно замещенным, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют необязательно замещенный 4-7-членный гетероцикл;
L представляет собой связь или представляет собой NR , O, S или (CR R )d;
где каждый R70, R71 и R72 независимо представляет собой водород или C1-C6-алкил;
d равняется 1, 2 или 3;
кольцо B представляет собой необязательно замещенный Q-C^-арил, необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома азота или окисленные формы N, или необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S;
- 6 034922 каждый Y и Z независимо представляет собой CR10R11, O, S, SO, SO2 или NR10;
каждый R10 и R11 независимо представляет собой водород или C|-C;,-cLikh.i. необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, OH или ^-^-алкокси, или CR10R11 представляет собой C=O, при условии, что если один из Y и Z представляет собой O, S, SO, SO2, то второй не является CO, и Y и Z одновременно не являются гетероатомами или их окисленными формами;
где Y является α- или β-замещенным относительно -LCOR3;
кольцо C представляет собой необязательно замещенный Q-C^-арил или необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома азота или окисленную форму N;
где Z и -CV1V2H связаны с соседними атомами в кольце C;
V1 и V2 независимо представляют собой ^-^-алкокси; или V1 и V2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
V' где каждый V3 и V4 независимо представляет собой O, S или NH при условии, что когда один из V3 и V4 представляет собой S, второй представляет собой NH, и при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH;
q равняется 1 или 2;
каждый V5 независимо представляет собой ^-^-алкил или CO2R60, где каждый R60 независимо представляет собой ^-^-алкил или водород;
t равняется 0, 1, 2 или 4; или CV1V2 представляет собой C=V, где V представляет собой O, NOR80 или NNR81R82;
R4 представляет собой OH, галоген, ^-^-алкокси, ^-^-циклоалкокси или O-R, где R представляет собой фрагмент-предшественник лекарственного средства, где ^-^-алкокси необязательно замещен 1-5 атомами галогена;
R80 представляет собой необязательно замещенный ^-^-алкил;
R81 и R82 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного C1^-алкила, COR83 и CO2R84;
R83 представляет собой водород или необязательно замещенный ^-^-алкил и
R84 представляет собой необязательно замещенный C1-C6-алкил.
В определенных вариантах осуществления t равняется 0. В определенных вариантах осуществления t равняется 1. В определенных вариантах осуществления t равняется 2. В определенных вариантах осуществления t равняется 3.
Используемый в данном документе R60 может представлять собой водород при условии, что COOR60 не связан с атомом азота.
Предпочтительно в определенных вариантах осуществления Y и Z одновременно не являются гетероатомом или фрагментом, содержащим гетероатом.
Предпочтительно один из Y и Z представляет собой метилен или замещенный метилен, а второй представляет собой гетероатом или фрагмент, содержащий гетероатом. Более предпочтительно Y представляет собой алкилен, a Z представляет собой гетероатом или фрагмент, содержащий гетероатом, которым еще более предпочтительно является кислород.
Предпочтительно V1 и V2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
В некоторых вариантах осуществления V1 и V2 независимо представляют собой ^-^-алкокси; или V1 и V2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы где каждый V3 и V4 независимо представляет собой O, S или NH при условии, что, когда один из V3 или V4 представляет собой S, второй представляет собой NH, и при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH;
q равняется 1 или 2; каждый V5 независимо представляет собой ^-^-алкил или CO2R60, где каждый R60 независимо представляет собой ^-^-алкил или водород;
- 7 034922 t равняется 0, 1, 2 или 4; или CV1V2 представляет собой C=V, где V представляет собой O.
В определенных аспектах настоящего изобретения соединение формулы (II) характеризуется формулой (III)
где Y-Z представляет собой -CH2O- или -CH2CH2-, а остальные заместители определены в данном документе.
В некоторых вариантах осуществления R4 и -CHO связаны с соседними атомами в кольце C.
В определенных аспектах настоящего изобретения соединение формулы (II) характеризуется формулой (IIIA)
где кольцо B представляет собой необязательно замещенный Cts-Cw-арил, необязательно замещенный 5-10-членный гетероарил, содержащий 1-3 атома азота или окисленные формы N;
R5 представляет собой водород, C1-C6-алкил или фрагмент-предшественник лекарственного средства R;
R6 представляет собой галоген, C1-C6-алкил, C3-C6-циклоалкил, C1-C6-алкокси, C3-C6-циклоалкокси, где ^-^-алкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена; и p равняется 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления соединение характеризуется формулой IIIB, IIIC или IIID
где представляют собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл, определенный в данном документе;
R5 представляет собой водород, C1-C6-3hkuh или фрагмент-предшественник лекарственного средст ва;
R6 представляет собой галоген, ^-^-алкил, ^-^-алкокси, где ^-^-алкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена; и p равняется 0, 1, 2 или 3.
В некоторых вариантах осуществления кольцо B замещено 1-3 из следующих галогена, C1-C6
- 8 034922 алкила, COR15 или COOR15; и
R15 представляет собой С1-С6-алкил, С3-С6-циклоалкил, С6-С10-арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, где алкил, арил, гетероарил или гетероциклил являются необязательно замещенными.
В определенных аспектах настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы (IV) ' в
(IV) или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, где R3 представляет собой С6-С10-арил или 5-10-членный гетероарил, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из арила или гетероарила необязательно замещен 1-4 С1-С6алкилами;
L1 представляет собой связь или представляет собой NR70, O, S или (CR71R72)d; где каждый R70, R71 и R72 независимо представляет собой водород или С1-С6-алкил;
d равняется 1, 2 или 3;
L2 представляет собой C=O или SO2;
кольцо B представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S;
каждый Y и Z независимо представляет собой CR10R11, O, S, SO, SO2 или NR10;
каждый R10 и R11 независимо представляет собой водород или С1-С3-алкил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена, OH или С1-С6-алкокси, или CR10R11 представляет собой C=O, при условии, что если один из Y и Z представляет собой O, S, SO, SO2, то второй не является CO, и Y и Z одновременно не являются гетероатомами или их окисленными формами;
где Y является α- или β-замещенным относительно -L1L2R1;
кольцо С представляет собой С6-С10-арил или 5-10-членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из О, N, S и окисленных форм N и S, каждый из которых необязательно замещен 1-4 из следующих: галогена, оксо, -OR19, С1-С6-алкила и/или С1С6-алкокси, где С1-С6-алкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, С1-С6-алкокси, и/или 4-10членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S;
R19 представляет собой водород или фрагмент-предшественник лекарственного средства R и где Z и -CV1V2H присоединены к соседним атомам в кольце С;
V1 и V2 независимо представляют собой С1-С6-алкокси; или V1 и V2 вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют кольцо формулы
где каждый V3 и V4 независимо представляет собой O, S или NH при условии, что, когда один из V3 и V4 представляет собой S, второй представляет собой NH, и при условии, что V3 и V4 одновременно не являются NH;
q равняется 1 или 2;
каждый V5 независимо представляет собой С1-С6-алкил или CO2R60, где каждый R60 независимо представляет собой С1-С6-алкил или водород; t равняется 0, 1, 2 или 4; или CV1V2 представляет собой C=V, где V представляет собой O, NOR80 или NNR81R82;
R80 представляет собой необязательно замещенный С1-С6-алкил;
R81 и R82 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С1С6-алкила, COR83 и CO2R84;
R83 представляет собой водород или необязательно замещенный С1-С6-алкил и
R84 представляет собой необязательно замещенный С1-С6-алкил.
В определенных вариантах осуществления Z представляет собой CH2, O, S, SO, SO2 или NH. В определенных вариантах осуществления Z представляет собой O, S, SO или SO2. Предпочтительно Z представляет собой O, и где остальные переменные определены в данном документе.
В определенных вариантах осуществления Y представляет собой CR10R11, O, S, SO, SO2 или NR10; где каждый R10 и R11 независимо представляют собой водород или С1-С3-алкил. В определенных вариан
- 9 034922 тах осуществления Y представляет собой CR10R11, где каждый R10 и R11 независимо представляет собой водород или C1-C3-алкил. Предпочтительно Y представляет собой CH2, и где остальные переменные определены в данном документе.
В определенных вариантах осуществления t равняется 0. В определенных вариантах осуществления t равняется 1. В определенных вариантах осуществления t равняется 2. В определенных вариантах осуществления t равняется 3.
Предпочтительно CV1V2 представляет собой C=V, где V представляет собой O и где остальные переменные определены в данном документе. В определенных вариантах осуществления предусмотрено соединение формулы (V)
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, где R3 представляет собой или 5-10-членный гетероарил, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из арила или гетероарила необязательно замещен 1-4 C1-C6алкилами;
70 71 72 70 71
L представляет собой связь или представляет собой NR , O, S или (CR R )d; где каждый R , R и R72 независимо представляет собой водород или ^-^-алкил;
d равняется 1, 2 или 3;
L2 представляет собой C=O или SO2;
кольцо B представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S;
Z представляет собой O, S, SO или SO2;
кольцо C представляет собой или 5-10-членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S, каждый из которых необязательно замещен 1-4 из следующих: галогена, оксо, -OR19, Q-Cfs-алкила и/или C1^-алкокси, где ^-^-алкил необязательно замещен 1-5 атомами галогена, ^-^-алкокси, и/или 4-10членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S; и
R19 представляет собой водород или фрагмент-предшественник лекарственного средства R.
В определенных вариантах осуществления предусмотрено соединение формулы (VI)
или его таутомер, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них, где R3 представляет собой Сб-Сщ-арил или 5-10-членный гетероарил, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S, где каждый из арила или гетероарила необязательно замещен 1-4 C1-C6 алкилами;
L1 представляет собой связь или представляет собой NR70, O, S или (CR71R72)d; где каждый R70, R71 и R72 независимо представляет собой водород или CrQ-алкил;
d равняется 1, 2 или 3;
L2 представляет собой C=O или SO2;
кольцо B представляет собой необязательно замещенный 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S;
R4 представляет собой -OR19 или ^-^-алкокси; и
R19 представляет собой водород или фрагмент-предшественник лекарственного средства R.
В одном варианте осуществления R4 представляет собой -OH.
В определенных вариантах осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный фенил. В других вариантах осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный пиридин. В
- 10 034922 определенных вариантах осуществления R3 представляет собой необязательно замещенный пиразол. В определенных вариантах осуществления R3 выбран из группы, состоящей из
В определенных вариантах осуществления предусмотрены соединения формул (IV) и (V), где
представляет собой
В одном варианте осуществления кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий гетероатом, выбранный из N, S или O. В одном варианте осуществления кольцо B представляет собой 5-6-членный гетероцикл, содержащий N в качестве гетероатома.
В определенных вариантах осуществления кольцо B выбрано из группы, состоящей из
В определенных вариантах осуществления L1 представляет собой связь. В определенных вариантах осуществления L2 представляет собой C=O. В определенных вариантах осуществления L2 представляет собой SO2. В одном варианте осуществления кольцо C представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-4 из следующих: галогена, оксо, -OR2, ^-^-алкила и/или ^-^-алкокси.
В некоторых вариантах осуществления соединение выбрано из группы, состоящей из
или их N-оксида, где представляет собой одинарную или двойную связь;
каждый P и Q независимо выбран из CHR17, NCOR15, NCO2R15; N-O, O, S, SO и SO2; каждый R1 и R2 независимо представляет собой водород, C1-C6-3hkuh, Cts-Cw-арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S, где алкил, арил, гетероарил или гетероциклил являются необязательно замещенными, R1 и R2 вместе могут образовывать 3-7-членное кольцо, предпочтительно 4-7-членное кольцо с 1-2 гетероатомами; R15 представляет собой ^-^-алкил, Cts-Cw-арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S, где алкил, арил, гетероарил или гетероциклил являются необязательно замещенными;
R17 представляет собой ^-^-алкил, Cts-Cw-арил, 5-10-членный гетероарил или 4-10-членный гетероциклил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S, где алкил, арил, гетероарил или гетероциклил являются необязательно за мещенными;
- 11 034922 и r равняется 0, 1 или 2.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы
или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них.
В определенных вариантах осуществления настоящего изобретения предусмотрено соединение формулы
или его N-оксид, или фармацевтически приемлемая соль каждого из них. Соединения, предусмотренные в данном документе, включают соединения, приведенные в разделе Примеры.
Фрагмент-предшественник лекарственного средства
В одном аспекте R представляет собой водород, содержащий фосфат или дифосфат фрагмент, или другой фрагмент-предшественник, или фрагмент-предшественник лекарственного средства. Предпочтительно фрагмент-предшественник лекарственного средства обеспечивает по меньшей мере 2-кратно, более предпочтительно 4-кратно увеличенную растворимость и/или биодоступность активного фрагмента (где R представляет собой водород) и более предпочтительно гидролизуется in vivo. Фрагменты
- 12 034922 предшественники структурно и функционально определены в данном документе.
В одних вариантах осуществления R представляет собой -COR90, CO2R91 или CONR92R93, где
R90 и R91 независимо представляют собой C1-C6-алкил, ^-^-циклоалкил, 4-9-членный гетероцикл или 5-10-членный гетероарил, при этом каждый содержит по меньшей мере 1 фрагмент-азотистое основание; и
R92 и R93 независимо представляют собой ^-^-алкил; C3-C8-циклоалкил, 4-9-членный гетероцикл или 5-10-членный гетероарил, при этом каждый содержит по меньшей мере 1 фрагмент-азотистое основание; или R92 и R93 вместе с атом азота, с которым они связаны, образуют 4-9-членный гетероцикл, замещенный по меньшей мере 1 амино-, C1-C6-алкиламино- или ди- C1-C6-алкиламиногруппой.
В определенных вариантах осуществления R представляет собой -C(O)R31, C(O)OR31 или CON(R13)2, каждый R31 независимо представляет собой ^-^-алкил; ^-^-циклоалкил, 4-9-членный гетероцикл или 5-10-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере 1 фрагмент-азотистое основание; и каждый R13 независимо представляет собой ^-^-алкил; ^-^-циклоалкил, 4-9-членный гетероцикл или 5-10-членный гетероарил, содержащий по меньшей мере 1 фрагмент-азотистое основание; или 2 R13 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют 4-9-членный гетероцикл, замещенный по меньшей мере 1 амино-, ^-^-алкилами^- или ди- C1-C6-алкиламиногруппой.
В одном аспекте R представляет собой C(O)OR31, C(S)OR31, C(O)SR31 или COR31, где R31 определен в данном документе.
В одном варианте осуществления R31 представляет собой группу формулы (CR32R33)eNR34R35, где каждый R32 и R33 независимо представляет собой H, Q-Q-алкил, ^-^-гетероциклил, C3-C8-циклоалкил, Q-Cw-арил, C3-C9-гетероарил, или R32 и R33 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют ^-^-циклоалкильную, ^-^-арильную, ^-^-гетероциклильную или ^-^-гетероарильную кольцевую систему, или 2 смежных фрагмента R32, или 2 смежных фрагмента R33 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, образуют ^-^-циклоалкильную, ^-^-арильную, ^-^-гетероциклильную или ^-^-гетероарильную кольцевую систему;
каждый R34 и R35 представляет собой CrCs-алкил, ^-^-гетероциклил, ^-^-циклоалкил, или R34 и R35 вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют ^-^-циклоалкильную или C3-C9гетероциклильную кольцевую систему;
каждая гетероциклическая и гетероарильная кольцевая система необязательно замещена C1-C3алкильной, -OH, амино- и карбоксильной группами; и e представляет собой целое число от 1 до 4.
В некоторых менее предпочтительных вариантах осуществления R34 и R35 могут представлять собой водород.
В одном варианте осуществления индекс е предпочтительно равняется 2, и каждый R32 и R33 предпочтительно независимо выбран из группы, состоящей из H, CH3 и структурного элемента, в котором R32 и R33 соединены вместе с образованием циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной, или 1,1-диоксогексагидро-1А6-тиопиран-4-ильной, или тетрагидропиран-4-ильной группы.
Применительно к группе-предшественнику лекарственного средства предпочтительными вариантами осуществления являются соединения, где NR34R35 представляет собой морфолино.
В одном варианте осуществления R представляет собой где каждый R32 и R33 независимо представляет собой H, Q-Q-алкил или необязательно, если оба находятся на одном и том же заместителе, могут быть соединены вместе с образованием C3-C8циклоалкильной, Cts-C^-арильной, ^-^-гетероциклильной или ^-^-гетероарильной кольцевой системы.
В данном варианте осуществления каждый R32 и R33 независимо представляет собой H, CH3, или они соединены вместе с образованием циклопропильной, циклобутильной, циклопентильной, циклогексильной, 1,1-диоксо-гексагидро-1Х6-тиопиран-4-ильной или тетрагидропиран-4-ильной группы.
В предпочтительном варианте осуществления связь фрагмента-предшественника лекарственного средства с остальной частью активной молекулы довольно стабильна, так что время полужизни в сыворотке крови предшественника лекарственного средства составляет от приблизительно 8 до приблизительно 24 ч.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фрагмент-предшественник лекарственного средства включает третичный амин с pKa, близким к физиологическому pH 7,5. Любые амины с pKa в пределах 1 единицы от 7,5 являются пригодными альтернативными аминами для данной цели. Амин может быть представлен амином морфолиновой группы. Такой диапазон pKa от 6,5 до 8,5 допускает наличие в слабощелочной среде тонкого кишечника значительных концентраций основно-нейтрального
- 13 034922 амина. Основно-нейтральная форма предшественника лекарственного средства-амина является липофильной и всасывается через стенку тонкого кишечника в кровь. После всасывания в кровяное русло фрагмент-предшественник лекарственного средства расщепляется эстеразами, которые естественным образом присутствуют в сыворотке крови, с высвобождением активного соединения. Примеры R включают без ограничения
В другом варианте осуществления R представляет собой один из внесенных в таблицу, приведенную ниже
R m R34 R35 NR34R35
C(O)(CH2)mNR34R35 1 Me Me
C(O)(CH2)mNR34R35 2 Me Me
C(O)(CH2)mNR34R35 3 Me Me
- 14 034922
C(O)(CH2)mNR34R35 4 Me Me
C(O)(CH2)mNR34R36 1 -£-n^ о
C(O)(CH2)mNR34R35 2 -£-n^ о
C(O)(CH2)mNR34R35 3 -£-n^ о
C(O)(CH2)mNR34R35 4 о
C(O)O(CH2)mNR34R35 2 Me Me
C(O)O(CH2)mNR34R35 3 Me Me
C(O)O(CH2)mNR34R35 4 Me Me
C(O)O(CH2)mNR34R35 2 о
C(O)O(CH2)mNR34R35 3 о
C(O)O(CH2)mNR34R35 4 о
P(O)(OH)2
его N-оксид или фармацевтически приемлемую соль каждого из них. В другом аспекте R представляет собой
где
R36 представляет собой низший алкил (к примеру, Cl-C6-алкил). В еще одном аспекте R представляет собой
где X1, Y1 и X2 определены в данном документе.
В одном варианте осуществления X1 выбран из группы, состоящей из O, S и NR37, где R37 представляет собой водород или С^С^алкил;
Y1 представляет собой -C(R38)2 или фрагмент-сахар, где каждый R38 независимо представляет собой водород или С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, С3-С9-гетероциклил, С6-С10-арил или С3-С9-гетероарил;
X2 выбран из группы, состоящей из галогена, С1-С6-алкокси, диацилглицерина, амино, С1-С6алкиламино, С1-С6-диалкиламино, С1-С6-алкилтио, фрагмента-PEG, фрагмента-желчной кислоты, фрагмента-сахара, фрагмента-аминокислоты, ди- или трипептида, PEG-карбоновой кислоты и -U-V, где U представляет собой O или S; и
V выбран из группы, состоящей из С1-С6-алкила, С3-С8-циклоалкила, С3-С9-гетероциклила, С6-С10арила, С3-С9-гетероарила, QW2)X3, PO(X3)2 и SO2X3;
где W2 представляет собой O или NR39;
где R39 представляет собой водород или С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, С3-С9-гетероциклил, С6С10-арил или С3-С9-гетероарил; и каждый X3 независимо представляет собой амино, гидроксил, меркапто,
- 15 034922
С1-С6-алкил, гетероалкил, циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил, С1-С6-алкокси, С1-С6алкиламино, С1-С6-диалкиламино, С1-С6-алкилтио, алоксигруппу на основе желчной кислоты, фрагментсахар, фрагмент-PEG и -O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40, где
X4 выбран из группы, состоящей из O, S, S=O и SO2; и каждый R40 независимо представляет собой С10-С22-алкил, С3-С8-циклоалкил, С3-С9-гетероциклил, С6-С10-арил или С3-С9-гетероарил, С1-С8-алкилен или С1-С8-гетероалкилен.
Каждая гетероциклическая и гетероарильная кольцевая система необязательно замещена С1-С3алкильной, -OH, амино- и карбоксильной группами.
В одном варианте осуществления в настоящем изобретении используют следующие группы Y1: CH2, CHMe, ОТ(изопропил), СИ(третичный бутил), C(Me)2, C(Et)2, С(изопропил)2 и С(пропил)2.
В другом варианте осуществления, в одном варианте осуществления в настоящем изобретении используют следующие группы X2:
-OMe, -OEt, -O-изопропил, O-изобутил, O-третичный бутил, -O-COMe, -O-C(=O)(изопропил), -OC(=O)(изобутил), -O-C(=O)(третичный бутил), -O-C(=O)-NMe2, -O-C(=O)-NHMe, -O-C(=O)-NH2, -OC(=O)-N(H)-CH(R41)-CO2Et, где R41 представляет собой С1-С6-алкил боковой цепи или С3-С9гетероциклильную группу, выбранную из групп боковых цепей, присутствующих в незаменимых аминокислотах; -O-P(=O)(OMe)2, -O-P(=O)(O-изопропил)2 и -O-P(=O)(O-изобутил)2. Каждый гетероциклический элемент необязательно замещен одной или несколькими, предпочтительно 1-3, С1-С3-алкильными, -OH, амино- и/или карбоксильными группами.
В другом варианте осуществления в одном варианте осуществления R представляет собой
R42
где
X3 независимо представляет собой С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, С3-С9-гетероциклил, С6-С10-арил или С3-С9-гетероарил; и
R42 независимо представляет собой водород или С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, С3-С9гетероциклил, С6-С10-арил или С3-С9-гетероарил.
Каждый гетероциклический элемент необязательно замещен одной или несколькими, предпочтительно 1-3, С1-С3-алкильными, -OH, амино- и/или карбоксильными группами.
В одном варианте осуществления R представляет собой
или
где каждый X3 независимо представляет собой амино, гидроксил, меркапто, С1-С6-алкил, С3-С8циклоалкил, С3-С9-гетероциклил, С6-С10-арил или С3-С9-гетероарил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкиламино, С1-С6-циалкиламино, С1-С6-алкилтио, алкоксигруппу на основе желчной кислоты, фрагмент-сахар, фрагмент-PEG и -O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40, где
X4 выбран из группы, состоящей из O, S, S=O и SO2; и каждый R40 независимо представляет собой С10-С22-алкил, С3-С8-циклоалкил, С3-С9-гетероциклил, С6-С10-арил, С3-С9-гетероарил, С1-С8-алкилен или С1-С8-гетероалкилен; и
R42 независимо представляет собой водород или С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, С3-С9гетероциклил, С6-С10-арил или С3-С9-гетероарил.
В некоторых вариантах осуществления R42 независимо представляет собой водород или С1-С6алкил, С3-С8-циклоалкил, С3-С9-гетероциклил, С6-С10-арил или С3-С9-гетероарил; и каждый X3 независимо представляет собой С1-С6-алкил, С3-С8-циклоалкил, С3-С9-гетероциклил, С6-С10-арил или С3-С9гетероарил, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкиламино, С1-С6-диалкиламино или С1-С6-алкилтио.
В некоторых вариантах осуществления R представлен следующими структурами:
- 16 034922
CO2Et где в вышеприведенных примерах R43 представляет собой C1o-C22-алкил или алкилен, R44 представляет собой H или Q-Q-алкил, и R45 представляет собой алкильные группы боковых цепей, присутствующие в природных альфа-аминокислотах
где R46 представляет собой (CH2)n, f=2-4, a CO-R47-NH2 представляет собой аминоацильную группу;
или
где R46 представляет собой (CH2)n, n=2-4, R47 представляет собой (CH2)n, n=1-3, a R49 представляет
- 17 034922 собой O или NMe.
В одном варианте осуществления R представляет собой
Впэнпм D ппзэртотпзт опака ΓΎ D 200D 201 AO7 D 202 D 203λ ΡίΟλΓΓ D 204ΝΪ D 205 D 206 г пlo м/· π ι ι ΐτ Р 200 одном аспекте r представляет собой -c(r r )O(r r )r(O)OR nr r , где каждый r , R201, R202, R203, R204, R205 и R206 независимо представляет собой H, Ci-Cg-алкил, Оз-Од-гетероциклил, C3Cg-циклоалкил, С6-С10-арил, С3-С9-гетероарил, где каждый алкил, гетероциклил, циклоалкил, арил и гетероарил является необязательно замещенным. В некоторых вариантах осуществления R представляет собой -CH(R201)OCH2P(O)OR204NHR206, где R201 представляет собой ^-^-алкил, R204 представляет собой фенил, необязательно замещенный. В одном варианте осуществления R206 представляет собой 207 208 207
-CHR C(O)OR , где R выбран из группы, состоящей из боковых цепей природных аминокислот и их 208 206
-ОД^-сложных эфиров, а R представляет собой CrQ-алкил. В одном варианте осуществления R представляет собой C1-C6-алкил, необязательно замещенный 1-3 СО2Н, SH, NH2, Cts-Cw-арилами и C2Cw-гетероарилами. В одном варианте осуществления R представляет собой
В одном варианте осуществления R представляет собой
г = 0 to 12 или где Y1 представляет собой -C(R38)2, где каждый R38 независимо представляет собой водород или C1^-алкил, ^-^-циклоалкил, ^-^-гетероциклил, C6-C10-арил или C3-C9-гетероарил.
Различные фрагменты-полиэтиленгликоли (PEG) и способы синтеза, связанные с ними, которые можно применять или адаптировать для получения соединений по настоящему изобретению, описаны в патентах США №№ 6608076; 6395266; 6194580; 6153655; 6127355; 6111107; 5965566; 5880131; 5840900; 6011042 и 5681567.
В одном варианте осуществления R представляет собой
или но
где
R50 представляет собой -OH или водород; R51 представляет собой -OH или водород;
W представляет собой- CH(CH3)W1;
где W1 представляет собой замещенную ^-^-алкильную группу, содержащую фрагмент, необязательно отрицательно заряженный при физиологическом значении pH, при этом указанный фрагмент выбран из группы, состоящей из СО2Н, SO3H, SO2H, -P(O)(OR52)(OH), -OP(O)(OR52)(OH) и OSO3H, где R52 представляет собой C1-C6-алкил, ^-^-циклоалкил, ^-^-гетероциклил, C6-C10-арил или C3-C9гетероарил.
Каждая гетероциклическая и гетероарильная кольцевая система необязательно замещена одной или несколькими, предпочтительно 1-3, ^-^-алкильными, -OH, амино- и/или карбоксильными группами. В одном варианте осуществления R представляет собой
- 18 034922
где R53 представляет собой H или С1-С6-алкил. В другом аспекте R представляет собой SO3H.
В другом аспекте R содержит расщепляемый линкер, где термин расщепляемый линкер обозначает линкер, который характеризуется коротким временем полужизни in vivo. Разрушение линкера Z в соединении приводит к высвобождению или образованию активного соединения. В одном варианте осуществления расщепляемый линкер характеризуется временем полужизни, составляющим менее десяти часов. В одном варианте осуществления расщепляемый линкер характеризуется временем полужизни, составляющим менее часа. В одном варианте осуществления время полужизни расщепляемого линкера составляет от 1 до 15 мин. В одном варианте осуществления расщепляемый линкер характеризуется по меньшей мере одной связью со структурой C*-C(=X*)X*-C*, где C* представляет собой замещенную или незамещенную метиленовую группу, а X* представляет собой S или O. В одном варианте осуществления расщепляемый линкер характеризуется по меньшей мере одной связью C*-C(=O)O-C*. В одном варианте осуществления расщепляемый линкер характеризуется по меньшей мере одной связью C*C(=O)S-C*. В одном варианте осуществления расщепляемый линкер характеризуется по меньшей мере одной -C(=O)N*-C*-SO2-N*-связью, где N* представляет собой -NH- или ^-^-алкиламино. В одном варианте осуществления расщепляемый линкер гидролизуется ферментом эстеразой.
В одном варианте осуществления линкер представляет собой саморазрушающийся линкер, такой как линкер, раскрытый в публикации патента США 2002/0147138, Firestone; PCT публикации № US 05/08161 и PCT публикации № 2004/087075. В другом варианте осуществления линкер является субстратом для ферментов. В общих чертах см. Rooseboom et al., 2004, Pharmacol. Rev. 56:53-102.
Фармацевтические композиции
В дополнительных аспектах настоящего изобретения предусмотрена композиция, содержащая какое-либо из соединений, описанных в данном документе, и, по меньшей мере, фармацевтически приемлемый наполнитель. В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает композицию, содержащую какое-либо из соединений, описанных в данном документе, и фармацевтически приемлемый наполнитель.
Такие композиции могут быть составлены для различных путей введения. Несмотря на то, что композиции, подходящие для пероральной доставки, возможно будут использоваться наиболее часто, другие пути, которые могут использоваться, включают трансдермальный, внутривенный, внутриартериальный, ингаляционный, ректальный, интраназальный, вагинальный, лингвальный, внутримышечный, внутрибрюшинный, внутрикожный, интракраниальный и подкожный пути. Подходящие лекарственные формы для введения какого-либо из соединений, описанных в данном документе, включают таблетки, капсулы, пилюли, порошки, аэрозоли, суппозитории, парентеральные препараты и пероральные жидкости, в том числе суспензии, растворы и эмульсии. Можно также применять лекарственные формы с замедленным высвобождением, например, в форме трансдермального пластыря. Все лекарственные формы могут быть получены с использованием способов, которые являются стандартными в данной области (см., например, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., A. Oslo editor, Easton Pa. 1980). Фармацевтически приемлемые наполнители являются нетоксичными, облегчают введение и не оказывают отрицательного влияния на терапевтическую пользу соединения по настоящему изобретению. Такие наполнители могут быть любым твердым, жидким, полужидким или, в случае аэрозольной композиции, газообразным наполнителем, который, как правило, доступен специалисту в данной области. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением получают при помощи обычных средств с использованием способов, известных в уровне техники.
Композиции, раскрытые в данном документе, можно применять в сочетании с любым из носителей и наполнителей, обычно применяемых в фармацевтических препаратах, к примеру, тальком, гуммиарабиком, лактозой, крахмалом, стеаратом магния, маслом какао, водными или неводными растворителями, маслами, производными парафина, гликолями и т.д. К препаратам, в частности к препаратам для перо
- 19 034922 рального введения, также можно добавлять красители и ароматизаторы. Растворы можно получать с использованием воды или физиологически совместимых органических растворителей, таких как этанол, 1,2-пропиленгликоль, полигликоль, диметилсульфоксид, жирные спирты, триглицериды, неполные эфиры глицерина и т. п.
Твердые фармацевтические наполнители включают крахмал, целлюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, тальк, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, мел, силикагель, стеарат магния, стеарат натрия, глицеролмоностеарат, хлорид натрия, сухое обезжиренное молоко и т. п. Жидкие и полужидкие наполнители могут быть выбраны из глицерина, пропиленгликоля, воды, этанола и различных масел, в том числе масел минерального, животного, растительного или синтетического происхождения, к примеру, арахисового масла, соевого масла, минерального масла, кунжутного масла и т.д. В определенных вариантах осуществления композиции, предусмотренные в данном документе, содержат одно или несколько из α-токоферола, гуммиарабика и/или гидроксипропилцеллюлозы.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает составы с замедленным высвобождением, такие как депонированные лекарственные средства или пластыри, содержащие эффективное количество соединения, предусмотренного в данном документе. В другом варианте осуществления пластырь дополнительно содержит гуммиарабик или гидроксипропилцеллюлозу отдельно или в комбинации в присутствии альфа-токоферола. Предпочтительно гидроксипропилцеллюлоза характеризуется средним MW от 10000 до 100000. В более предпочтительном варианте осуществления гидроксипропилцеллюлоза характеризуется средним MW от 5000 до 50000.
Соединения и фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно применять отдельно или в комбинации с другими соединениями. При введении с другим средством совместное введение может осуществляться любым образом, при котором фармакологические действия обоих проявляется у пациента в одно и то же время. Таким образом, совместное введение не требует, чтобы для введения как соединения по настоящему изобретению, так и другого средства использовали одну фармацевтическую композицию, ту же лекарственную форму или даже тот же путь введения, или чтобы два средства вводились точно в одно и то же время. Однако наиболее удобно будет выполнять совместное введение при помощи той же лекарственной формы и того же пути введения фактически в одно и то же время. Очевидно, такое введение наиболее преимущественно происходит при помощи доставки обоих активных ингредиентов одновременно в новой фармацевтической композиции в соответствии с настоящим изобретением.
Способы лечения
В аспектах настоящего изобретения предусмотрен способ повышения оксигенации ткани и/или клеток, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества какого-либо из соединений или композиций, описанных в данном документе.
В аспектах настоящего изобретения предусмотрен способ повышения сродства гемоглобина S к кислороду у субъекта, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества какого-либо из соединений или композиций, описанных в данном документе. В аспектах настоящего изобретения предусмотрен способ лечения состояния, ассоциированного с гипоксией, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества какого-либо из соединений или композиций, описанных в данном документе.
В дополнительных аспектах настоящего изобретения предусмотрен способ лечения гипоксии, ассоциированной с серповидно-клеточной анемией, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения какого-либо из соединений или композиций, описанных в данном документе.
В дополнительных аспектах настоящего изобретения предусмотрен способ лечения серповидноклеточного нарушения, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества какого-либо из соединений или композиций, описанных в данном документе. В еще дополнительных аспектах настоящего изобретения предусмотрен способ лечения рака, заболевания легких, инсульта, высотной болезни, язвы, пролежня, болезни Альцгеймера, синдрома острого респираторного заболевания и раны, при этом способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения, представляющего собой любое из соединений или композиций, описанных в данном документе.
Способы синтеза
Также предусмотрены определенные способы создания соединений, описанных в данном документе. Реакции предпочтительно выполняют в подходящем инертном растворителе, что будет очевидно для специалиста в данной области техники после прочтения данного раскрытия, в течение периода времени, достаточного для обеспечения фактического завершения реакции, что устанавливают с помощью тонкослойной хроматографии, 1Н-ЯМР и т.д. При необходимости ускорения реакции реакционную смесь можно нагревать, что хорошо известно специалисту в данной области техники. Конечные и промежуточные соединения при необходимости очищают с помощью различных известных из уровня техники способов, таких как кристаллизация, осаждение, колоночная хроматография и т.п., что будет очевидно для специалиста в данной области техники после прочтения данного раскрытия.
- 20 034922
Иллюстративный и неограничивающий способ синтеза соединения формулы (I) схематично изображен ниже.
На следующих схемах Св) и а) обозначают кольца B и C, описанные в данном документе;
L, R3 и R70 описаны в данном документе;
A5 и B5 независимо представляют собой NR14, O, S, S(O)x, NBoC, CH2, CHR14, C(R14)2 при условии, что, когда A5 и B5 оба присутствуют в кольце, они одновременно не являются CH2, CHR14, C(R14)2, и при условии, что если только один из A5 или B5 присутствует в кольце, то A5 или B5 не является CH2, CHR14, C(R14)2;
R14 представляет собой C1-C6-алкил, COR15 или COOR15; где R15 представляет собой необязательно замещенный C1-C6-алкил, необязательно замещенный C6-C10-арил, необязательно замещенный 5-10членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, или необязательно замещенный 4-10членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S;
каждый из X и X5 представляет собой уходящую группу и независимо выбран из Cl, Br и I.
X6 представляет собой CR, N, O, S(O)x; где x равняется 0, 1 или 2;
Y5 представляет собой уходящую группу, выбранную из Cl, F, Br, I, OSO2R71 и OSO2Ar;
R71 представляет собой C1-C6-алкил;
Ar представляет собой фенил, необязательно замещенный 1-3 атомами галогена и/или C1-C4алкильными группами;
n равняется 0, 1 или 2.
В случае, когда переменные, которые уже использовались в структурах ранее в данном документе, используются в схемах, контекст однозначно указывает на то, к чему относится переменная.
Общие схемы синтеза
Общий способ A получения аналогов арилокси/гетероарилового эфира (4a/4b) из замещенного метиленового спирта (1) и производных гидроксил(гетеро)арилальдегида (3a/3b).
Смесь производных гидроксил(гетеро)арилальдегида (3a/3b) (0,1-2 ммоль) с замещенным метиленовым спиртом (1) (0,8-1,2 экв.) и PPh3 (1-1,5 экв.) в безводном THF (1-10 мл) перемешивали в атмосфере азота до полного растворения. Раствор охлаждали до 0°C на ледяной бане и по каплям добавляли DIAD или DEAD (1,1 экв.) в THF или толуоле в течение периода 1-20 мин. Ледяной бане давали возможность завершить охлаждающее действие за 90 мин и смесь перемешивали при RT в течение 2-48 ч. Смесь перемешивали в течение 10 мин, затем фильтровали через подушку из диоксида кремния. Диоксид кремния промывали 2-20 мл этилацетата. Объединенные фильтраты выпаривали и остаток высушивали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ или флэш-хроматографии на силикагеле. [Общий способ B получения аналогов арилокси/гетероарилового эфира (4a/4b) из замещенного галоидметилена (2) и производных гидроксил(гетеро)арилальдегида (3a/3b). Смесь производных гидроксил(гетеро)арилальдегида (3a/3b) (0,1-2 ммоль, 1-4 экв.), замещенного метиленхлорида или бромида (2) (1 экв.) и K2CO3 (2-5 экв.) (также может быть добавлено каталитическое количество NaI или Bu4NI) в DMF или ацетонитриле (1-10 мл) перемешивали при RT или нагревали до 120°C в течение 0,5-8 ч в атмосфере азота. При обработке A в реакционную смесь добавляли воду, осажденный продукт собирали, промывали водой, а затем подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ или флэшхроматографии на силикагеле. При обработке B (для продуктов, которые не выпадали в осадок) разбавленную HCl или водный раствор NH4Cl добавляли при 0°C для доведения pH до -7, реакционную смесь делили между этилацетатом или дихлорметаном и водный раствор хлорида натрия и органический слой разделяли, высушивали и растворитель удаляли в вакууме для обеспечения получения неочищенного продукта, который очищали с помощью автоматизированной колоночной хроматографии на силикагеле с использованием соответствующей смеси растворителей (например, этилацетат/гексаны). Общий способ C получения замещенного метиленхлорида (2a). К раствору замещенного метиленового спирта (1) (0,1-2 ммоль) в DCM (1-10 мл) по каплям добавляли SOCl2 (от 2 до 5 экв.) при 0°C или RT. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение от 10 мин до 6 ч или до момента, когда реакцию считали завершенной (LC/MS). Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния посредством роторного вакуумного испарителя. Неочищенный остаток хлорида суспендировали в толуоле, обрабатывали ультразвуком и
- 21 034922 концентрировали до сухого состояния. Процесс повторяли три раза и высушивали в вакууме с получением замещенного метиленхлорида (2) обычно в виде грязно-белого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки. Альтернативно, затем добавляли 1 н. водный раствор Na2CO3 с получением раствора с pH ~8. Смесь экстрагировали с помощью DCM (3*10-50 мл), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением неочищенного замещенного метиленхлорида (2a), который затем очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-100%, этилацетат-гексаны).
Общий способ D получения замещенного метиленбромида (2b). К раствору замещенного метиленового спирта (1) (0,1-2 ммоль) в DCM (1-10 мл) по каплям добавляли Ph3P Br2 (от 2 экв. до 5 экв.) при 0°C или RT. Реакционную смесь перемешивали при RT в течение от 10 мин до 2 ч или до момента, когда реакцию считали завершенной (LC/MS). Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния посредством роторного вакуумного испарителя. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (0-100%, этилацетат-гексаны) с обеспечением получения чистого бромида 2b.
Стадия 4
Общий способ E получения гетероциклических производных метилена 9, 10, 12 и 13.
Восстановление сложноэфирной группы гетероциклогексенкарбоксилата 8 с помощью LAH или DIBAL давало соответствующий спирт 9-OH (стадия 4). Последующая реакция спирта 9-OH с тионилхлоридом, Ph3PBr2 (или CBr4-Ph3P или PBr3) или алкил/арилсульфонилхлоридом приводила к получению соответствующего хлорида, бромида или сульфоната 10-X (стадия 5).
Альтернативно, двойную связь гетероциклогексенкарбоксилата 8 восстанавливали с получением цис-гетероциклогексанкарбоксилата 11-цис в условиях гидрогенизации, катализируемой палладием (стадия 6). Восстановление сложноэфирной группы 11-цис с помощью LAH или DIBAL давало в результате цис-спирт 12-011-цис (стадия 8). Превращение спирта 12-011-цис в его хлорид, бромид или сульфонат (такой как мезилат, тозилат) 13-Х-цис может быть достигнуто путем осуществления реакции с тионилхлоридом, или Ph3PBr2, или сульфонилхлоридом (таким как мезилхлорид или тозилхлорид) (стадия 9). Цис-циклогексанкарбоксилат 11-цис также может быть изомеризован до термодинамически более стабильного транс-изомера 11-транс посредством обработки спиртовым раствором алкоксида (например, этоксида). Аналогично, трансформацию сложного эфира 11-транс в спирт 12-транс и галид 13-Х-транс осуществляли путем применения условий стадии 8 и стадии 9, аналогичных таковым для соответствующих цис-изомеров.
- 22 034922
Связывание (гетеро)циклических производных метилена 9, 10, 12 и 13 с производными гидроксил(гетеро)арилальдегида (3a/3b) с помощью общего способа A или B обеспечивало получение соответствующих аналогов арилокси/гетероарилового эфира (4c и 4d).
Общий способ F получения гетероциклических производных метилена 18, 19, 20 и 21.
Сложный эфир кетокислоты 14 превращали в промежуточное соединение 15, представляющее собой трифлат, путем обработки средством, способствующим образованию трифлата (например, трифлатным ангидридом), в присутствии органического основания, такого как основание Хунига (стадия 1). Связывание по Сузуки трифлата 15 с бороновой кислотой или сложным эфиром обеспечивало получение гетероциклокарбоксилата 16 (стадия 2). Последующее восстановление сложноэфирной группы с помощью LAH или DIBAL давало соответствующий спирт 18 (стадия 3). Последующая реакция спирта 18 с тионилхлоридом, Ph3PBr2 (или CBr4-Ph3P или PBr2) или алкил/арилсульфонилхлоридом приводила к получению соответствующего хлорида, бромида или сульфоната 19 (стадия 4).
Альтернативно, двойную связь 16 восстанавливали с получением насыщенного гетероциклического аналога 17 в условиях гидрогенизации, катализируемой палладием (стадия 5). Восстановление сложноэфирной группы 17 с помощью LAH или DIBAL давало в результате спирт 20 (стадия 7). Превращение спирта 20 в его хлорид, бромид или сульфонат (такой как мезилат, тозилат) 21 может быть достигнуто путем осуществления реакции с тионилхлоридом, или Ph3PBr2, или сульфонилхлоридом (таким как мезилхлорид или тозилхлорид) (стадия 8). Связывание (гетеро)циклических производных метилена 18, 19, 20 и 21 с производными гидроксил(гетеро)арилальдегида (3a/3b) с помощью общего способа A или B обеспечивало получение соответствующих аналогов арилокси/гетероарилоксиэфира (4e и 4f).
Хиральные производные пирролидинметилена 25 и 26 могут быть получены в соответствии с последовательностью реакций, показанной в данном документе. Сложный эфир пирролидина 24 получали посредством 1,3-диполярного циклоприсоединения алкена 22 с азометин-илидом, получаемым in situ из формальдегида и аминокислоты 23, к алкену (стадия 1). Последующее восстановление сложного эфира до спирта 24 и дальнейшее превращение 25 осуществляли с помощью аналогичных способов, описанных в данном документе. Если используют хиральную вспомогательную группу, такую как хиральное производное оксазолидинона 22a, также могут быть получены оптически активные производные пирролидина 25 и 26. Связывание 25 и 26 с производными гидроксил(гетеро)арилальдегида (3a/3b) с помощью общего способа A или B обеспечивало получение соответствующих аналогов арилокси/гетероарилокси-эфира (4).
- 23 034922
Rtd .Ν..
R<
R3
OR71
СН2О
Rtd
N,
Стадия 1 дз''4’’ [/
Способ А ’NRyfl
22а R?2
Способ В
R3 С ТЗД!И 3
-ои R3 >-X5
Синтез тетрагидротиофенов (т.е. 20 и 21, A=S) описан в данном документе отдельно от общего. Также описан другой подход к синтезу для этого класса аналогов.
Другие гетероциклические аналоги (соединение 5) со связью C-N синтезировали путем применения условий аминирования Бухвальда-Хартвига. Многие циклические амины (1) доступны для приобретения (например, 1a, 1b, 1c, 1d и 1e).
Защищенные амиды формулы -CONHR95 и -CONHOR95 могут быть превращены, например, гидролизованы с получением соответствующих амидов в соответствии со способами, известными специалисту в данной области техники.
Схема 1
Соединения структуры 4 могут быть синтезированы с помощью общей схемы синтеза 1. Восстановление производного карбоновой кислоты 1 давало аналог гидроксоиметила 2, который может быть подвергнут N-дериватизации посредством опосредованной медью реакции N-арилирования (CuI, Ar-I, основание, такое как МХ-диметилэтилендиамин. и фосфат калия, нагревание) с получением ключевого промежуточного соединения 3, представляющего собой гидроксиметил. Связывание 3 с фенолальдегидом 4 приводило к получению желаемого аналога альдегида 5 посредством обычных условий реакции Мицунобу с использованием либо трифенилфосфина, либо трифенилфосфина на полимерной подложке. A1 представляет собой гетероатом или гидрокарбильный фрагмент, определенный в данном документе.
Стадия 1 общего способа - восстановление производного карбоновой кислоты 1 до метилового спирта 2.
К суспензии карбоновой кислоты 1 (1-10 ммоль) в MeOH или EtOH (2-10 мл) при 0°C добавляли SOCl2 (1,5 экв.). После 1-12 ч перемешивания при комнатной температуре ее концентрировали для удаления всех растворителей, высушивали в высоком вакууме с получением соответствующего метилового или этилового сложного эфира. Сложный эфир растворяли в MeOH или EtOH (5-30 мл), к этому раствору добавляли NaBH4 (1-4 экв.) при 0°C, смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 1-24 ч. Смесь гасили насыщ. NH4Cl, отфильтровывали нерастворимые вещества, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением соответствующего соединения 2, представляющего
- 24 034922 собой гидроксиметилен.
Стадия 2 общего способа - N-алкилирование (1a с получением 1b).
Карбоксилат 1a (R1=H) можно сначала алкилировать, а затем восстановить с получением аналога Nалкилгидроксиметилена 1b (R| алкил). В ходе обычной процедуры карбоксилат 1a (1-10 ммоль) сначала растворяли в DMF (2-20 мл); к полученному затем добавляли основание, такое как NaH, или Cs2CO3 (11,2 экв.) с последующим добавлением галоидалкила (например, BnBr) (0,9-1,5 экв.). Обеспечивали протекание реакции при комнатной температуре с нагреванием от 40 до 115°C в течение 0,5-24 ч. При обработке A в реакционную смесь добавляли воду, осажденный продукт собирали, промывали водой, а затем подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ или флэш-хроматографии на силикагеле. При обработке B (для продуктов, которые не выпадали в осадок) разбавленную HCl или водный раствор NH4Cl добавляли при 0°C для доведения pH до ~7, реакционную смесь делили между этилацетатом или дихлорметаном и водный раствор хлорида натрия и органический слой разделяли, высушивали и растворитель удаляли в вакууме для обеспечения получения неочищенного продукта, который очищали с помощью автоматизированной колоночной хроматографии на силикагеле с соответствующей реакции смесью растворителей (например, этилацетат/гексаны).
Стадия 3 общего способа - опосредованное медью N-арилирование 2a с получением 2c.
Для циклических аминов (X=H, H) к раствору соединения 2a, представляющего собой гидроксиметилен (1-10 ммоль), и арил/гетеройодида (1-1,5 экв.) в iPrOH (0,5-10 мл) добавляли этилендиол (1,3 экв.) и CuI (6,7 мол. %), затем K3PO4 (1,3 экв.), затем его дегазировали и нагревали при 88°C в течение 6-24 ч. Альтернативно, для лактамов (X=O) к раствору соединения 2a, представляющего собой гидроксиметилен (1-10 ммоль), и арил/гетеро-йодида (1-1,5 экв.) в диоксане (2-20 мл) добавляли CuI (0,17 экв.), N,Nдиметилэтилендиамин (0,17 экв.), K3PO4 (1,7 экв.), затем его дегазировали и нагревали при 100°C в течение 6-48 ч.
Обработка для обеих процедур: реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, смесь разводили EtOAc и водой, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc, органический слой объединяли, промывали соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением соединения 2c, представляющего собой N-арил/гетероарил. Общий способ C - условия реакции Мицунобу. Смесь производных гидроксил(гетеро)арилальдегида (4) (0,1-2 ммоль) с замещенным метиленовым спиртом (3) (0,8-1,2 экв.) и PPh3 (на полимерной подложке) (1-1,5 экв.) в безводном THF (1-10 мл) перемешивали в атмосфере азота до полного растворения. Раствор охлаждали до 0°C на ледяной бане и по каплям добавляли DIAD или DEAD (1,1 экв.) в THF или толуоле в течение периода 120 мин. Ледяной бане давали возможность завершить охлаждающее действие за 90 мин и смесь перемешивали при RT в течение 2-48 ч. Смесь фильтровали через подушку из диоксида кремния. Диоксид кремния промывали 2-20 мл этилацетата. Объединенные фильтраты выпаривали и остаток высушивали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ или флэш-хроматографии на силикагеле.
Схема 2
Соединения структуры 5 могут быть синтезированы с помощью общей схемы синтеза 1. Восстановление производного карбоновой кислоты 1 давало аналог гидроксиметила 2, который может быть подвергнут N-алкилированию с помощью простого галоидалкила (основание, R1X, нагревание) или галоидарила (ArX) посредством опосредованной медью реакции N-арилирования (CuI, Ar-I, основание, такое как МХ-диметилэтилендиамин, и фосфат калия, нагревание) с получением ключевого промежуточного соединения 3, представляющего собой гидроксиметил. Связывание 3 с фенолальдегидом 4 приводило к получению желаемого аналога альдегида 5 посредством обычных условий реакции Мицунобу с использованием либо трифенилфосфина, либо трифенилфосфина на полимерной подложке. A1 представляет собой гетероатом или гидрокарбильный фрагмент, определенный в данном документе.
Стадия 1 общего способа - восстановление производного карбоновой кислоты 1 до метилового спирта 2.
К суспензии карбоновой кислоты 1 (1-10 ммоль) в MeOH или EtOH (2-10 мл) при 0°C добавляли SOCl2 (1,5 экв.). После 1-12 ч перемешивания при комнатной температуре ее концентрировали для удаления всех растворителей, высушивали в высоком вакууме с получением соответствующего метилового или этилового сложного эфира. Сложный эфир растворяли в MeOH или EtOH (5-30 мл), к этому раствору
- 25 034922 добавляли NaBH4 (1-4 экв.) при 0°C, смесь подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение дополнительных 1-24 ч. Смесь гасили насыщ. NH4Cl, отфильтровывали нерастворимые вещества, а фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением соответствующего соединения 2, представляющего собой гидроксиметилен.
Стадия 2 общего способа - опосредованное медью N-арилирование.
Для циклических аминов (X=H, H) к раствору соединения 2, представляющего собой гидроксиметилен (1-10 ммоль), и арил/гетеройодида (1-1,5 экв.) в iPrOH (0,5-10 мл) добавляли этилендиол (1,3 экв.) и CuI (6,7 мол.%), затем K3PO4 (1,3 экв.), затем его дегазировали и нагревали при 88°C в течение 6-24 ч.
Альтернативно, для лактамов (X=O) к раствору соединения 2, представляющего собой гидроксиметилен (1-10 ммоль), и арил/гетеройодида (1-1,5 экв.) в диоксане (2-20 мл) добавляли CuI (0,17 экв.), N,Nдиметилэтилендиамин (0,17 экв.), K3PO4 (1,7 экв.), затем его дегазировали и нагревали при 100°C в течение 6-48 ч. Обработка для обеих процедур: реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, смесь разводили EtOAc и водой, органический слой отделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc, органический слой объединяли, промывали соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с получением соединения 3, представляющего собой N-арил/гетероарил.
Стадия 2b общего способа - N-алкилирование.
Карбоксилат 1 можно сначала алкилировать, а затем восстановить с получением аналога Nалкилгидроксиметилена 3. В ходе обычной процедуры карбоксилат 1 (1-10 ммоль) сначала растворяли в DMF (2-20 мл); к полученному затем добавляли основание, такое как NaH, или Cs2CO3 (1-1,2 экв.) с последующим добавлением галоидалкила (например, BnBr) (0,9-1,5 экв.). Обеспечивали протекание реакции при комнатной температуре с нагреванием от 40 до 115°C в течение 0,5-24 ч. При обработке A в реакционную смесь добавляли воду, осажденный продукт собирали, промывали водой, а затем подвергали очистке с помощью препаративной ВЭЖХ или флэш-хроматографии на силикагеле. При обработке B (для продуктов, которые не выпадали в осадок) разбавленную HCl или водный раствор NH4Cl добавляли при 0°C для доведения pH до ~7, реакционную смесь делили между этилацетатом или дихлорметаном и водный раствор хлорида натрия и органический слой разделяли, высушивали и растворитель удаляли в вакууме для обеспечения получения неочищенного продукта, который очищали с помощью автоматизированной колоночной хроматографии на силикагеле с соответствующей реакции смесью растворителей (например, этилацетат/гексаны).
Общий способ C - условия реакции Мицунобу.
Смесь производных гидроксил(гетеро)арилальдегида (4) (0,1-2 ммоль) с замещенным метиленовым спиртом (3) (0,8-1,2 экв.) и PPh3 (на полимерной подложке) (1-1,5 экв.) в безводном THF (1-10 мл) перемешивали в атмосфере азота до полного растворения. Раствор охлаждали до 0°C на ледяной бане и по каплям добавляли DIAD или DEAD (1,1 экв.) в THF или толуоле в течение периода 1-20 мин. Ледяной бане давали возможность завершить охлаждающее действие за 90 мин и смесь перемешивали при RT в течение 2-48 ч. Смесь фильтровали через подушку из диоксида кремния. Диоксид кремния промывали 220 мл этилацетата. Объединенные фильтраты выпаривали и остаток высушивали в высоком вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ или флэш-хроматографии на силикагеле.
Синтез предшественников лекарственных средств
Синтезы сложноэфирных предшественников лекарственных средств начинают со свободной карбоновой кислоты, несущей третичный амин. Свободную кислоту активируют для образования сложного эфира в апротонном растворителе, а затем осуществляют реакцию со свободной спиртовой группой в присутствии инертного основания, такого как триэтиламин, с получением сложноэфирного предшественника лекарственного средства. Условия для активации карбоновой кислоты включают образование хлорангидрида с помощью оксалилхлорида или тионилхлорида в апротонном растворителе, необязательно с каталитическим количеством диметилформамида, с последующим выпариванием. Примеры апротонных растворителей включают без ограничения метиленхлорид, тетрагидрофуран и т. п. Альтернативно, активацию можно осуществлять in situ путем применения таких реагентов, как BOP (гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония и т.п. (см. Nagy et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6373-6376) с последующим осуществлением реакции со свободным спиртом. Выделение сложноэфирных продуктов может быть осуществлено путем экстракции с помощью органического растворителя, такого как этилацетат или метиленхлорид, в противотоке слабокислого водного раствора с последующей обработкой основанием кислотной водной фазы с тем, чтобы она стала основной; с последующей экстракцией с помощью органического растворителя, например этилацетата или метиленхлорида; выпариванием слоя органического растворителя и рекристаллизацией из растворителя, такого как этанол. Необязательно, растворитель может быть подкислен кислотой, такой как HCl или уксусная кислота, с получением его фармацевтически приемлемой соли. Альтернативно, неочищенную реакционную смесь можно пропускать через ионообменную колонку, в которой присутствуют группы сульфоновой кислоты в протонированной форме, промывать деионизированной водой и элюировать с помощью водного раствора аммиака с последующим выпариванием.
- 26 034922
Пригодные свободные кислоты, несущие третичный амин, такие как 2-(Н-морфолино)пропионовая кислота, Н,Н-диметил-бета-аланин и т.п., доступны для приобретения. Не доступные для приобретения кислоты можно достаточно просто синтезировать с помощью стандартных процедур, описанных в литературе. Карбонатные и карбаматные предшественники лекарственных средств могут быть получены аналогичным образом. Например, аминоспирты и диамины могут быть активированы с помощью активирующих средств, таких как фосген или карбонилдиимидазол, с получением активированных карбонатов, которые, в свою очередь, могут реагировать со спиртом и/или фенольной гидроксигруппой соединений, используемых в данном документе, с получением карбонатных и карбаматных предшественников лекарственных средств.
Различные защитные группы и связанные с ними способы синтеза, которые могут быть использованы или адаптированы для получения соединений по настоящему изобретению, можно адаптировать, взяв за основу справочные документы Testa et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, June 2003, Wiley-VCH, Zurich, 419-534 и Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003, 4: 461-85. В данном документе предусмотрен способ синтеза ацилоксиметильного варианта предшественника лекарственного средства путем адаптации способа из справочного документа Sobolev et al., 2002, J. Org. Chem. 67: 401-410.
R51 представляет собой C1-C6-3hkhh.
В данном документе предусмотрен способ синтеза фосфонооксиметильного варианта предшественника лекарственного средства путем адаптации способа из Mantyla et al., 2004, J. Med. Chem. 47: 188-195.
В данном документе предусмотрен способ синтеза алкилоксиметильного варианта предшественника лекарственного средства
R52 представляет собой ^-^-алкил, C3-C8-циклоалкил, ^-^-гетероциклил, Q-Cw-арил или C3-C9гетероарил.
Примеры
Следующие примеры приведены для иллюстрации различных вариантов осуществления настоящего изобретения и не предназначены каким-либо образом ограничивать настоящее изобретение. Примеры настоящего изобретения, а также способы, описанные в данном документе, представляют в настоящее время предпочтительные варианты осуществления, являются иллюстративными и не подразумеваются как ограничивающие объем настоящего изобретения. Специалисты в данной области техники смогут придумать варианты их изменения и другие способы применения, которые входят в суть настоящего изобретения, определяемого объемом формулы изобретения.
В примерах, приведенных ниже, а также во всей заявке следующие сокращения имеют следующие значения. Если определение отсутствует, термины имеют свое общепринятое значение.
- 27 034922
°с = градусы Цельсия
RT = комнатная температура
мин. = минута(ы)
ч. = час(ы)
мкл = микролитр
мл = миллилитр
ммоль = миллимоль
экв. = эквивалент
мг = миллиграмм
РРт = частей на миллион
атм. = атмосферное давление
MS = масс-спектрометрия
LC-MS = жидкостная хромотография - масс-спектрометрия
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография
ЯМР = ядерно-магнитный резонанс
Насыщ./насыщ. = насыщенный
МеОН = метанол
EtOH = этанол
EtOAc = этилацетат
EteN = триэтиламин
Ас2О = уксусный ангидрид
Na(OAc)3BH = триацетоксиборгидрид натрия
РВгз = трехбромистый фосфор
Ph3P = трифенилфосфин
Ph3PBr2 = трифенилфосфиндибромид
CBr4 тетрабромметан
DMF = Ν,Ν-Диметилформамид
DCM = дихлорметан
LAH/LiAIH4 = алюмогидрид лития
THF = тетрагидрофуран
DIBAL = гидрид диизобутилалюминия
DIAD = диизопропилазодикарбоксилат
DEAD = диэтилазодикарбоксилат
DIPEA = Ν,Ν-диизопропилэтиламин
Pd(dppf)CI2 [1,1'- бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(Н), комплекс
Следующие типичные B-кольцевые и C-кольцевые промежуточные соединения могут быть включены в соединения по настоящему изобретению с помощью способов, широко известных специалисту в данной области техники. Получение 5-гидрокси-2-(2-метоксиэтокси)изоникотинальдегида).
Стадия 1.
К раствору 6-(бензилокси)пиридин-3-ола (2,0 г, 10 ммоль, 1 экв.) в DMF (20 мл) частями добавляли NaH (60%, в минеральном масле; 0,6 г, 15 ммоль, 1,5 экв.) при 0-5°C. После завершения добавления смесь продолжали перемешивать при 0-5°C в течение 15 мин, добавляли хлорметилметиловый эфир (0,88 г, 11 ммоль, 1,1 экв.), перемешивали при 0-5°C еще 20 мин и гасили раствором ΝΗ4Ο(^^.)· Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3*20 мл) и объединенные органические слои промывали водой и соляным раствором, высушивали над Na2SO4, концентрировали и очищали на силикагеле с ис
- 28 034922 пользованием 25% EtOAc/гексанов в качестве элюента с получением 2-(бензилокси)-5(метоксиметокси)пиридина (2,1 г, 87%) в виде бесцветного масла. MS (ESI) масса/заряд 246,1 [M+H]+.
Стадия 2.
К 2-(бензилокси)-5-(метоксиметокси)пиридину (1,8 г, 8,71 моль) в EtOH добавляли Pd/C (1,0 г). Смесь насыщали H2 (15 фунтов/кв. дюйм), перемешивали при RT в течение 45 мин., фильтровали и концентрировали с получением 5-(метоксиметокси)пиридин-2-ола (1,35 г, количественный выход) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ESI) масса/заряд 156,1 [M+H]+.
Стадия 3.
К смеси 5-(метоксиметокси)пиридин-2-ола (1,35 г, 8,71 ммоль, 1 экв.) и K2CO3 (6,01 г, 43,6 ммоль, 5,0 экв.) в DMF (30,0 мл) добавляли 1-бром-2-метоксиэтан (3,61 г, 26,1 ммоль, 3 экв.). Смесь нагревали при 60°C в течение 2 ч., охлаждали, фильтровали, концентрировали и очищали на силикагеле с использованием смеси EtOAc и гексанов в качестве элюента с получением 2-(2-метоксиэтокси)-5(метоксиметокси)пиридина (500 мг, 27%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 7,94 (d, J=3,0 Гц, 1H), 7,35 (ddd, J=8,9, 3,0, 1,0 Гц, 1H), 6,76 (dd, J=8,9, 1,0 Гц, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,48-4,40 (m, 2H), 3,79-3,71 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (s, 3H). MS (ESI) масса/заряд 214,1 [M+H]+.
Стадия 4.
К смеси 2-(2-метоксиэтокси)-5-(метоксиметокси)пиридина (1,34 г, 6,3 моль, 1 экв.) и диизопропиламина (17,5 мкл, 0,13 ммоль, 0,02 экв.) в THF (50 мл) добавляли метиллитий (1,6 M/THF, 7 мл, 11,3 моль, 1,8 экв.) при -40°C. После завершения добавления смесь подогревали до 0°C, продолжали перемешивать при 0°C в течение 3 ч, снова охлаждали до -40°C и медленно добавляли DMF (0,83 мл, 11,3 моль, 1,8 экв.). Смесь затем перемешивали при -40°C в течение 1 ч, гасили смесью HCl (12 н., 12 мл) и THF (28 мл), подогревали до RT и добавляли воду (20 мл). Доводили pH смеси до значения pH 8-9 с помощью твердого K2CO3. Водный слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc (30 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, концентрировали и очищали на силикагеле с использованием смеси EtOAc и гексанов в качестве элюента с получением смеси 2-(2-метоксиэтокси)-5(метоксиметокси)изоникотинальдегида и 2-(2-метоксиэтокси)-5-(метоксиметокси)никотинальдегида (5/1, 1,27 г, 83,6%) в виде бледно-желтого масла.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,45 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,46 (dd, J=5,4, 3,9 Гц, 2H), 4,14 (q, J=7,1 Гц, 1H), 3,77-3,71 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (s, 3H) 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,41 (s, 1H), 8,18 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,85 (d, J=3,1 Гц, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,64-4,57 (m, 2H), 3,85-3,79 (m, J=5,4, 4,0 Гц, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,46 (s, 3H); MS (ESI) масса/заряд 242,1 [M+H]+.
Стадия 5.
К раствору 2-метокси-5-(метоксиметокси)изоникотинальдегида (1,27 г, 5,29 моль) в THF (5 мл) добавляли HCl (3 н., 4 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч., охлаждали до RT и разводили водой (5 мл). Смесь нейтрализовали до pH 7-8 с помощью твердого K2CO3 и водный слой дважды экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл). Объединенные органические слои высушивали над Na2SO4, концентрировали и очищали на силикагеле с использованием смеси EtOAc и гексанов с получением 5-гидрокси-2-(2-метоксиэтокси)изоникотинальдегида (630 мг, 60%) и 5-гидрокси-2-(2метокси)никотинальдегида (120 мг, 11%).
Данные для 5-гидрокси-2-(2-метоксиэтокси)изоникотинальдегида: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9,98 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,51-4,39 (m, 2H), 3,81-3,72 (m, 2H), 3,47 (s, 3H). LRMS (M+H+) масса/заряд 198,1.
Данные для 5-гидрокси-2-(2-метоксиэтокси)никотинальдегида: 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10,3 (s,
- 29 034922
1H), 7,99 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,58 (d, J=3,2 Гц, 1H), 7,18-7,07 (br, 1H), 4,54 (dd, J=5,4, 3,7 Гц, 2H), 3,84 (dd, J=5,4, 3,7 Гц, 2H), 3,49 (s, 3H); MS (ESI) масса/заряд 198,1 [M+H]+.
Получение 2,6-дигидроксибензальдегида.
В 3000-мл трехгорлую круглодонную колбу помещали раствор AlCl3 (240 г, 1,80 моль, 3,00 экв.) в дихлорметане (1200 мл). Раствор 2,6-диметоксибензальдегида (100 г, 601,78 ммоль, 1,00 экв.) в дихлорметане (800 мл) добавляли в реакционную смесь по каплям при 0°C. Полученный в результате раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, а затем его гасили 200 мл разбавленной HCl (2M). Полученный в результате раствор экстрагировали с помощью 2*200 мл дихлорметана. Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Остаток наносили на колонку с силикагелем, содержавшую этилацетат/петролейный эфир (1:200-1:50) в качестве элюента, с получением 40 г (48%) 2,6дигидроксибензальдегида в виде желтого твердого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 11,25 (s, 2H), 10,25 (s, 1H), 7,36 (m, 1H), 6,36 (d, J=8,4 Гц 2H); MS (ESI) масса/заряд 139 [M+H]+.
Получение 5-гидрокси-2-метоксиизоникотинальдегида.
он
Стадия 1.
К раствору 6-метоксипиридин-3-ола (20 г, 0,16 моль) в DMF (200 мл) частями добавляли NaH (60%, в минеральном масле; 9,6 г, 0,24 моль) при 0-5°C. После завершения добавления смесь продолжали перемешивать при 0-5°C в течение 15 мин с последующим добавлением хлорметилметилового эфира. Смесь перемешивали при 0-5°C в течение еще 20 мин и гасили водным раствором N440^^). Водный слой экстрагировали с помощью EtOAc (3*100 мл) и объединенный органический слой промывали водой и соляным раствором, высушивали над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали на силикагеле с 25% EtOAc/гексанов в качестве элюента с получением 2-метокси-5(метоксиметокси)пиридина (24,1 г, 89,3%) в виде бесцветного масла.
1Н ЯМР (400 МГц; CDCl3) 7,97 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,51 (s, 3H); MS (ESI) масса/заряд 170,1 [M+H]+.
Стадия 2.
К смеси 2-метокси-5-(метоксиметокси)пиридина (30 г, 0,178 моль) и диизопропиламина (507 мкл, 3,6 ммоль) в THF (500 мл) добавляли метиллитий (1,6 M/THF, 200 мл, 0,32 моль) при -40°C. После завершения добавления смесь подогревали до 0°C и продолжали перемешивать при 0°C в течение 3 ч. Реакционную смесь затем снова охлаждали до -40°C с последующим медленным добавлением DMF (24,7 мл, 0,32 моль). Смесь затем перемешивали при -40°C в течение 1 ч и гасили смесью HCl (12 н., 120 мл) и THF (280 мл). Добавляли воду (200 мл) и доводили pH смеси до значения pH 8-9 с помощью твердого K2CO3. Смесь дважды экстрагировали с помощью EtOAc (300 мл). Органический слой объединяли, высушивали над Na2SO4 и концентрировали с получением 2-метокси-5-(метоксиметокси)изоникотинальдегида (33,5 г, 95,7%) в виде коричневого твердого вещества, которое использовали для следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц; CD3OD) 7,90 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,48 (s, 3H); MS (ESI) масса/заряд 198,1 [M+H]+.
Стадия 3. К раствору 2-метокси-5-(метоксиметокси)изоникотинальдегида (33,5 г, 0,17 моль) в THF (150 мл) добавляли HCl (3 н., 250 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 1 ч, охлаждали до RT и разводили водой (500 мл). Смесь нейтрализовали до pH 7-8 с помощью твердого K2CO3. Бледно-желтое твердое вещество собирали, промывали водой и высушивали в вакуумном сушильном шкафу (40°C) в течение ночи с получением 5-гидрокси-2-метоксиизоникотинальдегида (17,9 г, 74,6%).
1Н ЯМР (400 МГц; DMSO) = 10,31 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,80 (s, 3H); MS (ESI) масса/заряд 154,0 [M+H]+.
GBT915
(5)-2-((1- бензонппнрр олнднн -2 -н л)метоксн) -6 гидрокснбензальдегнд
- 30 034922
GBT915 - (S)-2-(( 1 -бензоилпирролидин-2-ил)метокси)-6-гидроксибензальдегид.
Стадия 1.
К раствору ^)-пирролидин-2-илметанола (700 мг, 6,92 ммоль) и DIPEA (1,20 мл, 6,92 ммоль) в DCM (12 мл) при 0°C добавляли бензоилхлорид (0,80 мл, 6,92 ммоль), через 30 мин его разводили дополнительным количеством DCM и промывали насыщ. NaHCO3, соляным раствором, высушивали над MgSO4, концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колонки (EtOAc, 0-100%) с получением ^)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(фенил)метанона (1,2 г).
Стадия 2.
К раствору ^)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(фенил)метанона (100 мг, 0,49 ммоль) и 2,6дигидроксибензальдегида (90 мг, 0,64 ммоль) в THF (1 мл) добавляли PPh3 (190 мг, 0,73 ммоль) и DIAD (0,15 мл, 0,73 ммоль) при комнатной температуре, через 30 мин его концентрировали и остаток очищали с помощью колонки (гексаны/EtOAc= от 100:0 до 1:1) с получением ^)-2-((1-бензоилпирролидин-2ил)метокси)-6-гидроксибензальдегида (65 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,90 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 7,51-7,31 (m, 6H), 6,53 (t, J=9,2 Гц, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,38 (d, J=6,1 Гц, 2H), 3,51 (t, J=6,8 Гц, 2H), 2,29-1,90 (m, 2H), 1,79 (d, J=36,4 Гц, 1H), 1,31-1,18 (m, 1Н). Найденное с помощью MS значение для Ci9H19NO4: 326,5.
GBT952
(л$)-2-((1-бензонлпнпернднн-2-нл)метоксн)-6гндрокснбензальдегнд
GBT952 - ^)-2-((1-бензоилпиперидин-2-ил)метокси)-6-гидроксибензальдегид
Стадия 1.
К суспензии гидрохлорида ^)-пиперидин-2-илметанола (0,11 г, 0,70 ммоль) в DCM (2 мл) добавляли DIPEA (0,27 мл, 1,54 ммоль) и бензоилхлорид (0,08 мл, 0,70 ммоль) при комнатной температуре, после 30 мин перемешивания ее разводили DCM и промывали насыщ. NH4Cl, соляным раствором, высушивали над MgSO4 и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колонки (гексаны/EtOAc=0:100) с получением ^)-(2-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)(фенил)метанона (84 мг).
Стадия 2.
К раствору 2,6-дигидроксибензальдегида (110 мг, 0,80 ммоль) и ^)-(2-(гидроксиметил)пиперидин1-ил)(фенил)метанона (0,23 г, 1,04 ммоль) в THF (1,5 мл) добавляли PPh3 (310 мг, 1,20 ммоль) и DIAD (0,23 мл, 1,20 ммоль) при 0°C, затем его подогревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч. Смесь концентрировали и очищали с помощью колонки (гексаны/EtOAc=60:40) с получением 62 мг (S)-2-(( 1 -бензоилпиперидин-2-ил)метокси)-6-гидроксибензальдегида.
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,98 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 7,45-7,28 (m, 5H), 6,58-6,50 (m, 2H), 6,40 (dt, J=8,1, 0,8 Гц, 1H), 4,32 (t, J=8,5 Гц, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,04 (s, 1H), 1,94-1,76 (m, 3H), 1,73-1,58 (m, 3H), 1,26 (dt, J=7,0, 3,1 Гц, 2H). Найденное с помощью MS значение для C20H21NO4: 340,2.
GBT961
(S)-2-гн дрокси-б-{(1 -ннкотннонппнрро лнднн-2 -нл)метоксн) бензальдегид
GBT961 - ^)-2-гидрокси-6-(( 1 -никотиноилпирролидин-2-ил)метокси)бензальдегид
- 31 034922
Стадия 1.
К раствору (Б)-пирролидин-2-илметанола (500 мг, 4,94 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DIPEA (1,89 мл, 10,87 ммоль), затем никотинилхлорид (0,92 г, 5,19 ммоль) при 0°C, после 30 мин перемешивания его разводили DCM, промывали водным насыщ. раствором NaHCO3, соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колонки (DCM/MeOH= от 100:0 до 80:20) с получением (Б)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(пиридин-3ил)метанона (900 мг).
Стадия 2.
К раствору (Б)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(пиридин-3-ил)метанона (150 мг, 0,73 ммоль) и
2,6-дигидроксибензальдегида (0,13 г, 0,91 ммоль) в THF (1,5 мл) добавляли PPh3 (0,29 г, 1,1 ммоль) и DIAD (0,21 мл, 1,1 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем его концентрировали, полученный в результате остаток очищали с помощью колонки (сначала гексаны/ЕЮАс=от 100:0 до 40:60, затем DCM/MeOH = от 100:0 до 90:10) с получением смеси продуктов, которую дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (Б)-2-гидрокси-6-((1никотиноилпирролидин-2-ил)метокси)бензальдегида (68 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,90 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,78-8,72 (m, 1H), 8,68 (dd, J=4,9, 1,7 Гц, 1H), 7,82 (dt, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 7,40 (t, J=8,3 Гц, 1H), 7,36 (ddd, J=7,9, 4,9, 0,9 Гц, 1H), 6,53 (dd, J=8,5, 4,9 Гц, 2H), 4,66 (d, J=11,1 Гц, 1H), 4,38 (d, J=5,8 Гц, 2H), 3,54 (t, J=7,6 Гц, 2H), 2,26 (dtd, J=12,8, 7,6, 5,3 Гц, 1H), 2,19-2,10 (m, 1H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,88 (dt, J=12,5, 7,8 Гц, 1H). Найденное с помощью MS значение для C18H18N2O4: 327,4.
GBT962 - (8)-2-гидрокси-6-((1-изоникотиноилпирролидин-2-ил)метокси)бензальдегид
Стадия 1.
К раствору ^)-пирролидин-2-илметанола (500 мг, 4,94 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DIPEA (1,89 мл, 10,87 ммоль), затем никотинилхлорид (0,88 г, 4,94 ммоль) при 0°C, после 30 мин перемешивания его разводили DCM, промывали водным насыщ. раствором NaHCO3, соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колонки (DCM/MeOH = от 100:0 до 80:20) с получением ^)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(пиридин-4ил)метанона (900 мг).
Стадия 2. К раствору ^)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(пиридин-3-ил)метанона (150 мг, 0,73 ммоль) и 2,6-дигидроксибензальдегида (0,13 г, 0,91 ммоль) в THF (1,5 мл) добавляли PPh3 (0,29 г, 1,1 ммоль) и DIAD (0,21 мл, 1,1 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем его концентрировали, полученный в результате остаток очищали с помощью колонки (сначала гексаны/ЕЮАс=от 100:0 до 40:60, затем DCM/MeOH = от 100:0 до 90:10) с получением смеси продуктов, которую дополнительно очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением ^)-2-гидрокси-6-((1изоникотиноилпирролидин-2-ил)метокси)бензальдегида (36 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,88 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,72-8,63 (m, 2H), 7,39 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,35-7,24 (m, 2H), 6,52 (t, J=8,6 Гц, 2H), 4,63 (dq, J=8,4, 5,1 Гц, 1H), 4,42-4,29 (m, 2H), 3,46 (hept, J=6,3, 5,4 Гц, 2H), 2,24 (dtd, J=13,3, 7,7, 5,5 Гц, 1H), 2,13 (dq, J=13,0, 6,8 Гц, 1H), 2,03 (dt, J=12,4, 6,3 Гц, 1H), 1,95-1,79 (m, 1H). Найденное с помощью MS значение для Ci8H18N2O4: 327,4.
- 32 034922
GBT979 - (8)-2-гидрокси-6-(( 1 -пиколиноилпирролидин-2-ил)метокси)бензальдегид
Стадия 1.
К раствору (8)-пирролидин-2-илметанола (500 мг, 4,94 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли DIPEA (1,89 мл, 10,87 ммоль), затем изоникотинилхлорид (0,88 г, 4,94 ммоль) при 0°C, после 30 мин перемешивания его разводили DCM, промывали водным насыщ. раствором NaHCO3, соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колонки (DCM/MeOH = от 100:0 до 80:20) с получением (8)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(пиридин-2ил)метанона (900 мг).
Стадия 2.
К раствору (8)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(пиридин-2-ил)метанона (100 мг, 0,48 ммоль) и
2,6-дигидроксибензальдегида (0,08 г, 0,6 ммоль) в THF (5 мл) добавляли PPh3 (на полимерной подложке, 600 мг, 0,72 ммоль) и DIAD (0,15 мл, 0,72 ммоль) при комнатной температуре. После 3 ч перемешивания при комнатной температуре смесь разводили AcCN, нерастворимый материал отфильтровывали, фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (8)-2-гидрокси-6-((1-пиколиноилпирролидин-2-ил)метокси)бензальдегида (15 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,92 (s, 1H), 10,39 (d, J=0,6 Гц, 1H), 8,55 (ddt, J=40,7, 4,9, 1,1 Гц, 1H), 7,89-7,74 (m, 2H), 7,40 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,37-7,23 (m, 1H), 6,60-6,46 (m, 2H), 4,76-4,65 (m, 1H), 4,48 (dd, J=9,5, 3,3 Гц, 1H), 4,32-4,18 (m, 1H), 3,99-3,81 (m, 1H), 3,81-3,67 (m, 1H), 2,25-1,83 (m, 4Н). Найденное с помощью MS значение для Ci8Hi8N2O4: 327,3.
GBT1064
(5)-2-гндроксн-6-((1-(1-изопро11нл-1/1-пнразол-‘5-карбонил)пирролндан-2ил)метоксн) бенз альдегид
GBT1064 - ^)-2-гидрокси-6-(( 1-(1 -изопропил-1 Н-пиразол-5 -карбонил)пирролидин-2-ил)метокси)бензальдегид
Стадия 1.
К раствору ^)-пирролидин-2-илметанола (100 мг, 1 ммоль) и 1-изопропил-Ш-пиразол-5карбоновой кислоты (0,15 г, 1 ммоль) в DMF (2 мл) добавляли HATU (0,38 г, 1 ммоль), а затем смесь перемешивали до окончания реакции, ее разводили водой и экстрагировали с помощью EtOAc, органический слой высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колонки (100% EtOAc) с получением ^)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(1-изопропилШ-пиразол-5-ил)метанона (120 мг).
Стадия 2. К раствору ^)-(2-(гидроксиметил)пирролидин-1-ил)(1-изопропил-Ш-пиразол-5ил)метанона (120 мг, 0,51 ммоль) и 2,6-дигидроксибензальдегида (0,09 г, 0,66 ммоль) в THF (4 мл) добавляли PPh3 (на полимерной подложке, 640 мг, 0,77 ммоль) и DIAD (0,16 мл, 0,77 ммоль) при 0°C. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной температуре его разводили AcCN, нерастворимый материал отфильтровывали и фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением ^)-2-гидрокси-6-((1-(1-изопропил-Шпиразол-5-карбонил)пирролидин-2-ил)метокси)бензальдегида (46 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,90 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,55 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,41 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,54 (d, J=8,5 Гц, 1H), 6,48 (d, J=8,3 Гц, 1H), 6,37 (d, J=2,0 Гц, 1H), 5,03-4,94 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,37 (d, J=5,4 Гц, 2H), 3,67 (s, 1H), 3,60-3,45 (m, 1H), 2,25 (dd, J=13,1, 6,1 Гц, 1H), 2,11 (ddt, J=30,4, 12,0, 6,4 Гц, 2H), 1,93 (s, 1H), 1,53 (d, J=6,6 Гц, 3H), 1,46 (d, J=6,7 Гц, 3H). Найденное с помощью MS (M+H) значение для C19H23N3O4: 358,3.
- 33 034922
GBT1118
(5)-2-гндроксн-б-( (1 -никотнно11лпш1ернднн-2 -нл)метокси)бензальдегнд
GBT1118 - (8)-2-гидрокси-6-((1-никотиноилпиперидин-2-ил)метокси)бензальдегид
Стадия 1 и 2.
К твердому образцу (Б)-трет-бутил-2-(гидроксиметил)пиперидин-1-карбоксилата (215 мг, 1,02 ммоль) добавляли 4 н. HCl в диоксане (1 мл). После 30 мин. перемешивания его концентрировали с получением соли (Б)-пиперидин-2-илметанола с HCl. К суспензии соли (Б)-пиперидин-2-илметанола с HCl в DCM (3 мл) при 0°С добавляли DIPEA (0,39 мл, 2,24 ммоль) и никотинилхлорид (0,2 г, 1,12 ммоль). После 30 мин перемешивания его разводили DCM, промывали водным насыщ. раствором NaHCO3, соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колонки (DCM/MeOH=90:10) с получением (Б)-(2-(гидроксиметил)пиперидин-1ил)(пиридин-3-ил)метанона (130 мг).
Стадия 2.
К раствору (Б)-(2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)(пиридин-3-ил)метанона (130 мг, 0,59 ммоль) и
2,6-дигидроксибензальдегида (0,11 г, 0,77 ммоль) в THF (4 мл) добавляли PPh3 (на полимерной подложке, 0,74 г, 0,89 ммоль) и DIAD (0,17 мл, 0,89 ммоль) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем его концентрировали, полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (Б)-2-гидрокси-6-((1-никотиноилпиперидин-2-ил)метокси)бензальдегида (30 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,95 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,66 (dd, J=4,9, 1,7 Гц, 1H), 8,65-8,62 (m, 1H), 7,73 (dt, J=7,8, 2,0 Гц, 1H), 7,41 (d, J=8,4 Гц, 1H), 7,37 (ddd, J=7,8, 4,9, 0,9 Гц, 1H), 6,59-6,54 (m, 1H), 6,40 (d, J=7,0 Гц, 1H), 4,39-4,30 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,15 (s, 1H), 1,97-1,78 (m, 4H), 1,72-1,56 (m, 2H). Найденное с помощью MS значение для C19H20N2O4: 341,3.
GBT001579
(5)-2-гндрокси-6-(( 1 -(б-метнлннкотннонл)пнпернднн-2ил)метокси)бензальдегнд
GBT1579 - ^)-2-гидрокси-6-((1-(6-метилникотиноил)пиперидин-2-ил)метокси)бензальдегид
Стадии 1 и 2.
К суспензии 6-метилникотиновой кислоты (270 мг, 2 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли оксалилхлорид (0,34 мл, 4 ммоль) при 0°C, затем каплю DMF, после 2 ч перемешивания при комнатной температуре раствор концентрировали с получением неочищенного хлорангидрида.
К вышеуказанному неочищенному хлорангидриду в DCM (4 мл) добавляли гидрохлорид (S)пиперидин-2-илметанола (300 мг, 1,98 ммоль) и DIPEA (1,04 мл, 5,94 ммоль) при 0°C, после 2 ч перемешивания при комнатной температуре добавляли дополнительное количество DIPEA для завершения реакции. Реакциионную смесь разводили DCM, промывали насыщ. NaHCO3, соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колонки (DCM/MeOH=90:10) с получением желаемого ^)-(2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)(6-метилпиридин3-ил)метанона (100 мг).
Стадия 3. К раствору ^)-(2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)(6-метилпиридин-3-ил)метанона (100 мг, 0,43 ммоль) и 2,6-дигидроксибензальдегида (80 мг, 0,56 ммоль) в THF (2,5 мл) при 0°C добавляли трифенилфосфин на полимерной подложке (435 мг, 0,52 ммоль) и DIAD (0,11 мл, 0,52 ммоль), после 4 ч перемешивания при комнатной температуре раствор фильтровали, фильтрат концентрировали и очищали
- 34 034922 с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (8)-2-гидрокси-6-((1-(6-метилникотиноил)пиперидин-2ил)метокси)бензальдегида (29 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,95 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,53 (d, J=2,2 Гц, 1H), 7,62 (dd, J=8,0, 2,3 Гц, 1H), 7,39 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,21 (d, J=8,0 Гц, 1H), 6,55 (dd, J=8,5, 0,8 Гц, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,33 (t, J=8,6 Гц, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,09 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,73 (m, 6H). Найденное с помощью MS (M+H) значение для C20H22N2O4: 355,3.
GBT001580
ΌΗ (У-2-гадрокси-6-((1 -(2 -метнлннкотнноил)пнпернднн-2 нл)метоксн)бензальдегвд
GBT1580 - ^)-2-гидрокси-6-((1-(2-метилникотиноил)пиперидин-2-ил)метокси)бензальдегид
Стадия 1 и 2 Стадия 3
ΌΗ
Стадия 1 и 2
1)(COCI)2DMF
НС! HN.
но.
Стадия 1 и 2.
К суспензии 2-метилникотиновой кислоты (300 мг, 2,19 ммоль) в DCM (5 мл) добавляли оксалилхлорид (0,28 мл, 3,3 ммоль) при 0°C и дополнительно перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре, затем раствор концентрировали с получением неочищенного хлорангидрида.
К хлорангидриду в DCM (5 мл) добавляли гидрохлорид ^)-пиперидин-2-илметанола (250 мг, 1,65 ммоль) и триэтиламин (0,69 мл, 4,95 ммоль) при 0°C и дополнительно перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре, раствор разводили дополнительным количеством DCM и органический слой промывали насыщ. NaHCO3 и соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колонки (DCM/MeOH=95:5) с получением (S)-(2(гидроксиметил)пиперидин-1 -ил)(2-метилпиридин-3 -ил)метанона (200 мг).
Стадия 3.
К раствору ^)-(2-(гидроксиметил)пиперидин-1-ил)(2-метилпиридин-3-ил)метанона (180 мг, 0,77 ммоль) и 2,6-дигидроксибензальдегида (140 мг, 1,0 ммоль) в THF (5 мл) при 0°C добавляли трифенилфосфин на полимерной подложке (1,0 г, 1,16 ммоль) и DIAD (0,21 мл, 1,08 ммоль), после 15 ч перемешивания при комнатной температуре раствор фильтровали, фильтрат концентрировали и очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением ^)-2-гидрокси-6-((1-(2-метилникотиноил)пиперидин-2ил)метокси)бензальдегида (129 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,99 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,42 (t, J=8,4 Гц, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,56 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,47 (d, J=8,3 Гц, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,38 (t, J=8,8 Гц, 1H), 4,21 (dd, J=9,5, 6,6 Гц, 1H), 3,36 (d, J=13,5 Гц, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,10-1,35 (m, 6H). Найденное с помощью MS (M+H) значение для C20H22N2O4: 355,3.
GBT1124
ΌΗ (S')-2 - ((4 -бенз онлморф о лнн - 3 -нл)метоксн)б -гидр окснбенз альдегид
GBT1124 - ^)-2-((4-бензоилморфолин-3-ил)метокси)-6-гидроксибензальдегид
Стадия 1 и 2.
К твердому образцу (Я)-трет-бутил-3-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилата (150 мг, 0,69 ммоль) добавляли 4 н. HCl в диоксане (1,5 мл). После 30 мин перемешивания его концентрировали с получением (Я)-(3-(гидроксиметил)морфолино)(фенил)метанона в виде соли с HCl. К суспензии соли (R)(3-(гидроксиметил)морфолино)(фенил)метанона с HCl в DCM (2 мл) при 0°C добавляли DIPEA (0,36 мл, 2,07 ммоль) и бензоилхлорид (0,08 мл, 0,69 ммоль). После 30 мин перемешивания его разводили DCM, промывали водным насыщ. раствором NaHCO3, соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колонки (100% EtOAc) с получением ^)-(3-(гидроксиметил)морфолино)(фенил)метанона (120 мг).
- 35 034922
Стадия 3. К раствору (Я)-(3-(гидроксиметил)морфолино)(фенил)метанона (80 мг, 0,36 ммоль) и 2,6дигидроксибензальдегида (0,06 г, 0,47 ммоль) в THF (2 мл) добавляли PPh3 (на полимерной подложке, 0,45 г, 0,54 ммоль) и DIAD (0,11 мл, 0,54 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем его концентрировали, полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением ^)-2-((4-бензоилморфолин-3-ил)метокси)-6-гидроксибензальдегида (20 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,96 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,50-7,35 (m, 7H), 6,61-6,41 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,76 (dd, J=12,2, 3,2 Гц, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,39 (s, 1H), 1,35-1,18 (m, 1H). Найденное с помощью MS значение для Ci9Hi9NO5: 342,3.
GBT1126 - (8)-2-гидрокси-6-((1-(фенилсульфонил)пирролидин-2-ил)метокси)бензальдегид
Стадия 1.
К раствору (8)-пирролидин-2-илметанола (500 мг, 4,94 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°C добавляли TEA (1,04 мл, 7,41 ммоль), затем бензолсульфонилхлорид (0,63 мл, 4,94 ммоль). После 30 мин. перемешивания его разводили DCM, промывали водным насыщ. раствором NaHCO3, соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колонки с получением (8)-(1-(фенилсульфонил)пирролидин-2-ил)метанола.
Стадия 2. К раствору (8)-(1-(фенилсульфонил)пирролидин-2-ил)метанола (125 мг, 0,54 ммоль) и
2,6-дигидроксибензальдегида (0,1 г, 0,7 ммоль) в THF (2 мл) добавляли PPh3 (0,21 г, 0,81 ммоль) и DIAD (0,16 мл, 0,81 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч., затем его концентрировали, полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (8)-2-гидрокси-6-((1-(фенилсульфонил)пирролидин-2-ил)метокси)бензальдегида (37 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,90 (d, J=0,4 Гц, 1H), 10,28 (d, J=0,6 Гц, 1H), 7,93-7,76 (m, 2H), 7,65-7,56 (m, 1H), 7,56-7,47 (m, 2H), 7,43 (td, J=8,4, 0,4 Гц, 1H), 6,55 (dt, J=8,5, 0,7 Гц, 1H), 6,48 (dd, J=8,3, 0,8 Гц, 1H), 4,42-4,31 (m, 1H), 4,08-3,95 (m, 2H), 3,56-3,45 (m, 1H), 3,20 (ddd, J=10,0, 8,0, 7,0 Гц, 1H), 2,031,83 (m, 2H), 1,81-1,50 (m, 2Н). Найденное с помощью MS значение для Ci8H19NO5S: 362,4.
GBT1128 - (8)-2-гидрокси-6-((1-(пиридин-3-илсульфонил)пирролидин-2-ил)метокси)бензальдегид
Стадия 1.
К раствору (8)-пирролидин-2-илметанола (320 мг, 3,16 ммоль) в DCM (6 мл) при 0°C добавляли TEA (0,97 мл, 6,95 ммоль), затем пиридин-3-сульфонилхлорид (0,68 г, 3,16 ммоль). После 30 мин перемешивания его разводили DCM, промывали водным насыщ. раствором NaHCO3, соляным раствором, высушивали и концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колонки с получением (8)-(1-(пиридин-3-илсульфонил)пирролидин-2-ил)метанола (66 мг).
Стадия 2.
К раствору (8)-(1-(пиридин-3-илсульфонил)пирролидин-2-ил)метанола (65 мг, 0,29 ммоль) и 2,6дигидроксибензальдегида (0,06 г, 0,41 ммоль) в THF (2 мл) добавляли PPh3 (на полимерной подложке, 0,37 г, 0,44 ммоль) и DIAD (0,09 мл, 0,44 ммоль) при 0°C и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем его разводили AcCN, нерастворимый материал отфильтровывали, фильтрат концентрировали, полученный в результате остаток очищали с помощью препаративной ВЭЖХ с получением (8)-2-гидрокси-6-((1-(пиридин-3-илсульфонил)пирролидин-2-ил)метокси)бензальдегида (17 мг).
1Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 11,90 (s, 1H), 10,29 (d, J=0,6 Гц, 1H), 9,08 (dd, J=2,3, 0,9 Гц, 1H),
- 36 034922
8,83 (dd, J=4,9, 1,6 Гц, 1H), 8,18-8,09 (m, 1H), 7,53-7,46 (m, 1H), 7,44 (t, J=8,4 Гц, 1H), 6,61-6,54 (m, 1H), 6,50-6,44 (m, 1H), 4,40-4,31 (m, 1H), 4,12-3,96 (m, 2H), 3,56 (ddd, J=10,5, 7,1, 4,2 Гц, 1H), 3,21 (dt, J=10,1, 7,4 Гц, 1H), 2,08-1,88 (m, 2H), 1,87-1,66 (m, 2H).
Найденное с помощью MS (M+H) значение для C17H18N2O5S: 363,4. Из вышеизложенного будет понятно, что хотя конкретные варианты осуществления настоящего изобретения были описаны в данном документе с целью иллюстрации, могут быть произведены различные модификации, не выходящие за рамки сути и объема настоящего изобретения.
По всему описанию настоящего изобретения, делаются ссылки на различные патентные заявки и публикации, каждая из которых включена в данный документ во всей своей полноте посредством ссылки.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    (I) или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой Cts-C^^nn или 5-10членный гетероарил, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S, где арил или гетероарил необязательно замещен 1-4 Q-Q-алкилами;
    L2 представляет собой C=O или SO2;
    кольцо B представляет собой 4-10-членный гетероцикл, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S;
    где -L2R3 и ar4 присоединены к соседним атомам кольца B;
    кольцо C представляет собой Ce-Cw^M или 5-10-членный гетероарил, содержащий до 5 гетероатомов в кольце, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S;
    R4 представляет собой OH, галоген или Q-Q-алкокси;
    в / рЗ О где -Е и -C(O)H присоединены к соседним атомам кольца C и где R4 и -C(O)H присоединены к соседними атомами кольца C.
  2. 2. Соединение по п.1, или его фармацевтически приемлемая соль, в котором L2 представляет собой C=O.
  3. 3. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 представляет собой 5-10членный гетероарил, где гетероатом выбран из группы, состоящей из O, N, S и окисленных форм N и S, где гетероарил необязательно замещен 1-4 Q-Q-алкилами.
  4. 4. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, в котором R4 представляет собой -OH или Q-Q-алкокси.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1 или 3-4 или его фармацевтически приемлемая соль, где R3 выбран из группы, состоящей из
  6. 6. Соединение по любому из пп.1 или 3-4 кольцо B выбрано из группы, состоящей из
  7. 7. Соединение по любому из пп.1 или 3-6 кольцо C представляет собой
  8. 8. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
    или его фармацевтически приемлемая соль, в котором
    - 37 034922
    или фармацевтически приемлемая соль любого из соединений.
  9. 9. Соединение формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  10. 10. Соединение формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  11. 11. Соединение по п.8 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  12. 12. Соединение по п.8 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  13. 13. Соединение по п.8 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  14. 14. Соединение по п.8 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  15. 15. Соединение по п.8 формулы
    - 38 034922
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  16. 16. Соединение по п.8 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  17. 17. Соединение по п.8 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  18. 18. Соединение по п.8 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  19. 19. Соединение по п.8 формулы:
    А-9
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  20. 20. Соединение по п.8 формулы
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  21. 21. Фармацевтическая композиция для лечения серповидно-клеточного нарушения, содержащая соединение по любому из пп.1-20 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.
  22. 22. Применение соединения по любому из пп.1-20 при получении лекарственного средства для повышения сродства гемоглобина S к кислороду у субъекта.
  23. 23. Применение соединения по любому из пп.1-20 при получении лекарственного средства для лечения состояния, ассоциированного с гипоксией у пациента, нуждающегося в этом, при этом указанное состояние представляет собой рак, заболевание лёгких, синдром острого респираторного заболевания, инсульт, высотную болезнь, язвы, пролежень, болезнь Альцгеймера или рану.
  24. 24. Применение соединения по любому из пп.1-20 при получении лекарственного средства для ле чения серповидно-клеточного нарушения.
EA201591432A 2013-03-15 2014-03-10 Соединения и их применения для модуляции гемоглобина EA034922B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/815,735 US8952171B2 (en) 2013-03-15 2013-03-15 Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US201361905803P 2013-11-18 2013-11-18
PCT/US2014/022769 WO2014150268A1 (en) 2013-03-15 2014-03-10 Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201591432A1 EA201591432A1 (ru) 2015-12-30
EA034922B1 true EA034922B1 (ru) 2020-04-07

Family

ID=51580732

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201591432A EA034922B1 (ru) 2013-03-15 2014-03-10 Соединения и их применения для модуляции гемоглобина

Country Status (22)

Country Link
US (3) US20160083343A1 (ru)
EP (1) EP2970196B1 (ru)
JP (3) JP6426694B2 (ru)
KR (1) KR102280614B1 (ru)
CN (2) CN112500338A (ru)
AP (1) AP2015008721A0 (ru)
AU (3) AU2014237340C1 (ru)
BR (1) BR112015021985B1 (ru)
CA (1) CA2903220C (ru)
CL (1) CL2015002501A1 (ru)
EA (1) EA034922B1 (ru)
ES (1) ES2852054T3 (ru)
IL (1) IL241060B (ru)
MX (1) MX2015011445A (ru)
MY (1) MY191087A (ru)
PE (1) PE20161035A1 (ru)
SA (2) SA515361026B1 (ru)
SG (2) SG10201802911RA (ru)
TW (1) TWI695830B (ru)
UY (1) UY35426A (ru)
WO (1) WO2014150268A1 (ru)
ZA (1) ZA201703791B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3141542T3 (da) 2011-12-28 2020-08-10 Global Blood Therapeutics Inc Substituerede benzaldehydforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse deraf ved øgning af vævsiltning
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201591426A1 (ru) 2013-03-15 2016-02-29 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
PE20151900A1 (es) 2013-03-15 2016-01-20 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN112500338A (zh) 2013-03-15 2021-03-16 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
EP3102208B1 (en) 2014-02-07 2021-01-13 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorph of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
WO2016043849A2 (en) * 2014-07-24 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds for treating acute respiratory distress syndrome or a negative effect thereof
MA41841A (fr) * 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
SG11201804647TA (en) 2015-12-04 2018-06-28 Global Blood Therapeutics Inc Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
ES2966707T3 (es) * 2018-10-01 2024-04-23 Global Blood Therapeutics Inc Moduladores de la hemoglobina para el tratamiento de la drepanocitosis
SI3880654T1 (sl) 2018-11-19 2022-04-29 Global Blood Therapeutics, Inc. 2-formil-3-hidroksifeniloksimetilne spojine, zmožne modulirati hemoglobin
PE20211592A1 (es) 2018-11-29 2021-08-18 Pfizer Pirazoles como moduladores de la hemoglobina
BR112022019423A2 (pt) 2020-03-31 2022-12-06 Global Blood Therapeutics Inc Moduladores de hemoglobina

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007003962A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
WO2007009389A2 (fr) * 2005-07-22 2007-01-25 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Derives de propanamide substitues, preparation et utilisation de ces derives
WO2009136889A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Nova Southeastern University Specific inhibitors for vascular endothelial growth factor receptors

Family Cites Families (432)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE258226C (ru)
DE276479C (ru)
DE226590C (ru)
NL218146A (ru) 1956-02-13 1900-01-01
BE787576A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Derives de benzofuranne et leur utilisation comme azureurs optiques
BE787580A (fr) 1971-08-13 1973-02-14 Hoechst Ag Procede de preparation de derives du furanne
GB1409865A (en) 1973-02-13 1975-10-15 Science Union & Cie Dihydropyridines derivatives their preparation and pharmaceu tical compositions containing them
US4062858A (en) 1976-12-22 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Derivatives of 5,6-dihydrobenzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyrazolo[4,3-e]pyridin-11(1H)-ones and 11(1H)-imines
GB1593417A (en) 1976-12-22 1981-07-15 Squibb & Sons Inc Carbocyclic-fused pyrazolopyridine derivatives
DE2964427D1 (en) 1978-10-04 1983-02-03 Ciba Geigy Ag Process for the preparation of furanyl-benzazoles
DE2853765A1 (de) 1978-12-13 1980-06-26 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuranen
DE2904829A1 (de) 1979-02-08 1980-08-14 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von benzimidazolylbenzofuran
IT1133025B (it) 1979-06-29 1986-07-09 Wellcome Found Nuovi eteri per uso farmaceutico e procedimento per la loro preparazione
DE3175083D1 (en) * 1980-12-18 1986-09-11 Wellcome Found Pharmaceutical compounds, their preparation and use
JPS5929667A (ja) 1982-08-13 1984-02-16 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体および強心剤
US4478834A (en) 1983-02-11 1984-10-23 Usv Pharmaceutical Corporation Dihydropyridines and their use in the treatment of asthma
GB8402740D0 (en) 1984-02-02 1984-03-07 Scras Furo-(3 4-c)-pyridine derivatives
JPS6140236A (ja) 1984-08-02 1986-02-26 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ハイドロキノン誘導体
DE3431004A1 (de) 1984-08-23 1986-03-06 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue 3-pyridylverbindungen und verfahren zu ihrer herstellung
GB8603475D0 (en) 1986-02-12 1986-03-19 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
DK111387A (da) 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
US4831041A (en) 1986-11-26 1989-05-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
EP0278686A1 (en) 1987-02-07 1988-08-17 The Wellcome Foundation Limited Pyridopyrimidines methods for their preparation and pharmaceutical formulations thereof
JPH07121937B2 (ja) 1987-03-18 1995-12-25 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
JPS63258463A (ja) * 1987-04-14 1988-10-25 Kumiai Chem Ind Co Ltd ２−フエノキシピリミジン誘導体及び除草剤
GB8711802D0 (en) 1987-05-19 1987-06-24 Fujisawa Pharmaceutical Co Dithioacetal compounds
GB8718940D0 (en) 1987-08-11 1987-09-16 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US4920131A (en) 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
JP2650038B2 (ja) 1988-01-27 1997-09-03 サントリー株式会社 ピロリチジン化合物およびその用途
JPH01305081A (ja) 1988-04-04 1989-12-08 E R Squibb & Sons Inc ３―アシルアミノ―１―［［［（置換スルホニル）アミノ〕カルボニル〕アミノ〕―２―アゼチジノン類
US4952574A (en) 1988-09-26 1990-08-28 Riker Laboratories, Inc. Antiarrhythmic substituted N-(2-piperidylmethyl)benzamides
IE81170B1 (en) 1988-10-21 2000-05-31 Zeneca Ltd Pyridine derivatives
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
IT1230859B (it) 1989-06-05 1991-11-08 Corvi Camillo Spa 2 alchinilfenoli sostituiti ad azione anti infiammatoria, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
AU658134B2 (en) 1989-12-28 1995-04-06 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
EP0453210A3 (en) 1990-04-19 1993-01-13 Imperial Chemical Industries Plc Pyridine derivatives
AU641769B2 (en) 1990-06-18 1993-09-30 Merck & Co., Inc. Inhibitors of HIV reverse transcriptase
EP0487745A4 (en) 1990-06-19 1993-01-20 Meiji Seika Kabushiki Kaisha Pyridine derivative with angiotensin ii antagonism
NL9001752A (nl) 1990-08-02 1992-03-02 Cedona Pharm Bv Nieuwe 1,4-dihydropyridinederivaten.
IL99731A0 (en) 1990-10-18 1992-08-18 Merck & Co Inc Hydroxylated pyridine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5403816A (en) 1990-10-25 1995-04-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Picolinic acid derivative and herbicidal composition
JPH05301872A (ja) 1992-04-23 1993-11-16 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
EP0498380A1 (de) 1991-02-08 1992-08-12 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Komplexbildner
JPH0641118A (ja) 1991-05-31 1994-02-15 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピコリン酸誘導体及び除草剤
US5185251A (en) 1991-06-07 1993-02-09 Merck & Co., Inc. Microbial transformation of a substituted pyridinone using actinoplanacete sp. MA 6559
JPH06509069A (ja) 1991-06-27 1994-10-13 バージニア・コモンウェルス・ユニバーシティ シグマレセプターリガンドおよびその用途
JP2600644B2 (ja) 1991-08-16 1997-04-16 藤沢薬品工業株式会社 チアゾリルベンゾフラン誘導体
FR2680512B1 (fr) 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5202243A (en) 1991-10-04 1993-04-13 Merck & Co., Inc. Method of hydroxylating 3-[2-(benzoxazol-2-yl)ethyl]-5-ethyl-6-methyl-2-(1H)-pyridinone by incubation with liver slices
GB9203798D0 (en) 1992-02-21 1992-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinolylbenzofuran derivatives,processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
WO1994001406A1 (de) 1992-07-01 1994-01-20 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Kontrastmittel für die mr diagnostik
US5290941A (en) 1992-10-14 1994-03-01 Merck & Co., Inc. Facile condensation of methylbenzoxazoles with aromatic aldehydes
AU668818B2 (en) 1993-04-07 1996-05-16 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazolidine derivative and pharmaceutical composition containing the same
DE4318550A1 (de) 1993-06-04 1994-12-08 Boehringer Mannheim Gmbh Aryliden-4-oxo-2-thioxo-3- thiazolidincarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
IL110151A (en) 1993-06-30 1998-10-30 Sankyo Co Amid and urea histories and pharmaceutical preparations containing them
JPH0725882A (ja) 1993-07-07 1995-01-27 Res Dev Corp Of Japan アクロメリン酸ｂおよびｅを製造するための中間体と、その製造方法
DE69418789T2 (de) 1993-08-05 1999-12-02 Hoechst Marion Roussel Inc 2-(Piperidin-4-yl, Pyridin-4-yl und Tetrahydropyridin-4-yl)-benzofuran-7-carbamat Derivate, ihre Herstellung und Verwendung als Acetylcholinesterase Inhibitoren
EP0640609A1 (en) 1993-08-24 1995-03-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused phenol derivatives having inhibitory activity on TXA2 synthetase, and 5-lipoxygenase and scavenging activity on oxygen species
US5965566A (en) 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5840900A (en) 1993-10-20 1998-11-24 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5880131A (en) 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5605976A (en) 1995-05-15 1997-02-25 Enzon, Inc. Method of preparing polyalkylene oxide carboxylic acids
WO1995014015A1 (en) 1993-11-19 1995-05-26 Ciba-Geigy Ag Benzothiophene derivatives possessing a methoxyimino substituent as microbicides
EP0658559A1 (de) * 1993-12-14 1995-06-21 Chemisch Pharmazeutische Forschungsgesellschaft m.b.H. Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
DK0750631T3 (da) 1994-02-14 2000-10-23 Merrell Pharma Inc Mercaptoacetylamido-1,3,4,5-tetrahydrobenzo[c]azepin-3-ondisulfidderivater som enkephalinase- og ACE-inhibitorer
TW474813B (en) * 1994-06-10 2002-02-01 Geltex Pharma Inc Alkylated composition for removing bile salts from a patient
GB9420557D0 (en) 1994-10-12 1994-11-30 Zeneca Ltd Aromatic compounds
DE4442050A1 (de) 1994-11-25 1996-05-30 Hoechst Ag Heterospiroverbindungen und ihre Verwendung als Elektrolumineszenzmaterialien
US5650408A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Karanewsky; Donald S. Thiazolo benzazepine containing dual action inhibitors
GB9511694D0 (en) 1995-06-09 1995-08-02 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzamide derivatives
TW434240B (en) 1995-06-20 2001-05-16 Zeneca Ltd Aromatic compounds, preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same
GB9604311D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP0862435A4 (en) 1995-11-22 1999-02-03 Merck & Co Inc INHIBITORS OF FARNESYL PROTEIN TRANSFERASE
JP3895404B2 (ja) 1996-05-17 2007-03-22 興和株式会社 カルコン誘導体及びこれを含有する医薬
EP0923580A1 (en) 1996-07-26 1999-06-23 Dr. Reddy's Research Foundation Thiazolidinedione compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US6630496B1 (en) 1996-08-26 2003-10-07 Genetics Institute Llc Inhibitors of phospholipase enzymes
WO1998008818A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Genetics Institute, Inc. Inhibitors of phospholipase enzymes
AU4136197A (en) 1996-09-09 1998-03-26 Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. Pyrrolocarbazole derivatives
AR010061A1 (es) 1996-11-12 2000-05-17 Garcia Cattebeke Cybele Carina Derivado de 3-(2-piridil)-pirazol substituidos, un proceso para su preparacion, compuestos intermediarios, una composicion herbicida e inhibidoradel crecimiento de plantas, un metodo para controlar e inhibir el crecimiento de las plantas y el uso de dicha composicion
US5932590A (en) 1996-12-05 1999-08-03 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5977134A (en) 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6043389A (en) 1997-03-11 2000-03-28 Mor Research Applications, Ltd. Hydroxy and ether-containing oxyalkylene esters and uses thereof
FR2761069A1 (fr) 1997-03-20 1998-09-25 Pf Medicament Spiroamines derivees de dihydrobenzofuranes, leur preparation et leur application comme medicaments
FR2761687B1 (fr) 1997-04-08 2000-09-15 Centre Nat Rech Scient Derives de quinoleines, possedant notamment des proprietes antivirales, leurs preparations et leurs applications biologiques
US5760232A (en) 1997-06-16 1998-06-02 Schering Corporation Synthesis of intermediates useful in preparing bromo-substituted tricyclic compounds
US6214817B1 (en) 1997-06-20 2001-04-10 Monsanto Company Substituted pyridino pentaazamacrocyle complexes having superoxide dismutase activity
US6011042A (en) 1997-10-10 2000-01-04 Enzon, Inc. Acyl polymeric derivatives of aromatic hydroxyl-containing compounds
US6103723A (en) 1997-10-17 2000-08-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
WO1999020609A1 (en) 1997-10-17 1999-04-29 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US6111107A (en) 1997-11-20 2000-08-29 Enzon, Inc. High yield method for stereoselective acylation of tertiary alcohols
BR9815170A (pt) 1997-12-12 2000-10-10 Euro Celtique S A Luxembourg "método de obter composto aplicável no tratamento de asma em mamìferos"
HUP0100156A3 (en) 1998-02-25 2002-12-28 Genetics Inst Inc Cambridge Indole derivatives as inhibitors of phospholipase a2 and use of them for producing pharmaceutical compositions
EP1064289A1 (en) 1998-03-18 2001-01-03 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic signal transduction inhibitors, compositions containing them
US6214879B1 (en) 1998-03-24 2001-04-10 Virginia Commonwealth University Allosteric inhibitors of pyruvate kinase
JP2002509918A (ja) 1998-03-31 2002-04-02 アケイディア ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド ムスカリン性レセプタに活性を有する化合物
US6528529B1 (en) 1998-03-31 2003-03-04 Acadia Pharmaceuticals Inc. Compounds with activity on muscarinic receptors
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
GB9810860D0 (en) 1998-05-20 1998-07-22 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituted pyridine and pyrimidines, processes for their preparation and their use as pesticides
IL139811A0 (en) 1998-06-04 2002-02-10 Abbott Lab Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
US6232320B1 (en) 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
GB9818627D0 (en) 1998-08-26 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Improvements in dva vaccination
GB9823871D0 (en) 1998-10-30 1998-12-23 Pharmacia & Upjohn Spa 2-Amino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumour agents
US20030060425A1 (en) 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
HUP0104421A3 (en) 1998-12-14 2003-05-28 Hoffmann La Roche Phenylglycine derivatives
EP1150957A1 (en) 1998-12-31 2001-11-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
US6544980B2 (en) 1998-12-31 2003-04-08 Aventis Pharmaceuticals Inc. N-carboxymethyl substituted benzolactams as inhibitors of matrix metalloproteinase
EP1150955A2 (en) 1999-02-04 2001-11-07 Millennium Pharmaceuticals, Inc. G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
ES2203443T3 (es) 1999-03-31 2004-04-16 Basf Aktiengesellschaft Compuestos de anilina substituidos.
JP2000302757A (ja) 1999-04-16 2000-10-31 Shiseido Co Ltd Ｎ−置換ピペリジン誘導体
US6251927B1 (en) 1999-04-20 2001-06-26 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
HUP0200997A3 (en) 1999-04-28 2003-03-28 Sanofi Aventis Deutschland Tri-aryl acid derivatives as ppar receptor ligands and pharmaceutical compositions containing them
MXPA01011502A (es) 1999-05-14 2003-08-20 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos de tipo profarmaco anti-tumorigenos, activados por enzimas.
US6184228B1 (en) 1999-05-25 2001-02-06 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Anti-sickling agents: selection methods and effective compounds
EP1181296A1 (en) 1999-06-03 2002-02-27 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AUPQ105499A0 (en) 1999-06-18 1999-07-08 Biota Scientific Management Pty Ltd Antiviral agents
CA2376676C (en) 1999-06-28 2009-01-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Respiratory syncytial virus replication inhibitors
ES2252063T3 (es) 1999-09-28 2006-05-16 Eisai Co., Ltd. Compuesto de quinuclidina y medicamento que comprende el compuesto como principio activo.
SE9903759D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
CZ20021570A3 (cs) 1999-11-05 2002-10-16 Emisphere Technologies, Inc. Fenylaminkarboxylové kyseliny a kompozice pro dodávání aktivních činidel
AUPQ407699A0 (en) 1999-11-16 1999-12-09 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
CZ20022332A3 (cs) 2000-01-07 2003-01-15 Transform Pharmaceuticals, Inc. Sestava vzorků
AU2001230537A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridoxazine derivatives
FR2804431A1 (fr) 2000-02-02 2001-08-03 Adir Nouveaux derives heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6506755B2 (en) 2000-02-03 2003-01-14 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolidinecarboxyl acids
AUPQ585000A0 (en) 2000-02-28 2000-03-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
CA2402315A1 (en) 2000-03-09 2001-09-13 Michael Jaye Therapeutic uses of ppar mediators
US6559140B2 (en) 2000-03-09 2003-05-06 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
WO2001066534A2 (en) 2000-03-09 2001-09-13 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
AU2001245823A1 (en) 2000-03-17 2001-10-03 Corixa Corporation Novel amphipathic aldehydes and their use as adjuvants and immunoeffectors
AUPQ841300A0 (en) 2000-06-27 2000-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New aminoalcohol derivatives
IL153834A0 (en) 2000-07-14 2003-07-31 Hoffmann La Roche N-oxides as nk1 receptor antagonist prodrugs of 4-phenyl-pyridine derivatives
WO2002009723A2 (en) 2000-08-01 2002-02-07 Gmp Companies, Inc. Ammonium salts of hemoglobin allosteric effectors, and uses thereof
WO2002012224A2 (en) 2000-08-08 2002-02-14 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Bicyclic compounds as h3 receptor ligands
US6653313B2 (en) 2000-08-10 2003-11-25 Warner-Lambert Company Llc 1,4-dihydropyridine compounds as bradykinin antagonists
JP4272338B2 (ja) 2000-09-22 2009-06-03 バイエル アクチェンゲゼルシャフト ピリジン誘導体
AUPR034000A0 (en) 2000-09-25 2000-10-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoalcohol derivatives
DE60142355D1 (de) 2000-11-20 2010-07-22 Biovitrum Ab Publ Piperazinylpyrazinverbindungen als agonisten oder antagonisten am serotonin-5ht-2-rezeptor
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
JPWO2002051849A1 (ja) 2000-12-26 2004-04-22 第一製薬株式会社 Ｃｄｋ４活性阻害剤
WO2002053547A1 (fr) 2000-12-28 2002-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives d'acide alcanoique, procede de production et utilisation correspondants
EP1351936A1 (en) 2001-01-15 2003-10-15 Glaxo Group Limited Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
SE0100326D0 (sv) 2001-02-02 2001-02-02 Astrazeneca Ab New compounds
US20030022923A1 (en) 2001-03-01 2003-01-30 Medinox, Inc. Methods for treatment of sickle cell anemia
SE0101324D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab New process
US6627646B2 (en) 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
CA2452159A1 (en) 2001-07-23 2003-02-06 Galileo Laboratories, Inc. Cytoprotective compounds, pharmaceutical and cosmetic formulations, and methods
JP2003075970A (ja) 2001-08-31 2003-03-12 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料、カラー写真感光材料、その画像形成方法及びデジタル画像情報作製方法
KR100467313B1 (ko) 2001-11-22 2005-01-24 한국전자통신연구원 적색 유기 전기발광 화합물 및 그 제조 방법과 전기발광소자
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
WO2003053368A2 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Atherogenics, Inc. Chalcone derivatives and their use to treat diseases
US20030190333A1 (en) 2002-02-04 2003-10-09 Corixa Corporation Immunostimulant compositions comprising aminoalkyl glucosaminide phosphates and saponins
NZ536116A (en) 2002-04-03 2007-01-26 Topotarget Uk Ltd Carbamic acid compounds comprising a piperazine linkage as HDAC inhibitors
WO2003088980A1 (en) 2002-04-18 2003-10-30 Embury Stephen H Method and composition for preventing pain in sickle cell patients
US6608076B1 (en) 2002-05-16 2003-08-19 Enzon, Inc. Camptothecin derivatives and polymeric conjugates thereof
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
RU2296758C2 (ru) * 2002-08-08 2007-04-10 Смитклайн Бичем Корпорейшн Производные тиофена
MXPA05001592A (es) 2002-08-09 2005-05-05 Astrazeneca Ab Oxadiazoles como moduladores de receptor-5 de glutamato metabotropico.
EP1581525A2 (en) 2002-08-09 2005-10-05 AstraZeneca AB Compounds having an activity at metabotropic glutamate receptors
TW200420542A (en) 2002-08-23 2004-10-16 Kirin Brewery A compound having TGF β inhibition activity and a medicinal composition containing the same
US7368578B2 (en) 2002-09-10 2008-05-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Five-membered heterocyclic compounds
GB0223712D0 (en) 2002-10-14 2002-11-20 Astrazeneca Ab Chemical intermediate
ES2372047T3 (es) 2002-12-04 2012-01-13 Virginia Commonwealth University Agentes antidrepanocíticos.
US6908921B2 (en) 2002-12-13 2005-06-21 Merck & Co., Inc. Quinoxalinone derivatives as bradykinin B1 antagonists
US20040181075A1 (en) 2002-12-19 2004-09-16 Weingarten M. David Process of making chalcone derivatives
US7655633B2 (en) 2002-12-25 2010-02-02 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic derivatives, medicinal compositions containing the same and medicinal use thereof
WO2004073675A1 (de) 2003-02-24 2004-09-02 Randolph Riemschneider Kosmetische zusammensetzung mit whitening-effekt, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB0305142D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Eisai London Res Lab Ltd Synthesis
US20040186077A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Medicure International Inc. Novel heteroaryl phosphonates as cardioprotective agents
ZA200507752B (en) 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
CA2521000A1 (en) 2003-04-03 2004-10-21 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Preventive and/or therapeutic agent for neuropathic pain
GB0308333D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2004091518A2 (en) 2003-04-11 2004-10-28 Anormed Inc. Cxcr4 chemokine receptor binding compounds
DE602004029242D1 (en) 2003-05-01 2010-11-04 Bristol Myers Squibb Co Pyrazolamidverbindungen
WO2004099127A1 (en) 2003-05-07 2004-11-18 Novo Nordisk A/S Novel compounds as kinase inhibitors
AU2004247319A1 (en) 2003-06-12 2004-12-23 Novo Nordisk A/S Pyridinyl carbamates as hormone-sensitive lipase inhibitors
US7259164B2 (en) 2003-08-11 2007-08-21 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted imidazo[1,2-a]pyrazines, as modulators of kinase activity
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
CA2540647C (en) 2003-10-01 2012-07-10 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene and urea derivatives
US7211671B2 (en) 2003-10-01 2007-05-01 Bristol Myers Squibb Company Substituted 1,3-dihydro-imidazol-2-one and 1,3-dihydro-imidazol-2-thione derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme (TACE)
US20080009478A1 (en) 2003-10-22 2008-01-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Benzazepine Derivatives and Methods of Prophylaxis or Treatment of 5Ht2c Receptor Associated Diseases
EP1682486A1 (en) 2003-10-31 2006-07-26 Lica Pharmaceuticals A/S Quaternary amino-functional chalcones
EP2314576A1 (en) 2003-11-05 2011-04-27 F.Hoffmann-La Roche Ag Phenyl derivatives as PPAR agonists
JP2007513082A (ja) 2003-11-10 2007-05-24 シエーリング アクチエンゲゼルシャフト Ｃｃｒ−５アンタゴニストとして有用なベンジルエーテルアミン化合物
KR20110116225A (ko) 2003-12-02 2011-10-25 셀진 코포레이션 혈색소병증　및　빈혈의　치료　및　관리를　위한　방법및　조성물
EP1555264A1 (en) 2004-01-15 2005-07-20 Sireen AG Five-membered heterocyclic compounds as inhibitors of SRC family protein kinase.
US7378439B2 (en) 2004-01-20 2008-05-27 Usv, Ltd. Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride
AU2005211349A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. N-benzyl-3,4-dihyroxypyridine-2-carboxamide and N-benzyl-2,3-dihydroxypyridine-4-carboxamide compounds useful as HIV integrase inhibitors
WO2005077368A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
WO2005077373A2 (en) 2004-02-03 2005-08-25 Astrazeneca Ab Treatment of gastro-esophageal reflux disease (gerd)
GB0403038D0 (en) 2004-02-11 2004-03-17 Novartis Ag Organic compounds
CN1942447A (zh) 2004-03-08 2007-04-04 惠氏公司 离子通道调节剂
BRPI0508532A (pt) 2004-03-08 2007-08-07 Wyeth Corp moduladores do canal de ìon
CA2557926A1 (en) 2004-03-09 2005-09-22 Monica Donghi Hiv integrase inhibitors
WO2005086951A2 (en) 2004-03-10 2005-09-22 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia-activated anti-cancer agents
DE102004015226B3 (de) 2004-03-24 2005-08-25 Siemens Ag Verfahren zum Plasmareinigen eines Werkstücks und zu dessen Durchführung geeignete Vorrichtung
US7297817B2 (en) 2004-04-13 2007-11-20 Cephalon France Thio-substituted arylmethanesulfinyl derivatives
WO2005102318A1 (en) 2004-04-20 2005-11-03 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating hiv related diseases
JP2007533730A (ja) 2004-04-20 2007-11-22 アブ サイエンス 筋炎および筋ジストロフィーを含む炎症性筋疾患を処置するためのｃ−ｋｉｔ阻害剤の使用法
CA2563752A1 (en) * 2004-04-22 2005-11-03 Allos Therapeutics, Inc. Compositions of allosteric hemoglobin modifiers and methods of making the same
WO2005102326A2 (en) 2004-04-23 2005-11-03 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating renal diseases
US20080004279A1 (en) 2004-04-23 2008-01-03 Alain Moussy Use of C-Kit Inhibitors for Treating Plasmodium Related Diseases
EP1742633A2 (en) 2004-04-23 2007-01-17 AB Science Use of c-kit inhibitors for treating fibrosis
WO2005112920A1 (en) 2004-05-18 2005-12-01 Ab Science Use of mast cells inhibitors for treating patients exposed to chemical or biological weapons
WO2005115304A2 (en) 2004-05-24 2005-12-08 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating fibrodysplasia
WO2005115385A1 (en) 2004-05-24 2005-12-08 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating acne
WO2006003923A1 (ja) 2004-06-30 2006-01-12 Sankyo Company, Limited 置換ベンゼン化合物
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
CA2585165A1 (en) 2004-10-28 2006-05-18 Medicure International Inc. Dual antiplatelet/anticoagulant pyridoxine analogs
EP1831170A4 (en) 2004-12-14 2009-10-14 Astrazeneca Ab SUBSTITUTED AMINOPYRIDINES AND THEIR USE
US7968574B2 (en) 2004-12-28 2011-06-28 Kinex Pharmaceuticals, Llc Biaryl compositions and methods for modulating a kinase cascade
WO2006088173A1 (ja) 2005-02-21 2006-08-24 Shionogi & Co., Ltd. Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する２環性カルバモイルピリドン誘導体
EA200702020A1 (ru) 2005-03-19 2008-02-28 Эморпасифик Корпорейшн Новые соединения, их изомеры или фармацевтически приемлемые соли в качестве антагонистов ваниллоидных рецепторов и содержащие их фармацевтические композиции
EP1864980A4 (en) 2005-03-30 2010-08-18 Eisai R&D Man Co Ltd A PYRIDINE DERIVATIVE ANTIPILIC AGENT
GB0506677D0 (en) 2005-04-01 2005-05-11 Btg Int Ltd Iron modulators
EP2527337A1 (en) 2005-04-14 2012-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I
JP2006306926A (ja) 2005-04-26 2006-11-09 Fuji Photo Film Co Ltd 液晶組成物及び液晶素子
PL2465580T3 (pl) 2005-04-28 2014-05-30 Viiv Healthcare Co Policykliczne pochodne karbamoilopirydonu posiadające aktywność hamowania integrazy hiv
CA2610029A1 (en) 2005-06-01 2006-12-07 Bioalliance Pharma Synergic combinations comprising a quinoline compound and other hiv infection therapeutic agents
MX2007015002A (es) 2005-06-02 2008-02-15 Bayer Cropscience Ag Derivados de heteroarilo sustituidos con fenilalquilo.
DE102005025989A1 (de) 2005-06-07 2007-01-11 Bayer Cropscience Ag Carboxamide
JP2006342115A (ja) 2005-06-10 2006-12-21 Shionogi & Co Ltd Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有する多環性化合物
WO2006137771A1 (en) 2005-06-20 2006-12-28 Astrazeneca Ab Process for the preparation of sulfonic acid salts of oxabispidines
GB0516270D0 (en) 2005-08-08 2005-09-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
AU2006292603B2 (en) 2005-09-16 2012-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of benzo (e) (1,2,4) triazepin-2-one derivatives
CN101360731B (zh) 2005-10-11 2013-01-30 联邦高等教育系统-匹兹堡大学 作为淀粉样发生蛋白成像剂的同位素标记苯并呋喃化合物
EP1950212B1 (en) 2005-10-27 2016-02-24 Shionogi Co., Ltd. Polycyclic carbamoylpyridone derivative having inhibitory activity on hiv integrase
EP1948614A2 (en) 2005-11-18 2008-07-30 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2007081630A2 (en) 2005-12-21 2007-07-19 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidinyl kinase inhibitors
WO2007084914A2 (en) 2006-01-17 2007-07-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Phenoxy-substituted pyrimidines as adenosine receptor antagonists
WO2007095495A2 (en) 2006-02-13 2007-08-23 Pharmacopeia, Inc. Benzodiazepine gcnf modulators for stem cell modulation
WO2007095561A2 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Allergan, Inc. Indole-3-carboxylic acid amide, ester, thioamide and thiol ester compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity
US8013153B2 (en) 2006-03-23 2011-09-06 Janssen Pharmaceutica, N.V. Substituted pyrimidine kinase inhibitors
US7351434B2 (en) 2006-04-07 2008-04-01 Academia Sinica Therapeutic Gastrodia extracts
RU2318818C1 (ru) 2006-04-12 2008-03-10 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Азагетероциклы, комбинаторная библиотека, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения (варианты)
AU2007238698A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiophene-carboxamides useful as inhibitors of protein kinases
JP4963863B2 (ja) 2006-04-27 2012-06-27 株式会社Ａｄｅｋａ 新規化合物及び該化合物を含有してなる液晶組成物
US7943622B2 (en) 2006-06-06 2011-05-17 Cornerstone Therapeutics, Inc. Piperazines, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
CA2659512C (en) 2006-06-06 2015-09-08 Critical Therapeutics, Inc. Novel piperazines, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
CA2660667A1 (en) 2006-06-08 2007-12-13 Speedel Experimenta Ag 2,5-disubstituted piperidines
GB0614586D0 (en) 2006-07-22 2006-08-30 Pliva Istrazivacki Inst D O O Pharmaceutical Formulation
CN101113148A (zh) 2006-07-26 2008-01-30 中国海洋大学 二氧哌嗪类化合物及其制备方法和用途
AR063211A1 (es) 2006-07-27 2009-01-14 Amorepacific Corp Derivados de 3-(piridin-3-il)acrilamida y 3-(piridin-3-il)propionamida, un metodo para su preparacion, una composicion farmaceutica que los comprende y su uso en la fabricacion de medicamentos para el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor vaniloide.
TW200817424A (en) 2006-08-04 2008-04-16 Daiichi Sankyo Co Ltd Benzylphenyl glucopyranoside derivatives
TWI389895B (zh) 2006-08-21 2013-03-21 Infinity Discovery Inc 抑制ｂｃｌ蛋白質與結合夥伴間之交互作用的化合物及方法
ES2670407T3 (es) 2006-09-03 2018-05-30 Techfields Biochem Co. Ltd Profármacos de acetaminofén solubles en agua cargados positivamente y compuestos relacionados con una tasa de penetración de la piel muy rápida
JP2010505811A (ja) 2006-10-04 2010-02-25 ファイザー・プロダクツ・インク カルシウム受容体アンタゴニストとしてのピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体
EA200970401A1 (ru) 2006-10-23 2009-10-30 Мерк Энд Ко., Инк. 2-[1-ФЕНИЛ-5-ГИДРОКСИ ИЛИ МЕТОКСИ-4-АЛЬФА-МЕТИЛГЕКСАГИДРОЦИКЛОПЕНТА[f]ИНДАЗОЛ-5-ИЛ] ЭТИЛФЕНИЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ЛИГАНДОВ ГЛЮКОКОРТИКОИДНОГО РЕЦЕПТОРА
TW200835687A (en) 2006-11-30 2008-09-01 R Tech Ueno Ltd Thiazole derivatives and their use as VAP-1 inhibitor
JP5246779B2 (ja) 2006-11-30 2013-07-24 国立大学法人東京工業大学 新規クルクミン誘導体
FR2909379B1 (fr) 2006-11-30 2009-01-16 Servier Lab Nouveaux derives heterocycliques,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
DE102006060598A1 (de) 2006-12-21 2008-06-26 Merck Patent Gmbh Tetrahydrobenzoisoxazole
WO2008089015A1 (en) 2007-01-11 2008-07-24 Allergan, Inc. 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity
US8524917B2 (en) 2007-01-11 2013-09-03 Allergan, Inc. 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
US8557853B2 (en) 2007-02-09 2013-10-15 Allergan, Inc. Aryl fluoroethyl ureas acting as alpha 2 adrenergic agents
RU2532135C2 (ru) 2007-02-22 2014-10-27 Зингента Партисипейшнс Аг Производные иминопиридина и их применение в качестве микробиоцидов
TWI407960B (zh) 2007-03-23 2013-09-11 Jerini Ag 小分子緩激肽ｂ２受體調節劑
WO2008121066A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Astrazeneca Ab Novel tricyclic spiropiperidines or spiropyrrolidines and their use as modulators of chemokine receptors
US7994367B2 (en) 2007-05-22 2011-08-09 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing benzaldehyde compound
RU2479577C2 (ru) 2007-05-25 2013-04-20 Эбботт Гмбх Унд Ко.Кг Гетероциклические соединения в качестве положительных модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 (рецептора mglu2)
WO2009001214A2 (en) 2007-06-28 2008-12-31 Pfizer Products Inc. Thieno[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one, isoxazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one and isothiazolo[5,4-d]pyrimidin-4(5h)-one derivatives as calcium receptor antagonists
US20090069288A1 (en) * 2007-07-16 2009-03-12 Breinlinger Eric C Novel therapeutic compounds
ES2423181T3 (es) 2007-07-17 2013-09-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibidores de la 11ß-hidroxiesteroide-deshidrogenasa
EP2183027B1 (en) 2007-07-26 2011-08-31 Novartis AG Organic compounds
TW200918521A (en) 2007-08-31 2009-05-01 Astrazeneca Ab Heterocyclic amides and methods of use thereof
PL2212323T3 (pl) 2007-10-17 2013-01-31 Novartis Ag Pochodne imidazo[1,2-a]pirydyny użyteczne jako inhibitory ALK
JP2009108152A (ja) 2007-10-29 2009-05-21 Sumitomo Chemical Co Ltd 重合性化合物および光学フィルム
AU2008333326B2 (en) 2007-12-04 2013-05-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Isoxazolo-pyridine derivatives
US7776875B2 (en) 2007-12-19 2010-08-17 Hoffman-La Roche Inc. Spiroindolinone derivatives
JP2009149754A (ja) 2007-12-20 2009-07-09 Sumitomo Chemical Co Ltd 重合性化合物および該重合性化合物を重合してなる光学フィルム
JP2009203230A (ja) 2008-01-31 2009-09-10 Daiichi Sankyo Co Ltd ベンジルフェニルグルコピラノシド誘導体を含有する医薬組成物
CA2716514A1 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Hiv protease inhibitor and cytochrome p450 inhibitor combinations
WO2009106599A2 (en) 2008-02-29 2009-09-03 Novartis Ag Substituted piperidines as therapeutic compounds
US8268834B2 (en) 2008-03-19 2012-09-18 Novartis Ag Pyrazine derivatives that inhibit phosphatidylinositol 3-kinase enzyme
JP5219583B2 (ja) 2008-03-31 2013-06-26 住友化学株式会社 組成物、光学フィルムとその製造方法、光学部材及び表示装置
US8633245B2 (en) 2008-04-11 2014-01-21 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. PAI-1 inhibitor
BRPI0906348A2 (pt) 2008-04-11 2019-07-16 Inst Of Medicinal Molecular Designer Inc composto representado pela fórmula (1), composição farmacêutica; inibidor pai-1 e medicamento para prevenção para prevenção e/ou tratamento terapêutico de doença causada pela manifestação de pai-1 ou pelo aumento da ação de pai-1
MX2010011258A (es) 2008-04-14 2011-06-20 Univ Texas Inhibidores de molecula pequeña del dominio de homologia de pleckstrin y metodos para usar los mismos.
JP2011136906A (ja) 2008-04-18 2011-07-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 複素環化合物
US8119647B2 (en) 2008-04-23 2012-02-21 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Fused pyrimidineone compounds as TRPV3 modulators
CA2726742A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Brent Stranix Hiv integrase inhibitors from pyridoxine
DE102008027574A1 (de) 2008-06-10 2009-12-17 Merck Patent Gmbh Neue Pyrrolidinderivate als MetAP-2 Inhibitoren
JP5314330B2 (ja) 2008-06-16 2013-10-16 住友化学株式会社 ２−（アリールオキシメチル）ベンズアルデヒドの製造方法およびその中間体
GB0811451D0 (en) * 2008-06-20 2008-07-30 Syngenta Participations Ag Novel microbiocides
CA2727174A1 (en) 2008-06-20 2010-01-21 Jiangao Song Aryl gpr119 agonists and uses thereof
CN102083800A (zh) 2008-06-27 2011-06-01 阿维拉制药公司 杂芳基化合物和其用途
CA2735521A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Indolizine inhibitors of leukotriene production
JP5443720B2 (ja) 2008-09-05 2014-03-19 住友化学株式会社 組成物、光学フィルム及びその製造方法、光学部材ならびに表示装置
JP2010066630A (ja) 2008-09-12 2010-03-25 Sumitomo Chemical Co Ltd 光学フィルムの製造方法及び光学フィルム
AR073304A1 (es) 2008-09-22 2010-10-28 Jerini Ag Moduladores del receptor de bradiquinina b2 de molecula pequena
AU2009298617A1 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Schering Corporation Spiro-imidazolone derivatives as glucagon receptor antagonists
PL3135672T3 (pl) 2008-10-10 2020-11-16 Vm Discovery, Inc. Kompozycje i sposoby leczenia zaburzeń używania alkoholu, bólu i innych chorób
WO2010048149A2 (en) 2008-10-20 2010-04-29 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
JP2012508692A (ja) 2008-11-12 2012-04-12 シェーリング コーポレイション 脂肪酸結合タンパク質（ｆａｂｐ）の阻害薬
CA2743449C (en) 2008-11-12 2016-10-18 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Pyrazinopyrazines and derivatives as kinase inhibitors
JP5736318B2 (ja) 2008-12-08 2015-06-17 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌を治療するための化合物
WO2010073011A2 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Betagenon Ab Compounds useful as medicaments
HUE025013T2 (hu) 2009-01-12 2016-04-28 Pfizer Ltd Szulfonamid-származékok
US20110319416A1 (en) 2009-01-28 2011-12-29 Emory University Subunit Selective NMDA Receptor Antagonists For The Treatment Of Neurological Conditions
WO2010088518A2 (en) 2009-01-31 2010-08-05 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease
TW201033201A (en) * 2009-02-19 2010-09-16 Hoffmann La Roche Isoxazole-isoxazole and isoxazole-isothiazole derivatives
KR101641385B1 (ko) 2009-03-16 2016-07-20 스미또모 가가꾸 가부시끼가이샤 화합물, 광학 필름 및 광학 필름의 제조 방법
JP5899607B2 (ja) 2009-03-16 2016-04-06 住友化学株式会社 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
WO2010108187A2 (en) 2009-03-20 2010-09-23 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
CN104107176A (zh) 2009-03-31 2014-10-22 利亘制药公司 治疗高血压和糖尿病肾病的二苯基磺酰胺内皮素和血管紧张素ii受体激动剂的口服制剂
WO2010129055A1 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Tetraphase Pharmaceuticals, Inc. 8-aza tetracycline compounds
JP2011006360A (ja) 2009-06-26 2011-01-13 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
US8486965B2 (en) 2009-08-26 2013-07-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[2,3-b]pyridine derivative and use thereof for treatment of cancer
US20120245344A1 (en) 2009-08-31 2012-09-27 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Gpr119 agonist
CA2773561A1 (en) 2009-09-14 2011-03-17 Phusis Therapeutics Inc. Pharmaceutical compositions and formulations including inhibitors of the pleckstrin homology domain and methods for using same
CN102498100A (zh) 2009-09-21 2012-06-13 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗病毒杂环化合物
EP3566697A1 (en) 2009-11-09 2019-11-13 Wyeth LLC Tablet formulations of neratinib maleate
TW201139406A (en) 2010-01-14 2011-11-16 Glaxo Group Ltd Voltage-gated sodium channel blockers
WO2011089576A2 (en) 2010-01-25 2011-07-28 Kareus Therapeuttics Sa NOVEL COMPOSITIONS FOR REDUCING Aß 42 PRODUCTION AND THEIR USE IN TREATING ALZHEIMER'S DISEASE (AD)
US20130178453A1 (en) 2010-02-09 2013-07-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid Agonists
US20130196960A1 (en) 2010-02-09 2013-08-01 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Cannabinoid Receptor Agonists
JP5375644B2 (ja) 2010-02-10 2013-12-25 住友化学株式会社 組成物及び光学フィルム
AU2011232675A1 (en) 2010-03-25 2012-09-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel spiro imidazolones as glucagon receptor antagonists, compositions, and methods for their use
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
KR101698153B1 (ko) 2010-04-26 2017-01-23 광주과학기술원 Ｐ2ｘ1 및 ｐ2ｘ3 수용체 길항제로 사용되는 신규한 피리딘 카르복실산계 화합물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 조성물
CN102232949A (zh) 2010-04-27 2011-11-09 孙远 提高药物溶出度的组合物及其制备方法
TWI535442B (zh) 2010-05-10 2016-06-01 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd A nitrogen-containing heterocyclic compound having an action of inhibiting the production of canine erythritine
AU2011258217B2 (en) 2010-05-26 2016-12-15 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Heteroaryl compounds and methods of use thereof
JP5703594B2 (ja) 2010-05-26 2015-04-22 住友化学株式会社 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
WO2012009194A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Tyrosine kinase inhibitors
US20120122928A1 (en) 2010-08-11 2012-05-17 Bayer Cropscience Ag Heteroarylpiperidine and -Piperazine Derivatives as Fungicides
HUE026271T2 (en) 2010-09-14 2016-05-30 Inst Biochemii I Biofizyki Pan Mutant CFTR protein modulator compounds and their use for the treatment of diseases that interfere with CFTR protein function disorders
CN102116772B (zh) 2010-09-28 2013-08-28 上海大学 二氢查尔酮化合物的筛选方法
EP2630138B1 (en) 2010-10-21 2015-06-03 Bayer Intellectual Property GmbH 1-(heterocyclic carbonyl)-2-substituted pyrrolidines and their use as fungicides
EP2630135B1 (en) 2010-10-21 2020-03-04 Bayer Intellectual Property GmbH 1-(heterocyclic carbonyl) piperidines
CN103298474B (zh) 2010-11-10 2016-06-29 无限药品股份有限公司 杂环化合物及其用途
EA028217B1 (ru) 2010-12-27 2017-10-31 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Разрушающаяся во рту таблетка (варианты)
EP3239154A1 (en) 2011-01-10 2017-11-01 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
US20120184572A1 (en) 2011-01-13 2012-07-19 Metabolex, Inc. Aryl gpr119 agonists and uses thereof
AU2012212088B2 (en) 2011-02-04 2016-07-14 The Scripps Research Institute Alpha-ketoheterocycles and methods of making and using
CA2832570A1 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New intermediates and processes for preparing ticagrelor
EP2698368B1 (en) 2011-04-11 2018-02-14 Green Tech Co., Ltd. Novel pyrazole derivative
US9029389B2 (en) 2011-04-21 2015-05-12 Institut Pasteur Korea Anti-inflammation compounds
TW201837023A (zh) 2011-07-01 2018-10-16 美商基利科學股份有限公司 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
ES2796774T3 (es) 2011-07-01 2020-11-30 Merck Patent Gmbh Dihidropirazoles, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso para el tratamiento de trastornos de fertilidad
US8969363B2 (en) 2011-07-19 2015-03-03 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PT2736887T (pt) 2011-07-29 2018-01-15 Karyopharm Therapeutics Inc Modeladores de transporte nuclear contendo hidrazida e utilizações dos mesmos
PE20142353A1 (es) 2011-09-15 2015-01-10 Demerx Inc Ansolvatos de sal de noribogaina
US20140308260A1 (en) 2011-10-07 2014-10-16 Radiorx, Inc. Methods and compositions comprising a nitrite-reductase promoter for treatment of medical disorders and preservation of blood products
DK3141542T3 (da) 2011-12-28 2020-08-10 Global Blood Therapeutics Inc Substituerede benzaldehydforbindelser og fremgangsmåder til anvendelse deraf ved øgning af vævsiltning
US9012450B2 (en) 2011-12-28 2015-04-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
WO2013106535A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CN104603262A (zh) 2012-06-14 2015-05-06 詹森生物科技公司 使人胚胎干细胞分化为胰腺内分泌细胞
WO2013192517A2 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Whitehead Institute For Biomedical Research Compounds for treating infectious diseases
JP2014005380A (ja) 2012-06-25 2014-01-16 Dic Corp 液晶組成物
CA2878040A1 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2014011911A2 (en) 2012-07-11 2014-01-16 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
US9085586B2 (en) 2012-07-11 2015-07-21 Nimbus Iris, Inc. IRAK inhibitors and uses thereof
EP3444238B1 (en) 2012-07-27 2021-12-08 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Process for preparing difluoromethylene compounds
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
WO2014031872A2 (en) 2012-08-23 2014-02-27 The Broad Institute, Inc. Small molecule inhibitors for treating parasitic infections
JP6453218B2 (ja) 2012-08-24 2019-01-16 ボード・オブ・リージエンツ，ザ・ユニバーシテイ・オブ・テキサス・システム 疾患を治療するためのｈｉｆ活性の複素環式修飾物質
US9115120B2 (en) 2012-08-24 2015-08-25 Board Of Regents, The University Of Texas Systems Heterocyclic modulators of HIF activity for treatment of disease
WO2014031928A2 (en) 2012-08-24 2014-02-27 Philip Jones Heterocyclic modulators of hif activity for treatment of disease
TW201416348A (zh) 2012-08-29 2014-05-01 Gruenenthal Chemie 以氟甲基取代之吡咯甲醯胺
US10689705B2 (en) 2012-09-27 2020-06-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha FGFR3 fusion gene and pharmaceutical drug targeting same
BR112015015216B1 (pt) 2012-12-27 2020-01-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Composto de tetrazolinona, agente e método de controle de peste
US9073946B2 (en) 2013-01-15 2015-07-07 Kineta, Inc. Anti-viral compounds
US20140357636A1 (en) 2013-02-21 2014-12-04 Wayne Rothbaum Treatment of Skeletal-Related Disorders
US9200005B2 (en) 2013-03-13 2015-12-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
US8952171B2 (en) 2013-03-15 2015-02-10 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EP2970315B1 (en) 2013-03-15 2021-09-15 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9604999B2 (en) 2013-03-15 2017-03-28 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20150057251A1 (en) 2013-08-26 2015-02-26 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US9802900B2 (en) 2013-03-15 2017-10-31 Global Blood Therapeutics, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US10266551B2 (en) 2013-03-15 2019-04-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
PE20151900A1 (es) 2013-03-15 2016-01-20 Global Blood Therapeutics Inc Compuestos y sus usos para modular la hemoglobina
WO2014150256A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
US9458139B2 (en) 2013-03-15 2016-10-04 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
CN112500338A (zh) 2013-03-15 2021-03-16 全球血液疗法股份有限公司 化合物及其用于调节血红蛋白的用途
US20140274961A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
US20140271591A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Global Blood Therapeutics, Inc. Compositions and methods for the modulation of hemoglobin (s)
US10100043B2 (en) 2013-03-15 2018-10-16 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation
US9422279B2 (en) 2013-03-15 2016-08-23 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201591426A1 (ru) 2013-03-15 2016-02-29 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
CA2902874C (en) 2013-03-15 2021-04-20 Global Blood Therapeutics, Inc. Substituted pyridinyl-6-methoxy-benzaldehyde derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful for the modulation of hemoglobin
KR20140127587A (ko) 2013-04-25 2014-11-04 (주)프론트바이오 5원 헤테로사이클릭 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2014179144A1 (en) 2013-04-29 2014-11-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal heterocyclic compounds
EP2991963B1 (en) 2013-04-30 2021-07-07 Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf Inhibitors of nhr2 and/or runx1/eto-tetramerization
WO2014194201A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Nimbus Iris, Inc. Cdk8 inhibitors and uses thereof
WO2014194242A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Nimbus Iris, Inc. Flt3 inhibitors and uses thereof
US20160206604A1 (en) 2013-08-26 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Formulations comprising wetting agents and compounds for the modulation of hemoglobin (s)
US20160207904A1 (en) 2013-08-27 2016-07-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
WO2015031285A1 (en) 2013-08-27 2015-03-05 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde ansolvate salts
KR101628288B1 (ko) 2013-09-30 2016-06-08 주식회사 엘지화학 음성 광학 분산도를 갖는 광학 소자 제조용 조성물 및 이로부터 제조된 광학 이방체
US9920073B2 (en) 2013-10-04 2018-03-20 Drexel University Compositions useful for inhibiting HIV-1 infection and methods using same
WO2015058832A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Merck Patent Gmbh Method of preparing a birefringent polymer film
US20150141465A1 (en) 2013-11-18 2015-05-21 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (ru) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
CN103936658B (zh) 2013-12-12 2016-01-13 石家庄诚志永华显示材料有限公司 含有咔唑结构单元的化合物及其制备方法与应用
CN103936659B (zh) 2013-12-12 2016-06-22 石家庄诚志永华显示材料有限公司 含有碳桥联咔唑结构单元的化合物及其制备方法与应用
KR20150070027A (ko) 2013-12-16 2015-06-24 메르크 파텐트 게엠베하 액정 매질
US9248199B2 (en) 2014-01-29 2016-02-02 Global Blood Therapeutics, Inc. 1:1 adducts of sickle hemoglobin
EP3102208B1 (en) 2014-02-07 2021-01-13 Global Blood Therapeutics, Inc. Crystalline polymorph of the free base of 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
ES2726648T3 (es) 2014-02-25 2019-10-08 Univ Texas Sales de moduladores heterocíclicos de la actividad del HIF para el tratamiento de enfermedades
SG10201900536TA (en) 2014-03-06 2019-02-27 Shanghai Haiyan Pharmaceutical Tech Co Ltd Piperidine derivatives as orexin receptor antagonist
US20150258106A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Demerx, Inc. Methods for acute and long-term treatment of substance abuse
US20150258104A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Demerx, Inc. Use of noribogaine for the treatment of pain
US20150258105A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Demerx, Inc. Methods for acute and long-term treatment of alcohol dependence
TWI648282B (zh) 2014-03-27 2019-01-21 印度商托仁特生技有限公司 新熔合咪唑苯并噻唑化合物
WO2015193263A1 (en) 2014-06-17 2015-12-23 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Indolizine derivatives as phoshoinositide 3-kinases inhibitors
WO2016043849A2 (en) 2014-07-24 2016-03-24 Global Blood Therapeutics, Inc. Compounds for treating acute respiratory distress syndrome or a negative effect thereof
JP6896614B2 (ja) 2014-07-28 2021-06-30 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ホメオトロピック配向を有する液晶媒体
EP2985334B1 (en) 2014-08-15 2018-06-20 Merck Patent GmbH Liquid-crystalline medium
AU2015324313B2 (en) 2014-09-30 2018-11-15 Transitions Optical, Inc. Ultraviolet light absorbers
KR20170065637A (ko) 2014-10-07 2017-06-13 세이지 테라퓨틱스, 인크. 신경활성 화합물 및 그의 사용 방법
WO2016077541A1 (en) 2014-11-12 2016-05-19 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Novel anti-infective compounds and methods using same
EP4279134A1 (en) 2014-11-26 2023-11-22 DemeRx, Inc. Methods and compostions for potentiating the action of opioid analgesics using iboga alkaloids
EP3258925B1 (en) 2015-02-19 2023-03-29 Purdue Pharma LP Methods and compositions for decreasing gastric emptying
WO2016149248A1 (en) 2015-03-15 2016-09-22 Emory University N-methyl-d-aspartate receptor (nmdar) potentiators, pharmaceutical compositions, and uses related thereto
WO2016153951A1 (en) 2015-03-20 2016-09-29 Deuterx, Llc 5-deutero-thiazolidinyldione compounds and methods of treating medical disorders using same
MA41841A (fr) 2015-03-30 2018-02-06 Global Blood Therapeutics Inc Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs
CN104876912B (zh) 2015-04-08 2017-07-21 苏州云轩医药科技有限公司 Wnt信号通路抑制剂及其应用
WO2017004133A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
WO2017039318A1 (en) 2015-09-01 2017-03-09 Kainos Medicine, Inc. Benzimidazole derivatives for dna methylation inhibitors
WO2017040982A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 The Regents Of The University Of California Her3 ligands and uses thereof
TW201711999A (zh) 2015-09-03 2017-04-01 佛瑪治療公司 ﹝６，６﹞稠合雙環組蛋白脫乙醯基酶８（ｈｄａｃ８）抑制劑
SG11201804647TA (en) 2015-12-04 2018-06-28 Global Blood Therapeutics Inc Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde
MX2018011105A (es) 2016-03-16 2018-11-22 Kura Oncology Inc Inhibidores sustituidos de menina-mll y metodos de uso.
WO2017184531A1 (en) 2016-04-18 2017-10-26 Demerx, Inc. Treatment of movement-related disorders using noribogaine
TWI825524B (zh) 2016-05-12 2023-12-11 美商全球血液治療公司 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法
CA3068059A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 The University Of Melbourne Activators of hiv latency
US11746097B2 (en) 2016-06-24 2023-09-05 Saint Louis University LXR inverse agonists for treatment of cancer
TW202332423A (zh) 2016-10-12 2023-08-16 美商全球血液治療公司 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑
ES2966707T3 (es) 2018-10-01 2024-04-23 Global Blood Therapeutics Inc Moduladores de la hemoglobina para el tratamiento de la drepanocitosis
SI3880654T1 (sl) 2018-11-19 2022-04-29 Global Blood Therapeutics, Inc. 2-formil-3-hidroksifeniloksimetilne spojine, zmožne modulirati hemoglobin

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007003962A2 (en) * 2005-06-30 2007-01-11 Prosidion Limited Gpcr agonists
WO2007009389A2 (fr) * 2005-07-22 2007-01-25 Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences Derives de propanamide substitues, preparation et utilisation de ces derives
WO2009136889A1 (en) * 2008-05-08 2009-11-12 Nova Southeastern University Specific inhibitors for vascular endothelial growth factor receptors

Also Published As

Publication number Publication date
PE20161035A1 (es) 2016-11-13
AP2015008721A0 (en) 2015-09-30
ES2852054T3 (es) 2021-09-10
EP2970196A4 (en) 2016-08-17
BR112015021985B1 (pt) 2022-12-13
JP2020105228A (ja) 2020-07-09
SG10201802911RA (en) 2018-05-30
AU2014237340A1 (en) 2015-09-17
BR112015021985A2 (pt) 2017-07-18
SG11201507320QA (en) 2015-10-29
US11053195B2 (en) 2021-07-06
ZA201703791B (en) 2022-08-31
UY35426A (es) 2014-10-31
US20190010121A1 (en) 2019-01-10
TWI695830B (zh) 2020-06-11
AU2014237340B2 (en) 2018-08-09
EP2970196B1 (en) 2020-11-25
AU2018260808B2 (en) 2020-03-26
KR20150129725A (ko) 2015-11-20
WO2014150268A1 (en) 2014-09-25
US20190202782A1 (en) 2019-07-04
CL2015002501A1 (es) 2016-04-01
JP6426694B2 (ja) 2018-11-21
SA517382253B1 (ar) 2021-11-20
IL241060A0 (en) 2015-11-30
AU2018260808A1 (en) 2018-11-22
MX2015011445A (es) 2016-04-20
TW201518274A (zh) 2015-05-16
CN105073728A (zh) 2015-11-18
JP2016516696A (ja) 2016-06-09
JP2019011373A (ja) 2019-01-24
JP6690861B2 (ja) 2020-04-28
IL241060B (en) 2021-09-30
MY191087A (en) 2022-05-30
EP2970196A1 (en) 2016-01-20
AU2014237340C1 (en) 2018-11-08
CA2903220C (en) 2023-01-24
CA2903220A1 (en) 2014-09-25
EA201591432A1 (ru) 2015-12-30
AU2020203882A1 (en) 2020-07-02
CN112500338A (zh) 2021-03-16
SA515361026B1 (ar) 2019-04-07
KR102280614B1 (ko) 2021-07-21
US20160083343A1 (en) 2016-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA034922B1 (ru) Соединения и их применения для модуляции гемоглобина
JP6401771B2 (ja) ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
AU2018260809C1 (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
JP6401772B2 (ja) ヘモグロビンの修飾のための化合物及びその使用
US10450269B1 (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
OA17480A (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin.
OA17479A (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin.
OA17478A (en) Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin.