BR112015021985B1 - Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, respectivos usos e composição - Google Patents

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Zhe Li
Qing Xu
Stephen L. Gwaltney Ii
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Global Blood Therapeutics, Inc
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Abstract

COMPOSTOS E SEUS USOS PARA A MODULAÇÃO DE HEMOGLOBINA São proporcionados aqui compostos e composições farmacêuticas adequados como moduladores de hemoglobina, método se intermediários para a sua preparação, e métodos para o seu uso no tratamento de distúrbios mediados por hemoglobina e distúrbios que irão beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO DOMÍNIO DA INVENÇÃO
[0001] Esta invenção proporciona compostos e composições farmacêuticas adequados como moduladores alostéricos de hemoglobina, métodos e intermediários para a sua preparação, e métodos para o seu uso no tratamento de distúrbios mediados por hemoglobina e distúrbios que irão beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular.
ESTADO DA TÉCNICA
[0002] A doença de células falciformes é um distúrbio dos eritrócitos, que se encontra particularmente entre descendentes africanos e mediterrânicos. A base da doença de células falciformes se encontra em hemoglobina falciforme (HbS), que contém uma mutação pontual relativamente à sequência peptídica prevalecente da hemoglobina (Hb).
[0003] A hemoglobina (Hb) transporta moléculas de oxigênio dos pulmões para vários tecidos e órgãos em todo o corpo. A hemoglobina se liga e libera oxigênio através de alterações conformacionais. A hemoglobina falciforme (HbS) contém uma mutação pontual pela qual ácido glutâmico é substituído por valina, permitindo que a HbS se torne suscetível a polimerização, dotando os eritrócitos contendo HbS de sua forma falciforme característica. As células falciformes também são mais rígidas do que eritrócitos normais, e sua falta de flexibilidade pode conduzir a bloqueio de vasos sanguíneos. US 7,160,910 divulga compostos que são moduladores alostéricos de hemoglobina. No entanto, são necessários agentes terapêuticos adicionais que possam tratar distúrbios que são mediados por Hb ou por Hb anormal, como HbS.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0004] Esta invenção refere-se genericamente a compostos e composições farmacêuticas adequados como moduladores alostéricos de hemoglobina. Em alguns aspectos, esta invenção refere-se a métodos para tratar distúrbios mediados por hemoglobina e distúrbios que irão beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular.
[0005] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da Fórmula (A):
Figure img0001
ou um respectivo tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um daqueles ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável, em que d é 1, 2 ou 3; L2 é C=O ou SO2; cada Y e Z é independentemente CR10R11, O, S, SO, SO2, ou NR10; cada R10 e R11 é independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com 1-3 halo, OH, ou C1-C6 alcoxi, ou CR10R11 é C=O, desde que, se um de Y e Z for O, S, SO, SO2, então o outro não é CO, e Y e Z não são ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; em que Y está α ou β substituído relativamente a -L1L2R3; em que Z e -CV1V2H são unidos a átomos adjacentes no anel C; V1 e V2 independentemente são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0002
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C0 alquila opcionalmente substituído, COR83 e CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1—C0 alquila opcionalmente substituído; e R84 é C1—C0 alquila opcionalmente substituído, e R3, B, e C são definidos do modo seguinte.
[0006] Em um caso, R3 é C1—C0 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1—C0 alcoxi, C3-C8 cicloalcoxi, ou -NR1R2; cada R1 e R2 independentemente é hidrogênio, CI-CÓ alquila, C3-C8 cicloalquila, CÓ-CIO arila, heterociclo de 4—10 membros ou heteroarila de 5—10 membros, cada um contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada alquila, cicloalquila, heterociclo, arila ou heteroarila está opcionalmente substituído, ou R1 e R2, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 4—7 membros opcionalmente substituído; o anel B é um CÓ-C1O arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5—10 membros opcionalmente substituído tendo 1-3 átomos de nitrogênio ou formas oxidadas de N, ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; e o anel C é um C6-C10 arila opcionalmente substituído ou heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído contendo 1-3 átomos de nitrogênio, ou uma forma oxidada de N, em que certos substituintes preferenciais incluem OH, halo, C1-CÓ alcoxi, C3-C6 cicloalcoxi ou O-R, em que R é uma fração de pró-fármaco, em que o C1- CÓ alcoxi está opcionalmente substituído com 1-5 halo.
[0007] Em outro caso, R3 é C6-C10 arila, ou um heteroarila de 5-10 membros, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-4 C1-CÓ alquila; o anel B é um heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; o anel C é C6-C10 arila ou um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1-4: halo, oxo, -OR19, C1-C6 alquila, e/ou C1-C6 alcoxi, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo, C1-CÓ alcoxi e/ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que certos substituintes preferenciais incluem OH, halo, C1-CÓ alcoxi, C3-C6 cicloalcoxi ou O-R, em que R é uma fração de pró-fármaco, em que o C1-CÓ alcoxi está opcionalmente substituído com 1-5 halo; e R19 é hidrogênio ou uma fração de pró-fármaco R.
[0008] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da Fórmula (II):
Figure img0003
(II) ou um respectivo tautômero, ou respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que R3 é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcoxi, C3-C8 cicloalcoxi, ou -NR1R2; cada R1 e R2 independentemente é hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, heterociclo de 4-10 membros ou heteroarila de 5-10 membros, cada um contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada alquila, cicloalquila, heterociclo, arila ou heteroarila está opcionalmente substituído, ou R1 e R2, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 4-7 membros opcionalmente substituído; L é uma ligação ou é NR70, O, S, ou (CR71R72)a; em que cada R70, R71, e R72, independentemente, é hidrogênio ou C1-C6 alquila; d é 1, 2 ou 3; o anel B é um C6-C10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído tendo 1-3 átomos de nitrogênio ou formas oxidadas de N, ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; cada Y e Z é independentemente CR10R11, O, S, SO, SO2, ou NR10; cada R10 e R11 é independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com 1-3 halo, OH, ou C1-C6 alcoxi, ou CR10R11 é C=O, desde que, se um de Y e Z for O, S, SO, SO2, então o outro não é CO, e Y e Z não são ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; em que Y está α ou β substituído relativamente a -LCOR3; o anel C é um C6-C10 arila opcionalmente substituído ou heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído contendo 1-3 átomos de nitrogênio, ou uma forma oxidada de N; em que Z e -CV1V2H são unidos a átomos adjacentes no anel C; V1 e V2 independentemente são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0004
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é CI-CÓ alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R4 é OH, halo, C1-C6 alcoxi, C3-C6 cicloalcoxi ou O-R, em que R é uma fração de pró-fármaco, em que o C1-C6 alcoxi está opcionalmente substituído com 1-5 halo; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83 e CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; e R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[0009] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (IV):
Figure img0005
em que R3 é C6-C10 arila, ou um heteroarila de 5-10 membros, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-4: C1-C6 alquila; L1 é uma ligação ou é NR70, O, S, ou (CR71R72)d; em que cada R70, R71, e R72 independentemente é hidrogênio ou C1-C6 alquila; d é 1, 2 ou 3; L2 é C=O ou SO2; o anel B é um heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; cada Y e Z é independentemente (CR10R11)e, O, S, SO, SO2, ou NR10; e é 1 até 4, preferencialmente 1; cada R10 e R11 independentemente é hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com 1-3 halo, OH, ou C1-C6 alcoxi, ou CR10R11 é C=O, desde que, se um de Y e Z for O, S, SO, SO2, então o outro não é CO, e Y e Z não são ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; em que Y está α ou β substituído relativamente a -L1L2R3; o anel C é C6-C10 arila ou um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1-4: halo, oxo, -OR2, C1-C6 alquila, e/ou C1-C6 alcoxi, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo, C1-C6 alcoxi e/ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; R2 é hidrogênio ou uma fração de pró-fármaco R; e em que Z e -CV1V2H são ligados a átomos adjacentes no anel C; V1 e V2 independentemente são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0006
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1-C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83 e CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; e R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[0010] Em uma modalidade, o anel b é unido a L1 ou L2 via um átomo de nitrogênio. Em outra modalidade, R3 é unido a L2 via um átomo de nitrogênio.
[0011] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionada uma composição compreendendo qualquer um dos compostos descritos aqui, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0012] Ainda em outros aspectos da invenção, é proporcionado um método para aumentar a afinidade para oxigênio de hemoglobina S em um sujeito, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui.
[0013] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionado um método para tratar deficiência de oxigênio associada a anemia de células falciformes, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definições
[0014] Deve ser notado que, como usado aqui e nas reivindicações adjuntas, as formas singulares "um", "uma" e "o", "a" incluem referentes plurais, a menos que o contexto claramente imponha o contrário. Assim, por exemplo, referência a “um solvente” inclui uma pluralidade de tais solventes.
[0015] Como usado aqui, é pretendido que o termo “compreendendo” ou “compreende” signifique que as composições e métodos incluem os elementos apresentados, mas não excluindo outros. “Consistindo essencialmente de”, quando usado para definir composições e métodos, significa excluir outros elementos de qualquer importância essencial para a combinação para o propósito apresentado. Assim, uma composição ou processo consistindo essencialmente dos elementos como definido aqui não exclui outros materiais ou etapas que não afetem materialmente a(s) característica(s) básica(s) e nova(s) da invenção reivindicada. “Consistindo de” significa excluir mais do que elementos traço de outros ingredientes e etapas de métodos substanciais. Modalidades definidas por cada um destes termos de transição pertencem ao escopo desta invenção.
[0016] A menos que indicado em contrário, todos os números expressando quantidades de ingredientes, condições reacionais, e assim por diante usados na especificação e reivindicações devem ser entendidos como estando modificados em todos os casos pelo termo “cerca de.” Em conformidade, a menos que indicado em contrário, os parâmetros numéricos apresentados na seguinte especificação e reivindicações adjuntas são aproximações. Cada parâmetro numérico deve ser pelo menos considerado à luz do número de dígitos significativos relatados e aplicando técnicas comuns de arredondamento. O termo “cerca de”, quando usado antes de uma designação numérica, por exemplo, temperatura, tempo, quantidade, e concentração, incluindo intervalo, indica aproximações que podem variar por ( + ) ou ( - ) 10 %, 5 % ou 1 %.
[0017] Como usado aqui, Cm-Cn, como C1-C12, C1-C8, ou C1-C6, quando usado antes de um grupo, refere-se a esse grupo contendo m até n átomos de carbono.
[0018] O termo “alcoxi” refere-se a -O-alquila. Cicloalcoxi refere-se a -O-cicloalquila.
[0019] O termo “alquila” refere-se a grupos hidrocarbila alifáticos saturados monovalentes tendo desde 1 até 30 átomos de carbono (isto é, C1-C30 alquila) ou 1 até 22 átomos de carbono (isto é, C1-C22 alquila), 1 até 8 átomos de carbono (isto é, C1-C8 alquila), ou 1 até 4 átomos de carbono. Este termo inclui, a título de exemplo, grupos hidrocarbila lineares e ramificados, como metila (CH3-), etila (CH3CH2-), n-propila (CH3CH2CH2-), isopropila ((CHejsCH-), n-butila (CH3CH2CH2CH2-), isobutila ((CH3)2CHCH2-), sec-butila ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butila ((CHβjβC-), n-pentila (CH3CH2CH2CH2CH2-), e neopentila ((CH3)3CCH2-).
[0020] O termo “arila” refere-se a um anel mono- ou bicíclico monovalente aromático tendo 6-10 átomos de carbono de anel. Exemplos de arila incluem fenila e naftila. O anel condensado pode ou não ser aromático, desde que o ponto de ligação seja em um átomo de carbono aromático. Por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo arila:
Figure img0007
[0021] O termo “éster -CO2H” refere-se a um éster formado entre o grupo -CO2H e um álcool, preferencialmente um álcool alifático. Um exemplo preferencial inclui -CO2RE, em que RE é um grupo alquila ou arila opcionalmente substituído com um grupo amino.
[0022] O termo “fração quiral” refere-se a uma fração que é quiral. Tal fração pode possuir um ou mais centros assimétricos. Preferencialmente, a fração quiral é enantiomericamente enriquecida, e mais preferencialmente é um único enantiômero. Exemplos não limitativos de frações quirais incluem ácidos carboxílicos quirais, aminas quirais, aminoácidos quirais, como os aminoácidos de ocorrência natural, álcoois quirais incluindo esteroides quirais, e similares.
[0023] O termo “cicloalquila” refere-se a um anel hidrocarbila mono-, bi-, ou tricíclico monovalente, preferencialmente saturado, tendo 3-12 átomos de carbono de anel. Não obstante cicloalquila se referir preferencialmente a anéis hidrocarbila saturados, como usado aqui, também inclui anéis contendo 1-2 ligações duplas carbono-carbono. Exemplos não limitativos de cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila, adamentila, e similares. Os anéis condensados podem ou não ser anéis hidrocarbila não aromáticos desde que o ponto de ligação seja em um átomo de carbono de cicloalquila. Por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo cicloalquila:
Figure img0008
[0024] O termo “halo” refere-se a F, Cl, Br, e/ou I.
[0025] O termo “heteroarila” refere-se a um anel aromático monovalente mono-, bi-, ou tricíclico tendo 2-16 átomos de carbono de anel e 1-8 heteroátomos de anel selecionados preferencialmente de N, O, S, e P e formas oxidadas de N, S, e P, desde que o anel contenha pelo menos 5 átomos de anel. Exemplos não limitativos de heteroarila incluem furano, imidazol, oxadiazol, oxazol, piridina, quinolina, e similares. Os anéis condensados podem ou não ser um anel aromático contendo heteroátomo desde que o ponto de ligação seja um átomo de heteroarila. Por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo heteroarila:
Figure img0009
[0026] O termo “heterociclila” ou heterociclo refere-se a um anel não aromático, mono-, bi-, ou tricíclico contendo 2-12 átomos de carbono de anel e 1-8 heteroátomos de anel selecionados preferencialmente de N, O, S, e P e formas oxidadas de N, S, e P, desde que o anel contenha pelo menos 3 átomos de anel. Não obstante heterociclila se referir preferencialmente a sistemas de anéis saturados, também inclui sistemas de anéis contendo 1-3 ligações duplas, desde que o anel não seja aromático. Exemplos não limitativos de heterociclila incluem azalactonas, oxazolina, piperidinila, piperazinila, pirrolidinila, tetrahidrofuranila, e tetrahidropiranila. Os anéis condensados podem ou não conter um anel não aromático contendo heteroátomo desde que o ponto de ligação seja um grupo heterociclila. Por exemplo, e sem limitação, o seguinte é um grupo heterociclila:
Figure img0010
[0027] O termo “hidrólise” refere-se à quebra de uma fração RH-O- CO-, RH-O-CS-, ou RH-O-SO2- em um RH-OH, preferencialmente por adição de água através da ligação quebrada. Uma hidrólise é realizada usando vários métodos bem conhecidos do técnico experimentado, cujos exemplos não limitativos incluem hidrólise acídica e básica.
[0028] O termo “oxo” refere-se a um grupo C=O, e a uma substituição de 2 átomos de hidrogênio geminais com um grupo C=O.
[0029] O termo “opcionalmente substituído” refere-se a um grupo substituído ou não substituído. O grupo pode estar substituído com um ou mais substituintes, como, por exemplo, 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes. Preferencialmente, os substituintes são selecionados do grupo consistindo de oxo, halo, -CN, NO2, -N2+, -CO2R100, -OR100, -SR100, - SOR100, -SO2R100, —NR101R102, —CONR101R102, —SO2NR101R102, CI-C alquila, CI-CÓ alcoxi, -CR100=C(R100)2, -CCR100, C3-C10 cicloalquila, C3C10 heterociclila, C6-C12 arila e C2-C12 heteroarila, em que cada R100 independentemente é hidrogênio ou C1-C8 alquila; C3-C12 cicloalquila; C3-C10 heterociclila; C6-C12 arila; ou C2-C12 heteroarila; em que cada alquila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1—3 halo, 1—3 C1-CÓ alquila, 1—3 C1-CÓ haloalquila ou 1—3 grupos C1-CÓ alcoxi. Preferencialmente, os substituintes são selecionados do grupo consistindo de cloro, fluoro, — OCH3, metila, etila, iso—propila, ciclopropila, vinila, etinila, -CO2H, — CO2CH3, -OCF3, -CF3 e -OCHF2.
[0030] R101 e R102, independentemente, são hidrogênio; C1-C8 alquila, opcionalmente substituído com -CO2H ou um respectivo éster, C1-CÓ alcoxi, oxo, -CR103=C(R103)2, -CCR, C3-C10 cicloalquila, C3-C10 heterociclila, C6-C12 arila, ou C2-C12 heteroarila, em que cada R103 independentemente é hidrogênio ou C1-C8 alquila; C3-C12 cicloalquila; C3-C10 heterociclila; C6-C12 arila; ou C2-C12 heteroarila; em que cada cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1—3 grupos alquila ou 1-3 grupos halo, ou R101 e R102, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 5-7 membros.
[0031] O termo “farmaceuticamente aceitável” refere-se a seguro e não tóxico para administração in vivo, preferencialmente humana.
[0032] O termo “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a um sal que é farmaceuticamente aceitável.
[0033] O termo “sal” refere-se a um composto iônico formado entre um ácido e uma base. Quando o composto proporcionado aqui contém uma funcionalidade acídica, tais sais incluem, sem limitação, sais de metais alcalinos, metais alcalinoterrosos, e amônio. Como usado aqui, sais de amônio incluem sais contendo bases nitrogenadas protonadas e bases nitrogenadas alquiladas. Cátions exemplares, e não limitativos úteis em sais farmaceuticamente aceitáveis incluem cátions Na, K, Rb, Cs, NH4, Ca, Ba, imidazólio, e amônio baseados em aminoácidos de ocorrência natural. Quando os compostos usados aqui contêm uma funcionalidade básica, tais sais incluem, sem limitação, sais de ácidos orgânicos, como ácidos carboxílicos e ácidos sulfônicos, e ácidos minerais, como haletos de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e similares. Ânions exemplares e não limitativos úteis em sais farmaceuticamente aceitáveis incluem oxalato, maleato, acetato, propionato, succinato, tartarato, cloreto, sulfato, bisalfato, fosfato mono-, di-, e tribásico, mesilato, tosilato, e similares.
[0034] Os termos “tratar”, “tratando” ou “tratamento”, como usados aqui, incluem aliviar, mitigar ou melhorar uma doença ou estado clínico ou um ou mais sintomas do mesmo, prevenir sintomas adicionais, melhorar ou prevenir as causas metabólicas subjacentes dos sintomas, inibir a doença ou estado clínico, por exemplo, travar ou suprimir o desenvolvimento da doença ou estado clínico, acalmar a doença ou estado clínico, causar regressão da doença ou estado clínico, atenuar um estado clínico causado pela doença ou estado clínico, ou suprimir os sintomas da doença ou estado clínico, e é pretendido que incluam profilaxia. Os termos também incluem atenuar a doença ou estados clínicos, por exemplo, causando a regressão de sintomas clínicos. Os termos incluem adicionalmente alcançar um benefício terapêutico e/ou um benefício profilático. Por benefício terapêutico pretende-se significar erradicação ou melhoria do distúrbio subjacente sendo tratado. Além disso, um benefício terapêutico é alcançado com a erradicação ou melhoria de um ou mais dos sintomas fisiológicos associados ao distúrbio subjacente, de modo que uma melhoria é observada no indivíduo, não obstante o indivíduo ainda estar afetado com o distúrbio subjacente. Para benefício profilático, as composições são administradas a um indivíduo em risco de desenvolver uma doença particular, ou a um indivíduo relatando um ou mais dos sintomas fisiológicos de uma doença, mesmo que ainda não tenha sido feito um diagnóstico desta doença.
[0035] Os termos “prevenindo” ou “prevenção” referem-se a uma redução do risco de contrair uma doença ou distúrbio (isto é, fazendo com que pelo menos um dos sintomas clínicos da doença não se desenvolva em um sujeito que pode estar exposto ou predisposto à doença mas que ainda não sente nem exibe sintomas da doença). Os termos incluem adicionalmente fazer com que os sintomas clínicos não se desenvolvam, por exemplo, em um sujeito em risco de sofrer de tal doença ou distúrbio, desse modo afastando substancialmente o surgimento da doença ou distúrbio.
[0036] O termo “quantidade eficaz” refere-se a uma quantidade que é eficaz para o tratamento de um estado clínico ou distúrbio por uma administração intranasal de um composto ou composição descrito aqui. Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de qualquer uma das composições ou formas galênicas descritas aqui é a quantidade usada para tratar um distúrbio mediado por hemoglobina ou um distúrbio que irá beneficiar de oxigenação tecidual e/ou celular de qualquer uma das composições ou formas galênicas descritas aqui em um sujeito necessitado.
[0037] O termo “transportador”, como usado aqui, refere-se a compostos químicos ou agentes relativamente não tóxicos que facilitam a incorporação de um composto em células, por exemplo, eritrócitos, ou tecidos.
[0038] Como usado aqui, um “pró-fármaco” é um composto que, após a administração, é metabolizado ou convertido de outro modo em uma forma ativa ou mais ativa no que se refere a pelo menos uma propriedade. Para produzir um pró-fármaco, um composto farmaceuticamente ativo pode ser quimicamente modificado de modo a torná-lo menos ativo ou inativo, mas a modificação química é tal que uma forma ativa do composto é gerada por processos metabólicos ou outros processos biológicos. Um pró-fármaco pode ter, relativamente ao fármaco, estabilidade metabólica ou características de transporte alteradas, menos efeitos secundários ou menor toxicidade. Por exemplo, ver a referência Nogrady, 1985, Medicinal Chemistry A Biochemical Approach, Oxford University Press, Nova Iorque, páginas 388-392. Pró- fármacos também podem ser preparados usando compostos que não são fármacos.
Compostos
[0039] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da Fórmula (I):
Figure img0011
(I) ou um respectivo tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um daqueles ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável, em que L1 é uma ligação ou é NR70, O, S, ou (CR71R72)d; em que cada R70, R71, e R72 independentemente é hidrogênio ou C1-C6 alquila; d é 1, 2 ou 3; L2 é C=O ou SO2; cada Y e Z é independentemente CR10R11, O, S, SO, SO2, ou NR10; cada R10 e R11 é independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com 1-3 halo, OH, ou C1-C6 alcoxi, ou CR10R11 é C=O, desde que, se um de Y e Z for O, S, SO, SO2, então o outro não é CO, e Y e Z não são ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; em que Y está α ou β substituído relativamente a -L1L2R3; em que Z e -CV1V2H são unidos a átomos adjacentes no anel C; V1 e V2 independentemente são CI-CÓ alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0012
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R4 é OH, halo, C1-C6 alcoxi, C3-C6 cicloalcoxi ou O-R, em que R é uma fração de pró-fármaco, em que o C1-C6 alcoxi está opcionalmente substituído com 1-5 halo; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83 e CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; e R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído. e R3, B, e C são definidos do modo seguinte.
[0040] Em um caso, R3 é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcoxi, C3-C8 cicloalcoxi, ou -NR1R2; cada R1 e R2 independentemente é hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, heterociclo de 4-10 membros ou heteroarila de 5-10 membros, cada um contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada alquila, cicloalquila, heterociclo, arila ou heteroarila está opcionalmente substituído, ou R1 e R2, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 4-7 membros opcionalmente substituído; o anel B é um C6-C10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído tendo 1-3 átomos de nitrogênio ou formas oxidadas de N, ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; e o anel C é um C6-C10 arila opcionalmente substituído ou heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído contendo 1-3 átomos de nitrogênio, ou uma forma oxidada de N;
[0041] Em outro caso, R3 é C6-C10 arila, ou um heteroarila de 5-10 membros, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-4 C1-C6 alquila; o anel B é um heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; o anel C é C6-C10 arila ou um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1-4: halo, oxo, -OR19, C1-C6 alquila, e/ou C1-C6 alcoxi, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo, CI-CÓ alcoxi e/ou um heterociclo de 4—10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; e R19 é hidrogênio ou uma fração de pró—fármaco R.
[0042] Em certas modalidades, L1 é uma ligação.
[0043] Em certas modalidades, L2 é C=O. Em certas modalidades, L2 é SO2.
[0044] Em uma modalidade, o anel C é fenila que está opcionalmente substituído com 1—4: halo, oxo, -OR2, C1-CÓ alquila e/ou C1-CÓ alcoxi.
[0045] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da Fórmula (II):
Figure img0013
(II) ou um respectivo tautômero, ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um daqueles ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável, em que R3 é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C1-C6 alcoxi, C3-C8 cicloalcoxi, ou -NR1R2; cada R e R2 independentemente é hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, heterociclo de 4-10 membros ou heteroarila de 5-10 membros, cada um contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada alquila, cicloalquila, heterociclo, arila ou heteroarila está opcionalmente substituído, ou R1 e R2, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 4-7 membros opcionalmente substituído; heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído tendo 1-3 átomos de nitrogênio ou formas oxidadas de N, ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; cada Y e Z é independentemente CR10R11, O, S, SO, SO2, ou NR10; cada R10 e R11 é independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com 1-3 halo, OH, ou C1-C6 alcoxi, ou CR10R11 é C=O, desde que, se um de Y e Z for O, S, SO, SO2, então o outro não é CO, e Y e Z não são ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; em que Y está α ou β substituído relativamente a -LCOR3; o anel C é um C6-C10 arila opcionalmente substituído ou heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído contendo 1-3 átomos de nitrogênio, ou uma forma oxidada de N; em que Z e -CV1V2H são unidos a átomos adjacentes no anel C; V1 e V2 independentemente são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0014
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente CI- CÓ alquila ou CO2R50, em que cada R60, independentemente, é C1-C5 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R4 é OH, halo, C1-C5 alcoxi, C3-C5 cicloalcoxi ou O-R, em que R é uma fração de pró-fármaco, em que o C1-C5 alcoxi está opcionalmente substituído com 1-5 halo; R80 é C1-C5 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83 e CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C5 alquila opcionalmente substituído; e R84 é C1-C5 alquila opcionalmente substituído.
[0046] Em certas modalidades, t é 0. Em certas modalidades, t é 1. Em certas modalidades, t é 2. Em certas modalidades, t é 3.
[0047] Como usado aqui, R60 pode ser hidrogênio, desde que o COOR60 não esteja ligado a um átomo de nitrogênio.
[0048] Preferencialmente, em certas modalidades, Y e Z não são ambos um heteroátomo ou uma fração contendo heteroátomo. Preferencialmente, um de Y e Z é um metileno ou metileno substituído e o outro é um heteroátomo ou uma fração contendo heteroátomo. Mais preferencialmente, Y é um alquileno, e Z é um heteroátomo ou uma fração contendo heteroátomo, que, ainda mais preferencialmente, é oxigênio.
[0049] Preferencialmente, V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0015
[0050] Em algumas modalidades, V1 e V2, independentemente, são C1-C6 alcoxi; ou V1 e V2, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um anel da fórmula:
Figure img0016
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O.
[0051] Em certos aspectos da invenção, o composto da Fórmula (II) é da Fórmula (III):
Figure img0017
(III) em que Y-Z é -CH2O- ou -CH2CH2- e os restantes substituintes são como definidos aqui.
[0052] Em algumas modalidades, R4 e -CHO são unidos a átomos adjacentes no anel C.
[0053] Em certos aspectos da invenção, o composto da Fórmula (II) é da Fórmula (IIIA):
Figure img0018
IIIA substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído tendo 1-3 átomos de nitrogênio ou formas oxidadas de N; R5 é hidrogênio, C1-C6 alquila ou uma fração de pró- fármaco R; R6 é halo, C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C1-C6 alcoxi, C3C6 cicloalcoxi, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; e p é 0, 1, 2 ou 3.
[0054] Em algumas modalidades, o composto é da Fórmula IIIB, IIIC, ou IIID:
Figure img0019
Figure img0020
alquila ou uma fração de pró- fármaco; R6 é halo, C1-C6 alquila, C1-C6 alcoxi, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo; e p é 0, 1, 2 ou 3.
[0055] Em algumas modalidades, o anel B está substituído com 1 3: halo, C1-C6 alquila, COR15, ou COOR15; e R15 é C1-C6 alquila, C3-C6 cicloalquila, C6-C10 arila, heteroarila de 5-10 membros ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que o alquila, arila, heteroarila ou heterociclila está opcionalmente substituído.
[0056] Em certos aspectos da invenção, é proporcionado um composto da fórmula (IV):
Figure img0021
(IV) ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que R3 é C6-C10 arila, ou um heteroarila de 5-10 membros, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-4 C1-C6 alquila; L1 é uma ligação ou é NR70, O, S, ou (CR71R72)d; em que cada R70, R71, e R72 independentemente é hidrogênio ou C1-C6 alquila; d é 1, 2 ou 3; L2 é C=O ou SO2; o anel B é um heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; cada Y e Z é independentemente CR10R11, O, S, SO, SO2, ou NR10; cada R10 e R11 é independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquila opcionalmente substituído com 1-3 halo, OH, ou C1-C6 alcoxi, ou CR10R11 é C=O, desde que, se um de Y e Z for O, S, SO, SO2, então o outro não é CO, e Y e Z não são ambos heteroátomos ou respectivas formas oxidadas; em que Y está α ou β substituído relativamente a -L1L2R1; o anel C é C6-C10 arila ou um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1-4: halo, oxo, -OR19, C1-C6 alquila, e/ou C1-C6 alcoxi, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo, CI-CÓ alcoxi e/ou um heterociclo de 4—10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; R19 é hidrogênio ou uma fração de pró—fármaco R; e em que Z e -CV1V2H são ligados a átomos adjacentes no anel C; anel da fórmula:
Figure img0022
em que cada V3 e V4 é independentemente O, S, ou NH, desde que, quando um de V3 e V4 é S, o outro seja NH, e desde que V3 e V4 não sejam ambos NH; q é 1 ou 2; cada V5 é independentemente C1C6 alquila ou CO2R60, em que cada R60, independentemente, é C1-C6 alquila ou hidrogênio; t é 0, 1, 2, ou 4; ou CV1V2 é C=V, em que V é O, NOR80, ou NNR81R82; R80 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído; R81 e R82, independentemente, são selecionados do grupo consistindo de hidrogênio, C1-C6 alquila opcionalmente substituído, COR83 e CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquila opcionalmente substituído; e R84 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído.
[0057] Em certas modalidades, Z é CH2, O, S, SO, SO2 ou NH. Em certas modalidades, Z é O, S, SO ou SO2. Preferencialmente, Z é O, e em que as variáveis restantes são definidas aqui.
[0058] Em certas modalidades, Y é CR10R11, O, S, SO, SO2, ou NR10; em que cada R10 e R11 independentemente é hidrogênio ou C1-C3 alquila. Em certas modalidades, Y é CR10R11 em que cada R10 e R11 independentemente é hidrogênio ou C1-C3 alquila. Preferencialmente, Y é CH2, e em que as variáveis restantes são definidas aqui.
[0059] Em certas modalidades, t é 0. Em certas modalidades, t é 1. Em certas modalidades, t é 2. Em certas modalidades, t é 3.
[0060] Preferencialmente, CV1V2 é C=V, em que V é O, e em que as variáveis restantes são definidas aqui.
[0061] Em certas modalidades, é proporcionado um composto da fórmula (V):
Figure img0023
ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que R3 é C6-C10 arila, ou um heteroarila de 5-10 membros, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-4 C1-C6 alquila; d é 1, 2 ou 3; L2 é C=O ou SO2; o anel B é um heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; Z é O, S, SO ou SO2; o anel C é C6-C10 arila ou um heteroarila de 5-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, cada um dos quais está opcionalmente substituído com 1-4: halo, oxo, -OR19, C1-C6 alquila, e/ou C1-C6 alcoxi, em que o C1-C6 alquila está opcionalmente substituído com 1-5 halo, C1-CÓ alcoxi e/ou um heterociclo de 4—10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; e R19 é hidrogênio ou uma fração de pró—fármaco R.
[0062] Em certas modalidades, é proporcionado um composto da fórmula (VI):
Figure img0024
(VI) ou um respectivo tautômero, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada, em que R3 é C6-C10 arila, ou um heteroarila de 5-10 membros, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que cada um do arila, ou heteroarila está opcionalmente substituído com 1-4 C1-C6 alquila; R19 é hidrogênio ou uma fração de pró-fármaco R.
[0063] Em uma modalidade, R4 é -OH.
[0064] Em certas modalidades, R3 é fenila opcionalmente substituído. Em outras modalidades, R3 é piridina opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R3 é pirazol opcionalmente substituído.
[0065] Em certas modalidades, R3 é selecionado do grupo consistindo de:
Figure img0025
[0066] Em certas modalidades, são proporcionados compostos das fórmulas (IV) e (V), em que
Figure img0026
[0067] Em uma modalidade, o anel B é um heterociclo de 5-6 membros contendo um heteroátomo selecionado de N, S, ou O. Em uma modalidade, o anel B é um heterociclo de 5-6 membros contendo um N como heteroátomo.
[0068] Em certas modalidades, o anel B é selecionado do grupo consistindo de:
Figure img0027
[0069] Em certas modalidades, L1 é uma ligação.
[0070] Em certas modalidades, L2 é C=O. Em certas modalidades, L2 é SO2.
[0071] Em uma modalidade, o anel C é fenila que está opcionalmente substituído com 1-4: halo, oxo, -OR2, C1-C6 alquila e/ou C1-C6 alcoxi,
[0072] Em algumas modalidades, o composto é selecionado do grupo consistindo de
Figure img0028
Figure img0029
ou um respectivo N óxido, em que
Figure img0030
é uma ligação simples ou dupla; cada P e Q é independentemente selecionado de CHR17, NCOR15, NCO2R15; N-O, O, S, SO, e SO2; cada R1 e R2 independentemente é hidrogênio, C1-C6 alquila, um C6-C10 arila, heteroarila de 5-10 membros ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que o alquila, arila, heteroarila ou heterociclila está opcionalmente substituído, R1 e R2 em conjunto podem formar um anel de 3-7 membros, preferencialmente um anel de 4-7 membros com 1-2 hetero átomos; R15 é C1-C6 alquila, C6-C10 arila, heteroarila de 5-10 membros ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que o alquila, arila, heteroarila ou heterociclila está opcionalmente substituído; R17 é C1-C6 alquila, C6-C10 arila, heteroarila de 5-10 membros ou um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S, em que o alquila, arila, heteroarila ou heterociclila está opcionalmente substituído; e r é 0, 1, ou 2.
[0073]Em certas modalidades da invenção, é proporcionado um composto da fórmula:
Figure img0031
Figure img0032
ou um respectivo N óxido, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada.
[0074] Em certas modalidades da invenção, é proporcionado um composto da fórmula:
Figure img0033
ou um respectivo N óxido, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada.
[0075] Compostos proporcionados aqui incluem os da seção Exemplos.
Fração de Pró-Fármaco
[0076] Em um aspecto, R é hidrogênio, uma fração contendo fosfato ou um difosfato, ou outra fração transportadora ou fração de pró-fármaco. Preferencialmente, a fração de pró-fármaco confere uma solubilidade e/ou biodisponibilidade pelo menos 2 vezes, mais preferencialmente 4 vezes, aumentada à fração ativa (quando R é hidrogênio), e mais preferencialmente é hidrolisada in vivo. As frações transportadoras são estrutural e funcionalmente definidas aqui.
[0077] Em uma modalidade, R é -COR90, CO2R91, ou CONR92R93 em que R90 e R91 independentemente são C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, cada um contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; e R92 e R93 independentemente são C1—C6 alquila; C3-C8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5—10 membros, cada um contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; ou R92 e R93, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 4—9 membros substituído com pelo menos 1 grupo amino, C1-CÓ alquil amino, ou di C1-CÓ alquilamino.
[0078] Em certas modalidades, R é -C(O)R31, C(O)OR31, ou CON(R13)2, cada R31 é independentemente um C1-CÓ alquila; C3-C8 cicloalquila, heterociclo de 4—9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; e cada R13 independentemente é C1-C6 alquila; C3-C8 cicloalquila, heterociclo de 4-9 membros, ou um heteroarila de 5-10 membros, contendo pelo menos 1 fração de nitrogênio básica; ou 2 R13, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um heterociclo de 4-9 membros substituído com pelo menos 1 grupo amino, C1-C6 alquil amino, ou di C1-C6 alquilamino.
[0079] Em um aspecto, R é C(O)OR31, C(S)OR31, C(O)SR31 ou COR31, em que R31 é como definido aqui.
[0080] Em uma modalidade, R31 é um grupo da fórmula (CR32R33)eNR34R35, em que cada R32 e R33 é independentemente H, um C1-C8 alquila, C3-C9 heterociclila, C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heteroarila ou R32 e R33, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados, formam um sistema em anel C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heterociclila ou C3-C9 heteroarila, ou 2 frações R32 adjacentes ou 2 frações R33 adjacentes, em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligadas, formam um sistema em anel C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heterociclila ou C3-C9 heteroarila; cada R34 e R35 é um C1-C8 alquila, C3-C9 heterociclila, C3-C8 cicloalquila, ou R34 e R35, em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados, formam um sistema em anel C3-C8 cicloalquila ou C3-C9 heterociclila; cada sistema em anel heterocíclico e heteroarila está opcionalmente substituído com grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e carboxila; e e é um número inteiro desde 1 até 4.
[0081] Em algumas modalidades menos preferenciais, R34 e R35 podem ser hidrogênio.
[0082] Em uma modalidade, o subscrito e é preferencialmente 2 e cada R32 e R33 é preferencial e independentemente selecionado do grupo consistindo de H, CH3, e um membro no qual R32 e R33 são unidos para formar um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ou 1,1-dioxo-hexahidro-IΔ6-tiopiran-4-ila ou tetrahidropiran-4-ila.
[0083] Relativamente ao grupo de pró-fármaco, modalidades preferenciais são compostos em que NR34R35 é morfolino.
[0084] Em uma modalidade, R é:
Figure img0034
em que cada R32 e R33 é independentemente H, C1-C8 alquila, ou opcionalmente, se ambos estiverem presentes no mesmo substituinte, podem ser unidos para formar um sistema em anel C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heterociclila ou C3-C9 heteroarila.
[0085] Nesta modalidade, cada R32 e R33 é independentemente, H, CH3, ou são unidos para formar um grupo ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, 1,1-dioxo- hexahidro-IA6-tiopiran-4-ila ou tetrahidropiran-4-ila.
[0086] Em uma modalidade preferencial, a ligação da fração de pró-fármaco ao restante da molécula ativa é suficientemente estável para que a semivida no soro do pró-fármaco vá desde cerca de 8 até cerca de 24 horas.
[0087] Em uma modalidade da invenção, a fração de pró-fármaco compreende uma amina terciária tendo um pKa perto do pH fisiológico de 7,5. Quaisquer aminas tendo um pKa dentro de 1 unidade de 7,5 são aminas alternativas adequadas para este propósito. A amina pode ser proporcionada pela amina de um grupo morfolino. Este intervalo de pKa de 6,5 até 8,5 permite que concentrações significativas da amina neutra básica estejam presentes no intestino delgado brandamente alcalino. A forma básica neutra do pró-fármaco de amina é lipofílica e é absorvida, através da parede do intestino delgado, para o sangue. Após absorção na corrente sanguínea, a fração de pró-fármaco é clivada por esterases que estão naturalmente presentes no soro, liberando um composto ativo.
[0088] Exemplos de R incluem, sem limitação:
Figure img0035
Figure img0036
[0001] Em outra modalidade, R é como tabulado embaixo:
Figure img0037
um respectivo N óxido, ou um respectivo sal farmaceuticamente aceitável de cada.
[0089] Em outro aspecto, R é,
Figure img0038
R36 é alquila de cadeia curta (por exemplo C1-C6 alquila).
[0090] Ainda em outro aspecto, R é:
Figure img0039
em que X1, Y1 e X2 são como definidos aqui.
[0091] Em uma modalidade, X1 é selecionado do grupo consistindo de O, S e NR37 em que R37 é hidrogênio ou C1-C6 alquila; Y1 é -C(R38)2 ou uma fração de açúcar, em que cada R38 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila; X2 é selecionado do grupo consistindo de halogênio, C1-C6 alcoxi, diacilglicerol, amino, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1C6 alquiltio, uma fração PEG, uma fração de ácido biliar, uma fração de açúcar, uma fração de aminoácido, um di- ou tri-peptídeo, um ácido PEG carboxílico, e -U-V em que U é O ou S; e V é selecionado do grupo consistindo de C1-C6 alquila, C3C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, C3-C9 heteroarila, C(W2)X3, PO(X3)2, e SO2X3; em que W2 é O ou NR39 em que R39 é hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 hetrociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila; e cada X3 é independentemente amino, hidroxila, mercapto, C1-C6 alquila, heteroalquila, cicloalquila, heterociclila, arila, ou heteroarila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, C1-C6 alquiltio, um grupo alcoxi à base de ácido biliar, uma fração de açúcar, uma fração PEG, e -O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40, em que: X4 é selecionado do grupo consistindo de O, S, S=O, e SO2; e cada R40 é independentemente C10-C22 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila, C1-C8 alquileno, ou C1-C8 heteroalquileno.
[0092] Cada sistema em anel heterocíclico e heteroarila está opcionalmente substituído com grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e carboxila.
[0093] Em uma modalidade, a presente invenção emprega os seguintes grupos Y1: CH2, CHMe, CH(isopropila), CH(butila terciário), C(Me)2, C(Et)2, C(isopropila)2, e C(propila)2.
[0094] Em outra modalidade, a presente invenção emprega os seguintes grupos X2:
Figure img0040
-OMe, -OEt, -O-isopropila, O-isobutila, O-butila terciário, - O-COMe, -O-C(=O)(isopropila), -O-C(=O)(isobutila), -O-C(=O)(butila terciário), -O-C(=O)-NMe2, -O-C(=O)-NHMe, -O-C(=O)-NH2, -O-C(=O)- N(H)-CH(R41)-CO2Et em que R41 é um grupo CI-C alquila, ou C3-C9 heterociclila de cadeia lateral selecionado dos grupos de cadeia lateral presentes em aminoácidos essenciais; -O-P(=O)(OMe)2, -O-P(=O)(O- isopropila)2, e -O-P(=O)(O-isobutila)2. Cada sistema heterocíclico está opcionalmente substituído com um ou mais, preferencialmente, 1-3, grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e/ou carboxila.
[0095] Em outra modalidade, Em uma modalidade, R é:
Figure img0041
em que X3 é independentemente C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila; e R42 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila.
[0096] Cada sistema heterocíclico está opcionalmente substituído com um ou mais, preferencialmente, 1-3, grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e/ou carboxila.
[0097] Em uma modalidade, R é:
Figure img0042
em que cada X3 é independentemente amino, hidroxila, mercapto, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3C9 heteroarila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, Ci- C6 alquiltio, um grupo alcoxi à base de ácido biliar, uma fração de açúcar, uma fração PEG, e -O-CH2-CH(OR40)CH2X4R40, em que: X4 é selecionado do grupo consistindo de O, S, S=O, e SO2; e cada R40 é independentemente C10-C22 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, C3-C9 heteroarila, C1-C8 alquileno, ou C1-C8 heteroalquileno; e R42 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila.
[0098] Em algumas modalidades, R42 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6C10 arila, ou C3-C9 heteroarila; e cada X3 independentemente é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila, C1-C6 alcoxi, C1-C6 alquilamino, C1-C6 dialquilamino, ou C1-C6 alquiltio.
[0099] Em algumas modalidades, R é representado pelas seguintes estruturas:
Figure img0043
Figure img0044
em que, nos exemplos acima, R43 é C10-C22 alquila ou alquileno, R44 é H ou C1-C6 alquila e R45 representa grupos alquila de cadeia lateral presentes em alfa aminoácidos de ocorrência natural;
Figure img0045
em que R46 é (CHa)n, f=2-4, e CO-R47-NH2 representa um grupo aminoacila; ou
Figure img0046
em que R46 é (CHa)n, n=2-4, R47 é (CHa)n, n=1-3 e R49 é O ou NMe.
[0100] Em uma modalidade, R é:
Figure img0047
[0101] Em um aspecto, R é - C(R200R201)O(R202R203)P(O)OR204NR205R206, em que cada R200, R201, R202, R203, R204 R205 e R206 é independentemente H, um C1-C8 alquila, C3-C9 heterociclila, C3-C8 cicloalquila, C6-C10 arila, C3-C9 heteroarila, em que cada alquila, heterociclila, cicloalquila, arila, e heteroarila está opcionalmente substituído.
[0102] Em algumas modalidades, CH(R201)OCH2P(O)OR204NHR206, em que R201 é C1-C8 alquila, R204 é fenila, opcionalmente substituído. Em uma modalidade, R206 é - CHR207C(O)OR208 em que R207 é selecionado do grupo consistindo das cadeias laterais de aminoácidos de ocorrência natural e respectivos ésteres -CO2H e R208 é C1-C8 alquila. Em uma modalidade, R206 é C1-C6 alquila, opcionalmente substituído com 1-3, CO2H, SH, NH2, C6-C10 arila, e C2-C10 heteroarila.
[0103] Em uma modalidade, R é:
Figure img0048
[0104] Em uma modalidade, R é:
Figure img0049
em que Y1 é -C(R38)2, em que cada R38 é independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6C10 arila, ou C3-C9 heteroarila.
[0105] Várias frações de polietileno glicol (PEG) e métodos sintéticos a elas relacionados que podem ser usados ou adaptados para preparar compostos da invenção são descritos nas Patentes U.S. Nos. 6,608,076; 6,395,266; 6,194,580; 6,153,655; 6,127,355; 6,111,107; 5,965,566; 5,880,131; 5,840,900; 6,011,042 e 5,681,567.
[0106] Em uma modalidade, R é
Figure img0050
em que R50 é -OH ou hidrogênio; R51 é -OH, ou hidrogênio; W é - CH(CH3)W1; em que W1 é um grupo CI-CS alquila substituído contendo uma fração que opcionalmente tem carga negativa a pH fisiológico, a referida fração é selecionada do grupo consistindo de CO2H, SO3H, SO2H, -P(O)(OR52)(OH), -OP(O)(OR52)(OH), e OSO3H, em que R52 é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila.
[0107] Cada sistema em anel heterocíclico e heteroarila está opcionalmente substituído com um ou mais, preferencialmente 1-3, grupos C1-C3 alquila, -OH, amino e/ou carboxila.
[0108] Em uma modalidade, R é:
Figure img0051
em que R53 é H ou C1-C6 alquila.
[0109] Em outro aspecto, R é SO3H.
[0110] Em outro aspecto, R compreende um ligador clivável, em que o termo “ligador clivável” se refere a um ligador que tem uma semivida curta in vivo. A quebra do ligador Z em um composto libera ou gera o composto ativo. Em uma modalidade, o ligador clivável tem uma semivida menor do que dez horas. Em uma modalidade, o ligador clivável tem uma semivida menor do que uma hora. Em uma modalidade, a semivida do ligador clivável está situada entre um e quinze minutos. Em uma modalidade, o ligador clivável tem pelo menos uma conexão com a estrutura: C*- C(=X*)X*-C* em que C* é um grupo metileno substituído ou não substituído, e X* é S ou O. Em uma modalidade, o ligador clivável tem pelo menos uma conexão C*-C(=O)O- C*. Em uma modalidade, o ligador clivável tem pelo menos uma conexão C*-C(=O)S-C*. Em uma modalidade, o ligador clivável tem pelo menos uma conexão -C(=O)N*-C*-SO2-N*-, em que N* é -NH- ou C1-C6 alquilamino. Em uma modalidade, o ligador clivável é hidrolisado por uma enzima esterase.
[0111] Em uma modalidade, o ligador é um ligador de autoimolação, como o divulgado na publicação de patente U.S. 2002/0147138, atribuída a Firestone; Pedido PCT No. US05/08161 e Publicação PCT No. 2004/087075. Em outra modalidade, o ligador é um substrato para enzimas. Ver genericamente Rooseboom et al., 2004, Pharmacol. Rev. 56:53-102.
Composições Farmacêuticas
[0112] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionada uma composição compreendendo qualquer um dos compostos descritos aqui, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0113] Em outro aspecto, esta invenção proporciona uma composição compreendendo qualquer um dos compostos descritos aqui, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0114] Tais composições podem ser formuladas para diferentes vias de administração. Apesar de composições adequadas para administração oral serem provavelmente as mais frequentemente usadas, outras vias que podem ser usadas incluem transdérmica, intravenosa, intra-arterial, pulmonar, retal, nasal, vaginal, lingual, intramuscular, intraperitoneal, intracutânea, intracraniana, e subcutânea. Formas galênicas adequadas para administrar qualquer um dos compostos descritos aqui incluem comprimidos, cápsulas, pílulas, pós, aerossóis, supositórios, parentéricos, e líquidos orais, incluindo suspensões, soluções e emulsões. Também podem ser usadas formas galênicas de liberação prolongada, por exemplo, em uma forma de penso transdérmico. Todas as formas galênicas podem ser preparadas usando métodos que são comuns na área (ver, por exemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16a edição, A. Oslo editor, Easton Pa. 1980).
[0115] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis não são tóxicos, auxiliam a administração, e não afetam adversamente o benefício terapêutico do composto desta invenção. Tais excipientes podem ser qualquer excipiente sólido, líquido, semissólido ou, no caso de uma composição em aerossol, gasoso que está genericamente disponível ao perito na técnica. Composições farmacêuticas de acordo com a invenção são preparadas por meios convencionais usando métodos conhecidos na área.
[0116] As composições reveladas aqui podem ser usadas em conjunção com quaisquer dos veículos e excipientes habitualmente empregues em preparações farmacêuticas, por exemplo, talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, solventes aquosos ou não aquosos, óleos, derivados de parafina, glicóis, etc. Agentes corantes e aromatizantes também podem ser adicionados às preparações, particularmente às destinadas a administração oral. Podem ser preparadas soluções usando água ou solventes orgânicos fisiologicamente compatíveis, como etanol, 1,2-propileno glicol, poliglicóis, dimetilsulfóxido, álcoois graxos, triglicerídeos, ésteres parciais de glicerina e similares.
[0117] Excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, hidroxipropil celulose, talco, glucose, lactose, sucrose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite magro em pó e similares. Excipientes líquidos e semissólidos podem ser selecionados de glicerol, propileno glicol, água, etanol e vários óleos, incluindo os de petróleo, origem animal, vegetal ou sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, etc. Em certas modalidades, as composições proporcionadas aqui compreendem um ou mais de α-tocoferol, goma arábica, e/ou hidroxipropil celulose.
[0118] Em uma modalidade, esta invenção proporciona formulações de liberação sustentada, como depósitos ou pensos de fármaco, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto proporcionado aqui. Em outra modalidade, o penso também compreende Goma arábica ou hidroxipropil celulose separadamente ou em combinação, na presença de alfa-tocoferol. Preferencialmente, a hidroxipropil celulose tem um PM médio desde 10 000 até 100 000. Em uma modalidade mais preferencial, a hidroxipropil celulose tem um PM médio desde 5 000 até 50 000.
[0119] Compostos e composições farmacêuticas desta invenção podem ser usados isoladamente ou em combinação com outros compostos. Quando administrados com outro agente, a coadministração pode ser efetuada de qualquer modo tal que os efeitos farmacológicos de ambos sejam manifestados no paciente ao mesmo tempo. Assim, a coadministração não requer que uma única composição farmacêutica, a mesma forma galênica, ou mesmo a mesma via de administração sejam usadas para administração do composto desta invenção e do outro agente, ou que os dois agentes sejam administrados precisamente ao mesmo tempo. No entanto, a coadministração será efetuada do modo mais conveniente pela mesma forma galênica e a mesma via de administração, substancialmente ao mesmo tempo. Obviamente, tal administração é efetuada do modo mais vantajoso por administração dos dois ingredientes ativos simultaneamente em uma nova composição farmacêutica de acordo com a presente invenção.
Métodos de Tratamento
[0120] Em aspectos da invenção, é proporcionado um método para aumentar a oxigenação tecidual e/ou celular, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui.
[0121] Em aspectos da invenção, é proporcionado um método para aumentar a afinidade para oxigênio de hemoglobina S em um sujeito, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui.
[0122] Em aspectos da invenção, é proporcionado um método para tratar um estado clínico associado a deficiência de oxigênio, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui.
[0123] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionado um método para tratar deficiência de oxigênio associada a anemia de células falciformes, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui.
[0124] Em aspectos adicionais da invenção, é proporcionado um método para tratar doença de células falciformes, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui. Ainda em outros aspectos da invenção, é proporcionado um método para tratar câncer, um distúrbio pulmonar, derrame cerebral, doença da altitude elevada, uma úlcera, uma úlcera por pressão, doença de Alzheimer, síndrome de doença respiratória aguda, e uma ferida, em que o método compreende administrar a um sujeito necessitado uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de qualquer um dos compostos ou composições descritos aqui.
Métodos Sintéticos
[0125] Também são proporcionados certos métodos de fabricação dos compostos descritos aqui. As reações são preferencialmente realizadas em um solvente inerte adequado, que será claro para o perito na técnica por leitura desta revelação, por um período de tempo suficiente para assegurar que a reação fica substancialmente completa, observado por cromatografia de camada fina, 1H-NMR, etc. Se necessário para acelerar a reação, a mistura reacional pode ser aquecida, como é bem conhecido do perito na técnica. Os compostos finais e intermediários são purificados, se necessário, por vários métodos conhecidos na área, como cristalização, precipitação, cromatografia em coluna, e similares, como será claro para o técnico perito por leitura desta revelação.
[0126] Um método ilustrativo e não limitativo para sintetizar um composto da fórmula (I), é apresentado esquematicamente embaixo.
Figure img0052
_ Nos seguintes Esquemas, e referem-se aos anéis B e C descritos aqui; L, R3 e R70 são como descrito aqui; A5 e B5 são independentemente NR14, O, S, S(O)x, NBoC, CH2, CHR14, C(R14)2 desde que, quando ambos os A5 e B5 estão presentes em um anel, os dois não sejam CH2, CHR14, C(R14)2, e desde que se somente um único A5 ou B5 estiver presente em um anel, então A5 ou B5 não seja CH2, CHR14, C(R14)2; R14 é C1-C6 alquila, COR15 ou COOR15; em que R15 é C1-C6 alquila opcionalmente substituído, C6-C10 arila opcionalmente substituído, heteroarila de 5-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, ou heterociclo de 4-10 membros opcionalmente substituído contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo consistindo de O, N, S, e formas oxidadas de N e S; cada X, e X5 representa um grupo lábil e são independentemente selecionados de Cl, Br, e I. X6 representa CR, N, O, S(O)x ; em que x é 0, 1, ou 2; Y5 representa um grupo lábil selecionado de Cl, F, Br, I, OSO2R71 e OSO2Ar; R71 é C1-C6 alquila; Ar é fenila opcionalmente substituído com 1-3 grupos halo e/ou C1-C4 alquila; n é 0, 1, ou 2. Quando variáveis já usadas nas estruturas aqui apresentadas acima são usadas nos esquemas, o contexto torna inequívoco qual a variável a que se refere. Esquemas Sintéticos Gerais Método A
Figure img0053
[0127] Método geral A para a preparação de análogos ariloxi/heteroariléter (4a/4b) a partir de álcool de metileno substituído (1) e derivados hidroxil (hetero)aril aldeído (3a/3b). Uma mistura de derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (3a/3b) (0,1-2 mmol) com álcool de metileno substituído (1) (0,8 até 1,2 eq) e PPha (1-1,5 eq) em THF anidro (1-10 mL) foi agitada sob nitrogênio até à dissolução completa. A solução foi esfriada para 0 oC em um banho de gelo e DIAD ou DEAD (1,1 eq) em THF ou tolueno foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 1-20 minutos. O banho de esfriamento com gelo foi deixado expirar ao longo de 90 minutos e a mistura foi agitada à TA por 2-48 horas. A mistura foi agitada por 10 minutos, então foi filtrada em uma almofada de sílica. A sílica foi lavada com 2-20 mL de acetato de etila. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi seco em alto vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel.
[0128] Método geral B para a preparação de análogos ariloxi/heteroariléter (4a/4b) a partir de haleto de metileno substituído (2) e derivados hidroxil (hetero)aril aldeído (3a/3b). Uma mistura de derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (3a/3b) (0,1-2 mmol, 14 eq.), cloreto ou brometo de metileno substituído (2) (1 eq), e K2CO3 (25 eq.) (também pode ser adicionada uma quantidade catalítica de NaI ou Bu4NI) em DMF ou acetonitrila (1 até 10 mL) foi agitada à TA ou aquecida até 120 oC por 0,5-8 horas sob atmosfera de nitrogênio. Na manipulação A, adicionou-se água à mistura reacional, o produto precipitado foi recolhido, lavado com água, e então sujeito a purificação por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel. Na manipulação B (para produtos que não precipitaram), adicionou-se HCl diluído ou NH4Cl aquoso a 0 oC para ajustar o pH para ~7, a mistura reacional foi submetida a partição entre acetato de etila ou diclorometano e cloreto de sódio aquoso e a camada orgânica foi separada, seca, e o solvente foi removido sob vácuo, dando origem ao produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel automatizada usando uma mistura apropriada de solventes (por exemplo, acetato de etila/hexanos).
[0129] Método geral C para a preparação de cloreto de metileno substituído (2a). A uma solução de álcool de metileno substituído (1) (0,1 até 2 mmol) em DCM (1-10 mL) adicionou-se SOCh gota a gota (2 eq até 5 eq ) a 0 oC ou TA. A mistura reacional foi agitada à TA por 10 minutos até 6 horas, ou até a reação ser considerada completada (LC/MS). A mistura reacional é concentrada até à secura em um rotavapor. O resíduo de cloreto bruto foi suspenso em tolueno, sonicado e concentrado até à secura. O processo foi repetido três vezes e o sistema foi seco sob vácuo, dando origem ao cloreto de metileno substituído (2), habitualmente na forma de um sólido quase branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Alternativamente, uma solução de Na2CO3 aquoso 1 N é então adicionada para produzir uma solução de pH~ 8. A mistura foi extraída com DCM (3 x10-50 mL), foi seca em sulfato de sódio, e concentrada no cloreto de metileno substituído bruto (2a), que então é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (0-100 % de acetato de etila- hexanos).
[0130] Método geral D para a preparação de brometo de metileno substituído (2b). A uma solução de álcool de metileno substituído (1) (0,1 até 2 mmol) em DCM (1-10 mL) adicionou-se Ph3P Br2 gota a gota (2 eq até 5 eq ) a 0 oC ou TA. A mistura reacional foi agitada à TA por 10 minutos até 2 horas, ou até a reação ser considerada completada (LC/MS). A mistura reacional é concentrada até à secura em um rotavapor. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna em sílica gel (0-100 % de acetato de etila-hexanos), dando origem ao brometo puro 2b.
Figure img0054
[0131] Método geral E para a preparação dos derivados de metileno heterocíclicos 9, 10, 12 e 13. A redução do grupo éster do carboxilato de heterociclohexeno 8 por LAH ou DIBAL origina o álcool 9- OH correspondente (Etapa 4). A reação adicional do álcool 9-OH com cloreto de tionila, Ph3PBr2 (ou CBr4-Ph3P ou PBr3), ou cloreto de alquil/aril sufonila produz o correspondente cloreto, brometo ou sulfonato 10-X (Etapa 5).
[0132] Alternativamente, a ligação dupla do carboxilato de heterociclohexeno 8 é reduzida, dando origem ao carboxilato de cis - heterociclohexano 11-cis sob condições de hidrogenação catalisada por paládio (Etapa 6). A redução do grupo éster de 11-cis por LAH ou DIBAL origina o cis-álcool 12-OH-cis (Etapa 8). A conversão do álcool 12-OH-cis em seu cloreto, brometo ou sulfonato (como mesilato, tosilato) 13-X-cis pode ser efetuada por reação com cloreto de tionila, ou Ph3PBr2, ou cloreto de sufonila (como cloreto de mesila ou cloreto de tosila) (Etapa 9). O carboxilato de cis -ciclohexano 11-cis também pode ser isomerizado no isômero trans 11-trans termodinamicamente mais estável pelo tratamento com uma solução de alcóxido alcoólico (por exemplo, etóxido). Analogamente, a transformação do éster 11-trans no álcool 12-trans e haleto 13-X-trans é efetuada aplicando as condições da Etapa 8 e Etapa 9 similares a estas para os correspondentes isômeros cis. Method A 3a or 3b
Figure img0055
[0133] O acoplamento dos derivados de metileno (hetero)cíclicos 9, 10, 12 e 13 aos derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (3a/3b) pelo método geral A ou B origina os correspondentes análogos ariloxi/heteroariléter (4c e 4d).
Figure img0056
[0134] Método geral F para a preparação dos derivados de metileno heterocíclicos 18, 19, 20 e 21. O éster de cetona 14 é convertido no intermediário triflato 15 por tratamento com um agente de triflação (por exemplo, anidrido tríflico) na presença de uma base orgânica, como base de Hunig (Etapa 1). O acoplamento de Suzuki do triflato 15 com um ácido ou éster borônico origina carboxilato de heterociclo 16 (Etapa 2). A redução subsequente do grupo éster por LAH ou DIBAL origina o álcool 18 correspondente (Etapa 3). A reação adicional do álcool 18 com cloreto de tionila, PhβPBr2 (ou CBr4-PhβP ou PBrβ), ou cloreto de alquil/aril sufonila produz o correspondente cloreto, brometo ou sulfonato 19 (Etapa 4).
[0135] Alternativamente, a ligação dupla de 16 é reduzida, dando origem ao análogo heterocíclico saturado 17 sob condições de hidrogenação catalisada por paládio (Etapa 5). A redução do grupo éster de 17 por LAH ou DIBAL origina o álcool 20 (Etapa 7). A conversão do álcool 20 em seu cloreto, brometo ou sulfonato (como mesilato, tosilato) 21 pode ser efetuada por reação com cloreto de tionila, ou Ph3PBr2, ou cloreto de sufonila (como cloreto de mesila ou cloreto de tosila) (Etapa 8).
[0136] O acoplamento dos derivados de metileno (hetero)cíclicos 18, 19, 20 e 21 aos derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (3a/3b) pelo método geral A ou B origina os correspondentes análogos ariloxi/heteroariloxiéter (4e e 4f).
[0137] Os derivados pirrolidino metileno quirais 25 e 26 podem ser preparados de acordo com a sequência reacional ilustrada aqui. O éster de pirrolidina 24 é produzido via uma cicloadição 1,3-dipolar do alceno 22 com ileto de azometino gerado in situ a partir de formaldeído e alceno de amino ácido 23 (Etapa1). A redução subsequente do éster no álcool 24 e conversão adicional 25 são efetuadas por métodos análogos descritos aqui. Se for usado um grupo auxiliar quiral, como um derivado oxazolidinona quiral 22a, também podem ser obtidos derivados pirrolidina opticamente ativos 25 e 26. O acoplamento de 25 e 26 aos derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (3a/3b) pelo método geral A ou B origina os correspondentes análogos ariloxi/heteroariloxiéter (4).
Figure img0057
[0138] Separado da síntese geral de tetrahidrotiofenos (isto é, 20 e 21, A=S) descrita aqui. Também é descrita uma abordagem sintética diferente a esta classe de análogos.
Figure img0058
[0139] Outros análogos heterocíclicos (composto 5) com ligação C- N são sintetizados aplicando condições de aminação de Buchwald/Hartwig. Muitas das aminas cíclicas (1) estão disponíveis no mercado (por exemplo, 1a, 1b, 1c, 1d, e 1e).
Figure img0059
[0140] Amidas protegidas da fórmula -CONHR95 e -CONHOR95 por exemplo, hidrolisadas nas amidas correspondentes de acordo com métodos conhecidos do perito.
Figure img0060
[0141] Compostos da estrutura 4 podem ser sintetizados via o esquema de síntese geral 1. A redução do derivado ácido carboxílico 1 origina o análogo hidroximetila 2, que pode ser N-derivatizado via reação de N-arilação mediada por cobre (CuI, Ar-I, base, como N,N- dimetiletilenodiamina e fosfato de potássio, calor) para originar o intermediário hidroximetila chave 3. O acoplamento de 3 ao fenol aldeído 4 produz o análogo aldeído desejado 5 via condições típicas de Mitsunobu usando trifenilfosfina ou trifenilfosfina suportada em polímero. AI é um heteroátomo ou uma fração hidrocarbila como definido aqui.
[0142] Método geral etapa 1 - redução do derivado ácido carboxílico 1 em álcool metílico 2: A uma suspensão do ácido carboxílico 1(1-10 mmol) em MeOH ou EtOH (2-10 mL) a 0 °C adicionou-se SOCl2 (1,5 eq). Depois de agitada à temperatura ambiente por 1-12 horas, foi concentrada para remover todos os solventes, seca sob alto vácuo para originar o correspondente éster de metila ou etila. O éster foi dissolvido em MeOH ou EtOH (5-30 mL), a esta solução adicionou-se NaBH4 (1-4 eq) a 0 °C, a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por mais 1-24 horas. A mistura foi interrompida com NH4Cl Saturado, os insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, dando origem ao composto hidroximetileno correspondente 2.
[0143] Método geral etapa 2 - N-alquilação (1a em 1b): O carboxilato 1a (R1=H) pode ser primeiramente alquilado e então reduzido, originando o análogo N-alquil hidroximetileno 1b (R1=alquila). Em um procedimento típico, o carboxilato 1a (1-10 mmol) é primeiramente dissolvido em DMF (2-20 mL); a este adicionou-se então uma base, como NaH ou Cs2CO3 (1-1,2 eq), seguido da adição de haleto de alquila (por exemplo, BnBr) (0,9-1,5 eq). A reação foi deixada prosseguir à temperatura ambiente de aquecimento a 40 até 115 °C por 0,5 até 24 horas. Na manipulação A, adicionou-se água à mistura reacional, o produto precipitado foi recolhido, lavado com água, e então sujeito a purificação por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel. Na manipulação B (para produtos que não precipitaram), HCl diluído ou NH4Cl aquoso foi adicionado a 0 oC para ajustar o pH para ~7, a mistura reacional foi submetida a partição entre acetato de etila ou diclorometano e cloreto de sódio aquoso e a camada orgânica foi separada, seca, e o solvente foi removido sob vácuo, dando origem ao produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel automatizada, reação com uma mistura apropriada de solventes (por exemplo, acetato de etila/hexanos).
[0144] Método geral etapa 3 - N-Arilação mediada por cobre de 2a em 2c: Para aminas cíclicas (X=H, H), a uma solução de composto hidroximetileno 2a (1-10 mmol) e aril/hetero iodeto (1-1,5 eq) em iPrOH (0,5-10 mL) foi adicionado etileno diol (1,3 eq) e CuI (6,7 % molar), seguido de K3PO4 (1,3 eq), então foi desgaseificada e aquecida a 88 °C por 6-24 horas.
[0145] Alternativamente, para lactamas (X=O), a uma solução de composto hidroximetileno 2a (1-10 mmol) e aril/hetero iodeto (1-1,5 eq) em Dioxano (2-20 mL) foi adicionado CuI (0,17 eq), N,N- dimetiletilenodiamina (0,17 eq), K3PO4 (1,7 eq), então foi desgaseificada e aquecida a 100 °C por 6-48 horas.
[0146] Manipulação para ambos os procedimentos: a mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e água, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, obtendo-se o composto N-aril/heteroarila 2c.
[0147] Método geral C - condições de Mitsunobu Uma mistura de derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (4) (0,1-2 mmol) com álcool de metileno substituído (3) (0,8 até 1,2 eq) e PPh3 (suportado em polímero) (1-1,5 eq) em THF anidro (1-10 mL) foi agitada sob nitrogênio até à dissolução completa. A solução foi esfriada para 0 oC em um banho de gelo e DIAD ou DEAD (1,1 eq) em THF ou tolueno foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 1-20 minutos. O banho de esfriamento com gelo foi deixado expirar ao longo de 90 minutos e a mistura foi agitada à TA por 2-48 horas. A mistura foi filtrada em uma almofada de sílica. A sílica foi lavada com 2-20 mL de acetato de etila. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi seco em alto vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel.
Figure img0061
[0148] Compostos da estrutura 5 podem ser sintetizados via o esquema de síntese geral 1. A redução do derivado ácido carboxílico 1 origina o análogo hidroximetila 2, que pode ser N-alquilado por um simples haleto de alquila (base, R1X, calor) ou haleto de arila (ArX) via reação de N-arilação mediada por cobre (CuI, Ar-I, base como N,N- dimetiletilenodiamina e fosfato de potássio, calor) para originar o intermediário hidroximetila chave 3. O acoplamento de 3 ao fenol aldeído 4 produz o análogo aldeído desejado 5 via condições típicas de Mitsunobu usando trifenilfosfina ou trifenilfosfina suportada em polímero. A1 é um heteroátomo ou uma fração hidrocarbila como definido aqui.
[0149] Método geral etapa 1 - redução do derivado ácido carboxílico 1 em álcool metílico 2: A uma suspensão do ácido carboxílico 1(1-10 mmol) em MeOH ou EtOH (2-10 mL) a 0 °C adicionou-se SOCl2 (1,5 eq). Depois de agitada à temperatura ambiente por 1-12 horas, foi concentrada para remover todos os solventes, seca sob alto vácuo para originar o correspondente éster de metila ou etila. O éster foi dissolvido em MeOH ou EtOH (5-30 mL), a esta solução adicionou-se NaBH4 (1-4 eq) a 0 °C, a mistura foi aquecida para a temperatura ambiente e agitada por mais 1-24 horas. A mistura foi interrompida com NH4Cl Saturado, os insolúveis foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, dando origem ao composto hidroximetileno correspondente 2.
[0150] Método geral etapa 2 - N-Arilação mediada por cobre: Para aminas cíclicas (X=H, H), a uma solução de composto hidroximetileno 2 (1-10 mmol) e aril/hetero iodeto (1-1,5 eq) em iPrOH (0,5-10 mL) foi adicionado etileno diol (1,3 eq) e CuI (6,7 % molar), seguido de K3PO4 (1,3 eq), então foi desgaseificada e aquecida a 88 °C por 6-24 horas. Alternativamente, para lactamas (X=O), a uma solução de composto hidroximetileno 2 (1-10 mmol) e aril/hetero iodeto (1-1,5 eq) em Dioxano (2-20 mL) foi adicionado CuI (0,17 eq), N,N- dimetiletilenodiamina (0,17 eq), K3PO4 (1,7 eq), então foi desgaseificada e aquecida a 100 °C por 6-48 horas.
[0151] Manipulação para ambos os procedimentos: a mistura reacional foi esfriada para a temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc e água, a camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc, a camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura, seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por cromatografia "flash" em sílica gel, obtendo-se o composto N-aril/heteroarila 3.
[0152] Método geral etapa 2b - N-alquilação: O carboxilato 1 pode ser primeiramente alquilado e então reduzido, originando o análogo N-alquil hidroximetileno 3. Em um procedimento típico, o carboxilato 1 (1-10 mmol) é primeiramente dissolvido em DMF (2-20 mL); a este adicionou-se então uma base, como NaH ou CS2CO3 (1-1,2 eq), seguido da adição de haleto de alquila (por exemplo, BnBr) (0,9-1,5 eq). A reação foi deixada prosseguir à temperatura ambiente de aquecimento a 40 até 115 °C por 0,5 até 24 horas. Na manipulação A, adicionou-se água à mistura reacional, o produto precipitado foi recolhido, lavado com água, e então sujeito a purificação por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel. Na manipulação B (para produtos que não precipitaram), HCl diluído ou NH4Cl aquoso foi adicionado a 0 oC para ajustar o pH para ~7, a mistura reacional foi submetida a partição entre acetato de etila ou diclorometano e cloreto de sódio aquoso e a camada orgânica foi separada, seca, e o solvente foi removido sob vácuo, dando origem ao produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel automatizada, reação com uma mistura apropriada de solventes (por exemplo, acetato de etila/hexanos).
[0153] Método geral C - condições de Mitsunobu Uma mistura de derivados hidroxil (hetero)arilaldeído (4) (0,1-2 mmol) com álcool de metileno substituído (3) (0,8 até 1,2 eq) e PPh3 (suportado em polímero) (1-1,5 eq) em THF anidro (1-10 mL) foi agitada sob nitrogênio até à dissolução completa. A solução foi esfriada para 0 oC em um banho de gelo e DIAD ou DEAD (1,1 eq) em THF ou tolueno foi adicionado gota a gota ao longo de um período de 1-20 minutos. O banho de esfriamento com gelo foi deixado expirar ao longo de 90 minutos e a mistura foi agitada à TA por 2-48 horas. A mistura foi filtrada em uma almofada de sílica. A sílica foi lavada com 2-20 mL de acetato de etila. Os filtrados combinados foram evaporados e o resíduo foi seco em alto vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa ou cromatografia "flash" em sílica gel.
Síntese de Pró-Fármacos
[0154] As sínteses dos pró-fármacos de éster começam com o ácido carboxílico livre contendo a amina terciária. O ácido livre é ativado para a formação do éster em um solvente aprótico e então reage com um grupo álcool livre na presença de uma base inerte, como trietil amina, para proporcionar o pró-fármaco de éster. Condições de ativação para o ácido carboxílico incluem a formação do cloreto de ácido usando cloreto de oxalila ou cloreto de tionila em um solvente aprótico, opcionalmente com uma quantidade catalítica de dimetil formamida, seguido de evaporação. Exemplos de solventes apróticos incluem, mas não estão limitados a cloreto de metileno, tetrahidrofurano, e similares. Alternativamente, as ativações podem ser realizadas in situ usando reagentes como BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxitris(dimetilamino) fosfônio), e similares (ver Nagy et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6373-6376) seguido de reação com o álcool livre. O isolamento dos produtos éster pode ser efetuado por extração com um solvente orgânico, como acetato de etila ou cloreto de metileno, contra uma solução aquosa ligeiramente acídica; seguido de tratamento com base da fase aquosa acídica de modo a torná-la básica; seguido de extração com um solvente orgânico, por exemplo, acetato de etila ou cloreto de metileno; evaporação da camada de solvente orgânico; e recristalização a partir de um solvente, como etanol. Opcionalmente, o solvente pode ser acidificado com um ácido, como HCl ou acético ácido, para proporcionar um respectivo sal farmaceuticamente aceitável. Alternativamente, a reação bruta pode ser passada por uma coluna de troca iônica contendo grupos ácido sulfônico na forma protonada, lavada com água desionizada, e eluída com amônia aquosa; seguido de evaporação.
[0155] Ácidos livres adequados contendo a amina terciária estão disponíveis no mercado, como ácido 2-(N-morfolino)-propiônico, N,N- dimetil-beta-alanina, e similares. Ácidos não comerciais podem ser sintetizados de um modo direto via procedimentos comuns da literatura.
[0156] Pró-fármacos de carbonato e carbamato podem ser preparados de um modo análogo. Por exemplo, amino álcoois e diaminas podem ser ativados usando agentes ativadores, como fosgênio ou carbonil di-imidazol, originando carbonatos ativados, que por sua vez podem reagir com o álcool e/ou o grupo hidroxi fenólico dos compostos usados aqui, originando pró-fármacos de carbonato e carbamato.
[0157] Vários grupos protetores e métodos de síntese a eles relacionados que podem ser usados ou adaptados para preparar compostos da invenção podem ser adaptados das referências Testa et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism, junho 2003, Wiley- VCH, Zurique, 419-534 e Beaumont et al., Curr. Drug Metab. 2003, 4:461-85.
[0158] É proporcionado aqui um método de síntese de uma versão aciloximetila de um pró-fármaco por adaptação de um método da referência Sobolev et al., 2002, J. Org. Chem. 67:401-410.
Figure img0062
[0159] É proporcionado aqui um método de síntese de uma versão fosfono-oximetila de um pró-fármaco por adaptação de um método de Mantyla et al., 2004, J. Med. Chem. 47:188-195.
Figure img0063
[0160] É proporcionado aqui um método de síntese de uma versão alquiloximetila de um pró-fármaco
Figure img0064
R52 é C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C3-C9 heterociclila, C6-C10 arila, ou C3-C9 heteroarila. Exemplos
[0161] Os seguintes exemplos são apresentados com o propósito de ilustrar várias modalidades da invenção e não é pretendido que limitem a presente invenção de modo nenhum. Os presentes exemplos, juntamente com os métodos descritos aqui, são presentemente representativos de modalidades preferenciais, são exemplares, e não é pretendido que sejam limitações do escopo da invenção. Alterações nos mesmos e outros usos que estão abrangidos no espírito da invenção definida pelo escopo das reivindicações ocorrerão aos peritos na técnica.
[0162] Nos exemplos embaixo bem como ao longo do pedido, as seguintes abreviaturas têm os significados seguintes. Se não forem definidos, os termos têm seus significados genericamente aceites. oC = graus Celsius TA = Temperatura ambiente min = minuto(s) h = hora(s) μL = Microlitro mL = Mililitro mmol = Milimole eq = Equivalente mg = Miligrama ppm = Partes por milhão atm = Pressão atmosférica MS = Espectrometria de massa LC-MS = Cromatografia líquida-espectrometria de massa HPLC = Cromatografia líquida de alto desempenho NMR = Ressonância magnética nuclear Sat./sat. = Saturado MeOH = Metanol EtOH = Etanol EtOAc = Acetato de etila Et3N = Trietilamina Ac2O = Anidrido acético Na(OAc)3BH = Triacetoxi borohidreto de sódio PBr3 = Tribrometo de fósforo Ph3P = Trifenilfosfina Ph3PBr2 = Dibrometo de trifenilfosfina CBr4 Tetrabromometano DMF = N, N-Dimetilformamida DCM = Diclorometano LAH/ = Hidreto de lítio e alumínio LiAlH4 THF = Tetrahidrofurano DIBAL = Hidreto de di-isobutilalumínio DIAD = Azodicarboxilato de di-isopropila DEAD = Azodicarboxilato de dietila DIPEA = N,N-Di-isopropiletilamina Pd(dppf)Cl2 = [1,1‘-Bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaládio(II), complexo
[0163] Os seguintes intermediários representativos de anel B e anel C podem ser incorporados nos compostos da invenção por métodos que são habitualmente conhecidos do técnico perito.
[0164] Preparação de 5-hidroxi-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldeído).
Figure img0065
[0165] A uma solução de 6-(benziloxi)piridin-3-ol (2,0 g, 10 mmol, 1 eq.) em DMF (20 mL) adicionou-se NaH (60 % em óleo mineral; 0,6 g, 15 mmol, 1,5 eq.) a 0-5 oC em porções. Depois de completada a adição, a mistura continuou a ser agitada a 0-5 oC por 15 minutos, adicionou- se éter de clorometil metila (0,88 g, 11 mmol, 1,1 eq.), foi agitada a 0-5 oC por mais 20 minutos, e interrompida com solução de NH4Cl(sat.). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 20 mL) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, foram secas em Na2SO4, concentradas, e purificadas em sílica gel usando 25 % EtOAc/hexanos como eluente, originando 2-(benziloxi)-5- (metoximetoxi)piridina (2,1 g, 87 %) na forma de um óleo incolor. MS (ESI) m/z 246,1 [M+H]+. Etapa 2
Figure img0066
[0166] A 2-(benziloxi)-5-(metoximetoxi)piridina (1,8 g, 8,71 mol) em EtOH adicionou-se Pd/C (1,0 g). A mistura foi carregada com H2 (15 psi), foi agitada à TA por 45 minutos, filtrada, e concentrada, originando 5-(metoximetoxi)piridin-2-ol (1,35 g, rendimento quantitativo) na forma de um sólido amarelo claro. MS (ESI) m/z 156,1 [M+H]+. Etapa 3
Figure img0067
[0167] A uma mistura de 5-(metoximetoxi)piridin-2-ol (1,35 g, 8,71 mmol, 1 eq.) e K2CO3 (6,01 g, 43,6 mmol, 5,0 eq.) em DMF (30,0 mL) adicionou-se 1-bromo-2-metoxietano (3,61 g, 26,1 mmol, 3 eq.). A mistura foi aquecida a 60 oC por 2 horas, foi esfriada, filtrada, concentrada, e purificada em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente, originando 2-(2-metoxietoxi)-5- (metoximetoxi)piridina (500 mg, 27 %) na forma de um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ 7,94 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,35 (ddd, J = 8,9, 3,0, 1,0 Hz, 1H), 6,76 (dd, J = 8,9, 1,0 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,48 - 4,40 (m, 2H), 3,79-3,71 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,45 (s, 3H). MS (ESI) m/z 214,1 [M+H]+. Etapa 4
Figure img0068
[0168] A uma mistura de 2-(2-metoxietoxi)-5- (metoximetoxi)piridina (1,34 g, 6,3 mol, 1 eq.) e di-isopropilamina (17,5 uL, 0,13 mmol, 0,02 eq.) em THF (50 mL) adicionou-se metil lítio (1,6 M/THF, 7 mL, 11,3 mol, 1,8 eq.) a -40 oC. Depois de completada a adição, a mistura foi aquecida para 0 oC, continuou-se a agitação a 0 oC por 3 horas, foi esfriada de novo para -40 oC, e adicionou-se DMF (0,83 mL, 11,3 mol, 1,8 eq.) lentamente. A mistura foi então agitada a -40 oC por 1 hora, interrompida com uma mistura de HCl (12 N, 12 mL) e THF (28 mL), aquecida para a TA, e adicionou-se água (20 mL). O pH da mistura foi ajustado para pH 8-9 com K2CO3 sólido. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas, e purificadas em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos como eluente, originando uma mistura de 2-(2-metoxietoxi)-5- (metoximetoxi)isonicotinaldeído e 2-(2-metoxietoxi)-5- (metoximetoxi)nicotinaldeído (5/1, 1,27 g, 83,6 %) na forma de um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ 10,45 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,27 (s, 2H), 4,46 (dd, J = 5,4, 3,9 Hz, 2H), 4,14 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,77 - 3,71 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,46 (s, 3H) e 1H RMN (400 MHz, CDClβ) δ 10,41 (s, 1H), 8,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 5,16 (s, 2H), 4,64 - 4,57 (m, 2H), 3,85 - 3,79 (m, J = 5,4, 4,0 Hz, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,46 (s, 3H); MS (ESI) m/z 242,1 [M+H]+. Etapa 5
Figure img0069
[0169] A uma solução de 2-metoxi-5- (metoximetoxi)isonicotinaldeído (1,27 g, 5,29 mol) em THF (5 mL) adicionou-se HCl (3 N, 4 mL). A reação foi agitada a 50 oC por 1 hora, foi esfriada para a TA, e diluída com água (5 mL). A mistura foi neutralizada para pH 7-8 com K2CO3 sólido e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL) duas vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, concentradas, e purificadas em sílica gel usando uma mistura de EtOAc e hexanos, originando 5- hidroxi-2-(2-metoxietoxi)isonicotinaldeído (630 mg, 60 %) e 5-hidroxi-2- (2-metoxietoxi)nicotinaldeído (120 mg, 11 %). Dados para 5-hidroxi-2- (2-metoxietoxi)isonicotinaldeído: 1H RMN (400 MHz, CDCh) δ 9,98 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 4,51 - 4,39 (m, 2H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,47 (s, 3H). LRMS (M+H+) m/z 198,1. Dados para e 5- hidroxi-2-(2-metoxietoxi) nicotinaldeído: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 10,3 (s, 1H), 7,99 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,07 (l, 1H), 4,54 (dd, J = 5,4, 3,7 Hz, 2H), 3,84 (dd, J = 5,4, 3,7 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H); MS (ESI) m/z 198,1 [M+H]+.
[0170] Preparação de 2,6-dihidroxibenzaldeído.
Figure img0070
[0171] Em um balão de fundo redondo de três tubuladuras de 3000 mL, foi colocada uma solução de AlCh (240 g, 1,80 mol, 3,00 equiv) em diclorometano (1200 mL). Uma solução de 2,6- dimetoxibenzaldeído (100 g, 601,78 mmol, 1,00 eq) em diclorometano (800 mL) foi adicionada à mistura reacional gota a gota a 0 °C. A solução resultante foi agitada por uma noite à temperatura ambiente, e então foi interrompida com 200 mL de HCl diluído (2 M). A solução resultante foi extraída com 2x200 mL de diclorometano. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas sob vácuo. O resíduo foi aplicado em uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (1:200-1:50) como eluente, dando origem a 40 g (48 %) de 2,6- dihidroxibenzaldeído na forma de um sólido amarelo. 1HRMN (300MHz, DMSO-d6) δ 11,25(s, 2H), 10,25(s, 1H), 7,36(m, 1H), 6,36 (d, J=8,4Hz 2H); MS (ESI) m/z 139 [M+H]+.
[0172] Preparação de 5-hidroxi-2-metoxi-isonicotinaldeído.
Figure img0071
[0173] Etapa 1: A uma solução de 6-metoxipiridin-3-ol (20 g, 0,16 mol) em DMF (200 mL) adicionou-se NaH (60 % em óleo mineral; 9,6 g, 0,24 mol) a 0-5 oC em porções. Depois de completada a adição, a mistura continuou a ser agitada a 0-5 oC por 15 minutos, seguido de mais éter de clorometil metila. A mistura foi agitada a 0-5 oC por mais 20 minutos e foi interrompida com NH4Cl(sat.) aquoso. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 mL) e a camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, foi seca em Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado em sílica gel com 25 % EtOAc/hexanos como eluente, originando 2-metoxi-5- (metoximetoxi)piridina (24,1 g, 89,3 %) na forma de um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz; CDClβ) 7,97 (d, 1 H), 7,35 (dd, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 5,12 (s, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 3,51 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 170,1 [M+H]+.
[0174] Etapa2: A uma mistura de 2-metoxi-5- (metoximetoxi)piridina (30 g, 0,178 mol) e di-isopropilamina (507 uL, 3,6 mmol) em THF (500 mL) adicionou-se metil lítio (1,6 M/THF, 200 mL, 0,32 mol) a -40 oC. Depois de completada a adição, a mistura foi aquecida para 0 oC e continuou-se a agitação a 0 oC por 3 horas. A mistura reacional foi então esfriada de novo para -40 oC, seguido de adição de DMF (24,7 mL, 0,32 mol) lentamente. A mistura foi então agitada a -40 oC por 1 hora e foi interrompida com uma mistura de HCl (12 N, 120 mL) e THF (280 mL). Adicionou-se água (200 mL) e o pH da mistura foi ajustado para pH 8-9 com K2CO3 sólido. A mistura foi extraída com EtOAc (300 mL) duas vezes. A camada orgânica foi combinada, foi seca em Na2SO4, e concentrada, originando 2-metoxi-5- (metoximetoxi)isonicotinaldeído (33,5 g, 95,7 %) na forma de um sólido castanho, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. 1H RMN (400 MHz; CD3OD) 7,90 (s, 1 H), 6,92 (s, 1 H), 5,64 (s, 1 H), 5,20 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,48 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 198,1 [M+H]+.
[0175] Etapa 3: A uma solução de 2-metoxi-5- (metoximetoxi)isonicotinaldeído (33,5 g, 0,17 mol) em THF (150 mL) adicionou-se HCl (3 N, 250 mL). A reação foi agitada a 50 oC por 1 hora, foi esfriada para a TA e diluída com água (500 mL). A mistura foi neutralizada para pH 7-8 com K2CO3 sólido. O sólido amarelo claro foi recolhido, lavado com água, e seco em forno de vácuo (40 oC) por uma noite, originando 5-hidroxi-2-metoxi-isonicotinaldeído (17,9 g, 74,6 %). 1H RMN (400 MHz; DMSO) = 10,31 (s, 1 H), 8,03 (s, 1 H), 6,89 (s, 1 H), 3,80 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 154,0 [M+H]+. GBT915
Figure img0072
[0176] GBT915- (S)-2-((1-benzoilpirrolidin-2-il)metoxi)-6- hidroxibenzaldeído.
Figure img0073
[0177] Etapa 1: A uma solução de (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (700 mg, 6,92 mmol) e DIPEA (1,20 mL, 6,92 mmol) em DCM (12 mL) a 0 °C adicionou-se cloreto de benzoíla (0,80 mL, 6,92 mmol), 30 minutos mais tarde foi diluída com mais DCM e foi lavada com NaHCOa Saturado, salmoura, foi seca em MgSO4, concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (EtOAc 0-100 %), dando origem a (S)-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)(fenil)metanona (1,2 g).
[0178] Etapa 2: A uma solução de (S) -(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)(fenil)metanona (100 mg, 0,49 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (90 mg, 0,64 mmol) em THF (1 mL) adicionou-se PPha (190 mg, 0,73 mmol) e DIAD (0,15 mL, 0,73 mmol) à temperatura ambiente, 30 minutos mais tarde, foi concentrada e o resíduo foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc=100:0 até 1:1), dando origem a (S)-2-((1- benzoilpirrolidin-2-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído (65 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,90 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 7,51 - 7,31 (m, 6H), 6,53 (t, J = 9,2 Hz, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,38 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,51 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,29 - 1,90 (m, 2H), 1,79 (d, J = 36,4 Hz, 1H), 1,31 - 1,18 (m, 1H). MS encontrado para C19H19NO4: 326,5. GBT952
Figure img0074
[0179] GBT952- (S)-2-((1-benzoilpiperidin-2-il)metoxi)-6- hidroxibenzaldeído
Figure img0075
[0180] Etapa 1 : A uma suspensão de cloridrato de (S)-piperidin-2- ilmetanol (0,11 g, 0,70 mmol) em DCM (2 mL) adicionou-se DIPEA (0,27 mL, 1,54 mmol) e cloreto de benzoíla (0,08 mL, 0,70 mmol) à temperatura ambiente, depois de agitada por 30 minutos, foi diluída com DCM e lavada com NH4Cl Saturado, salmoura, foi seca em MgSO4 e foi concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (Hexanos/EtOAc= 0:100), dando origem a (S)-(2- (hidroximetil)piperidin-1-il)(fenil)metanona (84 mg).
[0181] Etapa 2: A uma solução de 2,6-dihidroxibenzaldeído (110 mg, 0,80 mmol) e (S)-(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)(fenil)metanona (0,23 g, 1,04 mmol) em THF (1,5 mL) adicionou-se PPha (310 mg, 1,20 mmol) e DIAD (0,23 mL, 1,20 mmol) a 0 °C, então foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada por 1 hora. A mistura foi concentrada e purificada por coluna (hexanos/EtOAc=60:40), dando origem a (S)-2-((1- benzoilpiperidin-2-il)metoxi)-6-hidroxibenzaldeído 62 mg. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,98 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 7,45-7,28 (m, 5H), 6,58-6,50 (m, 2H), 6,40 (dt, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 4,32 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,04 (s, 1H), 1,94 - 1,76 (m, 3H), 1,73 - 1,58 (m, 3H), 1,26 (dt, J = 7,0, 3,1 Hz, 2H). MS encontrado para C20H21NO4: 340,2. GBT961
Figure img0076
[0182] GBT961- (S )-2-hidroxi-6-((1-nicotinoilpirrolidin-2- il)metoxi)benzaldeído
Figure img0077
[0183] Etapa 1 : A uma solução de (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (500 mg, 4,94 mmol) em DCM (10 mL) adicionou-se DIPEA (1,89 mL, 10,87 mmol), seguido de cloreto de nicotinila (0,92 g, 5,19 mmol) a 0 °C, depois de agitada por 30 minutos, foi diluída com DCM, lavada com NaHCOs aquoso Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (DCM/MeOH=100:0 até 80:20), dando origem a (S) -(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)(piridin-3- il)metanona (900 mg).
[0184] Etapa 2: A uma solução de (S)-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)(piridin-3-il)metanona (150 mg, 0,73 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (0,13 g, 0,91 mmol) em THF (1,5 mL) adicionou-se PPh3 (0,29 g, 1,1 mmol) e DIAD (0,21 mL, 1,1 mmol) a 0 °C e foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, foi subsequentemente concentrada, o resíduo resultante foi purificado por coluna (hexanos/EtOAc=100:0 até 40:60 para DCM/MeOH=100:0 até 90:10), dando origem a uma mistura de produtos, que foi adicionalmente purificada por HPLC preparativa, originando (S) -2-hidroxi-6-((1 -nicotinoilpirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído (68 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,90 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,78 - 8,72 (m, 1H), 8,68 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 7,82 (dt, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,9, 4,9, 0,9 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,5, 4,9 Hz, 2H), 4,66 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 2,26 (dtd, J = 12,8, 7,6, 5,3 Hz, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,88 (dt, J = 12,5, 7,8 Hz, 1H). MS encontrado para C18H18N2O4: 327,4. GBT962
Figure img0078
[0185] GBT962- (S)-2-hidroxi-6-((1-isonicotinoilpirrolidin-2- il)metoxi)benzaldeído
Figure img0079
[0186] Etapa 1: A uma solução de (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (500 mg, 4,94 mmol) em DCM (10 mL) adicionou-se DIPEA (1,89 mL, 10,87 mmol), seguido de cloreto de nicotinila (0,88 g, 4,94 mmol) a 0 °C, depois de agitada por 30 minutos, foi diluída com DCM, lavada com NaHCOa aquoso Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (DCM/MeOH=100:0 até 80:20), dando origem a (S)-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)(piridin-4- il)metanona (900 mg).
[0187] Etapa 2: A uma solução de (S) -(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)(piridin-3-il)metanona (150 mg, 0,73 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (0,13 g, 0,91 mmol) em THF (1,5 mL) adicionou-se PPha (0,29 g, 1,1 mmol) e DIAD (0,21 mL, 1,1 mmol) a 0 °C e foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, foi subsequentemente concentrada, o resíduo resultante foi purificado por coluna (hexanos/EtOAc=100:0 até 40:60 para DCM/MeOH=100:0 até 90:10), dando origem a uma mistura de produtos, que foi adicionalmente purificada por HPLC preparativa, originando (S)-2-hidroxi-6-((1-isonicotinoilpirrolidin-2- il)metoxi)benzaldeído (36 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,88 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,72 - 8,63 (m, 2H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 - 7,24 (m, 2H), 6,52 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,63 (dq, J = 8,4, 5,1 Hz, 1H), 4,42 - 4,29 (m, 2H), 3,46 (hept, J = 6,3, 5,4 Hz, 2H), 2,24 (dtd, J = 13,3, 7,7, 5,5 Hz, 1H), 2,13 (dq, J = 13,0, 6,8 Hz, 1H), 2,03 (dt, J = 12,4, 6,3 Hz, 1H), 1,95 - 1,79 (m, 1H). MS encontrado para C18H18N2O4: 327,4. GBT979
Figure img0080
GBT979- (S)-2-hidroxi-6-((1-picolinoilpirrolidin-2- il)metoxi)benzaldeído
Figure img0081
[0188] Etapa 1 : A uma solução de (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (500 mg, 4,94 mmol) em DCM (10 mL) adicionou-se DIPEA (1,89 mL, 10,87 mmol), seguido de cloreto de isonicotinila (0,88 g, 4,94 mmol) a 0 °C, depois de agitada por 30 minutos, foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (DCM/MeOH=100:0 até 80:20), dando origem a (S)-(2- (hidroximetil)pirrolidin-1-il)(piridin-2-il)metanona (900 mg).
[0189] Etapa 2: A uma solução de (S) -(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)(piridin-2-il)metanona (100 mg, 0,48 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (0,08 g, 0,6 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se PPha (suportado em polímero, 600 mg, 0,72 mmol) e DIAD (0,15 mL, 0,72 mmol) à temperatura ambiente. Depois de agitada à temperatura ambiente por 3 horas, a mistura foi diluída com AcCN, o material insolúvel foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado, originando o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa, dando origem a (S)-2-hidroxi-6-((1- picolinoilpirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído (15 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,92 (s, 1H), 10,39 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 8,55 (ddt, J = 40,7, 4,9, 1,1 Hz, 1H), 7,89 - 7,74 (m, 2H), 7,40 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 - 7,23 (m, 1H), 6,60 - 6,46 (m, 2H), 4,76 - 4,65 (m, 1H), 4,48 (dd, J = 9,5, 3,3 Hz, 1H), 4,32 - 4,18 (m, 1H), 3,99 - 3,81 (m, 1H), 3,81 - 3,67 (m, 1H), 2,25 - 1,83 (m, 4H). MS encontrado para C18H18N2O4: 327,3. GBT1064
Figure img0082
[0190] GBT1064- (S)-2-hidroxi-6-((1-(1-isopropil-1H-pirazol-5- carbonil)pirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído
Figure img0083
[0191] Etapa 1: A uma solução de (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (100 mg, 1 mmol) e ácido 1-isopropil-1H-pirazol-5-carboxílico (0,15 g, 1 mmol) em DMF (2 mL) adicionou-se HATU (0,38 g, 1 mmol) e então a mistura foi agitada até terminada, foi diluída com água e extraída com EtOAc, a camada orgânica foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (100 % de EtOAc), dando origem a (S)-(2- (hidroximetil)pirrolidin- 1-il)(1 -isopropil- 1H-pirazol-5-il)metanona (120 mg).
[0192] Etapa 2: A uma solução de (S)-(2-(hidroximetil)pirrolidin-1- il)(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)metanona (120 mg, 0,51 mmol) e 2,6- dihidroxibenzaldeído (0,09 g, 0,66 mmol) em THF (4 mL) adicionou-se PPh3 (suportado em Polímero, 640 mg, 0,77 mmol) e DIAD (0,16 mL, 0,77 mmol) a 0 °C. Depois de agitada à temperatura ambiente por 1 hora, foi diluída com AcCN, o material insolúvel foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado, originando o produto bruto, que foi purificado por HPLC preparativa, dando origem a (S)-2-hidroxi-6-((1-(1- isopropil-1H-pirazol-5-carbonil)pirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído (46 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,90 (s, 1H), 10,37 (s, 1H), 7,55 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,03 - 4,94 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,37 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,67 (s, 1H), 3,60 - 3,45 (m, 1H), 2,25 (dd, J = 13,1, 6,1 Hz, 1H), 2,11 (ddt, J = 30,4, 12,0, 6,4 Hz, 2H), 1,93 (s, 1H), 1,53 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,46 (d, J = 6,7 Hz, 3H). MS (M+H) encontrado para C19H23N3O4: 358,3. GBT1118
Figure img0084
[0193] GBT1118- (S)-2-hidroxi-6-((1-nicotinoilpiperidin-2-il)metoxi)benzaldeído
Figure img0085
[0194] Etapas 1&2: A uma amostra sólida de 2- (hidroximetil)piperidino-l-carboxilato de (S)-tert-butila (215 mg, 1,02 mmol) adicionou-se HCl 4 N em dioxano (1 mL). Depois de agitada por 30 minutos, foi concentrada, dando origem a sal de HCl de (S) - piperidin-2-ilmetanol. A uma suspensão de sal de HCl de (S)-piperidin- 2-ilmetanol em DCM (3 mL) a 0 °C adicionou-se DIPEA (0,39 mL, 2,24 mmol) e cloreto de nicotinila (0,2 g, 1,12 mmol). Depois de agitada por 30 minutos, foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (DCM/MeOH=90:10), dando origem a (S)-(2-(hidroximetil)piperidin-1-il)(piridin-3-il)metanona (130 mg).
[0195] Etapa 2: A uma solução de (S) -(2-(hidroximetil)piperidin-1- il)(piridin-3-il)metanona (130 mg, 0,59 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (0,11 g, 0,77 mmol) em THF (4 mL) adicionou-se PPhβ (suportado em polímero, 0,74 g, 0,89 mmol) e DIAD (0,17 mL, 0,89 mmol) a 0 °C e foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, foi subsequentemente concentrada, o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa, dando origem a (S)-2-hidroxi-6-((1-nicotinoilpiperidin-2- il)metoxi)benzaldeído (30 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,95 (s, 1H), 10,29 (s, 1H), 8,66 (dd, J = 4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,65 - 8,62 (m, 1H), 7,73 (dt, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,37 (ddd, J = 7,8, 4,9, 0,9 Hz, 1H), 6,59 - 6,54 (m, 1H), 6,40 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,39 - 4,30 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 3,15 (s, 1H), 1,97 - 1,78 (m, 4H), 1,72 - 1,56 (m, 2H). MS encontrado para C19H20N2O4: 341,3. GBT001579
Figure img0086
(S)-2-hidroxi-6-((1-(6-metilπicotiπoil)piperidiπ-2 il)metoxi)beπzaldeido
[0196] GBT1579- (S)-2-hidroxi-6-((1-(6-metilnicotinoil) piperidin-2-il)metoxi)benzaldeído
Figure img0087
[0197] Etapas 1&2: A uma suspensão de ácido 6-metilnicotínico (270 mg, 2 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se cloreto de oxalila (0,34 mL, 4 mmol) a 0 °C seguido de uma gota de DMF, depois de agitada por 2 horas à temperatura ambiente, a solução foi concentrada, dando origem a cloreto de ácido bruto. Ao cloreto de ácido bruto acima em DCM (4 mL) adicionou- se cloridrato de (S)-piperidin-2-ilmetanol (300 mg, 1,98 mmol) e DIPEA (1,04 mL, 5,94 mmol) a 0 °C, depois de agitada à temperatura ambiente por 2 horas, adicionou-se mais DIPEA para a reação ficar completada. A reação foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (DCM/MeOH=90:10), dando origem à (S)-(2- (hidroximetil)piperidin-1-il)(6-metilpiridin-3-il)metanona desejada (100 mg).
[0198] Etapa 3 : A uma solução de (S)-(2-(hidroximetil)piperidin-1- il)(6-metilpiridin-3-il)metanona (100 mg, 0,43 mmol) e 2,6- dihidroxibenzaldeído (80 mg, 0,56 mmol) em THF (2,5 mL) a 0 °C adicionou-se trifenilfosfina suportada em polímero (435 mg, 0,52 mmol) e DIAD (0,11 mL, 0,52 mmol), depois de agitada por 4 horas à temperatura ambiente, a solução foi filtrada, o filtrado foi concentrado e foi purificado por HPLC preparativa, dando origem a (S)-2-hidroxi-6-((1- (6-metilnicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldeído (29 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,95 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 8,53 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 6,40 (s, 1H), 4,33 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,19 (s, 1H), 3,09 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 1,73 (m, 6H). MS (M+H) encontrado para C20H22N2O4: 355,3. GBT001580
Figure img0088
[0199] GBT1580- (S)-2-hidroxi-6-((1-(2-metilnicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)
Figure img0089
[0200] Etapas 1&2: A uma suspensão de ácido 2-metilnicotínico (300 mg, 2,19 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se cloreto de oxalila (0,28 mL, 3,3 mmol) a 0 °C e foi adicionalmente agitada por 2 horas à temperatura ambiente, então a solução foi concentrada, dando origem a cloreto de ácido bruto.
[0201] Ao cloreto de ácido em DCM (5 mL) adicionou-se cloridrato de (S)-piperidin-2-ilmetanol (250 mg, 1,65 mmol) e trietilamina (0,69 mL, 4,95 mmol) a 0 °C e o sistema foi adicionalmente agitado por 30 minutos à temperatura ambiente, a solução foi diluída com mais DCM e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 Saturado e salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (DCM/MeOH=95:5), dando origem a (S)-(2- (hidroximetil)piperidin-1-il)(2-metilpiridin-3-il)metanona (200 mg).
[0202] Etapa 3: A uma solução de (S)-(2-(hidroximetil)piperidin-1- il)(2-metilpiridin-3-il)metanona (180 mg, 0,77 mmol) e 2,6- dihidroxibenzaldeído (140 mg, 1,0 mmol) em THF (5 mL) a 0 °C adicionou-se trifenilfosfina suportada em polímero (1,0 g, 1,16 mmol) e DIAD (0,21 mL, 1,08 mmol), depois de agitada por 15 horas à temperatura ambiente, a solução foi filtrada, o filtrado foi concentrado e foi purificado por HPLC preparativa, dando origem a (S)-2-hidroxi-6-((1- (2-metilnicotinoil)piperidin-2-il)metoxi)benzaldeído (129 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,99 (s, 1H), 10,40 (s, 1H), 8,53 (m, 1H), 7,42 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,20 (m, 1H), 6,56 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,39 (s, 1H), 4,38 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 4,21 (dd, J = 9,5, 6,6 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,10 - 1,35(m, 6H). MS (M+H) encontrado para C20H22N2O4: 355,3. GBT1124
Figure img0090
[0203] GBT1124- (S)-2-((4-benzoilmorfolin-3-il)metoxi)-6- hidroxibenzaldeído
Figure img0091
[0204] Etapas 1&2: A uma amostra sólida de 3- (hidroximetil)morfolino-4-carboxilato de (R)-tert-butila (150 mg, 0,69 mmol) adicionou-se HCl 4 N em dioxano (1,5 mL). Depois de agitada por 30 minutos, foi concentrada, dando origem a (R)-(3- (hidroximetil)morfolino)(fenil)metanona na forma de sal de HCl. A uma suspensão de sal de HCl de (R)-(3- (hidroximetil)morfolino)(fenil)metanona em DCM (2 mL) a 0 °C adicionou-se DIPEA (0,36 mL, 2,07 mmol) e cloreto de benzoíla (0,08 mL, 0,69 mmol). Depois de agitada por 30 minutos, foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna (100 % de EtOAc), dando origem a (R)-(3- (hidroximetil)morfolino)(fenil)metanona (120 mg). Etapa 3. A uma solução de (R)-(3- (hidroximetil)morfolino)(fenil)metanona (80 mg, 0,36 mmol) e 2,6- dihidroxibenzaldeído (0,06 g, 0,47 mmol) em THF (2 mL) adicionou-se PPh3 (suportado em polímero, 0,45 g, 0,54 mmol) e DIAD (0,11 mL, 0,54 mmol) a 0 °C e foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, foi subsequentemente concentrada, o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa, dando origem a (S)-2-((4-benzoilmorfolin-3-il)metoxi)- 6-hidroxibenzaldeído (20 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,96 (s, 1H), 10,28 (s, 1H), 7,50 - 7,35 (m, 7H), 6,61 - 6,41 (m, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,07 (s, 1H), 3,89 (s, 1H), 3,76 (dd, J = 12,2, 3,2 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,39 (s, 1H), 1,35 - 1,18 (m, 1H). MS encontrado para C19H19NO5: 342,3. GBT1126
Figure img0092
(S}-2-hidroxi-6-((1 -(fenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi}benzaldeído
[0205] GBT1126- (S)-2-hidroxi-6-((1-(fenilsulfonil)pirrolidin-2- il)metoxi)benzaldeído
Figure img0093
[0206] Etapa1: A uma solução de (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (500 mg, 4,94 mmol) em DCM (10 mL) a 0 °C adicionou-se TEA (1,04 mL, 7,41 mmol) seguido de cloreto de benzenossulfonila (0,63 mL, 4,94 mmol). Depois de agitada por 30 minutos, foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna, obtendo-se (S)-(1- (fenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metanol.
[0207] Etapa 2: A uma solução de (S)-(1-(fenilsulfonil)pirrolidin-2- il)metanol (125 mg, 0,54 mmol) e 2,6-dihidroxibenzaldeído (0,1 g, 0,7 mmol) em THF (2 mL) adicionou-se PPhs (0,21 g, 0,81 mmol) e DIAD (0,16 mL, 0,81 mmol) a 0 °C e foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, foi subsequentemente concentrada, o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa, dando origem a (S)-2-hidroxi-6-((1- (fenilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído (37 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,90 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 10,28 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,93 - 7,76 (m, 2H), 7,65 - 7,56 (m, 1H), 7,56 - 7,47 (m, 2H), 7,43 (td, J = 8,4, 0,4 Hz, 1H), 6,55 (dt, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 2H), 3,56 - 3,45 (m, 1H), 3,20 (ddd, J = 10,0, 8,0, 7,0 Hz, 1H), 2,03 - 1,83 (m, 2H), 1,81 - 1,50 (m, 2H). MS encontrado para C18H19NO5S: 362,4. GBT1128
Figure img0094
[0208] GBT1128- (S)-2-hidroxi-6-((1-(piridin-3- ilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído
Figure img0095
[0209] Etapal: A uma solução de (S)-pirrolidin-2-ilmetanol (320 mg, 3,16 mmol) em DCM (6 mL) a 0 °C adicionou-se TEA (0,97 mL, 6,95 mmol) seguido de cloreto de piridino-3-sulfonila (0,68 g, 3,16 mmol). Depois de agitada por 30 minutos, foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 aquoso Saturado, salmoura, foi seca e concentrada, originando o produto bruto, que foi purificado por coluna, dando origem a (S)-(1-(piridin-3-ilsulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (66 mg).
[0210] Etapa 2: A uma solução de (S)-(1-(piridin-3- ilsulfonil)pirrolidin-2-il)metanol (65 mg, 0,29 mmol) e 2,6- dihidroxibenzaldeído (0,06 g, 0,41 mmol) em THF (2 mL) adicionou-se PPh3 (suportado em polímero, 0,37 g, 0,44 mmol) e DIAD (0,09 mL, 0,44 mmol) a 0 °C e foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, foi subsequentemente diluída com AcCN, o material insolúvel foi removido por filtração, o filtrado foi concentrado, o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa, dando origem a (S)-2-hidroxi-6-((1- (piridin-3-ilsulfonil)pirrolidin-2-il)metoxi)benzaldeído (17 mg). 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,90 (s, 1H), 10,29 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 9,08 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 4,9, 1,6 Hz, 1H), 8,18 - 8,09 (m, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 1H), 7,44 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,61 - 6,54 (m, 1H), 6,50 - 6,44 (m, 1H), 4,40 - 4,31 (m, 1H), 4,12 - 3,96 (m, 2H), 3,56 (ddd, J = 10,5, 7,1, 4,2 Hz, 1H), 3,21 (dt, J = 10,1, 7,4 Hz, 1H), 2,08 - 1,88 (m, 2H), 1,87 - 1,66 (m, 2H). MS (M+H) encontrado para C17H18N2O5S: 363,4.
[0211] A partir do anteriormente exposto será apreciado que, apesar de modalidades específicas da invenção terem sido descritas aqui para propósitos de ilustração, podem ser feitas várias modificações sem abandonar o espírito e escopo da invenção.
[0212] Ao longo da descrição desta invenção, são referidos vários pedidos e publicações de patentes, cada um dos quais é aqui incorporado a título de referência na sua totalidade.

Claims (25)

1. Composto, que possui a Fórmula (I):
Figure img0096
(I) ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que R3 é C6-C10 aril ou um heteroaril com 5-10 membros, em que o heteroátomo é selecionado do grupo que consiste em O, N, S e formas oxidadas de N e S, em que o aril ou heteroaril é opcionalmente substituído com 1-4 C1-C6 alquil; L1 é uma ligação, NR70, O, S ou (CR71R72)d; em que cada R70, R71 e R72 são independentemente hidrogênio ou C1-C6 alquil; d é 1, 2 ou 3; L2 é C=O ou SO2; o anel B é um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo que consiste em O, N, S e formas oxidadas de N e S; cada Y e Z é independentemente CR10R11, O, S, SO, SO2 ou NR10; cada R10 e R11 é independentemente hidrogênio ou C1-C3 alquil opcionalmente substituído com 1-3 halo, OH ou C1-C6 alcóxi ou CR10R11 é C = O, desde que se um de Y e Z for O, S, SO, SO2, então, o outro não é CO, e Y e Z são ambos não heteroátomos ou formas oxidadas dos mesmos; em que Y é α ou β substituído em relação ao -L1L2R3; em que Z e -CV1V2H estão ligados a átomos adjacentes no anel C; o anel C é fenil opcionalmente substituído por 1-5 membros independentemente selecionados de halo, C1-C6 alcóxi e um heterociclo de 4-10 membros contendo até 5 heteroátomos de anel, em que o heteroátomo é selecionado do grupo que consiste em O, N, S e formas oxidadas de N e S; R19 é hidrogênio; R4 é OH; ou CV1V2 é C = V, em que V é O; R80 é C1-C6 alquil; R81 e R82 são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, COR83, CO2R84; R83 é hidrogênio ou C1-C6 alquil; e R84 é C1-C6 alquil.
2. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que L1 é uma ligação.
3. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que L2 é C=O.
4. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que L2 é SO2.
5. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, caracterizado por que o anel C é fenil opcionalmente substituído por 1-4 membros selecionados independentemente de halo, - OR19, C1-C6 alquil e C1-C6 alcóxi.
6. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 1, que possui a Fórmula (VI):
Figure img0097
(VI) caracterizado por que R4 é OH.
7. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com a Reivindicação 6, caracterizado por que R3 é selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0098
8. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 6 a 7, caracterizado por que o anel B é selecionado do grupo que consiste em
Figure img0099
9. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, de acordo com qualquer uma das Reivindicações de 6 a 8, caracterizado por que L1 é uma ligação e L2 é C = O ou SO2.
10. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que possui a fórmula:
Figure img0100
Figure img0101
ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos mesmos.mesmos.
11. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que possui a fórmula:
Figure img0102
12. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que possui a fórmula:
Figure img0103
13. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que possui a fórmula:
Figure img0104
14. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que possui a fórmula:
Figure img0105
15. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que possui a fórmula:
Figure img0106
16. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que possui a fórmula:
Figure img0107
17. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que possui a fórmula:
Figure img0108
18. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que possui a fórmula:
Figure img0109
19. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que possui a fórmula: .
Figure img0110
20. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que possui a fórmula:
Figure img0111
21. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do caracterizado por que possui a fórmula:
Figure img0112
22. Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, caracterizado por que possui a fórmula:
Figure img0113
23. Composição, caracterizada por que compreende um composto, conforme definido em qualquer uma das Reivindicação de 1 a 22, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.
24. Uso de Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 22, caracterizado por que é no fabrico de um medicamento para tratar doença das células falciformes.
25. Uso de Composto ou Sal Farmaceuticamente Aceitável do Mesmo, conforme definido em qualquer uma das Reivindicações de 1 a 22, caracterizado por que é no fabrico de um medicamento para tratar câncer, distúrbio pulmonar, acidente vascular cerebral, doença de grande altitude, úlcera, dor de pressão, doença de Alzheimer, síndrome da doença respiratória aguda ou ferida.
BR112015021985-3A 2013-03-15 2014-03-10 Compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, respectivos usos e composição BR112015021985B1 (pt)

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