KR20090068345A - 글루코코르티코이드 수용체 리간드로서의 2-[1-페닐-5-하이드록시-4알파-메틸-헥사하이드로사이클로펜타[ｆ]인다졸-5-일]에틸 페닐 유도체 - Google Patents

글루코코르티코이드 수용체 리간드로서의 2-[1-페닐-5-하이드록시-4알파-메틸-헥사하이드로사이클로펜타[ｆ]인다졸-5-일]에틸 페닐 유도체 Download PDF

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크리토스퍼 제이. 분가드
제시 제이. 마니코우스키
제임스 제이. 퍼킨스
로버트 마이스너
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머크 앤드 캄파니 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 각종 자가면역 및 염증성 질환 또는 상태의 치료에 유용한 글루코코르티코이드 수용체 리간드로서의 2-[1-페닐-5-하이드록시-4알파-메틸-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸 페닐 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 약제학적 조성물 및 사용방법 또한 포함한다.
글루코코르티코이드, 수용체 리간드, 자가면역 질환, 염증 질환, 조직 거부, 쿠싱 증후군, 염증성 장 질환

Description

글루코코르티코이드 수용체 리간드로서의 2-[1-페닐-5-하이드록시-4알파-메틸-헥사하이드로사이클로펜타[ｆ]인다졸-5-일]에틸 페닐 유도체 {2-[1-phenyl-5-hydroxy-4alpha-methyl-hexahydrocyclopenta[f]indazol-5-yl]ethyl phenyl derivatives as glucocorticoid receptor ligands}
세포내 수용체(IR: intracellular receptor)는 유전자 발현의 조절에 관여된 구조적으로 연관된 단백질 부류이다. 스테로이드 호르몬 수용체는 이러한 상과의 아집단이며, 이의 천연 리간드는 통상적으로 에스트라디올, 프로게스테론 및 코르티솔과 같은 내인성 스테로이드로 구성된다. 이들 수용체에 대한 인조 리간드는 사람 건강에 있어서 중요한 역할을 하며, 이들 수용체들 중에서 글루코코르티코이드 수용체는 사람 생리학 및 면역 반응을 조절하는 데 필수적인 역할을 한다. 글루코코르티코이드 수용체와 상호작용하는 스테로이드는 강력한 항염증제인 것으로 입증되어 왔지만, 다른 스테로이드 호르몬 수용체, 예를 들면, 미네랄로코르티코이드, 프로게스테론 및 안드로겐 수용체와의 교차 반응성으로 인해 문제 있는 부수적인 약리학이 야기될 수 있다.
글루코코르티코이드 수용체에서 전사억제로부터의 전사활성화의 분리가, 스테로이드 치료와 관련된 부작용 프로파일을 개선시키기 위한 해결책인 것으로 사료 된다. 스테로이드와 같은 GR 조정자의 유익한 항염증 활성은 전염증성 사이토킨, 접착 분자 및 효소에 대해 인코딩하는 유전자의 전사억제를 통해 발생하는 것으로 사료된다. 이러한 제제와 관련된 목적하지 않은 다수의 부작용은, 유전자 전사의 전사활성화 또는 유도를 통해 발생하여, 이는 항상성 내분비샘 기능의 하향 변동을 야기하는 것으로 사료된다. 이러한 영향을 받은 대사 과정의 일부로는 유발된 글루코스신생, 유발된 아미노산 분해, 골다공증, HPA 축의 억제, 2차 부신 억제의 유발, 전해질 농도의 변화, 지질 대사의 변화, 성장 지연, 손상된 상처 치유, 및 피부 두께 감소가 포함된다. 전사활성화에 대한 수용체의 잠재적인 길항작용을 포함하는 전사억제 및 전사활성화와 관련된 GR의 약한 작용, 부분 작용 및 완전 작용이, 류마티스 관절염 및 천식과 같은 염증성 및 자가면역 질환의 치료에 적용될 수 있다. 최근 문헌[참조: (a) Recent Advances in Glucocorticoid Receptor Action; Cato, A.C.B., Schacke, H., Asadullah, K., Eds.; Springer-Verlag: Berlin-Heidelberg, Germany, 2002. (b) Coghlan, M.J.; Elmore, S.W.; Kym, P.R.; Kort, M.E. In Annual Reports in Medicinal Chemistry; Doherty, A.M., Hagmann, W.K., Eds.; Academic Press: San Diego, CA, USA, 2002; Vol. 37, Ch. 17, pp 167-176]에 기재된 바와 같은 고찰이 있다.
글루코코르티코이드 수용체 조정자는 국제 공개공보 제WO 2003/061651호, 제WO 2003/086294호, 제WO 2004/026248호, 제WO 2004/075840호 및 제WO 2004/093805호에 기재되어 있다. 본 발명의 목적은 글루코코르티코이드 수용체를 조절하는 신규한 화합물을 밝혀내는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 우수한 전사활성화 및 전사억제 활성 프로파일을 갖는 신규한 글루코코르티코이드 수용체 조정자를 밝혀내는 것이다. 이러한 화합물은 강력한 항염증 및 면역억제 활성을 가지며 현재 스테로이드 요법에 비해 부작용, 효능, 독성 및/또는 대사 측면에서 이점을 가질 것으로 사료된다.
[발명의 개요]
본 발명은 각종 자가면역 및 염증성 질환 또는 상태의 치료에 유용한 글루코코르티코이드 수용체 리간드로서의 2-[1-페닐-5-하이드록시-4알파-메틸-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸 페닐 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 약제학적 조성물 및 사용방법 또한 포함한다.
본 발명은 다음의 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함한다.
실시예 구조 화합물명 M+1
2
Figure 112009024746792-PCT00001
 N-에틸-2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤즈아미드 460.2395
5
Figure 112009024746792-PCT00002
 N-(2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤질)사이클로프로판설폰아이드 522.2230
11
Figure 112009024746792-PCT00003
 1-(2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤질)사이클로프로판설폰아이드 458.2238
14
Figure 112009024746792-PCT00004
 N-(2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤질)아세트아이드 446.2239
15
Figure 112009024746792-PCT00005
 N-(2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤질)사이클로프로판설폰아이드 508.2055
19
Figure 112009024746792-PCT00006
 (4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-4α-메틸-5-2-[2-(메틸설포닐)페닐]에틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올 467.1793
23
Figure 112009024746792-PCT00007
 2-(2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸페닐)-N-메틸아세트아미드 460.2395
26
Figure 112009024746792-PCT00008
 메틸 1-[(2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤조일)아미노]사이클로프로판카복실레이트 530.2450
28
Figure 112009024746792-PCT00009
 2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-N-(1-메틸사이클로프로필)벤즈아미드 486.2548
29
Figure 112009024746792-PCT00010
 2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-N-이소부틸벤즈아미드 488.2720
30
Figure 112009024746792-PCT00011
 2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-N-프로필벤즈아미드 474.2564
실시예 구조 화합물명 M+1
31
Figure 112009024746792-PCT00012
 2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-N-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)벤즈아미드 542.2443
32
Figure 112009024746792-PCT00013
 2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-N-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)벤즈아미드 486.2562
33
Figure 112009024746792-PCT00014
 N-알릴-2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤즈아미드 472.2404
34
Figure 112009024746792-PCT00015
 2-2-[(4αS,5R)-5-하이드록시-4α-메틸-1-페닐-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-N-(2-메틸사이클로프로필)벤즈아미드 468.2630
35
Figure 112009024746792-PCT00016
 2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-N-이소프로필벤즈아미드 474.2565
37
Figure 112009024746792-PCT00017
 N-(사이클로프로필메틸)-2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤즈아미드 486.2588
38
Figure 112009024746792-PCT00018
 2-플루오로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-N-(3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필)벤즈아미드 560.2323
40
Figure 112009024746792-PCT00019
 (4αS,5R)-5-2-[2-(아제티딘-1-일카보닐)페닐]에틸-1-(4-플루오로페닐)-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올 472.2387
41
Figure 112009024746792-PCT00020
 메틸 N-(2-플루오로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤조일)-2-메틸알라니네이트 550.2513
42
Figure 112009024746792-PCT00021
 N-사이클로프로필-2-2-[(4αS,5R)-5-하이드록시-4α-메틸-1-페닐-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤즈아미드 454.2504
43
Figure 112009024746792-PCT00022
 2-2-[(4αS,5R)-5-하이드록시-4α-메틸-1-페닐-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤즈아미드 414.2188
실시예 구조 화합물명 M+1
44
Figure 112009024746792-PCT00023
 2-플루오로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-N-(2-메틸프로프-2-엔-1-일)벤즈아미드 504.2456
45
Figure 112009024746792-PCT00024
 2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-메틸프로필]벤즈아미드 542.2414
46
Figure 112009024746792-PCT00025
 (4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-4α-메틸-5-2-[2-(피페리딘-1-일카보닐)페닐]에틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올 500.2696
47
Figure 112009024746792-PCT00026
 (4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-4α-메틸-5-2-[2-(피페리딘-1-일카보닐)페닐]에틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올 486.2538
48
Figure 112009024746792-PCT00027
 N-[(1R)-1,2-디메틸프로필]-2-플루오로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤즈아미드 520.2765
49
Figure 112009024746792-PCT00028
 2-플루오로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-N-프로필벤즈아미드 492.2456
51
Figure 112009024746792-PCT00029
 2-2-[(4αS,5R)-1-(3,4-디플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-N-에틸벤즈아미드 478.2302
52
Figure 112009024746792-PCT00030
 메틸 N-(2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤조일)-2-메틸알라니네이트 532.2594
55
Figure 112009024746792-PCT00031
 N-(2,2-디메틸프로필)-2-플루오로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤조에이트 520.2768
57
Figure 112009024746792-PCT00032
 N-알릴-2-플루오로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤조에이트 490.2302
59
Figure 112009024746792-PCT00033
 N-(3급-부틸)-2-플루오로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤조에이트 506.2610
실시예 구조 화합물명 M+1
61
Figure 112009024746792-PCT00034
 2-플루오로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-N-이소부틸벤조에이트 506.2615
62
Figure 112009024746792-PCT00035
 N-(3급-부틸)-2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤조에이트 488.2701
83
Figure 112009024746792-PCT00036
 N-(2-플루오로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤질)프로판-2-설폰아미드 542.2313
84
Figure 112009024746792-PCT00037
 N-(2-플루오로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤질)에탄설폰아미드 528.2124
85
Figure 112009024746792-PCT00038
 1,1-디클로로-N-(2-플루오로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤질)메탄설폰아미드 582.1204
86
Figure 112009024746792-PCT00039
 2,2,2-트리플루오로-N-(2-플루오로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤질)에탄설폰아미드 582.1741
88
Figure 112009024746792-PCT00040
 N-(2-플루오로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤질)사이클로프로판설폰아미드 540.2124
89
Figure 112009024746792-PCT00041
 N‘-(2-플루오로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤질)-N,N-디메틸설폰아미드 543.2265
91
Figure 112009024746792-PCT00042
 N-[1-(2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸페닐)사이클로프로필]사이클로프로판설폰아미드 548.2371
107
Figure 112009024746792-PCT00043
 2-(2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸페닐)아세트아미드 446.2236
113
Figure 112009024746792-PCT00044
 N‘-(2-플루오로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸페닐)-N,N-디메틸설폰아미드 529.2068
실시예 구조 화합물명 M+1
114
Figure 112009024746792-PCT00045
 N-(2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸페닐)에탄설폰아미드 496.2055
138
Figure 112009024746792-PCT00046
 2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-N,N-디메틸벤젠설폰아미드 496.2062
143
Figure 112009024746792-PCT00047
 (4αS,5R)-5-2-[2-(에틸설포닐)페닐]에틸-1-(4-플루오로페닐)-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올 481.1964
144
Figure 112009024746792-PCT00048
 (4αS,5R)-5-2-[2-(사이클로프로필설포닐)페닐]에틸-1-(4-플루오로페닐)-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올 444.1717
148
Figure 112009024746792-PCT00049
 (4αS,5R)-5-2-[3-플루오로-2-(하이드록시메틸)페닐]에틸-1-(4-플루오로페닐)-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올 437.2026
150
Figure 112009024746792-PCT00050
 2-(2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸페닐)-2-하이드록시프로판아미드 476.2361
151
Figure 112009024746792-PCT00051
 (4αS,5R)-5-(2-2-[(1S)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸]-3-플루오로페닐에틸)-1-(4-플루오로페닐)-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올 504.2060
152
Figure 112009024746792-PCT00052
 (4αS,5R)-5-(2-2-[(1R)-1-아미노-2,2,2-트리플루오로에틸]-3-플루오로페닐에틸)-1-(4-플루오로페닐)-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올 504.2059
156
Figure 112009024746792-PCT00053
 1-(2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤조일)아제티딘-3-온 486.2162
157
Figure 112009024746792-PCT00054
 1-(2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸페닐)아세톤 445.2285
159
Figure 112009024746792-PCT00055
 5-플루오로-2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤즈아미드 450.1998
실시예 구조 화합물명 M+1
160
Figure 112009024746792-PCT00056
 2-(E)-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]비닐벤젠설폰아미드 466.1593
163
Figure 112009024746792-PCT00057
 5-플루오로-2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤조니트릴 432.1886
168
Figure 112009024746792-PCT00058
 2-2-[(4αS,5R)-1-(3,4-디플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-6-플루오로벤즈아미드 468.1889
170
Figure 112009024746792-PCT00059
 5-클로로-2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤즈아미드 466.1693
172
Figure 112009024746792-PCT00060
 2-2-[(4αS,5R)-1-(3,4-디플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸벤즈아미드 450.1992
174
Figure 112009024746792-PCT00061
 2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-4-메틸벤즈아미드 446.2242
185
Figure 112009024746792-PCT00062
 2-2-[(4αS,5R)-1-(4-클로로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-6-플루오로벤즈아미드 466.1721
189
Figure 112009024746792-PCT00063
 2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-6-메톡시벤즈아미드 462.2182
191
Figure 112009024746792-PCT00064
 2-2-[(4αS,5R)-1-(3-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸-6-메틸벤즈아미드 446.2223
194
Figure 112009024746792-PCT00065
 2-(2-플루오로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸페닐)아세트아미드 464.2150
196
Figure 112009024746792-PCT00066
 2-(2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸페닐)프로판아미드 460.2373
실시예 구조 합물명 M+1
197
Figure 112009024746792-PCT00067
 2-(2-클로로-6-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸페닐)아세트아미드 480.1823
198
Figure 112009024746792-PCT00068
 2-플루오로-2-(2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸페닐)아세트아미드 464.2122
199
Figure 112009024746792-PCT00069
 2-(2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸페닐)-2-하이드록시부탄아미드 490.2472
201
Figure 112009024746792-PCT00070
 2-(2-2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸페닐)-2-하이드록시-3-메틸부탄아미드 504.2631
상기 예는 아래에 기재된 일반적인 합성 도식 및 과정에 따라 제조되었다.
본 발명의 또 다른 양태는 상기 표로부터 선택된 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태는, 글루코코르티코이드 수용체 매개된 질환 또는 상태의 치료를 요하는 포유류 환자에게 상기 표로부터 선택된 화합물을 글루코코르티코이드 수용체 매개된 질환 또는 상태의 치료에 유효한 양으로 투여함을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체 매개된 질환 또는 상태의 치료를 요하는 포유류 환자의 글루코코르티코이드 수용체 매개된 질환 또는 상태의 치료방법을 포함한다.
이러한 양태에는, 글루코코르티코이드 수용체 매개된 질환 또는 상태가 조직 거부, 백혈병, 림프종, 쿠싱 증후군, 급성 부신 기능부전, 선천성 부신 과형성증, 류마티스열, 결절성 다발성 동맥염, 육아종성 다발동맥염, 골수세포주의 억제, 면역 증식/아폽토시스, HPA 축 억제 및 조절, 고코르티솔혈증, 뇌졸중 및 척수 손상, 고칼슐혈증, 고혈당증, 급성 부신 기능부전, 만성 1차 부신 기능부전, 2차 부신 기능부전, 선천성 부신 과형성증, 뇌부종, 저혈소판증, 리틀 증후군, 비만, 대사 증후군, 염증성 장 질환, 전신 홍반 루푸스, 결절성 다발성 동맥염, 베게너 육아종증, 거대세포 동맥염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 포도막염, 고초열, 알레르기성 비염, 두드러기, 혈관신경성 부종, 만성 폐쇄폐병, 천식, 건염, 윤활낭염, 크론병, 궤양대장염, 만성 자가면역성 활성 간염, 장기 이식, 간염, 경화증, 염증성 탈모증, 지방층염, 건선, 원판상 홍반 루푸스, 염증성 낭종, 아토피 피부염, 괴저성 농피증, 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 전신 홍반 루푸스, 피부근육염, 임신성 포진, 호산구성 근막염, 재발성 다발연골염, 염증성 혈관염, 사르코이드증, 스위트병(Sweet's disease), I형 반응성 나병, 모세혈관증, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 편평태선, 탈락 피부염, 결절성 홍반, 여드름, 다모증, 독성 표피 괴사용해, 다형홍반, 피부 T세포 림프종, 사람 면역결핍 바이러스(HIV), 세포 아폽토시스, 암, 카포시 육종, 색소성 망막염, 인지 수행, 기억 및 학습 증진, 우울증, 중독, 기분 장애, 만성 피로 증후군, 정신분열증, 수면 장애 및 불안으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상기 방법이 포함된다.
본 발명의 또 다른 양태는, 포유류에게 상기 표로부터 선택된 화합물을 글루코코르티코이드 수용체의 조절에 유효한 양으로 투여함을 포함하는, 포유류의 글루코코르티코이드 수용체의 활성화, 억제, 작용 및 길항 효과를 선택적으로 조절하는 방법을 포함한다.
약어
다음의 약어는 기재한 바와 같은 의미를 갖는다.
AIBN = 2.2'-아조비스이소부티로니트릴
B.P. = 벤조일 페옥사이드
Bn = 벤질
CCl4 = 사염화탄소
D = -O(CH2)3O-
DAST = 디에틸아민 삼불화황
DCC = 디사이클로헥실 카보디이미드
DCI = 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸 카보디이미드
DEAD = 디에틸 아조디카복실레이트
DIBAL = 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드
DME = 에틸렌 글리콜 디메틸에테르
DMAP = 4-(디메틸아미노)피리딘
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸 설폭사이드
Et3N = 트리에틸아민
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
m-CPBA = 메타클로로퍼벤조산
NBS = N-브로모석신이미드
NSAID = 비스테로이드성 항염증약
PCC = 피리디늄 클로로크로메이트
PDC = 피리디늄 디크로메이트
Ph = 페닐
1,2-Ph = 1,2-벤젠디일
Pyr = 피리딘디일
Qn = 7-클로로퀴놀린-2-일
Rs = -CH2SCH2CH2Ph
r.t. = 실온
rac. = 라세미체
THF = 테트라하이드로푸란
THP = 테트라하이드로피란-2-일
알킬 그룹 약어
Me = 메틸
Et 에틸
n-Pr = 노말 프로필
i-Pr = 이소프로필
n-Bu = 노말 부틸
i-Bu = 이소부틸
s-Bu = 2급 부틸
t-Bu = 3급 부틸
c-Pr = 사이클로프로필
c-Bu = 사이클로부틸
c-Pen = 사이클로펜틸
c-Hex = 사이클로헥실
광학 이성체 - 부분입체이성체 - 기하 이성체 - 토토머
본 발명의 화합물은 하나 이상의 비대칭성 중심을 함유하고, 이에 따라 라세미체 및 라세미체 혼합물, 단일 거울상이성체, 부분입체이성체 혼합물 및 개별 부분입체이성체로서 발생할 수 있다. 본 발명은 이러한 모든 형태의 본 발명의 화합물을 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 일부는 올레핀성 이중 결합을 함유하며, 별도의 언급이 없는 한, E 및 Z 기하 이성체 둘 모두를 포함한다.
본 명세서에 기재된 화합물들 중 일부는 상이한 수소 부착점을 가질 수 있고, 이를 토토머라고 한다. 이러한 예는 케토-에놀 토토머로 알려져 있는 케톤과 이의 에놀 형태일 수 있다. 개별적인 토토머 뿐만 아니라 이들의 혼합물은 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명의 화합물은, 예를 들면, 적합한 용매, 예를 들면, MeOH 또는 EtOAc 또는 이들의 혼합물로부터의 분별 결정화에 의해 거울상이성체의 부분입체이성체 쌍으로 분리될 수 있다. 이렇게 수득된 거울상이성체 쌍은 통상적인 방법, 예를 들면, 분해제로서의 광학 활성 아민을 사용하거나 키랄 HPLC 칼럼을 사용하여 개별 입체이성체로 분리할 수 있다.
또는, 본 발명의 화합물의 거울상이성체는 광학적으로 순수한 출발 물질 또는 공지된 배위의 시약을 사용하여 입체특이성 합성에 의해 수득할 수 있다.
염
"약제학적으로 허용되는 염"은 무기 또는 유기 염기 및 무기 또는 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기 또는 산으로부터 제조된 염을 의미한다. 무기 염기로부터 유도된 염으로는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 제2철, 제1철, 리튬, 마그네슘, 망간 염, 2가 망간, 칼륨, 나트륨, 아연 등이 포함된다. 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨 및 나트륨 염이 특히 바람직하다. 약제학적으로 허용되는 유기 비독성 염기로부터 유도된 염으로는 1급, 2급 및 3급 아민, 천연 치환된 아민을 포함하는 치환된 아민, 사이클린 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들면, 아르기닌, 베타인, 카페인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 디에틸아민, 2-디에틸-아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸-모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코스아민, 히스티딘, 하이드라바민, 이소프로필아민, 리신, 메틸-글루카민, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 푸린, 테오브로민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민, 트로메타민 등이 포함된다.
본 발명의 화합물이 염기성인 경우, 무기 및 유기 산을 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 산으로부터 염이 제조될 수 있다. 이러한 산으로는 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포르설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 브롬화수소산, 염화수소산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 등이 포함된다. 시트르산, 브롬화수소산, 염화수소산, 말레산, 인산, 황산 및 타르타르산이 특히 바람직하다.
투여량 범위
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 본 발명의 화합물을 언급하는 경우, 약제학적으로 허용되는 염도 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해한다.
본 발명의 화합물의 예방학적 또는 치료학적 투여량의 크기는, 물론, 치료 대상 상태의 특성 및 증증도, 본 발명의 특정 화합물 및 이의 투여경로에 따라 가변적일 것이다. 또한, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 분비 속도, 약물 조합 및 개별 환자의 반응을 포함하는 각종 인자에 따라 가변적일 것이다. 일반적으로, 1일 투여량은 포유류 체중 1kg당 약 0.001 내지 약 100mg, 바람직하게는 0.01 내지 약 10mg이다. 한편, 몇몇 경우 이들 범위를 넘어서는 용량이 사용될 필요가 있을 수 있다.
단일 투여형의 제조를 위해 담체 물질과 병용될 수 있는 활성 성분의 양은, 치료 대상 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 가변적일 것이다. 예를 들면, 사람에 대한 경구 투여용 제형은 전체 조성물의 약 5 내지 약 95%로 가변적일 수 있는 적합하고 편리한 양의 담체 물질과 병용된 활성제 약 0.5mg 내지 약 5g을 함유할 수 있다. 투여 단위형은 일반적으로 활성 성분을 약 1mg 내지 약 2g, 통상적으로 25mg, 50mg, 100mg, 200mg, 300mg, 400mg, 500mg, 600mg, 800mg 또는 1000mg 함유한다.
약제학적 조성물
글루코코르티코이드 수용체 매개된 질환을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 통상의 비독성인 약제학적으로 허용되는 담체, 보조제 및 비히클을 함유하는 투여 단위 제형으로, 경구 투여, 국부 투여, 비경구 투여, 흡입 분무 투여, 또는 직장 투여될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 늑막내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 마우스, 래트, 말, 소, 양, 개, 고양이 등과 같은 온혈 동물의 치료 이외에도, 본 발명의 화합물은 사람의 치료에 효과적이다.
상기 활성 성분을 함유하는 상기 약제학적 조성물은 경구용으로 적합한 형태, 예를 들면, 정제, 트로키제, 로젠지제, 용액제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산성 분말제 또는 과립제, 에멀젼제, 경질 또는 연질 캡슐제, 시럽제 또는 엘릭서제로서 존재할 수 있다. 경구용 조성물은 약제학적 조성물의 제조를 위해 당해 기술분야에 공지된 임의의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이러한 조성물은 약제학적으로 품위 있고 비위에 맞는 제제를 제공하기 위해 감미제, 풍미제, 착색제 및 보존제로부터 선택된 하나 이상의 제제를 함유할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적합한 약제학적으로 허용되는 비독성 부형제와 혼합된 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들면, 불활성 희석제, 예를 들면, 탄산칼슘, 탄산나트륨, 락토스, 인산칼슘 또는 인산나트륨; 과립화 및 붕해제, 예를 들면, 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예를 들면, 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 피복되지 않을 수 있거나, 위장관에서의 붕괴 및 흡수를 지연시킴으로써 장기간에 걸친 지연 작용을 제공하기 위해 공지된 기술에 의해 피복될 수 있다. 예를 들면, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 지연 물질이 사용될 수 있다. 이들은 또한 미국 특허 제4,256,108호, 제4,166,452호 및 제4,265,874호에 기재된 기술에 의해 피복되어 제어 방출용 삼투성압 치료 정제를 형성할 수 있다.
또한, 경구용 제형은, 활성 성분이 불활성 고형 희석제(예를 들면, 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린)와 혼합되어 있는 경질 젤라틴 캡슐제로서 존재할 수 있거나, 활성 성분이 수혼화성 용매(예를 들면, 프로필렌 글리콜, PEG 및 에탄올) 또는 오일 매질(예를 들면, 땅콩유, 액체 파라핀 또는 올리브유)과 혼합되어 있는 연질 젤라틴 캡슐제로서 존재할 수 있다.
수성 현탁제는, 수성 현탁제의 제조에 적합한 부형제와 혼합된 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제는 현탁제, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검이고; 분산제 또는 습윤제는 천연 포스파티드(예를 들면, 레시틴) 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트) 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물(예를 들면, 헵타데카에틸렌옥시세탄올) 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트) 또는 에틸렌 옥사이드와 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물(예를 들면, 폴리에틸렌 소르비탄 모노올레에이트)일 수 있다. 또한, 수성 현탁제는 하나 이상의 보존제(예를 들면, 에틸, n-프로필, p-하이드록시벤조에이트), 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 풍미제 및 하나 이상의 감미제(예를 들면, 수크로스, 사카린 또는 아스파탐)를 함유할 수 있다.
오일성 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일(예를 들면, 아라키스유, 올리브유, 참기름 또는 코코넛유)에 또는 미네랄 오일(예를 들면, 액체 파라핀)에 현탁시켜 제형화시킬 수 있다. 오일성 현탁제는 증점제, 예를 들면, 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 상기한 제제와 같은 감미제 및 풍미제를 첨가하여 비위에 맞는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이들 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가함으로써 보존할 수 있다.
물을 첨가하여 수성 현탁제를 제조하기에 적합한 분산성 분말 및 과립은, 분산 또는 습윤제, 현탁제 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성 성분을 제공한다. 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제의 예는 위에서 언급한 바와 같다. 추가의 부형제, 예를 들면, 감미제, 풍미제 및 착색제 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유 에멀젼의 형태로 존재할 수 있다. 당해 오일 상은 식물성 오일(예를 들면, 올리브유 또는 아라키스유) 또는 미네랄유(예를 들면, 액체 파라핀) 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적합한 에멀젼화제는 천연 포스파티드, 예를 들면, 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르, 예를 들면, 소르비탄 모노올레에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 에멀젼은 또한 감미제 및 풍미제를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭서제는 감미제, 예를 들면, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로스를 사용하여 제형화시킬 수 있다. 이러한 제형은 또한 진통제, 보존제, 풍미제 및 착색제를 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁제 형태일 수 있다. 이러한 현탁제는 상기한 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화시킬 수 있다. 또한, 멸균 주사 가능한 제제는 비경구적으로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁제로, 예를 들면, 1,3-부탄 디올 중의 용액으로서 존재할 수 있다. 그 중에서, 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 에탄올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 공용매가 또한 사용될 수 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적으로, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 온화한 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사용 제제에 사용된다.
본 발명의 화합물은 또한 약물을 직장 투여하기 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이들 조성물은, 약물을, 상온에서는 고형이지만 직장 온도에서는 액체여서 직장에서 용해되어 약물을 희석시키는 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이다.
국소용으로, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림, 연고, 겔, 용액제 또는 현탁제가 사용된다. (이러한 목적을 위해, 국소 투여는 구강 세척액 및 가글제를 포함한다) 국소 제형은 일반적으로 약제학적 담체, 공용매, 에멀젼화제, 침투 향상제, 보존 시스템 및 연화제로 구성될 수 있다.
용해도가 부족한 본 발명의 화합물의 경우, 표면활성제/중합체와 함께 통상적인 고형물, 고형 분산액(분무 건조되거나 고온 용융된 압출물), 액체 충전된 캡슐 또는 나노충전된 제형에 관한 기술을 채택할 수 있다. 이러한 기술은 당해 기술분야에 공지되어 있다.
유용성
본 발명의 화합물은, 글루코코르티코이드 수용체 조절 능력으로 인한 각종 염증 및 자가면역 질환 및 상태를 치료, 예방 또는 진행을 역전시키기에 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 염증, 조직 거부, 자가면역, 각종 악성종양, 예를 들면, 백혈병, 림프종, 쿠싱 증후군, 급성 부신 기능 부전, 선천성 부신 과형성증, 류마티스열, 결절성 다발성 동맥염, 육아종성 다발동맥염, 골수세포주의 억제, 면역 증식/아폽토시스, HPA 축 억제 및 조절, 고코르티솔혈증, 뇌졸중 및 척수 손상, 고칼슘혈증, 고혈당증, 급성 부신 기능부전, 만성 1차 부신 기능부전, 2차 부신 기능부전, 선천성 부신 과형성증, 뇌부종, 저혈소판증, 리틀 증후군, 고혈압, 심장 부정맥, 비만 및 대사 증후군과 같은 질환 또는 상태의 치료, 예방 또는 경감에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 전신 염증, 예를 들면, 염증성 장 질환, 전신 홍반 루푸스, 결절성 다발성 동맥염, 베게너 육아종증, 거대세포 동맥염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 포도막염, 고초열, 알레르기성 비염, 두드러기, 혈관신경성 부종, 만성 폐쇄폐병, 천식, 건염, 윤활낭염, 크론병, 스트레스 및 절박 관련 요실금, 연령 관련 근육감소증, 궤양대장염, 만성 자가면역성 활성 간염, 이식된 장기 거부, 장기 이식 거부 방지, 간염 및 경화증을 포함하는 질환 상태를 치료 또는 예방하거나 진행을 역전시키는 데 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한 각종 국소 질환, 예를 들면, 염증성 탈모증, 지방층염, 건선, 원판상 홍반 루푸스, 염증성 낭종, 아토피 피부염, 괴저성 농피증, 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 전신 홍반 루푸스, 피부근육염, 임신성 포진, 호산구성 근막염, 재발성 다발연골염, 염증성 혈관염, 사르코이드증, 스위트병, I형 반응성 나병, 모세혈관증, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 편평태선, 탈락 피부염, 결절성 홍반, 여드름, 다모증, 독성 표피 괴사용해, 다형홍반, 피부 T세포 림프종, 신생물, 정신질환에서 HPA 축 조절곤란, 정신분열증, 양극성 장애, 정신병적 주요 우울증 및 외상후 증후군을 치료 또는 예방하거나 진행을 역전시키기에 유용하다.
본 발명의 화합물은 또한, 카보시 육종, 면역계 활성화 및 조절, 염증 반응의 민감 소실, IIL-I 발현, 자연 킬러 세포 성장, 림프성 백혈병을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 사람 면역결핍 바이러스(HIV), 세포 아폽토시스 및 암과 관련된 질환 상태를 치료 또는 예방하거나 진행을 역전시키는 데 유용하며, 색소성 망막염 치료에 유용하다. 인지 및 행동 과정은 또한 글루코코르티코이드 요법의 영향을 받기 쉬우며, 여기서, 길항제는 인지 성능, 기억 및 학습 증진, 우울증, 중독, 기분 장애, 만성 피로 증후군과 같은 과정의 치료, 군발성 두통, 정신분열병, 뇌졸중, 수면 장애 및 불안 예방에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 사코이드증, 비대해진 림프 조직으로 인한 질환, 비장 및 간, 소포 b-세포 림프종, 피부의 만성 악성 t-세포 림프종, 피부의 림프종 그룹, 비호지킨 림프종, 광범위한 대형 b-세포 림프종, 백혈병 유형-급성 림프성 백혈병, 백혈병 유형-만성 림프성 백혈병, 간으로부터 혈액에 증가된 칼슘, 갑상선 염증, 남성 호르몬의 과분비로 인한 질병, 애디슨병, 천식, 부신의 천식 감소된 기능의 악화, 통풍으로 인한 관절의 염증, 신체가 자체에 대한 면역반응을 갖는 질환, 신체 자체의 항체로 인한 적혈구의 파괴, 폐로의 백혈구 세포의 침윤, 크론병, 염증 장 질환, 원인불명의 유전성 점진성 빈혈, 너무 적은 어린 적혈구로부터의 빈혈, 적은 혈소판 계수 및 원인 불명의 출혈, 질환 상태 또는 약물로 인한 혈소판 감소, 류마티스열로 인한 심장 염증, 알레르기로 인한 비염, 성대 팽창, 베릴륨 중독, 신증후군, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 수포성 만성 염증성 피부 질환, 수포성 피부 질환, 다형 홍반, 부육 형성으로 인한 피부 발진, 관절염으로 인한 건선, 건선, 피부 질병, 전신홍반루푸스, 확산 증식성 루푸스 신장염-장 질환, 전신성 피부 및 근육 염증, 류마티스 관절염, 소아 및 청년 관절염, 척추의 통증 및 경직으로 인한 류마티스 질환, 팔꿈치 및 주변 조직의 염증, 근육 또는 뼈 이상, 거대 두드러기, 약물로 인한 알레르기 반응, 이식된 기관의 신체 거부, 이식 거부 예방, 혈청병 유발 알레르기 반응, 관절염 및 요도 및 눈꺼풀 염증을 일으키는 질환, 사코이드증으로부터 혈액의 칼슘 증가, 신체 또 다른 부분으로 확산된 유방암, 다발골수종, 만성 림프성 백혈병과 관련된 순수 적혈구 무형성, 혈관으로 형성된 종양, 유방암, 전립선암, 급성 관절염 발병을 포함할 수 있는 관절 질환, 유아의 단기 근육 경련, 군집성 두통 예방, 한쪽 안면 마비, 중증근육무력증, 류마티스열, 심장 또는 심낭막의 덮개의 염증, 심장 염증, 결절성 동맥염, 관자놀이의 동맥 염증, 혈관염, 코에 폴립 존재, 만성폐쇄폐병, 아구창, 소장의 음식물 소화 및 흡수 실패, 수포와 유사한 피부 이상 그룹, 근육통 및 어깨, 목 및 골반 경직, 신체의 몇몇 연골 염증, 암으로 인한 열의 치료, 심장 이식 거부 예방 및 폐 이식 거부 예방에 유용하다.
바람직하게는, 본 발명의 화합물은 다음 기재된 질환 또는 상태의 치료에 유용하다.
1. 알레르기 상태
통상적인 치료의 적합한 시도에 반응하지 않는 심각하거나 무력한 알레르기 질병의 억제; 계절성 또는 다년성 알레르기성 비염; 기관지 천식; 접촉성 피부염; 아토피 피부염; 혈청병; 및 약물 과민 반응.
2. 류마티스 장애
건선 관절염, 소아 류마티스 관절염을 포함하는 류마티스 관절염(선택된 경우는, 낮은 투여량 유지 요법을 포함할 수 있다), 강직성 척추염, 급성 및 아급성 윤활낭염, 급성 비특이적 건초염, 급성 통풍 관절염, 외상후 골관절염, 골관절염의 윤활막염 및 상과염의 급성 에피소드 또는 악화 동안 단기 투여용 보조 요법
3. 피부과 질환
천포창; 수포성 피부염; 중증 다형 홍반(스티븐스-존슨 증후군); 박탈성 피부염; 균상식육종; 중증 건선; 및 중증 지루피부염.
4. 안과 질환
눈 및 부속기관을 포함하는 이의 중증 급성 및 만성 알레르기 및 염증성 과정, 예를 들면, 알레르기성 결막염; 각막염; 알레르기성 각막 연변 궤양; 안부대상포진; 홍채염 및 홍채섬모체염; 맥락망막염; 전안부 염증; 확산성 후안부 포도막염 및 맥락막염; 시각신경염; 및 교감성안염.
5. 내분비 질환
1차 또는 2차 부신피질 부족; 선천성 부신과형성; 비화농성 갑상선염; 및 암과 관련된 고칼슘혈증.
6. 호흡기 질환
대증 사코이드증; 다른 수단으로 관리 불가능한 뢰플러 증후군(Loffler's syndrome); 베릴륨중독증; 적절한 항결핵 화학요법에 동시 수반되는 경우의 전격성 또는 파종 폐결핵; 및 흡인 폐렴.
7. 혈액 장애
성인의 특발성 혈소판감소자색반; 성인의 2차성 혈소판감소증; 후천성(자가면역) 용혈빈혈; 적모구감소증(RBC 빈혈); 및 선천성 (적혈구) 저형성 비혈.
8. 신생물 질환
성인의 백혈병 및 림프종; 및 소아의 급성 백혈병의 완화 관리를 위해.
뇌암, 골암, 기저 세포 암종, 샘암종, 구순암, 구강암, 식도암, 소장암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 방광암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암, 폐암, 유방암, 구경부암, 피부암, 전립선암, 담낭암, 갑성선암 및 신장 세포 암종과 같은 각종 신생물병의 치료를 위해.
9. 부종 상태
특발성 홍반루푸스로 인한 요독증 없이 신증후군의 단백뇨의 경감 또는 이뇨를 유도하기 위해. 본 발명의 화합물은 각종 요인으로부터의 뇌부종을 앓고 있는 환자를 치료하는 데 사용될 수 있다. 이는 또한 2차성 증가된 두개내압 내지 뇌 종양을 앓고 있는 환자의 수술전 제제에 사용될 수 있고, 수술 불가능한 또는 재발성 뇌 종양을 앓고 있는 환자의 일시적 완화 및 신경외과와 관련된 뇌 부종의 관리에 사용될 수 있다. 뇌 손상 또는 대뇌 가성 종양으로 인한 뇌 부종을 앓는 일부 환자는 또한 본 발명의 화합물을 사용한 요법으로 이익을 얻을 수 있다.
10. 위장 질환
궤양대장염 및 국소장염 질환의 결정적 시기 동안.
11. 기타 미분류 질환
항결핵 화학요법과 동시에 동반되는 경우 지주막하 차단 또는 절박 차단으로 인한 결핵성 수막염; 신경 또는 심근 관련된 선모충증; 전신 홍반 루푸스 및 급성 류마티스성 신염의 선택된 경우의 악화 동안 또는 유지 요법으로서; 시스플라틴 및 비시스플라틴 구토 유발성 화학요법과 관련된 오심 및 구토 관리를 위한 온단세트론과의 병용.
본 발명의 화합물은 또한 고혈압, 혈관 염증, 요실금 및 다발경화증을 치료하거나 예방하는 데 유용하다.
12. CNS 질환
정신 질환, 정신분열증, 양극성 장애, 정신병적 주요 우울증 및 외상후 증후군에서 HPA 축 조절곤란의 치료를 위해.
병용 요법
본 발명은 또한 본 발명의 화합물과 하나 이상의 제제를 글루코코르티코이드 수용체 매개된 질환의 치료가 필요한 환자에게 동시 투여함을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체 매개된 질환의 치료방법을 포함한다. 천식 또는 만성 폐쇄폐병을 치료하거나 예방하기 위해, 본 발명의 화합물은 θ-작용제(예를 들면, 살메테롤), 테오필린, 항콜린작용제(예를 들면, 아트로핀 및 이프라트로퓸 브로마이드), 크로몰린, 네도크로밀 및 뉴코트리엔 조절제(예를 들면, 몬텔루카스트)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 제제와 병용될 수 있다. 염증을 치료하기 위해, 본 발명의 화합물은 아세틸살리실산을 포함하는 살리실레이트; 인도메타신, 술린닥, 메페나믹, 메클리페나믹, 톨페나믹, 톨메틴, 케토롤락, 디코페낙, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 케토프로펜, 플루르비프로핀 및 옥사프로진을 포함하는 비스테로이드성 항염증약, 에타너셉트 및 인플릭시맵을 포함하는 TNF 억제제; IL-1 수용체 길항제; 메토트렉세이트, 레플루노마이드, 아자티오프린 및 사이클로스포린을 포함하는 세포독성 또는 면역억제 약물; 금 화합물, 하이드록시클로로퀸 또는 설파살라진, 페니실아민, 다르부펠론 및 ρ38 키나제 억제제와 같은 화합물들 중의 하나 이상과 병용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 글루코코르티코이드 매개된 질환을 치료하기 위해 알렌드로네이트와 같은 비스포네이트, SARM(selective androgen receptor modulatior: 선택성 에스트로겐 수용체 조절제) 또는 카텝신 K 억제제와 병용물로 사용될 수 있으며, 동시에 골감소증 또는 골다공증을 야기한다. 본 발명의 화합물은 또한 글루코코르코이드 매개된 질환을 치료하기 위해 PTH, 안드로겐 및 SARM(선택성 안드로겐 수용체 조절제)와 같은 골 동화성 제제와의 병용물로 사용될 수 있으며, 동시에, 골감소증 또는 골다공증으로 나타나는 바와 같이 골 감소를 유발한다.
또한, 본 발명의 화합물은, 글루코코르티코이드 매개된 질환을 치료하기 위해, 연령 관련 근육감소증 또는 악액질의 치료에 사용되는 약물과의 병용물로 사용될 수 있으며, 동시에, 근육 감소, 근육감소증 및 노쇠를 억제한다.
합성 방법 및 실시예
본 발명의 화합물은 다음과 같은 일반적인 도식에 따라 합성할 수 있다.
Figure 112009024746792-PCT00071
이제, 본 발명을 다음과 같은 비제한적 실시예로 예시되며, 별도의 언급이 없는 한, 다음의 사항이 적용된다.
(i) 모든 작업은 실온 또는 주위 온도, 즉 18 내지 25℃의 온도에서 수행하였고,
(ii) 용매를 감압(600 내지 4000Pa, 4.5 내지 30mmHg)하에 욕 온도 60℃ 이하에서 회전 증발기를 사용하여 증발시켰고,
(iii) 반응 과정 후 박막 크로마토그래피(TLC)를 수행하고, 반응 횟수는 설명을 위해만 주어지며,
(iv) 융점은 보정되지 않고, 'd'는 분해를 나타내고, 융점은 기재된 바와 같이 제조된 물질에 대해 수득된 것이며, 다형성은 일부 제제에서 융점이 상이한 물질을 분리시킬 수 있고,
(v) 최종 생성물의 구조 및 순도는 TLC, 질량 분석법, 핵자기공명(NMR) 분광광도법 또는 미량분석 데이터와 같은 기술들 중의 하나 이상에 의해 확인되었고,
(vi) 수율은 예시용으로만 제공되고,
(vii) NMR 데이터가 제공되는 경우, NMR 데이터는 주요 진단 양성자에 대한 델타(δ) 값의 형태로 주어지고, 지시된 용매를 사용하여 500MHz 또는 600MHz에서 측정되며, 내부 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 ppm 값으로 제공되고; 신호 형태에 사용되는 통상적인 약어는 "s. 단일선, d. 이중선, t. 삼중선, m. 다중선, br. 광범위"와 같고, "Ar"은 방향족 신호를 의미하고,
(viii) 화학 기호는 이의 일반적인 의미를 가지며, "v(용적), w(중량), b.p.(비점), m.p.(융점), ℓ(리터), ㎖(밀리리터), g(그램), mg(밀리그램), mol(몰), mmol(밀리몰), eq(당량)"과 같은 약어가 또한 사용되었다.
실시예 1
2-{2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[F]인다졸-5-일]에틸)벤조산의 합성
Figure 112009024746792-PCT00072
(1S,7αS)-1-하이드록시-7α-메틸-1-[(트리메틸실릴)에티닐]-1,2,3,6,7,7α-헥사하이드로-5H-인덴-5-온(1-2)
헥산 중의 nBuLi(27.4㎖, 68.5mmol)의 2.5M 용액을 -78℃에서 THF(90㎖) 중의 트리메틸실릴아세틸렌(9.48㎖, 68.5mmol)의 용액에 적가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, THF(90㎖) 중의 하조스-파리쉬(Hajos-Parrish) 케톤[참조: Organic Syntheses , Coll. Vol. 7, p.363; Vol 63, p.26]의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하였다. 포화 수성 KH2PO4를 사용하여 반응을 켄칭(quenching)시키고, 조 생성물을 EtOAc(×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 실리카 120g 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시키고, 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 55% 구배로 용출시켜 백색 고형물로서 1-2를 9.54g(80%) 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 263.25 (MH+).
(3S,3αS)-3-하이드록시-3α-메틸-6-옥소-3-[(트리메틸실릴)에티닐]-2,3,3α,4,5,6-헥사하이드로-1H-인덴-5-카브알데히드(1-3)
사이클로헥산(121㎖, 182mmol) 중의 리튬 디이소프로필아미드 모노(테트라하이드로푸란)의 1.5M 용액을 -78℃에서 THF(400㎖) 중의 1-2(9.54g, 36.4mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 당해 온도에서 1시간 동안 교반하여 진한 현탁액을 수득하였다. 메틸 포르메이트(22.6㎖, 364mmol)를 약 15분에 걸쳐 가하고, 생성된 현탁액을 -78℃에서 5시간 동안 교반하였다. -78℃에서 1M 수성 HCl 용액을 사용하여 반응을 켄칭시키고, 수성 층이 확실히 산성인지를 확인하였다. 조 생성물을 EtOAc(×3)로 추출하고, 합한 유기 층을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 조 1-3(78% 순도)를 수득하고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
MS (ESI): m/z = 291.18 (MH+).
(3R,3αS)-3-에티닐-3-하이드록시-3α-메틸-6-옥소-2,3,3α,4,5,6-헥사하이드로-1H-인덴-5-카브알데히드(1-5)
K2CO3(5.03g, 72.8mmol)을 MeOH(300㎖) 중의 조 1-4의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 주위 온도에서 90분 동안 교반하였다. MeOH를 진공하에 제거하고, 1M 수성 HCl을 잔류물에 가한 후, 조 생성물을 EtOAc(×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 70% 구배로 실리카 330g에 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1-6 5.94g(75%)을 황갈색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 219.25 (MH+).
(4αS,5R)-5-에티닐-1-(4-플루오로페닐)-4α-메틸-1,4.,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올(1-6)
NaOAc(41.3g, 504mmol)를 아세트산(916㎖) 중의 1-5(100g, 458mmol) 및 4-플루오로페닐하이드라진 하이드로클로라이드(1-5)(82g, 504mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3 용액을 사용하여 반응을 서서히 켄칭시키고(CO2 방출 주의), 조 생성물을 EtOAc(×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 실리카 1.5kg에 용출시킴으로써 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1-6 133g(94%)을 황갈색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 309.2 (MH+).
메틸 2-{[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에티닐}벤조에이트(1-7)
디이소프로필아민(2.85㎖, 20.0mmol)을 주위 온도에서 무수 THF(73㎖) 중의 1-6(6.16g, 20.0mmol), 메틸 2-요오도벤조에이트(6.28g, 24.0mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(280mg, 0.400mmol) 및 CuI(76.0mg, 0.400mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 3.5시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과시킨 다음 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 90% 구배로 330g의 실리카 위로 용출시킴으로써 섬광 크로마토그래피로 정제하여 1-7 8.47g(96%)을 회백색 포말형 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 443.2 (MH+).
메틸 2-{2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸}벤조에이트(1-8)
10% Pd/C(8.16g)를 주위 온도에서 EtOAc(128㎖) 중의 1-7(8.48 g, 19.2mmol)의 용액에 첨가하고, 플라스크를 배기시킨 후, 수소를 재충전시켰다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 수소 벌룬(balloon)하에 45분 동안 교반하고, 셀라이트 패드로 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하여 1-8 7.92g(93%)을 담황색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 447.2 (MH+).
실시예 2
2-{2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[F]인다졸-S-일]에틸}-N-에틸벤즈아미드의 합성
Figure 112009024746792-PCT00073
[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸}벤조산(2-1)
NaOH(35.5㎖, 35.5mmol) 1M 수성 용액을 MeOH(71㎖) 중의 1-8(7.92g, 17.7mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 100℃에서 1시간 동안 가열하였다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 포화 수성 KH2PO4 용액을 가한 후, 조 생성물을 EtOAc(×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하여 1-9 7.67g(100%)을 담황색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 433.2 (MH+).
2-{2-[(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -1,4,4α,5,6,7- 헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸 -5-일]에틸}-N- 에틸벤즈아미드 (2-2)
THF(5.55㎖, 11.10mmol) 중의 에틸아민의 2.0M 용액, PYBOP®(5.05g, 9.71mmol) 및 휘니히 염기(Hunig's base)(4.85㎖, 27.7mmol)를 0℃에서 무수 DMF(20㎖) 중의 2-1의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도로 서서히 가온하고, 밤새(20시간) 교반하였다. DMF를 진공하에 제거하고, 물을 가한 후, 조 생성물을 EtOAc(×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. CHCl3 중의 (CHCl3/EtOAc/MeOH)(70/25/5)를 10 내지 100% 구배로 실리카 330g 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 2-2 3.04g(72%)를 회백색 포말형 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 460.2395 (MH+).
실시예 3
N-에틸- N' -(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -1,4,4α,5,6,7-헥 사하이드로사이클로( F )인 다졸-5-일]에틸)벤질 우레아의 합성
Figure 112009024746792-PCT00074
(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(2-[2-(하이드록시메틸)페닐]에틸)-4α-메틸-1,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-올(3-1)
THF(27.7㎖, 27.7mmol) 중의 수소화리튬알루미늄 1M 용액을 THF (50㎖) 중의 2-1(4.0g, 9.25mmol)의 교반된 0℃ 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 주위 온도에서 가온시킨 후, 30분 동안 교반하였다. 생성된 반응물을 1시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시킨 후, 수성 염화암모늄(포화)으로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 분획을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc을 0 내지 100% 구배로 실리카 120g 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 3-1 3.2g(83%)을 백색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 419.13 (MH+).
2-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에틸)벤질)-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온(3-2)
디이소프로필 아조디카복실레이트(1.6㎖, 9.03mmol)의 용액을 0℃에서 THF(35㎖) 중의 3-1(3.15g, 7.53mmol), 프탈이미드(1.33g, 9.03mmol) 및 트리페닐포스핀(2.37g, 9.03mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 주위 온도로 가온시킨 후, 30분 동안 교반하였다. 수성 탄산나트륨 용액(5%, 100㎖)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc을 0 내지 100% 구배로 실리카 120g 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제시켜 3-2 4.0g(97%)을 백색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 548.15 (MH+).
(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-(2-[2-(아미노메틸)페닐l에틸)-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로클로로펜타(f)인다졸-5-올 하이드로클로라이드(3-3)
EtOH(50㎖) 중의 3-2(4.0g, 7.30mmol)의 용액에 H2O(20㎖)를 가한 후, EtOH(20㎖, 40mmol) 중의 MeNH2의 2M 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 가열 환류시켰다. 4시간 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOH를 진공하에 제거하였다. 당해 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 후, 1N NaOH, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 EtOH 50㎖에 용해시키고, 포화 HCl/EtOH 50㎖를 첨가하였다. 10분 후, 용매를 진공하에 제거하고, Et2O로 연마하여 3-2 3.2g(97%)을 염산염으로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 418.21 (MH+).
N-에틸-N-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에틸)벤질 우레아(3-4)
에틸 이소시아네이트(22.6mg, 0.317mmol)를 CH2Cl2(1㎖) 중의 3-3(120mg, 0.264mmol) 및 4-메틸모르폴린(0.116㎖, 1.06mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석한 후, H2O, 포화 NaHC03, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 3-4 129mg(88%)를 백색 고형물로 수득하였다.
HRMS (APCI): m/z = 489.2658 (MH+).
실시예 4
N-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타( F )인다졸-5-일]에틸)벤질 사이클로프로판카복스아미드의 합성
Figure 112009024746792-PCT00075
N-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸]-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에틸)벤질)사이클로프로판카복스아미드(4-1)
HATU(120mg, 0.264mmol)를 3-3(120mg, 0.264mmol), 사이클로프로판 카복실산(27.3mg, 0.317mmol), 4-메틸모르폴린(0.116㎖, 1.06mmol) 및 DMF(1㎖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 16시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석한 후, H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 4-1 80mg(62%)을 황색 포말로 수득하였다.
HRMS (APCI): m/z = 486.2571 (MH+).
실시예 5
N-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4a,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타( F )인다졸-5-일]에틸)벤질사이클로프로판설폰아미드의 합성
Figure 112009024746792-PCT00076
N-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에틸)벤질)사이클로프로판설폰아미드(5-1)
사이클로프로판 설포닐 클로라이드(44.6mg, 0.317mmol)를 CH2Cl2(1㎖) 중의 3-3(120mg, 0.264mmol) 및 4-메틸 모르폴린(0.116㎖, 1.06mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석한 후, H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 5-1 138mg(58%)을 무색 포말로 수득하였다.
HRMS (APCI): m/z = 522.2230 (MH+).
실시예 6
에틸(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타( F )인다졸-5-일]에틸)벤질 카바메이트의 합성
Figure 112009024746792-PCT00077
에틸(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에틸)벤질)카바메이트(6-1)
에틸 클로로포르메이트(34.4mg, 0.317mmol)를 CH2Cl2(1㎖) 중의 3-3(120mg, 0.264mmol) 및 4-메틸 모르폴린(0.116㎖, 1.06mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 1시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석시키고, H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여, 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 6-1(30mg, 23%)을 무색 포말로 수득하였다.
HRMS (APCI): m/z = 490.2525 (MH+).
실시예 7
N-[1-(2-{2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[F]인다졸-5-일]에틸}페닐)사이클로프로필]사이클로프로판설폰아미드의 합성
Figure 112009024746792-PCT00078
1-(2-브로모페닐)사이클로프로판아민(7-1)
에틸 마그네슘 브로마이드(20.14㎖, 60.4mmol)를 에테르(100㎖) 중의 2-브로모벤조니트릴(5.0g, 27.5mmol) 및 티탄 이소프로폭사이드(8.59g, 30.2mmol)의 교반되고 -78℃로 냉각된 혼합물에 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분 동안 교반하였다. 황색 용액을 주위 온도로 가온하고, 1시간 동안 유지시켰다. 삼불화붕소 에테레이트(7.8g, 54.9mmol)를 적가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 1N HCl(90㎖)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 1N NaOH 300ml를 가한 후, 에테르로 추출하였다. 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 80g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 7-1 0.80g(14%)을 황색 오일로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 213.11 (MH+).
(4αS,5R)-5-{2-(1-아미노사이클로프로필)페닐]에티닐}-1-(4-플루오로페닐)-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올 (7-2)
디이소프로필아민(0.14㎖, 0.973mmol)을 주위 온도에서 무수 THF(5㎖) 중의 1-6(300mg, 0.973mmol), 7-1(206mg, 0.973mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(34.1mg, 0.049mmol) 및 CuI(9.3mg, 0.049mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 18시간 동안 70℃로 가열하고, 디에틸 에테르로 희석시킨 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 40g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 7-2 428mg(51%)을 오렌지색 오일로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 440.16 (MH+).
(4αS,5R)-5-{2-[2-(1-아미노사이클로프로필)페닐]에틸}-1-(4-플루오로페닐)-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올(7-3)
10% Pd/C(300mg)을 주위 온도에서 EtOAc(10㎖) 중의 7-2(220mg, 0.50mmol)의 용액에 첨가하고, 플라스크를 배기시킨 후, 수소로 재충전시켰다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 수소벌룬하에 6시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하여 7-3 95mg(43%)을 황색 오일로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 444.24 (MH+).
N-[1-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에틸}페닐)사이클로프로필]사이클로프로판설폰아미드(7-4)
사이클로프로판 설포닐 클로라이드(30.9mg, 0.220mmol)를 CH2Cl2(1㎖) 중의 7-3(75mg, 0.169mmol) 및 4-메틸 모르폴린(0.074㎖, 0.676mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 16시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시킨 후, H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 7-4 42mg(45%)을 무색 포말로 수득하였다.
HRMS (ESI): m/z = 548.2386 (MH+).
실시예 8
N-[(1R)-1-(2-{2-(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[F]인다졸-5-일]에틸}페닐)에틸]사이클로프로판설폰아미드의 합성
Figure 112009024746792-PCT00079
1-(2-{[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에티닐}페닐)에탄온(8-1)
디이소프로필아민(0.924㎖, 6.49mmol)을 주위 온도에서 무수 THF (20㎖) 중의 1-6(2.0g, 6.49mmol), 1-(2-요오도페닐)에탄온(1-91g, 7-78mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(228mg, 0.324mmol) 및 CuI(62mg, 0.324mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 120g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 8-1 2.6g(94%)을 오렌지색 오일로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 427.22 (MH+).
1-(2-{2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸}페닐)에탄온(8-2)
10% Pd/C(1.00g)를 주위 온도에서 EtOAc(50㎖) 중의 8-1(2.50g, 5.86mmol)의 용액에 첨가하고, 플라스크를 배기시킨 후, 수소로 재충전시켰다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 수소벌룬하에 6시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 120g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 8-2 2.3Og(95%)을 백색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 431.11 (MH+).
N-[(1R)-1-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥 사하이드로사이클로펜타(f) 인다졸-5-일]에틸) 페닐 ]에틸}에틸]-2-(R)- 메틸프로판 -2- 설핀아미드 (8-3)
Ti(OEt)4(1.2㎖, 5.81mmol)를 케톤 8-2(500mg, 1.16mmol) 및 R-(+)-메틸-2-프로판설핀아미드(176mg, 1.45mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 1시간 동안 8O℃로 가열한 후, -20℃로 냉각시키고, NaBH4(44mg, 1.16mmol)를 첨가하였다. 1시간 후, MeOH(5㎖)를 첨가하였다(격렬하게 포말 발생). 10분 후, 냉각 욕을 제거하고, 염수 20ml와 셀라이트를 첨가하여 진한 현탁액을 생성시켰다. 당해 혼합물을 유리 깔때기를 통과시켜 여과하고, 고형물을 EtOAc로 세척하였다. 유기 부분을 분리하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 진공하에 건조시켰다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 120g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 8-3 355mg(57%)을 무색 오일로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 536.20 (MH+).
(1R)-1-(2-{2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸}페닐)에탄아미늄 클로라이드(8-4)
포화 HCl/EtOH(2㎖)를 EtOH(5㎖) 중의 8-3(350mg, 0.653mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 용액을 1시간 동안 교반한 후, 용매를 진공하에 제거하여 305mg(100%)을 황색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 432.26 (MH+).
N-[(1R)-1-(2-{2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸}페닐)에틸]사이클로프로판설폰아미드(8-5)
사이클로프로판 설포닐 클로라이드(22.5mg, 0.160mmol)를 CH2Cl2(1㎖) 중의 8-4(50mg, 0.107mmol) 및 4-메틸 모르폴린(0.047㎖, 0.427mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 16시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시킨 후, H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 8-5 22mg(38%)을 무색 포말로 수득하였다.
HRMS (ESI): m/z = 536.2387 (MH+).
실시예 9
2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타( F )인다졸-5-일]에틸)벤질)에틸카바메이트의 합성
Figure 112009024746792-PCT00080
2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에틸)벤질)에틸카바메이트(9-1)
DMF(1㎖) 중의 3-1(100mg, 0.239mmol)의 용액을 5분 동안 질소로 퍼징한 후, 에틸 이소시아네이트(20.4mg, 0.287mmol) 및 구리(I) 트리플루오로메탄설포네이트 벤젠 착체(72.8mg, 0.239mmol)를 배기된 용액에 첨가하였다. 플라스크를 밀봉시키고, 혼합물을 5시간 동안 교반한 후 EtOAc(2㎖)를 첨가하고, NH4Cl 용액(포화, 1㎖)과 NH4OH(1㎖)를 첨가하였다. 당해 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 유기 부분을 분리한 후, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 9-1 30mg(26%)을 황색 포말로 수득하였다.
HRMS (APCI): m/z = 490.2521 (MH+).
실시예 10
(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-{2-[2-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐l에틸}-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[F]인다졸-5-올의 합성
Figure 112009024746792-PCT00081
(4αS,5R)-5-[(2-아미노페닐)에티닐]-l-(4-플루오로페닐)-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올(10-1)
디이소프로필아민(1.39㎖, 9.73mmol)을 주위 온도에서 무수 THF(35㎖) 중의 1-6(3.00g, 9.73mmol), 2-요오도아날린(2.56g, 11.7mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(137mg, 0.195mmol) 및 CuI(37.0mg, 0.195mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 7O℃에서 밤새 교반한 후, 디에틸 에테르로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과시킨 다음 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 120g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 10-1 3.11g(80%)을 황갈색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 400.2 (MH+).
(4αS,5R)-5-[2-(2-아미노페닐에틸]-1-(4-플루오로페닐)-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올(10-2)
10% Pd/C(3.31g)를 주위 온도에서 EtOAc(50㎖) 중의 10-1(3.11g, 7.79mmol)의 용액에 첨가하고, 플라스크를 배기시킨 후, 수소로 재충전시켰다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 수소벌룬하에 2시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과시킨 후, 용매를 진공하에 제거하여 10-2 3.14g(100%)를 백색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 404.2 (MH+).
(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-요오도페닐)에틸]-4a-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올(10-3)
진한 황산을 0℃에서 물 (10㎖) 중의 10-2(1.97g, 4.88mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 물(2㎖) 중의 NaNO2(337mg, 4.88mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 황색 용액을 O℃에서 15분 동안 교반하였다. 물(2㎖) 중의 KI(2.43g, 14.6mmol) 용액을 첨가하고, 생성된 현탁액을 주위 온도로 가온시킨 후, 40분 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 조 생성물을 EtOAc(×3)로 추출하였다. 합산 유기 추출물을 10% w/v Na2S2O3 용액으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 60% 구배로 40g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 10-3 1.68g(67%)을 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 515.1 (MH+).
(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5-{2-[2-(6- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]에틸}-4α- 메틸 -1,4,4a,5,6,7- 헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸 -5-올(10-4)
프로판올:물 3:1(0.30㎖) 중의 8-3(30mg, 0.058mmol), (6-플루오로피리딘-3-일)보론산(9.9mg, 0.070mmol), Pd(PPh3)4(3.4mg, 2.9μmol) 및 Na2CO3(12mg, 0.12mmol)의 용액을 120℃에서 15분 동안 마이크로웨이브 반응기에서 가열하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 조 생성물을 EtOAc(×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 4g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 10-4 23mg(81%)을 황갈색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 484.2 (MH+).
실시예 11
(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-{2-[2-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐]에틸}-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[F]인다졸-5-올의 합성
Figure 112009024746792-PCT00082
(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-{2-[2-(6-플루오로피리딘-3-일)페닐]에틸}-4α-메틸-1,4,4a,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올(11-1)
톨루엔(389㎕) 중의 10-3(50mg, 0.097mmol), 아제티딘-2-온(6.9mg, 0.097mmol), CuI(0.93mg, 24.9μmol), 트랜스-(1R/2R)-N,N'-비스메틸-1,2-사이클로헥산 디아민(1.40mg, 9.72μmol) 및 K3PO4(12mg, 0.12mmol)의 용액을 100℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응을 물로 켄칭시키고, 조 생성물을 EtOAc(×3)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 4g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 11-1 41mg(91%)을 백색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 458.2 (MH+).
실시예 12
에틸(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[ F ]인다졸-5-일]에틸)페닐)카바메이트의 합성
Figure 112009024746792-PCT00083
에틸(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일)에틸)페닐)카바메이트(4-2)
에틸 클로로포르메이트(13.5mg, 0.124mmol)를 CH2Cl2(1㎖) 중의 10-2(50mg, 0.124mmol), DMAP(5mg) 및 4-메틸 모르폴린(0.054㎖, 0.496mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 16시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석시킨 후, H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 12-1(26mg, 44%)를 무색 포말로 수득하였다.
HRMS (ESI): m/z = 476.2335 (MH+).
실시예 13
N-에틸-N'-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타( F )인다졸-5-일]에틸)페닐우레아의 합성
Figure 112009024746792-PCT00084
N-에틸-N'-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에틸)페닐)우레아(13-1)
에틸 이소시아네이트(11.0mg, 0.155mmol)를 CH2Cl2(1㎖) 중의 10-2(50mg, 0.124mmol), DMAP(5mg) 및 4-메틸 모르폴린(0.054㎖, 0.496mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, CH2Cl2로 희석시킨 후, H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과시킨 다음 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 13-1(28mg, 48%)을 무색 포말로 수득하였다.
HRMS (ESI): m/z = 475.2494 (MH+).
실시예 14
N-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(F)인다졸-5-일]에틸)페닐)아세트아미드의 합성
Figure 112009024746792-PCT00085
N-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4a,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에틸)페닐)아세트아미드(14-1)
아세트산 무수물(15.2mg, 0.149mmol)을 CH2Cl2(1㎖) 중의 10-2(50mg, 0.124mmol), DMAP(5mg) 및 4-메틸 모르폴린(0.054㎖, 0.496mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 6시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석시킨 후, H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 14-1(22mg, 40%)을 무색 포말로 수득하였다.
HRMS (ESI): m/z = 446.2239(MH+).
실시예 15
N-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타( F )인다졸-5-일]에틸)페닐)사이클로프로판설폰아미드의 합성
Figure 112009024746792-PCT00086
N-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,67-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에틸)페닐)사이클로프로판설폰아미드(15-1)
사이클로프로판 설포닐 클로라이드(20.9mg, 0.149mmol)를 CH2Cl2(1㎖) 중의 10-2(50mg, 0.124mmol), DMAP (5mg) 및 4-메틸 모르폴린(0.054㎖, 0.496mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 6시간 동안 교반한 후, CH2Cl2로 희석시키고, H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하여 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 15-1(15mg, 24%)을 무색 포말로 수득하였다.
HRMS (ESI): m/z = 508.2055 (MH+).
실시예 16
(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[Fl인다졸-5-올의 합성
Figure 112009024746792-PCT00087
(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-[2-(2-하이드록시페닐)에틸]-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올(16-1)
디이소프로필아민(116㎕, 0.811mmol)을 주위 온도에서 무수 THF (3㎖) 중의 1-6(250mg, 0.811mmol), 2-요오도페놀(214mg, 0.973mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(11.4mg, 0.016mmol) 및 CuI(3.1mg, 0.016mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 밤새 교반하고, 디에틸 에테르로 희석시킨 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 65% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 16-1 265mg(82%)을 백색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 401.2 (MH+).
(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-[(2-하이드록시페닐)에티닐]-4α-메틸-1,4,4α,5,6.7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올(16-2)
10% Pd/C(282mg)를 주위 온도에서 EtOAc(4.5㎖) 중의 KM(265mg, 0.662mmol)의 용액에 첨가하고, 플라스크를 배기시킨 후, 수소로 재충전시켰다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 수소벌룬하에 45분 동안 교반한 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 80% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 16-2 183mg(68%)을 백색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 405.2 (MH+).
실시예 17
에틸-2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(F)인다졸-5-일]에틸)페닐카보네이트의 합성
Figure 112009024746792-PCT00088
에틸-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에틸)페닐)카보네이트(17-1)
에틸 클로로포르메이트(13.4mg, 0.124mmol)를 CH2Cl2(1㎖) 중의 16-2(50mg, 0.124mmol), DMAP (5mg) 및 4-메틸 모르폴린(0.054㎖, 0.496mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 6시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석시킨 후, H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 17-1(36mg, 61%)을 무색 포말로 수득하였다.
HRMS (ESI): m/z = 477.2173 (MH+).
실시예 18
2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타( F )인다졸-5-일]에틸)페닐)에틸카바메이트의 합성
Figure 112009024746792-PCT00089
2-(2-[(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -l,4,4α,5,6,7- 헥사하이드로사이클로 펜타(f)인다졸 -5-일]에틸) 페닐 ) 에틸카바메이트 (18-1)
에틸 이소시아네이트(22.6mg, 0.317mmol)를 CH2Cl2(1㎖) 중의 16-2(50mg, 0.124mmol), DMAP(5mg) 및 4-메틸 모르폴린(0.054㎖, 0.496mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 6시간 동안 교반하고, CH2Cl2로 희석시킨 후, H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과시킨 다음 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 18-1(38mg, 65%)을 무색 포말로 수득하였다.
HRMS (ESI): m/z = 476.2335 (MH+).
실시예 19
(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-4α-메틸-5-{2-[2-(메틸설포닐)페닐]에틸}-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[F]인다졸-5-올의 합성
Figure 112009024746792-PCT00090
(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-4α-메틸-5-{[2-(메틸설포닐)페닐]에티닐}-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-올(19-1)
디이소프로필아민(0.048㎖, 0.334mmol)을 주위 온도에서 무수 THF (1.0㎖) 중의 1-6(103mg, 0.334mmol), 1-요오도-2-(메틸설포닐)벤젠(113mg, 0.401mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(23.5mg, 0.033mmol) 및 CuI(6.36mg, 0.033mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃ 오일 욕에서 1.5시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 40g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 19-1 117mg(83%)을 백색 포말성 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 463.1 (MH+).
(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-4α- 메틸 -5-{2-[2-( 메틸설포닐 ) 페닐 ]에틸}-1,4,4α,5,6,7-헥 사하이드로사이클로펜타[f] 인다졸-5-올(19-2)
10% Pd/C(125mg)를 주위 온도에서 EtOAc(3.5㎖) 중의 19-1(117mg, 0.253mmol)의 용액에 첨가하고, 플라스크를 배기시킨 후, 수소로 재충전시켰다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 수소 벌룬하에 4시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 40 내지 100% 구배로 80g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 19-2 63mg(53%)을 백색 포말성 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 467.2 (MH+).
실시예 20
2-{2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[F]인다졸-5-일]에틸}벤조니트릴의 합성
Figure 112009024746792-PCT00091
{[(4αS)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에티닐}벤조니트릴(20-1)
디이소프로필아민(0.052㎖, 0.364mmol)을 주위 온도에서 무수 THF (1.0㎖) 중의 1-6(112mg, 0.363mmol), 2-요오도벤조니트릴(113mg, 0.401mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(5.10mg, 0.008mmol) 및 CuI(1.38mg, 0.008mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 희석시킨 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 90% 구배로 40g의 실리카로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 20-1 50mg(33%)을 황색 포말성 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 410.2 (MH+).
2-{2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸|벤조니트릴(20-2)
10% Pd/C(52mg)를 주위 온도에서 EtOAc(1.5㎖) 중의 20-1(50mg, 0.122mmol)의 용액에 첨가하고, 플라스크를 배기시킨 후, 수소로 재충전시켰다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 수소벌룬하에 4시간 동안 서서히 교반하고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 80% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 20-2 37mg(73%)을 백색 포말성 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 414.2 (MH+).
실시예 21
2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타( F )인다졸-5-일]에틸)벤즈알데히드의 합성
Figure 112009024746792-PCT00092
2-{2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸}-N-메톡시-N-메틸벤즈아미드(21-1)
HATU(3.17g, 8.32mmol)를 2-1(3.0g, 6.94mmol), 메톡시(메틸암모늄) 클로라이드(880mg, 9.02mmol), 4-메틸모르폴린(3.06㎖, 27.7mmol) 및 DMF(20㎖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 72시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시킨 후, H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 21-1 3.30g(100%)을 황갈색 포말로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 476.16 (MH+).
2-{2-[(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -1,4,4α,5,6,7- 헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸 -5-일]에틸} 벤즈알데히드 (21-2)
Dibal-H(15.27㎖, 15.27mmol, 1M)의 용액을 -78℃에서 THF(3㎖) 중의 21-1(3.3g, 6.94mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 용액을 2시간 동안 교반하였다. 수성 포화 로쉘 염(Rochelle's salt)의 용액(30㎖)을 가한 후, 냉각욕을 제거하였다. 당해 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, CH2Cl2(200㎖)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 후 용매를 진공하에 제거하여 21-2 2.60g(90%)을 황갈색 포말로 수득하였다.
HRMS (ESI): m/z = 417.1969 (MH+).
실시예 22
2-{[(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -1,4,4α,5,6,7- 헥사하이드로사이클로펜타( F )인다졸 -5-일]에틸} 벤젠설폰아미드의 합성
Figure 112009024746792-PCT00093
2-{[(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -1,4,4α,5,6,7- 헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸 -5-일] 에티닐 } 벤젠설폰아미드 (22-1)
디이소프로필아민(0.051㎖, 0.357mmol)을 주위 온도에서 무수 THF(2㎖) 중의 1-6(110mg, 0.357mmol), 2-브로모벤젠설폰아미드(84mg, 0.357mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(12.5mg, 0.018mmol) 및 CuI(3.4mg, 0.018mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 6O℃에서 18시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 22-1 90mg(54%)을 오렌지색 오일로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 464.16 (MH+).
2-{[(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -1,4,4α,5,6,7- 헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸 -5-일]에틸} 벤젠설폰아미드 (22-2)
10% Pd/C(200mg)를 주위 온도에서 EtOAc(5㎖) 중의 22-1(80mg, 0.173mmol)의 용액에 첨가하고, 플라스크를 배기시킨 후, 수소로 재충전시켰다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 수소 벌룬하에 4시간 동안 교반한 후, 셀라이트 패드로 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 22-2 33mg(41%)을 백색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 468.1768 (MH+).
실시예 23
2-(2-{2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타( F )인다졸-5-일]에틸)페닐)-N-메틸아세트아미드의 합성
Figure 112009024746792-PCT00094
메틸(2-요오도페닐)아세테이트(23-1)
트리메틸실릴 디아조메탄(15.3㎖, 30.6mmol, 디에틸 에테르 중의 2.0M)을 CH2Cl2(50㎖) 중의 (2-요오도페닐)아세트산(4.0g, 15.3mmol) 및 MeOH(10㎖)의 교반되고 냉각된 O℃ 용액에 적가하고, 당해 용액을 O℃에서 1시간 동안 교반하였다. 황색 용액을 질소로 10분 동안 퍼징하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 THF(3×25㎖)와 함께 공비시켜 23-1 4.2g(100%)을 황색 오일로 수득하였다.
메틸-(2-{[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f|인다졸-5-일]에티닐}페닐)아세테이트(23-2)
디이소프로필아민(0.693㎖, 4186mmol)을 주위 온도에서 무수 THF(20㎖) 중의 1-6(1.5g, 4.86mmol), 23-1(2.01g, 7.30mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(341mg, 0.486mmol) 및 CuI(9.3mg, 0.486mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 70℃에서 2시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르로 희석시킨 후, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 120g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 23-2 2.0g(90%)을 오렌지색 오일로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 457.19 (MH+).
메틸 2-{2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸}페닐)아세테이트(23-3)
10% Pd/C(3.0g)를 주위 온도에서 EtOAc(20㎖) 중의 23-2(2.0g, 4.38mmol)의 용액에 첨가하고, 플라스크를 배기시킨 후, 수소로 재충전시켰다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 수소벌룬하에 1.5시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하여 23-3 1.95g(97%)을 황색 포말로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 461.20 (MH+).
2-{2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸}페닐)아세트산(23-4)
1M NaOH(10㎖, 10mmol)를 주위 온도에서 EtOH(20㎖) 중의 23-3(1.95g, 4.23mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 1시간 동안 교반하고, 1N HCl로 산성화시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 23-4 1.9g(100%)을 황색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 447.3 (MH+).
2-(2-{2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸}페닐)-N-메틸아세트아미드(23-5)
HATU(63.9g, 0.168mmol)을 23-4(75mg, 0.168mmol), 메틸 아민 하이드로클로라이드(17.1mg, 0.210mmol), 4-메틸모르폴린(0.074㎖, 0.672mmol) 및 DMF(1㎖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석시키고, H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 23-5 80mg(60%)을 무색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 460.2395 (MH+).
실시예 107
2-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타( F )인다졸-5-일]에틸)페닐)아세트아미드의 합성
Figure 112009024746792-PCT00095
2-(2-요오도페닐)아세트아미드 107-2
HATU (50.8g, 134mmol) DMF(300㎖) 중의 107-1(28g, 107mmol), NH3(321㎖, 160mmol, 0.5M/디옥산), N-메틸모르폴린 (23.5㎖, 214mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석시키고, H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 2/3 용매를 진공하에 제거하였다. 고형물을 수거하고, 디에틸 에테르로 세척한 후, 진공하에 건조시켜 29-2 11.2g(40.2%)을 백색 고형물로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.88 (d, 1H, J=8Hz), 7.36 (m, 2H), 7.00(m, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.75 (s, 2H).
메틸(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-l,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에티닐)페닐)아세트아미드(107-3)
1-6(5.0g, 16.22mmol), 29-2(5.29g, 20.27mmol), CuI(154mg, 0.811mmol), 디이소프로필아민(2.29㎖, 16.22mmol) 및 THF(50㎖)의 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(569mg, 0.811mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 7O℃로 가열한 후, 16시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, Et2O(100㎖)로 희석시켰다. 당해 혼합물을 셀라이트 패드로 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 MeOH/EtOAc를 0 내지 5% 구배로 330g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 107-3(5.0g, 70%)을 오렌지색 오일로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 442.08 (MH+).
2-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에틸)페닐)-아세트아미드(107-4)
107-3(5g, 11.33mmol)을 EtOAc(50㎖)에 용해시킨 후, 10% Pd/C(4.0g)를 첨가하였다. 당해 혼합물을 H2 1atm하에 3시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고, EtOAc를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 MeOH/EtOAc를 0 내지 2.5% 구배로 330g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 107-4(3.8g, 75%)를 백색 고형물로 수득하였다.
HRMS (ESI): m/z = 446.2236 (MH+).
실시예 150
2-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타( F )인다졸-5-일]에틸)페닐)-2-하이드록시프로판아미드의 합성
Figure 112009024746792-PCT00096
2-(2-(2-[(4αS,5R)-4-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -1,4,4α,5,6,7- 헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸 -5-일]에틸) 페닐 )-2- 옥소아세트아미드 (150-1)
CH2Cl2(5㎖) 중의 192-6(rac)(750mg, 1.63mmol)의 용액을 데스-마틴(Dess-Martin) 페리오디난(758mg, 1.79mmol) 및 CH2Cl2(10㎖)의 교반된 용액에 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반한 후, 포화 Na2S2O3/포화 NaHCO3 1:1 수성 용액에 부어넣고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 수성 부분을 제거하고, 유기 부분을 염수로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과시킨 다음 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 40g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 150-1(545mg, 73%)을 오렌지색 오일로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 460.07 (MH+).
2-(2-(2-[(4α5,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에틸)페닐)-2-하이드록시프로판아미드(150-2)
메틸 마그네슘 브로마이드(0.907㎖, 2.72mmol, 디에틸 에테르 중의 3.0M)의 용액을 150-1(250mg, 0.544mmol) 및 THF(5㎖)의 교반되고 냉각된 0℃ 용액에 첨가하였다. 용액을 1시간 동안 교반하고, 1M 로첼 염을 가한 후, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 후 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 12g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 라세미체 혼합물을 수득하였다. 분취용 HPLC(10cm Chiracel OD, 용출제 40% IPA/헥산 0.1% DEA)로 정제하여 보다 빨리 용출되는 26-2(이성체 A, 110mg, 21.2%)를 백색 고형물로서 수득하고, 보다 느리게 용출되는 150-2(이성체 B, 90mg, 17.4%)를 백색 고형물로 수득하였다.
보다 빨리 용출, HRMS (ESI): m/z = 476.2361 (MH+).
보다 느리게 용출, HRMS (ESI): m/z = 476.2318 (MH+).
실시예 159
5-플루오로-2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[F]인다졸-5-일]에틸}벤즈아미드메틸(2-요오도페닐)아세테이트
Figure 112009024746792-PCT00097
메틸 2-브로모-5-플루오로벤조에이트(159-1)
트리메틸실릴 디아조메탄(338㎖, 676mmol, 디에틸 에테르 중 2.0M)을 MeOH(676㎖) 중의 2-브로모-5-플루오로벤조산(74g, 338mmol)의 교반된 O℃ 용액에 황색이 지속될 때까지 첨가하였다. 아세트산을 황색이 사라질 때까지 적가하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 CH2Cl2에 용해시킨 후, CH2Cl2를 용출시키면서 실리카 겔 플러그를 통해 용매를 진공하에 제거하여 23-1 77g(98%)을 황색 오일로 수득하였다.
메틸 5-플루오로-2-{[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에티닐}벤조에이트(159-2)
디이소프로필아민(14㎖, 97mmol)을 주위 온도에서 무수 THF(354㎖) 중의 1-6(30g, 97mmol), 159-1(27g, 117mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(1.36g, 1.95mmol) 및 CuI (371mg, 1.95mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 8O℃에서 1시간 동안 교반한 후, 디에틸 에테르로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과시킨 다음 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 실리카 1.5kg 상으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 159-2 39g(86%)를 백색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 461.33 (MH+).
메틸 5- 플루오로 -2-{2-[(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -1,4,4α,5,6,7- 헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸 -5-일]에틸} 벤조에이트 (159-3)
10% Pd/C(17.9g)를 주위 온도에서 EtOAc(559㎖) 중의 159-2(19.3g, 42mmol)의 용액에 첨가하고, 플라스크를 배기시킨 후, 수소로 재충전시켰다. 생성된 현탁액을 주위 온도에서 수소벌룬하에 1.5시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하여 159-3 18.4g(94%)을 백색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 465.37 (MH+).
5-플루오로-2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타[f]인다졸-5-일]에틸}벤조산(159-4)
1M NaOH(151㎖, 151mmol)를 주위 온도에서 EtOH(300㎖) 중의 159-3 (35g, 75mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 100℃에서 1시간 동안 가열하고, 1N HCl로 산성화한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하여 159-4 37g(100%)을 백색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 451.10 (MH+).
5- 플루오로 -2-{2-[(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -1,4,4α,5,6,7-헥 사하이드로사이클로펜타[f] 인다졸-5-일]에틸} 벤즈아미드 (159-5)
디옥산 중의 암모니아 용액(0.5M, 244㎖, 122mmol)에 이어서 HATU(31g, 81mmol)를 DMF(407㎖) 중의 159-4(36.7g, 81mmol) 및 휘니히 염기(43㎖, 244mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 1시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시킨 후, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 0-100% CHCl3 내지 CHCl3/EtOAc/MeOH(70:20:10) 구배로 실리카 1.5kg 상으로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 159-5 28g(76%)을 백색 고형물로 수득하였다. 화합물을 소량의 비등 EtOAc에 용해시킨 후, 주위 온도로 서서히 냉각시켜 결정질 물질을 14g 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 450.1998 (MH+).
또 다른 실시예 159
1. 알킨 첨가
Figure 112009024746792-PCT00098
오버헤드 교반기, N2 도입구, 열전쌍 및 환류 냉각기가 장착된 환저 플라스크에 THF(150㎖) 및 무수 CeCl3를 첨가하고, 생성된 슬러리를 4시간 동안 50℃로 가열한 후, 15시간 동안 실온에서 가열하고, 플라스크를 MeOH/드라이아이스 욕에서 내부 온도 -65℃로 냉각시킨다.
한편, 오버헤드 교반기, N2 도입구 및 열전쌍이 장착된 별도의 플라스크에 THF(50㎖) 및 TMS 알킨을 첨가하고, 생성된 용액을 내부 온도 -5℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 5℃ 미만으로 유지시키면서 iPrMgCl(THF 중의 1.8M)을 일부분씩 가한다. 모든 iPrMgCl를 첨가하고(1.5시간 첨가 시간), 반응 용기를 실온으로 가온하고, 2시간 동안 숙성시킨다. 2시간 후, 새로 형성된 알킨-MgCl을 10℃로 냉각시키고, 미리 -65℃로 냉각된 CeC13 용액에 내부 온도를 -50℃ 미만으로 유지하면서 가한다. 모든 알킨-MgCl을 첨가하고, 용액을 1.5시간 동안 -60℃에서 숙성시킨다. 이어서, THF(45㎖) 중의 케톤을 -60℃에서 첨가 깔때기를 통해 내부 온도를 -50℃ 미만으로 유지시키며 가한다. 모든 케톤을 가한 후, 반응을 HPLC로 모니터링한다.
HPLC 전환율 1로 판단하여 반응이 완결되면, AcOH(2mol 당량)를 -50℃에서 가하고(발열반응), 실온으로 가온한 후, 물 30㎖를 가한다.
이어서, 이상 용액을 물(3O㎖) 및 MTBE(300㎖)를 함유하는 200L 추출 용기로 옮긴다. 20분 교반한 후, 수성 층을 절단하고, MTBE 100㎖로 추출한다. 수성 층을 다시 절단하고, 손실율을 확인하고, 폐기시킨다. 합한 유기 층을 신선한 물 30㎖로 세척한 후, 염수(30㎖)로 세척하고, 농축시킨 후, 용매를 헵탄으로 교체하여 MTBE:헵탄 1:15의 최종 조성물을 총 8-10 체적으로 수득한다. 생성된 슬러리를 실온에서 밤새 숙성시키고, 여과한 후, 습윤 케이크를 헵탄으로 세척하고, N2 스윕하에 건조시킨다. 목적 생성물 18.5g을 분리한다(77% 수율).
2. 피라졸 형성
Figure 112009024746792-PCT00099
THF 중의 LitOBu의 갓 제조된 슬러리(220㎖)에 5℃에서 THF 20㎖ 중의 에논 및 에틸 포르메이트의 용액을 10분에 걸쳐 가한다. 5-1O℃에서 3시간 동안 숙성시킨 후, 95% 초과의 전환율이 통상적으로 관찰되고, 온도를 25℃로 유지하면서 이 시점에 THF 중의 AcOH의 용액(25㎖)을 10분에 걸쳐 서서히 가한다. 당해 용액 첨가 후, 고형물을 거의 즉시 형성하고, 배치는 잠깐 농축되지만 교반으로 보다 유체로 된다. AcOH 켄칭 말기에 MeOH 25㎖를 가한 후, p-F 페닐 하이드라진 HCl 염을 고형무로서 가한다. 반응 혼합물을 6O℃로 가열하고, 1시간 동안 숙성시켜 완전 전환시키고, MTBE(110㎖)로 희석시키고, 10% 수성 NaCl(110㎖)을 세척한다. 유기 층을 분리하고, 10% 수성 NaCl(100㎖)로 1회 더 세척한다. 유기 층을 MeOH 23㎖ 및 H2O 23㎖로 희석시킨 후 1OM NaOH 42㎖로 희석시켜 pH가 13을 초과하도록 하여 TMS 그룹을 제거한다. 35 내지 5O℃에서 1 내지 2시간 동안 숙석시킨 후, 반응의 완결을 확인하고, 배치를 25℃로 냉각시키고, 10% 수성 염수 110㎖로 세척하고, 유기 층을 10% 수성 염수 170㎖로 1회 더 세척한다. 유기 층을 Na2SO4(2Og)로 밤새 건조시키고, 여과한 후, 배치를 진공하에 아세토니트릴 160-200㎖를 사용하여 최소 체적(약 30㎖)으로 농축시킨다. 이 시점에서 생성물은 결정화되고, 당해 슬러리에 MTBE 40㎖에 이어서 헵탄 450L를 23℃에서 30분에 걸쳐 가한다. 35분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시켜 용매 약 20㎖를 제거한다. 배치를 45분 동안 교반하고, 여과한 후, 습윤 케이크를 2:1 MTBE:헵탄 20㎖로 세척하고, 공기 건조시킨다. 생성물을 갈색 고형물로서 9.1g을 수득한다(70%).
3. 커플링
Figure 112009024746792-PCT00100
알킨 4, 브로마이드 5, 아세토니트릴(상기 표, 6행) 및 피페리딘을 열전쌍, 교반 바 및 환류 냉각기가 장착된 환저 플라스크에 연속적으로 충전시킨다. 시약을 황갈색 용액이 형성될 때까지 교반하고, 용액을 5 진공으로 배기시키고, 질소 재충전을 반복한다. 포스핀 리간드 및 팔라듐 촉매를 연속적으로 가하고, 생성된 용액을 다시 배기시킨다. 용액을 80℃로 가열하고, HPLC 분석으로 99% 전환율이 달성될 때까지(통상적으로 1시간) 숙성시킨다. 용액을 톨루엔 100㎖로 희석시키고, 15중량% 수성 NaCl (48㎖) 중의 HOAc(1.5당량), 포화 KHCO3 용액(40㎖) 및 포화 NaCl 용액(40㎖)으로 세척한다. 에코소브(Ecosorb) 941(2.53g) 및 트리티오시아누르산(127mg)을 용액에 첨가하고, 용액을 23 내지 25℃에서 1시간 동안 교반하였다. 흑색 슬러리를 솔카 플록(Solka flock)(10g)에서 15 내지 20마이크론 유리 깔때기를 통과시켜 여과한다. 습윤 케이트를 2:1 톨루엔:CH3CN 130㎖로 세척한다. 용액을 분리 깔때기로 옮기고, 15중량% K2CO3 수성 용액(38㎖)으로 세척한 후, 톨루엔(26.7㎖) 및 CH3CN(53㎖)로 희석시킨다. 유기 층을 포화 수성 NaCl(38㎖)로 세척하고, 환저 플라스크로 옮긴다. 유기 층은 HPLC 분석에서 생성물 6을 12.76gA 함유하는 것으로 분석된다.
4. 커플링 생성물의 결정화
10용적의 총 용적을 유지시키고 배치 온도를 20 내지 25℃에서 유지시키면서 PhMe/MeCN 중의 6(12.6g)의 용액을 감압하에 농축시켜 MeCN를 제거한다. 당해 공정 동안 PhMe 6체적을 사용한다. 용매 교체 말기에 생성된 슬러리를 90℃까지 가열하고, 72℃로 서서히 냉각시킨다. 적절한 씨딩 후, 생성물이 결정화하기 시작하여 슬러리를 수득한 후, 이를 밤새 숙성시킨다. 헵탄(3.3용적)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 생성물 6 내지 8%가 모액에 잔류할 때까지 숙성시킨다. 이 시점에서 슬러리를 여과하고, 습윤 케이크를 냉 PhMe/헵탄(3/1, 6용적)으로 세척한 후, 헵탄(3용적)으로 세척하고, N2 스트림하에 밤새 건조시킨다. 생성물을 담황색 고형물로서 13.67g(84.4중량%) 92% 회수율 또는 81% 총 수율로 분리한다.
5. 브로모 벤즈아미드 제조
Figure 112009024746792-PCT00101
첨가 깔때기가 장착된 RB 플라스크에 산 7, 2-Me-THF 및 DMF를 충전시킨다. 용액을 7℃로 냉각시키고, 옥살릴 클로라이드를 15℃ 미만에서 30분에 걸쳐 적가한다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 45분 동안 숙성시킨다. 산을 완전히 소모한 경우, 온도를 20 내지 25℃로 유시시키면서 반응 혼합물을 진한 NH4OH와 2-Me-THF의 냉(9℃) 혼합물이 들어 있는 또 다른 플라스크에 1.5시간에 걸쳐 적가한다. 반응 혼합물에 물(100㎖)을 첨가하여 일부 고형물을 용해시키고, 생성된 이상 층을 분리 깔때기로 옮긴다. 수성 층을 분리하고, 유기 층을 1N HCl(50㎖) 및 염수(100㎖)로 세척한다. 최종 유기 층의 용매를 톨루엔으로 교체하여 최종 슬러리 농도 15용적을 수득한다. 슬러리를 110℃로 가열하여 투명 용액을 수득하고, 이를 실온으로 서서히 냉각시킨다. 통상적으로 100℃에서 결정화가 관찰되고, 당해 온도에서 밤새 숙성시킨 후, 헵탄(10용적)을 첨가하고, 1시간 숙성시킨다. 현탁액을 여과하고, 습윤 케이크를 냉 1:1 헵탄:톨루엔으로 세척하고, N2 스트림하에 건조시켜 생성물을 46.9g(94.7%) 수득한다.
6. 수소화-최종 결정화
Figure 112009024746792-PCT00102
2-MeTHF(5용적) 중의 알킨 6 및 습윤 20중량% Pd(OH)2/C의 혼합물을 H2 1atm에 6시간 동안 노출시키고, 이 때 개시의 완전한 소모가 통상적으로 관찰된다. 슬러리를 THF(8용적)로 희석시키고, 생성된 용액을 솔카 플록(75중량%)을 통해 여과하고, 보다 다량의 THF(10용적)로 세정한다. 합한 여과물을 1마이크론 인라인 필터를 통해 환저 플라스크로 여과하고, 20중량% 에코소브 C941 및 5중량% MP-TMT로 처리한 후, 25℃에서 6시간 동안 격렬하게 교반하면서 숙성시킨다. 슬러리를 50중량% SiO2 겔을 통해 여과하고, THF 10용적으로 세정하고, 합한 여과물을 MeCN로 용매 교체하여 최종 슬러리 농도 13용적을 수득한다. 슬러리를 75℃로 가열하고, 이 때 투명한 황색 용액이 수득되고, 72℃로 냉각시키고, 4% 씨드로 씨딩하고, 5 내지 8시간에 걸쳐 3O℃로 냉각시키고, 8시간 동안 추가로 숙성시킨다. 온도를 28 내지 3O℃로 유지하면서 물(8용적)을 3시간에 걸쳐 가한다. 첨가 말기에, 생성된 슬러리를 1 내지 2시간에 걸쳐 4℃로 냉각시키고, 1시간 동안 추가로 숙성시키고, 여과한 후, 습윤 케이크를 냉 MeCN:H2O=1:1의 혼합물로 세척한다. 실온에서 N2 스트림하에 건조시킨 후, 생성물 4.25g을 백색 고형물로서 분리한다(87% 수율).
실시예 192
2-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타( F )인다졸-5-일]에틸)페닐)-2-하이드록시아세트아미드의 합성
Figure 112009024746792-PCT00103
메틸(2-브로모페닐)하이드록시 아세테이트(192-2)
디에틸 에테르 중의 2M 트리메틸실릴디아조메탄 용액(108㎖, 216mmol)을 CH2Cl2(250㎖) 및 MeOH(50㎖) 중의 192-1(25g, 108mmol)의 교반되고 냉각된 0℃ 용액에 첨가하고, 용액을 60분 동안 교반하였다. 질소를 10분 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 THF(3×25㎖)와 함께 공비시켜 192-2(25.5g, 96%)을 황색 오일로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.58 (d, 1H, J=7Hz), 7.38 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.21 (m, 1H), 5.59 (d, 1H, J=5Hz), 3.78 (s, 3H), 3.55 (m, 1H).
메틸(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에티닐)페닐)(하이드록시)아세테이트(192-3)
1-6(1Og, 32.4mmol), 192-2(8.74g, 35.7mmol), CuI(309mg, 1.62mmol) 및 디이소프로필아민(100㎖, 701mmol)의 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.87g, 1.622mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 9O℃로 가열한 후, 3시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc(100㎖)로 희석시켰다. 당해 혼합물을 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 330g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 192-3(12g, 78%)을 오렌지색 오일로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 472.87 (MH+).
메틸(2-(2-[(4α5,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에틸)페닐)(하이드록시)아세테이트(192-4)
192-3(12g, 25.4mmol)을 EtOAc(120㎖)에 용해시키고 10% Pd/C(6.0g)를 첨가하였다. 당해 혼합물을 H2 1atm하에 1시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과하고 EtOAc를 진공하에 제거하여 192-4(Hg, 91%)를 황색 오일로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 476.96 (MH+).
(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -1,4,4α,5,6,7- 헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸 -5-일]에틸) 페닐 )( 하이드록시 )아세트산(192-5)
1N NaOH 용액(50㎖, 50mmol)을 MeOH(120㎖) 중의 192-4(11g, 23.08mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 용액을 60분 동안 교반하였다. 용액을 1N HCl로 산성화하고, MeOH를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOAc로 추출하고, 유기 부분을 염수로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과시킨 다음 용매를 진공하에 제거하여 192-5(10.5g, 98%)를 백색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 463.01 (MH+).
2-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -1,4,4α,5,6,7- 헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸 -5-일]에틸) 페닐 )-2- 하이드록시아세트아미드 (192-6)
HATU(4.93g, 12.94mmol)를 DMF (100㎖) 중의 192-5(5.0g, 10.81mmol), NH3(32.4㎖, 16.22mmol, 0.5M/디옥산), N-메틸모르폴린(4.75㎖, 43.2mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 16시간 동안 교반하고, EtOAc로 희석시키고, H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척한 후, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 라세미체 혼합물을 수득하였다. 분취용 HPLC(10cm Chiracel AD, 2개의 주입구, 30% IPA/헥산 0.1% DEA로 용출)로 정제하여 보다 빠른 용출액192-6(이성체 A, 1.0g, 20.0%)을 오렌지색 고형물로서 수득하고, 보다 느린 용출액 192-6(이성체 B, 2.3g, 46%)을 오렌지색 고형물로 수득하였다.
보다 빠른 용출, HRMS (ESI): m/z = 462.2192 (MH+).
보다 느린 용출, HRMS (ESI): m/z = 462.2196 (MH+).
실시예 194
2-(2- 플루오로 -6-(2-[(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -1,4,4a,5,6,7-헥 사하이드로사이클로 펜타( F )인다졸-5-일]에틸) 페닐 ) 아세트아미드의 합성
Figure 112009024746792-PCT00104
에틸(2-브로모-6-플루오로페닐)아세테이트(194-2)
194-1(25g, 88mmol)을 1:1 THF/CH3CN(200㎖) 중의 트리메틸실릴디아조메탄(65.9㎖, 132mmol, 2M 디에틸 에테르) 및 NEt3(18.37㎖, 132mmol)의 교반되고 냉각된 0℃ 용액에 첨가하고, 용액을 0℃에서 16시간 동안 유지시켰다. 질소를 10분 동안 용액을 통해 버블링시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 THF(3×25㎖)와 함께 공비시켰다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, H2O, 0.1N HCl, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 EtOH(100㎖)에 용해시키고, NEt3(14.7㎖, 105.6mmol) 및 은 벤조에이트(3.95g, 13.2mmol)로 처리하였다. 당해 혼합물을 10분 동안 80℃로 가열한 후, 주위 온도로 냉각시켰다. 당해 혼합물을 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 20% 구배로 330g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 194-2(20g, 73.6%)를 무색 오일로 수득하였다.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, 1H, 8Hz), 7.07 (t, 1H, J=9Hz), 6.99 (m, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.87 (s, 2H), 1.27 (t, 3H, J=7Hz).
에틸(2-플루오로-6-([(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에티닐)페닐)아세테이트(194-3)
1-6(4.0g, 12.97mmol), 194-2(4.80g, 15.57mmol), CuI(247mg, 1.30mmol), 디이소프로필아민(2.02㎖, 14.27mmol) 및 THF(30㎖)의 혼합물을 10분 동안 질소로 퍼징시켰다. 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(911mg, 1.30mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 70℃로 가열한 후, 16시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후 Et2O(100㎖)로 희석하였다. 당해 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 330g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 194-3(5.5g, 87%)을 오렌지색 오일로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 488.87 (MH+).
에틸(2-플루오로-6-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에틸)페닐)아세테이트(194-4)
194-3(5.5g, 11.26mmol)을 EtOAc(50㎖)에 용해시키고, 10% Pd/C(5.0g)를 첨가하였다. 당해 혼합물을 H2 1atm하에 3시간 동안 교반하였다. 당해 혼합물을 셀라이트 패드를 통과시켜 여과한 후, EtOAc를 진공하에 제거하여 194-4(5.2g, 94%)를 황색 포말로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 493.06 (MH+).
(2-플루오로-6-(2-[(4αS,5R)-1-(4-플루오로페닐)-5-하이드록시-4α-메틸-1,4,4α,5,6,7-헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸-5-일]에틸)페닐)아세트산(194-5)
1N NaOH 용액(25㎖, 25mmol)을 EtOH(50㎖) 중의 194-4(5.2g, 10.56mmol)의 교반된 용액에 첨가하고, 용액을 2시간 동안 교반하였다. 용액을 1N HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 용매를 진공하에 제거하여 194-5(4.75g, 97%)를 백색 고형물로 수득하였다.
MS (ESI): m/z = 465.00 (MH+).
2-(2- 플루오로 -6-(2-[(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -1,4,4α,5,6,7- 헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸 -5-일]에틸) 페닐 ) 아세트아미드 (194-6)
HATU(4.42g, 11.63mmol)를 DMF(100㎖) 중의 194-5(4.5g, 9.69mmol), NH3(38.8㎖, 19.38mmol, 0.5M/디옥산), N-메틸모르폴린(4.26㎖, 38.8mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 당해 혼합물을 16시간 동안 교반한 후 EtOAc로 희석시키고, H2O, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨 다음, 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 내지 5% MeOH/EtOAc 구배로 330g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 194-6(3.3g, 73.5%)을 오렌지색 오일로 수득하였다.
HRMS (ESI): m/z = 464.2150 (MH+).
실시예 196
2-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -1,4,4α,5,6,7- 헥사하이드로사이클로펜타( F )인다졸 -5-일]에틸) 페닐 ) 프로판아미드의 합성
Figure 112009024746792-PCT00105
2-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -1,4,4α,5,6,7- 헥사하이드로사이클로펜타(f)인다졸 -5-일]에틸) 페닐 ) 프로판아미드 (196-1)
화합물 196-1을 실시예 192에서 기재한 일반적인 과정에 따라 합성하였다. 2-(요오도페닐)프로판산을 제조하기 위해, 문헌[참조: Journal of the American Chemical Society, 93 , 19, 4845-4850, (1971)]을 참조한다.
보다 빠른 용출, HRMS (ESI): m/z = 460.2373 (MH+).
보다 느린 용출, HRMS (ESI): m/z = 460.2372 (MH+).
실시예 198
2- 플루오로 -2-(2-(2-[(4αS,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -1,4,4α,5,6,7-헥 사하이드로사이클로펜타( F ) 인다졸-5-일]에틸) 페닐 ) 아세트아미드의 합성
Figure 112009024746792-PCT00106
2- 플루오로 -2-(2-(2-[(4 aS ,5R)-1-(4- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4α- 메틸 -1,4,4α,5,6,7-헥 사하이드로사이클로펜타(f) 인다졸-5-일]에틸) 페닐 ) 아세트아미드 (198-1)
CH2Cl2(2㎖) 중의 192-6(rac)(250mg, 0.542mmol)를 [비스(1-메톡시에틸)-아미노]황 트리플루오라이드(0.150㎖, 0.813mmol) 및 CH2Cl2(3㎖)의 교반되고 냉각된 78℃ 용액에 첨가하였다. 용액을 3시간 동안 교반하고, 포화 NaHCO3를 첨가하고, 혼합물을 주위 온도로 가온하였다. 당해 혼합물을 EtOAc로 추출한 후, 유기 부분을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 여과시킨 다음 용매를 진공하에 제거하였다. 헥산 중의 EtOAc를 0 내지 100% 구배로 40g의 실리카 위로 용출시키는 섬광 크로마토그래피로 정제하여 라세미체 혼합물을 수득하였다. 분취용 HPLC(2회 수행, 5cm Chiracel AD, 40% IPA/헥산 0.1% DEA로 용출)로 정제하여 보다 빠른 용출액 198-1(이성체 A, 60mg, 23.9%)을 무색 포말로서 수득하고, 보다 느린 방출액 198-1(이성체 B, 40mg, 15.9%)을 무색 포말로 수득하였다.
보다 빠른 용출액, HRMS (ESI): m/z = 464.2122 (MH+).
보다 느린 용출액, HRMS (ESI): m/z = 464.2117 (MH+).
생물학적 평가
본원에 예시된 화합물은 하나 이상의 다음 분석에서 활성을 나타내었다.
리간드 결합 분석
물질:
결합 완충액: TEGM (10mM Tris-HCl, 1mM EDTA, 10% 글리세롤, 1mM 베타-머캅토에탄올, 10mM 몰리브덴산나트륨, pH 7.2)
50% HAP 슬러리: 칼비오켐(Calbiochem) 하이드록실아파타이트, 신속한 유동, 10mM 트리스 중의 슬러리, pH 8.0 및 1mM EDTA.
세척 완충액: 40mM 트리스, pH7.5, 100mM KCl, 1mM EDTA 및 1mM EGTA.
95% EtOH
덱스메타손-메틸-3H, (DEX*); (Amersham cat# TRK645)
덱사메타손(DEX) (Sigma, cat# D1756):
하이드록실아파타이트 신속한 유동; Calbiochem Cat#391947
몰리브데이트 = 몰리브드산 (Sigma, M 1651)
HeLa 세포 배양 배지:
RPMI 1640 (Gibco 11835-055) w/23.8mM NaHCO3, 2mM L-글루타민
완전 배지 500㎖ 중의 함량 최종 농도
lO㎖ (1M Hepes) 2OmM
5㎖ (200mM L-glu) 4mM
0.5㎖ (10mg/㎖ 사람 인슐린) 10㎍/㎖
(0.01N HCl 중의 용액, Calbiochem#407694-S)
50㎖ FBS (Sigma F2442) 10%
1㎖ (10mg/㎖ 겐타마이신) 20㎍/㎖
(Gibco#l 5710-072)
세포 계대
20mM Hepes, 4mM L-glu, 사람 인슐린(Sigma, 1-0259) 10ug/㎖, 10% FBS 및 겐타마이신(Gibco#15710-072) 20ug/㎖를 함유하는 RPMI 1640(Gibco 11835-055) 중의 세포[참조: Hall R. E., et al., European Journal of Cancer. 3OA: 484-490 (1994)] HeLa(ATCC)를 PBS로 2회 세정한다. 페놀 레드가 부재한 트립신-EDTA를 동일한 PBS 1:10으로 희석시킨다. 세포 층을 1×트립신으로 세정하고, 여분의 트립신을 부어 넣고, 세포층을 37℃에서 약 2분 동안 항온배양한다. 플라스크를 막고, 세포 탈착의 징후를 확인한다. 세포가 플라스크에서 슬라이딩하기 시작하면, 완전 배지를 가한다. 이 시점에서 세포를 계수하고, 적합한 농도로 희석시킨 후, 추가 배양을 위해 여러 개의 플라스크 또는 접시로 분배한다(통상 1:3 내지 1:6 희석).
HeLa 세포 용해물의 제조
세포가 70 내지 85% 컨플루언스(confluence) 상태일 때, 이들을 상기한 바와 같이 탈착시키고, 1000g로 10분 동안 4℃에서 원심분리하여 수거한다. 세포 펠릿을 TEGM(10mM Tris-HCl, 1mM EDTA, 10% 글리세롤, 1mM 베타-머캅토에탄올, 10mM 몰리브덴산나트륨, pH 7.2)으로 2회 세척한다. 최종 세척 후, 세포를 TEGM에서 세포 107개/㎖ 농도로 재현탁시킨다. 세포 현탁액을 액체 질소 또는 에탄올/드라이아이스 욕 속에서 신속하게 동결시키고, 드라이아이스 위의 -80℃ 동결기로 옮긴다. 결합 분석을 개시하기 전에, 동결된 샘플을 빙수에 방치하여 해동시킨다(약 1시간). 이어서, 샘플을 12,500 내지 20,000g로 30분 동안 4℃에서 원심분리한다. 상청액을 개시 분석에 바로 사용한다. 50㎕의 상청액을 사용하는 경우, 시험 화합물을 TEGM 완충액 50㎕ 속에서 제조할 수 있다.
다수 화합물 스크리닝 과정
1×TEGM 완충액을 제조하고, 동위원소 함유 분석 혼합물을, EtOH(반응시 최종 농도 2%), 3H-DEX(Amersham Biosciences) 및 1×TEGM의 순서로 제조한다(예를 들면, 100개의 샘플의 경우, EtOH 200㎕(100×2) + 1:10 3H-Dex 원액 4.25㎕ + 1×TEGM 2300㎕(100×23)). 당해 화합물을 연속적으로 희석시키는데, 예를 들면, 출발 최종 농도가 1μM이고 화합물이 25㎕의 용액인 경우, 2중 샘플의 경우, 4×1μM 용액 75㎕를 제조하고, 100μM 용액 3㎕를 완충액 72㎕에 첨가하고, 1:5로 연속 희석시킨다.
3H-DEX(6nM) 트레이스 25㎕ 및 25㎕ 화합물 용액을 먼저 함께 혼합한 후, 수용체 용액 50㎕를 가한다. 반응물을 온화하게 혼합하고, 약 200rpm으로 간단히 회전시킨 후 4℃에서 밤새 항온처리한다. 50% HAP 슬러리 100㎕를 제조하고, 항온처리된 용액에 첨가하고, 와동시키고, 얼음 상에서 5 내지 10분 동안 항온처리한다. 반응물을 항온처리하면서 반응 혼합물을 재현탁된 HAP에 2회 더 와동시킨다. 96웰 포맷 중의 샘플을 The FilterMate™Universal Harvester 플레이트 세척기(Packard)를 사용하여 세척 완충액 속에서 세척한다. 세척 공정은 리간드 결합된 발현 수용체를 함유하는 HAP 펠릿을 Unifilter-96 GF/B 필터 플레이트(Packard)로 옮긴다. 필터 플레이트 위의 HAP 펠릿을 30분 동안 MICROSCINT(Packard) 신틸린트 50㎕로 항온처리한 후, 마이크로신틸레이션 계수기(Packard)로 계수한다. IC50은 참조물로서 DEX를 사용하여 계산한다.
글루코코르티코이트 수용체의 전사활성화 조절(GRAMMER)
당해 분석은 시험 화합물이 폐 선암종 A549 세포 또는 HeLa 세포, 사람 GR을 자연 발현하는 사람 유방암 세포주의 MMTV-LUC 수용체 유전자로부터의 전사를 조절하는 능력을 평가한다. 분석은 LUC 정보제공 유전자에 연결된 개질된 MMTV LTR/프로모터의 유도를 측정한다.
정기적인 일시적 분석은 백색 투명 바닥 96웰 플레이트의 세포 7,000 내지 25,000개/웰을 플레이팅하는 것으로 이루어진다. 또는, 384웰 플레이트를 10,000개/웰의 세포 농도로 사용할 수 있다. 세포를 플레이팅하는 배지는 10% FBS, 4mM L-글루타민, 2OmM HEPES, 10ug/㎖의 사람 인슐린 및 20ug/㎖의 젠타마이신 함유 페놀 레드가 부재한 RPMIl 640으로 이루어진 "기하급수적 성장 배지"이다. 배양기 조건은 37℃ 및 5% CO2이다. 형질감염을 배치 모드로 수행한다. 세포를 트립신화하고 적당량의 신선한 배지 속의 정확한 세포 수로 계수한다. 이어서, FuGene6/DNA 믹스와 온화하게 혼합하고, 96웰 또는 384웰 플레이트에 플레이팅하고, 모든 웰은 배지+지질/DNA 복합체 각각 100uL 또는 4OuL를 수용하고, 37℃에서 밤새 항온배양한다. 형질감염 칵테일은 혈청 비함유 OptiMEM, FuGene6 시약 및 DNA로 이루어진다. 칵테일 구성에 대한 제조자(Roche Biochemical)의 프로토콜은 다음과 같다: 지질 대 DNA 비는 대략 2.5:1이고 항온배양 시간은 실온에서 20분이다. 형질감염한지 16 내지 24시간 후, 최종 DMSO(비히클) 농도가 1% 이하로 되도록 세포를 덱사메타손으로 처리하여 10nM의 최종 농도 및 중요 화합물을 얻는다. 각각의 플레이트는 또한 1OnM 덱사메타손 단독으로 처리된 샘플을 함유하고, 이는 100% 활성 대조군으로서 사용된다. 세포를 24시간 동안 화합물에 노출시킨다. 24시간 후, 세포를 Promega 세포 배양 용해 완충액으로 약 30분 동안 용해시킨 후, 추출물의 루시페라제 활성을 96웰 포맷 루미노미터로 분석한다. 384웰 포맷에서, Steady-Glo(Promega) 또는 Steady-Lite(PerkinElmer)를 동일 용적의 시약을 각 웰에 존재하는 배지에 첨가하여 사용할 수 있다. 1OnM 덱사메타손 단독에 의해 유발된 활성을 100% 활성으로 설정한다. 길항제 활성을 덱사메타손 단독으로 처리된 샘플에 대해 화합물 처리에 반응하는 덱사메타손 유발된 활성의 감소율로 계산된다. 결과를 1OnM 덱사메타손 활성의 억제율(%)로서 또는 1OnM 덱사메타손 활성의 배수로서 표현한다. 이러한 전사활성 분석을 작용제 및 길항제 모드로 수행하여 상이한 활성을 확인할 수 있다.
시험 화합물의 활성을 300nM 덱사메타손으로 수득한 활성에 대해 E최대로 계산한다. 시험 화합물의 활성을 300nM DEX로 수득한 활성에 대해 E최대로 계산한다. 본 발명의 예시된 조직 선택성 글루코코르티코이드 수용체 조절제는 당해 분석에서 5% 초과 100% 미만의 작용제 활성을 나타내고, 최대 전사활성화 활성은 최대 전사억제 활성보다 낮다.
화합물의 작용(action)을 또한 길항제 모드(Anti-GRAMMER)로 시험하고, 여기서, 세포는 10nM DEX와 같은 작용제(agonist)를 함유하는 배지로 처리되며, 작용제에 의한 제제의 활성화 억제 능력을 측정한다.
전사억제 분석(GITAR)
당해 분석은 시험 화합물이 사람 GR을 자연 발현하는 사람 골수단핵구성 백혈병 세포주인 U937 세포에서의 TNFα-β-락타마제 정보제공 유전자로부터의 전사를 억제하는 능력을 평가한다. 분석은 정보제공 유전자에 연결된 TNFa 프로모터의 화합물 의존성 억제를 측정한다.
TNF-α 프로모터 유도 β-락타마제로 안정하게 형질감염된 사람 U937 세포를 당해 분석을 위해 사용한다. U937 세포는 내인성 글루코코르티코이드 수용체(GR)를 함유한다. 세포를 25mM HEPES, 10% FBS, 2mM L-글루타민, 1mM 나트륨 피루베이트, 25㎍/㎖ 겐타마이신(Gibco Cat#l 5710-064), 1:1000 2-머캅토에탄올(Gibco Cat#21985-023) 및 0.8mg/㎖ G418(Gibco Cat#10131-027)를 함유하는 RPMI 1640 성장 배지(Gibco Cat#l 1875-093)에 유지시킨다. 플라스크 속의 세포 밀도는 수거시 약 1×106 내지 3×106/㎖일 필요가 있다. 통상적으로, 세포를 분석 3일 전에 1.2×105 내지 1.4×105/㎖(1:10)로 분할한다. 세포 50,000개/웰을 분석 당일에 96웰 흑색벽 플레이트에 플레이팅시킨다. 시험 화합물을 10㎕/웰 가하고, 세포를 37℃에서 30 내지 45분 동안 항온배양한다. 화합물을 분석하기 위해, 먼저 1mM로 될 때까지 DMSO에서 1:10로 희석시킨 후, 1O× 원액으로 될 때까지 배지에서 1:100으로 추가로 희석시켜 세포에 가한다. 50ng/㎖ PMA(Sigma, cat# P8139) 10㎕/웰을 최종 농도 5ng/㎖로 가하고, 1㎍/㎖ LPS(Sigma, cat# L4130) 10㎕/웰을 최종 농도 100ng/㎖로 가한다. 세포를 37℃에서 밤새 약 18시간 동안 항온배양한다. PMA를 DMSO 중의 100㎍/㎖ 원액으로 동결시킨 상태로 저장한다. 10㎍/㎖의 작업 원액용으로 DMSO를 1:10으로 희석시키고, -2℃에서 저장한다. 분석하기 위해, 10㎍/㎖ 작업 원액을 1:200로 배지에서 희석시켜 1O×용액(50ng/㎖)을 제조한다. 동결된 LPS를 PBS 1mg/㎖에 저장하고, 1:1000로 배지에서 희석시켜 분석용 1O×(1㎍/㎖) 용액을 제조한다. 6×로딩 완충액(CCF2-AM) 20㎕/웰을 첨가하고, 실온에서 70 내지 90분 동안 항온배양한다. 제조자가 제안하는 프로토콜에 따라 CytoFluor II Plate Reader로 플레이트를 판독한다. 10OnM 덱사메타손 단독으로 억제된 활성을 100% 활성으로 설정한다.
마이크로어레이 분석
당해 분석은 시험 화합물이 A549, HeLa 또는 U937 세포를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 각종 유형의 세포에서 내인적으로 발현된 유전자의 전사를 조절하는 능력을 평가한다. 모든 세포 배양 시약을 인비트로겐 라이프 테크(Invitrogen Life Tech)(Carlsbad CA)로부터 입수한다. A549 세포를 10% FBS가 추가된 페놀 레드가 부재한 DMEM/F12 배지에서 성장시켰다. 세포를 37℃에서 5% CO2로 성장시켰다. RNeasy Kit(Qiagen Corp, Valencia CA.)를 사용하여, 전체 RNA를 추출하고, 24시간 동안 완전 활성 용량으로 상이한 GC 화합물로 처리된 A549 세포로부터 정제하였다. 이들 세포는 대량의 GR을 발현하고 GC 처리에 매우 반응성이다. 모든 샘플을 비히클로 처리된 세포와 비교하였다. 23,000개 유전자의 발현 수준을 에질리언트 테크놀로지스 인코포레이티드(Agilent Technologies, Inc.)로부터 구입한 올리고뉴클레이티드 마이크로어레이를 사용하여 측정하였다. 역전 형광체를 사용하여 한쌍의 마이크로어레이에서 각각을 비교하였다. 미국 특허 제6,351,712호에 기재된 방법에 따라 미처리 화상 강도 데이터를 처리하였다. 당해 방법을 염료로 인한 오차를 제거하고 각각의 유전자와 각각의 샘플 쌍에 대한 로제타 확률(p) 및 배수 변화값을 유도하기 위해 사용하였다. 또한, 각각의 유전자에 대해 ANOVA 모델을 오차 추정치를 유도하기 위한 모든 처리를 거치도록 구성하였다. 발현 차를 평가하기 위한 p 값은 Lonnstedt 및 Speed(2002)에 의해 개발되고 Smyth(2003)에 의해 확대된 Bayesian 조절 t-시험을 사용하여 계산되었다. 유전자가 다음과 같은 2개의 기준을 충족시키는 경우, 당해 유전자는 특정 비교시 상이하게 발현하는 것으로 단언한다.
1. 처리물들 중 적어도 하나에서 p 값이 0.1 미만이어야 하고, 로제타 배수 변화값이 1.4 초과해야 한다.
2. ANOVA p 값이 고려되는 대조군에서 0.01 미만이어야 하고, 배수 변화값이 2 초과이어야 한다.
생체내 염증 분석
온전한 성체(6월령) 암컷 스프라그-돌리 래트를 당해 옥사졸론(OX) 접촉성 피부염 모델에 사용한다. 래트를 0일에 OX로 복부에 감작시켰다. 7일 및 9일째에 무작위로 선택된 귀에 OX를 (매번 동일한 귀에) 투여하였고, 나머지 귀는 비히클로 처리하였다. 1일 처리를 7일 째에 개시하였고 상이한 용량의 시험 화합물 및 1.3mpk 6-메틸프레드니솔론 또는 0.1mpk DEX를 양성 대조군으로서 사용하여 7일 동안 계속하였다. 양쪽 귀의 두께를 11일 및 14일째 측정한다. 14일째에 부검을 실시한다. 래트의 체중을 먼저 잰 후, 거의 죽을 때까지 CO2 실에서 마취시킨다. 심장을 뚫어 대략 5ml의 전혈을 수득한다. 래트에 대해 죽음 및 완결의 특정 징후를 시험한다. 조직을 고도로 양식화된 방식으로 절제한다. "a) 옥사잘론으로 유발된 귀 염증 억제, b) 혈청 인슐린 증가, c) 혈청 ACTH 감소, d) 비장 중량 감소, e) 피부 두께 감소, f) 체중 감소, g) 뼈에 대한 네가티브 글루코코르티코이드 효과에 잠재적으로 관계된 뼈 관련 유전자 발현 증가, e) 피부 염증, 피부 박화, 근육 위축 및 간에서의 글루코스 대사와 상관관계 있는 분자 마커의 변화"의 종말점을 평가하였다. 모든 혈액 샘플을 1330 내지 1530시간 사이에, 최종 화합물 처리한 지 약 4 내지 5시간이 지난 후에 수거하였다.
당해 분석의 1차 데이터는 좌우 귀 두께이다. 귀사이의 두께 차(etd)를 염증 수준을 추정하기 위해 사용하고, 화합물의 유효성을 이들이 염증 있는 귀의 두께 증가율을 감소시키는 능력에 의해 측정한다. 래트 피부 두께, 비장 중량, 혈청 인슐린 뿐만 아니라 피부 염증, 피부 위축, 근육 위축 및 간에서의 글루코스 대사에서 분자 마커의 발현에 대한 gcs의 작용을 측정한다. 데이터를 anova 및 fisher plsd post-hoc 시험으로 분석하여 그룹간 차이를 확인한다.
결과
표 1에 제시한 화합물은 결합, GRAMMER 및 GITAR 분석으로 시험되었고 우수한 활성 프로파일을 입증하였다. 표 1에 제시된 화합물은 30OnM 미만으로 GRAMMER 분석에서 최대 활성이 60% 미만이고, GITAR분석에서 최대 활성이 40 내지 80%을 수반함으로써 GRAMMER 및 GITAR 분석(내곡점 IP로 측정)에서 효능을 갖는다.
상기한 활성 범위의 화합물은 임상전 모델에서 입증된 바와 같이 부작용을 감소시킬 수 있기 때문에 보다 완전한 작용제(더 높은 E최대)에 대한 잠재적 향상을 설명한다. 상기 범위의 활성을 갖는 화합물들 중에서, 당뇨병 및 글루코스불내성, 피부 및 근육 위축증, 안압, 골 분해 및 고혈압의 부작용을 나타내는 상이한 동물 모델에서 상이한 선택도 프로파일이 관찰될 수 있다. 표 1에 제시된 화합물은 이러한 선택도에 대한 잠재력을 입증하거나 이를 갖는다.
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추가로, 표 1에 기재된 화합물과 구조적으로 가장 근접하게 관련된, 특허 문헌에 이미 기재된 화합물은 상기한 바와 같은 우수한 활성 프로파일을 갖지 않는다. 이들 화합물에 대한 데이터를 표 2에 기재한다. 데이터를 직접 비교하면 알 수 있는 바와 같이, 표 1의 화합물은 표 2의 화합물에 비해 이례적으로 우수한 활성 프로파일을 갖는다.
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Claims (7)

  1. 다음의 그룹으로부터 선택된 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
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  2. 제1항에 따르는 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 병용하여 포함하는, 약제학적 조성물.
  3. 글루코코르티코이드 수용체 매개된 질환 또는 상태의 치료를 요하는 포유류 환자에게 제1항에 따르는 화합물을 글루코코르티코이드 수용체 매개된 질환 또는 상태의 치료에 유효한 양으로 투여함을 포함하는, 글루코코르티코이드 수용체 매개된 질환 또는 상태의 치료를 요하는 포유류 환자의 글루코코르티코이드 수용체 매개된 질환 또는 상태의 치료방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드 수용체 매개된 질환 또는 상태가, 조직 거부, 백혈병, 림프종, 쿠싱 증후군, 급성 부신 기능부전, 선천성 부신 과형성증, 류마티스열, 결절성 다발성 동맥염, 육아종성 다발동맥염, 골수세포주의 억제, 면역 증식/아폽토시스, HPA 축 억제 및 조절, 고코르티솔혈증, 뇌졸중 및 척수 손상, 고칼슐혈증, 고혈당증, 급성 부신 기능부전, 만성 1차 부신 기능부전, 2차 부신 기능부전, 선천성 부신 과형성증, 뇌부종, 저혈소판증, 리틀 증후군, 비만, 대사 증후군, 염증성 장 질환, 전신 홍반 루푸스, 결절성 다발성 동맥염, 베게너 육아종증, 거대세포 동맥염, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 포도막염, 고초열, 알레르기성 비염, 두드러기, 혈관신경성 부종, 만성 폐쇄폐병, 천식, 건염, 윤활낭염, 크론병, 궤양대장염, 만성 자가면역성 활성 간염, 장기 이식, 간염, 경화증, 염증성 탈모증, 지방층염, 건선, 원판상 홍반 루푸스, 염증성 낭종, 아토 피 피부염, 괴저성 농피증, 심상성 천포창, 수포성 유천포창, 전신 홍반 루푸스, 피부근육염, 임신성 포진, 호산구성 근막염, 재발성 다발연골염, 염증성 혈관염, 사르코이드증, 스위트병(Sweet's disease), I형 반응성 나병, 모세혈관증, 접촉 피부염, 아토피성 피부염, 편평태선, 탈락 피부염, 결절성 홍반, 여드름, 다모증, 독성 표피 괴사용해, 다형홍반, 피부 T세포 림프종, 사람 면역결핍 바이러스(HIV), 세포 아폽토시스, 암, 카포시 육종, 색소성 망막염, 인지 수행, 기억 및 학습 증진, 우울증, 중독, 기분 장애, 만성 피로 증후군, 정신분열증, 수면 장애 및 불안으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  5. 제3항에 있어서, 상기 글루코코르티코이드 수용체 매개된 질환 또는 상태가 조직 거부, 쿠싱 증후군, 염증성 장 질환, 전신성 홍반 루푸스, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염, 건초열, 알레르기성 비염, 천식, 기관 이식, 염증성 탈모증, 건선, 원판상 홍반성 루푸스 및 우울증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  6. 포유류에게 제1항에 따르는 화합물을 글루코코르티코이드 수용체의 조절에 유효한 양으로 투여함을 포함하는, 포유류의 글리코코르티코이드 수용체의 활성화, 억제, 작용(agonism) 및 길항작용을 선택적으로 조절하는 방법.
  7. 유효량의 제1항에 따르는 화합물을 포유류에게 투여함을 포함하는, 포유류의 글루코코르티코이드 수용체를 부분적으로 또는 완전히 길항하거나 억제하거나 작용(agonizing)시키거나 조절하는 방법.
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