CN101528707B - 用作糖皮质激素受体配体的2-[1-苯基-5-羟基或甲氧基-4α-甲基-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基苯基衍生物 - Google Patents

用作糖皮质激素受体配体的2-[1-苯基-5-羟基或甲氧基-4α-甲基-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基苯基衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于治疗各种自体免疫和炎性疾病的作为糖皮质激素受体配体的式I的2-[1-苯基-5-羟基或甲氧基-4α-甲基-六氢环戊[f]吲唑-5-基]乙基苯基衍生物。本发明还包括药物组合物和使用方法。

Description

用作糖皮质激素受体配体的2-[1-苯基-5-羟基或甲氧基-4α-甲基-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基苯基衍生物
发明背景
胞内受体(IR’s)是一类参与基因表达调节的结构上相关的蛋白。类固醇激素受体是该超家族的一个亚组，它的天然配体通常包括内源性类固醇如雌二醇、黄体酮和皮质醇。这些受体的人造配体在人体健康中发挥重要作用，在这些受体当中，糖皮质激素受体在调节人体生理和免疫应答中具有重要作用。与糖皮质激素受体相互作用的类固醇已经显示是有效的抗炎剂，尽管与其它类固醇激素受体如盐皮质激素、黄体酮和雄激素受体的交叉反应性能够导致成问题的辅助药理作用。
糖皮质激素受体的反式激活与反式阻抑的分离被认为是改善与类固醇治疗有关的副作用特征的一种途径。GR调节剂如类固醇的有益的抗炎活性被认为通过反式阻抑编码促炎细胞因子、粘附分子和酶的基因来产生。与这种药剂有关的许多不希望有的副作用被认为通过基因转录的反式激活或者诱导来发生，导致稳态内分泌功能的下游干扰。这些受影响的代谢过程的一些包括诱导糖异生、诱导氨基酸降解、骨质疏松、HPA轴的抑制、诱导继发性肾上腺抑制、电解质浓度的改变、酯类代谢的改变、生长延缓、破坏伤口愈合和皮肤变薄。与反式阻抑和反式激活有关的GR的弱、部分和完全激动作用，包括与反式激活有关的受体的潜在拮抗作用，可以应用于治疗炎性疾病和自体免疫疾病，例如类风湿性关节炎和哮喘。关于最近的综述，参见：(a)Recent Advances in Glucocorticoid Receptor Action；Cato，A.C.B.，Schacke，H.，Asadullah，K.，Eds.；Springer-Verlag：Berlin-Heidelberg，Germany，2002.(b)Coghlan，M.J.；Elmore，S.W.；Kym，P.R.；Kort，M.E.在Annual Reports in Medicinal Chemistry；Doherty，A.M.，Hagmann，W.K.，Eds.；Academic Press：San Diego，CA，USA，2002；第37卷，第17章，第167-176页中。
糖皮质激素受体调节剂被描述在WO2003/061651、WO2003/086294、WO2004/026248、WO2004/075840和WO2004093805中。本发明的目的是发现调节糖皮质激素受体的新型化合物。本发明的另一个目的是发现具有优异的反式激活和反式阻抑活性特征的新型糖皮质激素受体调节剂。据信，这些化合物具有有效的抗炎和免疫抑制活性，并且关于副作用、效力、毒性和/或代谢优于目前的类固醇治疗剂。
发明概述
本发明针对作为糖皮质激素受体配体的2-[1-苯基-5-羟基或甲氧基-4α-甲基-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基苯基衍生物，其可以用于治疗各种自体免疫和炎性疾病。本发明还包括药物组合物和使用方法。
发明详述
本发明包括式I的一类化合物：
Figure GSB00000720325600021
或其药物上可以接受的盐，其中：
是任选的双键；
A和B独立地选自H和F；
C、D和E独立地选自H、F、-CH3和-CF3；
F选自键、-C(R1)(R2)-和-C(R1)(R2)-C(R3)(R4)-；
G选自-CN、-OH、-O-C(O)-N(R)(R)、-O-C(O)-O-R、-C(O)-R、-C(O)-O-R、-NRR、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、-C(Ra)(Rb)-N(R)(R)、-C(O)-N(R)(R)、-C(O)-N(R)-C(Ra)(Rb)-R、-C(O)-N(R)-C(Ra)(Rb)-C(O)-OR、-C(O)-N(R)-C(Ra)(Rb)-C(O)-NRR、-N(R)-C(O)-R、-N(R)-C(O)-OR、-N(R)-C(O)-N(R)(R)、-N(R)-S(O)n-X、-S(O)n-N(R)(R)、-N(R)-S(O)n-N(R)(R)和-S(O)n-X，其中n是0、1或2；
各R独立地选自H、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C1-8烷氧基和C3-6环烷基-C1-4烷基-，以及
连接于相同氮原子的两个R基团可以与它们所连接的氮原子连在一起，形成3至7元单环，所述环任选被氧代取代，所述环任选进一步被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基中的取代基取代；
X选自H、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C1-8烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、k是0、1或2的-CH2-S(O)k-CH3、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基；
R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和羟基，R1和R2可以与它们所连接的碳原子连在一起，形成3至6元单环；
Ra和Rb独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和羟基，或者Ra和Rb可以与它们所连接的碳原子连在一起，形成3至6元单环；以及
所述取代芳基和取代杂芳基分别是指各自被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-CN中的取代基取代的芳基和杂芳基。
在该类化合物中，本发明包括其中F是键和该任选的双键不存在的式I的第一亚类化合物。
在该第一亚类化合物中，本发明还包括一组其中G选自-C(O)-N(R)(R)，-C(O)-N(R)-C(Ra)(Rb)-R、-C(O)-N(R)-C(Ra)(Rb)-C(O)-OR和-C(O)-N(R)-C(Ra)(Rb)-C(O)-NRR的式I化合物。
在该第一亚类中，本发明还包括一组其中G是-S(O)n-N(R)(R)的式I化合物。
在该类化合物中，本发明还包括其中F是-C(R1)(R2)-和该任选的双键不存在的式I的第二亚类化合物。
在该第二亚类化合物中，本发明包括一组其中R1和R2是H的式I化合物。
在该第二亚类的该组中，本发明还包括一个亚组的其中G是-N(R)-S(O)n-X-的式I的化合物。
在该第二亚类的该组中，本发明还包括一个亚组的其中G是OH的式I化合物。
在该第二亚类的该组中，本发明还包括一个亚组的其中G是-C(O)-N(R)(R)的式I化合物。
在该类化合物中，本发明还包括其中A是F的第三亚类的式I化合物。
本发明还包括选自下述实施例1-164中的化合物或任何这些化合物的药物上可以接受的盐。
本发明的另一个实施方案包括一种含有式I的化合物结合药物上可以接受的载体的药物组合物。
本发明的另一个实施方案包括治疗需要治疗的哺乳动物患者中糖皮质激素受体介导的疾病或病症的方法，包括为患者给药治疗糖皮质激素受体介导的疾病或病症有效量的式I化合物。
在包括以上方法的该实施方案中，其中该糖皮质激素受体介导的疾病选自：组织排斥反应，白血病，淋巴瘤，库欣综合症(Cushing’ssyndrome)，急性肾上腺功能不全，先天性肾上腺增生症，风湿热，多发性结节性动脉炎，肉芽肿性多动脉炎，骨髓细胞系抑制，免疫增殖/凋亡，HPA轴抑制和调节，皮质醇过多症，中风和脊髓损伤，高钙血症，高血糖，急性肾上腺功能不全，慢性原发性肾上腺功能不全，继发性肾上腺功能不全，先天性肾上腺增生症，脑水肿，血小板减少，Little氏综合症，肥胖，代谢综合症，炎性肠病，系统性红斑狼疮，结节性多动脉炎(polyartitis nodosa)，韦格纳肉芽肿(Wegener’s)，颞动脉炎，类风湿性关节炎，幼年型类风湿性关节炎，眼色素层炎，枯草热，过敏性鼻炎，荨麻疹，急性血管神经性水肿，慢性阻塞性肺病，哮喘，腱炎，滑囊炎，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，自体免疫慢性活动型肝炎，器官移植，肝炎，肝硬化，炎性头皮脱发，脂膜炎，银屑病，盘状红斑狼疮，炎性囊肿(inflamed cysts)，特应性皮炎，坏疽性脓皮病，寻常天疱疮，大疱性类天疱疮(buflouspemphigoid)，系统性红斑狼疮，皮肌炎，妊娠疱疹，嗜酸细胞性筋膜炎(eosinophilic fasciitis)，复发性多软骨炎，炎性血管炎(inflammatory vasculitis)，结节病，Sweet病，I型反应性麻疯病，毛细血管瘤，接触性皮炎，特应性皮炎，扁平苔癣，剥脱性皮炎(exfoliative dermatitus)，结节性红斑，痤疮，多毛症，中毒性表皮坏死溶解，多形性红斑(erythema multiform)，皮肤T细胞淋巴瘤，人类免疫缺陷性病毒(HIV)，细胞凋亡，癌症，卡波西肉瘤(Kaposi’ssarcoma)，色素性视网膜炎，认知操作(cognitive performance)，学习记忆增强，抑郁症，成瘾，心境障碍，慢性疲劳综合症，精神分裂症，睡眠障碍和焦虑。
本发明的另一个实施方案包括选择性调节哺乳动物中糖皮质激素受体的激活、抑制、激动和拮抗效应的方法，该方法包括为哺乳动物给药调节糖皮质激素受体有效量的式I化合物。
下文公开的实施例的化合物用于举例说明本发明。
定义
除非另有规定，使用下列定义来描述本发明。
“烷基”以及具有前缀“alk”的其它基团如烷氧基、烷酰基是指可以为直链、支链或它们的结合的碳链。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基等。
“卤代烷基”表示以上定义的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素原子置换，最高达到可取代位置的最大数目。
“烯基”表示含有至少一个碳-碳双键的碳链，并且该碳链可以是直链、支链或它们的结合。烯基的实例包括乙烯基，烯丙基，异丙烯基，戊烯基，己烯基，庚烯基，1-丙烯基，2-丁烯基，2-甲基-2-丁烯基等。
“卤代烯基”表示以上定义的烯基，其中一个或多个氢原子被卤素原子置换，最高达到可取代位置的最大数目。
“炔基”表示含有至少一个碳-碳叁键的碳链，并且该碳链可以是直链、支链或它们的结合。炔基的实例包括乙炔基，炔丙基，3-甲基-1-戊炔基，2-庚炔基等。
“环烷基”表示具有指定碳原子数的单环、双环或三环饱和碳环。该术语还包括与芳基稠合的单环，其中连接点是在非芳族部分上。环烷基的实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，四氢萘基，十氢萘基、茚满基、金刚烷基等。
“芳基”表示仅含碳原子的单环或双环芳族环以及与单环环烷基或单环杂环基稠合的芳基，其中连接点是在芳族部分上。芳基的实例包括苯基，萘基，茚满基，茚基，四氢萘基，2，3-二氢苯并呋喃基，二氢苯并吡喃基，1，4-苯并二
Figure GSB00000720325600061
烷基等。
“杂芳基”表示含有至少一个选自N、O和S中的杂原子的单环或双环芳族环，其中各环均含有5-6个原子，以及与单环环烷基或单环杂环基稠合的杂芳基，其中连接点是在芳族部分上。杂芳基的例子包括吡咯基，异
Figure GSB00000720325600062
唑基，异噻唑基，吡唑基，吡啶基，
Figure GSB00000720325600063
唑基，二
Figure GSB00000720325600064
唑基，噻二唑基，噻唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，呋喃基，三嗪基，噻吩基，嘧啶基，哒嗪基，吡嗪基，苯并
Figure GSB00000720325600065
唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，呋喃并(2，3-b)吡啶基，喹啉基，吲哚基，异喹啉基等。
“杂环基”表示含有至少一个选自N、S和O中的杂原子的单环或二环的饱和环，所述各环均具有3-10原子，其中连接点可以是碳或氮，以及与芳基或杂芳基稠合的单环杂环，其中连接点是在非芳族部分上。“杂环基”的实例包括吡咯烷基，哌啶基，哌嗪基，咪唑烷基，2，3-二氢呋喃并(2，3-b)吡啶基，苯丙
Figure GSB00000720325600066
嗪基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，二氢吲哚基等。该术语还包括非芳族的部分不饱和单环，例如通过氮连接的2-或4-吡啶酮或N-取代-(1H，3H)-嘧啶-2，4-二酮(N-取代脲嘧啶)。
“卤素”的意思是F、Cl、Br和I。
缩写
下列缩写具有指定含义：
AIBN＝2，2’-偶氮二异丁腈
B.P.＝过氧化苯甲酰
Bn＝苄基
CCl4＝四氯化碳
D＝-O(CH2)3O-
DAST＝二乙胺三氟化硫
DCC＝二环己基碳化二亚胺
DCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺
DEAD＝偶氮二羧酸二乙基酯
DIBAL＝氢化二异丁基铝
DME＝乙二醇二甲基醚
DMAP＝4-(二甲基氨基)吡啶
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
Et3N＝三乙胺
LDA＝二异丙基胺化锂
m-CPBA＝间氯过苯甲酸
NBS＝N-溴琥珀酰亚胺
NSAID＝非甾族的抗炎药物
PCC＝氯铬酸吡啶
Figure GSB00000720325600071
PDC＝重铬酸吡啶
Figure GSB00000720325600072
Ph＝苯基
1，2-Ph＝1，2-亚苯基
Pyr＝亚吡啶基
Qn＝7-氯喹啉-2-基
RS  ＝-CH2SCH2CH2Ph
r.t.＝室温
rac.＝外消旋
THF＝四氢呋喃
THP＝四氢吡喃-2-基
烷基缩写
Me＝甲基
Et＝乙基
n-Pr＝正丙基
i-Pr＝异丙基
n-Bu＝正丁基
i-Bu＝异丁基
s-Bu＝仲丁基
t-Bu＝叔丁基
c-Pr＝环丙基
c-Bu＝环丁基
c-Pen＝环戊基
c-Hex＝环己基
旋光异构体-非对映异构体-几何异构体-互变异构体
式I或J的化合物含有一个或多个非对称中心，并且因此可以作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单一非对映异构体存在。本发明包括式I或J的化合物的所有这些异构体形式。
本文所述的一些化合物含有烯属双键，除非另有规定，否则包括E和Z两种几何异构体。
本文所述的一些化合物可以具有不同的氢连接点，称为互变异构体。这种实例可以是酮和它的烯醇形式，称为酮-烯醇互变异构体。单一互变异构体和它们的混合物包括在式I或J的化合物中。
式I或J的化合物可以例如通过从适合的溶剂如MeOH或EtOAc或它们的混合物中分级结晶分离为对映异构体的非对映异构体对。这样获得的对映异构体对可以通过常规方式，例如通过使用光学活性胺作为拆分剂或者用手性HPLC柱分离为单一的立体异构体。
可替换地，通式I或J的化合物的任何对映异构体可以通过使用已知构型的光学纯的起始原料或试剂的立体专一性合成来获得。
盐
术语“药物上可以接受的盐”是指由包括无机或有机碱和无机或有机酸在内的药物上可以接受的无毒碱或酸制备的盐。由无机碱获得的盐包括铝盐，铵盐，钙盐，铜盐，铁盐，亚铁盐，锂盐，镁盐，锰盐，亚锰盐，钾盐，钠盐，锌盐等。特别优选的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由药物上可以接受的有机无毒碱获得的盐包括伯、仲和叔胺、包括天然取代的胺在内的取代的胺、环胺和碱离子交换树脂的盐，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙基-氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡萄糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴明(hydrabamine)、异丙胺、赖氨酸、甲基-葡萄糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因(procaine)、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、三羟甲基氨基甲烷(tromethamine)等的盐。
当本发明的化合物是碱性的时，盐可以由包括无机酸和有机酸在内的药物上可以接受的无毒的酸制备。这种酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。尤其优选的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
剂量范围
应该理解的是，在这里使用的式I或J的化合物还包括药物上可以接受的盐。
式I或J的化合物的预防或治疗剂量的数量当然随着所要治疗的疾病的性质和严重程度以及特定的式I和J的化合物及其给药途径而改变。它还根据各种因素，包括年龄、体重、整体健康、性别、饮食、给药时间、排出速率、药物联合和个体患者的反应而改变。通常，日剂量为约0.001mg到约100mg/Kg体重的哺乳动物，优选0.01mg到约10mg/Kg。另一方面，在某些情况中，可能需要使用在这些界限之外的剂量。
与载体材料相结合生产单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的主体和给药的具体模式变化。例如，打算口服给药于人体的制剂可以含有约0.5mg到约5g的活性剂与适当量的载体材料，该载体材料可以是总组合物的约5到约95％。单位剂量通常含有约1mg到约2g的活性成分，典型地25mg、50mg、100mg、200mg、300mg、400mg、500mg、600mg、800mg或1000mg的活性成分。
药物组合物
为了治疗糖皮质激素受体介导的疾病，式I和J的化合物可以在含有常规无毒药物上可以接受的载体、助剂和辅料的单位剂量制剂中口服、局部给药、胃肠外给药、喷雾吸入或者直肠给药。在这里使用的术语胃肠外包括皮下、静脉内、肌内、胸骨内注射或输液技术。除了治疗恒温动物比如小鼠、大鼠、马、牛、绵羊、狗、猫等以外，本发明的化合物有效用于治疗人。
含有活性成分的药物组合物可以为适于口服使用的形式，例如片剂、锭剂、糖锭、溶液、水性或油性悬浮液、可分散性粉剂或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、糖浆剂或酏剂。设计用于口服的组合物可以根据药物组合物制造领域已知的任何方法来制备，这些组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、增香剂、着色剂和防腐剂中的试剂，以便提供优美而可口的药物制剂。片剂含有活性成分与适于制造片剂的无毒的药物上可以接受的赋型剂的混合物。这些赋型剂例如可以是惰性稀释剂，比如碳酸钙，碳酸钠，乳糖，磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如，玉米淀粉或藻酸；粘结剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯树胶，以及润滑剂，例如，硬脂酸镁，硬脂酸或滑石。所述片剂可以是无涂层的，或者可以通过已知的技术涂布，以延迟在胃肠道中的崩解和吸收，从而提高长期的持续作用。例如，可以使用延时材料例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们还可以通过在美国专利4,256,108；4,166,452；和4,265,874中所述的技术来涂布，以便形成控释用渗透治疗剂。
口服用的制剂还可以作为硬明胶胶囊提供，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合，或者作为软明胶胶囊提供，其中活性成分与水混溶性溶剂比如丙二醇、PEG和乙醇或油性介质如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水悬浮液含有活性材料与适合制造水悬浮液的赋型剂的混合物。这种赋型剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，藻酸钠，聚乙烯吡咯烷酮，黄芪胶和阿拉伯树胶；分散或润湿剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者氧化烯与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂族醇如十七氧化乙烯鲸蜡醇(heptadecaethyleneoxycetanol)的缩合产物，或者环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇获得的偏酯如聚氧化乙烯山梨糖醇一油酸酯的缩合产物，或环氧乙烷与由脂肪酸和己糖醇酸酐获得的偏酯如聚乙烯脱水山梨醇单油酸酯的缩合产物。该水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种增香剂以及一种或多种甜味剂，比如蔗糖，糖精或阿斯巴特。
油性悬浮液可以通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油，橄榄油，芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来配制。油性悬浮液还可以含有增稠剂如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可以添加如上所述的甜味剂和增香剂，以提供美味的口服制剂。可以通过添加抗氧化剂如抗坏血酸来保存这些组合物。
适于通过添加水制备水悬浮液的可分散性粉剂和颗粒提供了活性成分与分散或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物。适合的分散或润湿剂和悬浮剂的实例是以上提到的那些。还可以存在其它赋型剂，例如甜味剂、增香剂和着色剂。
本发明的药物组合物还能以水包油型乳液的形式存在。该油相可以是植物油(如橄榄油或花生油)或矿物油(例如液体石蜡)或它们的混合物。适合的乳化剂可以是天然存在的磷脂如黄豆，卵磷脂，源于脂肪酸和己糖醇酸酐的酯类或偏酯(例如脱水山梨醇单油酸酯)以及所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物比如聚氧化乙烯脱水山梨醇单油酸酯。该乳液还可以含有甜味剂和增香剂。
糖浆剂和酏剂可以用甜味剂，例如甘油、丙二醇，山梨糖醇或蔗糖来配制。这种制剂还可以含有缓和剂、防腐剂、增香剂和着色剂。该药物组合物可以是无菌的可注射的水性或油性悬浮液形式。该悬浮液可以根据已知的技术，通过使用上述提到的合适的分散或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌的可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外给药途径可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如作为在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的辅料和溶剂是水，林格氏溶液(Ringer’s solution)和等渗氯化钠溶液。还可以使用助溶剂比如乙醇、丙二醇或聚乙二醇。另外，无菌的非挥发油通常作为溶剂或悬浮介质来使用。为此目的，可以使用的任何温和的非挥发油包括合成的甘油一酯或甘油二酯。另外，脂肪酸比如油酸可用于制备注射剂。
式I和J的化合物还可以栓剂的形式给药，用于该药物的直肠给药。这些组合物能够通过将药物与在环境温度下为固体但在直肠温度下为液体并因此在直肠中熔化而释放药物的合适无刺激性的赋形剂混合来制备。此类材料是可可脂和聚乙二醇。
对于局部使用，采用含有式I和J化合物的霜剂、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液等。(对于本申请来说，局部应用应该包括漱剂和漱口剂。)局部用制剂通常可以包括药物载体、助溶剂、乳化剂、渗透增强剂、防腐体系和润肤剂。
对于溶解度差的本发明化合物，可以采用下列制剂技术：含有表面活性剂/聚合物的普通固体，固态分散体(喷雾剂干燥或热熔挤出)，充液胶囊或纳米研磨(nanomilled)制剂。这些技术在本领域中是已知的。
功用
式I和J化合物调节糖皮质激素受体的能力使得它们能够用于治疗、预防或逆转各种炎性和自体免疫病的进展。因此，本发明的化合物可用于治疗、预防或改善下列疾病：炎症，组织排斥反应，自体免疫，各种恶性疾病，例如白血病和淋巴瘤，库欣综合症，急性肾上腺功能不全，先天性肾上腺增生症，风湿热，多发性结节性动脉炎，肉芽肿性多动脉炎，骨髓细胞系抑制，免疫的增殖/凋亡，HPA轴抑制和调节，皮质醇过多症，中风和脊髓损伤，高钙血症，高血糖，急性肾上腺功能不全，慢性原发性肾上腺功能不全，继发性肾上腺功能不全，先天性肾上腺增生症，脑水肿，血小板减少，Little氏综合症，高血压，心脏心律不齐，肥胖和代谢综合症。
本发明的化合物还可以用于治疗、预防或逆转涉及全身性炎症的疾病状态的进展，例如炎性肠病，系统性红斑狼疮，结节性多动脉炎，韦格纳肉芽肿，颞动脉炎，类风湿性关节炎，幼年型类风湿性关节炎，眼色素层炎，枯草热，过敏性鼻炎，荨麻疹，急性血管神经性水肿，慢性阻塞性肺病，哮喘，腱炎，滑囊炎，克罗恩氏病，应急和急迫性相关尿失禁(stress and urge related urinary incontinence)，年龄相关肌肉减少症，溃疡性结肠炎，自体免疫慢性活动型肝炎，移植器官排斥反应，器官移植排斥反应的预防，肝炎和肝硬化。
本发明的化合物可用于治疗、预防或逆转各种局部疾病的进展，例如炎性头皮脱发，脂膜炎，银屑病，盘状红斑狼疮，炎性囊肿，特应性皮炎，坏疽性脓皮病，寻常天疱疮，大疱性类天疱疮，系统性红斑狼疮，皮肌炎，妊娠疱疹，嗜酸细胞性筋膜炎，复发性多软骨炎，炎性血管炎炎，结节病，Sweet病，I型反应性麻疯病，毛细血管瘤，接触性皮炎，特应性皮炎，扁平苔癣，剥脱性皮炎，结节性红斑，痤疮，多毛症，中毒性表皮坏死溶解，多形性红斑，皮肤T细胞淋巴瘤，赘生物，精神病的HPA轴失调，精神分裂症，双极性障碍，精神病的重度抑郁，创伤后综合症。
本发明的化合物还可用于治疗、预防或逆转与人类免疫缺陷性病毒(HIV)、细胞凋亡和癌症(包括但不限于卡波西肉瘤)、免疫系统活化和调节、炎症反应的脱敏，IIL-1表达、自然杀伤细胞发育、淋巴细胞性白血病和色素性视网膜炎治疗有关的疾病状态的进展。认知和行为过程也易受糖皮质激素治疗的影响，其中拮抗剂可潜在地用于治疗诸如认知操作之类的过程、学习记忆增强、抑郁症、成瘾、心境障碍、慢性疲劳综合症、群集性头痛的预防、精神分裂症、中风、睡眠障碍和焦虑。
本发明的化合物还可用于治疗结节病，淋巴组织、脾和肝脏增大的疾病，滤泡性B细胞淋巴瘤，皮肤的慢性恶性T细胞淋巴瘤，皮肤淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，弥漫性的大B细胞淋巴瘤，白血病型-急性淋巴细胞性白血病，白血病型-慢性淋巴细胞白血病，癌症的血钙增高，甲状腺炎症，由雄性激素过量分泌引起的疾病，阿狄森氏病(addison’s disease)，哮喘，哮喘的恶化，肾上腺功能降低，由于痛风导致的关节炎症，身体有针对自身的免疫应答的疾病，自身抗体导致的红细胞破坏，白血球在肺部的浸润，克罗恩氏病，炎性肠病，不明原因的遗传型渐进性贫血，年轻红细胞减少性贫血(anemia from toofew young red blood cells)，不明原因的血小板计数低和出血，由于疾病或药物导致的血小板减少，多发性硬化，具有风湿热的心脏炎症，由于过敏导致的鼻炎症，声带肿胀，铍中毒，肾病综合症，特应性皮炎，接触性皮炎，以起泡为标志的慢性炎性皮肤病，起泡皮肤病，多形性红斑，具有掉皮的皮疹，与关节炎有关的银屑病，银屑病，皮肤病，系统性红斑狼疮，弥漫增生型狼疮性肾炎-一种肾脏疾病，全身皮肤和肌肉的炎症，类风湿性关节炎，儿童和青少年的关节炎疾病、引起骨骼疼痛与僵硬的风湿性疾病，肘和周围组织的炎症，肌肉或骨骼疾病，巨大荨麻疹，药物引起的过敏，身体的移植器官的排斥反应，移植排斥反应的预防，引起血清病的过敏，引起关节炎、尿道炎和眼睑炎症的疾病，结节病的血钙增高，扩散到身体另一部分的乳腺癌，多发性骨髓瘤，与慢性淋巴细胞性白血病有关的纯红细胞发育不全，血管形成的肿瘤，乳腺癌，前列腺癌症，可能包括急性关节炎发作的关节病，婴儿的短暂肌肉痉挛，群集性头痛预防，脸一侧的麻痹，重症肌无力，风湿热，心包层或心包的炎症，心脏炎症，结节性动脉周围炎，颞部区域(temple area)动脉炎症，血管炎，鼻息肉，阻塞性肺病，口溃疡，小肠消化和吸收食物障碍，类似起泡的一组皮肤病，肩部、颈部和骨盆的肌肉疼痛和僵硬，身体数根软骨炎症，由于癌症导致的发烧，心脏移植排斥反应的预防以及肺移植排斥反应的预防。
优选地，本发明的化合物可用于治疗下述疾病。
1.过敏疾病
对常规治疗的大量试验不反应的严重或失能性过敏疾病的控制；季节性或长期的过敏性鼻炎；支气管性哮喘；接触性皮炎；特应性皮炎；血清病；和药物超敏性反应。
2.风湿病
作为在下列疾病的急性事件或加剧过程中短期给药的辅助治疗：牛皮癣关节炎；包括幼年型类风湿性关节炎的类风湿性关节炎(所选择病例可能需要低剂量维持治疗)；强直性脊柱炎；急性和亚急性的滑囊炎；急性的非特异性的腱鞘炎；急性痛风性关节炎；外伤后的骨关节炎；骨关节炎的滑膜炎；和上髁炎。
3.皮肤病
天疱疮；大疱性疱疹样皮炎；严重的多形性红斑(斯-约二氏综合症(Stevens-Johnson syndrome))；剥脱性皮炎；蕈样肉芽肿病；严重的银屑病；和严重的皮下脂溢性皮炎。
4.眼科疾病
牵涉眼睛及其附属器官的严重的急性的和慢性过敏和炎性过程，例如：过敏结膜炎；角膜炎；过敏性角膜吻合口溃疡；眼部带状疱疹；虹膜炎和虹膜睫状体炎；脉络膜视网膜炎；前段炎症；弥漫性的后葡萄膜炎和脉络膜炎；视神经炎；和交感性眼炎。
5.内分泌疾病
原发性或继发性肾上腺皮质功能不全；先天性肾上腺增生症；非化脓性甲状腺炎；和与癌症有关的高钙血症。
6.呼吸系统疾病
有症状的结节病；不能通过其它方式控制的吕弗勒氏嗜曙红细胞增多(Loffler′s syndrome)；铍中毒；适当的抗结核的化疗同时伴有的暴发性的或弥散性肺结核；和吸入性肺炎。
7.血液病
成年人特发性血小板减少性紫癜；成年人继发性血小板减少；获得性(自体免疫)溶血性贫血；成红细胞减少症(RBC贫血)；和先天性(红细胞)再生不良性贫血。
8.肿瘤病
用于姑息性控制：成年人白血病和淋巴瘤；和儿童急性白血病。
用于治疗多种肿瘤病比如脑癌，骨癌，皮肤基底细胞癌，腺癌，唇癌，口腔癌，食管癌，小肠癌，胃癌，结肠癌，直肠癌，肝癌，膀胱癌，胰腺癌，卵巢癌，子宫颈癌，肺癌，乳腺癌，头颈部癌症，皮肤癌，前列腺癌，胆囊癌，甲状腺癌和肾细胞癌。
9.水肿
用于自发型或由于红斑狼疮导致的没有尿毒症的肾病综合症的诱发利尿或缓解蛋白尿。式I和J的化合物可用于治疗具有各种原因引起的脑水肿的患者。它还可以用于继发于脑肿瘤的颅内压升高的病人的术前准备，还可用于减轻不能手术或复发性的脑肿瘤的患者，以及控制与神经外科有关的脑水肿。具有由于颅脑损伤或假性脑瘤导致的脑水肿的一些病人还可以从式I和J的化合物的治疗中受益。
10.胃肠疾病
在溃疡性结肠炎和局限性回肠炎疾病的临界期。
11.其它
具有适当的抗结核化疗同时伴有的蛛网膜下腔阻塞或即将发生的阻塞的结核性脑膜炎；具有神经或心肌牵连的旋毛虫病；系统性红斑狼疮和急性的风湿性心脏炎的所选择病例的加剧期或作为维持治疗；与用于控制顺铂和非顺铂呕吐原性化疗相关的恶心和呕吐昂丹司琼(ondansteron)结合。
本发明的化合物还可用于治疗或预防高血压、血管的炎症、尿失禁和多发性硬化。
12.CNS疾病
用于治疗精神病的HPA轴失调，精神分裂症，双极性病症，精神病的重度抑郁症和创伤后综合症。
联合治疗
本发明还包括治疗糖皮质激素受体介导的疾病的方法，该方法包括将式I或J的化合物和一种或多种其它作用剂共同给药于需要这种治疗的患者。用于治疗或预防哮喘或慢性阻塞性肺病，式I或J的化合物可以与一种或多种选自下列之中的药剂结合：β受体-激动剂(例如，沙美特罗)，茶碱，抗胆碱能药(例如，颠茄碱和溴化异丙托品)，色甘酸，奈多罗米和白细胞三烯修饰剂(例如，孟鲁司特)。为了治疗或预防炎症，式I或J的化合物可以与选自下列的一种或多种结合：水杨酸类，包括乙酰水杨酸，非甾族的抗炎药物，包括消炎痛，舒林酸，甲芬那酸，甲氯芬那酸，托灭酸，四苯酰吡咯乙酸，酮咯酸，双氯芬酸，布洛芬，萘普生，非诺洛芬，酮洛芬，氟比洛芬和奥沙普秦，肿瘤坏死因子抑制剂，包括依那西普和英夫利昔单抗，IL-1受体拮抗剂，细胞毒或免疫抑制药物，包括氨甲喋呤，来氟米特，硫唑嘌呤和环孢菌素，金化合物，羟氯奎或水杨酸偶氮磺胺吡啶，青霉胺，达布非酮和ρ38激酶抑制剂。式I或J的化合物还可以与双膦酸盐(bisphonates)如阿仑膦酸盐、SERM(选择性的雌激素受体调节剂)或组织蛋白酶k抑制剂结合使用以治疗糖皮质激素介导的疾病，同时引起骨质减少症或骨质疏松症。式I或J的化合物还可以与骨合成代谢剂如PTH、雄性激素、SARM(选择性的雄激素受体调节剂)结合使用，以治疗糖皮质激素介导的疾病和同时诱发骨损失，如由骨质减少症或骨质疏松症所显示的。
式I或J的化合物还可以与用于治疗年龄相关肌肉减少症或恶病质的药物结合使用以治疗糖皮质激素介导的疾病，同时抑制肌肉损失、肌肉减少症和脆弱性(frality)。
合成方法和实施例
本发明的化合物可以通过按照以下一般合成路线来合成。
Figure GSB00000720325600171
现在通过以下非限制性实施例来说明本发明，其中，除非另有规定：
(i)所有操作都在室温或环境温度下进行，即在18-25℃的温度范围内；
(ii)使用旋转蒸发仪在减压(600-4000帕斯卡：4.5-30mm Hg)一级至多60℃的浴温下进行溶剂的蒸发；
(iii)通过薄层色谱法(TLC)跟踪反应的过程，反应时间仅为了举例说明的目的而给出；
(iv)熔点未校准，d’表示分解；所给出的熔点是对根据需要制备的材料所获得的那些；多晶型可以导致在一些制备中具有不同熔点的材料的分离；
(v)通过至少一种下列技术来确定所有最终产物的结构和纯度：TLC、质谱法、核磁共振(NMR)谱法或微量分析数据；
(vi)收率仅为了举例说明的目的而给出；
(vii)所给出的NMR数据为主要诊断质子的δ值的形式，以相对于内部参照四甲基硅烷(TMS)的百万分率(ppm)给出，使用指定溶剂在500MHz或600MHz下测定；用于信号形状的常用缩写为：s.单峰；d.双重峰；t.三重峰；br.宽峰等；另外，“Ar”表示芳族信号；
(viii)化学符号具有通常含义：使用下列缩写：v(体积)，w(重量)，b.p.(沸点)，m.p.(熔点)，L(升)，mL(毫升)，g(克)，mg(毫克)，mol(摩尔)，mmol(毫摩尔)，eq(当量)。
实施例1
2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酸的合成
Figure GSB00000720325600181
(1S，7αS)-1-羟基-7α-甲基-1-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-1，2，3，6，7，7α-六氢-5H-茚-5-酮(1-2)
在-78℃下，将nBuLi(27.4mL，68.5mmol)在己烷中的2.5M溶液滴加到三甲基甲硅烷基乙炔(9.84mL，68.5mmol)在THF中的溶液中，在-78℃下搅拌所得溶液30分钟，然后添加Hajos-Parrish酮(参见Organic Syntheses，Coll.第7卷第363页；第63卷第26页)(1-1，7.5g，45.7mmol)在THF(90mL)中的溶液，再将所得溶液在-78℃下搅拌30分钟。用饱和KH2PO4水溶液猝灭该反应，用EtOAc(×3)萃取粗产物。用无水MgSO4干燥合并的有机萃取物，在真空中除去溶剂。通过急骤层析法用120g硅胶提纯，用0-55％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得9.4g、80％的白色固体1-2。
MS(ESI)：m/z＝263.25(MH+)。
(3R，3αS)-3-羟基-3α-甲基-6-氧代-3-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2，3，3α，4，5，6-六氢-1H-茚-5-甲醛(1-3)
在-78℃下，将二异丙基胺化锂单(四氢呋喃)在环己烷(121mL，182mmol)中的1.5M溶液添加到1-2(9.54g，36.4mmol)在THF(400mL)中的溶液中，将所得溶液在该温度下搅拌1小时，获得浓稠的悬浮液。用大约15分钟滴加甲酸甲酯(22.6mL，364mmol)，将所得悬浮液在-78℃下搅拌5小时。在-78℃下用1M HCl水溶液猝灭反应，检查含水层，确定它是酸性的。用EtOAc(×3)萃取该粗产物，用无水MgSO4干燥合并的有机萃取物，在真空下除去溶剂，获得粗产物1-3(78％纯度)，它在下一步中不用提纯而直接使用。
MS(ESI)：m/z＝291.18(MH+)。
(3S，3αS)-3-乙炔基-3-羟基-3α-甲基-6-氧代-2，3，3α，4，5，6-六氢-1H-茚-5-甲醛(1-5)
将K2CO3(5.03g，72.8mmol)加入到粗产物1-4在MeOH(300mL)中的溶液中，将所得悬浮液在环境温度下搅拌90分钟。真空脱除MeOH，将1M HCl水溶液加入到该残留物中，用EtOAc(×3)萃取粗产物。用无水MgSO4干燥合并的有机萃取物，真空脱除溶剂。通过急骤层析法用330g的硅胶来提纯，用0-70％EtOAc在己烷中的梯度来洗脱，获得5.94g，75％的棕褐色固体状的1-6。
MS(ESI)：m/z＝219.25(MH+)。
(4αS，5R)-5-乙炔基-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇(1-6)
将NaOAc(41.3g，504mmol)加入到1-5(100g，458mmol)和4-氟苯基肼盐酸盐(1-5)(82g，504mmol)在醋酸(916mL)中的溶液中，将所得悬浮液在环境温度下搅拌1小时。用饱和NaHCO3水溶液缓慢猝灭(小心CO2放出)该反应，用EtOAc(3×)萃粗产物取。用无水MgSO4干燥合并的有机萃取物，真空脱除溶剂。通过急骤层析法用1.5Kg硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中梯度提纯，获得133g，94％的棕褐色固体状的1-6。
MS(ESI)：m/z＝309.2(MH+)。
2-{[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙炔基}苯甲酸甲酯(1-7)
在环境温度下，将二异丙基胺(2.85mL，20.0mmol)加入到1-6(6.16g，20.0mmol)、2-碘代苯甲酸甲酯(6.28g，24.0mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(280mg，0.400mmol)和CuI(76.0mg，0.400mmol)在无水THF(73mL)中的溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌3.5小时，然后用乙醚稀释，用赛力特硅藻土(celite)填料过滤，再真空脱除溶剂。通过急骤层析法用330g硅石提纯，用0-90％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得8.47g，96％的灰白色泡沫固体状的1-7。
MS(ESI)：m/z＝443.2(MH+)。
2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酸甲酯(1-8)
在环境温度下将10％Pd/C(8.16g)加入到1-7(8.48g，19.2mmol)在EtOAc(128mL)中的溶液中，抽空烧瓶，用氢气回填充。将所得悬浮液在环境温度下利用氢气气囊搅拌45分钟，用塞力特硅藻土填料过滤，真空脱除溶剂，获得7.92g，93％的浅黄色固体状的1-8。
MS(ESI)：m/z＝447.2(MH+)。
实施例2
2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-乙基-苯甲酰胺的合成
2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酸(2-1)
将NaOH(35.5mL，35.5mmol)的1M水溶液加入到1-8(7.92g，17.7mmol)在MeOH(71mL)中的溶液中，将所得悬浮液在100℃下加热1小时。真空脱除甲醇，添加饱和KH2PO4水溶液，用EtOAc(×3)萃取粗产物。用无水MgSO4干燥合并的有机萃取物，真空脱除溶剂，获得7.67g，100％的浅黄色固体状的1-9。
MS(ESI)：m/z＝433.2(MH+)。
2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺(2-2)
在0℃下，将乙胺在THF(5.55mL，11.10mmol)中的2.0M溶液、
Figure GSB00000720325600212
(5.05g，9.71mmol)和许尼希碱(4.85mL，27.7mmol)加入到2-1在无水DMF(20mL)中的溶液中。将所得溶液缓慢升温至环境温度，并搅拌过夜(20小时)。真空脱除DMF，添加水，用EtOAc(×3)萃取粗产物。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机萃取物，用无水MgSO4干燥，过滤，真空脱除溶剂。通过急骤层析法用330g的硅胶提纯，用10-100％[(CHCl3/EtOAc/MeOH)(70/25/5)]在CHCl3中的梯度洗脱，获得3.04g，72％的灰白色泡沫固体状的2-2。
MS(ESI)：m/z＝460.2395(MH+)。
实施例3
N-乙基-n’-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苄基脲的合成
(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-(2-[2-(羟甲基)苯基]乙基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇(3-1)
将氢化铝锂在THF(27.7mL，27.7mmol)中的1M溶液加入到2-1(4.0g，9.25mmol)在THF(50mL)中的0℃搅拌混合物中，将所得混合物加温至室温，然后搅拌30分钟。将所得反应在回流下加热1小时，冷却，用氯化铵水溶液(饱和)稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机级分，用无水MgSO4干燥，过滤，真空脱除溶剂。通过急骤层析法用120g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中梯度洗脱，获得3.2g，83％的白色固体状的3-1。
MS(ESI)：m/z＝419.13(MH+)。
2-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苄基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(3-2)
在0℃下，将二异丙基偶氮二甲酸酯(1.6mL，9.03mmol)的溶液加入到3-1(3.15g，7.53mmol)、邻苯二甲酰亚胺(1.33g，9.03mmol)和三苯基膦(2.37g，9.03mmol)在THF(35mL)中的溶液中，将所得溶液加热至环境温度，然后搅拌30分钟。添加碳酸钠水溶液(5％，100mL)，用乙酸乙酯萃取该混合物。用无水MgSO4干燥合并的有机萃取物，真空脱除溶剂，通过急骤层析法用120g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得4.0g，97％的白色固体状的3-2。
MS(ESI)：m/z＝548.15(MH+)。
(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-(2-[2-(氨基甲基)苯基]乙基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇盐酸盐(3-3)
先后将H2O(20mL)和MeNH2在EtOH(20mL，40mmol)中的2M溶液加入到3-2(4.0g，7.30mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中，所得溶液在回流下加热。在4小时后，将反应冷却到环境温度，真空脱除EtOH。用EtOAc稀释该混合物，然后用1N NaOH和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，真空脱除溶剂。将所得残留物溶于50mL EtOH中，添加50mL饱和HCl/EtOH。在10分钟后，真空脱除溶剂，残留物用EtO2研磨，获得3.2g，97％的盐酸盐3-3。
MS(ESI)：m/z＝418.21(MH+)。
N-乙基-N’-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苄基脲(3-4)
将异氰酸乙酯(22.6mg，0317mmol)加入到3-3(120mg，0.264mmol)和4-甲基吗啉(0.116mL，1.06mmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌1小时，用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，真空脱除溶剂，获得129mg，88％的白色固体状的3-4。
HRMS(APCI)：m/z＝489.2658(MH+)。
实施例4
N-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苄基环丙烷甲酰胺的合成
Figure GSB00000720325600241
N-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苄基)环丙烷甲酰胺(4-1)
将HATU(120mg，0.264mmol)加入到3-3(120mg，0.264mmol)、环丙烷甲酸(27.3mg，0.317mmol)、4-甲基吗啉(0.116mL，1.06mmol)和DMF(1mL)的搅拌溶液中。将该混合物搅拌16小时，然后用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，真空脱除溶剂，获得80mg，62％的黄色泡沫状的4-1。
HRMS(APCI)：m/z＝486.2571(MH+)。
实施例5
N-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苄基环丙烷磺酰胺的合成
Figure GSB00000720325600251
N-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苄基)环丙烷甲酰胺(5-1)
将环丙烷磺酰氯(44.6mg，0.317mmol)加入到3-3(120mg，0.264mmol)和4-甲基吗啉(0.116mL，1.06mmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌1小时，然后用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，真空脱除溶剂，通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得138mg，58％的无色泡沫状的5-1。
HRMS(APCI)：m/z＝522.2230(MH+)。
实施例6
(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苄基氨基甲酸乙酯的合成
Figure GSB00000720325600252
(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苄基)氨基甲酸乙酯(6-1)
将氯甲酸乙酯(34.4mg，0.317mmol)加入到3-3(120mg，0.264mmol)和4-甲基吗啉(0.116mL，1.06mmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌1小时，然后用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，真空脱除溶剂，通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得(30mg，23％)的无色泡沫状的6-1。
HRMS(APCI)：m/z＝490.2525(MH+)。
实施例7
N-[1-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)环丙基]环丙烷磺酰胺的合成
Figure GSB00000720325600261
1-(2-溴苯基)环丙胺(7-1)
将溴化乙基镁(20.14ml，60.4mmol)滴加到2-溴苄腈(5.0g，27.5mmol)和异丙醇钛(8.59g，30.2mmol)在乙醚(100ml)中的-78℃冷却搅拌混合物中，并且将该混合物在-78℃下搅拌10分钟。将黄色溶液加热到环境温度，并保持1小时。滴加三氟化硼乙醚络合物(7.8g，54.9mmol)，并且将该混合物搅拌1小时。添加1N HCl(90ml)，将该混合物搅拌10分钟。添加300ml 1N NaOH，然后用乙醚萃取。用盐水洗涤有机部分，干燥(MgSO4)和真空脱除溶剂。通过急骤层析法用80g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得0.80g，14％的黄色油状的7-1。
MS(ESI)：m/z＝213.11(MH+)。
(4αS，5R)-5-{2-(1-氨基环丙基)苯基}乙炔基}-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇(7-2)
在环境温度下，将二异丙基胺(0.14ml，0.973mmol)加入到1-6(300mg，0.973mmol)、7-1(206mg，0.973mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(34.1mg，0.049mmol)和CuI(9.3mg，0.049mmol)在无水THF(5ml)中的溶液中。将所得溶液在70℃下加热18小时，然后用乙醚稀释，用赛力特硅藻土填料过滤，真空脱除溶剂。通过急骤层析法用40g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度稀释，获得428mg，51％的橙色油状的7-2。
MS(ESI)：m/z＝440.16(MH+)。
(4αS，5R)-5-{2-[2-(1-氨基环丙基)苯基]乙基}-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇(7-3)
在环境温度下将10％Pd/C(300mg)加入到7-2(220mg，0.50mmol)在EtOAc(10mL)中的溶液中，抽空烧瓶，用氢气回填充。将所得悬浮液在环境温度下利用氢气气囊搅拌6小时，用塞力特硅藻土填料过滤，真空脱除溶剂，获得95mg，43％的黄色油状的7-3。
MS(ESI)：m/z＝444.24(MH+)。
N-[1-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)环丙基]环丙烷磺酰胺(7-4)
将环丙烷磺酰氯(30.9mg，0.220mmol)加入到7-3(75mg，0.169mmol)和4-甲基吗啉(0.074mL，0.676mmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌16小时，然后用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，真空脱除溶剂。通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得42mg，45％的无色泡沫状的7-4。
HRMS(ESI)：m/z＝548.2386(MH+)。
实施例8
N-[(1R)-1-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙基]环丙烷磺
酰胺的合成
Figure GSB00000720325600281
1-(2-{[4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙炔基}苯基)乙酮(8-1)
在环境温度下，将二异丙基胺(0.924ml，6.49mmol)加入到1-6(2.0g，6.49mmol)、1-(2-碘苯基)乙酮(1.91g，7.78mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(228mg，0.324mmol)和CuI(62mg，0.324mmol)在无水THF(20ml)中的溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌18小时，然后用乙醚稀释，用赛力特硅藻土填料过滤，真空脱除溶剂。通过急骤层析法用120g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度稀释，获得2.6g，94％的橙色油状的8-1。
MS(ESI)：m/z＝427.22(MH+)。
1-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙酮(8-2)
在环境温度下将10％Pd/C(1.00g)加入到8-1(2.50g，5.86mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液中，抽空烧瓶，用氢气回填充。将所得悬浮液在环境温度下利用氢气气囊搅拌6小时，用塞力特硅藻土填料过滤，真空脱除溶剂。通过急骤层析法用120g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中梯度洗脱，获得2.30g，95％的白色固体状的8-2。
MS(ESI)：m/z＝431.11(MH+)。
N-[(1R)-1-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)乙基}乙基]-2-(R)-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8-3)
将Ti(OEt)4(1.2ml，5.81mmol)加入到酮8-2(500mg，1.16mmol)和R-(+)-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(176mg，1.45mmol)的搅拌溶液，将所得溶液在80℃下加热1小时，冷却至-20℃，然后添加NaBH4(44mg，1.16mmol)。在1小时后，添加MeOH(5ml)(剧烈鼓泡)。在10分钟后，移走冷却浴，添加20ml的盐水和赛力特硅藻土，形成浓稠的悬浮液。用多孔玻璃漏斗过滤该混合物，用EtOAc洗涤固体。分离有机部分，干燥(MgSO4)，真空脱除溶剂。通过急骤层析法用120g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中梯度洗脱，获得355mg，57％的无色油状的8-3。
MS(ESI)：m/z＝536.20(MH+)。
(1R)-1-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)氯化乙铵(8-4)
将饱和HCl/EtOH(2ml)加入到8-3(350mg，0.653mmol)在EtOH(5ml)中的搅拌溶液中。将该溶液搅拌1小时，真空脱除溶剂，获得305mg，100％的黄色固体状的8-4。
MS(ESI)：m/z＝432.26(MH+)。
N-[(1R)-1-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙基]环丙烷磺酰胺(8-5)
将环丙烷磺酰氯(22.5mg，0.160mmol)加入到8-4(50mg，0.107mmol)和4-甲基吗啉(0.047mL，0.427mmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌16小时，用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，再真空脱除溶剂。通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得22mg，38％的无色泡沫状的8-5。
HRMS(ESI)：m/z＝536.2387(MH+)。
实施例9
2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苄基)乙基氨基甲酸酯的合成
2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苄基)乙基氨基甲酸酯(9-1)
3-1(100mg，0.239mmol)在DMF(1mL)中的溶液用氮气冲洗5分钟，然后将异氰酸乙酯(20.4mg，0.287mmol)和三氟甲烷磺酸亚铜(I)苯络合物(72.8mg，0.239mmol)加入到脱气溶液中。将烧瓶密封，将该混合物搅拌5小时，然后添加EtOAc(2mL)，随后添加NH4Cl溶液(饱和，1mL)和NH4OH(1mL)。将该混合物搅拌5分钟。分离有机部分，然后用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，再真空脱除溶剂。通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得30mg，26％的黄色泡沫状的9-1。
HRMS(APCI)：m/z＝490.2521(MH+)。
实施例10
(4αs，5r)-1-(4-氟苯基)-5-{2-[2-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇的合成
Figure GSB00000720325600311
(4αS，5R)-5-[(2-氨基苯基)乙炔基]-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇(10-1)
在环境温度下，将二异丙基胺(1.39mL，9.73mmol)加入到1-6(3.00g，9.73mmol)、2-碘代苯胺(2.56g，11.7mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(137mg，0.195mmol)和CuI(37.0mg，0.195mmol)在无水THF(35mL)中的溶液中。将所得溶液在70℃下搅拌过夜，然后用乙醚稀释，用赛力特硅藻土填料过滤，再真空脱除溶剂。通过急骤层析法用120g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得3.11g，80％的棕褐色固体状的10-1。
MS(ESI)：m/z＝400.2(MH+)。
(4αS，5R)-5-[2-(2-氨基苯基)乙基]-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇(10-2)
在环境温度下将10％Pd/C(3.31g)加入到10-1(3.11g，7.79mmol)在EtOAc(50mL)中的溶液中，抽空烧瓶，用氢气回填充。将所得悬浮液在环境温度下利用氢气气囊搅拌2小时，用塞力特硅藻土填料过滤，真空脱除溶剂，获得3.14g，100％的白色固体状的10-2。
MS(ESI)：m/z＝404.2(MH+)。
(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-[2-(2-碘代苯基)乙基]-4a-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇(10-3)
在0℃下将浓硫酸加入到10-2(1.97g，4.88mmol)在水(10mL)中的悬浮液中。添加NaNO2(337mg，4.88mmol)在水(2mL)中的溶液，将所得黄色溶液在0℃下搅拌15分钟。添加KI(2.43g，14.6mmol)在水(2mL)中的溶液，将所得悬浮液升温至环境温度，并搅拌40分钟。用水猝灭该反应，用EtOAc(×3)萃取粗产物。用10％w/v Na2S2O3溶液洗涤合并的有机萃取物，用无水MgSO4干燥，真空脱除溶剂。通过急骤层析法用40g硅胶提纯，用0-60％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得1.68g，67％的白色固体状的10-3。
MS(ESI)：m/z＝515.1(MH+)。
(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-{2-[2-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-4α-甲基-1，4，4a，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇(10-4)
将8-3(30mg，0.058mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(9.9mg，0.070mmol)、Pd(PPh3)4(3.4mg，2.9mol)和Na2CO3(12mg，0.12mmol)在正丙醇∶水3∶1(0.30mL)中的溶液在微波反应器内在120℃下加热15分钟。用水猝灭该反应，用EtOAc(×3)萃取粗产物。用无水MgSO4干燥合并的有机萃取物，再真空脱除溶剂。通过急骤层析法用4g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得23mg，81％的棕褐色固体状的10-4。
MS(ESI)：m/z＝484.2(MH+)。
实施例11
(4αs，5r)-1-(4-氟苯基)-5-{2-[2-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇的合成
Figure GSB00000720325600331
(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-{2-[2-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-4α-甲基-1，4，4a，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇(11-1)
将10-3(50mg，0.097mmol)、氮杂环丁-2-酮(6.9mg，0.097mmol)、CuI(0.93mg，24.9μmol)、反式-(1R，2R)-N，N’-双甲基-1，2-环己烷二胺(1.40mg，9.72μmol)和K3PO4(12mg，0.12mmol)在甲苯(389μL)中的溶液在100℃下加热18小时。用水猝灭该反应，用EtOAc(×3)萃取粗产物。用无水MgSO4干燥合并的有机萃取物，真空脱除溶剂。通过急骤层析法用4g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得41mg，91％的白色固体状的11-1。
MS(ESI)：m/z＝458.2(MH+)。
实施例12
(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)氨基甲酸乙酯的合成
Figure GSB00000720325600332
(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)氨基甲酸乙酯(4-2)
将氯甲酸乙酯(13.5mg，0.124mmol)加入到10-2(50mg，0.124mmol)、DMAP(5mg)和4-甲基吗啉(0.054mL，0.496mmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌16小时，然后用CH2Cl2稀释，用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，真空脱除溶剂，通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得(26mg，58％)的无色泡沫状的12-1。
HRMS(ESI)：m/z＝476.2335(MH+)。
实施例13
N-乙基-N’-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基脲的合成
Figure GSB00000720325600341
N-乙基-N’-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基脲(13-1)
将异氰酸乙酯(11.0mg，0.155mmol)加入到10-2(50mg，0.124mmol)、DMAP(5mg)和4-甲基吗啉(0.054mL，0.496mmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌16小时，然后用CH2Cl2稀释，用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，真空脱除溶剂，通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得(28mg，48％)的无色泡沫状的13-1。
HRMS(ESI)：m/z＝475.2494(MH+)。
实施例14
N-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)乙酰胺的合成
N-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)乙酰胺(14-1)
将醋酸酐(15.2mg，0.149mmol)加入到10-2(50mg，0.124mmol)、DMAP(5mg)和4-甲基吗啉(0.054mL，0.496mmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌6小时，然后用CH2Cl2稀释，用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，再真空脱除溶剂，通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得(22mg，40％)的无色泡沫状的14-1。
HRMS(ESI)：m/z＝446.2239(MH+)。
实施例15
N-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)环丙烷磺酰胺的合成
Figure GSB00000720325600352
N-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)环丙烷磺酰胺(15-1)
将环丙烷磺酰氯(20.9mg，0.149mmol)加入到10-2(50mg，0.124mmol)、DMAP(5mg)和4-甲基吗啉(0.054mL，0.496mmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌6小时，然后用CH2Cl2稀释，用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，再真空脱除溶剂，通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得(15mg，24％)的无色泡沫状的15-1。
HRMS(ESI)：m/z＝508.2055(MH+)。
实施例16
(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-[2-(2-羟苯基)乙基]-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇的合成
Figure GSB00000720325600361
(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-[2-(2-羟苯基)乙基]-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇(16-1)
在环境温度下，将二异丙基胺(116μL，0.811mmol)加入到1-6(250mg，0.811mmol)、2-碘代苯酚(214mg，0.973mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(11.4mg，0.016mmol)和CuI(3.1mg，0.016mmol)在无水THF(3mL)中的溶液中。将所得溶液在70℃下搅拌过夜，然后用乙醚稀释，用赛力特硅藻土填料过滤，再真空脱除溶剂。通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-65％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得265mg，82％的白色固体状的16-1。
MS(ESI)：m/z＝401.2(MH+)。
(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-[2-(2-羟苯基)乙基]-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇(16-2)
在环境温度下将10％Pd/C(282mg)加入到10-1(265mg，0.662mmol)在EtOAc(4.5mL)中的溶液中，抽空烧瓶，用氢气回填充。将所得悬浮液在环境温度下利用氢气气囊搅拌45分钟，用塞力特硅藻土填料过滤，真空脱除溶剂。通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-80％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得183mg，68％的白色固体状的16-2。
MS(ESI)：m/z＝405.2(MH+)。
实施例17
2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基碳酸乙酯的合成
Figure GSB00000720325600371
(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)碳酸乙酯(17-1)
将氯甲酸乙酯(13.4mg，0.124mmol)加入到16-2(50mg，0.124mmol)、DMAP(5mg)和4-甲基吗啉(0.054mL，0.496mmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌16小时，然后用CH2Cl2稀释，用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，真空脱除溶剂，通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得(36mg，61％)的无色泡沫状的17-1。
HRMS(ESI)：m/z＝477.2173(MH+)。
实施例18
2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)乙基氨基甲酸酯的合成
Figure GSB00000720325600381
2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)乙基氨基甲酸酯(18-1)
将异氰酸乙酯(22.6mg，0.317mmol)加入到16-2(50mg，0.124mmol)、DMAP(5mg)和4-甲基吗啉(0.054mL，0.496mmol)在CH2Cl2(1mL)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌6小时，然后用CH2Cl2稀释，用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，真空脱除溶剂。通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得(38mg，65％)的无色泡沫状的18-1。
HRMS(ESI)：m/z＝476.2335(MH+)。
实施例19
(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-5-{2-[2-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇的合成
Figure GSB00000720325600382
(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-5-{[2-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇(19-1)
在环境温度下，将二异丙基胺(0.048mL，0.344mmol)加入到1-6(103mg，0.334mmol)、1-碘-2-(甲基磺酰基)苯(113mg，0.401mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(23.5mg，0.033mmol)和CuI(6.36mg，0.033mmol)在无水THF(1.0mL)中的溶液中。将所得溶液在70℃的油浴中搅拌1.5小时，然后用乙醚稀释，用赛力特硅藻土填料过滤，再真空脱除溶剂。通过急骤层析法用40g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得117mg，83％的白色泡沫固体状的19-1。
MS(ESI)：m/z＝463.1(MH+)。
(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-5-{2-[2-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇(19-2)
在环境温度下将10％Pd/C(125mg)加入到19-1(117mg，0.253mmol)在EtOAc(3.5mL)中的溶液中，抽空烧瓶，用氢气回填充。将所得悬浮液在环境温度下利用氢气气囊搅拌4小时，用塞力特硅藻土填料过滤，真空脱除溶剂。通过急骤层析法用80g硅胶提纯，用40-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得63mg，53％的白色固体状的19-2。
MS(ESI)：m/z＝467.2(MH+)。
实施例20
2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄腈的合成
Figure GSB00000720325600401
{[(4αS)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙炔基}苄腈(20-1)
在环境温度下，将二异丙基胺(0.052mL，0.364mmol)加入到1-6(112mg，0.363mmol)、2-碘代苄腈(113mg，0.401mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(5.10mg，0.008mmol)和CuI(1.38mg，0.008mmol)在无水THF(1.0mL)中的溶液中。将所得溶液在环境温度下搅拌2.0小时，然后用乙醚稀释，用赛力特硅藻土填料过滤，再真空脱除溶剂。通过急骤层析法用40g硅胶提纯，用0-90％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得50mg，33％的黄色泡沫固体状的20-1。
MS(ESI)：m/z＝401.2(MH+)。
2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄腈(20-2)
在环境温度下将10％Pd/C(52mg)加入到20-1(50mg，0.122mmol)在EtOAc(1.5mL)中的溶液中，抽空烧瓶，用氢气回填充。将所得悬浮液在环境温度下利用氢气气囊缓慢搅拌4小时，用塞力特硅藻土填料过滤，真空脱除溶剂。通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-80％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得37mg，73％的白色泡沫固体状的20-2。
MS(ESI)：m/z＝414.2(MH+)。
实施例21
2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苄苯甲醛的合成
Figure GSB00000720325600411
2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(21-1)
将HATU(3.17g，8.32mmol)加入到2-1(3.0g，6.94mmol)、氯化甲氧基(甲铵)(880mg，9.02mmol)、4-甲基吗啉(3.06mL，27.7mmol)和DMF(20mL)的搅拌溶液中。将该混合物搅拌72小时，然后用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，真空脱除溶剂，获得3.30g，100％的棕褐色泡沫状的21-1。
MS(ESI)：m/z＝476.16(MH+)。
2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄苯甲醛(21-2)
在-78℃下，将Dibal-H(15.27ml，15.27mmol，1M)的溶液加入到21-1(3.3g，6.94mmol)在THF(3ml)中的溶液中，将所得溶液搅拌2小时。添加罗谢尔盐的饱和水溶液(30ml)，随后移走冷却浴。将该混合物搅拌1小时，然后用CH2Cl2(200ml)萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用无水MgSO4干燥，真空脱除溶剂，获得2.60g，90％的棕褐色泡沫状的21-2。
HRMS(ESI)：m/z＝417.1969(MH+)。
实施例22
2-{[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯磺酰胺的合成
Figure GSB00000720325600421
2-{[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙炔基}苯磺酰胺(22-1)
在环境温度下，将二异丙基胺(0.051mL，0.357mmol)加入到1-6(110mg，0.357mmol)、2-溴苯磺酰胺(84mg，0.357mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(12.5mg，0.018mmol)和CuI(3.4mg，0.018mmol)在无水THF(2mL)中的溶液中。将所得溶液在60℃下搅拌18小时，然后用乙醚稀释，用赛力特硅藻土填料过滤，再真空脱除溶剂。通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得90mg，54％的白色固体状的22-1。
MS(ESI)：m/z＝464.16(MH+)。
2-{[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯磺酰胺(22-2)
在环境温度下将10％Pd/C(200mg)加入到22-1(80mg，0.173mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中，抽空烧瓶，用氢气回填充。将所得悬浮液在环境温度下利用氢气气囊搅拌4小时，用塞力特硅藻土填料过滤，真空脱除溶剂。通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得33mg，41％的白色固体状的22-2。
MS(ESI)：m/z＝468.1768(MH+)。
实施例23
2-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基}-N-甲基乙酰胺的合成
Figure GSB00000720325600431
(2-碘代苯基)乙酸甲酯(23-1)
将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(15.3ml，30.6mmol，在乙醚溶液中2.0M)滴加到(2-碘代苯基)醋酸(4.0g，15.3mmol)和MeOH(10ml)在CH2Cl2(50ml)中的0℃搅拌冷却溶液中，并将该溶液在0℃下搅拌1小时。将该黄色溶液用氮气冲洗10分钟。真空脱除溶剂，残留物与THF(3×25ml)共沸，获得4.2g，100％的黄色油状的23-1。
(2-{[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙炔基}苯基)乙酸甲酯(23-2)
在环境温度下，将二异丙基胺(0.693mL，4.86mmol)加入到1-6(1.5g，4.86mmol)、23-1(2.01g，7.30mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(341mg，0.486mmol)和CuI(9.3mg，0.486mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中。将所得溶液在70℃下搅拌2小时，然后用乙醚稀释，用赛力特硅藻土填料过滤，再真空脱除溶剂。通过急骤层析法用120g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得2.0g，90％的橙色油状的23-2。
MS(ESI)：m/z＝457.19(MH+)。
2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙酸甲酯(23-3)
在环境温度下将10％Pd/C(3.0g)加入到23-2(2.0g，4.38mmol)在EtOAc(20mL)中的溶液中，抽空烧瓶，用氢气回填充。将所得悬浮液在环境温度下利用氢气气囊搅拌1.5小时，用塞力特硅藻土填料过滤，真空脱除溶剂。获得1.95g，97％的黄色泡沫状的23-3。
MS(ESI)：m/z＝461.20(MH+)。
2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙酸(23-4)
在环境温度下，将1M NaOH(10ml，10mmol)加入到23-3(1.95g，4.23mmol)在EtOH(20ml)中的溶液中。将该溶液在环境温度下搅拌1小时，用1N HCl酸化，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用无水MgSO4干燥，过滤，再真空脱除溶剂，获得1.9g，100％的黄色固体状的23-4。
MS(ESI)：m/z＝447.3(MH+)。
2-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基}-N-甲基乙酰胺(23-5)
将HATU(63.9g，0.168mmol)加入到23-4(75mg，0.168mmol)、甲胺盐酸盐(17.1mg，0.210mmol)、4-甲基吗啉(0.074ml，0.672mmol)和DMF(1ml)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌16小时，然后用EtOAc洗脱，用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，再真空脱除溶剂。通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得80mg，60％的无色固体状的23-5。
HRMS(ESI)：m/z＝460.2395(MH+)。
实施例107
2-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)-乙酰胺的合成
2-(2-碘代苯基)乙酰胺107-2
Figure GSB00000720325600451
将HATU(50.8g，134mmol)加入到107-1(28g，107mmol)、NH3(321，160mmol，0.5M/二
Figure GSB00000720325600452
烷)、N-甲基吗啉(23.5ml，214mmol)在DMF(300ml)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌16小时，然后用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，再真空脱除2/3溶剂。收集固体，用乙醚洗涤，再真空干燥，获得白色固体状的29-2(11.2g，40.2％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.88(d，1H，J＝8Hz)，7.36(m，2H)，7.00(m，1H)，5.38(s，2H)，3.75(s，2H)。
甲基(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙炔基)苯基)-乙酰胺107-3
将1-6(5.0g，16.22mmol)、29-2(5.29g，20.27mmol)、CuI(154mg，0.811mmol)、二异丙基胺(2.29ml，16.22mmol)和THF(50ml)的混合物用氮气冲洗10分钟。添加氯化双(三苯基膦)钯(II)(569mg，0.811mmol)，将所得混合物加热至70℃，然后搅拌16小时。将该混合物冷却至环境温度，然后用Et2O(100ml)洗脱。通过赛力特硅藻土填料过滤该混合物，然后真空脱除溶剂。通过急骤层析法用330g硅胶提纯，用梯度己烷/(5％MeOH/EtOAc)洗脱，获得橙色油状的107-3(5.0g，70％)。
MS(ESI)：m/z＝442.08(MH+)。
2-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)-乙酰胺107-4
将107-3(5g，11.33mmol)溶于EtOAc(50ml)，随后添加10％Pd/C(4.0g)。将该混合物在1个大气压H2下搅拌3.0小时。用赛力特硅藻土填料过滤该混合物，然后真空脱除EtOAc。通过急骤层析法用330g的硅胶提纯，用梯度己烷/(2.5％MeOH/EtOAc)洗脱，获得白色固体状107-4(3.8g，75％)。
HRMS(ESI)：m/z＝446.2236(MH+)。
实施例150
2-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)-2-羟基丙酰胺的合成
Figure GSB00000720325600471
2-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)-2-氧代乙酰胺(150-1)
将192-6(rac)(750mg，1.63mmol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液加入到戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)(758mg，1.79mmol)和CH2Cl2(10ml)的搅拌溶液中。将该溶液搅拌1小时，然后倾倒于1∶1饱和Na2S2O3/饱和NaHCO3溶液中，并且将该混合物搅拌10分钟。除去含水部分，然后用盐水洗涤有机部分，用无水MgSO4干燥，过滤，再真空脱除溶剂。通过急骤层析法用40g的硅胶提纯，用梯度己烷/(2.5％MeOH/EtOAc)洗脱，获得白色固体状150-1(545mg，73％)。
HRMS(ESI)：m/z＝460.07(MH+)。
2-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)-2-羟基丙酰胺(150-2)
将溴化甲基镁(0.907ml，2.72mmol，3.0M乙醚)的溶液添加到150-1(250mg，0.54mmol)和THF(5ml)的0℃搅拌冷却溶液中。将该溶液搅拌1小时，然后添加1M罗谢尔盐，将该混合物搅拌20分钟。用EtOAc萃取该混合物，然后用盐水洗涤有机部分，用无水MgSO4干燥，再真空脱除溶剂。通过急骤层析法用12g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中梯度洗脱，获得外消旋混合物。通过制备HPLC 10cm ChiracelOD提纯，用40％IPA/己烷0.1％DEA洗脱，获得白色固体状的快洗脱26-2(异构体A，110mg，21.2％)以及白色固体状的慢洗脱150-2(异构体B，90mg，17.4％)。
快洗脱，HRMS(ESI)：m/z＝476.2361(MH+)。
慢洗脱，HRMS(ESI)：m/z＝476.2318(MH+)。
实施例159
5-氟-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4a，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺(2-碘代苯基)乙酸甲酯
Figure GSB00000720325600481
2-溴-5-氟代苯甲酸甲酯(159-1)
将三甲基甲硅烷基重氮甲烷(338ml，676mmol，在乙醚溶液中2.0M)滴加到2-溴-5-氟代苯甲酸(74g，338mmol)在MeOH(676ml)中的0℃搅拌溶液中，直至黄色持久存在。滴加醋酸，直到黄色消散。真空脱除溶剂，将残留物溶于CH2Cl2中，然后用硅胶填料过滤，用CH2Cl2洗脱。真空脱除溶剂，获得黄色油状的77g，98％的23-1。
5-氟-2-{[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙炔基}苯甲酸甲酯(159-2)
在环境温度下，将二异丙基胺(14mL，97mmol)加入到1-6(30g，97mmol)、159-1(27g，117mmol)、氯化双(三苯基膦)钯(II)(1.36g，1.95mmol)和CuI(371mg，1.95mmol)在无水THF(354mL)中的溶液中。将所得溶液在80℃下搅拌1小时，然后用乙醚稀释，用赛力特硅藻土填料过滤，再真空脱除溶剂。通过急骤层析法用1.5kg硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得39g，86％的白色固体的159-2。
MS(ESI)：m/z＝461.33(MH+)。
5-氟-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酸甲酯(159-3)
在环境温度下，将10％Pd/C(17.9g)加入到159-2(19.3g，42mmol)在EtOAc(559mL)中的溶液中，抽空烧瓶，用氢气回填充。将所得悬浮液在环境温度下利用氢气气囊搅拌1.5小时，用塞力特硅藻土填料过滤，真空脱除溶剂。获得18.4g，94％的白色固体状的159-3。
MS(ESI)：m/z＝465.37(MH+)。
5-氟-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酸(159-4)
在环境温度下，将1M NaOH(151ml，151mmol)加入到159-3(35g，75mmol)在EtOH(300ml)中的溶液中。将该溶液在100℃下搅拌1小时，用1N HCl酸化，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机萃取物，用无水MgSO4干燥，过滤，再真空脱除溶剂，获得37g，100％的白色固体状的159-4。
MS(ESI)：m/z＝451.0(MH+)。
5-氟-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺(159-5)
先后将氨在二
Figure GSB00000720325600501
烷(0.5M，244ml，122mmol)中的溶液和HATU(31g，81mmol)加入到159-4(36.7mg，81mmol)和许尼希(Hunigs)碱(43ml，244mmol)在DMF(407ml)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌1小时，然后用EtOAc洗脱，用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，再真空脱除溶剂。通过急骤层析法用1.5kg硅胶提纯，用0-100％CHCl3/(CHCl3/EtOAc/MeOH)(70∶20∶10)的梯度洗脱，获得28g，76％的白色固体状的159-5。将该化合物溶于最少量的沸腾EtOAc中，然后缓慢冷却至环境温度，获得14g的结晶材料。
HRMS(ESI)：m/z＝450.1998(MH+)。
备选实施例159
1.炔加成
Figure GSB00000720325600502
Figure GSB00000720325600503
向具有架顶搅拌装置、N2入口、热电偶和回流冷凝器的圆底烧瓶内添加THF(150mL)和无水CeCl3，将所得浆液在50℃下加热4小时，然后在RT下保持15小时，此后，用MeOH/干冰浴将烧瓶冷却至-65℃的内部温度。
同时，在装有架顶搅拌装置、N2入口和热电偶的单独烧瓶内添加THF(50mL)和TMS炔，将所得溶液冷却至-5℃的内部温度。然后分批添加iPrMgCl(1.8M THF溶液)，同时保持内部温度低于5℃。一旦添加全部的iPrMgCl(1.5小时添加时间)，将反应容器加热至室温并老化2小时。在2小时后，将新形成的炔-MgCl冷却至10℃，添加至预先冷却至-65℃的CeCl3溶液中，保持内部温度低于-50℃。一旦添加所有炔-MgCl，将该溶液在-60℃下老化1.5小时。接着，经由加料漏斗在-60℃下添加酮在THF(45mL)中的溶液，保持内部温度低于-50℃。一旦添加所有的酮，用HPLC监测反应。
当反应结束时，如由1的HPLC转化率所判定的，在-50℃下添加AcOH(2mol当量)并加热至室温，随后添加30mL的水。
然后将该双相溶液转移到含有水(30mL)和MTBE(300mL)的200L萃取容器内。在搅拌20分钟后，截取含水层，用100mL MTBE萃取。再次取含水层，检验损失，丢弃。合并的有机层先后用30mL的新鲜水和盐水(30mL)洗涤，然后浓缩，溶剂切换为庚烷，获得总共8-10倍体积的MTBE∶庚烷为1∶15的最终组成。然后将所得浆液在RT下老化过夜，过滤，湿滤饼用庚烷洗涤，在N2冲洗下干燥。分离出18.5g的所需产物(77％收率)。
2.吡唑形成
Figure GSB00000720325600511
Figure GSB00000720325600521
在5℃下，经10分钟向新鲜制备的LitOBu在THF(220mL)中的浆液添加烯酮和甲酸乙酯在20mL THF中的溶液。在5-10℃下老化3小时之后，通常观测到了＞95％转化率，此时经10分钟缓慢添加AcOH在THF(25mL)中的溶液，同时保持温度低于25℃。在该添加过程中，几乎立即形成了固体，该批料暂时变稠，但在搅拌时变得流动性更大。在AcOH猝灭结束时，然后添加25mL的MeOH，随后添加作为固体的对氟苯基肼HCl盐。然后将该反应混合物加热至60℃，老化1小时，获得完全转化，用MTBE(110mL)稀释，再用10％NaCl水溶液(110mL)洗涤。分离有机层，再次用10％NaCl水溶液(100mL)洗涤。通过首先用23mL的MeOH和23mL的H2O稀释有机层，随后用42mL的10M NaOH使pH＞13来脱除TMS基团。在35-50℃下老化1-2小时之后，发现反应完成，将该批料冷却至25℃，用110mL的10％盐水洗涤，再次用170mL 10％盐水洗涤有机层。然后用Na2SO4(20g)干燥有机层过夜，过滤，然后使用160-200mL乙腈在真空下将该批料浓缩至最小体积(大约30mL)。产物在此时结晶出来，在23℃下经30分钟向该浆液先后添加40mL MTBE和450mL庚烷。在搅拌35分钟之后，然后在真空下将反应混合物浓缩，以除去大约20mL的溶剂。然后将该批料搅拌45分钟，过滤，用20mL的2∶1MTBE∶庚烷洗涤湿滤饼，再风干。获得了9.1g(70％)的棕色固体状的产物。
3.偶联
  行  试剂   FW   量   mMol
  1  炔4   308.35   9.87gA   32.0
  2  溴化物5   218.02   7.67g   35.2
  3  哌啶   85.15   6.39mL   64.0
  4  [(烯丙基)PdCl]2   365.89   58.8mgA   0.160
  5  (t-Bu)3P.HBF4   290.13   232mgA   0.800
  6  CH3CN   41.05   50mL
  8  甲苯   92.14   100mL
将炔4、溴化物5、乙腈(RM表，行6)和哌啶连续加入到装有热电偶、搅拌棒和回流冷凝器的圆底烧瓶内。将试剂搅拌，直到形成红棕色溶液为止，该溶液用5个真空和氮气再填充循环来脱气。然后接连添加膦配体和钯催化剂，将所得溶液再次脱气。然后将该溶液加热到80℃并老化，直到根据HPLC分析获得99％转化率为止(通常1小时)。该溶液用100mL的甲苯稀释，然后接连用在15wt％NaCl水溶液(48mL)中的HOAc(1.5当量)、饱和KHCO3溶液(40mL)和饱和NaCl溶液(40mL)洗涤。将Ecosorb 941(2.53g)和三聚硫氰酸(127mg)加入到该溶液中，将该溶液在23-25℃下搅拌1小时。然后通过15-20μm多孔玻璃漏斗在Solka Floc(10g)上过滤该浆液。湿滤饼用10mL的2∶1甲苯∶CH3CN洗涤。将该溶液转移到分离漏斗中，用15wt％K2CO3水溶液(38mL)洗涤，然后用甲苯(26.7mL)和CH3CN(53mL)稀释。有机层用饱和NaCl水溶液(38mL)洗涤，转移到圆底烧瓶内。通过HPLC分析法分析有机层，结果含有12.76gA的产物6。
4.偶联产物的结晶
将6(12.6g)在PhMe/MeCN中的粗溶液在减压下浓缩，以除去MeCN，同时保持10倍体积的总体积和20-25℃的浴温。在该方法过程中使用总共6倍体积的PhMe。在溶剂切换结束时，将所得浆液加热至90℃，再缓慢冷却至72℃。在适当接种之后，产物开始结晶，获得浆液，然后老化过夜。然后添加庚烷(3.3倍体积)，将所得混合物老化，直到在母液中保留6-8％的产物。此时，然后将该浆液过滤，先后用冷PhMe/庚烷(3/1，6倍体积)和庚烷(3倍体积)洗涤湿滤饼，在N2气流下干燥过夜。
以92％回收率或81％总收率分离出13.67g(84.4wt％)的浅黄色固体状的产物。
5.溴代苯甲酰胺制备
Figure GSB00000720325600541
Figure GSB00000720325600542
往装有加料漏斗的RB烧瓶内添加酸7、2-Me-THF和DMF。然后将该溶液冷却至7℃，在＜15℃下经30分钟滴加草酰氯。在添加结束后，将该反应混合物加热至室温并老化45分钟。在酸完全消耗时，然后经1.5小时将该反应混合物滴加到含有浓NH4OH和2-Me-THF的冷(9℃)混合物的另一烧瓶内。向该反应混合物添加水(100mL)以溶解固体，将所形成的双相层转移到分离漏斗内。分离含水层，用1NHCl(50mL)和盐水(100mL)洗涤有机层。然后将该最终有机层的溶剂切换为甲苯，获得15倍体积的最终浆液浓度。然后将该浆液加热至110℃，获得透明溶液，然后缓慢冷却至室温。一般发现在100℃下发生结晶，在室温下老化过夜后，然后添加庚烷(10倍体积)，随后老化1小时。然后将该悬浮液过滤，用冷1∶1庚烷∶甲苯洗涤湿滤饼，在N2气流下干燥，获得46.9g(94.7％)的产物。
6.氢化-最终结晶
Figure GSB00000720325600551
将炔6和潮湿的20wt％Pd(OH)2/C在2-MeTHF(5倍体积)中的混合物接触1个大气压的H2达6小时，在此时，一般发现起始原料完全消耗掉。然后将该浆液用THF(8倍体积)稀释，用Solka Floc(75wt％)过滤所得溶液，用另外的THF(10倍体积)冲洗。合并的滤液用1微米串联过滤器过滤到圆底烧瓶内，用20wt％Ecosorb C941和5wt％MP-TMT处理，在强烈搅拌下在25℃老化6小时。该浆液然后用50wt％硅胶过滤，用10倍体积的THF冲洗合并的滤液，然后切换溶剂为MeCN，获得13倍体积的最终浆液浓度。然后将该浆液加热至75℃，在该温度下，获得了透明的浅黄色溶液，冷却至72℃，接种4％的晶种，经5-8小时冷却至30℃并老化另外8小时。然后经3小时添加水(8倍体积)，同时保持28-30℃的温度。在添加结束时，经1-2小时将所得浆液冷却至4℃，老化另外1小时，过滤，湿滤饼用MeCN∶H2O的冷1∶1混合物洗涤。在室温和氮气流下干燥之后，分离出4.25g白色固体状的产物(87％收率)。
实施例192
2-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)-2-羟基乙酰胺的合成
Figure GSB00000720325600571
(2-溴苯基)羟基乙酸甲酯(192-2)
将2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在乙醚中的溶液(108ml，216mmol)添加到192-1(25g，108mmol)在CH2Cl2(250mL)和MeOH(50mL)的0℃搅拌冷却溶液中，并将该溶液搅拌60分钟。将氮气鼓泡到该溶液中持续10分钟。真空脱除溶剂，残留物与THF(3×25mL)共沸，获得黄色油状的192-2(25.5g，96％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.58(d，1H，J＝7Hz)，7.38(m，1H)，7.34(m，1H)，7.21(m，1H)，5.59(d，1H，J＝5Hz)，3.78(s，3H)，3.55(m，1H)。
(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙炔基)苯基)(羟基)乙酸甲酯(192-3)
将1-6(10g，32.4mmol)、192-2(8.74g，35.7mmol)、CuI(309mg，1.62mmol)和二异丙基胺(100ml，701mmol)的混合物用氮气冲洗10分钟。添加氯化双(三苯基膦)钯(II)(1.87g，1.622mmol)，将所得混合物加热至90℃，然后搅拌3小时。将该混合物冷却至环境温度，然后用EtOAc(100ml)稀释。将该混合物过滤，然后真空脱除溶剂。通过急骤层析法用330g硅胶提纯，用梯度0-100％EtOAc在己烷中洗脱，获得橙色油状的192-3(12g，78％)。
MS(ESI)：m/z＝472.87(MH+)。
(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)-乙酸甲酯(192-4)
将192-3(12g，25.4mmol)溶于EtOAc(120ml)，随后添加10％Pd/C(6.0g)。将该混合物在1个大气压H2下搅拌1.0小时。用赛力特硅藻土填料过滤该混合物，然后真空脱除EtOAc。获得黄色油状的192-4(11g，91％)。
MS(ESI)：m/z＝476.96(MH+)。
(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)(羟基)乙酸(192-5)
将1N NaOH(50ml，50mmol)的溶液加入到192-4(11g，23.08mmol)在MeOH(120ml)中的搅拌溶液中，将该溶液搅拌60分钟。用1N HCl酸化该溶液，然后真空脱除MeOH。用EtOAc萃取残留物，用盐水洗涤有机部分，用无水硫酸镁干燥，过滤，再真空脱除溶剂，获得白色固体状的192-5(10.5g，98％)。
MS(ESI)：m/z＝463.01(MH+)。
2-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)-2-羟基乙酰胺(192-6)
将HATU(4.93g，12.94mmol)加入到192-5(5.0g，10.81mmol)、NH3(32.4ml，16.22mmol，0.5M/二
Figure GSB00000720325600581
烷)、N-甲基吗啉(4.75ml，43.2mmol)在DMF(100ml)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌16小时，然后用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，再真空脱除溶剂，获得外消旋混合物。通过制备HPLC 10cm Chiracel AD(2次注射)提纯，用30％IPA/己烷0.1％DEA洗脱，获得橙色固体状的快洗脱192-6(异构体A，1.0g，20.0％)以及橙色固体状的慢洗脱192-6(异构体B，2.3g，46％)。
快洗脱，HRMS(ESI)：m/z＝462.2192(MH+)。
慢洗脱，HRMS(ESI)：m/z＝462.2196(MH+)。
实施例194
2-(2-氟-6-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基乙酰胺的合成
Figure GSB00000720325600591
(2-溴-6-氟苯基)乙酸乙酯(194-2)
将194-1(25g，88mmol)加入到三甲基甲硅烷基重氮甲烷(65.9ml，132mmol，2M乙醚)和NEt3(18.37ml，132mmol)在1∶1THF/CH3CN(200mL)中的0℃搅拌冷却溶液中，并将该溶液在0℃下保持16小时。将氮气鼓泡到该溶液中持续10分钟。真空脱除溶剂，残留物与THF(3×25mL)共沸。将残留物溶于EtOAc中，然后用H2O、0.1N HCl、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，再真空脱除溶剂。将残留物溶于EtOH(100ml)中，然后用NEt3(14.7ml，105.6mmol)和苯甲酸银(3.95g，13.2mmol)处理。用10分钟将该混合物加热到80℃，然后自然冷却到环境温度。将该混合物过滤，然后真空脱除溶剂。通过急骤层析法用330g硅胶提纯，用0-20％EtOAc在己烷中的梯度洗脱，获得了无色油状的194-2(20g，73.6％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H，8Hz)，7.07(t，1H，J＝9Hz)，6.99(m，1H)，4.19(m，2H)，3.87(s，2H)，1.27(t，3H，J＝7Hz)。
(2-氟-6-([(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙炔基)苯基)乙酸乙酯(194-3)
将1-6(4.0g，12.97mmol)、194-2(4.80g，15.57mmol)、CuI(247mg，1.30mmol)、二异丙基胺(2.02ml，14.27mmol)和THF的混合物用氮气冲洗10分钟。添加氯化双(三苯基膦)钯(II)(911mg，1.30mmol)，将所得混合物加热至70℃，然后搅拌16小时。将该混合物冷却至环境温度，然后用Et2O(100ml)稀释。将该混合物用赛力特硅藻土填料过滤，然后真空脱除溶剂。通过急骤层析法用330g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中梯度洗脱，获得橙色油状的194-3(5.5g，87％)。
MS(ESI)：m/z＝488.87(MH+)。
(2-氟-6-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)-乙酸乙酯(194-4)
将194-3(5.5g，11.26mmol)溶于EtOAc(50ml)，随后添加10％Pd/C(5.0g)。将该混合物在1个大气压H2下搅拌3.0小时。用赛力特硅藻土填料过滤该混合物，然后真空脱除EtOAc。获得黄色泡沫状的194-4(5.2g，94％)。
MS(ESI)：m/z＝493.06(MH+)。
(2-氟-6-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)乙酸(194-5)
将1N NaOH(25ml，25mmol)的溶液加入到194-4(5.2g，10.56mmol)在EtOH(50ml)中的搅拌溶液中，将该溶液搅拌2小时。用1N HCl酸化该溶液，然后用EtOAc萃取，用盐水洗涤有机部分，用无水MgSO4干燥，过滤，再真空脱除溶剂，获得白色固体状的194-5(4.75g，97％)。
MS(ESI)：m/z＝465.00(MH+)。
2-(2-氟-6-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)乙酰胺(194-6)
将HATU(4.42g，11.63mmol)加入到194-5(4.5g，9.69mmol)、NH3(38.8ml，19.38mmol，0.5M/二
Figure GSB00000720325600611
烷)、N-甲基吗啉(4.26ml，38.8mmol)在DMF(100ml)中的搅拌溶液中。将该混合物搅拌16小时，然后用EtOAc稀释，用H2O、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，再真空脱除溶剂。通过急骤层析法用330g硅胶提纯，用己烷/(5％MeOH/EtOAc)的梯度洗脱，获得橙色油状的194-6(3.3g，73.5％)。
HRMS(ESI)：m/z＝464.2150(MH+)。
实施例196
2-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)丙酰胺的合成
Figure GSB00000720325600612
2-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)丙酰胺(196-1)
按照实施例192中所述的一般程序合成化合物196-1。关于2-(碘代苯基)丙酸的制备，参见参考文献：Journal of the American ChemicalSociety，93，19，4845-4850，(1971)。
快洗脱，HRMS(ESI)：m/z＝460.2723(MH+)。
慢洗脱，HRMS(ESI)：m/z＝460.2372(MH+)。
实施例198
2-氟-2-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)乙酰胺的合成
Figure GSB00000720325600621
2-氟-2-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基)乙酰胺(198-1)
将溶于CH2Cl2(2ml)的192-6(rac)加入到[双(1-甲氧基乙基)-氨基]三氟化硫(0.150ml，0.813mmol)和CH2Cl2(3ml)的-78℃搅拌冷却溶液中。添加NaHCO3，将该混合物加热至室温。用EtOAc萃取该混合物，然后用盐水洗涤有机部分，用无水MgSO4干燥，过滤，再真空脱除溶剂。通过急骤层析法用40g硅胶提纯，用0-100％EtOAc在己烷中梯度洗脱，获得外消旋混合物。通过制备HPLC(2次通过，5cm Chiracel AD)提纯，用40％IPA/己烷0.1％DEA洗脱，获得无色泡沫状的快洗脱198-1(异构体A，60mg，23.9％)以及无色泡沫状的慢洗脱198-1(异构体B，40mg，15.9％)。
快洗脱，HRMS(ESI)：m/z＝464.2122(MH+)。
慢洗脱，HRMS(ESI)：m/z＝464.2117(MH+)。
按照与上述实施例类似的一般合成路线和工序制备下列实施例化合物。
Figure GSB00000720325600631
Figure GSB00000720325600641
Figure GSB00000720325600651
Figure GSB00000720325600661
Figure GSB00000720325600671
Figure GSB00000720325600681
Figure GSB00000720325600691
Figure GSB00000720325600701
Figure GSB00000720325600711
Figure GSB00000720325600731
Figure GSB00000720325600741
Figure GSB00000720325600751
Figure GSB00000720325600761
Figure GSB00000720325600771
Figure GSB00000720325600781
Figure GSB00000720325600791
Figure GSB00000720325600801
Figure GSB00000720325600811
Figure GSB00000720325600821
Figure GSB00000720325600831
Figure GSB00000720325600851
Figure GSB00000720325600861
Figure GSB00000720325600871
Figure GSB00000720325600881
Figure GSB00000720325600911
Figure GSB00000720325600931
Figure GSB00000720325600941
生物学评价
在本申请举例的化合物在以下一个或多个试验中显示了活性。
配体结合试验
材料：
结合缓冲液：TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mM β-巯基乙醇，10mM钼酸钠，pH7.2)
50％HAP浆液：Calbiochem羟基磷灰石，Fast Flow，在10mM Tris，pH8.0和1mM EDTA中
洗涤缓冲液：40mM Tris，pH 7.5，100mM KCl，1mM EDTA和1mMEGTA.
95％EtOH
地塞米松-甲基-3H，(DEX*)；(Amersham cat#TRK 645)
地塞米松(DEX)(Sigma，cat#D 1756)：
羟基磷灰石Fast Flow；Calbiochem Cat#391947
Molybdate＝钼酸(S igma，M 1651)
HeLa细胞培养基：
RPMI 1640(Gibco 11835-055)w/23.8
mM NaHCO3，2mM L-谷氨酰胺
在500mL完全培养基中          终浓度
10mL(1M Hepes)               20mM
5mL(200mM L-glu)             4mM
0.5mL(10mg/mL人胰岛素)       10μg/mL
在0.01N HCl中
Calbiochem#407694-S)
50mL FBS(Sigma F2442)        10％
1mL  (10mg/mL  庆大霉素      20μg/mL
Gibco#15710-072)
细胞传代
将在含有20mM Hepes、4mM L-glu、10μg/ml人胰岛素(Sigma，I-0259)、10％FBS和20μg/ml庆大霉素(Gibco#15710-072)的RPMI1640(Gibco 11835-055)中培养的细胞(Hall R.E.等人，European Journal of Cancer.30A：484-490(1994))HeLa (ATCC)在PBS中漂洗两次。将不含酚红的胰蛋白酶-乙二胺四乙酸用相同的PBS 1∶10稀释。用1X胰蛋白酶漂洗该细胞层，倒出额外的胰蛋白酶，并将该细胞层在37℃下孵育～2分钟。将烧瓶放液，检查细胞脱壁。一旦细胞开始从该烧瓶滑落下去，添加完全培养基。此时计数细胞，然后稀释至适当的浓度，分配到烧瓶或培养皿用于进一步培养(通常1∶3到1∶6稀释)。
HeLa细胞溶解产物的制备
当该细胞达到70-85％汇合时，如上所述使它们脱附，并通过在40℃在1000g下离心10分钟来收集。用TEGM(10mM Tris-HCl，1mMEDTA，10％甘油，1mM β-巯基乙醇，10mM钼酸钠pH 7.2)洗涤两次细胞颗粒。在最后一次洗涤之后，将细胞以107细胞/mL的浓度再悬浮于TEGM中。用液氮或乙醇/干冰浴快速冷冻该细胞悬液，再转移到-80℃干冰冷冻机中。在开始结合试验之前，将冷冻样品置于冰-水上以便适当解冻(～1小时)。然后将样品在40℃在12,500g到20,000g下离心30分钟。立即使用上清来准备试验。如果使用50μL的上清，则可以在50μL的TEGM缓冲液中制备试验化合物。
多化合物筛选程序
制备1x TEGM缓冲液，按照以下顺序制备含同位素的试验混合物：EtOH(2％反应终浓度)，3H-DEX(Amersham Biosciences)和1xTEGM。[例如对于100份样品，200μL(100x 2)的EtOH+4.25μL的1∶103H--Dex储液+2300μL(100x 23)1x TEGM]。将该化合物逐次稀释，例如，如果起始终浓度为1μM和化合物是在25μL溶液中，则对于双份样品，制备75μL的4×1μM溶液，将3μL的100μM加入到72μL的缓冲液中，1∶5连续稀释。
将25μL的3H-DEX(6nM)痕量和25μL化合物溶液首先一起混合，随后添加50μL的受体溶液。将该反应轻微混合，在大约200rpm下短暂旋转以及在40℃下孵育过夜。制备100μL的50％HAP浆液，加入到孵育的反应中，然后漩涡(vortex)，在冰上孵育5-10分钟。反应混合物另外进行两次漩涡，以便在孵育反应的同时再悬浮HAP。然后使用The FilterMateTM Universal Harvester洗板机(plate washer)用洗涤缓冲液洗涤(Packard)96孔格式中的样品。洗涤过程将含有配体结合的表达受体的HAP颗粒转移到Unifilter-96GF/B过滤板(Packard)上。将过滤板上的HAP颗粒用50μL的MICROSCINT(Packard)闪烁剂(scintillint)孵育30分钟，然后用TopCount微型闪烁计数器(microscintillation counter)(Packard)计数。使用DEX作为参照来计算IC50。
实施例1-201用配体结合试验测试，证实IC50低于1000nM。
糖皮质激素受体的反式活化调节(GRAMMER)
本试验评价试验化合物控制肺腺癌A549细胞或HeLa细胞、天然表达人GR的人乳腺癌细胞系中的MMTV-LUC报告基因转录的能力。本试验测定连接于LUC报告基因的修饰MMTV LTR/启动子的诱导。
常规瞬时试验包括平板接种7,000-25,000个细胞/孔的白色的底部透明的96孔板。或者，在10,000/孔的细胞浓度下，可以使用384孔板。细胞平板接种的培养基是“指数生长培养基”，它由不含酚红的RPMI1640组成，其含有10％FBS、4mM L-谷氨酰胺、20mM Hepes、10μg/ml人胰岛素和20μg/ml庆大霉素。孵育条件是37℃和5％CO2。转染以间歇方式进行。细胞在适量的新鲜培养基中用胰蛋白酶作用，计数为正确的细胞数。然后将它与FuGene6/DNA温和地混合，平板接种到96孔板或384孔板内，所有孔接受分别为100μL或40μL的培养基+脂类/DNA复合物，然后37℃孵育过夜。转染混合物(cocktail)由无血清的OptiMEM，FuGene6试剂和DNA组成。生产商(RocheBiochemical)混合物的操作程序如下所示：脂类与DNA的比率约2.5∶1和孵育时间在室温下为20分钟。在转染后16-24小时，用终浓度10nM的地塞米松以及所研究的化合物处理细胞，使得最终DMSO(载体)浓度等于或低于1％。每个板还都含有单独用10nM地塞米松处理的样品，其被用作100％活性对照。细胞接触化合物24小时。在24小时之后，通过用Promega细胞培养溶解缓冲液溶解细胞大约30分钟，然后在96孔格式光度计中检测提取物中的荧光素酶活性。在384孔格式中，可以通过将等量的试剂添加到每一孔中存在的培养基中而使用Steady-GIo(Promega)或Steady-Lite(PerkinElmer)。将单独由10nM地塞米松诱导的活性设定为100％活性。拮抗剂活性通过测定与单独用地塞米松处理的样品相比响应化合物处理的地塞米松诱导的活性的降低来计算。结果表示为10nM地塞米松活性的抑制％或者10nM地塞米松活性的倍数。可以按激动剂模式和拮抗剂模式进行该反式激活试验，以鉴定这些不同活性。
试验化合物的活性按相对于300nM地塞米松获得的活性的Emax来计算。所例举的本发明的组织选择性糖皮质激素受体调节剂在本试验中显示了大于5％和低于100％的激动剂活性，最大反式激活活性低于最大反式阻抑活性。
还以拮抗剂模式测试化合物的作用(Anti-GRAMMER)，其中细胞用含有激动剂如10nM DEX的培养基处理，测定试剂抑制激动剂激活的能力。
反式阻抑试验(GITAR)
本试验评价试验化合物控制U937细胞-天然表达人GR的人单核细胞性白血病细胞系中的TNFα-β内酰胺酶报告基因的转录的能力。试验测定连接于报告基因的TNFα启动子的化合物依赖的抑制。
本试验采用已经稳定转染TNFα启动子驱动的β内酰胺酶的人U937细胞。U937细胞含有内源性糖皮质激素受体(GR)。将细胞保持在含有25mM HEPES、10％FBS、2mM L-谷氨酰胺、1mM丙酮酸钠、25μg/ml庆大霉素(Gibco#15710-064)、1∶10002-巯基乙醇(GibcoCat#21985-023)和0.8mg/ml G418的RPMI 1640生长培养基(GibcoCat#11875-093)中。细胞在烧瓶内的密度在收获时需要是大约1×106-3×106/ml。通常，在试验前3天，将细胞分割为1.2～1.4×105/ml(1∶10)。在试验当天，在96孔黑壁板上平板接种50,000细胞/孔。添加10μL/孔的试验化合物，并且细胞在37℃下孵育30-45分钟。为了测试化合物，首先在DMSO中1∶10稀释，制备1mM，然后在培养基中进一步1∶100稀释，制备10X储液，然后添加到细胞中。添加50ng/ml PMA(Sigma，cat#P8139)10μL/孔至终浓度5ng/ml，并且添加1μg/ml LPS(Sigma，cat#L4130)10μL/孔至终浓度100ng/ml。细胞在37℃下孵育过夜(～18小时)。PMA作为在DMSO中的100μg/ml储液冰冻储藏。在DMSO中1∶10稀释，获得10μg/ml的工作储液(working stock)，并在-20℃下储藏。为了试验，在培养基中1∶200稀释10μg/ml工作储液，制备10X溶液(50ng/ml)。冷冻储藏在PBS中的浓度为1mg/ml的LPS，在培养基中1∶1000稀释，制备10X(1μg/ml)用于试验。添加6X加样缓冲液(CCF2-AM)20μL/孔，在室温下孵育70-90分钟。按照生产商建议的规程用CytoFluor II平板读取器读板。由单独的100nM地塞米松抑制的活性被设定为100％活性。
实施例1-201在反式阻抑试验中测试，结果最大活性高于5％且低于100％，最大反式激活活性低于最大反式阻抑活性。
微阵列分析
本试验评价试验化合物调节各种细胞类型(包括、但不限于A549、HeLa或U937细胞)中内源性表达基因的转录的能力。所有细胞培养试剂都是从加拿大卡尔斯巴德Invitrogen Life Tech购买的。A549细胞在补加10％FBS的不含酚红的DMEM/F 12培养基中生长。细胞生长的条件为37℃和5％CO2。使用RNeasy试剂盒(Qiagen Corp，Valencia CA.)，从用完全活性剂量的不同GC化合物处理24小时的A549细胞中提取和纯化总RNA。这些细胞表达大量的GR，并且对GC处理的反应性很高。所有样品与用载体处理的细胞比较。使用从Agilent Technologies，Inc.购买的寡核苷酸微阵列测定23000个基因的表达水平。每一对比用一对具有相反荧光基团的微阵列进行。原始图像强度数据用根据专利6,351,712中所述的方法处理。该方法用于除去染料偏差和获得每一种基因和每一样品对的Rosetta概率(p)和倍数变化值。此外，对于每一基因，在所有处理中构建方差分析模型，以便获得误差估计值。使用由Lonnstedt和Speed (2002)开发并由Smyth(2003)进一步扩展的Bayesian校正的t检验(Bayesian adjusted t-test)来计算用于评价表达差异的P值。如果满足以下两个标准，基因则被宣告在任何特定的对比中差别表达：
1.在至少一个处理中，Rosetta p值必需小于0.1，Rosetta倍数变化值必需大于1.4。
2.在所研究的对比中，方差分析p值必需小于0.01并且倍数变化大于2。
体内炎症试验
在
Figure GSB00000720325601001
唑酮(OX)接触性皮炎模型中使用完好的成年(6月龄)雌性Sprague-Dawley大鼠。在0天用OX在大鼠腹部增敏。在第7天和第9天，随机选择的耳朵用OX攻击(每次同一耳朵)；另一只耳朵用载体处理。用不同剂量的试验化合物以及作为阳性对照的1.3mpk的6-甲基强的松龙或0.1mpk DEX在第7天开始每日处理并持续7天，用作为。在第11天和第14天测定两只耳朵的厚度。在第14天尸体解剖。首先称重大鼠，然后在CO2箱内麻醉，直到接近死亡。通过心脏穿刺术获取大约5ml全血。然后检验大鼠的某些死亡征象和完全度。以高程式化方式切开组织。评价下列终点：a)抑制由
Figure GSB00000720325601002
酮诱发的耳朵炎症，b)提高血清胰岛素，c)降低血清ACTH，d)减少脾重量，e)减小皮肤厚度，f)减少体重，g)提高骨相关基因的表达，与糖皮质激素对骨的负面作用幼潜在关系；e)与皮肤炎症、皮肤变薄、肌肉萎缩和肝脏葡萄糖代谢有关的分子标记物的改变。全部血样在1330-1530小时之间，最后一次化合物处理之后～4-5小时进行。
该试验的原始数据为左耳和右耳厚度。耳之间的厚度差(etd)用于估计炎症的水平，化合物的效力通过它们减小发炎耳朵厚度增加的能力来确定。测定大鼠背部皮肤厚度、脾重量、血清胰岛素以及gcs对皮肤炎症、皮肤萎缩、肌肉萎缩和肝脏葡萄糖代谢中分子标记物表达的效应。数据通过方差分析加上fisher plsd post-hoc检验来分析，以确定组间差异。
结果
如上所述，实施例1-201证实在配体结合试验中IC50低于nM，在反式阻抑试验中最大活性大于5％和低于100％，最大反式激活活性低于最大反式阻抑活性。已经发现一个亚组化合物具有如下表1所示的优异活性特征。表1所示的化合物在GRAMMER和GITAR试验中具有低于300nM的效力(如由拐点所测定的，IP)，并且在GRAMMER试验中的最大活性低于60％，在GITAR试验中的最大活性介于40-80％之间。未在表1中示出的实施例具有在该标准之外的活性特征。
在上述活性范围内的化合物提供与完全激动剂相比有潜力的改进(更高的Emax)，因为如在临床前模型中所证明的，它们可能具有较少的副作用。在具有上述活性范围的化合物中，在造模糖尿病和葡萄糖不耐受、皮肤和肌肉萎缩、眼内压、骨退化和高血压的不同动物模型中可能发现不同的选择性特征。表1中所示的化合物已经证实了这种选择性，或者具有这种选择性的潜力。
表1
Figure GSB00000720325601031
本发明的另一个实施方案是选自表1的化合物或其药物上可以接受的盐。
此外，在结构上与表1中所述的化合物最接近的以上专利文献中所述的化合物不具有上述优异的活性特征。这些化合物的数据在表2中示出。从数据的直接对比可以看出，与表2的化合物相比，表1中所述的化合物具有出乎意料的优异活性特征。
表2
Figure GSB00000720325601041
Figure GSB00000720325601051
本发明的另一个实施方案包括式J的化合物或其药物上可以接受的盐：
其中：
Figure GSB00000720325601061
是任选的双键；
A和B独立地选自H、F和Cl；
C、D和E独立地选自H、F、Cl、-CN、-CH3、-OCH3、苯基和-CF3；
F选自键、-C(R1)(R2)-和-C(R1)(R2)-C(R3)(R4)-；
G选自-CN、-OH、-O-C(O)-N(R)(R)、-O-C(O)-O-R、-C(O)-R、-C(O)-O-R、-NRR、芳基、取代芳基、杂芳基、取代杂芳基、-C(Ra)(Rb)-N(R)(R)、-C(O)-N(R)(R)、-C(O)-N(R)-C(Ra)(Rb)-R、-C(O)-N(R)-C(Ra)(Rb)-C(O)-OR、-C(O)-N(R)-C(Ra)(Rb)-C(O)-NRR、-N(R)-C(O)-R、-N(R)-C(O)-OR、-N(R)-C(O)-N(R)(R)、-N(R)-S(O)n-X、-S(O)n-N(R)(R)、-N(R)-S(O)n-N(R)(R)和-S(O)n-X，其中n是0、1或2；
g各R独立地选自H、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C1-8烷氧基和C3-6环烷基-C1-4烷基-，以及
连接于相同氮原子的两个R基团可以与它们所连接的氮原子连在一起，形成3至7元单环，所述环任选被氧代取代，所述环任选进一步被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基中的取代基取代；
X选自H、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C1-8烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、k是0、1或2的-CH2-S(O)k-CH3、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基；
R1、R2、R3和R4独立地选自H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、羟基、C3-6环烷基和C1-4卤代烷基，R1和R2可以与它们所连接的碳原子连在一起，形成3至6元单环；
Ra和Rb独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和羟基，或者Ra和Rb可以与它们所连接的碳原子连在一起，形成3至6元单环；
所述取代芳基和取代杂芳基分别是指各自被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-CN中的取代基取代的芳基和杂芳基；以及
R5是H或-CH3。
本发明还包括含有式J的化合物与药物上可以接受的载体的药物组合物。
本发明还包括治疗哺乳动物患者的糖皮质激素受体介导的疾病的方法，包括为需要这种治疗的患者给药治疗糖皮质激素受体介导的疾病有效量的式J的化合物。
本发明还包括选自上述实施例165-201中的化合物或任何这些化合物的药物上可以接受的盐。

Claims (20)

1.式I的化合物：
或其药物上可以接受的盐，其中：
Figure FSB00000720325500012
是任选的双键；
A和B独立地选自H和F；
C、D和E独立地选自H、F、-CH3和-CF3；
F选自键、-C(R1)(R2)-和-C(R1)(R2)-C(R3)(R4)-；
G选自-O-C(O)-N(R)(R)、-O-C(O)-O-R、-C(O)-R、-C(O)-O-R、-C(O)-N(R)(R)、-C(O)-N(R)-C(Ra)(Rb)-R、-C(O)-N(R)-C(Ra)(Rb)-C(O)-OR、-C(O)-N(R)-C(Ra)(Rb)-C(O)-NRR、-N(R)-C(O)-R、-N(R)-C(O)-OR、-N(R)-C(O)-N(R)(R)、-N(R)-S(O)n-X  、-S(O)n-N(R)(R)、-N(R)-S(O)n-N(R)(R)和-S(O)n-X，其中n是2；
各R独立地选自H、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C1-8烷氧基和C3-6环烷基-C1-4烷基-，以及
连接于相同氮原子的两个R基团能够与它们所连接的氮原子连在一起，形成3至7元单环，所述环任选被氧代取代，所述环任选进一步被1-3个独立地选自卤素、羟基、C1-4烷基和C1-4烷氧基中的取代基取代；
X选自H、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、卤代C2-8烯基、C1-8烷氧基、C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基-、k是0、1或2的-CH2-S(O)k-CH3、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基；
R1、R2、R3和R4独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和羟基，R1和R2能够与它们所连接的碳原子连在一起，形成3至6元单环；
Ra和Rb独立地选自H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和羟基，或者Ra和Rb能够与它们所连接的碳原子连在一起，形成3至6元单环；以及
所述取代芳基和取代杂芳基分别是指各自被1-3个独立地选自卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-CN中的取代基取代的芳基和杂芳基；且
所述芳基是苯基，所述杂芳基是含有至少一个选自N、O和S中的杂原子的单环芳族环，其中该环含有5-6个原子。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中F是键，并且任选的双键不存在。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中G选自-C(O)-N(R)(R)，-C(O)-N(R)-C(Ra)(Rb)-R、-C(O)-N(R)-C(Ra)(Rb)-C(O)-OR和-C(O)-N(R)-C(Ra)(Rb)-C(O)-NRR。
4.根据权利要求2所述的化合物，其中G是-S(O)n-N(R)(R)。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中F是-C(R1)(R2)-，并且任选的双键不存在。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R1和R2是H。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中G是-N(R)-S(O)n-X-。
8.根据权利要求6所述的化合物，其中G是-C(O)-N(R)(R)。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中A是F。
10.选自下列的化合物：
(1)(4αS，5R)-5-(2-{2-[(3，3-二乙氧基氮杂环丁-1-基)羰基]苯基}乙基]-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(2)N-(2，2-二甲基丙基)-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(3)1-[(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰基)氨基]环丙烷甲酸甲酯；
(4)N-乙基-2-{2-[(4αS，5R)-5-羟基-4α-甲基-1-苯基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-苯甲酰胺；
(5)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
(6)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-异丁基苯甲酰胺；
(7)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-丙基苯甲酰胺；
(8)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-(3，3，3-三氟-2-甲基丙基)苯甲酰胺；
(9)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯甲酰胺；
(10)N-烯丙基-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(11)2-{2-[(4αS，5R)-5-羟基-4α-甲基-1-苯基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
(12)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-异丙基苯甲酰胺；
(13)N-乙基-2-{2-[(4αS，5R)-1-(3-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(14)N-(环丙基甲基)-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(15)2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-(3，3，3-三氟-2-甲基丙基)苯甲酰胺；
(16)2-{2-[(4αS，5R)-1-(3，4-二氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
(17)(4αS，5R)-5-{2-[2-(氮杂环丁-1-基羰基)苯基]乙基}-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(18)N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰基)-2-甲基丙氨酸甲酯；
(19)N-环丙基-2-{2-[(4αS，5R)-5-羟基-4α-甲基-1-苯基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(20)N-乙基-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(21)2-{2-[(4αS，5R)-5-羟基-4α-甲基-1-苯基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(22)2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-(2-甲基丙-2-烯-1-基)苯甲酰胺；
(23)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-[(2R)-3，3，3-三氟-2-甲基丙基]苯甲酰胺；
(24)(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-5-{2-[2-(哌啶-1-基羰基)苯基]乙基}-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(25)(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-5-{2-[2-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]乙基}-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(26)N-[(1R)-1，2-二甲基丙基]-2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(27)2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-丙基苯甲酰胺；
(28)N-烯丙基-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-甲基苯甲酰胺；
(29)2-{2-[(4αS，5R)-1-(3，4-二氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-乙基苯甲酰胺；
(30)N-(2-[2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰基)-2-甲基丙氨酸甲酯
(31)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-(2-氟丙-2-烯-1-基)苯甲酰胺；
(32)(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-[2-(2-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}苯基)乙基]-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(33)N-(2，2-二甲基丙基)-2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(34)2-(2-{2-[(4aS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4a-甲基-1，4，4a，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺；
(35)N-烯丙基-2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(36)(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-[2-(2-{[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]羰基}苯基)乙基]-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(37)N-(叔丁基)-2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(38)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(39)2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-异丁基苯甲酰胺；
(40)N-(叔丁基)-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(41)2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-(1-甲基环丙基)苯甲酰胺；
(42)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-(2，2，2-三氟乙基)苯甲酰胺；
(43)(4αS，5R)-5-{2-[2-(氮杂环丁-1-基羰基)-3-氟苯基]乙基}-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(44)(4αS，5R)-5-(2-{2-[(3，3-二氟哌啶-1-基)羰基]苯基}乙基)-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(45)2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-异丙基苯甲酰胺；
(46)2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(47)(4αS，5R)-5-[2-(3-氟-2-{[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]羰基}苯基)乙基]-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(48)N-(2-氨基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(49)N-[2-(乙氨基)-1，1-二甲基-2-氧代乙基]-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(50)N-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰基)-D-丙氨酸甲酯
(51)(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-5-(2-{2-[(2-甲基氮丙啶-1-基)羰基]苯基}乙基)-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(52)(4αS，5R)-5-(2-{2-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]苯基}乙基)-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(53)N-[1，1-二甲基-2-(甲氨基)-2-氧代乙基]-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(54)(4αS，5R)-5-(2-{2-[(3，3-二氟哌啶-1-基)羰基]-3-氟苯基}乙基)-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(55)(4αS，5R)-5-(2-{2-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)羰基]-3-氟苯基}乙基)-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(56)N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)苯磺酰胺；
(57)2，4-二氟-N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)苯磺酰胺；
(58)2-氟-N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)苯磺酰胺；
(59)3-氰基-N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)苯磺酰胺；
(60)N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)吡啶-3-磺酰胺；
(61)N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)丙烷-2-磺酰胺；
(62)N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)乙烷磺酰胺；
(63)1，1-二氯-N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)甲烷磺酰胺；
(64)N-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)环丙烷磺酰胺；
(65)2，2，2-三氟-N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)乙烷磺酰胺；
(66)N-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)甲烷磺酰胺；
(67)N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)环丙烷磺酰胺；
(68)N’-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)-N，N-二甲基磺酰胺；
(69)2，2，2-三氟-N-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)乙烷磺酰胺；
(70)N-[1-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)环丙基]环丙烷磺酰胺；
(71)N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)呋喃-2-磺酰胺；
(72)N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)-1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺；
(73)2-氰基-N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)苯磺酰胺；
(74)N-[(1S)-1-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙基]环丙烷磺酰胺；
(75)2，2，2-三氟-N-[(1R)-1-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙基]乙烷磺酰胺；
(76)N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)-1-(甲基磺酰基)甲烷磺酰胺；
(77)N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)甲烷磺酰胺；
(78)2，2，2-三氟-N-[(1S)-1-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙基乙烷磺酰胺；
(79)N-[1-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)环丙基]环丙烷磺酰胺；
(80)2，2，2-三氟-N-[(1R)-2，2，2-三氟-1-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙基]乙烷磺酰胺；
(81)2，2，2-三氟-N-[1-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)环丙基]乙烷磺酰胺；
(82)(4αS，5R)-5-[2-(2-{[(环丙基甲基)氨基]甲基}苯基)乙基]-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(83)(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-5-[2-(2-{[(2，2，2-三氟乙基)氨基]甲基}苯基)乙基]-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(84)N-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄基)乙酰胺；
(85)N-乙基-2-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙酰胺；
(86)2-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙酰胺；
(87)2-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)-N-甲基乙酰胺；
(88)2-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)-N，N-二甲基乙酰胺；
(89)N-环丙基-2-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙酰胺；
(90)1-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)氮杂环丁-2-酮；
(91)1-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)氮杂环丁-2-酮；
(92)1-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)吡咯烷-2-酮；
(93)(4αS，5R)-5-[2-(2-氨基-5-氟苯基)乙基]-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(94)N’-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)-N，N-二甲基磺酰胺；
(95)N-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙烷磺酰胺；
(96)N-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)环丙烷磺酰胺；
(97)N-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)甲烷磺酰胺；
(98)2，2，2-三氟-N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙烷磺酰胺；
(99)N’-(4-氟-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)-N，N-二甲基磺酰胺；
(100)2，2，2-三氟-N-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙烷磺酰胺；
(101)2，2，2-三氟-N-(4-氟-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙烷磺酰胺；
(102)(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-{2-[2-(异丙基磺酰基)苯基]乙基}-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(103)(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)氨基甲酸甲酯；
(104)(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)氨基甲酸乙酯；
(105)(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)氨基甲酸乙酯；
(106)(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)氨基甲酸甲酯；
(107)(4-氟-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)氨基甲酸甲酯；
(108)(4-氟-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)氨基甲酸乙酯；
(109)N-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙酰胺；
(110)2，2，2-三氟-N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙酰胺；
(111)2，2，2-三氟-N-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙酰胺；
(112)N-(2-氟-6-{2-[(4ααS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙酰胺；
(113)N-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)-N’-异丙基脲；
(114)N-乙基-N’-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)脲；
(115)N-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)-N’-异丙基脲；
(116)N-乙基-N’-(4-氟-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)脲；
(117)N-乙基-N’-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)脲；
(118)N-(4-氟-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)-N’-异丙基脲；
(119)N-(4-氟-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)-N’-异丙基脲；
(120)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基甲基碳酸酯；
(121)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基乙基氨基甲酸酯；
(122)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基异丙基氨基甲酸酯；
(123)N-乙基-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯磺酰胺；
(124)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N，N-二甲基苯磺酰胺；
(125)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-N-甲基苯磺酰胺；
(126)2-{2-[(4αS，5R)-1-(3-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯磺酰胺；
(127)2-{2-[(4αS，5R)-5-羟基-4α-甲基-1-苯基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯磺酰胺；
(128)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯磺酰胺；
(129)2-{2-[(4αS，5R)-1-(3，4-二氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯磺酰胺；
(130)(4αS，5R)-5-{2-[2-(乙基磺酰基)苯基]乙基}-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(131)(4αS，5R)-5-{2-[2-(环丙基磺酰基)苯基]乙基}-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(132)(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-5-{2-[2-(甲基磺酰基)苯基]乙基}-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(133)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄腈；
(134)2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄腈；
(135)4-氟-5-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄腈；
(136)(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-{2-[2-(6-氟吡啶-3-基)苯基]乙基}-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(137)(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-5-{2-[2-(1H-吡咯-2-基)苯基]乙基}-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(138)(4αS，5R)-5-{2-[3-氟-2-(羟甲基)苯基]乙基}-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(139)(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-{2-[2-(羟甲基)苯基]乙基}-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(140)2-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)-2-羟基丙酰胺；
(141)(4αS，5R)-5-(2-{2-[(1S)-1-氨基-2，2，2-三氟乙基]-3-氟苯基}乙基)-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(142)(4αS，5R)-5-(2-{2-[(1R)-1-氨基-2，2，2-三氟乙基]-3-氟苯基}乙基)-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(143)(4αS，5R)-5-{2-[2-(氨甲基)-3-氟苯基]乙基}-1-(4-氟苯基)-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(144)2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲醛；
(145)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酸；
(146)N-乙基-N’-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苄基脲；
(147)N-(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苄基环丙烷甲酰胺；
(148)(2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苄基氨基甲酸乙酯；
(149)N-[1-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)环丙基]环丙烷磺酰胺；
(150)N-[(1R)-1-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙基]环丙烷磺酰胺；
(151)2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苄基)乙基氨基甲酸酯；
(152)(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-[2-(2-羟苯基)乙基]-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(153)2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯基碳酸乙酯；
(154)2-(2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基)苯甲醛；
(155)1-(2-氟-6-{2-[(4aS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4a-甲基-1，4，4a，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰基)氮杂环丁-3-酮；
(156)1-(2-{2-[(4aS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4a-甲基-1，4，4a，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰基)氮杂环丁-3-酮；
(157)1-(2-{2-[(4aS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4a-甲基-1，4，4a，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)丙酮；
(158)(4aS，5R)-1-(4-氟苯基)-4a-甲基-5-{2-[2-(1，3-噻唑-4-基)苯基]乙基}-1，4，4a，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-醇；
(159)5-氟-2-{2-[(4aS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4a-甲基-1，4，4a，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(160)2-{(E)-2-[(4aS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4a-甲基-1，4，4a，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙烯基}苯磺酰胺；
(161)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-4-(三氟甲基)苄腈；
(162)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-4-甲基苄腈；
(163)5-氟-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苄腈；
(164)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-5-(三氟甲基)苄腈；
或任何上述化合物的药物上可以接受的盐。
11.一种药物组合物，包括与药物上可以接受的载体结合的根据权利要求1所述的化合物。
12.根据权利要求1所述的化合物在制备用于治疗有此需要的哺乳动物患者中的糖皮质激素受体介导的疾病或病症的药物中的用途。
13.根据权利要求12所述的用途，其中该糖皮质激素受体介导的疾病或病症选自：组织排斥反应，库欣综合征，炎性肠病，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，枯草热，过敏性鼻炎，哮喘，器官移植排斥反应，炎性头皮脱发，银屑病，盘状红斑狼疮和抑郁症。
14.根据权利要求1所述的化合物在制备用于选择性调节哺乳动物中的糖皮质激素受体的激活、阻抑、激动和拮抗效应的药物中的用途。
15.根据权利要求1所述的化合物在制备用于调节哺乳动物中的糖皮质激素受体的药物中的用途。
16.根据权利要求15的用途，其中所述调节是部分或完全拮抗、阻抑或激动。
17.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：
(1)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(2)4-氟-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(3)2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(4)2-{2-[(4αS，5R)-1-(3，4-二氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-6-氟苯甲酰胺；
(5)2-氯-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(6)5-氯-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(7)4-氯-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(8)2-{2-[(4αS，5R)-1-(3，4-二氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(9)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(10)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-4-甲基苯甲酰胺；
(11)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(12)2-氯-6-{2-[(4αS，5R)-1-(3，4-二氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(13)4-氯-2-{2-[(4αS，5R)-1-(3，4-二氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(14)4，5-二氟-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(15)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-甲氧基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-5-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(16)5-氰基-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(17)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-5-甲基苯甲酰胺；
(18)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-6-甲基苯甲酰胺；
(19)2，3-二氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(20)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氯苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(21)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氯苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-6-氟苯甲酰胺；
(22)2-{2-[(4αS，5R)-1-(3，4-二氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-6-甲基苯甲酰胺；
(23)2-{2-[(4αS，5R)-1-(3-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯甲酰胺；
(24)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-6-(三氟甲基)苯甲酰胺；
(25)2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-6-甲氧基苯甲酰胺；
(26)4-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}联苯基-3-甲酰胺；
(27)2-{2-[(4αS，5R)-1-(3-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}-6-甲基苯甲酰胺；
(28)2-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)-2-羟基乙酰胺；
(29)2-(4-氟-2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙酰胺；
(30)2-(2-氟-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙酰胺；
(31)2-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(3，4-二氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙酰胺；
(32)2-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)丙酰胺；
(33)2-(2-氯-6-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙酰胺；
(34)2-氟-2-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)乙酰胺；
(35)2-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)-2-羟基丁酰胺；
(36)2-环丙基-2-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)-2-羟基乙酰胺；以及
(37)2-(2-{2-[(4αS，5R)-1-(4-氟苯基)-5-羟基-4α-甲基-1，4，4α，5，6，7-六氢环戊二烯并[f]吲唑-5-基]乙基}苯基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺；
或任何上述化合物的药物上可以接受的盐。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中：
任选的双键不存在；
F选自键和-C(R1)(R2)-；
G是-C(O)-N(R)(R)；以及
R5是H。
19.一种药物组合物，其包括结合药物上可以接受的载体的根据权利要求1所述的化合物。
20.化合物，其选自下列组中的化合物：
Figure FSB00000720325500171
Figure FSB00000720325500181
Figure FSB00000720325500191
Figure FSB00000720325500201
Figure FSB00000720325500221
Figure FSB00000720325500231
Figure FSB00000720325500251
Figure FSB00000720325500261
Figure FSB00000720325500281
Figure FSB00000720325500291
Figure FSB00000720325500301
Figure FSB00000720325500311
Figure FSB00000720325500321
Figure FSB00000720325500331
Figure FSB00000720325500351
Figure FSB00000720325500371
Figure FSB00000720325500381
Figure FSB00000720325500391
Figure FSB00000720325500401
或任何上述化合物的药物上可以接受的盐。
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