JPS5929667A - カルボスチリル誘導体および強心剤 - Google Patents
カルボスチリル誘導体および強心剤Info
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- JPS5929667A JPS5929667A JP57141304A JP14130482A JPS5929667A JP S5929667 A JPS5929667 A JP S5929667A JP 57141304 A JP57141304 A JP 57141304A JP 14130482 A JP14130482 A JP 14130482A JP S5929667 A JPS5929667 A JP S5929667A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
本発明は新規なカルボスチリル誘導体及びその塩に関す
る。 本発明のカルボスチリル誘導体は、下記一般式%式% 〔式中Rは水素原子、フェニル低級アル+ル基、ベニ、
Iリイル低級アル+ル基、フェニル環上に置換基として
低級アルコ十シ基の1〜3個もしくは低級アル+レンジ
オ+シ基を有することのあるベシリイル基、又はフェニ
ル環上に置換基としてハロゲン原子の1〜3個を有する
ことのあるフェニル低級アルケニルカルボニル基を示す
。〕上記一般式(1)中Rで定義される各基及びそれら
の有し得る置換基の具体例としては夫々以下のものを例
示できる。 フェニル低級アル士ル基としては、ベシジル1.2−フ
ェニルエチル、1−フェニルエチル、3−フェニルづ0
ピル、4−フェニルづチル、!、1−ジメチルー2−フ
ェニルエチル、5−フェニルペンチル、6−フェニルへ
+シル、2−メチル−3−フェニルジDじル等の炭素数
1〜6のアル+ル基を有するフェニルアル士ル基を例示
できる。 ベシリイル低級アル+ル基としては、ベンリイルメチル
、2−ベンリイルエチル、2−ベシリイル″jOヒル、
3−ペンソイルづ0じル、1−メチル−2−ベンリイル
エチル\2−ペンソイルブチル−3−ペンソイルづチル
、4−ペンソイルづチル、1,1−ジメチル−2−べ−
、Iリイルプチル、2−ベンリイルペンチル、3−ベシ
リイルペンチル、4−ペンリイルヘ+シル等のベンリイ
ル基を置換基として有する炭素@1〜6のアル士ル基を
例示できる。 低級アルコ士シ基としては、メト士シ、エト十3− シ、′X5oX5oポイソづロポ士シ、ブト+シ、1t
rt −ブト士シ、ペシチルオ十シ、へ+シルオ十シ
基等の炭素数1〜6のアルコ士シ基を例示できる。 低級アル+レンジオ十シ基としては、メチレンジオ士シ
・エチレシジオ十シ、トリメチレジジオ十シ基等の炭素
数1〜4のアル士しジジオ十シ基を例示できる。 ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素、及び沃素原
子を例示できる。 低級アル]士シ基の1〜3個又は低級アル+レンジオ士
シ基を有することのあるベンリイル基としては、ベシリ
イル基、2−.3−もしくは4−メト士シベシリイル、
2−.3−もしくは4−エト十シベ:Jリイル、4−イ
ソづ0ポ+シベシリイル、4−へ士シルオ士シベンリイ
ル、3,4−ジメト+シベ:Jリイル、3,4−シェド
+シベンリイル、2.5−ジメト士シベシリイル、3,
4.5−トリメト4− 十シベンリイル、3,4−メチレンジオ士シベンリイル
、3,4−エチレシジオ士シベシリイル、2,3−メチ
レンジオ士シベンリイル、3.4−)リメチレンジオ十
シベシリイル、2,3−テトラメチレジジオ十シベ、7
リイル基等のフェニル環上に炭素数1〜6のアル士ル基
を1〜3個有するか又は炭素数l〜4のアル士しジジオ
士シ基を有するベンリイル基を例示できる。 フェニル環上に置換基としてハロゲン原子の1〜3個を
有することのあるフェニル低級アルケニルカルボニル基
としては、シンナモイル、4−フェニル−3−ブテノイ
ル、4−フェニル−2−ブテノイル、5−フェニル−4
−ベシテノイル\5−フェニルー3−ペンテノイル、5
−フェニル−2−ペンテノイル、6−フェニル−5−へ
+セノイル、6−フ1ニル−4−へ+tノイル16−フ
エ二シル−3−十tノイル、6−フェニル−2−へ+t
ノイルー2−メチルー4−フェニル−3−プテニル、2
−メチルーシシナ七イル、l−メチルーシンナ七イル、
2−13−もしくは4−り00シンナ七イル、2−.3
−もしくは、今一フルオOシンナ七イル、2−23−も
しくは4−プ0ムシンナ七イル、2−.3−もしくは4
−ヨードシンナ七イル、3I5−ジグ00シシナtイル
12゜6−ジクOOシシナ七イル1314−ジグ0ロイ
ルナ七イル、3,4−ジフルオロシンす七イル、3,5
−ジ′:50ムシシナ七イル、3,4.5−)リクDO
シンナ七イル14−フルオ0フェニル−3−づテノイル
、4−(3−り0ロフエニル)−2−ブテノイルX5−
(4−プ0ムフェニル)−4−ペンテノイル、6−(3
,4−ジグ00フエニル)−5−へ+tノイル、2−メ
チル−(2,5−ジ′J!0ムフ工二ル)シンナ七イル
11−メチル−(3−り00フエニル)シンナモイル、
6−(3,4,5−t−りづ0ムフエニル)−3−へ+
セノイル基等のフェニル環上に置換基としてハロゲン原
子の1〜3個を例示できる。 基は、カルボスチリル骨格の3位又は4位に結合してい
ることを示す。 上記一般式〔1〕で表わされるカルボスチリル誘導体は
、心筋の収縮を増強する作用(@性愛力作用)、冠面流
量増加作用及び血圧降下作用(血管拡張作用)を有し、
例えばうつ血性心不全、増幅弁膜症、心房性細動、粗動
、発作性心房1性頻脈等の各種心臓疾患の治療のための
強心剤として有効である。特に上記一般式(+)で表わ
される本発明誘導体は、優れた陽性変力作用、冠面流量
増加作用及び血圧降下作用を有する反面、心拍数の増加
作用は殆んど有していない点において特長付けられる。 又↓本発明のカルボスチリル誘導体は1持続時間が長く
、シかも吸収性がいいという特長を7− も有している。 本発明のカルボスチリル誘導体は、例えば下記反応行程
式−1に示す方法に従い製造することができる。 〔反応行程式−1〕 〔式中Rは前記に同じ。Xはハロゲン原子を示す。〕 上記において一般式〔2〕のカルボスチリル誘導体と、
一般式〔3〕のごペラジン誘導体との反応は無溶媒で、
又は通常の不活性溶媒中で、室温〜200″C程度、好
ましくは室温〜150°Cの温度条件下、1時間〜30
時間程度で完結する。不活性溶媒としては、例えばジオ
十サン、テトラしド8− Dフラン蔦エチレンクリコールジメチルエーテル1ジエ
チルエーテル等のエーテル類纂ベンぜシ1トルエン・+
シレン等の芳香族炭化水素類;メタノール)エタノール
1イソプ0パノール等の低級アルコール類;ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホ士シト、へ+寸メチルリン
酸トリアミド、アセトシ、アセトニトリル、〜N−メチ
ルじ0リドン等の極性溶媒を使用できる。上記反応は、
より有利には塩基性化合物を脱酸剤として用いて行なわ
れる。該塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、トリエチル
アミン、トリプ0じルア兄シ、じリジン、十ノリン等の
第三級アミン類等を例示できる。また上記反応は、必要
に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウ
ム等の沃化アルカリ金属化合物又はへ士すメチルリシ酸
トリアミドを添加しても行ない得る。上記反応における
一般式〔2〕で表わされるカルボスチリル誘導体と一般
式〔3〕で表わされるじペラジン誘導体との使用割合は
、特に限定されず広い範囲内で適宜選択されるが、通常
前者に対し後者を等tル〜過剰量好ましくは等tル〜5
倍七ルとするのがよい。 本発明のカルボスチリル誘導体中ある種のものは、また
下記反応行程式−2に示す方法によっても製造すること
ができる。 〔反応行程式−2〕 (4) (5) 臼り〔式中R′
はフェニル頂上に置換基として低級アルコ十シ基の1〜
3個もしくは低級アル+レンジ寸キZ、′Jtふ盲+7
+と仁小ゑL t(−、d〕11甘T7 +−↓−工二
ル環上に置換基としてハロゲン原子の1−3個を有する
ことのおるフェニル低級アルケニルカルボニル基を示す
。〕 上記反応行程式−2で示される方法は、一般式〔4〕で
表わされるカルボスチリル誘導体と一般式〔5〕で表わ
されるカル$シ酸又はそのカルボ十シ基の活性化された
誘導体とを通常のアミド結合生成反応に従って反応させ
ることによシ実施される。 アミド結合生成反応は、公知の各種方法例えば(イ)混
合酸無水物法即ちカルボ)II!(5)にアル+ルハ0
カルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これにカル
ボスチリル誘導体〔4〕を反応させる方法斎O活性エス
テル法1即ちカルボン酸〔5〕を一一二ト0フェニルエ
ステル’−N−し)’o十シ]八へ酸イミドエステル1
l−しドロ士シベン9トリアリールエステル等の活性
エステルとしNこれにカルボスチリル誘導体〔今〕を・
反応させる方法$09カル$シイ三ド法即ちカルボン酸
〔5〕にカルボスチリル誘導体〔4〕をジシク0へ+ジ
ルカルボジイミド、カルボニルジイミタリール等の活性
化剤の存在下に縮合させる方法;・その他の方法、例え
ばカルポジ酸〔5〕を無水酢酸等の脱水剤によシカル$
シ酸無水物としこれにカルボスチリル誘導体〔4〕を反
応させる方法、カルボン酸〔5〕と低級アルコールとの
エステルにカルボスチリル島導体〔4〕を高圧高温下に
反応させる方法、カルポジ酸〔5〕の酸ハ0ゲシ化物即
ちカルポジ酸パライトにカルボスチリル誘導体〔4〕を
反応させる方法等によシ実施することができる。またカ
ルポジ酸〔5〕をトリフェニルホスフィン+ジエチルク
00ホスフェート等のリシ化合物で活性化し、これにカ
ルボスチリル誘導体〔4〕を反応させる方法等によるこ
ともできる。 上記(イ)に示す混合酸無水物法において、用いられる
混合酸無水物は通常のショツテン−J)ラマン反応によ
シ得られ、これを通常単離することなくカルボスチリル
誘導体〔4〕と反応させることによシ一般式(1)の本
発明誘導体が製造される。ショッテンーバウマシ反応は
1通常ショツテンーバウマン反応に慣用の塩基性化合物
1例えばトリエチルア三シ、トリメチルアミン箋じリジ
ン1ジメチルアニリン1N−メチル七ル本リンー1,5
−ジアザじシフ0(4,3,0)ノネシー5 (DBN
)、1.5−ジアザヒシク0〔5,今、0〕ウンデt
:J= 5(DBU)、1.4−ジアザじシフ0(2,
2,2)オクタン(DABCO)等の有機塩基及び炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム痔の無機塩基の存在下、約−20〜100
℃、好ましくは0〜50℃において、約5分〜lO時間
、好ましくは5分〜2時間を要して行われる。得られた
混合酸無水物とカルボスチリル誘導体〔4〕との反応は
、約−20〜150”O。 好ましくは璽0〜50℃において約5分〜30時間、好
ましくは約5分〜24時間を要して行われる。また上記
混合酸無水物法は、一般にこの種混合酸無水物に慣用の
溶媒、具体的に紘塩化メチレジ箋り00ホルム〜ジク0
0エタン等のハ0ゲシ化炭化水素類;ベンt!:J1ト
ルエン、−t−シレシ等の芳香族炭化水素類;ジエチル
エーテル)テトラしドロフラシージメト十シエタシ等の
エーテル類;酢酸メチル、Wp酸エチル等のエステル類
逼べN−ジメチルホルムアミド1ジメチルスル本土シト
−へ士すメチルリシ酸トリア三ド等の非づ0トン性極性
溶媒などの適当な溶媒中で行なわれる。該反応において
は、また上記シ3ツテシーバウマシ反応で使用されると
同一の塩基性化合物を反応系内に存在させるととも可能
である。尚上記混合酸無水物の製造において使用される
アルキへ八Dカルポジ酸としては1り00蟻酸メチルー
プ〇七蟻酸メチル1り0ロ蟻酸工予ル1づ口を蟻酸エチ
ル1り00蟻酸イソブチル等を例示でき、之等は通常カ
ルボスチリル誘導体〔4〕に対し少なくとも等tル量、
好ましくは約l〜2倍モル量用いられる。 またカルボ′J酸〔5〕乃至そのカルボ+シル基の活性
化された誘導体の使用割合は、通常カルボスチリル誘導
体〔4〕に対して少なくとも等モル量、好ましくは約l
〜2倍モル量とするのが好ましい。 上記0に示す活性エステル法は、例えばM、−しド0士
シコハク酸イミドエステルを用いる場合を例にとれば、
反応に影響を与えない適当な溶媒中で行なわれる。該溶
媒としては、具体的には塩化メチレン−り00ホルム−
ジグ00エタン等のハロゲン化炭化水素類;ベニJt!
ン、トルニジ、+シしシ等の芳香族炭化水素類;ジエチ
ルエーテル、テトラしドロフラジ1ジメト+シエタン等
のエーテル類;酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類
IN、N−ジメ予ル本ルムアミド1ジメチルスル本中シ
ト1へ十寸メチルリン酸トリア三ド等の非プロトン性極
性溶媒などが挙けられる。反応は、0〜150℃、好ま
しくは10〜100℃で、5〜30時間で終了する。カ
ルボスチリル誘導体〔4〕とN−じドロ+シコハク1藪
イミドエステルとの使用割合は、後者に対して前者を通
常、少なくとも等カル、好ましくは、等七ル〜2倍七ル
とするのが望ましい。 上記(へ)に示すその他の方法のうちカルボン酸ハライ
ドにカルボスチリル誘導体〔4〕を反応させる方法を採
用する場合、該反応は塩基性化合物の存在下、適当な溶
媒中にて行なわれる。塩基性化合物としては公知のもの
を広く使用でき、例えば上記ショッテンーバウマシ反応
に用いられる塩基性化合物のほかに水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリ−)Δ
等を挙げることができる。溶媒としては、上記ショッテ
ンーバ、ウマシ反応に用いられる溶媒のほかに例えば水
、じリジン、アセトシーアセトニトリル等又伏上記溶媒
の二つ以上の混合溶媒等を挙げることができる。カルボ
スチリル誘導体〔4〕とカルボン酸ハライドとの使用割
合は、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択されるが、
通常前者に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ま
しくは等七ル〜5倍七ル量用いるのがよい。該反応は通
常−20〜180 ’O程度、好ましくは約θ〜150
℃にて行なわれ、一般に5分〜30時間で反応は完結す
る。 またカルボン酸〔5〕をトリフェニルホスフィシやジエ
チルクロ0ホスフエート等のリン化合物で活性化し、こ
れにカルボスチリル誘導体〔りを反応させる方法線、適
当な溶媒中で行なうことができる。ここで溶媒としては
反応に影響を与えないものなら何でも使用できるが、具
体的には塩化メチレジ為り00本ルムSジクロOエタシ
等のへ〇ゲシ化炭化水素類蓄ベニ/1!ン−トルエ:J
1十シレシ等の芳香族炭化水素類Iジエチルエーテル、
テトラしド07ラン\ジメト+シエタシ等のエーテル類
蓚酢酸メチル1酢酸エチル等のエステル類逼N、N−ジ
メチルホルムアミド1ジメチルスルホ十シト−へ十サメ
チルリン酸トリアミド等の非づ0トン性極性溶媒などが
挙げられる。上記反応では1力ルボスチリル誘導体〔4
〕自体が塩基性化合物として働くため、これを理論量よ
り過剰量用いることによシ反応線進行するが、好ましく
は他の塩基性化合物例えば、トリエチルア三シ1トリメ
チルアミシ、じリジン、ジメチルアニリルSN−メチル
七ル本り1、DBN、DBUSDABCO等の有機塩基
及び炭酸カリウム1炭酸ナトリウム−炭酸水素カリウム
1炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いる。該反応は
約0−150℃、好ましくは約0〜100℃において行
なわれ、反応時間は約1〜30時間である。カルボスチ
リル誘導体〔今〕に対するリン化合物及びカルポジ酸〔
5〕の使用割合は、夫々通常少なくとも等モル量程度、
好ましくは約 。 1〜3倍七ル量とされる。 噛4業嵩朗のh w、 !! 7塔II 1、鍾道仕山
ハ柚の龜る種のものは、下記反応行程式−3に示すよう
に一般式(1)中Rが水素原子である本発明のカルボス
チリル誘導体を出発原料として製造することができる。 〔反応行程式−5〕 (6) (lす 〔式中R1/は1フ工ニル低級アル+ル基又はベンリイ
ル低級アル十ル基を示す。Xl はハロゲン原子1低
級アルカンスルホニルオ+シ基1アリールスルホニルオ
+シ基又はアラル+ルスルホニルオ十シ基を示す。〕 即ち一般式〔1りで・表わされる本発明誘導体は、一般
式〔6〕で表わされる化合物と、一般式〔7〕で表わさ
れる化合物とを反応させることにより製造される。 上記反応は、前記した(2)に示すカルボン酸ハライド
にカルボスチリル誘導体〔4〕を反応させる方法と同様
の操作及び条件下に実施することができる。また該反応
においては、例えばヨウ化カリウム、3つ化ナトリウム
等のアルカリ金属ヨウ化物やへ+サメチルリシ酸トリア
ミド等を反応系内に添加存在させることができ、これに
より反応をよシ有利に進行させることができる。 尚上記において用いられる一般式〔7〕の化合物は、い
ずれも公知であシ、該一般式〔7〕中X1 で定義さ
れるハロゲン原子は具体的には塩素、弗素、臭素及びヨ
ウ素原子であり、低級アルカンスルホニルオ十シ基とし
ては、具体的にはメタンスルホニルオ十シ為エタンスル
ホニルオ十シーイソプ0バンスルホニルオ十シ1づ0バ
ンスルホニルオ十シ1プタシスルホニルオ+シ、tar
t−ブタンスルホニルオ十シ1ペシタンスルホニルオ+
シ、へ十すシスル小ニルオ十シ基等を例示でき、アリー
ルスルホニルオ十シ基としては、具体的にはフェニルス
ルホニルオ十シ14−メチルフェニルスルホニルオ十シ
12−メチルフェニルスルホニルオ十シS4−二トロフ
ェニルスルホニルオ十シ、4−メト+シフェニルスルホ
ニルオ士シー3−り0ルフエニルスルホニルオ十シ、α
−ナフチルスルスルホニルオ十シ12−フェニルエチル
スルホニルオ十シS4−フェニルづチルスル車二ルオ十
シ14−メチルベンジルスルホニルオ士−シS2−メチ
ルベンジルスルホニルオ十シS4−二ト0ベンジルスル
本ニルオ十シ14−メト十シベンジルスルホニルオ十シ
、3−り0ルベ:Jジルスルホニルオ十シ)α−ナフチ
ルメチルスルホニルオ+シ基等の置換又は未置換のアラ
ル+ルスル本ニルオ十シ基を例示できる。 また本発明のカルボスチリル誘導体は、下記反応行程式
−4に示す方法によっても製造することができる。 〔反応行程式−4〕 [1:8) (1)〔式中R
は前記に同じ。X2 はハロゲン原子1低級アルカンス
ルホニルオ十シ基為アリールスルホニルオ士シ基1アラ
ル+ルスルホニルオ十シ基又は水酸基を示す。〕 上記一般式〔8〕の化合物と一般式
る。 本発明のカルボスチリル誘導体は、下記一般式%式% 〔式中Rは水素原子、フェニル低級アル+ル基、ベニ、
Iリイル低級アル+ル基、フェニル環上に置換基として
低級アルコ十シ基の1〜3個もしくは低級アル+レンジ
オ+シ基を有することのあるベシリイル基、又はフェニ
ル環上に置換基としてハロゲン原子の1〜3個を有する
ことのあるフェニル低級アルケニルカルボニル基を示す
。〕上記一般式(1)中Rで定義される各基及びそれら
の有し得る置換基の具体例としては夫々以下のものを例
示できる。 フェニル低級アル士ル基としては、ベシジル1.2−フ
ェニルエチル、1−フェニルエチル、3−フェニルづ0
ピル、4−フェニルづチル、!、1−ジメチルー2−フ
ェニルエチル、5−フェニルペンチル、6−フェニルへ
+シル、2−メチル−3−フェニルジDじル等の炭素数
1〜6のアル+ル基を有するフェニルアル士ル基を例示
できる。 ベシリイル低級アル+ル基としては、ベンリイルメチル
、2−ベンリイルエチル、2−ベシリイル″jOヒル、
3−ペンソイルづ0じル、1−メチル−2−ベンリイル
エチル\2−ペンソイルブチル−3−ペンソイルづチル
、4−ペンソイルづチル、1,1−ジメチル−2−べ−
、Iリイルプチル、2−ベンリイルペンチル、3−ベシ
リイルペンチル、4−ペンリイルヘ+シル等のベンリイ
ル基を置換基として有する炭素@1〜6のアル士ル基を
例示できる。 低級アルコ士シ基としては、メト士シ、エト十3− シ、′X5oX5oポイソづロポ士シ、ブト+シ、1t
rt −ブト士シ、ペシチルオ十シ、へ+シルオ十シ
基等の炭素数1〜6のアルコ士シ基を例示できる。 低級アル+レンジオ十シ基としては、メチレンジオ士シ
・エチレシジオ十シ、トリメチレジジオ十シ基等の炭素
数1〜4のアル士しジジオ十シ基を例示できる。 ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素、及び沃素原
子を例示できる。 低級アル]士シ基の1〜3個又は低級アル+レンジオ士
シ基を有することのあるベンリイル基としては、ベシリ
イル基、2−.3−もしくは4−メト士シベシリイル、
2−.3−もしくは4−エト十シベ:Jリイル、4−イ
ソづ0ポ+シベシリイル、4−へ士シルオ士シベンリイ
ル、3,4−ジメト+シベ:Jリイル、3,4−シェド
+シベンリイル、2.5−ジメト士シベシリイル、3,
4.5−トリメト4− 十シベンリイル、3,4−メチレンジオ士シベンリイル
、3,4−エチレシジオ士シベシリイル、2,3−メチ
レンジオ士シベンリイル、3.4−)リメチレンジオ十
シベシリイル、2,3−テトラメチレジジオ十シベ、7
リイル基等のフェニル環上に炭素数1〜6のアル士ル基
を1〜3個有するか又は炭素数l〜4のアル士しジジオ
士シ基を有するベンリイル基を例示できる。 フェニル環上に置換基としてハロゲン原子の1〜3個を
有することのあるフェニル低級アルケニルカルボニル基
としては、シンナモイル、4−フェニル−3−ブテノイ
ル、4−フェニル−2−ブテノイル、5−フェニル−4
−ベシテノイル\5−フェニルー3−ペンテノイル、5
−フェニル−2−ペンテノイル、6−フェニル−5−へ
+セノイル、6−フ1ニル−4−へ+tノイル16−フ
エ二シル−3−十tノイル、6−フェニル−2−へ+t
ノイルー2−メチルー4−フェニル−3−プテニル、2
−メチルーシシナ七イル、l−メチルーシンナ七イル、
2−13−もしくは4−り00シンナ七イル、2−.3
−もしくは、今一フルオOシンナ七イル、2−23−も
しくは4−プ0ムシンナ七イル、2−.3−もしくは4
−ヨードシンナ七イル、3I5−ジグ00シシナtイル
12゜6−ジクOOシシナ七イル1314−ジグ0ロイ
ルナ七イル、3,4−ジフルオロシンす七イル、3,5
−ジ′:50ムシシナ七イル、3,4.5−)リクDO
シンナ七イル14−フルオ0フェニル−3−づテノイル
、4−(3−り0ロフエニル)−2−ブテノイルX5−
(4−プ0ムフェニル)−4−ペンテノイル、6−(3
,4−ジグ00フエニル)−5−へ+tノイル、2−メ
チル−(2,5−ジ′J!0ムフ工二ル)シンナ七イル
11−メチル−(3−り00フエニル)シンナモイル、
6−(3,4,5−t−りづ0ムフエニル)−3−へ+
セノイル基等のフェニル環上に置換基としてハロゲン原
子の1〜3個を例示できる。 基は、カルボスチリル骨格の3位又は4位に結合してい
ることを示す。 上記一般式〔1〕で表わされるカルボスチリル誘導体は
、心筋の収縮を増強する作用(@性愛力作用)、冠面流
量増加作用及び血圧降下作用(血管拡張作用)を有し、
例えばうつ血性心不全、増幅弁膜症、心房性細動、粗動
、発作性心房1性頻脈等の各種心臓疾患の治療のための
強心剤として有効である。特に上記一般式(+)で表わ
される本発明誘導体は、優れた陽性変力作用、冠面流量
増加作用及び血圧降下作用を有する反面、心拍数の増加
作用は殆んど有していない点において特長付けられる。 又↓本発明のカルボスチリル誘導体は1持続時間が長く
、シかも吸収性がいいという特長を7− も有している。 本発明のカルボスチリル誘導体は、例えば下記反応行程
式−1に示す方法に従い製造することができる。 〔反応行程式−1〕 〔式中Rは前記に同じ。Xはハロゲン原子を示す。〕 上記において一般式〔2〕のカルボスチリル誘導体と、
一般式〔3〕のごペラジン誘導体との反応は無溶媒で、
又は通常の不活性溶媒中で、室温〜200″C程度、好
ましくは室温〜150°Cの温度条件下、1時間〜30
時間程度で完結する。不活性溶媒としては、例えばジオ
十サン、テトラしド8− Dフラン蔦エチレンクリコールジメチルエーテル1ジエ
チルエーテル等のエーテル類纂ベンぜシ1トルエン・+
シレン等の芳香族炭化水素類;メタノール)エタノール
1イソプ0パノール等の低級アルコール類;ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホ士シト、へ+寸メチルリン
酸トリアミド、アセトシ、アセトニトリル、〜N−メチ
ルじ0リドン等の極性溶媒を使用できる。上記反応は、
より有利には塩基性化合物を脱酸剤として用いて行なわ
れる。該塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、トリエチル
アミン、トリプ0じルア兄シ、じリジン、十ノリン等の
第三級アミン類等を例示できる。また上記反応は、必要
に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウ
ム等の沃化アルカリ金属化合物又はへ士すメチルリシ酸
トリアミドを添加しても行ない得る。上記反応における
一般式〔2〕で表わされるカルボスチリル誘導体と一般
式〔3〕で表わされるじペラジン誘導体との使用割合は
、特に限定されず広い範囲内で適宜選択されるが、通常
前者に対し後者を等tル〜過剰量好ましくは等tル〜5
倍七ルとするのがよい。 本発明のカルボスチリル誘導体中ある種のものは、また
下記反応行程式−2に示す方法によっても製造すること
ができる。 〔反応行程式−2〕 (4) (5) 臼り〔式中R′
はフェニル頂上に置換基として低級アルコ十シ基の1〜
3個もしくは低級アル+レンジ寸キZ、′Jtふ盲+7
+と仁小ゑL t(−、d〕11甘T7 +−↓−工二
ル環上に置換基としてハロゲン原子の1−3個を有する
ことのおるフェニル低級アルケニルカルボニル基を示す
。〕 上記反応行程式−2で示される方法は、一般式〔4〕で
表わされるカルボスチリル誘導体と一般式〔5〕で表わ
されるカル$シ酸又はそのカルボ十シ基の活性化された
誘導体とを通常のアミド結合生成反応に従って反応させ
ることによシ実施される。 アミド結合生成反応は、公知の各種方法例えば(イ)混
合酸無水物法即ちカルボ)II!(5)にアル+ルハ0
カルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これにカル
ボスチリル誘導体〔4〕を反応させる方法斎O活性エス
テル法1即ちカルボン酸〔5〕を一一二ト0フェニルエ
ステル’−N−し)’o十シ]八へ酸イミドエステル1
l−しドロ士シベン9トリアリールエステル等の活性
エステルとしNこれにカルボスチリル誘導体〔今〕を・
反応させる方法$09カル$シイ三ド法即ちカルボン酸
〔5〕にカルボスチリル誘導体〔4〕をジシク0へ+ジ
ルカルボジイミド、カルボニルジイミタリール等の活性
化剤の存在下に縮合させる方法;・その他の方法、例え
ばカルポジ酸〔5〕を無水酢酸等の脱水剤によシカル$
シ酸無水物としこれにカルボスチリル誘導体〔4〕を反
応させる方法、カルボン酸〔5〕と低級アルコールとの
エステルにカルボスチリル島導体〔4〕を高圧高温下に
反応させる方法、カルポジ酸〔5〕の酸ハ0ゲシ化物即
ちカルポジ酸パライトにカルボスチリル誘導体〔4〕を
反応させる方法等によシ実施することができる。またカ
ルポジ酸〔5〕をトリフェニルホスフィン+ジエチルク
00ホスフェート等のリシ化合物で活性化し、これにカ
ルボスチリル誘導体〔4〕を反応させる方法等によるこ
ともできる。 上記(イ)に示す混合酸無水物法において、用いられる
混合酸無水物は通常のショツテン−J)ラマン反応によ
シ得られ、これを通常単離することなくカルボスチリル
誘導体〔4〕と反応させることによシ一般式(1)の本
発明誘導体が製造される。ショッテンーバウマシ反応は
1通常ショツテンーバウマン反応に慣用の塩基性化合物
1例えばトリエチルア三シ、トリメチルアミン箋じリジ
ン1ジメチルアニリン1N−メチル七ル本リンー1,5
−ジアザじシフ0(4,3,0)ノネシー5 (DBN
)、1.5−ジアザヒシク0〔5,今、0〕ウンデt
:J= 5(DBU)、1.4−ジアザじシフ0(2,
2,2)オクタン(DABCO)等の有機塩基及び炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム痔の無機塩基の存在下、約−20〜100
℃、好ましくは0〜50℃において、約5分〜lO時間
、好ましくは5分〜2時間を要して行われる。得られた
混合酸無水物とカルボスチリル誘導体〔4〕との反応は
、約−20〜150”O。 好ましくは璽0〜50℃において約5分〜30時間、好
ましくは約5分〜24時間を要して行われる。また上記
混合酸無水物法は、一般にこの種混合酸無水物に慣用の
溶媒、具体的に紘塩化メチレジ箋り00ホルム〜ジク0
0エタン等のハ0ゲシ化炭化水素類;ベンt!:J1ト
ルエン、−t−シレシ等の芳香族炭化水素類;ジエチル
エーテル)テトラしドロフラシージメト十シエタシ等の
エーテル類;酢酸メチル、Wp酸エチル等のエステル類
逼べN−ジメチルホルムアミド1ジメチルスル本土シト
−へ士すメチルリシ酸トリア三ド等の非づ0トン性極性
溶媒などの適当な溶媒中で行なわれる。該反応において
は、また上記シ3ツテシーバウマシ反応で使用されると
同一の塩基性化合物を反応系内に存在させるととも可能
である。尚上記混合酸無水物の製造において使用される
アルキへ八Dカルポジ酸としては1り00蟻酸メチルー
プ〇七蟻酸メチル1り0ロ蟻酸工予ル1づ口を蟻酸エチ
ル1り00蟻酸イソブチル等を例示でき、之等は通常カ
ルボスチリル誘導体〔4〕に対し少なくとも等tル量、
好ましくは約l〜2倍モル量用いられる。 またカルボ′J酸〔5〕乃至そのカルボ+シル基の活性
化された誘導体の使用割合は、通常カルボスチリル誘導
体〔4〕に対して少なくとも等モル量、好ましくは約l
〜2倍モル量とするのが好ましい。 上記0に示す活性エステル法は、例えばM、−しド0士
シコハク酸イミドエステルを用いる場合を例にとれば、
反応に影響を与えない適当な溶媒中で行なわれる。該溶
媒としては、具体的には塩化メチレン−り00ホルム−
ジグ00エタン等のハロゲン化炭化水素類;ベニJt!
ン、トルニジ、+シしシ等の芳香族炭化水素類;ジエチ
ルエーテル、テトラしドロフラジ1ジメト+シエタン等
のエーテル類;酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類
IN、N−ジメ予ル本ルムアミド1ジメチルスル本中シ
ト1へ十寸メチルリン酸トリア三ド等の非プロトン性極
性溶媒などが挙けられる。反応は、0〜150℃、好ま
しくは10〜100℃で、5〜30時間で終了する。カ
ルボスチリル誘導体〔4〕とN−じドロ+シコハク1藪
イミドエステルとの使用割合は、後者に対して前者を通
常、少なくとも等カル、好ましくは、等七ル〜2倍七ル
とするのが望ましい。 上記(へ)に示すその他の方法のうちカルボン酸ハライ
ドにカルボスチリル誘導体〔4〕を反応させる方法を採
用する場合、該反応は塩基性化合物の存在下、適当な溶
媒中にて行なわれる。塩基性化合物としては公知のもの
を広く使用でき、例えば上記ショッテンーバウマシ反応
に用いられる塩基性化合物のほかに水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリ−)Δ
等を挙げることができる。溶媒としては、上記ショッテ
ンーバ、ウマシ反応に用いられる溶媒のほかに例えば水
、じリジン、アセトシーアセトニトリル等又伏上記溶媒
の二つ以上の混合溶媒等を挙げることができる。カルボ
スチリル誘導体〔4〕とカルボン酸ハライドとの使用割
合は、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択されるが、
通常前者に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ま
しくは等七ル〜5倍七ル量用いるのがよい。該反応は通
常−20〜180 ’O程度、好ましくは約θ〜150
℃にて行なわれ、一般に5分〜30時間で反応は完結す
る。 またカルボン酸〔5〕をトリフェニルホスフィシやジエ
チルクロ0ホスフエート等のリン化合物で活性化し、こ
れにカルボスチリル誘導体〔りを反応させる方法線、適
当な溶媒中で行なうことができる。ここで溶媒としては
反応に影響を与えないものなら何でも使用できるが、具
体的には塩化メチレジ為り00本ルムSジクロOエタシ
等のへ〇ゲシ化炭化水素類蓄ベニ/1!ン−トルエ:J
1十シレシ等の芳香族炭化水素類Iジエチルエーテル、
テトラしド07ラン\ジメト+シエタシ等のエーテル類
蓚酢酸メチル1酢酸エチル等のエステル類逼N、N−ジ
メチルホルムアミド1ジメチルスルホ十シト−へ十サメ
チルリン酸トリアミド等の非づ0トン性極性溶媒などが
挙げられる。上記反応では1力ルボスチリル誘導体〔4
〕自体が塩基性化合物として働くため、これを理論量よ
り過剰量用いることによシ反応線進行するが、好ましく
は他の塩基性化合物例えば、トリエチルア三シ1トリメ
チルアミシ、じリジン、ジメチルアニリルSN−メチル
七ル本り1、DBN、DBUSDABCO等の有機塩基
及び炭酸カリウム1炭酸ナトリウム−炭酸水素カリウム
1炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いる。該反応は
約0−150℃、好ましくは約0〜100℃において行
なわれ、反応時間は約1〜30時間である。カルボスチ
リル誘導体〔今〕に対するリン化合物及びカルポジ酸〔
5〕の使用割合は、夫々通常少なくとも等モル量程度、
好ましくは約 。 1〜3倍七ル量とされる。 噛4業嵩朗のh w、 !! 7塔II 1、鍾道仕山
ハ柚の龜る種のものは、下記反応行程式−3に示すよう
に一般式(1)中Rが水素原子である本発明のカルボス
チリル誘導体を出発原料として製造することができる。 〔反応行程式−5〕 (6) (lす 〔式中R1/は1フ工ニル低級アル+ル基又はベンリイ
ル低級アル十ル基を示す。Xl はハロゲン原子1低
級アルカンスルホニルオ+シ基1アリールスルホニルオ
+シ基又はアラル+ルスルホニルオ十シ基を示す。〕 即ち一般式〔1りで・表わされる本発明誘導体は、一般
式〔6〕で表わされる化合物と、一般式〔7〕で表わさ
れる化合物とを反応させることにより製造される。 上記反応は、前記した(2)に示すカルボン酸ハライド
にカルボスチリル誘導体〔4〕を反応させる方法と同様
の操作及び条件下に実施することができる。また該反応
においては、例えばヨウ化カリウム、3つ化ナトリウム
等のアルカリ金属ヨウ化物やへ+サメチルリシ酸トリア
ミド等を反応系内に添加存在させることができ、これに
より反応をよシ有利に進行させることができる。 尚上記において用いられる一般式〔7〕の化合物は、い
ずれも公知であシ、該一般式〔7〕中X1 で定義さ
れるハロゲン原子は具体的には塩素、弗素、臭素及びヨ
ウ素原子であり、低級アルカンスルホニルオ十シ基とし
ては、具体的にはメタンスルホニルオ十シ為エタンスル
ホニルオ十シーイソプ0バンスルホニルオ十シ1づ0バ
ンスルホニルオ十シ1プタシスルホニルオ+シ、tar
t−ブタンスルホニルオ十シ1ペシタンスルホニルオ+
シ、へ十すシスル小ニルオ十シ基等を例示でき、アリー
ルスルホニルオ十シ基としては、具体的にはフェニルス
ルホニルオ十シ14−メチルフェニルスルホニルオ十シ
12−メチルフェニルスルホニルオ十シS4−二トロフ
ェニルスルホニルオ十シ、4−メト+シフェニルスルホ
ニルオ士シー3−り0ルフエニルスルホニルオ十シ、α
−ナフチルスルスルホニルオ十シ12−フェニルエチル
スルホニルオ十シS4−フェニルづチルスル車二ルオ十
シ14−メチルベンジルスルホニルオ士−シS2−メチ
ルベンジルスルホニルオ十シS4−二ト0ベンジルスル
本ニルオ十シ14−メト十シベンジルスルホニルオ十シ
、3−り0ルベ:Jジルスルホニルオ十シ)α−ナフチ
ルメチルスルホニルオ+シ基等の置換又は未置換のアラ
ル+ルスル本ニルオ十シ基を例示できる。 また本発明のカルボスチリル誘導体は、下記反応行程式
−4に示す方法によっても製造することができる。 〔反応行程式−4〕 [1:8) (1)〔式中R
は前記に同じ。X2 はハロゲン原子1低級アルカンス
ルホニルオ十シ基為アリールスルホニルオ士シ基1アラ
ル+ルスルホニルオ十シ基又は水酸基を示す。〕 上記一般式〔8〕の化合物と一般式
〔9〕の化合物との
反応は、用いる一般式
反応は、用いる一般式
〔9〕の化合物の種類特にそのX
2 で定義される基に応じて以下の如くし実施例 即ちX2 がハロゲン原子、低級アn、力”r ’71
.虫ニルオ十シ基1アリールスル本二ルオ+シ基又はア
ラル+ルスルホニル基でるる一般式
2 で定義される基に応じて以下の如くし実施例 即ちX2 がハロゲン原子、低級アn、力”r ’71
.虫ニルオ十シ基1アリールスル本二ルオ+シ基又はア
ラル+ルスルホニル基でるる一般式
〔9〕の化合物を利
用する場合、上記反応は適当な不活性溶媒中塩基性縮合
剤の在任下又は不存在下にて行なわれる。用いられる不
活性溶媒としては、例えばベシぜン、トルエン、十シし
ン等の芳香族炭化水素類纂メタノール)エタノール\イ
ソづOパノール−ブタノール等の低級アルコール類;酢
酸S酢酸エチル、ジメチルスルホ+シトSジメチルホル
ムアミド1へ+サメチルリン酸トリア三ド等を挙げるこ
とができる。また塩基性結合剤としては、例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸木
葉カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の全属水醗化物、ナトリウムメチレート、ナトリ
ウムメチレート等の金属アルコラードSじリジル1トリ
エチルアミシ等の第3級アミシ等を挙げることができる
。一般式〔8〕の化合物と一般式
用する場合、上記反応は適当な不活性溶媒中塩基性縮合
剤の在任下又は不存在下にて行なわれる。用いられる不
活性溶媒としては、例えばベシぜン、トルエン、十シし
ン等の芳香族炭化水素類纂メタノール)エタノール\イ
ソづOパノール−ブタノール等の低級アルコール類;酢
酸S酢酸エチル、ジメチルスルホ+シトSジメチルホル
ムアミド1へ+サメチルリン酸トリア三ド等を挙げるこ
とができる。また塩基性結合剤としては、例えば炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸木
葉カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等の全属水醗化物、ナトリウムメチレート、ナトリ
ウムメチレート等の金属アルコラードSじリジル1トリ
エチルアミシ等の第3級アミシ等を挙げることができる
。一般式〔8〕の化合物と一般式
〔9〕の化合物との使
用割合は、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択すれば
よいが、前者に対して後者を通常少なくとも等モル量程
度、好ましくは等七ル〜5倍七ル量用いるのがよい。該
反応は通常40〜120°C程度、好ましくは50〜1
00°Cにて行なわれ、一般に5〜30時間程度で反応
は終了する。 X2 が水酸基である一般式
用割合は、特に限定がなく広い範囲内で適宜選択すれば
よいが、前者に対して後者を通常少なくとも等モル量程
度、好ましくは等七ル〜5倍七ル量用いるのがよい。該
反応は通常40〜120°C程度、好ましくは50〜1
00°Cにて行なわれ、一般に5〜30時間程度で反応
は終了する。 X2 が水酸基である一般式
〔9〕の化合物を利用する
場合、一般式〔8〕の化合物と一般式
場合、一般式〔8〕の化合物と一般式
〔9〕の化合物と
の反応は、脱水縮合剤の存在下、無溶媒下又は適当な溶
媒中にて行なわれる。使用される脱水縮合剤としては例
えばポリリン酸等の縮合リン酸類;正すシ酸、焦リン酸
、メタリ:Jt11等のリン酸類;正面リン酸等の亜リ
ン酸類;五酸化リン等の無水り、7rII類多塩#1硫
酸1ホウ酸等の酸類;リン酸ナトリウム、ボロンホスフ
ェート、リシ酸第二鉄−リシ酸アルミニウム等の金属リ
ン酸塩類、活性アルミナ、重硫酸ナトリウム1ラネーニ
ツケル等を挙げることができる。また使用される溶媒と
しでは例えばジメチルホルムアミド1テトラリシ等の高
沸点溶媒を挙げることができる。一般式〔8〕の化合物
と一般式
の反応は、脱水縮合剤の存在下、無溶媒下又は適当な溶
媒中にて行なわれる。使用される脱水縮合剤としては例
えばポリリン酸等の縮合リン酸類;正すシ酸、焦リン酸
、メタリ:Jt11等のリン酸類;正面リン酸等の亜リ
ン酸類;五酸化リン等の無水り、7rII類多塩#1硫
酸1ホウ酸等の酸類;リン酸ナトリウム、ボロンホスフ
ェート、リシ酸第二鉄−リシ酸アルミニウム等の金属リ
ン酸塩類、活性アルミナ、重硫酸ナトリウム1ラネーニ
ツケル等を挙げることができる。また使用される溶媒と
しでは例えばジメチルホルムアミド1テトラリシ等の高
沸点溶媒を挙げることができる。一般式〔8〕の化合物
と一般式
〔9〕の化合物との使用割合は、特に限定がな
く広い範囲内で適宜選択することができるが、通常前者
に対して後者を等tル量程度以上、好ましくは等tル〜
2倍七ル量、用いるのがよい。脱水縮合剤の使用量は、
特に限定されず広範囲から適宜選択し得るが、一般式〔
8〕の化合物に対して通常触媒量以上、好ましくは0.
5〜5倍七ル量程度用いるのがよい。上記反応では酸化
反応を防止する目的で、不活性ガス気流中例えば二酸化
炭素又は窒素気流中で反応を行なうのが望ましい。反応
は常圧下及び加圧下のいずれでも行ない得るが、常圧下
にて行なうのが好適である。 また上記反応は通常100〜350″C程度、好ましく
は125〜255℃にて好適に進行し、一般に3〜lO
時間程度で反応は終了する。尚上記反応においては一般
式
く広い範囲内で適宜選択することができるが、通常前者
に対して後者を等tル量程度以上、好ましくは等tル〜
2倍七ル量、用いるのがよい。脱水縮合剤の使用量は、
特に限定されず広範囲から適宜選択し得るが、一般式〔
8〕の化合物に対して通常触媒量以上、好ましくは0.
5〜5倍七ル量程度用いるのがよい。上記反応では酸化
反応を防止する目的で、不活性ガス気流中例えば二酸化
炭素又は窒素気流中で反応を行なうのが望ましい。反応
は常圧下及び加圧下のいずれでも行ない得るが、常圧下
にて行なうのが好適である。 また上記反応は通常100〜350″C程度、好ましく
は125〜255℃にて好適に進行し、一般に3〜lO
時間程度で反応は終了する。尚上記反応においては一般
式
〔9〕の化合物を塩の形態で使用してもよい。
更に、一般式(1)中Rが水素原子である本発明のカル
ボスチリル誘導体は、下記反応行程式−5及び−6に示
す方法によっても製造することができる。 〔反応行程式−5〕 〔式中R“′はα位にフェニル基が置換したα−フェニ
ル低級アル+ル基を示す〕 即ち本発明カルボスチリル誘導体〔6〕は、一般式〔l
O〕 の化合物を還元することによシ収得できる。該
還元反応は、通常の接触還元反応によシ行ない得る。触
媒としては例えばパラジウム、バラジウムー炭素、プラ
チナ、ラネーニッケル等を使用できる。その使用量は通
常の触媒量とすることができる。該反応り一般には−例
えば水−メタノール1エタノール−イソプロパノール等
の低級アルコール類、ジオ+サン1テトラしドロフラン
等のエーテル類、へ+サン1シク0へ士サン1酢酸エチ
ル等の適当な溶媒中で実施される。また反応は常圧及び
加圧下のいずれでも進行するが、常圧を採用するのが好
ましい。反応温度は通常θ〜100℃程度、好ましくは
室温〜70℃程度とするのがよく、約30分〜6時間程
度で反応は完結する。 〔反応行程式−6〕 (11) (6) 〔式中R““は、フェニル環上に置換基として低級アル
コ十シ基の1〜3個もしくは低級アル+レンジオ+シ基
を有することのあるベンリイル基又はフェニル環上に置
換基としてハロゲン原子の1〜3個を有することのある
フェニル低級アルケニルカルボニル基を示す。〕 上記反応行程式−6に従う一般式(11) の化合物
からのカルボスチリル誘導体〔6〕の製造は、通常の加
水分解反応条件下に行なうことができる。 該加水分解反応は、よシ具体的には例えば適当な触媒の
存在下、不活性溶媒中、約50〜150″C1好ましく
は約80〜120°Cの温度条件下、約30分〜15時
間程度を要して行なわれる。触媒としては通常慣用され
る加水分解反応触媒例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸
、トリフジオ0#酸等の有機酸等の酸類又は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の無機塩
基性化合物、ナトリウムメチラート−カリウムメチラー
ト等の有機塩基性化合物等の塩基類を使用できる。 また不活性溶媒として杜、例えば水1メタノール1エタ
ノール1イソプOパノール等の低級アルコール類、ジオ
+tj:、1%テトラしドロフラジ等のエーテル類又は
これ等の含水溶媒等を例示できる。 更に本発明カルボスチリル誘導体は、下記反応行程式−
7に示す別法によっても製造することができる〇 〔反応行程式−7〕 (12) (14)〔15〕 、U 〔l(〕 〔式中R1及びR2は夫々低級アルコ十シ基を示す。X
及びRは上記に同じ。X3 はハロゲン原子を示す。〕 上記反応行程式−7において、一般式〔12〕 の化合
物と一般式〔13〕 の化合物との反応は、前述したカ
ルポジ酸ハライドに〜カルボスチリル誘導体〔4〕を反
応させる方法と同様の操作及び条件下に実施することが
できる。 一般式〔14〕 の化合物と一般式〔3〕の化合物と
の反応は、前記一般式〔2〕の化合物と一般式〔3〕の
化合物の反応と同様の条件下で行うことができる。 一般式〔15〕 の化合物の加水分解反応は、塩酸、
臭化水素酸、硫m等の鉱酸の存在下、水、メタノール、
エタノール等の低級アルコール類又はそれらの混合溶媒
中、通常室温〜120℃で約5分〜3時間を要して実施
できる。 一般式〔16〕 の化合物の連化反応は、塩基性化合
物の存在下、適当な溶媒中で行なうことができる。使用
される塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム1炭酸水素ナトリウム
等の無機塩基;ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、
ナトリウム、カリtり等のアルカリ金属iナトリウムエ
チラート、ナトリウムメチラート等のアルカリ金属アル
コラード類蓼トリエチルアミ:J−トリプロピルア三シ
ーじリジン−%ジメチルアニリシ〜N−メチルtルホリ
シ等の有機塩基等を例示できる。使用される溶媒として
は、例えばジオ十サン、テトラしドロフラン1エチレ:
、Iクリコールジメチルエーテル1ジエチルエーテル等
のエーテル類;ベン[バドルエン1+シレン等の芳香族
炭化水素類;メタノール、エタノール1イソプ0パノー
ル等の低級アルコール類;塩化メチレン1クロロホルム
1ジクooエタシ等のハロゲン化炭化水素類;アセトニ
トリル〜N、N−ジメチル本ルムアミド、ジメチルスル
本生シト1へ十すメチルリシ酸トリアミド等を例示でき
る。反応温度は、通常室温〜2oo℃、好ましくは50
〜150℃とされ、反応は約5分〜3時間程度で終了す
る。塩基性化合物の使用割合は特に限定されず広い範囲
内で適宜選択されるが、通常一般式〔16〕 の化合物
に対して、少なくとも等tル、好ましくは等tルー5倍
七ル量使用するのがよい。 本発明の一般式〔1〕で表わされるカルボスチリル誘導
体は、下式に示すようにラクタム−ラクチム型の互変異
性をとることができ、本発明は之等いずれの形態の化合
物をも包含するものである。 (1/) (lr)〔式中Rは前記
に同じ。〕 本発明の一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導
体のうち、塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容さ
れる酸を作用させることによシ容易に酸付加塩とするこ
とができる。核酸としては例えば〜塩#11硫酸、す:
、I#、臭化水素酸等の無機酸1シ1つ酸1マレイン#
1%フマール酸1リンゴ酸、酒石酸、クエシ酸、安臭香
酸等の有機酸を挙げることができる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては1例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法
、カラムク0マドクラフイー、プレバラテイプ薄層り0
マドクラフイー等を列示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。 一般式(1)の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤1滑沢剤などの稀
釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その
代表的なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁
剤等)などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際し
ては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用
でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリラム、ブドウ糖、
尿素、デシプシ、炭酸カルシウム、力オリシ1結晶tル
0−ス、ケイ酸などの賦形剤1水1エタノール1プDパ
ノール為単シ0ツづ、ブドウ糖液、ブンつン液、ゼラチ
シ溶液、カルボ士ジメチルtルO−ス1tラック1メチ
ルセルロース、リシ酸カリウム、ポリじニルじ0リドン
などの結合剤、乾燥ダシづン、アル平ン酸ナトリウム1
カシテン末1ラミナラシ末1炭酸水素ナトリウム−炭酸
カルシウム1ポリオ十ジエチレンツルじタン脂肪酸エス
テル類、ラウリル硫酸ナトリウム1ステアリニア酸七ノ
ジリtリド、−j!Jプ1、乳糖などの崩壊剤、白糖、
ステアリン1カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制
剤、第四級アン七ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
などの吸収促進剤、クリtリシ、ダンプシなどの保湿剤
、ヂシプン、乳糖、力オリシ、ベシトナイトーコロイド
状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、
ホウ酸末、ポリエチレ、7クリコールなどの滑沢剤など
が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチ、被包錠、腸溶破錠、
フィルム]−テインク錠あるいは二重錠1多層錠とする
ことができる。 乳剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳
糖、デシづシ、カカオ脂、硬化植物油1カオリン1タル
クなどの賦形剤、アラビアゴム末1トラガント末)t!
ラチン1エタノールなどの結合剤1ラミナラン1カンテ
ンなどの崩壊剤などのが例示できる。2坐剤の形態に成
形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使
用でき、例えばポリエチレンクリクール、カカオ脂、高
級アルコール−高級アルコールのエステル類1t!ラチ
シ1半合成シリtライドなどを挙げることができる。注
射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺
菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液
剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、
稀釈剤としてこの分野において慣用されているものをす
べて使用でき、例えば水、エチルアルコール1プ0じし
ニアクリコール、エト+シ化イソステアリルアルコール
%ポリオ十シ化イソステアリルアルコール−ポリオ十シ
エチレシソルピタン脂肪酸エステル類などを挙げること
ができる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはタリtリシを製剤中に
含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、
無痛化剤などを添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を
該製剤中に含有せしめてもよい。 かくして調製される医薬製剤(強心剤)中に含有される
べき一般式(1)の化合物の量トとくに限定されず広範
囲に選択されるが、通常全製剤組成物中1〜70重量%
、好ましく[1〜30重量%とするのがよい。 また上記強心剤の投与方法は、とくに制限はなく、各種
製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度
などに応じた方法で投与される。 例えば錠剤、九錠、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤および
カプセル剤の場合には経口投与される。まだ注射剤の場
合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の
補液と混合して静脈内投与され1さらに社必要に応じて
単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。 坐剤の場合には直腸内投与される。 上記強心剤の投与量は用法、患者の年令、性別その他の
条件、疾患の程度などによシ適宜選択されるが、通常有
効成分である一般式(1)の化合物の量は1日当り体重
tU当クシ約0.01〜10哩するのがよい。iた、投
与単位形態中に有効成分を0.1〜200〜含有せしめ
るのがよい。 以下に参考例及び実施例を挙げる。 参考例1 a−ア三ノベシズアルゲしドジメチルアtタール11.
7 F及び炭酸カリウム14.5fをアセトシ70m及
び水35Idに溶解し、水冷攪拌下、り00アtチルク
0ライド11.9 fを滴下する。水冷下1.5時間攪
拌反応後、反応混合物をIN水酸化ナトリウム中に注ぎ
込み1クロロホルムで抽出する。有機層を水洗、つづい
て飽和食塩水で洗浄後、炭酸カリウムで乾燥する。溶媒
を減圧留去して、油状物として0−(α−り00アtチ
ルアミノ)ベンズアルダしドジメチルアtタール16.
71を得る。 参考例2 、−(α−り00アtチルアミノ)ベンズアルダしドジ
メチルアセタール16.7f〜トリエチルアミン14.
4H!及びベンジルじペラジ:、115.4Fをアセト
ニトリル160g/に溶解し50〜60℃で3時間攪拌
する。反応終了後、反応混合物をIN水酸化ナトリウム
中に注ぎ込み、り00ホルムで抽出する。有機層を水洗
、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた0
−(4−ベンジル−1−じペラジニルア七チルアミノ)
ベンズアルダしドジメチルアセタールをメタノール5〇
−及び水50dに溶解し、濃塩酸を加え/’H<1とし
、5分間加熱還流する。溶媒を減圧留去し、残渣にアセ
トンを加えて結晶化しメタノール−エーテルよシ再結晶
して0−(4−ベンジル−1−じペラジニルアtチルア
ミノ)ベンズアルダしド21.5Fを得る。 実施例1 4−り00カルボスチリル3.9gをへ+サメチルリン
酸トリア三ド30m1に溶解し、ベニ、、ジルじペラジ
ン9.6gを加えて、120〜130°Cで4時間攪拌
する。冷後氷水中に注ぎ込み、析出する結晶を戸数する
。エタノール−水より再結晶して、無色針状晶の4−(
4−ベンジル−1−e′ベラジニル)カルボスチリル・
l塩酸塩7.Ofを得る。 m戸、293.5−295°C(分解)実施例1と同様
にして適当な出発原料を用いて下記実施例2〜9の化合
物を得る。 上記実施例&6〔注1〕の化合物の核磁気共鳴スペクト
ル分析結果(2,2,3,3,0−ペシターj!l−テ
0−3−(トリメチルシリル)−プ0じオニツクアシッ
ドを内部標準指示薬とする)を次に示す。 δ (DMSO−d ) : 戸戸m 3.26(j、8H) 5.85(1,1#) 6.90〜7.75(st、4H) 9.15〜10.85Cbr、、I//、D20添加に
より消失)10.88〜11.75Cbr、、 IH,
D20添加にょシ消失)実施例10 3−(1−じペラジニル)カルボスチリル0.5f及び
トリエチルアミン0.7−をジクooメタン41stに
懸濁し、水冷攪拌下、3−4”iメト+シベシリイルク
0ライド0.5Tfのジクロ0メタ:、14d溶液を滴
下する。滴下後室温で1時間攪拌する。 反応終了後反応混合物をIN水酸化ナトリウム水溶液に
注ぎ込み、り00ホルム抽出する。有機層を水洗、つづ
いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を留去し、エタノールより再結晶して、淡黄色粉末
状晶の3−〔今一(3゜4−ジメト+シベン9イル)−
1−じペラジニル〕カルボスチリル0.33Fを得る。 4戸、 206−209°C 1実施例1Oと同様にして、適当な出発原料を用いて、
前記実施例7,8及び9の化合物を得る。 実施例11 4−ごベラジニル力ルポスチリル1.Of、炭酸カリウ
ム1.11F、ペンシルク0ライド614”j及びジメ
チルホルムアミド20Wtlの混合物を70〜80℃に
て4時間攪拌する。多量の水に注ぎ900ホルムにて抽
出する。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、り00
ホルムを留去する。得られた化合物をメタノール−塩酸
に溶解し、溶媒を留去後、粗結果をエタノール−水で再
結晶して、”7293.5〜295℃(分解)の4−(
4−ベンジル−1−ピペラジニル)カルボスチリル・1
塩酸塩48岬を得た。 無色針状晶 実施例11と同様にて前記実施例2及び5の化合物を得
る。 実施例12 コハク醗イミF 3ea−−;メト+シベシリエート
123′qと3−(1−じペラジニル)カルボスチリル
121岬とをジメチルホルムアミド2 mlに溶解し、
−昼夜攪拌する。反応混合物に水を加え、りOOホルム
で抽出し1水及び飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールから
再結晶して、3−(4−(:3,4−ジメト+シベ、7
リイル)−1−じペラジニル〕カルボスチリル8711
1i1を得る。 4戸、206−209℃、淡黄色粉末状晶実施例12と
同様にして、適当な出発原料を用 ′いて、前記実
施例7.8及び9の化合物を得る。 実施例13 3.4−ジメト+シ安息香酸4.8f及びトリエチルア
ミ:J4W11のジメチルホルムアミド50−溶液に1
イソプチルク00ホルメート3,87f(D、!;メチ
ルホルムアミド2耐浴溶液滴下する。水冷下30分間攪
拌後、3−(1−じペラジニル)カルボスチリル7.2
1のジメチル車ルムア!ド3−溶液を滴下し、室温で3
0分、続いて50〜60℃で1時間攪拌する。反応混合
物を多量の飽和食塩水に注ぎ込み、りoOホルム抽出し
、水洗後乾燥する。溶媒を留去して残渣をエタノールか
ら再結晶して、3−C4−C5,4−ジメト+シベシリ
イル)−1−じペラジニル〕カルポス4リル2.Ofを
得る。 #1/、 206−209℃、 淡黄色粉末状晶 実施例13と同様にして、適当な出発原料を用いて、前
記実施例7.8及び9の化合物を得る。 実施例14 エタノール100IIlに1工予ル 3,4−ジメト十
シベシリエート1.9g−ナトリウムエチラート0.5
f及び3−(1−じペラジニル)カルボスチリル2.1
1を加え、オートクレーブ中、110気圧、140〜1
50℃にて6時間反応させる。今後、反応液を減圧上濃
縮し、残渣をりooホルム200 mlに溶解させ、1
%炭酸カリウム水溶液、希塩酸及び水で順次洗浄したの
ち、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られる
残渣をシリカゲルカラムク0マドクラフイー(シリカゲ
ル:ヮ]つC−200、溶出液:りooホルム:メタノ
ール(V/V)=20 : I )で精製し、粗結晶を
エタノールから再結晶して、3−(4−(3,4−ジメ
ト十シベシリイル)−1−じペラジニル〕hルボスチリ
ル210Wfを得る。 ml、2 0 6 − 2 0 9℃ 淡黄色粉末状晶 実施例I4と同様にして、適当な出発原料を用いて1前
記実施例7,8及び9の化合物を得る。 実施例15 3、今一ジメト+シ安息香# 1.8 Fをジオ十サン
20g1及び塩化メチしシ20M1の混合溶媒に加えて
・外部水冷攪拌下、これにN、N−ジシク0へ十ジルカ
ルボジイミド2.1ft−塩化メチレン5dに溶かした
溶液を10〜20°0に保持しつつ滴下する。滴下後反
応混合物に3−(1−じペラジニル)カルボスチリル2
.43fを加え、3.5時間攪拌する。析出する結晶を
沖去し、P液を減圧上濃縮乾固する。得られた残渣を塩
化メチレジ100wJに溶解し、有機層を5%塩酸水溶
液、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄した
のち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧上溶媒を
留去し1残渣をエタノールから再結晶して淡黄色粉末状
晶の3−(4−(3,4−ジメト十シベシリイル)−1
−じベラジニル〕カルポス予すル0.79を得る。 融点206−209°C 実施例15と同様にして、適当な出発原料を用いて、実
施例7,8及び9の化合物を得る。 実施例16 3.4−ジメト+シ安息査酸953Iv及びトリエチル
アEp0.8mをテ)5しFD’75p(7’#F)1
0sjに溶解させ、室温攪拌下に1.;エチルクロ0ホ
スフエート1゜OfのTHF10ml溶液を滴下し室温
で3時間攪拌する。この亀のに3−(1−じペラジニル
)カルボスチリル1.4fのTHF10111fiii
液を滴下し、室温でさらに10時間攪拌する。反応終了
後析出晶を枦去し、母液を濃縮して、残渣に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を注ぎ1900本ルム抽出する。有
機層を水及び飽和食塩水で洗浄し一硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去する。エタノールよシ再結晶して、3
−〔4−(3,4−”:rメト+シベシリイル)−1−
ヒぺラジニル〕カルボスチリル1.INを得る。 m戸、206−209 ℃ 淡黄色粉末成品 実施例I6と同様にして、適当な出発原料を用いて、前
記実施例7,8及び9の化合物を得る。 実施例17 金属ナトリウム4.62をエタノール150s/に溶解
し、それにσ−1−ベシジルー1−じペラジニルアtチ
ルアミノ)ベンズアルデヒド9.741を加え、攪拌下
1時間加熱還流する。反応後、反応混合物を氷水に注ぎ
込み、析出晶を戸数し、得られた粗結晶をメタノール−
塩酸に溶解した後、減圧上溶媒を留去し、残渣をメタノ
ールよシ再結晶して無色針状晶の3−(4−ベンジル−
1−じベラジニル)カルボスチリル・imm塩・%水和
物3.54fを得る。 m戸、294−296℃(分解) 実施例17と同様にして、適当な出発原料を用いて前記
実施例1及び3〜9の化合物を得る。 実施例18 3−(4−ベンジル−1−じベラジニル)カルボスチリ
ル3.4fをエタノール−水(3:l)60m及び濃塩
酸3dに溶解し、50%含水5%パラジウム炭素1.5
1を加えて常圧下、40〜50℃で接触還元を行なう。 反応終了後触媒をp失し、溶媒を留去し、エタノール−
水で結晶化させて3−(1−じペラジニル)カルボスチ
リル・l塩酸塩・/水和物2.72fを得る。 m戸、300℃以上 無色柱状晶 実施例18と同様にして、適当な出発原料を用いて前記
実施例6の化合物を得る。 実施例19 4−アミノカルボスチリル9.24g、N、N−(ジー
β−プOv:エチル)−3,4−ジメト+シベンスア三
ド18.3f及びメタノール70mの混合物を15時間
攪拌−流する。今後炭酸カリウム3.06fを加えて8
時間攪拌還流する。今後析出する結晶を戸数する。メタ
ノールで洗浄し、エタノールークOOホルムで再結晶し
て4−(4−(3,4−ジメト十シベンリイル)−1−
じペラジニル〕カルボスチリル8.2Fを得る。 m戸、 158−159°C 無色プリズム成品 実施例19と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例1〜8の化合物を得る。 実施例20 4−アミノジしドロカルボスチリル2.7f、N。 N、−、(ジー2−しド0十ジエチル)−:S、4−ジ
メト十シベ:7′iアミド5.9f及び85%す:Jr
a 8.62を攪拌下165〜175℃にて4.5時間
反応させる。放冷後水層50sZを滴下溶解し、48%
水酸化ナトリウム水溶液で中和し、り00ホルムで抽出
する。炭酸カリウムで脱水後、りoO本ルムを留去し、
エタノール−クロロホルムで再結晶して4−(4−(3
,4−ジメト十シベンリイル)−1−じペラジニル〕カ
ルボスチリル4.51を得る。 m戸、 158−159°C 無色プリズム成品 実施例20と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例1〜8の化合物を得る。 実施例21 4−(4−(3,4−ジメト+シベシリイル)−1−じ
ベラジニル〕カルボスチリル1.29を水4耐に懸濁し
、濃塩酸4 mlを加えて1時間加熱還流しながら攪拌
する。反応終了後溶媒を減圧消失し、残渣にア七トシを
加えて結晶化させる。この吃のをエタノール−水よシ再
結晶して、4−(l−じペラジニル)カルボスチリル・
l塩酸塩・%水和物0.66fを得るO m戸、300℃以上 無色針状晶 以下本発明化合物を用いた製剤例及び薬理試験例を挙げ
る。 製剤例1 4−(1−ごペラジニル)カルボスチリル ′55□
岬デ:7″jv 1321vマ
グネシウムステアレート 1sWv計
200■ 常法によ)1錠中、上記組成物の錠剤を製造した。 製剤例2 4−(l−じペラジニル)カルボスチリル 1011
v5!y−j、J 12
7wgマグネシウムステアレート 1
811IfI乳糖 45〜 tit 20011v常法に
よシ1錠中、上記組成物の錠剤を製造した。 製剤例3 4−(l−ごペラジニル)カルボスチリル 500ダポ
リエチレンジリコール 0.3f(
分子量:4000) 塩化ナトリウム 0.9gポリオ十ジ
エチレンツルじタシtノオレエ 0.4f−ト メタ重亜硫酸ナトリウム 0.11メチルー
パラベシ O,18fづ0ヒル−バラへ、
70.0211 注射用蒸留水 100d上記パラベン
類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを攪
拌しながら80°Cで蒸留水に溶解する。得られた溶液
を40°Cまで冷却し、これに本発明化合物1ポリエチ
しンクリ]−ルおよびポリオ十ジエチレンツルじタシ七
ノオレエートを順次溶解させ、次にその溶液に注射用蒸
留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペ
ーパーを用いて滅菌濾過して、1g/づつアシプルに分
注し、注射剤を調製する。 薬理試験 体重8〜13幻の雌雄雑種成犬にペシトバルじタールの
ナトリウム塩を30d/#の割合で静脈内投与し、麻酔
にかける。ヘパリンのすトリウム塩を100(1’/峠
の割合で静脈内投与後脱血致死させ、心臓を摘出する。 標本は主に乳頭筋及び心室中隔から或シ、前中隔動脈に
挿入したカニユーレより、供血犬から導かれた血液で1
00m11#fの定圧で潅流される。供血犬は体重18
〜27〜で、予めペシトバルじタール・ナトリウム塩3
0WlkQを静脈内投与して麻酔し、ヘパリン・ナトリ
ウム塩1000U/kgを静脈内投与しておく。 双極電極を用い、閾値の15倍の電圧(0,5〜3V)
、刺激幅5mxtt 及び刺激頻度毎分120皿の矩
形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張力は1.5f
で、乳頭筋の発生張力を力変位変換器を介して測定する
。前中隔動脈の血流量を電磁流量計を用いて測定する。 発生張力及び血流量の記録をインク書き記録計上に記録
する。尚、この方法の詳細は遠藤と橋本により既に報告
されている( Am、 J、 Plrvsiol、、
218.1459〜1463゜1970)。 供試化合物をlθ〜30μlの容置で4秒間で動脈内投
与する。供試化合物の変力作用を薬物投与前の発生張力
に対する%変化として表わす。冠血流量に対する作用を
投与前からの絶対値の変化(−7分)として表わす。下
記各供試化合物を用いた結果を下記第1表に示す。 く供試化合物〉 供試化合物魔 化 合 物 名+
4−(1−じペラジニル)カルボスチリルI塩
mi−漏水和物 2 4−C4−(3,4−ジメト十シベシリ
イル)−1−ヒペラジニル〕カルボスチリル 塩・冗水和物 供試化合物ム l塩酸塩・b水和物 5 アムリノシ(対照化合物)第 l
表 C以 上) 59−
ボスチリル誘導体は、下記反応行程式−5及び−6に示
す方法によっても製造することができる。 〔反応行程式−5〕 〔式中R“′はα位にフェニル基が置換したα−フェニ
ル低級アル+ル基を示す〕 即ち本発明カルボスチリル誘導体〔6〕は、一般式〔l
O〕 の化合物を還元することによシ収得できる。該
還元反応は、通常の接触還元反応によシ行ない得る。触
媒としては例えばパラジウム、バラジウムー炭素、プラ
チナ、ラネーニッケル等を使用できる。その使用量は通
常の触媒量とすることができる。該反応り一般には−例
えば水−メタノール1エタノール−イソプロパノール等
の低級アルコール類、ジオ+サン1テトラしドロフラン
等のエーテル類、へ+サン1シク0へ士サン1酢酸エチ
ル等の適当な溶媒中で実施される。また反応は常圧及び
加圧下のいずれでも進行するが、常圧を採用するのが好
ましい。反応温度は通常θ〜100℃程度、好ましくは
室温〜70℃程度とするのがよく、約30分〜6時間程
度で反応は完結する。 〔反応行程式−6〕 (11) (6) 〔式中R““は、フェニル環上に置換基として低級アル
コ十シ基の1〜3個もしくは低級アル+レンジオ+シ基
を有することのあるベンリイル基又はフェニル環上に置
換基としてハロゲン原子の1〜3個を有することのある
フェニル低級アルケニルカルボニル基を示す。〕 上記反応行程式−6に従う一般式(11) の化合物
からのカルボスチリル誘導体〔6〕の製造は、通常の加
水分解反応条件下に行なうことができる。 該加水分解反応は、よシ具体的には例えば適当な触媒の
存在下、不活性溶媒中、約50〜150″C1好ましく
は約80〜120°Cの温度条件下、約30分〜15時
間程度を要して行なわれる。触媒としては通常慣用され
る加水分解反応触媒例えば塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸
、トリフジオ0#酸等の有機酸等の酸類又は水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等の無機塩
基性化合物、ナトリウムメチラート−カリウムメチラー
ト等の有機塩基性化合物等の塩基類を使用できる。 また不活性溶媒として杜、例えば水1メタノール1エタ
ノール1イソプOパノール等の低級アルコール類、ジオ
+tj:、1%テトラしドロフラジ等のエーテル類又は
これ等の含水溶媒等を例示できる。 更に本発明カルボスチリル誘導体は、下記反応行程式−
7に示す別法によっても製造することができる〇 〔反応行程式−7〕 (12) (14)〔15〕 、U 〔l(〕 〔式中R1及びR2は夫々低級アルコ十シ基を示す。X
及びRは上記に同じ。X3 はハロゲン原子を示す。〕 上記反応行程式−7において、一般式〔12〕 の化合
物と一般式〔13〕 の化合物との反応は、前述したカ
ルポジ酸ハライドに〜カルボスチリル誘導体〔4〕を反
応させる方法と同様の操作及び条件下に実施することが
できる。 一般式〔14〕 の化合物と一般式〔3〕の化合物と
の反応は、前記一般式〔2〕の化合物と一般式〔3〕の
化合物の反応と同様の条件下で行うことができる。 一般式〔15〕 の化合物の加水分解反応は、塩酸、
臭化水素酸、硫m等の鉱酸の存在下、水、メタノール、
エタノール等の低級アルコール類又はそれらの混合溶媒
中、通常室温〜120℃で約5分〜3時間を要して実施
できる。 一般式〔16〕 の化合物の連化反応は、塩基性化合
物の存在下、適当な溶媒中で行なうことができる。使用
される塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、水酸化ナトリウム1炭酸水素ナトリウム
等の無機塩基;ナトリウムアミド、水素化ナトリウム、
ナトリウム、カリtり等のアルカリ金属iナトリウムエ
チラート、ナトリウムメチラート等のアルカリ金属アル
コラード類蓼トリエチルアミ:J−トリプロピルア三シ
ーじリジン−%ジメチルアニリシ〜N−メチルtルホリ
シ等の有機塩基等を例示できる。使用される溶媒として
は、例えばジオ十サン、テトラしドロフラン1エチレ:
、Iクリコールジメチルエーテル1ジエチルエーテル等
のエーテル類;ベン[バドルエン1+シレン等の芳香族
炭化水素類;メタノール、エタノール1イソプ0パノー
ル等の低級アルコール類;塩化メチレン1クロロホルム
1ジクooエタシ等のハロゲン化炭化水素類;アセトニ
トリル〜N、N−ジメチル本ルムアミド、ジメチルスル
本生シト1へ十すメチルリシ酸トリアミド等を例示でき
る。反応温度は、通常室温〜2oo℃、好ましくは50
〜150℃とされ、反応は約5分〜3時間程度で終了す
る。塩基性化合物の使用割合は特に限定されず広い範囲
内で適宜選択されるが、通常一般式〔16〕 の化合物
に対して、少なくとも等tル、好ましくは等tルー5倍
七ル量使用するのがよい。 本発明の一般式〔1〕で表わされるカルボスチリル誘導
体は、下式に示すようにラクタム−ラクチム型の互変異
性をとることができ、本発明は之等いずれの形態の化合
物をも包含するものである。 (1/) (lr)〔式中Rは前記
に同じ。〕 本発明の一般式(1)で表わされるカルボスチリル誘導
体のうち、塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容さ
れる酸を作用させることによシ容易に酸付加塩とするこ
とができる。核酸としては例えば〜塩#11硫酸、す:
、I#、臭化水素酸等の無機酸1シ1つ酸1マレイン#
1%フマール酸1リンゴ酸、酒石酸、クエシ酸、安臭香
酸等の有機酸を挙げることができる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては1例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法
、カラムク0マドクラフイー、プレバラテイプ薄層り0
マドクラフイー等を列示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。 一般式(1)の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤1滑沢剤などの稀
釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その
代表的なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤(液剤、懸濁
剤等)などが挙げられる。錠剤の形態に成形するに際し
ては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用
でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリラム、ブドウ糖、
尿素、デシプシ、炭酸カルシウム、力オリシ1結晶tル
0−ス、ケイ酸などの賦形剤1水1エタノール1プDパ
ノール為単シ0ツづ、ブドウ糖液、ブンつン液、ゼラチ
シ溶液、カルボ士ジメチルtルO−ス1tラック1メチ
ルセルロース、リシ酸カリウム、ポリじニルじ0リドン
などの結合剤、乾燥ダシづン、アル平ン酸ナトリウム1
カシテン末1ラミナラシ末1炭酸水素ナトリウム−炭酸
カルシウム1ポリオ十ジエチレンツルじタン脂肪酸エス
テル類、ラウリル硫酸ナトリウム1ステアリニア酸七ノ
ジリtリド、−j!Jプ1、乳糖などの崩壊剤、白糖、
ステアリン1カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制
剤、第四級アン七ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
などの吸収促進剤、クリtリシ、ダンプシなどの保湿剤
、ヂシプン、乳糖、力オリシ、ベシトナイトーコロイド
状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、
ホウ酸末、ポリエチレ、7クリコールなどの滑沢剤など
が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施
した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチ、被包錠、腸溶破錠、
フィルム]−テインク錠あるいは二重錠1多層錠とする
ことができる。 乳剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分野
で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳
糖、デシづシ、カカオ脂、硬化植物油1カオリン1タル
クなどの賦形剤、アラビアゴム末1トラガント末)t!
ラチン1エタノールなどの結合剤1ラミナラン1カンテ
ンなどの崩壊剤などのが例示できる。2坐剤の形態に成
形するに際しては、担体として従来公知のものを広く使
用でき、例えばポリエチレンクリクール、カカオ脂、高
級アルコール−高級アルコールのエステル類1t!ラチ
シ1半合成シリtライドなどを挙げることができる。注
射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺
菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液
剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、
稀釈剤としてこの分野において慣用されているものをす
べて使用でき、例えば水、エチルアルコール1プ0じし
ニアクリコール、エト+シ化イソステアリルアルコール
%ポリオ十シ化イソステアリルアルコール−ポリオ十シ
エチレシソルピタン脂肪酸エステル類などを挙げること
ができる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはタリtリシを製剤中に
含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、
無痛化剤などを添加してもよい。更に必要に応じて着色
剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を
該製剤中に含有せしめてもよい。 かくして調製される医薬製剤(強心剤)中に含有される
べき一般式(1)の化合物の量トとくに限定されず広範
囲に選択されるが、通常全製剤組成物中1〜70重量%
、好ましく[1〜30重量%とするのがよい。 また上記強心剤の投与方法は、とくに制限はなく、各種
製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度
などに応じた方法で投与される。 例えば錠剤、九錠、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤および
カプセル剤の場合には経口投与される。まだ注射剤の場
合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の
補液と混合して静脈内投与され1さらに社必要に応じて
単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。 坐剤の場合には直腸内投与される。 上記強心剤の投与量は用法、患者の年令、性別その他の
条件、疾患の程度などによシ適宜選択されるが、通常有
効成分である一般式(1)の化合物の量は1日当り体重
tU当クシ約0.01〜10哩するのがよい。iた、投
与単位形態中に有効成分を0.1〜200〜含有せしめ
るのがよい。 以下に参考例及び実施例を挙げる。 参考例1 a−ア三ノベシズアルゲしドジメチルアtタール11.
7 F及び炭酸カリウム14.5fをアセトシ70m及
び水35Idに溶解し、水冷攪拌下、り00アtチルク
0ライド11.9 fを滴下する。水冷下1.5時間攪
拌反応後、反応混合物をIN水酸化ナトリウム中に注ぎ
込み1クロロホルムで抽出する。有機層を水洗、つづい
て飽和食塩水で洗浄後、炭酸カリウムで乾燥する。溶媒
を減圧留去して、油状物として0−(α−り00アtチ
ルアミノ)ベンズアルダしドジメチルアtタール16.
71を得る。 参考例2 、−(α−り00アtチルアミノ)ベンズアルダしドジ
メチルアセタール16.7f〜トリエチルアミン14.
4H!及びベンジルじペラジ:、115.4Fをアセト
ニトリル160g/に溶解し50〜60℃で3時間攪拌
する。反応終了後、反応混合物をIN水酸化ナトリウム
中に注ぎ込み、り00ホルムで抽出する。有機層を水洗
、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた0
−(4−ベンジル−1−じペラジニルア七チルアミノ)
ベンズアルダしドジメチルアセタールをメタノール5〇
−及び水50dに溶解し、濃塩酸を加え/’H<1とし
、5分間加熱還流する。溶媒を減圧留去し、残渣にアセ
トンを加えて結晶化しメタノール−エーテルよシ再結晶
して0−(4−ベンジル−1−じペラジニルアtチルア
ミノ)ベンズアルダしド21.5Fを得る。 実施例1 4−り00カルボスチリル3.9gをへ+サメチルリン
酸トリア三ド30m1に溶解し、ベニ、、ジルじペラジ
ン9.6gを加えて、120〜130°Cで4時間攪拌
する。冷後氷水中に注ぎ込み、析出する結晶を戸数する
。エタノール−水より再結晶して、無色針状晶の4−(
4−ベンジル−1−e′ベラジニル)カルボスチリル・
l塩酸塩7.Ofを得る。 m戸、293.5−295°C(分解)実施例1と同様
にして適当な出発原料を用いて下記実施例2〜9の化合
物を得る。 上記実施例&6〔注1〕の化合物の核磁気共鳴スペクト
ル分析結果(2,2,3,3,0−ペシターj!l−テ
0−3−(トリメチルシリル)−プ0じオニツクアシッ
ドを内部標準指示薬とする)を次に示す。 δ (DMSO−d ) : 戸戸m 3.26(j、8H) 5.85(1,1#) 6.90〜7.75(st、4H) 9.15〜10.85Cbr、、I//、D20添加に
より消失)10.88〜11.75Cbr、、 IH,
D20添加にょシ消失)実施例10 3−(1−じペラジニル)カルボスチリル0.5f及び
トリエチルアミン0.7−をジクooメタン41stに
懸濁し、水冷攪拌下、3−4”iメト+シベシリイルク
0ライド0.5Tfのジクロ0メタ:、14d溶液を滴
下する。滴下後室温で1時間攪拌する。 反応終了後反応混合物をIN水酸化ナトリウム水溶液に
注ぎ込み、り00ホルム抽出する。有機層を水洗、つづ
いて飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。 溶媒を留去し、エタノールより再結晶して、淡黄色粉末
状晶の3−〔今一(3゜4−ジメト+シベン9イル)−
1−じペラジニル〕カルボスチリル0.33Fを得る。 4戸、 206−209°C 1実施例1Oと同様にして、適当な出発原料を用いて、
前記実施例7,8及び9の化合物を得る。 実施例11 4−ごベラジニル力ルポスチリル1.Of、炭酸カリウ
ム1.11F、ペンシルク0ライド614”j及びジメ
チルホルムアミド20Wtlの混合物を70〜80℃に
て4時間攪拌する。多量の水に注ぎ900ホルムにて抽
出する。水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、り00
ホルムを留去する。得られた化合物をメタノール−塩酸
に溶解し、溶媒を留去後、粗結果をエタノール−水で再
結晶して、”7293.5〜295℃(分解)の4−(
4−ベンジル−1−ピペラジニル)カルボスチリル・1
塩酸塩48岬を得た。 無色針状晶 実施例11と同様にて前記実施例2及び5の化合物を得
る。 実施例12 コハク醗イミF 3ea−−;メト+シベシリエート
123′qと3−(1−じペラジニル)カルボスチリル
121岬とをジメチルホルムアミド2 mlに溶解し、
−昼夜攪拌する。反応混合物に水を加え、りOOホルム
で抽出し1水及び飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をエタノールから
再結晶して、3−(4−(:3,4−ジメト+シベ、7
リイル)−1−じペラジニル〕カルボスチリル8711
1i1を得る。 4戸、206−209℃、淡黄色粉末状晶実施例12と
同様にして、適当な出発原料を用 ′いて、前記実
施例7.8及び9の化合物を得る。 実施例13 3.4−ジメト+シ安息香酸4.8f及びトリエチルア
ミ:J4W11のジメチルホルムアミド50−溶液に1
イソプチルク00ホルメート3,87f(D、!;メチ
ルホルムアミド2耐浴溶液滴下する。水冷下30分間攪
拌後、3−(1−じペラジニル)カルボスチリル7.2
1のジメチル車ルムア!ド3−溶液を滴下し、室温で3
0分、続いて50〜60℃で1時間攪拌する。反応混合
物を多量の飽和食塩水に注ぎ込み、りoOホルム抽出し
、水洗後乾燥する。溶媒を留去して残渣をエタノールか
ら再結晶して、3−C4−C5,4−ジメト+シベシリ
イル)−1−じペラジニル〕カルポス4リル2.Ofを
得る。 #1/、 206−209℃、 淡黄色粉末状晶 実施例13と同様にして、適当な出発原料を用いて、前
記実施例7.8及び9の化合物を得る。 実施例14 エタノール100IIlに1工予ル 3,4−ジメト十
シベシリエート1.9g−ナトリウムエチラート0.5
f及び3−(1−じペラジニル)カルボスチリル2.1
1を加え、オートクレーブ中、110気圧、140〜1
50℃にて6時間反応させる。今後、反応液を減圧上濃
縮し、残渣をりooホルム200 mlに溶解させ、1
%炭酸カリウム水溶液、希塩酸及び水で順次洗浄したの
ち、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られる
残渣をシリカゲルカラムク0マドクラフイー(シリカゲ
ル:ヮ]つC−200、溶出液:りooホルム:メタノ
ール(V/V)=20 : I )で精製し、粗結晶を
エタノールから再結晶して、3−(4−(3,4−ジメ
ト十シベシリイル)−1−じペラジニル〕hルボスチリ
ル210Wfを得る。 ml、2 0 6 − 2 0 9℃ 淡黄色粉末状晶 実施例I4と同様にして、適当な出発原料を用いて1前
記実施例7,8及び9の化合物を得る。 実施例15 3、今一ジメト+シ安息香# 1.8 Fをジオ十サン
20g1及び塩化メチしシ20M1の混合溶媒に加えて
・外部水冷攪拌下、これにN、N−ジシク0へ十ジルカ
ルボジイミド2.1ft−塩化メチレン5dに溶かした
溶液を10〜20°0に保持しつつ滴下する。滴下後反
応混合物に3−(1−じペラジニル)カルボスチリル2
.43fを加え、3.5時間攪拌する。析出する結晶を
沖去し、P液を減圧上濃縮乾固する。得られた残渣を塩
化メチレジ100wJに溶解し、有機層を5%塩酸水溶
液、5%炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄した
のち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧上溶媒を
留去し1残渣をエタノールから再結晶して淡黄色粉末状
晶の3−(4−(3,4−ジメト十シベシリイル)−1
−じベラジニル〕カルポス予すル0.79を得る。 融点206−209°C 実施例15と同様にして、適当な出発原料を用いて、実
施例7,8及び9の化合物を得る。 実施例16 3.4−ジメト+シ安息査酸953Iv及びトリエチル
アEp0.8mをテ)5しFD’75p(7’#F)1
0sjに溶解させ、室温攪拌下に1.;エチルクロ0ホ
スフエート1゜OfのTHF10ml溶液を滴下し室温
で3時間攪拌する。この亀のに3−(1−じペラジニル
)カルボスチリル1.4fのTHF10111fiii
液を滴下し、室温でさらに10時間攪拌する。反応終了
後析出晶を枦去し、母液を濃縮して、残渣に飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液を注ぎ1900本ルム抽出する。有
機層を水及び飽和食塩水で洗浄し一硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去する。エタノールよシ再結晶して、3
−〔4−(3,4−”:rメト+シベシリイル)−1−
ヒぺラジニル〕カルボスチリル1.INを得る。 m戸、206−209 ℃ 淡黄色粉末成品 実施例I6と同様にして、適当な出発原料を用いて、前
記実施例7,8及び9の化合物を得る。 実施例17 金属ナトリウム4.62をエタノール150s/に溶解
し、それにσ−1−ベシジルー1−じペラジニルアtチ
ルアミノ)ベンズアルデヒド9.741を加え、攪拌下
1時間加熱還流する。反応後、反応混合物を氷水に注ぎ
込み、析出晶を戸数し、得られた粗結晶をメタノール−
塩酸に溶解した後、減圧上溶媒を留去し、残渣をメタノ
ールよシ再結晶して無色針状晶の3−(4−ベンジル−
1−じベラジニル)カルボスチリル・imm塩・%水和
物3.54fを得る。 m戸、294−296℃(分解) 実施例17と同様にして、適当な出発原料を用いて前記
実施例1及び3〜9の化合物を得る。 実施例18 3−(4−ベンジル−1−じベラジニル)カルボスチリ
ル3.4fをエタノール−水(3:l)60m及び濃塩
酸3dに溶解し、50%含水5%パラジウム炭素1.5
1を加えて常圧下、40〜50℃で接触還元を行なう。 反応終了後触媒をp失し、溶媒を留去し、エタノール−
水で結晶化させて3−(1−じペラジニル)カルボスチ
リル・l塩酸塩・/水和物2.72fを得る。 m戸、300℃以上 無色柱状晶 実施例18と同様にして、適当な出発原料を用いて前記
実施例6の化合物を得る。 実施例19 4−アミノカルボスチリル9.24g、N、N−(ジー
β−プOv:エチル)−3,4−ジメト+シベンスア三
ド18.3f及びメタノール70mの混合物を15時間
攪拌−流する。今後炭酸カリウム3.06fを加えて8
時間攪拌還流する。今後析出する結晶を戸数する。メタ
ノールで洗浄し、エタノールークOOホルムで再結晶し
て4−(4−(3,4−ジメト十シベンリイル)−1−
じペラジニル〕カルボスチリル8.2Fを得る。 m戸、 158−159°C 無色プリズム成品 実施例19と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例1〜8の化合物を得る。 実施例20 4−アミノジしドロカルボスチリル2.7f、N。 N、−、(ジー2−しド0十ジエチル)−:S、4−ジ
メト十シベ:7′iアミド5.9f及び85%す:Jr
a 8.62を攪拌下165〜175℃にて4.5時間
反応させる。放冷後水層50sZを滴下溶解し、48%
水酸化ナトリウム水溶液で中和し、り00ホルムで抽出
する。炭酸カリウムで脱水後、りoO本ルムを留去し、
エタノール−クロロホルムで再結晶して4−(4−(3
,4−ジメト十シベンリイル)−1−じペラジニル〕カ
ルボスチリル4.51を得る。 m戸、 158−159°C 無色プリズム成品 実施例20と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例1〜8の化合物を得る。 実施例21 4−(4−(3,4−ジメト+シベシリイル)−1−じ
ベラジニル〕カルボスチリル1.29を水4耐に懸濁し
、濃塩酸4 mlを加えて1時間加熱還流しながら攪拌
する。反応終了後溶媒を減圧消失し、残渣にア七トシを
加えて結晶化させる。この吃のをエタノール−水よシ再
結晶して、4−(l−じペラジニル)カルボスチリル・
l塩酸塩・%水和物0.66fを得るO m戸、300℃以上 無色針状晶 以下本発明化合物を用いた製剤例及び薬理試験例を挙げ
る。 製剤例1 4−(1−ごペラジニル)カルボスチリル ′55□
岬デ:7″jv 1321vマ
グネシウムステアレート 1sWv計
200■ 常法によ)1錠中、上記組成物の錠剤を製造した。 製剤例2 4−(l−じペラジニル)カルボスチリル 1011
v5!y−j、J 12
7wgマグネシウムステアレート 1
811IfI乳糖 45〜 tit 20011v常法に
よシ1錠中、上記組成物の錠剤を製造した。 製剤例3 4−(l−ごペラジニル)カルボスチリル 500ダポ
リエチレンジリコール 0.3f(
分子量:4000) 塩化ナトリウム 0.9gポリオ十ジ
エチレンツルじタシtノオレエ 0.4f−ト メタ重亜硫酸ナトリウム 0.11メチルー
パラベシ O,18fづ0ヒル−バラへ、
70.0211 注射用蒸留水 100d上記パラベン
類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを攪
拌しながら80°Cで蒸留水に溶解する。得られた溶液
を40°Cまで冷却し、これに本発明化合物1ポリエチ
しンクリ]−ルおよびポリオ十ジエチレンツルじタシ七
ノオレエートを順次溶解させ、次にその溶液に注射用蒸
留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペ
ーパーを用いて滅菌濾過して、1g/づつアシプルに分
注し、注射剤を調製する。 薬理試験 体重8〜13幻の雌雄雑種成犬にペシトバルじタールの
ナトリウム塩を30d/#の割合で静脈内投与し、麻酔
にかける。ヘパリンのすトリウム塩を100(1’/峠
の割合で静脈内投与後脱血致死させ、心臓を摘出する。 標本は主に乳頭筋及び心室中隔から或シ、前中隔動脈に
挿入したカニユーレより、供血犬から導かれた血液で1
00m11#fの定圧で潅流される。供血犬は体重18
〜27〜で、予めペシトバルじタール・ナトリウム塩3
0WlkQを静脈内投与して麻酔し、ヘパリン・ナトリ
ウム塩1000U/kgを静脈内投与しておく。 双極電極を用い、閾値の15倍の電圧(0,5〜3V)
、刺激幅5mxtt 及び刺激頻度毎分120皿の矩
形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張力は1.5f
で、乳頭筋の発生張力を力変位変換器を介して測定する
。前中隔動脈の血流量を電磁流量計を用いて測定する。 発生張力及び血流量の記録をインク書き記録計上に記録
する。尚、この方法の詳細は遠藤と橋本により既に報告
されている( Am、 J、 Plrvsiol、、
218.1459〜1463゜1970)。 供試化合物をlθ〜30μlの容置で4秒間で動脈内投
与する。供試化合物の変力作用を薬物投与前の発生張力
に対する%変化として表わす。冠血流量に対する作用を
投与前からの絶対値の変化(−7分)として表わす。下
記各供試化合物を用いた結果を下記第1表に示す。 く供試化合物〉 供試化合物魔 化 合 物 名+
4−(1−じペラジニル)カルボスチリルI塩
mi−漏水和物 2 4−C4−(3,4−ジメト十シベシリ
イル)−1−ヒペラジニル〕カルボスチリル 塩・冗水和物 供試化合物ム l塩酸塩・b水和物 5 アムリノシ(対照化合物)第 l
表 C以 上) 59−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■ 一般式 〔式中Rは水素原子、フェニル低級アル牛ル基、ベシゾ
イル低級アル+ル基、フェニル環上に置換基として低級
アルコ牛シ基の1〜3個もしくは低級アル牛し:/ジオ
牛シ基を有することのあるベニJソイル基、又はフェニ
ル環上に置換基としてハロゲン原子の1〜3個を有する
ことのあるフェニル低級アルケニルカルボニル基を示す
。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57141304A JPS5929667A (ja) | 1982-08-13 | 1982-08-13 | カルボスチリル誘導体および強心剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57141304A JPS5929667A (ja) | 1982-08-13 | 1982-08-13 | カルボスチリル誘導体および強心剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5929667A true JPS5929667A (ja) | 1984-02-16 |
JPH0314308B2 JPH0314308B2 (ja) | 1991-02-26 |
Family
ID=15288771
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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