JPS5829766A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なカルボスチリル誘導体及びその塩に関す
る。

本発明のカルボスチリル誘導体は、下記一般式１式％ 〔式中Ｒ１は水素原子、低級アル中ル基、低級アルケニ
ル基、低級アル中ニル基又はフェニル低級アル中ル基を
示す。Ｒ２は水素原子、低級アルケニル基、低級アル−
ニル基、シフ０アル中ル低級アル中ル基、低級アルカノ
イル基、低級アルコ＋ジカルボニル基、）０イル基、低
級アルカジスルホニル基、フェノ＋シ低級アル士ル基、
置換基としてシアノ基又はカルバモイル基を有すること
のある低級アル中ル基、フェニル環上に置換基として低
級アル＋ル基、低級アルコ＋シ基、ハロゲン原子、ニド
０基、アミノ基、低級アルカノイルアミノ基及び低級ア
ル中ルチオ基から選ばれ丸蓋を１〜３４ＩＦ有すること
のあるフェニル低級アル中ル基、フェニル環上に置換基
として低級アル中ル基、低級アルコ中シ基、ハロゲン原
子、ニド０基及びシアノ基から選ばれた基を１〜３個も
しくは低級アル中しジジオ中シ基を有することのあるベ
シリイル基、又はフェニル環上に置換基として低級アル
中ル基を有することのＴｏるフェニルスルホニル基を示
す。〕 上記一般式Ｔｌ）で表わされるカルボスチリル誘導体は
、心筋の収縮を増強する作用（陽性変力作用）及び冠血
流量増加作用を有し、例えばうつ血性心不全、僧帽弁膜
症、心房性細動、粗動、発作性心房性頻脈等の各種心臓
疾患の治療のための強心剤として有効である。特に上記
一般式（１）で表わされる本発明誘導体は、優れえ陽性
変力作用及び冠血流量増加作用を有する反面、心拍数の
増加作用は殆んど有していない点において特長付けられ
る。

上記一般式（１１中Ｒ１及びＲ２で定義される各基の具
体例を夫々状に例示する。

低級アル中ル基−−−−−メチル、エチル、づＯピル、
イソづ０ビル、づチル、ｔａｒｔ−ブチル、ペンチル、
へ中シル等の炭素数１〜６のアル中ル基。

低級アルケニル基−・−ビニル、アリル、２−ブテニル
、３−ブテニル、１−メチルアリル、２−ペンチニル、
２−へ＋ｔニル等の炭素数２〜６のアルケニル基。

低級アル中ニル基−・・・エチニル、２−プロピニル、
２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−づ０ビ
ニル、２−ペンチニル、２−へ中シニル等の炭素数２〜
６のアル中ニル基。

フェニル低級アル中ル基−−−−−ベシジル、２−フェ
ニルエチル、ｌ−フェニルエチル、３−フェニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、１．ｌ−ジメチル−２−フェ
ニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルへ中
シル、２−メチル−３−フェニルプロピル等の炭素数１
〜６のアル中ル基を有するフェニルアル中ル基。

シフ０アル中ル低級アル＋ル基−・−シフ０づ０ごルメ
チル、４−シフ０へ中シルブチル、２−シフ０ベシチル
エチル、シフ０へ＋シルメチル、２−シク０ベシチルづ
０ピル、３−シフ０へ士シルづ０ビル、シフ０ペシチル
メチル、２−シフ０へ士シルエチル、２−シフ０へ＋シ
ルプロピル、２−シク０へブチルエチル、３−シフ０プ
チルプＤピル、Ｊ、Ｉ−、、：メチルー２−シクａへ士
シルエチル、冨−メチル−２−シフ０ベシチルエチル、
２−シフ０オクチルエチル、５−シフ０へ士シルペンチ
ル、６−シク０へ士シルへ中シル等の炭素数３〜８のシ
ク０アル士ル基を置換基として有する炭素数１〜６のア
ル中ル基。

低級アルカノイルＭ−−−−−ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、
　ｔａｒｔ−ブチルカルボニル、へ牛すノイル勢の炭素
数１〜６のアルカノイル基。

低級アルコ士ジカルボニル基・・・・・メト士ジカルボ
ニル、エト十ジカルボニル、プ○ポ＋ジカルボニル、イ
ソづ０ボ士ジカルボニル、ブタジスルホニル、　ｔａｒ
ｔ−ブタジスルホニル、ベンチルオ中ジカルボニル、へ
士シルオ士ジカルボニル等の炭素数１〜６のアルコ中シ
基を有するアルコ庫ジカルボニル基。

低級アルカシスル本ニル基・聞メタジスルホニル、エタ
シスル本ニル、づ０パシスルホニル、イソプ０バシスル
本ニル、ブタジスルホニル、　ｔａｒｔ−ブタンスルホ
ニル、ペンタジスルホニル、へ十サシスルホニル等の炭
素数１〜６のアルカシスルＪ＃ニル基。

フェノ＋シ低級アル中ル５−−−−−フェノ十ジメチル
、２−フェノ中ジエチル、２−フェノ中シブ０ピル、３
−フェノ＋シづ０ビル、ｌ−メチル−２−フェノ中ジエ
チル、２−フェノ中シづチル、３−フェノ中ジプチル、
４−フェノ中ジプチル、１．１−ジメチル−２〜フエノ
中ジプチル、２−フェノ＋シベンチル、３−フェノ＋シ
ベシチル、４−フェノ十シヘ＋シル等Ｏフェノ十シ基を
置換基として有する縦素数１〜６のアル中ル基。

置換基としてシアノ基又はカルバモイル基を有すること
のある低級アル中ル基・・・・・上記炭素数１〜６のア
ル中ル基、並びにシアノメチル、カルバモイルメチル、
２−シアノエチル、２−カルバモイルエチル、２−もし
くは３−シアノづＯピル、２−もしくは３−カルバモイ
ルづＯピル、ｌ−メチル−２−シアノエチル、１−メチ
ル−２−カルバモイルエチル、２−．３−もしくは４−
シアツブチル、２−．３−もしくは４−カルバモイルづ
チル、１．１−ジメチル−２−シアノづチル、１．１−
ジメチル−２−カルバモイルブチル、２−もしくは３−
シアノエチル、２−もしくは３−カルバモイルエチル、
４−シアノへ中シル、４−カルバモイルへ中シル等のシ
アノ基又はカルバモイル基を１個置換基として有する炭
素数１〜６のアル中ル基。

フェニル環上に置換基として低級アル中ル基、低級アル
コ中シ基、ハ０ゲシ原子、ニド０基、アミノ基、低級ア
ルカノイルアミノ基及び低級アル十ルチオ基から選ばれ
た基を１〜３個有することのあるフェニル低級アル中ル
基・・・・・ペンごル、２一つエニルエチル、３−フェ
ニルづ０ピル、６一フェニルへ士シル、４−フェニルづ
チル、ジフェニルメチル、１．２−ジフェニルエチル等
の非置換フェニル基を１又は２個有する炭素数１〜６の
アル置換基並びに２−もしくは３−メト＋シベシじル、
２−（４−メト士ジフェニル）エチル、２−エト＋ジベ
ンジル、１−（３−エト士ジフェニル）エチル、３−（
４−エト士ジフェニル）づ０ピル、６−（４−イソ′ｊ
ｏ１士ジフェニル）へ士シル、４−（４−へ士シルオ＋
ジフェニル）づチル、１．１−ジメチル−２−（３，４
−、；メト十ジフェニル）エチル、５−フェニルペンチ
ル、５−（３，４−シェド中ジフェニル）ペンチル、６
−　（３，４，５一トリメト士ジフェニル）へ中シル、
２−メチル−３−（２，５−ジメチルフェニル）づ０ヒ
ル、２−ニド０ベシジル、３−ニド０ベシジル、ｌ−（
３−ニトロフェニル）エチル、６−（４−ニトロフェニ
ル）へ士シル、２−りＯｎベンジル、３−’：ｊＯｔベ
ンジル、４−ヨードベンジル、２−（４−フルオロフェ
ニル）エチル、１−（３−りａＯ”ｙ工＝ｙｔ）エチル
、６−（４−プｏｖ：”ｙｘ＝ル）へ士シル、５−　（
３，４−ジクｏｏフェニル）ペンチル、１．１−ジメチ
Ｌ　−２−（２，５”ｔづ０ムフエニル）ｊｏｅル、２
−もしくは３−メチルベシジル、２−（４−メチルフェ
ニル）エチル、２−エチルベンジル、１−（３−エチル
フェニル）エチル、３−（４−エチルフェニル）づ０ピ
ル、６−（４−イソづＯじジフェニル）へ中シル、今一
（４−へ＋シルフェニル）づチル、１．１−ジメチル−
２（３，４−、；メチルフェニル）エチル、５−　（３
，４−じエチルフェニル）ペンチル、６−（３，５−ジ
メチルフェニル）へ中シル、２−メチ７１、−３−　（
２，５−ジメ”＋ルフｘニル）づＯｅ’Ｌ、２−アミノ
ベシジル、３−アミノベンジル、１〜（３−アミノフェ
ニル）エチル、６−（４−アミノフェニル）へ中シル、
２−アセチルア三ノベシジル、３−ホルミルアミノベン
ジル、１−（３−づ０ヒオニルアミノフエニル）エチル
、６−（４−絡−づチリルアミノフェニル）へ中シル、
２−（５−ペンタノイルアミノフェニル）ベンジル、４
−（６−へ＋サノイルアミノフェニル）ベンジル、２゛
−もしくは５−メチルチオベンジル、２−（４−メチル
チオフェニル）エチル、２−エチルチオフェニル、ｌ−
（３−エチルチオフェニル）エチル、３−（４−エチル
チオフェニル）づ０ピル、６−（＋−イソづＯビルチオ
フェニル）へ十シル、今一（４−へ＋シルチオフェニル
）ブチル、Ｌ、Ｓ−ジメチル−２−（３，４−ジメチル
チオフェニル）エチル、５−（３，４−ジエチルチオフ
ェニル）ペンチル、６−１．５−ジメチルチオフェニル
）へ中シル、２−メチル−３−（２，５−ジメチルチオ
フェニル）づ０ピル、３−メチル−４−り００ベシジル
、２−り００−６−メチルベ、：／、；ル、２−メト十
シー３−り００ぺ、７ジル、フェニル（４−りＯＯフェ
ニル）メチル、ジ（４−メチルフェニル）メチル、フェ
ニル（３−メト牛ジフェニル）メチル、　３，４．５−
　）リメト＋ジベンジル、２−（３，４，５−トリメト
中ジフェニル）エチル、３．４．５−トリメチルベシジ
ル、３，４，５−　ｔ−リクＯロベンジル等のフェニル
環上に炭素数１〜６のアル＋ル基、炭素数１〜６のアル
コ＋シ基、八〇ゲン原子、ニドＯ基、アミノ基、炭素数
１〜６のアルカノイルアミノ基、及び炭素数Ｉ〜６のア
ル牛ルチオ基から成る群から選ばれた置換基を１〜３個
有するフェニル基のｌ又は２個或は上記置換フェニル基
と非置換フェニル基とを有する炭素数１〜６のアル＋ル
基。

フェニル環上に置換基として低級アル置換基、低級アル
コ十シ基、ハロゲシ原子、ニド０基及びシアノ基から選
ばれた基を１〜３個もしくは低級アル士しンジオ十シ基
を有することのあるベンジイル基・・・・・ベンジイル
基、並びに２−９３−もしくは４−り００ベンジイル、
２−１３−もしくは４−フルオロベンジイル、２−９３
−もしくは４−づロムベンジイル、２−２３−もしくは
４−３−ドベンジイル、３．５−、：；り００ベンジイ
ル、２．６−　、；り００ベシジイル、３，４−　”；
　’）　［１０ベシリイル、３，４−ジフルオ０ベンリ
イル、３，５−ジプロムベシリイル、２−．３−もしく
は４−メチルベシジイル、２−．３−もしくは４−エチ
ルベシジイル、３−イソづ０ピルベシジイル、４−へ士
シルベシジイル、３，４−ジメチルベシリイル、２．５
−ジメチルベンジイル、２−．３−もしくは４−メト＋
シベシジイル、２−，３−もしくは今一エト士シベシリ
イル、４−イソづＯポ＋シベンジイル、４−へ士シルオ
十シベンリイル、３．４−ジメト士シベシリイル、３．
４−、：；エト士シベンリイル、２＝５　　’：；メト
＋シベンリイル、２−．３−もしくは４−二トＯベンジ
イル、２．４−ジニトＯベシジイル、２−２３−もしく
は４−シアノベシジイル、２，４！；シアノベシリイル
、３，４−メチレジジオ士シベシジイル、３，４−エチ
レンジオキシベンジイル、２．３−メチレンジオ士シベ
ンリイル、３，４−トリメチレンジオ＋シペシジイル、
２．３−テトラメチレジジオ＋シベンジイル、３−メチ
ル−４−り００ベニＪリイル、２−り００−６−メチル
ベンジイル、２−メト中シー３−り００ベンリイル、３
，４．５−トリメト士シベンソイル、３．４．５−　）
リメチルへンリイル、３，４．５−　ｔ−リフ一 〇〇ベシリイル等のフェニル環上に炭素数１〜６のアル
＋ル基、炭素数１〜６のアルコ＋シ基、ハロゲシ原子、
ニド０基及びシアノ基から成る群から選ばれた１〜３個
の置換基を有するか又は炭素数１〜４０アル牛レンジオ
十シ基を有するベンジイル基。

フェニル環上に置換基として低級アル＋ル基を有するこ
とのあるフェニルスルホニル基・・・・・フェニルスル
ホニル基及びトルエンスルホニル、士シレシスルホニル
、トリメチルベンｔ！ジスルホニル、エチルベシゼシス
ルホニル、イソづ０ヒルベシぜジスルホニル、プチルベ
ンゼシスル本ニル、へ＋シルベンゼンスルホニル等のフ
ェニル環上に炭素数１〜６のアル＋ル基の１〜３個を有
するフェニルスルホニル基。

本発明の誘導体は、例えば下記灰石行程式−１の方法で
製造され得る。

〔反応行程式−１〕 ＲＪ″ （２）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　ロ）〔式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ。〕 上記反応行程式−１で示される方法は、一般式（２）で
表わされる力Ｌボスチリル誘導体又はそのカルボ＋シ基
の活性化された誘導体と一般式（３）で表わされるピペ
ラジン誘導体とを通常のアミド結合生成反応にて反応さ
せるととＫよシ実施される。

アミド結合生成反応は公知の各種方法例えば印混合酸無
水物法即ちカルボスチリル誘導体（ｚ）にアル士ルハ０
カルポジ酸を反応させて温合酸無水物とし、これにじべ
５ジシ誘導体（３）を反応させる方法；（Ｉ活性エステ
ル法、即ちカルボスチリル誘導体（２）をＰ−二トＯフ
ェニルエステル、Ｎ−しドロ＋シコハク酸イミドエステ
ル、１−しドロ士シベンリトリアリールエステル等の活
性エステルとし、これにピペラジン誘導体（３）を反応
させる方法１カルＩｇ、；イミド法即ちカルボスチリル
誘導体（りにピペラジン誘導体（３）をジシクＯへ士シ
ルカＬ＋ボジイΣド、カルボニルシイ！！：タリール等
の活性化剤の存在下に縮合させる方法；口その他の方法
、例えばカルボスチリル誘導体（ｚ）を無水酢酸等の脱
水剤によジカルボン酸無水物としこれにピペラジン誘導
体（３）を反応させる方法、カルボスチリル誘導体（り
と低級アルコールとのエステルにじべ５！；ン誘導体（
３）を高圧高温下に反応させる方法、カルボスチリル誘
導体（２）の酸へ〇ゲン化物即ちカルポジ蒙ハ５イドに
ピペラジン誘導体（３）を反応させる方法等によシ実施
することが出来る。またカルボスチリル誘導体１りｔ）
リフェニルホスフィン中ジエチルク００本スフエート等
のリシ化合物で活性化し、これにピペラジン誘導体（３
）を反応させる方法等によることもできる。

上記印に示す混合酸無水物法において、用いられる混合
酸無水物は通常のショツテン−バウマン反応によシ得ら
れ、これを通常単離することなくピペラジン誘導体（３
）と反応させることにより一般式＋１）の本発明化合物
が製造される。シ３ツテシーバウマン反応は通常ショツ
デンーバウマン反応に慣用の塩基性化合物例えばトリエ
チルアミン、トリメチルアニン、ピリジン、ジメチルア
ニリン、Ｎ−メチルｔルホリシ、ｌ、５−ジアザビシフ
０［＋、３．０　］］ノネンー５（ＤＥＮ　）、１．５
−　、；アザピシクＯ（５，４，０）ウシヂセシー５　
（ＤＢＵ　）、１．４−ジアザビシフ０　（２，２，２
）オクタシ（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基及び炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基Ｏ存在下、約−２０〜ｔｏｏ℃好ま
しくは０〜５０℃において、約５分〜１０時間好ましく
は５分〜２時間を要して行われる。得られた混合酸無水
物とピペラジン誘導体（８１との反応は、約−２０〜１
５０℃好ましくは１０〜５０℃において約５分〜１０時
間好ましくは約５分〜５時間を要して行われる。また上
記混合酸無水物法は一般にこの種混合酸無水物法に慣用
の溶媒、具体的には塩イヒメチレン、り００本ホルムジ
クロロエタン等の２１０ゲン化炭化水素類、べ、／ｌ！
ン、トルエン、＋シレシ等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラしド０）５シ、ジメトキシエタン等
のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアニド、ジメチルスル車中シ
ト、へ＋サメチルリシ酸トリアミド等の非づＯトン性極
性溶媒などの適当な溶媒中で行なわれる。

向上記混合酸無水物の製造において使用されるアル＋ル
ハ０カルポジ酸としてはクロ０＠酸メチル、プ０１蟻酸
メチル、り００蟻酸エチル、９０℃蟻酸エチル、り００
蟻酸イソづチル等を例示でき、之等は通常カルボスチリ
ル誘導体（りに対し少なくとも等モル量、好ましくは約
１〜２倍モル量用いられる。またピペラジ：Ｊ１１１導
体（３）の使用割合は、通常カルボスチリル誘導体（２
）Ｋ対して少なくとも等七ル好ましくは約１〜２倍モル
とするのが好ましい。

上記（Ｑ）Ｋ示す活性エステル法は、例えばＮ−ヒト０
士シコハク酸イ！ドエステルを用いる場合を例にとれば
、反応に影響を与えない適当な溶媒中で行なわれる。該
溶媒としては、具体的には塩化メチレジ、り００＊ルム
、ジクロ０エタシ等のハ０ゲシ化炭化水素類、ベニＪｔ
！シ、トルニジ、＋シレシ等の芳香族炭化水素類、ジエ
チルエーテル、テトラヒト０フ５シ、ジメト十シエタン
等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアニド、ジメチルスル本生
シト、へ士すメチルリシ酸トリアミド等の非づ０トル性
ｗｉｔ溶媒などが挙げられる。反応は、０〜！５０℃、
好ましくは１０〜１００℃で、５〜３０時間で終了する
。ピベ５！；シ誘導体（Ｓ）とＮ−ｂドロ中シコへり酸
イミドエステルとの使用割合線、後者に対して前者を通
常、少なくとも等七ル、好ましくは、等七ル〜２倍℃ル
とするのが望ましい。

上記口に示すその他の方法のうちカルポジ酸ハライドに
ごべ５ジシ銹導体（３）を反応させる方法を採用する場
合、該反応は塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて行
なわれる。塩基性化合物としては公知のものを広く使用
でき、例えば上記ショツテシーバウマシ反応に用いられ
る塩基性化合物のほかに水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム勢を挙げるこ
とができる。溶媒としては、上記ショツテン−５９フ９
反応に用いられる溶媒Ｏほかに例えばメタノール、エタ
ノール、づ０パノール、づタノール、３−メト中シーｌ
−づタノール、エチルｔＯソルプ、メチルｔＯソルプ等
のアルコール類、とリジン、アセトル、アセトニトリル
等又は上記溶媒の二つ以上の混合溶媒等を挙げることが
できる。ヒペ５ジシ鍔導体（３）とカルボン酸ハライド
との使用割合は特に限定がなく広い範囲内で適宜選択さ
れるが、通常後者に対して前者を少なくとも等モル量程
度、好ましくは等ｔル〜２倍ｔル量用いるのがよい。

該反応は通常−２０〜１８０℃租度、好ましくは約０〜
１５０℃にて行なわれ、一般に５分〜３０時間で反応は
完結する。

またカルボスチリル誘導体（２）をトリフェニルホスフ
ィシやジエチルク００ネスフエート尋のリシ化合物で活
性化し、これにピペラジン誘導体（３）を反応させる方
法は、適当な溶媒中で行うことが出来る。ここで溶媒と
しては反応に影響を与えないものなら何れでも使用でき
るが、具体的には塩化メチレン、り００ホルム、ジクロ
０エタシ等のハ０ザン化員化水素類、ベシゼン、トルニ
ジ、中シレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル
、テト５しド０フ５シ、ジメト牛シエタン等のエーチル
類、酢酸メチル、酢酸エチル尋のエステル類、Ｎ、Ｎ−
ジメチル本ルムアＥド、ジメチルスル車中シト、へ＋サ
メチルリシー酸トリア三ド等の非プロトル性極性溶媒な
どが挙げられる。上記反応で社、ごペラジン銹導体（３
）自体が塩基性化合物として働くため、これを理論量よ
り過剰量用いることにより、反応は良好に進行するが、
必要に応じて、他の塩基性化合物例えば、トリエチルア
ミン、トリエチルアミン、じリジン、ジメチルアニリシ
、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＮ％ＤＢＵ、ＤＡＥＣＯ
等の有機塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用い
ることもできる。該反応は約０−１５０℃好ましくは約
０〜１００℃において行われ、反応時間は約１〜３０時
間である。カルボスチリル誘導体（２）に対するリン化
合物及びピペラジン誘導体（３）の使用割合は、夫々通
常少なくとも等ｔル量程度好ましくは、１−３倍ｔル量
とされる◎また本発明の誘導体中ある群に属する化合物
（下記一般式（１−α）、（１−６）及び（１−Ｃ）で
表わされる）は、夫々以下の反応行程式−２乃至−５に
示す方法によっても製造するととができる。

〔反応行程式−２〕 ＋４１　　、　　　　　　　　　　　　　（１−α）〔
各式中Ｒ１は前記に同じ、Ｒ２′は低級アルカノイル基
、低級アル３士ジカルボニル基、フロイル基又はフェニ
ル環上に置換基として低級アル＋ル基、低級アル］士シ
基、ハロゲン原子、ニドＯ基及びシアノ基から選ばれ丸
蓋を１−３個もしくは低級アル＋レンジオ＋シ基を有す
ることのあるベンリイル基を示す。Ｘｌは水酸基を示す
。〕即ち上記一般式（ｌ−α）で表わされる本発明銹導
体は、一般式（４）の化合物に一般式ｔＩｌの化合物又
はそのカルボ＋シ基の活性化された化合物を反応させる
ことにより製造される。上記反応は、前記反応行程式−
１に示す一般式（２）で表わされるカルボスチリル誘導
体と、一般式（３）で表わされるピペラジン誘導体との
反応と同様の操作及び条件下に行なうことができる。

〔反応行程式−３〕 ＋４１　　　　　　　　　　　　　　（１−Ａ）ル基、
置換基としてシアノ基又はカルバ七イル基を有すること
のある低級アル牛ル基、フェニル環上に置換基として低
級アル＋ル基、低級アルコ＋シ基、ハロゲン原子、ニド
０基、ア！ノ基、低級アルカノイルアミノ基及び低級ア
ル＋ルチオ基から選ばれた基を１〜３個有することのあ
るフエニル低級アル＋ル基、又はフェニル環上に置換基
として低級アル＋ル基を有することのあるフェニルスル
ホニル基を示す。Ｘはハロゲン原子、低級アルカンスル
本ニルオ＋シ基、アリールスルホニルオ士シ基又はアラ
ル＋ルスルホニル１辛シ基を示す。〕 即ち一般式（ＩＪ）で表わされる本発明誘導体は、一般
式（４）で表わされる化合物と一般式（６）で表わされ
る化合物とを反応させることにより製造される。

この反応は前記したカルポジ酸ハライドにビベ５ジン誘
導体（３）を反応させる方法と同様の操作及び条件下に
実施することができる。

尚上記一般式（６）で表わされる化合物において、Ｘで
定義されるハロゲン原子は具体的には塩素、弗素、臭素
及び沃素原子であシ、低級アルカシスルホニルオ十シ基
としては具体的にはメタシスルホニルオ十シ、エタンス
ルホニルオ十シ、イソブ０バンスルホニルオ十シ、づ０
バンスルホニルオ十シ、づタシスルホニルオ＋シ、　ｔ
ａｒｔ　−ｊタンスルホニルオ士シ、ペンタシスル本二
ルオ士シ、へ十すシスルホニルオ＋シ基等を例示でき、
またアリールスルホニルオ十シ基としては具体的にはフ
ェニルスルホニルオ十シ、４−メブルフェニルスル本ニ
ルオ＋シ、２−メチルフェニルスルホニルオ十シ、今−
二トロフェニルスルホニルオ＋シ、４−メト＋シフエニ
シスルホニルオ士シ、５−り０ルフ工ニルスル本二ルオ
十シ、α−ナフメチルル本ニル大士シ基等の置換又り未
置換のアリールスルホニルオ十シ基を例示でき、またア
ラル＋ルスルホニルオ＋シ基として社具体的Ｋｔｉペン
ジルスルホニルオ士シ、２−フェニルエチルスル本ニル
オ士シ、４−フェニルづチルスルホニルオ牛シ、４−メ
チルベンジルスルホニルオ十シ、２−メチルベシジルス
ルホニルオ＋シ、今−二ト０ベンジルスルホニルオ士シ
、４−メト士シベシジルスルホニルオ＋シ、３−クロル
ベンジルスルホニルオ十シ、α−ナフメチルチルスルホ
ニルオ牛シ基等の置換又嬬未置換のアラル＋ルスルホニ
ルオ士シ、ユ 基を例示できる。

〔反応行程式−４〕 （２）（δ） Ｒ′Ｌ （１−Ｃ） 〔各式中Ｒ１は前記に同じ。Ｒ２′ｗは低級アルケニル
基、低級アル士ニル基、フェノ＋シ低級アル＋ル基、置
換基としてシアノ基又はカルバ七イル基を有することの
ある低級アル牛ル基又社フェニル環上に置換基として低
級アル＋ル基、低級アルコ十シ基、ハロゲン原子、ニド
０基、ア！）基、低級アルカノイルアエノ基及び低級ア
ル中ルチオ基から選ばれた基を１〜３個有することのあ
るフェニル低級アル＋ル基を示す。Ｘは上記ｘ１及びＸ
２基と同−基を示す。〕 即ち一般式（１−Ｃ）で表わされる本発明銹導体は、一
般式（２）の化合物と一般式（１）の化合物を反応させ
、かくして得られる一般式（３）の化合物に一般式（９
）の化合物を反応させるととＫより製造できる。上記第
１の工程における反応は、前記一般式（２）の化合物と
一般式（３）の化合物との反応と同様の操作及び条件下
に行なわれる。

また上記第１工程に引き続く第２工程社、一般式（８）
の化合物におけるＸの種類に応じて、下記の如くして行
なわれる。即ち一般式（８）の化合物としてＸがハロゲ
ン原子、低級アルカンスルホニルオ十シ基、アリールス
ルホニルオ＋シ基又はアラル士ルスルホニルオ＋シ基を
示す化合物を用いる場合、該一般式（８）の化合物と一
般式（９）の化合物との反応は、一般に適当な不活性溶
媒中塩基性縮合剤の存在下又は不存在下に行なわれる。

不活性溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、＋シレ
ン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノール・イ
ソづ０パノール、づタノール等の低級アルコール類、酢
駿、酢駿エチル、ジメチルスル水中シト、ジメチルホル
ムアミド、へ中サメチルリン酸トリア三ド等を挙げるこ
とができる。また塩基性縮合剤としては例えば炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素
カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の金属水酸化物、ナトリウムメチレート、ナトリウ
ムメチレート等の金属アルコ５−ト、ピリジン、トリエ
チルアニン等の第３級アニン等を挙げることができる。

一般式（畠）の化合物と一般式（ｓ）の化合物との使用
割合は特に限定がなく広い範囲内で適宜選択でき、通常
前者に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ましく
は等℃ル〜５倍ｔル量用いるのがよい。該反応は通常４
０〜１２０℃程度、好ましくは５０〜１００℃にて行な
われ、一般に５〜３０時間程度で反応は終了する。

また一般式（８）の化合物としてＸが水駿基を示す化合
物を用いる場合、該一般式（８）の化合物と一般式（９
）の化合物との反応は、脱水縮合剤の存在下無溶媒下又
は適当な溶媒中にて行なわれる。ここで脱水縮合剤とし
ては例えばボリリシ酸等の縮合リン酸類、正リン酸、焦
すシ酸、メタリン酸等のりシ酸類、正亜すシ酸等の亜す
シ酸類、五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸、硫酸、ホ
ウ酸等の酸類、リン酸ナトリウム、ポロンホスフェート
、リン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等の金属リン酸塩
類、活性アルミナ、重硫酸ナトリウム、ラネーニッケル
等を挙げることができる。また溶媒としては例えばジメ
チル本ルムア三ド、テトラリシ尋の高沸点溶媒を挙げる
ことができる。一般式（８）の化合物と一般式（１１）
の化合物との使用割合は特に限定がなく広い範囲内で適
宜選択でき、通常後者に対して前者を０．８モル量程度
以上、好ましくは０．８七ル〜２倍七ル量用いるのがよ
い。脱水縮合剤の使用量は特に限定されず広範囲から適
宜選択し得、一般式（８）の化合物に対して通常触媒量
以上、好ましく　ｕ　Ｏ，５〜５倍℃ル量程度用いるの
がよい。上記反応は有利に社酸化反応を防止するため不
活性ガス例えばＣＯ２又はＮ２　気流中で行ない得る。

また反応は通常常圧下、約１００−３５０℃好ましくは
１２５〜２５５℃にて約３〜１０時間で行なわれる。

〔反応行程式−５〕 （り　　　　　　　　　　　　　　（１１）１ （１−ｃ） 〔各式中Ｒ１及びＲ２″は前記に同じ。〕一般式０−ｃ
）で表わされる本発明訪導体は、また上記のように一般
式（りの化合物に′ｅルホリシーを反応させ七ルホリン
誘導体（ＩＩ）としたのち、これに一般式（９）の化合
物を反応させることによっても製造できる。

上記において一般式（２）の化合物とｔルホリンーとの
反応は、前記した一般式（２）の化合物と一般式（３）
の化合物との反応と同様の操作及び条件下に行ない得る
。またかくして得られる一般式（ＩＩ）の化合物と一般
式（ｓ）の化合物との反応は、無溶媒下又は適当な溶媒
中酸の存在下にて行なわれる。溶媒として社例えばテト
５リシ、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル本生シト
、へ十サメチルリン酸トリアミド等の高沸点溶媒を使用
できる。酸としては例えば塩酸、硫１１．臭化水素酸等
を使用できる。

一般式（ｎ）の化合物と一般式（９）の化合物との使用
割合は、ｑ＃に限定されず広い範囲内で適宜選択でき、
通常前者に対して後者を少なくとも郷モル量程度、好ま
しくは等ｔル〜２倍量℃ル量用いるのがよい。

該反応は通常５０〜２５０℃程度、好ましくは１５０〜
２００℃にて行なわれ、一般に１〜２４時間程度で反応
は終了する。

更に一般式（１１で表わされる本発明誘導体中Ｒ１が水
素原子以外の基である化合物（一般式（１−１）の化合
物）は、Ｒ１が水素原子である化合物（一般式（１−４
）の化合物）よシ以下の反応行程式−６に示す方法によ
っても製造することができる。

〔反応行程式−６〕 （１−ｊ）　　　　　　　　　　　　（１−＃）〔各式
中Ｒ２及びＲ２は上記に同じ。Ｒ１′は水素原子以外Ｏ
Ｒ１基を示す。但しＲ２は水素原子でないものとする。

〕 上記において一般式（１−４）の化合物と一般弐参埴の
化合物との反応は、例えば塩基性化合物の存在下適当な
溶媒中にて行なうのがよい。ここで塩基性化合物として
は例えば水素化ナトリウム、カリウム、ナトリウム、ナ
トリウムアニド、カリウムアニド等を挙げることができ
る。また溶媒としては例えばジオ十サシ、ジエチレング
リコール、ジメチルエーテル等のエーテル類、トルニジ
、＋シレン尋の芳香族炭化水素類、ジメチル本ルムア三
ド、ジメチルスル本・中シト、へ中サメチルリン酸トリ
アヱド等を挙げることができる。一般式（１−ｄ）の化
合物と一般弐〇埠の化合物の使用割合祉特に限定がなく
広い範囲内で適宜選択でき、通常前者に対して徒者を少
なくとも等ｔル程度以上、好ましくは等モル−２倍℃ル
程度用いるのがよい。

該反応は通常Ｏ〜７０℃程度、好ましくはｏ℃〜室温付
近にて行なわれ、一般に０．５〜１２時間程度で反応は
終了する。

また一般式（１−ｄ）で表わされる本発明の化合物のう
ちＲ２がフェニル環上に置換基としてアミノ基を有する
基である化合物は、該フェニル環上の置換基がニド０基
である対応する化合物を還元することによっても容易に
製造され得る。この還元は芳香族ニド０基を芳香族アミ
ノ基に還元する通常の条件下に実施できる。よシ具体的
には亜硫酸ソータ、亜硫酸ガス等の還元剤を用いる方法
、パラジウム−縦索等の還元触媒を用いる接触還元法尋
によればよい。

以上詳述した反応行程式−１、−４及び−５において、
本発明訴導体の製造に利用される一般式（２）の化合物
は、一部新規化合物を包含しておシ、骸化合物は例えば
下記反応行程式−７に示す方法によ）製造することがで
きる。

〔反応行程式−７〕 −輛 〔式中Ｒ１及びＸは上記に同じ。Ｒ３は芳香族ア三シ残
基、及びｘ２′はハロゲン原子を示す。〕上記にシいて
一般式Ｈの化合物を得る反応は適当な溶媒中又は無溶媒
下に一般式輌の化合物に芳香族アミシ類α荀を反応させ
ることによ）行うことが出来る。溶媒としては、反応に
影響を与えないものであればいずれも使用することが出
来、例えば塩化メチレジ、り００本ルム、ジクロＯメタ
シ等のハロゲシ化炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラしドロフラン、ジメト＋シエタシ等のエーテル類、酢
酸メチル、酢酸エチル尋のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホ＋シト、へ＋９メチル
リン酸トリアニド等の非づ０トン性極性溶媒などが挙げ
られる。芳香族アミシ類としては、ピリジル、十ノリシ
等を例示できる。

該芳香族アミンの使用量は、一般式■０化合物に対して
、少々くとも等モル、好ましくは大過剰量使用するのが
よい。反応温度は、５０〜２００℃好ましくは７０〜１
５０℃であシ、反応Ｆ１３〜１０時間で終了する。まえ
上記によシ得られる一般式輪の化合物の加水分解反応は
、水又はメタノール、エタノール等のアルコール中、水
酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような無機塩基類
もしくは塩酸、臭酸等の酸を用いて室温〜１５０℃下に
ｌ〜１０時間程度を要して行なわれる。また反応行程式
−１において他方の原料とする一般式（３）で表わされ
るピベ５ジ：Ｊｌｉｌ導体もその一部に新規の化合物を
包含しており、該化合物は前記一般式（４）の化合物と
一般式（６）又は一般式（３）の化合物との反応におい
て、一般式（４）の化合物に替えビベラじンを用いるこ
とにより、容易に収得できる。

本発明の一般式＋１１で表わされるカルボスチリル誘導
体のうち、塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容さ
れる酸を作用させることにょシ容易に酸付加塩とするこ
とができる。該酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸
、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有
機酸を挙げることができる。

斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法
、カラムク０マドクラフイー、づレバラティプ薄層り０
マドシラフイー等を例示できる。

尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。

一般式＋１）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀
釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その
代表的表ものとして錠剤、火剤、散剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁
剤等）などが挙けられる。錠剤の形態に成形するに際し
ては、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用
でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、
尿素、ブンブン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セル
０−ス、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノール、づ０パ
ノール、単シ○ツづ、づドウ糖液、ヂンづン液、ゼラチ
ン溶液、カルボ士ジメチルセル０−ス、セラック、メチ
ルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドシ
などの結合剤、乾燥デシ′：５：Ｊ１アルヂン酸ナトリ
ウム、カンテン末、５！す５ン末、炭酸水素ナトリウム
、炭酸カルシウム、ポリオ＋シエチレンソルビタシ脂肪
酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸
七ノクリセリド、デシプシ、乳糖などの崩壊剤、白糖、
ステアリン、カカオバター、水素添加油などの崩壊抑制
剤、第四級アシ七ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
などの吸収促進剤、グリセリシ、デシづンなどの保湿剤
、ヂンづシ、乳糖、力オリシ、ベシトナイト、コロイド
状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、
ホウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤などが
例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施し
た錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破錠、フ
ィルムコ−ティシフ錠あるいは二重錠、多層錠とすると
とができる。火剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
ブドウ糖、乳糖、ダンプシ、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、ア５ピアｊム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、う三す５
ン、カシテンなどＯ崩壊剤などが例示できる。坐剤Ｏ形
態に成形するに際しては、担体として従来公知のものを
広く使用でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ
脂、高級アルコール、高級アルクールのエステル類、ゼ
ラチン、牛合成クリセライトなどを挙げることができる
。注射剤として調製される場合には、液剤および懸濁剤
は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、これ
ら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際して
は、稀釈剤としてこの分野において慣用されているもの
をすべて使用でき、例えば水、エチルアルコール、プ０
ピレシクリコール、エト士シ化イソスデアリルアルコー
ル、ポリオ十シ化イソステアリルアルコール、ポリオ中
シエチレンソルピタシ脂肪酸エステル類などを挙げるこ
とができる。なお、この場合等張性Ｏ溶液を調製するに
充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリｔリシを製剤中
に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤
、無痛化剤などを添加してもよい。

更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味
剤などや他の医薬品を蚊製剤中に含有せしめてもよい。

かくして調製される医薬製剤（強心剤）中に含有される
べき一般式ｔ１）の化合物の量はとくに限定されず広範
囲に選択されるが、通常全製剤組成物中１〜７０重量％
、好ましくは１〜３０重量−とするのがよい。

また゛上記強心剤の投与方法にはとくに制限はなく、各
種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程
度などに応じた方法で投与される。

例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤および
力づ七ル剤Ｏ場合には経口投与される。また注射剤の場
合には単独であるい社ブドウ糖、アミノ酸まどの通常Ｏ
補液と混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて
単独で筋内内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。

全開の場合には直腸内投与される。

上記強心剤の投与量線用法、患者の年令、性別その他の
条件、疾患の程度などによシ適宜選択されるが、通常有
効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当夛体重
ＩＫｇ当り約０．０１〜１０ｗＩとするのがよい。また
、投与単位形態中に有効成分を０．１〜２００η含有せ
しめるのがよい。

以下に参考例及び実施例を挙げる。

参考例　１ ６−（α−ピリジニウムアｔチチル　−３，４−ジしド
ロカルボスチリルクロ５イド５０１及び水酸化ｔ）’Ｊ
）ム５０ｙを水１１１／ＣＷＡ濁し、９０〜１００℃で
３時間攪拌する。反応終了後濃塩酸を加えてｐＨ約２と
し析出晶を枦取し、ジメチルホルムアニドよシ再結晶し
て、６−カルボ中シー３．４−ジしドロカルボスチリル
１９．１Ｆを得る。

”Ｆ、　３００℃以上 淡黄色粉末状晶 参考例　２ ６−カルボ士シー３．４−　、；ｔニド０カルボスチリ
ルｌＯｆ及びＮ−しドロ中シコへり酸イ！ドロ、０ｆｔ
−ジオ中サン２００１Ｉｊに懸濁させる。つぎに水冷攪
拌下、ジシク０へ＋ジルカルボシイニド１２．４ｔの５
ＯＮｌ！；オ十サン溶液を滴下する。その後さらに９０
℃で４時間加熱攪拌する。反応終了後、室温まで放冷し
、析出晶を枦去し、母液を留去する。ジメチルホルムア
ミドーエタノールよシ再結晶して、コハク酸イミド　３
，４−ジしドロカルボスチリル−６−カルボ中シレート
ｌｏ、８Ｆを得る。

罵Ｐ、　２３４．５−２３６℃ 無色リシ片状晶 参考例　３ コハク酸イミド　３，４−ジしドロカルボスチリル−６
−カルボ ルアミシ３９■とをジメチル本ルムア三ド２−に溶解し
、−昼夜攪拌する。反応混合物に水を加え、り００ホル
ムで抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄する。硫酸ナ
トリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣にアセトン
を加えて結晶化して、６参考例　４ ６−（ジェタノールアミノカルボニル）　−　３．４ー
ジしドロカルボスチリル２．２ｔに塩化チオニル３０−
を加え，室温で５時間攪拌した後減圧濃縮し、さらにベ
シゼシ５０−を加える。減圧貴縮する操作を３回繰り返
して、６−（（ジー（２−り０ルエチル）〕アミノカル
ボニル）　−　３．４−ジしドロカルボスチリルを得る
。

参考例　５ コへり酸イミド　３，４　ｍ．−ジしドロカルポスチリ
　−一−１−、ルー６−ガルボ牛シし一ト＼１．０ダと
モルホリン０、３７ｆとをジメチルホルムアミド２１Ｌ
（に溶解し、３時間攪拌する。反応混合物に水を加え、
り００ホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣
にアセトンを加えて、結晶化させる。これによりローモ
ル本リノカルボニル−３，４−ジしドロカルボスチリル
を得る。

収量　　１５０１１ＩＩ 欝戸．　　２０６〜２０７℃（エタノール）無色粒状晶 実施例　１ コハク酸イミド　３，４−ジヒドロカルボスチリル−６
−カルボ ペラジン９３ｑとをジメ予ル本ルムアミド２ｍｌに溶解
し、−昼夜攪拌する。反応混合物に水を加え、クロロホ
ルムで抽出し、水及び飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣にアセトンを
加えて結晶化する。エタノールより再結晶して、６−（
４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボニル）　−　３
．４−ジしドロカルボスチリル１３０ｍ’ｆを得る。

”Ｐ．　＋　９　８　−　２　０　０℃無色針状晶 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて下記実
施例２〜４５の化合物を得る。

実施例　２ ボスチリル・ｌ塩酸塩 罵ｐ−　２　７　１　−　２　７　４℃（分解）無色針
状晶 実施例　３ チリル・ｌ塩酸塩 ｕｐ．　２　４　０　−　２　４　３℃（分解）無色リ
ン片状晶 実施例　４ ６−（ｌ−ごベラジニルカルボニル）　−　３．４　−
ジしドロカルボスチリル ”ｐ、２１１．５−２１３℃ 無色リシ片状晶 実施例　５ ｍｐ、　２４０−２４２℃（分解） 無色粒状晶 実施例　６ ａｍｐ、　２８０−２８５℃（分解） 無色リン片状晶 実施例　７ ６−　（４−（３，４−ジク００べ、７．；ル）−！−
ピベ５ジニル力ルポニル）　−３，４−ジしドロカルボ
スチリル・ｌ塩酸塩 １１１１、２８４−２８７℃（分解） 無色リン片状晶 実施例　８ ボスチリル・ｌ塩酸塩 ｍｐ、２６２−２６４℃（分解） 無色粒状晶 実施例　９ スチリル・ｌ塩酸塩 ＊ｐ−３００℃以上 無色針状晶 実施例　１０ ６−Ｃ４−＜４−二ト“０ベシジル）−１−ヒペスチリ
ル・［塩酸塩・Ｈ水和物 ｍｐ、　２６８−２７１℃（分解） 淡黄色粒状晶 実施例　！！ ６−　［４−（３，４−ジメト士シペンリイル）−１−
ピペラジニルカルボニル］　−３，４−ジしドロカルボ
スチリル 菖ｐ、　２３８−２３９．５℃ 無色粒状晶 実施例　１２ ６−（４−（４−シアノベンリイル）−１−ごベラジニ
ル力ルボニル）　−３，４−ジしドロカルボスチリル ｍｐ、　２９４−２９７℃ 無色針状晶 実施例　１３ ルポスチリル 講ｐ、　２４７−２４９℃ 無色粉末状晶 実施例　１４ ６−［４−（３−りＯＯベベンイル）−１−ピペラジニ
ルカルボニル］　−３，４−ジしドロカルボスチリル ’ｌ’Ｐ、２５８．５−２６０℃ 無色粉末状具 実施例　１５ ６−（４−（４−づ０ムベンリイル）−１−ピペラジニ
ルカルボニル）　−３−４−、；　シト０カルポス予リ
ル ”Ｐ、２６５．５−２６７．５℃ 無色粉末状晶 実施例　Ｉ６ ”’７．２６５−２６７℃（分解） 無色粒状晶 実施例　１７ １’ＭＰ、　２８７−２８９℃（分解）淡黄色粒状晶 実施例　１８ １１ＬＦ、２６２−２６４．５℃ 無色リン片状晶 ６−（４−カルバ七イルメチルー１−ピベ５！；リル 肩ｐ、２８．５−２４４℃ 無色粒状晶 実施例　２０ 水素酸塩 罵Ｐ、２５８−２５９．５℃（分解） 無色粉末状具 実施例　２１ −３．４−ジしドロカルボスチリル・に水和物罵７．１
９９−２０２℃（分解） 無色粉末状具 実施例　２２ ”１．２８０−２８２℃ 無色粒状晶 実施例　２３ ル ”’Ｆ、　　１　１　５−　１１６．５℃無色針状晶 実施例　２４ リル Ｑ、１８０−１８２℃ 無色粉末状具 実施例　２５ １塩酸塩 罵ｐ、２７６−２８０℃（分解） 無色リン片状晶 実施例　２６ チリル・１塩酸塩 ａｒｐ、　３００℃以上 無色リシ片状晶 実施例　２７ 塩酸塩 １１３Ｄ、２９２−２９３．５℃（分解）無色リシ片状
晶 実施例　２８ 塩 講ｐ、　２３５−２３８℃（分解） 無色リン片状晶 実施例　２９ １塩酸塩 講Ｐ、２４９−２５１℃（分解） 無色粒状晶 実施例　３０ ルポスチリル・ｌ塩酸塩 鳳Ｐ、　２６４−２６８℃（分解） 無色粒状晶 実施例　３１ ルポスチリル・１塩酸塩 Ｎｐ、　１５１−１５３℃（分解） 無色粉末状具 実施例　５２ ルポスチリル・ｌ塩酸塩 肩ｐ、　２５４−２５７℃（分解） 無色粉末状具 実施例　３３ スチリル・１塩酸塩・Ｈ水和物 ”Ｐ、　２６９−２７２℃（分解） 無色粉末状具 実施例　３４ ボスチリル・１塩酸塩・に水和物 １”７．２５７−２５９℃（分解） 無色粉末状具 実施例　５５ ６−〔今一（４−アミノベンジル）−１−ヒペラジ：ル
力ルボニル）　−３，４−ジしドロカルポスチリル 萬Ｆ、２１３．５−２！今、５℃ 無色粒状晶 実施例　３６ １１１Ｆ、２２９−２３１．５℃ 無色粉末状具 実施例　３７ ドロカルポスチリル 膳Ｆ、１７４−１７６℃（分解） 無色粉末状具 実施例　３８ チリル １’ＩＰ、１４５−１４６℃ 無色リシ片状晶 実施例　３９ ＢＰ、　２３９−２４１１？： 無色粉末状晶 実施例　４０ 罵７．２６１−２６４℃ 無色粉末状晶 実施例　４１ １１１Ｆ、１３７−１３９℃（分解） 淡黄色粉末状晶 実施例　４２ ル 露７．１　８　１　−　１８３．５℃ 無色粉末状晶 ６−（４−ホル三ルー！−ヒベラジニル力ルボニル）　
−３，４−ジしドロカルボスチリル１１Ｐ１９８−２０
１℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　４４ ドＯカルボスチリル°Ｍ埴酸樵 ｍ戸１６０−１６４℃ 無色針状晶 実施例　４５ ジしドロカルボスチリル 屏ｐ　　２５１−２５５℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　４６ ６−（ｌ−ピペラジニルカルボニル）　−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル３．Ｏｆ、ｌ−リエナルアミン２．
９ｔ、β−り００フエネトール２．７を及び沃化ナトリ
ウム２．１ｆをアセトニトリル２０１１／とジメチルホ
ルムアミド２０１１７との混合溶媒に懸濁し、攪拌下１
５時間加熱還流する。溶媒を濃縮し、飽和型ソウ水とり
００ホルムとの混合溶媒で抽出し、有機層を水及び飽和
食塩水で順次洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去する。残渣に濃塩酸を加えてｐＨｈｌとして
塩酸塩を得る。

エタノール−水よシ再結晶して、６−［４−（２−フェ
ノ士ジエチル）−１−ピペラジニルカルボニル）−！１
，４　　、；ｊドロカルボスチリル・１塩酸塩２．１３
ｆを得る。

ｗａｐ−２７１−２７４℃（分解） 無色針状晶 実施例４６と同様にして、適当な原料を用いて以下の化
合物（実施例４７〜５１）を得る。

実施例　４７ チリル・１塩酸塩 ”Ｐ、　２４０−２４３℃（分解） 無色リン片状晶 実施例　４８ リル ｕｐ　　２４３．５−２４４℃ 無色粒状晶 実施例　４９ １１Ｆ、２５８−２５９−５℃（分解）無色役末状晶 実施例　５０ ルポスチリル・１塩酸塩 Ｗ”Ｐ、　１５１−１５３℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　５１ ルポスチリル・１塩酸塩 ＮＩＰ、　２５４−２５７℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　５２ ６−（１−ピペラジニルカルボニル）　−３，４−ジし
ドロカルボスチリル２．６ｆ、）リエチルアミシ３．Ｏ
ｆ及び３．４−ジメト中シベンジルク０ライド２．９ｔ
をアセトニトリルＫｌ！濁し、５０〜５５℃で２時間攪
拌する。溶媒を留去後、残渣をり００本ルムで抽出し、
水及び飽和食塩水で順次洗浄する。硫酸ナトリウムで乾
燥後溶媒を留去する。

残液に淡塩酸を加えて、ｐＨ約１として塩酸塩を得る。

メタノール−水よシ再結晶して６−（４−（３，４−ジ
メト＋ジベンジル）−１−ピペラジニルカルボニル）　
−５，４−ジしドロカルボスチリル・ｌ塩酸塩１．５Ｏ
ｆを得る。

ｍＰ、　２４０−２４２℃（分解） 無色粒状晶 実施例５２と同様にして、適当な出発原料を用いて下記
実施例５３〜７４の化合物を得る。

実施例　５３ スチリル・１塩酸塩 講ｐ、　２８０−２８３℃（分解） 無色リン片状晶 実施例　５４ ルポスチリル・ｌ塩酸塩 鵬ｐ、　２８４−２８７℃（分解） 無色リン片状晶 実施例　５５ ボスチリル・１塩酸塩 罵ｐ、　２６２−２６４℃（分解） 無色粒状晶 実施例　５６ スチリル・１塩酸塩 屑ｐ、　３００℃以上 無色針状晶 実施例　５７ スチリル・ｌ塩酸塩・Ａ水和物 鵬ｐ、２６８−２７１’Ｃ（分解） 淡黄色粒状晶 実施例　５８ −３．４−ごヒト０カルボスチリル・に水和物ｗｇｐ、
　１９９−２０２℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　５９ 翼Ｐ、１９８−２００℃ 無色針状晶 実施例　６０ ！塩酸塩 肩ｐ、　２７６−２８０℃（分解） 無色リシ片状晶 実施例　６１ チリル・１塩酸塩 無色リシ片状晶 実施例　６２ １１Ｆ、２９２−２９３．５℃（分解）無色リシ片状晶 実施例　６３ 塩 Ｈｌｐ、　２３５−２３８℃（分解） 無色リン片状晶 実施例　６４ １塩酸塩 躊Ｆ、２４９−２５１℃（分解） 無色粒状晶 実施例　６５ チリル 凰ｐ、１４５−１４６℃ 無色リシ片状晶 実施例　６６ ジしドロカルボスチリル・１　塩ａｌ塩”７．２３９−
２４１　’Ｃ 無色粉末状晶 実施例　６フ ージヒドロカルボスチリル・１ｍ酸塩 ｒＩＬｐ、　　２６　１　−２６４℃ 無色粉末状晶 実施例　６８ −３，４−ジしドロカルボスチリル・１ｊＪｌ酸塩罵Ｆ
、１３７−１３９℃（分解） 淡黄色粉末状晶 実施例　６９ ドロカルボスチリル・ｌ塩酸塩 ＩＩＬＰ、１６０〜１６４℃ 無色針状晶 実施例　７０ ルポスチリル・１塩酸塩 ｍＰ−２６４−２６８℃（分解） 無色粒状晶 実施例　７１ スチリル・ｌ塩酸塩・に水和物 Ｎｐ、　２６９−２７２℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　７２ ボスチリル・１塩酸塩・に水和物 講ｐ、　２５７−２５９℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　７３ ６−（４−（４−アミノベンジル）−１−ごベラジニル
カルボニル）　−３，４−ジしドロカルボスチリル ｗｓｐ、２１３．５−２１４．５℃ 無色粒状晶 実施例　７４ ０カルボスチリル・１塩酸塩・ち水和物１１”Ｐ、　　
２２９−２３１．５　℃無色粉末状晶 実施例　７５ ６−（１−ビベ５ジニルカルボニル）　−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル３．Ｏｆ及びトリエチルアミン４．
０　ｍｌをジグ００メタシ２０ｗｊに懸濁し、水冷攪拌
下、３，４−ジメト＋シベンジイルク０５イド３．５ｆ
の２０ｍジクＯＯメタン溶液を滴下する。

その後室温で１時間攪拌する。反応混合物を飽和１ソウ
水に注ぎ込みり００ネルムで抽出し、水及び飽和食塩水
で順次洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
する。エタノールーク００ホルムで再結晶して、６−　
（４−（３，４−ジメト＋シベシリイル）−１−ピベ５
ジニルカルボニル〕−３，４−ジしドロカルボスチリル
４．１２を得る。

１ａｐ、２３Ｂ−２３９，５℃ 無色粒状晶 実施例７５と同様にして、適当な出発原料を用いて、実
施例７６〜８７の化合物を得る。

実施例　７６ ボスチリル ＩＸｐ、　２９　＋　−２９７℃ 無色針状晶 実施例　７フ ルポスチリル 講ｐ、　２４７−２４９℃ 無色粉末状晶 実施例　７８ ボスチリル 罵ｐ、　２５８．５−２６０℃ 無色粉末状晶 実施例　７９ ボスチリル 農Ｐ、２６５．５−　２６７．５℃ 無色粉末状晶 実施例　８０ カルボスチリル 肩ｐ、　２６５−２６７℃（分解） 無色粒状晶 実施例　８！ ポスチリル ｍｐ、　２８７−２８９℃（分解） 淡黄色粒状晶 実施例　８２ ボスチリル ｍＦ、２６２−２６４．５℃ 無色リン片状晶 実施例　８３ リル 賜Ｆ、！８０−１８２℃ 無色粉末状具 実施例　８４ ル 諺１．　１　８　１　−　１８５．５℃無色粉末状晶 実施例　８５ ６−（４一本ルニルー１−ピペ５ジニルヵルボニル）　
−３，４−、；ヒト０カルボスチリルｍｐ、　１９８−
２０１℃（分解） 無色粉末状具 実施例　８６ １１１ｐ、　Ｉ　７４−１７６℃（分解）無色粉末状具 実施例　８７ ジしドロカルボスチリル 罵ｐ−２５１−２５５℃（分解） 無色粉末状具 実施例　８８ ６−（１−ピペラジニルカルボニル’）　−３，４−じ
ヒト０カルボスチリル１．５２及びトリエチルアミ、７
１−５１をジグ００メタン１０１！／に懸濁し、水冷攪
拌下、Ｐ−トルエシスルホニルク０う仁ド１．４ｆ０１
０ｊジク０ロメタン溶液を滴下する。

その後室温でさらに３時間ついで水冷下に１時間攪拌す
る。析出晶をＶ取しり００ホルム−エーテルよシ再結晶
して、６−（４−（Ｐ−）ルエンスルホニル）−１−じ
べ５ジニル力ルボニル〕−３，４−ジしドロカルボスチ
リル１．４　Ｆを得る。

罵ｐ、　　２　８０〜２８２℃ 無色粒状晶 実施例８８と同様にして、適当な出発原料を用いて、下
記実施例８９の化合物を得る。

実施例　８９ ６−（４−メタンスル本ニル−１−ピペラジニルカルボ
ニル）　−３，４−ジしドロカルボスチリル １１１Ｆ、１１５−１１６．５℃ 無色針状晶 実施例　９０ ６−ｔルホリノ力ルボニル−３，４−ジしドロカルネス
チリル２．６２９及び３，４−　！；メト＋シベシジル
アミン１７．９ｔを封管中に入れ、１７〜２００℃で５
時間加熱する。減圧濃縮によシ３，４−ジメト＋シベシ
ジルアミシを留去し、残留物をシリカゲルカラムク０マ
トク５フイーによシ分離精製後、濃塩酸を用いて塩酸塩
とする。これをメタノール−水より再結晶して、６−　
（４−（５−４”；メト＋シベシジル）−１−ピペラジ
ニルカルボニル〕−３，４−、；ｊニド０カルボスチリ
ル・ｌ塩酸塩０．３５ｔを得る。

ＷＬＦ、　２４０−２４２℃（分解） 無色粒状晶 実施例９０と同様にして、適当な出発原料を用イテ、実
施例９１−１１６の化合物を得る。

実施例　９１ ｍＰ、１９８−２００℃ 無色針状晶 実施例　９２ 簾ｐ、　２７１−２７４℃（分解） 無色針状晶 実施例　９３ １１Ｆ、２４０−２４５℃（分解） 無色リシ片状晶 実施例　９４ スチリル・ｌ塩酸塩 ｕｐ、　２８０−２８３℃（分解） 無色リン片状晶 実施例　９５ ルポス予すル・ｌ塩酸塩 １１Ｌｐ、　２８４−２８７℃（分解）無色リシ片状晶 実施例　９６ ボスチリル・ｌ塩酸塩 篇ｐ、　２６２−２６４℃（分解） 無色粒状晶 実施例　９７ スチリル・ｌ塩酸塩 凰ｐ、　３００℃以上 無色針状晶 実施例　９８ スチリル・ｌ塩酸塩・Ｓ水和物 ｘｐ、　２６　Ｂ　−２７１℃（分解）淡黄色粒状晶 実施例　９９ １塩酸塩 Ｉ＠ｐ、　２７６−２８０℃（分解） 無色リン片状晶 実施例　１００ リル・ｌ塩酸塩 ｍＦ、　３００℃以上 無色リシ片状晶 実施例　ｌｏｔ 酸塩 ｍｐ、２９２−２９３．５℃（分解） 無色リシ片状晶 実施例　１０２ 塩 ”Ｐ、　２３５−２３８℃（分解） 実施例　１０３ １塩酸塩 ！ＩＩＦ、　２４９−２５１℃（分解）無色粒状晶 実施例　璽０４ ルポスチリル・ｌ塩酸塩 寓ｐ、　１５１−１５３℃（分解） 無色粉末状具 実施例　１０５ ルポスチリル・ｌ塩酸塩 ｍａｙ、　２５４−２５７℃（分解） 無色粉末状具 実施例　１０６ スチリル・ｌ塩酸塩・に水和物 肩ｐ、　２６９−２７２℃（分解） 無色粉末状具 実施例　１０７ ポスチリル・ｌ塩酸塩・に水和物 Ｎｉｐ、　２５７−２５９℃（分解） 無色粉末状具 実施例　１０８ スチリル 馬？）、２１’３．５−２１４．５℃ 無色粒状晶 実施例　１０９ ０カルボスチリル・１塩酸塩・４水和物菖Ｆ、２２９−
２３１．５℃ 無色粉末状具 実施例　１１０ チリル 罵ｐ、１４５−　１４６℃ 無色リン片状晶 実施例　１１１ ジしドロ力ルポスナリル・１塩酸塩 罵Ｐ、２３９−２４１Ｕ 無色粉末状晶 実施例　１１２ 一ジしドロカルボスチリル・ｔ　１ｏｔａｒａｐ、　２
６１−２６４℃ 無色粉末状晶 実施例　１１３ −３，４−ジしドロカルボステリル・ｌ塩酸塩１１ＬＰ
、　１３７−１３９℃（分解）淡黄色粉末状晶 実施例　１１４ 水素酸塩 １１Ｌｐ−２５８−２５９，５℃（分解）無色粉末状晶 実施例　１１５ ドロガルボスチリル・１塩酸塩 １１１１７１６０〜１６４℃ 無色針状晶 実施例　１１６ ルポスチリル・ｌ塩酸塩 ”７．２６４−２６８℃（分解） 無色粒状晶 実施例　１１７ ６−〔ビス−（２−しドロ中ジエチル）ア三ノカルポニ
ル）　−３，４−ジしドロカルボスチリル１０Ｆ、３．
４−ジメト＋シベシジルアミン４．５２及びポリリシ酸
７．６２の混合物を１６０〜１７０℃にて約６時間加熱
反応させる。その後反応液を放冷し、本釣５００−を滴
下し溶解する。４８−水酸化ナトリウムで中和し、りｎ
ｏホルムで抽出する。炭酸カリウムで脱水後、り００ホ
ルムを留去し濃塩酸で塩酸塩とする。メタノール−水よ
り再結晶して６−　［４−（３，４−ジメト＋シベシジ
ル）−１−ピベラじニルカルボニル）　−３，４−ジヒ
ド０カルボスナリル・ｌ塩酸塩７．５２を得る。

罵ｐ、　２４０−２４２℃（分解） 無色粒状晶 実施例１１７と同様にして、適当な出発原料を用いて、
実施例１１８〜１４５の化合物を得る。

実施例　１１８ ６−（４−ベコジル−１−ピペラジニルカルボニル）　
　３．４−　、；’Ｃ，ド０カルボスチリルｊｐ、１９
８−２００℃ 無色針状晶 実施例　１１９ ボスチリル・１塩酸塩 諺ｐ、　２７１−２７４℃（分解） 無色針状晶 実施例　１２０ チリル・ｌ塩酸塩 ｇａｐ、　２４０−２４　’Ｓ℃（分解）無色リシ片状
晶 実施例　１２１ ６−（４−（４−メチルベンジル）−１−ごぺラじニル
ガルボニル］−３．４．；ヒト０カルボスチリル・ｌ塩
酸塩 ＷＬＰ、　２８０−２８３℃（分解） 無色リシ片状晶 実施例　！２２ ルポスチリル・ｌ塩酸塩 １＠ｐ−２８４−２８７℃（分解） 無色リン片状晶 実施例　１２３ ボスチリル・１塩酸塩 Ｎｐ、　２６２−２６４℃（分解） 無色粒状晶 実施例　１２４ ６−〔今一（４−りｏｎｎコシル）−１−ヒベスチリル
・１塩酸塩 罵ｐ、　３００℃以上 無色針状晶 実施例　１２５ スチリル・ｌ塩酸塩・に水和物 ｍＰ、　２６８−２７１　℃（分解） 淡黄色粒状晶 実施例　１２６ リル １１Ｌｐ、２４５．５−２４４℃ 無色粒状晶 実施例　１２７ 水素酸塩 １ｌｌｐ、　２５８−２５９．５℃（分解）無色粉末状
具 実施例　１２８ −３，４−ジヒドロカルボスチリル・Ｈ水和物ｍｐ、１
９９−２０２℃（分解） 無色粉末状具 実施例　１２９ １塩酸塩 ’Ｐ、　２７６−２８０℃（分解） 無色リン片状晶 実施例　１３０ チリル・１塩酸塩 罵１．３００℃以上 無色リシ片状晶 実施例　１３１ 塩酸塩 簿ｐ、　２９２−２９３．５℃（分解）無色リン片状晶 実施例　１３２ 塩 ｙａｐ、　２３５−２３８℃（分解） 無色リン片状昌 実施例　１３３ １塩酸塩 ”Ｆ、　２４９−２５１　℃（分解） 無色粒状晶 実施例　１３４ ルポスチリル・ｌ塩酸塩 ｍｐ、　ｌ　５１−１５３℃（分解） 無色粉末状具 実施例　１３５ ルポスチリル・ｌ塩酸塩 ｍｐ、　２５４−２５７℃（分解） 無色粉末状具 実施例　１３６ スチリル・ｌ塩酸塩・に水和物 Ｎｐ、　２６９−２７２℃（分解） 無色粉末状具 実施例　１３７ ボスチリル・１塩酸塩・に水和物 １１Ｆ、　２５７−２５９℃（分解） 無色粉末状具 実施例　１３８ スチリル ”Ｐ、２１３．５−２１４．５℃ 無色粒状晶 実施例　１３９ ０カルボスチリル・ｌ塩酸塩・Ｘ水和物”７．２２９−
２３１．５℃ 無色粉末状具 実施例　！４０ １−メチル−６−（４−ベニ７ジルー１−ピペラジニル
カルボニル）　−３，４−ジしドロカルボスチリル ＮＬｐ、　ｌ　４５−１４６℃ 無色リン片状晶 実施例　１４１ ジしドロカルボスチリル・１塩酸塩 ”Ｆ、　２３９−２４１℃ 無色粉末状晶 実施例　１４２ −ジヒドロカルボスチリル・ｌ　ｆｆ１Ｅｌ塩講Ｆ、２
６１−２６４℃ 無色粉末状具 実施例　１４３ −３．４−ジしドロカルボスチリル・ｌ塩酸塩罵Ｆ、１
３７−１３９℃（分解） 淡黄色粉末状晶 実施例　１４４ ドロカルボスチリル・ｌ塩酸塩 ｍｐ、１６０〜１６４℃ 無色針状晶 実施例　１４５ Ｎｐ、　２６４−２６８℃（分解） 無色粒状晶 実施例　１４６ ６−〔ビス−（２−りｏｏエチル）アミノヵルボニル）
　−３，４−ジしドロカルボスチリル１５．９’　ｓ　
３ｙ４−　、；メト士シベンジルアミシ９．８ｆ及びメ
タノール７（１７の混合物を１５時間攪拌還流する。冷
浸炭酸ナトリウム３．０６ｆを加えて８時間攪拌還流す
る。今後析出する結晶を炉取する。濃塩酸で塩酸塩とす
る。メタノール−水より再結晶して６−　（４−（３，
４−ジメト＋ジベンジル）−１−ピペラジニルカルボニ
ル）　−３，４−ジしドロハルボスチリル・１塩酸塩７
．３ｆを得る。

８１、２４０−２４２℃（分解） 無色粒状晶 実施例１４６と同様にして、適当な出発原料を用いて、
実施例＋４７−１７４の化合物を得る。

実施例　１４７ ６−（４−ベコジル−ｌ−ピペラジニルカルボニル）　
　３．４−、；ヒト０カルボスチリル１”７．１９８−
２００℃ 無色針状晶 実施例　１４ｇ ボスチリル・ｌ塩酸塩 Ｎｐ、　２７１−２７４℃（分解） 無色針状晶 実施例　１４９ チリル・ｌ塩酸塩 肩ｐ、　２４０−２４３℃（分解） 無色リン片状晶 実施例　１５０ チリル・ｌ塩酸塩 講ｐ、　２８０−２８３℃（分解） 無色リシ片状晶 実施例　１５１ ルポスチリル・ｌ塩酸塩 准ｐ、　２８４−２８７℃（分解） 無色リン片状晶 実施例　１５２ ボスチリル・１塩駿塩 ｍｐ、　２６２−２６４℃（分解） 無色粒状晶 実施例　１５３ ６−Ｃ４−Ｃ４−り００ベンジル）−ｉ−ごぺ５ジニル
力ルボニル）　−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１
塩酸塩 ｍＰ、　３００℃以上 無色針状晶 実施例　１５４ スチリル・ｌ塩酸塩・阿水和物 ｗｒｐ、　２６８−２７１　℃（分解）淡黄色粒状晶 実施例　１５５ リル ７２！Ｆ、２４３．５−２４４℃ 無色粒状晶 実施例　１５６ 水素酸塩 １−ＬＰ、２５８−２５９．５℃（分解）無色粉末状晶 実施例　１５７ −３．４−、；ｔニドＯカルボスチリル・％水和物”１
．１９９−２０２℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　１５８ ｌ塩酸塩 罵ｐ、　２７６−２８０℃（分解） 無色リン片状晶 実施例　１５９ チリル・１塩酸塩 ｔａｐ、　３００℃以上 無色リシ片状晶 実施例　１６０ 塩酸塩 ７ＫＦ、２９２−２９３．５℃（分解）無色リシ片状晶 実施例　１６１ 塩 ｗｇｐ、　２３５−２３８℃（分解） 無色リン片状晶 実施例　１６２ １塩酸塩 ｔａｐ、　２　＋　９−２５１　℃（分解）無色粒状晶 実施例　１６３ ルポスチリル・ｌ塩酸塩 真ｐ、　１５１−１５３℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　１６４ ルポスチリル・１塩酸塩 Ｎｐ、　２５４−２５７℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　１６５ スチリル・ｌ塩酸塩・Ｈ水和物 ”Ｐ、　２６９−２７２℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　１６６ ポスチリル・１塩酸塩・に水和物 ｕｐ、　２５７−２５９℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　１６７ スチリル ＩＮＦ、　２１３．５−２１４．５℃ 無色粒状晶 実施例　１６８ ”Ｐ、２２９−２３１．５℃ 無色粉末状晶 実施例　１６９ チリル ＪＩｌｐ、　１４５−１４６ｆ 無色リシ片状晶 実施例　１７０ ジしドロカルボスチリル・１塩酸塩 ｍＦ、　２３９−２４１　℃ 無色粉末状晶 実施例　１７１ 一ジヒドロカルボスチリル・１　［酸ｔＪ［罵声、２６
　　＋−２６４℃ 無色粉末状晶 実施例　１７２ −３，４−ジしドロカルボスチリル・！塩酸塩ｗｔｐ、
　Ｉ　３７−１３９℃（分解）淡黄色粉末状晶 実施例　１７３ ドロカルボスチリル°ＩＭ（：１ 卿１．１６０−１６４℃ 無色針状晶 実施例　１７４ ルポスチリル・ｌ塩酸塩 犀ｐ、　２６４−２６８℃（分解） 無色粒状晶 実施例　１７５ ６−カルボ中シー３，４−ジしドロカルボスチリル１．
Ｏｆ％ＤＣＣ１，３ｆおよびベシジルピベラジン１．１
　ｆ　ｔ’：　ｔ　＋　”ｊ　ｙ　１０ｄＫＩ！ｍサセ
、６０〜７０℃で５時間攪拌する。反応終了後溶媒を留
去し、エーテルを加えて析出晶をテ去する。母液を濃縮
後、残渣にりＯＯ本ルムを加えて溶解し、水及び飽和食
塩水で沈浸する。硫酸ナトリウムで乾燥ｔ＆溶溶媒留去
する。エタノールよシ再結晶して、６−（４−ベンジル
−１−ピペラジニルカルボニル）　−３，４−ジしドロ
カルボスチリル３３０ｆを得る。

屡Ｆ、１９８−２００℃ 無色針状晶 実施例１７５と同様にして、追歯な出発原料を用いて、
前記実施例２〜４５の化合物を得る。

実施例　１７６ ６−カルポ中シー３，４−ジしドロカルボスチリル１．
Ｏｆおよびトリエチルアミン０．８ｄをテト５しドロフ
ラジ（ＴＨＦ’）Ｉ　Ｑｄに懸濁させ、室温攪拌下にジ
エチルクロ０ホスフエート１．ＯｆのＴＨＦ　１０−溶
液を滴下し室温で３時間攪拌する。

このものにベンジルごぺ５ジ２／１．１　ｆ（ＤＴＨＦ
ｔｏｔ７！溶液を滴下し、室温でさらに１０時間攪拌す
る。反応終了後析出晶をＶ去し、母液を濃縮して、残渣
に飽和型ソウ水を注ぎ、り００ホルム抽出する。有機層
を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後
、溶媒を留去する。エタノールよ）再結晶して、６−（
４−ベコジル−１−ピペラジニルカルボニル）　−３，
４−ジしドロカルボスチリル１．０７Ｆを得る。

Ｎｐ、　１９８−２００ｔ 無色針状晶 実施例１７６と同様にして、適当な出発原料を用いて、
前記実施例２〜４５の化合物を得る。

実施例　１７７ ６一カルポ士シー３．４−．；しドロカルボスチリル５
．Ｏｆ及びトリエチルア三シ４−のジメチルホルムアミ
ド５０１１［液に、イソづチルクロ０ホルメート５．８
７ｆのジメチルホルムアミド２１Ｅｌｌ液を滴下する。

室温で３０分間攪拌後、ペンジルヒベラジン５．５２の
ジメチル率ルムア五ド３１１１１溶液を滴下し、室温で
３０分統御て５０〜６０℃で１時間攪拌する。反応混合
物を多量の飽和食塩水に注ぎ込み、りＯＯホルム抽出し
、水洗後乾燥する。

溶媒を留去して残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化
し、得られる粗結晶をエタノールより再結晶して、６−
（４−ベンジル−！−じベラジニルカルボニル）　−３
，４−ジしドロカルボスチリル３．４ｔを得る。

ＷＬｐ、　　１　９８−２００ｔ 無色針状晶 適当な出発原料を用いて、実施例１７７と同様にして前
記実施例２〜４５の化合物を得る。

実施例　１７８ エタノール１００１１７に６−ニト＋ジカルボニル−３
，４−ジヒドチリルポス予リル２．Ｏｆ　、ナトリウム
エチラート０．５Ｆ及びベンジルごベラジシ！、６ｔを
加えてオートクレーブ中、１１０気圧、１４０〜１５０
℃にて６時間反応させる。冷浸、反応液を減圧下澁縮し
、残渣をり００ホルム２００ｄに溶解させ、１１炭酸カ
リウム水溶液、希塩酸及び水で順次洗浄したのち、硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムク０マトク５フイー（シリカゲル：ワコウＣ−２
００、溶出液：り００本ルム：メタノールＣＰ’／ｌ’
）＝２０：１）で精製し、粗結晶をエタノールから再結
晶して、６−（４−ベシジルーｌ−ヒベラジニル力ルボ
ニル）　−３，４−ジしドロカルボスチリル３００１ｑ
を得る。

繕Ｐ、１９８−２００℃ 無色針状晶 実施例１７８と同様にして、適当な出発原料を用いて、
前記実施例２−４５の化合物を得る。

実施例　！７９ ６−カルボ士シー３，４−ジしドロカルボスチリル１．
９１を塩化メチレン２００ＮｌｉＣ懸濁させ、ピリジル
２耐を加えたのち、攪拌下、０〜２０℃に内温を保ちつ
つ塩化チオニル１．４ｔを滴下する。

滴下終了後同温度で１時間攪拌し、ベシジルピベラジン
１．７４Ｆの塩化メチレジ１０ｍ溶液を滴下する。滴下
終了後、室温で４時間攪拌する。反応液を炭酸カリウム
水溶液で十分に洗浄し、水及び希塩酸で洗浄し、硫酸ナ
トリウムで乾燥したのち、溶媒を留去する。得られた残
渣をシリカゲルカラムク０マドクラフイー（シリカゲル
：ワコウＣ−２００、溶出液：り００ホルム：メタノー
ル（ｒ／Ｆ）＝２０　：　ｌ　）で単離精製したのち、
エタノールから再結晶して、６−（４−ベコジル−１−
ピペ５．；ニルカルボニル）　−３，４−ジしドロカル
ボスチリル３２５岬を得る。

”Ｐ、１９８−２００℃ 無色針状晶 実施例１７９と同様セして、適当表出発原料を用いて、
前記実施例２〜４５の化合物を得る。

実施例　１８０ ジメチルホルムアミド１０　Ｑｄに、３，４−ジメト十
シ安息香酸２．６ｔと１，８−ジアザじシフＯ（５，４
，０）ウンデセシー７の１．６５ｆとを加え、これに外
部水冷攪拌下にり０ル甲酸イソブチル１．５　ｍｌを滴
下する。滴下後３０分攪拌し、６−（ｌ−ピペラジニル
）カルボニル−３，４−ジしドロカルボスチリル２．６
ｔをジメチルホルムアミド４０−にとかした溶液を加え
て、室温にて５時間攪拌する。反応後、溶媒を留去し残
渣をり００ホルム約３００Ｉｌ／で抽出し、希炭酸水素
ナトリウム水溶液、水、希塩酸及び水で順次洗浄する。

りＯＯホルムを留去後、残渣をエタノ−ルーフ００ホル
ムから再結晶して、６−　（４−（３，４−ジメト牛シ
ベンジイルー１−ピペラジニルカルボニル〕−３，４−
ジしドロカルボスチリル１．８２を得る。

ｍｐ、２３８−２３９．５℃ 無色粒状晶 実施＠１８０と同様にして、適当な出発原料より下記実
施例１８１〜１９２の化合物を得る。

実施例　１８１ ルポスチリル Ｎｐ、　２４７−２４９℃ 無色粉末状晶 実施例　１８２ ボスチリル ｆｆ１７’、２５８．５−２６０℃ 無色粉末状晶 実施例　１８３ ボスチリル 罵ｐ、２６５．５−２６７．５℃ 無色粉末状晶 実施例　１８４ カルボスチリル 罵ｐ、　２６５−２６７℃（分解） 無色粒状晶 実施例　１８５ ボスチリル 講ｐ、　２８７−２８９℃（分解） 淡黄色粒状晶 実施例　１８６ ボスチリル ”７．２６２−２６４．５℃ 無色リン片状晶 実施例　１８７ ボスチリル 罵ｐ、　２９４−２９７℃ 無色針状晶 実施例　１８８ リル 肩Ｆ、１８０−１８２℃ 無色粉末状晶 実施例　１８９ ６−（４−（２−〕０イル）−１−ピペラジニルカルボ
ニル）　−３，４−ジしドロカシボスチリル Ｎｐ、＋　　８　１　−　１８３．５℃無色粉末状晶 実施例　１９０ ６−（４−Ｊシェル−１−ピペラジニルカルボニル）　
−３，４−ジしドロカルボスチリル肩Ｆ、１９８−２０
１℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　１９１ ドロカシボスチリル ｍＰ、　＋　７４−１７６℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　１９２ ジしドロカシボスチリル 菖ｐ、　２５１−２５５℃（分解） 無色粉末状晶 実施例　１９３ ６−［４−（２−フェノ中ジエチル）−１−ピペラジニ
ルカルボニル）−３−４、；ヒト０カルボスチリル４８
０〜．５０％油性水素化ナトリウム７０　”Ｆ　’５ｒ
　、；メチルホルムアミド５ｄ中に混和し、室温で１時
間攪拌ののち、塩化ベシジルＱ、１７ｉ１のジメチルホ
ルムアミド３ｄ溶液を徐々に滴下し、室温で４時間攪拌
する。反応液を多量の水に投入し、有機物質をりｏｐホ
ルム抽出し、クロロホルム層を水洗、乾燥し、り００ホ
ルムを留去する。

残渣に濃塩酸を加えて塩酸塩としメタノール−水よ）再
結晶してｌ−ベシジル−６−［４−（２−フェノ中ジエ
チル）−１−ピベラジニル力ルボニＬ）−３−４−、！
；ｔニド０カルボスチリル・ｌ塩酸塩・に水和物１５０
’ｌＦを得る。

罵ｐ、　２６１−２６４℃ 無色粉末状晶 実施例！９３と同様にして、適当な出発原料より下記実
施例１９４〜１９６の化合物を得る。

実施例　１９４ チリル 隅７）、１４５−１４６℃ 無色リシ片状晶 実施例　！９５ ジしドロカルボスチリル・１　ｔＪｉ酸塩”７．２３９
−２４１　’Ｃ 無色粉末状晶 実施例　１９６ −３，４−ジしドロカルボスチリル・１塩酸塩ＸＩＬＰ
、　１３７−１３９℃（分解）淡黄色粉末状晶 実施例　１９７ コハク酸イミド　３，４−　、；メト＋シベンゾエート
１２３Ｎｇと６−（ｌ−ビベ５．！；ニルカルボニル）
−３，４−”；ヒト０カルボスチリル１３７’ｌｆとを
ジメチルホルムアミド２ｄに溶解し、−昼夜攪拌する。

反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出し、水及び
飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥稜、溶媒
を減圧留去し、残渣をエタノールークＯＯホルムから再
結晶して、６−（４−（３，４−ジメト＋シベンジイル
）−１−ピペラジニルカルボニル）　−３，４−、；ヒ
ト０カルボスチリル１００ｓｖを得る。

Ｎｐ、　２３８−２３９．５℃ 無色粒状晶 実施例１９７と同様にして、適当な出発原料を用いて、
前記実施例１８１〜１９２の化合物を得る。

実施例　１９８ ３．４−ジメト士シ安息香酸４．８を及びトリエチルア
ミン４ｗＬｌのジメチルホルムアミド２Ｍｌ溶液に、イ
ソプチルクＯＯホルメート３．８７Ｆのジメチルホルム
アミド２Ｍｌ溶液を滴下する。室温で３０分間攪拌後、
６−（ｌ−ピペラジニルカルボニル）　−３，４−ジし
ドロカルボスチリル８．１　Ｆのジメチルホルムアミド
３−溶液を滴下し、室温で３０分統御て５０〜６０℃で
１時間攪拌する。反応混合物を多量の飽和食塩水に注ぎ
込み、り００ホルム抽出し、水洗後乾燥する。溶媒を留
去して残液をエタノ−ルーフ００ホルムから再結晶して
、６−　［４−（３，４−ジメト士シベンジイル）−１
−ピペラジニルカルボニル）　−３，４−ジしドロカル
ボスチリル２．５１を得る。

ｍｐ、　２３８−２３９．５℃ 無色粒状晶 実施例１９８と同様にして、適当な出発原料を用いて、
前記実施例１８１−１９２の化合物を得る。

実施例　！９９ エタノール１００ｄに、エチル　３，４−ジメト士シベ
ンソエート１．９ｆ、ナトリウムエチ５−ト０．５ｆ及
び６−（１−ｅ’べ５　、；　二ＪＬ／カルボニル）−
３，４−ジしドロカルボスチリル２．４１を加え、オー
トクレーづ中、１１０気圧、１４０〜１５０℃にて６時
間反応させる。冷浸、反応液を減圧下濃縮し、残渣をり
００ホルム２００ｍ１に溶解させ、１＊縦酸カリウム水
溶液、希塩酸及び水で順次洗浄したのち、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去し、得られる残渣をシリカゲル
カラムク０マドシラフイー（シリカゲル：ワコウＣ−２
００、ｍ出液：り００ホルム：メタノール（Ｖ／Ｖ）−
２０二１）で精製し、粗結晶をエタノ−ルーフ００ホル
ムから再結晶して、６−［４（３，４−”；メト士シベ
ンリイル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−３，４−
ジしドロカルボスチリル２５０Ｍを得る。

講ｐ、　２３８−２３９．５℃ 無色粒状晶 実施例１９９と同様にして、適当な出発原料を用いて、
前記実施例１８１〜１９２の化合物を得る。

実施例　２００ ３．４〜ジメト＋シ安息香酸１．８ｔと６−（１−ピペ
ラジニルカルボニル）　−３−４−、；　１：、ドロカ
ルボスチリル２．７５Ｆとをジオ十サシ２０に／及び塩
化メチレン２０ｍの混合溶媒に加えて、外部水冷攪拌下
％Ｎ、Ｎ−ジシク０へ士ジルカルボジイミド２．１ｔを
塩化メチリｙ５ｙｄにとかした溶液を１０〜２０℃に保
ちつつ滴下する。滴下後回温度で３．５時間攪拌する。

析出する結晶をＶ去し、Ｖ液を減圧下濃縮乾固する。得
られた残渣を塩化メチレンｌｏ０ｍ１１１７に溶解し、
有機層を５嘩塩酸水溶液、５チ炭酸水素ナトリウム水溶
液、水の順に洗浄したのち、無水硫蒙ナトリウムで乾燥
した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をクロロホルム−エ
タノールから再結晶して無色粒状晶の６−　（４−（３
，４−ジメト牛シベンリイル）−１−ピペラジニルカル
ボニル）　−３，４−ジしドロカルボスチリル０．９２
を得る。

融点２３８−２３９．５℃ 実施例２００と同様にして、適当な出発原料を用いて、
実施例１８１〜１９２の化合物を得る。

以下本発明化合物を用いた製剤例及び薬理試験例を挙げ
る。

製剤例　１ カルボニル）−３，４−、；しドロ カルボスチリル ザンづン　　　　　　　　　　　１３２■マグネシウム
ステアレート　　　　　　　　１８〜乳糖　　　　　　
４５′１′ 計　　　　　　　　　　　　　２００■常法により１錠
中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例　２ ボスチリル デンプン　　　　　　　　　　　１２７岬マジネシウム
ステアレート　　　　　　　　　１８岬乳糖　　　　　
　４５’ｌｌｆ 計２００　ｑ 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例　３ ジしドロカルボスチリル ボリエ予レンゲリコール　　　　　　　　　　０．３ｆ
（分子量：４０００） 塩化ナトリウム　　　　　　　　　　　　　０．９　Ｆ
ポリオ十シエチレンソルビタ：、Ｉｏ、４ｆｔノオレエ
ート メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　　　　　０・１ｆメ
チルーパ５ベン　　　　　　　　　　　　０．１８　ｆ
づ０ヒルーバラベシ　　　　　　　　　　　０．０２　
Ｆ注射用蒸留水　　　　　　　　　　　　１００１１１
上配パラベシ類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを攪拌しながら８０℃で蒸留水に溶解する。得
られた溶液を４０℃まで冷却し、これに本発明化合物、
ポリエチレンジリコールおよびポリオ＋ジエチレンソル
ビタン七ノオレエートを順次溶解させ、次にその溶液に
注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィ
ルターペーパーを用いて滅菌濾過して、ｉｄずつアンプ
ルに分注し、注射剤を調製する。

〈薬理試験〉 体重８〜１３にの雌雄雑種成犬に、ベンドパルビタール
のナトリウム塩を３０ｖ／１１の割合で静脈内投与して
麻酔させる。ヘパリンのナトリウム塩を１０００Ｕ／Ｋ
ｆの割合で静脈内投与後説血致死させ、心臓をロック液
中に摘出する。右冠状動脈よシ洞結節動脈に向ってカニ
ユーレを挿入し、右心房をカニユーレと共に摘出する。

次いで予めベンドパルビタールのナトリウム塩（３０ｖ
／Ｋｇ。

静脈内投与）により麻酔させ、ヘパリン処理（１０００
Ｕ／ｂ、静脈内投与）した体重１８〜２７−の雌雄雑種
成犬につき、その頚動脈から血液をペリスタリックポジ
づを介して右冠状動脈に挿入したカニユーレに導き、右
心房を潅流する。

潅流圧は１００　ｍａＨｆの定圧とする。右心房の運動
は静止張力２を下で、力変位変換器を介して心房筋の収
縮力を測定する。冠動脈血流量は電磁流植針を用いて測
定する。全ての記録はイシク書き記録計上に記録させる
。尚この方法の詳細は千葉らにより報告されている（　
Ｊａｐａｎ　、　Ｊ、　Ｐｌｓａｒｗｘａｃｏｌ　、　
　　　２２５．４３３〜４３９　（１９７５）、Ｎａｕ
ｒｙｒ＆−５ｃｈｍｉａｔＬｂａｒｌ’ｚ　　Ａｒｃ五
、　Ｐルａｒｔｘａｃｏ嶋　　２８９．３１５　　　　
　　３〜３２５（１９７５））。

供試化合物は、右冠状動脈に挿入したカニ１−４しに近
接して接続したｊムチューブを介して動脈内に１０〜５
０μｔの容量で注射する。供試化合　　う物の陽性変力
作用は、化合物投与前の発生張力に対するチ変化として
表わし、また冠血流量の変化　　Ｃは、投与前からの絶
対値（ｄ／分）として表わす。

結果を下記第ｔｙに示す。　　　　　　　　　　　　　
１く供試化合物〉 化合物産　　　　　　　　　化　合　物　名　　　　　
　　　　　新１　　　６−（１−ピペラジニルカルボニ
ル）−３，４−ジしドロカルボスチリル ６−（４−（２−フェノ中ジエチル） −１−ピペラジニルカルボニル〕− ３，４−ジしドロカルボスチリル ６−（４−（２−シアノエチル）−１ −ピペラジニルカルボニル）　−３，４−ジしドロカル
ボスチリル・１塩酸塩 ６−（４−メチル−１−ピペラジニル カルボニル）　−３，４−ジしドロカルボスチリル ６−　（４−（３，４−ジメト中シベンリイル）−１−
ピペラジニルカルボニル〕−３，４−ジしドロカルボス
チリル ６−（４−（４−シアノベシリイル） −１−ピペラジニルカルボニル〕− ３，４−ジしドロカルボスチリル ６−（４−（４−メト＋シベシリイル）−！−ピペラジ
ニルカルボニル〕− ３，４−ジしドロカルボスチリル Ｓ　　　　６−（４−（３−り００ベンリイル）−１−
ビベ５！；ニルカルボニル〕− ３，４−ジしドロカルボスチリル −３，４−ジしドロカルボスチリル ３，４−ジヒド０カルボスチリル ポスチリル・１塩酸塩 一ジヒドロカルボスチリル ６−［４−（４−メト士ジベンジル） −１−じベラジニルカルボニル〕− ６−［４−（４−りｏｎベンジル）− １−ピペラジニルカルボニル］　−３，４−ジしドロカ
ルボスチリル・ｔａ酸塩 ６−　［４−（３，４−ジメト＋ジベンジル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル〕 ３＝４−．；シトロカルボスチリル・ｉ塩酸塩 ６−（４−（４−二トロベンジル）− １−ピペラジニルカルボニル）　−３，４−ジしドロカ
ルボスチリル・１　ｍ酸ｆｆｌアムリノン（対照化合物
） 第　　１　　表 手続補正書（自船 昭和５６年１０月２１０ 許庁長官　　　島田春（）、１　　　殺性の表示 昭和５６年特　許　　願第１２７１４５　　号王をする
者 理　　人 大阪市東区平野町２の１０平和ビル内電話０６−２０３
−０９４１（代）自発 別紙添附の通り 補　　正　　の　　内　　容 （１）　　明細書第４５頁第２行「残基、及び」とある
を「残基を、Ｒ３−Ｈは芳香族アＥシ類を、また」と訂
正する。

（２）明細書第４６頁第９行「臭酸」とあるを「臭化水
素酸」と訂正する。

（３）明細書第９１頁第４行［１７〜２００Ｊとあるを
「１７０〜２００」と訂正する。

Ｃ以　上）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ■　一般式 〔式中Ｒ１は水素原子、低級アル中ル基、低級アルケニ
   ル基、低級アル−ニル基又はフェニル低級アル＋ル基を
   示す。Ｒ２は連索原子、低級アルケニル基、低級アル−
   ニール基、シフ０アル中ル低級アル中ル基、低級アルカ
   ノイル基、低級アルコ＋ジカルボニル基、）０イル基、
   低級アルカジスルホニル基、フェノ十シ低級アル士ル基
   、置換基としてシアノ基又はカルバ七イル基を有するこ
   とのある低級アル＋ル基、フェニル環上に置換基として
   低級アル中ル基、低級アルコ中シ基、ハロゲン原子、ニ
   ド０基、アミノ基、低級アルカノイルアミノ基及び低級
   アル中ルチオ基から選ばれた基をｉ〜３個有することの
   あるフェニル低級アル＋ル基、フェニル環上に置換基と
   して低級アル中ル基、低級アルコ中シ基、ハロゲン原子
   、ニド０基及びシアノ基から選ばれた基を１〜３個もし
   くは低級アル＋レンジオ十シ基を有することのあるベン
   ジイル基、又はフェニル環上に置換基として低級アル中
   ル基を有することのあるフェニルスル木ニル基を示す。 〕で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。