JPS62174052A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なカルボスチリル誘導体及びその塩に関
する。

発明の開示 本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未載の新規化合
物であって、下記一般式（１）で表わされる。

〔式中Ｒは炭素数７〜１２のアルケニル基、）工二ル環
上に置換基として低級アルキルチオ基もしくは低級アル
キルスルフィニル基を有することのあるフェニル低級ア
ルケニル基、フェニル低級アルキニル基、フェニル環上
にハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルキルチオ基及び低級アルキルスルフィニル基か
ら選ばれた置換基を１〜３個有していてもよいフェニル
基又は基Ｈ ■ ＝Ａ−Ｃ−Ｒ２（ここでＡは低級アルキレン■ 基、Ｒ１は水素原子、低級アルキル基又は）工二ル基を
　Ｒ２はフェニル環上にヒドロキシ基、ハロゲン原子、
低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイル
アミノ基、低級アルキルチオ基及び低級アルキルスルフ
ィニル基からなる群から選ばれた置換基を１〜３個有す
ることのあるフェニル基をそれぞれ示す。）を示す。ま
たカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合は一
重結合又は二重結合を示す。〕 、上記一般式（Ｉ）で表わされるカルボスチリル誘導体
及びその塩は、心筋の収縮を増強する作用（陽性変力作
用）、冠面流量増加作用、降圧作用及び消炎作用を有し
、例えばうつ血性心不全、僧帽弁膜症、心房性細動、粗
動、発作性心房性頻脈等の各種心臓疾患の治療のための
強心剤及び消炎剤として有用である。特に上記一般式（
１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩は、
優れた陽性変力作用、冠面流量増加作用及び降圧作用を
有する反面、心拍数の増加作用は殆んど有していない点
において特長を有している。また、本発明の化合物は、
非常に安定であり、製剤化しやすいという特長をも有し
ている。更に、本発明の化合物は、低毒性であり、中枢
性の副作用、例えば嘔吐、運動機能の低下、振せん等の
副作用も少ないという特長を有している。

上記一般式（１）において、Ｒ，Ａ、Ｒ’及びＲ２で定
義される各基の具体例を次に示す。

炭素数７〜１２のアルケニル基としては、１−へブテニ
ル、１−オクテニル、１−ノネニル、１−デセニル、１
−ウンデセニル、１−ドデセニル、１−へブテニル、３
−へブテニル、２−メチル−４−へブテニル、２−メチ
ル−５−へブテニル、４−メチル−２−ヘプテニル、３
〜メチル−１−へブテニル、１，３−へブタジェニル、
１．４−ヘプタジェニル、１，５−へブタジェニル、１
゜６−へブタジェニル、２，４−へブタジェニル、２−
メチル−２，４−へブタジェニル、２，６−シメチルー
２，４−へブタジェニル、２，５−ジメチル−１，３−
へブタジェニル、２．４．６−ドリメチルー２，４−へ
ブタジェニル、２−オクテニル、３−オクテニル、４−
オクテニル、２−メチル−５−オクテニル、２−メチル
−６−オクテニル、２−メチル−６−オクテニル、２−
メチル−７−オクテニル、１．３−オクタジェニル、１
．４−オクタジェニル、１，５−オクタジェニル、１，
６−オクタジェニル、１，７−オクタジェニル、２，４
−オクタジェニル、３，７−オクタジェニル、４，８−
ジメチル−３，７−オクタジェニル、２，４．６−ドリ
メチルー３，７−オクタジェニル、３．４−ジメチル−
２，５−オフタジエニル、４，８−ジメチル−２，６−
オクタジェニル、２−ノネニル、３−ノネニル、４−ノ
ネニル、２−メチル−５−ノネニル、２−メチル−６−
ノネニル、２−メチル−７−ノネニル、２−メチル−８
−ノネニル、１，３−ノナジェニル、１．４−ノナジェ
ニル、１．５−ノナジェニル、１．６−ノナジェニル、
１，７−ノナジェニル、１．８−ノナジェニル、２，４
−ノナジェニル、３．７−ノナジェニル、４，８−ジメ
チル−３゜７−ノナジェニル、２，４．．６−ドリメチ
ルー３゜７−ノナジェニル、３，４−ジメチル−２，５
−ノナジェニル、４，８−ジメチル−２，６−ノナジェ
ニル、２−デセニル、３−デセニル、４−デセニル、５
−デセニル、２−メチル−６−デセニル、３−メチル−
７−デセニル、４−メチル−８−デセニル、５−メチル
−９−デセニル、１．３−デカジェニル、１，４−デカ
ジェニル、１．５−デカジェニル、１．６−デカジェニ
ル、１，７−デカジェニル、１，８−デカジェニル、１
．９−デカジェニル、２−メチル−２，４−デカジェニ
ル、３−メチル−２，５−デカジェニル、４゜８−ジメ
チル−２，６−デカジェニル、２，４゜６−ドリメチル
ー３，７−デカジェニル、２，９−ジメチル−３，７−
デカジェニル、２−ウンデセニル、３−ウンデセニル、
４−ウンデセニル、５−ウンデセニル、２−メチル−６
−ウンデセニル、３−メチル−７−ウンデセニル、４−
メチル−８−ウンデセニル、５−メチル−９−ウンデセ
ニル、２−メチル−１０〜ウンデセニル、１．３−ウン
デカジェニル、１，４−ウンデカジェニル、１．５−ウ
ンデカジェニル、１，６〜ウンデカジエニル、１，７−
ウンデカジェニル、１，８−ウンデカジェニル、１．９
−ウンデカジェニル、１゜１０−ウンデカジェニル、２
−メチル−２，４−ウンデカジェニル、３−メチル−２
，５−ウンデカジェニル、４．８−ジメチル−２，６−
ウンデカジェニル、２，４．６−１−ツメチル−３，８
−ウンデカジエニル、２．９−ジメチル−３，８−ウン
デカジエニル、２−ドデセニル、３−ドデセニル、４−
ドデセニル、５−ドデセニル、６−ドデセニル、２−メ
チル−７−ドデセニル、３−メチル−８−ドデセニル、
４−メチル−９−ドデセニル、５−メチル−１０−ドデ
セニル、６−メチル−１１−ドデセニル、２−メチル−
２，４−ドデカジェニル、３−メチル−２，５−ドデカ
ジェニル、４，８−ジメチル−２，６−ドデカジェニル
、２，４．６−１−リメチル−２，７−ドゾカジエ二ル
、２，１０−ジメチル−２，８−ドデカジェニル、２．
５−ジメチル−３，７−ドデカジェニル、４．８．．１
２−ｔ−ジメチル−３，フ、１１−ドデカトリエニル、
１，３．５−ヘブタトリエニル、２，４．６−オクタジ
ェニル、１，３゜６−ノナジェニル、２，６．８−デカ
ジェニル゛、１，５．７−ウンデカジェニル等の炭素数
７〜１２の直鎖又は分枝鎖の、二重結合を１〜３個有す
るアルケニル基を例示できる。

フェニル環上に置換基として低級アルキルチオ基又は低
級アルキルスルフィニル基を有することのあるフェニル
低級アルケニル基としては、スチリル、３−フェニル−
１−プロペニル、３−フェニル−２−プロペニル、４−
フェニル−３−ブテニル、４−フェニル−２−ブテニル
、５−フェニル−４−ペンテニル、５−フェニル−３−
ペンテニル、５−フェニル−２−ペンテニル、６−ノエ
二ルー５−ヘキセニル、６−フ■ニル−４−へキセニル
、６−フェニル−３−へキセニル、６−フエ二ルー２−
へキセニル、２−メチル−４−フェニル−３−ブテニル
、２−メチル−スチリル、１−メチル−スチリル、２−
．３−、もしくは４−メチルチオスチリル、２−．３−
もしくは４−エチルチオスチリル、２−１３−もしくは
４−プロピルチオスチリル、２−ブチルチオスチリル、
３−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ〉スチリル、４−ペンチル
チオスチリル、３−へキシルチオスチリル、３゜５−ジ
メチルチオスチリル、２，６−ジメチルチオスチリル、
３，４−ジメチルチオスチリル、３゜４−ジエチルチオ
スチリル、３，４．５−１−ジメチルチオスチリル、４
−メチルチオフェニル−３−ブテニル、４−（３−ｔｅ
ｒｔ−ブチルチオフェニル）−２−ブテニル、５−（７
！ｌ−へキシルチオフェニル）−４−ペンテニル、６−
　（３，４−ジメチルチオフェニル）−５−へキセニル
、３−　（２−エチルチオフェニル）−２−プロペニル
、６−（４−メチルチオフェニル）−３−へキセニル、
３−（２−メチルスルフィニルフェニル）−２−プロペ
ニル、３−（３−工升ルスルフィニル）−２−プロペニ
ル、３−　（４−メチルスルフィニルフェニル）−１−
プロペニル、４−　（３−プロピルスルフィニルフェニ
ル）−３−ブテニル、４−（３−ｔｅｒｔ−ブチルスル
フィニルフェニル）−２−ブテニル、５−（４−ヘキシ
ルスルフィニルフェニル）−４−ペンテニル、６−　（
３，４−ジメチルスルフィニルフェニル）−５−ヘキセ
ニル基等のフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の
直鎖もしくは分枝鎖アルキルチオ基又は炭素数１〜６の
直鎖もしくは分枝鎖アルキルスルフィニル基を有するこ
とのあるアルケニル部分の炭素数が２〜６の直鎖又は分
枝鎖アルケニル基であるフェニルアルケニル基を例示で
きる。

フェニル低級アルキニル基としては、２−フェニルエチ
ニル、３−フェニル−１−プロピニル、３−フェニル−
２−プロピニル、４−フェニル−３−ブチニル、４−フ
ェニル−２−ブチニル、５−フェニル−４−ペンチニル
、５−フェニル−３−ペンチニル、５−フェニル−２−
ペンチニル、６−フ■ニル−３−ヘキシニル、６−フェ
ニル−２−へキシニル、２−メチル−４−フェニル−３
−ブチニル、１−メチル−３−７■ニル−２−プロビニ
ル、３−メチル−３−フェニル−１−プロピニル基等の
アルキニル部分の炭素数が２〜６の直鎖又は分枝鎖アル
キニル基であるフェニルアルキニル基を例示できる。

フェニル環上にハロゲン原子、低級アルキル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基及び低級アルキルスル
フィニル基から選ばれた置換基を１〜３個有していても
よいフェニル基としては、例えば、フェニル、２−クロ
ロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル
、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−
フルオロフェニル、２−ブロムフェニル、３−ブロムフ
ェニル、４−ブロムフェニル、２−ヨードフェニル、４
−ヨードフェニル、、３．５−ジクロロフェニル、２．
６−ジクロロフェニル、３．４−ジクロロフェニル、３
，４−ジフルオロフェニル、３．５−ジブロムフェニル
、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチ
ルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル
、４−エチルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４
−へキシルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２．
５−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メ
トキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−■トキシ
フェニル、３−■トキシフェニル、４−■トキシフェニ
ル、４−イソプロポキシフェニル、４−へキシルオキシ
フェニル、３．４−ジメトキシフェニル、３．４−ジェ
トキシフェニル、３゜４．５−ｔ−ジメトキシフェニル
、３．４．５−トリクロロフェニル、３．４．５−１−
・ジメチルフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２
−メチルチオフェニル、３−メチルチオフェニル、４−
メチルチオフェニル、２−エチルチオフェニル、３−エ
チルチオフェニル、４−エチルチオフェニル、３−イソ
プロピルチオフェニル、４−へキシルチオフェニル、３
．４−ジメチルチオフェニル、２゜５−ジメチルチオフ
ェニル、２−メチルスルフィニルフェニル、３−メチル
スルフィニルフェニル、４−メチルスルフィニルフェニ
ル、２−エチルスルフィニルフェニル、３−エチルスル
フィニルフェニル、４−エチルスルフィニルフェニル、
３−イソプロビルスルフイニルフ■ニル、４−ヘキシル
スルフィニルフェニル、３，４−ジメチルスルフィニル
フェニル、２，５−ジメチルスルフィニルフェニル、２
−メチル−４−クロロフェニル、２−メチル−３−クロ
ロフェニル、４−メーＦ−ルー３−ブロモフェニル基等
のフェニル環上にハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖ア
ルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキルチ
オ基及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキルスルフ
ィニル基から選ばれた置換基を１〜３個有していてもよ
いフェニル基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原子
を示す。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンデル、
ヘキシル等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基
を例示できる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブｌ−キシ、ｔ’ｅ　ｒ　ｔ
−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルコキシ基を例示できる。

低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、■チルチオ
、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｔｅ
ｒｔ−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等の
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を例示で
きる。

低級アルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィ
ニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、イ
ソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル、ｔｅｒ
ｔ−ブチルスルフィニル、ペン＝　１６− チルスルフィニル、ヘキシルスルフィニル基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキルスルフィニル基を例示
できる。

低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、２−メチルトリメチレン、２゜２−ジメチル
トリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレ
ン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン
、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
アルキレン基を例示できる。

低級アルカノイルアミノ基としては、ホルミルアミノ、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ
、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、’　ｔｅ
ｒｔ−ブチルカルボニルアミノ、ヘキサノイルアミノ基
等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状アルカノイル置換ア
ミノ基を例示できる。

フェニル環上にヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ基
、低級アルキルチオ基及び低級アルキルスルフィニル基
からなる群から選ばれた置換基を１〜３個有することの
あるフェニル基としては、例えば、フェニル、２−クロ
ロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル
、２〜フルオロフエニル、３−フルオロフェニル、４−
フルオロフェニル、２−ブロムフェニル、３−ブロムフ
ェニル、４−ブロムフェニル、２−ヨードフェニル、４
−ヨードフェニル、３．５−ジクロロフェニル、２，６
−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，
４−ジフルオロフェニル、３，５−ジブロムフェニル、
２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチル
フェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、
４−エチルフェニル、３−イソプロピルフェニル、４−
へキシルフェニル、３．４−ジメチルフェニル、２．５
−ジメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メト
キシフェニル、４−メトキシフエニル、２−エトキシフ
ェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル
、４−イソプロポキシフェニル、４−へキシルオキシフ
ェニル、３，４〜ジメトキシフエニル、３．４−ジェト
キシフェニル、３．４．５−１−リメトキシフェニル、
３゜４．５−トリクロロフェニル、３．４．５−ｔ−リ
メチルフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、２−メ
チルチオフェニル、３−メチルチオフェニル、４−メチ
ルチオフェニル、２−エチルチオフェニル、３−エチル
チオフェニル、４−エチルチオフェニル、３−イソプロ
ピルチオフェニル、４〜へキシルチオフェニル、３，４
−ジメチルチオフェニル、２，５−ジメチルチオフェニ
ル、２−メチルスルフィニルフェニル、３−メチルスル
フィニルフェニル、４−メチルスルフィニルフェニル、
２−エチルスルフィニルフェニル、３−エチルスルフィ
ニルフェニル、４−エチルスルフィニルフェニル、３−
イソプロビルスルフイニルフエ二ル、４−ヘキシルスル
フィニルフェニル、３゜４−ジメチルスルフィニルフェ
ニル、２，５−ジメチルスルフィニルフェニル、２−メ
チル−４−クロロフェニル、２−メチル−３−クロロフ
ェニル、４−メチル−３−ブロモフェニル、２−ヒドロ
キシフェニル、３−ヒト０キシフエニル、４−ヒドロキ
シフェニル、２．４−ジヒドロキシフェニル、３，４−
ジヒドロキシフェニル、３，４゜５−トリヒドロキシフ
ェニル、２−アセチルアミノフェニル、３−プロピオニ
ルアミノフェニル、４−ホルミルアミノフェニル、２−
ブチリルアミノフェニル、３−ペンタノイルアミノフェ
ニル、４−ヘキザノイルアミノフェニル基等のフェニル
環上にヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖アルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルカ
ノイルアミノ基、炭素数１〜６の直鎖反は分枝鎖アルキ
ルチオ基及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキルス
ルノイニル基からなる群から選ばれた置換基を１〜３個
有していてもよいフェニル基を例示できる。

一般式（１）の化合物は、例えば下記反応行程式−１の
方法で製造される。

反応行程式−１ 〔式中Ｒ及びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素
間結合は前記に同じ。〕 上記反応行程式−１で示される方法は、一般式（２）で
表わされるカルボスチリル誘導体又はそのカルボキシ基
の活性化された誘導体と一般式（３）、で表わされるア
ミン又はそのアミン基の活性化された化合物とを通常の
アミド結合生成反応にて反応させることにより実施され
る。アミド結合生成反応は公知の各種方法例えば（イ）
混合酸無水物法、例えばカルボスチリル誘導体（２）に
アルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物とし
、これにアミン（３）を反応させる方法；（ロ）活性エ
ステル法、例えばカルボスチリル誘導体（２）をｐ−ニ
トロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド
エステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル
等の活性エステルとし、これにアミン（３）を反応させ
る方法；（ハ）カルボジイミド法、即ちカルボスチリル
誘導体（２）にアミン（３）をジシクロへキシルカルボ
ジイミド、カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存
在下に縮合させる方法；（ニ）その他の方法、例えばカ
ルボスチリル誘導体（２）を無水酢酸等の脱水剤により
カルボン酸無水物とし、これにアミン（３）を反応させ
る方法、カルボスチリル誘導体（２）と低級アルコール
とのエステルにアミン（３）を高圧高温下に反応さＶる
方法、カルボスチリル誘導体（２）の酸ハロゲン化物即
ちカルボン酸ハライドにアミン（３）を反応させる方法
等により実施することができる。またカルボスチリル誘
導体（２）をトリフェニルボスフィン、シアノリン酸ジ
エチル、ジエチルクロロホスフェート等のリン化合物で
活性化し、これにアミン（３）を反応させる方法等によ
ることもできる。

上記（イ）に示す混合酸無水物法において、使用される
混合酸無水物は通常のショツテン−バウマン反応により
得られ、これを通常中ＩＩＩることなくアミン（３）と
反応させることにより一般式（１）の化合物が製造され
る。ショツテン〜バウマン反応は通常ショツテン−バウ
マン反応に慣用の塩基性化合物、例えばトリエチルアミ
ン、１〜リメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン
、Ｎ−メチルモルホリン ン、１．５−ジアザビシクロ（４．３．０）ノネン−５
　（ＤＢＮ）、１．８−ジアザビシクロ〔５。

４、Ｏ〕ラウンセン−７　（ＤＢＵ）、１．４−ジアザ
ビシクロ（２．２’，２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の
有機塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素
カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下、
約−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃において約
５分〜１０時間、好ましくは５分〜２時間を要して行な
われる。得られた混合酸無水物とアミン（３）との反応
は、約−２０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０°Ｃに
おいて約５分〜１０時間、好ましくは約５分〜１時間程
度を要して行なわれる。また上記混合酸無水物は一般に
この種混合酸無水物法に慣用の溶媒、具体的には塩化メ
チレン、クロ、ロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン
、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸
エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒等の適当な溶媒、中又は非
存在下で行なわれる。尚上記混合酸無水物の製造におい
て使用されるアルキルハロカルボン酸としてはクロロ蟻
酸メチル、プロ七！！ｉ酸メチル、クロロ蟻酸メチル、
ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等を例示でき
、之等は通常カルボスチリル誘導体（２）に対し少なく
とも等モル量、好ましくは約１〜２倍モル量用いられる
。またアミン（３）の使用割合は、通常カルボスチリル
誘導体（２）に対して少なくとも等モル量、好ましくは
約１〜２倍モルとするのが好ましい。

上記（口）に示す活性エステル法は、例えばＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルを用いる場合を例にとれば
、反応に影響を与えない適当な溶媒中で行なわれる。該
溶媒としては、具体的には塩化メチレン、クロロホルム
、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン
、１ヘル■ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等
のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類
、Ｎ．Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極
性溶媒等が挙げられる。反応は、０〜１５０℃、好まし
くは１０〜１００℃で、５〜３０時間で終了する。アミ
ン（３）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルとの
使用割合は、後者に対して前者を通常、少なくとも等モ
ル、好ましくは等モル−２倍モルとするのが望ましい。

上記（二）に示すカルボン酸ハライドにアミン（３）を
反応させる方法を採用する場合、該反応は脱ハロゲン化
水素剤の存在下適当な溶媒中で行なわれる。この脱ハロ
ゲン化水素剤としては通常の塩基性化合物が用いられ、
塩基性化合物としては公知のものを広（使用でき、例え
ばショツテン−バウマン反応に用いられる塩基性化合物
のほかに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナトリウムメチラ
ー１〜、ナ１〜リウムエチラート等のアルコラード等を
挙げることができる。なおアミン（３）を過剰量用いて
脱ハロゲン化水素剤として兼用できる。溶媒としては前
記混合酸無水物法に用いられる溶媒の他、例えばメタノ
ール、エタノール、プロパツール、ブタノール、３−メ
トキシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセ
ロソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセ１〜ン、ア
セトニトリル等又は上記溶媒の二つ以上の混合溶媒等を
挙げることができる。アミン（３）とカルボン酸ハライ
ドとの使用割合は特に限定されず広範囲内で適宜選択さ
れるが、通常前者に対して後者を少なくとも等モル同程
度、奸ましくは等モル−２倍モル量用いるのがよい。該
反応は通常−３０〜１８０℃程度、好ましくは約Ｏ〜１
５０′Ｇで行なわれ、一般に５分〜３０時間で反応は完
結する。

上記においてカルボン酸ハライドは、例えばカルボスチ
リル誘導体（２）とハロゲン化剤とを無溶媒下又は溶媒
の存在下に反応させることにより製造される。溶媒とし
ては、反応に悪影響を与えないものであれば使用でき、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。

ハロゲン化剤としては、カルボキシ基の水酸基をハロゲ
ンに変える、通常のハロゲン化剤を使用でき、例えば塩
化チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化
リン、五臭化リン等が例示される。カルボスチリル誘導
体（２）とハロゲン化剤との使用割合は特に限定されず
適宜選択されるが、無溶媒下で反応を行なう場合には、
通常前者に対して後者を大過剰量、また溶媒中で反応を
行なう場合には、通常前者に対・して後者を少なくとも
等モル量程度、好ましくは２〜４倍モル量を用いる。そ
の反応温ｒ５（及び反応時間）も特に限定されないが、
通常室温〜１００℃程度、好ましくは５０〜８０℃にて
、３０分間〜６時間程度で行なわれる。

またカルボスチリル誘導体（２）をトリフェニルホスフ
ィンやジエチルクロロホスフェ−１へ等のリン化合物で
活性化し、これにアミン（３）を反応させる方法は、適
当な溶媒中で行なうことができる。ここで溶媒どしては
反応に影響を与えないものならいずれでも使用できるが
、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエ
タン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げ
られる。上記反応では、アミン（３）自体が塩基性化合
物として働くため、これを理論量より過剰量用いること
により、反応は良好に進行するが、必要に応じて、他の
塩基性化合物、例えば、トリエチルアミン、トリメチル
アミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモル
ボリン、ＯＢＮ、１）ＢＬＩ、０Ａ８ＧＯ等の有Ｒ塩基
及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム
、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いることもでき
る。該反応は約Ｏ〜１５０℃、好ましくは約０〜１００
℃において行なわれ、反応時間は約１〜３０時間である
。カルボスチリル誘導体（２）に対するリン化合物及び
アミン（３）の使用割合は、それぞれ通常少なくとも等
モル同程度、好ましくは１〜３倍モル量とされる。

反応行程式−２ １−Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　Ｈ〔
式中Ｒ及びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間
結合は前記に同じ。×１はハロゲン原子、低級アルカン
スルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又は
アラルキルスルホニルオキシ基を示す。〕 即ち一般式（１）で表わされる化合物は、一般式（４）
で表わされる公知化合物と一般式（５）で表わされる化
合物とを反応させることにより製造される。この反応は
前記したカルボン酸ハライドにアミン（３）を反応させ
る方法と同様の操作及び条件下に実施することができる
。該反応には、沃化鋼、銅粉等の銅化合物を添加するこ
とができる。

尚上記一般式（５）で表わされる化合物において、×１
で定義されるハロゲン原子としては具体的には塩素、弗
素、臭素及び沃素原子であり、低級アルカンスルホニル
オキシ基としては具体的にはメタンスルボニルオキシ、
■タンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキ
シ、プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキ
シ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスル
ホニルオキシ、ヘキ号ンスルホニルオキシ基等を例示で
き、またアリールスルホニルオキシ基としては具体的に
はフェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスル
ボニルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、
４−ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフ
ェニルスルホニルオキシ、３−クロルフェニルスルホニ
ルオキシ、α−ナフチルスルホニルオキシ基等の置換又
は未置換のアリールスルホニルオキシ基を例示でき、ま
たアラルキルスルホニルオキシ基としては具体的にはベ
ンジルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルボニ
ルオキシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−
メチルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジル
スルホニルオキシ、４−二１〜Ｏベンジルスルホニルオ
キシ、４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−ク
ロロベンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルス
ルホニルオキシ基等の置換又は未置換のアラルキルスル
ホニルオキシ基等を例示できる。

反応行程式−５ ト１ 〔式中Ｒ及びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素
間結合は前記に同じ。Ｘは水Ｍ基又は上記Ｘ１と同一の
基を示す。〕 即ち一般式（１）で表わされる化合物は、一般式（２）
の公知の化合物と一般式（６）の化合物を反応させ、斯
くして得られる一般式（７）の公知の化合物に一般式（
８）の化合物を反応させることにより製造できる。上記
第１の工程にお＋−Ｊる反応は、前記一般式（２）の化
合物と一般式（３）の化合物との反応と同様の操作及び
条件下に行なわれる。

また上記第１工程に引き続く第２工程は、一般式（７）
の化合物におけるＸの種類に応じて、下記の如くして行
なわれる。即ち一般式（７）の化合物としてＸがハロゲ
ン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールス
ルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を
示す化合物を用いる場合には、該一般式（７）の化合物
と一般式（８）の化合物との反応は、一般に適当な不活
性溶媒中塩基性縮合剤の存在下又は不存在下にて行なわ
れる。不活性溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノー
ル、イソプロパツール、ブタノ一ル等の低級アルコール
類、酢酸、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を挙
げることができる。また塩基性縮合剤としては例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化す１〜リウム、水酸
化カリウム等の金属水酸化物、ナトリウムメチラート、
ナトリウムエチラー１へ等の金属アルコラ−Ｉ・、ピリ
ジン、トリエチルアミン等の第３級アミン等を挙げるこ
とができる。一般式（７）の化合物と一般式（８）の化
合物との使用割合としては特に限定がなく広い範囲内で
適宜選択すればよいが、前者に対して後者を通常少なく
とも等モル量程度、好ましくは等１モル〜５倍モルｍ用
いるのがよい。該反応は通常４０〜１２０℃程痕、好ま
しくは５０〜１００℃にて行なわれ、一般に５〜３０時
間程度で反応は終了する。

また一般式（７）の化合物のうちＸが水酸基を示す化合
物を用いる場合、該一般式（７）の化合物と一般式（８
）の化合物と、の反応は、脱水縮合剤の存在下無溶媒下
又は適当な溶媒中にて行なわれる。使用される脱水縮合
剤としては例えばポリリン酸等の縮合リン酸類、正リン
酸、焦リン酸、メタリン酸等のリン酸類、１亜リン酸等
の亜リン酸類、五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸、Ｉ
Ｉｉ！ｉ酸、ホウ酸等の酸類、リン酸ナトリウム、ポロ
ンホスフェート、リン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等
の金属リン酸塩類、活性アルミナ、重硫酸ナトリウム、
ラネーニッケル等を挙げることができる。

また使用される溶媒としては例えばジメチルホルムアミ
ド、テトラリン等の高沸点溶媒を挙げることができる。

一般式（７）の化合物と一般式（８）の化合物との使用
割合としては特に限定がなく広い範囲内で適宜選択する
ことができるが、通常前者に対して後者を０．８モル量
程度以上、好ましくは０．８モル〜２倍モルｍ用いるの
がよい。脱水縮合剤の使用量としては特に限定されず広
範囲から適宜選択し得るが、一般式（７）の化合物に対
して通常触媒量以上、好ましくは０．５〜５倍モル量程
度用いるのがよい。上記反応では有利な酸化反応を防止
する目的で、不活性ガス例えばＣＯ２又はＮ２気流中で
行ない得る。また反応は通常常圧下、約１００〜３５０
℃、好ましくは１２５〜２５５℃にて約３〜１０時間程
度で行なわれる。

反応行程式−４ Ｈ＋−１ （２＞　　　　　　　　　　　　　　　（１０）〔式中
Ｒ及びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合
は前記に同じ。〕 一般式（１）で表わされる化合物は、また上記のように
公知の一般式（２）の化合物にモルホリン（９）を反応
させ公知のモルホリン誘導体（１０）としたのち、これ
に一般式（８）の化合物を反応させることによっても製
造できる。

上記において一般式（２）の化合物とモルホリン（９）
との反応は、前記した一般式（２）の化合物と一般式（
３）の化合物との反応と同様の操作及び条件下に行ない
得る。またかくして得られる一般式（１０）の化合物と
一般式（８）の化合物との反応は、無溶媒下又は適当な
溶媒中酸の存在下にて行なわれる。溶媒としては例えば
テトラリン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の高沸点溶媒を
使用できる。酸としては例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸
等を使用できる。一般式（１０）の化合物と一般式（８
）の化合物との使用割合は、特に限定されず広い範囲内
で適宜選択でき、通常前者に対して後者を少なくとも等
モルＭ程度、好ましくは等モル−２倍モル量用いるのが
よい。該反応は通常５０〜２５０℃程度、好ましくは１
５０〜２００℃にて行なわれ、一般に１〜２４時間程時
間段応は終了する。

−４０＝ 反応行程式−５ （１ａ） 〔式中Ｒ１及びＲ２は前記に同じ、Ｒ３及びＲ４は同−
又は異なって水素原子又は低級アルキル基を示す。〕 一般式（４）の化合物と一般式（１１）の化合物の反応
は、溶媒の存在下又は不存在下、塩基性化合物の存在下
又は不存在下に行なわれる。該反−４１〒 応は、通常室温〜２００℃、好ましくは６０〜１２０’
Ｃ付近にて好適に進行し、一般に１〜２４時間程麿にて
反応は終了する。ここで使用される溶媒としては、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメ
チルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタ
ノール、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコ
ール類、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミ
ド等の極性溶媒等を例示できる。また塩基性化合物とし
ては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナ
トリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウムアミド等の
無機塩基、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピ
リジン、キノリン等の有機塩基等を例示できる。一般式
（１１）の化合物の使用量としては、一般式（４）の化
合−物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等モ
ル−５倍モル量程度とづ−るのがよい。

出発原料として使用される一般式（１１）の化合物は、
例えば下記反応行程式−６に示す方法により製造される
。

反応行程式−６ （Ｒ２） 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。〕一般
式（１２）の化合物とサルファーイリド（１３）との反
応は、適当な溶媒中にて行なわれる。ここで使用される
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
極性溶媒等を例示できる。該反応は、通常−５０〜７０
℃、好ましくは一３０〜５０℃付近にて好適に進行し、
一般に１０分〜５時間程度にて反応は終了する。

該反応で使用されるサルファーイリド（１３）としては
、例えば一般式 〔式中、Ｒ３及びＲ４は前記に同じ。Ｑ　１．ｉｏ又は
１の整数を示す。Ｒ５及びＲ８は同−又は箕なって低級
アルキル基、フェニル基、低級アルキルアミノ基、フェ
ニル低級アルキル基、低級アルケニル基又は低級アルコ
キシ基を示′？ｌｏ〕で表わされる化合物等を挙げるこ
とができる。サルファーイリド（１３）の使用量として
は、一般式（１２）の化合物に対して通常少なくとも等
モル、好ましくは等モル−２倍モル量とするのがよい。

−４４＝ 反応行程式−７ Ｈト１ （１４）　　　　　　　　　　　　（Ｉｔ））〔式中Ａ
ＸＲ２及びカルボスチリル骨格の３位と、４位との炭素
間結合は前記に同じ。〕公知の一般式（１４）の化合物
の還元反応には、種々の方法が適用できるが、例えば水
素化還元剤を用いる方法が好適に利用される。用いられ
る水素化還元剤としては、例えば水素化アルミニウムリ
チウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン等が挙げら
れ、これらの使用量は通常化合物（１４）に対して少く
とも等モル、好ましくは等モル−１０倍モルの範囲であ
る。この還元反応は、通常適当な溶媒、例えば水、メタ
ノール、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコ
ール類、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジグ
ライム等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、酢酸等
の極性溶媒又はこれらの混合溶媒等を用い、通常的−６
０〜５０℃、好ましくは３０’Ｃ〜室温にて、約１０分
間〜３時間程度で行なわれる。尚、還元剤として水素化
アルミニウムリチウムやジボランを用いた場合には、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグライム等の
無水の溶媒を用いるのがよい。

出発原料の一般式（１４）の化合物は、例えば下記反応
行程式−８により製造されることができる。

反応行程式−３ Ｈト１ （式中Ａ、Ｒ２、Ｘｌ及びカルボスチリル骨格の３位と
４位との炭素間結合は前記に同じ。）公知の一般式（１
５）の化合物と一般式（１６）の化合物との反応は、脱
ハロゲン化水素剤の存在下適当な溶媒中にて行なわれる
。この脱ハロゲン化水素剤としては通常の塩基性化合物
が用いられる。塩基性化合物としては公知のものを広く
使用でき、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン
、ピリジン、ジメヂルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン
、４−ジメチルアミノピリジン、１，５一ジアザビシク
ロ（４，３，０）ノネン−３（ＤＢＮ）、１．８−シフ
＋ｆビシ’ｙＤ　（５，４，、Ｏ）ウンデセン−７（Ｄ
ＢＵ＞、１．４−ジアザビシフ０　（２，２，２）−Ａ
−’）’ｌン（ＤＡＢＣＯ）等の有機塩基、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸銀、ナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート等のアルコラード、炭酸カリ
ウム、ｒＡ酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素
すし・リウム等の無機塩基等を挙げることができる。ま
た使用される溶媒としては、塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭イヒ水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン等の芳香族膨化水素類、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン
等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性
極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパツール、ブ
タノ一ル、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロ
ソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、ピリジン
、アセトン、アセトニトリル等又はこれらの混合溶媒等
を挙げることかできる。一般式（１５）の化合物と一般
式（１６）の化合物との使用割合としては、特に限定が
なく広い範囲内で適宜選択されるが、通常前者に対して
後者を少くとも等モル量程爪、好ましくは等モル−２倍
モル量用いるのがよい。該反応は、通常−３０〜１８０
℃程度、好ましくは約Ｏ〜１５０℃にて好適に進行し、
一般に５分〜３０時間で反応は完結する。

−４９＝ 反応行程式−９ （ｌｃ）　　　　　　　　　　　　　　　（ｌｄ）（式
中へ及びＲは前記に同じ。） 一般式（１ｄ）の化合物の還元には通常の接触還元条件
が適用される。用いられる触媒としてはパラジウム、パ
ラジウム−炭素、プラチナ、ラネーニッケル等の金属を
例示でき、斯かる金属を通常の触媒量で用いるのがよい
。また用いられる溶媒としては例えば水、メタノール、
エタノール、イソプロパツール、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル又
は之等の混合溶媒等を挙げることができる。該反応は常
圧及び加圧下のいずれでも行ない（ｑるが、通常常圧〜
２０　ｋｑ／　ｃｍ３、好ましくは常圧〜１０ｋ（＋／
　ｃｍ３にて行なうのがよい。また反応温度としては通
常Ｏ〜１５０℃程度、好ましくは室温〜１００℃とする
のがよい。

また一般式（１Ｃ）の化合物の脱水素反応は、適当な溶
媒中酸化剤を使用して行なわれる。

用いられる酸化剤としては例えば２，３−ジクロロ−５
，６−ジシアツベンゾキノン、クロラニル（２，３，’
５．６−チトラクロロベンゾキノン）等のベンゾキノン
類、Ｎ−ブロモコハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イ
ミド、臭素等のハロゲン化剤、二酸化セレン、パラジウ
ム炭素、パラジウム黒、酸化パラジウム、ラネーニッケ
ル等の脱水素化−媒を挙げることができる。酸化剤の使
用量としては特に現定されず広い範囲から適宜選択すれ
ばよいが、ハロゲン化剤の場合には通常一般式（Ｉａ）
の化合物に対して通常１〜５倍モル量、好ましくは１〜
２倍モル量使用するのがよく、また脱水素化触媒の場合
には通常過剰量用いるのがよい。また溶媒としてはジオ
キサン、テトラヒドロフラン、メトキシエタノール、ツ
メ１−キシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン
、キシレン、クメン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類、ブタノール、アミルアルコール
、ヘキサノール等のアルコール類、酢酸等の極性プロト
ン溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極性非プロトン溶
媒類等を例示できる。

該反応は通常室温〜３００℃、好ましくは室温〜２００
℃にて行なわれ、一般に１〜４０時間程度で反応は終了
する。

一般式（１）の化合物において、Ｒ又はＲ２がフェニル
環上に低級アルキルチオ基を有するフェニル低級アルケ
ニル基又はフェニル環上に低級アルキルチオ基を１〜３
個有するフェニル基を示す化合物である場合には、該化
合物を適当な溶媒中、酸化剤の存在下に酸化することに
より、対応するＲ又はＲ２がフェニル環上に低級アルキ
ルスルフィニル基を有するフェニル低級アルケニル基又
はフェニル環上に低級アルキルスルフィニル基を１〜３
個有するフェニル基を示す化合物に変換することもでき
る。

ここで使用される溶媒としては、水、ギ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸等の有機酸、メタノール、エタノール等の
アルコール類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロ
ゲン化炭化水素類等又はこれらの混合溶媒等を例示でき
る。また使用される酸化剤としては、メルカプト基をス
ルホキシド基に酸化し得るものである限り、従来公知の
酸化剤をいずれも使用可能であるが、例えば過ギ酸、過
酢酸、過トリフルオロ酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過
安息香酸、〇−カルボニル過安息香酸等の過酸類、過酸
化水素、重クロム酸、重クロム酸ナトリウム、重クロム
酸カリウム等の重クロム酸塩、過マンガン酸、過マンガ
ン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等の過マンガン
酸塩等を例示できる。斯かる酸化剤の使用量としては、
原料化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは
等モル−４倍モル量とするのがよい。該反応は、通常−
２０〜４０℃、好ましくは一り０℃〜室温付近にて好適
に進行し、一般に０．５〜５０時間程度にて終了する。

更に一般式（１）で表わされる化合物のうちカルボスチ
リル骨格の３位と４位の炭素間結合が二重結合である化
合物は、下記反応行程式−１０に示すようにラクタム−
ラクチム型の互変異性をとり得る。

反応行程式−１Ｏ Ｈ （１ｅ）　　　　　　　　　　　（１ｆ）（式中Ｒは前
記に同じ。） 本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体のうち、塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容さ
れる酸を作用させることにより容易に酸付加塩とするこ
とができる。核酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸
、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有
機酸を挙げることができる。

斯くして得られる各々野工程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法
、カラムクロマトグラフィー、プレパラテイブ薄層クロ
マトグラフィー等を例示できる。

尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。

一般式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤と
しては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代
表的なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては
、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき
、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素
、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロー
ス、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツール
、単シ０ツブ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液
、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセル
ロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結
合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド
、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカ
オバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニ
ウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グ
リセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオ
リン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精
製タルク、ステアリンＨＭＡ、ホウ酸末、ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必
要に応じ通常の剤皮を施した＝　５７− 錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィ
ルムコーティング錠あるいは二重錠、多層錠とすること
ができる。乳剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブ
ドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオ
リン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナラン、カ
ンテン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形す
るに際しては、担体として従来公知のものを広く使用で
き、例えばポリエチレングリコール、カカオ−脂、高級
アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライド等を挙げることができる。注射剤と
して調製される場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、
かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、乳剤
及び懸濁剤の形態に成形するに際しては、希釈剤として
この分野において慣用されているものをすべて使用でき
、例えば水、エチルアルコール、プロピレングリコール
、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ化
イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル類等を′挙げることができる。なお
、この場合等張性の溶液を調製するに充分な聞の食塩、
ブドウ糖あるいはグリセリンを製剤中に含有せしめても
よく、また通常の溶解補助剤、Ｍ成剤、無痛化剤等を添
加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料
、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該製剤中に含有せし
めてもよい。

斯くして調製される医薬製剤中に含有されるべき一般式
（１）の化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選
択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましく
は１〜３０重量％とするのがよい。

また上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等
に応じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投
与される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され
、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしく
は腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される
。

上記医薬製剤剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り体
重１ｋＯ当り約０．０１〜１０ｍ０とするのがよい。ま
た、投与単位形態中に有効成分を０．１〜２００ｍｏ含
有せしめるのがよい。

実　　施　　例 以下に参考例、実施例、薬理試験結果及び製剤例を挙げ
る。

参考例１ ２−（４−メトキシベンゾイル）エチルブロマイド１．
７０，６−　（１−ピペラジニルカルボニル）−３，４
−ジヒドロカル′ボスチリル・１塩酸塩１．４Ｑ及び炭
酸カリウム１．４０をジメチルホルムアミド４０制に懸
濁し、室温で２時間撹拌する。反応終了後、反応液を水
１５０ｍ１２に注ぎ込み、酢酸エチルにて抽出する。水
洗、乾燥後溶媒を留去し、残渣をメタノールに溶解し、
濃塩酸を加えてｐｆ−１丼１とする。溶媒を留去し、残
渣をエタノール−水にて再結晶して、３ｑの６−　（１
−（２−（４−メトキシベンゾイル）エチルツー１−ピ
ペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・１水和物を得る。

ｒｌｌｐ、２０４〜２０５℃（分解） 無色稜状部 適当な出発原料を用い、参考例１と同様にして下記に示
す化合物を得る。

＝　６１− ６−（４−（２−（４−メチルチオベンゾイル）エチル
〕−１−ピペラジニル）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル ｍＤ　　１８４〜１８６℃（ジクロロメタン−メタノー
ルより再結晶） 無色プリズム状 ６−（４−（３−（４−メチルチオ−ベンゾイル）プロ
ピル〕−１−ピペラジニル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル・塩酸塩・　１／２水和物ｍｌ）　　２５７〜
２５９℃（分解）　（エタノール−水より再結晶） 無色粉末状 ６−　（４−（３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
ル）〜１−ピペラジニル）−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・塩酸塩・　３／４水和物ｒｌ”Ｉｐ’２４４〜
２４５℃（分解）　（エタノール−水より再結晶） 無色粉末状 参考例２ 窒素雰囲気下、水素化ナトリウム３．３ｇ（６０％油状
）にジメチルスルホキシド４．Ｏｎ［を加え、６０℃で
１′時間加熱撹拌する。放冷後、このものにテ１へラヒ
ドロフラン４０ｍＱを加え、−１０〜Ｏ′Ｃにて、トリ
メチルスルホニウムアイオダイド１６．９０のジメチル
スルホキシド６０贈溶液を３分間で滴下覆る。次いで、
直ちにアセトフェノン４．９ｍｌを加える。０℃にて６
分間、室温にて１時間撹拌する。反応混合物を氷水５０
０ｍｔｌｌに注ぎ込み、ジエチルエーテルにて抽出する
。水洗、硫酸ナトリウムにて乾燥後、微量の炭酸カリウ
ム存在下、減圧にて溶媒を留去して、３．８０の２−フ
ェニル−２−メチルエポキシドを得る。

無色油状 ｂｐ　８３〜８６℃（２０ｍｍＨｇ＞ 実施例１ ６−（ｌ−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル３，６ｇをジメチルホルムアミド４０
１１１Ｑ中に分散し、ゲラニルブ［１ミド４ｇ及びトリ
エ′トルアミン５．１謡を加え、室温にて３時間撹拌す
る。反応終了後、反応液を水に注ぎ込み、クロロホルム
にて抽出する。水洗後、硫酸マグネシウムにて乾燥し、
クロロホルムを減圧留去する。ジエチルエーテルより結
晶化後、エタノール２０前に分散し、濃塩酸１．３鵬に
て塩酸塩とする。エタノール−水より再結晶して、１．
８０の６−（４−ゲラニル−１−ピペラジニルカルボニ
ル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩・１水
和物を得る。

ｍｐ、２６５〜２６６℃（分解） 無色針状晶 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして下記第１
表記載の化合物を得る。

−６８一 実施例２０ コハク酸イミド　３，４−、ジヒドロカルボスチリル−
６−カルボスチリル−６−カルボシキレートメチルホル
ムアミド２謡に溶解し、−昼夜撹拌する。反応混合物に
水を加え、クロロホルムで抽出し、水及び飽和食塩水で
洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
、残渣にジエチルエーテルを加えて結晶化する。このも
のをエタノール２０軛に分散し、濃塩酸１．３ｕ＋ｉ２
で塩酸塩とする。エタノール−水より再結晶して６−（
４−ゲラニル−１−ピペラジニル）−３．４−ジヒドロ
カルボスチリル・塩酸塩・１水和物１３２ｍｇを得る。

ｍｐ．２６５〜２６６℃（分解） 無色針状晶 適当な出発原料を用い、実施例２０と同様にして前記実
施例２〜１９の化合物を得る。

　６９　一 実施例２１ ６−モルホリノカルボニル−３．４−ジヒドロカルボス
チリル２．６２ｑ及びアニリン１０ｏを封管中に入れ、
１７０〜２００℃で５時間加熱する。減圧濃縮により過
剰のアニリンを留去し、残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより分離精製後、イソプロパツールよ
り再結晶して０、３２０の６−（４−フェニル−１−ピ
ペラジニルカルボスチリル）−３．４−ジヒドロカルボ
スチリルを得る。

ｍｐ．２００　〜２０１℃ 無色針状晶 適当な出発原料を用い、実施例２１と同様にして前記実
施例１〜８及び１０〜１９の化合物を得る。

実施例２２ ６−〔ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミノカルボニ
ル）−３．４−ジヒドロカルボスチリル−１０Ｑ１アニ
リン２．５０及びポリリンＭ７．６Ｑの混合物を１６０
〜１７０℃にて約６時間加熱反応させる。次いで反応液
を放冷し、水約５００較を滴下し溶解する。４８％水酸
化ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出する。炭酸
カリウムで乾燥後、クロロホルムを留去し、残渣をイソ
プロパツールより再結晶して、６．４ｇの６−（４−フ
ェニル−１−ピペラジニルカルボニル）−３゜４−ジヒ
ドロカルボスチリルを得る。

ｍｐ、２００〜２０１℃ 無色針状晶 適当な出発原料を用い、実施例２２と同様にして前記実
施例１〜８及び１０〜１つの化合物を１与る。

実施例２３ ６−（ビス−（２−クロロエチル）アミノカルボニル）
−３，４−ジヒドロカルボスチリル１５．９［、アニリ
ン５．５０及びメタノール７０制の混合物を１５時間撹
拌還流する。冷接炭酸ナトリウム３．０６０を加えて８
時間撹拌ｊワ流する。冷接析出する結晶を枦取、イソプ
ロパツールより再結晶して、６．３０の６−（４−フェ
ニル−１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリルを得る。

ｍｐ、２００〜２０１°Ｃ 無色針状晶 適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして前記実
施例１〜８及び１０〜１９の化合物を得る。

実施例２４ ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１．
０（］１ＤＣＣ１，３０及びゲラニルピペラジン１．４
ｇをジオキサン１０鵬に懸濁させ、６０〜７０℃で５時
間撹拌する。反応終了後溶媒を留去し、エーテルを加え
て析出晶を枦去する。

母液を濃縮後、残漬にクロロホルムを加えて溶解し、水
及び飽和食塩水で洗浄する。硫酸すｌ−リウムで乾燥後
、溶媒を留去する。残渣にエタノール２０噌を加え、濃
塩酸１．３鵬にて塩酸塩とする。

エタノール−水より再結晶して、３′４０ｍｑの６−（
４−ゲラニル−１−ピペラジニルカルボニル）−３，４
−ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩・１水和物を得る。

ｍｐ、２６５〜２６６℃（分解） 無色針状晶 適当な出発原料を用い、実施例２２と同様にして前記実
施例２〜１９の化合物を得る。

実施例２５ ６−カルボキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル１．
６０及びトリエチルアミン０．８＋ｎＱをテトラヒドロ
フラン（ＴＨＥ）１０ｍＧに懸濁させ、室温撹拌下にジ
エチルクロロホスフェート１．ＯＱのＴＨＦ１０軛溶液
を滴下し室温で３時間撹拌する。このものにゲラニルピ
ペラジン１．４０のＴＨＥ１０ｍＯ溶液を滴下し、室温
で更に１０時間撹拌する。反応終了後溶媒晶を枦去し、
母液を濃縮して、残渣に飽和重曹水を注ぎ、クロ［ｌホ
ルム抽出する。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去する。エタノール−
濃塩酸にて塩酸塩とし、エタノール−水より再結晶して
、５−　（４−ゲラニル−１−ピペラジニルカルボニル
）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・塩酸塩・１水和
物１．０８ｇを得る。

ｍｐ、２６５〜２６６℃（分解） 無色針状晶 適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして前記実
施例２〜１９の化合物を得る。

実施例２６ ローカルボキシカルボスチリル３４．５（Ｊ及び１−リ
エチルアミン３１較をＤＭＦ３５０ｍＱに溶解し室温撹
拌下、クロルギ酸イソブチル２８較のＤＭＦ１４噌溶液
を温溶液る。室温で１時間撹拌後、−７４＝ ゲラニルピペラジン４６，７ＱのＤ　Ｍ　Ｆ　２１　ｍ
Ｑ温溶液滴下し、室温で１０時間撹拌する。反応混合物
を、飽和重曹水に注ぎ込み、クロロボルムで抽出する。

クロロホルム層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し、残漬にエーテ
ルを加えて結晶化し、枦取する。この結晶をエタノール
に溶解し、濃塩酸を加え塩酸塩とする。得られる粗結晶
をエタノール−水より再結晶して３２Ｃ］の６−（４−
ゲラニル−１−ピペラジニルカルボニル）カルボスチリ
ル塩酸塩１水和物を得る。

ｍｐ、２６５〜２６６℃（分解） 無色針状晶 適当な出発原料を用い、実施例２６と同様にして前記実
施例２〜１９の化合物を得る。

実施例２７ エタノール１００ｍｆｆに６−■トキシカルボニル−３
，４−ジヒドロカルボスチリル２．Ｏｑ、ナトリウムエ
チラート０．５ＣＩ及びゲラニルピペラジン２．０２０
を加えてオーミークレープ中、１４０〜１５０°Ｃにて
６時間反応させる。冷接、反応液を減圧下淵縮し、残漬
をクロロホルム２００鵬に溶解させ、１％炭酸カリウム
水溶液、希塩酸及び水で順次洗浄したのち、硫酸す１〜
リウムで乾燥し、溶媒を留去し、残渣をエタノール−濃
塩酸にて塩酸塩とし、エタノール−水から再結晶して、
６−（４−ゲラニル−１−ピペラジニルカルボニル）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩・１水和物３１
８ｍＯを得る。

ｍ＋）、２６５〜２６６℃（分解） 無色針状晶 適当な出発原料を用い、実施例２７と同様にして前記実
施例２〜１９の化合物を得る。

実施例２８ ６−カルボキシ−３．４−ジヒドロカルポスグリル１．
９０を塩化メチレン２００鵬に懸濁させ、ピリジン２鵬
を加えた後、撹拌下、０〜２０℃に内温を保ちつつ塩化
チオニル１．４０を滴下する。

滴下終了後同温度で１時間撹拌し、ゲラニルピペラジン
２．１９ｏの塩化メチレン１０ｍＱ溶液を滴下する。滴
下終了後、室温で４時間撹拌する。反応液を炭酸カリウ
ム水溶液で十分に洗浄し、水及び希塩酸で洗浄し、ＵＡ
酸ナトリウムで乾燥したのち、溶媒を留去する。得られ
た残漬をエタノール−Ｉｌｌ塩酸にて塩酸塩とし、エタ
ノール−水から再結晶して、６−（４−ゲラニル−１−
ピペラジニルカルボニル ル塩酸塩・１水和物３４３＋＋＋ｏを得る。

ｍｐ．２６５〜２６６℃（分解） 無色針状晶 適当な出発原料を用い、実施例２８と同様にして前記実
施例２〜１９の化合物を得る。

実施例２９ ６−　（４−　（２−　（４−メトキシベンゾイル）エ
チル〕ー１ーピペラジニルカルボニル４−ジヒドロカル
ボスチリル２、８ｇをメタノール−ジメチルホルムアミ
ド（１：１）１５０ｍＯに懸濁し、室温下に水素化ホウ
素ナトリウム０、２６ＣＩを加えて１時間撹拌する。２
モル塩酸にて、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解し
、溶媒を留去する。残渣を水−酢酸エチルにて分配し、
有機層を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残渣をエタノー
ル−濃塩酸にて塩酸塩とし、エタノール−水より再結晶
して、０．９ｇの６−　（４−（３−　（４−メトキシ
フェニル）−３−ヒドロキシプロピル〕−１−ピペラジ
ニルカルボニル）−３、４−ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩を得る。

ｍｐ．２１９〜２２４℃（分解） 無色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例２９と同様にして下記第
２表に示す化合物を得る。

実施例５０ ６−（１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル４．２ｇ及び２−フェニル−２−メチ
ルエポキシド２．０ｇのＮ−メチルピロリドン３０制溶
液を１００〜１１０℃にて１１時間加熱撹拌する。反応
終了後、減圧にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール：
ジクロロメタン−１：２５）にて精製する。酢酸エチル
−クロロホルムより再結晶し、２．９ｇの６＝（４−（
２−ヒドロキシ−２−フェニルプロピル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
を得る。

ｍ＋）　　１８１〜１８４°Ｃ 無色粉末状 次に、濃塩酸−エタノールにて塩酸塩とし、メタノール
−エタノールより再結晶して、２．９０の６−　（４−
（２−ヒト０キシ−２−フェニルプロピル〉−１−ピペ
ラジニルカルボニル〕−３゜４−ジヒドロカルボスチリ
ル塩酸塩を得る。

ｍＦ）　　２２７〜２２９℃（分解） 無色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例５０と同様にして下記第
３表に示す化合物を得る。

一　　８６　− 血液清流摘出乳頭前標本 体重８〜１３ｋｇの雌雄雑種成人にベンドパルビタール
・ナトリウム塩を３０１１１（１／ｋｏの割合で静脈内
投与し麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を１００
０Ｕ／ｋｇの割合で静脈内投与後脱血致死させ、心臓を
摘出する。標本は主に乳頭筋及び心室中隔からなり、前
中隔動脈に挿入したカニユーレより、供面犬から導かれ
た血液で１００ｍｍ１−１ｇの定圧で潅流される。供血
大は体重１８〜２７ｋａで予めベンドパルビタール・ナ
トリウム塩３０ｍｑ／ｋｑの静脈内投与して麻酔し、ヘ
パリン・ナトリウムｆｆ１１０００Ｕ／ｋｇを静脈内投
与しておく。双極電極を用い、閾値の１．５倍の電圧（
０，５〜３Ｖ）、５ｍ５ｅｃの刺激幅、毎分１２０回の
刺激頻度の矩形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張
力は１．５０で、乳頭筋の発生張力は力変位交換器を介
して測定する。前中隔動脈の血流量は雷…流量計を用い
て測定する。発生張力及び血流量の＝　８７− 記録はインク書き記録計上に記録した。この方法の詳細
は遠藤と橋本により既に報告されている（Ａｍ、Ｊ、　
Ｐｈｙｓｉｏｌ、　２１８．１４５９〜１４６３．１９
７０）。

供試化合物Ｎ００１〜６は１０〜３０μＱの容量で４秒
間で動脈内投与した。供試化合物の変力作用は薬物投与
前の発生張力に対する％変化として表わした。冠血流量
に対する作用は投与前からの絶対値の変化（ｍＱ／ｍｉ
ｎ　）として表わした。比較化合物としてアムリノンを
用い、アムリノンに対する供試化合物の比で表わした。

結果を第４表に示す。

供試化合物は１０〜３０μＱの容量で４秒間で動脈内投
与した。供試化合物の変力作用は薬物投与前の発生張力
に対する％変化として表わした。

冠血流量に対する作用は投与前からの絶対値の変化（鵬
／分）として表わした。結果を第５表に示す。

供試化合物Ｎｏ。

１　６−（４−ゲラニル−１−ピペラジニルカルボニル
）−３，４−ジヒドロカルボスチリル２　６−（４−（
２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニルカルボニル
）−３，４−ジヒドロカルボスチリル ３　６−（１−（２−メチル−３−クロロフェニル）−
１−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル ４　６−（４−（２−クロロフェニル）−１−ピペラジ
ニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル ５　６−（１−（３−フェニル−２−プロペニル）−１
−ピペラジニルカルボニル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル ６　６−（１（４−フェニル−３−ブテニル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル ヒドロカルボスチリル ７　　６−（１−（３−（４−メトキシフェニル）−３
−ヒドロキシプロピル〕−１−ピペラジニルカルボニル リル・１塩酸塩 ８　　６−（４−（２−〕〕■ニルー２ーヒドロキシエ
ヂル−１−ピペラジニルカルボニル〕−３。

４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・　１／２水和
物 ９　　６−（１−（３−（４−メチルフェニル）−３−
ヒドロキシプロピル〕−１−ピペラジニルカルボニル）
カルボスチリル・１塩酸塩１０　　６−（４−（１−（
３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）−１−
ピペラジニルカルボニルｉ３．４ージヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩 １１　　６−（４−（３−フェニル−３−ヒドロキシプ
ロピル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・１塩酸塩１２　６−　（４−（
４−フェニル−４−ヒドロキシブチル）−１−ピペラジ
ニルカルボニル〕−３，４−ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩−９２＝ 第　　　　５　　　　表 製剤例１ ６−（４−ゲラニル−１−ピペ　　　　５ｍ。

ラジニル力ルボニル）−３，，４ 一ジヒドロカルボスチリル デンプン　　　　　　　　　　　　１３２ｍ０マグネシ
ウムステアレート　　　　　１８ｍ。

乳　　　　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４５ｍＱ計　　　　　　　　　　　　　　　　　　２
００ａ＋。

常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２ ６−（４−ファルネシル−１−１Ｏｎ＋ｇピペラジニル
カルボニル）−３゜ ４−ジヒドロカルボスチリル デンプン　　　　　　　　　　　　１２７ｍｑマグネシ
ウムステアレート　　　　　１ＢｍＱ乳　　　　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｎ＋。

計　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ常
法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例３ ６−（４−ゲラニル−１−ビペ　　５００ｍ！＋ラジニ
ル力ルボニル）−３，４ 一ジヒドロカルボスチリル ポリエチレングリコール　　　　　０．３Ｃ］（分子＠
：　４０００） 塩化ナトリウム　　　　　　　　　０．９０ポリオキシ
エチレンソルビタン　　０．４Ｃ］モノオレーｉ〜 メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　０．１ｇメチル−パ
ラベン　　　　　　　　０．１８ＣＩプロピル−パラベ
ン　　　　　　　０．０２（Ｊ注射用蒸留水　　　　　
　　　　　１００ｍ１２上記パラベン類、メタ重亜硫酸
ナトリウム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で
上記の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷
却し、本発明化合物、ポリエチレングリコール及びポリ
オキシエチレンソルビタンモノオレエートをその順次溶
解させ、次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容
量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾
過して１１１１Ｑずつアンプルに分注し、注射剤を調製
する。

製剤例４ ６−　（４−（４−フェニル−３５ｍ。

−ブテニル）−１−ピペラジニル カルボニル）−３，４−ジヒドロ カルボスチリル・１塩酸塩 デンプン　　　　　　　　　　　　１３２ｍｑマグネシ
マグネシウムステアレート　　　１８ｍ（１乳　　　　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５１１
１ｇ計　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍ
。

常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例５ ６−　（１−（３−フェニル−５ｎ＋０３−ヒドロキシ
プロピル）− １−ピペラジニルカルボニル〕− ３，４−ジヒドロカルボスチリル デンプン　　　　　　　　　　　　１３２ｎｕ＋マグネ
シウムステアレート　　　　　１８ｍｇ乳　　　　　糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５１１１０
計　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｍｇ常
法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例６ ６−　（４−（４−フェニル−１Ｏｎ＋９４−ヒドロキ
シブチル）−１− ピペラジニルカルボニル）−３，４ −ジヒドロ力ルポスチリル デンプン　　　　　　　　　　　　１２７ｍｇマグネシ
ウムステアレート　　　　　１８＋ｎｃ＋乳　　　　　
糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｕ＋。

計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２０
０ｍｇ常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した
。

製剤例７ ６−　（４−（２−フェニル−５’００ｍ。

２−ヒドロキシエチル）−１− ピペラジニルカルボニル〕− ３，４−ジヒドロカルボスチリル ポリエチレングリコール　　　　　０．３ａ（分子量：
　４０００） 塩化ナトリウム　　　　　　　　　０．９０ポリオキシ
エチレンツルごタン　　０．４ｇモノオレート メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　０．１０メチル−パ
ラベン　　　　　　　　０．１８０プロピル−パラベン
　　　　　　　０．０２０注射用蒸留水　　　　　　　
　　　１００曖上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウ
ム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で上記の蒸
留水に溶解する。得られた溶液を４０’Ｃまで冷却し、
本発明化合物、ポリエチレングリコール及びポリオキシ
エチレンソルビタンモノオレエートを順次溶解させ、次
にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し
、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過すること
により滅菌して１鵬ずつアンプルに分注し、注射剤を調
製する。

製剤例８ ６−　（３−（４−メチルノエニル）　　５ｍｇ−３−
ヒドロキシプロピル〕− １−ピペラジニルカルボニル）− カルボスチリル・１塩酸塩 デンプン　　　　　　　　　　　　１３２ｍｇマグネシ
ウムステアレート　　　　　１８ｍｑ乳　　　　　糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｍ。

計　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００１１１
（１常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

（以　上） 手続補正書く自発） １　事件の表示 昭和６１年特許願第６６８８９号 ２　発明の名称 カルボスチリル誘導体 ３　補正をする者 事件との関係　　特許出願人 大塚製薬株式会社 ４代理人 大阪市東区平野町２の１０　沢の鶴ビル（６５２１）弁
理士　三枝英二 ５　補正命令の日付 自　　発 ６　補正の対象 明細書中発明の詳細な説明の項 補止の内容 １　明細書第６４頁第４行「＋リエトルアミン」とある
を「ｌ〜リエエチアミン十と訂正する。

２　明細書第８３頁第４〜５行「Ｎ−メチル」とあるを
１Ｎ−メチル」と訂正する。

３　明細書筒８３頁第１２行ｒ３．４Ｊとあるをｒ３，
４Ｊと訂正する。

４　明細書第９２頁に記載の第４表中、「心室筋の収縮
変化（供試化合物／アムノリン）」とあるをＦ心室筋の
収縮変化（供試化合物／アムリノン）」と、また１冠動
脈面流量変化（供試化合物／アムノリン）」とあるを「
冠動脈血流量変化（供試化合物／アムリノン）」と訂正
する。

（以　上） ＝　１−

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒは炭素数７〜１２のアルケニル基、フェニル環
   上に置換基として低級アルキルチオ基もしくは低級アル
   キルスルフィニル基を有することのあるフェニル低級ア
   ルケニル基、フェニル低級アルキニル基、フェニル環上
   にハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、
   低級アルキルチオ基及び低級アルキルスルフィニル基か
   ら選ばれた置換基を１〜３個有していてもよいフェニル
   基又は基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ここでＡは低級ア
   ルキレン 基、Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基又はフェニル基
   を、Ｒ＾２はフェニル環上にヒドロキシ基、ハロゲン原
   子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルカノ
   イルアミノ基、低級アルキルチオ基及び低級アルキルス
   ルフィニル基からなる群から選ばれた置換基を１〜３個
   有することのあるフェニル基をそれぞれ示す。）を示す
   。またカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合
   は一重結合又は二重結合を示す。） で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。