JPH07116157B2

JPH07116157B2 - カルボスチリル誘導体

Info

Publication number: JPH07116157B2
Application number: JP61066889A
Authority: JP
Inventors: 孝文藤岡; 一見近藤; 淳安我子; 量之中川
Original assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-04-12
Filing date: 1986-03-24
Publication date: 1995-12-13
Anticipated expiration: 2010-12-13
Also published as: JPS62174052A

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、新規なカルボスチリル誘導体及びその塩に関
する。

発明の開示本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未載の新規化合
物であつて、下記一般式（１）で表わされる。

〔式中Ｒは基（ここでＡは低級アルキレン基、R¹は水素原子、低級ア
ルキル基又はフエニル基を、R²はフエニル環上にヒドロ
キシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルチオ基
及び低級アルキルスルフイニル基からなる群から選ばれ
た置換基を１〜３個有することのあるフエニル基をそれ
ぞれ示す。）を示す。またカルボスチリル骨格の３位と
４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕上記一般式（Ｉ）で表わされるカルボスチリル誘導体及
びその塩は、心筋の収縮を増強する作用（陽性変力作
用）、冠血流量増加作用、降圧作用及び消炎作用を有
し、例えばうつ血性心不全、僧帽弁膜症、心房性細動、
粗動、発作性心房性頻脈等の各種心臓疾患の治療のため
の強心剤及び消炎剤として有用である。特に上記一般式
（１）で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩
は、優れた陽性変力作用、冠血流量増加作用及び降圧作
用を有する反面、心拍数の増加作用は殆んど有していな
い点において特長を有している。また、本発明の化合物
は、非常に安定であり、製剤化しやすいという特長をも
有している。更に、本発明の化合物は、低毒性であり、
中枢性の副作用、例えば嘔吐、運動機能の低下、振せん
等の副作用も少ないという特長を有している。

上記一般式（１）において、Ｒ、Ａ、R¹及びR²で定義さ
れる各基の具体例を次に示す。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原子
を示す。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル基を例
示できる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等の炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖アルコキシ基を例示できる。

低級アルキルチオ基としては、メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、te
rt−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキルチオ基を例示でき
る。

低級アルキルスルフイニル基としては、メチルスルフイ
ニル、エチルスルフイニル、プロピルスルフイニル、イ
ソプロピルスルフイニル、ブチルスルフイニル、tert−
ブチルスルフイニル、ペンチルスルフイニル、ヘキシル
スルフイニル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アル
キルスルフイニル基を例示できる。

低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、２−メチルトリメチレン、2,2−ジメチルト
リメチレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレ
ン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレ
ン、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝
鎖アルキレン基を例示できる。

低級アルカノイルアミノ基としては、ホルミルアミノ、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミ
ノ、イソブチリルアミノ、ペンタノイルアミノ、tert−
ブチルカルボニルアミノ、ヘキサノイルアミノ基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分枝状アルカノイル置換アミノ基
を例示できる。

フエニル環上にヒドロキシ基、ハロゲン原子、低級アル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルアミノ
基、低級アルキルチオ基及び低級アルキルスルフイニル
基からなる群から選ばれた置換基を１〜３個有すること
のあるフエニル基としては、例えば、フエニル、２−ク
ロロフエニル、３−クロロフエニル、４−クロロフエニ
ル、２−フルオロフエニル、３−フルオロフエニル、４
−フルオロフエニル、２−ブロムフエニル、３−ブロム
フエニル、４−ブロムフエニル、２−ヨードフエニル、
４−ヨードフエニル、3,5−ジクロロフエニル、2,6−ジ
クロロフエニル、3,4−ジクロロフエニル、3,4−ジフル
オロフエニル、3,5−ジブロムフエニル、２−メチルフ
エニル、３−メチルフエニル、４−メチルフエニル、２
−エチルフエニル、３−エチルフエニル、４−エチルフ
エニル、３−イソプロピルフエニル、４−ヘキシルフエ
ニル、3,4−ジメチルフエニル、2,5−ジメチルフエニ
ル、２−メトキシフエニル、３−メトキシフエニル、４
−メトキシフエニル、２−エトキシフエニル、３−エト
キシフエニル、４−エトキシフエニル、４−イソプロポ
キシフエニル、４−ヘキシルオキシフエニル、3,4−ジ
メトキシフエニル、3,4−ジエトキシフエニル、3,4,5−
トリメトキシフエニル、3,4,5−トリクロロフエニル、
3,4,5−トリメチルフエニル、2,5−ジメトキシフエニ
ル、２−メチルチオフエニル、３−メチルチオフエニ
ル、４−メチルチオフエニル、２−エチルチオフエニ
ル、３−エチルチオフエニル、４−エチルチオフエニ
ル、３−イソプロピルチオフエニル、４−ヘキシルチオ
フエニル、3,4−ジメチルチオフエニル、2,5−ジメチル
チオフエニル、２−メチルスルフイニルフエニル、３−
メチルスルフイニルフエニル、４−メチルスルフイニル
フエニル、２−エチルスルフイニルフエニル、３−エチ
ルスルフイニルフエニル、４−エチルスルフイニルフエ
ニル、３−イソプロピルスルスイニルフエニル、４−ヘ
キシルスルフイニルフエニル、3,4−ジメチルスルフイ
ニルフエニル、2,5−ジメチルスルフイニルフエニル、
２−メチル−４−クロロフエニル、２−メチル−３−ク
ロロフエニル、４−メチル−３−ブロモフエニル、２−
ヒドロキシフエニル、３−ヒドロキシフエニル、４−ヒ
ドロキシフエニル、2,4−ジヒドロキシフエニル、3,4−
ジヒドロキシフエニル、3,4,5−トリヒドロキシフエニ
ル、２−アセチルアミノフエニル、３−プロピオニルア
ミノフエニル、４−ホルミルアミノフエニル、２−ブチ
リルアミノフエニル、３−ペンタノイルアミノフエニ
ル、４−ヘキサノイルアミノフエニル基等のフエニル環
上にヒドロキシ基、ハロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
アルコキシ基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルカノ
イルアミノ基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキル
チオ基及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖アルキルスル
フイニル基からなる群から選ばれた置換基を１〜３個有
していてもよいフエニル基を例示できる。

一般式（１）の化合物は、例えば下記反応行程式−１の
方法で製造される。

反応行程式−１〔式中Ｒ及びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素
間結合は前記に同じ。〕上記反応行程式−１で示される方法は、一般式（２）で
表わされるカルボスチリル誘導体又はそのカルボキシ基
の活性化された誘導体と一般式（３）で表わされるアミ
ン又はそのアミノ基の活性化された化合物とを通常のア
ミド結合生成反応にて反応させることにより実施され
る。アミド結合生成反応は公知の各種方法例えば（イ）
混合酸無水物法、例えばカルボスチリル誘導体（２）に
アルキルハロカルボン酸を反応させて混合酸無水物と
し、これにアミン（３）を反応させる方法；（ロ）活性
エステル性、例えばカルボスチリル誘導体（２）をｐ−
ニトロフエニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステ
ル等の活性エステルとし、これにアミン（３）を反応さ
せる方法；（ハ）カルボジイミド法、即ちカルボスチリ
ル誘導体（２）にアミン（３）をジシクロヘキシルカル
ボジイミド、カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の
存在下に縮合させる方法；（ニ）その他の方法、例えば
カルボスチリル誘導体（２）を無水酢酸等の脱水剤によ
りカルボン酸無水物とし、これにアミン（３）を反応さ
せる方法、カルボスチリル誘導体（２）と低級アルコー
ルとのエステルにアミン（３）を高圧高温下に反応させ
る方法、カルボスチリル誘導体（２）の酸ハロゲン化物
即ちカルボン酸ハライドにアミン（３）を反応させる方
法等により実施することができる。またカルボスチリル
誘導体（２）をトリフエニルホスフイン、シアノリン酸
ジエチル、ジエチルクロロホスフエート等のリン化合物
で活性化し、これにアミン（３）を反応させる方法等に
よることもできる。

上記（イ）に示す混合酸無水物法において、使用される
混合酸無水物は通常のシヨツテン−バウマン反応により
得られ、これを通常単離することなくアミン（３）と反
応させることにより一般式（１）の化合物が製造され
る。シヨツテン−バウマン反応は通常シヨツテン−バウ
マン反応に慣用の塩基性化合物、例えばトリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、
Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、
1,5−ジアザビシクロ〔4,3,0〕ノネン−５（DBN）、1,8
−ジアザビシクロ〔5,4,0〕ウンデセン−７（DBU）,1,4
−ジアザビシクロ〔2,2,2〕オクタン（DABCO）等の有機
塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基の存在下、約−
20〜100℃、好ましくは０〜50℃において約５分〜10時
間、好ましくは５分〜２時間を要して行なわれる。得ら
れた混合酸無水物とアミン（３）との反応は、約−20〜
150℃、好ましくは10〜50℃において約５分〜10時間、
好ましくは５分〜２時間を要して行なわれる。得られた
混合酸無水物とアミン（３）との反応は、約−20〜150
℃、好ましくは10〜50℃において約５分〜10時間、好ま
しくは約５分〜５時間程度を要して行なわれる。また上
記混合酸無水物は一般にこの種混合酸無水物法に慣用の
溶媒、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ルエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、N,N−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等の
適当な溶媒中又は非存在下で行なわれる。尚上記混合酸
無水物の製造において使用されるアルキルハロカルボン
酸としてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、クロ
ロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチ
ル等を例示でき、之等は通常カルボスチリル誘導体
（２）に対し少なくとも等モル量、好ましくは約１〜２
倍モル量用いられる。またアミン（３）の使用割合は、
通常カルボスチリル誘導体（２）に対して少なくとも等
モル量、好ましくは約１〜２倍モルとするのが好まし
い。

上記（ロ）に示す活性エステル法は、例えばＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルを用いる場合を例にとれ
ば、反応に影響を与えない適当な溶媒中で行なわれる。
該溶媒としては、具体的には塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等
のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル
類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極
性溶媒等が挙げられる。反応は、０〜150℃、好ましく
は10〜100℃で、５〜30時間で終了する。アミン（３）
とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルとの使用割合
は、後者に対して前者を通常、少なくとも等モル、好ま
しくは等モル〜２倍モルとするのが望ましい。

上記（ニ）に示すカルボン酸ハライドにアミン（３）を
反応させる方法を採用する場合、該反応は脱ハロゲン化
水素剤の存在下適当な溶媒中で行なわれる。この脱ハロ
ゲン化水素剤としては通常の塩基性化合物が用いられ、
塩基性化合物としては公知のものを広く使用でき、例え
ばシヨツテン−バウマン反応に用いられる塩基性化合物
のほかに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナトリウムメチラ
ート、ナトリウムエチラート等のアルコラート等を挙げ
ることができる。なおアミン（３）を過剰量用いて脱ハ
ロゲン化水素剤として兼用できる。溶媒としては前記混
合酸無水物法に用いられる溶媒の他、例えばメタノー
ル、エタノール、プロパノール、ブタノール、３−メト
キシ−１−ブタノール、エチルセロソルブ、メチルセロ
ソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセトン、アセト
ニトリル等又は上記溶媒の二つ以上の混合溶媒等を挙げ
ることができる。アミン（３）とカルボン酸ハライドと
の使用割合は特に限定されず広範囲内で適宜選択される
が、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量程度、
好ましくは等モル〜２倍モル量用いるのがよい。該反応
は通常−30〜180℃程度、好ましくは約０〜150℃で行な
われ、一般に５分〜30時間で反応は完結する。

上記においてカルボン酸ハライドは、例えばカルボスチ
リル誘導体（２）とハロゲン化剤とを無溶媒下又は溶媒
の存在下に反応させることにより製造される。溶媒とし
ては、反応に悪影響を与えないものであれば使用でき、
例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素等のハ
ロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。ハロゲ
ン化剤としては、カルボキシ基の水酸基をハロゲンに変
える、通常のハロゲン化剤を使用でき、例えば塩化チオ
ニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、
五臭化リン等が例示される。カルボスチリル誘導体
（２）とハロゲン化剤との使用割合は特に限定されず適
宜選択されるが、無溶媒下で反応を行なう場合には、通
常前者に対して後者を大過剰量、また溶媒中で反応を行
なう場合には、通常前者に対して後者を少なくとも等モ
ル量程度、好ましくは２〜４倍モル量を用いる。その反
応温度（及び反応時間）も特に限定されないが、通常室
温〜100℃程度、好ましくは50〜80℃にて、30分間〜６
時間程度で行なわれる。

またカルボスチリル誘導体（２）をトリフエニルホスフ
インやジエチルクロロホスフエート等のリン化合物で活
性化し、これにアミン（３）を反応させる方法は、適当
な溶媒中で行なうことができる。ここで溶媒としては反
応に影響を与えないものならいずれでも使用できるが、
具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタ
ン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢
酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、N,N−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等が挙げられ
る。上記反応では、アミン（３）自体が塩基性化合物と
して働くため、これを理論量より過剰量用いることによ
り、反応は良好に進行するが、必要に応じて、他の塩基
性化合物、例えば、トリエチルアミン、トリメチルアミ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、DBN、DBU、DABCO等の有機塩基及び炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の無機塩基を用いることもできる。該反応は約０〜
150℃、好ましくは約０〜100℃において行なわれ、反応
時間は約１〜30時間である。カルボスチリル誘導体
（２）に対するリン化合物及びアミン（３）の使用割合
は、それぞれ通常少なくとも等モル量程度、好ましくは
１〜３倍モル量とされる。

反応行程式−２〔式中Ｒ及びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素
間結合は前記に同じ。

X¹はハロゲン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、
アリールスルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニル
オキシ基を示す。〕即ち一般式（１）で表わされる化合物は、一般式（４）
で表わされる公知化合物と一般式（５）で表わされる化
合物とを反応させることにより製造される。この反応は
前記したカルボン酸ハライドにアミン（３）を反応させ
る方法と同様の操作及び条件下に実施することができ
る。該反応には、沃化銅、銅粉等の銅化合物を添加する
ことができる。

尚上記一般式（５）で表わされる化合物において、X¹で
定義されるハロゲン原子としては具体的には塩素、弗
素、臭素及び沃素原子であり、低級アルカンスルホニル
オキシ基としては具体的にはメタンスルホニルオキシ、
エタンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキ
シ、プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキ
シ、tert−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニ
ルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示でき、
またアリールスルホニルオキシ基としては具体的にはフ
エニルスルホニルオキシ、４−メチルフエニルスルホニ
ルオキシ、２−メチルフエニルスルホニルオキシ、４−
ニトロフエニルスルホニルオキシ、４−メトキシフエニ
ルスルホニルオキシ、３−クロルフエニルスルホニルオ
キシ、α−ナフチルスルホニルオキシ基等の置換又は未
置換のアリールスルホニルオキシ基を例示でき、またア
ラルキルスルホニルオキシ基としては具体的にはベンジ
ルスルホニルオキシ、２−フエニルエチルスルホニルオ
キシ、４−フエニルブチルスルホニルオキシ、４−メチ
ルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスル
ホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、
４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベ
ンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルスルホニ
ルオキシ基等の置換又は未置換のアラルキルスルホニル
オキシ基等を例示できる。

反応行程式−３〔式中Ｒ及びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素
間結合は前記に同じ。Ｘは水酸基又は上記X¹と同一の基
を示す。〕即ち一般式（１）で表わされる化合物は、一般式（２）
の公知の化合物と一般式（６）の化合物を反応させ、斯
くして得られる一般式（７）の公知の化合物に一般式
（８）の化合物を反応させることにより製造できる。上
記第１の工程における反応は、前記一般式（２）の化合
物と一般式（３）の化合物との反応と同様の操作及び条
件下に行なわれる。

また上記第１工程に引き続く第２工程は、一般式（７）
の化合物におけるＸの種類に応じて、下記の如くして行
なわれる。即ち一般式（７）の化合物としてＸがハロゲ
ン原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールス
ルホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ基を
示す化合物を用いる場合には、該一般式（７）の化合物
と一般式（８）の化合物との反応は、一般に適当な不活
性溶媒中塩基性縮合剤の存在下又は不存在下にて行なわ
れる。不活性溶媒としては例えばベンゼン、トルエン、
キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール、ブタノール等の低級アルコール
類、酢酸、酢酸エチル、ジメチルスルホキシド、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を挙
げることができる。また塩基性縮合剤としては例えば炭
酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭
酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム等の金属水酸化物、ナトリウムメチラート、ナ
トリウムエチラート等の金属アルコラート、ピリジン、
トリエチルアミン等の第３級アミン等を挙げることがで
きる。一般式（７）の化合物と一般式（８）の化合物と
の使用割合としては特に限定がなく広い範囲内で適宜選
択すればよいが、前者に対して後者を通常少なくとも等
モル量程度、好ましくは等モル〜５倍モル量用いるのが
よい。該反応は通常40〜120℃程度、好ましくは50〜100
℃にて行なわれ、一般に５〜30時間程度で反応は終了す
る。

また一般式（７）の化合物のうちＸが水酸基を示す化合
物を用いる場合、該一般式（７）の化合物と一般式
（８）の化合物との反応は、脱水縮合剤の存在下無溶媒
下又は適当な溶媒中にて行なわれる。使用される脱水縮
合剤としては例えばポリリン酸等の縮合リン酸類、正リ
ン酸、焦リン酸、メタリン酸等のリン酸類、正亜リン酸
等の亜リン酸類、五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸、
硫酸、ホウ酸等の酸類、リン酸ナトリウム、ボロンホス
フエート、リン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等の金属
リン酸塩類、活性アルミナ、重硫酸ナトリウム、ラネー
ニツケル等を挙げることができる。また使用される溶媒
としては例えばジメチルホルムアミド、テトラリン等の
高沸点溶媒を挙げることができる。一般式（７）の化合
物と一般式（８）の化合物との使用割合としては特に限
定がなく広い範囲内で適宜選択することができるが、通
常前者に対して後者を0.8モル量程度以上、好ましくは
0.8モル〜２倍モル量用いるのがよい。脱水縮合剤の使
用量としては特に限定されず広範囲から適宜選択し得る
が、一般式（７）の化合物に対して通常触媒量以上、好
ましくは0.5〜５倍モル量程度用いるのがよい。上記反
応では有利な酸化反応を防止する目的で、不活性ガス例
えばCO₂又はN₂気流中で行ない得る。また反応は通常常
圧下、約100〜350℃、好ましくは125〜255℃にて約３〜
10時間程度で行なわれる。

反応行程式−４〔式中Ｒ及びカルボスチリル骨格の３位と４位との炭素
間結合は前記に同じ。〕一般式（１）で表わされる化合物は、また上記のように
公知の一般式（２）の化合物にモルホリン（９）を反応
させ公知のモルホリン誘導体（10）としたのち、これに
一般式（８）の化合物を反応させることによつても製造
できる。

上記において一般式（２）の化合物とモルホリン（９）
との反応は、前記した一般式（２）の化合物と一般式
（３）の化合物との反応と同様の操作及び条件下に行な
い得る。またかくして得られる一般式（10）の化合物と
一般式（８）の化合物との反応は、無溶媒下又は適当な
溶媒中酸の存在下にて行なわれる。溶媒としては例えば
テトラリン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の高沸点溶媒を
使用できる。酸としては例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸
等を使用できる。一般式（10）の化合物と一般式（８）
の化合物との使用割合は、特に限定されず広い範囲内で
適宜選択でき、通常前者に対して後者を少なくとも等モ
ル量程度、好ましくは等モル〜２倍モル量用いるのがよ
い。該反応は通常50〜250℃程度、好ましくは150〜200
℃にて行なわれ、一般に１〜24時間程度で反応は終了す
る。

反応行程式−５〔式中R¹及びR²は前記に同じ。R³及びR⁴は同一又は異な
つて水素原子又は低級アルキル基を示す。〕一般式（４）の化合物と一般式（11）の化合物の反応
は、溶媒の存在下又は不存在下、塩基性化合物の存在下
又は不存在下に行なわれる。該反応は、通常室温〜200
℃、好ましくは60〜120℃付近にて好適に進行し、一般
に１〜24時間程度にて反応は終了する。ここで使用され
る溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エ
チレングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテル
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール類、Ｎ−メチルピロリドン、
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサ
メチルリン酸トリアミド等の極性溶媒等を例示できる。
また塩基性化合物としては、例えば炭酸カリウム、炭酸
ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、
ナトリウムアミド等の無機塩基、トリエチルアミン、ト
リプロピルアミン、ピリジン、キノリン等の有機塩基等
を例示できる。一般式（11）の化合物の使用量として
は、一般式（４）の化合物に対して通常少なくとも等モ
ル、好ましくは等モル〜５倍モル量程度とするのがよ
い。

出発原料として使用される一般式（11）の化合物は、例
えば下記反応行程式−６に示す方法により製造される。

反応行程式−６〔式中R¹、R²、R³及びR⁴は前記に同じ。〕一般式（12）の化合物とサルフアーイリド（13）との反
応は、適当な溶媒中にて行なわれる。ここで使用される
溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン等のエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
極性溶媒等を例示できる。該反応は、通常−50〜70℃、
好ましくは−30〜50℃付近にて好適に進行し、一般に10
分〜５時間程度にて反応は終了する。該反応で使用され
るサルフアーイリド（13）としては、例えば一般式〔式中、R³及びR⁴は前記に同じ。ｌは０又は１の整数を
示す。R⁵及びR⁶は同一又は異なつて低級アルキル基、フ
エニル基、低級アルキルアミノ基、フエニル低級アルキ
ル基、低級アルケニル基又は低級アルコキシ基を示
す。〕で表わされる化合物等を挙げることができる。サ
ルフアーイリド（13）の使用量としては、一般式（12）
の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等
モル〜２倍モル量とするのがよい。

反応行程式−７〔式中Ａ、R²及びカルボスチリル骨格の３位と４位との
炭素間結合は前記に同じ。〕公知の一般式（14）の化合物の還元反応には、種々の方
法が適用できるが、例えば水素化還元剤を用いる方法が
好適に利用される。用いられる水素化還元剤としては、
例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナト
リウム、ジボラン等が挙げられ、これらの使用量は通常
化合物（14）に対して少くとも等モル、好ましくは等モ
ル〜10倍モルの範囲である。この還元反応は、通常適当
な溶媒、例えば水、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテル、ジグライム等のエーテル類、ジメチ
ルホルムアミド、酢酸等の極性溶媒又はこれらの混合溶
媒等を用い、通常約−60〜50℃、好ましくは30℃〜室温
にて、約10分間〜３時間程度で行なわれる。尚、還元剤
として水素化アルミニウムリチウムやジポランを用いた
場合には、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
グライム等の無水の溶媒を用いるのがよい。

出発原料の一般式（14）の化合物は、例えば下記反応行
程式−８により製造されることができる。

反応行程式−８〔式中Ａ、R²、X¹及びカルボスチリル骨格の３位と４位
との炭素間結合は前記に同じ。〕公知の一般式（15）の化合物と一般式（16）の化合物と
の反応は、脱ハロゲン化水素剤の存在下適当な溶媒中に
て行なわれる。この脱ハロゲン化水素剤としては通常の
塩基性化合物が用いられる。塩基性化合物としては公知
のものを広く使用でき、例えばトリエチルアミン、トリ
メチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、1,5−ジ
アザビシクロ〔4,3,0〕ノネン−５（DBN）、1,8−ジア
ザビシクロ（5,4,0）ウンデセン−７（DBU）、1,4−ジ
アザビシクロ〔2,2,2〕オクタン（DABCO）等の有機塩
基、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸銀、ナト
リウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルコラ
ート、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等を挙げることが
できる。また使用される溶媒としては、塩化メチレン、
クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキ
シエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等の
エステル類、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロ
トン性極性溶媒、メタノール、エタノール、プロパノー
ル、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタノール、エチ
ルセロソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、ピ
リジン、アセトン、アセトニトリル等又はこれらの混合
溶媒等を挙げることができる。一般式（15）の化合物と
一般式（16）の化合物との使用割合としては、特に限定
がなく広い範囲内で適宜選択されるが、通常前者に対し
て後者を少くとも等モル量程度、好ましくは等モル〜２
倍モル量用いるのがよい。該反応は、通常−30〜180℃
程度、好ましくは約０〜150℃にて好適に進行し、一般
に５分〜30時間で反応は完結する。

反応行程式−９〔式中Ａ及びＲは前記に同じ。〕一般式（1d）の化合物の還元には通常の接触還元条件が
適用される。用いられる触媒としてはパラジウム、パラ
ジウム−炭素、プラチナ、ラネーニツケル等の金属を例
示でき、斯かる金属を通常の触媒量で用いるのがよい。
また用いられる溶媒としては例えば水、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル又は
之等の混合溶媒等を挙げることができる。該反応は常圧
及び加圧下のいずれでも行ない得るが、通常常圧〜20kg
/cm³、好ましくは常圧〜10kg/cm³にて行なうのがよい。
また反応温度としては通常０〜150℃程度、好ましくは
室温〜100℃とするのがよい。

また一般式（1c）の化合物の脱水素反応は、適当な溶媒
中酸化剤を使用して行なわれる。

用いられる酸化剤としては例えば2,3−ジクロロ−5,6−
ジシアノベンゾキノン、クロラニル（2,3,5,6−テトラ
クロロベンゾキノン）等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロモ
コハク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素等の
ハロゲン化剤、二酸化セレン、パラジウム炭素、パラジ
ウム黒、酸化パラジウム、ラネーニツケル等の脱水素化
触媒を挙げることができる。酸化剤の使用量としては特
に限定されず広い範囲から適宜選択すればよいが、ハロ
ゲン化剤の場合には通常一般式（Ia）の化合物に対して
通常１〜５倍モル量、好ましくは１〜２倍モル量使用す
るのがよく、また脱水素化触媒の場合には通常過剰量用
いるのがよい。また溶媒としてはジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、メトキシエタノール、ジメトキシエタン等
のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン、クメン
等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素
類、ブタノール、アミルアルコール、ヘキサノール等の
アルコール類、酢酸等の極性プロトン溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン
酸トリアミド等の極性非プロトン溶媒類等を例示でき
る。該反応は通常室温〜300℃、好ましくは室温〜200℃
にて行なわれ、一般に１〜40時間程度で反応は終了す
る。

一般式（１）の化合物において、Ｒ又はR²がフエニル環
上に低級アルキルチオ基を有するフエニル低級アルケニ
ル基又はフエニル環上に低級アルキルチオ基を１〜３個
有するフエニル基を示す化合物である場合には、該化合
物を適当な溶媒中、酸化剤の存在下に酸化することによ
り、対応するＲ又はR²がフエニル環上に低級アルキルス
ルフイニル基を有するフエニル低級アルケニル基又はフ
エニル環上に低級アルキルスルフイニル基を１〜３個有
するフエニル基を示す化合物に変換することもできる。

ここで使用される溶媒としては、水、ギ酸、酢酸、トリ
フルオロ酢酸等の有機酸、メタノール、エタノール等の
アルコール類、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロ
ゲン化炭化水素類等又はこれらの混合溶媒等を例示でき
る。また使用される酸化剤としては、メルカプト基をス
ルホキシド基に酸化し得るものである限り、従来公知の
酸化剤をいずれも使用可能であるが、例えば過ギ酸、過
酢酸、過トリフルオロ酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過
安息香酸、ｏ−カルボニル過安息香酸等の過酸類、過酸
化水素、重クロム酸、重クロム酸ナトリウム、重クロム
酸カリウム等の重クロム酸塩、過マンガン酸、過マンガ
ン酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等の過マンガン
酸塩等を例示できる。斯かる酸化剤の使用量としては、
原料化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは
等モル〜４倍モル量とするのがよい。該反応は、通常−
20〜40℃、好ましくは−20℃〜室温付近にて好適に進行
し、一般に0.5〜50時間程度にて終了する。

更に一般式（１）で表わされる化合物のうちカルボスチ
リル骨格の３位と４位の炭素間結合が二重結合である化
合物は、下記反応行程式−10に示すようにラクタム−ラ
クチム型の互変異性をとり得る。

反応行程式−10 〔式中Ｒは前記に同じ。〕本発明の一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導
体のうち、塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容さ
れる酸を作用させることにより容易に酸付加塩とするこ
とができる。該酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の
有機酸を挙げることができる。

斯くして得られる各々野工程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶
法、カラムクロマトグラフイー、プレパラテイブ薄層ク
ロマトグラフイー等を例示できる。

尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。

一般式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈
剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤と
しては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代
表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳
剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセ
リド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、
カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進
剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエ
チレングリコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠
剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣
錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング
錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の
形態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来
公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デ
ンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の
賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エ
タノール等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤
等が例示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエ
チレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級ア
ルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド
等を挙げることができる。注射剤として調製される場合
には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であ
るのが好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に
成形するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣
用されているものをすべて使用でき、例えば水、エチル
アルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イソス
テアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル
類等を挙げることができる。なお、この場合等張性の溶
液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリ
セリンを製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解
補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必
要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や
他の医薬品を該製剤中に含有せしめてもよい。

斯くして調製される医薬製剤中に含有されるべき一般式
（１）の化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選
択されるが、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは
１〜30重量％とするのがよい。

また上記医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等
に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投
与される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もし
くは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。

上記医薬製剤剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り体
重1kg当り約0.01〜10mgとするのがよい。また、投与単
位形態中に有効成分を0.1〜200mg含有せしめるのがよ
い。

実施例以下に参考例、実施例、薬理試験結果及び製剤例を挙げ
る。

参考例１２−（４−メトキシベンゾイル）エチルブロマイド1.7
g、６−（１−ピペラジニルカルボニル）−3,4−ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩1.4g及び炭酸カリウム1.4g
をジメチルホルムアミド40mlに懸濁し、室温で２時間攪
拌する。反応終了後、反応液を水150mlに注ぎ込み、酢
酸エチルにて抽出する。水洗、乾燥後溶媒を留去し、残
渣をメタノールに溶解し、濃塩酸を加えてpH≒１とす
る。溶媒を留去し、残渣をメタノール−水にて再結晶し
て、3gの６−｛４−〔２−（４−メトキシベンゾイル）
エチル〕−１−ピペラジニルカルボニル｝−3,4−ジヒ
ドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和物を得る。

mp.204〜205℃（分解）無色稜状晶適当な出発原料を用い、参考例１と同様にして下記に示
す化合物を得る。

６−｛４−〔２−（４−メチルチオベンゾイル）エチ
ル〕−１−ピペラジニルカルボニル｝−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル mp 184〜186℃（ジクロロメタン−メタノールより再結
晶）無色プリズム状６−｛４−〔３−（４−メチルチオベンゾイル）プロピ
ル〕−１−ピペラジニルカルボニル｝−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル・塩酸塩・1/2水和物 mp 257〜259℃（分解）（エタノール−水より再結晶）無色粉末状６−｛４−〔３−（４−フルオロベンゾイル）プロピ
ル〕−１−ピペラジニルカルボニル｝−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル・塩酸塩・3/4水和物 mp 244〜245℃（分解）（エタノール−水より再結晶）無色粉末状参考例２窒素雰囲気下、水素化ナトリウム3.3g（60％油状）にジ
メチルスルホキシド40mlを加え、60℃で１時間加熱攪拌
する。放冷後、このものにテトラヒドロフラン40mlを加
え、−10〜０℃にて、トリメチルスルホニウムアイオダ
イド16.9gのジメチルスルホキシド60ml溶液を３分間で
滴下する。次いで、直ちにアセトフエノン4.9mlを加え
る。０℃にて６分間、室温にて１時間攪拌する。反応混
合物を氷水500mlに注ぎ込み、ジエチルエーテルにて抽
出する。水洗、硫酸ナトリウムにて乾燥後、微量の炭酸
カリウム存在下、減圧にて溶媒を留去して、3.8gの２−
フエニル−２−メチルエポキシドを得る。

無色油状 bp 83〜86℃（20mmHg）実施例１６−｛４−〔２−（４−メトキシベンゾイル）エチル〕
−１−ピペラジニルカルボニル｝−3,4−ジヒドロカル
ボスチリル2.8gをメタノール−ジメチルホルムアミド
（1:1）150mlに懸濁し、室温下に水素化ホウ素ナトリウ
ム0.26gを加えて１時間攪拌する。２モル塩酸にて、過
剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解し、溶媒を留去す
る。残渣を水−酢酸エチルにて分配し、有機層を水洗、
乾燥後溶媒を留去する。残渣をエタノール−濃塩酸にて
塩酸塩とし、エタノール−水より再結晶して、0.9gの６
−｛４−〔３−（４−メトキシフエニル）−３−ヒドロ
キシプロピル〕−１−ピペラジニルカルボニル｝−3,4
−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩を得る。

mp.219〜224℃（分解）無色粉末状適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして下記第１
表に示す化合物を得る。

実施例22 ６−（１−ピペラジニルカルボニル）−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル4.2g及び２−フエニル−２−メチルエポ
キシド2.0gのＮ−メチルピロリドン30ml溶液を100〜110
℃にて11時間加熱攪拌する。反応終了後、減圧にて溶媒
を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（溶出液；メタノール：ジクロロメタン＝1:2
5）にて精製する。酢酸エチル−クロロホルムより再結
晶し、2.9gの６−〔４−（２−ヒドロキシ−２−フエニ
ルプロピル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−
ジヒドロカルボスチリルを得る。

mp 181〜184℃ 無色粉末状次に、濃塩酸−エタノールにて塩酸塩とし、メタノール
−エタノールより再結晶して、2.9gの６−〔４−（２−
ヒドロキシ−２−フエニルプロピル）−１−ピペラジニ
ルカルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボスチリル塩酸塩
を得る。

mp 227〜229℃（分解）無色粉末状適当な出発原料を用い、実施例22と同様にして下記第２
表に示す化合物を得る。

血液灌流摘出乳頭筋標本体重８〜13kgの雌雄雑種成犬にペントバルビタール・ナ
トリウム塩を30mg/kgの割合で静脈内投与し麻酔にかけ
る。ヘパリンのナトリウム塩を1000U/kgの割合で静脈内
投与後脱血致死させ、心臓を摘出する。標本は主に乳頭
筋及び心室中隔からなり、前中隔動脈に挿入したカニユ
ーレより、供血犬から導かれた血液で100mmHgの定圧で
灌流される。供血犬は体重18〜27kgで予めペントバルビ
タール・ナトリウム塩30mg/kgの静脈内投与して麻酔
し、ヘパリン・ナトリウム塩1000U/kgを静脈内投与して
おく。双極電極を用い、閾値の1.5倍の電圧（0.5〜3
V）、5msecの刺激幅、毎分120回の刺激頻度の矩形波で
乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張力は1.5gで、乳頭筋
の発生張力は力変位変換器を介して測定する。前中隔動
脈の血流量は電磁流量計を用いて測定する。発生張力及
び血流量の記録はインク書き記録計上に記録した。この
方法の詳細は遠藤と橋本により既に報告されている。

（Am.J.Physiol.218,1459〜1463,1970）。

供試化合物No.1〜６は10〜30μｌの容量で４秒間で動脈
内投与した。供試化合物の変力作用は薬物投与前の発生
張力に対する％変化として表わした。冠血流量に対する
作用は投与前からの絶対値の変化（ml/分）として表わ
した。結果を第３表に示す。

供試化合物No. １６−｛４−〔３−（４−メトキシフエニル）−３−
ヒドロキシプロピル〕−１−ピペラジニルカルボニル｝
−3,4−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩２６−〔４−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル・１塩酸塩・1/2水和物３６−｛４−〔３−（４−メチルフエニル）−３−ヒ
ドロキシプロピル〕−１−ピペラジニルカルボニル｝カ
ルボスチリル・１塩酸塩４６−｛４−〔２−（３−クロロフエニル）−２−ヒ
ドロキシエチル〕−１−ピペラジニルカルボニル｝−3,
4−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩５６−〔４−（３−フエニル−３−ヒドロキシプロピ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル・１塩酸塩６６−〔４−（４−フエニル−４−ヒドロキシブチ
ル）−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロ
カルボスチリル・１塩酸塩製剤例１６−〔４−（３−フエニル−３−ヒドロキシプロピル）
−１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロカル
ボスチリル 5mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２６−〔４−（４−フエニル−４−ヒドロキシブチル）−
１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボ
スチリル 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例３６−〔４−（２−フエニル−２−ヒドロキシエチル）−
１−ピペラジニルカルボニル〕−3,4−ジヒドロカルボ
スチリル 500mg ポリエチレングリコール（分子量:4000） 0.3g 塩化ナトリウム 0.9g ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート 0.4g メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1g メチル−パラペン 0.18g プロピル−パラペン 0.02g 注射用蒸留水 100ml 上記パラペン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら80℃で上記の蒸留水に溶解する。
得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明化合物、ポリエ
チレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレエートを順次溶解させ、次にその溶液に注射用蒸
留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフイルターペ
ーパーを用いて滅菌過することにより滅菌して1mlず
つアンプルに分注し、注射剤を調製する。

製剤例４６−〔３−（４−メチルフエニル）−３−ヒドロキシプ
ロピル〕−１−ピペラジニルカルボニル〕−カルボスチ
リル・１塩酸塩 5mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＵ (56)参考文献特開昭58−29766（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−148817（ＪＰ，Ａ) 特開昭58−148861（ＪＰ，Ａ)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式〔式中Ｒは基（ここでＡは低級アルキレン基、R¹は水素原子、低級ア
ルキル基又はフエニル基を、R²はフエニル環上にヒドロ
キシ基、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルチオ基
及び低級アルキルスルフイニル基からなる群から選ばれ
た置換基を１〜３個有することのあるフエニル基をそれ
ぞれ示す。）を示す。またカルボスチリル骨格の３位と
４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。