KR100230639B1 - 카르보스티릴 유도체 - Google Patents

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KR100230639B1
KR100230639B1 KR1019970703738A KR19970703738A KR100230639B1 KR 100230639 B1 KR100230639 B1 KR 100230639B1 KR 1019970703738 A KR1019970703738 A KR 1019970703738A KR 19970703738 A KR19970703738 A KR 19970703738A KR 100230639 B1 KR100230639 B1 KR 100230639B1
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야스오 고가
요시또 기하라
미노루 오까다
다까오 니시
요시히로 이노우에
유끼오 기무라
히로요시 히다까
노리오 후꾸다
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오쓰까 아끼히꼬
오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
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Abstract

내용 없음.

Description

카르보스티릴 유도체
본 발명은 각종 허혈성질병의 치료나 예방에 의약품으로서 유용한 신규의 카르보스티릴 유도체에 관한 것이다.
혈전증이나 동맥경화증등의 허혈성질환은 혈류성분의 변화 혈류의 이상 및 혈관벽의 장해의 3가지의 복잡한 상호작용에 의해 발증 진전한다. 혈전증의 발생원인은 다양하지만 주로 죽상동맥경화시와같은 혈관내피세포의 장해, 그에 이어서 혈소판이 활성화되어 점착 응집을 일으켜서 발증한다.
또 동맥경화증은 상기한 3가지의 복잡한 상호작용의 결과 혈관 평활근의 세포가 증식하여 혈관내막이 비대해져서 발증한다.
따라서 혈전증 동맥경화증등의 허혈성질환의 치료제 및 예방제는 항혈전작용 및 혈관내막비대억제작용의 양작용을 갖는것이 극히 중요하다.
각종카르보스티릴유도체가 알려져 있다. 예를들면 WO 93/04042(=JP-A-5-194405)에는 다음식으로 표시되는 카르보스티릴유도체가 제안되어있다.
Figure kpo00001
식중A는 저급알킬렌기; R은-NR1R2,-SO2NO3R4, 또는-Y-NR5R6;R1은-(CO)1-B-(CO)m-NR7R8또는 -SO2-D-R9;R2는 H, 시클로알킬기, 치환 또는 미치환의 페닐기등; 또는 R1및 R2는 치환된 또는 미치환의 피롤리디닐기를 형성하기위해 인접하는 질소원자와 결합해도되고; R3은 H,저급알킬기, -E-(CO)n-NR10R11등; R4는 H, 시클로알킬기, 치환 및 미치환의 페닐기, 헤테로시클릭기-치환알킬기등; Y는 -NHCO-,NHC(=S)- 또는 -C(=S)-; R5,R6은 각각 H, 저급알킬기, 시클로알킬기, 피페리디닐알킬기등; W는 혈소판 응집억제작용과 혈소판 점착억제작용을 갖는 O또는 S이다.
본 발명의 일반식에 포함되는 어떤 화합물은 종래기술의 일반식의 범주내에 들어가고 그들중 중복되는 화합물은 본발명의 단서조건에의해 제외된다.
미국특허 4,070,470, 4,216,220 및 4,313,947에는 다음식으로 표시되는 카르보스티릴유도체가 제안되어있다.
Figure kpo00002
식중 R1은 H, 저급알킬기, 저급알케닐기, 또는 아랄킬기; R4는 OH, 알콕시기, 치환 또는 미치환의 아미노기, 헤테로시클릭 아미노기등; A는 저급알킬렌기, 또는 비닐렌기; B는 -CH2, -CH2CH2- 또는 -CH=CH-, 및 m및 n은 0또는 정수이며 m+n은 11이하의 정수이며 혈소판응집억제작용을 갖는다.
미국특허 4,298,739호에는 다음식으로 표시되는 카르보스티릴유도체가 제안되어있다.
Figure kpo00003
여기서 R1은 H, 저급알킬기, 저급알케닐기, 페닐알킬기; R2는 H, 할로겐원자, OH 또는 페닐알콕시기; R3은 H, OH 또는 저급알킬기; R4는 시클로알킬기, 치환 또는 미치환의 페닐기, 시클로알킬기등; R5는 H, 알킬기, 저급알케닐기, 페닐기, 시클로알킬기등; m은 1-3, 및 ℓ및 n은 혈소판 응집억제작용을 갖는 0 또는 1-7의 정수이다.
또한 미국특허 4,435,404호에는 다음식으로 표시되는 카르보스티릴유도체가 제안되어있다.
Figure kpo00004
여기서 R1은 H; R2는 H,저급알킬기; R3은 1-3의 히드록시기를 갖는 히드록시-저급알킬기, 저급알카노일옥시-저급알킬기등; R4는 1-3의 히드록시기를 갖는 시클로알킬기등; 또는 R3및 R4는 다음기를 구성하는 식
Figure kpo00005
(R3은 페닐기등); A는 혈소판응집억제작용을 갖는 저급알킬렌기이다.
EP-A-0450066(1989,10,9발행)에는 다음식으로 표시되는 카르보스티릴유도체가 제안되어있다.
Figure kpo00006
여기서 R1은 치환 또는 미치환의 시클로알킬-저급알킬기, 시클로알킬기, 치환 또는 미치환의 페닐기, 피페리디닐-저급알킬기등; R2는 치환 또는 미치환의 헤테로시클로-저급알킬기, 피리딜티오-저급알킬기, 치환 또는 미치환의 저급알킬기등; 그리고 A는 혈소판응집억제작용을 갖는 알킬렌기이다.
JP-A-55-79371(1980.6.14발행)에는 다음의 식으로 표시되는 카르보스티릴유도체가 제안되어있다.
Figure kpo00007
여기서 R1은 저급알킬기; R2는 혈소판응집억제작용을 갖는 옥소치환 시클로알킬기이다.
JP-A-57-14574(1982.1.25발행)에는 다음식으로 표시되는 카르보스티릴유도체가 제안되어있다.
Figure kpo00008
여기서 R1은 저급알킬기; R2는 시클로알킬기 또는 피리딜기; A는 혈소판응집억제작용을갖는 알킬렌기이다.
본발명의 화합물과 유사한 카르보스티릴유도체가 제안된 많은 문헌이있다.
그러나 상기한 공지된 문헌의 그들의 카르보스티릴유도체는 본 발명의 화합물과 구분되고 상기한 첫번째의 문헌인 WO 93/04042의 화합물이외의것은 카르보스티릴고리에 우레이도-저급알콕시치환기를 갖고있지않다.
본 발명은 신규의 카르보스티릴유도체에 관한 것이며 다음의 식(1)로 표시된다.
Figure kpo00009
식중 A는 저급알킬렌기; R은 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알콕시기; R1및 R2는 동일하거나 다르고 각각 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기, 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기; 히드록시기, 히드록시-치환 저급알콕시기, 또한 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질수 있는 시클로알킬기; 또는 저급알킬기 및 시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기; R3은 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 또는 히도록시-치환 저급알킬기이고; 카르보스티릴고리의 3-4의 위치간의 결합은 단일결합 또는 2중결합이고; 또한 R과 R3이 수소원자이고 R1과 R2중의 어느 하나가 미치환 저급알킬기 또는 미치환 시클로알킬기일 때, R1과 R2중 다른 하나는 미치환 저급알킬기도 아니고 미치환 시클로알킬기도 아닌 카르보스티릴유도체 또는 그 염이다.
본 발명자등의 연구에 의하면 상기한 일반식 (1)로 표시되는 카르보스티릴유도체 또는 그염은 생체내(in vivo)에서의 강한 항혈전작용 및 혈관내막비대억제작용의 양작용을 갖는 물질이며 혈소판 응집억제작용, 혈소판괴해리작용, 뇌 및 말초혈류증가작용 등을 한다.
본 발명의 화합물은 상기 작용의 지속시간이 긴 것 외에도 심박수증가작용, 혈압강하작용등의 순환작용은 대단히 약하고 독성 특히 심장에 대한 독성은 낮다. 또 본 발명의 화합물은 소화관에서의 흡수는 양호하고 혈중이행성이 우수하다.
따라서 본 발명의 화합물은 혈전성질환이나 동맥경화성질환의 치료 예방에 유용하다.
임상적용으로서는 뇌죽상경화, 뇌경색, 일과성 뇌허혈발작(TIA), 회복형허혈성신경탈락증(RIND) 등의 뇌질환, 심근경색, 협심증등의 심장질환, 버저병(buerger disease), 폐색성동맥경화증, 간헐성파행등의 만성동맥폐색증, 당뇨병성신경증, 당뇨병성피부괴양, 당뇨병성신증등의 당뇨병합병증, PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty), DCA(directional coronary atherectomy)나 스텐트의 조정처치후의 재 협착방지, 인공혈관등의 인공장기나 신장등의 이식처치후의 재폐색의 방지, 또 수술후 인공신장투석등의 체외순환시의 혈전, 색전의 발생방지등의 허혈성질환에 널리 사용할수있다.
그외에 본 발명화합물은 분자약리학 46,pp. 399-405(1994)에 제시된 인산에스테르가수분해효소 명명법으로 분류된 억제된 cAMP PDE(PDE3)의 cGMP에 대해서 강력한 억제작용을 나타낸다.
cAMP(cyclic adenosine monophosphate)는 생체내에서의 세포내의 제2메신저를 나타내고 인산에스테르가수분해효소(이후 "PDE라칭한다)에의해 분해되고 비활성화된다.
현재 적어도 7가지의 다른 PDE동위원소 유전자족이 확인되어있고 이들 PDE들은 많은 세포형이나 조직에 널리 분포되어있다.
그러므로 PDE억제제는 조직세포내에서 cAMP의 집중을 증가시키고 그리하여 cAMP의 비정상적인 대사에 의해 유발된 cAMP레벨의 감소에 의해 발생한 각종 질병의 치료나 예방에 유용하다.
약리학과 치료학, 51pp.13-33(1991), 및 약리과학의 경향 11pp.150-155(1990) 및 약리과학의 경향 12pp.19-27(1991)등에 제안된것과같이 본 발명의 PDE억제작용을 갖는 화합물은 비만세포의 천이작용에 기인하는 비만증의 치료와 예방에 또한 임상적으로 사용할수있고 또는 상술한 천이작용과 내막비대억제작용에 기인하는 임상실험에 추가하여 염증세포로부터의 화학적매개체의 회복억제작용에 기초한 알레르기 질병과 천식의 치료에 사용될수있다.
상기한 일반식 (1)로 표시되는 각기는 각각 다음과 같다.
저급알킬렌기로서는 예를들면 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2, 2-디메틸트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 2-에틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌기등의 탄소수 1∼6의 곧은사슬 또는 분지사슬상 알킬렌기를 들수가 있다.
저급알카노일옥시기로서는 예를들면 아세틸옥시기, 프로피오닐옥시기, 부티릴옥시기, 이소부티릴옥시기, 펜타노일옥시기, t-부틸카르보닐옥시기, 헥사노일옥시기등의 탄소수 2∼6의 곧은 사슬, 또는 분지사슬상의 알카노일옥시기를 들수가 있다.
수산기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기, 또한 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기로서는 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 2-히도록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 2-히드록시펜틸, 3-히드록시펜틸, 4-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 2-히드록시헥실, 3-히드록시헥실, 4-히드록시헥실, 1-메틸-2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 1,1-디메틸-2-히드록시에틸, 1,2-디히드록시에틸, 2,2-디히드록시에틸, 1,3-디히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 1,2,3-트리히드록시프로필, 1,4-디히드록시부틸, 2,4-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸, 1,2-디히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 1,3-디히드록시부틸, 2,2-디히드록시부틸, 1,2,3-트리히드록시부틸, 2,3,4-트리히드록시부틸, 2,3-디히드록시펜틸, 3,4-디히드록시펜틸, 3,5-디히드록시펜틸, 2,3,4-트리히드록시펜틸, 2,4,5-트리히드록시펜틸, 2,3-디히드록시헥실, 2,5-디히드록시헥실, 2,6-디히드록시헥실, 3,4-디히드록시헥실, 4,5-디히드록시헥실, 4,6-디히드록시헥실, 5,6-디히드록시헥실, 2,3,4-트리히드록시헥실, 3,4,5-트리히드록시헥실, 4,5,6-트리히드록시헥실, 3,4-디아세틸옥시-5-히드록시헥실, 아세틸옥시메틸, 2-아세틸옥시에틸, 3-아세틸옥시프로필, 2-아세틸옥시부틸, 5-프로판오일옥시펜틸, 6-부티릴옥시헥실, 펜타노일옥시메틸, 4-헥사노일옥시부틸, 3,4,5-트리아세틸옥시헥실, 2,3-디아세틸옥시프로필, 2-에톡시프로필, 2-벤질옥시프로필, 2-에톡시부틸, 2-벤질옥시프로필, 2-에톡시부틸, 2-벤질옥시부틸, 2-메톡시에틸, 4-포로폭시부틸, 2-부톡시부틸, 3-펜틸옥시부틸, 5-헥실옥시펜틸, 2-에톡시펜틸, 3-메톡시펜틸, 4-에톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 2-에톡시헥실, 3-에톡시헥실, 4-메톡시헥실, 1-메틸-2-에톡시에틸, 1, 1-디메틸-2-에톡시에틸, 2,3-디에톡시프로필, 2-(2-페닐에톡시)에틸, 4-(1-페닐에톡시)부틸, 2-(3-페닐프로폭시)부틸, 3-(4-페닐부톡시)부틸, 5-(5-페닐펜틸옥시)펜틸, 2-(6-페닐헥실옥시)펜틸, 3-벤질옥시펜틸, 4-벤질옥시펜틸, 6-(2-페닐에톡시)헥실, 2-(1-페닐에톡시)헥실, 3-벤질옥시헥실, 4-벤질옥시헥실, 1-메틸-2-벤질옥시에틸, 1,1-디메틸-2-(2-페닐에톡시)에틸, 2,3-디벤질옥시프로필등의 수산기로부터 선택된 치환기를 1-3개 갖는일이있는 탄소수 1-6의 곧은 사슬 또는 분지사슬의 알킬기, 탄소수 1-6의 곧은사슬 또는 분지사슬의 알콕시기, 탄소수 1-6을 갖는 알콕시기의 절반이 곧은사슬 또는 분지사슬의 알콕시기인 페닐알콕시기, 탄소수 2-6을 갖는 곧은사슬 또는 분지사슬의 알카노일옥시기를 예시할수 있다.
히드록시기, 히드록시-치환 저급알콕시기, 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 갖는일이 있는 시클로알킬기는 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 2-히드록시시클로헥실, 2-히드록시시클로프로필, 3-히드록시시클로부틸, 2-히드록시시클로펜틸, 4-히드록시시클로헵틸, 3-히드록시시클로옥틸, 3-히드록시시클로헥실, 4-히드록시시클로헥실, 2,3-디히드록시시클로헥실, 3,4-디히드록시시클로헥실, 2,4,6-트리히드록시시클로헥실, 2-프로피오닐옥시시클로프로필, 2-부티릴옥시시클로부틸, 3-펜타노일옥시시클로펜틸, 3-아세틸옥시시클로헥실, 4-아세틸옥시시클로헥실, 3-헥사노일옥시시크로헵틸, 5-아세틸옥시시클로옥틸, 2,4-디아세틸옥시시클로헥실, 2,3,4-트리아세틸옥시시클로헥실, 2-히드록시-4-아세틸옥시시클로헥실, 2-(3-히드록시-프로폭시)시클로헥실, 2-히드록시메톡시시클로프로필, 3-(2-히드록시에톡시)-시클로부틸, 2-(1-히드록시에톡시)시클로펜틸, 4-(3-히드록시프로폭시)시클로헵틸, 3-(4-히드록시부톡시)시클로옥틸, 3-(5-히드록시펜틸옥시)시클로헥실, 4-(2-히드록시에톡시)시클로헥실, 2,3-디-히드록시메톡시시클로헥실, 2,3,4-트리-히드록시메톡시시클로헥실등의 히드록시기로부터 선택된 치환기를 1-3개 갖는일이있는 탄소수 3-8를 갖는 시클로알킬기, 1-3의 히드록시기로 치환된 탄소수 1-6을 갖는 곧은사슬 또는 분지사슬의 알콕시기, 탄소수 2-6을 갖는 곧은사슬 또는 분지사슬의 알카노일옥시기를 예시할수있다.
저급알킬기는 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실등의 탄소수 1-6을 갖는 곧은사슬 또는 분지사슬의 알킬기를 예시할 수가 있다.
저급알케닐기는 예를들면 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐등의 탄소수 2-6을 갖는 곧은사슬 또는 분지사슬의 알케닐기를 예시할수가있다.
저급알콕시기는 예를들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시등의 탄소수 1-6를 갖는 곧은사슬 또는 분지사슬의 알콕시기를 들수가 있다.
페닐-저급알콕시기는 예를들면 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 5-페닐펜틸옥시, 6-페닐헥실옥시, 1,1-디메틸-2-페닐에톡시, 2-메틸-3-페닐프로폭시등의 탄소수 1-6을 갖는 알콕시기의 절반이 곧은사슬 또는 분지사슬의 알콕시기인 페닐알콕시기를 들수가 있다.
히드록시-치환저급알킬기는 예를들면 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 2-히드록시펜틸, 3-히드록시펜틸, 4-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 2-히드록시헥실, 3-히드록시헥실, 4-히드록시헥실, 1-메틸-2-히드록시에틸, 2,2-디히드록시에틸, 1,3-디히드록시프로필, 2,3-디히드록시프로필, 1,2,3-트리히드록시프로필, 1,4-디히드록시부틸, 2,4-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸, 1,2-디히드록시부틸, 2,3-디히드록시부틸, 1,3-디히드록시부틸, 2,2-디히드록시부틸, 1,2,3-트리히드록시부틸, 2,3,4-트리히드록시부틸, 2,3-디히드록시펜틸, 3,4-디히드록시펜틸, 3,5-디히드록시펜틸, 2,3,4-트리히드록시펜틸, 3,4,5-트리히드록시펜틸, 2,4,5-트리히드록시펜틸, 2,3-디히드록시헥실, 2,5-디히드록시헥실, 2,6-디히드록시헥실, 3,4-디히드록시헥실, 4,5-디히드록시헥실, 4,6-디히드록시헥실, 5,6-디히드록시헥실, 2,3,4-트리히드록시헥실, 3,4,5-트리히드록시헥실, 4,5,6-트리히드록시헥실등의 1-3의 히드록시기로 치환되고 1-6의 탄소수를 갖는 곧은사슬 또는 분지사슬의 알킬기를 들수가 있다.
할로겐원자는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자를 들수가 있다.
저급알킬기와 시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기는 예를들면 아미노기, 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, 부틸아미노기, t-부틸아미노기, 펜틸아미노기, 헥실아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디프로필아미노기, 디부틸아미노기, 디펜틸아미노기, 디헥실아미노기, N-메틸-N-에틸아미노기, N-에틸-N-프로필아미노기, N-메틸-N-부틸아미노기, N-메틸-N-헥실아미노기, 시클로프로필아미노기, 시클로부틸아미노기, 시클로펜틸아미노기, 시클로헥실아미노기, 시클로헵틸아미노기, 시클로옥틸아미노기, N-시클로프로필-N-시클로헥실아미노기, N-메틸-N-시클로헥실아미노기, N-메틸-N-시클로옥틸아미노기등의 곧은사슬 또는 분지사슬의 탄소수 1-6을 갖는 알킬기와 탄소수 3-8를 갖는 시클로알킬기로부터 선택된 1-2의 치환기를 가질 수 있는 아미노기를 들수가 있다.
히드록시 -치환 저급알콕시기는 예를들면 히드록시메톡시, 2-히드록시에톡시, 3-히드록시프로폭시, 4-히드록시부톡시, 2-히드록시부톡시, 3-히드록시부톡시, 5-히드록시펜틸옥시, 2-히드록시펜틸옥시, 3-히드록시펜틸옥시, 4-히드록시펜틸옥시, 6-히드록시헥실옥시, 2-히드록시헥실옥시, 3-히드록시헥실옥시, 4-히드록시헥실옥시, 1-메틸-2-히드록시에톡시, 2-히드록시프로폭시, 1,1-디메틸-2-히드록시에톡시, 1,2-디히드록시에톡시, 2,2-디히드록시에톡시, 1,3-디히드록시프로폭시, 2,3-디히드록시프로폭시, 1,2,3-트리히드록시프로폭시, 1,4-디히드록시부톡시, 2,4-디히드록시부톡시, 3,4-디히드록시부톡시, 1,2-디히드록시부톡시, 2,3-디히드록시부톡시, 1,3-디히드록시부톡시, 2,2-디히드록시부톡시, 1,2,3-트리히드록시부톡시, 2,3,4-트리히드록시부톡시, 2,3-디히드록시펜틸옥시, 3,4-디히드록시펜틸옥시, 3,5-디히드록시펜틸옥시, 2,3,4-트리히드록시펜틸옥시, 3,4,5-트리히드록시펜틸옥시, 2,4,5-트리히드록시펜틸옥시, 2,3-디히드록시헥실옥시, 2,5-디히드록시헥실옥시, 2,6-디히드록시헥실옥시, 3,4-디히드록시헥실옥시, 4,5-디히드록시헥실옥시, 4,6-디히드록시헥실옥시, 5,6-디히드록시헥실옥시, 2,3,4-트리히드록시헥실옥시, 3,4,5-트리히드록시헥실옥시, 4,5,6-트리히드록시헥실옥시등의 1-3의 히드록시기로 치환되고 1-6의 탄소수를 갖는 곧은사슬 또는 분지사슬의 알콕시기를 들수가 있다.
본발명의 화합물에는 특히 다음의 화합물이 포함된다.
(1) R1및 R2가 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기이며 R3이 수소원자, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
(2) R1이 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기이며, R2가 히드록시기, 히드록시-치환저급알콕시기, 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이며, R3이 수소원자, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(3) R1및 R2가 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기이며, R3이 수소원자, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(4) R1이 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기이며, R2가 히드록시기, 히드록시-치환저급알콕시기, 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이며, R3이 저급알킬기, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(5) R1및 R2가 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기이며, R3이 저급알케닐기, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(6) R1이 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기이며, R2가 히드록시기, 히드록시-치환저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이며, R3이 저급알케닐기, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(7) R1및 R2가 히드록시기, 히드록시-치환저급알콕시기, 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이며, R3이 수소원자, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(8) R1및 R2가 히드록시기, 히드록시-치환저급알콕시기, 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이며, R3이 저급알킬기, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(9) R1및 R2가 히드록시기, 히드록시-치환저급알콕시기, 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이며, R3이 저급알케닐기, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(10) R1및 R2가 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기이며, R3이 히드록시-치환저급알킬기, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(11) R1이 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기이며, R2가 히드록시기, 히드록시-치환저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이며, R3이 히드록시-치환저급알킬기, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(12) R1및 R2가 히드록시기, 히드록시-치환저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이며, R3이 히드록시-치환저급알킬기, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(13) R1및 R2가 저급알킬기, 시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며, R3이 수소원자, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(14) R1이 저급알킬기 및 시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며, R2가 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기이며, R3이 수소원자, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(15) R1이 저급알킬기 및 시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며, R2가 히드록시기, 히드록시-치환저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이며, R3이 수소원자, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(16) R1및 R2가 저급알킬기, 시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며, R3이 저급알킬기, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(17) R1이 저급알킬기 및 시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며, R2가 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기이며, R3이 저급알킬기, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(18) R1이 저급알킬기 및 시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며, R2가 히드록시기, 히드록시-치환저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이며, R3이 저급알킬기, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(19) R1및 R2가 저급알킬기, 시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며, R3이 저급알킬기, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(20) R1이 저급알킬기 및 시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며, R2가 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기이며, R3이 저급알킬기, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(21) R1이 저급알킬기 및 시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며, R2가 히드록시기, 히드록시-치환저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이며, R3이 저급알킬기, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(22) R1및 R2가 저급알킬기, 시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며, R3이 히드록시-치환저급알킬기, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(23) R1이 저급알킬기 및 시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며, R2가 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기이며, R3이 히드록시-치환저급알킬기, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(24) R1이 저급알킬기 및 시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이며, R2가 히드록시기, 히드록시-치환저급알콕시기, 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이며, R3이 히드록시-치환저급알킬기, A가 저급알킬렌기인 일반식(1)의 카르보스티릴유도체 또는 그 염
(25) 6-{3-[3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-3-시클로프로필우레이도]프로폭시}-카르보스티릴
(26) (S,S)-(+)-6-{3-[3-(2-히드록시시클로헥실)-3-시클로프로필우레이도]프로폭시}-카르보스티릴
(27) (R,R)-(-)-6-{3-[3-(2-히드록시시클로헥실)-3-시클로프로필우레이도]프로폭시}-카르보스티릴
(28) 6-{3-[3-(2-히드록시시클로부틸)-3-시클로프로필우레이도]프로폭시}-카르보스티릴
상기한 일반식 (1)로 표시되는 카르보스티릴유도체는 각종방법으로 제조할수 있으나 하기하는 반응식에 의해 제조할수있다.
반응식-1
Figure kpo00010
여기서 R,R1,R2,R3, 및 A 및 카르보스티릴고리의 3-4위치간의 결합은 상기한바와같고, X는 할로겐원자, 저급알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기, 또는 아랄킬술포닐옥시기를 나타낸다.
일반식 (2)의 화합물과 일반식 (3)의 화합물과의 반응은 적당한 용매중 바람직하게는 염기성화합물을 탈할로겐화수소제로서 통상 실온∼200℃ 바람직하게는 실온∼150℃의 온도조건하 1∼75시간정도로 행해진다.
상기에 있어서 적당한 용매로서는 예를들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등의 저급알코올류, 아세톤, 메틸에틸케톤등의 케톤류, 디에틸에테르, 디옥산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 방향족탄화수소류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시디, 헥사메틸인산트리아미드등을 예시할수있다.
또 탈할로겐화수소제로서 이용할수있는 염기성 화합물로서는 예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨에톡사이드, 수소화나트륨, 금속칼륨, 나트륨아미드등의 무기염기, 피리딘, 퀴놀린, 트리에틸아민, 트리프로필아민등의 유기염기등을 예시할수있다.
그 반응에 있어서는 반응촉진제로서 요드화칼륨, 요드화나트륨등의 요드화알칼리금속화합물을 반응계내에 첨가할수도있다.
일반식 (3)의 화합물의 사용량은 특히 제한은 없으나 일반식(2)의 화합물 1몰에대해 통상 1몰∼5배몰량, 바람직하게는 1몰∼3배몰로하는것이 바람직하다.
상기한 반응식-1에 있어서 X로 표시되는 할로겐원자로서는 구체적으로는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자등을 예시할수있고 저급알칸술포닐옥시기로서는 구체적으로는 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 이소프로판술포닐옥시, 프로판술포닐옥시, 부탄술포닐옥시, t-부탄술포닐옥시, 펜탄술포닐옥시, 헥산술포닐옥시기등을 예시할수있고 아릴술포닐옥시기로서는 구체적으로는 페닐술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐옥시, 2-메틸페닐술포닐옥시, 4-니트로페닐술포닐옥시, 4-메톡시페닐술포닐옥시, 3-클로로페닐술포닐옥시, α-나프틸페닐술포닐옥시기등의 치환 또는 미치환의 아릴술포닐옥시기를 예시할수있고 또 아랄킬술포닐옥시기로서는 구체적으로는 벤질술포닐옥시, 2-페닐에틸술포닐옥시, 4-페닐부틸술포닐옥시, 4-메틸벤질술포닐옥시, 2-메틸벤질술포닐옥시, 4-니트로벤질술포닐옥시, 4-메톡시벤질술포닐옥시, 3-클로로벤질술포닐옥시, α-나프틸메틸술포닐옥시기등의 치환 또는 미치환의 아랄킬술포닐옥시기를 예시할수있다.
반응식-2
Figure kpo00011
여기서 R, R1,R2,R3, A, X 및 카르보스티릴고리의 3-4위치간의 결합은 상기한바와같다. 또 X1는 할로겐원자를 나타낸다.
일반식 (4)의 화합물과 일반식 (5)의 화합물과의 반응은 무용매 또는 적당한 용매중 염기성화합물의 존재하 또는 비존재하에서 행해진다.
그반응은 통상 실온∼200℃ 바람직하게는 실온∼150℃의 온도에서 행해지고 일반적으로 1∼30시간정도에 종료된다.
여기서 사용되는 용매로서는 예를들면 디옥산, 테트라히드로프란 에틸렌글리콜디메틸에테르, 디에틸에테르등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 방향족탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등의 저급알코올류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드, 피리딘, 아세톤, 아세트니트릴등의 극성용매를 예시할수있다.
또 사용되는 염기성 화합물로서는 예를들면 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 나트륨아미드, 수소화나트륨, 수소화칼륨등의 무기염기, 트리에틸아민 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린등의 유기염기등을 예시할수있다.
그 반응의 반응계내에는 요드화칼륨, 요드화나트륨등의 알칼리금속요오드화물을 첨가하면 상기한 반응은 유리하게 진행한다.
일반식 (5)의 화합물은 일반식(4)의 화합물 1몰에 대해 통상은 적어도 등몰량, 바람직하게는 과잉량을 사용하는 것이 좋다. 일반식(5)의 화합물이 기체의 경우에는 그 반응은 봉함관중에서 행해도된다.
상기한 반응식-2에 있어서 X1으로 표시되는 할로겐원자로서는 구체적으로 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요드원자등을 예시할수있다.
일반식 (6)의 화합물과 일반식(7)의 화합물의 반응은 상기한 반응식-1에 있어서의 일반식 (2)와 일반식(3)의 화합물의 반응과 같은 반응조건하에서 행해진다.
반응식-3
Figure kpo00012
여기서 R, R1,R2,R3, A, X1및 카르보스티릴고리의 3-4위치간의 결합은 상기한바와같다. 또 R3은 저급알킬기, 저급알케닐기 또는 히드록시-치환저급알킬기를 나타낸다.
일반식 (8)의 화합물과 일반식 (9)의 화합물과의 반응은 적당한 용매중 이미다졸의 존재하에서 행해진다.
여기서 용매로서는 상기한 반응식-2에서 화합물(4)와 화합물(5)과의 반응에서 사용되는 용매를 어느것이나 사용할수가있다.
일반식 (9)의 화합물의 사용량은 일반식(8)의 화합물 1몰에대해 통상은 적어도 등몰, 바람직하게는 등몰∼1.5배몰량으로 하는것이 좋다. 또 이미다졸의 사용량은 일반식 (8)의 화합물 1몰에 대해서 통상은 적어도 등몰, 바람직하게는 등몰∼4배몰량으로 하는것이 좋다. 그 반응은 통상 20∼150℃, 바람직하게는 -20∼100℃부근에서 행해지고 일반적으로 1∼30시간정도에 종료된다.
일반식 (10)의 화합물과 일반식(11)의 화합물과의 반응은 적당한 용매중에서 행해진다.
여기서 용매로서는 상기한 반응식-2에서 화합물(4)와 화합물(5)과의 반응에서 사용되는 용매를 어느것이나 사용할수가있다.
일반식 (11)의 화합물의 사용량은 일반식(10)의 화합물 1몰에 대해 통상은 적어도 등몰, 바람직하게는 등몰∼1.5배몰량으로 하는것이 좋다. 그 반응은 통상 실온∼150℃, 바람직하게는 실온∼100℃부근에서 행해지고 일반적으로 1∼15시간정도에 종료된다.
일반식(1a)의 화합물과 일반식(12)의 화합물과의 반응은 일반식(12)의 화합물의 사용량을 일반식(1a)의 화합물 1몰에 대해서 통상은 적어도 등몰, 바람직하게는 등몰∼5배몰량으로 하는것이외는 상기한 반응식-1에 있어서의 일반식 (2)과 일반식(3)의 화합물의 반응과 같은 반응조건하에서 행해진다.
반응식-4
Figure kpo00013
여기서 R, R1,R2,R3, A, X는 상기한바와 같다. 또 X2은 할로겐원자를 나타낸다.
일반식 (13)의 화합물과 일반식 (9)의 화합물과의 반응은 상기한 반응식-3에 있어서의 일반식(8)과 일반식 (9)의 화합물과의 반응과 같은반응 조건하에서 행해진다.
일반식 (14)의 화합물과 일반식 (11)의 화합물과의 반응은 상기한 반응식-3에 있어서의 일반식(10)과 일반식 (11)의 화합물과의 반응과 동일한 반응조건하에서 행해진다.
일반식 (15)의 화합물과 일반식(12)의 화합물과의 반응은 상기한 반응식-3에 있어서의 일반식(1a)과 일반식(12)의 화합물과의 반응과 같은반응 조건하에서 행해진다.
일반식(16)의 화합물을 일반식(1b)의 화합물로 도입하는 반응 및 일반식(15)의 화합물을 일반식(1a)의 화합물로 도입하는 반응은 일반식(16)의 화합물 또는 일반식(15)의 화합물을 예를들면 염산, 브롬화수소산등의 할로겐화수소산류, 황산, 인산등의 무기산류, 수산화칼륨, 수산화나트륨등의 알칼리금속수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨등의 무기알칼리화합물, 아세트산등의 유기산등의 존재하에 통상 50∼150℃, 바람직하게는 70∼120℃에서 0.5∼24시간정도 가열하므로서 행해진다.
반응식-5
Figure kpo00014
여기서 R, R1,R2,R3, A, X1및 카르보스티릴고리의 3-4위치간의 결합은 상기한바와같다.
일반식 (1c)의 화합물과 일반식 (17)의 화합물과의 반응 및 일반식(1d)의 화합물과 일반식(18)의 화합물의 반응은 어느것이나 상기한 반응식-3에 있어서의 일반식(1a)과 일반식(12)의 화합물의 반응과 같은 반응조건하에서 행해진다.
반응식-6
Figure kpo00015
여기서 R, R2,R3, A, X1및 카르보스티릴고리의 3-4위치간의 결합은 상기한바와같다. R1a는 치환기로서 수산기를 갖는 저급알킬기를 나타낸다. R1b는 치환기로서 저급알카노일옥시기를 갖는 저급알킬기를 나타낸다. R1c는 치환기로서 수산기를 갖는 시클로알킬기를 나타낸다. R1d는 치환기로서 저급알카노일기를 갖는 시클로알킬기를 나타낸다. R4는 저급알카노일기를 나타낸다.
일반식 (1e)의 화합물과 일반식 (19)의 화합물과의 반응 및 일반식 (1g)의 화합물과 일반식(19)의 화합물과의 반응은 일반적으로 적당한 불활성용매중, 염기성화합물의 존재하 또는 비존재하에서 행해진다.
사용되는 불활성용매로서는 예를들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 방향족탄화수소류, 테트라히드로프란, 디옥산, 디에틸렌글리콜디메틸에테르등의 에테르류, 디클로로메탄, 클로로포름, 4염화탄소등의 할로겐화탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올등의 저급알코올류, 아세트산, 아세트산에틸, 아세톤, 아세트니트릴, 피리딘, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸인산트리아미드, 또는 이들의 혼합용매를 들수가 있다.
또 염기성화합물로서는 예를들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨등의 탄산염, 수산화나트륨, 수산화칼륨등의 금속수산화물, 수소화나트륨, 칼륨, 나트륨, 나트륨아미드, 나트륨메틸라이드, 나트륨에틸라이트등의 금속알코라이트, 피리딘, N-에틸디이소프로필아민, 디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)등의 유기염기등을 들수가있다.
일반식(1e)의 화합물과 일반식(19)의 화합물과의 사용비율 및 일반식(1g)의 화합물과 일반식(19)의 화합물과의 사용비율로서는 특히 한정이없고 넓은 범위에서 적절히 선택하면 되지만 전자에 대해서 후자를 적어도 등몰량정도, 바람직하게는 등몰∼10배몰정도를 사용하는것이 좋다.
그 반응은 통상 0∼200℃정도 바람직하게는 0∼170℃정도에서 행해지고 일반적으로 30분∼75시간정도에서 반응은 종료된다.
그 반응계내에는 요드화나트륨, 요드화칼륨등의 알칼리금속할로겐화합물, 동분말등을 첨가해도된다.
일반식(1e)의 화합물과 일반식(20)의 화합물과의 반응 및 일반식(1g)의 화합물과 일반식(20)의 화합물과의 반응은 무용매 또는 적당한 용매중, 염기성화합물의 존재하 혹은 비존재하, 바람직하게는 존재하에 행해진다.
여기서 적당한 용매로서는 예를들면 전술한 방향족탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 프로판올등의 저급알코올류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드등외에 클로로포름, 염화메틸렌등의 할로겐화탄화수소류, 아세톤, 피리딘등을 사용할수있다.
염기성화합물로서는 예를들면 트리에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘등의 유기염기, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨등이나 이들의 혼합물을 예시할수있다.
상기한 반응은 또 아세트산등의 용매중 황산등의 광물산의 존재하에서 실시할수가있다.
화합물(20)의 사용비율은 출발원료(1e)또는 (1g)에 대해서 등몰량∼대과잉량으로하면되고 반응은 통상 0∼200℃, 바람직하게는 0∼150℃정도로 0.5∼20시간정도에서 완결된다.
일반식(1f)의 화합물 및 일반식(1h)의 화합물의 가수분해반응은 적당한 용매중 또는 무용매로 산 또는 염기성화합물의 존재하에 실시할수있다.
사용되는 용매로서는 예를들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등의 저급알코올류, 아세톤, 메틸에틸케톤등의 케톤류, 디옥산, 테트라히드로프란, 에틸렌글리콜디메틸에테르등의 에테르류, 아세트산, 포름산등의 지방산류, 이들의 혼합용매등을 들수가있다. 산으로서는 염산, 황산, 브롬화수소산등의 광물산이나 포름산, 아세트산, 방향족술폰산등의 유기산등을 들수가 있고 또 염기성화합물로서는 예를들면 탄산나트륨, 탄산칼륨등의 금속탄산염이나 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 수산화리튬등의 금속수산화물등을 들수가 있다.
그 반응은 통상 실온∼200℃정도 바람직하게는 실온∼150℃정도에서 아주 적당히 진행하고 일반적으로 10분∼25분정도로 종료된다.
상기한 반응식-1,-2,-3 및 -4에서 출발원료로서 사용되는 일반식 (3), (7), (8), (11) 및 (13)의 화합물은 예를들면 다음반응식에 나타내는 방법에 의해 제조할수있다.
반응식-7
Figure kpo00016
여기서 R,A,X1,X2및 카르보스티릴고리의 3-4위치간의 결합은 상기한바와같다. M은 나트륨, 칼륨등의 알칼리금속원자를 나타낸다.
일반식(2)의 화합물과 일반식(21)의 화합물과의 반응 및 일반식(2)의 화합물과 일반식(23)의 화합물과의반응은 어느것이나 상기한 반응식-1에 있어서의 일반식(2)과 일반식(3)의 화합물과의 반응과 같은 반응조건하에서 행해진다.
일반식(24)의 화합물과 일반식(25)의 화합물과의 반응은 적당한 용매중 통상 실온∼200℃, 바람직하게는 실온∼150℃의 온도조건하에서 1∼15시간정도에 행해진다.
여기서 용매로서는 상기한 반응식-1에 있어서의 화합물(2)과 화합물(3)과의 반응에서 사용되는 용매를 어느것이나 사용할수있다.
일반식(25)의 화합물의 사용량은 일반식(24)의 화합물에대해 통상 적어도 등몰, 바람직하게는 등목∼2배몰량으로하는것이 좋다.
그 반응에있어서는 반응계내에 반응촉진제로서 요드화나트륨, 요드화칼륨등의 요드화알칼리금속화합물, 동분말등을 첨가해도된다.
일반식(24)의 화합물과 일반식(26)의 화합물과의 반응은 어느것이나 상기한 일반식 (24)과 일반식(25)의 화합물과의 반응과 같은 반응조건하에서 행해진다.
일반식(22)의 화합물을 일반식(8)의 화합물로 변환하는 반응은 적당한 용매중에서 일반식(22)의 화합물에 히드라진을 반응시키든가 또는 일반식(22)의 화합물을 가수분해하므로서 행해진다.
일반식(22)의 화합물에 히드라진을 반응시키는때에 사용되는 용매로서는 예를들면 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 방향족탄화수소류, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로프란, 디에틸렌글리콜디메틸에테르등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올등의 알코올류, 물, 아세트산, 아세트산에틸, 아세톤, 아세트니트릴, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸인산트리아미드등을 들수가있다.
히드라진의 사용량은 일반식(22)의 화합물에대해 통상 적어도 등몰량정도, 바람직하게는 등몰∼5배몰량으로하는것이 좋다. 그 반응은 통상 실온∼120℃, 바람직하게는 0∼100℃부근에서 행해지고 일반적으로 0.5∼10시간정도에서 종료된다.
일반식(22)의 화합물의 가수분해는 상기한 반응식-6에 있어서의 일반식(1f)의 가수분해와 같은 반응조건하에서 행해진다.
일반식(27)의 화합물을 일반식(8)의 화합물로 변환하는 반응은 예를들면 적당한 용매중 접촉환원촉매를 사용해서 일반식(27)의 화합물을 환원시키므로서 행해진다.
사용되는 용매로서는 예를들면 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등의 알코올류, 헥산, 시클로헥산등의 탄화수소류, 디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디옥산, 테트라히드로프란, 디에틸에테르등의 에테르류, 아세트산에틸, 아세트산메틸등의 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드등의 비양성자성 극성용매나 이들의 혼합용매등을 들수가있다.
사용되는 접촉환원촉매로서는 예를들면 팔라듐, 팔라듐흑, 팔라듐-탄소, 백금, 산화백금, 아크롬산동, 라네-닉켈등을 사용할수있다.
촉매의 사용량으로서는 화합물(27)에대해 0.02∼1배중량으로하는것이 좋다. 반응은 통상 -20∼100℃부근, 바람직하게는 0∼80℃부근, 수소압력은 1∼10기압으로 행해지고 반응은 0.5∼20시간정도에서 종료된다.
또 일반식(27)의 화합물을 일반식(8)의 화합물로 변환하기 위해서는 수소화환원제를 사용하는 환원법도 적용된다.
사용되는 수소화환원제로서는 예를들면 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 디보란등을 들수있고 그 사용량은 일반식(27)의 화합물에 대해 적어도 등몰, 바람직하게는 등목∼10배몰의 범위이다.
이 환원반응은 통상 적당한 용매, 예를들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등의 저급알코올류, 테트라히드로프란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디글라임등의 에테르류나 이들의 혼합용매를 사용하고 통상 약 -60∼150℃, 바람직하게는 -30℃∼실온정도에서 약 10분간∼5시간정도 행해진다.
또 환원제로서 수소화알루미늄리튬이나 디보란을 사용한경우에는 테트라히드로프란, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 디글라임등의 무수의 용매를 사용하는것이좋다.
반응식-8
Figure kpo00017
식중 R, A, X1, X2는 상기한바와같다.
일반식(2)의 화합물을 일반식(28)의 화합물로 변환하기 위해서는 적당한 불활성용매중 또는 무용매하에서 일반식(2)의 화합물에 할로겐화제를 작용시키므로서 행해진다.
사용되는 할로겐화제로서는 예를들면 N,N-디에틸-1,2,2-트리클로로비닐아미드, 5염화인, 5브롬화인, 옥시염화인, 티오닐클로라이드등을 들수가있다.
불활성용매로서는 예를들면 디옥산, 테트라히드로프란등의 에테르류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 4염화탄소등의 할로겐화탄화수소류등을 들수가있다. 일반식 (2)의 화합물과 할로겐화제와의 사용비율은 전자에대해 후자를 적어도 등몰, 통상은 과잉량으로하는것이 좋다.
그 반응은 통상 실온∼150℃, 바람직하게는 실온∼120℃부근에서 행해지고 일반적으로 1∼6시간정도에서 종료된다.
일반식(28)의 화합물과 일반식(21)의 화합물의 반응은 상기한 반응식-1에 있어서의 일반식(2)과 일반식(3)의 화합물의 반응과 같은 반응조건하에서 행해진다.
일반식(29)의 화합물을 일반식(13)의 화합물로 변환하는 반응은 상기한 반응식-7에 있어서의 일반식(22)의 화합물을 일반식(8)의 화합물로 변환하는 반응과 같은 반응조건하에서 행해진다.
반응식-9
Figure kpo00018
식중 R1, R2, X1는 상기한바와같다.
일반식(11)의 화합물을 일반식(7)의 화합물로 변환하는 반응은 일반적으로 적당한 용매중, 염기성화합물의 존재하에 일반식(11)의 화합물과 카르보닐화제를 반응시키므로서 행해진다.
여기서 사용되는 용매로서는 예를들면 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 4염화탄소등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, p-클로로벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 방향족탄화수소류, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로프란, 디메톡시에탄등의 에테르류, 아세트산메틸, 아세트산에틸등의 에스테르류, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 3-메톡시-1-부탄올, 에틸셀로솔브, 메틸셀로솔브등의 알코올류, 물, 아세톤, 아세트니트릴, 피리딘, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸인산트리아미드, 또는 이들의 혼합용매를 들수가있다.
또 염기성화합물로서는 예를들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨등의 탄산염, 수산화나트륨, 수산화칼륨등의 금속수산화물, 수소화나트륨, 수소화칼륨등의 무기염기, 피리딘, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 1-메틸-2-피롤리디논(NMP), N-메틸모르폴린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄(DABCO)등의 유기염기등을 들수가있다.
사용되는 카르보닐제로서는 포스겐, 디포스겐, 트리포스겐등을 들수가있다. 카르보닐화제의 사용량은 화합물(11)에대해 통상 0.05∼10배몰, 바람직하게는 0.1∼등몰정도를 사용하는것이 좋다.
그 반응은 통상 실온∼200℃정도 바람직하게는 실온∼150℃정도에서 행해지고 일반적으로 1∼10시간정도에서 반응은 종료된다.
반응식-10
Figure kpo00019
식중 R1및 R2는 상기한바와 같다. R1e및 R2a는 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기를 나타낸다. R5는 수소원자, 또 R1e, R5, R2a및 R5는 이들이 결합하는기-CO-를거쳐서 히드록시기, 히드록시-치환저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기를 형성해도된다.
일반식(30)의 화합물과 일반식(31)의 화합물과의 반응 및 일반식(33)의 화합물과 일반식(34)의 화합물과의 반응은 무용매 또는 적당한 용매중, 탈수제의 불존재하 또는 존재하에서 행해진다.
여기서 사용되는 용매로서는 예를들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등의 알코올류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 방향족탄화수소류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈등의 비양성자성 극성용매등을 들수있다. 탈수제로서는 예를들면 분자체등의 통상의 용매의 탈수에 사용되고있는 건조제, 염산, 황산, 3불화붕소등의 광물산, p-톨루엔술폰산등의 유기산등을 들수가있다.
그 반응은 통상 실온∼200℃정도, 바람직하게는 실온∼150℃정도에서 행해지고 일반적으로 1∼48시간정도에서 종료된다.
일반식(31)의 화합물 및 일반식(34)의 화합물의 사용량은 특히 한정되지않지만 통상 일반식(30)의 화합물 또는 일반식(33)의 화합물 1몰에 대해서 적어도 등몰량정도, 바람직하게는 등몰∼15배몰 정도로하는것이 좋다. 또 탈수제의 사용량은 건조제의 경우에는 통상 과잉량, 산을 사용하는 경우에는 촉매량으로하는것이 좋다. 이렇게해서 얻어진 일반식(32)의 화합물 또는 일반식(35)의 화합물은 단리되는일이없이 다음의 환원반응에 제공된다.
일반식(32)의 화합물 또는 일반식(35)의 화합물의 환원반응에는 각종 방법이 적용될수있으나 예를들면 수소화환원제를 사용하는 환원법이 아주 적당히 이용된다.
사용되는 수소화환원제로서는 예를들면 수소화알루미늄리튬, 수소화붕소나트륨, 디보란등을 들수가있다. 환원제의 사용량은 일반식(32)의 화합물 또는 일반식(35)의 화합물 1몰에대해 적어도 등몰량정도 바람직하게는 등몰량∼10배몰량정도로 하는것이좋다.
이 환원반응은 통상 적당한 용매 예를들면 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등의 저급알코올류, 테트라히드로프란, 디에틸에테르, 디글라임등의 에테르류등을 사용하고 통상 -60∼50℃정도 바람직하게는 -30℃∼실온정도에서 10분∼5시간정도에서 행해진다. 또한 환원제로서 수소화알루미늄리튬이나 디보란등을 사용하는 경우에는 디에틸에테르, 테트라히드로프란, 디글라임등의 무수의 용매를 사용하는것이좋다.
일반식(32)의 화합물 또는 일반식(35)의 화합물의 환원은 적당한 용매중, 촉매의 존재하에 접촉수소첨가하므로서 행할수가있다. 사용되는 용매로서는 예를들면 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등의 알코올류, 헥산, 시클로헥산등의 탄화수소류, 디옥산, 테트라히드로프란, 디에틸에테르, 에틸렌글리콜디메틸에테르등의 에테르류, 아세트산에틸, 아세트산메틸등의 에스테르류, 디메틸포름아미드등의 비양성자성 극성용매등을 들수가있다. 또 사용되는 촉매로서는 예를들면 팔라듐, 팔라듐-흑, 팔라듐-탄소, 백금, 산화백금, 아크롬산동, 라네-니켈등을 들수가있다.
촉매의 사용량은 일반식(32)의 화합물 또는 일반식(35)의 화합물에 대해서 일반적으로 0.02∼1배량정도로 하는것이 좋다. 그 반응의 반응온도는 통상 -20∼150℃부근 바람직하게는 0∼100℃부근, 수소압력은 통상 1∼10기압 정도로하는것이 좋고 그 반응은 일반적으로 0.5∼10시간정도에서 완결된다.
반응식-11
Figure kpo00020
식중 R1은 상기한바와같고, n은 1-6의 정수, R6은 저급알킬기이다.
일반식 (36)의 화합물과 일반식(34)의 화합물과의 반응 및 일반식(37)의 화합물과 일반식(34)의 화합물과의 반응은 무용매 또는 적당한 용매중에서 행해진다.
여기서 사용되는 용매로서는 상기한 반응식-1에 있어서의 화합물(2)와 화합물(3)과의 반응에서 사용되는 용매를 어느것이나 사용할수있다.
일반식(34)의 화합물의 사용량은 일반식(36)의 화합물 또는 일반식(37)의 화합물 1몰에 대해서 통상 적어도 등몰량정도, 바람직하게는 등몰∼1.5배몰량 정도로하는 것이 좋다.
그 반응은 통상 실온∼150℃정도, 바람직하게는 실온∼100℃정도에서 행해지고 일반적으로 1∼10시간정도에서 종료된다.
반응식-12
Figure kpo00021
식중, R1,R2및 X1은 상기한바와같다.
일반식(34)의 화합물과 일반식(18)의 화합물, 및 일반식(17)의 화합물과의 반응은 상기한 반응식-2에 있어서의 화합물(4)와 화합물(5)의 화합물의 반응과 같은 반응조건하에서 행해진다.
반응식-13
Figure kpo00022
식중 R1,R2X 및 A는 상기한바와같다.
일반식(38)의 화합물과 일반식(11)의 화합물과의 반응은 상기한 반응식-2에 있어서의 화합물(4)와 화합물(5)의 반응에서 사용되는 용매와 같은 용매중 통상 실온∼100℃정도, 바람직하게는 실온∼70℃정도에서 행해지고 일반적으로 0.5∼5시간정도에서 반응은 종료된다.
일반식(11)의 화합물의 사용량은 일반식(38)의 화합물 1몰에 대해서 통상 적어도 등몰량∼2배몰량, 바람직하게는 등몰량∼1.5배몰량 정도로하는것이 좋다.
반응식-14
Figure kpo00023
식중 R, R1, R2, R3및 A는 상기한바와같다.
화합물(1i)의 환원 및 화합물(1j)로의 변환은 종래의 촉매환원조건하에서 행해진다.
촉매로서는 예를들면 팔라듐, 팔라듐-탄소, 백금, 라네-니켈등의 금속을 들수가있다. 촉매는 종래의 촉매량이 사용된다. 사용되는 용매로서는 예를들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등의 알코올류, 헥산, 시클로헥산등의 탄화수소류, 디옥산, 테트라히드로프란등의 에테르류, 아세트산에틸등의 에스테르류, 아세트산등의 지방산을 들수가있다. 환원은 대기압하에서 또는 예를들면 대기압으로부터 약 20kg/cm2, 바람직하게는 대기압으로부터 10kg/cm2의 압력하에서 또한 0∼150℃부근 바람직하게는 실온∼100℃에서 행해진다.
화합물(1j)의 수소이탈반응과 화합물(1i)에의 변환은 적당한 용매중에서 산화제를 사용하므로서 행할수있다.
산화제는 예를들면 2,3-디클로로-5,6-디시아노벤조퀴논, 클로라닐(2,3,4,5-테트라클로로벤조퀴논등의 벤조퀴논, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 브롬등의 할로겐화제, 2산화셀렌, 팔라듐-탄소, 팔라듐-흑, 산화팔라듐, 라네-니켈등의 촉매등을 들수가있다.
벤조퀴논과 할로겐화제의 사용량은 특히 한정되지 않지만 화합물(1j) 1몰에대해 일반적으로 1몰량∼15몰량, 바람직하게는 1몰량∼10몰량이 사용된다. 촉매를 사용하는 경우에는 종래의 촉매량이 사용된다.
용매로는 예를들면 디옥산, 테트라히드로프란, 메톡시에탄올, 디메톡시에탄등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 큐멘등의 방향족탄화수소, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 탄소테트라클로라이드등의 할로겐화탄화수소, 부탄올, 아밀알코올, 헥사놀등의 알코올류, 아세트산과같은 극성 양성자성용매, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드등의 극성 비양성자성용매등을 들수가있다.
반응은 실온∼약 300℃, 바람직하게는 실온∼200℃에서 1∼40시간에서 행해진다.
반응식-15
Figure kpo00024
식중 R1, R1, R2X1및 A는 상기한바와같다.
화합물(8)과 화합물(39)과의 반응은 적당한 용매중에서 기초화합물의 존재하에 행해진다.
용매와 기초화합물은 상기한 반응식-2에 있어서의 화합물(4)와 화합물(5)의 반응에서 사용되는것과 같다. 반응은 통상 -20∼50℃정도, 바람직하게는 -20℃∼실온에서 행해지고 일반적으로 30분∼5시간정도 행해진다.
화합물(39)의 사용량은 화합물(11)의 화합물 1몰에 대해서 통상 적어도 등몰량, 바람직하게는 1몰량∼2배몰량 정도로하는것이 좋다.
화합물(40)과 화합물(11)과의 반응은 상기한 반응식-3에 있어서의 화합물(10)와 화합물(11)의 반응과 같은조건하에서 행해진다.
반응식-16
Figure kpo00025
식중 R, R2, R3, R1c, A, X1A및 카르보스티릴고리의 3-4위치의 결합은 상기한바와같다. R1f는 테트라히도로피라닐옥시-저급알콕시 치환기를 갖는 시클로알킬기이며, R7은 테트라히드로피라닐옥시-저급알킬기이며, R1g는 히드록시-치환 저급알콕시치환기를 갖는 시클로알킬기이다.
화합물(1k)과 화합물(41)과의 반응은 상기한 반응식-6에 있어서의 화합물(1g)와 화합물(19)의 반응과 같은조건하에서 행해진다.
화합물(42)을 화합물(1ℓ)로의 변환반응은 상기한 반응식-6에 있어서의 화합물(1h)의 가수분해와 같은조건하에서 행해진다. 반응은 바람직하게는 산의 존재하에서 행해진다.
반응식-17
Figure kpo00026
식중 R, R2, R3, R1c, R1f, R1g, R7, A, X1및 X2는 상기한바와같다.
화합물(1k)과 화합물(43)과의 반응은 상기한 반응식-6에 있어서의 화합물(1g)와 화합물(19)의 반응과 같은조건하에서 행해진다.
화합물(44)과 화합물(41)과의 반응은 상기한 반응식-6에 있어서의 화합물(1g)와 화합물(19)의 반응과 같은조건하에서 행해진다.
화합물(45)을 화합물(1ℓ)로의 변환반응은 상기한 반응식-16에 있어서의 화합물(1l)의 변환반응과 같은조건하에서 행해진다.
반응식-18
Figure kpo00027
식중 R, R2, R3, R1a, A, X1및 카르보스티릴고리의 3-4위치의 결합은 상기한바와같다. R1h는 저급알콕시기, 페닐저급알콕시기로부터 선택된 치환기를 갖는 저급알킬기이며, R9는 저급알킬기, 또는 페닐저급알킬기이다.
화합물(1m)과 화합물(46)과의 반응은 상기한 반응식-6에 있어서의 화합물(1e)와 화합물(19)의 반응과 같은조건하에서 행해진다.
반응식-19
Figure kpo00028
식중 R, R1, R2, A 및 카르보스티릴고리의 3-4위치의 결합은 상기한바와같다. R3a는 저급알케닐기, R3b는 저급알킬기이다.
화합물(1o)를 화합물(1p)로 변환하기위한 환원반응은 상기한 반응식-7에서 촉매를 사용하여 화합물(27)을 화합물(8)로의 변환반응과 같은조건하에서 행해진다.
반응식-20
Figure kpo00029
식중 R1a, R2, R1h, R9, X1은 상기한바와같다.
화합물(47)과 화합물(46)과의 반응은 상기한 반응식-6에 있어서의 화합물(1e)와 화합물(19)의 반응과 같은조건하에서 행해진다.
반응식-21
R10H
Figure kpo00030
R10-NH2
(49) (11e)
R10은 저급알킬기 및 시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기이다.
화합물(49)의 화합물(11e)로의 변환반응은 산의 존재하에 물과같은 적당한 용매중에서 나트륨아질산염, 칼륨아질산염과같은 금속아질산염에 화합물(49)를 반응시키고 그 반응물을 적당한 용매중에서 기초화합물의 존재하에 포름아미딘술핀산과 반응시키므로서 행해진다.
금속아질산염과의 반응에 사용되는 산은 예를들면 염산, 수소화브롬산, 황산, 4플루오로붕산, 6플루오로인산등이다.
일반적으로 반응은 통상 실온∼150℃, 바람직하게는 실온∼100℃에서 1∼5시간에 행해진다. 금속아질산염은 화합물(49) 1몰량에 대해 1몰량∼5몰량, 바람직하게는 1몰량∼3몰량이 사용된다.
포름아미드술핀산과의 반응에 사용되는 용매와 기초화합물은 상기한 반응식-2의 화합물(4)과 화합물(5)의 반응에 있어서와 같은 용매와 같은 기초화합물이다.
일반적으로 반응은 실온∼150℃, 바람직하게는 실온∼100℃에서 1∼5시간에 행해진다. 포름아미드술핀산은 화합물(49) 1몰량에 대해 1몰량∼5몰량, 바람직하게는 1몰량∼3몰량이 사용된다.
일반식(11)의 화합물에 있어서 R1및 R2의 적어도 하나가 치환기로서 수산기를 갖는 저급알킬기, 또는 치환기로서 수산기를 갖는 시클로알킬기를 나타내는 화합물은 적당한 용매중 산의 존재하에 광학활성화합물을 반응시켜 일반식(11)의 화합물의 수산기와 광학활성체의 부가체로하고 얻어진 광학활성인 화합물을 가수분해하므로서 광학활성화합물로 유도할수있다.
여기서 용매로서는 예를들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등의 알코올류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 방향족탄화수소, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 4염화탄소등의 할로겐화탄화수소류, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로프란, 디글라임등의 에테르류, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산등의 포화탄화수소류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸인산트리아미드, 아세톤, 아세트니트릴등의 극성용매, 또는 이들의 혼합용매를 들수가있다.
산으로서는 예를들면 염산, 황산, 브롬화수소산등의 광물산이나 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산등의 유기산을 들수가있다.
또 광학활성화합물로서는 예를들면 (+) 및 (-)의 타르타르산, (+)및 (-)의 디-p-톨루오일타르타르산, (+) 및 (-)의 말산, (+) 및 (-)의 만델산, D 및 L의 캄퍼-10-술폰산 등의 광학활성인 산을 들수가있다.
광학활성화합물의 사용량은 원료화합물에 대해 통상 적어도 등몰량, 바람직하게는 등몰량∼1.5배몰량을 사용하는것이좋다. 그 반응은 통상 실온∼200℃, 바람직하게는 실온∼150℃부근에서 행해지고 일반적으로 1∼10시간정도에서 종료된다.
계속해서 행해지는 가수분해반응은 상기한 반응식-6에 있어서의 일반식(1f)의 화합물의 가수분해반응과같은 반응조건하에서 행해진다.
화합물(11)의 광학분해는 예를들면 적당한 용매중에서 광학활성화합물과 반응시켜 화합물(11)의 염을 형성하고 분별결정을 행한후 얻어진 화합물(11)의 광학활성염을 탈염하므로서 행해진다.
화합물(11)의 염형성에 사용되는 광학활성화합물은 화합물(11)과 염을 형성할수있는 예를들면 상기한 광학활성화합물과같은 어떤 화합물도 사용가능하다. 용매는 종래에 광학분해에 사용된 어떠한 용매도 사용가능하며 예를들면 화합물(11)의 수산기와 광학활성화합물의 반응에 사용된것과 같은 용매를 사용할수있다. 광학활성화합물의 사용량은 화합물(11) 1몰량에 대해서 0.3∼3몰량, 바람직하게는 0.5∼1몰량이 사용된다.
반응은 일반적으로 0℃∼100℃, 바람직하게는 실온∼50℃에서 행해진다. 화합물(11)의 염의 분별결정은 광학활성화합물(11)의 염을 분리하기위해 종래의 방법으로 행해진다.
광학활성화합물(11)의 염의 그후의 탈염은 적당한 용매중에서 염기성화합물의 존재하에서 행해진다.
용매는 예를들면 물이외에 상기한 염형성반응에 사용된것과 같은 용매가 사용된다. 염기성화합물은 예를들면 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨등의 무기물을 들수가있다. 염기성화합물은 과잉량을 사용할수있다.
본발명의 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴유도체중 산성기를 갖는 화합물은 의약적으로 허용되는 염기성화합물을 작용시키므로서 용이하게 염으로 형성시킬수가있다. 그 염기성화합물로서는 예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨등을 들수가있다. 이렇게해서 얻어지는 각각의 공정에서의 목적화합물은 통상의 분리수단에의해 용이하게 단리정제할수가있다. 그 분리수단으로서는 예를들면 용매추출법, 희석법, 재결정법, 칼럼크로마토그래피, 프레파라티브 박층크로마토그래피등을 예시할수있다.
또한 본발명은 기하이성체, 광학이성체도 당연히 포함되는것이다.
일반식(1)의 화합물 및 염은 통상 일반적인 의약제제의 형태로 사용된다. 제제는 통상 사용되는 충전제, 증량제, 결합제, 부습제, 붕괴제, 표면활성제, 활택제등의 희석제 혹은 부형제를 사용해서 조제된다. 그 대표적인것으로서 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제등)등을 들수가있다. 정제의 형태로 형성하는때에는 담체로서 이분야에서 종래에 공지의 것을 널리 사용할수있고 예를들면 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 뇨소, 전분, 탄산칼슘, 카오린, 결정셀룰로오스, 규산등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽, 포도당액 전분액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀락, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈등의 결합제, 건조전분, 알긴산나트륨, 한천분말, 라미나란분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산에스테르류, 라우릴황산나트륨, 스테아르산모노글리세리드, 전분, 유당등의 붕괴제, 백당, 스테아린, 카카오버터, 수소첨가유등의 붕괴억제제, 제4급암모늄염기, 라우릴황산나트륨등의 흡수촉진제, 글리세린, 전분등의 보습제, 전분, 유당, 카오린, 벤토나이트, 콜로이드상규산등의 흡착제, 정제활석, 스테아르산염, 붕산분말, 폴리에틸렌글리콜등의 활탁제등을 예시할수가있다. 다시 또 정제는 필요에 따라 통상의 제피를 실시한 정제, 예를들면 당의정, 젤라틴피포정, 장용성제피, 필름피복정, 혹은 2중정, 다층정으로 할수가 있다.
환제로 형성하는때에는 담체로서 이 분야에서 종래에 공지의 것을 널리 사용할 수 있고 예를들면 포도당, 유당, 전분, 카카오버터, 경화식물유, 카오린, 활석등의 부형제, 아라비아고무분말, 트라간트분말, 젤라틴, 에탄올등의 결합제, 라미나란, 한천등의 붕괴제등을 들수가있다. 좌제의 형태로 형성하는때에는 담체로서 종래 공지의 것을 널리 사용할수있고 예를들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오버터, 고급알코올, 고급알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성글리세라이드등을 들수가있다. 주사제로서 조제하는 경우에는 액제 및 현탁제는 살균되고 또한 혈액과 등장성인것이 바람직하고 이들 액제, 환제, 현탁제의 형태로 형성하는 때에는 희석제로서 이 분야에서 관용되는 모든것을 사용할 수 있고 예를들면 물, 에틸알코올, 프로필렌글리콜, 에톡시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시화이소스테아릴알코올, 폴리옥시에틸렌소르비탄지방산에스테르류등을 들수가 있다. 또한 이 경우 등장성의 용액을 조제하는데 충분한 양의 식염, 포도당, 혹은 글리세린을 의약제제중에 함유시켜도 되고 또 통상의 용해보조제, 완충제, 무통화제등을 첨가해도 된다. 다시 또 필요에 따라 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제등이나 기타 의약품을 그 제제중에 함유시켜도된다.
본 발명의 의약제제중에 함유되어야할 일반식(1)의 화합물의 양은 특히 한정되지않고 광범위하게 선택되지만 통상 전체조성물중 1∼70중량%, 바람직하게는 1∼30중량%이다.
본 발명의 일반식(1)의 화합물 및 염이 함유된 의약제제의 투여방법에는 특히 제한은 없고 각종 제제형태 환자의 년령, 성별, 기타의 조건, 질환의 정도등에 따른 방법으로 투여된다. 예를들면 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제의 경우에는 구경투여된다. 또 주사제의 경우에는 단독으로 혹은 포도당, 아미노산등의 통상의 보조액과 혼합해서 정맥내에 투여되고 다시 또 필요에 따라 단독으로 근육내 피내, 피하 혹은 복강내에 투여된다. 좌제의 경우에는 직장내에 투여된다.
본 발명의 의약제제의 투여량은 용법, 환자의 년령, 성별, 기타의 조건, 환자의 정도등에 의해 적당히 선택되지만 통상 유효성분인 일반식(1)의 화합물의 양은 1일당 체중 1kg당 약 0.1∼10mg로 하는 것이 좋다. 또 투여단위형태중에 유효성분을 1∼200mg함유하는 것이 좋다
다음에 제제예, 참고예, 실시예 및 약리시험예를 들어 본 발명을 상세히 설명한다.
제제예 1
정제의 조제
배합 양
6-{3-[3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-
3-시클로프로필우레이도]프로폭시}카르보스티릴 5g
유당(일본약국방품) 50g
옥수수전분(일본약국방품) 25g
결정셀룰로오스(일본약국방품) 25g
메틸셀룰로오스(일본약국방품) 1.5g
스테아르산마그네슘(일본약국방품) 1g
상기한 본 발명의 화합물, 유당, 옥수수전분 및 결정셀룰로오스를 충분히 혼합하여 메틸셀룰로오스의 5%수용액으로 과립화하여 200메슈(mesh)의 체를 통해서 주의 깊게 건조시키고 이것을 통상의 방법으로 타정해서 정제 1,000정을 조제했다.
제제예 2
켑슐제의 조제
배합 양
6-[3-(1,3-디메틸-3-시클로헥실우레이도]프로폭시}카르보스티릴 10g
유당(일본약국방품) 80g
전분(일본약국방품) 30g
활석(일본약국방품) 5g
스테아르산마그네슘(일본약국방품) 1g
상기한 성분을 미세한 분말로하고 균일한 혼합물이 되도록 충분히 교반한후 소망의 치수를 갖는 경구투영용의 젤라틴캡슐에 충전시켜 캡슐 1,000개를 조제했다.
제제예 3
주사제의 조제
배합 양
6-{3-시클로헥실-[3-
(아세틸옥시부틸)우레이도]프로폭시}카르보스타릴 1g
폴리에틸렌글리콜(분자량 : 4000)(일본약국방품) 0.3g
염화나트륨(일본약국방품) 0.9g
폴리옥시에틸렌소르비탄모노오레이트(일본약국방품) 0.4g
메타중아황산나트륨 0.1g
메틸-파라벤(일본약국방품) 0.18g
프로필-파라벤(일본약국방품) 0.02g
주사용증류수 100ml
상기한 파라벤류, 메타중아황산나트륨 및 염화나트륨을 교반하면서 80℃에서 상기한 약 절반량의 증류수에 용해시키고 그 용액을 40℃까지 냉각시키고 본 발명의 화합물, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌소르비탄모노오레이트를 그 용액중에 용해시키고 그 용액에 주사용증류수를 첨가해서 최종의 용량으로 조제하고 적당한 여과지를 사용해서 멸균여과시키므로서 멸균해서 주사제를 조제했다.
참고예 1
6-히드록시카르보스티릴 300g및 탄산칼륨 308g의 디메틸포름아미드현탁액 2리터를 70∼80℃에서 1시간 가열교반한다. 이 현탁액에 N-(3-브로모프로필)프탈이미드 498g를 첨가하고 다시 또 동일온도에서 9시간 교반했다. 반응액을 빙수에 넣고 얻어진 결정을 여과채취해서 물, 에탄올, 디에틸에테르의 순으로 세정후 건조시켜서 410g의 6-(3-프탈이미드프로폭시)카르보스티릴을 얻었다.
백색분말상
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;2.00-2.18(2H,m),3.78(2H,t,J=6Hz),4.04(2H,t,J=6Hz), 6.47(1H,d,J=9.5Hz), 6.97(1H,d
d,j=2.5Hz,J=9Hz), 7.10(1H,d,J=2.5Hz), 7.18(1H,d,J
=9Hz), 7.78(1H,d,J=9.5Hz), 7.75-7.94(5H,m), 12.08
(1H,brs).
참고예 2
6-(3-프탈이미드프로폭시)카르보스티릴 300g의 에탄올현탁액 3리터에 히드라진1수화물 46g을 첨가하여 8시간 가열 환류시켰다. 방치냉각후 석출결정을 여과채취하고 다시 또 물에 현탁시켜 농염산으로 산성으로하고 1시간 교반했다. 불용해물을 여과제거하고 여과액을 감압하에 증류제거했다. 잔류물에 15%수산화나트륨수용액을 첨가하여 pH=7이 되도록 중화시켰다. 석출결정을 여과채취하여 에탄올, 디에틸에테르의 순으로 세정후 건조시켜 140g의 6-(3-아미노프로폭시)카르보스티릴을 얻었다.
백색분말상
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 2.02-2.20(2H,m), 2.88-3.08(2Hm), 4.12(2H,t,J=6Hz), 6.52(1H,d,J=9.5Hz), 7.18(1H,dd,J=2.5Hz,J=9Hz), 7.24(1H,d,J=2.5Hz), 7.33(1H,d,J=9Hz), 7.86(1H,d,j=9.5Hz), 8.15-8.50(3H,m), 11.75(1H,brs).
참고예 3
N,N-카르보닐디이미다졸 139g및 이미다졸 117g의 디메틸술폭시드 2리터의 용액에 빙냉교반하에 6-(3-아미노프로폭시)카르보스티릴 200g을 소량씩 첨가했다. 다시 또 실온에서 1일 교반후 빙수에 넣어 석출결정을 여과채취하여 수세했다. 에탄올, 디에틸에테르의 순으로 세정후 건조시켜서 162g의 6-[3-(1-이미다졸)카르보닐아미노포로폭시]카르보스티릴을 얻었다.
백색분말상
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 1.94-2.18(2H,m), 3.30-3.63(2H,m), 4.09(2H,t,J=6Hz), 6.51(1H,d,J=9.5Hz), 7.05(1H,s), 7.15(1H,dd,J=2.5Hz,J=9Hz), 7.22(1H,d,J=2.5Hz), 7.26(1H,d,J=9Hz), 7.69(1H,s), 7.84(1H,d,J=9.5Hz), 8.26(1H,s), 8.61(1H,t,J=5.3Hz), 11.68(1H,brs).
참고예 4
6-히드록시카르보스티릴 50g 및 1-브로모-3-클로로프로판 120ml의 디메틸포름아미드현탁액 600ml에 실온에서 탄산칼륨 65g를 소량씩 첨가했다. 실온에서 3일간 교반후 불용해물을 여과채취하고 n-헥산으로 세정했다. 얻어진 결정을 다시 또 물, 아세톤, n-헥산의 순으로 세정후 건조시켜서 50.7g의 6-(3-클로로프로폭시)카르보스티릴을 얻었다.
백색분말상
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;2.19(2H,quint,J=6Hz), 3.81(2H,t,J=6Hz), 4.11(2H,t,J=6Hz), 6.50(1H,d,J=9.5Hz), 7.16(1H,dd,J=2.5Hz), 7.20-7.32(2H,m), 7.84(1H,d,J=9.5Hz), 11.60(1H,br).
참고예 5
6-(3-클로로프로폭시)카르보스티릴 170g 및 요드화나트륨 129.5g의 디메틸포름아미드 1.7리터의 현탁액을 60℃에서 1시간 가열교반했다. 다시 또 프탈이미드칼륨 159g을 첨가하여 70℃에서 6시간 가열교반했다. 방치냉각후 석출결정을 여과채취하여 수세했다. 에탄올, 디에틸에테르의 순으로 세정후 건조시켜 222g의 6-(3-프탈이미드프로폭시)카르보스티릴을 얻었다.
백색분말상
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 2.00-2.18(2H,m), 3.78(2H,t,J=6Hz), 4.04(2H,t,J=6Hz), 6.47(1H,d,J=9.5Hz), 6.97(1H,dd,J=2.5Hz,J=9Hz), 7.10(1H,d,J=2.5Hz), 7.18(1H,d,J=9Hz), 7.78(1H,d,J=9.5Hz), 7.75-7.94(5H,m), 12.08(1H,brs).
참고예 6
6-(3-클로로프로폭시)카르보스티릴 100g및 아지화나트륨 33.g의 디메틸포름아미드현탁액을 80℃에서 4시간 가열환류시켰다. 방치냉각후 빙수를 첨가하여 석출결정을 여과채취하여 디에틸에테르로 세정하여 건조시켜서 100g의 6-(3-아지드프로폭시)카르보스티릴을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 2.00(2H,quint,J=6Hz), 3.53(2H,t,J=6Hz), 4.06(2H,t,J=6Hz), 6.51(1H,d,J=9.5Hz), 7.12-7.35(3H,m), 7.85(1H,d,J=9.5Hz), 11.69(1H,s).
참고예 7
6-(3-아지드프로폭시)카르보스티릴 17.5g의 아세트산에틸-메탄올(1:1)혼합액 700ml의 용액에 10%팔라듐-탄소 1.75g을 첨가하여 실온 상압에서 수소를 흡수시켰다.
반응종료후 촉매를 여과제거하여 용매를 증류제거했다. 얻어진 잔류물을 디에틸에테르로 세정하여 14.7g의 6-(3-아미노프로폭시)카르보스티릴을 얻었다.
백색분말상
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;2.02-2.20(2H,m), 2.88-3.08(2H,m), 4.12(2H,t,J=6Hz), 6.52(1H,d,J=9.5Hz), 7.18(1H,dd,J=2.5Hz,J=9Hz), 7.24(1H,d,J=2.5Hz), 7.32(1H,d,J=9Hz), 7.86(1H,d,J=9.5Hz), 8.15-8.50(3H,m), 11.75(1H,brs).
참고예 8
수소화알루미늄리튬 1.9g의 무수테트라히드로프란 50ml현탁액에 6-(3-아지드프로폭시)카르보스티릴 10g의 무수테트라히드로프란 200ml의 용액을 빙냉교반하에 적하시켰다. 실온에서 다시 또 1시간 교반후 물 2ml, 15%수산화나트륨 2ml및 물 6ml를 적하시켰다. 불용해물을 여과채취하고 클로로포름메탄올(8:1)혼합용매에 첨가하여 가열하고 냉각후 불용해물을 여과 제거했다. 용매를 증류제거하여 잔류물에 디에틸에테르를 첨가하여 석출결정을 여과채취하여 6.2g의 6-(3-아미노프로폭시)카르보스티릴을 얻었다.
백색분말상
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 2.02-2.20(2H,m), 2.88-3.08(2H,m), 4.12(2H,t,J=6Hz), 6.52(1H,d,J=9.5Hz), 7.18(1H,dd,J=2.5Hz,J=9Hz), 7.24(1H,d,J=2.5Hz), 7.32(1H,d,J=9Hz), 7.86(1H,d,J=9.5Hz), 8.15-8.50(3H,m), 11.75(1H,brs).
참고예 9
시클로헥센옥사이드 143ml및 시클로프로필아민 82g를 메탄올 1리터에 용해시켜서 5시간 가열환류시켰다. 용매를 증류제거하고 감압증류시켜 126g의 트랜스-N-(2-히드록시시클로헥실)-N-시클로프로필아민을 얻었다.
무색기름상, 비점: 79-85℃/0.5-1mmHg.
참고예 10
트랜스-N-(히드록시시클로헥실)-N-시클로프로필아민 150g (R)-(-)-만델산 147g 및 p-톨루엔술폰산 1수화물 203g을 톨루엔 1.5리터에 첨가하여 딘스타크장치로 물을 빼면서 6시간 가열환류시켰다. 빙수에 넣어 탄산수소나트륨 98g의 수용액을 첨가해서 1시간 교반했다. 톨루엔층을 분리채취하고 물층을 아세트산에틸로 추출했다.
유기층을 합해서 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하고 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출액; n-헥산/아세트산에틸=3:1→1:1)로 정제후 아세트산에틸-n-헥산(1:1)으로 결정화시켰다. 아세트산에틸-n-헥산(1:2)로 재결정시켜서 25g의 (S,S)-(+)-N-(2-만델로일옥시시클로헥실)-N-시클로프로필아민을 얻었다.
무색 기둥상, 융점 : 102-103℃.
참고예 11
(S)-(+)-만델산을 사용하여 참고예10과 같이해서 (R,R)-(-)-N-(2-만델로일옥시시클로헥실)-N-시클로프로필아민을 얻었다. 아세트산에틸-n-헥산(1:2)로 재결정시켜 무색 기둥상을 얻었다.
융점 : 101-103℃
참고예 12
(S,S)-(+)-N-(2-만델로일옥시시클로헥실)-N-시클로프로필아민 25g의 메탄올 250ml현탁액에 3-N-수산화칼륨용액 87ml를 실온에서 교반하에 적하시켰다. 다시 또 실온하에서 0.5시간 교반후 염화메틸렌으로 추출하고 물, 포화식염수의 순으로 세정시키고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하고 감압증류시켜서 13.4g의 (S,S)-(+)-N-(2-히드록시시클로헥실)-N-시클로프로필아민을 얻었다.
무색기름상, 비점 : 87℃/2mmHg
방치후 결정화. 무색기둥상, 융점 : 43-45℃
[α]D 24=+59.4°(c=1.0,메탄올).
참고예 13
(R,R)-(-)-N-(2-만델로일옥시시클로헥실)-N-시클로프로필아민을 사용하여, 참고예 12와 같이해서 (R,R)-(-)-N-(2-히드록시시클로헥실)-N-시클로프로필아민을 얻었다.
무색기름상, 비점 : 79℃/0.5mmHg
방치후 결정화. 무색기둥상, 융점 : 43-45℃
[α]D 24=+59.3°(c=1.0,메탄올).
참고예 14
1-아미노-2-부탄올 120g을 실온하에서 시클로헥사논 132g의 에탄올 600ml의 용액에 적하시켜 같은 온도에서 1일간 교반했다. 그후 반응액에 10% 팔라듐-탄소 6g을 첨가하여 60℃, 4기압의 수소압력으로 접촉수소첨가시켰다. 촉매를 여과제거하고 용매를 증류제거하고 감압증류시켜서 223g의 N-(2-히드록시부틸)-N-시클로헥실아민을 얻었다.
무색기름상, 비점 : 87-93℃/0.35-0.4mmHg
참고예 15
1,2-에폭시부탄 72.2g, 시클로헥실아민 99.2g을 메탄올 200ml에 첨가하여 6시간 가열환류시켰다. 용매를 증류제거하고 감압증류시켜서 105g의 N-(2-히드록시부틸)-N-시클로헥실아민을 얻었다.
무색기름상, 비점 : 87-93℃/0.35-0.4mmHg
참고예 16
트리포스겐 4.35g의 톨루엔 70ml 용액에 N-메틸시클로헥실아민 5g을 적하시켰다. 이어서 피리딘 3.5g을 적하시켜 4시간 가열환류시켰다. 방치냉각후 유기층을 0.1N염산으로 세정시키고 무수황산마그네슘으로 건조, 용매를 증류제거하고 7.62g의 N-메틸-N-시클로헥실아미노카르보닐클로라이드를 얻었다.
무색기름상,
1H-NMR(CDCl3)δppm; 1.00-2.00(10H,m), 2.9및3.1(전체3H, 각각 s), 4.10(1H,m).
참고예 17
6-(3-클로로프로폭시)카르보스티릴 20g을 40%메틸아민의 메탄올용액 200ml에 첨가하여 봉함관중에서 100℃로 하루밤 교반가열했다. 용매를 증류제거후 석출결정을 클로로포름/디에틸에테르의 혼합용매로 세정시켰다. 이어서 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출액; 염화메틸렌:메탄올:암모니아수=50:10:1)로 정제하여 클로로포름-디에틸에테르로 재결정시켜서 15.4g의 6-(3-메틸아미노프로폭시)카르보스티릴을 얻었다.
융점 : 160-161.5℃
참고예 18
적당한 출발원료를 사용하여 참고예 17과 같이해서 다음의 화합물을 얻었다.
(1) 6-(3-에틸아미노프로폭시)카르보스티릴
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;1.08(3H,t,J=7Hz), 1.85-2.05(2H,m), 2.72(2H,q,J=7Hz), 2.83(2H,t,J=7Hz), 4.06(2H,t,J=6Hz), 6.50(1H,d,J=9.5Hz), 7.10-7.30(3H,m), 7.84(1H,d,J=9.5Hz).
(2) 6-(3-알릴아미노프로폭시)카르보스티릴
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 2.15-2.20(2H,m), 3.03(2H,t,J=7Hz), 3.59(2H,d,J=6.5Hz), 4.09(2H,t,J=6Hz), 5.35-5.55(2H,m), 5.85-6.05(1H,m), 6.50(1H,d,J=9.5Hz), 7.10-7.30(3H,m), 7.84(1H,d,J=9.5Hz).
참고예 19
6-히드록시카르보스티릴 100g을 옥시염화인 500ml에 첨가하여 5시간 가열환류시켰다. 옥시염화인을 증류제거후 잔류물을 소량의 클로로포름에 용해시켜 빙수에 넣었다. 석출결정을 여과 채취하여 물, 아세톤, n-헥산의 순으로 세정후 건조시켜서 127g의 2-클로로-6-히드록시퀴놀린·염산염을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 7.50-7.70(2H,m), 7.78(1H,s), 7.95(2H,d,J=9Hz), 8.43(1H,d,J=9Hz).
참고예 20
2-클로로-6-히드록시카르보스티릴·염산염 25g 및 탄산칼륨 38g의 디메틸포름아미드현탁액 600ml에 N-(3-브로모프로필)프탈이미드 31g를 첨가하여 60℃에서 하루밤 가열교반했다. 반응액을 빙수에 넣고 얻어진 결정을 여과채취하여 물로세정, 건조시켜서 19.3g의 2-클로로-6-(3-프탈이미드프로폭시)퀴놀린을 얻었다.
백색분말상
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 2.10-2.25(2H,m), 3.82(2H,t,J=7Hz), 4.17(1H,t,J=6Hz), 7.23(1H,dd,J=3Hz,J=9Hz), 7.36(1H,d,J=3Hz), 7.52(1H,d,J=9Hz), 7.80(1H,d,J=9Hz), 7.85(4H,s), 8.28(1H,d,J=9Hz).
참고예 21
2-클로로-6-(3-프탈이미드프로폭시)퀴놀린 9.0g의 에탄올현탁액 250ml에 히드라진 1수화물 1.4g를 첨가하여 7.5시간 가열환류시켰다. 방치냉각후 석출결정을 여과채취하고 다시 또 물에 현탁시켜 농염산으로 산성으로하고 1시간 교반했다. 10%수산화칼륨수용액을 첨가해서 알칼리성으로하고 클로로포름으로 추출했다. 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 증류제거하여 4.7g의 2-클로로-6-(3-아미노프로폭시)퀴놀린을 얻었다.
백색분말상
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 1.80-1.95(2H,m), 2.74(2H,t,J=7Hz), 4.18(2H,t,J=6Hz), 7.40-7.50(2H,m), 7.53(1H,d,J=9Hz), 7.86(1H,d,J=10Hz), 8.32(1H,d,J=9Hz).
참고예 22
N,N-카르보닐디이미다졸 2.1g및 이미다졸 1.9g의 클로로포름 100ml용액에 -10℃로 교반하에 2-클로로-6-(3-아미노프로폭시)퀴놀린 3g의 클로로포름용액 10ml를 적하시켰다. 다시 또 실온에서 하루밤 교반후 N-(2-히드록시부틸)-N-시클로헥실아민 2.9g의 클로로포름용액 10ml를 적하시켰다. 실온에서 1시간 교반후 2.5시간 가열환류시켰다. 방치냉각후 클로로포름용액을 희염산, 물, 포화탄산수소나트륨, 물의 순으로 세정후 무수황산마그네슘으로 건조시켜 용매를 증류제거하여 6.8g의 2-클로로-6-{3-[3-시클로헥실-3-(2-히드록시부틸)우레이도]프로폭시}퀴놀린을 얻었다.
무색기름상
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;0.87(3H,t,J=7Hz), 0.90-1.85(11H,m), 1.90-2.05(2Hm), 2.95-3.10(2H,m), 3.15-3.30(2H,m), 3.35-3.50(1H,m), 3.65-3.90(1H,m), 4.14(2H,t,J=6Hz), 5.49(1H,d,H=4Hz), 6.76(1H,t,J=5Hz), 7.40-7.60(3H,m), 7.86(1H,d,J=9Hz), 8.31(1H,d,J=9Hz).
참고예 23
2-클로로-6-{3-[3-시클로헥실-3-(2-히드록시부틸)우레이도]프로폭시}퀴놀린 6.3g, 4-디메틸아미노피리딘 0.1g 및 트리에틸아민 2.3g의 염화메틸렌 80ml용액에 무수아세트산 1.8g를 실온에서 교반하에 적하시켰다.
염화메틸렌층을 희염산, 물, 포화탄산수소나트륨, 물의 순으로 세정하고 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거하여 6.7g의 2-클로로-6-{3-[3-시클로헥실-3-(2-아세틸옥시부틸)우레이도]프로폭시}퀴놀린을 얻었다.
무색기름상
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;0.81(3H,t,J=7Hz), 0.90-1.80(11H,m), 1.80-2.10(5H,m), 3.00-3.45(4H,m), 3.55-3.70(1H,m), 4.13(2H,t,J=6Hz), 4.35-5.00(1H,m), 6.34(1H,t,J=5Hz), 7.35-7.60(3H,m), 7.86(1H,d,J=9Hz), 8.31(1H,d,J=9Hz).
참고예 24
2-클로로-6-{3-[3-시클로헥실-3-(2-아세틸옥시부틸)우레이도]프로폭시}퀴놀린 5.6g의 디메틸포름아미드 80ml용액에 수소화나트륨(60%기름상) 0.8g를 첨가해서 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 요드메틸 1.1ml를 첨가하여 1시간 교반했다. 다시 또 요드화메틸 2ml를 첨가하여 실온에서 하루밤 교반했다. 반응액을 물에넣고 아세트산에틸로 추출했다. 아세트산에틸층을 물로 세정하고 무수아세트산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 증류제거한후 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출액; 염화메틸렌; 메탄올=20:1)로 정제하여 5.5g의 2-클로로-6-{3-[1-메틸-3-시클로헥실-3-(2-아세틸옥시부틸)우레이도]프로폭시}퀴놀린을 얻었다.
무색기름상
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 0.79(3H,t,J=7Hz), 0.90-1.85(11H,m), 1.90-2.15(5H,m), 2.75(3H,s), 2.80-2.95(1H,m), 3.00-3.45(5H,m), 4.10(2H,t,J=6Hz), 4.65-4.80(1H,m), 7.35-7.50(2H,m), 7.53(1H,d,J=9Hz), 7.87(1H,d,J=10Hz), 8.30(1H,d,J=9Hz).
참고예 25
(R,R)-(-)-6-{3-[3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-3-시클로프로필우레이도]-프로폭시}카르보스티릴 10g과 N,N-디이소프로필에틸아민 5.66g을 무수염화메틸렌 200ml에 용해시키고 빙냉하에서 클로로메틸 메틸에테르 2.28g를 교반하면서 적하시켰다. 이 혼합물을 빙냉하에서 1시간 교반하고 이 혼합물을 실온에서 하루밤 교반했다. 반응용액에는 포화탄산수소나트륨수용액이 첨가되고 혼합물은 염화메틸렌으로 추출되었다. 추출물은 물과 포화염화나트륨용액의 순으로 세정되고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 추출물은 용매를 제거하기위해 감압하에 농축되고 잔류물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용매: 염화메틸렌:메탄올=50:1→30:1)로 정제되고 디에틸에테르 석유에테르로 재결정되어서 백색분말로서 3.33g의 (R,R)-(-)-6-{3-[3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-3-시클로프로필우레이도]프로폭시}-2-메톡시메톡시퀴놀린을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm;0.67(4H,m), 1.15-1.40(3H,m), 1.63-1.95(4H,m), 2.05-2.18(3H,m), 2.35-2.48(1H,m), 3.39-3.83(8H,m,3.58(s)), 4.14(2H,t,J=6Hz), 4.14(2H,t,J=6Hz), 5.66(2H,s), 5.71(1H,t,J=5.5Hz), 6.94(1H,d,J=8.5Hz), 7.06(1H,d,J=2.5Hz), 7.25(1H,dd,J=2.5,9Hz), 7.75(1H,d,J=9Hz), 7.94(1H,d,J=8.5Hz).
참고예 26
(R,R)-(-)-6-{3-[3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-3-시클로프로필우레이도]-프로폭시}-2-메톡시메톡시퀴놀린 2.83g을 디메틸포름아미드 50ml에 용해시키고 실온에서 아르곤기압하에서 수소화나트륨(60% 유상), 0.383g을 첨가하여 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반했다. 이 혼합물에 2.14g의 1-브로모-3-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로판을 첨가하여 70∼90℃에서 5시간 가열교반했다. 반응용액에 물을 첨가하여 이혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 추출물은 물과 포화염화나트륨용액의 순으로 세정되고 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 추출물은 용매를 제거하기위해 감압하에 농축되고 잔류물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용매:아세트산에틸:헥산=1:1)로 정제되어 백색분말로서 1.7g의 (R,R)-(-)-6-{3-[3-(트랜스-2-[3-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로폭시]시클로헥실)-3-시클로프로필우레이도]프로폭시}-2-메톡시메톡시퀴놀린을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm;0.60-0.95(4H,m), 1.02-1.47(2H,m), 1.48-1.95(14H,m), 2.02-2.26(5H,m), 2.49-2.63(1H,m), 3.33-3.52(6H,m), 3.58(3H,s), 3.60-3.96(4H,m), 4.12(2H,t,J=5Hz), 4.45-4.60(1H,m), 5.52-5.60(1H,m,5.67(2H,s), 6.93(1H,d,J=9Hz), 7.06(1H,d,J=2.5Hz), 7.20-7.45(1H,m)7.74(1H,d,J=9Hz), 7.94(1H,d,J=9Hz).
참고예 27
대응하는 출발원료를 참고예 9와 같은 방법으로 처리하여 다음과같은 화합물을 얻었다.
(1) 트랜스-N-(히드록시시클로헥실)-N-시클로헵틸아민
무색 기름상
비점 : 140℃/3mmHg
(2) 트랜스-N-(히드록시시클로헥실)-N-시클로옥틸아민
백색 결정상
비점 : 150℃/1mmHg
참고예 28
N-시클로헥실-N-(2-히드록시부틸)아민 3g을 테트라히도로프란 50ml에 용해시키고 빙냉하에 교반하면서 수소화나트륨(60% 유상), 2.1g을 첨가하여 이 혼합물을 60℃에서 1시간 가열교반했다. 이 반응혼합물에 2.1g의 에틸브로미드를 빙냉하에서 교반하면서 적하시켰다. 그후 이혼합물을 실온에서 4시간 교반했다. 반응혼합물에 물을 첨가하여 이혼합물을 아세트산에틸로 추출했다. 추출물은 용매를 제거하기위해 감압하에 농축되고 잔류물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용매:염화메틸렌:메탄올:수화암모니아=100:10:1)로 정제되어 무색 기름상의 N-시클로헥실-N-(2-에톡시부틸)아민 1.6g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm; 0.90(4H,t,J=7.5Hz), 1.00-1.95(11H,m), 2.35-2.45(1H,m), 2.54-2.74(2H,m), 3.30-3.40(1H,m), 3.44-3.64(2H,m).
참고예 29
N-시클로헥실-N-(2-히드록시부틸)아민 용액 49.2g을 테트라히도로프란 1리터를 첨가하고 0℃에서 수소화나트륨(60% 유상), 12.6g을 첨가하여 교반했다. 이 혼합물을 같은온도에서 1시간 교반하고 벤질브로미드 34ml를 적하시켰다. 이 혼합물은 하루밤 실온에서 교반되고 혼합물은 용매를 제거하기 위해 감압하에 농축되었다.
잔류물에는 물이 첨가되고 혼합물은 클로로포름으로 추출되었다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시키고 용매를 제거하기 위해 감압하에 농축하고 이 잔류물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용매:염화메틸렌:메탄올:수화암모니아=200:10:1)로 정제되어 무색 기름상의 N-시클로헥실-N-(2-벤질옥시부틸)아민 25.8g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δppm;0.94(4H,t,J=7.5Hz), 1.00-1.35(5H,m), 1.50-1.95(8H,m), 2.30-2.45(1H,m), 2.60-2.80(2H,m), 3.45-3.60(1H,m), 4.50(1H,d,J=11.5Hz), 4.61(1H,d,J=11.5Hz), 7.25-7.40(5H,m).
참고예 30
6-(3-클로로프로폭시)카르보스티릴 5g과 1-아미노-2-프로판올 24ml를 2프로판올 100ml에 용해시켜 그 혼합물을 4시간 환류시켰다. 반응혼합물은 방치냉각되고 침전된 결정은 여과채취되고 에탄올로 세정되고 건조시켜 백색분말로서 6-[3-(2-히드록시프로필)아미노프로폭시]카르보스티릴 3.1g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 1.03(3H,d,J=6Hz), 1.80-1.90(2H,m), 2.40-2.43(2H,m), 2.66(2H,t,J=6.5Hz), 3.60-3.70(1H,m), 4.04(2H,t,J=6.5Hz), 4.40-4.50(1H,m), 6.48(1H,d,J=9.5Hz), 7.11-7.25(3H,m), 7.83(1H,d,J-9.5Hz).
참고예 31
6-(3-클로로프로폭시)카르보스티릴용액 5g과 3-아미노-1-프로판올 24ml 및 메탄올 25ml를 오토크레이브내에서 100℃에서 4시간 가열했다. 이혼합물은 용매를 제거하기 위해 감압하에 농축되고 이 잔류물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용매:염화메틸렌:메탄올:수화암모니아=70:10:1)로 정제되고 메탄올디에틸에테르로 재결정되어 백색분말상의 6-[3-(3-히드록시프로필)아미노프로폭시]카르보스티릴 4.4g를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 1.45-1.65(2H,m), 1.80-1.95(2H,m), 2.40-2.75(4H,m), 3.46(2H,t,J=6.5Hz), 4.03(2H,t,J=6.5Hz), 6.48(1H,d,J=9.5Hz), 7.10-7.30(3H,m), 7.83(1H,d,J=9.5Hz).
참고예 32
적당한 출발원료를 참고예 1과 같은 방법으로 처리해서 다음의 화합물을 얻었다.
(1) 6-(3-프탈이미도프로폭시)-8-플루오르-3,4-디히드로카르보스티릴
옅은황색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;2.03(2H,quint,J=6Hz), 2.36-2.48(2H,m), 2.70-2.90(2H,m), 3.75(2H,t,J=6.5Hz), 3.97(2H,t,J=6Hz), 6.47(1H,br-s), 6.55(1H,dd,J=2.5,12Hz), 7.74-7.96(4H,m), 9.91(1H,s).
(2) 6-(3-프탈이미드프로폭시)-8-메톡시카르보스티릴
옅은황색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;2.02-2.15(2H,m),3.77(3H,s),3.79(2H,t,J=6.5Hz),4.04(2H,t,J=5.5Hz),6.48(1H,s),6.49(1H,d,J=9.5Hz),6.69(1H,d,J=2Hz),7.77(1H,d,J=9.5Hz),7.85-7.86(5H,m),7.80-7.90(5H,m).
참고예 33
적당한 출발원료를 참고예 3과 같은 방법으로 처리해서 다음의 화합물을 얻었다.
(1) 6-[3-(1-이미다졸릴)카르보닐아미노프로폭시]-8-플루오르-3,4-디히드로카르보스티릴
백색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;1.97(2H,quint,J=6Hz), 2.38-2.51(2H,m), 2.82-2.96(2H,m), 3.33-3.47(2H,m), 4.01(2H,t,J=6.5Hz), 6.66(1H,s), 6.71(1H,dd,J=2.5,12Hz), 7.03(1H,s), 7.66(1H,s), 8.23(1H,s), 8.57(1H,t,J=5.5Hz), 9.93(1H,s).
(2) 6-[3-(1-이미다졸릴)카르보닐아미노프로폭시]-8-플루오르카르보스티릴
백색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;2.20(2H,quint,J=6Hz),3.35-3.50(2H,m),4.10(2H,t,J=6Hz),6.57(1H,d,J=9.5Hz),7.03(1H,s),7.05-7.23(2H,m),7.67(1H,s),7.85(1H,dd,J=1.5,10Hz),8.24(1H,s),8.59(1H,t,J=5.5Hz),11.67(1H,br-s).
(3) 6-[3-(1-이미다졸릴)카르보닐아미노프로폭시]-8-메톡시카르보스티릴
옅은황색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 2.00-2.05(2H,m), 3.44(2H,t,J=6Hz), 3.86(3H,s), 4.08(1H,t,J=6Hz), 6.50(1H,d,J=9.5Hz), 6.74(1H,d,J=2Hz), 6.78(1H,d,J=2Hz), 7.03(1H,s), 7.67(1H,s), 7.79(1H,d,J=9.5Hz), 8.24(1H,s), 8.55-8.65(1H,m).
(4) 6-[2-(1-이미다졸릴)카르보닐아미노에톡시]카르보스티릴
백색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 3.60-3.72(2H,m), 4.17(2H,t,J=5.5Hz), 6.49(1H,d,J=9.5Hz), 7.03(1H,s), 7.15-7.30(3H,m), 7.69(1H,s), 7.82(1H,d,J=9.5Hz), 8.26(1H,s), 8.70-8.85(1H,m).
(5) 6-[4-(1-이미다졸릴)카르보닐아미노부톡시]카르보스티릴
백색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 1.62-1.90(4H,m), 3.25-3.50(2H,m), 4.03(2H,t,J=6Hz), 6.49(1H,d,J=9.5Hz), 7.03(1H,s), 7.10-7.30(3H,m), 7.67(1H,s), 7.82(1H,d,J=9.5Hz), 8.24(1H,s), 8.48-8.60(1H,m), 11.65(1H,br-s).
참고예 34
적당한 출발원료를 참고예 4와 같은 방법으로 처리해서 다음의 화합물을 얻었다.
(1) 6-(3-클로로프로폭시)-8-플루오르-3,4-디히드로카르보스티릴
백색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 2.22(2H,quint,J=6Hz), 2.64(2H,t,J=6Hz), 2.97(2H,t,J=6Hz), 3.73(2H,t,J=6Hz), 4.06(2H,t,J=6Hz), 6.50-6.63(2H,m), 7.67(1H,br-s).
(2) 6-(3-클로로프로폭시)-8-플루오르카르보스티릴
옅은황색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;2.18(2H,quint,J=6Hz), 3.80(2H,t,J=6.5Hz), 4.13(2H,t,J=6Hz), 6.57(1H,d,J=10Hz), 7.07-7.23(2H,m), 7.87(1H,dd,J=1.5,10Hz), 11.65(1H,br-s).
(3) 6-(2-브로모에톡시)카르보스티릴
백색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 3.81(2H,t,J=5.5Hz), 4.34(2H,t,J=5.5Hz), 6.49(1H,d,J=9.5Hz), 7.14-7.30(3H,m), 7.82(1H,d,J=9.5Hz), 11.61(1H,br-s).
(4) 6-(4-브로모부톡시)카르보스티릴
백색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 1.75-2.10(4H,m), 3.62(2H,t,J=6.5Hz), 4.02(2H,t,J=6Hz), 6.50(1H,d,J=9.5Hz), 7.10-7.35(3H,m), 7.84(1H,d,J=9.5Hz), 11.66(1H,br-s).
참고예 35
적당한 출발원료를 참고예 5와 같은 방법으로 처리해서 다음의 화합물을 얻었다.
(1) 6-(3-프탈이미드프로폭시)-8-플루오르카르보스티릴
옅은황색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 2.08(2H,quint,J=6Hz), 3.78(2H,t,J=6.5Hz), 4.06(2H,t,J=6Hz), 6.55(1H,d,J=9.5Hz), 6.91(1H,dd,J=2.5,12Hz), 6.98(1H,br-s), 7.76-7.96(4H,m), 11.60(1H,br-s).
(2) 6-(2-프탈이미드에톡시)카르보스티릴
백색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 3.99(2H,quint,J=5.5Hz), 4.25(2H,t,J=5.5Hz), 6.47(1H,d,J=10Hz), 7.10-7.30(3H,m), 7.75-7.79(5H,m).
(3) 6-(4-프탈이미드부톡시)카르보스티릴
백색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 1.67-1.90(4H,m), 3.55-3.76(2H,m), 3.91-4.16(2H,m), 6.48(1H,d,J=9.5Hz), 7.08-7.32(3H,m), 7.76-7.95(5H,m).
참고예 36
적당한 출발원료를 참고예 2와 같은 방법으로 처리해서 다음의 화합물을 얻었다.
(1) 6-(3-아미노프로폭시)-8-플루오르카르보스티릴 염산염
백색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 2.06(2H,quint,J=6Hz), 2.87-3.10(2H,m), 4.12(2H,t,J=6Hz), 6.57(2H,d,J=9.5Hz), 7.07-7.26(2H,m), 8.88(1H,br-d,J=10Hz), 8.05-8.45(3H,m), 11.40-11.88(1H,m).
(2) 6-(3-아미노프로폭시)-8-메톡시카르보스티릴 염산염
옅은황색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 2.04-2.10(2H,m), 2.96(2H,t,J=6.5Hz), 4.10(2H,t,J=6Hz), 6.55(1H,d,J=9.5Hz), 6.81-6.84(2H,m), 7.85(1H,d,J=9.5Hz), 8.10-8.35(1H,m).
(3) 6-(2-아미노에톡시)카르보스티릴
백색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 2.88(2H,t,J=5.5Hz), 3.93(2H,t,J=5.5Hz), 6.48(1H,d,J=9.5Hz), 7.11-7.25(3H,m), 7.83(1H,d,J=9.5Hz).
(4) 6-(4-아미노부톡시)카르보스티릴
옅은황색분말
1H-NMR(DMSO-d6)δppm; 1.67-1.97(4H,m), 2.83(2H,t,J=6.5Hz), 4.01(2H,t,J=6Hz), 6.50(1H,d,J=9.5Hz), 7.10-7.37(3H,m), 7.84(1H,d,J=9.5Hz).
참고예 37
6N 염산수용액 90ml의 N-메틸시클로헥실아민 용액 17g에 60℃에서 아질산나트륨 20.7g의 수용액 60ml를 적하시켰다. 혼합물은 같은 온도에서 2시간 교반하고 메탄올 300ml로 희석시켰다. 이혼합물에 수산화나트륨 45g의 수용액 100ml와 포름아미딘술핀산 39g를 첨가했다.
이 혼합물을 2시간 환류시키고 물 400ml로 희석시켰다. 이 혼합물은 염화메틸렌으로 3회추출되고, 추출물은 포화염화나트륨수용액으로 세정되고 무수황산나트륨으로 건조시키고 용매를 제거하기 위해 감압하에서 농축시켰다. 잔류물은 감압하에서 증류되어 무색 기름상의 1-메틸-1-시클로헥실히드라진 10g를 얻었다.
비점 : 76-78℃/19mmHg
적당한 출발원료를 참고예 37과 같은 방법으로 처리해서 다음의 화합물을 얻었다.
1-시클로프로필-1-시클로헥실히드라진
옅은황색분말
1H-NMR(CDCl3)δppm; 0.46-0.60(4H,m), 1.01-1.43(5H,m), 1.56-1.70(1H,m), 1.73-1.85(2H,m), 1.18-2.08(3H,m), 2.43-2.58(1H,m), 3.06(2H,br-s).
참고예 38
메틸에틸케톤 260ml의 N-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-N-시클로프로필아민용액 20g에 실온에서 교반하에 메틸에틸케톤 200ml의 D-디-p-톨루오일타르타르산용액 48.9g를 첨가했다. 혼합물은 실온에서 1.5시간 교반되고 석출된 결정은 여과에 의해 채취되고 메틸에틸케톤 및 아세톤의 순으로 세정되었다. 이렇게해서 얻어진 결정은 메탄올-아세트니트릴에 의해 재결정되어 백색분말로서 (R,R)-(-)-트랜스-N-(2-히드록시시클로헥실)-N-시클로프로필아민D-디-p-톨루오일타르타르산염 22.0g를 얻었다.
융점 ; 165℃
참고예 39
수산화나트륨 4g의 수용액 80ml에 실온에서 교반하에 (R,R)-(-)-트랜스-N-(2-히드록시시클로헥실)-N-시클로프로필아민D-디-p-톨루오일타르타르산염 20.0g를 첨가했다. 혼합물은 실온에서 다시 또 0.5시간 교반하고 아세트산에틸 40ml로 2회 추출되었다. 수화층에는 물 40ml가 첨가되고 혼합물은 염화메틸렌 20ml로 다시 또 3회 추출되었다. 유기층은 무수황산마그네슘으로 결합되고 건조시켰다. 추출물은 용매를 제거하기 위해 감압하에서 농축되어 무색 봉상의 (R,R)-(-)-트랜스-N-(2-히드록시시클로헥실)-N-시클로프로필아민 5.2g를 얻었다.
융점 : 43-45℃
[α]D 24=-59.3°(c=1.0,메탄올)
참고예 40
물 50ml와 아세트니트릴 50ml의 혼합물에 6-(3-아미노프로폭시)카르보스티릴염산염 5.0g과 탄산칼륨 3.4g를 첨가했다. 이 혼합물은 실온에서 2시간 교반되고 -5℃로 냉각시켰다. 혼합물의 온도가 0℃이하로 유지되고 있는 동안에 혼합물에 페닐 클로로카르보네이트 3.9g을 적하시켰다. 혼합물은 같은 온도에서 1시간 교반되고 그 후 100ml의 물이 첨가되고 혼합물은 다시 또 0.5시간 교반되었다. 추출된 결정은 여과에 의해 채취되고 물과 아세톤의 순으로 세정하여 백색분말의 6-(3-페녹시카르보닐아미노프로폭시)카르보스티릴 6.0g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δppm;1.95(2H,quint,J=6.5Hz), 3.20-3.35(2H,m), 4.06(2H,t,J=6.0Hz), 6.50(1H,d,J=9.5Hz), 7.05-7.40(8H,m), 7.75-7.95(2H,m),11.65(1H,br-s).
실시예 1
6-[3-(1-이미다졸릴)카르보닐아미노프로폭시]카르보스티릴 100g 및 트랜스-N-(2-히드록시시클로헥실)-N-시클로프로필아민 49.6g을 클로로포름 1리터에 현탁하여 10시간 가열환류시켰다. 불용해물을 세라이트로 여과 제거하고 여과액을 물, 포화식염수의 순으로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시켜 용매를 증류제거했다. 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출액; 염화메틸렌:아세트산에틸:메탄올=10:10:1)로 정제후 에탄올에 의해 재결정시켜서 83g의 6-{3-[3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-3-시클로프로필우레이도]프로폭시}카르보스티릴을 얻었다.
백색분말상
융점 : 163.5-164.5℃
적당한 출발원료를 사용하여 실시예 1과 같이해서 후기하는 실시예 7-31의 화합물을 얻었다.
실시예 2
6-{3-[N(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-N-시클로프로필아미노]카르보닐아미노프로폭시]카르보스티릴 56g과 트리에틸렌아민 4.2ml 및 4-디메틸아미노피리딘 0.48g의 염화메틸렌 100ml 용액에 실온교반하에 무수아세트산 3.17ml를 적하시켰다. 실온에서 다시 또 2시간 교반후 25% 암모니아수 20ml를 첨가해서 1시간 교반했다. 유기층을 분리채취하고 물, 포화식염수로 세정하고 무수황산나트륨으로 건조시켜서 용매를 증류제거했다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출액; 염화메틸렌:메탄올-20:1)로 정제후 에탄올디에틸에테르에 의해 재결정시켜서 4.28g의 6-{3-[3-(트랜스-2-아세틸옥시시클로헥실)-3-시클로프로필우레이도]프로폭시}카르보스티릴을 얻었다.
백색분말상
융점 : 180-183℃
적당한 출발원료를 사용하여 실시예 2와 같이 해서 후기하는 실시예 11 및 14의 화합물을 얻었다.
실시예 3
6-(3-매틸아미노프로폭시)카르보스티릴 3g을 디메틸프름아미드 150ml에 용해시켜 N-메틸-N-시클로헥실아미노카르보닐클로라이드 2.3g 및 탄산칼륨 2g를 첨가하여 하루밤 실온에서 교반했다. 다시 또 80℃에서 2시간 가열교반후 반응액을 물에 넣고 아세트산에틸로 추출했다. 용매를 증류제거후 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출액; 염화메틸렌:메탄올=30:1)로 정제후 아세트산에틸에 의해 재결정시켜서 2.3g의 6-[3-(1,3디메틸-3-시클로헥실우레이도)프로폭시]카르보스티릴을 얻었다.
백색분말상
융점 : 113-114℃
실시예 4
2-클로로-6-{3-[1-메틸-3-시클로헥실-3-(2-아세틸옥시부틸)우레이도]프로폭시}퀴놀린 5.5g를 아세트산 100ml에 첨가하여 4시간 가열환류시켰다. 아세트산을 증류제거후 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고 포화탄산수소나트륨수로 세정했다. 무수황산마그네슘으로 건조시킨후 용매를 증류제거했다. 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출액; 염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제후 염화메틸렌-디에틸에테르에 의해 재결정시켜서 2.7g의 6-{3-[1-메틸-3-시클로헥실-3-(2-아세틸옥시부틸)우레이도]프로폭시}카르보스티릴을 얻었다.
백색분말상
융점 : 164-166℃
실시예 5
6-{3-[1-메틸-3-시클로헥실-3-(2-아세틸옥시부틸)우레이도]프로폭시}카르보스티릴 1.63g를 메탄올 100ml에 첨가하여 10% 수산화칼륨 10ml를 적하시켰다.
실온에서 하루밤 교반후 메탄올을 감압하에 증류제거하고 잔류물을 물에 넣고 클로로포름으로 추출했다. 용매를 증류제거한후 잔류물을 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출액; 염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제후 염화메틸렌-디에틸에테르에 의해 재결정시켜서 0.6g의 6-{3-[1-메틸-3-시클로헥실-3-(2-히드록시부틸)우레이도]프로폭시}카르보스티릴을 얻었다.
백색분말상
융점 : 173-175℃
적당한 출발원료를 사용하여 실시예 5와 같이 해서 후기하는 실시예 6 및 8-10의 화합물을 얻었다.
실시예 6-31
적당한 출발원료를 사용하여 실시예 3 또는 4와 같이 해서 하기하는 표1에 나타내는 화합물을 얻었다.
Figure kpo00031
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
실시예 32
(R,R)-(-)-6-{3-[3-[트랜스-2-3-(2-테트라히드로피라닐옥시)프로폭시]시클로헥실]-3-시클로프로필우레이도]프로폭시}-2-메톡시메톡시퀴놀린 1.7g를 에탄올 17ml에 용해시키고 실온에서 교반하에 2N 염산 17ml를 적하시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 교반하고 에탄올을 제거하기 위해 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출액; 아세트산에틸:n-헥산=1:1)로 정제되고 염화메틸렌-디에틸에테르로 재결정되어 백색분말로서의 (R,R)-(-)-6-{3-[3-[트랜스-2-(3-히드록시프로폭시)시클로헥실]-3-시클로프로필우레이도]프로폭시}카르보스티릴 1.2g를 얻었다.
융점 : 105-108℃
[α]D 21=-21.9°(c=1.00,메탄올)
실시예 33
6-[3-(3-시클로헥실-3-메틸-1-알릴우레이도)프로폭시]카르보스티릴 3.0g를 에탄올 90ml에 용해시키고 10%의 팔라듐-탄소 0.3g를 첨가하여 이혼합물을 실온에서 1기압의 수소가스로 촉매수소화반응을 실시했다.
반응종료후 여과에 의해 촉매를 제거하고 여과액은 감압하에 농축시켰다. 잔류물은 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출액; 염화메틸렌:메탄올=20:1)로 정제되고 에탄올-디에틸에테르로 재결정되어 무색편상으로서의 6-[3-(3-시클로헥실-3-메틸-1-프로필우레이도)프로폭시]카르보스티릴 2.1g를 얻었다.
융점 ; 119-119.5℃
적당한 출발원료를 사용하여 실시예 33과 같이 해서 실시예 15의 화합물을 얻었다.
실시예 34
디메틸포름아미드 45ml와 물 5ml의 혼합물에 6-(3-페녹시카르보닐아미노프로폭시)카르보스티릴 5.0g과 (R,R)-(-)-N-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-N-시클로프로필아민 2.4g를 첨가하여 이 혼합물을 85℃에서 6시간 가열교반했다. 혼합물에 80℃에서 물 80ml를 첨가하고 혼합물을 하루밤동안 교반하는 사이에 방치냉각시켰다. 침전된 결정은 여과에 의해 채취되고 물로 세정되어 실리카겔칼럼크로마토그래피(용출액; 염화메틸렌:메탄올:아세트산에틸=5:1:5)로 정제되고 에탄올로 재결정되어 백색분말로서의 (R,R)-(-)-6-{3-[3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-3-시클로프로필우레이도]프로폭시}카르보스티릴 2.9g를 얻었다.
융점 : 158.5-160℃
[α]D 24=-1.3°(c=1.00,메탄올)
적당한 출발원료를 사용하여 실시예 34와 같이 해서 실시예 6-8 및 실시예 10-31의 화합물을 얻었다.
약리시험 1(혈소판응집억제작용)
(1) 다혈소판혈장(PRP;plateler rich plasma)의 조제
무마취하에서 수토끼(NZW종, 체중 2∼3kg)의 경동맥으로부터 시트르산채혈을 행하여 시트르산과 혈액과의 체적비가 1/10이 되도록 조제했다. 이 항응고혈을 프라스틱시험관에 약 7ml씩 분리주입하여 실온에서 900rpm, 15분의 저속원심분리후 그 백탁한 상청을 다혈소판혈장으로했다. 빈혈소판혈장(PPP:platelet poor plasma)은 PRP 채취후의 잔류물을 3000rpm으로 10분간 원심분리하여 그 상청을 사용했다. PRP는 5×105cells/μ
Figure kpo00041
가 되도록 PPP로 희석시켜 응집능력의 측정에 사용했다.
(2) 응집억제작용의 측정방법
혈소판의 응집은 본(born)의 비교탁도법을 사용해서 측정했다. 디메틸포름아미드에 용해시킨 약물용제 1μ
Figure kpo00042
를 크벳(cuvette)에 넣고 다시 또 200μ
Figure kpo00043
의 PRP를 첨가후 즉시 혈소판응집능력측정장치 PAM-8C(메바닉스사제)에 넣고 37℃로 보온했다. 정확히 3분간후에 생리식염수에 용해시킨 ADP(PA시험ADP 「MCM」니코바이오사시언스) 또는 콜라겐(collagen)용액(콜라겐레지엔트로름, 니코바이오사이언스사제)를 20μ
Figure kpo00044
첨가했다. ADP용액 또는 콜라겐용액의 최종농도는 각각 7.5μM, 20μg/m
Figure kpo00045
였다.
또 최대응집율, 응집억제율의 산출은 다음식에 따랐다.
Figure kpo00046
Figure kpo00047
IC50은 약물농도가 다른 2점간의 응집억제율로부터 구했다. 결과를 표2에 나타낸다.
Figure kpo00048
약리시험 2(항혈전작용)
항혈전작용은 쥐에 콜라겐을 정맥내투여해서 유발되는 폐색전 치사에 대해 약물(경구투여)에 의한 억제작용(폐색전억제작용)으로 판정했다.
수놈의 ICR계 쥐(년령 5주, 체중약 25g)를 하루밤 절식시키고 군분류 및 번호 부여를 행했다(각군 15마리).
1%히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910 TC-5(HPMC;신에쓰가가꾸사 제)에 현탁시킨 약물용액을 경구투여한후 10분후에 꼬리정맥으로부터 일정속도로 콜라겐용액(조제, 용량은 후술함)을 주입했다. 그후 1시간 이내에 사망한 개체수로부터 치사율을 계산했다. 약물의 평가는 이 쥐의 치사율의 억제%로 행했다. 콜라겐용액은 콜라겐(시그마케미칼사제, 형 III)를 2mM염화칼슘 및 5%포도당을 포함하는 0.05M 아세트산용액에 2.5mg/ml가 되도록 4℃에서 용해시켜두고 사용하기 전일에 수산화나트륨으로 pH를 7.4로 조정했다. 37℃에서 교반하면서 2시간 가열하고 그후 실온에서 다시 또 하루밤 교반했다. 사용하기 직전에 재차 pH를 7.4로 조정해서 시험에 제공했다. 꼬리정맥주사하는 콜라겐용액의 양은 폐색전에 의한 치사율이 약 75%가 되도록 예비 실험을 행해서 결정했다. 결과를 표3에 나타낸다.
Figure kpo00049
약리시험 3 (혈관내막비후억제작용)
수놈의 SD계쥐 (년령 6주)를 군으로 분류(각군 8마리)및 번호부여한후 1%히드록시프로필메틸셀룰로오스 2910TC-5(HPMC 신에쓰가가꾸사, 제)에 현탁시킨 약물용액을 경구투여했다. 제어군에는 1%HPMC를 경구투여했다. 1∼2시간후에 2후렌치 발룬 카테테르(french balloon catheters)(박스터 트라베놀사제)를 좌총경동맥에 삽입하여 5회 찰과하는 것에 의한 발룬상해를 행하여 이날을 날자 0으로했다. 다음의 날(날자1)에 조석 2회에 약물을 경구투여했다. 날자2에 약물투여 약 1시간후 발룬상해후의 시간이 각 개체간에서 정확히 일정하게 되도록 1.48MBq/ml의3H티미딘(NEN리서치프로덕트사제)를 체중 1kg당 5ml 꼬리정맥주사했다. 정확히3H-티미딘 꼬리정맥주사후 45분에 총경동맥을 적출했다. 또한 약물투여군은 발룬상해된 좌총경동맥만 제어군은 좌우의 총경동맥을 적출했다. 적출한 총경동맥은 정확히 1cm로 절단하여 외막 및 신경등 불필요물을 깨끗이 제거했다. 총경동맥을 유리병에 옮기고 0.5N 수산화나트륨 0.5ml를 첨가하고 37℃에서 하루밤 가열하고 가용화를 행했다. 5N염산을 0.05ml 첨가하여 중화시키고 다시 또 과산화수소를 0.1ml 첨가했다. 10ml의 아쿠아솔II(듀퐁사제)를 첨가하여 잘 교반후 30분간 정치하고 이어서 액체섬광계수기로서 삼중수소(tritium)의 방사능을 측정했다. 비후억제작용을 다음의 식에 의해 조사했다.
Figure kpo00050
L(c) : 제어군의 좌총경동맥의 삼중수소량(dpm)
L(c) : 제어군의 우총경동맥의 삼중수소량(dpm)
L : 약물투여군의 좌총경동맥의 삼중수소량(dpm)
결과를 표4에 나타낸다.
Figure kpo00051
약리시험 4 [cGMP억제 cAMP 포스포디에스테라제(PDE3)억제작용]
본 발명 화합물의 PDE3억제작용은 바이오케미카 및 바이오피지카 429판, pp.485-497(1976) 및 바이오케미컬 메디신 10판, pp.301-311(1974)에 기술된 방법에 따라 결정된다. PDE효소는 PDE3[당뇨병 44판, p.67,(1995)]의 cDNA로부터 바이러스 압착계에 의해 곤충세포 Sf9를 압착하므로서 조제된 조환형효소이다. cDNA는 인간심근의 주기적 GMP가 억제된 PDE[hcGIP2, reference; Proc.Natl.Acad, Sci.USA,89,3721,(1992),GenBank M91667]이다.
PDE작용은 50mM트리스HCl완충제(pH 8.0)의 반응혼합물 200μ
Figure kpo00052
, 0.5mM의 MgCl2, 2mM의 EGTA,0.1mg/ml의 BSA, 0.4μM[8-3H]cAMP, PDE효소 및 시험화합물중에서 실험되었다. 반응혼합물은 PDE효소작용을 발생시키기 위해 30℃에서 15분간 배양되고 PDE효소를 비활성화시키기 위해 100℃에서 6분간 배양시키므로서 반응은 냉각되었다. 반응혼합물은 냉각되고 최종농도가 0.1mg/ml가 되도록 뱀의 독액을 첨가했다. 혼합물은 [8-3H]아데노신을 생성하도록 30℃에서 10분간 배양되었다. 이렇게 해서 얻어진 [8-3H]아데노신은 분리되고 양이온교환칼럼으로 채취되고 방사능은 액체섬광계수기로 측정되었다.
시험화합물은 N,N-디메틸포름아미드(DMF)에 용해시키고 이렇게해서 얻어진 시험화합물용액은 반응혼합물의 최종농도가 0.5%로 제어되도록 반응혼합물에 첨가되었다. 각 정량분석은 이중으로 실시되었다. 시험화합물의 각각의 농도에 있어서의 반응혼합물의 PDE작용(Vs)은 시험결과로부터 계측되고 시험화합물의 PDE작용억제작용(%)은 시험화합물용액대신에 DMF가 사용된 제어군에 있어서 PDE작용(Vc)에 기초한 다음식에 따라서 계산되었다.
Figure kpo00053
PDE억제작용은 IC50으로 표시되고 그것은 PDE작용을 50%로 억제하는데 필요한 시험화합물의 농도이다. 결과를 표5에 나타낸다.
[표 5]
Figure kpo00054
카르보스티릴유도체 및 그 염은 항혈전작용과 내막비후억제작용과 혈소판괴해리작용과 뇌 및 말초혈관의 혈류증가작용효과가 있으므로 각종 허혈성질병의 예방과 치료에 유용한 의약품이된다.

Claims (34)

  1. (정정) 다음의 일반식(1);
    Figure kpo00055
    (1)
    식중 A는 저급알킬렌기; R은 수소원자, 할로겐원자 또는 저급알콕시기; R1및 R2는 동일하거나 다르고 각각 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기, 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기; 히드록시기, 히드록시-치환 저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기; 또는 저급알킬기 및 시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기; R3은 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 또는 히도록시-치환 저급알킬기; 카르보스티릴고리의 3-4의 위치간의 결합은 단일결합 또는 2중결합이고; 또한 R과 R3이 모두 수소원자이고 R1과 R2중 어느 하나가 미치환 저급알킬기 또는 미치환 시클로알킬기일 때 R1과 R2중 나머지 하나는 미치환 저급알킬기도 아니고 또한 미치환 시클로알킬기도 아닌 것을 특징으로하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  2. (정정) 제1항에 있어서, R 및 R3이 수소원자인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  3. (정정) 제1항에 있어서, R이 수소원자이고, 또한 R3은 저급알킬기, 저급알케닐기 또는 히드록시치환저급알킬기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  4. (정정) 제1항에 있어서, R이 수소원자나 저급알콕시기이고, R3이 수소원자인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  5. (정정) 제1항에 있어서, R이 수소원자나 저급알콕시기이고, R3이 저급알킬기, 저급알케닐기 또는 히도록시치환 저급알킬기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  6. (정정) 제2항에 있어서, R1과 R2는 동일하고 각각 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 갖는 저급알킬기; 히드록시기, 히드록시-치환, 저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 갖는 시클로알킬기; 또는 저급알킬기나 시클로알킬기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  7. (정정) 제2항에 있어서, R1은 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기이고, R2는 히드록시기, 히드록시-치환 저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이거나 또는 저급알킬기나 시클로알킬기로부터 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  8. (정정) 제2항에 있어서, R1는 히드록시기, 히드록시-치환 저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이고, R2는 저급알킬기나 시클로알킬기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴 유도체 또는 그 염.
  9. (정정) 제3항에 있어서, R1및 R2는 동일하고 각각 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기; 히드록시기, 히드록시-치환 저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기; 또는 저급알킬기나 시클로알킬기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  10. (정정) 제3항에 있어서, R1은 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기이고; R2는 히드록시기, 히드록시-치환 저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이거나 또는 저급알킬기 및 시클로알킬기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  11. (정정) 제3항에 있어서, R1는 히드록시기, 히드록시-치환 저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이고; R2는 저급알킬기나 시클로알킬기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  12. (정정) 제4항에 있어서, R1및 R2는 동일하고 각각 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기, 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기; 히드록시기, 히드록시-치환 저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기; 또는 저급알킬기나 시클로알킬기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  13. (정정) 제4항에 있어서, R1은 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기이고; R2는 히드록시기, 히드록시-치환 저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이거나 또는 저급알킬기나 시클로알킬기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  14. (정정) 제4항에 있어서, R1는 히드록시기, 히드록시-치환 저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이고; R2는 저급알킬기나 시클로알킬기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  15. 제5항에 있어서, R1및 R2는 동일하고 각각 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기, 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기; 히드록시기, 히드록시-치환 저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기; 또는 저급알킬기나 시클로알킬기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  16. (정정) 제5항에 있어서, R1은 히드록시기, 저급알콕시기, 페닐-저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 저급알킬기이고; R2는 히드록시기, 히드록시-치환 저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이거나 또는 저급알킬기나 시클로알킬기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  17. (정정) 제5항에 있어서, R1는 히드록시기, 히드록시-치환 저급알콕시기 및 저급알카노일옥시기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 시클로알킬기이고; R2는 저급알킬기나 시클로알킬기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 아미노기인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  18. (정정) 제6항 내지 제17항 중의 어느한항에 있어서, 카르보스티릴고리의 3-4위치간의 결합이 단일결합인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  19. (정정) 제6항 내지 제17항 중의 어느한항에 있어서, 카르보스티릴고리의 3-4위치간의 결합이 2중결합인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴유도체 또는 그 염.
  20. 6-{3-[3-(트랜스-2-히드록시시클로헥실)-3-시클로프로필우레이도]-프로폭시}카르보스티릴.
  21. (S,S)-(+)-6-{3-[3-(2-히드록시시클로헥실)-3-시클로프로필우레이도]-프로폭시}카르보스티릴.
  22. (R,R)-(-)-6-{3-[3-(2-히드록시시클로헥실)-3-시클로프로필우레이도]-프로폭시}카르보스티릴.
  23. 6-{3-[3-(2-히드록시시클로부틸)-3-시클로프로필우레이도]-프로폭시}카르보스티릴.
  24. (정정) 종래의 의약적으로 허용되는 담체나 부형제와 또한 치료상으로 유효한 양의 활성성분으로서 청구항 1에 기재된 카르보스티릴유도체 또는 그 염의 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 항혈전제.
  25. (정정) 종래의 의약적으로 허용되는 담체나 부형제와 또한 치료상으로 유효한 양의 활성성분으로서 청구항 1에 기재된 카르보스티릴유도체 또는 그 염의 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 혈관내막비후억제제.
  26. (정정) 종래의 의약적으로 허용되는 담체나 부형제와 또한 치료상으로 유효한 양의 활성성분으로서 청구항 1에 기재된 카르보스티릴유도체 또는 그 염의 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 혈소판응집억제제.
  27. (정정) 종래의 의약적으로 허용되는 담체나 부형제와 또한 치료상으로 유효한 양의 활성성분으로서 청구항 1에 기재된 카르보스티릴유도체 또는 그 염의 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 혈소판괴해리제.
  28. (정정) 종래의 의약적으로 허용되는 담체나 부형제와 또한 치료상으로 유효한 양의 활성성분으로서 청구항 1에 기재된 카르보스티릴유도체 또는 그 염의 혼합물로 구성된 것을 특징으로 하는 뇌 및 말초혈관의 혈류증가제.
  29. (삭제)
  30. (신설) 제1항에 있어서, R과 R3은 모두 수소원자이고, R1은 히드록시기, 히드록시-치환 C1-6알콕시기 및 C2-6알카노일옥시기 중에서 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 C3-8시클로알킬기이고; 또한 R2은 히드록시기, 히드록시-치환 C1-6알콕시기 및 C2-6알카노일옥시기 중에서 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 C2-6시클로알킬기인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴 유도체 또는 그 염.
  31. (신설) 제1항에 있어서, R과 R3은 모두 수소원자이고, R1은 히드록시기, C1-6알콕시기, 페닐-C1-6알콕시기 및 C2-6알카노일옥시기 중에서 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 C1-8알킬기이고; 또한 R2은 히드록시기, 히드록시-치환 C1-6알콕시기 및 C2-6알카노일옥시기 중에서 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 C3-8시클로알킬기이거나 또는 C1-6알킬기와 C3-8시클로알킬기 중에서 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 아미노기인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴 유도체 또는 그 염.
  32. (신설) 제3항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R1과 R3은 히드록시기, 히드록시-치환 C1-6알콕시기 및 C2-6알카노일옥시기 중에서 선택된 하나의 치환기를 가질 수 있는 C3-8시클로알킬기인 것을 특징으로 하는 카르보스티릴 유도체 또는 그 염.
  33. (신설) 6-{3-[3-(N-메틸-N-시클로헥실아미노)우레이도]프로폭시}카르보스티릴.
  34. (신설) 6-{3-[3-(N-시클로프로필-N-시클로헥실아미노)우레이도]프로폭시}카르보스티릴.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999050263A1 (en) * 1998-03-31 1999-10-07 Warner-Lambert Company Quinolones as serine protease inhibitors
BRPI0507518A8 (pt) * 2004-02-09 2015-12-01 Nissan Chemical Ind Ltd Inibidor de hiperplasia vascular da íntima
ES2362534T3 (es) * 2005-06-08 2011-07-07 Kowa Company, Ltd. Nuevo agente reductor de los triglicéridos.
EP2468733A4 (en) 2009-08-21 2013-02-06 Otsuka Pharma Co Ltd PROCESS FOR PRODUCING BENZO [B] [1,4] DIAZEPINE-2,4-DIONE COMPOUND
TWI481601B (zh) 2009-08-21 2015-04-21 Otsuka Pharma Co Ltd 含氮化合物及藥學組成物
US20140330022A1 (en) 2012-01-05 2014-11-06 Kowa Company, Ltd. Collateral blood circulation development promoter
WO2019054432A1 (ja) 2017-09-13 2019-03-21 国立大学法人浜松医科大学 大動脈瘤の治療用医薬組成物
WO2020184703A1 (ja) 2019-03-13 2020-09-17 国立大学法人浜松医科大学 大動脈瘤の治療用医薬組成物
GB202019475D0 (en) 2020-12-10 2021-01-27 Cancer Research Tech Ltd Therapeutic compounds and their use

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0569592A1 (en) * 1991-08-23 1993-11-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative and platelet agglutination inhibitor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0569592A1 (en) * 1991-08-23 1993-11-18 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative and platelet agglutination inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
DE69614503T2 (de) 2002-04-11
ATE204255T1 (de) 2001-09-15
AU690861B2 (en) 1998-04-30
CA2207185C (en) 2008-08-19
ES2162655T3 (es) 2002-01-01
US6143763A (en) 2000-11-07
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