KR0174111B1 - 카르보스티릴 유도체 - Google Patents

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KR0174111B1
KR0174111B1 KR1019950700199A KR19950700199A KR0174111B1 KR 0174111 B1 KR0174111 B1 KR 0174111B1 KR 1019950700199 A KR1019950700199 A KR 1019950700199A KR 19950700199 A KR19950700199 A KR 19950700199A KR 0174111 B1 KR0174111 B1 KR 0174111B1
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요시오 스
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오오쓰까 아끼히꼬
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Abstract

하기 일반식으로 나타낸 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염 :
[식중, R1은 수소원자, 불소원자 또는 메틸기이고 ; R은 식 :
(식중, R2는 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 니트로기이다) 의 기 또는 식 :의 기 (식중, R3는 불소원자이고; p는 2 또는 3의 정수이다) ; 또는 n은 2 또는 3의 정수이다].
상기 카르보스티릴 유도체 또는 그와 염은 혈소판 유착 저해제로서 유용하다.

Description

[발명의 명칭]
카르보스티릴 유도체
[산업상 이용분야]
본 발명은 신규의 카르보스티릴 유도체에 관한 것이다.
[발명의 개시]
본 발명의 카르보스티릴 유도체는 하기의 일반식(1)으로 나타낸다 :
[식중, R1은 수소원자, 불소원자 또는 메틸기이고 ; R은 하기 식의 기
(이 때, R2는 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 니트로기이다) 또는 하기 식의 기이며
(이때, R3은 불소원자이고, p는 2 또는 3의 정수이다) ; 및 n은 2 또는 3의 정수이다].
본 발명의 카르보스티릴 유도체는 혈소판 유착에 대한 강력한 저해 활성을 가지며, 심장 혈관계등에 대한 부작용이 낮고, 동맥 경화증 및 혈전증에 대한 유용한 예방 치료제이다.
[선행 기술]
일본국 특허출원 공개공보 제 45220/1988 호 (EP-A-0240015 및 US-A-5,008,274에 대응)에서는 하기식으로 나타낸 카르보스티릴 유도체를 개시하고 있다 :
(식중, R은 질소원자, 산소원자 및 황원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 가지는 불포화 헤테로시클릭 잔기로, 이 때 불포화 헤테로시클릭 잔기는 헤테로시클릭 고리상에 옥소기; 티오기; 페닐기; 페닐 고리상에 저급 알킬기, 할로-저급 알킬기, 할로겐원자, 수산기, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 카르복실기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기; 시클로알킬기; 페닐티오기; 저급 알킬기; 아미노기, 저급 알킬아미노기 및 카르복실기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2 개의 치환기를 가지는 저급 알킬기, 아미노기; 수산기; 시아노기; 카르복실기; 저급 알콕시카르보닐기; 페닐 고리상에 치환기로서 수산기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기; 페닐 고리상에 치환기로서 저급 알킬기를 가질 수 있는 페닐술포닐기; 저급 알콕시-치환 페닐-저급 알킬기; 저급 알킬티오기; 저급 알케닐기; 저급 알콕시기 및 피리딜기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있고; R1은 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐-저급 알킬기이며; R2는 수소원자, 할로겐원자, 저급 알킬술포닐옥시기, 저급 알콕시기 또는 수산기이고; Z는 산소원자, 황원자,
(식중, R3는 수소원자 또는 저급 알킬기이다) 또는 식 -NH- 기이며; A는 저급 알킬렌기이고; X는 산소원자, 황원자, 식 -SO- 기 또는 식 -SO2- 기이며; n은 0 또는 1의 정수이고; 카르보스티릴 구조에서 3- 과 4- 위치간 탄소-탄소 결합은 단일 또는 이중 결합이다].
상기 카르보스티릴 유도체 및 그의 염은 혈전증 유착에 대한 저해 활성을 가지기 때문에, 이들은 동맥 경화증, 국소빈혈 심장병, 만성 동맥폐색증, 급성 또는 만성 신염의 예방치료용으로는 물론 인공 투석치료와 인공 기관의 이식에서도 사용될 수 있다.
상기 일반식(1)로 표시한 본 발명의 카르보스티릴 유도체중 일부는 선행 기술문헌에 개시된 상술한 카르보스티릴 유도체와 화학 구조가 비슷하지만, 본 발명의 카르보스티릴 유도체중 그 어느 것도 거기에서 개시된 바는 없다. 또한, 하기의 약리 시험 결과에서 보여지듯이, 본 발명의 카르보스티릴 유도체는 화학 구조면에서 본 발명의 카르보스티릴 유도체와 가장 유사한 선행 기술 문헌의 화합물과 비교할 때에도 혈소판 유착에 대한 매우 강력한 저해 활성을 가지고 있다.
[발명의 상세한 설명]
동맥경화증은 동맥벽의 비대, 경화 및 퇴행과 관련된 동맥 장애로, 혈전증을 합병하는 일이 자주 있고, 뇌, 심장, 말초혈관등 각 기관의 조직이 허혈성 병을 가지도록 한다. 공지된 바와 같이, 혈소판은 동맥경화증의 발생, 진보에 깊이 관련되어 있다 (예: Russel Ross 등, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 71, p.1207, 1974 ; 및 Russel Ross 등, New Engl. J. Med. Vol. 314, p.488, 1986) 즉, 동맥경화증 발생의 1단계는 동맥의 내피 세포가 고혈압, 고지혈증, 흡연, 호르몬, 세균, 세로토닌, 트롬복산 A2등의 장해 인자에 의해 박리되고, 혈소판은 상해된 동맥벽에 유착한다. 혈소판의 이러한 유착은 혈전 형성의 초기 반응이다. 유착된 혈소판은 피브리노겐을 통해 다른 혈소판과 응집하고, 응집된 혈소판내의 과립으로부터 트롬복산 A2, 세로토닌, ADP(아데노신 디포스페이트), PDGF(혈소판유래 증식인자)등의 생리활성 물질을 세포외부로 방출한다. 방출된 트롬복산 A2, 세로토닌 및 ADP는 동맥의 내막을 상해시키고, PDGF는 (1) 동맥 중막의 평활근 세포의 동맥 내막으로의 이동, (2) 평활근 세포의 증식을 일으켜 동맥 내막의 비대와 동맥경화증을 진전시킨다. 따라서, 혈소판 유착에 대한 저해 활성을 가지는 물질들은 동맥 내막의 비대 또는 혈소판의 응집을 저해할 수 있으며, 동맥경화증 및 혈전증과 같은 허혈성 질병의 예방치료를 위해 효과적으로 사용될 수 있다.
허혈성 질병 치료제로서 많은 항혈소판제들이 개발되어 왔다. 이들은 혈소판의 응집을 저해하는 물질로, 혈류중 혈전 형성을 저해하지만, 동맥 내막의 비대는 저해하지 못한다. 본 발명의 카르보스티릴 유도체는 혈전 형성과 동맥 내막의 비대 모두를 저해하여 정상적인 혈류를 유지한다. 임상 적용시, 본 발명의 카르보스티릴 유도체는 뇌경색, 일과성 뇌허혈발작, 뇌동맥경화증등의 뇌질환; 심근경색, 협심증등의 심질환; 만성 동맥경화증, 뷰르거병등의 말초 순환계 질환; 사구체신염, 신장 고혈압등 신장질환등의 예방치료에 효과적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 카르보스티릴 유도체는 또한 인공혈구 이식술등의 혈순환 재건술; PTA(경피경관혈관성형술), PTCA(경피경관관상혈관성형술), PTCR(경피경관관상재소통) 등의 경피혈순환 재건술시 재발협착증의 예방; 인공 투석, 인공기관의 포매, 간헐성파행, 교원병, 당뇨병, 국소 진동으로 인한 직업 건강재해에서 혈순환 개선; 및 신경 증상과 증후의 개선에 사용될 수 있다.
일반식(1)로 표시한 본 발명의 화합물은 하기를 포함한다 :
① R1이 수소원자이고, R이 식
(식중, R2는 상기 정의와 동일함)의 기인 일반식(1)의 화합물,
② R1이 수소원자이고, R이 식
(식중, R3과 p는 상기 정의와 동일함)의 기인 일반식(1)의 화합물,
③ R1이 불소원자이고, R이 식
(식중, R2는 상기 정의와 동일함)의 기인 일반식(1)의 화합물,
④ R1이 불소원자이고, R이 식
(식중, R3과 p는 상기 정의와 동일함)의 기인 일반식(1)의 화합물,
⑤ R1이 메틸기이고, R이 식
(식중, R2는 상기 정의와 동일함)의 기인 일반식(1)의 화합물,
⑥ R1이 메틸기이고, R이 식
(식중, R3과 p는 상기 정의와 동일함)의 기인 일반식(1)의 화합물.
상기 화합물들에서, R1은 특히 바람직하게는 수소원자이고;
식의 기는 특히 바람직하게는 2-메틸페닐, 2-니트로페닐 또는 2-트리플루오로메틸페닐이며; 식의 기는 특히 바람직하게는 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐 또는 2,4-디플루오로페닐이고; 및 n은 특히 바람직하게는 3이다.
본 발명의 카르보스티릴 유도체는 라세믹 화합물, 즉 S-(+) 화합물과 R-(-) 화합물을 포함한다. 이들중, S-(+) 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명에 의한 일반식(1)의 카르보스티릴 유도체는 여러가지 방법에 의해 제조할 수 있다. 이 방법들의 예는 하기 반응식으로 표시한다.
(식중, R, R1및 n은 상기 정의와 동일하고; X는 할로겐원자, 저급 알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 또는 아르알킬술포닐옥시기이다).
X로 표시된 저급 알칸술포닐옥시기의 구체적인 예로서 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 프로판술포닐옥시, 이소프로판술포닐옥시, 부탄술포닐옥시, t-부탄술포닐옥시, 펜탄술포닐옥시 및 헥산술포닐옥시기가 있다. 아릴술포닐옥시기의 구체적인 예로서 페닐술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐옥시, 2-메틸페닐술포닐옥시, 4-니트로페닐술포닐옥시, 4-메톡시페닐술포닐옥시, 3-클로로페닐술포닐옥시 및 α-나프틸술포닐옥시기가 있다. 아르알킬술포닐옥시기의 구체적인 예로서 벤질술포닐옥시, 2-페닐에틸술포닐옥시, 4-페닐부틸술포닐옥시, 4-메틸벤질술포닐옥시, 2-메틸벤질술포닐옥시, 4-니트로벤질술포닐옥시, 4-메톡시벤질술포닐옥시, 3-클로로벤질술포닐옥시 및 α-나프틸메틸술포닐옥시기가 있다. 할로겐 원자의 구체적인 예로서 불소, 염소, 브롬 및 요오드원자가 있다.
일반식(2)의 화합물과 일반식(3)의 화합물과의 반응은 염기성 화합물 존재하에 적절한 용매에서 또는 용매 없이 수행될 수 있다. 염기성 화합물은 공지의 염기성 화합물로부터 다양하게 선택될 수 있고, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산 은 등의 무기염기; 나트륨, 칼륨등의 알칼리금속 ; 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트, 칼륨 t-부톡시화물등의 알콜레이트; 및 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아민, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로[4,3,0]노넨-5 (DBN), 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데센-7 (DBU), 1,4-디아자비시클로[2,2,2]옥탄 (DABCO) 등의 유기 염기가 있다. 용매에 관하여는, 반응에 부작용을 일으키지 않는 불활성 용매중 어느 것이나 사용할 수 있으며, 예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 에틸렌 글리콜등의 알콜류; 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 모노글림, 디글림등의 에테르류; 아세톤, 메틸에틸 케톤등의 케톤류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 방향족 탄화수소류; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트등의 에스테르류; N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 술폭시드(DMSO), 헥사메틸포스포릭 트리아미드(HMPA) 등의 비양성자성 극성 용매가 있다. 반응은 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨등 요오드화 금속의 존재하에서 진행될 수 있다. 상기 반응에서 사용된 화합물(2)와 화합물(3)의 비율은 특별한 제한은 없으며, 넓은 범위로부터 적절하게 선택할 수 있으며, 바람직하게는 후자 화합물은 통상 전자 화합물 1 몰당 약 1-5 몰, 바람직하게는 1-3 몰의 양을 사용할 수 있다. 반응 온도는 특별한 제한은 없으며, 통상은 대략 실온 내지 200℃, 바람직하게는 50-150℃ 이다. 반응은 통상 대략 5분 내지 30시간에서 종결된다.
화합물(4)의 산화 반응은 적절한 용매에서 산화제 존재하에 진행된다. 산화제는 술피드기를 술폭시드기로 산화시킬 수 있는 공지된 임의의 산화제, 예컨대, 과포름산, 과아세트산, 트리플루오로 과아세트산, 과벤조산, m-클로로 과벤조산, o-카르보닐 과벤조산등의 과산; t-부틸 히드로과산화물, 큐멘 히드로과산화물등의 알킬 히드로과산화물(1)과 티타늄 테트라이소프로폭시드등의 티타늄 테트라알콕시드(2)의 배합물; 중크롬산; 중크롬산 나트륨, 중크롬산 칼륨등의 중크롬산염; 과망간산; 및 과망간산 나트륨, 과망간산 칼륨등의 과망간산염등을 포함한다. 용매는 물; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산등의 유기산; 메탄올, 에탄올등의 알콜; 클로로포름, 디클로로에탄, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소; 및 그의 혼합물을 포함한다. 반응은 통상 -20℃ 내지 40℃, 바람직하게는 대략 -20℃ 내지 실온에서 진행되고, 통상 대략 0.5-70 시간에서 종결된다. 산화제의 바람직한 사용량은 화합물(4) 1 몰당 통상 1 몰이상, 바람직하게는 대략 1-1.5 몰이다. 사용한 산화제가 알킬 히드로과산화물과 티타늄 테트라알콕시드의 배합물인 경우에는 화합물(4) 1 몰당 약 1-1.5 몰의 양이 바람직하다.
상기 반응에서, 반응계에 광학적 활성인 디알킬 타르타르산염 [예: D-(-) 디에틸 타르타르산염 또는 L-(+) 디에틸 타르타르산염] 또는 나프톨(예: 비나프톨)과 같은 비대칭성 유도제를 첨가함으로써 고수율 및 고순도의 광학적 활성 화합물(1)을 수득할 수 있다. 광학적 활성 화합물(1)을 통상적인 방법에 의해 수회 재결정화함으로써 보다 높은 순도를 가진 화합물(1)로 변환시킬 수 있다. 비대칭성 유도제의 사용량은 화합물(4) 1 몰당 약 1-5 몰이 바람직하다. 광학적 활성 화합물(1)를 얻을 때 사용한 산화제는 특히 알킬 히드로과산화물과 티타늄 테트라알콕시드의 배합물이 바람직하다. 이 산화제를 사용할 때, 반응은 화합물(4)에 대해 0.1-1 당량의 분자체 또는 물을 첨가함으로써 바람직하게 진행된다.
(식중, R1, R2, n 및 X는 상기 정의와 동일하고; 및 R4는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이다).
화합물(2)와 화합물(5)와의 반응 및 화합물(6)의 산화반응은 반응도식-1에서 각각 화합물(2)와 화합물(3)과의 반응 및 화합물(4)의 산화반응과 동일한 조건하에서 진행될 수 있다.
화합물(7)의 화합물(1a)로의 전환반응은 촉매적 환원반응에 의해 진행될 수 있다. 촉매적 환원반응을 위한 촉매로는, 산화 백금, 백금, 블랙 백금, 팔라듐, 블랙 팔라듐, 팔라듐-탄소, 라니 니켈등 일반적으로 사용하는 것들을 사용할 수 있다. 촉매의 바람직한 사용량은 통상 사용된 화합물(7)의 중량에 약 0.02-1 배이다. 촉매적 환원반응은 충분한 교반하에 통상 1-20 기압, 바람직하게는 1-10 기압하에서 물, 저급 알콜(예: 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 에테르(예: 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르) 등의 용매에서 진행될 수 있다. 환원반응은 통상 -30℃ 내지 사용한 용매의 비등점에서, 바람직하게는 약 0-100℃에서 진행되며, 약 0.5-20시간에서 종결된다. 반응은 바람직하게는 염기성 화합물(예: 트리에틸아민)을 반응계에 첨가함으로써 진행된다.
화합물(7)은 화합물(1)의 합성을 위한 중간물질로서 유용하다. 이러한 중간물질로서, 예컨대, 광학적 활성 화합물(7)을 사용할 때, 고수율 및 고순도의 광학적 활성 화합물(1)을 수득할 수 있다.
(식중, R, R1, n 및 X는 상기 정의와 동일하고, 및 R5는 수소원자 또는 나트륨, 칼륨등의 알칼리 금속이다).
화합물(8)의 사용량이 화합물(9) 또는 화합물(10) 1 몰에 대해 통상 약 1-5 몰, 바람직하게는 약 1-2 몰인 점을 제외하고는, 화합물(8)과 화합물(9)와의 반응 및 화합물(8)과 화합물(10)과의 반응은 반응도식-1에서 화합물(2)와 화합물(3)과의 반응에서 사용한 것과 동일한 조건하에서 진행된다. 화합물(4)의 산화반응은 반응도식-1에 도시되어 있다.
(식중, R1과 n은 상기 정의와 동일하고; X는 할로겐원자 또는 아릴술포닐옥시기이며; 및 R6과 R7은 독립적으로 저급 알킬기이다).
화합물(11)과 화합물(12)와의 반응은 용매 존재하에서 진행될 수 있다. 용매는, 예컨대, 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 방향족 탄화수소; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등의 저급 알콜; 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디에틸에테르등의 에테르; 및 N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드등의 극성 용매를 포함한다. 산 제거제로서 염기성 화합물을 사용하면 반응을 보다 바람직하게 진행할 수 있다. 염기성 화합물의 예로서 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨, 탄산수소 나트륨, 나트륨 아미드, 수소화 나트륨, 3급 아민(예: 트리에틸아민 및 트리프로필아민), 피리딘 및 퀴놀린을 예시할 수 있다. 화합물(11)의 바람직한 사용량은 화합물(12) 1 몰당 통상 1 몰이상, 바람직하게는 1-2 몰이다. 반응은 통상 실온 내지 150℃, 바람직하게는 실온 내지 100℃에서 진행되고, 약 1.5-15 시간에서 종결된다.
계속해서, 실온 내지 사용한 용매의 비등점에서, 물, 알콜(예: 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올), 에테르(예: 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란)등의 용매에서 염산, 황산등의 무기산 존재하에 30분 내지 15시간동안 가수분해한다.
화합물(13)과 말론산(14)과일 반응은 염기성 화합물 존재하에 적절한 용매에서 진행된다. 용매는 화합물(1)과 화합물(12)과의 반응에서 사용된 용매 또는 피리딘등의 극성 용매일 수 있다. 염기성 화합물을 예시해 보면, 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 나트륨 아미드, 수소화 나트륨 등의 무기 염기 및 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피페리딘, 피리딘, 퀴놀린등의 유기 염기가 있다. 화합물(13)과 사용한 말론산(14)의 비율은 전자 1 몰에 대한 후자의 양이 1 몰이상, 통상 2-7 몰이 바람직하다. 반응은 통상 0-200℃, 바람직하게는 약 70-150℃에서 진행되고, 약 1-10시간에서 종결된다.
화합물(15)의 화합물(1)로의 전환반응은, 예컨대, 적절한 용매에서 촉매적 환원반응용 촉매로 화합물(15)를 환원시킴으로써 진행된다. 용매는, 예컨대, 물; 아세트산; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등의 알콜; 헥산, 시클로헥산 등의 탄화수소; 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르등의 에테르; 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트등의 에스테르; 및 N,N-디메틸포름아미드등의 비양성자성 극성 용매가 있다. 촉매적 환원반응을 위한 촉매로는, 예컨대, 팔라듐, 블랙 팔라듐, 팔라듐-탄소, 백금, 산화 백금, 아크롬산 구리 및 라니 니켈을 사용할 수 있다. 촉매의 바람직한 사용량은 사용한 화합물(15)의 중량에 약 0.02-1배이다. 반응은 통상 1-10 기압의 수소압하에서 대략 실온 내지 200℃에서, 바람직하게는 약 50-150℃에서 진행되며, 약 0.5-10시간에서 종결된다. 반응은 바람직하게는 염기성 화합물(예: 트리에틸아민)을 반응계에 첨가함으로써 진행된다.
반응 도식-3 및 반응 도식-4에서, 화합물(10) 또는 (12)로서 광학적 활성 화합물을 사용할 때, 광학적 활성 화합물(1)을 수득할 수 있다.
각 반응 도식에서, 출발 물질로서 사용한 화합물 (3), (5), (9), (10) 및 (12) 각각은, 예컨대, 하기 반응 도식으로 나타낸 과정에 의해 제조할 수 있다.
(식중, R, R2, R4, R6및 R7은 상기 정의와 동일하다).
화합물(16)의 화합물(17)으로의 전환 반응 및 화합물(18)의 화합물(19)으로의 전환 반응은 (1) 적절한 용매에서 화합물(16) 또는 (18)을 티오포스겐과 반응시키거나, (2) 염기성 화합물 존재하에 적절한 용매에서 화합물(16) 또는 (18)을 이황화탄소와 반응시킨 후, 반응 생성물을 적절한 용매에서 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐이미다졸등의 탈수제와 반응시킴으로써 진행된다.
상기 반응(1)에서 사용하는 용매는 반응에 부작용을 일으키지 아니하는한 어떠한 용매라도 좋으며, 그 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올등의 알콜; 클로로포름, 디클로로메탄, 사염화탄소등의 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔, 크실렌등의 방향족 탄화수소; 디옥산, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란등의 에테르; 및 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드등의 극성 용매가 있다. 반응(1)은 통상 실온 내지 150℃에서, 바람직하게는 약 실온 내지 100℃에서 진행되며, 약 1-10시간에서 종결된다. 화합물 (16) 또는 (18)의 바람직한 사용량은 티오포스겐 1 몰당 1 몰이상, 바람직하게는 1-3 몰이다.
상기 반응(2)에서 사용한 용매는 반응(1)에서 사용한 용매 또는 피리딘등의 다른 용매일 수 있다. 염기성 화합물의 예로서, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산수소 나트륨, 탄산수소 칼륨, 탄산 칼륨, 메톡시화 나트륨, 에톡시화 나트륨, 수소화 나트륨, 금속 나트륨, 금속 칼륨, 나트륨 아미드등의 무기 염기 및 N,N-디메틸아닐린, 피페리딘, 피리딘, 트리에틸아민, 아세트산 나트륨, 아세트산 칼륨등의 유기 염기가 있다. 반응(2)는 통상 0-100℃, 바람직하게는 0-70℃에서 진행되며, 약 1-15 시간에서 종결된다. 이황화탄소의 바람직한 사용량은 화합물 (16) 또는 (18) 1 몰당 통상 1-20몰, 바람직하게는 1-10 몰이다.
탈수제와의 후속 반응에서, 사용되는 용매는 화합물 (16) 또는 (18)과 이황화탄소와의 상기 반응에서 사용한 용매일 수 있다. 반응은 통상 0-100℃, 바람직하게는 0-70℃에서 진행되며, 약 1-15시간에서 종결된다. 탈수제의 바람직한 사용량은 화합물 (16) 또는 (18) 1 몰당 1 몰이상, 바람직하게는 1-2 몰이다.
화합물(17)과 화합물(20)과의 반응 및 화합물(19)와 화합물(20)과의 반응은 적절한 용매에서 또는 용매 없이 진행된다. 용매는 화합물(16) 또는 (18)의 화합물(17) 또는 (19)로의 전환 반응(1)에서 기재된 용매일 수 있다. 반응은 통상 0-200℃, 바람직하게는 0-150℃에서 진행되며, 약 5분 내지 5시간에서 종결된다. 화합물(20)의 바람직한 사용량은 화합물 (17) 또는 (19) 1 몰당 1 몰이상, 바람직하게는 1-2 몰이다.
후속의 알콜 제거반응은 실온 내지 150℃, 바람직하게는 약 실온 내지 120℃에서 염산, 황산등의 무기산 존재하에 적절한 용매에서 또는 용매없이 진행되며, 약 10분 내지 10시간에서 종결된다. 사용한 용매를 예시하면, 물; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올등의 알콜; 디에틸에테르, 테트라히드로푸란등의 에테르; 및 그의 혼합물이 있다.
(식중, R, n, X1및 X은 상기 정의와 동일하다).
화합물(3)과 화합물(21)과의 반응은 반응 도식-1에서 화합물(2)와 화합물(3)의 반응과 동일한 조건하에서 진행된다. 화합물(22)의 산화 반응은 반응 도식-1에서 화합물(4)의 산화 반응과 동일한 조건하에서 진행된다.
화합물(22)의 화합물(9)로의 전환 반응 및 화합물(12)의 화합물(10)으로의 전환 반응은 하기와 같이 진행된다. 예컨대, 화합물(9) 또는 (10)에서 X가 할로겐 원자일 때, 상기 반응은 각각 적절한 용매에서 또는 용매없이 할로겐화제 존재하에 진행된다. 할로겐화제의 예를 들면, 염산, 브롬화수소산등의 할로겐화수소산; N,N-디에틸-1,2,2-트리클로로비닐아미드: 오브롬화인; 옥시염화인; 및 염화티오닐이 있다. 할로겐화제의 바람직한 사용량은 화합물(22) 또는 (12)와 동 몰이상으로, 통상 이보다 과량이다. 용매의 예를 들면, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르등의 에테르; 및 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소등의 할로겐화 탄화수소가 있다. 상기 반응은 각각 통상 -20℃ 내지 150℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 80℃에서 진행되고, 약 10분 내지 6시간에서 종결된다.
X가 화합물(9) 또는 (10)에서 저급 알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 또는 아르알킬술포닐옥시기일 때, 각 반응은 염기성 화합물 존재하에 적절한 용매에서 화합물(22) 또는 (12)를 일반식 R8X1(R8은 저급 알칸술포닐기, 아릴술포닐기 또는 아르알킬술포닐기이고, X1은 상기 정의와 동일함)으로 표시된 화합물과 반응시켜 진행된다. 용매와 염기성 화합물은 각각 반응 도식-1에서 화합물(2)와 화합물(3)과의 반응에서 기재된 것일 수 있다. 각 반응은 통상 0-200℃, 바람직하게는 0-100℃에서 진행되고, 약 5분 내지 10시간에서 종결된다. 화합물(23)의 바람직한 사용량은 화합물(22) 또는 (12) 1 몰당 1 몰이상, 바람직하게는 1-2 몰이다.
상기 반응도식에 의해 수득한 각각의 목적하는 화합물은 반응계로부터 쉽게 분리하여 통상적인 방법에 의해 정제한다. 분리 방법의 예로서, 용매추출, 희석, 재결정화, 컬럼 크로마토그래피 및 예비 박층 크로마토그래피가 있다.
물론, 본 발명의 화합물은 광학 이성질체와 입체 이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 각각 일반적으로 보통의 약제학적 제제형태로 사용된다. 약제학적 제제는 충전제, 부피 조정제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 계면활성제, 윤활제등 통상 사용하는 부형제 또는 희석제를 사용하여 제조한다. 약제학적 제제는 치료 목적에 따라 여러가지 형태로 제조할 수 있으며, 전형적인 형태는 정제, 알약, 분말, 용액, 현탁액, 유탁액, 과립, 캡슐, 좌약, 주사액(예: 용액 또는 현탁액) 등을 포함한다. 정제 제조시에는 공지된 각종 담체를 사용할 수 있다. 담체의 예로서는, 유당, 백설탕, 염화나트륨, 글루코오스, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로오스, 규산등의 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단순 시럽, 글루코오스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로오스, 실락, 메틸 셀룰로오스, 인산 칼륨, 폴리비닐피롤리돈등의 결합제; 건조 전분, 알긴산 나트륨, 분말 한천, 분말 라미나린, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄-지방산 에스테르, 라우릴 황산나트륨, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 유당등의 붕괴제; 백설탕, 스테아린, 카카오 버터, 수소화 오일등의 붕괴 저해제; 사급 암모늄염, 라우릴 황산나트륨등의 흡수 촉진제; 글리세린, 전분등의 습윤제; 전분, 유당, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드형 규산등의 흡착제; 및 정제 활석, 스테아르산염, 붕산 분말, 폴리에틸렌글리콜등의 윤활제가 있다. 정제는 필요에 따라 당-피복 정제, 젤라틴-피복 정제, 내피 정제 또는 필름-피복 정제와 같은 보통의 피복 정제의 형태 또는 이층 정제, 다층 정제의 형태로 제조할 수 있다. 알약 제조시, 공지된 여러가지 담체를 사용할 수 있다. 담체의 예로서는, 글루코오스, 유당, 전분, 카카오 버터, 경화 야채유, 카올린, 활석등의 부형제; 분말 아카시아, 분말 트래거캔트, 젤라틴, 에탄올등의 결합제; 및 라미나린, 한천등의 붕괴제가 있다. 좌약 제조시, 공지된 여러가지 담체를 사용할 수 있다. 담체의 예로서는, 폴리에틸렌글리콜, 카카오 버터, 고급 알콜, 고급 알콜 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리세리드가 있다. 주사액(용액, 유탁액 또는 현탁액) 제조시에는, 이를 살균하고, 바람직하게는 혈액과 등삼투압되게 한다. 용액, 유탁액 또는 현탁액 제조시에는, 통상 사용하는 모든 희석액, 예컨대, 물, 수용성 젖산 용액, 에틸 알콜, 프로필렌글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시-이소스테아릴 알콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄-지방산 에스테르를 사용할 수 있다. 이 경우에 주사액은 등삼투압 주사액을 제조하기에 충분한 양의 염화나트륨, 글루코오스 또는 글리세린을 포함할 수 있고, 통상 사용하는 모든 가용화제, 완충용액, 진정제등을 추가로 포함할 수 있다. 약제학적 제제는 필요에 따라 색소제, 방부젠, 향료, 방향제, 감미제 및 기타 약제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적 제제를 반죽, 크림 또는 젤 형태로 제조할 때, 백색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트등의 희석액을 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제에 포함될 일반식(1)의 화합물 또는 그의 염의 양은 특히 제한되지 아니하며 넓은 범위로부터 적절히 선택할 수 있지만, 바람직한 양은 약제학적 제제중 통상 1-70 중량% 이다.
본 발명의 약제학적 제제의 투여 방법은 특히 제한되지 아니한다. 이는 제제형태, 환자의 연령, 성별 및 기타 조건, 환자의 질병 상태등에 따라 달라진다. 예컨대, 정제, 알약, 용액, 현탁액, 유탁액, 과립 또는 캡슐은 경구 투여한다. 주사액은 단독으로 또는 글루코오스나 아미노산등 통상의 보조 용액과 배합하여 정맥내 투여되거나, 필요에 따라서는 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 단독으로 투여된다. 좌약은 직장내 투여된다.
본 발명의 약제학적 제제의 투여량은 투여 방법, 환자의 연령, 성별 및 기타 조건, 환자의 질병 상태에 따라 적절히 선택되지만, 바람직한 양은 유효성분, 즉 일반식(1)의 화합물 또는 그의 염의 양 관점에서 하루에 체중(kg)당 약 0.06-100mg 이다. 약제학적 제제는 하루에 2 내지 4회 분할 투여된다.
본 발명은 이하 제제예, 참조예, 실시예 및 약리 시험을 통해 구체적으로 기재되어 있다.
[제제예 1]
정제의 제법
본 발명의 상기 화합물, 유당, 옥수수 전분 및 결정성 셀룰로오스를 완전 혼합하였다. 혼합물을 5% 수용성 메틸 셀룰로오스 용액을 사용하여 입자화하였다. 입자들을 200-메쉬 체를 통과시킨 후 조심스럽게 건조시켰다. 건조된 입자들을 통상적인 방법에 의해 1,000개의 정제로 제조하였다.
[제제예 2]
캡슐의 제법
상기 화합물을 미세 분쇄하고 완전 혼합하여 일정한 혼합물을 수득하였다. 이 혼합물을 각각 소정의 차원을 가지는 경구 투여용 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐 1,000개를 제조하였다.
[제제예 3]
주사액 제법
상기의 파라히드록시벤조산염, 메타 중아황산 나트륨 및 염화나트륨을 상기 양의 약 절반인 증류수에서 80℃, 교반하에 용해시켰다. 이 용액을 40℃로 냉각시키고, 여기에 본 발명의 화합물, 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 모노올레산염을 용해시켰다. 생성된 용액에 증류수의 잔사량을 가하여 최종 양 조절을 한 후, 살균을 위해 적절한 여과지를 통해 여과하여 주사액을 제조하였다.
[참조예 1]
벤젠 200ml에 22g의 2-니트로아닐린과 6.6ml의 티오포스겐을 가하였다. 이 혼합물을 2시간 환류하였다. 냉각후, 생성된 결정체를 여과 제거하고, 이 여과물을 농축하였다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 에틸 아세테이트/ n-헥산 = 0/1 → 1/10)로 정제하여 8.0g의 2-니트로페닐 이소티오시안산염을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
7.35 -7.50 (2H, m), 7.63 (1H, m), 8.09 (1H, d, J = 8 Hz)
[참조예 2]
피리딘 800ml에서 이황화탄소 275ml와 트리에틸아민 93ml를 용해시켰다. 이 용액에 4-브로모-2-메틸아닐린 125g을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다 여기에 1,3-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 138.5g을 가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 피리딘을 증류 제거하였다. 잔류물에 n-헥산을 가하였다. 생성된 침전물 (DC-티오요소)을 여과 제거하였다. 여과액을 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: n-헥산)로 정제하여 138g의 4-브로모-2-메틸페닐 이소티오시안산염을 수득하였다.
백색 침상 결정체.
융점 : 43 - 45℃
[참조예 3]
2,4-디플루오로아닐린 100ml, 트리에틸아민 138ml, 이황화탄소 400ml, 피리딘 500ml 및 DCC 206g을 사용하고, 참조예 2와 동일한 과정을 실시하여 2,4-디플루오로페닐 이소티오시안산염 147g을 수득하였다.
무색 오일.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
6.8 - 7.0 (2H, m), 7.17 (1H, m)
[참조예 4]
2,2-디에톡시에틸아민 105.5ml를 빙냉하에 138g의 4-브로모-2-메틸페닐 이소티오시안산염에 적가하였다. 이 혼합물을 10분간 교반한 후, 100℃에서 10분간 더 교반하였다. 이 혼합물을 냉각하고, 여기에 500ml의 8 N 염산을 가하였다. 이 혼합물을 2시간 환류하였다. 생성된 결정체를 여과수집하고 물로 완전 세정한 후, 건조하여 110g의 1-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-메르캅토이미다졸을 수득하였다.
백색 프리즘 결정체.
융점 : 241℃ (분해)
[참조예 5]
2,4-디플루오로페닐 이소티오시안산염 147g, 2,2-디에톡시에틸아민 150ml 및 6N 염산 150ml을 사용하고, 참조예 4와 동일한 과정을 실시하여 118g의 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-메르캅토이미다졸을 수득하였다.
백색 분말.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
6.91 (1H, s), 6.94 (1H, s), 7.0 - 7.2 (2H, m), 7.7 (1H, m)
[참조예 6]
2-니트로페닐 이소티오시안산염 6g, 2,2-디에톡시에틸아민 5.8ml 및 6N 염산 100ml을 사용하고, 참조예 4와 동일한 과정을 실시하여 2.5g의 1-(2-니트로페닐)-2-메르캅토이미다졸을 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm :
7.12 (1H, s), 7.32 (1H, s), 7.61 (1H, d, J=7 Hz), 7.74 (1H, dd, J=7.8 Hz), 7.90 (1H, dd, J=7.8 Hz), 8.16 (1H, d, J=8 Hz)
[참조예 7]
디메틸포름아미드 300ml에 89g의 6-(3-클로로프로폭시)-3,4-디히드로카르보스티릴 89g과 110g의 1-(4-브로모-2-메틸페닐)-2-메르캅토이미다졸을 용해시켰다. 이 용액에 66.7g의 탄산 칼륨을 실온에서 천천히 가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간동안 교반 반응시켰다. 반응 종결후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 오일층을 물로 완전 세정하고, 염화 나트륨 포화수용액으로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류 제거하였다. 생성된 갈색 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/ 메탄올 = 50/1)로 정제하였다. 생성된 조 결정체를 에탄올로부터 재결정화하여 118g의 6-{3-[1-(2-메틸-4-브로모페닐)-2-이미다졸릴티오]-프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴을 수득하였다.
무색 프리즘 결정체.
융점 : 117 - 120℃
[참조예 8]
6-(3-클로로프로폭시)-3,4-디히드로카르보스티릴 40g, 1-(2,4-디플루오로페닐)-2-메르캅토이미다졸 42.6g, DBU 36ml 및 이소프로판올 600ml을 사용하고, 참조예 7과 동일한 과정을 실시하여 6-{3-(2,4-디플루오로페닐)-2-이미다졸릴티오}-프로폭시-3,4-디히드로카르보스티릴 42.4g을 수득하였다.
무색 프리즘 결정체 (에탄올 - n-헥산으로부터 재결정).
융점 : 133 - 134℃
[참조예 9]
분자체로 충분하게 건조한 디클로로에탄 800ml에 테트라이소프로폭시화 티타늄 52.5ml와 D-(-)-디에틸 타르타르산염 119.2ml를 가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반하였다. 이 용액에 6-{3-[1-(2-메틸-4-브로모페닐)-2-이미다졸릴티오]-프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴 82g을 용해시켰다. 여기에 물 0.78ml을 가하였다. 이 혼합물을 30분간 교반하였다. 반응기 내부를 질소로 충분히 충진시킨 후, 반응기 내용물을 메탄올-얼음으로 냉각시켰다. 여기에 큐멘 히드로과산화물 103.8ml을 가하였다. 이 혼합물을 5℃에서 64시간동안 교반 반응시켰다. 반응 종결후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/에틸 아세테이트/ 메탄올 = 30/10/1)로 정제한 후, 에탄올로부터 3회 재결정화하여 (S)-(+)-6-{3-[1-(2-메틸-4-브로모페닐)-2-이미다졸릴술피닐]-프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴 24.5g을 수득하였다.
무색 프리즘 결정체
광학적 순도 : 거의 100% (거울상 이성질체 과량)
[α]D 24: 19.6°(c = 1.0, 메탄올)
융점 : 156 - 158℃
광학적 순도 측정용으로 사용한 고성능 액체 크로마토그래피를 하기 조건하에서 수행하였다.
컬럼 : DAICEL CHIRALCEL OJ 4.6 mm x 250 mm (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제품)
이동상 : n-헥산/이소프로판올/디에틸아민 = 400/600/1
유속 : 0.6 ml/분
자외선 광 : 254 nm
체류 시간 : 34.5 분
[참조예 10]
1-(2-메틸페닐)-2-메르캅토이미다졸 380g, 탄산 칼륨 300g 및 3-클로로프로판을 400g을 디메틸포름아미드 5ℓ와 혼합하였다. 이 혼합물을 60℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에 증류하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 염화 나트륨으로 포화된 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시킨 후, 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 디에틸에테르와 n-헥산의 1 : 2 혼합물 1ℓ에 용해시켰다. 이 용액을 빙조에 방치시켜 430g의 3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴티오]프로판올을 수득하였다.
무색 침상 결정체.
융점 : 47 - 48℃ (디에틸에테르 - n-펜탄으로부터 재결정)
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
1.7 - 1.95 (2H, m), 2.09 (3H, s), 3.32 (2H, t, J=7 Hz), 3.74 (2H, t, J=7 Hz), 5.83 (1H, brs), 6.96 (1H, d, J=2 Hz), 7.12 (1H, d, J=2 Hz), 7.21 (1H, d, J=7 Hz), 7.27 - 7.45 (3H, m)
[참조예 11]
디클로로에탄 3ℓ에 3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴티오]프로판을 123g, L-(+)-디에틸 타르타르산염 414g, 분자체 4A의 분말 120g을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 여기에 테트라이소프로폭시화 티타늄 142g을 가하였다. 이 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 여기에 큐멘 히드로과산화물 91g을 가하였다. 이 혼합물을 5℃에서 24시간동안 교반하였다. 반응 혼합물 그 자체를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 50/1)로 정제하였다. 메틸에틸 케톤으로부터 재결정을 반복하여 (S)-(+)-3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴술피닐]프로판을 50g을 수득하였다.
무색 침상 결정체.
광학적 순도 : 100 % (거울상 이성질체 과량)
[α]D 24: 67.5°(c = 1.0, 메탄올)
융점 : 111 - 111.5℃
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
1.95 - 2.25 (5H, m), 2.88 (1H, m), 3.40 - 3.80 (4H, m), 7.15 (1H, d, J=2 Hz), 7.28 - 7.55 (5H, m)
광학적 순도 측정용으로 사용한 고성능 액체 크로마토그래피를 하기 조건하에서 수행하였다.
컬럼 : DAICEL CHIRALCEL OJ 4.6 mm x 250 mm (DAICEL CHEMICAL INDUSTRIES, LTD. 제품)
이동상 : n-헥산/에탄올/디에틸아민 = 800/200/1
유속 : 1.0 ml/분
자외선 광 : 254 nm
체류 시간 : 18.5분
[참조예 12]
디메틸포름아미드 50ml에 3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴술피닐]프로판올 2.9g 및 5-클로로-2-니트로-벤즈알데히드 디메틸아세탈 3.4g을 가하였다. 교반된 이 혼합물에 60% 수소화나트륨 0.75g을 천천히 가하였다. 이 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 여기에 염화암모늄으로 포화된 수용액을 가하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 증류하여 에틸아세테이트를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 =1/0 → 50/1)로 정제하여 담황색 오일로서 1-(2-메틸페닐)-2-[3-(3-디메톡시메틸-4-니트로페녹시)프로필술피닐]이미다졸 3.3g을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
2.11 (3H, brs), 2.2 - 2.4 (2H, m), 3.43 (6H, s), 3.50 (1H, m), 3.70 (1H, m), 4.1 - 4.3 (2H, m), 6.00 (1H, s), 6.85 (1H, dd, J=3 Hz, 9 Hz), 7.18 (1H, s), 7.2 - 7.5 (5H, m), 7.25 (1H, d, J=3 Hz), 7.95 (1H, d, J=9 Hz)
[참조예 13]
1-(2-메틸페닐)-2-[3-(3-디메톡시메틸-4-니트로페녹시)프로필술피닐]이미다졸 3.3g을 테트라히드로푸란 100ml 및 4 N 염산 10ml에 가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 농축하여 담황색 오일로서 1-(2-메틸페닐)-2-[3-(3-포르밀-4-니트로페녹시)프로필술피닐]이미다졸 2.8g을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
2.11 (3H, brs), 2.2 - 2.45 (2H, m), 3.47 (1H, m), 3.75 (1H, m), 4.2 - 4.35 (2H, m), 7.10 (1H, dd, J=3 Hz, 9 Hz), 7.15 - 7.5 (7H, m), 8.15 (1H, d, J=9 Hz), 10.47 (1H, s)
[참조예 14]
피리딘 100ml에 1-(2-메틸페닐)-2-[3-(3-포르밀-4-니트로페녹시)프로필술피닐]이미다졸 5.0g, 말론산 2.0g 및 피페리딘 2ml를 가하였다. 이 혼합물을 2.5시간동안 환류하였다. 반응 혼합물을 증류하여 피리딘을 제거하였다. 잔류물을 탄산 칼륨 수용액으로 알칼리화하였다. 생성된 용액을 에틸아세테이트로 세정하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 염화 메틸렌층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정화하여 2-니트로-5-{3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴)술피닐]프로폭시}신남산 1.7g을 수득하였다.
1H-NMR (CDCl3) δ ppm :
1.9 - 2.2 (5H, m), 3.4 (1H, m), 3.55 (1H, m), 4.2 - 4.6 (2H, m), 6.53 (1H, s, J=16 Hz), 7.14 (1H, d, J=9 Hz), 7.29 (1H, s), 7.3 - 7.55 (5H, m), 7.67 (1H, s), 7.96 (1H, d, J=16 Hz), 8.11 (1H, d, J=9 Hz), 12.71 (1H, brs)
[실시예 1]
에탄올을 포함하는 압력 유리 반응기에 6-{3-[1-(2-메틸-4-브로모페닐)-2-이미다졸릴술피닐]-프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴 12g을 넣었다. 생성된 용액에 트리에틸아민 18ml와 10% 팔라듐 탄소 분말 6g을 가하였다. 반응기 내부에 수소 기체를 충전시키고, 반응기 내용물을 70℃ 에서 3kg/㎠ 압력하에 16시간동안 반응시켰다. 동일 규모에서 반응을 반복 하였다. 반응을 2회 반복하여 수득한 반응 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액을 클로로포름으로 추출하고, 1N 염산 수용액으로 완전 세정한 후, 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 증류시켜 용매를 제거하였다. 생성된 백색 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/에틸아세테이트/메탄올 = 30/10/1)로 정제하여 조 결정체를 수득하였다. 조 결정체를 에탄올로부터 재결정화하여 (S)-(+)-6-{3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴술피닐]프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴 13.2g을 수득하였다.
백색 분말상 결정체.
광학적 순도 : 99.4 % (거울상 이성질체 과량)
[α]D 24: 17.2°(c = 1.0, 메탄올)
융점 : 124.5 - 126.5℃
광학적 순도 측정용으로 사용한 고성능 액체 크로마토그래피를 하기 조건하에서 수행하였다.
컬럼 : ULTRON ES-OVM 4.6 mm x 150 mm (Shinwa Chemical Industries, Ltd. 제품)
이동상 : 아세토니트릴/20 mM KH2PO4aq. = 8/92
유속 : 0.8 ml/분
자외선 광 : 254 nm
체류 시간 : 16.5분
실시예 2 및 실시예 5에서도 동일 조건을 사용하였다.
[실시예 2]
(S)-(+)-3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴술피닐]프로판올 3.97g 및 트리에틸아민 2.72ml를 에틸아세테이트 80ml와 혼합하였다. 여기에 실온에서 염화 메탄술포닐 1.51ml를 가하고, 이 혼합물을 10분간 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액과 염화나트륨 포화수용액으로 차례로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 디메틸술폭시드 20ml에 용해시켰다. 이 용액을 용액 A라고 한다.
6-히드록시-3,4-디히드로카르보스티릴의 나트륨염 8.35g을 디메틸술폭시드 80ml와 혼합하였다. 여기에 60℃에서 용액 A를 가하고, 이 혼합물을 동일 상태하에서 0.5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 용해시켰다. 이 용액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 = 40/1)로 정제하였다. 조 결정체를 에탄올로부터 재결정화하여 (S)-(+)-6-{3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴술피닐]프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴 4.5g을 수득하였다.
백색 분말.
광학적 순도 : 99.7 % (거울상 이성질체 과량)
[α]D 24: 17.2°(c = 1.0, 메탄올)
융점 : 124.5 - 126.5℃
[실시예 3]
에탄올 50ml에 2-니트로-5-{3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴)술피닐]프로폭시}신남산 300mg, 10% 팔라듐 탄소 100mg 및 트리에틸아민 0.6ml을 가하였다. 수소압 4기압, 60℃에서 3시간동안 수소화 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하여 촉매를 제거하였다. 여액에 10% 팔라듐 탄소 200mg을 가하고, 수소압 4기압, 60℃에서 6시간동안 수소화 반응시켰다. 에탄올을 증류제거하였다. 잔류물을 염산으로 산성화한 후, 염화메틸렌으로 추출하였다. 이 추출물을 염화나트륨 포화수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/메탄올 =50/1 → 20/1) 로 정제하였다. 조 결정체를 에탄올-n-헥산으로부터 재결정화하여 6-{3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴술피닐]프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴 70mg을 수득하였다.
백색 분말.
융점 : 141.5 - 142.5℃
[실시예 4]
디클로로메탄 1ℓ에 6-{3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴티오]프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴 67g을 용해시켰다. 여기에 빙냉하에 m-클로로과벤조산 32.6g을 가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 종결후, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화수용액으로 5회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 증류하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/에틸아세테이트/메탄올 = 30/10/1) 로 정제하였다. 조 결정체를 에탄올 - n-헥산으로부터 재결정화하여 6-{3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴술피닐]프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴 39.5g을 수득하였다.
백색 분말.
융점 : 141.5 - 142.5℃
[실시예 5]
1,2-디클로로에탄 1ℓ에 테트라이소프로폭시화 티타늄 56.8g, D-(-)-디에틸 타르타르산염 168g, 물 0.91ml 및 6-{3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴티오]프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴 80g을 가하였다. 이 혼합물을 교반하고, -5℃로 냉각하였다. 여기에 큐멘 히드로과산화물 124g을 천천히 가하였다. 반응 종결후, 이 혼합물을 5℃에서 18시간동안 교반하였다. 반응을 반복 실시하였다. 두 반응으로부터의 반응 혼합물을 배합하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/에틸아세테이트/메탄올 =3/1/0 → 30/10/1)로 정제한 후, 에탄올 - 에틸아세테이트로부터 재결정화하였다. 모액을 농축하여 결정체를 수득하였다. 이 과정을 14회 반복 실시하였다. 생성된 결정체를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용리액: 디클로로메탄/에틸아세테이트/메탄올=30/10/1)로 정제하고, 에탄올로부터 재결정화하여 (S)-(+)-6-{3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴술피닐]프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴 2.7g을 수득하였다.
백색 분말.
광학적 순도 : 97.9 % (거울상 이성질체 과량)
[α]D 24: +17.2°(c = 1.0, 메탄올)
융점 : 124.5 - 126.5℃
[실시예 6]
디클로로에탄 600ml, 테트라이소프로폭시화 티타늄 38.2ml, L-(+)-디에틸 타르타르산염 86.5ml, 6-{3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴티오]프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴 50g, 큐멘 히드로과산화물 75ml 및 물 0.57ml를 사용하고, 실시예 5와 동일한 과정을 실시하여 (R)-(-)-6-{3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴술피닐]프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴 7.5g을 수득하였다. 백색 분말(에틸아세테이트로부터 재결정화함).
광학적 순도 : 96.6 % (거울상 이성질체 과량)
[α]D 24: -16.6°(c = 1.0, 메탄올)
융점 : 124 - 126℃
광학적 순도 측정용으로 사용한 고성능 액체 크로마토그래피를 하기 조건하에서 수행하였다.
컬럼 : ULTRON ES-OVM 4.6 mm x 150 mm (Shinwa Chemical Industries, Ltd. 제품)
이동상 : 아세토니트릴/20 mM KH2PO4aq. = 8/92
유속 : 0.8 ml/분
자외선 광 : 254 nm
체류 시간 : 24.5 분
적절한 출발 물질을 사용하고, 실시예 1 - 4와 동일 조건을 사용하여 표 1에 기재된 화합물을 수득하였다.
표 1에서, 실시예 10의 화합물은 (S)-(+) 물질이고, 그의 [α] 는 17.2°(c = 1.0, 메탄올)이다. 실시예 11의 화합물은 (R)-(-) 물질이고, 그의 [α] 는 -16.6°(c = 1.0, 메탄올)이다.
약리 시험
[시험 방법]
위스타르 계통 수컷 들쥐 [6 주생, 약 200g(체중)]를 펜토바르비탈로 마취시켰다. 마취시킨 각 들쥐의 흉부 대동맥 관강내에 카테터 기구(Baxter Health Care Corporation 제, Fogarty 2F)를 삽입하고, 이 카테터를 팽창시켜 흉부 대동맥의 내막을 찰과 상해시켰다. 그 후, 각각의 들쥐를 실온에서 마취 상태로 10분간 방치시켰다. 그 후, 각 들쥐의 흉부로부터 전신으로 약 100mm HO의 압력하에 1 - 2분간 10% 포르말린 중성 완충용액을 순환시켰다. 흉부 대동맥을 주의깊게 분리하여 재고정한 후, 열십자 방향으로 절단하여 염색된 박편을 제조하였다. 각 박편을 현미경으로 관찰하여 상해된 흉부 대동맥 내부에 유착된 혈소판의 밀도를 측정하였다. 각 시험 화합물을 아카시아중 5% 현탁액으로 제조하였다 ; 이 현탁액을 30mg(시험 화합물)/kg(체중)의 양으로 경구 투여하였다 ; 및 상기 시험을 투여후 1 - 2 시간 계속하였다.
[평가]
염색된 각 흉부 대동맥 박편의 관강의 전체 부위상에 유착된 혈소판의 밀도를 다수의 검사자들이 눈으로 측정하였다. 하기 기준에 의해 측정을 평가하였다.
- : 혈소판은 연속적으로 유착되어 있고, 거의 전체 부위에서 발견됨.
+ : 혈소판은 연속적으로 유착되어 있고, 부위상에 일정한 간격으로 발견됨.
++ : 혈소판이 일정 부위에서는 연속적으로 유착되어 있고, 다른 부위에서는 불연속적으로 유착되어 있다.
+++ : 혈소판이 전체 부위에서 발견되지만 단지 약간뿐이다.
상기 시험에서 각각의 시험 화합물을 5마리로 이루어진 군에 투여하고, 각 들쥐당 3개의 박편을 제조하였다.

Claims (17)

  1. 하기 식(1)으로 나타낸 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염 :
    [식중, R1은 수소원자, 불소원자 또는 메틸기이고 :R 은 식 :
    (식중, R2는 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 니트로기이다)의 기 또는 식 :의 기(식중, R3는 불소원자이고; p는 2 또는 3의 정수이다) 이며 ; 또는 n은 2 또는 3의 정수이다].
  2. 제1항에 있어서, R1이 수소원자인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
  3. 제1항에 있어서, R1이 불소원자 또는 메틸기인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
  4. 제2항에 있어서, R이 식 :의 기인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
  5. 제2항에 있어서, R이 식 :의 기인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
  6. 제3항에 있어서, R이 식 :의 기인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
  7. 제3항에 있어서, R이 식 :의 기인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
  8. 제4항 또는 제6항에 있어서, R2가 메틸기인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
  9. 제4항 또는 제6항에 있어서, R2가 트리플루오로메틸기 또는 니트로기인 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염.
  10. (S)-(+)-6-{3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴술피닐]프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴.
  11. (R)-(-)-6-{3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴술피닐]프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴.
  12. 6-{3-[1-(2-메틸페닐)-2-이미다졸릴술피닐]프로폭시}-3,4-디히드로카르보스티릴.
  13. 유효 성분으로서 제1항에서 청구한 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염 및 약학적 허용가능한 담체를 포함하는 혈소판 유착 저해제.
  14. 하기 일반식(4)의 카르보스티릴 유도체를 산화시킴으로써 하기 일반식(1)의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법 :
    [식중, R1은 수소원자, 불소원자 또는 메틸기이고 ; R은 식 :의 기(식중, R2는 메틸기, 트리플루오로메틸기 또는 니트로기이다) 또는 식 :의 기(식중, R3는 불소원자이고; p는 2 또는 3의 정수이다)이며 ; 또는 n은 2 또는 3의 정수이다].
  15. 하기 일반식(7)의 카르보스티릴 유도체를 환원시킴으로써 하기 일반식 (1a)의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법 :
    (식중, R1, R2및 n은 상기 정의와 동일하고 ; 및 R4는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이다).
  16. 하기 일반식(8)의 카르보스티릴 유도체를 하기 일반식(10)의 이미다졸 유도체와 반응시킴으로써 하기 일반식(1)의 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염을 제조하는 방법 :
    (식중, R, R1및 n은 상기 정의와 동일하고 ; R5는 수소원자 또는 나트륨 금속, 칼륨 금속등의 알칼리 금속이며; 및 X는 할로겐원자, 저급 알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 또는 아르알킬술포닐옥시기이다).
  17. 하기 일반식(15)의 화합물을 전환시킴으로써 하기 일반식(1)의 카르보스티릴 유도체를 제조하는 방법 :
    (식중, R, R1및 n은 상기 정의와 동일하다).
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