JPH037222A

JPH037222A - 血管新生阻害剤

Info

Publication number: JPH037222A
Application number: JP1223064A
Authority: JP
Inventors: Shoji Kishimoto; 岸本　彰二; Takeshi Fujita; 剛藤田; Tsuneo Kanamaru; 金丸　恒雄; Jiyuuda Fuookuman Mooze; モーゼ　ジューダ　フォークマン; Ingubaa Donarudo; ドナルド　イングバー
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-09-01
Filing date: 1989-08-31
Publication date: 1991-01-14
Anticipated expiration: 2009-08-10
Also published as: JPH0660095B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野コ本発明は、血管新生抑制作用を有し各種炎症性疾患（リ
ウマチ、軸側など）、糖尿病性網膜症または癌などの治
療および予防作用を有する新規な〇−置換フマギロール
誘導体またはその塩に関するものである。

［従来技術］血管新生は、さまざまな疾病、たとえば各種炎症性疾患
（リウマチ、軸側なと）、糖尿病性網膜症、癌などの発
症あるいは進行過程に深く関わっている。したがって血
管新生を抑制することがこれらの疾病の治療および予防
に結びつくであろうと考えられ、これまでに幾つかの研
究グループによって血管新生阻害物質の探索が行なわれ
た。たとえばティラーらによるプロタミンの応用（Ｔａ
ｙｌｏｒ＋Ｓ、　ａｔ　ａｌ、、ネイチャー（Ｎａｔｕ
ｒｅ）、　２９７．３０７（１９８２））、フォルクマ
ンらによるヘパリンとコーチシンの併用（Ｆｏｌｋｍａ
ｎ、　Ｊ、　ｅｔ　ａｌ、、サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ）、　２２１，７１９（１９８３）３などの研究がそ
の例としてあげられ、さらにアスコルビン酸エーテルお
よび関連化合物（特開昭５８−１３１９７８）や硫酸化
多糖体ＤＳ４１５２（特開昭６３−１１９５００）など
が血管新生抑制作用を示す化合物として特許出願されて
いる。しかしそれらの活性はまだ必ずしも十分に満足で
きるものではなく、さらに優れた活性を有する化合物の
出現が望まれている。

［発明が解決しようとするａ題］本発明の目的は血管新生抑制作用を有する新規化合物を
提供することにある。

［課題を解決するための手段］本発明者らは、上記目的を達成すべく、種々の化合物の
探索と評価を行なった結果従来、抗菌剤及び抗原虫剤と
して知られているフマギリン（ｆｕｎ＋ａｇｉｌｌｉｎ
　）の加水分解物フマギロール（ｆｕｍａｇｉｌｌｏｌ
　）のＯ−１換誘導体にすぐれた血管新生抑制作用のあ
ることを見出し本発明を完成した。　すなわち、本発明
は、−数式〔式中、Ｒ１は置換基を有していてもよい２−メチル−
１−プロペニル基又はイソブチル基を、Ｒ２は（１）［
換基を有するアルカノイル基、（２）炭素数２〜６のア
ルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコ
キシ、シアノ、カルバモイル又はカルボキシルで置換さ
れたアロイル基、（３）置換基を有していてもよい芳香
族複素環カルボニル基、（４）置換基を有していてもよ
いカルバモイル基、（５）置換基を有していてもよいア
ルキル基、（６）置換基を有していてもよいベンゼンス
ルホニル基、（７）置換基を有していてもよいアルキル
スルホニル基、（８）置換基を有していてもよいスルフ
ァモイル基、（９）置換基を有していてもよいアルコキ
シカルボニル基又は（１０）置換基を有していてもよい
フェノキシカルボニル基を示す。〕で表わされる〇−置
換フマギロール誘導体（以下単に化合物（１）と称する
ことがある。）、又はその塩その製造法およびそれを含
有する血管新生阻害剤に関する。

上記一般式中＋　Ｒ１で示される置換基を有していても
よい２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基にお
ける置換基としては、ヒドロキシル、アミノ、低級アル
キルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプ
ロピルアミンなど）、ジ低級アルキルアミノ（例、ジメ
チルアミノ、ジエチルアミノなど）または５ないし６員
の含窒素異項環（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジ
ノ、モルフォリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチル
ピペラジン−１−イル、４−エチルピペラジン−１−イ
ルなど）が挙げられ、なかでもヒドルキシルもしくはジ
低級アルキルアミノが好ましい、置換基の数は１〜３個
が好ましい。

上記一般式中、Ｒ２で示される置換基を有するアルカノ
イル基としては、たとえばアミノ、低級アルキルアミノ
（例、メチルアミノ、エチルアミノ、イソプロピルアミ
ノなど）、ジ低級アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ
、ジエチルアミノなど）、ニトロ、ハロゲン（例、フッ
素、塩素、臭素。

ヨウ素など）、ヒドロキシル、低級アルコキシ（例、メ
トキシ、エトキシなど）、シアノ、カルバモイル、カル
ボキシル、低級アルコキシカルボニル例、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニルなど）、カルボキシ低級ア
ルコキシ（例，カルボキシメトキシ、２−カルボキシエ
トキシなど）、置換基を有していてもよいフェニル、芳
香族複素環基（好ましくは窒素、酸素，硫黄等のへテロ
原子をミダゾリル，４ーピリジルなど）などで好ましく
は１〜３個置換されたアルカノイル基（好ましくは炭素
数１〜２ｏ、無置換のアルカノイル基としては例えば、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、イソプロピオニル
、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイ
ル、オクタノイル、ノナノイル、ラウロイル、ウンデカ
ノイル、ミリストイル、バルミトイル、ステアコイル、
アラキノイル等）などがあげられる。なかでも３−カル
ボキシプロピオニル、４−カルボキシブチリルが好まし
い。

Ｒ”で示される置換基を有するアロイル基としては、た
とえばエチル、プロピルなどの炭素数２〜６の低級アル
キル、アミノ、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素など
）、ヒドロキシル、低級アルコキシ（例、メトキシ、エ
トキシなど）、シアノ。

カルバモイル〜３個置換されたベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナ
フトイルなどがあげられる．なかでも２−カルポキシベ
ンゾイルが好ましい。

Ｒ２で示される置換基を有していてもよい芳香族複素環
カルボニル基における置換基としては、上記の置換基を
有するアロイル基の置換基と同様のものが用いられる。

芳香族複素環カルボニル基としては窒素、酸素，硫黄等
のへテロ原子を１〜４個含んだ５ないし６員環のものが
用いられ、なかでも２−フロイル、２−テノイル、ニコ
チノイル、イソニコチノイル、イミダゾール−１−カル
ボニルなどが好ましい。

Ｒ２で示される置換基を有していてもよいカルバモイル
基はカルバモイル基、モノ置換カルバモイル基、ジ置換
カルバモイル基を含み、その置換基としては、たとえば
低級アルキル（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル
など）、低級アルカノイル（好ましくは炭素数１〜６、
例、アセチル、プロピオニル、アクリロイル、メタアク
ロイルなど）、クロロアセチル、ジクロロアセチル、ト
リクロロアセチル、低級アルコキシカルボニルメチル（
例、メトキシカルボニルメチルルボニルメチルなど）、カルボキシメチル、アミノ、置
換基を有していてもよいフェニル、ナフチル、ベンゾイ
ルおよびカルバモイル基の窒素原子と共に環状アミノ基
（例、ピロリジン−１−イル、ピペリジン−１−イル、
モルフオリ７）、ピペラジノ、４−メチルビペラジン−
１−イル、４−エチルピペラジン−１−イル、４−フェ
ニルピペラジン−１−イル、イミダゾール−１−イルな
ど）を形成する置換基などがあげられる．さらにカルバ
モイル基の置換基として、ハロゲン化低級アルキル（例
、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、３−クロロプ
ロピルなど）、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル（例
、２−ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチ
ル、３−ジメチルアミノプロピルなど）、低級アルカノ
イルオキシ低級アルカノイル（例、アセトキシアセチル
、プロピオニルオキシアセチルなど）、低級アルカノイ
ルチオ低級アルカノイル（例、アセチルチオアセチル、
プロピオニルチオアセチルなど）、低級アルキルチオ低
級アルカノイル（例、メチルチオアセチル、エチルチオ
プロピオニルなど）、アリールチオ低級アルカノイル（
例、フェニルチオアセチル、ナフチルチオアセチルなど
）、芳香族複素環チオ低級アルカノイル（例、４−ピリ
ジルチ第５２ーピリジルチオ、２−ベンゾチアゾリルチ
オ、２−ベンゾオキサゾリルチオ、２−ベンゾイミダゾ
リルチオ、８−キノリルチオ、［１−（２−ジメチルア
ミノエチル）テトラゾールツー５−イルチオ、２−メチ
ル−１、３、４−チアジアール−５−イルチオ、１−メ
チル−２−メトキシカルボニル−１、３、４−トリアゾ
ール−５−イルチオなど）、Ｎ−オキシ−２−ピリジル
チオ低級アルカノイル（例、Ｎ−オキシ−２−ピリジル
チオアセチルなど）、Ｎ−低級アルキルー４−ピリジニ
オチオ低級アルカノイル・ハライド（例、Ｎ−メチル−
４−ピリジニオアセチル・ヨーシトなど）、ジ低級アル
キルアミノ低級アルカノイル（例、ジメチルアミノアセ
チル、ジエチルアミノアセチルなど）、アンモニオ低級
アルカノイル・ハライド（例、トリメチルアンモニオア
セチル・ヨーシト、Ｎ−メチルピロリジニオアセチル・
クロリドなど）、芳香族複素環カルボニル（例、３−フ
ロイル、ニコチニル、２−テノイルなど）、低級アルコ
キシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニルなど）、フェノキシカルボニル、クロロアセチ
ルカルバモイル、ベンゾイルカルバモイル、置換基を有
していてもよいフェニルスルホニル（例、ベンゼンスル
ホニル、トルエンスルホニルなど）、ジ低級アルキルス
ルホニオ低級アルカノイル・ハライド（例、ジメチルス
ルホニオアセチル・ヨーシトなど）、なども挙げること
ができる。

なかでもクロロアセチル、フェニル、ベンゾイルなどが
好ましい。

Ｒ２で示される置換基を有していてもよいアルキル基と
しては、たとえば上記の置換基を有するアルカノイル基
における置換基と同様な置換基で１〜３個置換されてい
てもよい炭素数１〜２ｏの直鎖状、分枝状のアルキル基
があげられ、該アルキル基は任意の位置でエポキシ化さ
れていてもよい。なかでもメチル、エチル、ベンジルな
どが好ましい。

Ｒ２で示される置換基を有していてもよいベンゼンスル
ホニル基の置換基としては、たとえば低級アルキル（例
、メチル、エチルなど）、ハロゲン（例、フッ素、塩素
、臭素など）などがあげられ。

これらの置換基はベンゼン環上の任意の位置に１〜３個
置換されていてもよい。

Ｒ２で示される置換基を有していてもよいアルキルスル
ホニル基としては、たとえば上記した置換基を有するア
ルカノイルが有する置換基と同様な置換基を１〜３個有
していてもよい炭素数１〜６の低級アルキルスルホニル
基などがあげられる。

なかでもメチルスルホニル、エチルスルホニルが好まし
い。

Ｒ２で示される置換基を有していてもよいスルファモイ
ル基の置換基としては、たとえば低級アルキル（例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルな
ど）、置換基を有していてもよいフェニルなどがあげら
れ、これらの置換基は１個であってもよく、或いは同一
または異なって２個であってもよい。

Ｒ２で示される置換基を有していてもよいアルコキシカ
ルボニル基としては、たとえば上記の置換基と同様な置
換基で１〜３個置換されていてもよい直鎖状または分枝
状の低級アルコキシカルボニル基があげられる。なかで
もメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、インブトキシカル
ボニル、１−クロロエトキシカルボニルなどが好ましい
。

Ｒ２で示される置換基を有していてもよいフェノキシカ
ルボニル基の置換基としては、たとえば上記の置換基を
有していてもよいベンゼンスルホニル基における置換基
と同様なものがあげられ。

これらの置換基はフェノキシ基の任意の位置に１〜３個
置換されていてもよい。

本明細書において、置換基を有していてもよいフェニル
基の置換基としては、たとえば低級アルキル（例、メチ
ル、エチル、プロピル、ブチルなど）、低級アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシなど）、ハロゲ
ン（例、フッ素、塩素、臭素など）、ハロゲン化アルキ
ル（例、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメ
チルなど）。

ニトロなどがあげられ、これらの置換基はフェニル環上
の任意の位置に１〜５個置換されていてもよい。

また本明細書において、別設のことわりのない場合、低
級アルキル基とは、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状
のアルキル基を意味し、低級アルコキシ基とは、炭素数
１〜６個のアルコキシ基を゛意味する。

本発明の化合物（Ｉ）が分子内に酸性置換基（例。

カルボキシルなど）あるいは塩基性置換基（例、アミノ
、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノなど）を
有する場合には、薬理学的に受容される塩として用いる
こともできる。薬理学的に受容される塩としては、無機
塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸と
の塩、塩基性また゛は酸性アミノ酸との塩などが用いら
れる。これらの塩類を生成させつる無機塩基としてはア
ルカリ金属（例、ナトリウム、カリウムなど）、アルカ
リ土類金属（例、カルシウム、マグネシウムなど）など
が、有機塩基としては例えばトリメチルアミン。

トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ、　Ｎ−ジ
ベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジェタ
ノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、
ジシクロヘキシルアミンなどが、無機酸としては例えば
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸
としては例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ
酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸など
が、塩基性または酸性アミノ酸としては例えばアルギニ
ン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、グルタミン
酸などが用いられる。これらの塩のうち塩基との塩（す
なわち無機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ
酸との塩）は化合物（１）の置換基中のカルボキシル基
と、また酸との塩（すなわち無機酸との塩、有機酸との
塩、酸性アミノ酸との塩）は化合物（１）の置換基中の
アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミ
ノ基などと形成しつる塩を意味する。

一般式（Ｉ）において、Ｒ″が２−メチル−１−プロペ
ニル基で表わされる〇−置換フマギロール誘導体は、微
生物の生産するフマギリン（６＋ｍａｇｉｌｌｉｎ　）
の加水分解産物フマギロール（ｆｕｍａｇｉｌｌｏｌ　
）　（Ｔａｒｂｅｌｌ、　Ｄ、　　Ｓ、　ａｔ　ａｌ、
、ジャーナル　オブ　アメリカン　ケミカル　ソサイエ
ティ（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、）８３．　
３０９６（１９６１）〕をアシル化剤、カルバモイル化
剤、アルキル化剤、又はスルホニル化剤を用い例えば、
下記に示す方法により、アシル化、カルバモイル化、ア
ルキル化又はスルホニル化反応に付すことによって、あ
るいはそれらの反応の中間体を単離することによって製
造することができる。

−数式（１）において、Ｒ１がイソブチル基で表わされ
る〇−置換ジヒドロフマギロール誘導体はフマギロール
を通常の条件下で接触還元（たとえばメタノール溶液中
５％パラジウム炭素を使用。

参考例１を参照）することにより得られる４′５′−ジ
ヒドロフマギロール（ｎ）を、上記と同様の反応に付す
ことによって製造することができる。

またＲ２が接触還元により変化しない基である場合には
、Ｒ１が２−メチル−１−プロペニル基で表わされる〇
−置換フマギロール誘導体を接触還元することにより、
Ｒ１がイソブチル基で表わされるｏ−ｉｔ換ジヒドロフ
マギロール誘導体に変換することもできる。

（製造法）一般式（Ｉ）において、Ｒ１がヒドロキシルで置換され
ている２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基で
表される〇−置換フマギロール誘導体は、６位ヒドロキ
シルが保護されていてもよいフマギロールを酸化反応に
付してヒドロキシルを導入し、ついで必要に応じて６位
ヒドロキシルの保護基を脱保護したのち、アシル化、カ
ルバモイル化、アルキル化、又はスルホニル化反応に付
すことによって、あるいはそれらの反応の中間体を単離
することによって製造することができる。なお、上記の
アシル化、カルバモイル化、アルキル化、又はスルホニ
ル化反応を行う際には、必要に応じてＲ１中に導入され
たヒドロキシルを保護しておくと反応を有利に進行させ
ることができる。

Ｒ２が酸化反応により変化しない基である場合には、−
数式（Ｉ）においてＲ１が２−メチル−１−プロペニル
又はイソブチル基で表される〇−置換フマギロール誘導
体を直接酸化反応に付しヒドロキシルを導入することに
よっても製造できる。

−数式（Ｉ）においてＲ１がアミノ、低級アルキルアミ
ノ、ジ低級アルキルアミノまたは５ないし６員の含窒素
異項環で置換されている２−メチル−１−プロペニル又
はイソブチル基で表される○−置換フマギロール誘導体
は、上述の酸化反応によって４位側鎖の２−メチル−１
−プロペニル又はイソブチル基にヒドロキシルが導入さ
れた６位ヒドロキシルが保護されていてもよいフマギロ
ール誘導体を、アミノ化反応に付し、ついで必要に応じ
て６位ヒドロキシルの保護基を脱保護したのち、アシル
化、カルバモイル化、アルキル化、又はスルホニル化反
応に付すことによって、あるいはそれらの反応の中間体
を単離することによって製造することができる。なお、
上記のアシル化、カルバモイル化、アルキル化、又はス
ルホニル化反応を行う際には、必要に応じてＲ１中に尋
人されたアミノ、低級アルキルアミノおよび含窒素異項
環を保護しておくと反応を有利に進行させることができ
る。

Ｒ２がアミノ化反応により変化しない基である場合には
、一般式（Ｉ）においてＲ１がヒドロキシルで置換され
ている２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基で
表されるＯ−置換フマギロール誘導体を直接アミノ化反
応に付することによっても製造できる。

一般式（１）においてＲ１がヒドロキシル、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたは５ない
し６員の含窒素異項環で置換されているイソブチル基で
表される〇−置換フマギロール誘導体は、４位側鎖の２
−メチル−１−プロペニル基にヒドロキシル、アミノ、
低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたは５な
いし６員の含窒素異項環が導入された６位ヒドロキシル
が保護されていてもよいフマギロール誘導体を、接触還
元反応に付し、必要に応じて６位ヒドロキシルの保護基
を脱保護したのち、アシル化、カルバモイル化、アルキ
ル化、又はスルホニル化反応しこ付すことによって、あ
るいはそれらの反応の中間体を単離することによっても
製造することができる。なお、アシル化、カルバモイル
化、アルキル化、又はスルホニル化反応を行う際には、
必要に応じてＲ１中のヒドロキシル、アミへ低級アルキ
ルアミノおよび含窒素異項環を保護しておくと反応を有
利に進行させることができる。

Ｒ２が接触還元反応により変化しない基である場合には
、一般式（１）においてＲ１が３−ヒドロキシ−２−メ
チル−１−プロペニル基で表される〇−置換フマギロー
ル誘導体を直接接触還元反応に付すことによっても製造
することができる。

６位ヒドロキシルおよびＲ１中のヒドロキシル。

アミ八低級アルキルアミノおよび含窒素異項環の保護お
よび脱保護は自体公知の方法が用％Ｎられる〔参考文献
：　Ｇｒｒｅｎ、　Ｔ、　Ｗ、、　”Ｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ　Ｇｒｏｕｐ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈ
ｅｓｉＳ”　、Ｊｏｈｎ　Ｖｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ。

ＮｅｗＹｏｒｋ（１９３１）コ。

アシル化剤、カルバモイル化剤、アルキル化剤、スルホ
ニル化剤などにアミノ、ヒドロキシル、カルボキシルな
どの置換基が存在する場合にはこれらの置換基は保護さ
れていることが好ましく、生成物の安定性に応じて適当
な保護基が選択される。

好ましい保護基の例としては、アミノの場合にはたとえ
ば４−ニトロベンジルオキシカルボニル。

２−トリメチルシリルエトキシカルボニルなどがあげら
れ、ヒドロキシルの場合にはたとえば４−ニトロベンジ
ル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどがあげられ、またカ
ルボキシルの場合にはたとえば４−ニトロベンジルなど
があげられる。脱保護法としては接触還元や、フルオラ
イドイオンを反応させる通常の方法が採用され得る。な
おりルバモイル化反応およびアルキル化反応の場合には
、カルボキシル基の保護基としてメチル基、エチル基な
どの低級アルキル基を使用し１反応後穏和なアルカリ性
条件下で加水分解することにより脱保護することも可能
である。

１）アシル化反応該アシル化反応は、フマギロールまたはジヒドロフマギ
ロール（以下原料アルコールと略称する）にたとえば酸
無水物、酸ハライド（例、酸クロライド、酸ブロマイド
など）などの活性化されたカルボン酸の反応性誘導体を
反応させることしこより行なわれる。

すなわち、通常下式で示される反応により行なわれる。

Ｒ’ＯＨの反応性誘導体＋原料アルコール→化合物　（
１）　　［Ｒ”＝Ｒ’コ（式中、Ｒ３はＲ２の定義の（１）Ｗ換基を有するアル
カノイル基、（２）炭素数２〜６のアルキル、アミノ、
ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シアノ、カ
ルバモイル又はカルボキシルで置換されたアロイル基、
及び（３）置換基を有していてもよい芳香族複素環カル
ボニル基を示す。）該カルボン酸の反応性誘導体は、原
料アルコール１モルに対し通常約１モルから１０倍モル
量好ましくは１〜５倍モル量用いられる。

本反応は１通常、塩基の存在下で行なわれる。

該塩基としては、ジイソプロピルエチルアミン、トリエ
チルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン等の三級アミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム等など炭酸水素アルカリ金属類、炭酸カリウム、炭
酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属類、水素化ナトリ
ウム、水素化カリウムなどの水素化アルカリ金属類、ブ
チルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドなどの有
機金属類などが用いられ、その添加量は通常、原料アル
コール１モルに対して約１モルから１ｏ倍モル量である
。

本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、例えば、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドなどのアミ
ド類、ジクロロメタン、クロロホルム、１．２−ジクロ
ロメタンなどのハロゲン化炭水素類、ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、
酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソブチル、プロピオン
酸メチルなどのエステル類、アセトニトリル、プロピオ
ニトリルなどのニトリル類、ニトロメタン。

ニトロエタンなどのニトロ化合物、アセトン、メチルエ
チルケトンなどのケトン類、ベンゼン、トルエンなどの
芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又は二
種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。また、塩基
として用いた三級アミンをそのまま溶媒として用いても
よい。

反応温度は、カルボン酸誘導体、塩基、溶媒の量、種類
等によって異なるが、−８０から１００℃、好ましくは
０℃から室温（ここで室温とは、約２０〜３５℃程度を
意味する。別設のことわりのない限り以下同様）である
。反応時間は３０分から５日間程度である。

２）　アルキル化反応該アルキル化反応は、ｙＫ料アルコールに式Ｒ４Ｙ〔式
中、Ｒ４はＲ２の定義のうち（５）置換されていてもよ
いアルキル基を意味し、Ｙは脱離基（例、ハロゲン（塩
素、臭素、沃素など）〕を示す。〕で表わされるアルキ
ルハライド、ジアルキル硫酸（例、ジメチル硫酸、ジエ
チル硫酸など）などのアルキル化剤を反応させることに
より行なわれる。

該アルキル化剤は、原料アルコール１モルに対し通常約
１モルから５倍モル量用いられる。

本反応は、通常、塩基の存在下で行なわれる。

該塩基としては、前述の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸
アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機金属類等
が用いられ、その添加量は通常、原料アルコール１モル
に対して約１モルから５倍モル量である。

本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のアミ
ド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類
、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化水
素類が用いられ、二九らは一種又は二種以上適宜の割合
で混合して用いてもよい。

反応温度は、アルキル化剤、塩基、溶媒の量、種類等に
よって異なるが−８０がら１００℃、好ましくは０℃か
ら室温である０反応時間は、２０分から５日間程度であ
る。

３）　カルバモイル化反応モノ置換カルバモイル基を導入するためのカルバモイル
化反応は１通常、原料アルコールにイソシアナートを反
応させることにより行なわ、れる。

例えば、下式で示される反応により製造される。

ＲｓＮＣ○＋原料アルコール→化合物（１）［Ｒ２＝Ｒ
’ＮＨＣＯ］（式中、Ｒ５は低級アルキル、低級アルカノイル、クロ
ロアセチル等前記したＲ２で表わされる置換基を有して
いてもよいカルバモイルの置換基を表す。）該イソシア
ナートは、原料アルコール１モルに対し通常約１モルか
ら５倍モル量用いる。

本反応は、通常、塩基の存在下で行なわれる。

該塩基としては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ
金属類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、
有機金属類等が用いられ、その添加量は通常、原料アル
コール１モルに対して約１モルから５倍モル量である。

本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のアミ
ド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類
、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化水
素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合
で混合して用いてもよい。また塩基として用いた三級ア
ミンをそのまま溶媒として用いてもよい。

反応温度は、イソシアナート、塩基、溶媒の量、種類に
よって異なるが通常、約−８０から１００℃、好ましく
は０℃から室温である。反応時間は、１時間から５日間
程度である。

このようにして得られたモノ置換カルバモイル基を有す
る化合物のなかで、たとえばタロロアセチルカルバモイ
ル、トリクロロアセチルカルバモイルなどを有する化合
物は通常の方法（たとえば。

塩基性条件下で室温ないし加温）でクロロアセチル基や
トリクロロアセチル基を除去してカルバモイル基を有す
る化合物に変換することもできる。

また、該カルバモイル化反応は、原料アルコールにカル
バモイルハライドを反応させることによっても行なわれ
る。

該カルバモイルハライドは、原料アルコール１モルに対
し２通常約１モルから５倍モル量用いる。

本反応は、通常、塩基の存在下で行なわれる。

該塩基としては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ
金属類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、
有機アルカリ金属類などが用いられ、その添加量は通常
、原料アルコール１モルを二対して約１モルから５倍モ
ル量である。

本反応は、通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわ
れろ。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のア
ミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル
類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化
水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割
合で混合して用いてもよい。また、塩基として用いた三
級アミンをそのまま溶媒として用いてもよい。

反応温度は、カルバモイルハライド、塩基、溶媒の量、
種類によって異なるが約０℃の温度から反応媒質の約還
流温度の温度、好ましくは約２５℃から還流温度で行な
われる。

また、該カルバモイル化反応は、原料アルコールにクロ
ロギ酸エステル（例、クロロギ酸フェニル、クロロギ酸
エチＪし、クロロギ酸イソブチル、クロロギ酸１−クロ
ロ−エチルなど）や１．１−カルボニルジイミダゾール
を反応させて、活性エステルにした後、−級又は二級ア
ミン類と反応させることによっても行なわれる。該クロ
ロギ酸エステル類や１，１−カルボニルジイミダゾール
及びアミン類は原料アルコール１モルに対し、通常１モ
ルから５倍モル景用いられる。

本反応において、原料アルコールとクロロギ酸エステル
の反応は通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基とし
ては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、炭
酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機アルカ
リ金属類などが用いられ、その添加量は通常、原料アル
コール１モルに対して約１モルから５倍モル量である。

本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のアミ
ド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類
、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化水
素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合
で混合して用いてもよい。反応温度は、クロロギ酸エス
テル、塩基、アミン類、溶媒の量、種類などによって異
なるが、−２０℃から反応媒質の還流温度、好ましくは
０℃から５０℃で行なわれる。なお、中間体として得ら
れる活性エステル類もまた本願の目的化合物（１）に含
まれる。

モノ置換カルバモイル基を有する化合物のうち、置換基
を有している低級アルカノイルカルバモイル基を有する
化合物は、クロロアセチルカルバモイルを有する化合物
に対して、求核試薬を反応させることによっても製造で
きる。

該求核試薬としては低級カルボン酸、低級チオカルボン
酸、チオール類、アミン類などもしくはそれらの金属塩
が用いられる。

本反応は１通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわ
れる。反応に悪影響のない有機溶媒としては１例えば、
前述の脂肪族飽和炭化水素類、アルコール類、アミド類
、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニ
トリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化水素類
が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混
合して用いてもよい。

また、本反応は通常塩基の存在下で行われる６該塩基と
しては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、
炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機アル
カリ金属類などが用いられ、その添加量は、通常、原料
に対して約１モルから５倍モル量である。

反応温度は、求核試薬、塩基、溶媒の量、種類等によっ
て異なるが通常−８０から１００℃、好ましくは０℃か
ら室温である１反応時間は、２０分から５日間程度であ
る。

４）スルホニル化反応スルホニル化反応は、原料アルコールにたとえばスルホ
ン酸無水物、スルホン酸ハライド（例、スルホニルクロ
ライド、スルホニルブロマイドなど）などの活性化され
たスルホン酸誘導体、またはスルファモイルハライド（
例、スルファモイルクロライド、スルファモイルブロマ
イド等）などの活性化されたスルファミン酸誘導体を反
応させることにより行なわれる。

すなわち、下式のように反応させることにより行なわれ
る。

Ｒ’ＯＨの反応性誘導体＋原料アルコール→化合物（Ｉ
）ＥＲ２＝Ｒ’コ（但し、Ｒ６はＲ２の定義のうち（６）置換基を有して
いてもよいベンゼンスルホニル基、（７）置換基を有し
ていてもよいアルキルスルホニル基、または（８）Ｗ換
基を有していてもよいスルファモイル基を示す。）該スルホン酸の反応性誘導体は、原料アルコール１モル
に対し通常約１モルから５倍モル量用いられる。

本反応は１通常、塩基の存在下で行なわれる。

該塩基としては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ
金属類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、
有機金属類などが用いられ、その添加量は通常、原料ア
ルコール１モルに対して約１モルから１０倍モル量であ
る。

反応温度は、スルホン酸もしくはスルファミン酸誘導体
、塩基、溶媒の量、種類によって異なるが、−８０から
１００℃、好ましくは０℃から室温である１反応時間は
１０分間から５日間程度である。

５）酸化反応該酸化反応は、６位ヒドロキシルが保護されていてもよ
いフマギロールもしくは一般式（１）においてＲ１が置
換基を有していてもよい２−メチル−１−プロペニル又
はイソブチル基で表される０−置換フマギロール誘導体
に酸化剤を反応させることによって行われる。

酸化剤としては、二酸化セレン、四酸化オスミウム、過
酸化水素水、有機過酸化物（例、ｔ−ブチルハイドロペ
ルオキシドなど）、有機過酸（例、過ぎ酸、過酢酸、ト
リフルオロ過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸
なと）などが用いられ、これらの内の２種類を適宜組み
合わせて用いてもよい。酸化剤は、原料に対して通常約
１モルから５倍モル量もちいられる６本反応は通常反応に悪影響のない溶媒中で行なわれる。

反応に悪影響のない溶媒としては１例えば、水、ヘキサ
ン、ペンタンなどの脂肪族飽和炭化水素類、メタノール
、エタノールなどのアルコール類、前述のハロゲン化炭
化水素類、エーテル類、芳香族炭化水素類が用いられ、
これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いて
もよい。

反応温度は、酸化剤、溶媒の量、種類等によって異なる
が通常−８０から１００℃、好ましくは０℃から室温で
ある。反応時間は、２ｏ分から５日間程度である。

６）　アミノ化反応アミノ化反応は、上述の酸化反応によって得られる４位
側鎖の２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基に
ヒドロキシルが導入された６位ヒドロキシルが保護され
ていてもよいフマギロール誘導体、もしくは一般式ＣＩ
）でＲ１がヒドロキシルで置換されている２−メチル−
１−プロペニル又はイソブチル基である０−置換フマギ
ロール誘導体のヒドロキシルに対して行われるが、例え
ば、フタールイミド、コハク酸イミドなどのイミド類を
用いる光延反応［参考文献：　Ｍｉｔｕｎｏｂｕ、０．
、シンチーシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）　１９８１年、
１頁コを利用して直接ヒドロキシルをアミノに変換する
方法、もしくは該ヒドロキシルをメタンスルホニルオキ
シまたはトルエンスルホニルオキシに変換し、ついでア
ンモニアもしくはアミン類と反応させることによりアミ
ノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたは
含窒素異項環基に変換する方法などが挙げられる。

スルホニルオキシ誘導体とアンモニアもしくはアミン類
の反応において、アンモニアとしてはアンモニア水、ア
ンモニアガス、もしくは液体アンモニアが用いられ、該
アミン類としては、１級アミン（例、メチルアミン、エ
チルアミン、イソプロピルアミンなど）、２級アミン（
例、ジメチルアミン、ジエチルアミン）、もしくは５な
いし６員の含窒素異項環（例、ピロリジン、ピペリジン
、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ
−エチルピペラジンなど）が用いられる６本反応は、ア
ンモニアもしくは該アミン類を原料に対して通常約１モ
ルから２０倍モル量、好ましくは２モルから１０倍モル
量用い、それ自体または反応に悪影響のない溶媒中で行
なわれる。反応に悪影響のない溶媒としては、例えば、
水、前述の脂肪族飽和炭化水素類、アルコール類、アミ
ド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類
、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化水
素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合
で混合して用いてもよい。

また、本反応は炭酸水素アルカリ金属類もしくは炭酸ア
ルカリ金属類などの塩基の存在下で行ってもよい。炭酸
水素アルカリ金属類もしくは炭酸アルカリ金属類として
は前述のアルキル化反応で用いられるものがそのまま適
用される。

反応温度はアンモニアもしくはアミン類、塩基、溶媒の
量、種類等によって異なるが通常−８０から１００℃、
好ましくは０℃から室温である。反応時間は、２０分か
ら５日間程度である。

また、上述の方法で導入されたアミノもしくは低級アル
キルアミノを自体公知の方法［参考文献：５ｕｔｈｅｒ
ｌａｎｄ、　１．０．＠、”Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖ
ｅ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”、第２巻、４
〜１１頁、ＰｅｒｇａｍｏｎＰｒｅｓｓ　（１９７９）
コでＮ−アルキル化し、４位側鎖の２−メチル−１−プ
ロペニル又はイソブチル基に低級アルキルアミノもしく
はジ低級アルキルアミノが導入された６位ヒドロキシル
が保護されていてもよいフマギロール誘導体、あるいは
一般式（Ｉ）でＲ１が低級アルキルアミノもしくはジ低
級アルキルアミノで置換されている２−メチル−１−プ
ロペニル又はイソブチル基である〇−置換フマギロール
誘導体を製造してもよい。

かくして製造される〇−置換フマギロール誘導体（１）
は、自体公知の分離、精製手段（例、クロマトグラフィ
ー、結晶化法）などにより単離することができる。

化合物（１）は分子内に不斉中心をもち光学活性を有す
るが、その絶対構造は原料のフマギロールに基づくもの
であり、フマギロールの絶対構造と一致するものを意味
する。

本発明の化合物は、血管新生抑制作用を示し各種炎症性
疾患（リウマチ、軸側）、糖尿病性網膜症または癌など
の治療および予防剤として有用であり、そのままもしく
は自体公知の薬学的に許容される担体、賦形剤などと混
合した医薬組成物〔例、錠剤、カプセル剤（ソフトカプ
セル、マイクロカプセルを含む）、液剤、注射剤、坐剤
〕として経口的もしくは非経口的に安全に投与すること
ができる。投与量は投与対象、投与ルート、症状などに
よっても異なるが、たとえば、成人には１日あたり通常
０．１■／ｋｇ〜４０■／ｋｇ体重程度、好ましくは０
　、５　ｍｇ　／　ｋｇ　−２０ｍｇ　／　ｋｇ体重程
度である。

［発明の効果コ本発明に係る新規〇−置換フマギリン誘導体は血管新生
抑制作用を有し、抗リウマチ剤、乾式治療剤、Ｎ尿病性
網膜症治療剤、制癌剤として用いられる。

［作用コ実験例１下記の実施例で得られた目的化合物（１）につき、血管
新生抑制作用をラット角膜マイクロポケット法により測
定して下表にまとめた。

測定方法Ｇｉｍｂｒｏｎｅら〔ジャーナル　オブ　ナショナルキ
ャンサー　インスティチュートＪ、〜ａｔｉｏｎａｌＣ
ａｎｃｅｒ　Ｉｎ５ｔｉｔｕｔｅ　　５２　：　４１３
−４１９（１９７４）〕の方法にほぼ準じて以下のよう
に行った。

スプラーグ　ドーレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｖｌｅｙ
）系成熟雄性ラット（１１−１６週齢）をネンブタール
麻酔し、キシロカイン点眼液を眼球に滴下して局所麻酔
した。角膜の辺縁部から約２ｎｍ内側の角膜中に、注射
針で約２厘の切開を加え、塩基性線維芽細胞増殖因子（
ｂＦＧＦ、ウシ脳由来精製品、ＲｋＤ社）および検体の
徐放性ペレットを、ｂＦＧＦペレットが角膜の中心側に
なるように、二つ並べて挿入する。対照群のラット角膜
にはｂＦＧＦペレットおよび検体を含まないペレットを
挿入した。７日後および１０日後、実体顕微鏡下に角膜
を観察し、検体投与により、　ｂＦＧＦによる血管新生
が遅延あるいは弱められた場合に抑制活性ありと判定し
た。

徐放性ペレットは以下の方法で作成した。エチレン−ビ
ニルアセチイト共重合体（武田薬品）が８％になるよう
にジクロルメタンに溶解し、その３μαをガラス製シャ
ーレの上で風乾し、ｂＦＧＦ水溶液（２５ｏｎｇ）を採
取して風乾し、３μＱの上記エチレン−ビニルアセチイ
ト共重合体溶液を上のせして風乾し、　ｂＦＧＦのサン
ドイッチ状シートを作った。このサンドイッチ状シート
を丸めてｂＦＧＦペレットとした。検体のペレットは検
体を２０μｇ／２μＱになるようにエタノールに溶解し
、　６μＱのエチレン−ビニルアセチイト共重合体溶液
と混合した後ガラスシャーレ上で風乾し、生じたシート
を丸めて作成した。

（以下余白）尚、上記表中、抑制率は試験ラット数に対する血管新生
抑制効果がみとめられたラット数を意味する。

実験例　２ヒト　　細　増　の抑乍ヒト謄静脈内皮細胞（ＨＵＶＥ）をトリプシン含有溶液
での謄静脈の潅流により分離した。ＨＵＶＥを、２．５
％牛脂児血清と２．０Ｈｇ／ｍＱの組み換えヒト塩基性
繊維芽細胞増殖因子（ｒｂ　ＦＧＦ、武田、生物工学研
究所、日本、大阪）とを含むＧＩＴ培地（デイアゴ栄養
化学、日本）で、３７℃、５％Ｃ○２及び７％０□下に
て培養した。ＨＵＶＥを、２Ｘ１０′Ｊ／培地１００μ
Ｑの細胞密度で、９６ウエルマイクロタイタープレート
（ヌンク社、１−６７００８）に分注した。ソノ翌日、
ｒｂＦＧＦ（最終濃度で２Ｈｇ／ｍＱ）含有培地１００
μＱと種々の濃度の各化合物（Ｉ）（実施例番号で表示
）を各ウェルに加えた。化合物（Ｉ）は、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳ○）に溶解し、次いで、最終ＤＭＳＯ
濃度が０．２５％を越えないように培地で希釈した。５
日間培養した後、培地を除去し、１■／ｌ１ＩＱのＭＴ
Ｔ　（３−（４，５−ジメチル−２−チアゾリル）−２
，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾリウムプロミド）溶
液１００μＱをウェルに加え、次いで、マイクロタイタ
ープレートを３７℃に４時間保持した。次いで、１０％
ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶液１００μＱをウ
ェルに加え。

マイクロタイタープレートを３７℃に５〜６時間保持し
た。細胞数についての効果を測定するために、各ウェル
の吸光度（５９０μｍ）を、吸光度計を用いて測定した
。対照ウェルの吸光度を１００％として、５０％増殖抑
制活性（ｒｃｓｏ）を示す濃度を計算した６第　　２　　表実験例　３生体内腫瘍増殖の抑制本測定法においては、腫瘍として、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ
マウスへの腹腔内移植により維持したマウス細網肉腫（
Ｍ２Ｏ２Ｓ）を用いた。腹水中の腫瘍細胞を遠心分離に
より採取し、生理食塩水に懸濁させ、細胞懸濁液（２Ｘ
１０’個／１００μＱ／マウス）をマウスの右側腹部に
接種した。１％のエタノールを含む５％アラビアゴム溶
液に懸濁させた化合物（■）（実施例番号で表示）で、
腫瘍を有するマウスを、腫瘍接種後の１日から始まる１
２日間、皮下処理した（１０回の注射）、数日間の間隔
をおいて、２方向の腫瘍の大きさをカリパスで測定して
、腫瘍増殖を定量した。最終注射後１日目の腫瘍容積は
、第３表に示す通りであった。腫瘍容積は、次式により
計算した。

腫瘍容積（ｍ’）　＝長さ×（幅）２＋２Ｔ／Ｃ（％）
＝（処理マウスの腫瘍容積／対照マウスの腫瘍容積）ｘｌ
ＯＯ第　　３　　表次の実験例４〜６においては、後述の実施例８で述べる
フマギロール誘導体化合物について、更に血管新生抑制
活性を評価した。

実験例　４生体　毛細管　皮細　遊　の抑制次のように、ホーク等（Ｆａｌｋ　ｅｔ　ａｌ、）の方
法［ジャーナル　オブ　イムノロジカルメソツズ（Ｊ、
Ｉｍｍｕｎｏｌ、Ｍｅｔｈ、）　３３，２３９−２４７
（１９８０）］を改変して、ボイデン容器測定を実施し
た。即ち、無血清ＤＭＥＭ　（ダルベツコ改変イーグル
培地）中の生毛細管内皮細胞を、ウェル当り、１．５　
Ｘ　１ｏ’個となるように、フィブロネクチン（７，３
μｇ／ｍＱＰＢＳ）で予めコートしたヌクレオポアフィ
ルターの片側に分注した。ＡＧＭ−１４７０をエタノー
ルに溶解し、エタノールの最終濃度が０．０１％を越え
ないようにＤＭＥＭで希釈した。細胞を、２００μｇ　
／　ｍ　Ｑで、内皮ミトゲン［バイオメディカルテクノ
ロジーズ、マサチュウセッツ州（Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ
　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔ
ｔｓ）　］及び種々ノ濃度（７）ＡＧＭ−１４７０（７
）無血清ＤＭＥＭ溶液と、３７℃で４時間反応させた。

この培養が終了した時点で、フィルターの８μｍの細孔
を通って移動した細胞の数を、４枚合わせの１００倍の
接眼グリッドにより数えた。

ＡＧＭ−１４７０を１００μｇ／ｍＱ投与した場合。

この測定において、細胞移動を完全に抑制することがで
きた。１０フエムプトグラムＺＩＩＩＱもの低投与量で
も、顕著な遊走抑制が認められる。内皮由来ミトゲンの
遊走の５０％抑制値は、約１１００ｐ／ｍＱである。

実験例　５ニワトリ胚　尿膜における血管新生の抑制フォークマン
ら（Ｆｏｌｋｍａｎ　ｅｔ　ａｌ、）の方法［アール　
クラム（Ｒ，Ｃｒｕｍ）　、ニス　スザボ（Ｓ、５ａｚ
ｂＯ）、ジェイ　フォークマン（Ｊ、Ｆｏｌｋｍａｎ）
　　；サイエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２３０．１３７５
（１９８５）］により、次のようにして、卵殻外ニワト
リ胚漿尿膜（ＣＡＭ）測定法を実施した。即ち、３日令
のニワトリの胚を殻から無菌フード下のペトリ皿［メチ
ルコン（Ｆａｌｃｏｎ）　１００５］にとり、更に３日
間培養した。

ＡＧＭ−１４７０を０．４５％メチルセルロース水溶液
に溶解し、１０μＱの一定量をピペットでテフロンロン
ド上にとった。溶液を乾燥させた後、該化合物を含むメ
チルセルロースディスク（直径約２ｆｆＩ１１）を、６
日令の胚のＣＡＭ上に移植した。

４８〜７２時間培養すると、ディスク周辺に無血管帯域
が形成されるのが、ステレオスコープにより認められた
。無血管帯域は、前に存在していた血管の退縮が起こっ
ている領域である。無血管帯域のパーセントを、全テス
トディスク当りの無血管帯域形成ディスクの数を数える
ことにより計算した。各グループでは、１２〜１６個の
胚を用いた。

第４表に示すように、ＡＧＭ−１４７０は、ＣＡＭ測定
により、強い血管新生抑制活性を示した。

第４表実験例　６生体内形成腫瘍の増　の　制フォークマン等（Ｆｏｌｋｍａｎ　ｓｔ　ａｌ、）、サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）２２１，７１９−７２５（
１９８３）に記載されているＢ１６マウス黒色腫を使用
して、ＡＧＭ−１４７０の血管新生抑制活性を更に評価
した。接種後約９〜１０日して、腫瘍が約７０〜１００
　ｍ　３になった時点で、通常、処理（Ｒｘ　）を開始
した。処理グループと未処理グループとに含める前に、
腫瘍の太きさを合わせた。ガラスピーズで培養し、４℃
で一晩激しく撹拌することにより、ＡＧＭ−１４７０を
等張液に溶解し、その３０■／ｋｇを１日おきに皮下投
与した。

腫瘍増殖は、以下に定義するように、Ｔ／Ｃ比で示され
る。本質的に、比が’＋１”であることは、抑制されな
いことを意味し、比が１１０７＋であることは、増殖が
完全に抑制されることを意味し、比が負であることは、
腫瘍の退縮を意味する。

Ｔ／Ｃ＝処理腫瘍容積の％増加／対照腫瘍容積の％増加第　　５　　表８１６黒　腫モデルＴ／ＣＲｘ時間二　　　　　−主産一　　　　−支週−ＡＧＭ
−１４７００，４７０，２０３７日後、未処理のものは１００％死滅、ＡＧＭ−１４
７０処理は５０％死滅（処理したものの５０％は５５日
経過後も生存）ＡＧＭ−１４７０は、はとんどあるいは全く毒性を伴う
ことなく、その抑制効果を発揮することがわかった。動
物の活動性は失われず、体重は減らず、終始一貫して病
気に感染することがない。

（以下、余白）［実施例］以下、参考例および実施例をあげて、本発明をさらに詳
しく説明するが、本発明は、これらの実施例に限定され
るものではない。

以下の参考例、実施例のカラムクロマトグラフィー（か
っこ内は溶出溶媒を示す。）における溶出はＴ　Ｌ　Ｃ
（Ｔｈｉｎ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈ
ｙ、薄層クロマトグラフィー）によるｗＡ察下に行なわ
れた。

ＴＬＣｗ４察においては、ＴＬＣプレートとして（Ｍｅ
ｒｃｋ）社製のキーゼルゲル６０Ｆ２ｓｌ、（７０〜２
３０メツシユ）を、展開溶媒としてはカラムクロマトグ
ラフィで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検出法とし
てＵＶ検出器、リンモリブデン酸による発色法等を採用
した。カラム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼ
ルゲル６０（７０〜２３０メツシユ）を用いた。ＮＭＲ
スペクトルはプロトンＮＭＲ（’Ｈ−ＮＭＲ）を示し、
内部または外部基準としてテトラメチルシランを用いて
パリアン（ＶＡＲＩＡＮ）社製ジエミニ２００で測定し
、δ値をｐｐｍで示した。

尚、参考例、実施例で用いる略号は、次のような意義を
有する。

Ｓ：シングレット、ｂｒ＝ブロード（幅広い）、ｄ：ダ
ブレット、ｄｄ：ダブルダブレット、ｄｄｄ　：ダブレ
ットダブレットダブレット、ｔニトリプレット、ｑ：ク
ワルテット、１１＝マルチプレツト、ＡＢｑ：ＡＢクワ
ルテット５．工二カップリング定数、Ｈ２：ヘルツ、Ｃ
ＤＣＭ３：重クロロホルム、ｄ、−ＤＭＳＯ：重ジメチ
ルスルホキシド、％：重量％また以下の参考例、実施例において室温とあるのは約　
１５〜２５℃を意味する。融点及び温度はすべてセラ氏
で示した。

参考例１ジヒドロフマギロールとして常圧で接触還元を室温で１時間行った。反応液を
濾過後、溶媒を減圧上濃縮し得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（展開溶媒二ｎ−ヘキサンー酢酸エ
チル＝２：１）にて精製してジャーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティー第７８巻第４６７５
頁（１９５６年）記載のジヒドロフマギロール８７１■
（収率７７％）を得た。

実施例１Ｏ−（３−カルボキシプロピオニルルＨフマギロールＢ．ｔ　２　ｇ）のエタノール（１３ｍＱ
）溶液に５％パラジウム炭素（１２０■）を触媒フマギ
ロール（２４０■）とジメチルアミノピリジン（１００
■）の無水ピリジン（１ｍＡ）溶液に。

無水コハク酸（２５０■）を加え、室温で３日間撹拌し
た。反応液を減圧濃縮し，残渣を酢酸エチルに溶解させ
水で洗浄した。次に、有機層から飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で抽出し、水層を希塩酸でｐＨ４にして酢酸エ
チルで再抽出して，無水硫酸マグネシウムで乾燥した．
溶媒を減圧濃縮して無色飴状の０−（３−カルボキシプ
ロピオニル）フマギロール２５２■（収率７８％）を得
た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＭ，）δ：　　１．０８（ＩＨ，
ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）　、　１６５（３）１，ｓ
）、　１．　７５（３Ｍ，ｓ）　、　１．６−２．　２
（５Ｈ，ｍ）　。

２、３９（ＩＨ，ｍ）、２．５６（ＬＨ，ｄ，Ｊ＝４．
２Ｈｚ）、２．６５（５Ｈ，ｍ）。

２、９８　（ＬＨ，ｄ＋Ｊ　＝４　−　２Ｈｚ）　、３
−４０　（３Ｈ，ｓ）　、３−６３　（ＩＪｄｄ−Ｊ＝
　１１．　２Ｈｚ，Ｊ　＝　２．８Ｈｚ）　、５．　２
２（ＩＨ，ｍ）　、５．６８（ＬＨ，ｂｒｓ）　。

７、　１０（ｂｒｓ）　。

実施例２０−（３−カルボキシプロピオニル）フマギロール　ナ
トリウム塩リウム（１３５■）を少しずつ加えて溶解させた後、溶
媒を減圧濃縮して無色結晶の〇−（３−カルボキシプロ
ピオニル）フマギロール・ナトリウム塩６１４■（収率
９５％）を得た。

融点＝１２０℃以上で徐々に分解 ”Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ，Ｏ）δ：　　１，０８（ＩＨ＋ｍ）
、１−２３（３Ｈ。

ｓ）　、　１．６７（３Ｈ，ｓ）　、　１．　７８（３
Ｈ，ｓ）　、　１．６−２．７（ＩＯＨ，ｍ）　、　２
．　７７（ＬＨ，ｄ，Ｊ　＝　３．８Ｈｚ）　、　２．
９０（ＬＨ，ｔ，Ｊ　＝　６．２１（ｚ）　、３．　１
０（ＬＨ。

ｄ，Ｊ　＝　３．８Ｈｚ）　、３．４１　（３Ｈ，ｓ）
　、３．８５（ＬＨ，ｄｄ，Ｊ　＝　１１　、０Ｈｚ。

２、６Ｈｚ）　、５．２７（ＬＨ，ｍ）　、５．６２（
ＬＨ，ｂｒｓ）　。

実施例３０−（４−カルボキシブタノイル）フマギロール０−（
３−カルボキシプロピオニル）フマギロール（６１２■
）に水（２＋＋＋ｆｌ）を加え、炭酸水素ナト実施例１
と同様に、フマギロール（２００■）と無水プルタル酸
（２６０■）を室温で２４時間撹拌して、無色飴状の〇
−（４−カルボキシブタノイル）フマギロール２３５■
（収率８４％）を得た。

１ＨＮＭ　Ｒ（ＣＤ　ＣＱ　３）δ　：　　１．０８（
ＩＨ，ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｓ）、１．６５（３Ｈ，
ｓ）、　１．７５（３Ｈ，ｓ）、１．７−２．６（１２
ｔ（、ｍ）。

２、５８（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　４．２Ｈｚ）　、　２．
６３（１）１．ｔ、Ｊ　＝　６．４ｔ（ｚ）　、　２．
９９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．４３（３Ｈ，
ｓ）、３．６５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、Ｊ＝
２．６Ｈｚ）、５．２０（ＩＨ，ｍ）、５．６７（１）
１．ｂｒｓ）。

８．６０（ＩＨ，ｂｒｓ）。

実施例４Ｏ−（４−カルボキシブタノイル）フマギロールナトリ
ウム塩実施例２と同様に、〇−（４−カルボキシブタノイル）
フマギロール（６０４■）と炭酸水素ナトリウム（１２
８，）より、無色結晶の〇−（４−力ルボキシブタノイ
ル）フマギロールナトリウム塩５６５■（収率８９％）
を得た。

融点＝１２０℃以上で徐々に分解１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：　　１．１０（ＬＨ，ｍ）
、１．２３（３Ｈ。

ｓ）　、　１．６７（３１＋、ｓ）　、　１．７７（３
Ｈ，ｓ）　、　］、　、　］７−２．５５１２Ｈ，ｍ）
　。

２．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．４Ｈｚ）、２．８８（Ｌ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．０９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
３．４Ｈｚ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．８４（ＩＨ
，ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｊ　＝２．８Ｈｚ）、５．
２８（ＬＨ，ｍ）、５．６４（ＩＨ，ｂｒｓ）一実施例
５０−カルボキシメトキシアセチルフマギロール○ＣＯＣ
Ｈ２０ＣＨ２ＣＯＯＨ実施例１と同様に、フマギロール（２０５■）と無水ジ
グリコール酸（２５５■）を室温で２０時間撹拌して、
無色飴状の〇−カルボキシメトキシアセチルフマギロー
ル２０５■（収率７１％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　１．１０（ＬＨ，
ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｓ）　、　１．６３（３Ｈ，ｓ
）　、　１．７２（３Ｈ，ｓ）　、　１．６−２．６（
８Ｈ，ｍ）　。

２．９４　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　４．２Ｈｚ）　、　３
．４１　（３Ｈ，ｓ）　、３．６３（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝
１１．．２Ｈｚ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．２５（２Ｈ，
ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｓ）。

５．２１（１８，ｍ）、５．７３（ＩＨ，ｂｒｓ）、８
．２２（ＬＨ，ｂｒｓ）。

実施例６〇−（２−カルボキシベンゾイル）フマギロールＯ−ニ
コチノイルフマギロール実施例１と同様に、フマギロール（１８７■）と無水フ
タル酸く１４７■）を室温で３日間撹拌し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製して
、無色粉末の０−（２−カルボキシベンゾイル）フマギ
ロール１９０■（収＄６７％）を得た。

ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩｌｌ、）δ：　　１．０８（Ｌ
Ｈ，ｍ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）　、　１．６８（３）
１．ｓ）　、　１．７７（３Ｈ，ｓ）　、　１．９−２
．５（５Ｈ，ｍ）　。

２．３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．６）１ｚ）、２．６０
（１１（、ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）。

２．９４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．１Ｈｚ）、３．１６（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、Ｊ　＝５．６Ｈｚ）　、３
．５０（３Ｈ，ｓ）　、３．７５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝
　１１．６Ｈｚ、Ｊ　＝２．３Ｈｚ）　、５．２２（Ｌ
Ｈ、、ｍ）　、５．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　２．３１
（ｚ）　、　７．４５−７．６５（３）１．ｍ）、７．
８−７．９（ＬＨ，ｍ）。

実施例７フマギロール（５００■）とジメチルアミノピリジン（
８７０■）の無水ジクロロメタン（１５ｍＭ）溶液に１
．塩酸ニコチン酸クロライド（４７０■）を添加し、室
温で３０分間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、酢酸エチルでの溶出液を減圧濃縮して、無色油状
物の０−ニコチノイルフマギロール６２９■（収率９２
％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　１．２０（ＬＨ，
ｍ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）、１．６７（３Ｈ，ｓ）、
１．７６（３Ｈ，ｓ）、２．０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１
．０Ｈｚ）　、　１．９５−２．４７（５Ｈ，ｍ）　、
　２．６１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　４．２Ｈｚ）　。

２．６３（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．０５（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．５０（３１（、ｓ）、
３．７７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、Ｊ＝２．８
１（ｚ）、５．２２（ＬＨ，＋＊）、５．９５（ＩＨ，
ｍ）、７．３９（ＬＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、Ｊ＝
４．９Ｈｚ、Ｊ　＝　１．０）１ｚ）　、８．２９（Ｌ
Ｈ，ｄｔ　、Ｊ　＝　７．９Ｈｚ、Ｊ　＝　２．０１（
ｚ）、８．７８（１）１．ｄｄ、Ｊ　＝４．９）１ｚ、
Ｊ　＝　２．０Ｈｚ）　、９．２２（ｉｌｌ、ｄｄ、Ｊ
＝　２．０Ｈｚ、Ｊ　＝　１．０Ｈｚ）。

実施例８Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマギロールフマギロ
ール（３１４■）のジクロロメタン（５＋＋Ｑ）溶液に
、水冷下クロロアセチルイソシアネー）−（１６０■）
を滴下し、その後ジメチルアミノピリジン（１３０■）
を添加し、０℃で２時間撹拌した０反応液に水を加え、
ジクロロメタンで抽出し。

有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、ｎ−へキサンと酢酸エチル
の溶液（３：１）で溶出液を減圧濃縮して、無色粉末の
○−クロロアセチル力ルバモイルフマギロール３１８ｍ
ｇ（収率７１％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．）δ　：　　１．１０（Ｌ
Ｈ，ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｓ）、１．６６（３Ｈ，ｓ
）、１．７５（３Ｈ，ｓ）、１．９３（１１（、ｄ、Ｊ
　＝１１．４Ｈｚ）、１．８−２．５（５Ｈ，ｍ）、２
．５７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）。

２．５８（ＩＨ，ｍ）、２．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．
２Ｈｚ）、３．４７（３Ｈ，ｓ）。

３．６８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｊ＝２．８
Ｈｚ）、４．４４（２Ｈ，ｓ）。

５．２０（ＩＨ，ｍ）　、５．６１（ＩＨ，ｍ）　、８
．３３（ＩＨ，ｂｒｓ）　。

実施例９Ｏ−（ｎ−プロピルカルバモイル）フマギロール実施例
８と同様に、フマギロール（２００■）とｎ−プロピル
イソシアネート（１８０■）を室温で３日間撹拌し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝４：１）にて精製して、無色粉末のＯ−（ｎ
−プロピルカルバモイル）フマギロール１２８■（収率
４９％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　０．９２（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７．４Ｈｚ）　、　１．０７（ＩＨ，ｍ）　、　１
．２１　（３Ｈ，ｓ）　、１．４−２．５（８Ｈ，ｍ）
　、　１．６６（３Ｈ，ｓ）　、　１．７５（３８，ｓ
）　、２．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝４．２Ｈｚ）　、　
２．５７（１）１　、ｔ　、Ｊ　＝６−４　Ｈｚ　）　
＋　２−９８　（Ｉ　Ｈｓ　ｄ　−Ｊ　＝４−２　Ｈｚ
　）　、３−１３　（２Ｈ−ｑ　。

Ｊ　＝６．８Ｈｚ）　、３．４５（３８，ｓ）　、３．
６４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　１１．２Ｈｚ、Ｊ＝　２．８
Ｈｚ）　、４．７９（１）１　、＋ｍ）　、　５．２１
　（１Ｂ、ｍ）　、　５．４８（１）１　、ｂｒｓ）。

実施例１００−力ルボキシメチル力ルバモイルフマギロールナトリ
ウム塩実施例８と同様に、フマギロール（２４２■）とイソシ
アネート酢酸エチル（１３５■）を室温で２４時間撹拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝３：１）にて精製して、無色油状物の
０−エトキシ力ルポニルメチル力ルバモイルフマギロー
ルを得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．）δ：　　１．０８（ＩＨ
，ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｓ）　、　１　、２９（３）
１．ｔ、Ｊ　＝　７．２Ｈｚ）　、　１．６５（３Ｈ，
ｓ）　、　１．７４（３Ｈ，ｓ）、１．５−２．５（６
）１．ｍ）、２．５５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４−２Ｈｚ）、
２．５８（ＬＨ，ｔ、Ｊ　＝＝　６．７Ｈｚ）　、　２
．９８　（ＬＨ，ｄ　、Ｊ　＝　４．２Ｈｚ）　、　３
．４５　（３Ｈ。

ｓ）　、　３．６３（ＬＨ，ｄｄ　、Ｊ　＝　１１．２
Ｈｚ、Ｊ　＝　２．６）１ｚ）　、３．８７　（ＬＨ，
ｄｄ。

Ｊ　＝　１８．６Ｈｚ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）　、４．０６
（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　１８．６）１ｚ、Ｊ　＝６．０１
ｌｚ）、４．２２（２８，ｑ、Ｊ　＝７．２Ｈｚ）、５
．１５−５．３５（２Ｈ，ｍ）。

ａ、ｏＯ（ＬＨ，ｍ）。

〇−エトキシ力ルポニルメチル力ルバモイルフマギロー
ルのエタノール（３ｚり溶液に１規定水酸化ナトリウム
（２ｍｆｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を
減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。

水層をシュウ酸によりｐＨ３とし、酢酸エチルで抽出し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し
て淡黄色粉末の〇−カルボキシメチル力ルバモイルフマ
ギロール２５１■（収率７６％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．）δ：　　１．０？（１８
，ｍ）、１．２２（３）１．　ｓ）　、　１．６４（３
Ｈ，ｓ）　、　１．７５（３Ｈ，ｓ）　、　１．５−２
．５（６Ｈ，ｍ）　。

２．５６（１８，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．６８（Ｌ
Ｈ，ｍ）、２．９７（１Ｂ、ｄ、Ｊ＝＝４．２Ｈｚ）、
３．４４（３）１．ｓ）、３．６８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝
＝１１．２１（ｚ、Ｊ＝２、６Ｈｚ）　、３．９９（２
Ｈ，ｍ）　、　５．１９　（１）１．ｍ）　、　５．４
７　（ＩＨ，ｍ）　、　５．６２（ＬＨ，ｍ）。

〇−力ルボキシメチル力ルバモイルフマギロール（１３
０■）に水（１ｍＲ）を加え、炭酸水素ナトリウム（４
０■）を少しずつ加えて、水に溶解させた。溶媒１減圧
濃縮して、無色粉末の０−力ルボキシメチル力ルバモイ
ルフマギロールナトリウム塩１３５■（収率９８％）を
得た。

融点：２００℃以上で徐々に分解１Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ）δ：　　１．１０（ＬＨ，ｍ）
、１．２３（３８゜ｓ）　、　１．６８（３Ｈ，ｓ）　
、　１．７７（３）１．ｓ）　、　１．５−２．５（６
Ｈ，＋ａ）　、　２．７８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ
）、２．９０（１）１．ｍ）、３．１２（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝３．２Ｈｚ）　、３．４５（３）１．　ｓ）　、３．
７０（２８，ｓ）　、　３，８４（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ　
＝　１１．５）１ｚ、Ｊ＝　２．６Ｈｚ）　、５．２９
（ＬＨ，ｍ）　、５．４９（ＩＨ，ａ）　。

実施例１１０−フェニル力ルバモイルフマギロール実施例８と同様
に、フマギロール（５６８■）とフェニルイソシアネー
ト（６００■）を室温で１０時間撹拌し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝
４：１）にて精製して、無色粉末の○−フェニル力ルバ
モイルフマギロール３１０＋ｎｇ（収率３９％）を得た
。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　　１．１０（１）１．
ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｓ）　、　１　、６６（３Ｂ、
ｓ）　、　１．７５　（３Ｈ，ｓ）　、　１．６−２．
４　（６Ｈ，ｍ）　。

２．５６　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　４．２Ｈｚ）　、　２
．５８（ＬＨ，ｔ　、Ｊ　＝　６．０Ｈｚ）　、　３．
００（１）１．ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．４５（３Ｈ
，ｓ）、３．７０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１、２Ｈｚ、Ｊ
　＝　２．８Ｈｚ）　、　５．２１　（ＩＨ，ｍ）　、
　５．５７（１，Ｈ，ｂｒｓ）　、　７．０−７．６（
６Ｈ，＋ａ）。

実施例１２０−（ｍ−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）
フマギロール及びＯ−［Ｎ−（１−ナフチルカルバモイル）−Ｎ−（
１−ナフチル）カルバモイル］フマギロール実施例８と
同様に、フマギロール（２０８■）とｍ−トリフルオロ
メチルイソシアネート（２０７■）を室温で１５時間撹
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキ
サン：酢酸エチル；４：１）にて精製して、無色粉末の
〇−（ｍ−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル）
フマギロール２８５■（収率８２％）を得た′。

１ＨＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ：　ｎ　ｚ　）δ：　　１．
１２（ＩＨ，ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｓ）　ｔ　１．６
７（３Ｈ，ｓ）　ｔ　１．７５（３Ｈｙｓ）　ｔ　１−
９９（ＩＨｙｄ、Ｊ＝１１　、２Ｈｚ）　、　１．８−
２．５　（５Ｈ，！Ｄ）　、　２．５９　（２Ｈ，ｍ）
　、　３．００　ＣＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）　、３
．４８（３Ｈ，ｓ）、３．７１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　１
１．２Ｈｚ’、Ｊ＝２．７Ｈｚ）、５．２１（ＩＨ，ｍ
）、５．６０（ＩＨ，ｍ）、７．００（ＩＦＦ、ｂｒｓ
）＋７．２５−７．６０（３Ｈ，ｍ）、７．７６（１）
（、ｂｒｓ）。

実施例１３０−（１−ナフチルカルバモイル）フマギロール実施例
８と同様に、フマギロール（２２０■）と１−ナフチル
イソシアネート（１３５■）を室温で１５時間撹拌し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝９　：　１）にて精製して、無色粉末のＯ
−［Ｎ−（１−ナフチルカルバモイル）−Ｎ−（１−ナ
フチル）カルバモイル］フマギロール２１５■（収率４
４％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ：　　０．５０（ＬＨ，
ｍ）、０．９０（１）１．ｍ）　、　１．５７（３）１
．　ｓ）　、　１．７７（３Ｎ、ｓ）　、　１．４５−
１．８０＜２８．ｍ）３（１，Ｈｘ　　−、ｄ、Ｊ＝４．：？ｔ（ｚ）、３．３
５−３．５５（ＬＨ，ｍ）、３．５０（ＩＨ，ｂｒｓ）
、７．４−８．３（１４Ｈ，ｍ）　、　１１．６５（Ｌ
Ｈ，ｂｒｓ）　。

続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘ
キサン：酢酸エチル＝４　：　１）にて精製して、無色
粉末の〇−（１−ナフチルカルバモイル）フマギロール
１６１■（収率４６％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ：　　１．１０（１Ｂ、
ｍ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）　、　１．６７（３Ｈ，ｓ
）　、　１．７５（３Ｈ，ｓ）　、　１．６−２．５（
６Ｈ，ｍ）　。

２、５５（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝４．２Ｈｚ）　、　２．５
９（ＬＨ，ｍ）　、　２．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝４．
２Ｈｚ）、３．４７（３Ｈ，ｓ）、３．７０（ＩＨ，ｄ
ｄ、Ｊ＝１１．２１（ｚ、Ｊ＝２、６Ｈｚ）　、５．．
２２　（ＬＨ，ｍ）　、　５．６３（ＩＨ，ｂｒｓ）　
、　７．１９　（ＩＨ，ｂｒｓ）　。

７．４−８．０（７Ｈ，ｍ）。

実施例１４０−メチルフマギロールフマギロール（２３３■）の無水ＴＨＦ（１，５ｍＱ）
と無水Ｄ　Ｍ　Ｆ　（１、５ｍ　Ｑ、）溶液に、水冷下
６０％水素化ナトリウム（７０■）を添加し１次いでヨ
ウ化メチル（２３０ｍｇ）をゆっくりと滴下し、滴下後
Ｏ℃で２０分間撹拌した。反応液に水を加え、エーテル
で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン
と酢酸エチルの溶液（２：　１）での溶出液を減圧濃縮
して、無色油状のＯ−メチルフマギロール２８１■（収
率９５％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ１．）δ：　　［００（ＬＨ，
＋ｎ）、１．２１（３Ｈ，ｓ）　、　１．６５（３Ｈ，
ｓ）　、　１．７４　（３Ｈ，ｓ）、　１．５−１．８
　（ＩＨ，ｍ）　。

２、０４（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１１　、２Ｈｚ）　、　
１　、９５−２．２５　（３Ｈ，ｍ）　、　２．３−２
．５（ＩＨ，ｍ）、２．５２（１８，ｄ、Ｊ＝４．４Ｈ
ｚ）、２．５５（１８，ｔ、Ｊ　＝５．８Ｈｚ）　、　
２．９６（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝４．４Ｈｚ）　、３．４４
　（３Ｈ，ｓ）　、３．４７（３１１，ｓ）、３．５９
（１［、ｄｄ、Ｊ　＝　１１．２Ｈｚ、Ｊ　＝　２．６
Ｈｚ）、３．９３（ＩＨ，ｍ）　。

５．２１（ＩＨ，ｍ）。

実施例１５Ｏ−オクタデシルフマギロール δ（ＣＨｚ）、ｔ　ＣＩ’Ｌ実施例１４と同様に、フマギロール（１０ｏ■）とヨウ
化オクタデシル（１６０■）を室温で２日間反応させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン
）にて精製した。得られた結晶をメタノールで再結晶し
無色結晶のＯ−オクタデシルフマギロール８５■（収率
４５％）を得た。

融点：５８〜５９℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣΩ、）δ：　　０．８ｇ（３Ｈ，
ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）　、　１．００（ＬＨ，ｍ）　、
　１．２１　（３Ｈ，ｓ）　、　１　、２５（３０Ｈ，
ｓ）　、　１．５−１．７　（３１（、ｍ）　、　１．
６３（３Ｈ，ｓ）　、　１．７３（３Ｈ，ｓ）　、　１
　、９−２．４（５Ｈ。

ｍ）　、　２．４９（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝４．２Ｈｚ）　
、　２．５６　（ＬＨ，ｔ、Ｊ　＝　５．８Ｈｚ）　。

２．９４　（Ｉ　Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝４．２　Ｈｚ　）　
−３−４５（３Ｈ−ｓ　）　、３．４−３−６　（３Ｈ
＊　ｍ　）　＋３．９８（ＬＨ，ｍ）、５．２１（１１
（、ｍ）。

実施例１６０−カルポキシメチルフマギロール δＣＨ２Ｃ０ＯＨ実施例１４と同様に、フマギロール（２１１■）とブロ
モ酢酸（１３５■）を室温で２時間反応させた。反応後
に水を加え、エーテルで洗浄した後、水層を希塩酸でＰ
Ｈ４にし、エーテルで抽出し。

無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、
無色油状物のＱ−力ルボキシメチルフマギロール１９１
■（収率７５％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＧＬ）δ：　　１．０３（ＬＨ，ｍ
）、１．２４（３Ｈ，ｓ）　、　１．６６（３Ｈ，ｓ）
　、　１．７６（３Ｈ，ｓ）　、　１．７−２．４　（
６Ｈ，ｍ）　。

２．５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　４．２Ｈｚ）　、　２．
６０（ＩＨ，ｔ、Ｊ　＝　５．８Ｈｚ）　、　２．９５
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．５８（３Ｈ，ｓ）
、３．７０（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｊ＝２．
６Ｈｚ）、３．９７（ｉｔ（、ｂｒｓ）、４．０５（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ　＝１７．５Ｈｚ）　−４，３０（ＬＨ、ｄ
　＋Ｊ　＝１７−５Ｈｚ）　、５．２０　（ＩＨ２ｍ）
　。

実施例１７Ｏ−ペンジルフマギロール実施例１４と同様に、フマギロール（１１９■）と臭化
ベンジル（１１０■）をＯ’Ｃで３０分間反応させ、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢
酸エチル＝５　：　１）にて精製して。

無色油状物のＱ−ペンジルフマギロール１５１■（収率
９６％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ：　　１．０２（ＬＨ，
ｍ）、１．２２（３Ｈ，ｓ）　、　１．６８（３）１．
　ｓ）　、　１．６９（ＩＨ，ｍ）　、　１．７５（３
Ｈ，ｓ）　、　２．００（ＩＨ，ｍ）　、　２．１−２
．２５　（３Ｈ，ｍ）　、　２．４５（ＩＨ，ｍ）　、
　２．５０（１）１．ｄ　、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．５
７（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、２．９８（１）１．
ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．５
９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）
　、４．１０（ＬＨ，ｂｒｓ）　、４．７２（２Ｈ，Ａ
Ｂｑ、Ｊ　＝　１３Ｈｚ）　。

５．２３（ＩＨ，ｍ）、７．２−７．４５（５Ｈ，ｍ）
。

実施例１８０−（ｐ−ブロモベンジル）フマギロール実施例１４と
同様に、フマギロール（１００■）と臭化ｐ−ブロモベ
ンジル（３５４■）を０°Ｃで１時間反応させ、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝５：１）にて精製して、無色油状物の〇−（ｐ−
ブロモベンジル）フマギロール１３５■（収率８４％）
を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ：　　１．０１（ＩＨ，
ｍ）、１．２１（３１（、ｓ）　、　１．６５（３Ｈ，
ｓ）　、　１．７４　（３Ｈ，ｓ）　、　１．５５−１
．７（ＩＨ，ｍ）　。

１．９−２’、５（４Ｈ，ｍ）　、　２．１２（ＩＨ，
ｄ、Ｊ　＝　１１．０Ｈｚ）　、　２．５２（ＩＩ、ｄ
。

Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．５７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．２Ｈ
ｚ）、２．９６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．４
１（３Ｈ，ｓ）、３．５８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．０
Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）　、４．０９（１）１．ｍ）　
、４．６５（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　＝　１２．８Ｈｚ）　
。

５．２１（ＩＨ，＋ａ）、７．２７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝：
８．６Ｈｚ）、７．４５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ）
。

実施例１９０−（２，３エポキシプロピル）フマギロール○−（Ｐ
−）−ルエンスルホニル）フマギロール♂ｃＨ，＜実施例１４と同様に、フマギロール（２１Ｓ■）とエビ
ブロモヒドリン（１２５■）を室温で５時間反応させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：
酢酸エチル＝＝２：１）にて精製して、無色油状物の０
−（２，３−エポキシプロピル）フマギロール２２５■
（収率８７％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　　０．９８（ＩＨ，ｍ
）、１．２２（３Ｈ，ｓ）　、　１．６−１　、７（Ｉ
Ｈ，ｍ）　、　１．９−２．４　（５Ｈ，ｍ）　、　２
．５−２．６５（３Ｈ，＋＋＋）、２．７７（１１（、
ｍ）、２．９６（１）１．ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．
１７（ＩＨ，ｎ＋）、３．４７（３Ｈ，Ｘ　　−、ｓ）
、３．５０（３ＨＸ−、ｓ）、３．３５２１ −４．０５（２Ｈ，ｍ）、４．０２（１）ＩＸ　　−、
ｂｒｓ）、４．０７（ＩＨＸ−。

２ｂｒｓ）、５．２１（ＬＨ，ｍ）。

実施例２゜フマギロール（３，００ｇ）とジメチルアミノピリジン
（３，２４ｇ）の無水ジクロロメタン（３０ｍＱ）ｔｌ
液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（３，０４ｇ
）を添加し、室温で一夜撹拌した。反応液をジクロロメ
タンで希釈し、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの溶液（４
：１）で溶出し、溶出液を減圧濃縮した。得られた粗結
晶をジイソプロピルエーテルより再結晶して０（ｐ−）
−ルエンスルホニル）フマギロールの無色結晶（２，８
８ｇ）を得た。

融点：１２３〜１２４℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　　１．１４（ＩＨ，ｍ
）、１．１６（３Ｈ，ｓ）、　１．６７（３Ｌ　ｓＬ　
１．７０（３Ｈ，ｓ）　、　１．８４　（ＩＨ，ｍ）　
、　１．９５（ＩＨ，ｄ　、Ｊ　＝　１０．７Ｈｚ）　
、　２．０４−２．４７（４Ｈ，ｍ）　、　２．４４　
（３Ｈ，ｓ）　。

２．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ）、２．５６（Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．４．Ｈｚ）、２．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝４．３Ｈｚ）、３．０２（３ｔｌ、ｓ）、３．５０（
１）１．ｄｄ、Ｊ　＝１０．７Ｈｚ、Ｊ　＝２．５Ｈｚ
）、５．０７（ＬＨ，ｎ＋）、５．１９（ＩＨ，ｍ）、
７．３３（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　８．２Ｈｚ）　、７．８
７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝　８．２）１ｚ）　。

実施例２１０−メチルスルホニルフマギロール ΦＳＯ，ＣＨ。

フマギロール（５００■）とジメチルアミノピリジン（
５４１■）の無水ジクロロメタン（５ｍΩ）溶液に、水
冷下でメタンスルホニルクロライド（０゜２１ｎ＋ｕ）
を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの溶液（２
：　１）で溶出し、溶出液を減圧濃縮してＯ−メチルス
ルホニルフマギロール（５６１■）を無色油状物として
得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　　１．１２（１）１．
ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）、４．６６（３Ｈ，ｓ）、
１．７５（３Ｈ，ｓ）、１．９３（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝１
１．４Ｈｚ）　、　１．８５−２．４５（４Ｈ，ｍ）　
、　２．５８（ＬＨ、ｔ、Ｊ　＝　６．４Ｈｚ）　。

２．５９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．９９（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ　＝４．２Ｈｚ）、３．１４（３Ｈ，ｓ）、
３．５３（３８，ｓ）、３．６５（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝２
．４Ｈｚ、Ｊ　＝１１．４）１ｚ）　、５．２０（ＬＨ
，ｍ）　、５．３９（ＩＨ，ｍ）　。

実施例２２０−フェ２／キシ力ルポニルフマギロールフマギロール
（１３３■）およびジメチルアミノピリジン（１１５■
）をジクロロメタン（３ｍＱ）に溶解し、クロロぎ酸フ
ェニル（１１１■）を加え室温で３０分間撹拌した。水
を加えたのちジクロロメタン（３０ｍΩ）で希釈し、水
、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製して、無色油
状物のＯ−フェノキシ力ルポニルフマギロール１７４■
（収率９２％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｕ、）δ：　　１．１０（１１（
、ｍ）、１．２２（３）１　、　ｓ）　、　１．６６　
（３Ｈ，ｓ）　、　１　、７５（３Ｈ，ｓ）　、　１．
８−２．４５（６Ｈ，ｍ）　。

２、５６（ＬＨ，ｄ　、Ｊ　＝　４．４Ｈｚ）　、　２
．５９　（ＩＨ，ｔ、Ｊ　＝　６．４）１ｚ）　、　２
．９９（ＬＨｌｄ　、Ｊ　＝４−４Ｈｚ）　＋　３−５
０　（３Ｈ２ｓ）　ｐ　３−６９　（ＩＦＩ　、ｄｄ　
、Ｊ　＝１１．２Ｈｚ、Ｊ＝　２．６Ｈｚ）、５．１８
（ＬＨ，ｍ）、５．５８（ＩＨ，ｂｒｓ）。

７．１５−７．４５（５８，ｍ）。

実施例２３Ｏ−カルバモイルフマギロール下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィ−（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ル＝１１）にて精製して、無色粉末の〇−力ルバモイル
フマギロール２７３■（収率８４％）を得た６融点＝１
２５〜１２６℃１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　１
．．０７（ＬＨ，０１）、１．２１（３Ｈ，ｓ）　、　
１．６６（３１（、ｓ）　、　１．７５（３Ｈ，ｓ）　
、　１．６−２．５（６Ｈ，ｍ）　。

２．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　４．４Ｈｚ）　、　２．
５７　（ＩＨ，ｔ、Ｊ　＝　７．４Ｈｚ）　、　２．９
８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝４．４Ｈｚ）、３．４５（３Ｈ，
ｓ）、３．６５（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝１１．４Ｈｚ、Ｊ
　＝　２．８Ｈｚ）　、　５．０９　（２Ｈ，ｂｒｓ）
　、　５．２１　（ＬＨ，ｂｒｔ、　＝７．６Ｈｚ）＝
５．４６（ＬＨ，ｂｒｓ）。

実施例２４０−モルホリノカルポニルフマギロール６ＣＯＮＨ。

○−フェノキシ力ルポニルフマギロール（４０２■）を
エタノール（５＋＊Ｑ）に溶解し、濃アンモニア水（３
＋ｎＱ）を加え室温で３時間撹拌した。減圧実施例２３
と同様に、Ｏ−フェノキシ力ルポニルフマギロール（１
７３■）とモルホリン（２００■）を室温で２０時間撹
拌し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒
：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製して、
無色油状物の○−モルホリノカルポニルフマギロール１
４８ｍｇ（収率８７％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）δ：　　１．１１（１，
Ｈ，ｍ）、１．２１（３）１．　ｓ）　、　１．６６（
３Ｈ，ｓ）　、　１．７４（３Ｈ，ｓ）　、　１．６−
２．５（６Ｈ，ｍ）　。

２．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．５７（Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝５．６Ｈｚ）、２．９９（ＩＨｔｄ　、Ｊ
　＝４−２Ｈｚ）　、３−４６　（３Ｈ、ｓ）　、３−
４７　（４１（２ｍ）　、３−６８（５Ｈ，ｍ）　、５
．２１（ＬＨ，ｍ）　、５．５７（ＬＨ，ｂｒｓ）　。

実施例２５０−ビペリジノ力ルポニルフマギロールペリジノ力ルポ
ニルフマギロール１８７■（収率９９％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１１，）δ：　　１．１０（ＬＨ
，＋ｎ）、１．２２（３Ｈ，ｓ）　、　１．５７（６Ｈ
，ｍ）　、　１．６６（３８，ｓ）　、　１．７４（３
Ｈ，ｓ）　、　１．８−２．５（６Ｈ，ｍ）、２．５５
（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝４．２Ｈｚ）、２．５９（ＩＨ，ｔ
、Ｊ　＝６．４Ｈｚ）、２．９９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．
２Ｈｚ）、３．４２（４Ｈ，ｍ）、３．４６（３Ｈ，ｓ
）、３．６４（１）１．ｄｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、Ｊ＝
２．８Ｈｚ）、５．２２（ＬＨ，ｍ）、５．５６（ＩＨ
，ｂｒｓ）。

実施例２６０−力ルバゾイルフマギロール実施例２３と同様にＱ−フェノキシ力ルポニルフマギロ
ール（１９３■）とピペリジン（２２２■）を室温で６
時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４　：　１）にて
精製して、無色油状物の○−ピｄＣＯＮＨＮＨ２実施例２３と同様に○−フェノキシ力ルポニルフマギロ
ール（４００■）とヒドラジン（１２０■）を室温で１
時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：２）にて精製
して、淡黄色粉末の〇−力ルバゾイルフマギロール１６
９■（収率５０％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　　１．０７（ＬＨ，ｍ
）、１．２１（３Ｈ，ｓ）　、　１．６５（３Ｈ，ｓ）
　、　１．７４　（３Ｈ，ｓ）　、　１．６−２．５（
６Ｈ，ｍ）　。

２．５５（１）１．ｄ、Ｊ＝４．２１（ｚ）、２．５６
（ＬＨ，ｔ、Ｊ　＝＝６．４Ｈｚ）、２．９８（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．４７（３Ｈ，ｓ）、３．６
５（１）１．ｄｄ、Ｊ＝＝１１．２Ｈｚ、Ｊ＝２．８Ｈ
ｚ）、３．７０（２Ｈ，ｂｒｓ）、５．２０（１）１．
ｍ）。

５．５５（ＬＨ，ｍ）、６．１９（ｉｔ（、ｂｒｓ）。

実施例２７０−（１−イミダゾリルカルボニル）フマギロ−０−（
１−イミダゾリルカルボニル）フマギロール２７５■（
収率９０％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　１．２０（ＬＨ，
ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｓ）、１．６７（３Ｈ，ｓ）、
１．７５（３Ｈ，ｓ）、１．９１（１１（、ｄ、Ｊ＝１
１．２Ｈｚ）、１．８−２．５（５Ｈ，ｍ）、２．６２
（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

２、６２（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　４　、２Ｈｚ）　、　３
．０４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　４　、２Ｈｚ）３．５２
（３Ｈ，ｓ）、３．７７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝１１．２
Ｈｚ、Ｊ　＝２．６）１ｚ）、５．２１（ＩＨ，ｍ）　
、５．８３（ＩＨ，ｂｒｓ）　、　７．０６　（ＬＨ，
ｄ、Ｊ　＝　１．４Ｈｚ）　、　７．４１（ＬＨ，ｔ、
Ｊ＝　１．４Ｈｚ）　、８．１２（ＬＨ，ｓ）　。

実施例２８０−（２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）♂ｃｏ
Ｇフマギロール（２３６ｍｇ）のジクロロメタン（５ＩＩ
ＩＱ）溶液に、１，１′−カルボニルジイミダゾール（
４１０■）を加え室温で１日撹拌した。反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：２）
にて精製して、無色油状物のδＣ０ＮＨＣＨｚＣＨｚＮ
　（ＣＨ３）２〇−（１−イミダゾリルカルボニル）フ
マギロール（２７０■）のジクロロメタン（３ｎ＋Ｑ）
溶液に、２−ジメチルアミノエチルアミン（９０■）を
加え室温で１日撹拌した０反応液を酢酸エチルで希釈し
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メ
タノール＝２０：１）にて精製して、無色粉末の○−（
２−ジメチルアミノエチルカルバモイル）フマギロール
１３９■（収率５３％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　１．０８（ＩＨ，
ｍ）、１．２２＜３）１．ｓ）　、　１．６６（３Ｈ，
ｓ）　、　１．７５（３Ｈ，ｓ）　、　２．２３（６Ｈ
，ｍ）　、　１．６−２．５　（６Ｈ，ｍ）　、　２．
４１　（２Ｈ，ｔ　、Ｊ　＝　６．０Ｈｚ）　、　２．
５５（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　４゜４Ｈｚ）　、２．５８　
（ＩＨ、ｔ　、Ｊ　＝６−６Ｈｚ）　、２−９８　（Ｉ
Ｉ（ｐｄ−Ｊ　＝４．４１（ｚ）　＋３．２３　（２Ｈ
，ｍ）　、　３．４６（３Ｈ，ｓ）　、３．６５　（Ｉ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　１１．２Ｈｚ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）　
、　５．２１　（ＩＨ，ｍ）　、５．３９　（ＩＨ，ｂ
ｒｔ）、　５．５０　（ＬＨ，ｂｒｓ）　。

実施例２９０−アセチル力ルバモイルフマギロール実施例８と同様
にフマギロール（７００■）とアセチルイソシアネート
（５００■）を室温で１０分撹拌し、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝２：１）にて精製して無色飴状のＯ−アセチル力
ルバモイルフマギロール８２５■（収率９１％）を得た
。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　　１．１０（ＩＨ，ｍ
）、１．２１（３Ｈ，ｓ）　、　１．６６（３Ｈ，ｓ）
　、　１．７５（３Ｈ，ｓ）　、　１．８−２．５（６
Ｈ，ｍ）　。

２．３９（３Ｈ，ｓ）、２．５７（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝６．
８ｔｌｚ）、２．５８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、
２．９９（１１（、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．４７（
３Ｈ，ｓ）、３．６８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ
、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、５．２０（ＩＨ，＋ｎ）、５．５
７（ＬＨ，ｂｒｓ）　、８．０３（１）１．ｂｒｓ）　
。

実施例３００−ジクロロアセチル力ルバモイルフマギロール０ＣＯＮＨＣＯＣＨ。

０ＣＯＮＨＣＯＣＨＣＱ２実施例８と同様にフマギロール（５７０■）とジクロロ
アセチルイソシアネート（５００■）を室温で１０分撹
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３＝１）にて精製して、
無色飴状の○−ジクロロアセチル力ルバモイルフマギロ
ール７８９■（収率９０％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　１．１１（ＩＨ，
ｍ）、１．２２（３Ｈ，ｓ）、１．６７（３Ｈ，ｓ）、
１．７５（３Ｈ，ｓ）、１．９６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１
．２Ｈｚ）、１．６−２．６（６Ｈ，＋＋）、２．５８
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）。

２．９９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．２）１ｚ）、３．４８（
３１（、ｓ）、３．７１（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ：　１１．２
Ｈｚ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、５．２０（ＩＨ，ｍ）、５．
６４（ＩＨ，ｍ）。

６．３８（１）１．ｓ）　、８．５０（１８，ｓ）。

実施例３１０−トリクロロアセチル力ルバモイルフマギロリクロロ
アセチルイソシアネート（３５５■）を室温で１Ｏ分撹
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝７：２）にて精製して、
無色粉末の〇−トリクロロアセチル力ルバモイルフマギ
ロール２５８■（収率４４％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　　１１１（１）１．ｍ
）、１．２２（３Ｈ，ｓ）、１．６６（３Ｈ，ｓ）、１
．７５（３Ｈ，ｓ）＋２．０Ｏ（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．
４Ｈｚ）、１．６−２．７（６Ｈ，ｍ）、２．５８（Ｉ
Ｉ（、ｄ、Ｊ　＝４．２Ｈｚ）。

３．０１　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝４．２Ｈｚ）　、３．５
０（３Ｈ，ｓ）　、　３．７３　（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１
１．４Ｈｚ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）＋５．２０（ＩＨ，ｍ）
、５．７１（ＬＨ’、ｍ）。

８．６８（１）（、ｂｒｓ）。

実施例３２０−ベンゾイルカルバモイルフマギロール○Ｃ０ＮＨＣ
ＯＣＣＱ。

実施例８と同様にフマギロール（３５５■）とト♂Ｃ０
ＮＨＣＯ−包の実施例８と同様にフマギロール（５１０■）とベンゾイ
ルイソシアネート（５３０■）を室温で３゜分撹拌し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精製して無色粉末
のＯ−ベンゾイルカルバモイルフマギロール４５０■（
収率５８％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｌのδ：　１．０９（ＬＨ，ｍ
）、１．２０（３Ｂ、ｓ）　、　１．６５（３Ｈ，ｓ）
、　１．７４　（３Ｍ、ｓ）　、　１．６−２．４５（
６Ｈ，ｍ）　。

２．５５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．５６（Ｌ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝＝７．０Ｈｚ）、２．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝４．２Ｈｚ）、３．４２（３Ｈ，ｓ）、３．６８（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、５．
１９（ＩＨ，ｂｒｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ）、６．６５（Ｉ
Ｈ、ｂｒｓ）　、　７．４−７．６　（３Ｈ，ｍ）　、
　７．８９　（２Ｈ、ｄｄ、Ｊ　＝　７．０Ｈｚ、Ｊ＝
１．４Ｈｚ）、８．８８（ＩＨ，ｂｒｓ）。

実施例３３０−メタクリロイルカルバモイルフマギロール（展開溶
媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製して
無色粉末のＯ−メタクリロイルカルバモイルフマギロー
ル５１１■（収率３７％）を得た。融点：４８℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ：　　１．１０（１［（
、ｍ）、１．２２（３）１．　ｓ）、　１．６６（３Ｈ
，ｓ）、　１．７６（３Ｈ，ｓ）　、　２．００（３Ｈ
，ｓ）　、　１．６−２．５（６Ｈ，ｍ）、２．５７（
１）！、ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、２．６０（ＬＨ，ｔ、
Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝４．４
Ｈｚ）、３．４７（３Ｈ，ｓ）、３．７０（ＩＨ，ｄｄ
、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、５．２１（１
１（、ｍ）、５．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１．６Ｈｚ
）　、５．６４　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　２．６Ｈｚ）　
、　５．７９（ＩＨ。

ｓ）、７．９４（ＬＨ，ｂｒｓ）。

実施例３４０−（２−クロロエチルカルバモイル）フマギロール実施例８と同様にフマギロール（１ｇ）とメタクリロイ
ルイソシアネート（９００■）を室温で１０分撹拌し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー○Ｃ０ＮＨＣＨ２
ＣＨ２ＣＤ実施例８と同様にフマギロール（２６３ｍｇ）と２−ク
ロロエチルイソシアネート（１５０■）を室温で１日撹
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精製して、
無色粉末の０−（２−クロロエチルカルバモイル）フマ
ギロール１００■（収率２８％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　Ｉ（３Ｈ，ｓ）、
１．６６（３Ｈ。

ｓ）、　１．７５（３Ｈ，ｓ）　、　１．６−２．５（
６Ｈ，ＤＩ）　、　２．５６（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝４．４
Ｈｚ）　、　２．５７（ＩＨ，ｔ、Ｊ　＝　６．０Ｈｚ
）　、　２．９８　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　４．４Ｈｚ）
　。

３．４６　（３Ｈ，ｓ）　、３．４−３．７（５ｔ（、
ｍ）　、　５．２０（２）１．ｍ）　、５．５０（ＩＮ
。

ｂｒｓ）　。

実施例３５０−（ｐ−クロロフェニルカルバモイル）フマギトグラ
フィー（展開溶媒二ｎ−ヘキサンー酢酸エチル＝５　：
　１）にて精製して無色粉末の０−（ｐ−クロロフェニ
ルカルバモイル）フマギロール２９８ｍｇ（収率７８％
）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ：　　１．０９（ＩＨ，
ｍ）、１．２４（３Ｈ，ｓ）　、　１．６６（３Ｈ，ｓ
）、　１．７５（３Ｈ，ｓ）　、　１．６−２．５（６
Ｈ，ｍ）。

２．５６（ＬＨ，ｔ、Ｊ　＝６．４Ｈｚ）、２．５７（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝＝４．２Ｈｚ）、２．９９（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．４０（３Ｈ，ｓ）、３．６９（
ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝＝１１．２Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、
５．２０（ＩＨ，ｍ）、５．５７（ＩＨ，ｂｒｓ）。

７、２４（２１（、ｄ、Ｊ＝　９．０Ｈｚ）　、　７．
３２（ＬＨ，ｂｒｓ）　、　７．３７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
９．０Ｈｚ）。

実施例３６０−（ｐ−二トロフェニルカルバモイル）フマギ実施例
８と同様にフマギロール（２４８■）とｐ−クロロフェ
ニルイソシアネート（２００■）を室温で１．５時間撹
拌し、シリカゲルカラムクロマ実施例８と同様にフマギ
ロール（２９０■）とｐニトロフェニルイソシアネート
（５００ｍｇ）を室温で２０時間撹拌し、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル＝５　：　１）にて精製して淡黄色粉末の０−
（ｐ−二トロフェニル力ルバモイル）フマギロール２５
５■（収率５６％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱｘ）δ：　　１．０１（ＬＨ，
＋ｎ）、１．２９（３Ｈ，ｓ）、１．６５（３）１．ｓ
）、１．７５（３Ｈ，ｓ）、１．８−２．５（６Ｈ，ｍ
）。

２．５８（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．６１（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ　＝４．２Ｈｚ）、３．０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝４．２１’ｌｚ）、３．３９（３）１．ｓ）、３．７
５（１１（、ｄｄ、Ｊ　＝１１．２Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ）、５−２０（ＬＨ，ｍ）、５．６４（ＬＨ，ｂｒｓ
）。

７．６２（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝９．２Ｈｚ）、８．１５（
２）１．ｄ、Ｊ　＝９．２Ｈｚ）、８．２９（ＬＨ，ｓ
）。

実施例３７０−（２，４−ジフルオロフェニル力ルノベモイ４−ジ
フルオロフェニルイソシアネート（２５０■）を室温で
２時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４　：　１）に
て精製して無色粉末の０−（２，４−ジフルオロフェニ
ルカルバモイル）フマギロール２４６■（収率６３％）
を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　１．１１（ＬＨ，
ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｓ）　、　１．６６（３Ｈ，ｓ
）　、　１．７５（３）１．　ｓ）　、　１．６−２．
５（６Ｈ，ｍ）　ｔ２．５８（２Ｈ，ｍ）　、３．００
（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝４．０）Ｉｚ）　、３．４９（３Ｈ
，ｓ）　。

３、７０（１）１．ｄｄ、Ｊ　＝　１１．４Ｈｚ、Ｊ　
＝　２．８Ｈｚ）　、　５．２２（ＩＨ，ｂｒｔ　、Ｊ
＝　７．４Ｈｚ）　、５．６０（ＬＨ，ｂｒｓ）　、　
６．８−７．０　（３８，ｍ）　、　８．０５（ＬＨ。

ｂｒｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

実施例３８０（ｐ−トルエンスルホニルカルバモイル）フ実施例８
と同様にフマギロール（２５０■）と２、実施例８と同
様にフマギロール（２１３■）とＰ−トルエンスルホニ
ルイソシアネート（２５０ｍｇ）を室温で２時間撹拌し
、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製して無色粉
末の〇−（ｐ−トルエンスルホニルカルバモイル）フマ
ギロール２４７■（収率６８％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ：　　１．０８（ＬＨ，
＠）、１．１８（３Ｈ，ｓ）　、　１．６６（３Ｈ，ｓ
）　、　１．７５（３Ｈ，ｓ）　、　２．４４（３）１
．ｓ）　、　１．６−２．６（６Ｈ，ｎ＋）、２．５５
（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．５７（１）１．ｔ
、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、３．２６（３Ｈ，ｓ）、３．６０
（１）１．ｄｄ、Ｊ　＝１１．２Ｈｚ、Ｊ　＝２．６Ｈ
ｚ）　、　５．１９（ＩＨ，ｍ）　、　５．４２（ＩＨ
，ｂｒｓ）　、　７．３４　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝＝８．
０Ｈｚ）、７．９４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、８
．６０（１Ｂ、ｂｒｓ）。

実施例３９０−［１−（４−エチルピペラジニル）カルボニルクロ
リド（２３５■）とジメチルアミノピリジン（４２５■
）のジクロロメタン（３ｍＭ）溶液に、１−（４−エチ
ルピペラジニル）カルボニルクロリド（３２５■）を加
え室温で３時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し
、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて精製して、
無色粉末のＯ−［１−（４−エチルピペラジニル）カル
ボニル］フマギロール１３４■（収率３８％）を得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　１．０５（ＩＨ，
ｍ）、１．１９（３Ｈ，ｓ）　、　１．２２（３Ｈ，ｔ
、Ｊ　＝　７．２Ｈｚ）　、　１．６６（３Ｈ，ｓ）　
、　１．７５（３Ｈ，ｓ）　、　１．６−２’、　７　
（１２Ｈ，ｍ）　、　２．２４（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　４
．２Ｈｚ）　、　２．６２（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ
）、２．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝４．２Ｈｚ）、３．４
９（］（。

ｓ）　、　３．６９（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ　＝　１１　、
２Ｈｚ、Ｊ　＝　２．４Ｈｚ）　、　３．４−４．２（
４Ｈ。

ｍ）　、５．２０（ＬＨ，ｍ）　、５．７０（ＬＨ，ｂ
ｒｓ）　。

実施例４００−アセトキシアセチル力ルバモイルフマギロールＯ−クロロアセチルカルバモイルフマギロール（２０１
■）のジメチルホルムアミド（３＋＋＋Ｑ）溶液に、酢
酸ナトリウム（２００■）を加え６０℃で１時間撹拌し
た。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下で溶媒を留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２＝１）にて精
製して、無色粉末のＯ−アセトキシアセチル力ルバモイ
ルフマギロール１６５■（収率７７％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　１．１０（１）１
．ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｓ）　、　Ｌ、６５　（３Ｈ
，ｓ）　、　１．７４（３Ｈ，ｓ）　、　１．６−２．
５（６Ｈ，ｍ）　。

２．１８（３Ｈ，ｓ）２．５６（２Ｈ，ｍ）、２．９９
（ＩＮ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）。

３．４５（３Ｈ，ｓ）　、３．６７（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝
　１１．０Ｈｚ、Ｊ　＝　２．４Ｈｚ）　。

４．９６（ｉｌｌ、ｄ、Ｊ　＝　１７．４Ｈｚ）　、５
．０６（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　１７．４Ｈｚ）　。

５．１９（ＩＨ，ｂｒｔ、Ｊ＝＝７．０Ｈｚ）、５．５
６（ＬＨ，ｂｒｓ）、８．５５（ＬＨ，ｓ）一実施例４１０−アセチルチオアセチルカルバモイルフマギＯ−クロ
ロアセチルカルバモイルフマギロール（１５５■）のジ
メチルホルムアミド（２ｍＡ）溶液に、チオ酢酸カリウ
ム（７０■）を加え室温で１分間撹拌した０反応液を酢
酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を
留去した。

得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精
製して、無色粉末のＯ−７セチルチオアセチルカルバモ
イルフマギロール１５６■（収率９２％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ　：　　１．１０（ＩＨ，
ａ）、１．２２（３Ｈ，ｓ）　、　１．６７（３Ｈ，ｓ
）　、　１．７６（３Ｈ，ｓ）　、　１．８−２．５（
６Ｈ，ｍ）　。

２．４３（３）１．ｓ）、２．５９（１）１．ｄ、Ｊ＝
４．２）１ｚ）、２．６０．　（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．７
Ｈｚ）、３．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．
４８（３Ｈ，ｓ）、３．６９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　１１
．２Ｈｚ、Ｊ　＝２．６Ｈｚ）、３．９７（ＩＨ，ｄ、
Ｊ＝　１６．２）１ｚ）　、４．０７　（ＩＨ、ｄ、Ｊ
　＝　１６．２Ｈｚ）　、５．２１　（ＬＨ，ｍ）　、
　５．６３（ＩＨ。

ｍ　）　＋　８−３２　（１１（ｒ　ｂ　ｒ　ｓ　）　
。

実施例４２ｏ−（２−ベンゾチアゾリルチオアセチルカルバモイル
）フマギロールＯ−クロロアセチルカルバモイルフマギロール（１６０
ｍｇ）のジメチルホルムアミド（２ｍＡ）溶液に、２−
メルカプトベンゾチアゾールナトリウム塩（９５ｍｇ）
を加え室温で１．５時間撹拌した０反応液を酢酸エチル
で希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した
。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて
精製して、無色粉末の０−（２−ベンゾチアゾリルチオ
アセチルカルバモイル）フマギロール１５２■（収率７
２％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　１．００（ＩＨ，
ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）　、　１．６８（３Ｈ，ｓ
）　、　１．７８（３Ｈ，ｓ）　、　１　、６−２．５
（７Ｈ，ｍ）　。

２．５１（１）１．ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．９６（
ｌ）Ｉ、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）。

３．４８（３１（、ｓ）　、３．６６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝　１１．４Ｈｚ、Ｊ　＝　２．８Ｈｚ）　。

４．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１４．８Ｈｚ）　、４．
２４（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　１４．８Ｈｚ）　。

５．２２（ＩＩ（、ｍ）　、５．６５（ＬＨ，ｂｒｓ）
　、７．３−７．５（２Ｈ，ｍ）　、７．７９（ＬＨ，
ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｊ＝１．４Ｈｚ）、７．８８（
１）１．ｄｄ、Ｊ＝７．２１（ｚ、Ｊ＝　１．４Ｈｚ）
、１０．２４（ＬＨ，ｂｒｓ）。

実施例４３０−［（ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イル）チオアセ
チルカルバモイル］フマギロールろ実施例４２と同様に○−クロロアセチル力ルバモイルフ
マギロール（１４４■）とピリジン−Ｎ−オキシド−２
−チオールナトリウム塩（６０■）を室温で１０分間撹
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
：クロロホルム−メタノール＝２０：１）にて精製して
、無色粉末の０−［（ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イ
ル）チオアセチルカルバモイル］フマギロール１５０■
（収率８５％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　　１．０７（ＬＨ，ｍ
）、１．２１（３Ｈ，ｓ）　、　１．６５（３Ｈ，ｓ）
　、　１．７４（３Ｈ，ｓ）　、　１．８−２．４（６
Ｈ，ｍ）　。

２．５５（１）１．ｄ、Ｊ　＝４．４Ｈｚ）、２．５７
（１）１．ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）。

２．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝４．４Ｈｚ）、３．４６（
３Ｂ、ｓ）、３．６８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ
、Ｊ＝２．６）１ｚ）、３．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５
．４Ｈｚ）、４．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　１５．４Ｈｚ
）、５．１９（ＬＨ，ｍ）、５．６０（１）１．ｍ）、
７．１−７．３５（２Ｈ，ｍ）、７．５０（１，Ｈ，ｄ
、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、８．３３（１）１．ｄ、Ｊ＝６．
２Ｈｚ）、９．２９（ＩＨ，ｂｒｓ）。

実施例４４０−ジエチルアミノアセチルカルバモイルツマ６ｃｏＮ
Ｈｃｏｃｏ２Ｎ　（ＣＨ２ＣＨ３）２Ｏ−クロロアセチ
ルカルバモイルフマギロール（１５４■）とトリエチル
アミン（３５■）のトルエン（２ｍＱ）溶液に、ジエチ
ルアミン（７０■）を加え室温で１日撹拌した。反応液
を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２
：１）にて精製して、無色飴状のＯ−ジエチルアミノア
セチル力ルバモイルフマギロール８５■（収率５１％）
を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　１．０６（６Ｈ，ｔ
、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．１０（１）１．ｍ）、１．２
２（３Ｈ，ｓ）、１．６６（３Ｈ，ｓ）、１．７４（３
Ｈ，ｓ）、１．５−２．７（１２）１．ｍ）、２．９９
（２）１．ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）。

３．１５（２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　７．５Ｈｚ）　、３．４
８（３Ｈ，ｓ）　、３．６８（１８，ｄｄ、Ｊ＝　１１
．２Ｈｚ、Ｊ＝４．６Ｈｚ）　、５．２０（ＩＨ，ｍ）
　、５．６７（ＩＨ，ｍ）　、５５（ＩＨ，ｂｒｓ）　
。

実施例４５０−ジフェニルメチルフマギロール２．４（５Ｈ，ｎ＋）、２．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．
２Ｈｚ）、２．５７（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２
．９６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．２２（３Ｈ
，ｓ）、３．５１（ＩＨ，ｃｌｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、
Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．１２（ＩＨ，ｂｒｓ）、５．２
１（ＩＨ，ｍ）、５．６７（ＩＨ，ｓ）、７．１−７．
５（ＩＯＨ，ｍ）。

実施例４６実施例１４と同様にフマギロール（２２１■）と臭化ジ
フェニルメタン（２９０■）を室温で３時間撹拌し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル＝１０：１）にて精製して、無色油
状物の○−ジフェニルメチルフマギロール１００■（収
率２８％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　０．９３（ＩＨ，＋ａ
）、１．１９（３Ｈ，ｓ）　、　１．５８（ＩＨ，ｍ）
　、　１．６５（３Ｈ，ｓ）　、　１　、７３（３）１
．ｓ）　、　１．９一実施例１４と同様にフマギロール
（２２１■）と１−クロロメチルナフタレン（２１５■
）を室温で２時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１０
：１）にて精製して、無色結晶の０−（１−ナフチルメ
チル）フマギロール２６９ｍｇ（収率７８％）を得た。

融点ニア０〜７１℃ ’Ｈ−Ｎ、ＭＲ（ＣＤＣｆ１３）δ：　　０．９５（１
）１．ｍ）、１．２２（３Ｈ，ｓ）　、　１．６５（３
Ｈ，ｓ）　、　１．７４（３８，ｓ）　、１．５−２．
５（６Ｈ，ｍ）　。

２．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　４．４Ｈｚ）　、　２．
５７　（１）１　、　ｔ　、Ｊ　＝　６．４Ｈｚ）　、
　２．９４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．４２（
３Ｈ，ｓ）、３．５９（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ
、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．２０（ＬＨ，ｍ）、５．０３
（１）１．ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、５．２１　（ＩＨ
，ｍ）　、　５．２８　（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１１．４
Ｈｚ）　、　７．４−７．６（４Ｈ，ｍ）７．８−７．
９（２）１．ｍ）、８．２３（ＩＨ，ｍ）。

実施例４７＝６．４Ｈｚ）、２．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝４．２Ｈ
ｚ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）、３．６３（ＬＨ，ｄｄ、
Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、４．１４（１Ｂ
、ｍ）、４．６７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝　１３．８Ｈｚ）、
４．８１（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝　１３．８Ｈｚ）、５．２１
（１）１．ｍ）、７．３１（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．８１（
ｚ）、８．５６（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）。

実施例４８０−（０−ブロモメチルベンジル）フマギロール６ＣＨ
−ｇ）実施例１４と同様にフマギロール（２７２■）と４−ピ
コリルクロリド塩酸塩（２４０■）を室温で２時間撹拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１＝１）にて精製して、無
色油状物の〇−（４−ピコリル）フマギロール３０８■
（収率８５％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）δ：　１．０５（ＬＨ，
＋ｍ）、１．２２（３Ｈ，ｓ）　、　１．６６（３Ｈ，
ｓ）　、　１．７４（３Ｈ，ｓ）　、　１．７５（ＬＨ
，ｍ）　、　１．９５−２．４５（５８，ｍ）、２．５
５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２）１ｚ）、２．５９（ＬＨ，
ｔ、Ｊ実施例１４と同様にフマギロール（２６４■）と
１．２−ジブロモメチルベンゼン（２９７■）を室温で
２０分間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１）にて
精製して、無色油状物の〇−（０−ブロモメチルベンジ
ル）フマギロール１４５■（収率３３％）を得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　　１．０１（１１（、
ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｓ）　、　１．６５（３Ｈ，ｓ
）　、　１．６６（ＩＨ，ｍ）　、　１　、７４（３Ｈ
，ｓ）　、　２．０−２．４（５Ｈ，ｍ）、２．５２（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．５５（ＬＨ，ｔ、Ｊ
＝６．４Ｈｚ）、２．９５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ
）、３．４１（３Ｈ，ｓ）、３．５９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ
＝１１．２Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、４．１７（ＩＨ，
ｍ）、４．６８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１０．２）１ｚ）、４
．．７４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．１３Ｈｚ）、４．８０（
ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ）、４．８５（ＬＨ，ｄ、Ｊ
　＝１０．２Ｈｚ）、７．２−７．４５（４Ｈ，ｍ）。

実施例４９０−（４−クロロブチリル）フマギロールリフマギロール（３００■）とジメチルアミノピリジン（
２６０■）の無水ジクロロメタン（５ｍＡ）溶液に、水
冷下で４−クロロブチリルクロライド（０，１４ｍＱ）
を滴下し、室温で１時間撹拌した。

反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液および飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと
酢酸エチルの溶液（１：４）で溶出し、溶出液を減圧濃
縮して○−（４−クロロブチリル）フマギロール（３１
１■）を無色油状物として得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ：　、　１．１０（ＬＨ
，ｓ）、１．２１（３Ｈ，ｓ）　、　１．６６（３Ｌｓ
）　、　１．７５（３）１．ｓ）、　１．８０−２．４
５　（７Ｈ，ｍ）　。

２．５８（４Ｈ，ｍ）　、　２．９９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝
　４．２Ｈｚ）　、３．４３（−３８，ｓ）　。

３．６１（２Ｈ，ｔ、Ｊ　＝　６．４Ｈｚ）　、３．６
４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　２．８Ｈｚ、Ｊ　＝１１．４
Ｈｚ）、５．２１（ＬＨ，ｍ）、５．６８（ＩＨ，ｍ）
。

実施例５００−（Ｎ−メチルスルファモイル）フマギロールフマギ
ロール（３００■）とジメチルアミノピリジン（４００
■）の無水ジクロロメタン（２ｍｆｆ）溶液に、Ｎ−メ
チルスルファモイルクロライド（０゜３０ｍＱ）を滴下
し、室温で２０分撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの溶液（１：　
２）で溶出し、溶出液を減圧濃縮して０−（Ｎ−メチル
スルファモイル）フマギロール（３６７■）を無色結晶
として得た。このうち一部をイソプロピルエーテルから
再結晶して融点を測定した。

融点：１ｏ８〜１０９℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　１．１２（ＩＨ，
ｓ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）、１．６６（３Ｈ，ｓ）、
１．７５（３Ｈ，ｓ）、１．９５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１
、．４Ｈｚ）　、　１．８５−２．４５（４Ｈ，ｍ）　
、　２．５８（ＩＨ，ｔ、Ｊ　＝　６．６）１ｚ）　。

２、６０　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ　＝　４．０Ｈｚ）　、　
２．８０（３Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝　５．２）１ｚ）　、　
２．９９（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　４　、０Ｈｚ）　、　３
．５６　（３）ｔ、ｓ）　、３．６８（ＬＨ，ｄｄ　、
Ｊ　＝　２．０Ｈｚ、Ｊ　＝　１１．４Ｈｚ）　、５．
１５−５．３０（３Ｈ，ｍ）　。

実施例５１０−クロロアセチルカルバモイルジヒドロツマ６ｃｏＮ
ＨｃｏｃＨ２ｃ　Ｑ実施例８と同様にジヒドロフマギロール（１５０■）よ
り○−クロロアセチル力ルバモイルフマギロール１７３
■（収率８１％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　０．９１（６Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６．６Ｈｚ）　、　１．１３（ＩＨ，ｍ）　、　
１．１８（３Ｈ，ｓ）　、　１．２−２．２（９Ｈ，ｍ
）　、　２．５７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、Ｊ＝
４．６Ｈｚ）、２．６３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）
　、　２．９１　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　４．２Ｈｚ）　
、３．４７（３Ｈ，ｓ）　、　３．６９（ＩＨ。

ｄｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、４．４４
（２Ｈ，ｓ）、５．６２（１）１゜ｂｒｓ）　、８．３
６（ＩＨ，ｂｒｓ）　。

実施例５２０−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）テトラゾー
ル］−５−イルーチオアセチルカルバモイル］フマギロ
ール０−［（２−メチル−１，３，４−チアジアゾール−５
−イル）チオアセチルカルバモイル］フマギロール実施例４２と同様Ｏ−クロロアセチル力ルバモイルフマ
ギロール（１９５ｍｇ）と１−（２−ジメチルアミノエ
チル）−５−メルカプトテラゾールナトリウム塩（１１
３■）を室温で１時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（展開溶媒：酢酸エチル）にて精製して、
無色粉末のＯ−［［１−（２−ジメチルアミノエチル）
テトラゾール］−５−イルーチオアセチルカルバモイル
］フマギロール２１７■（収率８３％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆｉ、）δ：　　１．１０（ＩＨ
，ａ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）　、　１．６６（３）１
．ｓ）　、　１．７５（３）１．ｓ）　、　１．８−２
．４５（６８，ｉｔ）　。

２−５９　（２Ｈ、ｍ　）　、２−７７　（２）１　、
ｔ　−Ｊ　＝６−２Ｈｚ　）　ｔ　２−９９　（Ｉ　Ｈ
ｖ　ｄ　、Ｊ　＝４．２）１ｚ）　、　３．４７（３Ｈ
，ｓ）　、　３．６７（ＩＨ，ｄｄ　、Ｊ　＝　１１　
、４）１ｚ）　、４．３７（４Ｈ，ｗａ）　、５．２０
（ＬＨ，ｍ）　、５．６２（ＩＨ，ｍ）　、８．９９（
ＬＨ，ｂｒｓ）。

実施例５３実施例４２と同様Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマ
ギロール（２８３■）と２−メチル−１゜３．４−チア
ジアゾール−５−チオールナトリウム塩（１３０■）を
室温で３０分間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１
）にて精製して、無色粉末のＯ−［（２−メチル−１，
３，４−チアジアゾール−５−イル）チオアセチルカル
バモイル］フマギロール２９３■（収率８４％）を得た
。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ：　　１．０９（１８，
ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）　、　１．６６（３Ｈ，ｓ
）　、Ｌ　７５（３Ｈ，ｓ）　、　１．６−２．４　（
６Ｈ，ｍ）　。

２．５７（２Ｈ，ｍ）、２．７３（３Ｈ，ｓ）、２．９
８（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝４．２１１ｚ）。

３．４５（３Ｈ，ｓ）、３．６７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝＝
１１．２Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）。

４．３２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６．２Ｈｚ）、４．４４（
１）１．ｄ、Ｊ＝１６．２）１ｚ）。

５．２１（１，Ｈ，ｍ）、５．６１（ＩＨ，ｂｒｓ）、
９．４３（ＬＨ，ｂｒｓ）。

実施例５４０−（１−ナフタレンチオアセチルカルバモイル）フマ
ギロール（３Ｈ，ｓ）、１．６６（３Ｈ，ｓ）、１．７５（３Ｈ
，ｓ）、１．８９（ＩＪｄ、Ｊ＝１１、２Ｈｚ）　、　
１．６−２．４５（５Ｈ，ｍ）　、　２．５４　（２Ｈ
，ｍ）　、　２．７３　（３Ｈ，ｓ）、２．９８（１８
，ｄ、Ｊ＝４．２）１ｚ）、３．４５（３Ｈ，ｓ）、３
．６６（ＬＨ，ｄｄ。

Ｊ　＝１１．２Ｈｚ、Ｊ　＝２．６）１ｚ）、３．９６
（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝１５．４Ｈｚ）。

４．０７（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝１５．４Ｈｚ）、５．２０
（ＬＨ，ｍ）、５．５７（ＩＨ，ｍ）。

７．３５−７．９　（６８，ｍ）　、　８．１１　（Ｌ
Ｈ，ｂｒｓ）　、　８．４０　（ＬＨ，ｄ　、Ｊ　＝　
７．８Ｈｚ）。

実施例５５０−［（Ｎ−メチルピロリジニウム）アセチルカルバモ
イル］フマギロール・クロリド実施例４２と同様○−クロロアセチル力ルバモイルフマ
ギロール（１５９■）とナフタレンチオールナトリウム
塩（１８８■）を室温で５分間撹拌し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル＝３：１）にて精製して、無色粉末の〇−（１−
ナフタレンチオアセチルカルバモイル）フマギロール１
６９■（収率８１％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　１．０８（ＩＨ，
＋＋＋）、１．２０Ｏ−クロロアセチル力ルバモイルフ
マギロール（１７０■）とＮ−メチルピロリジン（１ｍ
１２）をエーテル（３ｍ１２）溶液中室温で一週間撹拌
した。生じてた澱物を濾取し、エーテルで洗浄後、減圧
下乾燥させて無色粉末のＯ−［（Ｎ−メチルピロリジニ
ウム）アセチルカルバモイル］フマギロール・クロリド
１７０ｍｇ（収率８２％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：　　０．９７（ＩＨ，
ｍ）、１．１６（３）１．ｓ）　、　１．６３（３Ｈ，
ｓ）　、　１．７３（３Ｈ，ｓ）　、　１．４−２．７
（ＩＨ，ｍ）　。

２．５３　（ＩＨ，ｄ　、Ｊ　＝　４．２Ｈｚ）　、　
２．６６　（ＬＨ，ｔ、Ｊ　＝　６．２Ｈｚ）　、　２
．９４（１１（、ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．４１（３
Ｈ，ｓ）、３．４２（２Ｈ，ｓ）、３．６４（１，Ｈ，
ｄｄ、Ｊ＝　１１．４Ｈｚ、Ｊ＝　２．６Ｈｚ）、３．
８−４．１（４Ｈ，ｍ）。

４．７０（１）１．ｄ、Ｊ　＝　１６．８Ｈｚ）　、５
．１４（ＬＨ，ｍ）　、５．４０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１６
．８Ｈｚ）、５．６０゜実施例５６０−［２−（Ｎ、　Ｎ、　Ｎ　−トリメチルアンモニオ
）エチルカルバモイル］フマギロール・ヨーシトた。溶
媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をエーテルで洗浄して
無色粉末のＯ−［２−（Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモ
ニオ）エチル力ルバモイルコフマギロール・ヨーシト１
０５■（収率９５％）を得た。融点＝９４〜９５℃ １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　　１．０３（ＬＨ，ｍ
）、１．１７（３Ｈ，ｓ）　、　１．６６（３Ｈ，ｓ）
　、　１．７５（３Ｈ，ｓ）　、　１．５−２．４　（
６Ｈ，ｍ）　。

２．５７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．６８（Ｌ
Ｈ，ｔ、Ｊ　＝６．６Ｈｚ）、２．９７（ＬＨ，ｄ、Ｊ
＝４．２Ｈｚ）＋３．４４（１２Ｈ，ｓ）、３．３−３
．９（５Ｈ，ｍ）。

５．１８（ＬＨ，ｍ）、５．５０（ＬＨ，ｍ）、６．８
０（ＬＨ，ｍ）。

実施例５７０−［Ｎ−アセチル（２−ジメチルアミノエチルカルバ
モイル）］フマギロール ○−（２−ジメチルアミノカルバモイル）フマギロール
（８１■）とヨウ化メチル（０，５ｍＱ）をジクロロメ
タン（１ｍＱ）溶液中室温で１５時間撹拌し０−（２−
ジメチルアミノカルバモイル）フマギロール（１４５ｍ
ｇ）とトリエチルアミン（０，５＋＋＋Ｑ）をジクロロ
メタン（２ｍＧ）溶液に無水酢酸（０，３ｍＱ）を加え
て室温で１日間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し
、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、溶媒を減圧上濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（展開溶媒ニジクロロメタン−メタ
ノール＝２０：１）で精製して無色油状物のＯ−［Ｎ−
アセチル（２−ジメチルアミノカルバモイル）コフマギ
ロール１１３■（収率７３％）を得た。

ＬＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　１．１５（ＬＨ，
ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）　、　１．６５（３Ｈ，ｓ
）　、　１　、７４（３Ｈ，ｓ）　、　１．９５（３１
（、ｓ）　、　１．９−２、６（７Ｈ，ｍ）　、　２．
５０（３Ｈ，ｓ）　、　２．５３（３Ｈ，ｓ）　、　２
．６０　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　４．４）１ｚ）　、　２．
７８（１）１．ｔ、Ｊ　＝６．４Ｈｚ）　、２．８６（
ＩＨ，ｍ）　、３．０２（ｌＨｌｔ、Ｊ＝６．４Ｈ２）
、３．４５（３Ｈ２ｓ）、３．６９（ｌＨ９ｄｄ、Ｊ＝
１１．４Ｈｚ、Ｊ　＝　２．８Ｈｚ）、４．０３（２Ｈ
，ｏ）　、５．２０　（１８、ｍ）　、５．７１（ＬＨ
，ｍ）。

実施例５８０−アクリロイルカルバモイルフマギロール０ＣＯＮＨ
ＣＯＣＨ＝ＣＨ。

実施例８と同様にフマギロール（２２０■）とアクリロ
イルイソシアネート（２００■）を室温で３０分間撹拌
し、シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル＝３：１）にて精製して、無色粉末
のＯ−アクリロイルカルバモイルフマギロール６０■（
収率２１％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　　１．１０（ＬＨ，ｍ
）、１．２１（３Ｈ，ｓ）　、　１．６６　（３Ｈ，ｓ
）　、　１．７５　（３Ｈ，ｓ）、　１．６−２．５　
（６Ｈ，ｍ）　。

２．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　４．２Ｈｚ）　、　２．
５９（ＩＨ，ｍ）　、　２．９９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝４
．２Ｈｚ）　、３．４７（３Ｈ，ｓ）　、３．６９（Ｌ
Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　１１．２Ｈｚ、Ｊ　＝２−６Ｈｚ）
　、５−２１　（ＬＨ２ｍ）　ｙ　５−６０　（ＬＨ，
ｍ）　、５．８８　（ＬＨｌｄｄ、Ｊ　＝１０．４Ｈｚ
、Ｊ＝１．６Ｈｚ）、６．５１（１１（、ｄｄ、Ｊ＝１
７．０Ｈｚ、Ｊ＝１．６Ｈｚ）　、６．９２　（ＬＨ，
ｄｄ　、Ｊ　＝　１７．０Ｈｚ、　Ｊ　＝　１．６）１
ｚ）　、６．９２（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１７．０）１ｚ、
Ｊ＝１０．４Ｈｚ）、７．７８（ＬＨ，ｂｒｓ）。

実施例５９０−［（１−メチル−２−メトキシカルボニル−１，３
，４−トリアゾール−５−イル）チオアセチルカルバモ
イル］フマギロールしｉ。

実施例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバモイルフ
マギロール（２７０ｍｇ）と１−メチル−２＝メトキシ
カルボニル−１，３，４−トリアゾール−５−チオール
ナトリウム塩（１６４■）を室温で３０分間撹拌し、シ
リカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン
−酢酸エチルｚ１：４）にて精製して、無色粉末のＯ−
［（１−メチル−２−メトキシカルボニル−１，３，４
−トリアゾール−５−イル）チオアセチルカルバモイル
］フマギロール２８８■（収率８０％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ：　　１．０７（ＩＨ，
ｍ）、１．１８（３Ｈ，ｓ）　、　１　、６５（３）１
　、ｓ）　、　１．７５（３Ｈ，ｓ）　、　１．６−２
．４（６Ｈ，ｍ）　−２，５４（２Ｈ，ｍ）、２．９６
（ＩＨｙｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．４４（３Ｈ，ｓ）
＊３．６４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝１１．４Ｈｚ、Ｊ＝２
．４）１ｚ）、３．９１（３Ｈ，ｓ）。

３．９９（３１（、ｓ）　、４．３０（１）１．ｄ、Ｊ
＝　１５．８Ｈｚ）　、４．４１（１）１．ｄ。

Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、５．１９（ＩＨ，ｍ）、５．５９
（ＬＨ，ｍ）、９．９６（ＬＨ。

ｂｒｓ）。

実施例６００−［（２−ベンゾオキサシリル）チオアセチルカルバ
モイル］フマギロール実施例４２と同様に０−クロロアセチルカルバモイルフ
マギロール（２３０■）と２−メルカプトベンゾオキサ
ゾール・ナトリウム塩（１１９■）を室温で３０分間撹
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精製して、
無色粉末の○−［（２−ベンゾオキサシリル）チオアセ
チルカルバモイル］フマギロール２６９■（収率９１％
）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ　：　　１．０４（ＩＨ，
ｍ）、１．２０（３Ｈ，ｓ）　、　１．６６（３Ｈ，ｓ
）　、　１．７５（３Ｈ，ｓ）　、　１．８−２．６　
（８Ｈ，ｍ）　。

２．９７（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝４．４）１ｚ）　、３．４
７（３Ｈ，ｓ）　、３．６７（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．
２Ｈｚ、Ｊ＝２．６Ｈｚ）、４．３１（２Ｈ，ｓ）、５
．２０（１）１．ｍ）。

５．６３（ＬＨ，ｍ）　、　７．２−７．３（２）１．
　ｍ）　、　７．４７（ＬＨ，ｍ）　、　７．５８　（
ＩＨ。

ｍ）　、９．４９（ＬＨ，ｂｒｓ）　。

実施例６１０−〔（２−ベンゾイミダゾリル）チオアセチル力ルバ
モイルコフマギロールベンゾイミダゾリル）チオアセチル力ルバモイルコフマ
ギロール２９７■（収＄９０％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）δ：　　１．０３（１８
，ｍ）、１．１９（３）（、ｓ）　、　１．７１　（３
Ｈ，ｓ）　、　１．８３（３１（、ｓ）　、　１．６−
２．４（７Ｈ，ｍ）　。

２、５７（ＩＨ，ｄ　、Ｊ　＝　４．４Ｈｚ）　、　２
．９６（１１（、ｄ、Ｊ　＝　４．４Ｈｚ）　、３．４
６（３Ｈ，ｓ）、３．６８（１）１．ｄｄ、Ｊ＝１１．
６Ｈｚ、Ｊ＝２．２Ｈｚ）、３．７４（Ｌ　Ｈ、ｄ　−
Ｊ　＝１４−２　Ｈｚ　）　、３．８７　（Ｌ　Ｈ、ｄ
　、Ｊ　＝１４−２　Ｈｚ　）　＋　５−２５（ＩＨ，
ｍ）　、５．６９（ＬＨ，ｍ）　、７．１０（２Ｈ，ｍ
）　、　７．３−７．５（２８，ｍ）　。

１１．０１　（ＩＨ，ｂｒｓ）　、　１２．６０（ＬＨ
，ｂｒｓ）　。

実施例６２０−［（８−キノリル）チオアセチル力ルバモイルコフ
マギロール実施例４２と同様に○−クロロアセチル力ルバモイルフ
マギロール（２５７■）と２−メルカプトベンゾイミダ
ゾール・ナトリウム塩（１３２■）を室温で３０分間撹
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製して、
無色粉末のＯ−［（２実施例４２と同様にＯ−クロロア
セチル力ルバモイルフマギロール（２８９■）と８−メ
ルカプトキノリン・ナトリウム塩（２０８■）を室温で
３０分間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝７：３）にて
精製して、無色粉末の○−［（８−キノリル）チオアセ
チル力ルバモイルコフマギロール３８２■（収率９９％
）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　１．０７（ＩＨ，
ｍ）、１．２５（３Ｈ，ｓ）、　１．６５（３Ｈ，ｓ）
　、　１．７５（３Ｈ，ｓ）　、　１．６−２．５５（
８Ｈ２ｍ）　。

２．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．５１（３
Ｈ，ｓ）、３．７４（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝　１１．４Ｈｚ
、Ｊ　＝　２．８Ｈｚ）　、　３．７７（１８，ｄ、Ｊ
　＝　１５．４）１ｚ）　、　３．９２（ＩＨ，ｄ、Ｊ
　＝　１５．４Ｈｚ）　、５．１９（ＩＨ，ｍ）　、５
．６７（ＩＨ，ｍ）　、７．５０（ＬＨ，ｔ、Ｊ　＝７
．８Ｈｚ）、７．６０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、
Ｊ＝４．４Ｈｚ）、７．８２（１，Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．８
Ｈｚ）、７．９１（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝７．２Ｈｚ）。

８．２６（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、、Ｊ＝１．６
Ｈｚ）、９．２０（１）１．ｄｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ、Ｊ
＝１．６Ｈｚ）、１１．８４（ＬＨ，ｂｒｓ）。

実施例６３０−［（２−ピリジル）チオアセチル力ルバモイルコフ
マギロール実施例４２と同様に○−クロロアセチル力ルバモイルフ
マギロール（２９２■）と２−ピリジンチオール・ナト
リウム塩（１１６ｍｇ）を室温で３０分間撹拌し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル＝２：１）にて精製して、無色粉末の
○−［（２−ピリジル）チオアセチル力ルバモイルコフ
マギロール３２５■（収率９４％）を得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２３）δ：　　１．０８（ＬＨ
，ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｓ）　、　１．６７（３Ｈ，
ｓ）　、　１．７６（３Ｈ，ｓ）　、　１．６−２．６
（８Ｈ，ｍ）　。

２．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、３．４７（３
Ｈ，ｓ）、３．６６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、
Ｊ、＝２．６１（ｚ）、３．７７（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１４
．８Ｈｚ）。

３．９３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　１４．８Ｈｚ）　、　
５．２３　（ＬＨ、ｍ）　、５．６０（ＩＨ，ｍ）　。

７．１１（ＩＨ，ｍ）、７．３１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝８
．８Ｈｚ）、７．５９（ＬＨ，ｍ）。

８．４５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、１０．６７（
ＩＨ，ｂｒｓ）。

実施例６４０−［（４−ピリジル）チオアセチル力ルバモイ（２Ｈ
，ｄｄ、Ｊ　＝５．０Ｈｚ、Ｊ　＝１．４）１ｚ）、８
．４３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ）、８．８２（ＬＨ
，ｂｒｓ）。

実施例６５０−（メチルチオアセチルカルバモイル）フマギ実施例
４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバモイルフマギロ
ール（２９０＋ｎｇ）と４−ピ゛リジンチオール・ナト
リウム塩（１１５■）を室温で３０分間撹拌し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：２）にて精製して、無色粉末のＯ
−［（４−ピリジル）チオアセチル力ルバモイルコフマ
ギロール３１４■（収率９１％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　　１．１０（１）１．
ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｓ）　、　１．６６　（３Ｈ，
ｓ）　、　１．７５（３Ｈ，ｓ）　、　１．６−２．６
（６Ｈ，＋ａ）　。

２、５４　（ＬＨ、ｔ　、Ｊ　＝６．２Ｈｚ）　−２，
５７（ＩＨ＊ｄ−Ｊ　：＋：４．４）１ｚ）　ｔ　２−
９８（ｌＨ，ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）、３．４８（３Ｈ，
ｓ）、３．６９（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝１１．２Ｈｚ、Ｊ
＝２．４Ｈｚ）、４．１３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈ
ｚ）、４．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１５．８Ｈｚ）、５．
２０（ＬＨ，ｍ）、５．６１（ＬＨ，ｍ）、７．２２６
ｃｏＮｎｃｏｃＨ２ＳＣＨ３実施例４２と同様に○−クロロアセチル力ルバモイルフ
マギロール（１０７０■）とメタンチオール・ナトリウ
ム塩（２２５■）を１０’Ｃで１時間撹拌し、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル＝３：１）にて精製して、無色粉末の０−
（メチルチオアセチルカルバモイル）フマギロール５０
０■（収率４５％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　　１．１０（ＬＨ，ｍ
）、１．２１（３Ｈ，ｓ）　、１．６６（３Ｈ，ｓ）　
、　１．７５　（３Ｈ，ｓ）　、　１．７５（３Ｈ，ｓ
）　、　１．９３（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２
．１８（３Ｈ，ｓ）、１．７−２．４５（５８，ｍ）。

２．５８（２Ｈ，ｍ）、２．９９（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．
２Ｈｚ）、３．４７（３Ｈ，ｓ）。

３−４８　（Ｉ　Ｈｔ　ｄ　、Ｊ　＝１６−８　Ｈｚ　
）　−３−５５（Ｉ　Ｈ−ｄ　−Ｊ　＝１６−８　Ｈｚ
　）　＊３．６８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｊ
＝２．８Ｈｚ）、５．２０（ＬＨ，＋＋＋）。

５．６１（ＩＨ，ｍ）、８．１２（ＩＨ，ｂｒｓ）。

実施例６６０−［（４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル）チオ
アセチルカルバモイル］フマギロール（３１（、ｓ）　
、　１．６６（３Ｈ，ｓ）　、　１．７５（３Ｈ，ｓ）
　、　１．５−２．６（７）１．ｍ）　。

２、５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　４．２Ｈｚ）　、　２．
９９（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　４．２Ｈｚ）　、３．４７（
３Ｈ，ｓ）　、３．６８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　＝　１１．
２Ｈｚ、Ｊ　＝　２．４Ｈｚ）　、４．０８（ＩＬｄ、
Ｊ＝＝　１５．８Ｈｚ）　、４．２０（１８，ｄ、Ｊ　
＝　１５．８Ｈｚ）　、５．２１（ＩＨ，ｍ）　、５．
６１　（１）１．ｍ）　、６．２７（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝
　６．６Ｈｚ）　、７．８８（１１（、ｄ、Ｊ　＝　６
．６Ｈｚ）　、９．０７（ＬＨ，ｂｒｓ）　。

実施例６７０−［（１，２，３−トリアゾール−５−イル）チオア
セチルカルバモイル］フマギロール実施例４２と同様に
○−クロロアセチル力ルバモイルフマギロール（２３９
■）とチオウラシル・ナトリウム塩（１２３ｍｇ）を室
温で３０分間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒二〇−ヘキサンー酢酸エチル＝１　：　
５）にて精製して、無色粉末のＯ−［：（４−ヒドロキ
シ−ピリミジン−２−イル）チオアセチルカルバモイル
］フマギロール２０８Ｉａｇ（収率７１％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱよ）δ：　　１．０９（ＩＩ、
ｍ）、１．２２モイルフマギロール（２４９■）と５−
メルカプト−１，２，３−トリアゾール・ナトリウム塩
（１１８ｍｇ）を室温で１時間撹拌し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル＝３：２）にて精製して、無色粉末のＯ−［（１
，２，３−トリアゾール−５−−イル）チオアセチルカ
ルバモイルコフマギロール２０６■（収率７１％）を得
た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：　　１．０７（ＩＨ，
ｍ）、１．２７（３Ｈ，ｓ）　、　１．６７（３Ｈ，ｓ
）　、　１．７６（３Ｈ，ｓ）　、　１．７−２．６（
６Ｈ，ｍ）　。

２．５９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝４．２Ｈｚ）、２．７９（
ＬＨ，ｔ、Ｊ　＝６．２Ｈｚ）、２．９９（ＩＨ，ｄ、
Ｊ　＝４．２Ｈｚ）、３．４ｆ（３Ｂ、ｓ）、３．６９
（１Ｎ、ｄｄ、Ｊ＝１１、．２Ｈｚ、Ｊ＝２．６）１ｚ
）、３．６−３．９（２Ｈ，ｍ）、５．２０（ＩＨ，ｍ
）。

、５９（ＬＨ，ｍ）、７．７１（１）１．ｓ）、８．９
０（ＩＨ，ｂｒｓ）。

実施例６８０−［（ジメチルチオニウム）アセチルカルバモイル］
フマギロール・ヨーシト下乾燥させて無色粉末の０−［（ジメチルチオニウム）
アセチルカルバモイルコフマギロール・ヨーシト７９ｍ
ｇ（収率３５％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ：　　１．０９（３
Ｈ，ｓ）。

１．３２（１）１．ｍ）、１．６２（３Ｈ，ｓ）、１．
７２（３Ｈ，ｓ）、１．６−２．９５（１０）１．ｍ）
、２．９２（６Ｈ，ｓ）、３．３４（３Ｈ，ｓ）、３．
６６（ＩＨ，ｍ）。

４．９０（２Ｈ，ｓ）　、５．２１　（１８，ｍ）　、
５．４９（１１（、、ｍ）。

実施例６９０−［（Ｎ−メチル−ピリジニウム−４−イル）チオア
セチルカルバモイル］フマギロール・ヨー０ＣＯＮＨＣ
ＯＣＨ２Ｓ　（ＣＨｉ　）２・Ｉ′″〇−（メチルチオ
アセチルカルバモイル）フマギロール（１６７■）とヨ
ウ化メチル（１ｍＩ２）を、アセトニトリル（１ｍＱ）
溶液中室温で１夜撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、残渣に
エーテルを加え。

生じた沈澱物を濾取し、エーテルで洗浄後、減圧○−［
（４ピリジル）チオアセチルカルバモイル］フマギロー
ル（１１３ｍｇ）とヨウ化メチル（１ｍＱ）のジクロロ
メタン（２＋１ｊｌ）溶液を室温で１夜撹拌し、溶媒を
減圧濃縮後、エーテルを加え生じた沈澱物を濾別し、エ
ーテルで洗浄して無色粉末の○−［（Ｎ−メチル−ピリ
ジニウム−４−イル）チオアセチルカルバモイル］フマ
ギロール１２７■（収率８７％）を得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｆ１．）δ：　　１．０５（ＬＨ
，ｍ）、１．２１（３ＦＩ、　ｓ）、　１．６５　（３
Ｈ，ｓ）、　１　、７４　（３Ｈ，ｓ）　、　１　、５
−２．６５（７Ｈ，ｍ）　。

２．９２（１８，ｔ、Ｊ＝６．２Ｈｚ）、２．９８（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、３．４９（３Ｈ，ｓ）、３
．７１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　＝＝１１．２）１ｚ、Ｊ＝２
．４Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ，ｍ）、４．３７（３Ｈ，
ｓ）、５．１９（ＩＨ，ｍ）、５．６４（ＩＨ，ｅ）、
７．９０（２Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝　６．８Ｈｚ）　、８．
７６　（２Ｈ，ｄ、Ｊ　＝　６．８Ｈｚ）　、　１０．
１２（ＩＨ。

ｂｒｓ）　。

実施例７００−ＣＮ−（エトキシカルボニル）−力ルバモイル］フ
マギロールグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３
　：　１）にて精製して、無色粉末のＯ−［Ｎ−（エト
キシカルボニル）−力ルバモイル］フマギロール３７０
■（収率７５％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣΩ３）δ：　　１．０８（ＬＨ，
ｍ）、１．２１（３）１．ｓ）、１．３０（３Ｈ，ｔ、
Ｊ＝７．０１（ｚ）、１．６６（３１（、ｓ）、１．７
５（３Ｈ，ｓ）、１．８−２．４５（６Ｈ，ｍ）、２．
５６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝４．２Ｈｚ）。

２．５７（ＩＨ，ｍ）、２．９８（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．
２Ｈｚ）、３．４６（３Ｈ，ｓ）。

３．６７（ｌ）ｌ、ｄｄ、Ｊ　＝　１１．４Ｈｚ、Ｊ＝
　２．８Ｈｚ）、４．２３（２Ｈ，ｑ、Ｊ　＝７．０）
１ｚ）、５．２１（ＩＨ，ｍ）、５．６２（１）１．ｍ
）、７．２１（ＬＨ，ｂｒｓ）。

実施例７１ｏ−（３−フロイル）フマギロールｄＣｏＮＨＣｏＯＣＨ２ＣＨ１実施例８と同様にフマギロール（３５０■）とエトキシ
カルボニルイソシアネート（２００■）を室温で３０分
間撹拌し、シリカゲルカラムクロマト３−フランカルボ
ン酸（３９７■）をジクロロメタン（１５ｍＱ）に溶解
し、オキザリルクロリド（０，６２ｍＱ）を加えて１時
間加熱還留した。冷却後、減圧下で溶媒を留去して３−
フランカルボン酸の酸クロリドの粗製品を得た。フマギ
ロール（５００■）とジメチルアミノピリジン（４３３
■）をジクロロメタン（２ｎ＋Ｑ）に溶解し、水冷下で
３−フランカルボン酸の酸クロリドのジクロロメタン（
５Ｉｌ１Ｍ）溶液を滴下した。室温まで昇温しで３０分
間撹拌したのち反応液に酢酸エチル（５０＋ｏＱ）を加
えて希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液さらに飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去したのち、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：１）にて精製して、無色油状物の
〇−（３−フロイル）フマギロール１８７■（収率２８
％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＩ２．）δ：　　１．２５（ＬＨ
，ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｓ）　、　１．６６　（３Ｈ
，ｓ）　、　１．７５　（３Ｈ，ｓ）　、　１．８−２
．５（５Ｈ，ｍ）　。

１．９８　（ＩＨ，ｄ、　１１Ｈｚ）　、　２．５８（
ＩＨ、ｄ、４Ｈｚ）　、　２．６１　（ＩＨ，ｔ、　７
Ｈ’ｚ）、３　、０２　（Ｌ　Ｈ、ｄ　、４　Ｈｚ　）
　、３　、４７　（３Ｈ、ｓ　）　−３−７２（Ｌ　Ｈ
、ｄ　ｄ　＋　Ｊ　＝３　Ｈｚ　。

Ｊ＝１１Ｈｚ）、５．２１（ＩＬｍ）、５．８１（ＩＨ
，ｍ）、６．７２（ＩＨ，ｍ）。

７．４１（ＬＨ，ｍ）、８．００（ＬＨ，ｍ）。

実施例７２０−［Ｎ−（３−フロイル）−力ルバモイルコフマ３−
フロイルアミド（１６７■）をジクロロメタン（１０ｎ
Ω）に懸濁し、水冷下でオキザリルクロリド（０，２０
＋ｎ１２）を加えたのち、反応液を室温まで昇温した。

さらに１０時間加熱還留したのち溶媒を留去して３−フ
ロイルイソシアネートの粗製品を得た。これを実施例８
と同様にフマギロール（２１３■）と室温で３０分間撹
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒
：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製して、
無色粉末のＯ−［Ｎ−（３−フロイル）カルバモイル］
フマギロール１２０■（収率３８％）を得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ：　　１．１１（ＬＨ，ｍ
）、１．２２（３Ｈ，ｓ）　、　１．６６（３Ｈ，ｓ）
　、　１．７５（３Ｈ，ｓ）　、　１．８’２．５（５
Ｈ，ｍ）　。

２．００（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　１１．２Ｈｚ）、２．５７
（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝４．０）１ｚ）。

２．６１（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．９９（Ｌ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝４．０）Ｉｚ）、３．４４（４Ｈ，１１）
、３．７０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　１１．２）１ｚ、Ｊ＝
２．８Ｈｚ）、５．２０（ＩＨ，ｌ１１）　、　５．６
３　（ＩＨ，ｍ）　、　６．８０（ＩＨ，ｍ）、　７．
４７（ＬＨ，ｍ）　、　８．１６（ＬＨ，ｍ）、８．２
６（ＩＨ，ｂｒｓ）。

実施例７３０−［Ｎ−（フェノキシカルボニル）カルバモイル］フ
マギロール＝２：１）にて精製して、無色粉末の○−［Ｎ−（フェ
ノキシカルボニル）−力ルバモイル］フマギロール１２
５■（収率３９％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　１．０９（ＬＨ，
ｍ）、１．２１（３）１．ｓ）　、　１．６５（３Ｈ，
ｓ）　、　１　、７４　（３Ｈ，ｓ）　、　１．５−２
．５（６Ｈ，ｍ）　。

２．５５（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝＝４．１Ｈｚ）、２．５７（
ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６．５）１ｚ）、２．９８（ＬＨ，ｄ、
Ｊ＝４．１Ｈｚ）、３．５０（３Ｈ，ｓ）、３．６９（
ＬＨ，ｄｄ、Ｊ　＝１．４Ｈｚ、Ｊ　＝１１．２Ｈｚ）
、５．２０（ＬＨ，ｍ）、５．７０（ＬＨ，ｍ）、７．
１−７．４（５Ｈ，ｍ）　、７．６６（１１（、ｂｒｓ
）　。

実施例７４０−（Ｎ’−クロロアセチルアロファノイル）フマギロ
ール実施例８と同様にフマギロール（２００■）とフェノキ
シカルボニルイソシアネート（２３１■）を室温で４時
間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル〇−カルバモイルフマ
ギロール（２００■）をジクロロメタン（４ｆｆＩＱ）
に溶解し、クロロアセチルイソシアネート（０，，１０
ｎΩ）を加えて４時間撹拌した。反応液に酢酸エチル（
５０ｍ４）を加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去したの
ち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製し
て、無色粉末の０−（Ｎ’−クロロアセチルカルバモイ
ル）フマギロール２３０■（収率８４％）を得た。

１Ｈ，−ＮＭＲ（ＣＤＣＱｊ）δ：　　１．Ｌ２（ＬＨ
，＋ｎ）、１．２１（３Ｈ，ｓ）　、　１．６６（３Ｈ
，ｓ）　、　１．７５（３Ｈ，ｓ）　、　１．８−２．
５（６Ｈ，ｍ）　。

１．９２（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、２．５７（
ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．２１（ｚ）。

２．５９（１）１．ｔ、Ｊ　＝　６．８Ｈｚ）　、　２
．９９（ＩＨ，ｄ　、Ｊ　＝　４．２Ｈｚ）　、３．４
８（３Ｈ，ｓ）、３．６８（ＬＨ，ｄｄ、Ｊ＝１１．４
）１ｚ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．３９（２８，ｓ）、５
．２０（ＩＨ，耐、５．６５（ＩＨ，ｍ）。

実施例７５０−（Ｎ’−ペンゾイルアロファノイル）フマギロール実施例７４ど同様に〇−カルバモイルフマギロール（２
ｏＯ■）とベンゾイルイソシアネート（０゜５１ｍΩ）
を室温で２日間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：２
）にて精製して、無色粉末の０−（Ｎ’−ベンゾイルア
ロファノイル）フマギロール１００■（収率３４％）を
得た。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｕ、）δ：　　１．１２（ＬＨ，
ｍ）、１．２２（ＬＨ，ｍ）　、　１．２３（３Ｈ，ｓ
）　、　１．６６（３Ｈ，ｓ）　、　１　、７５（３Ｈ
，ｓ）　、　１．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝　１１．０Ｈ
ｚ）　、　１．８−２．５（５Ｈ，ｍ）　、　２．５８
（ＩＨ，ｄ、Ｊ　＝４．２Ｈｚ）　、　２．６２（１）
１．ｔ、Ｊ　＝　６．８Ｈｚ）　、３．００（３Ｈ，ｄ
、Ｊ　＝　４．２Ｈｚ）　、　３．５０　（３Ｈ，ｓ）
、３．６９（Ｉｔ（、ｄｄ、Ｊ　＝　１．１　、０Ｈｚ
、Ｊ　＝　２．６Ｈｚ）　。

５．２０（ＬＨ，ｍ）、５．７２（ＩＨ，ｂｒｓ）、７
．５−７．７（３Ｈ，ｍ）、７．９１（２Ｈ，ｍ）。

実施例７６Ｏ−クロロアセチルカルバモイル−６’ｂ−ヒドロキシ
フマギロールＯ−クロロアセチル力ルバモイルフマギロール（７１１
ｍｇ）の９５％エタノール（３０ｍＡ）溶液に二酸化セ
レン（２９５■）を加え、５時間加熱還留した。減圧下
で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した６無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸
エチル＝１：４）にて精製して、無色粉末のＯ−クロロ
アセチルカルバモイル−６’ｂ−ヒドロキシフマギロー
ル１９０■（収率２６％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　１．１３（ＩＨ，
ｍ）、１．２２（３Ｈ，ｓ）　、　１．７０（３）１．
　ｓ）　、　１．６−２．５（５Ｈ，ｍ）　、　１．９
３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝　１１．２Ｈｚ）、２．６０（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）　、２．６３（ＩＨ，ｔ、Ｊ　
＝６．３Ｈｚ）、２．９４（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ
）、３．４７（３）１．ｓ）、３．６９（１）１．ｄｄ
、Ｊ＝１１．２１（ｚ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．０５（
２Ｈ，ｄ、Ｊ＝５．８Ｈｚ）、５．５３（ＩＨ，ｍ）、
５．６１（ＬＨ，ｍ）、８．１８（ＬＨ，ｂｒｓ）。

実施例７７０−クロロアセチルカルバモイル−６’ｂ−ジメチルア
ミノフマギロール（ａ）　　Ｏ−アセチル−６’ｂ−ヒドロキシツマ○Ａ
ｃ実施例７６と同様に○−アセチルフマギロール（１，Ｏ
Ｏｇ）を二酸化セレン（０，６８ｇ）で酸化し。

シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶りＸ：ｎ
−ヘキサンー酢酸エチル＝１：２）にて精製して無色油
状物の○−アセチルー６’ｂ−ヒドロキシフマギロール
３００■（収率２９％）を得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ）δ　：　　１．１２（ＩＨ，
ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｓ）　、　１．７１　（３Ｈ，
ｓ）　、　１．８−２．４（５Ｈ，ｍ）　、　１．９５
（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１１．．２Ｈｚ）、２．１０（３Ｈ，
ｓ）、２．５７（１８，ｄ、Ｊ＝４．２ｔ（ｚ）。

２．６４（ＬＨ，ｔ、Ｊ　＝　６．４Ｈｚ）　、　２．
９３（ＬＨ，ｄ、Ｊ　＝　４．２Ｈｚ）　、３．４３（
３１１，ｓ）、３．６４（１Ｂ、ｄｄ、Ｊ＝４１．２Ｈ
ｚ、Ｊ＝２．８Ｈｚ）、４．０５（２Ｈ，ｂｒｓ）　、
５．５４（ＩＨ，ｍ）−５−６４（ＩＨ，ｍ）　−（ｂ
）　　○−アセチルー６’ｂ−ジメチルアミノ○Ａｃ ○−アセチルー６’ｂ−ヒドロキシフマギロール（４６
９■）をジクロロメタン（５ｍＱ）に溶解し、水冷下で
トリエチルアミン（０，１３ｍｍ）、続いてメタンスル
ホニルクロリド（０，３８ｍｍ）を加えて１５分間撹拌
した。反応液に酢酸エチル（５０ｍｍ）を加えて希釈し
、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジ
メチルホルムアミド（５ｍＱ）に溶解し、水冷下で無水
炭酸カリウム（０゜９５ｇ）およびジメチルアミン塩酸
塩（１，１２ｇ）を加え、室温まで昇温しで１時間撹拌
した。反応液をエーテル（５０ｍｍ）で希釈し、飽和塩
化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウム
で乾燥し、減圧下で溶媒を留去したのち、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホル
ム−メタノール−アンモニア水＝２０＝１　：　０．１
）にて精製して無色油状物のＯ−アセチル−６’ｂ−ジ
メチルアミノフマギロール１１８■（収率２３％）を得
た。

１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　１０１０８（ＩＬ
、１．２２（３Ｈ，ｓ）　、　１　、７１　（３Ｈ，ｓ
）　、　１．６−２．６　（５Ｈ，ｍ）　、　１．９６
（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝１１．２１（ｚ）、２．１０（３Ｈ，
ｓ）、２．１８（６Ｈ，ｓ）、２．５５（１Ｍ、ｄ、Ｊ
＝４．４Ｈｚ）　ｐ　２−６２　（１）１　、ｔ　＊　
Ｊ　＝６−４Ｈｚ）　−２−８１（２Ｈ＋　ｂｒｓ）　
。

２．９５　（Ｌ　Ｈｔ　ｄ　、Ｊ　＝４−４　Ｈｚ　）
　、３−４４　（３Ｈ、ｓ　）　、３−６５　（１１（
、ｄ　ｄ　、Ｊ＝　１１．２Ｈｚ、Ｊ＝　２．８Ｈｚ）
　、５．４１（ＬＨ，ｍ）　、５．６５（ＬＨ，ｍ）　
。

（ｃ）　　　６’ｂ−ジメチルアミノフマギロールＨＯ−アセチル−６’ｂ−ジメチルアミノフマギロール（
１１８■）をメタノール（２ｍ１２）に溶解し、１規定
水酸化ナトリウム水溶液（１ｍ１２）を加えて１５分間
撹拌した。反応液を酢酸エチル（５０ＩＩＩＱ）で希釈
し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。

無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去し
たのち、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒：クロロホルム−メタノール−アンモニア水＝
２０　：　１　：　０．１）にて精製して無色油状物の
６″ｂ−ジメチルアミノフマギロール１０２■（収率９
７％）を得た。

”Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ、）δ：　　０．９９（ＩＨ，
ｍ）、１．２３（３Ｈ，ｓ）　、　１．７０（３Ｈ，ｓ
）　、　１．６−２．５（５Ｈ，ｍ）　、　１．９４　
（ＬＨ，ｄ　、Ｊ＝　１１．２Ｈｚ）　、２．１７（６
Ｈ，ｓ）　、２．５４（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝４．４Ｈｚ）　
。

２、６２（ＬＨ，ｔ、Ｊ　＝　６．４Ｈｚ）　、　２．
８０（２Ｈ，ｂｒｓ）　、　２．９０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
４−４Ｈｚ）　ｔ　３−５０　（３Ｈ、ｓ）　＋　３−
６３　（ＩＩ（−ｄｄ　、Ｊ　＝１１−２Ｈｚ、Ｊ　＝
２．８Ｈｚ）、５．３８（ＩＨ，ｍ）、５．４０（ＬＨ
，ｍ）。

（ｄ）　　○−クロロアセチルカルバモイルー６１ｂ−
ジメチルアミノフマギロール実施例８と同様に６’ｂ−ジメチルアミノフマギロール
（１５２■）とクロロアセチルイソシアネート（６７■
）を室温で１時間撹拌し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開溶媒：クロロホルム−メタノール−アン
モニア水＝２０　：　１　：　０゜１）にて精製して無
色粉末のＯ−クロロアセチルカルバモイル−６’ｂ−ジ
メチルアミノフマギロール９６■（収率４６％）を得た
。

’Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＱ３）δ：　　１．１２（ＬＨ，
ｍ）、１．２２（３Ｈ，ｓ）　、　１．７０（３Ｈ，ｓ
）　、１．６−２．６（６Ｈ，ｍ）　、　２．１８（６
Ｈ，ｓ）　。

２．５８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝４．２Ｈｚ）、２．６１（Ｉ
Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．８１（２Ｈ，ｂｒｓ）
　、　２．９５　（ＬＨ，ｄ　、Ｊ　＝　４．２１（ｚ
）　、　３．４７　（３Ｈ，ｓ）、３．７０（ＬＨ，ｃ
ｌｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ、Ｊ＝２．８）１ｚ）、４．１
４（２Ｈ，ｓ）、５．４０（１８，ｍ）、５．６２（１
８，ｍ）。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）Ｏ−置換フマギロール誘導体もしくはその薬理学
的に許容し得る塩を含有する、動物における血管新生抑
制のための薬理学的組成物。
（２）Ｏ−置換フマギロール誘導体が一般式▲数式、化
学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は置換基を有していてもよい２−メチル
−１−プロペニル又はイソブチル基を、Ｒ＾２は（１）
置換基を有するアルカノイル基、（２）炭素数２〜６の
アルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アル
コキシ、シアノ、カルバモイル又はカルボキシルで置換
されたアロイル基、（３）置換基を有していてもよい芳
香族複素環カルボニル基、（４）置換基を有していても
よいカルバモイル基、（５）置換基を有していてもよい
アルキル基、（６）置換基を有していてもよいベンゼン
スルホニル基、（７）置換基を有していてもよいアルキ
ルスルホニル基、（８）置換基を有していてもよいスル
ファモイル基、（９）置換基を有していてもよいアルコ
キシカルボニル基又は（１０）置換基を有していてもよ
いフェノキシカルボニル基を示す。〕で表わされるＯ−
置換フマギロール誘導体又はその塩である請求項１記載
の薬理学的組成物。
（３）Ｒ＾１がヒドロキシもしくはジアルキルアミノで
置換されていてもよい２−メチル−１−プロペニル基で
ある請求項２記載の薬理学的組成物。
（４）Ｒ＾２がアミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ
、ジ（炭素数１〜６）アルキルアミノ、ニトロ、ハロゲ
ン、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、カルバモイル
、カルボキシル、炭素数１〜６のアルキルカルボキシ、
カルボキシ（炭素数１〜６）アルコキシ、置換基を有し
ていてもよいフェニル、もしくは置換基を有していても
よい芳香族複素環で置換されている炭素数２〜６のアル
カノイル基である請求項２記載の薬理学的組成物。
（５）Ｒ＾２が炭素数２〜６のアルキル、アミノ、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ
、カルバモイルもしくはカルボキシルで置換されている
ベンゾイルあるいはナフトイル基である請求項２記載の
薬理学的組成物。
（６）Ｒ＾２がフロイル、テノイル、ニコチノイル、イ
ソニコチノイルおよびイミダゾール−１−カルボニルか
ら選ばれる芳香族複素環カルボニルである請求項２記載
の薬理学的組成物。
（７）Ｒ＾２が炭素数１〜６のアルキル、不飽和結合を
含んでいてもよい炭素数１〜６のアルカノイル、フェニ
ル、ナフチル、ベンゾイル、芳香族複素環カルボニル、
アミノ、カルバモイル、炭素数１〜６のアルコキシカル
ボニルもしくは１〜３の置換基を有していてもよいフェ
ノキシカルボニルで置換されていてもよいカルバモイル
であるか、あるいはカルバモイル基の窒素原子と共に５
員もしくは６員の置換基を有していてもよい複素環を形
成するカルバモイルである請求項２記載の薬理学的組成
物。
（８）置換基がハロゲン、トリフルオロメチル、炭素数
１〜６のアルキル、ジ（炭素数１〜３）アルキルアミノ
、ニトロ（炭素数１〜６）アルカノイルオキシ、炭素数
１〜６のアルカノイルチオ、フェニルチオまたは芳香族
複素環チオである請求項７記載の薬理学的組成物。
（９）Ｒ＾２がエポキシ化されていてもよく、またカル
ボキシル、置換されていてもよいピリジル、ナフチルも
しくはフェニルで置換されていてもよい、炭素数１〜６
のアルキルである請求項２記載の薬理学的組成物。
（１０）Ｒ＾２が炭素数１〜６のアルキルもしくはハロ
ゲンで置換されていてもよいベンゼンスルホニルである
請求項２記載の薬理学的組成物。
（１１）Ｒ＾２が炭素数１〜６のアルキルスルホニルで
ある請求項２記載の薬理学的組成物。
（１２）Ｒ＾２が炭素数１〜６のアルキルもしくはフェ
ニルで置換されていてもよいスルファモイルである請求
項２記載の薬理学的組成物。
（１３）Ｒ＾２がハロゲンで置換されていてもよい炭素
数１〜６のアルコキシカルボニルである請求項２記載の
薬理学的組成物。
（１４）Ｒ＾２が炭素数１〜６のアルキルもしくはハロ
ゲンで置換されていてもよいフェノキシカルボニルであ
る請求項２記載の薬理学的組成物。
（１５）Ｒ＾１がヒドロキシで置換されていてもよい２
−メチル−１−プロペニル基であり、Ｒ＾２がハロゲノ
アセチルで置換されていてもよいカルバモイルである請
求項２記載の薬理学的組成物。
（１６）Ｒ＾１がイソブチルであり、Ｒ＾２がハロゲノ
アセチルで置換されていてもよいカルバモイルである請
求項２記載の薬理学的組成物。
（１７）Ｏ−置換フマギロール誘導体がＯ−クロロアセ
チルカルバモイルフマギロールである請求項１記載の薬
理学的組成物。
（１８）Ｏ−置換フマギロール誘導体がＯ−カルバモイ
ルフマギロールである請求項１記載の薬理学的組成物。
（１９）Ｏ−置換フマギロール誘導体がＯ−クロロアセ
チルカルバモイルジヒドロフマギロールである請求項１
記載の薬理学的組成物。
（２０）Ｏ−置換フマギロール誘導体がＯ−クロロアセ
チルカルバモイル−６’ｂ−ヒドロキシフマギロールで
ある請求項１記載の薬理学的組成物。