JP2858724B2 - 血管新生阻害剤 - Google Patents
血管新生阻害剤Info
- Publication number
- JP2858724B2 JP2858724B2 JP5298750A JP29875093A JP2858724B2 JP 2858724 B2 JP2858724 B2 JP 2858724B2 JP 5298750 A JP5298750 A JP 5298750A JP 29875093 A JP29875093 A JP 29875093A JP 2858724 B2 JP2858724 B2 JP 2858724B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- fumagillol
- substituted
- substituent
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Landscapes
- Epoxy Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、血管新生抑制作用を有
し各種炎症性疾患(リウマチ、乾癬など)、糖尿病性網膜
症または癌などの治療および予防作用を有する新規なＯ
−置換フマギロール誘導体またはその塩に関するもので
ある。
し各種炎症性疾患(リウマチ、乾癬など)、糖尿病性網膜
症または癌などの治療および予防作用を有する新規なＯ
−置換フマギロール誘導体またはその塩に関するもので
ある。
【０００２】
【従来技術】血管新生は、さまざまな疾病、たとえば各
種炎症性疾患(リウマチ、乾癬など）、糖尿病性網膜
症、癌などの発症あるいは進行過程に深く関わってい
る。したがって血管新生を抑制することがこれらの疾病
の治療および予防に結びつくであろうと考えられ、これ
までに幾つかの研究グループによって血管新生阻害物質
の探索が行なわれた。たとえばテイラーらによるプロタ
ミンの応用〔Ｔａｙｌｏｒ， Ｓ． ｅｔａｌ．， ネ
イチャー(Nature),２９７、３０７(１９８２)〕、フォ
ルクマンらによるヘパリンとコーチゾンの併用〔Folkma
n, J. et al., サイエンス(Science),２２１、７１９
(１９８３)〕などの研究がその例としてあげられ、さら
にアスコルビン酸エーテルおよび関連化合物(特開昭５
８−１３１９７８)や硫酸化多糖体ＤＳ４１５２(特開昭
６３−１１９５００)などが血管新生抑制作用を示す化
合物として特許出願されている。しかしそれらの活性は
まだ必ずしも十分に満足できるものではなく、さらに優
れた活性を有する化合物の出現が望まれている。
種炎症性疾患(リウマチ、乾癬など）、糖尿病性網膜
症、癌などの発症あるいは進行過程に深く関わってい
る。したがって血管新生を抑制することがこれらの疾病
の治療および予防に結びつくであろうと考えられ、これ
までに幾つかの研究グループによって血管新生阻害物質
の探索が行なわれた。たとえばテイラーらによるプロタ
ミンの応用〔Ｔａｙｌｏｒ， Ｓ． ｅｔａｌ．， ネ
イチャー(Nature),２９７、３０７(１９８２)〕、フォ
ルクマンらによるヘパリンとコーチゾンの併用〔Folkma
n, J. et al., サイエンス(Science),２２１、７１９
(１９８３)〕などの研究がその例としてあげられ、さら
にアスコルビン酸エーテルおよび関連化合物(特開昭５
８−１３１９７８)や硫酸化多糖体ＤＳ４１５２(特開昭
６３−１１９５００)などが血管新生抑制作用を示す化
合物として特許出願されている。しかしそれらの活性は
まだ必ずしも十分に満足できるものではなく、さらに優
れた活性を有する化合物の出現が望まれている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は血管新
生抑制作用を有する新規化合物を提供することにある。
生抑制作用を有する新規化合物を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
を達成すべく、種々の化合物の探索と評価を行なった結
果従来、抗菌剤及び抗原虫剤として知られているフマギ
リン（ fumagillin ）の加水分解物フマギロール（ fum
agillol )のＯ−置換誘導体にすぐれた血管新生抑制作
用のあることを見出し本発明を完成した。すなわち、本
発明は、一般式
を達成すべく、種々の化合物の探索と評価を行なった結
果従来、抗菌剤及び抗原虫剤として知られているフマギ
リン（ fumagillin ）の加水分解物フマギロール（ fum
agillol )のＯ−置換誘導体にすぐれた血管新生抑制作
用のあることを見出し本発明を完成した。すなわち、本
発明は、一般式
【０００５】
【化２】
【０００６】〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい
２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基を、Ｒ2
は(1)置換基を有するアルカノイル基、(2)炭素数２〜６
のアルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、低級ア
ルコキシ、シアノ、カルバモイル又はカルボキシルで置
換されたアロイル基、(3)置換基を有していてもよい芳
香族複素環カルボニル基、(4)置換基を有していてもよ
いアルキル基、(5)置換基を有していてもよいベンゼン
スルホニル基、(6)置換基を有していてもよいアルキル
スルホニル基、(7)置換基を有していてもよいスルファ
モイル基、(8)置換基を有していてもよいアルコキシカ
ルボニル基又は(9)置換基を有していてもよいフェノキ
シカルボニル基を示す。〕で表わされるＯ−置換フマギ
ロール誘導体又はその薬理学的に許容し得る塩を含有す
る、動物における血管新生抑制のための薬理学的組成物
に関する。また本発明は一般式
２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基を、Ｒ2
は(1)置換基を有するアルカノイル基、(2)炭素数２〜６
のアルキル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、低級ア
ルコキシ、シアノ、カルバモイル又はカルボキシルで置
換されたアロイル基、(3)置換基を有していてもよい芳
香族複素環カルボニル基、(4)置換基を有していてもよ
いアルキル基、(5)置換基を有していてもよいベンゼン
スルホニル基、(6)置換基を有していてもよいアルキル
スルホニル基、(7)置換基を有していてもよいスルファ
モイル基、(8)置換基を有していてもよいアルコキシカ
ルボニル基又は(9)置換基を有していてもよいフェノキ
シカルボニル基を示す。〕で表わされるＯ−置換フマギ
ロール誘導体又はその薬理学的に許容し得る塩を含有す
る、動物における血管新生抑制のための薬理学的組成物
に関する。また本発明は一般式
【化３】
〔式中、Ｒ
1
は置換基を有していてもよい２−メチル−
１−プロペニル又はイソブチル基を、Ｒ 2a は(1)置換基
を有するアルカノイル基、(2)炭素数２〜６のアルキ
ル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキ
シ、シアノ、カルバモイル又はカルボキシルで置換され
たアロイル基、(3)置換基を有していてもよい芳香族複
素環カルボニル基、(4)置換基を有していてもよいカル
バモイル基、(5)置換基を有していてもよいアルキル
基、(6)置換基を有していてもよいベンゼンスルホニル
基、(7)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル
基、(8)置換基を有していてもよいスルファモイル基、
(9)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基
又は(10)置換基を有していてもよいフェノキシカルボニ
ル基を示す。〕で表わされるＯ−置換フマギロール誘導
体又はその薬理学的に許容し得る塩 を含有する、リウマ
チ、乾癬、糖尿病性網膜症又は癌の予防・治療剤に関す
る。
１−プロペニル又はイソブチル基を、Ｒ 2a は(1)置換基
を有するアルカノイル基、(2)炭素数２〜６のアルキ
ル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキ
シ、シアノ、カルバモイル又はカルボキシルで置換され
たアロイル基、(3)置換基を有していてもよい芳香族複
素環カルボニル基、(4)置換基を有していてもよいカル
バモイル基、(5)置換基を有していてもよいアルキル
基、(6)置換基を有していてもよいベンゼンスルホニル
基、(7)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル
基、(8)置換基を有していてもよいスルファモイル基、
(9)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基
又は(10)置換基を有していてもよいフェノキシカルボニ
ル基を示す。〕で表わされるＯ−置換フマギロール誘導
体又はその薬理学的に許容し得る塩 を含有する、リウマ
チ、乾癬、糖尿病性網膜症又は癌の予防・治療剤に関す
る。
【０００７】上記一般式中、Ｒ1で示される置換基を有
していてもよい２−メチル−１−プロペニル又はイソブ
チル基における置換基としては、ヒドロキシル、アミ
ノ、低級アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルア
ミノ、イソプロピルアミンなど)、ジ低級アルキルアミ
ノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど)または５
ないし６員の含窒素異項環(例、ピロリジン−１−イ
ル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピぺラジン−１−イ
ル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペ
ラジン−１−イルなど)が挙げられ、なかでもヒドロキ
シルもしくはジ低級アルキルアミノが好ましい。置換基
の数は１〜３個が好ましい。上記一般式中、Ｒ2で示さ
れる置換基を有するアルカノイル基としては、たとえば
アミノ、低級アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、イソプロピルアミノなど)、ジ低級アルキル
アミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど)、ニ
トロ、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど)、ヒドロキシル、低級アルコキシ(例、メトキシ、エ
トキシなど)、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、
低級アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニルなど)、カルボキシ低級アルコキシ
(例、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシな
ど)、置換基を有していてもよいフェニル、芳香族複素
環基(好ましくは窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を１
〜４個含む５〜６員芳香族複素環基、例、２−フリル、
２−チエニル、４−チアゾリル、４−イミダゾリル、４
−ピリジルなど）などで好ましくは１〜３個置換された
アルカノイル基(好ましくは炭素数１〜２０、無置換の
アルカノイル基としては例えば、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノ
イル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノ
ナノイル、ラウロイル、ウンデカノイル、ミリストイ
ル、パルミトイル、ステアロイル、アラキノイル等)な
どがあげられる。なかでも３−カルボキシプロピオニ
ル、４−カルボキシブチリルが好ましい。
していてもよい２−メチル−１−プロペニル又はイソブ
チル基における置換基としては、ヒドロキシル、アミ
ノ、低級アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチルア
ミノ、イソプロピルアミンなど)、ジ低級アルキルアミ
ノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど)または５
ないし６員の含窒素異項環(例、ピロリジン−１−イ
ル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピぺラジン−１−イ
ル、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペ
ラジン−１−イルなど)が挙げられ、なかでもヒドロキ
シルもしくはジ低級アルキルアミノが好ましい。置換基
の数は１〜３個が好ましい。上記一般式中、Ｒ2で示さ
れる置換基を有するアルカノイル基としては、たとえば
アミノ、低級アルキルアミノ(例、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、イソプロピルアミノなど)、ジ低級アルキル
アミノ(例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど)、ニ
トロ、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど)、ヒドロキシル、低級アルコキシ(例、メトキシ、エ
トキシなど)、シアノ、カルバモイル、カルボキシル、
低級アルコキシカルボニル(例、メトキシカルボニル、
エトキシカルボニルなど)、カルボキシ低級アルコキシ
(例、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシな
ど)、置換基を有していてもよいフェニル、芳香族複素
環基(好ましくは窒素、酸素、硫黄等のヘテロ原子を１
〜４個含む５〜６員芳香族複素環基、例、２−フリル、
２−チエニル、４−チアゾリル、４−イミダゾリル、４
−ピリジルなど）などで好ましくは１〜３個置換された
アルカノイル基(好ましくは炭素数１〜２０、無置換の
アルカノイル基としては例えば、ホルミル、アセチル、
プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノ
イル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル、ノ
ナノイル、ラウロイル、ウンデカノイル、ミリストイ
ル、パルミトイル、ステアロイル、アラキノイル等)な
どがあげられる。なかでも３−カルボキシプロピオニ
ル、４−カルボキシブチリルが好ましい。
【０００８】Ｒ2で示される置換基を有するアロイル基
としては、たとえばエチル、プロピルなどの炭素数２〜
６の低級アルキル、アミノ、ハロゲン(例、フッ素、塩
素、臭素など)、ヒドロキシル、低級アルコキシ(例、メ
トキシ、エトキシなど)、シアノ、カルバモイル、カル
ボキシルなどで好ましくは１〜３個置換されたベンゾイ
ル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどがあげられ
る。なかでも２−カルボキシベンゾイルが好ましい。
としては、たとえばエチル、プロピルなどの炭素数２〜
６の低級アルキル、アミノ、ハロゲン(例、フッ素、塩
素、臭素など)、ヒドロキシル、低級アルコキシ(例、メ
トキシ、エトキシなど)、シアノ、カルバモイル、カル
ボキシルなどで好ましくは１〜３個置換されたベンゾイ
ル、１−ナフトイル、２−ナフトイルなどがあげられ
る。なかでも２−カルボキシベンゾイルが好ましい。
【０００９】Ｒ2で示される置換基を有していてもよい
芳香族複素環カルボニル基における置換基としては、上
記の置換基を有するアロイル基の置換基と同様のものが
用いられる。芳香族複素環カルボニル基としては窒素、
酸素、硫黄等のヘテロ原子を１〜４個含んだ５ないし６
員環のものが用いられ、なかでも２−フロイル、２−テ
ノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、イミダゾー
ル−１−カルボニルなどが好ましい。Ｒ2a で示される置
換基を有していてもよいカルバモイル基はカルバモイル
基、モノ置換カルバモイル基、ジ置換カルバモイル基を
含み、その置換基としては、たとえば低級アルキル
(例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、低級ア
ルカノイル(好ましくは炭素数１〜６、例、アセチル、
プロピオニル、アクリロイル、メタアクロイルなど)、
クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、低級アルコキシカルボニルメチル(例、メトキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニルメチルなど)、カ
ルボキシメチル、アミノ、置換基を有していてもよいフ
ェニル、ナフチル、ベンゾイルおよびカルバモイル基の
窒素原子と共に環状アミノ基(例、ピロリジン−１−イ
ル、ピペリジン−１−イル、モルフォリノ、ピペラジ
ノ、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペ
ラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イ
ル、イミダゾール−１−イルなど)を形成する置換基な
どがあげられる。さらにカルバモイル基の置換基とし
て、ハロゲン化低級アルキル(例、２−クロロエチル、
２−ブロモエチル、３−クロロプロピルなど)、ジ低級
アルキルアミノ低級アルキル(例、２−ジメチルアミノ
エチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジメチルアミ
ノプロピルなど)、低級アルカノイルオキシ低級アルカ
ノイル(例、アセトキシアセチル、プロピオニルオキシ
アセチルなど)、低級アルカノイルチオ低級アルカノイ
ル(例、アセチルチオアセチル、プロピオニルチオアセ
チルなど)、低級アルキルチオ低級アルカノイル(例、メ
チルチオアセチル、エチルチオプロピオニルなど)、ア
リールチオ低級アルカノイル(例、フェニルチオアセチ
ル、ナフチルチオアセチルなど)、芳香族複素環チオ低
級アルカノイル(例、４−ピリジルチオ、２−ピリジル
チオ、２−ベンゾチアゾリルチオ、２−ベンゾオキサゾ
リルチオ、２−ベンゾイミダゾリルチオ、８−キノリル
チオ、[１−(２−ジメチルアミノエチル)テトラゾール]
−５−イルチオ、２−メチル−１、３、４−チアジアー
ル−５−イルチオ、１−メチル−２−メトキシカルボニ
ル−１、３、４−トリアゾール−５−イルチオなど)、
Ｎ−オキシ−２−ピリジルチオ低級アルカノイル（例、
Ｎ−オキシ−２−ピリジルチオアセチルなど)、Ｎ−低
級アルキル−４−ピリジニオチオ低級アルカノイル・ハ
ライド(例、Ｎ−メチル−４−ピリジニオアセチル・ヨ
ージドなど)、ジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル
(例、ジメチルアミノアセチル、ジエチルアミノアセチ
ルなど)、アンモニオ低級アルカノイル・ハライド(例、
トリメチルアンモニオアセチル・ヨージド、Ｎ−メチル
ピロリジニオアセチル・クロリドなど)、芳香族複素環
カルボニル(例、３−フロイル、ニコチニル、２−テノ
イルなど)、低級アルコキシカルボニル(例、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルなど)、フェノキシカル
ボニル、クロロアセチルカルバモイル、ベンゾイルカル
バモイル、置換基を有していてもよいフェニルスルホニ
ル(例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルな
ど)、ジ低級アルキルスルホニオ低級アルカノイル・ハ
ライド(例、ジメチルスルホニオアセチル・ヨージドな
ど)、なども挙げることができる。なかでもＲ 2a が、(1)
低級アルケノイル基、(2)モノクロロアセチル基、(3)ジ
クロロアセチル基、(4)低級アルコキシカルボニルメチ
ル基、(5)カルボキシメチル基、(6)アミノ基、(7)ハロ
ゲン化アルキル，ニトロもしくは低級アルコシキル基で
置換されているフェニル基、(8)ベンゾイル基、(9)カル
バモイル基の窒素原子と共に形成されるイミダゾール
基、(10)ハロゲン化低級アルキル基、(11)ジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキル基、(12)低級アルカノイルオキシ
低級アルカノイル基、(13)低級アルカノイルチオ低級ア
ルカノイル基、(14)低級アルキルチオ低級アルカノイル
基、(15)アリールチオ低級アルカノイル基、(16)芳香族
複素環チオ低級アルカノイル基、(17)Ｎ−オキシ−２−
ピリジルチオ低級アルカノイル基、(18)Ｎ−低級アルキ
ル−４−ピリジニオチオ低級アルカノイル・ハライド
基、(19)ジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル基、(2
0)アンモニオ低級アルカノイル・ハライド基、(21)芳香
族複素環カルボニル基、(22)低級アルコキシカルボニル
基、(23)フェノキシカルボニル基、(24)クロロアセチル
カルバモイル基、(25)ベンゾイルカルバモイル基、(26)
低級アルキル基で置換されていても よいフェニルスルホ
ニル基、(27)ジ低級アルキルスルホニオ低級アルカノイ
ル・ハライド基又は(28)ナフチルカルバモイル基、で置
換されたカルバモイル基であるものが好ましいが、特に
クロロアセチル、フェニル、ベンゾイルなどで置換され
たカルバモイル基であるものが好ましい。
芳香族複素環カルボニル基における置換基としては、上
記の置換基を有するアロイル基の置換基と同様のものが
用いられる。芳香族複素環カルボニル基としては窒素、
酸素、硫黄等のヘテロ原子を１〜４個含んだ５ないし６
員環のものが用いられ、なかでも２−フロイル、２−テ
ノイル、ニコチノイル、イソニコチノイル、イミダゾー
ル−１−カルボニルなどが好ましい。Ｒ2a で示される置
換基を有していてもよいカルバモイル基はカルバモイル
基、モノ置換カルバモイル基、ジ置換カルバモイル基を
含み、その置換基としては、たとえば低級アルキル
(例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、低級ア
ルカノイル(好ましくは炭素数１〜６、例、アセチル、
プロピオニル、アクリロイル、メタアクロイルなど)、
クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、低級アルコキシカルボニルメチル(例、メトキシカ
ルボニルメチル、エトキシカルボニルメチルなど)、カ
ルボキシメチル、アミノ、置換基を有していてもよいフ
ェニル、ナフチル、ベンゾイルおよびカルバモイル基の
窒素原子と共に環状アミノ基(例、ピロリジン−１−イ
ル、ピペリジン−１−イル、モルフォリノ、ピペラジ
ノ、４−メチルピペラジン−１−イル、４−エチルピペ
ラジン−１−イル、４−フェニルピペラジン−１−イ
ル、イミダゾール−１−イルなど)を形成する置換基な
どがあげられる。さらにカルバモイル基の置換基とし
て、ハロゲン化低級アルキル(例、２−クロロエチル、
２−ブロモエチル、３−クロロプロピルなど)、ジ低級
アルキルアミノ低級アルキル(例、２−ジメチルアミノ
エチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジメチルアミ
ノプロピルなど)、低級アルカノイルオキシ低級アルカ
ノイル(例、アセトキシアセチル、プロピオニルオキシ
アセチルなど)、低級アルカノイルチオ低級アルカノイ
ル(例、アセチルチオアセチル、プロピオニルチオアセ
チルなど)、低級アルキルチオ低級アルカノイル(例、メ
チルチオアセチル、エチルチオプロピオニルなど)、ア
リールチオ低級アルカノイル(例、フェニルチオアセチ
ル、ナフチルチオアセチルなど)、芳香族複素環チオ低
級アルカノイル(例、４−ピリジルチオ、２−ピリジル
チオ、２−ベンゾチアゾリルチオ、２−ベンゾオキサゾ
リルチオ、２−ベンゾイミダゾリルチオ、８−キノリル
チオ、[１−(２−ジメチルアミノエチル)テトラゾール]
−５−イルチオ、２−メチル−１、３、４−チアジアー
ル−５−イルチオ、１−メチル−２−メトキシカルボニ
ル−１、３、４−トリアゾール−５−イルチオなど)、
Ｎ−オキシ−２−ピリジルチオ低級アルカノイル（例、
Ｎ−オキシ−２−ピリジルチオアセチルなど)、Ｎ−低
級アルキル−４−ピリジニオチオ低級アルカノイル・ハ
ライド(例、Ｎ−メチル−４−ピリジニオアセチル・ヨ
ージドなど)、ジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル
(例、ジメチルアミノアセチル、ジエチルアミノアセチ
ルなど)、アンモニオ低級アルカノイル・ハライド(例、
トリメチルアンモニオアセチル・ヨージド、Ｎ−メチル
ピロリジニオアセチル・クロリドなど)、芳香族複素環
カルボニル(例、３−フロイル、ニコチニル、２−テノ
イルなど)、低級アルコキシカルボニル(例、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニルなど)、フェノキシカル
ボニル、クロロアセチルカルバモイル、ベンゾイルカル
バモイル、置換基を有していてもよいフェニルスルホニ
ル(例、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルな
ど)、ジ低級アルキルスルホニオ低級アルカノイル・ハ
ライド(例、ジメチルスルホニオアセチル・ヨージドな
ど)、なども挙げることができる。なかでもＲ 2a が、(1)
低級アルケノイル基、(2)モノクロロアセチル基、(3)ジ
クロロアセチル基、(4)低級アルコキシカルボニルメチ
ル基、(5)カルボキシメチル基、(6)アミノ基、(7)ハロ
ゲン化アルキル，ニトロもしくは低級アルコシキル基で
置換されているフェニル基、(8)ベンゾイル基、(9)カル
バモイル基の窒素原子と共に形成されるイミダゾール
基、(10)ハロゲン化低級アルキル基、(11)ジ低級アルキ
ルアミノ低級アルキル基、(12)低級アルカノイルオキシ
低級アルカノイル基、(13)低級アルカノイルチオ低級ア
ルカノイル基、(14)低級アルキルチオ低級アルカノイル
基、(15)アリールチオ低級アルカノイル基、(16)芳香族
複素環チオ低級アルカノイル基、(17)Ｎ−オキシ−２−
ピリジルチオ低級アルカノイル基、(18)Ｎ−低級アルキ
ル−４−ピリジニオチオ低級アルカノイル・ハライド
基、(19)ジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル基、(2
0)アンモニオ低級アルカノイル・ハライド基、(21)芳香
族複素環カルボニル基、(22)低級アルコキシカルボニル
基、(23)フェノキシカルボニル基、(24)クロロアセチル
カルバモイル基、(25)ベンゾイルカルバモイル基、(26)
低級アルキル基で置換されていても よいフェニルスルホ
ニル基、(27)ジ低級アルキルスルホニオ低級アルカノイ
ル・ハライド基又は(28)ナフチルカルバモイル基、で置
換されたカルバモイル基であるものが好ましいが、特に
クロロアセチル、フェニル、ベンゾイルなどで置換され
たカルバモイル基であるものが好ましい。
【００１０】Ｒ2で示される置換基を有していてもよい
アルキル基としては、たとえば上記の置換基を有するア
ルカノイル基における置換基と同様な置換基で１〜３個
置換されていてもよい炭素数１〜２０の直鎖状、分枝状
のアルキル基があげられ、該アルキル基は任意の位置で
エポキシ化されていてもよい。なかでもメチル、エチ
ル、ベンジルなどが好ましい。Ｒ2で示される置換基を
有していてもよいベンゼンスルホニル基の置換基として
は、たとえば低級アルキル(例、メチル、エチルなど)、
ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素など)などがあげら
れ、これらの置換基はベンゼン環上の任意の位置に１〜
３個置換されていてもよい。Ｒ2で示される置換基を有
していてもよいアルキルスルホニル基としては、たとえ
ば上記した置換基を有するアルカノイルが有する置換基
と同様な置換基を１〜３個有していてもよい炭素数１〜
６の低級アルキルスルホニル基などがあげられる。なか
でもメチルスルホニル、エチルスルホニルが好ましい。
Ｒ2で示される置換基を有していてもよいスルファモイ
ル基の置換基としては、たとえば低級アルキル(例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルな
ど)、置換基を有していてもよいフェニルなどがあげら
れ、これらの置換基は１個であってもよく、或いは同一
または異なって２個であってもよい。Ｒ2で示される置
換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基として
は、たとえば上記の置換基と同様な置換基で１〜３個置
換されていてもよい直鎖状または分枝状の低級アルコキ
シカルボニル基があげられる。なかでもメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、１−クロ
ロエトキシカルボニルなどが好ましい。Ｒ2で示される
置換基を有していてもよいフェノキシカルボニル基の置
換基としては、たとえば上記の置換基を有していてもよ
いベンゼンスルホニル基における置換基と同様なものが
あげられ、これらの置換基はフェノキシ基の任意の位置
に１〜３個置換されていてもよい。
アルキル基としては、たとえば上記の置換基を有するア
ルカノイル基における置換基と同様な置換基で１〜３個
置換されていてもよい炭素数１〜２０の直鎖状、分枝状
のアルキル基があげられ、該アルキル基は任意の位置で
エポキシ化されていてもよい。なかでもメチル、エチ
ル、ベンジルなどが好ましい。Ｒ2で示される置換基を
有していてもよいベンゼンスルホニル基の置換基として
は、たとえば低級アルキル(例、メチル、エチルなど)、
ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素など)などがあげら
れ、これらの置換基はベンゼン環上の任意の位置に１〜
３個置換されていてもよい。Ｒ2で示される置換基を有
していてもよいアルキルスルホニル基としては、たとえ
ば上記した置換基を有するアルカノイルが有する置換基
と同様な置換基を１〜３個有していてもよい炭素数１〜
６の低級アルキルスルホニル基などがあげられる。なか
でもメチルスルホニル、エチルスルホニルが好ましい。
Ｒ2で示される置換基を有していてもよいスルファモイ
ル基の置換基としては、たとえば低級アルキル(例、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルな
ど)、置換基を有していてもよいフェニルなどがあげら
れ、これらの置換基は１個であってもよく、或いは同一
または異なって２個であってもよい。Ｒ2で示される置
換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基として
は、たとえば上記の置換基と同様な置換基で１〜３個置
換されていてもよい直鎖状または分枝状の低級アルコキ
シカルボニル基があげられる。なかでもメトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、１−クロ
ロエトキシカルボニルなどが好ましい。Ｒ2で示される
置換基を有していてもよいフェノキシカルボニル基の置
換基としては、たとえば上記の置換基を有していてもよ
いベンゼンスルホニル基における置換基と同様なものが
あげられ、これらの置換基はフェノキシ基の任意の位置
に１〜３個置換されていてもよい。
【００１１】本明細書において、置換基を有していても
よいフェニル基の置換基としては、たとえば低級アルキ
ル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、低級
アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシな
ど)、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素など)、ハロゲ
ン化アルキル(例、トリフルオロメチル、クロロメチ
ル、ブロモメチルなど)、ニトロなどがあげられ、これ
らの置換基はフェニル環上の任意の位置に１〜５個置換
されていてもよい。また本明細書において、別段のこと
わりのない場合、低級アルキル基とは、炭素数１〜６個
の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、低級アルコ
キシ基とは、炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味す
る。本発明の化合物(Ｉ)が分子内に酸性置換基(例、カ
ルボキシルなど)あるいは塩基性置換基(例、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノなど)を有す
る場合には、薬理学的に受容される塩として用いること
もできる。薬理学的に受容される塩としては、無機塩基
との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との
塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられ
る。これらの塩類を生成させうる無機塩基としてはアル
カリ金属(例、ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土
類金属(例、カルシウム、マグネシウムなど)などが、有
機塩基としては例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロヘキシ
ルアミンなどが、無機酸としては例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸としては例えば
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、フ
マール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが、塩基性また
は酸性アミノ酸としては例えばアルギニン、リジン、オ
ルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸などが用いら
れる。これらの塩のうち塩基との塩(すなわち無機塩基
との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩)は化
合物(Ｉ)の置換基中のカルボキシル基と、また酸との塩
(すなわち無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸
との塩)は化合物(Ｉ)の置換基中のアミノ基、低級アル
キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基などと形成しう
る塩を意味する。
よいフェニル基の置換基としては、たとえば低級アルキ
ル(例、メチル、エチル、プロピル、ブチルなど)、低級
アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシな
ど)、ハロゲン(例、フッ素、塩素、臭素など)、ハロゲ
ン化アルキル(例、トリフルオロメチル、クロロメチ
ル、ブロモメチルなど)、ニトロなどがあげられ、これ
らの置換基はフェニル環上の任意の位置に１〜５個置換
されていてもよい。また本明細書において、別段のこと
わりのない場合、低級アルキル基とは、炭素数１〜６個
の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、低級アルコ
キシ基とは、炭素数１〜６個のアルコキシ基を意味す
る。本発明の化合物(Ｉ)が分子内に酸性置換基(例、カ
ルボキシルなど)あるいは塩基性置換基(例、アミノ、低
級アルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノなど)を有す
る場合には、薬理学的に受容される塩として用いること
もできる。薬理学的に受容される塩としては、無機塩基
との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との
塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが用いられ
る。これらの塩類を生成させうる無機塩基としてはアル
カリ金属(例、ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土
類金属(例、カルシウム、マグネシウムなど)などが、有
機塩基としては例えばトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ、Ｎ−ジベンジルエチレ
ンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロヘキシ
ルアミンなどが、無機酸としては例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸などが、有機酸としては例えば
ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ酸、酒石酸、フ
マール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが、塩基性また
は酸性アミノ酸としては例えばアルギニン、リジン、オ
ルニチン、アスパラギン酸、グルタミン酸などが用いら
れる。これらの塩のうち塩基との塩(すなわち無機塩基
との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩)は化
合物(Ｉ)の置換基中のカルボキシル基と、また酸との塩
(すなわち無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸
との塩)は化合物(Ｉ)の置換基中のアミノ基、低級アル
キルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基などと形成しう
る塩を意味する。
【００１２】一般式(Ｉ)において、Ｒ1が２−メチル−
１−プロペニル基で表わされるＯ−置換フマギロール誘
導体は、微生物の生産するフマギリン（ fumagillin )
の加水分解産物フマギロール（ fumagillol )〔Tarbel
l, D. S. et al.,ジャーナルオブ アメリカン ケミ
カル ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)８３、３０９
６(１９６１)〕をアシル化剤、カルバモイル化剤、アル
キル化剤、又はスルホニル化剤を用い例えば、下記に示
す方法により、アシル化、カルバモイル化、アルキル化
又はスルホニル化反応に付すことによって、あるいはそ
れらの反応の中間体を単離することによって製造するこ
とができる。一般式(Ｉ)において、Ｒ1がイソブチル基
で表わされるＯ−置換ジヒドロフマギロール誘導体はフ
マギロールを通常の条件下で接触還元(たとえばメタノ
ール溶液中５％パラジウム炭素を使用。参考例１を参
照)することにより得られる４′、５′−ジヒドロフマ
ギロール(II)を、上記と同様の反応に付すことによって
製造することができる。
１−プロペニル基で表わされるＯ−置換フマギロール誘
導体は、微生物の生産するフマギリン（ fumagillin )
の加水分解産物フマギロール（ fumagillol )〔Tarbel
l, D. S. et al.,ジャーナルオブ アメリカン ケミ
カル ソサイエティ(J. Am. Chem. Soc.)８３、３０９
６(１９６１)〕をアシル化剤、カルバモイル化剤、アル
キル化剤、又はスルホニル化剤を用い例えば、下記に示
す方法により、アシル化、カルバモイル化、アルキル化
又はスルホニル化反応に付すことによって、あるいはそ
れらの反応の中間体を単離することによって製造するこ
とができる。一般式(Ｉ)において、Ｒ1がイソブチル基
で表わされるＯ−置換ジヒドロフマギロール誘導体はフ
マギロールを通常の条件下で接触還元(たとえばメタノ
ール溶液中５％パラジウム炭素を使用。参考例１を参
照)することにより得られる４′、５′−ジヒドロフマ
ギロール(II)を、上記と同様の反応に付すことによって
製造することができる。
【００１３】
【化３】
【００１４】またＲ2が接触還元により変化しない基で
ある場合には、Ｒ1が２−メチル−１−プロペニル基で
表わされるＯ−置換フマギロール誘導体を接触還元する
ことにより、Ｒ1がイソブチル基で表わされるＯ−置換
ジヒドロフマギロール誘導体に変換することもできる。
ある場合には、Ｒ1が２−メチル−１−プロペニル基で
表わされるＯ−置換フマギロール誘導体を接触還元する
ことにより、Ｒ1がイソブチル基で表わされるＯ−置換
ジヒドロフマギロール誘導体に変換することもできる。
【００１５】(製造法)一般式(Ｉ)において、Ｒ1がヒド
ロキシルで置換されている２−メチル−１−プロペニル
又はイソブチル基で表されるＯ−置換フマギロール誘導
体は、６位ヒドロキシルが保護されていてもよいフマギ
ロールを酸化反応に付してヒドロキシルを導入し、つい
で必要に応じて６位ヒドロキシルの保護基を脱保護した
のち、アシル化、カルバモイル化、アルキル化、又はス
ルホニル化反応に付すことによって、あるいはそれらの
反応の中間体を単離することによって製造することがで
きる。なお、上記のアシル化、カルバモイル化、アルキ
ル化、又はスルホニル化反応を行う際には、必要に応じ
てＲ1中に導入されたヒドロキシルを保護しておくと反
応を有利に進行させることができる。Ｒ2が酸化反応に
より変化しない基である場合には、一般式(Ｉ)において
Ｒ1が２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基で
表されるＯ−置換フマギロール誘導体を直接酸化反応に
付しヒドロキシルを導入することによっても製造でき
る。一般式(Ｉ)においてＲ1がアミノ、低級アルキルア
ミノ、ジ低級アルキルアミノまたは５ないし６員の含窒
素異項環で置換されている２−メチル−１−プロペニル
又はイソブチル基で表されるＯ−置換フマギロール誘導
体は、上述の酸化反応によって４位側鎖の２−メチル−
１−プロペニル又はイソブチル基にヒドロキシルが導入
された６位ヒドロキシルが保護されていてもよいフマギ
ロール誘導体を、アミノ化反応に付し、ついで必要に応
じて６位ヒドロキシルの保護基を脱保護したのち、アシ
ル化、カルバモイル化、アルキル化、又はスルホニル化
反応に付すことによって、あるいはそれらの反応の中間
体を単離することによって製造することができる。な
お、上記のアシル化、カルバモイル化、アルキル化、又
はスルホニル化反応を行う際には、必要に応じてＲ1中
に導入されたアミノ、低級アルキルアミノおよび含窒素
異項環を保護しておくと反応を有利に進行させることが
できる。
ロキシルで置換されている２−メチル−１−プロペニル
又はイソブチル基で表されるＯ−置換フマギロール誘導
体は、６位ヒドロキシルが保護されていてもよいフマギ
ロールを酸化反応に付してヒドロキシルを導入し、つい
で必要に応じて６位ヒドロキシルの保護基を脱保護した
のち、アシル化、カルバモイル化、アルキル化、又はス
ルホニル化反応に付すことによって、あるいはそれらの
反応の中間体を単離することによって製造することがで
きる。なお、上記のアシル化、カルバモイル化、アルキ
ル化、又はスルホニル化反応を行う際には、必要に応じ
てＲ1中に導入されたヒドロキシルを保護しておくと反
応を有利に進行させることができる。Ｒ2が酸化反応に
より変化しない基である場合には、一般式(Ｉ)において
Ｒ1が２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基で
表されるＯ−置換フマギロール誘導体を直接酸化反応に
付しヒドロキシルを導入することによっても製造でき
る。一般式(Ｉ)においてＲ1がアミノ、低級アルキルア
ミノ、ジ低級アルキルアミノまたは５ないし６員の含窒
素異項環で置換されている２−メチル−１−プロペニル
又はイソブチル基で表されるＯ−置換フマギロール誘導
体は、上述の酸化反応によって４位側鎖の２−メチル−
１−プロペニル又はイソブチル基にヒドロキシルが導入
された６位ヒドロキシルが保護されていてもよいフマギ
ロール誘導体を、アミノ化反応に付し、ついで必要に応
じて６位ヒドロキシルの保護基を脱保護したのち、アシ
ル化、カルバモイル化、アルキル化、又はスルホニル化
反応に付すことによって、あるいはそれらの反応の中間
体を単離することによって製造することができる。な
お、上記のアシル化、カルバモイル化、アルキル化、又
はスルホニル化反応を行う際には、必要に応じてＲ1中
に導入されたアミノ、低級アルキルアミノおよび含窒素
異項環を保護しておくと反応を有利に進行させることが
できる。
【００１６】Ｒ2がアミノ化反応により変化しない基で
ある場合には、一般式(Ｉ)においてＲ1がヒドロキシル
で置換されている２−メチル−１−プロペニル又はイソ
ブチル基で表されるＯ−置換フマギロール誘導体を直接
アミノ化反応に付することによっても製造できる。一般
式(Ｉ)においてＲ1がヒドロキシル、アミノ、低級アル
キルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたは５ないし６員
の含窒素異項環で置換されているイソブチル基で表され
るＯ−置換フマギロール誘導体は、４位側鎖の２−メチ
ル−１−プロペニル基にヒドロキシル、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたは５ないし６
員の含窒素異項環が導入された６位ヒドロキシルが保護
されていてもよいフマギロール誘導体を、接触還元反応
に付し、必要に応じて６位ヒドロキシルの保護基を脱保
護したのち、アシル化、カルバモイル化、アルキル化、
又はスルホニル化反応に付すことによって、あるいはそ
れらの反応の中間体を単離することによっても製造する
ことができる。なお、アシル化、カルバモイル化、アル
キル化、又はスルホニル化反応を行う際には、必要に応
じてＲ1中のヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミ
ノおよび含窒素異項環を保護しておくと反応を有利に進
行させることができる。Ｒ2が接触還元反応により変化
しない基である場合には、一般式(Ｉ)においてＲ1が３
−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロペニル基で表され
るＯ−置換フマギロール誘導体を直接接触還元反応に付
すことによっても製造することができる。
ある場合には、一般式(Ｉ)においてＲ1がヒドロキシル
で置換されている２−メチル−１−プロペニル又はイソ
ブチル基で表されるＯ−置換フマギロール誘導体を直接
アミノ化反応に付することによっても製造できる。一般
式(Ｉ)においてＲ1がヒドロキシル、アミノ、低級アル
キルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたは５ないし６員
の含窒素異項環で置換されているイソブチル基で表され
るＯ−置換フマギロール誘導体は、４位側鎖の２−メチ
ル−１−プロペニル基にヒドロキシル、アミノ、低級ア
ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミノまたは５ないし６
員の含窒素異項環が導入された６位ヒドロキシルが保護
されていてもよいフマギロール誘導体を、接触還元反応
に付し、必要に応じて６位ヒドロキシルの保護基を脱保
護したのち、アシル化、カルバモイル化、アルキル化、
又はスルホニル化反応に付すことによって、あるいはそ
れらの反応の中間体を単離することによっても製造する
ことができる。なお、アシル化、カルバモイル化、アル
キル化、又はスルホニル化反応を行う際には、必要に応
じてＲ1中のヒドロキシル、アミノ、低級アルキルアミ
ノおよび含窒素異項環を保護しておくと反応を有利に進
行させることができる。Ｒ2が接触還元反応により変化
しない基である場合には、一般式(Ｉ)においてＲ1が３
−ヒドロキシ−２−メチル−１−プロペニル基で表され
るＯ−置換フマギロール誘導体を直接接触還元反応に付
すことによっても製造することができる。
【００１７】６位ヒドロキシルおよびＲ1中のヒドロキ
シル、アミノ、低級アルキルアミノおよび含窒素異項環
の保護および脱保護は自体公知の方法が用いられる［参
考文献：Grren, T. W., "Protective Group in Organic
Synthesis" ,John Wiley &Sons, NewYork(1981)]。ア
シル化剤、カルバモイル化剤、アルキル化剤、スルホニ
ル化剤などにアミノ、ヒドロキシル、カルボキシルなど
の置換基が存在する場合にはこれらの置換基は保護され
ていることが好ましく、生成物の安定性に応じて適当な
保護基が選択される。好ましい保護基の例としては、ア
ミノの場合にはたとえば４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルなど
があげられ、ヒドロキシルの場合にはたとえば４−ニト
ロベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどがあげら
れ、またカルボキシルの場合にはたとえば４−ニトロベ
ンジルなどがあげられる。脱保護法としては接触還元
や、フルオライドイオンを反応させる通常の方法が採用
され得る。なおカルバモイル化反応およびアルキル化反
応の場合には、カルボキシル基の保護基としてメチル
基、エチル基などの低級アルキル基を使用し、反応後穏
和なアルカリ性条件下で加水分解することにより脱保護
することも可能である。
シル、アミノ、低級アルキルアミノおよび含窒素異項環
の保護および脱保護は自体公知の方法が用いられる［参
考文献：Grren, T. W., "Protective Group in Organic
Synthesis" ,John Wiley &Sons, NewYork(1981)]。ア
シル化剤、カルバモイル化剤、アルキル化剤、スルホニ
ル化剤などにアミノ、ヒドロキシル、カルボキシルなど
の置換基が存在する場合にはこれらの置換基は保護され
ていることが好ましく、生成物の安定性に応じて適当な
保護基が選択される。好ましい保護基の例としては、ア
ミノの場合にはたとえば４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルなど
があげられ、ヒドロキシルの場合にはたとえば４−ニト
ロベンジル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどがあげら
れ、またカルボキシルの場合にはたとえば４−ニトロベ
ンジルなどがあげられる。脱保護法としては接触還元
や、フルオライドイオンを反応させる通常の方法が採用
され得る。なおカルバモイル化反応およびアルキル化反
応の場合には、カルボキシル基の保護基としてメチル
基、エチル基などの低級アルキル基を使用し、反応後穏
和なアルカリ性条件下で加水分解することにより脱保護
することも可能である。
【００１８】１） アシル化反応 該アシル化反応は、フマギロールまたはジヒドロフマギ
ロール(以下原料アルコールと略称する)にたとえば酸無
水物、酸ハライド(例、酸クロライド、酸ブロマイドな
ど)などの活性化されたカルボン酸の反応性誘導体を反
応させることにより行なわれる。すなわち、通常下式で
示される反応により行なわれる。 Ｒ3ＯＨの反応性誘導体＋原料アルコール→化合物
（Ｉ）［Ｒ2＝Ｒ3］ (式中、Ｒ3はＲ2の定義の(1)置換基を有するアルカノイ
ル基、(2)炭素数２〜６のアルキル、アミノ、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シアノ、カルバモ
イル又はカルボキシルで置換されたアロイル基、及び
(3)置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル
基を示す。) 該カルボン酸の反応性誘導体は、原料アルコール１モル
に対し通常約１モルから１０倍モル量好ましくは１〜５
倍モル量用いられる。本反応は、通常、塩基の存在下で
行なわれる。該塩基としては、ジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノピリジン等の三級アミン、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等など炭酸水素アルカリ金属類、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属類、
水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカ
リ金属類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミドなどの有機金属類などが用いられ、その添加量は通
常、原料アルコール１モルに対して約１モルから１０倍
モル量である。本反応は通常反応に悪影響のない有機溶
媒中で行なわれる。反応に悪影響のない有機溶媒として
は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、
１、２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソブチ
ル、プロピオン酸メチルなどのエステル類、アセトニト
リル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ニトロメタ
ン、ニトロエタンなどのニトロ化合物、アセトン、メチ
ルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又
は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。また、
塩基として用いた三級アミンをそのまま溶媒として用い
てもよい。反応温度は、カルボン酸誘導体、塩基、溶媒
の量、種類等によって異なるが、−８０から１００℃、
好ましくは０℃から室温(ここで室温とは、約２０〜３
５℃程度を意味する。別段のことわりのない限り以下同
様)である。反応時間は３０分から５日間程度である。
ロール(以下原料アルコールと略称する)にたとえば酸無
水物、酸ハライド(例、酸クロライド、酸ブロマイドな
ど)などの活性化されたカルボン酸の反応性誘導体を反
応させることにより行なわれる。すなわち、通常下式で
示される反応により行なわれる。 Ｒ3ＯＨの反応性誘導体＋原料アルコール→化合物
（Ｉ）［Ｒ2＝Ｒ3］ (式中、Ｒ3はＲ2の定義の(1)置換基を有するアルカノイ
ル基、(2)炭素数２〜６のアルキル、アミノ、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シアノ、カルバモ
イル又はカルボキシルで置換されたアロイル基、及び
(3)置換基を有していてもよい芳香族複素環カルボニル
基を示す。) 該カルボン酸の反応性誘導体は、原料アルコール１モル
に対し通常約１モルから１０倍モル量好ましくは１〜５
倍モル量用いられる。本反応は、通常、塩基の存在下で
行なわれる。該塩基としては、ジイソプロピルエチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
アミノピリジン等の三級アミン、炭酸水素ナトリウム、
炭酸水素カリウム等など炭酸水素アルカリ金属類、炭酸
カリウム、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリ金属類、
水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの水素化アルカ
リ金属類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルア
ミドなどの有機金属類などが用いられ、その添加量は通
常、原料アルコール１モルに対して約１モルから１０倍
モル量である。本反応は通常反応に悪影響のない有機溶
媒中で行なわれる。反応に悪影響のない有機溶媒として
は、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドなどのアミド類、ジクロロメタン、クロロホルム、
１、２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなど
のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソブチ
ル、プロピオン酸メチルなどのエステル類、アセトニト
リル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ニトロメタ
ン、ニトロエタンなどのニトロ化合物、アセトン、メチ
ルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素類などが用いられ、これらは一種又
は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。また、
塩基として用いた三級アミンをそのまま溶媒として用い
てもよい。反応温度は、カルボン酸誘導体、塩基、溶媒
の量、種類等によって異なるが、−８０から１００℃、
好ましくは０℃から室温(ここで室温とは、約２０〜３
５℃程度を意味する。別段のことわりのない限り以下同
様)である。反応時間は３０分から５日間程度である。
【００１９】２） アルキル化反応 該アルキル化反応は、原料アルコールに式Ｒ4Ｙ〔式
中、Ｒ4はＲ2の定義のうち(5)置換されていてもよいア
ルキル基を意味し、Ｙは脱離基(例、ハロゲン(塩素、臭
素、沃素など))を示す。〕で表わされるアルキルハライ
ド、ジアルキル硫酸 (例、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸
など)などのアルキル化剤を反応させることにより行な
われる。該アルキル化剤は、原料アルコール１モルに対
し通常約１モルから５倍モル量用いられる。本反応は、
通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基としては、前
述の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属類、水
素化アルカリ金属類、有機金属類等が用いられ、その添
加量は通常、原料アルコール１モルに対して約１モルか
ら５倍モル量である。本反応は通常反応に悪影響のない
有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない有機溶媒
としては、前述のアミド類、ハロゲン化炭化水素類、エ
ーテル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケ
トン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種又
は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温
度は、アルキル化剤、塩基、溶媒の量、種類等によって
異なるが−８０から１００℃、好ましくは０℃から室温
である。反応時間は、２０分から５日間程度である。
中、Ｒ4はＲ2の定義のうち(5)置換されていてもよいア
ルキル基を意味し、Ｙは脱離基(例、ハロゲン(塩素、臭
素、沃素など))を示す。〕で表わされるアルキルハライ
ド、ジアルキル硫酸 (例、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸
など)などのアルキル化剤を反応させることにより行な
われる。該アルキル化剤は、原料アルコール１モルに対
し通常約１モルから５倍モル量用いられる。本反応は、
通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基としては、前
述の炭酸水素アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属類、水
素化アルカリ金属類、有機金属類等が用いられ、その添
加量は通常、原料アルコール１モルに対して約１モルか
ら５倍モル量である。本反応は通常反応に悪影響のない
有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない有機溶媒
としては、前述のアミド類、ハロゲン化炭化水素類、エ
ーテル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケ
トン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種又
は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温
度は、アルキル化剤、塩基、溶媒の量、種類等によって
異なるが−８０から１００℃、好ましくは０℃から室温
である。反応時間は、２０分から５日間程度である。
【００２０】３） カルバモイル化反応 モノ置換カルバモイル基を導入するためのカルバモイル
化反応は、通常、原料アルコールにイソシアナートを反
応させることにより行なわれる。例えば、下式で示され
る反応により製造される。 Ｒ5ＮＣＯ＋原料アルコール→化合物（Ｉ) [Ｒ2＝Ｒ5ＮＨＣＯ］ (式中、Ｒ5は低級アルキル、低級アルカノイル、クロロ
アセチル等前記したＲ2で表わされる置換基を有してい
てもよいカルバモイルの置換基を表す。)該イソシアナ
ートは、原料アルコール１モルに対し通常約１モルから
５倍モル量用いる。本反応は、通常、塩基の存在下で行
なわれる。該塩基としては、前述の三級アミン、炭酸水
素アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカ
リ金属類、有機金属類等が用いられ、その添加量は通
常、原料アルコール１モルに対して約１モルから５倍モ
ル量である。本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒
中で行なわれる。反応に悪影響のない有機溶媒として
は、前述のアミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル
類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン
類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種又は二
種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。また塩基と
して用いた三級アミンをそのまま溶媒として用いてもよ
い。反応温度は、イソシアナート、塩基、溶媒の量、種
類によって異なるが通常、約−８０から１００℃、好ま
しくは０℃から室温である。反応時間は、１時間から５
日間程度である。このようにして得られたモノ置換カル
バモイル基を有する化合物のなかで、たとえばクロロア
セチルカルバモイル、トリクロロアセチルカルバモイル
などを有する化合物は通常の方法(たとえば、塩基性条
件下で室温ないし加温)でクロロアセチル基やトリクロ
ロアセチル基を除去してカルバモイル基を有する化合物
に変換することもできる。また、該カルバモイル化反応
は、原料アルコールにカルバモイルハライドを反応させ
ることによっても行なわれる。該カルバモイルハライド
は、原料アルコール１モルに対し、通常約１モルから５
倍モル量用いる。 本反応は、通常、塩基の存在下で行
なわれる。該塩基としては、前述の三級アミン、炭酸水
素アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカ
リ金属類、有機アルカリ金属類などが用いられ、その添
加量は通常、原料アルコール１モルに対して約１モルか
ら５倍モル量である。本反応は、通常反応に悪影響のな
い有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない有機溶
媒としては、前述のアミド類、ハロゲン化炭化水素類、
エーテル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、
ケトン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種
又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。ま
た、塩基として用いた三級アミンをそのまま溶媒として
用いてもよい。反応温度は、カルバモイルハライド、塩
基、溶媒の量、種類によって異なるが約０℃の温度から
反応媒質の約還流温度の温度、好ましくは約２５℃から
還流温度で行なわれる。また、該カルバモイル化反応
は、原料アルコールにクロロギ酸エステル(例、クロロ
ギ酸フェニル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチ
ル、クロロギ酸１−クロロ−エチルなど)や１、１−カ
ルボニルジイミダゾールを反応させて、活性エステルに
した後、一級又は二級アミン類と反応させることによっ
ても行なわれる。該クロロギ酸エステル類や１、１−カ
ルボニルジイミダゾール及びアミン類は原料アルコール
１モルに対し、通常１モルから５倍モル量用いられる。
本反応において、原料アルコールとクロロギ酸エステル
の反応は通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基とし
ては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、炭
酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機アルカ
リ金属類などが用いられ、その添加量は通常、原料アル
コール１モルに対して約１モルから５倍モル量である。
本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のアミ
ド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル
類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化
水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割
合で混合して用いてもよい。反応温度は、クロロギ酸エ
ステル、塩基、アミン類、溶媒の量、種類などによって
異なるが、−２０℃から反応媒質の還流温度、好ましく
は０℃から５０℃で行なわれる。なお、中間体として得
られる活性エステル類もまた本願の目的化合物(Ｉ)に含
まれる。モノ置換カルバモイル基を有する化合物のう
ち、置換基を有している低級アルカノイルカルバモイル
基を有する化合物は、クロロアセチルカルバモイルを有
する化合物に対して、求核試薬を反応させることによっ
ても製造できる。該求核試薬としては低級カルボン酸、
低級チオカルボン酸、チオール類、アミン類などもしく
はそれらの金属塩が用いられる。本反応は、通常反応に
悪影響のない有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響の
ない有機溶媒としては、例えば、前述の脂肪族飽和炭化
水素類、アルコール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素
類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合
物、ケトン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは
一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、本反応は通常塩基の存在下で行われる。該塩基と
しては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、
炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機アル
カリ金属類などが用いられ、その添加量は、通常、原料
に対して約１モルから５倍モル量である。反応温度は、
求核試薬、塩基、溶媒の量、種類等によって異なるが通
常−８０から１００℃、好ましくは０℃から室温であ
る。反応時間は、２０分から５日間程度である。
化反応は、通常、原料アルコールにイソシアナートを反
応させることにより行なわれる。例えば、下式で示され
る反応により製造される。 Ｒ5ＮＣＯ＋原料アルコール→化合物（Ｉ) [Ｒ2＝Ｒ5ＮＨＣＯ］ (式中、Ｒ5は低級アルキル、低級アルカノイル、クロロ
アセチル等前記したＲ2で表わされる置換基を有してい
てもよいカルバモイルの置換基を表す。)該イソシアナ
ートは、原料アルコール１モルに対し通常約１モルから
５倍モル量用いる。本反応は、通常、塩基の存在下で行
なわれる。該塩基としては、前述の三級アミン、炭酸水
素アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカ
リ金属類、有機金属類等が用いられ、その添加量は通
常、原料アルコール１モルに対して約１モルから５倍モ
ル量である。本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒
中で行なわれる。反応に悪影響のない有機溶媒として
は、前述のアミド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル
類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン
類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種又は二
種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。また塩基と
して用いた三級アミンをそのまま溶媒として用いてもよ
い。反応温度は、イソシアナート、塩基、溶媒の量、種
類によって異なるが通常、約−８０から１００℃、好ま
しくは０℃から室温である。反応時間は、１時間から５
日間程度である。このようにして得られたモノ置換カル
バモイル基を有する化合物のなかで、たとえばクロロア
セチルカルバモイル、トリクロロアセチルカルバモイル
などを有する化合物は通常の方法(たとえば、塩基性条
件下で室温ないし加温)でクロロアセチル基やトリクロ
ロアセチル基を除去してカルバモイル基を有する化合物
に変換することもできる。また、該カルバモイル化反応
は、原料アルコールにカルバモイルハライドを反応させ
ることによっても行なわれる。該カルバモイルハライド
は、原料アルコール１モルに対し、通常約１モルから５
倍モル量用いる。 本反応は、通常、塩基の存在下で行
なわれる。該塩基としては、前述の三級アミン、炭酸水
素アルカリ金属類、炭酸アルカリ金属類、水素化アルカ
リ金属類、有機アルカリ金属類などが用いられ、その添
加量は通常、原料アルコール１モルに対して約１モルか
ら５倍モル量である。本反応は、通常反応に悪影響のな
い有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない有機溶
媒としては、前述のアミド類、ハロゲン化炭化水素類、
エーテル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、
ケトン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種
又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。ま
た、塩基として用いた三級アミンをそのまま溶媒として
用いてもよい。反応温度は、カルバモイルハライド、塩
基、溶媒の量、種類によって異なるが約０℃の温度から
反応媒質の約還流温度の温度、好ましくは約２５℃から
還流温度で行なわれる。また、該カルバモイル化反応
は、原料アルコールにクロロギ酸エステル(例、クロロ
ギ酸フェニル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチ
ル、クロロギ酸１−クロロ−エチルなど)や１、１−カ
ルボニルジイミダゾールを反応させて、活性エステルに
した後、一級又は二級アミン類と反応させることによっ
ても行なわれる。該クロロギ酸エステル類や１、１−カ
ルボニルジイミダゾール及びアミン類は原料アルコール
１モルに対し、通常１モルから５倍モル量用いられる。
本反応において、原料アルコールとクロロギ酸エステル
の反応は通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基とし
ては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、炭
酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機アルカ
リ金属類などが用いられ、その添加量は通常、原料アル
コール１モルに対して約１モルから５倍モル量である。
本反応は通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれ
る。反応に悪影響のない有機溶媒としては、前述のアミ
ド類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル
類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化
水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割
合で混合して用いてもよい。反応温度は、クロロギ酸エ
ステル、塩基、アミン類、溶媒の量、種類などによって
異なるが、−２０℃から反応媒質の還流温度、好ましく
は０℃から５０℃で行なわれる。なお、中間体として得
られる活性エステル類もまた本願の目的化合物(Ｉ)に含
まれる。モノ置換カルバモイル基を有する化合物のう
ち、置換基を有している低級アルカノイルカルバモイル
基を有する化合物は、クロロアセチルカルバモイルを有
する化合物に対して、求核試薬を反応させることによっ
ても製造できる。該求核試薬としては低級カルボン酸、
低級チオカルボン酸、チオール類、アミン類などもしく
はそれらの金属塩が用いられる。本反応は、通常反応に
悪影響のない有機溶媒中で行なわれる。反応に悪影響の
ない有機溶媒としては、例えば、前述の脂肪族飽和炭化
水素類、アルコール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素
類、エーテル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合
物、ケトン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは
一種又は二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、本反応は通常塩基の存在下で行われる。該塩基と
しては、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、
炭酸アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機アル
カリ金属類などが用いられ、その添加量は、通常、原料
に対して約１モルから５倍モル量である。反応温度は、
求核試薬、塩基、溶媒の量、種類等によって異なるが通
常−８０から１００℃、好ましくは０℃から室温であ
る。反応時間は、２０分から５日間程度である。
【００２１】４） スルホニル化反応 スルホニル化反応は、原料アルコールにたとえばスルホ
ン酸無水物、スルホン酸ハライド(例、スルホニルクロ
ライド、スルホニルブロマイドなど)などの活性化され
たスルホン酸誘導体、またはスルファモイルハライド
(例、スルファモイルクロライド、スルファモイルブロ
マイド等)などの活性化されたスルファミン酸誘導体を
反応させることにより行なわれる。すなわち、下式のよ
うに反応させることにより行なわれる。
ン酸無水物、スルホン酸ハライド(例、スルホニルクロ
ライド、スルホニルブロマイドなど)などの活性化され
たスルホン酸誘導体、またはスルファモイルハライド
(例、スルファモイルクロライド、スルファモイルブロ
マイド等)などの活性化されたスルファミン酸誘導体を
反応させることにより行なわれる。すなわち、下式のよ
うに反応させることにより行なわれる。
【００２２】Ｒ6ＯＨの反応性誘導体＋原料アルコール
→化合物（Ｉ）［Ｒ2＝Ｒ6］ (但し、Ｒ6はＲ2の定義のうち(6)置換基を有していても
よいベンゼンスルホニル基、(7)置換基を有していても
よいアルキルスルホニル基、または(8)置換基を有して
いてもよいスルファモイル基を示す。) 該スルホン酸の反応性誘導体は、原料アルコール１モル
に対し通常約１モルから５倍モル量用いられる。本反応
は、通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基として
は、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、炭酸
アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機金属類な
どが用いられ、その添加量は通常、原料アルコール１モ
ルに対して約１モルから１０倍モル量である。本反応は
通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれる。反応
に悪影響のない有機溶媒としては、前述のアミド類、ハ
ロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリ
ル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化水素類が用
いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合し
て用いてもよい。また塩基として用いた三級アミンをそ
のまま溶媒として用いてもよい。反応温度は、スルホン
酸もしくはスルファミン酸誘導体、塩基、溶媒の量、種
類によって異なるが、−８０から１００℃、好ましくは
０℃から室温である。反応時間は１０分間から５日間程
度である。
→化合物（Ｉ）［Ｒ2＝Ｒ6］ (但し、Ｒ6はＲ2の定義のうち(6)置換基を有していても
よいベンゼンスルホニル基、(7)置換基を有していても
よいアルキルスルホニル基、または(8)置換基を有して
いてもよいスルファモイル基を示す。) 該スルホン酸の反応性誘導体は、原料アルコール１モル
に対し通常約１モルから５倍モル量用いられる。本反応
は、通常、塩基の存在下で行なわれる。該塩基として
は、前述の三級アミン、炭酸水素アルカリ金属類、炭酸
アルカリ金属類、水素化アルカリ金属類、有機金属類な
どが用いられ、その添加量は通常、原料アルコール１モ
ルに対して約１モルから１０倍モル量である。本反応は
通常反応に悪影響のない有機溶媒中で行なわれる。反応
に悪影響のない有機溶媒としては、前述のアミド類、ハ
ロゲン化炭化水素類、エーテル類、エステル類、ニトリ
ル類、ニトロ化合物、ケトン類、芳香族炭化水素類が用
いられ、これらは一種又は二種以上適宜の割合で混合し
て用いてもよい。また塩基として用いた三級アミンをそ
のまま溶媒として用いてもよい。反応温度は、スルホン
酸もしくはスルファミン酸誘導体、塩基、溶媒の量、種
類によって異なるが、−８０から１００℃、好ましくは
０℃から室温である。反応時間は１０分間から５日間程
度である。
【００２３】５） 酸化反応 該酸化反応は、６位ヒドロキシルが保護されていてもよ
いフマギロールもしくは一般式(Ｉ)においてＲ1が置換
基を有していてもよい２−メチル−１−プロペニル又は
イソブチル基で表されるＯ−置換フマギロール誘導体に
酸化剤を反応させることによって行われる。酸化剤とし
ては、二酸化セレン、四酸化オスミウム、過酸化水素
水、有機過酸化物(例、ｔ−ブチルハイドロペルオキシ
ドなど)、有機過酸(例、過ぎ酸、過酢酸、トリフルオロ
過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸など)など
が用いられ、これらの内の２種類を適宜組み合わせて用
いてもよい。酸化剤は、原料に対して通常約１モルから
５倍モル量もちいられる。本反応は通常反応に悪影響の
ない溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない溶媒とし
ては、例えば、水、ヘキサン、ペンタンなどの脂肪族飽
和炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル類、前述のハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香
族炭化水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適
宜の割合で混合して用いてもよい。 反応温度は、酸化
剤、溶媒の量、種類等によって異なるが通常−８０から
１００℃、好ましくは０℃から室温である。反応時間
は、２０分から５日間程度である。
いフマギロールもしくは一般式(Ｉ)においてＲ1が置換
基を有していてもよい２−メチル−１−プロペニル又は
イソブチル基で表されるＯ−置換フマギロール誘導体に
酸化剤を反応させることによって行われる。酸化剤とし
ては、二酸化セレン、四酸化オスミウム、過酸化水素
水、有機過酸化物(例、ｔ−ブチルハイドロペルオキシ
ドなど)、有機過酸(例、過ぎ酸、過酢酸、トリフルオロ
過酢酸、過安息香酸、メタクロロ過安息香酸など)など
が用いられ、これらの内の２種類を適宜組み合わせて用
いてもよい。酸化剤は、原料に対して通常約１モルから
５倍モル量もちいられる。本反応は通常反応に悪影響の
ない溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない溶媒とし
ては、例えば、水、ヘキサン、ペンタンなどの脂肪族飽
和炭化水素類、メタノール、エタノールなどのアルコー
ル類、前述のハロゲン化炭化水素類、エーテル類、芳香
族炭化水素類が用いられ、これらは一種又は二種以上適
宜の割合で混合して用いてもよい。 反応温度は、酸化
剤、溶媒の量、種類等によって異なるが通常−８０から
１００℃、好ましくは０℃から室温である。反応時間
は、２０分から５日間程度である。
【００２４】６） アミノ化反応 アミノ化反応は、上述の酸化反応によって得られる４位
側鎖の２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基に
ヒドロキシルが導入された６位ヒドロキシルが保護され
ていてもよいフマギロール誘導体、もしくは一般式(Ｉ)
でＲ1がヒドロキシルで置換されている２−メチル−１
−プロペニル又はイソブチル基であるＯ−置換フマギロ
ール誘導体のヒドロキシルに対して行われるが、例え
ば、フタールイミド、コハク酸イミドなどのイミド類を
用いる光延反応［参考文献：Mitunobu,O.,シンテーシス
(Synthesis)１９８１年、１頁］を利用して直接ヒドロ
キシルをアミノに変換する方法、もしくは該ヒドロキシ
ルをメタンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニル
オキシに変換し、ついでアンモニアもしくはアミン類と
反応させることによりアミノ、低級アルキルアミノ、ジ
低級アルキルアミノまたは含窒素異項環基に変換する方
法などが挙げられる。スルホニルオキシ誘導体とアンモ
ニアもしくはアミン類の反応において、アンモニアとし
てはアンモニア水、アンモニアガス、もしくは液体アン
モニアが用いられ、該アミン類としては、１級アミン
(例、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミ
ンなど)、２級アミン(例、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン)、もしくは５ないし６員の含窒素異項環(例、ピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メ
チルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジンなど)が用いら
れる。本反応は、アンモニアもしくは該アミン類を原料
に対して通常約１モルから２０倍モル量、好ましくは２
モルから１０倍モル量用い、それ自体または反応に悪影
響のない溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない溶媒
としては、例えば、水、前述の脂肪族飽和炭化水素類、
アルコール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、エー
テル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケト
ン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種又は
二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。また、本
反応は炭酸水素アルカリ金属類もしくは炭酸アルカリ金
属類などの塩基の存在下で行ってもよい。炭酸水素アル
カリ金属類もしくは炭酸アルカリ金属類としては前述の
アルキル化反応で用いられるものがそのまま適用され
る。反応温度はアンモニアもしくはアミン類、塩基、溶
媒の量、種類等によって異なるが通常−８０から１００
℃、好ましくは０℃から室温である。反応時間は、２０
分から５日間程度である。
側鎖の２−メチル−１−プロペニル又はイソブチル基に
ヒドロキシルが導入された６位ヒドロキシルが保護され
ていてもよいフマギロール誘導体、もしくは一般式(Ｉ)
でＲ1がヒドロキシルで置換されている２−メチル−１
−プロペニル又はイソブチル基であるＯ−置換フマギロ
ール誘導体のヒドロキシルに対して行われるが、例え
ば、フタールイミド、コハク酸イミドなどのイミド類を
用いる光延反応［参考文献：Mitunobu,O.,シンテーシス
(Synthesis)１９８１年、１頁］を利用して直接ヒドロ
キシルをアミノに変換する方法、もしくは該ヒドロキシ
ルをメタンスルホニルオキシまたはトルエンスルホニル
オキシに変換し、ついでアンモニアもしくはアミン類と
反応させることによりアミノ、低級アルキルアミノ、ジ
低級アルキルアミノまたは含窒素異項環基に変換する方
法などが挙げられる。スルホニルオキシ誘導体とアンモ
ニアもしくはアミン類の反応において、アンモニアとし
てはアンモニア水、アンモニアガス、もしくは液体アン
モニアが用いられ、該アミン類としては、１級アミン
(例、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミ
ンなど)、２級アミン(例、ジメチルアミン、ジエチルア
ミン)、もしくは５ないし６員の含窒素異項環(例、ピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メ
チルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジンなど)が用いら
れる。本反応は、アンモニアもしくは該アミン類を原料
に対して通常約１モルから２０倍モル量、好ましくは２
モルから１０倍モル量用い、それ自体または反応に悪影
響のない溶媒中で行なわれる。反応に悪影響のない溶媒
としては、例えば、水、前述の脂肪族飽和炭化水素類、
アルコール類、アミド類、ハロゲン化炭化水素類、エー
テル類、エステル類、ニトリル類、ニトロ化合物、ケト
ン類、芳香族炭化水素類が用いられ、これらは一種又は
二種以上適宜の割合で混合して用いてもよい。また、本
反応は炭酸水素アルカリ金属類もしくは炭酸アルカリ金
属類などの塩基の存在下で行ってもよい。炭酸水素アル
カリ金属類もしくは炭酸アルカリ金属類としては前述の
アルキル化反応で用いられるものがそのまま適用され
る。反応温度はアンモニアもしくはアミン類、塩基、溶
媒の量、種類等によって異なるが通常−８０から１００
℃、好ましくは０℃から室温である。反応時間は、２０
分から５日間程度である。
【００２５】また、上述の方法で導入されたアミノもし
くは低級アルキルアミノを自体公知の方法［参考文献：
Sutherland, I. O.編、"Comprehensive Organic Chemis
try"、第２巻、４〜１１頁、Pergamon Press (１９７
９)］でＮ−アルキル化し、４位側鎖の２−メチル−１
−プロペニル又はイソブチル基に低級アルキルアミノも
しくはジ低級アルキルアミノが導入された６位ヒドロキ
シルが保護されていてもよいフマギロール誘導体、ある
いは一般式(Ｉ)でＲ1が低級アルキルアミノもしくはジ
低級アルキルアミノで置換されている２−メチル−１−
プロペニル又はイソブチル基であるＯ−置換フマギロー
ル誘導体を製造してもよい。かくして製造されるＯ−置
換フマギロール誘導体(Ｉ)は、自体公知の分離、精製手
段(例、クロマトグラフィー、結晶化法)などにより単離
することができる。化合物(Ｉ)は分子内に不斉中心をも
ち光学活性を有するが、その絶対構造は原料のフマギロ
ールに基づくものであり、フマギロールの絶対構造と一
致するものを意味する。
くは低級アルキルアミノを自体公知の方法［参考文献：
Sutherland, I. O.編、"Comprehensive Organic Chemis
try"、第２巻、４〜１１頁、Pergamon Press (１９７
９)］でＮ−アルキル化し、４位側鎖の２−メチル−１
−プロペニル又はイソブチル基に低級アルキルアミノも
しくはジ低級アルキルアミノが導入された６位ヒドロキ
シルが保護されていてもよいフマギロール誘導体、ある
いは一般式(Ｉ)でＲ1が低級アルキルアミノもしくはジ
低級アルキルアミノで置換されている２−メチル−１−
プロペニル又はイソブチル基であるＯ−置換フマギロー
ル誘導体を製造してもよい。かくして製造されるＯ−置
換フマギロール誘導体(Ｉ)は、自体公知の分離、精製手
段(例、クロマトグラフィー、結晶化法)などにより単離
することができる。化合物(Ｉ)は分子内に不斉中心をも
ち光学活性を有するが、その絶対構造は原料のフマギロ
ールに基づくものであり、フマギロールの絶対構造と一
致するものを意味する。
【００２６】
【作用】本発明の化合物は、血管新生抑制作用を示し各
種炎症性疾患(リウマチ、乾癬）、糖尿病性網膜症また
は癌などの治療および予防剤として有用であり、そのま
まもしくは自体公知の薬学的に許容される担体、賦形剤
などと混合した医薬組成物〔例、錠剤、カプセル剤（ソ
フトカプセル、マイクロカプセルを含む)、液剤、注射
剤、坐剤〕として経口的もしくは非経口的に安全に投与
することができる。投与量は投与対象、投与ルート、症
状などによっても異なるが、たとえば、成人には１日あ
たり通常０.１mg／kg〜４０mg／kg体重程度、好ましく
は０.５mg／kg〜２０mg／kg体重程度である。
種炎症性疾患(リウマチ、乾癬）、糖尿病性網膜症また
は癌などの治療および予防剤として有用であり、そのま
まもしくは自体公知の薬学的に許容される担体、賦形剤
などと混合した医薬組成物〔例、錠剤、カプセル剤（ソ
フトカプセル、マイクロカプセルを含む)、液剤、注射
剤、坐剤〕として経口的もしくは非経口的に安全に投与
することができる。投与量は投与対象、投与ルート、症
状などによっても異なるが、たとえば、成人には１日あ
たり通常０.１mg／kg〜４０mg／kg体重程度、好ましく
は０.５mg／kg〜２０mg／kg体重程度である。
【００２７】実験例１ 下記の実施例で得られた目的化合物(Ｉ)につき、血管新
生抑制作用をラット角膜マイクロポケット法により測定
して下表にまとめた。 測定方法 Gimbrone ら〔ジャーナル オブ ナショナルキャンサ
ー インスティチュート J. National Cancer Institu
te ５２：４１３−４１９(１９７４)〕の方法にほぼ準
じて以下のように行った。スプラーグ ドーレイ(Sprag
ue-Dawley)系成熟雄性ラット(１１−１６週齢)をネンブ
タール麻酔し、キシロカイン点眼液を眼球に滴下して局
所麻酔した。角膜の辺縁部から約２mm内側の角膜中に、
注射針で約２mmの切開を加え、塩基性線維芽細胞増殖因
子(bFGF、ウシ脳由来精製品、Ｒ＆Ｄ社)および検体の徐
放性ペレットを、bFGFペレットが角膜の中心側になるよ
うに、二つ並べて挿入する。対照群のラット角膜にはbF
GFペレットおよび検体を含まないペレットを挿入した。
７日後および１０日後、実体顕微鏡下に角膜を観察し、
検体投与により、bFGFによる血管新生が遅延あるいは弱
められた場合に抑制活性ありと判定した。徐放性ペレッ
トは以下の方法で作成した。エチレン−ビニルアセテイ
ト共重合体(武田薬品)が８％になるようにジクロルメタ
ンに溶解し、その３μｌをガラス製シャーレの上で風乾
し、bFGF水溶液(２５０ng)を採取して風乾し、３μｌの
上記エチレン−ビニルアセテイト共重合体溶液を上のせ
して風乾し、bFGFのサンドイッチ状シートを作った。こ
のサンドイッチ状シートを丸めてbFGFペレットとした。
検体のペレットは検体を２０μg／２μｌになるように
エタノールに溶解し、 ６μｌのエチレン−ビニルアセ
ティト共重合体溶液と混合した後ガラスシャーレ上で風
乾し、生じたシートを丸めて作成した。
生抑制作用をラット角膜マイクロポケット法により測定
して下表にまとめた。 測定方法 Gimbrone ら〔ジャーナル オブ ナショナルキャンサ
ー インスティチュート J. National Cancer Institu
te ５２：４１３−４１９(１９７４)〕の方法にほぼ準
じて以下のように行った。スプラーグ ドーレイ(Sprag
ue-Dawley)系成熟雄性ラット(１１−１６週齢)をネンブ
タール麻酔し、キシロカイン点眼液を眼球に滴下して局
所麻酔した。角膜の辺縁部から約２mm内側の角膜中に、
注射針で約２mmの切開を加え、塩基性線維芽細胞増殖因
子(bFGF、ウシ脳由来精製品、Ｒ＆Ｄ社)および検体の徐
放性ペレットを、bFGFペレットが角膜の中心側になるよ
うに、二つ並べて挿入する。対照群のラット角膜にはbF
GFペレットおよび検体を含まないペレットを挿入した。
７日後および１０日後、実体顕微鏡下に角膜を観察し、
検体投与により、bFGFによる血管新生が遅延あるいは弱
められた場合に抑制活性ありと判定した。徐放性ペレッ
トは以下の方法で作成した。エチレン−ビニルアセテイ
ト共重合体(武田薬品)が８％になるようにジクロルメタ
ンに溶解し、その３μｌをガラス製シャーレの上で風乾
し、bFGF水溶液(２５０ng)を採取して風乾し、３μｌの
上記エチレン−ビニルアセテイト共重合体溶液を上のせ
して風乾し、bFGFのサンドイッチ状シートを作った。こ
のサンドイッチ状シートを丸めてbFGFペレットとした。
検体のペレットは検体を２０μg／２μｌになるように
エタノールに溶解し、 ６μｌのエチレン−ビニルアセ
ティト共重合体溶液と混合した後ガラスシャーレ上で風
乾し、生じたシートを丸めて作成した。
【００２８】表１ 血管新生抑制作用 例 抑 制 率 判 定 ２ ６／６ ＋ ４ ６／７ ＋ ５ ８／８※ ＋ ６ ６／７ ＋ ８ ６／６※ ＋ １１ ９／９※ ＋ １４ ４／８ ± １７ ７／８※ ＋ １８ ７／７ ＋ ２０ ３／４ ＋ ２１ ４／４ ＋ ２２ ５／８ ± ２３ ６／８ ＋ ２４ ５／12 ± ２５ ６／８ ＋ ２６ ６／６ ＋ ２７ ３／７ ± ２８ 11／11 ＋ ２９ ７／７ ＋ ３０ ４／８ ± ３１ ５／６ ＋ ３２ ９／12 ＋ ３３ ４／６ ± ３４ ４／４ ＋ ３５ ４／８ ± ３７ 11／11 ＋ ３８ 13／15 ＋ ３９ ８／８ ＋ ４０ ６／６ ＋ ４１ ２／４ ± ４２ ７／７ ＋ ４３ ７／７ ＋ ４４ ７／７ ＋ ４５ ８／13 ± ４６ ７／10 ＋ ４９ ４／５ ＋ ５１ ７／14 ± ５２ ６／８ ＋ ５３ ８／８ ＋ ５４ ５／５ ＋ ５５ ３／４ ＋ ５６ ４／７ ± ５７ ６／６ ＋ ５８ ６／６ ＋ ６０ ４／６ ± ６１ ７／７ ＋ ６２ ７／７ ＋ ６３ ６／６ ＋ ６４ ５／５ ＋ ６５ ８／８ ＋ ６７ ５／５ ± ６９ ６／６ ＋ ７０ ５／５ ＋ ７５ ８／８ ＋ ※：７日後に判定。他は１０日後に判定。 尚、上記表中、抑制率は試験ラット数に対する血管新生
抑制効果がみとめられたラット数を意味する。
抑制効果がみとめられたラット数を意味する。
【００２９】実験例 ２ヒト内皮細胞増殖の抑制 ヒト臍静脈内皮細胞（ＨＵＶＥ）をトリプシン含有溶液
での臍静脈の潅流により分離した。ＨＵＶＥを、2.5％
牛胎児血清と2.0ｎｇ／mｌの組み換えヒト塩基性繊維芽
細胞増殖因子（ｒｂＦＧＦ、武田、生物工学研究所、日
本、大阪）とを含むＧＩＴ培地（ディアゴ栄養化学、日
本）で、37℃、５％ＣＯ2及び７％Ｏ2下にて培養した。
ＨＵＶＥを、２×１０3／培地100μｌの細胞密度で、96
ウエルマイクロタイタープレート（ヌンク社、１−６７
００８）に分注した。その翌日、ｒｂＦＧＦ（最終濃度
で２ｎｇ／mｌ）含有培地100μｌと種々の濃度の各化合
物（Ｉ）（実施例番号で表示）を各ウエルに加えた。化
合物（Ｉ）は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶
解し、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が0.25％を越えないよ
うに培地で希釈した。５日間培養した後、培地を除去
し、１mg／mｌのＭＴＴ（３−（４，５−ジメチル−２
−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾ
リウムブロミド）溶液100μｌをウエルに加え、次い
で、マイクロタイタープレートを37℃に４時間保持し
た。次いで、10％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶
液100μｌをウエルに加え、マイクロタイタープレート
を37℃に５〜６時間保持した。細胞数についての効果を
測定するために、各ウエルの吸光度（590μｍ）を、吸
光度計を用いて測定した。対照ウエルの吸光度を100％
として、50％増殖抑制活性（ＩＣ50）を示す濃度を計算
した。
での臍静脈の潅流により分離した。ＨＵＶＥを、2.5％
牛胎児血清と2.0ｎｇ／mｌの組み換えヒト塩基性繊維芽
細胞増殖因子（ｒｂＦＧＦ、武田、生物工学研究所、日
本、大阪）とを含むＧＩＴ培地（ディアゴ栄養化学、日
本）で、37℃、５％ＣＯ2及び７％Ｏ2下にて培養した。
ＨＵＶＥを、２×１０3／培地100μｌの細胞密度で、96
ウエルマイクロタイタープレート（ヌンク社、１−６７
００８）に分注した。その翌日、ｒｂＦＧＦ（最終濃度
で２ｎｇ／mｌ）含有培地100μｌと種々の濃度の各化合
物（Ｉ）（実施例番号で表示）を各ウエルに加えた。化
合物（Ｉ）は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶
解し、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が0.25％を越えないよ
うに培地で希釈した。５日間培養した後、培地を除去
し、１mg／mｌのＭＴＴ（３−（４，５−ジメチル−２
−チアゾリル）−２，５−ジフェニル−２Ｈ−テトラゾ
リウムブロミド）溶液100μｌをウエルに加え、次い
で、マイクロタイタープレートを37℃に４時間保持し
た。次いで、10％ドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）溶
液100μｌをウエルに加え、マイクロタイタープレート
を37℃に５〜６時間保持した。細胞数についての効果を
測定するために、各ウエルの吸光度（590μｍ）を、吸
光度計を用いて測定した。対照ウエルの吸光度を100％
として、50％増殖抑制活性（ＩＣ50）を示す濃度を計算
した。
【００３０】実験例 ３生体内腫瘍増殖の抑制 本測定法においては、腫瘍として、雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｎ
マウスへの腹腔内移植により維持したマウス細網肉腫
（Ｍ５０７６）を用いた。腹水中の腫瘍細胞を遠心分離
により採取し、生理食塩水に懸濁させ、細胞懸濁液（２
×106個／100μｌ／マウス）をマウスの右側腹部に接種
した。１％のエタノールを含む５％アラビアゴム溶液に
懸濁させた化合物（Ｉ）（実施例番号で表示）で、腫瘍
を有するマウスを、腫瘍接種後の１日から始まる12日
間、皮下処理した（10回の注射）。数日間の間隔をおい
て、２方向の腫瘍の大きさをカリパスで測定して、腫瘍
増殖を定量した。最終注射後１日目の腫瘍容積は、第３
表に示す通りであった。腫瘍容積は、次式により計算し
た。 腫瘍容積（mm3）＝長さ×(幅)2＋２ Ｔ／Ｃ（％）＝（処理マウスの腫瘍容積／対照マウスの
腫瘍容積）×１００
マウスへの腹腔内移植により維持したマウス細網肉腫
（Ｍ５０７６）を用いた。腹水中の腫瘍細胞を遠心分離
により採取し、生理食塩水に懸濁させ、細胞懸濁液（２
×106個／100μｌ／マウス）をマウスの右側腹部に接種
した。１％のエタノールを含む５％アラビアゴム溶液に
懸濁させた化合物（Ｉ）（実施例番号で表示）で、腫瘍
を有するマウスを、腫瘍接種後の１日から始まる12日
間、皮下処理した（10回の注射）。数日間の間隔をおい
て、２方向の腫瘍の大きさをカリパスで測定して、腫瘍
増殖を定量した。最終注射後１日目の腫瘍容積は、第３
表に示す通りであった。腫瘍容積は、次式により計算し
た。 腫瘍容積（mm3）＝長さ×(幅)2＋２ Ｔ／Ｃ（％）＝（処理マウスの腫瘍容積／対照マウスの
腫瘍容積）×１００
【００３１】次の実験例４〜６においては、後述の例８
で述べるフマギロール誘導体化合物について、更に血管
新生抑制活性を評価した。 実験例 ４生体内毛細管内皮細胞遊走の抑制 次のように、ホーク等（Falk et al.）の方法［ジャー
ナル オブ イムノロジカルメソッズ（J.Immunol.Met
h.）33,239-247(1980)］を改変して、ボイデン容器測定
を実施した。即ち、無血清ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イ
ーグル培地）中の牛毛細管内皮細胞を、ウエル当り、1.
5×104個となるように、フィブロネクチン（7.3μｇ／m
ｌＰＢＳ）で予めコートしたヌクレオポアフィルターの
片側に分注した。ＡＧＭ−１４７０をエタノールに溶解
し、エタノールの最終濃度が0.01％を越えないようにＤ
ＭＥＭで希釈した。細胞を、200μｇ／mｌで、内皮ミト
ゲン［バイオメディカル テクノロジーズ、マサチュウ
セッツ州（Biomedical Technologies,Massachusett
s）］及び種々の濃度のＡＧＭ−１４７０の無血清ＤＭ
ＥＭ溶液と、３７℃で４時間反応させた。この培養が終
了した時点で、フィルターの８μｍの細孔を通って移動
した細胞の数を、４枚合わせの100倍の接眼グリッドに
より数えた。ＡＧＭ−１４７０を100μｇ／mｌ投与した
場合、この測定において、細胞移動を完全に抑制するこ
とができた。10フェムプトグラム／mｌもの低投与量で
も、顕著な遊走抑制が認められる。内皮由来ミトゲンの
遊走の50％抑制値は、約100ｐｇ／mｌである。
で述べるフマギロール誘導体化合物について、更に血管
新生抑制活性を評価した。 実験例 ４生体内毛細管内皮細胞遊走の抑制 次のように、ホーク等（Falk et al.）の方法［ジャー
ナル オブ イムノロジカルメソッズ（J.Immunol.Met
h.）33,239-247(1980)］を改変して、ボイデン容器測定
を実施した。即ち、無血清ＤＭＥＭ（ダルベッコ改変イ
ーグル培地）中の牛毛細管内皮細胞を、ウエル当り、1.
5×104個となるように、フィブロネクチン（7.3μｇ／m
ｌＰＢＳ）で予めコートしたヌクレオポアフィルターの
片側に分注した。ＡＧＭ−１４７０をエタノールに溶解
し、エタノールの最終濃度が0.01％を越えないようにＤ
ＭＥＭで希釈した。細胞を、200μｇ／mｌで、内皮ミト
ゲン［バイオメディカル テクノロジーズ、マサチュウ
セッツ州（Biomedical Technologies,Massachusett
s）］及び種々の濃度のＡＧＭ−１４７０の無血清ＤＭ
ＥＭ溶液と、３７℃で４時間反応させた。この培養が終
了した時点で、フィルターの８μｍの細孔を通って移動
した細胞の数を、４枚合わせの100倍の接眼グリッドに
より数えた。ＡＧＭ−１４７０を100μｇ／mｌ投与した
場合、この測定において、細胞移動を完全に抑制するこ
とができた。10フェムプトグラム／mｌもの低投与量で
も、顕著な遊走抑制が認められる。内皮由来ミトゲンの
遊走の50％抑制値は、約100ｐｇ／mｌである。
【００３２】実験例 ５ニワトリ胚漿尿膜における血管新生の抑制 フォークマンら（Folkman et al.）の方法［アール ク
ラム（R.Crum）、エススザボ（S.Sazbo）、ジェイ フ
ォークマン（J.Folkman）；サイエンス（Science)230,1
375(1985)］により、次のようにして、卵殻外ニワトリ
胚漿尿膜（ＣＡＭ）測定法を実施した。即ち、３日令の
ニワトリの胚を殻から無菌フード下のペトリ皿［ファル
コン(Falcon)1005］にとり、更に３日間培養した。ＡＧ
Ｍ−１４７０を0.45％メチルセルロース水溶液に溶解
し、10μｌの一定量をピペットでテフロンロッド上にと
った。溶液を乾燥させた後、該化合物を含むメチルセル
ロースディスク（直径約２mm）を、６日令の胚のＣＡＭ
上に移植した。48〜72時間培養すると、ディスク周辺に
無血管帯域が形成されるのが、ステレオスコープにより
認められた。無血管帯域は、前に存在していた血管の退
縮が起こっている領域である。無血管帯域のパーセント
を、全テストディスク当りの無血管帯域形成ディスクの
数を数えることにより計算した。各グループでは、12〜
16個の胚を用いた。第４表に示すように、ＡＧＭ−１４
７０は、ＣＡＭ測定により、強い血管新生抑制活性を示
した。
ラム（R.Crum）、エススザボ（S.Sazbo）、ジェイ フ
ォークマン（J.Folkman）；サイエンス（Science)230,1
375(1985)］により、次のようにして、卵殻外ニワトリ
胚漿尿膜（ＣＡＭ）測定法を実施した。即ち、３日令の
ニワトリの胚を殻から無菌フード下のペトリ皿［ファル
コン(Falcon)1005］にとり、更に３日間培養した。ＡＧ
Ｍ−１４７０を0.45％メチルセルロース水溶液に溶解
し、10μｌの一定量をピペットでテフロンロッド上にと
った。溶液を乾燥させた後、該化合物を含むメチルセル
ロースディスク（直径約２mm）を、６日令の胚のＣＡＭ
上に移植した。48〜72時間培養すると、ディスク周辺に
無血管帯域が形成されるのが、ステレオスコープにより
認められた。無血管帯域は、前に存在していた血管の退
縮が起こっている領域である。無血管帯域のパーセント
を、全テストディスク当りの無血管帯域形成ディスクの
数を数えることにより計算した。各グループでは、12〜
16個の胚を用いた。第４表に示すように、ＡＧＭ−１４
７０は、ＣＡＭ測定により、強い血管新生抑制活性を示
した。
【００３３】実験例 ６生体内形成腫瘍の増殖の抑制 フォークマン等(Folkman et al.)、サイエンス（Scienc
e)221,719-725(1983）に記載されているＢ１６マウス黒
色腫を使用して、ＡＧＭ−１４７０の血管新生抑制活性
を更に評価した。接種後約９〜10日して、腫瘍が約70〜
100mm3になった時点で、通常、処理（Ｒｘ）を開始し
た。処理グループと未処理グループとに含める前に、腫
瘍の大きさを合わせた。ガラスビーズで培養し、４℃で
一晩激しく攪拌することにより、ＡＧＭ−１４７０を等
張液に溶解し、その30mg／kgを１日おきに皮下投与し
た。腫瘍増殖は、以下に定義するように、Ｔ／Ｃ比で示
される。本質的に、比が“＋１”であることは、抑制さ
れないことを意味し、比が“０”であることは、増殖が
完全に抑制されることを意味し、比が負であることは、
腫瘍の退縮を意味する。 Ｔ／Ｃ＝処理腫瘍容積の％増加／対照腫瘍容積の％増加 37日後、未処理のものは100％死滅、ＡＧＭ−１４７０
処理は50％死滅（処理したものの50％は55日経過後も生
存） ＡＧＭ−１４７０は、ほとんどあるいは全く毒性を伴う
ことなく、その抑制効果を発揮することがわかった。動
物の活動性は失われず、体重は減らず、終始一貫して病
気に感染することがない。
e)221,719-725(1983）に記載されているＢ１６マウス黒
色腫を使用して、ＡＧＭ−１４７０の血管新生抑制活性
を更に評価した。接種後約９〜10日して、腫瘍が約70〜
100mm3になった時点で、通常、処理（Ｒｘ）を開始し
た。処理グループと未処理グループとに含める前に、腫
瘍の大きさを合わせた。ガラスビーズで培養し、４℃で
一晩激しく攪拌することにより、ＡＧＭ−１４７０を等
張液に溶解し、その30mg／kgを１日おきに皮下投与し
た。腫瘍増殖は、以下に定義するように、Ｔ／Ｃ比で示
される。本質的に、比が“＋１”であることは、抑制さ
れないことを意味し、比が“０”であることは、増殖が
完全に抑制されることを意味し、比が負であることは、
腫瘍の退縮を意味する。 Ｔ／Ｃ＝処理腫瘍容積の％増加／対照腫瘍容積の％増加 37日後、未処理のものは100％死滅、ＡＧＭ−１４７０
処理は50％死滅（処理したものの50％は55日経過後も生
存） ＡＧＭ−１４７０は、ほとんどあるいは全く毒性を伴う
ことなく、その抑制効果を発揮することがわかった。動
物の活動性は失われず、体重は減らず、終始一貫して病
気に感染することがない。
【００３４】[例]以下、原料製造例および例をあげて、
本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらの
例に限定されるものではない。以下の原料製造例、例の
カラムクロマトグラフィー(かっこ内は溶出溶媒を示
す。)における溶出はＴＬＣ(Thin Layer Chromatograph
y, 薄層クロマトグラフィー)による観察下に行なわれ
た。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとして（Me
rck)社製のキーゼルゲル６０Ｆ250(７０〜２３０メッシ
ュ)を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィで溶
出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出
器、リンモリブデン酸による発色法等を採用した。カラ
ム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０
(７０〜２３０メッシュ)を用いた。ＮＭＲスペクトルは
プロトンＮＭＲ(1Ｈ−ＮＭＲ)を示し、内部または外部
基準としてテトラメチルシランを用いてバリアン(VARIA
N)社製ジエミニ２００で測定し、δ値をppmで示した。
尚、原料製造例、例で用いる略号は、次のような意義を
有する。 s:シングレット、br:ブロード(幅広い)、d:ダブレッ
ト、dd:ダブルダブレット、ddd:ダブレットダブレット
ダブレット、t:トリプレット、q:クワルテット、m:マル
チプレット、ABq:ABクワルテット、J:カップリング定
数、Ｈz:ヘルツ、ＣＤＣｌ3:重クロロホルム、d6−ＤＭ
ＳＯ:重ジメチルスルホキシド、％:重量％ また以下の原料製造例、例において室温とあるのは約
１５〜２５℃を意味する。融点及び温度はすべてセッ氏
で示した。
本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これらの
例に限定されるものではない。以下の原料製造例、例の
カラムクロマトグラフィー(かっこ内は溶出溶媒を示
す。)における溶出はＴＬＣ(Thin Layer Chromatograph
y, 薄層クロマトグラフィー)による観察下に行なわれ
た。ＴＬＣ観察においては、ＴＬＣプレートとして（Me
rck)社製のキーゼルゲル６０Ｆ250(７０〜２３０メッシ
ュ)を、展開溶媒としてはカラムクロマトグラフィで溶
出溶媒として用いられた溶媒を、検出法としてＵＶ検出
器、リンモリブデン酸による発色法等を採用した。カラ
ム用シリカゲルは同じくメルク社製のキーゼルゲル６０
(７０〜２３０メッシュ)を用いた。ＮＭＲスペクトルは
プロトンＮＭＲ(1Ｈ−ＮＭＲ)を示し、内部または外部
基準としてテトラメチルシランを用いてバリアン(VARIA
N)社製ジエミニ２００で測定し、δ値をppmで示した。
尚、原料製造例、例で用いる略号は、次のような意義を
有する。 s:シングレット、br:ブロード(幅広い)、d:ダブレッ
ト、dd:ダブルダブレット、ddd:ダブレットダブレット
ダブレット、t:トリプレット、q:クワルテット、m:マル
チプレット、ABq:ABクワルテット、J:カップリング定
数、Ｈz:ヘルツ、ＣＤＣｌ3:重クロロホルム、d6−ＤＭ
ＳＯ:重ジメチルスルホキシド、％:重量％ また以下の原料製造例、例において室温とあるのは約
１５〜２５℃を意味する。融点及び温度はすべてセッ氏
で示した。
【００３５】原料製造例１ ジヒドロフマギロール
【００３６】
【化４】
【００３７】フマギロール(１.１２ｇ）のエタノール
（１３mｌ)溶液に５％パラジウム炭素(１２０mg)を触媒
として常圧で接触還元を室温で１時間行った。反応液を
濾過後、溶媒を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー(展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝２：１)にて精製してジャーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティー第７８巻第４６７５
頁(１９５６年)記載のジヒドロフマギロール８７１mg
(収率７７％)を得た。
（１３mｌ)溶液に５％パラジウム炭素(１２０mg)を触媒
として常圧で接触還元を室温で１時間行った。反応液を
濾過後、溶媒を減圧下濃縮し得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー(展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エ
チル＝２：１)にて精製してジャーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティー第７８巻第４６７５
頁(１９５６年)記載のジヒドロフマギロール８７１mg
(収率７７％)を得た。
【００３８】例１ Ｏ−(３−カルボキシプロピオニル)フマギロール
【００３９】
【化５】
【００４０】フマギロール(２４０mg)とジメチルアミノ
ピリジン(１００mg)の無水ピリジン(１mｌ)溶液に、無
水コハク酸(２５０mg)を加え、室温で３日間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ水で
洗浄した。次に、有機層から飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出し、水層を希塩酸でpＨ４にして酢酸エチル
で再抽出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧濃縮して無色飴状のＯ−(３−カルボキシプロビ
オニル)フマギロール２５２mg(収率７８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.20(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.2(5H,m), 2.39(1H,m),2.
56(1H,d,J＝4.2Hz),2.65(5H,m), 2.98(1H,d,J＝4.2Hz),
3.40(3H,s),3.63(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.22(1H,
m),5.68(1H,brs), 7.10(brs)。
ピリジン(１００mg)の無水ピリジン(１mｌ)溶液に、無
水コハク酸(２５０mg)を加え、室温で３日間攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させ水で
洗浄した。次に、有機層から飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出し、水層を希塩酸でpＨ４にして酢酸エチル
で再抽出して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧濃縮して無色飴状のＯ−(３−カルボキシプロビ
オニル)フマギロール２５２mg(収率７８％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.20(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.2(5H,m), 2.39(1H,m),2.
56(1H,d,J＝4.2Hz),2.65(5H,m), 2.98(1H,d,J＝4.2Hz),
3.40(3H,s),3.63(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.22(1H,
m),5.68(1H,brs), 7.10(brs)。
【００４１】例２ Ｏ−(３−カルボキシプロピオニル)フマギロール ナト
リウム塩
リウム塩
【００４２】
【化６】
【００４３】Ｏ−(３−カルボキシプロピオニル)フマギ
ロール(６１２mg)に水(２mｌ)を加え、炭酸水素ナトリ
ウム(１３５mg)を少しずつ加えて溶解させた後、溶媒を
減圧濃縮して無色結晶のＯ−(３−カルボキシプロピオ
ニル)フマギロール・ナトリウム塩６１４mg(収率９５
％)を得た。 融点：１２０℃以上で徐々に分解1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ： 1.08(1H,m),1.23(3H,s),1.67
(3H,s),1.78(3H,s),1.6-2.7(10H,m),2.77(1H,d,J＝3.8H
z),2.90(1H,t,J＝6.2Hz),3.10(1H,d,J＝3.8Hz),3.41(3
H,s),3.85(1H,dd,J＝11.0Hz,2.6Hz),5.27(1H,m),5.62(1
H,brs)。
ロール(６１２mg)に水(２mｌ)を加え、炭酸水素ナトリ
ウム(１３５mg)を少しずつ加えて溶解させた後、溶媒を
減圧濃縮して無色結晶のＯ−(３−カルボキシプロピオ
ニル)フマギロール・ナトリウム塩６１４mg(収率９５
％)を得た。 融点：１２０℃以上で徐々に分解1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ： 1.08(1H,m),1.23(3H,s),1.67
(3H,s),1.78(3H,s),1.6-2.7(10H,m),2.77(1H,d,J＝3.8H
z),2.90(1H,t,J＝6.2Hz),3.10(1H,d,J＝3.8Hz),3.41(3
H,s),3.85(1H,dd,J＝11.0Hz,2.6Hz),5.27(1H,m),5.62(1
H,brs)。
【００４４】例３ Ｏ−(４−カルボキシブタノイル)フマギロール
【００４５】
【化７】
【００４６】例１と同様に、フマギロール(２００mg)と
無水ブルタル酸(２６０mg)を室温で２４時間攪拌して、
無色飴状のＯ−(４−カルボキシブタノイル)フマギロー
ル２３５mg(収率８４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.7-2.6(12H,m),2.58(1H,d,J＝
4.2Hz),2.63(1H,t,J＝6.4Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
3(3H,s),3.65(1H,dd,J＝11.0Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),
5.67(1H,brs),8.60(1H,brs)。
無水ブルタル酸(２６０mg)を室温で２４時間攪拌して、
無色飴状のＯ−(４−カルボキシブタノイル)フマギロー
ル２３５mg(収率８４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.7-2.6(12H,m),2.58(1H,d,J＝
4.2Hz),2.63(1H,t,J＝6.4Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
3(3H,s),3.65(1H,dd,J＝11.0Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),
5.67(1H,brs),8.60(1H,brs)。
【００４７】例４ Ｏ−(４−カルボキシブタノイル)フマギロール ナトリ
ウム塩
ウム塩
【００４８】
【化８】
【００４９】例２と同様に、Ｏ−(４−カルボキシブタ
ノイル)フマギロール(６０４mg)と炭酸水素ナトリウム
(１２８mg)より、無色結晶のＯ−(４−カルボキシブタ
ノイル）フマギロールナトリウム塩５６５ｍｇ（収率８
９％)を得た。 融点：１２０℃以上で徐々に分解1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ： 1.10(1H,m),1.23(3H,s),1.67
(3H,s),1.77(3H,s),1.7-2.55(12H,m),2.78(1H,d,J＝3.4
Hz),2.88(1H,t,J＝6.4Hz),3.09(1H,d,J＝3.4Hz),3.41(3
H,s),3.84(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.28(1H,m),5.6
4(1H,brs)。
ノイル)フマギロール(６０４mg)と炭酸水素ナトリウム
(１２８mg)より、無色結晶のＯ−(４−カルボキシブタ
ノイル）フマギロールナトリウム塩５６５ｍｇ（収率８
９％)を得た。 融点：１２０℃以上で徐々に分解1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ： 1.10(1H,m),1.23(3H,s),1.67
(3H,s),1.77(3H,s),1.7-2.55(12H,m),2.78(1H,d,J＝3.4
Hz),2.88(1H,t,J＝6.4Hz),3.09(1H,d,J＝3.4Hz),3.41(3
H,s),3.84(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.28(1H,m),5.6
4(1H,brs)。
【００５０】例５ Ｏ−カルボキシメトキシアセチルフマギロール
【００５１】
【化９】
【００５２】例１と同様に、フマギロール(２０５mg)と
無水ジグリコール酸(２５５mg)を室温で２０時間攪拌し
て、無色飴状のＯ−カルボキシメトキシアセチルフマギ
ロール２０５mg(収率７１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.63(3H,s),1.72(3H,s),1.6-2.6(8H,m),2.94(1H,d,J＝
4.2Hz),3.41(3H,s),3.63(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),
4.25(2H,s),4.30(2H,s),5.21(1H,m),5.73(1H,brs),8.22
(1H,brs)。
無水ジグリコール酸(２５５mg)を室温で２０時間攪拌し
て、無色飴状のＯ−カルボキシメトキシアセチルフマギ
ロール２０５mg(収率７１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.63(3H,s),1.72(3H,s),1.6-2.6(8H,m),2.94(1H,d,J＝
4.2Hz),3.41(3H,s),3.63(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),
4.25(2H,s),4.30(2H,s),5.21(1H,m),5.73(1H,brs),8.22
(1H,brs)。
【００５３】例６ Ｏ−(２−カルボキシベンゾイル)フマギロール
【００５４】
【化１０】
【００５５】例１と同様に、フマギロール(１８７mg)と
無水フタル酸(１４７mg)を室温で３日間攪拌し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し
て、無色粉末のＯ−(２−カルボキシベンゾイル)フマギ
ロール１９０mg(収率６７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.24(3H,s),
1.68(3H,s),1.77(3H,s),1.9-2.5(5H,m),2.35(1H,d,J＝1
1.6Hz),2.60(1H,d,J＝4.1Hz),2.94(1H,d,J＝4.1Hz),3.1
6(1H,dd,J＝7.8Hz,J＝5.6Hz),3.50(3H,s),3.75(1H,dd,J
＝11.6Hz,J＝2.3Hz),5.22(1H,m),5.99(1H,d,J＝2.3Hz),
7.45-7.65(3H,m),7.8-7.9(1H,m)。
無水フタル酸(１４７mg)を室温で３日間攪拌し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し
て、無色粉末のＯ−(２−カルボキシベンゾイル)フマギ
ロール１９０mg(収率６７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.24(3H,s),
1.68(3H,s),1.77(3H,s),1.9-2.5(5H,m),2.35(1H,d,J＝1
1.6Hz),2.60(1H,d,J＝4.1Hz),2.94(1H,d,J＝4.1Hz),3.1
6(1H,dd,J＝7.8Hz,J＝5.6Hz),3.50(3H,s),3.75(1H,dd,J
＝11.6Hz,J＝2.3Hz),5.22(1H,m),5.99(1H,d,J＝2.3Hz),
7.45-7.65(3H,m),7.8-7.9(1H,m)。
【００５６】例７ Ｏ−ニコチノイルフマギロール
【００５７】
【化１１】
【００５８】フマギロール(５００mg)とジメチルアミノ
ピリジン(８７０mg)の無水ジクロロメタン(１５mｌ)溶
液に、塩酸ニコチン酸クロライド(４７０mg)を添加し、
室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈
し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチルでの溶出液を減圧濃縮して、無色
油状物のＯ−ニコチノイルフマギロール６２９mg（収率
９２％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.20(1H,m),1.24(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),2.04(1H,d,J＝11.0Hz),1.95-2.
47(5H,m),2.61(1H,d,J＝4.2Hz),2.63(1H,t,J＝6.4Hz),
3.05(1H,d,J＝4.2Hz),3.50(3H,s),3.77(1H,dd,J＝11.0H
z,J＝2.8Hz),5.22(1H,m),5.95(1H,m),7.39(1H,ddd,J＝
7.9Hz,J＝4.9Hz,J＝1.0Hz),8.29(1H,dt,J＝7.9Hz,J＝2.
0Hz),8.78(1H,dd,J＝4.9Hz,J＝2.0Hz),9.22(1H,dd,J＝
2.0Hz,J＝1.0Hz)。
ピリジン(８７０mg)の無水ジクロロメタン(１５mｌ)溶
液に、塩酸ニコチン酸クロライド(４７０mg)を添加し、
室温で３０分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈
し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、酢酸エチルでの溶出液を減圧濃縮して、無色
油状物のＯ−ニコチノイルフマギロール６２９mg（収率
９２％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.20(1H,m),1.24(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),2.04(1H,d,J＝11.0Hz),1.95-2.
47(5H,m),2.61(1H,d,J＝4.2Hz),2.63(1H,t,J＝6.4Hz),
3.05(1H,d,J＝4.2Hz),3.50(3H,s),3.77(1H,dd,J＝11.0H
z,J＝2.8Hz),5.22(1H,m),5.95(1H,m),7.39(1H,ddd,J＝
7.9Hz,J＝4.9Hz,J＝1.0Hz),8.29(1H,dt,J＝7.9Hz,J＝2.
0Hz),8.78(1H,dd,J＝4.9Hz,J＝2.0Hz),9.22(1H,dd,J＝
2.0Hz,J＝1.0Hz)。
【００５９】例８ Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマギロール
【００６０】
【化１２】
【００６１】フマギロール（３１４mg)のジクロロメタ
ン(５mｌ)溶液に、氷冷下クロロアセチルイソシアネー
ト(１６０mg)を滴下し、その後ジメチルアミノピリジン
(１３０mg)を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液に
水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの溶液(３：１)で
溶出液を減圧濃縮して、無色粉末のＯ−クロロアセチル
カルバモイルフマギロール３１８mg(収率７１％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.93(1H,d,J＝11.4Hz),1.8-2.5
(5H,m),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.58(1H,m),2.99(1H,d,J
＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8H
z),4.44(2H,s),5.20(1H,m),5.61(1H,m),8.33(1H,brs)。
ン(５mｌ)溶液に、氷冷下クロロアセチルイソシアネー
ト(１６０mg)を滴下し、その後ジメチルアミノピリジン
(１３０mg)を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液に
水を加え、ジクロロメタンで抽出し、有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの溶液(３：１)で
溶出液を減圧濃縮して、無色粉末のＯ−クロロアセチル
カルバモイルフマギロール３１８mg(収率７１％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.93(1H,d,J＝11.4Hz),1.8-2.5
(5H,m),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.58(1H,m),2.99(1H,d,J
＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8H
z),4.44(2H,s),5.20(1H,m),5.61(1H,m),8.33(1H,brs)。
【００６２】例９ Ｏ−(ｎ−プロピルカルバモイル)フマギロール
【００６３】
【化１３】
【００６４】例８と同様に、フマギロール(２００mg)と
ｎ−プロピルイソシアネート(１８０mg)を室温で３日間
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘ
キサン:酢酸エチル＝４：１)にて精製して、無色粉末の
Ｏ−(ｎ−プロピルカルバモイル)フマギロール１２８mg
（収率４９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：0.92(3H,t,J＝7.4Hz),1.07
(1H,m),1.21(3H,s),1.4-2.5(8H,m),1.66(3H,s),1.75(3
H,s),2.55(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,t,J＝6.4Hz),2.98
(1H,d,J＝4.2Hz),3.13(2H,q,J＝6.8Hz),3.45(3H,s),3.6
4(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),4.79(1H,m),5.21(1H,m),
5.48(1H,brs)。
ｎ−プロピルイソシアネート(１８０mg)を室温で３日間
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘ
キサン:酢酸エチル＝４：１)にて精製して、無色粉末の
Ｏ−(ｎ−プロピルカルバモイル)フマギロール１２８mg
（収率４９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：0.92(3H,t,J＝7.4Hz),1.07
(1H,m),1.21(3H,s),1.4-2.5(8H,m),1.66(3H,s),1.75(3
H,s),2.55(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,t,J＝6.4Hz),2.98
(1H,d,J＝4.2Hz),3.13(2H,q,J＝6.8Hz),3.45(3H,s),3.6
4(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),4.79(1H,m),5.21(1H,m),
5.48(1H,brs)。
【００６５】例１０ Ｏ−カルボキシメチルカルバモイルフマギロールナトリ
ウム塩
ウム塩
【００６６】
【化１４】
【００６７】例８と同様に、フマギロール(２４２mg)と
イソシアネート酢酸エチル(１３５mg)を室温で２４時間
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘ
キサン:酢酸エチル＝３：１)にて精製して、無色油状物
のＯ−エトキシカルボニルメチルカルバモイルフマギロ
ールを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.29(3H,t,J＝7.2Hz),1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.5
(6H,m),2.55(1H,d,J＝4.2Hz),2.58(1H,t,J＝6.7Hz),2.9
8(1H,d,J＝4.2Hz),3.45(3H,s),3.63(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.6Hz),3.87(1H,dd,J＝18.6Hz,J＝4.8Hz),4.06(1H,d
d,J＝18.6Hz,J＝6.0Hz),4.22(2H,q,J＝7.2Hz),5.15-5.3
5(2H,m),6.00(1H,m). Ｏ−エトキシカルボニルメチルカルバモイルフマギロー
ルのエタノール(３mｌ)溶液に１規定水酸化ナトリウム
(２mｌ)を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層
をシュウ酸によりpＨ３とし、酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して淡
黄色粉末のＯ−カルボキシメチルカルバモイルフマギロ
ール２５１mg(収率７６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.22(3H,s),
1.64(3H,s),1.75(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.56(1H,d,J＝
4.2Hz),2.68(1H,m),2.97(1H,d,J＝4.2Hz),3.44(3H,s),
3.68(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.99(2H,m),5.19(1H,
m),5.47(1H,m),5.62(1H,m). Ｏ−カルボキシメチルカルバモイルフマギロール(１３
０mg)に水(１mｌ)を加え、炭酸水素ナトリウム(４０mg)
を少しずつ加えて、水に溶解させた。溶媒を減圧濃縮し
て、無色粉末のＯ−カルボキシメチルカルバモイルフマ
ギロールナトリウム塩１３５mg(収率９８％)を得た。 融点：２００℃以上で徐々に分解1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ： 1.10(1H,m),1.23(3H,s),1.68
(3H,s),1.77(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.78(1H,d,J＝3.2H
z),2.90(1H,m),3.12(1H,d,J＝3.2Hz),3.45(3H,s),3.70
(2H,s),3,84(1H,dd,J＝11.5Hz,J＝2.6Hz),5.29(1H,m),
5.49(1H,m). 例１１ Ｏ−フェニルカルバモイルフマギロール
イソシアネート酢酸エチル(１３５mg)を室温で２４時間
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘ
キサン:酢酸エチル＝３：１)にて精製して、無色油状物
のＯ−エトキシカルボニルメチルカルバモイルフマギロ
ールを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.29(3H,t,J＝7.2Hz),1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.5
(6H,m),2.55(1H,d,J＝4.2Hz),2.58(1H,t,J＝6.7Hz),2.9
8(1H,d,J＝4.2Hz),3.45(3H,s),3.63(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.6Hz),3.87(1H,dd,J＝18.6Hz,J＝4.8Hz),4.06(1H,d
d,J＝18.6Hz,J＝6.0Hz),4.22(2H,q,J＝7.2Hz),5.15-5.3
5(2H,m),6.00(1H,m). Ｏ−エトキシカルボニルメチルカルバモイルフマギロー
ルのエタノール(３mｌ)溶液に１規定水酸化ナトリウム
(２mｌ)を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧
濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層
をシュウ酸によりpＨ３とし、酢酸エチルで抽出し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮して淡
黄色粉末のＯ−カルボキシメチルカルバモイルフマギロ
ール２５１mg(収率７６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.22(3H,s),
1.64(3H,s),1.75(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.56(1H,d,J＝
4.2Hz),2.68(1H,m),2.97(1H,d,J＝4.2Hz),3.44(3H,s),
3.68(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.99(2H,m),5.19(1H,
m),5.47(1H,m),5.62(1H,m). Ｏ−カルボキシメチルカルバモイルフマギロール(１３
０mg)に水(１mｌ)を加え、炭酸水素ナトリウム(４０mg)
を少しずつ加えて、水に溶解させた。溶媒を減圧濃縮し
て、無色粉末のＯ−カルボキシメチルカルバモイルフマ
ギロールナトリウム塩１３５mg(収率９８％)を得た。 融点：２００℃以上で徐々に分解1 Ｈ−ＮＭＲ(Ｄ2Ｏ)δ： 1.10(1H,m),1.23(3H,s),1.68
(3H,s),1.77(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.78(1H,d,J＝3.2H
z),2.90(1H,m),3.12(1H,d,J＝3.2Hz),3.45(3H,s),3.70
(2H,s),3,84(1H,dd,J＝11.5Hz,J＝2.6Hz),5.29(1H,m),
5.49(1H,m). 例１１ Ｏ−フェニルカルバモイルフマギロール
【００６８】
【化１５】
【００６９】例８と同様に、フマギロール(５６８mg)と
フェニルイソシアネート(６００mg)を室温で１０時間攪
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキ
サン:酢酸エチル＝４：１)にて精製して、無色粉末のＯ
−フェニルカルバモイルフマギロール３１０mg(収率３
９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.23(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.4(6H,m),2.56(1H,d,J＝
4.2Hz),2.58(1H,t,J＝6.0Hz),3.00(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
5(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.21(1H,m),
5.57(1H,brs),7.0-7.6(6H,m)。
フェニルイソシアネート(６００mg)を室温で１０時間攪
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキ
サン:酢酸エチル＝４：１)にて精製して、無色粉末のＯ
−フェニルカルバモイルフマギロール３１０mg(収率３
９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.23(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.4(6H,m),2.56(1H,d,J＝
4.2Hz),2.58(1H,t,J＝6.0Hz),3.00(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
5(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.21(1H,m),
5.57(1H,brs),7.0-7.6(6H,m)。
【００７０】例１２ Ｏ−(ｍ−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)フ
マギロール
マギロール
【００７１】
【化１６】
【００７２】例８と同様に、フマギロール(２０８mg)と
ｍ−トリフルオロメチルイソシアネート（２０７mg)を
室温で１５時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝４:１)にて精製し
て、無色粉末のＯ−(ｍ−トリフルオロメチルフェニル
カルバモイル)フマギロール２８５mg(収率８２％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.23(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.99(1H,d,J＝11.2Hz),1.8-2.5
(5H,m),2.59(2H,m),3.00(1H,d,J＝4.2Hz),3.48(3H,s),
3.71(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.7Hz),5.21(1H,m),5.60(1H,
m),7.00(1H,brs),7.25-7.60(3H,m),7.76(1H,brs)。
ｍ−トリフルオロメチルイソシアネート（２０７mg)を
室温で１５時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(ｎ−ヘキサン:酢酸エチル＝４:１)にて精製し
て、無色粉末のＯ−(ｍ−トリフルオロメチルフェニル
カルバモイル)フマギロール２８５mg(収率８２％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.23(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.99(1H,d,J＝11.2Hz),1.8-2.5
(5H,m),2.59(2H,m),3.00(1H,d,J＝4.2Hz),3.48(3H,s),
3.71(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.7Hz),5.21(1H,m),5.60(1H,
m),7.00(1H,brs),7.25-7.60(3H,m),7.76(1H,brs)。
【００７３】例１３ Ｏ−(１−ナフチルカルバモイル)フマギロール及びＯ−
[Ｎ−(１−ナフチルカルバモイル)−Ｎ−(１−ナフチ
ル)カルバモイル]フマギロール
[Ｎ−(１−ナフチルカルバモイル)−Ｎ−(１−ナフチ
ル)カルバモイル]フマギロール
【００７４】
【化１７】
【００７５】例８と同様に、フマギロール(２２０mg)と
１−ナフチルイソシアネート(１３５mg)を室温で１５時
間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−
ヘキサン:酢酸エチル＝９：１)にて精製して、無色粉末
のＯ−[Ｎ−(１−ナフチルカルバモイル)−Ｎ−(１−ナ
フチル)カルバモイル]フマギロール２１５mg(収率４４
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.50(1H,m),0.90(1H,m),
0.97(3H×2/5,s),1.07(3H×3/5,s),1.30(1H,m),1.67(3
H,s),1.77(3H,s),1.45-1.80(2H,m),1.9-2.4(4H,m),2.56
(1H×2/5,d,J＝4.2Hz),2.69(1H×3/5,d,J＝4.2Hz),3.35
-3.55(1H,m),3.50(3H×2/5,s),3.52(3H×3/5,s),5.20(1
H,m),5.65(1H,brs),7.4-8.3(14H,m),11.65(1H,brs). 続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘ
キサン:酢酸エチル＝４：１)にて精製して、無色粉末の
Ｏ−(１−ナフチルカルバモイル)フマギロール１６１mg
(収率４６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.24(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.2Hz),2.59(1H,m),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),
3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.22(1H,m),5.63(1H,
brs),7.19(1H,brs),7.4-8.0(7H,m)。
１−ナフチルイソシアネート(１３５mg)を室温で１５時
間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−
ヘキサン:酢酸エチル＝９：１)にて精製して、無色粉末
のＯ−[Ｎ−(１−ナフチルカルバモイル)−Ｎ−(１−ナ
フチル)カルバモイル]フマギロール２１５mg(収率４４
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.50(1H,m),0.90(1H,m),
0.97(3H×2/5,s),1.07(3H×3/5,s),1.30(1H,m),1.67(3
H,s),1.77(3H,s),1.45-1.80(2H,m),1.9-2.4(4H,m),2.56
(1H×2/5,d,J＝4.2Hz),2.69(1H×3/5,d,J＝4.2Hz),3.35
-3.55(1H,m),3.50(3H×2/5,s),3.52(3H×3/5,s),5.20(1
H,m),5.65(1H,brs),7.4-8.3(14H,m),11.65(1H,brs). 続いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘ
キサン:酢酸エチル＝４：１)にて精製して、無色粉末の
Ｏ−(１−ナフチルカルバモイル)フマギロール１６１mg
(収率４６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.24(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.2Hz),2.59(1H,m),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),
3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.22(1H,m),5.63(1H,
brs),7.19(1H,brs),7.4-8.0(7H,m)。
【００７６】例１４ Ｏ−メチルフマギロール
【００７７】
【化１８】
【００７８】フマギロール(２３３mg)の無水ＴＨＦ(１.
５mｌ)と無水ＤＭＦ(１.５mｌ)溶液に、氷冷下６０％水
素化ナトリウム(７０mg)を添加し、次いでヨウ化メチル
(２３０mg)をゆっくりと滴下し、滴下後０℃で２０分間
攪拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの
溶液(２：１)での溶出液を減圧濃縮して、無色油状のＯ
−メチルフマギロール２８１mg(収率９５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.00(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-1.8(1H,m),2.04(1H,d,J＝1
1.2Hz),1.95-2.25(3H,m),2.3-2.5(1H,m),2.52(1H,d,J＝
4.4Hz),2.55(1H,t,J＝5.8Hz),2.96(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
4(3H,s),3.47(3H,s),3.59(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),
3.93(1H,m),5.21(1H,m)。
５mｌ)と無水ＤＭＦ(１.５mｌ)溶液に、氷冷下６０％水
素化ナトリウム(７０mg)を添加し、次いでヨウ化メチル
(２３０mg)をゆっくりと滴下し、滴下後０℃で２０分間
攪拌した。反応液に水を加え、エーテルで抽出し、有機
層を飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの
溶液(２：１)での溶出液を減圧濃縮して、無色油状のＯ
−メチルフマギロール２８１mg(収率９５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.00(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-1.8(1H,m),2.04(1H,d,J＝1
1.2Hz),1.95-2.25(3H,m),2.3-2.5(1H,m),2.52(1H,d,J＝
4.4Hz),2.55(1H,t,J＝5.8Hz),2.96(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
4(3H,s),3.47(3H,s),3.59(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),
3.93(1H,m),5.21(1H,m)。
【００７９】例１５ Ｏ−オクタデシルフマギロール
【００８０】
【化１９】
【００８１】例１４と同様に、フマギロール(１００mg)
とヨウ化オクタデシル(１６０mg)を室温で２日間反応さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメ
タン)にて精製した。得られた結晶をメタノールで再結
晶し無色結晶のＯ−オクタデシルフマギロール８５mg
(収率４５％)を得た。 融点：５８〜５９℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.88(3H,t,J＝6.5Hz),1.0
0(1H,m),1.21(3H,s),1.25(30H,s),1.5-1.7(3H,m),1.63
(3H,s),1.73(3H,s),1.9-2.4(5H,m),2.49(1H,d,J＝4.2H
z),2.56(1H,t,J＝5.8Hz),2.94(1H,d,J＝4.2Hz),3.45(3
H,s),3.4-3.6(3H,m),3.98(1H,m),5.21(1H,m)。
とヨウ化オクタデシル(１６０mg)を室温で２日間反応さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメ
タン)にて精製した。得られた結晶をメタノールで再結
晶し無色結晶のＯ−オクタデシルフマギロール８５mg
(収率４５％)を得た。 融点：５８〜５９℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.88(3H,t,J＝6.5Hz),1.0
0(1H,m),1.21(3H,s),1.25(30H,s),1.5-1.7(3H,m),1.63
(3H,s),1.73(3H,s),1.9-2.4(5H,m),2.49(1H,d,J＝4.2H
z),2.56(1H,t,J＝5.8Hz),2.94(1H,d,J＝4.2Hz),3.45(3
H,s),3.4-3.6(3H,m),3.98(1H,m),5.21(1H,m)。
【００８２】例１６ Ｏ−カルボキシメチルフマギロール
【００８３】
【化２０】
【００８４】例１４と同様に、フマギロール(２１１mg)
とブロモ酢酸(１３５mg)を室温で２時間反応させた。反
応後に水を加え、エーテルで洗浄した後、水層を希塩酸
でpＨ４にし、エーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、無色油状物のＯ−カ
ルボキシメチルフマギロール１９１mg(収率７５％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.03(1H,m),1.24(3H,s),
1.66(3H,s),1.76(3H,s),1.7-2.4(6H,m),2.57(1H,d,J＝
4.2Hz),2.60(1H,t,J＝5.8Hz),2.95(1H,d,J＝4.2Hz),3.5
8(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.97(1H,br
s),4.05(1H,d,J＝17.5Hz),4.30(1H,d,J＝17.5Hz),5.20
(1H,m)。
とブロモ酢酸(１３５mg)を室温で２時間反応させた。反
応後に水を加え、エーテルで洗浄した後、水層を希塩酸
でpＨ４にし、エーテルで抽出し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮し、無色油状物のＯ−カ
ルボキシメチルフマギロール１９１mg(収率７５％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.03(1H,m),1.24(3H,s),
1.66(3H,s),1.76(3H,s),1.7-2.4(6H,m),2.57(1H,d,J＝
4.2Hz),2.60(1H,t,J＝5.8Hz),2.95(1H,d,J＝4.2Hz),3.5
8(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.97(1H,br
s),4.05(1H,d,J＝17.5Hz),4.30(1H,d,J＝17.5Hz),5.20
(1H,m)。
【００８５】例１７ Ｏ−ベンジルフマギロール
【００８６】
【化２１】
【００８７】例１４と同様に、フマギロール(１１９mg)
と臭化ベンジル(１１０mg)を０℃で３０分間反応させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン:酢
酸エチル＝５：１)にて精製して、無色油状物のＯ−ベ
ンジルフマギロール１５１mg(収率９６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.02(1H,m),1.22(3H,s),
1.68(3H,s),1.69(1H,m),1.75(3H,s),2.00(1H,m),2.1-2.
25(3H,m),2.45(1H,m),2.50(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,t,
J＝5.8Hz),2.98(1H,d,J＝4.2Hz),3.41(3H,s),3.59(1H,d
d,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),4.10(1H,brs),4.72(2H,ABq,J＝
13Hz),5.23(1H,m),7.2-7.45(5H,m)。
と臭化ベンジル(１１０mg)を０℃で３０分間反応させ、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサン:酢
酸エチル＝５：１)にて精製して、無色油状物のＯ−ベ
ンジルフマギロール１５１mg(収率９６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.02(1H,m),1.22(3H,s),
1.68(3H,s),1.69(1H,m),1.75(3H,s),2.00(1H,m),2.1-2.
25(3H,m),2.45(1H,m),2.50(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,t,
J＝5.8Hz),2.98(1H,d,J＝4.2Hz),3.41(3H,s),3.59(1H,d
d,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),4.10(1H,brs),4.72(2H,ABq,J＝
13Hz),5.23(1H,m),7.2-7.45(5H,m)。
【００８８】例１８ Ｏ−(ｐ−ブロモベンジル）フマギロール
【００８９】
【化２２】
【００９０】例１４と同様に、フマギロール(１００mg)
と臭化ｐ−ブロモベンジル(３５４mg)を０℃で１時間反
応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘ
キサン:酢酸エチル＝５：１)にて精製して、無色油状物
のＯ−(ｐ−ブロモベンジル)フマギロール１３５mg(収
率８４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.01(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.55-1.7(1H,m),1.9-2.5(4H,
m),2.12(1H,d,J＝11.0Hz),2.52(1H,d,J＝4.4Hz),2.57(1
H,t,J＝6.2Hz),2.96(1H,d,J＝4.4Hz),3.41(3H,s),3.58
(1H,dd,J＝11.0Hz,J＝2.4Hz),4.09(1H,m),4.65(2H,ABq,
J＝12.8Hz),5.21(1H,m),7.27(2H,d,J＝8.6Hz),7.45(2H,
d,J＝8.6Hz)。
と臭化ｐ−ブロモベンジル(３５４mg)を０℃で１時間反
応させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘ
キサン:酢酸エチル＝５：１)にて精製して、無色油状物
のＯ−(ｐ−ブロモベンジル)フマギロール１３５mg(収
率８４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.01(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.55-1.7(1H,m),1.9-2.5(4H,
m),2.12(1H,d,J＝11.0Hz),2.52(1H,d,J＝4.4Hz),2.57(1
H,t,J＝6.2Hz),2.96(1H,d,J＝4.4Hz),3.41(3H,s),3.58
(1H,dd,J＝11.0Hz,J＝2.4Hz),4.09(1H,m),4.65(2H,ABq,
J＝12.8Hz),5.21(1H,m),7.27(2H,d,J＝8.6Hz),7.45(2H,
d,J＝8.6Hz)。
【００９１】例１９ Ｏ−(２，３エポキシプロピル）フマギロール
【００９２】
【化２３】
【００９３】例１４と同様に、フマギロール(２１５mg)
とエピブロモヒドリン(１２５mg)を室温で５時間反応さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサ
ン:酢酸エチル＝２：１)にて精製して、無色油状物のＯ
−(２、３−エポキシプロピル)フマギロール２２５mg
(収率８７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.98(1H,m),1.22(3H,s),
1.63(3H×1/2,s),1.65(3H×1/2,s),1.75(3H,s),1.6-1.7
(1H,m),1.9-2.4(5H,m),2.5-2.65(3H,m),2.77(1H,m),2.9
6(1H,d,J＝4.2Hz),3.17(1H,m),3.47(3H,×1/2,s),3.50
(3H×1/2,s),3.35-4.05(2H,m),4.02(1H×1/2,brs),4.07
(1H×1/2,brs),5.21(1H,m)。
とエピブロモヒドリン(１２５mg)を室温で５時間反応さ
せ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ｎ−ヘキサ
ン:酢酸エチル＝２：１)にて精製して、無色油状物のＯ
−(２、３−エポキシプロピル)フマギロール２２５mg
(収率８７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.98(1H,m),1.22(3H,s),
1.63(3H×1/2,s),1.65(3H×1/2,s),1.75(3H,s),1.6-1.7
(1H,m),1.9-2.4(5H,m),2.5-2.65(3H,m),2.77(1H,m),2.9
6(1H,d,J＝4.2Hz),3.17(1H,m),3.47(3H,×1/2,s),3.50
(3H×1/2,s),3.35-4.05(2H,m),4.02(1H×1/2,brs),4.07
(1H×1/2,brs),5.21(1H,m)。
【００９４】例２０ Ｏ−(Ｐ−トルエンスルホニル）フマギロール
【００９５】
【化２４】
【００９６】フマギロール(３.００ｇ)とジメチルアミ
ノピリジン(３.２４ｇ)の無水ジクロロメタン(３０mｌ)
溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド(３.０４
ｇ)を添加し、室温で一夜攪拌した。反応液をジクロロ
メタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルの溶液(４：１)で溶出し、溶出液を減圧
濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルよ
り再結晶してＯ−(ｐ−トルエンスルホニル)フマギロー
ルの無色結晶(２.８８ｇ)を得た。 融点：１２３〜１２４℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.14(1H,m),1.16(3H,s),
1.67(3H,s),1.70(3H,s),1.84(1H,m),1.95(1H,d,J＝10.7
Hz),2.04-2.47(4H,m),2.44(3H,s),2.55(1H,d,J＝4.3H
z),2.56(1H,t,J＝6.4Hz),2.94(1H,d,J＝4.3Hz),3.02(3
H,s),3.50(1H,dd,J＝10.7Hz,J＝2.5Hz),5.07(1H,m),5.1
9(1H,m),7.33(2H,d,J＝8.2Hz),7.87(2H,d,J＝8.2Hz)。
ノピリジン(３.２４ｇ)の無水ジクロロメタン(３０mｌ)
溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド(３.０４
ｇ)を添加し、室温で一夜攪拌した。反応液をジクロロ
メタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ンと酢酸エチルの溶液(４：１)で溶出し、溶出液を減圧
濃縮した。得られた粗結晶をジイソプロピルエーテルよ
り再結晶してＯ−(ｐ−トルエンスルホニル)フマギロー
ルの無色結晶(２.８８ｇ)を得た。 融点：１２３〜１２４℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.14(1H,m),1.16(3H,s),
1.67(3H,s),1.70(3H,s),1.84(1H,m),1.95(1H,d,J＝10.7
Hz),2.04-2.47(4H,m),2.44(3H,s),2.55(1H,d,J＝4.3H
z),2.56(1H,t,J＝6.4Hz),2.94(1H,d,J＝4.3Hz),3.02(3
H,s),3.50(1H,dd,J＝10.7Hz,J＝2.5Hz),5.07(1H,m),5.1
9(1H,m),7.33(2H,d,J＝8.2Hz),7.87(2H,d,J＝8.2Hz)。
【００９７】例２１ Ｏ−メチルスルホニルフマギロール
【００９８】
【化２５】
【００９９】フマギロール(５００mg)とジメチルアミノ
ピリジン(５４１mg)の無水ジクロロメタン(５mｌ)溶液
に、氷冷下でメタンスルホニルクロライド(０.２１mｌ)
を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サンと酢酸エチルの溶液(２：１)で溶出し、溶出液を減
圧濃縮してＯ−メチルスルホニルフマギロール(５６１m
g)を無色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.93(1H,d,J＝11.4Hz),1.85-2.
45(4H,m),2.58(1H,t,J＝6.4Hz),2.59(1H,d,J＝4.2Hz),
2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.14(3H,s),3.53(3H,s),3.65(1H,
dd,J＝2.4Hz,J＝11.4Hz),5.20(1H,m),5.39(1H,m)。
ピリジン(５４１mg)の無水ジクロロメタン(５mｌ)溶液
に、氷冷下でメタンスルホニルクロライド(０.２１mｌ)
を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、水および飽和食塩水で洗浄したのち、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧濃縮後、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキ
サンと酢酸エチルの溶液(２：１)で溶出し、溶出液を減
圧濃縮してＯ−メチルスルホニルフマギロール(５６１m
g)を無色油状物として得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.93(1H,d,J＝11.4Hz),1.85-2.
45(4H,m),2.58(1H,t,J＝6.4Hz),2.59(1H,d,J＝4.2Hz),
2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.14(3H,s),3.53(3H,s),3.65(1H,
dd,J＝2.4Hz,J＝11.4Hz),5.20(1H,m),5.39(1H,m)。
【０１００】例２２ Ｏ−フェノキシカルボニルフマギロール
【０１０１】
【化２６】
【０１０２】フマギロール(１３３mg)およびジメチルア
ミノピリジン(１１５mg)をジクロロメタン(３mｌ)に溶
解し、クロロぎ酸フェニル(１１１mg)を加え室温で３０
分間攪拌した。水を加えたのちジクロロメタン(３０m
ｌ)で希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて
精製して、無色油状物のＯ−フェノキシカルボニルフマ
ギロール１７４mg(収率９２％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.45(6H,m),2.56(1H,d,J＝
4.4Hz),2.59(1H,t,J＝6.4Hz),2.99(1H,d,J＝4.4Hz),3.5
0(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.18(1H,m),
5.58(1H,brs),7.15-7.45(5H,m)。
ミノピリジン(１１５mg)をジクロロメタン(３mｌ)に溶
解し、クロロぎ酸フェニル(１１１mg)を加え室温で３０
分間攪拌した。水を加えたのちジクロロメタン(３０m
ｌ)で希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し
た。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去
し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(展開溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて
精製して、無色油状物のＯ−フェノキシカルボニルフマ
ギロール１７４mg(収率９２％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.45(6H,m),2.56(1H,d,J＝
4.4Hz),2.59(1H,t,J＝6.4Hz),2.99(1H,d,J＝4.4Hz),3.5
0(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.18(1H,m),
5.58(1H,brs),7.15-7.45(5H,m)。
【０１０３】例２３ Ｏ−カルバモイルフマギロール
【０１０４】
【化２７】
【０１０５】Ｏ−フェノキシカルボニルフマギロール
(４０２mg)をエタノール(５mｌ)に溶解し、濃アンモニ
ア水(３mｌ)を加え室温で３時間攪拌した。減圧下で溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１:
１)にて精製して、無色粉末のＯ−カルバモイルフマギ
ロール２７３mg(収率８４％)を得た。融点：１２５〜１
２６℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.4Hz),2.57(1H,t,J＝7.4Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
5(3H,s),3.65(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),5.09(2H,br
s),5.21(1H,brt,＝7.6Hz),5.46(1H,brs)。
(４０２mg)をエタノール(５mｌ)に溶解し、濃アンモニ
ア水(３mｌ)を加え室温で３時間攪拌した。減圧下で溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１:
１)にて精製して、無色粉末のＯ−カルバモイルフマギ
ロール２７３mg(収率８４％)を得た。融点：１２５〜１
２６℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.4Hz),2.57(1H,t,J＝7.4Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
5(3H,s),3.65(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),5.09(2H,br
s),5.21(1H,brt,＝7.6Hz),5.46(1H,brs)。
【０１０６】例２４ Ｏ−モルホリノカルボニルフマギロール
【０１０７】
【化２８】
【０１０８】例２３と同様に、Ｏ−フェノキシカルボニ
ルフマギロール(１７３mg)とモルホリン(２００mg)を室
温で２０時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１)に
て精製して、無色油状物のＯ−モルホリノカルボニルフ
マギロール１４８mg(収率８７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.2Hz),2.57(1H,t,J＝5.6Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
6(3H,s),3.47(4H,m),3.68(5H,m),5.21(1H,m),5.57(1H,b
rs)。
ルフマギロール(１７３mg)とモルホリン(２００mg)を室
温で２０時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１)に
て精製して、無色油状物のＯ−モルホリノカルボニルフ
マギロール１４８mg(収率８７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.2Hz),2.57(1H,t,J＝5.6Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
6(3H,s),3.47(4H,m),3.68(5H,m),5.21(1H,m),5.57(1H,b
rs)。
【０１０９】例２５ Ｏ−ピペリジノカルボニルフマギロール
【０１１０】
【化２９】
【０１１１】例２３と同様にＯ−フェノキシカルボニル
フマギロール(１９３mg)とピペリジン(２２２mg)を室温
で６時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１)にて精
製して、無色油状物のＯ−ピペリジノカルボニルフマギ
ロール１８７mg(収率９９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.57(6H,m),1.66(3H,s),1.74(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.5
5(1H,d,J＝4.2Hz),2.59(1H,t,J＝6.4Hz),2.99(1H,d,J＝
4.2Hz),3.42(4H,m),3.46(3H,s),3.64(1H,dd,J＝11.0Hz,
J＝2.8Hz),5.22(1H,m),5.56(1H,brs)。
フマギロール(１９３mg)とピペリジン(２２２mg)を室温
で６時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１)にて精
製して、無色油状物のＯ−ピペリジノカルボニルフマギ
ロール１８７mg(収率９９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.57(6H,m),1.66(3H,s),1.74(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.5
5(1H,d,J＝4.2Hz),2.59(1H,t,J＝6.4Hz),2.99(1H,d,J＝
4.2Hz),3.42(4H,m),3.46(3H,s),3.64(1H,dd,J＝11.0Hz,
J＝2.8Hz),5.22(1H,m),5.56(1H,brs)。
【０１１２】例２６ Ｏ−カルバゾイルフマギロール
【０１１３】
【化３０】
【０１１４】例２３と同様にＯ−フェノキシカルボニル
フマギロール(４００mg)とヒドラジン(１２０mg)を室温
で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：２)にて精
製して、淡黄色粉末のＯ−カルバゾイルフマギロール１
６９mg(収率５０％)を得た。
フマギロール(４００mg)とヒドラジン(１２０mg)を室温
で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：２)にて精
製して、淡黄色粉末のＯ−カルバゾイルフマギロール１
６９mg(収率５０％)を得た。
【０１１５】1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),
1.21(3H,s),1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.5
5(1H,d,J＝4.2Hz),2.56(1H,t,J＝6.4Hz),2.98(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.65(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),
3.70(2H,brs),5.20(1H,m),5.55(1H,m),6.19(1H,brs)。
1.21(3H,s),1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.5
5(1H,d,J＝4.2Hz),2.56(1H,t,J＝6.4Hz),2.98(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.65(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),
3.70(2H,brs),5.20(1H,m),5.55(1H,m),6.19(1H,brs)。
【０１１６】例２７ Ｏ−(１−イミダゾリルカルボニル)フマギロール
【０１１７】
【化３１】
【０１１８】フマギロール(２３６mg)のジクロロメタン
(５mｌ)溶液に、１、１'−カルボニルジイミダゾール
(４１０mg)を加え室温で１日攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：２)に
て精製して、無色油状物のＯ−(１−イミダゾリルカル
ボニル)フマギロール２７５mg(収率９０％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.20(1H,m),1.23(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.91(1H,d,J＝11.2Hz),1.8-2.5
(5H,m),2.62(1H,t,J＝6.4Hz),2.62(1H,d,J＝4.2Hz),3.0
4(1H,d,J＝4.2Hz)3.52(3H,s),3.77(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.6Hz),5.21(1H,m),5.83(1H,brs),7.06(1H,d,J＝1.4H
z),7.41(1H,t,J＝1.4Hz),8.12(1H,s)。
(５mｌ)溶液に、１、１'−カルボニルジイミダゾール
(４１０mg)を加え室温で１日攪拌した。反応液を減圧濃
縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：２)に
て精製して、無色油状物のＯ−(１−イミダゾリルカル
ボニル)フマギロール２７５mg(収率９０％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.20(1H,m),1.23(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.91(1H,d,J＝11.2Hz),1.8-2.5
(5H,m),2.62(1H,t,J＝6.4Hz),2.62(1H,d,J＝4.2Hz),3.0
4(1H,d,J＝4.2Hz)3.52(3H,s),3.77(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.6Hz),5.21(1H,m),5.83(1H,brs),7.06(1H,d,J＝1.4H
z),7.41(1H,t,J＝1.4Hz),8.12(1H,s)。
【０１１９】例２８ Ｏ−(２−ジメチルアミノエチルカルバモイル)フマギロ
ール
ール
【０１２０】
【化３２】
【０１２１】Ｏ−(１−イミダゾリルカルボニル)フマギ
ロール(２７０mg)のジクロロメタン(３mｌ)溶液に、２
−ジメチルアミノエチルアミン(９０mg)を加え室温で１
日攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:クロロホルム−メタノール＝２
０：１)にて精製して、無色粉末のＯ−(２−ジメチルア
ミノエチルカルバモイル)フマギロール１３９mg(収率５
３％)を得た。
ロール(２７０mg)のジクロロメタン(３mｌ)溶液に、２
−ジメチルアミノエチルアミン(９０mg)を加え室温で１
日攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶
媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:クロロホルム−メタノール＝２
０：１)にて精製して、無色粉末のＯ−(２−ジメチルア
ミノエチルカルバモイル)フマギロール１３９mg(収率５
３％)を得た。
【０１２２】1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),
1.22(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),2.23(6H,m),1.6-2.
5(6H,m),2.41(2H,t,J＝6.0Hz),2.55(1H,d,J＝4.4Hz),2.
58(1H,t,J＝6.6Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.23(2H,m),
3.46(3H,s),3.65(1H,dd,J＝11.2Hz,J=2.8Hz),5.21(1H,
m),5.39(1H,brt),5.50(1H,brs)。
1.22(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),2.23(6H,m),1.6-2.
5(6H,m),2.41(2H,t,J＝6.0Hz),2.55(1H,d,J＝4.4Hz),2.
58(1H,t,J＝6.6Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.23(2H,m),
3.46(3H,s),3.65(1H,dd,J＝11.2Hz,J=2.8Hz),5.21(1H,
m),5.39(1H,brt),5.50(1H,brs)。
【０１２３】例２９ Ｏ−アセチルカルバモイルフマギロール
【０１２４】
【化３３】
【０１２５】例８と同様にフマギロール(７００mg)とア
セチルイソシアネート(５００mg)を室温で１０分攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１)にて精製して無色飴
状のＯ−アセチルカルバモイルフマギロール８２５mg
(収率９１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.39(3H,s),2.5
7(1H,t,J＝6.8Hz),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.99(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),
5.20(1H,m),5.57(1H,brs),8.03(1H,brs)。
セチルイソシアネート(５００mg)を室温で１０分攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１)にて精製して無色飴
状のＯ−アセチルカルバモイルフマギロール８２５mg
(収率９１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.39(3H,s),2.5
7(1H,t,J＝6.8Hz),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.99(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),
5.20(1H,m),5.57(1H,brs),8.03(1H,brs)。
【０１２６】例３０ Ｏ−ジクロロアセチルカルバモイルフマギロール
【０１２７】
【化３４】
【０１２８】例８と同様にフマギロール(５７０mg)とジ
クロロアセチルイソシアネート(５００mg)を室温で１０
分攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)にて精製し
て、無色飴状のＯ−ジクロロアセチルカルバモイルフマ
ギロール７８９mg(収率９０％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.22(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.96(1H,d,J＝11.2Hz),1.6-2.6
(6H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
8(3H,s),3.71(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.20(1H,m),
5.64(1H,m),6.38(1H,s),8.50(1H,s)。
クロロアセチルイソシアネート(５００mg)を室温で１０
分攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
溶媒：ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)にて精製し
て、無色飴状のＯ−ジクロロアセチルカルバモイルフマ
ギロール７８９mg(収率９０％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.22(3H,s),
1.67(3H,s),1.75(3H,s),1.96(1H,d,J＝11.2Hz),1.6-2.6
(6H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
8(3H,s),3.71(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.20(1H,m),
5.64(1H,m),6.38(1H,s),8.50(1H,s)。
【０１２９】例３１ Ｏ−トリクロロアセチルカルバモイルフマギロール
【０１３０】
【化３５】
【０１３１】例８と同様にフマギロール(３５５mg)とト
リクロロアセチルイソシアネート(３５５mg)を室温で１
０分攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝７：２)にて精製し
て、無色粉末のＯ−トリクロロアセチルカルバモイルフ
マギロール２５８mg(収率４４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),2.00(1H,d,J＝11.4Hz),1.6-2.7
(6H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),3.01(1H,d,J＝4.2Hz),3.5
0(3H,s),3.73(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),5.20(1H,m),
5.71(1H,m),8.68(1H,brs)。
リクロロアセチルイソシアネート(３５５mg)を室温で１
０分攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝７：２)にて精製し
て、無色粉末のＯ−トリクロロアセチルカルバモイルフ
マギロール２５８mg(収率４４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),2.00(1H,d,J＝11.4Hz),1.6-2.7
(6H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),3.01(1H,d,J＝4.2Hz),3.5
0(3H,s),3.73(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),5.20(1H,m),
5.71(1H,m),8.68(1H,brs)。
【０１３２】例３２ Ｏ−ベンゾイルカルバモイルフマギロール
【０１３３】
【化３６】
【０１３４】例８と同様にフマギロール(５１０mg)とベ
ンゾイルイソシアネート(５３０mg)を室温で３０分攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)にて精製して無色粉
末のＯ−ベンゾイルカルバモイルフマギロール４５０mg
(収率５８％)を得た。
ンゾイルイソシアネート(５３０mg)を室温で３０分攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)にて精製して無色粉
末のＯ−ベンゾイルカルバモイルフマギロール４５０mg
(収率５８％)を得た。
【０１３５】1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),
1.20(3H,s),1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.45(6H,m),2.
55(1H,d,J＝4.2Hz),2.56(1H,t,J＝7.0Hz),2.97(1H,d,J
＝4.2Hz),3.42(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6H
z),5.19(1H,brt,J＝7.4Hz),6.65(1H,brs),7.4-7.6(3H,
m),7.89(2H,dd,J＝7.0Hz,J＝1.4Hz),8.88(1H,brs)。
1.20(3H,s),1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.45(6H,m),2.
55(1H,d,J＝4.2Hz),2.56(1H,t,J＝7.0Hz),2.97(1H,d,J
＝4.2Hz),3.42(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6H
z),5.19(1H,brt,J＝7.4Hz),6.65(1H,brs),7.4-7.6(3H,
m),7.89(2H,dd,J＝7.0Hz,J＝1.4Hz),8.88(1H,brs)。
【０１３６】例３３ Ｏ−メタクリロイルカルバモイルフマギロール
【０１３７】
【化３７】
【０１３８】例８と同様にフマギロール(１ｇ)とメタク
リロイルイソシアネート(９００mg)を室温で１０分攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１)にて精製して無色粉
末のＯ−メタクリロイルカルバモイルフマギロール５１
１mg(収率３７％)を得た。融点：４８℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.76(3H,s),2.00(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.5
7(1H,d,J＝4.4Hz),2.60(1H,t,J＝6.0Hz),2.99(1H,d,J＝
4.4Hz),3.47(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),
5.21(1H,m),5.58(1H,d,J＝1.6Hz),5.64(1H,d,J＝2.6H
z),5.79(1H,s),7.94(1H,brs)。
リロイルイソシアネート(９００mg)を室温で１０分攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１)にて精製して無色粉
末のＯ−メタクリロイルカルバモイルフマギロール５１
１mg(収率３７％)を得た。融点：４８℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.76(3H,s),2.00(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.5
7(1H,d,J＝4.4Hz),2.60(1H,t,J＝6.0Hz),2.99(1H,d,J＝
4.4Hz),3.47(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),
5.21(1H,m),5.58(1H,d,J＝1.6Hz),5.64(1H,d,J＝2.6H
z),5.79(1H,s),7.94(1H,brs)。
【０１３９】例３４ Ｏ−(２−クロロエチルカルバモイル)フマギロール
【０１４０】
【化３８】
【０１４１】例８と同様にフマギロール(２６３mg)と２
−クロロエチルイソシアネート(１５０mg)を室温で１日
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)にて精製して、
無色粉末のＯ−(２−クロロエチルカルバモイル)フマギ
ロール１００mg(収率２８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1(3H,s),1.66(3H,s),1.75
(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.56(1H,d,J＝4.4Hz),2.57(1H,
t,J＝6.0Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.46(3H,s),3.4-3.7
(5H,m),5.20(2H,m),5.50(1H,brs)。
−クロロエチルイソシアネート(１５０mg)を室温で１日
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)にて精製して、
無色粉末のＯ−(２−クロロエチルカルバモイル)フマギ
ロール１００mg(収率２８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1(3H,s),1.66(3H,s),1.75
(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.56(1H,d,J＝4.4Hz),2.57(1H,
t,J＝6.0Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.46(3H,s),3.4-3.7
(5H,m),5.20(2H,m),5.50(1H,brs)。
【０１４２】例３５ Ｏ−(ｐ−クロロフェニルカルバモイル)フマギロール
【０１４３】
【化３９】
【０１４４】例８と同様にフマギロール(２４８mg)とｐ
−クロロフェニルイソシアネート(200mg)を室温で１.５
時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて精製し
て無色粉末のＯ−(ｐ−クロロフェニルカルバモイル）
フマギロール２９８mg(収率７８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),1.24(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.56(1H,t,J＝
6.4Hz),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
0(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),
5.57(1H,brs),7.24(2H,d,J＝9.0Hz),7.32(1H,brs),7.37
(2H,d,J＝9.0Hz)。
−クロロフェニルイソシアネート(200mg)を室温で１.５
時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて精製し
て無色粉末のＯ−(ｐ−クロロフェニルカルバモイル）
フマギロール２９８mg(収率７８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),1.24(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.56(1H,t,J＝
6.4Hz),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
0(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),
5.57(1H,brs),7.24(2H,d,J＝9.0Hz),7.32(1H,brs),7.37
(2H,d,J＝9.0Hz)。
【０１４５】例３６ Ｏ−(ｐ−ニトロフェニルカルバモイル)フマギロール
【０１４６】
【化４０】
【０１４７】例８と同様にフマギロール(２９０mg)とｐ
−ニトロフェニルイソシアネート(５００mg)を室温で２
０時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて精
製して淡黄色粉末のＯ−(ｐ−ニトロフェニルカルバモ
イル)フマギロール２５５mg(収率５６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.01(1H,m),1.29(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.58(1H,t,J＝
6.2Hz),2.61(1H,d,J＝4.2Hz),3.01(1H,d,J＝4.2Hz),3.3
9(3H,s),3.75(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),
5.64(1H,brs),7.62(2H,d,J＝9.2Hz),8.15(2H,d,J＝9.2H
z),8.29(1H,s)。
−ニトロフェニルイソシアネート(５００mg)を室温で２
０時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて精
製して淡黄色粉末のＯ−(ｐ−ニトロフェニルカルバモ
イル)フマギロール２５５mg(収率５６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.01(1H,m),1.29(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.58(1H,t,J＝
6.2Hz),2.61(1H,d,J＝4.2Hz),3.01(1H,d,J＝4.2Hz),3.3
9(3H,s),3.75(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),
5.64(1H,brs),7.62(2H,d,J＝9.2Hz),8.15(2H,d,J＝9.2H
z),8.29(1H,s)。
【０１４８】例３７ Ｏ−(２、４−ジフルオロフェニルカルバモイル)フマギ
ロール
ロール
【０１４９】
【化４１】
【０１５０】例８と同様にフマギロール(２５０mg)と
２、４−ジフルオロフェニルイソシアネート(２５０mg)
を室温で２時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１)
にて精製して無色粉末のＯ−(２、４−ジフルオロフェ
ニルカルバモイル)フマギロール２４６mg(収率６３％)
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.23(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.58(2H,m),3.0
0(1H,d,J＝4.0Hz),3.49(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.4Hz,J
＝2.8Hz),5.22(1H,brt,J＝7.4Hz),5.60(1H,brs),6.8-7.
0(3H,m),8.05(1H,brq,J＝7.0Hz)。
２、４−ジフルオロフェニルイソシアネート(２５０mg)
を室温で２時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝４：１)
にて精製して無色粉末のＯ−(２、４−ジフルオロフェ
ニルカルバモイル)フマギロール２４６mg(収率６３％)
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.23(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.58(2H,m),3.0
0(1H,d,J＝4.0Hz),3.49(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.4Hz,J
＝2.8Hz),5.22(1H,brt,J＝7.4Hz),5.60(1H,brs),6.8-7.
0(3H,m),8.05(1H,brq,J＝7.0Hz)。
【０１５１】例３８ Ｏ−(ｐ−トルエンスルホニルカルバモイル)フマギロー
ル
ル
【０１５２】
【化４２】
【０１５３】例８と同様にフマギロール(２１３mg)とｐ
−トルエンスルホニルイソシアネート(２５０mg)を室温
で２時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１)にて精
製して無色粉末のＯ−(ｐ−トルエンスルホニルカルバ
モイル)フマギロール２４７mg(収率６８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.18(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),2.44(3H,s),1.6-2.6(6H,m),2.5
5(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,t,J＝6.3Hz),3.26(3H,s),3.
60(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.19(1H,m),5.42(1H,br
s),7.34(2H,d,J＝8.0Hz),7.94(2H,d,J＝8.0Hz),8.60(1
H,brs)。
−トルエンスルホニルイソシアネート(２５０mg)を室温
で２時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１)にて精
製して無色粉末のＯ−(ｐ−トルエンスルホニルカルバ
モイル)フマギロール２４７mg(収率６８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.18(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),2.44(3H,s),1.6-2.6(6H,m),2.5
5(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,t,J＝6.3Hz),3.26(3H,s),3.
60(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),5.19(1H,m),5.42(1H,br
s),7.34(2H,d,J＝8.0Hz),7.94(2H,d,J＝8.0Hz),8.60(1
H,brs)。
【０１５４】例３９ Ｏ−[１−(４−エチルピペラジニル)カルボニル]フマギ
ロール
ロール
【０１５５】
【化４３】
【０１５６】フマギロール(２３５mg)とジメチルアミノ
ピリジン(４２５mg)のジクロロメタン(３mｌ)溶液に、
１−(４−エチルピペラジニル)カルボニルクロリド(３
２５mg)を加え室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)に
て精製して、無色粉末のＯ−[１−(４−エチルピペラジ
ニル)カルボニル]フマギロール１３４mg(収率３８％)を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.05(1H,m),1.19(3H,s),
1.22(3H,t,J＝7.2Hz),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.7
(12H,m),2.24(1H,d,J＝4.2Hz),2.62(1H,t,J＝6.2Hz),2.
98(1H,d,J＝4.2Hz),3.49(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,
J＝2.4Hz),3.4-4.2(4H,m),5.20(1H,m),5.70(1H,brs)。
ピリジン(４２５mg)のジクロロメタン(３mｌ)溶液に、
１−(４−エチルピペラジニル)カルボニルクロリド(３
２５mg)を加え室温で３時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)に
て精製して、無色粉末のＯ−[１−(４−エチルピペラジ
ニル)カルボニル]フマギロール１３４mg(収率３８％)を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.05(1H,m),1.19(3H,s),
1.22(3H,t,J＝7.2Hz),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.7
(12H,m),2.24(1H,d,J＝4.2Hz),2.62(1H,t,J＝6.2Hz),2.
98(1H,d,J＝4.2Hz),3.49(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,
J＝2.4Hz),3.4-4.2(4H,m),5.20(1H,m),5.70(1H,brs)。
【０１５７】例４０ Ｏ−アセトキシアセチルカルバモイルフマギロール
【０１５８】
【化４４】
【０１５９】Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマギロ
ール(２０１mg)のジメチルホルムアミド(３mｌ)溶液
に、酢酸ナトリウム(２００mg)を加え６０℃で１時間攪
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル＝２：１)にて精製して、無色粉末のＯ−ア
セトキシアセチルカルバモイルフマギロール１６５mg
(収率７７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.18(3H,s)2.56
(2H,m),2.99(1H,d,J＝4.0Hz),3.45(3H,s),3.67(1H,dd,J
＝11.0Hz,J＝2.4Hz),4.96(1H,d,J＝17.4Hz),5.06(1H,d,
J＝17.4Hz),5.19(1H,brt,J＝7.0Hz),5.56(1H,brs),8.55
(1H,s)。
ール(２０１mg)のジメチルホルムアミド(３mｌ)溶液
に、酢酸ナトリウム(２００mg)を加え６０℃で１時間攪
拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル＝２：１)にて精製して、無色粉末のＯ−ア
セトキシアセチルカルバモイルフマギロール１６５mg
(収率７７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.6-2.5(6H,m),2.18(3H,s)2.56
(2H,m),2.99(1H,d,J＝4.0Hz),3.45(3H,s),3.67(1H,dd,J
＝11.0Hz,J＝2.4Hz),4.96(1H,d,J＝17.4Hz),5.06(1H,d,
J＝17.4Hz),5.19(1H,brt,J＝7.0Hz),5.56(1H,brs),8.55
(1H,s)。
【０１６０】例４１ Ｏ−アセチルチオアセチルカルバモイルフマギロール
【０１６１】
【化４５】
【０１６２】Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマギロ
ール(１５５mg)のジメチルホルムアミド(２mｌ)溶液
に、チオ酢酸カリウム(７０mg)を加え室温で１分間攪拌
した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル＝２：１)にて精製して、無色粉末のＯ−ア
セチルチオアセチルカルバモイルフマギロール１５６mg
(収率９２％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.43(3H,s),2.5
9(1H,d,J＝4.2Hz),2.60.(1H,t,J＝6.7Hz),3.00(1H,d,J
＝4.2Hz),3.48(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6H
z),3.97(1H,d,J＝16.2Hz),4.07(1H,d,J＝16.2Hz),5.21
(1H,m),5.63(1H,m),8.32(1H,brs)。
ール(１５５mg)のジメチルホルムアミド(２mｌ)溶液
に、チオ酢酸カリウム(７０mg)を加え室温で１分間攪拌
した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−
酢酸エチル＝２：１)にて精製して、無色粉末のＯ−ア
セチルチオアセチルカルバモイルフマギロール１５６mg
(収率９２％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.22(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),1.8-2.5(6H,m),2.43(3H,s),2.5
9(1H,d,J＝4.2Hz),2.60.(1H,t,J＝6.7Hz),3.00(1H,d,J
＝4.2Hz),3.48(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6H
z),3.97(1H,d,J＝16.2Hz),4.07(1H,d,J＝16.2Hz),5.21
(1H,m),5.63(1H,m),8.32(1H,brs)。
【０１６３】例４２ Ｏ−(２−ベンゾチアゾリルチオアセチルカルバモイル)
フマギロール
フマギロール
【０１６４】
【化４６】
【０１６５】Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマギロ
ール(１６０mg)のジメチルホルムアミド(２mｌ)溶液
に、２−メルカプトベンゾチアゾールナトリウム塩(９
５mg)を加え室温で１.５時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)
にて精製して、無色粉末のＯ−(２−ベンゾチアゾリル
チオアセチルカルバモイル)フマギロール１５２mg(収率
７２％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.00(1H,m),1.20(3H,s),
1.68(3H,s),1.78(3H,s),1.6-2.5(7H,m),2.51(1H,d,J＝
4.2Hz),2.96(1H,d,J＝4.2Hz),3.48(3H,s),3.66(1H,dd,J
＝11.4Hz,J＝2.8Hz),4.05(1H,d,J＝14.8Hz),4.24(1H,d,
J＝14.8Hz),5.22(1H,m),5.65(1H,brs),7.3-7.5(2H,m),
7.79(1H,dd,J＝7.2Hz,J＝1.4Hz),7.88(1H,dd,J＝7.2Hz,
J＝1.4Hz),10.24(1H,brs)。
ール(１６０mg)のジメチルホルムアミド(２mｌ)溶液
に、２−メルカプトベンゾチアゾールナトリウム塩(９
５mg)を加え室温で１.５時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留
去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)
にて精製して、無色粉末のＯ−(２−ベンゾチアゾリル
チオアセチルカルバモイル)フマギロール１５２mg(収率
７２％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.00(1H,m),1.20(3H,s),
1.68(3H,s),1.78(3H,s),1.6-2.5(7H,m),2.51(1H,d,J＝
4.2Hz),2.96(1H,d,J＝4.2Hz),3.48(3H,s),3.66(1H,dd,J
＝11.4Hz,J＝2.8Hz),4.05(1H,d,J＝14.8Hz),4.24(1H,d,
J＝14.8Hz),5.22(1H,m),5.65(1H,brs),7.3-7.5(2H,m),
7.79(1H,dd,J＝7.2Hz,J＝1.4Hz),7.88(1H,dd,J＝7.2Hz,
J＝1.4Hz),10.24(1H,brs)。
【０１６６】例４３ Ｏ−[(ピリジン-Ｎ−オキシド−２−イル)チオアセチル
カルバモイル]フマギロール
カルバモイル]フマギロール
【０１６７】
【化４７】
【０１６８】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(１４４mg)とピリジン−Ｎ−オキシ
ド−２−チオ−ルナトリウム塩(６０mg)を室温で１０分
間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
溶媒:クロロホルム−メタノール＝２０：１)にて精製し
て、無色粉末のＯ−[(ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イ
ル)チオアセチルカルバモイル]フマギロール１５０mg
(収率８５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.8-2.4(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.4Hz),2.57(1H,t,J＝6.4Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
6(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6Hz),3.94(1H,d,J
＝15.4Hz),4.13(1H,d,J＝15.4Hz),5.19(1H,m),5.60(1H,
m),7.1-7.35(2H,m),7.50(1H,d,J＝7.2Hz),8.33(1H,d,J
＝6.2Hz),9.29(1H,brs)。
モイルフマギロール(１４４mg)とピリジン−Ｎ−オキシ
ド−２−チオ−ルナトリウム塩(６０mg)を室温で１０分
間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
溶媒:クロロホルム−メタノール＝２０：１)にて精製し
て、無色粉末のＯ−[(ピリジン−Ｎ−オキシド−２−イ
ル)チオアセチルカルバモイル]フマギロール１５０mg
(収率８５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.8-2.4(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.4Hz),2.57(1H,t,J＝6.4Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
6(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6Hz),3.94(1H,d,J
＝15.4Hz),4.13(1H,d,J＝15.4Hz),5.19(1H,m),5.60(1H,
m),7.1-7.35(2H,m),7.50(1H,d,J＝7.2Hz),8.33(1H,d,J
＝6.2Hz),9.29(1H,brs)。
【０１６９】例４４ Ｏ−ジエチルアミノアセチルカルバモイルフマギロール
【０１７０】
【化４８】
【０１７１】Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマギロ
ール(１５４mg)とトリエチルアミン(３５mg)のトルエン
(２mｌ)溶液に、ジエチルアミン(７０mg)を加え室温で
１日攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝２：１)にて精製して、無色飴状のＯ
−ジエチルアミノアセチルカルバモイルフマギロール８
５mg(収率５１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：1.06(6H,t,J＝7.2Hz),1.10
(1H,m),1.22(3H,s),1.66(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.7(12
H,m),2.99(2H,d,J＝4.2Hz),3.15(2H,t,J＝7.5Hz),3.48
(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝4.6Hz),5.20(1H,m),
5.67(1H,m),55(1H,brs)。
ール(１５４mg)とトリエチルアミン(３５mg)のトルエン
(２mｌ)溶液に、ジエチルアミン(７０mg)を加え室温で
１日攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和
塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝２：１)にて精製して、無色飴状のＯ
−ジエチルアミノアセチルカルバモイルフマギロール８
５mg(収率５１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：1.06(6H,t,J＝7.2Hz),1.10
(1H,m),1.22(3H,s),1.66(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.7(12
H,m),2.99(2H,d,J＝4.2Hz),3.15(2H,t,J＝7.5Hz),3.48
(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝4.6Hz),5.20(1H,m),
5.67(1H,m),55(1H,brs)。
【０１７２】例４５ Ｏ−ジフェニルメチルフマギロール
【０１７３】
【化４９】
【０１７４】例１４と同様にフマギロール(２２１mg)と
臭化ジフェニルメタン(２９０mg)を室温で３時間攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１)にて精製して、無
色油状物のＯ−ジフェニルメチルフマギロール１００mg
(収率２８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：0.98(1H,m),1.19(3H,s),1.
58(1H,m),1.65(3H,s),1.73(3H,s),1.9-2.4(5H,m),2.49
(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,t,J＝6.4Hz),2.96(1H,d,J＝
4.2Hz),3.22(3H,s),3.51(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.4Hz),
4.12(1H,brs),5.21(1H,m),5.67(1H,s),7.1-7.5(10H,
m)。
臭化ジフェニルメタン(２９０mg)を室温で３時間攪拌
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝１０：１)にて精製して、無
色油状物のＯ−ジフェニルメチルフマギロール１００mg
(収率２８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：0.98(1H,m),1.19(3H,s),1.
58(1H,m),1.65(3H,s),1.73(3H,s),1.9-2.4(5H,m),2.49
(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,t,J＝6.4Hz),2.96(1H,d,J＝
4.2Hz),3.22(3H,s),3.51(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.4Hz),
4.12(1H,brs),5.21(1H,m),5.67(1H,s),7.1-7.5(10H,
m)。
【０１７５】例４６ Ｏ−(１−ナフチルメチル)フマギロール
【０１７６】
【化５０】
【０１７７】例１４と同様にフマギロール(２２１mg)と
１−クロロメチルナフタレン(２１５mg)を室温で２時間
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１０:１)にて精製し
て、無色結晶のＯ−(１−ナフチルメチル)フマギロール
２６９mg(収率７８％)を得た。融点：７０〜７１℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.95(1H,m),1.22(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.49(1H,d,J＝
4.4Hz),2.57(1H,t,J＝6.4Hz),2.94(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
2(3H,s),3.59(1H,dd,J＝11.0Hz,J＝2.4Hz),4.20(1H,m),
5.03(1H,d,J＝11.4Hz),5.21(1H,m),5.28(1H,d,J＝11.4H
z),7.4-7.6(4H,m)7.8-7.9(2H,m),8.23(1H,m)。
１−クロロメチルナフタレン(２１５mg)を室温で２時間
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１０:１)にて精製し
て、無色結晶のＯ−(１−ナフチルメチル)フマギロール
２６９mg(収率７８％)を得た。融点：７０〜７１℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.95(1H,m),1.22(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.49(1H,d,J＝
4.4Hz),2.57(1H,t,J＝6.4Hz),2.94(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
2(3H,s),3.59(1H,dd,J＝11.0Hz,J＝2.4Hz),4.20(1H,m),
5.03(1H,d,J＝11.4Hz),5.21(1H,m),5.28(1H,d,J＝11.4H
z),7.4-7.6(4H,m)7.8-7.9(2H,m),8.23(1H,m)。
【０１７８】例４７ Ｏ−(４−ピコリル)フマギロール
【０１７９】
【化５１】
【０１８０】例１４と同様にフマギロール(２７２mg)と
４−ピコリルクロリド塩酸塩(２４０mg)を室温で２時間
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１:１)にて精製して、
無色油状物のＯ−(４−ピコリル)フマギロール３０８mg
(収率８５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：1.05(1H,m),1.22(3H,s),1.
66(3H,s),1.74(3H,s),1.75(1H,m),1.95-2.45(5H,m),2.5
5(1H,d,J＝4.2Hz),2.59(1H,t,J＝6.4Hz),2.98(1H,d,J＝
4.2Hz),3.46(3H,s),3.63(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.4Hz),
4.14(1H,m),4.67(1H,d,J＝13.8Hz),4.81(1H,d,J＝13.8H
z),5.21(1H,m),7.31(2H,d,J＝5.8Hz),8.56(2H,d,J＝5.8
Hz)。
４−ピコリルクロリド塩酸塩(２４０mg)を室温で２時間
攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶
媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１:１)にて精製して、
無色油状物のＯ−(４−ピコリル)フマギロール３０８mg
(収率８５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：1.05(1H,m),1.22(3H,s),1.
66(3H,s),1.74(3H,s),1.75(1H,m),1.95-2.45(5H,m),2.5
5(1H,d,J＝4.2Hz),2.59(1H,t,J＝6.4Hz),2.98(1H,d,J＝
4.2Hz),3.46(3H,s),3.63(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.4Hz),
4.14(1H,m),4.67(1H,d,J＝13.8Hz),4.81(1H,d,J＝13.8H
z),5.21(1H,m),7.31(2H,d,J＝5.8Hz),8.56(2H,d,J＝5.8
Hz)。
【０１８１】例４８ Ｏ−(０−ブロモメチルベンジル)フマギロール
【０１８２】
【化５２】
【０１８３】例１４と同様にフマギロール(２６４mg)と
１、２−ジブロモメチルベンゼン(２９７mg)を室温で２
０分間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて精
製して、無色油状物のＯ−(０−ブロモメチルベンジル)
フマギロール１４５mg(収率３３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.01(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.66(1H,m),1.74(3H,s),2.0-2.4(5H,m),2.5
2(1H,d,J＝4.2Hz),2.55(1H,t,J＝6.4Hz),2.95(1H,d,J＝
4.2Hz),3.41(3H,s),3.59(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),
4.17(1H,m),4.68(1H,d,J＝10.2Hz),4.74(1H,d,J＝8.8H
z),4.80(1H,d,J＝8.8Hz),4.85(1H,d,J＝10.2Hz),7.2-7.
45(4H,m)。
１、２−ジブロモメチルベンゼン(２９７mg)を室温で２
０分間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝５：１)にて精
製して、無色油状物のＯ−(０−ブロモメチルベンジル)
フマギロール１４５mg(収率３３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.01(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.66(1H,m),1.74(3H,s),2.0-2.4(5H,m),2.5
2(1H,d,J＝4.2Hz),2.55(1H,t,J＝6.4Hz),2.95(1H,d,J＝
4.2Hz),3.41(3H,s),3.59(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),
4.17(1H,m),4.68(1H,d,J＝10.2Hz),4.74(1H,d,J＝8.8H
z),4.80(1H,d,J＝8.8Hz),4.85(1H,d,J＝10.2Hz),7.2-7.
45(4H,m)。
【０１８４】例４９ Ｏ−(４−クロロブチリル)フマギロール
【０１８５】
【化５３】
【０１８６】フマギロール(３００mg)とジメチルアミノ
ピリジン(２６０mg)の無水ジクロロメタン(５mｌ)溶液
に、氷冷下で４−クロロブチリルクロライド(０.１４m
ｌ)を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの溶
液(１：４)で溶出し、溶出液を減圧濃縮してＯ−(４−
クロロブチリル)フマギロール(３１１mg)を無色油状物
として得た。
ピリジン(２６０mg)の無水ジクロロメタン(５mｌ)溶液
に、氷冷下で４−クロロブチリルクロライド(０.１４m
ｌ)を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液を酢酸エ
チルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの溶
液(１：４)で溶出し、溶出液を減圧濃縮してＯ−(４−
クロロブチリル)フマギロール(３１１mg)を無色油状物
として得た。
【０１８７】1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,s),
1.21(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.80-2.45(7H,m),
2.58(4H,m),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.43(3H,s),3.61(2H,
t,J＝6.4Hz),3.64(1H,dd,J＝2.8Hz,J＝11.4Hz),5.21(1
H,m),5.68(1H,m)。
1.21(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.80-2.45(7H,m),
2.58(4H,m),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.43(3H,s),3.61(2H,
t,J＝6.4Hz),3.64(1H,dd,J＝2.8Hz,J＝11.4Hz),5.21(1
H,m),5.68(1H,m)。
【０１８８】例５０ Ｏ−(Ｎ−メチルスルファモイル)フマギロール
【０１８９】
【化５４】
【０１９０】フマギロール(３００mg)とジメチルアミノ
ピリジン(４００mg)の無水ジクロロメタン(２mｌ)溶液
に、Ｎ−メチルスルファモイルクロライド(０.３０mｌ)
を滴下し、室温で２０分攪拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの溶液
(１：２)で溶出し、溶出液を減圧濃縮してＯ−(Ｎ−メ
チルスルファモイル)フマギロール(３６７mg)を無色結
晶として得た。このうち一部をイソプロピルエーテルか
ら再結晶して融点を測定した。 融点：１０８〜１０９℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,s),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.95(1H,d,J＝11.4Hz),1.85-2.
45(4H,m),2.58(1H,t,J＝6.6Hz),2.60(1H,d,J＝4.0Hz),
2.80(3H,d,J＝5.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.0Hz),3.56(3H,
s),3.68(1H,dd,J＝2.0Hz,J＝11.4Hz),5.15-5.30(3H,
m)。
ピリジン(４００mg)の無水ジクロロメタン(２mｌ)溶液
に、Ｎ−メチルスルファモイルクロライド(０.３０mｌ)
を滴下し、室温で２０分攪拌した。反応液を酢酸エチル
で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食
塩水で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付し、ｎ−ヘキサンと酢酸エチルの溶液
(１：２)で溶出し、溶出液を減圧濃縮してＯ−(Ｎ−メ
チルスルファモイル)フマギロール(３６７mg)を無色結
晶として得た。このうち一部をイソプロピルエーテルか
ら再結晶して融点を測定した。 融点：１０８〜１０９℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,s),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.95(1H,d,J＝11.4Hz),1.85-2.
45(4H,m),2.58(1H,t,J＝6.6Hz),2.60(1H,d,J＝4.0Hz),
2.80(3H,d,J＝5.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.0Hz),3.56(3H,
s),3.68(1H,dd,J＝2.0Hz,J＝11.4Hz),5.15-5.30(3H,
m)。
【０１９１】例５１ Ｏ−クロロアセチルカルバモイルジヒドロフマギロール
【０１９２】
【化５５】
【０１９３】例８と同様にジヒドロフマギロール(１５
０mg)よりＯ−クロロアセチルカルバモイルフマギロー
ル１７３mg(収率８１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：0.91(6H,d,J＝6.6Hz),1.13
(1H,m),1.18(3H,s),1.2-2.2(9H,m),2.57(1H,dd,J＝7.2H
z,J＝4.6Hz),2.63(1H,d,J＝4.2Hz),2.91(1H,d,J＝4.2H
z),3.47(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6Hz),4.44
(2H,s),5.62(1H,brs),8.36(1H,brs)。
０mg)よりＯ−クロロアセチルカルバモイルフマギロー
ル１７３mg(収率８１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：0.91(6H,d,J＝6.6Hz),1.13
(1H,m),1.18(3H,s),1.2-2.2(9H,m),2.57(1H,dd,J＝7.2H
z,J＝4.6Hz),2.63(1H,d,J＝4.2Hz),2.91(1H,d,J＝4.2H
z),3.47(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6Hz),4.44
(2H,s),5.62(1H,brs),8.36(1H,brs)。
【０１９４】例５２ Ｏ−[[１−(２−ジメチルアミノエチル)テトラゾール]
−５−イル−チオアセチルカルバモイル]フマギロール
−５−イル−チオアセチルカルバモイル]フマギロール
【０１９５】
【化５６】
【０１９６】例４２と同様Ｏ−クロロアセチルカルバモ
イルフマギロール(１９５mg)と１−(２−ジメチルアミ
ノエチル)−５−メルカプトテラゾールナトリウム塩(１
１３mg)を室温で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル)にて精製して、
無色粉末のＯ−[[１−(２−ジメチルアミノエチル)テト
ラゾール]−５−イル−チオアセチルカルバモイル]フマ
ギロール２１７mg(収率８３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.45(6H,m),2.59(2H,m),2.
77(2H,t,J＝6.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),
3.67(1H,dd,J＝11.4Hz),4.37(4H,m),5.20(1H,m),5.62(1
H,m),8.99(1H,brs)。
イルフマギロール(１９５mg)と１−(２−ジメチルアミ
ノエチル)−５−メルカプトテラゾールナトリウム塩(１
１３mg)を室温で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル)にて精製して、
無色粉末のＯ−[[１−(２−ジメチルアミノエチル)テト
ラゾール]−５−イル−チオアセチルカルバモイル]フマ
ギロール２１７mg(収率８３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.45(6H,m),2.59(2H,m),2.
77(2H,t,J＝6.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),
3.67(1H,dd,J＝11.4Hz),4.37(4H,m),5.20(1H,m),5.62(1
H,m),8.99(1H,brs)。
【０１９７】例５３ Ｏ−[(２−メチル−１、３、４−チアジアゾール−５−
イル)チオアセチルカルバモイル]フマギロール
イル)チオアセチルカルバモイル]フマギロール
【０１９８】
【化５７】
【０１９９】例４２と同様Ｏ−クロロアセチルカルバモ
イルフマギロール(２８３mg)と２−メチル−１、３、４
−チアジアゾール−５−チオ−ルナトリウム塩(１３０m
g)を室温で３０分間攪拌し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：
１)にて精製して、無色粉末のＯ−[(２−メチル−１、
３、４−チアジアゾール−５−イル)チオアセチルカル
バモイル]フマギロール２９３mg（収率８４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.4(6H,m),2.57(2H,m),2.7
3(3H,s),2.98(1H,d,J＝4.2Hz),3.45(3H,s),3.67(1H,dd,
J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),4.32(1H,d,J＝16.2Hz),4.44(1H,
d,J＝16.2Hz),5.21(1H,m),5.61(1H,brs),9.43(1H,br
s)。
イルフマギロール(２８３mg)と２−メチル−１、３、４
−チアジアゾール−５−チオ−ルナトリウム塩(１３０m
g)を室温で３０分間攪拌し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：
１)にて精製して、無色粉末のＯ−[(２−メチル−１、
３、４−チアジアゾール−５−イル)チオアセチルカル
バモイル]フマギロール２９３mg（収率８４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.4(6H,m),2.57(2H,m),2.7
3(3H,s),2.98(1H,d,J＝4.2Hz),3.45(3H,s),3.67(1H,dd,
J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),4.32(1H,d,J＝16.2Hz),4.44(1H,
d,J＝16.2Hz),5.21(1H,m),5.61(1H,brs),9.43(1H,br
s)。
【０２００】例５４ Ｏ−(１−ナフタレンチオアセチルカルバモイル)フマギ
ロール
ロール
【０２０１】
【化５８】
【０２０２】例４２と同様Ｏ−クロロアセチルカルバモ
イルフマギロール(１５９mg)とナフタレンチオールナト
リウム塩(１８８mg)を室温で５分間攪拌し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル＝３：１)にて精製して、無色粉末のＯ−(１−
ナフタレンチオアセチルカルバモイル)フマギロール１
６９mg(収率８１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.89(1H,d,J＝11.2Hz),1.6-2.4
5(5H,m),2.54(2H,m),2.73(3H,s),2.98(1H,d,J＝4.2Hz),
3.45(3H,s),3.66(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.96(1H,
d,J＝15.4Hz),4.07(1H,d,J＝15.4Hz),5.20(1H,m),5.57
(1H,m),7.35-7.9(6H,m),8.11(1H,brs),8.40(1H,d,J＝7.
8Hz)。
イルフマギロール(１５９mg)とナフタレンチオールナト
リウム塩(１８８mg)を室温で５分間攪拌し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル＝３：１)にて精製して、無色粉末のＯ−(１−
ナフタレンチオアセチルカルバモイル)フマギロール１
６９mg(収率８１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.89(1H,d,J＝11.2Hz),1.6-2.4
5(5H,m),2.54(2H,m),2.73(3H,s),2.98(1H,d,J＝4.2Hz),
3.45(3H,s),3.66(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.96(1H,
d,J＝15.4Hz),4.07(1H,d,J＝15.4Hz),5.20(1H,m),5.57
(1H,m),7.35-7.9(6H,m),8.11(1H,brs),8.40(1H,d,J＝7.
8Hz)。
【０２０３】例５５ Ｏ−[(Ｎ−メチルピロリジニウム)アセチルカルバモイ
ル]フマギロール・クロリド
ル]フマギロール・クロリド
【０２０４】
【化５９】
【０２０５】Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマギロ
ール(１７０mg)とＮ−メチルピロリジン(１mｌ)をエー
テル(３mｌ)溶液中室温で一週間攪拌した。生じてた澱
物を濾取し、エーテルで洗浄後、減圧下乾燥させて無色
粉末のＯ−[(Ｎ−メチルピロリジニウム)アセチルカル
バモイル]フマギロール・クロリド１７０mg(収率８２
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.97(1H,m),1.16(3H,s),
1.63(3H,s),1.73(3H,s),1.4-2.7(1H,m),2.53(1H,d,J＝
4.2Hz),2.66(1H,t,J＝6.2Hz),2.94(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
1(3H,s),3.42(2H,s),3.64(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6Hz),
3.8-4.1(4H,m),4.70(1H,d,J＝16.8Hz),5.14(1H,m),5.40
(1H,d,J＝16.8Hz),5.60。
ール(１７０mg)とＮ−メチルピロリジン(１mｌ)をエー
テル(３mｌ)溶液中室温で一週間攪拌した。生じてた澱
物を濾取し、エーテルで洗浄後、減圧下乾燥させて無色
粉末のＯ−[(Ｎ−メチルピロリジニウム)アセチルカル
バモイル]フマギロール・クロリド１７０mg(収率８２
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.97(1H,m),1.16(3H,s),
1.63(3H,s),1.73(3H,s),1.4-2.7(1H,m),2.53(1H,d,J＝
4.2Hz),2.66(1H,t,J＝6.2Hz),2.94(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
1(3H,s),3.42(2H,s),3.64(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.6Hz),
3.8-4.1(4H,m),4.70(1H,d,J＝16.8Hz),5.14(1H,m),5.40
(1H,d,J＝16.8Hz),5.60。
【０２０６】例５６ Ｏ−[２−(Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニオ)エチル
カルバモイル]フマギロール・ヨージド
カルバモイル]フマギロール・ヨージド
【０２０７】
【化６０】
【０２０８】Ｏ−(２−ジメチルアミノカルバモイル)フ
マギロール(８１mg)とヨウ化メチル(０.５mｌ)をジクロ
ロメタン(１mｌ)溶液中室温で１５時間攪拌した。溶媒
を減圧下濃縮し、得られた残渣をエーテルで洗浄して無
色粉末のＯ−[２−(Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニ
オ)エチルカルバモイル］フマギロール・ヨージド１０
５mg(収率９５％)を得た。融点：９４〜９５℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.03(1H,m),1.17(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.5-2.4(6H,m),2.57(1H,d,J＝
4.2Hz),2.68(1H,t,J＝6.6Hz),2.97(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
4(12H,s),3.3-3.9(5H,m),5.18(1H,m),5.50(1H,m),6.80
(1H,m)。
マギロール(８１mg)とヨウ化メチル(０.５mｌ)をジクロ
ロメタン(１mｌ)溶液中室温で１５時間攪拌した。溶媒
を減圧下濃縮し、得られた残渣をエーテルで洗浄して無
色粉末のＯ−[２−(Ｎ、Ｎ、Ｎ−トリメチルアンモニ
オ)エチルカルバモイル］フマギロール・ヨージド１０
５mg(収率９５％)を得た。融点：９４〜９５℃1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.03(1H,m),1.17(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.5-2.4(6H,m),2.57(1H,d,J＝
4.2Hz),2.68(1H,t,J＝6.6Hz),2.97(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
4(12H,s),3.3-3.9(5H,m),5.18(1H,m),5.50(1H,m),6.80
(1H,m)。
【０２０９】例５７ Ｏ−[Ｎ−アセチル(２−ジメチルアミノエチルカルバモ
イル)]フマギロール
イル)]フマギロール
【０２１０】
【化６１】
【０２１１】Ｏ−(２−ジメチルアミノカルバモイル)フ
マギロール(１４５mg)とトリエチルアミン(０.５mｌ)を
ジクロロメタン(２mｌ)溶液に無水酢酸(０.３ mｌ)を加
えて室温で１日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈
し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(展開溶媒:ジクロロメタン−メタ
ノール＝２０：１)で精製して無色油状物のＯ−[Ｎ−ア
セチル(２−ジメチルアミノカルバモイル)]フマギロー
ル１１３mg(収率７３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.15(1H,m),1.20(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.95(3H,s),1.9-2.6(7H,m),2.5
0(3H,s),2.53(3H,s),2.60(1H,d,J＝4.4Hz),2.78(1H,t,J
＝6.4Hz),2.86(1H,m),3.02(1H,t,J＝6.4Hz),3.45(3H,
s),3.69(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),4.03(2H,m),5.20
(1H,m),5.71(1H,m)。
マギロール(１４５mg)とトリエチルアミン(０.５mｌ)を
ジクロロメタン(２mｌ)溶液に無水酢酸(０.３ mｌ)を加
えて室温で１日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈
し、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥後、溶媒を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィー(展開溶媒:ジクロロメタン−メタ
ノール＝２０：１)で精製して無色油状物のＯ−[Ｎ−ア
セチル(２−ジメチルアミノカルバモイル)]フマギロー
ル１１３mg(収率７３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.15(1H,m),1.20(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.95(3H,s),1.9-2.6(7H,m),2.5
0(3H,s),2.53(3H,s),2.60(1H,d,J＝4.4Hz),2.78(1H,t,J
＝6.4Hz),2.86(1H,m),3.02(1H,t,J＝6.4Hz),3.45(3H,
s),3.69(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),4.03(2H,m),5.20
(1H,m),5.71(1H,m)。
【０２１２】例５８ Ｏ−アクリロイルカルバモイルフマギロール
【０２１３】
【化６２】
【０２１４】例８と同様にフマギロール(２２０mg)とア
クリロイルイソシアネート(２００mg)を室温で３０分間
攪拌し、シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)にて精製して、無色粉
末のＯ−アクリロイルカルバモイルフマギロール６０mg
(収率２１％)を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：1.
10(1H,m),1.21(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5
(6H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.59(1H,m),2.99(1H,d,J
＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J=2.6Hz),
5.21(1H,m),5.60(1H,m),5.88(1H,dd,J＝10.4Hz,J＝1.6H
z),6.51(1H,dd,J＝17.0Hz,J＝1.6Hz),6.92(1H,dd,J＝1
7.0Hz,J＝1.6Hz),6.92(1H,dd,J＝17.0Hz,J＝10.4Hz),7.
78(1H,brs)。
クリロイルイソシアネート(２００mg)を室温で３０分間
攪拌し、シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−
ヘキサン−酢酸エチル＝３：１)にて精製して、無色粉
末のＯ−アクリロイルカルバモイルフマギロール６０mg
(収率２１％)を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ：1.
10(1H,m),1.21(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.5
(6H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.59(1H,m),2.99(1H,d,J
＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J=2.6Hz),
5.21(1H,m),5.60(1H,m),5.88(1H,dd,J＝10.4Hz,J＝1.6H
z),6.51(1H,dd,J＝17.0Hz,J＝1.6Hz),6.92(1H,dd,J＝1
7.0Hz,J＝1.6Hz),6.92(1H,dd,J＝17.0Hz,J＝10.4Hz),7.
78(1H,brs)。
【０２１５】例５９ Ｏ−[(１−メチル−２−メトキシカルボニル−１、３、
４−トリアゾール−５−イル)チオアセチルカルバモイ
ル]フマギロール
４−トリアゾール−５−イル)チオアセチルカルバモイ
ル]フマギロール
【０２１６】
【化６３】
【０２１７】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(２７０mg)と１−メチル−２−メト
キシカルボニル−１、３、４−トリアゾール−５−チオ
ールナトリウム塩(１６４mg)を室温で３０分間攪拌し、
シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒：ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：４)にて精製して、無色粉末のＯ
−[(１−メチル−２−メトキシカルボニル−１、３、４
−トリアゾール−５−イル)チオアセチルカルバモイ
ル］フマギロール２８８mg（収率８０％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.18(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.4(6H,m),2.54(2H,m),2.9
6(1H,d,J＝4.2Hz),3.44(3H,s),3.64(1H,dd,J＝11.4Hz,J
＝2.4Hz),3.91(3H,s),3.99(3H,s),4.30(1H,d,J＝15.8H
z),4.41(1H,d,J＝15.8Hz),5.19(1H,m),5.59(1H,m),9.96
(1H,brs)。
モイルフマギロール(２７０mg)と１−メチル−２−メト
キシカルボニル−１、３、４−トリアゾール−５−チオ
ールナトリウム塩(１６４mg)を室温で３０分間攪拌し、
シリカゲルクロマトグラフィー(展開溶媒：ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：４)にて精製して、無色粉末のＯ
−[(１−メチル−２−メトキシカルボニル−１、３、４
−トリアゾール−５−イル)チオアセチルカルバモイ
ル］フマギロール２８８mg（収率８０％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.18(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.4(6H,m),2.54(2H,m),2.9
6(1H,d,J＝4.2Hz),3.44(3H,s),3.64(1H,dd,J＝11.4Hz,J
＝2.4Hz),3.91(3H,s),3.99(3H,s),4.30(1H,d,J＝15.8H
z),4.41(1H,d,J＝15.8Hz),5.19(1H,m),5.59(1H,m),9.96
(1H,brs)。
【０２１８】例６０ Ｏ−[(２−ベンゾオキサゾリル)チオアセチルカルバモ
イル]フマギロール
イル]フマギロール
【０２１９】
【化６４】
【０２２０】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(２３０mg）と２−メルカプトベン
ゾオキサゾール・ナトリウム塩(１１９mg)を室温で３０
分間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:ｎ-ヘキサン-酢酸エチル＝３：１)にて精製し
て、無色粉末のＯ−［(２−ベンゾオキサゾリル）チオ
アセチルカルバモイル]フマギロール２６９mg(収率９１
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.04(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.6(8H,m),2.97(1H,d,J＝
4.4Hz),3.47(3H,s),3.67(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),
4.31(2H,s),5.20(1H,m),5.63(1H,m),7.2-7.3(2H,m),7.4
7(1H,m),7.58(1H,m),9.49(1H,brs)。
モイルフマギロール(２３０mg）と２−メルカプトベン
ゾオキサゾール・ナトリウム塩(１１９mg)を室温で３０
分間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展
開溶媒:ｎ-ヘキサン-酢酸エチル＝３：１)にて精製し
て、無色粉末のＯ−［(２−ベンゾオキサゾリル）チオ
アセチルカルバモイル]フマギロール２６９mg(収率９１
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.04(1H,m),1.20(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.6(8H,m),2.97(1H,d,J＝
4.4Hz),3.47(3H,s),3.67(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),
4.31(2H,s),5.20(1H,m),5.63(1H,m),7.2-7.3(2H,m),7.4
7(1H,m),7.58(1H,m),9.49(1H,brs)。
【０２２１】例６１ Ｏ−[(２−ベンゾイミダゾリル)チオアセチルカルバモ
イル]フマギロール
イル]フマギロール
【０２２２】
【化６５】
【０２２３】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(２５７mg)と２−メルカプトベンゾ
イミダゾール・ナトリウム塩(１３２mg)を室温で３０分
間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１)にて精製し
て、無色粉末のＯ−［(２−ベンゾイミダゾリル)チオア
セチルカルバモイル]フマギロール２９７mg(収率９０
％)を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.03(1H,
m),1.19(3H,s),1.71(3H,s),1.83(3H,s),1.6-2.4(7H,m),
2.57(1H,d,J＝4.4Hz),2.96(1H,d,J＝4.4Hz),3.46(3H,
s),3.68(1H,dd,J＝11.6Hz,J＝2.2Hz),3.74(1H,d,J＝14.
2Hz),3.87(1H,d,J＝14.2Hz),5.25(1H,m),5.69(1H,m),7.
10(2H,m),7.3-7.5(2H,m),11.01(1H,brs),12.60(1H,br
s)。
モイルフマギロール(２５７mg)と２−メルカプトベンゾ
イミダゾール・ナトリウム塩(１３２mg)を室温で３０分
間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開
溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１)にて精製し
て、無色粉末のＯ−［(２−ベンゾイミダゾリル)チオア
セチルカルバモイル]フマギロール２９７mg(収率９０
％)を得た。 1Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.03(1H,
m),1.19(3H,s),1.71(3H,s),1.83(3H,s),1.6-2.4(7H,m),
2.57(1H,d,J＝4.4Hz),2.96(1H,d,J＝4.4Hz),3.46(3H,
s),3.68(1H,dd,J＝11.6Hz,J＝2.2Hz),3.74(1H,d,J＝14.
2Hz),3.87(1H,d,J＝14.2Hz),5.25(1H,m),5.69(1H,m),7.
10(2H,m),7.3-7.5(2H,m),11.01(1H,brs),12.60(1H,br
s)。
【０２２４】例６２ Ｏ−[(８−キノリル)チオアセチルカルバモイル]フマギ
ロール
ロール
【０２２５】
【化６６】
【０２２６】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(２８９mg)と８−メルカプトキノリ
ン・ナトリウム塩(２０８mg)を室温で３０分間攪拌し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル＝７：３）にて精製して、無色粉末
のＯ−[(８−キノリル)チオアセチルカルバモイル]フマ
ギロール３８２mg(収率９９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.25(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.55(8H,m),2.95(1H,d,J＝
4.2Hz),3.51(3H,s),3.74(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),
3.77(1H,d,J＝15.4Hz),3.92(1H,d,J＝15.4Hz),5.19(1H,
m),5.67(1H,m),7.50(1H,t,J＝7.8Hz),7.60(1H,dd,J＝8.
4Hz,J＝4.4Hz),7.82(1H,d,J＝7.8Hz),7.91(1H,d,J＝7.2
Hz),8.26(1H,dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz),9.20(1H,dd,J＝4.
4Hz,J＝1.6Hz),11.84(1H,brs)。
モイルフマギロール(２８９mg)と８−メルカプトキノリ
ン・ナトリウム塩(２０８mg)を室温で３０分間攪拌し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチル＝７：３）にて精製して、無色粉末
のＯ−[(８−キノリル)チオアセチルカルバモイル]フマ
ギロール３８２mg(収率９９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.25(3H,s),
1.65(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.55(8H,m),2.95(1H,d,J＝
4.2Hz),3.51(3H,s),3.74(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8Hz),
3.77(1H,d,J＝15.4Hz),3.92(1H,d,J＝15.4Hz),5.19(1H,
m),5.67(1H,m),7.50(1H,t,J＝7.8Hz),7.60(1H,dd,J＝8.
4Hz,J＝4.4Hz),7.82(1H,d,J＝7.8Hz),7.91(1H,d,J＝7.2
Hz),8.26(1H,dd,J＝8.4Hz,J＝1.6Hz),9.20(1H,dd,J＝4.
4Hz,J＝1.6Hz),11.84(1H,brs)。
【０２２７】例６３ Ｏ−[(２−ピリジル)チオアセチルカルバモイル]フマギ
ロール
ロール
【０２２８】
【化６７】
【０２２９】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(２９２mg)と２−ピリジンチオール
・ナトリウム塩(１１６mg)を室温で３０分間攪拌し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル＝２：１）にて精製して、無色粉末の
Ｏ−［(２−ピリジル）チオアセチルカルバモイル］フ
マギロール３２５mg(収率９４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),1.6-2.6(8H,m),2.98(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.66(1H,dd,J＝11.2Hz,J,＝2.6Hz),
3.77(1H,d,J＝14.8Hz),3.93(1H,d,J＝14.8Hz),5.23(1H,
m),5.60(1H,m),7.11(1H,m),7.31(1H,d,J＝8.8Hz),7.59
(1H,m),8.45(1H,d,J＝5.0Hz),10.67(1H,brs)。
モイルフマギロール(２９２mg)と２−ピリジンチオール
・ナトリウム塩(１１６mg)を室温で３０分間攪拌し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル＝２：１）にて精製して、無色粉末の
Ｏ−［(２−ピリジル）チオアセチルカルバモイル］フ
マギロール３２５mg(収率９４％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),1.6-2.6(8H,m),2.98(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.66(1H,dd,J＝11.2Hz,J,＝2.6Hz),
3.77(1H,d,J＝14.8Hz),3.93(1H,d,J＝14.8Hz),5.23(1H,
m),5.60(1H,m),7.11(1H,m),7.31(1H,d,J＝8.8Hz),7.59
(1H,m),8.45(1H,d,J＝5.0Hz),10.67(1H,brs)。
【０２３０】例６４ Ｏ−[(４−ピリジル)チオアセチルカルバモイル]フマギ
ロール
ロール
【０２３１】
【化６８】
【０２３２】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(２９０mg)と４−ピリジンチオール
・ナトリウム塩(１１５mg)を室温で３０分間攪拌し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル＝１：２）にて精製して、無色粉末の
Ｏ−［(４−ピリジル）チオアセチルカルバモイル］フ
マギロール３１４mg(収率９１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.6(6H,m),2.54(1H,t,J＝
6.2Hz),2.57(1H,d,J＝4.4Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
8(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.4Hz),4.13(1H,d,J
＝15.8Hz),4.22(1H,d,J＝15.8Hz),5.20(1H,m),5.61(1H,
m),7.22(2H,dd,J＝5.0Hz,J＝1.4Hz),8.43(2H,d,J＝6.0H
z),8.82(1H,brs)。
モイルフマギロール(２９０mg)と４−ピリジンチオール
・ナトリウム塩(１１５mg)を室温で３０分間攪拌し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキ
サン−酢酸エチル＝１：２）にて精製して、無色粉末の
Ｏ−［(４−ピリジル）チオアセチルカルバモイル］フ
マギロール３１４mg(収率９１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.6-2.6(6H,m),2.54(1H,t,J＝
6.2Hz),2.57(1H,d,J＝4.4Hz),2.98(1H,d,J＝4.4Hz),3.4
8(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.4Hz),4.13(1H,d,J
＝15.8Hz),4.22(1H,d,J＝15.8Hz),5.20(1H,m),5.61(1H,
m),7.22(2H,dd,J＝5.0Hz,J＝1.4Hz),8.43(2H,d,J＝6.0H
z),8.82(1H,brs)。
【０２３３】例６５ Ｏ−(メチルチオアセチルカルバモイル)フマギロール
【０２３４】
【化６９】
【０２３５】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(１０７０mg)とメタンチオール・ナ
トリウム塩(２２５mg)を１０℃で１時間攪拌し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル＝３：１）にて精製して、無色粉末のＯ−
(メチルチオアセチルカルバモイル)フマギロール５００
mg(収率４５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.75(3H,s),1.93(1H,d,J＝11.2
Hz),2.18(3H,s),1.7-2.45(5H,m),2.58(2H,m),2.99(1H,
d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.48(1H,d,J＝16.8Hz),3.55(1
H,d,J＝16.8Hz),3.68(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.20
(1H,m),5.61(1H,m),8.12(1H,brs)。
モイルフマギロール(１０７０mg)とメタンチオール・ナ
トリウム塩(２２５mg)を１０℃で１時間攪拌し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン
−酢酸エチル＝３：１）にて精製して、無色粉末のＯ−
(メチルチオアセチルカルバモイル)フマギロール５００
mg(収率４５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.10(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.75(3H,s),1.93(1H,d,J＝11.2
Hz),2.18(3H,s),1.7-2.45(5H,m),2.58(2H,m),2.99(1H,
d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.48(1H,d,J＝16.8Hz),3.55(1
H,d,J＝16.8Hz),3.68(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.20
(1H,m),5.61(1H,m),8.12(1H,brs)。
【０２３６】例６６ Ｏ−[(４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル)チオア
セチルカルバモイル]フマギロール
セチルカルバモイル]フマギロール
【０２３７】
【化７０】
【０２３８】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(２３９mg)とチオウラシル・ナトリ
ウム塩(１２３mg)を室温で３０分間攪拌し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル＝１：５）にて精製して、無色粉末のＯ−
［(４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル)チオアセチ
ルカルバモイル］フマギロール２０８mg(収率７１％)を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.5-2.6(7H,m),2.58(1H,d,J＝
4.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.68(1H,dd,J
＝11.2Hz,J＝2.4Hz),4.08(1H,d,J＝15.8Hz),4.20(1H,d,
J＝15.8Hz),5.21(1H,m),5.61(1H,m),6.27(1H,d,J＝6.6H
z),7.88(1H,d,J＝6.6Hz),9.07(1H,brs)。
モイルフマギロール(２３９mg)とチオウラシル・ナトリ
ウム塩(１２３mg)を室温で３０分間攪拌し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル＝１：５）にて精製して、無色粉末のＯ−
［(４−ヒドロキシ−ピリミジン−２−イル)チオアセチ
ルカルバモイル］フマギロール２０８mg(収率７１％)を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.5-2.6(7H,m),2.58(1H,d,J＝
4.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.68(1H,dd,J
＝11.2Hz,J＝2.4Hz),4.08(1H,d,J＝15.8Hz),4.20(1H,d,
J＝15.8Hz),5.21(1H,m),5.61(1H,m),6.27(1H,d,J＝6.6H
z),7.88(1H,d,J＝6.6Hz),9.07(1H,brs)。
【０２３９】例６７ Ｏ−[(１、２、３−トリアゾール−５−イル)チオアセ
チルカルバモイル]フマギロール
チルカルバモイル]フマギロール
【０２４０】
【化７１】
【０２４１】例４２と同様にＯ−クロロアセチルカルバ
モイルフマギロール(２４９mg)と５−メルカプト−１、
２、３−トリアゾール・ナトリウム塩(１１８mg)を室温
で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：２)にて精
製して、無色粉末のＯ−[(１、２、３−トリアゾール−
５−イル)チオアセチルカルバモイル]フマギロール２０
６mg(収率７１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.27(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),1.7-2.6(6H,m),2.59(1H,d,J＝
4.2Hz),2.79(1H,t,J＝6.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
1(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.6-3.9(2H,
m),5.20(1H,m), .59(1H,m),7.71(1H,s),8.90(1H,brs)。
モイルフマギロール(２４９mg)と５−メルカプト−１、
２、３−トリアゾール・ナトリウム塩(１１８mg)を室温
で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：２)にて精
製して、無色粉末のＯ−[(１、２、３−トリアゾール−
５−イル)チオアセチルカルバモイル]フマギロール２０
６mg(収率７１％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.07(1H,m),1.27(3H,s),
1.67(3H,s),1.76(3H,s),1.7-2.6(6H,m),2.59(1H,d,J＝
4.2Hz),2.79(1H,t,J＝6.2Hz),2.99(1H,d,J＝4.2Hz),3.4
1(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.6Hz),3.6-3.9(2H,
m),5.20(1H,m), .59(1H,m),7.71(1H,s),8.90(1H,brs)。
【０２４２】例６８ Ｏ−[(ジメチルチオニウム)アセチルカルバモイル]フマ
ギロール・ヨージド
ギロール・ヨージド
【０２４３】
【化７２】
【０２４４】Ｏ−(メチルチオアセチルカルバモイル)フ
マギロール（１６７mg）とヨウ化メチル(１mｌ)を、ア
セトニトリル(１mｌ)溶液中室温で１夜攪拌した。溶媒
を減圧濃縮後、残渣にエーテルを加え、生じた沈澱物を
濾取し、エーテルで洗浄後、減圧下乾燥させて無色粉末
のＯ−［(ジメチルチオニウム)アセチルカルバモイル］
フマギロール・ヨージド７９mg(収率３５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)δ： 1.09(3H,s),1.32(1H,
m),1.62(3H,s),1.72(3H,s),1.6-2.95(10H,m),2.92(6H,
s),3.34(3H,s),3.66(1H,m),4.90(2H,s),5.21(1H,m),5.4
9(1H,m)。
マギロール（１６７mg）とヨウ化メチル(１mｌ)を、ア
セトニトリル(１mｌ)溶液中室温で１夜攪拌した。溶媒
を減圧濃縮後、残渣にエーテルを加え、生じた沈澱物を
濾取し、エーテルで洗浄後、減圧下乾燥させて無色粉末
のＯ−［(ジメチルチオニウム)アセチルカルバモイル］
フマギロール・ヨージド７９mg(収率３５％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ｄ6−ＤＭＳＯ)δ： 1.09(3H,s),1.32(1H,
m),1.62(3H,s),1.72(3H,s),1.6-2.95(10H,m),2.92(6H,
s),3.34(3H,s),3.66(1H,m),4.90(2H,s),5.21(1H,m),5.4
9(1H,m)。
【０２４５】例６９ Ｏ−［(Ｎ−メチル−ピリジニウム−４−イル)チオアセ
チルカルバモイル］フマギロール・ヨージド
チルカルバモイル］フマギロール・ヨージド
【０２４６】
【化７３】
【０２４７】Ｏ−［(４ピリジル)チオアセチルカルバモ
イル］フマギロール（１１３mg）とヨウ化メチル(１m
ｌ)のジクロロメタン(２mｌ)溶液を室温で１夜攪拌し、
溶媒を減圧濃縮後、エーテルを加え生じた沈澱物を濾別
し、エーテルで洗浄して無色粉末のＯ−[(Ｎ−メチル−
ピリジニウム−４−イル)チオアセチルカルバモイル]フ
マギロール１２７mg(収率８７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.05(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.65(7H,m),2.92(1H,t,J＝
6.2Hz),2.98(1H,d,J＝4.0Hz),3.49(3H,s),3.71(1H,dd,J
＝11.2Hz,J＝2.4Hz),4.32(2H,m),4.37(3H,s),5.19(1H,
m),5.64(1H,m),7.90(2H,d,J＝6.8Hz),8.76(2H,d,J＝6.8
Hz),10.12(1H,brs)。
イル］フマギロール（１１３mg）とヨウ化メチル(１m
ｌ)のジクロロメタン(２mｌ)溶液を室温で１夜攪拌し、
溶媒を減圧濃縮後、エーテルを加え生じた沈澱物を濾別
し、エーテルで洗浄して無色粉末のＯ−[(Ｎ−メチル−
ピリジニウム−４−イル)チオアセチルカルバモイル]フ
マギロール１２７mg(収率８７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.05(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.65(7H,m),2.92(1H,t,J＝
6.2Hz),2.98(1H,d,J＝4.0Hz),3.49(3H,s),3.71(1H,dd,J
＝11.2Hz,J＝2.4Hz),4.32(2H,m),4.37(3H,s),5.19(1H,
m),5.64(1H,m),7.90(2H,d,J＝6.8Hz),8.76(2H,d,J＝6.8
Hz),10.12(1H,brs)。
【０２４８】例７０ Ｏ−[Ｎ−(エトキシカルボニル)−カルバモイル]フマギ
ロール
ロール
【０２４９】
【化７４】
【０２５０】例８と同様にフマギロール(３５０mg)とエ
トキシカルボニルイソシアネート(２００mg)を室温で３
０分間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精
製して、無色粉末のＯ−［Ｎ−(エトキシカルボニル)−
カルバモイル]フマギロール３７０mg(収率７５％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.30(3H,t,J＝7.0Hz),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.45
(6H,m),2.56(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,m),2.98(1H,d,J
＝4.2Hz),3.46(3H,s),3.67(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8H
z),4.23(2H,q,J＝7.0Hz),5.21(1H,m),5.62(1H,m),7.21
(1H,brs)。
トキシカルボニルイソシアネート(２００mg)を室温で３
０分間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：１）にて精
製して、無色粉末のＯ−［Ｎ−(エトキシカルボニル)−
カルバモイル]フマギロール３７０mg(収率７５％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.21(3H,s),
1.30(3H,t,J＝7.0Hz),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.45
(6H,m),2.56(1H,d,J＝4.2Hz),2.57(1H,m),2.98(1H,d,J
＝4.2Hz),3.46(3H,s),3.67(1H,dd,J＝11.4Hz,J＝2.8H
z),4.23(2H,q,J＝7.0Hz),5.21(1H,m),5.62(1H,m),7.21
(1H,brs)。
【０２５１】例７１ Ｏ−(３−フロイル)フマギロール
【０２５２】
【化７５】
【０２５３】３−フランカルボン酸(３９７mg）をジク
ロロメタン(１５mｌ)に溶解し、オキザリルクロリド
(０.６２mｌ)を加えて１時間加熱還留した。冷却後、減
圧下で溶媒を留去して３−フランカルボン酸の酸クロリ
ドの粗製品を得た。フマギロール(５００mg)とジメチル
アミノピリジン(４３３mg)をジクロロメタン(２mｌ)に
溶解し、氷冷下で３−フランカルボン酸の酸クロリドの
ジクロロメタン(５mｌ)溶液を滴下した。室温まで昇温
して３０分間攪拌したのち反応液に酢酸エチル（５０m
ｌ)を加えて希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和塩化
ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液さら
に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去したのち、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製して、無色
油状物のＯ−(３−フロイル)フマギロール１８７mg(収
率２８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.25(1H,m),1.23(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(5H,m),1.98(1H,d,11H
z),2.58(1H,d,4Hz),2.61(1H,t,7Hz),3.02(1H,d,4Hz),3.
47(3H,s),3.72(1H,dd,J＝3Hz,J＝11Hz),5.21(1H,m),5.8
1(1H,m),6.72(1H,m),7.41(1H,m),8.00(1H,m)。
ロロメタン(１５mｌ)に溶解し、オキザリルクロリド
(０.６２mｌ)を加えて１時間加熱還留した。冷却後、減
圧下で溶媒を留去して３−フランカルボン酸の酸クロリ
ドの粗製品を得た。フマギロール(５００mg)とジメチル
アミノピリジン(４３３mg)をジクロロメタン(２mｌ)に
溶解し、氷冷下で３−フランカルボン酸の酸クロリドの
ジクロロメタン(５mｌ)溶液を滴下した。室温まで昇温
して３０分間攪拌したのち反応液に酢酸エチル（５０m
ｌ)を加えて希釈し、１０％クエン酸水溶液、飽和塩化
ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液さら
に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去したのち、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：ｎ
−ヘキサン−酢酸エチル＝１：１）にて精製して、無色
油状物のＯ−(３−フロイル)フマギロール１８７mg(収
率２８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.25(1H,m),1.23(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(5H,m),1.98(1H,d,11H
z),2.58(1H,d,4Hz),2.61(1H,t,7Hz),3.02(1H,d,4Hz),3.
47(3H,s),3.72(1H,dd,J＝3Hz,J＝11Hz),5.21(1H,m),5.8
1(1H,m),6.72(1H,m),7.41(1H,m),8.00(1H,m)。
【０２５４】例７２ Ｏ−[Ｎ−(３−フロイル)−カルバモイル]フマギロール
【０２５５】
【化７６】
【０２５６】３−フロイルアミド(１６７mg）をジクロ
ロメタン(１０mｌ)に懸濁し、氷冷下でオキザリルクロ
リド(０.２０mｌ)を加えたのち、反応液を室温まで昇温
した。さらに１０時間加熱還留したのち溶媒を留去して
３−フロイルイソシアネートの粗製品を得た。これを例
８と同様にフマギロール(２１３mg)と室温で３０分間攪
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製して、無
色粉末のＯ−［Ｎ−(３−フロイル)カルバモイル]フマ
ギロール１２０mg(収率３８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(5H,m),2.00(1H,d,J＝1
1.2Hz),2.57(1H,d,J＝4.0Hz),2.61(1H,t,J＝6.6Hz),2.9
9(1H,d,J＝4.0Hz),3.44(4H,m),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.8Hz),5.20(1H,m),5.63(1H,m),6.80(1H,m),7.47(1H,
m),8.16(1H,m),8.26(1H,brs)。
ロメタン(１０mｌ)に懸濁し、氷冷下でオキザリルクロ
リド(０.２０mｌ)を加えたのち、反応液を室温まで昇温
した。さらに１０時間加熱還留したのち溶媒を留去して
３−フロイルイソシアネートの粗製品を得た。これを例
８と同様にフマギロール(２１３mg)と室温で３０分間攪
拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:
ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精製して、無
色粉末のＯ−［Ｎ−(３−フロイル)カルバモイル]フマ
ギロール１２０mg(収率３８％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.11(1H,m),1.22(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(5H,m),2.00(1H,d,J＝1
1.2Hz),2.57(1H,d,J＝4.0Hz),2.61(1H,t,J＝6.6Hz),2.9
9(1H,d,J＝4.0Hz),3.44(4H,m),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.8Hz),5.20(1H,m),5.63(1H,m),6.80(1H,m),7.47(1H,
m),8.16(1H,m),8.26(1H,brs)。
【０２５７】例７３ Ｏ−[Ｎ−(フェノキシカルボニル)カルバモイル]フマギ
ロール
ロール
【０２５８】
【化７７】
【０２５９】例８と同様にフマギロール(２００mg)とフ
ェノキシカルボニルイソシアネート(２３１mg)を室温で
４時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精
製して、無色粉末のＯ−[Ｎ−(フェノキシカルボニル)
−カルバモイル]フマギロール１２５mg(収率３９％)を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.1Hz),2.57(1H,t,J＝6.5Hz),2.98(1H,d,J＝4.1Hz),3.5
0(3H,s),3.69(1H,dd,J＝1.4Hz,J＝11.2Hz),5.20(1H,m),
5.70(1H,m),7.1-7.4(5H,m),7.66(1H,brs)。
ェノキシカルボニルイソシアネート(２３１mg)を室温で
４時間攪拌し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝２：１）にて精
製して、無色粉末のＯ−[Ｎ−(フェノキシカルボニル)
−カルバモイル]フマギロール１２５mg(収率３９％)を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.09(1H,m),1.21(3H,s),
1.65(3H,s),1.74(3H,s),1.5-2.5(6H,m),2.55(1H,d,J＝
4.1Hz),2.57(1H,t,J＝6.5Hz),2.98(1H,d,J＝4.1Hz),3.5
0(3H,s),3.69(1H,dd,J＝1.4Hz,J＝11.2Hz),5.20(1H,m),
5.70(1H,m),7.1-7.4(5H,m),7.66(1H,brs)。
【０２６０】例７４ Ｏ−(Ｎ'−クロロアセチルアロファノイル)フマギロー
ル
ル
【０２６１】
【化７８】
【０２６２】Ｏ−カルバモイルフマギロール(２００m
g）をジクロロメタン(４mｌ)に溶解し、クロロアセチル
イソシアネート(０.１０mｌ)を加えて４時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル（５０mｌ)を加えて希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝
１：１）にて精製して、無色粉末のＯ−(Ｎ'−クロロア
セチルアロファノイル)フマギロール２３０mg(収率８４
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(6H,m),1.92(1H,d,J＝1
1.2Hz),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.59(1H,t,J＝6.8Hz),2.9
9(1H,d,J＝4.2Hz),3.48(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J
＝2.8Hz),4.39(2H,s),5.20(1H,m),5.65(1H,m)。
g）をジクロロメタン(４mｌ)に溶解し、クロロアセチル
イソシアネート(０.１０mｌ)を加えて４時間攪拌した。
反応液に酢酸エチル（５０mｌ)を加えて希釈し、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下
で溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝
１：１）にて精製して、無色粉末のＯ−(Ｎ'−クロロア
セチルアロファノイル)フマギロール２３０mg(収率８４
％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.21(3H,s),
1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.8-2.5(6H,m),1.92(1H,d,J＝1
1.2Hz),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.59(1H,t,J＝6.8Hz),2.9
9(1H,d,J＝4.2Hz),3.48(3H,s),3.68(1H,dd,J＝11.4Hz,J
＝2.8Hz),4.39(2H,s),5.20(1H,m),5.65(1H,m)。
【０２６３】例７５ Ｏ−(Ｎ'−ベンゾイルアロファノイル)フマギロール
【０２６４】
【化７９】
【０２６５】例７４と同様にＯ−カルバモイルフマギロ
ール(２００mg)とベンゾイルイソシアネート(０．５１m
ｌ)を室温で２日間攪拌し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：
２)にて精製して、無色粉末のＯ−(Ｎ'−ベンゾイルア
ロファノイル)フマギロール１００mg(収率３４％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.22(1H,m),
1.23(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.97(1H,d,J＝11.0
Hz),1.8-2.5(5H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.62(1H,t,J
＝6.8Hz),3.00(3H,d,J＝4.2Hz),3.50(3H,s),3.69(1H,d
d,J＝11.0Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),5.72(1H,brs),7.5-
7.7(3H,m),7.91(2H,m)。
ール(２００mg)とベンゾイルイソシアネート(０．５１m
ｌ)を室温で２日間攪拌し、シリカゲルカラムクロマト
グラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢酸エチル＝３：
２)にて精製して、無色粉末のＯ−(Ｎ'−ベンゾイルア
ロファノイル)フマギロール１００mg(収率３４％)を得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.22(1H,m),
1.23(3H,s),1.66(3H,s),1.75(3H,s),1.97(1H,d,J＝11.0
Hz),1.8-2.5(5H,m),2.58(1H,d,J＝4.2Hz),2.62(1H,t,J
＝6.8Hz),3.00(3H,d,J＝4.2Hz),3.50(3H,s),3.69(1H,d
d,J＝11.0Hz,J＝2.6Hz),5.20(1H,m),5.72(1H,brs),7.5-
7.7(3H,m),7.91(2H,m)。
【０２６６】例７６ Ｏ−クロロアセチルカルバモイル−６'ｂ−ヒドロキシ
フマギロール
フマギロール
【０２６７】
【化８０】
【０２６８】Ｏ−クロロアセチルカルバモイルフマギロ
ール(７１１mg)の９５％エタノール(３０mｌ)溶液に二
酸化セレン(２９５mg)を加え、５時間加熱還留した。減
圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル＝１：４)にて精製して、無色粉末のＯ−クロ
ロアセチルカルバモイル−６'ｂ−ヒドロキシフマギロ
ール１９０mg(収率２６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.13(1H,m),1.22(3H,s),
1.70(3H,s),1.6-2.5(5H,m),1.93(1H,d,J＝11.2Hz),2.60
(2H,d,J＝4.2Hz),2.63(1H,t,J＝6.3Hz),2.94(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),
4.05(2H,d,J＝5.8Hz),5.53(1H,m),5.61(1H,m),8.18(1H,
brs)。
ール(７１１mg)の９５％エタノール(３０mｌ)溶液に二
酸化セレン(２９５mg)を加え、５時間加熱還留した。減
圧下で溶媒を留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、減圧下で溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサン−酢
酸エチル＝１：４)にて精製して、無色粉末のＯ−クロ
ロアセチルカルバモイル−６'ｂ−ヒドロキシフマギロ
ール１９０mg(収率２６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.13(1H,m),1.22(3H,s),
1.70(3H,s),1.6-2.5(5H,m),1.93(1H,d,J＝11.2Hz),2.60
(2H,d,J＝4.2Hz),2.63(1H,t,J＝6.3Hz),2.94(1H,d,J＝
4.2Hz),3.47(3H,s),3.69(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),
4.05(2H,d,J＝5.8Hz),5.53(1H,m),5.61(1H,m),8.18(1H,
brs)。
【０２６９】例７７ Ｏ−クロロアセチルカルバモイル−６'ｂ−ジメチルア
ミノフマギロール （ａ） Ｏ−アセチル−６'ｂ−ヒドロキシフマギロー
ル
ミノフマギロール （ａ） Ｏ−アセチル−６'ｂ−ヒドロキシフマギロー
ル
【０２７０】
【化８１】
【０２７１】例７６と同様にＯ−アセチルフマギロール
(１.００ｇ)を二酸化セレン(０.６８ｇ)で酸化し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：２)にて精製して無色油状物のＯ
−アセチル−６'ｂ−ヒドロキシフマギロール３００mg
(収率２９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.23(3H,s),
1.71(3H,s),1.8-2.4(5H,m),1.95(1H,d,J＝11.2Hz),2.10
(3H,s),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.64(1H,t,J＝6.4Hz),2.9
3(1H,d,J＝4.2Hz),3.43(3H,s),3.64(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.8Hz),4.05(2H,brs),5.54(1H,m),5.64(1H,m)。
(１.００ｇ)を二酸化セレン(０.６８ｇ)で酸化し、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ｎ−ヘキサ
ン−酢酸エチル＝１：２)にて精製して無色油状物のＯ
−アセチル−６'ｂ−ヒドロキシフマギロール３００mg
(収率２９％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.23(3H,s),
1.71(3H,s),1.8-2.4(5H,m),1.95(1H,d,J＝11.2Hz),2.10
(3H,s),2.57(1H,d,J＝4.2Hz),2.64(1H,t,J＝6.4Hz),2.9
3(1H,d,J＝4.2Hz),3.43(3H,s),3.64(1H,dd,J＝11.2Hz,J
＝2.8Hz),4.05(2H,brs),5.54(1H,m),5.64(1H,m)。
【０２７２】（ｂ） Ｏ−アセチル−６'ｂ−ジメチル
アミノフマギロール
アミノフマギロール
【０２７３】
【化８２】
【０２７４】Ｏ−アセチル−６'ｂ−ヒドロキシフマギ
ロール(４６９mg)をジクロロメタン(５mｌ)に溶解し、
氷冷下でトリエチルアミン(０.１３mｌ)、続いてメタン
スルホニルクロリド(０.３８mｌ)を加えて１５分間攪拌
した。反応液に酢酸エチル(５０mｌ)を加えて希釈し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジメ
チルホルムアミド(５mｌ)に溶解し、氷冷下で無水炭酸
カリウム(０.９５ｇ)およびジメチルアミン塩酸塩(１.
１２ｇ)を加え、室温まで昇温して１時間攪拌した。反
応液をエーテル(５０mｌ)で希釈し、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム−メタノー
ル−アンモニア水＝２０：１：０.１)にて精製して無色
油状物のＯ−アセチル−６'ｂ−ジメチルアミノフマギ
ロール１１８mg(収率２３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.22(3H,s),
1.71(3H,s),1.6-2.6(5H,m),1.96(1H,d,J＝11.2Hz),2.10
(3H,s),2.18(6H,s),2.55(1H,d,J＝4.4Hz),2.62(1H,t,J
＝6.4Hz),2.81(2H,brs),2.95(1H,d,J＝4.4Hz),3.44(3H,
s),3.65(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.41(1H,m),5.65
(1H,m)。
ロール(４６９mg)をジクロロメタン(５mｌ)に溶解し、
氷冷下でトリエチルアミン(０.１３mｌ)、続いてメタン
スルホニルクロリド(０.３８mｌ)を加えて１５分間攪拌
した。反応液に酢酸エチル(５０mｌ)を加えて希釈し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去した。残渣をジメ
チルホルムアミド(５mｌ)に溶解し、氷冷下で無水炭酸
カリウム(０.９５ｇ)およびジメチルアミン塩酸塩(１.
１２ｇ)を加え、室温まで昇温して１時間攪拌した。反
応液をエーテル(５０mｌ)で希釈し、飽和塩化ナトリウ
ム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下で溶媒を留去したのち、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム−メタノー
ル−アンモニア水＝２０：１：０.１)にて精製して無色
油状物のＯ−アセチル−６'ｂ−ジメチルアミノフマギ
ロール１１８mg(収率２３％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.08(1H,m),1.22(3H,s),
1.71(3H,s),1.6-2.6(5H,m),1.96(1H,d,J＝11.2Hz),2.10
(3H,s),2.18(6H,s),2.55(1H,d,J＝4.4Hz),2.62(1H,t,J
＝6.4Hz),2.81(2H,brs),2.95(1H,d,J＝4.4Hz),3.44(3H,
s),3.65(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.41(1H,m),5.65
(1H,m)。
【０２７５】（ｃ） ６'ｂ−ジメチルアミノフマギロ
ール
ール
【０２７６】
【化８３】
【０２７７】Ｏ−アセチル−６'ｂ−ジメチルアミノフ
マギロール(１１８mg)をメタノール(２mｌ)に溶解し、
１規定水酸化ナトリウム水溶液（１mｌ)を加えて１５分
間攪拌した。反応液を酢酸エチル(５０mｌ)で希釈し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去したのち、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロ
ホルム−メタノール−アンモニア水＝２０：１：０.１)
にて精製して無色油状物の６'ｂ−ジメチルアミノフマ
ギロール１０２mg(収率９７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.99(1H,m),1.23(3H,s),
1.70(3H,s),1.6-2.5(5H,m),1.94(1H,d,J＝11.2Hz),2.17
(6H,s),2.54(1H,d,J＝4.4Hz),2.62(1H,t,J＝6.4Hz),2.8
0(2H,brs),2.90(1H,d,J＝4.4Hz),3.50(3H,s),3.63(1H,d
d,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.38(1H,m),5.40(1H,m)。
マギロール(１１８mg)をメタノール(２mｌ)に溶解し、
１規定水酸化ナトリウム水溶液（１mｌ)を加えて１５分
間攪拌した。反応液を酢酸エチル(５０mｌ)で希釈し、
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去したのち、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロ
ホルム−メタノール−アンモニア水＝２０：１：０.１)
にて精製して無色油状物の６'ｂ−ジメチルアミノフマ
ギロール１０２mg(収率９７％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 0.99(1H,m),1.23(3H,s),
1.70(3H,s),1.6-2.5(5H,m),1.94(1H,d,J＝11.2Hz),2.17
(6H,s),2.54(1H,d,J＝4.4Hz),2.62(1H,t,J＝6.4Hz),2.8
0(2H,brs),2.90(1H,d,J＝4.4Hz),3.50(3H,s),3.63(1H,d
d,J＝11.2Hz,J＝2.8Hz),5.38(1H,m),5.40(1H,m)。
【０２７８】（ｄ） Ｏ−クロロアセチルカルバモイル
−６'ｂ−ジメチルアミノフマギロール
−６'ｂ−ジメチルアミノフマギロール
【０２７９】
【化８４】
【０２８０】例８と同様に６'ｂ−ジメチルアミノフマ
ギロール(１５２mg)とクロロアセチルイソシアネート
(６７mg)を室温で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム−メタノール−
アンモニア水＝２０：１：０.１)にて精製して無色粉末
のＯ−クロロアセチルカルバモイル−６'ｂ−ジメチル
アミノフマギロール９６mg(収率４６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.22(3H,s),
1.70(3H,s),1.6-2.6(6H,m),2.18(6H,s),2.58(1H,d,J＝
4.2Hz),2.61(1H,t,J＝6.5Hz),2.81(2H,brs),2.95(1H,d,
J＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8H
z),4.14(2H,s),5.40(1H,m),5.62(1H,m)。
ギロール(１５２mg)とクロロアセチルイソシアネート
(６７mg)を室温で１時間攪拌し、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム−メタノール−
アンモニア水＝２０：１：０.１)にて精製して無色粉末
のＯ−クロロアセチルカルバモイル−６'ｂ−ジメチル
アミノフマギロール９６mg(収率４６％)を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)δ： 1.12(1H,m),1.22(3H,s),
1.70(3H,s),1.6-2.6(6H,m),2.18(6H,s),2.58(1H,d,J＝
4.2Hz),2.61(1H,t,J＝6.5Hz),2.81(2H,brs),2.95(1H,d,
J＝4.2Hz),3.47(3H,s),3.70(1H,dd,J＝11.2Hz,J＝2.8H
z),4.14(2H,s),5.40(1H,m),5.62(1H,m)。
【０２８１】
【発明の効果】本発明に係る新規Ｏ−置換フマギリン誘
導体は血管新生抑制作用を有し、抗リウマチ剤、乾癬治
療剤、糖尿病性網膜症治療剤、制癌剤として用いられ
る。
導体は血管新生抑制作用を有し、抗リウマチ剤、乾癬治
療剤、糖尿病性網膜症治療剤、制癌剤として用いられ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＧ Ａ６１Ｋ 31/44 ＡＢＧ 31/47 ＡＤＵ 31/47 ＡＤＵ 31/495 31/495 31/505 31/505 31/535 31/535 31/54 31/54 // Ｃ０７Ｄ 303/22 Ｃ０７Ｄ 303/22 405/14 ２１３ 405/14 ２１３ ２１５ ２１５ ２３９ ２３９ ２５７ ２５７ 407/14 ３０３ 407/14 ３０３ 413/14 ３０３ 413/14 ３０３ 417/14 ３０３ 417/14 ３０３ (72)発明者 ドナルド イングバー アメリカ合衆国 マサチューセッツ州 02116 ボストン モンゴメリーストリ ート 71 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/335 ABN A61K 31/41 ABG A61K 31/415 A61K 31/42 ADA A61K 31/425 ABL A61K 31/44 ABG A61K 31/47 ADU A61K 31/495 A61K 31/505 A61K 31/535 A61K 31/54 C07D 303/22 C07D 405/14 C07D 407/14 C07D 413/14 C07D 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (20)
- 【請求項１】一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1は置換基を有していてもよい２−メチル−
１−プロペニル又はイソブチル基を、Ｒ2は(1)置換基を
有するアルカノイル基、(2)炭素数２〜６のアルキル、
アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキシ、シ
アノ、カルバモイル又はカルボキシルで置換されたアロ
イル基、(3)置換基を有していてもよい芳香族複素環カ
ルボニル基、(4)置換基を有していてもよいアルキル
基、(5)置換基を有していてもよいベンゼンスルホニル
基、(6)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル
基、(7)置換基を有していてもよいスルファモイル基、
(8)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基
又は(9)置換基を有していてもよいフェノキシカルボニ
ル基を示す。〕で表わされるＯ−置換フマギロール誘導
体又はその薬理学的に許容し得る塩を含有する、動物に
おける血管新生抑制のための薬理学的組成物。 - 【請求項２】Ｒ1がヒドロキシもしくはジアルキルアミ
ノで置換されていてもよい２−メチル−１−プロペニル
基である請求項１記載の薬理学的組成物。 - 【請求項３】Ｒ2がアミノ、炭素数１〜６のアルキルア
ミノ、ジ(炭素数１〜６)アルキルアミノ、ニトロ、ハロ
ゲン、炭素数１〜６のアルコキシ、シアノ、カルバモイ
ル、カルボキシル、炭素数１〜６のアルキルカルボキ
シ、カルボキシ(炭素数１〜６)アルコキシ、置換基を有
していてもよいフェニル、もしくは置換基を有していて
もよい芳香族複素環で置換されている炭素数２〜６のア
ルカノイル基である請求項１記載の薬理学的組成物。 - 【請求項４】Ｒ2が炭素数２〜６のアルキル、アミノ、
ハロゲン、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、シ
アノ、カルバモイルもしくはカルボキシルで置換されて
いるベンゾイルあるいはナフトイル基である請求項１記
載の薬理学的組成物。 - 【請求項５】Ｒ2がフロイル、テノイル、ニコチノイ
ル、イソニコチノイルおよびイミダゾール−１−カルボ
ニルから選ばれる芳香族複素環カルボニルである請求項
１記載の薬理学的組成物。 - 【請求項６】Ｒ2がエポキシ化されていてもよく、また
カルボキシル、置換されていてもよいピリジル、ナフチ
ルもしくはフェニルで置換されていてもよい、炭素数１
〜６のアルキルである請求項１記載の薬理学的組成物。 - 【請求項７】Ｒ2が炭素数１〜６のアルキルもしくはハ
ロゲンで置換されていてもよいベンゼンスルホニルであ
る請求項１記載の薬理学的組成物。 - 【請求項８】Ｒ2が炭素数１〜６のアルキルスルホニル
である請求項１記載の薬理学的組成物。 - 【請求項９】Ｒ2が炭素数１〜６のアルキルもしくはフ
ェニルで置換されていてもよいスルファモイルである請
求項１記載の薬理学的組成物。 - 【請求項１０】Ｒ2がハロゲンで置換されていてもよい
炭素数１〜６のアルコキシカルボニルである請求項１記
載の薬理学的組成物。 - 【請求項１１】Ｒ2が炭素数１〜６のアルキルもしくは
ハロゲンで置換されていてもよいフェノキシカルボニル
である請求項１記載の薬理学的組成物。 - 【請求項１２】一般式 【化２】 〔式中、Ｒ 1 は置換基を有していてもよい２−メチル−
１−プロペニル又はイソブチル基を、Ｒ 2a は(1)置換基
を有するアルカノイル基、(2)炭素数２〜６のアルキ
ル、アミノ、ハロゲン、ヒドロキシル、低級アルコキ
シ、シアノ、カルバモイル又はカルボキシルで置換され
たアロイル基、(3)置換基を有していてもよい芳 香族複
素環カルボニル基、(4)置換基を有していてもよいカル
バモイル基、(5)置換基を有していてもよいアルキル
基、(6)置換基を有していてもよいベンゼンスルホニル
基、(7)置換基を有していてもよいアルキルスルホニル
基、(8)置換基を有していてもよいスルファモイル基、
(9)置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基
又は(10)置換基を有していてもよいフェノキシカルボニ
ル基を示す。〕で表わされるＯ−置換フマギロール誘導
体又はその薬理学的に許容し得る塩を含有する、リウマ
チ、乾癬、糖尿病性網膜症又は癌の予防・治療剤。 - 【請求項１３】Ｒ 1 がヒドロキシル基もしくはジ低級ア
ルキルアミノ基で置換されていてもよい２−メチル−１
−プロペニル又はイソブチル基、 Ｒ 2a が、 (1)低級アルケノイル基、(2)モノクロロアセチル基、
(3)ジクロロアセチル基、(4)低級アルコキシカルボニル
メチル基、(5)カルボキシメチル基、(6)アミノ基、(7)
ハロゲン化アルキル，ニトロもしくは低級アルコシキル
基で置換されているフェニル基、(8)ベンゾイル基、(9)
カルバモイル基の窒素原子と共に形成されるイミダゾー
ル基、(10)ハロゲン化低級アルキル基、(11)ジ低級アル
キルアミノ低級アルキル基、(12)低級アルカノイルオキ
シ低級アルカノイル基、(13)低級アルカノイルチオ低級
アルカノイル基、(14)低級アルキルチオ低級アルカノイ
ル基、(15)アリールチオ低級アルカノイル基、(16)芳香
族複素環チオ低級アルカノイル基、(17)Ｎ−オキシ−２
−ピリジルチオ低級アルカノイル基、(18)Ｎ−低級アル
キル−４−ピリジニオチオ低級アルカノイル・ハライド
基、(19)ジ低級アルキルアミノ低級アルカノイル基、(2
0)アンモニオ低級アルカノイル・ハライド基、(21)芳香
族複素環カルボニル基、(22)低級アルコキシカルボニル
基、(23)フェノキシカルボニル基、(24)クロロアセチル
カルバモイル基、(25)ベンゾイルカルバモイル基、(26)
低級アルキル基で置換されていてもよいフェニルスルホ
ニル基、(27)ジ低級アルキルスルホニオ低級アルカノイ
ル・ハライド基又は(28)ナフチルカルバモイル基、 で置換されたカルバモイル基である請求項１２記載の予
防・治療剤。 - 【請求項１４】Ｒ 1 がヒドロキシもしくはジアルキルア
ミノで置換されていてもよい２−メチル−１−プロペニ
ル基である請求項１３記載の予防・治療剤。 - 【請求項１５】Ｒ 1 がヒドロキシで置換されていてもよ
い２−メチル−１−プロペニル基であり、Ｒ 2a がモノク
ロロアセチルもしくはジクロロアセチルで置換されてい
るカルバモイルである請求項１３記載の予防・治療剤。 - 【請求項１６】Ｒ 1 がイソブチルであり、Ｒ 2a がモノク
ロロアセチルもしくはジクロロアセチルで置換されてい
るカルバモイルである請求項１３記載の予防・治療剤。 - 【請求項１７】Ｏ−置換フマギロール誘導体がＯ−モノ
クロロアセチルカルバモイルフマギロールである請求項
１２記載の予防・治療剤。 - 【請求項１８】Ｏ−置換フマギロール誘導体がＯ−ジク
ロロアセチルカルバモイルフマギロールである請求項１
２記載の予防・治療剤。 - 【請求項１９】Ｏ−置換フマギロール誘導体がＯ−モノ
クロロアセチルカルバモイルジヒドロフマギロールであ
る請求項１２記載の予防・治療剤。 - 【請求項２０】Ｏ−置換フマギロール誘導体がＯ−モノ
クロロアセチルカルバモイル-6'ｂ-ヒドロキシフマギロ
ールである請求項１２記載の予防・治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5298750A JP2858724B2 (ja) | 1988-09-01 | 1993-11-29 | 血管新生阻害剤 |
Applications Claiming Priority (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21928788 | 1988-09-01 | ||
| JP1-53537 | 1989-03-06 | ||
| JP63-219287 | 1989-03-06 | ||
| JP07/391980 | 1989-03-06 | ||
| JP5353789 | 1989-03-06 | ||
| US39198089A | 1989-08-10 | 1989-08-10 | |
| JP5298750A JP2858724B2 (ja) | 1988-09-01 | 1993-11-29 | 血管新生阻害剤 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1223064A Division JPH0660095B2 (ja) | 1988-09-01 | 1989-08-31 | 血管新生阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06256331A JPH06256331A (ja) | 1994-09-13 |
| JP2858724B2 true JP2858724B2 (ja) | 1999-02-17 |
Family
ID=27462912
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5298750A Expired - Lifetime JP2858724B2 (ja) | 1988-09-01 | 1993-11-29 | 血管新生阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2858724B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100483836B1 (ko) * | 2002-05-29 | 2005-04-20 | 주식회사 아이디알 | 푸마질롤 유도체 및 그의 제조방법 |
| MX2010005857A (es) * | 2007-11-28 | 2010-11-22 | Mersana Therapeutics Inc | Conjugados de analogos de fumagillina biodegradables biocompatibles. |
-
1993
- 1993-11-29 JP JP5298750A patent/JP2858724B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06256331A (ja) | 1994-09-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6017954A (en) | Method of treating tumors using O-substituted fumagillol derivatives | |
| US5290807A (en) | Method for regressing angiogenesis using o-substituted fumagillol derivatives | |
| US5698586A (en) | Angiogenesis inhibitory agent | |
| EP0357061B1 (en) | Angiogenesis inhibitory agent | |
| US5164410A (en) | Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5166172A (en) | Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| US5180738A (en) | Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
| ES2292488T3 (es) | Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios. | |
| ES2251360T3 (es) | Compuestos heterociclicos aromaticos en calidad de agentes antiinflamatorios. | |
| US5104889A (en) | Thiazole derivatives | |
| BG64971B1 (bg) | Ароматни хетероциклени съединения като противовъзпалителни средства | |
| JPH05507093A (ja) | 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物 | |
| PT98035A (pt) | Processo para a preparacao de novos benzimidazois substituidos e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| AU2005202553A1 (en) | Nitrosated and nitrosylated proton pump inhibitors, compositions and methods of use | |
| PT99036A (pt) | Processo para a preparacao de derivados de benzeno, piridina ou pirimidina que inibem a enzima colesterol o-acil transferase | |
| JP2858724B2 (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| HU200335B (en) | Process for producing substituted benzimidazoles and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JP4365102B2 (ja) | 新規なスルホンアミド誘導体、その中間体化合物、及びその製造方法、並びにスルホンアミド誘導体を含む薬剤学的組成物 | |
| EP1908752A1 (en) | Novel 2-quinolone derivative | |
| US20030176474A1 (en) | Modulators of Rho C activity | |
| JP2857575B2 (ja) | Ｏ−置換フマギロール誘導体 | |
| RU2036909C1 (ru) | Ацилпроизводные гидроксипиримидинов | |
| JPH0660168B2 (ja) | ０―置換フマギロール誘導体 | |
| JPH037222A (ja) | 血管新生阻害剤 | |
| US4505923A (en) | Ethers of hydroxybenzothiazole-2-sulfonamide for the topical treatment of elevated intraocular pressure |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 19981111 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081204 Year of fee payment: 10 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091204 Year of fee payment: 11 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091204 Year of fee payment: 11 |