ES2292488T3 - Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios. - Google Patents

Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios. Download PDF

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Pier F. Cirillo
Ming-Hong Hao
Eugene R. Hickey
Rajiv Sharma
Sanxing Sun
Hidenori Takahashi
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Abstract

Compuestos de la fórmula (I): en donde, G, es fenilo o piridinilo sustituido por una o más R1, R2, ó R3; Ar, es 1-naftilo; L, es: C(O)CH2-, >C(O), O, ó CH2; Q, es: fenilo, pridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tetrahidro-piranilo, morfolino, tiomorfolino, sulfóxido de tiomorfolino, piperidinilo, piperidinonilo, ó sulfóxido de pentametileno, los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o tres amino, mono-, ó (fenil-alquil-C1-3)amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metoximetilo ó etoximetilo; cada R1, es, de una forma independiente; alquilo C3-5 ramificado ó no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado, y cada R2, es, de una forma independiente: un alquilo C1-6-ramificado ó no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado, acetilo, aroílo, alquilo C1-4 ramificado ó no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo o finilsulfonilo; alcoxi C1-6, hidroxi, amino, ó mono- ó di-(alquil-C1-4)-amino, ciano, halógeno; OR6; nitro; ó mono- ó di-(alquil-C1-4)amino-S(O)2, opcionalmente parcial-mente o totalmente halogenado, ó H2NSO2; cada R3, es, de una forma independiente: hidrógeno, alquilo C1-3 ó alcoxi C1-3, cada uno, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado, o parcialmente sustituido con dietilamino; CH3C(O)NH-, R22O-; R23R24NC(O)-; R26C(O)N(R21)- ó R26C(O)-CH2(R21)-; R6, es un: alquilo C1-4 ramificado ó no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido con R26; R21, es: hidrógeno ó alquilo C1-3 ramificado ó no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado; R22, es: hidrógeno, alquilo C1-6 ramificado ó no ramificado, opcionalmente sustituido por carbonilamino-mono- ó di-alquilo-C1-3, ó amino-mono- ó di-alquilo-C1-3 ó en donde, el citado alquilo C1-6 opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado y opcionalmente interrumpido por uno o más O, N ó S, fenilo, piridina, mono- ó di-alquilo C0-4 ramificadoo no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado y alquilamino; R23 y R24, son H ó, R23 y R24, tomadas conjuntamente, forman opcionalmente morfolino; R26, es alquilamino-mono- ó di-C0-4, ramificado o no ramificado, y X, es O; y las sales ó ésteres farmacéuticamente aceptables de éstos.

Description

Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios.
Datos relacionados con la solicitud
Esta solicitud, reivindica el beneficio de la solicitud US provisional, nº 60/165.903, presentada en fecha 16 de noviembre de 1999.
Sector técnico de la invención
La invención, se refiere a nuevos compuestos de la fórmula (I),
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1 
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en donde, G, X, Ar, L y Q, de la fórmula (I), son tal y como se definen posteriormente, más abajo. Los compuestos de la invención, inhiben la producción de citocinas involucradas en los procesos inflamatorios y son así, de este modo, de utilidad para el tratamiento de enfermedades y trastornos patológicos que involucran la inflamación, tal como la enfermedad inflamatoria crónica. La invención, se refiere, también, al procedimiento para preparar estos compuestos, y a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
El uso de derivados de urea, para el tratamiento de enfermedades, se menciona en el estado actual del arte especializado de la técnica.
Las publicaciones de los documentos internacionales de patentes WO 00/55 139 y WO 00/55 152, dan a conocer ureas aromáticas de utilidad para el tratamiento de enfermedades que involucran la inflamación.
En la publicación del documento de patente internacional WO 96/25 127, se describe la utilización de fenil-ureas en el tratamiento de estados de enfermedades, mediatizados por la quimiocina, interleucina-8 y, en la publicación del documento de patente internacional WO 99/32 111, se describe el uso de aril-ureas en el tratamiento de enfermedades mediatizadas por citocinas.
Se conoce, a raíz de la publicación del documento de solicitud de patente internacional WO 99/32 110, la inhibición de la actividad cinasa p-38, utilizando ureas heterocíclicas sustituidas por arilo, y sustituidas por heteroarilo.
Antecedentes y trasfondo de la invención
El factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleucina-1 (I-1), son entidades biológicas importantes, a las cuales se les hace referencia, de una forma colectiva, como citocinas proinflamatorias. Éstas, conjuntamente con varias otras moléculas relacionadas, mediatizan la respuesta inflamatoria asociada con el reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos. La respuesta inflamatoria, juega un importante rol interpretativo en limitar y controlar las infecciones patogénicas.
Los niveles elevados de citocinas proinflamatorias, se encuentran también asociados con un gran número de enfermedades de autoinmunidad, tales como los consistentes en el síndrome del shock tóxico, artritis reumatoidea, osteoratritis, diabetes y enfermedad del intestino inflamado (Dinarello, C.A. et al., 1984, Rev. Infect. Disease 6 : 51). En estas enfermedades, la elevación crónica de la inflamación, exacerba o causa la mayoría de la patopsicología observada. Así, por ejemplo, el tejido reumatoidea sinovial, se convierte en invadido con células inflamatorias, lo cual tiene como resultado la destrucción en el cartílago y el hueso (Koch, A.E. et al., 1995., J. Invest. Med. 43: 28 - 38). Un importante y aceptado método terapéutico para la intervención de fármacos en estas enfermedades, es la reducción de citocinas inflamatorias, tales como el TNF (al que también se le hace referencia, en su forma exenta de células, como TNF\alpha) y el IL-1\beta. Son corrientes, un gran número de terapias anti-citocinas, en ensayos clínicos. Su eficacia, ha sido demostrada con un anticuerpo monoclonal, dirigido contra el TNF\alpha, en un gran número de enfermedades autoinmunes (Heath, P., "CDP571: un anticuerpo IgG4 anti-TNF\alpha, humano, diseñado mediante ingeniería genética" IBC Meeting on Cytocine Antagonists, - Encuentro IBC, sobre citocinas antagonistas -, Philadelphia, P.A. 24 de abril de 1997). Éstos, incluyen el tratamiento de la artritis reumatoidea, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerativa (Rankin, E.C.C. et al., 1997, British J. Rheum. 35: 334 - 342 y Stack, W.A., et al. 1997, Lancet 349: 521 - 524). Se cree que, el anticuerpo monoclonal, funciona mediante el enlace a ambos, el TNF\alpha soluble, y el TNF unido en la
membrana.
Se ha diseñado, mediante ingeniería genética, un receptor TNF\alpha, soluble, el cual interacciona con TNF\alpha. El método propuesto, es similar al descrito anteriormente, arriba, para los anticuerpos monoclonales dirigidos contra el TNF\alpha; ambos agentes, se enlazan al TNF\alpha soluble, reduciendo, con ello, su concentración. Una versión de esta construcción, denominada Enbrel (Immunex, Seattle, WA), ha demostrado, recientemente, su eficacia, en un ensayo clínico de Fase III, para el tratamiento de la artritis reumatoidea (Brower et al., 1997, Nature Biotechnology, 15 : 1240). Otra versión del receptor TNF\alpha, Ro 45 - 2081 (Hoffman - La Roche Inc., Nutley, NJ), ha demostrado su eficacia, en varios modelos animales de la inflamación alérgica de los pulmones y de la lesión pulmonar aguda. La Ro 45 - 2081, es una molécula quimérica recombinante, construida a partir del receptor TNF humano, de 55 kDa, fusionado a la región o zona bisagra de la cadena pesada del gen IgGI, y expresado en células eucariotas (Renzetti, et al., Inflamm. Res. 46 :
S143).
La IL-1, se ha visto implicada, como una molécula inmunológica efectora, en un amplio número de procesos de enfermedades. El antagonista receptor de IL-1 (IL-ra), ha sido examinado, en ensayos clínicos humanos. Ha sido demostrada su eficacia, para el tratamiento de la artritis reumatoidea (Antril, Amgen). En un ensayo clínico de fase III, el IL-ra, redujo la tasa de mortalidad, en pacientes afectados de síndrome de shock séptico (Dinarello, 1995, Nutrition II, 492). La osteoratritis, es una enfermedad lenta, progresiva, caracterizada por la destrucción del cartílago articular. La IL-1, ha sido detectada en el fluido sinovial y en la matriz del cartílago de las articulaciones osteorartríticas. Los antagonistas de IL-1, han mostrado el disminuir la degradación de los componentes de la matriz del cartílago, en una variedad de modelos experimentales de la artritis (Chevalier, 1997, Biomed Pharmacother. 51, 58). El óxido nítrico (NO), es un mediador de la homeostasis cardiovascular, la neurotransmisión y la función inmune; recientemente, éste ha mostrado tener unos importantes efectos en la modulación de la remodelación de los huesos. Las citocinas, tales como la IL-1 y el TNF, son potentes estimuladores de la producción de NO. El NO, es una importante molécula reguladora en el hueso, con unos efectos, en las células del osteoblasto y el linaje osteoclasto (Evans, et al., 1996, J. Bone Miner Res. 11, 300). La promoción de la destrucción beta-celular que conduce a una diabetes mellitus insulino-dependiente, muestra la dependencia de la IL-1. Algunos de estos daños, pueden mediatizarse a través de otros efectores, tales como las prostaglandinas y los tromboxanos. La IL-1, puede efectuar este proceso, mediante el control de los niveles de ambos, la ciclooxigenasa II y la expresión sintetasa, del óxido nítrico, inducible (McDaniel et al., 1996, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 211, 24).
Se espera que, los inhibidores de la producción de citocinas, bloqueen la expresión de la ciclooxigenasa inducible (COX-2). Se ha mostrado que, la expresión de COX-2, se ha incrementado, mediante las citocinas, y se cree que, ésta, es la iso-forma de la ciclooxigenasa responsable para la inflamación (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Aci. U.S.A., 1992, 89, 4888). Correspondientemente en concordancia, se espera que, los inhibidores de citocinas, tales como las IL-1, exhiban eficacia, contra estos desórdenes o trastornos corrientemente tratados con inhibidores de COX, tales como los familiares NSAIDs. Estos desórdenes o trastornos, incluyen al dolor agudo y crónico, así como también a los síntomas de la inflamación y enfermedad cardiovascular.
Durante el transcurso de la enfermedad del intestino inflamado (IBD -del inglés, inflammatory bowel diseasa-), activa, se ha demostrado la elevación de algunas citocinas. En pacientes afectados de IBD, se encuentra presente un desequilibrio de la mucosa, de la IL-1 y el IL-1ra. La producción insuficiente del IL-1ra, puede contribuir a la patogénesis de la IBD (Cominelli et al., 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10,49). La enfermedad de Alzheimer, se caracteriza por la presencia de deposiciones de proteínas beta-amiloides, nudos neurofibrillares y disfunciones colinérigas, por la totalidad de la región del hipocampo. El daño estructural y metabólico encontrado en la enfermedad de Alzheimer, es posiblemente debido a la elevación sostenida de la IL-1 (Holden, et al., 1995, Med. Hypotheses, 45, 559). Se ha identificado un rol interpretativo para la IL-1, en la patogénesis del virus de la insuficiencia humana (HIV). El IL-1ra, mostró una clara relación con los casos de inflamatorios agudos, así como con diferentes estados de enfermedades en la patopsicología de la infección por HIV (kreuzer, et al., 1997, Clin Exp Immunol. 109, 54). La IL-1 y el TNF, se encuentran ambos involucrados en la enfermedad periodontal. El proceso destructivo asociado con la enfermedad periodontal, puede ser debido a la des-regularización de ambos, la IL-1 y el TNF (Howells, 1995, Oral Dis. 1,
266).
Las citocinas pro-inflamatorias, tales como el TNF\alpha y la IL-1\beta, son también importantes mediadores del shock séptico, y de la disfunción cardiopulmonar asociada, el síndrome de la aflicción respiratoria aguda (ARDS -del inglés, acute respiratory distress syndrome-), y fallo orgánico múltiple. El TNF\alpha, se ha visto también implicado en la caquexia y la degradación muscular, asociadas con la infección por HIV (Lahiverta et al, 1988, Amer. J. Med. 85, 289). La obesidad, se encuentra asociada con una incidencia de incremento de la infección, la diabetes y la enfermedad cardiovascular. Se han notado anormalidades, en la expresión del TNF\alpha, para cada una de las condiciones anteriormente mencionadas, arriba (Loffreda, et al., 1998, FASEB J. 12, 57). Se ha propuesto el hecho de que se encuentran involucrados altos niveles de TNF\alpha, en otros trastornos relacionados con el comer, tales como la anorexia y la bulimia nerviosa. Se perciben paralelismos patopsicológicos entre la anorexia nerviosa y la caquexia por cáncer (Holden, et al., 1996, Med Hypotheses, 47, 423). Se mostró que, un inhibidor de la producción de TNF\alpha, el HU-211, mejoraba el resultado de la lesión del cerebro, cerrada, en un modelo experimental (Shohami, et al. 1997, J. Neuroimmunol. 72, 169). Se conoce el hecho de que, la ateroesclerosis, tiene un componente inflamatorio y se ha sugerido el hecho de que, las citocinas, tales como la IL-1 y el TNF, estimulan la enfermedad. En un modelo animal, se mostró que, un antagonista receptor de IL-1, inhibía la formación de líneas grasas (Elhge et al., 1998,
Circulation).
La expresión anormal de la sintetasa del óxido nítrico, inducible (iNOS), ha sido asociada con la hipertensión, en la rata espontáneamente hipertensiva (Chou et al., 1998, Hypertension, 31, 643). La IL-1, tiene un rol interpretativo en la expresión de la iNOS, y así, por lo tanto, puede también tener un rol interpretativo en la patogénesis de la hipertensión (Sing. et al., 1996, Amer. J. Hypertension, 9, 867).
La IL-1, ha mostrado también inducir la uveítis en las ratas, la cual podía inhibirse con los bloqueadores de IL-1. (Xuan et al., 1998, J. Ocular Pharmacol an Ther., 14, 31). Las citocinas, que incluyen a la IL-1, al TNF y a la GM-CSF, han mostrado estimular la proliferación de brotes celulares de leucemia mielógena (Bruserud, 1996, Leucemia Res. 20, 65). Se mostró que, la IL-1, era esencial para el desarrollo de ambos tipos de dermatitis, la dermatitis irritante y la dermatitis alérgica por contacto. La sensibilización epicutánea, puede prevenirse, mediante la administración de un anticuerpo monoclonal anti- IL-1, antes de la aplicación epicutánea de un alergeno (Muller, et al., 1996, Am J Contact Dermat. 7, 177). Los datos obtenidos a partir de la IL-1 de ratones que se habían dejado sin conocimiento, indicaron la implicación en la fiebre, de estas citocinas (Kluger et al., 1998, Clin Exp Pharmacol Physiol. 25, 141). Una variedad de citocinas, incluyendo a las TNT, IL-1, IL-6 e IL-8, iniciaron la reacción en fase aguda, la cual corresponde a un estereotipo en la fiebre, el malestar, la mialgia, el dolor de cabeza o jaqueca, el hipertrombolismo celular y múltiples respuestas endocrinas y enzimáticas. (Beisel, 1995, Am J Clin Nutr. 62, 813). La producción de estas citocinas inflamatorias, sigue rápidamente a una invasión traumática o patogénica en el
organismo.
Otras citocinas pro-inflamatorias, han sido correlacionadas con una variedad de estados de enfermedades. La IL-8, se correlaciona con el influjo de neutrófilos en sitos de inflamación o lesiones. Los anticuerpos bloqueantes contra la IL-8, han demostrado un rol interpretativo para la IL-8, en la lesión de tejidos, asociada con neutrófilos, en la inflamación aguda (Harada et al., 1996, Molecular Medicine Today 2, 482). Así, por lo tanto, un inhibidor de la producción de IL-8, puede ser de utilidad en el tratamiento de las enfermedades mediatizadas predominantemente mediante neutrófilos, tales como la apoplejía y el infarto de miocardio, solas, o como continuación a un terapia trombolítica, lesión térmica, síndrome de la aflicción respiratoria del adulto (ARDS), lesiones orgánicas múltiples, secundarias a traumas, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda, y otros trastornos del sistema nervioso central, hemodiálisis, leucoférisis, síndromes asociados con la transfusión de granulocitos, y enterocolitis necrotizante.
Los rinovirus, desencadenan la producción de varias citocinas inflamatorias, de una forma predominante, la IL-8, la cual tiene como resultado las enfermedades sintomáticas, tales como la rinitis aguda (Winther et al., 1998, Am J Rhinol. 12, 17).
Otras enfermedades que resultan afectada por la IL-8, incluyen a la isquemia y reperfusión miocardíaca, la enfermedad del intestino inflamatorio, y muchas otras enfermedades.
La citocina proinflamatoria IL-6, se ha visto implicada con la respuesta en fase aguda. La IL-6, tiene un factor de crecimiento en un gran número de enfermedades encológicas, incluyendo al mieloma múltiple, y discrasias celulares del plasma relacionadas (Treon, et al., 1998, Current Opinion in Hematology 5: 42). Se ha mostrado, también, que es un importante mediador de la inflamación, en el sistema nervioso central. Se encuentran niveles elevados de IL-6, en varios trastornos neurológicos, incluyendo al complejo de demencia por SIDA, la enfermedad de Alzheimer, la esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, el trauma por CNS, y la meningitis vírica y bacteriana (Gruol, et al., 1997, Molecular Neurobiology, 15 : 307). La IL-6, juega también un importante rol interpretativo en la osteoporosis. En los modelos múridos, ha mostrado también tener un efecto en la resorción ósea, e inducir la actividad de osteoclastos (Ershler et al., 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487). Existen marcadas diferencias de las citocinas, in vivo, tales como los niveles de IL-6, entre los osteoclastos del hueso normal y del hueso procedente de pacientes con la enfermedad de Paget (Mills, et al., 1997, Calcif Tissue Int. 61, 16). Un gran número de citocinas, han mostrado estar involucradas en la caquexia por cáncer. La gravedad de los parámetros clave de caquexia, puede reducirse, mediante el tratamiento con anticuerpos anti IL-6 ó con antagonistas receptores de IL-6 (Strassmann, et al., 1995, Cytokins Mol. Ther. 1, 107). Varias enfermedades infecciosas, tales como la "influenza", indican IL-6 e IFN alfa, como factores clave, en ambas formaciones de síntomas, en la defensa del huésped (Hayden, et al., 1998, J Clin Invest. 101, 643). La sobre-expresión de IL-6, se ha visto implicada en la patología de un gran número de enfermedades, incluyendo al mieloma múltiple, artritis reumatoidea, enfermedad de Castleman, psoriasis y osteoporosis post-menopausia (Simpson, et al., 1997, Protein Sci. 6, 929). Los compuestos que interfieren con la producción de citocinas, incluyendo la IL-6, y la TNF, fueron efectivos en el bloqueo de anafilaxis cutánea pasiva, en ratones (Scholz et al., 1998, J. Med. Chem. 41, 1050).
La GM - CSF, es otra citocina proinflamatoria con relevancia a un gran número de enfermedades terapéuticas. Ésta influye no únicamente en la proliferación y la diferenciación de células germinales, sino que, también regula algunas otras células involucradas en la inflamación aguda y crónica. El tratamiento con GM-CSF, se ha intentado en un gran número de estados de enfermedades, incluyendo al curado de heridas por quemaduras, la resolución de injertos de piel, así como también la mucositis citostática y la inducida por radioterapia (Musucci, 1996, Medical Oncology, 13 : 149). La GM - CSF, parece también jugar un rol interpretativo en la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) en células de linajes de macrófagos, con relevancia en la terapia contra el SIDA (Crowe et al, 1997, Journal of Leukocyte Biology 62, 41). El asma bronquial, se caracteriza por un proceso inflamatorio en los pulmones. Las citocinas involucradas, incluyen a la GM-CSF, entre otras (Lee, 1998, J.R. Coll Physicians Lond 32,
56).
El interferón \gamma (IFN \gamma), se ha visto implicado en un gran número de enfermedades. Éste se ha asociado con la deposición incrementada de colágeno, que es una característica histopatológica de la enfermedad injerto - versus - huésped (Pakman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22). A continuación de un trasplante de riñón, un paciente, fue diagnosticado de leucemia mielógena aguda. El análisis retrospectivo de las citocinas de la sangre periférica, reveló elevados niveles de GM-CSF y de IFN \gamma. Estos elevados niveles, coincidían con una elevación del recuento de células blancas en la sangre periférica (Burke, et al., Leuk Limphoma. 19, 173). El desarrollo de la diabetes insulino-dependiente (Tipo I), puede estar correlacionado con la acumulación de células T que producen IFN \gamma, en las células insulares pancreáticas (Ablumunits, et al., 1998, J. Autoimmun. 11, 73). El IFN \gamma, conjuntamente con el TNF, la IL-2 y el IL-6, conducen a la activación de las células T más periféricas, previamente al desarrollo de lesiones en el sistema nervioso central, para enfermedades tales como las consistentes la esclerosis múltiple (MS) y el complejo de demencia por SIDA (Martino et al., 1998, Ann Neurol. 43, 340). Las lesiones ateroscleróticas, pueden dar como resultado una enfermedad arterial, la cual puede conducir a un infarto cardíaco o cerebral. En estas lesiones, se encuentran presentes muchas células inmunes activadas, principalmente, células T y macrófagos. Estas células, producen grandes cantidades de citocinas proinflamatorias, tales como el TNF, la IL, y el IFN \gamma. Se cree que, estas citocinas, se encuentran involucradas en la promoción de la apoptosis o muerte celular programada de las células que rodean al músculo liso vascular, dando como resultado lesiones ateroscleróticas (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl 12, 76). Los sujetos alérgicos, producen mRNA específica, para IFN \gamma, a continuación de un estímulo con veneno de "Vespula" (Bonay, et al., 1997, Clin Immunol. 109. 342). La expresión de un gran número de citocinas, incluyendo al IFN \gamma, ha mostrado incrementarse, a continuación de una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, indicando, de este modo, un rol interpretativo para el IFN \gamma, en la dermatitis atópica (Szepietowski, et al., 1997, Br J Dermatol. 137, 195). Se procedió a realizar estudios histopatológicos e inmunológicos, en casos de malaria cerebral fatal. Se observó la evidencia de un elevado IFN \gamma, entre otras citocinas, indicando un rol interpretativo en esta enfermedad (Udomsangpetch et al., 1997, Am J. Trop Med Hyg. 57, 501). Se ha establecido la importancia de las especies de radicales libres, en la patogénesis de varias enfermedades infecciosas. El curso de la síntesis del óxido nítrico, se activa, como respuesta a la infección con ciertos virus, vía la inducción de citocinas proinflamatorias, tales como el IFN \gamma, (Alike, et al., 1998. Proc Soc Exp Biol Med. 217, 64). Los pacientes crónicamente infectados con el virus de la hepatitis B (HBV), pueden desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular. La expresión y la replicación vírica genética, en ratones transgénicos con HVB, puede suprimirse, mediante un mecanismo post-transcripcional, mediatizado por IFN \gamma, TNF e IL-2 (Chisari, et al., 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261). El IFN \gamma, puede inhibir, de una forma selectiva, la resorción ósea inducida por citocinas. Parece que, esto, se realiza vía la intermediación de óxido nítrico (NO), el cual es una importante molécula reguladora en la remodelación ósea. El NO, puede encontrarse involucrado como un mediador de enfermedad ósea, para enfermedades tales como: la artritis reumatoidea, la osteólisis asociada con tumores, y la osteoporosis postmenopáusica (Evans, et al., 1996, J Bone Miner Res. 11. 300). Estudios con ratones deficientes en genes, han demostrado el hecho de que, la producción IL-12-dependiente de IFN \gamma, es crítica, en el control del crecimiento parasítico temprano. Si bien este proceso es independiente del ácido nítrico, el control de infección crónica, parece ser NO-dependiente (Alexander et al., 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol. Sci. 352, 1355). El NO, es un importante vasodilatador, y existe una evidencia convincente, para su rol interpretativo en el shock cardiovascular (Kilbourn, et al. 1997, Dis Mon. 43, 277). El IFN \gamma, se requiere, para la progresión de la inflamación intestinal crónica, en enfermedades tales como la enfermedad de Crohn y la enfermedad del intestino inflamatorio (IBD), presumiblemente, a través de la intermediación de linfocitos CD4+, probablemente, en el fenotipo TH1 (Sartor, 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43). Un elevado nivel de suero IgE, se encuentra asociado con varias enfermedades atópicas, tales como el asma bronquial y la dermatitis atópica. El nivel de IFN \gamma, se encuentra negativamente correlacionado con suero IgE, sugiriendo un rol interpretativo para el IFN \gamma, en pacientes atópicos (Teramoto et al., 1998, Clin Exp Allergy, 28,
74).
Los compuestos que modulan la liberación de una o más de las citocinas inflamatorias anteriormente mencionadas, arriba, pueden ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades asociadas con la liberación de estas citocinas. Así, por ejemplo, la publicación del documento de patente internacional WO 98/52 558, da a conocer compuestos de heteroaril-urea, los cuales se indica que son de utilidad para tratar enfermedades mediatizadas por citocinas. La publicación del documento de patente internacional WO 99/23 091, da a conocer otra clase de compuestos de urea, los cuales son de utilidad como agentes anti-inflamatorios.
La patente estadounidense U.S. nº 5.162.360, da a conocer compuestos sustituidos de urea aril-N'-heterocíclicos, N-sustituidos, los cuales se describen como siendo de utilidad para el tratamiento de la hipercolesterolemia y la aterosclerosis.
El trabajo citado anteriormente, arriba, apoya el principio consistente en que, la inhibición de la producción de citocinas, será beneficiosa para el tratamiento de varios estados de enfermedades. Algunos agentes terapéuticos a base de proteínas, se encuentran en su estado último de desarrollo, o se han aprobado para su uso en enfermedades particulares. Los agentes terapéuticos proteínicos, son costosos de producir, y tienen problemas de biodisponibilidad y de estabilidad. Así, por lo tanto, existe una necesidad en cuanto al hecho de disponer de nuevos inhibidores moleculares pequeños de la producción de citocinas, con una eficacia y perfiles farmacocinéticos y de seguridad
optimizados.
Breve resumen de la invención
El trabajo citado anteriormente, arriba, sostiene el principio consistente en que, la inhibición de la producción de citocinas, será beneficioso, en el tratamiento de varios estados de enfermedades.
Es por lo tanto un objeto de la presente invención, el proporcionar nuevos compuestos, los cuales inhiban la liberación de citocinas inflamatorias, tales como la interleucina-1 y el factor de necrosis tumoral.
Es un objetivo adicional de la presente invención, el proporcionar procedimientos para el tratamiento de enfermedades y condiciones patológicas que involucran la inflamación, tales como la enfermedad inflamatoria crónica, utilizando los nuevos compuestos de la invención.
Es todavía un objetivo adicional de la presente invención, el proporcionar procedimientos para la preparación de los nuevos compuestos anteriormente mencionados, arriba.
Descripción detallada de la invención
En una forma de presentación de la invención, se proporcionan nuevos compuestos de la fórmula (I):
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2 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde,
G, es fenilo o piridinilo sustituido por una o más R_{1}, R_{2}, ó R_{3};
Ar, es 1-naftilo;
L, es:
C(O)CH_{2}-, >C(O), O, ó CH_{2};
Q, es:
fenilo, pridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tetrahidro-piranilo, morfolino, tiomorfolino, sulfóxido de tiomorfolino, piperidinilo, piperidinonilo, ó sulfóxido de pentametileno, los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o tres amino, mono-, ó (fenil-alquil-C_{1-3})amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metoximetilo ó etoximetilo;
cada R_{1}, es, de una forma independiente:
alquilo C_{3-5} ramificado ó no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado, y
cada R_{2}, es, de una forma independiente:
un alquilo C_{1-6}-ramificado ó no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado, acetilo, aroílo, alquilo C_{1-4} ramificado ó no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo o finilsulfonilo;
alcoxi C_{1-6}, hidroxi, amino, ó mono- ó di-(alquil-C_{1-4})-amino, ciano, halógeno;
OR_{6};
nitro; ó
mono- ó di-(alquil-C_{1-4})amino-S(O)_{2}, opcionalmente parcial-mente o totalmente halogenado, ó H_{2}NSO_{2};
cada R_{3}, es, de una forma independiente;
hidrógeno, alquilo C_{1-3} ó alcoxi C_{1-3}, cada uno, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado, o parcialmente sustituido con dietilamino;
CH_{3}C(O)NH-, R_{22}O-; R_{23}R_{24}NC(O)-; R_{26}C(O)N(R_{21})- ó R_{26}C(O)-CH_{2}(R_{21})-;
R_{6}, es un:
alquilo C_{1-4} ramificado ó no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido con R_{26};
R_{21}, es:
hidrógeno ó alquilo C_{1-3} ramificado ó no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado;
R_{22}, es:
hidrógeno, alquilo C_{1-6} ramificado ó no ramificado, opcionalmente sustituido por carbonilamino-mono- ó di-alquilo-C_{1-3}, ó amino-mono- ó di-alquilo-C_{1-3} ó en donde, el citado alquilo C_{1-6} opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado y opcionalmente interrumpido por uno o más O, N ó S, fenilo, piridina, mono- ó di-alquilo C_{0-4} ramificado o no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado y alquilamino;
R_{23} y R_{24}, son H ó, R_{23} y R_{24}, tomadas conjuntamente, forman opcionalmente morfolino;
R_{26}, es alquilamino-mono- ó di-C_{0-4,} ramificado o no ramificado,
y
X, es O;
y las sales y ésteres farmacéuticamente aceptables de éstos.
En otra forma de presentación de la invención, se proporcionan compuestos de la fórmula (I) descrita anteriormente, inmediatamente arriba, y en donde,
G, es piridinilo
y
L, es C(O)CH_{2}-, >C(O), O, ó CH_{2}.
Cualesquiera compuestos de la presente invención, que contengan uno o más átomos de carbonos asimétricos, pueden encontrarse presentes como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diasteroméricas, y diastómeros individuales. La totalidad de las formas isoméricas de tales tipos de compuestos, se incluyen expresamente en la presente invención. Cada carbono estereogénico, puede encontrarse en la configuración R ó S, ó en una combinación de configuraciones.
Algunos de los compuestos de la fórmula (I), pueden existir en más de una forma tautomérica. La invención, incluye la totalidad de tales tipos de tautómeros.
Todos los términos, tal y como se utilizan aquí, es esta especificación, a menos que se indique de otra forma, deben entenderse en su significado ordinario, tal y como se conocen en el arte especializado de la técnica. Así, por ejemplo, "alcoxi-C_{1-4}", es un alquilo C_{1-4}, con un grupo terminal oxígeno, tal como metoxi, etoxi, propoxi, y butoxi. Todos los grupos alquilo, alquenilo y alquinilo, deberán entenderse como encontrándose ramificados o no ramificados, allí en donde sea estructuralmente posible, y a menos que se especifique de otro modo. Otras definiciones más específicas, son como sigue:
El término "aroílo", tal y como se utiliza aquí, en la presente especificación, deberá entenderse como significando "benzoílo" ó "naftoílo".
El término "carboxilo", deberá entenderse como queriendo significar un radical hidrocarburo alifático, que contiene de tres a doce átomos de carbono. Los carbociclos, incluyen a los anillos de hidrocarburos que contienen de tres a diez átomos de carbono. Estos carbociclos, pueden ser, o bien ya sea sistemas de anillos aromáticos, o bien ya sea sistemas de anillos no aromáticos. Los sistemas de anillos, no aromáticos, pueden ser mono- ó poli-insaturados. Los carbociclos preferidos, incluyen pero no de una forma limitativa, a los ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptanilo, cicloheptenilo, fenilo, indanilo, indenilo, benzo-ciclobutanilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, naftilo, decahidronaftilo, benzocicloheptanilo, y benzocicloheptenilo.
El término "heterociclo", se refiere a un radical heterociclo, estable, monocíclico, no aromático, de 4 - 8 miembros (pero, de una forma preferible, de 5 ó 6 miembros), ó bicíclico, no aromático, de 8 - 11 miembros, el cual puede ser o bien ya sea saturado, o bien ya sea no saturado. Cada heterociclo, consiste en átomos de carbono y uno o más, de una forma preferible, de 1 a 4 heteroátomos, elegidos de entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo, puede encontrarse unido mediante cualquier átomo del ciclo, lo cual tiene como resultado la creación de una estructura estable. Los heterociclos preferidos, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a éstos, por ejemplo, a los oxetanilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametilensulfonilo, tetrametilensulfoxidilo, oxazilinilo, tiazolinilo, imidazolinilo, tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo, tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinilinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo, tioxanilo, ditianilo.
El término "heteroarilo", deberá entenderse con un anillo monocíclico, de 5 - 8 miembros, o bicíclico, de 8 - 11 miembros, que contiene 1 - 4 heteroátomos, elegidos de entre N, O, y S. Tales tipos de heteroarilos, incluyen a los: piridinilo, piridonilo, quinolinilo, dihidroquinilinilo, tetrahidroquinoílo, isoquinolinilo, tetrahidroisquinoílo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzofuranilo, benzoriofenilo, benzpirazolilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzoooxazolonilo, benz{1,4}oxazin-3-onilo, benzodioxolilo, benzo[1,3]dioxol-2-onilo, tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, indolonilo, indolinonilo, ftalimidilo.
El término "heteroátomo", tal y como se utiliza aquí, en este documento, deberá entenderse como queriendo significar átomos distintos al carbono, tales como O, N, S y P.
El término "arilo", tal y como se utiliza aquí, en ese documento, deberá entenderse como queriendo significar carbociclo aromático o heteroarilo, tal y como se define aquí.
Los términos que son análogos a los de las porciones cíclicas anteriores, tales como ariloxi ó heroaril-amina, deberán entenderse como queriendo significar un arilo, heteroarilo, heterciclo, tal y como se definen anteriormente, arriba, unidos a su respectivo grupo.
Tal y como se utiliza aquí, en este documento, "nitrógeno" y "azufre", incluyen a cualquier forma oxidada de nitrógeno y azufre, y a la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico.
El término "halógeno", tal y como se utiliza aquí, en la presente especificación, deberá entenderse como queriendo significar bromo, cloro, flúor ó yodo.
Los compuestos de la presente invención, son únicamente aquéllos que se encuentran contemplados como siendo "químicamente estables", tal y como se apreciará por parte de aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica. Así, por ejemplo, un compuesto que tuviera una "valencia colgante" o un "carbanión", no son compuestos contemplados por parte de la presente invención.
La invención, incluye derivados farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula (I). Un "derivado farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal o éster farmacéuticamente aceptable de la presente invención, o cualesquiera otros compuestos, los cuales, al ser administrados a un paciente, son capaces de proporcionar (directamente o indirectamente), un compuesto de la presente invención, un metabolito farmacológicamente activo, o un residuo farmacológicamente activo de éstos. Un metabolito farmacológicamente activo, deberá entenderse como queriendo significar cualquier compuesto de la fórmula (I), capaz de ser metabolizado enzimáticamente o químicamente. Esto incluye, por ejemplo, a compuestos hidroxilados u oxidados, derivados de la fórmula (I).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención, incluyen a aquéllos derivados de ácidos y bases, inorgánicos y orgánicos, farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos apropiados, incluyen a los ácidos clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico, maléico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico, tolueno-p-sulfúrico, tartárico, acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzóico, malónico, naftaleno-2-sulfúrico, y bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, mientras que, por sí mismos, no son farmacéuticamente aceptables, éstos pueden no obstante emplearse en la preparación de sales de utilidad, como intermediarios, en la obtención de compuestos de la presente invención, y de sus sales de adición, de ácidos, farmacéuticamente aceptables. Las sales derivadas de bases apropiadas, incluyen a las sales de metales alcalinos (como por ejemplo, de sodio), a las sales de metales alcalino-térreos (como por ejemplo, de magnesio), a las sales de amonio y a las sales de N-(alquilo-C_{1}-C_{4})_{4}^{+}.
Adicionalmente, además, los compuestos de la presente invención, incluyen a pro-fármacos de compuestos de la fórmula (I). Los pro-fármacos, incluyen a aquellos compuestos que, mediante una simple transformación química, se modifican, para producir compuestos de la presente invención. Las simples transformaciones químicas, incluyen a la hidrólisis, la oxidación y la reducción. De una forma específica, cuando un pro-fármaco de la presente invención se administra a un paciente, el pro-fármaco, puede transformarse en un compuesto de la fórmula (I), impartiendo con ello el deseado efecto farmacológico.
Procedimientos de uso
En concordancia con la presente invención, se proporcionan procedimientos para el uso de compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la presente invención, bloquean, de una forma efectiva, la producción de citocinas inflamatorias, procedentes de las células. La inhibición de la producción de citocinas, es un medio atractivo, para prevenir o evitar y tratar una variedad de trastornos asociados con un exceso de producción de citocinas, por ejemplo, enfermedades y condiciones patológicas que involucran a la inflamación. Así, de este modo, los compuestos de la presente invención, son de utilidad para el tratamiento de tales tipos de condiciones. Éstas, abarcan a las enfermedades inflamatorias crónicas, que incluyen, pero no de una forma limitativa en cuanto a éstas, a la osteoartritis, la esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa, la psoriasis, la enfermedad injerto versus huésped, el lupus sistémico eritomatoso, y la diabetes mellitus insulino-dependiente. Los compuestos de la presente invención, pueden también utilizarse para tratar otros trastornos o desórdenes asociados con la actividad de elevados niveles de citocinas pro-inflamatorias, tales como las respuestas a varios agentes infecciosos y a un gran número de enfermedades de autoinmunidad, tales como la artritis reumatoidea, el síndrome de shock tóxico, la diabetes y la enfermedad del intestino inflamatorio, así como enfermedades no relacionadas con las que se han descrito anteriormente, arriba, y que se discuten en los antecedentes y trasfondo de la
invención.
Adicionalmente, además, los compuestos de la presente invención, son de utilidad para el tratamiento de la osteoporosis, la enfermedad de Alzheimer, la dermatitis de contacto y la aterosclerosis.
Adicionalmente, además, se espera que, los compuestos de la presente invención, los cuales son inhibidores de la producción de citocinas, bloqueen la expresión de la ciclooxigenasa inducible (COX-2). La expresión de la COX-2, ha mostrado incrementarse mediante las citocinas, y se cree que es la isoforma de la ciclooxigenasa responsable para la inflamación (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1992, 89, 4888). Correspondientemente en concordancia, se esperaría que, los presentes nuevos compuestos, exhibieran una eficacia contra los trastornos o desórdenes corrientemente tratados con inhibidores de COX, tales como los correspondientes a la NSAIDs familiar. Estos trastornos, incluyen al dolor agudo y crónico, así como también a los síntomas de la inflamación y de la enfermedad cardiovascular.
Tal y como se ha discutido en los antecedentes y trasfondo de la presente invención, la IL-8, juega un rol interpretativo en el influjo de los neutrófilos en sitios de inflamación o de lesión. Así, por lo tanto, en todavía un aspecto adicional de la presente invención, los compuestos de la invención, pueden ser de utilidad en el tratamiento de enfermedades mediatizadas predominantemente por neutrófilos, tales como la apoplejía y el infarto de miocardio, solos, o a continuación de una terapia trombolítica, lesión térmica, síndrome de la aflicción respiratoria del adulto (ARDS), lesiones orgánicas múltiples, secundarias a traumas, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda, y otros trastornos del sistema nervioso central, hemodiálisis, leucoférisis, síndromes asociados con la transfusión de granulocitos, y enterocolitis necrotizante.
Para uso terapéutico, los compuestos de la presente invención, pueden administrarse en cualquier forma de dosificación convencional, de cualquier forma convencional. La rutas o vías de administración, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuento a éstas, a la vía intravenosa, la vía intramuscular, la vía subcutánea, la vía intrasinovial, mediante infusión, la vía sublingual, la vía transdérmica, la vía oral, la vía tópica, o mediante inhalación. Las formas preferidas de inhalación, son la vía oral y la vía intravenosa.
Los compuestos de la presente invención, pueden administrarse solos, o en combinación con adyuvantes que mejoran la estabilidad de los inhibidores, facilitan la administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen, en ciertas formas de presentación, proporcionan un disolución o dispersión incrementada, incrementan la actividad inhibitoria, proporcionan una terapia accesoria, y por el estilo, incluyendo otros ingredientes activos. De una forma ventajosa, tales terapias en combinación, utilizan inferiores dosificaciones de las terapéuticas convencionales, evitando así, de este modo, una posible toxicidad y efectos secundarios adversos, en los que se incurre, cuando los agentes de este tipo, se utilizan como monoterapias. Los compuestos de la presente invención, pueden combinarse físicamente con los productos terapéuticos u otros adyuvantes, para convertirse en una composición farmacéutica individual. De una forma ventajosa, los compuestos, pueden entonces administrarse conjuntamente, en una forma individual de dosificación. En algunas formas de presentación, las composiciones farmacéuticas que comprenden tales tipos de combinaciones de compuestos, contienen un porcentaje de por lo menos un 5%, pero, de una forma preferible, por lo menos un porcentaje del 20%, de un compuesto de la fórmula (I) (peso/peso), o una combinación de éstos. El porcentaje óptimo (referido a peso/peso), de un compuesto de la fórmula (I), puede variar, y éste se encuentra al alcance de las personas expertas en el arte especializado de la técnica. De una forma alternativa, los compuestos, pueden administrarse separadamente (bien ya sea en serie, o bien ya sea en paralelo). La dosis por separado, permite una mayor flexibilidad en el régimen de dosificación.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, arriba, las formas de dosificación de los compuestos de la presente invención, incluyen a los portadores o vehículos farmacéuticamente aceptables y a los adyuvantes conocidos por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la técnica. Estos portadores o vehículos y adyuvantes, incluyen, por ejemplo, a los intercambiadores de iones, a la alúmina, al estearato de aluminio, a la lecitina, a las proteínas séricas, a las substancias consistentes en tampones, al agua, a las sales o a los electrolitos, y a las substancias a base de celulosa. La formas preferidas de dosificación, incluyen a las tabletas, cápsulas, píldoras, líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, pastillas, jarabes, materias reconstituíbles en polvo, gránulos, supositorios, y parches transdérmicos. Los procedimientos para preparar tales tipos de formas de dosificación, son conocidos (véase, por ejemplo, H.C. Ansel an N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, - Formas farmacéuticas de dosificación y sistemas de suministro de fármacos -, 5ª edición., Lea and Febiger (1990). Los niveles de dosificación y los requerimientos, están bien reconocidos en el arte especializado de la técnica, y pueden seleccionarse por parte de aquellas personas usualmente expertas en el arte especializado de la técnica, a partir de procedimientos y técnicas susceptibles de poderse obtener, adaptándolos para un paciente particular. En algunas formas de presentación, los niveles de dosificación, se encuentran comprendidos dentro de unos márgenes de aproximadamente 1 - 1000 mg/dosis, para un paciente de 70 kg de peso. Si bien una dosis por día, puede ser suficiente, pueden administrarse hasta un número de 5 dosis por día. Para las dosis orales, pueden requerirse dosis de hasta 2000 mg/día. Tal y como observará la persona experta en el arte especializado de la técnica, podrán requerirse dosis menores o mayores, en dependencia de factores particulares. Así, por ejemplo, las dosificaciones y regímenes de tratamiento específicos, dependerán de factores tales como el perfil general de salud del paciente, la gravedad y el curso de los trastornos o desórdenes del paciente, o la disposición de éste hacia éstos, y el juicio del médico.
Con objeto de que esta invención se pueda entender de una forma más completa, se presentan los ejemplos que se facilitan a continuación. Estos ejemplos, se facilitan para los propósitos de ilustrar las formas preferidas de presentación de la presente invención, y no deben interpretarse, en ningún caso, como siendo limitativos del ámbito de la invención.
Los ejemplos que se facilitan a continuación, son ilustrativos y, tal y como podrá reconocerse por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la técnica, podría procederse a modificar reactivos o condiciones, según necesidades, para compuestos individuales. Los materiales de partida utilizados en el esquema que se facilita abajo, a continuación, son, o bien comercialmente obtenibles en el mercado, o bien, éstos, pueden prepararse fácilmente, a partir de materiales comercialmente obtenibles en el mercado, por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la técnica.
Procedimientos sintéticos generales
La invención, proporciona adicionalmente procedimientos para fabricar los compuestos de la fórmula (I). En todos los esquemas, "G", es las fórmulas que se muestran abajo, a continuación, tienen el significado de "G", en la fórmula (I) de la invención, descrita anteriormente, arriba.
Los compuestos de la invención, pueden prepararse mediante el procedimiento A, B, C, ó D, tal y como se ilustra en el esquema I, de una forma preferible, mediante el procedimiento C.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema I
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4 
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En el procedimiento A, se procede a disolver una mezcla de una arilamina de la fórmula IIa y un isocianato de arilo de la fórmula III, en un disolvente no prótico, anhidro, tal como el THF, éter, tolueno, dioxano, o acetato de etilo. El disolvente preferido, es el THF. La mezcla, se agita a una temperatura comprendida dentro de uno márgenes de 0 - 45ºC, de una forma preferible, a una temperatura de 25ºC, durante un transcurso de tiempo de 2 - 24 horas, y se eliminan los volátiles. La purificación del residuo, puede realizarse mediante la cristalización a partir de un disolvente apropiado, tales como acetato de etilo/hexanos, acetato de etilo/metanol, THF/éter de petróleo, ó etanol/agua, o mediante cromatografía de gel de sílice, utilizando, por ejemplo, hexanos y acetato de etilo, como eluyentes, proporcionando el producto de la fórmula I ó precursores de éste.
En el procedimiento B, se procede a disolver una arilamina de la fórmula IIa, en un disolvente halogenado, tal como cloruro de metileno, cloroformo ó dicloroetano. El disolvente preferido, es cloruro de metileno. La mezcla, se diluye con álcali acuoso, tal como el bicarbonato sódico o el carbonato potásico, se enfría en un baño de hielo, y se añade fosgeno. La mezcla, se agita de una forma vigorosa, durante un transcurso de tiempo de 5 - 30 minutos, siendo, 10 minutos, el transcurso de tiempo preferible. La capa orgánica, se seca, con agentes tales como el MgSO_{4}, ó el Na_{2}SO_{4}, y los volátiles, se eliminan, con objeto de proporcionar el correspondiente isocianato. Se procede a disolver el isocianato y la arilamina IV, en un disolvente no prótico, anhidro, tal como THF, éter, tolueno, dioxano, cloruro de metileno ó acetato de etilo. El disolvente preferido, es THF. La mezcla, se agita a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes de 0 - 45ºC, de una forma preferible, a una temperatura de 25ºC, durante un transcurso de tiempo de 2 - 24 horas, y se eliminan los volátiles. La purificación del residuo, mediante recristalización o mediante cromatografía sobre gel de sílice, tal y como en el procedimiento descrito anteriormente arriba, proporciona el producto de la fórmula I, o un precursor de éste.
En el procedimiento C, se procede a disolver una arilamina de la fórmula IIa, en un disolvente halogenado, tal como cloruro de metileno, cloroformo ó dicloroetano. El disolvente preferido, es cloruro de metileno. Puede añadirse una base apropiada, tal como la trietilamina, seguido de un ó cloroformiato de alquilo o de arilo, tal como el cloroformiato de tert.-butilo o el cloroformiato de fenilo (mostrado). La mezcla, se agita a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes de 0 - 85ºC, de una forma preferible, a la temperatura de reflujo, durante un transcurso de tiempo de 2 - 24 horas y, se retiran los volátiles, proporcionando el carbamato V. Se procede a mezclar el carbamato y la arilamina IV, en un disolvente no prótico, anhidro, tal como THF, éter, tolueno, dioxano, cloruro de metileno ó acetato de etilo. El disolvente preferido, es THF. La mezcla, se agita a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes de 0 - 110ºC, de una forma preferible, a la temperatura de reflujo, durante un transcurso de tiempo de 2 - 24 horas, y se eliminan los volátiles. La purificación del residuo, tal como el procedimiento anterior, arriba descrito, proporciona el producto de la fórmula I, o un precursor de éste.
En el procedimiento C, se procede a disolver un ácido carboxílico, aromático, en un disolvente no prótico, tal como el THF ó el éter de dietilo, y se añade una base inorgánica, tal como la trietilamina, y la mezcla, se enfría a una temperatura comprendida dentro de unos márgenes de -30 - 0ºC, siendo, la temperatura preferida, la correspondiente a un valor de -10ºC. Se procede a añadir, mediante procedimiento de goteo, un cloroformiato de alquilo, tal como el cloroformiato de etilo y, la mezcla resultante, se agita a una temperatura inferior a la correspondiente a la temperatura ambiente, tal como una temperatura de 0ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 - 3 horas. Se añade una solución de azida sódica en agua y, la mezcla, se agita durante un transcurso de tiempo de 1 -3 horas, se diluye con tolueno y, la capa orgánica, se seca, y se reduce en volumen. La mezcla, se calienta a reflujo, durante un transcurso de tiempo de 1 - 4 horas, se enfría a la temperatura ambiente, para proporcionar isocianato (Vb), el cual puede hacerse reaccionar con amina (IV), para proporcionar el producto de la fórmula I, o precursores de éste.
Sección experimental
Los intermediarios de arilamina de la fórmula IIa, o bien son comercialmente obtenibles en el mercado, o bien, éstos, pueden prepararse mediante procedimientos conocidos por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la técnica. Los ejemplos 1 - 5 (Procedimientos F - J), son representativos de procedimientos para la preparación de derivados de arilamina o de isocianato de arilo, los cuales pueden ser utilizados en los procedimientos A - D. Será obvio, para aquellas personas expertas en el arte especializado de la técnica, el hecho de que podrían realizarse otros intermediarios deseados, mediante estos procedimientos, mediante el uso de materiales de partida e intermediarios apropiadamente sustituidos.
Ejemplo 1
Método F
Síntesis de la 5-tert.-butil-2-metilanilina
5
A una solución de 4-tert.-butiltolueno (5 g, 33,7 mmol) en acetonitrilo (150 ml), a una temperatura de 0ºC, se le añadió tetrafluoroborato (5,83 g, 40,5 mmol). Después de un transcurso de tiempo de 30 minutos, a la temperatura ambiente, la reacción, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados, se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La eliminación de los volátiles, bajo la acción del vacío, dejó un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea), utilizando cloruro de metileno en éter de petróleo, como eluyente, a una concentración del 10%. La concentración bajo la acción del vacío, de las fracciones ricas del producto, proporcionaron 3,8 g de 4-tert.-butil-2-nitrotolueno.
Se procedió diluir el 4-tert.-butil-2-nitrotolueno (200 mg, 1,1 mol) en DMF (10 ml). Se añadió el catalizador (10% Pd/C, 5 mg), y el sistema, se purgó con argón y, a continuación, se expuso a H_{2} (1 atm), durante un transcurso de tiempo de 12 horas. La mezcla, se filtró sobre un tampón de relleno de tierra de diatomeas y, el filtrado, se diluyó con agua, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados, se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La eliminación de los volátiles, bajo la acción de vacío, proporcionó el producto 5-tert-butil-2-metilanilina.
Ejemplo II
Procedimiento G
Síntesis del 6-tert.-butil-2-cloro-3-metilpiridin-il-isocianato
6
Se procedió a agitar una mezcla de éster metílico del ácido 2-tert.-butil-6-cloro-5-metilpiridin-4-carboxílico (2,27 g, 9,39 mmol) y LiOH monohidratado (2,36 g, 56,3 mmol) en metanol (30 ml) y agua (10 ml), a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. La eliminación de los volátiles "in vacuo", proporcionó un residuo, el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice, utilizando TFA en diclorometano, como eluyente, a una concentración del 5%. La concentración "in vacuo" de las fracciones ricas del producto, proporcionó el correspondiente ácido carboxílico (141 g, 66,3%).
A una solución agitada del ácido carboxílico anteriormente obtenido, arriba (0,54 g, 2,36 mml) y trietilamina (0,66 ml, 4,75 mmol) en THF (6 ml), a una temperatura de -10ºC, se le añadió cloroformiato de etilo (0,34 ml, 3,51 g) por procedimiento de goteo. La mezcla resultante, se agitó a una temperatura de 0ºC, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. Se procedió a añadir una solución de azida sódica (0,40 g, 6,0 mmol) en agua (2 ml), y se continuó con el régimen de agitación, durante un transcurso de tiempo adicional de otra hora. La mezcla, se extrajo con tolueno. La fase orgánica, se separó, se secó con sulfato sódico, y se redujo en volumen, a 15 ml, y se calentó a reflujo, durante un tiempo de 2 horas, para proporcionar 6-tert.-butil-2-cloro-3-metilpiridin-il-isocianato, el cual se utilizó sin purificación adicional.
Ejemplo III
Procedimiento H
Síntesis de la 5-tert.-butil-2-(1H-pirazol-4-il)anilina
7
Se procedió a disolver 4-tert.-butilfenilacetato de metilo (20 mmol) en MeOH (160 ml) y se trató con agua (40 ml) y LiOH monohidratado (30 mmol). La reacción, se mantuvo en régimen de agitación, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche. Los volátiles, se eliminaron bajo la acción de presión reducida y, el residuo remanente, se diluyó con agua, y se neutralizó a un pH 4, con ácido sulfúrico 1 N. los sólidos resultantes, se filtraron, se lavaron con agua, y se secaron, para dejar el ácido 4-tert.-butilfenilacético, como un sólido de aspecto blanquecino (3,8 g, 99%).
Se procedió a enfriar DMF (139 mmol), a una temperatura de 0ºC, y se trató con POCl_{3} (79,6 mmol). Después de un transcurso de tiempo de 5 minutos, se añadió el ácido 4-tert.-butilfenilacético (19,9 mmol) y, la mezcla, se calentó a una temperatura de 100ºC, durante un tiempo 2 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, y se vertió en una solución agitada de NaPF_{6} (19,8 mmol) en agua (200 ml). El sólido, se filtró, se lavó con agua, y se secó (7,8 g, 97%).
Se calentó una mezcla de la sal anterior, arriba especificada (5 mmol) y de hidrazina hidratada (5 mmol) en EtOH (50 ml), a una temperatura de 90ºC, durante un tiempo de 2 horas, y se enfrió a la temperatura ambiente. Los volátiles, se eliminaron bajo la acción de presión reducida y, el residuo remanente, se diluyó con hielo-agua. Los sólidos, se filtraron, se lavaron con agua y se secaron, proporcionando 4-(4-tert.-butilfenil)pirazol (973 mg, 97%).
A una mezcla de 4-(4-tert.-butilfenil)pirazol (0,5 mmol) en MeCN (2 ml), a una temperatura de 0ºC, se le añadió NO_{2}BF_{4} (0,6 mmol). Se dejó que, la mezcla, se calentara lentamente, a la temperatura ambiente, se agitó durante un tiempo de 2 horas, y se extinguió con NaHCO_{3}. Los volátiles, se eliminaron bajo la acción de presión reducida. El residuo, se diluyó con agua, y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las capas orgánicas, se combinaron, se secaron (MgSO_{4}) y, los volátiles, se eliminaron "in vacuo". La purificación del aceite de color amarillo, mediante cromatografía de gel sílice, utilizando CH_{2}Cl_{2} en acetato de etilo, al 60% de concentración, como eluyente, y la concentración "in vacuo" del las fracciones ricas del producto, proporcionaron el 4-(4-tert.-butil-2-nitrofenil)pirazol, como un sólido cristalino de color amarillo (71 mg, 58%).
Se procedió a agitar una mezcla de 4-(4-tert.-butil-2-nitrofenil)pirazol (0,27 mmol), 10% Pd/C (0,2 equivalentes en peso, del compuesto nitro) y NH_{4}CO_{2}H (2,7 mol) en etanol (3 ml), durante un tiempo de 30 minutos, y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas. El filtrado, se concentró bajo la acción de presión reducida y, el residuo, se disolvió en agua. El sólido, se filtró, se lavó con agua, y se secó, para proporcionar el producto (54 mg, 93).
Ejemplo IV
Procedimiento I
Síntesis de la 5-tert.-butil-2-(morfolin-4-il)anilina 
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8 
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A una mezcla de 2-nitro-4-tert.-butilfenol (5,4 g, 0,027 mol) y Et_{3}N (5,85 ml, 0,042 mol) en cloruro de metileno (100 ml), a una temperatura de 0ºC, se le añadió anhídrido tríflico (5,2 ml, 0,030 ml), vía un embudo de adición. La mezcla de reacción, se agitó a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 días, se diluyó con agua (10 ml), y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados, se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La eliminación de los volátiles, "in vacuo", proporcionó 8,8 g (97% de rendimiento productivo) del éster 4-tert.-butil-2-nitrofenílico del ácido trifluorometano-sulfónico.
Se procedió a agitar una mezcla del triflato anterior (400 mg, 1,2 mmol) arriba descrito, y morfolina (314 ml, 3,6 mmol) en acetonitrilo (10 ml), a una temperatura de 80ºC, durante un transcurso de tiempo de 4 horas. La eliminación de los volátiles "in vacuo", proporcionó 315 mg, 97% de rendimiento productivo, de 4-(4-tert.-butil-2-nitrofenil)-morfolina, como un sólido de color amarillo.
Se procedió a agitar, a una temperatura de 100ºC, y durante un transcurso de tiempo de 1 hora, una mezcla del compuesto nitro anterior de arriba (320 mg, 1,2 mmol), formiato amónico (460 mg, 7,3 mmol) y 10% Pd/C (5 mg) en etanol (20 ml), para después, enfriarlo a la temperatura ambiente, y filtrarlo. La eliminación de los volátiles "in vacuo", proporcionó 260 mg (93%) de compuesto de epígrafe.
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Ejemplo V
Procedimiento J
Síntesis de la 3-bromo-5-tert.-butil-2-[-(morfolin-4-il)etilamino]anilina 
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Se procedió a agitar, a una temperatura de 80ºC, y durante un tiempo de 4 horas, una mezcla de éster 4-tert.-butil-2-nitro-fenílico (400 mg, 1,2 mmol) y N-(2-aminoetil)morfolina (481 \mul, 3,7 mmol), en acetonitrilo (10 ml), y después, se enfrió a la temperatura ambiente. La eliminación de los volátiles "in vacuo", proporcionó un residuo que se purificó mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea), utilizando acetato de etilo en éter de petróleo, como eluyente. La concentración "in vacuo" de las fracciones ricas en producto, proporcionaron 340 mg, 90% de rendimiento productivo, de 4-tert.-butil-2-nitro-N-[2-(morfolin-4-il)etil]anilina.
A una solución de 4-tert.-butil-2-nitro-N-[2-(morfolin-4-il)etil]anilina (240 mg, 0,8 mmol) en cloroformo (1 ml), se le añadió bromo (42 \mul, 0,8 mmol) y un cristal de yodo. La mezcla, se agitó a la temperatura ambiente, durante un tiempo de 1 hora, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados, se secaron sobre salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La eliminación de los volátiles "in vacuo", proporcionó 300 mg, 99% de rendimiento productivo, del bromuro de alilo deseado, 6-bromo-4-tert.-butil-2-nitro-N-[2-(morfolin-4-il)-etil]anilina.
A una solución de 6-bromo-4-tert.-butil-2-nitro-N-[2-(morfolin-4-il)-etil]anilina (300 mg, 0,7 mmol) en HCl 6N (15 ml) a una temperatura de 0ºC, se le añadió cloruro estannoso (990 mg, 4,4 mmol), como una solución en HCl 6N (5 ml). La mezcla de reacción, se agitó durante un transcurso de tiempo de 1 hora, se basificó con hidróxido potásico al 20%, y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Los extractos combinados, se lavaron con salmuera y se secaron (MgSO_{4}). La eliminación de los volátiles "in vacuo", proporcionó 200 mg, 72% de rendimiento productivo, de la amina deseada.
Los ejemplos 6 - 9 (Procedimientos K - N), son procedimientos representativos para la preparación de intermediarios de la fórmula IV, los cuales pueden utilizarse en los procedimientos B - D (Esquema I). La preparación de intermediarios de la fórmula IV, puede también realizarse con materiales de partida conocidos y mediante procedimientos conocidos por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la técnica, incluyendo a aquéllos que se encuentran en el documento US, con el número de serie 09/484.638, el cual se incorpora aquí, en este documento, a título de referencia.
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Ejemplo VI
Procedimiento K
Síntesis del 1-amino-4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftaleno 
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10 
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A una mezcla de hidrocloruro de 4-amino-1-naftol (172,1 g) en 750 ml de THF, a una temperatura de -78ºC, se le añadió, por procedimiento de goteo, n-butil-litio (490 ml de una solución 1,60 M en hexanos), en un transcurso de tiempo de 60 minutos. Después de que se hubiera completado la adición, la mezcla, se dejó calentar, a la temperatura ambiente, y después, se enfrió a una temperatura de -78ºC, y se añadió dicarbonato de di-tert.-butilo [(t-Boc)_{2}O, 192 g] en 200 ml de THF, en un transcurso de tiempo de 30 minutos. La mezcla, se calentó lentamente, a la temperatura ambiente, y se agitó durante un tiempo de 3 horas y, la mayoría de los volátiles, se eliminaron "in vacuo". El residuo, se diluyó con acetato de etilo (1 l) y se lavó con agua (2 x 200 ml) y salmuera (200 ml) y se filtró a través de tierra de diatomeas, y se secó (MgSO_{4}). La eliminación de los volátiles, "in vacuo", proporcionó el derivado protegido N-t-Boc (226,1 g).
Una mezcla del derivado de N-t-Boc anterior, de arriba (0,464 g), hidrocloruro de 4-(2-cloroetil)morfolina (0,3435 g) y carbonato potásico en polvo (0,93 g), se calentó en acetonitrilo (15 ml), a una temperatura de 80ºC, durante un tiempo de 3 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO_{4}) y, los volátiles, se eliminaron "in vacuo". La purificación del residuo, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea), utilizando 12% hexanos en acetato de etilo, como eluyente, y concentración "in vacuo", de las fracciones ricas en producto, proporcionaron N-t-Boc-4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]-naft-1-il-amina. Se procedió a agitar una solución de este intermediario (0,511 g) y HCl (1 ml de HCl 4M, en solución de dioxano), en 5 ml de dioxano, a la temperatura ambiente, durante un tiempo de 20 horas. La eliminación de los volátiles "in vacuo", proporcionó 4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]nafti-1-il-amina.
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Ejemplo VII
Procedimiento L
Síntesis del 1-amino-4-(4-piridinil)oxinaftaleno 
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11 
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A un solución agitada de hidrocloruro 4-amino-1-naftol (2,5 g, 12,8 mmol) e hidrocloruro de 4-cloropiridina (3,84 g, 29,2 mmol) en MMP (20 ml), se le añadió tert.-butóxido de potasio (6,0 g, 53,47 mmol), de una forma lenta. La mezcla, se calentó a una temperatura de 120ºC, durante un tiempo de 6 horas, se enfrió a la temperatura ambiente, y se diluyó con agua y diclorometano. Los extractos combinados, se lavaron con HCl (2N), NaHCO_{3} acuoso saturado, y salmuera, y se secaron (Na_{2}SO_{4}). La eliminación de los volátiles "in vacuo", proporcionó el producto (0,5 g,
16%).
\newpage
Ejemplo VIII
Procedimiento M
Síntesis del 1-amino-4-(3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-propan-1-il)naftaleno 
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12 
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A una solución de tetrahidro-2-(2-propiniloxi)-2H-pirano en THF anhidro, a una temperatura de -78ºC, bajo atmósfera inerte, se le añadió n-butil-litio (1,1 equivalentes molares), vía una jeringa. Después de un transcurso de tiempo de 1 hora de agitación, a una temperatura de -78ºC, se añadió cloruro de tributil-estaño (1 equivalente molar), y se retiró el baño de enfriamiento. Después de proceder a agitar a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, la mezcla de reacción, se extinguió con solución saturada de NH_{4}Cl, y se extrajo con éter etílico. Los extractos etéreos combinados, se lavaron con salmuera, y se secaron (MgSO_{4}). Después de proceder a la filtración, se eliminaron todos los volátiles, "in vacuo", para producir la alquinil-tri-n-butil-estannamina, como un aceite de color amarillo, el cual se utilizó sin purificación adicional.
Se procedió a calentar, a reflujo, y bajo una atmósfera inerte, una mezcla de N-t-Boc-4-bromonaftilamina y la alquinil-estannamina anterior, de arriba (1,5 equivalentes molares) y BHT (20% de equivalente, en peso) en tolueno, y se trató con paladio (0) tetrakis-(trifenilfosfina) (0,1 equivalentes molares). Cuando la reacción se había completado, lo cual se juzgó mediante el cambio de color, a negro, ésta se enfrió a la temperatura ambiente. Se procedió a añadir una solución de KF (5 M) y, la mezcla, se agitó de una forma vigorosa, durante un transcurso de tiempo de 6 horas, y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados, se lavaron con salmuera y se secaron (MgSo_{4}), se filtraron y, todos los volátiles, se eliminaron "in vacuo". La purificación del residuo, mediante cromatografía flash (de evaporación instantánea), proporcionó el intermediario N-t-Boc. La eliminación del grupo protector N-t-Boc, con HCl en dioxano, proporcionó el intermediario de amina.
Ejemplo IX
Procedimiento N
Síntesis del dihidrocloruro de 1-amino-4-[2-(2-fenoxi-metilmorfolin-4-il)-etoxi]naftaleno 
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13
Una solución de hidrocloruro de 2-fenoximorfolina (0,098 g), N,N-di-isopropiletilamina (DIPEA)(149 \mul), yoduro sódico (0,32 g) y 1-N-Boc-4-(2-yodoetoxi)naftilamina (0,176 g) en DMF anhidra (1,5 ml), se calentó a una temperatura de 40ºC, durante el transcurso de toda la noche, se enfrió a la temperatura ambiente, y se diluyó con acetato de etilo y agua. La capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, y se secó (MgSO_{4}). La eliminación de los volátiles "in vacuo", proporcionó un residuo que se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, utilizando 33% de hexanos en acetato de etilo, como eluyente. La concentración de las fracciones ricas en producto, "in vacuo", proporcionó 1-N-Boc-4-[2-(2-fenoximetilmorfolin-4-il)-etoxi]naftilamina.
A una solución de naftilamina protegida t-Boc (0,18 g) en dioxano (1 ml) se le añadió HCl (0,47 ml de HCl 4N, en solución de dioxano), y la mezcla, se agitó, durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente, se diluyó con éter, y se enfrió. El sólido, se filtró y se lavó con éter, y se secó, para proporcionar el dihidrocloruro de 1-amino-4-[2-(2-fenoximetilmorfolin-4-il)-etoxi]naftaleno.
La formación de un enlace de urea, mediante los procedimientos A-D, se conoce, de una forma general, en el arte especializado de la técnica. Un ejemplo representativo, es el que se proporciona abajo, a continuación.
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Ejemplo X
Procedimiento B
1-[5-tert.-butil-2-metilfenil]-3-[4-(2-morfolin-4-il-etoxi)naftalen-1-il]urea 
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14 
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Se procedió a disolver 4-[2-(morfolin-4-il)etoxi]naft-1-il]amina (280 mg, 1,0 mmol), en diclorometano (15 ml). Se añadió un volumen igual de bicarbonato sódico acuoso saturado y, la solución bifásica, se enfrió a una temperatura de 0ºC. Durante la adición de fosgeno (1,93 M en tolueno, 1,0 ml), se paró la agitación. Inmediatamente después, la agitación, se redujo a un tiempo de 15 minutos, con la mezcla de reacción a una temperatura de 0ºC. Las capas, se separaron, los productos orgánicos, se secaron sobre sulfato sódico, y se concentraron, a aproximadamente 5 ml de solución. Se procedió a añadir 5-tert.-butil-2-metilanilina (150 mg, 0,9 mmol), en diclorometano (5 ml), y la mezcla de reacción, se agitó durante un tiempo de 17 horas, a la temperatura ambiente. El compuesto deseado, se obtuvo después del tratamiento de la mezcla de reacción, con éter de petróleo, y filtrando, para recolectar el precipitado (180 mg, 42%).
A partir de los esquemas y de los ejemplos descritos anteriormente, arriba, pueden realizarse los siguientes compuestos representativos de la fórmula (I).
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TABLA I 
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15
16
17
18 
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y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Los compuestos preferidos, se seleccionan de entre:
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19
20 
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y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
Se procedió a evaluar los compuestos que se facilitan a continuación, los cuales se encuentran en la Tabla 1, teniendo, todos ellos, IC_{50} < 10 uM, en el ensayo de la "Inhibición de la producción de TNF, en células THP", el cual se describe abajo, a continuación:
1-(5-tert.-butil-2-metilfenil)-3-[4-(2-aminopridinin-4-il-oxi)naftalen-1-il]urea;
1-[5-tert.-butil-2-metilfenil]-3-[4-(4-piridiniloxi)-naftalen-1-il]urea, y
1-[5-tert.-butil-2-metilfenil]-3-[4-(3-piridiniloxi)-naftalen-1-il]urea.
Valoración de las propiedades biológicas Inhibición de la producción de TNF en células THP
La inhibición de la producción de citocinas, puede observarse, procediendo a medir la inhibición del TNF\alpha, en células THP estimuladas mediante lipopolisacáridos (véase, por ejemplo, W. Prichett et al., 1995, J. Inflammation, 45, 97). Todas las células y reactivos, se diluyeron en RPMI 1640, con rojo fenol y L-glutamina, se suplementaron con L-glutamina adicional (total : 4 mM), penicilina y estreptomicina (50 unidades/ml, cada una de ellas, y suero bovino fetal (FBS, 3%)(GIBCO, todos a concentración final). El ensayo, se realizó en condiciones estériles; solamente, la preparación de compuesto de test de ensayo, no era estéril. La serie inicial se soluciones, se realizó en DMSO, seguido de dilución en RPMI 1640, dos veces mayor que la concentración final deseada. Se procedió a añadir las células confluentes THP.1 (2 x 10^{6} células/ml de concentración final; American Type Culture Company, Rockville, MD) a placas de cultivo de propileno, de fondo redondeado, de 96 hoyos (Costar 3790; estéril), que contenían 135 \mul del compuesto de test de ensayo (concentrado a un valor de 2 veces) ó vehículo DMSO (controles, tests de ensayo ciegos). La concentración de DMSO, no excedió de un 0,2% final. La mezcla de células, se dejó pre-incubar, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 37ºC, 5% CO_{2}, previamente a la estimulación con liposacárido (LPS; 1 \mug/ml final; Siga L-2630, procedente de E. coli serotipo 0111.B4; se almacenó como una serie de 1 mg/ml, en H_{2}O destilada, rastreada en cuanto a endotoxinas, a una temperatura de -80ºC. Las muestras de ensayo ciegas (no estimuladas), recibieron vehículo H_{2}O; el volumen final de incubación, era de 250 \mul. la incubación de un transcurso de tiempo correspondiente a toda una noche (18 - 24 horas), se realizó según se describe anteriormente, arriba. El ensayo, se terminó mediante la centrifugación de las placas, durante un transcurso de tiempo de 5 minutos, a la temperatura ambiente, 1600 revoluciones por minuto (400 x g); los sobrenadantes, se transfirieron a placas de 96 hoyos, limpias, y se almacenaron a una temperatura de 80ºC, hasta que se analizaron para el TNF\alpha, mediante un equipo, a modo, de kit, del tipo ELISA, comercialmente disponible en el mercado (Biosource # KHC3015, Camarillo, CA). Se procedió a analizar los datos, mediante regresión no lineal (ecuación de Hill), para generar una curva de respuesta a la dosis, utilizando un programa informático del tipo SAS Software System (SAS Institute, Inc., Cary, NC). El valor de IC_{50} calculado, es la concentración del compuesto de test de ensayo, el cual provocó un 50% de descenso, en la producción máxima del TNF\alpha.
Inhibición de otras citocinas
Mediante procedimientos similares, utilizando células monocíticas de la sangre periférica, estímulos apropiados, y equipos a modo de kits, del tipo ELISA, comercialmente disponible en el mercado (u otro método de detección, tal como el correspondiente al radioinmunoensayo), para una citocina particular, puede demostrarse la inhibición de las IL-1\beta, GM-CSF, IL-6 e IL-8 (véase, por ejemplo, J.C. Lee et al., 1988, Int. J. Immunopharmacol., 10, 835).

Claims (9)

1. Compuestos de la fórmula (I):
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21 
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en donde,
G, es fenilo o piridinilo sustituido por una o más R_{1}, R_{2}, ó R_{3};
Ar, es 1-naftilo;
L, es:
C(O)CH_{2}-, >C(O), O, ó CH_{2};
Q, es:
fenilo, pridinilo, pirimidinilo, imidazolilo, tetrahidropiranilo, morfolino, tiomorfolino, sulfóxido de tiomorfolino, piperidinilo, piperidinonilo, ó sulfóxido de pentametileno, los cuales se encuentran opcionalmente sustituidos con uno o tres amino, mono-, ó (fenil-alquil-C_{1-3})amino, metilo, etilo, metoxi, etoxi, metoximetilo ó etoximetilo;
cada R_{1}, es, de una forma independiente;
alquilo C_{3-5} ramificado ó no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado, y
cada R_{2}, es, de una forma independiente:
un alquilo C_{1-6}-ramificado ó no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado, acetilo, aroílo, alquilo C_{1-4} ramificado ó no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado, halógeno, metoxicarbonilo o finilsulfonilo;
alcoxi C_{1-6}, hidroxi, amino, ó mono- ó di-(alquil-C_{1-4})-amino, ciano, halógeno;
OR_{6};
nitro; ó
mono- ó di-(alquil-C_{1-4})amino-S(O)_{2}, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado, ó H_{2}NSO_{2};
cada R_{3}, es, de una forma independiente:
hidrógeno, alquilo C_{1-3} ó alcoxi C_{1-3}, cada uno, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado, o parcialmente sustituido con dietilamino;
CH_{3}C(O)NH-, R_{22}O-; R_{23}R_{24}NC(O)-; R_{26}C(O)N(R_{21})- ó R_{26}C(O)-CH_{2}(R_{21})-;
R_{6}, es un:
alquilo C_{1-4} ramificado ó no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado y opcionalmente sustituido con R_{26};
R_{21}, es:
hidrógeno ó alquilo C_{1-3} ramificado ó no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado;
R_{22}, es:
hidrógeno, alquilo C_{1-6} ramificado ó no ramificado, opcionalmente sustituido por carbonilamino-mono- ó di-alquilo-C_{1-3}, ó amino-mono- ó di-alquilo-C_{1-3} ó en donde, el citado alquilo C_{1-6} opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado y opcionalmente interrumpido por uno o más O, N ó S, fenilo, piridina, mono- ó di-alquilo C_{0-4} ramificado o no ramificado, opcionalmente parcialmente o totalmente halogenado y alquilamino;
R_{23} y R_{24}, son H ó, R_{23} y R_{24}, tomadas conjuntamente, forman opcionalmente morfolino;
R_{26}, es alquilamino-mono- ó di-C_{0-4,} ramificado o no ramificado,
y
X, es O;
y las sales ó ésteres farmacéuticamente aceptables de éstos.
2. Compuestos, según la reivindicación 1, en donde,
G, es piridinilo
y
L, es C(O)CH_{2}-, >C(O), O, ó CH_{2}.
3. Un compuesto, según la reivindicación 1, seleccionado de entre:
1-(5-tert.-butil-2-metoxifenil)-3-[4-(2-metoxi-piridin-4-il-oxi)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-tert.-butil-2-metoxifenil)-3-[4-(2-metil-piridin-4-il-oxi]-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-tert.-butil-2,3-dimetoxifenil)-3-[4-(2-metoxi-piridin-4-il-oxi)-naftalen-1-il]-urea:
5-tert.-butil-2-metoxi-3-(-3-[-(piridin-4-il-oxi)-naftalen-1-il]-ureido)benzamina;
N-(5-tert.-butil-2-metoxi-3-(3-[-(piridin-4-il-oxi)-naftalen-1-il]-ureido)acetamida;
3-(5-tert.-butil-2-metoxi-3-(3-[-(piridin-4-il-oxi)-naftalen-1-il]-ureido)fenil)-1,1-dimetilurea;
1-[4-(2-amino-piridin-4-iloxi)-naftalen-1-il]-3-(5-tert.-butil-2,3-dimetoxifenil)-urea;
1-(5-tert.-butil-2,3-dimetoxi-fenil)-3-{4-[2-(1-fenil-etilamino)-(piridin-4-iloxi]-nafta-len-1-il}-urea;
1-[4-(2-amino-piridin-4-iloxi)-naftalen-1-il]-3-(5-tert.-butil-2-metoxi-piridin-3-il)-urea;
1-(5-tert.-butil-2-metoxi-piridin-3-il)-3-{4-[2-(1-fenil-etilamino)-piridin-4-iloxi]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-tert.-butil-2-metilfenil)-3-[4-(2-aminopridinin-4-il-oxi)naftalen-1-il]urea;
1-[5-tert.-butil-2-metilfenil]-3-[4-(4-piridiniloxi)-naftalen-1-il]urea;
1-[5-tert.-butil-2-metilfenil]-3-[4-(3-piridiniloxi)-naftalen-1-il]urea,
y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
4. El compuesto, según la reivindicación 1, en donde, el compuesto, se selecciona de entre:
1-(5-tert.-butil-2-metilfenil)-3-[4-(2-aminopridinin-4-il-oxi)naftalen-1-il]urea;
1-[5-tert.-butil-2-metilfenil]-3-[4-(4-piridiniloxi)-naftalen-1-il]urea;
1-[5-tert.-butil-2-metilfenil]-3-[4-(3-piridiniloxi)-naftalen-1-il]urea;
y las sales farmacéuticamente aceptables de éstos.
5. Una composición farmacéutica, que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 4.
6. Uso de un compuesto, según las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediatizada por citocinas.
\newpage
7. Uso, según la reivindicación 6, en donde, la enfermedad mediatizada por citocinas, se selecciona de entre la artritis reumatoidea, la osteoartritis, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerativa, la esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre, la psoriasis, la enfermedad injerto versus huésped, el lupus sistémico eritomatoso, la diabetes, el síndrome del shock tóxico, la osteoporosis, la enfermedad de Alzheimer, el dolor agudo y crónico, la dermatitis por contacto y la aterosclerosis.
8. Uso de un compuesto, según las reivindicaciones 1 ó 4, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediatizada mediante neutrófilos, seleccionada de entre la apoplejía, el infarto de miocardio, lesión térmica, síndrome de la aflicción respiratoria del adulto (ARDS), lesiones orgánicas múltiples, secundarias a traumas, glomerulonefritis aguda, dermatosis con componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda, hemodiálisis, leucoférisis, síndromes asociados con la transfusión de granulocitos, y enterocolitis necrotizante.
9. Un procedimiento para fabricar un compuesto de la fórmula (I):
22
en donde, X, es O y G, Ar, L y Q, son tal y como se definen en la reivindicación 1,
comprendiendo, el citado procedimiento:
a) hacer reaccionar una arilamina con cloroformiato de fenilo, en un disolvente apropiado, con una base apropiada, a una temperatura de 0 - 85ºC, durante un transcurso de tiempo de 2 - 24 horas:
23
b) hacer reaccionar el producto de la etapa a), con una arilamina que se muestra abajo, en un anhidro, no prótico, a una temperatura de 0 - 110ºC, durante un transcurso de tiempo de 2 - 24 horas, para producir un compuesto de la fórmula (I):
24
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