ES2225095T3 - Urea herociclica y compuestos relacionados, utiles como agentes antiinflamatorios. - Google Patents
Urea herociclica y compuestos relacionados, utiles como agentes antiinflamatorios.Info
- Publication number
- ES2225095T3 ES2225095T3 ES00907295T ES00907295T ES2225095T3 ES 2225095 T3 ES2225095 T3 ES 2225095T3 ES 00907295 T ES00907295 T ES 00907295T ES 00907295 T ES00907295 T ES 00907295T ES 2225095 T3 ES2225095 T3 ES 2225095T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phenyl
- pyridin
- naphthalen
- urea
- ylmethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
Abstract
Un compuesto de la **fórmula** en la que G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, benzotiofenilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indanilo, indolilo, indolinilo, indolonilo o indolinonilo, en donde G está sustituido con uno o más R1, R2 o R3 ; Ar es naftilo; X es: fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo, estando cada uno de ellos opcional e independientemente sustituido con uno a tres grupos alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, hidroxi, nitrilo, amino, mono- ó di-(alquil C1-3 )amino, mono- ó di-[(alquil C1-3)amino]carbonilo, NH2C(O), alquil(C1-6)-S(O)m o halógeno, y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Description
Urea heterocíclica y compuestos relacionados,
útiles como agentes antiinflamatorios.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos que
inhiben la producción de citoquinas que toman parte en procesos
inflamatorios y que, por tanto, son útiles para tratar enfermedades
y estados patológicos que llevan consigo inflamación tales como la
enfermedad inflamatoria crónica. Esta invención se refiere también a
procedimientos de preparación de estos compuestos y a composiciones
farmacéuticas que comprenden estos compuestos.
El factor de la necrosis tumoral (TNF) y la
interleuquina-1 (IL-1) son entidades
biológicas importantes a las que se alude colectivamente como
citoquinas proinflamatorias. Éstas, junto con otras diversas
moléculas afines, median la respuesta inflamatoria asociada con el
reconocimiento inmunológico de agentes infecciosos. La respuesta
inflamatoria desempeña un papel importante en la limitación y el
control de infecciones por agentes patógenos.
Niveles elevados de citoquinas proinflamatorias
están asociados, asimismo, con diversas enfermedades de
autoinmunidad tales como el síndrome del choque tóxico, la artritis
reumatoide, la osteoartritis, la diabetes y la enfermedad intestinal
inflamatoria (Dinarello, C.A. et al., 1984, Rev. Infect.
Disease 6:51). En estas enfermedades la elevación crónica
de la inflamación exacerba u ocasiona gran parte de la
patofisiología observada. Por ejemplo, el tejido sinovial
reumatoideo llega a quedar invadido con células inflamatorias lo que
da por resultado la destrucción del cartílago y el hueso (Koch, A.E.
et al., 1995, J. Invest. Med. 43:
28-38). Un enfoque terapéutico importante y
aceptado para la intervención potencial de fármacos en estas
enfermedades, es la reducción de citoquinas proinflamatorias tales
como el TNF (al que se alude también en su forma secretada libre de
células como TNF\alpha) y la IL-1\beta. Algunas
terapias anti-citoquina están actualmente en la fase
de ensayos clínicos. Se ha demostrado eficacia con un anticuerpo
monoclonal dirigido contra el TNF\alpha en cierto número de
enfermedades autoinmunitarias (Heath, P., "CDP571: An Engineered
Human IgG4 Anti-TNF\alpha Antibody" IBC Meeting
on Cytokine Antagonists, Filadelfia, PA, Abril 24-5,
1997). Éstas incluyen el tratamiento de la artritis reumatoide, la
enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa (Rankin, E.C.C. et
al., 1997, British J. Rheum. 35: 334-342,
y Stack, W.A., et al., 1997, Lancet 349:
521-524). Se opina que el anticuerpo monoclonal
actúa fijándose al TNF\alpha soluble y al TNF unido a la membrana,
a ambos.
Se ha diseñado un receptor del TNF\alpha
soluble que interacciona con el TNF\alpha. El enfoque es similar
al descrito anteriormente para los anticuerpos monoclonales
dirigidos contra el TNF\alpha; ambos agentes se unen al
TNF\alpha soluble, reduciendo de este modo su concentración. Una
versión de esta construcción, denominada Enbrel (Immunex, Seattle,
WA) ha demostrado recientemente eficacia en un ensayo clínico de
Fase III para el tratamiento de la artritis reumatoide (Brower et
al., 1997, Nature Biotechnology 15: 1240). Otra versión
del receptor de TNF\alpha, Ro 45-2081
(Hoffman-LaRoche Inc., Nutley, NJ) ha demostrado
eficacia en diversos modelos de animales de inflamación pulmonar
alérgica y daño pulmonar agudo. El Ro 45-2081 es una
molécula quimérica recombinante construida a partir del receptor de
TNF humano soluble de 55 kDa fusionado a la región de la rótula del
gen IgG1 de la cadena pesada y que se expresa en células
eucarióticas (Renzetti et al., 1997, Inflamm. Res.
46:S 143).
La IL-1 ha sido implicada como
una molécula efectora inmunológica en gran número de procesos de
enfermedades. El antagonista del receptor de IL-1
(IL-1ra) había sido examinado en ensayos clínicos en
el hombre. Se ha demostrado eficacia para el tratamiento de la
artritis reumatoide (Antril, Amgen). En un ensayo clínico de fase
III en el hombre, el IL-1ra redujo el grado de
mortalidad de pacientes con el síndrome del choque séptico
(Dinarello, 1995, Nitrution 11, 492). La osteoartritis es
una enfermedad progresiva, lenta, que se caracteriza por la
destrucción del cartílago articular. Se ha detectado
IL-1 en el fluido sinovial y en la matriz del
cartílago de las articulaciones osteoartríticas. Se ha puesto de
manifiesto que los antagonistas de la IL-1
disminuyen la degradación de compuestos de la matriz del cartílago
en una diversidad de modelos experimentales de artritis (Chevalier,
1997, Biomed Pharmacother, 51, 58. El óxido nítrico (NO) es
un mediador de la homeostasia cardiovascular, la neurotransmisión y
la función inmunitaria; recientemente se ha puesto de manifiesto que
tiene efectos importantes en la modulación de la remodelación ósea.
Las citoquinas tales como IL-1 y TNF son
estimuladores potentes de la producción de NO. El NO es una molécula
reguladora importante del hueso con efectos sobre las células del
linaje de osteoblastos y osteoclastos (Evans et al., 1996,
J Bone Miner Res, 11, 300). La promoción de la destrucción
de células beta que conduce a la diabetes mellitus dependiente de
insulina, muestra dependencia de la IL-1. Algunos de
estos daños pueden ser mediados a través de otros efectores tales
como las prostaglandinas y los tromboxanos. La IL-1
puede efectuar este proceso regulando el nivel de expresión de la
ciclooxigenasa II y de la óxido nítrico sintetasa inducible, ambas
(McDaniel et al., 1996, Proc. Soc. Exp. Biol. Med.
211,24).
Es de esperar que los inhibidores de la
producción de citoquinas bloqueen la expresión de la ciclooxigenasa
inducible (COX-2). Se ha puesto de manifiesto que la
expresión de la COX-2 se incrementa por citoquinas y
se opina que es la isoforma de la ciclooxigenasa la responsable de
la inflamación (M.K. O'Banion et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. U.S.A., 1992, 89, 4888). Por consiguiente, sería de
esperar que los inhibidores de citoquinas tales como la
IL-1, muestren eficacia contra aquellas afecciones
actualmente tratadas con inhibidores de la COX tales como los NSAIDs
familiares. Estas afecciones incluyen el dolor agudo y crónico así
como también síntomas de inflamación y de enfermedades
cardiovasculares.
Se ha demostrado que la elevación de varias
citoquinas durante la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD)
activa. Un desequilibrio mucosal de IL-1ra e
IL-1 intestinal se encuentra presente en pacientes
con IBD. La producción insuficiente de IL-1ra
endógena puede contribuir a la patogénesis de la IBD (Cominelli,
et al., 1996, Aliment pharmacol. Ther. 10, 49). La
enfermedad de Alzheimer se caracteriza por la presencia de depósitos
de proteínas beta-amiloides, nudos neurofibrilares y
disfunción colinérgica en la región del hipocampo. El daño
estructural y metabólico encontrado en el enfermedad de Alzheimer es
debido, posiblemente, a una elevación sostenida de
IL-1 (Holden et al., 1995, Med Hypotheses,
45 559). El papel que desempeña la IL-1 en la
patogénesis del virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) ha sido
indentificado. El IL-1ra ha mostrado una relación
clara con episodios inflamatorios agudos así como también en las
diferentes fases de enfermedad de la patofisiología de la infección
por HIV (Kreuzer et al., 1997, Clin Exp Immunol, 109,
54). La IL-1 y el TNF están implicado, ambos,
en la enfermedad periodontal. El proceso destructivo asociado con
la enfermedad periodontal puede ser debido a desarreglo de la
IL-1 y del TNF (Howells, 1995, Oral Dis.,
1,266).
Las citoquinas proinflamatorias tales como el
TNF\alpha y la IL-1\beta, son también mediadores
importantes del choque séptico y van asociados a la disfunción
cardiopulmonar, el síndrome de insuficiencia respiratoria aguda
(ARDS) y el fallo multiorgánico. El TNF\alpha ha sido implicado,
asimismo, en la caquexia y en la degradación muscular, asociadas con
la infección por HIV (Lahdiverta et al., 1988, Amer. J.
Med., 85, 289). La obesidad está asociada con una incidencia
creciente de infección, diabetes y enfermedades cardiovasculares.
Anomalías en la expresión del TNF\alpha han sido notadas en cada
uno de los estados anteriores (Loffreda et al., 1998,
faseb J. 12, 57). Se ha pensado que niveles elevados de
TNF\alpha están involucrados en otros trastornos relacionados con
la comida tales como la anorexia y la bulimia nerviosa. Paralelos
patofisiológicos han sido deducidos entre la anorexia nerviosa y la
caquexia cancerosa (Holden et al., 1996, Med Hypotheses
47, 423). Se ha puesto de manifiesto que un inhibidor de la
producción de TNF\alpha, el HU-211, mejora el
resultado del daño cerebral cerrado en un modelo experimental
(Shohami et al., 1997, J. Neuroimmunol. 72, 169). Se
sabe que la aterosclerosis posee un componente inflamatorio y se ha
sugerido que las citoquinas tales como la IL-1 y el
TNF favorecen esta enfermedad. En un modelo de animal se mostró que
un antagonista del receptor de la IL-1 inhibía la
formación de líneas de grasa (Elhage et al., 1998,
Circulation, 97, 242).
La expresión anormal de óxido nítrico sintetasa
inducible (iNOS) ha sido asociada a la hipertensión en la rata
espontáneamente hipertensa (Chou et al., 1998,
Hypertension, 31, 643). La IL-1 desempeña un
papel importante en la expresión de la iNOS y por consiguiente puede
desempeñar asimismo un papel importante en la patogénesis de la
hipertensión (Singh et al., 1996, Amer. J. Hypertension,
9, 867).
Se ha puesto de manifiesto también que la
IL-1 induce uveitis en la rata, que podría inhibirse
con bloqueantes de la IL-1 (Xuan et al.,
1998, J. Ocular Pharmacol. and Ther., 14, 31). Se ha indicado
también que las citoquinas, con inclusión de la
IL-1, el TNF y GM-CSF, estimulan la
proliferación de blastos de la leucemia mielógena aguda (Bruserud,
1996, Leukemia Res. 20, 65). Se ha puesto de manifiesto que
la IL-1 es un factor esencial para el desarrollo
tanto de la dermatitis irritante como de la dermatitis alérgica de
contacto. La sensibilización epicutánea puede evitarse mediante la
administración de un anticuerpo monoclonal
anti-IL-1 antes de la aplicación
epicutánea de un alergeno (Muller et al., 1996, Am. J.
Contact Dermat. 7, 177). Los resultados obtenidos del
aturdimiento por IL-1 de ratones indica la
implicación crítica de esta citoquina en la fiebre (Kluger et
al., 1998, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 25, 141). Una
diversidad de citoquinas con inclusión de TNF, IL-1,
IL-6 e IL-8 inician la reacción de
fase aguda que está estereotipada en la fiebre, malestar, mialgia,
dolores de cabeza, hipermetabolismo celular y las respuestas
múltiples, endocrina y enzimática (Beisel, 1995, Am. J. Clin.
Nutr. 62, 813). La producción de estas citoquinas inflamatorias
va seguida rápidamente de episodios traumáticos o invasión
patogénica del organismo.
Otras citoquinas proinflamatorias han sido
correlacionadas con una diversidad de estados de enfermedad. La
\hbox{IL-8}se relaciona con el influjo de neutrófilos en sitos de inflamación o daño. Anticuerpos bloqueantes contra la IL-8 han demostrado que la IL-8 desempeña un papel importante en el daño para tejidos asociado a neutrófilos en la inflamación aguda (Harada et al., 1996, Molecular medicine Today 2, 482). Por consiguiente, un inhibidor de la producción de IL-8 puede ser útil en el tratamiento de enfermedades que cursan con mediación, predominantemente, de neutrófilos, tales como la apoplejía y el infarto de miocardio, solo o después de tratamiento terapéutico trombolítico, daño por calor, síndrome de la insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), el daño multiorgánico siguiente a episodios traumáticos, glomerulonefritis aguda, dermatosis con compuestos inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda u otras afecciones del sistema nervioso central, hemodiálisis, leucoferisis, síndromes asociados con la transfusión de granulocitos y enterocolitis necrotizante.
Los rinovirus desencadenan la producción de
varias citoquinas proinflamatorias, predominantemente la
IL-8, lo que da por resultado dolencias sintomáticas
tales como la rinitis aguda (Winther et al, 1998, Am. J.
Rhinol. 12, 17).
Otras enfermedades efectuadas por la
IL-8 incluyen isquemia miocárdica y reperfusión, la
enfermedad intestinal inflamatoria y muchas otras.
La citoquina proinflamatoria IL-6
ha sido implicada en la respuesta de fase aguda. La
IL-6 es un factor de crecimiento en muchas
enfermedades oncológicas incluyendo el mieloma múltiple y las
discrasias celulares plasmáticas afines (Treon et al., 1998,
Current Opinion in Hemtology 5: 42). También se ha indicado
que es un mediador importante de la inflamación en el sistema
nervioso central. Se encuentran niveles elevados de
IL-6 en diversas afecciones neurológicas incluyendo
el complejo de demencia del SIDA, la enfermedad de Alzheimer, la
esclerosis múltiple, el lupus eritematoso sistémico, episodios
trumáticos del SNC y la meningitis vírica y bacteriana (Grupol et
al., 1997, Molecular neurobiology 15: 307). La
IL-6 desempeña también un papel importante en la
osteoporosis. En modelos murinos se ha puesto de manifiesto que
efectúa resorción ósea e induce la actividad de los osteoclastos
(Ershler
et al., 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487). Diferencias de citoquinas acusadas, tales como niveles de IL-6, existen in vivo entre los osteoclastos de los huesos normales y los huesos que proceden de pacientes con enfermedad de Paget (Mills et al., 1997, Calcif. Tissue Int. 61, 16). Se ha indicado que algunas citoquinas están implicadas en la caquexia del cáncer. La gravedad de parámetros clave de la caquexia puede reducirse por tratamiento con anticuerpos anti-IL-6 o con antagonistas del receptor de la IL-6 (Strassmann et al., 1995, Cytokins Mol.Ther., 1, 107). Varias enfermedades infecciosas, tales como la influenza, indican que la IL-6 y el TFN\alpha son factores clave tanto en la formación de síntomas como en la defensa del huésped (Hayden et al., 1998, J. Clin. Invest. 101, 643). La sobreexpresión de IL-6 ha sido implicada en la patología de algunas enfermedades que incluyen el mieloma múltiple, la artritis reumatoide, la enfermedad de Castleman, la psoriasis y la osteoporosis post-menopáusica (Simpson et al., 1997, Protein Sci. 6, 929). Los compuestos que interferían con la producción de citoquinas, con inclusión de la IL-6 y el TNF, eran eficaces para bloquear una anafilaxis cutánea pasiva en el ratón (Scholz et al., 1998, J. Med. Chem., 41 1050).
et al., 1997, Development and Comparative Immunol. 21: 487). Diferencias de citoquinas acusadas, tales como niveles de IL-6, existen in vivo entre los osteoclastos de los huesos normales y los huesos que proceden de pacientes con enfermedad de Paget (Mills et al., 1997, Calcif. Tissue Int. 61, 16). Se ha indicado que algunas citoquinas están implicadas en la caquexia del cáncer. La gravedad de parámetros clave de la caquexia puede reducirse por tratamiento con anticuerpos anti-IL-6 o con antagonistas del receptor de la IL-6 (Strassmann et al., 1995, Cytokins Mol.Ther., 1, 107). Varias enfermedades infecciosas, tales como la influenza, indican que la IL-6 y el TFN\alpha son factores clave tanto en la formación de síntomas como en la defensa del huésped (Hayden et al., 1998, J. Clin. Invest. 101, 643). La sobreexpresión de IL-6 ha sido implicada en la patología de algunas enfermedades que incluyen el mieloma múltiple, la artritis reumatoide, la enfermedad de Castleman, la psoriasis y la osteoporosis post-menopáusica (Simpson et al., 1997, Protein Sci. 6, 929). Los compuestos que interferían con la producción de citoquinas, con inclusión de la IL-6 y el TNF, eran eficaces para bloquear una anafilaxis cutánea pasiva en el ratón (Scholz et al., 1998, J. Med. Chem., 41 1050).
La GM-CSF es otra citoquina
proinflamatoria que tiene relevancia en algunas enfermedades
terapéuticas. Esta citoquina influye no solamente en la
proliferación y diferenciación de células pluripotentes si no
también en la regulación de otras células que toman parte en la
inflamación aguda y crónica. Se ha intentado el tratamiento con
GM-CSF en algunos estados de enfermedad incluyendo
la curación de quemaduras y la resolución de injertos de piel, así
como las mucositis inducidas por tratamientos citostáticos y
radioterápicos (Masucci, 1996, Medical Oncology 13: 149). La
citoquina GM-CSF parece que también desempeña un
papel importante en la replicación del virus de la inmunodeficiencia
humana (HIV) en células de linaje de macrófagos, con importancia en
el tratamiento terapéutico del SIDA (Crowe et al., 1997,
Journal of Leukocyte Biology 62, 41). El asma bronquial se
caracteriza por un proceso inflamatorio en los pulmones. Las
citoquinas implicadas incluyen, entre otras, la
GM-CSF (Lec. 1998, J R. Coll Physicians Lod
32: 56).
El interferon-\gamma ha sido
involucrado en algunas enfermedades. Ha sido asociado con la
deposición incrementada de colágeno que es una característica
histopatológica central de enfermedades del hospedante frente al
injerto. (Parkman, 1998, Curr Opin Hematol. 5, 22). Después
del trasplante de riñón, se diagnosticó un paciente con leucemia
mielógena aguda. Un análisis retrospectivo de citoquinas de la
sangre periférica reveló niveles elevados de GM-CSF
y de IFN-\gamma. Estos niveles elevados coincidían
con una elevación del recuento de globulos blancos de la sangre
periférica (Burke et al., 1995, Leuk Lymphoma, 19,
173). El desarrollo de diabetes dependiente de insulina (Tipo 1)
puede relacionarse con la acumulación en células de la isleta
pancreática, de células T que producen IFN-\gamma
(Ablumunits et al., 1998, J. Autoimmun. 11, 73). El
IFN-\gamma junto con el TNF, la
IL-2 y la IL-6 conducen a la
activación de la mayor parte de las células T antes del desarrollo
de lesiones en el sistema nervioso central para enfermedades tales
como esclerosis múltiple (MS) y el complejo de demencia del SIDA
(Martino et al, 1998, Ann Neurol. 43, 340). Las
lesiones ateroscleróticas dan por resultado enfermedades arteriales
que pueden conducir a infarto cardiaco e infarto cerebral. Muchas
células inmunitarias activadas se encuentran presentes en estas
lesiones, principalmente células T y macrófagos. Estas células
producen grandes cantidades de citoquinas proinflamatorias tales
como TNF, IL-1 e IFN-\gamma. Se
opina que estas citoquinas están implicadas en favorecer la
apoptosis o muerte celular programada de las células de la
musculatura lisa vascular circundante, dando como resultado las
lesiones ateroscleróticas (Geng, 1997, Heart Vessels Suppl.
12, 76).Los sujetos alérgicos producen mRNA específico del
IFN-\gamma después de enfrentamiento con veneno de
Vespula (Bonay et al., 1997, Clin. Exp. Immunol. 109,
342). Se ha indicado que la expresión de algunas citoquinas,
incluyendo el IFN-\gamma, aumenta después de una
reacción de hipersensibilidad de tipo retardado, lo que indica así
el papel del
\hbox{IFN- \gamma }en la dermatitis atópica (Szepietowski et al, 1997, Br. J. Dermatol. 137, 195). Estudios histopatológicos e inmunohistológicos han sido llevados a cabo en casos de malaria cerebral fatal. Se observó evidencia de IFN-\gamma elevado entre otras citoquinas, lo que indica que desempeña un papel importante en esta enfermedad (Udomsangpetch et al., 1997, Am. J. Trop. Med. Hyg. 57, 501). La importancia de especies de radicales libres en la patogénesis de diversas enfermedades infecciosas ha sido establecida. El camino de la síntesis del óxido nítrico es activado en respuesta a infección por determinados virus mediante la inducción de citoquinas proinflamatorias tales como el IFN-\gamma (Akaike et al., 1998, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 217, 64). Los pacientes, infectados crónicamente con virus de la hepatitis B (HBV) pueden desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular. La expresión génica viral y la replicación en ratones transgénicos de HBV puede suprimirse mediante un mecanismo posterior a la transcripción mediado por IFN-\gamma, TNF e IL-2 (Chisari et al., 1995, Springer Semin Immunopathol. 17, 261). El IFN-\gamma puede inhibir selectivamente la resorción ósea inducida por citoquinas. Esto parece hacerse mediante la intermediación de óxido nítrico (NO) que es una molécula reguladora importante en la remodelación ósea. El NO puede estar implicado, como mediador de enfermedades óseas, en enfermedades tales como la artritis reumatoide, la osteolisis asociada a tumores y la osteoporosis posterior a la menopausia (Evans et al., 1996, J. Bone Miner Res. 11, 300). Estudios llevados a cabo con ratones deficientes en genes han demostrado que la producción de IFN-\gamma dependiente de IL-2, es crítica en la regulación del crecimiento parasítico precoz. Aun cuando este proceso es independiente del óxido nítrico, el control de la infección crónica parece ser dependiente del NO (Alexander et al., 1997, Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 352, 1355). El NO es un vasodilatador importante y existe evidencia convincente de su papel en el choque cardiovascular (Kilbourn et al., 1997, Dis Mon. 43, 277). Se requiere IFN-\gamma para la progresión de la inflamación intestinal crónica en enfermedades tales como la enfermedad de Crohn y la enfermedad intestinal inflamatoria (IBD), presumiblemente mediante la intermediación de linfocitos CD4+, probablemente del fenotipo TH1 (Sartor 1996, Aliment Pharmacol Ther. 10 Suppl 2, 43). Un nivel elevado de IgE sérica está asociado con diversas enfermedades atópicas tales como el asma bronquial y la dermatitis atópica. El nivel de IFN-\gamma se ha relacionado negativamente con la IgE sérica, lo que sugiere que el IFN-\gamma desempeña un papel importante en pacientes atópicos (Teramoto et al., 1998, Clin. Exp. Allergy 28, 74).
Los compuestos que modulan la liberación de una o
más de las citoquinas inflamatorias anteriormente citadas, pueden
ser útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con la
liberación de estas citoquinas. Por ejemplo, el documento WO
98/52558 describe compuestos de heteroaril-urea de
los que se ha indicado que son útiles para el tratamiento de
enfermedades que cursan con mediación de citoquinas. El documento WO
99/23091 describe otra clase de compuestos de urea que son útiles
como agentes antiinflamatorios.
La patente de EE.UU. No. 5.162.360 describe
compuestos de urea sustituidos con heterociclo en N' y sustituidos
con arilo en N, que se indica son útiles para el tratamiento de la
hipercolesterolemia y la aterosclerosis.
El trabajo citado apoya el principio de que la
inhibición de la producción de citoquinas es beneficioso para el
tratamiento de diversos estados de enfermedad. Algunos tratamientos
terapéuticos de proteínas están en desarrollo avanzado o han sido
aprobados para su uso en enfermedades particulares. Los tratamientos
terapéuticos con proteínas son costosos de producir y adolecen de
problemas de biodisponibilidad y estabilidad. Por consiguiente,
subsiste la necesidad de nuevos inhibidores de la producción de
citoquinas, de molécula pequeña, con perfiles optimizados
farmacocinéticos, de seguridad y eficacia.
A la vista de los trabajos anteriormente citados
queda claro que existe la necesidad de compuestos que inhiban la
producción de citoquinas, con objeto de tratar diversos estados de
enfermedad.
Por tanto, es un objeto de la invención
proporcionar nuevos compuestos que inhiban la liberación de
citoquinas inflamatorias tales como la
interleuquina-1 y el factor de la necrosis tumoral,
y para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades y estados patológicos que implican inflamación, tales
como la enfermedad inflamatoria crónica.
Es, todavía, otro objeto de la invención
proporcionar procedimientos de preparación de los nuevos compuestos
citados.
Se proporcionan compuestos de la fórmula (II)
en la
que,
G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, benzotiofenilo,
dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indanilo, indolilo,
indolinilo, indolonilo o indolinonilo, en donde G está sustituido
con uno o más R_{1}, R_{2} o R_{3} ;
Ar es naftilo;
X es:
fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo, estando cada
uno de ellos opcional e independientemente sustituido con uno a tres
grupos alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, hidroxi, nitrilo, amino, mono- ó
di-(alquil C_{1-3})amino, mono- ó
di-[(alquil C_{1-3})amino]carbonilo,
NH_{2}C(O),
alquil(C_{1-6})-
\hbox{S(O) _{m} }o halógeno;
Y es:
un enlace o
una cadena de carbono saturada de
C_{1-4} en la que uno de los átomos de carbono
está reemplazado opcionalmente con O, N ó S y en el que Y está
opcional e independientemente sustituido con un grupo oxo;
Z es:
fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
pirazinilo, imidazolilo, dihidrotiazolilo, sulfóxido de
dihidrotiazolilo, piranilo o pirrolidinilo, que están opcionalmente
sustituidos con uno o dos grupos alquilo de
C_{1-2} ó alcoxi de C_{1-2};
tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
tiomorfolino sulfoxidilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo
o tetrahidropirimidonilo, que están opcionalmente sustituidos con
uno o dos grupos alquilo de C_{1-2} ó alcoxi de
C_{1-2}; o
alcoxi de C_{1-3};
cada R_{1} es independientemente:
alquilo de C_{3-5},
opcionalmente parcial o totalmente halogenado, y opcionalmente
sustituido con fenilo sustituido con cero a tres halógenos, alquilo
de C_{1-3} que está opcionalmente parcial o
totalmente halogenado, hidroxi, nitrilo o alcoxi de
C_{1-3} que está opcionalmente parcial o
totalmente halogenado;
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo,
ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, estando cada uno
de ellos opcionalmente parcial o totalmente halogenado opcional, y
opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de
C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente
halogenados, CN, hidroxialquilo de C_{1-3} o
fenilo; y un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo,
ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, en los que un
grupo metileno del anillo está reemplazado por O; y
sililo que contiene tres grupos alquilo
independientemente de C_{1-2}, opcionalmente
parcial o totalmente halogenados;
cada uno de R_{2} es, independientemente:
bromo, cloro, fluoro, metoxi, metilsulfonilo o
nitrilo;
cada uno de R_{3} es, independientemente:
fenilo, morfolino, piridinilo, pirimidinilo,
pirrolidinilo,
2,5-pirrolidin-dionilo, imidazolilo,
pirazolilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con
uno a tres grupos alquilo de C_{1-3} que está
opcionalmente parcial o totalmente halogenado halógeno, oxo,
hidroxi, nitrilo y
alquil(C_{1-3})oxi opcionalmente
parcial o totalmente halogenado;
alquilo de C_{1-3} ó alcoxi de
C_{1-3}, estando cada uno de ellos, opcionalmente,
parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido con
R_{17};
OR_{18} ó alquilo de C_{1-3}
opcionalmente sustituido con OR_{18};
amino o mono- o
di-[alquil(C_{1-3})]amino, opcionalmente
sustituido con R_{19};
R_{20}C(O)N(R_{21})-,
R_{22}O-; R_{23}R_{24}NC(O)-;
R_{26}CH_{2}C(O)N(R_{21})- ó
R_{26}C(O)CH_{2}N(R_{21});
alquenilo de C_{2-4} sustituido
con R_{23}R_{24}NC(O)-; o
alquinilo de C_{2-4} sustituido
con pirrolidinilo o pirrolilo;
cada uno de R_{17}, R_{19}, R_{25} y
R_{26} es, independientemente:
nitrilo, fenilo, morfolino, piperidinilo,
piperazinilo, imidazolilo, piridinilo, tetrazolilo, amino o mono- o
di- [al-
quil(C_{1-4})]amino opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
quil(C_{1-4})]amino opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
R_{18} es independientemente:
hidrógeno o alquilo de C_{1-4}
opcional e independientemente sustituido con oxo o R_{25};
R_{20} es independientemente:
alquilo de C_{1-10}
opcionalmente parcial o totalmente halogenado, fenilo o
piridinilo;
R_{21} es independientemente:
hidrógeno o alquilo de C_{1-3}
opcionalmente, parcial o totalmente halogenado;
cada uno de R_{22}, R_{23} y R_{24} es,
independientemente:
hidrógeno, alquilo de C_{1-6}
opcionalmente, parcial o totalmente halogenado, estando dicho
alquilo de C_{1-6} opcionalmente interrumpido por
uno o más O, N o S, estando también dicho alquilo de
C_{1-6}, independientemente, opcionalmente
sustituido con mono- o di-[(alquil
C_{1-3})amino]carbonilo, fenilo,
piridinilo, amino o mono. o di-(alquil
C_{1-4})amino, cada uno de los cuales está
opcionalmente, parcial o totalmente halogenado y opcionalmente
sustituido con mono- o di-(alquil
C_{1-3})amino;
ó R_{23} y R_{24} y el átomo de nitrógeno
entre ellos tomado juntamente, forman opcionalmente morfolino;
m = 0, 1 ó 2;
W es O o S
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En otra realización de la invención se
proporcionan compuestos de la fórmula (II) según se ha descrito
inmediatamente antes, y en la que
G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo,
quinolinilo, iisoquinolinilo, dihidrobenzofuranilo, indanilo,
indolinilo, indolonilo o indolinonilo, en donde G está sustituido
con uno o más R_{1}, R_{2} ó R_{3};
Ar es 1-naftilo;
X es:
fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo;
Y es:
un enlace o
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -C(O)-,
-O-, -S-, -NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-N(CH_{3})-, o -NH-;
cada R_{1} es, independientemente:
alquilo de C_{3-5}
opcionalmente, parcial o totalmente halogenado, y opcionalmente
sustituido con fenilo;
ciclopropilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo y
biciclopentanilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos
metilo opcionalmente, parcial o totalmente halogenados, CN,
hidroximetilo o fenilo; ó 2-tetrahidrofuranilo
sustituido con metilo; o
trimetilsililo;
cada R_{3} es, independientemente:
fenilo, morfolinilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirrolilidinilo,
2,5-pirrolidin-dionilo, imidazolilo
o pirazolilo, en los que cualquiera de los mencionados está
opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-2}
que está opcionalmente, parcial o totalmente halogenado;
alquilo de C_{1-3} o alcoxi de
C_{1-3}, estando cada uno de ellos, opcionalmente,
parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido con
dietilamino;
OR_{18} o alquilo de C_{1-3}
opcionalmente sustituido con OR_{18};
amino o mono- o di-(alquil
C_{1-3})amino opcionalmente sustituido con
R_{19};
CH_{3}C(O)NH-, R_{22}O-;
R_{23}R_{24}NC(O)-;
R_{26}CH_{2}C(O)N(R_{21})- ó
R_{26}C(O)CH_{2}N(R_{21})-;
alquenilo de C_{2-4} sustituido
con R_{23}R_{24}NC(O)-;
alquinilo de C_{2-4} sustituido
con pirrolidinilo o pirrolilo;
R_{23} y R_{24} son H ó R_{23} y R_{24}
tomados juntamente forman, opcionalmente, morfolino; y
R_{26} es morfolino.
Todavía en otra realización de la invención se
proporcionan compuestos de la fórmula (II) según se ha descrito
inmediatamente antes, y en la que
\newpage
G es:
fenilo, piridinilo o naftilo, en donde G es
sustituido con uno o más R_{1}, R_{2} y R_{3};
X es:
imidazolilo o piridinilo;
Y es:
-CH_{2}-,
-NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- ó -NH-;
Z es morfolino;
cada R_{1} es, independientemente;
terc-butilo,
sec-butilo, terc-amilo o fenilo;
R_{3} es cloro;
R_{3} es, independientemente;
metilo, metoxi, metoximetilo, hidroxipropilo,
acetamida, morfolino o morfolinocarbonilo;
Todavía en otra realización de la invención se
proporcionan compuestos de la fórmula (II) según se ha descrito
inmediatamente antes, y en la que X es piridinilo.
Todavía en otra realización de la invención se
proporcionan compuestos de la fórmula (II) según se ha descrito
inmediatamente antes, y en la que el piridinilo está unido a Ar por
medio de la posición 3 del piridinilo.
Los siguientes son compuestos representativos de
la fórmula (II):
1-(3-Ciano-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-Fluoro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Cloro-2-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Cloro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3,4-Dimetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-m-tolil-urea
1-(3-Cloro-4-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,5-Dicloro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-naftalen-2-il-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-fenil-urea
1-(3-Cloro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Cloro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(2,4,6-tricloro-fenil)-urea
1-(2,3-Dicloro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Metoxi-5-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Cloro-6-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,4-Dicloro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,4-Dimetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,3-Dimetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Ciano-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-urea
1-Bifenil-4-il-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,5-Difluoro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-Cloro-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Benciloxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Fluoro-6-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(2,4,5-trimetil-fenil)-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(4-trifluorometil-fenil)-urea
1-(2-Metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Metoxi-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Etoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,5-Dimetoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4,5-Dimetil-2-nitro-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-Cloro-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Isopropil-6-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Difluorometoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Isopropil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-Etil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Etoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Butoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,6-Dibromo-4-isopropil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-Metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-hidroxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,5-Dietoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
N-(2,5-Dietoxi-4-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-benzamida
4-Metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-N-fenil-benzamida
1-(2,3-Dimetil-1H-indol-5-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2,4-Dimetoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-Cloro-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3,5-Dimetoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea
1-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-terc-Butil-5-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-Metil-naftalen-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-terc-Butil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Metil-bifenil-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-Isopropil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-sec-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-propil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoximetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-imidazol-1-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc_-Butil-2-metil-fenil)-3-{4-[6-(3-metoxi-propilamino)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea
1-(5-terc-Butil-2-metil-piridin-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-morfolin-4-il-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(6-terc-Butil-2-cloro-3-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea
1-[5-(1,1-Dimetil-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-terc-Butil-2-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-terc-Butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-terc-Butil-2-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
N-[5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil-acetamida
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Además de los compuestos representativos antes
citados, pueden prepararse los siguientes compuestos predecibles de
la fórmula (II) mediante el método general descrito más adelante en
esta memoria:
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-tiomorfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Metoxi-5-pentafluoroetil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-piperidin-1-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(2-Metoxi-5-trifluorometil-piridin-3-il)-3-{4-[2-(4-oxo-piperidin-1-ilmetil)-pirimidin-5-il]naftalen-1-il}-urea
1-(2-Metoxi-5-trimetilsilanil-fenil)-3-{4-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil]-naftalen-1-il}-urea
1-(3-Metoxi-naftalen-2-il)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-piperidin-1-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-Metil-naftalen-2-il)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea
1-(3-terc-butil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea
1-(4-Metoxi-bifenil-3-il)-3-{4-[4-(tetrahidro-piran-4-ilmetil)-imidazol-1-il]-naftalen-1-il}-urea
1-(4-Metil-bifenil-3-il)-3-{4-[4-(2-piridin-4-il-etil)piperazin-1-il]-naftalen-1-il}-urea
1-(5-terc-Butil-2-hidroxi-fenil)-3-[4-(5-morfolin-4-ilmetil-pirazin-2-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-prropil-fenil)-3-{4-[4-(pirrolidina-1-carbonil)-fenil]-naftalen-1-il}-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil]-naftalen-1-il}-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-piridin-3-il)-3-{4-[6-(4-oxo-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-pirrolidin-1-il-fenil)-3-[4-(4-metoxi-6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-2-pirrolidin-1-il-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-(5-terc-Butil-3-ciano-2-metoxi-fenil)-3-{4-[2-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-pirimidin-5-il]-naftalen-1-il}-
urea
urea
1-(6-Metoxi-3,3-dimetil-indan-5-il)-3-{4-[4-(morfolino-4-carbonil)-fenil]-naftalen-1-il}-urea
1-(6-terc-Butil-2-cloro-3-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-tiomorfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[2-Metoxi-5-(1-metil-1-fenil-etil)-fenil]-3-{4-[6-(2-piridin-4-il-etil)-piridazin-3-il]-naftalen-1-il}-urea
1-[2-Metoxi-5-(1-metil-ciclohexil)-fenil]-3-{4-[4-(1-metil-piperidin-4-ilsulfanil)-fenil]]-naftalen-1-il}-urea
1-[2-Metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-3-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[2-Metoxi-5-(3-trifluorometil-biciclo[1.1.1]pent-1-il)-fenil]-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea
1-[3-terc-Butil-5-(1-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-3-[4-(5-morfolin-4-ilmetil-piridin-2-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[4-(6-Imidazol-1-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-[2-metoxi-5-(1-fenil-ciclopropil)-fenil]-urea
1-[5-(1,1-Dimetil-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-(1-Ciano-ciclopropil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-(1-Hidroximetil-ciclopropil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-terc-Butil-2-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-3-{4-[4-(4-metil-piperazina-1-carbonil)-fenil]-naftalen-1-il}-urea
1-[5-terc-Butil-2-(2,5-dioxo-pirrolidin-1-il)-fenil]-3-{4-[6-(1H-imidazol-2-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-
urea
urea
1-[5-terc-Butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-[4-(5-piridin-4-ilmetil-piridin-2-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-terc-Butil-2-(6-metil-piridin-3-il)-fenil]-3-{4-[5-2-pirrolidin-1-il-etil)-piridin-2-il]-naftalen-1-il}-urea
1-[5-terc-Butil-2-metoxi-3-(3-morfolin-4-il-3-oxo-propenil)-fenil]-3-[4-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea
1-[5-terc-Butil-3-(2-dietilamino-etoxi)-2-metoxi-fenil]-3-{4-[4-(tetrahidro-piran-4-iloxi)-fenil]-naftalen-1-il]-urea
2-(4-terc-Butil-2-{3-[4-(5-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-2-il)-naftalen-1-il]-ureido-fenoxi)-N-metil-acetamida
3-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-pirrolidin-1-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-acrilamida
4-terc-Butil-2-{3-[4-(2-cloro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-ureido}-benzamida
N-(4-terc-Butil-2-{3-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-2-morfolin-4-il-acetamida
N-[3-terc-Butil-5-(3-{4-[5-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-piridin-2-il]-naftalen-1-il}-ureido)-fenil]-2-morfolin-4-il-acetamida
N-[4-terc-Butil-2-(3-{4-[4-(1-metil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-naftalen-1-il}-ureido)-fenil]-acetamida
y sus sales farmacéuticamente
aceptables
Todavía en otra realización de la invención se
proporcionan los compuestos siguientes de la fórmula (II):
1-(2-terc-Butil-5-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(3-Metil-naftalen-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(3-terc-Butil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea;
1-(3-terc-Butil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(4-Metil-bifenil-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(4-terc-Butil-bifenil-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-Cloro-2,4-dimetoxi-fenil)-3-[4-)6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-5-Isopropil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-sec-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-propil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoximetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[4-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-fenil]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-imidazol-1-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-{4-[6-(3-metoxi-propilamino)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-piridin-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-morfolin-4-il-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(6-terc-Butil-2-cloro-3-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(6-terc-Butil-2-cloro-3-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-tiomorfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[2-Metoxi-5-(1-metil-ciclopropil)-fenil]-3-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea;
1-[4-(6-Morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-3-(4-trifluorometoxi-fenil)-urea;
1-[5-(1,1-Dimetil-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(4-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-(1,1-Dimetil-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-(1-Ciano-ciclopropil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-[4-(5-piridin-4-ilmetil-piridin-2-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
3-{4-[3-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-ureido]-naftalen-1-il}-benzamida;
4-terc-Butil-2-{3-[4-(2-cloro-4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-naftalen-1-il]-ureido}-benzamida;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Todavía en otra realización de la invención se
proporcionan los siguientes compuestos de la fórmula (II):
1-(2-terc-Butil-5-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(3-terc-Butil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(4-Metil-bifenil-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetilpiridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(4-terc-Butil-bifenil-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-Isopropil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-sec-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoximetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-piridin-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-(1,1-Dimetil-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
N-[5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-acetamida,
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Cualesquiera compuestos de esta invención que
contenga uno o más átomos de carbono asimétricos pueden presentarse
como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros aislados, mezclas
de diastereoisómeros y diastereoisómeros individuales. Todas tales
formas isómeras de estos compuestos están incluidas expresamente en
la presente invención. Cada carbono estereógeno puede estar en la
configuración R o S. o en una combinación de configuraciones.
Algunos de los compuestos de fórmula (II) pueden
existir en más de una forma tautómera. La invención incluye todos
tales tautómeros.
Todos los términos y especificaciones utilizados
en estas memoria descriptiva, a menos que se establezca de otro
modo, han de entenderse en su significado ordinario tal como se
conoce en la técnica. Por ejemplo, "alcoxi de
C_{1-4}" es un grupo alquilo de
C_{1-4} con un oxígeno terminal, tal como metoxi,
etoxi, propoxi, pentoxi y hexoxi. Todos los grupos alquilo,
alquenilo y alquinilo han de entenderse como ramificados o sin
ramificar donde sea estructuralmente posible y a menos que se
especifique de otro modo. Otras definiciones más específicas son
las siguientes:
El término "aroilo" tal como se usa en la
presente memoria descriptiva ha de entenderse que significa
"benzoilo" o "naftoilo".
El término "carbociclo" ha de entenderse que
significa un radical hidrocarbonado alifático de tres a doce átomos
de carbono. Los carbociclos incluyen anillos hidrocarbonados que
contienen de tres a diez átomos de carbono. Estos carbociclos pueden
ser o bien sistemas cíclicos aromáticos o bien sistemas cíclicos no
aromáticos. Los sistemas cíclicos no aromáticos pueden ser mono- o
poliinsaturados. Los carbociclos preferidos incluyen, aun cuando no
se limitan a ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptanilo,
cicloheptenilo, fenilo, indanilo, indenilo, benzociclobutanilo,
dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, naftilo, decahidronaftilo,
benzocicloheptanilo y benzocicloheptenilo. Ciertos términos
empleados para cicloalquilo tales como ciclobutanilo y ciclobutilo,
se usan indistintamente.
El término "heterociclo" se refiere a un
radical no aromático, estable, de 4-8 miembros (pero
preferiblemente de 5 ó 6 miembros) monocíclico, o a un radical
heterocíclico bicíclico, no aromático, de 8-11
miembros, que puede ser saturado o insaturado. Cada heterociclo
consta de átomos de carbono y uno o más, preferiblemente de 1 a 4,
heteroátomos, seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. El
heterociclo puede estar unido por cualquier átomo del anillo, lo
que da por resultado la creación de una estructura estable. A menos
que se establezca de otro modo, los heterociclos incluyen, aun
cuando no se limitan a ellos, por ejemplo oxetanilo, pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, piperidinilo, piperazinilo,
morfolinilo, tetrahidropiranilo, dioxanilo, tetrametileno sulfonilo,
tetrametileno sulfoxidilo, oxazolinilo, tiazolinilo, imidazolinilo,
tetrahidropiridinilo, homopiperidinilo, pirrolinilo,
tetrahidropirimidinilo, decahidroquinolinilo,
decahidroisoquinolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo,
dihidrooxazinilo, dihidropiranilo, oxocanilo, heptacanilo,
tioxanilo, ditianilo ó 2-oxa- o
2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptanilo.
El término "heteroarilo" ha de entenderse
que significa un anillo aromático monocíclico de 5-8
miembros o bicíclico de 8-11 miembros, que contiene
1-4 heteroátomos tales como N, O, y S. A menos que
se establezca de otro modo, tales heteroarilos incluyen: piridinilo,
piridonilo, quinolinilo, dihidroquinolinilo, tetrahidroquinoilo,
isoquinolinilo, tetrahidroisoquinoilo, piridazinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
benzofuranilo, benzotiofenilo, benzopirazolilo,
dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, benzooxazolonilo,
benzo[1,4]oxazin.3.onilo, benzodioxolilo,
benzo[1,3]dioxol-2-onilo,
tetrahidrobenzopiranilo, indolilo, indolinilo, indolonilo,
indolinonilo, o ftalimidilo.
El término "heteroátomo" tal como se usa en
esta memoria, ha de entenderse que significa átomos distintos del
átomo de carbono, tales como O, N, S y P.
El término "arilo" tal como se usa en esta
memoria, ha de entenderse que significa carbociclo o heteroarilo
aromático según se ha definido en esta memoria.
Los términos que son análogos de los restos
cíclicos anteriormente indicados, tales como ariloxi o
heteroarilamina, ha de entenderse que significan un arilo,
heteroarilo o heterociclo tal como se han definido anteriormente,
unido a su grupo respectivo.
Tal como se emplea en esta memoria,
"nitrógeno" y "azufre" incluyen cualquier forma oxidada de
nitrógeno y de azufre y la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno
básico.
El término "halógeno" tal como se emplea en
la presente memoria descriptiva, ha de entenderse que significa
bromo, cloro, flúor o yodo.
Los compuestos de la invención son solamente
aquellos que se contempla que son "químicamente estables" como
puede apreciarse por los expertos en la técnica. Por ejemplo, un
compuesto que tuviera una "valencia bamboleante" o un
"carbanión" no son compuestos contemplados por la
invención.
La invención incluye las sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de fórmula (II).
Las sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de esta invención incluyen aquellos que derivan de
ácidos y bases inorgánicos y orgánicos, farmacéuticamente
aceptables. Ejemplos de ácidos adecuados incluyen los ácidos
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, perclórico, fumárico,
maleico, fosfórico, glicólico, láctico, salicílico, succínico,
tolueno-p-sulfúrico, tartárico,
acético, cítrico, metanosulfónico, fórmico, benzoico, malónico,
naftaleno-2-sulfúrico y
bencenosulfónico. Otros ácidos, tales como el ácido oxálico, aun
cuando no en si mismos farmacéuticamente aceptables, pueden ser
empleados para la preparación de sales útiles como intermedios para
la obtención de los compuestos de esta invención y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales que derivan
de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos (por
ejemplo, sodio), sales de metales alcalinotérreos (por ejemplo,
magnesio), sales de amonio y sales de N-(alquilo de
C_{1}-C_{4})_{4}^{+}.
Según la invención, se proporcionan métodos de
uso de los compuestos de la fórmula (II). Los compuestos de la
invención bloquean eficazmente la producción de citoquinas
inflamatorias desde las células. La inhibición de la producción de
citoquinas es un medio interesante para prevenir y tratar una
diversidad de enfermedades asociadas con una producción excesiva de
citoquinas, por ejemplo, enfermedades y estados patológicos que
llevan consigo inflamación. Así pues, los compuestos de la
invención son útiles para el tratamiento de tales estados. Estos
estados patológicos abarcan enfermedades inflamatorias crónicas que
incluyen, aun cuando no se limitan a ellas, osteoartritis,
esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre,
la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, psoriasis, la
enfermedad del hospedante frente al injerto, el lupus eritematoso
sistémico y la diabetes mellitus dependiente de insulina. Los
compuestos de la invención pueden usarse también para tratar otros
trastornos asociados con la actividad de niveles elevados de
citoquinas proinflamatorias tales como respuestas a diversos agentes
infecciosos y a varias enfermedades autoinmunitarias tales como la
artritis reumatoide, el síndrome del choque tóxico, la diabetes y
las enfermedades intestinales inflamatorias sin relación con las
anteriormente indicadas y discutidas en el Fundamento de la
Invención.
Además, los compuestos de la invención que son
inhibidores de la producción de citoquinas, se espera que bloqueen
la expresión inducible de ciclooxigenasa (COX-2). Se
ha puesto de manifiesto que la expresión de COX-2 es
incrementada por las citoquinas y se opina que es la isoforma de la
ciclooxigenasa la responsable de la inflamación (M.K. O'Banion et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.,1992, 89,
4888). Por tanto, sería de esperar que los nuevos compuestos
presentes pusieran de manifiesto eficacia contra aquellas afecciones
tratadas actualmente con inhibidores de la COX tales como los NSAIDs
familiares. Estas afecciones incluyen el dolor agudo y crónico así
como también los síntomas de inflamación y de enfermedades
cardiovasculares.
Como se ha descrito en el Fundamento de la
Invención, la IL-8 desempeña un papel importante en
el influjo de neutrófilos en los sitios de inflamación o daño. Por
consiguiente, todavía en otro aspecto de la invención, los
compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de
enfermedades que cursan con mediación, predominantemente, de
neutrófilos, tales como la apoplejía y el infarto de miocardio,
solos o después de tratamiento terapéutico trombolítico, daño por
calor, síndrome de insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS),
daño multiorgánico secundario a traumas, glomerulonefritis aguda,
dermatosis con compuestos inflamatorios agudos, meningitis purulenta
aguda u otros trastornos del sistema nervioso central, hemodiálisis,
leucoferisis, síndromes asociados con la transfusión de
granulocitosy enterocolitis necrotizante.
Para uso terapéutico los compuestos de la
invención pueden ser administrados en cualquier forma farmacéutica
convencional de cualquier modo convencional. Las vías de
administración incluyen, aun cuando no se limitan a ellas, la vía
intravenosa, intramuscular, subcutánea, intrasinovial, por ingusión,
sublingual, transdérmica, oral, tópica o por inhalación. Los modos
de administración preferidos son el oral y el intravenoso.
Los compuestos de la invención pueden ser
administrados de modo aislado o en mezcla con coadyuvantes que
mejoran la estabilidad de los inhibidores, facilitan la
administración de las composiciones farmacéuticas que los contienen
en ciertas realizaciones, proporcionan una disolución o una
dispersión aumentadas, aumentan la actividad inhibitoria,
proporcionan un tratamiento terapéutico adjunto, y semejante, con
inclusión de otros ingredientes activos. Ventajosamente, tales
tratamiento terapéuticos de combinación utilizan dosis más bajas de
los compuestos terapéuticos convencionales, evitando de este modo la
posible toxicidad y los efectos secundarios adversos en que se
incurre cuando tales agentes se emplean en tratamientos
monoterápicos. Los compuestos de la invención pueden mezclarse
físicamente con los compuestos terapéuticos convencionales u otros
adyuvantes, en una composición farmacéutica única. Ventajosamente,
los compuestos pueden ser administrados entonces juntos, en una
forma farmacéutica única. En algunas realizaciones, las
composiciones farmacéuticas que comprenden tales combinaciones de
compuestos, contienen al menos aproximadamente 5%, pero más
preferiblemente al menos aproximadamente 20%, de un compuesto de
fórmula (II) (p/p) o una de sus combinaciones. El porcentaje óptimo
(p/p) de un compuesto de la invención, puede variar y está dentro
del conocimiento de los expertos en la técnica. Alternativamente,
los compuestos pueden ser administrados por separado (o bien en
serie o en paralelo). La administración por separado permite mayor
flexibilidad en el régimen de dosificación.
Como se ha mencionado anteriormente, las formas
farmacéuticas de los compuestos de esta invención incluyen
excipientes y adyuvantes farmacéuticamente aceptables, conocidos por
aquellos de una experiencia ordinaria en la técnica. Estos
excipientes y adyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores de
iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas,
sustancias tampón, agua, sales o electrólitos y sustancias a base de
celulosa. Las formas farmacéuticas preferidas incluyen comprimidos,
cápsulas, líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, trociscos,
jarabes, polvos reconstituibles, gránulos, supositorios y parches
transdérmicos. Se conocen métodos de preparación de tales formas
farmacéuticas (véase, por ejemplo, la publicación de H.C. Ansel y
N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery
Systems, 5ª edición, Lea y Febiger (1990). Los niveles de dosis
y sus requisitos están bien reconocidos en la técnica y pueden ser
seleccionados por los expertos en la misma partiendo de métodos y
técnicas de que se dispone, adecuados para un paciente particular.
En algunas realizaciones, los niveles de dosis varían desde
aproximadamente 1-1000 mg/dosis para un paciente de
70 kg. Aun cuando puede ser suficiente una dosis por día, pueden
administrarse hasta 5 dosis por día. Para dosis orales pueden
necesitarse hasta 2000 mg/día. Como puede apreciar el experto en la
técnica, pueden necesitarse dosis inferiores o superiores,
dependiendo de factores particulares. Por ejemplo, las dosis
específicas y los regímenes específicos de tratamiento dependerán de
factores tales como el perfil de salud general del paciente, la
gravedad y el curso de la enfermedad del paciente o su disposición
hacía ella y el juicio del médico que lleva a cabo el
tratamiento.
Con objeto de que esta invención sea entendida
más completamente, se exponen los ejemplos que siguen. Estos
ejemplos tienen la finalidad de ilustrar realizaciones preferidas de
esta invención y no han de ser interpretados, en modo alguno, como
limitaciones al alcance de la invención.
Los ejemplos que siguen son ilustrativos y, como
puede reconocerse por los expertos en la técnica, los reactivos o
las condiciones particulares podrían modificarse según las
necesidad de los compuestos individuales. Los materiales de partida
utilizados en el esquemas que figura seguidamente o bien se
encuentran disponibles en el comercio o pueden prepararse con
facilidad por los expertos en la técnica a partir de materiales que
pueden adquirirse en el comercio.
Los compuestos de la invención pueden prepararse
mediante el Método A, B ó C, según se ilustra en el Esquema I,
preferiblemente el Método C. A este respecto puede hacerse una
referencia adicional a la solicitud de patente PCT, número de
solicitud PCT/US99/29165, solicitud provisional de EE.UU. números
60/124.128 y 60/165.867. Cada una de las solicitudes de patente
citadas se incorporan en esta memoria por referencia en su
totalidad.
Esquema
I
\newpage
En los Métodos anteriores, D = G; D' =
Ar-X-Y-Z (o su
precursor).
En el Método A, una mezcla de una amina de
fórmula IV y un isocianato de fórmula V, se disuelve en un
disolvente aprótico anhidro tal como THF, éter, tolueno, dioxano o
acetato de etilo. El disolvente preferido es el THF. La mezcla se
agita a una temperatura entre 0 - 45ºC, preferiblemente a 25ºC,
durante 2-24 horas, y se separan los compuestos
volátiles. La purificación del residuo por recristalización en un
disolvente apropiado tal como acetato de etilo/hexanos, acetato de
etilo/metanol, THF/éter de petróleo, etanol/agua o mediante
cromatografía en gel de sílice, usando como eluyentes, por ejemplo,
hexanos y acetato de etilo, proporciona el producto de fórmula
II.
En el Método B, se disuelve una amina de fórmula
IV en un disolvente halogenado tal como cloruro de metileno,
cloroformo o dicloroetano. El disolvente preferido es cloruro de
metileno. La mezcla se diluye con solución acuosa de un álcali tal
como bicarbonato de sodio o carbonato de potasio, se enfría en un
baño de hielo y se añade fosgeno. La mezcla se agita fuertemente
durante 5 - 30 minutos, siendo preferible 10 minutos. La capa
orgánica se seca con agentes tales como MgSO_{4} ó
Na_{2}SO_{4}, y se separan los compuestos volátiles obteniendo
el isocianato correspondiente, D-N=C=O. El
isocianato y la amina VI se mezclan en un disolvente anhidro
aprótico tal como THF, éter, tolueno, dioxano, cloruro de metileno o
acetato de etilo. El disolvente preferido es el THF. La mezcla se
agita a una temperatura entre 0 y 45ºC, preferiblemente 25ºC,
durante 2 - 24 horas, y se separan los compuestos volátiles. La
purificación del residuo por recristalización o por cromatografía en
gel de sílice, como anteriormente, proporciona el producto de
fórmula II.
El isocianato requerido puede prepararse también
a partir del ácido carboxílico D-CO_{2}H por
reacción con un cloroformiato tal como el cloroformiato de etilo, en
presencia de una base adecuada tal como la trietilamina, en el seno
de un disolvente adecuado, tal como THF, a aproximadamente 0ºC. El
anhídrido mixto resultante se trata con una solución acuosa de azida
de sodio. El calentamiento en solución de la azida de acilo
resultante en el seno de un disolvente adecuado tal como tolueno, a
reflujo, da por resultado una transposición de Curtius,
proporcionando in situ el isocianato
D-N=C=O.
En el Método C, se disuelve una amina de fórmula
IV en un disolvente adecuado tal como un disolvente halogenado, por
ejemplo cloruro de metileno, cloroformo o dicloroetano. El
disolvente preferido es el cloruro de metileno. Puede añadirse una
base adecuada tal como la trietilamina, seguida de cloroformiato de
fenilo. La mezcla se agita a una temperatura entre 0 - 85ºC,
preferiblemente a la temperatura de reflujo, durante 2 - 24 horas, y
se separan los compuestos volátiles obteniendo el carbamato VII. El
carbamato y la amina VI se mezclan en un disolvente anhidro aprótico
tal como THF, éter, tolueno, dioxano, cloruro de metileno y acetato
de etilo. El disolvente preferido es el THF. La mezcla se agita a
una temperatura entre 0 y 110ºC, de preferencia a la temperatura de
reflujo, durante 2 - 24 horas, y se separan los compuestos
volátiles. La purificación del residuo como anteriormente
proporciona el producto de fórmula II. Este Método puede emplearse
también en sentido inverso, es decir, puede formarse el carbamato a
partir de D'NH_{2} y hacerse reaccionar este carbamato con amina
la D-NH_{2}.
El método utilizado para producir aminas de
fórmula IV dependerá de la naturaleza del grupo D deseado. En
general, pueden prepararse intermedios de fórmula IV mediante
métodos conocidos por los expertos en la técnica. Algunos métodos
generales se ilustran en los esquemas que figuran más adelante. Los
compuestos D'-NCO ó
D'-NH_{2} que figuran en el Esquema I, pueden adquirirse en el comercio o pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Si D' es un precursor de Ar-X-Y-Z, el producto final deseado de fórmula II puede ser construido mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos ilustrativos están contenidos en la sección de Ejemplos de Síntesis que figuran más adelante.
D'-NH_{2} que figuran en el Esquema I, pueden adquirirse en el comercio o pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Si D' es un precursor de Ar-X-Y-Z, el producto final deseado de fórmula II puede ser construido mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos ilustrativos están contenidos en la sección de Ejemplos de Síntesis que figuran más adelante.
Los intermedios IV de aril amina y heteroaril
amina (G-NH_{2}) para la síntesis de compuestos de
fórmula II, o bien pueden obtenerse en el comercio o se preparan con
facilidad mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Por ejemplo, pueden obtenerse las aril aminas y las heteroarilaminas
deseadas por nitración y reducción de un anillo arilo o heteroarilo
sustituido. Alternativamente, puede convertirse un éster arílico
sustituido en una aril amina. Varias síntesis adicionales de
G-NH_{2} se proporcionan en la sección de Ejemplos
de Síntesis.
Métodos mediante los que pueden prepararse los
intermedios V y VI (Esquema I, D' =
Ar-X-Y-Z) se
describen más adelante. En el Método K (Esquema XVI), una
bromoarilamina LX, que puede obtenerse en el comercio o que puede
prepararse con facilidad por los expertos en la técnica, se hace
reaccionar con una cicloalquenona LXI en presencia de un catalizador
constituido por un metal de transición, por ejemplo un catalizador
de paladio (II) tal como cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (II), en presencia de un
agente de quelación de bis(trifenilfosfina), tal como
1,2-bis(difenilfosfino)etano (DPPE),
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
(DPPF) y
1,3-bis(difenilfosfino)propano (DPPP),
preferiblemente DPPP, y una base, preferiblemente bicarbonato de
sodio, en el seno de un disolvente adecuado, preferiblemente DMF a
una temperatura de aproximadamente 150ºC, obteniendo LXII. El
compuesto LXII puede usarse luego (como VI) en el Método B (Esquema
I), o convertirse en el isocianato LXIII por reacción con fosgeno o
un equivalente de fosgeno, en presencia de una base, tal como
bicarbonato de sodio, en el seno de un disolvente adecuado tal como
diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC, y usarse
(como V) en el Método A.
\newpage
Esquema
XVI
En el Método L se hace reaccionar bromuro LXV con
una base fuerte tal como
t-butil-litio en el seno de un
disolvente adecuado, tal como THF, con cloruro de tributilestaño a
una temperatura de aproximadamente -50ºC a -100ºC, de preferencia
aproximadamente -78ºC, para obtener LXVI. El LXVI se hace
reaccionar luego con LX en el seno de un disolvente adecuado tal
como THF ó 1,4-dioxano, en presencia de un
catalizador de un metal de transición, preferiblemente
tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0), a una
temperatura de aproximadamente 50ºC a 150ºC, de preferencia
aproximadamente 100ºC y en un tubo herméticamente cerrado,
obteniendo el compuesto LXVII. El compuesto
LXVII puede utilizarse luego (como VI) en el Método B o C (Esquema I), o convertirse en el isocianato correspondiente según se describe en el Método A.
LXVII puede utilizarse luego (como VI) en el Método B o C (Esquema I), o convertirse en el isocianato correspondiente según se describe en el Método A.
Métodos mediante los que Y y Z pueden unirse a X
se ilustran en el Esquema XVII. Como ilustra el Método M, si se
desea un producto en el que Y incluye un nitrógeno amínico unido a
X, un X que contiene una cetona puede hacerse reaccionar con un
Y-Z que contiene una amina primaria o secundaria
terminal en condiciones de aminación reductora. Por ejemplo, la
cetona LXIV se combina con una amina primaria o secundaria en el
seno de un disolvente adecuado tal como THF. Se añade un ácido tal
como ácido acético, seguido de un agente reductor adecuado, de
preferencia cianoborohidruro de sodio o
(triacetoxi)borohidruro de sodio, obteniendo el producto
deseado LXVIII.
El Método N ilustra un procedimiento de obtención
de un grupo metileno para Y y una amina primaria o secundaria para
Z. Un grupo X que lleva un aldehído y un halógeno, preferiblemente
bromo (LXIX), puede hacerse reaccionar con una amina primaria o
secundaria en condiciones de aminación reductora según se describe
en el Método M para proporcionar LXX. Este intermedio puede ser
empleado luego según se ha descrito en el Método L.
\newpage
Esquema
XVII
Como en los casos anteriormente descritos, la
síntesis de intermedios adicionales correspondientes a V, VI y VII
puede llevarse a cabo mediante métodos similares a los descritos en
la bibliografía científica o conocidos por los expertos en la
técnica. Se proporcionan varios ejemplos en la sección de Ejemplos
de Síntesis que figura a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
A una solución agitada de
N-Boc-1-amino-4-bromo
naftaleno (15,5 mmoll en el seno de THF anhidro (40 ml), a -78ºC, se
añadió n-BuLi (47 mmol). La solución de color
amarillo verdoso resultante se agitó a -78ºC durante dos horas y
luego se hizo pasar a una solución de borato de trimetilo (5,64
gramos, 54,2 mmol) en el seno de THF anhidro (25 ml), a -42ºC. La
mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante
la noche a medida que se calentaba el baño. Después de agitar
durante 16 horas, se añadió solución acuosa al 5% de HCl (25 ml) y
la mezcla se agitó durante 15 minutos. La capa acuosa se saturó con
NaCl y se dejaron separar las capas. La porción acuosa se extrajo
con éter dietílico (3 x 60 ml) y los extractos orgánicos reunidos
se extrajeron con NaOH 0,5 M (6 x 30 ml). Los extractos básicos
reunidos se acidificaron a \simpH 2 con HCl 3 M (\sim 30 ml) y
la suspensión se extrajo con éter dietílico (3 x 100 ml). Los
extractos etéreos reunidos se secaron (MgSO_{4}) se filtraron y se
separó el disolvente obteniendo el ácido borónico XCI en forma de un
sólido de color beige (2,3 g) que se usó sin purificación
posterior.
5-Bromo-2-(morfolin-4-ilmetil)piridina
(0,70 mmol) y XCI (0,70 mmol) se disolvieron en una mezcla bifásica
de dimetoxietano (2 ml) y solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3} (1
ml). La mezcla de reacción se purgó con una corriente de N_{2}
durante 15 minutos, se añadió el catalizador de Pd y se calentó la
mezcla a 85ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a
temperatura ambiente y se sometió a reparto entre agua (10 ml) y
EtOAc (75 ml). Se separaron las capas y la parte orgánica se lavó
con salmuera (20 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se separó el
disolvente obteniendo un sólido de color pardo. Por cromatografía
en columna se obtuvo el producto XCII en forma de un sólido de color
beige.
XCII (0,50 mmol) se disolvió en 2 ml de dioxano
anhidro y se añadió HCl (2,5 mmol). La solución se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. A la suspensión resultante
se añadió éter dietílico (5 ml) y la mezcla se enfrió a 0ºC. La
neutralización con solución acuosa de NaOH y filtración proporcionó
4-[6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il]-1-aminonaftaleno
(XCIII) en forma de un sólido de ligero color pardo (100 mg)
Una mezcla del éster metílico del ácido
2-terc-butil-6-cloro-5-metilpiridina-4-carboxílico
(2,27 g, 9,39 mmol) y LiOH monohidrato (2,36 g, 56,3 mmol) en MeOH
(30 ml) y agua (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas. La mezcla de reacción se concentró luego y se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente TFA al 5% en
diclorometano) obteniendo el ácido carboxílico correspondiente (1,41
g, 66,3%).
A una solución agitada del ácido carboxílico
anterior (0,54 g, 2,36 mmol) y trietilamina (0,66 ml, 4,75 mmol) en
el seno de THF (6 ml) a -10ºC se añadió gota a gota cloroformiato de
etilo (0,34 ml, 3,51 mmol). La mezcla resultante se agitó a 0ºC
durante 1 hora. Se añadió una solución de azida de sodio (0,40 g,
6,0 mmol) en agua (2 ml) y se continuó agitando durante otra hora.
La mezcla se sometió a extracción con tolueno. Se separó la fase
orgánica, se secó con sulfato de sodio y se concentró hasta 15 ml.
Luego se calentó a reflujo durante 2 horas formando el isocianato
in situ, antes de añadir una solución de XCIII (0,39 g, 1,23
mmol) en diclorometano (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche. Por concentración y
cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc) se obtuvo el
compuesto 17 del epígrafe (0,60 g, 89,9%).
Una solución agitada de
3-trifluorometilanilina (4,7 mmol) en THF anhidro
(30 ml) a 0ºC se trató con cloroformiato de fenilo (4,8 mmol). Al
cabo de 2 horas, la mezcla de reacción se apagó con solución acuosa
de bicarbonato de sodio y se sometió a extracción con EtOAc. Las
capas orgánicas reunidas se lavaron con solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}
sólido. Por concentración se obtuvo el carbamato XCVI (97%). Una
mezcla de XCIII (Ejemplo 17) (0,06 mmol) y el carbamato antes citado
(0,05 mmol) se calentó en tubo cerrado durante 2 días. La mezcla de
reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadieron resinas de
PS-trisamina (100 mg, Argonaut) y
PS-isocianato (150 mg, Argonaut), y la mezcla de
reacción se agitó fuertemente durante 3 días. La mezcla de reacción
se filtró y se concentró obteniendo el compuesto 19, del
epígrafe.
Los Ejemplos 20-25 indican la
síntesis de aril y heteroaril aminas que pueden utilizarse como el
intermedio IV en los Métodos A-C (Métodos Generales
de Síntesis) para preparar compuestos de fórmula II.
Se disolvió en MeOH (160 ml),
4-terc-butilfenilacetato de metilo
(20 mmol) y se trató con agua (40 ml) y LiOH monohidrato (30 mmol).
La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante
la noche. Se separaron los compuestos volátiles a presión reducida y
el residuo restante se diluyó con agua y se neutralizó a pH 14 con
ácido sulfúrico 1 N. Los sólidos resultantes se filtraron, se
lavaron con agua y se secaron quedando el ácido
4-terc-butilfenilacético en forma de
un sólido de color blanco sucio (3,8 g, 99%).
Se enfrió DMF anhidro (139 mmol) a 0ºC y se trató
con POCl_{3} (79,6 mmol). Al cabo de 5 minutos se añadió ácido
4-terc-butilfenilacético (19,9 mmol)
y el recipiente de reacción se hizo pasar a una baño de aceite a
110ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas, en cuyo
tiempo todos los sólidos se disolvieron. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una
solución agitada de NaPF_{6} (19,8 mmol) en agua (200 ml). Una
vez completada la precipitación de sólidos, se filtraron, se lavaron
con agua y se secaron, obteniendo el XCVII (7,8 g, 97%).
XCVII (5 mmol) se tomó en EtOH (50 ml), y la
suspensión resultante se trató con hidrato de hidrazina (5 mmol). El
recipiente de reacción se hizo pasar a un baño de aceite a 90ºC, y
la mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 2 horas. Se
separaron los compuestos volátiles a presión reducida después de
dejar enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción. El
residuo se tomó en agua helada, se filtraron los sólidos, se lavaron
con agua y se secaron, obteniendo el
4-(4-t-butilfenil)pirazol (973 mg, 97%).
El 4-(4-t-butilfenil)pirazol (0,5
mmol) se suspendió en MeCN (2 ml), se enfrió a 0ºC y se trató con
NO_{2}BF_{4} (0,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar
lentamente a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas. Se separaron los compuestos volátiles a presión
reducida después de apagar la reacción con solución acuosa de
NaHCO_{3}. El residuo se tomó con agua y se sometió a extracción
con CH_{2}Cl_{2}. Lasa capas orgánicas de reunieron, se secaron
sobre MgSO_{4} y se concentraron, dejando un aceite amarillo que
se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, 6:4) obteniendo
4-(4-t-butil-2-nitrofenil)pirazol
en forma de un sólido cristalino amarillo (71 mg, 58%).
Se disolvió el
4-(4-t-butil-2-nitrofenil)pirazol
(0,27 mmol) en EtOH (3 ml) y se trató con Pd al 10%/C (0,2 eq. en
peso de nitrocompuesto), seguido de NH_{4}CO_{2}H (2,7 mmol). Al
cabo de 30 minutos, se filtró el catalizador a través de un lecho de
tierra de diatomeas, y el filtrado se concentró a presión reducida.
El residuo se tomó en agua, se filtraron los sólidos resultantes, se
lavaron con agua y se secaron (54 mg, 93%), obteniendo el compuesto
20 del epígrafe.
Se añadió nitroacetato de etilo (3,3 ml, 4,0 g,
29,7 mmol) a hidróxido de amonio (25 ml, 11%) y se agitó durante la
noche según ha sido descrito por A.V. Amet et al., Russian
Chemical Bulletin, 1996, 45(2), 393-398.
La mezcla de reacción se basificó con ácido clorhídrico 4 N, se
extrajo con éter (3 x 25 ml) y después con EtOAc (3 x 100 ml). Los
extractos de EtOAc reunidos se secaron (sulfato magnésico), se
filtraron y se evaporaron a sequedad obteniendo nitroacetamida en
forma de un sólidos de color amarillo pálido (1,7 g, 16,3 mmol,
55%).
Tricloroaluminio (45,5 g, 341 mmol) se añadió
lentamente a 100 ml de nitrometano enfriado con hielo, bajo
nitrógeno. Esto fue seguido por una solución de malononitrilo (21,5
ml, 22,6 g, 341 mmol) en el seno de 50 ml de nitrometano, añadida
gota a gota a lo largo de una hora, manteniendo la temperatura por
debajo de 10ºC. Seguidamente, se añadió lentamente una solución de
cloruro de terc-butilo (88 ml, 74,9 g, 809 mmol) en el seno
de 25 ml de nitrometano, a lo largo de 2,5 horas, manteniendo la
temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción se tapó y se
guardo en el refrigerador durante 60 horas. La reacción se apagó
añadiendo solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (500 ml),
gota a gota, a lo largo de 4 horas, manteniendo la temperatura por
debajo de 10ºC. La mezcla heterogénea se neutralizó después con
bicarbonato sódico sólido (50 g). Se dejaron separar las capas y la
capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (3 x 250 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se secaron (sulfato magnésico) y se
concentraron en vacío obteniendo 42 g de un aceite de color pardo
parcialmente cristalino. El residuo se destiló en vacío a 100ºC. La
primera fracción se recogió y después comenzó a formarse en el
condensador un sólido. El agua de enfriamiento se retiró y el
condensador se calentó con una pistola de calefacción para fundir el
sólido. Esta fracción se recogió hasta que no se formó más sólido
en el condensador cuando se hizo circular agua fría a través de
éste, obteniendo el dinitrilo deseado en forma de un sólido de color
crema de punto de fusión bajo (19 g, 155 mmol, 46%).
Una solución del dinitrilo anterior (961 mg, 7,9
mmol) en el seno de hexanos anhidros (50 ml) se enfrió a -70ºC en un
baño de hielo seco/acetona, bajo nitrógeno. Se añadió gota a gota a
lo largo de 20 minutos DIBAL-H (17,5 ml, 1,0 M en el
seno de ciclohexano). La mezcla se agitó a -70ºC durante 45 minutos
y después a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla de
reacción se enfrió a 0ºC y se añadió lentamente solución acuosa 2 M
de ácido clorhídrico (45 ml) manteniendo la temperatura por debajo
de 10ºC. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas.
Se dejaron separar las capas y la capa acuosa se extrajo con éter (3
x 25 ml). Los extractor orgánicos reunidos se secaron (sulfato
magnésico), se filtraron y se evaporaron a sequedad obteniendo el
dialdehído deseado en forma de un aceite viscoso de color amarillo
(600 mg, 4,68 mmol, 60%).
Una solución del aldehído anterior (271 mg, 2,11
mmol), nitroacetamida (223 mg, 2,14 mmol), y piperidina (al 20% en
EtOH) (250 ul, 0,51 mmol) en EtOH absoluto (3 ml) se calentó a 65ºC
durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la
mezcla de reacción se concentró en vacío. El residuo se purificó por
cromatografía súbita sobre gel de sílice (EtOAc) obteniendo la
nitropiridona deseada en forma de un sólido amarillo (280 mg, 1,43
mmol, 67%).
Una mezcla de la nitropiridona (150 mg, 0,76
mmol), pentacloruro de fósforo (199 mg, 0,96 mmol) y oxicloruro de
fósforo (1 gota) se calentó a reflujo en tubo cerrado. Al cabo de 2
horas se separó en vacío el oxicloruro de fósforo y el residuo se
agitó en agua helada (10 ml) durante 18 horas. El producto deseado
se recogió en forma de un sólido de color pardo (95 mg, 0,44 mmol,
58%).
A una solución de
2-cloro-3-nitro-5-terc-butil
piridina (30 mg, 0,14 mmol) en el seno de MeOH anhidro (1,5 ml),
bajo nitrógeno, se añadió una solución de metóxido de sodio (1,57 g
sodio en 40 ml de MeOH anhidro)(85 ul, 0,14 mmol). La mezcla de
reacción se calentó en tubo cerrado en un baño de aceite a
80-90ºC durante la noche. Se separaron los
compuestos volátiles en vacío, el residuo se tomó con EtOAc (15 ml),
se lavó con agua (10 ml), y salmuera (10 ml), se secó (sulfato
magnésico), se filtró y se evaporó a sequedad. Por cromatografía
súbita del residuo sobre gel de sílice (EtOAc al 10% en hexanos) se
obtuvo la
2-metoxi-3-nitro-5-terc-butil
piridina deseada en forma de un sólido vítreo de color amarillo (12
mg, 0,057 mmol, 41%).
A una suspensión del intermedio anterior (12 mg,
0,057 mmol) y Pd/C (10%, 14 mg) en el seno de EtOH absoluto (1 ml)
se añadió formiato de amonio (22 mg, 0,35 mmol) y la mezcla se
calentó a 50ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción enfriada se
filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con MeOH. El
filtrado se evaporó a sequedad obteniendo el compuesto 21
epigrafiado en forma de un sólido de color pardo (10 mg, 0,055 mmol,
100%).
Una solución de oxindol (5,0 g, 37,5 mmol) en
anhídrido acético (7,1 ml, 75,1 mmol) y ácido acético (25 ml), se
calentó a reflujo durante 20 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml). El
sólido resultante se filtró, se lavó con agua y se secó, obteniendo
N-acetil-oxindol en forma de un
sólido blanco (5,2 g, 79%).
Una mezcla de
N-acetil-oxindol (2,0 g, 11,4 mmol),
yodometano (1,56 ml, 25,1 mmol y carbonato de potasio
\hbox{(3,1 g,}22,8 mmol) en DMSO (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua. Los sólidos resultantes se filtraron, se lavaron con agua y se secaron, obteniendo el N-acetil-dimetil-oxindol en forma de un sólido de color anaranjado (1,9 g, 84%).
Una solución de
N-acetil-dimetil-oxindol
(500 mg, 2,5 mmol) en solución de ácido sulfúrico 3 N (7 ml) y THF
(7 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con éter. La
capa etérea se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato
magnésico), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se
purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice
(eluyente: EtOAc al 30% en hexanos) obteniendo
dimetil-oxindol en forma de un sólido rojo (228 mg,
57%).
Una solución de dimetil-oxindol
(220 mg, 1,4 mmol) en el seno de tolueno (5 ml) se trató con
solución al 65% de Red-Al en tolueno (0,64 ml, 2,05
mmol) a 80ºC. Después de agitar a 100ºC durante 4 horas la mezcla de
reacción se apagó con solución 1N de hidróxido de sodio. Se separó
la capa orgánica, se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato de
sodio), se filtró y se concentró en vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc
al 25% en hexanos) obteniendo dimetil-indolina en
forma de un aceite de ligero color azul (121 mg, 60%).
Una solución de dimetil-indolina
(65 mg, 0,44 mmol) y trietilamina (0,32 ml, 0,88 mmol) en
diclorometano seco (3 ml) se trató con cloruro de acetilo (0,05 ml,
0,66 mmol) a 0ºC. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente
y se agitó durante 16 horas. Luego la mezcla de reacción se apagó
con agua y el producto se extrajo con éter. La capa orgánica se lavó
con agua y salmuera, se secó (sulfato de sodio), se filtró y se
concentró en vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía
súbita sobre gel de sílice (eluyentye; EtOAc al 30% en hexanos)
obteniendo
N-acetil-dimetil-indolina
en forma de un aceite de ligero color amarillo (68 mg, 82%).
Una solución de
N-acetil-dimetil-indolina
(65 mg, 0,34 mmol) en ácido acético (2 ml) se trató con ácido
nítrico fumante (24 \mul, 0,57 mmol), a temperatura ambiente, y
la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción
se apagó con solución saturada de bicarbonato de sodio y el producto
se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera,
se secó (sulfato de sodio), se filtró y se concentró en vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía súbita en gel de sílice
(eluyente: EtOAc al 50% en hexanos), obteniendo la indolina nitrada
deseada en forma de un sólido de ligero color anaranjado (66 mg,
67%).
Una mezcla de
N-acetil-3,3-dimetil-5-nitroindolina
(64 mg, 0,27 mmol), formiato de amonio (86 mg, 1,36 mmol) y paladio
al 10% sobre carbón (5 mg) en MeOH (5 ml) se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través
de tierra de diatomeas. El filtrado se concentró en vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de
sílice (eluyente: EtOAc al 50% en hexanos) obteniendo el compuesto
22 del epígrafe en forma de un sólido blanco (48 mg, 87%).
Los Ejemplos 31-36 exponen
síntesis de naftilaminas sustituidas que pueden usarse como
intermedio VI (D'-NH_{2}) según se describe en los
Métodos B y C en los Métodos Generales de Síntesis, para producir
diversos compuestos de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
A un tubo que contenía una solución de 2,0 g de
1-amino-4-bromonaftaleno
(9,0 mmol, 1 equivalente) en el seno de 70 ml de DMF, se añadieron
1,75 ml de
2-ciclohexen-1-ona
(18,0 mmol, 2,0 equivalentes), 2,3 g de bicarbonato de sodio (27,0
mmol, 3,0 equivalentes) y 186 mg de
1,3-bis-(difenilfosfino)propano (dppp; 0,45
mmol, 0,05 equivalentes). Una corriente de nitrógeno gaseoso
anhidro se hizo burbujear a través de la mezcla durante 15 minutos,
se añadieron después 316 mg de cloruro de
bis(trifenilfosfino)paladio (II) (0,45 mmol, 0,05
equivalentes) y el tubo se cerró herméticamente. La mezcla se
calentó a 150ºC durante 8 horas, luego se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con EtOAc (150 ml) y se filtró a través de
tierra de diatomeas. La mezcla se lavó con agua y luego con
salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
concentró. El aceite crudo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre SiO_{2} utilizando como eluyentes EtOAc al 10 - 50%
en mezclas de hexanos, obteniendo 2,9 g de un líquido espeso
constituido por
3-(4-aminonaftalen-1-il)cicloxex-2-enona
y DMF (relación molar 1:2, respectivamente; 5,22 mmol de
naftilamina; 58% de rendimiento teórico).
A una solución de 4,0 g de
3-(4-aminonaftalen-1-il)cicloxex-2-enona:DMF
(1:2; 10,4 mmol; 1 equivalente) en 50 ml de tolueno se añadió 2,72 g
de dicarbonato de di-terc-butilo (12,5 mmol, 1,2
equivalentes) y 1,5 ml de trietilamina (10,4 mmol, 1 equivalente).
La mezcla se calentó a 100ºC durante la noche y luego se enfrió a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se lavó con solución
acuosa al 0,1% de HCl (2 x 50 ml), agua y salmuera, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se concentró. Precipitó el producto crudo
y se lavó con EtOAc al 10% en hexano, obteniendo, después de
filtrar, 2,5 g carbamato de terc-butilo deseado (7,4 mmol,
71% de rendimiento teórico).
A una solución de 186 mg del carbamato de
terc-butil-naftilo anterior (0,55 mmol, 1
equivalente) en 1,6 ml de terc-butanol anhidro, se añadieron
52 ul de piridina-3-carboxaldehído
(0,55 mmol, 1 equivalente) y 1,65 ml de solución de
terc-butóxido de potasio (1,0 M, 1,32 mmol, 3 equivalentes).
La mezcla se calentó a reflujo durante la noche y después se enfrió.
Se añadieron MeOH (5 ml) y solución de HCl en dioxano (4,0 M), hasta
pH \sim 1 y la mezcla de reacción se agitó luego durante 1,5 horas
a temperatura ambiente. La mezcla se apagó entonces con solución
acuosa saturada de NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml).
La capa acuosa se trató con solución acuosa 4 N de NaoH hasta pH
\sim 12 y se extrajo 2 veces más. Los extractos orgánicos reunidos
se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se
concentraron, obteniendo una mezcla de productos crudos, incluyendo
naftilamina protegida todavía como el carbamato. El residuo se tomo
luego con diclorometano (3 ml), se trató con 2 ml de TFA y se dejó
agitar a lo largo de un fin de semana a temperatura ambiente. La
mezcla se apagó y se neutralizó con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), se secó
(MgSO_{4}) y se filtró. Se separaron los compuestos volátiles en
vacío y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en
columna sobre SiO_{2} usando mezclas de eluyentes de 50 a 100% de
EtOAc en hexano obteniendo 35 mg (0,11 mmol, 20% de rendimiento
teórico) del compuesto 31 epigrafiado.
A una solución de 3,16 g de ácido
tetrahidro-3-furoico (27 mmol, 1
equivalente) en el seno de 25 ml de diclorometano nahidro, se
añadieron 7,85 g de diciclohexilcarbodiimida (38 mmol, 1,4
equivalentes) y 4,54 ml de trietilamina (32,6 mmol, 1,2
equivalentes). Se añadió luego hidrocloruro de
N-metil-metanolamina, seguido de 60
mg de DMAP (4-dimetilamino)piridina.
Sobrevino una reacción exotérmica y se añadieron otros 25 ml de
diclorometano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la
noche, se filtró luego a través de tierra de diatomeas y se
concentró. El residuo se trató con éter y el sólido blanco se filtró
y se separó. El disolvente se separó de las aguas madres y el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre
SiO_{2} usando 15-25% de EtOAc en hexanos como
mezclas de eluyentes obteniendo la amida deseada en forma de un
aceite incoloro (55% de rendimiento teórico) que contenía todavía
10% de diciclohexil-urea. Éste se usó sin
purificación posterior en la reacción siguiente.
A una solución de 1,0 g de la amida anterior
(6,28 mmol, 1 equivalente) en el seno de 60 ml de THF anhidro a
-78ºC, se añadieron 12,5 ml de solución de DIBAL-H
1,0 M en tolueno, gota a gota, por medio de una jeringuilla (12,6
mmol, 2,0 equivalentes). Después de agitar 30 minutos a -78ºC la
mezcla de reacción se apagó con 50 ml de MeOH y 50 ml de agua. La
mezcla de reacción se hizo pasar a un embudo de separación y se
añadieron 250 ml de éter. Se añadió solución acuosa 1 N de HCl hasta
que todos los sólidos se hubieron disuelto. Se dejaron separar las
capas y la parte acuosa se extrajo después con 2 x 100 ml de éter.
Las capas orgánicas se lavaron con solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, después con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía sobre gel de sílice usando 0-5% de
MeOH en diclorometano como mezclas eluyentes, El aldehído
3-tetrahidrofuroico deseado, se obtuvo como un
aceite incoloro, impuro, muy volátil (200 mg).
A una solución de 200 mg de carbamato de
terc-butil-naftilo (0,59 mmol, 1 equivalente)
en el seno de 1,6 ml de terc-butanol anhidro, se añadieron
200 mg de aldehído 3-tetrahidrofuroico procedente de
la fase anterior (exceso) y 1,78 ml de solución de
terc-butóxido de potasio en terc-butanol (1,0M, 1,78
mmol, 3 equivalentes). La mezcla se calentó a 40ºC durante la noche,
se enfrió luego y se apagó con solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl. El producto se extrajo con una mezcla de
diclorometano/metanol (3 x 100 ml). Los extractos reunidos se
lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron.
El análisis de NMR del ^{1}H reveló que solamente el 10% de la
enona se había consumido. El residuo (300 mg) se disolvió en 4,0 ml
de diclorometano y se trató con 4 ml de una mezcla
\hbox{1 : 1}de diclorometano:TFA. La mezcla se agitó durante 1,5 horas, luego se neutralizó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, se basificó con una solución 4 N de NaOH y se extrajo con diclorometano/metanol (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se filtraron y concentraron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 10 a 50% de EtOAc en hexano como mezclas eluyentes, obteniendo el compuesto 32 epigrafiado (35 mg, 0,11 mmol, 19% de rendimiento teórico).
A 2,5-dibromopiridina (500 mg,
2,1 mmol) y
3-ciano-1-propanol
(270 mg, 3,1 mmol), en el seno de DMSO (2 ml), se añadió
hexametildisilazida sódica 1 M (2,1 ml, 2,1 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió
EtOAc a la mezcla de reacción y la mezcla se lavó con agua (2 x 10
ml). La fracción de EtOAc se secó sobre sulfato de sodio anhidro y
se evaporó en un evaporador rotatorio, El producto crudo se purificó
mediante cromatografía en columna súbita sobre gel de sílice usando
EtOAc al 40% en hexanos, obteniendo 200 mg de
5-bromo-2-cianopropiloxipiridina
en forma de un sólido de color amarillo pálido (39,3%).
Al intermedio anterior (100 mg, 0,4 mmol) y ácido
naftilborónico protegido con CBZ, XCVIX, (preparado según se ha
descrito para el análogo de Boc XCI del Ejemplo 17) (200 mg, 0,62
mmol) en el seno de DME (4 ml) se añadió solución 2 M de carbonato
de sodio (2 ml). La solución se purgó con nitrógeno durante 10
minutos y a esto se añadió tetrakistrifenilfosfina paladio (20 mg).
La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 48 horas y después
se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió EtOAc a la reacción y la
mezcla se lavó con éter (2 x 10 ml). La fracción de EtOAc se secó
sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró. El producto
crudo se purificó mediante cromatografía súbita sobre gel de sílice
eluyendo con EtOAc al 40%/hexanos obteniendo 70 mg de producto
(39%).
Al producto copulado anterior (70 mg, 0,16 mmol)
en EtOH (5 ml) se añadió ciclohexano (263 mg, 3,2 mmol) y Pd al
10%/C (20 mg). La mezcla de reacción se calentó bajo nitrógeno
durante la noche y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se filtró a través de tierra de diatomeas, se lavó con MeOH
y se concentró. El producto crudo se purificó mediante cromatografía
súbita en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al
50%/hexanos, obteniendo 15 mg del compuesto 33 epigrafiado
(31%).
A
tetrahidro-1,4-tiopirona (2,0 g,
17,2 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (2,0 g, 28,7 mmol) en el
seno de EtOH (10 ml) se añadió acetato sódico trihidrato (4,0 g,
29,4 mmol) en 20 ml de agua. La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se
concentró a 15 ml en un evaporador rotatorio. El residuo se enfrió
en un baño de hielo y se filtró obteniendo como producto 2,0 g de la
oxima en forma de un sólido blanco, p.f. 80-83ºC
(88,7%).
A un matraz seco que contenía THF (20 ml) e
hidruro de litio y aluminio 1M en éter dietílico (19 ml) a
temperatura ambiente, se añadió la oxima procedente de la fase
anterior (500 mg, 3,82 mmol). La mezcla de reacción se calentó a
reflujo durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y el
hidruro de litio y aluminio en exceso se apagó con agua helada. Por
extracción con EtOAc y concentración se obtuvieron 340 mg (76%) del
4-aminotetrahidrotiopirano deseado.
A la amina anterior (170 mg, 1,4 mmol) en el seno
de piridina anhidra (1 ml) se añadió
2,5-dibromopiridina (250 mg, 1,1 mmol) y la mezcla
de reacción se calentó a 110-120ºC durante 5 días.
La mezcla de reacción se sometió a extracción con EtOAc, se lavó con
agua, se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró,
obteniendo el producto crudo. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice usando EtOAc al
30% en hexanos como eluyente, obteniendo 100 mg de producto puro
(33,3%).
Al intermedio anterior (80 mg, 0,293 mmol) y
ácido naftil-boronico protegido con BOC, XCI,
(Ejemplo 17) (140 mg, 0,488 mmol) en el seno de DME (4 ml) se añadió
carbonato sódico 2 M (2 ml) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (15 mg). La mezcla de
reacción se calentó a 90ºC bajo nitrógeno, durante 18 horas, y se
enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a
extracción con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró, obteniendo el producto crudo. El producto
crudo se purificó mediante cromatografía súbita en columna sobre gel
de sílice usando EtOAc al 30% en hexanos como eluyente, obteniendo
110 mg de producto puro, XCX (86,0%).
Al XCX (35 mg, 0,08 mmol) en dioxano (1 ml) se
añadió HCl 4 M en dioxano (0,6 ml). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 48 horas. Por adición de éter
dietílico se obtuvo el producto en forma de la sal hidrocloruro que
se filtró, proporcionando 18 mg (55%) del compuesto 34 del
epígrafe.
A
2-amino-5-bromopiridina
(250 mg, 1,44 mmol) y ácido naftilborónico protegido con BOC, XCI,
(Ejemplo 17) (688 mg, 2,4 mmol) en 5 ml de DME, se añadió carbonato
de sodio 2 M (2,5 ml) y cloruro de
bis(trifenilfosfina)paladio (30 mg). La mezcla de
reacción se calentó a 90ºC bajo nitrógeno durante 18 horas y se
enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se sometió a
extracción con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice eluyendo con
EtOAc al 40% en hexanos, obteniendo 370 mg del producto copulado XCX
(76,4%).
Al intermedio anterior (200 mg, 0,597 mmol) y
tetrahidropiranona (120 mg, 1,19 mmol) en dicloroetano (5 ml) se
añadió ácido acético glacial (0,2 ml, 3,58 mmol) y
triacetoxiborohidruro de sodio (380 mg, 1,79 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y luego se
sometió a extracción con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre
sulfato sódico anhidro y se concentró. El residuo se purificó
mediante cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice usando
como eluyente EtOAc al 50% en hexanos, obteniendo 120 mg de XCXI
(48,0%).
El producto anterior, XCX, se disolvió en
diclorometano (3 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1 ml).
La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y se concentró. El
residuo se disolvió en EtOAc (20 ml), se lavó con solución de
bicarbonato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se
concentró, obteniendo 90 mg del compuesto 35 del epígrafe
(98,5%).
A una mezcla de XCX (Ejemplo 35) (110 mg, 0,33
mmol) y
1-metil-4-piperidona
(80 mg, 0,7 mmol) en el seno de diclorometano (6 ml) se añadió
ácido acético glacial (120 mg, 2,0 mmol) y triacetoxiborohidruro de
sodio (220 mg, 1,03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 96 horas y después se sometió a
extracción con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre sulfato sódico
anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante
cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice usando MeOH al
10%/CH_{2}Cl_{2}/TEA al 0,1% como eluyente, obteniendo 60 mg de
producto puro (42,0%).
El producto anterior se disolvió en diclorometano
(3 ml) y se trató con ácido trifluoroacético (1 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 2,5 horas y el concentrado proporcionó 94
mg del compuesto 36 del epígrafe (100%).
Los ejemplos adicionales que siguen fueron
preparados mediante métodos análogos a los descritos
anteriormente.:
1-(2-terc-Butil-5-metil-piridin-4-il)-3-]4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metilfenil)-3-{4-[6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-3-il]naftalen-1-il}-urea;
1-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(3-Amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il)-urea;
1-(3-terc-Butil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(4-Metil-bifenil-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(4-terc-Butil-bifenil-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-Isopropil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-sec-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoximetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-morfolin-4-ilmetil-pirazin-2-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-tiomorfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(1-oxo-1\lambda4-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(4-metil-piperazin-1--ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(morfolina-4-carbonil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(tetrahidro-piran-4-ilamino)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-piridin-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-(1,1-Dimetil-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(1H-pirazol-4-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
N-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-acetamida;
N-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-N-metil-aceta-
mida;
mida;
N-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-2,2,2-trifluoro-
acetamida.
acetamida.
La inhibición de la producción de citoquinas
puede ser observada mediante la medida de la inhibición del
TNF\alpha en células THP estimuladas por lipopolisacáridos véase,
por ejemplo, el trabajo de W. Prichett et al., 1955, J.
Inflamma-tion, 45, 97). La totalidad de las células y los
reactivos se diluyeron en RPMI 1640 con rojo fenol y
L-glutamina, suplementado con
L-glutamina adicional (total: 4 mM), penicilina y
estreptomicina (50 unidades/ml de cada una) y suero fetal bovino
(FBS, 3%) (GIBCO, todo concentración final). El ensayo se llevó a
cabo en condiciones estériles; solamente la preparación del
compuesto a ensayar no era estéril. La soluciones de reserva
iniciales se prepararon en DMSO seguido de dilución en RPMI 1640 2
veces superiores a la concentración de ensayo final deseada. Células
THP.1 confluentes (2x10^{6} células/ml, concentración final;
American Type Culture Company, Rockville, MD) fueron añadidas a
placas de cultivo de fondo redondo, de prolipropileno, de 96
pocillos (Costar 3790; estériles) que contenían 125 \mul de
compuesto a ensayar (doble concentrado) o vehículo DMSO ( testigos,
blancos). La concentración de DMSO no excedía de 0,2% final. La
mezcla de células se dejó preincubar durante 30 minutos, 37ºC,
CO_{2} al 5%, antes de la estimulación con lipopolisacárido (LPS;
1 \mug/ml final; Siga L-2630, procedente de
serotipo de E. coli 0111.B4; mantenido como "stock" de 1
mg/ml en H_{2}O destilada explorada para contenido de endotoxinas,
a -80ºC). Los blancos (sin estimular) recibieron vehículo de
H_{2}O: volumen final de incubación, 250 \mul. La incubación
durante la noche
\hbox{(18-24}horas) tuvo lugar como se ha descrito antes. El ensayo se concluyó centrifugando las placas 5 minutos a temperatura ambiente, 1600 rpm (400 x g); los sobrenadantes se hicieron pasar a placas de 96 pocillos limpias y se mantuvieron a -80ºC hasta que se analizaron para determinar el TNF\alpha mediante un kit ELISA obtenible en el comercio (Biosource nº KHC3015, Camarillo, CA). Los resultados obtenidos fueron analizados mediante regresión no lineal (ecuación de Hill) generando una curva de respuesta a la dosis, usando SAS Software System (Instituto SAS, Inc., Cary, NC). El valor IC_{50} calculado es la concentración del compuesto en ensayo que originó un descenso del 50% en la producción máxima de TNF\alpha.
Se evaluaron los compuestos preferidos incluyendo
los de los ejemplos de síntesis anteriores encontrándose que tenían,
en este ensayo, IC_{50} < 10 \muM.
Mediante métodos similares empleando células
monocíticas de sangre periférica, estímulos apropiados y kits ELISA
obtenibles en el comercio (u otro método de detección tal como
radioinminoensayo), para una citoquina particular, puede
demostrarse la inhibición de IL-1\beta,
GM-CSF, IL-6 e IL-8
(por ejemplo, véase el trabajo de J.C. Lee et al., 1988,
Int. J. Immunopharmacol. 10, 835).
Claims (12)
1. Un compuesto de la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que,
G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, pirazinilo, benzotiofenilo,
dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotiofenilo, indanilo, indolilo,
indolinilo, indolonilo o indolinonilo, en donde G está sustituido
con uno o más R_{1}, R_{2} o R_{3} ;
Ar es naftilo;
X es:
fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo, estando cada
uno de ellos opcional e independientemente sustituido con uno a tres
grupos alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, hidroxi, nitrilo, amino, mono- ó
di-(alquil C_{1-3})amino, mono- ó
di-[(alquil C_{1-3})amino]carbonilo,
NH_{2}C(O),
alquil(C_{1-6})-
\hbox{S(O) _{m} }o halógeno;
Y es:
un enlace o
una cadena de carbono saturada de
C_{1-4} en la que uno de los átomos de carbono
está reemplazado opcionalmente con O, N ó S y en el que Y está
opcional e independientemente sustituido con un grupo oxo;
Z es:
fenilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo,
pirazinilo, imidazolilo, dihidrotiazolilo, sulfóxido de
dihidrotiazolilo, piranilo o pirrolidinilo, que están opcionalmente
sustituidos con uno o dos grupos alquilo de
C_{1-2} ó alcoxi de C_{1-2};
tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
tiomorfolino sulfoxidilo, piperidinilo, piperidinonilo, piperazinilo
o tetrahidropirimidonilo, que están opcionalmente sustituidos con
uno o dos grupos alquilo de C_{1-2} ó alcoxi de
C_{1-2}; o
alcoxi de C_{1-3};
cada R_{1} es, independientemente:
alquilo de C_{3-5},
opcionalmente parcial o totalmente halogenado, y opcionalmente
sustituido con fenilo sustituido con cero a tres halógenos, alquilo
de C_{1-3} que está opcionalmente parcial o
totalmente halogenado, hidroxi, nitrilo o alcoxi de
C_{1-3} que está opcionalmente parcial o
totalmente halogenado;
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo,
ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, estando cada uno
de ellos opcionalmente parcial o totalmente halogenado, y
opcionalmente sustituido con uno a tres grupos alquilo de
C_{1-3} opcionalmente parcial o totalmente
halogenados, CN, hidroxialquilo de C_{1-3} o
fenilo; y un análogo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentanilo,
ciclohexanilo, biciclopentanilo o biciclohexanilo, en los que un
grupo metileno del anillo está reemplazado por O; y
sililo que contiene tres grupos alquilo
independientemente de C_{1-2}, opcionalmente
parcial o totalmente halogenados;
cada uno de R_{2} es, independientemente:
bromo, cloro, fluoro, metoxi, metilsulfonilo o
nitrilo;
cada uno de R_{3} es, independientemente:
fenilo, morfolino, piridinilo, pirimidinilo,
pirrolidinilo,
2,5-pirrolidin-dionilo, imidazolilo,
pirazolilo, estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con
uno a tres grupos alquilo de C_{1-3} que está
opcionalmente parcial o totalmente halogenado, halógeno, oxo,
hidroxi, nitrilo y
alquil(C_{1-3})oxi opcionalmente
parcial o totalmente halogenado;
alquilo de C_{1-3} ó alcoxi de
C_{1-3}, estando cada uno de ellos, opcionalmente,
parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido con
R_{17};
OR_{18} ó alquilo de C_{1-3}
opcionalmente sustituido con OR_{18};
amino o mono- o
di-alquil(C_{1-3})amino,
opcionalmente sustituido con R_{19};
R_{20}C(O)N(R_{21})-,
R_{22}O-; R_{23}R_{24}NC(O)-;
R_{26}CH_{2}C(O)N(R_{21})- ó
R_{26}C(O)CH_{2}N(R_{21})-;
alquenilo de C_{2-4} sustituido
con R_{23}R_{24}NC(O)-; o
alquinilo de C_{2-4} sustituido
con pirrolidinilo o pirrolilo;
cada uno de R_{17}, R_{19}, R_{25} y
R_{26} es, independientemente:
nitrilo, fenilo, morfolino, piperidinilo,
piperazinilo, imidazolilo, piridinilo, tetrazolilo, amino o mono- o
di-al-
quil(C_{1-4})amino opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
quil(C_{1-4})amino opcionalmente parcial o totalmente halogenado;
R_{18} es, independientemente:
hidrógeno o alquilo de C_{1-4}
opcional e independientemente sustituido con oxo o R_{25};
R_{20} es, independientemente:
alquilo de C_{1-10}
opcionalmente parcial o totalmente halogenado, fenilo o
piridinilo;
R_{21} es independientemente:
hidrógeno o alquilo de C_{1-3}
opcionalmente, parcial o totalmente halogenado;
cada uno de R_{22}, R_{23} y R_{24} es,
independientemente:
hidrógeno, alquilo de C_{1-6}
opcionalmente, parcial o totalmente halogenado, estando dicho
alquilo de C_{1-6} opcionalmente interrumpido por
uno o más O, N o S, estando también dicho alquilo de
C_{1-6}, independientemente, opcionalmente
sustituido con mono- o di-(alquil
C_{1-3})aminocarbonilo, fenilo, piridinilo,
amino o mono. o di-(alquil C_{1-4})amino,
cada uno de los cuales está opcionalmente, parcial o totalmente
halogenado y opcionalmente sustituido con mono- o di-(alquil
C_{1-3})amino;
ó R_{23} y R_{24} y el átomo de nitrógeno
entre ellos tomados juntos, forman opcionalmente morfolino;
m = 0, 1 ó 2;
W es O o S
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
2. El compuesto según la reivindicación 1 en el
que
G es fenilo, piridinilo, piridonilo, naftilo,
quinolinilo, iisoquinolinilo, dihidrobenzofuranilo, indanilo,
indolinilo, indolonilo o indolinonilo, en donde G está sustituido
con uno o más R_{1}, R_{2} ó R_{3};
Ar es 1-naftilo;
X es:
fenilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, piridazinilo o pirazinilo;
Y es:
un enlace o
-CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -C(O)-,
-O-, -S-, -NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}-,
-N(CH_{3})-, o -NH-;
cada R_{1} es, independientemente:
alquilo de C_{3-5}
opcionalmente, parcial o totalmente halogenado, y opcionalmente
sustituido con fenilo;
ciclopropilo, ciclopentanilo, ciclohexanilo y
biciclopentanilo, opcionalmente sustituido con uno a tres grupos
metilo opcionalmente, parcial o totalmente halogenados, CN,
hidroximetilo o fenilo; ó 2-tetrahidrofuranilo
sustituido con metilo; o
trimetilsililo;
cada R_{3} es, independientemente:
fenilo, morfolinilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirrolilidinilo,
2,5-pirrolidin-dionilo, imidazolilo
o pirazolilo, en los que cualquiera de los mencionados está
opcionalmente sustituido con alquilo de C_{1-2}
que está opcionalmente, parcial o totalmente halogenado;
alquilo de C_{1-3} o alcoxi de
C_{1-3}, estando cada uno de ellos, opcionalmente,
parcial o totalmente halogenado u opcionalmente sustituido con
dietilamino;
OR_{18} o alquilo de C_{1-3}
opcionalmente sustituido con OR_{18};
amino o mono- o di-(alquil
C_{1-3})amino opcionalmente sustituido con
R_{19};
CH_{3}C(O)NH-, R_{22}O-;
R_{23}R_{24}NC(O)-;
R_{26}CH_{2}C(O)N(R_{21})- ó
R_{26}C(O)CH_{2}N(R_{21})-;
alquenilo de C_{2-4} sustituido
con R_{23}R_{24}NC(O)-; o
alquinilo de C_{2-4} sustituido
con pirrolidinilo o pirrolilo;
R_{23} y R_{24} son H ó R_{23} y R_{24}
tomados juntos forman, opcionalmente, morfolino; y
R_{26} es morfolino.
3. El compuesto según la reivindicación 2 en el
que
G es:
fenilo, piridinilo o naftilo, en donde G está
sustituido con uno o más R_{1}, R_{2} y R_{3};
X es:
imidazolilo o piridinilo;
Y es:
-CH_{2}-,
-NH-CH_{2}CH_{2}CH_{2}- ó -NH-;
Z es morfolino;
cada R_{1} es, independientemente;
terc-butilo,
sec-butilo, terc-amilo o fenilo;
R_{2} es cloro;
R_{3} es, independientemente;
metilo, metoxi, metoximetilo, hidroxipropilo,
acetamida, morfolino o morfolinocarbonilo;
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el
que X es piridinilo.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el
que el piridinilo está unido a Ar por medio de la posición 3 del
piridinilo.
6. Un compuesto seleccionado entre:
1-(2-terc-Butil-5-metil-piridin-4-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(3-terc-Butil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(4-Metil-bifenil-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-Isopropil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-sec-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoximetil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metil-piridin-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-1H-pirazol-4-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-nafta-len-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(2-metil-pirimidin-5-il)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(3-hidroxi-propil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-2-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
N-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-acetamida;
1-(3-Metil-naftalen-2-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
N-(5-terc-Butil-2-metoxi-3-{3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-ureido}-fenil)-acetamida;
1-[5-terc-Butil-3-(2,3-dihidroxi-propil)-2-hidroxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-
urea;
urea;
1-(2,3-Dimetil-1H-indol-5-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(2-Metoxi-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-3-(2,3-dihidroxi-propil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-
urea;
urea;
1-(5-terc-Butoxi-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-(1-Ciano-ciclopropil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-[5-terc-Butil-3-(2-dietilamino-etil)-2-metoxi-fenil]-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-pirrolidin-1-il-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-dimetilamino-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-propoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2,6-dimetil-morfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-Ciclohexil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(2,4-Dimetoxi-5-trifluorometil-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-etoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-isopropoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-imidazol-1-il-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-3-etilamino-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(2-morfolin-4-ilmetil-pirimidin-5-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-piridin-3-il)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-tiomorfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2,6-dimetil-piperidin-1-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(1-oxo-1,4-tiomorfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(3,3-Dimetil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-3-{4-[6-(morfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(2,6-dimetilmorfolin-4-ilmetil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(morfolin-4-carbonil)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(5-morfolin-4-ilmetil-pirazin-2-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(3-Amino-5-terc-butil-2-metoxi-fenil)-3-[4-(6-morfolin-4-ilmetil-piridin-3-il)-naftalen-1-il]-urea;
1-(5-terc-Butil-2-metoxi-fenil)-3-{4-[6-(piridin-3-iloxi)-piridin-3-il]-naftalen-1-il}-urea;
y sus sales farmacéuticamente
aceptables.
7. Una composición farmacéutica que comprende una
cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según las
reivindicaciones 1 a 6.
8. El uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento para tratar una
enfermedad que cursa con mediación de citoquinas.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que la
enfermedad que cursa con mediación de citoquinas está seleccionada
entre artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedad de Crohn,
colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, síndrome de
Guillain-Barre, psoriasis, enfermedad del hospedante
frente al injerto, lupus eritematoso sistémico, diabetes, síndrome
del choque tóxico, osteoporosis, enfermedad de Alzheimer, dolor
agudo y crónico, dermatitis de contacto y aterosclerosis.
10. El uso de un compuesto según una de las
reivindicaciones 1 a 6, para preparar un medicamento para tratar una
enfermedad que cursa con mediación de neutrófilos, seleccionada
entre apoplejía, infarto de miocardio, daño térmico, síndrome de
insuficiencia respiratoria del adulto (ARDS), daño multiorgánico
secundario a trauma, glomerulonefritis aguda, dermatosis con
componentes inflamatorios agudos, meningitis purulenta aguda,
hemodiálisis, leucoferisis, síndromes asociados a las transfusiones
de granulocitos y enterocolitis necrotizante.
11. Un método de preparación de un compuesto de
la fórmula (II) según la reivindicación 1, que comprende:
- a)
- hacer reaccionar una arilamina con cloroformiato de fenilo en el seno de un disolvente halogenado adecuado, con una base adecuada, a 0-85ºC durante aproximadamente 2 - 24 horas:
- b)
- aislar y seguidamente hacer reaccionar el producto de la etapa a), con una arilamina según se indica a continuación, en el seno de un disolvente anhidro aprótico, a 0 - 110ºC, durante aproximadamente 2 - 24 horas, para producir un compuesto de la fórmula (II):
en la que W es O y G, Ar, X, Y y Z
son como se ha definido en la reivindicación
1.
12. Un compuesto escogido entre:
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US12414899P | 1999-03-12 | 1999-03-12 | |
US124148P | 1999-03-12 | ||
US16586799P | 1999-11-16 | 1999-11-16 | |
US165867P | 1999-11-16 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2225095T3 true ES2225095T3 (es) | 2005-03-16 |
Family
ID=26822256
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES00907295T Expired - Lifetime ES2225095T3 (es) | 1999-03-12 | 2000-02-16 | Urea herociclica y compuestos relacionados, utiles como agentes antiinflamatorios. |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US6358945B1 (es) |
EP (1) | EP1165516B1 (es) |
JP (1) | JP4820488B2 (es) |
KR (1) | KR100709497B1 (es) |
CN (2) | CN1511830A (es) |
AR (1) | AR028473A1 (es) |
AT (1) | ATE278674T1 (es) |
AU (1) | AU771273B2 (es) |
BG (1) | BG65159B1 (es) |
BR (1) | BR0008922A (es) |
CA (1) | CA2362003C (es) |
CO (1) | CO5251387A1 (es) |
CZ (1) | CZ20013289A3 (es) |
DE (1) | DE60014603T2 (es) |
DK (1) | DK1165516T3 (es) |
EE (1) | EE04799B1 (es) |
ES (1) | ES2225095T3 (es) |
HK (1) | HK1043127B (es) |
HR (1) | HRP20010665A2 (es) |
HU (1) | HUP0202248A3 (es) |
ID (1) | ID30176A (es) |
IL (3) | IL144897A0 (es) |
NO (1) | NO321120B1 (es) |
NZ (2) | NZ514711A (es) |
PE (1) | PE20001484A1 (es) |
PL (1) | PL350357A1 (es) |
PT (1) | PT1165516E (es) |
RU (1) | RU2242474C2 (es) |
SG (1) | SG142120A1 (es) |
SI (1) | SI1165516T1 (es) |
SK (1) | SK12832001A3 (es) |
TR (1) | TR200102817T2 (es) |
UY (1) | UY26058A1 (es) |
WO (1) | WO2000055139A2 (es) |
YU (1) | YU64701A (es) |
Families Citing this family (144)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU228769B1 (en) * | 1996-07-24 | 2013-05-28 | Celgene Corp | Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha |
US7517880B2 (en) * | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
EP1140840B1 (en) * | 1999-01-13 | 2006-03-22 | Bayer Pharmaceuticals Corp. | -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
US8124630B2 (en) * | 1999-01-13 | 2012-02-28 | Bayer Healthcare Llc | ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
ATE556713T1 (de) | 1999-01-13 | 2012-05-15 | Bayer Healthcare Llc | Omega-carboxyarylsubstituierte-diphenyl- harnstoffe als p38-kinasehemmer |
US7351834B1 (en) * | 1999-01-13 | 2008-04-01 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | ω-Carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors |
PL350357A1 (en) * | 1999-03-12 | 2002-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterocyclic urea and related compounds useful as anti−inflammatory agents |
EP1466906A1 (en) * | 1999-03-12 | 2004-10-13 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents |
US7629360B2 (en) | 1999-05-07 | 2009-12-08 | Celgene Corporation | Methods for the treatment of cachexia and graft v. host disease |
ATE312823T1 (de) * | 1999-07-09 | 2005-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur herstellung heteroarylsubstituierter ureaverbindungen |
CA2389360C (en) * | 1999-11-16 | 2008-06-03 | Steffen Breitfelder | Urea derivatives as anti-inflammatory agents |
US6635767B2 (en) | 2000-05-23 | 2003-10-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of heteroarylamine intermediate compounds |
US6822093B2 (en) | 2000-05-23 | 2004-11-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of heteroarylamine intermediate compounds |
EP1362037A1 (en) | 2001-02-15 | 2003-11-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds useful as antiinflammatory agents |
US6949585B2 (en) | 2001-04-03 | 2005-09-27 | Eisai Co., Ltd. | Cyclooctanone derivatives and cyclodecanone derivative, and use thereof |
MXPA03009361A (es) * | 2001-04-13 | 2004-01-29 | Boehringer Ingelheim Pharma | Compuestos de urea utilies como agentes anti-inflamatorios. |
US7371763B2 (en) * | 2001-04-20 | 2008-05-13 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas |
MXPA03010487A (es) | 2001-05-16 | 2004-03-09 | Boehringer Ingelheim Pharma | Derivados de diarilurea utiles como agentes antiinflamatorios. |
EP1935885A3 (en) * | 2001-05-22 | 2008-10-15 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands : substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues. |
JP2005515961A (ja) | 2001-05-22 | 2005-06-02 | ニューロジェン コーポレイション | メラニン凝集ホルモン受容体リガンド:置換1−ベンジル−4−アリールピペラジン類似体 |
EP1395561A1 (en) * | 2001-05-25 | 2004-03-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production |
EP1414810B1 (en) | 2001-06-05 | 2006-08-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds |
US8329924B2 (en) * | 2001-06-11 | 2012-12-11 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections |
AU2002344854B2 (en) * | 2001-06-11 | 2008-11-06 | Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated | Thiophene derivatives as antiviral agents for flavivirus infection |
US7741335B2 (en) | 2001-06-29 | 2010-06-22 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory diseases |
WO2003002106A2 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitions for treating allergic diseases |
US7678805B2 (en) | 2001-06-29 | 2010-03-16 | Ab Science | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating inflammatory bowel diseases (IBD) |
US20040266771A1 (en) * | 2001-06-29 | 2004-12-30 | Alain Moussy | Use of tyrosine kinase inhibitors for treating bone loss |
WO2003003006A2 (en) | 2001-06-29 | 2003-01-09 | Ab Science | New potent, selective and non toxic c-kit inhibitors |
EP1709965A3 (en) | 2001-07-11 | 2006-12-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cytokine mediate diseases |
US6603000B2 (en) | 2001-07-11 | 2003-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis for heteroarylamine compounds |
CA2449451C (en) * | 2001-07-11 | 2009-12-08 | Nathan Yee | A novel synthesis for heteroarylamine compounds |
WO2003005999A2 (en) | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cytokine mediated diseases |
TWI283665B (en) | 2001-09-13 | 2007-07-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel urea compound, pharmaceutical composition containing the same and its use |
WO2003022273A1 (en) * | 2001-09-13 | 2003-03-20 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cytokine mediated diseases |
EP1438048A1 (en) | 2001-10-18 | 2004-07-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | 1,4-disubstituted benzo-fused urea compounds as cytokine inhibitors |
US20080108672A1 (en) * | 2002-01-11 | 2008-05-08 | Bernd Riedl | Omega-Carboxyaryl Substituted Diphenyl Ureas As Raf Kinase Inhibitors |
DK1478358T3 (da) * | 2002-02-11 | 2013-10-07 | Bayer Healthcare Llc | Sorafenibtosylat til behandling af sygdomme kendetegnet ved unormal angiogenese |
US8110587B2 (en) | 2002-02-11 | 2012-02-07 | Bayer Healthcare Llc | Aryl ureas as kinase inhibitors |
WO2003068229A1 (en) | 2002-02-11 | 2003-08-21 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Pyridine, quinoline, and isoquinoline n-oxides as kinase inhibitors |
DE60319066T2 (de) * | 2002-02-25 | 2009-02-26 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield | 1,4-disubstituierte benzokondensierte cycloalkyl-harnstoffverbindungen zur behandlung von zytokinvermittelten erkrankungen |
CN1658834A (zh) * | 2002-04-05 | 2005-08-24 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 治疗粘液分泌过多的方法 |
US20030225089A1 (en) * | 2002-04-10 | 2003-12-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and p38 kinase inhibitors |
AU2003224923A1 (en) * | 2002-04-11 | 2003-10-27 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic amide derivatives as cytokine inhibitors |
US20030236287A1 (en) * | 2002-05-03 | 2003-12-25 | Piotrowski David W. | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
AU2003245070C1 (en) * | 2002-06-19 | 2008-02-28 | GNT Pharma Co., Ltd | Tetrafluorobenzyl derivatives and pharmaceutical composition for preventing and treating acute and chronic neurodegenerative diseases in central nervous system containing the same |
US20040044020A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-03-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on novel anticholinergics and p38 kinase inhibitors |
DE60310730T2 (de) * | 2002-07-09 | 2007-05-16 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische zusammensetzungen aus anticholinergica und p38 kinase hemmern zur behandlung von erkrankungen der atemwege |
CA2494824A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-02-19 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Fluorinated phenyl-naphthalenyl-urea compounds as inhibitors of cytokines involved in inflammatory processes |
US7232828B2 (en) * | 2002-08-10 | 2007-06-19 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure |
US20040110755A1 (en) * | 2002-08-13 | 2004-06-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy with p38 MAP kinase inhibitors and their pharmaceutical compositions |
WO2004016267A1 (en) * | 2002-08-14 | 2004-02-26 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Anticoagulant and fibrinolytic therapy using p38 map kinase inhibitors |
US7179836B2 (en) * | 2002-09-20 | 2007-02-20 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
US7202259B2 (en) | 2002-11-18 | 2007-04-10 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
US7022883B2 (en) * | 2002-11-22 | 2006-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Preparation of aryl intermediates |
ES2345438T3 (es) | 2002-12-10 | 2010-09-23 | Virochem Pharma Inc. | Compuestos y metodos para el tratamiento o prevencion de infecciones por flavivirus. |
US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7557129B2 (en) | 2003-02-28 | 2009-07-07 | Bayer Healthcare Llc | Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders |
US7135575B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
AU2004218463B2 (en) * | 2003-03-03 | 2009-07-16 | Array Biopharma, Inc. | p38 inhibitors and methods of use thereof |
AP2005003390A0 (en) | 2003-03-12 | 2005-09-30 | Pfizer Prod Inc | Pyridyloxymethyl and benzisoxazole azabicyclic derivatives. |
GB2400101A (en) * | 2003-03-28 | 2004-10-06 | Biofocus Discovery Ltd | Compounds capable of binding to the active site of protein kinases |
JPWO2004101529A1 (ja) * | 2003-05-19 | 2006-07-13 | 小野薬品工業株式会社 | 含窒素複素環化合物およびその医薬用途 |
US20070020704A1 (en) | 2003-05-20 | 2007-01-25 | Scott Wilhelm | Diaryl ureas with kinase inhibiting activity |
BR122016015715B8 (pt) * | 2003-07-23 | 2021-05-25 | Bayer Healthcare Llc | composições farmacêuticas de metilamida de ácido 4[4-[3-(4-cloro-3-trifluorometilfenil)-ureido]-3-fluorofenóxi)-piridina-2-carboxílico |
BRPI0413757A (pt) * | 2003-08-22 | 2006-10-31 | Boehringer Ingelheim Pharma | métodos para o tratamento de copd e da hipertensão pulmonar |
EP1709029A2 (en) * | 2004-01-30 | 2006-10-11 | Euro-Celtique S.A. | Methods for making 4-tetrazolyl-4-phenylpiperidine compounds |
JP2007535565A (ja) * | 2004-04-30 | 2007-12-06 | バイエル ファーマシューティカルス コーポレーション | 癌の治療に有用な置換ピラゾリル尿素誘導体 |
US7550499B2 (en) * | 2004-05-12 | 2009-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Urea antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
DK1761520T3 (da) * | 2004-06-23 | 2008-10-27 | Lilly Co Eli | Kinaseinhibitorer |
US20060035893A1 (en) | 2004-08-07 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical compositions for treatment of respiratory and gastrointestinal disorders |
WO2006034315A2 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes |
EP2269610A3 (en) | 2004-09-20 | 2011-03-09 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors |
AR051092A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-20 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa |
MX2007003319A (es) | 2004-09-20 | 2007-06-05 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como agentes terapeuticos. |
AU2005286846A1 (en) | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents |
CN101084212A (zh) | 2004-09-20 | 2007-12-05 | 泽农医药公司 | 杂环衍生物及其作为硬脂酰CoA去饱和酶介导剂的用途 |
AR051202A1 (es) | 2004-09-20 | 2006-12-27 | Xenon Pharmaceuticals Inc | Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa desaturasa |
CA2589274A1 (en) | 2004-12-07 | 2006-06-15 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
US7741479B2 (en) * | 2004-12-07 | 2010-06-22 | Locus Pharmaceuticals, Inc. | Urea inhibitors of MAP kinases |
PE20060777A1 (es) | 2004-12-24 | 2006-10-06 | Boehringer Ingelheim Int | Derivados de indolinona para el tratamiento o la prevencion de enfermedades fibroticas |
AU2006206611A1 (en) * | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | 2-phenoxy-N- (1, 3 , 4-thiadizol-2-yl) pyridin-3-amine derivatives and related compounds as P2Y1 receptor inhibitors for the treatment of thromboembolic disorders |
SG161315A1 (en) * | 2005-05-13 | 2010-05-27 | Virochem Pharma Inc | Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections |
BRPI0610209A2 (pt) * | 2005-05-24 | 2010-06-01 | Serono Lab | derivados espiro tricìclicos como moduladores de crth2 |
US8541457B2 (en) | 2005-06-03 | 2013-09-24 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Aminothiazole derivatives as human stearoyl-CoA desaturase inhibitors |
ATE502924T1 (de) | 2005-06-27 | 2011-04-15 | Bristol Myers Squibb Co | Lineare harnstoffmimetika-antagonisten des p2y1- rezeptors zur behandlung von thromboseleiden |
WO2007002635A2 (en) * | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
US7728008B2 (en) * | 2005-06-27 | 2010-06-01 | Bristol-Myers Squibb Company | N-linked heterocyclic antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
US7714002B2 (en) * | 2005-06-27 | 2010-05-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbocycle and heterocycle antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
DE102005037499A1 (de) * | 2005-08-09 | 2007-02-15 | Merck Patent Gmbh | Pyrazolderivate |
US20070298129A1 (en) * | 2005-08-24 | 2007-12-27 | Neurotech Pharmaceuticals Co., Ltd. | Compounds and compositions for treating neuronal death or neurological dysfunction |
US20070049565A1 (en) * | 2005-08-24 | 2007-03-01 | Neurotech Pharmaceuticals Co., Ltd. | Combination of cell necrosis inhibitor and lithium for treating neuronal death or neurological dysfunction |
US7714127B2 (en) | 2005-10-06 | 2010-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Process for making heteroaryl amine intermediate compounds |
JP2009522363A (ja) * | 2006-01-04 | 2009-06-11 | ローカス ファーマシューティカルズ、インク. | プロテインキナーゼの阻害剤 |
EP1981851B1 (en) * | 2006-01-31 | 2012-01-25 | Array Biopharma, Inc. | Kinase inhibitors and methods of use thereof |
WO2007109434A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Besylate salt form of 1- (5-tert-butyl-2-p-t0lyl-2h-pyraz0l-3-yl) -3- (4- (6- (morpholin-4-yl-methyl) -pyrid in- 3 -yl) -naphthalen- 1-yl) -urea and polymorphs thereof |
US7960569B2 (en) * | 2006-10-17 | 2011-06-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Indole antagonists of P2Y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions |
PL2104674T3 (pl) | 2006-11-15 | 2013-12-31 | Vertex Pharmaceuticals Canada Incorporated | Analogi tiofenu do leczenia lub zapobiegania zakażeniom flawiwirusowym |
EP1992344A1 (en) | 2007-05-18 | 2008-11-19 | Institut Curie | P38 alpha as a therapeutic target in pathologies linked to FGFR3 mutation |
KR100852962B1 (ko) * | 2007-11-12 | 2008-08-20 | 주식회사 뉴로테크 | 2-하이드록시-5-페닐알킬아미노벤조산 유도체 및 이의 염의제조방법 |
AR069650A1 (es) * | 2007-12-14 | 2010-02-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivados de aminopirazol como agonistas no peptidicos del receptor alx humano |
CN101965336B (zh) | 2008-01-04 | 2015-06-17 | 英特利凯恩有限责任公司 | 某些化学实体、组合物和方法 |
US8193182B2 (en) | 2008-01-04 | 2012-06-05 | Intellikine, Inc. | Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof |
MY158411A (en) * | 2008-02-05 | 2016-10-14 | Hoffmann La Roche | Novel pyridinones and pyridazinones |
EP2407466B1 (en) * | 2009-03-09 | 2016-01-13 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine compound capable of inhibiting prostaglandin d synthase |
GB0905955D0 (en) | 2009-04-06 | 2009-05-20 | Respivert Ltd | Novel compounds |
NZ705058A (en) | 2010-03-12 | 2016-10-28 | Omeros Corp | Pde10 inhibitors and related compositions and methods |
WO2011124930A1 (en) | 2010-04-08 | 2011-10-13 | Respivert Limited | P38 map kinase inhibitors |
WO2011158044A2 (en) | 2010-06-17 | 2011-12-22 | Respivert Limited | Respiratory formulations and compounds for use therein |
TWI674262B (zh) | 2011-01-10 | 2019-10-11 | 美商英菲尼提製藥股份有限公司 | 製備異喹啉酮之方法及異喹啉酮之固體形式 |
EP2675275B1 (en) * | 2011-02-14 | 2017-12-20 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for the treatment of obesity and related disorders |
US9199975B2 (en) | 2011-09-30 | 2015-12-01 | Asana Biosciences, Llc | Biaryl imidazole derivatives for regulating CYP17 |
US8809372B2 (en) | 2011-09-30 | 2014-08-19 | Asana Biosciences, Llc | Pyridine derivatives |
US8476303B2 (en) * | 2011-10-31 | 2013-07-02 | Florida A&M University Board of Trustees | N-aminopyrrolylmethyltetrahydropyridines as anti-cancer agents |
US8461179B1 (en) | 2012-06-07 | 2013-06-11 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
EP2890701B1 (en) | 2012-08-29 | 2017-03-29 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
WO2014033447A2 (en) | 2012-08-29 | 2014-03-06 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
US20150210722A1 (en) | 2012-08-29 | 2015-07-30 | Respivert Limited | Kinase inhibitors |
EP2981534B1 (en) | 2013-04-02 | 2017-07-19 | Topivert Pharma Limited | Kinase inhibitors based upon n-alkyl pyrazoles |
CN105408315B (zh) | 2013-04-02 | 2018-09-14 | 瑞斯比维特有限公司 | 激酶抑制剂 |
WO2014179734A1 (en) | 2013-05-02 | 2014-11-06 | The Regents Of The University Of Michigan | Deuterated amlexanox |
AU2014369449B2 (en) | 2013-12-20 | 2018-07-05 | Oxular Acquisitions Limited | Urea derivatives useful as kinase inhibitors |
US20150320755A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
NZ716462A (en) | 2014-04-28 | 2017-11-24 | Omeros Corp | Optically active pde10 inhibitor |
NZ716494A (en) | 2014-04-28 | 2017-07-28 | Omeros Corp | Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor |
MA40774A (fr) | 2014-10-01 | 2017-08-08 | Respivert Ltd | Dérivés de diaryle-urée en tant qu'inhibiteurs de kinase p38 |
CA2980801A1 (en) | 2015-04-24 | 2016-10-27 | Omeros Corporation | Pde10 inhibitors and related compositions and methods |
CA3003611C (en) | 2015-11-04 | 2022-11-01 | Omeros Corporation | Solid state forms of a pde10 inhibitor |
EP3407974A4 (en) | 2016-01-29 | 2019-08-28 | The Regents Of The University Of Michigan | ANALOGUES OF AMLEXANOX |
EP3440073B1 (en) | 2016-04-06 | 2022-06-08 | Oxular Acquisitions Limited | Kinase inhibitors |
UA125216C2 (uk) | 2016-06-24 | 2022-02-02 | Інфініті Фармасьютікалз, Інк. | Комбінована терапія |
CN106632403B (zh) * | 2017-01-23 | 2018-09-11 | 牡丹江医学院 | 一种手术用止痛消炎药及其制备方法 |
US10364245B2 (en) | 2017-06-07 | 2019-07-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Kinase inhibitors |
CN112020500A (zh) | 2017-12-22 | 2020-12-01 | 拉文纳制药公司 | 作为磷脂酰肌醇磷酸激酶抑制剂的氨基吡啶衍生物 |
AU2019215081A1 (en) | 2018-01-31 | 2020-09-24 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Combination therapy for the treatment of gastrointestinal stromal tumors |
TW202112767A (zh) | 2019-06-17 | 2021-04-01 | 美商佩特拉製藥公司 | 作為磷脂酸肌醇磷酸激酶抑制劑之胺基吡啶衍生物 |
CA3150433A1 (en) | 2019-08-12 | 2021-02-18 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors |
TW202122082A (zh) | 2019-08-12 | 2021-06-16 | 美商迪賽孚爾製藥有限公司 | 治療胃腸道基質瘤方法 |
KR20220123058A (ko) | 2019-12-30 | 2022-09-05 | 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. | 1-(4-브로모-5-(1-에틸-7-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-일)-2-플루오로페닐)-3-페닐우레아의 조성물 |
MX2022008103A (es) | 2019-12-30 | 2022-09-19 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Formulaciones de inhibidores de la cinasa amorfa y metodos de estas. |
JP2023527498A (ja) * | 2020-03-05 | 2023-06-29 | ジャンピックス,エルティーディ. | Stat阻害化合物および組成物 |
US11779572B1 (en) | 2022-09-02 | 2023-10-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Methods of treating gastrointestinal stromal tumors |
Family Cites Families (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE293352C (es) | ||||
US4105766A (en) | 1977-08-19 | 1978-08-08 | Sterling Drug Inc. | 4,5-Dihydro-5-oxopyrazolo[1,5-a]quinazoline-3-carboxylic acid derivatives |
HU185294B (en) | 1980-12-29 | 1984-12-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing substituted urea derivatives |
JPS61228444A (ja) | 1985-04-02 | 1986-10-11 | Fuji Photo Film Co Ltd | ハロゲン化銀カラ−写真感光材料 |
EP0272866A1 (en) | 1986-12-23 | 1988-06-29 | Merck & Co. Inc. | 1,4-Benzodiazepines with 5-membered heterocyclic rings |
GB8908869D0 (en) | 1989-04-19 | 1989-06-07 | Shell Int Research | A process for the preparation of aromatic ureas |
MX22406A (es) | 1989-09-15 | 1994-01-31 | Pfizer | Nuevos derivados de n-aril y n-heteroarilamidas y urea como inhibidores de acil coenzima a: acil transferasa del colesterol (acat). |
DD293352A5 (de) | 1990-04-06 | 1991-08-29 | Adw,Zi Fuer Organische Chemie,De | Verfahren zur herstellung von 2,2-disubstituierten 1-acyl- und/oder 9-acyl-2,3-dihydro-imidazo/1,2-a/benzimidazol-3-onen |
US5162360A (en) | 1991-06-24 | 1992-11-10 | Warner-Lambert Company | 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors |
MX9300141A (es) | 1992-01-13 | 1994-07-29 | Smithkline Beecham Corp | Compuestos de imidazol novedosos, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que lo contienen. |
RU94046149A (ru) | 1992-05-28 | 1996-11-27 | Пфайзер Инк. (US) | Новые n-арил и n-гетероарил производные мочевины как ингибиторы ацил кофермента а:холестерин ацил трансферазы (асат) фармацевтическая композиция, способ ингибирования (асат) |
US5342942A (en) | 1992-06-09 | 1994-08-30 | Warner-Lambert Company | Pyrazoloquinazolone derivatives as neurotrophic agents |
GB9302275D0 (en) | 1993-02-05 | 1993-03-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
EP0692483A1 (en) | 1993-03-30 | 1996-01-17 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound |
US5783664A (en) | 1993-09-17 | 1998-07-21 | Smithkline Beecham Corporation | Cytokine suppressive anit-inflammatory drug binding proteins |
NZ274063A (en) | 1993-09-17 | 1997-11-24 | Smithkline Beecham Corp | Cytokine suppressive anti-inflammatory drug binding protein (csbp) and its use |
US5869043A (en) | 1993-09-17 | 1999-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Drug binding protein |
WO1996025157A1 (en) | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
US5739143A (en) | 1995-06-07 | 1998-04-14 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds and compositions |
US5658903A (en) | 1995-06-07 | 1997-08-19 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazole compounds, compositions and use |
CA2240111A1 (en) * | 1995-12-14 | 1997-06-19 | Wallace T. Ashton | Antagonists of gonadotropin releasing hormone |
US6074862A (en) | 1995-12-20 | 2000-06-13 | Signal Pharmaceuticals Inc. | Mitogen-activated protein kinase kinase MEK6 and variants thereof |
WO1997033883A1 (en) | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Smithkline Beecham Corporation | Novel pyrimidine compounds useful in treating cytokine mediated diseases |
EP0889888A4 (en) | 1996-03-25 | 2003-01-08 | Smithkline Beecham Corp | NEW TREATMENT OF LESIONS IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM |
EP0889887A4 (en) | 1996-03-25 | 2003-06-11 | Smithkline Beecham Corp | TREATMENT OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM INJURIES |
CN1116288C (zh) * | 1996-04-23 | 2003-07-30 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用作肌苷-5'-一磷酸脱氢酶抑制剂的脲衍生物 |
US5948885A (en) | 1996-05-20 | 1999-09-07 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | Mitogen-activated protein kinase p38-2 and methods of use therefor |
WO1997044467A1 (en) | 1996-05-20 | 1997-11-27 | Signal Pharmaceuticals, Inc. | MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASE p38-2 AND METHODS OF USE THEREFOR |
ES2239357T3 (es) | 1996-06-10 | 2005-09-16 | MERCK & CO., INC. | Imidazoles sustituidos que tienen actividad inhibidora de citoquinas. |
EP0934307B1 (en) | 1996-06-19 | 2011-04-27 | Aventis Pharma Limited | Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase |
CA2261031A1 (en) * | 1996-07-23 | 1998-01-29 | Charles A. Blum | Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands |
EP0956018A4 (en) | 1996-08-21 | 2000-01-12 | Smithkline Beecham Corp | IMIDAZOLE COMPOUNDS, COMPOSITIONS CONTAINING THEM AND THEIR USE |
JP2001501481A (ja) | 1996-10-09 | 2001-02-06 | メディカル、リサーチ、カウンシル | Mapキナーゼ:ポリペプチド、ポリヌクレオチドおよびその使用 |
US6043246A (en) | 1996-12-03 | 2000-03-28 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Urea derivatives |
US6147080A (en) | 1996-12-18 | 2000-11-14 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
US6376214B1 (en) | 1997-02-18 | 2002-04-23 | Smithkline Beecham Corporation | DNA encoding a novel homolog of CSBP/p38 MAP kinase |
CA2288172A1 (en) * | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Smithkline Beecham P.L.C. | A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity |
WO1998050346A2 (en) * | 1997-04-18 | 1998-11-12 | Smithkline Beecham Plc | Acetamide and urea derivatives, process for their preparation and their use in the treatment of cns disorders |
WO1998047868A1 (en) * | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Smithkline Beecham Plc | Heterocycle-containing urea derivatives as 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonists |
JP2002500650A (ja) | 1997-05-23 | 2002-01-08 | バイエル、コーポレイション | Rafキナーゼ阻害剤 |
AU7585498A (en) * | 1997-05-23 | 1998-12-11 | Bayer Corporation | Inhibition of p38 kinase activity by aryl ureas |
US6093742A (en) | 1997-06-27 | 2000-07-25 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of p38 |
US5851812A (en) | 1997-07-01 | 1998-12-22 | Tularik Inc. | IKK-β proteins, nucleic acids and methods |
DE69819903T2 (de) * | 1997-08-09 | 2004-11-11 | Smithkline Beecham P.L.C., Brentford | Bicyclische verbindungen als liganden der 5-ht1 rezeptoren |
WO1999023091A1 (en) * | 1997-11-03 | 1999-05-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents |
CA2223075A1 (en) | 1997-12-02 | 1999-06-02 | Smithkline Beecham Corporation | Drug binding protein |
SK286213B6 (sk) | 1997-12-22 | 2008-05-06 | Bayer Corporation | Substituované heterocyklické močoviny, farmaceutický prípravok ich obsahujúci a ich použitie |
IL136768A0 (en) | 1997-12-22 | 2001-06-14 | Bayer Ag | INHIBITION OF p38 KINASE ACTIVITY USING ARYL AND HETEROARYL SUBSTITUTED HETEROCYCLIC UREAS |
AU739642B2 (en) | 1997-12-22 | 2001-10-18 | Bayer Healthcare Llc | Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas |
DE1042305T1 (de) * | 1997-12-22 | 2001-04-19 | Bayer Ag | HEMMUNG DER p38 KINASE UNTER VERWENDUNG VON SYMMETRISCHEN UND ASYMMETRISCHEN DIPHENYLHARNSTOFFEN |
TR200100918T2 (tr) | 1997-12-22 | 2001-06-21 | Bayer Corporation | Aril ve heteroaril sübstitüentli üreler kullanılarak RAF kinazın inhibe edilmesi |
AU2713799A (en) | 1998-03-12 | 1999-09-27 | Novo Nordisk A/S | Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases) |
JP2002516909A (ja) * | 1998-06-05 | 2002-06-11 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 置換1−(4−アミノフェニル)ピラゾール及び抗炎症剤としてのそれらの使用 |
AU3126700A (en) * | 1998-12-18 | 2000-07-03 | Du Pont Pharmaceuticals Company | N-ureidoalkyl-piperidines as modulators of chemokine receptor activity |
UA73492C2 (en) | 1999-01-19 | 2005-08-15 | Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents | |
PL350357A1 (en) * | 1999-03-12 | 2002-12-02 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterocyclic urea and related compounds useful as anti−inflammatory agents |
-
2000
- 2000-02-16 PL PL00350357A patent/PL350357A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-02-16 SK SK1283-2001A patent/SK12832001A3/sk unknown
- 2000-02-16 EE EEP200100483A patent/EE04799B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-02-16 CA CA002362003A patent/CA2362003C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 AT AT00907295T patent/ATE278674T1/de active
- 2000-02-16 KR KR1020017011599A patent/KR100709497B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-02-16 TR TR2001/02817T patent/TR200102817T2/xx unknown
- 2000-02-16 CZ CZ20013289A patent/CZ20013289A3/cs unknown
- 2000-02-16 ID IDW00200101981A patent/ID30176A/id unknown
- 2000-02-16 BR BR0008922-2A patent/BR0008922A/pt not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-16 EP EP00907295A patent/EP1165516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 SG SG200304005-2A patent/SG142120A1/en unknown
- 2000-02-16 JP JP2000605569A patent/JP4820488B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 US US09/505,582 patent/US6358945B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 NZ NZ514711A patent/NZ514711A/xx unknown
- 2000-02-16 WO PCT/US2000/003865 patent/WO2000055139A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-02-16 SI SI200030564T patent/SI1165516T1/xx unknown
- 2000-02-16 HU HU0202248A patent/HUP0202248A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2000-02-16 PT PT00907295T patent/PT1165516E/pt unknown
- 2000-02-16 ES ES00907295T patent/ES2225095T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 YU YU64701A patent/YU64701A/sh unknown
- 2000-02-16 NZ NZ528846A patent/NZ528846A/en unknown
- 2000-02-16 RU RU2001126337/04A patent/RU2242474C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-02-16 CN CNA031278329A patent/CN1511830A/zh active Pending
- 2000-02-16 DE DE60014603T patent/DE60014603T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-02-16 AU AU28817/00A patent/AU771273B2/en not_active Ceased
- 2000-02-16 IL IL14489700A patent/IL144897A0/xx active IP Right Grant
- 2000-02-16 CN CNB008048134A patent/CN1156452C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-02-16 DK DK00907295T patent/DK1165516T3/da active
- 2000-03-08 CO CO00016936A patent/CO5251387A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-10 PE PE2000000212A patent/PE20001484A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-10 AR ARP000101080A patent/AR028473A1/es not_active Withdrawn
- 2000-03-10 UY UY26058A patent/UY26058A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-08-14 IL IL144897A patent/IL144897A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-05 BG BG105880A patent/BG65159B1/bg active Active
- 2001-09-10 HR HR20010665A patent/HRP20010665A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-09-11 NO NO20014412A patent/NO321120B1/no unknown
- 2001-09-25 US US09/962,709 patent/US6660732B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-25 US US09/962,057 patent/US6656933B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-07-02 HK HK02104955.3A patent/HK1043127B/zh not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-04-28 US US10/424,613 patent/US7026476B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-21 US US10/624,289 patent/US7019006B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-04-10 IL IL174917A patent/IL174917A0/en unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2225095T3 (es) | Urea herociclica y compuestos relacionados, utiles como agentes antiinflamatorios. | |
ES2292488T3 (es) | Derivados de la urea, como agentes antiinflamatorios. | |
US6608052B2 (en) | Compounds useful as anti-inflammatory agents | |
ES2299689T3 (es) | Compuestos de cicloalquil-uera fusionada con benzo 1,4-disustituido, utiles para el tratamiento de enfermedades por citoquinas. | |
ES2251360T3 (es) | Compuestos heterociclicos aromaticos en calidad de agentes antiinflamatorios. | |
EP1414810B1 (en) | 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds | |
US6743788B2 (en) | Carbamate and oxamide compounds | |
EP1381594A1 (en) | Urea compounds useful as anti-inflammatory agents | |
ES2339364T3 (es) | 2-arilcarbamoil-indoles como inhibidores de citoquina. | |
EP1466906A1 (en) | Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents | |
RU2298008C2 (ru) | Соединения, содержащие их фармацевтические композиции, и способ лечения заболевания, опосредуемого цитокинами | |
AU2004200240B8 (en) | Compounds useful as anti-inflammatory agents | |
EP1690854A1 (en) | Heterocyclic urea and related compounds useful as anti-inflammatory agents | |
MXPA01009163A (es) | Compuestos utiles como antiinflamatorios |