BRPI0610209A2 - derivados espiro tricìclicos como moduladores de crth2 - Google Patents

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BRPI0610209A2
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Matthias Schwarz
Eric Sebille
Cedric Merlot
Dennis Church
Jacqueline A Macritchie
John Frederick Atherall
Christophe Cleva
Patrick Page
Stefano Crosignani
Doris Pupowicz
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Serono Lab
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Abstract

A presente invenção refere-se ao uso de derivados espiro de Fórmula (1) para o tratamento e/ou a prevenção de doenças alérgicas, dermatoses inflamatórias e outras doenças com um componente inflamatório. Especificamente, a presente invenção refere-se ao uso de derivados espiro para a modulação de atividade de CRTH2.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSESPIRO TRICÍCLICOS COMO MODULADORES DE CRTH2".
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a derivados spiro para uso comocompostos ativos farmacêuticos, assim como formulações farmacêuticascontendo tais derivados spiro. Os ditos derivados são úteis para o tratamen-to e/ou prevenção de doenças alérgicas e dermatoses inflamatórias. Especi-ficamente, a presente invenção é relacionada ao uso de derivados spiro paraa modulação de atividade CRTH2. A presente invenção além disso refere-sea processos para a preparação de derivados spiro.
Antecedentes da Invenção
Prostaglandina D2 (PGD2) há muito é associada com condiçõesatópicas e inflamatórias, especificamente doenças alérgicas como asma,rinite, e dermatite atópica (Lewis et al. (1982) J. Immunol. 129, 1627). PGD2pertence a uma classe de compostos derivados do esqueleto de ácido graxode 20 carbonos de ácido araquidônico. Em resposta a um desafio de antíge-no, PGD2 é liberada em grandes quantidades nas vias aéreas assim comopara a pele durante uma resposta alérgica aguda. O receptor DP, que é ummembro da sub-família de receptor acoplado a proteína-G (GPCR), foi pen-sado muito tempo ser o único receptor de PGD2. O papel de DP em asmaalérgica foi demonstrado com camundongos deficientes de DP (Matsuoka etal. (2000) Science 287, 2013-2017). Entretanto, à despeito de intenso inte-resse no papel de PGD2 na resposta inflamatória, uma ligação direta entreativação de receptor de DP e migração de eosinófilo estimulada por PGD2não foi estabelecida (Woodward et al. (1990) Invest. Ophthalomol Vis. Sei.31, 138-146; Woodward et al. (1993) Eur. J. Pharmacol. 230, 327-333).
Mais recentemente, um outro receptor acoplado a proteína-G,referido como "Molécula Homóloga a Receptor Quimio-Atratora expressasobre células T-Auxiliares 2" (CRTH2) (Nagata et al. (1999) J. Immunol. 162,1278-1286, Hirai et al. (2001) J Exp. Med. 193, 255-261) foi identificado co-mo um receptor para PGD2 e esta descoberta começou a espalhar luz sobreo mecanismo de ação de PGD2. CRTH2, que é também referida como DP2,GPR44 ou DLIR, mostra pequena similaridade estrutural com o receptor deDP e outros receptores de prostanóides. Entretanto, CRTH2 possui similarafinidade por PGD2. Entre linfócitos T de sangue periférico, CRTH2 humanaé seletivamente expressa sobre células Th2 e é altamente expressa sobretipos de células associados com inflamação alérgica tais como eosinófilos,basófilos e células Th2. Em adição, CRTH2 media migração de célula de-pendente de PGD2 de eosinófilos e basófilos de sangue. Além disso, au-mentados números de células T circulantes expressando CRTH2 foram cor-relacionados com a severidade de dermatite atópica (Cosmi et al. (2000)Eur. J. Immunol. 30, 2972-2979). A interação de CRTH2 com PGD2 desem-penha um papel crítico no recrutamento induzido por alérgeno de célulasTh2 nos tecidos alvos de inflamação alérgica. Compostos que inibem a liga-ção de CRTH2 e PGD2 por isso devem ser úteis para o tratamento de doen-ças alérgicas.
Doença alérgica, como asma, e dermatoses inflamatórias repre-sentam uma principal classe de doenças inflamatória complexas, e tipica-mente crônicas, que atualmente afetam cerca de 10% da população e o nú-mero parece estar aumentando (Bush, R.K., Georgitis J.W., Handbook ofasthma and rhinitis. 1st ed. (1997), Abingdon: Blackwell Science. 270). Der-matite atópica é uma doença crônica de pele, onde a pele se torna extre-mamente prurida. Ela é responsável por 10 a 20 porcento de todas as visitasa dermatologistas. A crescente incidência de doenças alérgicas e dermato-ses inflamatórias por todo mundo salienta a necessidade de novas terapiaspara tratamento ou prevenção efetiva destas doenças. Atualmente, numero-sas classes de agentes farmacêuticos são amplamente usadas para trata-mento destas doenças, por exemplo, anti-histaminas, descongestionantes,anticolinérgicos, metil xantinas, cromolinas, corticosteróides, e moduladoresde leucotrieno. Entretanto, a utilidade destes agentes é freqüentemente limi-tada por efeitos colaterais e baixa eficácia.
Foi recentemente reportado que derivados de indol substituídoscom 3-enxofre (A) exibem atividade CRTH2 (WO 04/106302, AstraZenecaAB) e são potencialmente úteis para o tratamento de várias doenças respira-tórias.
<formula>formula see original document page 4</formula>
WO 04/096777 (Bayer Healthcare AG) refere-se a derivados depirimidina, que são úteis para o tratamento de doenças mediadas por CR-TH2.
<formula>formula see original document page 4</formula>
WO/04/035543 e WO 05/102338 (Warner-Lambert CompanyLLC) mostram derivados de tetraidro quinolina como antagonistas de CRTH2©, que são também descritos serem efetivos no tratamento de dor neuropá-tica.
<formula>formula see original document page 4</formula>
Específicos derivados de tetraidro quinolina como moduladoresde CRTH2 também são providos por WO 04/032848 (Millennium Pharma-ceutical Inc.) e WO 05/007094 (Tularik Inc.). Estes derivados de tetraidroquinolina são ditos serem úteis para o tratamento de desordens associadascom processos de inflamação alérgica.
Resumo da Invenção
A invenção prove em um aspecto derivados spiro de acordo coma Fórmula (I). Um outro aspecto da presente invenção consiste no uso dederivados spiro representados pela Fórmula (I) como compostos farmacêuti-cos ativos. Tais compostos são apropriados para o tratamento e/ou preven-ção de doença alérgica e dermatoses inflamatórias. Os ditos compostos mo-dulam CRTH2. Especificamente, a invenção refere-se a derivados spiro deFórmula (I):
<formula>formula see original document page 5</formula>
onde R1, R2, R3, T, X, Y, Z e m são descritos na descrição detalhada abaixo,para uso como um medicamento.
A invenção ainda prove uma composição farmacêutica compre-endendo um composto de Fórmula (I), junto com um excipiente ou carreadorfarmaceuticamente aceitável.
A invenção ainda refere-se ao uso de compostos de Fórmula Ipara a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção dedoenças selecionadas de doenças alérgicas como asma alérgica, rinite alér-gica, conjuntivite alérgica, e dermatoses inflamatórias como dermatite atópi-ca, hiper-sensitividade de contato, dermatite de contato alérgica, urticáriacrônica/urticária idiopática/autoimune crônica, exantemas induzidos por dro-gas (por exemplo, necrólise epidérmica tóxica ou síndrome de Lyell/sín-drome de Stevens - Johnson/síndrome de hiper-sensitividade de droga), fo-todermatose ou erupção de luz polimorfa (por exemplo, dermatite de contatofoto-irritante, dermatite de contato foto-alérgica, dermatite actínica crônica), emiosite, desordens degenerativas como dor neuropática, e outras doençascom um componente inflamatório tal como artrite reumatóide, esclerose múl-tipla, osteoartrite, e doença inflamatória de intestino (IBD) e outras doençase distúrbios associados com atividade de CTRH2. Especificamente a presen-te invenção é relacionada ao uso de compostos de Fórmula (I) para a modu-lação de atividade de CRTH2.
A invenção ainda refere-se a um processo para tratamento e/ouprevenção de um paciente sofrendo de uma doença selecionada de doençasalérgicas como asma alérgica, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, e derma-toses inflamatórias como dermatite atópica, hiper-sensitividade de contato,dermatite de contato alérgica, urticária crônica/urticária autoimune/idiopáticacrônica, exantemas induzidos por drogas (por exemplo, necrólise epidérmicatóxica ou síndrome de Lyell/síndrome de Stevens - Johnson/síndrome dehiper-sensitividade de droga), fotodermatose ou erupção de luz polimorfa(por exemplo, dermatite de contato foto-irritante, dermatite de contato foto-alérgica, dermatite actínica crônica), e miosite, desordens degenerativascomo dor neuropática, e outras doenças com um componente inflamatóriotal como artrite reúmatóide, esclerose múltipla, osteoartrite, e doença infla-matória de intestino (IBD) e outras doenças e distúrbios associados com ati-vidade de CTRH2,'através de administração de um composto de acordo coma Fórmula (I). A invenção ainda refere-se ao uso de compostos de Fórmula(I) para a preparação de uma composição farmacêutica.
A invenção finalmente refere-se a novos compostos de Fórmula(I) assim como a processos para síntese de compostos de Fórmula (I).
Descrição da Invenção
Os seguintes parágrafos proporcionam definições de várias me-tades químicas que constituem os compostos de acordo com a invenção esão pretendidas serem aplicadas uniformemente por todo relatório descritivoe reivindicações a menos que uma definição expressamente mostrada deoutra maneira proporcione uma definição mais ampla.
"Ci-6 alquila" refere-se a grupos alquila monovalentes tendo 1 a6 átomos de carbono. Este termo é exemplificado por grupos tais como meti-la, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, t-butila, n-hexila e semelhantes.
"Arila" refere-se a um grupo carbocíclico aromático insaturado de6 a 14 átomos de carbono tendo um anel simples (por exemplo, fenila) ouanéis condensados múltiplos (por exemplo, naftila). Arila preferido inclui feni-la, naftila, fenantrenila e semelhantes. O anel arila também pode estar fundi-do a um grupo hetero ciclo alquila. Tais arilas fundidos incluem diidro benzi-midazol-2-ona, benzo[1,3]dioxo e semelhantes.
"C-i-6 alquil arila" refere-se a a grupos Ci-6 alquila tendo um subs-tituinte arila, tal como, por exemplo, benzila, fenetila e semelhantes.
"Hetero arila" refere-se a um grupo hetero aromático de anelfundido bicíclico ou tricíclico, ou hetero aromático monocíclico. Exemplosparticulares de grupos hetero aromáticos incluem opcionalmente substituídopiridiía, pirrolila, pirimidinila, furila, tienila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila,tiazolila, isotiazolila, pirazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadia-zolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolil-1,3,4-triazinila,1,2,3-triazinila, 1,3,4-tiadiazolila, benzofurila, [2,3-diidro] benzofurila, isoben-zofurila, benzo tienila, benzo triazolila, isobenzo tienila, indolila, isoindolila,3H-indolila, benzimidazolila, imidazo[1,2-a] piridila, benzo tiazolila, benzoxa-zolila, quinolizinila, quinazolinila, ftalazinila, quinoxalinila, cinolinila, naftridini-la, piridazinila, pirido[3,4-b] piridila, pirido[3,2-b] piridila, pirido[4,3-b] piridila,quinolila, isoquinolila, tetrazolila, 5,6,7,8-tetraidro quinolila, 5,6,7,8-tetraidroisoquinolila, purinila, pteridinila, carbazolila, xantenila ou benzo quinolila esemelhantes.
Ci6 alquil heteroarila" refere-se a grupos C-|.6 alquila tendo umsubstituinte heteroarila, tal como, por exemplo, 2-furil metila, 2-tienil metila,2-(1 H-indof-3-il) etila e semelhantes.
"C3-8 ciclo alquila" refere-se a um grupo carbocíclico saturado de3 a 8 átomos de carbono tendo um anel simples (por exemplo, ciclo hexila)ou anéis condensados múltiplos (por exemplo, norbornila). Ciclo alquila pre-ferido inclui ciclo pentila, ciclo hexila, norbornila e semelhantes.
"C3-8 hetero ciclo alquila" refere-se a um grupo C3-8 ciclo alquilade acordo com a definição acima, onde até 3 átomos de carbono são substi-tuidos com heteroátomos escolhidos do grupo consistindo em O, S, NR, Rsendo definido como hidrogênio ou metila. Preferido hetero ciclo alquila incluipirrolidina, piperidina, piperazina, 1-metil piperazina, morfolina, 1,4-dioxanoesemelhantes.
"C-i-6 alquil ciclo alquila" refere-se a grupos C1-6 alquila tendo umsubstituinte ciclo alquila, incluindo ciclo hexil metila, ciclo pentil propila, esemelhantes.
"C1-6 alquil hetero ciclo alquila" refere-se a grupos C1-6 alquilatendo um substituinte hetero ciclo alquila, incluindo 2-(1-pirrolidinil) etila, 4-morfolinil metila, (1 -metil-4-ptperidinil) metila e semelhantes.
"C2-6 alquenila" refere-se a grupos alquenila preferivelmente ten-do de 2 a 6 átomos de carbono e tendo um ou mais sítios de insaturaçãoalquenila. Grupos alquenila preferidos incluem etenila (-CH=CH2), n-2-propenila (alila, -CH2CH=CH2) e semelhantes.
"C2.6 alquinila" refere-se a grupos alquinila preferivelmente tendode 2 a 6 átomos de carbono e tendo um ou mais sítios de insaturação alqui-nila. Preferidos grupos alquinila incluem etinila (-C^CH), propinil (-CH2OCH), esemelhantes.
"Carbóxi refere-se ao grupo -C(0)OR, onde R inclui hidrogênioou "C1.6 alquila".
"Acila"1 refere-se ao grupo -C(0)R onde R inclui "Ci-6 alquila","arila", "hetero arila", "C3-8 ciclo alquila", "C3-8 hetero ciclo alquila", "d-e alquilarila" ou "Ci-6 alquil hetero arila".
"Acilóxi" refere-se ao grupo -OC(0)R onde R inclui "Ci-6 alquila","arila", "hetero arila", "C^e alquil arila" ou "Ci-6 alquil hetero arila".
"Aril acila" refere-se a grupos arila tendo um substituinte acila,incluindo 2-acetil fenila e semelhantes.
"Hetero aril acila" refere-se a grupos hetero arila tendo um subs-tituinte acila, incluindo 2-acetil piridila e semelhantes.
"Alcóxi" refere-se ao grupo -O-R onde R inclui "Ci-6 alquila", "C2-6alquenila", "C2.6 alquinila", "C3.8 ciclo alquila", "hetero ciclo alquila", "arila","hetero arila", "C1-6 alquil arila" ou "C^ alquil hetero arila", "C2-e alquenil ari-la", "C2.6 alquenil hetero arila", "C2.6 alquinil arila", "C2.6 alquinil hetero arila","C1-6 alquil ciclo alquila", "Ci-6 alquil hetero ciclo alquila". Grupos alcóxi prefe-ridos incluem por exemplo, metóxi, etóxi, fenóxi e semelhantes.
"C1-6 alquil alcóxi" refere-se a grupos C1-6 alquila tendo um subs-tituinte alcóxi, incluindo 2-etóxi etila e semelhantes.
"Alcóxi carbonila" refere-se ao grupo -C(0)OR onde R inclui "C1-6alquila" ou "arila" ou "hetero arila" ou "Ci-6 alquil arila" ou "C1-6 alquil heteroarila"."Amino carbonila" refere-se ao grupo -C(0)NRR' onde cada R,R' inclui independentemente hidrogênio ou C1.6 alquila ou arila ou hetero ari-la ou "Ci-6 alquila arila" ou "C1-6 alquil hetero arila".
"Acil amino" refere-se ao grupo -NR(CO)R' onde cada R, R' éindependentemente hidrogênio ou "C-i-6 alquila" ou "arila" ou "hetero arila" ou"Ci-6 alquil arila" ou "Ci-6 alquil hetero arila".
"Halogênio" refere-se a átomos de flúor, cloro, bromo e iodo.
"Sulfonilóxi" refere-se a um grupo -OSO2-R onde R é seleciona-do de H, "C1-6 alquila", "Ci-6 alquila" substituído com halogênios, por exem-pio, um grupo -OSO2-CF3, "C2-6 alquenila", "C2-6 alquinila", "C3-8 ciclo alquila","hetero ciclo alquila", "arila", "hetero arila", "Ci-6 alquil arila", ou "d-e alquilhetero arila", "C2-6 alquenil arila", "C2.6 alquenil hetero arila", "C2.6 alquinil ari-la", "C2.6 alquinil hetero arila", "Ci-6 alquil ciclo alquila", "Ci-6 alquil hetero ci-clo alquila".
"Sulfonila" refere-se a grupo "-S02-R" onde R é selecionado deH, "arila", "hetero arila", "Ci-6 alquila", "Ci-6 alquila" substituído com halogê-nios, por exemplo, um grupo -S02-CF3, "C2-6 alquenila", "C2-6 alquinila", "C3-8ciclo alquila", "hetero ciclo alquila", "hetero arila", "Ci-6 alquil arila" ou "Ci-6alquil hetero arila", "C2.6 alquenil arila", "C2.6 alquenil hetero arila", "C2-6 al-quinil arila", "C2.6 alquinil hetero arila", "Ci-6 alquil ciclo alquila", "Ci-6 alquilhetero ciclo alquila".
"Sulfinila" refere-se ao grupo "-S(0)-R" onde R é selecionado deH, "C1-6 alquila", "C1-6 alquila" substituído com halogênios, por exemplo, umgrupo -SO-CF3, "C2.6 alquenila", "C2.6 alquinila", "C3-8 ciclo alquila", "heterociclo alquila", "arila", "hetero arila", "Ci-6 alquil arila" ou "Ci-6 alquil hetero ari-la", "C2-6 alquenil arila", "C2.6 alquenil hetero arila", "C2.6 alquinil arila", "C2.6alquinil hetero arila", "Ci-6 alquil ciclo alquila", "C-|.6 alquil hetero ciclo alquila".
"Sulfanila" refere-se a grupos -S-R onde R inclui H, "Ci-6 alquila","C1-6 alquila" opcionalmente substituído com halogênios, por exemplo, um grupo -S-CF3, "C2-6 alquenila", "C2.6 alquinila", "C3-8 ciclo alquila", "hetero cil-co alquila", "arila", "hetero arila", "Ci-6 alquil arila" ou "Ci-6 alquil hetero arila","C2.6 alquenil arila", "C2-6 alquenil hetero arila", "C2.6 alquinil arila", "C2.6 al-quinil hetero arila", "Ci-6 alquil ciclo alquila", "Ci-6 alquil hetero ciclo alquila".Grupos sulfanila preferidos incluem metil sulfanila, etil sulfanila, e semelhan-tes.
"Súlfonil amino" refere-se a um grupo -NRS02-R' onde cada R,R'inclui independentemente hidrogênio, "Ci-6 alquila", "C2-6 alquenila", "C2.6alqunila", "C3-8 ciclo alquila", "hetero ciclo alquila", "arila", "hetero arila", "Ci-6alquil arila", ou "Ci-6 alquil hetero arila", "C2-6 alquenil arila", "C2.6 alquenilhetero arila", "C2.6 alquinil arila", "C2-6 alquinil hetero arila", "C1-6 alquil cicloalquila, "Ci-6 alquil hetero ciclo alquila".
"Amino sulfonila" refere-se a um grupo -S02-NRR' onde cada R,R' inclui independentemente hidrogênio, "Ci-6 alquila", "C2.6 alquenila", "C2.6alquinila", "C3-8 ciclo alquila", "hetero ciclo alquila", "arila", "hetero arila", "Ci-6alquil arila" ou "C1J6 alquil hetero arila", "C2-6 alquenil arila", "C2.6 alquenil he-tero arila", "C2.6 alquinil arila", "C2.6 alquinil hetero barila", "Ci-6 alquil cicloalquila", "Ci-6 alquil hetero ciclo alquila".
"Amino" refere-se ao grupo -NRR' onde cada R,R' é independen-temente hidrogênio, "C-|.6 alquila", "C2.6 alquenila", "C2-6 alquinila", "C3-8 cicloalquila", "hetero ciplo alquila", "arila", "hetero arila", "Ci-6 alquil arila" ou "Ci-6alquil hetero arila", "C2.6 alquenil arila", "C2-6 alquenil hetero arila", "C2.6 al-quinil arila", "C2.6 alquinil hetero arila", "Ci-6 alquil ciclo alquila", "Ci-6 alquilhetero ciclo alquila!', e onde R e R', juntos com o átomo de nitrogênio ao qualeles estão ligados, opcionalmente podem formar um anel hetero ciclo alquilade 3-8 membros.
"Substituído ou não-substituído": A menos que de outro modorestrito pela definição do substituinte individual, os grupos mostrados aci ma,como "alquila", "alquenila", "alquinila", "alcóxi", "arila", e "hetero arila", etc,opcionalmente podem estar substituídos com de 1 a 5 substituintes selecio-nados do grupo consistindo em "C1-6 alquila", "C1-6 alquil arila", "Ci-6 alquilhetero arila", "C2.6 alquenila", "C2.6 alquinila", grupos amino primários, se-cundários ou terciários ou metades amônio quaternário, "acila", "acilóxi", "acilamino", "amino carbonila", "alcóxi carbonila", "arila", "arilóxi", "hetero arila","hetero arilóxi", carboxila, ciano, halogênio, hidróxi, nitro, sulfanila, sulfóxi,sulfonila, sulfonamida, alcóxi, tioalcóxi, tri-halo meila e semelhantes. Dentroda estrutura desta invenção, a dita "substituição" é pretendida também com-preender situações onde substituintes vizinhos sofrem fechamento de anel,em particular quando substituintes funcionais vicinais estão envolvidos, as-sim formando por exemplo, lactams, lactons, anidridos cíclicos, mas tambémacetais, tioacetais , aminais formados através de fechamento de anel, porexemplo, em um esforço para obter um grupo protetor.
"Sais ou complexos catiônicos farmaceuticamente aceitáveis" épretendido definir sais tais como os sais de metais alcalinos (por exemplo,sódio e potássio), sais de metais alcalinos terrosos (por exemplo, cálcio oumagnésio), sais de alumínio, sais de amônio e sais com aminas orgânicascomo com metil amina, 2-N-morfolino etanol, dimetil amina, trimetil amina,etil amina, trietil amina, morfolina, N-Me-D-glucamina, N,N'-bis-(fenil metil)-1,2-etano diamina, etanol amina, dietanol amina, etileno diamina, N-metilmorfolina, piperidina, benzatina (N,N'-dibenzil etileno diamina), colina, etilenodiamina, benetamina (N-benzil fenetil amina), dietil amina, piperazina, trome-tamina (2-amino-2-hidróxi metil-1,3-propanodiol), procaína assim como ami-nas de fórmula -NRR'R" onde R, R', R" é independentemente hidrogênio,alquila ou benzila.
"Sais ou complexos farmaceuticamente aceitáveis" referem-se asais ou complexos dos compostos de Fórmula I identificados abaixo que re-têm a desejada atividade biológica. Exemplos de ais sais incluem, mas nãosão restritos a sais de adição ácida formados com ácidos inorgânicos (porexemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,ácido nítrico, e semelhantes), e sais formados com ácidos orgânicos taiscomo ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido má-lico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácidotânico, ácido pamóico, ácido algínico, ácido poliglutâmico, ácido naftalenosulfônico, ácido naftaleno di-sulfônico, e ácido poli galacturônico. Tais com-postos também podem ser administrados como sais quaternários farmaceu-ticamente aceitáveis conhecidos por aqueles versados na técnica, que espe-cificamente incluem o sal de amônio quaternário da fórmula -NRR'R,,+Z", on-de R, R', R" é independentemente hidrogênio, alquila, ou benzila, e Z é umcontra-íon, incluindo cloreto, brometo, iodeto, -O-alquila, tolueno sulfonato,metil sulfonato, sulfonato, fosfato, ou carboxilato (tal como benzoato, succi-nato, acetato, glicolato, maleato, malato, fumarato, citrato, tartarato, ascorba-to, cinamoato, mandeloato, e difenil acetato).
"Derivado farmaceuticamente ativo" refere-se a qualquer com-posto que, com administração ao receptor, é capaz de prover direta ou indi-retamente, a atividade aqui mostrada.
A invenção prove em um primeiro aspecto derivados spiro deacordo com Fórmula (I) que são úteis no tratamento e/ou prevenção de do-enças selecionadas de doenças alérgicas como asma alérgica, rinite alérgi-ca, conjuntivite alérgica, e dermatoses inflamatórias co mo dermatite atópica,hiper-sensitividade' de contato, dermatite de contato alérgica, urticária crôni-ca/urtácria autoimune/idiopática crônica, exantemas induzidos por droga (porexemplo, necrólise epidérmica tóxica ou síndrome de Luell/síndrome de Ste-vens-Johnson/síndrome de hiper-sensitividade de droga), fotodermatose ouerupção de luz polimorfa (por exemplo, dermatite de contato foto-irritante,dermatite de contato foto-alérgica, dermatite actínica crônica), e distúrbiosneurodegenerativos de miosite como dor neuropática e outras doenças comum componente inflamatório como artrite reumatóide, esclerose múltipla,osteoartrite, e doença de intestino inflamatório (IBD).
<formula>formula see original document page 12</formula>
Em uma realização os compostos de acordo com a Fórmula (I)são apropriados como moduladores de CRTH2. Por isso, os compostos dapresente invenção também são particularmente úteis para o tratamento e/ouprevenção de distúrbios, que são mediados por atividade CRTH2. O dito tra-tamento envolve a modulação de CRTH2 em mamíferos e em particular emhumanos. Os moduladores de CRTH2 são selecionados do grupo consistin-do em um agonista inverso, um antagonista, um agonista parcial e um ago-nista de CRTH2.
Em uma realização, os moduladores de CRTH2 são agonistasinversos de CRTH2.
Em uma outra realização, os moduladores de CRTH2 são anta-gonistas de CRTH2.
Em uma outra realização, os moduladores de CRTH2 são ago-nistas parciais de CRTH2.
Em uma outra realização, os moduladores de CRTH2 são ago-nistas de CRTH2.
Os compostos de acordo com a Fórmula (I) são apropriados pa-ra uso como um medicamento. Compostos de Fórmula (I) também incluemseus isômeros geométricos, suas formas oticamente ativas como enantiôme-ros, diastereômeros, suas formas racemato, assim como seus sais farma-ceuticamente aceitáveis, onde:
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6alquila substituído ou não-subsituído, Ci-6 alcóxi substituído ou não-substituído, halo C-|.6 alquila substituído ou não-substituído, halo Ci.6 alcóxisubstituído ou não-substituído, halogênio, arila substituído ou não-substituído e hetero arila substituído ou não-substituído, em é um inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 ou 4.
De acordo com uma realização, R1 é halogênio ou halo C-i-6 alcóxi.
Em uma realização preferida, R1 é cloro ou flúor.
Em uma outra realização preferida, R1 é triflúor metóxi.
R2 é Ci-6 alquila ou A
A é selecionado do grupo consistindo em A1, A2, A3, A4, A5 e A6:<formula>formula see original document page 14</formula>
com cada n sendo um inteiro selecionado independentemente de 1, 2, 3 ou4; '
onde, R4 é selecionado do grupo consistindo em Ci-6 alquilasubstituído ou não-substituído, C2-6 alquenila substituído ou não-substituído,C2-6 alquimia substituído ou não-substituído, C3.8 ciclo alquila substituído ounão-substituído, Çà-s hetero ciclo alquila substituído ou não-substituído, arilasubstituído ou não-substituído, hetero arila substituído ou não-substituído,sulfonil amina substituída ou não-substituída, amina substituída ou não-substituída, halo Ci.6 alquila substituído ou não-substituído, hidroxil aminasubstituída ou não-substituída e hidroxila.
Exemplos de R4 incluem metila, etila, propila, isopropila, etinila,propinila, ciclo propila, ciclo butila, ciclo pentila, ciclo hexila, pirrolidinila, pira-zolidinila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, dioxinila, derivados de dioxinilaopcionalmente substituídos e/ou fundidos (por exemplo, 2,3-diidro benzo[1,4]dioxina), fenila, naftila, piridila, imidazolidinila, pirrolila, pirimidila, quinolizinila,furila, imidazolila, derivados de imidazolila fundidos (por exemplo, imidazopiridina), oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, carbazolila, 1,2,3-triazo-lila, 1,2,4-triazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,3,5-oxadiazolila,1,3,4-oxadiazolila, tetrazolila, 1,3,4-triazinila, 1,2,3-triazinila, benzo furila, i-sobenzo furila, benzo tienila, benzo triazolila, isobenzo tienila, indolila, isoin-dolila, derivados de isoindolila opcionalmente substituídos (por exemplo, iso-indol-1,3-diona), 3H-indolila, benzimidazolila, benzo tiazolila, benzoxazolila,oxolanila, pirrolidinila, derivados de pirrolidinila opcionalmente substituídos(por exemplo, pirrolidino-2,5-diona), pirazolidinila, piperidinila, piperazinila, pi-ridila, imidazolidinila, 1,2,4-oxadiazolidinila, 1,2,5-oxadiazolidinila, 1,3,4-oxa-diazolidinila, isoxazolidinila, quinazolinila, ftalazinila, quinoxalinila, cinolinila,naftiridinila, quinolila, isoquinolila, tetrazolila, 5,6,7,8-tetraidroquinolila,5,6,7,8-tetraidro isoquinolila, purinila, pteridinila, xantenila, ou benzoquinolila.
Em uma realização, R2 é A1 com n sendo um inteiro selecionadode 1, 2, 3 ou 4.
Ainda em uma realização, R2 é A1 com n = 1.
Em uma outra realização, R2 é A5 com cada n sendo um inteiroselecionado de 1, 2,e ou 4.
Ainda em uma realização , R2 é A5 com cada n = 2.
Ainda em uma realização, R4 é um arila substituído ou não-
substituído.
Ainda em uma realização, R4 é um fenila substituído ou não-substituído ou um naftila substituído ou não-substituído.
Em uma outra realização, R4 é um hetero arila substituído ounão-substituído.
Ainda em uma outra realização, R4 é um tiazolila, piridina substi-tuído ou não-substituído ou quinolila substituído ou não-substituído.
Cada R4 opcionalmente pode estar substituído independente-mente com um ou mais grupos R6.
R3 é Ci-6 alquila ou B.
Bé:
<formula>formula see original document page 15</formula>
com n sendo um inteiro selecionado independentemente de 1, 2, 3 ou 4;
onde R5 é carbóxi.
De acordo com uma realização, R3 é B, com n sendo um inteiroselecionado de 1, 2, 3, ou 4.
Ainda em uma realização, R3 é B com n = 1, e onde R5 é carbóxi.
Ainda em uma realização, R3 é B com n = 3, e onde R5 é carbóxi.
Em uma outra realização, R3 é C-i-6 alquila.Ainda em uma realização, R3 é metila.Ainda em uma realização, R3 é etila.
Cada R6 é selecionado independentemente do grupo consistindoem C-i-6 alquilá, alcóxi, alcóxi carbonila, arila substituído ou não-substituído,aril C1-6 alquila substituído ou não-substituído, hetero arila substituído ounão-substituído, hetero aril C-i-6 alquila substituído ou não-substituído, C3.8ciclo alquila substituído ou não-substituído, C3.8 hetero ciclo alquila substituí-do ou não-substituído, carboxila, ciano, halogênio, hidróxi, amino, aminocarbonila, acil amino, nitro, sulfóxi, sulfonila, sulfonil amina, amino sulfonila, etri-halo C1.6 alquila.
Em uma realização R6 é selecionado independentemente dogrupo de C1-6 alquila, C3-8 ciclo alquila, acil amino, amino carbonila, arila, he-tero arila, ciano, halogênio, sulfonila, alcóxi, e tri-halo metila.R7 é hidrogênio ou d-e alquila;
TéCHouN;
X é CH2 ou NH;
cada Y é independentemente C(O) ou CH2; eZ é C(D) ou CHR7;
Em uma realização, T é CH. Em uma outra realização, X é CH.
Em uma outra realização, pelo menos um Y é C(O). Em uma outra realiza-ção, Zé CHR7.
Em uma realização preferida, T e X são CH, Y é C(O) eZéC-HR7, onde R7 é hidrogênio.
Em uma outra realização preferida, T e X são CH, pelo menosum Y é C(O) e Z é C(O).
Em uma realização os compostos da invenção têm a Fórmula
<formula>formula see original document page 146/formula>onde
R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C1-6 alqui-la substituído ou não-substituído, Ci-6 alcóxi substituído ou não-substituído,halo C-i-6 alquila substituído ou não-substituído, halo Ci-6 alcóxi substituídoou não-substituído, halogênio, arila substituído ou não-substituído e heteroarila substituído ou não-substituído; e
m é um inteiro selecionado de 0,1, 2, 3 ou 4.
Em uma realização preferida m é 1 ou 2.
De acordo com uma realização, R1 é halogênio ou halo C1-6 alcóxi.
Em uma realização preferida, R1 é cloro ou flúor.
Em uma outra realização preferida, R1 é triflúor metóxi.
R2 é C3-e alquila ou A;
A é selecionado do grupo consistindo em A1, A2, A3, A4, A5 e
A6:
<formula>formula see original document page 17</formula>
com cada n sendo um inteiro independentemente selecionado de 1, 2, 3, ou 4;
onde R4 é selecionado do grupo consistindo em C2-6 alquilasubstituído ou não-substituído, C2-6 alquinila substituído ou não-substituído,C3-8 ciclo alquila substituído ou não-substituído, C3-8 hetero ciclo alquilasubstituído ou não-substituído, arila substituído ou não-substituído e heteroarila substituído ou não-substituído.
Arilas preferidos são um fenila substituído, ou naftila substituídoou não-substituído. O anel arila também pode ser fundido a um grupo cicloalquila ou hetero ciclo alquila.Hetero arilas preferidos são hetero arila monocíclicos como oxa-zolila, oxadiazolila, tiazolila, tiadiazolila, furila, piridila, ou hetero arila bicíclicocomo benzotiazolila, naftila, quinolila, indolila, benzo imidazolila, imidazolpiridila ou benzo triazolila.
Em uma realização, R2 é A1 com n sendo selecionado de 1, 2, 3,ou 4.
Ainda em uma realização, R2 é A1 com n = 1.
Em uma outra realização, R2 é A5 com cada n sendo um inteiroselecionado de 1, à, 3, ou 4.
Ainda em uma outra realização, R2 é A5 com cada n = 2.
Ainda em uma realização, R4 é um fenila substituído.
Em uma outra realização, R4 é um hetero arila substituído ounão-substituído. !
Em uma realização, A é A1 com n sendo selecionado de 1, 2 ou3 e R4 é selecionado do grupo de C2-6 alquinila substituído oú não - substitu-ído, C3.8 ciclo alquila substituído ou não - substituídoC3.s hetero ciclo alquilasubstituído ou não - substituído, arila substituído ou não - substituído e hete-ro arila substituído, ou não - substituído.
Em uma outra realização, A é selecionado de A2, A3, A4, A5 eA6, com n sendo selecionado de 1, 2 e 3 e R4 é selecionado do grupo con-sistindo em C2-6 alquila substituído ou não - substituído, C2-e alquinila substi-tuído ou não - substituído, C3-8 ciclo alquila substituído ou não - substituído,C3-8 hetero ciclo alquila substituído ou não - substituído, arila substituído ounão - substituído e hetero arila substituído ou não - substituído.
Cada R4 opcionalmente pode estar substituído independente-mente com um ou mais grupos R6.
Cada R6 é selecionado independentemente do grupo consistindoem Ci-6 alquila, alcóxi, alcóxi carbonila, arila substituído ou não - substituído,aril C1-6 alquila substituído ou não - substituído, hetero arila substituído ounão - substituído, hetero aril Ci-6 alquila substituído ou não - substituído, C3.8ciclo alquila substituído ou não - substituído, C3-8 hetero ciclo alquila substitu-ído ou não - substituído, carboxila, ciano, halogênio, hidróxi, amino, aminocarbonila, acil amino, nitro, sulfóxi, sulfonila, sulfonil amina, amino sulfonila, etri-halo Ci-6 alquila.
Em uma realização R6 é selecionado independentemente dogrupo de Ci.6 alquila, C3.8 ciclo alquila, acil amino, amino carbonila, arila, he-tero arila, ciano, halogênio, sulfonila, alcóxi, e tri-halo metila.
R7 é hidrogênio ou C-i-6 alquila;
R3 é B,onde
<formula>formula see original document page 19</formula>
com n sendo um inteiro selecionado independentemente de 1, 2, 3, 4; ondeR5 é carbóxi.
De acordo com uma realização, R3 é B, com n sendo um inteiroselecionado de 1, 2, 3 ou 4.
Ainda em uma realização, R3 é B com n = 1, e onde R5 é carbóxi.
Ainda em uma realização, R3 é B com n = 3, e onde R5 é carbóxi.
X é CH2 ou NH;
cada Y é independentemente C(O) ou CH2; e
Z é C(O) ou CHR7.
Em uma outra realização, X é CH. Em uma outra realização, pelo menos um Y é C(O). Em uma outra realização, Z é CHR7.
Em uma realização preferida, X é CH, Y é C(O) e Z é CHR7, onde R7 é hidrogênio.
Em uma outra realização preferida, X é CH, pelo menos um Y éC(O) e Z é C(O).
Compostos de Fórmula (I') também incluem seus isômeros ge-ométricos, suas formas oticamente ativas como enantiômeros, diastereôme-ros, suas formas racemato, assim como seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Um específico subgrupo de Fórmulas (I) e (I') são compostostendo Fórmula (Ia), onde R1, R2, R3 são definidos como nas Fórmulas (I) e(I') acima.
<formula>formula see original document page 20</formula>
Um outro subgrupo de Fórmula (Ia) são compostos tendo Fór-mulas (la-1) e (la-2), onde R1, R2 e R3 são como definidos acima.
<formula>formula see original document page 20</formula>
Compostos de Fórmulas (la-1) e (la-2) existem como enantiôme-ros como mostrado abaixo.
Enantiômero A Enantiômero B
Um outro subgrupo específico de Fórmulas (I) e (I') são compos-tos tendo Fórmula (Ib), onde R1, R2, R3 são definidos para Fórmulas (I) e (I')acima.
<formula>formula see original document page 20</formula>
Um subgrupo de Fórmula (Ib) são compostos tendo Fórmulas(lb-1) e (lb-2), onde R1, R2, R3 são definidos acima.<formula>formula see original document page 21</formula>
Compostos de Fórmulas (lb-1) e (lb-2) existem como enantiôme-ros como mostrado abaixo.
<formula>formula see original document page 21</formula>
Enantiomer A Enantiomer B
Um outro subgrupo específico de Fórmulas (I) e (I') são compos-tos tendo Fórmula (Ic), onde R1, R2, R3 são definidos para Fórmulas (I) e (I')acima.
<formula>formula see original document page 21</formula>
Um subgrupo de Fórmula (Ic) são compostos tendo Fórmulas(íc-1) e (lc-2), onde R1, R2, R3 são definidos acima.
<formula>formula see original document page 21</formula>
Compostos de Fórmulas (lc-1) e (lc-2) existem como enantiôme-ros como mostrado abaixo.<formula>formula see original document page 22</formula>
Um outro subgrupo específico de Fórmulas (I) e (I') são compos-tos tendo Fórmula (Id), onde R1, R2, R3 são definidos para Fórmulas (I) e (I')acima.
<formula>formula see original document page 22</formula>
Um subgrupo de Fórmula (Id) são compostos tendo Fórmulas(ld-1) e (ld-2), onde R1, R2, R3 são definidos acima.
<formula>formula see original document page 22</formula>
Compostos de Fórmulas (ld-1) e (ld-2) existem como enantiôme-ros como mostrado, abaixo.
<formula>formula see original document page 22</formula>
Enantiômeros puros assim como misturas racêmicas de com-postos de Fórmulas (la-1) e (la-2), (lb-1) e (lb-2), (lc-1) e (lc-2) e (ld-1) e (Id-2), estão dentro do escopo da invenção. Diastereoisômeros dos mesmostambém estão dentro do escopo da presente invenção.
Compostos preferidos de Fórmulas (I') são compostos selecio-nados da lista de:
Ácido [5-cloro-1'-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)-il] acético
Ácido [5-cloro-1'-[(2,4-dicloro benzil)-2,2\5'-trioxo spiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H)-il] acético
Ácido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(quinolin-2-il metil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H)-il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(4-ciano benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(3-cloro benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(3,4-dicloro benzil)-2,2,,5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(4-flúor benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(1-naftil metil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acético
Ácido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(3-fenóxi benzil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(3-flúor benzil)-2,2',5,-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acético
Ácido (1'-benzil-5-cloro-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéti-co
Ácido [5-cloro-1'-(4-cloro benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(4-metóxi benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(3-metóxi benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(2,3-diidro-1,4-benzo dioxin-2-il metil)-2,2',5'-trioxospiro [in-dol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(piridin-2-il metil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-{[5-(triflúor metil)-2-furil] metil} spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(4-metil benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acético
Ácido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-[3-(triflúor metil) benzil] spiro [indol-3,3'-pir-rolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(2-naftil metil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acético
Ácido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(1-fenil etil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il]acético
Ácido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(2-fenil etil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il]acético ,
Ácido [5-cloro-1'-(imidazo[1,2-a] piridin-2-il metil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-[(2E)-3-fenil prop-2-en-1-il] spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-[4-(triflúor metil) benzil] spiro [indol-3,3'-pirroli-din]-1 (2H) il] acético
Ácido 4-(1'-benzil-6-cloro-2,2',5'-trioxospiro[indol-3)3'-pirrolidin]-1(2H) il) buta-nóico
Ácido [5-cloro-1'-(2-etóxi etil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il]acético
Ácido [1'-[2-(benzilóxi) etil]-5-cloro-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(2-fenóxi etil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acéticoÁcido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-[3-fenil prop-2-in-1-il) spiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(1-metil-1H-imidazol-2-il) metil]-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido 4-[5-cloro-1'-(4-flúor benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] butanóico
Ácido 4-[5-cloro-1'-(4-cloro benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] butanóico
Ácido 4-[5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(4-(tri-flúor metil) benzil] spiro-[indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] butanóico
Ácido [r-benzil-2,2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [1'-(4-metóxi benzil)-2,2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [1 '-(3-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [1'-(2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [2,2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxi)-1'-[3-(triflúor metil) benzil] spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [1 '-(1 -naftil metil)-2,2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [1'-(4-cloro benzil)- 2,2,,5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [1 '-(4-flúor benzil)- 2,2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido 4-[5-cloro-1'-(4-metóxi benzil)- 2,2')5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] butanóico
Ácido 4-[5-cloro-1'-(2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] butanóico
Ácido [(3S)-1'-benzil-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il]acéticoÁcido [(3R)-1'-benzil-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il]acético
Ácido [6-cloro-1'-(2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [6-cloro-1'-(3-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [6-cloro-1'-(4-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido 4-[5-cloro-2,2,,5'-trioxo-1'-(2-fenil etil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] butanóico
Ácido [5-cloro-1'-(3,5-dicloro benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [5-cloro-2)2',5'-trioxo-1'-(4-fenóxi benzil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(2-metóxi benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-[4-(metil sulfonil) benzil]-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [1'-[4-amino carbonil) benzil]-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(3-ciano benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-[(5-metil isoxazol-3-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [1'-(1,3-benzotiazol-2-il metil)-5-cloro-2)2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-[(5-cloro-2-tienil) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-[(5-cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [inodl-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il) metil] spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(2-cloro-4-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(2,5-dicloro benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [1'-[4-acetil amino) benzil]-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-[(6-cloro piridin-3-il) metil]-2>2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1 '-(1 H-rndol-3-il metil)-2,2\5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(5-cloro-2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidinJ-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(1,3-tiazol-4-il metil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-[(4-cloro piridin-3-il) metil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(piridin-3-il metil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-[(3,5-dimetil isoxazol-4-il) metil]-212',5'-trioxo spiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [1'-[(5-t-butil-1,2,4-oxadiazol-3-il) metil]-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [in-dol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-[(5-ciclo propil-1,3,4-tiadiazol-2-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-[(4-metóxi-3,5-dimetil piridin-2-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-[(4,6-dicloro piridin-3-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-2)2',5'-trioxo-1'-(2-tienil metil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acético
Ácido [5-cloro-1'-[(3,4-dimetóxi piridin-2-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(isoquinolin-1-metil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-[(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il) metil] spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-Í (2H) il] acético
1 '-benzil-5-cloro-1 -(1 H-tetrazol-5-il metil)-2'H,5'H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2,I5'-(1H)-triona
Ácido (3R)-[5-cloro-1 '-(3-cloro benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]1(2H) il] acético
Ácido (3S)-[5-cloro-1 '-(3-cloro benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]1(2H) il] acético
Ácido (3R)-[5-cloro-1'-(3-metóxi benzil)-2,2',5'-trioxo spiro[indol-3,3'-pirroli-din]1 (2H) il] acético
Ácido (3S)-[5-cloro-1'-(3-metóxi benzil)-2,2',5'-trioxo spiro[indol-3,3'-pirro-lidin]1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(2,4-diflúor benzil)-2,2,,5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(1,3-oxazol-2-il metil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirro-lidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(4-metóxi-3-metil piridin-2-il) metil]-2,2,,5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-{[2-(4-cloro fenil)-1,3-tiazol-4-il] metil}-2,2',5'-trioxo spiro [in-dol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-{[5-(4-metóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il] metil}-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(3-furil metil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(2-cloro-5-flúor benzil)-2,2',5,-trioxo spiro [indol-3,3'-pirro-lidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(2,5-diflúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(2,3-diflúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(3,5-diflúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(3,4-diflúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il) metil]-2,2,,5'-trioxo spiro [in-dol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(3-flúor-4-metóxi benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirro-lidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(3-cloro-5-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirro-lidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-[(5-metil-3-fenil isoxazol-4-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-[(3-metil-5-fenil isoxazol-4-il) metil]-2,2',5,-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-{[2-(3-cloro fenil)-1,3-tiazol-4-il] metil}-2,2',5'-trioxo spiro [in-dol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido [5-cloro-1'-(2-flúor benzil)-2)2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acético
Ácido [5'-cloro-1-(5-cloro-2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [imidazolino-4,3'-indol]-1'(2'H)il] acético
Ácido [5'-cloro-1-[(5-metil-3-fenil isoxazol-4-il) metil]-2,2',5,-trioxo spiro [imi-dazolidino-4,3'-indol]-1' (2'H) il] acético
Ácido (1-benzil-5'-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [imidazolidino-4,3'-indol]-1' (2'H) il)acético
Ácido [5'-cloro-1-(2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [imidazolidino-4,3'-indol]-1'(2'H) il] acético
Ácido (3R)-[5-cloro-1'-(2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido (3S)-[5-cloro-í'-(2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido (3S)-[5-cloro-1'-(2-flúor-5-cloro benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido (3R)-[5-cloro-1'-(2-flúor-5-cloro benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido (1'-benzil-5-cloro-2,5'-dioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il) acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(3-metil-5-fenil isoxazol-4-il) metil]-2,5'-dioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il) acético
Ácido [5-cloro-1'-(2-flúor benzil)-2,5'-dioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il]acético '
Ácido [5-cloro-1'-(5-cloro-2-flúor benzil)-2,5'-dioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético ;
Ácido [5-cloro-1'-(5-metil-3-fenil isoxazol-4-il) metil]-2,2'-dioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Sais ou complexos catiônicos farmaceuticamente aceitáveis pre-feridos de compostos de Fórmulas (I) e (I'), e compostos de subgrupos deFórmulas (Ia, Ib, Ic, Id) contendo por exemplo um resíduo carboxílico sãosais formados com sais de metais alcalinos farmaceuticamente aceitáveis,sais de metais alcalino terrosos, sais de alumínio, sais de amônio e sais comaminas orgânicas.
Em um segundo aspecto, a invenção prove derivado sspiro deFórmulas (I) ou (l')para uso como um medicamento. Em uma realização pre-ferida estes derivados spiro são compostos de sub-fórmulas (Ia), (Ib), (Ic),(Id). Em uma outra realização preferida os compostos têm Fórmulas (la-1),(la-2), (lb-1), (lb-2),!(lc-1), (lc-2), (ld-1) ou (ld-2).
Em uma outra realização o derivado spiro para uso como ummedicamentoO é selecionado dos compostos selecionados da lista dada a-cima e os seguintes compostos:
Ácido (1'-benzil-5-flúor-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il) acético
Ácido 4-(1'-alil-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il) butanóico
Ácido [5-cloro-1'-(2-metóxi etil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il) acético
Ácido 4-(1'-benzil-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il)butanóico
Ácido (r-benzil-5-metóxi-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il)acético
Ácido [5-flúor-1'-[(2-metóxi etóxi) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirro-lidin]-1 (2H) il) acético
Ácido 4-(1'-alil-5-flúor-2,2',5,-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il) buta-nóico
Ácido 4-(r-benzil-5-flúor-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il)butanóico
e
Ácido [5-cloro-1'-[2-(dimetil amino)-2-oxo etil]-2(2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il) acético.
Em um terceiro aspecto, a invenção prove o uso de um derivadospiro de acordo com Fórmula (I), (I') ou suas subfórmula (Ia, Ib, Ic, Id), para apreparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de umadoença selecionada de doenças alérgicas tais como asma alérgica, rinitealérgica, conjuntivite alérgica, e dermatoses inflamatórias como dermatiteatópica, hiper-sensitividade de contato, dermatite de contato alérgica, urticá-ria crônica/urticária autoimune/idiopática crônica, exantemas induzidos pordrogas (por exemplo, necrólise epidérmica tóxica ou síndrome de Lyell/sín-drome de Stevens - Johnson/síndrome de hiper-sensitividade de droga), fo-to-dermatose ou erupção de luz polimorfa (por exemplo, dermatite de conta-to foto-irritante; dermatite de contato foto-alérgica; dermatite actínica crôni-ca), e miosite, desordens neurodegenerativas como dor neuropatica e outrasdoenças com um componente inflamatório tal como artrite reumatóide, escle-rose múltipla, osteo-artrite, e doença inflamatória de intestino (IBD) e outrasdoenças e distúrbios associados com atividade de CTRH2. Em uma realiza-ção preferida o derivado spiro é selecionado de Fórmulas (la-1), (la-2), (Ib-1), (lb-2), (lc-1), (lc-2), (ld-1) ou (ld-2).
Em um quarto aspecto, a invenção prove um processo para tra-tamento e/ou prevenção de um paciente sofrendo de uma doença, selecio-nada de doenças alérgicas como asma alérgica, rinite alérgica, conjuntivitealérgica, e dermatoses inflamatórias como dermatite atópica, hiper-sensitividade de contato, dermatite de contato alérgica, urticária crôni-ca/urticária autoimune/idiopática crônica, exantemas induzidos por drogas(por exemplo, necrólise epidérmica tóxica ou síndrome de Lyell/síndrome deStevens - Johnson/síndrome de hiper-sensitividade de droga), foto-dermatose ou erupção de luz polimorfa (por exemplo, dermatite de contatofoto-irritante; dermatite de contato foto-alérgica; dermatite actínica crônica), emiosite, desordens neurodegenerativas como dor neuropática e outras do-enças com um componente inflamatório tal como artrite reumatóide, esclero-se múltipla, osteo-artrite, e doença inflamatória de intestino (IBD) e outrasdoenças e distúrbios associados com atividade de CTRH2, através de admi-nistração de um derivado spiro de acordo com a Fórmula (I), (I') ou suassub-fórmulas (Ia, Ib, Ic, Id). Em uma realização preferida o derivado spiro éselecionado de Fórmulas (la-1), (la-2), (lb-1), (lb-2), (lc-1), (lc-2), (ld-1) ou (ld-2).
O termo "prevenindo", como aqui usado, deve ser entendidocomo prevenindo parcial ou totalmente, inibindo, aliviando, ou revertendo umou mais sintoma ou causa(s) de doença alérgica ou dermatite inflamatória.
Os compostos da invenção, junto com um adjuvante empregadoconvencionalmente, carreador, diluente ou excipiente pode ser colocado naforma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitária, e em talforma podem ser empregados como sólidos, tais como tabletes ou cápsulasenchidas, ou líquidos tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, oucápsulas enchidas com os mesmos, para uso oral, ou na forma de soluçõesestéreis injetáveis para uso parenteral (incluindo subcutâneo). Tais composi-ções farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreenderingredientes em proporções convencionais, com ou sem adicionais compos-tos ou princípios ativos, e tais formas de dosagem unitária podem conterqualquer quantidade efetiva apropriada do ingrediente ativo compatível coma faixa de dosagem diária pretendida ser empregada.Em um quinto aspecto, a invenção prove uma composição far-macêutica compreendendo um derivado spiro de acordo com as Fórmulas(I), (I') ou suas sub-fórmulas (Ia), (Ib), (Ic) (Id). Em uma realização preferidaa composição farmacêutica compreende um derivado spiro de (la-1), (la-2),(lb-1), (lb-2), (lc-1), (lc-2), (ld-1) ou (ld-2), junto com um excipiente ou carre-ador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de invenção são tipicamente administrados naforma de uma composição farmacêutica. Tais composições podem ser pre-paradas em uma maneira bem conhecida na técnica farmacêutica e com-preende pelo menos um composto ativo. Genericamente, os compostos des-ta invenção são administrados em uma quantidade farmaceuticamente efeti-va. A quantidade do composto realmente administrada tipicamente será de-terminada por um médico, à luz das circunstâncias relevantes, incluindo acondição a ser tratada, a rota de administração escolhida, o real compostoadministrado, a idade, o peso, e resposta do paciente individual, a severida-de dos sintomas de paciente, e semelhantes.
As composições farmacêuticas destas invenções podem seradministradas através de uma variedade de rotas incluindo oral, retal, trans-dérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, e intranasal. As composi-ções para administração oral podem tomar a forma de soluções ou suspen-sões líquidas volumosas, ou pulverizados volumosos. Mais comumente, en-tretanto, as composições são apresentadas em formas de dosagem unitáriapara facilitar dosagem precisa. O termo "formas de dosagem unitária" refere-se a unidades fisicamente discretas apropriadas como dosagens unitáriaspara sujeitos humanos e outros mamíferos, cada unidade contendo umaquantidade pré-determinada de material ativo calculada para produzir o de-sejado efeito terapêutico, em associação9 com um apropriado excipientefarmacêutico. Típicas formas de dosagem unitária incluem ampolas ou se-ringas pré-enchidas, pré-medidas das composições líquidas, ou pílulas, ta-bletes, cápsulas ou semelhantes no caso de composições sólidas. Em taiscomposições, o derivado metileno amida substituído de acordo com a inven-ção é usualmente um menor componente (de cerca de 0,1 a cerca de 50%em peso ou preferivelmente de cerca de 1 a cerca de 40% em peso) com orestante sendo vários veículos ou carreadores e auxiliares de processamen-to úteis para formação de desejada forma de dosagem.
Formas líquidas apropriadas para administração oral podem in-cluir um apropriado veículo aquoso ou não-aquoso com tampões, agentesde suspensão e dispensamento, corantes, aromas e semelhantes. Formassólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos seguintes ingredientes,ou compostos de uma natureza similar: um ligante tal como celulose micro-cristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente como amido ou lacto-se, um agente desintegrante como ácido algínico, Primogel, ou amido demilho; um lubrificante como estearato de magnésio; um glidante como dióxi-do de silício coloidal; um agente adoçante como sucrose ou sacarina; ou umagente aromatizarite como hortelã, salicilato de metila ou aroma de laranja.
Composições injetáveis são tipicamente baseadas em soluçãosalina estéril injetável ou solução salina tamponada com fosfato ou outroscarreadores injetáveis conhecidos na técnica. Como mencionado acima, de-rivados spiro de Fórmula (I) em tais composições é tipicamente um menorcomponente, freqüentemente variando entre 0,05 a 10% em peso com o res-tante sendo o carreador injetável e semelhantes.
Os componentes descritos acima para composições injetáveisou administradas oralmente são meramente representativos. Ainda materiaisassim como técnicas de processamento e semelhantes são mostrados emPart 5 of Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, 2000, MarckPublishing Company, Easton, Penssylvania, que é aqui incorporado por refe-rência.
Os compostos desta invenção também podem ser administradosem formas de liberação sustentada ou a partir de sistemas de liberação dedroga de liberação sustentada. Uma descrição de materiais de liberaçãosustentada representativos também pode ser encontrada nos materiais in-corporados em Remington's Pharmaceutical Sciences.
Em um sexto aspecto, a invenção prove um processo de síntesede um composto de acordo com as Fórmulas (I) ou (I') ou suas sub-fómrulas(Ia, Ib, Ic, Id). Em uma realização preferida, o derivado spiro é selecionadode Fórmulas (la-1), (la-2), (lb-1), (lb-2), (c-1), (lc-2), (ld-1) ou (ld-2).
Os derivados spiro exemplificados nesta invenção podem serpreparados a partir de materiais de partida facilmente disponíveis usando osseguintes processos e procedimentos genéricos. Será apreciado que ondecondições experimentais preferidas ou típicas (isto é, temperaturas de rea-ção, tempo, moles de reagentes, solventes, etc.) são dadas, outras condi-ções experimentais também podem ser usadas a menos que de outro modoestabelecido. Ótimas condições de reação podem variar com os particularesreagentes ou solventes usados, mas tais condições podem ser determinadaspor aqueles versados na técnica, usando procedimentos de otimização roti-neiros.
As abordagens sintéticas genéricas para obtenção de compos-tos de Fórmula (Ia) são mostradas em Esquemas 1a-1c. Ali, derivados spiro- indolinona de acordo com a fórmula genérica Ia, pelo que os substituintesR1, R2 e R3 são como definidos acima, podem ser preparados em 6 etapasquímicas, a partir de isatin VIII comercialmente disponível ou fabricado comode costume seguindo em um caso dois diferentes protocolos sintéticos des-tacados como rota AeBoua partir de oxoindol XIX comercialmente dispo-nível ou fabricado de costume, como esboçado nos esquemas 1a a 1c e 2 a6 abaixo.Esquema 1a
<formula>formula see original document page 36</formula>
De acordo com a primeira abordagem, os derivados de isatin VIIIonde R1 é como definido acima são reagidos com ciano acetato de metilapara sofrerem reação Knoevenagel, na presença de uma base apropriada(por exemplo, piperidina) e sob condições de refluxo, para renderem os cor-respondentes derivados de indolinona VII. Os compostos intermediários VIforam obtidos após tratamento de derivados indolinona VII com um apropria-do cianeto, por exemplo, cianeto de potássio, cianeto de sódio, ou acetonacianoidrina em temperatura ambiente por toda noite ou sob condições derefluxo dentro de um período mais curto em metanol como solvente. Ambasetapas podem ser igualmente realizadas seqüecialmente ou combinadaspara um processo de um-pote. O derivados spiro indolinona V foram isola-dos após ciclização de compostos intermediários VI sob condições ácidas,preferivelmente em uma mistura de cloreto de hidrogênio e metanol. Estareação pode ser realizada em solventes como metanol, etano ou isopropanolem temperatura ambiente por um tempo dependendo da intrínseca reativi-dade de compostos VI, e também requereu a necessidade de tradicionalprocesso de aquecimento térmico, usando condições padrões bem conheci-das por aqueles versados na técnica como mostrado no Esquema 2, abaixo:
Esquema 2
<formula>formula see original document page 37</formula>
Os derivados spiro indolinona II são obtidos seguindo dois pro-cessos diferentes. O primeiro processo consiste em rota A como mostradoem Esquema 3, partindo de derivados spiro indolinona V, os compostos spi-ro indolinona II foram isolados seguindo alquilações seqüenciais. A alquila-ção ocorre sobre o nitrogênio do anel indolinona primeiro usando uma apro-priada base, por exemplo, hidreto de sódio em DMF em presença de um a-gente alquilante apropriado como cloretos, brometos, iodetos ou mesilatosde alquila, onde R3 é como definido acima, permitindo obtenção de compos-tos spiro indolinona intermediários IV. Em uma etapa subseqüente, os inter-mediários spiro indolinona IV foram tratados com um agente alquilante comocloretos, brometos, iodetos ou mesilatos de alquila, onde R2 é como definidoacima, na presença de uma base apropriada, por exemplo, carbonato depotássio como uma base em um solvente apropriado, por exemplo, N,N-dimetil formamida, em temperatura ambiente, através de processo térmicotradicional ou usando tecnologia de microondas. Seguindo este processo de2 etapas os derivados spiro indolinona II foram isolados, usando condiçõespadrões bem conhecidas por aqueles versados na técnica como mostrado no Esquema 3, abaixo.Esquema 3
Route A
<formula>formula see original document page 38</formula>
W = Cl, Br, I, MsO |V W = Cl, Br, I, MsO II
R3 = (CH2)n-C02tBu
O segundo processo consiste em rota B como mostrado no Es-quema 4, partindo de derivados spiro indolinona V, os compostos spiro indo-linona II foram isolados seguindo alquilações seqüenciais. A alquilação ocor-re exclusivamente sobre o nitrogênio do anel succinimida primeiro usandouma base apropriada, preferencialmente carbonato de potássio em DMF napresença de agentes alquilantes tais como cloretos, brometos, iodetos oumesilatos de alquila, onde R2 é como definido acima, permitindo obtenção decompostos spiro indolinona intermediários III. Em uma etapa seguinte, osintermediários spiro indolinona III, podem ser tratados com vários nucleofilos,por exmeplo, cloretos, brometos, iodetos ou mesilatos de alquila na presen-ça de uma base tal como carbonato de potássio, t-butóxido de potássio, ouhidreto de sódio em solventes tais como N,N-dimetil formamida anidra outetraidrofurano, preferivelmente em temperatura ambiente. Seguindo este
procedimento de 2 etapas os derivados spiro indolinona II foram isolados,usando condições padrões bem conhecidas por aqueles versados na técnicacomo mostrado no Esquema 4, abaixo. Ambas etapas podem ser igualmentecorridas como um processo de um-pote.
Esquema 4
Route B
<formula>formula see original document page 38</formula>
Um adicional aspecto em relação a rota B consiste em obtençãode derivados de spiro indolinona II usando acrilat o de t-butila como o agnetealquilante. Nesta etapa específica, os intermediários spiro indolinona III, po-dem ser tratados com acrilato de t-butila na presença de apropriadas bases,por exemplo, hidreto de sódio, t-butóxido de potássio, ou carbonato de po-tássio em solventes anidros como tetraidrofurano ou DMF em temperaturaambiente, permitindo isolar os derivados spiro indolinona II após técnicas depurificação de cromatografia instantânea, usando condições padrões bemconhecidas por aqueles versados na técnica como mostrado no Esquema 5,abaixo.
Esquema 5
Route B
<formula>formula see original document page 39</formula>
Em uma etapa final, como mostrado no Esquema 6, os deriva-dos spiro indolinona de fórmula Ia, podem ser tratados com vários ácidos,por exemplo, ácido triflúor acético ou cloreto de hidrogênio, para desprote-ção de derivados de éster t-butílico II, e para render os esperados derivadosde spiro indolinona Ia. Esta reação pode ser realizada em várias temperatu-ras e em vários solventes, por exemplo, diclorometano, dioxano ou tetraidro-furano, usando condições padrões bem conhecidas por aqueles versados natécnica.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 39</formula>
Uma Segunda abordagem genérica para obtenção de compos-tos de Fórmula (Ia) é mostrada no Esquema 1b. Ali, derivados de spiro indo-linona de acordo com a fórmula geenérica Ia, onde os substituintes R1, R2 eR3 são como definidos acima, podem ser igualmente preparados em 6 eta-pas químicas, a partir de isatin VIII comercialmente disponível ou fabricadode costume eguindo os protocolos sintéticos esboçados em esquema 1babaixo.
Esquema 1b
<formula>formula see original document page 40</formula>
R3 = (CH2)n-C02H
Em uni processo mais específico, os derivados de isatin VIII on-de R1 é como definido acima são alquilados usando uma base apropriada,preferencialmente carbonato de potássio em DMF na presença de apropria-dos agentes alquilantes como cloretos, brometos, iodetos ou mesilatos dealquila, onde R3 é definido como acima para render os correspondentes de-rivados de isatin VMIb. Os compostos indolinona Vllb foram obtidos apóscondensação Knoevenagel com ciano acetato de metila na presença de umabase apropriada (por exemplo, piperidina) sob condições de refluxo. Os deri-vados intermediários Vlb foram isolados após tratamento dos compostosindolinona Vllb preferivelmente com acetona cianoidrina na presença deuma base apropriada como carbonato de potássio em solventes como tetrai-drofurano ou metanol usando tradicionais processos térmicos. Cianetos i-norgânicos como cianetos de potássio ou sódio podem ser igualmente usa-dos sob condições de refluxo em metanol como solvente. Os derivados spiroindolinona IV foram obtidos após ciclizaçao de derivados intermediários Vlbsob condições ácidas, preferivelmente em uma mistura de cloreto de hidro-gênio e metanol aplicando tradicionais processos térmicos bem conhecidospor aqueles versados na técnica. Alquilação de derivados spiro indolinona IVfoi obtida usando uma base apropriada, por exemplo, carbonato de potássioou t-butóxido de potássio em DMF na presença de um apropriado agentealquilante como cloretos, brometos, iodetos ou mesilatos de alquila , onde R2é como definido acima, permitindo isolar os compostos spiro indolinona in-termediários II.
Em uma etapa final, como mostrado em Esquema 1b, os deriva-dos de spiro indolinona de Fórmula (Ia), podem ser obtidos após tratamentodos derivados alquil éster II com ácidos de Lewis, como iodeto de trimetilsilila, bases, por exemplo, hidróxido de tetra butil amônio ou sob condiçõesenzimáticas bem conhecidas por aqueles versados na técnica.
Uma terceira abordagem genérica para obtenção de compostosde Fórmula (Ia) é mostrada em Esquema 1c. Ali, derivod sspiro indolinonade acordo com a fórmula genérica Ia, onde substituintes R1, R2 e R3 são co-mo definidos acima, podem ser igualmente preparados em 6 a 7 etapasquímicas, a partir de oxoindol XIX comercialmente disponível ou fabricado decostume como esboçado no Esquema 1c abaixo.Esquema 1c
<formula>formula see original document page 42</formula>
Em um processo mais específico, os derivados de oxoindol XIXonde R é como definido acima são reagidos com cloro formato de etila napresença de uma base apropriada tal como trietil aminas para renderem oscorrespondentes derivados XX. Ainda tratamento com DMAP seguido porrearranjo do carbonato para render os correspondentes derivados XXVI. Al-quilação na posição 3 de derivados XXVI foi obtida usando uma base apro-priada, preferencialmente DBU em N,N-dimetil formamida ou tetraidrofuranona-presença de apropriados agentes alquilantes como cloretos, brometos,iodetos ou mesilatos de alquila, onde R3 é como definido acima para renderos derivados indolinona alquilados duplos XXVII em temperatura ambienteou sob condições de refluxo. Tratamento com vários ácidos, por exemplo,ácido triflúor acético ou cloreto de hidrogênio, permitiu a desproteção dosderivados de éster t-butílico XXVII para isolar os correspondentes intermedi-ários ácidos carboxílicos XXVIII. Esta reação pode ser realizada em váriastemperaturas e em vários solventes, por exemplo, diclorometano, dioxano outetraidrofurano sob condições padrões bem conhecidas por aqueles versa-dos na técnica. Alternativamente, desproteção pode ser obtida usando lípa-ses bem conhecidas por aqueles versados na técnica. Formação do sistemaspiro indolinona III foi obtida através de reação dos ácidos carboxílicos XXVI-II com 1,1'-carbonil diimidazol em tetraidrofurano na presença de apropria-das alquil aminas primárias onde R2 é definido como acima em temperaturaambiente ou sob condições de refluxo. Em uma etapa seguinte, os interme-diários spiro indolinona III, podem ser tratados com vários nucleófilos, porexemplo, cloretos, brometos, iodetos ou mesilatos de alquila onde R3 é defi-nido como acima , na presença de uma base tal como carbonato de potás-sio, t-butóxido de potássio, ou hidreto de sódio em solventes tais como N,N-dimetil formamida anidra ou tetraidrofurano, preferivelmente em temperaturaambiente, através de tradicionais processos térmicos ou usando tecnologiade microondas para obtenção de derivados spiro indolinonas Ia ou II. Emuma etapa final, como mostrado no Esquema 1c, os derivados de t-butil és-ter II podem ser tratados com vários ácidos, tais como triflúor acetato ou clo-reto de hidrogênio para obtenção de desproteção e para render os espera-dos derivados spiro indolinona Ia. Esta reação pode ser realizada em váriastemperaturas e em vários solventes, por exemplo, dicloro metano, dioxanoou tetraidrofurano, usando condições padrões bem conhecidas por aquelesversados na técnica.
Várias outras abordagens sintéticas genéricas para obtenção decompostos de Fórmula (Ib) são mostradas em Esquemas 7a e 7b. Ali, deri-vados de spiro - indolinona de acordo com a fórmula genérica Ib, onde ossubstituintes R1, R2 e R3 são como definidos acima, podem ser preparadosem 4 etapas químicas, a partir de isatin VII comercialmente disponível oufabricado de costume seguindo os protocolos sintéticos esboçados nos es-quemas 7a e 7b abaixo.
Em uma maneira mais específica, os derivados de isatin VIII on-de R1 é como definido acima são reagidos com carbonato de amônio e cia-neto de potássio para sofrerem a formação dos derivados hidantoína IX, napresença de etanol/água como solventes. Os compostos spiro indolinona XIforam isolados seguindo alquilações seqüenciais. Alquilação seletiva foi pos-sível neste caso devido à maior acidez de NH tipo imida comparado a qual-quer amida, usando uma base apropriada tal como t-butóxido de potássio oucarbonato de potássio em DMF na presença de agentes alquilantes comocloretos, brométos, iodetos ou mesilatos de alquila, onde R2 é como definidoacima, permitindo obtenção de compostos spiro indolinona intermediários X.Em uma etapa seguinte, os intermediários spiro indolinona X, podem sertratados com vários eletrofilos, por exemplo, cloretos, brometos, iodetos oumesilatos de alquila na presença de uma base tal como t-butóxido de potás-sio, carbonato de potássio ou hidreto de sódio em solventes tais como N,NJ-dimetil formamida ou tetraidrofurano, em temperatura ambiente, através detradicional processo térmico ou usando tecnologia de microondas. Seguindoeste processo de 2-etapas os derivados spiro indolinona XI foram isolados,usando condições ipadrões bem conhecidas por aqueles versados na técnicacomo mostrado no Esquema 7a abaixo.
Em uma etapa final, como mostrado no Esquema 7a, os deriva-dos spiro indolinona de fórmula Ib, podem ser tratados com vários ácidos,por exemplo, ácido triflúor acético ou cloreto de hidrogênio, para desprotegeros derivados de t-butil éster XI, e para renderem os esperados derivados despiro indolinona Ib. Esta reação pode ser realizada em várias temperaturas eem vários solventes, por exemplo, diclorometano, dioxano ou tetraidrofurano,usando condições padrões bem conhecidas por aqueles versados na técnica.Esquema 7a (página 45)
<formula>formula see original document page 45</formula>
Alternativamente, os derivados de isatin VIII onde R1 é comodefinido acima são alquilados usando uma base apropriada, preferivelmentecarbonato de potássio em DMF na presença de apropriados agentes alqui-lantes como cloretos, brometos, iodetos ou mesilatos de alquila, onde R3 écomo definido acima para render os correspondentes derivados de isatinVlllb. Os derivados de isatin Vlllb são ainda reagidos com carbonato de a-mônio e cianeto de potássio para sofrerem a formação dos derivados hidan-toína IXb, na presença de etanol/água como solventes. Os compostos spiroindolinona XI foram isolados após alquilação usando uma base apropriada,preferivelmente carbonato de potássio em DMF na presença de agentes al-quilantes tais como cloretos, brometos, iodetos ou mesilkatos de alquila, on-de R2 é como definido acima.
Em uma etapa final, como mostrado em Esquema 7b, os deriva-dos spiro indolinona de fórmula Ib, podem ser tratados com vários ácidos,por exemplo, ácido triflúor acético ou cloreto de hidrogênio, para desprote-ção de derivados t-butil éster XI, e para render os esperados derivados despiro indolinona Ib. Esta reação pode ser realizada em várias temperaturas eem vários solventes, por exemplo, dicloro metano, dioxano ou tetraidrofura-no, usando condições padrões bem conhecidas por aqueles versados natécnica.
Esquema 7b
<formula>formula see original document page 46</formula>
Uma outra abordagem sintética genérica para obtenção de com-postos de Fórmula (Ic) é mostrada no Esquema 8. Ali, derivados de spiroindolinona de acordo com a fórmula genérica Ic, onde os substituintes R1, R2e R3 são como definidos acima, podem ser preparados em 8 etapas quími-cas, a partir de derivados VII (Esquema 1,2) fabricados de modo usual se-guindo os protocolos sintéticos esboçados em esquema 8 abaixo.
Em um processo mais específico, os derivados VII onde R1 écomo definido acima é reagido com nitrometano, na presença de piperidinacomo base, para render os correspondentes derivados XII. Os compostosspiro indolinona XIV foram isolados seguindo um processo de duas etapasseqüenciais. Hidrólise dos derivados éster XII com hidróxido de sódio ou po-tássio em metanol rendeu o intermediário de síntese XIII, que foi ainda des-carboxilado através de aquecimento a 160 graus em solventes de altos pon-tos de ebulição como dimetil formamida. Os derivados XIV foram isoladosapós processos de precipitação e lavagem como descrito na seção experi-mental. Ainda tratamento de derivados XIV com dicloreto de paládio com umgrande excesso de acetamida em uma mistura de solventes de tetraidrofu-rano - água rendeu os correspondentes derivados amida primária XV. For-mação do anel pirrolidinona foi obtida através de reação de derivados deamida primária XV com zinco em ácido acético conduzindo a redução dametade nitro a amina primária eguida por ciclização espontânea para renderos derivados tricíclicos XVI. Os compostos spiro indolinona XVIII foram iso-lados seguindo alquilações seqüenciais. A alquilação ocorre sobre o nitrogê-nio doi anel indolinona primeiro usando uma base apropriada, por exemplo,t-butóxido de potássio em DMF na presença de um apropriado agnete dealquilação tal como cloretos, brometos, iodetos ou mesilatos de alquila, ondeR3 é como definido acima, permitindo obtenção de compostos spiro indolino-na intermediários XVII. Em uma etapa subseqüente, os intermediários spiroindolinona XVII foram tratados com um agente alquilante como cloretos,brometos, iodetos ou mesilatos de alquila, onde R2 é como definido acima,na presença de uma base apropriada, por exemplo, hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio como uma base em um solvente apropriado, por exem-pio, N,N-dimetil formamida ou tetraidrofurano, em temperatura ambiente,através de processo térmico tradicional ou usando tecnologia de microon-das. Seguindo este processo de 2-etapas os derivados de spiro indolinonaXVIII foram isolados, usando condições padrões bem conhecidas por aque-les versados na técnica como mostrado no esquema 8, abaixo.
Em uma etapa final, como mostrado no Esquema 8, os deriva-dos spiro indolinona de fórmula Ic, podem ser tratados com vários ácidos,por exemplo, ácido triflúor acético ou cloreto de hidrogênio, para desprotegeros derivados t-butil éster XVIII, e para renderem os esperados derivados despiro indolinona Ic. Esta reação pode ser realizada em várias temperaturas eem vários solventes, por exemplo, diclorometano, dioxano ou tetraidrofurano,usando condições padrões bem conhecidas por aqueles versados na técnica.Esquema 8
<formula>formula see original document page 48</formula>
Uma outra abordagem sintética genérica para obtenção de com-postos de Fórmula (Id) é mostrada no Esquema 9. Ali, derivados de spiroindolinona de acordo com a fórmula genérica Id, onde substituintes R1, R2 eR3 são como definidos acima, podem ser preparados em 7 etapas químicas,a partir de derivados 2-oxindol XIX seguindo os protocolos sintéticos esbo-çados nos esquemas 9 abaixo.
Em um processo mais específico, os derivados XIX onde R1 écomo definido acima é reagido com cloroformato de etila ou benzila, na pre-sença de trietilamina como base, para render os correspondentes derivadosXX. Ainda tratamento com amônia em metanol permitiu desproteção do car-bonato para render os correspondentes derivados XXI. Formação do anelpirrolidinona foi obtida através d ereação de derivados XXI com isocianatode 2-bromo etila, na presença de hidreto de sódio, em dimetil formamida pa-ra render os derivados tricíclicos XXII. Clivagem do grupo de proteção car-bamato foi obtida com oxido de platina em dimetil formamida sob pressão dehidrogênio ou com hidróxido de potássio em etanol - água, no caso de car-bamato de benzila ou carbamato de etila, respectivamente. Seguindo estesprocedimentosos derivados XIII foram isolados. Os compostos spiro indoli-nona XXV foram isolados seguindo alquilações seqüenciais. A alquilaçãoocorre sobre o nitrogênio do anel indolinona primeiro usando uma base a-propriada, por exemplo t-butóxido de potássio em DMF na presença de umapropriado agente alquilante como cloretos, brometos, iodetos ou mesilatosde alquila, onde R3 é como definido acima, permitindo obtenção de compos-tos spiro indolinona intermediários XXIV. Em uma etapa subseqüente, osintermediários spiro indolinona XXIV foram tratados com um agente alquilan-te como cloretos, brometos, iodetos ou mesilatos de alquila, onde R2 é comodefinido acima, na presença de uma base apropriada, por exemplo, hidretode sódio ou t-butóxido de potássio como uma base em um solvente apropri-ado, por exemplo, N,N-dimetil formamida ou tetraidrofurano, preferivelmenteem temperatura ambiente. Seguindo este processo de 2-etapasos derivadosspiro indolinona XXV foram isolados, usando condições padrões bem co-nhecidas por aqueles versados na técnica como mostrado no Esquema 9,abaixo.
Em uma etapa final, como mostrado no Esquema 9, os deriva-dos de spiro indolinona de fórmula Id, podem ser tratados com vários ácidos,por exemplo, ácido triflúor acético ou cloreto de hidrogênio, para desprotegeros derivados de t-butil éster XXV, e para renderem os esperados derivadosde spiro indolinona Id. Esta reação pode sere realizada em várias temperatu-ras e em vários solventes, por exemplo, diclorometano, dioxano ou tetraidro-furano, usando condições padrões bem conhecidas por aqueles versados natécnica.Esquema 9
<formula>formula see original document page 50</formula>
As seguintes abreviaturas são usadas abaixo:min (minuto), hr (hora), g (grama), MHz (megahertz), ml_ (mililitro), mmol (mi-limol), mM (milimolar), RT (temperatura ambiente), AcNH2 (acetamida), A-cOH (ácido acético), ATP (adenosídeo trifosfato), BSA (albumina de sorobovino), Bu4NOH (hidróxido de tetra butil amônio), CDI (1,1'-carbonil diimi-dazol), DBU (1,8-diaza biciclo[5.4.0] indec-7-eno), DCM (diclorometano), Dl-PEA (diisopropil etil amina), DMAP (4-dimetil amino piridina), DMSO (sulfóxi-do de dimetila), DMF (N,N-dimetil formamida), CH3N02 (nitrometano), Cs-CO3 (carbonato de césio), Chex (ciclo hexanos), Et3N (trietil amina), EtOAc(acetato de etila), EtOH (etanol), HCI (cloreto de hidrogênio), K2C03 (carbo-nato de potássio), Nal (iodeto de sódio), KCN (cianeto de potássio), MeOH(metanol), MgS04 (sulfato de magnésio), NH3 (amônia), NaH (hidreto de só-dio), NaHC03 (bicarbonato de sódio), NH4CI (cloreto de amônio), NH4(C03)2(carbonato de amônio), TEA (trietil amina), TFA (ácido triflúor acético), THF(tetraidrofurano), tBuOK (t-butóxido de potássio), PdCI2 (dicloreto de palá-dio), PetÉter (éter de petróleo), Pt02 (oxido de platina), TBME (t-butil metiléter), TMSI (iodeto de trimetil silila), Zn (zinco pulverizado), rt (temperaturaambiente), HPLC (cromatografia líquida de alta performance), FC (cromato-grafia instantânea sobre sílica gel), MS (espectrometria de massa), RMN(ressonância nuclear magnética), PBS (solução salina tamponada com fosfa-to), SPA (ensaio de proximidade de cintilação), TLC (cromatografia de ca-mada fina), UV (ultravioleta).
Se o conjunto acima de processos sintéticos genéricos não éaplicável para obtenção de compostos de acordo com Fórmula (I) e/ou ne-cessários intermediários para a síntese de compostos de Fórmula (I), pro-cessos apropriados de preparação conhecidos por aqueles versados na téc-nica devem ser usados. Em geral, os caminhos de sínteses para qualquercomposto individual de Fórmula (I) dependerão dos específicos substituintesde cada molécula e da fácil disponibilidade de intermediários necessários;novamente tais fatores sendo apreciados por aqueles versados na técnica.Para todos os processos de proteção e desproteção, ver Philip J. Kocienski,em "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 e,Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts em "Protective Groups in Orga-nic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999.
Compostos desta invenção podem ser isolados em associaçãocom moléculas solventes através de cristalização a partir de evaporação deum apropriado solvente. Os sais de adição ácida farmaceuticamente aceitá-veis dos compostos de Fórmula (I), que contêm um centro básico, podemser preparados em uma maneira convencional. Por exemplo, uma soluçãoda base livre pode ser tratada com um ácido apropriado, puro ou em umaapropriada solução, e o resultante sal isolado por filtração ou por evaporaçãosob vácuodo solvente de reação. Sais de adição de base farmaceuticamenteaceitáveis podem ser obtidos em uma maneira análoga através de tratamen-to de uma solução de composto de Fórmula (I) com uma base apropriada.Ambos tipos de sais podem ser formados ou inter-convertidos usando técni-cas de resina de troca de íons.
No que se segue a presente invenção será ilustrada por meio dealguns exemplos, que não são construídos para serem vistos como limitan-tes do escopo da invenção.Parte Experimental
Os dados de HPLC, RMN e MS providos nos exemplos descritosabaixo são obtidos como se segue: HPLC: coluna Waters Symmetry C850x4,6 mm, Condições: MeCN/H20, 5 a 100% (8 minutos), ponto max 230-400 nm; espectros'de massa: PE-SCIEX API 150 EX (APCI e ESI), espec-tros LC/MS: Waters ZMD (ES); 1H-RMN: Bruker DPX-300 MHz. HPLC analí-tica quiral é realizada usando uma col uma Chiralpak AD-H 250 x 4,6 mm,fase móvel: etanol/ácido fórmico 100:1.
As purificações HPLC preparativas são realizadas com HPLCWaters Prep LC 4000 System equipado com colunas Prep Nova-Pak HRC186 jj.m 60 angstrons, 40x30 mm (até 100 mg) ou com Xterra Prep MS C8,10 fim, 50x300 mm (até 1 g). Todas as purificações são realizadas com umgradiente de MeCN/H2Ü 0,09% TFA. A HPLC de fase reversa semi - prepa-rativa é realizada com o Biotage Parallex Flex System equipado com colunasSupelcosil ABZ+PIus (25 cm x 21,2 mm, 12 |im); deteção UV em 254 nm e220 nm; fluxo de 20 mL/minuto (até 50 mg). Análises TLC são realizadassobre placas Merck Precoated 60 F254. Purificações por cromatografia ins-tantânea são realizadas sobre suporte de SÍO2, usando ciclo hexano/EtOAcou misturas de DCM/MeOH como eluentes.
Intermediário 1: (2Z)-(5-cloro-2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3-ilideno) (ciano) ace-tato de metila (cf. Esquemas 1, 2, composto VII)
<formula>formula see original document page 52</formula>
Uma mistura agitada de 5-cloro-1H-indol-2,3-diona, material departida VIII, (90,8 g, 0,5 mol) e ciano acetato de metila (44,1 mL, 0,5 mol) emmetanol (1000 mL) foi tratada com piperidina (2 mL) e aquecida sob refluxopor 5 horas antes de repouso por toda noite em temperatura ambiente. Ometil éster de ácido (5-cloro-2-oxo-1,2-diidro indol-3-ilideno) ciano acéticobruto foi removido por filtração, lavado com metanol frio (2x150 ml_) e seca-do em vácuo para render 117,6 g (90%) de um sólido púrpura escuro. Estefoi uma mistura 6,5:1 de isômeros geométricos que foi suficientemente purapor 1H RMN para subseqüente reação.
1H RMN (400MHz, DMSO); 4,12 e 4,18 (2s, 3H), 7,14 e 7,17 (2d,1H), 7,65 e 7,75 (2m, 1H), 8,00 e 8,48 (2s, 1H), 11,35 e 11,45 (2br s, 1H).MS(ESI"): 261
Intermediário 2: (2Z)-ciano-(5-metóxi-2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3-ilideno)acetato de metila: (cf. Esquemas 1, 2, composto VII)
<formula>formula see original document page 53</formula>
Seguindo o processo genérico esboçado para Intermediário 1,partindo de 5-metóxi-1H-indol-2,3-diona e ciano acetato de metila, o com-posto título foi isolado, após evaporação, como um sólido púrpura escuro em88% de rendimento. Este foiu uma mistura 4,5:1 de isômeros geométricos(99% de pureza por HPLC).
1H RMN (400MHz, DMSO); 3,76 e 3,80 (2s, 3H), 3,92 e 4,00 (2s,3H), 6,82 e 6,88 (2d, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,40 e 7,78 (2s, 1H), 10,90 (br s,1H), MS(ESI+): 259; MS(ESI): 257.
Intermediário 3: (2Z)-ciano-f2-oxo-5-(triflúor metóxi)-1,2-diidro-3H-indol-3-ilidenol acetato de metila. (cf. Esquemas 1, 2, composto VII)
<formula>formula see original document page 53</formula>
Seguindo o processo genérico esboçado para Intermediário 1,partindo de 5-(triflúor metóxi) isatin e ciano acetato de metila, o compostotítulo foi isolado, após evaporação, como um sólido púrpura escuro em 77%de rendimento. Este foi uma mistura 7,5:1 de isômeros geométricos.
1H RMN (400MHz, DMSO); 3,75 e 3,80 (2s, 3H), 6,82 e 6,88 (2d,1H), 7,28 e 7,38 (2d, 1H), 7,58 e 8,12 (2s, 1H), 11,04 e 11,15 (2brs, 1H).Intermediário 4: (2Z)-(6-cloro-2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3-ilideno) (ciano)acetato de metila. (cf. Esquemas 1, 2, composto VII)
<formula>formula see original document page 54</formula>
Seguindo o processo genérico esboçado para Intermediário 1,partindo 6-cloro isatin e ciano acetato de metila, o composto título foi isolado,após evaporação, como um sólido marrom escuro em 84% de rendimento.Este foi uma mistura 5,5:1 de isômeros geométricos (98% de pureza por HPLC).
1H RMN (400MHz, DMSO); 3,76 e 3,82 (2s, 3H), 6,78 e 6,85 (2s,1H), 7,00 e 7,10 (2d, 1H), 7,72 e 8,08 (2d, 1H), 11,00 e 11,14 (2br s, 1H),MS(ESI+): 263; MS(ESI): 261.
Intermediário 5: metil éster de ácido (5-cloro-3-ciano-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-3-il) ciano acético. (cf. Esquemas 1, 2, composto VI)
<formula>formula see original document page 54</formula>
Uma suspensão agitada de metil éster de ácido (5-cloro-2-oxo-1,2-diidro indol-3-ilideno) ciano acético, intermediário 1 (56,0 g, 0,21 mol) emmetanol (750 ml_) foi tratada, em porções, com cianeto de potássio (13,8 g,0,21 mol) seguido por água (45 ml_). A mistura foi agitada em temperaturaambiente por 7 horas e a resultante solução escura foi deixada em repousopor toda noite. O solvente foi removido em vácuo, água (500 ml_) foi adicio-nada e a mistura acidulada pela adição de ácido clorídrico 2 M {cautela: tra-ços de cianeto ainda podem estar presentes!]. A mistura foi extraída comdiclorometano (3x300 ml_). Os extratos combinados foram lavados com água(2x300 mL) e secados (sulfato de magnésio). O solvente foi removido emvácuo para render o metil éster de ácido (5-cloro-3-ciano-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-3-il) ciano acético bruto como um sólido marrom pálido (53,3 g,86%). Este foi uma mistura de diastereômeros, que foi suficientemente purapor 1H RMN para subseqüente reação.1H RMN (400MHz, DMSO); 3,62 (s, 3H), 5,72 e 5,82 (2s, 1H),6,92 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,56 e 7,62 (2s, 1H), 11,60 e 11,64 (2s, 1H).Intermediário 6: ciano-(3-ciano-5-metóxi-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-3-il)acetato de metila (cf. Esquemas 1, 2, composto VI)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Seguindo o processo genérico como esboçado para Intermediá-rio 5, partindo de (2Z)-ciano-(5-metóxi-2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3-ilideno)acetato de metila (intermediário 2) e cianeto de potássio, o composto títulofoi isolado, após evaporação, como um sólido marrom pálido em 90% derendimento. Este foi uma mistura de diastereômeros.
1H RMN (400MHz, DMSO); 3,75, 3,77, 3,80 e 3,82 (4s, 6H), 5,80e 5,88 (2s, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,20 e 7,28 (2s, 1H), 11,42 (s,1H).
Intermediário 7: ciano-[3-ciano-2-oxo-5-(triflúor metóxi)-2,3-diidro-1 H-indol-3-ill acetato de metila. (cf. Esquemas 1, 2, composto VI)
<formula>formula see original document page 55</formula>
Seguindo o procedimento genérico esboçado para Intermediário5, partindo de (2Z)-çiano-[2-oxo-5-(triflúor metóxi)-1,2-diidro-3H-indol-3-ilideno] acetato de metila (intermediário 3) e cianeto de potássio, o compostotítulo foi isolado, após evaporação, como um sólido marrom pálido em 90%de rendimento. Este foi uma mistura de diastereômeros.
1H RMN (400MHz, DMSO); 3,76 (s, 3H), 5,88 e 5,98 (2s, 1H),7,16 (m, 1H), 7,48-7,58 (m, 1H), 7,68 e 7,76 (2s, 1H), 11,78 e 11,82 (2s, 1H).Intermediário 8: (6-cloro-3-ciano-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-3-il) (ciano)acetato de metila (cf. Esquemas 1,2, composto VI)
<formula>formula see original document page 55</formula>Seguindo o processo genérico como esboçado para Intermediá-rio 5, partindo de (2Z)-(6-cloro-2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3-ilideno) (ciano)acetato de metila (intermediário 4) e cianeto de potássio, o composto títulofoi isolado, após evaporação, como um sólido marrom claro em 61% de ren-dimento. Este foi uma mistura de diastereômeros.
1H RMN (400MHz, DMSO); 3,90 e 3,95 (2s, 3H), 6,00 e 6,05 (2s,1H), 7,22 (s, 1H), 7,38-7,48 (m, 1H), 7,70 e 7,80 (2d, 1H), 11,90 (s, 1H).Intermediário 9: 5-cloro-1H-spiro findol-3,3'-pirrolidinol-2,2',5'-triona (cf.
Esquemas 1, 2, 3, 4, composto V)
<formula>formula see original document page 56</formula>
Uma solução agitada do metil éster de ácido (5-cloro-3-ciano-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-3-il) ciano acético bruto, intermediário 5 (53,3 g, 0,18mol) em metanol (450 ml_) foi resfriada em um banho de gelo - água e satu-rada com cloreto de hidrogênio gasoso, mantendo a temperatura abaixo de20°C. A resultante solução foi deixada em repouso em temperatura ambientepor toda noite e então aquecida cautelosamente sob refluxo por 5 horas pararender uma suspensão amarela. O solvente foi removido em vácuo pararender um resíduo semi - sólido, que foi misturado com ácido acético glacial(375 ml_) e aquecido sob refluxo, com agitação, por 16 horas. Após resfria-mento em um banho de gelo - água, a 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirroli-dino]-2,2',5'-triona bruta foi removida por filtração, lavada com ácido acéticoglaciaLfrio (100 ml_) seguido por água (100 mL) e então éter dietílico (100ml_) e secada em_vácuo para render um sólido quase branco. Uma segundacolheita foi obtida através de remoção de solvente em vácuo a partir de fil-trados de ácido acético combinados e repetindo o procedimento de purifica-ção para render um total de 30,5 g (66%) suficientemente pura por 1H RMNpara subseqüente reação.
1H RMN (400MHz, DMSO); 3,00 (d, 1H), 3,20 (d, 1H), 6,92 (d,1H), 6,35 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 11,00 (br s, 1H), 11,84 (br s, 1H), MS (ESI").'249Intermediário 10: 5-metóxi-2'H.5'H-spiro nndol-3,3'-pirrolidino1-2.2'.5'(1H)-triona: (cf; Esquemas 1,2,3, 4, composto V)
<formula>formula see original document page 57</formula>
Seguindo o procedimento genérico como esboçado para Inter-mediário 9, partindo de ciano-(3-ciano-5-metóxi-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-3-il) acetato de metila (intermediário 6) e em presença de cloreto de hidrogênioem metanol, o composto título foi isolado, após evaporação, como um sólidomarrom pálido em 46% de rendimento (100% de pureza por HPLC).
1H RMN (400MHz, DMSO); 2,86 (d, 1H), 3,05 (d, 1H), 3,62 (s,3H), 6,74 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 10,52 (s, 1H), 11,67 (br s, 1H), MS (ESI*):245,
Intermediário 11: 5-(triflúor metóxi)-2'H,5'H-spiro findol-3.3'-pirrolidinol-2,2',5'(1H)-triona, (cf. Esquemas 1,2,3, 4, composto V)
<formula>formula see original document page 57</formula>
Seguindo o processo genérico como esboçado para Intermediá-rio 9, partindo de ciano-[3-ciano-2-oxo-5-(triflúor metóxi)-2,3-diidro-1H-indol-3-il] acetato de metila (intermediário 7) e na presença de cloreto de hidrogê-nio em metanol, o composto título foi isolado, após evaporação, como umsólido quase branco em 30% de rendimento (99% puro por HPLC).
- -TH RMN (400MHz, DMSO); 3,00 (d, 1H), 3,20 (d; 1H), 7,02 (d,1H), 7,32 (m, 1H), 7,75 (d, 1H), 11,05 (br s, 1H), 11,60 (br s, 1H), MS (ESI):
Intermediário 12: 2-cloro-N-(3-cloro pirazin-2-il) benzeno sulfonamida, (cf.Esquemas 1, 2, 3, 4, composto V)
<formula>formula see original document page 57</formula>Seguindo o processo genérico como esboçado para Intermediá-rio 9, partindo de (6-cloro-3-ciano-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-3-il) (ciano) ace-tato de metila (intermediário 8) e em presença de cloreto de hidrogênio emmetanol, o composto título foi isolado, após evaporação, como um sólidoquase branco em 22% de rendimento (80% de pureza por HPLC).
1H RMN (400MHz, DMSO); 3,18 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 7,13 (s,1H), 7,26 (d, 1H), 7,72 (d, 1H), 11,16 (br s, 1H), 12,00 (br s, 1H). MS (ESf): 249.
Intermediário 13: t-butil éster de ácido (5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin1-1-il) acético, (cf. Esquemas 1, 3, composto IV)
<formula>formula see original document page 58</formula>
Uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão 60% emóleo mineral, 1,68 g, 42 mmoles) em N,N-dimetil formamida anidra (140 ml_)foi tratada com 5-cloro-1 H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona bruta,intermediário 9 (5,0 g, 19,96 mmoles). Após agitação em temperatura ambi-ente por 40 minutos, a solução laranja escura foi resfriada em um banho degelo e tratada, por 30 minutos, com uma solução de bromo acetato de t-butila (3,24 g, 2,26 mL, 18,96 mmoles) em N,N-dimetil formamida anidra (46ml_). A resultante mistura amarelo escuro foi deixada aquecer para tempera-- tura ambiente e agitada por 4 horas. A resultante mistura foi diluída com clo-reto de amônio aquoso saturado (500 mL) e extraída com acetato de etila(3x200 mL). Os extratos combinados foram secados (sulfato de magnésio) eo solvente removido para render o t-butil éster de ácido (5-cloro-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1-il) acético bruto que foi purificado por cromato-grafia instantânea (sílica) eluindo com éter de petróleo (40-60) contendo umaquantidade crescente (0 a 80%) de acetato de etila. Isto rendeu 4,76 g (95%)de um sólido amarelo.
1H RMN (400MHz, CDCI3, TMS); 1,50 (s, 9H), 3,03 (d, 1H), 3,38(d, 1H), 4,22 (d, 1H), 4,54 (d,1H), 6,73 (d, 1H), 7,22 (d,1H), 7,35 (m,1H), 8,32(brs, 1H), MS (ESI"): 363.
Intermediário 14: 1 '-Benzil-5-cloro-1 H-spirofindol-3,3'-pirrolidino1-2.2'.5'triona
(cf. Esquemas 1, 4, 5, composto III)
<formula>formula see original document page 59</formula>
Uma solução agitada da 5-cloro-1 H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona bruta, intermediário 9 (800 mg, 3,19 mmoles) em N,N-dimetilformamida anidra (6 ml_) foi tratada com t-butóxido de potássio (377 mg,3,19 mmoles). Após agitação em temperatura ambiente por 40 minutos,brometo de benzila (0,38 ml_, 3,19 mmoles) foi adicionado. A mistura foi agi-tada por 2 horas e deixada em repouso por toda noite. A resultante misturafoi diluída com água (50 ml_) e extraída com acetato de etila (3x50 ml_). Osextratos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e o solvente re-movido sob vácuo para render 1'-benzil-5-cloro-1 H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona bruta que foi purificada por cromatografia instantâ-nea (sílica) eluindo com éter de petróleo (40-60) contendo uma quantidadecrescente (0 a 75%) de acetato de etila. Isto rendeu 789 mg (73%) de umsólido amarelo.
1H RMN (400MHz, CDCI3, TMS); 2,97 (d, 1H), 3,35 (d, 1H), 4,78(s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,98 (s,1H), 7,25-7,48 (m, 6H), 8,06 (br s,1H). MS (ESI'):339.
Intermediário 15: t-butil éster de ácido 3-(1'-Benzil-5-cloro-2.2',5'-trioxo-spironndol-3,3'-pirrolidinl-1-il) propiônico (cf. Esquema 5, composto II)<formula>formula see original document page 60</formula>
Uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão 60% emóleo, 7 mg, 0,16 mmol) em tetraidrofurano anidro (2 mL) foi tratada com 1'-benzil-5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona, intermediário 14(50 mg, 0,15 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 30 minu-tos, acrilato de t-butila (0,03 mL, 0,19 mmol) foi adicionado e a resultantemistura agitada por 2 horas e deixada em repouso em temperatura ambientepor 18 horas. Água (15 mL) foi adicionada e a mistura extraída com acetatode etila (3x15 mL). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (15mL), secados (sulfato de magnésio) e o solvente removido sob vácuo pararender o t-butil éster de ácido 3-(1'-benzil-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1-il) propiônico bruto. Este foi purificado por cromatografia ins-tantânea (sílica) eliUindo com éter de petróleo (40-60) contendo uma quanti-dade crescente (0 a 50%) de acetato de etila para render um sólido branco(37 mg, 54%). Este foi suficientemente puro por 1H RMN para a etapa dehidrólise final.
1H RMN (400MHz, CDCI3, TMS); 1,41 (s, 9H), 2,63 (t, 2H), 2,93(d, 1H), 3,31 (d, 1H), 3,98 (t, 2H), 4,75 (s, 2H), 6,96 (m,2H), 7,29-7,37 (m,6H).
Intermediário 16: t-butil éster de ácido (1'-Benzil-5-cloro-2,2',5'-trioxo-spirofindol-3.3'-pirrolidin1-1 -ih acético. (cf. Esquemas 1, 3, 4, composto II)
<formula>formula see original document page 60</formula>Rota A:
Uma solução agitada de t-butil éster de ácido (5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrrolidin]-1-il) acético, intermediário 13 (100 mg, 0,27mmol) em N,N-dimetil formamida anidra (2,5 ml_) foi tratada com carbonatode potássio (114 mg, 0,82 mmol) seguido por brometo de benzila (56 mg,0,04 ml_, 0,33 mmol) e aquecida por 18 horas a 50°C. Água (25 mL) foi adi-cionada e a mistura extraída com acetato de etila (3x25 mL). Os extratoscombinados foram lavados com salmoura (25 mL), secados (MgS04) e osolvente removido sob vácuo para render o t-butil éster de ácido (1'-benzil-5-cloro-2,2\5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1-il) acético bruto. Este foi purifi-cado por cromatografia instantânea (sílica) eluindo com éter de petróleo (40-60) contendo uma quantidade crescente (0 a 50%) de acetato de etila pararender um sólido branco (104 mg, 83%). Este foi suficientemente puro por 1HRMN para a etapa de hidrólise final.
Rota B:
Uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão 60% emóleo [116 mg, 2,9 mmoles]) em tetraidrofurano anidro (30 mL) foi tratada com1'-benzil-5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona , intermediário14 (900 mg, 2,64 mmoles). Após agitação em temperatura ambiente por 30minutos, a solução clara foi tratada com bromo acetato de t-butila (0,51 mL,3,44 mmoles). A suspensão resultante foi agitada por 3 horas e então deixa-da em repouso por toda noite. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura ex-traída com acetato de etila (3x100 mL). Os extratos combinados foram lava-dos com salmoura (100 mL), secados (MgS04), e o solvente removido sobvácuo para render o t-butil éster de ácido (1'-benzil-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1-il) acético bruto. Este foi purificado por cromatografiainstantânea (sílica) eluindo com éter de petróleo (40-60) contendo umaquantidade crescente (0 a 50%) de acetato de etila para render um sólidobranco (1,088 g, 91%).
1H RMN (400MHz, CDCI3,TMS); 1,44 (s, 9H), 2,97 (d, 1H), 3,35(d, 1H), 4,21 (d, 1H), 4,53 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 6,72 (d, 1H), 7,00 (s, 1H),7,30-7,37 (m, 6H). MS (ESI+):399 (perda de *Bu).Intermediário 17: etil éster de ácido (1'-benzil-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro Nn-dol-3.3'-pirrolidinl-1 -il) acético, (cf. Esquemas 1, 3, 4, composto II)
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma suspensão agitada de hidreto de sódio (dispersão 60% emóleo [39 mg, 0,969 mmol]) em tetraidrofurano anidro (10 mL) foi tratada com1'-benzil-5-cloro-lH-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona, intermediário14 (300 mg, 0,88 mmol). Após agitação em temperatura ambiente por 30minutos, a solução clara foi tratada com bromo acetato de etila (0,13 mL,1,16 mmoles). A resultante suspensão foi agitada por 3 horas e então deixa-da em repouso por toda noite. Água (50 mL) foi adicionada e a mistura extra-ida com aceato de etila (3x50 mL). Os extratos combinados foram lavadoscom salmoura (50 mL), secados (MgS04) e o solvente removido sob vácuopara renderem o etil éster de ácido (1'-benzil-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [in-dol-3,3'-pirrolidin]-1 -il) acético. Purificação por cromatografia instantânea (sí-lica) eluindo com éter de petróleo (40-60) contendo uma quantidade crescen-te (0 a 50%) de acetato de etila, seguido por trituração com éter diisopropiíli-co rendeu um sólido branco (264 mg, 70%), p.f.: 143-144°C.
1H RMN (400MHz; CDCI3; Me4Si): 1,27 (t, 3H), 2,99 (d, 1H), 3,36(d, 1H), 4,22 (q, 2H), 4,31 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,76 (s, 2H), 6,74 (d, 1H),7,00 (d, 1H), 7,32 (m, 6H).
Intermediário 18: 5'-cloro-2H.5H-spiro fimidazolidino-4,3'-indon-2.2',5(1'H)-triona, (cf. Esquema 7a, composto IX)
<formula>formula see original document page 62</formula>
Uma mistura de 5-cloro isatin (5,00 g; 27,54 mmoles), carbonatode amônio (21,14 g; 0,22 mol), e cianeto de potássio (2,37 g; 36,35 mmoles)em EtOH (130 mL) e água (70 ml_) foi aquecida sob refluxo suave por 3 ho-ras. A mistura foi vertida em água (400 mL) e acidulada com AcOH até umpH de 5. Após remoção dos solventes orgânicos sob vácuo, um sólido preci-pitou e foi filtrado e secado para render o composto título com 58% de ren-dimento (pureza HPLC de 94%). MS(ESI"): 250,0
Intermediário 19: 5'-cloro-1-(5-cloro-2-fluor benzil)-2H,5H-spiro fimidazolidi-no-4,3'-indon-2.2'.5( 1 'HHriona, (cf. Esquema 7a, composto X)
<formula>formula see original document page 63</formula>
Uma solução resfriada com gelo de 5'-cloro-2H,5H-spiro [imida-zolidino-4,3'-indol]-2,2',5'(1'H)-triona, intermediário 18 (500,00 mg; 1,99 mmo-les) em DMF (10 mL) foi tratada com carbonato de potássio (274,62 mg;1,99 mmoles). O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi trata-da com brometo de 5-cloro-2-flúor benzila (444,05 mg; 1,99 mmoles). Após1,5 horas, acetato de etila foi adicionado e a fase orgânica foi lavada comágua e salmoura, secada (sulfato de magnésio) e o solvente removido sobvácuo para render o produto bruto como um sólido vermelho, que foi purifi-cado por cromatografia (sílica) eluindo com ciclo hexano contendo quantida-des crescentes de acetato de etila (20 a 50%) para render o composto títuloem 26% de rendimento (pureza HPLC de 94%). MS(ESI+): 394,1; MS(ESI'):392,0
Intermediário 20: f5'-cloro-1-(5-cloro-2-fluor benzil)-2,2',5-trioxo spiro [imida-zolidino-4,3'-indon-1 '(2'H) ill acetato de t-butila. (cf. Esquemas 7a e 7b, com-posto XI)<formula>formula see original document page 64</formula>
Processo A:
Uma solução resfriada com gelo de 5'-cloro-1-(5-cloro-2-flúorbenzil)-2H,5H-spiro [imidazolidino-4,3'-indol]-2,2',5'(1'H)-triona, intermediário19 (1,100 g; 2,79 mmoles) em DMF (10 ml_) foi tratada com hidreto de sódio(123,89 mg; 3,10 mmoles) e agitada por 30 minutos. Bromo acetato de t-butila (2,11 ml_; 2,79 mmoles) foi adicionado e a mistura de reação foi agita-da em temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado e a fase orgâni-ca foi lavada com água e salmoura, secada (MgS04) e o solvente removidosob vácuo para render o produto bruto como um sólido vermelho, que foipurificado por cromatografia (sílica) eluindo com ciclo hexano contendoquantidades crecentes de acetato de etila (20 a 50%) para render o compos-to título em 12% dé rendimento (pureza HPLC de 98,8%). MS(ESI+): 510,2Processo B:
A uma solução de (5'-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [imidazolidino-4,3'-indol]-1'(2'H) il) acetato de t-butila, intermediário 54 (7,90 g, 21,59 mmoles)em N,N-dimetil formamida (80 ml_) carbonato de potássio (3,58 g, 25,91mmoles) foi adicionado em porções a 0-5°C. Agitação foi continuada a 0-5°Cpor 45 minutos e adicionais 90 minutos em temperatura ambiente. A sus-pensão foi tratada com brometo de 5-cloro-2-flúor benzila e agitada por umahora em temperatura ambiente. O sólido foi filtrado, o filtrado foi particionadoentre água (400 ml_) e t-butil metil éter (200 ml_) e o produto foi extraído comt-butil metil éter (3x150 ml_). Os extratos combinados foram lavados comágua (400 ml_) e secados (sulfato de magnésio) para renderem um resíduorosa. Recristalização a partir de tolueno rendeu o composto título (6,47 g,59%) como sólido levemente rosa (pureza HPLC: 96%).
Intermediário 21: 5'-cloro-1-[(5-metil-3-fenil isoxazol-4-il) metil1-2H,5H-spironmidazolidino-4.3'-indoll-2.2'.5(1 'HHriona, (cf. Esquema 7a, composto X)
<formula>formula see original document page 65</formula>
Seguindo o processo genérico como esboçado para intermediá-rio 19, partindo de 5'-cloro-2H,5H-spiro [imidazolidino-4,3'-indol]-2,2',5'(1'H)-triona (intermediário 18) e 4-(bromo metil)-5-metil-3-fenil isoxazol, o compos-to título foi isolado, após purificação por cromatografia (sílica) eluindo comciclo hexano contendo quantidades crescentes de acetato de etila (20 a50%), como um sólido branco em 27% de rendimento. MS(ESI+):423,2;
MS(ESI"):423,1
Intermediário 22: f5'-cloro-1-f(5-metil-3-fenil isoxazol-4-iQmetill-2,2',5-trioxospiro pmidazolidino-4,3'-indon-1'(2'H) ill acetato de t-butila, (cf. Esquemas 7aand 7b, composto XI).
<formula>formula see original document page 65</formula>
Seguindo o processo genérico como esboçado para Intermediá-rio 20 (processo A), partindo de 5'-cloro-1-[(5-metil-3-fenil isoxazol-4-il) me-til]-2H,5H-spiro [imidazolidino-4,3'-indol]-2,2',5'-(1'H)-triona (intermediário 21)e bromo acetato de t-butila, o composto título foi isolado, após purificaçãopor cromatografia (sílica) eluindo com ciclo hexano contendo quantidadescrescentes de acetato de etila (10 a 30%), como um sólido branco em 37%de rendimento (pureza HPLC de 91%).
MS (ESI+): 537,3; MS(ESI"): 535,6.
Intermediário 23: (1-benzil-5'-cloro)-2H,5H-spiro (imidazolidino-4.3'-indon-2.2'.5'(1'H) triona. (cf. Esquema 7a, composto X)
<formula>formula see original document page 66</formula>
Seguindo o processo genérico como esboçado para Intermediá-rio 19, partindo de 5'-cloro-2H,5H-spiro [imidazolidino-4,3'-indol]-2,2',5'(1'H)triona (intermediário 18) e brometo de benzila, o composto título foi isolado,após trituração com éter dietílico, como um sólido bege em 45% de rendi-mento. MS(ESI"):340
Intermediário 24: M-benzil-5'-cloro)-2,2',5-trioxo spiro fimidazolidino-4.3'-indon-1'(2'H) ill acetato de t-butila. (cf. Esquemas 7a e 7b, composto XI)
<formula>formula see original document page 66</formula>
Seguindo o processo genérico como esboçado para Intermediá-rio 20 (processo A), partindo de (1-benzil-5'-cloro)-2H,5H-spiro [imidazolidi-no-4,3'-indol]-2,2',5'(1'H)-triona (intermediário 23) e bromo acetato de t-butila, o composto título foi isolado, após purificação por cromatografia (síli-ca) eluindo com uma mistura 1:1 de éter de petróleo e acetato de etila, comoum óleo incolor em 38% de rendimento. MS(ESI"): 454
Intermediário 25: 5'-cloro-1-(2-flúor benzil)-2H,5H-spiro fimidazolidino-4,3'-indon-2,2'.5(1 'H)-triona. (cf. Esquema 7a, composto X)
<formula>formula see original document page 66</formula>
Seguindo o processo genérico como esboçado para Intermedia-rio 19, partindo de 5'-cloro-2H,5H-spiro [imidazolidino-4,3'-indol]-2,2',5'(1'H)-triona (intermediário 18) e brometo de 2-flúor benzila, o composto título foiisolado, após purificação por cromatografia (sílica) eluindo com éter de pe-tróleo contendo quantidades crescentes de acetato de etila (50 a 65%), co-mo um sólido branco em 41% de rendimento. MS(ESI"):358.
Intermediário 26: r5'-cloro-1-(2-flúor benzil)-2,2',5-trioxo spiro fimidazolidi-no-4,3'-indoll-1'(2'H) ill acetato, (cf. Esquemas 7a e 7b, composto XI)
<formula>formula see original document page 67</formula>
Seguindo o processo genérico como esboçado para Intermediá-rio 20 (processo A), partindo de (1-benzil-5'-cloro)-2H,5H-spiro [imidazolidi-no-4,3'-indol]-2,2',5'(1'H)-triona (intermediário 25) e bromo acetato de t-butila, o composto título foi isolado, após purificação por cromatografia (síli-ca) eluindo com éter de petróleo contendo crescentes quantidades de aceta-to de etila (20 a 50%), como um sólido branco em 52% de rendimento.
MS(ESI"):454.
Intermediário 27: f5-cloro-3-(nitro metil)-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-3-ill (cia-no) acetato de metila. (cf. Esquema 8, composto XII)
<formula>formula see original document page 67</formula>
Uma suspensão de (2Z)-(5-cloro-2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3-ilideno) (ciano) acetato de metila, intermediário 1 (10,000 g; 38,1 mmoles)em nitrometano seco (61 ml_; 1,14 moles) foi tratada com piperidina (189 \iL;1,90 mmoles). Após agitação por 3 horas, a mistura foi diluída com acetatode etila e filtrada através de sílica. Evaporação do solvente rendeu [5-cloro-3-(nitro metil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-3-il] (ciano) acetato de metila comoum óleo (9,1 g, 73,8%). Este foi uma mistura de diastereômeros que foi sufi-cientemente pura para subseqüente reação (pureza HPLC de 97%).
MS(ESI+):324,2; MS(ESI"): 322,2.
Intermediário 28: ácido [5-cloro-3-(nitro metil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-3-ill(ciano) acético, (cf. Esquema 8, composto XIII)
<formula>formula see original document page 68</formula>
A uma solução de [5-cloro-3-(nitro metil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-3-il] (ciano) acetato de metila, intermediário 27 (5,00 g; 15,45 mmoles)em MeOH (150 mL) foi adicionada uma solução de hidróxido de potásio emágua (9,27 mL; 5,00 M; 46,34 mmoles). Após agitação por 2,5 h o solventefoi evaporado. O resíduo foi tomado com acetato de etila e a fase orgânicaextraída com HCI 1N, secada (sulfato de magnésio), e o solvente removidosob vácuo para render o ácido [5-cloro-3-(nitro metil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-3-il] (ciano) acético bruto (4,89 g, quant.). Este foi uma mistura de dias-tereômeros, que foi suficientemente pura para subseqüente reação (purezaHPLC de 93%).
Intermediário 29: í5-cloro-3-(nitro metil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-3-ií1 ace-tonitrila
(cf. Esquema 8, composto XIV)
<formula>formula see original document page 68</formula>
Uma solução de ácido [5-cloro-3-(nitro metil)-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-3-il] (ciano) acético, intermediário 28 (2,00 g; 6,46 mmoles) emDMF anidra (15 mL) foi aquecida a 160°C por 1 hora. Após evaporação dosolvente, o resíduo foi tomado em acetato de etila, extraído com salmoura,secado (sulfato de magnésio) e o solvente evaporado sob vácuo para rendera [5-cloro-3-(nitro metil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-3-il] acetonitrila bruta (1,74g, quant., pureza HPLC de 93%). MS(ESI"): 264,1.
Intermediário 30: 2-f5-cloro-3-(nitro metil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-3-inacetamida, (cf. Esquema 8, composto XV)
<formula>formula see original document page 69</formula>
Uma solução de [5-cloro-3-nitro metil-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-3-il] acetonitrila, intermediário 29 (775 mg; 2,92 mmoles) em THF (6 ml_) eágua (2 ml_) foi tratada com acetamida (775 mg; 13,13 mmoles) e cloreto depaládio (II) (51,7 mg; 0,29 mmol) e agitada por toda noite. Acetato de etila foiadicionado e a fase orgânica lavada com salmoura, secada (sulfato de mag-nésio) e concentrada sob vácuo para render o composto título (740 mg) quefoi usado como tal para a etapa seguinte (pureza HPLC de 93%).
MS(ESI+):284,1; MS(ESI"): 282,1.
Intermediário 31: 5-cloro-5'H-spiro rindol-3.3'-pirrolidino1-2.5'(1H)-diona. (cf.
Esquema 8, composto XVI)
<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma suspensão resfriada com gelo de 2-[5-cloro-3-(nitro me-til)-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-3-il] acetamida, intermediário 30 (1,10 g; 3,88mmoles) em AcOH (25 ml_), zinco (2,5 g; 39 mmoles) foi adicionado em por-ções por 5 minutos [cuidado: reação exotérmica]. Após 5 minutos de agita-ção o banho de gelo foi removido e a mistura de reação agitada por 1 horaem temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a refluxo por 2h. O solvente foi removido sob vácuo, o resíduo foi purificado por cromato-grafia instantânea (sílica) usando DCM contendo quantidades crescentes deMeOH (3% a 20%) para render o composto título (420 mg, 45,8%) que foiusado como tal para a etapa seguinte (pureza HPLC de 77%). MS (ESI+):237,1; MS (ESI"): 235,1.
Intermediário 32: (5-cloro-2.5'-dioxo spiro [indol-3.3'-pirrolidinl-1(2H)-in aceta-to de t-butila, (cf. Esquema 8, composto XVII)<formula>formula see original document page 70</formula>
A uma solução de 5-cloro-5'H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,5'(1H)-diona, intermediário 31 (230 mg; 0,97 mmol) em DMF seco (10 ml_)foi adicionado t-butóxido de potássio (109 mg; 0,97 mmol). A mistura d erea-ção foi agitada ém temperatura ambiente por 30 minutos, então resfriadapara 0°C e bromo acetato de t-butila (190 mg; 0,97 mmol) foi adicionado dis-solvido em 3 ml_ de DMF seco. A mistura de reação foi agitada por 1 horaem temperatura ambiente. O solvente foi evaporado sob vácuo e o resíduoredissolvido em acetato de etila (20 ml_), lavado com água, secado (sulfatode magnésio) e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi purificado porcromatografia instantânea (sílica) usando ciclo hexano contendo crescentesquantidades de acetato de etila (50% a 100%) para render o composto título(341 mg, 52,4%, pureza HPLC de 100%). MS (ESI+): 351,1; MS(ESI"): 349,2.
Intermediário 33: f1'-benzil-5-cloro-2,5'-dioxo spiro rindol-3,3'-pirrolidinl-1(2H)-ifl acetato de t-butila. (cf. Esquema 8, composto XVIII)
<formula>formula see original document page 70</formula>
A uma solução de (5-cloro-2,5'-dioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il) acetato de t-butila, intermediário 32 (175,00 mg; 0,50 mmol) em THFseco (5 mL), hidreto de sódio (24 mg; 0,60 mmol) foi adicionado. A misturade reação foi agitada 15 minutos, então brometo de benzila (71,10 uL; 0,60mmol) foi adicionado. Após agitação por 10 minutos, o solvente foi evapora-do e o resíduo redissolvido em acetato de etila, lavado com água e salmou-ra, secado (sulfato de magnésio), e removido sob vácuo para render um re-síduo que foi purificado por cromatografia (sílica) eluindo com ciclo hexanocontendo quantidades crescentes de acetato de etila (20 a 50%) para rendero composto título (220 g, 52,1%, pureza HPLC de 96,7%). MS(ESI+): 441,4;MS(ESI"): 439,2.
Intermediário 34:f5-cloro-1'-(5-cloro-2-flúor benzil)-2,5'-dioxo spiro findol-3,3'-pirroMdinl-1 (2H) ill acetato de t-butila, (cf. Esquema 8, composto XVIII)
<formula>formula see original document page 71</formula>
Seguindo o processo genérico como esboçado para Intermediá-rio 33, partindo de [5-cloro-1'-(2-flúor benzil)-2,5'-dioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]- (2H) il] acetato de t-butila (intermediário 32) e brometo de 5-cloro-2-flúor benzila, o composto título foi isolado, após purificação por cromato-grafia (sílica) eluindo com ciclo hexano contendo quantidades crescentes deacetato de etila (5 a 40%), como um sólido branco em 72,7% de rendimento(pureza HPLC de 94%). MS(ESI+): 493,4; MS(ESP): 491,0.
Intermediário 35: f5-cloro-1'-f(3-metil-5-fenil isoxazol-4-il) metin-2.5'-dioxospiro Nndol-3,3'-pirrolidin1-1(2H) ill acetato de t-butila, (cf. Esquema 8, com-posto XVIII)
<formula>formula see original document page 71</formula>
Seguindo o processo genérico como esboçado para Intermediá-rio 33, partindo de (5-cloro-2,5'-dioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il) ace-tato de t-butila (intermediário 32) e 4-(bromo metil)-3-metil-5-fenil isoxazol, ocomposto título foi isolado, após purificação por cromatografia (sílica) eluindocom ciclo hexano contendo quantidades crescentes de acetato de etila (10 a50%), como um sólido branco em 53% de rendimento (pureza HPLC de89%). MS (ESI+): 522,4; MS(ESI*): 520,1.
Intermediário 36: í5-cloro-1'-(2-flúor benzil)-2,5'-dioxo spiro findol-3,3'-pirro-lidin1-1(2H) ill acetato de t-butila ,(cf. Esquema 8, composto XVIII)
<formula>formula see original document page 72</formula>
Seguindo o processo genérico como esboçado para Intermediá-rio 33, partindo de [5-cloro-1'-(2-flúor benzil)-2,5'-dioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acetato de t-butila (intermediário 32) e brometo de 2-flúorbenzila, o composto título foi isolado, após purificação por cromatografia (sí-lica) eluindo com ciclo hexano contendo quantidades crescentes de acetatode etila (20 a 50%), como um sólido branco em 54% de rendimento (purezaHPLC de 90%). MS(ESI+): 459,3; MS(ESI"): 457,2.
Intermediário 37: 2-ir(benzilóxi) carbonilloxi)-5-cloro-1H-indol-1-carboxilatode benzila
(cf. Esquema 9, composto XX)
<formula>formula see original document page 72</formula>
A uma solução resfriada com gelo de 5-cloro oxindol (16,75 g;100 mmoles) e trietilamina (30,50 ml_; 220 mmoles) em THF (360 ml_) foiadicionado em gotas cloroformato de benzila (37,9 ml_; 240 mmoles). Apósagitação em temperatura ambiente por 6 h, água foi adicionada e a fase or-gânica foi separada, novamente lavada com salmoura, secada (sulfato demagnésio) e removida sob vácuo para render um resíduo sólido que foi puri-ficado por recristalização(acetato de etila), para render o composto título em61% de rendimento (pureza HPLC de 89%).
Intermediário 38: 5-cloro-2-oxo indolino-1-carboxilato de benzila, (cf. Esque-ma 9, composto XXI)
<formula>formula see original document page 73</formula>
2-{[(benzilóxi) carbonil] oxi}-5-cloro-1H-indol-1-carboxilato debenzila, intermediário 37 (5,00 g; 11,47 mmoles) foi tratado com uma solu-ção de amônia em dioxano (25,2 ml_; 0,50 M; 12,6 mmoles) e agitado portoda noite. Salmoura foi adicionada e a mistura extraída com acetato de eti-la. A fase orgânica foi secada (sulfato de magnésio) e removida sob vácuo,para render um resíduo sólido que foi purificado por recristalização (acetatode etila), para render o composto título em 59% de rendimento (pureza H-PLC de 88%). MS(ESI+): 302,1; MS(ESI): 300,1.
Intermediário 39: 5-cloro-2,2'-dioxo spiro findol-3.3'-pirrolidinol-1(2H)-car-boxilato de benzila. (cf. Esquema 9, composto XXII)
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma solução de 5-cloro-2-oxo indolino-1-carboxilato de benzila,intermediário 38 (2,00 g; 6,63 mmoles) em DMF seco (30,00 ml_) foi tratadacom pract. Hidreto de sódio (265,12 mg; 6,63 mmoles). Após 10 minutos,isocianato de 2-bromo etila (599 jjL; 6,63 mmoles) foi adicionado. Após ain-da 10 minutos, acetato de etila foi adicionado e lavado com água. A fase or-gânica foi secada (sulfato de magnésio) e o solvente removido sob vácuo,para render um resíduo sólido que foi purificado por recristalização (acetatode etila), para render o composto título em 57% de rendimento (pureza H-PLC de 92%). MS(ESI+): 371,1; MS(ESr): 369,1.
Intermediário 40: 5-cloro-2'H-spiro nndol-3,3'-pirrolidino1-2.2'(1H)-diona, (cf.Esquema 9, composto XXIII)<formula>formula see original document page 74</formula>
Uma solução de 5-cloro-2,2'-dioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-1(2H) carboxilato de benzila, intermediário 39 (1,000 g; 2,70 mmoles) emDMF (50 ml_) foi tratada com oxido de platina (200 mg; 0,88 mmoles). A mis-tura foi colocada em um vaso de hidrogenação sob 20 atm de hidrogênio.Após agitação por toda noite, ainda uma quantidade de dióxido de platina(2,50 g) foi adicionada e hidrogenação continuada em 20 atm H2 por todanoite. A mistura de reação foi filtrada sobre um papel de filtro, então o sol-vente foi removido sob vácuo para render o composto título em 96% de ren-dimento (pureza HPLC de 85%). MS(ESI+): 237,0; MS(ESI'): 235,0.
Intermediário 41: acetato de (5-cloro-2,2'-dioxo spiro rindol-3,3'-pirrolidin1-1 (2H)-il) acetato de t-butila. (cf. Esquema 9, composto XXIV)
<formula>formula see original document page 74</formula>
Uma solução de 5-cloro-5'H-spiro {indol-3,3'-pirrolidino]-2,5'(1H)-diona, intermediário 40 (600,00 mg; 2,16 mmoles) em 30 ml_ de DMF secofoi tratada com t-butóxido de potássio (241,82 mg; 2,16 mmoles; 1,00 eq.)Após 10 minutos, a mistura de reação foi tratada com uma solução de bromoacetato de t-butila (420,35 mg; 2,16 mmoles) em 6 mL de DMF seco. Após 4h, o solvente foi evaporado e o resíduo dissolvido em acetato de etila. Apósadição de água, um sólido precipitou e foi filtrado para render o compostotítulo como um sólido cinza em 30% de rendimento (pureza HPLC de 89%).MS(ESI+): 351,2; MS(ESI): 348,9.
Intermediário 42: í5-cloro-1'-f(5-metil-3-fenil isoxazol-4-il) metill-2,2'-dioxospiro findol-3,3'-pirrolidin1-1(2H) ill acetato de t-butila, (cf. Esquema 9, composto XXV)<formula>formula see original document page 75</formula>
Uma suspensão de (5-cloro-2,5'-dioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il) acetato de t-butila, intermediário 41 (100 mg; 0,29 mmoles) emDMF seco (5 mL) foi tratada com pract. Hidreto de sódio (14,8 mg; 0,37mmoles). Após agitação por 20 minutos 4-(bromo metil)-5-metil-3-fenil isoxa-zol (86,24 mg; 0,34 mmol) foi adicionado. Após agitação por 1 h o solventefoi evaporado para render um resíduo, que foi dissolvido em acetato de etila.A fase orgânica foi lavada com salmoura, secada (sulfato de magnésio) eremovida sob vácuo, para render um resíduo sólido que foi purificado porcromatografia (sílica), eluindo com ciclo hexano contendo quantidades cres-centes de acetato de etila (30 a 50%), para render o composto título em 58%de rendimento (pureza HPLC de 99%). MS(ESI+): 522,4; MS(ESI"): 520,2.
Intermediário 43: (5-cloro-2,3-dioxo-2,3-diidro-1 /-/-indol-1-il) acetato de metila(cf. Esquema 1b, composto Vlllb)
<formula>formula see original document page 75</formula>
A uma solução de 5-cloro isatin, composto VIII (10,0 g, 55,07mmoles) em N,N-dimetil formamida anidra (100 mL), carbonato de potássio(9,87 g, 71,59 mmoles) foi adicionado em porções a 0-5°C. Após agitação a0-5°C por ainda 10 minutos e em temperatura ambiente por uma hora adi-cional bromo acetato de metila (8,25 mL, 60,58 mmoles) foi adicionado emgotas em uma taxa tal de modo que a temperatura interna não excede 35°C.A resultante suspensão laranja foi deixada agitar em temperatura ambientepor toda noite. Água foi adicionada (350 mL) e o produto foi extraído comacetato de etila (5x100 mL). Os extratos orgânicos combinados foram lava-dos com salmoura (100 mL), secados (sulfato de magnésio) e evaporadossob pressão reduzida para renderem o composto título (10,83 g, 76%) comoum sólido laranja (pureza HPLC de 98%). MS(ESI+): 254,1; MS(ESI"): 252,1.
Intermediário 44: (5-cloro-2,3-dioxo-2,3-diidro-1/-/-indol-1-il) acetato de t-butila (cf. Esquema 7b, composto Vlllb)
<formula>formula see original document page 76</formula>
De acordo com o procedimento genérico como esboçado acimapara síntese de intermediário 43, 5-cloro isatin, composto VIII (10,0 g, 55,07mmoles) foi reagido com carbonato de potássio (9,89 g, 5,03 mmoles) ebromo acetato de itO-butila (8,95 mL, 60,58 mmoles) em N,N-dimetil forma-mida (100 mL) para render o composto título (12,14 g, 75%) como um sólidolaranja (pureza HPLC de 99%) após precipitação a partir de água. MS(ESI"):294,2.
Intermediário 45: (2Z)-í5-cloro-1-(2-metóxi-2-oxo etil)-2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3-ilidenol (ciano) acetato de metila. (cf. Esquema 1b, composto Vllb)
<formula>formula see original document page 76</formula>
A uma suspensão de (5-cloro-2,3-dioxo-2,3-diidro-1H-indol-1-il)acetato de metila, intermediário 43 (10,17 g, 40,10 mmoles) em metanol (200mL) ciano acetato de metila (3,55 mL, 40,10 mmoles) e piperidina (0,40 mL,4,01 mmoles) foram adicionadas em temperatura ambiente. A resultantesuspensão fina foi agitada continuamente em temperatura ambiente por todanoite. O precipitado foi filtrado, lavado com metanol (3x20 mL) e secado emvácuo para render o composto título (11,62 g, 80%) como sólido púrpura (pu-reza HPLC: 92%). MS(ESI+): 335,2; MS(ESI'):333,2.
Intermediário 46: í5-cloro-3-ciano-1-(2-metóxi-2-oxo etil)-2-oxo-2.3-diidro-1H-indol-3-ill (ciano) acetato de metila, (cf. Equema 1b, composto Vlb)<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma solução de carbonato de potássio (1,39g, 10,03 mmoles)em água (8,2 mL) foi tratada com acetona cianoidrina (4,0 ml_, 43,5 mmoles)em temperatura ambiente e continuamente agitada por 15 minutos. Umasuspensão fina de (2Z)-[5-cloro-1-(2-metóxi-2-oxo etil)-2-oxo-1,2-diidro-3H-indol-3-ilideno] (ciano) acetato de metila, intermediário 45 (11,19 g, 33,43mmoles) em tetraidrofurano (500 mL) foi adicionada em gotas e a resultantesuspensão foi aquecida a refluxo por 3 horas. O sólido foi filtrado, o resíduofoi lavado com tetraidrofurano (3x40 mL) e os filtrados coletados foram eva-porados à secura. O sólido foi dissolvido em diclorometano (250 mL), lavadocom NaHC03 saturado (2x100 mL), água (100 mL) e secado (sulfato demagnésio) para obtenção de composto título (10,82 g, 89%) como um sólidovermelho - marrom (pureza HPLC: 91%). MS(ESI+): 362,2; MS(ESI"): 360,2.
Intermediário 47: (5-cloro-2,2'.5'-trioxo spiro nndol-3,3'-pirrolidinl-1(2/-fl-i0acetato de metila
(cf. Esquemas 1a, 1b, 3, composto de estrutura genérica IV)
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma suspensão de [5-cloro-3-ciano-1-(2-metóxi-2-oxo etil)-2-oxo-2,3-diidro-1H-indol-3-il] (ciano) acetato de metila, intermediário 46 (10,56g, 29,19 mmoles) em metanol anidro (190mL) foi purgada com cloreto dehidrogênio a -78°C por 45 minutos. A suspensão foi deixada aquecer paratemperatura ambiente e ainda aquecida em refluxo por 4 horas. O solventefoi removido sob vácuo, o sólido restante foi suspenso em ácido acético gla-cial (300 mL) e aquecido a refluxo por 5 horas. Evaporação sob pressão re-duzida rendeu um óleo vermelho - marrom, que foi redissolvido em acetatode etila (300 mL). A solução foi lavada com água (2x200 mL), as lavagensaquosas foram contra - extraídas uma vez com acetato de etila (200 ml_) eos extratos orgânicos foram secados (sulfato de magnésio) para renderem ocomposto título (10,87 g, quant.) como espuma solidificada (pureza HPLC:91%). MS(ESf): 323,2; MS(ESr): 321,1.
Intermediário 48: f5-cloro-1'-(3-cloro benzil)-2,2'.5'-trioxo spiro findol-3.3'-pirrolidin1-1(2H)-il) acetato de metila. (cf. Esquemas 1a, 1b, 1c, 3, 4, compos-to de estrutura genérica II)
<formula>formula see original document page 78</formula>
Seguindo o procedimento genérico (Rota A) como esboçado pa-ra a síntese de intermediário 16, (5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il) acetato de metila, intermediário 47 (2,94 g, 9,11 mmoles)foi reagido com t-butóxido de potássio (1,07 g, 9,57 mmoles) e brometo de 3-cloro benzila (1,25 ml_, 9,57 mmoles) em N,N-dimetil formamida anidra (90ml_) em temperatura ambiente por duas horas para render o composto título(2,10 g, 52%) como pulverizado levemente rosa após trituração a partir detetraidrofurano/éter dietílico. O composto foi isolado em várias frações (pure-za HPLC: 96-99%). MS(ESI+): 447,3; MS(ESI"): 445,3.
Intermediário 49: 5-cloro-2-f(etoxv carbonil)oxil-1/-/-indol-1-carboxilato deetila (cf. Esquemas, 1c, 9, composto XX)
<formula>formula see original document page 78</formula>
Seguindo o procedimento genérico como esboçado acima para asíntese de intermediário 37, 5-cloro oxoindol, composto VIII (20,0 g, 119,34)foi tratado com trietilamina (36,4 ml_, 262,54 mmoles) e cloroformato de etila(25,2 ml_, 262, 54 mmoles) por 90 minutos para render o composto título(36,87 g, 99%) como um sólido cristalino levemente rosa após trabalho a-quoso (pureza HPLC: 97%). MS(ESI"): 310,1.
Intermediário 50: 5-cloro-2-oxoindolino-1,3-dicarboxilato de dietila. (cf. Es-quema 1c, composto XXVI)
<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma solução de 5-cloro-2-[(etóxi carbonil) oxi]-1H-indol-1-carboxilato de etila, intermediário 49 (36,87 g, 118,28 mmoles) em N,N-dimetil formamida (100 ml_), 4-dimetil amino piridina (14,45 g, 118,28 mmo-les) foi adicionada em porções a 0-5°C de modo que a temperatura internanão excede 5°C. Uma suspensão espessa foi obtida, a qual foi repetidamen-te diluída com N,N-dimetil formamida (volume total: 350 mL) para facilitaragitação. Após duas horas a 0-5°C uma solução de cloreto de hidrogênio(fumegante, 37%; 9,8 mL) em água (480 mL) foi adicionada em uma taxa talque a temperatura interna pode ser mantida abaixo de 15°C. O precipitadofoi filtrado, lavado com água a 0-5°C (2x100 mL) e secado para render ocomposto título (27,45 g, 70%) como pulverizado quase branco (pureza H-PLC: 94%). MS(ESI+): 312,2; MS(ESr): 310,2.
Intermediário 51: 3-(2-tert-butóxi-2-oxoetil)5-cloro-2-oxoindolino-1.3-dicarboxilato de dietila. (cf. Esquema 1c, composto XXVII)
<formula>formula see original document page 79</formula>
A uma solução de 5-cloro-2-oxoindolino-1,3-dicarboxilato de die-tila, intermediário 50 (5,0 g, 16,04 mmoles) em N,N-dimetil formamida anidra(80 mL), 1,8-diaza biciclo[5.4.0] undec-7-eno (2,63 mL, 17,64 mmoles) foiadicionado em gotas em temperatura ambiente de modo que a temperaturainterna permaneceu abaixo de 30°C.Após agitação contínua em temperaturaambiente por uma hora a solução foi tratada com bromo acetato de t-butila(2,73 mL, 18,45 mmoles) e agitação foi permitida continuar por 72 h. Água(100 mL) foi adicionada, o produto foi extraído com t-butil metil éter (2x50mL), os extratos combinados foram lavados com salmoura (50 mL) e seca-dos (sulfato de magnésio) para renderem um sólido vermelho (7,11 g). Puri-ficação por cromatografia instantânea (n-heptano/acetato de etila = 15%;aumentado para 20%) rendeu o composto título (4,00 g, 59%) como sólidoincolor (pureza HPLC: 99%). MS(ESI+): 426,3.
Intermediário 52: ácido f5-Cloro-1,3-bis (etóxi carbonil)-2-oxo-2.3-diidro-1 H-indol-3-ill acético. (cf. Esquema 1c, composto XXVIII)
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução de 3-(2-t-butóxi-2-oxo etil)-5-cloro-2-oxo indolino-1,3-dicarboxilato de dietila, intermediário 51 (1,83 g, 4,30 mmoles) em diclo-roemtano (30 mL), ácido triflúor acético (3,18 mL, 42,97 mmoles) foi adicio-nado a 0-5°C. Agitação foi continuada a 0-5°C por 30 minutos e em tempera-tura ambiente por toda noite. Evaporação e secagem sob alto vácuo rende-ram o composto título (1,57 g, 99%) como óleo incolor (pureza HPLC: 85%).MS(ESI+): 370,2.
Intermediário 53: 5-Cloro-1'(2-flúor benzil)-2'H,5'H-spiro rindol-3,3'-pirrolidino1-2.2'.5'(1H)-triona. (cf. Esquemas 1a, 1c, 4, 5, composto III)
<formula>formula see original document page 80</formula>
A uma solução de ácido 5-cloro-1,3-bis-(etóxi carbonil)-2-oxo-2,3-diidro-1 H-indol-3-il] acético, intermediário 52 (1,55 g, 41,9 mmoles) emtetraidrofurano (20 mL), 1,1'-carbonil diimidazol (820 mg, 5,03 mmoles) foiadicionado a 0-5°C. Agitação foi continuada a 0-5°C por 10 minutos e emtemperatura ambiente por 3 horas. A solução foi tratada com 2-flúor benzi-lamina (0,57 ml_, 5,03 mmoles) e agitada continuamente em temperaturaambiente por 24 horas. A solução foi aquecida para refluxo por 24 horas adi-cionais antes de adição de água (25 ml_). O produto foi extraído com t-butilmetil éter (3x15 ml_) e os extratos coletados foram secados (sulfato de mag-nésio) para renderem um sólido vermelho - marrom (1,92 g). Recristalizaçãoa partir de tolueno (25 ml_) rendeu o composto título (810 mg, 54%) comoum sólido quase branco (pureza HPLC de 96%). MS(ESI+): 359,0; MS(ESI"):357,0.
Intermediário 54: (5'-cloro-2,2'5'-trioxo spiro rimidazolidino-4.3'-indori-1'(2'/-fl-il) acetato de t-butila. (cf. Esquema 7b, composto IXb)
<formula>formula see original document page 81</formula>
De acordo com o processo genérico esboçado acima para a sín-tese de intermediário 18, (5-cloro-2,3-dioxo-2,3-diidro-1H-indol-1-il) acetatode t-butila, intermediário 44 (8,17 g, 27,64 mmoles) foi reagido com cianetode potássio (2,39 g, 36,76 mmoles) e carbonato de amônio (21,24 g, 221,0mmoles) em etanol/água = 2:1 (300 ml_) por 90 minutos para render o com-posto título (7,38 g, 73%) como um sólido púrpura escuro (pureza HPLC:63%). MS(ESr): 364,3.
Exemplo 1: ácido f5-cloro-1'-[(2-metil-1,3-tiazol-4-l) metiH-2.2'.5'-trioxo spirofindol-3.3'-pirrolidinl-1 (2H)-ill acético
<formula>formula see original document page 81</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1 H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido brancoem 60% de rendimento (pureza de 96% por HPLC). MS(ESI+): 420,8;MS(ESr): 418,7.Exemplo 2: ácido í5-cloro-1'-(2.4-dicloro benzil)-2,2',5'-trioxo spiro findol-3,3'-pirrolidin1-1(2H)-in acético
<formula>formula see original document page 82</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido brancoem 65% de rendimento (pureza de 90% por HPLC). MS(ESI+): 468,8;
MS(ESI): 466,7.
Exemplo 3: ácido f5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(quinolin-2-il metil) spiro findol-3.3'-pirrolidinl-1(2H)-ill acético
<formula>formula see original document page 82</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido brancomarrom em 55% de rendimento (pureza de 79,5% por HPLC). MS(ESI+):450,9; MS(ESI): 448,8.
Exemplo 4: ácido f5-cloro-1'-(4-ciano benzil)-2,2',5'-trioxo spiro Nndol-3.3'-pirrolidin1-1(2H)-ill acético
<formula>formula see original document page 82</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1 H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido begeem 66% de rendimento (pureza de 82% por HPLC). MS(ESI+): 424,9;MS(ESr): 422,8.
Exemplo 5: ácido [5-cloro-1'-(3-cloro benzil)-2.2',5'-trioxo spiro findol-3,3'-pirrolidin1-1(2H)-in acético
<formula>formula see original document page 83</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1 H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido begeem 61% de rendimento (pureza de 91% por HPLC).
Alternativamente, uma solução de [5-cloro-1'--(3--cloro benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il) acetato de metila, intermedi-ário 48 (250 mg, 0,56 mmoles) em clorofórmio ou acetonitrila (10 mL) foi tra-tado com iodo trimetil silano (0,31 mL, 2,24 mmoles) e aquecido a refluxo atétérmino. Adição de HCL 1,0 N (10 mL), extração de produto com acetato deetila ou clorofórmio (3x5 mL), lavagem dos extratos combinados com tiossul-fato de sódio saturado (10 mL) e secagem (sulfato de magnésio) rendeu ocomposto título como em rendimento quant. Como um sólido levemente a-marelo (75% de pureza por HPLC usando clorofórmio; 68% de pureza porHPLC usando acetonitrila). MS(ESI+): 434,3; MS(ESr): 431,4.
Exemplo 6: ácido r5-cloro-1'-(3,4-dicloro benzil)-2,2',5'-trioxo spiro findol-3.3'-pirrolidinl-1(2H)-ill acético
<formula>formula see original document page 83</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido begeem 70% de rendimento (94% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 468,7;
MS(ESI'): 465,6.
Exemplo 7: ácido f5-cloro-1'-(2-flúor benzi0-2,2',5'-trioxo spiro findol-3,3'-pirrolidin1-1(2H)-in acético
<formula>formula see original document page 84</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido begeem 72% de rendimento (85% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 417,7;MS(ESI"): 415,6.
Exemplo 8: ácido f5-cloro-1'-(4-flúor benzil)-2.2'.5'-trioxo spiro findol-3.3'-pirrolidinl-1 (2H)-il1 acético
<formula>formula see original document page 84</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido begeem 73% de rendimento (92% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 417,8;MS(ESr): 415,6.
Exemplo 9: ácido f5-cloro-1'-(1-naftil metil)-2,2',5'-trioxo spiro íindol-3,3'-pirrolidin1-1(2H)-ill acético<formula>formula see original document page 85</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12(Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como uma espuma mar-rom em 76% de rendimento (93,4% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 449,8;MS(ESr): 447,6.
Exemplo 10: ácido f5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(3-fenóxi benzil) spiro íindol-3.3'-pirrolidinl-1(2H)-in acético
<formula>formula see original document page 85</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido begeem 69% de rendimento (91% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 417,8;MS(ESr): 415,6.
Exemplo 12: Procedimento genérico para a síntese de derivados de spiroindolinona de fórmula genérica Ia. com R1. R2. e R3 como definidos acima(Esouemas 1, 6): ácido (1'-benzil-5-cloro-2.2'.5'-trioxo spiro rindol-3.3'-pirrolidinl-T-il) acético
<formula>formula see original document page 85</formula>
Processo A:Uma solução agitada de t-butil éster de ácido (1'-benzil-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1-il) acético, intermediário 16 (800mg, 1,76 mmoles) em diclorometano anidro (20 ml_) foi resfriada em umabanho de gelo - água e tratada com ácido triflúor acético (1,0 mL). Após agi-tação no resfriamento por 30 minutos a mistura foi deixada aquecer paratemperatura ambiente. Após 2 horas, cromatografia de camada fina (sílica;acetato de etila/éter de petróleo (40-60) [1:1]) mostrou pequena reação, en-tão mais ácido triflúor acético (1,0 mL) foi adicionado e a mistura d ereaçãoagitada em temperatura ambiente por 48 horas. O solvente foi removido sobvácuo e tolueno (50 mL) foi adicionado. O ácido (1'-benzil-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1-il) acético bruto foi removido por filtração elavado com mais tolueno (25 mL) seguido por éter de petróleo (40-60) (25mL). Purificação por cromatografia instantânea (sílica) eluindo com acetatode etila rendeu um sólido branco (401 mg, 57%), p.f.: 205-207°C.
1H RMN (400 MHz, CDCI3 + DMSO(d6); Me4Si): 3,06 (d, 1H),3,32 (d, 1H), 4,30 (d, 1H), 4,60 (d, 1H), 4,75 (s, 2H), 6,83 (d, 1H), 7,11 (d,1H), 7,33 (m, 5H), 7,43 (s, 1H), MS (ESI+) 399,9, (ESI-) 397,8
Processo B: (Rota A, Processo Paralelo 1)
Estágio 1: Cada tubo foi carregado com t-butil éster de ácido (5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1-il) acético, intermediário 13(73 mg, 0,2 mmol), carbonato de potássio (83 mg, 0,6 mmol) e N,N-dimetilformamida anidra (2 mL). O apropriado agente alquilante (0,24 mmol) foi a-dicionado e a mistura de reação agitada a 50°C por toda noite (exceto noscasos onde foi considerado que o agente alquilante pode ser menos estávelquando as reações foram realizadas em temperatura ambiente). Quando oagente alquilante foi brometo de alfa metil benzila ou análogos, a reação foirealizada em um reator CEM Discover Microwave a 150°C por 30 minutos.Nos casos onde o agente alquilante estava na forma do sal cloridrato, duasvezes a quantidade normal de carbonato de potássio foi usada. Cada umadas misturas de reação foi trabalhada pela adição de água (cerca de 5 mL) eextração com acetato de etila (3x5 mL (aprox.)). Os extratos foram evapora-dos em tubos usando um Genevac HT4 por 2 horas a 60°C. Eles foram to-macios para o estágio seguinte.
Estágio 2: cada um dos produto brutos de Estágio foi tratadocom uma solução 10% (v/v) de ácido triflúor acético em diclorometano anidro(3 ml_) e agitado em temperatura ambiente por 72 horas. Tolueno (1 ml_) foiadicionado a cada mistura de reação, as pérolas de agitação magnética re-movidas e os solventes removidos usando um Genevac HT4, primeiramentesob condições de "vac ramp" a 45°C por 1 h 50 e em segundo lugar em vá-cuo total a 50°C por 45 minutos. N.N-dimetil formamida (1 ml_) foi adicionadaa cada tubo para dissolver os resíduos que foram transferidos para uma pla-ca de micro-titulação para cromatografia preparativa de fase reversa auto-matizada.
Processo C: Rota B, Processo Paralelo 2)
Estágio 1: Vasos de reação foram carregados com 6-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona, intermediário 12 (300 mg, 1,198mmoles), N,N-dimetil formamida anidra (2,5 ml_) e t-butóxido. de potássio(141 mg, 1,198 mmoles) ou 5-triflúor metóxi-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona, intermediário 11 (400 mg, 1,6 mmoles), N,N-dimetil formamidaanidra (2,5 ml_) e t-butóxido de potássio (188 mg, 1,6 mmoles). Após agita-ção em temperatura ambiente por 40 minutos, o apropriado agente alquilan-te (1 eq.) foi adicionado e as misturas agitadas em temperatura ambiente por18 horas. Se o agente alquilante estava na forma do sal cloridrato, ele foimisturado com um equivalente extra de t-butóxido de potássio em N,N-dimetil formamida anidra (1 ml_) antes de ser adicionado à mistura de rea-ção. Água (25 mL) foi adicionada e a mistura extraída com acetato de etila(3x25 mL). Os extratos combinados foram secados (sulfato de magnésio) e osolvente removido em vácuo para render os produtos brutos que foram puri-ficados por romatografia instantânea (sílica) eluindo com éter de petróleo(40-60) contendo uma quantidade crescente de acetato de etila. Os produtosforam verificados por 1H RMN e foram suficientemente puros para o estágio seguinte.
Estágio 2: Cada tubo foi carregado com o apropriado produto deEstágio 2 (0,2 mmol) e dissolvido em N,N-dimetil formamida anidra (2 mL). t-butóxido de potássio (25 mg, 0,22 mmol) foi adicionado seguido por bromoacetato de t-butila (0,04 ml_, 0,22 mmol). Após agitação em temperatura am-biente por 3 horas, as misturas foram deixadas em repouso por 18 horas.Cada uma das misturas de reação foi trabalhada através de adição de água(cerca de 5 ml_) e extração com acetato de etila (3 x 5 ml_ (aprox.)). Os ex-tratos foram evaporados em tubos usando um Genevac HT4 por 2 horas a60°C. Eles foram então tomados para o estágio seguinte.
Estágio 3: O estágio final foi realizado como o último estágio (Estágio 2) de processo B.
Processo D: (Rota B, Processo Paralelo 3)
Estágio 1: Vasos de reação foram carregados com 5-cloro-1 in-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona, intermediário 9 (500 mg, 1,9 mmo-les), N,N-dimetil fo'rmamida anidrra (3 ml_) e t-butóxido de potássio (235 mg,1,9 mmoles) ou 6-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona, interme-diário 12 (300 mg, 1,2 mmoles), N,N-dimetil formamida anidra (2,5 ml_) e t-butóxido de potássio (141 mg, 1,2 mmoles) ou 5-triflúor metóxi-1H-spiro [in-dol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona, intermediário 11 (400 mg, 1,6 mmoles),N,N-dimetil formamida anidra (2,5 ml_) e t-butóxido de potássio (188 mg, 1,6mmoles). Após agitação em temperatura ambiente por 40 minutos, o apro-priado agente alquilante (1 eq.) foi adicionado e as misturas agitadas emtemperatura ambiente por 18 horas. Se o agnete alquilante estava na formado sal cloridrato, ele foi misturado com um equivalente extra de t-butóxido depotássio em N,N-dimetil formamida anidra (1 ml_) antes de ser adicionado àmistura de reaçãoMgua (25 mL) foi adicionada e a mistura extraída comacetato de etila (3x25 mL). Os extratos combinados foram secados (sulfatode magnésio) e o solvente removido sob vácuo para render os produto bru-tos que foram purificados por cromatografia instantânea (sílica) eluindo cométer de petróleo (40-60) contendo uma quantidade crescente de acetato deetila. Os produtos foram verificados por 1H RMN e foram suficientementepuros para o estágio seguinte.
Estágio 2: Dois diferentes procedimentos foram empreendidos ecada um é descrito abaixo:cada tubo foi carregado com o apropriado produto de Estágio 1(0,2 mmol) e dissolvido em N,N-dimetil formamida anidra (2 ml_). t-butóxidode potássio (25 mg, 0,22 mmol) foi adicionado seguido por 4-bromo butiratode t-butila (0,04 ml_, 0,22 mmol) e as misturas de reação aquecidas a 50°Cpor 18 horas. As reações foram trabalhadas pela adição de água (cerca de 5mL) e extração com acetato de etila (3x5 ml_ (aprox.)). Os extratos foramevaporados em tubos usando um Genevac HT4 por 2 horas a 60°C. Elesforam tomados para o estágio seguinte.
Cada tubo foi carregado com o apropriado produto de Estágio 1(0,2 mmol) e dissolvido em tetraidrofurano anidro (2 mL). Hidreto de sódio(dispersão 60% em óleo, 9 mg, 0,22 mmol) foi adicionado e, após agitaçãoem temperatura ambiente por 40 minutos, acrilato de t-butila (0,04 mL, 0,26mmol) foi adicionado e as misturas de reação aquecidas a 30°C por 18 ho-ras. As reações foram trabalhadas pela adição de água (cerca de 5 mL) eextração com acetato de etila (3x5 mL (aprox.)). Os extratos foram evapora-dos em tubos usando um genevac HT4 a 60°C. Eles foram então tomadospara o estágio seguinte.
Estágio 3: O estágio final foi realizado como o último estágio (Es-tágio 2) de processo B.
Exemplo 13: ácido í5-cloro-1'-(4-cloro benzil)-2.2'.5'-trioxo spiro íindol-3.3'-pirrolidinl-1 (2H) ill acético
<formula>formula see original document page 89</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido brancoem 58% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 434,3;MS(ESr): 432,4.
Exemplo 14: ácido f5-cloro-1'-(4-metox benzil)-2.2'.5'-trioxo spiro findol-3.3'-pyrrolidinl-1(2H)-ill acético<formula>formula see original document page 90</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido brancoem 80% de rendimento (97% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 429,8;MS(ESr): 427,8.
Exemplo 15: ácido. f5-cloro-1'-(3-metóxi benziD-2.2',5'-trioxo spiro íindol-3,3'-pirrolidinl-1 (2H)-il1 acético
<formula>formula see original document page 90</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido begeem 75% de rendimento (91% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 429,8;MS(ESI'): 427,8.
Exemplo 16: ácido r5-cloro-1'-(2,3-diidro-1,4-benzo dioxin-2-il metil)-2,2',5'-trioxo spiro rindol-3.3'-pirrolidin1-1(2H)-ill acético
<formula>formula see original document page 90</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido brancoem 70% de rendimento (86% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 434,3;MS(ESI"): 432,4.
Exemplo 17: ácido í5-cloro-2,2'.5'-trioxo-1'-(Diridin-2-il meti!) spiro findol-3.3'-pirrolidinl-1(2H)-ill acético
<formula>formula see original document page 91</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2\5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido brancoem 69% de rendimento (91,2% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 400,8;MS(ESr): 398,9.
Exemplo 18: ácido r5-cloro-2.2'.5'-trioxo-1'-(f5-(triflúor metil)-2-furin metil) spi-ro rindol-3.3'-pirrolidin1-1(2H)-in acético
<formula>formula see original document page 91</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido marromem 72% de rendimento (96,7% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 457,8;MS(ESr): 455,8.
Exemplo 19: ácido í5-cloro-1'-(4-metil benzil)-2.2'.5'-trioxo spiro [indol-3.31-pirrolidinl-1(2H)-il1 acético
<formula>formula see original document page 91</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1 H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido marromem 65% de rendimento (88% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 413,8;MS(ESI"):411,8.
Exemplo 20: ácido f5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-f3-(triflúor metil) benzill spiro fin-dol-3,3'-pirrolidinl-1 (2H)-ill acético
<formula>formula see original document page 92</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2,,5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um óleo bege em58% de rendimento (92% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 467,8; MS(ESI"): 465,6.
Exemplo 21: ácido f5-cloro-1'-(2-naftil metil)-2,2',5'-trioxo spiro pndol-3.3'-pirrolidin1-1(2H)-ill acético
<formula>formula see original document page 92</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1 H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido begeem 74% de rendimento (93% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 449,9;MS(ESr): 447,9.
Exemplo 22: ácido í5-cloro-2.2',5'-trioxo-1'-(1-fenil etil) spiro findol-3.3'-pir-rolidin1-1(2H)-ill acético
<formula>formula see original document page 92</formula>Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido laranjaem 26% de rendimento (94,5% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 413,8;MS(ESI'):411,7.
Exemplo 23: ácido í5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(2-fenil etil) spiro rindol-3.3'-pirrolidin1-1(2H)-in acético
<formula>formula see original document page 93</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-S^-pirrolidino]^^'^'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido marromem 67% de rendimento (96% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 413,8;MS(ESr): 411,6.
Exemplo 24: ácido f5-cloro-1'-(imidazo Í1,2-a1 piridin-2-il metil)-2,2',5'-trioxospiro findol-3,3'-pirrolidin1-1(2H)-ill acético
<formula>formula see original document page 93</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1 H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido begeem 65% de rendimento (95,9% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 439,8;MS(ESI"): 437,8.
Exemplo 25: ácido f5-cloro-2,2'.5'-trioxo-1'-f(2E)-3-fenil prop-2-en-1-il1 spironndol-3,3'-pirrolidin1-1 (2H)-il1 acéticoSeguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido begeem 60% de rendimento (98% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 425,8;MS(ESr): 423,6.
Exemplo 26: ácido r5-cloro-2,2'.5'-trioxo-1'-r4-(triflúor metil) benzill spiro íin-dol-3.3'-pirrolidinl-1(2H)-in acético
<formula>formula see original document page 94</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1 H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido begeem 63% de rendimento (92% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 467,7;MS(ESr): 465,6.
Exemplo 27: ácido 4-(1'-benzil-6-cloro-2.2',5'-trioxo spiro findol-3.3'-pirro-lidin1-1(2H)-il) butanóico
<formula>formula see original document page 94</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo C), partindo de 6-cloro-1 H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (intermediário 12), o composto título foi isolado como um sólido begeem 17% de rendimento (90,4% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 427,9;MS(ESI"): 425,8.
Exemplo 28: ácido í5-cloro-1'-(2-etóxi etilV2.2'.5'-trioxo spiro findol-3.3'-pirrolidin1-1(2H)-ill acético
<formula>formula see original document page 95</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-S^-pirrolidino]-^'^'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido begeem 69% de rendimento (89% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 381,8;MS(ESI'): 379,8.
Exemplo 29: ácido n'-í2-(benzilóxi) etin-5-cloro-2.2'.5'-trioxo spiro rindol-3.3'-pirrolidinl-1(2H)-ill acético
<formula>formula see original document page 95</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1 H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido begeem 65% de rendimento (93% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 443,9;MS(ESr): 441,8.
Exemplo 30: ácido f5-cloro-2.2'.5'-trioxo-1'-(2-fenóxi etil) spiro findol-3.3'-pir-rolidin1-1(2H)-in acético
<formula>formula see original document page 95</formula>Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido begeem 71% de rendimento (91% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 429,8;MS(ESI"): 427,8.
Exemplo 31: ácido f5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(3-fenil prop-2-in-1-il) spiro [indol-3.3'-pirrolidin1-1 (2H)-il1 acético
<formula>formula see original document page 96</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1 H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido negroem 56% de rendimento (84,5% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 423,8;MS(ESr): 421,7.
Exemplo 32: ácido (1'-but-2-in-1-il-5-cloro-2,2'.5'-trioxo spiro findol-3.3'-pirrolidinl-1 (2H)-il) acético
<formula>formula see original document page 96</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1 H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido brancoem 69% de rendimento (94% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 361,7;MS(ESr): 359,8.
Exemplo 33: áciodo f5-cloro-1'-í(1-metil-1H-imidazol-2-il) metin-2.2'.5'-trioxospiro findol-3,3'-pirrolidin1-1(2H)-in acético<formula>formula see original document page 97</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1 H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido brancoem 51% de rendimento (87% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 403,7;MS(ESI"): 401,8.
Exemplo 34: ácido 4-f5-cloro-1'-(4-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro íindol-3.3'-Dirrolidinl-1(2H)-il1 butanóico
<formula>formula see original document page 97</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12(Processo D), partindo de 5-cloro-1 H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido amareloem 64% de rendimento (82,2% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 445,7;MS(ESI"): 443,8.
Exemplo 35: ácido 4-r5-cloro-1'-(4-cloro benzil)-2,2',5'-trioxo spiro findol-3,3'-pirrolidin1-1(2H)-ill butanóico
<formula>formula see original document page 97</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1 H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido brancoem 62% de rendimento (90% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 462,3;MS(ESr): 460,2.
Exemplo 36: ácido 4-r5-cloro-2.2'.5'-trioxo-1'-f4-(triflúor metil) benzill spirofindol-3.3'-Dirrolidin1-1 (2H)-il1 butanóico
<formula>formula see original document page 98</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo D), partindo de 5-cloro-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido amarelopálido em 60% de rendimento (74,3% de pureza por HPLC). MS(ESI+):495,9; MS(ESI"): 493,8.
Exemplo 37: ácido f1'-benzil-2.2'.5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spiro Nndol-3,3'-pirrolidinl-1 (2H)-il1 acético
<formula>formula see original document page 98</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo C), partindo de 5-triflúor metóxi-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 11), o composto título foi isolado como um sólidobranco em 67% de rendimento (96% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 449,5;MS(ESr): 447,3.
Exemplo 38: ácido M'-(4-metóxi benzil)-2.2'.5'-trioxo-5-(trifluor metox) spirofindol-3.3'-pirrolidin1-1 (2H)-W acético<formula>formula see original document page 99</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo C), partindo de 5-triflúor metóxi-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 11), o composto título foi isolado como um sólidomarrom pálido em 74% de rendimento (79% de pureza por HPLC).MS(ESI+): 479,4; lyiS(ESr): 477,3.
Exemplo 39: ácido í1'-(3-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo-5-(triflúor metoxvi) spironndol-3.3'-pirrolidin1-1 (2H)-il1 acético
<formula>formula see original document page 99</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo C), partindo de 5-triflúor metóxi-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 11), o composto título foi isolado como um sólidobranco em 73% de rendimento (96,9% de pureza por HPLC). MS(ESI+):467,4; MS(ESr): 465,3.
Exemplo 40: ácido n '-(2-flúor benzil)-2,2'.5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spironndol-3.3'-pirrolidin1-1 (2H)-I1 acético
<formula>formula see original document page 99</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo C), partindo de 5-triflúor metóxi-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 11), o composto título foi isolado como um sólidobranco em 58% de rendimento (97,3% de pureza por HPLC). MS(ESI+):467,4; MS(ESr): 465,3.
Exemplo 41: ácido r2.2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxiV1'-[3-(triflúor metil) benzill-spiro nndol-3,3'-prrolidin1-1(2H)-ill acético
<formula>formula see original document page 100</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo C), partindo de 5-triflúor metóxi-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 11), o composto título foi isolado como um sólidomarrom pálido em 68% de rendimento (98,9% de pureza por HPLC).MS(ESI+): 517,3; MS(ESr): 515,3.
Exemplo 42: ácido Í1'-(1-naftil metil)-2.2'.5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spiro fin-cfol-3.3'-pirrolidin1-1 (2H)-ill acético
<formula>formula see original document page 100</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo C), partindo de 5-triflúor metóxi-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 11), o composto título foi isolado como um sólidobranco em 65% de rendimento (98,9% de pureza por HPLC). MS(ESI+):499,5; MS(ESr): 497,3.
Exemplo 43: ácido M'-(4-cloro benzil)-2.2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spironndol-3.3'-pirrolidinl-1 (2H)-ill acético<formula>formula see original document page 101</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo C), partindo de 5-triflúor metóxi-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 11), o composto título foi isolado como um sólidomarrom pálido em' 56% de rendimento (71,8% de pureza por HPLC).MS(ESI+): 483,8; MS(ESP): 481,7.
Exemplo 44: ácido M'-(4-flúor benzil)-2.2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spirofindol-3,3'-pirrolidin1-1 (2H)-ill acético
<formula>formula see original document page 101</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo(Processo C), partindo de 5-triflúor metóxi-1H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 11), o composto título foi isolado como um sólidobranco em 66% de rendimento (82,7% de pureza por HPLC). MS(ESI+):467,5; MS(ESr): 465,2.
Exemplo 45: ácido 4-[5-cloro-1'-(4-metóxi benzil)-2.2',5'-trioxo spiro findol-3.3'-pvrrolidin1-1 (2H)-il1 butanóico
<formula>formula see original document page 101</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo C), partindo de 5-cloro-1 H-spiro {indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido amarelopálido em 61% de rendimento (pureza 100% por HPLC). MS(ESI+): 457,9;MS(ESr): 455,8.
Exemplo 46: ácido 4-í5-cloro-1'-(2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro findol-3.3'-pirrolidin1-1(2H)-in butanóico
<formula>formula see original document page 102</formula>
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo C), partindo de 5-cloro-1H-spiro {indol-3,3'-pirrolidino]-2,2',5'-triona (Intermediário 9), o composto título foi isolado como um sólido amarelopálido em 54% de rendimento (pureza 96,5% por HPLC). MS(ESI+): 445,9;MS(ESI"): 443,6.
Exemplo 47: ácido f(3S)-1'-benzil-5-cloro-2.2',5'-trioxo spiro Nndol-3,3'-pirro-lidinM(2H)-ill acético
<formula>formula see original document page 102</formula>
Seguindo purificação sobre coluna quiral ChiralPak-AD-H, eluin-do com etanol: 0,5% ácido fórmico, de exemplo 12 o composto título foi iso-lado como um sólido branco (100% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 399,8;MS(ESI"): 397,7; tempo de retenção (HPLC quiral): 8,30 minutos.
Exemplo 48: ácido r(3R)-1'-benzil-5-cloro-2,2'.5'-trioxo spiro íindol-3.3'-pirrolidinl-1(2H)-ill acético<formula>formula see original document page 103</formula>
Seguindo purificação sobre coluna quiral ChiralPak-AD-H, eluin-do com etanol: 0,5% ácido fórmico, de exemplo 12 o composto título foi iso-lado como um sólido branco (100% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 399,8;MS(ESI"): 397,7; tempo de retenção (HPLC quiral): 5,62 minutos.
Exemplos 49-108:,
Seguindo os processos genéricos como esboçados no Exemplo12 (Processo C), os seguintes compostos também foram preparados. Algunscompostos são enantiômeros simples, obtidos seguindo purificação sobrecoluna quiral GhiralPak-AD-H, eluindo com etanol plus ácido fórmico 0,5%.
<table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table>
Exemplo 113: ácido í5-cloro-1'-flúor benzil-2,5'-dioxo spirorindol-3.3'-pirroli-din1-1(2H) ill acético
<formula>formula see original document page 112</formula>
A uma solução resfriada em gelo de [5-cloro-1'-(5-cloro-2-flúorbenzil)-2,5'-dioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acetato de t-butila, in-termediário 33 (110 mg; 0,25 mmol) em DCM (8,00 ml_) foi tratada com ácidotriflúor acético (2,00 ml_). Após agitação em temperatura ambientepor 4 h, ossolventes foram removidos sob vácuo. Tolueno foi adicionado duas vezes eremovido sob vácuo para render o composto título como um sólido brancoem 95% de rendimento (99,8% de pureza por HPLC). MS(ESI+): 358,3;MS(ESr): 356,3.
Exemplos 114-116
Seguindo os procedimentos genéricos como esboçados no E-xemplo 113, os seguintes compostos também foram preparados partindo do<table>table see original document page 113</column></row><table> Exemplo 117: ácido r5-cloro-1'-[(5-metil-3-fenil isoxazol-4-il) metin-2.2'-dioxospiro rindol-3,3'-pirrolidin1-1 (2H) ill acético
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma solução resfriada com gelo de [5-cloro-1'-[(5-metil-3-fenilisoxazol-4-il) meil]-2,2'-dioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acetato de t-butila, intermediário 42 (80,00 mg; 0,15 mmol) em DCM (8,00 ml_) foi tratadacom ácido triflúor acético (2,00 ml_). Após agitação em temperatura ambientepor 5 h, os solventes foram removidos sob vácuo. Tolueno foi adicionadoduas vezes e removido sob vácuo para render o composto título como umsólido branco em 91% de rendimento (96,3% de pureza por HPLC).MS(ESI+): 466,3; MS(ESI): 464,4.
Exemplo 118: Preparação de uma formulação farmacêuticaA seguinte formulação ilustra composições farmacêuticas repre-sentativas de acordo com a presente invenção não sendo restrita às mesmas.
Formulação 1 - Tabletes
Uma spiro indolinona de Fórmula (I) é misturada como um pulve-rizado seco com um ligante gelatina seco em uma razão em peso aproxima-da de 1:2. Uma menor quantidade de estearato de magnésio é adicionadacomo um lubrificante. A mistura é formada em tabletes de 240-270 mg (80-90 mg de composto spiro indolinona ativo por tablete) em uma prensa detablete.
Formulação 2 - Cápsulas
Uma spiro indolinona de Fórmula (I) é misturada como um pulve-rizado seco com um diluente amido em uma razão em peso aproximada de1:1. A mistura é enchida em cápsulas de 250 mg (125 mg de composto ativospiro indolinona por cápsula).
Formulação 3 - Líquido
Uma spiro indolinona de Fórmula (I) (1250 mg), sucrose (1,75 g)e goma xantano (4 mg) são combinados, passados através de uma peneiraU.S. de 10 mesh, e então misturada com uma solução previamente prepara-da de celulose microcristalina e sódio carbóxi metil celulose (11:89, 50 mg)em água. Benzoato de sódio (10 mg), aroma, e cor são diluídos com água eadicionados com agitação. Água suficiente é então adicionada para produzirum volume total de 5 mL.
Formulação 4 - Tabletes
Uma spiro indolinona de Fórmula (I) é misturada como um pulve-rizado seco com um ligante gelatina seca em uma razão em peso aproxima-da de 1:2. Uma menor quantidade de estearato de magnésio é adicionadacomo um lubrificante. A mistura é formada em tabletes de 450-900 mg (150-300 mg de composto spiro indolinona ativo) em uma prensa de tablete.
Formulação 5 - Injeção
Uma spiro indolinona de Fórmula (I) é dissolvida em um meioaquoso injetável de solução salina estéril tamponada para uma concentraçãode aproximadamente 5 mg/mL.
Ensaios Biológicos
Exemplo 119: Construção de vetor de expressão mamífero pCEP4-hCRTH2
ADNc CRTH2 humano foi amplificado por PCR usando uma bi-blioteca de ADNc de bexiga urinaria humana como um molde e iniciadoresespecíficos contendo sítios de restrição Hindlll e BamHIpara clonagem novetor pCEP4 (Invitrogen). A construção de vetor é descrita em detalhes emSawyer et al., Br. J. Pharmacol 2002, 137, 1163-72. A seqüência de nucleo-tídeos do ADNc clonado foi idêntica à seqüência de hCRTH2 reportada pre-viamente (Nagata etal., 1999, J. Immunol. 162, 1278-1286).
Exemplo 120: Estabelecimento de uma linha de células pCEP4-hCRTH2-HEK293 (EBNA)
Células HEK293 (EBNA) foram transfectadas com a construçãopCEP4-hCRTH2 usando a técnica de fosfato de cálcio. Células foram manti-das em cultura a 37°C em uma atmosfera de C02 5% em meio F12 Eaglemodificado Dulbecco (Invitrogen), contendo soro fetal de bezerro termo-inativado 10% (TerraCell International, canada), glutamina 2 mM, 100 unida-des/mL de penicilina e 100 u,g/ml_ de streptomicina (Invitrogen). 48 horasapós a transfecção, células foram crescidas na presença de 300 fxg/mL deHigromicina B (Invitrogen) por 4 semanas e células resistentes a antibióticosforam amplificadas para preparação de membrana de célula.
Exemplo 121:_Preparação de membranas expressando hCRTH2
Células HEK293 (EBNA) aderentes expressando hCRTH2 foramcultivadas em frascos de cultura de células de 225 cm2 (Corning, USA) em30 ml_ de meio. Após duas rinsagens de solução salina tamponada com fos-fato (PBS), células foram colhidas em 10 mL de PBS contendo EDTA 1 mM,centrifugadas em 500 x g por 5 minutos a 4°C e congeladas a -80°C. A pelo-ta foi re-suspensa em Tris-HCI 50 mM, pH 7,4, EDTA 2 mM, sucrose 250mM, tabletes de coquetel contendo inibidor de protease, (Complete EDTA-free, Roche, Germany) e incubadas 30 minutos a 4°C. Células foram rompi-das por cavitação com nitrogênio (Parr Instruments, USA) a 4°C (56,24kgf/cm2 por 30 minuto), e centrifugadas em 500 x g por 10 minutos a 4°C.Pelota contendo núcleos e debris celulares foi descartada e sobrenadante foicentrifugado 60 minutos a 4°C em 45000 x g. Pelota de membrana foi re-suspensa em tampão de estocagem (HEPES/KOH 10 mM pH 7,4, EDTA 1mM, sucrose 250 mM, tabletes de coquetel de inibidor de protease) usandohomogeneização Dounce e congelada em nitrogênio líquido, e estocada a -80°C.
Exemplo 122: Ensaio de ligação de radio-liqante
Os compostos da presente invenção inibem a ligação de PGD2a seu receptor CRTH2. A atividade inibidora pode ser investigada através deum ensaio de ligação de raio-ligante (Sawyer et al., Br. J. Pharmacol 2002,137, 1163-72). O ensaio de ligação de radio-ligante foi realizado em tempe-ratura ambiente em tampão ligante (HEPES/KOH 10 mM pH 7,4, MnCI2 10mM, com tabletes de coquetel inibidor de protease), contendo [3H]PGD2 1,5nM (Amersham, 156 Cie/mmol), e 10 jig de proteína de membrana de célulaHEK293 hCRTH2 (EBNA) em um volume final de 100 jxL em placas de 96cavidades (Corning, USA). Ligação não-específica foi determinada na pre-sença de PGD2 1 m-M (Cayman, USA). Spiro indolinonas competindo foramdiluídas em sulfóxido de dimetila de modo que o volume total de sulfóxido dedimetila foi mantido constante em sulfóxido de dimetila 1% (Me2SO). Dilui-ções seriais de 100 jaM e 100 pm foram preparadas. 10 jllL de cada umadestas soluções estoques de spiro indolinona foram adicionados. Incubação(60 minutos em temperatura ambiente)foi terminada através de rápida filtra-ção através de placas Unifilter GF/C hidrofóbicas de 96 cavidades (What-man, USA). Filtros foram lavados duas vezes com 250 |j.L de Tris-HCI pH7,4, MnCI2 10 mM, e radio-ligante residual ligado aos filtros foi misturado a100 u.L de coquetel de cintilação líquido (Optiphase Supermix, Perkin Elmer,USA) e atividade ligante foi determinada através de contagem de radio-ligante residual usando um contador de cintilação 1450 Micro-beta (Wallac,UK). Os seguintes compostos representativos foram testados. Todos inibi-ram a ligação de PGD2 a CRTH2 por mais que 70%.
Ácido (1'-benzil-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il) acé-ticoÁcido (1'-benzil-5-flúor-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il) acé-tico
Ácido 4-(1'-alil-5-cloro-2,2\5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il) buta-nóico
Ácido [5-cloro-1'-(2-metóxi etil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acético
Ácido 4-(1'-benzil-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il)butanóico
Ácido (1'-benzil-5-metóxi-2,2',5,-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il)acético
Ácido [5-flúor-1'-[(2-metóxi etóxi) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético
Ácido 4-(1'-alil-5-flúor-2,2\5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il) buta-nóico
Ácido 4-(1'-benzil-5-flúor-2,2\5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il)butanóico
Exemplo 123: Determinação de K, (ensaio de ligação de rqádio-ligante)
Valores de Ki foram determinados através de experimentos deligação de competição de equilíbriocontra [3H]PGD2. Valores de Ki foram cal-culados a partir da fórmula abaixo e representam a média de pelo menostrês experimentos de resposta de dose independentes. Os valores Ki propor-cionam as concentrações de ligante necessárias para inibição de 50% daligação de [3H]PGD2 a CRTH2.
Kj = IC5o/(1+[Concentração de Ligante]/Kd)]
Todos os experimentos foram realizados em placas de 96 cavi-dades, em um volume final de 100 fil_ de acordo com o ensaio de filtraçãodescrito acima. A concentração de membranas e [3H]PGD2, assim como oscontroles positivos e negativos foram idêntica às condições descritas acima.
Em uma realização, os derivados spiro da presente invençãoinibem CRTH2 em uma concentração de <10 jllM. Em uma outra realização,os derivados spiro da presente invenção inibem CRTH2 em uma concentra-ção de < 1 uM. Em uma realização preferida, a spiro indolinona da presenteinvenção inibe CRTH2 em uma concentração de <0,1 \M.
Valores Ki de compostos representativos são mostrados na Ta-bela 1. Pode ser derivado que os ditos compostos de Fórmula (I) mostraramuma significante inibição da ligação de PGD2 a CRTH2.
<table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table>
Exemplo 124: Ensaio de ligação de r5S1GTP7S
O ensaio [35S]GTPtS mede o aumento em troca de nucleotídeoguanina em proteínas-G em membranas de células, resultante de ligação deagonista (PGD2) a CRTH2. Este processo pode ser monitorado in vitro atra-vés de incubação de membranas de células contendo proteínas-G e CRH2com GDP e [35S]GTPyS, um análogo resistente a hidrólise, marcado comrádio, de GTP (ver, Harrison et al., Life Sciences 74, 489-508, 2003). A adi-ção de uma spiro indolinona resulta em ligação a CRTH2 e assim em umainibição de ligação de agonista, que pode ser monitorada como inibição daestimulação de troca de GTP/GDP.
Condições de ensaio foram idênticas a condições de ensaio deligação de rádio-ligante como descrito no exemplo 21. Ensaio de ligação de[35S]GTPyS foi realizado a 30°C com agitação suave em placas de poliesti-reno brancas cintilantes de 96 cavidades (Perkin Elmer, USA), em um volu-me final de 200 ul, contendo 2% de sulfóxido de dimetila (Me2SO). Os deri-vados spiro foram incubados em HEPES/KOH 20 mM pH 7,4, MgCI210 mM,saponina 10 ng/mL, GDP 3 |iM, NaCI 150 mM contendo 10 |ig de membra-nas expressando o receptor hCRTH2 (Euroscreen, Belgium) por 10 minutos.Ligação não-específica foi determinada na presença de 10 |iM de GTP-yS.
Amostras foram incubadas por 30 minutos na presença de concentraçõescrescentes de PGD2 para a determinação de atividade de agonista, ou com80 nM de PGD2 para determinação de atividade de antagonista, respectiva-mente. 0,15 nM de [35S]GTPyS foi subseqüentemente adicionado a cadaamostra e após incubação por 30 minutos as reações foram interrompidaspor centrifugação em 1000 x g, a 4°C por 10 minutos. Sobrenadante foi re-movido e ligação de [35S]GTPyS foi determinada usando um contador decintilação 1450 Micro-beta. Dados foram analisados usando "Prism" (GraphPad Software, Inc. San Diego, USA). A determinação dos valores de IC50(isto é, a quantidade necessária para obter 50% de inibição de ligação (em(iM)) foi realizada em placas de 96 cavidades, em um volume final de 100 \xLde acordo com o ensaio de filtração descrito acima. A concentração demembranas e ligante radiaotivo, assim como os controles positivos e negati-vos foram idênticos às condições usadas e descritas nos Exemplos 122 e123 acima.
Valores de IC50 de compostos representativos são mostrados naTabela 2. Pode ser derivado que os ditos compostos de acordo com a Fór-mula (I) mostraram uma significante inibição da ligação de PGD2 a CRTH2.
Tabela 2
<table>table see original document page 120</column></row><table>Tabela 2 continuação
<table>table see original document page 121</column></row><table>
Exemp Io 125: Modelo CHS
O modelo de hiper-sensitividade de contato pode ser usado paraavaliar a eficácia terapêutica de derivados spiro sobre inflamação de pelemediada por células T. O modelo é bem estabelecido para caracterização decomposto para indicações dermatológicas como psoríase e dermatite decontato alérgica (Xu et al. J Exp Med. 183, 1001-12, 1996). Ele envolve umafase de sensibilização e um subseqüente desafio com um antígeno (DNFB,2,4-dinitro flúor benzeno). Isto resulta em inflamação de pele com formaçãode edema e infiltrado celular na pele. O edema pode ser medido por calibreno sítio desafiado (orelha do camundongo). Administração oral ou intraveno-sa com Labrasol 10% como veículo dos compostos da invenção 30 minutosantes de desafio com DNFB resulta em uma diminuição do intumescimento epor isso reduz inflamação na pele comparado a controles positivos tratadossomente com veículo antes de desafio com o antígeno. Camundongos con-troles negativos não são sensibilizados, mas desafiados com DNFB, por issonenhuma inflamação dependente de célula T ocorre e nenhum edema éformado. Camundongos Balb/c foram obtidos de CharlesRiver (Calcco, Italy).Animais foram alojados em uma instalação animal convencional. Tratamentoiniciou em uma idade média de 8-12 semanas. DNFB (2,4-dinitro flúor ben-zeno) foi adquirido de Sigma-AIdrich (St. Louis, MO, USA).Sensibilização e desafio de CHS por DNFBCamundongos foram sensibilizados e desafiados a elicitaremCHS para DNFB. A fase de sensibilização foi seguida por uma fase desafio.DNFB foi diluído em acetona/óleo de oliva (4/1) imediatamente antes de uso.Camundongos foram sensibilizados para DNFB através de aplicação de 25|iL de solução 0,5% de DNFB sobre a pele dorsal raspada. Cinco dias de-pois, 10 jiL de DNFB 0,2% foram aplicados sobre ambos os lados da orelhadireita (desafio). Espessura de orelha foi monitorada no dia 6 (1 dia apósdesafio) usando um calibre (Mitutoyo, Milan, Italy). Intumescimento de orelhafoi calculado como ((Tn-T5) orelha direita - (Tn-T5) orelha esquerda), ondeTn e T5 representam valores de espessura de orelha no dia n de investiga-ção e dia 5 antes de desafio, respectivamente.
Resultados para dois compostos representativos são dados a-baixo.
Composto 83 (administração de 60 mg/kg; po) causou uma re-dução em intumescimento de orelha de 40%.
Composto 105 (administração de 60 mg/kg; po) causou uma re-dução em intumescimento de orelha de 55%.
Exemplo 126: Modelo de vazamento vascular induzido por DK-PGD2 emcamundongos
O teste é descrito em Takeshita et al. (2004). CamundongosBalb/c (Elevage Janvier) (8 semanas de idade) receberam uma injeção in-tradérmica de DK-PGD2 (10 |ig em 30 \iL) sobre suas costas raspadas euma injeção intravenosa de solução de azul Evans (25 mg/kg) 30 minutosapós administração das moléculas testes (derivado spiro). Noventa minutosapós o desafio, os animais foram sacrificados. A pele das costas foi removi-da e sangue foi amostrado. O corante extravazado (diâmetro de perfuração:5 mm) foi extraído através de 0,2 ml_ de formamida e foi quantificado atravésde fluorescência (E1: 585 nm, E2: 660 nm). A razão de extravazamento deazul Evans foi expressa como o seguinte: pele/soro x 1000.
Porcentagens de inição de vazamento vascular para compostosrepresentativos (em uma dose de 30 mg/kg) são mostradas na Tabela 3.Tabela 3
<table>table see original document page 123</column></row><table>Lista de Referências
Cosmi et al. (2000) Eur. J. Immunol. 30, 2972-2979
Bush, R.K., Georgitis J.W., Handbook of asthma and rhinitis. Ist ed. (1997),
Abingdon: Blackwell Science. 270
Harrison et al.(2003) Life Sciences 74, 489-508
Hirai et al. (2001) J Exp. Med. 193, 255-261
Lewis et al. (1982) J. Immunol. 129, 1627
Matsuoka et al. (2000) Science 287, 2013-2017
Nagata et al. (1999) J. Immunol. 162, 1278-1286
Sawyeretal. (2002) Br. J. Pharmacol. 137, 1163-1172
Takeshita et al (2004) International Immunol, 16, 947-959.
Woodward et al. (1990) Invest. Ophthalomol Vis. Sei. 31,138-146
Woodward et al. (1993) Eur. J. Pharmacol. 230, 327-333
Xu et al. (1996) J Exp Med. 183, 1001 -12
WO 04/106302
WO 04/096777
WO 04/035543
WO 04/032848
WO 05/007094
WO 04/108692
WO 04/108717
WO 05/102338

Claims (25)

1. Composto de acordo com a Fórmula (I')<formula>formula see original document page 125</formula>ondeR1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, Ci-6 alqui-la, Ci-6 alcóxi, halo Ci-6 alquila, halo Ci-6 alcóxi, halogênio, arila e hetero arila;m é um inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 ou 4;R2 é C3-6 alquila ou A; ondeA é selecionado do grupo consistindo em A1, A2, A3, A4, A5 e A6:<formula>formula see original document page 125</formula>com cada n sendo um inteiro independentemente selecionado de 1, 2, 3, ou 4;onde R4 é selecionado do grupo consistindo em C2-6 alquila, C2-6alquenila, C3-8 hetero ciclo alquila, arila e hetero arila;cada R4 pode opcionalmente ser substituído independentementecom um ou mais grupos R6;cada R6 é selecionado independentemente do grupo consistindoem C1-6 alquila, alcóxi, alcóxi carbonila, arila, aril C-i-6 alquila, hetero arila,hetero aril C1-6 alquila substituído ou não-substituído, C3-8 ciclo alquila, C3-8hetero ciclo alquila, carboxila, ciano, halogênio, hidróxi, amino, amino carbo-nila, acil amino, nitro, sulfóxi, sulfonila, sulfonil amina, amino sulfonila e tri-halo Ci-6 alquila;R7 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;R3 é B, ondeBé<-(CH2)n-R5com n sendo um inteiro selecionado independentemente de 1, 2, 3 ou 4; on-deR5 é carbóxi;X é CH2 ou NH;cada Y é independentemente C(O) ou CH2; eZ é C(O) ou CHR7;assim como seus isômeros geométricos, formas oticamente ativas como e-nantiômeros, diastereômeros, suas formas racemato, ou seus sais farma-ceuticamente aceitáveis.
2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, onde R1 é halo-gênio ou halo C-i-6 alcóxi.
3. Compostos de acordo com a reivindicação 2, onde R1 é halo-gênio e m é 1 ou 2.
4. Compostos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 3, onde R2 é A1, e n é 1.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, onde X é CH.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 4, onde X é NH.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 6, onde Z é C(O).
8. Composto selecionado do grupo consistindo erm:Ácido [5-cloro-1'-[(2-metil-1,3-tiazol-4-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)-il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(2,4-dicloro benzil)-2,2',5'-trioxo spiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H)-il] acéticoÁcido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(quinolin-2-il metil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H)-il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(4-ciano benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(3-cloro benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(3,4-dicloro benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(4-flúor benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(1-naftil metil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acéticoÁcido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(3-fenóxi benzil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(3-flúor benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acéticoÁcido (1'-benzil-5-cloro-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(4-cloro benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(4-metóxi benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(3-metóxi benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(2,3-diidro-1,4-benzo dioxin-2-il metil)-2,2',5'-trioxospiro [in-dol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(piridin-2-il metil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-{[5-(triflúor metil)-2-furil] metil} spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(4-metil benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acéticoÁcido [5-cloro-2,2'!5,-trioxo-1'-[3-(triflúor metil) benzil] spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(2-naftil metil)-2,2\5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acéticoÁcido [5-cloro-2,2\5'-trioxo-1'-(1-fenil etil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il]acéticoÁcido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1.'-(2-fenil etil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il]acéticoÁcido [5-cloro-1'-(imidazo[1,2-a] piridin-2-il metil)-2,2',5'-trioxospiro [indol--3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-[(2E)-3-fenil prop-2-en-1-il] spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-[4-(triflúor metil) benzil] spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido 4-(1'-benzil-6-cloro-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il)butanóicoÁcido [5-cloro-1'-(2-etóxi etil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il]acéticoÁcido [1'-[2-(benzilóxi) etil]-5-cloro-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-2,2,,5,-trioxo-1'-(2-fenóxi etil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acéticoÁcido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-[3-fenil prop-2-in-1 -il) spiro [indol-3,3'-pirro-lidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(1-metil-1H-imidazol-2-il) metil]-2,2\5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido 4-[5-cloro-1'-(4-flúor benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] butanóicoÁcido 4-[5-cloro-1'-(4-cloro benzil)-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] butanóicoÁcido 4-[5-cloro-2,2',5,-trioxo-1'-(4-(tri-flúor metil) benzil] spiro-[indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] butanóicoÁcido [1,-benzil-2,2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [1'-(4-metóxi benzil)-2,2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [1'-(3-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [1'-(2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [2,2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxi)-1'-[3-(triflúor metil) benzil] spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [1 '-(1 -naftil metil)-2,2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [1'-(4-cloro benzil)- 2,2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [1'-(4-flúor benzil)- 2,2',5'-trioxo-5-(triflúor metóxi) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido 4-[5-cloro-1 '-(4-metóxi benzil)- 2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] butanóicoÁcido 4-[5-cloro-1'-(2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] butanóicoÁcido [(3S)-1'-benzil-5-cloro-2(2\5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il]acéticoÁcido [(3R)-1'-benzil-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il]acéticoÁcido [6-cloro-1'-(2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [6-cloro-1'-(3-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [6-cloro-1'-(4-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido 4-[5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(2-fenil etil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] butanóicoÁcido [5-cloro-r-(3,5-dicloro benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(4-fenóxi benzil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(2-metóxi benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[4-(metil sulfonil) benzil]-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [1'-[4-amino carbonil) benzil]-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(3-ciano benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(5-metil isoxazol-3-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [1'-(1,3-benzotiazol-2-il metil)-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(5-cloro-2-tienil) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(5-cloro-1,2,4-tiadiazol-3-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [inodl--3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-2,2')5,-trioxo-1'-[(2-fenil-1,3-tiazol-4-il) metil] spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(2-cloro-4-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(2,5-dicloro benzil)-2)2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [1'-[4-acetil amino) benzil]-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(6-cloro piridin-3-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(1H-indol-3-il metil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(5-cloro-2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'--pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(1,3-tiazol-4-il metil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(4-cloro piridin-3-il) metil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-2l2',5'-trioxo-1'-(piridin-3-il metil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(3,5-dimetil isoxazol-4-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [1'-[(5-t-butil-1,2,4-oxadiazol-3-il) metil]-5-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [in-dol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(5-ciclo propil-1,3,4-tiadiazol-2-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(4-metóxi-3,5-dimetil piridin-2-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(4,6-dicloro piridin-3-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-(2-tienil metil) spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(3,4-dimetóxi piridin-2-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [indol--3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(isoquinolin-1-metil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]--1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-2,2',5'-trioxo-1'-[(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il) metil] spiro [indol--3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético--1'-benzil-5-cloro-1-(1H-tetrazol-5-il metil)-2'H,5'H-spiro [indol-3,3'-pirrolidino]--2)2',5'-(1H)-trionaÁcido (3R)-[5-cloro-1'-(3-cloro benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]1(2H) il] acéticoÁcido (3S)-[5-cloro-1'-(3-cloro benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]1(2H) il] acéticoÁcido (3R)-[5-cloro-1'-(3-metóxi benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]1 (2H) il] acéticoÁcido (3S)-[5-cloro-1'-(3-metóxi benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(2,4-diflúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(1,3-oxazol-2-il metil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(4-metóxi-3-metil piridin-2-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-{[2-(4-cloro fenil)-1,3-tiazol-4-il] metil}-2,2'>5'-trioxo spiro [in-dol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-{[5-(4-metóxi fenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il] metil}-2,2',5'-trioxospiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(1-metil-1H-1,2,3-benzotriazol-5-il) metil]-2,2',5,-trioxo spiro[indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1 '-(3-furil metil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(2-cloro-5-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,31-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(2,5-diflúor benzil)-2)2,,5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(2,3-diflúor benzil)-2,2',5,-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(3,5-diflúor benzil)-2,2,,5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(3,4-diflúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(1-metil-1H-benzimidazol-2-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [in-dol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(3-flúor-4-metóxi benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(3-cloro-5-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,31-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(5-metil-3-fenil isoxazol-4-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(3-metil-5-fenil isoxazol-4-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-{[2-(3-cloro fenil)-1,3-tiazol-4-il] metil}-2,2',5,-trioxo spiro [in-dol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H)il] acéticoÁcido [5'-cloro-1-(5-cloro-2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [imidazolino-4,3'-indol]-r (2'H) il] acéticoÁcido [5'-cloro-1-[(5-metil-3-fenil isoxazol-4-il) metil]-2,2',5'-trioxo spiro [imi-dazolidino-4,3'-indol]-1'(2'H) il] acéticoÁcido (1-benzil-5'-cloro-2,2',5'-trioxo spiro [imidazolidino-4,3'-indol]-1' (2'H) il)acéticoÁcido [5'-cloro-1-(2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [imidazolidino-4,3'-indol]-1'(2'H) il] acéticoÁcido (3R)-[5-cloro-1'-(2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido (3S)-[5-cloro-1'-(2-flúor benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido (3S)-[5-cloro-1'-(2-flúor-5-cloro benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido (3R)-[5-cloro-1'-(2-flúor-5-cloro benzil)-2,2',5'-trioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acéticoÁcido (1'-benzil-5-cloro-2,5'-dioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il) acéticoÁcido [5-cloro-1'-[(3-metil-5-fenil isoxazol-4-il) metil]-2,5'-dioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il) acéticoÁcido [5-cloro-1'-(2-flúor benzil)-2,5'-dioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il]acéticoÁcido [5-cloro-1'-(5-cloro-2-flúor benzil)-2,5'-dioxo spiro [indol-3,3'-pirrolidin]-(2H) il] acéticoÁcido [5-cloro-1'-(5-metil-3-fenil isoxazol-4-il) metil]-2,2'-dioxo spiro [indol--3,3'-pirrolidin]-1 (2H) il] acético.
9. Composto de acordo com a fórmula (I),<formula>formula see original document page 134</formula> assim como seus isômeros geométricos, suas formas oticamente ativas co-mo enantiòmeros, diastereômeros e suas formas racemato, e tautômeros, ouseus sais farmaceuticamente aceitáveis e derivados farmaceuticamente ati-vos, ondeR1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, C-i-6 alqui-la, C-i-6 alcóxi, halo C-|.6 alquila, halo Ci-6 alcóxi, halogênio, arila e hetero ari-la;m é um inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 ou 4;R2 é C-i-6 alquila ou A;R3 é B;R4 é selecionado do grupo consistindo em Ci-6 alquila, C2-6 al-quenila, C2-6 alquinila, C3-8 ciclo alquila, C3-8 hetero ciclo alquila, arila, heteroarila, sulfonil amina, amina, halo C1-6 alquila, hidroxil amina e hidroxila; ondecada R4 pode ser substituído independentemente com um ou mais gruposR6;R5 é carbóxi;R6 é selecionado do grupo consistindo em Ci.6 alquila, alcóxi,alcóxi carbonila, arila, aril Ci-6 alquila, hetero arila, hetero aril Ci-6 alquila, C3--8 ciclo alquila, C3-8 hetero ciclo alquila, carboxila, ciano, halogênio, hidróxi,amino, amino carbonila, nitro, sulfóxi, sulfonila, sulfonilamida e tri-halo C1-6alquila;R7 é hidrogênio ou Ci-6 alquila;A é selecionado do grupo consistindo em A1, A2, A3, A4, A5 e A6:<formula>formula see original document page 135</formula>onde cada n é um inteiro selecionado independentemente de 0,1, 2, 3, 4;Bé:<-(CH2)n-R5;onde n é um inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4T é CH ou N;Cada Y é independentemente C(O), ou CH2;X é CH2 ou NH; eZ é C(O) ou CHR7;para uso como um medicamento.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, onde R1 é halo-gênio ou halo Ci-6 alcóxi.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, onde R1 é halogênio.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 9a 11, onde R2 é A1, e n é 1.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 9a 11, onde R2 é A5, e n é 2.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 9a 13, onde R4 é arila ou hetero arila.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 9a 14, onde R3 é B, e n é 1 ou 3.
16. Uso de um composto de Fórmula (I):<formula>formula see original document page 136</formula> R1 é selecionado do grupo consistindo em hidrogênio, d-6-alqui-la, Ci-6 alcóxi, halo Ci-6 alquila, halo Ci-6 alcóxi, halogênio, arila e hetero ari-la;m é um inteiro selecionado de 0, 1, 2, 3 ou 4;R2 é C1-6 alquila ou A;R3 é B;R4 é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquila, C2-6 al-quenila, C^e alquinila, C3.8 ciclo alquila, C3-8 hetero ciclo alquila, arila, heteroarila, sulfonil amina, amina, halo C1-6 alquila, hidroxil amina e hidroxila; ondecada R4 pode ser substituído independentemente com um ou mais gruposR6;R5 é carbóxi;R6 é selecionado do grupo consistindo em C1-6 alquila, alcóxi,alcóxi carbonila, arila, aril Ci-6 alquila, hetero arila, hetero aril Ci-6 alquila, C3-s ciclo alquila, C3-8 hetero ciclo alquila, carboxila, ciano, halogênio, hidróxi,amino, amino carbonila, nitro, sulfóxi, sulfonila, sulfonilamida e tri-halo C1-6alquila;R7 é hidrogênio ou C1-6 alquila;A é selecionado do grupo consistindo em A1, A2, A3, A4, A5 eA6:<formula>formula see original document page 136</formula>onde cada n é um inteiro selecionado independentemente de 0, 1, 2, 3, 4;Bé:<-(CH2)n-R5;onde n é um inteiro selecionado de 1, 2, 3 ou 4T é CH ou N;cada Y é independentemente C(O), ou CH2;X é CH2 ou NH; eZ é C(O) ou CHR7;assim como isômeros geométricos, enantiômeros, diastereômeros, formasracemato e sais farmaceuticamente aceitáveis dos ditos compostos para apreparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de doen-ça alérgica, dermatoses inflamatórias, doenças inflamatórias e distúrbiosneurodegenerativos.
17. Uso de acordo com a reivindicação 16, onde a dita doençaalérgica é selecionada do grupo consistindo em asma alérgica, rinite alérgi-ca, conjuntivite alérgica, anafilaxia sistêmica ou respostas de hiper-sensitividade.
18. Uso de acordo com a reivindicação 17, onde a dita dermato-se inflamatória é selecionada do grupo consistindo em dermatite atópica,hier-sensitividade de contato, dermatite de contato alérgica, urticária crôni-ca/urticária autoimune/idiopática crônica, exantemas induzidos por droga,foto-dermatose ou erupão de luz polimorfa e miosite.
19. Uso de acordo com a reivindicação 18, onde a dita doença éselecionada do grupo consistindo em artrite reumatóide, osteoartrite, escle-rose múltipla e doença inflamatória de intestino.
20. Uso de acordo com a reivindicação 19, onde a dita doença édor neuropática.
21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 20, onde o dito composto é um modulador da atividade de CRTH2.
22. Composição farmacêutica contendo pelo menos um compos-to de acordo com a reivindicação 1 e um seu carreador, diluente ou excipien-te farmaceuticamente aceitável.
23. Processo para a fabricação de compostos de Fórmula (I'), odito processo compreendendo a etapa de sujeição de intermediário II a umahidrólise:<formula>formula see original document page 138</formula> onde R é Ci-6 alquila ou benzila e X, Y, Z, R1 e R3 são como definidos nareivindicação 1.
24. Processo de acordo com a reivindicação 23, o dito processocompreendendo a etapa de sujeição de intermediário III a uma alquilação:<formula>formula see original document page 138</formula>
25. Processo de acordo com a reivindicação 23, o dito processocompreendendo a etapa de submeter o intermediário IV a uma etapa de al-quilação:<formula>formula see original document page 138</formula>
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