TW202014185A

TW202014185A - 作為類視色素相關孤兒受體γ(RORγ)調節劑之苯并咪唑衍生物及其醫藥用途

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Publication number: TW202014185A
Application number: TW108115438A
Authority: TW
Inventors: 銀發燕; 民生張; 東劉; 鳳岐張; 蘇星劉; 儒民張; 峰賀; 維康陶
Original assignee: 美商永恒生物科技公司
Priority date: 2018-05-03
Filing date: 2019-05-03
Publication date: 2020-04-16
Also published as: JP7351851B2; RS64348B1; PL3781161T3; US20230130361A1; HUE062273T2; EP3781161C0; EP3781161A4; CN116514722A; EP3781161A1; BR112020021967A2; CA3097519A1; CN112135611B; AU2019262169A1; EP3781161B1; MX2020011405A; WO2019213470A1; JP2021522262A; US11512055B2; CN112135611A; AU2019262169B2

Abstract

本發明係關於作為類視色素相關孤兒受體γ (RORγ)蛋白質之抑制劑的式(I)之苯并咪唑衍生物、含有該等化合物之醫藥組合物、其製備方法及該等化合物作為用於治療RORγ介導之疾病或病症之治療劑的用途。

Description

作為類視色素相關孤兒受體γ　(RORγ)調節劑之苯并咪唑衍生物及其醫藥用途

本發明係關於類視色素相關孤兒受體γ (RORγ)調節劑及其作為用於治療RORγ介導之疾病或病狀之治療劑的用途，該等疾病或病狀包括各種炎症及自體免疫疾病及癌症。

核受體為對發育、免疫及細胞代謝進行調節之經配位體調節之轉錄因子，該等轉錄因子為靶向人類疾病之藥物的主要類別中之一者。類視色素相關孤兒受體γ (RORγ)蛋白質為核受體之NR1子族之成員且呈現典型核受體域結構，該域結構由DNA結合域；配位體結合域；鉸鏈域及活化功能2域組成(Benoit G,等人,Pharmacological Reviews , 58 (4):798-836, 2006; Zhang, Y., 等人,Acta Pharmacogica Sinica , 36:71-87, 2015)。相對於結合為二聚體之大多數其他核受體，RORγ識別且結合為單體。其與特定DNA序列結合，該等DNA序列通常由稱為ROR反應元件(RORE)之TAAA/TNTAGGTCA 組成。

存在兩種RORγ、RORγ1及RORγ2之同功異構物，該等同功異構物可能藉由選擇替代啟動子而自相同RORC基因產生(Villey I, 等人,Eur.J. Immunol ., 29(12):4072-80, 1999)。除由替代外顯子替換兩個5'-最外顯子，導致RORγ1之截斷形式以外，RORγ2 (亦稱為RORγt)自與RORγ1之mRNA一致之mRNA產生。兩種同功異構物展現出相異的組織特異性表現模式。RORγt優先在胸腺及免疫系統之若干相異細胞類型中表現，而RORγ1在許多組織、胸腺、肺臟、腎臟、肌肉及肝臟中表現。

RORγt為T輔助17細胞(Th17細胞)之發育的主控調節因子(Ruan, Q.等人,J. Exp. Med ., 208(11):2321-2333, 2011；Ivanov, I. I.等人,Cell , 126:1121-1133, 2006)。Th17細胞產生大量細胞介素，包括已知增強發炎過程之介白素-17 (IL-17)。另外，RORγt之重要作用在表現Thy1、SCA-1及IL-23R蛋白質之非Th17淋巴細胞中展現(Buonocore, S.等人,Nature , 464:1371-1375, 2010)。RORγt在次級淋巴組織之發育、胸腺生成、淋巴球發育中起重要作用((Jetten A. M.,Nucl. Recep. Signal , 7:e300, DOI:10.1621/nrs.07003, 2009)。RORγ1似乎涉及對晝夜節律之調節(Guillaumond, F.等人,J. Biol. Rhythms , 20 (5):391-403, 2005；Akashi M及Takumi T.,Nat. Struct. Mol. Biol ., 12 (5):441-448, 2005)。

RORγ已經鑑定為若干疾病之致病機制中之關鍵介體，諸如類風濕性關節炎、牛皮癬、多發性硬化症、發炎性腸病、克隆氏(Crohn's)病、休格連式症候群(Sjögren's syndrome)及哮喘等(Louten等人,J. Allergy Clin. Immunol ., 123:1004-1011, (2009)；Annuziato, F.等人,Nat. Rev. Rheumatol ., 5(6): 325-331,2009；Lizuka, M., 等人,J. Immunol ., 194:56-67, 2014)。諸如慢性乾眼病、川崎病(Kawasaki Disease)、黏膜利什曼體病(leishmaniasis)及橋本氏(Hashimoto's)甲狀腺炎之一些其他疾病由增加之Thl7比例及/或較高水平之Thl7標誌細胞介素(諸如IL-17、IL-22及IL-23)來表徵(Chen, Y.等人,Mucosal. Immunol ., 7(1):38-45, 2014；Jia, S.等人,Clin. Exp. Immunol ., 162:131-137, 2010；Boaventura, V. S.等人,Eur. J. Immunol ., 40: 2830-2836, 2010；Figueroa-Vega, N.等人,J. Clin. Endocrinol. Metab ., 95: 953-62, 2010)。在以上實例中之每一者中，抑制可藉由對RORα之同時抑制而增強。目前正在研發用於治療諸如牛皮癬及類風濕性關節炎之自體免疫疾病的RORγt抑制劑。參見Jun R. Huh及Dan R. Littman,Eur. J. Immunol ., 42(9):2232-2237 (2012)，WO 2012/027965，WO 2013/029338及US 2015/291607。

本發明描述一系列新穎化合物，該等化合物顯示對RORγ之強效抑制，因此可提供對RORγ介導之疾病或病狀的潛在治療方法。

在一個態樣中，本發明係針對一種式(I)化合物：

或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：

選自單鍵及雙鍵，當

為雙鍵時，則

為單鍵，R_a 不存在且R_b 為氫；當

為雙鍵時，則

為單鍵，R_a 為氫且R_b 不存在；環A選自由以下組成之群：環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₁ 、R₂ 及R₃ 相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；各R₄ 相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR₈ 、-C(O)OR₈ 、-COR₉ 、-NR₁₀ COR₉ 、-S(O)₂ R₉ 、-NR₁₀ S(O)₂ R₉ 、-CONR₁₁ R₁₂ 、-NR₁₁ R₁₂ 及-S(O)₂ NR₁₁ R₁₂ ，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R_5a 與R_5b 相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR₈ 、-NR₁₀ COR₉ 、-NR₁₀ COCH₂ OR₈ 、_- (CH₂ )_x C(O)OR₈ 、-(CH₂ )_x CONR₁₁ R₁₂ 及-(CH₂ )_x NR₁₁ R₁₂ ，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、-CONR₁₁ R₁₂ 、_- NR₁₀ COR₉ 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或R_5a 及R_5b 一起形成

； R₆ 選自由以下組成之群：烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及NR₁₁ R₁₂ ，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；各R₇ 相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR₈ 、-C(O)OR₈ 、-COR₉ 、-NR₁₀ COR₉ 、-S(O)₂ R₉ 、-NR₁₀ S(O)₂ R₉ 、-CONR₁₁ R₁₂ 、-NR₁₁ R₁₂ 及-S(O)₂ NR₁₁ R₁₂ ，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₈ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、環烷基及雜環基，其中該烷基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由鹵素及烷氧基組成之群的一或多個基團取代； R₉ 選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₁₀ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、環烷基及雜環基； R₁₁ 與R₁₂ 相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、-COR₁₃ 、芳基及雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或R₁₁ 及R₁₂ 以及其所連接之氮原子形成雜環基，其中雜環基具有選自由O、N及S組成之群的一或多個雜原子，且視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₁₃ 選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； n為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；且 x為0、1、2、3或4。

在另一態樣中，本發明係針對一種式(IA)化合物，

或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，以上各者為用於合成式(I)化合物之中間物，其中：

、

、R_a 、R_b 、R₁ 至R₃ 、R_5a 、R_5b 、R₆ 、R₇ 及n係如式(I)中所定義。在另一態樣中，本發明係針對一種作為用於合成式(I)化合物之中間物的式(IC)或式(ID)之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，

其中： R_a 及R_b 為氫；環A、R₁ 至R₄ 、R_5a 、R_5b 、R₆ 、R₇ 、n及s係如式(I)中所定義。

在另一態樣中，本發明係針對用以製備式(I)化合物的各種方法。

在另一態樣中，本發明係針對一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在另一態樣中，本發明係針對一種使用治療有效量之式(I)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥來抑制類視色素相關孤兒受體γ (RORγ)或治療個體體內的類視色素相關孤兒受體γ (RORγ)蛋白質介導之疾病或病狀的方法。

鑒於以下實施方式及申請專利範圍將較佳地理解本發明之其他態樣及優點。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2018年5月3日申請之美國臨時專利申請案第62/666,312號之35 U.S.C. § 119(e)的優先權，該臨時專利申請案之揭示內容以全文引用之方式併入本文中。

在一個態樣中，本發明係針對一種式(I)化合物：

選自單鍵及雙鍵，當

為雙鍵時，則

為單鍵，R_a 不存在且R_b 為氫；當

為雙鍵時，則

在本發明之一些實施例中，式(I)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥為式(Ia)或式(Ib)之化合物：

其中： R₁ 至R₄ 、R_5a 、R_5b 、R₆ 、R₇ 、n及s係如式(I)中所定義。

在本發明之一些實施例中，在式(I)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，環A選自由以下組成之群：苯基、C_3-6 環烷基及5員或6員雜芳基，較佳地哌啶基、苯基、噻吩基、呋喃基及吡啶基。

在本發明之一些實施例中，式(I)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥為式(II)化合物：

其中：

、

、R_a 、R_b 、R₁ 至R₄ 、R_5a 、R_5b 、R₆ 、R₇ 、n及s係如式(I)中所定義。

在本發明之一些實施例中，式(I)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥為式(IIa)化合物：

其中：

、

、R_a 、R_b 、R₁ 至R₄ 、R_5a 、R_5b 、R₆ 、R₇ 及n係如式(I)中所定義。

在本發明之一些實施例中，式(I)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥為式(III)化合物：

其中：

、

在本發明之一些實施例中，式(I)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥為式(IIIa)化合物：

其中： R_4a 與R_4b 相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、氫、烷基及鹵烷基；

、

、R_a 、R_b 、R₁ 至R₃ 、R_5a 、R_5b 、R₆ 、R₇ 及n係如式(I)中所定義。

在本發明之一些實施例中，在式(I)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，各R₄ 相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-OR₈ 及-NR₁₁ R₁₂ ； R₈ 、R₁₁ 及R₁₂ 係如式(I)中所定義。

在本發明之一些實施例中，在式(I)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，R₁ 、R₂ 及R₃ 相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素及烷基。

在本發明之一些實施例中，在式(I)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，R_5a 與R_5b 相同或不同且各自獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、羥烷基、-OR₈ 、-NR₁₀ COR₉ 、-NR₁₀ COCH₂ OR₈ 、_- (CH₂ )_x C(O)OR₈ 、-(CH₂ )_x CONR₁₁ R₁₂ 及-(CH₂ )_x NR₁₁ R₁₂ ；或R_5a 及R_5b 一起形成

；R₈ 至R₁₂ 及x係如式(I)中所定義。

在本發明之一些實施例中，在式(I)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，R₆ 選自由以下組成之群：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基及-NR₁₁ R₁₂ ，其中該烷基視情況經選自由烷氧基及環烷基組成之群的一或多個基團取代。

在本發明之一些實施例中，在式(I)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，R₇ 選自由氫、鹵素及烷基組成之群。

本發明之典型化合物包括但不限於，

在另一態樣中，本發明係針對一種式(IA)化合物，

或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，以上各者為用於合成式(I)化合物的中間物，其中：

、

在另一態樣中，本發明係針對一種式(IC)或式(ID)之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，

在本發明之一些實施例中，在式(IC)或式(ID)之化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥中，環A選自由以下組成之群：苯基、C_3-6 環烷基及5員或6員雜芳基，較佳地哌啶基、苯基、噻吩基、呋喃基及吡啶基。

本發明之典型中間化合物包括但不限於下表中所列之化合物。

在另一態樣中，本發明係針對一種用以製備式(I)化合物之方法，該方法包含在催化劑之存在下在鹼條件下，將式(IA)化合物與式(IB)化合物進行偶合以得到式(I)化合物的步驟：

其中： G為脫離基，較佳地為

酸或硼酸酯，且更佳地為

或

；環A、

、

在另一態樣中，本發明係針對一種用以製備式(I)化合物之方法，該方法包含將式(IC)或式(ID)之化合物進行環化以得到式(I)化合物的步驟：

其中：環A、

、

在另一態樣中，本發明係針對一種用以製備式(II)化合物之方法，該方法包含將式(IIC)或式(IID)之化合物進行環化以得到式(II)化合物的步驟：

其中：

、

、R_a 、R_b 、R₁ 至R₄ 、R_5a 、R_5b 、R₆ 、R₇ 、n及s係如式(II)中所定義。

在另一態樣中，本發明係針對一種用以製備式(III)化合物之方法，該方法包含使式(IIIC)或式(IIID)之化合物進行分子內反應以得到式(III)的環化步驟：

，其中：

、

、R_a 、R_b 、R₁ 至R₄ 、R_5a 、R_5b 、R₆ 、R₇ 、n及s係如式(III)中所定義。

在另一態樣中，本發明係針對一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。

在另一態樣中，本發明係針對一種用於抑制個體體內之類視色素相關孤兒受體γ (RORγ)之方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。

在另一態樣中，本發明係針對一種用於治療個體體內之類視色素相關孤兒受體γ (RORγ)蛋白質介導之疾病或病狀的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之式(I)化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥。

在另一態樣中，本發明係針對式(I)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥在製備用於抑制RORγ之藥劑中的用途。

在另一態樣中，本發明係針對式(I)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥在製備用於治療RORγ蛋白質介導之疾病或病狀之藥劑中的用途。

在另一態樣中，本發明進一步係關於一種用作藥劑的式(I)化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明進一步係關於一種用作RORγ抑制劑的式(I)化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽。

在另一態樣中，本發明進一步係關於一種式(I)化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其用作用於治療RORγ蛋白質介導之疾病或病狀之藥劑。

RORγ蛋白質介導之疾病或病症包括但不限於炎症及自體免疫疾病及癌症，其中炎症及自體免疫疾病包括但不限於關節炎、類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、局部性腸炎、潰瘍性結腸炎、僵直性脊椎炎、自體免疫糖尿病、I型糖尿病、自體免疫眼部疾病、自體免疫甲狀腺疾病、自體免疫性多內分泌腺I型症候群、自體免疫性多內分泌腺II型症候群、多發性硬化症、發炎性腸病、發炎性腸症候群、幼年特發性關節炎、休格連式症候群、克隆氏病、哮喘、川崎病、橋本氏甲狀腺炎、傳染病、僵直性脊椎炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺病、腎絲球腎炎、心肌炎、甲狀腺炎、乾眼、葡萄膜炎、白塞氏(Behcet's)病、哮喘、異位性皮炎、接觸性皮炎、同種異體移植排斥、多發性肌炎、梯度抗宿主疾病、痤瘡、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡、硬皮病、支氣管炎、皮肌症及過敏性鼻炎；且其中癌症包括但不限於非霍奇金氏(Hodgkin's)淋巴瘤、彌漫性大型B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、滑膜肉瘤、乳癌、宮頸癌、結腸癌、肺癌、胃癌、直腸癌、胰臟癌、腦癌、皮膚癌、口腔癌、前列腺癌、骨癌、腎癌、卵巢癌、膀胱癌、肝癌、輸卵管腫瘤、卵巢腫瘤、腹膜腫瘤、黑素瘤、實體腫瘤、神經膠質瘤、神經膠質母細胞瘤、肝細胞癌、乳突狀腎臟腫瘤、頭頸腫瘤、白血病、淋巴瘤、骨髓瘤及非小細胞肺癌。

定義除非另外陳述，否則本文中所使用之術語具有以下含義。

「烷基」係指具有1至20個碳原子之直鏈或支鏈飽和脂族烴基，較佳地C₁ -C₁₂ 烷基，更佳地C₁ -C₆ 烷基，有時更佳地C₁ -C₄ 烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其支鏈異構物。更佳地，烷基為具有1至6個碳原子之低碳數烷基，且非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基及其類似者。烷基可經取代或不經取代。當經取代時，取代基可在任何可用連接點處經取代。取代基較佳地為獨立地選自由以下組成之群的一或多個基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基、雜環基硫基、側氧基、羧基及羧酸酯。

「伸烷基」係指進一步經取代之烷基的氫原子。舉例而言，亞甲基(-CH2-)、1,2-伸乙基(-CH₂ CH₂ -)、1,3-伸丙基(-CH₂ CH₂ CH₂ -)、1,4-伸丁基(-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ -)及其類似者。

「烯基」係指如上文所定義之烷基，該烷基具有至少兩個碳原子，較佳地2至10個碳，更佳地2至6個碳，有時更佳地2至4個碳，及至少一個碳碳雙鍵，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基及其類似者。烯基可經取代或不經取代。當經取代時，一或多個取代基較佳地為獨立地選自由以下組成之群的一或多個基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基及雜環硫基。

「環烷基」係指具有3至20個碳原子，較佳地3至12個碳原子，更佳地3至8個碳原子，且最佳地3至6個碳原子之飽和及/或部分不飽和單環或多環烴基。單環環烷基之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基及其類似者。多環環烷基包括具有螺環、稠環或橋接環之環烷基。

「螺環烷基」係指具有經由一個共用碳原子(稱作螺原子)連接之環的5員至20員多環基，其中一或多個環可含有一或多個雙鍵，但該等環中無一者具有完全共軛之π電子系統，較佳地6員至14員螺環烷基，且更佳地7員至10員螺環烷基。根據共用螺原子之數目，螺環烷基可劃分為單螺環烷基、二螺環烷基或多螺環烷基，且較佳地單螺環烷基或二螺環烷基，更佳地4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基之非限制性實例包括但不限於：

。

「稠合環烷基」係指5員至20員全碳多環基，其中各環在系統中與另一環共享相鄰碳原子對，其中一或多個環可含有一或多個雙鍵，但該等環中無一者具有完全共軛之π電子系統，較佳地6員至14員稠合環烷基，更佳地7員至10員稠合環烷基。根據員環之數目，稠合環烷基可劃分為雙環、三環、四環或多環稠合環烷基，較佳地雙環、三環或四環稠合環烷基，且更佳地雙環或三環。稠合環烷基之非限制性實例包括但不限於：

。

「橋接環烷基」係指5員至20員全碳多環基，其中系統中每兩個環共有兩個斷開之原子，其中該等環可具有一或多個雙鍵，但該等環中無一者具有完全共軛之π電子系統，較佳地6員至14員橋接環烷基，且更佳地7員至10員橋接環烷基。根據員環之數目，橋接環烷基可劃分為雙環、三環、四環或多環橋接環烷基，且較佳地雙環、三環或四環橋接環烷基，且更佳地雙環或三環橋接環烷基。橋接環烷基之非限制性實例包括但不限於：

。

該環烷基包括以上稠合於芳基、雜芳基或雜環之環烷基，其中鍵結至母結構之環為環烷基。非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚基及其類似者。環烷基可視情況經取代或不經取代。當經取代時，一或多個取代基較佳地為獨立地選自由以下組成之群的一或多個基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基、雜環硫基、側氧基、羧基、羧酸酯。

「雜環基」係指具有選自由N、O及S(O)_m (其中m為選自0至2之整數)組成之群的一或多個雜原子作為環原子，但環中不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-，且其餘環原子為碳原子的3員至20員飽和及/或部分不飽和單環或多環烴基。較佳地，雜環基具有3至12個原子(具有1至4個雜原子)，更佳地3至6個原子。單環雜環基之非限制性實例包括但不限於吡咯啶基、四氫咪唑基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、高哌嗪基及其類似者。多環雜環基包括具有螺環、稠環或橋接環之雜環基。

「螺雜環」係指具有經由一個共用原子(稱作螺原子)連接之環的5員至20員多環雜環基，其中該等環具有選自由N、O及S(O)_m (其中m為選自0至2之整數)組成之群的一或多個雜原子作為環原子，且其餘環原子為碳原子，其中一或多個環可含有一或多個雙鍵，但該等環中無一者具有完全共軛之π電子系統；較佳地6員至14員螺雜環基，且更佳地7員至10員螺雜環基。根據共用螺原子之數目，螺雜環可劃分為單螺雜環基、二螺雜環或多螺雜環基，較佳地單螺雜環基或二螺雜環基，且更佳地4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基之非限制性實例包括但不限於：

。

「稠合雜環基」係指5員至20員多環雜環基，其中系統中之各環與另一環共有相鄰原子對，其中一或多個環可含有一或多個雙鍵，但該等環中無一者具有完全共軛之π電子系統，且其中該等環具有選自由N、O及S(O)_m (其中m為選自0至2之整數)組成之群的一或多個雜原子作為環原子，且其餘環原子為碳原子；較佳地6員至14員稠合雜環基，且更佳地7員至10員稠合雜環基。根據員環之數目，稠合雜環基可劃分為雙環、三環、四環或多環稠合雜環基，較佳地雙環或三環稠合雜環基，且更佳地5員/5員，或5員/6員雙環稠合雜環基。稠合雜環基之非限制性實例包括但不限於：

。

「橋接雜環基」係指5員至14員多環雜環基，其中系統中之每兩個環共有兩個斷開之原子，其中該等環可具有一或多個雙鍵，但該等環中無一者具有完全共軛之π電子系統，且該等環具有選自由N、O及S(O)_m (其中m為選自0至2之整數)組成之群的一或多個雜原子作為環原子，且其餘環原子為碳原子；較佳地6員至14員橋接雜環基，且更佳地7員至10員橋接雜環基。根據員環之數目，橋接雜環基可劃分為雙環、三環、四環或多環橋接雜環基，且較佳地雙環、三環或四環橋接雜環基，且更佳地雙環或三環橋接雜環基。橋接雜環基基之非限制性實例包括但不限於：

。

該雜環基包括以上稠合於芳基、雜芳基或環烷基之雜環基，其中鍵結至母結構之環為雜環。非限制性實例包括但不限於：

等。

雜環基可視情況經取代或不經取代。當經取代時，一或多個取代基較佳地為獨立地選自由以下組成之群的一或多個基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷基硫基、雜環基硫基、側氧基、羧基、羧酸酯。

「芳基」係指具有完全共軛π電子系統之6員至14員全碳單環環或多環稠環(亦即系統中之各環與該系統中之另一環共有相鄰碳原子對)基；較佳地6員至10員芳基，更佳地苯基及萘基，且最佳地苯基。芳基包括以上稠合於雜芳基、雜環基或環烷基之芳基，其中鍵結至母結構之環為芳基。非限制性實例包括但不限於：

；較佳地

。

芳基可視情況經取代或不經取代。當經取代時，一或多個取代基較佳地為獨立地選自由以下組成之群的一或多個基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基烷氧基、環烷基硫基、雜環基硫基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基及羧酸酯。

「雜芳基」係指具有選自由O、S及N組成之群的1至4個雜原子作為環原子且其餘環原子為碳原子的5員至14員芳基；較佳地5員至10員雜芳基，更佳地5員或6員雜芳基，諸如咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基及其類似者，較佳地咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻二唑；更佳地吡唑基。雜芳基包括以上稠合於芳基、雜環或環烷基之雜芳基，其中鍵結至母結構之環為雜芳基。非限制性實例包括但不限於：

；較佳地

。

雜芳基可視情況經取代或不經取代。當經取代時，一或多個取代基較佳地為獨立地選自由以下組成之群的一或多個基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基烷氧基、環烷基硫基、雜環基硫基、羧基及羧酸酯。

「烷氧基」係指-O-(烷基)或-O-(未經取代之環烷基)基團，其中該烷基如上文所定義。非限制性實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基及其類似者。烷氧基可視情況經取代或不經取代。當經取代時，取代基較佳地為獨立地選自由以下組成之群的一或多個基團：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、鹵素、硫醇、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基烷氧基、環烷基硫基、雜環基硫基、胺基、鹵烷基、羥烷基、羧基及羧酸酯。

「鹵烷基」係指經一或多個鹵素取代之烷基，其中烷基如上文所定義。

「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素取代之烷氧基，其中烷氧基如上文所定義。

「羥烷基」係指經羥基取代之烷基，其中烷基如上文所定義。

「羥基」係指-OH基團。

「鹵素」係指氟、氯、溴或碘。

「胺基」係指-NH₂ 基團。

「氰基」係指-CN基團。

「硝基」係指-NO₂ 基團。

「側氧基」係指=O。

「羧基」係指-C(O)OH基團。

「羧酸酯」係指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)基團，其中烷基及環烷基如上文所定義。

「視情況(optional)」或「視情況地(optionally)」意謂可為但不必為隨後所描述之事件或情形，且此類描述包括其中事件或情形可能發生或可能不發生之情況。舉例而言，「視情況經烷基取代之雜環基」意謂烷基可存在但不必存在，且此類描述包括雜環基經烷基取代及雜環基不經烷基取代之情況。

「經取代」係指基團中之一或多個氫原子，較佳地多達5個，更佳地1至3個氫原子獨立地經相應數目之取代基取代。不言而喻，該等取代基僅存在於其可能的化學位置中。熟習此項技術者能夠藉由實驗或理論而不付出過多努力來確定該取代為可能抑或不可能的。舉例而言，當不含氫之胺基或羥基鍵結至具有不飽和鍵(諸如烯)之碳原子時可為不穩定的。

對於本申請案通篇所提及之任何取代基烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環基烷氧基、環烷基硫基、雜環基硫基及羧酸酯，任何烷基較佳地為C₁ -C₆ 烷基，有時更佳地C₁ -C₄ 烷基；任何烯基較佳地為C₂ -C₆ 烯基，有時更佳地C₁ -C₄ 烯基；任何炔基較佳地為C₂ -C₆ 炔基，有時更佳地C₁ -C₄ 炔基；任何環烷基較佳地為C₃ -C₆ 環烷基；任何雜環基較佳地為5員至10員，有時更佳地5員或6員雜環基；任何芳基較佳地為C₆ -C₁₀ 芳基，更佳地苯基；任何雜芳基為5員至10員，有時更佳地5員或6員雜芳基；且任何羧酸酯較佳地為C₁ -C₄ 烷基酯，有時更佳地甲基或乙酯。

「醫藥組合物」係指根據本發明之化合物中之一或多者或其生理學上/醫藥學上可接受之鹽或前藥與諸如生理學上/醫藥學上可接受之載劑及賦形劑的其他化學組分之混合物。醫藥組合物之目的為有助於向生物體投與化合物及對活性成份之吸收且因而呈現生物活性。

本發明之化合物可以醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物之形式存在。醫藥學上可接受之鹽可為由式I化合物及醫藥學上可接受之酸形成之任何酸加成鹽，該醫藥學上可接受之酸諸如磷酸、硫酸、氫氯酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、丁二酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、對甲苯磺酸、甲磺酸或其類似者。

「溶劑合物」係指本發明化合物與一或多種，較佳地一種至三種溶劑分子(無論有機抑或無機)之物理締合。此物理締合包括氫鍵結。在某些實例中，例如在將一或多種，較佳地一種至三種溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。例示性溶劑合物包括但不限於水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶合方法一般為此項技術中已知的。

「治療有效量」係指足以展現有意義之患者益處(例如病毒負荷之持續降低)之各活性組分的總量。當應用於單獨投與之個別活性成分時，該術語僅指彼成分。當應用於組合時，該術語係指無論以組合方式、連續地或同時地投與皆產生治療效果之活性成分的組合量。

「醫藥學上可接受」係指在合理醫療診斷之範圍內、適用於與患者之組織接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應或其他符於合理的益處/風險比之問題或併發症且對其預定用途有效的彼等化合物、材料、組合物及/或劑型。

「患者」或「個體」包括人類及其他哺乳動物兩者，該等哺乳動物包括但不限於貓、狗、母牛、馬或類似者。

「治療(treating/treatment)」係指：(i)抑制疾病、病症或病狀，亦即遏制其發展；及(ii)緩解疾病、病症或病狀，亦即促使疾病、病症及/或病狀消退。在一些實施例中，本發明亦包括根據所揭示之任何實施例的化合物用於防止疾病、病症或病狀在患者體內出現之用途，該患者可能易患該疾病、病症及/或病狀但尚未經診斷患有該疾病、病症及/或病狀；

除非特別定義，否則本申請案中之任何術語將採用如由一般熟習此項技術者所理解之一般含義。本文中所引用之所有參考文獻均以其全文引用之方式併入。

本發明之合成方法 為獲得本發明之目標，本發明應用以下合成技術解決方案：

一種用以製備本發明之式(I)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包含以下步驟：流程1

步驟1，在鹼條件下使式(I-1)化合物與式(I-2)進行縮合反應以獲得式(I-3)或式(I-3')之化合物；步驟2，在酸之存在下使式(I-3)或式(I-3')進行分子內反應以得到式(IA)之化合物；步驟3，在催化劑之存在下在鹼條件下使式(IA)化合物與式(IB)進行偶合反應以得到式(I)；其中： X為鹵素，較佳地溴； G為脫離基，較佳地

酸或硼酸酯；更佳地

；環A、

、

鹼反應劑包括有機鹼及無機鹼，其中該有機鹼包括但不限於三乙胺、N,N -二異丙基乙胺、正丁基鋰、二異丙胺基鋰、乙酸鉀、第三丁醇鈉或第三丁醇鉀，其中該無機鹼包括但不限於氫化鈉、磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫。

基於膦鈀之催化劑包括但不限於2-(二環己基膦)-2,4,6-三異丙基聯苯、(±)-2,2'-雙(二苯膦基)-1,1'-聯萘、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)、二乙酸鈀、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀、三苯膦及肆(三苯基膦)鈀。

以上反應較佳地在溶劑中進行。所使用之溶劑包括但不限於乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N- 二甲基甲醯胺及其混合物。

一種用以製備本發明之式(I)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包含以下步驟：流程2

在酸之存在下使式(IC)或式(ID)進行分子內反應以得到式(I)之化合物；其中：環A、

、

、R_a 、R_b 、R₁ 至R₄ 、R_5a 、R_5b 、R₆ 、R₇ 、n及s如式(I)所定義。

提供酸性條件之反應劑包括但不限於乙酸、吡啶氫溴酸鹽、三氟乙酸、甲酸、鹽酸、硫酸及甲磺酸，較佳地吡啶氫溴酸鹽或鹽酸。

以上反應較佳地在溶劑中進行。所使用溶劑包括但不限於乙酸、甲醇、乙醇、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、正己烷、二甲亞碸、1,4-二噁烷、水、N,N -二甲基甲醯胺及其混合物。

一種用以製備本發明之式(II)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包含以下步驟：流程3

在酸之存在下使式(IIC)或式(IID)進行分子內反應以得到式(II)之化合物；其中：

、

一種用以製備本發明之式(III)化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包含以下步驟：流程3

在酸之存在下使式(IIIC)或式(IIID)進行分子內反應以得到式(III)之化合物；其中：

、

、R_a 、R_b 、R₁ 至R₄ 、R_5a 、R_5b 、R₆ 、R₇ 、n及s如式(III)所定義。

將進一步藉由以下實例來描述本發明，但不應將該等實例視為限制本發明之範疇。

實例藉由核磁共振(NMR)及/或質譜(MS)來鑑定化合物之結構。藉由Bruker AVANCE-400或AVANCE III 500來測定NMR。溶劑為以四甲基矽烷(TMS)作為內部標準物之氘化二甲亞碸(DMSO-d₆ )、氘化氯仿(CDCl₃ )及氘化甲醇(CD₃ OD)。NMR化學位移(δ)以10^-6 (ppm)給出。

在Agilent 1200DAD高壓液相層析光譜儀(Sunfire C18 150×4.6 mm層析管柱)及Waters 2695-2996高壓液相層析光譜儀(Gimini C18 150×4.6 mm層析管柱)上測定高效液相層析(HPLC)。

在LC-10A vp (Shimadzu)或SFC-analytical (Berger Instruments Inc.)上測定對掌性高效液相層析(HPLC)

藉由SHIMADZU (ESI)液相層析質譜儀(製造商：Shimadzu，類型：LC-20AD，LCMS-2020)來測定MS。

本發明之已知原料藉由此項技術中之習知合成方法來製備，或購自Aldrich Chemical Company、Fisher Scientific或Combi-Blocks等。

除非另外陳述，否則反應在氮氣氛圍或氬氣氛圍下進行。

術語「氮氣氛圍」或「氬氣氛圍」意謂反應燒瓶經裝配有1 L氮氣或氬氣氣囊。

術語「氫氣氛圍」意謂反應燒瓶經裝配有1 L氫氣氣囊。

除非另外陳述，否則反應中之反應溫度係指室溫，且該溫度之範圍為20℃至30℃。

藉由薄層層析(TLC)來監測反應過程，且顯影溶劑系統包括：A：二氯甲烷及甲醇，B：己烷及乙酸乙酯。根據化合物之極性來調節溶劑之體積比。藉由管柱層析、薄層層析及閃式層析(CombiFlash )快速製備儀來純化化合物之溶離系統包括：A：二氯甲烷及甲醇，B：己烷及乙酸乙酯。根據化合物之極性來調節溶劑之體積比，且有時添加少量諸如氨水之鹼性反應劑或諸如乙酸之酸性反應劑。

藉由具有Shimadzu (LC-20AD，SPD20A) Prepative HPLC(Phenomenex Gemini-NX 5uM C18 21.2×100mm管柱)以溶離系統：C：0.075% TFA於水中及0.075% TFA於MeOH中或D：0.075% TFA於水中及0.075% TFA於CH₃ CN中來純化最終化合物。

使用以下縮寫： TEA為三乙胺， DIPEA為N,N-二異丙基乙胺， EDCI為N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽， HOBt為1-羥基苯并三唑水合物， DCM為二氯甲烷， HBTU為O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲

六氟磷酸鹽， DMF為N,N-二甲基甲醯胺， NMR為質子核磁共振，且 MS為質譜，其中(+)係指一般得到M+1 (或M+H)吸收之正模式，其中M=分子量。 Prep HPLC為製備型高效液相層析。

實例1 製備4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-5-苯基-1H -苯并[d ]咪唑

步驟1.製備2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯

向2-(4-巰基苯基)乙酸(3.4 g，0.02 mol)於N,N -二甲基甲醯胺(DMF) (20 ml)中之溶液中添加K₂ CO₃ (11 g，0.04 mol)及碘乙烷(6.4 g，0.06 mol)。在RT下攪拌反應混合物。在2.5小時之後，起始材料全部消耗。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30 ml)與水(30 ml)之間。用水(30 ml)及鹽水(20 ml)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮以得到呈淡黃色固體狀之所要產物[4-(乙硫基)苯基]乙酸乙酯(3.6 g，80%)，MS (+) ES:225(M+H)⁺ 。

步驟2.製備2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙酸乙酯

向250 ml圓底燒瓶中添加2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯(5.5 g，0.0245 mol)及二氯甲烷(82.5 ml)。使反應混合物冷卻至0℃。在0℃下向同一燒瓶中添加間氯過苯甲酸(12.6 g，0.073 mol)。在室溫下攪拌反應混合物12 h。經由矽藻土墊過濾所得懸浮液。用水洗滌濾液。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，隨後用鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑以得到粗產物。使用己烷/乙酸乙酯藉由急驟管柱層析來純化粗產物，以得到在靜置時固化的呈油狀之標題化合物(4.7 g，75%)，MS (+) ES: 257 (M+H)⁺ 。

步驟3.製備2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙酸

向50 mL圓底燒瓶中添加2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙酸乙酯(2.56 g，0.01 mol)及乙醇(18 ml)。向同一燒瓶中添加氫氧化鈉於水中(1.42 g，0.0355 mol於18 ml之水中)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物12 h。在減壓下蒸發揮發物。用1N HC1將殘餘物酸化至pH 5.0且用乙酸乙酯(15 ml ×3)萃取。分離且合併有機層，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑以得到在靜置時固化的呈無色油狀之標題化合物(2.0 g，85%)，MS (+) ES: 229 (M+H)⁺ 。

步驟4.製備2-溴-1,3-二氯-4,5-二硝基苯

在攪拌下將2-溴-1,3-二氯-5-硝基苯(2.7 g，0.01 mol)謹慎地添加至發煙硝酸(10 ml)與濃硫酸(10 ml)之預製備溶液中。在添加之後，在水浴中將混合物加熱至50℃持續兩小時直至反應完成(LCMS監測器)為止。隨後使混合物冷卻且傾倒至冰上。藉由過濾來收集黃色沈澱物且用水充分洗滌並乾燥以得到呈黃色固體狀之產物(3 g，95%)，MS (+) ES: 314 (M+H)⁺ 。

步驟5.製備4-溴-3,5-二氯苯-1,2-二胺

向AcOH(50 ml)與EtOH(100 ml)之攪拌混合物中懸置2-溴-1,3-二氯-4,5-二硝基苯(3.1 g，0.01 mol)及鐵粉(4.4 g，0.08 mol)。將反應混合物緩慢加熱至平緩回流且使其攪拌1小時。隨後使反應混合物冷卻至室溫，添加乙醚(50 ml)及水(50 ml)。藉由添加固體碳酸鈉而謹慎地中和溶液。分離有機相且用乙酸乙酯(20 ml)萃取水相。合併有機相且用飽和NaHCO₃ (2×30 ml)、H₂ O (2×30 ml)及鹽水(1×30 ml)洗滌，隨後經MgSO₄ 乾燥，過濾，且在真空下濃縮至乾燥以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.0 g，78%)，MS (+) ES: 255 (M+H)⁺ 。

步驟6.製備N -(6-胺基-3-溴-2,4-二氯苯基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醯胺

歷時30 min將1-乙基-(3-(3-二甲胺基)丙基)-碳化二亞胺氫氯酸鹽(2.0 g，0.01 mol)及苯并三唑-1-醇(1.35 g，0.01 mol)分批添加至4-溴-3,5-二氯苯-1,2-二胺(2.55 g，0.01 mol)及2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙酸(步驟3，2.28 g，0.01 mol)於DMF (10 ml)中之冷卻溶液(冰水浴)中。在添加完成之後，攪拌混合物60 min且使其升溫至室溫，攪拌過夜。將混合物分配於水(50 ml)與乙酸乙酯(50 ml)之間。分離有機相且經MgSO₄ 乾燥，過濾。在減壓下蒸發溶劑以留下灰白色固體，用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析將該灰白色固體純化以得到呈灰白色固體狀之產物(3.5 g，75%)，MS (+) ES: 466 (M+H)⁺ 。

步驟7.製備5-溴-4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-1H -苯并[d ]咪唑

將N -(6-胺基-3-溴-2,4-二氯苯基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醯胺(步驟6) (3.5 g，0.0075 mol)與乙酸(25 ml)混合，且將混合物加熱至100℃持續4小時，冷卻。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於二氯甲烷中，且用飽和碳酸氫鈉洗滌，經MgSO₄ 乾燥。用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析來純化此產物以得到呈白色固體狀之產物(2.7 g，80%)，MS (+) ES: 448 (M+H)⁺ 。

步驟8.製備4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-5-苯基-1H -苯并[d ]咪唑

將5-溴-4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-1H -苯并[d ]咪唑(步驟7) (448 mg，1 mmol)、苯基

酸(363 mg，3 mmol)、參-(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (60 mg)、四氟硼酸三(第三丁基)鏻(60 mg)及碳酸鈉(2M溶液)於1,4-二噁烷(3 ml)中之混合物脫氣，密封且在微波照射下加熱至100℃持續1h。在減壓下移除揮發性溶劑。將殘餘物直接裝載至ISCO固體濾筒上，且用己烷/乙酸乙酯閃蒸以得到白色固體產物320 mg (72%產率)，MS (+) ES: 445 (M+H)⁺ 。

實例2 製備(4,6-二氯-5-苯基-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲醇

步驟1.製備(4,6-二氯-5-苯基-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲酮

將4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-5-苯基-1H -苯并[d ]咪唑(實例1) (4.5 mg，0.01 mmol)溶解於1,4-二噁烷(0.5 ml)中，在室溫下添加MnO₂ (5 mg，0.058 mmol)。將混合物攪拌並加熱至60℃持續60 min直至完成(LCMS監測器)為止。冷卻後，濾出固體，且用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析來純化產物以得到白色固體(4 mg，87%)，MS (+) ES: 459 (M+H)⁺ 。

步驟2.製備(4,6-二氯-5-苯基-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲醇

將(4,6-二氯-5-苯基-1H -苯并[d]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲酮(實例3，步驟1) (4 mg，0.0087 mmol)溶解於甲醇(0.5 ml)中，添加硼氫化鈉(1.6 mg，0.044 mmol)且攪拌混合物30 min直至完成為止。藉由具有溶離系統C之Prep HPLC來純化產物以得到白色固體(3.3 mg，82%)，MS (+) ES: 461 (M+H)⁺ 。

實例3 製備4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

根據實例1之合成途徑，用2-三氟甲基苯基

酸替換步驟8中之起始材料苯基

酸，因此獲得呈白色固體狀之標題化合物，MS (+) ES: 513 (M+H)⁺ 。

實例4 製備2-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

將4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑(5.3 mg，0.01 mmol)溶解於0.1 ml無水DMSO中，在攪拌下添加多聚甲醛(0.6 mg，0.02 mmol)，隨後添加粉末乙醇鈉(1.2 mg，0.02 mmol)。在室溫下攪拌混合物60 min。將混合物用少量稀HCl處理且藉由具有溶離系統C之Prep HPLC直接純化以得到呈白色固體狀之產物(3.8 mg，70%產率)，MS (+) ES: 559 (M+H)⁺ 。

實例5 製備(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲醇

此產物藉由與實例2基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 545 (M+H)⁺ 。

實例6 製備2-(4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 505 (M+H)⁺ 。

實例7 製備(4,6-二氯-5-(2-甲氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲醇

此產物藉由與實例2基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 491 (M+H)⁺ 。

實例8 製備4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

除藉由使用2-異丙氧基苯基

酸替代步驟8中之苯基

酸以外，此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 503 (M+H)⁺ 。

實例9 製備2-(4,6-二氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 533 (M+H)⁺ 。

實例10 製備(4,6-二氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲醇

此產物藉由與實例2基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 519 (M+H)⁺ 。

實例11 製備2-(4,6-二氯-5-(2-氟苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 493 (M+H)⁺ 。

實例12 製備(4,6-二氯-5-(2-氟苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲醇

此產物藉由與實例2基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 479 (M+H)⁺ 。

實例13 製備4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-5-(2-(甲氧基甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

除藉由使用2-甲氧基甲氧基苯基

酸替代步驟8中之苯基

酸以外，此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 505 (M+H)⁺ 。

實例14 製備2-(4,6-二氯-5-(2-甲氧基甲氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 535 (M+H)⁺ 。

實例15 製備(4,6-二氯-5-(2,5-二氯苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲醇

此產物藉由與實例2基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 534(M+H)⁺ 。

實例16 製備4,6-二氯-5-(2-乙氧基苯基)-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-1H -苯并[d ]咪唑

除藉由使用2-乙氧基苯基

酸替代步驟8中之苯基

酸以外，此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 489 (M+H)⁺ 。

實例17 製備2-(4,6-二氯-5-(2-乙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 519 (M+H)⁺ 。

實例18 製備(4,6-二氯-5-(2-乙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲醇

此產物藉由與實例2基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 505 (M+H)⁺ 。

實例19 製備4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

除藉由使用(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)

酸替代步驟8中之苯基

酸以外，此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 519 (M+H)⁺ 。

實例20 製備2-(4,6-二氯-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 549 (M+H)⁺ 。

實例21 製備(4,6-二氯-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲醇

此產物藉由與實例2基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 535 (M+H)⁺ 。

實例22 製備2-(4,6-二氯-2-(1-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-羥基乙基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)苯甲腈

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 500 (M+H)⁺ 。

實例23 製備2-(4,6-二氯-2-((4-(乙磺醯基)苯基)(羥基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)苯甲腈

此產物藉由與實例2基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 486 (M+H)⁺ 。

實例24 製備4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-5-(噻吩-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑

除藉由使用3-硫苯基

酸替代步驟8中之苯基

酸以外，此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 451 (M+H)⁺ 。

實例25 製備2-(4,6-二氯-5-(噻吩-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 481 (M+H)⁺ 。

實例26 製備(4,6-二氯-5-(噻吩-3-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲醇

此產物藉由與實例2基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 467 (M+H)⁺ 。

實例27 製備2-(4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)-N,N-二甲基苯胺

除藉由使用(2-(二甲胺基)苯基)

酸替代步驟8中之苯基

酸以外，此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 488 (M+H)⁺ 。

實例28 製備4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-1H -苯并[d ]咪唑

除藉由使用2-二氟甲氧基苯基

酸頻哪醇酯替代步驟8中之苯基

酸以外，此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 511 (M+H)⁺ 。

實例29 製備2-(4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 541 (M+H)⁺ 。

實例30 製備(4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲醇

此產物藉由與實例2基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 527 (M+H)⁺ 。

實例31 製備4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-5-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

除藉由使用4,4,5,5-四甲基-2-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1,3,2-二氧硼㖦替代步驟8中之苯基

酸以外，此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 543 (M+H)⁺ 。

實例32 製備2-(4,6-二氯-5-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 573 (M+H)⁺ 。

實例33 製備(4,6-二氯-5-(2-(2,2,2-三氟乙氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲醇

此產物藉由與實例2基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 559 (M+H)⁺ 。

實例34 製備4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-5-(2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

除藉由使用4,4,5,5-四甲基-2-(2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1,3,2-二氧硼㖦替代步驟8中之苯基

酸以外，此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 541 (M+H)⁺ 。

實例35 製備(4,6-二氯-5-(2-(3,3,3-三氟丙基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲醇

此產物藉由與實例2基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 557 (M+H)⁺ 。

實例36 製備4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-5-(2-異丙基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

除藉由使用2-異丙基苯基

酸替代步驟8中之苯基

酸以外，此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 487 (M+H)⁺ 。

實例37 製備2-(4,6-二氯-5-(2-異丙基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 517 (M+H)⁺ 。

實例38 製備(E,Z)-(4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲酮肟

將(4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲酮(52 mg，0.1 mmol)與羥胺鹽酸鹽(14 mg，0.2 mmol)於無水吡啶(1 ml)中之混合物加熱至70℃持續2 h。冷卻後，在減壓下將溶劑蒸發至乾燥。用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析來純化產物以得到呈白色固體狀之產物(42 mg，78%)，MS (+) ES: 540 (M+H)⁺ 。

實例39 製備(4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲胺

將(E,Z)-(4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲酮肟(42 mg，0.078 mmol)之混合物溶解於無水THF (2 ml)中。向此溶液中添加硼烷1M THF溶液(4 ml)且在室溫下攪拌混合物隔夜。使揮發性溶劑在減壓下蒸發且藉由具有溶離系統C之Prep HPLC直接純化殘餘物以得到白色固體(18 mg，45%)，MS (+) ES: 526 (M+H)⁺ 。

實例40 製備N -((4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲基)乙醯胺

將氯化乙醯基溶液(於DCM中) (1當量)添加至(4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲胺(實例39) (4 mg，0.0076 mmol)及三乙胺(1當量)於二氯甲烷(0.5 ml)中之冷卻溶液(冰水浴)中。在二氯甲烷蒸發之前，攪拌混合物30 min。直接藉由具有溶離系統C之Prep HPLC來分離殘餘物以得到白色固體(2.6 mg，42%)，MS (+) ES: 568 (M+H)⁺ 。

實例41 製備N -((4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲基)-2-甲氧基乙醯胺

應用與實例40類似之方法以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 598 (M+H)⁺ 。

實例42 製備N -((4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲基)-3,5-二甲基異噁唑-4-甲醯胺

應用與實例40類似之方法以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 649 (M+H)⁺ 。

實例43 製備(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲胺

應用與實例39類似之方法以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 544 (M+H)⁺ 。

實例44 製備N -((4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲基)乙醯胺

應用與實例40類似之方法以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 586 (M+H)⁺ 。

實例45 製備4,6-二氯-2-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 499 (M+H)⁺ 。

實例46 製備2-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 529 (M+H)⁺ 。

實例47 製備4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由使用實例28之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 497 (M+H)⁺ 。

實例48 製備2-(4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例29基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 527 (M+H)⁺ 。

實例49 製備(4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(甲磺醯基)苯基)甲醇

此產物藉由與實例30基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 513 (M+H)⁺ 。

實例50 製備4,6-二氯-2-(4-(丙磺醯基)苯甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 543 (M+H)⁺ 。

實例51 製備2-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(丙磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例6基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 573 (M+H)⁺ 。

實例52 製備(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(丙磺醯基)苯基)甲醇

此產物藉由與實例7基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 559 (M+H)⁺ 。

實例53 製備4,6-二氯-2-(4-((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 559 (M+H)⁺ 。

實例54 製備2-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例6基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 589 (M+H)⁺ 。

實例55 製備(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-((2-甲氧基乙基)磺醯基)苯基)甲醇

此產物藉由與實例7基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 575 (M+H)⁺ 。

實例56 製備4,6-二氯-2-(4-(甲磺醯基)苯甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 515 (M+H)⁺ 。

實例57 製備2-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(甲磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例6基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 545 (M+H)⁺ 。

實例58 製備(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(甲磺醯基)苯基)甲醇

此產物藉由與實例7基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 531 (M+H)⁺ 。

實例59 製備4,6-二氯-2-(4-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)苯甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 583 (M+H)⁺ 。

實例60 製備2-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-((2,2,2-三氟乙基)磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例6基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 613 (M+H)⁺ 。

實例61 製備4,6-二氯-2-(4-((2-氟乙基)磺醯基)苯甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 547 (M+H)⁺ 。

實例62 製備2-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-((2-氟乙基)磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 577 (M+H)⁺ 。

實例63 製備4,6-二氯-2-(4-((2-氟乙基)磺醯基)苯甲基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 531 (M+H)⁺ 。

實例64 製備2-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-((2-氟乙基)磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 561 (M+H)⁺ 。

實例65 製備4,6-二氯-5-(2-(三氟甲基)苯基)-2-(4-((三氟甲基)磺醯基)苯甲基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 553 (M+H)⁺ 。

實例66 製備4,6-二氯-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 555 (M+H)⁺ 。

實例67 製備2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-2-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 585 (M+H)⁺ 。

實例68 製備(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲醇

此產物藉由與實例2基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 571 (M+H)⁺ 。

實例69 製備4,6-二氯-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯甲基)-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 539 (M+H)⁺ 。

實例70 製備2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-2-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 569 (M+H)⁺ 。

實例71 製備(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲醇

此產物藉由與實例2基本上相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 555 (M+H)⁺ 。

實例72 製備4,6-二氯-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯甲基)-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由使用實例1之基本上相同範疇來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 537 (M+H)⁺ 。

實例73 製備2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-2-(4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 567 (M+H)⁺ 。

實例74 製備2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-2-(4,6-二氯-5-(2-氟苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)乙醇

實例75 製備(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)(4,6-二氯-5-(2-氟苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲醇

實例76 製備4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)-2-氟苯甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

步驟1.製備2-(2-氟-4-硝基苯基)乙酸甲酯

將含 2-(2-氟-4-硝苯)乙酸(4.0 g，0.02 mol)之甲醇(20 ml)添加至濃硫酸(1 ml)中。將溶液加熱至回流隔夜。冷卻後，將混合物濃縮至較少量且分配於醚(30 ml)與水之間。分離醚相且用飽和碳酸氫鈉溶液(30 ml)洗滌。隨後再次分離有機相且用水洗滌，經MgSO₄ 乾燥。濾出固體且蒸發溶劑以得到對於下一步驟足夠純淨之產物(3.8 g，88%)，MS (+) ES: 214 (M+H)⁺ 。

步驟2.製備2-(4-胺基-2-氟苯基)乙酸甲酯

向50 ml圓底燒瓶中添加2-(2-氟-4-硝苯)乙酸甲酯(3.8 g，0.018 mol)及乙酸乙酯(30 ml)。向同一燒瓶中添加10%的鈀/活性碳(0.5 g)。在氫氣(使用氣囊)氛圍下攪拌反應混合物5 h。經由矽藻土墊過濾反應混合物。在減壓下蒸發濾液以得到標題化合物(2.8 g，86%)，MS (+) ES: 184 (M+H)⁺ 。

步驟3.製備2-(2-氟-4-巰基苯基)乙酸

在0℃下將亞硝酸鈉(1.06 g，0.015 mol)於16 ml水中之溶液逐滴添加至2-(4-胺基-2-氟苯基)乙酸甲酯(2.8 g，0.015 mol)於50 ml水及3.8 ml濃鹽酸中之攪拌懸浮液中。在添加完成之後，在相同溫度下再攪拌反應混合物60分鐘。隨後在室溫下將此冷重氮鹽溶液逐滴添加至O-乙基二硫代碳酸鉀(2.8 g)、50 ml水及16 ml之2 M碳酸鈉溶液之混合物中，且加熱至45℃直至氣體釋放停止。使混合物冷卻至室溫，且用濃鹽酸將pH調節至1。用醚萃取油狀黃原酸酯。蒸發溶劑以得到暗紅色液體2-(4-(乙氧基碳硫醯基)硫基)-2-氟苯基)乙酸甲酯(3.5g)，MS (+) ES: 288 (M+H)⁺ 。

將以上油性產物溶解於乙醇(10 ml)中，添加KOH (1.8g)於水(10 ml)中之溶液且將混合物加熱至回流隔夜。將混合物濃縮至較少量且用濃HCl酸化。用乙酸乙酯(10 ml×3)萃取產物。使經合併之有機相經MgSO₄ 乾燥，濾出固體。蒸發溶劑以得到粗產物(2.5 g，89%)，MS (+) ES: 187 (M+H)⁺ 。

步驟4.製備2-(4-(乙硫基)-2-氟苯基)乙酸乙酯

將2-(2-氟-4-巰基苯基)乙酸(2.5 g，0.013 mol)溶解於DMF (25 ml)中，隨後添加碳酸銫(13.0 g，0.039 mol)。在添加碘乙烷(6 g，0.039 mol)之前，攪拌混合物10分鐘，且在室溫下攪拌混合物隔夜。將反應混合物分配於乙酸乙酯(20 ml)與水(30 ml)之間。分離有機相且經MgSO₄ 乾燥。濾出固體且將溶劑蒸發至乾燥。用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析來純化此產物以得到油狀物(2.8 g，86%)，MS (+) ES: 243 (M+H)⁺ 。

步驟5.製備2-(4-(乙磺醯基)-2-氟苯基)乙酸乙酯

將2-(4-(乙硫基)-2-氟苯基)乙酸乙酯(2.8 g，0.012 mol)溶解於DCM (50 ml)中。用冰浴使溶液冷卻至0℃。分批添加MCPBA (6.0 g)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，且隨後過濾以移除固體。用飽和碳酸鈉溶液(30 ml×2)、水(30 ml)、鹽水(30 ml)洗滌濾液，經硫酸鎂乾燥，且濃縮。用己烷/乙酸乙酯藉由管柱層析來純化殘餘物以得到目標化合物2-(4-(乙磺醯基)-2-氟苯基)乙酸乙酯(2.0 g，64%)，MS (+) ES: 275 (M+H)⁺ 。

步驟6.製備2-(4-(乙磺醯基)-2-氟苯基)乙酸

向2-(4-(乙磺醯基)-2-氟苯基)乙酸乙酯(2.0 g，7.3 mmol)於乙醇(30 ml)中之溶液中添加NaOH (1.0 g)於水(10 ml)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。在減壓下移除乙醇，且添加20 ml之水。用6 M HC1將水相酸化至pH=1，且隨後用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取。將經合併之有機相用鹽水(50 ml)洗滌，經硫酸鎂乾燥，且濃縮以得到在靜置時固化之油狀物(1.6 g，90%)，MS (+) ES: 247 (M+H)⁺ 。

步驟7.製備N -(6-胺基-3-溴-2,4-二氯苯基)-2-(4-(乙磺醯基)-2-氟苯基)乙醯胺

將1-乙基-(3-(3-二甲胺基)丙基)-碳化二亞胺氫氯酸鹽(1.0 g，5 mmol)及苯并三唑-1-醇(0.7 g，5 mmol)分批添加至4-溴-3,5-二氯苯-1,2-二胺(1.28 g，5 mmol)及2-(4-(乙磺醯基)-2-氟苯基)乙酸(實例93，步驟6，1.23 g，5 mmol)於DMF (10 ml)中之冷卻溶液(冰水浴)中。在添加完成之後，攪拌混合物60 min且使其升溫至室溫，攪拌過夜。將混合物分配於水(50 ml)與乙酸乙酯(50 ml)之間。分離有機相且經MgSO₄ 乾燥，過濾。在減壓下蒸發溶劑以留下灰白色固體，用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析將該灰白色固體純化以得到呈固體狀之產物(1.7 g，70%)，MS (+) ES: 484 (M+H)⁺ 。

步驟8.製備5-溴-4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)-2-氟苯甲基)-1H -苯并[d ]咪唑

將N -(6-胺基-3-溴-2,4-二氯苯基)-2-(4-(乙磺醯基)-2-氟苯基)乙醯胺(步驟7) (1.7 g，3.5 mmol)與乙酸(10 ml)混合，且將混合物加熱至100℃持續4小時，冷卻。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於二氯甲烷中，且用飽和碳酸氫鈉洗滌，經MgSO₄ 乾燥。用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析來純化此產物以得到呈白色固體狀之產物(1.2 g，73%)，MS (+) ES: 466 (M+H)⁺ 。

步驟9.製備4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)-2-氟苯甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d]咪唑

將5-溴-4,6-二氯-2-(4-(乙磺醯基)-2-氟苯甲基)-1H -苯并[d ]咪唑(步驟8) (47 mg，0.1 mmol)、2-三氟甲氧基苯基

酸(62 mg，0.3 mmol)、參-(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (6 mg)、四氟硼酸三(第三丁基)鏻(6 mg)及碳酸鈉(2M溶液)於1,4-二噁烷(0.6 ml)中之混合物脫氣，且在微波照射下加熱至100℃持續1h。在減壓下移除揮發性溶劑。將殘餘物直接裝載至ISCO固體濾筒上且用己烷/乙酸乙酯閃蒸以得到白色固體產物(38 mg，70%產率)，MS (+) ES： 547 (M+H)⁺ 。

實例77 製備2-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)-2-氟苯基)乙醇

實例78 製備(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)-2-氟苯基)甲醇

此化合物藉由與實例2基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 563 (M+H)⁺ 。

實例79 製備(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)-2-氟苯基)甲醇

此化合物藉由與實例78基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 547 (M+H)⁺ 。

實例80 製備4,6-二氯-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)-2-氟苯甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由與實例76基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 573 (M+H)⁺ 。

實例81 製備2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)乙醇

此化合物藉由與實例77基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 603 (M+H)⁺ 。

實例82 製備(4-((環丙基甲基)磺醯基)-2-氟苯基)(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲醇

此化合物藉由與實例78基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 589 (M+H)⁺ 。

實例83 製備4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-2-(4-(乙磺醯基)-2-氟苯甲基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由使用2-二氟苯基

酸替代步驟9中之2-三氟甲氧基苯基

酸藉由與實例76基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 529 (M+H)⁺ 。

實例84 製備2-(4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)-2-氟苯基)乙醇

此化合物藉由與實例77基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 559 (M+H)⁺ 。

實例85 製備(4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)-2-氟苯基)甲醇

此化合物藉由與實例78基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 545 (M+H)⁺ 。

實例86 製備4,6-二氯-2-(2-氯-4-(乙磺醯基)苯甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由與實例76基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 563 (M+H)⁺ 。

實例87 製備2-(2-氯-4-(乙磺醯基)苯基)-2-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d]咪唑-2-基)乙醇

此化合物藉由與實例77基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 593 (M+H)⁺ 。

實例88 製備(2-氯-4-(乙磺醯基)苯基)(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲醇

此化合物藉由與實例78基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 579 (M+H)⁺ 。

實例89 製備4,6-二氯-2-(2-氯-4-(乙磺醯基)苯甲基)-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由與實例76基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 545 (M+H)⁺ 。

實例90 製備4,6-二氯-2-(2-氯-4-((環丙基甲基)磺醯基)苯甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由與實例76基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 589 (M+H)⁺ 。

實例91 製備2-(2-氯-4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-2-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)乙醇

此化合物藉由與實例77基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 619 (M+H)⁺ 。

實例92 製備(2-氯-4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲醇

此化合物藉由與實例78基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 605 (M+H)⁺ 。

實例93 製備4,6-二氯-5-(2-氯苯基)-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯甲基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由與實例76基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 505 (M+H)⁺ 。

實例94 製備(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)(4,6-二氯-5-(2-氯苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲醇

此化合物藉由與實例78基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 521 (M+H)⁺ 。

實例95 製備2-(4,6-二氯-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)苯甲腈

此化合物藉由與實例76基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 496 (M+H)⁺ 。

實例96 製備2-(4,6-二氯-2-(1-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-2-羥基乙基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)苯甲腈

此化合物藉由與實例77基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 526 (M+H)⁺ 。

實例97 製備2-(4,6-二氯-2-((4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)(羥基)甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-5-基)苯甲腈

此化合物藉由與實例78基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 512 (M+H)⁺ 。

實例98 製備4,6-二氯-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)-2-氟苯甲基)-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由與實例76基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 555 (M+H)⁺ 。

實例99 製備2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)-2-氟苯基)-2-(4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)乙醇

此化合物藉由與實例77基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 585 (M+H)⁺ 。

實例100 製備(4-((環丙基甲基)磺醯基)-2-氟苯基)(4,6-二氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲醇

此化合物藉由與實例78基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 571 (M+H)⁺ 。

實例101 製備4,6-二氯-2-(2-氯-4-(甲磺醯基)苯甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由與實例76基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 549 (M+H)⁺ 。

實例102 製備2-(2-氯-4-(甲磺醯基)苯基)-2-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)乙醇

此化合物藉由與實例77基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 579 (M+H)⁺ 。

實例103 製備(2-氯-4-(甲磺醯基)苯基)(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲醇

此化合物藉由與實例78基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 565 (M+H)⁺ 。

實例104 製備4,6-二氯-2-(4-((異丙基磺醯基)苯甲基)-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由與實例76基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 543 (M+H)⁺ 。

實例105 製備2-(4-((異丙基)磺醯基)苯基)-2-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)乙醇

此化合物藉由與實例77基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 573 (M+H)⁺ 。

實例106 製備(4-((異丙基)磺醯基)苯基)(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲醇

此化合物藉由與實例78基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 559 (M+H)⁺ 。

實例107 製備2-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-((異丙基磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 557 (M+H)⁺ 。

實例108 製備2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-4,6-二氟-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

步驟1.製備N -(4-溴-3,5-二氟-2-硝苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺

將KNO₃ 一次性添加至4-溴-3,5-二氟苯胺(2 g，0.01 mol)於三氟乙酸酐(10 ml)中之冷卻(冰水)溶液中。隨後在攪拌過夜下使反應混合物升溫至室溫。將溶劑蒸發至乾燥且用乙酸乙酯處理殘餘物，用飽和碳酸氫鈉溶液、水洗滌，經MgSO₄ 乾燥。濾出固體且蒸發溶劑。用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析來純化產物以得到灰白色固體(1.8 g，51%)，MS (+) ES: 349 (M+H)⁺ 。

步驟2.製備4-溴-3,5-二氟-2-硝基苯胺

將K₂ CO₃ (0.95 g，6.9 mmol)及N -(4-溴-3,5-二氟-2-硝苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(2 g，5.7 mmol)於甲醇(20 ml)中之混合物加熱至50℃持續3 h。冷卻後，添加水(50 ml)且藉由過濾來收集沈澱物，用水充分洗滌且在真空中乾燥以得到呈灰白色固體狀之產物(1.4 g，98%)，該產物不經純化即直接用於下一步驟，MS (+) ES: 253 (M+H)⁺ 。

步驟3.製備4-溴-3,5-二氟苯-1,2-二胺

向AcOH (50 ml)及EtOH (100 ml)之攪拌混合物中懸置4-溴-3,5-二氟-2-硝基苯胺(2.5 g，0.01 mol)及鐵粉(4.4 g，0.08 mol)。將反應物緩慢加熱至回流且使其攪拌1小時。使反應物冷卻至室溫，隨後添加乙醚(50 ml)及水(50 ml)。藉由添加碳酸鈉而謹慎地中和該溶液。用飽和NaHCO₃ (2×30 ml)、H₂ O (2×30 ml)及鹽水(1×30 ml)洗滌經合併之有機萃取物，隨後經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾且在真空下濃縮至乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(1.6 g，71%)，MS (+) ES: 223 (M+H)⁺ 。

步驟4.製備N -(6-胺基-3-溴-2,4-二氟苯基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醯胺

歷時30 min將1-乙基-(3-(3-二甲胺基)丙基)-碳化二亞胺氫氯酸鹽(2.0 g，0.01 mol)及苯并三唑-1-醇(1.35 g，0.01 mol)分批添加至4-溴-3,5-二氟苯-1,2-二胺(2.2 g，0.01 mol)及2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙酸(實例1，步驟3，2.28 g，0.01 mol)於DMF (10 ml)中之冷卻溶液(冰水浴)中。在添加完成之後，在0℃至5℃下攪拌混合物60 min，且隨後在攪拌過夜下使其升溫至室溫。將混合物分配於水(50 ml)與乙酸乙酯(50 ml)之間。分離有機相且經MgSO₄ 乾燥，過濾。在減壓下蒸發溶劑以留下灰白色固體，用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析將該灰白色固體純化以得到呈固體狀之產物(3.5 g，80%)，MS (+) ES: 433 (M+H)⁺ 。

步驟5.製備5-溴-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-4,6-二氟-1H -苯并[d ]咪唑

將N -(6-胺基-3-溴-2,4-二氟苯基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醯胺(步驟4) (3.5 g，0.0075 mol)與乙酸(25 ml)混合，且將混合物加熱至100℃持續4小時，冷卻。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於二氯甲烷中，且用飽和碳酸氫鈉洗滌，經MgSO₄ 乾燥。用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析來純化此產物以得到呈白色固體狀之產物(2.8 g，85%)，MS (+) ES: 415 (M+H)⁺ 。

步驟6.製備2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-4,6-二氟-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

將5-溴-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-4,6-二氟-1H -苯并[d ]咪唑(42 mg，0.1 mmol)、2-三氟甲氧基苯基

酸(62 mg，0.003 mol)、參-(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (6 mg)、四氟硼酸三(第三丁基)鏻(6 mg)及碳酸鈉(2M溶液，0.2 ml)於1,4-二噁烷(0.5 ml)中之混合物脫氣，密封且在微波照射下加熱至100℃持續1h。在減壓下移除揮發性溶劑。將殘餘物直接裝載至急驟固體濾筒上且用己烷/乙酸乙酯急驟層析以得到白色固體產物(34 mg，68%產率)，MS (+) ES: 497 (M+H)⁺ 。

實例109 製備2-(4,6-二氟-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例77基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 527 (M+H)⁺ 。

實例110 製備(4,6-二氟-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲醇

此化合物藉由與實例78基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 513 (M+H)⁺ 。

實例111 製備2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-4,6-二氟-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

除藉由使用2-三氟甲基苯基

酸替代步驟6中之2-三氟甲氧基苯基

酸以外，此化合物藉由與實例91基本相同之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 481 (M+H)⁺ 。

實例112 製備2-(4,6-二氟-5-(2-氟苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例92基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 461 (M+H)⁺ 。

實例113 製備(4,6-二氟-5-(2-甲氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)(4-(乙磺醯基)苯基)甲醇

此化合物藉由與實例93基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 459 (M+H)⁺ 。

實例114 製備2-(4,6-二氟-5-苯基-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例92基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 443 (M+H)⁺ 。

實例115 製備2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-4,6-二甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由如實例108中所描述相同之程序來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 473 (M+H)⁺ 。

實例116 製備2-(4,6-二甲基-5-(2-(三氟甲基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例77基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 503 (M+H)⁺ 。

實例117 製備2-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-(5-(2-甲氧基苯基)-4,6-二甲基-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)乙醇

此化合物藉由與實例77基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 465 (M+H)⁺ 。

實例118 製備(4-(乙磺醯基)苯基)(5-(2-甲氧基苯基)-4,6-二甲基-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲醇

此化合物藉由與實例78基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 451 (M+H)⁺ 。

實例119 製備2-(6-氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 525 (M+H)⁺ 。

實例120 製備2-(4-(乙磺醯基)苯基)-2-(6-氟-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)乙醇

此化合物藉由與實例4基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 509 (M+H)⁺ 。

實例121 製備(4-(乙磺醯基)苯基)(6-氟-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲醇

此化合物藉由與實例2基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 495 (M+H)⁺ 。

實例122 製備N-環丙基-4-((4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲基)苯磺醯胺

步驟1.製備2-(4-(氯磺醯基)苯基)乙酸

在0℃下向氯磺酸(35 ml)中滴入2-苯乙酸(5 g，36.724 mmol)，且在0℃下攪拌反應混合物1小時，且隨後在室溫下隔夜。在反應完成之後，將反應混合物緩慢冷卻至0℃且謹慎地傾倒於冰上。所得國體用乙酸乙酯(3 × 10 mL)萃取且經MaSO₄ 乾燥。濾出固體且在減壓下蒸發溶劑以留下灰白色固體，從而得到目標化合物(6.8 g，78%)，MS (+) ES: 235 (M+H)⁺ 。

步驟2.製備2-(4-(N-環丙基胺磺醯基)苯基)乙酸

向2-(4-(氯磺醯基)苯基)乙酸(234 mg，1.0 mmol)及i-Pr2NEt (0.52 mL，2.86 mmol)於CH₂ C1₂ (10 mL)中之攪拌溶液中添加環丙胺(0.076 mL，1.1 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，用EtOAc (80 mL)稀釋，用5%的HC1水溶液(2 × 10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌，且經Mg₂ SO₄ 乾燥。溶劑之移除留下呈膠狀固體之產物(180 mg，70%)。MS (+) ES: 256 (M+H)⁺ 。

步驟3.製備N -(2-胺基-4-溴-3,5-二氯苯基)-2-(4-(N -環丙基胺磺醯基)苯基)乙醯胺

向含2-(4-(N -環丙基胺磺醯基)苯基)乙酸(255 mg，1 mmol)之DMF中添加4-溴-3,5-二氯苯-1,2-二胺(255 mg，1 mmol)、HOBt (135 mg，1 mmol)、三乙胺(202 mg，2 mmol)，隨後在0℃下添加EDCI (191 mg，1 mmol)。在0℃下攪拌混合物30 min且使其達至室溫並攪拌過夜。將反應溶液分配於乙酸乙酯(15 ml)與水(15 ml)之間。分離有機相且經MgSO₄ 乾燥。蒸發溶劑以留下不經純化即直接用於下一步驟之棕褐色固體(490 mg，99%產率)，MS (+) ES: 492 (M+H)⁺ 。

步驟4.製備4-((5-溴-4,6-二氯-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲基)-N-乙苯亞磺醯胺

將含N -(2-胺基-4-溴-3,5-二氯苯基)-2-(4-(N -環丙基胺磺醯基)苯基)乙醯胺(490 mg，1 mmol)之乙酸(5 ml)加熱至80℃持續3 h。冷卻後，將溶劑蒸發至乾燥且溶解於乙酸乙酯(910 ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經MgSO₄ 乾燥。蒸發乙酸乙酯以留下固體，用溶劑己烷/乙酸乙酯(含有10% MeOH)藉由急驟層析來純化該固體，從而得到呈白色固體狀之產物288 mg (60%產率)，MS (+) ES: 474 (M+H)⁺ 。

步驟5.製備N -環丙基-4-((4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲基)苯磺醯胺(實例164)

將4-((5-溴-4,6-二氯-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲基)-N-環丙基苯亞磺醯胺(步驟4) (238 mg，0.5 mmol)、2-三氟甲氧基苯基

酸(308 mg，1.5 mmol)、參-(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (24 mg)、四氟硼酸三(第三丁基)鏻(24 mg)及碳酸鈉(1 ml，2M溶液)於1,4-二噁烷(2.5 ml)中之混合物脫氣，密封且在微波照射下加熱至100℃持續1h。在減壓下移除揮發性溶劑。將殘餘物直接裝載至ISCO固體濾筒上，且用己烷/乙酸乙酯閃蒸以得到白色固體產物83 mg (30%產率)，MS (+) ES: 556 (M+H)⁺ 。

實例123 製備N -環丙基-4-(1-(4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-羥基乙基)苯磺醯胺

向含N -環丙基-4-((4,6-二氯-5-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲基)苯磺醯胺(5.7 mg，0.01 mmol)之DMSO (0.05 ml)中添加多聚甲醛(0.6 mg，0.02 mmol)，隨後在室溫下添加乙醇鈉(1.3 mg，0.002 mmol)。將反應混合物攪拌60 min且直接藉由具有溶離系統C之Prep HPLC以得到呈白色固體狀之產物3.8 mg (66%產率)，MS (+) ES: 586 (M+H)⁺ 。

實例124 製備2-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙醇

步驟1.製備2-(4-((環丙基甲基)硫基)苯基)乙酸環丙基甲酯

向(4-巰基苯基)乙酸(3.4 g，0.02 mol)於N,N -二甲基甲醯胺(DMF) (20 ml)中之溶液中添加K₂ CO₃ (11 g，0.08 mol)及(溴甲基)環丙烷(8.1 g，0.06 mol)。在RT下攪拌反應混合物。在2.5小時之後，起始材料全部消耗。將反應混合物分配於乙酸乙酯(30 ml)與水(30 ml)之間。用水(30 ml)及鹽水(20 ml)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮以得到所要產物。%)，MS (+) ES: 277 (M+H)⁺ 。

步驟2.製備2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙酸環丙基甲酯

向250 ml圓底燒瓶中添加2-(4-((環丙基甲基)硫基)苯基)乙酸環丙基甲酯(6.76 g，0.0245 mol)及二氯甲烷(82.5 ml)。使反應混合物冷卻至0℃。在0℃下向同一燒瓶中添加間氯過苯甲酸(12.6 g，0.073 mol)。在室溫下攪拌反應混合物12 h。經由矽藻土墊過濾所得懸浮液。用水洗滌濾液。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌三次，隨後藉由鹽水洗滌且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑以得到粗產物。用己烷/乙酸乙酯藉由急驟管柱層析來純化粗產物以得到呈油狀之標題化合物，MS (+) ES: 309 (M+H)⁺ 。

步驟3.製備2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙酸

向50 mL圓底燒瓶中添加2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙酸環丙基甲酯(3.08 g，0.01 mol)及乙醇(18 ml)。向同一燒瓶中添加氫氧化鈉於水中(1.42 g，0.0355 mol於18 ml之水中)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物12 h。在減壓下蒸發揮發物。用1N HC1將殘餘物酸化至pH 5.0且用乙酸乙酯(15 ml ×3)萃取。分離且合併有機層，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑以得到在靜置時固化的呈無色油狀物之標題化合物(85%)。MS (+) ES: 255 (M+H)⁺ 。

步驟4.製備N -(2-胺基-5-溴-4-氯苯基)-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙醯胺

歷時30 min將1-乙基-(3-(3-二甲胺基)丙基)-碳化二亞胺氫氯酸鹽(2.0 g，0.01 mol)及羥基苯并三唑-1-醇(1.35 g，0.01 mol)分批添加至4-溴-5-氯苯-1,2-二胺(2.21 g，0.01 mol)及2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙酸(步驟3，2.54 g，0.01 mol)於DMF (10 ml)中之冷卻溶液(冰水浴)中。在添加完成之後，攪拌混合物60 min且使其升溫至室溫，攪拌過夜。將混合物分配於水(50 ml)與乙酸乙酯(50 ml)之間。分離有機相且經MgSO₄ 乾燥，過濾。在減壓下蒸發溶劑以留下灰白色固體，用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析將該灰白色固體純化以得到呈灰白色固體狀之產物(75%)，MS (+) ES: 457 (M+H)⁺ 。

步驟5.製備5-溴-6-氯-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯甲基)-1H -苯并[d ]咪唑

將N -(2-胺基-5-溴-4-氯苯基)-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙醯胺(步驟4) (3.42 g，7.5 mmol)與乙酸(25 ml)混合且將混合物加熱至80℃持續4小時，冷卻。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc中，且用飽和碳酸氫鈉洗滌，經MgSO₄ 乾燥。用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析來純化此產物以得到呈白色固體狀之產物2.6 g (80%)，MS (+) ES: 439 (M+H)⁺ 。

步驟6.製備6-氯-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯甲基)-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

將5-溴-6-氯-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯甲基)-1H -苯并[d]咪唑(步驟5) (439 mg，1 mmol)、(2-異丙氧基苯基)

酸(495 mg，3 mmol)、參-(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (60 mg)、四氟硼酸三(第三丁基)鏻(60 mg)及碳酸鈉(2 ml，2M溶液)於1,4-二噁烷(8 ml)中之混合物脫氣，密封且在微波照射下加熱至100℃持續60 min。在減壓下移除揮發性溶劑。將殘餘物直接採集至DCM中並裝載至ISCO固體濾筒上且用己烷/乙酸乙酯閃蒸以得到白色固體產物355 mg (72%產率)，MS (+) ES: 495 (M+H)⁺ 。

步驟7.製備2-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙醇

將6-氯-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯甲基)-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑(49.5 mg，0.1 mmol)溶解於1 ml無水DMSO中，在攪拌下添加多聚甲醛(6 mg，0.2 mmol)，隨後添加粉末乙醇鈉(12 mg，0.2 mmol)。在室溫下攪拌混合物60 min。(檢查LCMS完成情況)。隨後用EtOAc (10 ml)處理混合物，且用飽和NH₄ Cl溶液，隨後用水洗滌。使有機相經MgSO₄ 乾燥。用己烷/EtOAc (10% 2N NH3於MeOH中)藉由急驟層析來純化產物以得到白色固體37 mg (70%產率，實例124)。MS (+) ES: 525 (M+H)⁺ 。

實例124-1及實例124-2 製備(S )-2-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙醇(實例124-1)及(R )-2-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙醇(實例124-2)

將實例124對掌性分離(分離條件：Dasail 20*200mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=1:4 (v/v)；流速：30 mL/min)，收集相應溶離份且在減壓下濃縮以獲得標題化合物(400 mg，400 mg)。

單組態化合物(較短滯留時間) MS (+) ES: 525 (M+H)⁺ 對掌性HPLC分析：滯留時間6.296分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=3:2 (v/v))；¹ H NMR (400 mHz, DMSO-d ₆ ): 12.53 (s, 1H), 7.87 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.71 (s, 0.6 H) (歸因於苯并咪唑互變異構), 7.67 (d, 12.0 Hz, 2 H), 7.57 (s, 0.4 H), 7.43 (s, 0.48 H), 7.34(t, 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (s, 0.44 H),7.16-7.11 (m, 1 H), 7.08 (d, 8.0 Hz, 1 H), 6.98 (t, 8.0 Hz, 1 H), 5.16 (t, 4.0 Hz, 1 H), 4.59-4.43 (m, 2 H), 4.29-4.15 (m, 1 H), 4.06-3.95 (m, 1 H), 3.23 (d, 8.0 Hz, 2H), 1.12 (d, 4.0 Hz, 6 H), 0.89-0.75 (m, 1 H), 0.49-0.39 (m, 2 H), 0.18-0.09 (m, 2 H)。

單組態化合物(較長滯留時間) MS (+) ES: 525 (M+H)⁺ 對掌性HPLC分析：滯留時間11.837分鐘，對掌性純度：98.875% (層析管柱：OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=3:2 (v/v))；¹ H NMR (400 mHz, DMSO-d ₆ ): 12.53 (s, 1H), 7.87 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.71 (s, 0.6 H) (歸因於苯并咪唑互變異構), 7.67 (d, 12.0 Hz, 2 H), 7.57 (s, 0.4 H), 7.43 (s, 0.48 H), 7.34(t, 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (s, 0.44 H),7.16-7.11 (m, 1 H), 7.08 (d, 8.0 Hz, 1 H), 6.98 (t, 8.0 Hz, 1 H), 5.16 (t, 4.0 Hz, 1 H), 4.59-4.43 (m, 2 H), 4.29-4.15 (m, 1 H), 4.06-3.95 (m, 1 H), 3.23 (d, 8.0 Hz, 2H), 1.12 (d, 4.0 Hz, 6 H), 0.89-0.75 (m, 1 H), 0.49-0.39 (m, 2 H), 0.18-0.09 (m, 2 H)。

實例125 製備4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-1H -苯并[d ]咪唑

步驟1.製備2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-硝基苯胺

在密封容器中將2,3,4-三氯-6-硝基苯胺(241 mg，1 mmol)、4,4-二氟哌啶(190 mg，1.2 mmol)及DIEA (390 mg，3 mmol)於8 ml DMSO中之混合物加熱至108℃隔夜。冷卻後，將反應混合物分配於水(30 ml)與乙酸乙酯(10 ml)之間。分離有機相且經MgSO₄ 乾燥。濾出固體且蒸發溶劑，直接用己烷/乙酸乙酯閃蒸殘餘物以得到黃色固體280 mg (產率85%)，MS (+) ES: 326 (M+H)⁺ 。

步驟2.製備3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯-1,2-二胺

用氮氣氣囊將2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-硝基苯胺(200 mg，0.68 mmol)及Pd/C (20 mg)於15 ml甲醇中之混合物氫化2h。濾出催化劑且蒸發溶劑以留下棕褐色殘餘物，直接用己烷/乙酸乙酯閃蒸該棕褐色殘餘物以得到油狀產物120 mg (產率66%)，(MS (+) ES: 296 (M+H)⁺ 。

步驟3.製備4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-1H -苯并[d ]咪唑

將1-乙基-(3-(3-二甲胺基)丙基)-碳化二亞胺氫氯酸鹽(20 mg，0.1 mmol)及羥基苯并三唑-1-醇(13.5 mg，0.1 mmol)添加至3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯-1,2-二胺(29.6 mg，0.1 mmol)及2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙酸(22.8 mg，0.01 mmol)於DMF (1 ml)中之冷卻溶液(冰水浴)中。在添加完成之後，攪拌混合物且使其升溫至室溫，攪拌過夜。將混合物分配於水(50 ml)與乙酸乙酯(50 ml)之間。分離有機相且經MgSO₄ 乾燥，過濾。在減壓下蒸發溶劑以留下灰白色固體，將該灰白色固體與乙酸(1 ml)混合。將混合物加熱至80℃持續2小時，冷卻。在減壓下蒸發溶劑，且將殘餘物溶解於EtOAc中，且用飽和碳酸氫鈉洗滌，經MgSO₄ 乾燥。用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析來純化此產物以得到呈白色固體狀之產物26 mg (60%)，MS (+) ES: 488 (M+H)⁺ 。

實例126 製備2-(5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

步驟1.製備2,3,4-三氯-6-硝基苯胺

在100℃下將4,5-二氯-2-硝基苯胺(30 g，145 mmol)及N -氯丁二醯亞胺(24.2 g，181.2 mmol)於250 mL之DMF中之懸浮液攪拌2小時。將該懸浮液冷卻至室溫，且倒入至冰冷水(1 mL)中。藉由過濾來收集所形成沈澱物。將該沈澱物溶解於二氯甲烷中且用水洗滌。濃縮有機層以得到呈亮黃色固體狀之2,3,4-三氯-6-硝基苯胺(34.2 g，97.5%產率)。

步驟2.製備2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-硝基苯胺

在105℃下將2,3,4-三氯-6-硝基苯胺(5 g，20.7 mmol)、N,N -二異丙基乙胺(11.8 mL，62.1 mmol)及4,4-二氟哌啶(3.8 g，31.06 mmol)於20 mL DMF中之溶液攪拌整個週末。將反應溶液吸收至20 g之矽膠上，裝載至矽膠管柱，且用30%乙酸乙酯/己烷溶離，以得到呈亮黃色固體狀之2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-硝基苯胺(4.72 g，70.0%產率) MS (+) ES: :326(M+H)⁺ 。

步驟3.製備3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯-1,2-二胺

向2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-硝基苯胺(3.5 g，10.8 mmol)於30 mL THF中之溶液中添加鋅粉(7 g)及濃鹽酸(2mL)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將其過濾。濃縮濾液，且在矽膠管柱上純化，用乙酸乙酯溶離，以得到呈淺色固體狀之3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯-1,2-二胺(1.85 g，57.8%產率) MS (+) ES: 296 (M+H)⁺ 。

步驟4.製備N -(6-胺基-2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醯胺及N -(2-胺基-3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醯胺

向3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯-1,2-二胺(350 mg，1.18 mmol)及2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙酸(225 mg，0.99 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中添加EDCI (285 mg，1.49 mmol)及HBTU (565 mg，1.49 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液2小時。將其吸收至5 g之矽膠上，且裝載至矽膠管柱上。用45%之乙酸乙酯/己烷溶離該管柱以得到呈白色固體狀之N -(2-胺基-3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醯胺與N -(6-胺基-2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醯胺之混合物(410 mg，81.8%產率) MS (+) ES: 506 (M+H)⁺ 。

步驟5.製備2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d]咪唑

在80℃下，用15 mL之冰醋酸將獲自前一步驟之N -(2-胺基-3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醯胺與N -(6-胺基-2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醯胺之混合物(410 mg)處理2小時。將其濃縮，且在矽膠管柱上純化，用60%乙酸乙酯/己烷溶離，以得到呈淺色固體狀之2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(375 mg，94.8%產率) MS (+) ES: 488 (M+H)⁺ 。

步驟6. 2-(5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇

向所得2-(4-(乙磺醯基)苯甲基)-4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑(20 mg，0.04 mmol)及多聚甲醛(6.3 mg，0.21 mmol)於3 mL DMSO中之溶液中添加乙醇鈉(8.2 mg，0.12 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液2小時。隨後，將其直接裝載至具有溶離系統D之反相管柱，且純化以得到呈白色固體狀之2-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇(9 mg，42.5%產率)；MS (+) ES: 518 (M+H)⁺ 。

實例126-1及實例126-2 製備(R )-2-(5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇(實例126-1)及(S )-2-(5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙醇(實例126-2)

將實例126經對掌性分離(分離條件：cellulose-1 20*250mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=1:4 (v/v)；流速：20 mL/min)，收集相應溶離份且在減壓下濃縮以獲得標題化合物(420 mg，410 mg)。

單組態化合物(較短滯留時間) MS (+) ES: 518 (M+H)⁺ ；對掌性HPLC分析：滯留時間7.275分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=15:85 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.90 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.67(d, 8.0 Hz, 2 H), 7.62 (s, 0.5 H), 7.49 (s, 0.5 H), 4.59 (t, 8.0 Hz, 1 H), 4.38 (dd, 8.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.27-4.11 (m, 1 H), 3.44-3.28 (m, 4 H), 3.20 (q, 8.0 Hz, 2 H), 2.24-2.01 (m, 4H), 1.21 (t, 8.0 Hz, 3 H)。

單組態化合物(較長滯留時間) MS (+) ES: 518 (M+H)⁺ ；對掌性HPLC分析：滯留時間9.290分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=15:85 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.90 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.67(d, 8.0 Hz, 2 H), 7.62 (s, 0.5 H), 7.49 (s, 0.5 H), 4.59 (t, 8.0 Hz, 1 H), 4.38 (dd, 8.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.27-4.11 (m, 1 H), 3.44-3.28 (m, 4 H), 3.20 (q, 8.0 Hz, 2 H), 2.24-2.01(m, 4H), 1.21 (t, 8.0 Hz, 3 H)。

實例127 製備5,7-二氯-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑

步驟1：製備2-(4-(環丙基甲硫基)苯基)乙酸環丙基甲酯

向2-(4-巰基苯基)乙酸(5 g，29.7 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加碳酸銫(29.3 g，89.1 mmol)及環丙基甲基溴化物(10 g，74.21 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。將該混合物分散於水與乙酸乙酯之間。將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，且在矽膠管柱上純化，用25%乙酸乙酯/己烷溶離，以得到呈無色油狀之2-(4-(環丙基甲硫基)苯基)乙酸環丙基甲酯(7.7 g，93.7%產率)。MS (+) ES: 277 (M+H)⁺ 。

步驟2：製備2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)乙酸環丙基甲酯

在室溫下向2-(4-(環丙基甲硫基)苯基)乙酸環丙基甲酯(4.07 g，14.7 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加MCPBA (7.61 g，44.3 mmol)。添加後，在環境溫度下攪拌反應混合物14小時。將該混合物分散於二氯甲烷與飽和硫代硫酸鈉之間。用2N 氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌有機層。將其濃縮且在矽膠管柱上純化，用60%乙酸乙酯/己烷溶離，以得到呈白色固體狀之2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)乙酸環丙基甲酯(4.23 g，93.0%產率)。MS (+) ES: 309(M+H)⁺ 。

步驟3：製備2-(4-(環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙酸

向2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)乙酸環丙基甲酯(2.50 g，8.1 mmol)於二噁烷(10 mL)中之溶液中添加單水合氫氧化鋰(4.1 g，40.6 mmol)及水(10 mL)。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。用鹽酸將該反應混合物酸化至pH 5，且濃縮至乾燥。將所收集固體溶解於15%甲醇/二氯甲烷中，且經由矽膠墊過濾，用15%甲醇/二氯甲烷溶離且濃縮以得到呈白色固體狀之2-(4-(環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙酸(2.1 g，97%產率)。MS (+) ES: 255 (M+H)⁺ 。

步驟4：製備N -(6-胺基-2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)乙醯胺及N -(2-胺基-3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)乙醯胺

向3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯-1,2-二胺(175 mg，0.193 mmol)及2-(4-(環戊基甲基磺醯基)苯基)乙酸(181 mg 0.711 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加EDCI (171 mg，0.89 mmol)及HBTU (334 mg，0.89 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液2小時。將其吸收至5 g之矽膠上，且裝載至矽膠管柱上。用45%之乙酸乙酯/己烷溶離該管柱以得到呈白色固體狀之N -(2-胺基-3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)乙醯胺與N -(6-胺基-2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)乙醯胺之混合物(230 mg，73.2%產率)。MS (+) ES: 532 (M+H)⁺ )。

步驟5：製備2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯甲基)-4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑

在80℃下，用15 mL之冰醋酸將獲自前一步驟之N -(2-胺基-3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)乙醯胺與N -(6-胺基-2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)乙醯胺之混合物(230 mg)處理2小時。將其濃縮，且在反相管柱上純化，用60%乙腈/水溶離以得到呈淺色固體狀之2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯甲基)-4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑(375 mg，94.8%產率)；MS (+) ES: 514 (M+H)⁺ ； 1 H NMR (500 mHz, CDCl₃ ): 7.85 (d, 5.00 Hz, 2 H), 7.66 (s, 0.5 H), 7.50 (d, 5.00 Hz, 2 H), 7.30 (s, 0.5 H), 4.45 (m, 2 H), 3.30 (m, 4 H), 3.00 (m, 2 H), 2.12 (m, 5 H), 0.51 (m, 2 H), 0.35 (m, 2 H)。

實例128 製備2-(7-氯-6-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙胺

步驟1.製備2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙酸苯甲酯

向2-溴-1-甲基吡啶鎓碘(2.16 g，7.2 mmol)之懸置CH₂ Cl₂ (10 ml)溶液中添加苯甲醇(648 mg，6.0 mmol)、2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙酸(1.5 g，6.0 mmol)及三-正丁胺(2.66 g，14.4 mmol)於CH₂ Cl₂ (8 ml)中之混合物，且使所得混合物回流3小時。在蒸發溶劑之後，藉由矽膠管柱層析來分離殘餘物，且產物苯甲基經分離為白色固體1.8 g (90%產率)。MS (+) ES: 344 (M+H)⁺ 。

步驟2.製備2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙酸苯甲酯

在攪拌下歷時20 min將正丁基鋰於THF (1.8 ml，2.5 M，4.5mmol)中之溶液逐滴添加至HMDS (608 mg，4.56 mmol)於THF (20 ml)中之冷卻混合物中。攪拌混合物30 min，隨後經由注射器歷時10 min逐滴添加含2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙酸苯甲酯(1.3 g，3.8 mmol)之THF (5 ml)。在-78℃下再攪拌30 min，隨後經由注射器歷時10 min添加含2-(溴甲基)異吲哚啉-1,3-二酮(912 mg，3.8 mmol)之THF (5 ml)。在-78℃下攪拌混合物且使其達至室溫隔夜。用甲醇謹慎地處理混合物且蒸發溶劑。藉由急驟層析來純化產物以得到呈白色固體狀之產物1.4 g (74%產率)。MS (+) ES: 504 (M+H)⁺ 。

步驟3.製備2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙酸

將步驟2中之2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙酸苯甲酯(1.4 g，2.8 mmol)溶解於乙酸乙酯(20 mL)中，且添加Pd(OH)₂ (140 mg)，並藉由氫氣氣囊將混合物氫化8小時。濾出催化劑且蒸發溶劑以留下白色固體產物900 mg (78%產率)。MS (+) ES: 414 (M+H)⁺ 。

步驟4.製備6-氯-2'-(二氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3,4-二胺

將4-溴-5-氯苯-1,2-二胺(1.5 g，6.78mmol)、2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(2.2 g，8.15 mmol)、參-(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (620 mg)、四氟硼酸三(第三丁基)鏻(393 mg)及碳酸鈉(1.7 g，13.7 mmol)於1,4-二噁烷(50 ml)及水(10 mL)中之混合物脫氣，加熱至90℃之下持續3h。在減壓下移除揮發性溶劑。將殘餘物直接裝載至ISCO固體濾筒上且用己烷/乙酸乙酯閃蒸以得到產物1.0 g (51.9%產率)，MS (+) ES: 285 (M+H)⁺ 。

步驟5.製備2-(2-(5-氯-6-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮

向2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)丙酸(步驟3，400 mg，0.97 mmol)與6-氯-2'-(二氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3,4-二胺(步驟4；275 mg，0.98 mmol)於DMF (8 ml)中之混合物中添加N -(3-二甲胺基丙基)-N '-乙基碳化二亞胺氫氯酸鹽(224 mg，1.2 mmol)及1-羥基苯并三唑(162 mg，1.2 mmol)。將混合物在室溫下攪拌過夜，分配於乙酸乙酯(10 ml)與水(15 ml)之間。分離有機相且經MgSO₄ 乾燥。在將溶劑過濾及蒸發之後，用乙酸(5 ml)處理殘餘物且加熱至80℃持續兩小時。冷卻混合物且將乙酸蒸發至乾燥，溶解於用飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌之乙酸乙酯(10 ml)中。分離有機相且經MgSO₄ 乾燥。藉由急驟層析來純化產物以得到白色固體454 mg (70%產率)。MS (+) ES: 662 (M+H)⁺ 。

步驟6.製備2-(5-氯-6-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙胺

將2-(2-(5-氯-6-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙基)異吲哚啉-1,3-二酮(步驟4，454 mg，0.68 mmol)溶解於乙醇(5 ml)中。添加水合肼(0.1 mL)並攪拌混合物隔夜。濾出固體沈澱物且將揮發性溶劑蒸發至乾燥。藉由急驟層析來純化產物以得到呈白色固體狀之產物280 mg (76%產率)。MS (+) ES: 532 (M+H)⁺ 。

實例129 製備N -(2-(5-氯-6-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙基)乙醯胺

向2-(5-氯-6-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙胺(實例128) (5.3 mg，0.01 mmol)及三乙胺(3 mg，0.03 mmol)於DCM (0.4 mL)中之溶液中添加乙酸酐(1.2 mg，0.012 mmol)。攪拌混合物4h。在減壓下蒸發溶劑且藉由Prep HPLC來純化產物以得到呈白色固體狀之產物3.5 mg (66%產率)。MS (+) ES: 574 (M+H)⁺

實例130 製備3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙酸

步驟1：製備4-乙氧基-2-(4-(乙磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸

在-78℃下向含2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙酸(250 mg，1.1 mmol)之THF (8 mL)中添加LiHMDS (1 M於THF中，2.31 mL)。50 min之後，添加2-溴乙酸乙酯(147 µL，1.32 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物3.5h。添加0.1N HCl溶液以將pH調節至約4。用EtOAc萃取三次，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮。藉由具有溶離系統A之矽膠管柱來純化殘餘物以得到黃色油狀物29 mg。MS (ESI): 315 (M+H)⁺ 。

步驟2：製備4-((2-胺基-3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)胺基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯

向4-乙氧基-2-(4-(乙磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸(27 mg)於DCM (1mL)中之溶液中添加3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯-1,2-二胺(65 mg)、HATU (150 mg)、DIEA (0.1 mL)。在室溫下攪拌混合物18 h。添加飽和NaHCO₃ 溶液，用EtOAc萃取三次，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮。藉由具有溶離系統A之矽膠管柱來純化殘餘物以獲得標題化合物40 mg。MS (ESI): 593 (M+H)⁺ 。

步驟3：製備3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙酸乙酯

將含 4-((2-胺基-3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)胺基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯(39 mg)之AcOH (2 mL)加熱至80℃持續3h。藉由具有溶離系統C之矽膠管柱來純化混合物以得到標題化合物(18 mg)。MS (ESI): 574 (M+H)⁺ 。

步驟4：製備3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙酸

用LiOH (1M，0.2mL)處理含3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙酸乙酯(18 mg)之THF (1.5 mL)/MeOH (0.5mL)。在室溫下攪拌混合物3h，直至藉由LCMS無3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙酸乙酯留下為止。添加1M HCl以將pH調節為＜5。在減壓下蒸發溶劑且藉由反相製備型HPLC (溶離系統：0.075% TFA於水中及0.075% TFA於MeOH中)來純化產物以得到呈白色固體狀之標題化合物(11 mg)。MS (ESI): m/z = 546 (M+H)⁺ 。

實例131 製備3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙醯胺

向實例172 (9 mg)於DMF (1 mL)中之溶液中添加NH₄ Cl (30 mg)、HATU (17 mg)、DIEA (60 µL)。在室溫下攪拌混合物20h。濾出固體。藉由反相製備型HPLC (溶離系統：0.075% TFA於水中及0.075% TFA於MeOH中)來純化過濾物以得到呈白色固體狀之標題化合物(3 mg)。MS (ESI): m/z = 545 (M+H)⁺ 。

實例132 製備5,7-二氯-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯甲基)-6-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由與實例124基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 529 (M+H)⁺ 。

實例133 製備(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)(5,7-二氯-6-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲醇

此化合物藉由與實例2及實例124基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 545 (M+H)⁺ 。

實例134 製備2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-2-(5,7-二氯-6-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)乙醇

此化合物藉由與實例124基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 559 (M+H)⁺ 。

實例135 製備2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-2-(5,7-二氯-6-(2-甲氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)乙醇

此化合物藉由與實例124基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 531 (M+H)⁺ 。

實例136 製備5,7-二氯-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯甲基)-6-(2-乙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑

此化合物藉由與實例124基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 515 (M+H)⁺ 。

實例137 製備2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-2-(5,7-二氯-6-(2-乙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)乙醇

此化合物藉由與實例124基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 545 (M+H)⁺ 。

實例138 製備(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)(5,7-二氯-6-(2-乙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)甲醇

此化合物藉由與實例2及實例124基本類似之方法來製備以得到呈白色固體狀之產物，MS (+) ES: 531 (M+H)⁺ 。

實例139及實例140 製備(S )-3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙-1-醇及(R )-3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙-1-醇

步驟1.製備2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯

向(4-巰基苯基)乙酸(5.0 g，29.7 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(DMF) (100 ml)中之溶液中添加K₂ CO₃ (16.4 g，118.8 mmol)及碘乙烷(9.7 g，62.2 mmol)。在RT下攪拌反應混合物。在12小時之後，起始材料全部消耗。將反應混合物分配於乙酸乙酯(100 ml)與水(50 ml)之間。用水(30 ml)及鹽水(20 ml)洗滌有機相，經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮以得到呈淡黃色固體狀之所要產物2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯(6.0 g，90%)，MS (+) ES: 225(M+H)⁺ 。

步驟2.製備2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙酸乙酯

向250 ml圓底燒瓶中添加2-(4-(乙硫基)苯基)乙酸乙酯(6.0 g，26.7 mmol)及二氯甲烷(300 ml）。使反應混合物冷卻至0℃。在0℃下向同一燒瓶中添加間氯過苯甲酸(13.8 g，80.0 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物12 h。經由矽藻土墊過濾所得懸浮液。用水洗滌濾液。分離有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，隨後用鹽水洗滌，且經無水硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑以得到粗產物。用己烷/乙酸乙酯藉由急驟管柱層析來純化粗產物，以得到在靜置時固化的呈油狀物之標題化合物(6.0 g，87.5%)，MS(+)ES: 257(M+H)⁺ 。

步驟3.製備2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙酸

向250 mL圓底燒瓶中添加2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙酸乙酯(6.8 g，26.5 mmol)及甲醇(80 ml)。向同一燒瓶中添加氫氧化鈉於水中(2.1 g，52.5 mmol於20 ml水中)之溶液。將反應混合物加熱至回流持續12 h。在減壓下蒸發揮發物。用1N HC1將殘餘物酸化至pH 5.0且用乙酸乙酯(50 ml×3)萃取。分離且合併有機層，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑以得到呈白色固體狀之標題化合物(3.3 g，54.5%)，MS (+) ES: 229 (M+H)⁺ 。

步驟4.製備4-乙氧基-2-(4-(乙磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸

在-78℃下向含2-(4-(乙磺醯基)苯基)乙酸(1.0 g，4.4 mmol)之THF (20 mL)中添加LiHMDS (1M於THF中，9.0 mL)。在15 min之後，添加2-溴乙酸乙酯(1.1 g，6.58 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物3.5h。添加0.1N HCl溶液以將pH調節至約4。用EtOAc萃取三次，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮。藉由具有溶離系統A之矽膠管柱來純化殘餘物以得到黃色油狀物0.45 g。MS (ESI): 315 (M+H)⁺ 。

步驟5.製備2,3,4-三氯-6-硝基苯胺

在100℃下將4,5-二氯-2-硝基苯胺(10 g，48.3 mmol)及N -氯丁二醯亞胺(7.7 g，57.6 mmol)於100 mL DMF中之懸浮液攪拌2小時。將該懸浮液冷卻至室溫，且傾倒至冰冷水(500 mL)中。藉由過濾來收集所形成沈澱物。將該沈澱物溶解於二氯甲烷中且用水洗滌。濃縮有機層以得到呈亮黃色固體狀之2,3,4-三氯-6-硝基苯胺(11.0 g，94.3%產率)。

步驟6.製備2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-硝基苯胺

在105℃下將2,3,4-三氯-6-硝基苯胺(5 g，20.7 mmol)、N,N- 二異丙基乙胺(8.0 g，61.9 mmol)及4,4-二氟哌啶(10.0 g，157.6 mmol)於50 mL DMF中之溶液攪拌2天。將反應溶液吸收至40 g之矽膠上，裝載至矽膠管柱，且用30%乙酸乙酯/己烷溶離，以得到呈亮黃色固體狀之2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-硝基苯胺(2.0 g，29.6%產率)。MS (ESI): 326 (M+H)⁺ 。

步驟7.製備3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯-1,2-二胺

向2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-硝基苯胺(2.0 g，6.1 mmol)於120 mL甲醇及30 mL水中之溶液中添加Fe粉(1.0 g，18.0 mmol)及NH₄ Cl (1.0 g，18.5 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。將其過濾。濃縮濾液，且在矽膠管柱上純化，用乙酸乙酯溶離，以得到呈淺色固體狀之3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯-1,2-二胺(0.6 g，33.0%產率) (LCMS (M+1): 296)。

步驟8.製備4-((2-胺基-3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)胺基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯及4-((6-胺基-2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)胺基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯

向3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯-1,2-二胺(450 mg，1.43 mmol)及4-乙氧基-2-(4-(乙磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸(424 mg，1.43 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加EDCI (410 mg，2.15 mmol)、HOBT (327 mg，2.15 mmol)及DIPEA (554 mg，4.30 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液2小時。將其吸收至5 g之矽膠上，且裝載至矽膠管柱上。用45%之乙酸乙酯/己烷溶離該管柱以得到呈白色固體狀之4-((2-胺基-3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)胺基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯與4-((6-胺基-2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)胺基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯之混合物(385 mg，45.4%產率)。MS (ESI): m/z = 592 (M+H)⁺ 。

步驟9.製備3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙酸乙酯

在80℃下將獲自前一步驟之4-((6-胺基-2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)胺基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯與4-((2-胺基-3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)胺基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯之混合物(385 mg)用15 mL之冰醋酸處理2小時。將該混合物濃縮，且在矽膠管柱上純化，用60%乙酸乙酯/己烷溶離，以得到呈淺色固體之3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙酸乙酯(230 mg，61.6%產率)。MS (ESI): 574 (M+H)⁺

步驟10.製備(S )-3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙-1-醇及(R )-3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙-1-醇

在0℃下向3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙酸乙酯(300 mg，0.52 mmol)於THF (20 ml)中之溶液中添加LiAlH₄ (20 mg，0.52 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。添加5.0 mL水，過濾混合物。濃縮濾液，用己烷/乙酸乙酯藉由急驟管柱層析來純化粗產物以得到3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙-1-醇(200 mg)。

將其對掌性分離(分離條件：CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005)，0.46 cm I.D.×15 cm L；行動相：己烷/EtOH/DEA=70/30/0.1(V/V/V)；流速：1.0 mL/min)，收集相應溶離份且在減壓下濃縮以獲得標題化合物(85 mg，89 mg)。

單組態化合物(較短滯留時間) MS (+) ES: 532 (M+H)⁺ ；對掌性HPLC分析：滯留時間7.640分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=15:85 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ Cl): 7.90 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, 8.0 Hz, 2H), 4.68 (t, 8.0 Hz, 1H), 3.76 (t, 8.0 Hz, 2H), 3.71(m, 4H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.10-2.10 (m, 4H), 1.23-1.19 (t, 8.0 Hz, 3 H)。

單組態化合物(較長滯留時間) MS (+) ES: 532 (M+H)⁺ 。對掌性HPLC分析：滯留時間9.398分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=15:85 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.90 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, 8.0 Hz, 2H), 4.68 (t, 8.0 Hz, 1H), 3.76 (t, 8.0 Hz, 2H), 3.71(m, 4H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.10-2.10 (m, 4H), 1.23-1.19 (t, 8.0 Hz, 3 H)。

實例141 製備3-(5-氯-6-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醯胺

此化合物藉由與實例152及實例153之外消旋混合物相同的方法來製備。MS (+) ES: 560 (M+H)⁺ 。

實例142 製備3-(5-氯-6-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙-1-醇

此化合物藉由與實例155及實例156之外消旋混合物相同的方法來製備。MS (+) ES: 547 (M+H)⁺ 。

實例143 製備3-(5-氯-6-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醯胺

此化合物藉由與實例148及實例149之外消旋混合物相同的方法來製備。MS (+) ES: 552 (M+H)⁺ 。

實例144 製備3-(5-氯-6-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙-1-醇

此化合物藉由與實例150及實例151之外消旋混合物相同的方法來製備。MS (+) ES: 539 (M+H)⁺ 。

實例145 製備3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙-1-醇

此化合物藉由與實例139及實例140之外消旋混合物相同的方法來製備。MS (+) ES: 532 (M+H)⁺ 。

實例146及實例147 製備(S )-3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙醯胺及(R )-3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙醯胺

向3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙酸乙酯(310 mg，0.54 mmol)於甲醇(20 ml)中之溶液中添加NH₃ (7.7 mL，7N於甲醇中，53.9 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物12 h。濃縮混合物，用己烷/乙酸乙酯藉由急驟管柱層析來純化粗產物以得到3-(4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-(乙磺醯基)苯基)丙醯胺(300 mg)。

將其對掌性分離(分離條件：CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005)，0.46 cm I.D.×15 cm L；行動相：100%甲醇；流速：1.0 mL/min)，收集相應溶離份且在減壓下濃縮以獲得標題化合物(140 mg，135 mg)。

單組態化合物(較短滯留時間) MS (+) ES: 545 (M+H)⁺ ；對掌性HPLC分析：滯留時間9.537分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=15:85 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.84 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.14 (t, 8.0Hz, 1H), 3.74-3.68 (dd, 8.0 Hz, 1H), 3.2-3.22 (m, 4H), 3.15-3.09 (q, 2H), 3.09-3.03 (dd, 8.0 Hz, 1H), 2.18-2.10 (m, 4H), 1.31-1.27 (t, 8.0Hz, 3 H)。單組態化合物(較長滯留時間) MS (+) ES: 545 (M+H)⁺ ；對掌性HPLC分析：滯留時間11.851分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=15:85 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.84 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.14 (t, 8.0 Hz, 1H), 3.74-3.68 (dd, 8.0 Hz, 1H), 3.2-3.22 (m, 4H), 3.15-3.09 (q, 2H), 3.09-3.03 (dd, 8.0 Hz, 1H), 2.18-2.10 (m, 4H), 1.31-1.27 (t, 8.0Hz, 3 H)。

實例148及實例149 製備(S )-3-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醯胺及(R )-3-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醯胺

向3-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙酸乙酯(340 mg，0.59 mmol)於甲醇(5 ml)中之溶液中添加NH₃ (4.1 mL，7N於甲醇中，29.2 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物12 h。濃縮混合物，用己烷/乙酸乙酯藉由急驟管柱層析來純化粗產物以得到標題化合物(220 mg)。

將其對掌性分離(分離條件：CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005)，0.46 cm I.D.×15 cm L；行動相：100%甲醇；流速：1.0 mL/min)，收集相應溶離份且在減壓下濃縮以獲得3-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醯胺(97 mg，87 mg)。

單組態化合物(較短滯留時間) MS (+) ES: 552 (M+H)⁺ 對掌性HPLC分析：滯留時間5.617分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=70:30 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.92 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.51-7.49 (s, 1H), 7.35-7.31 (t, 8.0Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.16-7.14 (d, 8.0Hz, 1H), 7.05-7.03 (d, 8.0Hz, 1H), 7.00-6.96 (d, 8.0Hz, 1H), 4.95-4.91 (t, 8.0Hz, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 3.39-3.34 (dd, 8.0Hz, 1H), 3.13-3.11(d, 8.0Hz, 2H), 3.12-3.06 (dd, 8.0Hz, 1H), 1.16-1.15(d, 4.0Hz, 6H), 0.93-0.91(m, 1H), 0.51-0.49(d, 8.0Hz, 2H), 0.13-0.11 (d, 8.0Hz, 2H)。

單組態化合物(較長滯留時間) MS (+) ES: 552 (M+H)⁺ 對掌性HPLC分析：滯留時間15.283分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=70:30 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.92 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.51-7.49 (s, 1H), 7.35-7.31 (t, 8.0Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16-7.14 (d, 8.0Hz, 1H), 7.05-7.03 (d, 8.0Hz, 1H), 7.00-6.96 (d, 8.0Hz, 1H), 4.95-4.91 (t, 8.0Hz, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 3.39-3.34 (dd, 8.0Hz, 1H), 3.13-3.11(d, 8.0Hz, 2H), 3.12-3.06 (dd, 8.0Hz, 1H), 1.16-1.15(d, 4.0Hz, 6H), 0.93-0.91(m, 1H), 0.51-0.49(d, 8.0Hz, 2H), 0.13-0.11 (d, 8.0Hz, 2H)。

實例150及實例151 製備(R )-3-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙-1-醇及(S )-3-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙-1-醇

步驟1：製備2-(4-(環丙基甲硫基)苯基)乙酸環丙基甲酯

向2-(4-巰基苯基)乙酸(10 g，59.4 mmol)於DMF (100 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(25.0 g，181.2 mmol)及環丙基甲基溴化物(20 g，148.1 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物隔夜。使其分散於水與乙酸乙酯之間。將有機層經硫酸鈉乾燥，濃縮，且在矽膠管柱上純化，用25%乙酸乙酯/己烷溶離，以得到呈無色油狀之2-(4-(環丙基甲硫基)苯基)乙酸環丙基甲酯(15.0 g，91.3%產率)。

步驟2：製備2-(4-(環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙酸環丙基甲基鹽酯

在0℃下向2-(4-(環丙基甲硫基)苯基)乙酸環丙基甲酯(15.0 g，54.3 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加MCPBA (23.4 g，135.6 mmol)。添加後，在環境溫度下攪拌反應混合物14小時。將該混合物分散於二氯甲烷與飽和硫代硫酸鈉之間。用2N氫氧化鈉水溶液及鹽水洗滌有機層。將其濃縮且在矽膠管柱上純化，用60%乙酸乙酯/己烷溶離，以得到呈白色固體狀之2-(4-(環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙酸環丙基甲酯(12 g，71.6%產率)。

步驟3：製備2-(4-(環戊基甲基磺醯基)苯基)乙酸

向250 mL圓底燒瓶中添加2-(4-(環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙酸環丙基甲酯(15.0 g，48.6 mmol)及甲醇(100 mL)。添加氫氧化鈉於水中(3.8 g，95.0 mmol於100 ml之水中)之溶液。將反應混合物加熱至回流持續12 h。在減壓下蒸發揮發物。用1N HC1將殘餘物酸化至pH 3.0且用乙酸乙酯(100 ml×3)萃取。分離且合併有機層，用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。在減壓下蒸發溶劑以得到呈白色固體狀之標題化合物(9.0 g，72.7%)，MS (+) ES: 255 (M+H)⁺ 。

步驟4.製備2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-乙氧基-4-側氧基丁酸

在-78℃下向含2-(4-(環戊基甲基)磺醯基)苯基)乙酸(1.0 g，3.9 mmol)之THF (30 mL)中添加LiHMDS (1M於THF中，8.4 mL)。在15 min之後，添加2-溴乙酸乙酯(1.0 g，5.9 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物1.0 h，隨後添加0.1N HCl溶液以將pH調節為3至4。用EtOAc萃取三次，經Na₂ SO₄ 乾燥，過濾，濃縮。藉由具有溶離系統A之矽膠管柱來純化殘餘物以得到黃色油狀物0.8 g，MS (ESI): 341 (M+H)⁺ 。

步驟5.製備4-溴-5-氯苯-1,2-二胺

向5-溴-4-氯-2-硝基苯胺(9.0 g，35.8 mmol)於250 mL甲醇及60 mL水中之溶液中添加Fe粉(6.0 g，107.4 mmol)及NH4Cl (5.7 g，106.5 mmol)。在80℃下攪拌反應混合物隔夜。將其過濾。濃縮濾液，且在矽膠管柱上純化，用乙酸乙酯溶離，以得到呈黃色固體之4-溴-5-氯苯-1,2-二胺(6.0 g，75.7%產率)。

步驟6.製備6-氯-2'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-3,4-二胺

將4-溴-5-氯苯-1,2-二胺(1.1 g，5.0 mmol)、(2-異丙氧基苯基)

酸(1.1 g，6.1 mmol)、參-(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (454 mg)、四氟硼酸三(第三丁基)鏻(288 mg)及碳酸鈉(1.8 g，14.5 mmol)於1,4-二噁烷(100 ml)及水(10 mL)中之混合物脫氣，加熱至90℃之下持續3h。在減壓下移除揮發性溶劑。將殘餘物直接裝載至ISCO固體濾筒上且用己烷/乙酸乙酯閃蒸以得到白色固體產物1.1 g (80%產率)，MS (+) ES: 277 (M+H)⁺ 。

步驟7.製備4-((4-胺基-6-氯-2'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯及4-((5-胺基-2-氯-2'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯

向6-氯-2'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-3,4-二胺(600 mg，1.76 mmol)及2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-乙氧基-4-側氧基丁酸(585 mg，2.11 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加EDCI (674 mg，3.53 mmol)、HOBT (537 mg，3.53 mmol)及DIPEA (455mg，3.53 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液2小時。將其吸收至5 g之矽膠上，且裝載至矽膠管柱上。用45%之乙酸乙酯/己烷溶離該管柱以得到呈白色固體狀之4-((4-胺基-6-氯-2'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯與4-((5-胺基-2-氯-2'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯之混合物(750 mg，71%產率)。MS (ESI): 599 (M+H)⁺ 。

步驟8.製備3-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙酸乙酯

在80℃下將4-((4-胺基-6-氯-2'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯與4-((5-胺基-2-氯-2'-異丙氧基-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯之混合物(800 mg)用15 mL之冰醋酸處理2小時。將該混合物濃縮，且在矽膠管柱上純化，用60%乙酸乙酯/己烷溶離，以得到呈淺色固體之3-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙酸乙酯(700 mg，90%產率)。MS (ESI): 581(M+H)⁺ 。

步驟9.製備(R )-3-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙-1-醇及(S )-3-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙-1-醇

在0℃下向3-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙酸乙酯(440 mg，0.76 mmol)於THF (20 ml)中之溶液中添加LiAlH₄ (29 mg，0.76 mmol)在室溫下攪拌反應混合物1 h。添加5.0 mL水，過濾混合物。濃縮濾液，用己烷/乙酸乙酯藉由急驟管柱層析來純化粗產物以得到3-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙-1-醇(400 mg)。

將其對掌性分離(分離條件：CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005)，0.46 cm I.D.×15 cm L；行動相：乙醇/己烷=6:4 (v/v)；流速：1.0 mL/min)，收集相應溶離份且在減壓下濃縮以獲得標題化合物(183 mg，165 mg)。

單組態化合物(較短滯留時間) MS (+) ES: 539 (M+H)⁺ ；對掌性HPLC分析：滯留時間6.938分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=40:60 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.90 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.67 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.62 (s, 0.5 H), 7.49 (s, 0.5 H), 4.59 (t, 8.0Hz, 1 H), 4.38 (dd, 8.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.27-4.11 (m, 1 H), 3.44-3.28 (m, 4 H), 3.20 (q, 8.0Hz, 2 H), 2.24-2.01 (m, 4H), 1.21 (t, 8.0Hz, 3 H)。

單組態化合物(較長滯留時間) MS (+) ES: 539 (M+H)⁺ ；對掌性HPLC分析：滯留時間11.098分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=40:60 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.90 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.67 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.62 (s, 0.5 H), 7.49 (s, 0.5 H), 4.59 (t, 8.0Hz, 1 H), 4.38 (dd, 8.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.27-4.11 (m, 1 H), 3.44-3.28 (m, 4 H), 3.20 (q, 8.0Hz, 2 H), 2.24-2.01 (m, 4H), 1.21 (t, 8.0Hz, 3 H)。

實例152及實例153 製備(S )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醯胺及(R )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醯胺

步驟1.製備6-氯-2'-(二氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3,4-二胺

將4-溴-5-氯苯-1,2-二胺(1.5 g，6.78 mmol)、2-(2-(二氟甲氧基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(2.2 g，8.15 mmol)、參-(二亞苄基丙酮)二鈀(0) (620 mg)、四氟硼酸三(第三丁基)鏻(393 mg)及碳酸鈉(1.7 g，13.7 mmol)於1,4-二噁烷(50 ml)及水(10 mL)中之混合物脫氣，加熱至90℃之下持續3h。在減壓下移除揮發性溶劑。將殘餘物直接裝載至ISCO固體濾筒上且用己烷/乙酸乙酯閃蒸以得到白色固體產物1.0 g (51.9%產率)，MS (+) ES: 285 (M+H)⁺ 。

步驟2.製備4-((4-胺基-6-氯-2'-(二氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯及4-((5-胺基-2-氯-2'-(二氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯

向6-氯-2'-(二氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3,4-二胺(543 mg，1.9 mmol)及2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-乙氧基-4-側氧基丁酸(500 mg，1.47 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加EDCI (560 mg，2.93 mmol)、HOBT (447 mg，2.93 mmol)及DIPEA (380 mg，2.94 mmol)。在室溫下攪拌反應溶液2小時。將其吸收至5 g之矽膠上，且裝載至矽膠管柱上。用45%之乙酸乙酯/己烷溶離該管柱以得到呈白色固體狀之4-((4-胺基-6-氯-2'-(二氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯與4-((5-胺基-2-氯-2'-(二氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯之混合物(600 mg，62.3%產率)。MS (ESI): 607 (M+H)⁺ 。

步驟3.製備3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙酸乙酯

在80℃下將4-((4-胺基-6-氯-2'-(二氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-3-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯與4-((5-胺基-2-氯-2'-(二氟甲氧基)-[1,1'-聯苯]-4-基)胺基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-4-側氧基丁酸乙酯之混合物(800 mg)用15 mL之冰醋酸處理2小時。將其濃縮，且在矽膠管柱上純化，用60%乙酸乙酯/己烷溶離，以得到呈淺色固體之3-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙酸乙酯(600 mg，77.3%產率)。MS (ESI): 589(M+H)⁺ 。

步驟4.製備乙基(S )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醯胺及(R )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醯胺

向3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙酸乙酯(400 mg，0.68 mmol)於甲醇(5 ml)中之溶液中添加NH₃ (4.8 mL，7N於甲醇中，33.9 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物12 h。濃縮混合物，用己烷/乙酸乙酯藉由急驟管柱層析來純化粗產物以得到3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醯胺(177 mg)。

將其對掌性分離(分離條件：CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005)，0.46 cm I.D.×15 cm L；行動相：100%甲醇；流速：1.0 mL/min)，收集相應溶離份且在減壓下濃縮以獲得標題化合物(67 mg，60 mg)。

單組態化合物(較短滯留時間) MS (+) ES: 560 (M+H)⁺ 。對掌性HPLC分析：滯留時間3.919分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=80:20 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.92 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.51-7.49 (s, 1H), 7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (d, 8.0Hz, 1H), 6.86 (d, 8.0Hz, 1H), 4.96-4.92 (t, 8.0Hz, 1H), 3.41-3.35 (dd, 8.0Hz, 1H), 3.13-3.11 (d, 8.0Hz, 2H), 3.12-3.06 (dd, 8.0Hz, 1H), 0.93-0.91 (m, 1H), 0.52-0.50 (d, 8.0Hz, 2H), 0.13-0.11 (d, 8.0Hz, 2H)。

單組態化合物(較長滯留時間) MS (+) ES: 560 (M+H)⁺ ；對掌性HPLC分析：滯留時間8.942分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=80:20 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.92 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.51-7.49 (s, 1H), 7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (d, 8.0Hz, 1H), 6.86 (d, 8.0Hz, 1H), 4.96-4.92 (t, 8.0Hz, 1H), 3.41-3.35 (dd, 8.0Hz, 1H), 3.13-3.11 (d, 8.0Hz, 2H), 3.12-3.06 (dd, 8.0Hz, 1H), 0.93-0.91 (m, 1H), 0.52-0.50 (d, 8.0Hz, 2H), 0.13-0.11 (d, 8.0Hz, 2H)。

實例154 製備3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-(5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)丙醯胺

步驟1.製備4,6-二氯-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯甲基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-1-甲酸第三丁酯

在環境溫度下向2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯甲基)-5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑(3.35 g，6.51 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中添加Boc酐(1.25 g，9.77 mmol)、DIEA (1.7 mL，9.77 mmol)及催化量之DMAP。添加後，在環境溫度下攪拌反應溶液。將其濃縮。在矽膠管柱上純化殘餘物，用25% EtOAc/DCM溶離，以得到呈淺色固體之產物之兩種異構物的混合物(10.7 g，90%產率)。 MS (+) ES: 614 (M+H)⁺ 。

步驟2.製備4,6-二氯-2-(1-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-1-甲酸第三丁酯

在-78℃下，向2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯甲基)-4,6-二氯-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-1-甲酸第三丁酯(465 mg，0.76 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中添加六甲基二甲矽烷基醯胺鋰溶液(1M，1 mL，1 mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘之後，添加溴乙基乙酸甲酯(233 mg，1.52 mmol)，且將反應溶液緩慢升溫至環境溫度，並攪拌過夜。用EtOAc及水來處理該反應溶液。濃縮有機層且在矽膠管柱上純化，用25% EtOAc/DCM溶離以得到呈白色固體狀之所要產物(511 mg，98%產率)。MS (+) ES: 686 (M+H)⁺ 。

步驟3.製備3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-(5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)丙醯胺

在80℃下，在密封反應燒瓶中將4,6-二氯-2-(1-(4-(環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)-5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-1-甲酸第三丁酯(1 g，1.45 mmol)於20 mL甲醇(含有約7 N氨水)中之溶液攪拌10小時。將其濃縮且在矽膠管柱上純化，用EtOAc溶離以得到呈白色固體狀之所要產物(0.65 g，78%產率)。MS (+) ES: 571 (M+H)⁺ 。

實例155及實例156 製備(S )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙-1-醇及(R )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙-1-醇

在0℃下向3-(6-氯-5-(2-異丙氧基苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙酸乙酯(550 mg，0.93 mmol)於THF (15 ml)中之溶液中添加LiAlH₄ (35 mg，0.93 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h。添加5.0 mL水，過濾混合物。濃縮濾液，用己烷/乙酸乙酯藉由急驟管柱層析來純化粗產物以得到3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙-1-醇(250 mg)。

將其對掌性分離(分離條件：CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005)，0.46 cm I.D.×15 cm L；行動相：100%己烷/乙醇=80/20 (V/V)；流速：1.0 mL/min)，收集相應溶離份且在減壓下濃縮以獲得標題化合物(110 mg，100 mg)。

單組態化合物(較短滯留時間) MS (+) ES: 547 (M+H)⁺ ；對掌性HPLC分析：滯留時間6.374分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：CHIRALPAK IG 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=20:80 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.94-7.92 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.67-7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.84-6.47 (t, 1H), 4.71-4.67 (t, 8.0Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.13-3.12 (d, 4.0Hz, 2H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.32-1.30 (m, 2H), 0.99-0.89 (m, 1H), 0.53-0.48 (q, 2H), 0.14-0.10 (q, 2H)。

單組態化合物(較長滯留時間) MS (+) ES: 547 (M+H)⁺ ；對掌性HPLC分析：滯留時間7.719分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：CHIRALPAK IG 150*4.6 mm, 5 um；行動相：乙醇/己烷=20:80 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.94-7.92 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.67-7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.84-6.47 (t, 1H), 4.71-4.67 (t, 8.0Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.13-3.12 (d, 4.0Hz, 2H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.32-1.30 (m, 2H), 0.99-0.89 (m, 1H), 0.53-0.48 (q, 2H), 0.14-0.10 (q, 2H)。

實例157 製備3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-(5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)丙-1-醇

此化合物藉由與實例139、實例140 (外消旋混合物)類似之方法來製備以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS (+) ES: 558 (M+H)⁺ 。

實例158 製備3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-(5,7-二氯-6-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)丙醯胺

此化合物藉由與實例148、實例149 (外消旋混合物)類似之方法來製備以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS (+) ES: 594 (M+H)⁺ 。

實例159 製備3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-(5,7-二氯-6-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)丙-1-醇

此化合物藉由與實例150、實例151 (外消旋混合物)類似之方法來製備以產生呈白色固體狀之標題化合物。MS (+) ES: 581 (M+H)⁺ 。

實例160及實例161 製備(S )-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-(5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)丙-1-醇 (R )-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-(5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)丙-1-醇

此等兩種化合物藉由對掌性分離自實例157來製備。(分離條件：CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005)，0.46 cm I.D.×15 cm L；行動相：100%己烷/乙醇=70/30 (V/V)；流速：1.0 mL/min)，收集相應溶離份且在減壓下濃縮以獲得標題化合物(350 mg，350 mg)。

單組態化合物(較短滯留時間) MS m/z (ESI): 557.9 [M+1]；對掌性HPLC分析：滯留時間7.378分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=15:85 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.91 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 4H), 1.32-1.30 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.50 (q, 2H), 0.12 (q, 2H)。

單組態化合物(較長滯留時間) MS m/z (ESI): 557.9 [M+1]；對掌性HPLC分析：滯留時間8.738分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=15:85 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.91 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 4H), 1.32-1.30 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.50 (q, 2H), 0.12 (q, 2H)。

實例162及實例163 製備(S )-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-(5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)丙醯胺 (R )-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-(5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)丙醯胺

此等兩種化合物藉由對掌性分離自實例154來製備。(分離條件：CHIRALCEL OZ-H(OZH00CD-VC005)，0.46 cm I.D.×15 cm L；行動相：100%己烷/乙醇=45/55 (V/V)；流速：1.0 mL/min)，收集相應溶離份且在減壓下濃縮以獲得標題化合物(250 mg，250 mg)。

單組態化合物(較短滯留時間) MS m/z (ESI): 571.0 [M+1]；對掌性HPLC分析：滯留時間8.193分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=15:85 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.90 (d, 2H), 7.65-7.63 (m, 3H), 4.94-4.92 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.11-2.14(m, 4H), 1.38-1.30 (m, 1H), 0.94-0.91 (m, 2H), 0.50 (q, 2H), 0.11 (q, 2H)。

單組態化合物(較長滯留時間) MS m/z (ESI): 571.0 [M+1]；對掌性HPLC分析：滯留時間10.536分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=15:85 (v/v)；¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.90 (d, 2H), 7.65-7.63 (m, 3H), 4.94-4.92 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.11-2.14(m, 4H), 1.38-1.30 (m, 1H), 0.94-0.91 (m, 2H), 0.50 (q, 2H), 0.11 (q, 2H)。

實例164及實例165 製備(S )-4-(3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H 苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙基)嗎啉 (R )-4-(3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙基)嗎啉

步驟1.製備 (R 或S )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙酸乙酯

此等兩種化合物藉由對掌性分離來製備。(分離條件：CHIRALPAK IB-N(IBN5CD-VD005)，0.46 cm I.D.×15 cm L；行動相：100%己烷/乙醇=80/20 (V/V)；流速：1.0 mL/min)，收集相應溶離份且在減壓下濃縮以獲得標題化合物(690 mg，490 mg)。

單組態化合物Int-164A (較短滯留時間) MS m/z (ESI): 589.1 [M+1]；對掌性HPLC分析：滯留時間11.508分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：CHIRALPAK IG150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=20:80 (v/v))；單組態化合物Int-164B (較長滯留時間) MS m/z (ESI): 589.1 [M+1]；對掌性HPLC分析：滯留時間17.164分鐘，對掌性純度：100% (層析管柱：CHIRALPAK IG150*4.6mm, 5um；行動相：乙醇/己烷=20:80 (v/v))。

步驟2(1).製備(R 或S )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醛

將 (R 或S )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙酸乙酯(較短滯留時間) (步驟1) (45 mg，0.076 mmol)溶解於DCM (3.0 mL)中，添加二異丁基鋁氫化物(0.16 mL，0.16 mmol)且攪拌混合物30 min直至完成為止。該產物用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析來純化以得到白色固體(22 mg，52%)， MS m/z (ESI): 543.0 [M-1]。

步驟3(1).製備(R 或S )-4-(3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙基)嗎啉

將(R 或S )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醛(步驟2(1)) (22 mg，0.04 mmol)及嗎啉(17 mg，0.20 mmol)溶解於DCM (5.0 mL)中，添加乙酸(14 mg，0.24 mmol)且攪拌混合物0.5h，在室溫下添加NaBH(OAc)₃ (25 mg，0.12 mmol)。攪拌混合物60 min直至完成為止(LC-MS監測器)。用少量稀HCl處理混合物且用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析直接純化以得到白色固體(7.3 mg，29%)， MS m/z (ESI): 616.0 [M+1]。¹ H NMR (400 mHz, CDCl₃ ): 7.99 (d, 2 H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.69 (t, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 4H), 2.50-2.45(m, 4H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 1H), 0.60 (d, 2H), 0.19 (d, 2H)。

步驟2(2).製備(R 或 S )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醛

將 (R 或 S )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙酸乙酯(較長滯留時間) (實例164，步驟1) (100 mg，0.17 mmol)溶解於DCM (10.0 mL)中，添加二異丁基鋁氫化物(1.0 mL，0.1 mmol)，且攪拌混合物30 min直至完成為止。用少量稀HCl處理混合物且用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析直接純化以得到白色固體(50 mg，54%)。 MS m/z (ESI): 543.0 [M-1]。

步驟3(2).製備(R 或 S )-4-(3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙基)嗎啉

將(R 或 S )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醛(步驟2(2)) (30 mg，0.06 mmol)及嗎啉(48 mg，0.55 mmol)溶解於DCM (10.0 mL)中，添加乙酸(33 mg，0.55 mmol)，且攪拌混合物0.5h，在室溫下添加NaBH(OAc)₃ (70 mg，0.33 mmol)。攪拌混合物60 min直至完成為止(LC-MS監測器)。用少量稀HCl處理混合物且用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析直接純化以得到白色固體(13.7 mg，40%)。 MS m/z (ESI): 616.0 [M+1]。¹ H NMR (400 mHz, CDCl₃ ): 7.89 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.43 (d, 2 H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.69 (t, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 4H), 2.50-2.45 (m, 4H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 1H), 0.60 (d, 2H), 0.19 (d, 2H)。

實例166、實例167 製備(S )-N -(3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙基)乙醯胺 (R )-N -(3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙基)乙醯胺

步驟1(1)製備(R 或S )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙-1-胺

將(R 或S )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醛(實例164、實例165，步驟2(1)) (45 mg，0.08 mmol)溶解於MeOH (3.0 mL)中，添加乙酸(50 mg，0.83 mmol)及含7N NH3之MeOH (1.2 mL，8.4 mmol)，且攪拌混合物0.5h，在室溫下添加NaBH₄ (31 mg，0.84 mmol)。攪拌混合物60 min直至完成為止(LC-MS監測器)。用少量稀HCl處理混合物且用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析直接純化以得到白色固體(45 mg，99%)。 MS m/z (ESI): 546.1 [M+1]。

步驟2(1).製備(R 或S )-N -(3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙基)乙醯胺

將(R 或S )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙-1-胺(45 mg，0.083 mmol)溶解於DCM (2.0 mL)中，添加氯化乙醯基(8.0 mg，0.1 mmol)，隨後添加Et₃ N (9.0 mg，0.1 mmol)，且攪拌混合物0.5h，用少量稀HCl處理且藉由具有溶離系統C之Prep HPLC直接純化混合物以得到呈白色固體狀之產物(10.7 mg，22%)， MS m/z (ESI):587.9 [M+1]。¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.93 (d, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.32(d, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H), 0.97-0.91 (m, 1H), 0.50 (q, 2H), 0.11 (q, 2H)。

步驟1(2).製備(R 或 S )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H- 苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙-1-胺

將(R 或 S )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙醛(實例164、實例165，步驟2(2)) (50 mg，0.09 mmol)溶解於MeOH (5.0 mL)中，添加乙酸(55 mg，0.92 mmol)及含7N NH₃ 之MeOH (1.3 mL，9.2 mmol)，且攪拌混合物0.5h，在室溫下添加NaBH₄ (21 mg，0.55 mmol)。攪拌混合物60 min直至完成為止(LC-MS監測器)。用少量稀HCl處理混合物且用己烷/乙酸乙酯藉由急驟層析直接純化以得到白色固體(45 mg，90%)， MS m/z (ESI): 546.1 [M+1]。

步驟2(2).製備(R 或 S )-N -(3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙基)乙醯胺

將(R 或 S )-3-(6-氯-5-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙-1-胺(40 mg，0.073 mmol)溶解於DCM (5.0 mL)中，添加氯化乙醯基(7.0 mg，0.09 mmol)，隨後添加Et₃ N (15 mg，0.15 mmol)，且攪拌混合物0.5h，用少量稀HCl處理混合物，且藉由具有溶離系統C之Prep HPLC直接純化以得到呈白色固體狀之產物(20 mg，46%) MS m/z (ESI):587.9 [M+1]。¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.93(d, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H), 0.97-0.91 (m, 1H), 0.50 (q, 2H), 0.11 (q, 2H)。

實例168 製備N -(3-(5-氯-6-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙基)乙醯胺

此化合物可由相應外消旋起始材料藉由與實例166、實例167類似之方法來製備。

實例169 製備4-(3-(5-氯-6-(2-(二氟甲氧基)苯基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)-3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)丙基)嗎啉

此化合物可由相應外消旋起始材料藉由與實例164、實例165類似之方法來製備。

實例170 製備 4-(3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-(5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)丙基)嗎啉

步驟1，製備2-(4-((環丙基甲基)硫基)苯基)乙酸環丙基甲酯

向2-(4-巰基苯基)乙酸(20 G，118.9 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加(溴甲基)環丙烷(40.1 G，297.2 mmol)及碳酸銫(117 G，356.7 mmol)。添加後，在環境溫度下攪拌反應物14小時。濃縮反應混合物以移除約一半溶劑。隨後，用EtOAc及水來處理該反應混合物。濃縮有機層，且在矽膠管柱上純化，用25%之EtOAc/己烷溶離，以得到呈無色油狀物之2-(4-(環丙基甲硫基)苯基)乙酸環丙基甲酯(26.5 G，81%產率)。

步驟2製備2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙酸環丙基甲酯

向2-(4-(環丙基甲硫基)苯基)乙酸環丙基甲酯(31 g，112.3 mmol)於二氯甲烷(200 mL)中之溶液中添加間氯過苯甲酸(58 g，337 mmol)。添加後，在環境溫度下攪拌反應物10小時。將其分散於DCM (1L)與飽和Na₂ S₂ O₃ 水溶液(1 L)之間。用2N氫氧化鈉(200 mL)及鹽水洗滌有機層。將其濃縮，且在矽膠管柱上純化，用60% EtOAc/己烷溶離，以得到呈白色固體狀之2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)乙酸環丙基甲酯(33.5 G，96.7%產率)。

步驟3 製備2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙酸

在環境溫度下將2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)乙酸環丙基甲酯(32.6 G，105.7 mmol)與單水合氫氧化鋰(17.8 G，423 mmol)於1,4-二噁烷(200 mL)及水(60 mL)中之混合物攪拌10小時。用濃鹽酸將其酸化至pH 5，且用EtOAc (3×300 mL)萃取。濃縮經合併之有機層以得到呈白色固體狀之所要產物2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)乙酸(26.3 G，98%產率)。

步驟4 製備2,3,4-三氯-6-硝基苯胺

將4,5-二氯-2-硝基苯胺(30 G，145 mmol)及NCS (24.2 G，181.2 mmol)於DMF (250 mL)中之懸浮液加熱至100℃持續2小時。將其傾倒至冰水中。藉由過濾來收集亮黃色沈澱物2,3,4-三氯-6-硝基苯胺，且高真空乾燥隔夜。(34.2 G，8 %產率)。

步驟5 製備2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-硝基苯胺

向(2,3,4-三氯-6-硝基苯胺(5 G，20.7 mmol)於30 mL DMF中之溶液中添加4,4-二氟哌啶(3.8 G，31.06 mmol)及DIEA (11.8 mL，62.1 mmol)。在105℃下攪拌反應物2天。TLC展現大部分產物。將大部分DMF真空移除。隨後，將其吸收至矽膠上，且在矽膠管柱上純化，用30% EtOAc/己烷溶離，以得到呈亮黃色固體之所要產物2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-硝基苯胺(4.72 G，70%產率)。

步驟6 製備3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯-1,2-二胺

向2,4-二氯-3-(4,4-二氟哌啶-1-基)-6-硝基苯胺(3.5 G，10.8 mmol)於THF (30 mL)中之懸浮液中添加鋅粉(7 G，108 mmol)及濃HCl (2 mL)。在室溫下攪拌反應混合物14小時。將其過濾且濃縮濾液，並在矽膠管柱上純化，用純EtOAc溶離以得到呈淺色固體之3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯-1,2-二胺(1.83 G，57%產率)。

步驟7 製備N -(2-胺基-3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)乙醯胺

向2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)乙酸(1.71 g，6.71 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中添加EDC (1.61 g，8.40 mmol)、HBTU(3.15 G，8.40 mmol)，隨後添加3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯-1,2-二胺(1.65 G，5.59 mmol)。添加後，在環境溫度下攪拌反應溶液2小時。將其吸收至矽膠上且用50%乙酸乙酯/己烷溶離以得到呈灰白色固體狀之N-(2-胺基-3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)乙醯胺(2.9 G，97%產率)。

步驟8 製備5,7-二氯-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑

在80℃下將N-(2-胺基-3,5-二氯-4-(4,4-二氟哌啶-1-基)苯基)-2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)乙醯胺(2.9 G，5.45 mmol)用乙酸(20 mL)處理2小時。在高真空下移除該酸。用NaHCO3中和殘餘物且吸收至矽膠上。用40%乙酸乙酯/二氯甲烷作為溶離劑將其純化以得到呈亮白色固體之2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯甲基)-5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(2.3 G，82%產率)。

步驟9 製備5,7-二氯-2-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯甲基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-1-甲酸第三丁酯

向2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯甲基)-5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(3.35 G，6.51 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中添加二-第三丁基-二-碳酸酯(1.25 G，9.77 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.7 mL，9.77 mmol)及催化量之DMAP。添加後，在環境溫度下攪拌反應溶液6小時。將其濃縮，且在矽膠管柱上純化，用50%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離，以得到呈白色固體狀之2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯甲基)-5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯(3.62 G，90%產率)。

步驟10 製備5,7-二氯-2-(1-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-1-甲酸第三丁酯

在-78℃下向2-(4-(環丙基甲磺醯基)苯甲基)-5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯(8.2 G，13.35 mmol)於THF (150 mL)之溶液中添加雙(三甲基矽)胺基鋰(1 M於THF中，17.4 mL)。在-78℃下攪拌半小時之後，添加2-溴乙酸甲酯(4.1 g，26.70 mmol)，且將反應物緩慢升溫至環境溫度，並攪拌12小時。用乙酸乙酯及水來處理反應物。濃縮有機層，且在矽膠管柱上純化，用40%乙酸乙酯/二氯甲烷溶離，以得到呈白色固體狀之5,7-二氯-2-(1-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯(6.3 g，68.7%產率)。

步驟11 製備3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-(5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-嗎啉基丙-1-酮

向5,7-二氯-2-(1-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)-3-甲氧基-3-側氧基丙基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-1-甲酸第三丁酯(350 mg，0.51 mmol)於甲醇(3 mL)中之溶液中添加嗎啉(1 mL)。在100℃下攪拌反應溶液14小時。將其吸收至矽膠上，且用60%乙酸乙酯溶離，以得到呈灰白色固體之3-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)-3-(5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-嗎啉基丙-1-酮(310 mg，94%產率)。

步驟12 製備4-(3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-(5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)丙基)嗎啉

在0℃下，向3-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)-3-(5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)-1-嗎啉基丙-1-酮(305 g，0.48 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中添加LAH (1 M於THF中，10 mL)。添加後，在0℃下攪拌反應溶液14小時。將其在反相管柱上純化以得到呈白色固體狀之5,7-二氯-2-(1-(4-(環丙基甲磺醯基)苯基)-3-(嗎啉基)丙基)-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H-苯并[d]咪唑(100 mg，33%產率)。 MS m/z (ESI): 627 [M+1]。¹ H NMR (400 mHz, CD₃ OD): 7.92 (d, 10 Hz, 2 H), 7.69 (d, 10 Hz, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 3.67 (m, 6 H), 3.58 (m, 1 H), 3.13 (m, 2 H), 2.62 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 4 H), 2.38-2.31 (m, 2 H), 2.13 (m, 4 H), 1.61 (m, 1 H), 1.32 (m, 2 H), 0.95-0.91 (m, 2 H), 0.50 (m, 2 H), 0.11 (m, 2 H)。

實例171 製備N -(3-(4-((環丙基甲基)磺醯基)苯基)-3-(5,7-二氯-6-(4,4-二氟哌啶-1-基)-1H -苯并[d ]咪唑-2-基)丙基)乙醯胺

此化合物可藉由與實例170類似之方法來製備。

生物檢定

將參考以下測試實例來進一步描述本發明，但不應將該等實例視為限制本發明之範疇。

測試實例 1. LanthaScreen TR-FRET 類視色素相關孤兒受體 γ ( RORγ) 共活化劑檢定 材料及反應劑 1. RORγ LBD-GST標記(目錄號RORC-114H，Creative Biomart) 2. Fluorescein-D22共活化劑胜肽(目錄號PV4386，Invitrogen) 3. LanthaScreen™ Tb抗GST抗體(目錄號PV3550，Invitrogen)) 4. TR-FRET共調節緩衝劑D (目錄號PV4420，Invitrogen) 5. DTT (目錄號P2325，Fisher) 6. 384孔檢定板(目錄號6008280，Perkin Elmer) 7. Tecan Infinite M1000板讀取器(Tecan)

實驗程序 藉由將1 M DTT添加至TR-FRET共調節劑緩衝劑D中達至5 mM DTT之最終濃度來製備完整TR-FRET共調節劑緩衝劑D。在完整TR-FRET共調節劑緩衝劑D中製得化合物稀釋物。針對總共7個劑量，最高劑量為3 µM、7倍稀釋物。將10 μL添加至384孔板之各孔。對於陰性及陽性對照，添加10 μL之完整TR-FRET共調節劑緩衝劑D。

使用完整TR-FRET共調節劑緩衝劑D來製備RORγ LBD。RORγ LBD之最終濃度為25 ng/反應物。除添加5 μL完整TR-FRET共調節劑緩衝劑D之陰性孔以外，將5 µL RORγ LBD添加至384孔檢定板之所有孔。

使用完整TR-FRET共調節劑緩衝劑D來製備含有0.6 μM Fluorescein-D22及8 nM Tb抗GST抗體之溶液。將5 μL添加至384孔檢定板之所有孔。

在板振盪器上短暫且平緩地混合384孔盤且在室溫下避光培育1小時。可用蓋密封該板以最小化蒸發。

在Tecan Infinite M1000上在520 nm及495 nm之波長下讀取該板。使用GraphPad Prism藉由繪製化合物濃度與抑制百分比之對數來計算IC₅₀ 值。實例化合物之IC₅₀ 值展示於表I中。

測試實例 2. 使用人類 PBMC 之 IL-17 產生檢定 材料及反應劑 1. 人類PBMC細胞(Cat No. 70025.1，Zenbio) 2. 淋巴球培養基(目錄號LYMPH-1，Zenbio) 3. TexMACS (目錄號130-097-196，Miltenyi) 4. Cytostim-人類(目錄號1130-092-173，Miltenyi) 5. 人類IL-17 ELISA (目錄號D1700，R&D系統) 6. Tecan Infinite M1000板讀取器(Tecan)

IL-17 產生檢定之實驗程序 在溫熱之淋巴球培養基中將低溫貯藏之外周血液人類單核細胞(PBMC)迅速解凍，且以1000 rpm將細胞懸浮液離心10分鐘。移除上澄液，且使細胞集結粒平緩地再懸浮於TexMACS培養基中。

以每孔1 × 10⁵ 一式三份接種TexMACS培養基中之人類PBMC細胞。將各種濃度下之測試化合物或媒劑對照物(＜0.5% DMSO)添加至細胞培養物中。在37℃下，在潮濕的5% CO₂ 培育箱中藉由cytostim (10 µL/mL)刺激細胞3天。

在培育之後，採集細胞培養物上澄液，且隨後藉由離心移除顆粒。使用人類IL-17 ELISA套組根據製造商之協定來量測上澄液中之人類IL-17。使用GraphPad Prism藉由繪製化合物濃度與抑制百分比來測定IC₅₀ 值。實例化合物之IC₅₀ 值展示於表I中。

表 I

N/T：未測試

前述實例及對較佳實施例之描述應用作說明而非用作限制如由申請專利範圍所限定之本發明。可在不脫離如申請專利範圍中所闡述之本發明的情況下使用上述特徵之諸多變型及組合。

Claims

一種式(I)化合物：
或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：
為單鍵或雙鍵；當
為雙鍵時，則
為單鍵，R_a 不存在，且R_b 為氫；且當
為雙鍵時，則
為單鍵，R_a 為氫，且R_b 不存在；環A選自由以下組成之群：環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₁ 、R₂ 及R₃ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₄ 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR₈ 、-C(O)OR₈ 、-COR₉ 、-NR₁₀ COR₉ 、-S(O)₂ R₉ 、-NR₁₀ S(O)₂ R₉ 、-CONR₁₁ R₁₂ 、-NR₁₁ R₁₂ 及-S(O)₂ NR₁₁ R₁₂ ，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經獨立地選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R_5a 及R_5b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR₈ 、-(CH₂ )_x NR₁₀ COR₉ 、-NR₁₀ COR₉ 、-NR₁₀ COCH₂ OR₈ 、-(CH₂ )_x C(O)OR₈ 、-(CH₂ )_x CONR₁₁ R₁₂ 及-(CH₂ )_x NR₁₁ R₁₂ ，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、-CONR₁₁ R₁₂ 、-NR₁₀ COR₉ 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或R_5a 及R_5b 一起形成
； R₆ 選自由以下組成之群：烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-NR₁₁ R₁₂ ，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₇ 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR₈ 、-C(O)OR₈ 、-COR₉ 、-NR₁₀ COR₉ 、-S(O)₂ R₉ 、-NR₁₀ S(O)₂ R₉ 、-CONR₁₁ R₁₂ 、-NR₁₁ R₁₂ 及-S(O)₂ NR₁₁ R₁₂ ，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₈ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、環烷基及雜環基，其中該烷基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由鹵素及烷氧基組成之群的一或多個基團取代； R₉ 選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₁₀ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、環烷基及雜環基； R₁₁ 及R₁₂ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、COR₁₃ 、芳基及雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或R₁₁ 及R₁₂ 以及其所連接之氮原子形成雜環基，其中該雜環基包含獨立地選自由O、N及S組成之群的一或多個額外雜原子，且其中該雜環基視情況經獨立地選自由以下組成之群的一或多個基團取代：烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₁₃ 選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經獨立地選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； n為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；且 x為0、1、2、3或4。
如請求項1之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式(Ia)或式(Ib)之結構：
，其中： R₁ 至R₄ 、R_5a 、R_5b 、R₆ 、R₇ 、n及s係如請求項1中所定義。
如請求項1或2之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中環A選自由以下組成之群：苯基、C_3-6 環烷基及5員或6員雜芳基，較佳為哌啶基、苯基、噻吩基、呋喃基或吡啶基。
如請求項1至3中任一項之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式(II)之結構：
，其中：
、
、R_a 、R_b 、R₁ 至R₄ 、R_5a 、R_5b 、R₆ 、R₇ 、n及s係如請求項1中所定義。
如請求項1至4中任一項之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式(IIa)之結構：
，其中：
、
、R_a 、R_b 、R₁ 至R₄ 、R_5a 、R_5b 、R₆ 、R₇ 及n係如請求項1中所定義。
如請求項1至3中任一項之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式(III)之結構：
，其中：
、
、R_a 、R_b 、R₁ 至R₄ 、R_5a 、R_5b 、R₆ 、R₇ 、n及s係如請求項1中所定義。
如請求項1至3或6中任一項之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其具有式(IIIa)之結構：
其中： R_4a 及R_4b 各自獨立地選自由以下組成之群：鹵素、氫、烷基及鹵烷基；
、
、R_a 、R_b 、R₁ 至R₃ 、R_5a 、R_5b 、R₆ 、R₇ 及n係如請求項1中所定義。
如請求項1至6中任一項之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R₄ 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、-OR₈ 及-NR₁₁ R₁₂ ； R₈ 、R₁₁ 及R₁₂ 係如請求項1中所定義。
如請求項1至8中任一項之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R₁ 、R₂ 及R₃ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素及烷基。
如請求項1至9中任一項之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R_5a 及R_5b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、羥基、羥烷基、-OR₈ 、-(CH₂ )_x NR₁₀ COR₉ 、-NR₁₀ COR₉ 、-NR₁₀ COCH₂ OR₈ 、_- (CH₂ )_x C(O)OR₈ 、-(CH₂ )_x CONR₁₁ R₁₂ 及-(CH₂ )_x NR₁₁ R₁₂ ；或R_5a 及R_5b 一起形成
；且 R₈ 至R₁₂ 及x係如請求項1中所定義。
如請求項1至10中任一項之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R₆ 選自由以下組成之群：烷基、鹵烷基、環烷基、雜環基及-NR₁₁ R₁₂ ，其中該烷基視情況經獨立地選自由烷氧基及環烷基組成之群的一或多個基團取代；且R₁₁ 及R₁₂ 係如請求項1中所定義。
如請求項1至11中任一項之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中R₇ 選自由以下組成之群：氫、鹵素及烷基。
如請求項1至3中任一項之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中該化合物選自由以下組成之群：

。
一種式(IA)化合物：
，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中：
為單鍵或雙鍵；當
為雙鍵時，則
為單鍵，R_a 不存在，且R_b 為氫；且當
為雙鍵時，則
為單鍵，R_a 為氫，且R_b 不存在； R₁ 、R₂ 及R₃ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R_5a 及R_5b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR₈ 、-(CH₂ )_x NR₁₀ COR₉ 、-NR₁₀ COR₉ 、-NR₁₀ COCH₂ OR₈ 、-(CH₂ )_x C(O)OR₈ 、-(CH₂ )_x CONR₁₁ R₁₂ 及-(CH₂ )_x NR₁₁ R₁₂ ，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、-CONR₁₁ R₁₂ 、-NR₁₀ COR₉ 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或R_5a 及R_5b 一起形成
； R₆ 選自由以下組成之群：烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-NR₁₁ R₁₂ ，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₇ 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR₈ 、-C(O)OR₈ 、-COR₉ 、-NR₁₀ COR₉ 、-S(O)₂ R₉ 、-NR₁₀ S(O)₂ R₉ 、-CONR₁₁ R₁₂ 、-NR₁₁ R₁₂ 及-S(O)₂ NR₁₁ R₁₂ ，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₈ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、環烷基及雜環基，其中該烷基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由鹵素及烷氧基組成之群的一或多個基團取代； R₉ 選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₁₀ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、環烷基及雜環基； R₁₁ 及R₁₂ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、COR₁₃ 、芳基及雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或R₁₁ 及R₁₂ 以及其所連接之氮原子形成雜環基，其中該雜環基包含獨立地選自由O、N及S組成之群的一或多個額外雜原子，且其中該雜環基視情況經獨立地選自由以下組成之群的一或多個基團取代：烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；R₁₃ 選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經獨立地選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； n為0、1、2、3或4；且x為0、1、2、3或4。
如請求項14之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中該化合物選自由以下組成之群：
。
一種式(IC)或式(ID)之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，
，其中： R_a 及R_b 為氫；環A選自由以下組成之群：環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₁ 、R₂ 及R₃ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₄ 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、鹵烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR₈ 、-C(O)OR₈ 、-COR₉ 、-NR₁₀ COR₉ 、-S(O)₂ R₉ 、-NR₁₀ S(O)₂ R₉ 、-CONR₁₁ R₁₂ 、-NR₁₁ R₁₂ 及-S(O)₂ NR₁₁ R₁₂ ，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經獨立地選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R_5a 及R_5b 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、羥基、羥烷基、烷氧基、氰基、胺基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR₈ 、-(CH₂ )_x NR₁₀ COR₉ 、-NR₁₀ COR₉ 、-NR₁₀ COCH₂ OR₈ 、-(CH₂ )_x C(O)OR₈ 、-(CH₂ )_x CONR₁₁ R₁₂ 及-(CH₂ )_x NR₁₁ R₁₂ ，其中該烷基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、-CONR₁₁ R₁₂ 、-NR₁₀ COR₉ 、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或R_5a 及R_5b 一起形成
； R₆ 選自由以下組成之群：烷基、鹵烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及-NR₁₁ R₁₂ ，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₇ 在每次出現時獨立地選自由以下組成之群：氫、鹵素、烷基、鹵烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、羥基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、-OR₈ 、-C(O)OR₈ 、-COR₉ 、-NR₁₀ COR₉ 、-S(O)₂ R₉ 、-NR₁₀ S(O)₂ R₉ 、-CONR₁₁ R₁₂ 、-NR₁₁ R₁₂ 及-S(O)₂ NR₁₁ R₁₂ ，其中該烷基、烯基、炔基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₈ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、環烷基及雜環基，其中該烷基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由鹵素及烷氧基組成之群的一或多個基團取代； R₉ 選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₁₀ 選自由以下組成之群：氫、烷基、鹵烷基、環烷基及雜環基； R₁₁ 及R₁₂ 各自獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、烯基、炔基、鹵烷基、環烷基、雜環基、COR₁₃ 、芳基及雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基；或R₁₁ 及R₁₂ 以及其所連接之氮原子形成雜環基，其中該雜環基包含獨立地選自由O、N及S組成之群的一或多個額外雜原子，且其中該雜環基視情況經獨立地選自由以下組成之群的一或多個基團取代：烷基、鹵烷基、鹵素、胺基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、羥烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； R₁₃ 選自由以下組成之群：氫、烷基、羥基、烷氧基、環烷基、芳基及雜芳基，其中該烷基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基各自視情況經獨立地選自由以下組成之群的一或多個基團取代：鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、氰基、胺基、硝基、羥基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基； n為0、1、2、3或4； s為0、1、2、3或4；且 x為0、1、2、3或4。
如請求項16之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中該化合物選自由以下組成之群：
。
一種用以製備式(I)化合物之方法，該方法包含在催化劑之存在下在鹼條件下，將式(IA)化合物與式(IB)化合物偶合的步驟：
，其中： G為脫離基，較佳為
酸或硼酸酯；且環A、
、
、R_a 、R_b 、R₁ 至R₄ 、R_5a 、R_5b 、R₆ 、R₇ 、n及s係如請求項1中所定義。
一種用以製備式(I)化合物之方法，該方法包含將式(IC)或式(ID)之化合物環化之步驟：
，其中：環A、
、
、R_a 、R_b 、R₁ 至R₄ 、R_5a 、R_5b 、R₆ 、R₇ 、n及s係如請求項1中所定義。
一種醫藥組合物，其包含如請求項1至13中任一項之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。
一種用於抑制類視色素相關孤兒受體γ (RORγ)之方法，該方法包含使包含RORγ之生物樣本與如請求項1至13中任一項之化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或如請求項20之醫藥組合物接觸。
一種用於治療有需要之個體體內的類視色素相關孤兒受體γ (RORγ)介導之疾病或病狀的方法，該方法包含向該個體投與治療有效量之如請求項1至13中任一項之化合物，或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或如請求項20之醫藥組合物。
如請求項22之方法，其中該RORγ介導之疾病或病狀選自由以下組成之群：炎症、自體免疫疾病及癌症，其中該炎症及自體免疫疾病包含關節炎、類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、局部性腸炎、潰瘍性結腸炎、僵直性脊椎炎、自體免疫糖尿病、I型糖尿病、自體免疫眼部疾病、自體免疫甲狀腺疾病、自體免疫性多內分泌腺I型症候群、自體免疫性多內分泌腺II型症候群、多發性硬化症、發炎性腸病、發炎性腸症候群、幼年特發性關節炎、休格連式症候群(Sjögren's syndrome)、克隆氏病(Crohn's disease)、哮喘、川崎病(Kawasaki Disease)、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、傳染病、僵直性脊椎炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺病、腎絲球腎炎、心肌炎、甲狀腺炎、乾眼、葡萄膜炎、白塞氏病(Behcet's disease)、哮喘、異位性皮膚炎、接觸性皮炎、同種異體移植排斥、多發性肌炎、梯度抗宿主疾病、痤瘡、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡、硬皮病、支氣管炎、皮肌症及過敏性鼻炎。
一種如請求項1至13中任一項之化合物或其互變異構物、內消旋物、外消旋物、鏡像異構物、非鏡像異構物或混合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，或如請求項20之醫藥組合物的用途，其係用於製造治療RORγ介導之疾病或病狀之藥劑。
如請求項24之用途，其中該RORγ介導之疾病或病狀選自由以下組成之群：炎症、自體免疫疾病及癌症，其中該炎症及自體免疫疾病包含關節炎、類風濕性關節炎、青少年類風濕性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、局部性腸炎、潰瘍性結腸炎、僵直性脊椎炎、自體免疫糖尿病、I型糖尿病、自體免疫眼部疾病、自體免疫甲狀腺疾病、自體免疫性多內分泌腺I型症候群、自體免疫性多內分泌腺II型症候群、多發性硬化症、發炎性腸病、發炎性腸症候群、幼年特發性關節炎、休格連式症候群、克隆氏病、哮喘、川崎病、橋本氏甲狀腺炎、傳染病、僵直性脊椎炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺病、腎絲球腎炎、心肌炎、甲狀腺炎、乾眼、葡萄膜炎、白塞氏病、哮喘、異位性皮膚炎、接觸性皮炎、同種異體移植排斥、多發性肌炎、梯度抗宿主疾病、痤瘡、潰瘍性結腸炎、全身性紅斑性狼瘡、硬皮病、支氣管炎、皮肌症及過敏性鼻炎。