CN116925060A - 合成小分子il-17a调节剂的方法 - Google Patents
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Abstract
本文披露了用作小分子IL‑17A调节剂的稠合双环化合物。本文披露了这些小分子IL‑17A调节剂用于通过抑制来降低IL‑17活性的用途，以及此类化合物用于治疗自身免疫性疾病或炎性疾病的用途。
Description
技术领域
本文披露了用作小分子IL-17A调节剂的稠合双环化合物。本文披露了这些小分子IL-17A调节剂用于通过抑制来降低IL-17活性的用途，以及此类化合物用于治疗自身免疫性疾病或炎性疾病的用途。
背景技术
白细胞介素-17(IL-17)家族是一组促炎细胞因子，参与组织的免疫反应并在慢性炎症中起着关键作用。IL-17的分泌可以刺激产生其他促炎细胞因子(IL-1、IL-6、G-CSF、GM-CSF、和TNF)和趋化因子(CXCL1、CXCL2、CXCL5、CCL2、CCL7、CCL20、和IL-8)、基质金属蛋白酶(MMP1、MMP3、MMP9、和MMP13)和抗微生物肽(β-防御素、S-100蛋白)(Frontiers inImmunology[免疫学前沿](2020)11：947)。IL-17家族由包括IL17A至IL17F和vIL-17A在内的7个成员构成。IL-17A作为研究最广泛的创始成员，与宿主对各种微生物病原体和组织炎症的防御相关(Gene[基因](2017)614：8-14)。IL-17A由155个氨基酸组成，且同源二聚体的分子量为30-35kDa(European Respiratory Journal[欧洲呼吸杂志](2005)：159-172)。与IL-17A亲缘关系最近的IL-17F在其163个氨基酸中与IL-17A具有约50％的氨基酸序列同源性，并且通常与IL-17A共表达(Immunity[免疫](2004)：467-476)。IL-17A和IL-17F均由辅助性T细胞(Th17)分泌，并以同源二聚体或IL-17A/F异源二聚体的形式表达(EuropeanRespiratory Journal[欧洲呼吸杂志](2005)：159-172)。IL-17受体家族由五个成员构成：IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、和IL-17RE。所有这五种受体共享一个名为SEFIR结构域的共同细胞质基序(Frontiers in Immunology[免疫学前沿]11(2020)：947)。IL-17A和IL-17F通过相同受体复合物IL-17R的信号通路由两个亚单位组成：IL-17RA和IL-17RG(Gene[基因](2017)614：8-14)。相应的受体激活这些信号传导的下游通路，包括NFκB、MAPK和C/EBP，以诱导抗微生物肽、细胞因子和趋化因子的表达(Frontiers in Immunology[免疫学前沿](2020)：947)。IL-17A促进组织炎症和骨重建。它可以作用于各种细胞类型：角质细胞、内皮细胞、成纤维细胞、破骨细胞、软骨细胞和成骨细胞(Archives of oral biology[口腔生物学档案](2014)：897-905)。
在包括银屑病、脊柱关节炎、类风湿性关节炎和多发性硬化在内的许多自身免疫性疾病中观察到IL-17A分泌增加的异常自身免疫性反应(Gene[基因](2017)614：8-14)。这些疾病的一种潜在治疗方法是开发IL-17A抑制剂。目前，几种靶向IL-17A的单克隆抗体获得FDA批准，用于治疗中度至重度斑块型银屑病(Expert Opin.Biol.Ther.[生物疗法专家意见](2019)，19，45-54)，这些抗体有：苏金单抗(secukinumab)(Cosentyx，诺华股份有限公司(Novartis))、依奇珠单抗(ixekizumab)(Taltz，礼来公司(Eli Lilly))、和布罗达单抗(brodalumab)(Kyntheum，利奥制药公司(LEO Pharma)/阿斯利康公司(AstraZeneca))。比美吉珠单抗(Bimekizumab，UCB)是一种双特异性抗IL-17A/IL-17F人源化单克隆抗体，于2021年刚刚获得EC批准。然而，由于单克隆抗体有许多缺点，如商品成本高、非口服应用、组织穿透性差且通常半衰期长(Chem.Biol.[化学与生物学](2014)21，1102-1114)，因此对显示相同生物学结果的小分子的搜索仍在进行中。已知一些披露描述了具有IL-17A抑制活性的小分子(WO 2014066726、WO 2018229079、WO 2019138017、WO 2019223718、WO2020182666、WO 2020011731、WO 2020127685、WO 2020163554、WO 2021055376、WO2021098844、WO 2020163554、WO 2020146194、WO 2021204801、WO 2021170627、WO2021098844、WO 2021222404、WO 2021220183)。目前，靶向IL-17A与IL-17RA的蛋白/蛋白相互作用的几种小分子抑制剂已经进入临床试验。口服施用和灵活的治疗方案应该是有利于患者便利的主要方面。当靶相关不良事件发生时，快速撤回小分子药物的可能性可以提供被认可的安全性。因此，一直需要开发具有不同结构、特别是可以口服施用的小分子IL-17A调节剂。
发明内容
在一个实施例中，本文披露了具有式(I)的稠合双环化合物。该实施例包含以下方面：
方面1.一种合成IL-17抑制剂(I)的方法，
Cy1是5元杂芳基，所述杂芳基包含1-3个选自氮、氧或硫的另外的杂原子；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自C、N、O或S；
R1和R3各自独立地选自-C1-8烷基或C3-C8环烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基；其中-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、或5至12元杂芳基；
R2选自-C1-8烷基或C3-C8环烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基；或
当n1>1时，两个相邻或偕位R2与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至8元饱和或部分或完全不饱和(优选完全不饱和，即芳族)环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、或5至12元杂芳基；
n1是0、1、2、3、或4；
n2是0、1、2或3：
n3是0、1、2、3；
n4和n5各自独立地是1、2、3或4；
其中该方法包括步骤(a)：
其中缩合条件是通过加入缩合试剂使起始材料发生反应。
方面2.如方面1所述的方法，其中R1和R3各自独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3至8元杂环基、苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基；其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3至8元杂环基、苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基中的每一个任选地被至少一个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；
R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基；或
当n1>1时，两个相邻或偕位R2与它们所附接的一个或多个原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元饱和或部分或完全不饱和(优选完全不饱和，即芳族)环，所述环包含0、1、2、3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、或5至12元杂芳基。
方面3.如方面1所述的方法，其中R1和R3各自独立地选自甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；
R2选自甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基、己基、庚基、辛基、
方面4.如方面1所述的方法，其中该部分选自/> 优选地选自/>
方面5.如方面1所述的方法，其中该缩合试剂选自HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、DCC、EDC、DIC或CDI；
优选地，该缩合试剂与碱一起使用，其中该碱选自Et3N、吡啶、DIEA、DMPA、Na2CO3；
更优选地，反应在作为溶剂的DCM、CHCl3、DMF、THF、DCE或MeCN中进行；
更优选地，该缩合试剂选自HATU，该碱是Et3N，并且该溶剂是DCM。
方面6.如方面1所述的方法，其中该方法进一步包括步骤(b)：
其中PG1选自-Boc或-Cbz；
优选地，PG1是-Boc，并且脱保护条件是三氟乙酸；或
PG1是-Cbz，并且该脱保护条件是(H2和Pd/C)或(H2和Pd(OH)2/C)。
方面7.如方面1所述的方法，其中该方法进一步包括步骤(c)：
其中该缩合试剂选自HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、DCC、EDC、DIC或CDI；
优选地，该缩合试剂与碱一起使用，其中该碱选自Et3N、吡啶、DIEA、DMPA、Na2CO3；
更优选地，反应在作为溶剂的DCM、CHCl3、DMF、THF、DCE或MeCN中进行；
更优选地，该缩合试剂选自HATU，该碱是DIEA，并且该溶剂是DCM。
方面8.如方面1所述的方法，其中该方法进一步包括步骤(d)：
其中PG2选自-C1-4烷基；
优选地，PG2是甲基或乙基，并且该脱保护条件是碱；
更优选地，该脱保护条件是LiOH.H2O、NaOH、KOH。
方面9.如方面1所述的方法，其中该方法进一步包括步骤(e)：
其中该缩合试剂选自HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、DCC、EDC、DIC或CDI；
优选地，该缩合试剂与碱一起使用，其中该碱选自Et3N、吡啶、DIEA、DMPA、Na2CO3；
更优选地，反应在作为溶剂的DCM、CHCl3、DMF、THF、DCE或MeCN中进行；
更优选地，该缩合试剂选自HATU，该碱是DIEA，并且该溶剂是DCM。
具体实施方式
以下术语在整个说明书中具有指示的含义：
如本文所用，包括所附各方面在内，词语如“一个/种(a/an)”和“该”的单数形式包括它们相应的复数指代，除非上下文另外明确说明。
除非上下文另外明确说明，否则术语“或”意指术语“和/或”并且可与术语“和/或”互换使用。
术语“烷基”是指烃基团，其选自包含从1至18(例如从1至12，进一步例如从1至10，更进一步例如从1至8、或从1至6、或从1至4)个碳原子的直链和支链饱和烃基团。包含从1至6个碳原子的烷基基团(即C1-6烷基)的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1，1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2，3-二甲基-2-丁基和3，3-二甲基-2-丁基基团。
术语“环烷基”是指选自包含单环和多环(例如双环和三环)基团(包括稠合的、桥联的或螺的环烷基)的饱和环烃基团的烃基团。
单独或与其他术语组合使用的术语“芳基”是指选自以下的基团：
5元和6元碳环芳族环，例如苯基；
双环系统(例如7至12元双环系统)，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如萘基和茚满基；以及，
三环系统(例如10至15元三环系统)，其中至少一个环是碳环和芳族的，例如芴基。
术语“芳族烃环”和“芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或双环芳族烃环具有5至10个成环碳原子(即C5-10芳基)。单环或双环芳族烃环的实例包括但不限于苯基、萘-1-基、萘-2-基、蒽基、菲基等。在一些实施例中，芳族烃环是萘环(萘-1-基或萘-2-基)或苯基环。在一些实施例中，芳族烃环是苯基环。
术语“芳基-烷基-”是指如上文所定义的进一步被芳基基团取代的烷基基团。芳基-烷基基团的实例包括芳基-C1-8烷基，如苯基乙基、或苯基甲基(苄基)。
术语“杂芳基”是指选自以下的基团：
5元、6元或7元芳族单环，其包含选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、在一些实施例中从1至2个杂原子)，其中其余环原子是碳；
7至12元双环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)，其中其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族的且至少一个杂原子存在于芳族环中；以及
11至14元三环，其包含选自N、O和S的至少一个杂原子(例如从1至4个、或在一些实施例中从1至3个、或在其他实施例中1或2个杂原子)，其中其余环原子是碳，并且其中至少一个环是芳族的且至少一个杂原子存在于芳族环中。
当杂芳基基团中的S和O原子的总数超过1时，那些杂原子彼此不相邻。在一些实施例中，杂芳基基团中的S和O原子的总数不超过2。在一些实施例中，芳族杂环中的S和O原子的总数不超过1。当杂芳基基团含有多于一个杂原子环成员时，这些杂原子可以是相同的或不同的。杂芳基基团的一个或多个环中的氮原子可被氧化以形成N-氧化物。如本文所用，术语“C-连接的杂芳基”意指该杂芳基基团通过杂芳基环的C原子的键连接到核心分子上。
术语“芳族杂环”和“杂芳基”在本文的整个披露中可互换使用。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环具有5、6、7、8、9或10个成环成员，其中1、2、3、或4个杂原子环成员独立地选自氮(N)、硫(S)、和氧(O)，并且其余环成员是碳。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环是包含独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员的单环或双环。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环是5至6元杂芳基环，其是单环并且具有独立地选自氮(N)、硫(S)和氧(O)的1或2个杂原子环成员。在一些实施例中，单环或双环芳族杂环是8至10元杂芳基环，其是双环并且具有独立地选自氮、硫和氧的1或2个杂原子环成员。
“杂环基”、“杂环”或“杂环的”是可互换的，并且是指非芳族杂环基基团(其包含一个或多个选自氮、氧或任选地氧化的硫的杂原子作为环成员，其中其余环成员是碳)，包括单环的、稠合的、桥联的、和螺的环，即含有单环杂环基、桥联杂环基、螺杂环基、和稠合杂环基团。本文使用的术语“任选地氧化的硫”是指S、SO或SO2。
本文披露的化合物可以含有不对称中心，并因此可以作为对映异构体存在。“对映异构体”是指化合物的两种立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。当本文披露的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外地作为非对映异构体存在。对映异构体和非对映异构体属于更广泛的立体异构体类别。旨在包括所有此类可能的立体异构体，例如基本上纯的拆分的对映异构体、其外消旋混合物以及非对映异构体的混合物。旨在包括本文披露的化合物和/或其药学上可接受的盐的所有立体异构体。除非另外特别地说明，否则提及一种异构体适用于任何可能的异构体。每当未指定异构体的组成时，均包括所有可能的异构体。
如本文所用，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过35％，例如不超过30％、进一步例如不超过25％、甚至进一步例如不超过20％的任何一种或多种其他立体异构体。在一些实施例中，术语“基本上纯的”意指目标立体异构体含有按重量计不超过10％，例如不超过5％、如不超过1％的任何一种或多种其他立体异构体。
当本文披露的化合物含有烯烃双键时，除非另外说明，否则此类双键意在同时包括E和Z几何异构体。
当本文披露的化合物含有二取代的环己基或环丁基基团时，在环己基或环丁基环上发现的取代基可以采用顺式和反式形成。顺式形成意指两个取代基均位于碳上2个取代基位置的上侧，而反式意指它们位于相对侧。
将反应产物彼此分离和/或与起始材料分离可能是有利的。通过本领域的普通技术，将每个步骤或一系列步骤的所需产物分离和/或纯化(以下称为分离)至所需均匀度。典型地，此类分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可以涉及任何数量的方法，包括例如：反相和正相；尺寸排阻；离子交换；高、中和低压液相色谱方法和装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)和制备型薄层或厚层色谱，以及小规模薄层和快速色谱的技术。本领域技术人员将应用最有可能实现所需分离的技术。
“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心但彼此不是镜像的化合物的立体异构体。可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员熟知的方法(如通过色谱法和/或分级结晶)将非对映异构体混合物分离成其单独的非对映异构体。对映异构体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，手性助剂，如手性醇或莫舍酸氯化物(Mosher′sacid chlorid))反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离这些非对映异构体，并将单独的非对映异构体转化(例如，水解)成相应的纯对映异构体。还可以通过使用手性HPLC柱分离对映异构体。
术语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断的范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的益处/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐可以在本文披露的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱官能团与合适的有机酸反应而分别制备，或通过使酸性基团与合适的碱反应而分别制备。
此外，如果以酸加成盐获得本文披露的化合物，则可以通过碱化酸式盐的溶液来获得游离碱。相反，如果产物是游离碱，则可以按照由碱化合物制备酸加成盐的常规程序，通过将游离碱溶解在适合的有机溶剂和/或水中并用酸处理该溶液，来产生加成盐(例如药学上可接受的加成盐)。本领域技术人员将识别可以用于制备无毒的药学上可接受的加成盐而无需过度实验的各种合成方法。
如本文所定义的，“其药学上可接受的盐”包括至少一种具有式(I)的化合物的盐，和具有式(I)的化合物的立体异构体的盐，例如对映异构体的盐和/或非对映异构体的盐。
本文中的术语“施用(administration，administering)”和“治疗(treating，treatment)”，当应用于动物、人、实验受试者、细胞、组织、器官或生物流体时，意指外源性药物的、治疗的、诊断的药剂或组合物与动物、人、受试者、细胞、组织、器官或生物流体接触。细胞的处理涵盖试剂与细胞的接触以及试剂与流体的接触，其中该流体与细胞接触。术语“施用”和“治疗”还意指通过试剂、诊断剂、结合化合物或另一种细胞进行的例如对细胞的体外和离体处理。本文中的术语“受试者”包括任何生物，优选动物，更优选哺乳动物(例如，大鼠、小鼠、狗、猫、和兔)，最优选人。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指当施用于受试者以治疗疾病、或疾病或障碍的至少一种临床症状时，足以影响这种疾病、障碍或症状的治疗的活性成分(例如化合物)的量。“治疗有效量”可以随化合物，疾病，障碍，和/或疾病或障碍的症状，疾病、障碍、和/或疾病或障碍的症状的严重程度，待治疗的受试者的年龄，和/或待治疗的受试者的体重而变化。在任何给定情况下的合适量对于本领域技术人员而言是显而易见的，或者可以通过常规实验确定。在一些实施例中，“治疗有效量”是本文披露的至少一种化合物和/或至少一种其立体异构体、和/或至少一种其药学上可接受的盐如上文所定义的有效治疗受试者的疾病或障碍的量。在组合疗法的情况下，“治疗有效量”是指用于有效治疗疾病、障碍或病症的组合对象的总量。
包含本文披露的化合物的药物组合物可以通过口服、吸入、直肠、肠胃外或局部施用至有需要的受试者。对于口服施用，药物组合物可以是常规固体配制品，例如片剂、粉剂、颗粒、胶囊等；液体配制品，例如水或油悬浮液；或其他液体配制品，例如糖浆、溶液、悬浮液等；对于肠胃外施用，药物组合物可以是溶液、水溶液、油悬浮液浓缩物、冻干粉剂等。优选地，药物组合物的配制品选自片剂、包衣片剂、胶囊、栓剂、鼻喷雾剂或注射剂，更优选片剂或胶囊。药物组合物可以是具有精确剂量的单一单位施用。另外，药物组合物可以进一步包含其他活性成分。
本文披露的药物组合物的所有配制品可以通过药物领域中的常规方法生产。例如，可以将活性成分与一种或多种赋形剂混合，然后制成所需配制品。“药学上可接受的赋形剂”是指适合所需药物配制品的常规药物载体，例如：稀释剂、媒介物(如水、各种有机溶剂等)、填充剂(如淀粉、蔗糖等)、粘合剂(如纤维素衍生物、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))；润湿剂，如甘油；崩解剂，如琼脂、碳酸钙和碳酸氢钠；吸收增强剂，如季铵化合物；表面活性剂，如十六烷醇；吸收载体，如高岭土和皂土；润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇等。另外，药物组合物还包含其他药学上可接受的赋形剂，例如分散剂、稳定剂、增稠剂、络合剂、缓冲剂、渗透增强剂、聚合物、芳族化合物、甜味剂和染料。
术语“疾病”是指任何疾病、不适、病、症状或适应症，并且可以与术语“障碍”或“病症”互换。
在整个本说明书和随附各方面中，除非上下文另外要求，否则术语“包含(comprise)”以及例如“包含(comprises和comprising)”等变型旨在指定其后特征的存在，但不排除一个或多个其他特征的存在或添加。当在本文中使用时，术语“包含”可以用术语“含有(containing)”、“包括(including)”、或有时用“具有(having)”取代。
在整个本说明书和随附各方面中，术语“Cn-m”指示包括端点的范围，其中n和m是整数，并且指示碳的数目。实例包括C1-8、C1-6等。
除非在本文件的其他地方特别地定义，否则本文中使用的所有其他技术和科学术语具有本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义。
实例
通过说明本发明的以下实例进一步示例说明本发明，但不限于这些实例。
在以下实例中，使用以下缩写：
AcOH或HOAc 乙酸
aq. 水溶液
BINAP (2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘基)
BH3 硼烷
盐水 饱和氯化钠水溶液
Boc2O 二(叔丁基)碳酸酯
BSA 牛血清白蛋白
CDI 1，1′-羰基二咪唑
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DBN 1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
DBU 1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
CH3MgBr 甲基溴化镁
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMAC 二甲基乙酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
EA 乙酸乙酯
EDCI 1-乙基-3-(-3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EDTA 乙二胺四乙酸
EtOH 乙醇
h或hr 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
Hex 己烷
1H NMR 质子核磁共振
H2O2 过氧化氢
HOBt 羟基苯并三唑
IPA(i-PrOH) 异丙醇
KOAc 乙酸钾
LAH 氢化铝锂
LC-MS 液相色谱-质谱
LDA 二异丙基酰胺锂
MeOH 甲醇
MsOH 甲磺酸
Min 分钟
n-BuLi 正丁基锂
NaH 氢化钠
NaBH(OAc)3(STAB) 三乙酰氧基硼氢化钠
NaBH3CN 氰基硼氢化钠
NH4Cl 氯化铵
Pd/C 钯碳粉
Pd(dppf)Cl2 [1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)
Pd(PPh3)4 四(三苯基膦)钯(0)
Pd(OAc)2 乙酸钯
Pd(OH)2/C 碳粉上的氢氧化钯
PE 石油醚
pH -lg(氢离子浓度)
Prep-HPLC 制备型高压液相色谱
Prep-MPLC 制备型中压液相色谱
Prep-SFC 制备型超临界流体色谱法
Pre-TLC 制备型薄层色谱法
p-TsOH 对甲苯磺酸
r.t.或RT 室温
sat. 饱和
t-BuOK 叔丁醇钾
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷基
THF 四氢呋喃
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TsCl 4-甲基苯磺酰氯
TMSCN 三甲基氰硅烷
TMSCF3 (三氟甲基)三甲基硅烷
TBAF 四丁基氟化铵
TBSOTf 三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯
TiCl4 四氯化钛
TIPT 丙基膦酸酐溶液
TMSI 三甲基碘硅烷
以下实例旨在纯示例性的，并且不应当视为以任何方式限制。尽管已经做出努力以确保关于所使用的数字(例如，量、温度等)的准确性，但是应该考虑一些实验误差和偏差。除非另外指示，否则温度以摄氏度表示。试剂购自商业供应商，如西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)、阿法埃莎公司(Alfa Aesar)或TCI公司，并且除非另外指示，否则无需进一步纯化即可使用。
除非另外指示，否则下文所述的反应在氮气或氩气的正压力下或在无水溶剂中用干燥管进行；反应烧瓶配有橡胶隔片，用于经由注射器引入底物和试剂；并将玻璃器皿进行烘箱干燥和/或加热干燥。
在400MHz操作的安捷伦公司(Agilent)仪器上记录1H NMR谱。使用CDCl3、CD2Cl2、CD3OD、D2O、d6-DMSO、d6-丙酮或(CD3)2CO作为溶剂以及四甲基硅烷(0.00ppm)或残余溶剂(CDCl3：7.25ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；d6-DMSO：2.50ppm；d6-丙酮：2.05；(CD3)2CO：2.05)作为参考标准来获得1HNMR谱。当报告多重峰数时，使用以下缩写：s(单峰)、d(二重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、qn(五重峰)、sx(六重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双二重峰)、dt(双三重峰)。如果给出偶联常数，则以赫兹(Hz)报告。
LC-MS光谱仪(安捷伦公司1260)检测器：MWD(190-400nm)；质量检测器：6120SQ
流动相：A：含有0.1％甲酸的乙腈，B：含有0.1％甲酸的水
柱：Poroshell 120EC-C18，4.6×50mm，2.7μm
梯度方法：流速：1.8mL/min
制备型HPLC在柱(150×21.2mm ID，5μm，Gemini NX-C18)和柱(150×19mm，5μm，SunFire Prep C18OBDTM)上以不同的流速和进样体积在室温下进行，并在214nm和254nm下进行UV检测。
Combi Flash在柱(C18球形20-35μm)上以不同的流速和进样体积在室温下进行，并在214nm和254nm下进行UV检测。
中间体(Int)的制备：
Int A1：5-((S)-2-氨基-2-环己基乙酰胺基)-N-甲基-2-(6-氧代-5，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺
步骤1：2-氨基-N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺
将2-氨基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(3.8g，20mmol)在MeNH2溶液(在EtOH中，33％，wt，20mL)中的混合物于密封管中加热至80℃，持续4小时。使反应冷却至环境温度，并真空浓缩得到标题化合物(3.7g，产率：97.32％)。
步骤2：2-氨基-N-甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺
在0℃下缓慢分批向H2SO4(3mL)和HNO3(3mL)的混合物中添加2-氨基-N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺(3.7g，19.46mmol，在6mLHOAc中的溶液)并搅拌15min。在0℃下将反应混合物倒入NaHCO3溶液(aq，200mL)，然后用DCM(200mL)稀释。将有机层分离、干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH(v/v)＝20/0至20/1)纯化得到标题化合物。(3.28g，产率：71.56％)。
步骤3：(2-(甲基氨基甲酰基)-5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将2-氨基-N-甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺(1.18g，5mmol)和Boc2O(1.15g，5.25mmol)在DCM(50mL)中的混合物搅拌过夜。将混合物用盐水(50mL)淬灭、分离，并将有机相经Na2SO4干燥，真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH(v/v)＝50/1至20/1)纯化得到标题产物(1.31g，产率：77.52％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+336.3。
步骤4：(5-氨基-2-(甲基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将(2-(甲基氨基甲酰基)-5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.31g，3.90mmol)和Pd/C(150mg)在MeOH(50mL)中的混合物用H2气球鼓泡并搅拌过夜。将混合物过滤、真空浓缩、通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH(v/v)＝50/1至20/1)纯化得到标题产物(1.06g，产率：88.99％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+306.0。
步骤5：(5-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环己基乙酰胺基)-2-(甲基氨基甲
酰基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯.
在室温下，将(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环己基乙酸(909mg，3.0mmol)、(5-氨基-2-(甲基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(915mg，3.0mmol)、HATU(1.14g，3.0mmol)和TEA(606mg，6.0mmol)在DCM(100mL)中的混合物搅拌4小时。将混合物用NaHCO3水溶液(150mL)淬灭、分离，并将有机相经Na2SO4干燥，真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：DCM/MeOH(v/v)＝50/1至20/1)纯化得到标题产物(1.41g，产率：80.67％)。MS(ESI，m/e)[M+1]+579.3。
步骤6：((1S)-2-((2-氨基-2-(甲基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-
1-环己基-2-氧乙基)氨基甲酸苄酯
在20℃下，将(5-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-2-环己基乙酰胺基)-2-(甲基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(5g，8.6mmol)在DCM(50mL)和TFA(20mL)中的混合物搅拌2小时。然后在减压下浓缩反应混合物。将残余物用H2O(50mL)稀释，并将水相通过Na2CO3碱化至pH约8-9。将混合物用EtOAc(50mL×3)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，获得((1S)-2-((2-氨基-2-(甲基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-1-环己基-2-氧乙基)氨基甲酸苄酯(4g，粗品)。MS(ESI，m/e)[M+H]+479.3。
步骤7：((1S)-2-((2-(((1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙基)甲基)氨基)-2-
(甲基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-1-环己基-2-氧乙基)氨基甲酸苄酯
在0℃下，向((1S)-2-((2-氨基-2-(甲基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-1-环己基-2-氧乙基)氨基甲酸苄酯(0.8g，1.7mmol)和((1-甲酰基环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.5g，2.5mmol)在DCM(15mL)中的溶液中添加AcOH(0.2g，3.4mmol)和NaBH(OAc)3(0.931g，4.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时。然后将反应混合物用NaHCO3水溶液(20mL)稀释，并用DCM(10mL×3)萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1至0/1)纯化。获得标题化合物(0.65g，产率：59％)。
步骤8：((1S)-2-((2-(((1-(氨基甲基)环丙基)甲基)氨基)-2-(甲基氨基甲酰
基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-1-环己基-2-氧乙基)氨基甲酸苄酯
在25℃下，将((1S)-2-((2-(((1-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)环丙基)甲基)氨基)-2-(甲基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-1-环己基-2-氧乙基)氨基甲酸苄酯(0.65g，0.982mmol)在HCl/EtOAc(10mL)中的混合物搅拌2小时。将反应混合物在减压下浓缩获得((1S)-2-((2-(((1-(氨基甲基)环丙基)甲基)氨基)-2-(甲基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-1-环己基-2-氧乙基)氨基甲酸苄酯(0.55g，HCl盐)。MS(ESI，m/e)[M+H]+562.3。
步骤9：((1S)-1-环己基-2-((2-(甲基氨基甲酰基)-2-(6-氧代-5，7-二氮杂螺
[2.5]辛烷-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸苄酯
向((1S)-2-((2-(((1-(氨基甲基)环丙基)甲基)氨基)-2-(甲基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-1-环己基-2-氧乙基)氨基甲酸苄酯(0.55g，0.98mmol)在THF(10mL)中的溶液中添加TEA(0.198g，1.9mmol)和CDI(0.317g，1.9mmol)。将混合物在60℃下搅拌8小时。将反应混合物倒入冰/水(10mL)中，用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1至0/1)纯化，获得((1S)-1-环己基-2-((2-(甲基氨基甲酰基)-2-(6-氧代-5，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸苄酯(0.46g，产率：80％)。
步骤10：5-((S)-2-氨基-2-环己基乙酰胺基)-N-甲基-2-(6-氧代-5，7-二氮杂螺
[2.5]辛烷-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺(IntA1).
向((1S)-1-环己基-2-((2-(甲基氨基甲酰基)-2-(6-氧代-5，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸苄酯(0.41g，0.698mmol)在MeOH(10mL)和MeNH2.H2O(1mL)中的溶液中添加Pd(OH)2(0.1g，0.698mmol)。将混合物在50℃、H2(15Psi)下搅拌1小时。将反应混合物用水(5mL)稀释并用EtOAc(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，获得5-((S)-2-氨基-2-环己基乙酰胺基)-N-甲基-2-(6-氧代-5，7-二氮杂螺[2.5]辛烷-5-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺(280mg，产率：87％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：10.08-9.41(m，1H)，7.50(s，1H)，7.40-7.22(m，2H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，6.42(s，1H)，3.55-3.39(m，3H)，3.12-2.93(m，5H)，2.91-2.81(m，2H)，2.56(d，J＝4.8Hz，3H)，2.00-1.81(m，1H)，1.69(d，J＝10.0Hz，3H)，1.62-1.45(m，3H)，1.23-0.97(m，5H)，0.45-0.32(m，2H)，0.19-0.44(m，2H)。MS(ESI，m/e)[M+H]+454.3。
IntA2：5-((S)-2-氨基-2-环己基乙酰胺基)-2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺
步骤1：((2R)-3-甲基-1-((2-(甲基氨基甲酰基)-5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)
氨基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
向2-氨基-N-甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺(10g，42.51mmol)和(R)-叔丁基(3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸(15.4g，78.52mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中添加NaBH3CN(5.17g，858.02mmol)。将混合物在25℃下搅拌12小时。然后将反应混合物在减压下浓缩。将残余物用水(50mL)稀释，并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过prep-MPLC(SiO2柱，洗脱液：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10/1至0/1)纯化，获得((2R)-3-甲基-1-((2-(甲基氨基甲酰基)-5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(13g，产率：73％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.08(d，J＝10.0Hz，2H)，7.63-7.61(m，1H)，7.34(d，J＝8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝3.2Hz，1H)，4.31(s，1H)，3.70-3.59(m，3H)，3.44(s，1H)，3.02-2.99(m，2H)，2.88(d，J＝4.8Hz，1H)，2.58-2.55(m，1H)，2.35-2.33(m，1H)，1.68-1.66(m，2H)，1.45(s，9H)，0.89-0.85(m，6H)。
步骤2：2-(((R)-2-氨基-3-甲基丁基)氨基)-N-甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-
甲酰胺
向((2R)-3-甲基-1-((2-(甲基氨基甲酰基)-5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基)丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(7.8g，18.55mmol)在DCM(80mL)中的溶液中添加TFA(10mL)。将混合物在20℃下搅拌13小时。在浓缩去除TFA之后，将反应混合物通过饱和NaHCO3(50mL)淬灭，然后用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过prep-MPLC(SiO2柱，洗脱液：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1至0/1)纯化，获得2-(((R)-2-氨基-3-甲基丁基)氨基)-N-甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺(4.5g，产率：76％)。MS(ESI，m/e)[M+H]+321.2。
步骤3：2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-N-甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-
茚-2-甲酰胺
将2-(((R)-2-氨基-3-甲基丁基)氨基)-N-甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺(4g，12.48mmol)、TEA(0.5mL)和CDI(3.04g，18.73mmol)在THF(40mL)中的混合物在回流下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩，然后用水(50mL)稀释并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过prep-MPLC(SiO2柱，洗脱液：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1至0/1)纯化，获得2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-N-甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺(3.5g，产率：80％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.08(d，J＝7.2Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.37-7.33(m，1H)，7.12(s，1H)，7.05(s，1H)，4.75(s，1H)，3.87-3.83(m，2H)，3.63-3.55(m，2H)，3.44-3.39(m，2H)，3.14-3.12(m，1H)，2.77(d，J＝7.6Hz，3H)，1.63-1.62(m，1H)，0.89-0.83(m，6H)。
步骤4：5-氨基-2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-N-甲基-2，3-二氢-1H-
茚-2-甲酰胺
向2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-N-甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺(8.1g，25.58mmol)在CH3OH(80mL)中的溶液中添加Pd/C(1g)。将反应混合物用H2吹扫3次，并在H2气氛(50psi)下在50℃氢化12小时。将反应混合物过滤并将滤液真空浓缩。将粗产物通过prep-MPLC(SiO2柱，洗脱液：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1至0/1)纯化，获得5-氨基-2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺(6.1g，产率：70％)。MS(ESI，m/e)[M+H]+317.3。
步骤5：((1S)-1-环己基-2-((2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-2-(甲基
氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向5-氨基-2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺(1.5g，4.74mmol)、TEA(719.59mg，7.11mmol)和(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-环己基乙酸(1.45g，5.69mmol)在DCM(20mL)中的溶液中添加HATU(2.16g，5.69mmol)。将混合物在20℃下搅拌3小时。然后将反应混合物通过H2O(50mL)淬灭并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过prep-MPLC(SiO2柱，洗脱液：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1至1/1)纯化，获得((1S)-1-环己基-2-((2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-2-(甲基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，产率95％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.75(s，1H)，7.52-7.45(m，2H)，7.34-7.26(m，1H)，7.16-7.08(m，1H)，6.82-6.75(m，2H)，3.92-3.90(m，1H)，3.56-3.48(m，2H)，3.21-3.18(m，2H)，3.11-3.08(m，2H)，2.90-2.88(m，1H)，2.56(d，J＝4.4Hz，3H)，1.75-1.50(m，6H)，1.42(s，9H)，1.15-1.02(m，4H)，0.74-0.65(m，6H)。
步骤6：5-((S)-2-氨基-2-环己基乙酰胺基)-2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-
1-基)-N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺(Int A2)
在20℃下，将((1S)-1-环己基-2-((2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-2-(甲基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-2-氧乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.5g，4.5mmol)在DCM(20mL)和TFA(5mL)中的溶液搅拌3小时。真空浓缩去除TFA之后，将反应混合物通过饱和NaHCO3(50mL)淬灭并用DCM(100mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过prep-MPLC(SiO2柱，洗脱液：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1至0/1)纯化，获得5-((S)-2-氨基-2-环己基乙酰胺基)-2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-N-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺(1270mg，产率：62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.25(s，1H)，7.55-7.44(m，4H)，7.37-7.31(m，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H)，6.77(d，J＝11.2Hz，1H)，3.60-3.48(m，3H)，3.36-3.34(m，3H)，3.22-3.16(m，2H)，2.84-2.82(m，1H)，2.56(d，J＝4.4Hz，3H)，1.75-1.50(m，6H)，1.45(s，1H)，1.15-1.02(m，5H)，0.74-0.67(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M+H]+456.3。
Int A3：5-((S)-2-氨基-3，3-二环丙基丙酰胺基)-2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-N-(邻甲苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺
步骤1：5-氨基-2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲
酸甲酯
在r.t.、N2下，向2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(5.9g，16.9mmol，通过类似于Int A2中描述的2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-N-甲基-5-硝基-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺的程序制备)在MeOH(60mL)中的溶液中添加雷尼镍(0.6g，1.69mmol)。将混合物在H2气氛(15psi)下在60℃氢化1小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤并用MeOH(50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，获得5-氨基-2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(2.5g，粗品)，该产物直接用于下一步。MS(ESI，m/e)[M+H]+318.1。
步骤2：5-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3，3-三环丙基丙酰胺基)-2-((R)-4-异
丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯
在0℃下，向5-氨基-2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(2.5g)、DIEA(3.05g，23.6mmol)和(S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3，3-二环丙基丙酸(2.39g，7.88mmol)在DCM(25mL)中的溶液中添加HATU(3.0g，7.88mmol)。将混合物在r.t.下搅拌12小时。将反应混合物用水(30mL)稀释，然后用DCM(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100/1至0/1)纯化，获得5-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3，3-二环丙基丙酰胺基)-2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(2.5g，产率：53％)。MS(ESI，m/e)[M+H]+603.3。
步骤3：5-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3，3-二环丙基丙酰胺基)-2-((R)-4-异
丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸
在N2下，向5-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3，3-二环丙基丙酰胺基)-2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸甲酯(2.5g，4.13mmol)在THF(47mL)中的溶液中添加H2O(10mL)、LiOH.H2O(654mg，8.26mmol)。将混合物在r.t.下搅拌2小时。将反应混合物用HCl酸(30mL，0.5M)搅拌稀释，然后用EtOAc(35mL×3)萃取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，获得5-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3，3-二环丙基丙酰胺基)-2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸(1.0g，产率：50％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.5(s，1H)，9.84(s，1H)，7.23-7.53(m，8H)，7.13-7.11(m，1H)，6.75(d，J＝2.4Hz，1H)，5.06(s，2H)，4.29-4.44(m，1H)，3.42-3.52(m，2H)，3.36(s，2H)，3.16-3.24(m，1H)，3.04-3.13(m，1H)，1.50-1.47(m，1H)，0.70-0.92(m，9H)，0.08-0.61(m，10H)。MS实际值：[M+H]+589.4。
步骤4：((2S)-1，1-二环丙基-3-((2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-2-
(邻甲苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯
在0℃下，向5-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3，3-二环丙基丙酰胺基)-2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酸(0.15g，254.80umol)在DCM(5mL)中的溶液中添加邻甲苯胺(0.027g，0.255mmol)、DIEA(65.86mg，509.60umol)和HATU(116.24mg，305.76umol)。将混合物在r.t.下搅拌12小时。将反应混合物用H2O(5mL)稀释，然后用DCM(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过prep-TLC(硅胶，洗脱液：石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝5：1，Rf＝0.1)纯化，获得((2S)-1，1-二环丙基-3-((2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-2-(邻甲苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯(0.105g，产率：61％)。
步骤5：5-((S)-2-氨基-3，3-二环丙基丙酰胺基)-2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑
烷酮-1-基)-N-(邻甲苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺(Int A3)
在20℃、H2下，向((2S)-1，1-二环丙基-3-((2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-2-(邻甲苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-3-氧代丙-2-基)氨基甲酸苄酯(0.105g，0.155mmol)在MeOH(1mL)和MeNH2.H2O(0.1mL)中的溶液中添加Pd(OH)2/C(0.1g，0.155mmol)。将混合物在50℃、H2(20Psi)气氛下搅拌1小时。将反应混合物过滤，并将滤液真空浓缩。将粗产物通过prep-TLC(硅胶，洗脱液：乙酸乙酯/MeOH(v/v)＝10/1，Rf＝0.2)纯化，获得标题化合物IntA3(65mg，产率：77％)。MS实际值：[M+H]+544.5。
根据与中间体Int A3类似的方法/程序，合成了在2，3-二氢-1H-茚核心片段的2-位具有甲酰胺基团的另一个关键中间体，这是本领域技术人员已知的；表中还列出了醛和氨基酸的各种材料。
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受保护的氨基酸或醛可商购(在文献中获知)，也可以如指示制剂中所述的那样合成。
实例261：N-((2S)-1，1-二环丙基-3-((2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-2-(邻甲苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺
在0℃下，向5-((S)-2-氨基-3，3-二环丙基丙酰胺基)-2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-N-(邻甲苯基)-2，3-二氢-1H-茚-2-甲酰胺(65mg，0.12mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酸(23mg，0.18mmol)、HATU(68mg，0.18mmol)和DIEA(31mg，0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水(3mL)稀释，用DCM(5mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗产物通过prep-HPLC(柱：Phenomenex Luna C18 75*30mm*3um；流动相：[水(NH4HCO3)-ACN]；B％：40％-70％，8min)纯化。获得N-((2S)-1，1-二环丙基-3-((2-((R)-4-异丙基-2-氧代咪唑烷酮-1-基)-2-(邻甲苯基氨基甲酰基)-2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基)-3-氧代丙-2-基)-4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-甲酰胺(15.5mg，产率：19.8％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.10(s，1H)，9.07-8.96(m，2H)，7.56-7.47(m，1H)，7.46-7.32(m，2H)，7.19(d，J＝7.6Hz，2H)，7.16-7.10(m，1H)，7.08-7.03(m，1H)，7.02(s，1H)，4.86(t，J＝8.0Hz，1H)，3.70(t，J＝17.6Hz，1H)，3.62-3.49(m，2H)，3.48-3.38(m，1H)，3.30-3.25(m，1H)，3.22(d，J＝16.4Hz，1H)，2.94(td，J＝7.6，12.4Hz，1H)，2.49(s，3H)，2.17(s，3H)，1.55-1.42(m，1H)，0.93-0.84(m，1H)，0.82-0.68(m，8H)，0.52-0.36(m，2H)，0.34-0.11(m，6H)。MS(ESI，m/e)[M+1]+654.2。
根据与本领域技术人员已知的实例261的类似方法合成了其他实例。相应的化合物名称、结构和谱数据列于表中。
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生物学测定：
本披露的化合物的生物活性利用本文所述的测定来确定。数值可能根据日常测定表现而波动，这种波动是本领域技术人员已知的。这些结果表明，本披露的化合物能够抑制IL-17A的生物作用。
人IL-17A生化测定
在基于均相时间分辨荧光的测定中，测试了本文披露的化合物用其受体人IL-17RA(目录号：CI53，近岸蛋白质科技有限公司(novoprotein))对人IL-17A(目录号：C774，近岸蛋白质科技有限公司)蛋白的阻断。在室温下，在含有20mM HEPES(pH 7.5)、50mMNaCl、0.1％BSA、0.2mM DTT、0.005％Tween 20的测定缓冲液中，将0.4nM重组人IL-17A蛋白与本文披露的化合物的系列稀释液(最大浓度为10uM，2.7倍系列稀释，10点)一起预孵育3小时。然后将0.3nM重组人IL-17RA加入板中，并在室温下进一步孵育1小时。之后，将Mab抗-6His Tb穴状化合物Gold(目录号：61HI2TLB，浠思生物科技有限公司(Cisbio Bioassays))和MAb抗人IgG-XL665(目录号：61HFCXLB，浠思生物科技有限公司)加入板中，并在室温下进一步孵育1小时。HTRF信号(ex337nm，em620nm/665nm)在BMG PHERAstar FSX仪器上读取。基于620nm处与665nm处的荧光比率，计算在化合物浓度渐增的情况下对人IL-17A与其受体人IL-17RA相互作用的抑制百分比。通过Dotmatics将数据拟合到四参数逻辑斯谛方程，从而推导出每种化合物的IC50。
人结直肠腺癌上皮细胞GROα释放测定
该测定的目的是测试化合物中和IL17A蛋白质的能力。IL17可刺激人上皮细胞分泌GROα。本发明的一种化合物中和IL-17诱导的人结直肠腺癌上皮细胞系HT-29的GROα分泌的能力在本测定中进行了测试。
用终浓度为10ng/mL的IL-17A(近岸蛋白质科技有限公司，#C774)刺激HT-29细胞(人结直肠腺癌上皮细胞，ATCC)。使用来自英杰公司(#88-52122)的ELISA试剂盒测量所得GROα反应。HT-29细胞在完全培养基(McCoy’s 5A培养基+10％FBS)中培养，并使用标准技术维持在组织培养瓶中。在第1天，通过使用TrypLE(吉布科公司(Gibco)，#12605036)分离细胞，并使用完全培养基中和。将细胞以11，00rmp离心4分钟。将细胞沉淀重新悬浮在完全培养基中，并将50，000个HT-29细胞以每孔135μL完全培养基接种到96孔测定板(康宁公司(Corning)，3599)中。将细胞在37℃/5％CO2下孵育过夜，以粘附板。在第2天，在DMSO中制备受试化合物的4倍系列稀释液。化合物的最高浓度为10μM。将2μL系列稀释化合物从系列稀释板转移到试剂板中，该试剂板含有198μL完全培养基，其中每孔含100ng/mL IL-17A。将化合物与IL-17A一起孵育15分钟。将来自试剂板的15μL混合物转移到细胞测定板中。将板在37℃/5％CO2下孵育48小时。孵育后，在第4天，按照制造商的说明用GROαELISA测量GROα水平。从测定板收集50μL上清液至ELISA板。在酶标仪上在450nm处读取ELISA板，并与标准校准曲线进行比较。
使用GraphPadPrism处理数据。从标准曲线计算GROα浓度。使用对数浓度(抑制剂)对反应的方程确定IC50，并拟合四个参数。
应理解，如果本文引用任何现有技术出版物；这样的引用并不构成承认出版物形成任何国家的本领域公知常识的一部分。
在此通过确认引用而引用的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的披露内容均通过引用以其全文并入本文。
虽然出于清楚理解的目的，已经通过说明以及实例的方式相当详细地描述了前述发明，本领域普通技术人员将清楚的是，可以实施某些微小修改或修饰。因此，说明和实例不应当被解释为限制本发明的范围。
Claims (9)
1.一种合成IL-17抑制剂(I)的方法，
Cy1是5元杂芳基，所述杂芳基包含1-3个选自氮、氧或硫的另外的杂原子；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地选自C、N、O或S；
R1和R3各自独立地选自-C1-8烷基或C3-C8环烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基；其中-C1-8烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、C3-C8环烷基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基中的每一个任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-C1-8烷基、-C1-8卤代烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、或5至12元杂芳基；
R2选自-C1-8烷基或C3-C8环烷基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基；或
当n1>1时，两个相邻或偕位R2与它们所附接的一个或多个原子一起形成3至8元饱和或部分或完全不饱和(优选完全不饱和，即芳族)环，所述环包含0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、或5至12元杂芳基；
n1是0、1、2、3、或4；
n2是0、1、2或3；
n3是0、1、2、3；
n4和n5各自独立地是1、2、3或4；
其中该方法包括步骤(a)：
其中缩合条件是通过加入缩合试剂使起始材料发生反应。
2.如权利要求1所述的方法，其中R1和R3各自独立地选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3至8元杂环基、苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基；其中甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、3至8元杂环基、苯基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、吡咯基、噁唑基中的每一个任选地被至少一个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-CF3、-CHF2、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、3至8元杂环基、苯基或5至12元杂芳基；
R2选自甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、-C2-8烯基、-C2-8炔基、3至8元杂环基、C6-C12芳基或5至12元杂芳基；或
当n1>1时，两个相邻或偕位R2与它们所附接的一个或多个原子一起形成3元、4元、5元、6元、7元或8元饱和或部分或完全不饱和(优选完全不饱和，即芳族)环，所述环包含0、1、2、3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；所述环任选地被至少一个选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-C1-8烷基、-C1-8烷氧基、C1-8烷氧基-C1-8烷基-、-C2-8烯基、-C2-8炔基、-C3-C8环烷基、3至8元杂环基、-C6-C12芳基、或5至12元杂芳基。
3.如权利要求1所述的方法，其中R1和R3各自独立地选自甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基；
R2选自甲基、乙基、丙基(正丙基或异丙基)、丁基(正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基)、戊基、己基、庚基、辛基、
4.如权利要求1所述的方法，其中该部分选自/> 优选地选自/>
5.如权利要求1所述的方法，其中该缩合试剂选自HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、DCC、EDC、DIC或CDI；
优选地，该缩合试剂与碱一起使用，其中该碱选自Et3N、吡啶、DIEA、DMPA、Na2CO3；
更优选地，反应在作为溶剂的DCM、CHCl3、DMF、THF、DCE或MeCN中进行；
更优选地，该缩合试剂选自HATU，该碱是Et3N，并且该溶剂是DCM。
6.如权利要求1所述的方法，其中该方法进一步包括步骤(b)：
其中PG1选自-Boc或-Cbz；
优选地，PG1是-Boc，并且脱保护条件是三氟乙酸；或
PG1是-Cbz，并且该脱保护条件是(H2和Pd/C)或(H2和Pd(OH)2/C)。
7.如权利要求1所述的方法，其中该方法进一步包括步骤(c)：
其中该缩合试剂选自HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、DCC、EDC、DIC或CDI；
优选地，该缩合试剂与碱一起使用，其中该碱选自Et3N、吡啶、DIEA、DMPA、Na2CO3；
更优选地，反应在作为溶剂的DCM、CHCl3、DMF、THF、DCE或MeCN中进行；
更优选地，该缩合试剂选自HATU，该碱是DIEA，并且该溶剂是DCM。
8.如权利要求1所述的方法，其中该方法进一步包括步骤(d)：
其中PG2选自-C1-4烷基；
优选地，PG2是甲基或乙基，并且该脱保护条件是碱；
更优选地，该脱保护条件是LiOH.H2O、NaOH、KOH。
9.如权利要求1所述的方法，其中该方法进一步包括步骤(e)：
其中该缩合试剂选自HATU、HBTU、HCTU、TBTU、TSTU、TNTU、DCC、EDC、DIC或CDI；
优选地，该缩合试剂与碱一起使用，其中该碱选自Et3N、吡啶、DIEA、DMPA、Na2CO3；
更优选地，反应在作为溶剂的DCM、CHCl3、DMF、THF、DCE或MeCN中进行；
更优选地，该缩合试剂选自HATU，该碱是DIEA，并且该溶剂是DCM。
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