JP7351851B2 - レチノイド関連オルファン受容体ガンマ(RORγ)のモジュレーターとしてのベンジイミダゾール誘導体およびそれらの医薬品用途 - Google Patents
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Description
本発明のいくつかの実施形態では、式(I)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグは、式(III)の化合物である:
本発明のいくつかの実施形態において、式(I)の化合物、または互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグは、式(IIIa)の化合物である。 ):
ここで:
R4aとR4bは同一または異なるものであり、それぞれがハロゲン、水素、アルキル、ハロアルキルからなるグループから独立して選択される;
、Ra、Rb、R1からR3、R5a、R5b、R6、R7およびnは、式(I)で定義される通りである。
(定義)
「アルキレン」とは、さらに置換される、水素原子のアルキルを指し、例えば、メチレン(-CH2 -)、1,2-エチレン(-CH2CH2 -)、1,3-プロピレン(-CH2CH2 -)、1, 4-ブチレン(-CH2CH2CH2CH2-)などを指す。
(本発明の合成方法)
本発明の目的を達成ために、本発明では、以下の合成技術的解決策を適用する:
スキーム1
ここで:
スキーム2
ここで:
スキーム3
ここで:
スキーム4
次の略語が用いられる:
TEAはトリエチルアミンである。
DIPEAは、N,N-ジイソプロピルエチルアミンである。
EDCIは、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N′-エチルカルボジイミド塩酸塩である。
HOBtは、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物である。
DCMはジクロロマセンである。
HBTUは、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。
DMFは、N,N-ジメチルホルムアミドである。
NMRはプロトン核磁気共鳴であり、および
MSは質量分析法で、(+)は一般にM+1(またはM+H)の吸収を与える正のモードを意味し、M=分子量である。
Prep HPLCは、分取高速液体クロマトグラフィーである。
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
5-ブロモ-4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
(4,6-ジクロロ-5-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-メトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-メトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(メトキシメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-メトキシメトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2,5-ジクロロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-5-(2-エトキシフェニル)-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-エトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-エトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(2-メス;オキシエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
2-(4,6-ジクロロ-2-(1-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ベンゾニトリルの調製
2-(4,6-ジクロロ-2-((4-(エチルスルホニル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ベンゾニトリルの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(チオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(チオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(チオフェン-3-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
2-(4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)-N,N-ジメチルアニリンの調製
4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-(3,3,3-トリフルオロプロピル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-イソプロピルフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-イソプロピルフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
(E,Z)-(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノンオキシムの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタナミンの調製
N-((4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メチル)アセトアミドの調製
N-((4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メチル)-2-メトキシアセトアミドの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタナミンの調製
N-((4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メチル)アセトアミドの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(メチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-(プロピルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(プロピルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(プロピルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)フェニル)エタノールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-((2-メトキシエチル)スルホニル)フェニル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(メチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(メチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-((2,2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-((2,2,2,2-トリフルオロエチル)スルホニル)フェニル)エタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-((2-フルオロエチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(2-フルオロエチル)スルホニル)フェニル)エタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-((2-フルオロエチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-((2-フルオロエチル)スルホニル)フェニル)エタノールの調製
4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-2-(4-((トリフルオロメチル)スルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
ステップ3。2-(2-フルオロ-4-メルカプトフェニル)酢酸の調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル)エタノールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル)メタノールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)-2-フルオロベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)-2-フルオロフェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)-2-フルオロフェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-2-(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル)エタノールの調製
(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)-2-フルオロフェニル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(2-クロロ-4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(2-クロロ-4-(エチルスルホニル)フェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
(2-クロロ-4-(エチルスルホニル)フェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(2-クロロ-4-(エチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
4,6-ジクロロ-2-(2-クロロ-4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(2-クロロ-4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
(2-クロロ-4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-5-(2-クロロフェニル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-クロロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
2-(4,6-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ベンゾニトリルの調製
2-(4,6-ジクロロ-2-(1-(4-(シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ベンゾニトリルの調製
2-(4,6-ジクロロ-2-((4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)(ヒドロキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ベンゾニトリルの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)-2-フルオロベンジル)-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)-2-フルオロフェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)-2-フルオロフェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
(実施例103)
(2-クロロ-4-(メチルスルホニル)フェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
4,6-ジクロロ-2-(4-((イソプロピルスルホニル)ベンジル)-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4-((イソプロピル)スルホニル)フェニル)-2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
(4-((イソプロピル)スルホニル)フェニル)(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
2-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(イソプロピルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
(実施例108)
2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-4,6-ジフルオロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジフルオロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
この化合物は、白色固体、MS (+) ES: 527 (M+H)+として製品を得るために、実施例77のような本質的に類似した方法で調製した。
2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-4,6-ジフルオロ-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジフルオロ-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
(4,6-ジフルオロ-5-(2-メトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)(4-(エチルスルホニル)フェニル)メタノールの調製
2-(4,6-ジフルオロ-5-フェニル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-4,6-ジメチル-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4,6-ジメチル-5-(2-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-2-(5-(2-メトキシフェニル)-4,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
(4-(エチルスルホニル)フェニル)(5-(2-メトキシフェニル)-4,6-ジメチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
2-(6-クロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)-2-(6-フルオロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
(4-(エチルスルホニル)フェニル)(6-フルオロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
N-シクロプロピル-4-((4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メチル)ベンゼンスルホンアミドの調製
N-シクロプロピル-4-(1-(4,6-ジクロロ-5-(2-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-ヒドロキシエチル)ベンゼンスルホンアミドの調製
2-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)エタノールの調製
(S)-2-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)エタノール(実施例124-1)および
(R)-2-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)エタノール(実施例124-2)の調製。
MS(+) ES:525(M+H)+
キラルHPLC分析:保持時間6.296分、キラル純度100%(クロマトグラフカラム。OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150*4.6mm,5um; 移動相:エタノール/ヘキサン=3:2(v/v));
1H NMR (400 mHz, DMSO-d6): 12.53 (s, 1H), 7.87 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.71 (s, 0.6H) (ベンゾイミダゾールのタウメリア化に起因する), 7.67 (d, 12.0 Hz, 2 H), 7.57 (s, 0.4 H), 7.43 (s, 0.48H), 7.34(t, 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (s, 0.44 H),7.16-7.11 (m, 1 H), 7.08(d, 8.0 Hz, 1 H), 6.98 (t, 8.0 Hz, 1 H), 5.16 (t, 4.0 Hz, 1 H), 4.59-4.43(m, 2 H), 4.29-4.15(m, 1 H), 4.06-3.95(m, 1 H), 3.23 (d, 8.0 Hz, 2H), 1.12 (d, 4.0 Hz, 6 H), 0.89-0.75 (m, 1 H), 0.49-0.39 (m, 2 H), 0.18-0.09 (m, 2 H)。
MS(+)ES:525(M+H)+
キラルHPLC分析:保持時間11.837分、キラル純度98.875%(クロマトグラフカラム。OZ Phenomenex Lux Cellulose-2 150*4.6mm,5um; 移動相:エタノール/ヘキサン=3:2(v/v));
1H NMR (400 mHz, DMSO-d6): 12.53 (s, 1H), 7.87 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.71 (s, 0.6H) (ベンゾイミダゾールのタウメリア化に起因する), 7.67 (d, 12.0 Hz, 2 H), 7.57 (s, 0.4 H), 7.43 (s, 0.48H), 7.34(t, 8.0 Hz, 1 H), 7.31 (s, 0.44 H),7.16-7.11 (m, 1 H), 7.08(d, 8.0 Hz, 1 H), 6.98 (t, 8.0 Hz, 1 H), 5.16 (t, 4.0 Hz, 1 H), 4.59-4.43(m, 2 H), 4.29-4.15(m, 1 H), 4.06-3.95(m, 1 H), 3.23 (d, 8.0 Hz, 2H), 1.12(d, 4.0 Hz, 6H), 0.89-0.75(m, 1 H), 0.49-0.39 (m, 2 H), 0.18-0.09 (m, 2 H)。
4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)ベンジル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノールの調製
(R)-2-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノール(実施例126-1)および(S)-2-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-(エチルスルホニル)フェニル)エタノール(実施例126-2)の調製
MS(+)ES:518(M+H)+;
キラルHPLC分析:保持時間7.275分、キラル純度:100%(クロマトグラフカラム。OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm、5um;移動相:エタノール/ヘキサン=15:85(v/v);
1H NMR (400mHz, CD3OD): 7.90 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.67(d, 8.0 Hz, 2 H), 7.62 (s, 0.5 H), 7.49 (s, 0.5 H), 4.59 (t, 8.0 Hz, 1 H), 4.38 (dd, 8.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.27-4.11(m, 1 H), 3.44-3.28(m, 4 H), 3.20 (q, 8.0 Hz, 2 H), 2.24-2.01 (m, 4H), 1.21 (t, 8.0 Hz, 3 H)。
MS(+)ES:518(M+H)+;
キラルHPLC分析:保持時間9.290分、キラル純度:100%(クロマトグラフカラム。OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm、5um;移動相:エタノール/ヘキサン=15:85(v/v);
1H NMR (400mHz, CD3OD): 7.90 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.67(d, 8.0 Hz, 2 H), 7.62 (s, 0.5 H), 7.49 (s, 0.5 H), 4.59 (t, 8.0 Hz, 1 H), 4.38 (dd, 8.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.27-4.11(m, 1 H), 3.44-3.28(m, 4 H), 3.20 (q, 8.0 Hz, 2 H), 2.24-2.01(m, 4H), 1.21 (t, 8.0 Hz, 3 H)。
5,7-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(7-クロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)エタンアミンの調製
N-(2-(2-(5-クロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)エチル)アセトアミドの調製
3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパン酸の調製
3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパンアミドの調製
5,7-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-6-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)(5,7-ジクロロ-6-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
(実施例134)
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-(5,7-ジクロロ-6-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-(5,7-ジクロロ-6-(2-メトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
(実施例136)
5,7-ジクロロ-2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)ベンジル)-6-(2-エトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾールの調製
2-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-2-(5,7-ジクロロ-6-(2-エトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)エタノールの調製
(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)(5,7-ジクロロ-6-(2-エトキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)メタノールの調製
(S)-3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパン-1-オールおよび(R)-3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパン-1-オールの調整
単一立体配位化合物(保持時間が短い方
MS(+)ES:532(M+H)+。
キラルHPLC分析:保持時間7.640分、キラル純度:100%(クロマトグラフィクカラム:OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um;移動相:エタノール/ヘキサン=15:85(v/v);
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.90 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, 8.0 Hz, 2H), 4.68 (t, 8.0 Hz, 1H), 3.76 (t, 8.0 Hz, 2H), 3.71(m, 4H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.10-2.10 (m, 4H), 1.23-1.19 (t, 8.0 Hz, 3 H).
単一立体配位化合物(保持時間が長い)
MS(+)ES:532(M+H)+。
キラルHPLC分析:保持時間9.398分、キラル純度:100%(クロマトグラフィクカラム:OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um;移動相:エタノール/ヘキサン=15:85(v/v);
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.90 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.68 (d, 8.0 Hz, 2H), 4.68 (t, 8.0 Hz, 1H), 3.76 (t, 8.0 Hz, 2H), 3.71(m, 4H), 3.14-3.12 (m, 2H), 2.65-2.60 (m, 1H), 2.38-2.35 (m, 1H), 2.10-2.10 (m, 4H), 1.23-1.19 (t, 8.0 Hz, 3 H).
3-(5-クロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパンアミドの調製
3-(5-クロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-オールの調製
3-(5-クロロ-6-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパンアミドの調製
3-(5-クロロ-6-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-オールの調製
3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパン-1-オールの調製
(S)-3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパンアミドおよび(R)-3-(4,6-ジクロロ-5-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-(エチルスルホニル)フェニル)プロパンアミドの調整
単一立体配位化合物(保持時間が短い方)
MS(+)ES:545(M+H)+;
キラルHPLC分析:保持時間9.537分、キラル純度:100%(クロマトグラフカラム。OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um;移動相:エタノール/ヘキサン=15:85(v/v);
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.84 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.14 (t, 8.0Hz, 1H), 3.74-3.68 (dd, 8.0 Hz, 1H), 3.2-3.22 (m, 4H), 3.15-3.09 (q, 2H), 3.09-3.03 (dd, 8.0 Hz, 1H), 2.18-2.10 (m, 4H),1.31-1.27 (t, 8.0Hz, 3 H)。
単一構成の化合物(保持時間が長い)
MS(+)ES:545(M+H)+;
キラルHPLC分析:保持時間11.851分、キラル純度:100%(クロマトグラフカラム。OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um;移動相:エタノール/ヘキサン=15:85(v/v);
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.84 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, 8.0 Hz, 2H), 7.57 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.14 (t, 8.0 Hz, 1H), 3.74-3.68 (dd, 8.0 Hz, 1H), 3.2-3.22 (m, 4H), 3.15-3.09 (q, 2H), 3.09-3.03 (dd, 8.0 Hz, 1H), 2.18-2.10 (m, 4H),1.31-1.27 (t, 8.0Hz, 3 H).
(S)-3-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパンアミドおよび(R)-3-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパンアミドの調製
単一立体配位の化合物(保持時間が短い方)
MS(+)ES:552(M+H)+;
キラルHPLC分析:保持時間5.617分、キラル純度100%(クロマトグラフカラム;OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um;移動相:エタノール/ヘキサン=70:30(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.92 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.51-7.49 (s, 1H), 7.35-7.31 (t, 8.0Hz, 1H), 7.28(s, 1H), 7.16-7.14 (d, 8.0Hz, 1H), 7.05-7.03 (d, 8.0Hz, 1H), 7.00-6.96 (d, 8.0Hz, 1H), 4.95-4.91 (t, 8.0Hz, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 3.39-3.34 (dd, 8.0Hz, 1H), 3.13-3.11(d, 8.0Hz, 2H), 3.12-3.06 (dd, 8.0Hz, 1H), 1.16-1.15(d, 4.0Hz, 6H), 0.93-0.91(m, 1H), 0.51-0.49(d, 8.0Hz, 2H), 0.13-0.11 (d, 8.0Hz, 2H)。
単一構成の化合物(保持時間が長い方)
MS(+)ES:552(M+H)+;
キラルHPLC分析:保持時間15.283分、キラル純度100%(クロマトグラフカラム:OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um;移動相:エタノール/ヘキサン=70:30(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.92 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.51-7.49 (s, 1H), 7.35-7.31 (t, 8.0Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16-7.14 (d, 8.0Hz, 1H), 7.05-7.03 (d, 8.0Hz, 1H), 7.00-6.96 (d, 8.0Hz, 1H), 4.95-4.91 (t, 8.0Hz, 1H), 4.51-4.46 (m, 1H), 3.39-3.34 (dd, 8.0Hz, 1H), 3.13-3.11(d, 8.0Hz, 2H), 3.12-3.06 (dd, 8.0Hz, 1H), 1.16-1.15(d, 4.0Hz, 6H), 0.93-0.91(m, 1H), 0.51-0.49(d, 8.0Hz, 2H), 0.13-0.11 (d, 8.0Hz, 2H)。
(R)-3-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-オールおよび(S)-3-(6-クロロ-5-(2-イソプロポキシフェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-オールの調製
単一構成の化合物(保持時間が短い方)
MS(+)ES:539(M+H)+;
キラルHPLC分析:保持時間6.938分、キラル純度:100%(クロマトグラフカラム。OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um; 移動相:エタノール/ヘキサン=40:60(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.90 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.67 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.62 (s, 0.5 H), 7.49 (s, 0.5 H), 4.59 (t, 8.0Hz, 1 H), 4.38 (dd, 8.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.27-4.11 (m, 1 H), 3.44-3.28 (m, 4 H), 3.20 (q, 8.0Hz, 2 H),2.24-2.01 (m, 4H), 1.21 (t, 8.0Hz, 3 H).
単一立体配位の化合物(保持時間が長い方)
MS(+)ES:539(M+H)+;
キラルHPLC分析:保持時間11.098分、キラル純度:100%(クロマトグラフカラム。OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um; 移動相:エタノール/ヘキサン=40:60(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.90 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.67 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.62 (s, 0.5 H), 7.49 (s, 0.5 H), 4.59 (t, 8.0Hz, 1 H), 4.38 (dd, 8.0, 11.0 Hz, 1 H), 4.27-4.11 (m, 1 H), 3.44-3.28 (m, 4 H), 3.20 (q, 8.0Hz, 2 H),2.24-2.01 (m, 4H), 1.21 (t, 8.0Hz, 3 H).
(S)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパンアミドおよび(R)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパンアミドの調製
単一立体配位の化合物(保持時間が短い方)
MS(+)ES:560(M+H)+。
キラルHPLC分析:保持時間3.919分、キラル純度:100%(クロマトグラフィーカラム。OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm,5um;移動相:エタノール/ヘキサン=80:20(v/v);
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.92 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.51-7.49 (s, 1H), 7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (d, 8.0Hz, 1H), 6.86 (d, 8.0Hz, 1H), 4.96-4.92 (t, 8.0Hz, 1H), 3.41-3.35 (dd, 8.0Hz, 1H),3.13-3.11 (d, 8.0Hz, 2H), 3.12-3.06 (dd, 8.0Hz, 1H), 0.93-0.91 (m, 1H), 0.52-0.50 (d, 8.0Hz, 2H), 0.13-0.11 (d, 8.0Hz, 2H)。
単一立体配位の化合物(保持時間が長い方)
MS(+)ES:560(M+H)+。
キラルHPLC分析:保持時間8.942分、キラル純度:100%(クロマトグラフカラム。OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm、5um;移動相:エタノール/ヘキサン=80:20(v/v);
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.92 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.51-7.49 (s, 1H), 7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.33-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (d, 8.0Hz, 1H), 6.86 (d, 8.0Hz, 1H), 4.96-4.92 (t, 8.0Hz, 1H), 3.41-3.35 (dd, 8.0Hz, 1H), 3.13-3.11 (d, 8.0Hz, 2H), 3.12-3.06 (dd, 8.0Hz, 1H), 0.93-0.91 (m, 1H), 0.52-0.50 (d, 8.0Hz, 2H), 0.13-0.11 (d, 8.0Hz, 2H)。
3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパンアミドの調整
(S)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-オールおよび(R)-3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロパン-1-オールの調整
単一立体配位の化合物(保持時間が短い方)
MS(+)ES:547(M+H)+;
キラルHPLC分析:保持時間6.374分、キラル純度:100%(クロマトグラフカラム。CHIRALPAK IG 150*4.6mm、5um;移動相:エタノール/ヘキサン=20:80(v/v);
1H NMR(400 mHz、CD3OD):7.94-7.92(d、8.0Hz、2H)、7.67-7.65(d、8.0Hz、2H)、7.48-7.44(m、2H)、7.32-7.31(m、2H)、7.27-7.25(m、2H)、6.84-6.47(t、1H)、4.71-4.67(t、8. 0Hz、1H)、3.64-3.53(m、1H)、3.13-3.12(d、4.0Hz、2H)、2.68-2.57(m、1H)、2.40-2.31(m、1H)、1.32-1.30(m、2H)、0.99-0.89(m、1H)、0.53-0.48(q、2H)、0.14-0.10(q、2H)。
単一立体配位の化合物(保持時間が長い方)
MS(+)ES:547(M+H)+;
キラルHPLC分析:保持時間7.719分、キラル純度:100%(クロマトグラフカラム。CHIRALPAK IG 150*4.6 mm、5 um; 移動相:エタノール/ヘキサン=20:80(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.94-7.92 (d, 8.0Hz, 2 H), 7.67-7.65 (d, 8.0 Hz, 2 H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.32-7.31 (m, 2H), 7.27-7.25 (m, 2H), 6.84-6.47 (t, 1H), 4.71-4.67 (t, 8.0Hz, 1H), 3.64-3.53 (m, 1H), 3.13-3.12 (d, 4.0Hz, 2H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 1H), 1.32-1.30 (m, 2H), 0.99-0.89 (m, 1H), 0.53-0.48 (q, 2H), 0.14-0.10 (q, 2H)。
3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-1-オールの調整
(実施例158)
3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパンアミドの調整
3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-1-オールの調整
(S)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-1-オールおよび(R)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパン-1-オールの調整
単一立体配位の化合物(保持時間が短い方)
MS m/z(ESI):557.9[M+1];
キラルHPLC分析:保持時間7.378分、キラル純度:100%(クロマトグラフカラム:OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm、5um;移動相:エタノール/ヘキサン=15:85(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.91 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 4H), 1.32-1.30 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.50 (q, 2H), 0.12 (q, 2H)。
単一立体配位の化合物(保持時間が長い方)
MS m/z(ESI):557.9[M+1];
キラルHPLC分析:保持時間8.738分、キラル純度:100%(クロマトグラフカラム:OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm、5um;移動相:エタノール/ヘキサン=15:85(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.91 (d, 2H), 7.66 (d, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 4.68-4.66 (m, 1H), 3.55-3.53 (m, 2H), 3.13-3.11 (m, 2H), 2.68-2.57 (m, 2H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.11-2.14 (m, 4H), 1.32-1.30 (m, 1H), 0.91-0.89 (m, 2H), 0.50 (q, 2H), 0.12 (q, 2H)。
(S)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパンアミドおよび
(R)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロパンアミドの調整
単一立体配位の化合物(保持時間が短い方)
MS m/z(ESI):571.0[M+1];
キラルHPLC分析:保持時間8.193分、キラル純度:100%(クロマトグラフカラム:OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm、5um;移動相:エタノール/ヘキサン=15:85(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.90 (d, 2H), 7.65-7.63 (m, 3H), 4.94-4.92 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.11-2.14(m, 4H), 1.38-1.30 (m, 1H), 0.94-0.91 (m, 2H), 0.50 (q, 2H), 0.11 (q, 2H)。
単一立体配位の化合物(保持時間が長い方)
MS m/z(ESI):571.0[M+1];
キラルHPLC分析:保持時間10.536分、キラル純度:100%(クロマトグラフカラム:OD Phenomenex Lux Cellulose-1 150*4.6mm、5um;移動相:エタノール/ヘキサン=15:85(v/v)。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.90 (d, 2H), 7.65-7.63 (m, 3H), 4.94-4.92 (m, 1H), 3.13-3.03 (m, 3H), 2.68-2.57 (m, 1H), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.11-2.14(m, 4H), 1.38-1.30 (m, 1H), 0.94-0.91 (m, 2H), 0.50 (q, 2H), 0.11 (q, 2H)。
(S)-4-(3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロピル)モルホリンおよび(R)-4-(3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロピル)モルホリンの調整
単一立体配位の化合物Int-164A(保持時間が短い方)
MS m/z (ESI):589.1[M+1];
キラルHPLC分析:保持時間11.508分、キラル純度:100%(クロマトグラフカラム。CHIRALPAK IG150*4.6mm、5um;移動相:エタノール/ヘキサン=20:80(v/v)。
単一構成の化合物Int-164B(保持時間が長い方)。
MS m/z (ESI):589.1[M+1];
キラルHPLC分析:保持時間17.164分、キラル純度:100%(クロマトグラフカラム。CHIRALPAK IG150*4.6mm、5um;移動相:エタノール/ヘキサン=20:80(v/v)。
MS m/z (ESI):616.0[M+1]。
1H NMR (400 mHz, CDCl3): 7.99 (d, 2 H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.69 (t, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 4H), 2.50-2.45(m, 4H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 1H), 0.60 (d, 2H), 0.19 (d, 2H)。
MS m/z(ESI):543.0 [M-1]。
MS m/z (ESI): 616.0 [M+1]。
1H NMR (400 mHz, CDCl3): 7.89 (d, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.43 (d, 2 H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 4.69 (t, 1H), 3.85-3.83 (m, 4H), 3.03-3.01 (m, 2H), 2.60-2.58 (m, 4H), 2.50-2.45 (m, 4H), 2.39-2.35 (m, 1H), 1.03-0.98 (m, 1H), 0.60 (d, 2H), 0.19 (d, 2H)。
(S)-N-(3-(3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロピル)アセトアミドおよび(R)-N-(3-(3-(6-クロロ-5-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロピル)アセトアミドの調整
MS m/z (ESI):546.1[M+1]。
MS m/z (ESI):587.9[M+1]。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.93 (d, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.32(d, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H), 0.97-0.91 (m, 1H), 0.50 (q, 2H), 0.11 (q, 2H)。
MS m/z (ESI):546.1[M+1]。
MS m/z (ESI):587.9[M+1]。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.93(d, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.31 (d, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.66 (d, 1H), 4.61 (s, 1H), 4.51-4.47 (m, 1H), 3.25-3.33 (m, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.67-2.58 (m, 2H), 2.41-2.31 (m, 2H), 0.97-0.91 (m, 1H), 0.50 (q, 2H), 0.11 (q, 2H)。
N-(3-(3-(5-クロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロピル)アセトアミドの調整
4-(3-(5-クロロ-6-(2-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)プロピル)モルホリンの調整
4-(3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)モルホリンの調整
MS m/z (ESI):627[M+1]。
1H NMR (400 mHz, CD3OD): 7.92 (d, 10 Hz, 2 H), 7.69 (d, 10 Hz, 2 H), 7.55 (s, 1 H), 3.67 (m, 6 H), 3.58 (m, 1 H), 3.13 (m, 2 H), 2.62 (m, 1 H), 2.48-2.41 (m, 4 H), 2.38-2.31 (m, 2 H), 2.13 (m, 4 H), 1.61 (m, 1 H), 1.32 (m, 2 H), 0.95-0.91 (m, 2 H), 0.50 (m, 2 H), 0.11 (m, 2 H)。
N-(3-(4-((シクロプロピルメチル)スルホニル)フェニル)-3-(5,7-ジクロロ-6-(4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)プロピル)アセトアミドの調整
(生物学的アッセイ)
(試験実施例1)
(材料と試薬)
2。→フルオレセイン-D22コアクチベーターペプチド(Cat No.PV4386,Invitrogen)
3。→LanthaScreen Tb抗GST抗体(Cat No.PV3550,Invitrogen)
4。→TR-FRETコーレギュレイトリーバッファーD(Cat No.PV4420,Invitrogen)
5。→DTT(Cat No.P2325,Fisher)
6。→384ウェルアッセイプレート(Cat No.6008280、Perkin Elmer)
7。→プレートリーダー「Tecan Infinite M1000」(Tecan)
(実験方法)
RORγ LBDは完全TR-FRETコーレギュレイトリーバッファーDを用いて調製する。 5μLの完全TR-FRETコーレギュレイトリーバッファーDを添加した陰性ウェルを除く384ウェルプレートの全ウェルに5μLのRORγ LBDを添加する。
完全TR-FRETコーレギュレイトリーバッファーDを用いて、0.6μM Fluorescein-D22と8nM Tb抗GST抗体を含む溶液を調製する。
384ウェルプレートをプレートシェーカーに載せて軽く混ぜ合わせ、光に当てずに室温で1時間インキュベートする。プレートは、蒸発を最小限に抑えるためにカバーで密封することがある。
波長520nmおよび495nmでプレートをTecan Infinite M1000で読み取る。化合物濃度の対数対阻害率をプロットすることにより、GraphPad Prismを用いてIC50値を計算した。試験実施例の化合物のIC50値を表3に示した。
(試験実施例2)
1。ヒトPBMC細胞(Cat No.70025.1、Zenbio)
2。リンパ球培地(Cat No.LYMPH-1、Zenbio)
3。TexMACS(Cat No.130-097-196、Miltenyi)
4。サイトスチム-ヒト(Cat No.1130-092-173、Miltenyi)
5。ヒト IL-17 ELISA (Cat. No. D1700, R&D systems)
6。プレートリーダー「Tecan Infinite M1000」(Tecan)
(IL-17生産量アッセイの実験手順)
TexMACS培地中のヒトPBMC細胞を各ウェル1x105で3回に分けてプレーティングした。様々な濃度の試験化合物またはビヒクルコントロール(<0.5%DMSO)を細胞培養に添加した。細胞を、37℃で加湿した5%CO2インキュベーター中で3日間、サイトスチム(10μL/mL)で刺激した。
培養後、細胞培養上清を採取し、遠心分離により微粒子を除去した。上清中のヒトIL-17を、製造業者のプロトコルに従ってヒトIL-17 ELISAキットを用いて測定した。化合物の濃度対阻害率をプロットすることにより、GraphPad Prismを用いてIC50値を決定した。実施例の化合物のIC50値を表3に示した。
Claims (15)
- 式(I)の化合物:
ここで:
(1)
および
(2)
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択される;
R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される;
出現時の各R4は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR8、-C(O)OR8、-COR9、-NR10COR9、-S(O)2R9、-NR10S(O)2R9、-CONR11R12、-NR11R12、および-S(O)2NR11R12からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換される;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR8、-(CH2)xNR10COR9、-NR10COR9、-NR10COCH2OR8、-(CH2)xC(O)OR8、-(CH2)xCONR11R12、および-(CH2)xNR11R12からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、-CONR11R12、-NR10COR9、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の基で任意に置換される;
またはR5aとR5bが一緒になって
R6は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および-NR11R12からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の基で任意に置換される;
出現時の各R7は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR8、-C(O)OR8、-COR9、-NR10COR9、-S(O)2R9、-NR10S(O)2R9、-CONR11R12、-NR11R12、および-S(O)2NR11R12からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1種以上の基で任意に置換されている;
R8は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で任意に置換される;
R9は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1種以上の基で任意に置換される;
R10は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルからなる群から選択される;
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、COR13、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1種以上の基で任意に置換されている、
またはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル基は、独立してO、NおよびSからなる群から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記ヘテロシクリル基は、独立してアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の基で任意に置換される;
R13は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1以上の基で任意に置換される;
nは0,1,2,3または4である;
sは0,1,2,3または4である;および
xは0,1,2,3または4である。 - 請求項1の化合物、若しくは
その互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和物、ここで、環Aはフェニル、C3-6シクロアルキル、および5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択される。 - 式(II)の構造を有する、請求項1または2の何れか一項に記載の化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和物:
- 式(III)の構造を有する、請求項1または2のいずれか1項の前記化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、またはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物:
- 請求項1から4のいずれか1項の前記化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和物であって、ここで、出現時の各R4は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、-OR8、および-NR11R12からなる群から選択される;
R8、R11およびR12は、請求項1に定義されているとおりである;及び/又は、R1、R2およびR3は、それぞれ独立して水素、ハロゲンおよびアルキルからなる群から選択される。 - 請求項1から5のいずれか1項の前記化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和物、ここで、R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、-OR8、-(CH2)xNR10COR9、-NR10COR9、-NR10COCH2OR8、-(CH2)xC(O)OR8、-(CH2)xCONR11R12、および-(CH2)XNR11R12からなる群から選択される;
または、R5aとR5bが一緒になって
R8からR12およびxは、請求項1に定義されているとおりである。 - 請求項1から6のいずれか1つの前記化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和物であって、ここで、R6がアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、および-NR11R12からなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、アルコキシおよびシクロアルキルからなる群から独立して選択される1つ以上の基によって任意に置換されている;およびR11およびR12は、請求項1に定義されているとおりである;及び/又は、R7が水素、ハロゲン、およびアルキルからなる群から選択される。
- 請求項1又は2のいずれか1項の前記化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和物であって、ここで前記化合物が以下からなる群から選択されるもの:
- 式(IA)の化合物:
(1)
および
(2)
R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、シアノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-(CH2)xC(O)OR8、および-(CH2)xCONR11R12 からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、-CONR11R12、-NR10COR9、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の基で任意に置換される;
またはR5aとR5bが一緒になって
R6は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の基で任意に置換される;
出現時の各R7は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR8、-C(O)OR8、-COR9、-NR10COR9、-S(O)2R9、-NR10S(O)2R9、-CONR11R12、-NR11R12、および-S(O)2NR11R12からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1種以上の基で任意に置換されている;
R8は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で任意に置換される;
R9は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1種以上の基で任意に置換される;
R10は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルからなる群から選択される;
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、COR13、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1種以上の基で任意に置換されている、
またはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル基は、独立してO、NおよびSからなる群から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記ヘテロシクリル基は、独立してアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の基で任意に置換される;
R 13 は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1以上の基で任意に置換される;
nは0,1,2,3または4である;およびxは0,1,2,3または4である。 - 式(IC)または式(ID)の化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和物、
RaおよびRbは水素である;
環Aは、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリールからなる群から選択される;
R1、R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される;
出現時の各R4は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR8、-C(O)OR8、-COR9、-NR10COR9、-S(O)2R9、-NR10S(O)2R9、-CONR11R12、-NR11R12、および-S(O)2NR11R12からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールが、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1つ以上の基で任意に置換される;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、シアノ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR8、-(CH2)xNR10COR9、-NR10COR9、-NR10COCH2OR8、-(CH2)xC(O)OR8、-(CH2)xCONR11R12、および-(CH2)xNR11R12からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、-CONR11R12、-NR10COR9、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の基で任意に置換される;
またはR5aとR5bが一緒になって
R6は、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、および-NR11R12からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の基で任意に置換される;
出現時の各R7は、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、-OR8、-C(O)OR8、-COR9、-NR10COR9、-S(O)2R9、-NR10S(O)2R9、-CONR11R12、-NR11R12、および-S(O)2NR11R12からなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1種以上の基で任意に置換されている;
R8は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで、前記アルキルは、ハロゲンおよびアルコキシからなる群から選択される1以上の基で任意に置換される;
R9は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1種以上の基で任意に置換される;
R10は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルからなる群から選択される;
R11およびR12は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、COR13、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1種以上の基で任意に置換されている;
またはR11およびR12は、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクリル基を形成し、ここで、前記ヘテロシクリル基は、独立してO、NおよびSからなる群から選択される1つ以上の追加のヘテロ原子を含み、ここで、前記ヘテロシクリル基は、独立してアルキル、ハロアルキル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択される1つ以上の基で任意に置換される;
R13は、水素、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立して選択される1以上の基で任意に置換される;
nは0,1,2,3または4である;
sは0,1,2,3または4である;および
xは0,1,2,3または4である。 - 以下の基から選択される化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和物:
- 触媒の存在下、アルカリ性条件下で、式(IA)の化合物と式(IB)の化合物をカップリングするステップを含む;又は、式(IC)若しくは式(ID)の化合物を環化するステップを含む、式(I)の化合物を調製する方法:
Gは離脱基であり;および
環A、
- 請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和物、および1種以上の薬学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤、を含む医薬組成物。
- RORγ媒介疾患または障害の治療に使用するための、請求項1から8のいずれか1項に記載の化合物、若しくは互変異性体、メソマー、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、若しくはそれらの混合物、若しくはそれらの薬学的に許容される塩、若しくはそれらの溶媒和物;ここで、RORγ媒介疾患または障害が、炎症、自己免疫疾患およびがんからなる群から選択され、ここで、炎症および自己免疫疾患は以下を含む、関節炎、関節リウマチ、若年性リウマチ性関節炎、乾癬、関節乾癬、変形性関節症、局所性内臓炎、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、自己免疫性糖尿病、I型糖尿病、自己免疫性眼疾患、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性ポリエドクリン症候群I型、自己免疫性ポリエンドクリン症候群II型、多発性硬化症、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、若年性特発性関節炎、シェーグレン症候群、クローン病、喘息、川崎病、橋本甲状腺炎、感染症、強直性脊椎炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺疾患、糸球体腎炎、心筋炎、甲状腺炎、ドライアイ、ぶどう膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、移植片拒絶反応、多発性筋炎、グラード対宿主病、にきび、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支炎、皮膚筋炎、アレルギー性鼻炎。
- RORγ媒介疾患または障害の治療に使用するための、請求項13に記載の医薬組成物、ここで、RORγ媒介疾患または障害が、炎症、自己免疫疾患およびがんからなる群から選択され、ここで、炎症および自己免疫疾患は以下を含む、関節炎、関節リウマチ、若年性リウマチ性関節炎、乾癬、関節乾癬、変形性関節症、局所性内臓炎、潰瘍性大腸炎、強直性脊椎炎、自己免疫性糖尿病、I型糖尿病、自己免疫性眼疾患、自己免疫性甲状腺疾患、自己免疫性ポリエドクリン症候群I型、自己免疫性ポリエンドクリン症候群II型、多発性硬化症、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、若年性特発性関節炎、シェーグレン症候群、クローン病、喘息、川崎病、橋本甲状腺炎、感染症、強直性脊椎炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺疾患、糸球体腎炎、心筋炎、甲状腺炎、ドライアイ、ぶどう膜炎、ベーチェット病、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、移植片拒絶反応、多発性筋炎、グラード対宿主病、にきび、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、強皮症、気管支炎、皮膚筋炎、アレルギー性鼻炎。
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