JP2003508382A - リン酸模倣体およびホスファターゼ阻害剤を用いる治療方法 - Google Patents

リン酸模倣体およびホスファターゼ阻害剤を用いる治療方法

Info

Publication number
JP2003508382A
JP2003508382A JP2001519667A JP2001519667A JP2003508382A JP 2003508382 A JP2003508382 A JP 2003508382A JP 2001519667 A JP2001519667 A JP 2001519667A JP 2001519667 A JP2001519667 A JP 2001519667A JP 2003508382 A JP2003508382 A JP 2003508382A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
trifluoromethanesulfonyl
methyl
phenyl
bis
phenoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001519667A
Other languages
English (en)
Inventor
フアン，ピン
ウェイ，チャン・チェン
タン，ペン・チョウ
リアン，クリス
ラムファル，ジョン
ジャレル，バイジャ
ビルツ，ジョン
リ，シャロン
マットソン，マシュー・ニール
マクマホン，ジェラルド
コーニグ，マーセル
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sugen LLC
Original Assignee
Sugen LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sugen LLC filed Critical Sugen LLC
Publication of JP2003508382A publication Critical patent/JP2003508382A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/09—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least two halogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
    • C07C317/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C317/50—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/64—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/65—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and sulfur atoms, not being part of thio groups, bound to the same carbon skeleton containing sulfur atoms of sulfone or sulfoxide groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C07D231/22—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D231/24—One oxygen atom attached in position 3 or 5 with aryl radicals attached to ring nitrogen atoms having sulfone or sulfonic acid radicals in the molecule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/16—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/18—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with aryl radicals directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は，トリフルオロメチルスルホニルおよびトリフルオロメチルスルホンアミド化合物，およびこれらの生理学的に許容しうる塩およびプロドラッグに関する。これらの化合物は，細胞シグナル伝達に関連する蛋白質チロシン酵素，特に蛋白質チロシンホスファターゼの活性を調節すると予測され，したがって，異常な蛋白質チロシン酵素関連細胞シグナル伝達に関連する疾患，例えば癌，糖尿病，免疫調節，神経変性性疾病，骨粗鬆症および感染性疾病の予防および治療に有用であることが予測される。本発明また，フルオロメチルスルホニル基を含む化合物のリン酸模倣体としての使用に関する。これらの模倣体は，細胞におけるリン酸結合蛋白質の活性の阻害，制御または調節に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】関連出願 本出願は，米国特許仮出願６０／１５０，９７０（８月２７日）および，米国
特許仮出願６０／１６５，３６５（１９９９年１１月１２日出願）に関連し，こ
れらは本明細書において完全に記載されているように本明細書の一部としてここ
に引用する。
【０００２】発明の分野 本発明は，とりわけ，蛋白質ホスファターゼの活性を調節する新規トリフルオ
ロメチルスルホニルおよびトリフルオロメチルスルホンアミド化合物，その生理
学的に許容しうる塩およびプロドラッグおよびその用途に関する。本発明はまた
，フルオロメチルスルホニル基を含む化合物をある種の疾病を治療するために用
いることに関する。これらの化合物をリン酸模倣体として用いて，細胞において
リン酸結合蛋白質の活性を阻害，制御または調節することができる。すなわち，
これらの模倣体は，リン酸結合蛋白質に関連する疾患の治療に特に有用である。
【０００３】発明の背景 リン酸誘導体は，広範な種類の細胞プロセスに関与している。一般的なリン酸
誘導体には，ヌクレオチド（例えば，一，二，または三リン酸アデノシン，グア
ニン，シトシン，チミジンまたはウリジン，または環状誘導体）が含まれ，天然
に生ずるものも合成類似体も含まれる。他の一般的な細胞リン酸誘導体には，補
因子，例えばチアミンピロリン酸，ＮＡＤＰＨ，ピリドキサールピロリン酸，ま
たは補酵素Ａ；糖代謝に関与する化合物，例えばグルコース６−リン酸，フルク
トース６−リン酸，脂肪酸代謝に関与する化合物，例えばグリセロール３−リン
酸；脂質生合成に関与する化合物，例えばイソペンチルピロリン酸，ゲラニルピ
ロリン酸またはファルネシルピロリン酸が含まれる。
【０００４】シグナル伝達 リン酸結合蛋白質が関与する別の分野は，細胞伝達である。細胞シグナル伝達
は，各種の細胞プロセスを制御する外部刺激を細胞内部にリレーするための基本
的メカニズムである。細胞内でシグナルが伝達される生化学的経路は，直接的に
または機能的に連結した相互に作用する蛋白質の回路構成を含む。シグナル伝達
の重要な生物化学メカニズムの１つは蛋白質の残基の可逆的リン酸化である。蛋
白質のリン酸化状態は，そのコンフォメーションおよび／または酵素的活性，な
らびにその細胞内局在化に影響を与えることができる。蛋白質のリン酸化状態は
，種々の特定の残基における蛋白質キナーゼおよび蛋白質ホスファターゼの相互
的な作用により調節される。
【０００５】 レセプターが細胞機能を制御する一般的メカニズムは，誘導可能なキナーゼま
たはホスファターゼ活性を介するものであり，これには，レセプターに対して内
因性であるかまたはレセプターと会合するようになる他の蛋白質により付与され
るチロシンキナーゼ活性が含まれる（Ｄａｒｎｅｌｌ ｅｔ．ａｌ．，１９９４
，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６４：１４１５−１４２１；Ｈｅｌｄｉｎ，１９９５，Ｃ
ｅｌｌ，８０：２１３−２２３；Ｐａｗｓｏｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ，３７
３：５７３−５８０）。蛋白質チロシンキナーゼ（ＰＴＫ）は多数の機能的ドメ
インを有する貫膜レセプターおよび細胞内酵素の大きなファミリーを含む（Ｔａ
ｙｌｏｒ ｅｔ．ａｌ．，１９９２，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．８
：４２９−６２）。リガンドの結合はアロステリックとして細胞膜を越えてシグ
ナルを伝達し，ここで，ＰＴＫの細胞質部分は，シグナルを細胞全体におよび核
内に行き渡らせる分子相互作用のカスケードを開始する。多くのレセプター蛋白
質チロシンキナーゼ（ＲＴＫ），例えば表皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）お
よび血小板由来成長因子レセプター（ＰＤＧＦＲ）は，リガンドが結合するとオ
リゴマー化し，レセプターはレセプターの細胞質部分の特定のチロシン残基で自
己リン酸化される（自己リン酸化またはトランスリン酸化により）（Ｓｃｈｌｅ
ｓｓｉｎｇｅｒ ａｎｄ Ｕｌｌｒｉｃｈ，１９９２，Ｎｅｕｒｏｎ，９：３８
３−９１，Ｈｅｌｄｉｎ，１９９５，Ｃｅｌｌ，８０：２１３−２２３）。細胞
質蛋白質チロシンキナーゼ（ＣＴＫ），例えばＪａｎｕｓキナーゼ（例えば，Ｊ
ＡＫ１，ＪＡＫ２，ＴＹＫ２）およびＳｒｃキナーゼ（例えば，ｓｒｃ，Ｉｃｋ
，ｆｙｎ）は，サイトカイン（例えば，ＩＬ−２，ＩＬ−３，ＩＬ−６，エリス
ロポエチン），インターフェロンおよび抗原のレセプターと会合する。これらの
会合するレセプターはまた，オリゴマー化し，活性化の間にリン酸化されるチロ
シン残基を有するが，レセプターポリペプチドそれ自体はキナーゼ活性を有しな
い。
【０００６】 ＰＴＫと同様に，蛋白質チロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）は，コンセンサス
モチーフ［Ｉ／Ｖ］ＨＣＸＸＸＸＸＲ［Ｓ／Ｔ］（配列番号１）を有する高度に
保存された活性部位を含む少なくとも約２３０アミノ酸の触媒的ドメインを有す
る貫膜および細胞質酵素のファミリーを含む。ＰＴＰの基質は，ホスホチロシン
残基を有するＰＴＫまたはＰＴＫの基質でありうる（Ｈｕｎｔｅｒ，１９８９，
Ｃｅｌｌ，５８：１０１３−１６；Ｆｉｓｃｈｅｒ ｅｔ．ａｌ．，１９９１，
Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５３：４０１−６；Ｓａｉｔｏ ａｎｄ Ｓｔｒｅｕｌｉ，
１９９１，Ｃｅｌｌ Ｇｒｏｗｔｈ ａｎｄ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｉａｔｉｏｎ
，２：５９−６５；Ｐｏｔ ａｎｄ Ｄｉｘｏｎ，１９９２，Ｂｉｏｃｈｅｍ．
Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，１１３６：３５−４３）。
【０００７】 貫膜またはレセプター様ＰＴＰ（ＲＴＰ）は，細胞外ドメイン，１個の貫膜ド
メイン，および１または２個の触媒的ドメイン，および短い細胞質テールを有す
る。これらのＲＴＰの細胞外ドメインは，非常に多様であり，小さいグリコシル
化セグメント（例えば，ＲＴＰα，ＲＴＰε），イムノグロブリン様および／ま
たはフィブロネクチンＩＩＩ型ドメインのタンデム反復（例えば，ＬＡＲ）また
はカルボン酸アンヒドラーゼ様ドメイン（例えば，ＲＴＰα，ＲＴＰβ）を有す
る。これらの細胞外の特徴は，これらのＲＴＰが細胞表面でレセプターとして機
能し，その酵素的活性はリガンドにより調節されることを示唆するであろう。細
胞内または細胞質ＰＴＰ（ＣＴＰ），例えばＰＴＰ１ＣおよびＰＴＰ１Ｄは，典
型的にはいくつかのタイプのモジュール保存ドメインにより挟まれた１個の触媒
的ドメインを含む。例えば，ＰＴＰ１Ｃ（造血細胞ＣＴＰ）は，ホスホチロシン
（ｐＴｙｒ）を有する短いペプチドモチーフを認識する２つのＳｒｃホモロジー
２（ＳＨ２）ドメインにより特徴づけられる。
【０００８】 一般に，これらのモジュラー保存ドメインは，蛋白質の細胞内局在化に影響を
与えることができる。ＳＨ２−ドメイン含有蛋白質は，活性化レセプターおよび
細胞質リン酸化蛋白質のｐＴｙｒ部位に結合することができる。ＳＨ３として知
られる別の保存ドメインは，プロリンリッチ領域を有する蛋白質に結合する。プ
レクストリンホモロジー（ＰＨ）ドメインとして知られる第３のタイプも同定さ
れている。これらのモジュールドメインは，ＣＴＫおよびＣＴＰの両方，ならび
にシグナル伝達経路の成分間の蛋白質−蛋白質相互作用を媒介する非触媒的アダ
プター分子，例えばＧｒｂｓ（成長因子レセプター結合）において見いだされて
いる（Ｓｋｏｌｎｉｋ ｅｔ．ａｌ．，１９９１，Ｃｅｌｌ，６５：８３−９０
；Ｐａｗｓｏｎ，１９９５，Ｎａｔｕｒｅ，３７３：５７３−５８０）。
【０００９】 レセプターサブユニット，キナーゼ，ホスファターゼおよびアダプター分子を
含む多重蛋白質シグナリング複合体は，これらのドメインとその結合モチーフと
の間の特異的かつ動的な相互作用により細胞内コンパートメント中で組み立てら
れる。そのようなシグナリング複合体は，細胞外シグナルをリガンドと結合した
レセプターと統合させ，他の下流のシグナリング蛋白質または細胞内の他の場所
，例えば核内の複合体にシグナルを伝える（Ｋｏｃｈ ｅｔ．ａｌ．，１９９１
，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５２：６６８−６７４；Ｐａｗｓｏｎ，１９９４，Ｎａｔ
ｕｒｅ，３７３：５７３−５８０；Ｍａｕｒｏ ｅｔ．ａｌ．，１９９４，Ｔｒ
ｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９：１５１−１５５；Ｃｏｈｅｎ ｅ
ｔ．ａｌ．，１９９５，Ｃｅｌｌ，８０：２３７−２４８）。
【００１０】 正常な細胞成長および分化に必要な任意の時のリン酸化のレベルは，ホスファ
ターゼとキナーゼとの共同的作用により達成される。細胞の状況に依存して，こ
れらの２種類の酵素は，シグナル伝達の間に互いに競合または共同することがで
きる。これらの酵素の不均衡は，正常な細胞機能を損ない，代謝性疾患および細
胞トランスフォーメーションにつながるかもしれない。
【００１１】 例えば，インスリンのインスリンレセプター（これはＰＴＫである）への結合
は，種々の代謝および成長，例えばグルコース輸送，グリコゲンおよび脂肪の生
合成，ＤＮＡ合成，細胞分裂および分化の促進効果の引き金となる。不十分なま
たは欠失したインスリンシグナル伝達により特徴づけられる糖尿病は，インスリ
ンシグナリング経路に沿った任意の段階における異常性により引き起こされる可
能性がある（Ｏｌｅｆｓｋｙ，１９８８，"Ｃｅｃｉｌ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏ
ｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，"１８ｔｈＥｄ．，２：１３６０−８１）。
【００１２】 例えば，ＰＴＫＳ，例えばＨＥＲ２の過剰発現が癌の発達において決定的な役
割を果たしうること（Ｓｌａｍｏｎ ｅｔ．ａｌ．，１９８７，Ｓｃｉｅｎｃｅ
，２３５：７７８２）およびこの酵素の活性を妨害しうる抗体が腫瘍成長を排除
することができること（Ｄｒｅｂｉｎ ｅｔ．ａｌ．，１９８８，Ｏｎｃｏｇｅ
ｎｅ，２：３８７−３９４）もよく知られている。動物モデルにおいて，チロシ
ンキナーゼ，例えばＦｌｋ−１およびＰＤＧＦレセプターのシグナル伝達能力の
妨害が腫瘍成長を妨害することが示されている（Ｍｉｌｌａｕｅｒ ｅｔ．ａｌ
．，１９９４，Ｎａｔｕｒｅ，３６７：５７７；Ｕｅｎｏ ｅｔ．ａｌ．，１９
９１，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５２：８４４−８４８）。
【００１３】 シグナル伝達におけるチロシンホスファターゼの直接的な役割に関してはほと
んど知られていない。しかし，ＰＴＰは，ヒト疾病と関連づけられている。例え
ば，ＲＴＰαの異所性発現は胚性繊維芽細胞においてトランスフォームした表現
型を生じ（Ｚｈｅｎｇ ｅｔ．ａｌ．，１９９２，Ｎａｔｕｒｅ，３５９：３３
６−３３９），胚性癌腫細胞におけるＲＴＰαの過剰発現により，細胞はニュー
ロンの表現型を有する細胞タイプに分化する（ｄｅｎＨｅｒｔｏｇ， ｅｔ．ａ
ｌ．，１９９３，ＥＭＢＯ Ｊｏｕｒｎａｌ，１２：３７８９−３７９８）。ヒ
トＲＴＰγの遺伝子は，結腸および小肺癌腫において頻繁に変化しているセグメ
ントである染色体３ｐ２１に位置づけられている。ＲＴＰγの細胞外セグメント
に変異が生じて，このためにＲＴＰが細胞外シグナルに対して応答性ではなくな
るのであろう（ＬａＦｏｒｇｉａ ｅｔ．ａｌ．，１９９３，Ｃａｎｃｅｒ Ｒ
ｅｓ．，５３：３１１８３１２４；Ｗａｒｙ ｅｔ．ａｌ．，１９９３，Ｃａｎ
ｃｅｒ Ｒｅｓ．，５２：４７８−４８２）。ＰＴＰ１Ｃ（ＨＣＰまたはＳＨＰ
としても知られる）をコードする遺伝子の変異は，重症の免疫不全に罹患してい
るマウスにおいて虫食い状脱毛の表現型およびマクロファージの過増殖を伴う全
身的自己免疫疾病を引き起こす（Ｓｃｈｕｌｔｚ ｅｔ．ａｌ．，１９９３，Ｃ
ｅｌｌ，７３：１４４５−１４５４）。ＰＴＰ１Ｄ（Ｓｙｐ，ＳＨＰ２またはＰ
ＴＰ２Ｃとしても知られる）は，ＳＨ２ドメインを通してＰＤＧＦＲ，ＥＧＦＲ
およびインスリンレセプター基質１（ＩＲＳ−１）中のリン酸化の部位に結合す
ることが示されている。抗ＰＴＰＩＤ抗体をマイクロインジェクションすること
によりＰＴＰ１Ｄの活性を低下させると，インスリンまたはＥＧＦ誘導性有糸分
裂が妨害されることが示されている（Ｘｉａｏ ｅｔ．ａｌ．，１９９４，Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６９：２１２４４−２１２４８）。
【００１４】 インスリンの生物学的効果のいくつかが，バナジウム塩，例えばバナジン酸お
よび過バナジン酸により模倣しうることが報告されている。バナジン酸および過
バナジン酸は，非特異的ホスファターゼ阻害剤であることが知られている。しか
し，この群の化合物は，それぞれの化合物が重金属を含むために毒性である（米
国特許５，１５５，０３１；Ｆａｎｔｕｓ ｅｔ．ａｌ．，１９８９，Ｂｉｏｃ
ｈｅｍ．，２８：８８６４−７１；Ｓｗａｒｕｐ ｅｔ．ａｌ．，１９８２，Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１０７：１１０４９
）。別の者は，蛋白質チロシンホスファターゼ１Ｂの非ペプチド性阻害剤を報告
している（Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ．ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ＆Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６：１４５７−１４６８；最近の総説
については，"Ｐｒｏｔｅｉｎ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅｓ
：Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍ，ａｎｄ Ｉｎｈｉｂｏｔｏｒ Ｄ
ｉｓｃｏｖｅｒｙ．"Ｂｕｒｋｅ，Ｊｒ． ｅｔ．ａｌ．，１９９８，Ｂｉｏｐ
ｏｌｙｍｅｒｓ（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ），４７：２２５−２４１；
および"Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｙｌ−Ｂａｓｅｄ Ｍｏｔｉｆｓ ｉｎ ｔ
ｈｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−Ｂａｓｅｄ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎ
−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｓｉｇａｎａｌ Ｔ
ｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｉｎｈｉｂｏｔｏｒｓ．"Ｂｕｒｋｅ，Ｊｒ． ｅｔ
．ａｌ．，１９９７，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓ
ｉｇｎ，３：２９１−３０４を参照）。
【００１５】トリフルオロメチルスルホニル化合物 トリフルオロメチルスルホニル化合物は，これまでに本発明と関係のない用途
について開示されている。例えば，Ｐａｗｌｏｓｋｉ ｅｔ．ａｌ．，米国特許
５，４８０，５６８は，磁気記録媒体の高温潤滑剤として用いるためのアリール
トリフルオロメチルスルホニル化合物を記載する。Ｈａｕｇ ｅｔ．ａｌ．，米
国特許５，１１７，０３８は，除草剤としてのトリフルオロメチルフェノキシフ
ェニルプロピオン酸誘導体を開示する。また，Ｈａｇａ ｅｔ．ａｌ．，米国特
許４，９８５，４４９は，農薬として用いるためのトリフルオロメチルスルホニ
ルフェノキシ化合物を開示する。Ｍａｒｋｌｅｙ ｅｔ．ａｌ．，米国特許４，
３４９，５６８は，抗ウイルス剤として用いるためのトリフルオロメチルスルホ
ニルジフェニルエーテルを開示する。Ｒｅｉｓｄｏｒｆｆ ｅｔ．ａｌ．，米国
特許３，９６６，７２５は，静コクシジウム剤としてのトリフルオロメチルスル
ホニル１，３，５−トリアジン誘導体を開示する。他の者は，除草剤としての，
芳香族環の間のリンカーとして１個の窒素原子を有するアリールトリフルオロメ
チルスルホニル化合物を開示する。そのような化合物の例には，Ｓｅｒｂａｎ
ｅｔ．ａｌ．，ＥＰ１３１４４；Ｈａｒｔｍａｎｎ ｅｔ．ａｌ．，米国特許４
，４５９，３０４（殺虫剤，殺菌剤および抗真菌剤）が含まれる。さらに別の者
は，鎮静薬，精神安定薬，抗うつ薬，および制吐薬として用いるためのトリフル
オロメチルスルホニル置換ピペラジニルベンゾチアゼピンを製造するための合成
中間体として，芳香族環の間に１個のイオウ原子リンカーを有する化合物を開示
する（Ｓｃｈｍｕｔｚ ｅｔ．ａｌ．，ＧＢ１４１１５８７）。Ｙｏｕｎｇ ｅ
ｔ．ａｌ．，ＥＰ２３３７６３は，ロイコトリエンアンタゴニストとして用いる
ためのイオウ連結キノリニルトリフルオロメチルスルホニル化合物を開示する。
【００１６】 また，トリフルオロメチルスルホンアミド化合物は，これまでに本発明と関係
のない用途について開示されている。Ｈａｌｌ ｅｔ．ａｌ．，米国特許５，４
０５，８７１は，農薬として使用するためのアリールトリフルオロメチルスルホ
ンアミドヒドラゾンを開示する。Ｔａｋａｎｏ ｅｔ．ａｌ．，米国特許４，９
５４，５１８，は，抗炎症剤として用いるための酸素連結トリフルオロメチルス
ルホンアミド化合物を開示する。Ｓｉｍｉｌａｒｌｙ，Ａｄａｍｓ ｅｔ．ａｌ
．，米国特許５，５４５，６６９は，ホスホリパーゼＡ２阻害剤として用いるた
めの１個の酸素で連結したトリフルオロメチルスルホンアミド化合物を開示する
。Ｌａｎｄｅｓ ｅｔ．ａｌ．，Ｗ０９７／１０７１４は，除草剤として用いる
ためのスルホン連結アリールトリフルオロメチルスルホンアミド化合物を開示す
る。Ｂｌａｓｃｈｋｅ ｅｔ．ａｌ．，Ｗ０９７／０３９５３は，シクロオキシ
ゲナーゼＩＩ阻害剤として用いるためのイオウ連結アリールトリフルオロメチル
スルホンアミド化合物を開示する。Ｍａｔｓｕｏ ｅｔ．ａｌ．，米国特許５，
０３４，４１７は，抗炎症剤および鎮痛剤としてのアルカンスルホンアニリドを
開示する。
【００１７】 さらに，メチレン結合アリールトリフルオロメチルスルホニル化合物は，これ
までに本発明と関係のない用途について開示されている。特に，Ｆｕｋａｄａ
ｅｔ．ａｌ．，ＷＯ9７／１１０５０およびＴｏｒｉｙａｂｅ ｅｔ．ａｌ．，
５，７２８，６９９は，農薬としてのメチレン連結トリフルオロメチルスルホニ
ルベンゾフェノンおよびヒドラゾンを開示する。
【００１８】 シグナル伝達およびこれに関連する蛋白質標的について非常に多くの情報が記
述されてきているが，これらと効果的に相互作用し，疾病を治療する薬剤が必要
とされている。そのような薬剤は，文献に公表される化合物またはこれまでに合
成されていない新規な化合物から発見することができる。
【００１９】発明の概要 本発明の１つの観点は，とりわけ，新規トリフルオロメチルスルホニルおよび
トリフルオロメチルスルホンアミド化合物およびその生理学的に許容しうる塩お
よびプロドラッグ，およびこれらの化合物を用いて細胞シグナル伝達に関連する
酵素，特にキナーゼおよびホスファターゼ，特に蛋白質チロシンホスファターゼ
の活性を調節することに関する。さらに本発明は，これらの化合物をある種の疾
患，例えば，限定されないが，リン酸結合蛋白質に関連する疾患，例えば癌，糖
尿病，免疫調節神経変性性疾病，骨粗鬆症および感染性疾病等の，異常な細胞シ
グナル伝達関連チロシン酵素に関連する疾患の予防および治療において使用する
ことを包含する。
【００２０】 すなわち，本発明は，新生物疾病，糖尿病（Ｉ型およびＩＩ型），および自己
免疫疾病の予防または治療に有用なトリフルオロメチルスルホニルおよびトリフ
ルオロメチルスルホンアミド化合物を包含する。本発明の化合物は，膜透過性で
あり，標準的な材料を用いて容易に合成することができ，ある種のリン酸結合蛋
白質，例えばホスファターゼ（例えば，ＰＴＰＳＨＰ２，１Ｂ，イプシロン，Ｍ
ＥＧ２，ゼータ，シグマ，ＰＥＳＴ，アルファ，ベータ，ミュー，ＤＥＰ１（上
を参照）を強力にかつ選択的に阻害することができる。本発明は，塩およびプロ
ドラッグ，およびその他の同等物，これらを含む医薬組成物，およびその使用方
法を含む。
【００２１】化合物 １つの態様においては，本発明は，式：
【化１３】 ［式中， Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2，ＣＦ3ＳＯ2ＮＲ3，ＣＦ3ＳＯ2Ｒ4またはＣＦ3ＳＯ2Ｎ（Ｒ3
）Ｒ4であり，ここで，Ｒ3は，Ｈ，アルコキシ，アシルまたはＣ1−Ｃ3アルキル
であり，このそれぞれは置換されていてもされていなくてもよく，Ｒ4は，置換
されていてもされていなくてもよいメチレンであり； 各Ｒ1は，独立して，Ｃ1−Ｃ3アルキル，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル（例えば，限定
されないが，ＣＦ3，ＣＣｌ3），ＣＮ，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，
ハロ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＯＨ，ＮＨＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝
Ｏ）Ｒ5，ＮＯ2，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＳＯ2Ｒ5，Ｒ4ＳＯ2ＣＦ3またはテトラゾール
であり，ここで，Ｒ5は，ＣＦ3，Ｃ1−Ｃ3アルキル，ＮＨＲであり，Ｒは，Ｈ，
Ｃ1−Ｃ3アルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，これは置換されてい
てもされていなくてもよく； 各Ｒ2は，独立して，Ｃ1−Ｃ3アルキル，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル（例えば，限定
されないが，ＣＦ3，ＣＣｌ3），ＣＮ，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，
ハロ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＯＨ，ＮＨＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝
Ｏ）Ｒ5，ＮＯ2，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＳＯ2Ｒ5，テトラゾール，またはＸ1−Ｒ6−Ｘ 2 であり，ここで，Ｘ1は，存在してもしなくてもよく，存在する場合には，Ｏ，
Ｎ，（Ｃ＝Ｏ），（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ），ＳＯ2ＮＨ，ＮＨＳＯ2であ
り；Ｒ6は，置換されていてもされていなくてもよいＣ１−３アルキレンであり
；Ｘ2は，ＣＦ3，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｎ
Ｈ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＲＲ3，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5
，テトラゾールであり； 各ｎは，独立して，０−３であり； 環Ｂは，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環であ
り，これは置換されていてもされていなくてもよく； Ａ1は，最短経路が２−８原子の長さである連結基であり，ここで，連結基中の
原子は，置換されていてもされていなくてもよい炭素，または１個の窒素または
酸素，または窒素，酸素およびイオウ組み合わせで置き換えられている炭素であ
り，ただし，２つのヘテロ原子は直線状連結基中で隣接して連結しておらず；連
結基は，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環であ
るかまたはこれを含んでいてもよく，これは，連結基中で直接存在するかまたは
連結基に付加されていてもよく；連結基は，アシルアルキル，アルケニレン，ア
ルコキシ，アルコキシアルキル，アルコキシアミノ（−Ｏ−Ｒ−Ｎ−），アルコ
キシアリールアルコキシ（−Ｏ−Ｒ−Ａｒ−Ｒ−Ｏ−，ＲはＣ１である），アル
コキシアリールアルキル（−Ｏ−Ｒ−Ａｒ−Ｒ−，ＲはＣ１−２である），アル
コキシアリールアミノ（−Ｏ−Ｒ−Ａｒ−Ｎ−，ＲはＣ１−２である），アルコ
キシアリールオキシアルキル（−Ｏ−Ｒ−Ａｒ−Ｏ−Ｒ−，ＲはＣ１である），
アルキルアミノ，アルキルアミノアルキル，アルキルアミノアリールアミノアル
キル（−Ｒ−Ｎ−Ａｒ−Ｎ−Ｒ−，ＲはＣｌである），アルキルアリール，アル
キルアリールアルキル，アルキルアリールアミノ（−Ｒ−Ａｒ−Ｎ−，ＲはＣ１
−３である），アルキルアリールオキシ（−Ｒ−Ａｒ−Ｏ−，ＲはＣ１−３であ
る），アルキレン，アルキレンジアミン，アルキレンジオキシ，アルキルオキシ
（−Ｒ−Ｏ−），アルキルオキシアリール，アルキルオキシアリールアルキルオ
キシ（−Ｒ−Ｏ−Ａｒ−Ｒ−Ｏ−，ＲはＣ1である），アルキルオキシアリール
オキシアルキル（−Ｒ−Ｏ−Ａｒ−Ｏ−Ｒ−，ＲはＣ1である），Ｃ1−Ｃ6アル
キルスルホニルアミノ，アルキルチオ，アルキルチオアルキル，アルキニレン，
Ｃ1−Ｃ6Ｎ−スルホンアミド（−Ｎ−ＳＯ2−Ｒ−，ＲはＣ１−６である），Ｃ3 −Ｃ7Ｎ−アミド（−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ−，ＲはＣ２−６である），アミノア
ルキル（−Ｎ−Ｒ−），アミノアルキルアミノ，アミノアルキルアリールアルキ
ル（−Ｎ−ＲＡｒ−Ｒ−，ＲはＣ１−２である），アミノアルキルアリールアル
キルアミノ（−Ｎ−Ｒ−Ａｒ−Ｒ−Ｎ−，ＲはＣ１である），アミノアルキルア
リールオキシ（Ｎ−Ｒ−Ａｒ−Ｏ−，ＲはＣ１−２である），アミノアルキルオ
キシ（−Ｎ−Ｒ−Ｏ−），アミノアリール（−Ｎ−Ａｒ−），アミノアリールア
ルキル（−Ｎ−Ａｒ−Ｒ−，ＲはＣ１−３である），アミノアリールカルボニル
（−Ｎ−Ａｒ−（Ｃ＝Ｏ）−），アミノアリールオキシ（−Ｎ−Ａｒ−Ｏ−），
アミノアリールオキシアルキル（−Ｎ−Ａｒ−Ｏ−Ｒ−，ＲはＣ１−２である）
，アミノアリールスルホニル（−Ｎ−Ａｒ−ＳＯ2−），アリール，アリールア
ミノ，オルトまたはパラアリールジオキシ（−Ｏ−Ａｒ−Ｏ−），置換メタ−ア
リールジオキシ，アリールジアミン（−Ｎ−Ａｒ−Ｎ−），アリールオキシ，ア
リールオキシアルキル（−Ｏ−Ａｒ−Ｒ−，ＲはＣ１−３である），アリールオ
キシアミノ（−Ｏ−Ａｒ−Ｎ−），アリールオキシアミノアルキル（−Ｏ−Ａｒ
−Ｎ−Ｒ−，ＲはＣ１−２である），アリールオキシカルボニル（−Ｏ−Ａｒ−
（Ｃ＝Ｏ）−），アリールオキシスルホニル（−Ｏ−Ａｒ−ＳＯ2−），ベンズ
イミダゾール，ベンゾ［ｂ］フラン，ベンゾ［ｂ］チオフェン，Ｃ3−Ｃ7Ｃアミ
ド（−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ−，ＲはＣ２−７である），カルボニルアリールアミ
ノ（−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ−Ｎ−），カルボニルアリールカルボニル（−（Ｃ＝Ｏ
）−Ａｒ−（Ｃ＝Ｏ）−），カルボニルアリールオキシ（−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ−
Ｏ−），クロメン，シクロアルキレン，ジスルフィド，フラン，ハロアルキル，
イミダゾール，イミダゾリジン，イミダゾリン，インドール，イソチアゾール，
イソオキサゾール，モルホリン，オキサジアゾール，オキサゾール，オキシラン
，パラチアジン，フェノチアジン，ピペラジン，ピペリジン，プリン，ピラン，
ピラジン，ピラゾール，ピラゾリジン，ピリミジン，ピリジン，ピロール，ピロ
リジン，キノリン，Ｃ2−Ｃ6Ｓ−スルホンアミド（−ＳＯ2−Ｎ−Ｒ，ＲはＣ２
−６である），スルホニルアルキル，スルホニルアリールアミノ（−ＳＯ2−Ａ
ｒ−Ｎ−），スルホニルアリールオキシ（−ＳＯ2−Ａｒ−Ｏ−），スルホニル
アリールスルホニル（−ＳＯ2−Ａｒ−ＳＯ2−），チアジアゾール，チアゾール
，チオフェン，トリアジン，トリアゾール，非置換アゼリジン，Ｃ3−Ｃ6ウレイ
ド（−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ−，ＲはＣ２−５である）であってもよく，これは
置換されていてもされていなくてもよく； Ａ2は，最短経路が０−６原子の長さである連結基であり，ここで，連結基中の
原子は，置換されていてもされていなくてもよい炭素，または１個の窒素，酸素
またはイオウ，または窒素，酸素およびイオウの組み合わせで置き換えられてい
る炭素であり；連結基は，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式また
はフェニル環であるかまたはこれを含んでいてもよく，これは，連結基中に直接
存在するか，または連結基に付加されていてもよく；連結基は，置換されていて
もされていなくてもよい１個の原子Ｃ，Ｏ，ＳまたはＮであってもよく；連結基
は，アシルアルキル，アルケニレン，アルコキシ，アルコキシアルキル，アルコ
キシアミノ，アルコキシアリールアルコキシ，アルコキシアリールアルキル，ア
ルコキシアリールアミノ，アルコキシアリールオキシアルキル，アルキルアミノ
，アルキルアミノアルキル，アルキルアミノアリールアミノアルキル，アルキル
アリール，アルキルアリールアルキル，アルキルアリールアミノ，アルキルアリ
ールオキシ，アルキレン，アルキレンジアミン，アルキレンジオキシ，アルキル
オキシ，アルキルオキシアリール，アルキルオキシアリールアルキルオキシ，ア
ルキルオキシアリールオキシアルキル，アルキルスルホニルアミノ，アルキルチ
オ，アルキルチオアルキル，アルキニレン，Ｎ−スルホンアミド，Ｎ−アミド，
アミノアルキル，アミノアルキルアミノ，アミノアルキルアリールアルキル，ア
ミノアルキルアリールアルキルアミノ，アミノアルキルアリールオキシ，アミノ
アルキルオキシ，アミノアリール，アミノアリールアルキル，アミノアリールカ
ルボニル，アミノアリールオキシ，アミノアリールオキシアルキル，アミノアリ
ールスルホニル，アリール，アリールアミノ，オルトまたはパラアリールジオキ
シ，置換メタ−アリールジオキシ，アリールジアミン，アリールオキシ，アリー
ルオキシアルキル，アリールオキシアミノ，アリールオキシアミノアルキル，ア
リールオキシカルボニル，アリールオキシスルホニル，ベンズイミダゾール，ベ
ンゾ［ｂ］フラン，ベンゾ［ｂ］チオフェン，Ｃ−アミド，カルボニルアリール
アミノ，カルボニルアリールカルボニル，カルボニルアリールオキシ，クロメン
，シクロアルキレン，フラン，ハロアルキル，イミダゾール，イミダゾリジン，
イミダゾリン，インドール，イソチアゾール，イソオキサゾール，モルホリン，
オキサジアゾール，オキサゾール，オキシラン，パラチアジン，フェノチアジン
，ピペラジン，ピペリジン，プリン，ピラン，ピラジン，ピラゾール，ピラゾリ
ジン，ピリミジン，ピリジン，ピロール，ピロリジン，キノリン，スルホンアミ
ド，スルホニルアルキル，スルホニルアリールアミノ，スルホニルアリールオキ
シ，スルホニルアリールスルホニル，チアジアゾール，チアゾール，チオフェン
，トリアジン，トリアゾール，非置換アゼリジン，ウレイドであってもよく，こ
れは置換されていてもされていなくてもよい， を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物に関する。
【００２２】 別の態様においては，本発明は，上述の式（Ｉ），（ＩＩ）を有する化合物ま
たはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物に関し，式中， Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2であり； 各Ｒ1は，独立して，ＣＦ3，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，ＮＨ
Ｒ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，Ｏ（Ｃ＝
Ｏ）Ｒ，ＯＨ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5またはテトラゾールであり； 各Ｒ2は，独立して，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，Ｎ
Ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，−Ｒ6−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，−
Ｒ6−ＮＲＲ3，−Ｒ6−テトラゾール，またはテトラゾールであり； 各ｎは，独立して，０−２であり； 環Ｂは，フェニルまたはヘテロアリールであり，これは置換されていてもされて
いなくてもよく；および 連結基Ａ1は，Ｃ2−Ｃ4アルコキシ，Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキル，Ｃ2−Ｃ4ア
ルキレンジオキシ，Ｃ2−Ｃ4アルキルアミノアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルキレンジア
ミン，Ｃ3−Ｃ4Ｃ−アミド，Ｃ3−Ｃ4Ｎ−アミド，Ｃ3−Ｃ4ウレイド，Ｃ1−Ｃ3 Ｎ−スルホンアミド，Ｃ2−Ｃ3Ｓ−スルホンアミド，アリールジオキシ，アリー
ルジアミン，アリール，アルキルアリールアルキル，イミダゾール，オキサゾー
ル，オキサジアゾール，ピラゾール，ピラゾリジン，ピロールまたはトリアゾー
ルである。
【００２３】 別の態様においては，本発明は，上述の式（Ｉ），（ＩＩ）を有する化合物ま
たはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物に関し，式中， Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2ＮＨであり； 各Ｒ1は，独立して，ＣＦ3，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，ＮＨ
Ｒ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，Ｏ（Ｃ＝
Ｏ）Ｒ，ＯＨ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5またはテトラゾールであり； 各Ｒ2は，独立して，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，Ｎ
Ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，ＳＯ2Ｒ5，−Ｒ6−（Ｃ＝Ｏ
）ＯＲ，−Ｒ6−ＮＲＲ3，−Ｒ6−テトラゾール，またはテトラゾールであり； 各ｎは，独立して，０−２であり； 環Ｂは，フェニルまたはヘテロアリールであり，これは置換されていてもされて
いなくてもよく；および 連結基Ａ1は，Ｃ2−Ｃ4アルコキシ，Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキル，Ｃ2−Ｃ4ア
ルキレンジオキシ，Ｃ2−Ｃ4アルキルアミノアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルキレンジア
ミン，Ｃ3−Ｃ4Ｃ−アミド，Ｃ3−Ｃ4Ｎ−アミド，Ｃ3−Ｃ4ウレイド，Ｃ1−Ｃ3 Ｎ−スルホンアミド，Ｃ2−Ｃ3Ｓ−スルホンアミド，アリールジオキシ，アリー
ルジアミン，アリール，アルキルアリールアルキル，イミダゾール，オキサゾー
ル，オキサジアゾール，ピラゾール，ピラゾリジン，ピロールまたはトリアゾー
ルである。
【００２４】 別の態様においては，本発明は，式（ＩＶ）：
【化１４】 ［式中，Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2またはＣＦ3ＳＯ2ＮＨであり；Ｒ1は，ＨまたはＮＯ2 であり；Ｒ2は，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5またはＳＯ2Ｒ5であり；および
連結基Ａ1は，Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキル，アリールジオキシ，アリール，ア
ルキルアリールアルキルまたはオキサジアゾールである］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物に関する。
【００２５】 別の態様においては，上述の式ＩまたはＩＶを有する化合物中のＡ1リンカー
において，リンカーは構造：
【化１５】 ［式中，Ｒは，水素以外の任意の置換基である］ を有する。
【００２６】 本発明はまた，式（Ｉ），（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物を含む医薬組成
物を含む。すなわち，本発明にしたがって用いるための医薬組成物は，活性化合
物を薬学的に用いることができる製剤に加工することを容易にする１またはそれ
以上の生理学的に許容しうる担体，例えば賦形剤および助剤を用いて，慣用の方
法により処方することができる。
【００２７】リン酸模倣体を用いる疾病の治療 上述の化合物の生化学的および細胞アッセイの両方における活性の研究に部分
的に基づいて，我々は，トリフルオロメチルスルホニル成分を有する化合物およ
びその誘導体であるトリフルオロメチルスルホンアミドが広いスペクトルの活性
を有することを発見した。特定の作用メカニズムに限定されるものではないが，
現在のところ，このような化合物は広範な種類のリン酸誘導体含有蛋白質，例え
ばホスファターゼおよびキナーゼについてリン酸基，例えばホスホチロシンの効
果を模倣し，このことにより種々の重要な治療標的の阻害を与える。本発明の化
合物は，ホスファターゼに対して安定であり，細胞膜を横切ることができ，高い
純度で容易に製造することができる。したがって，これらの化合物は，医薬品と
して用いるのに独特に適している。
【００２８】 本発明の化合物および医薬組成物を用いて，疾病，例えば，限定されないが，
糖尿病；サイトカインシグナル伝達が不全である免疫疾患，特に貧血および免疫
不全；慢性関節リウマチ；神経変性性疾病；癌，特に，成長因子により媒介され
る制御されないシグナル伝達の結果として悪性細胞が増殖および／または転移す
る固形癌，例えば神経膠腫，黒色腫，カポジ肉腫，血管腫および卵巣，乳，肺，
膵臓，肝臓，前立腺，結腸および類表皮癌；ＰＴＰａｓｅに関連する感染性疾病
；または骨粗鬆症を治療，軽減または予防することができる。
【００２９】 さらに，本発明は，細胞においてリン酸結合蛋白質の活性を阻害，制御または
調節する方法を提供する。該方法は，細胞に有効量の２０００ダルトン未満の分
子量を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を投与する
ことを含む。化合物は，Ｃ（Ｒ11）ＦａＳＯｂＺ−およびＲ12ＳＯｂＣ（Ｒ11）
Ｆｍ−からなる群より選択される少なくとも１つの官能基を含む。ここで，ａは
１，２または３であり，ｂは１または２であり，ｍは１または２であり；ＺはＣ
またはＮであり，ここで，Ｒ11は，存在してもしなくてもよく，存在する場合に
は，独立して，Ｈ，ハロ，Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはＣ1−
Ｃ4ハロアルキルであり，これは置換されていてもされていなくてもよく；Ｒ12
はＣ1−Ｃ3ハロアルキル，Ｃ1−Ｃ3アルキルであり，これは置換されていてもさ
れていなくてもよく，またはＮであり，これは置換されていてもされていなくて
もよい。
【００３０】 この態様においては，化合物は，リン酸結合蛋白質の活性を制御，阻害または
調節する。
【００３１】 上述の方法の１つの態様においては，化合物は，式：Ｃ（Ｒ11）ＦａＳｏｂＺ
Ｒ13またはＲ12ＳｏｂＣ（Ｒ11）ＦｍＲ13を有する。ＺＲ13またはＲ13は，アミ
ド，アミン，エステル，エーテル，単環ヘテロ環，多環式ヘテロ環，非環状炭化
水素，単環脂肪族炭化水素，多環式脂肪族炭化水素，単環芳香族炭化水素，多環
式芳香族炭化水素，大環状化合物，ヌクレオシド，ヌクレオチド，オリゴアミド
，オリゴアミン，オリゴエステル，オリゴエーテル，オリゴヌクレオチド，オリ
ゴサッカライド，オリゴ尿素，オリゴウレタン，ペプチド，ペプチドオリゴマー
，サッカライド，ステロイド，尿素，ウレタンであることができ，これは置換さ
れていてもされていなくてもよい。
【００３２】 好ましい態様においては，化合物は，式ＣＦ3ＳＯ2−，ＣＦ3ＳＯ2Ｎ−，ＣＦ 3 ＳＯ2Ｃ−，ＣＦ3ＳＯ2ＣＯ−，ＣＦ3ＳＯ2ＣＮ−，ＣＦ3ＣＦ2ＳＯ2−または
ＣＨＦ2ＳＯ2−を含む。
【００３３】 別の好ましい態様においては，ＺＲ13またはＲ13は，単環ヘテロ環，多環式ヘ
テロ環，単環芳香族炭化水素，多環式芳香族炭化水素であり，これは置換されて
いてもされていなくてもよい。あるいは，Ｚは，置換されていてもされていなく
てもよいメチレンである。化合物の分子量は，１０００ダルトン未満，好ましく
は６５０ダルトン未満でありうる。
【００３４】 上述の方法においては，リン酸結合蛋白質は，ホスホヒスチジン，ホスホセリ
ン，ホスホトレオニンまたはホスホチロシン結合蛋白質でありうる。これはまた
酵素であってもよい。酵素は，メタロプロテアーゼまたは共有結合ホスホシステ
イン中間体を形成する酵素であってもよい。酵素は，ホスファターゼまたはキナ
ーゼ，例えばヒスチジンキナーゼ，セリンキナーゼ，トレオニンキナーゼまたは
チロシンキナーゼであってもよい。これはまた，蛋白質チロシンホスファターゼ
シグナル伝達に関連していてもよい。
【００３５】 本発明の方法の１つの態様においては，結合蛋白質は，二重特異性ホスファタ
ーゼ，ヒスチジン／リシンホスファターゼ，低分子量ホスファターゼ，ホスホチ
ロシン結合（ＰＴＢ）ドメイン，プレクストリンホモロジードメイン，Ｓｅｒ／
Ｔｈｒホスファターゼ，Ｓｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメイン，蛋白質チロシ
ンホスファターゼ，またはチロシン−特異的ホスファターゼである。ホスファタ
ーゼは，アルファホスファターゼ，ベータホスファターゼ，ｃｄｃ２５ホスファ
ターゼ，ｃｄｉホスファターゼ，ＣＤ４５ホスファターゼ，ＤＥＰ１ホスファタ
ーゼ，イプシロンホスファターゼ，ＬＡＲホスファターゼ，ＭＡＰキナーゼホス
ファターゼ，ＭＥＧ２ホスファターゼ，ミューホスファターゼ，１Ｂホスファタ
ーゼ，ＰＥＳＴホスファターゼ，ＰＰ２β（カルシニューリン）ホスファターゼ
，ＳＨＰ１ホスファターゼ，ＳＨＰ２ホスファターゼ，シグマホスファターゼ，
Ｔ−細胞ホスファターゼ，ＶＨ１様ホスファターゼ，ＶＨＲホスファターゼ，エ
ルジニアホスファターゼ，またはゼータホスファターゼであってもよい。
【００３６】 好ましくは，リン酸結合蛋白質の活性は，インビトロアッセイにより決定する
。さらに，好ましくは細胞は哺乳動物細胞であり，より好ましくはヒト細胞であ
る。
【００３７】発明の詳細な説明 ホスファターゼ阻害 本発明は，ホスファターゼおよびキナーゼの活性を，例えば，限定されないが
，阻害するリン酸模倣体として作用しうる化合物を包含する。より詳細には，本
発明は，ホスファターゼ活性を阻害しうる化合物を包含する。これらの化合物は
シグナル伝達により制御される細胞プロセスをアップレギュレートまたはダウン
レギュレートするであろうが，これらの化合物は本明細書において一般的に"ホ
スファターゼ阻害剤"と称される。特定の作用メカニズムに限定されるものでは
ないが，本発明の小分子は，リン酸模倣体としての活性を有し，したがって，細
胞においてホスファターゼ阻害を行うことができる。
【００３８】 本発明は，哺乳動物細胞において蛋白質チロシンホスファターゼシグナル伝達
を制御，阻害または調節する方法を包含する。該方法は，細胞を有効量の上述の
化合物と接触させるか，または哺乳動物に薬学的に有効量の上述の化合物および
薬学的に許容しうる担体または賦形剤を投与することを含む。
【００３９】 本発明は，正常または疾病細胞においてシグナル伝達を調節または制御しうる
化合物を使用することを包含する。本発明はまた，酵素，特にキナーゼおよびホ
スファターゼの活性を阻害しうる化合物を用いてシグナル伝達を調節または引き
起こすことに関する。本発明はさらに，化合物によりこれらの酵素の活性を阻害
することにより，シグナル伝達により制御される細胞プロセスを制御することに
関する。本発明の化合物は，癌，糖尿病，免疫調節関連疾患，神経変性性疾患ま
たは骨粗鬆症の予防または治療に特に適している。本発明はさらに，キナーゼま
たはホスファターゼが関与するシグナル伝達の機能不全により引き起こされる疾
患を有する患者の治療においてそのような化合物を使用することを提供する。
【００４０】 本発明の１つの態様においては，本発明の化合物は，蛋白質チロシンホスファ
ターゼの活性を阻害することができ，これは貫膜または細胞内であり，１または
それ以上の特徴的触媒的ドメインを含んでいてもよい。ＰＴＰの触媒的ドメイン
のアミノ酸配列は，［Ｉ／Ｖ］ＨＣＸＸＸＸＸＲ［Ｓ／Ｔ］（配列番号１）を含
んでいてもよいが，これに限定されない。さらに，ＰＴＰは，１またはそれ以上
のモジュラー保存ドメイン，例えば，限定されないが，ＳＨ２，ＳＨ３およびＰ
Ｈドメインを有していてもよい。本発明の特定の態様においては，本発明の化合
物を用いて，ＰＴＰ１Ｂ（Ｃｈａｒｂｏｎｎｅａｕ， ｅｔ．ａｌ．，１９８９
，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８６：５２５２−５２５
６），Ｔ−細胞ＰＴＰ（Ｃｏｏｌ ｅｔ．ａｌ．，１９８９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ
ｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８６：５２５７５２６１），ＰＴＰ１Ｃ（Ｓ
ｈｅｎ ｅｔ．ａｌ．，１９９１，Ｎａｔｕｒｅ，３５２：７３６−７３９），
ＰＴＰ１Ｄ（Ｖｏｇｅｌ， ｅｔ．ａｌ．，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５９
：１６１１−１６１４），ＲＴＰα，ＲＴＰβ，ＲＴＰγ（Ｋａｐｌａｎ ｅｔ
．ａｌ．，１９９０，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，ＵＳＡ，８７
：７０００−７００４），ＲＴＰα（Ｙａｎ， ｅｔ．ａｌ．，１９９３，Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８：２４８８０−２４８８６），ＲＴＰＫ（Ｊｉａ
ｎｇ ｅｔ．ａｌ．，１９９３，Ｍｏｌ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．，１３：２９４２
−２９５１）およびＣＤ４５（Ｃｈａｒｂｏｎｎｅａｕ ｅｔ．ａｌ．，１９８
８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８５：１８２−７１８６
）のホスファターゼ活性を阻害することができる。本発明において好ましいＰＴ
ＫおよびＰＴＰは，ヒト由来のものである。ＰＴＰまたはシグナリング経路中の
ＰＴＰの組に実質的に特異的なホスファターゼ活性の阻害が好ましい。ホスファ
ターゼ活性の阻害は，本発明の化合物がシグナル伝達を調節および／または制御
しうるその能力に関係する作用のメカニズムであると考えられるが，本出願人は
，特定の作用メカニズムに限定されることを意図するものではない。
【００４１】 本明細書において用いられる場合，"シグナル伝達"との用語は，貫膜シグナリ
ングに限定されず，細胞の全体から分岐して核に入る多数の経路を含む。そのよ
うなシグナリング経路には，限定されないが，Ｒａｓ経路（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎ
ｇｅｒ，１９９４，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｇｅｎｅｔ．Ｄｅｖ．，４：２５−３
０），ＪＡＫ／ＳＴＡＴ経路（Ｓａｄｏｗｓｋｉ ｅｔ．ａｌ．，１９９４，Ｓ
ｃｉｅｎｃｅ，２６１：１７３９−１７４４），ホスホイノシチド３−キナーゼ
経路およびホスホリパーゼＣ−γ経路が含まれる。本明細書において用いられる
場合，"調節"または"調節する"との用語は，シグナリング経路のアップレギュレ
ーションまたはダウンレギュレーションを意味する。シグナル伝達の制御下にあ
る細胞プロセスには，限定されないが，特異的遺伝子の転写；正常な細胞機能，
例えば代謝，増殖，分化，接着，アポトーシスおよび生存；ならびに異常なプロ
セス，例えばトランスフォーメーション，分化の遮断および転移が含まれる
【００４２】 シグナルは，リガンドが細胞表面上でそのレセプターに結合することにより誘
発され，細胞内の種々の基質上の特定のチロシン残基のリン酸化または脱リン酸
化によりシグナルが伝達および伝播される。キナーゼまたはホスファターゼとそ
の基質との間の特異的相互作用には，原形質膜の内表面または核を含む他の細胞
内コンパートメント内における過渡的なまたは安定な多分子複合体の形成が関与
するであろう。基質は，シグナリング経路中の酵素によりリン酸化または脱リン
酸化される１またはそれ以上の残基を含むことができる。そのような基質には，
レセプターおよびそのサブユニット，レセプターと関連するかそれにリクルート
される分子，例えば細胞質キナーゼ，細胞質ホスファターゼ，アダプター分子，
細胞骨格蛋白質および転写因子が含まれる。
【００４３】 本明細書において用いられる場合，"レセプター"との用語には，限定されない
が，インスリンレセプター，インスリン様成長因子レセプターファミリーのメン
バー，表皮成長因子レセプターファミリー，繊維芽細胞成長因子レセプターファ
ミリー，肝細胞成長因子レセプターファミリー，血管内皮成長因子レセプターフ
ァミリー，ニューロトロフィンレセプター（ｔｒｋ）ファミリー，Ｔ細胞レセプ
ター，Ｂ細胞レセプターおよびＩ−ＩＶ型のサイトカインレセプターファミリー
のメンバーが含まれる（Ｈｅｌｄｉｎ，１９９５，Ｃｅｌｌ，８０：２１３−２
２３；Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，１９９５，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６８：２５１−２５
５）。基質であるアダプター分子は，Ｇｒｂ蛋白質，ＩＲＳ−１，Ｚａｐ−７０
およびＳｈｃを含んでいてもよい（Ｐａｗｓｏｎ ｅｔ．ａｌ．，１９９５，Ｎ
ａｔｕｒｅ，３７３：５７３−５８０）。細胞骨格蛋白質，例えばアクチンおよ
び転写因子，例えばＳＴＡＴ蛋白質（Ｉｈｌｅ ｅｔ．ａｌ．，１９９４，Ｔｒ
ｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，１９：２２２−２２７）もまた，基質と
して働くことができる。本明細書において用いられる場合，リガンドとの用語は
，細胞外シグナリング分子と同義であり，例えば，限定されないが，成長因子，
例えばインスリン，ＥＧＦ，ＰＤＧＦ，繊維芽細胞成長因子，血管内皮成長因子
，およびニューロトロフィン；およびサイトカイン，例えば成長ホルモン，エリ
スロポエチン，腫瘍壊死因子，インターロイキンおよびインターフェロンが含ま
れる。リガンドとの用語は，可溶性の分子に限定されず，例えば，細胞外マトリ
クス蛋白質，細胞接着分子，ならびに抗原提示細胞の表面上の主要組織適合性複
合体蛋白質と会合した抗原性ペプチドが含まれる。
【００４４】 本発明の１つの態様においては，本発明の化合物を用いて，細胞においてシグ
ナル伝達を誘発またはアップレギュレートし，リガンドのレセプターへの結合の
効果を増強するか，またはリガンドが存在しない場合には模倣することができる
。化合物は，シグナリング経路において，通常はシグナリングに対して負に作用
するホスファターゼの活性を阻害するかまたは減少させることにより効果を発揮
する。通常ホスファターゼがシグナル伝達をダウンレギュレートする１つのメカ
ニズムには，ＰＴＫおよびその基質の特定のホスホチロシン残基（ｐＴｙｒ）の
脱リン酸化が関与する。これは，多くのＰＴＫが，シグナリング経路において最
適に活性となるためにはそれ自身のチロシン残基のいくつかがリン酸化されるこ
とを必要とするためである。本発明の化合物を用いて，通常はリガンド結合によ
りリン酸化されて，このことによりリン酸化の程度および持続を増強するレセプ
ターまたはそのサブユニットのｐＴｙｒ残基の脱リン酸化を防止することができ
る。また，本発明の化合物を用いて，その基底活性のために残基が自己リン酸化
またはトランスリン酸化されるキナーゼの脱リン酸化を防止することができる。
これらのキナーゼにおいては，キナーゼの基底活性は，化合物により構成的ホス
ファターゼ活性が阻害されるか減少した場合にシグナルを促進するのに十分であ
るため，リガンド結合の非存在下において，本発明の化合物によりシグナルを誘
発することができる。
【００４５】 本発明の１つの態様は，活性化インスリンレセプター上の部位の構成的脱リン
酸化を阻害することにより，インスリンレセプターシグナル伝達を誘発，増強ま
たは維持する方法に関する。このことにより，インスリンレセプターがリン酸化
されたままになり，したがって，インスリンシグナルを増強または維持すること
ができるであろう。さらに，インスリンレセプターはインスリンの非存在下にお
いても低レベルでリン酸化されることが示されているため（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ
，１９９２，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，４８：３３−４２），本発明の化合物
を用いて，インスリンの非存在下においても，レセプター上のチロシン残基が自
己リン酸化することにより，シグナルを誘発することができる。
【００４６】 ホスファターゼがシグナリングに対する負の効果を示すことができる別のメカ
ニズムは，シグナリングの間にＳＨ２含有分子が結合する特定の部位の脱リン酸
化によるものである。そのような部位がなければ，ＳＨ２含有分子が特定の細胞
内コンパートメントにリクルートされて，多重蛋白質シグナリング複合体を形成
することが防止され，このことによりシグナルがさらに伝播されることが防止さ
れる。したがって，本発明の化合物を用いて，通常はシグナリングを促進するＳ
Ｈ２含有蛋白質の結合部位として働く基質蛋白質の部位の脱リン酸化を防止する
ことにより，シグナル伝達をアップレギュレートまたは長くすることができる。
本発明の別の態様においては，本発明の化合物を用いて任意の基質上の，シグナ
ルの伝達または伝播に必須である特定の残基の脱リン酸化を防止することができ
る。さらに，本発明の化合物を用いて，任意の基質上の，シグナル伝達に阻害的
である特定の残基の脱リン酸化を防止することができる。
【００４７】 本発明の化合物はまた，細胞においてシグナル伝達を抑制またはダウンレギュ
レートするために用いて，リガンドのレセプターへの結合の効果を破壊するかま
たは弱めることができる。化合物は，シグナリング経路において，通常はシグナ
リングに対してポジティブに作用するホスファターゼを阻害することができる。
例えば，ホスファターゼは，キナーゼのＳｒｃファミリーのメンバーを活性化す
ることによりシグナリングを促進する。Ｓｒｃファミリーキナーゼは，そのカル
ボキシ末端にリン酸化の阻害的部位を有しており，これは，脱リン酸化によりキ
ナーゼ活性を活性化する。すなわち，本発明の化合物を用いて，通常はシグナル
伝達を促進するよう機能する，キナーゼのカルボキシ末端の阻害的残基の脱リン
酸化を防止することができる。Ｓｒｃファミリーキナーゼには，Ｓｒｃ，Ｆｙｎ
，Ｌｃｋ，Ｌｙｎ，Ｂｌｋ，Ｈｃｋ，ＦｇｒおよびＹｒｋが含まれる。ホスファ
ターゼにより同様に制御されることができる他のキナーゼには，ＦａｋおよびＣ
ｓｋが含まれる（Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ，１９９５，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６８：２
５１−２５５）。
【００４８】化合物 １つの態様においては，本発明は，式：
【化１６】 ［式中， Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2，ＣＦ3ＳＯ2ＮＲ3，ＣＦ3ＳＯ2Ｒ4またはＣＦ3ＳＯ2Ｎ（Ｒ3
）Ｒ4であり，ここで，Ｒ3は，Ｈ，アルコキシ，アシルまたはＣ1−Ｃ3アルキル
であり，このそれぞれは置換されていてもされていなくてもよく，Ｒ4は，置換
されていてもされていなくてもよいメチレンであり； 各Ｒ1は，独立して，Ｃ1−Ｃ3アルキル，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル（例えば，限定
されないが，ＣＦ3，ＣＣｌ3），ＣＮ，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，
ハロ，ＮＨＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＯ2，ＮＨＳＯ2Ｒ5 ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＨ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5，Ｒ4ＳＯ2ＣＦ3またはテトラゾール
であり，ここで，Ｒ5は，ＣＦ3，Ｃ1−Ｃ3アルキル，ＮＨＲであり，Ｒは，Ｈ，
Ｃ1−Ｃ3アルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，これは置換されてい
てもされていなくてもよく； 各Ｒ2は，独立して，Ｃ1−Ｃ3アルキル，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル（例えば，限定
されないが，ＣＦ3，ＣＣｌ3），ＣＮ，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，
ハロ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＯＨ，ＮＨＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝
Ｏ）Ｒ5，ＮＯ2，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＳＯ2Ｒ5，テトラゾール，またはＸ1−Ｒ6−Ｘ 2 であり，ここで，Ｘ1は存在してもしなくてもよく，存在する場合には，Ｏ，Ｎ
，（Ｃ＝Ｏ），（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ），ＳＯ2ＮＨ，ＮＨＳＯ2であり
；Ｒ6は，置換されていてもされていなくてもよいＣ１−３アルキレンであり；
Ｘ2は，ＣＦ3，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨ
（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＲＲ3，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5，
テトラゾールであり； 各ｎは，独立して，０−３であり； 環Ｂは，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環であ
り，これは置換されていてもされていなくてもよく； Ａ1は，最短経路が２−８原子の長さである連結基であり，ここで，連結基中の
原子は，置換されていてもされていなくてもよい炭素，または１個の窒素または
酸素，または窒素，酸素およびイオウの組み合わせで置き換えられている炭素で
あり，ただし，２つのヘテロ原子は直線状の連結基中で隣接して連結しておらず
；連結基は，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環
であるかまたはこれを含んでいてもよく，これは，連結基中で直接存在するか，
または連結基に付加されていてもよく；連結基は，アシルアルキル，アルケニレ
ン，アルコキシ，アルコキシアルキル，アルコキシアミノ（−Ｏ−Ｒ−Ｎ−），
アルコキシアリールアルコキシ（−Ｏ−Ｒ−Ａｒ−Ｒ−Ｏ−，ＲはＣ１である）
，アルコキシアリールアルキル（−Ｏ−Ｒ−Ａｒ−Ｒ−，ＲはＣ１−２である）
，アルコキシアリールアミノ（−Ｏ−Ｒ−Ａｒ−Ｎ−，ＲはＣ１−２である），
アルコキシアリールオキシアルキル（−Ｏ−Ｒ−Ａｒ−Ｏ−Ｒ−，ＲはＣ１であ
る），アルキルアミノ，アルキルアミノアルキル，アルキルアミノアリールアミ
ノアルキル（−Ｒ−Ｎ−Ａｒ−Ｎ−Ｒ−，ＲはＣ１である），アルキルアリール
，アルキルアリールアルキル，アルキルアリールアミノ（−Ｒ−Ａｒ−Ｎ−，Ｒ
はＣ１−３である），アルキルアリールオキシ（−Ｒ−Ａｒ−Ｏ−，ＲはＣ１−
３である），アルキレン，アルキレンジアミン，アルキレンジオキシ，アルキル
オキシ（−Ｒ−Ｏ−），アルキルオキシアリール，アルキルオキシアリールアル
キルオキシ（−Ｒ−Ｏ−Ａｒ−Ｒ−Ｏ−，ＲはＣ1である），アルキルオキシア
リールオキシアルキル（−Ｒ−Ｏ−Ａｒ−Ｏ−Ｒ−，ＲはＣ1である），Ｃ1−Ｃ 6 アルキルスルホニルアミノ，アルキルチオ，アルキルチオアルキル，アルキニ
レン，Ｃ1−Ｃ6Ｎ−スルホンアミド（−Ｎ−ＳＯ2−Ｒ−，ＲはＣ１−６である
），Ｃ3−Ｃ7Ｎ−アミド（−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ−，ＲはＣ２−６である），ア
ミノアルキル（−Ｎ−Ｒ−），アミノアルキルアミノ，アミノアルキルアリール
アルキル（−Ｎ−Ｒ−Ａｒ−Ｒ−，ＲはＣ１−２である），アミノアルキルアリ
ールアルキルアミノ（−Ｎ−Ｒ−Ａｒ−Ｒ−Ｎ−，ＲはＣ1である），アミノア
ルキルアリールオキシ（Ｎ−Ｒ−Ａｒ−Ｏ−，ＲはＣ１−２である），アミノア
ルキルオキシ（−Ｎ−Ｒ−Ｏ−），アミノアリール（−Ｎ−Ａｒ−），アミノア
リールアルキル（−Ｎ−Ａｒ−Ｒ−，ＲはＣ１−３である），アミノアリールカ
ルボニル（−Ｎ−Ａｒ−（Ｃ＝Ｏ）−），アミノアリールオキシ（−Ｎ−Ａｒ−
Ｏ−），アミノアリールオキシアルキル（−Ｎ−Ａｒ−Ｏ−Ｒ−，ＲはＣ１−２
である），アミノアリールスルホニル（−Ｎ−Ａｒ−ＳＯ2−），アリール，ア
リールアミノ，オルトまたはパラアリールジオキシ（−Ｏ−Ａｒ−Ｏ−），置換
メタ−アリールジオキシ，アリールジアミン（−Ｎ−Ａｒ−Ｎ−），アリールオ
キシ，アリールオキシアルキル（−Ｏ−Ａｒ−Ｒ−，ＲはＣ１−３である），ア
リールオキシアミノ（−Ｏ−Ａｒ−Ｎ−），アリールオキシアミノアルキル（−
Ｏ−Ａｒ−Ｎ−Ｒ−，ＲはＣ１−２である），アリールオキシカルボニル（−Ｏ
−Ａｒ−（Ｃ＝Ｏ）−），アリールオキシスルホニル（−Ｏ−Ａｒ−ＳＯ2−）
，ベンズイミダゾール，ベンゾ［ｂ］フラン，ベンゾ［ｂ］チオフェン，Ｃ3−
Ｃ7Ｃアミド（−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ−，ＲはＣ２−７である），カルボニルア
リールアミノ（−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ−Ｎ−），カルボニルアリールカルボニル（
−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ−（Ｃ＝Ｏ）−），カルボニルアリールオキシ（−（Ｃ＝Ｏ
）−Ａｒ−Ｏ−），クロメン，シクロアルキレン，ジスルフィド，フラン，ハロ
アルキル，イミダゾール，イミダゾリジン，イミダゾリン，インドール，イソチ
アゾール，イソオキサゾール，モルホリン，オキサジアゾール，オキサゾール，
オキシラン，パラチアジン，フェノチアジン，ピペラジン，ピペリジン，プリン
，ピラン，ピラジン，ピラゾール，ピラゾリジン，ピリミジン，ピリジン，ピロ
ール，ピロリジン，キノリン，Ｃ2−Ｃ6Ｓ−スルホンアミド（−ＳＯ2−Ｎ−Ｒ
，ＲはＣ２−６である），スルホニルアルキル，スルホニルアリールアミノ（−
ＳＯ2−Ａｒ−Ｎ−），スルホニルアリールオキシ（−ＳＯ2−Ａｒ−Ｏ−），ス
ルホニルアリールスルホニル（−ＳＯ2−Ａｒ−ＳＯ2−），チアジアゾール，チ
アゾール，チオフェン，トリアジン，トリアゾール，未置換アゼリジン，Ｃ3−
Ｃ6ウレイド（−Ｎ（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ−，ＲはＣ２−５である）であってもよ
く，これは置換されていてもされていなくてもよく； Ａ2は，最短経路が０−６原子の長さである連結基であり，ここで，連結基中の
原子は，置換されていてもされていなくてもよい炭素，または１個の窒素，酸素
またはイオウ，または窒素，酸素およびイオウの組み合わせで置き換えられてい
る炭素であり；連結基は，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式また
はフェニル環であるかまたはこれを含んでいてもよく，これは，連結基中に直接
存在するかまたは連結基に付加されていてもよく；連結基は，置換されていても
されていなくてもよい１個の原子Ｃ，Ｏ，ＳまたはＮであってもよく；連結基は
，アシルアルキル，アルケニレン，アルコキシ，アルコキシアルキル，アルコキ
シアミノ，アルコキシアリールアルコキシ，アルコキシアリールアルキル，アル
コキシアリールアミノ，アルコキシアリールオキシアルキル，アルキルアミノ，
アルキルアミノアルキル，アルキルアミノアリールアミノアルキル，アルキルア
リール，アルキルアリールアルキル，アルキルアリールアミノ，アルキルアリー
ルオキシ，アルキレン，アルキレンジアミン，アルキレンジオキシ，アルキルオ
キシ，アルキルオキシアリール，アルキルオキシアリールアルキルオキシ，アル
キルオキシアリールオキシアルキル，アルキルスルホニルアミノ，アルキルチオ
，アルキルチオアルキル，アルキニレン，Ｎ−スルホンアミド，Ｎ−アミド，ア
ミノアルキル，アミノアルキルアミノ，アミノアルキルアリールアルキル，アミ
ノアルキルアリールアルキルアミノ，アミノアルキルアリールオキシ，アミノア
ルキルオキシ，アミノアリール，アミノアリールアルキル，アミノアリールカル
ボニル，アミノアリールオキシ，アミノアリールオキシアルキル，アミノアリー
ルスルホニル，アリール，アリールアミノ，オルトまたはパラアリールジオキシ
，置換メタ−アリールジオキシ，アリールジアミン，アリールオキシ，アリール
オキシアルキル，アリールオキシアミノ，アリールオキシアミノアルキル，アリ
ールオキシカルボニル，アリールオキシスルホニル，ベンズイミダゾール，ベン
ゾ［ｂ］フラン，ベンゾ［ｂ］チオフェン，Ｃ−アミド，カルボニルアリールア
ミノ，カルボニルアリールカルボニル，カルボニルアリールオキシ，クロメン，
シクロアルキレン，フラン，ハロアルキル，イミダゾール，イミダゾリジン，イ
ミダゾリン，インドール，イソチアゾール，イソオキサゾール，モルホリン，オ
キサジアゾール，オキサゾール，オキシラン，パラチアジン，フェノチアジン，
ピペラジン，ピペリジン，プリン，ピラン，ピラジン，ピラゾール，ピラゾリジ
ン，ピリミジン，ピリジン，ピロール，ピロリジン，キノリン，スルホンアミド
，スルホニルアルキル，スルホニルアリールアミノ，スルホニルアリールオキシ
，スルホニルアリールスルホニル，チアジアゾール，チアゾール，チオフェン，
トリアジン，トリアゾール，非置換アゼリジン，ウレイドであってもよく，これ
は置換されていてもされていなくてもよい］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物に関する。
【００４９】 別の態様においては，本発明は，上述の式（Ｉ），（ＩＩ）を有する化合物ま
たはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物に関し，式中， ＱはＣＦ3ＳＯ2であり； 各Ｒ1は，独立して，ＣＦ3，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，ＮＨ
Ｒ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，Ｏ（Ｃ＝
Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＯＨ，ＳＯ2Ｒ5またはテトラゾールであり； 各Ｒ2は，独立して，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，Ｎ
Ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，−Ｒ6−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，−
Ｒ6−ＮＲＲ3，−Ｒ6−テトラゾール，またはテトラゾールであり； 各ｎは，独立して，０−２であり； 環Ｂは，フェニルまたはヘテロアリールであり，これは置換されていてもされて
いなくてもよく；および 連結基Ａ1は，Ｃ2−Ｃ4アルコキシ，Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキル，Ｃ2−Ｃ4ア
ルキレンジオキシ，Ｃ2−Ｃ4アルキルアミノアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルキレンジア
ミン，Ｃ3−Ｃ4Ｃ−アミド，Ｃ3−Ｃ4Ｎ−アミド，Ｃ3−Ｃ4ウレイド，Ｃ1−Ｃ3 Ｎ−スルホンアミド，Ｃ2−Ｃ3Ｓ−スルホンアミド，アリールジオキシ，アリー
ルジアミン，アリール，アルキルアリールアルキル，イミダゾール，オキサゾー
ル，オキサジアゾール，ピラゾール，ピラゾリジン，ピロールまたはトリアゾー
ルである。
【００５０】 別の態様においては，本発明は，上述の式（Ｉ），（ＩＩ）を有する化合物ま
たはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物に関し，式中， Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2ＮＨであり； 各Ｒ1は，独立して，ＣＦ3，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，ＮＨ
Ｒ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，Ｏ（Ｃ＝
Ｏ）Ｒ，ＯＨ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5またはテトラゾールであり； 各Ｒ2は，独立して，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，Ｎ
Ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，ＳＯ2Ｒ5，−Ｒ6−（Ｃ＝Ｏ
）ＯＲ，−Ｒ6−ＮＲＲ3，−Ｒ6−テトラゾール，またはテトラゾールであり； 各ｎは，独立して，０−２であり； 環Ｂは，フェニルまたはヘテロアリールであり，これは置換されていてもされて
いなくてもよく；および 連結基Ａ1は，Ｃ2−Ｃ4アルコキシ，Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキル，Ｃ2−Ｃ4ア
ルキレンジオキシ，Ｃ2−Ｃ4アルキルアミノアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルキレンジア
ミン，Ｃ3−Ｃ4Ｃ−アミド，Ｃ3−Ｃ4Ｎ−アミド，Ｃ3−Ｃ4ウレイド，Ｃ1−Ｃ3 Ｎ−スルホンアミド，Ｃ2−Ｃ3Ｓ−スルホンアミド，アリールジオキシ，アリー
ルジアミン，アリール，アルキルアリールアルキル，イミダゾール，オキサゾー
ル，オキサジアゾール，ピラゾール，ピラゾリジン，ピロールまたはトリアゾー
ルである。
【００５１】 あるいは，ＱはＣＦ3ＳＯ2であり；各Ｒ1は，独立して，Ｈ，ＮＨＲ，ＮＯ2，
またはＯＲであり；各Ｒ2は，独立して，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，またはＮＨＳＯ2Ｒ5
またはＳＯ2Ｒ5であり；各ｎは，独立して，０−２であり；そして，連結基Ａ1
は，アルキルアリールアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルキ
レンジオキシ，アリール，アリールジアミン，アリールジオキシ，またはオキサ
ジアゾールであり，これは置換されていてもされていなくてもよく，またはＡ1
は，非置換または一置換のＣ2−Ｃ4Ｎ−アミドである。
【００５２】 別の態様においては，本発明は，式（ＩＶ）：
【化１７】 ［式中，Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2またはＣＦ3ＳＯ2ＮＨであり；Ｒ1は，ＨまたはＮＯ2 であり；Ｒ2は，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5またはＳＯ2Ｒ5であり；および
連結基Ａ1は，Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキル，アリールジオキシ，アリール，ア
ルキルアリールアルキルまたはオキサジアゾールである］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物に関する。
【００５３】 別の態様においては，上述の式ＩまたはＩＶを有する化合物中のＡ1リンカー
において，リンカーは構造：
【化１８】 ［式中，Ｒは水素以外の任意の置換基である］ を有する。
【００５４】 １つの好ましい態様においては，Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2であり，化合物は， ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）エーテル， ４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル４−トリフルオロメチルスルホニル
フェニルエーテル， Ｎ，Ｎ−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド， １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）エタン， Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）−４−トリフルオロメチル
スルホニルベンズアミド， Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド， ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
メチルエステル， ［３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
シ）−フェニル］−酢酸メチルエステル， ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
）−安息香酸メチルエステル， １，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
）−シクロペンタン， ４−メチル−２，６−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル， ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
エトキシ］−安息香酸メチルエステル， ４−［３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
フェノキシ］−安息香酸， １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（２−ニトロ−４
−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
ボン酸メチルエステル， ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
−ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル， ４−［３−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−フェノキシ］
−安息香酸， ｛４−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゼンス
ルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル， Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（３−ト
リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
アセトアミド， Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（３−ト
リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
アセトアミド， Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（３−ト
リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
−アセトアミド， ３，６−ビス−（モルホリン−４−イルメチル）−２，５−ビス−（２−ニトロ
−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）ベンゼン， ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
シ）−プロピル］−ジメチル−アミン， Ｎ（２−エチルアミノ−５−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−
（４−メタンスルホニル−フェニル）アセトアミド， ２−ヒドロキシ−５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
ノキシ）−テレフタル酸ジエチルエステル， ｛２−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
ル］−フェニル｝−酢酸， ｛３−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
ル］−フェニル｝−酢酸， ｛４−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
ル］−フェニル｝−酢酸， ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
）−ベンズアミド， ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
， Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（４−ト
リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
−アセトアミド， Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（４−ト
リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
−アセトアミド， Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（４−ト
リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
−アセトアミド， ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−安息香酸メチルエステル， ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−安息香酸， ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド， ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド， ３−［４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステル， ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−Ｎ（２−ピロリジン−１−イル−エチル）ベンズアミド， Ｎ−エチル−４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド， １−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−カルボン酸， ［２−（ベンゾイル−ブチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸メチルエステル， Ｎ−ベンジル−Ｎ［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニル
−フェニル）−メチル］−ベンズアミド， Ｎ−［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）
−メチル］−Ｎ（２−ヒドロキシ−エチル）ベンズアミド， ［２−（アセチル−シクロプロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル， ［２−（アセチル−メチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニ
ル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル， ［２−（ベンゾイル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタ
ンスルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル， Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［（２，６−ジメチル−フェニルカルバモイル）−（
４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−メチル］−ベンズアミド， ［２−（アセチル−プロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル， ［２−（アセチル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル， ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
−ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸， ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
エトキシ］−安息香酸， ２，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
）−テレフタル酸ジエチルエステル， １−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
ノキシ）−プロピル］−ピペリジン， ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
ノキシ）−プロピル］−モルホリン， ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
シ）−プロピル］−（２−ニトロ−フェニル）−アミン， １−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール， ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
シ）−プロピル］−（４−ニトロ−フェニル）−アミン， １−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール， ４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドまたは ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
ノキシ）−プロピルアミノ］−ベンゼンスルホンアミドである。
【００５５】 別の好ましい態様においては，ＱはＣＦ3ＳＯ2ＮＲ3であり，Ｒ3はＨであり，
化合物は， １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エタン， １，２−ビス（２−メチル−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）
エタン， １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）−２，２−
ジメチルプロパン， １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）プロパン， １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ブタン， １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン， １−（４−アミノフェノキシ）−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノ
キシベンゼン， ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エーテル， １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン， ２，５−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−（１，３，
４）オキサジアゾール， ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−１，４−ジイソプロ
ピルベンゼン， ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
， １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸， （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
ル）−酢酸， １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈインドール−２−
カルボン酸フェニルアミド， ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
フェニルアミド， ３−［（１−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸， ３−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−安息香酸， ４−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−安息香酸， ４−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸， ３−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸， ４−｛［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インド
ール−１−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝−安息香酸， （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
ル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル， １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸エチルエステル， ６−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−カルボン酸， Ｎ，Ｎ−ビス［（６−カルボキシル−ナフタレン−２−イル）メチル］トリフル
オロメタンスルホンアミド， ６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］−ナフタ
レン−２−カルボン酸［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−
メチル］−ナフタレン−２−カルボン酸， ３−（｛６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］
−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸， １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル， １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル， １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸， １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸， １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル， １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタ
ンスルホニル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル， １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホ
ニル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸， １−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸エチルエステル， １−ベンジル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸または １−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸である。
【００５６】 本明細書において用いられる場合，"アルデヒド"基とは，Ｒ7が水素であるカ
ルボニル基を表す（以下を参照）。
【００５７】 本明細書において用いられる場合，"アルケニル"基とは，少なくとも２つの炭
素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる，以下に定義される
アルキル基を表す。
【００５８】 本明細書において用いられる場合，"アルケニレン"とは，リンカーとして少な
くとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素二重結合からなる，以
下に定義されるアルキル基を表す（−Ｒ−，ＲはＣ2−Ｃ8である）。
【００５９】 本明細書において用いられる場合，"アルコキシ"基とは，−Ｏ−アルキルまた
は−Ｏ−シクロアルキル基のいすれかを表す。
【００６０】 本明細書において用いられる場合，"アルキル"基とは，飽和脂肪族炭化水素を
表し，直鎖または分枝鎖の基を含む。特に示さない限り，アルキル基は，１−２
０個の炭素原子を有する（数値範囲，例えば"１−２０"は，本明細書において記
載される場合には常に，例えばこの場合にはアルキル基が１個の炭素原子，２個
の炭素原子，３個の炭素原子，以下同様にして，２０個までの炭素原子からなっ
ていてもよいことを意味する）。より好ましくは，これは１−１０個の炭素原子
を有する中程度の大きさのアルキルである。最も好ましくは，これは１−４個の
炭素原子を有する低級アルキルである。アルキル基は，置換されていても置換さ
れていなくてもよい。置換されている場合，置換基は，好ましくは，アルコキシ
，アミノアルキル，アミノアリール，アリールオキシ，Ｃ−アミド，Ｃ−カルボ
キシ，Ｃ−チオアミド，カルボニル，シアノ，シクロアルキル，グアニジノ，グ
アニル，ハロ，ヘテロ脂環式，ヘテロ脂環オキシ，ヘテロアリール，ヘテロアリ
ールオキシ，ヒドロキシ，Ｎ−アミド，Ｎ−カルバミル，Ｎ−チオカルバミル，
ニトロ，Ｏ−カルバミル，Ｏ−カルボキシ，Ｏ−チオカルバミル，ホスホニル，
シリル，スルフィニル，スルホンアミド，スルホニル，チオアルコキシ，チオア
リールオキシ，チオカルボニル，チオヘテロ脂環オキシ，チオヘテロアリールオ
キシ，チオヒドロキシ，トリハロアルキル，トリハロメタン−スルホンアミド，
トリハロメタンスルホニル，ウレイド，および−ＮＲ8Ｒ9（式中，Ｒ8およびＲ9 は，独立して，水素，アルキル，シクロアルキル，アルケニル，アルキニル，ア
リール，カルボニル，Ｃ−カルボキシ，スルホニル，トリハロメタンスルホニル
，トリハロメタンカルボニルからなる群より選択されるか，一緒になって，５員
または６員のヘテロ脂環式環である）から選択される１またはそれ以上の基であ
る。
【００６１】 本明細書において用いられる場合，"アルキレンジオキシ"とは，リンカーとし
て少なくとも１つの炭素原子および２つの酸素原子を含アルコキシ基を表す（−
Ｏ−Ｒ−Ｏ−，ＲはＣ1−Ｃ7である）。
【００６２】 本明細書において用いられる場合，"アルキレン"とは，リンカーとして少なく
とも２つの炭素原子からなるアルキル基を表す（−Ｒ−，ＲはＣ2−Ｃ8である）
。
【００６３】 本明細書において用いられる場合，"アルキニル"基とは，少なくとも２つの炭
素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなるアルキル基を表す。
【００６４】 本明細書において用いられる場合，"アルキニレン"とは，リンカーとして少な
くとも２つの炭素原子および少なくとも１つの炭素−炭素三重結合からなるアル
キル基を表す（−Ｒ−，ＲはＣ2−Ｃ8である）。
【００６５】 本明細書において用いられる場合，"アミノ"基とは−ＮＨ2基を表す。
【００６６】 本明細書において用いられる場合，"アリール"基とは，完全に共役したパイ電
子系を有する，全炭素単環または縮合環多環式（すなわち隣接する炭素原子の対
を共有する）基を表す。アリール基の例は，限定されないが，フェニル，ナフタ
レニルおよびアントラニルである。アリール基は，置換されていてもされていな
くてもよい。置換されている場合，置換基は，好ましくはアルコキシ，アルキル
，アルキルモルホリノ，アミノアリール，アリールオキシ，Ｃ−アミド，Ｃ−カ
ルボキシ，Ｃ−チオアミド，カルボニル，シアノ，シクロアルキル，グアニジノ
，グアニル，ハロ，ヘテロ脂環式，ヘテロ脂環オキシ，ヘテロアリール，ヘテロ
アリールオキシ，ヒドロキシ，モルホリノ，Ｎ−アミド，Ｎ−カルバミル，Ｎ−
チオカルバミル，ニトロ，Ｏ−カルバミル，Ｏ−カルボキシ，Ｏ−チオカルバミ
ル，ホスホニル，シリル，スルフィニル，スルホンアミド，スルホニル，チオア
ルコキシ，チオアリールオキシ，チオカルボニル，チオヘテロ脂環オキシ，チオ
ヘテロアリールオキシ，チオヒドロキシ，トリハロメタン−スルホニル，トリハ
ロメタンスルホンアミド，ウレイド，および−ＮＲ8Ｒ9（Ｒ8およびＲ9は本明細
書で定義されるとおりである）から選択される１またはそれ以上の基である。
【００６７】 本明細書において用いられる場合，"アリールオキシ"基とは，−Ｏ−アリール
および−Ｏ−ヘテロアリール基の両方を表す。
【００６８】 本明細書において用いられる場合，"Ｃ−アミド"基とは，−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ8
Ｒ9（Ｒ8およびＲ9は本明細書で定義されるとおりである）を表す。
【００６９】 本明細書において用いられる場合，"カルボニル"基とは，−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ7
基（Ｒ7は，水素，アルキル，アルケニル，アルキニル，シクロアルキル，アリ
ール，ヘテロアリール（環炭素により結合）およびヘテロ脂環式（環炭素により
結合），（それぞれ本明細書で定義されるとおりである）からなる群より選択さ
れる）を表す。
【００７０】 本明細書において用いられる場合，"Ｃ−チオアミド"基とは，−Ｃ（＝Ｓ）Ｎ
Ｒ8Ｒ9（Ｒ8およびＲ9は本明細書で定義されるとおりである）を表す。
【００７１】 本明細書において用いられる場合，"Ｃ−カルボキシ"基とは，−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ
−Ｒ7基（Ｒ7は本明細書で定義されるとおりである）を表す。
【００７２】 本明細書において用いられる場合，"カルボン酸"基とは，Ｒ7が水素であるＣ
−カルボキシ基を表す。
【００７３】 本明細書において用いられる場合，"シアノ"基とは，−Ｃ≡Ｎ基を表す。
【００７４】 本明細書において用いられる場合，"シクロアルキル"基とは，１またはそれ以
上の環が完全に共役したパイ電子系を有しない全炭素単環または縮合環（すなわ
ち，炭素原子の隣接する対を共有する環）基を表す。シクロアルキル基の例は，
限定されないがシクロプロパン，シクロブタン，シクロペンタン，シクロペンタ
ン，シクロヘキサン，シクロヘキサジエン，シクロヘプタン，シクロヘプタトリ
エンおよびアダマンタンである。シクロアルキル基は，置換されていてもされて
いなくてもよい。置換されている場合置換基は，好ましくは，アルコキシ，アミ
ノアリール，アリールオキシ，Ｃ−アミド，Ｃ−カルボキシ，Ｃ−チオアミド，
カルボニル，シアノ，シクロアルキル，グアニジノ，グアニル，ハロ，ヘテロ脂
環式，ヘテロ脂環オキシ，ヘテロアリール，ヘテロアリールオキシ，ヒドロキシ
，Ｎ−アミド，Ｎ−カルバミル，Ｎ−チオカルバミル，ニトロ，Ｏ−カルバミル
，Ｏ−カルボキシ，Ｏ−チオカルバミル，ホスホニル，シリル，スルフィニル，
スルホンアミド，スルホニル，チオアルコキシ，チオアリールオキシ，チオカル
ボニル，チオヘテロ脂環オキシ，チオヘテロアリールオキシ，チオヒドロキシ，
トリハロアルキル，トリハロメタン−スルホンアミド，トリハロメタンスルホニ
ル，ウレイド，およびＮＲ8Ｒ9（Ｒ8およびＲ9は上で定義したとおりである）か
ら独立して選択される１またはそれ以上の基である
【００７５】 本明細書において用いられる場合，"エステル"とは，Ｒ7が水素以外の挙げら
れる任意の基であるＣ−カルボキシ基（本明細書で定義されるとおりである）を
表す。
【００７６】 本明細書において用いられる場合，"グアニジノ"基とは，−Ｒ8ＮＣ（＝Ｎ）
ＮＲ9Ｒ10（Ｒ8およびＲ9は本明細書で定義されるとおりであり，Ｒ10はＲ8およ
びＲ9と同じく定義される）を表す。
【００７７】 本明細書において用いられる場合，"グアニル"基とは，Ｒ8Ｒ9ＮＣ（＝Ｎ）−
基（Ｒ8およびＲ9は本明細書で定義されるとおりである）を表す。
【００７８】 本明細書において用いられる場合，"ハロ"基は，フッ素，塩素，臭素またはヨ
ウ素を表す。
【００７９】 本明細書において用いられる場合，"ヘテロ脂環式"基とは，環中に窒素，酸素
およびイオウからなる群より選択される１またはそれ以上の原子を有する５また
は６員の単環または縮合環基を表す。環はまた，１またはそれ以上の二重結合を
含んでいてもよい。しかし，環は完全に共役したパイ電子系を有しない。ヘテロ
脂環式環は置換されていてもされていなくてもよい。置換されている場合，置換
基は，好ましくは，アルコキシ，アルキル，アミノアリール，アリールオキシ，
Ｃ−アミド，Ｃ−カルボキシ，Ｃ−チオアミド，カルボニル，シアノ，シクロア
ルキル，グアニジノ，グアニル，ハロ，ヘテロ脂環式，ヘテロ脂環オキシ，ヘテ
ロアリール，ヘテロアリールオキシ，ヒドロキシ，Ｎ−アミド，Ｎ−カルバミル
，Ｎ−チオカルバミル，ニトロ，Ｏ−カルバミル，Ｏ−カルボキシ，Ｏ−チオカ
ルバミル，ホスホニル，シリル，スルフィニル，スルホンアミド，スルホニル，
チオアルコキシ，チオアリールオキシ，チオカルボニル，チオヘテロ脂環オキシ
，チオヘテロアリールオキシ，チオヒドロキシ，トリハロメタンスルホンアミド
，トリハロメタンスルホニル，ウレイド，および−ＮＲ8Ｒ9（Ｒ8およびＲ9は上
で定義したとおりである）から選択される１またはそれ以上の基である。
【００８０】 本明細書において用いられる場合，"ヘテロ脂環オキシ"基とは，ヘテロ脂環式
を有する，ヘテロ脂環式−Ｏ−基を表す。
【００８１】 本明細書において用いられる場合，"ヘテロアリール"基とは環中に窒素，酸素
およびイオウからなる群より選択される１またはそれ以上の原子を有する，５ま
たは６員の単環または縮合環（隣接する原子対を共有する環）であって，さらに
完全に共役したパイ電子系を有する基を表す。ヘテロアリール基の例は，限定さ
れないが，カルバゾール，フラン，イミダゾール，イソキノリン，オキサゾール
，プリン，ピラゾール，ピリジン，ピリミジン，ピロール，キノリン，チアゾー
ル，チオフェンである。ヘテロアリール基は置換されていてもされていなくても
よい。置換されている場合，置換基は，好ましくは，アルコキシ，アルキル，ア
ミノアリール，アリールオキシ，Ｃ−アミド，Ｃ−カルボキシ，Ｃ−チオアミド
，カルボニル，シアノ，シクロアルキル，グアニジノ，グアニル，ハロ，ヘテロ
脂環式，ヘテロ脂環オキシ，ヘテロアリール，ヘテロアリールオキシ，ヒドロキ
シ，Ｎ−アミド，Ｎ−カルバミル，Ｎ−チオカルバミル，ニトロ，Ｏ−カルバミ
ル，Ｏ−カルボキシ，Ｏ−チオカルバミル，ホスホニル，シリル，スルフィニル
，スルホンアミド，スルホニル，チオアルコキシ，チオアリールオキシ，チオカ
ルボニル，チオヘテロ脂環オキシ，チオヘテロアリールオキシ，チオヒドロキシ
，トリハロメタンスルホンアミド，トリハロメタンスルホニル，ウレイド，およ
び−ＮＲ8Ｒ9（Ｒ8およびＲ9は本明細書で定義されるとおりである）から選択さ
れる１またはそれ以上の基である。
【００８２】 本明細書において用いられる場合，"ヘテロアリールオキシ"基とは，ヘテロア
リールを有する，ヘテロアリール−Ｏ−基を表す。
【００８３】 本明細書において用いられる場合，"ヒドラジノ"基とは，−ＮＲ8ＮＲ9Ｒ10基
（Ｒ8，Ｒ9およびＲ10は本明細書で定義されるとおりである）を表す。
【００８４】 本明細書において用いられる場合，"ヒドロキシ"基とは，−ＯＨ基を表す。
【００８５】 本明細書において用いられる場合，"ケト"基とは，−ＣＣ（＝Ｏ）Ｃ−基（式
中，Ｃ＝Ｏのいずれかの側または両方の炭素は，アルキル，シクロアルキル，ア
リール基またはヘテロアリールまたはヘテロ脂環式基の炭素の一部であってもよ
い）を表す。
【００８６】 本明細書において用いられる場合，"Ｎ−アミド"基とは，Ｒ8Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ9 −基（Ｒ8およびＲ9は本明細書で定義されるとおりである）を表す。
【００８７】 本明細書において用いられる場合，"Ｎ−カルバミル"基とは，Ｒ8ＯＣ（＝Ｏ
）ＮＲ9−基（Ｒ8およびＲ9は本明細書で定義されるとおりである）を表す。
【００８８】 本明細書において用いられる場合，"Ｎ−スルホンアミド"基とは，Ｒ8Ｓ（＝
Ｏ）２ＮＲ9−基（Ｒ8およびＲ9は本明細書で定義されるとおりである）を表す
。
【００８９】 本明細書において用いられる場合，"Ｎ−チオカルバミル"基とは，Ｒ8ＯＣ（
＝Ｓ）ＮＲ9−基（Ｒ8およびＲ9は本明細書で定義されるとおりである）を表す
。
【００９０】 本明細書において用いられる場合，"Ｏ−カルバミル"基とは，−ＯＣ（＝Ｏ）
ＮＲ8Ｒ9基（Ｒ8およびＲ9は本明細書で定義されるとおりである）を表す。
【００９１】 本明細書において用いられる場合，"Ｏ−カルボキシ"基とは，Ｒ8Ｃ（＝Ｏ）
Ｏ−基（Ｒ8は本明細書で定義されるとおりである）を表す。
【００９２】 本明細書において用いられる場合，"Ｏ−チオカルバミル"基とは，−ＯＣ（＝
Ｓ）ＮＲ8Ｒ9基（Ｒ8およびＲ9は本明細書で定義されるとおりである）を表す。
【００９３】 本明細書において用いられる場合，"フェニレン"とは，リンカーとしての本明
細書で定義されるアリール基を表す（Ａｒ−）。
【００９４】 本明細書において用いられる場合，"ホスホニル"基とは，Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ8
）（ＯＲ9）基（Ｒ8およびＲ9は本明細書で定義されるとおりである）を表す。
【００９５】 本明細書において用いられる場合，"最短経路"との用語は，直接の直線状連結
基中の原子を表し，これは環を通してもよくまたは単一の原子直鎖を通してもよ
い。これは，２つの芳香族環を接続するのに必要な最少数の原子を表す。最短経
路中の原子は，付随する官能基または分枝点を有していてもよいが，そのような
付随基または分枝は，最短経路において計算される原子の数の一部ではない。２
−８原子の最短経路連結基を有する化合物には，例えば，限定されないが，実施
例の節で例示される化合物が含まれる。
【００９６】 本明細書において用いられる場合，"Ｓ−スルホンアミド"基とは，−Ｓ（＝Ｏ
）2ＮＲ8Ｒ9基（Ｒ8およびＲ9は本明細書で定義されるとおりである）を表す。
【００９７】 本明細書において用いられる場合，"シリル"基とは，−Ｓｉ（Ｒ7）3（Ｒ7は
本明細書で定義されるとおりである）を表す。
【００９８】 本明細書において用いられる場合，"スルフィニル"基とは，−Ｓ（＝Ｏ）−Ｒ 7 基，（Ｒ7は本明細書で定義されるとおりである）を表し，さらに単結合すなわ
ち−Ｓ（Ｏ）−であってもよい。
【００９９】 本明細書において用いられる場合，"スルホニル"基とは，−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ7 基（Ｒ7は本明細書で定義されるとおりである）を表し，さらに単結合すなわち
−Ｓ（Ｏ）2−であってもよい。
【０１００】 本明細書において用いられる場合，"チオアルコキシ"基とは，Ｓ−アルキルお
よび−Ｓ−シクロアルキル基（本明細書で定義されるとおりである）を表す。
【０１０１】 本明細書において用いられる場合，"チオアリールオキシ"基とは，−Ｓ−アリ
ールおよび−Ｓ−ヘテロアリール基（本明細書で定義されるとおりである）の両
方を表す。
【０１０２】 本明細書において用いられる場合，"チオカルボニル"基とは，−Ｃ（＝Ｓ）−
Ｒ7基（Ｒ7は本明細書で定義されるとおりである）を表す。
【０１０３】 本明細書において用いられる場合，"チオヘテロ脂環オキシ"基とは，ヘテロ脂
環式−Ｓ−基（ヘテロ脂環式は本明細書で定義されるとおりである）を表す。
【０１０４】 本明細書において用いられる場合，"チオヘテロアリールオキシ"基とは，ヘテ
ロアリール−Ｓ−基（ヘテロアリールは本明細書で定義されるとおりである）を
表す。
【０１０５】 本明細書において用いられる場合，"チオヒドロキシ"基とは，−ＳＨ基を表す
。
【０１０６】 本明細書において用いられる場合，"トリハロメタンカルボニル"基とは，Ｘ3
ＣＣ（＝Ｏ）−基（Ｘは上で定義したとおりである）を表す。
【０１０７】 本明細書において用いられる場合，"トリハロメタンスルホンアミド"基とは，
Ｘ3ＣＳ（＝０）２ＮＲ8基（ＸおよびＲ8は本明細書で定義されるとおりである
）を表す。
【０１０８】 本明細書において用いられる場合，"トリハロメタンスルホニル"基とは，Ｘ3
ＣＳ（＝０）2−基（Ｘは本明細書で定義されるとおりである）を表す。
【０１０９】 本明細書において用いられる場合，"トリハロメチル"基とは，−ＣＸ3基（Ｘ
は本明細書で定義されるハロ基である）を表す。
【０１１０】 本明細書において用いられる場合，"ウレイド"基とは，−ＮＲ8Ｃ（＝Ｏ）Ｎ
Ｒ9Ｒ10基（Ｒ8，Ｒ9およびＲ10は本明細書で定義されるとおりである）を表す
。
【０１１１】 シグナリング経路において蛋白質チロシン酵素活性を調節または制御する本発
明の任意の化合物を，本発明の治療方法において用いることができる。好ましい
態様においては，化合物の活性は，細胞において化合物が他の酵素的活性，例え
ば他のチロシン酵素活性の機能に干渉しないように，特定の蛋白質チロシン酵素
経路に対して十分に特異的である。
【０１１２】 本発明の化合物は，有機化学における公表された方法を用いて容易に合成する
ことができる。そのような参考文献としては，例えば，Ｌａｒｏｃｋ"Ｃｏｍｐ
ｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ "Ｖ
ＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９またはＭ
ａｒｃｈ"Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ"，３ｒｄＥ
ｄ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８５が
挙げられる。種々のトリフルオロメチルスルホニルおよびトリフルオロメチルス
ルファミジル化合物の合成は，以下の実施例の節に例示される。
【０１１３】 モノフルオロイオウ化合物は，文献に記載の方法を用いて製造することができ
る（例えば，Ｐｕｒｒｉｎｇｔｏｎ ｅｔ．ａｌ．，１９８７，Ｔｅｔｒａｈｅ
ｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，２８：３９０１）。トリフルオロイオウ化合物は，
例えば，米国特許５，４８０，５６８（この全内容を本明細書の一部としてここ
に引用する）に開示される方法を用いて合成することができる。特に，カラム９
および１０を参照。
【０１１４】 モノフルオロチオエーテルは，Ｎ−ブロモスクシンアミド（ＮＢＳ）を用いて
酸化して，モノフルオロスルホキシドとすることができる（Ｍｏｒｅ ｅｔ．ａ
ｌ．，１９７７，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，７９１−７９２；またはＬａｌ．，１９
９３，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８：２７９１−２７９６）。モノフルオロチオ
エーテルは，ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を用いて酸化して，モノフル
オロスルホキシドとすることができる（ＭｃＣａｒｔｈｙ ｅｔ．ａｌ．，１９
８５，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０７：７３５−７３７またはＷｎｕ
ｋ ｅｔ．ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５：４７５７−４７６
０）。ジフルオロチオエーテルは，水中で塩素を用いて酸化して，ジフルオロス
ルホキシドとすることができる（Ｍｏｏｒｅ，１９７９，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．４４：１７０８−１７１１）。トリフルオロチオエーテルは，メタノール中で
ｔ−ブチルヒポクロライトを用いて酸化して，トリフルオロスルホキシドとする
ことができる（Ｈａｌｅｙ ｅｔ．ａｌ．，１９７６，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．
Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．１５２５−５３２）。あるいは，酢酸中で水性過酸
化水素を用いることができる。Ｏｒｄａ ｅｔ．ａｌ．，１９６５，Ｊ．Ｇｅｎ
．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓ．）３５：１６３１−１６３７を
参照。これらのすべての内容は本明細書の一部としてここに引用する。
【０１１５】 モノフルオロチオエーテルは，ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）を用いて
酸化して，モノフルオロスルホニルとすることができる（Ｌａｌ．，１９９３，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８：２７９１−２７９６，ＭｃＣａｒｔｈｙ ｅｔ．
ａｌ．，１９８５，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０７：７３５−７３７
，Ｇｒｅｇｏｒｙ ｅｔ．ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３：２
５６９−２５７８，Ｗｎｕｋ ｅｔ．ａｌ．，１９９０，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ
．５５：４７５７−４７６０，ＭｃＣａｒｔｈｙ ｅｔ．ａｌ．，１９９０，Ｔ
ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３１：５４４９−５４５２，Ｉｎｂａｓｅｋ
ａｒａｎ ｅｔ．ａｌ．，１９８５，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍ
ｍ．１０：６７８−６７９，Ｕｎｏ ｅｔ．ａｌ．，１９９４，Ｂｕｌｌ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐ．６７：１４４１−１４４８，Ｍａｔｔｈｅｗｓ ｅｔ．
ａｌ．，１９９４，Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２６：６０５−
６０８ｏｒＲｏｂｉｎｓ ｅｔ．ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５
８：３８００−３８０１）。酸化剤は過硫化カリウム（Ｋ２Ｓ２０８）でもよい
（Ｒｈｅｕｄｅ ｅｔ．ａｌ．，１９８５，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１１８：２２０
８−２２１９）。ジフルオロチオエーテルは，過酸化水素を用いて酸化して，ジ
フルオロスルホニルとすることができる（Ｍｏｏｒｅ，１９７９，Ｊ．Ｏｒｇ．
Ｃｈｅｍ．４４：１７０８−１７１１，Ｈｉｎｅ ｅｔ．ａｌ．，１９６０，Ｊ
．ＡｍｅｒＣｈｅｍ．Ｓｏｃ．８２：６１７８−６１８１またはＳｔａｈｌｙ，
１９８９，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．４３：５３−６６）。トリフルオ
ロチオエーテルは，酢酸中で水性過酸化水素を用いて酸化して，トリフルオロス
ルホニルとすることができる（Ｏｒｄａ ｅｔ．ａｌ．，１９６５，Ｊ．Ｇｅｎ
．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｎｓ．）３５：１６３１−１６３７，
Ｎｏｄｉｆｆ ｅｔ．ａｌ．，１９６０，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２５：６０−
６５，Ｃｈｅｎ ｅｔ．ａｌ．，１９９３，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．
Ｃｏｍｍ．１１：９１８−９１９）。さらに，トリフルオロチオエーテルは，三
酸化クロムを用いて酸化して，トリフルオロスルホニルとすることができる（Ｄ
Ｅ６８２９７１，米国特許２，１０８，６０６，Ｂｅａｕｍｏｎｔ ｅｔ．ａｌ
．，１９９１，Ｊ．Ｆｌｕｏｒｉｎｅ Ｃｈｅｍ．５２：２９５−３００または
Ｂｅｒｎａｓｃｏｎｉ ｅｔ．ａｌ．，１９８２，Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．１０４：７２４８−７２５７）。これらのすべての内容は本明細書の一部
としてここに引用する。
【０１１６】 本発明の化合物および医薬組成物を用いて，その細胞での活性がリン酸化また
はホスホ誘導体，例えばホスホチロシンの結合により制御されている，種々の重
要な治療標的を阻害することができる。化合物および薬学的化合物は，ヒトを含
む哺乳動物において疾病を治療，軽減または予防するために特に有用である。疾
病には，限定されないが，糖尿病；サイトカインシグナル伝達が不全である免疫
疾患，特に貧血および免疫不全；慢性関節リウマチ；神経変性性疾病；癌，特に
，成長因子により媒介される制御されないシグナル伝達の結果として悪性細胞が
増殖および／または転移する固形癌，例えば神経膠腫，黒色腫，カポジ肉腫，血
管腫および卵巣，乳，肺，膵臓，肝臓，前立腺，結腸および類表皮癌；ＰＴＰａ
ｓｅに関連する感染性疾病；または骨粗鬆症が含まれる。
【０１１７】結晶構造および分子モデリングに基づくリン酸模倣体の設計 多くのホスファターゼについての公表されている結晶学的研究は，非常に類似
した活性部位構造を明らかにした（Ｂａｒｆｏｒｄ ｅｔ．ａｌ．，１９９４，
Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６３：１３９７−１４０４；Ｊｉａ， ｅｔ．ａｌ．Ｓｃｉ
ｅｎｃｅ ２６８（１９９５）１７５４−１７５８；Ｓｔｕｃｋｅｙ ｅｔ．ａ
ｌ．Ｎａｔｕｒｅ３７０（１９９４）５７１−５７５：Ｓｃｈｕｂｅｒｔ ｅｔ
ａｌ，Ｓａｐｅｒ，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉｅｎｃｅ ４（１９９５）１９０４
−１９１３；Ｆａｕｍａｎ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１（１
９９６）１８７８０−１８７８８；Ｂｉｌｗｅｓ ｅｔ．ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ
３８２（１９９６）５５５−５５９；Ｈｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｂｉ
ｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２（１９９７）２７５０５−２７５０８；Ｈｏｆ ｅｔ．
ａｌ．Ｃｅｌｌ９２（１９９８）４４１−４５０；Ｙｕｖａｎｉｙａｍａ ｅｔ
．ａｌ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ２７２（１９９６）１３２８−１３３１；Ｆａｕｍａ
ｎ ｅｔ．ａｌ．Ｃｅｌｌ ９３（１９９８）６１７−６２５；Ｓｕ ｅｔ．ａ
ｌ．Ｎａｔｕｒｅ ３７０（１９９４）５７５−５７８；Ｚｈａｎｇ ｅｔ．ａ
ｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３３（１９９４）１１０９７−１１１０５；Ｚ
ｈａｎｇ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２３８（１９９４）２８１−２
８３；Ｚｈａｎｇ ｅｔ．ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（１９９８）
２１７１４−２１７２０；Ｐｕｉｕｓ ｅｔ．ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ9４（１９９７）１３４２０−１３４２５；Ｂｕｒｋｅ
ｅｔ．ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ３５（１９９６）１５９８９−１５９
９６．））。これらのチロシンホスファターゼ中の特徴的なモチーフＣＸＸＸＸ
ＸＲは，三次元構造において非常に類似したリン酸結合部位を形成するが，場合
によっては，触媒的ドメインには配列ホモロジーがほとんどまたは全くない。明
らかに，ホスホリル基を類似した方法で認識する保存された特徴的モチーフが，
ＰＴＰの共通の触媒的メカニズムを指図する。さらに，高親和性基質（ＤＡＤＥ
ｐＹＬ−ＮＨ2）と複合体化したＰＴＰ１Ｂの結晶構造は，触媒的部位の外で生
ずる顕著なリガンド−蛋白質相互作用を明らかにした（Ｊｉａ， ｅｔ．ａｌ．
Ｓｃｉｅｎｃｅ ２６８（１９９５）１７５４−１７５８．）。ペプチドとＰＴ
Ｐの表面（Ｙ−ループ）との間のこれらの相互作用は，基質特異性ならびに抗力
に重要であろう。小分子ＢＰＰＭと複合体化されたＰＴＰ１Ｂの別の結晶学的研
究は，ＰＴＰ１Ｂ中の第二のアリールリン酸結合部位を同定した（Ｐｕｉｕｓ
ｅｔ．ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ９４（１９９７）
１３４２０−１３４２５．）。これは活性部位に隣接した低親和性の非触媒的結
合部位である。これらの結果は，これらの追加の表面相互作用を含めることによ
り強力かつ選択的なＰＴＰ阻害剤を開発しうることを示唆する。
【０１１８】 １つの方法においては，設計戦略は，より高い親和性および特異性のために，
リン酸模倣体のみならず活性部位以外の追加の相互作用のための成分を含むＰＴ
Ｐ阻害剤の開発に焦点を当てることができる。デノボ設計を含むコンピュータ化
学，ファーマコフォアの開発，およびデータベース検索の手法を用いて，いくつ
かの候補ＰＴＰ阻害剤をスクリーニング用に選択した。これらのうち，トリフル
オロメチルスルホニル化合物が最初のリードとして決定された。次に，その類似
体を合成し，これらの類似体の多くが良好な効力ならびに選択性を示した。これ
らの化合物中の最も重要な成分は，ホスホチロシンにおけるリン酸基の効果を模
倣するトリフルオロメチルスルホニル成分およびその誘導体であるトリフルオロ
メチルスルホンアミドである。これらの成分をリン酸模倣体として用いた。分子
モデリング研究は，これらのリン酸模倣体が親のリン酸のＰＴＰとの重要な水素
結合相互作用を効率的に模写しうることを示した。既知のＰＴＰ阻害剤に関連す
る膜透過性の問題のほとんどは荷電したリン酸模倣体からのものであるため，我
々のリン酸模倣体が電荷を有していない性質を有することは，特に興味深い。
【０１１９】 以下の表に示される我々の３種類の化合物の直接比較は，Ｒ基をＣＦ3ＳＯ2Ｎ
Ｈ−からＣＨ3ＳＯ2ＮＨ−に変更すると，活性が劇的に低下すること，さらに，
ＣＦ3ＳＯ2ＮＨからＮＨ2に変更すると活性が完全に失われることを示した。こ
れらの結果は，トリフルオロメチルスルホニル基がリン酸模倣体であるという我
々の仮説を強く支持する。
【０１２０】
【表１】
【０１２１】
【化１９】
【０１２２】 リン酸模倣成分に加えて，例示される我々の類似体は，表面Ｙ−ループまたは
第二のｐＹ結合部位のいずれかと相互作用することが予測される構造成分を含む
。これらの構造成分は，主として既知の結晶構造に基づいて設計された。本発明
において用いた分子モデリング研究は，市販のソフトウエアパッケージＳｙｂｙ
ｌ（Ｔｒｉｐｏｓ，Ｉｎｃ．）およびＩｎｓｉｇｈｔＩＩ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎｓ）を用いて行った。これらのプログラムのそれぞれの
内容は，本明細書の一部としてここに引用する。
【０１２３】医薬組成物および使用 "医薬組成物"とは，本明細書に記載される１またはそれ以上の化合物，または
その生理学的に許容しうる塩，溶媒和物，またはプロドラッグと，他の化学成分
，例えば生理学的に許容しうる担体および賦形剤との混合物を表す。医薬組成物
の目的は，化合物の生物への投与を容易にすることである。
【０１２４】 本明細書において用いられる場合，"薬学的に許容しうる塩"とは，化合物の生
物学的有効性および特性を保持する，酸または塩基との反応により得られる塩を
表す。そのような塩の例には，限定されないが，エタンスルホン酸，臭化水素酸
，塩酸，メタンスルホン酸，硝酸，ｐ−トルエンスルホン酸，リン酸，サリチル
酸，硫酸等が含まれる。他の塩は薬学の技術分野において知られている。
【０１２５】 本明細書において用いられる場合，"生理学的に許容しうる担体"とは，生物に
顕著な刺激を引き起こさず，投与する化合物の生物学的活性および特性を排除し
ない担体または希釈剤を表す。
【０１２６】 "プロドラッグ"とは，インビボで親薬剤に転換される薬剤を表す。プロドラッ
グは，場合により，親薬剤より投与が容易であるかもしれないため，しばしば有
用である。例えば，プロドラッグは経口投与により生物学的に利用可能であるが
，親薬剤はそうではないかもしれない。プロドラッグはまた，親薬剤よりも医薬
組成物中で改良された溶解性を有するかもしれない。プロドラッグの例は，限定
されるないが，エステル（"プロドラッグ"）として投与されて，水溶性であるこ
とが不利である細胞膜の通過を容易にし，次に，水溶性であることが有利である
細胞内に入った後，代謝的に加水分解されてカルボン酸となるような，本発明の
化合物であろう。さらに，本発明の化合物は，１またはそれ以上のアミノ酸を加
えることにより修飾することができる。切断性エステル，例えばリン酸エステル
，およびアミノ酸は当該技術分野において知られている。
【０１２７】 "賦形剤"とは，医薬組成物に加えて化合物の投与をさらに容易にする不活性物
質を表す。賦形剤の例には，限定されないが，炭酸カルシウム，リン酸カルシウ
ム，種々の糖および澱粉類，セルロース誘導体，ゼラチン，植物油およびポリエ
チレングリコールが含まれる。当該技術分野においてよく知られる賦形剤は，と
りわけ，"Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅ
ｎｃｅｓ"，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡに
見いだすことができる。
【０１２８】 上述の化合物およびその薬学的に許容しうる塩に加えて，本発明はさらに，適
用しうる場合には，ホスファターゼ活性を制御および／または調節する能力を有
する溶媒和物化ならびに非溶媒和物化された形の化合物（例えば，水和形）に関
する。
【０１２９】 上述の化合物は，化学的に関連する化合物の製造に適用することが知られてい
る任意の方法により製造することができる。適当な方法は，以下に代表的な例に
より例示される。必要な出発物質は，市販されているか，または有機化学の標準
的な方法により製造することができる。
【０１３０】 本発明の処方は通常は，担体と混合された，または担体により希釈された，ま
たはカプセル，小袋，カシェ剤，紙またはその他の容器の形の摂取可能な担体に
より，または使い捨て容器，例えばアンプルの形中に封入またはカプセル化され
た，少なくとも１つの式Ｉ，ＩＩまたはＩＩＩの化合物を含む。担体または希釈
剤は，固体，半固体または液体物質であることができ，これらは活性な治療物質
のベヒクル，賦形剤または媒体として働く。
【０１３１】 本発明の医薬組成物において用いることができる希釈剤または担体のいくつか
の例には，ラクトース，デキストロース，ショ糖，ソルビトール，マンニトール
，プロピレングリコール，流動パラフィン，白色軟パラフィン，カオリン，微晶
質セルロース，ケイ酸カルシウム，シリカポリビニルピロリドン，セトステアリ
ルアルコール，澱粉，アカシアゴム，リン酸カルシウム，カカオバター，テオブ
ロマ油，アラキス油，アルギン酸，トララガント，ゼラチン，シロップＢ．Ｐ．
，メチルセルロース，ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリレート，乳酸エ
チルおよびプロピルヒドロキシベンゾエート，ソルビタントリオレエート，ソル
ビタンセスキオレエートおよびオレイルアルコールが含まれる。
【０１３２】投与経路 本明細書において用いられる場合，"投与する"または"投与"とは，本発明の化
合物，塩，溶媒和物またはプロドラッグ，または本発明の化合物，塩，溶媒和物
またはプロドラッグを含む医薬組成物を，異常な酵素に関連する細胞シグナル伝
達等の，リン酸結合蛋白質に関連する疾患を予防または治療する目的で，生物に
輸送することを表す。
【０１３３】 本明細書において用いられる場合，"異常な酵素に関連する細胞シグナル伝達
に関連する疾患"とは，酵素の一部における不適切な，すなわち，不足した，ま
たはより一般的には過剰な触媒的活性により特徴づけられる状態を表す。不適切
な触媒的活性は，以下のいずれかにより引き起こされる可能性がある：（１）通
常はそのような酵素を発現しない細胞における酵素発現；（２）望ましくない細
胞増殖，分化および／または成長につながる酵素発現の増加；または，（３）細
胞増殖，分化および／または成長の望ましくない減少につながる酵素発現の減少
。酵素の過剰な活性には，特定の酵素をコードする遺伝子の増幅，または細胞増
殖，分化および／または成長の疾患と相関しうるレベルの酵素活性の生成が含ま
れる（すなわち，酵素のレベルが増加するにつれて，細胞障害の１またはそれ以
上の症状の重篤度が増加する）。不足した活性とは，もちろんその反対であり，
酵素のレベルが減少するにつれて，細胞傷害の１またはそれ以上の症状が増加す
る。
【０１３４】 本明細書において用いられる場合，リン酸結合蛋白質の活性を"阻害する"，"
阻害的"および"阻害"との用語は，活性をインビトロアッセイまたはインビボ系
のいずれかで減少させる方法を表す。
【０１３５】 本明細書において用いられる場合，リン酸結合蛋白質の活性を"調節する"，"
調節的"および"調節"との用語は，活性をインビトロアッセイまたはインビボ系
のいずれかで変更する方法を表す。活性は，特定の系に依存して，減少しても増
加してもよい。
【０１３６】 本明細書において用いられる場合，を"予防する"，"予防的"および"予防"との
用語は，リン酸結合蛋白質の活性，例えば細胞シグナル伝達に関連するかもしれ
ないキナーゼまたはホスファターゼ活性に関連する疾患を獲得する最初の場所に
おいて生物を保護する方法を表す。
【０１３７】 本明細書において用いられる場合，リン酸結合蛋白質の活性を"制御する"，"
制御的"および"制御"との用語は，リン酸結合活性をインビトロアッセイまたは
インビボ系のいずれかで調節する方法を表す。この用語は，アップレギュレーシ
ョンおよびダウンレギュレーションを含む。
【０１３８】 本明細書において用いられる場合，"治療する"，"治療的"および"治療"との用
語は，異常な酵素に関連する細胞シグナル伝達疾患等のリン酸結合蛋白質に関連
する疾病および／またはそれに付随する症状を軽減または排除して，治療的有益
性を与える方法を表す。特に癌に関しては，これらの用語は単に，癌に罹患した
個体の予測生存率が増加するかまたは疾病の１またはそれ以上の症状が軽減され
ることを意味する。
【０１３９】 "生物"との用語は，少なくとも１個の細胞を含む，任意の生きている物体を表
す。生きている生物は，例えば単細胞真核生物程度の単純なものであってもよく
，例えばヒトを含む哺乳動物程度の複雑なものであってもよい。
【０１４０】 適当な投与経路には，限定されないが，経口，直腸内，鼻腔内，経粘膜，また
は腸内投与；非経口的投与，例えば，限定されないが，筋肉内，皮下，骨髄内，
鞘内，直接心室内，静脈内，腹腔内，または眼内注射；経皮，局所および膣内適
用等が含まれる。投与量の形態には，限定されないが，錠剤，トローチ，分散物
，懸濁液，再構成に適した凍結乾燥粉体または固体，座薬，溶液，カプセル，ク
リーム，パッチ，外用水薬，ミニポンプ等が含まれる。
【０１４１】 あるいは，化合物は，全身的方法ではなく局所に，例えば化合物を固形癌内に
直接，しばしばデポ剤または持続放出製剤中で注射（例えばボーラス注射）する
ことにより投与してもよい。
【０１４２】 さらに，薬物はターゲティングされたドラッグデリバリーシステムにおいて，
例えば腫瘍特異的抗体により被覆されたリポソーム中で投与してもよい。リポソ
ームは腫瘍にターゲティングされ，選択的に取り込まれるであろう。
【０１４３】組成物／処方 本発明の医薬組成物は，当該技術分野においてよく知られる方法，例えば，限
定されないが，慣用の混合，溶解，顆粒化，糖衣作成，研和，乳化，カプセル封
入，捕捉，または凍結乾燥により製造することができる。
【０１４４】 すなわち，本発明にしたがって使用するための医薬組成物は，活性化合物を薬
剤として使用することができる製品に加工することを容易にする賦形剤および補
助剤を含む，１またはそれ以上の生理学的に許容しうる担体を用いて，慣用の方
法で製剤することができる。適切な処方は，選択される投与経路に依存する。
【０１４５】 注射用には，本発明の薬剤を水性溶液，好ましくはハンクス溶液，リンゲル溶
液，または生理的食塩緩衝液等の生理学的に適合性の緩衝液中で処方することが
できる。経粘膜投与用には，浸透すべき障壁に適した浸透剤が処方に用いられる
。そのような浸透剤は当該技術分野において一般に知られている。
【０１４６】 経口投与のためには，化合物を当該技術分野においてよく知られる薬学的に許
容しうる担体と混合することにより化合物を容易に処方することができる。その
ような担体は，本発明の化合物を，治療すべき患者による経口摂取のための錠剤
，丸薬，糖衣剤，カプセル，液体，ゲル，シロップ，スラリー，懸濁液等として
処方することを可能とする。経口で使用するための医薬製剤は，本発明の化合物
を固体賦形剤に加え，得られた混合物を任意にすりつぶし，所望の場合には適当
な助剤を加えた後に，顆粒の混合物を加工して，錠剤または糖衣錠コアを得るこ
とができる。適当な賦形剤には，特に，ラクトース，ショ糖，マンニトール，ま
たはソルビトール等の糖類；トウモロコシデンプン，小麦デンプン，米デンプン
，およびジャガイモデンプン等のセルロース製品，ゼラチン，トラガカントゴム
，メチルセルロース，ヒドロキシプロピルメチルセルロース，カルボキシメチル
セルロースナトリウム，および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）等の増
量剤などの賦形剤が含まれる。所望の場合には，架橋されたポリビニルピロリド
ン，寒天，またはアルギン酸またはその塩，例えばアルギン酸ナトリウム等の崩
壊剤を加えてもよい。
【０１４７】 糖衣剤のコアは，適当なコーティングとともに供給される。この目的のために
は，濃縮された糖溶液を用いることができる。これは，アラビアゴム，タルク，
ポリビニルピロリドン，カルボポールゲル，ポリエチレングリコール，および／
または二酸化チタン，ラッカー溶液，および適当な有機溶媒または溶媒混合物を
任意に含むことができる。識別のため，あるいは活性化合物の用量の異なる組合
せを特徴づけるため，染料または色素を錠剤または糖衣剤コーティングに添加し
てもよい。
【０１４８】 経口で使用することができる医薬製剤は，ゼラチンから作成されるプッシュフ
ィットカプセル，ならびにゼラチンおよびグリセロール，ソルビトール等の可塑
剤から作成される密封軟カプセルを含む。プッシュフィットカプセルは，活性成
分を，ラクトース等の増量剤，デンプン等の結合剤，および／またはタルクおよ
びステアリン酸マグネシウム等の潤滑剤，さらに任意に安定剤との混合物中に含
むことができる。軟カプセルにおいては，活性化合物は脂肪油，流動パラフィン
，または液体ポリエチレングリコール等の適当な液体中に溶解または懸濁するこ
とができる。さらに安定剤を添加してもよい。経口投与用のすべての処方は，そ
のような投与に適当な用量で調製すべきである。
【０１４９】 口内投与のためには，組成物は，慣用的な方法で錠剤またはトローチ剤の形に
することができる。吸入による投与用には，本発明に従って用いられる化合物は
，噴射剤，例えば，ジクロロジフルオロメタン，トリクロロフルオロメタン，ジ
クロロテトラフルオロエタン，二酸化炭素または他の適当な気体を用いて，加圧
されたパックまたはネブライザーからエアーゾルスプレイの形状で便利に輸送さ
れる。加圧されたエアーゾルの場合，用量単位は計量された量を送達するべく備
えられたバルブにより調節することができる。例えば吸入器または注入器におい
て使用するためのゼラチン製のカプセルおよびカートリッジは，化合物の粉末混
合物と，ラクトースまたはデンプン等の適当な粉末基剤とを含むよう処方するこ
とができる。
【０１５０】 本発明の化合物は，例えばボーラス注射または連続注入による非経口投与用に
処方することができる。注射用の処方は，単位用量にて，例えばアンプルにて，
あるいは添加された保存料と共に多用量容器中で提供することができる。組成物
は油性または水性のベヒクル中で，懸濁液，溶液，または乳濁液等の形状をとる
ことができ，懸濁剤，安定剤および／または分散剤等の製剤物質を含んでいても
よい。
【０１５１】 非経口投与用の薬剤処方は，水溶性の形態の活性化合物の水性溶液を含む。さ
らに，活性化合物の懸濁液は，適当な油性の注入用懸濁液として調製することが
できる。適切な親油性溶媒またはベヒクルには，ゴマ油等の脂肪油，オレイン酸
エチルまたはトリグリセリド等の合成脂肪酸エステル，またはリポソーム等を含
む。水性の注射用懸濁液は，カルボキシメチルセルロースナトリウム，ソルビト
ール，またはデキストラン等の，懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでいても
よい。任意に，懸濁液はまた，高度に濃縮された溶液の調製を可能にする，当該
化合物の溶解性を増加させる適当な安定剤または薬剤を含んでいてもよい。
【０１５２】 あるいは，活性成分は粉体の形態であって，使用前に適当なベヒクル，例えば
発熱物質を含まない滅菌水を用いて構成することができる。
【０１５３】 化合物はまた，例えばカカオバターまたは他のグリセリド等の慣用の坐剤基剤
を用いて，坐剤または停留浣腸等の直腸用組成物に処方することができる。
【０１５４】 上述した処方に加えて，化合物はまたデポ製剤として処方することができる。
そのような長時間作用性の処方は，埋込み（例えば皮下または筋肉内への）によ
るか，または筋肉内注射により投与することができる。すなわち，化合物は，適
当な高分子性または疎水性物質と共に（例えば許容される油剤中の乳濁液として
），イオン交換樹脂と共に，溶けにくい塩等の溶けにくい誘導体として，処方す
ることができる。
【０１５５】 疎水性化合物のための薬学的担体は，ベンジルアルコール，非極性界面活性剤
，水混和性有機ポリマーおよび水性相を含む共溶媒系であってもよい。共溶媒系
はＶＰＤ共溶媒系であってもよい。ＶＰＤは，３％（ｗ／ｖ）ベンジルアルコー
ル，８％（ｗ／ｖ）非極性界面活性剤ポリソルベート８０，および６５％（ｗ／
ｖ）ポリエチレングリコール３００を純粋エタノール中に作成した溶液である。
ＶＰＤ共溶媒系（ＶＰＤ：Ｄ５Ｗ）は，ＶＰＤを５％デキストロースの水溶液中
に１：１で希釈したものである。この共溶媒系は疎水性化合物をよく溶解し，そ
れ自体，全身投与に際して低い毒性を示す。本来，共溶媒系の比率は，その溶解
性および毒性特性を破壊することなく相当変化させることができる。さらに，共
溶媒成分の同一性も変化させることができる。例えば，他の低毒性非極性界面活
性剤をポリソルベート８０の代わりに用いることができ，ポリエチレングリコー
ルの分画サイズは様々でありうる。他の生体適合性ポリマー，例えばポリビニル
ピロリドンをポリエチレングリコールの代わりに用いることができ，他の糖また
は多糖類をデキストロースの代わりに用いることができる。
【０１５６】 あるいは，疎水的医薬化合物のための他の輸送系を用いてもよい。リポソーム
および乳剤は，疎水的薬剤のための輸送用ベヒクルまたは担体の例としてよく知
られている。さらに，ある種の有機溶媒，例えばジメチルスルホキシドもまた用
いることができるが，しばしば毒性がより高くなる。さらに，化合物は，持続放
出系，例えば治療薬剤を含む固体疎水性ポリマーの準透過性マトリックスを用い
て輸送することができる。種々の持続放出材料が当業者にはよく知られている。
持続放出カプセルはその化学的性質に応じて，数週間から１００日を越える期間
，化合物を放出する。治療薬剤の化学的性質および生物学的安定性に応じて，さ
らに別の蛋白質安定化戦略を用いてもよい。
【０１５７】 医薬組成物はまた，適当な固体またはゲル相の担体または賦形剤を含んでいて
もよい。そのような担体または賦形剤の例には，限定されないが，炭酸カルシウ
ム，リン酸カルシウム，種々の糖，澱粉，セルロース誘導体，ゼラチン，および
ポリエチレングリコール等の高分子が含まれる。
【０１５８】 上述した一般的投与形に加えて，本発明の化合物はまた，制御放出手段および
／または輸送デバイス，例えばＡｌｚｅｔ浸透圧ポンプ（Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏ
ｒａｔｉｏｎより入手可能）により投与することができる。適当な輸送デバイス
は，米国特許３，８４５，７７０；３，９１６，８９９；３，５３６，８０９；
３，５９８，１２３；３，９４４，０６４および４，００８，７１９に記載され
ており，これらの開示の全体を本明細書の一部としてここに引用する。
【０１５９】 本発明のホスファターゼ調節化合物の多くは，薬学的に適合性のカウンターイ
オンとの塩として提供される。上で議論したように，薬学的に適合性の塩は，多
くの酸，例えば，限定されないが，塩酸，硫酸，酢酸，乳酸，酒石酸，リンゴ酸
，クエン酸等を用いて形成することができる。塩は，水性または他のプロトン性
溶媒において，対応する遊離塩基の形よりもより溶解性である傾向にある。
【０１６０】投与量 本発明において用いるのに適した医薬組成物には，活性成分がその意図する目
的を達成するのに有効な量で含まれる組成物が含まれる。本明細書において用い
られる場合，"治療上有効量"との用語は，治療される疾患の一つまたはそれより
多い症状をある程度緩和するであろう，投与される化合物の量を表す。癌の治療
に関しては，治療上有効量は，（１）腫瘍の大きさを減少させる，（２）腫瘍の
転移を阻害する（すなわち速度をある程度減じる，好ましくは停止する），（３
）腫瘍の成長をある程度阻害する（すなわち速度をある程度減じる，好ましくは
停止する），および／または（４）癌に関連した１またはそれ以上の症状をある
程度緩和する（または，好ましくは除去する）という効果を有する量を表す。本
発明の化合物の治療上有効量の決定は，特に本明細書に提供される詳細な開示に
鑑みて，十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１６１】 治療上有効な用量は，最初は細胞培養アッセイから見積もることができる。例
えば，動物モデルにおいて，培養細胞において決定されたＩＣ50（すなわち酵素
活性の最大阻害の半分を達成する試験化合物の濃度）を含む循環濃度範囲を達成
するような用量を処方することができる。そのような情報は，ヒトまたは他の被
験体における有用な用量のさらに正確な決定のために用いることができる。
【０１６２】 すなわち，治療上有効な容量とは，患者の症状の軽減または生存の長期化をも
たらす化合物の量を表す。そのような化合物の毒性および治療上有効性は，培養
細胞または実験動物における標準的な薬学的方法，例えば，ＬＤ50（集団の５０
％に致死的な用量）およびＥＤ50（集団の５０％において治療上有効な用量）を
決定するための方法により決定することができる。毒性と治療的効果との間の用
量の比，すなわちＬＤ50／ＥＤ50は治療指数である。高い治療指数を示す化合物
が好ましい。培養細胞アッセイおよび動物研究から得られるデータは，ヒトにお
いて用いるための投与量の範囲を定式化するために用いることができる。投与量
は，好ましくは，ＥＤ50を含み毒性がほとんどまたは全くない循環濃度の範囲内
にある。投与量は，用いる投与形態および用いる投与経路により，この範囲内で
様々でありうる。正確な処方，投与経路，および投与量は，個々の医師が，患者
の状態を考慮して選択することができる（例えば，Ｆｉｎｇｌ ｅｔ ａｌ．１
９７５，"Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈ
ｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ"，Ｃｈ．１，ｐ．１を参照，本明細書の一部としてここ
に引用する）。
【０１６３】 投与量および間隔は，個々に，活性成分が酵素調節効果を維持するのに十分な
血漿レベル，すなわち最小有効濃度（ＭＥＣ）を与えるよう調節することができ
る。ＭＥＣは，各化合物について異なるが，インビトロのデータ，例えば，限定
されないが，本明細書に記載されるアッセイを用いて，チロシン酵素の５０−９
０％の阻害を達成するのに必要な濃度から見積もることができる。ＭＥＣを達成
するのに必要な投与量は，個々の特性および投与経路に依存するであろう。ＨＰ
ＬＣアッセイまたはバイオアッセイを用いて血漿濃度を決定することができる。
【０１６４】 投与間隔もまた，ＭＥＣ値を用いて決定することができる。化合物は，１０−
９０％の時間，好ましくは３０−９０％の時間，最も好ましくは５０−９０％の
時間，ＭＥＣより高い血漿レベルを維持する投与計画を用いて投与すべきである
。
【０１６５】 治療剤の全身投与用の通常の患者の投与量は，１−２０００ｍｇ／日，一般に
は１−２５０ｍｇ／日，典型的には１０−１５０ｍｇ／日の範囲である。患者の
体重に関して表すと，通常の投与量は，０．０２−２５ｍｇ／ｋｇ／日，一般に
は０．０２−３ｍｇ／ｋｇ／日，典型的には０．２−１．５ｍｇ／ｋｇ／日の範
囲である。患者の体表面積に関して表すと，通常の投与量は，０．５−１２００
ｍｇ／ｍ2／日，一般には０．５−１５０ｍｇ／ｍ2／日，典型的には５−１００
ｍｇ／ｍ2／日の範囲である。通常の平均血漿レベルは，５０−５０００μｇ／
ｍｌ，一般には５０−１０００μｇ／ｍｌ，および典型的には１００−５００μ
ｇ／ｍｌの範囲内に維持すべきである。
【０１６６】 局所投与または選択的取り込みの場合には，薬剤の有効な局所濃度は血漿濃度
とは関係ないであろう。
【０１６７】 投与される特定の組成物の量は，もちろん，治療中の患者，患者の体重，苦痛
の激しさ，投与方法，および担当医師の判断に依存するであろう。
【０１６８】 望ましい血中レベルは，化合物の連続注入により維持することができる。血漿
レベルは，ＨＰＬＣによりモニターすることができる。担当医師は，毒性または
骨髄，肝臓または腎臓の機能不全のために，投与をいつどのように終了し，中断
し，または調節するかがわかるであろうことに注意すべきである。逆に，担当医
師は臨床応答が不適切であり毒性が問題ではない場合には治療をより高いレベル
に調節することがわかるであろう。
【０１６９】 化合物の疾病の急性または慢性管理における予防的または治療的用量の程度は
，治療すべき状態の重篤度および投与経路に依存するであろう。この場合にも，
臨床医師または担当医師は，毒性または骨髄，肝臓または腎臓の機能不全のため
に，投与をいつ中断し，および／または調節するかがわかるであろうことに注意
すべきである。用量およびおそらくは投与頻度はまた，個々の患者の年齢，体重
および応答にしたがって様々であろう。一般に，上で議論したように，本明細書
に記載される主な疾患についての本発明の化合物の合計１日用量の範囲は，約０
．０２から約２５ｍｇ／ｋｇ患者体重である。好ましくは，１日用量の範囲は，
約０．０２から約３ｍｇ／ｋｇであり，最も好ましくは，１日用量の範囲は約０
．２から約１．５ｍｇ／ｋｇ／日であるべきである。さらに新生児，小児および
６５歳以上の患者，および腎臓または肝臓の機能に障害を有する患者については
，最初に低い用量を投与し，個人の臨床的応答および血中レベルに基づいて検定
することが推奨される。場合によっては，上述の範囲外の投与量を使用すること
が必要であるかもしれず，そのような決定を必要とする状況は当業者には明らか
であろう。
【０１７０】包装 組成物は，所望の場合には，活性成分を含む１またはそれ以上の単位用量形を
含んでいてもよいパックまたはディスペンサー装置，例えばＦＤＡに認可された
キット中で提供することができる。パックは，例えば，ブリスターパックなどの
金属またはプラスチック箔を含むことができる。パックまたはディスペンサー装
置には，投与の指示が添付されていてもよい。パックまたはディスペンサー装置
はまた，薬剤の製造，使用，または販売を規制する政府機関によって規定された
形式の，容器に付随した注意書が添付されていてもよく，その注意書は当該組成
物の形状について，あるいはヒトまたは獣医学的投与についての当該機関による
承認を反映するものである。そのような注意書は，例えば米国食品医薬品局（"
ＦＤＡ"）により処方箋調剤薬として承認されたラベルによるものか，または承
認された製品に差込まれたものでもよい。適合した薬学的担体中に処方された，
本発明の化合物を含む組成物もまた製造され，適当な容器内に配置され，さらに
指示された条件による処置のためにラベルを付すことができる。ラベル上に示さ
れる適切な状態としては，腫瘍の治療，新脈管形成の阻害，線維症，糖尿病等の
治療が挙げられる。
【０１７１】化合物の使用 １つの態様においては，リン酸結合蛋白質を阻害，調節または制御する本発明
の任意の化合物を本発明の治療方法において用いることができる。これには，シ
グナリング経路中の酵素が含まれる。好ましい態様においては，化合物の活性は
，特定の酵素経路について十分に特異的であり，化合物は細胞における他の酵素
的活性に干渉しない。
【０１７２】 上で議論したように，本発明は，ある種の小分子をそれ自体リン酸模倣体とし
て使用することを包含する。１つの態様においては，これらの化合物は，高度に
イオン性，荷電性ではなく，それ自体ペプチドのようではない。これらは，２０
００ダルトン未満の分子量を有し，好ましくは，トリフルオロメチルスルホニル
またはトリフルオロメチルスルホンアミド成分または同等のフルオロスルホニル
またはフルオロスルホキシドを含む。すなわち，より詳細には，本発明は，細胞
においてリン酸結合蛋白質の活性を阻害，制御または調節する方法を提供する。
該方法は，細胞に有効量の２０００ダルトン未満の分子量を有する化合物または
その薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を投与することを含む。化合物は，Ｃ
（Ｒ11）ＦａＳＯｂＺ−，およびＲＳＯｂＣ（Ｒ11）Ｆｍ−からなる群より選択
される少なくとも１つの官能基を含む。式中，ａは１，２または３であり，ｂは
１または２であり，ｍは１または２であり；ＺはＣまたはＮであり；ここで，Ｒ 11 は，存在してもしなくてもよく，存在する場合には，独立して，Ｈ，ハロ，Ｃ 1 −Ｃ4アルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり，これ
は置換されていてもされていなくてもよく；Ｒ12は，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル，Ｃ 1 −Ｃ3アルキルであり，これは置換されていてもされていなくてもよく，または
Ｎであり，これは置換されていてもされていなくてもよい。
【０１７３】 この態様においては，化合物は，リン酸結合蛋白質の活性を制御，阻害または
調節する。
【０１７４】 上述の方法の１つの態様においては，化合物は，式Ｃ（Ｒ11）ＦａＳＯｂＺＲ 13 またはＲ12ＳＯｂＣ（Ｒ11）ＦｍＲ13を有する。ＺＲ3またはＲ13は，アミド
，アミン，エステル，エーテル，単環ヘテロ環，多環式ヘテロ環，非環状炭化水
素，単環脂肪族炭化水素，多環式脂肪族炭化水素，単環芳香族，炭化水素，多環
式芳香族炭化水素，大環状化合物，ヌクレオシド，ヌクレオチド，オリゴアミド
，オリゴアミン，オリゴエステル，オリゴエーテル，オリゴヌクレオチド，オリ
ゴサッカライド，オリゴ尿素，オリゴウレタン，ペプチド，ペプチドオリゴマー
，サッカライド，ステロイド，尿素，ウレタンであることができ，これは置換さ
れていてもされていなくてもよい。
【０１７５】 好ましい態様においては，ＺＲ13またはＲ13は，単環ヘテロ環，多環式ヘテロ
環，単環芳香族炭化水素，多環式芳香族炭化水素であり，これは置換されていて
もされていなくてもよい。あるいは，Ｚは置換されていてもされていなくてもよ
いメチレンである。化合物の分子量は，１０００ダルトン未満であることができ
，好ましくは６５０ダルトン未満である。
【０１７６】 上述の方法においては，リン酸結合蛋白質は，ホスホヒスチジンホスホセリン
，ホスホトレオニンまたはホスホチロシン結合蛋白質でありうる。これは，酵素
でもよい。酵素は，メタロプロテアーゼまたは共有結合ホスホシステイン中間体
を形成する酵素でありうる。酵素は，ホスファターゼまたはキナーゼ例えば，ヒ
スチジンキナーゼ，セリンキナーゼ，トレオニンキナーゼまたはチロシンキナー
ゼであることができる。これはまた蛋白質チロシンホスファターゼシグナル伝達
に関与していてもよい。
【０１７７】 本発明の方法の１つの態様においては，リン酸結合蛋白質は，二重特異性ホス
ファターゼ，ヒスチジン／リシンホスファターゼ，低分子量ホスファターゼ，ホ
スホチロシン結合（ＰＴＢ）ドメイン，プレクストリンホモロジードメイン，Ｓ
ｅｒ／Ｔｈｒホスファターゼ，Ｓｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメイン，蛋白質
チロシンホスファターゼ，またはチロシン特異的ホスファターゼでありうる。ホ
スファターゼは，アルファホスファターゼ，ベータホスファターゼ，ｃｄｃ２５
ホスファターゼ，ｃｄｉホスファターゼ，ＣＤ４５ホスファターゼ，ＤＥＰ１ホ
スファターゼ，イプシロンホスファターゼ，ＬＡＲホスファターゼ，ＭＡＰキナ
ーゼホスファターゼ，ＭＥＧ２ホスファターゼ，ミューホスファターゼ，１Ｂホ
スファターゼ，ＰＥＳＴホスファターゼ，ＰＰ２β（カルシニューリン）ホスフ
ァターゼ，ＳＨＰ１ホスファターゼ，ＳＨＰ２ホスファターゼ，シグマホスファ
ターゼ，Ｔ−細胞ホスファターゼ，ＶＨ１様ホスファターゼ，ＶＨＲホスファタ
ーゼ，エルジニアホスファターゼ，またはゼータホスファターゼでありうる。
【０１７８】 好ましくは，リン酸結合蛋白質の活性は，インビトロ（生化学的または細胞の
いずれでもよい）アッセイによりアッセイする。さらに，好ましくは細胞は哺乳
動物細胞であり，より好ましくはヒト細胞である。
【０１７９】治療方法 本発明は，哺乳動物において蛋白質チロシンホスファターゼシグナル伝達に関
連する疾患を治療する方法を含む。該方法は，式：
【０１８０】
【化２０】 ［式中， Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2，ＣＦ3ＳＯ2ＮＲ3，ＣＦ3ＳＯ2Ｒ4またはＣＦ3ＳＯ2Ｎ（Ｒ3
）Ｒ4であり，ここで，Ｒ3は，Ｈ，アルコキシ，アシルまたはＣ1−Ｃ3アルキル
であり，このそれぞれは置換されていてもされていなくてもよく，Ｒ1は，置換
されていてもされていなくてもよいメチレンであり； 各Ｒ1は，独立して，Ｃ1−Ｃ3アルキル，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル（例えば，限定
されないが，ＣＦ3，ＣＣｌ3），ＣＮ，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，
ハロ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＯＨ，ＮＨＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝
Ｏ）Ｒ5，ＮＯ2，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＳＯ2Ｒ5，Ｒ4ＳＯ2ＣＦ3またはテトラゾール
であり，ここで，Ｒ5は，ＣＦ3，Ｃ1−Ｃ3アルキル，ＮＨＲであり，Ｒは，Ｈ，
Ｃ1−Ｃ3アルキル，アリールまたはヘテロアリールであり，これは置換されてい
てもされていなくてもよく； 各Ｒ2は，独立して，Ｃ1−Ｃ3アルキル，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル（例えば，限定
されないが，ＣＦ3，ＣＣｌ3），ＣＮ，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，
ハロ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＯＨ，ＮＨＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝
Ｏ）Ｒ5，ＮＯ2，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＳＯ2Ｒ5，テトラゾール，またはＸ1−Ｒ6−Ｘ 2 であり，ここで，Ｘ1は，存在してもしなくてもよく，存在する場合には，Ｏ，
Ｎ，（Ｃ＝Ｏ），（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ），ＳＯ2ＮＨ，ＮＨＳＯ2であ
り；Ｒ6は，置換されていてもされていなくてもよいＣ１−３アルキレンであり
；Ｘ2は，ＣＦ3，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｎ
Ｈ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＲＲ3，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5
，テトラゾールであり； 各ｎは，独立して，０−３であり； 環Ｂは，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環であ
り，これは置換されていてもされていなくてもよく； Ａ1は，最短経路が２−８原子の長さである連結基であり，ここで，連結基中の
原子は，置換されていてもされていなくてもよい炭素，または１個の窒素，酸素
またはイオウ，または窒素，酸素およびイオウの組み合わせで置き換えられてい
る炭素であり；連結基は，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式また
はフェニル環であるかまたはこれを含んでいてもよく，これは，連結基中に直接
存在するかまたは連結基に付加されていてもよく；連結基は，アシルアルキル，
アルケニレン，アルコキシ，アルコキシアルキル，アルコキシアミノ（−Ｏ−Ｒ
−Ｎ−），アルコキシアリールアルコキシ（−Ｏ−Ｒ−Ａｒ−Ｒ−Ｏ−），アル
コキシアリールアルキル（−Ｏ−Ｒ−Ａｒ−Ｒ−），アルコキシアリールアミノ
（−Ｏ−Ｒ−Ａｒ−Ｎ−），アルコキシアリールオキシアルキル（−Ｏ−Ｒ−Ａ
ｒ−Ｏ−Ｒ−），アルキルアミノ，アルキルアミノアルキル，アルキルアミノア
リールアミノアルキル（−Ｒ−Ｎ−Ａｒ−Ｎ−Ｒ−），アルキルアリール，アル
キルアリールアルキル，アルキルアリールアミノ（−Ｒ−Ａｒ−Ｎ−），アルキ
ルアリールオキシ（−Ｒ−Ａｒ−Ｏ−），アルキレン，アルキレンジアミン，ア
ルキレンジオキシ，アルキルオキシ（−Ｒ−Ｏ−），アルキルオキシアリール，
アルキルオキシアリールアルキルオキシ（−Ｒ−Ｏ−Ａｒ−Ｒ−Ｏ−），アルキ
ルオキシアリールオキシアルキル（−Ｒ−Ｏ−Ａｒ−Ｏ−Ｒ−），アルキルスル
ホニルアミノ，アルキルチオ，アルキルチオアルキル，アルキニレン，Ｎ−スル
ホンアミド（−Ｎ−ＳＯ2−Ｒ−），Ｎ−アミド（−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ−），
アミノアルキル（−Ｎ−Ｒ−），アミノアルキルアミノ，アミノアルキルアリー
ルアルキル（−Ｎ−Ｒ−Ａｒ−Ｒ−），アミノアルキルアリールアルキルアミノ
（Ｎ−Ｒ−Ａｒ−Ｒ−Ｎ−），アミノアルキルアリールオキシ（−Ｎ−Ｒ−Ａｒ
−Ｏ−），アミノアルキルオキシ（−Ｎ−Ｒ−Ｏ−），アミノアリール（−Ｎ−
Ａｒ−），アミノアリールアルキル（−Ｎ−Ａｒ−Ｒ−），アミノアリールカル
ボニル（−Ｎ−Ａｒ−（Ｃ＝Ｏ）−），アミノアリールオキシ（−Ｎ−Ａｒ−Ｏ
−），アミノアリールオキシアルキル（−Ｎ−Ａｒ−Ｏ−Ｒ−），アミノアリー
ルスルホニル（−Ｎ−Ａｒ−ＳＯ2−），アリール，アリールアミノ，アリール
ジオキシ（−Ｏ−Ａｒ−Ｏ−），アリールジアミン（−Ｎ−Ａｒ−Ｎ−），アリ
ールオキシ，アリールオキシアルキル（−Ｏ−Ａｒ−Ｒ−），アリールオキシア
ミノ（−Ｏ−Ａｒ−Ｎ−），アリールオキシアミノアルキル（−Ｏ−Ａｒ−Ｎ−
Ｒ−），アリールオキシカルボニル（−Ｏ−Ａｒ−（Ｃ＝Ｏ）），アリールオキ
シスルホニル（−Ｏ−Ａｒ−ＳＯ2−），ベンズイミダゾール，ベンゾ［ｂ］フ
ラン，ベンゾ［ｂ］チオフェン，Ｃ−アミド（−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−Ｒ−），カル
ボニルアリールアミノ（−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ−Ｎ−），カルボニルアリールカル
ボニル（−（Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ（Ｃ＝Ｏ）−），カルボニルアリールオキシ（−（
Ｃ＝Ｏ）−Ａｒ−Ｏ−），クロメン，シクロアルキレン，ジスルフィド，フラン
，ハロアルキル，イミダゾール，イミダゾリジン，イミダゾリン，インドール，
イソチアゾール，イソオキサゾール，モルホリン，オキサジアゾール，オキサゾ
ール，オキシラン，パラチアジン，フェノチアジン，ピペラジン，ピペリジン，
プリン，ピラン，ピラジン，ピラゾール，ピラゾリジン，ピリミジン，ピリジン
，ピロール，ピロリジン，キノリン，スルホンアミド（−ＳＯ2−Ｎ−Ｒ），ス
ルホニルアルキル，スルホニルアリールアミノ（−ＳＯ2−Ａｒ−Ｎ−），スル
ホニルアリールオキシ（ＳＯ2−Ａｒ−Ｏ−），スルホニルアリールスルホニル
（−ＳＯ2−Ａｒ−ＳＯ2−），チアジアゾール，チアゾール，チオフェン，トリ
アジン，トリアゾール，未置換アゼリジン，ウレイド（−Ｎ−（Ｃ＝Ｏ）−Ｎ−
Ｒ−）であってもよく，これは，置換されていてもされていなくてもよく； Ａ2は，最短経路が０−６原子の長さである連結基であり，ここで，連結基中の
原子は，置換されていてもされていなくてもよい炭素，または１個の窒素，酸素
またはイオウ，または窒素，酸素およびイオウの組み合わせで置き換えられてい
る炭素であり，；連結基は，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式ま
たはフェニル環であるかまたはこれを含んでいてもよく，これは，連結基中に直
接存在するか，または連結基に付加されていてもよく；連結基は，置換されてい
てもされていなくてもよい１個の原子Ｃ，Ｏ，ＳまたはＮであってもよく；連結
基は，アシルアルキル，アルケニレン，アルコキシ，アルコキシアルキル，アル
コキシアミノ，アルコキシアリールアルコキシ，アルコキシアリールアルキル，
アルコキシアリールアミノ，アルコキシアリールオキシアルキル，アルキルアミ
ノ，アルキルアミノアルキル，アルキルアミノアリールアミノアルキル，アルキ
ルアリール，アルキルアリールアルキル，アルキルアリールアミノ，アルキルア
リールオキシ，アルキレン，アルキレンジアミン，アルキレンジオキシ，アルキ
ルオキシ，アルキルオキシアリール，アルキルオキシアリールアルキルオキシ，
アルキルオキシアリールオキシアルキル，アルキルスルホニルアミノ，アルキル
チオ，アルキルチオアルキル，アルキニレン，Ｎ−スルホンアミド，Ｎ−アミド
，アミノアルキル，アミノアルキルアミノ，アミノアルキルアリールアルキル，
アミノアルキルアリールアルキルアミノ，アミノアルキルアリールオキシ，アミ
ノアルキルオキシ，アミノアリール，アミノアリールアルキル，アミノアリール
カルボニル，アミノアリールオキシ，アミノアリールオキシアルキル，アミノア
リールスルホニル，アリール，アリールアミノ，オルトまたはパラアリールジオ
キシ，置換メタ−アリールジオキシ，アリールジアミン，アリールオキシ，アリ
ールオキシアルキル，アリールオキシアミノ，アリールオキシアミノアルキル，
アリールオキシカルボニル，アリールオキシスルホニル，ベンズイミダゾール，
ベンゾ［ｂ］フラン，ベンゾ［ｂ］チオフェン，Ｃ−アミド，カルボニルアリー
ルアミノ，カルボニルアリールカルボニル，カルボニルアリールオキシ，クロメ
ン，シクロアルキレン，フラン，ハロアルキル，イミダゾール，イミダゾリジン
，イミダゾリン，インドール，イソチアゾール，イソオキサゾール，モルホリン
，オキサジアゾール，オキサゾール，オキシラン，パラチアジン，フェノチアジ
ン，ピペラジン，ピペリジン，プリン，ピラン，ピラジン，ピラゾール，ピラゾ
リジン，ピリミジン，ピリジン，ピロール，ピロリジン，キノリン，スルホンア
ミド，スルホニルアルキル，スルホニルアリールアミノ，スルホニルアリールオ
キシ，スルホニルアリールスルホニル，チアジアゾール，チアゾール，チオフェ
ン，トリアジン，トリアゾール，未置換アゼリジン，ウレイドであってもよく，
これは置換されていてもされていなくてもよい を有する治療上有効量の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物
を哺乳動物に投与することを含む。
【０１８１】 １つの態様においては，化合物は： ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）エーテル， ４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル−４−トリフルオロメチルスルホニ
ルフェニルエーテル， Ｎ，Ｎ−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド， １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）エタン， Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）−４−トリフルオロメチル
スルホニルベンズアミド， Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド， ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）ジスルフィド， ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）ジスルフィ
ド， ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
メチルエステル， ［３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
シ）−フェニル］−酢酸メチルエステル， ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
）−安息香酸メチルエステル， １，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
）−シクロペンタン， ４−メチル−２，６−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル， ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
エトキシ］−安息香酸メチルエステル， ４−［３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
フェノキシ］−安息香酸， １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（２−ニトロ−４
−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
ボン酸メチルエステル， ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
−ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル， ４−［３−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−フェノキシ］
−安息香酸， ｛４−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゼンス
ルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル， Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（３−ト
リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
アセトアミド， Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（３−ト
リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
アセトアミド， Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（３−ト
リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
アセトアミド， ３，６−ビス−（モルホリン−４−イルメチル）−２，５−ビス−（２−ニトロ
−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）ベンゼン， ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
シ）−プロピル］−ジメチル−アミン， Ｎ−（２−エチルアミノ−５−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２
−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド， ２−ヒドロキシ−５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
ノキシ）−テレフタル酸ジエチルエステル， ｛２−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
ル］−フェニル｝−酢酸， ｛３−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
ル］−フェニル｝−酢酸， ｛４−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
ル］−フェニル｝−酢酸， ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
）−ベンズアミド， ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
， Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（４−ト
リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
アセトアミド， Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（４−ト
リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
アセトアミド， Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（４−ト
リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
アセトアミド， ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−安息香酸メチルエステル， ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−安息香酸， ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド， ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）ベンズアミド， ３−［４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステル， ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−Ｎ（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド， Ｎ−エチル−４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド， １−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−カルボン酸， ［２−（ベンゾイル−ブチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸メチルエステル， Ｎ−ベンジル−Ｎ−［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニ
ル−フェニル）−メチル］−ベンズアミド， Ｎ［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−
メチル］−Ｎ（２−ヒドロキシ−エチル）ベンズアミド， ［２−（アセチル−シクロプロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル， ［２−（アセチル−メチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニ
ル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル， ［２−（ベンゾイル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタ
ンスルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル， Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［（２，６−ジメチル−フェニルカルバモイル）−（
４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−メチル］−ベンズアミド， ［２−（アセチル−プロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル， ［２−（アセチル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル， ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
−ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸， ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
エトキシ］−安息香酸， ２，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
）−テレフタル酸ジエチルエステル， １−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
ノキシ）−プロピル］−ピペリジン， ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
ノキシ）−プロピル］−モルホリン， ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
シ）−プロピル］−（２−ニトロ−フェニル）−アミン， １−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール， ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
シ）−プロピル］−（４−ニトロ−フェニル）−アミン， １−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール， ４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド， ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
ノキシ）−プロピルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド， ビス−｛［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル）−フェノキ
シ］−フェニル｝スルホン， ２−［４−（ジフルオロ−メタンスルホニル）−フェニル］−５−ナフタレン−
２−イル−オキサゾール， ［２−ニトロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エタンスルホニル）−
フェニル］−ｐ−トリル−アミン， １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エタン， １，２−ビス（２−メチル−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）
エタン， １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）−２，２−
ジメチルプロパン， １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）プロパン， １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ブタン， １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン， １−（４−アミノフェノキシ）−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノ
キシベンゼン， ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エーテル， １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン， ２，５−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−（１，３，
４）オキサジアゾール， ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−１，４−ジイソプロ
ピルベンゼン， ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
， １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸， （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
ル）−酢酸， １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸フェニルアミド， ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
フェニルアミド， ３−［（１−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸， ３−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−安息香酸， ４−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−安息香酸， ４−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸， ３−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸， ４−｛［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インド
ール−１−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝−安息香酸， （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
ル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル， １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸エチルエステル， ６−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−カルボン酸， Ｎ，Ｎ−ビス［（６−カルボキシル−ナフタレン−２−イル）メチル］トリフル
オロメタンスルホンアミド， ６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］−ナフタ
レン−２−カルボン酸， ３−（｛６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］
−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸， １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル， １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル， １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸， １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸， １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホ
ニル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル， １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタ
ンスルホニル）アミノ−１Ｈ−インドール−２カルボン酸エチルエステル， １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホ
ニル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸， エチル１−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−
１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エステル， または１−ベンジル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸１−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスル
ホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸である。
【０１８２】 さらに，本発明は，哺乳動物においてリン酸結合蛋白質に関連する疾病を治療
する方法に関する。該方法は，治療を必要とする哺乳動物に，治療上有効量の２
０００ダルトン未満の分子量を有する化合物，またはその薬学的に許容しうる塩
または溶媒和物，および薬学的に許容しうる担体または賦形剤を投与することを
含み，ここで，化合物は，Ｃ（Ｒ11）ＦａＳＯｂＺ−，およびＲ12ＳＯｂＣ（Ｒ 11 ）Ｆｍ−からなる群より選択される少なくとも１つの官能基を含む。この態様
においては，ａは１，２または３であり，ｂは１または２であり，ｍは１または
２であり；Ｚは，ＣまたはＮであり；Ｒ11は，存在してもしなくてもよく，存在
する場合には，独立して，Ｈ，ハロ，Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニルま
たはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり，これは置換されていてもされていなくてもよ
く；Ｒ12は，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル，Ｃ1−Ｃ3アルキルであり，これは置換され
ていてもされていなくてもよく，またはＮであり，これは置換されていてもされ
ていなくてもよい。ここで，化合物は，哺乳動物においてリン酸結合蛋白質と関
連する疾病を治療する。
【０１８３】 特に，リン酸結合蛋白質は，癌，例えば，固形癌，神経膠腫，黒色腫，カポジ
肉腫，血管腫，卵巣癌，乳癌，肺癌，膵臓癌，肝臓癌，前立腺癌，結腸癌，また
は類表皮癌に関連する。さらに，リン酸結合蛋白質は，糖尿病，神経変性性疾病
，骨粗鬆症またはリンパ機能に関連する。好ましくは，リン酸結合蛋白質が関連
するリンパ機能はＣＤ４５である。さらに，好ましくは哺乳動物はヒトである。
【０１８４】 本明細書に記載されるリン酸模倣化合物を用いて，癌を治療および／または予
防することができる。治療の一般的方法の，フルオロスルホニル化合物を用いる
別の特異的態様は，上述の節で記載した用途を有するであろう。
【０１８５】 本発明の化合物は，動物またはヒト患者に，そのまま，または医薬組成物中で
投与することができる。医薬組成物中では，種々の疾患を治療または改善するた
めに，治療上有効な用量が適当な担体または賦形剤と混合されている。そのよう
な疾患には，固体細胞腫瘍成長，例えばカポジ肉腫，神経膠芽細胞腫および黒色
腫，および卵巣，肺，乳，前立腺，膵臓，結腸および類表皮癌腫，糖尿病，糖尿
病性網膜症，血管腫および慢性関節リウマチが含まれる。治療上有効な用量はさ
らに，制御されない脈管形成および新脈管形成の症状が改良されるのに十分な化
合物の量を表す。化合物，例えば本発明の化合物を処方および投与する手法は，
"Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ
，"Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡの最新版に
見いだすことができる。
【０１８６】 本発明の化合物および医薬組成物は，糖尿病（ＮＩＤＤＭ，糖尿病Ｉ型および
ＩＩ型を含む）の治療，予防または管理に用いることができる。糖尿病の病因に
は，一般に，インスリンシグナル伝達が不十分であるかまたは完全にないことが
関与する。インスリンシグナルの不足または非存在は，種々の因子，例えばイン
スリンの欠如，結合親和性の喪失，不完全なレセプターまたはレセプターの低発
現により引き起こされる。インスリンレセプター活性は，本発明の化合物を用い
てシグナリングにおけるチロシンホスファターゼを阻害することにより調節する
ことができる。現在利用可能なインスリンレセプターに基づく治療様相とは異な
り，インスリンの非存在下であっても，脱リン酸化活性の阻害により細胞におい
てインスリンシグナルを回復または刺激することができる。糖尿病の例は，本発
明の化合物の治療用途の原理を例示しており，これはチロシン酵素，特に，ホス
ホチロシンホスファターゼによるシグナル伝達が関与することが示唆されている
他の疾患にも適用することができる。
【０１８７】 本発明の化合物および医薬組成物は，サイトカインシグナル伝達に欠陥のある
免疫疾患を治療するのに用いることができる。サイトカインは造血ならびに免疫
および炎症応答を調和させるのに重要な役割を果たす。化合物は，造血細胞，な
らびに抗原性刺激に応答したＢおよびＴ細胞の分化および増殖のシグナリングに
おけるサイトカインの活性を置き換えるかまたは増強するために用いることがで
き，したがって，貧血および免疫不全の治療および予防に有用であろう。
【０１８８】 化合物はまた，疾患，例えば慢性関節リウマチの治療および予防において，抗
炎症として用いることができる。
【０１８９】 化合物はまた，ニューロトロフィン媒介性シグナル伝達により制御される神経
細胞の成長および分化を刺激することにより，神経変性性疾病を治療または予防
するのに治療的に有効であるかもしれない。
【０１９０】 本発明の化合物は，神経変性性疾病の治療，軽減または予防に有用である。神
経系においては広範な種類のＰＴＰが発現されており，ＲＴＰが成長円錐誘導，
神経生存，細胞の運命の決定および結合性において役割を果たすことを示すさら
に多くの研究がある（Ｃｈｉｅｎ，１９９６，Ｎｅｕｒｏｎ，１６（６）：１０
６５−１０６８）。
【０１９１】 さらに，本発明は，ヒトにおいて癌を治療，軽減または予防する方法に関する
。該方法は，これを必要とするヒトに上で定義した式（Ｉ），（ＩＩ）または（
ＩＩＩ）の化合物を含む薬学的に有効量の医薬組成物を投与することを含む。特
に，本発明の化合物および医薬組成物は，種々の癌，特に，成長因子により媒介
される制御されないシグナル伝達の結果として悪性細胞が増殖および／または転
移する固形癌，例えば，神経膠腫，黒色腫，カポジ肉腫，血管腫および卵巣，乳
，肺，膵臓，肝臓，前立腺，結腸および類表皮癌に有用である。例えば，ＰＴＫ
，例えばＨＥＲ２の過剰発現は，腫瘍細胞に特徴的な異常な成長と相関している
ことが示されている。腫瘍成長を促進する脈管形成および／または新脈管形成も
また本発明の化合物により阻害することができるであろう。化合物は，これらの
腫瘍細胞において正常な成長の特徴が保持されるようにシグナル伝達を調節する
。化合物はまた，過剰な表皮成長因子媒介性シグナル伝達により引き起こされる
乾癬の治療に有用である。
【０１９２】 本発明の化合物は，フォン・ヒッペル−ンダウ症候群の治療，軽減または予防
に有用である（Ｍａｈｅｒ ｅｔ．ａｌ．，１９９７，Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，７６
（６）：３８１−３９１）。
【０１９３】 本発明の化合物は，免疫調節に有用である。ある種の蛋白質チロシンホスファ
ターゼの過剰発現により，トランスフォームした表現型が発現しうる。造血特異
的細胞質蛋白質チロシンホスファターゼであるＨｅＰＴＰをコードするヒト遺伝
子はある種の悪性の骨髄疾患において増幅され過剰発現されており，異常な骨髄
細胞成長に寄与しているかもしれない（Ｚａｎｋｅ ｅｔ．ａｌ．，１９９４，
Ｌｅｕｋｅｍｉａ ８：２３６）。また，ＣＤ４５は，ＴおよびＢリンパ球が抗
原レセプターにより活性化するのに必要であることが示されている（Ｃｈａｎ
ｅｔ．ａｌ．，１９９４，Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：５５５−
５９２）。ＣＤ４５の阻害は免疫抑制につながるかもしれない。
【０１９４】 本発明の化合物はＰＴＰａｓｅに関連する感染性疾病の，治療，軽減または予
防に有用であろう。すなわち，ＰＴＰａｓｅ調節剤は，抗生物質開発の新たな標
的であるかもしれない。例えば，エルジニアはその毒力に必須のＰＴＰａｓｅを
コードする。エルジニア属は，胃腸管症候群から腺ペストまでの範囲のヒト疾病
の原因である３つの細菌種を含む（Ｂｏｌｉｎ ａｎｄ Ｗｏｌｆ−Ｗａｔｚ，
１９８８，Ｍｏｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．２（２）：２３７）。
【０１９５】 本発明の化合物は，骨粗鬆症の治療，軽減または予防に有用であろう。骨の再
造形には，特異的蛋白質チロシンキナーゼおよびチロシンホスファターゼにより
媒介される制御されたチロシンリン酸化が必要である。ＰＴＰを阻害すると，破
骨細胞の再吸収が妨害され，骨のターンオーバーおよび骨の無機成分密度の正味
獲得が減少するであろう（Ｒｏｄａｎ ａｎｄ Ｆｌｅｉｓｈ，１９９６，Ｊ．
Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．９７：２６９２−２６９６）。
【０１９６】実施例 化合物の合成 図１は，本発明の範囲内に含まれる好ましい化学構造を示す。示される化合物
は，いかなる意味においても本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない
。これらの化合物および関連する化合物は，市販の出発物質および標準的な合成
方法を用いて容易に製造することができる。さらに，例示されていないが本発明
の範囲内に含まれる化合物は，以下に記載される方法を用いて容易に試験して，
これらがリン酸結合蛋白質に対して所望の活性を有するか否かを決定することが
できる。
【０１９７】 実施例において用いられる略号は以下のとおりである： ｇ＝ｇ＝グラム ｍｇ＝ミリグラム Ｍ＝モル ｍＬ＝ミリリットル Ｎ＝規定 ｍｍｏｌ＝ミリモル ｅｑｕｉｖ．＝当量 ｒｔ＝室温 ｈｒ＝時間 ｍｉｎ＝分 ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー ＭｅＯＨ＝メタノール ＥｔＯＨ＝エタノール ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＥＡ＝トリエチルアミン Ｈｅｘ＝ヘキサン ＨＣｌ＝塩酸 ＫＯＨ＝水酸化カリウム ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン ＮａＨＣＯ3＝炭酸水素ナトリウム ＤＣＭ＝ジクロロメタン ＰＯＣｌ3＝オキシ塩化リン ＡｃＯＨ＝酢酸 ＭＣＰＢＡ＝３−クロロ過安息香酸 ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＮａＨ＝水素化ナトリウム ＮＭＲ＝核磁気共鳴分光 ＤＭＳＯ−ｄ６＝ジメチル−ｄ６スルホキシド ＭＳ＝質量スペクトル ＥＩ＝電子イオン化 ｍ／ｚ＝質量電荷比 ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
【０１９８】 一般に，本発明の化合物は，種々の方法を用いて，市販の出発物質を用いて標
準的な合成方法を用いて，製造することができる。当業者は，以下の方法が本発
明の化合物を製造する方法の例示にすぎないことを容易に理解するであろう。
【０１９９】トリフルオロメチルスルホニル化合物 実施例１ ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）エーテル（１）．水素化ナ
トリウム（６５ｍｇ６０％分散物油状物，１．５８ｍｍｏｌ）を，４−（トリフ
ルオロメチルチオ）ベンジルアルコール（３００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）のＴ
ＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に，室温で加えた。１０分間撹拌した後，混合物に臭
化４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル（４１０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）
を加え，一夜撹拌を続けた。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し，ＥｔＯ
Ａｃで抽出し，水で洗浄し，乾燥して，０．５ｇ（８５％）のビス（４トリフル
オロメチルチオベンジル）エーテルを黄色油状物として加えた。１Ｈ−ＮＭＲ（
３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），７．
５３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，４Ｈ），４．６５（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２０ＣＨ２）．
ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３９８［Ｍ＋］．
【０２００】 ビス（４−トリフルオロメチルチオベンジル）エーテル（２００ｍｇ，０．５
ｍｍｏｌ）およびＭＣＰＢＡ（６００ｍｇ，過剰）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の混
合物を室温で一夜撹拌した。反応を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で急冷し，乾燥
し，濃縮し，精製して，２３０ｍｇ（１００％）の４−トリフルオロメチルスル
ホニルベンジルエーテルを淡黄色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ−８．４Ｈｚ，４Ｈ），７．８４（ｄ，
Ｊ−８．４Ｈｚ，４Ｈ），４．８４（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２０ＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ
４６２［Ｍ＋］．
【０２０１】 実施例２ ４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル４−トリフルオロメチルスルホニル
フェニルエーテル（２）．４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジルアルコール
（３００ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（６５ｍｇ，６０％油中
分散物，１．５８ｍｍｏｌ）を用いて４−（トリフルオロメチルスルホニル）ク
ロロベンゼン（３７０ｍｇ，１．５１ｍｍｏｌ）とカップリングさせて，４００
ｍｇの４−トリフルオロメチルチオベンジル４−トリフルオロメチルスルホニル
フェニルエーテルを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ８．０６（ｄ，Ｊ−８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ−８．
４Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ−
８．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３９（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２）．
【０２０２】 ４−トリフルオロメチルチオベンジル４−トリフルオロメチルスルホニルフェ
ニルエーテル（６６ｇｍ，０．１６ｍｍｏｌ）を３−クロロ過安息香酸（１００
ｍｇ）を用いて酸化して，４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル４−トリ
フルオロメチルスルホニルフェニルエーテルを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）
，８．０９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２
Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），５．５５（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ２
）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４４８［Ｍ＋］．
【０２０３】 実施例３ Ｎ，Ｎ−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド（３
）．Ｎ−（４−トリフルオロメチルチオベンジル）ベンズアミド（１００ｍｇ，
０．３２ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（９．２ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を用
いて臭化４−（トリフルオロメチルチオ）ベンジル（９１ｍｇ，０．３４ｍｍｏ
ｌ）とカップリングさせて，１３０ｍｇ（８０％）のＮ，Ｎ−ビス（４−トリフ
ルオロメチルチオベンジル）ベンズアミドを黄色油状物として得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６５（ｍ，４Ｈ），７．３１−７．
４７（ｍ，９Ｈ），４．５７−４．６６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５０１
［Ｍ＋］．
【０２０４】 Ｎ，Ｎ−ビス−（４−トリフルオロメチルチオベンジル）ベンズアミド（１０
０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）を，３−クロロ過安息香酸（３６３ｍｇ）を用いて酸
化して，１１０ｍｇ（１００％）のＮ，Ｎ−ビス（４−トリフルオロメチルスル
ホニルベンジル）ベンズアミドを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０４（ｍ，４Ｈ），７．８７−７．８９（ｍ，２
Ｈ），７．６７，７．６９，７．４０−７．５５（７Ｈ），４．７７−４．８１
（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５６５［Ｍ＋］．
【０２０５】 実施例４ １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）エタン（４）．Ｔ
ＨＦ（１０ｍＬ）中の４（トリフルオロメチルチオ）ブロモベンゼン（０．４７
ｇ，１．８２ｍｍｏｌ），ビス（トリ−Ｎ−ブチルスタニル）アセチレン（０．
５ｇ，０．８３ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジ
ウム（０）（０．０５ｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の混合物を窒素下で一夜加熱還流
した。通常の後処理の後，これをカラムクロマトグラフィーにより精製して，０
．２４ｇ（８０％）の１，２−ビス（４トリフルオロメチルチオフェニル）アセ
チレンを白色のふわふわした固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ７．７２−７．７９（ｍ，８Ｈ）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３７８［
Ｍ＋］．
【０２０６】 １，２−ビス（４−トリフルオロメチルチオフェニル）アセチレン（２００ｍ
ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）をヘキサン（３０ｍＬ）中の１０％パラジウム担持炭素
（２０ｍｇ）で室温で２時間水素化した。反応液を濾過し，濾液を濃縮して，０
．２１ｇ（１００％）の１，２−ビス（４トリフルオロメチルチオフェニル）エ
タンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．６１（ｄ，
Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），２．９７（
ｓ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３８２［Ｍ＋］．
【０２０７】 １，２−ビス（４−トリフルオロメチルチオフェニル）エタン（６５ｍｇ，０
．１７ｍｍｏｌ）および３クロロ過安息香酸（２０５ｍｇ，過剰）のＤＣＭ（１
０ｍＬ）中の混合物を室温で一夜撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶
液で洗浄し，乾燥し，濃縮して，７０ｍｇ（９５％）の１，２−ビス（４−トリ
フルオロメチルスルホニルフェニル）エタンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），７．７１（ｄ
，Ｊ＝８．３Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２）．ＭＳｍ／ｚ
４４６［Ｍ＋］．
【０２０８】 実施例５ Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）−４−トリフルオロメチル
スルホニルベンズアミド（５）．４−（トリフルオロメチルチオ）安息香酸（３
００ｍｇ，１．３５ｍｍｏｌ），４（トリフルオロメチルチオ）ベンジルアミン
（３０８ｍｇ，１．４９ｍｍｏｌ），ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシト
リス（ジメチルアミノ）−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．８ｇ
，４．０５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１９８ｍｇ，１．６２ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（１５ｍＬ）中の混合物を室温で一夜撹拌した。反応液をエーテルで希釈し，
水で洗浄し，乾燥し，濃縮して，５２０ｍｇ（９４％）のＮ−（４−トリフルオ
ロメチルチオベンジル）−４−トリフルオロメチルチオベンズアミドを白色固体
として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．２７（ｍ，
１Ｈ，ＮＨ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝８
．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ
＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２）．Ｍ
Ｓ−ＥＩｍ／ｚ４１１［Ｍ＋］．
【０２０９】 Ｎ−（４−トリフルオロメチルチオｌベンジル）−４−トリフルオロメチルチ
オベンズアミド（３００ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）を３−クロロ過安息香酸（８
７９ｍｇ，過剰）を用いて酸化して，３１０ｍｇ（９０％）のＮ−（４−トリフ
ルオロメチルスルホニルベンジル）−４−トリフルオロメチルスルホニルベンズ
アミドを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．６１（ｍ
，１Ｈ，ＮＨ），８．２８（ｓ，４Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ
），７．７９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，
２Ｈ，ＮＣＨ２）．
【０２１０】 実施例６ Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド（６）．４−
（トリフルオロメチルチオ）ベンジルアミン（２５０ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）
，塩化ベンゾイル（１７８ｍｇ，１．２７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム
（５０８ｍｇ，６．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）中の混合物を室温で反
応が完了するまで撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し，ブラインで洗浄し，
乾燥して，３７２ｍｇ（９９％）のＮ−（４−トリフルオロメチルチオベンジル
）ベンズアミドを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ９．０７（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），（ｍ，２Ｈ），７．６６−７．６８（
ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５６（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｄ
，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＮＣＨ２，２Ｈ）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３１１［Ｍ＋］．
【０２１１】 Ｎ−（４−トリフルオロメチルチオベンジル）ベンズアミド（１００ｍｇ，０
．３２ｍｍｏｌ）を３−クロロ過安息香酸（３９１ｍｇ，過剰））を用いて酸化
して，１１０ｍｇ（１００％）のＮ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベン
ジル）ベンズアミドを白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ９．１８（ｍ，１Ｈ，ＮＨ），８．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，
２Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，５
Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，ＮＣＨ２，２Ｈ）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ３
４３［Ｍ＋］．
【０２１２】 実施例７ ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）ジスルフィド（７）．ビス
（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）ジスルフィドはＡｌｄｒｉｃｈ
Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ，ＵＳＡ）から購入し，その
まま使用した。
【０２１３】 実施例８ ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）ジスルフィ
ド（８）．ビス−（２−ニトロ−４トリフルオロメチルスルホニルフェニル）ジ
スルフィドはＡＳＩＮＥＸ（Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａ）から購入し，そのま
ま使用した。
【０２１４】 実施例９ ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
メチルエステル（９）．メチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（１００ｍｇ
，０．５９５ｍｍｏｌ），４−（トリフルオロメチルスルホニル）クロロベンゼ
ン（２９１ｍｇ，２当量）および炭酸カリウム（３３０ｍｇ，４当量）のＤＭＦ
中の混合物を１００℃で一夜加熱した。反応液を水に注加し，ＥｔＯＡｃで抽出
し，有機層を水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をカラムクロマト
グラフィー（１：２ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）を行って，３，５−ビス−（４トリフ
ルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸メチルエステルを得た。１Ｈ
−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ８．１２（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，
４Ｈ），７．６７（ｄ，Ｊ＝２．１７Ｈｚ，２Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝２．１
７Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝７．８６Ｈｚ，４Ｈ），３．８５（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ３）．
【０２１５】 実施例１０ ［３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
シ）−フェニル］−酢酸メチルエステル（１０）．メチル３，５−ジヒドロキシ
フェニルアセテート（５０ｍｇ，０．２７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に，室
温でＮａＨ（２４ｍｇ，ミネラルオイル中６０％分散物），続いて２−ニトロ−
４（トリフルオロメチルスルホニル）クロロベンゼン（１５９ｍｇ，２当量）を
加えた。混合物を室温で５時間撹拌した。反応液を２ＮＨＣｌで酸性にし，Ｅｔ
ＯＡｃ中に抽出し，水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をカラムク
ロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ）に供して，［３，５−ビス−（２−ニ
トロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−フェニル］−酢酸メ
チルエステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７
７（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆８．９Ｈｚ，
２Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝２．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８２（ｓ，２Ｈ，Ｃ
Ｈ２），３．６３（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ６８８［Ｍ＋］．
【０２１６】 実施例１１ ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
）−安息香酸メチルエステル（１１）．実施例１０の方法を用いて，メチル３，
５−ジヒドロキシベンゾエート（５０ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ），ＮａＨ（２
６ｍｇ，２．２当量）および２−ニトロ−４−（トリフルオロメチルスルホニル
）クロロベンゼン（１７２ｍｇ，０．５９５ｍｍｏｌ）を反応させて，３，５−
ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息
香酸メチルエステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ
８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．４＆９．０
Ｈｚ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｔ，Ｊ＝２
．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３
Ｈ，ＯＣＨ３）．
【０２１７】 実施例１２ １，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
）−シクロペンタン（１２）．実施例１０の方法を用いて，１，３−シクロペン
タンジオール（６０ｍｇ，０．４９ｍｍｏｌ），ＮａＨ（５１．６ｍｇ，２．２
当量）および２−ニトロ−４−（トリフルオロメチルスルホニル）クロロベンゼ
ン（３４０ｍｇ，２当量）を反応させて，１，３−ビス−（２−ニトロ−４−ト
リフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−シクロペンタンを得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）異性体の混合物
【０２１８】 実施例１３ ４−メチル−２，６−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
−フェノキシ）−安息香酸メチルエステル（１３）．実施例１０の方法を用いて
，メチル２，６−ジヒドロキシ−４−メチルベンゾエート（５０ｍｇ，０．２７
４ｍｍｏｌ），ＮａＨ（２４ｍｇ，２．２当量）および２−ニトロ−４−（トリ
フルオロメチルスルホニル）クロロベンゼン（１５９ｍｇ，２当量）を反応させ
て，４−メチル−２，６−ビス−（２ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニ
ル−フェノキシ）−安息香酸メチルエステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．３２（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．２＆９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ）
，７．４４（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３），１．２３（ｓ，３
Ｈ，ＣＨ３）．ＭＳ−ＡＰＣＩ（ネガティブモード）ｍ／ｚ６８６．６［Ｍ＋−
２］．
【０２１９】 実施例１４ ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
エトキシ］−安息香酸メチルエステル（１４）．実施例１０の方法を用いて，メ
チル４−（２−ヒドロキシエトキシ）安息香酸メチルエステル（１００ｍｇ，０
．５１ｍｍｏｌ），ＮａＨ（２２ｍｇ，１．１当量）および２−ニトロ−４−（
トリフルオロメチルスルホニル）クロロベンゼン（１４８ｍｇ，１当量）を反応
させて，４−［２−（２−ニトロ−４トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
シ）−エトキシ］−安息香酸メチルエステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３９（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．５＆８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
，７．８３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ），４．７６（ｍ，２Ｈ），４．４６（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ，Ｏ
ＣＨ３）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４４９［Ｍ＋］．
【０２２０】 実施例１５ ４−［３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
フェノキシ］−安息香酸（１５）．実施例１０の方法を用いて，４−（３−ヒド
ロキシフェノキシ）安息香酸（１００ｍｇ，０．４３３４ｍｍｏｌ），ＮａＨ（
３８ｍｇ，２．２当量）および２−ニトロ−４−（トリフルオロメチルスルホニ
ル）クロロベンゼン（１２６ｍｇ，１当量）を反応させて，４−［３−（２−ニ
トロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−フェノキシ］−安息
香酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），８．７５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，ｌＨ），８．３０（ｄ
ｄ，Ｊ＝２．７＆９．０Ｈｚ，ＩＨ），７．９５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｍ，１
Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７−７．２１（ｍ，２Ｈ
），７．１２（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４８３［Ｍ＋］．
【０２２１】 実施例１６ １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（２−ニトロ−４
−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
ボン酸メチルエステル（１６）．実施例１０の方法を用いて，メチル１−［３，
５−ジ（トリフルオロメチル）フェニル］−５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール
−３−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ），ＮａＨ（１２ｍ
ｇ，１．１当量）および２−ニトロ−４（トリフルオロメチルスルホニル）クロ
ロベンゼン（８２ｍｇ，１当量）を反応させて，１−（３，５−ビス−トリフル
オロメチル−フェニル）−５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニ
ル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸メチルエステルを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７６（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．５８（ｄｄ，Ｊ＝２．１＆８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４２（ｓ
，２Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６
．７６（ｍ，１Ｈ），３．７（ｓ，３Ｈ，ＯＣＨ３）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ６０７
［Ｍ＋］．
【０２２２】 実施例１７ ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
−ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（１７）．実施例
１０の方法を用いて，エチル［４−（４ヒドロキシフェニルスルホニル）フェノ
キシ］アセテート（１００ｍｇ，０．２９７ｍｍｏｌ），ＮａＨ（１３ｍｇ，１
．１当量）および２−ニトロ−４−（トリフルオロメチルスルホニル）クロロベ
ンゼン（８６ｍｇ，１当量）を反応させて，｛４−［４−（２−ニトロ−４−ト
リフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェノキ
シ｝−酢酸エチルエステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ８．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆
９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．９２（ｄ，
Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．４７（
ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），４．９
１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ
３），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）．ＭＳ−ＥＩｍ
／ｚ５８９［Ｍ＋］．
【０２２３】 実施例１８ ４−［３−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−フェノキシ］
−安息香酸（１８）．４−（３−ヒドロキシフェノキシ）安息香酸（１００ｍｇ
，０．４３４ｍｍｏｌ），４（トリフルオロメチルスルホニル）クロロベンゼン
（１０６ｍｇ，１当量）および炭酸カリウム（２４０ｍｇ，４当量）のＤＭＦ中
の混合物を１００℃で一夜加熱した。反応液を水に注加し，ＥｔＯＡｃで抽出し
，有機層を水，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をカラムクロマトグ
ラフィーに供して，４−［３−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
シ）−フェノキシ］−安息香酸を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ８．０９（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．
９４Ｈｚ，２Ｈ），７．５６（ｔ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，
Ｊ＝８．９４Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），７．０
４−７．１１（ｍ，３Ｈ）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４３８［Ｍ＋］．
【０２２４】 実施例１９ ｛４−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゼンス
ルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル（１９）．エチル［４−（４−
ヒドロキシフェニルスルホニル）フェノキシ）アセテート（１００ｍｇ，０．３
ｍｍｏｌ），４−（トリフルオロメチルスルホニル）クロロベンゼン（７３ｍｇ
，１当量）および炭酸カリウム（１６４ｍｇ，４当量）のＤＭＦ中の混合物を１
００℃で一夜加熱した。反応液を水に注加し，ＥｔＯＡｃで抽出し，有機層を水
，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーに供
して，｛４−［４−（４トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゼ
ンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３
００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ），８
．０３（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２
Ｈ），７．３９−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．７７Ｈｚ，２
Ｈ），４．９０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，２Ｈ
，ＯＣＨ２ＣＨ３），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．０２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３
）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５４４［Ｍ＋］．
【０２２５】 実施例２０ Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（３−ト
リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
アセトアミド（２０）．塩化オキサリル（０．５７ｍＬ）を１，２−フェニレン
二酢酸（１００ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の溶液に加え，
次に５滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し，０℃に冷却した
。冷却混合物に４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ１４４ｍｇ，１．１８ｍ
ｍｏｌ）および３−アミノフェニルトリフルオロメチルスルホン（２３２ｍｇ，
１．０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に暖め，酢酸エチルで抽出した。有
機層を水，ブラインで洗浄し，乾燥し，精製して２００ｍｇ（６４％）の表題化
合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７３（ｓ
，２Ｈ，ＮＨ），８．５１（ｓ，２Ｈ，２ｘＣＨ），８．０７（ｍ，２Ｈ，２ｘ
ＣＨ），７．７８（ｍ，４Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ），７．２４（
ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ），３．８６（ｓ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳ６０９［Ｍ＋
＋１］．
【０２２６】 実施例２１ Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（３−ト
リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
−アセトアミド（２１）．実施例２０と同じ方法により，ただし１，３−フェニ
レン二酢酸を用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．
７４（ｓ，２Ｈ，ＮＨ），８．５１（ｓ，２Ｈ，２ｘＣＨ），８．０７（ｍ，２
Ｈ，２ｘＣＨ），７．７７（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ），７
．２４（ｍ，２Ｈ，２ｘＣＨ），３．６９（ｓ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳ６０
９［Ｍ＋＋１］．
【０２２７】 実施例２２ Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（３−ト
リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
−アセトアミド（２２）．実施例２０と同じ方法により，ただし１，４−フェニ
レン二酢酸を用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．
７２（ｓ，２Ｈ，ＮＨ），８．４９（ｓ，２Ｈ，２ｘＣＨ），８．０７（ｍ，２
Ｈ，２ｘＣＨ），７．７７（ｍ，４Ｈ），７．３０（ｍ，４Ｈ），３．６（ｓ，
４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳ６０９［Ｍ＋＋１］．
【０２２８】 実施例２３ ３，６−ビス−（モルホリン−４−イルメチル）−２，５−ビス−（２−ニトロ
−４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）−ベンゼン（２３）．２，５
−ビス−（モルホリノメチル）−ヒドロキノン（１００ｍｇ，０．３２４ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ中の溶液に水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％分散物を２
６ｍｇ）を，続いて２−ニトロ−４−（トリフルオロメチルスルホニル）クロロ
ベンゼン（１８８ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹
拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し，有機層を水およびブラインで洗浄し，乾
燥し，濃縮し，精製して，表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ８．８１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｍ，２Ｈ
），７．６０（ｓ，２Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），３．４（ｍ，４Ｈ，２ｘＣ
Ｈ２），３．０６（ｍ，８Ｈ，４ｘＣＨ２），２．１８（ｍ，８Ｈ，４ｘＣＨ２
）．ＭＳ８１５［Ｍ＋＋１］．
【０２２９】 実施例２４ ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
シ）−プロピル］−ジメチル−アミン（２４）．実施例２３と同じ方法により，
ただし３−（ジメチルアミノ）−１，２−プロパンジオールを用いた。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５９（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｍ
，２Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝９．４
Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｓ，１Ｈ），５．４７（ｍ，１Ｈ），４．７７（ｍ，
１Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），２．
２２（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳ６２６［Ｍ＋＋１］．
【０２３０】 実施例２５ Ｎ−（２−エチルアミノ−５−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２
−（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド（２５）．４−メチルス
ルホニルフェニル酢酸（１００ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル中
の溶液に，１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（７６ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）
，１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸（１０
８ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ），トリエチルアミン（０．１４３ｍＬ，１．０３ｍ
ｍｏｌ）およびＮ１−エチル−４−［（トリフルオロメチル）スルホニル］ベン
ゼン−１，２−ジアミン（１２５ｍｇ，０．４６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を室温で一夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し，水およびブラインで洗浄
し，乾燥し，濃縮し，酢酸エチルから再結晶して，表題化合物を得た。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）８９．５４（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），７
．８８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）
，７．６４（ｄｄ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．９０
（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨ）
，３．８６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．３１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），３．２９（
ｍ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ３），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ，ＮＣＨ２
ＣＨ３）．ＭＳ４６５［Ｍ＋＋１］．
【０２３１】 実施例２６ ２−ヒドロキシ−５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
ノキシ）−テレフタル酸ジエチルエステル（２６）．ジエチル２，５−ジヒドロ
キシテレフタレート（１００ｍｇ，０．３９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ中の溶液に，
水素化ナトリウム（ミネラルオイル中６０％分散物を３２ｍｇ）を，続いて２ニ
トロ−４−（トリフルオロメチルスルホニル）クロロベンゼン（２２８ｍｇ，０
．７８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応液を酢酸エチ
ルで抽出し，有機層を水およびブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮し，精製して，
表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．７
７（ｂｒｓ，１Ｈ，ＯＨ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２
（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），７．５６（
ｓ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３２（ｑ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），４．０９（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣ
Ｈ２ＣＨ３），１．３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３），０．９
２（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ２ＣＨ３）．
【０２３２】 実施例２７ ｛２−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
ル］−フェニル｝−酢酸（２７）．塩化オキサリル（０．２８５ｍＬ）をジクロ
ロメタン中の１，２−フェニレン二酢酸（１００ｍｇ，０．５１５ｍｍｏｌ）の
溶液に加え，次に５滴のＤＭＦを加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し，０
℃に冷却した。冷却混合物にＤＭＡＰ（６３ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）および３
−アミノフェニルトリフルオロメチルスルホン（１１６ｍｇ，０．５１５ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を室温に暖め，酢酸エチルで抽出した。有機層を水，ブラ
インで洗浄し，乾燥し，精製して，表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ）
，８．０４（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２８（
ｍ，１Ｈ），７．１９（ｍ，３Ｈ），３．７５（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．６２
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）．ＭＳ４０１．９［Ｍ＋＋１］．
【０２３３】 実施例２８｛３−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイ
ル）−メチル］−フェニル｝−酢酸（２８）．実施例２７と同じ方法により，た
だし１，３−フェニレン二酢酸を用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ１０．７８（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１
６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｍ，４Ｈ
），３．６７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），３．５０（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）．
【０２３４】 実施例２９ ｛４−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
ル］−フェニル｝−酢酸（２９）．実施例２７と同じ方法により，ただし１，４
−フェニレンニ酢酸を用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ１０．７６（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０７（ｍ，１
Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ
，２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，２Ｈ，ＣＨ
２），３．５１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２）．
【０２３５】 実施例３０ ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
）−ベンズアミド（３０）．ＴＨＦ中のジエチル３，５−ジヒドロキシベンズア
ミド（１００ｍｇ，０．６５５３ｍｍｏｌ）の溶液に，水素化ナトリウム（ミネ
ラルオイル中６０％分散物を６０ｍｇ）を，続いて２−ニトロ−４（トリフルオ
ロメチルスルホニル）クロロベンゼン（３７８ｍｇ，１．３０６ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を室温で一夜撹拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し，有機層を水
およびブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮し，精製して，表題化合物を得た。１Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ
），１０．５８（ｂｒｓ，１Ｈ，ＮＨ），８．７８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ
），８．５７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒｄ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，
Ｊ＝２．２＆８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７
．４０（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．０１（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）．
【０２３６】 実施例３１ ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
（３１）．メチル３，５−ジヒドロキシベンゾエート（１００ｍｇ，０．５９５
ｍｍｏｌ），４−（トリフルオロメチルスルホニル）クロロベンゼン（２９１ｍ
ｇ，１．１８９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３３０ｍｇ，２．３７９ｍｍｏ
ｌ）の混合物をＤＭＦ中で加熱して，３，５−ビス−（４−トリフルオロメタン
スルホニル−フェノキシ）安息香酸メチルエステルを得た。次にこれをＴＨＦ（
１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中の水酸化カリウム（２５ｍｇ）で加水分解し
て，表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．
１１（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝２．１１Ｈｚ，２Ｈ）
，７．３９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），７．３９（ｍ，１Ｈ）．
【０２３７】 実施例３２ Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（４−ト
リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチルｌ−フェニル｝
−アセトアミド（３２）．実施例２０と同じ方法により，ただし４−アミノフェ
ニルトリフルオロメチルスルホンを用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ１０．９０（ｓ，２Ｈ，２ｘＮＨ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．２
Ｈｚ，４Ｈ），８．０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ），
７．２５（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳ６０９［Ｍ＋
＋１］．
【０２３８】 実施例３３ Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（４−ト
リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
−アセトアミド（３３）．実施例２０と同じ方法により，ただし４−アミノフェ
ニルトリフルオロメチルスルホンおよび１，３−フェニレン二酢酸を用いた。１
Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９１（ｓ，２Ｈ，２ｘＮ
Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，４Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ
，４Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ，２ｘＣＨ２
）．ＭＳ６０９［Ｍ＋＋１］．
【０２３９】 実施例３４ Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（４−ト
リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
アセトアミド（３４）．実施例２０と同じ方法により，ただし４−アミノフェニ
ルトリフルオロメチルスルホンおよび１，４−フェニレン二酢酸を用いた。１Ｈ
−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．９０（ｓ，２Ｈ，２ｘＮＨ
），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，４Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，
４Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．７１（ｓ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳ６０９［Ｍ＋＋１］．
【０２４０】 実施例３５ ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−安息香酸メチルエステル（３５）．Ｎ１−エチル−４−トリ
フルオロメタンスルホニル−ベンゼン−１，２−ジアミン（１３４ｍｇ，０．５
０ｍｍｏｌ）およびメチル４−ホルミルベンゾエート（８２ｍｇ，１．１当量）
を０．８ｍＬの乾燥ペンタノールに溶解し，１８時間加熱還流した。次に反応混
合物を，加熱しながら窒素流を吹き付けることにより蒸発させて１／３容量にし
た。冷却した後，固体を回収し，エーテルで洗浄し，乾燥して，１５５ｍｇを得
た。固体は，ＥｔＯＡｃ／エーテルから再結晶して，純粋なエステル３５を得る
ことができる。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４８（ｄ
，Ｊ＝１．６５Ｈｚ，１Ｈ），８．１９（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｍ，３Ｈ），
４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２４Ｈｚ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．３６（
ｔ，Ｊ＝７．２２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩ ｍ／ｚ４１３［Ｍ＋１］
＋．
【０２４１】 実施例３６ ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−安息香酸（３６）．４−（１−エチル−５−トリフルオロメ
タンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−安息香酸メチルエス
テル（１５２ｍｇ，０．３６８ｍｍｏｌ）を温エタノール（７ｍＬ）に溶解し，
１Ｍ水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物をほぼ還流まで加熱
し，３時間撹拌した。次に反応混合物を，窒素流を吹き付けることにより部分的
に蒸発させ，ＥｔＯＡｃおよび１Ｍ水性塩酸を含むバイアルに移した。有機相を
分離し，飽和ブラインで洗浄し，乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し，蒸発させて，酸３６を
得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝１
．５５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ
，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝７．１７，１．１７Ｈｚ，
１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．１
１Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＡＰＣ
Ｉｍ／ｚ３９７［Ｍ−１］−．
【０２４２】 実施例３７ ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド（３７） 化合物３７−４０を得るためのアミドカップリングの一般的方法 ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−安息香酸（２０ｍｇ，０．０５０３ｍｍｏｌ）をアセトニト
リル（１ｍＬ）およびＤＭＦ（５μＬ）中に懸濁し，室温で撹拌した。反応混合
物に塩化メチレン中２Ｍ塩化オキサリル溶液（５０μＬ，２．０当量）を滴加し
た。次に反応混合物を２時間かけて６０℃までゆっくり加熱し，室温に冷却し，
ＴＥＡ（２８μｍ，４．０当量）を滴加し，次に４−アミノピリジン（７ｍｇ，
１．５当量）を加えた。次に反応混合物を６０℃までゆっくり加熱し，４時間撹
拌し，次に室温に冷却し，クロロホルム−イソプロパノール（４／１）および１
Ｍ水性ＫＨ2ＰＯ4を含むフラスコに移した。有機相を分離し，１Ｍ水性ＫＨ2Ｐ
Ｏ4，半飽和水性ＮａＨＣＯ3，飽和ブラインで洗浄し，乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し，
蒸発させて，粗アミド３７を得た。このアミドは，シリカゲル（ＤＣＭ／ヘキサ
ン／ＥｔＯＡｃ）を通すことによりさらに精製することができる。１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ｄ６ＤＭＳＯ）δ１０．８２（ｓ，１Ｈ），８．５１（ｄｍ，
Ｊ＝４．７５Ｈｚ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝２．０３Ｈｚ，１Ｈ），８．２
０（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｍ，３Ｈ），７．８２（ｄｍ，Ｊ＝４．５３Ｈｚ，
２Ｈ），４．４７（ｑ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，２Ｈ），１．３７（ｔ，Ｊ＝７．２
２Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩｍ／ｚ４７５［Ｍ＋１］＋．
【０２４３】 実施例３８ ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド（３８）：
実施例３７と同じ方法により，ただし４−メトキシアニリンを用いた。ＬＣＭＳ
−ＡＰＣＩｍ／ｚ５０４［Ｍ＋１］＋．
【０２４４】 実施例３９ ３−［４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイ
ミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステル（３９
）：実施例３７と同じ方法により，ただしエチル３−アミノ−安息香酸エチルエ
ステルを用いた。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩｍ／ｚ５４６［Ｍ＋１］＋．
【０２４５】 実施例４０ ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
ール−２−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド
（４０）：実施例３７と同じ方法により，ただし２−ピロリジン−１−イル−エ
チルアミンを用いた。ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩｍ／ｚ４９５［Ｍ＋１＋．
【０２４６】 実施例４１ Ｎ−エチル−４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベ
ンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド（４１）．４−（１−エチル−５
−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−安
息香酸メチルエステル（２０ｍｇ，０．０４８４ｍｍｏｌ）をメタノール中２Ｍ
アンモニア（４ｍＬ）に溶解し，蓋付きバイアル中で撹拌した。反応混合物を約
６０℃に加熱し，６０時間撹拌した。次に反応混合物を蒸発させて，アミド４１
を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６８（ｔ，Ｊ＝
５．４６，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．６７Ｈｚ，１Ｈ），８．１８（ｄ，
Ｊ＝８．４９Ｈｚ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，２Ｈ），８．０
１（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７０
Ｈｚ，２Ｈ），４．４５（ｑ，Ｊ＝７．２１Ｈｚ，２Ｈ），２．５（ｏｂｓｃ．
，２Ｈ）１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ），１．１６（ｔ，Ｊ＝７．０
９Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩｍ／ｚ４２６［Ｍ＋１］＋．
【０２４７】 実施例４２ １−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
２−カルボン酸（４２）．Ｎ１−エチル−４−トリフルオロメタンスルホニル−
ベンゼン−１，２−ジアミン（１３４ｍｇ，０．５０ｍｍｏｌ）および２−オキ
ソマロン酸ジエチルエステル（９１Ｌ，１．２当量）を０．７ｍＬの乾燥ペンタ
ノールに溶解し，２４時間加熱還流した。次に反応混合物を加熱しながら窒素流
を吹き付けることにより蒸発させ，次に油状物を少なくとも２０時間完全な真空
下に置き，この際低融点固体が形成し始めた。１−エチル−５−トリフルオロメ
タンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−カルボン酸ペンチルエステル
：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．５２（ｄ，Ｊ＝２．０
Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（
ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３
１（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ），１．３７（ｍ，４Ｈ
），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
３Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩｍ／ｚ３９３［Ｍ＋１］＋．
【０２４８】 このペンチルエステルを直接（８５ｍｇ，０．２１７ｍｍｏｌ）用い，温エタ
ノール（３ｍＬ）に溶解し，１Ｍ水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加えた。反応混
合物を４０℃に２時間暖めた。次に反応混合物を窒素流を吹き付けることにより
部分的に蒸発させ，クロロホルムおよび水を含むバイアルに移した。２相を一緒
に振盪し，有機相を除去し，クロロホルムを追加してこの工程をさらに１回繰り
返した。水性相に酢酸エチルを加え，混合物を３Ｍ水性塩酸で酸性にしてｐＨ２
．５とし，有機相を分離し，飽和ブラインで洗浄し，乾燥し（Ｎａ2ＳＯ4），蒸
発させて，酸４２を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ１
４．３（ｂｒｓ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．３５Ｈｚ，１Ｈ），８．３０
（ｄｄ，Ｊ＝９．０６，２．２８Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，２Ｈ），１．２８（ｔ，Ｊ＝７
．１０Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣＭＳ−ＡＰＣＩｍ／ｚ［Ｍ−１］−３２１．
【０２４９】 実施例４３−５１ 方法１：４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアルデヒドをメタノールに溶解
した。アミンを加え，次に酢酸を加えた。これを５分間撹拌し，その後にイソシ
アニドを加えた。これを室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ，残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製した。純粋なウジ生成物を酢酸に溶解し，
過酸化水素（３０％）を加えた。これを７５℃に加熱し，この温度で２４時間撹
拌した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3を加え，層を分離した。水性層をＥ
ｔＯＡｃ（１Ｘ）で抽出し，有機層をブラインで洗浄し，Ｎａ2Ｓ2Ｏ4で乾燥し
た。溶媒を除去し，残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。
【０２５０】 方法２：４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアルデヒドおよび安息香酸を
メタノールに溶解した。アミンを加えた。これを５分間撹拌し，その後にイソシ
アニドを加えた。これを室温で４８時間撹拌した。溶媒を蒸発させ，残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーにより精製した。方法１と同様に酸化した。
【０２５１】 方法３：４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアルデヒドをメタノールに溶
解した。アミンを加え，次に酢酸を加えた。これを５分間撹拌し，その後にイソ
シアニドを加えた。これを室温で４８時間撹拌し，溶媒を除去した。粗反応混合
物を酢酸に溶解し，過酸化水素（３０％）を加えた。これを７５℃に加熱し，こ
の温度で２４時間撹拌した。ＥｔＯＡｃおよび飽和ＮａＨＣＯ3を加え，層を分
離した。水性層をＥｔＯＡｃ（１Ｘ）で抽出し，有機層をブラインで洗浄し，Ｎ
ａ2Ｓ2Ｏ4で乾燥した。個々の化合物のシリカゲルによる精製は以下に詳細に記
載される。
【０２５２】 方法４：方法２と同様にウジ反応を行い，粗反応混合物を酸化した（方法３を
参照）。
【０２５３】 実施例４３ ［２−（ベンゾイル−ブチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸メチルエステル（４３）．方法２を
適用した。４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアルデヒド（１１３ｍｇ，０
．５５ｍｍｏｌ），安息香酸（７０ｍｇ，０．５８ｍｍｏｌ），メタノール（０
．７ｍｌ），ブチルアミン（５７１，０．５８ｍｍｏｌ），メチルイソシアノア
セテート（５０１，０．５５ｍｍｏｌ）。残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィーでシリカゲルで精製（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ１／１）して，純粋なウジ生成
物（４４％）を得た。スルホンへの酸化：ウジ生成物（１１５ｍｇ，０．２４ｍ
ｍｏｌ），酢酸（０．４３ｍｌ），過酸化水素（０．３２ｍｌ）。残渣をフラッ
シュカラムクロマトグラフィーでシリカゲルで精製（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ：１／
１）して，表題化合物を白色固体（５５％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＣＤＣ13）δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ，
Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４２−７．５０（ｍ，５Ｈ），５．７３（ｓ，１
Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．３
０−３．４６（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５５（ｍ，１Ｈ），１．２６−１．
２８（ｍ，１Ｈ），１．０２−１．０５（ｍ，２Ｈ），０．６８（ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ，３Ｈ）．
【０２５４】 実施例４４ Ｎ−ベンジル−Ｎ［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニル
−フェニル）−メチル］−ベンズアミド（４４）．方法２を適用した。４−（ト
リフルオロメチルチオ）ベンズアルデヒド（８５ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ），安
息香酸（５５ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ），メタノール（０．５ｍｌ），ベンジル
アミン（４９１，０．４５ｍｍｏｌ），ブチルイソシアニド（４５μｌ，０．４
１ｍｍｏｌ）。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーでシリカゲルで精製
（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ１／１）して，純粋なウジ生成物（８６％）を得た。スル
ホンへの酸化：ウジ生成物（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ），酢酸（０．４０
ｍｌ），過酸化水素（０．３０ｍｌ）。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーでシリカゲルで精製（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ１／１）して，表題化合物を白色
固体（８２％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣＩｓ）δ７．
９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．５
３（ｄｄ，Ｊ＝７．１，１．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．４７（ｍ，３Ｈ）
，７．１７−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．０２−７．０５（ｍ，２Ｈ），６．２
３（ｂｒｓ，１Ｈ），５．５９（ｓ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ
，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２３−３．３０（ｍ
，２Ｈ），１．４４−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．２５−１．３７（ｍ，２Ｈ）
，０．９１（ｔ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ｃＡＰＣＩｍ／ｚ５３１
（Ｍ−Ｈ）．
【０２５５】 実施例４５ Ｎ−［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）
−メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド（４５）．方法２
を適用した。４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアルデヒド（９０ｍｇ，０
．４１ｍｍｏｌ），安息香酸（５６ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ），メタノール（０
．８ｍｌ），エタノールアミン（２８μｌ，０．４６ｍｍｏｌ），ブチルイソシ
アニド（４５１，０．４１ｍｍｏｌ）。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーでシリカゲルで精製（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ１／１）して，純粋なウジ生成物
（７９％）を得た。スルホンへの酸化：ウジ生成物（１１０ｍｇ，０．２２ｍｍ
ｏｌ），酢酸（０．４０ｍｌ），過酸化水素（０．３０ｍｌ）。残渣をフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーでシリカゲルで精製（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ１／１）
して，表題化合物を白色固体（２３％）として得た。ＬＣＭＳ−ｃＡＰＣＩｍ／
ｚ４８５（Ｍ−Ｈ）．
【０２５６】 実施例４６ ［２−（アセチル−シクロプロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル（４６）．方
法３を適用した。４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアルデヒド（１０３ｍ
ｇ，０．４６ｍｍｏｌ），メタノール（０．７ｍｌ），シクロプロピルアミン（
３２μｌ，０．４６ｍｍｏｌ），酢酸（２７μｌ，０．４７ｍｍｏｌ），エチル
イソシアノアセテート（５０μｌ，０．４６ｍｍｏｌ）。粗反応混合物の精製。
酢酸（０．９０ｍｌ），過酸化水素（０．６６ｍｌ）。上述のように水性後処理
を行った。残渣をシリカゲルを通して濾過し，クロマトロン（シリカゲルプレー
ト，ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ２／１）により精製して，表題化合物を白色固体／ガラ
ス（４３％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８
．４６（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）
，７．７７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．０２（ｓ，１Ｈ），４．１３（
ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），２．２
２（ｓ，３Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−１．０９
（ｍ，１Ｈ），０．７００．７６（ｍ，２Ｈ），０．３８−０．４９（ｍ，１Ｈ
）．ＬＣＭＳ−ｃＡＰＣＩｍ／ｚ４４９（Ｍ−Ｈ）．
【０２５７】 実施例４７ ［２−（アセチル−メチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニ
ル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル（４７）．方法１を適
用した。４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアルデヒド（９５ｍｇ，０．４
３ｍｍｏｌ），メタノール（０．８ｍｌ），メチルアミン（２ＭｉｎＴＨＦ，０
．２１ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ），酢酸（２４ｌ，０．４２ｍｍｏｌ），エチル
イソシアノアセテート（４６ｕｌ，０．４２ｍｍｏｌ）。残渣をフラッシュカラ
ムクロマトグラフィーでシリカゲルで精製（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ：４／１；Ｅｔ
ＯＡｃ／ＭｅＯＨ９８／２）して，純粋なウジ生成物（４２％）を得た。スルホ
ンへの酸化：ウジ生成物（６５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ），酢酸（０．３０ｍｌ
），過酸化水素（０．２２ｍｌ）。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー
でシリカゲルで精製（ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ６／１；ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ９８／
２）して，表題化合物を白色固体／ガラス（４７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４
００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，回転異性体の４／１混合物，主要回転異性体）δ
８．８０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ
），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．４３（ｓ，１Ｈ），４．１２
（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．
８４（ｓ，３Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．１９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３
Ｈ）．ＬＣＭＳ−ｃＡＰＣＩｍ／ｚ４２３（Ｍ−Ｈ）．
【０２５８】 実施例４８ ［２−（ベンゾイル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタ
ンスルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル（４８）．
方法４を適用した。４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアルデヒド（９０ｍ
ｇ，０．４１ｍｍｏｌ），安息香酸（５２ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ），シクロヘ
キシルアミン（４９μｌ，０．４３ｍｍｏｌ），エチルイソシアノアセテート（
４５μｌ，０．４１ｍｍｏｌ）。粗反応混合物の酸化。酢酸（０．８０ｍｌ），
過酸化水素（０．５９ｍｌ）。上述のように水性の後処理を行った。残渣をシリ
カゲルを通して濾過し，クロマトロン（シリカゲルプレート，ＥｔＯＡｃ／Ｈｅ
ｘ）により精製して，表題化合物を白色固体（３３％）として得た。ＬＣＭＳ−
ｃＡＰＣＩｍ／ｚ５５３（Ｍ−Ｈ）．
【０２５９】 実施例４９ Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［（２，６−ジメチル−フェニルカルバモイル）−（
４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−メチル］−ベンズアミド（４
９）．方法４を適用した。４（トリフルオロメチルチオ）ベンズアルデヒド（９
２ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ），安息香酸（５３ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ），シク
ロヘキシルアミン（４９μｌ，０．４３ｍｍｏｌ），２，６−ジメチルフェニル
イソシアニド（５４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）。粗反応混合物の酸化。酢酸（０
．８０ｍｌ），過酸化水素（０．５９ｍｌ）。上述のように水性の後処理を行っ
た。残渣をシリカゲルを通して濾過し，クロマトロン（シリカゲルプレート，Ｅ
ｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）により精製して，表題化合物を白色固体（３２％）として得
た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ）δ８．６５（ｂｒｓ，１Ｈ
），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，
２Ｈ），７．５５−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５３（ｍ，３Ｈ），
７．０５−７．０８（ｍ，３Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），３．５３３．６３（
ｍ，１Ｈ），２．２０（ｓ，６Ｈ），１．８６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．７
３−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５５−１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３９１．４
９（ｍ，２Ｈ），１．００−１．０８（ｍ，２Ｈ），０．８２−０．９０（ｍ，
２Ｈ）．ＬＣＭＳ−ｃＡＰＣＩｍ／ｚ５７１（Ｍ−Ｈ）．
【０２６０】 実施例５０ ［２−（アセチル−プロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル（５０）．方法３を
適用した。４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアルデヒド（１０６ｍｇ，０
．５１ｍｍｏｌ），メタノール（０．８ｍｌ），プロピルアミン（４２μｌ，０
．５１ｍｍｏｌ），酢酸（２９μｌ，０．５１ｍｍｏｌ），エチルイソシアノア
セテート（５６μｌ，０．５１ｍｍｏｌ）。粗反応混合物の酸化。酢酸（０．９
２ｍｌ），過酸化水素（０．６８ｍｌ）。上述のように水性の後処理を行った。
残渣をシリカゲルを通して濾過し，クロマトロン（シリカゲルプレート，ＥｔＯ
Ａｃ／Ｈｅｘ２／１，ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ４／１）により精製して，表題化合物
を白色固体（３９％）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳ
Ｏ，回転異性体の３／１混合物，主要回転異性体）δ８．６５（ｔ，Ｊ＝５．８
Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８
．６Ｈｚ，２Ｈ），６．１９（ｓ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２
Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１１．９，５．７Ｈｚ，２Ｈ），３．２０−３．３
２（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｓ，３Ｈ），１．３４−１．４４（ｍ，１Ｈ），１
．２０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８０−０．９０（ｍ，１Ｈ），０．
６１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳ−ｃＡＰＣＩｍ／ｚ４５１（Ｍ−
Ｈ）．
【０２６１】 実施例５１ ［２−（アセチル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル（５１）．方
法３を適用した。４−（トリフルオロメチルチオ）ベンズアルデヒド（１０１ｍ
ｇ，０．４９ｍｍｏｌ），メタノール（０．８ｍｌ），ヘキシルアミン（５６１
，０．４９ｍｍｏｌ），酢酸（２８μｌ，０．４９ｍｍｏｌ），エチルイソシア
ノアセテート（５４μｌ，０．４９ｍｍｏｌ）。粗反応混合物の酸化。酢酸（０
．８８ｍｌ），過酸化水素（０．６５ｍｌ）。上述のように水性の後処理を行っ
た。残渣をシリカゲルを通して濾過し，クロマトロン（シリカゲルプレート，Ｅ
ｔＯＡｃ／Ｈｅｘ３／２）により精製して，表題化合物を白色固体（２２％）と
して得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ６−ＤＭＳＯ，回転異性体の３／１
混合物，主要回転異性体）δ８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７５
（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），５．
２７（ｓ，１Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８５（ｄ，Ｊ
＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），２．１５（ｓ
，３Ｈ），１．９６−２．０２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．８０（ｍ，４Ｈ）
，１．５２−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２７−１．４３（ｍ，３Ｈ），１．２
１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣＭＳｃ ＡＰＣＩ ｍ／ｚ４９１（Ｍ−
Ｈ）．
【０２６２】 実施例５２ ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
−ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸（５２）．｛４−［４−（２−ニ
トロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）ベンゼンスルホニル］
−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル［実施例１７，６１ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ
］のイソプロパノール（３．１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）
中の混合物を加熱還流して，すべての固体を溶解させた。混合物を３５℃に冷却
し，次に１ＭＮａＯＨ溶液（０．２１ｍＬ）を加えた。次にこれを３５℃で２時
間撹拌した。反応液を濃縮し，１ＭＨＣｌで酸性にし，酢酸エチルで抽出した。
有機抽出物を乾燥し，濃縮して，表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．２（ｂｒｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１０．５７（ｓ
，１Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｍ，１Ｈ），７
．７８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）
，７．０６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１
Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７７（ｓ，２Ｈ）．
【０２６３】 実施例５３ ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
エトキシ］−安息香酸（５３）．テトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）およびエタ
ノール（１ｍＬ）に溶解した４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタン
スルホニル−フェノキシ）−エトキシ］−安息香酸メチルエステル（実施例１４
，４５ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を加熱還流し，その間に１ＭＨＣｌ（１ｍＬ）を
加えた。１８時間加熱した後，６ＭＨＣｌ（０．２ｍＬ）を反応液に加え，さら
に６時間加熱を続けた。反応液を濃縮し，残渣をカラムクロマトグラフィーに供
して，表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８
．６３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｄｄ，Ｊ＝２．４＆８．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．８５（ｔ，３Ｈ），７．０１（ｄ，２Ｈ），４．７６（ｍ，２
Ｈ），４．４４（ｍ，２Ｈ）．
【０２６４】 実施例５４ ２，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
）−テレフタル酸ジエチルエステル（５４）．ジエチル２，５−ジヒドロキシテ
レフタレート（１２７ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（６０％
，２０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）中の混合物を室温で３０分間
撹拌し，次に１−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベ
ンゼン（７５ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後，さらに１−クロロ
−２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン（６３ｍｇ，０．
２２ｍｍｏｌ）を加えた。１−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメタンス
ルホニル−ベンゼンをそれぞれ加えた後にテトラヒドロフラン（１ｍＬ）を加え
た。室温で１８時間後，さらに１−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメタ
ンスルホニル−ベンゼン（７５ｍｇ）を加え，温度を６０℃に２時間上昇させた
。反応液をクロロホルム／イソプロパノールで希釈し，ブラインで洗浄し，シリ
カゲルで精製して，表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ８．８２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），８．２７（ｄｄ，２Ｈ），
８．１８（ｓ，２Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），４．１５（ｑ，Ｊ
＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）．
【０２６５】 実施例５５ １−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
ノキシ）−プロピル］−ピペリジン（５５）．実施例５４と同じ方法を用い，３
−ピペリジノ−１，２−プロパンジオール（４０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ），水
素化ナトリウム（６０％，３０ｍｇ）および１−クロロ−２−ニトロ−４−トリ
フルオロメタンスルホニル−ベンゼン（１７４ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ）のアセト
ニトリル（１ｍＬ＋０．６ｍＬ）中の混合物を１８時間加熱還流し，後処理し，
シリカゲルで精製して表題化合物を得た。ＭＳ＋ｖｅＡＰＣＩ６６６［Ｍ＋１］
．
【０２６６】 実施例５６ ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
ノキシ）−プロピル］−モルホリン（５６）．実施例５４と同じ方法を用い，３
−モルホリン−４−イル−プロパン−１，２−ジオール（４０ｍｇ，０．２５ｍ
ｍｏｌ），水素化ナトリウム（６０％，３０ｍｇ）および１−クロロ−２−ニト
ロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン（１７４ｍｇ，０．６ｍｍｏ
ｌ）のアセトニトリル（１ｍＬ）中の混合物を加熱還流し，後処理し，シリカゲ
ルで精製して，表題化合物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ８．５９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，２Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆
９．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝２．３＆９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．
９７（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ），
５．４９（ｍ，１Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｍ，１Ｈ），３．４
１（ｍ，４Ｈ），２．７４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４−２．５（ｍ
，４Ｈ）．ＭＳ＋ｖｅＡＰＣＩ６６８［Ｍ＋１］．
【０２６７】 実施例５７ ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
シ）−プロピル］−（２−ニトロ−フェニル）アミン（５７）．３−（２−ニト
ロアニリノ）−１，２−プロパンジオール（７１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），１
−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン（１３５
ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ
）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の混合物を２日間加熱還流した。反応液をクロ
ロホルム／イソプロパノール混合物で希釈し，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮
し，カラムクロマトグラフィーに供して，表題化合物（ジアリール化）および１
−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタ
ンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール（モノアリール化）（実施
例５８）を得た。ＭＳ＋ｖｅＥＳＩ７１９［Ｍ＋１］．
【０２６８】 実施例５８ １−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール（５８）．方法について
は実施例５７を参照。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．８
２（ｄ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝２．５＆９Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｔ
，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，Ｊ＝１．６＆８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，
Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｔ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ
），６．６９（ｔ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４１
（ｄ，２Ｈ），４．１５（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｍ，
１Ｈ）．ＭＳ＋ｖｅＡＰＣＩ４６６［Ｍ＋１］．
【０２６９】 実施例５９ ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
シ）−プロピル］−（４−ニトロ−フェニル）アミン（５９）．３−（４−ニト
ロアニリノ）−１，２−プロパンジオール（７１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ），１
−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼン（１３５
ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９０ｍｇ，１．３３ｍｍｏｌ
）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の混合物を２日間加熱還流した。反応液をクロ
ロホルム／イソプロパノール混合物で希釈し，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮
し，カラムクロマトグラフィーに供して，表題化合物（ジアリール化）および１
−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタ
ンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール（モノアリール化）を得た
。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３（ｄ，１Ｈ），８
．３７（ｄｄ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．８３（ｄ
，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．５０（ｄｄ，１Ｈ），
７．４２（ｄ，１Ｈ），７．３１（ｄ，１Ｈ），４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７
６（ｍ，２Ｈ），４．１５（ｄｄ，１Ｈ），３．９１（ｄｄ，１Ｈ）．
【０２７０】 実施例６０ １−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール（６０）．方法について
は実施例５９を参照。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．３
０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ），７．４
６（ｄｄ，Ｊ＝２．２＆８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｔ，１Ｈ），４．
３７（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，１Ｈ），３．８０（ｄｄ，１Ｈ），３．６
５（ｍ，２Ｈ）．
【０２７１】 実施例６１ ４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（６１）．Ｎ４−
（２，３−ジヒドロキシプロピル）スルファニルアミド（８２ｍｇ，０．３３ｍ
ｍｏｌ），１−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−ベン
ゼン（１３５ｍｇ，０．４７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１９０ｍｇ，１．
３３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２ｍＬ）中の混合物を２日間加熱還流した。
反応液をクロロホルム／イソプロパノール混合物で希釈し，ブラインで洗浄し，
乾燥し，濃縮し，カラムクロマトグラフィーに供して，表題化合物（モノアリー
ル化）および４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスル
ホニル−フェノキシ）−プロピルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド（ジアリー
ル化）（実施例６２）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ８．６３（ｄ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７
．６３（ｄ，２Ｈ），６．６８（ｄ，２Ｈ），４．３５（ｄ，２Ｈ），３．９８
（ｔ，１Ｈ），３．２（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ−ｖｅＡＰＣＩ４９８［Ｍ−１］．
【０２７２】 実施例６２ ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
ノキシ）−プロピルアミノ］ベンゼンスルホンアミド（６２）．方法については
実施例６１を参照。ＭＳ−ｖｅＥＳＩ７５１［Ｍ−１］．
【０２７３】 実施例６３ ビス−｛［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル）−フェノキ
シ］−フェニル｝スルホン（６３）．ビス｛［４−（２−ニトロ−４−トリフル
オロメタンスルホニル）−フェノキシ］−フェニル｝スルホンは，ＡｓＩｎＥｘ
（Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａ）から購入し，そのまま用いた。
【０２７４】 実施例６４ ２−［４−（ジフルオロ−メタンスルホニル）−フェニル］−５−ナフタレン−
２−イル−オキサゾール（６４）．２−［４−（ジフルオロ−メタンスルホニル
）−フェニル］−５−ナフタレン−２−イル−オキサゾールは，Ｉｎｔｅｒ Ｂ
ｉｏＳｃｒｅｅｎ（Ｍｏｓｃｏｗ，Ｒｕｓｓｉａ）から購入し，そのまま用いた
。
【０２７５】 実施例６５ ［２−ニトロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エタンスルホニル）−
フェニル］−ｐ−トリル−アミン（６５）．［２−ニトロ−４−（１，１，２，
２−テトラフルオロ−エタンスルホニル）−フェニル］−ｐ−トリル−アミンは
，ＳＰＥＣＳ（Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から購入し，そのまま用いた。
【０２７６】トリフルオロメチルスルホンアミド化合物 実施例６６ １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エタン（６６
）．４，４’−エチレンジアニリン（０．５ｇ，２．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中
の溶液に，０℃で塩化トリフルオロメタンスルホニル（０．５５ｍＬ）およびＤ
ＭＡＰ（７２０ｍｇ，５．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で一夜撹拌した後，反応
液をＥｔＯＡｃで抽出し，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮して，１，２−ビス
（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エタンを得た。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ，２ｘＮＨ
），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，４Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，
４Ｈ），２．８４（ｓ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４７６［Ｍ＋］
．
【０２７７】 実施例６７ １，２−ビス（２−メチル−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）
エタン（６７）．４，４’−ジアミノ−２，２’ジメチルビベンジル（０．５ｇ
，２．０８ｍｍｏｌ），無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．７７ｍＬ）お
よび炭酸水素ナトリウム（０．７ｇ，８．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の混合物を
室温で一夜撹拌して，１，２−ビス（２メチル−４−トリフルオロメチルスルホ
ンアミドフェニル）エタンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ
６）δ１１．６１（ｓ，ｂｒ，２Ｈ，２ｘＮＨ），７．１４（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），６．９９（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｓ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），２．
２１（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ３）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５０４［Ｍ＋］．
【０２７８】 実施例６８ １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）−２，２−
ジメチルプロパン（６８）．ネオペンチルグリコールビス（４−アミノフェニル
）エーテル（０．５ｇ，１．７５ｍｍｏｌ），無水トリフルオロメタンスルホン
酸（０．６５ｍＬ）および炭酸水素ナトリウム（０．５９ｇ，７ｍｍｏｌ）のＤ
ＣＭ中の混合物を室温で一夜撹拌して，１，３−ビス（４−トリフルオロメチル
スルホンアミドフェノキシ）−２，２−ジメチルプロパンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５５（ｓ，ｂｒ，２Ｈ，２ｘＮＨ）
，７．１３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，４Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ
，４Ｈ），３．８２（ｓ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），１．０７（ｓ，６Ｈ，２ｘＣＨ
３）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５５０［Ｍ＋］．
【０２７９】 実施例６９ １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）プロパン（
６９）．４−［３−（４アミノフェノキシ）プロポキシ］アニリン（０．５ｇ，
１．９４ｍｍｏｌ），無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．７２ｍＬ）およ
び炭酸水素ナトリウム（０．６５ｇ，７．７６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の混合物を
室温で一夜撹拌して，１，３−ビス（４トリフルオロメチルスルホンアミドフェ
ノキシ）プロパンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１
１．５３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ，２ｘＮＨ），７．１６（ｍ，４Ｈ），６．９７（ｍ
，４Ｈ），４．１１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，４Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２），２．
１４（ｍ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５２２［Ｍ＋］．
【０２８０】 実施例７０ １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ブタン（７
０）．４−［４−（４アミノフェノキシ）ブトキシ］アニリン（０．５ｇ，１．
８４ｍｍｏｌ），無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．６８ｍＬ）および炭
酸水素ナトリウム（０．６２ｇ，７．３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の混合物を室温
で一夜撹拌して，１，４−ビス（４トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキ
シ）ブタンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５
４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ，２ｘＮＨ），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），６
．９５（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，４Ｈ），４．０２（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２），１
．８４（ｍ，４Ｈ，２ｘＣＨ２）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５３６［Ｍ＋］．
【０２８１】 実施例７１ １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン（
７１）．１，４−ビス（４−アミノフェノキシ）ベンゼン（０．５ｇ，１．７１
ｍｍｏｌ），無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．６３ｍＬ）および炭酸水
素ナトリウム（５７５ｍｇ，６．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の混合物を室温で撹
拌して，１，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベ
ンゼンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７（ｓ
，ｂｒ，２Ｈ，２ｘＮＨ），７．２４（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｓ，４Ｈ），７
．０３（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５５６［Ｍ＋］．
【０２８２】 実施例７２ １−（４−アミノフェノキシ）−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノ
キシベンゼン（７２）．１，４−ビス（４−アミノフェノキシ）ベンゼン（１ｇ
，３．４ｍｍｏｌ），無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．５２ｍＬ，３．
０７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（１．１４ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）の
ＤＣＭ中の混合物を室温で一夜撹拌した。次に反応液をＥｔＯＡｃで抽出し，ブ
ラインで洗浄し，乾燥し，濃縮して，１−（４−アミノフェノキシ）−４−トリ
フルオロメチルスルホンアミドフェノキシベンゼンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３０
０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５５（ｂｒｓ，２Ｈ，ＮＨ２），７．１８（
ｍ，２Ｈ），６．９９（ｍ，２Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｍ，２
Ｈ），６．８０（ｍ，２Ｈ），６．６６（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４２４
［Ｍ＋］．
【０２８３】 実施例７３ ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エーテル（７３）．４
，４’−ジアミノジフェニルエーテル（０．５ｇ，２．５ｍｍｏｌ），無水トリ
フルオロメタンスルホン酸（０．８４ｍＬ，５ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリ
ウム（０．８４ｇ，１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の混合物を室温で一夜撹拌した。
反応液をＥｔＯＡｃで抽出し，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮して，ビス（４
−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エーテルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ
（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．７（ｂｒｓ，２Ｈ，２ｘＮＨ），７
．２６（ｍ，４Ｈ），７．０６（ｍ，４Ｈ）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ４６４［Ｍ＋］
．
【０２８４】 実施例７４ １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン（
７４）．１，３−ビス（４−アミノフェノキシ）ベンゼン（０．５ｇ，１．７ｍ
ｍｏｌ），無水トリフルオロメタンスルホン酸（０．５７５ｍＬ，３．４２ｍｍ
ｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．５７ｇ，６．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中
の混合物を室温で一夜撹拌した。次に反応液をＥｔＯＡｃで抽出し，ブラインで
洗浄し，乾燥し，濃縮して，１，３−ビス（４トリフルオロメチルスルホンアミ
ドフェノキシ）ベンゼンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６
）δ１１．７１（ｂｒｓ，２Ｈ，２ｘＮＨ），７．３８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，
１Ｈ），７．２６（ｍ，４Ｈ），７．０８（ｍ，４Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝
２．２＆８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．６４（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）．ＭＳ−
ＥＩｍ／ｚ５５６［Ｍ＋］．
【０２８５】 実施例７５ ２，５−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−（１，３，
４）オキサジアゾール（７５）．２，５−ビス（４−アミノフェニル）−（１，
３，４）オキサジアゾール（０．２５ｇ，０．９９ｍｍｏｌ），無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸（０．３３３ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）および４−ジメチル
アミノピリジン（０．４８４ｇ，３．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の混合物を室温
で一夜撹拌した。次に反応液をＥｔＯＡｃで抽出し，ブラインで洗浄し，乾燥し
，濃縮して，２，５−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）
−（１，３，４）オキサジアゾールを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ８．２８（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｍ，２Ｈ），７．７９（ｍ，
２Ｈ），６．７０（ｍ，２Ｈ）．ＭＳ−ＥＩｍ／ｚ５１６［Ｍ＋］．
【０２８６】 実施例７６ ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−１，４−ジイソプロ
ピルベンゼン（７６）．α，α’−ビス（４−アミノフェニル）−１，４−ジイ
ソプロピルベンゼン（１ｇ，２．９ｍｍｏｌ），無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸（０．９７６ｍＬ，５．８ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム（０．９７
５ｇ，１１．６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ中の混合物を室温で一夜撹拌した。次に反
応液をＥｔＯＡｃで抽出し，ブラインで洗浄し，乾燥し，濃縮して，ビス（４−
トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−１，４−ジイソプロピルベンゼ
ンを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．１８（ｍ，４
Ｈ），７．０７（ｍ，８Ｈ），１．５７（ｓ，１２Ｈ，４ｘＣＨ３）．ＭＳ−Ｅ
Ｉｍ／ｚ６０８［Ｍ＋］．
【０２８７】 実施例７７ ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
（７７）．エチル５−ニトロインドール−２−カルボン酸エチルエステル（５ｇ
，２１ｍｍｏｌ））を２００ｍｌのＭｅＯＨ中の６００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２（
パールマン触媒）と混合した。混合物に撹拌しながら水素バルーンを適用した。
１６時間後，反応混合物をセライトのペレットを通して濾過した。濾液を濃縮し
て，５−アミノインドール−２−カルボキシレート（４．１ｇ）を暗灰色固体と
して得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３９（ｓ，
１Ｈ，ＮＨ−１），７．１５（ｄｘｄ，Ｊ＝０．８，９．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７
），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝０．９，２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．７０（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−３），６．６８（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），４．６８（
ｓ，１Ｈ，ＮＨ２１），４．２９（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），１
．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），ＭＳｍ／ｚ２０５［Ｍ＋Ｈ］
．
【０２８８】 上述の生成物（２ｇ，９．８ｍｍｏｌ）に６０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2およびトリエ
チルアミン（２．７ｍｌ，１９．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で
−７８℃（ドライアイス−アセトン）にした。（ＣＦ3ＳＯ2）２０（２．０ｍｌ
，１１．８ｍｍｏｌ）をシリンジを用いてこれにゆっくり加えた後，反応混合物
を−７８℃で３０分間撹拌し，ゆっくり室温にした。反応液を３００ｍｌのＣＨ 2 Ｃｌ2で処理し，飽和Ｎａ2ＳＯ4（１００ｍｌｘ３），Ｈ2Ｏ（１００ｍｌｘ５
）およびブラインで洗浄した。ＴＬＣ（２０％ＥＡ／ヘキサン）は２つの成分，
すなわちより小さいＲｆ（０．４）を有する所望の生成物，および５−（Ｎ，Ｎ
−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸エチルエステル（Ｒｆ０．５）を示した。二塩化メチレン溶液を濃縮した後，
残渣を酢酸エチル−ＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンによる再結晶，またはカラムクロマ
トグラフィー（２０％ＥｒＯＡｃ，ヘキサン中）により精製した。精製した生成
物（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸エチルエステル）は褐色固体（２．７ｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４７（ｓ，１Ｈ，ＳＮＨ−５），８．
９６（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．１５＆７．１８９（ｓ＋ｄ，２Ｈ，Ｈ−７
＆Ｈ−４ｏｒＨ−３），６．９３＆６．９１（ｓ＋ｄｄ，２Ｈ，Ｈ−６＆Ｈ−４
ｏｒＨ３），４．３０（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），１．３２（ｔ
，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），ＭＳｍ／ｚ３３５［Ｍ−Ｈ］．
【０２８９】 上述の生成物（１．５ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＭｅＯＨに溶解した
。これに２０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。
回転蒸発器により反応溶液の容量が半分以下に減少した後，反応フラスコを氷水
浴中に保持しながら，反応液のｐＨを６Ｎ ＨＣｌでｐＨ４−５に調節した。固
体を濾過し，真空下で乾燥した。生成物（５−トリフルオロメタンスルホニルア
ミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）は，淡橙色固体であった。１．１ｇ
。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０８（ｓ，１Ｈ，Ｃ
ＯＯＨ），１１．９５（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），１１．６２（ｓ，１Ｈ，ＳＮＨ
−５），７．５６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．４６（ｄ，Ｊ＝８
．７Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．１３（ｍ，２Ｈ，Ｈ−３＆Ｈ−６），ＭＳｍ／
ｚ３０７［Ｍ−Ｈ］．
【０２９０】 実施例７８ １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸（７８）．１６ｍｌのＤＭＦ中のエチル５−ニトロインドール−２
−カルボン酸エチルエステル（５．４ｇ，２２ｍｍｏｌ）にＣｓ2ＣＯ3（２１ｇ
，６６ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（１．７ｍｌ，２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混
合物をＮ２下で室温で１日間，またはＴＬＣ（２０％酢酸エチル，ヘキサン中）
が出発物質の完全な消滅を示すまで撹拌した後，反応フラスコを氷水浴に移し，
これに１２０ｍｌの水を加えた。褐色固体が出現し，これを濾過し，水で洗浄し
，高真空下で乾燥した。生成物（Ｎ−メチル−５−ニトロインドール−２カルボ
ン酸エチルエステル）は黄色固体（４．６ｇ）であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），
８．１６（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．８０（ｄ，Ｊ
＝９．２Ｈｚ，Ｈ−７），７．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），４．３５（ｑ，Ｊ＝
７Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ３，４．０８（ｓ，３Ｈ，Ｎ−ＣＨ３），１．３５
（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ３）．
【０２９１】 上述の生成物（３ｇ，１２ｍｍｏｌ））を１６０ｍｌのＭｅＯＨで処理した。
混合物に３００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２（パールマン触媒）を加え，撹拌しながら
水素バルーンを適用した。１６時間後，反応混合物をセライトのペレットを通し
て濾過した。メタノールを蒸発させ，残渣を回収し，生成物（２．４ｇ）を褐色
固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２６（
ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６，９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），６．７
７（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．７１（ｓ，Ｊ＝
２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），４．７４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２−５），４．２８
（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），３．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１
．３１（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）ＭＳｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９２】 Ｎ−メチル−５−アミノインドール２−カルボン酸エチルエステル（２．４ｇ
，１１ｍｍｏｌ）に１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（２．３
ｍｌ，１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で−７８℃（ドライア
イス−アセトン）にした。（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ（２．０ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を
シリンジを用いて，これにゆっくり加えた後，反応混合物を−７８℃で３０分間
撹拌し，ゆっくり室温にした。反応液を３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で処理し，飽
和Ｎａ2ＳＯ4（１００ｍｌｘ３），Ｈ2Ｏ（１００ｍｌｘ５）およびブラインで
洗浄した。ＴＬＣ（２０％ＥＡ／ヘキサン）は，２つの成分，すなわち，より小
さいＲｆ値を有する所望の生成物，および対応する５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオ
ロメタンスルホニル）アミノインドールを示した。溶媒を蒸発させた後，残渣を
ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによる再結晶またはフラッシュカラム（２０％ＥＡ／ヘ
キサン）のいずれかにより精製した。精製した生成物（１−メチル−５−トリフ
ルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエス
テル）は，淡橙色固体（１．６ｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ，ＳＮＨ−５），７．６４（ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−
４），７．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−６），４．３３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），４．
０２（ｓ，３Ｈ，ＮＣＨ３），１．３３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），ＭＳｍ／
ｚ３４９［Ｍ−Ｈ］．
【０２９３】 上述の生成物（１．６ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＭｅＯＨに溶解した
。これに２５ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨを加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。
反応溶液を回転蒸発器で元の容量の半分以下に濃縮した。反応フラスコを氷水浴
中に保持しながら，反応液のｐＨを６Ｎ ＨＣｌでｐＨ４−５に調節した。固体
を濾過し，真空下で乾燥した。生成物（１−メチル−５−トリフルオロメタンス
ルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸）はピンク色固体であった
。１．２ｇ。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０４（ｓ
，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．６６（ｓ，１Ｈ，ＳＮＨ−５），７．５２（ｄ，Ｊ
＝９．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．５８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４
），７．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．９，９．４Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−６），４．０２（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−１），ＭＳｍ／ｚ３２１［Ｍ
−１］．
【０２９４】 実施例７９ （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
ル）−酢酸（７９）．１６ｍｌのＤＭＦ中２−メチル−５−ニトロインドールの
溶液（５ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）に，Ｃｓ2ＣＯ3（１７ｇ，５４ｍｍｏｌ）を加
え，次にｔ−ブチルブロモアセテート（３．４８ｍｌ，２３．５ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物をＮ２下で室温で２４時間撹拌した後，反応フラスコを氷水浴
中に保持しながらこれに２００ｍｌの水を加えた。褐色固体が出現し，これを濾
過し，水で洗浄し，高真空下で乾燥した。生成物は黄色固体（８．６ｇ）であっ
た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４４（ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），
７．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．５５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），
５．０９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＯ），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＮＣＣＨ３），１
．４１（ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ３）３）．ＭＳｍ／ｚ２９１［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９５】 上述の生成物（８．６ｇ，２９．６ｍｍｏｌ））を２８０ｍｌのＭｅＯＨで処
理した。混合物に８００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２（パールマン触媒）を加え，撹拌
しながら水素バルーンを適用した。１６時間後，反応混合物をセライトのペレッ
トを通して濾過した。メタノールを蒸発させ，残渣を回収し，生成物（２−メチ
ル−５−アミノインドール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステルを褐色固体（
８ｇ）として得，これをさらに精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，
Ｈ−７），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．４１（ｄｄ，
Ｊ＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），５．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），４
．７５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＯ），４．４３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２−５），２
．２３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−２），１．４１（ｓ，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３），Ｍ
Ｓｍ／ｚ２６１［Ｍ＋Ｈ］．
【０２９６】 上述の反応からの５−アミノ−インドール（８ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）に８０
ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（７．２ｍｌ，５２ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物をＮ２下で−７８℃（ドライアイス−アセトン）にした。これ
に（ＣＦ3ＳＯ2）２０（６．０ｍｌ，３５．８ｍｍｏｌ）をシリンジを用いてゆ
っくりと加えた後，反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し，ゆっくり室温にし
た。反応液を３００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２で処理し，飽和Ｎａ2ＳＯ4（１００ｍｌ
ｘ３）およびＨ2Ｏ（１００ｍｌｘ５），次にブラインで洗浄した。ＴＬＣ（２
０％ＥＡ／ヘキサン）は，２つの成分，すなわちより小さいＲｆ値を有する所望
の生成物および対応する５−（Ｎ，Ｎジトリフルオロメタンスルホニル）アミノ
インドールを示した。溶媒を蒸発させた後，残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンによ
る再結晶またはフラッシュカラム（２０％ＥｔＯＡｃ）のいずれかにより精製し
た。精製した生成物は，淡灰色固体（４．７８ｇ）として得られた。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ，ＳＮＨ−５），
７．３６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）７．３２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，
Ｈ−４），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．２９（ｓ，
１Ｈ，Ｈ−３），４．９５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＯ），２．３１（ｓ，３Ｈ，
ＣＨ３），１．４２（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３），ＭＳｍ／ｚ３９３［Ｍ＋Ｈ
］．
【０２９７】 上述の生成物（４ｇ，４．６ｍｍｏｌ）を８０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した
。これに２０ｍｌのＴＦＡを加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。溶媒を
回転蒸発器を用いて蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−ヘキサンからの再結晶に
より精製した。回収した生成物はピンク色固体，２．５５ｇであった。１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１２．６４（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），
１１．４７（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−５），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
−７），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．９３（ｄｄ，Ｊ
＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．２８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），４．
９６（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＯ），２．３３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），１．９１（
ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３）．ＭＳｍ／ｚ３３５［Ｍ−Ｈ］．
【０２９８】 実施例８０ １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸フェニルアミド（８０）．８ｍｌのＤＭＦ中の１−メチル−５−ト
リフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（０．
２１ｇ，０．６５ｍｍｏｌ）にＨＯＢｔ（９６ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ），ＥＤ
Ｃ（１４５ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（１３１ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）
，およびアニリン（０．６５ｍｌ，７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温
で１日撹拌した。反応液を２００ｍｌの二塩化メチレンで希釈し，水およびブラ
インで洗浄し，次に濃縮した。残渣をフラッシュカラムで５０％ＥｔＯＡｃ／ヘ
キサンで精製して，０．１３ｇの１−メチル−５トリフルオロメタンスルホニル
アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸フェニルアミドをベージュ色固体と
して得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６１（ｓ，
１Ｈ，ＳＮＨ），１０．３７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，２Ｈ，ＡｒＨ−ｏ），７．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７，６
１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．３７（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ
Ｈｍ），７．３２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ−６），７．１２（ｔ．Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ．ＡｒＨ−ｐ）．ＭＳｍ／
ｚ３９６（Ｍ−Ｈ）．
【０２９９】 実施例８１ ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
フェニルアミド（８１）．実施例８０と同じ方法により，ただし，５−トリフル
オロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を用いた。１
Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９４（ｓ，１Ｈ，ＳＮＨ
），１１．６０（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），１０．２７（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），
７．８０（ｄｄ，Ｊ＝０．９，８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ−ｏ），７．５９（ｄ，Ｊ
＝１．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７
），７．４４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．３８（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ
−ｍ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．５，８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．１１（ｔ
，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ−ｐ）．ＭＳｍ／ｚ３８２（Ｍ−Ｈ）．
【０３００】 実施例８２ ３−［１−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドー
ル−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸（８２）．８ｍｌのＤＭＦ中の１−
メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボン酸（０．．５１ｇ，１．６ｍｍｏｌ）にＨＯＢｔ（２４０ｍｇ，１．８ｍ
ｍｏｌ），ＥＤＣ（３７０ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ），ＴＥＡ（０．４４５，３．
２ｍｍｏｌ），および３−アミノ安息香酸エチルエステル（２６５ｍｇ，１．６
ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１日撹拌した。反応液を２００ｍｌの
二塩化メチレンで希釈し，水およびブラインで洗浄し，次に濃縮した。残渣を４
０ｍｌのＭｅＯＨおよび２０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨで処理した。反応混合物を室
温で４時間撹拌し，次に回転蒸発器で濃縮してメタノールを除去した。水性溶液
を６ＮＨＣｌでｐＨ４に調節した。固体を濾過し，水で洗浄し，ＣＨ２Ｃｌ２／
ヘキサンによる再結晶または３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン，１％ＡｃＯＨを用い
るフラッシュカラムにより精製して，０．１９ｇの３−［１−メチル−５−トリ
フルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−アミ
ノ］−安息香酸をベージュ色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７５（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．６８（ｓ，１Ｈ，
ＳＮＨ），１０．６５（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），７．９３（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ）
，７．６４（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７＆Ｈ−４），７．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７
．２０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，９Ｈｚ，Ｈ−６），４．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３）
，ＭＳ，ｍ／ｚ，４４０（Ｍ−Ｈ）．
【０３０１】 実施例８３ ３−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−安息香酸（８３）．実施例８２と同じ方法により，ただ
し，５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボ
ン酸を用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（
ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．９６（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），１１．５８（ｓ，
１Ｈ，ＳＮＨ），１０．４６（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），８．４１（ｔ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），８．１０（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６９（
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６０（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ−４），７
．５（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ，Ｈ−７，＆Ｈ−３），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝２，８．
６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），ＭＳｍ／ｚ４２６（Ｍ−Ｈ）．
【０３０２】 実施例８４ ４−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボニル）−アミノ］−安息香酸（８４）．実施例８２と同じ方法により，ただ
し５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン
酸および４−アミノ安息香酸メチルエステルを用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７４（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．９９（ｄ
，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），１１．６１（ｓ，１Ｈ，ＳＮＨ），１０
．５４（ｓ，１Ｈ，ＮＨ−１），７．９５（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ），７．６１（ｄ
，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１ＨＨ−４），７．５０（ｍ，２Ｈ，Ｈ−７＆Ｈ３），７．
１４（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），ＭＳｍ／ｚ４２６（Ｍ−Ｈ）．
【０３０３】 実施例８５ ４−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸（８５）．実施例８２と同じ方法
により，ただし（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−イン
ドール−１−イル）−酢酸および４−アミノ安息香酸メチルエステルを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７２（ｓ，１Ｈ，ＣＯ
ＯＨ），１１．４５（ｓ，１Ｈ，ＳＮＨ），１０，７３（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）
，７．９０（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．７０（ｄ，２Ｈ，ＡｒＨ）
，７．３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．３２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ−４），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝２，８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．２８（
ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），５．０４（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３８（ｓ，３Ｈ，Ｃ
Ｈ３），ＭＳｍ／ｚ４５４（Ｍ−Ｈ）．
【０３０４】 実施例８６ ３−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸（８６）．実施例８２と同じ方法
により，ただし，（２−メチル−５トリフルオロメタンスルホニルアミノ−イン
ドール−１−イル）−酢酸および３−アミノ安息香酸エチルエステルを用いた。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９３（ｓ，１Ｈ，ＣＯ
ＯＨ），１１．４４（ｓ，１Ｈ，ＳＮＨ），１０．６２（ｓ，１Ｈ，ＮＨＣＯ）
，８．２３（ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．８２（ｄｑ，Ｊ＝１，８Ｈ
ｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．６５（ｄｔ，Ｊ＝１，８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．
４５（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，ＡｒＨ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ
，Ｈ−７），７．３３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），６．９４（ｄｄ，
Ｊ＝２．３，８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．３０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），５
．０２（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２），２．３９（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），ＭＳｍ／ｚ４５
４（Ｍ−Ｈ）．
【０３０５】 実施例８７ ４−｛［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インド
ール−１−イル）−アセチルアミノ］メチル｝−安息香酸（８７）．実施例８２
と同じ方法により，ただし（２−メチル−５トリフルオロメタンスルホニルアミ
ノ−インドール−１−イル）−酢酸およびメチル−４−（アミノメチル）ベンゾ
エート塩酸を用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．
８４（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．４５（ｓ，１Ｈ，ＳＮＨ），８．７５（ｔ
，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ，ＮＨＣＯ），７．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ，
ＡｒＨ），７．３（ｍ，４Ｈ，ＡｒＨ，Ｈ７，＆Ｈ−４），６．９３９ｄｄ，Ｊ
＝２，８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．２７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），４．８６
（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２Ｎ−１），４．３７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２
Ａｒ），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３），ＭＳｍ／ｚ４６８（Ｍ−Ｈ）．
【０３０６】 実施例８８ （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
ル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８８）．１６ｍｌのＤＭＦ中の２−メチ
ル−５−ニトロインドールの溶液（５ｇ，２１．４ｍｍｏｌ）にＣｓ2ＣＯ3（１
７ｇ，５４ｍｍｏｌ）を加え，次にｔ−ブチルブロモアセテート（３．４８ｍｌ
，２３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で室温で２４時間撹拌した
後，反応フラスコを氷水浴中に保持しながら２００ｍｌの水を加えた。褐色固体
が現れ，これを濾過し，水で洗浄し，高真空下で乾燥した。生成物は黄色固体（
８．６ｇ）であった。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．４
４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ４），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ−６），７．５８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６．５５（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−３），５．０９（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨＣＯ），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＮＣ
ＣＨ３），１．４１（ｓ，９Ｈ，−Ｃ（ＣＨ３）３）．ＭＳｍ／ｚ２９１［Ｍ＋
Ｈ］．
【０３０７】 上述の生成物（８．６ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）を２８０ｍｌのＭｅＯＨで処理
した。混合物に８００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２（パールマン触媒）を加え，撹拌し
ながら水素バルーンを適用した。１６時間後，反応混合物をセライトのペレット
を通して濾過した。メタノールを蒸発させ，残渣を回収し，生成物（２−メチル
−５−アミノインドール−１−イル）−酢酸ｔ−ブチルエステルを褐色固体（８
ｇ）として得，これをさらに精製することなく次の工程で用いた。１Ｈ−ＮＭＲ
（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ６．９７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ
−７），６．５８（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．４１（ｄｄ，Ｊ
＝２．１，８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），５．９４（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），４．
７５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨＣＯ），４．４３（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２−５），２．２
３（ｓ，３Ｈ，ＣＨ３−２），１．４１（ｓ，３Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３），ＭＳｍ
／ｚ２６１［Ｍ＋Ｈ］．
【０３０８】 上述の反応からの５−アミノ−インドール（８ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）に８０
ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（７．２ｍｌ，５２ｍｍｏｌ）を加
えた。反応混合物をＮ２下で−７８℃（ドライアイス−アセトン）にした。（Ｃ
Ｆ3ＳＯ2）2Ｏ（６．０ｍｌ，３５．８ｍｍｏｌ）をこれにシリンジを用いてゆ
っくり加えた後，反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し，ゆっくり室温にした
。反応液を３００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で処理し，飽和Ｎａ2ＳＯ4（１００ｍｌｘ３
）およびＨ2Ｏ（１００ｍｌｘ５），次にブラインで洗浄した。ＴＬＣ（２０％
ＥＡ／ヘキサン）は２つの成分，より小さいＲｆ値を有する所望の生成物および
対応する５−（Ｎ，Ｎジトリフルオロメタンスルホニル）アミノインドールを示
した。溶媒を蒸発させた後，残渣をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンで再結晶するかまた
はフラッシュカラム（２０％ＥｔＯＡｃ）により精製した。精製した生成物は淡
灰色固体（４．７８ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−
ｄ６）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ，ＳＮＨ−５），７．３６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ−７）７．３２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），６．９３（ｄｄ，Ｊ
＝２，９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．２９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），４．９５（ｓ
，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＯ），２．３１（ｓ，３Ｈ，（％），１．４２（ｓ，９Ｈ，
Ｃ（ＣＨ３＞３），ＭＳｍ／ｚ３９３［Ｍ＋Ｈ］．
【０３０９】 実施例８９ １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
−カルボン酸エチルエステル（８９）．１６ｍｌのＤＭＦ中のエチル５−ニトロ
インドール−２−カルボン酸エチルエステル（５．４ｇ，２２ｍｍｏｌ）にＣｓ 2 ＣＯ3（２１ｇ，６６ｍｍｏｌ）およびＭｅｌ（１．７ｍｌ，２８ｍｍｏｌ）を
加えた。反応混合物をＮ２下で室温で１日またはＴＬＣ（２０％酢酸エチル，ヘ
キサン中）により出発物質が完全に消失したことが示されるまで撹拌し，反応フ
ラスコを氷水浴に移し，これに１２０ｍｌの水を加えた。褐色固体が現れ，これ
を濾過し，水で洗浄し，高真空下で乾燥した。生成物（Ｎ−メチル−５−ニトロ
インドール−２カルボン酸エチルエステル）は黄色固体（４．６ｇ）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．７２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−４），８．１６（ｄｄ，Ｊ＝＝２．４，９．３Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−
６），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｈ−７），７．５２（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３
），４．３５（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，−ＣＨ２Ｃ3），４．０８（ｓ，３Ｈ，
Ｎ−ＣＨｓ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，−ＣＨ２ＣＨ３．
【０３１０】 上述の生成物（３ｇ，１２ｍｍｏｌ）を１６０ｍｌのＭｅＯＨで処理した。混
合物に３００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２（パールマン触媒）を加え，撹拌しながら水
素バルーンを適用した。１６時間後，反応混合物をセライトのペレットを通して
濾過した。メタノールを蒸発させ，残渣を回収し，生成物（２．４ｇ）を褐色固
体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．２６（ｄ
，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），６，９５（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），６．７７
（ｄｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，８．９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），６．７１（ｓ，Ｊ＝２
．１Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），４．７４（ｂｒ，２Ｈ，ＮＨ２−５），４．２８（
ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），３．９２（ｓ，３Ｈ，ＣＨｓ），１．
３１（１，Ｊ−７Ｈｚ，３Ｈ，Ｃ2ＣＨ３）ＭＳｍ／ｚ２１９［Ｍ＋Ｈ］．
【０３１１】 Ｎ−メチル−５−アミノインドール２−カルボン酸エチルエステル（２．４ｇ
，１１ｍｍｏｌ）に１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２およびトリエチルアミン（２．３
ｍｌ，１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で−７８℃（ドライア
イス−アセトン）にした。（ＣＦ3ＳＯ2）2Ｏ（２．０ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を
シリンジを用いてゆっくり加えた後，反応混合物を−７８℃で３０分間撹拌し，
ゆっくり室温にした。反応液を３００ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2で処理し，飽和Ｎａ2Ｓ
Ｏ4（１００ｍｌｘ３），Ｈ2Ｏ（１００ｍｌｘ５）およびブラインで洗浄した。
ＴＬＣ（２０％ＥＡ／ヘキサン）は，２つの成分，より小さいＲｆ（０．４）値
を有する所望の生成物および対応する５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスル
ホニル）アミノインドール（Ｒｆ０．６）を示した。溶媒を蒸発させた後，残渣
をＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサンを用いる再結晶またはフラッシュカラム（２０％ＥＡ
／ヘキサン）により精製した。精製した生成物（１−メチル−５−トリフルオロ
メタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル）
は，淡橙色固体（１．６ｇ）として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳ
Ｏ−ｄ６）δ１１．６９（ｓ，１Ｈ，ＳＮＨ−５），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．６
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．６０（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．
３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝２．２，８．６Ｈｚ，１Ｈ，
Ｈ−６），４．３３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），４．０２（ｓ，
３Ｈ，ＮＣＨ３），１．３３（ｔ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），ＭＳｍ／ｚ３４９［
Ｍ−Ｈ］．
【０３１２】 実施例９０ ６−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−カルボン酸（９０
）．２，６−ナフタレンジカルボン酸（１０．８ｇ，５０ｍｍｏｌ）の無水ＤＭ
Ｆ（４００ｍｌ）および１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデセ−７−
エン（ＤＢＵ，７．５ｍｌ，５０ｍｍｏｌ）中の懸濁液を沸騰近くまで加熱し，
次に６０℃で撹拌し続けた。これに臭化ベンジル溶液（６ｍｌ，５０ｍｍｏｌ，
２００ｍｌのＤＭＦ中）を滴加した。３時間後，溶液を濃縮して，０．５Ｎ Ｈ
Ｃｌ／ブライン（４００ｍｌ）を加え，ＥｔＯＡｃで抽出し，合わせた有機抽出
物をＨ2Ｏで洗浄し，乾固して，白色固体を得た。固体をＥｔＯＡｃに溶解し，
すべての固体を完全に溶解させるためにやや暖めながらＮＥｔ３を加えた。この
溶液をシリカゲルを通して濾過した。最初にＥｔＯＡｃで溶出して，２，６−ナ
フタレンジカルボン酸ジベンジルエステルを得た。次にＥｔＯＡｃ／酢酸（９９
／１）で溶出して，所望の生成物を得た。溶媒を蒸発させ，得られた固体を石油
エーテル中に懸濁させ，回収し，固体を乾燥して，純粋な生成物２，６−ナフタ
レンジカルボン酸モノベンジルエステル（５ｇ，３３％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ
（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３（ｂｒ．１Ｈ，−ＣＯＯＨ），８．７
２５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．６６４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．２５１
（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０８７−８．０４４（ｍ，２Ｈ，
Ａｒ−Ｈ），７．５３９（ｄ，Ｊ＝７．ＯＨｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４５０
−７．３５０（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．４３９（ｓ，２Ｈ，−ＣＯＯＣＨ−
），ＭＳｍ／ｅ３０５［Ｍ＋−１］．
【０３１３】 ２，６−ナフタレンジカルボン酸モノベンジルエステル（１．５３ｇ，５ｍｍ
ｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１００ｍｌ）中の懸濁液を，アジ化ジフェニルホスホリ
ル（ＤＰＰＡ，１．３ｍｌ，６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．８４ｍｌ，６ｍ
ｍｏｌ）で順番に処理し，混合物を還流温度で６時間撹拌した。混合物を冷却し
，真空下で濃縮した。残渣を塩化メチレンから結晶化した。固体を真空濾過によ
り回収し，乾燥して，白色固体を得た。ＬＣＭＳの記録は主要生成物が所望の化
合物であることを示し，これを５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ中に入れて１時間置いた。
溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーを行った。２０−４
０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて化合物（６−アミノ−ナフタレン−２−カル
ボン酸ベンジルエステル）を溶出した。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）δ８．３９１（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．８４０−７．７８５（ｍ，
２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６０８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．
４９５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４３４−７．３２９（ｍ
，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．９３６−６．９３２（ｍ，
１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），６．２（ｂｒ．２Ｈ，−ＮＨ２），５．３６１（ｓ，２Ｈ，
ＣＯＯＣＨ２−），ＭＳｍ／ｅ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１４】 ドライアイス浴中で冷却した，６−アミノ−ナフタレン−２−カルボン酸ベン
ジルエステル（８５０ｍｇ，３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５ｍｌ
，３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中の溶液に，無水トリフルオ
ロメタンスルホン酸（０．６ｍｌ，３．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温に
暖め，さらに２時間撹拌した。さらにジクロロメタンを加え，ブラインで洗浄し
た。有機層を濃縮して，８００ｍｇの６−トリフルオロメタンスルホニルアミノ
−ナフタレン−２−カルボン酸ベンジルエステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６４０（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１６９−
８．１９３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．０１４−８．０２３（ｍ，１Ｈ，Ａｒ
−Ｈ），７．８３０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．３６７−７
．５３２（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．４１６（ｓ，２Ｈ，−ＣＯＯＣＨ２−）
，ＭＳｍ／ｅ４０８［Ｍ＋−１］．
【０３１５】 ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の粗６−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ナフタ
レン−２−カルボン酸ベンジルエステル（８００ｍｇ，−１．９ｍｍｏｌ）に，
０．２ＮＬｉＯＨ（４０ｍｌ）．を加えた。混合物を６時間還流した。ＴＨＦを
蒸発させた。水性層を塩化メチレンで洗浄し，次に６ＮＨＣｌで酸性にした。得
られた固体を真空濾過により回収し，Ｈ2Ｏで洗浄し，乾燥し，フラッシュカラ
ムを通して精製して，６−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ナフタレン−
２−カルボン酸（シリカゲル，１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ溶出化合物）を得た。１
Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．７（ｂｒ．２Ｈ，−ＣＯＯＨ，ＣＦ3Ｓ
Ｏ2ＮＨ−），８．５２７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．０６７（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−〜），７．９４６−７．８９８（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），
７．７３４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４５０−７．４２３（ｄｄ，Ｊ＝１．
９＆７．ＯＨｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）．ＭＳｍ／ｅ３１８［Ｍ＋−１］．
【０３１６】 実施例９１ Ｎ，Ｎ−ビス［（６−カルボキシル−ナフタレン−２−イル）メチル］トリフル
オロメタンスルホンアミド（９１）．２，６−ナフタレンジカルボン酸モノベン
ジルエステル（２．９ｇ，９．５ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の懸濁
液に，Ｎ２下で０℃で１．ＯＭＢＨ3・ＴＨＦ（１４．３ｍｌ，１４．３ｍｍｏ
ｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し，次に，ブライン（２００ｍｌ）とＥ
ｔＯＡｃ（３ｘ７５）との間に分配し，Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し，乾固させて，白色
固体（６−ヒドロキシメチル−２−ナフタレンカルボン酸ベンジルエステル，２
．６ｇ）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３
５（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ
），８．００４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．９１９（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），
７．５７４−７．３６６（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．４２５−５．３９３（ｍ
，２Ｈ，−ＣＯＯＣＨ２−），４．７１４．６９６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ
，ＨＯ−ＣＨ２−），ＭＳｍ／ｅ２９１［Ｍ＋−１］．
【０３１７】 １．２ｇ（４ｍｍｏｌ）の６−ヒドロキシメチル−２−ナフタレンカルボン酸
ベンジルエステルを１００ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解し，５．２ｇのＭｎＯ2（
６０ｍｍｏｌ）をゆっくり加え，室温で２時間撹拌し，次にセライトを通して濾
過した。セライトをＣＨ２Ｃｌ２で洗浄し，合わせた有機物を乾燥した。油状残
渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で固化させ，真空濾過により回収し，少量
のメタノールで洗浄し，乾燥して，１．２ｇの６−ホルミル−２−ナフタレンカ
ルボン酸ベンジルエステルを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６
）：δ１０．１９２（ｓ，１Ｈ，−ＣＨＯ），８．７５４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ
），８．６６７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．３２７（ｔ，Ｊ＝９．４，２Ｈ，
Ａｒ−Ｈ），８．１４２（ｄｄ，Ｊ＝１．６＆７．ＯＨｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），
７．９８７−７．９６２（ｄｄ，Ｊ＝１．６＆７．ＯＨｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），
７．５４４−７．５２６（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７４５４−７．３７５（ｍ，
３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．４４２（ｓ，２Ｈ，−ＣＯＯＣＨ２−），ＭＳｍ／ｅ２
８９［Ｍ−１］．
【０３１８】 ６−ホルミル−２−ナフタレンカルボン酸ベンジルエステル（１．２ｇ，４ｍ
ｍｏｌ）およびアンモニア（１０ｍｌ，２．０Ｍ溶液，エチルアルコール中，２
０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍｌ）中の混合物に，シアノホウ水素ナトリウム（
１．２５ｇ，２０ｍｍｏｌ．）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し，少量
のＡｃＯＨを加えて中性のｐＨを維持した。混合物を５時間撹拌し，濾過し，白
色固体をＤＣＭで洗浄した。合わせた反応溶液およびＤＣＭ洗浄液を濃縮した。
残渣をＤＣＭで処理し，炭酸水素ナトリウムおよびブラインで洗浄し，乾燥し，
乾固させて，７８５ｍｇの生成物を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０
ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．６３２（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１３０−
８．０８９（ｍ，２Ｈ，ＡｒＨ），８．０２７−７．９５３（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−
Ｈ），７．６７２−７．６４４（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５２９−７．５１
０（ｍ，４Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４４７−７．３４７（ｍ，６Ｈ，Ａｒ−Ｈ），
５．４１７（ｓ，４Ｈ，２Ｘ−ＣＯＯＣＨ２−），４．１３７−４．０９９（ｍ
，１Ｈ，＞ＮＨ−），ＭＳｍ／ｅ５６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３１９】 ドライアイス浴中で冷却した上述の生成物（７８０ｍｇ，１．４ｍｍｏｌ）お
よびトリエチルアミン（２９３μｌ，１．５ｅｑ．）のジクロロメタン（５０ｍ
ｌ）中の溶液に，無水トリフルオロメタンスルホン酸（２５９μｌ，１．１ｅｑ
．）を加えた。混合物を室温に暖め，次にさらに２時間撹拌した。さらにジクロ
ロメタンを加え，ブラインで洗浄した。有機層を濃縮して，生成物を得た。ＭＳ
ｍ／ｅ６９５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＴＨＦ（３５ｍｌ）中のこの物質（約１．４ｍ
ｍｏｌ）に０．２ＮＬｉＯＨ（３５ｍｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹
拌した。ＴＨＦを蒸発させた。水性層を塩化メチレンで洗浄し，次に６ＮＨＣｌ
で酸性にした。得られた固体を真空濾過により回収し，Ｈ2Ｏで洗浄し，乾燥し
て，Ｎ，Ｎ−ビス［（６−カルボキシル−ナフタレン−２−イル）メチル］トリ
フルオロメタンスルホンアミドを白色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３（ｂｒ．２Ｈ，２Ｘ−ＣＯＯＨ），８．４５６（ｓ
，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．９７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７
．９０９（ｄｄ，Ｊ＝１．６＆７．ＯＨｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．８１５（ｄ
，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７４０（ｓ，２Ｈ，ＡｒＨ），７．
４３４（ｄｄ，Ｊ＝１．３＆７．３Ｈｚ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．８５７（ｓ，
４Ｈ，−ＣＨ２ＮＣＨ２−），ＭＳｍ／ｅ５１６［Ｍ−１］＋
【０３２０】 実施例９２ ６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］−ナフタ
レン−２−カルボン酸（９２）．ＮａＢＨ3ＣＮ（１．５７ｇ，２５ｍｍｏｌ）
をＴＨＦ（２０ｍｌ）中の６−ホルミル−２−ナフタレンカルボン酸ベンジルエ
ステル（１．５ｇ，５ｍｍｏｌ）およびメチルアミン（２．２ｍｌ，４０％ｗｔ
．％溶液，水中，２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で２０分間撹拌
し，少量のＡｃＯＨを加えて中性のｐＨを維持した。混合物を１時間撹拌し，溶
液をデカントし，白色固体をＤＣＭで洗浄した。合わせた反応溶液およびＤＣＭ
洗浄液を濃縮した。残渣をＤＣＭで処理し，炭酸水素ナトリウムおよびブライン
で洗浄し，乾燥し，乾固させて，１．３ｇの生成物を無色油状物として得，これ
をシリカゲルでクロマトグラフィーを行い，５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して，
５８０ｍｇの純粋な生成物を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ，
ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．６３２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１０５（ｄ，Ｊ
＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−〜），７．９９１（ｓ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．９
０７（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．６１２（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆６．６Ｈｚ，１
Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５５３−７．５１２（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４５２
−７．３６７（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．４１７（ｓ，２Ｈ，−ＣＯＯＣＨ２
−），３．８５８（ｓ，２Ｈ，−ＮＨＣＨ２−），２．３１６（ｓ，３Ｈ，−Ｎ
ＨＣＨ３）．ＭＳｍ／ｅ３０６［Ｍ＋Ｈ］＋
【０３２１】 ドライアイス浴中で冷却した，ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の上述の生成物
（５７４ｍｇ，１．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３９３μｌ，１．５
ｅｑ）の溶液に，無水トリフルオロメタンスルホン酸（３４８μｌ，１．１ｅｑ
．）を加えた。混合物を室温に暖めた後，さらに２時間撹拌した。さらにジクロ
ロメタンを加え，ブラインで洗浄した。有機層を濃縮して，生成物を得た。１Ｈ
−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．９２−８．６９０（ｄ，Ｊ
＝０．４Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．２４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａ
ｒ−〜），８．１０８−８．０３９（ｍ，２Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．９９０（ｓ，
１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５８７−７．５２１（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．４５
６−７．３７６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），５．４２９（ｓ，２Ｈ−ＣＯＯＣＨ２
−），４．８（ｓ，２Ｈ，＞ＮＣＨ２−），２．９８３（ｓ，３Ｈ，−ＣＨ３）
．
【０３２２】 ＴＨＦ（４０ｍｌ）中の上述の粗生成物（約１．９ｍｍｏｌ）に０．２ＮＬｉ
ＯＨ（４０ｍｌ）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。ＴＨＦを蒸発さ
せた。水性層を塩化メチレンで洗浄し，次に６Ｎ ＨＣｌで酸性にした。得られ
た固体を真空濾過により回収し，Ｈ2Ｏで洗浄し，乾燥して，５００ｍｇの６−
［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ−）−メチル］−ナフタレ
ン−２−カルボン酸を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）δ１３（ｂｒ．１Ｈ，−ＣＯＯＨ），８．６２４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ
−Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．０６７−７．
９７６（ｍ，３Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５７５（ｄｄ，Ｊ＝１．８＆６．７Ｈｚ，
１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．７７１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ２−），２．９８１（ｓ，３Ｈ
，−ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｅ３４６［Ｍ＋Ｈ］＋．
【０３２３】 実施例９３ ３−（｛６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］
−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸（９３）．ＰｙＢＯＰ（
６０４ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）を６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホ
ニル−アミノ−）−メチル］−ナフタレン−２−カルボン酸（２００ｍｇ，０．
５８ｍｍｏｌ），エチル−３−アミノ−ベンゾエート（８６μｌ，０．５８ｍｍ
ｏｌ）のＤＣＭ（５ｍｌ）中の混合物に加え，次にＤＭＡＰ（１０６ｍｇ，０．
８７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。さらにＤＣＭを加え，
１ＮＨＣｌ，ＮａＨＣＯ3（飽和），およびブラインで洗浄した。溶媒を蒸発さ
せて，白色固体を得，これを１０ｍｌのメタノールに溶解し，Ｈ2Ｏ（１０ｍｌ
）中のＮａＯＨ（５ｅｑ，１１６ｍｇ）を加え，室温で一夜撹拌した。さらにＨ 2 ＯおよびＮａＯＨを加え，次にＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭを分離し，水性層を
６ＮＨＣｌで酸性にし，得られた白色固体を真空濾過により回収し，Ｈ2Ｏで洗
浄し，真空乾燥して，１００ｍｇの３−（｛６−［（メチル−トリフルオロメタ
ンスルホニル−アミノ）−メチル］−ナフタレン−２カルボニル｝−アミノ）−
安息香酸を得た。
【０３２４】 １ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．００７（ｓ．１Ｈ，−
ＣＯＯＨ），１０．６３３（ｓ，１Ｈ，−ＮＨ−），δ．６４８（ｓ，１Ｈ，Ａ
ｒ−Ｈ），８．４７２（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１８０−８（ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），８．１２２−８．０７４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．９
９４（ｓ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．７１４（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ）
，７．６０３（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ
，１Ｈ，Ａｒ−Ｈ），４．７８７（ｓ，２Ｈ，−ＣＨ２−），２．９９５（ｓ，
３Ｈ，−ＣＨ３），ＭＳｍ／ｚ４６７［Ｍ＋Ｈ］＋． 実施例９４ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（９４）．実施例７
８と同じ方法により，ただしｔ−ブチルブロモアセテートを用いた。１Ｈ−ＮＭ
Ｒ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６８（ｓ，１Ｈ，ＳＮＨ），７．
６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７）７．６２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１
Ｈ，Ｈ４），７．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．２１（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ
，１Ｈ，Ｈ−６），５．２６（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＯ），４．３０（ｑ，Ｊ＝
７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），１．４０（ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３），１．
３２（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ４４９（Ｍ−Ｈ）
【０３２５】 実施例９５ １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸エチルエステル（９５）．実施例７９と同じ方法により
，ただしエチル５−ニトロインドール−２−カルボン酸エチルエステルを用いた
。（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．９０（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１
１．７２（ｓ，１Ｈ，ＳＮＨ），７．７０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），
７．６２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．３７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），
７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），５．３０（ｓ，１Ｈ，ＮＣ
Ｈ２ＣＯ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），１．９５（ｔ
，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），ＭＳｍ／ｚ３９３（Ｍ−１）
【０３２６】 実施例９６ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（９６）．実施例７８と同じ方法に
より，ただしｔ−ブチルブロモアセテートを用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨ
ｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１１（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．６７（ｓ，
１Ｈ，ＳＮＨ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．６０（ｄ，
Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．３１（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．１９（ｄｄ
，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），５．２５（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＯ），１
．４０［ｓ，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３］，ＭＳ，ｍ／ｚ４２１（Ｍ−Ｈ）
【０３２７】 実施例９７ １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
ドール−２−カルボン酸（９７）．上述の生成物（０．１３ｇ，０．３ｍｍｏｌ
）を２０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に溶解した。これに４ｍｌのＴＦＡを加えた。混合
物を室温で２４時間撹拌し，回転蒸発器を用いて濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２
−ヘキサンからの再結晶により精製した。回収した生成物は白色固体であった（
０．１ｇ）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δ１３．０５（ｓ，
２Ｈ，２ＣＯＯＨ），１１．７０（ｓ，１Ｈ，ＮＳＨ），７．６７（ｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．６１（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｈ−４），７．３２（ｓ，
１Ｈ，Ｈ−３），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），５．３０
（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２０），ＭＳｍ／ｚ３６５（Ｍ−Ｈ）．
【０３２８】 実施例９８ １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（９８）．実施例７８と
同じ方法により，ただしｔ−ブチルブロモアセテートを用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（
４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．０１（ｓ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），８．１
３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．９０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−
７），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２，（Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．５０（ｓ，１Ｈ
，Ｈ−３），５．３７（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＯ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ
，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），１．３３（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），
ＭＳｍ／ｚ５２５（Ｍ−１）．
【０３２９】 実施例９９ １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタ
ンスルホニル）アミノ−１Ｈインドール−２−カルボン酸エチルエステル（９９
）．実施例７８と同じ方法により，ただしｔ−ブチルブロモアセテートを用いた
。（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．１３（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−
４），７．８９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ７），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝２，９
Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），７．４９（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），５．３３（ｓ，２Ｈ，
ＮＣＨ２ＣＯ2），４．３２（ｑ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），１．４０（ｓ．９Ｈ
，Ｃ（ＣＨ３）３），１．３０（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，ＣＨ２ＣＨ３）．ＭＳｍ／ｚ
５８１（Ｍ−１）．
【０３３０】 実施例１００ １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１００）．実施例９７と同じ方法によ
り，ただしｔ−ブチルブロモアセテートを用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ
，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１２．８０（ｂｒ，２Ｈ，ＣＯＯＨ），７．４５（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３ｏｒＨ−４），７．１
７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３ｏｒＨ−４），７．０７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６
），５．２４（ｓ，ＮＣＨ２ＣＯ），ＭＳ，ｍ／ｚ４９８．
【０３３１】 実施例１０１ １−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸エチルエステル（１０１）．実施例７８と同じ方法
により，ただしブロモメチルシクロヘキサンを用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００Ｍ
Ｈｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．６（ｂｒ，１Ｈ，ＳＮＨ），７．６７（ｄ，Ｊ
＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．５８（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．
３３（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝２，９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６）
，４．４１（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＣＨ（，４．３２（ｑ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ，２Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３），１．３２（ｔ，ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ，ＣＨ２ＣＨ３）
，１．６，１．５，１．３，＆１．０（ｍ，１１Ｈ，ＣＨ（ＣＨ２）５），Ｍｓ
，ｍ／ｚ４３１（Ｍ−Ｈ）．
【０３３２】 実施例１０２ １−ベンジル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−
２−カルボン酸（１０２）．実施例７８と同じ方法により，ただし臭化ベンジル
を用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．１０（ｂｒ
，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．７０（ｓ，１Ｈ，ＳＮＨ），７．６２（ｄ，Ｊ＝１
．４Ｈｚ，１Ｈ．Ｈ−４），７．５９（ｓ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），
７．３８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．２４（ｍ，３Ｈ，ＡｒＨ），７．１７（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．４，９．４Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ６），７．０３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ
，ＡｒＨ），５．８７（ｓ，２Ｈ，ＮＣＨ２ＡｒＨ），ＭＳ，ｍ／ｚ３９７（Ｍ
−Ｈ）．
【０３３３】 実施例１０３ １−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−
インドール−２−カルボン酸（１０３）．実施例７８と同じ方法により，ただし
ブロモメチルシクロヘキサンを用いた。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ
−ｄ６）８１３．０（ｂｒ，１Ｈ，ＣＯＯＨ），１１．６８（ｓ，１Ｈ，ＳＮＨ
），７．６３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−７），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ，１Ｈ，Ｈ−４），７．２６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−３），７．１６（ｄｄ，Ｊ＝１
．６，９Ｈｚ，１Ｈ，Ｈ−６），４．４３（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，２Ｈ，ＮＣＨ２Ｃ
Ｈ），１．７，１．６，１．４，＆１．０（ｍ，１０Ｈ，ＣＨ（ＣＨ２）５），
ＭＳｍ／ｚ４０３（Ｍ−１）．
【０３３４】化合物の評価 所定の任意の一連の化合物について，生物学的活性のスペクトルを観察するこ
とができることが理解されるであろう。１つの好ましい態様においては，本発明
は，細胞シグナル伝達に関連する酵素等のリン酸結合蛋白質，例えば蛋白質チロ
シンホスファターゼを調節する能力を示すトリフルオロメチルスルホニルおよび
トリフルオロメチルスルホンアミド化合物に関する。以下に記載されるアッセイ
を用いて，最適な程度の所望の活性を示す化合物を選択する。
【０３３５】 本明細書において用いられる場合，"最適な程度の所望の活性"との語句は，疾
患に罹患している動物またはヒト患者に治療上有効量の本発明の化合物を可能な
最低の投与量で与えるような，細胞シグナル伝達を媒介し特定の疾患と関連する
酵素等のリン酸結合蛋白質に対する最高の治療指数（上で定義）を表す。
【０３３６】阻害的活性を決定するためのアッセイ 当該技術分野において知られる種々の方法を用いて，本発明の化合物による，
リン酸結合蛋白質，例えば蛋白質チロシンホスファターゼの活性の阻害を同定，
評価またはアッセイすることができる。例えば，限定されないが，ホスファター
ゼに関しては，そのようなアッセイは，培養標的細胞を化合物に暴露し，（ａ）
細胞溶解物を生化学的に分析して，チロシンリン酸化された蛋白質のレベルおよ
び／または種類を評価する；または（ｂ）試験物質に暴露されていない対照細胞
と比較して，処理細胞における発現型のまたは機能的変化を評点することを含む
。
【０３３７】 シグナル伝達レセプターの天然のリガンドの模倣体を同定または評価する際に
は，細胞を本発明の化合物に暴露し，天然のリガンドにのみ暴露された正対照，
および化合物にも天然のリガンドにも暴露されていない負対照と比較する。天然
のリガンドの非存在下で基底レベルでリン酸化されることが知られているレセプ
ター，例えばインスリンレセプターについては，アッセイはリガンドの非存在下
で行うことができる。リガンド誘導性シグナル伝達の阻害剤または促進剤を同定
または評価する際には，細胞を天然のリガンドの存在下で本発明の化合物に暴露
し，本発明の化合物に暴露されていない対照と比較する。
【０３３８】 以下に記載されるアッセイは，本発明の化合物がホスファターゼ活性を阻害す
る能力を評価する一次スクリーニングとして用いることができる。また，アッセ
イを用いて，ある範囲の濃度，例えば１００μＭ−１ｐＭの範囲を試験し，リン
酸化またはシグナル伝達の量が対照と比較して５０％減少するか増加する濃度（
ＩＣ50）を計算することにより，化合物の相対的効力を評価することができる。
【０３３９】生化学的アッセイ １つの態様においては，シグナル伝達の間にチロシン残基においてリン酸化ま
たは脱リン酸化される基質分子を有する標的細胞を本発明の化合物および放射性
標識したリン酸に暴露し，その後，これを溶解して目的とする基質を含む細胞内
容物を放出させる。基質は，ドデシルリン酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル
電気泳動（ＳＤＳ−ＰＡＧＥ）技術を一次元または二次元で用いて細胞溶解物の
蛋白質成分を分離し，Ｘ線フィルムに暴露してリン酸化された蛋白質の存在を検
出することにより分析することができる。放射性標識を用いない同様の手法にお
いては，ＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離した蛋白質成分をニトロセルロース膜に移
し，抗ホスホチロシン（抗ｐＴｙｒ）抗体を用いてｐＴｙｒの存在を検出する。
あるいは，細胞溶解物を固体支持体に結合した基質特異的結合抗体とともにイン
キュベートすることにより目的とする基質を最初に単離し，次に非結合細胞成分
を洗い流し，抗ｐＴｙｒ抗体により固体支持体上のｐＴｙｒの存在または非存在
を評価することが好ましい。この好ましい方法は，自動化ロボットシステムによ
りマイクロタイタープレートフォーマットで容易に行うことができ，このことに
より，大量の試料を適当な短い時間枠で試験することができる。
【０３４０】 抗ｐＴｙｒ抗体は，放射性物質で標識することにより検出することができ，こ
れはオートラジオグラフィーによるその検出を容易にする。あるいは，抗ｐＴｙ
ｒ抗体を酵素，例えば西洋ワサビペルオキシダーゼとコンジュゲート化させ，次
にその酵素の適当な基質を加えることにより検出する。基質の選択は当業者には
明らかである。さらに別の方法は，ｐＴｙｒ抗体を認識する二次抗体と反応させ
ることにより抗ｐＴｙｒ抗体を検出することを含む。この二次抗体は，放射性物
質または先に記載した酵素で標識する。当該技術分野において知られる，抗体を
検出する他の任意の方法を用いることができる。
【０３４１】 上述の方法はまた，シグナル伝達基質分子を含む細胞溶解物およびホスファタ
ーゼが本発明の化合物およびキナーゼと混合されている無細胞系において用いる
こともできる。基質は，アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）を加えてキナーゼ反応を
開始することによりリン酸化される。化合物の活性を評価するためには，反応混
合物をＳＤＳ−ＰＡＧＥ手法により分析することができ，またはこれを固体支持
体に結合した基質−特異的結合抗体に加えて，分離されたまたは捕捉された基質
について上述した検出方法を実施して，ｐＴｙｒの存在または非存在を評価する
ことができる。結果を化合物を加えない反応混合物から得られた結果と比較する
。無細胞系には，天然のリガンドまたはその種類についての知識は必要ではない
。例えば，Ｐｏｓｎｅｒ ｅｔ．ａｌ，（米国特許５，１５５，０３１）は，基
質としてインスリンレセプターを，標的細胞としてラット脂肪細胞を用いて過バ
ナジン酸がＰＴＰ活性を阻害する能力を示すことを記載する。Ｂｕｒｋｅ ｅｔ
．ａｌ．．（１９９４，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．
，２０４：１２９−１３４）は，自己リン酸化インスリンレセプターおよび組換
えＰＴＰ１Ｂを用いてホスホチロシル模倣体の阻害的活性を評価することを記載
する。
【０３４２】 基質蛋白質のリン酸化または脱リン酸化を測定することに加えて，第２のメッ
センジャーの産生の活性化または調節，細胞のイオンレベルの変化，シグナリン
グ分子の会合，解離または移動，遺伝子または特異的遺伝子の転写または翻訳の
誘導をモニターすることができる。これらの生化学的アッセイは，これらの目的
のために開発された慣用の手法を用いて行うことができる。
【０３４３】生物学的アッセイ 本発明の化合物がシグナル伝達を制御するＰＴＰの活性を調節する能力はまた
，リガンド結合に関連する形態学的または機能的変化を評点することにより測定
することができる。当該技術分野において知られる任意の定性的または定量的手
法を適用して，シグナリング経路においてホスファターゼの制御下にある細胞プ
ロセスを観察および測定することができる。そのような細胞プロセスには，限定
されないが，同化および異化プロセス，細胞増殖，細胞分化，細胞接着，細胞移
動および細胞死が含まれる。
【０３４４】 バナジン酸のホスファターゼ阻害剤としての種々の生物学的効果を研究するた
めに用いられてきた手法を，本発明の化合物について用いるために適合させるこ
とができる。例えば，バナジン酸は，ラット脂肪細胞においてグルコースおよび
グルコース類似体のインスリン感受性促進性輸送システムを活性化することが示
されている（Ｄｕｂｙａｋ ｅｔ．ａｌ．，１９８０，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
．，２５６：５３０６−５３１２）。本発明の化合物の活性は，化合物に暴露し
たラット脂肪細胞におけるグルコース類似体，例えば２−デオキシ−３Ｈ−グル
コースの輸送の速度の増加を測定することにより評価することができる。バナジ
ン酸はまた，インスリンがラット脂肪細胞におけるグルコース酸化に及ぼす影響
を模倣する（Ｓｈｅｃｈｔｅｒ ｅｔ．ａｌ．，１９８０，Ｎａｔｕｒｅ，２８
４：５５６−５５８）。本発明の化合物は，１４Ｃ−グルコースの１４ＣＯ2へ
の変換を測定することにより，グルコース酸化の刺激について試験することがで
きる。さらに，ナトリウムオルトバナジン酸がエリスロポエチン媒介性細胞増殖
に及ぼす影響は，ＤＮＡ合成の間のトリチル化チミジンの取り込みにより評価し
て，ＤＮＡ含量に基づく細胞サイクル分析により評価されている（Ｓｐｉｖａｋ
ｅｔ．ａｌ．，１９９２，Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．，２０：５００−５０４
）。同様に，細胞増殖において役割を果たすホスファターゼに対する本発明の化
合物の活性は，細胞サイクル分析により評価することができる。
【０３４５】 本発明の化合物の活性はまた，シグナル伝達の機能不全により引き起こされる
かこれに関連する疾患の実験モデルを用いて動物において評価することができる
。例えば，本発明の化合物の活性は，非肥満性糖尿病マウス（Ｌｕｎｄ ｅｔ．
ａｌ．，１９９０，Ｎａｔｕｒｅ，３４５：７２７−７２９），ＢＢＷｉｓｔａ
ｒラットおよびストレプトゾトシン誘導性糖尿病ラット（Ｓｏｌｏｍｏｎ ｅｔ
．ａｌ．，１９８９，Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｓｃｉ．，２９７：３７２−３７６）
において，インスリンレセプターシグナル伝達に及ぼす影響について試験するこ
とができる。ホスファターゼはシグナル伝達の機能不全において重要な役割を果
たし，細胞トランスフォーメーションにつながりうるため，化合物の活性はまた
，動物発癌性実験において評価することができる。例えば，オカダイン酸（ホス
ファターゼ阻害剤）は，マウス皮膚において腫瘍形成を促進することが示されて
いる（Ｓｕｇａｎｕｍａ ｅｔ．ａｌ．，１９８８，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃ
ａｄ．Ｓｃｉ．，８５：１７６８−１７７１）。
【０３４６】 これらの細胞培養アッセイおよび動物実験から得られたデータを用いて，ヒト
において用いるための投与量の範囲を処方することができる。本発明の化合物の
投与量は，毒性がほとんどまたは全くない循環濃度の範囲内でなければならない
。投与量は，用いられる投与量の形態および投与経路に依存して，この範囲内で
様々でありうる。
【０３４７】ホスホチロシン酵素結合イムノソルベントアッセイ このアッセイを用いて，本発明の化合物がインスリンレセプター（ＩＲ）上の
ホスホチロシン（ｐｔｙｒ）残基の脱リン酸化を阻害する能力を試験することが
できる。当業者は，異なる標的細胞および結合抗体を用いることにより，他の基
質分子，例えば血小板由来成長因子レセプターをこのアッセイにおいて用いるこ
とができることを認識するであろう。アッセイにおいて異なる基質分子を用いる
ことにより，異なる蛋白質チロシン酵素に対する本発明の化合物の活性を評価す
ることができる。ＩＲの場合，内因性キナーゼ活性はインスリン結合がない場合
であっても低いレベルで活性がある。したがって，ＩＲのリン酸化を刺激するた
めにはインスリンは必要ではない。すなわち，化合物に暴露した後，細胞溶解物
を調製し，抗インスリンレセプター抗体で被覆したマイクロタイタープレートに
加えることができる。抗ｐＴｙｒ抗体および酵素結合二次抗体を用いて捕捉され
たインスリンレセプターのリン酸化のレベルを検出する。
【０３４８】化合物−ＰＴＰのＩＣ50を決定するためのアッセイ方法 本発明の種々の化合物の活性のレベルおよび１またはそれ以上のＰＴＰに及ぼ
す影響を決定するためには，以下のインビトロアッセイ方法が好ましい。当該技
術分野においてよく知られる手法を用いて，任意のＰＴＰについて同様のアッセ
イを設計することができる。
【０３４９】 本明細書に記載される触媒的アッセイは，９６−ウエルフォーマットで行う。
一般的方法は，最初に，広範囲の緩衝液ｐＨにわたってイオン強度の変動を最少
にした３成分緩衝液系を用いて，ＰＴＰの最適ｐＨを決定する。次に，各特異的
基質−ＰＴＰ系についてミカエリス−メンテン定数，すなわちＫｍを決定する。
次にこのＫｍ値を化合物スクリーニングの基質反応濃度として用いる。最後に，
試験ＰＴＰを種々の濃度の化合物に１５分間暴露し，基質と１０分間反応させる
。結果はパーセント阻害対化合物濃度としてプロットし，プロットの内挿からＩ
Ｃ50を求める。
【０３５０】 以下の材料および試薬を用いた。 １．特に示さない限り，アッセイ緩衝液をすべてのアッセイ溶液の溶媒として
用いた。 成分 濃度 アセテート（Ｆｉｓｈｅｒ １００ｍＭ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａ３８，５００） ビス−ｔｒｉｓ（ＳｉｇｍａＢ−７５３５） ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（Ｆｉｓｈｅｒ ５０ｍＭ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＢＰ１５２−５） グリセロール（Ｆｉｓｈｅｒ １０％（ｖ／ｖ） Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＢＰ２２９−１） ＊ＤＴＴ使用直前に１ｍＭを加える ２．９６ウエルイージーウォッシュプレート（Ｃｏｓｔａｒ３３６９） ３．ｐ−ニトロフェニルホスフェート（ｐＮＰＰ）（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍ
ａｎｎｈｅｉｍ ７３８−３７９） ４．フルオレセインジホスフェート（ＦＤＰ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂ
ｅｓ Ｆ−２９９９） ５．０．２２μねじ蓋濾過システム５００ｍｌ（ＭｉｌｌｉｐｏｒｅＳＣＧＰＵ
０５ＲＥ） ６．１０Ｎ ＮａＯＨ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＳＳ２５５−１
） ７．１０Ｎ ＨＣｌ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａ１４４−５００
） ８．化合物は，ＤＭＳＯ（ＳｉｇｍａＤ−５８７９）に５または１０ｍＭ濃度で
溶解し，小さいアリコートで−２０℃で保存した。
【０３５１】方法 すべてのアッセイは，ｐＮＰＰまたはＦＤＰを基質として用いて行った。用い
た各ＰＴＰについて最適ｐＨを決定した。
【０３５２】ＰＴＰアッセイ ＰＴＰａｓｅ活性は，適当な濃度のｐＮＰＰまたはＦＤＰを基質として含む１
００μｌの反応混合物中で２５℃でアッセイした。反応は，ＰＴＰを加えること
により開始し，１０分後に５０μｌの１Ｎ ＮａＯＨを加えることにより停止し
た。基質の非酵素的加水分解は，酵素を加えない対照を測定することにより補正
した。生成したｐ−ニトロフェノールの量は，４１０ｎｍの吸収から決定した。
速度論的パラメータＫｍを決定するためには，種々の基質濃度で初速度を測定し
，データをミカエリス等式 速度＝（Ｖｍａｘ＊［Ｓ］）／（Ｋｍ＋［Ｓ］） ［Ｓ］＝基質反応濃度 に適合させた。
【０３５３】阻害実験 化合物がＰＴＰに及ぼす影響は，２５℃でｐＮＰＰまたはＦＤＰを基質として
用いて評価した。ＰＴＰを種々の濃度の化合物とともに１５分間プレインキュベ
ートした。次に基質を固定濃度（通常は先に計算されたＫｍと等しい）で加えた
。１０分後，ＮａＯＨを加えて反応を停止した。ｐＮＰＰの加水分解は，Ｂｉｏ
ｔｅｋ Ｐｏｗｅｒｗａｖｅ ２００マイクロプレートスキャニング分光光度計
で４１０ｎｍで追跡した。パーセント阻害は，以下のように計算した： パーセント阻害＝［（対照シグナル−化合物シグナル）／対照シグナル］ｘ１
００％ 次に，パーセント阻害対化合物濃度のプロットを内挿することによりＩＣ５０を
決定した。 細菌ＧＳＴ−ＰＴＰ融合蛋白質発現のために設計したプラスミドは，ＰＣＲ生
成ヒトＰＴＰフラグメントをｐＧＥＸベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔ
ｅｃｈ）中に挿入することにより作成した。 次に，これらの構築物のいくつかを用いて，Ｓｆ−９昆虫細胞における発現用
にホスファターゼをｐＦａｓｔＢａｃ−１中にサブクローニングした。ＰＴＰ遺
伝子の最初の増幅に用いたオリゴヌクレオチドは以下に示される。ｃＤＮＡｓは
，Ｃｌｏｎｔｅｃｈから購入したＲＮＡで，Ｇｉｌｂｏ ＢＲＬ ｓｕｐｅｒｓ
ｃｒｉｐｔプレ増幅システムを用いて調製した。
【０３５４】ＰＴＰＳＨＰ２ ＳＨＰ−２ｃＤＮＡは先に記載されるように用いた（ＶｏｇｅｌＷ．， ｅｔ
．ａｌ．，１９９３，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５９：１６１１−４）。触媒的ドメイ
ンを以下のオリゴヌクレオチドを用いて増幅した： ５’オリゴ：５’−ＴＣＴＧＴＴＧＧＡＴＣＣＧＡＧＡＣＡＣＴＡＣＡＡＣ−
３’（配列番号２） ３’オリゴ：５’−ＣＣＧＡＣＡＴＣＴＡＧＡＴＣＡＧＴＣＡＣＧＡＴＧＡＡＴ
ＴＣＴＧＣＧ−３’（配列番号３） 次に，これをＢａｍＨｌ−Ｘｂａ−１部位に挿入した。次にこれをｐｆａｓＢａ
ｃ−Ｇ２ＴのＢａｍＨｌ−Ｘｂａ−１部位にライゲーションした。
【０３５５】ＰＴＰ１Ｂ ＰＴＰ１ｂｃＤＮＡは，ヒト胎盤一本鎖ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ ＲＮＡ
）から以下のオリゴヌクレオチドを用いて増幅した： ５’オリゴ：５’−ＣＣＧＡＣＡＧＧＡＴＣＣＧＡＧＡＴＧＧＡＡＡＡＧＧＡＧ
ＴＴＣＧＡＧＣＡＧＡＴＣＧＡＣ（配列番号４） ３’オリゴ：５’−ＣＣＧＡＣＡＴＣＴＡＧＡＣＴＡＴＧＴＧＴＴＧＣＴＧＴＴ
ＧＡＡＣＡＧＧＡＡＣＣＴＧ（配列番号５） 次にこれをｐＦａｓＢａｃＧ２ＴのＢａｍＨｌ−Ｘｂａ−ｌ部位にライゲーショ
ンした。
【０３５６】ＰＴＰイプシロン ＰＴＰイプシロンｃＤＮＡは，ヒト胎盤一本鎖ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ
ＲＮＡ）から以下のオリゴヌクレオチドを用いて増幅した：５’オリゴ：５’−
ＧＣＴＧＧＡＴＣＣＡＧＣＡＣＣＡＧＣＧＡＣＡＡＧＡＡＧＡＴＧ−３’（配列
番号６） ３’オリゴ：５’−ＧＴＡＧＴＡＣＴＣＧＡＧＴＡＡＧＧＣＴＴＧＧ−３’（配
列番号７） このＰＣＲ生成物をｐＧＥＸ６Ｐ−１のＢａｍＨＩ／ＸｈｏＩ部位にクローニン
グした後，このホスファターゼを同じ制限部位を用いてｐＦａｓｔＢａｃ−Ｇ２
Ｔ中にサブクローニングした。
【０３５７】ＰＴＰＭＥＧ２ ＰＴＰＭＥＧ２ｃＤＮＡは，ヒト胎盤一本鎖ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ Ｒ
ＮＡ）から以下のオリゴヌクレオチドを用いて増幅した： ５’オリゴ：５’−ＧＡＴＧＡＡＴＴＣＧＡＴＧＡＧＡＴＣＡＴＣＣＴＧＴＴＣ
ＴＣ−３’（配列番号８） ３’オリゴ：５’−ＧＴＡＣＴＣＧＡＧＴＴＡＣＴＧＡＣＴＣＴＣＣＡＣＧＧＣ
−３’（配列番号９） 次にこれをｐＧｅｘ６Ｐ−１のＥｃｏＲＩ／ＸｈｏＩ部位にライゲーションした
。
【０３５８】ＰＴＰゼータ ＰＴＰゼータｃＤＮＡは，ヒト胎盤一本鎖ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ ＲＮ
Ａ）から以下のオリゴヌクレオチドを用いて増幅した： ５’オリゴ：５’−ＡＡＡＧＡＡＴＴＣＣＡＧＡＣＴＧＣＡＣＡＣＴＴＴＴＡＣ
ＴＴＡＧ−３’（配列番号１０） ３’オリゴ：５’−ＴＧＧＣＴＣＴＣＡＧＡＣＴＧＧＡＡＴＴＧＴＴＴＣＴＣＴ
ＡＧＣ−３’（配列番号１１） 次にこれをｐＧＥＸ６Ｐ−１のＥｃｏＲＩ／ＸｈｏＩ部位にライゲーションした
。
【０３５９】ＰＴＰシグマ ＰＴＰシグマｃＤＮＡは，ヒト脳一本鎖ｃＤＮＡ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ ＲＮＡ
）から以下のオリゴヌクレオチドを用いて増幅した： ５’オリゴ：５’−ＴＣＡＧＡＡＴＴＣＣＧＣＡＣＣＡＡＡＴＧＣＣＴＣＣＴＧ
−３’（配列番号１２） ３’オリゴ：５’−ＧＧＣＣＴＣＧＡＧＧＣＴＧＣＧＴＧＣＧＧＧＣＡＣＴＴＣ
−３’（配列番号１３） 次にこれをｐＧｅｘ６Ｐ−１のＥｃｏＲＩ／ＸｈｏＩ部位にライゲーションした
。
【０３６０】ＰＴＰ ＰＥＳＴ ＰＴＰ ＰＥＳＴｃＤＮＡは，ＨｅＬａｃＤＮＡライブラリ（Ｃｌｏｎｅｔｅ
ｃｈＲＮＡ）から以下のオリゴヌクレオチドを用いて増幅した： ５’オリゴ：５’−ＧＣＧＧＡＡＴＴＣＡＴＧＧＡＧＣＡＡＧＴＧＧＡＧＡＴＣ
ＣＴＧ−３’（配列番号１４） ３’オリゴ：５’−ＴＴＣＣＴＣＧＡＧＧＣＡＡＣＴＧＣＧＧＧＴＣＣＴＴＧＧ
−３’（配列番号１５） 次にこれをｐＧＥＸ６Ｐ−１のＥｃｏＲＩ／ＸｈｏＩ部位にライゲーションした
。
【０３６１】ＰＴＰアルファ ＲＴＰαの細胞内ドメイン構築物を入手した（Ｓｃｈｌｅｓｓｉｎｇｅｒ ｅ
ｔ．ａｌ．，米国特許５，８８８，７９４，その内容を本明細書の一部としてこ
こに引用する）。ＲＴＰαフラグメントは，以下の方法を用いてｐＧＥＸ３Ｘに
クローニングした。ＥｃｌＸＩ／ＸｍａＩＩＩ／ＥａｇＩ（Ｎ−末端はＫｌｅｎ
ｏｗにより平滑にした）からＥｃｏＲＶの部分をＳｍａＩ部位にクローニングし
た。ＥｃｌＸＩ部位は貫膜ドメインの約１５残基下流である。
【０３６２】ＰＴＰベータ 用いたＰＴＰベータｃＤＮＡは，先に記載されている（Ｌｅｖｙ ｅｔ．ａｌ
．，１９９３，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ，２６８：１０５７３−１０５８１）。
触媒的ドメインを以下のオリゴヌクレオチドを用いて増幅した： ５’オリゴ：５’−ＧＡＧＡＡＴＣＣＣＣＣＴＣＴＧＣＣＣＧＴＣＴＧＡＧＣ
ＡＴＴＣ−３’（配列番号１６） ３’オリゴ：５’−ＴＡＧＣＴＣＧＡＧＴＣＴＣＡＡＴＧＣＣＴＴＧＡＡＴＡＧ
ＡＣＴＧＧ−３’（配列番号１７） 次にこれをｐＧＥＸ６Ｐ−１のＥｃｏＲＩ／ＸｈｏＩ部位にクローニングした。
【０３６３】ＰＴＰミュー ＰＴＰミューｃＤＮＡは，ヒト肺ｃＤＮＡライブラリ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）か
ら以下のオリゴヌクレオチドを用いて増幅した； ５’オリゴ：５’−ＡＡＡＧＡＡＴＴＣＡＣＡＣＴＧＡＧＣＡＣＡＴＣＧＧＴＧ
ＣＣ−３’（配列番号１８） ３’オリゴ：５’−ＴＴＣＣＴＣＧＡＧＡＡＴＣＴＧＧＣＴＴＧＡＧＴＴＴＧＴ
ＣＴＧＴＧ−３’（配列番号１９） 次にこれをｐＧＥＸ６Ｐ−１のＥｃｏＲＩ／ＸｈｏＩ部位にライゲーションした
。
【０３６４】ＰＴＰ ＤＥＰ１ 全長ＤＥＰ１ｃＤＮＡは，ヒト乳ｃＤＮＡライブラリ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）か
ら単離した。全細胞質ドメインを含有するＧＳＴ−融合蛋白質の構築は，以下の
オリゴを用いるＰＣＲにより行った； ５’オリゴ：５’−ＴＣＣＧＡＡＴＴＣＴＧＡＧＧＣＣＴＡＣＴ−３’（配列
番号２０） ３’オリゴ：５’−ＣＣＴＧＧＡＴＣＣＡＴＧＧＧＣＧＡＴＧＴ−３’（配列番
号２１） 次にこれをｐＧＥＸ２ＴのＥｃｏＲＩ／ＢａｍＨ１部位にライゲーションした。
【０３６５】 高レベルのＧＳＴ融合蛋白質発現のために，ｐＧＥＸ中のＧＳＴ融合蛋白質構
築物をＢＬ−２１細胞にトランスフォームした。一夜培養物を新たなＬＢａｍｐ
（１００μｇ／ｍｌ）培地で１：１０に希釈し，１時間振盪した後，イソプロピ
ルβ−Ｄ−チオガラクトピラノシド（ＩＰＴＧ，１００μＭ最終濃度）を加えた
。３７℃でさらに４時間振盪した後，細胞をＰＢＳ，１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１０
０，１ｍｇ／ｍｌリゾチウム，１０ｍｇ／ｍｌアプロチニン／ロイペプチン中で
超音波処理することにより溶解し，上清をグルタチオンアガロースビーズ（Ｐｈ
ａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）とともに４０℃で一夜インキュベートした。
ＴＢＳ＋１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００で３回洗浄した後に，ＧＳＴ融合蛋白質を
５ｍＭに減少させたグルタチオンで室温で１０分間溶出した。
【０３６６】 Ｓｆ−９昆虫細胞中でのＧＳＴ−ＰＴＰ発現のために，Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ
ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ細胞株Ｓｆ−９を５％ウシ胎児血清，５０ＩＵ／ｍｌペ
ニシリン（Ｇｉｂｃｏ）を含む補充グレース昆虫培地で増殖させた。１ｘ１０６
細胞／ｍｌを組換えバキュロウイルスで５またはそれ以上の感染多重度で感染さ
せた。次に細胞を２７℃で３日間インキュベートし，回収し，次に氷上でＴｒｉ
ｔｏｎ溶解緩衝液（２０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．５，１５０ｍＭＮａＣ
ｌ，５ｍＭＥＤＴＡ，１０％グリセロール，２ｍＭフッ化フェニルメチルスルホ
ニル，５ｐｇ／ｍｌロイペプチン，２．５ｐｇ／ｍｌアプロチニン）中で６０分
間溶解させた。遠心分離した後，上清を上述したようにグルタチオンアガロース
ビーズ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）で精製した。
【０３６７】 表１は，ｐＮＰＰまたはＦＤＰを基質として用いて，実施例１−３１および６
６−７６について決定したＰＴＰＩＣ５０値を示す。
【表２】
【表３】
【０３６８】化合物−ＰＴＰＩＣ５０の決定におけるアッセイ方法：蛍光基質 活性のレベルおよび本発明の種々の化合物が１またはそれ以上のＰＴＰに及ぼ
す影響を決定するためには，以下のインビトロアッセイ方法が好ましい。当該技
術分野においてよく知られる手法を用いて，任意のＰＴＰについて同様のアッセ
イを設計することができる。
【０３６９】 本明細書に記載される触媒的アッセイは，９６−ウエルフォーマットで行う。
一般的方法は，最初に，広範囲の緩衝液ｐＨにわたってイオン強度の変動を最少
にした３成分緩衝液系を用いて，ＰＴＰの最適ｐＨを決定する。次に，基質６，
８−ジフルオロ−４メチルウンベリフェリルホスフェート（ＤｉＦＭＵＰ）に対
するミカエリス−メンテン定数，すなわちＫｍを決定する。次に化合物スクリー
ニングにおいてこのＫｍ値を基質反応濃度として用いる。最後に，試験ＰＴＰを
種々の濃度の化合物に１５分間暴露し，基質と１０分間反応させる。結果をパー
セント阻害対化合物濃度としてプロットして，プロットからＩＣ５０を内挿する
。
【０３７０】 以下の材料および試薬を用いた： １．特に示さない限り，アッセイ緩衝液をすべてのアッセイ溶液の溶媒として用
いた。 成分 濃度 酢酸（Ｆｉｓｈｅｒ １００ｍＭ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａ３８−５００） ビス−ｔｒｉｓ（ＳｉｇｍａＢ−７５３５） ５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（Ｆｉｓｈｅｒ ５０ｍＭ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＢＰ１５２−５） グリセロール（Ｆｉｓｈｅｒ １０％（ｖ／ｖ） Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＢＰ２２９−１） ＊使用直前に１ｍＭ ＤＴＴを加える。 ２．９６−ウエルプレート（ｂｌａｃｋ，ｕｎｔｒｅａｔｅｄＣｏｓｔａｒ３６
９４） ３．６，８−ジフルオロ−４−メチルウンベリフェリルホスフェート（ＤｉＦＭ
ＵＰ）（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ Ｄ−６５６７）． ４．１０Ｎ ＮａＯＨ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ ＳＳ２５５−１
） ５．１０Ｎ ＨＣｌ（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａ１４４−５００
） ６．過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）（３０％溶液，Ｓｉｇｍａ） ７．化合物は，ＤＭＳＯ（ＳｉｇｍａＤ−５８７９）に５または１０ｍＭ濃度で
溶解し，小さいアリコート中で−２０℃で保存する。
【０３７１】方法 すべてのアッセイは，ＤｉＦＭＵＰを基質として用いて行った。用いた各ＰＴ
Ｐについて最適ｐＨおよび基質Ｋｍを決定した。
【０３７２】ＰＴＰアッセイ ＰＴＰａｓｅ活性は，適当な濃度のＤｉＦＭＵＰを基質として含む１００−μ
ｌの反応混合物中で２５℃でアッセイした。反応は，精製ＰＴＰを加えることに
より開始し，１０分後に１％Ｈ２Ｏ２／１００ｍＭＮａＣｌを加えることにより
停止した。基質の非酵素的加水分解は，酵素を加えない対照を測定することによ
り補正した。生成したＤｉＦＭＵの量は，ＰＴＰａｓｅの存在しないバックグラ
ウンドに対する蛍光（３６０ｎｍ励起／４６０ｎｍ放出）の増加から決定した。
速度論的パラメータＫｍを決定するためには，種々の基質濃度で初速度を測定し
，データをミカエリス等式 速度＝（Ｖｍａｘ＊［Ｓ］）／（Ｋｍ＋［Ｓ］） ［Ｓ］＝基質反応濃度 に適合させた。
【０３７３】阻害実験 化合物がＰＴＰに及ぼす影響は，２５℃でＤｉＦＭＵＰを基質として用いて評
価した。ＰＴＰを種々の濃度の化合物とともに１５分間プレインキュベートした
。次に基質を固定濃度（通常は先に計算されたＫｍと等しい）で加えた。１０分
後，反応を停止した。ＤｉＦＭＵＰの加水分解は，上述のとおりに追跡し。パー
セント阻害は，以下のように計算した： パーセント阻害＝［（対照シグナル−化合物シグナル）／対照シグナル］ｘ１
００％ 次に，パーセント阻害対化合物濃度のプロットを内挿することによりＩＣ５０を
決定した。
【０３７４】 細菌ＧＳＴ−ＰＴＰ融合蛋白質発現のために設計したプラスミドは，ＰＣＲ生
成ヒトＰＴＰフラグメントをｐＧＥＸベクター（Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔ
ｅｃｈ）中に挿入することにより作成した。 次に，これらの構築物のいくつかを用いて，Ｓｆ−９昆虫細胞における発現用
にホスファターゼをｐＦａｓｔＢａｃ−１中にサブクローニングした。ＰＴＰ遺
伝子の最初の増幅に用いたオリゴヌクレオチドは上述したとおりである。ｃＤＮ
Ａは，Ｃｌｏｎｔｅｃｈから購入したＲＮＡで，Ｇｉｌｂｏ ＢＲＬ ｓｕｐｅ
ｒｓｃｒｉｐｔプレ増幅システムを用いて調製した。 表２は，実施例３２−６５および７７−１０３についてＤｉＦＭＵＰを基質と
して決定したＰＴＰＩＣ５０値を示す。
【表４】
【表５】
【表６】
【０３７５】自己リン酸化およびトランスリン酸化キナーゼアッセイ １．インビトロｃｄｋ２／サイクリンＡキナーゼアッセイ 以下のキナーゼアッセイは，細胞サイクル依存性キナーゼ（ｃｄｋ２）および
サイクリンＡ複合体，ｃｄｋ２／サイクリンＡをシンチレーション近接アッセイ
（ＳＰＡ）において蛋白質セリン／トレオニンキナーゼ活性を分析するのに用い
た方法を記載する。
【０３７６】材料および試薬 反応は，Ｗａｌｌａｃ９６−ウエルポリエチレンテレフタレート（ｆｌｅｘｉ
）プレート中で行った（Ｗａｌｌａｃ，＃；１４５０−４０１）。検出可能な標
識はＡｍｅｒｓｈａｍ Ｒｅｄｉｖｕｅ［γ３３Ｐ］ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ
，＃；ＡＨ９９６８）であり，ビーズはＡｍｅｒｓｈａｍストレプトアビジン被
覆ポリビニルトルエン（ＳＰＡ）ビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，＃；ＮＩＦ１０７
７）であり，これらは示される販売元から購入した。 ＳＰＡビーズは，マグネシウムまたはカルシウムを含まないリン酸緩衝化食塩
水（ＰＢＳ）で５０ｍｇ／ｍｌで再構成し，使用まで４℃で保存しなければなら
ない。 この緩衝液は，１ＭでｐＨ７．４であり，約７０ｍｌのｄＨ２Ｏを２５０ｍｌ
ビーカーに入れ，これに１２．１１ｇのＴｒｉｓを加えることにより調製する。
固体Ｔｒｉｓが溶解したら，ＨＣｌでｐＨを７．４に調節する。次に緩衝液を１
００ｍｌ目盛り付きシリンダーに移し，ｄＨ２Ｏで容量を１００ｍｌにする。 塩化マグネシウム（ＭｇＣｌ２）は，２０．３３ｇの市販の試薬等級ＭｇＣｌ
２を１００ｍｌのｄＨ２Ｏと混合することにより，１Ｍ保存溶液として調製する
。完全に溶解したら，１ＭＭｇＣｌ２溶液を小さいアリコート中で−２０℃で保
存する。 １Ｍジチオスレイトール（ＤＴＴ）の保存溶液は以下のように調製する。１５
．４２ｇのＤＴＴを１００ｍｌのｄＨ２Ｏに加え，溶解させ，小さいアリコート
で−２０℃で保存する。この試薬は，使用直前に取り出すべく小さいアリコート
中に保存することができる。 ＰＢＳは，販売元（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，＃；１４１９０−１４４）から購入
するか，またはマグネシウムまたはカルシウムを含まないよう調製する。個々の
試薬は，Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ等の販売元から入手可能であり，以下のように調製
する：
【表７】 １リットルの１０ｘＰＢＳは以下のように調製する。 １）約９００ｍｌのｄＨ２Ｏを目盛り付きシリンダーに入れ； ２）上述の表に記載される試薬をｄＨ２Ｏに加え； ３）すべての試薬が溶解したら，ＨＣｌで溶液をｐＨ７．２に調節し，ｄＨ２Ｏ
で容量を１リットルにする。ＰＢＳは室温に放置することができるが，４℃が好
ましい。 １０ｍｌのキナーゼ緩衝液が約４．５アッセイプレートに十分である。キナー
ゼ緩衝液は以下のように調製する。
【表８】
【表９】 ウマ筋肉からの非放射性アデノシン−５’−三リン酸（ＡＴＰ）（Ｓｉｇｍａ
，＃；Ａ５３９４）は，好ましくは，１０ｍＭ保存溶液として−２０℃で保存す
る。１０ｍＭ保存溶液を作成するためには，５ｍｌのｄＨ２Ｏを２７．５ｍｇの
ＡＴＰに加え，ボルテックスする。ＡＴＰ対ｄＨ２Ｏの比率を一定に保持する限
り，任意のミリグラム量のＡＴＰを用いることができる。この試薬は，使用直前
に取り出すべく，小さいアリコート中に保存することができる。 エチレンジアミン−四酢酸（ＥＤＴＡ）は，約７０ｍｌのｄＨ２Ｏを２５０ｍ
ｌビーカーに入れることにより調製する。次に１４．１２ｇのＥＤＴＡをビーカ
ーに入れる。次に，１０Ｎ ＮａＯＨをビーカーに滴加することにより溶液のｐ
Ｈを調節し，ＥＤＴＡは約ｐＨ７．０で溶解する。ＥＤＴＡが溶解したとき，ｐ
Ｈは低下するであろう。したがって，ｐＨがｐＨ８．０で安定化するまでＮａＯ
Ｈを加える必要がある。次にｄＨ２Ｏで容量を１００ｍｌとする。 停止溶液は，以下の試薬を以下の表の濃度で用いて調製する。
【表１０】
【０３７７】方法 リン酸模倣体または阻害剤の溶液は，２０％ＤＭＳＯ中で所望の最終濃度の４
倍で調製し，１０μｌを各ウエルに加える。正および負の対照用に，１０μｌの
２０％ＤＭＳＯをリン酸模倣または阻害剤を含まないウエルに加える。ペプチド
基質（ｄｅｂ−ｔｉｄｅ）をｄＨ２Ｏで１：２５０に希釈して，０．０２ｍｇ／
ｍｌとする。プレート１枚あたり少なくとも６００μｌを作成する。 保存溶液を１０ｍＭ保存溶液から水で１：１００に希釈して，０．１ｍＭとす
る。以下の混合物を各プレートについて調製する： １）２４μＬ，０．１ｍＭ ＡＴＰ ２）２４μＣｉ，γ３３ＰＡＴＰ ３）ｄＨ２Ｏ，６００μｌまで 希釈したペプチドおよびＡＴＰ溶液を１：１で混合（６００μｌ＋６００μｌ／
プレート）し，ウエルあたり１０μｌの混合物を加える。最終濃度は０．５μＭ
コールドＡＴＰ，０．１μ／ウエルのペプチド基質，および０．２μＣｉ／ウエ
ルの放射性標識ＡＴＰである。 各プレートについて５μｌのｃｄｋ２／サイクリンＡを２．１ｍｌの２ｘキナ
ーゼ緩衝液中に希釈する。次に，キナーゼ緩衝液と混合したｃｄｋ２／サイクリ
ンＡ２０μｌを各ウエルに加える。負の対照として，ｃｄｋ２／サイクリンＡを
含まない２０μｌの２ｘキナーゼ緩衝液を加える。 反応混合物をプレート振盪器で軽く振盪し，６０分間インキュベートする。 最後に，ウエルあたり２００μｌの停止溶液を加え，少なくとも１０分間放置
する。次にプレートを約２３００ｒｐｍで１０−１５分間遠心分離する。次にプ
レートをＴｒｉｌｕｘリーダーで標準的条件下で計数する。
【０３７８】２．インビトロＦＧＦ３−Ｒキナーゼ活性 以下のキナーゼアッセイは，酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ
）においてＦＧＦ３−Ｒのインビトロキナーゼ活性を測定する一貫した方法を提
供する。
【０３７９】材料および試薬 以下の供給物は販売元から入手した：Ｃｏｓｔａｒ９６−ウエルＥＬＩＳＡプ
レート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，＃；３３６９），ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）はＳｉｇｍ
ａ（Ｃａｔａｌｏｇ，＃；ＰＯ２７５）等の販売元から入手可能であり，これを
０℃以下に保存する。ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，＃；４５０１３００ＥＢ）
．
【表１１】 ＰＢＳの１リットルの１０ｘ保存溶液を作成するためには， １）約９００ｍｌのｄＨ２Ｏを目盛り付きシリンダーに入れる； ２）ＭｇＣｌ２を除くすべての試薬を加える； ３）すべての試薬が溶解したら，ＨＣｌでｐＨを７．２に調節する； ４）ＭｇＣｌ２を加える；そして ５）ｄＨ２Ｏで容量を１リットルにする。 ５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液溶液は，１リットルの１ｌｘ作業溶液で，以下の
ように調製する １）１リットル目盛り付きシリンダーに約４５０ｍｌのｄＨ２Ｏを入れる； ２）５．９５ｇのＨｅｐｅｓを加える； ３）試薬が溶解したら，ＨＣｌでｐＨを７．５にする；そして ４）ｄＨ２Ｏで容量を５００ｍｌにする。 あるいは，市販の，例えばＧＩＢＣＯ ＢＲＬによるＨｅｐｅｓを用いること
ができる。これは，１Ｍ保存溶液であり，４７５ｍｌのｄＨ２Ｏを２５ｍｌの１
ＭＨｅｐｅｓに加え，撹拌することにより調製する。 ＴＢＢブロッキング緩衝液：
【表１２】 ブロック用には１ｘ溶液を用いる： １）プレート１枚あたり１．５ｍｌの１０ｘＴＢＢを１３．５ｍｌのｄＨ２Ｏに
対して用いる ２）１５０μｌ（１５ｍｌ／プレート）のＧＳＴ−ＦＧＦ３−Ｒ（精製）で各ウ
エルをブロックし，アリコートに分けて−８０℃で保存する。 バキュロウイルスＳＦ９細胞中でＧＳＴ，ＦＧＦ３−Ｒキメラを発現させるお
とにより調製する（Ｋｅｅｇａｎ ｅｔ．ａｌ．，１９９９，ＰＮＡＳ８８：１
０９５−１０９９．）。 キナーゼ希釈緩衝液は以下のように調製する： ５００μｌの１ＭＨｅｐｅｓ（ＧＩＢＣＯ，ＢＲＬ） ２０μｌの５％ＢＳＡ／ＰＢＳ １０μｌの１００ｍＭＮａ−オルトバナジン酸 ５０μｌの５ＭＮａＣｌ プレートあたり５ｍｌを用いる アデノシン−５’−三リン酸（ウマ筋肉より）１０ｍＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，
＃；Ａ−５３９４）．１０ｍＭ保存溶液を作成するためには： １）５００μｌのｄＨ２Ｏを２．７５ｍｇＡＴＰに加える ２）ボルテックスする ＡＴＰ対ｄＨ２Ｏの比率が同じである限り，任意のｍｇ量のＡＴＰを用いること
ができる。この試薬は，使用直前に作成し，氷上に保存しなければならない。 １００ｍｌあたり１９．７９ｇのＭｎＣｌ２を加えることにより１Ｍ ＭｎＣ
ｌ２を調製し，濾過滅菌し，アリコート中で４℃または−２０℃で保存する。 ＡＴＰ／ＭｎＣｌ２リン酸化混合物は以下のとおりである：
【表１３】 １０ｍｌのリン酸化混合物が約６枚のアッセイプレートに十分である。使用直前
に新たに作成し，氷上に保存する。好ましいＡＴＰは粉の保存物から新たに調製
したものであるが，残ったＡＴＰの保存溶液は−２０℃で小さいアリコート中で
後に使用すべく保存することができる。 反応液は，ＮＵＮＣ９６−ウエルＶ底ポリプロピレンプレート（Ａｐｐｌｉｅ
ｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃；ＡＳ−７２０９２）中であらかじめ形成する。 ０．５ＭＥＤＴＡ保存溶液は以下のように調製する：
【表１４】 保存溶液を作成するためには： １）約７０ｍｌのｄＨ２Ｏを２５０ｍｌビーカーに入れ， ２）ＥＤＴＡを加え， ３）ビーカー中でｐＨを調べながら，１０Ｎ ＮａＯＨを滴加し，ＥＤＴＡはｐ
Ｈが約７．０になるまで溶解しないであろう。ＥＤＴＡが溶解するにつれて，ｐ
Ｈが低下し，さらにＮａＯＨを加える， ４）すべてのＥＤＴＡが溶解したら，ｐＨを８．０に調節し， ５）１００ｍｌ目盛り付きシリンダーに移し，ｄＨ２Ｏで容量を１００ｍｌにす
る ０．０５％ＴＢＳＴｗｅｅｎ １リットルのＴＢＳあたり，５００μｌのＴｗｅｅｎを加える。 ウサギポリクローナル抗ホスホチロシン血清，−８０℃で１ｍｌアリコート中
に保存。 ヤギ抗ウサギイムノグロブリン−Ｇ（ＩｇＧ）ペルオキシダーゼコンジュゲー
ト（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ，＃；ＡＬＩ０４０４） 西洋ワサビペルオキシダーゼ（ＨＲＰ）発色試薬である，２，２’−アジノビス
（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（ＡＢＴＳ）（Ｓｉｇｍａ，
＃；Ａ−１８８８）の保存溶液は，以下のように調製する：
【表１５】 １リットルの作業溶液を作成するためには： １）１リットル目盛り付きシリンダーに約９００ｍｌのｄＨ２Ｏを入れる ２）クエン酸およびＮａ２ＨＰＯ４を加える ３）リン酸でｐＨを４．０にする ４）ＡＢＴＳ ５）ホイルで覆い，約１／２時間溶解させる ６）溶液を濾過する 溶液は使用まで４℃で暗所に保存する。 過酸化水素３０％溶液（Ｆｉｓｈｅｒ，＃；Ｈ３２５）。使用まで４℃で暗所
に保存する。 ＡＢＴＳ／Ｈ２Ｏ２，処方：１５ｍｌのＡＢＴＳ溶液および２μｌのＨ２Ｏ２
。使用の５分前に調製し，室温に置く。
【０３８０】方法 Ｃｏｓｔａｒ９６ウエルＥＬＩＳＡプレートを，ウエルあたり，１００μｌ容
量のＰＢＳ中２μｇのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）で４℃で一夜または２時間被覆す
る。被覆したプレートをＰＢＳで１回洗浄する。１５０μｌのＴＢＢブロッキン
グ緩衝液を各ウエルに加える。振盪しながら室温で６０分間インキュベートする
。 プレートをＰＢＳで２回，次に５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓで１回洗浄する。プレー
トをペーパータオル上で軽くたたいて，過剰の液体および泡を除去する。 ２５μｌの薬剤（水中４％ＤＭＳＯ中）またはＤＭＳＯ対照（水中４％）をプ
レートに加える。 １００％ＤＭＳＯ中の化合物の１０ｍＭ保存溶液で出発する場合，水中で２５
倍希釈して，薬剤希釈プレート中で４％ＤＭＳＯ中０．４ｍＭの出発濃度を作成
する。 ４％ＤＭＳＯ／水中の薬剤プレートの連続希釈を作成する。アッセイプレート
中の最終化合物濃度（最高）は，１％ＤＭＳＯ中０．１ｍＭである。 精製ＧＳＴ−ＦＧＦ３−Ｒをキナーゼ希釈緩衝液中に希釈する（１ｎｇキナー
ゼ／５０μｌＫＤＢ／ウエル）。ＧＳＴ保存濃度が２０ｎｇである場合，最終希
釈は１μｌのＧＳＴから１ｍｌのＫＤＢである。 ５０μｌの希釈キナーゼを各ウエルに加える。 キナーゼ反応は，２５μｌ／ウエルのＡＴＰ／Ｍｎ＋＋（新たに調製）を出発
濃度２０μｍ（最終濃度５μＭ）で加えることにより開始する。負の対照にはＭ
ｎのみを加え，ＡＴＰを加えない。反応時間は５分間である。 １０ｍｌの反応混合物： ０．４ｍｌ１ＭＭｎＣＩ，２０μｌ，１０ｍＭ ＡＴＰ，９．５６ｍｌ水 これは速いキナーゼ反応であり，２５μｌの０．５ＭＥＤＴＡでＡＴＰを加える
仕方と同様に停止しなければならない。プレートを新たに調製したＴＢＳ−Ｔｗ
ｅｅｎ（０．０５％ｔｗｅｅｎ２０）で４回洗浄する。 抗体希釈緩衝液５０ｍｌを作成する： ０．５％ＢＳＡ，５ｍｌの５％ＢＳＡ ０．０２５％ミルク，２５０μｌ／ｍｌの５％ミルク ０．１ｍＭナトリウムバナジン酸，５０μｌの１００ｍＭバナジン酸 ０．０５％ＴＢＳ−Ｔｗｅｅｎで最終容量とする。１００μｌ／ウエルの抗ホス
ホチロシン（１：１００００希釈，ＡＤＢ中）を加える。振盪しながら室温で４
５分間インキュベートする。上述のように洗浄する。 １００μｌ／ウエルのＢｉｏｓｏｕｒｃｅヤギ抗ウサギＩｇＧペルオキシダー
ゼコンジュゲート（１：６０００希釈，ＡＤＢ中）を加える。振盪しながら室温
で４５分間インキュベートする。上述のように洗浄する。最後にＰＢＳですすい
で，泡を減らし，過剰のＴｗｅｅｎを除去する。 １００μｌのＡＢＴＳ／Ｈ２Ｏ２溶液を各ウエルに加える。振盪しながら１０
−２０分間インキュベートする。泡を除去する。Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＭＲ７００
０ＥＬＩＳＡリーダーでアッセイを読む。試験フィルター：４１０ｎＭ，参照フ
ィルター：６３０ｎＭ。
【０３８１】３．Ｋｉｔキナーゼによる自己リン酸化 以下のキナーゼアッセイは，Ｋｉｔキナーゼ上のリン酸沈着を測定する方法を
記載する。
【０３８２】 ＣＨＯ／ＧｙｒＢ−Ｋｉｔ細胞を６−ウエルプレートに播種する。１枚のコン
フルエント１５ｃｍ皿が，４枚の６−ウエルプレートに播種するのに十分である
。試験する各化合物用に，１１個のウエルに播種する：９個の試料および２個の
対照。一夜インキュベートする。培地を無血清培地（ＤＭＥＭ＋０．１％ＢＳＡ
）に交換し，一夜インキュベートする。 細胞を１ｍｌの無血清培地中に希釈した試験化合物とともに２時間プレインキ
ュベートする（ＩＣ５０の決定のためには１００Ｍの最高濃度および１：５希釈
）。対照ウエルには無血清培地のみを加える。 無血清培地中に希釈した１００μｌの１０ｘクママイシン（１０μＭ）を試料
および正対照ウエルに加え，３０分間置く，培地を細胞から吸引し，３００μｌ
のＲＩＰＡおよびプロテアーゼ阻害剤およびバナジン酸中で溶解する。１−３分
間撹拌して細胞を破壊する。３００μｌのＨＮＴＧ（Ｈｅｐｅｓ，ＮａＣｌ，Ｔ
ｒｉｔｏｎ−Ｘ１００，およびグリセロール）およびプロテアーゼ阻害剤および
バナジン酸を加える。 溶解物をミニ遠心管に移す。ボルテックスし，最大ＲＰＭで５分間遠心分離す
る。 透明な溶解物（約５００μｌ）を抗ＤＮＲ抗体および蛋白質Ｌを含む別の管に
入れる。４℃で１時間撹拌する。遠心分離し，ＨＮＴＧで少なくとも３回洗浄す
る。ペレットを２０−２５μｌの２ｘ還元ＳＤＳ試薬緩衝液で溶解する。５分間
煮沸し，ＳＤＳ−ＰＡＧＥで８％ゲルで分離する。 分離した蛋白質をニトロセルロースに移し，Ｐｉｅｒｃｅ Ｓｕｐｅｒ Ｂｌ
ｏｃｋおよび１０％正常ヤギ血清で４℃で一夜ブロッキングする。抗ホスホチロ
シン抗体で探索し，次にこれをはがし，抗Ｋｉｔ抗体で再探索する。
【０３８３】４．ＧＳＴ−Ｆｌｋｌによるトランスリン酸化活性 以下のキナーゼアッセイは，ハイスループットスクリーニングアッセイにおい
てポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）上のＦｌｋ−１（ＧＳＴ−Ｆｌｋｌ）にインフレーム
で融合させたグルタチオン−ｓ−トランスフェラーゼのトランスリン酸化活性を
測定する一貫した方法を記載する。
【０３８４】材料および試薬 反応は，Ｃｏｒｎｉｎｇ９６−ウエルＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，
＃；２５８０５−９６），ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１，凍結乾燥（Ｓｉｇｍ
ａ＃；Ｐ０２７５）で行った。１ｍｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）を無菌ＰＢ
Ｓ中に調製し，１ｍｌアリコートで−２０℃で保存する。１００μｌＰＢＳ中２
μｇ／ウエルのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）（ｐＥＹ）で室温で２時間または＋４℃
で一夜被覆する。プレートをよく覆って蒸発を防ぐ。 ＰＢＳ緩衝液，ＰＢＳ−Ｔｗ緩衝液
【表１６】
【表１７】 １リットルの１ｘ作業溶液を作成するには： １）１リットル目盛り付きシリンダーに約９００ｍｌのｄＨ２Ｏを入れる ２）Ｔｗｅｅｎ−２０を除くすべての試薬を加える ３）すべての試薬が溶解したら，ＨＣＬでｐＨを７．２にする ４）Ｔｗｅｅｎ−２０を加え，溶解するまで撹拌する ５）ｄＨ２Ｏで容量を１リットルにする １０ｘ保存溶液は，量を１０倍にすることにより（ただし最終容量を１リットル
としたままで）作成することができる。次にこの保存溶液をｄＨ２Ｏで１０倍に
希釈し，ｐＨを７．２に調節する。 あるいは，ガラスキャビネット中の供給されるＰＢＳを用いて，０．１％Ｔｗ
ｅｅｎ−２０を加えることができる： １）１リットルのＰＢＳに１．０ｍｌ Ｔｗｅｅｎ−２０を加える ２）溶解するまで撹拌する。 ＴＢＢ−ブロッキング緩衝液の保存溶液は以下のように調製する：
【表１８】 ＴＢＢの１ｘ作業溶液を作成する方法： １）１リットルの目盛り付きビーカーに約９００ｍｌのｄＨ２Ｏを加える ２）ＢＳＡを除くすべての試薬を加える ３）すべての試薬が溶解したら，ＨＣｌでｐＨを７．２にする ４）ＢＳＡを加え，溶解するまで撹拌する ５）ｄＨ２Ｏで容量を１リットルにする ６）溶液を濾過して，粒子物質を除去し，＋４℃で保存する。 １０ｘ保存溶液は，量を１０倍にすることにより（ただし最終容量を１リット
ルとしたままで）作成することができる。次にこの保存溶液をｄＨ２Ｏで１０倍
に希釈する。溶液を濾過して，粒子物質を除去し，＋４℃で保存する。 調製した保存溶液および作業溶液はそれぞれ以下のとおりである： １％ＢＳＡ，ＰＢＳ中および５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．５，ｄＨ２Ｏ＋４
％ＤＭＳＯ，１０ｍＭ ＡＴＰ，１Ｍ ＭｎＣｌ２，４０ｍＭ ＭｎＣｌ２。１
００ｍｌのキナーゼ緩衝液が約４０枚のアッセイプレートに十分である。 ｓｆ９組換えバキュロウイルストランスフォーメーションから精製したＧＳＴ
−Ｆｌｋｌｃｄ；−８０℃で保存；１００μｌアリコート（キナーゼ希釈緩衝液
ＫＤＢ中で用いる５ｎｇ（０．００５μｇ）／ウエル）（Ｍｉｌｌａｕｅｒ ｅ
ｔ．ａｌ．，１９９３，Ｃｅｌｌ ７２：８３５−８４６；Ｍａｔｔｈｅｗｓ
ｅｔ．ａｌ．，１９９１，ＰＮＡＳ ８８：９０２６−９０３０）。 キナーゼ希釈緩衝液（ＫＤＢ）：
【表１９】 １００ｍｌのキナーゼ緩衝液混合物が，約４０枚のアッセイプレートに十分であ
る。ＮＵＮＣ９６ウエルＶ底ポリプロピレンプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉ
ｅｎｔｉｆｉｃ，＃；ＡＳ−７２０９２）。 エチレンジアミン−四酢酸（ＥＤＴＡ） 保存溶液を作成するためには： １）約７０ｍｌのｄＨ２Ｏを２５０ｍｌビーカーに入れ， ２）ＥＤＴＡを加え， ３）ビーカー中でｐＨを調べながら，１０Ｎ ＮａＯＨを滴加する。ＥＤＴＡは
ｐＨが約７．０になるまで溶解しないであろう。ＥＤＴＡが溶解するにつれて，
ｐＨが低下し，さらにＮａＯＨを加える， ４）すべてのＥＤＴＡが溶解したら，ｐＨを８．０に調節し， ５）１００ｍｌ目盛り付きシリンダーに移し，ｄＨ２Ｏで容量を１００ｍｌにす
る １°および２°抗体は以下の希釈緩衝液中で用いる
【表２０】 抗ホスホチロシンウサギポリクローナル抗血清（Ｂａｂｃｏ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ
，ＣＡ）．ヤギ抗ウサギＨＲＰコンジュゲート（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ；＃；ＡＨ
０４０４）． ２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（Ｓ
ｉｇｍａ，＃；Ａ−１８８８）（ＡＢＴＳ）溶液，これはＨＲＰの発色剤であり
，以下のように調製する：
【表２１】 １リットルの作業溶液を作成するためには： １）１リットル目盛り付きシリンダーに約９００ｍｌのｄＨ２Ｏを入れる ２）クエン酸およびＮａ２ＨＰＯ４を加える ３）リン酸でｐＨを４．０にする ４）ＡＢＴＳを加える ５）ホイルで覆い，約１／２時間溶解させる ６）溶液を濾過する 使用するまで溶液は暗所で４℃で保存する。 過酸化水素３０％溶液（Ｆｉｓｈｅｒ，＃；Ｈ３２５）；使用するまで暗所で
４℃で保存する。 ＡＢＴＳ／Ｈ２Ｏ２溶液は以下のように調製する：ＡＢＴＳを使用の約６０分
前に冷却保存（上述）から取り出し，室温に暖める。あるいは，管を３７℃の水
浴に入れることにより急速に暖める。使用直前に３μｌのＨ２Ｏ２を１５ｍｌの
ＡＢＴＳ溶液に加える。 ０．２ＭＨＣｌの保存溶液は，１．７ｍｌの濃ＨＣｌ（１２Ｎ）を９８．３ｍ
ｌのｄＨ２Ｏに加えることにより調製し，室温で保存する。
【０３８５】方法 Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウエルＥＬＩＳＡプレートを２μｇのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙ
ｒ）ペプチド（滅菌ＰＢＳ中）で上述のように被覆する。プレートを逆さにする
ことにより未結合液体をウエルから除去する。ＴＢＳＴｗで１回洗浄する。プレ
ートをペーパータオル上で軽くたたいて，過剰の液体を除去する。１００μｌの
１％ＢＳＡ（ＰＢＳ中）を各ウエルに加える。１時間，室温で振盪しながらイン
キュベートする。 被覆工程を繰り返す。ウエルを５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．５，１５０μ
ｌ／ウエルに浸漬する。薬剤／抽出物を，９６−ウエルポリプロピレンプレート
中でｄＨ２Ｏ＋４％ＤＭＳＯ中で所望の最終アッセイ濃度の４倍に希釈する（特
に示さない限り）。常により多い容量の水をより少ない容量の化合物に加えて，
迅速な混合を確実にする。 ２５μｌの希釈薬剤／抽出物をＥＬＩＳＡプレートに加える。対照ウエル（薬
剤を加えないウエル）には２５μｌのｄＨ２Ｏ＋４％ＤＭＳＯを加える。 ＧＳＴ−Ｆｌｋｌ０．００５μｇ（５ｎｇ）／ウエルをＫＤＢで希釈する。５
０ｍｌのＫＤＢについて，１００μｌの０．０５０ｍｇ／ｍｌＧＳＴ−Ｆｌｋｌ
酵素を加える。これは１０枚のアッセイプレートに十分である。５０μｌの希釈
酵素を各ウエルに加える。２５μｌの０．５ＭＥＤＴＡを負対照ウエルに加える
。 ２５μｌの４０ｍＭ ＭｎＣｌ２および４ｘＡＴＰ（２μＭ）をすべてのウエ
ルに直接加える。１００μｌの最終容量／ウエル，０．５μＭのＡＴＰ最終濃度
／ウエル。１５分間，振盪しながら室温でインキュベートする。１５分後，２５
μｌの５００ｍＭＥＤＴＡ，ｐＨ８．０をウエル中５０ｍＭの最終濃度で加える
ことにより反応を停止する。 ＴＢＳＴｗで３回洗浄し，プレートをペーパータオル上で軽くたたいて過剰の
液体を除去する。１００μｌ／ウエルの抗ホスホチロシン抗血清（１：１０，０
００希釈，抗体希釈緩衝液中）を加える。９０分間，室温で振盪しながらインキ
ュベートする。上述のように洗浄する。 １００μｌ／ウエルのヤギ抗ウサギＨＲＰコンジュゲート（１：６，０００希
釈，抗体希釈緩衝液中）を加える。９０分間，室温で振盪しながらインキュベー
トする。上述のように洗浄する。 １００μｌの室温のＡＢＴＳ／Ｈ２Ｏ２溶液を各ウエルに加える。１５−３０
分間，振盪しながらインキュベートする。泡を除去する。必要ならば，１００μ
ｌの０．２ＭＨＣｌ／ウエルを加えることにより反応を停止する。Ｄｙｎａｔｅ
ｃｈ ＭＲ７０００ ＥＬＩＳＡリーダーでアッセイを読む。試験フィルター：
４１０ｎＭおよび参照フィルター：６３０ｎＭ．
【０３８６】５．ＧＳＴ−Ｉｃｋによるトランスリン酸化活性 以下のキナーゼアッセイは，ハイスループットスクリーニングアッセイにおい
てポリ（ｌｙｓ−ｔｙｒ）で融合蛋白質，ＧＳＴ−Ｉｃｋのトランスリン酸化活
性を測定する一貫した方法を記載する。
【０３８７】材料および試薬 反応は，Ｃｏｒｎｉｎｇ９６−ウエルＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，
＃；２５８０５−９６）中で行う。 リン酸化アッセイの基質はポリ（ｌｙｓ−ｔｙｒ）４：１，臭化水素酸；（Ｓ
ｉｇｍａ，＃；Ｐ４６５９）である。５ｍｇ／ｍｌのポリ（ｌｙｓ−ｔｙｒ）保
存溶液を滅菌ＰＢＳ中で調製し，１ｍｌアリコートで−２０℃で保存する。 ポリ（ｌｙｓ−ｔｙｒ）（ｐＫＹ）被覆アッセイプレートを調製する。２μｇ
／ウエルのｐＫＹ（１００μｌＰＢＳ中）を室温で２時間または＋４℃で一夜被
覆する。プレートウエルを覆って蒸発を防ぐ。 ＰＢＳ緩衝液は，上述のキナーゼアッセイで記載したように調製する。ＰＢＳ
−Ｔｗｅｅｎ（ＰＢＳ−Ｔｗ）緩衝液の保存溶液は以下のように調製する：
【表２２】 １リットルの１ｘ作業溶液を作成するためには： １）１リットル目盛り付きシリンダーに約９００ｍｌのｄＨ２Ｏを入れる ２）Ｔｗｅｅｎ−２０を除くすべての試薬を加える ３）すべての試薬が溶解したら，ＨＣｌでｐＨを７．２にする ４）Ｔｗｅｅｎ−２０を加え，溶解するまで撹拌する ５）ｄＨ２Ｏで容量を１リットルにする １０ｘ保存溶液は，量を１０倍にすることにより（ただし最終容量を１リットル
としたままで）作成することができる。次にこの保存溶液をｄＨ２Ｏで１０倍に
希釈し，ｐＨを７．２に再調節する。 ＴＢＢ（ブロッキング緩衝液）の保存溶液は以下のとおり調製する：
【表２３】 ＴＢＢの１ｘ作業溶液を作成する方法： １）１リットルの目盛り付きビーカーに約９００ｍｌのｄＨ２Ｏを加える ２）ＢＳＡを除くすべての試薬を加える ３）すべての試薬が溶解したら，ＨＣｌでｐＨを７．２にする ４）ＢＳＡを加え，溶解するまで撹拌する ５）ｄＨ２Ｏで容量を１リットルにする ６）溶液を濾過して，粒子物質を除去し，＋４℃で保存する。 １０ｘ保存溶液は，量を１０倍にすることにより（ただし最終容量を１リット
ルとしたままで）作成することができる。次にこの保存溶液をｄＨ２Ｏで１０倍
に希釈する。溶液を濾過して，粒子物質を除去し，＋４℃で保存する。 １％ＢＳＡのＰＢＳ中の１リットルの保存溶液を調製する。溶液を濾過して粒
子物質を除き，＋４℃で保存する。 ５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．５の保存溶液は，上述のキナーゼアッセイに
おいて記載したように調製する。 ＧＳＴ−Ｉｃｋ，ｓｆ９組換えバキュロウイルストランスフォーメーションか
ら精製（Ｗｒｉｇｈｔ ｅｔ．ａｌ．，１９９４，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ
．１４：２４２９−２４３７．） ｄＨ２Ｏ＋４％ＤＭＳＯ，および１０ｍＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ，＃；Ａ−５３
９４）の５ｍｌ保存溶液は以下のように調製する： １）５ｍｌのｄＨ２Ｏを２７．５ｍｇのＡＴＰに加える ２）ボルテックスする ＡＴＰ対ｄＨ２Ｏの比率を一定に保持する限り，任意のミリグラム量のＡＴＰを
用いることができる。この試薬は，小さいアリコート中に保存することができる
。使用直前に取り出し，氷上に保存する。 １Ｍ ＭｎＣｌ２保存溶液は，上述のキナーゼアッセイにおいて記載したよう
に調製し，１００ｍｌの４０ｍＭ ＭｎＣｌ２作業溶液も上述したように調製す
る。 キナーゼ希釈緩衝液（ＫＤＢ）は以下のように調製する：
【表２４】 ＮＵＮＣ９６−ウエルＶ底ポリプロピレンプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ，＃；ＡＳ−７２０９２）． ＥＤＴＡは以下のように調製する： １）約７０ｍｌのｄＨ２Ｏを２５０ｍｌビーカーに入れ， ２）ＥＤＴＡを加え， ３）ビーカー中でｐＨを調べながら，１０Ｎ ＮａＯＨを滴加し，ＥＤＴＡはｐ
Ｈが約７．０になるまで溶解しないであろう。ＥＤＴＡが溶解するにつれて，ｐ
Ｈが低下し，さらにＮａＯＨを加える， ４）すべてのＥＤＴＡが溶解したら，ｐＨを８．０に調節し， ５）１００ｍｌ目盛り付きシリンダーに移し，ｄＨ２Ｏで容量を１００ｍｌにす
る １°および２°抗体希釈緩衝液の保存溶液は以下のように調製する。
【表２５】 このキナーゼアッセイで用いた抗体は，抗ホスホチロシンウサギポリクローナル
抗血清（Ｂａｂｃｏ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）およびヤギ抗ウサギＨＲＰコン
ジュゲート（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ，＃；Ａｌ１０４０４）である。 ２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸）（Ａ
ＢＴＳ）（Ｓｉｇｍａ，＃；Ａ−１８８８） 溶液は上述のように調製する。
【表２６】 １リットルの作業溶液を作成するためには： １）１リットル目盛り付きシリンダーに約９００ｍｌのｄＨ２Ｏを入れる ２）クエン酸およびＮａ２ＨＰＯ４を加える ３）リン酸でｐＨを４．０にする ４）ＡＢＴＳを加える ５）ホイルで覆い，約１／２時間溶解させる ６）溶液を濾過する 使用するまで溶液は暗所で４℃で保存する。 過酸化水素３０％溶液（Ｆｉｓｈｅｒ，＃；Ｈ３２５）；使用するまで暗所で
４℃で保存する。ＡＢＴＳ／Ｈ２Ｏ２の保存溶液は上述のキナーゼアッセイに記
載されるように調製する。 処方は，１５ｍｌのＡＢＴＳ溶液および３μｌのＨ２Ｏ２である。ＡＢＴＳは
使用の約６０分前に取り出し，室温に暖める。あるいは，管を３７℃の水浴に入
れることにより急速に暖める。使用前に３μｌのＨ２Ｏ２を加える。 ０．２ＭＨＣｌの保存溶液は上述のキナーゼアッセイにおいて記載したように
調製し，室温で保存する。
【０３８８】方法 Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウエルＥＬＩＳＡプレートを２μｇのポリＫＹペプチド（
滅菌ＰＢＳ中）で，材料および試薬の工程３に記載のように被覆する。プレート
を逆さにすることにより未結合液体をウエルから除去する。ＰＢＳＴｗで１回洗
浄する。プレートをペーパータオル上で軽くたたいて過剰の液体を除去する。 １５０μｌの１％ＢＳＡ（ＰＢＳ中）を各ウエルに加える。１時間，室温で振
盪しながらインキュベートする。被覆工程を繰り返す。 ウエルを５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．５，１５０μｌ／ウエルに浸漬する
。ＧＳＴ−ｌｃｋをＫＤＢ中で希釈する。ＢＡＴＣＨ１＃；１０４４ｐ２２［０
．２００ｍｇ／ｍｌ］０．０２０ｇ（２０ｎｇ）／ウエル。１００ｍｌのＫＤＢ
に２００μｌの０．２００ｍｇ／ｍｌＧＳＴ−Ｉｃｋ酵素を加える。これは２０
枚のアッセイプレートに十分である。５０μｌの希釈酵素を各ウエルに加える。
試験するリン酸模倣物を，９６−ウエルポリプロピレンプレート中でｄＨ２Ｏ＋
４％ＤＭＳＯで所望の最終アッセイ濃度の４倍に希釈する（特に示さない限り）
。２５μｌの希釈薬剤／抽出物をＥＬＩＳＡプレートに加える。対照ウエル（薬
剤を加えないウエル）には２５μｌのｄＨ２Ｏ＋４％ＤＭＳＯを加える。 リン酸化反応を開始するためには，２５μｌの４０ｍＭ ＭｎＣｌ２および４
ｘＡＴＰ（８μＭ）をすべてのウエルに直接加える。ただし，負対照ウエルには
ＡＴＰを加えない。すなわち，１００μｌの最終容量／ウエル，２．０μＭＡＴ
Ｐの最終濃度／ウエル。３０分間，振盪しながら室温でインキュベートする。 ３０分後，１０μｌの５００ｍＭＥＤＴＡ，ｐＨ８．０をウエル中５０ｍＭの
最終濃度で加えることにより反応を停止する。ＰＢＳＴｗで３回洗浄し，プレー
トをペーパータオル上で軽くたたいて過剰の液体を除去する。 １００μｌ／ウエルの抗ホスホチロシン抗血清（１：１０，０００希釈，抗体
希釈緩衝液中）を加える。６０分間，室温で振盪しながらインキュベートする。
上述のように洗浄する。 １００μｌ／ウエルのヤギ抗ウサギＨＲＰコンジュゲート（１：１０，０００
希釈，抗体希釈緩衝液中）を加える。６０分間，室温で振盪しながらインキュベ
ートする。上述のように洗浄する。 １００μｌの室温のＡＢＴＳ／Ｈ２Ｏ２溶液を各ウエルに加える。１５−３０
分間，振盪しながらインキュベートする。泡を除く。必要ならば，１００μｌの
０．２ＭＨＣｌ／ウエルを加えることにより反応を停止する。 Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＭＲ７０００ ＥＬＩＳＡリーダーでアッセイを読む。試
験フィルター：４１０ｎＭ，参照フィルター：６３０ｎＭ．
【０３８９】６．ＧＳＴ−Ｔｉｅ２−ｋｄによるトランスリン酸化活性 以下のキナーゼアッセイは，ハイスループットスクリーニングアッセイにおい
てＧＳＴ−Ｔｉｅ２−ｋｄのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）におけるトランスリン酸化
活性を測定する一貫した方法を記載する。
【０３９０】材料および試薬 反応は，Ｃｏｒｎｉｎｇ９６−ウエルＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，
＃；２５８０５−９６）中で行い，リン酸化反応の基質はポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ
）４：１，凍結乾燥（Ｓｉｇｍａ＃；Ｐ０２７５）である。１０ｍｇ／ｍｌのポ
リ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）を滅菌ＰＢＳ中に調製し，１ｍｌアリコートで−８０℃で
保存する。 ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）（ｐＥＹ）被覆アッセイプレートの調製。１００μｌ
のＰＢＳ中の２μｇ／ウエルのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）（ｐＥＹ）で室温で２時
間または＋４℃で一夜被覆する。プレートウエルを覆って蒸発を防ぐ。 ＴＢＢ（ブロッキング緩衝液），ＰＢＳおよびＰＢＳ−Ｔｗ緩衝液は上述のキ
ナーゼアッセイに記載されるように調製する。 １％ＢＳＡのＰＢＳ中の保存溶液を調製する。溶液を濾過して粒子物質を除去
し，＋４℃で保存する。５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．５の保存溶液は上述の
キナーゼアッセイに記載されるように調製する。 ＧＳＴ−Ｔｉｅ２−ｋｄは，ｓｆ９組換えバキュロウイルストランスフォーメ
ーションから精製する（Ｓａｔｏ ｅｔ．ａｌ．，１９９３，ＰＮＡＳ９０：９
３５５−９３５８）。 ２５０ｍｌのｄＨ２Ｏ＋４％ＤＭＳＯの保存溶液および５ｍｌの１０ｍＭ Ａ
ＴＰ（Ｓｉｇｍａ，＃；Ａ−５３９４）を調製する。ＡＴＰは−２０℃で小さい
アリコート中で保存することができる。使用直前に取り出し，氷上に保存する。 １Ｍ ＭｎＣｌ２の１００ｍｌ保存溶液および４０ｍＭ ＭｎＣｌ２の１００
ｍｌ保存溶液は上述のキナーゼアッセイに記載されるように調製する。 キナーゼ希釈緩衝液（ＫＤＢ）保存溶液は以下のように調製する：
【表２７】 １００ｍｌのキナーゼ緩衝液混合物が約４０枚のアッセイプレートに十分である
。 反応は，ＮＵＮＣ９６−ウエルＶ底ポリプロピレンプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ
Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃；ＡＳ−７２０９２）中で行う。 １００ｍｌＥＤＴＡの保存溶液は上述のキナーゼアッセイに記載されるように
調製する。 １°および２°抗体は，使用前に，以下のようにして調製した抗体希釈緩衝液
で希釈する。
【表２８】 用いた２種類の抗血清：抗ホスホチロシンウサギポリクローナル抗血清（Ｂａｂ
ｃｏ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）およびヤギ抗ウサギＨＲＰコンジュゲート（Ｂ
ｉｏｓｏｕｒｃｅ，＃；Ａｌ１０４０４）． ＡＢＴＳ溶液（Ｓｉｇｍａ，Ａ−１８８８）は上述のキナーゼアッセイに記載さ
れるように調製する。 過酸化水素３０％溶液（Ｆｉｓｈｅｒ，＃；Ｈ３２５）を調製し，使用するま
で暗所で４℃で保存する。 ＡＢＴＳ／Ｈ２Ｏ２は，以下の処方にしたがって調製する：１５ｍｌのＡＢＴ
Ｓ溶液（上述）および３μｌのＨ２Ｏ２。ＡＢＴＳは使用の約６０分前に取り出
し，室温に暖める。あるいは，液体を３７℃の水浴に入れることにより急速に暖
める。使用前に３μｌのＨ２Ｏ２を加える。 ０．２ＭＨＣｌの保存溶液は上述のように調製し，室温で保存する。
【０３９１】方法 Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウエルＥＬＩＳＡプレートを２μｇのポリＥＹペプチド（
滅菌ＰＢＳ中）で，材料および試薬の工程３に記載したように被覆する。プレー
トを逆さにすることにより未結合液体をウエルから除去する。ＰＢＳＴｗで１回
洗浄する。プレートをペーパータオル上で軽くたたいて，過剰の液体を除去する
。 １５０μｌの１％ＢＳＡ（ＰＢＳ中）を各ウエルに加える。１時間，室温で振
盪しながらインキュベートする。被覆工程を繰り返す。 ウエルを５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．５，１５０μｌ／ウエルに浸漬する
。薬剤／抽出物を，９６ウエルポリプロピレンプレート中で，ｄＨ２Ｏ＋４％Ｄ
ＭＳＯ中で所望の最終アッセイ濃度の４倍に希釈する（特に示さない限り）。Ｇ
ＳＴ−Ｔｉｅ２をＫＤＢ＋新たに調製したＤＴＴで希釈する。ＢＡＴＣＨ１＃；
９１７ｐ８６［０．２００ｍｇ／ｍｌ］−−０．０２０μｇ（２０ｎｇ）／ウエ
ル。１００ｍｌＫＤＢについて，２００μｌの０．２００ｍｇ／ｍｌ ＧＳＴＴ
ｉｅ２酵素を加える。これは２０枚のアッセイプレートに十分である。５０μｌ
の希釈酵素を各ウエルに加える。 ２５μｌの希釈薬剤／抽出物をＥＬＩＳＡプレートに加える。対照ウエル（薬
剤を加えないウエル）には，２５μｌのｄＨ２Ｏ＋４％ＤＭＳＯを加える。２５
μｌの４０ｍＭ ＭｎＣｌ２＋４ｘＡＴＰ（１０μＭ）をすべてのウエルに直接
加える。ただし，負対照ウエルにはＡＴＰを加えない。 ウエル中１００μｌの最終容量，ウエル中２．５μＭＡＴＰの最終濃度 ２０分間，振盪しながら室温でインキュベートする。２０分後，１０μｌの５０
０ｍＭＥＤＴＡ，ｐＨ８．０をウエル中最終濃度５０ｍＭで加えることにより反
応を停止する。ＰＢＳＴｗで３回洗浄し，プレートをペーパータオル上で軽くた
たいて過剰の液体を除去する。 １００μｌ／ウエルの抗ホスホチロシン抗血清（１：１０，０００希釈，抗体
希釈緩衝液中）を加える。９０分間，室温で振盪しながらインキュベートする。
上述のように洗浄する。 １００μｌ／ウエルのヤギ抗ウサギＨＲＰコンジュゲート（１：１０，０００
希釈，抗体希釈緩衝液中）を加える。９０分間，室温で振盪しながらインキュベ
ートする。上述のように洗浄する。 １００μｌの室温のＡＢＴＳ／Ｈ２Ｏ２溶液を各ウエルに加える。２５−４５
分間振盪しながらインキュベートする。泡を除去する。必要ならば，１００μｌ
の０．２ＭＨＣｌ／ウエルを加えることにより反応を停止する。Ｄｙｎａｔｅｃ
ｈ ＭＲ７０００ ＥＬＩＳＡリーダーでアッセイを読む。試験フィルター：４
１０ｎＭ，参照フィルター：６３０ｎＭ
【０３９２】７．ＣｓｋによるＳｒｃファミリーキナーゼのリン酸化制御 以下の方法は，制御キナーゼであるＣｓｋによるＳｒｃファミリーキナーゼの
制御を試験するアッセイを提供する。
【０３９３】材料および試薬 被覆緩衝液は，ＰＢＳ＋アジ化ナトリウム（０．２ｍｇ／ｍｌ），５％ｗ／ｖ
ＢＳＡ（ＰＢＳ中）である。洗浄緩衝液は，ＰＢＳ＋０．０５％ｖ／ｖＴｗｅｅ
ｎ２０（ＰＢＳ−ＴＷＥＥＮ），５００ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４，ＡＴＰ
（４０μＭ）＋ＭｇＣｌ２（８０ｍＭ）（蒸留水中）である。ＭｇＣｌ２（８０
ｍＭ）を蒸留水に溶解する（ＡＴＰなしブランク用）。試験用化合物は，１０ｍ
ＭでＤＭＳＯに溶解する。アッセイ緩衝液は，１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７
．４，２ｍＭ ＤＴＴ，０．２ｍＭナトリウムオルトバナジン酸，０．２ｍｇｓ
／ｍｌＢＳＡである。 組換えＣｓｋキナーゼは，昆虫細胞または酵母から精製する。好ましくは，こ
のアッセイにおいては，ＳＦ９細胞からアフィニティー精製したＣｓｋを使用す
る（Ｂｒａｕｎｉｎｇｅｒ ｅｔ．ａｌ．，１９９３，Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ８：
１３６５−１３６９）。抗ホスホチロシン抗体は，ホスホチロシン残基を特異的
に認識するよう調製する（Ｂａｂｃｏ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，ＣＡ）。 ＨＲＰ−結合ヤギ抗ウサギイムノグロブリン（Ｉｇ）は，Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，（Ｃａｔａｌｏｇｕｅ＃；６４３０）から入手
する。ＨＲＰ基質は，ＡＢＴＳまたはＰｉｅｒｃｅペルオキシダーゼ基質である
。すべてのアッセイはＣｏｒｎｉｎｇ ＥＬＩＳＡプレート中で行う。
【０３９４】方法 プレートを１００μｌの２０ｐｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ
＃；Ｐ０２７５）（含む）で４℃で一夜被覆し，より長期間の保存のためには０
．０１％アジ化ナトリウムを加える。５％ＢＳＡ，１５０μｌ／ウエルで室温で
１時間ブロッキングする。プレートをＰＢＳ−ＴＷＥＥＮで１回洗浄し，５０ｍ
Ｍ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４に浸漬しておく。 試験化合物（１０ｍＭ，ＤＭＳＯ中）を２μｌ／ウエルでｄＨ２Ｏでの希釈用
のＣｏｓｔａｒプレートに加え，反応プレートに移す。 Ｃｓｋキナーゼ１：５，０００，反応緩衝液中，例えば，５枚のプレート用に
，２５ｍｌを以下のように調製する： ２．５ｍｌの１Ｍ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４（滅菌的に４℃で保存），２１．８
５ｍｌの蒸留水，０．１ｍｌの５％ＢＳＡ，０．５ｍｌの１０ｍＭナトリウムオ
ルトバナジン酸（滅菌的に４℃で保存），５０μｌの１．０ＭＤＴＴ（−２０℃
で凍結保存），５μｌのＣｓｋキナーゼ（−８０℃で凍結保存）。 ４８μｌの蒸留水を希釈プレート中の２μｌの各化合物に加え，次に反応プレ
ートに２５μｌ／ウエルのこの溶液を加える。このことにより，元がＤＭＳＯ中
１０ｍＭの場合，最終的には，反応液中最終濃度１００μＭとなる。 ｉ）５０μｌの酵素を反応緩衝液／ウエルに加える ｉｉ）２５μｌのＡＴＰ−ＭｇＣｌ２／ウエルをプレートに加える，ＡＴＰなし
ブランクにはＭｇＣｌ２のみ 室温で１５分間，プレート振盪器でインキュベートする。２５μｌの０．５ＭＥ
ＤＴＡを加えることにより反応を停止させる。この工程はＺｙｍａｒｋ Ｒａｐ
ｉｄ−Ｐｌａｔｅ ９６，１２５μｌＡＴＰおよび対照／ウエルを必要なパター
ンで含むｃｏｓｔａｒ９６−ウエルプレートおよび反応を停止させるための同様
のＥＤＴＡプレートを用いることにより，４プレートまで自動化することができ
る。 ＰＢＳ−ＴＷＥＥＮで４回洗浄する。１００μｌの抗ホスホチロシン（１：１
０，０００の抗−ｐＴｙｒ血清；または１：３，０００の１０％グリセロール希
釈ＰＡ−アフィニティー精製抗体）（ＰＢＳ−ＴＷＥＥＮ＋０．５％ＢＳＡ＋０
．０２５％無脂ミルク粉体＋１００μＭオルトバナジン酸中）を加え，室温で１
時間，連続的に振盪しながらインキュベートする。プレートをＰＢＳ−ＴＷＥＥ
Ｎで４回洗浄する。 １００μｌのＨＲＰ−結合Ｉｇ（１：５，０００）（ＰＢＳ−ＴＷＥＥＮ＋０
．５％ＢＳＡ＋０．０２５％無脂ミルク粉体＋１００ｐＭオルトバナジン酸中）
を加え，室温で１時間，連続的に振盪しながらインキュベートする。 プレートをＰＢＳ−ＴＷＥＥＮで４回，ＰＢＳで１回洗浄する。ＡＢＴＳまた
は他のペルオキシダーゼ基質を用いてプレートを発色させる。
【０３９５】８．Ｓｒｃキナーゼトランスリン酸化活性 以下のキナーゼアッセイは，チロシンキナーゼＳｒｃの調節剤をスクリーニン
グする方法を記載する。
【０３９６】材料および試薬 被覆緩衝液−ＰＢＳ＋アジ化ナトリウム，０．２ｍｇ／ｍｌ，１％ｗ／ｖＢＳ
Ａ，ＰＢＳ中，洗浄緩衝液−ＰＢＳ＋０．０５％ｖ／ｖＴｗｅｅｎ２０（ＰＢＳ
−ＴＷＥＥＮ）および５００ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４ 蒸留水中ＡＴＰ（４０μＭ）＋ＭｇＣｌ２（８０ｍＭ）およびＡＴＰなしブラン
ク用に蒸留水中ＭｇＣｌ２（８０ｍＭ）。試験用の化合物は，１０ｍＭでＤＭＳ
Ｏに溶解する。アッセイ緩衝液は，２ｍＭ ＤＴＴ，０．２ｍＭナトリウムオル
トバナジン酸，０．２ｍｇ／ｍｌＢＳＡを含む１００ｍＭ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７
．４である。 部分精製した組換えヒトＳｒｃ，ＵＢＩ（１４−１１７）から供給。抗ホスホ
チロシン（ウサギポリクローナル抗−ＰＹ）（Ｂａｂｃｏ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，
ＣＡ）。 以下の試薬は市販されている：ＨＲＰ−結合ヤギ抗ウサギＩｇ（Ｂｉｏｓｏｕ
ｒｃｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ＃；６４３０），ＨＲＰ基質ＡＢＴＳまた
はＰｉｅｒｃｅペルオキシダーゼ基質，およびＣｏｒｎｉｎｇ ＥＬＩＳＡプレ
ート
【０３９７】方法 プレートを１００μｌの２０μｇ／ｍｌポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）（Ｓｉｇｍａ
＃；Ｐ０２７５）（より長期間の保存のためには０．０１％アジ化ナトリウムを
含む）で４℃で一夜被覆し，１％ＢＳＡ，１００μｌ／ウエルで周囲温度で１時
間ブロッキングする。試験化合物（１０ｍＭ，ＤＭＳＯ中）を２μｌ／ウエルで
ｄＨ２Ｏでの希釈用のＣｏｓｔａｒプレートに加え，反応プレートに移す。 Ｓｒｃキナーゼを反応緩衝液で１：１０，０００に希釈する。例えば，５枚の
プレート用に，２５ｍｌを以下のように調製する： ２．５ｍｌの１Ｍ ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４（滅菌的に４℃で保存） ２１．８５ｍｌの蒸留水 ０．１ｍｌの５％ＢＳＡ ０．５ｍｌの１０ｍＭナトリウムオルトバナジン酸（滅菌的に４℃で保存） ５０μｌの１．０ＭＤＴＴ（−２０℃で凍結保存） ２．５μｌのＳｒｃキナーゼ（−８０℃で凍結保存） ４８μｌの蒸留水を希釈プレート中の２μｌの各化合物に加え，次に反応プレー
トに２５μｌ／ウエルのこの溶液を加える。このことにより，元がＤＭＳＯ中１
０ｍＭの場合，最終的には，反応液中最終濃度１００ｐＭとなる。 ｉ）５０μｌの酵素を反応緩衝液／ウエルに加える ｉｉ）２５μｌのＡＴＰ−ＭｇＣｌ２／ウエルをプレートに加える，ＡＴＰなし
ブランクにはＭｇＣｌ２のみ 室温で１５分間，プレート振盪器でインキュベートする。２５μｌの０．５ＭＥ
ＤＴＡを加えることにより反応を停止させる。この工程はＺｙｍａｒｋ Ｒａｐ
ｉｄ−Ｐｌａｔｅ９６，１２５μｌＡＴＰおよび対照／ウエルを必要なパターン
で含むｃｏｓｔａｒ９６−ウエルプレートおよび反応を停止させるための同様の
ＥＤＴＡプレートを用いることにより，４プレートまで自動化することができる
。 ＰＢＳ−ＴＷＥＥＮで４回洗浄する。１００μｌの抗ホスホチロシン（１：１
０，０００の抗−ｐＴｙｒ血清；または１：３，０００の１０％グリセロール希
釈ＰＡ−アフィニティー精製抗体）（ＰＢＳ−ＴＷＥＥＮ＋０．５％ＢＳＡ＋０
．０２５％無脂ミルク粉体＋１００μＭオルトバナジン酸中）を加え，室温で１
時間，連続的に振盪しながらインキュベートする。プレートをＰＢＳ−ＴＷＥＥ
Ｎで４回洗浄する。 １００μｌのＨＲＰ−結合Ｉｇ（１：５，０００）（ＰＢＳ−ＴＷＥＥＮ＋０
．５％ＢＳＡ＋０．０２５％無脂ミルク粉体＋１００ｐＭオルトバナジン酸中）
を加え，室温で１時間，連続的に振盪しながらインキュベートする。 プレートをＰＢＳ−ＴＷＥＥＮで４回，ＰＢＳで１回洗浄する。ＡＢＴＳまた
は他のペルオキシダーゼ基質を用いてプレートを発色させる。
【０３９８】９．Ｋｉｔレセプタートランスリン酸化活性 以下のキナーゼアッセイは，酵素結合イムノソルベントアッセイ（ＥＬＩＳＡ
）を用いてＫｉｔレセプターのキナーゼ活性の調節を測定する一貫した方法を記
載する。 材料および試薬 ＨＮＴＧの保存溶液は以下のように調製する：
【表２９】 １リットルの５ｘ保存溶液を作成するためには： ａ）ＨＥＰＥＳおよびＮａＣＩを約３５０ｍｌのｄＨ２Ｏに溶解する ｂ）ＨＣｌまたはＮａＯＨでｐＨを７．２にする（用いるＨＥＰＥＳに依存する
） ｃ）グリセロールおよびＴｒｉｔｏｎＸ−１００を加える ｄ）ｄＨ２Ｏを容量まで加える １リットルの１ｘ作業溶液を作成するためには： ａ）２００ｍｌの５ｘ保存ＨＮＴＧ溶液を８００ｍｌのｄＨ２Ｏに加える ｂ）ｐＨを調べて，必要ならば７．２に調節する（これは任意工程である） ５ｘおよび１ｘＨＮＴＧは，４℃に保存しなければならない。さもないと見かけ
が濁る。 ダルベッコリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）（Ｇｉｂｃｏ，＃；４５０−１３０
０ＥＢ）は上述のように調製する。
【表３０】 １リットルの１０ｘ保存溶液を作成するためには： １）１リットル目盛り付きシリンダーに約９００ｍｌのｄＨ２Ｏを入れる ２）ＭｇＣｌ２を除くすべての試薬を加える ３）すべての試薬が溶解したら，ＨＣｌでｐＨを７．２にする ４）ＭｇＣｌ２を加える ５）ｄＨ２Ｏで容量を１リットルにする この緩衝液を作成する必要はない。保存ＰＢＳの２つの供給源がある １）滅菌ＧＩＢＣＯ ＰＢＳ（１ｘ），５００ｍｌ瓶，培地冷蔵庫中（これが
選択すべき緩衝液である） ２）滅菌１０ｘおよび１ｘＰＢＳ，ガラスキャビネット中。このＰＢＳを用いる
場合には，ＨＣｌでｐＨを７．２に調節しなければならない。 １０ｘ保存溶液を希釈した後にｐＨを調べるほうがよい。ＰＢＳは室温で放置
することができるが，４℃が好ましい保存温度である。 ブロッキング緩衝液は以下のように調製する：
【表３１】 キナーゼ緩衝液は以下のように調製する：
【表３２】
【表３３】 ２５ｍｌの１００ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）（Ｓｉｇｍ
ａ，＃；Ｐ−７６２６）の保存溶液は，４３５．５ｍｇのＰＭＳＦを１００％エ
タノールと混合しボルテックスすることにより調製する。 ＡＴＰ（Ｂａｃｔｅｒｉａｌｓｏｕｒｃｅ）（Ｓｉｇｍａ，Ａ−７６９９）は
，上述のように調製し，アリコート中で−２０℃で保存する。 ＵＢ４０抗ホスホチロシンｍＡｂＨＲＰコンジュゲート化ヒツジ抗マウスＩｇ
Ｇ−ＨＲＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，＃；ＮＡ９３１）． ＡＢＴＳ（５Ｐｒｉｍｅ−３Ｐｒｉｍｅ，７−５７９８４４）は上述のように調
製する。 １ＭＴＲＩＳ−ＨＣＬおよび１ＭＴＲＩＳ（Ｆｉｓｈｅｒ，＃；ＢＰ１５２−
５）の保存溶液は，６００ｍｌのＭｉｌｌｉＱｕｅ Ｈ２Ｏを加え，ＨＣｌを用
いてｐＨを７．５（または７．２）に調節し，ＭｉｌｌｉＱｕｅ Ｈ２Ｏで容量
を１リットルとすることにより調製する。ＮａＣｌの５Ｍ保存溶液を調製し，室
温で保存する（Ｆｉｓｈｅｒ，＃；Ｓ２７１−１０）。ＴｒｉｔｏｎＸ−１００
は入手する（Ｆｉｓｈｅｒ，ＢＰ１５１−１００）。 Ｎａ３ＶＯ４（Ｆｉｓｈｅｒ，＃；Ｓ４５４−５０）の０．１Ｍ保存溶液は，
８０ｍｌの蒸留水を加え，ＨＣｌまたはＮａＯＨでｐＨを１０．０に調節し，電
子レンジで沸騰させ，冷却し，ｐＨを調べ，ｐＨがｐＨ１０で安定となるまでｐ
Ｈおよび沸騰を繰り返すことにより調製し，１ｍｌのアリコートを作成し，−８
０℃で保存する。 １ＭＭｇＣｌ２（Ｆｉｓｈｅｒ，＃；Ｍ３３−５００）の保存溶液は，適当な
容量，例えば４０ｍｌをＭｉｌｌｉＱｕｅ Ｈ２Ｏで調製する。１Ｍ ＭｎＣｌ
２（Ｆｉｓｈｅｒ，＃；Ｍ８７−５００）の保存溶液は，適当な容量，例えば４
０ｍｌをＭｉｌｌｉＱｕｅ Ｈ２Ｏで調製する。 １Ｍ ＨＥＰＥＳ（Ｆｉｓｈｅｒ，＃；ＢＰ３１０−５００）の保存溶液は，
４７．７ｇのＨＥＰＥＳを２００ｍｌのＭｉｌｌｉＱｕｅ Ｈ２Ｏに加え，ｐＨ
を７．０にし，ＭｉｌｌｉＱｕｅ Ｈ２Ｏでその容量にし，滅菌濾過することに
より調製する。 アルブミン，ウシ（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ，＃；Ａ−８５５１）保存溶液は，
３０％溶液として調製する。３０ｇのＢＳＡを３００ｍｌの蒸留Ｈ２Ｏに溶解し
，濾過滅菌し，４℃で保存する。 ＴＢＳＴ緩衝液は以下の化学組成を有する：
【表３４】
【表３５】 １リットルの１ｘ作業溶液を作成するためには： １リットル目盛り付きシリンダーに約９００ｍｌのｄＨ２Ｏを加える ＴｒｉｔｏｎＸ−１００を除きすべての試薬を加える すべての試薬が溶解したら，ＨＣｌでｐＨを７．２にする ｒｉｔｏｎＸ−１００を加える ｄＨ２Ｏで容量を１リットルにする あるいは，Ｔｒｉｔｏｎが０．１％で加えられているＴＢＳ（以下を参照）を用
いることができる： １リットルのＴＢＳに１．０ｍｌのＴｒｉｔｏｎＸ−１００を加える 溶解するまで撹拌する ＴＢＳＴは室温に放置することができるが，４℃が好ましい保存温度である。 ヤギアフィニティー精製抗体ウサギＩｇＧ（ｗｈｏｌｅ分子），Ｃａｐｐｅｌ
，＃５５６４１，および抗−Ｋｉｔ（Ｃ−２０）ウサギポリクローナルＩｇＧ抗
体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ，＃ｓｃ−１６８）を１００μｇ／ｍｌの濃度のバイ
アルで入手し，保存する。 ＧｙｒＢ／Ｋｉｔを安定に発現するＣＨＯ細胞は，標準的なＣＨＯ培地で培養
し，Ｋｉｔについては１ｍｇ／ｍｌＧ４１８を補充する（Ｙａｒｄｅｎ ｅｔ．
ａｌ．，１９８７，ＥＭＢＯＪ６：３３４１−３３５１を参照）。ＧｙｒＢにつ
いてはＦｕｎａｔｓｕｋｉ ｅｔ．ａｌ １９９７ Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ
２７２：１３３０７−１３３０８を参照。
【０３９９】方法 以下の工程はすべて，特に示さない限り室温で行う。すべてのＥＬＩＳＡプレ
ート洗浄は，ＴＢＳＴで４回すすぐことにより行う。Ｋｉｔ細胞の溶解はレセプ
ター捕捉の開始の１時間前に行う。最初に，１５ｃｍ皿中で＞９５％コンフルエ
ントになったとき，細胞をＰＢＳで洗浄し，ＰＢＳをできるだけ吸引する。細胞
を１ｍＭＰＭＳＦ／１５ｃｍ皿を含む３ｍｌの１ｘＨＮＴＧで溶解させる。細胞
をプレートから掻き取り，５０ｍｌの遠心分離管に移す。 上清を回収し，ときどきボルテックスしながら氷上に１時間放置する。これを
行わないと，バックグラウンドが増加する（約３倍高い）。 管を釣り合わせ，１０，０００ｘｇで１０分間，４℃で遠心分離する。アリコ
ートを取り出して，標準的な方法を用いて蛋白質の濃度を測定する。
【０４００】ＥＬＩＳＡ方法 Ｃｏｒｎｉｎｇ９６−ウエルＥＬＩＳＡプレートを総ウエル容量１００μｌに
つき，ＰＢＳ中２μｇ／ウエルヤギ抗ウサギ抗体で被覆する。４℃で一夜保存す
る。プレートを逆さにして液体を除去することにより，未結合ヤギ抗ウサギ抗体
を除去する。１００μｌのブロッキング緩衝液を各ウエルに加える。室温で６０
分間振盪する。ＴＢＳＴで４回洗浄する。プレートをペーパータオル上で軽くた
たいて過剰の液体および泡を除去する。 総ウエル容量１００μｌにつきＴＢＳＴ中に希釈した０．２μｇ／ウエルのウ
サギ抗−Ｋｉｔ抗体を加える。室温で６０分間振盪する。溶解物をＨＮＴＧ（１
８０ｇ溶解物／１００μｌ）で希釈する。１００μｌの希釈溶解物を各ウエルに
加える。室温で６０分間振盪する。ＴＢＳＴで４回洗浄する。プレートをペーパ
ータオル上で軽くたたいて過剰の液体および泡を除去する。 化合物／抽出物（または別に示されるとおり）を５ＭＡＴＰを含む１ｘキナー
ゼ緩衝液でポリプロピレン９６ウエルプレート中で希釈する。１００μｌの希釈
薬剤をＥＬＩＳＡプレートのウエルに移す。 室温で振盪しながら６０分間インキュベートする。 １０μｌの０．５ＭＥＤＴＡを加えて反応を停止する。プレートは，この状態
である程度の時間安定である。ＴＢＳＴで４回洗浄する。プレートをペーパータ
オル上で軽くたたいて過剰の液体および泡を除去する。 １００μｌ／ウエルのＵＢ４０（１：２０００希釈，ＴＢＳＴ中）を加える。
室温で振盪しながら６０分間インキュベートする。ＴＢＳＴで４回洗浄する。プ
レートをペーパータオル上で軽くたたいて過剰の液体および泡を除去する。 １００μｌ／ウエルのヒツジ抗マウスＩｇＧ−ＨＲＰ（１：５０００希釈ｉｎ
ＴＢＳＴ）を加える。室温で振盪しながら６０分間インキュベートする。ＴＢＳ
Ｔで４回洗浄する。プレートをペーパータオル上で軽くたたいて過剰の液体およ
び泡を除去する。 １００μｌ／ウエルのＡＢＴＳを加える。振盪しながら１５−３０分間インキ
ュベートする。Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＭＲ７０００ ＥＬＩＳＡリーダーでアッセ
イを読む。試験フィルター＝４１０ｎｍ，参照フィルター＝６３０ｎｍ。 対照を置くためのテンプレート：
【０４０１】１０．Ｍｅｔキナーゼトランスリン酸化活性 以下のアッセイは，Ｍｅｔキナーゼによるホスホチロシンのポリ（Ｇｌｕ，Ｔ
ｙｒ）（４：１）基質への沈着の調節を測定する一貫した方法を提供する。
【０４０２】材料および試薬 反応は，Ｃｏｒｎｉｎｇ９６−ウエルＥＬＩＳＡプレート，（Ｃｏｒｎｉｎｇ
，＃；２５８０５９６）中で行う。キナーゼ基質は，ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）（
４：１）（Ｓｉｇｍａ，＃；Ｐ０２７５）である。すべての希釈はＰＢＳ（Ｇｉ
ｂｃｏ，＃；４５０−１３００ＥＢ）中で行う。ＰＢＳは上述のキナーゼアッセ
イに記載されるように保存溶液として調製する。 ５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ：Ｇｉｂｃｏ組織培養等級の１Ｍ ＨＥＰＥＳをＭｉｌ
ｌｉＱｕｅ Ｈ２Ｏを用いて５０ｍＭ ＨＥＰＥＳの最終濃度に希釈する。 ブロッキング緩衝液１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）（Ｓｉｇｍａ，＃；Ａ
−７８８８）は，上述のように１０ｘ保存濃度および１ｘ作業濃度で調製する。
濾過する場合には，アジ化ナトリウムを加える必要はない。 Ｍｅｔキナーゼドメインを含む精製ＧＳＴ融合蛋白質は−８０℃で保存する。 ＴＢＳ−Ｗ緩衝液
【表３６】 １リットルの１ｘ作業溶液を作成するためには： １）１リットル目盛り付きシリンダーに約９００ｍｌのｄＨ２Ｏを入れる ２）すべての試薬を加える ３）すべての試薬が溶解したら，ＨＣｌでｐＨを７．６にする ４）ｄＨ２Ｏで容量を１リットルにする ５）Ｔｗｅｅｎ２０の１０％保存溶液を保存してはならない。１００％Ｔｗｅｅ
ｎ２０を緩衝液に加える。 ＭｉｌｌｉＱｕｅ Ｈ２Ｏ＋４％ＤＭＳＯ，および１０ｍＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇ
ｍａ，＃；Ａ−５３９４）の溶液を用いて１０ｍＭ保存溶液を作成する。 １）５ｍｌのｄＨ２Ｏを２７．５ｍｇのＡＴＰに加える ２）ボルテックスする この試薬は，−２０℃で小さいアリコート中で保存することができる。使用直前
に取り出し，氷上に保存する。 １Ｍ ＭｎＣｌ２保存溶液を調製する。１９．７９ｇを１００ｍｌの蒸留水に
溶解し，濾過滅菌する。 ２Ｘキナーゼ希釈緩衝液
【表３７】 ４ＸＡＴＰ反応混合物
【表３８】 ４Ｘ負の対照混合物
【表３９】 ＮＵＮＣ９６−ウエルＶ底ポリプロピレンプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅ
ｎｔｉｆｉｃ，Ｃａｔａｌｏｇ＃；ＡＳ７２０９２），およびＥＤＴＡ． ＥＤＴＡの保存溶液を作成する方法は以下のとおりである： １）約７０ｍｌのｄＨ２Ｏを２５０ｍｌビーカーに入れ， ２）ＥＤＴＡを加え， ３）ビーカー中でｐＨを調べながら，１０Ｎ ＮａＯＨを滴加し，ＥＤＴＡはｐ
Ｈが約７．０になるまで溶解しないであろう。ＥＤＴＡが溶解するにつれて，ｐ
Ｈが低下し，さらにＮａＯＨを加える， ４）すべてのＥＤＴＡが溶解したら，ｐＨを８．０に調節し， ５）１００ｍｌ目盛り付きシリンダーに移し，ｄＨ２Ｏで容量を１００ｍｌにす
る 抗体希釈緩衝液
【表４０】 ウサギポリクローナル抗ホスホチロシン抗体（Ｂａｂｃｏ，Ｂｅｒｋｅｌｅｙ，
ＣＡ）ヤギ抗ウサギＨＲＰコンジュゲート化抗体，（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ） ２，２’−アジノ−ビス（３−エチルベンズチアゾリン−６−スルホン酸（ＡＢ
ＴＳ）は，販売元，例えばＳｉｇｍａ，＃；Ａ−１８８８から入手する。
【表４１】 １リットルの作業溶液を作成するためには： １）１リットル目盛り付きシリンダーに約９００ｍｌのｄＨ２Ｏを入れる ２）クエン酸およびＮａ２ＨＰＯ４を加える ３）リン酸でｐＨを４．０にする ４）ＡＢＴＳを加える ５）ホイルで覆い，約１／２時間溶解させる ６）溶液を濾過する 使用するまで溶液は暗所で４℃で保存する。 過酸化水素３０％溶液（Ｆｉｓｈｅｒ，＃；Ｈ３２５）を調製し，使用するま
で暗所で４℃で保存する。 ＡＢＴＳ（２つの方法がある） ａ）処方：１５ｍｌのＡＢＴＳ溶液（上述） ２μｌＨ２Ｏ２ 使用の５分前に調製し，室温に置く。 ｂ）ＡＢＴＳ，Ｍｏｓｓ，Ｉｎｃ．製品番号ＡＢＴＳ−１０００ ０．２ＭＨＣｌの保存溶液は上述のように調製し，室温で保存する。
【０４０３】方法 ＥＬＩＳＡプレートを１００μｌＰＢＳ中の２μｇのポリ（（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ
））で４℃で一夜被覆する（ＰｏｌｙＥＹ保存溶液１．０ｍｇ／ｍｌ，ＰＢＳ中
，−８０℃）。プレートを１５０μｌの１％ＢＳＡ／ＰＢＳで６０分間ブロッキ
ングする。プレートをＰＢＳで２回，５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液ｐＨ７．４で
１回洗浄する（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ Ｗａｓｈｅｒ ＭＲＤ８を用いる）。プレー
トは他の緩衝液を調製する必要がある場合にはＨＥＰＥＳ緩衝液中に置いてもよ
い。キナーゼ希釈緩衝液，ＡＴＰ混合物，負対照混合物，およびＴＢＳ−Ｗはす
べて処置の前に調製しなければならない。 ５０μｌの希釈キナーゼをすべてのウエルに加える（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ Ｍｕ
ｌｔｉｄｒｏｐ Ｓ２０スタッカーを用いる）。 精製キナーゼを"キナーゼ希釈緩衝液"中で希釈して，１０ｎｇ／ウエルの濃度
を作成する（現在の精製キナーゼバッチの濃度は０．２ｍｇ／ｍｌである）。２
５μｌの薬剤（４％ＤＭＳＯ中）またはＤＭＳＯ対照（水中４％）をプレートに
加える（Ｒａｐｉｄ Ｐｌａｔｅ−９６Ｚｙｍａｒｋを用いる）。化合物の１０
０％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ保存溶液から出発する場合には，水中２５倍希釈を作成
する。薬剤希釈プレートの濃度は，４％ＤＭＳＯ中４００μＭである。連続希釈
を作成する場合，薬剤プレートを４％ＤＭＳＯ／水で希釈する。アッセイプレー
トの最終化合物濃度（最高）は１％ＤＭＳＯ中１００μＭである。 キナーゼ／化合物混合物を１５分間インキュベートする。負対照ウエルには ２５μｌの０．５ＭＥＤＴＡを加える。反応工程 ２５μｌのＡＴＰ／ＭｎＣ１２混合物をすべてのウエルに加える。反応時間は
５分間であり，これがアッセイの最も重要な部分である。これは速いキナーゼ反
応であり，アッセイは２５μｌの５００ｍＭＥＤＴＡでＡＴＰの添加と同様の様
式で停止しなければならない。容器に充填し，ラベルを付けて，キナーゼ反応の
停止に容易に利用可能とする。プレートをＴＢＳ−Ｗで３回洗浄する。 基質リン酸化は抗体希釈緩衝液で１：１０，０００に希釈したウサギポリクロ
ーナル抗−ｐＴｙｒで検出する。１００μｌ／ウエルを加え，室温で振盪しなが
ら１時間インキュベートする。プレートをＴＢＳ−Ｗで３回洗浄する。 Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ ＨＲＰコンジュゲート化抗ウサギ抗体を抗体希釈緩衝液
に１：６，０００で希釈する。１００μｌ／ウエルを加え，室温で振盪しながら
１時間インキュベートする。プレートをＴＢＳ−Ｗで３回背辞する。プレートを
ＰＢＳで１回洗浄する。洗浄緩衝液からの残りのＴｗｅｅｎ２０はＨＲＰを阻害
しデルタを減少させる可能性がある。 １００μｌのＡＢＴＳ／Ｈ２Ｏ２溶液をＰｒｏｌｉｎｅ Ｂｉｏｈｉｔ Ｒｅ
ｐｅａｔｉｎｇ Ｐｉｐｅｔｏｒを用いて各ウエルに加える。必要ならば，１０
０μｌの０．２ＭＨＣｌ／ウエルを加えて発色反応を停止する。プレートをＤｙ
ｎａｔｅｃｈ ＭＲ７０００ ＥＬＩＳＡリーダーで読む。試験フィルター：４
１０ｎＭ，参照フィルター：６３０ｎＭ。キナーゼアッセイ１と同様に対照とし
てテンプレートを用いる。
【０４０４】１１．ＧＳＴ−Ｆｌｋｌトランスリン酸化活性 以下のキナーゼアッセイは，ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）でのハイスループットス
クリーニングアッセイにおけるＧＳＴ−Ｆｌｋｌのトランスリン酸化活性を測定
する一貫した方法を提供する。
【０４０５】材料および試薬 反応は，Ｃｏｒｎｉｎｇ９６−ウエルＥＬＩＳＡプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，
＃；２５８０５−９６）中で行い，基質はポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）４：１，凍結
乾燥（Ｓｉｇｍａ，＃；Ｐ０２７５）である。ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）は，滅菌
ＰＢＳ中濃度１ｍｇ／ｍｌで調製し，１ｍｌアリコートで−２０℃で保存する。 ポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）（ｐＥＹ）被覆アッセイプレートの調製は以下のよう
に行う：１００μｌＰＢＳ中の２μｇ／ウエルのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ）（ｐＥ
Ｙ），室温で２時間または＋４℃で一夜。 プレートウエルを覆って蒸発を防ぎ，４℃で，最良の結果のためには，７−１
０日間以下保存する。 ＰＢＳ緩衝液，ＰＢＳ−Ｔｗ緩衝液
【表４２】 Ｔｒｉｓブロッキング緩衝液（ＴＢＢ）：
【表４３】 ＴＢＢの１ｘ作業溶液を作成する方法： １）１リットルの目盛り付きビーカーに約９００ｍｌのｄＨ２Ｏを加える ２）ＢＳＡを除くすべての試薬を加える ３）すべての試薬が溶解したら，ＨＣｌでｐＨを７．２にする ４）ＢＳＡを加え，溶解するまで撹拌する ５）ｄＨ２Ｏで容量を１リットルにする ６）溶液を濾過して，粒子物質を除去し，＋４℃で保存する。 １０ｘ保存溶液は，量を１０倍にすることにより（ただし最終容量を１リット
ルとしたままで）作成することができる。次にこの保存溶液をｄＨ２Ｏで１０倍
に希釈する。溶液を濾過して，粒子物質を除去し，＋４℃で保存する。 １％ＢＳＡ保存溶液は，上述のようにＰＢＳ中で作成し，４℃で保存する。 さらに，５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．５の保存溶液は上述のように調製す
る。 ＧＳＴ−Ｆｌｋｌｃｄ，ｓｆ９組換えバキュロウイルストランスフォーメーシ
ョンから精製；−８０℃；１００μｌアリコート（５ｎｇ（０．００５ｇ）／ウ
エルを用いる，キナーゼ希釈緩衝液，ＫＤＢ中） ｄＨ２Ｏ＋４％ＤＭＳＯ ＡＴＰの１０ｍＭ保存溶液を作成するためには：１）５ｍｌのｄＨ２Ｏを２７．
５ｍｇのＡＴＰに加え；そして２）ボルテックスする。ＡＴＰ対ｄＨ２Ｏの比率
を一定に保持する限り，任意のミリグラム量のＡＴＰを用いることができる。こ
の試薬は，小さいアリコート中に保存することができる。使用直前に取り出し，
氷上に保存する。 １Ｍ ＭｎＣｌ２の保存溶液および作業濃度の４０ｍＭ ＭｎＣｌ２は，上述
のように調製する。 キナーゼ希釈緩衝液（ＫＤＢ）は上述のように調製する。１００ｍｌのキナー
ゼ緩衝液混合物が，約４０枚のアッセイプレートに十分である。 反応は，ＮＵＮＣ９６−ウエルＶ底ポリプロピレンプレート（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，＃；ＡＳ−７２０９２）中で行う。ＥＤＴＡは上述の
ように調製する。 １°および２°抗体を，以下のように調製した抗体希釈緩衝液中に希釈する。
【表４４】 抗血清は上述したとおりである：抗ホスホチロシンウサギポリクローナル抗血清
；Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｌ ａｂ，およびヤギ抗ウサギＨＲＰコンジュゲー
ト（Ｂｉｏｓｏｕｒｃｅ，＃；Ａ１１０４０４）． ＡＢＴＳ溶液は上述のように調製し，使用するまで暗所で４℃で保存する。過酸
化水素３０％溶液（Ｆｉｓｈｅｒ，＃；Ｈ３２５）を調製し，使用するまで暗所
で４℃で保存する。 ＡＢＴＳ／Ｈ２Ｏ２は，１５ｍｌのＡＢＴＳ溶液と３μｌのＨ２Ｏ２を混合す
ることにより調製する。ＡＢＴＳを使用の約１時間前に室温に暖める。あるいは
，管を３７℃の水浴に置くことにより急速に暖める。使用前に３μｌのＨ２Ｏ２
を加え，室温に保存した０．２ＭＨＣｌを加える。
【０４０６】方法 Ｃｏｒｎｉｎｇ９６ウエルＥＬＩＳＡプレートを，上述したように滅菌ＰＢＳ
中の２μｇのポリＥＹペプチドで被覆する。プレートを逆さにすることにより未
結合液体をウエルから除去する。 ＴＢＳＴｗで１回洗浄する。プレートをペーパータオル上で軽くたたいて過剰
の液体を除去する。１００μｌのＰＢＳ中１％ＢＳＡを各ウエルに加える。室温
で，振盪しながら１時間インキュベートする。被覆工程を繰り返す。 ウエルを５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，ｐＨ７．５に浸す。約１５０μｌ／ウエルを
用いる。薬剤／抽出物を９６−ウエルポリプロピレンプレート上でｄＨ２Ｏ＋４
％ＤＭＳＯ（特に示さない限り）で所望の最終アッセイ濃度の４倍に希釈する。
常により多い容量の水をより少ない容量の化合物に加えて，迅速な混合物を確実
にする。２５μｌの希釈薬剤／抽出物をＥＬＩＳＡプレートに加える。対照ウエ
ル（薬剤を加えないウエル）には２５μｌのｄＨ２Ｏ＋４％ＤＭＳＯを加える。 ＧＳＴ−Ｆｌｋｌ０．００５ｇ（５ｎｇ）／ウエルをＫＤＢ中に希釈する。５
０ｍｌＫＤＢについて１００μｌの０．０５０ｍｇ／ｍｌＧＳＴ−Ｆｌｋｌ酵素
を加える。これは１０枚のアッセイプレートに十分である（ＧＳＴ−Ｆｌｋの各
バッチについての推奨を調べる）。５０μｌの希釈酵素を各ウエルに加える。２
５μｌの０．５ＭＥＤＴＡを負対照ウエルに加える。 ２５μｌの４０ｍＭ ＭｎＣｌ２および４ｘＡＴＰ（２Ｍ）をすべてのウエル
に直接加える。 ウエル中，約１００μｌの最終容量で，０．５ＭのＡＴＰ最終濃度である。振
盪しながら室温で１５分間インキュベートする。１５分後２５μｌの５００ｍＭ
ＥＤＴＡ，ｐＨ８．０を５０ｍＭの最終濃度で各ウエルに加えることにより反応
を停止する。 ＴＢＳＴｗで３回洗浄し，プレートをペーパータオル上で軽くたたいて過剰の
液体を除去する。１００μｌ／ウエルの抗ホスホチロシン抗血清（１：１０，０
００希釈，抗体希釈緩衝液中）を加える。室温で振盪しながら９０分間インキュ
ベートする。上述のように洗浄する。 １００μｌ／ウエルのヤギ抗ウサギＨＲＰコンジュゲート（１：６，０００希
釈，抗体希釈緩衝液中）を加える。室温で振盪しながら９０分間インキュベート
する。上述のように洗浄する。 １００μｌの室温のＡＢＴＳ／Ｈ２Ｏ２溶液を各ウエルに加える。振盪しなが
ら１５−３０分間インキュベートする。泡を除去する。必要ならば，１００μｌ
の０．２ＭＨＣｌ／ウエルを加えることにより反応を停止する。Ｄｙｎａｔｅｃ
ｈ ＭＲ７０００ ＥＬＩＳＡリーダーでアッセイを読む。試験フィルター：４
１０ｎＭ，参照フィルター：６３０ｎＭ。
【０４０７】１２．ＧＳＴ−ＦＧＦＲ１トランスリン酸化活性 ＥＬＩＳＡプレートを１００μｌのＰＢＳ中の１μｇのポリ（Ｇｌｕ，Ｔｙｒ
）４：１（ＳｉｇｍａＰ０２７５）で４℃で一夜被覆する。（ポリ（Ｇｌｕ，Ｔ
ｙｒ）４：１保存溶液１．０ｍｇ／ｍｌ，ＰＢＳ中，−２０℃）。プレートをＰ
ＢＳで１回洗浄する。プレートを１５０μｌの５％ＢＳＡ／ＰＢＳで６０分間ブ
ロッキングする。プレートをＰＢＳで２回，５０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ緩衝液，ｐＨ
７．５で１回洗浄する。 ０．０２５ｍｌの薬剤（４％ＤＭＳＯ中）またはＤＭＳＯ対照（４％，水中）
をプレートに加える。化合物の，１００％ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ保存溶液から出
発する場合には，水中で２５倍希釈を作成して，４％ＤＭＳＯ中０．４ｍＭの薬
剤希釈プレートの出発濃度とする。薬剤プレートを４％ＤＭＳＯ／水中で連続希
釈を作成する。アッセイプレートの最終化合物濃度（最高）は１％ＤＭＳＯ中０
．１ｍＭである。 ０．０５ｍｌの希釈キナーゼをすべてのウエルに加える。精製キナーゼは"キ
ナーゼ希釈緩衝液"（ＫＤＢ）中に希釈する： ２５ｍｌ用： ２．５ｍｌの１ＭＨｅｐｅｓ（組織培養用） ０．１ｍｌの５％ＢＳＡ／ＰＢＳ ０．０１ｍｌの５００ｍＭＮａ−オルトバナジン酸 ０．２５ｍｌの５ＭＮａＣｌ ＧＳＴ−ＦＧＦＲ１用には，５ｎｇの精製蛋白質／ウエルを用いる。精製ＧＳＴ
−ＦＧＦＲ１（９１７ｐ７９９／１７／９８）の現在のバッチの濃度は８５ｇ／
ｍｌである。１枚のプレート（ピペッティングの容易さのため１２０ウエル）用
には，６．０ｍｌのＫＤＢ中に希釈した０．６ｇ（７．０６マイクロリットル）
が必要である。 ＡＴＰ／Ｍｎ＋＋を加えることによりキナーゼ反応を開始する。ＡＴＰ／ＭＮ
は"４ｘ"濃度で作成する。ＦＧＦＲ用には，４ｘ濃度は水中４０マイクロモルＡ
ＴＰ／４０ｍＭＭｎである。 １０ｍｌ用： ０．４ｍｌの１ＭＭｎＣＩ ４０マイクロリットルの１０ｍＭ ＡＴＰ ９．５６ｍｌの水 負の対照用には，Ｍｎのみを加え，ＡＴＰを加えない。反応時間は１０分間であ
る。これは速いキナーゼ反応であり，アッセイは，０．０２５ｍｌの５００ｍＭ
ＥＤＴＡでＡＴＰの添加と同様に停止しなければならない。プレートをＴＢＳＴ
ｗｅｅｎ（０．０５％ｔｗｅｅｎ２０）で４回洗浄する。 ウサギポリクローナル抗ホスホチロシン抗血清で抗体希釈緩衝液中１：１０，
０００の希釈で検出する。 ＴＢＳＴｗｅｅｎは以下のものを含む： ０．５％ＢＳＡ（すなわち，ＢＳＡブロッキング溶液の１０倍希釈） ０．０２５％無脂粉乳（５％保存溶液より） ０．０１ｍＭのＮａ−オルトバナジン酸 ５０ｍｌ抗体希釈緩衝液： ５ｍｌの５％ＢＳＡ ０．２５ｍｌの５％ミルク ０．０１ｍｌの５００ｍＭバナジン酸 ＴＢＳＴｗｅｅｎで最終容量５０ｍｌとする ０．１ｍｌ／ウエルを用いる。１時間インキュベートする。プレートを上述のよ
うに洗浄する。 抗ウサギＨＲＰを抗体希釈緩衝液中に１：６，０００で希釈する。１時間イン
キュベートする。プレートを上述のように洗浄し，次にＰＢＳで１回洗浄して泡
を減少させ，過剰のＴｗｅｅｎ−２０を除去する。 ＡＢＴＳを加えて発色させる。
【０４０８】キナーゼ活性および細胞生存および増殖に及ぼす影響 １３．Ｒａｆ−１機能の調節および細胞生存性 以下のキナーゼアッセイは，ｒａｆ−１キナーゼ機能による細胞生存を測定す
る９６−ウエルフォーマットの化学感受性アッセイにおいて生存可能な細胞の数
を決定する一貫した比色方法を提供する。
【０４０９】材料および試薬 このアッセイにおいて用いた細胞株は以下のとおりである： ３２Ｄｃｌ．３：ネズミリンパ芽球細胞，ＩＬ−３依存性（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１
１３４６）． ３２Ｄｃｌ．３Ｊ２／ｌｅｕｋ：３２Ｄｃｌ．３，ｒａｆおよびｍｙｃを発現，
ＩＬ−３非依存性 ３２Ｄｂｃｒ／ａｂｌｍｉｘ：３２Ｄ，ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼを過剰発現，プ
ール，ＩＬ−３非依存性 上述の細胞株はすべて５％ＣＯ２および３７℃でインキュベーターで成長させる
。細胞成長培地は（ウシ胎児血清（ＦＢＳ））：
【０４１０】 ３２Ｄｃｌ．３：ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋１ｎｇ／ｍｌＩＬ−３＋２ｍＭグ
ルタミン ３２Ｄｃｌ．３Ｊ２／ｌｅｕｋ：ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋２ｍＭグルタミン ３２Ｄｂｃｒ／ａｂｌｍｉｘ：ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋２ｍＭグルタミン． ＩＬ−３：インターロイキン−３，マウス（ＵＢＩＣａｔ．＃；０１−３７４）
ＰＢＳ（ダルベッコリン酸緩衝化食塩水）；Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃；４５０−
１３００ＥＢ． ＭＴＴ臭化（３［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニ
ルテトラゾリウム；チアゾリルブルー）；Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ．＃；Ｍ−２１２
８作業溶液：５ｍｇ／ｍｌＰＢＳ，暗所で４℃で保存。 可溶化緩衝液，ＳＤＳ電気泳動等級（Ｆｉｓｈｅｒ Ｃａｔ．＃；ＢＰ１６６
），Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ），（Ｆｉｓｈｅｒ Ｃａｔ．＃
；ＢＰ１１６０），氷酢酸，（Ｆｉｓｈｅｒ Ｃａｔ．＃；Ａ３８）作業溶液：
２００ｇＳＤＳを２５０ｍｌの温Ｈ２Ｏおよび５００ｍｌＤＭＦに溶解，低温で
加熱して撹拌。ＳＤＳがほぼ溶解したら，２５ｍｌの８０％酢酸および２５ｍｌ
１ＮＨＣＬを溶液に加える。容量を１０００ｍｌにする。 可溶化緩衝液の作業溶液は以下のように調製する：２００ｇのＳＤＳを２５０
ｍｌの温Ｈ２Ｏおよび５００ｍｌＤＭＦに溶解し，低温で加熱して撹拌する。Ｓ
ＤＳがほぼ可溶化したら，２５ｍｌの８０％酢酸および２５ｍｌの１ＮＨＣＬを
溶液に加える。容量を１０００ｍｌにする。
【０４１１】方法 以下の工程はすべて，特に示さない限り室温で行う。 細胞を組織培養皿（１０ｃｍ，Ｃｏｒｎｉｎｇ２５０２０−１００）で約１ｘ
１０６細胞／ｍｌまで成長させ，２−３日ごとに１：１０（３２Ｄｂｃｒ／ａｂ
ｌｍｉｘ株については１：２０）でサブ培養する。トリパンブルーで細胞を計数
する。十分な細胞を培地で再懸濁し，１０００ｒｐｍで室温で３−５分間，１回
遠心分離する。細胞を新たな培地に４ｘ１０５細胞／ｍｌの密度で再懸濁し，細
胞を９６−ウエル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，２５８０６−９６）に７
５μｌ／ウエルで移して，約３ｘ１０４細胞／ウエルとする。３つの細胞株の同
一数の細胞を３つの別々のプレートに播種しなければならない。各細胞株はそれ
自身の正および負対照（負対照ウエルには培地のみを加える）を有する。３２Ｄ
ｃｌ．３の播種培地は１．３３ｎｇ／ｍｌＩＬ−３を含まなければならない。 薬剤保存溶液（１０ｍＭ，ＤＭＳＯ）を，最初のウエルでＲＰＭＩ培地で１：
２５に希釈し，組織培養プレートで８点の１：２希釈を作成する。２５ｍｌ／ウ
エルのこの溶液を３つの細胞株のそれぞれに同じパターンで移す。対照ウエルに
は培地のみを加える。細胞および薬剤を５％ＣＯ２中で３７℃で１５時間インキ
ュベートする。 １５μｌのＭＴＴを各ウエルに加え，プレートを３７℃で４時間インキュベー
トする。４時間後，１００μｌの可溶化溶液を各ウエルに加える。プレートをア
ルミホイルで覆い，プレートをＥＬＩＳＡプレート振盪器に置き，室温で一夜振
盪してホルマザン結晶を完全に溶解させる。 Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＥＬＩＳＡプレートリーダー，Ｍｏｄｅｌ ＭＲ５００を
用いて，５７０ｎｍ波長で吸収を読む。参照波長６３０ｎｍ。
【０４１２】１４．Ｒａｆ−１キナーゼ機能および細胞生存能力 以下のキナーゼアッセイは，ｒａｆ−１キナーゼ機能による細胞生存を測定す
る９６−ウエルフォーマットの化学感受性アッセイにおいて生存細胞の数を決定
するための一貫した比色方法を提供する。
【０４１３】材料および試薬 このアッセイにおいて用いた細胞株は以下のとおりである： ３２Ｄｃｌ．３：ネズミリンパ芽球細胞，ＩＬ−３依存性（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１
１３４６）． ３２Ｄｃｌ．３Ｊ２／ｌｅｕｋ：３２Ｄｃｌ．３，ｒａｆおよびｍｙｃを発現，
ＩＬ−３非依存性 ３２Ｄｂｃｒ／ａｂｌｍｉｘ：３２Ｄ，ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼを過剰発現，プ
ール，ＩＬ−３非依存性 上述の細胞株はすべて５％ＣＯ２および３７℃でインキュベーターで成長させる
。細胞成長培地： ３２Ｄｃｌ．３：ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋１ｎｇ／ｍｌＩＬ−３＋２ｍＭグ
ルタミン ３２Ｄｃｌ．３Ｊ２／ｌｅｕｋ：ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋２ｍＭグルタミン ３２Ｄｂｃｒ／ａｂｌｍｉｘ：ＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳ＋２ｍＭグルタミン． ＩＬ−３：インターロイキン−３，マウス（ＵＢＩＣａｔ．＃；０１−３７４）
，ＩＬ−３をＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳに再懸濁して，１ｇ／ｍｌの保存溶液を作
成。アリコートを−８０℃で保存。融解させたら冷蔵庫に保存。 保存溶液は，ＰＢＳ（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ．＃；４５０−１３００ＥＢ），上
述のとおり。 ＭＴＴ臭化（３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフ
ェニルテトラゾリウム；チアゾリルブルー）（Ｓｉｇｍａ，＃；Ｍ−２１２８）
作業溶液は以下のように調製する：５ｍｇ／ｍｌＰＢＳ，暗所で４℃で保存する
。 可溶化緩衝液，ＳＤＳ電気泳動等級（Ｆｉｓｈｅｒ Ｃａｔ．＃；ＢＰ１６６
），Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド（ＤＭＦ），（Ｆｉｓｈｅｒ Ｃａｔ．＃
；ＢＰ１１６０），氷酢酸，（Ｆｉｓｈｅｒ Ｃａｔ．＃；Ａ３８）作業溶液：
２００ｇＳＤＳを２５０ｍｌの温Ｈ２Ｏおよび５００ｍｌＤＭＦに溶解，低温で
加熱して撹拌。ＳＤＳがほぼ溶解したら，２５ｍｌの８０％酢酸および２５ｍｌ
１ＮＨＣＬを溶液に加える。容量を１０００ｍｌにする。
【０４１４】方法 以下の工程はすべて，特に示さない限り室温で行う。細胞を組織培養皿（１０
ｃｍ，Ｃｏｒｎｉｎｇ２５０２０−１００）で約１ｘ１０６細胞／ｍｌまで成長
させ，２−３日ごとに１：１０（３２Ｄｂｃｒ／ａｂｌｍｉｘ株については１：
２０）でサブ培養する。トリパンブルーで細胞を計数する。十分な細胞を培地で
再懸濁し，１０００ｒｐｍで室温で３−５分間，１回遠心分離する。細胞を新た
な培地に４ｘ１０５細胞／ｍｌの密度で再懸濁し，細胞を９６−ウエル組織培養
プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，２５８０６−９６）に７５μｌ／ウエルで移して，
約３ｘ１０４細胞／ウエルとする。３つの細胞株の同一数の細胞を３つの別々の
プレートに播種しなければならない。各細胞株はそれ自身の正および負対照（負
対照ウエルには培地のみを加える）を有する。３２Ｄｃｌ．３の播種培地は１．
３３ｎｇ／ｍｌＩＬ−３を含まなければならない。
【０４１５】アッセイ方法 薬剤保存溶液（１０ｍＭ，ＤＭＳＯ）を，最初のウエルでＲＰＭＩ培地で１：
２５に希釈し，組織培養プレートで８点の１：２希釈を作成する。２５ｍｌ／ウ
エルのこの溶液を３つの細胞株のそれぞれに同じパターンで移す。対照ウエルに
は培地のみを加える。細胞および試験すべきリン酸模倣体を５％ＣＯ２中で３７
℃で１６−２０時間インキュベートする。
【０４１６】ＭＴＴ方法 １５μｌのＭＴＴを各ウエルに加え，プレートを３７℃で２−４時間インキュ
ベートする。４時間後，１００μｌの可溶化溶液を各ウエルに加える。プレート
をアルミホイルで覆い，プレートをＥＬＩＳＡプレート振盪器に置き，室温で一
夜振盪してホルマザン結晶を完全に溶解させる。 Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＥＬＩＳＡプレートリーダー，Ｍｏｄｅｌ ＭＲ５００を
用いて，５７０ｎｍ波長で吸収を読む。参照波長６３０ｎｍ。
【０４１７】リサズリン方法 １０μｌのリサズリン（０．３ｍｇ／ｍｌ）を各ウエルに加え，プレートを３
７℃で１−４時間インキュベートする。次にプレートを蛍光リーダーで励起フィ
ルタ５３０／２５および放出５９０／３５で５０％ゲインで読む。
【０４１８】１５．ＨＧＦ／ＳＦ−Ｍｅｔキナーゼ活性誘導性細胞侵襲性 以下のキナーゼアッセイは，腫瘍または工学処理した細胞のインビトロでのス
キャッター因子／肝細胞成長因子（ＨＧＦ／ＳＦ）およびＭｅｔシグナリング誘
導性侵襲性を測定するための一環した方法を提供する
【０４１９】材料および試薬 肝細胞成長因子（ＨＧＦ）：組換えヒトＨＧＦ，Ｃａｔ．Ｎｏ．２４９−ＨＧ
，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．，ＵＳＡ．ＨＧＦはＰＢＳ中に０．１％Ｂ
ＳＡとともに溶解する。保存濃度５０ｍｇ／ｍｌ。マトリゲル基部膜マトリクス
，Ｃａｔ．Ｎｏ．４０２３４，Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｌａｂｗａ
ｒｅ．マトリゲルは−２０℃で保存する。
【０４２０】方法 このアッセイの細胞株はＡ５４９（ＡＴＣＣ ＣＲＬ１８５）およびＢ１６−
Ｆ１（ＡＴＣＣ ＣＲＬ６３２３）である。マトリゲルを氷トレイ（４℃に維持
）中で融解する。細胞をトリプシン処理し，細胞を計数し，２ｘ１０４細胞／ｍ
ｌの細胞懸濁液を作成し，細胞懸濁液を氷中に置いて４℃に維持する。細胞懸濁
液を等容量のマトリゲルとおだやかに混合し，混合物を１００μｌ／ウエルで，
泡を注意深く避けながら９６−ウエルプレートに播種する。プレートをインキュ
ベータ中に１０−２０分間おいて，ゲル形成を誘導する。 １００μｌのＨＧＦ含有培養培地を各マトリゲル細胞プラグの上に加える（負
対照については通常の培養培地）。細胞侵襲性を誘導するのに有効なＨＧＦ濃度
は１０−５０ｎｇ／ｍｌである。ここでは４０ｎｇ／ｍｌを用いる（１００μｌ
マトリゲルプラグと平衡させた後，最終濃度２０ｎｇ／ｍｌプラグ）。試験化合
物については，化合物をＨＧＦ含有培養培地で２倍に希釈し，マトリゲル細胞プ
ラグ上に加える。
【０４２１】１６．Ｍｅｔシグナリング誘導性腫瘍細胞侵襲性 以下のキナーゼアッセイは，ある種の腫瘍または工学処理した細胞のインビト
ロにおけるＨＧＦ／ＳＦ−Ｍｅｔシグナリング−誘導性侵襲性を測定する一貫し
た方法を提供する
【０４２２】材料および試薬 ＤＩＦＣＯ ＢＡＣＴＯ−Ａｇａｒ，Ｃａｔ．＃；０１４０−０１，ＳＴＥＲ
ＩＬＩＮ滅菌個別マイクロプレート蓋（Ｎｕｎｃ，＃；６４２０００），滅菌平
底マイクロタイタープレート（組織培養処理なし）（Ｎｕｎｃ，＃；１２−５６
５−２１０）。培養培地はＲＰＭＩ＋１０％ＦＣＳ＋Ｌ−Ｇｌｕである。２つの
水浴；一方は３７℃であり，他方は４２−４４℃である。適量に分けるためのＧ
ｉｌｓｏｎピペット／マルチチャネルピペット（または同様のもの）。アガロー
ス微小滴を播種するには２μｌの固定容量のピペットおよび適切な滅菌チップが
有用である。試験用の化合物は，１０ｍＭＤＭＳＯ中に溶解する。接眼レンズ計
数線を備えたＴ．Ｃ．顕微鏡を逆さにし，ステージの計数線を用いて検量して，
アガロース微小滴の元の位置から周辺部への細胞移動を正確に測定することがで
きるようにする。
【０４２３】方法 １ｇのアガロースを秤量して，ガラス自在瓶に入れ，５０ｍｌのＰＢＳ／Ａを
加えて２％保存アガロース溶液を作成する。緩く蓋をしてオートクレーブにかけ
る（必要ならチップとともに）。次に寒天保存溶液を４℃で冷蔵庫に保存する。
使用前に，保存溶液を５０％出力で１−２分間電子レンジにかけて，寒天保存溶
液を液化させる。寒天は４２℃で保持する。 ＮＣＩＨ４４１細胞（ＡＴＣＣ ＨＴＢ１７４）をトリプシン処理して全細胞
を計数し（血球計またはクールター），遠心分離してペレット化する。１ｍｌの
播種溶液（アガロース微小滴用）あたり，以下が必要である： １．６ｘ１０７細胞（ペレットとして） ＲＰＭＩ＋１０％ＦＣＳ＋Ｌ−Ｇｌｕ（３７℃），０．８５ｍｌにする ０．１５ｍｌの２％寒天保存溶液（４２−４４℃） 細胞ペレットを必要な容量の培地で３７℃で再懸濁し，７ｍｌ滅菌ビジョー容器
に移し，必要なアガロース溶液を加える（微小滴を０．３％アガロースの濃度と
する）。 迅速にしかし注意深く，２μｌの細胞／アガロース微小滴を４８−ウエルマイ
クロタイタープレートの各ウエルのほぼ中央に置く。完成したプレートに蓋をし
，氷上（または冷蔵庫内）に数分間置いて，アガロースのゲル化を助ける。 ９０μｌの冷却培地（４℃）を，各マイクロプレートのウエル内にピペットで
非常にゆっくり加える。このためには手動のマルチチャネルピペットがよいが，
電気ピペットは最も低い設定においても勢いがありすぎて，微小滴を乱す。 ４００ｎｇ／ｍｌＨＧＦを含む成長培地を作成し，１０μｌのスパイクを試験
プレートに移して（この場合もゆっくり），最終の４０ｎｇ／ｍｌのＨＧＦを作
成する。負対照には１０μｌの通常成長培地を加える。 プレートを３７℃のインキュベータに移し，移動を生じさせる。ＮＣＩＨ４４
１細胞は，測定まで約４０時間を必要とする。 寒天滴の端から前への移動の距離を１つの滴について４つの垂直な軸で測定し
平均を評点する。
【０４２４】１７．ＦＤＣＰ細胞におけるリガンド誘導性細胞増殖 ＦＤＣＰ，ＦＤＣＰ／Ｒ１，ＦＤＣＰ／Ｒ３細胞におけるリガンド−誘導性細
胞増殖を測定する一貫した方法を提供する。Ｓｐｏｏｎｃｅｒ ｅｔ．ａｌ．１
９８６，Ｄｉｆｆｅｎｔｉａｔｉｏｎ ３１：１１１−１１８を参照。
【０４２５】材料および試薬 ＦＧＦ１：１０ｇ／ｍｌ（酸性ＦＧＦ，ヒト；Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ−Ｍａｎ
ｎｈｅｉｍ；Ｃａｔ．Ｎｏ．４３９６００），アリコートは−８０℃の冷凍庫に
保存する。いったん融解したら，冷蔵庫に保存する。 ヘパリン：５０ｍｇ／ｍｌ（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．；Ｃａｔ
．Ｎｏ．Ｈ−３１４９），冷蔵庫に保存する。 ＩＬ−３：インターロイキン−３，マウス（Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈ
ｎｏｌｏｇｙ Ｉｎｃ．；Ｃａｔ．Ｎｏ．０１−３７４）。ＲＰＭＩ１６４０＋
１０％ＦＢＳに再懸濁して，１μｇ／ｍｌの保存溶液を作成し，−８０℃でアリ
コート中で保存する。いったん融解したら，冷蔵庫に保存する。 このアッセイにおいて用いた細胞株は以下のとおりである： ＦＤＣＰ：ネズミリンパ芽球細胞，ＩＬ−３依存性． ＦＤＣＰ／Ｒ１：ＦＧＦｒｌを過剰発現するＦＤＣＰ，ＩＬ−３−またはＦＧＦ
−依存性． ＦＤＣＰ／Ｒ３：ＦＧＦｒ３を過剰発現するＦＤＣＰ，ＩＬ−３またはＦＧＦ−
依存性． 上述のすべての細胞株は，インキュベータで５％ＣＯ２で３７℃で成長させる。
成長培地は以下のとおりである： ＦＤＣＰ：ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ＋０．１ｎｇ／ｍｌＩＬ−３ ＦＤＣＰ／Ｒ１：ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ＋１０ｎｇ／ｍｌＦＧＦ１＋
５ｐｇ／ｍｌヘパリン ＦＤＣＰ／Ｒ３：ＲＰＭＩ１６４０＋１０％ＦＢＳ＋１０ｎｇ／ｍｌＦＧＦ１＋
５ｐｇ／ｍｌヘパリン 所望ならば，ＲＰＭＩ１６４０の代わりにアイスコーブ改変ＭＥＭを用いること
ができる。
【０４２６】方法 以下の全ての工程は，特に示さない限り室温で行う。 細胞播種は以下のとおりである。細胞を組織培養皿（１０ｃｍ，Ｃｏｒｎｉｎ
ｇ２５０２０−１００）で約１ｘ１０６細胞／ｍｌの密度まで成長させ，２−３
日ごとに１：１０−１：２０希釈でサブ培養する。クールターカウンターで細胞
を計数する。十分な細胞を取り出し，細胞を１０−２０ｍｌのＰＢＳに再懸濁し
，１０００ｒｐｍ，室温で３−５分間，１回遠心分離する。ＰＢＳを除去し，１
０−２０ｍｌＰＢＳを加えてさらに１回洗浄し，ＰＢＳを除去する。 細胞ペレットをＲＰＭＩ＋１０％ＦＢＳに再懸濁して，２．４ｘ１０５細胞／
ｍｌの細胞懸濁液を作成し，細胞を９６−ウエル組織培養プレート（Ｃｏｒｎｉ
ｎｇ，２５８０６−９６）に５０μｌ／ウエルで移して，約１．２ｘ１０４細胞
／ウエルとする。３つの細胞株からの同一数の細胞を３つの別々のプレートに播
種すべきである。 ２．５ｘのリガンド培地（Ｒ１およびＲ３についてはＦＧＦ１，またはＦＤＣ
ＰについてはＩＬ−３を含む）を作成し，５０μｌ／ウエルで細胞に加える。各
プレートは，それ自身の正および負対照を有するべきである（負対照ウエルには
リガンドなしで培地のみを加える）。 薬剤保存溶液（２５ｍＭ，ＤＭＳＯ中）を薬剤希釈プレートの最初のウエルで
１：１００でＲＰＭＩ培地に希釈し，１：３希釈を７点について行う。２５μｌ
／ウエルのこの溶液を３つの細胞株のそれぞれに同じパターンで移す。対照ウエ
ルには培地飲みを加える。細胞を薬剤とともに５％ＣＯ２で３７℃で約６４時間
インキュベートする。 １０μｌのリサズリン（０．３ｍｇ／ｍｌ）を各ウエルに加え，プレートを３
７℃で１−４時間インキュベートする。次に，プレートを蛍光プレートリーダー
で励起フィルタ５３０／２５ｎｍおよび放出フィルタ５９０／３５ｎｍで５０％
ゲインで読む。
【０４２７】１８．ＥＧＦ誘導性ＤＮＡ合成 キナーゼアッセイは，ＥＧＦレセプターを過剰発現する３Ｔ３／ＥＧＦＲｃ７
細胞においてＥＧＦ−誘導性ＤＮＡ合成を測定する一貫した方法を記載する。
【０４２８】材料および試薬 ＥＧＦ：マウスＥＧＦ，２０１（Ｔｏｙｏｂｏ，Ｃｏ．，Ｌｔｄ．Ｊａｐａｎ
），ＢｒｄＵ標識試薬：１０ｍＭ，ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中，（Ｂｏｅｈｒｉｎ
ｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９
）．ＦｉｘＤｅｎａｔ：固定溶液（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ
，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９）；抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ：
マウスモノクローナル抗体，ペルオキシダーゼとコンジュゲート化（Ｂｏｅｈｒ
ｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２
２９）；ＴＭＢ基質溶液：テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ）（Ｂｏｅｈｒｉｎ
ｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９
）．ＰＢＳ洗浄溶液：１ＸＰＢＳ，ｐＨ７．４，社内で作成；アルブミン，ウシ
（ＢＳＡ）：画分Ｖ粉体（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＵＳＡ，Ａ
−８５５１）．
【０４２９】方法 以下の方法において用いた細胞株は，ＮＩＨ３Ｔ３の工学処理した細胞株に由
来する：３Ｔ３／ＥＧＦＲｃ７．（Ｒｅｅｄｍａｎｎ ｅｔ．ａｌ．１９９２
Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ １２：４９１−４９８．） 細胞を８０００細胞／ウエルで１０％ＣＳ，２ｍＭＧｌｎ，ＤＭＥＭ中で，９６
ウエルプレートに播種する。細胞を一夜３７℃，５％ＣＯ２でインキュベートす
る。２４時間後，細胞をＰＢＳで洗浄し，次に無血清培地（０ＣＳＤＭＥＭ，０
．１％ＢＳＡ）中で２４時間血清飢餓とする。 第３日に，リガンド（ＥＧＦ＝２ｎＭ，ＤＭＥＭ，０．１％ＢＳＡ中で調製）
および試験化合物を細胞に同時に加える。負対照ウエルには無血清ＤＭＥＭ，０
．１％ＢＳＡのみを加える。正対照細胞にはリガンド（ＥＧＦ）を加えるが試験
化合物は加えない。試験化合物は，リガンドを含む無血清ＤＭＥＭ中で９６ウエ
ルプレートで調製し，７種類の試験濃度に連続希釈する。 リガンド活性化の１８時間後，希釈ＢｒｄＵ標識試薬（１：１００，ＤＭＥＭ
，０．１％ＢＳＡ中）を加え，細胞をＢｒｄＵ（最終濃度＝１０Ｍ）とともに１
．５時間インキュベートする。 標識試薬とインキュベートした後，デカントし逆さにしたプレートをペーパー
タオル上で軽くたたくことにより培地を除去する。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を加え
（５０μｌ／ウエル），プレートを室温で４５分間プレート振盪器でインキュベ
ートする。 デカントし逆さにしたプレートをペーパータオル上で軽くたたくことによりＦ
ｉｘＤｅｎａｔ溶液をよく除去する。ブロッキング溶液としてミルクを加え（５
％脱水ミルク，ＰＢＳ中，２００μｌ／ウエル）プレートを３０分間室温でプレ
ート振盪器でインキュベートする。 デカントしウエルをＰＢＳで１回洗浄することによりブロッキング溶液を除去
する。抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ溶液（１：２００希釈，ＰＢＳ，１％ＢＳＡ中）を
加え（５０μｌ／ウエル），プレートを９０分間室温でプレート振盪器でインキ
ュベートする。 デカントし，ウエルをＰＢＳで５回すすぐことにより抗体コンジュゲートをよ
く除去し，プレートを逆さにしてペーパータオル上で軽くたたくことにより乾燥
する。 ＴＭＢ基質溶液を加え（１００μｌ／ウエル），２０分間室温でプレート振盪
器で，プレート振盪器発色が光度検出に十分となるまでインキュベートする。 試料の吸収は，４１０ｎｍで（"二重波長"モード，参照波長として４９０ｎｍ
で読むフィルタを用いる）Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＥＬＩＳＡプレートリーダーで測
定する。
【０４３０】１９．ＰＤＧＦ誘導性ＤＮＡ合成 以下のキナーゼアッセイは，内因性ＰＤＧＦレセプターを過剰発現する３Ｔ３
／ＥＧＦＲｃ７細胞においてＰＤＧＦ誘導性ＤＮＡ合成を測定する一貫した方法
を提供する。
【０４３１】材料および試薬 ＰＤＧＦ：ヒトＰＤＧＦＢ／Ｂ；１２７６−９５６，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ．ＢｒｄＵ標識試薬：１０ｍＭ，ＰＢＳ（
ｐＨ７．４）中，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａ
ｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ．ＦｉｘＤｅｎａｔ：固定溶液（即使用可），
Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，
Ｇｅｒｍａｎｙ；抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ：マウスモノクローナル抗体，ペルオキ
シダーゼとコンジュゲート化，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎ
ｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ．ＴＭＢ基質溶液：テトラメチル
ベンジジン（ＴＭＢ），即使用可，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒ
ｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ．ＰＢＳ洗浄溶液：１ＸＰＢ
Ｓ，ｐＨ７．４，社内で作成．アルブミン，ウシ（ＢＳＡ）：画分Ｖ粉体；Ａ−
８５５１，Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＵＳＡ．
【０４３２】方法 以下の方法において用いた細胞株は，ＮＩＨ３Ｔ３の工学処理した細胞株に由
来する：３Ｔ３／ＥＧＦＲｃ７．上述を参照。 細胞を８０００細胞／ウエルでＤＭＥＭ，１０％ＣＳ，２ｍＭＧｌｎ中で９６
ウエルプレートに播種する。 細胞を一夜，３７℃，５％ＣＯ２でインキュベートする。２４時間後，細胞を
ＰＢＳで洗浄し，次に無血清培地（０ＣＳＤＭＥＭ，０．１％ＢＳＡ）中で２４
時間血清飢餓とする。 第３日に，リガンド（ＰＤＧＦ＝３．８ｎＭ，ＤＭＥＭ，０．１％ＢＳＡ中で
調製）および試験化合物を細胞に同時に加える。負対照ウエルには無血清ＤＭＥ
Ｍ，０．１％ＢＳＡのみを加える。正対照細胞にはリガンド（ＰＤＧＦ）を加え
るが試験化合物は加えない。試験化合物は，リガンドを含む無血清ＤＭＥＭ中で
９６ウエルプレートで調製し，７種類の試験濃度に連続希釈する。 リガンド活性化の１８時間後，希釈ＢｒｄＵ標識試薬（１：１００，ＤＭＥＭ
，０．１％ＢＳＡ中）を加え，細胞をＢｒｄＵ（最終濃度＝１０ｕＭ）とともに
１．５時間インキュベートする。 標識試薬とともにインキュベートした後，デカントし逆さにしたプレートをペ
ーパータオル上で軽くたたくことにより培地を除去する。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液
を加え（５０μｌ／ウエル），プレートを室温で４５分間プレート振盪器でイン
キュベートする。 デカントし逆さにしたプレートをペーパータオル上で軽くたたくことによりＦ
ｉｘＤｅｎａｔ溶液をよく除去する。ブロッキング溶液としてミルクを加え（５
％脱水ミルク，ＰＢＳ中，２００μｌ／ウエル），プレートを３０分間室温でプ
レート振盪器でインキュベートする。 デカントしウエルをＰＢＳで１回洗浄することによりブロッキング溶液を除去
する。抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ溶液（１：２００希釈，ＰＢＳ，１％ＢＳＡ中）を
加え，（５０μ／ウエル），プレートを９０分間室温でプレート振盪器でインキ
ュベートする。 デカントしウエルをＰＢＳで回すすぐことにより抗体コンジュゲートをよく除
去し，プレートを逆さにしてペーパータオル上で軽くたたくことにより乾燥する
。 ＴＭＢ基質溶液を加え（１００μｌ／ウエル），２０分間室温でプレート振盪
器で，発色が光度検出に十分となるまでインキュベートする。 試料の吸収は，４１０ｎｍで（"二重波長"モード，参照波長として４９０ｎｍ
で読むフィルタを用いる）Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＥＬＩＳＡプレートリーダーで測
定する。
【０４３３】２０．ＦＧＦ誘導性ＤＮＡ合成 以下のキナーゼアッセイは，内因性ＦＧＦレセプターを過剰発現する３Ｔ３ｃ
７／ＩＥＧＦｒ細胞においてＦＧＦ誘導性ＤＮＡ合成を測定する一貫した方法を
提供する。
【０４３４】材料および試薬 ＦＧＦ：ヒトＦＧＦ２／ｂＦＧＦ；１３２５６−０２９，Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ
，Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ．ＢｒｄＵ標識試薬：１０ｍＭ，ＰＢＳ（ｐ
Ｈ７．４）中，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎ
ｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ．ＦｉｘＤｅｎａｔ：固定溶液（即使用可），Ｃ
ａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇ
ｅｒｍａｎｙ．抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ：マウスモノクローナル抗体，ペルオキシ
ダーゼとコンジュゲート，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅ
ｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ．ＴＭＢ基質溶液：テトラメチルベン
ジジン（ＴＭＢ），即使用可，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎ
ｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ．ＰＢＳ洗浄溶液：１ＸＰＢＳ，
ｐＨ７．４．アルブミン，ウシ（ＢＳＡ）：画分Ｖ粉体；Ａ−８５５１，Ｓｉｇ
ｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＵＳＡ． 方法 以下の方法において用いた細胞株は，ＮＩＨ３Ｔ３工学処理細胞株から誘導した
３Ｔ３ｃ７／ＥＧＦｒ． 細胞を８０００細胞／ウエルでＤＭＥＭ，１０％ＣＳ，２ｍＭＧｌｎ中で９６ウ
エルプレートに播種する。 細胞を５％ＣＯ２，３７℃で一夜インキュベートする。２４時間後，細胞をＰ
ＢＳで洗浄し，無血清培地（０ＣＳＤＭＥＭ，０．１％ＢＳＡ）で２４時間血清
飢餓とする。 第３日に，リガンド（ＦＧＦ２＝１．５ｎＭ，ＤＭＥＭ，０．１％ＢＳＡ中で
調製）および試験化合物を細胞に同時に加える。負対照ウエルには無血清ＤＭＥ
Ｍ，０．１％ＢＳＡ飲みを加える。正対照細胞にはリガンド（ＦＧＦ２）を加え
るが試験化合物は加えない。試験化合物はリガンドを含む無血清ＤＭＥＭ中で９
６ウエルプレートで調製し，７種類の試験濃度に連続希釈する。 リガンド活性化の１８時間後，希釈ＢｒｄＵ標識試薬（１：１００，ＤＭＥＭ
，０．１％ＢＳＡ中）を加え，細胞をＢｒｄＵ（最終濃度＝１０Ｍ）とともに１
．５時間インキュベートする。 標識試薬とともにインキュベートした後，デカントしプレートをペーパータオ
ル上で逆さにして軽くたたくことにより培地を除去する。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液
を加え（５０μｌ／ウエル），プレートを室温で４５分間，プレートを振盪器で
インキュベートする。 デカントし逆さにしたプレートをペーパータオル上で軽くたたくことによりＦ
ｉｘＤｅｎａｔ溶液をよく除去する。ブロッキング溶液としてミルクを加え（５
％脱水ミルク，ＰＢＳ中，２００μｌ／ウエル）プレートを３０分間室温でプレ
ート振盪器でインキュベートする。 デカントによりブロッキング溶液を除去し，ウエルをＰＢＳで１回洗浄する。
抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ溶液（１：２００希釈，ＰＢＳ中，１％ＢＳＡ）を加え（
５０μｌ／ウエル），プレートを９０分間室温でプレート振盪器でインキュベー
トする。 デカントし，ウエルをＰＢＳで５回すすぐことにより抗体コンジュゲートをよ
く除きプレートを逆さにしてペーパータオル上で軽くたたくことにより乾燥する
。ＴＭＢ基質溶液を加え（１００μｌ／ウエル），発色が光度検出に十分となる
まで２０分間室温でプレート振盪器でインキュベートする。 試料の吸収は，４１０ｎｍ（"二重波長"モード，フィルターの読み，参照波長
として４９０ｎｍ）でＤｙｎａｔｅｃｈ ＥＬＩＳＡプレートリーダーで測定す
る。
【０４３５】２１．ＥＧＦおよびＨｅｒ−２誘導性ＤＮＡ合成 以下のキナーゼアッセイは，ＨＥＲ２キナーゼドメインを有するキメラＥＧＦ
ｒレセプターを発現する３Ｔ３／ＥＧＦｒ／ＨＥＲ２／ＥＧＦｒ細胞におけるＥ
ＧＦ−誘導性，ＨＥＲ２−駆動性ＤＮＡ合成を測定する一貫した方法を提供する
。
【０４３６】材料および試薬 ＥＧＦ：マウスＥＧＦ，２０１；Ｔｏｙｏｂｏ，Ｃｏ．，Ｌｔｄ．Ｊａｐａｎ
．ＢｒｄＵ標識試薬：１０ｍＭ，ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６
４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ．Ｆ
ｉｘＤｅｎａｔ：固定溶液（即使用可），Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏ
ｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ． 抗−ＢｒｄＵＰＯＤ：マウスモノクローナル抗体，ペルオキシダーゼとコンジュ
ゲート化，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈ
ｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ． ＴＭＢ基質溶液：テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ），即使用可，Ｃａｔ．Ｎｏ
．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎ
ｙ． ＰＢＳ洗浄溶液：１ＸＰＢＳ，ｐＨ７．４．アルブミン，ウシ（ＢＳＡ）：画分
Ｖ粉体；Ａ−８５５１，Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＵＳＡ． 方法 以下の方法において用いた細胞株は，ＮＩＨ３Ｔ３の工学処理した細胞株に由来
する：３Ｔ３／ＥＧＦｒ／ＨＥＲ２／ＥＧＦｒ（ＥＧＦｒ，ＨＥＲ２キナーゼド
メインを有する）（Ｈｕｄｚｉａｋ ｅｔ．ａｌ．１９８７ＰＮＡＳ８４：７１
５９−７１６３） 細胞を８０００細胞／ウエルでＤＭＥＭ，１０％ＣＳ，２ｍＭＧｌｎ中で９６ウ
エルプレートに播種する。 細胞を３７℃，５％ＣＯ２で一夜インキュベートする。２４時間後，細胞をＰ
ＢＳで洗浄し，次に無血清培地（０ＣＳＤＭＥＭ，０．１％ＢＳＡ）中で２４時
間血清飢餓とさせる。 第３日に，リガンド（ＥＧＦ＝２ｎＭ，ＤＭＥＭ，０．１％ＢＳＡ中で調製）
および試験化合物を細胞に同時に加える。負対照ウエルには無血清ＤＭＥＭ，０
．１％ＢＳＡのみを加える。正対照細胞にはリガンド（ＥＧＦ）を加えるが試験
化合物は加えない。試験化合物は，リガンドを含む無血清ＤＭＥＭ間かで９６ウ
エルプレートで調製し，７種類の試験濃度に連続希釈する。 リガンド活性化の１８時間後，希釈ＢｒｄＵ標識試薬（１：１００，ＤＭＥＭ
，０．１％ＢＳＡ中）を加え，細胞をＢｒｄＵ（最終濃度＝１０Ｍ）とともに１
．５時間インキュベートする。 標識試薬とともにインキュベートした後，デカントし逆さにしたプレートをペ
ーパータオル上で軽くたたくことにより培地を除去する。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液
を加え（５０μｌ／ウエル），プレートを室温で４５分間プレート振盪器でイン
キュベートする。 デカントし逆さにしたプレートをペーパータオル上で軽くたたくことによりＦ
ｉｘＤｅｎａｔ溶液をよく除去し，ブロッキング溶液としてミルクを加え（５％
脱水ミルク，ＰＢＳ中，２００μｌ／ウエル），プレートを３０分間室温でプレ
ート振盪器でインキュベートする。 ブロッキング溶液をデカントにより除去し，ウエルをＰＢＳで１回洗浄する。
抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ溶液（１：２００希釈，ＰＢＳ，１％ＢＳＡ中）を加え（
５０μｌ／ウエル），プレートを９０分間室温でプレート振盪器でインキュベー
トする。 デカントし，ウエルをＰＢＳで５回すすぐことにより抗体コンジュゲートをよ
く除去し，プレートを逆さにしてペーパータオル上で軽くたたくことにより乾燥
する。ＴＭＢ基質溶液を加え（１００μｌ／ウエル），２０分間室温でプレート
振盪器で発色が光度検出に十分となるまでインキュベートする。 試料の吸収は，４１０ｎｍで（"二重波長"モード，参照波長として４９０ｎｍで
読むフィルタを用いる）Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＥＬＩＳＡプレートリーダーで測定
する。
【０４３７】２２．ＥＧＦおよびＨｅｒ４誘導性ＤＮＡ合成 以下のキナーゼアッセイは，Ｈｅｒ４キナーゼドメインを有するキメラＥＧＦ
ｒレセプターを発現する３Ｔ３／ＥＧＦｒ／Ｈｅｒ４／ＥＧＦｒ細胞におけるＥ
ＧＦ誘導性Ｈｅｒ４−駆動性ＤＮＡ合成を測定する一貫した方法を提供する。
【０４３８】材料および試薬 ＥＧＦ：マウスＥＧＦ，２０１；Ｔｏｙｏｂｏ，Ｃｏ．，Ｌｔｄ．Ｊａｐａｎ
，ＢｒｄＵ標識試薬：１０ｍＭ，ｉｎ ＰＢＳ（ｐＨ７．４），Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ＦｉｘＤｅｎａｔ：固定溶液（即使用
可），Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉ
ｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ，抗−ＢｒｄＵＰＯＤ：マウスモノクローナル抗体ペルオ
キシダーゼとコンジュゲート化，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉ
ｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ， ＴＭＢ基質溶液：テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ），即使用可，Ｃａｔ．Ｎｏ
．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎ
ｙ， ＰＢＳ洗浄溶液：１ＸＰＢＳ，ｐＨ７．４，アルブミン，ウシ（ＢＳＡ）：画分
Ｖ粉体；Ａ−８５５１，Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＵＳＡ．
【０４３９】方法 以下の方法において用いた細胞株は，ＮＩＨ３Ｔ３の工学処理した細胞株に由
来する：３Ｔ３／ＥＧＦｒ／Ｈｅｒ４／ＥＧＦｒ（ＥＧＦｒ，Ｈｅｒ４キナーゼ
ドメインを有する）。類似の細胞株については，Ｚｈａｎｇ ｅｔ．ａｌ．，１
９９６，ＪＢＣ２７１：３８８４−３８９０を参照。 細胞を８０００細胞／ウエルでＤＭＥＭ，１０％ＣＳ，２ｍＭＧｌｎ中で９６
ウエルプレートに播種する。 細胞を一夜３７℃，５％ＣＯ２でインキュベートする。２４時間後，細胞をＰ
ＢＳで洗浄し，次に無血清培地（０ＣＳＤＭＥＭ，０．１％ＢＳＡ）中で２４時
間血清飢餓とする。 第３日に，リガンド（ＥＧＦ＝２ｎＭ，ＤＭＥＭ，０．１％ＢＳＡ中で調製）
および試験化合物を細胞に同時に加える。負対照ウエルには無血清ＤＭＥＭ，０
．１％ＢＳＡ飲みを加え，正対照細胞にはリガンド（ＥＧＦ）を加えるが試験化
合物は加えない。試験化合物は，リガンドを含む無血清ＤＭＥＭ中で９６ウエル
プレートで調製し，７種類の試験濃度に連続希釈する。 リガンド活性化の１８時間後，希釈ＢｒｄＵ標識試薬（１：１００，ＤＭＥＭ
，０．１％ＢＳＡ中）を加え，細胞をＢｒｄＵ（最終濃度＝１０Ｍ）とともに１
．５時間インキュベートする。 標識試薬とともにインキュベートした後，デカントし逆さにしたプレートをペ
ーパータオル上で軽くたたくことにより培地を除去する。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液
を加え（５０μｌ／ウエル），プレートを室温で４５分間プレート振盪器でイン
キュベートする。 デカントし逆さにしたプレートをペーパータオル上で軽くたたくことによりＦ
ｉｘＤｅｎａｔ溶液をよく除去する。ブロッキング溶液としてミルクを加え（５
％脱水ミルク，ＰＢＳ中，２００μｌ／ウエル），プレートを３０分間室温でプ
レート振盪器でインキュベートする。 ブロッキング溶液をデカントにより除去し，ウエルをＰＢＳで１回洗浄する。
抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ溶液（１：２００希釈，ＰＢＳ，１％ＢＳＡ中）を加え（
５０μｌ／ウエル），プレートを９０分間室温でプレート振盪器でインキュベー
トする。 デカントし，ウエルをＰＢＳで５回洗浄することにより抗体コンジュゲートを
よく除去し，プレートを逆さにしてペーパータオル上で軽くたたくことにより乾
燥する。 ＴＭＢ基質溶液を加え（１００μｌ／ウエル），２０分間室温でプレート振盪
器で発色が光度検出に十分となるまでインキュベートする。 試料の吸収は，４１０ｎｍで（"二重波長"モード，参照波長として４９０ｎｍ
で読むフィルタを用いる）Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＥＬＩＳＡプレートリーダーで測
定する。
【０４４０】２３．ＩＧＦ−１誘導性ＤＮＡ合成 以下のキナーゼアッセイは，ＩＧＦ１レセプターを過剰発現する３Ｔ３／ＩＧ
Ｆｌｒ細胞においてインスリン様成長因子（ＩＧＦ−１）−誘導性ＤＮＡ合成を
測定する一貫した方法を提供する
【０４４１】材料および試薬 ＩＧＦ１リガンド：ヒト，組換え；Ｇ５１１，ＰｒｏｍｅｇａＣｏｒｐ，ＵＳ
Ａ，ＢｒｄＵ標識試薬：１０ｍＭ，ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中，Ｃａｔ．Ｎｏ．１
６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ，
ＦｉｘＤｅｎａｔ：固定溶液（即使用可），Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂ
ｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ， 抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ：マウスモノクローナル抗体，ペルオキシダーゼとコンジ
ュゲート化，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎ
ｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ， ＴＭＢ基質溶液：テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ），即使用可，Ｃａｔ．Ｎｏ
．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎ
ｙ， ＰＢＳ洗浄溶液：１ＸＰＢＳ，ｐＨ７．４，アルブミン，ウシ（ＢＳＡ）：画分
Ｖ粉体；Ａ−８５５１，Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＵＳＡ．
【０４４２】方法 以下の方法において用いた細胞株は，ＮＩＨ３Ｔ３の工学処理した細胞株に由
来する：３Ｔ３／ＩＧＦｌｒ．（Ｕｌｌｒｉｃｈ ｅｔ．ａｌ．，１９８６，Ｅ
ＭＢＯＪ５：２５０３−２５１２を参照） 細胞を８０００細胞／ウエルでＤＭＥＭ，１０％ＣＳ，２ｍＭＧｌｎ中で，９６
ウエルプレートに播種する。 細胞は一夜３７℃，５％ＣＯ２でインキュベートする。２４時間後，細胞をＰ
ＢＳで洗浄し，次に無血清培地（０ＣＳＤＭＥＭ，０．１％ＢＳＡ）中で２４時
間血清飢餓とする。 第３日に，リガンド（ＩＧＦＩ，２５０ｎｇ／１（３３ｍＭ），最終濃度＝２
５ｎｇ／ｍｌ（３．３ｎＭ））および試験化合物を細胞に同時に加える。負対照
ウエルには無血清ＤＭＥＭ，０．１％ＢＳＡのみを加える。正対照細胞にはリガ
ンド（ＩＧＦ１）を加えるが試験化合物は加えない。試験化合物はリガンドを含
む無血清ＤＭＥＭ中で９６ウエルプレートで調製し，７種類の試験濃度に連続希
釈する。 リガンド活性化の１６時間後，希釈ＢｒｄＵ標識試薬（１：１００，ＤＭＥＭ
，０．１％ＢＳＡ中）を加え，細胞をＢｒｄＵ（最終濃度＝１０Ｍ）とともに１
．５時間インキュベートする。 標識試薬とともにインキュベートした後，デカントし逆さにしたプレートをペ
ーパータオル上で軽くたたくことにより培地を除去する。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液
を加え（５０μｌ／ウエル），プレートを室温で４５分間プレート振盪器でイン
キュベートする。 ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を，デカントし逆さにしたプレートをペーパータオル上
で軽くたたくことによりよく除去する。ブロッキング溶液としてミルクを加え（
５％脱水ミルク，ＰＢＳ中，２００μｌ／ウエル），プレートを３０分間室温で
プレート振盪器でインキュベートする。 ブロッキング溶液をデカントにより除去し，ウエルをＰＢＳで１回すすぐ。抗
−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ溶液（１：１００希釈，ＰＢＳ，１％ＢＳＡ中）を加え（１
００μｌ／ウエル），プレートを９０分間室温でプレート振盪器でインキュベー
トする。 デカントしウエルをＰＢＳで５回すすぐことにより抗体コンジュゲートをよく
除去し，プレートを逆さにしてペーパータオル上で軽くたたくことにより乾燥す
る。 ＴＭＢ基質溶液を加え（１００μｌ／ウエル），２０分間室温でプレート振盪
器で発色が光度検出に十分となるまでインキュベートする。 試料の吸収を４１０ｎｍ（"二重波長"モード，参照波長として４９０ｎｍで読
むフィルタを用いる）でＤｙｎａｔｅｃｈ ＥＬＩＳＡプレートリーダーで測定
する。
【０４４３】２４．インスリン誘導性ＤＮＡ合成 以下のキナーゼアッセイは，インスリンレセプターを過剰発現するＨ２５細胞
においてインスリン誘導性ＤＮＡ合成を測定する一貫した方法を提供する（Ｌａ
ｍｍｅｒｓ ｅｔ．ａｌ．，１９８９，ＥＭＢＯ Ｊ ８：１３６９−１３７５
を参照）。
【０４４４】材料および試薬 インスリンは結晶として入手する，ウシ，亜鉛（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ，ＵＳＡ
，＃；１３００７）；ＢｒｄＵ標識試薬：１０ｍＭ，ｉｎＰＢＳ（ｐＨ７．４）
，（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ，＃；１６４
７２２９），ＦｉｘＤｅｎａｔ：固定溶液（即使用可），（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅ
ｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ，＃；１６４７２２９），抗ＢｒｄＵ
−ＰＯＤ：マウスモノクローナル抗体，ペルオキシダーゼとコンジュゲート化，
（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ，＃；１６４７
２２９），ＴＭＢ基質溶液：テトラメチルベンジジン（ＴＭＢ），即使用可，（
Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ，＃；１６４７２
２９），ＰＢＳ洗浄溶液：１ＸＰＢＳ，ｐＨ７．４，アルブミン，ウシ（ＢＳＡ
）：画分Ｖ粉体（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＵＳＡ，＃；Ａ−８
５５１）．
【０４４５】方法 以下の方法において用いた細胞株は，ＮＩＨ３Ｔ３の工学処理した細胞株に由
来する：Ｈ２５． 細胞を８０００細胞／ウエルでＤＭＥＭ，１０％ＣＳ，２ｍＭＧｌｎ中で９６ウ
エルプレートに播種する。細胞を一夜，３７℃，５％ＣＯ２でインキュベートす
る。２４時間後，細胞をＰＢＳで洗浄し，次に無血清培地（０ＣＳＤＭＥＭ，０
．１％ＢＳＡ）中で２４時間血清飢餓とする。 第３日に，リガンド（インスリン＝１０ｎＭ，ＤＭＥＭ，０．１％ＢＳＡで調
製）および試験化合物を細胞に同時に加える。負対照ウエルには無血清ＤＭＥＭ
，０．１％ＢＳＡのみを加える。正対照細胞には，リガンド（インスリン）を加
えるが試験化合物は加えない。試験化合物は，リガンドを含む無血清ＤＭＥＭ中
で９６ウエルプレートで調製し，７種類の試験濃度に連続希釈する。 リガンド活性化の１６時間後，希釈ＢｒｄＵ標識試薬（１：１００，ＤＭＥＭ
，０．１％ＢＳＡ中）を加え，細胞をＢｒｄＵ（最終濃度＝１０Ｍ）とともに１
．５時間インキュベートする。 標識試薬とともにインキュベートした後，デカントし逆さにしたプレートをペ
ーパータオル上で軽くたたくことにより培地を除去する。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液
を加え（５０μｌ／ウエル），プレートを室温で４５分間プレート振盪器でイン
キュベートする。 デカントし逆さにしたプレートをペーパータオル上で軽くたたくことによりＦ
ｉｘＤｅｎａｔ溶液をよく除去する。ブロッキング溶液としてミルクを加え（５
％脱水ミルク，ＰＢＳ中，２００μｌ／ウエル），プレートを３０分間室温でプ
レート振盪器でインキュベートする。 デカントし，ウエルをＰＢＳで１回洗浄することによりブロッキング溶液を除
去する。抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ溶液（１：１００希釈，ＰＢＳ，１％ＢＳＡ中）
を加え（１００μｌ／ウエル），プレートを９０分間室温でプレート振盪器でイ
ンキュベートする。 デカントし，ウエルをＰＢＳで５回すすぐことにより抗体コンジュゲートをよ
く除去し，プレートを逆さにしてペーパータオル上で軽くたたくことにより乾燥
する。 ＴＭＢ基質溶液を加え１００μｌ／ウエル），２０分間室温でプレート振盪器
で，発色が光度検出に十分となるまでインキュベートする。 試料の吸収は，４１０ｎｍで（"二重波長"モード，参照波長として４９０ｎｍ
で読むフィルタを用いる）Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＥＬＩＳＡプレートリーダーで測
定する。
【０４４６】２５．ＨＧＦ誘導性ＤＮＡ合成 以下のキナーゼアッセイは，内因性Ｍｅｔレセプターを発現するＢｘＰＣ−３
細胞においてＨＧＦ−誘導性ＤＮＡ合成を測定する一貫した方法を提供する。
【０４４７】材料および試薬 ＨＧＦ：組換えヒトＨＧＦ，Ｃａｔ．Ｎｏ．２４９−ＨＧ，Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔ
ｅｍｓ，Ｉｎｃ．，ＵＳＡ．ＨＧＦをＰＢＳ，０．１％ＢＳＡに保存濃度５０ｍ
ｇ／ｍｌで溶解する，ＢｒｄＵ標識試薬：１０ｍＭ，ＰＢＳ（ｐＨ７．４）中，
Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，
Ｇｅｒｍａｎｙ，ＦｉｘＤｅｎａｔ：固定溶液（即使用可），Ｃａｔ．Ｎｏ．１
６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ，
Ａｎｔｉ−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ：マウスモノクローナル抗体，ペルオキシダーゼと
コンジュゲート化，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍ
ａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ＴＭＢ基質溶液：テトラメチルベンジジン
（ＴＭＢ），即使用可，Ｃａｔ．Ｎｏ．Ｔ−８５４０，Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉ
ｃａｌ Ｃｏ．，ＵＳＡ，ＰＢＳ洗浄溶液：１ＸＰＢＳ，ｐＨ７．４，アルブミ
ン，ウシ（ＢＳＡ）：画分Ｖ粉体Ａ−８５５１（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ
Ｃｏ．，ＵＳＡ）．
【０４４８】方法 以下の方法において用いた細胞株は，ＢｘＰＣ−３細胞（ＡＴＣＣ ＣＲＬ−
１６８７）である。 細胞を９０００細胞／ウエルでＲＰＭＩ１０％ＦＢＳ中で９６ウエルプレート
に播種する。細胞を一夜，３７℃，５％ＣＯ２でインキュベートする。２４時間
後，細胞をＰＢＳで洗浄し，次に１００μｌの無血清培地（ＲＰＭＩ，０．１％
ＢＳＡ）中で２４時間血清飢餓とする。 第３日に，リガンドを含む２５μｌ（１ｇ／ｍｌ，ＲＰＭＩ，０．１％ＢＳＡ
中で調製；最終ＨＧＦ濃度＝２００ｎｇ／ｍｌ）および試験化合物を細胞に加え
る。負対照ウエルには２５μｌの無血清ＲＰＭＩ，０．１％ＢＳＡのみを加え，
正対照細胞にはリガンド（ＨＧＦ）を加えるが試験化合物は加えない。試験化合
物は，最終濃度の５倍でリガンドを含む無血清ＲＰＭＩ中で９６ウエルプレート
で調製し，７種類の試験濃度に連続希釈する。典型的には，試験化合物の最高最
終濃度は１００μＭであり，１：３希釈を用いる（すなわち，最終試験化合物濃
度範囲＝０．１３７−１００μＭ）。 リガンド活性化の１８時間後，１２．５μｌの希釈ＢｒｄＵ標識試薬（１：１
００，ＲＰＭＩ，０．１％ＢＳＡ中）を各ウエルに加え，細胞をＢｒｄＵ（最終
濃度＝１０Ｍ）とともに１時間インキュベートする。 標識試薬とともにインキュベートした後，デカントし逆さにしたプレートをペ
ーパータオル上で軽くたたくことにより培地を除去する。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液
を加え（５０μｌ／ウエル），プレートを室温で４５分間プレート振盪器でイン
キュベートする。 デカントし逆さにしたプレートをペーパータオル上で軽くたたくことによりＦ
ｉｘＤｅｎａｔ溶液をよく除去する。ブロッキング溶液としてミルクを加え（５
％脱水ミルク，ＰＢＳ中，２００μｌ／ウエル），プレートを３０分間室温でプ
レート振盪器でインキュベートする。 デカントしウエルをＰＢＳで１回洗浄することによりブロッキング溶液を除去
する。抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ溶液（１：１００希釈，ＰＢＳ中，１％ＢＳＡ）を
加え（１００μｌ／ウエル），プレートを９０分間室温でプレート振盪器でイン
キュベートする。 デカントしウエルをＰＢＳで５回すすぐことにより抗体コンジュゲートを除去
し，プレートを逆さにしてペーパータオル上で軽くたたくことにより乾燥する。 ＴＭＢ基質溶液を加え（１００μｌ／ウエル），２０分間室温でプレート振盪
器で。発色が光度検出に十分となるまでインキュベートする。 試料の吸収は，４１０ｎｍで（"二重波長"モード，参照波長として４９０ｎｍ
で読むフィルタを用いる）Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＥＬＩＳＡプレートリーダーで測
定する。
【０４４９】２６．ＬＰＡ誘導性ＤＮＡ合成 以下のキナーゼアッセイは，ＮＩＨ／３Ｔ３ｃ７細胞においてＬＰＡ−誘導性
ＤＮＡ合成を測定する一貫した方法を提供する。
【０４５０】材料および試薬 ＬＰＡリガンド：Ｌ−リソホスファチジン酸，オレオイル；Ｌ−７２６０，Ｓ
ｉｇｍａ Ｃｏｒｐ，ＵＳＡ，ＢｒｄＵ標識試薬：１０ｍＭ，ＰＢＳ（ｐＨ７．
４）中，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅ
ｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ＦｉｘＤｅｎａｔ：固定溶液（即使用可），Ｃａｔ．
Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍ
ａｎｙ，抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ：マウスモノクローナル抗体，ペルオキシダーゼ
とコンジュゲート化，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ
Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ＴＭＢ基質溶液：テトラメチルベンジジ
ン（ＴＭＢ），即使用可，Ｃａｔ．Ｎｏ．１６４７２２９，Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅ
ｒ Ｍａｎｎｈｅｉｍ ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ＰＢＳ洗浄溶液：１ＸＰＢＳ，ｐＨ
７．４，アルブミン，ウシ（ＢＳＡ）：画分Ｖ粉体；Ａ−８５５１，Ｓｉｇｍａ
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，ＵＳＡ．
【０４５１】方法 以下の方法において用いた細胞株は，ＮＩＨ３Ｔ３親細胞株に由来する：ＮＩ
Ｈ／３Ｔ３ｃ７Ｚ３，３Ｔ３細胞のクローン（ＣＲＬ１６５８）． 細胞を８０００細胞／ウエルでＤＭＥＭ，１０％ＣＳ，２ｍＭＧｌｎ中で９６ウ
エルプレートに播種する。 細胞を一夜，３７℃，５％ＣＯ２でインキュベートする。２４時間後，細胞を
ＰＢＳで洗浄し，次に２４時間無血清培地（０ＣＳＤＭＥＭ，０．１％ＢＳＡ）
中で血清飢餓とする。 第３日に，リガンド（ＬＰＡ，１２．５ｍｇ／ｍｌでＨ２Ｏ中で調製，最終Ｌ
ＰＡ濃度＝２５０ｎｇ／ｍｌ）および試験化合物を細胞に同時に加える。負対照
ウエルには無血清ＤＭＥＭ，０．１％ＢＳＡのみを加える。正対照細胞にはリガ
ンド（ＬＰＡ）を加えるが，試験化合物は加えない。試験化合物は，リガンドを
含む無血清ＤＭＥＭ中で９６ウエルプレートで調製し，７種類の試験濃度に連続
希釈する。 リガンド活性化の１８時間後，希釈ＢｒｄＵ標識試薬（１：１００，ＤＭＥＭ
中，０．１％ＢＳＡ）を加え，細胞をＢｒｄＵ（最終濃度＝１０Ｍ）とともに１
時間インキュベートする。 標識試薬とインキュベートした後，デカントし逆さにしたプレートをペーパー
タオル上で軽くたたくことにより培地を除去する。ＦｉｘＤｅｎａｔ溶液を加え
（５０μｌ／ウエル），プレートを室温で４５分間プレート振盪器でインキュベ
ートする。 デカントし逆さにしたプレートをペーパータオル上で軽くたたくことによりＦ
ｉｘＤｅｎａｔ溶液をよく除去する。ブロッキング溶液としてミルクを加え（５
％脱水ミルク，ＰＢＳ中，２００μｌ／ウエル），プレートを３０分間室温でプ
レート振盪器でインキュベートする。 デカントし，ウエルをＰＢＳで１回洗浄することによりブロッキング溶液を除
去する。抗−ＢｒｄＵ−ＰＯＤ溶液（１：１００希釈，ＰＢＳ，１％ＢＳＡ中）
を加え（１００μｌ／ウエル），プレートを９０分間室温でプレート振盪器でイ
ンキュベートする。 デカントし，ウエルをＰＢＳで５回すすぐことにより抗体コンジュゲートを除
去し，プレートを逆さにしてペーパータオル上で軽くたたくことにより乾燥する
。 ＴＭＢ基質溶液を加え（１００μｌ／ウエル），２０分間室温でプレート振盪
器で，発色が光度検出に十分となるまでインキュベートする。 試料の吸収は，４１０ｎｍで（"二重波長"モード，参照波長として４９０ｎｍ
で読むフィルタを用いる）Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＥＬＩＳＡプレートリーダーで測
定する。
【０４５２】２７．腫瘍コロニー形成の調節 以下のキナーゼアッセイは，キナーゼを活性化または阻害したときに腫瘍細胞
が軟寒天中でコロニーを形成する能力を測定する一貫した方法を提供する。
【０４５３】材料および試薬 軟寒天：ＳｅａＰｌａｑｕｅアガロース，Ｈ２Ｏ中１．２％で調製し，オート
クレーブし，冷蔵庫に入れる。
【０４５４】 培地Ｉ：２ｘＤＭＥＭ＋２０％ウシ胎児血清＋４ｍＭＧｌｕ 培地ＩＩ：ｌｘＤＭＥＭ＋１０％ウシ胎児血清＋２ｍＭＧｌｕ．
【０４５５】方法 基底プレート用の方法：すべての培地を３７℃に暖め，皿を播種用に編成する
。アガロースを電子レンジで溶融する（高出力設定で約１分間）。瓶の蓋をゆる
めることに注意。アガロースを約３７℃に冷却する。 １．２％アガロースを１：１で培地Ｉと混合して，１ｘ培地中０．６％アガロ
ースとする。０．５ｍｌ／ｐｅｒウエルで１２−ウエルプレートに加えて，均一
な基底層を形成する。基底層を１０分間冷却して，固化させる。上層を作成する
ため，残りの０．６％アガロース溶液は３７℃に維持する。
【０４５６】軟寒天アッセイの方法： すべての組織培養および播種は，層流フード中で無菌的に行う。各化合物につ
いて培地ＩＩを用いて滅菌希釈を調製する。初期濃度は最終アッセイ濃度の２０
倍高い。トリプシンによりＡ４３１細胞を回収し，適当な容量に希釈して，６０
００細胞／ｍｌ培地ＩＩを作成する。 アッセイ混合物は，以下の物を滅菌試験管中で混合することにより調製する：
１）０．４８ｍｌ細胞懸濁液（６０００細胞／ｍｌ）；２）０．１２ｍｌ初期試
験化合物，培地ＩＩ中に希釈；および３）０．６０ｍｌ０．６％アガロース。合
計１．２ｍｌの細胞化合物混合物を用いて，２つのプレートに二重に加える。約
０．５ｍｌのアッセイ混合物を０．５ｍｌの基底層に播種する。皿を１０分間冷
却してアガロースを固化させる。約０．５ｍｌの成長培地を固化した寒天層に重
層する。皿を７−１４日間，１００％湿度，５％ＣＯ２のインキュベートでイン
キュベートし，６０ミクロン以上のコロニーを陽性であると評点する。コロニー
サイズは，各ウエル中でコロニーを目視するかまたはコロニーカウンターを用い
て決定する。
【０４５７】２８．Ｆｌｋ−１リン酸化活性 以下のキナーゼアッセイは，Ｆｌｋ−１レセプターを発現するヒト臍帯静脈内
皮細胞株（ＨＬＪＶＥＣ）を用いてＦｌｋ−１調節剤のインビトロでの効力を試
験する方法を記載する。
【０４５８】方法 第１日 ７−１０ｍｌＰＢＳ／７５ｃｍ２表面積でフラスコを２回洗浄し，各洗浄ごと
に吸引する。 ＨＵＶＥＣ細胞を，２−３ｍｌ／７５ｃｍ２表面積，０．０５％トリプシン，
細胞解離培地（Ｃａ＋＋−およびＭｇ＋＋−なしＨＢＳＳ）で，３７℃で約５分
間トリプシン処理する。 約１０ｍｌ／７５ｃｍ２表面積のＥＢＭ培地（Ｃｌｏｎｅｔｉｃｓ，Ｓａｎ
Ｄｉｅｇｏ）＋０．５％熱不活性化ＦＢＳ（以下"アッセイ培地"と称する）を加
え，細胞を再懸濁する。次に，細胞を滅菌遠心分離管に移す。ＨＵＶＥＣ細胞の
継代用に適当な容量を取り出して，別の遠心分離管に入れる。 等量のアッセイ培地を各管に加え，２５０ｘｇで５−１０分間，室温で遠心分
離する。 上清を吸引し，アッセイ前に細胞を約３０−４０ｍｌのＰＢＳで２回洗浄する
。各回に遠心分離し，上清を吸引する。細胞を播種し，通常の成長培地（ＥＢＭ
＋２％ＦＢＳ＋１ｇ／ｍｌヒドロコルチゾン＋５０ｇ／ｍｌゲンタマイシン＋５
０ｎｇ／ｍｌアンフィテラシン＋２４ｇ／ｍｌウシ脳抽出物からの蛋白質＋１０
ｎｇ／ｍｌＥＧＦ）中で継代する。 細胞をアッセイ培地中に再懸濁する（１０ｍｌ／１５０ｃｍ２工程Ａ．１．の
元のフラスコの表面積）。０．５ｍｌの細胞を取り出し，クールターカウンター
に加え，１０ｍｌの計数培地を加える。細胞をクールターカウンターで計数し，
アッセイ培地を細胞に加えて５ｘ１０４細胞／ｍｌとする。 細胞を滅菌ピペッティング貯蔵器にピペットで加える。マルチチャネルピペッ
ターを用いて，１００μｌ細胞／ウエルを滅菌平底９６ウエルプレートに加える
。試験すべき薬剤の一様の流れが存在する場合，利用可能なすべての細胞を加え
る。このことによりプレートの枚数が何枚になっても，この数のプレートをアッ
セイに用いる。試験すべき薬剤の数が異なる場合，リガンドを有するウエル用に
４薬剤／２プレート（血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）および酸性繊維芽細胞成長
因子（ａＦＧＦ）用に各１）＋リガンドなしの対照ウエル用に１２薬剤／プレー
ト（薬剤１種類あたり１カラム）＋リガンド用量曲線用に２カラムで概算するこ
とができる。例えば，８種類の薬剤を試験する場合，これは４つのリガンドプレ
ート＋２／３の対照用プレート（８カラム）＋リガンド用量曲線用に２カラムを
必要とする。このため，約５枚のプレート，または約２．５ｘ１０６細胞が必要
である（５ｘ１０３細胞／１００μｌ／ウエルｘ９６ウエル／プレートｘ約６プ
レート）。 プレートを３７℃で一夜（２０−２４時間）インキュベートする。
【０４５９】第２日 化合物の作業保存溶液を作成する。化合物は２０ｍＭ（ＤＭＳＯ中）の保存溶
液として作成するが，他の濃度でもよい。２０ｍＭの場合，化合物を１：１００
でアッセイ培地中に希釈して，２００μＭとし，これは４倍濃度である（すなわ
ち，これはウエルの総容量の１／４を含み，最終的には５０μＭとなる）。化合
物を１：５０より少なく希釈してはならない。このことにより，ＤＭＳＯの濃度
がＨＵＶＥＣ細胞に対して有害となるためである。このため，比較的不溶性であ
りしたがって２０ｍＭ未満の保存溶液の化合物は，２０ｍＭの化合物より高い用
量で用いることはできない。 すなわち，２ｍＭの保存溶液は，１０μＭ以下の用量でのみ用いることができ
る（２ｍＭを１：５０＝４０μＭ，材料をウエルへの添加が完了したとき１０μ
Ｍとなる）。 各化合物について，９０μｌ／ウエルで７ウエル（ＶＥＧＦおよびａＦＧＦ用
に各３；リガンドなし培地対照用に１）が必要である。したがって，少なくとも
６３０μｌ／化合物を作成する。１：１００希釈（２０ｍＭから２００μＭ）に
おいて，８μｌ／化合物が必要である。２ｍｌのねじ蓋ミニ遠心管で８μｌ／化
合物を７９２μｌのアッセイ培地に加え，ボルテックスする。 化合物は１：１００のＤＭＳＯ：アッセイ培地であるため，化合物の検定のた
めには同じＤＭＳＯ：アッセイ培地の比率の希釈剤を作成する必要がある。これ
は，化合物を希釈したときにＤＭＳＯ濃度を一定に維持するために行う。６０μ
ｌ／ウエル，または約６ｍｌ／プレートが必要である。８種類の化合物のアッセ
イの設定が記載されるＡ．９．の例においては，約５プレートのＤＭＳＯ：アッ
セイ培地希釈剤が必要である。 ６ｍｌ／プレートにおいて，これは合計約３０ｍｌを必要とする。少し多く，
例えば３４ｍｌで計画する方がよい。１：１００において，３４０μｌのＤＭＳ
Ｏを３３．６６ｍｌのアッセイ培地に加えて３４ｍｌとする。 化合物は以下のように検定する： ａ．新たな９６−ウエルの丸底プレートを用いて化合物検定を行う。 ｂ．９０μｌ／ウエルの化合物を，プレートの最上列（列Ａ）のウエルに加え
る。プレート１枚あたり４種類の化合物をアッセイすることができる（３カラム
ｘ１リガンド（ＶＥＧＦまたはａＦＧＦ）ｘ４薬剤＝プレートの１２カラム）。
また，９０μｌ／ウエルをリガンドなし培地対照プレートの最上列のウエルの示
されたカラムに加える。 ｃ．６０μｌ／ウエルのＤＭＳＯ：アッセイ培地希釈剤をプレートの残りの列
（列Ｂ−Ｈ）の，列Ａにおいて化合物が既に加えられている箇所に加える。 ｄ．列Ａの９０μｌ／ウエルの３０μｌを列Ｂにピペットで加え，列Ａに残っ
ている６０μｌ／ウエルより３倍希釈された９０μｌ／ウエルの化合物を作成す
ることにより，３倍希釈を作成する。列Ｂの９０μｌ／ウエルの３０μｌを列Ｃ
にピペットで加え，列Ｂに残っている６０μｌ／ウエルより３倍希釈された９０
μｌ／ウエルの化合物を作成し，同様にして列Ｇまで作成する。列Ｆの９０μｌ
／ウエルの３０μｌを列Ｇの６０μｌ／ウエルと混合し，３０μｌ／ウエルを取
り出して廃棄する。すなわち，列Ｈには加えない。列Ｈは，薬剤なし対照として
，薬剤を加えない。 この一連のピペッティングの後，６０μｌ／ウエルの３倍検定化合物が得られ
る。 ２０ｍＭの化合物を１：１００に希釈して２００μＭとし，５０μＭの最終濃
度を得るＢ．１．の例においては，希釈により以下の化合物濃度が得られる：５
０，１６．７，５．５，１．８，０．６，０．２，０．０７，および０μＭ。 ｅ．５０μｌ／ウエルの６０μｌ／ウエルをアッセイプレートに移し，２−３時
間，３７℃でインキュベートする。 リガンド（ＶＥＧＦおよびａＦＧＦ）および培地対照は以下のとおり加える：
ａ．各試験化合物について，１．５ｍｌのＶＥＧＦおよびａＦＧＦが必要である
。これは，リガンドのピペッティングの間に先の化合物が次の化合物と混合しな
いように，別々の容量の各リガンドが１つの化合物あたりに必要であるためであ
る。２４ウエル／化合物にそれぞれＶＥＧＦおよびａＦＧＦを加える。５０μｌ
／ウエルのリガンドが必要であり，したがって，１つの薬剤あたり１．２ｍｌの
ＶＥＧＦおよびａＦＧＦが必要である。ピペッティング貯蔵部の表面張力のため
にある程度の容量の損失があるため，各リガンドについて１．６ｍｌが必要であ
ろう。しがって，８種類の化合物を試験するＡ．９．の例においては，合計で１
２．８ｍｌの各リガンドが必要である（１．６ｍｌ／化合物ｘ８化合物）。例え
ば，少し多く作成する（１４ｍｌ）。 ｂ．ＶＥＧＦについては，保存溶液は５μｇ／ｍｌであり，アッセイにおける
最終濃度は２０ｎｇ／ｍｌである。ＶＥＧＦの容量は総アッセイの１／４である
ため（化合物についても同様），４Ｘ濃度が必要である（８０ｎｇ／ｍｌ）。５
μｇ／ｍｌから２０ｎｇ／ｍｌへの減少は１：６２．５希釈を必要とする。した
がって，５．ａ．の例においては，１：６２．５希釈は，２２４μｌのＶＥＧＦ
を１４ｍｌのアッセイ培地にすることが必要である。 ｃ．ａＦＧＦについては，保存溶液は１０μｇ／ｍｌ（ＶＥＧＦと同様）であ
り，アッセイの最終濃度は０．５ｎｇ／ｍｌである。ａＦＧＦの容量は全アッセ
イの１／４であるため（化合物およびＶＥＧＦと同様），４倍濃度が必要である
（２ｎｇ／ｍｌ）。１０μｇ／ｍｌから０．５ｎｇ／ｍｌにするには１：５００
０希釈が必要である。５．ａ．の例においては，３μｌを１５ｍｌに加える。 ｄ．先に化合物を加えたウエルにおいては，５０μｌのＶＥＧＦ（またはａＦ
ＧＦ）をカラム１−１２に加える。ただし，プレート５の培地対照ウエルには５
０μｌ／ウエルのアッセイ培地を加える。さらに，リガンドをウエルＨ７−１２
に入れてはならず，そのかわりにアッセイ培地を加える。これらのウエルは薬剤
なし／リガンドなし（負リガンド対照）ウエルである。ウエルＨ１−６には薬剤
を加えないが，リガンドを加える（正リガンド対照）。Ｓｕｐｅｒｂプログラム
が結果を計算するためにはこれらのウエルの順番が必要である。 ｅ．プレートを一夜（２０−２４時間）３７℃でインキュベートする。
【０４６０】第３日 ＢｒｄＵ（２０μｌ／ウエル，１０μＭの最終濃度）を加え，一夜（２０−２
４時間）３７℃でインキュベートする。ＢｒｄＵは，無血清Ｆ１２Ｋ培地または
Ｆ１２Ｋ培地中で０．５％ＦＢＳとともに作成する。
【０４６１】第４日 ＢｒｄＵ ＥＬＩＳＡを以下のように行う（すべての方法は室温で行う）： ａ．アッセイプレートから培地をはねとばし，ペーパータオル上で軽くたたいて
乾燥する。 ｂ．７０μｌ／ウエルのＦｉｘＤｅｎａｔ（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ Ｍａｎｎ
ｈｅｉｍより）を３０分間加える。 ｃ．上述のａ．と同様にはねとばし軽くたたく。 ｄ．１００μｌ／ウエルの５％ミルク（ＰＢＳ中）を３０分間加える。 ｅ．上述のａ．と同様にはねとばし軽くたたく。 ｆ．８０μｌの１：１０００（ＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡ中に希釈）の抗Ｂｒｄ
Ｕ（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）を１時間加える。ロットごとの変動のため，製造元
（ＰｈａｒＭｉｎｇｅｎ）により推奨されるように，わずかに異なる希釈が必要
かもしれない。 ｇ．プレートをＰＢＳで３回洗浄する。 ｈ．８０μｌ／ウエルのヤギ−抗−マウス西洋ワサビペルオキシダーゼを１時
間加える。１：１０００でＰＢＳ＋０．１％ＢＳＡ中に希釈。プレートをおだや
かにたたいて液体をウエル中に一様に分散させる。工程ｆと同様に，製造元（Ｓ
ｏｕｔｈｅｒｎ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）により推奨されるように，わず
かに異なる希釈が必要かもしれない。 ｉ．ＰＢＳで３回洗浄する。 ｊ．１００μｌ／ウエルのＡＢＴＳ基質溶液を１５−３０分間加える。使用前
に，用いるＡＢＴＳ１０ｍｌにつき２μｌのＨ２Ｏ２を加える。プレートをおだ
やかにたたいて液体をウエル中に一様に分散させる。Ｄｙｎａｔｅｃｈ ＭＲ５
０００プレートリーダーで，ＢｉｏＣａｌｃソフトウエアおよび４１０ｎｍの波
長，参照として４９０ｎｍの波長を用いて読む。
【０４６２】 上述のアッセイは例示的なものであり，いかなる意味においても本発明の範囲
を限定することを意図するものではない。当業者に知られる他のアッセイを用い
て，本発明の化合物の能力を確認することができる。当業者は，アッセイを改変
して，同じ結果を得る同等のアッセイを開発することができることを理解するで
あろう。
【０４６３】 すなわち，本発明の化合物が，細胞シグナル伝達を媒介する蛋白質チロシン酵
素，特に蛋白質チロシンホスファターゼの活性を調節し，したがって，本発明は
これらを蛋白質チロシン酵素が関連する細胞シグナル伝達に関連する疾患に対す
る治療剤として使用することを包含することが理解されるであろう。
【０４６４】 ある種の態様および実施例を用いて本発明を記載してきたが，当業者には，本
発明の範囲および精神から逸脱することなく示される態様および実施例の変更を
なしうることが明らかであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は，本発明の例示的化合物を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/421 Ａ６１Ｋ 31/421 31/4245 31/4245 31/4439 31/4439 31/5375 31/5375 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 19/10 19/10 25/00 25/00 31/00 31/00 35/00 35/00 37/00 37/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 317/14 Ｃ０７Ｃ 317/14 317/22 317/22 317/32 317/32 323/65 323/65 Ｃ０７Ｄ 209/08 Ｃ０７Ｄ 209/08 209/42 209/42 231/22 231/22 Ａ 235/18 235/18 263/32 263/32 271/10 271/10 295/08 295/08 Ｚ 401/12 401/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 フアン，ピン アメリカ合衆国94040カリフォルニア州 マウンテン・ビュー，ウィッツ・ロード 117 (72)発明者 ウェイ，チャン・チェン アメリカ合衆国94404カリフォルニア州 フォスター・シティ，コモンズ・レンジ 39 (72)発明者 タン，ペン・チョウ アメリカ合衆国94556カリフォルニア州 モラーガ，カミーノ・リカルド 827 (72)発明者 リアン，クリス アメリカ合衆国94087カリフォルニア州 サニーベイル，ウエスト・レミントン・ド ライブ 729 (72)発明者 ラムファル，ジョン アメリカ合衆国94587カリフォルニア州 ユニオン・シティ，スカイラーク・ドライ ブ 126，34655 (72)発明者 ジャレル，バイジャ アメリカ合衆国94025カリフォルニア州 メンロ・パーク，オキーフ・ストリート 101 (72)発明者 ビルツ，ジョン アメリカ合衆国94560カリフォルニア州 ニューアーク， チェリー・ストリート 287，36976 (72)発明者 リ，シャロン アメリカ合衆国94024カリフォルニア州 ロス・アルトス，ビクトリア・コート 2020 (72)発明者 マットソン，マシュー・ニール アメリカ合衆国95051カリフォルニア州 サンタ・クララ，3665 ベントン・ストリ ート，アパートメント 84 (72)発明者 マクマホン，ジェラルド アメリカ合衆国95452カリフォルニア州 ケンウッド，ピーオーボックス 802 (72)発明者 コーニグ，マーセル アメリカ合衆国94010カリフォルニア州 バーリンゲイム，エル・カミーノ・リアル 206，821 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AB02 AC02 AC07 AD01 AE03 BA04 BA07 BB01 BC01 FA14 FB01 FC01 4C063 AA01 BB06 CC26 DD12 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC14 BC36 BC39 BC69 BC71 BC73 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA02 ZA96 ZB07 ZB26 ZB35 ZC02 ZC35 4C204 AB20 BB01 CB03 DB03 DB25 DB26 EB02 FB01 FB03 FB06 FB10 FB23 GB32 4H006 AA01 AA03 AB20 AB21 AB24 AB28 TA02 TA04 TB03 TB04

Claims (89)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中， Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2，ＣＦ3ＳＯ2ＮＲ3，ＣＦ3ＳＯ2Ｒ4またはＣＦ3ＳＯ2Ｎ（Ｒ3
    ）Ｒ4であり，ここで，Ｒ3は，Ｈ，アルコキシ，アシルまたはＣ1−Ｃ3アルキル
    であり，このそれぞれは置換されていてもされていなくてもよく，Ｒ4は，置換
    されていてもされていなくてもよいメチレンであり； 各Ｒ1は，独立して，Ｃ1−Ｃ3アルキル，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル，ＣＮ，（Ｃ＝
    Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＯＨ，ＮＨＲ，
    ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＯ2，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＳＯ2Ｒ5，Ｒ 4 ＳＯ2ＣＦ3またはテトラゾールであり，ここで，Ｒ5は，ＣＦ3，Ｃ1−Ｃ3アル
    キル，ＮＨＲであり，Ｒは，Ｈ，Ｃ1−Ｃ3アルキル，アリールまたはヘテロアリ
    ールであり，これは置換されていてもされていなくてもよく； 各Ｒ2は，独立して，Ｃ1−Ｃ3アルキル，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル，ＣＮ，（Ｃ＝
    Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＯＨ，ＮＨＲ，
    ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＯ2，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＳＯ2Ｒ5，テ
    トラゾール，またはＸ1−Ｒ6−Ｘ2であり，ここで，Ｘ1は存在してもしなくても
    よく，存在する場合には，Ｏ，Ｎ，（Ｃ＝Ｏ），（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ
    ），ＳＯ2ＮＨ，ＮＨＳＯ2であり，Ｒ6は，置換されていてもされていなくても
    よいＣ1−Ｃ3アルキレンであり，Ｘ2は，ＣＦ3，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ 5 ，Ｈ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＲＲ3，Ｏ
    （Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5，テトラゾールであり； 各ｎは，独立して，０−３であり； 環Ｂは，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環であ
    り，これは置換されていてもされていなくてもよく； Ａ1は，最短経路が２−８原子の長さである連結基であり，ここで，連結基中の
    原子は，置換されていてもされていなくてもよい炭素，または１個の窒素または
    酸素，または窒素，酸素およびイオウの組み合わせで置き換えられている炭素で
    あり，ただし，２つのヘテロ原子は直線状の連結基中で隣接して結合しておらず
    ； 連結基は，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環で
    あるかまたはこれを含んでいてもよく，これは連結基中に直接存在してもよく，
    または連結基に付加されていてもよく； 連結基は，アシルアルキル，アルケニレン，アルコキシ，アルコキシアルキル，
    アルコキシアミノ，アルコキシアリールアルコキシ，アルコキシアリールアルキ
    ル，アルコキシアリールアミノ，アルコキシアリールオキシアルキル，アルキル
    アミノ，アルキルアミノアルキル，アルキルアミノアリールアミノアルキル，ア
    ルキルアリール，アルキルアリールアルキル，アルキルアリールアミノ，アルキ
    ルアリールオキシ，アルキレン，アルキレンジアミン，アルキレンジオキシ，ア
    ルキルオキシ，アルキルオキシアリール，アルキルオキシアリールアルキルオキ
    シ，アルキルオキシアリールオキシアルキル，Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミ
    ノ，アルキルチオ，アルキルチオアルキル，アルキニレン，Ｃ1−Ｃ6Ｎ−スルホ
    ンアミド，Ｃ3−Ｃ7Ｎアミド，アミノアルキル，アミノアルキルアミノ，アミノ
    アルキルアリールアルキル，アミノアルキルアリールアルキルアミノ，アミノア
    ルキルアリールオキシ，アミノアルキルオキシ，アミノアリール，アミノアリー
    ルアルキル，アミノアリールカルボニル，アミノアリールオキシ，アミノアリー
    ルオキシアルキル，アミノアリールスルホニル，アリール，アリールアミノ，オ
    ルトまたはパラアリールジオキシ，置換メタ−アリールジオキシ，アリールジア
    ミン，アリールオキシ，アリールオキシアルキル，アリールオキシアミノ，アリ
    ールオキシアミノアルキル，アリールオキシカルボニル，アリールオキシスルホ
    ニル，ベンズイミダゾール，ベンゾ［ｂ］フラン，ベンゾ［ｂ］チオフェン，Ｃ 3 −Ｃ7Ｃ−アミド，カルボニルアリールアミノ，カルボニルアリールカルボニル
    ，カルボニルアリールオキシ，クロメン，シクロアルキレン，ジスルフィド，フ
    ラン，ハロアルキル，イミダゾール，イミダゾリジン，イミダゾリン，インドー
    ル，イソチアゾール，イソオキサゾール，モルホリン，オキサジアゾール，オキ
    サゾール，オキシラン，パラチアジン，フェノチアジン，ピペラジン，ピペリジ
    ン，プリン，ピラン，ピラジン，ピラゾール，ピラゾリジン，ピリミジン，ピリ
    ジン，ピロール，ピロリジン，キノリン，Ｃ2−Ｃ6Ｓスルホンアミド，スルホニ
    ルアルキル，スルホニルアリールアミノ，スルホニルアリールオキシ，スルホニ
    ルアリールスルホニル，チアジアゾール，チアゾール，チオフェン，トリアジン
    ，トリアゾール，非置換アゼリジン，Ｃ3−Ｃ6ウレイドであってもよく，これは
    置換されていてもされていなくてもよく；および Ａ2は，最短経路が０−６原子の長さである連結基であり，ここで，連結基中の
    原子は，置換されていてもされていなくてもよい炭素，または１個の窒素，酸素
    またはイオウ，または窒素，酸素およびイオウの組み合わせで置き換えられてい
    る炭素であり； 連結基は，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環で
    あるかまたはこれを含んでいてもよく，これは連結基中に直接存在してもよく，
    または連結基に付加されていてもよく； 連結基は，置換されていてもされていなくてもよい１個の原子Ｃ，Ｏ，Ｓまたは
    Ｎであってもよく； 連結基は，アシルアルキル，アルケニレン，アルコキシ，アルコキシアルキル，
    アルコキシアミノ，アルコキシアリールアルコキシ，アルコキシアリールアルキ
    ル，アルコキシアリールアミノ，アルコキシアリールオキシアルキル，アルキル
    アミノ，アルキルアミノアルキル，アルキルアミノアリールアミノアルキル，ア
    ルキルアリール，アルキルアリールアルキル，アルキルアリールアミノ，アルキ
    ルアリールオキシ，アルキレン，アルキレンジアミン，アルキレンジオキシ，ア
    ルキルオキシ，アルキルオキシアリール，アルキルオキシアリールアルキルオキ
    シ，アルキルオキシアリールオキシアルキル，アルキルスルホニルアミノ，アル
    キルチオ，アルキルチオアルキル，アルキニレン，Ｎ−スルホンアミド，Ｎ−ア
    ミド，アミノアルキル，アミノアルキルアミノ，アミノアルキルアリールアルキ
    ル，アミノアルキルアリールアルキルアミノ，アミノアルキルアリールオキシ，
    アミノアルキルオキシ，アミノアリール，アミノアリールアルキル，アミノアリ
    ールカルボニル，アミノアリールオキシ，アミノアリールオキシアルキル，アミ
    ノアリールスルホニル，アリール，アリールアミノ，オルトまたはパラアリール
    ジオキシ，置換メタ−アリールジオキシ，アリールジアミン，アリールオキシ，
    アリールオキシアルキル，アリールオキシアミノ，アリールオキシアミノアルキ
    ル，アリールオキシカルボニル，アリールオキシスルホニル，ベンズイミダゾー
    ル，ベンゾ［ｂ］フラン，ベンゾ［ｂ］チオフェン，Ｃ−アミド，カルボニルア
    リールアミノ，カルボニルアリールカルボニル，カルボニルアリールオキシ，ク
    ロメン，シクロアルキレン，フラン，ハロアルキル，イミダゾール，イミダゾリ
    ジン，イミダゾリン，インドール，イソチアゾール，イソオキサゾール，モルホ
    リン，オキサジアゾール，オキサゾール，オキシラン，パラチアジン，フェノチ
    アジン，ピペラジン，ピペリジン，プリン，ピラン，ピラジン，ピラゾール，ピ
    ラゾリジン，ピリミジン，ピリジン，ピロール，ピロリジン，キノリン，スルホ
    ンアミド，スルホニルアルキル，スルホニルアリールアミノ，スルホニルアリー
    ルオキシ，スルホニルアリールスルホニル，チアジアゾール，チアゾール，チオ
    フェン，トリアジン，トリアゾール，非置換アゼリジン，ウレイドであってもよ
    く，これは置換されていてもされていなくてもよい］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物。
  2. 【請求項２】 ＱがＣＦ3ＳＯ2である，請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ＱがＣＦ3ＳＯ2ＮＲ3である，請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】 ＱがＣＦ3ＳＯ2Ｒ4である，請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】 ＱがＣＦ3ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）Ｒ4である，請求項１記載の化合物
    。
  6. 【請求項６】 化合物が式Ｉを有する，請求項１記載の化合物。
  7. 【請求項７】 化合物が式ＩＩを有する，請求項１記載の化合物。
  8. 【請求項８】 化合物が式ＩＩＩを有する，請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ2が，ＳＯ2Ｒ5，ＮＨＳＯ2Ｒ5またはＣＦ3ＳＯ2Ｒ4である
    ，請求項１記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 式： 【化２】 ［式中， Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2であり； 各Ｒ1は，独立して，ＣＦ3，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，ＮＨ
    Ｒ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，Ｏ（Ｃ＝
    Ｏ）Ｒ，ＯＨ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5またはテトラゾールであり，ここで，Ｒ5は，Ｃ
    Ｆ3，Ｃ1−Ｃ3アルキル，ＮＨＲであり，Ｒは，Ｈ，Ｃ1−Ｃ3アルキル，アリー
    ルまたはヘテロアリールであり，これは置換されていてもされていなくてもよく
    ； 各Ｒ2は，独立して，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，Ｎ
    Ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，−Ｒ6−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，−
    Ｒ6−ＮＲＲ3，−Ｒ6−テトラゾール，またはテトラゾールであり，Ｒ6は，置換
    されていてもされていなくてもよいＣ１−３アルキレンであり； 各ｎは，独立して，０−２であり； 環Ｂは，フェニルまたはヘテロアリールであり，これは置換されていてもされて
    いなくてもよく；および 連結基Ａ1は，Ｃ2−Ｃ4アルコキシ，Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキル，Ｃ2−Ｃ4ア
    ルキレンジオキシ，Ｃ2−Ｃ4アルキルアミノアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルキレンジア
    ミン，Ｃ3−Ｃ4Ｃ−アミド，Ｃ3−Ｃ4Ｎ−アミド，Ｃ3−Ｃ4ウレイド，Ｃ1−Ｃ3 Ｎ−スルホンアミド，Ｃ2−Ｃ3Ｓ−スルホンアミド，アリールジオキシ，アリー
    ルジアミン，アリール，アルキルアリールアルキル，イミダゾール，オキサゾー
    ル，オキサジアゾール，ピラゾール，ピラゾリジン，ピロールまたはトリアゾー
    ルである］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物。
  11. 【請求項１１】 式： 【化３】 ［式中， Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2ＮＲ3，ＣＦ3ＳＯ2Ｒ4またはＣＦ3ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）Ｒ4であり，
    ここで，Ｒ3は，Ｈ，アルコキシ，アシルまたはＣ1−Ｃ3アルキルであり，この
    それぞれは置換されていてもされていなくてもよく，Ｒ4は，置換されていても
    されていなくてもよいメチレンであり； 各Ｒ1は，独立して，ＣＦ3，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，ＮＨ
    Ｒ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，Ｏ（Ｃ＝
    Ｏ）Ｒ，ＯＨ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5またはテトラゾールであり，ここで，Ｒ5は，Ｃ
    Ｆ3，Ｃ1−Ｃ3アルキル，ＮＨＲであり，Ｒは，Ｈ，Ｃ1−Ｃ3アルキル，アリー
    ルまたはヘテロアリールであり，これは置換されていてもされていなくてもよく
    ； 各Ｒ2は，独立して，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，Ｎ
    Ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，ＳＯ2Ｒ5，−Ｒ6−（Ｃ＝Ｏ
    ）ＯＲ，−Ｒ6−ＮＲＲ3，−Ｒ6−テトラゾール，またはテトラゾールであり，
    Ｒ6は，置換されていてもされていなくてもよいＣ１−３アルキレンであり； 各ｎは，独立して，０−２であり； 環Ｂは，フェニルまたはヘテロアリールであり，これは置換されていてもされて
    いなくてもよく；および 連結基Ａ1は，Ｃ2−Ｃ4アルコキシ，Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキル，Ｃ2−Ｃ4ア
    ルキレンジオキシ，Ｃ2−Ｃ4アルキルアミノアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルキレンジア
    ミン，Ｃ3−Ｃ4Ｃ−アミド，Ｃ3−Ｃ4Ｎ−アミド，Ｃ3−Ｃ4ウレイド，Ｃ1−Ｃ3 Ｎ−スルホンアミド，Ｃ2−Ｃ3Ｓ−スルホンアミド，アリールジオキシ，アリー
    ルジアミン，アリール，アルキルアリールアルキル，イミダゾール，オキサゾー
    ル，オキサジアゾール，ピラゾール，ピラゾリジン，ピロールまたはトリアゾー
    ルである］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物。
  12. 【請求項１２】 式： 【化４】 ［式中， ＱはＣＦ3ＳＯ2であり； 各Ｒ1は，独立して，Ｈ，ＮＨＲ，ＮＯ2またはＯＲであり； 各Ｒ2は，独立して，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5，またはＳＯ2Ｒ5であり； 各ｎは，独立して，０−２であり；および 連結基Ａ1は，アルキルアリールアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキル，Ｃ2−
    Ｃ4アルキレンジオキシ，アリール，アリールジアミン，アリールジオキシ，ま
    たはオキサジアゾールであり，これは置換されていてもされていなくてもよく，
    またはＡ1は未置換または一置換のＣ2−Ｃ4Ｎ−アミドである］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物。
  13. 【請求項１３】 式： 【化５】 ［式中， Ｒ1は，ＨまたはＮＯ2であり； Ｒ2は，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5またはＳＯ2Ｒ5であり；および 連結基Ａ1は，Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキル，アリールジオキシ，アリール，ア
    ルキルアリールアルキルまたはオキサジアゾールである］ を有する請求項１１記載の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和
    物。
  14. 【請求項１４】 化合物が， ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）エーテル； ４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル４−トリフルオロメチルスルホニル
    フェニルエーテル； Ｎ，Ｎ−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド； １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）エタン； Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）−４−トリフルオロメチル
    スルホニルベンズアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド； ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
    メチルエステル； ［３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−フェニル］−酢酸メチルエステル； ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−安息香酸メチルエステル； １，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−シクロペンタン； ４−メチル−２，６−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
    −フェノキシ）−安息香酸メチルエステル； ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    エトキシ］−安息香酸メチルエステル； ４−［３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    フェノキシ］−安息香酸； １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（２−ニトロ−４
    −トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）１Ｈピラゾール−３−カルボン
    酸メチルエステル； ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
    −ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル； ４−［３−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−フェノキシ］
    −安息香酸； ｛４−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゼンス
    ルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
    −アセトアミド； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； ３，６−ビス−（モルホリン−４−イルメチル）−２，５−ビス−（２−ニトロ
    −４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）−ベンゼン； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−ジメチル−アミン； Ｎ−（２−エチルアミノ−５−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２
    −（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド； ２−ヒドロキシ−５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−テレフタル酸ジエチルエステル； ｛２−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ｛３−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ｛４−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−ベンズアミド； ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
    ； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−安息香酸メチルエステル； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−安息香酸； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルベンズアミド； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ベンズアミド； ３−［４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイ
    ミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステル； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； Ｎ−エチル−４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベ
    ンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド； （１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
    −２−イル）−ベンズアミド １−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
    ２−カルボン酸； ［２−（ベンゾイル−ブチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
    ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸メチルエステル； Ｎ−ベンジル−Ｎ−［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニ
    ル−フェニル）−メチル］ベンズアミド； Ｎ［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−
    メチル］−Ｎ（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド； ［２−（アセチル−シクロプロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
    スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（アセチル−メチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニ
    ル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（ベンゾイル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタ
    ンスルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［（２，６−ジメチル−フェニルカルバモイル）−（
    ４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−メチル］−ベンズアミド； ［２−（アセチル−プロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
    ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（アセチル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
    スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
    −ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝酢酸； ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    エトキシ］−安息香酸； ２，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−テレフタル酸ジエチルエステル； １−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピル］−ピペリジン； ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピル］−モルホリン； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−（２−ニトロ−フェニル）アミン； １−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
    タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−（４−ニトロ−フェニル）アミン； １−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
    タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２オール； ４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
    −フェノキシ）−プロピルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；または ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピルアミノ］ベンゼンスルホンアミド である，請求項１２記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 化合物が， １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エタン； １，２−ビス（２−メチル−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）
    エタン； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）−２，２−
    ジメチルプロパン； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）プロパン； １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ブタン； １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン； １−（４−アミノフェノキシ）−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノ
    キシベンゼン； ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エーテル； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン； ２，５−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−（１，３，
    ４）オキサジアゾール； ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−１，４−ジイソプロ
    ピルベンゼン； ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
    ； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸； （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
    ル）−酢酸； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸フェニルアミド； ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ｌＨ−インドール−２−カルボン酸
    フェニルアミド； ３−［（１−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インド
    ール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸； ３−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボニル）−アミノ］−安息香酸； ４−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボニル）−アミノ］−安息香酸； ４−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
    ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸； ３−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
    ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸； ４−｛［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インド
    ール−ｌ−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝−安息香酸； （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
    ル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸エチルエステル； ６−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−カルボン酸； Ｎ，Ｎ−ビス［（６−カルボキシル−ナフタレン−２−イル）メチル］トリフル
    オロメタンスルホンアミド； ６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］−ナフタ
    レン−２−カルボン酸； ［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］−ナフタレン
    −２−カルボン酸 ３−（｛６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］
    −ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
    アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
    ドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
    アミノ−１Ｈ−インドール−２カルボン酸； ｌ−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
    ドール−２−カルボン酸； １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
    ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタ
    ンスルホニル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
    ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−
    インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ベンジル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−
    ２−カルボン酸；または １−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−
    インドール−２−カルボン酸 である，請求項１３記載の化合物。
  16. 【請求項１６】 式： 【化６】 ［式中， Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2，ＣＦ3ＳＯ2ＮＲ3，ＣＦ3ＳＯ2Ｒ4またはＣＦ3ＳＯ2Ｎ（Ｒ3
    ）Ｒ4であり，ここで，Ｒ3は，Ｈ，アルコキシ，アシルまたはＣ1−Ｃ3アルキル
    であり，このそれぞれは置換されていてもされていなくてもよく，Ｒ4は，置換
    されていてもされていなくてもよいメチレンであり； 各Ｒ1は，独立して，Ｃ1−Ｃ3アルキル，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル，ＣＮ，（Ｃ＝
    Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，ＮＨＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ
    ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＯ2，ＮＨＳＯ2Ｒ5，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＯＨ，ＳＯ2Ｒ5，Ｒ 4 ＳＯ2ＣＦ3またはテトラゾールであり，ここで，Ｒ5は，ＣＦ3，Ｃ1−Ｃ3アル
    キル，ＮＨＲであり，Ｒは，Ｈ，Ｃ1−Ｃ3アルキル，アリールまたはヘテロアリ
    ールであり，これは置換されていてもされていなくてもよく； 各Ｒ2は，独立して，Ｃ1−Ｃ3アルキル，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル，ＣＮ，（Ｃ＝
    Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＯＨ，ＮＨＲ，
    ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＯ2，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＳＯ2Ｒ5，テ
    トラゾール，またはＸ1−Ｒ6−Ｘ2であり，ここで，Ｘ1は，存在してもしなくて
    もよく，存在する場合には，Ｏ，Ｎ，（Ｃ＝Ｏ），（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ，ＮＨ（Ｃ＝
    Ｏ），ＳＯ2ＮＨ，ＮＨＳＯ2であり；Ｒ6は，置換されていてもされていなくて
    もよいＣ１−３アルキレンであり； Ｘ2は，ＣＦ3，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨ
    （Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＲＲ3，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5，
    テトラゾールであり； 各ｎは，独立して，０−３であり； 環Ｂは，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環であ
    り，これは置換されていてもされていなくてもよく； Ａ1は，最短経路が２−８原子の長さである連結基であり，ここで，連結基中の
    原子は，置換されていてもされていなくてもよい炭素，または１個の窒素または
    酸素，または窒素，酸素およびイオウの組み合わせで置き換えられていてもよい
    炭素であり，ただし，２つのヘテロ原子は直線状の連結基中で隣接して結合して
    おらず； 連結基は，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環で
    あるかまたはこれを含んでいてもよく，これは，連結基中に直接存在するかまた
    は連結基に付加されていてもよく； 連結基は，アシルアルキル，アルケニレン，アルコキシ，アルコキシアルキル，
    アルコキシアミノ，アルコキシアリールアルコキシ，アルコキシアリールアルキ
    ル，アルコキシアリールアミノ，アルコキシアリールオキシアルキル，アルキル
    アミノ，アルキルアミノアルキル，アルキルアミノアリールアミノアルキル，ア
    ルキルアリール，アルキルアリールアルキル，アルキルアリールアミノ，アルキ
    ルアリールオキシ，アルキレン，アルキレンジアミン，アルキレンジオキシ，ア
    ルキルオキシ，アルキルオキシアリール，アルキルオキシアリールアルキルオキ
    シ，アルキルオキシアリールオキシアルキル，Ｃ1−Ｃ6アルキルスルホニルアミ
    ノ，アルキルチオ，アルキルチオアルキル，アルキニレン，Ｃ1−Ｃ6Ｎ−スルホ
    ンアミド，Ｃ3−Ｃ7Ｎアミド，アミノアルキル，アミノアルキルアミノ，アミノ
    アルキルアリールアルキル，アミノアルキルアリールアルキルアミノ，アミノア
    ルキルアリールオキシ，アミノアルキルオキシ，アミノアリール，アミノアリー
    ルアルキル，アミノアリールカルボニル，アミノアリールオキシ，アミノアリー
    ルオキシアルキル，アミノアリールスルホニル，アリール，アリールアミノ，ア
    リールジオキシ，アリールジアミン，アリールオキシ，アリールオキシアルキル
    ，アリールオキシアミノ，アリールオキシアミノアルキル，アリールオキシカル
    ボニル，アリールオキシスルホニル，ベンズイミダゾール，ベンゾ［ｂ］フラン
    ，ベンゾ［ｂ］チオフェン，Ｃ3−Ｃ7Ｃ−アミド，カルボニルアリールアミノ，
    カルボニルアリールカルボニル，カルボニルアリールオキシ，クロメン，シクロ
    アルキレン，ジスルフィド，フラン，ハロアルキル，イミダゾール，イミダゾリ
    ジン，イミダゾリン，インドール，イソチアゾール，イソオキサゾール，モルホ
    リン，オキサジアゾール，オキサゾール，オキシラン，パラチアジン，フェノチ
    アジン，ピペラジン，ピペリジン，プリン，ピラン，ピラジン，ピラゾール，ピ
    ラゾリジン，ピリミジン，ピリジン，ピロール，ピロリジン，キノリン，Ｃ2−
    Ｃ6Ｓ−スルホンアミド，スルホニルアルキル，スルホニルアリールアミノ，ス
    ルホニルアリールオキシ，スルホニルアリールスルホニル，チアジアゾール，チ
    アゾール，チオフェン，トリアジン，トリアゾール，非置換アゼリジン，Ｃ3−
    Ｃ6ウレイドであってもよく，これは置換されていてもされていなくてもよく； Ａ2は，最短経路が０−６原子の長さである連結基であり，ここで，連結基中の
    原子は，置換されていてもされていなくてもよい炭素，または１個の窒素，酸素
    またはイオウ，または窒素，酸素およびイオウの組み合わせで置き換えられてい
    てもよい炭素であり； 連結基は，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環で
    あるかまたはこれを含んでいてもよく，これは，連結基中に直接存在するかまた
    は連結基に付加されていてもよく； 連結基は，置換されていてもされていなくてもよい１個の原子Ｃ，Ｏ，Ｓまたは
    Ｎであってもよく； 連結基は，アシルアルキル，アルケニレン，アルコキシ，アルコキシアルキル，
    アルコキシアミノ，アルコキシアリールアルコキシ，アルコキシアリールアルキ
    ル，アルコキシアリールアミノ，アルコキシアリールオキシアルキル，アルキル
    アミノ，アルキルアミノアルキル，アルキルアミノアリールアミノアルキル，ア
    ルキルアリール，アルキルアリールアルキル，アルキルアリールアミノ，アルキ
    ルアリールオキシ，アルキレン，アルキレンジアミン，アルキレンジオキシ，ア
    ルキルオキシ，アルキルオキシアリール，アルキルオキシアリールアルキルオキ
    シ，アルキルオキシアリールオキシアルキル，アルキルスルホニルアミノ，アル
    キルチオ，アルキルチオアルキル，アルキニレン，Ｎ−スルホンアミド，Ｎ−ア
    ミド，アミノアルキル，アミノアルキルアミノ，アミノアルキルアリールアルキ
    ル，アミノアルキルアリールアルキルアミノ，アミノアルキルアリールオキシ，
    アミノアルキルオキシ，アミノアリール，アミノアリールアルキル，アミノアリ
    ールカルボニル，アミノアリールオキシ，アミノアリールオキシアルキル，アミ
    ノアリールスルホニル，アリール，アリールアミノ，オルトまたはパラアリール
    ジオキシ，置換メタ−アリールジオキシ，アリールジアミン，アリールオキシ，
    アリールオキシアルキル，アリールオキシアミノ，アリールオキシアミノアルキ
    ル，アリールオキシカルボニル，アリールオキシスルホニル，ベンズイミダゾー
    ル，ベンゾ［ｂ］フラン，ベンゾ［ｂ］チオフェン，Ｃ−アミド，カルボニルア
    リールアミノ，カルボニルアリールカルボニル，カルボニルアリールオキシ，ク
    ロメン，シクロアルキレン，フラン，ハロアルキル，イミダゾール，イミダゾリ
    ジン，イミダゾリン，インドール，イソチアゾール，イソオキサゾール，モルホ
    リン，オキサジアゾール，オキサゾール，オキシラン，パラチアジン，フェノチ
    アジン，ピペラジン，ピペリジン，プリン，ピラン，ピラジン，ピラゾール，ピ
    ラゾリジン，ピリミジン，ピリジン，ピロール，ピロリジン，キノリン，スルホ
    ンアミド，スルホニルアルキル，スルホニルアリールアミノ，スルホニルアリー
    ルオキシ，スルホニルアリールスルホニル，チアジアゾール，チアゾール，チオ
    フェン，トリアジン，トリアゾール，非置換アゼリジン，ウレイドであってもよ
    く，これは，置換されていてもされていなくてもよい］ を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を含む医薬組成
    物。
  17. 【請求項１７】 式中， Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2またはＣＦ3ＳＯ2ＮＨであり； 各Ｒ1は，独立して，ＣＦ3，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，ＮＨ
    Ｒ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，Ｏ（Ｃ＝
    Ｏ）Ｒ，ＯＨ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5またはテトラゾールであり； 各Ｒ2は，独立して，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，Ｎ
    Ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，ＳＯ2Ｒ5，−Ｒ6−（Ｃ＝Ｏ
    ）ＯＲ，−Ｒ6−ＮＲＲ3，−Ｒ6−テトラゾールまたはテトラゾールであり； 各ｎは，独立して，０−２であり； 環Ｂは，フェニルまたはヘテロアリールであり，これは置換されていてもされて
    いなくてもよく；および 連結基Ａ1は，Ｃ2−Ｃ4アルコキシ，Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキル，Ｃ2−Ｃ4ア
    ルキレンジオキシ，Ｃ2−Ｃ4アルキルアミノアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルキレンジア
    ミン，Ｃ3−Ｃ4Ｃ−アミド，Ｃ3−Ｃ4Ｎ−アミド，Ｃ3−Ｃ4ウレイド，Ｃ1−Ｃ3 Ｎ−スルホンアミド，Ｃ2−Ｃ3Ｓ−スルホンアミド，アリールジオキシ，アリー
    ルジアミン，アリール，アルキルアリールアルキル，イミダゾール，オキサゾー
    ル，オキサジアゾール，ピラゾール，ピラゾリジン，ピロールまたはトリアゾー
    ルである， 請求項１６記載の医薬組成物。
  18. 【請求項１８】 化合物が，式： 【化７】 ［式中， Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2またはＣＦ3ＳＯ2ＮＨであり； 各Ｒ1は，独立して，Ｈ，ＮＨＲ，ＮＯ2またはＯＲであり； 各Ｒ2は，独立して，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，またはＮＨＳＯ2Ｒ5またはＳＯ2Ｒ5であ
    り； 各ｎは，独立して，０−２であり；および 連結基Ａ1は，アルキルアリールアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキル，Ｃ2−
    Ｃ4アルキレンジオキシ，アリール，アリールジアミン，アリールジオキシまた
    はオキサジアゾールである］ またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を有する，請求項１７記載の医
    薬組成物。
  19. 【請求項１９】 化合物が， ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）エーテル； ４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル４−トリフルオロメチルスルホニル
    フェニルエーテル； Ｎ，Ｎ−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド； １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）エタン； Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）−４−トリフルオロメチル
    スルホニルベンズアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド； ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
    メチルエステル； ［３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−フェニル］−酢酸メチルエステル； ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−安息香酸メチルエステル； １，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−シクロペンタン； ４−メチル−２，６−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
    −フェノキシ）−安息香酸メチルエステル； ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    エトキシ］−安息香酸メチルエステル； ４−［３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    フェノキシ］−安息香酸； １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（２−ニトロ−４
    −トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−［４−（２−ニトロ−４−ト
    リフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−フェノキ
    シｌ−酢酸エチルエステル； ４−［３−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−フェノキシ］
    −安息香酸； ｛４−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゼンス
    ルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； ３，６−ビス−（モルホリン−４−イルメチル）−２，５−ビス−（２−ニトロ
    −４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）−ベンゼン； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−ジメチル−アミン； Ｎ−（２−エチルアミノ−５−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２
    −（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド； ２−ヒドロキシ−５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−テレフタル酸ジエチルエステル； ｛２−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ｛３−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ｛４−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−ベンズアミド； ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
    ； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−安息香酸メチルエステル； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−安息香酸； （１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
    −２−イル）−安息香酸； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルベンズアミド； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ベンズアミド； ３−［４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイ
    ミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］安息香酸エチルエステル； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ（２−ピロリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； Ｎ−エチル−４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベ
    ンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド； （１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
    −２−イル）−ベンズアミド １−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
    ２−カルボン酸； ［２−（ベンゾイル−ブチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
    ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸メチルエステル； Ｎ−ベンジル−Ｎ−［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニ
    ル−フェニル）−メチル］−ベンズアミド； Ｎ−［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）
    −メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−ベンズアミド； ［２−（アセチル−シクロプロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
    スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（アセチル−メチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニ
    ル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（ベンゾイル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタ
    ンスルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［（２，６−ジメチル−フェニルカルバモイル）−（
    ４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−メチル］−ベンズアミド； ［２−（アセチル−プロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
    ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（アセチル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
    スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
    −ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸； ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    エトキシ］−安息香酸； ２，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−テレフタル酸ジエチルエステル； １−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピル］−ピペリジン； ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピル］−モルホリン； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−モルホリン ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−（２−ニトロ−フェニル）アミン； １−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
    タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−（４−ニトロ−フェニル）アミン； １−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
    タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール； ４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
    −フェノキシ）−プロピルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド；または ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド である，請求項１６記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 化合物が， １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エタン； １，２−ビス（２−メチル−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）
    エタン； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）−２，２−
    ジメチルプロパン； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）プロパン； １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ブタン； １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン； １−（４−アミノフェノキシ）−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノ
    キシベンゼン； ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エーテル； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン； ２，５−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−（１，３，
    ４）オキサジアゾール； ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−１，４−ジイソプロ
    ピルベンゼン； ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
    ； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸； （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
    ル）−酢酸； ｌ−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸フェニルアミド； ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
    フェニルアミド； ３−［（１−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インド
    ール−２−カルボニル）−アミノ］安息香酸； ３−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボニル）−アミノ］−安息香酸； ４−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボニル）−アミノ］−安息香酸； ４−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
    ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸； ３−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
    ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸； ４−｛［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インド
    ール−１−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝安息香酸； （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
    ル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル； ｌ−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸エチルエステル； ６−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−カルボン酸； Ｎ，Ｎ−ビス［（６−カルボキシル−ナフタレン−２−イル）メチル］トリフル
    オロメタンスルホンアミド； ６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］−ナフタ
    レン−２−カルボン酸； ３−（｛６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］
    −ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
    アミノ−１Ｈ−インドール−２カルボン酸エチルエステル； １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
    ドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
    アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
    ドール−２−カルボン酸； １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
    ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタ
    ンスルホニル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
    ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−
    インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ベンジル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−
    ２−カルボン酸；または １−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−
    インドール−２−カルボン酸 である，請求項１６記載の医薬組成物。
  21. 【請求項２１】 哺乳動物において蛋白質チロシンホスファターゼシグナル
    伝達に関連する疾患を治療する方法であって， 式： 【化８】 ［式中， Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2，ＣＦ3ＳＯ2ＮＲ3，ＣＦ3ＳＯ2Ｒ4またはＣＦ3ＳＯ2Ｎ（Ｒ3
    ）Ｒ4であり，ここで，Ｒ3は，Ｈ，アルコキシ，アシルまたはＣ1−Ｃ3アルキル
    であり，このそれぞれは置換されていてもされていなくてもよく，Ｒ4は，置換
    されていてもされていなくてもよいメチレンであり； 各Ｒ1は，独立して，Ｃ1−Ｃ3アルキル，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル，ＣＮ，（Ｃ＝
    Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，ＮＨＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ
    ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＯ2，ＮＨＳＯ2Ｒ5，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＨ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5，Ｒ 4 ＳＯ2ＣＦ3またはテトラゾールであり，ここで，Ｒ5は，ＣＦ3，Ｃ1−Ｃ3アル
    キル，ＮＨＲであり，Ｒは，Ｈ，Ｃ1−Ｃ3アルキル，アリールまたはヘテロアリ
    ールであり，これは置換されていてもされていなくてもよく； 各Ｒ2は，独立して，Ｃ1−Ｃ3アルキル，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル，ＣＮ，（Ｃ＝
    Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＯＨ，ＮＨＲ，
    ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＯ2，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＳＯ2Ｒ5，テ
    トラゾール，またはＸ1−Ｒ6−Ｘ2であり，ここで，Ｘ1は，存在してもしなくて
    もよく，存在する場合には，Ｏ，Ｎ，（Ｃ＝Ｏ），（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ，ＮＨ（Ｃ＝
    Ｏ），ＳＯ2ＮＨ，ＮＨＳＯ2であり，Ｒ6は，置換されていてもされていなくて
    もよいＣ１−３アルキレンであり，およびＸ2は，ＣＦ3，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ
    ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ， ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＲＲ3，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5，テトラゾールであ
    り； 各ｎは，独立して，０−３であり； 環Ｂは，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環であ
    り，これは置換されていてもされていなくてもよく； Ａ1は，最短経路が２−８原子の長さである連結基であり，ここで，連結基中の
    原子は，置換されていてもされていなくてもよい炭素，または１個の窒素，酸素
    またはイオウ，または窒素，酸素およびイオウの組み合わせで置き換えられてい
    てもよい炭素であり； 連結基は，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環で
    あるかまたはこれを含んでいてもよく，これは連結基中に直接存在してもよく，
    または連結基に付加されていてもよく； 連結基は，アシルアルキル，アルケニレン，アルコキシ，アルコキシアルキル，
    アルコキシアミノ，アルコキシアリールアルコキシ，アルコキシアリールアルキ
    ル，アルコキシアリールアミノ，アルコキシアリールオキシアルキル，アルキル
    アミノ，アルキルアミノアルキル，アルキルアミノアリールアミノアルキル，ア
    ルキルアリール，アルキルアリールアルキル，アルキルアリールアミノ，アルキ
    ルアリールオキシ，アルキレン，アルキレンジアミン，アルキレンジオキシ，ア
    ルキルオキシ，アルキルオキシアリール，アルキルオキシアリールアルキルオキ
    シ，アルキルオキシアリールオキシアルキル，アルキルスルホニルアミノ，アル
    キルチオ，アルキルチオアルキル，アルキニレン，Ｎ−スルホンアミド，Ｎ−ア
    ミド，アミノアルキル，アミノアルキルアミノ，アミノアルキルアリールアルキ
    ル，アミノアルキルアリールアルキルアミノ，アミノアルキルアリールオキシ，
    アミノアルキルオキシ，アミノアリール，アミノアリールアルキル，アミノアリ
    ールカルボニル，アミノアリールオキシ，アミノアリールオキシアルキル，アミ
    ノアリールスルホニル，アリール，アリールアミノ，アリールジオキシ，アリー
    ルジアミン，アリールオキシ，アリールオキシアルキル，アリールオキシアミノ
    ，アリールオキシアミノアルキル，アリールオキシカルボニル，アリールオキシ
    スルホニル，ベンズイミダゾール，ベンゾ［ｂ］フラン，ベンゾ［ｂ］チオフェ
    ン，Ｃ−アミド，カルボニルアリールアミノ，カルボニルアリールカルボニル，
    カルボニルアリールオキシ，クロメン，シクロアルキレン，ジスルフィド，フラ
    ン，ハロアルキル，イミダゾール，イミダゾリジン，イミダゾリン，インドール
    ，イソチアゾール，イソオキサゾール，モルホリン，オキサジアゾール，オキサ
    ゾール，オキシラン，パラチアジン，フェノチアジン，ピペラジン，ピペリジン
    ，プリン，ピラン，ピラジン，ピラゾール，ピラゾリジン，ピリミジン，ピリジ
    ン，ピロール，ピロリジン，キノリン，スルホンアミド，スルホニルアルキル，
    スルホニルアリールアミノ，スルホニルアリールオキシ，スルホニルアリールス
    ルホニル，チアジアゾール，チアゾール，チオフェン，トリアジン，トリアゾー
    ル，非置換アゼリジン，ウレイドであってもよく，これは置換されていてもされ
    ていなくてもよく； Ａ2は，最短経路が０−６原子の長さである連結基であり，ここで，連結基中の
    原子は，置換されていてもされていなくてもよい炭素，または１個の窒素，酸素
    またはイオウ，または窒素，酸素およびイオウの組み合わせで置き換えられてい
    てもよい炭素であり； 連結基は，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環で
    あるかこれを含んでいてもよく，これは連結基中に直接存在するか，または連結
    基に付加されていてもよく； 連結基は，置換されていてもされていなくてもよい１個の原子Ｃ，Ｏ，Ｓまたは
    Ｎであってもよく； 連結基は，アシルアルキル，アルケニレン，アルコキシ，アルコキシアルキル，
    アルコキシアミノ，アルコキシアリールアルコキシ，アルコキシアリールアルキ
    ル，アルコキシアリールアミノ，アルコキシアリールオキシアルキル，アルキル
    アミノ，アルキルアミノアルキル，アルキルアミノアリールアミノアルキル，ア
    ルキルアリール，アルキルアリールアルキル，アルキルアリールアミノ，アルキ
    ルアリールオキシ，アルキレン，アルキレンジアミン，アルキレンジオキシ，ア
    ルキルオキシ，アルキルオキシアリール，アルキルオキシアリールアルキルオキ
    シ，アルキルオキシアリールオキシアルキル，アルキルスルホニルアミノ，アル
    キルチオ，アルキルチオアルキル，アルキニレン，Ｎ−スルホンアミド，Ｎ−ア
    ミド，アミノアルキル，アミノアルキルアミノ，アミノアルキルアリールアルキ
    ル，アミノアルキルアリールアルキルアミノ，アミノアルキルアリールオキシ，
    アミノアルキルオキシ，アミノアリール，アミノアリールアルキル，アミノアリ
    ールカルボニル，アミノアリールオキシ，アミノアリールオキシアルキル，アミ
    ノアリールスルホニル，アリール，アリールアミノ，オルトまたはパラアリール
    ジオキシ，置換メタ−アリールジオキシ，アリールジアミン，アリールオキシ，
    アリールオキシアルキル，アリールオキシアミノ，アリールオキシアミノアルキ
    ル，アリールオキシカルボニル，アリールオキシスルホニル，ベンズイミダゾー
    ル，ベンゾ［ｂ］フラン，ベンゾ［ｂ］チオフェン，Ｃ−アミド，カルボニルア
    リールアミノ，カルボニルアリールカルボニル，カルボニルアリールオキシ，ク
    ロメン，シクロアルキレン，ジスルフィド，フラン，ハロアルキル，イミダゾー
    ル，イミダゾリジン，イミダゾリン，インドール，イソチアゾール，イソオキサ
    ゾール，モルホリン，オキサジアゾール，オキサゾール，オキシラン，パラチア
    ジン，フェノチアジン，ピペラジン，ピペリジン，プリン，ピラン，ピラジン，
    ピラゾール，ピラゾリジン，ピリミジン，ピリジン，ピロール，ピロリジン，キ
    ノリン，スルホンアミド，スルホニルアルキル，スルホニルアリールアミノ，ス
    ルホニルアリールオキシ，スルホニルアリールスルホニル，チアジアゾール，チ
    アゾール，チオフェン，トリアジン，トリアゾール，非置換アゼリジン，ウレイ
    ドであってもよく，これは置換されていてもされていなくてもよい］ を有する治療上有効量の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物
    および薬学的に許容しうる担体または賦形剤を哺乳動物に投与することを含み，
    ここで，前記化合物は，蛋白質チロシンホスファターゼシグナル伝達を制御，阻
    害または調節することを特徴とする方法。
  22. 【請求項２２】 蛋白質チロシンホスファターゼシグナル伝達が，固形癌，
    神経膠腫，黒色腫，カポジ肉腫，血管腫，卵巣癌，乳癌，肺癌，膵臓癌，肝臓癌
    ，前立腺癌，結腸癌，または類表皮癌である癌に関連する，請求項２１記載の方
    法。
  23. 【請求項２３】 蛋白質チロシンホスファターゼシグナル伝達が，糖尿病に
    関連する，請求項２１記載の方法。
  24. 【請求項２４】 蛋白質チロシンホスファターゼシグナル伝達が，神経変性
    性疾病に関連する，請求項２１記載の方法。
  25. 【請求項２５】 蛋白質チロシンホスファターゼシグナル伝達が，骨粗鬆症
    に関連する，請求項２１記載の方法。
  26. 【請求項２６】 哺乳動物がヒトである，請求項２１，２２，２３，２４ま
    たは２５に記載の方法。
  27. 【請求項２７】 ＱがＣＦ3ＳＯ2である，請求項２１記載の方法。
  28. 【請求項２８】 ＱがＣＦ3ＳＯ2ＮＲ3である，請求項２１記載の方法。
  29. 【請求項２９】 ＱがＣＦ3ＳＯ2Ｒ4である，請求項２１記載の方法。
  30. 【請求項３０】 ＱがＣＦ3ＳＯ2Ｎ（Ｒ3）Ｒ4である，請求項２１記載の方
    法。
  31. 【請求項３１】 化合物が式Ｉを有する，請求項２１記載の方法。
  32. 【請求項３２】 化合物が式ＩＩを有する，請求項２１記載の方法。
  33. 【請求項３３】 化合物が式ＩＩＩを有する，請求項２１記載の方法。
  34. 【請求項３４】 Ｒ2が，ＳＯ2Ｒ5，ＮＨＳＯ2Ｒ5またはＣＦ3ＳＯ2Ｒ4であ
    る，請求項２１記載の方法。
  35. 【請求項３５】 Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2またはＣＦ3ＳＯ2ＮＨであり； 各Ｒ1は，独立して，ＣＦ3，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，ＮＨ
    Ｒ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，Ｏ（Ｃ＝
    Ｏ）Ｒ，ＯＨ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5またはテトラゾールであり； 各Ｒ2は，独立して，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，Ｎ
    Ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，ＳＯ2Ｒ5，−Ｒ6−（Ｃ＝Ｏ
    ）ＯＲ，−Ｒ6−ＮＲＲ3，−Ｒ6−テトラゾールまたはテトラゾールであり； 各ｎは，独立して，０−２であり； 環Ｂは，フェニルまたはヘテロアリールであり，これは置換されていてもされて
    いなくてもよく；および 連結基Ａ1は，Ｃ1−Ｃ4アルコキシ，Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキル，Ｃ2−Ｃ4ア
    ルキレンジオキシ，Ｃ2−Ｃ4アルキルアミノアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルキレンジア
    ミン，Ｃ1−Ｃ4Ｃ−アミド，Ｃ1−Ｃ4Ｎ−アミド，Ｃ1−Ｃ4ウレイド，Ｃ0−Ｃ3 Ｎ−スルホンアミド，Ｃ0−Ｃ3Ｓ−スルホンアミド，アリールジオキシ，アリー
    ルジアミン，アリール，アルキルアリールアルキル，イミダゾール，オキサゾー
    ル，オキサジアゾール，ピラゾール，ピラゾリジン，ピロールまたはトリアゾー
    ルである， 請求項２１記載の方法。
  36. 【請求項３６】 化合物が，式： 【化９】 ［式中， Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2またはＣＦ3ＳＯ2ＮＨであり； Ｒ1は，ＨまたはＮＯ2であり； Ｒ2は，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5またはＳＯ2Ｒ5であり；および 連結基Ａ1は，Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキル，アリールジオキシ，アリール，ア
    ルキルアリールアルキル，Ｃ1−Ｃ4Ｎ−アミドまたはオキサジアゾールである］
    またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物である，請求項２１記載の方法
    。
  37. 【請求項３７】 化合物が， ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）エーテル； ４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル４−トリフルオロメチルスルホニル
    フェニルエーテル； Ｎ，Ｎ−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド； １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）エタン； Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）−４−トリフルオロメチル
    スルホニルベンズアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド； ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）ジスルフィド； ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）ジスルフィ
    ド； ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
    メチルエステル； ［３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−フェニル］−酢酸メチルエステル； ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−安息香酸メチルエステル； １，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−シクロペンタン； ４−メチル−２，６−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
    −フェノキシ）−安息香酸メチルエステル； ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    エトキシ］−安息香酸メチルエステル； ４−［３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    フェノキシ］−安息香酸； １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（２−ニトロ−４
    −トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
    ボン酸メチルエステル； ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
    −ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝酢酸エチルエステル； ４−［３−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−フェノキシ］
    −安息香酸； ｛４−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゼンス
    ルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； ３，６−ビス−（モルホリン−４−イルメチル）−２，５−ビス−（２−ニトロ
    −４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）−ベンゼン； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−ジメチル−アミン； Ｎ−（２−エチルアミノ−５−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２
    −（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド； ２−ヒドロキシ−５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−テレフタル（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−テレフタル酸ジエチルエステル； ｛２−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ｛３−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ｛４−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニルｌ−酢酸； ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−ベンズアミド； ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
    ； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
    −アセトアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
    −アセトアミド； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−安息香酸メチルエステル； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−安息香酸； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ベンズアミド； ３−［４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイ
    ミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］安息香酸エチルエステル； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； Ｎ−エチル−４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベ
    ンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド； １−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
    ２−カルボン酸； ［２−（ベンゾイル−ブチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
    ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸メチルエステル； Ｎ−ベンジル−Ｎ−［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニ
    ル−フェニル）−メチル］ベンズアミド； Ｎ−［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）
    −メチル］−Ｎ（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド； ［２−（アセチル−シクロプロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
    スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（アセチル−メチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニ
    ル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（ベンゾイル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタ
    ンスルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［（２，６−ジメチル−フェニルカルバモイル）−（
    ４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−メチル］−ベンズアミド； ［２−（アセチル−プロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
    ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（アセチル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
    スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
    −ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸； ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    エトキシ］−安息香酸； ２，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−テレフタル酸ジエチルエステル； １−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピル］−ピペリジン； ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピル］−モルホリン； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−（２−ニトロ−フェニル）アミン； １−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
    タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−（４−ニトロ−フェニル）アミン； １−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
    タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール； ４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
    −フェノキシ）−プロピルアミノ］ベンゼンスルホンアミド； ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピルアミノ］ベンゼンスルホンアミド；または ビス−１［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル）−フェノキ
    シ］−フェニル｝スルホン である，請求項２１記載の方法。
  38. 【請求項３８】 化合物が， １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エタン； １，２−ビス（２−メチル−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）
    エタン； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）−２，２−
    ジメチルプロパン； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）プロパン； １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ブタン； １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン； １−（４−アミノフェノキシ）−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノ
    キシベンゼン； ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エーテル； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン； ２，５−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−（１，３，
    ４）オキサジアゾール； ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−１，４−ジイソプロ
    ピルベンゼン； ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
    ； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸； （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
    ル）−酢酸； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸フェニルアミド； ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
    フェニルアミド； ３−［（１−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インド
    ール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸； ３−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボニル）−アミノ］−安息香酸； ４−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボニル）−アミノ］−安息香酸； ４−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
    ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸； ３−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
    ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸； ４−｛［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インド
    ール−１−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝−安息香酸； （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
    ル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸エチルエステル； ６−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−カルボン酸； Ｎ，Ｎ−ビス［（６−カルボキシル−ナフタレン−２−イル）メチル］トリフル
    オロメタンスルホンアミド； ６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］−ナフタ
    レン−２−カルボン酸； ［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］−ナフタレン
    −２−カルボン酸３−（｛６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−ア
    ミノ）−メチル］−ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
    アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
    ドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
    アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
    ドール−２−カルボン酸； １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
    ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタ
    ンスルホニル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
    ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−
    インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ベンジル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−
    ２−カルボン酸；または １−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−
    インドール−２−カルボン酸 である，請求項２１記載の方法。
  39. 【請求項３９】 哺乳動物において癌を治療，軽減または予防する方法であ
    って，これを必要とする哺乳動物に，式： 【化１０】 ［式中 Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2，ＣＦ3ＳＯ2ＮＲ3，ＣＦ3ＳＯ2Ｒ4またはＣＦ3ＳＯ2Ｎ（Ｒ3
    ）Ｒ4であり，ここで，Ｒ3は，Ｈ，アルコキシ，アシルまたはＣ1−Ｃ3アルキル
    であり，このそれぞれは置換されていてもされていなくてもよく，およびＲ4は
    ，置換されていてもされていなくてもよいメチレンであり； 各Ｒ1は，独立して，Ｃ1−Ｃ3アルキル，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル，ＣＮ，（Ｃ＝
    Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，ＮＨＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ
    ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＯ2，ＮＨＳＯ2Ｒ5，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＯＨ，ＳＯ2Ｒ5，Ｒ 4 ＳＯ2ＣＦ3またはテトラゾールであり，ここで，Ｒ5は，ＣＦ3，Ｃ1−Ｃ3アル
    キル，ＮＨＲであり，Ｒは，Ｈ，Ｃ1−Ｃ3アルキル，アリールまたはヘテロアリ
    ールであり，これは置換されていてもされていなくてもよく； 各Ｒ2は，独立して，Ｃ１−３アルキル，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル，ＣＮ，（Ｃ＝
    Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＯＨ，ＮＨＲ，
    ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＯ2，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＳＯ2Ｒ5，テ
    トラゾールまたはＸ1−Ｒ6−Ｘ2であり，ここで，Ｘ1は存在してもしなくてもよ
    く，存在する場合には，Ｏ，Ｎ，（Ｃ＝Ｏ），（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）
    ，ＳＯ2ＮＨ，ＮＨＳＯ2であり，Ｒ6は，置換されていてもされていなくてもよ
    いＣ１−３アルキレンであり，Ｘ2は，ＣＦ3，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5
    ，Ｈ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＲＲ3，Ｏ（
    Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5，テトラゾールであり； 各ｎは，独立して，０−３であり； 環Ｂは，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環であ
    り，これは置換されていてもされていなくてもよく； Ａ1は，最短経路が２−８原子の長さである連結基であり，ここで，連結基中の
    原子は，置換されていてもされていなくてもよい炭素，または１個の窒素，酸素
    ，イオウ，または窒素，酸素およびイオウの組み合わせで置き換えられている炭
    素であり； 連結基は，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環で
    あるかこれを含んでいてもよく，これは連結基中に直接存在してもよくまたは連
    結基に付加されていてもよく； 連結基は，アシルアルキル，アルケニレン，アルコキシ，アルコキシアルキル，
    アルコキシアミノ，アルコキシアリールアルコキシ，アルコキシアリールアルキ
    ル，アルコキシアリールアミノ，アルコキシアリールオキシアルキル，アルキル
    アミノ，アルキルアミノアルキル，アルキルアミノアリールアミノアルキル，ア
    ルキルアリール，アルキルアリールアルキル，アルキルアリールアミノ，アルキ
    ルアリールオキシ，アルキレン，アルキレンジアミン，アルキレンジオキシ，ア
    ルキルオキシ，アルキルオキシアリール，アルキルオキシアリールアルキルオキ
    シ，アルキルオキシアリールオキシアルキル，アルキルスルホニルアミノ，アル
    キルチオ，アルキルチオアルキル，アルキニレン，Ｎ−スルホンアミド，Ｎ−ア
    ミド，アミノアルキル，アミノアルキルアミノ，アミノアルキルアリールアルキ
    ル，アミノアルキルアリールアルキルアミノ，アミノアルキルアリールオキシ，
    アミノアルキルオキシ，アミノアリール，アミノアリールアルキル，アミノアリ
    ールカルボニル，アミノアリールオキシ，アミノアリールオキシアルキル，アミ
    ノアリールスルホニル，アリール，アリールアミノ，アリールジオキシ，アリー
    ルジアミン，アリールオキシ，アリールオキシアルキル，アリールオキシアミノ
    ，アリールオキシアミノアルキル，アリールオキシカルボニル，アリールオキシ
    スルホニル，ベンズイミダゾール，ベンゾ［ｂ］フラン，ベンゾ［ｂ］チオフェ
    ン，Ｃ−アミド，カルボニルアリールアミノ，カルボニルアリールカルボニル，
    カルボニルアリールオキシ，クロメン，シクロアルキレン，ジスルフィド，フラ
    ン，ハロアルキル，イミダゾール，イミダゾリジン，イミダゾリン，インドール
    ，イソチアゾール，イソオキサゾール，モルホリン，オキサジアゾール，オキサ
    ゾール，オキシラン，パラチアジン，フェノチアジン，ピペラジン，ピペリジン
    ，プリン，ピラン，ピラジン，ピラゾール，ピラゾリジン，ピリミジン，ピリジ
    ン，ピロール，ピロリジン，キノリン，スルホンアミド，スルホニルアルキル，
    スルホニルアリールアミノ，スルホニルアリールオキシ，スルホニルアリールス
    ルホニル，チアジアゾール，チアゾール，チオフェン，トリアジン，トリアゾー
    ル，非置換アゼリジン，またはウレイドであってもよく，これは置換されていて
    もされていなくてもよく； Ａ2は，最短経路が０−６原子の長さである連結基であり，連結基中の原子は置
    換されていてもされていなくてもよい炭素，または１個の窒素，酸素またはイオ
    ウ，または窒素，酸素およびイオウの組み合わせで置き換えられている炭素であ
    り； 連結基は，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環で
    あるかこれを含んでいてもよく，これは，連結基中に直接存在するかまたは連結
    基に付加されていてもよく； 連結基は，置換されていてもされていなくてもよい１個の原子Ｃ，Ｏ，Ｓまたは
    Ｎであってもよく； 連結基は，アシルアルキル，アルケニレン，アルコキシ，アルコキシアルキル，
    アルコキシアミノ，アルコキシアリールアルコキシ，アルコキシアリールアルキ
    ル，アルコキシアリールアミノ，アルコキシアリールオキシアルキル，アルキル
    アミノ，アルキルアミノアルキル，アルキルアミノアリールアミノアルキル，ア
    ルキルアリール，アルキルアリールアルキル，アルキルアリールアミノ，アルキ
    ルアリールオキシ，アルキレン，アルキレンジアミン，アルキレンジオキシ，ア
    ルキルオキシ，アルキルオキシアリール，アルキルオキシアリールアルキルオキ
    シ，アルキルオキシアリールオキシアルキル，アルキルスルホニルアミノ，アル
    キルチオ，アルキルチオアルキル，アルキニレン，Ｎ−スルホンアミド，Ｎ−ア
    ミド，アミノアルキル，アミノアルキルアミノ，アミノアルキルアリールアルキ
    ル，アミノアルキルアリールアルキルアミノ，アミノアルキルアリールオキシ，
    アミノアルキルオキシ，アミノアリール，アミノアリールアルキル，アミノアリ
    ールカルボニル，アミノアリールオキシ，アミノアリールオキシアルキル，アミ
    ノアリールスルホニル，アリール，アリールアミノ，オルトまたはパラアリール
    ジオキシ，置換メタ−アリールジオキシ，アリールジアミン，アリールオキシ，
    アリールオキシアルキル，アリールオキシアミノ，アリールオキシアミノアルキ
    ル，アリールオキシカルボニル，アリールオキシスルホニル，ベンズイミダゾー
    ル，ベンゾ［ｂ］フラン，ベンゾ［ｂ］チオフェン，Ｃ−アミド，カルボニルア
    リールアミノ，カルボニルアリールカルボニル，カルボニルアリールオキシ，ク
    ロメン，シクロアルキレン，フラン，ハロアルキル，イミダゾール，イミダゾリ
    ジン，イミダゾリン，インドール，イソチアゾール，イソオキサゾール，モルホ
    リン，オキサジアゾール，オキサゾール，オキシラン，パラチアジン，フェノチ
    アジン，ピペラジン，ピペリジン，プリン，ピラン，ピラジン，ピラゾール，ピ
    ラゾリジン，ピリミジン，ピリジン，ピロール，ピロリジン，キノリン，スルホ
    ンアミド，スルホニルアルキル，スルホニルアリールアミノ，スルホニルアリー
    ルオキシ，スルホニルアリールスルホニル，チアジアゾール，チアゾール，チオ
    フェン，トリアジン，トリアゾール，非置換アゼリジン，ウレイドであってもよ
    く，これは置換されていてもされていなくてもよい］ を有する治療上有効量の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物
    および薬学的に許容しうる担体または賦形剤を投与することを含む方法。
  40. 【請求項４０】 哺乳動物がヒトである，請求項３９記載の方法。
  41. 【請求項４１】 式中， Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2またはＣＦ3ＳＯ2ＮＨであり； 各Ｒ1は，独立して，ＣＦ3，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，ＮＨ
    Ｒ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，Ｏ（Ｃ＝
    Ｏ）Ｒ，ＯＨ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5またはテトラゾールであり； 各Ｒ2は，独立して，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，Ｎ
    Ｈ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＯ2，ＳＯ2Ｒ5，−Ｒ6−（Ｃ＝Ｏ
    ）ＯＲ，−Ｒ6−ＮＲＲ3，−Ｒ6−テトラゾールまたはテトラゾールであり； 各ｎは，独立して，０−２であり； 環Ｂは，フェニルまたはヘテロアリールであり，これは置換されていてもされて
    いなくてもよく；および 連結基Ａ1は，Ｃ1−Ｃ4アルコキシ，Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキル，Ｃ2−Ｃ4ア
    ルキレンジオキシ，Ｃ2−Ｃ4アルキルアミノアルキル，Ｃ2−Ｃ4アルキレンジア
    ミン，Ｃ1−Ｃ4Ｃ−アミド，Ｃ1−Ｃ4Ｎ−アミド，Ｃ1−Ｃ4ウレイド，Ｃ0−Ｃ3 Ｎ−スルホンアミド，Ｃ0−Ｃ3Ｓ−スルホンアミド，アリールジオキシ，アリー
    ルジアミン，アリール，アルキルアリールアルキル，イミダゾール，オキサゾー
    ル，オキサジアゾール，ピラゾール，ピラゾリジン，ピロールまたはトリアゾー
    ルである， 請求項３９記載の方法。
  42. 【請求項４２】 化合物が，式： 【化１１】 ［式中， ＱはＣＦ3ＳＯ2またはＣＦ3ＳＯ2ＮＨであり； Ｒ1は，ＨまたはＮＯ2であり； Ｒ2は，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5またはＳＯ2Ｒ5であり；および 連結基Ａ1は，Ｃ2−Ｃ4アルコキシアルキル，アリールジオキシ，アリール，ア
    ルキルアリールアルキル，Ｃ1−Ｃ4Ｎ−アミドまたはオキサジアゾールである］
    またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物である，請求項３９記載の方法
    。
  43. 【請求項４３】 化合物が， ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）エーテル； ４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル４−トリフルオロメチルスルホニル
    フェニルエーテル； Ｎ，Ｎ−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド； １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）エタン； Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）−４−トリフルオロメチル
    スルホニルベンズアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド； ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）ジスルフィド； ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）ジスルフィ
    ド； ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
    メチルエステル； ［３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−フェニル］−酢酸メチルエステル； ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−安息香酸メチルエステル； １，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−シクロペンタン； ４−メチル−２，６−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
    −フェノキシ）−安息香酸メチルエステル； ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    エトキシ］−安息香酸メチルエステル； ４−［３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    フェノキシ］−安息香酸； １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（２−ニトロ−４
    −トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
    ボン酸メチルエステル； ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
    −ベンゼンスルホニル］−フェノキシ）−酢酸エチルエステル； ４−［３−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−フェノキシ］
    −安息香酸； ｛４−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゼンス
    ルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
    −アセトアミド； ３，６−ビス−（モルホリン−４−イルメチル）−２，５−ビス−（２−ニトロ
    −４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）−ベンゼン； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−ジメチル−アミン； Ｎ−（２−エチルアミノ−５−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２
    −（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド； ２−ヒドロキシ−５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−テレフタル酸ジエチルエステル； ｛２−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ｛３−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ｛４−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−ベンズアミド； ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
    ； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
    −アセトアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−安息香酸メチルエステル； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−安息香酸； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルベンズアミド； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシ−フェニル）−ベンズアミド； ３−［４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイ
    ミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステル； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ（２−ピロリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； Ｎ−エチル−４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベ
    ンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド； １−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
    ２−カルボン酸； ［２−（ベンゾイル−ブチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
    ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸メチルエステル； Ｎ−ベンジル−Ｎ−［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニ
    ル−フェニル）−メチル］−ベンズアミド； Ｎ−［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）
    −メチル］−Ｎ（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド； ［２−（アセチル−シクロプロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
    スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（アセチル−メチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニ
    ル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（ベンゾイル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタ
    ンスルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［（２，６−ジメチル−フェニルカルバモイル）−（
    ４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−メチル］−ベンズアミド； ［２−（アセチル−プロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
    ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（アセチル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
    スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］酢酸エチルエステル； ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
    −ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝酢酸； ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    エトキシ］−安息香酸； ２，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−テレフタル酸ジエチルエステル； １−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピル］−ピペリジン； ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピル］−モルホリン； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−（２−ニトロ−フェニル）アミン； １−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
    タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−（４−ニトロ−フェニル）アミン； １−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
    タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール； ４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
    −フェノキシ）−プロピルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド； ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピルアミノ］ベンゼンスルホンアミド；または ビス−｛［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル）−フェノキ
    シ］−フェニル｝スルホン である，請求項３９記載の方法。
  44. 【請求項４４】 化合物が， １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エタン； １，２−ビス（２−メチル−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）
    エタン； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）−２，２−
    ジメチルプロパン； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）プロパン； １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ブタン； １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン； １−（４−アミノフェノキシ）−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノ
    キシベンゼン； ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エーテル； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン； ２，５−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−（１，３，
    ４）オキサジアゾール； ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−１，４−ジイソプロ
    ピルベンゼン； ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
    ； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸； （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
    ル）−酢酸； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸フェニルアミド； ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
    フェニルアミド； ３−［（１−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インド
    ール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸； ３−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボニル）−アミノ］−安息香酸； ４−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ｌＨ−インドール−２−カ
    ルボニル）−アミノ］−安息香酸； ４−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
    ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸； ３−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
    ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸； ４−｛［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インド
    ール−１−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝安息香酸； （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
    ル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸エチルエステル； ６−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−カルボン酸； Ｎ，Ｎ−ビス［（６−カルボキシル−ナフタレン−２−イル）メチル］トリフル
    オロメタンスルホンアミド； ６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］−ナフタ
    レン−２−カルボン酸； ３−（｛６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］
    −ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
    アミノ−１Ｈ−インドール−２カルボン酸エチルエステル； エチル１−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ
    −インドール−２−カルボン酸エステル； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
    アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
    ドール−２−カルボン酸； １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
    ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタ
    ンスルホニル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
    ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−
    インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ベンジル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−
    ２−カルボン酸；または １−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈイ
    ンドール−２−カルボン酸 である，請求項３９記載の方法。
  45. 【請求項４５】 前記癌が固形癌である，請求項３９記載の方法。
  46. 【請求項４６】 前記癌が，神経膠腫，黒色腫，腺癌，カポジ肉腫および血
    管腫からなる群より選択される，請求項３９記載の方法。
  47. 【請求項４７】 前記癌が，卵巣，乳，肺，膵臓，肝臓，前立腺，結腸，精
    巣，および類表皮癌からなる群より選択される，請求項３９記載の方法。
  48. 【請求項４８】 細胞において蛋白質チロシンホスファターゼシグナル伝達
    を制御，阻害または調節する方法であって，式： 【化１２】 「式中， Ｑは，ＣＦ3ＳＯ2，ＣＦ3ＳＯ2ＮＲ3，ＣＦ3ＳＯ2Ｒ4またはＣＦ3ＳＯ2Ｎ（Ｒ3
    ）Ｒ4であり，ここで，Ｒ3は，Ｈ，アルコキシ，アシルまたはＣ1−Ｃ3アルキル
    であり，それぞれは置換されていてもされていなくてもよく，およびＲ4は置換
    されていてもされていなくてもよいメチレンであり； 各Ｒ1は，独立して，Ｃ1−Ｃ3アルキル，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル，ＣＮ，（Ｃ＝
    Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，ＮＨＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ
    ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＯ2，ＮＨＳＯ2Ｒ5，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＯＨ，ＳＯ2Ｒ5，Ｒ 4 ＳＯ2ＣＦ3またはテトラゾールであり，式中，Ｒ5は，ＣＦ3，Ｃ1−Ｃ3アルキ
    ル，ＮＨＲであり，ここでＲはＨ，Ｃ1−Ｃ3アルキル，アリールまたはヘテロア
    リールであり，これは置換されていてもされていなくてもよく； 各Ｒ2は，独立して，Ｃ1−Ｃ3アルキル，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル，ＣＮ，（Ｃ＝
    Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，Ｈ，ハロ，Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＯＨ，ＮＨＲ，
    ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＯ2，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＳＯ2Ｒ5，テ
    トラゾール，またはＸ1−Ｒ6−Ｘ2であり，式中，Ｘ1は，存在してもしなくても
    よく，存在する場合には，Ｏ，Ｎ，（Ｃ＝Ｏ），（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ
    ），ＳＯ2ＮＨ，ＮＨＳＯ2であり，Ｒ6は置換されていてもされていなくてもよ
    いＣ１−３アルキレンであり，Ｘ2はＣＦ3，（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，
    Ｈ，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ5，ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ，ＮＨＳＯ2Ｒ5，ＮＲＲ3，Ｏ（Ｃ
    ＝Ｏ）Ｒ，ＯＲ，ＳＯ2Ｒ5，テトラゾールであり； 各ｎは，独立して，０−３であり； 環Ｂは，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環であ
    り，これは置換されていてもされていなくてもよく； Ａ1は最短経路が２−８原子の長さである連結基であり，連結基中の原子は置換
    されていてもされていなくてもよい炭素，または１個の窒素，酸素またはイオウ
    ，または窒素，酸素およびイオウの組み合わせで置き換えられている炭素であり
    ； 連結基は，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環で
    あるかこれを含んでいてもよく，これは連結基中に直接存在するかまたは連結基
    に付加されていてもよく； 連結基は，アシルアルキル，アルケニレン，アルコキシ，アルコキシアルキル，
    アルコキシアミノ，アルコキシアリールアルコキシ，アルコキシアリールアルキ
    ル，アルコキシアリールアミノ，アルコキシアリールオキシアルキル，アルキル
    アミノ，アルキルアミノアルキル，アルキルアミノアリールアミノアルキル，ア
    ルキルアリール，アルキルアリールアルキル，アルキルアリールアミノ，アルキ
    ルアリールオキシ，アルキレン，アルキレンジアミン，アルキレンジオキシ，ア
    ルキルオキシ，アルキルオキシアリール，アルキルオキシアリールアルキルオキ
    シ，アルキルオキシアリールオキシアルキル，アルキルスルホニルアミノ，アル
    キルチオ，アルキルチオアルキル，アルキニレン，Ｎ−スルホンアミド，Ｎ−ア
    ミド，アミノアルキル，アミノアルキルアミノ，アミノアルキルアリールアルキ
    ル，アミノアルキルアリールアルキルアミノ，アミノアルキルアリールオキシ，
    アミノアルキルオキシ，アミノアリール，アミノアリールアルキル，アミノアリ
    ールカルボニル，アミノアリールオキシ，アミノアリールオキシアルキル，アミ
    ノアリールスルホニル，アリール，アリールアミノ，アリールジオキシ，アリー
    ルジアミン，アリールオキシ，アリールオキシアルキル，アリールオキシアミノ
    ，アリールオキシアミノアルキル，アリールオキシカルボニル，アリールオキシ
    スルホニル，ベンズイミダゾール，ベンゾ［ｂ］フラン，ベンゾ［ｂ］チオフェ
    ン，Ｃ−アミド，カルボニルアリールアミノ，カルボニルアリールカルボニル，
    カルボニルアリールオキシ，クロメン，シクロアルキレン，ジスルフィド，フラ
    ン，ハロアルキル，イミダゾール，イミダゾリジン，イミダゾリン，インドール
    ，イソチアゾール，イソオキサゾール，モルホリン，オキサジアゾール，オキサ
    ゾール，オキシラン，パラチアジン，フェノチアジン，ピペラジン，ピペリジン
    ，プリン，ピラン，ピラジン，ピラゾール，ピラゾリジン，ピリミジン，ピリジ
    ン，ピロール，ピロリジン，キノリン，スルホンアミド，スルホニルアルキル，
    スルホニルアリールアミノ，スルホニルアリールオキシ，スルホニルアリールス
    ルホニル，チアジアゾール，チアゾール，チオフェン，トリアジン，トリアゾー
    ル，非置換アゼリジン，ウレイドであってもよく，これは置換されていてもされ
    ていなくてもよく； Ａ2は最短経路が０−６原子の長さである連結基であり，連結基中の原子は，置
    換されていてもされていなくてもよい炭素，または１個の窒素，酸素またはイオ
    ウ，または窒素，酸素およびイオウの組み合わせで置き換えられている炭素であ
    り； 連結基は，アリール，炭素環式，ヘテロアリール，複素環式またはフェニル環で
    あるかこれを含んでいてもよく，これは連結基中に直接存在していてもよくまた
    は連結基に付加されていてもよく； 連結基は，置換されていてもされていなくてもよ１個の原子Ｃ，Ｏ，ＳまたはＮ
    であってもよく； 連結基は，アシルアルキル，アルケニレン，アルコキシ，アルコキシアルキル，
    アルコキシアミノ，アルコキシアリールアルコキシ，アルコキシアリールアルキ
    ル，アルコキシアリールアミノ，アルコキシアリールオキシアルキル，アルキル
    アミノ，アルキルアミノアルキル，アルキルアミノアリールアミノアルキル，ア
    ルキルアリール，アルキルアリールアルキル，アルキルアリールアミノ，アルキ
    ルアリールオキシ，アルキレン，アルキレンジアミン，アルキレンジオキシ，ア
    ルキルオキシ，アルキルオキシアリール，アルキルオキシアリールアルキルオキ
    シ，アルキルオキシアリールオキシアルキル，アルキルスルホニルアミノ，アル
    キルチオ，アルキルチオアルキル，アルキニレン，Ｎ−スルホンアミド，Ｎ−ア
    ミド，アミノアルキル，アミノアルキルアミノ，アミノアルキルアリールアルキ
    ル，アミノアルキルアリールアルキルアミノ，アミノアルキルアリールオキシ，
    アミノアルキルオキシ，アミノアリール，アミノアリールアルキル，アミノアリ
    ールカルボニル，アミノアリールオキシ，アミノアリールオキシアルキル，アミ
    ノアリールスルホニル，アリール，アリールアミノ，オルトまたはパラアリール
    ジオキシ，置換メタ−アリールジオキシ，アリールジアミン，アリールオキシ，
    アリールオキシアルキル，アリールオキシアミノ，アリールオキシアミノアルキ
    ル，アリールオキシカルボニル，アリールオキシスルホニル，ベンズイミダゾー
    ル，ベンゾ［ｂ］フラン，ベンゾ［ｂ］チオフェン，Ｃ−アミド，カルボニルア
    リールアミノ，カルボニルアリールカルボニル，カルボニルアリールオキシ，ク
    ロメン，シクロアルキレン，フラン，ハロアルキル，イミダゾール，イミダゾリ
    ジン，イミダゾリン，インドール，イソチアゾール，イソオキサゾール，モルホ
    リン，オキサジアゾール，オキサゾール，オキシラン，パラチアジン，フェノチ
    アジン，ピペラジン，ピペリジン，プリン，ピラン，ピラジン，ピラゾール，ピ
    ラゾリジン，ピリミジン，ピリジン，ピロール，ピロリジン，キノリン，スルホ
    ンアミド，スルホニルアルキル，スルホニルアリールアミノ，スルホニルアリー
    ルオキシ，スルホニルアリールスルホニル，チアジアゾール，チアゾール，チオ
    フェン，トリアジン，トリアゾール，非置換アゼリジン，ウレイドであってもよ
    く，これは置換されていてもされていなくてもよい］ を有する有効量の化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を細胞
    に投与することを含み，ここで，前記化合物は，蛋白質チロシンホスファターゼ
    シグナル伝達を制御，阻害または調節することを特徴とする方法。
  49. 【請求項４９】 細胞においてリン酸結合蛋白質の活性を阻害，制御または
    調節する方法であって，細胞を有効量の分子量２０００ダルトン未満の化合物ま
    たはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物と接触させることを含み，ここで
    ，化合物はＣ（Ｒ11）ＦａＳＯｂＺ−，およびＲ12ＳＯｂＣ（Ｒ11）Ｆｍ−から
    なる群より選択される少なくとも１つの官能基を含み； ａは１，２または３であり，ｂは１または２であり，ｍは１または２であり； ＺはＣまたはＮであり； Ｒ11は，存在してもしなくてもよく，存在する場合には，独立して，Ｈ，ハロ，
    Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり，こ
    れは置換されていてもされていなくてもよく； Ｒ12は，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル，Ｃ1−Ｃ3アルキルであり，これは置換されてい
    てもされていなくてもよく，またはＮであり，これは置換されていてもされてい
    なくてもよい； ここで，化合物はリン酸結合蛋白質の活性を制御，阻害または調節する，ことを
    特徴とする方法。
  50. 【請求項５０】 化合物が式 Ｃ（Ｒ11）ＦａＳＯｂＺＲ13またはＲ12ＳＯｂＣ（Ｒ11）ＦｍＲ13 を有し，ここで，ＺＲ13またはＲ13は，置換されていてもされていなくてもよい
    ，アミド，アミン，エステル，エーテル，単環ヘテロ環，多環式ヘテロ環，非環
    状炭化水素，単環脂肪族炭化水素，多環式脂肪族炭化水素，単環芳香族炭化水素
    ，多環式芳香族炭化水素，大環状化合物，ヌクレオシド，ヌクレオチド，オリゴ
    アミド，オリゴアミン，オリゴエステル，オリゴエーテル，オリゴヌクレオチド
    ，オリゴサッカライド，オリゴ尿素，オリゴウレタン，ペプチド，ペプチドオリ
    ゴマー，サッカライド，ステロイド，尿素，ウレタンである，請求項４９記載の
    方法。
  51. 【請求項５１】 化合物が，式ＣＦ3ＳＯ2−，ＣＦ3ＳＯ2Ｎ−，ＣＦ3ＳＯ2 Ｃ−，ＣＦ3ＳＯ2ＣＯ−，ＣＦ3ＳＯ2ＣＮ−，ＣＦ3ＣＦ2ＳＯ2−またはＣＨＦ2 ＳＯ2−を有する，請求項５０記載の方法。
  52. 【請求項５２】 化合物が， ２−［４−（ジフルオロ−メタンスルホニル）−フェニル］−５−ナフタレン−
    ２−イル−オキサゾール； ［２−ニトロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エタンスルホニル）−
    フェニル］−ｐ−トリル−アミン； ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）エーテル； ４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル４−トリフルオロメチルスルホニル
    フェニルエーテル； Ｎ，Ｎ−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド； １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）エタン； Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）−４−トリフルオロメチル
    スルホニルベンズアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド； ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）ジスルフィド； ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）ジスルフィ
    ド； ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
    メチルエステル； ［３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−フェニル］−酢酸メチルエステル； ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−安息香酸メチルエステル； １，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−シクロペンタン； ４−メチル−２，６−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
    −フェノキシ）−安息香酸メチルエステル； ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    エトキシ］−安息香酸メチルエステル； ４−［３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    フェノキシ］−安息香酸； １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（２−ニトロ−４
    −トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
    ボン酸メチルエステル； ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
    −ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル； ４−［３−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−フェノキシ］
    −安息香酸； ｛４−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゼンス
    ルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニル）フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
    −アセトアミド； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
    −アセトアミド； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニル）フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
    −アセトアミド； ３，６−ビス−（モルホリン−４−イルメチル）−２，５−ビス−（２−ニトロ
    −４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゼン； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−ジメチル−アミン； Ｎ−（２−エチルアミノ−５−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２
    −（４−メタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド； ２−ヒドロキシ−５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−テレフタル酸ジエチルエステル； ｛２−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ｛３−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ｛４−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−ベンズアミド； ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
    ； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
    −アセトアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−（３−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
    −アセトアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
    −アセトアミド； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−安息香酸メチルエステル； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−安息香酸； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ベンズアミド； ３−［４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイ
    ミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］−安息香酸エチルエステル； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈベンゾイミダゾー
    ル−２−イル）−Ｎ（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ベンズアミド； Ｎ−エチル−４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベ
    ンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド； （１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
    −２−イル）−ベンズアミド １−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
    ２−カルボン酸； ［２−（ベンゾイル−ブチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
    ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸メチルエステル； Ｎ−ベンジル−Ｎ［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニル
    −フェニル）−メチル］ベンズアミド； Ｎ−［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）
    −メチル］−Ｎ（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド； ［２−（アセチル−シクロプロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
    スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（アセチル−メチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニ
    ル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（ベンゾイル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタ
    ンスルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［（２，６−ジメチル−フェニルカルバモイル）−（
    ４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−メチル］−ベンズアミド； ［２−（アセチル−プロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
    ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（アセチル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
    スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
    −ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸； ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    エトキシ］−安息香酸； ２，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−テレフタル酸ジエチルエステル； １−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピル］−ピペリジン； ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピル］−モルホリン； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−（２−ニトロ−フェニル）アミン； １−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
    タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−（４−ニトロ−フェニル）アミン； １−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
    タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール； ４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
    −フェノキシ）−プロピルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド； ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピルアミノ］ベンゼンスルホンアミド； ビス−｛［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル）−フェノキ
    シ］−フェニル｝スルホン； １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エタン； １，２−ビス（２−メチル−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）
    エタン； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）−２，２−
    ジメチルプロパン； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）プロパン； １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ブタン； １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン； １−（４−アミノフェノキシ）−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノ
    キシベンゼン； ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エーテル； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン； ２，５−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−（１，３，
    ４）オキサジアゾール； ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−１，４−ジイソプロ
    ピルベンゼン； ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
    ； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸； （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
    ル）−酢酸； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸フェニルアミド； ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
    フェニルアミド； ３−［（１−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インド
    ール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸； ３−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボニル）−アミノ］−安息香酸； ４−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボニル）−アミノ］−安息香酸； ４−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
    ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸； ３−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
    ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸； ４−｛［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インド
    ール−１−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝−安息香酸； （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
    ル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸エチルエステル； ６−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−カルボン酸； Ｎ，Ｎ−ビス［（６−カルボキシル−ナフタレン−２−イル）メチル］トリフル
    オロメタンスルホンアミド； ６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］−ナフタ
    レン−２−カルボン酸； ［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］−ナフタレン
    −２−カルボン酸 ３−（｛６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］
    −ナフタレン−２−カルボニル｝アミノ）−安息香酸； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
    アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
    ドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
    アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
    ドール−２−カルボン酸； １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
    ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタ
    ンスルホニル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
    ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−
    インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ベンジル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−
    ２−カルボン酸；または １−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−
    インドール−２−カルボン酸 である，請求項５１記載の方法。
  53. 【請求項５３】 ＺＲ13またはＲ13が，置換されていてもされていなくても
    よい単環ヘテロ環，多環式ヘテロ環，単環芳香族炭化水素，多環式芳香族炭化水
    素である，請求項５０記載の方法。
  54. 【請求項５４】 Ｚが置換されていてもされていなくてもよいメチレンであ
    る，請求項４９記載の方法。
  55. 【請求項５５】 Ｚが，置換されていてもされていなくてもよいＮである，
    請求項４９記載の方法。
  56. 【請求項５６】 化合物の分子量が１０００ダルトン未満である，請求項４
    ９記載の方法。
  57. 【請求項５７】 化合物の分子量が６５０ダルトン未満である，請求項５６
    記載の方法。
  58. 【請求項５８】 リン酸結合蛋白質が，ホスホヒスチジン，ホスホセリン，
    ホスホトレオニンまたはホスホチロシン結合蛋白質である，請求項４９記載の方
    法。
  59. 【請求項５９】 リン酸結合蛋白質が酵素である，請求項４９記載の方法。
  60. 【請求項６０】 酵素的リン酸結合蛋白質が，共有結合ホスホシステイン中
    間体を形成する，請求項５９記載の方法。
  61. 【請求項６１】 酵素的リン酸結合蛋白質がメタロプロテアーゼである，請
    求項５９記載の方法。
  62. 【請求項６２】 酵素的リン酸結合蛋白質が，ホスファターゼである，請求
    項５９記載の方法。
  63. 【請求項６３】 酵素的リン酸結合蛋白質がキナーゼである，請求項５９記
    載の方法。
  64. 【請求項６４】 キナーゼが，ヒスチジンキナーゼ，セリンキナーゼ，トレ
    オニンキナーゼまたはチロシンキナーゼである，請求項６３記載の方法。
  65. 【請求項６５】 リン酸結合蛋白質の活性が，蛋白質チロシンホスファター
    ゼシグナル伝達に関連する，請求項４９記載の方法。
  66. 【請求項６６】 リン酸結合蛋白質が，二重特異性ホスファターゼ，ヒスチ
    ジン／リシンホスファターゼ，低分子量ホスファターゼ，ホスホチロシン結合（
    ＰＴＢ）ドメイン，プレクストリンホモロジードメイン，Ｓｅｒ／Ｔｈｒホスフ
    ァターゼ，Ｓｒｃホモロジー２（ＳＨ２）ドメイン，蛋白質チロシンホスファタ
    ーゼ，またはチロシン特異的ホスファターゼである，請求項４９記載の方法。
  67. 【請求項６７】 ホスファターゼが，アルファホスファターゼ，ベータホス
    ファターゼ，ｃｄｃ２５ホスファターゼ，ｃｄｉホスファターゼ，ＣＤ４５ホス
    ファターゼ，ＤＥＰ１ホスファターゼ，イプシロンホスファターゼ，ＬＡＲホス
    ファターゼ，ＭＡＰキナーゼホスファターゼ，ＭＥＧ２ホスファターゼ，ミュー
    ホスファターゼ，ＩＢホスファターゼ，ＰＥＳＴホスファターゼ，ＰＰ２（カル
    シニューリン）ホスファターゼ，ＳＨＰ１ホスファターゼ，ＳＨＰ２ホスファタ
    ーゼ，シグマホスファターゼ，Ｔ−細胞ホスファターゼ，ＶＨｌ様ホスファター
    ゼ，ＶＨＲホスファターゼ，エルジニアホスファターゼ，またはゼータホスファ
    ターゼである，請求項６２記載の方法。
  68. 【請求項６８】 リン酸結合蛋白質の活性が，インビトロアッセイにおける
    活性により決定される，請求項４９記載の方法。
  69. 【請求項６９】 細胞が哺乳動物細胞である，請求項４９記載の方法。
  70. 【請求項７０】 哺乳動物細胞がヒト細胞である，請求項６９記載の方法。
  71. 【請求項７１】 哺乳動物において，リン酸結合蛋白質に関連する疾病を治
    療する方法であって，これを必要とする哺乳動物に，治療上有効量の２０００ダ
    ルトン未満の分子量を有する化合物またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒
    和物を投与することを含み，ここで，化合物は，Ｃ（Ｒ11）ＦａＳＯｂＺ−，お
    よびＲ12ＳＯｂＣ（Ｒ11）Ｆｍ−からなる群より選択される少なくとも１つの官
    能基を含み， ａは１，２または３であり，ｂは１または２であり，ｍは１または２であり； 式中，ＺはＣまたはＮであり； Ｒ11は，存在してもしなくてもよく，存在する場合には，独立して，Ｈ，ハロ，
    Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルであり，こ
    れは置換されていてもされていなくてもよく； Ｒ12は，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル，Ｃ1−Ｃ3アルキルであり，これは置換されてい
    てもされていなくてもよく，またはＮであり，これは置換されていてもされてい
    なくてもよい； ここで，化合物は哺乳動物においてリン酸結合蛋白質に関連する疾病を治療する
    ことを特徴とする方法。
  72. 【請求項７２】 化合物が，ＣＦ3ＳＯ2−，ＣＦ3ＳＯ2Ｎ−，ＣＦ3ＳＯ2Ｃ
    −，ＣＦ3ＳＯ2ＣＯ−，ＣＦ3ＳＯ2ＣＮ−，ＣＦ3ＣＦ2ＳＯ2−またはＣＨＦ2Ｓ
    Ｏ2−を有する，請求項７１記載の方法。
  73. 【請求項７３】 化合物が， ２−［４−（ジフルオロ−メタンスルホニル）−フェニル］−５−ナフタレン−
    ２−イル−オキサゾール； ［２−ニトロ−４−（１，１，２，２−テトラフルオロ−エタンスルホニル）−
    フェニル］−ｐ−トリル−アミン； ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）エーテル； ４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル４−トリフルオロメチルスルホニル
    フェニルエーテル； Ｎ，Ｎ−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド； １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）エタン； Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）−４−トリフルオロメチル
    スルホニルベンズアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド； ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）ジスルフィド； ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）（２−ニト
    ロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）ジスルフィド； ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
    メチルエステル； ［３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−フェニル］−酢酸メチルエステル； ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−安息香酸メチルエステル； １，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−シクロペンタン； ４−メチル−２，６−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
    −フェノキシ）−安息香酸メチルエステル； ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    エトキシ］−安息香酸メチルエステル； ４−［３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    フェノキシ］−安息香酸； １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（２−ニトロ−４
    −トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
    ボン酸メチルエステル； ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
    −ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル； ４−［３−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−フェノキシ］
    −安息香酸； ｛４−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゼンス
    ルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
    −アセトアミド； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； ３，６−ビス−（モルホリン−４−イルメチル）−２，５−ビス−（２−ニトロ
    −４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）−ベンゼン； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−ジメチル−アミン； Ｎ（２−エチルアミノ−５−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−
    （４−メタンスルホニル−フェニル）−アセトアミド； ２−ヒドロキシ−５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−テレフタル（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−テレフタル酸ジエチルエステル； ｛２−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ｛３−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ｛４−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−ベンズアミド； ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
    ； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル−１−フェニル｝
    −アセトアミド； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−安息香酸メチルエステル； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−安息香酸； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルベンズアミド； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ベンズアミド； ３−［４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイ
    ミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］安息香酸エチルエステル； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ（２−ピロリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； Ｎ−エチル−４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベ
    ンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド； １−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
    ２−カルボン酸； ［２−（ベンゾイル−ブチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
    ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸メチルエステル； Ｎ−ベンジル−Ｎ［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニル
    −フェニル）−メチル］ベンズアミド； Ｎ［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−
    メチル］−Ｎ（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド； ［２−（アセチル−シクロプロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
    スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（アセチル−メチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニ
    ル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（ベンゾイル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタ
    ンスルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［（２，６−ジメチル−フェニルカルバモイル）−（
    ４−トリフルオロメタンスルホニルフェニル）−メチル］−ベンズアミド； ［２−（アセチル−プロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
    ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（アセチル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
    スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
    −ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸； ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    エチル］−安息香酸； ２，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−テレフタル酸ジエチルエステル； １−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピル］−ピペリジン； ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピル］−モルホリン； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−（２−ニトロ−フェニル）アミン； １−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
    タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−（４−ニトロ−フェニル）アミン； １−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
    タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール； ４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
    −フェノキシ）−プロピルアミノ］ベンゼンスルホンアミド； ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピルアミノ］ベンゼンスルホンアミド； ビス−｛［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル）−フェノキ
    シ］−フェニル｝スルホン； １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エタン； １，２−ビス（２−メチル−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）
    エタン； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）−２，２−
    ジメチルプロパン； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）プロパン； １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ブタン； １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン； １−（４−アミノフェノキシ）−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノ
    キシベンゼン； ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エーテル； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン； ２，５−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−（１，３，
    ４）オキサジアゾール； ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−１，４−ジイソプロ
    ピルベンゼン； ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
    ； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸； （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
    ル）−酢酸； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸フェニルアミド； ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
    フェニルアミド； ３−［（１−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インド
    ール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸； ３−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボニル）−アミノ］−安息香酸； ４−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボニル）−アミノ］−安息香酸； ４−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
    ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸； ３−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
    ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸； ４−｛［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インド
    ール−ｌ−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝−安息香酸； （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
    ル）−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸エチルエステル； ６−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−カルボン酸； Ｎ，Ｎ−ビス［（６−カルボキシル−ナフタレン−２−イル）メチル］トリフル
    オロメタンスルホンアミド； ６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］−ナフタ
    レン−２−カルボン酸； ３−（｛６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］
    −ナフタレン−２−カルボニル｝−アミノ）−安息香酸； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
    アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
    ドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
    アミノ−１Ｈ−インドール−２カルボン酸； １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
    ドール−２−カルボン酸； １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
    ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタ
    ンスルホニル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
    ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−
    インドール−２−カルボン酸エチルエステル； または１−ベンジル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インド
    ール−２−カルボン酸； １−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−
    インドール−２−カルボン酸 である，請求項７２記載の方法。
  74. 【請求項７４】 リン酸結合蛋白質が，癌，固形癌，神経膠腫，黒色腫，カ
    ポジ肉腫，血管腫，卵巣癌，乳癌，肺癌，膵臓癌，肝臓癌，前立腺癌，結腸癌，
    または類表皮癌に関連する，請求項７１記載の方法。
  75. 【請求項７５】 リン酸結合蛋白質が，糖尿病に関連する，請求項７１記載
    の方法。
  76. 【請求項７６】 リン酸結合蛋白質が，神経変性性疾病に関連する，請求項
    ７１記載の方法。
  77. 【請求項７７】 リン酸結合蛋白質が，骨粗鬆症に関連する，請求項７１記
    載の方法。
  78. 【請求項７８】 リン酸結合蛋白質が，リンパ機能に関連する，請求項７１
    記載の方法。
  79. 【請求項７９】 リン酸結合蛋白質がＣＤ４５である，請求項７６記載の方
    法。
  80. 【請求項８０】 哺乳動物がヒトである，請求項７１，７２，７３，７４，
    ７５または７６記載の方法。
  81. 【請求項８１】 哺乳動物において癌を治療する方法であって，これを必要
    とする哺乳動物に，治療上有効量の２０００ダルトン未満の分子量を有する化合
    物，またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を投与することを含み，こ
    こで，化合物は，Ｃ（Ｒ11）ＦａＳＯｂＺ−，およびＲ12ＳＯｂＣ（Ｒ11）Ｆｍ
    −からなる群より選択される少なくとも１つの官能基を含み； ここで，ａは１，２または３であり，およびｂは１または２であり，ｍは１また
    は２であり；ここでＺはＣまたはＮであり； ここで，Ｒ11は，存在してもしなくてもよく，存在する場合には，独立して，Ｈ
    ，ハロ，Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルで
    あり，これは置換されていてもされていなくてもよく； Ｒ12は，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル，Ｃ1−Ｃ3アルキルであり，これは置換されてい
    てもされていなくてもよく，またはＮであり，これは置換されていてもされてい
    なくてもよい ことを特徴とする方法。
  82. 【請求項８２】 化合物が式ＣＦ3ＳＯ2−，ＣＦ3ＳＯ2ＣＯ−，ＣＦ3ＳＯ2 ＣＮ−，ＣＦ3ＣＦ2ＳＯ2−またはＣＨＦ2ＳＯ2−，ＣＦ3ＳＯ2Ｎ−，ＣＦ3ＳＯ 2 Ｃ−である，請求項８１記載の方法。
  83. 【請求項８３】 化合物が， ２−［４−（ジフルオロ−メタンスルホニル）−フェニル］−５−ナフタレン−
    ２−イル−オキサゾール； ［２−ニトロ−４−２−テトラフルオロ−エタンスルホニル）−フェニル］−ｐ
    −トリル−アミン； ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）エーテル； ４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル−４−トリフルオロメチルスルホニ
    ルフェニルエーテル； Ｎ，Ｎ−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド； １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）エタン； Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）−４−トリフルオロメチル
    スルホニルベンズアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメチルスルホニルベンジル）ベンズアミド； ビス（４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）ジスルフィド； ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）（２−ニト
    ロ−４−トリフルオロメチルスルホニルフェニル）ジスルフィド； ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
    メチルエステル； ［３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−フェニル］−酢酸メチルエステル； ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−安息香酸メチルエステル； １，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−シクロペンタン； ４−メチル−２，６−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
    −フェノキシ）−安息香酸メチルエステル； ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    エトキシ］−安息香酸メチルエステル； ４−［３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    フェノキシ］−安息香酸； １−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（２−ニトロ−４
    −トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−カル
    ボン酸メチルエステル； ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
    −ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル； ４−［３−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−フェノキシ］
    −安息香酸； ｛４−［４−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−ベンゼンス
    ルホニル］−フェノキシ｝−酢酸エチルエステル； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； Ｎ−（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（３−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル−１−フェニル｝
    −アセトアミド； ３，６−ビス−（モルホリン−４−イルメチル）−２，５−ビス−（２−ニトロ
    −４−トリフルオロメタンスルホニルフェノキシ）−ベンゼン； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−ジメチル−アミン； トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−（４−メタンスルホニル−フ
    ェニル）−アセトアミド； ２−ヒドロキシ−５−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−テレフタル酸ジエチルエステル； ｛２−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ｛３−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ｛４−［（３−トリフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチ
    ル］−フェニル｝−酢酸； ３，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−ベンズアミド； ３，５−ビス−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−安息香酸
    ； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛２−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
    −アセトアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛３−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニル−フェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝
    −アセトアミド； Ｎ−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−２−｛４−［（４−ト
    リフルオロメタンスルホニルフェニルカルバモイル）−メチル］−フェニル｝−
    アセトアミド； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−安息香酸メチルエステル； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−安息香酸； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ−ピリジン−４−イルベンズアミド； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）−ベンズアミド； ３−［４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイ
    ミダゾール−２−イル）−ベンゾイルアミノ］安息香酸エチルエステル； ４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾ
    ール−２−イル）−Ｎ−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−ベンズアミド； Ｎ−エチル−４−（１−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベ
    ンゾイミダゾール−２−イル）−ベンズアミド； １−エチル−５−トリフルオロメタンスルホニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−
    ２−カルボン酸； ［２−（ベンゾイル−ブチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
    ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸メチルエステル； Ｎ−ベンジル−Ｎ−［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニ
    ル−フェニル）−メチル］ベンズアミド； Ｎ−［ブチルカルバモイル−（４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）
    −メチル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンズアミド； ［２−（アセチル−シクロプロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
    スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（アセチル−メチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホニ
    ル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（ベンゾイル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタ
    ンスルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［（２，６−ジメチル−フェニルカルバモイル）−（
    ４−トリフルオロメタンスルホニル−フェニル）−メチル］−ベンズアミド； ［２−（アセチル−プロピル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタンスルホ
    ニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ［２−（アセチル−シクロヘキシル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメタン
    スルホニル−フェニル）−アセチルアミノ］−酢酸エチルエステル； ｛４−［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）
    −ベンゼンスルホニル］−フェノキシ｝−酢酸； ４−［２−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ）−
    エトキシ］−安息香酸； ２，５−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキシ
    ）−テトラフタル酸ジエチルエステル； １−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピル］−ピペリジン； ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピル］−モルホリン； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−（２−ニトロ−フェニル）−アミン； １−（２−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
    タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール； ［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェノキ
    シ）−プロピル］−（４−ニトロ−フェニル）−アミン； １−（４−ニトロ−フェニルアミノ）−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメ
    タンスルホニル−フェノキシ）−プロパン−２−オール； ４−［２−ヒドロキシ−３−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル
    −フェノキシ）−プロピルアミノ］−ベンゼンスルホンアミド； ４−［２，３−ビス−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル−フェ
    ノキシ）−プロピルアミノ］ベンゼンスルホンアミド； ビス−｛［４−（２−ニトロ−４−トリフルオロメタンスルホニル）−フェノキ
    シ］−フェニル｝スルホン； １，２−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エタン； １，２−ビス（２−メチル−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）
    エタン； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）−２，２−
    ジメチルプロパン； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）プロパン； １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ブタン； １，４−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン； １−（４−アミノフェノキシ）−４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノ
    キシベンゼン； ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）エーテル； １，３−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェノキシ）ベンゼン； ２，５−ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−（１，３，
    ４）オキサジアゾール； ビス（４−トリフルオロメチルスルホンアミドフェニル）−１，４−ジイソプロ
    ピルベンゼン； ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
    ； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸； （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
    ル）−酢酸； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸フェニルアミド； ５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
    フェニルアミド； ３−［（１−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インド
    ール−２−カルボニル）−アミノ］−安息香酸； ３−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボニル）−アミノ］−安息香酸； ４−［（５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２−カ
    ルボニル）−アミノ］−安息香酸； ４−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
    ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸； ３−［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドー
    ル−１−イル）−アセチルアミノ］−安息香酸； ４−｛［２−（２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インド
    ール−１−イル）−アセチルアミノ］−メチル｝安息香酸； （２−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−インドール−１−イ
    ル）−酢酸−ｔｅｒｔ−ブチルエステル； １−メチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール−２
    −カルボン酸エチルエステル； ６−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ナフタレン−２−カルボン酸； Ｎ，Ｎ−ビス［（６−カルボキシル−ナフタレン−２−イル）メチル］トリフル
    オロメタンスルホンアミド； ６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］−ナフタ
    レン−２−カルボン酸； ３−（｛６−［（メチル−トリフルオロメタンスルホニル−アミノ）−メチル］
    −ナフタレン−２−カルボニル｝アミノ）−安息香酸； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
    アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−ｌＨ−イン
    ドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニル
    アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−カルボキシメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−イン
    ドール−２−カルボン酸； １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
    ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタ
    ンスルホニル）アミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−カルボキシメチル−５−（Ｎ，Ｎ−ジトリフルオロメタンスルホニル）アミ
    ノ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸； １−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−
    インドール−２−カルボン酸エチルエステル； １−ベンジル−５−トリ（フルオロメタンスルホニルアミノ−１Ｈ−インドール
    −２−カルボン酸； または１−シクロヘキシルメチル−５−トリフルオロメタンスルホニルアミノ−
    １Ｈ−インドール−２−カルボン酸である， 請求項８２記載の方法。
  84. 【請求項８４】 哺乳動物がヒトである，請求項８１記載の方法。
  85. 【請求項８５】 癌が固形癌である，請求項８１記載の方法。
  86. 【請求項８６】 癌が，神経膠腫，黒色腫，腺癌，カポジ肉腫または血管腫
    である，請求項８４記載の方法。
  87. 【請求項８７】 癌が，卵巣，乳，肺，膵臓，肝臓，前立腺，結腸，精巣ま
    たは類表皮癌である，請求項８１記載の方法。
  88. 【請求項８８】 哺乳動物において癌を予防する方法であって，これを必要
    とする哺乳動物に，治療上有効量の２０００ダルトン未満の分子量を有する化合
    物，またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物を投与することを含み，こ
    こで，化合物は，Ｃ（Ｒ11）ＦａＳＯｂＺ−，およびＲ12ＳＯｂＣ（Ｒ11）Ｆｍ
    −からなる群より選択される少なくとも１つの官能基を含み； ここで，ａは１，２または３であり，ｂは１または２であり，ｍは１または２で
    あり； ＺはＣまたはＮであり； ここで，Ｒ11は，存在してもしなくてもよく，存在する場合には，独立して，Ｈ
    ，ハロ，Ｃ1−Ｃ4アルキル，Ｃ2−Ｃ4アルケニルまたはＣ1−Ｃ4ハロアルキルで
    あり，これは置換されていてもされていなくてもよい； Ｒ12は，Ｃ1−Ｃ3ハロアルキル，Ｃ1−Ｃ3アルキルであり，これは置換されてい
    てもされていなくてもよく，またはＮであり，これは置換されていてもされてい
    なくてもよい， ことを特徴とする方法。
  89. 【請求項８９】 ホスファターゼ活性を阻害する方法であって，ホスファタ
    ーゼを有する哺乳動物細胞を２０００ダルトン未満の分子量を有する化合物と接
    触させることを含み，前記化合物が非イオン性トリフルオロメチルスルホニルま
    たはトリフルオロメチルスルホンアミド化合物であることを特徴とする方法。
JP2001519667A 1999-08-27 2000-08-25 リン酸模倣体およびホスファターゼ阻害剤を用いる治療方法 Withdrawn JP2003508382A (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15097099P 1999-08-27 1999-08-27
US60/150,970 1999-08-27
US16536599P 1999-11-12 1999-11-12
US60/165,365 1999-11-12
PCT/US2000/023293 WO2001016097A1 (en) 1999-08-27 2000-08-25 Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003508382A true JP2003508382A (ja) 2003-03-04

Family

ID=26848202

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001519667A Withdrawn JP2003508382A (ja) 1999-08-27 2000-08-25 リン酸模倣体およびホスファターゼ阻害剤を用いる治療方法

Country Status (12)

Country Link
US (2) US6596772B1 (ja)
EP (1) EP1212296B9 (ja)
JP (1) JP2003508382A (ja)
AT (1) ATE309207T1 (ja)
AU (1) AU775625B2 (ja)
CA (1) CA2382789A1 (ja)
DE (1) DE60023920T2 (ja)
ES (1) ES2252058T3 (ja)
IL (1) IL148243A0 (ja)
NZ (1) NZ517426A (ja)
WO (1) WO2001016097A1 (ja)
ZA (1) ZA200201609B (ja)

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007141926A1 (ja) * 2006-06-02 2007-12-13 Osaka University 延長型アミロイドβ産生抑制剤
JP2010508238A (ja) * 2006-04-10 2010-03-18 シェーリング−プラウ・リミテッド Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体化合物および寄生生物の制御におけるそれらの使用
JP4571766B2 (ja) * 1999-10-01 2010-10-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 カルボン酸誘導体およびその誘導体からなる医薬
JP2011522215A (ja) * 2007-12-31 2011-07-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア プロテインキナーゼおよび／またはホスファターゼ活性のｓｅｒｓを用いた単一ステップのリアルタイム検出
JP2013508318A (ja) * 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
JP5190892B2 (ja) * 2006-02-28 2013-04-24 独立行政法人理化学研究所 新規３−（１−アミノアルキリデン）フラン−２，４（３ｈ，５ｈ）−ジオン誘導体、その製造方法、および、これを有効成分とする医薬組成物
JP2013518897A (ja) * 2010-02-03 2013-05-23 エムイーエイチ アソシエイツ，インコーポレイテッド 選択的および生体活性的等配電子体としての多重置換フルオロメタン
JP2013536168A (ja) * 2010-07-16 2013-09-19 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療活性組成物およびそれらの使用方法
JP2019523299A (ja) * 2016-07-18 2019-08-22 インセクティサイディーズ （インディア） リミテッド 新規ベンジルアミド化合物、その製造方法、及び殺ダニ剤
JP2020506178A (ja) * 2017-01-23 2020-02-27 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての二環式化合物
JP2021522262A (ja) * 2018-05-03 2021-08-30 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． レチノイド関連オルファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）のモジュレーターとしてのベンジイミダゾール誘導体およびそれらの医薬品用途

Families Citing this family (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60045474D1 (de) 1999-01-13 2011-02-17 Univ New York State Res Found Neues verfahren zum erschaffen von proteinkinase-inhibitoren
US20090124690A1 (en) * 2000-04-03 2009-05-14 Alberte Randall S Generation of Combinatorial Synthetic Libraries and Screening for Novel Proadhesins and Nonadhesins
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
JP2005508355A (ja) * 2001-10-19 2005-03-31 トランス　テック　ファーマ，インコーポレイテッド 治療薬としてのビス−ヘテロアリールアルカン
US7005445B2 (en) 2001-10-22 2006-02-28 The Research Foundation Of State University Of New York Protein kinase and phosphatase inhibitors and methods for designing them
JP4623962B2 (ja) * 2001-10-22 2011-02-02 ザ・リサーチ・ファウンデーション・オブ・ステイト・ユニバーシティ・オブ・ニューヨーク タンパク質キナーゼおよびホスファターゼ阻害剤、それらを設計する方法、ならびにそれらを使用する方法
WO2003042390A1 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Sugen, Inc. Mammalian protein phosphatases
US20040014699A1 (en) * 2002-07-18 2004-01-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antisense modulation of PTPRM expression
JPWO2004039770A1 (ja) * 2002-10-30 2006-03-02 日本曹達株式会社 ジフェニルスルホン誘導体を用いた記録材料及び新規ジフェニルスルホン誘導体化合物
DE10256182A1 (de) * 2002-12-02 2004-06-24 Merck Patent Gmbh 2-Oxadiazolchromonderivate
WO2004071448A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
WO2004071447A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
US20050154011A1 (en) * 2003-02-20 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Tetrahydroisoquinolnyl sulfamic acids
WO2005035551A2 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
US20070196395A1 (en) * 2003-12-12 2007-08-23 Mackerell Alexander Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py'binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
US20050187277A1 (en) * 2004-02-12 2005-08-25 Mjalli Adnan M. Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
WO2006009876A2 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Cengent Therapeutics, Inc. Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases
JP2008505916A (ja) * 2004-07-09 2008-02-28 メタバシス・セラピューティクス・インコーポレイテッド チロシンホスファターゼの酸素／窒素複素環阻害剤
WO2006028970A1 (en) 2004-09-02 2006-03-16 Cengent Therapeutics, Inc. Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases
ATE417830T1 (de) 2004-11-02 2009-01-15 Pfizer Sulfonylbenzimidazolderivate
DE102005055354A1 (de) * 2005-11-21 2007-10-31 Merck Patent Gmbh Substituierte 5-Phenyl-3,6-dihydro-2-oxo-6H-[1,3,4]thiadiazine
RU2448703C2 (ru) * 2005-11-23 2012-04-27 Дзе Борд Оф Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Техас Систем Онкогенное ras-специфичное цитотоксическое соединение и способы его применения
AU2007211319B9 (en) 2006-01-30 2012-05-31 Vtv Therapeutics Llc Substituted imidazole derivatives and their use as PTPase inhibitors
DK2371865T3 (en) 2006-04-07 2017-10-23 Aerpio Therapeutics Inc Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (HPTP-β) and uses thereof
US7622593B2 (en) * 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7795444B2 (en) 2006-06-27 2010-09-14 Warner Chilcott Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7589212B2 (en) * 2006-06-27 2009-09-15 Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
CN101506180B (zh) * 2006-06-27 2013-10-30 艾尔普罗医疗有限公司 人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及使用方法
US7838542B2 (en) 2006-06-29 2010-11-23 Kinex Pharmaceuticals, Llc Bicyclic compositions and methods for modulating a kinase cascade
CA2685962A1 (en) * 2007-05-08 2009-02-05 Burnham Institute For Medical Research Tissue non-specific alkaline phosphatase inhibitors and uses thereof for treating vascular calcification
CN104130247B (zh) * 2007-08-21 2018-06-01 塞诺米克斯公司 人t2r苦味受体及其用途
WO2009049098A2 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Indiana University Research & Technology Corporation Materials and methods for regulating the activity of phosphatases
US7786171B2 (en) 2008-04-04 2010-08-31 Abbott Laboratories Amide derivatives as positive allosteric modulators and methods of use thereof
CN102985557B (zh) 2009-03-13 2018-06-15 安吉奥斯医药品有限公司 用于细胞增殖相关病症的方法和组合物
SG10201403696UA (en) 2009-06-29 2014-10-30 Agios Pharmaceuticals Inc Therapeutic compounds and compositions
US8883832B2 (en) 2009-07-06 2014-11-11 Aerpio Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
CN103976998A (zh) 2009-07-06 2014-08-13 爱尔皮奥治疗有限公司 用于防止癌细胞转移的化合物、组合物和方法
WO2011022462A2 (en) * 2009-08-18 2011-02-24 President And Fellows Of Harvard College Neural regeneration
EP2525790B1 (en) 2009-10-21 2020-05-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
CA2793835C (en) 2009-10-21 2021-07-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for cell-proliferation-related disorders
BR112013004773B1 (pt) 2010-09-03 2022-05-31 Forma Tm, Llc Compostos, seus usos, e composições para a inibição de nampt
EP2675895A4 (en) 2011-02-18 2014-07-30 Harvard College MOLECULAR SWITCH FOR NEURONAL GROWTH
SI2704721T1 (en) 2011-05-03 2018-08-31 Agios Pharmaceuticals, Inc. ACTIVATORS PIANO KINASE FOR USE IN THERAPY
CN102827170A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
CN102827073A (zh) 2011-06-17 2012-12-19 安吉奥斯医药品有限公司 治疗活性组合物和它们的使用方法
DK2800743T3 (en) 2012-01-06 2018-06-14 Agios Pharmaceuticals Inc THERAPEUTIC ACTIVE RELATIONS AND PROCEDURES FOR USE THEREOF
US9474779B2 (en) * 2012-01-19 2016-10-25 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compositions and their methods of use
US10729777B2 (en) 2012-04-09 2020-08-04 Case Western Reserve University Compositions and methods for inhibiting the activity of LAR family phosphatases
CA2870155C (en) * 2012-04-09 2024-04-30 Case Western Reserve University Compositions and methods for inhibiting the activity of lar family phosphatases
US10206967B2 (en) 2012-04-09 2019-02-19 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating heart disease and/or injury
US10786541B2 (en) 2012-04-09 2020-09-29 Case Western Reserve University Compositions and methods for treating heart disease and/or injury
AU2013331626B2 (en) 2012-10-15 2018-08-02 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and compositions
US9579324B2 (en) 2013-07-11 2017-02-28 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
EP3019480B1 (en) 2013-07-11 2020-05-06 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
WO2015003360A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
WO2015003355A2 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapeutically active compounds and their methods of use
US20150031627A1 (en) 2013-07-25 2015-01-29 Agios Pharmaceuticals, Inc Therapeutically active compounds and their methods of use
CA2919397C (en) 2013-09-09 2021-05-18 Peloton Therapeutics, Inc. Aryl ethers as hif-2.alpha. inhibitors for the treatment of cancer
EP3083639B1 (en) 2013-12-16 2019-05-29 Peloton Therapeutics, Inc. Cyclic sulfone and sulfoximine analogs and uses thereof
KR20220070066A (ko) 2014-03-14 2022-05-27 아지오스 파마슈티컬스 아이엔씨. 치료적으로 활성인 화합물의 약제학적 조성물
US10258672B2 (en) 2014-10-09 2019-04-16 Case Western Reserve University Compositions and methods of treating root avulsion injury
WO2016145045A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating glioblastoma
WO2016144826A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Peloton Therapeutics, Inc. Substituted pyridines and uses thereof
EP3267792A4 (en) 2015-03-11 2018-09-26 Peloton Therapeutics, Inc. Compositions for use in treating pulmonary arterial hypertension
US10807948B2 (en) 2015-03-11 2020-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Aromatic compounds and uses thereof
WO2016168510A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
AU2016276951B2 (en) 2015-06-11 2020-10-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Methods of using pyruvate kinase activators
US9796697B2 (en) 2015-06-12 2017-10-24 Peloton Therapeutics, Inc. Tricyclic inhibitors of HIF-2-alpha and uses thereof
PL3362066T3 (pl) 2015-10-15 2022-05-02 Les Laboratoires Servier Terapia skojarzona do leczenia nowotworów złośliwych
SG10202111439SA (en) 2015-10-15 2021-11-29 Les Laboratoires Servier Sas Combination therapy for treating malignancies
SG11201900157RA (en) 2016-07-12 2019-02-27 Revolution Medicines Inc 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
WO2018034145A1 (ja) * 2016-08-19 2018-02-22 日本曹達株式会社 フッ素含有スルホニルアミド化合物の製造方法
CN106645723A (zh) * 2016-11-04 2017-05-10 中国人民解放军第二军医大学 Shp2蛋白在制备肝癌对索拉菲尼疗效评估试剂盒中的应用
EP3571189B1 (en) 2017-01-23 2023-03-29 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
WO2019051084A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Revolution Medicines, Inc. SHP2 INHIBITOR COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING CANCER
WO2019075265A1 (en) 2017-10-12 2019-04-18 Revolution Medicines, Inc. PYRIDINE, PYRAZINE AND TRIAZINE COMPOUNDS AS ALLOSTERIC INHIBITORS OF SHP2
MX2020006273A (es) 2017-12-15 2020-09-14 Revolution Medicines Inc Compuestos policiclicos como inhibidores alostericos de shp2.
US10980788B2 (en) 2018-06-08 2021-04-20 Agios Pharmaceuticals, Inc. Therapy for treating malignancies
CN112745268B (zh) * 2019-10-31 2022-09-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 苯并咪唑衍生物的晶型及制备方法
BR112022008293A2 (pt) * 2019-10-31 2022-07-26 Jiangsu Hengrui Medicine Co Sal de adição de ácido de regulador de ror?, composições farmacêuticas, uso dos mesmos e métodos para preparar forma cristalina e composição farmacêutica
WO2021253017A2 (en) * 2020-06-07 2021-12-16 Ramasamy Sundaram Compositions and methods for detoxifying bacterial endotoxins and hydrogen sulfide by recombinant fusion enzymes
CN115637189B (zh) * 2022-11-14 2023-08-29 俄美达（武汉）有限公司 一种基于多孔性碳材的镁合金切削液的制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE758241A (fr) * 1969-11-03 1971-04-30 Agfa Gevaert Nv Bereiding van 2-alkyl-thiazolen en 2-alkyl-selenazolen met een geanelleerde aromatische ring
US4177057A (en) * 1977-10-25 1979-12-04 United States Borax & Chemical Corporation Herbicidal benzimidazoles
US5710173A (en) * 1995-06-07 1998-01-20 Sugen, Inc. Thienyl compounds for inhibition of cell proliferative disorders
CA2293400A1 (en) 1997-06-13 1998-12-17 Gerald Mcmahon Novel heteroaryl compounds for the modulation of protein tyrosine enzyme related cellular signal transduction

Cited By (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4571766B2 (ja) * 1999-10-01 2010-10-27 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 カルボン酸誘導体およびその誘導体からなる医薬
JP5190892B2 (ja) * 2006-02-28 2013-04-24 独立行政法人理化学研究所 新規３−（１−アミノアルキリデン）フラン−２，４（３ｈ，５ｈ）−ジオン誘導体、その製造方法、および、これを有効成分とする医薬組成物
JP2010508238A (ja) * 2006-04-10 2010-03-18 シェーリング−プラウ・リミテッド Ｎ−フェニル−１，１，１−トリフルオロメタンスルホンアミドヒドラゾン誘導体化合物および寄生生物の制御におけるそれらの使用
WO2007141926A1 (ja) * 2006-06-02 2007-12-13 Osaka University 延長型アミロイドβ産生抑制剤
JPWO2007141926A1 (ja) * 2006-06-02 2009-10-15 国立大学法人大阪大学 延長型アミロイドβ産生抑制剤
JP5135588B2 (ja) * 2006-06-02 2013-02-06 国立大学法人大阪大学 延長型アミロイドβ産生抑制剤
JP2011522215A (ja) * 2007-12-31 2011-07-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア プロテインキナーゼおよび／またはホスファターゼ活性のｓｅｒｓを用いた単一ステップのリアルタイム検出
JP2013508318A (ja) * 2009-10-21 2013-03-07 バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト 置換されたベンゾスルホンアミド誘導体
JP2013518897A (ja) * 2010-02-03 2013-05-23 エムイーエイチ アソシエイツ，インコーポレイテッド 選択的および生体活性的等配電子体としての多重置換フルオロメタン
US9199914B2 (en) 2010-02-03 2015-12-01 Meh Associates, Inc. Multiple substituted fluoromethanes as selective and bioactive isosteres
JP2013536168A (ja) * 2010-07-16 2013-09-19 アジオス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 治療活性組成物およびそれらの使用方法
JP2019523299A (ja) * 2016-07-18 2019-08-22 インセクティサイディーズ （インディア） リミテッド 新規ベンジルアミド化合物、その製造方法、及び殺ダニ剤
JP2020506178A (ja) * 2017-01-23 2020-02-27 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての二環式化合物
JP7240319B2 (ja) 2017-01-23 2023-03-15 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての二環式化合物
JP2021522262A (ja) * 2018-05-03 2021-08-30 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッドＪｉａｎｇｓｕ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． レチノイド関連オルファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）のモジュレーターとしてのベンジイミダゾール誘導体およびそれらの医薬品用途
JP7351851B2 (ja) 2018-05-03 2023-09-27 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド レチノイド関連オルファン受容体ガンマ（ＲＯＲγ）のモジュレーターとしてのベンジイミダゾール誘導体およびそれらの医薬品用途

Also Published As

Publication number Publication date
DE60023920T2 (de) 2006-07-20
ES2252058T3 (es) 2006-05-16
US6596772B1 (en) 2003-07-22
EP1212296A1 (en) 2002-06-12
DE60023920D1 (de) 2005-12-15
AU775625B2 (en) 2004-08-05
AU7332100A (en) 2001-03-26
EP1212296B9 (en) 2006-05-10
WO2001016097A1 (en) 2001-03-08
IL148243A0 (en) 2002-09-12
NZ517426A (en) 2004-04-30
ZA200201609B (en) 2003-07-30
EP1212296B1 (en) 2005-11-09
ATE309207T1 (de) 2005-11-15
US20040138255A1 (en) 2004-07-15
CA2382789A1 (en) 2001-03-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003508382A (ja) リン酸模倣体およびホスファターゼ阻害剤を用いる治療方法
US5773459A (en) Urea- and thiourea-type compounds
US5935993A (en) Tyrphostin like compounds
US5798374A (en) Methods of inhibiting phosphatase activity and treatment of disorders associated therewith
US5886195A (en) Thienyl compounds for inhibition of cell proliferative disorders
JP2002512628A (ja) タンパク質チロシン酵素関連の細胞信号伝達を調節するための新規ヘテロアリール化合物
AU672224B2 (en) 2-thioindoles (selenoindoles) and related disulfides (selenides) which inhibit protein tyrosine kinases and whichhave antitumor properties
EP0832073B1 (en) Quinazolines and pharmaceutical compositions
US6225346B1 (en) Tyrphostin like compounds
US20040018192A1 (en) Integrin expression inhibitors
EP1066257A2 (en) Heterocylic classes of compounds for the modulating tyrosine protein kinase
EP1247803A2 (en) Indolinone compounds suitable for modulation of protein kinases
JP2002516310A (ja) ピロール置換２−インドリノンタンパク質キナーゼ阻害剤
JP2001513494A (ja) 化合物
US6316479B1 (en) Isoxazole-4-carboxamide compounds active against protein tryosine kinase related disorders
ZA200110350B (en) Macrophage scavenger receptor antagonists.
Wu et al. The development of a novel transforming growth factor-β (TGF-β) inhibitor that disrupts ligand-receptor interactions
WO1996040113A2 (en) Phosphatase inhibitors
JP2002506055A (ja) タンパク質チロシンホスファターゼ（ｐｔｐアーゼ）の調節剤

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20071106