CN101506180B - 人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及使用方法 - Google Patents

人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及能有效作为人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂从而调节血管生成的化合物。本发明还涉及含有所述人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂的组合物，以及调节血管生成的方法。

Description

人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及使用方法
技术领域
本发明涉及能有效作为人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂从而调节血管生成的化合物。本发明还涉及含有一种或多种人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂的组合物，以及调节血管生成的方法。 
背景技术
血管生成——从已存在的脉管系统中形成新的血管——在诸多生理及病理过程中发挥重要作用(Nguyen，L.L.et al，Int.Rev.Cytol.，204，1-48，(2001))。血管生成是一个由衬在血管内壁的内皮细胞及其周围环境之间的交流介导的复杂过程。在血管生成的早期阶段，组织及肿瘤细胞对环境刺激例如缺氧发生响应而产生并分泌前血管生成(pro-angiogenic)生长因子。这些因子扩散至附近的内皮细胞并刺激能导致蛋白酶产生和分泌的受体，所述蛋白酶能降解周围的细胞外基质。被活化的内皮细胞开始迁移并增殖进入周围组织中，向这些生长因子的来源增殖(Bussolino，F.，Trends Boochem.Sci.，22，251-256，(1997))。然后内皮细胞停止增殖并分化为管状结构，这是形成稳定的、成熟的血管的第一步。接着，周围内皮细胞，例如周皮细胞和平滑肌细胞，在达到血管成熟的另一步骤中被补充到新形成的血管中。 
血管生成通过自发的前血管生成因子和抗血管生成因子的平衡进行调节。血管内皮生长因子、成纤维细胞生长因子和血管生成素(angiopoeitin)代表许多潜在的前血管生成生长因子中的几种。这些配体结合至它们各自的位于内皮细胞表面的酪氨酸激酶受体上，对促进细胞迁移和增殖的信号进行转导。尽管许多调节因子已被识别出，但是该过程的分子机制尚不完全明了。 
存在许多由永久不可调节或不适当调节的血管生成带来的病症。在这类病症中，不可调节或不适当调节的血管生成可导致特定疾病或使已有的病理症状恶化。例如，眼部新血管形成是最常见的失明的原因，并且是约20种眼睛疾病的病理基础。在某些先前存在的病症例如关节炎 中，新形成的毛细血管会侵入关节并破坏软骨。在糖尿病中，在视网膜中形成的新的毛细血管会侵入玻璃体液，造成出血和失明。实体瘤的生长和转移也与血管生成有关(Folkman et al.，″Tumor Angiogenesis，″Chapter 10，206-32，in The Molecular Basis of Cancer，Mendelsohn et al.，eds.，W.B.Saunders，(1995))。已表明，增大至直径大于2mm的肿瘤必须获得它们自己的血液供给，并通过诱导新毛细血管的生长而实现。这些新血管嵌入肿瘤中之后，它们为肿瘤生长提供必需的营养物和生长因子，并且为肿瘤细胞进入循环和转移至远位点处例如肝脏、肺或骨提供了途径(Weidner，New Eng.J.Med.，324，1，1-8(1991))。当用作荷瘤(tumor-bearing)动物的药物时，血管生成的天然抑制剂可以防止小肿瘤的生长(O′Reilly et al.，Cell，79，315-28(1994))。在一些治疗方案中，这类抑制剂的应用导致甚至在停止治疗之后肿瘤的消退和休眠(O′Reilly et al.，Cell，88，277-85(1997))。而且，向某些肿瘤供应血管生成抑制剂可增强它们对其他疗法的响应(Teischer et al.，Int.J.Cancer，57，920-25(1994))。 
虽然许多病症由永久性不可调节或不适当调节的血管生成引起，但是一些病症可通过增加血管生成而进行治疗。组织的生长和修复即为发生细胞增生和血管生成的生物事件。因此伤口修复的一个重要方面是通过血管生成使受损组织的血管再形成。 
慢性、非愈合性伤口是老年人群中病状延长的主要原因。在发展成严重的、非愈合性皮肤溃疡的卧床不起或糖尿病患者中尤为如此。在许多所述情形下，延迟治愈是由于持续压迫或血管阻塞而导致的不充足的血液供应的结果。由于小动脉的动脉粥样硬化或静脉阻塞而引起的较差的毛细血管循环促使不能修复受损组织。这类组织经常被其繁殖不受躯体的先天防御体系干预的微生物感染，所述躯体需要良好地血管化的组织来有效消除致病微生物。因此，大多数治疗性干预集中于使缺血性组织恢复血液流，从而使营养物质和免疫因子进入伤口部位。 
大血管中的动脉粥样硬化病变可导致组织局部缺血，所述组织局部缺血可通过调节血管使之生长到受感染的组织上而得以改善。例如，冠状动脉中的粥样硬化病变可导致咽峡炎和心肌梗塞，如果可以通过刺激侧支动脉的生长而恢复血液流通，则可以预防所述疾病。类似地，供应 腿部的大动脉中的粥样硬化病变可导致骨骼肌的局部缺血，这会限制移动并且在一些情况下需要截肢，这也可通过用血管生成治疗来改善血液流通进行预防。 
其他疾病例如糖尿病和高血压的特征在于小血管例如小动脉和毛细血管的数目和密度的减少。这些小血管对氧和营养物质的输送而言是重要的。所述血管数目和密度的减少会导致高血压和糖尿病的不利后果，包括跛行、缺血性溃疡、急进型高血压和肾衰竭。这些常见病症和许多其他略不常见的小病例如伯格病，可通过使用血管生成治疗来增加小血管的数目和密度而加以改善。 
提出的调节血管生成的一种方法是用人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂来治疗患者(Kruegar et al.，EMBO J.，9，(1990))，因此为满足该需要而制备出了本发明的化合物。 
发明内容
本发明涉及具有如下所示的式(I)的化合物： 
或其药学上可接受的盐，其中R和Z基团可通过以下所提供的多种可替代描述中的任一种进行定义。已发现式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐为人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂，因此能够调节人的血管生成，从而治疗多种疾病，所述疾病包括但不限于糖尿病性视网膜病、黄斑变性、癌症、镰状细胞性贫血、结节病、梅毒、弹性假黄瘤、佩吉特病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆病、系统性红斑狼疮、早产儿视网膜病、伊耳斯病、贝切特病、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、眼拟组织胞浆菌病(presumed ocular histoplasmosis)、贝斯特病、近视、视窝(opticpits)、斯塔加特病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜脱离、高粘滞综合征、弓形体病、创伤及激光后并发症(trauma and post-laser complications)、与发红相关的疾病，以及增殖性玻璃体视网膜病变、克罗恩病和溃疡性结肠炎、牛皮癣、结节病、类风湿性关节炎、血管瘤、奥-韦-郎三氏 病、遗传性出血性毛细血管扩张、实体瘤或血生瘤以及获得性免疫缺陷综合征、骨骼肌和心肌缺血、中风、冠状动脉疾病及周围血管疾病。 
本发明还涉及含一种或多种式(I)化合物及其药学上可接受的盐的药物组合物。 
本发明还涉及控制血管生成并从而提供对由血管生成引起的疾病的治疗的方法，所述方法包括给予人有效量的本文所公开的一种或多种式(I)的化合物及其药学上可接受的盐。 
对于本领域普通技术人员来说，所述及其他目标、特征和优点将从阅读以下具体实施方式和所附的权利要求书中明显看出。引用的所有文献均属相关领域，通过引用纳入本文；对任何文献的引用不应解释为承认其为本发明的现有技术。 
具体实施方式
在本说明书和所附的权利要求书中，将涉及多个术语，所述术语将被定义为具有以下含义： 
本文中所有的百分比、比率和部分均以重量计，除非另有指明。所有温度均为摄氏度(℃)，除非另有指明。 
“药学上可接受的”意指一种物质其不为生物学上或其他方面所不希望的，即该材料可与相关活性化合物一起给予某一个体而不会引起临床上不可接受的生物效应或与含该材料的药物组合物中的任一其他组分以一种有害方式相互作用。 
本申请的说明书及权利要求书全文中，词语“包括”及该词语的其他形式，例如动名词形式和第三人称单数形式，意指包括但不限于，并且不意欲排除例如其他添加剂、组分、整体或步骤。 
说明书和所附权利要求书中所用单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数个指示物，除非文中另有明确指明。因此，例如提及“一种组合物”时，包括两种或多种所述组合物的混合物。提及“一种苯基氨基磺酸”时，包括两种或多种所述苯基氨基磺酸的混合物，提及“该化合物”时，包括两种或多种所述化合物的混合物，等等。 
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能发生或可 能不发生，并且该描述包括该事件或情况发生的情形和其不发生的情形。 
文中范围可表述为从“约”一个特定值和/或至“约”另一特定值。当表述这样一个范围时，另一方面也包括从该特定值和/或至该另一特定值。类似地，当通过使用先行词“约”将数值表述为近似值时，应理解为该特定值形成另一方面。还应理解的是，每个该范围的端值不论与另一个端值相关，还是与另一个端值无关，均是有意义的。还应理解的是，本文公开了多个数值，并且每一个数值除其本身外本文也公开“约”该特定值。例如，如果数值“10”被公开，则“约10”也被公开。还应理解的是，当一个数值被公开时，则“小于或等于”该数值、“大于或等于该数值”及数值之间可能的范围也被公开，正如本领域技术人员所恰当理解的。例如，如果数值“10”被公开，则“小于或等于10”以及“大于或等于10”也被公开。还应理解的是，整篇申请中，数据以多种不同的形式提供，并且该数据表示终点和起点及各数据点任意结合的范围。例如，如果一个特定数据点“10”和一个特定数据点“15”被公开，则应理解为大于、大于或等于、小于、小于或等于及等于10和15，以及10和15之间的范围也被公开。还应理解为两个具体单元之间的每个单元也被公开。例如，如果10和15被公开，则11、12、13和14也被公开。 
一个有机单元可具有例如1-26个碳原子、1-18个碳原子、1-12个碳原子、1-8个碳原子或1-4个碳原子。有机基团经常具有与该有机基团中的至少一些碳原子相键合的氢。不含无机原子的有机基团的一个实例为5，6，7，8-四氢-2-萘基基团。在一些实施方案中，一个有机基团可含有键合至其上或其中的1-10个无机杂原子，包括卤素、氧、硫、氮、磷等。有机基团的实例包括但不限于烷基、被取代的烷基、环烷基、被取代的环烷基、被单取代的氨基、被二取代的氨基、酰氧基、氰基、羧基、碳酰烷氧基、烷基酰胺基、被取代的烷基酰胺基、二烷基酰胺基、被取代的二烷基酰胺基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、硫代烷基、硫代卤代烷基、烷氧基、被取代的烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、芳基、被取代的芳基、杂芳基、杂环基或被取代的杂环基，其中所述术语在本文别处进行定义。含有杂原子的有机基团的几个非 限制性实例包括烷氧基基团、三氟甲氧基基团、乙酰氧基基团、二甲氨基基团等。 
被取代的和未被取代的直链、支链或环状的烷基单元包括以下非限制性实例：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)等；而被取代的直链、支链或环状的烷基的非限制性实例包括羟甲基(C1)、氯甲基(C1)、三氟甲基(C1)、氨基甲基(C1)、1-氯乙基(C2)、2-羟基乙基(C2)、1，2-二氟乙基(C2)、2，2，2-三氟乙基(C3)、3-羧基丙基(C3)、2，3-二羟基环丁基(C4)等。 
被取代的和未被取代的直链、支链或环状的烯基包括乙烯基(C2)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丁烯-4-基(C4)等；被取代的直链或支链的烯基的非限制性实例包括2-氯乙烯基(C2)、4-羟基丁烯-1-基(C4)、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)、7-羟基-7-甲基辛-3，5-二烯-2-基(C9)等。 
被取代的和未被取代的直链或支链的炔基包括乙炔基(C2)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-1-基(C7)；被取代的直链或支链的炔基的非限制性实例包括5-羟基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。 
本文所用术语“芳基”表示仅由具有离域π电子的共轭平面碳环体系组成的有机环，其非限制性实例包括苯基(C6)、萘-1-基(C10)、萘-2-基(C10)。芳基环的一个或多个氢原子可被另外的有机或无机基团取代。被取代的芳基环的非限制性实例包括：4-氟苯基(C6)、2-羟基苯基(C6)、3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-(N，N-二乙氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、2，6-二-叔丁基苯基(C6)、3-甲氧基苯基(C6)、8-羟基萘-2-基(C10)、4，5-二甲氧基萘-1-基(C10)和6-氰基萘-1-基(C10)。 
术语“杂芳基”表示具有5至10个原子的芳环体系。该环可为单环，例如，具有5或6个原子并且其中至少一个环原子为不限于氮、氧或硫的杂原子的环。或者“杂芳基”可表示具有8至10个原子的稠环体系，其中至少一个环为芳环并且该芳环的至少一个原子为不限于 氮、氧或硫的杂原子。 
以下为本发明的杂芳基环的非限制性实例： 
Figure G2007800309846D00071
术语“杂环”表示具有3-10个环原子并且其中至少一个环原子为不限于氮、氧或硫的杂原子的环体系。所述环可以为单环、稠环或双环。杂环的非限制性实例包括： 
Figure G2007800309846D00072
所有的上述杂芳基或杂环的氢原子可任选被一个或多个取代基取代，如本文另外所述。 
在本发明的通篇描述中，拼写为“thiophene-2-yl(噻吩-2-基)和thiophene-3-yl(噻吩-3-基)”的术语用于描述分别具有下式的杂芳基单元： 
Figure G2007800309846D00073
而在本发明化合物的命名中，这些部分的化学名称通常分别拼写为“thiophen-2-yl(噻吩-2-基)和thiophen-3-yl(噻吩-3-基)”。本文中，当这些环被描述为组成本发明公开化合物的单元或部分时，使用术语“thiophene-2-yl(噻吩-2-基)和thiophene-3-yl(噻吩-3-基)”，仅是为了使本领域普通技术人员明白何种环为本文提及的环。 
术语“被取代的”在本申请通篇中使用。术语“被取代的”在本文中被定义为“非环状或环状的烃基部分中，一个或多个氢原子被下文定义的一个取代基或几个取代基替代”。当对氢原子进行取代时，所述取代基单元能一次替代烃基部分的一个氢原子、两个氢原子或三个氢原子。此外，这些取代基可替代两个相邻碳上的两个氢原子从而形成所述取代基、新的部分或单元。例如仅需替代一个氢原子的取代单元包括卤素、羟基等。替代两个氢原子的包括羰基、肟基等。替代相邻碳原子上两个氢原子的包括环氧等。替代三个氢原子的包括氰基等。在本申请通篇中使用术语被取代的来表明，烃基部分——尤其是芳 环、烷基链——中一个或多个氢原子可被一个取代基替代。当一个部分被描述为“被取代的”时，可替代任意数目的氢原子。例如，4-羟基苯基是一个“被取代的芳族碳环”，(N，N-二甲基-5-氨基)辛基是一个“被取代的C8烷基单元”，3-胍基丙基是一个“被取代的C3烷基单元”，并且2-羧基吡啶基是一个“被取代的杂芳基单元”。 
以下为可取代某一个单元上的氢原子的单元的非限制性实例： 
i)C1-C12直链、支链或环状的烷基、烯基和炔基；例如，甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)； 
ii)被取代的或未被取代的C6或C10芳基；例如苯基、萘基(本文中也称为萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))； 
iii)被取代的或未被取代的C1-C9杂环，如下文所述； 
iv)被取代的或未被取代的C1-C9杂芳基环，如下文所述； 
v)-(CR14aR14b)zOR13；例如-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3； 
vi)-(CR14aR14b)zC(O)R13；例如-COCH3、-CH2COCH3、-OCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3； 
vii)-(CR14aR14b)zC(O)OR13；例如-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3； 
viii)-(CR14aR14b)zC(O)N(R13)2；例如-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2； 
ix)-(CR14aR14b)zN(R13)2；例如-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)； 
x)卤素；-F、-Cl、-Br和-I； 
xi)-(CR14aR14b)zCN； 
xii)-(CR14aR14b)zNO2； 
xiii)-CHjXk；其中X为卤素，j为0-2，j+k＝3；例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3； 
xiv)-(CR14aR14b)zSR13；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5和-CH2SC6H5； 
xv)-(CR14aR14b)zSO2R13；-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；和 
xiii)-(CR14aR14b)zSO3R13；例如-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5； 
其中每一个R13独立地为氢，被取代的或未被取代的C1-C4直链、支链或环状的烷基，苯基、苄基；或者两个R13单元可连在一起形成一个含3-7个原子的环；R14a和R14b各自独立地为氢或C1-C4直链或支链的烷基；下标p为0-4。 
本发明针对几种未满足的医学需求，尤其是： 
1)提供有效作为人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂的组合物；并从而提供调节其中血管生成增加的失调、疾病、不适或病症中的血管生成的方法； 
2)提供有效作为人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂的组合物；并从而提供调节失调、疾病、不适或病症中的血管生成的方法；和 
3)提供有效作为人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂的组合物；并从而提供调节其中血管生成减少的失调、疾病、不适或病症中的血管生成的方法。 
这些及其他未满足的医学需求通过本发明的人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂来解决，所述抑制剂能够调节血管生成从而用作治疗人体内或疾病治疗中的血管生成增加或减少的方法，所述疾病由人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)的不充分调节引起。 
本文公开的化合物包括所有药学上可接受的盐形式，例如，碱性基团的盐，尤其是胺盐，以及酸性基团的盐，尤其是氨基磺酸盐和羧酸盐。以下为可与碱性基团例如胺形成盐的阴离子的非限制性实例：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、马来酸根、丁二酸根、酒石酸根、富马酸根、柠檬酸根等。以下为 可形成酸性基团例如羧酸/羧酸盐单元的盐的阳离子的非限制性实例：钠离子、锂离子、钾离子、钙离子、镁离子、铋离子等。 
本发明的化合物为乙基-氨基取代的苯基氨基磺酸或其药学上可接受的盐，具有下图中所示化合物(I)的核心结构： 
Figure G2007800309846D00101
其中R和Z单元可为下文中进一步定义和说明的供选基团中的任一个。在所述式(I)化合物中，带有氨基单元的碳原子具有如上图中所示的绝对立体化学(S)，如上图中所示，其通常对应于该带有胺基的碳原子的(S)构型，但该构型可以根据R取代基的性质和产生的优先性变化而改变。 
R单元 
在一些实施方案中，式(I)化合物的R单元可为具有3-15个环原子的被取代或未被取代的杂环或杂芳基环。所述式(I)化合物的R基团的被取代或未被取代的杂环或杂芳基环可由以下图中所示的通式环A表示： 
这些杂环或杂芳基环“A”可任选被一个、两个或三个独立地选自所述通式R15单元表示的取代基取代。R15取代基单元的非限制性实例包括： 
i)直链、支链或环状的烷基、烯基和炔基；例如，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、丙烯-2-基(C3)、炔丙基)(C3)、正丁基(C4)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、正戊基(C5)、环戊基(C5)、正己基(C6)和环己基(C6)； 
ii)被取代的或未被取代的芳基；例如苯基、2-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、2-氨基苯基、3-羟基苯基、4-三氟甲基苯基和联苯-4-基； 
iii)被取代的或未被取代的杂环；其实例在下文给出； 
iv)被取代的或未被取代的杂芳基；其实例在下文给出； 
v)-(CR17aR17b)qOR16；例如-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3； 
vi)-(CR17aR17b)qC(O)R16；例如-COCH3、-CH2COCH3、-OCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3； 
vii)-(CR17aR17b)qC(O)OR16；例如-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3； 
viii)-(CR17aR17b)qC(O)N(R16)2；例如-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2； 
ix)-(CR17aR17b)qOC(O)N(R16)2；例如-OC(O)NH2、-CH2OC(O)NH2、-OC(O)NHCH3、-CH2OC(O)NHCH3、-OC(O)N(CH3)2，和-CH2OC(O)N(CH3)2； 
x)-(CR17aR17b)qN(R16)2；例如-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)； 
xi)卤素：-F、-Cl、-Br和-I； 
xii)-CHmXn；其中X为卤素，m为0-2，m+n＝3；例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3； 
xiii)-(CR17aR17b)qCN；例如-CN、-CH2CN和-CH2CH2CN； 
xiv)-(CR17aR17b)qNO2；例如-NO2、-CH2NO2和-CH2CH2NO2； 
xv)-(CR17aR17b)qSO2R16；例如-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；和 
xvi)-(CR17aR17b)qSO3R16；例如-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5； 
其中每个R16独立地为氢、被取代的或未被取代的C1-C4直链、支链或环状的烷基；或两个R16单元可连在一起形成一个含3-7个环原子的环；R17a和R17b各自独立地为氢或C1-C4直链或支链的烷基；下标q为0-4。 
当R15单元含有C1-C12直链、支链或环状的烷基、烯基；被取代的或未被取代的C6或C10芳基；被取代的或未被取代的C1-C9杂环；或被取代的或未被取代的C1-C9杂芳基时；R15单元的一个或多个氢原子还可被R18单元取代。R18单元的非限制性实例包括： 
i)直链、支链或环状的烷基、烯基和炔基；例如甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、丙烯-2-基(C3)、炔丙基(C3)、正丁基(C4)、异丁基(C4)、仲丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、正戊基(C5)、环戊基(C5)、正己基(C6)和环己基(C6)； 
ii)-(CR20aR20b)qOR19；例如-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3； 
iii)-(CR20aR20b)qC(O)R19；例如-COCH3、-CH2COCH3、-OCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3； 
iv)-(CR20aR20b)qC(O)OR19；例如-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3； 
v)-(CR20aR20b)qC(O)N(R19)2；例如-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2； 
vi)-(CR20aR20b)qOC(O)N(R19)2；例如-OC(O)NH2、-CH2OC(O)NH2、-OC(O)NHCH3、-CH2OC(O)NHCH3、-OC(O)N(CH3)2和-CH2OC(O)N(CH3)2； 
vii)-(CR20aR20b)qN(R19)2；例如-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH(CH2CH3)、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)； 
viii)卤素：-F、-Cl、-Br和-I； 
ix)-CHmXn；其中X为卤素，m为0-2，m+n＝3；例如-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3； 
x)-(CR20aR20b)qCN；例如-CN、-CH2CN和-CH2CH2CN； 
xi)-(CR20aR20b)qNO2；例如-NO2、-CH2NO2和-CH2CH2NO2； 
xii)-(CR20aR20b)qSO2R19；例如-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；和 
xiii)-(CR20aR20b)qSO3R19；例如-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5； 
其中每个R19独立地为氢、被取代或未被取代的C1-C4直链、支链或环状的烷基；或者两个R19单元可连在一起形成一个含3-7个原子的环；R20a和R20b各自独立地为氢或C1-C4直链或支链的烷基；下标p为0-4。 
在以下描述中，R15和R18单元可由特定的环取代基表示，例如R的定义中包含的环可用式 
或式 
Figure G2007800309846D00132
描述。 
以上两种表达方式均等地代表一个任选被取代的噻唑基环。 
R单元 
R单元含有一个具有3-15个环原子的环。 
R单元可含有5元杂芳基环。以下为5元杂芳基环的非限制性实例： 
i) 
Figure G2007800309846D00133
ii) 
iii) 
Figure G2007800309846D00135
iv) 
Figure G2007800309846D00136
v) 
vi) 
vii) 
Figure G2007800309846D00142
viii) 
Figure G2007800309846D00143
ix) 
x) 
xi) 
Figure G2007800309846D00146
xii) 
Figure G2007800309846D00147
xiii) 
xiv) 
Figure G2007800309846D00149
xv) 
Figure G2007800309846D001410
xvi) 
Figure G2007800309846D00151
如本文所述，所述5元杂芳基环的氢可被一个或多个取代基例如被甲基取代： 
Figure G2007800309846D00152
或被一个其本身被进一步取代的取代基取代，例如： 
Figure G2007800309846D00153
5元环R单元的实例包括具有下式的噻唑基单元： 
噻唑基R单元的一个实例包括具有下式的噻唑-2-基单元： 
其中R2和R3各自独立地选自： 
i)氢； 
ii)被取代或未被取代的C1-C6直链、支链或环状的烷基； 
iii)被取代或未被取代的苯基； 
iv)被取代或未被取代的C1-C9杂芳基；或 
R2和R3可连在一起形成具有5-7个原子的饱和或不饱和的环。 
该R单元的一个实例涉及具有下式的单元： 
Figure G2007800309846D00156
其中R3为氢，R2为选自以下的单元：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)。 
该R单元的另一实例涉及这样的单元：其中R2为选自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4) 和叔丁基(C4)的单元；并且R3为选自甲基(C1)或乙基(C2)的单元。R的该方面的非限制性实例包括4，5-二甲基噻唑-2-基、4-乙基-5-甲基噻唑-2-基、4-甲基-5-乙基噻唑-2-基和4，5-二乙基噻唑-2-基。 
该R单元的另一实例涉及这样的单元：其中R3为氢，并且R2为一个被取代的烷基单元，所述取代基选自： 
i)卤素：-F、-Cl、-Br和-I； 
ii)-N(R11)2；和 
iii)-OR11； 
其中每一个R11独立地为氢或C1-C4直链或支链的烷基。 
含有R的该实施方案的单元的非限制性实例包括：-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2Cl、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)。 
R单元的又一实例包括这样的单元：其中R3为氢并且R2为苯基。 
R单元的再一实例包括这样的单元：其中R3为氢并且R2为选自以下的杂芳基单元：1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-5-基和[1，3，4]噻二唑-2-基。 
R的一个实例包括这样的单元：其中R2为噻吩-2-基或噻吩-3-基。 
R单元的另一个实例包括具有下式的噻唑-4-基： 
Figure G2007800309846D00161
其中R4为选自以下的单元： 
i)氢； 
ii)被取代的或未被取代的C1-C6直链、支链或环状的烷基； 
iii)被取代的或未被取代的苯基；或者 
iv)被取代的或未被取代的C1-C9杂芳基。 
R单元的一个实例包括其中R4为氢的化合物。 
R单元的另一个实例包括其中R4为选自以下的单元的化合物：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)。R的该方面的非限制性实例包括2-甲基噻唑-4-基、2-乙基噻唑-4-基、2-(正丙基)噻唑-4-基和2-(异丙基)噻唑-4-基。 
R单元的另一实例包括其中R4为被取代或未被取代的苯基的化合物，其非限制性实例包括苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基。 
R单元的又一实例包括其中R4为被取代或未被取代的杂芳基的化合物，其非限制性实例包括噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2，5-二甲基噻唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基。 
5元环R单元的另一实例包括具有下式的被取代的或未被取代的咪唑基单元： 
Figure G2007800309846D00171
咪唑基R单元的一个实例包括具有下式的咪唑-2-基单元： 
其中R2和R3各自独立地选自： 
i)氢； 
ii)被取代的或未被取代的C1-C6直链、支链或环状的烷基； 
iii)被取代的或未被取代的苯基； 
iv)被取代的或未被取代的C1-C9杂芳基；或者 
R2和R3可连在一起形成具有5-7个原子的饱和或不饱和的环。 
R单元的一个实例包括其中R单元具有下式的化合物： 
Figure G2007800309846D00173
其中R3为氢并且R2为选自以下的单元：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)。 
R单元的另一实例包括其中R2为选自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)的单元，并且R3为选自甲基(C1)或乙基(C2)的单元的化合物。R的该方面的非限制性实例包括4，5-二甲基咪唑-2-基、4-乙基-5-甲基咪唑-2-基、4-甲基-5-乙基咪唑-2-基和4，5-二乙基咪唑-2-基。 
R单元的一个实例包括其中R3为氢并且R2为被取代的烷基单元的化合物，所述取代基选自： 
i)卤素：-F、-Cl、-Br和-I； 
ii)-N(R11)2；和 
iii)-OR11； 
其中每个R11独立地为氢或C1-C4直链或支链的烷基。 
含R的该实施方案的单元的非限制性实例包括：-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2Cl、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)。 
R单元的又一实例包括其中R3为氢并且R2为苯基的单元。 
R单元的再一实例包括其中R3为氢并且R2为选自以下的杂芳基单元的单元：1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-5-基和[1，3，4]噻二唑-2-基。 
R的一个实例包括其中R2为噻吩-2-基或噻吩-3-基的单元。 
R单元的另一个实例包括具有下式的咪唑-4-基单元： 
Figure G2007800309846D00181
其中R4为选自以下的单元： 
i)氢； 
ii)被取代或未被取代的C1-C6直链、支链或环状的烷基； 
iii)被取代或未被取代的苯基；或 
iv)被取代或未被取代的C1-C9杂芳基。 
R单元的该实施方案的一个实例涉及其中R4为氢的化合物。 
R单元的一个实例包括其中R4为氢的化合物。 
R单元的另一个实例包括其中R4为选自以下的单元的化合物：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)。R的该方面的非限制性实例包括2-甲基咪唑-4-基、2-乙基咪唑-4-基、2-(正丙基)咪唑-4-基和2-(异丙基)咪唑-4-基。 
R单元的另一个实例包括其中R4为被取代或未被取代的苯基的化合物，其非限制性实例包括苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基。 
R单元的又一实例包括其中R4为被取代或未被取代的杂芳基的化合物，其非限制性实例包括噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2，5-二甲基噻唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基。 
5元环R单元的其他实例为具有下式的被取代或未被取代的噁唑基单元： 
Figure G2007800309846D00191
噁唑基R单元的一个实例包括具有下式的噁唑-2-基单元： 
Figure G2007800309846D00192
其中R2和R3各自独立地选自： 
i)氢； 
ii)被取代或未被取代的C1-C6直链、支链或环状的烷基； 
iii)被取代或未被取代的苯基； 
iv)被取代或未被取代的C1-C9杂芳基；或 
R2和R3可连在一起形成具有5-7个原子的饱和或不饱和的环。 
R单元的一个实例包括其中R单元具有下式的化合物： 
Figure G2007800309846D00201
其中R3为氢并且R2为选自以下的单元：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)。 
R单元的另一实例包括其中R2选自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)的单元，并且R3为选自甲基(C1)或乙基(C2)的单元的单元。R的该方面的非限制性实例包括4，5-二甲基噁唑-2-基、4-乙基-5-甲基噁唑-2-基、4-甲基-5-乙基噁唑-2-基和4，5-二乙基噁唑-2-基。 
R单元的另一实例包括其中R3为氢并且R2为被取代的烷基单元的单元，所述取代基选自： 
i)卤素：-F、-Cl、-Br和-I； 
ii)-N(R11)2；和 
iii)-OR11； 
其中每一个R11独立地为氢或C1-C4直链或支链的烷基。 
含R的该实施方案的单元的非限制性实例包括：-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2Cl、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)。 
R单元的又一实例包括其中R3为氢并且R2为苯基的单元。 
R单元的再一实例包括其中R3为氢并且R2为选自以下的杂芳基单元的单元：1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-5-基和[1，3，4]噻二唑-2-基。 
R的一个实例包括其中R2为噻吩-2-基或噻吩-3-基的单元。 
R单元的另一实例包括具有下式的噁唑-4-基单元： 
Figure G2007800309846D00211
其中R4为选自以下的单元： 
i)氢； 
ii)被取代或未被取代的C1-C6直链、支链或环状的烷基； 
iii)被取代或未被取代的苯基；或 
iv)被取代或未被取代的C1-C9杂芳基。 
其中R4为选自以下的单元： 
i)氢； 
ii)被取代或未被取代的C1-C6直链、支链或环状的烷基； 
iii)被取代或未被取代的苯基；或 
iv)被取代或未被取代的C1-C9杂芳基。 
R单元的该实施方案的一个实例涉及其中R4为氢的化合物。 
R单元的一个实例包括其中R4为氢的化合物。 
R单元的另一实例包括其中R4为选自以下的单元的化合物：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)。R的该方面的非限制性实例包括2-甲基噁唑-4-基、2-乙基噁唑-4-基、2-(正丙基)噁唑-4-基和2-(异丙基)噁唑-4-基。 
R单元的另一实例包括其中R4为被取代或未被取代的苯基的化合物，其非限制性实例包括苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基。 
R单元的又一实例包括其中R4为被取代或未被取代的杂芳基的化合物，其非限制性实例包括噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2，5-二甲基噻唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基。 
R单元的另一实例涉及具有下式的噁唑-5-基单元： 
Figure G2007800309846D00212
其中R4为选自以下的单元： 
i)氢； 
ii)被取代或未被取代的C1-C6直链、支链或环状的烷基； 
iii)被取代或未被取代的苯基；或 
iv)被取代或未被取代的C1-C9杂芳基。 
R单元的一个实例包括其中R4为氢的化合物。 
R单元的另一实例包括其中R4为选自以下的单元的化合物：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)。R的该方面的非限制性实例包括2-甲基噁唑-4-基、2-乙基噁唑-4-基、2-(正丙基)噁唑-4-基和2-(异丙基)噁唑-4-基。 
R单元的另一实例包括其中R4为被取代或未被取代的苯基的化合物，其非限制性实例包括苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基。 
R单元的又一实例包括其中R4为被取代或未被取代的杂芳基的化合物，其非限制性实例包括噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2，5-二甲基噻唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基。 
5元环R单元的又一实例包括具有下式的被取代或未被取代的[1，2，4]噁二唑基单元： 
Figure G2007800309846D00221
[1，2，4]噁二唑基R单元的一个实例包括具有下式的[1，2，4]噁二唑-3-基单元： 
其中R2选自： 
i)氢； 
ii)被取代或未被取代的C1-C6直链、支链或环状的烷基； 
iii)被取代或未被取代的苯基；或 
iv)被取代或未被取代的C1-C9杂芳基； 
R单元的一个实例包括其中R2为氢的单元。 
另一实例包括其中R2为选自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)的单元，并且R3为选自甲基(C1)或乙基(C2)的单元的R单元。R的该方面的非限制性实例包括5-甲基[1，2，4]噁二唑-2-基、5-乙基[1，2，4]-噁二唑-2-基、5-丙基[1，2，4]噁二唑-2-基和5-环丙基[1，2，4]噁二唑-2-基。 
R单元的另一实例包括其中R2为被取代的烷基单元的单元，所述取代基选自： 
i)卤素：-F、-Cl、-Br和-I； 
ii)-N(R11)2；和 
iii)-OR11； 
其中每一个R11独立地为氢或C1-C4直链或支链的烷基。 
含R的该实施方案的单元的非限制性实例包括：-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2Cl、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)。 
R单元的又一实例包括其中R2为苯基的单元。 
R单元的再一实例包括其中R2为选自以下的杂芳基单元的单元：1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-5-基和[1，3，4]噻二唑-2-基。 
R单元的具体实例包括其中R2为噻吩-2-基或噻吩-3-基的单元。 
R单元的另一实例包括具有下式的[1，2，4]噁二唑-5-基单元： 
Figure G2007800309846D00231
其中R4为选自以下的单元： 
i)氢； 
ii)被取代或未被取代的C1-C6直链、支链或环状的烷基； 
iii)被取代或未被取代的苯基；或 
iv)被取代或未被取代的C1-C9杂芳基。 
R单元的一个实例包括其中R4为氢的化合物。 
R单元的另一实例包括其中R4为选自以下的单元的化合物：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)。R的该方面的非限制性实例包括3-甲基[1，2，4]噁二唑-5-基、3-乙基[1，2，4]噁二唑-5-基、3-(正丙基)[1，2，4]噁二唑-5-基和3-(异丙基)[1，2，4]噁二唑-5-基。 
R单元的另一实例包括其中R4为被取代或未被取代的苯基的化合物，其非限制性实例包括苯基、2-氟苯基、-2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基。 
R单元的又一实例包括包括其中R4为被取代或未被取代的杂芳基的化合物，其非限制性实例包括噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2，5-二甲基噻唑-4-基、2，4-二甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基。 
5元杂芳基环的其他非限制性实例包括： 
i) 
Figure G2007800309846D00241
ii) 
Figure G2007800309846D00242
iii) 
Figure G2007800309846D00243
iv) 
Figure G2007800309846D00251
v) 
Figure G2007800309846D00252
vi) 
Figure G2007800309846D00253
vii) 
Figure G2007800309846D00254
viii) 
R单元可含有5元杂环。5元杂环的非限制性实例包括： 
i) 
Figure G2007800309846D00256
ii) 
Figure G2007800309846D00257
iii) 
iv) 
Figure G2007800309846D00259
v) 
Figure G2007800309846D00261
vi) 
Figure G2007800309846D00262
vii) 
Figure G2007800309846D00263
R单元可含有6元杂环。6元杂环的非限制性实例包括： 
i) 
ii) 
iii) 
iv) 
R单元可含有6元杂芳基环。6元杂芳基环的非限制性实例包括： 
i) 
Figure G2007800309846D00268
ii) 
Figure G2007800309846D00271
iii) 
iv) 
6元杂芳基环的一个实例包括具有下式的嘧啶-2-基单元： 
其中R2、R3和R4各自独立地选自： 
i)氢； 
ii)被取代或未被取代的C1-C6直链、支链或环状的烷基； 
iii)被取代或未被取代的苯基； 
iv)被取代或未被取代的C1-C9杂芳基；或 
R2和R3或R3和R4可连在一起形成具有5-7个原子的饱和或不饱和的环。 
R单元的另一实例包括具有下式的单元： 
Figure G2007800309846D00275
其中R3和R4两者均为氢，并且R2为选自以下的单元：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)。 
R单元的其他实例包括其中R2和R3选自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)，并且R4为氢的单元。R的该方面的非限制性实例包括4，5-二甲基嘧啶-2-基、4，5-二乙基嘧啶-2-基、4-甲基-5-乙基-嘧啶-2-基和4-乙基-5-甲基-嘧啶-2-基。 
R单元的又一实例包括其中R4为氢并且R2和R3选自以下的单元： 
i)卤素：-F、-Cl、-Br和-I； 
ii)-N(R11)2；和 
iii)-OR11； 
其中每一个R11独立地为氢或C1-C4直链或支链的烷基。 
含有R的该实施方案的单元的非限制性实例包括：-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2Cl、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)。 
R单元的又一实例包括其中R2或R3为被取代的苯基并且R4为氢的单元。 
R单元的再一实例包括其中R4为氢并且R2或R3为选自以下的杂芳基单元的单元：1，2，3，4-四唑-1-基、1，2，3，4-四唑-5-基、[1，2，3]三唑-4-基、[1，2，3]三唑-5-基、[1，2，4]三唑-4-基、[1，2，4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1，2，4]噁二唑-3-基、[1，2，4]噁二唑-5-基、[1，3，4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1，2，4]噻二唑-3-基、[1，2，4]噻二唑-5-基和[1，3，4]噻二唑-2-基。 
以下为其中R2为噻吩-2-基和R2为噻吩-3-基的R单元的非限制性实例，从而提供为4-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基、5-(噻吩-2-基)嘧啶-2-基、4-(噻吩-3-基)嘧啶-2-基和5-(噻吩-2-基)嘧啶-3-基的R单元。 
6元杂芳基环的非限制性实例包括： 
i) 
Figure G2007800309846D00281
ii) 
Figure G2007800309846D00282
R单元还可含有稠环杂芳基单元。R单元的非限制性实例包括： 
i) 
Figure G2007800309846D00291
ii) 
Figure G2007800309846D00292
iii) 
Figure G2007800309846D00293
iv) 
v) 
Figure G2007800309846D00295
vi) 
Figure G2007800309846D00296
vii) 
Figure G2007800309846D00297
为稠合杂芳基环的R单元上的氢可任选被一个或多个独立地选自上文所述的取代基取代。 
Z单元 
Z为具有下式的单元： 
-(L)n-R1
其中R1选自： 
i)氢； 
ii)被取代或未被取代的C1-C6直链、支链或环状的烷基； 
iii)被取代或未被取代的C6或C10芳基； 
iv)被取代或未被取代的C1-C9杂环；或 
v)被取代或未被取代的C1-C9杂芳基环。 
R1单元的一个实例包括被取代或未被取代的苯基(C6芳基)单元，其中每一个取代基独立地选自：卤素，C1-C4直链、支链或环状烷基，-OR11、-CN、-N(R11)2、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NO2和-SO2R11；每一个R11独立地为氢；被取代或未被取代的C1-C4直链、支链、环状的烷基、烯基或炔基；被取代或未被取代的苯基或苄基；或两个R11单元可连在一起形成含3-7个原子的环。 
R1单元的另一实例包括选自以下的被取代的C6芳基单元：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基。 
R1单元的另一实例包括选自以下的被取代或未被取代的C6芳基单元：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、2，3，4-三氟苯基、2，3，5-三氟苯基、2，3，6-三氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2，3，4-三氯苯基、2，3，5-三氯苯基、2，3，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、3，4，5-三氯苯基和2，4，6-三氯苯基。 
R1单元的又一实例包括选自以下的被取代的C6芳基单元：2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、2，3，5-三甲基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基-苯基、4-乙基苯基、2，3-二乙基苯基、2，4-二乙基苯基、2，5-二乙基苯基、2，6-二乙基苯基、3，4-二乙基苯基、2，3，4-三乙基苯基、2，3，5-三乙基苯基、2，3，6-三乙基苯基、2，4，5-三乙基苯基、2，4，6-三乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基和4-异丙基苯基。 
R1单元的再一实例包括选自以下的被取代的C6芳基单元：2-氨基苯基、2-(N-甲基氨基)苯基、2-(N，N-二甲基氨基)苯基、2-(N-乙基氨基)苯基、2-(N，N-二乙基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(N-甲基氨基)苯基、3-(N，N-二甲基氨基)苯基、3-(N-乙基氨基)苯基、3-(N，N-二乙基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N，N-二甲基氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基和4-(N，N-二乙基氨基)苯基。 
R1可含有杂芳基单元。杂芳基单元的非限制性实例包括： 
i) 
Figure G2007800309846D00311
ii) 
Figure G2007800309846D00312
iii) 
Figure G2007800309846D00313
iv) 
Figure G2007800309846D00314
v) 
Figure G2007800309846D00321
vi) 
vii) 
viii) 
Figure G2007800309846D00324
ix) 
Figure G2007800309846D00325
x) 
xi) 
Figure G2007800309846D00327
xii) 
xiii) 
Figure G2007800309846D00329
xiv) 
Figure G2007800309846D003210
R1杂芳基单元可为被取代的或未被取代的。可取代氢的单元的非限制性实例包括选自以下的单元： 
i)C1-C6直链、支链和环状的烷基； 
ii)被取代或未被取代的苯基和苄基； 
iii)被取代或未被取代的C1-C9杂芳基； 
iv)-C(O)R9；和 
v)-NHC(O)R9； 
其中R9为C1-C6直链和支链的烷基；C1-C6直链和支链的烷氧基；或-NHCH2C(O)R10；R10选自氢、甲基、乙基和叔丁基。 
R1的一个实例涉及被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的烷基单元取代的单元。 
R1的另一实例包括被被取代或未被取代的苯基和苄基取代的单元，其中苯基和苄基的取代基选自以下的一个或多个： 
i)卤素； 
ii)C1-C3烷基； 
iii)C1-C3烷氧基； 
iv)-CO2R11；和 
v)-NHCOR16； 
其中R11和R16各自独立地为氢、甲基或乙基。 
R1的另一实例涉及被具有式-C(O)R9的羧基单元取代的苯基和苄基单元；R9选自甲基、甲氧基、乙基和乙氧基。 
R1的另一实例包括被具有式-NHC(O)R9的酰胺单元取代的苯基和苄基单元；R9选自甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、叔丁基和叔丁氧基。 
R1的又一实例包括被一个或多个氟或氯单元取代的苯基和苄基单元。 
L为选自以下的连接单元： 
i)-C(O)NH[C(R5aR5b)]w-； 
ii)-C(O)[C(R6aR6b)]x-； 
iii)-C(O)[C(R7aR7b)]yC(O)-； 
iv)-SO2[C(R8aR8b)]z-； 
其中R5a、R5b、R6a、R6b、R7a、R7b、R8a和R8b各自独立地为： 
i)氢； 
ii)C1-C4被取代或未被取代的直链或支链的烷基； 
iii)被取代或未被取代的芳基； 
iv)被取代或未被取代的杂环； 
v)被取代或未被取代的C1-C9杂芳基环； 
并且下标w、x、y和z各自独立地为1-4。连接基团可以存在，即当下标n等于1时，或不存在，即当下标n等于0时，例如连接基团在下文进一步描述的类别V化合物中不存在。 
L单元的一个实例包括具有下式的连接单元： 
-C(O)[C(R6aR6b)]x- 
其中R6a为氢、被取代或未被取代的苯基和被取代或未被取代的杂芳基，所述苯基和杂芳基的取代基选自： 
i)C1-C6直链、支链和环状的烷基； 
ii)被取代或未被取代的苯基和苄基； 
iii)被取代或未被取代的C1-C9杂芳基； 
iv)-C(O)R16；和 
v)-NHC(O)R16； 
其中R16为C1-C6直链和支链的烷基；C1-Cδ直链和支链的烷氧基；或-NHCH2C(O)R17；R17选自氢、甲基、乙基和叔丁基；下标x为1或2。 
L单元另一实例包括其中第一个R6a单元选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基和3，5-二甲氧基苯基，第二个R6a单元为氢并且R6b单元为氢的单元。例如具有下式的连接单元： 
Figure G2007800309846D00341
L的另一实例包括上文所述的第一个R6a单元，其为上文所述的被取代或未被取代的杂芳基单元。 
L的又一实例包括具有下式的单元： 
-C(O)[C(R6aR6b)]x-； 
其中R6a和R6b为氢并且下标x等于1或2；所述单元选自： 
i)-C(O)CH2-；和 
ii)-C(O)CH2CH2-。 
L单元的另一实例包括具有下式的单元： 
-C(O)[C(R7aR7b)]yC(O)-； 
其中R7a和R7b为氢并且下标x等于1或2；所述单元选自： 
i)-C(O)CH2C(O)-；和 
ii)-C(O)CH2CH2C(O)-。 
L单元的又一实例包括具有下式的单元： 
-C(O)NH[C(R5aR5b)]w-； 
其中R5a和R5b为氢并且下标w等于0、1或2；所述单元选自： 
i)-C(O)NH-； 
ii)-C(O)NHCH2-；和 
iii)-C(O)NHCH2CH2-。 
L单元的再一实例包括具有下式的单元： 
-SO2[C(R8aR8b)]z-； 
其中R8a和R8b为氢并且下标z等于0、1或2；所述单元选自： 
i)-SO2-； 
ii)-SO2CH2-；和 
iii)-SO2CH2CH2-。 
上文所述本发明的化合物包括所有药学上可接受的盐形式。具有下式： 
Figure G2007800309846D00351
的化合物可形成盐，例如磺酸盐： 
Figure G2007800309846D00352
Figure G2007800309846D00361
所述化合物也可以两性离子形式存在，例如： 
或以强酸盐形式存在，例如： 
Figure G2007800309846D00363
本发明公开的类似物(化合物)被分成几个类别以有助于配制者应用合理的合成方法制备本文未清楚示例的类似物。这种分类并不意味着本文所述主题中任一组合物药效的提高或降低。 
本发明公开的类别I的第一方面涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)化合物： 
Figure G2007800309846D00364
其中R1、R2、R3和L在下文表I中进一步定义。 
表I 
  序号   L   R1   R2   R3
  1   -C(O)CH2-   苯基   -CH3   -H
  2   -C(O)CH2-   2-氟苯基   -CH3   -H
  3   -C(O)CH2-   3-氟苯基   -CH3   -H
  4   -C(O)CH2-   4-氟苯基   -CH3   -H
  5   -C(O)CH2-   2，3-二氟苯基   -CH3   -H
  6   -C(O)CH2-   3，4-二氟苯基   -CH3   -H
  7   -C(O)CH2-   3，5-二氟苯基   -CH3   -H
[0511] 
  8   -C(O)CH2-   2-氯苯基   -CH3   -H
  9   -C(O)CH2-   3-氯苯基   -CH3   -H
  10   -C(O)CH2-   4-氯苯基   -CH3   -H
  11   -C(O)CH2-   2，3-二氯苯基   -CH3   -H
  12   -C(O)CH2-   3，4-二氯苯基   -CH3   -H
  13   -C(O)CH2-   3，5-二氯苯基   -CH3   -H
  14   -C(O)CH2-   2-羟基苯基   -CH3   -H
  15   -C(O)CH2-   3-羟基苯基   -CH3   -H
  16   -C(O)CH2-   4-羟基苯基   -CH3   -H
  17   -C(O)CH2-   2-甲氧基苯基   -CH3   -H
  18   -C(O)CH2-   3-甲氧基苯基   -CH3   -H
  19   -C(O)CH2-   4-甲氧基苯基   -CH3   -H
  20   -C(O)CH2-   2，3-二甲氧基苯基   -CH3   -H
  21   -C(O)CH2-   3，4-二甲氧基苯基   -CH3   -H
  22   -C(O)CH2-   3，5-二甲氧基苯基   -CH3   -H
  23   -C(O)CH2-   苯基   -CH2CH3   -H
  24   -C(O)CH2-   2-氟苯基   -CH2CH3   -H
  25   -C(O)CH2-   3-氟苯基   -CH2CH3   -H
  26   -C(O)CH2-   4-氟苯基   -CH2CH3   -H
  27   -C(O)CH2-   2，3-二氟苯基   -CH2CH3   -H
  28   -C(O)CH2-   3，4-二氟苯基   -CH2CH3   -H
  29   -C(O)CH2-   3，5-二氟苯基   -CH2CH3   -H
  30   -C(O)CH2-   2-氯苯基   -CH2CH3   -H
  31   -C(O)CH2-   3-氯苯基   -CH2CH3   -H
  32   -C(O)CH2-   4-氯苯基   -CH2CH3   -H
  33   -C(O)CH2-   2，3-二氯苯基   -CH2CH3   -H
  34   -C(O)CH2-   3，4-二氯苯基   -CH2CH3   -H
  35   -C(O)CH2-   3，5-二氯苯基   -CH2CH3   -H
  36   -C(O)CH2-   2-羟基苯基   -CH2CH3   -H
  37   -C(O)CH2-   3-羟基苯基   -CH2CH3   -H
  38   -C(O)CH2-   4-羟基苯基   -CH2CH3   -H
  39   -C(O)CH2-   2-甲氧基苯基   -CH2CH3   -H
  40   -C(O)CH2-   3-甲氧基苯基   -CH2CH3   -H
  41   -C(O)CH2-   4-甲氧基苯基   -CH2CH3   -H
  42   -C(O)CH2-   2，3-二甲氧基苯基   -CH2CH3   -H
  43   -C(O)CH2-   3，4-二甲氧基苯基   -CH2CH3   -H
  44   -C(O)CH2-   3，5-二甲氧基苯基   -CH2CH3   -H
  45   -C(O)CH2CH2-   苯基   -CH3   -H
  46   -C(O)CH2CH2-   2-氟苯基   -CH3   -H
  47   -C(O)CH2CH2-   3-氟苯基   -CH3   -H
  48   -C(O)CH2CH2-   4-氟苯基   -CH3   -H
  49   -C(O)CH2CH2-   2，3-二氟苯基   -CH3   -H
  50   -C(O)CH2CH2-   3，4-二氟苯基   -CH3   -H
[0512] 
  51   -C(O)CH2CH2-   3，5-二氟苯基   -CH3   -H
  52   -C(O)CH2CH2-   2-氯苯基   -CH3   -H
  53   -C(O)CH2CH2-   3-氯苯基   -CH3   -H
  54   -C(O)CH2CH2-   4-氯苯基   -CH3   -H
  55   -C(O)CH2CH2-   2，3-二氯苯基   -CH3   -H
  56   -C(O)CH2CH2-   3，4-二氯苯基   -CH3   -H
  57   -C(O)CH2CH2-   3，5-二氯苯基   -CH3   -H
  58   -C(O)CH2CH2-   2-羟基苯基   -CH3   -H
  59   -C(O)CH2CH2-   3-羟基苯基   -CH3   -H
  60   -C(O)CH2CH2-   4-羟基苯基   -CH3   -H
  61   -C(O)CH2CH2-   2-甲氧基苯基   -CH3   -H
  62   -C(O)CH2CH2-   3-甲氧基苯基   -CH3   -H
  63   -C(O)CH2CH2-   4-甲氧基苯基   -CH3   -H
  64   -C(O)CH2CH2-   2，3-二甲氧基苯基   -CH3   -H
  65   -C(O)CH2CH2-   3，4-二甲氧基苯基   -CH3   -H
  66   -C(O)CH2CH2-   3，5-二甲氧基苯基   -CH3   -H
  67   -C(O)CH2CH2-   苯基   -CH2CH3   -H
  68   -C(O)CH2CH2-   2-氟苯基   -CH2CH3   -H
  69   -C(O)CH2CH2-   3-氟苯基   -CH2CH3   -H
  70   -C(O)CH2CH2-   4-氟苯基   -CH2CH3   -H
  71   -C(O)CH2CH2-   2，3-二氟苯基   -CH2CH3   -H
  72   -C(O)CH2CH2-   3，4-二氟苯基   -CH2CH3   -H
  73   -C(O)CH2CH2-   3，5-二氟苯基   -CH2CH3   -H
  74   -C(O)CH2CH2-   2-氯苯基   -CH2CH3   -H
  75   -C(O)CH2CH2-   3-氯苯基   -CH2CH3   -H
  76   -C(O)CH2CH2-   4-氯苯基   -CH2CH3   -H
  77   -C(O)CH2CH2-   2，3-二氯苯基   -CH2CH3   -H
  78   -C(O)CH2CH2-   3，4-二氯苯基   -CH2CH3   -H
  79   -C(O)CH2CH2-   3，5-二氯苯基   -CH2CH3   -H
  80   -C(O)CH2CH2-   2-羟基苯基   -CH2CH3   -H
  81   -C(O)CH2CH2-   3-羟基苯基   -CH2CH3   -H
  82   -C(O)CH2CH2-   4-羟基苯基   -CH2CH3   -H
  83   -C(O)CH2CH2-   2-甲氧基苯基   -CH2CH3   -H
  84   -C(O)CH2CH2-   3-甲氧基苯基   -CH2CH3   -H
  85   -C(O)CH2CH2-   4-甲氧基苯基   -CH2CH3   -H
  86   -C(O)CH2CH2-   2，3-二甲氧基苯基   -CH2CH3   -H
  87   -C(O)CH2CH2-   3，4-二甲氧基苯基   -CH2CH3   -H
  88   -C(O)CH2CH2-   3，5-二甲氧基苯基   -CH2CH3   -H
本发明的类别I的第一方面包含的化合物可通过方案I中概述的和下文实施例1中描述的过程制备。 
方案I 
Figure G2007800309846D00391
试剂和条件：(a)(i)(异丁基)OCOCl，NMM，DMF；0℃，20min。 
              (ii)NH3；0℃，30min。 
Figure G2007800309846D00392
试剂和条件：(b)Lawesson试剂，THF；室温，3h。 
Figure G2007800309846D00393
试剂和条件：(c)CH3CN；回流，2h。 
Figure G2007800309846D00394
试剂和条件：(d)C6H4CO2H，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室温，18h。 
Figure G2007800309846D00401
试剂和条件：(e)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH，室温，18h。 
实施例1 
{4-[2-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-苯基乙酰胺基)乙基]苯基}氨基磺酸(5) 
(S)-叔丁基1-氨基-3-(4-硝基苯基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸酯 
(S)-叔丁基1-氨基-3-(4-硝基苯基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸酯(1)的制备：向0℃的2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸和N-甲基吗啉(1.1mL，9.65mmol)的DMF(10mL)溶液中逐滴添加氯甲酸异丁酯(1.25mL，9.65mmol)。将混合物在0℃搅拌20分钟，之后在0℃向反应混合物中通入NH3(g)30分钟。浓缩反应混合物并将剩余物溶解在EtOAc中，用5％柠檬酸、水、5％NaHCO3、水和盐水依次洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩得到剩余物，将剩余物与EtOAc/石油醚的混合物一起研磨，得到2.2g(74％的产率)白色固态所需产物。 
[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫代氨基甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯(2)的制备：向(S)-叔丁基1-氨基-3-(4-硝基苯基)-1-氧丙-2-基氨基甲酸酯1(0.400g，1.29mmol)的THF(10mL)溶液中添加Lawesson试剂(0.262g.0.65mmol)。将反应混合物搅拌3小时并浓缩得到剩余物，将该剩余物用硅胶纯化，得到0.350g(83％的产率)所需产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，8.10(d.J＝8.4Hz，2H)，8.01(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，5.70(d，J＝7.2Hz，1H)，4.85(d，J＝7.2Hz，1H)，3.11-3.30(m，1H)，1.21(s，9H)。 
1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴化物(3)的制备：将[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫代氨基甲酰基乙基]-氨基甲酸叔丁酯2(10g，30.7mmol)和1-溴-2-丁酮(90％，3.8mL，33.8mmol)在CH3CN(500mL)中的混合物回流18小时。将反应混合物冷却至室温并向该溶液中添加乙 醚，并通过过滤除去形成的沉淀物，得到7.47g所需产物。ESI+MS278(M+1)。 
N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基-乙酰胺(4)的制备：向0℃的1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴化物3(0.393g，1.1mmol)、苯乙酸(0.190g，1.4mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.094g，0.70mmol)的DMF(10mL)溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.268g，1.4mmol)，接着添加三乙胺(0.60mL，4.2mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N HCl水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，得到0.260g(60％的产率)所需产物，其无需进一步纯化即可使用。ESI+MS 396(M+1)。 
{4-[2-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-苯基乙酰胺基)乙基]-苯基}氨基磺酸(5)的制备：将N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基-乙酰胺4(0.260g)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并将混合物在氢气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。将该粗产品溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.177g，1.23)处理。将反应物在室温下搅拌5分钟，之后添加7％的NH4OH的溶液(10mL)。然后浓缩混合物并将得到的剩余物通过反相色谱法纯化，得到0.136g铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD)δ8.60(d，1H，J＝8.1Hz)，7.33-7.23(m，3H)，7.16-7.00(m，6H)，5.44-5.41(m，1H)，3.28(1H，ABX中的A，被溶剂遮蔽)，3.03(1H，ABX中的B，J＝14.1，9.6Hz)，2.80(q，2H，J＝10.5，7.8Hz)1.31(t，3H，J＝4.6Hz)。 
以下为将最终化合物分离成游离酸的一般步骤。 
还原芳基硝基基团来分离出胺： 
将固体状态的硝基化合物[例如中间体4](1.0当量)和Pd/C(10％负载在C上的Pd，50％水分，Degussa型E101NE/W，2.68g，15重量％)装料到Parr氢化容器中。添加MeOH(15mL/g)，得到一种悬浮液。将该容器放在一个Parr氢化装置上。将该容器用N2(3x20psi)进行充入/真空排气过程，至呈惰性，接着用H2(3x40psi)进行同样的过程。将该容器装入H2并在40psi H2下将该容器摇振约40h。将该容器进行排气并用 N2(5x20psi)进行吹扫。过滤一个试样并通过HPLC进行分析，以确保完全转化。通过CELITETM衬垫过滤该悬浮液以除去催化剂，并通过旋转蒸发浓缩该均一黄色滤液，得到所需产物，其无需进一步纯化即可使用。 
游离氨基磺酸的制备：将上文所述步骤中制得的游离胺(1.0当量)装入100mL的RBF。添加乙腈(5mL/g)并将该黄色悬浮液——其颜色通常为黄色至橙色——在室温下搅拌。在另一个500mL的3颈RBF中装入SO3·吡啶(1.4当量)和乙腈(5mL/g)，并将该悬浮液在室温下搅拌。温和地加热这两种悬浮液直至含胺的反应溶液颜色由橙色变为橘红色(通常在约40-45℃)。将该含溶液的物质一次性倒入搅拌着的35℃的SO3·吡啶的悬浮液中。在剧烈搅拌得到的不透明混合物的同时，使其缓慢冷却至室温。搅拌45min之后，或一旦通过HPLC确定反应完成，即向该有色悬浮液中添加水(20mL/g)，从而得到pH约2.4的均一溶液。缓慢添加浓H3PO4以降低pH至约1.4。在此pH调节过程中，通常形成灰白色沉淀物，将该溶液在室温下再搅拌一小时。过滤该悬浮液并用滤液洗涤滤饼。将该滤饼空气干燥过夜，从而得到游离酸形式的所需产物。 
以下为本发明公开的类别I的第一方面的非限制性实例。 
Figure G2007800309846D00421
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-氟苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ8.65(d，1H，J＝8.4Hz)，7.29-7.15(m，1H)，7.13-7.03(m，7H)，5.46-5.42(m，1H)，3.64-3.51(m，2H)，3.29(1H)，3.04(1H，ABX中的B，J＝13.8，9.6Hz)，2.81(q，2H，J＝15.6，3.9Hz)，1.31(t，3H，J＝7.8Hz)。19F NMR(CD3OD)δ43.64。(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-氟苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸 
Figure G2007800309846D00422
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-氟苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ8.74(d，1H，J＝8.4Hz)，7.32(q，1H，J＝6.6，14.2Hz)，7.10-6.91(m，8H)，5.47-5.40(m，1H)，3.53(s，2H)，3.30(1H)，3.11(1H，ABX中的B，J＝9.6，14.1Hz)，2.80(q，2H，J＝6.6，15.1Hz)，1.31(t，3H，J＝7.8Hz)。19F NMR δ47.42。 
Figure G2007800309846D00431
(S)-4-(2-(2-(2，3-二氟苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.16-7.05(m，5H)，6.85-6.80(m，1H)，5.48-5.43(m，1H)，3.63(s，2H)，3.38(1H，ABX中的A，被溶剂遮蔽)，3.03(1H)，2.80(q，H，J＝15.1，7.8Hz)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。 
(S)-4-(2-(2-(3，4-二氟苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ8.75(d，1H，J＝7.8Hz)，7.23-7.04(m，6H)，6.88-6.84(m，1H)，5.44-5.40(m，1H)，3.49(s，2H)，3.34(1H)，3.02(1H，ABX中的B，J＝14.1，9.9Hz)，2.80(q，2H，J＝15.1，7.8Hz)，1.31(t，1H，J＝7.5Hz)。 19F NMR(CD3OD)δ22.18，19.45。 
Figure G2007800309846D00433
(S)-4-(2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.39-7.36(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.15-6.98(m，5H)，5.49-5.44(m，1H)，3.69(d，2H，J＝11.7Hz)，3.32(1H)，3.04(1H，ABX中的B，J＝9.3，13.9Hz)，2.80(q，2H，J＝7.8，15.3Hz)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。 
Figure G2007800309846D00441
(S)-4-(2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.33-7.23(m，3H)，7.13-7.03(m，5H)，5.43(q，1H，J＝5.1，9.6Hz)，3.51(s，2H)，3.29(1H)，3.03(1H，ABX中的B，J＝9.9，14.1Hz)，2.80(q，2H，J＝7.5，15Hz)，1.31(t，3H，J＝7.8Hz)。 
Figure G2007800309846D00442
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-羟基苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.16-7.08(m，3H)，7.03-7.00(m，3H)，6.70-6.63(m，2H)，5.42-5.40(m，1H)，3.44(s，2H)，3.28(1H，ABX中的A，被溶剂遮蔽)，3.04(ABX中的B，J＝14.1，9.6Hz)，2.89(q，2H，J＝15，7.5Hz)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。 
Figure DEST_PATH_GSB00000048469300023
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ8.00(d，1H，J＝7.8Hz)，7.26(t，1H，J＝13.2Hz)，7.09-7.05(m，4H)，7.01(s，1H)，6.91-6.89(m，4H)，5.44-5.39(m，1H)，3.71(s，3H)，3.52(s，2H)，3.26(1H，ABX中的A，J＝14.1，5.1Hz)，3.06(1HABX中的B，J＝13.8，8.4Hz)，2.80(q，2H，J＝8.1，15.6Hz)，1.31(t，3H，J＝1.2Hz)。 
Figure G2007800309846D00444
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺基]乙基}苯基-氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ8.58(d，1H，J＝8.1Hz)，7.21(t，1H，J＝ 7.8Hz)，7.12-7.02(m，4H)，6.81(s，2H)，6.72(d，1H，J＝7.5Hz)，5.45-5.40(m，1H)，3.79(s，3H)，3.50(s，2H)，3.29(1H，ABX中的A，被溶剂遮蔽)，3.08(1H，ABX中的B，J＝11.8，5.1Hz)，2.80(q，2H，J＝15，7.5Hz)，1.31(t，3H，J＝6.6Hz)。 
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-苯基丙酰胺基)乙基)苯基氨基磺酸： 1H NMR(CD3OD)δ8.56(d，1H，J＝8.4Hz)，7.25-6.98(m，9H)，5.43-5.38(m，1H)，3.26(1H，ABX中的A，J＝14.1，9.6Hz)，2.97(1H，ABX中的B，J＝10.9，3Hz)，2.58-2.76(m，3H)，2.98(q，2H，J＝13.8，7.2Hz)，1.29(t，3H，J＝8.7Hz)。 
Figure G2007800309846D00452
(S)-4-(2-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.12-7.03(m，3H)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz)，6.82(s，1H)，6.66(d，1H，J＝2.1Hz)，6.63(d，1H，J＝2.1Hz)，5.43(m，1H)，3.84(s，3H)，3.80(s，3H)，3.45(s，2H)，3.30(1H)，3.03(1H，ABX中的B，J＝14.1，9.6Hz)，2.79(q，2H，J＝15.1，7.2Hz)，1.30(t，3H，J＝7.2Hz)。 
Figure G2007800309846D00453
(S)-4-(2-(2-(2，3-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ8.31(d，1H，J＝7.8Hz)，7.11-6.93(m，6H)，6.68(d，1H，J＝7.5Hz)，5.49-5.40(m，1H)，3.87(s，3H)，3.70(s，3H)，3.55(s，2H)，3.26(1H，ABX中的A，被溶剂遮蔽)，3.06(1H，ABX中的B，J＝13.9，9Hz)，2.80(q，2H，J＝14.8，7.5Hz)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。 
Figure G2007800309846D00461
(S)-4-(2-(3-(3-氯苯基)丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.27-7.18(m，3H)，7.13-7.08(m，5H)，7.01(s，1H)，5.39(q，1H，J＝5.1，9.4Hz)，3.28(1H，ABX中的A，J＝5.1，14.1Hz)，2.97(1H，ABX中的B，J＝9.3，13.9Hz)，2.88-2.76(m，4H)，2.50(t，2H，J＝8.1Hz)，1.31(t，3H，J＝7.8Hz)。 
Figure G2007800309846D00462
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.18-7.08(m，6H)，6.92(d，1H，J＝8.1Hz)，6.82(t，1H，J＝7.5Hz)，5.40-5.35(m，1H)，3.25(1H，ABX中的A，J＝15，5.4Hz)，3.00(1H，ABX中的B，J＝10.5，7.5Hz)，2.88-2.76(m，4H)，2.47(q，2H，J＝9.1，6Hz)，1.31(t，3H，J＝7.8Hz)。 
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.19-7.00(m，5H)，6.75(s，1H)，6.73(s，1H)，5.42-5.37(m，1H)，3.76(s，3H)，3.25(1H，ABX中的A，J＝13.9，5.4Hz)，2.98(1H，ABX中的B，J＝14.1，9.6Hz)，2.86-2.75(m，4H)，2.48(q，2H，J＝11.7，1.2Hz)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。 
Figure G2007800309846D00464
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.13-6.99(m，7H)，6.82-6.78(m，2H)，5.42-5.37(m，1H)，3.33(s，3H)，3.23(1H)，2.97(1H，ABX中的B，J＝13.3， 11.4Hz)，2.83-2.75(m，4H)，2.49(q，2H，J＝6.4，3.3Hz)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。 
Figure G2007800309846D00471
(S)-4-{2-[2-(4-乙基-2，3-二氧哌嗪-1-基)乙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.14(s，4H)，7.08(s，1H)，5.56-5.51(m，1H)，4.34(d，2H，J＝16.2Hz)，3.88(d，2H，J＝17.6Hz)，3.59-3.40(m，3H)，3.26-3.14(m，3H)，2.98(1H，ABX中的B，J＝10.8，13.9Hz)，2.82(q，2H，J＝6.9，15Hz)，1.32(t，3H，J＝7.5Hz)，1.21(t，3H，J＝7.2Hz)。 
Figure G2007800309846D00472
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(5-甲基-2，4-二氧-3，4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.13(s，1H)，7.06-7.02(m，4H)，6.95(s，1H)，5.42-5.31(m，1H)，4.43-4.18(dd，2H，J＝16.5Hz)，3.24-2.93(m，2H)，2.74-2.69(q，2H，J＝7.3Hz)，1.79(s，3H)，1.22(t，3H，J＝7.5Hz)。 
Figure G2007800309846D00473
(S)-4-[2-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]-苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.25(d，1H，J＝6.5Hz)，7.13(s，1H)，7.06(d，2H，J＝8.5Hz)，7.00(d，2H，J＝8.5Hz)，6.91(s，1H)，6.76(d，1H，J＝8.1Hz)，5.90(s，2H)，5.48(q，1H，J＝5.0Hz)，3.32-3.24(m，2H)，3.07-2.99(m，2H)，2.72(q，2H，J＝7.5Hz)，1.21(t，3H，J＝7.5Hz)。 
Figure G2007800309846D00481
(S)-4-{2-[2-(2，5-二甲基噻唑-4-基)乙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.10-7.01(m，5H)，5.41(t，1H，J＝6.9Hz)，3.58(s，2H)，3.33-3.01(m，2H)，2.82-2.75(q，2H，J＝7.5Hz)，2.59(s，3H)，2.23(s，3H)，1.30(t，3H，J＝7.5Hz)。 
Figure G2007800309846D00482
(S)-4-{2-[2-(2，4-二甲基噻唑-5-基)乙酰胺基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ8.71-8.68(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10-7.03(m，4H)，7.01(s，1H)，5.41(m，1H)，3.59(s，1H)，3.34-2.96(m，2H)，2.59(s，3H)，2.40(s，3H)，2.23(s，3H)。 
Figure G2007800309846D00483
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[3-(噻唑-2-基)丙酰胺基]乙基}苯基-氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.67-7.65(m，1H)，7.49-7.47(m，1H)，7.14-7.08(m，4H)，7.04(s，1H)，5.46-5.41(q，1H，J＝5.1Hz)，3.58(s，2H)，3.30-3.25(m，3H)，3.02-2.67(m，5H)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)。 
Figure G2007800309846D00484
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙酰胺基]乙基}苯基-氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.04-6.91(m，6H)，5.32(t，1H，J＝5.4Hz)，3.25-2.90(m，2H)，2.71-2.61(m，4H)1.93(s，2H)1.22-1.14(m，6H)。 
本发明公开的类别I的第二方面涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)化合物： 
Figure G2007800309846D00491
其中R1、R4和L在以下表II中进一步定义。 
表II 
  序号   L   R1   R4
  89   -C(O)CH2-   苯基   甲基
  90   -C(O)CH2-   苯基   乙基
  91   -C(O)CH2-   苯基   苯基
  92   -C(O)CH2-   苯基   噻吩-2-基
  93   -C(O)CH2-   苯基   噻唑-2-基
  94   -C(O)CH2-   苯基   噁唑-2-基
  95   -C(O)CH2-   苯基   异噁唑-3-基
  96   -C(O)CH2-   3-氯苯基   甲基
  97   -C(O)CH2-   3-氯苯基   乙基
  98   -C(O)CH2-   3-氯苯基   苯基
  99   -C(O)CH2-   3-氯苯基   噻吩-2-基
  100   -C(O)CH2-   3-氯苯基   噻唑-2-基
  101   -C(O)CH2-   3-氯苯基   噁唑-2-基
  102   -C(O)CH2-   3-氯苯基   异噁唑-3-基
  103   -C(O)CH2-   3-甲氧基苯基   甲基
  104   -C(O)CH2-   3-甲氧基苯基   乙基
  105   -C(O)CH2-   3-甲氧基苯基   苯基
  106   -C(O)CH2-   3-甲氧基苯基   噻吩-2-基
  107   -C(O)CH2-   3-甲氧基苯基   噻唑-2-基
  108   -C(O)CH2-   3-甲氧基苯基   噁唑-2-基
  109   -C(O)CH2-   3-甲氧基苯基   异噁唑-3-基
  110   -C(O)CH2-   3-氟苯基   甲基
  111   -C(O)CH2-   3-氟苯基   乙基
  112   -C(O)CH2-   3-氟苯基   苯基
  113   -C(O)CH2-   3-氟苯基   噻吩-2-基
  114   -C(O)CH2-   3-氟苯基   噻唑-2-基
  115   -C(O)CH2-   3-氟苯基   噁唑-2-基
  116   -C(O)CH2-   3-氟苯基   异噁唑-3-基
  117   -C(O)CH2-   2，5-二甲基噻唑-4-基   甲基
  118   -C(O)CH2-   2，5-二甲基噻唑-4-基   乙基
  119   -C(O)CH2-   2，5-二甲基噻唑-4-基   苯基
  120   -C(O)CH2-   2，5-二甲基噻唑-4-基   噻吩-2-基
  121   -C(O)CH2-   2，5-二甲基噻唑-4-基   噻唑-2-基
  122   -C(O)CH2-   2，5-二甲基噻唑-4-基   噁唑-2-基
  123   -C(O)CH2-   2，5-二甲基噻唑-4-基   异噁唑-3-基
[0590] 
  124   -C(O)CH2-   2，4-二甲基噻唑-5-基   甲基
  125   -C(O)CH2-   2，4-二甲基噻唑-5-基   乙基
  126   -C(O)CH2-   2，4-二甲基噻唑-5-基   苯基
  127   -C(O)CH2-   2，4-二甲基噻唑-5-基   噻吩-2-基
  128   -C(O)CH2-   2，4-二甲基噻唑-5-基   噻唑-2-基
  129   -C(O)CH2-   2，4-二甲基噻唑-5-基   噁唑-2-基
  130   -C(O)CH2-   2，4-二甲基噻唑-5-基   异噁唑-3-基
  131   -C(O)CH2-   4-乙基噻唑-2-基   甲基
  132   -C(O)CH2-   4-乙基噻唑-2-基   乙基
  133   -C(O)CH2-   4-乙基噻唑-2-基   苯基
  134   -C(O)CH2-   4-乙基噻唑-2-基   噻吩-2-基
  135   -C(O)CH2-   4-乙基噻唑-2-基   噻唑-2-基
  136   -C(O)CH2-   4-乙基噻唑-2-基   噁唑-2-基
  137   -C(O)CH2-   4-乙基噻唑-2-基   异噁唑-3-基
  138   -C(O)CH2-   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基   甲基
  139   -C(O)CH2-   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基   乙基
  140   -C(O)CH2-   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基   苯基
  141   -C(O)CH2-   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基   噻吩-2-基
  142   -C(O)CH2-   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基   噻唑-2-基
  143   -C(O)CH2-   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基   噁唑-2-基
  144   -C(O)CH2-   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基   异噁唑-3-基
  145   -C(O)CH2CH2-   苯基   甲基
  146   -C(O)CH2CH2-   苯基   乙基
  147   -C(O)CH2CH2-   苯基   苯基
  148   -C(O)CH2CH2-   苯基   噻吩-2-基
  149   -C(O)CH2CH2-   苯基   噻唑-2-基
  150   -C(O)CH2CH2-   苯基   噁唑-2-基
  151   -C(O)CH2CH2-   苯基   异噁唑-3-基
  152   -C(O)CH2CH2-   3-氯苯基   甲基
  153   -C(O)CH2CH2-   3-氯苯基   乙基
  154   -C(O)CH2CH2-   3-氯苯基   苯基
  155   -C(O)CH2CH2-   3-氯苯基   噻吩-2-基
  156   -C(O)CH2CH2-   3-氯苯基   噻唑-2-基
  157   -C(O)CH2CH2-   3-氯苯基   噁唑-2-基
  158   -C(O)CH2CH2-   3-氯苯基   异噁唑-3-基
  159   -C(O)CH2CH2-   3-甲氧基苯基   甲基
  160   -C(O)CH2CH2-   3-甲氧基苯基   乙基
  161   -C(O)CH2CH2-   3-甲氧基苯基   苯基
  162   -C(O)CH2CH2-   3-甲氧基苯基   噻吩-2-基
  163   -C(O)CH2CH2-   3-甲氧基苯基   噻唑-2-基
  164   -C(O)CH2CH2-   3-甲氧基苯基   噁唑-2-基
  165   -C(O)CH2CH2-   3-甲氧基苯基   异噁唑-3-基
  166   -C(O)CH2CH2-   3-氟苯基   甲基
[0591] 
  167   -C(O)CH2CH2-   3-氟苯基   乙基
  168   -C(O)CH2CH2-   3-氟苯基   苯基
  169   -C(O)CH2CH2-   3-氟苯基   噻吩-2-基
  170   -C(O)CH2CH2-   3-氟苯基   噻唑-2-基
  171   -C(O)CH2CH2-   3-氟苯基   噁唑-2-基
  172   -C(O)CH2CH2-   3-氟苯基   异噁唑-3-基
  173   -C(O)CH2CH2-   2，5-二甲基噻唑-4-基   甲基
  174   -C(O)CH2CH2-   2，5-二甲基噻唑-4-基   乙基
  175   -C(O)CH2CH2-   2，5-二甲基噻唑-4-基   苯基
  176   -C(O)CH2CH2-   2，5-二甲基噻唑-4-基   噻吩-2-基
  177   -C(O)CH2CH2-   2，5-二甲基噻唑-4-基   噻唑-2-基
  178   -C(O)CH2CH2-   2，5-二甲基噻唑-4-基   噁唑-2-基
  179   -C(O)CH2CH2-   2，5-二甲基噻唑-4-基   异噁唑-3-基
  180   -C(O)CH2CH2-   2，4-二甲基噻唑-5-基   甲基
  181   -C(O)CH2CH2-   2，4-二甲基噻唑-5-基   乙基
  182   -C(O)CH2CH2-   2，4-二甲基噻唑-5-基   苯基
  183   -C(O)CH2CH2-   2，4-二甲基噻唑-5-基   噻吩-2-基
  184   -C(O)CH2CH2-   2，4-二甲基噻唑-5-基   噻唑-2-基
  185   -C(O)CH2CH2-   2，4-二甲基噻唑-5-基   噁唑-2-基
  186   -C(O)CH2CH2-   2，4-二甲基噻唑-5-基   异噁唑-3-基
  187   -C(O)CH2CH2-   4-乙基噻唑-2-基   甲基
  188   -C(O)CH2CH2-   4-乙基噻唑-2-基   乙基
  189   -C(O)CH2CH2-   4-乙基噻唑-2-基   苯基
  190   -C(O)CH2CH2-   4-乙基噻唑-2-基   噻吩-2-基
  191   -C(O)CH2CH2-   4-乙基噻唑-2-基   噻唑-2-基
  192   -C(O)CH2CH2-   4-乙基噻唑-2-基   噁唑-2-基
  193   -C(O)CH2CH2-   4-乙基噻唑-2-基   异噁唑-3-基
  194   -C(O)CH2CH2-   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基   甲基
  195   -C(O)CH2CH2-   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基   乙基
  196   -C(O)CH2CH2-   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基   苯基
  197   -C(O)CH2CH2-   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基   噻吩-2-基
  198   -C(O)CH2CH2-   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基   噻唑-2-基
  199   -C(O)CH2CH2-   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基   噁唑-2-基
  200   -C(O)CH2CH2-   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基   异噁唑-3-基
本发明的类别I的第二方面中包括的化合物可通过方案II中概述的和下文实施例2中描述的过程制备。 
方案II 
Figure G2007800309846D00521
试剂和条件：(a)(i)(异丁基)OCOCl，Et3N，THF；0℃，20min。 
(ii)CH2N2；室温，3h。 
Figure G2007800309846D00522
试剂和条件：(b)48％HBr，THF；0℃，1.5h。 
Figure G2007800309846D00523
试剂和条件：(c)CH3CN；回流5h。 
Figure G2007800309846D00524
试剂和条件：(d)(3-Cl)C6H4CO2H，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室温，18h。 
Figure G2007800309846D00531
试剂和条件：(e)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH，室温，18h。 
实施例2 
4-((S)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(10) 
(S)-[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(6)的制备：向0℃的2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸(1.20g，4.0mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴添加三乙胺(0.61mL，4.4mmol)，接着添加氯甲酸异丁酯(0.57mL，4.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟并过滤。在0℃用重氮甲烷(～16mmol)的醚溶液处理滤液。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后在真空中浓缩。将得到的剩余物溶解在EtOAc中并依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将剩余物用硅胶纯化(己烷/EtOAc 2∶1)，从而得到1.1g(82％的产率)微黄色固态所需产物。 1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，5.39(s，1H)，5.16(d，J＝6.3Hz，1H)，4.49(s，1H)，3.25(dd，J＝13.8和6.6，1H)，3.06(dd，J＝13.5和6.9Hz，1H)，1.41(s，9H)。 
(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯(7)的制备：向0℃的(S)-[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁酯6(0.350g，1.04mmol)的THF(5mL)溶液中逐滴添加48％的HBr水溶液(0.14mL，1.25mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，然后在0℃用饱和Na2CO3将反应停止。用EtOAc(3x25mL)萃取混合物并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到0.400g产物，其无需进一步纯化即可在下一步骤中使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，5.06(d，J＝7.8Hz，1H)，4.80(q，J＝6.3Hz，1H)，4.04(s，2H)，1.42(s，9H)。 
(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙胺氢溴化物盐(8)的制备：将(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯7(7.74g，20mmol)和噻吩-2-硫代羟酸酰胺(3.14g，22mmol)在CH3CN(200mL)中的混合物回流5小时。将反应混合物冷却至室温并向该溶液中添加乙醚(50mL)。通过过滤收集形成的沉淀物。在真空下干燥固体，得到7.14g(87％的产率)所需产物。ESI+MS 332(M+1)。 
2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}乙酰胺(9)的制备：向0℃的2-(4-硝基苯基)-1-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙胺8(0.41g，1mmol)、3-氯苯乙酸(0.170g，1mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.070g，0.50mmol)的DMF(5mL)溶液中，添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.190g，1mmol)，接着添加三乙胺(0.42mL，3mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。合并的有机相用1N HCl水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂，得到0.290g(60％的产率)所需产物，其无需进一步纯化即可使用。ESI-MS 482(M-1)。 
{4-[2-(3-氯苯基)乙酰胺基]-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸(10)的制备：将2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}乙酰胺9(0.290g)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并将混合物在氢气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。将该粗产品溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.157g)处理。将反应物在室温搅拌5分钟，之后添加7％的NH4OH溶液。然后浓缩混合物并将得到的剩余物通过反相色谱法纯化，得到0.078g铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD)δ7.61(d，1H，J＝3.6Hz)，7.58(d，1H，J＝5.1Hz)，7.41-7.35(m，1H)，7.28-7.22(m，2H)，7.18-6.98(m，6H)，5.33(t，1H，J＝6.6Hz)，3.70(d，2H，J＝3.9Hz)，3.23(1H，ABX中的A，J＝6.6，13.8Hz)，3.07(1H，ABX中的B，J＝8.1，13.5Hz)。 
以下为本发明的类别I的第二方面中所包括化合物的非限制性实例。 
Figure G2007800309846D00551
4-((S)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ8.35(d，1H，J＝8.7Hz)，7.61-7.57(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，7.25-7.20(m，2H)，7.09(s，1H)，7.05(d，2H，J＝4.2Hz)，6.99(d，1H，J＝8.7Hz)，6.81(d，1H，J＝7.8Hz)，6.77(s，1H)，5.30-5.28(m，1H)，3.76(s，3H)，3.51(s，2H)，3.20(1H，ABX中的A，J＝6.3，13.6Hz)，3.06(1H，ABX中的B，J＝8.1，13.8Hz)。 
Figure G2007800309846D00552
4-{(S)-2-(3-苯基丙酰胺基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基-氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ8.30(d，1H，J＝9Hz)，7.61-7.56(m，2H)，7.26-7.14(m，7H)，7.12(d，1H，J＝1.5Hz)，7.09(d，1H，J＝2.1Hz)，6.89(s，1H)，5.28-5.26(m，1H)，3.18(1H，ABX中的A，J＝6.2，13.8Hz)，2.96(1H，ABX中的B，J＝8.4，13.6Hz)。 
Figure G2007800309846D00553
4-{(S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰胺基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.61-7.56(m，3H)，7.22-7.14(m，6H)，7.08(d，1H)，7.00(d，1H，J＝77.5Hz)，6.870(s，1H)，5.25(t，1H，J＝7.8Hz)，3.18(1H，ABX中的A，J＝6.6，13.8Hz)，2.97(1H，ABX中的B，J＝7.8，13.8Hz)，2.87(t，2H，J＝7.5Hz)，2.51(t，2H，J＝7.2Hz)。 
Figure G2007800309846D00554
4-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.61-7.57(m，2H)，7.32-7.28(m，1H)， 7.19-7.16(m，2H)，7.08(t，1H，J＝4.5Hz)，7.02-6.95(m，6H)，5.29(t，1H，J＝8.1Hz)，3.53(s，2H)，3.22(1H，ABX中的A，J＝6.6，13.9Hz)，3.06(1H，ABX中的B，J＝8.4，13.6Hz)。 
Figure G2007800309846D00561
(S)-4-{2-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙酰胺基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.98-7.95(m，2H)，7.48-7.46(m，3H)，7.23(s，1H)，7.09-7.05(m，4H)，5.33(t，1H，J＝7.2Hz)，3.33-3.06(m，2H)，2.35(s，3H)。 
Figure G2007800309846D00562
4-{(S)-2-[2-(4-乙基-2，3-二氧哌嗪-1-基)乙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.62(d，1H，J＝3Hz)，7.58(d，1H，J＝15.6Hz)，7.27(s，1H)，7.16(t，1H，J＝1.5Hz)，5.42-5.32(m，1H)，4.31(d，1H，J＝15.6Hz)，3.91(d，1H，J＝15.9Hz)，3.60-3.50(m，4H)，3.30-3.23(m，2H)，2.98(1H，ABX中的B，J＝9.9，13.8Hz)，1.21(t，3H，J＝6.9Hz)。 
本发明的类别I的第三方面涉及具有下式的化合物： 
Figure G2007800309846D00563
其中连接单元L含有苯基单元，所述连接基团具有下式： 
-C(O)[(CR6aH][(CH2)]- 
R5a为苯基或被取代的苯基并且单元R2、R3和R6a的非限制性实例在下表III中进一步示例说明。 
表III 
  序号   R2   R3   R6a
  201   甲基   氢   苯基
  202   甲基   氢   2-氟苯基
  203   甲基   氢   3-氟苯基
  204   甲基   氢   4-氟苯基
  205   甲基   氢   3，4-二氟苯基
  206   甲基   氢   2-氯苯基
  207   甲基   氢   3-氯苯基
  208   甲基   氢   4-氯苯基
  209   甲基   氢   3，4-二氯苯基
  210   甲基   氢   2-甲氧基苯基
  211   甲基   氢   3-甲氧基苯基
  212   甲基   氢   4-甲氧基苯基
  213   乙基   氢   苯基
  214   乙基   氢   2-氟苯基
  215   乙基   氢   3-氟苯基
  216   乙基   氢   4-氟苯基
  217   乙基   氢   3，4-二氟苯基
  218   乙基   氢   2-氯苯基
  219   乙基   氢   3-氯苯基
  220   乙基   氢   4-氯苯基
  221   乙基   氢   3，4-二氯苯基
  222   乙基   氢   2-甲氧基苯基
  223   乙基   氢   3-甲氧基苯基
  224   乙基   氢   4-甲氧基苯基
本发明的类别I的第三方面中包括的化合物可通过方案III中概述的和下文实施例3中所述过程制备。 
方案III 
试剂和条件：(a)二苯基丙酸，EDCI，HOBt，TEA，DMF；0℃至室温，18h。 
Figure G2007800309846D00581
试剂和条件：(b)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；室温，18h。 
实施例3 
(S)-4-(2-(2，3-二苯基丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸(12) 
(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2，3-二苯基-丙酰胺(11)的制备：向0℃的1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴化物3(0.95g，2.65mmol)、二苯基丙酸(0.60g，2.65mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.180g，1.33mmol)的DMF(10mL)溶液中，添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.502g，2.62mmol)，接着添加三乙胺(1.1mL，7.95mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。合并的有机相用1N HCl水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到0.903g(70％的产率)所需产物，其无需进一步纯化即可使用。 
(S)-4-(2-(2，3-二苯基丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸(12)的制备：将(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2，3-二苯基-丙酰胺11(0.903g)溶解在MeOH(10mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并将混合物在氢气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。将该粗产品溶解在吡啶(30mL)中并用SO3-吡啶(0.621g)处理。将反应物在室温搅拌5分钟，之后添加7％的NH4OH溶液。然后浓缩混合物并将得到的剩余物通过反相色谱法纯化，得到0.415g铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD)δ8.59-8.52(m，1H)，7.37-7.04(m，9H)，6.97-6.93(m，1H)，6.89-6.85(m，2H)，5.36-5.32(m，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.29(1H，ABX中的A，被溶剂遮蔽)， 3.15(1H，ABX中的B，J＝5.4，33.8Hz)，2.99-2.88(m，2H)，2.81-2.69(m，2H)，1.32-1.25(m，3H)。 
类别I的第三方面的许多种Z单元的前体不易获得。以下步骤举例说明了可用于提供本发明的不同R6a单元的过程。使用方案IV中概述的和实施例4中描述的过程，技术人员可进行改变而无需过多实验即可得到本发明所包括的R5a单元。 
方案IV 
Figure G2007800309846D00591
试剂和条件：(a)2-(2-甲氧基苯基)乙酸甲酯，LDA，THF；0℃至室温，18h。 
试剂和条件：(b) 
实施例4 
2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸(14) 
2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸甲酯(13)的制备：将2-(2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(8.496g，47mmol，1当量)和THF(200mL)装入500mL圆底烧瓶中。将该均一混合物在冰浴中冷却至0℃。添加二异丙基氨基锂(23.5mL的2.0M庚烷/THF溶液)，保持温度低于3℃。将反应物在该降低的温度下搅拌45分钟。逐滴添加苄基溴(5.6mL，47mmol，1当量)。将反应物缓慢温热至室温并搅拌18小时。用1N HCl使反应停止并用等量的EtOAc萃取三次。合并的萃取液用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将剩余物用硅胶纯化，得到4.433g(35％)所需化合物。ESI+MS 293(M+Na)。 
2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸(14)的制备：将2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸甲酯(4.433g，16mmol，1当量)溶解在100mL的1∶1(v∶v)的THF 和甲醇的混合物中。添加氢氧化钠(3.28g，82mmol，5当量)并将反应混合物在室温搅拌18小时。然后将反应物倒入H2O中并通过添加1N HCl将pH调至2。形成白色沉淀物，通过过滤将其除去。得到的溶液用3份乙醚萃取。合并萃取液，用H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。得到的剩余物用硅胶纯化，得到2.107g(51％)所需化合物。ESI-MS 255(M-1)，211(M-CO2H)。 
中间体14可根据方案III中概述的和实施例3中描述的过程继续进行反应，以制备以下的类别I的第三方面的化合物。 
Figure G2007800309846D00601
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺基]-乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.32-7.12(m，7H)，7.05-7.02(m，1H)，6.99-6.83(m，4H)，6.80-6.75(m，2H)，5.35-5.31(m，1H)，4.31-4.26(m，1H)，3.75(s，3H)，3.20-2.90(m，4H)，2.79-2.74(m，2H)，1.32-1.25(m，3H)。 
以下为本发明的类别I的第三方面的化合物的其他非限制性实例。 
Figure G2007800309846D00602
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-氟苯基)-3-苯基丙酰胺基]-乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.33-6.87(m，14H)，5.39-5.25(m，1H)，3.95-3.83(m，1H)，3.31-3.10(m，1H)，3.05-2.88(m，2H)，2.80-2.70(m，2H)，1.32-1.23(m，3H)。19F NMR δ47.59。 
Figure G2007800309846D00603
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺基]-乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.85(d，1H，J＝8.4Hz)，7.25-7.20(m， 1H)，7.11-7.02(m，4H)，7.01(s，1H)，6.90-6.79(m，2H)，5.45-5.40(m，1H)，4.09(s，2H)，3.79(s，3H)，3.12-3.08(m，2H)，1.10(s，9H)。 
本发明的类别I的第四方面涉及具有下式的化合物： 
Figure G2007800309846D00611
其中连接单元L含有一个苯基单元，所述连接基团具有下式： 
-C(O)[(CR6aH)][(CH2]- 
R6a为被取代或未被取代的杂芳基并且单元R2、R3和R6a在下文表IV中进一步示例说明。 
表IV 
  序号   R2   R3   R6a
  225   甲基   氢   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基
  226   甲基   氢   噻吩-2-基
  227   甲基   氢   噻唑-2-基
  228   甲基   氢   噁唑-2-基
  229   甲基   氢   异噁唑-3-基
  230   乙基   氢   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基
  231   乙基   氢   噻吩-2-基
  232   乙基   氢   噻唑-2-基
  233   乙基   氢   噁唑-2-基
  234   乙基   氢   异噁唑-3-基
  235   乙基   甲基   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基
  236   乙基   甲基   噻吩-2-基
  237   乙基   甲基   噻唑-2-基
  238   乙基   甲基   噁唑-2-基
  239   乙基   甲基   异噁唑-3-基
  240   噻吩-2-基   氢   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基
  241   噻吩-2-基   氢   噻吩-2-基
  242   噻吩-2-基   氢   噻唑-2-基
  243   噻吩-2-基   氢   噁唑-2-基
  244   噻吩-2-基   氢   异噁唑-3-基
  245   异噁唑-3-基   氢   3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基
  246   异噁唑-3-基   氢   噻吩-2-基
  247   异噁唑-3-基   氢   噻唑-2-基
  248   异噁唑-3-基   氢   噁唑-2-基
  249   异噁唑-3-基   氢   异噁唑-3-基
[0667] 本发明的类别I的第四方面中所包括的化合物可通过下文方案V中概述的和实施例5中描述的过程制备。 
方案V 
Figure G2007800309846D00621
试剂和条件：(a)2-苄基-3-乙氧基-3-氧丙酸，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室温，18h。 
Figure G2007800309846D00622
试剂和条件：(b)CH3C(＝NOH)NH2，K2CO3，甲苯；回流，18h。 
Figure G2007800309846D00623
试剂和条件：(c)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；室温，18h。 
实施例5 
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸(17)： 
乙基-2-苄基-3-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)-乙氨基]-3-氧丙酸酯(15)的制备：向0℃的1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺 氢溴化物3(0.406g，1.13mmol)、2-苄基-3-乙氧基-3-氧丙酸(0.277g)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.191g，1.41mmol)的DMF(10mL)溶液中，添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.240g，1.25mmol)，接着添加二异丙基乙胺(DIPEA)(0.306g)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机相用1N HCl水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂得到0.169g(31％的产率)所需产物，其无需进一步纯化即可使用。 
N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺(16)的制备：将2-苄基-3-((S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙氨基)-3-氧丙酸乙酯溶解在甲苯(5mL)中并加热至回流。添加碳酸钾(80mg)和乙酰胺肟(43mg)，在回流状态下用80mg碳酸钾和43mg乙酰胺肟进行处理。将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩。剩余物用硅胶进行色谱法纯化，得到0.221g(94％)黄色油状所需产物。 
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸(17)的制备：将N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺16(0.221g)和氯化锡(II)(507mg，2.2mmol)溶解在EtOH(25mL)中，并将溶液回流4小时。在真空下除去溶剂并将得到的剩余物溶解在EtOAc中。添加饱和的NaHCO3(50mL)溶液并将溶液搅拌1小时。分离有机层并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到剩余物，将剩余物溶解在吡啶(0.143g)中并用SO3-吡啶(0.143g)处理。将反应物在室温搅拌5分钟，之后添加7％的NH4OH溶液。然后浓缩混合物并将得到的剩余物通过反相色谱法纯化，得到0.071g铵盐形式的所需产物。1H(CD3OD)：δ7.29-6.87(m，10H)，5.38-5.30(m，1H)，4.37-4.30(m，1H)，3.42-2.74(m，6H)，2.38-2.33(m，3H)，1.34-1.28(m，3H)。 
本发明的类别II涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)化合物： 
Figure G2007800309846D00641
其中R1、R2、R3和L在下文表V中进一步限定。 
表V 
  序号   R2   R3   R1
  250   乙基   氢   噻吩-2-基
  251   乙基   氢   噻唑-2-基
  252   乙基   氢   噁唑-2-基
  253   乙基   氢   异噁唑-3-基
  254   乙基   氢   噻吩-2-基
  255   乙基   氢   噻唑-2-基
  256   乙基   氢   噁唑-2-基
  257   乙基   氢   异噁唑-3-基
  258   乙基   氢   噻吩-2-基
  259   乙基   氢   噻唑-2-基
  260   乙基   甲基   甲基
  261   乙基   甲基   乙基
  262   乙基   甲基   丙基
  263   乙基   甲基   异丙基
  264   乙基   甲基   丁基
  265   乙基   甲基   苯基
  266   乙基   甲基   苄基
  267   乙基   甲基   2-氟苯基
  268   乙基   甲基   3-氟苯基
  269   乙基   甲基   4-氟苯基
  270   苯基   氢   甲基
  271   苯基   氢   乙基
  272   苯基   氢   丙基
  273   苯基   氢   异丙基
  274   苯基   氢   丁基
  275   苯基   氢   苯基
  276   苯基   氢   苄基
  277   苯基   氢   2-氟苯基
  278   苯基   氢   3-氟苯基
  279   苯基   氢   4-氟苯基
  280   噻吩-2-基   氢   甲基
  281   噻吩-2-基   氢   乙基
  282   噻吩-2-基   氢   丙基
[0685] 
  283   噻吩-2-基   氢   异丙基
  284   噻吩-2-基   氢   丁基
  285   噻吩-2-基   氢   苯基
  286   噻吩-2-基   氢   苄基
  287   噻吩-2-基   氢   2-氟苯基
  288   噻吩-2-基   氢   3-氟苯基
  289   噻吩-2-基   氢   4-氟苯基
本发明的类别II中包括的化合物可通过下文方案VI中概述的和实施例6中描述的过程制备。 
方案VI 
Figure G2007800309846D00651
试剂和条件：(a)3-苯甲酰基丙酸，TsCl，N-甲基咪唑，CH2Cl2；室温，18h。 
Figure G2007800309846D00652
试剂和条件：(b)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH。 
实施例6 
(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧-4-苯基丁酰胺基)乙基]-苯基氨基磺酸(19) 
(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-氧-4-苯基丁酰胺(18)的制备：将3-苯甲酰基丙酸(0.250g)溶解在CH2Cl2(5mL)中，添加N-甲基咪唑(0.333mL)并将得到的溶液冷却至0℃，之后逐滴添加对甲苯磺酰氯(0.320g)的CH2Cl2(2mL)溶液。0.5小时之后，添加(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺3(0.388g)。将反应物在室温搅拌18小时，然后在真空下浓缩。将得到的剩余物溶解在EtOAc中并用1N HCl和盐水洗涤。溶液用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并将粗产品用硅胶纯化，得到0.415g所需产物。 
(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧-4-苯基丁酰胺基)-乙基]苯基氨基磺酸(19)的制备：将(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2，3-二苯基-丙酰胺18(0.2g)溶解在MeOH(15mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)，并将混合物在氢气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤反应混合物，并在减压下除去溶剂。将该粗产品溶解在吡啶(5mL)中并用SO3-吡啶(0.153g)处理。将反应物在室温搅拌5分钟，之后添加7％的NH4OH溶液。然后浓缩混合物并将得到的剩余物通过反相色谱法纯化，得到0.090g铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD)δ8.68(d，1H，J＝8.2Hz)，8.00(d，2H，J＝7.2Hz)，7.80-7.50(m，3H)，7.12(s，4H)，7.03(s，1H)，5.46-5.38(m，1H)，3.29-3.14(m，2H)，3.06-2.99(m，2H)，2.83(q，2H，J＝7.5Hz)，2.69-2.54(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.5Hz)。 
以下为本发明的类别II中所包括的化合物的非限制性实例。以下的中间体硝基化合物可通过在上文所述方案I中制备中间体4的条件下偶合合适的4-氧-羧酸和中间体3而制得。 
Figure G2007800309846D00661
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(5-甲基-4-氧己酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ8.59(d，1H，J＝8.1Hz)，7.14(s，4H)，7.08(t，1H，J＝13.0Hz)，5.40-5.35(m，1H)，3.37-3.27(m，2H)，3.04-2.97(m，1H)，2.83-2.61(m，4H)，2.54-2.36(m，3H)，1.33(t，2H，J＝7.3Hz)，1.09(dd，6H，J＝7.0，2.2Hz)。 
Figure G2007800309846D00662
(S)-4-{2-[4-(3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧庚英(dioxepin)-7-基)-4-氧丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ8.64(d，1H，J＝8.4Hz)，7.60(d，2H，J＝10.6Hz)，7.11(s，3H)，7.04(d，2H，J＝5.5Hz)，5.42-5.40(m，1H)，4.30-4.22(m，4H)，3.20-2.98(m，4H)，2.82(q，2H，J＝7.3Hz)，2.67-2.48(m，2H)，2.23(t，2H，J＝5.5Hz)，1.32(t，3H，J＝7.3Hz)。 
(S)-4-{2-[4-(2，3-二甲氧基苯基)-4-氧丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)，δ8.64(d，1H，J＝8.1Hz)，7.21-7.11(m，7H)，7.02(s，1H)，5.42(q，1H，J＝5.9Hz)，3.90(d，3H，J＝3.3Hz)，3.88(d，3H，J＝2.9Hz)，3.22-3.18(m，2H)，3.07-2.99(m，2H)，2.83(q，2H，J＝7.3Hz)，2.63-2.54(m，2H)，1.34(t，3H，J＝7.69Hz)。 
Figure G2007800309846D00672
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[4-氧-4-(吡啶-2-基)丁酰胺基]乙基}-苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ8.60(d，1H，J＝12.8Hz)，7.91-7.81(m，2H)，7.48-7.44(m，1H)，7.22-7.21(m，1H)，6.99(s，3H)，6.91(s，1H)，5.30(q，1H，J＝5.4Hz)，3.36(q，2H，J＝7.0Hz)，3.21-3.15(m，1H)，2.91-2.85(m，1H)，2.74(q，2H，J＝10.4Hz)，2.57-2.50(m，2H)，1.20(t，3H，J＝7.5Hz)。 
Figure G2007800309846D00673
(S)-4-{2-[4-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧芑-6-基)-4-氧丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.52-7.47(m，2H)，7.11(s，4H)，7.03(s，1H)，6.95(d，1H，J＝8.4Hz)，5.41(q，1H，J＝3.7Hz)，4.31(d，4H，J＝5.5Hz)，3.24-3.12(m，2H)，3.06-2.98(m，2H)，2.83(q，2H，J＝7.3Hz)，2.62-2.53(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.3Hz)。 
Figure G2007800309846D00674
(S)-4-[2-(4-叔丁氧基-4-氧丁酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基-氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)，δ7.10(s，4H)，7.02(s，1H)，5.41(q，1H，J＝3.7Hz)，3.30-3.25(m，1H)，3.06-2.99(m，1H)，2.83(q，2H，J＝7.3Hz)，2.52-2.40(m，4H)，1.42(s，9H)，1.33(t，3H，J＝7.3Hz)。 
Figure G2007800309846D00681
(S)-4-[2-(4-乙氧基-4-氧丁酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ8.62(d，1H，J＝8.4Hz)，7.10(s，4H)，7.02(s，1H)，5.40(q，1H，3.7Hz)，4.15(q，2H，J＝7.3Hz)，3.28-3.25(m，1H)，3.05-3.02(m，1H)，2.82(q，2H，J＝4.4Hz)，2.54-2.48(m，2H)，1.33(t，3H，J＝7.3Hz)，1.24(t，3H，J＝7.0Hz)。 
本发明的类别III的第一方面涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)化合物： 
Figure G2007800309846D00682
其中R1、R2和R3的非限制性实例在下文表VI中进一步描述。 
表VI 
  序号   R2   R3   R1
  290   甲基   氢   苯基
  291   甲基   氢   苄基
  292   甲基   氢   2-氟苯基
  293   甲基   氢   3-氟苯基
  294   甲基   氢   4-氟苯基
  295   甲基   氢   2-氯苯基
  296   甲基   氢   3-氯苯基
  297   甲基   氢   4-氯苯基
  298   乙基   氢   苯基
  299   乙基   氢   苄基
  300   乙基   氢   2-氟苯基
  301   乙基   氢   3-氟苯基
  302   乙基   氢   4-氟苯基
  303   乙基   氢   2-氯苯基
  304   乙基   氢   3-氯苯基
  305   乙基   氢   4-氯苯基
  306   噻吩-2-基   氢   苯基
  307   噻吩-2-基   氢   苄基
  308   噻吩-2-基   氢   2-氟苯基
  309   噻吩-2-基   氢   3-氟苯基
  310   噻吩-2-基   氢   4-氟苯基
  311   噻吩-2-基   氢   2-氯苯基
[0716] 
  312   噻吩-2-基   氢   3-氯苯基
  313   噻吩-2-基   氢   4-氯苯基
本发明的类别III中所包括的化合物可通过下文方案VII中概述的和实施例7中描述的过程制备。 
方案VII 
Figure G2007800309846D00691
试剂和条件：(a)异氰酸苄酯，TEA，CH2Cl2；室温，18h。 
Figure G2007800309846D00692
试剂和条件：(b)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH。 
实施例7 
(S)-4-(2-(3-苄基脲基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸(21) 
(S)-1-苄基-3-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]脲(20)的制备：向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴化物3(0.360g，1mmol)和Et3N(0.42mL，3mmol)在10mL CH2Cl2中的溶液中添加异氰酸苄酯(0.12mL，1mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。通过过滤分离产物，得到0.425g(96％的产率)所需产物，其无需进一步纯化即可使用。 
(S)-4-(2-(3-苄基脲基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸(21)的制备：将(S)-1-苄基-3-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]脲20(0.425g)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)，并将混合物在氢气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。将该粗产品溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.220g)处理。将反应物在室温搅拌5分钟，之后添加7％的NH4OH溶液。然后浓缩混合物并将得到的剩余物通过反相色谱法纯化，得到0.143g铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD)δ7.32-7.30(m，2H)，7.29-7.22(m，3H)，7.12-7.00(m，4H)，6.84(d，1H，J＝8.1Hz)，5.35-5.30(m，1H)，4.29(s， 2H)，3.27-3.22(m，3H)，3.11-3.04(m，3H)，2.81(q，2H，J＝10.2，13.0Hz)，1.31(t，3H，J＝4.5Hz)。 
以下为本发明的类别III的第一方面中所包括的化合物的非限制性实例。 
4-{[(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(3-(R)-甲氧基-1-氧-3-苯基丙-2-基)脲基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.36-7.26(m，3H)，7.19-7.17(m，2H)，7.10-7.06(m，2H)，6.90-6.86(m，3H)，5.12-5.06(m，1H)，4.60-4.55(m，1H)，3.69(s，3H)，3.12-2.98(m，6H)，1.44-1.38(m，3H)。 
本发明的类别III的第二方面涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)化合物： 
Figure G2007800309846D00701
其中R1和R4的非限制性实例在下文表VII中进一步描述。 
表VII 
  序号   R1   R4
  314   甲基   甲基
  315   乙基   甲基
  316   正丙基   甲基
  317   异丙基   甲基
  318   苯基   甲基
  319   苄基   甲基
  320   2-氟苯基   甲基
  321   2-氯苯基   甲基
  322   噻吩-2-基   甲基
  323   噻唑-2-基   甲基
  324   噁唑-2-基   甲基
  325   异噁唑-3-基   甲基
  326   甲基   乙基
  327   乙基   乙基
  328   正丙基   乙基
  329   异丙基   乙基
  330   苯基   乙基
  331   苄基   乙基
  332   2-氟苯基   乙基
  333   2-氯苯基   乙基
  334   噻吩-2-基   乙基
  335   噻唑-2-基   乙基
  336   噁唑-2-基   乙基
[0734] 
  337   异噁唑-3-基   乙基
  338   甲基   噻吩-2-基
  339   乙基   噻吩-2-基
  340   正丙基   噻吩-2-基
  341   异丙基   噻吩-2-基
  342   苯基   噻吩-2-基
  343   苄基   噻吩-2-基
  344   2-氟苯基   噻吩-2-基
  345   2-氯苯基   噻吩-2-基
  346   噻吩-2-基   噻吩-2-基
  347   噻唑-2-基   噻吩-2-基
  348   噁唑-2-基   噻吩-2-基
  349   异噁唑-3-基   噻吩-2-基
  350   甲基   噻唑-2-基
  351   乙基   噻唑-2-基
  352   正丙基   噻唑-2-基
  353   异丙基   噻唑-2-基
  354   苯基   噻唑-2-基
  355   苄基   噻唑-2-基
  356   2-氟苯基   噻唑-2-基
  357   2-氯苯基   噻唑-2-基
  358   噻吩-2-基   噻唑-2-基
  359   噻唑-2-基   噻唑-2-基
  360   噁唑-2-基   噻唑-2-基
  361   异噁唑-3-基   噻唑-2-基
  362   甲基   噁唑-2-基
  363   乙基   噁唑-2-基
  364   正丙基   噁唑-2-基
  365   异丙基   噁唑-2-基
  366   苯基   噁唑-2-基
  367   苄基   噁唑-2-基
  368   2-氟苯基   噁唑-2-基
  369   2-氯苯基   噁唑-2-基
  370   噻吩-2-基   噁唑-2-基
  371   噻唑-2-基   噁唑-2-基
  372   噁唑-2-基   噁唑-2-基
  373   异噁唑-3-基   噁唑-2-基
本发明的类别III的第二方面中所包括的化合物可通过下文方案VIII中概述的和实施例8中描述的过程制备。 
方案VIII 
Figure G2007800309846D00721
试剂和条件：(a)异氰酸苄酯，TEA，CH2Cl2；室温，18h。 
Figure G2007800309846D00722
试剂和条件：(b)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH。 
实施例8 
4-{(S)-2-(3-苄基脲基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-苯基氨基磺酸(23) 
1-苄基-3-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}脲(22)的制备：向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙胺氢溴化物盐8和Et3N(0.42mL，3mmol)的10mL DCM溶液中添加异氰酸苄酯(0.12mL，1mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。通过过滤分离产物，得到0.445g(96％的产率)所需产物，其无需进一步纯化即可使用。 
4-{(S)-2-(3-苄基脲基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基-氨基磺酸(23)的制备：将1-苄基-3-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}脲22(0.445g)溶解在MeOH(10mL)和CH2Cl2(5mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并将混合物在氢气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。将该粗产品溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.110g)处理。将反应物在室温搅拌5分钟，之后添加7％的NH4OH溶液。然后浓缩混合物并将得到的剩余物通过反相色谱法纯化，得到0.080g铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD)δ7.61(d，1H，J＝2.1Hz)，7.58(d，1H，J＝6Hz)，7.33-7.22(m，4H)，7.17-7.14(m，1H)，7.09-6.94(m，6H)，5.16(t，1H，J＝6.6Hz)，4.13(s，2H)，3.14-3.11(m，2H)。 
本发明类别IV涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)化合物： 
Figure G2007800309846D00731
其中R1、R4和L在下文表VIII中进一步定义。 
表VIII 
  序号   R4   L   R1
  374   甲基   -SO2-   甲基
  375   乙基   -SO2-   甲基
  376   苯基   -SO2-   甲基
  377   噻吩-2-基   -SO2-   甲基
  378   甲基   -SO2-   三氟甲基
  379   乙基   -SO2-   三氟甲基
  380   苯基   -SO2-   三氟甲基
  381   噻吩-2-基   -SO2-   三氟甲基
  382   甲基   -SO2-   乙基
  383   乙基   -SO2-   乙基
  384   苯基   -SO2-   乙基
  385   噻吩-2-基   -SO2-   乙基
  386   甲基   -SO2-   2，2，2-三氟乙基
  387   乙基   -SO2-   2，2，2-三氟乙基
  388   苯基   -SO2-   2，2，2-三氟乙基
  389   噻吩-2-基   -SO2-   2，2，2-三氟乙基
  390   甲基   -SO2-   苯基
  391   乙基   -SO2-   苯基
  392   苯基   -SO2-   苯基
  393   噻吩-2-基   -SO2-   苯基
  394   甲基   -SO2-   4-氟苯基
  395   乙基   -SO2-   4-氟苯基
  396   苯基   -SO2-   4-氟苯基
  397   噻吩-2-基   -SO2-   4-氟苯基
  398   甲基   -SO2-   3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基
  399   乙基   -SO2-   3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基
  400   苯基   -SO2-   3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基
  401   噻吩-2-基   -SO2-   3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪-7-基
  402   甲基   -SO2-   1-甲基-1H-咪唑-4-基
  403   乙基   -SO2-   1-甲基-1H-咪唑-4-基
  404   苯基   -SO2-   1-甲基-1H-咪唑-4-基
  405   噻吩-2-基   -SO2-   1-甲基-1H-咪唑-4-基
  406   甲基   -SO2-   4-乙酰胺基苯基
  407   乙基   -SO2-   4-乙酰胺基苯基
  408   苯基   -SO2-   4-乙酰胺基苯基
[0750] 
  409   噻吩-2-基   -SO2-   4-乙酰胺基苯基
  410   甲基   -SO2CH2-   苯基
  411   乙基   -SO2CH2-   苯基
  412   苯基   -SO2CH2-   苯基
  413   噻吩-2-基   -SO2CH2-   苯基
  414   甲基   -SO2CH2-   (4-甲基羧基苯基)甲基
  415   乙基   -SO2CH2-   (4-甲基羧基苯基)甲基
  416   苯基   -SO2CH2-   (4-甲基羧基苯基)甲基
  417   噻吩-2-基   -SO2CH2-   (4-甲基羧基苯基)甲基
  418   甲基   -SO2CH2-   (2-甲基噻唑-4-基)甲基
  419   乙基   -SO2CH2-   (2-甲基噻唑-4-基)甲基
  420   苯基   -SO2CH2-   (2-甲基噻唑-4-基)甲基
  421   噻吩-2-基   -SO2CH2-   (2-甲基噻唑-4-基)甲基
  422   甲基   -SO2CH2CH2-   苯基
  423   乙基   -SO2CH2CH2-   苯基
  424   苯基   -SO2CH2CH2-   苯基
  425   噻吩-2-基   -SO2CH2CH2-   苯基
本发明的类别IV中所包括的化合物可通过下文方案IX中概述的和实施例9中描述的过程制备。 
方案IX 
Figure G2007800309846D00741
试剂和条件：(a)C6H4CH2SO2Cl，DIPEA，CH2Cl2；0℃至室温，14h。 
Figure G2007800309846D00742
试剂和条件：(b)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH。 
实施例9 
{4-(S)-[2-苯基甲磺酰基氨基-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸(25) 
(S)-N-{2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-1-苯基甲磺酰胺(24)的制备：向0℃的2-(4-硝基苯基)-1-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙胺8(330mg，0.80mmol)在CH2Cl2(6mL)中的悬浮液中添加二异丙基乙胺(0.30mL，1.6mmol)，接着添加苯基甲磺酰氯(167mg，0.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌14小时。将混合物用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3洗涤，接着用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩。得到的剩余物用硅胶纯化，得到210mg白色固态所需产物。 
{4-(S)-[2-苯基甲磺酰基氨基-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸(25)的制备：将(S)-N-{2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-1-苯基甲磺酰胺24(210mg，0.41mmol)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并将混合物在氢气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。将该粗产品溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(197mg，1.23mmol)处理。将反应物在室温搅拌5分钟，之后添加7％的NH4OH溶液。然后浓缩混合物并将得到的剩余物通过反相色谱法纯化，得到0.060g铵盐形式的所需产物。1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.52-7.63(m，6.70-7.28(m，11H)，4.75(t，J＝7.2Hz，1H)，3.95-4.09(m，2H)，3.20(dd，J＝13.5和7.8Hz，1H)，3.05(dd，J＝13.5和7.8Hz，1H)。1013770 
方案IX的步骤(a)中所用的中间体可通过下文方案X中概述的和实施例10中描述的过程便利地制备。 
方案X 
Figure G2007800309846D00751
试剂和条件：(a)Na2SO3，H2O；微波，200℃，20min。 
Figure G2007800309846D00752
试剂和条件：(b)PCl5，POCl3；50℃，3h。 
实施例10 
(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酰氯(27) 
(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酸钠(26)的制备：将4-氯甲基-2-甲基噻唑(250mg，1.69mmol)溶解在H2O(2mL)中，并用亚硫酸钠(224mg，1.78mmol)处理。对反应混合物在200℃进行微波辐射20分钟。将反应混合物用H2O(30mL)稀释并用EtOAc(2x25mL)洗涤。浓缩水层，得到0.368g黄色固态所需产物。LC/MS ESI+194(M+1，游离酸)。 
(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酰氯(27)的制备：将(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酸钠(357mg，1.66mmol)溶解在磷酰氯(6mL)中，并用五氯化磷(345mg，1.66mmol)处理。将反应混合物在50℃搅拌3小时，然后冷却至室温。在减压下除去溶剂，并将剩余物再溶解在CH2Cl2(40mL)中并用饱和NaHCO3和盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，过滤并在真空下除去溶剂，得到0.095g褐色油状所需产物。LC/MS ESI+211(M+1)。获得的中间体的纯度足以进行方案IX中的反应，无需进一步纯化。 
以下为本发明的类别IV中所包括的化合物的非限制性实例。 
Figure G2007800309846D00761
{4-(S)-[2-苯基甲磺酰基氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}-氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.27-7.32(m，3H)，7.16-7.20(m，3H)，7.05-7.6(m，2H)，6.96(d，J＝8.4Hz，2H)，4.70(t，J＝9.0Hz，1H)，3.91-4.02(m，2H)，2.95-3.18(m，4H)，1.41(t，J＝7.5Hz，3H)。 
Figure G2007800309846D00762
(S)-(4-(2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-((3-甲氧基苯基)甲基磺酰氨基)-乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，6.94-7.08(m，4H)，6.88-6.94(m，3H)，6.75-6.80(m，1H)，4.67(t，J＝7.2Hz， 1H)，3.90-4.0(m，2H)，3.76(s，3H)，2.95-3.16(m，4H)，1.40(t，J＝7.5HZ，3H)。 
Figure G2007800309846D00771
(S)-4-{[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨磺酰基]甲基}-苯甲酸甲酯：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.90-7.94-(m，2H)，7.27-7.30(m，2H)，7.06-7.11(m，3H)，6.97-7.00(m，2H)，4.71(t，J＝7.2Hz，1H)，3.95-4.08(4，2H)，3.92(s，3H)，2.80-3.50(m，4H)，1.38-1.44(m，3H)。 
Figure G2007800309846D00772
(S)-4-[2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-((1-甲基-1H-咪唑-4-甲基磺酰氨基)乙基]-苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.54(s，1H，7.20(s，1H)，7.09(s，1H)，6.92-7.00(m，4H)，4.62(t，J＝5.4Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.98-3.14(m，3H)，2.79(dd，J＝9.3和15.0Hz，1H)，1.39(q，J＝7.5Hz，3H)。 
Figure G2007800309846D00773
4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-(2，2，2-三氟乙基磺酰胺基)-乙基}苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.62-7.56(m，2H)，7.22(s，1H)，7.16-7.06(m，5H)，4.84(t，1H，J＝7.6Hz)，3.71-3.62(m，2H)，3.32-3.03(m，2H)。 
Figure G2007800309846D00774
{4-(S)-[2-(苯基乙磺酰基氨基)-2-(噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯基}氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.56-7.62(m，2H)，7.04-7.19(m，9H)，6.94-6.97(m，2H)，4.78(t，J＝7.8Hz，1H)，3.22-3.30(m，2H))，3.11(dd，J＝13.5和7.8Hz，1H)，2.78-2.87(m，4H)。 
Figure G2007800309846D00781
(S)-(4-{2-(3-苯基丙基亚磺酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基)氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.56-7.62(m，2H)，6.99-7.17(m，10H)，4.72(t，J＝7.8Hz，1H)，3.21(dd，J＝13.5和7.2Hz，1H)，3.02(dd，J＝13.5和7.2Hz，1H)，2.39-2.64(m，4H)，1.65-1.86(m，2H)。 
(S)-{4-[2-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-7-磺酰基氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.53(d，J＝5.1Hz，1H)7.48(d，J＝5.1Hz，1H)，7.13-7.10(m，1H)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H)，6.93-6.88(m，3H)，6.75(d，J＝8.1Hz，1H).6.54(d，J＝8.1Hz，1H)，4.61(t，J＝7.5Hz，1H)，4.20-4.08(m，2H)，3.14-3.00(m，4H)，2.69(s，3H)。 
4-{(S)-2-(4-乙酰胺基苯基磺酰胺基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.67-7.52(m，6H)，7.24-7.23(m，1H)，7.12-7.09(m，3H)，7.02-6.99(m，2H)，4.70(t，1H，J＝7.3Hz)，3.25-3.00(m，2H)，2.24(s，3H)。 
本发明的类别V的第一方面涉及具有下式的化合物： 
Figure G2007800309846D00784
其中R1为被取代或未被取代的杂芳基并且R4为C1-C6直链、支链或环状的烷基，如下文表IX中所进一步描述的。 
表IX 
  序号   R4   R1
  426   -CH3   4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基
  427   -CH3   4-[(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲酰基]噻唑-5-基
  428   -CH3   5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-1-H-吲哚-3-基]噁唑-2-基
  429   -CH3   5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基
  430   -CH3   5-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基]噁唑-2-基
  431   -CH3   5-[4-(甲基羧基)苯基]噁唑-2-基
  432   -CH3   5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基
  433   -CH3   5-(4-苯基)噁唑-2-基
  434   -CH3   5-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  435   -CH3   5-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  436   -CH3   5-(4-氟苯基)噻唑-2-基
  437   -CH3   5-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基
  438   -CH3   5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基
  439   -CH3   4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  440   -CH3   4-(4-氟苯基)噻唑-2-基
  441   -CH2CH3   4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基
  442   -CH2CH3   4-[(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲酰基]噻唑-5-基
  443   -CH2CH3   5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-1-H-吲哚-3-基]噁唑-2-基
  444   -CH2CH3   5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基
  445   -CH2CH3   5-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基]噁唑-2-基
  446   -CH2CH3   5-[4-(甲基羧基)苯基]噁唑-2-基
  447   -CH2CH3   5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基
  448   -CH2CH3   5-(4-苯基)噁唑-2-基
  449   -CH2CH3   5-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  450   -CH2CH3   5-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  451   -CH2CH3   5-(4-氟苯基)噻唑-2-基
  452   -CH2CH3   5-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基
  453   -CH2CH3   5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基
  454   -CH2CH3   4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  455   -CH2CH3   4-(4-氟苯基)噻唑-2-基
  456   环丙基   4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基
  457   环丙基   4-[(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲酰基]噻唑-5-基
  458   环丙基   5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-1-H-吲哚-3-基]噁唑-2-基
  459   环丙基   5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基
  460   环丙基   5-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基]噁唑-2-基
  461   环丙基   5-[4-(甲基羧基)苯基]噁唑-2-基
  462   环丙基   5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基
  463   环丙基   5-(4-苯基)噁唑-2-基
[0796] 
  464   环丙基   5-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  465   环丙基   5-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  466   环丙基   5-(4-氟苯基)噻唑-2-基
  467   环丙基   5-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基
  468   环丙基   5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基
  469   环丙基   4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  470   环丙基   4-(4-氟苯基)噻唑-2-基
含有被取代或未被取代的噻唑-4-基单元作为R1的类别V的第一方面的化合物可通过方案XI中概述的和下文实施例11中描述的过程制备。 
方案XI 
Figure G2007800309846D00801
试剂和条件：(a)CH3CN，回流；24h。 
Figure G2007800309846D00802
试剂和条件：(b)硫光气，CaCO3，CCl4，H2O；室温，18h。 
Figure G2007800309846D00803
试剂和条件：(c)KOtBu，THF；室温，2h。 
Figure G2007800309846D00804
试剂和条件：(d)(i)SnCl2-2H2O，EtOH；回流，4h(ii)SO3-吡啶，NH4OH。 
实施例11 
(S)-4-(2-(2-苯基噻唑-4-基)-2-(4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸(31) 
(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴化物盐(28)的制备：将(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯7(1.62g，4.17mmol)和硫代苯甲酰胺(0.63g，4.60mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物回流24小时。将反应混合物冷却至室温并向该溶液中添加乙醚(50mL)。通过过滤收集形成的沉淀物。在真空下干燥固体，得到1.2g(67％的产率)所需产物。LC/MS ESI+326(M+1)。 
(S)-4-(1-异硫氰基-2-(4-硝基苯基)乙基)-2-苯基噻唑(29)的制备：向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴化物盐29(726mg，1.79mmol)和CaCO3(716mg，7.16mmol)的H2O(2mL)溶液中添加CCl4(3mL)，接着添加硫光气(0.28mL，3.58mmol)。将反应物在室温搅拌18小时，然后用CH2Cl2和水稀释。分离各层，并将水层用CH2Cl2萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到剩余物，剩余物用硅胶(CH2Cl2)纯化，得到480mg(73％)黄色固态所需产物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝8.7Hz，2H)，7.97-7.99(m，2H)，7.43-7.50(m，3H)，7.34(d，J＝8.7Hz，2H)，7.15(d，J＝0.9Hz，1H)，5.40-5.95(m，1H)，3.60(dd，J＝13.8和6.0Hz，1H)，3.46(dd，J＝13.8和6.0Hz)。 
(S)-甲基5-[1-(2-苯基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)-乙氨基]噻唑-4-羧酸酯(30)的制备：向叔丁醇钾(89mg，0.75mmol)在THF(3mL)中的悬浮液中添加异氰基乙酸甲酯(65μL，0.68mmol)，接着添加(S)-2-苯基-4-(1-异硫氰基-2-(4-硝基苯基)乙基)噻唑29(250mg，0.68mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后倒入饱和NaHCO3中。用EtOAc(3x25mL)萃取混合物并将合并的有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，在真空下浓缩。将粗剩余物用硅胶纯化，得到323mg(～100％的产率)微黄色固态所需产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09-8.13(m，2H)，7.95-798(m，3H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)，7.44-7.50(m，3H)，7.28-7.31(m，2H)，7.96(d，J＝0.6Hz，1H)，4.71-4.78(m，1H)，3.92(s，3H)，3.60(dd，J＝13.8和6.0Hz，1H)，3.45(dd，J＝13.8和6.0Hz，1H)。 
(S)-4-(2-(2-苯基噻唑-4-基)-2-(4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸(31)的制备：将(S)-甲基5-[1-(2-苯基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)-乙氨基]噻唑-4-羧酸酯30(323mg，0.68mmol)和氯化锡(II)(612mg，2.72mmol)溶解在EtOH中，并使溶液回流。在真空下除去溶剂并将得到的剩余物溶解在EtOAc中。添加饱和NaHCO3溶液并将溶液搅拌1小时。分离有机层并将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到剩余物，将剩余物溶解在吡啶(10mL)中并用SO3-吡啶(130mg，0.82mmol)处理。将反应物在室温搅拌5分钟，之后添加7％的NH4OH溶液。然后浓缩混合物并将得到的剩余物通过反相色谱法纯化，得到0.071g铵盐形式的所需产物。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.97-8.00(m，3H)，7.48-7.52(m，3H)，7.22(s，1H)，7.03-7.13(m，4H)，4.74(t，J＝6.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.28-3.42(m，2H)。 
含有被取代或未被取代的噻唑-2-基单元作为R1的类别V的第一方面的化合物可通过方案XII中概述的和下文实施例12中描述的过程制备。中间体32可根据方案II和实施例2通过用环丙烷-硫代羟酸酰胺取代噻吩-2-硫代羟酸酰胺来制备。 
方案XII 
Figure G2007800309846D00821
试剂和条件：(a)硫光气，CaCO3，CCl4/H2O；室温，18h。 
Figure G2007800309846D00822
试剂和条件：(b) 
Figure G2007800309846D00831
试剂和条件：(c)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH。 
实施例12 
4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基]乙基}苯基氨基磺酸(35) 
(S)-1-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)-硫脲(33)的制备：向(S)-1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴化物盐32(4.04g，10.9mmol)和CaCO3(2.18g，21.8mmol)的CCl4/水(25mL/20mL)溶液中添加硫光气(1.5g，13.1mmol)。将反应物在室温搅拌18小时，然后用CH2Cl2和水稀释。分离各层，并将水层用CH2Cl2萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到剩余物，将该剩余物随后用氨(0.5M，溶于1，4-二噁烷中，120mL)处理，并将其用硅胶纯化，得到2.90g棕红色固态所需产物。LC/MS ESI-347(M-1)。 
(S)-4-(3-甲氧基苄基)-N-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)噻唑-2-胺(34)的制备：将(S)-1-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)-硫脲32(350mg，1.00mmol)和2-溴-3′-甲氧基-苯乙酮(253mg，1.10mmol)在3mL CH3CN中混合并加热至回流达24小时。浓缩混合物并用色谱法纯化，得到0.172g黄色固态产物。LC/MS ESI+479(M+1)。 
4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氨基]乙基}苯基氨基磺酸(35)的制备：将(S)-4-(3-甲氧基苄基)-N-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)噻唑-2-胺34(0.172g)溶解在10mL MeOH中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并将混合物在氢气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。将该粗产品溶解在5mL吡啶中并用SO3-吡啶(114mg)处理。将反应物在室温搅拌5分钟，之后添加10mL 7％的NH4OH溶液。然后浓缩混合物并将得到的剩余物通过反相色谱法纯化，得到0.033g铵盐形式的所需产物。 
1H(CD3OD)：δ7.33-7.22(m，3H)，7.10-6.97(m，5H)，6.84-6.80(m，2H)，5.02(t，1H，J＝6.9Hz)，3.82(s，1H)，3.18(q，2H，J＝7.1Hz)，2.36(q，1H，J＝4.6Hz)，1.20-1.13(m，2H)，1.04-0.99(m，2H)。 
以下为类别V的第一方面中所包括的化合物的非限制性实例。 
Figure G2007800309846D00841
(S)-4-(2-(4-((2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基)-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.91(s，1H)，7.08-7.10(m，3H)，6.99(d，J＝8.7Hz，2H)，4.58(t，J＝6.9Hz，1H)，4.11(d，J＝2.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.14-3.28(m，2H)，3.06(q，J＝7.5Hz，2H)，1.41(t，J＝7.5Hz，3H)。 
Figure G2007800309846D00842
(S)-(4-(2-((3-((2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲酰基)-1H-吲哚-2-基)氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.18-7.29(m，4H)，7.02-7.16(m，4H)，6.85(s，1H)，5.04-5.09(m，1H)，4.85(s，3H)，3.27(dd，J＝13.5和8.1Hz，1H)，3.10(m，J＝13.5和8.1Hz，1H)，2.69(s，3H)。 
Figure G2007800309846D00843
4-((S)-2-(5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.52(dd，J＝7.5和1.2Hz，1H)，6.95-7.24(m，10H)，5.04-5.09(m，1H)，3.92(s，3H)，3.26(dd，J＝13.8和8.4Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.8和8.4Hz，1H)，2.72(s，3H)。 
Figure G2007800309846D00844
4-((S)-2-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.03-7.27(m，10H)，6.50(s，1H)，4.95-5.00(m，1H)，4.76(t，J＝6.9Hz，1H)，3.22(dd，J＝14.1和6.9Hz，1H)，3.00-3.10(m，2H)，2.90(dd，J＝14.1和6.9Hz，1H)，2.72(s，3H)，1.37(s，9H)。 
Figure G2007800309846D00851
(S)-{4-{2-[5-(4-甲氧基羰基)苯基]噁唑-2-基氨基}-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.99(d，J＝7.5Hz，2H)，7.56-7.59(m，2H)，7.23-7.24(m，1H)，7.08-7.14(m，4H)，6.83(d，J＝10.2Hz，1H)，5.08(t，J＝6.0Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，3.09-3.13(m，1H)，2.73(s，3H)。 
Figure G2007800309846D00852
(S)-4-(2-(5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.03-7.28(m，8H)，6.79-6.83(m，1H)，5.70(s，1H)，4.99-5.06(m，2H)，4.41(d，J＝2.1Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.27-3.37(m，1H)，3.03-3.15(m，1H)，2.71(s，3H)。 
Figure G2007800309846D00853
(S)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)乙基)苯基-氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.45(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33(t，J＝7.8Hz，2H)，7.18-7.22(m，1H)，7.10-7.14(m，6H)，7.04(s，1H)，5.04-5.09(m，1H)，3.26(dd，J＝13.8和6.3Hz，1H)，3.10(dd，J＝13.8和6.3Hz，1H)，2.70(s，3H)。 
Figure G2007800309846D00854
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.33-7.22(m，3H)，7.10-6.97(m，5H)， 6.84-6.80(m，2H)，5.02(t，1H，J＝6.9Hz)，3.82(s，1H)，3.18(q，2H，J＝7.1Hz)，2.36(q，1H，J＝4.6Hz)，1.20-1.13(m，2H)，1.04-0.99(m，2H)。 
Figure G2007800309846D00861
(S)-4-(2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.79-7.74(m，2H)，7.14-7.03(m，7H)，7.21(s，1H)，6.79(s，1H)，5.08(t，1H，J＝6.6Hz)，3.29-3.12(m，2H)，2.40(q，2.40，J＝5.1Hz)，1.23-1.18(m，2H)，1.08-1.02(m，2H)。 
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.89-7.87(d，1H，J＝7.6Hz)，7.28(t，1H，J＝7.0Hz)，7.10-6.96(m，8H)，5.03(t，1H，J＝6.9Hz)，3.90(s，1H)，3.19(q，2H，J＝6.6Hz)，2.38(q，1H，J＝4.8Hz)，1.21-1.14(m，2H)，1.06-1.00(m，2H)。 
Figure G2007800309846D00863
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ8.06-8.02(q，2H，J＝6.9Hz)，7.12-6.95(m，7H)，6.88(s，1H)，5.11(t，1H，J＝6.9Hz)，3.22-3.15(m，2H)，2.38(q，1H，J＝4.8Hz)，1.22-1.15(m，2H)，1.06-1.02(m，2H)。 
(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基氨基)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.22-7.17(m，3H)，7.09-6.97(m，5H)，6.78-6.66(m，3H)，3.77(s，2H)，3.75(s，3H)，3.20-3.07(m，2H)，2.35(q，1H，J＝4.8Hz)，1.19-1.13(m，2H)，1.03-1.00(m，2H)。 
Figure G2007800309846D00871
(S)-{5-[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基]-2-甲基-2H-[1，2，4]三唑-3-基}氨基甲酸甲酯：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ6.97-7.08(m，5H)，3.71(s，3H)，3.51(s，3H)，3.15(dd，J＝13.5和6.3Hz，1H)，3.02-3.07(m，3H)，1.40(t，J＝6.6Hz，3H)。 
本发明的类别V的第二方面涉及具有下式的化合物： 
Figure G2007800309846D00872
其中R1为被取代或未被取代的杂芳基，并且R4为被取代或未被取代的苯基和被取代或未被取代的杂芳基，如下文表X中进一步描述的。 
表X 
  序号   R4   R1
  471   苯基   4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基
  472   苯基   4-[(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲酰基]噻唑-5-基
  473   苯基   5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-1-H-吲哚-3-基]噁唑-2-基
  474   苯基   5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基
  475   苯基   5-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基]噁唑-2-基
  476   苯基   5-[4-(甲基羧基)苯基]噁唑-2-基
  477   苯基   5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基
  478   苯基   5-(4-苯基)噁唑-2-基
  479   苯基   5-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  480   苯基   5-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  481   苯基   5-(4-氟苯基)噻唑-2-基
  482   苯基   5-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基
  483   苯基   5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基
  484   苯基   4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  485   苯基   4-(4-氟苯基)噻唑-2-基
  486   噻吩-2-基   4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基
  487   噻吩-2-基   4-[(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲酰基]噻唑-5-基
  488   噻吩-2-基   5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-1-H-吲哚-3-基]噁唑-2-基
  489   噻吩-2-基   5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基
  490   噻吩-2-基   5-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基]噁唑-2-基
  491   噻吩-2-基   5-[4-(甲基羧基)苯基]噁唑-2-基
  492   噻吩-2-基   5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基
[0859] 
  493   噻吩-2-基   5-(4-苯基)噁唑-2-基
  494   噻吩-2-基   5-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  495   噻吩-2-基   5-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  496   噻吩-2-基   5-(4-氟苯基)噻唑-2-基
  497   噻吩-2-基   5-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基
  498   噻吩-2-基   5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基
  499   噻吩-2-基   4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  500   噻吩-2-基   4-(4-氟苯基)噻唑-2-基
  501   环丙基   4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基
  502   环丙基   4-[(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲酰基]噻唑-5-基
  503   环丙基   5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-1-H-吲哚-3-基]噁唑-2-基
  504   环丙基   5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基
  505   环丙基   5-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基]噁唑-2-基
  506   环丙基   5-[4-(甲基羧基)苯基]噁唑-2-基
  507   环丙基   5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基
  508   环丙基   5-(4-苯基)噁唑-2-基
  509   环丙基   5-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  510   环丙基   5-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  511   环丙基   5-(4-氟苯基)噻唑-2-基
  512   环丙基   5-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基
  513   环丙基   5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基
  514   环丙基   4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  515   环丙基   4-(4-氟苯基)噻唑-2-基
含有被取代或未被取代的噻唑-4-基单元作为R1的类别V的第二方面的化合物可通过方案XIII、XIV和XV中概述的和下文实施例13、14和15中描述的过程来制备。 
方案XIII 
Figure G2007800309846D00881
试剂和条件：(a)(i)(异丁基)OCOCl，Et3N，THF；0℃，20min。 
(ii)CH2N2；0℃至室温，3h。 
Figure G2007800309846D00891
试剂和条件：(b)48％HBr，THF；0℃，1.5h。 
试剂和条件：(c)CH3CN；回流2h。 
试剂和条件：(d)硫光气，CaCO3，CCl4，H2O；室温，18h。 
试剂和条件：(e)(i)CH3C(O)NHNH2，EtOH；回流，2h。 
(ii)POCl3，室温18h；50℃2h。 
试剂和条件：(f)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH。 
实施例13 
(S)-4-(2-((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(41) 
[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(36)的制备：向0℃的2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸(1.20g，4.0mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴添加三乙胺(0.61mL，4.4mmol)，接着添加氯甲酸异丁酯(0.57mL，4.4mmol)。将反应混合物在0℃搅拌20分钟，然后过滤。滤液用0℃的重氮甲烷(～16mmol)的醚溶液处理。将反应混合物在室温搅拌3小时并浓缩。将剩余物溶解在EtOAc中并依次用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩。得到的剩余物用硅胶(己烷/EtOAc 2∶1)纯化，得到1.1g(82％的产率)微黄色固态所需产物。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，5.39(s，1H)，5.16(d，J＝6.3Hz，1H)，4.49(s，1H)，3.25(dd，J＝13.8和6.6，1H)，3.06(dd，J＝13.5和6.9Hz，1H)，1.41(s，9H)。 
[3-溴-1-(4-硝基-苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(37)的制备：向0℃的[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁酯36(0.350g，1.04mmol)的THF(5mL)溶液中逐滴添加48％的HBr水溶液(0.14mL，1.25mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1.5小时，并在0℃用饱和Na2CO3水溶液使反应停止。混合物用EtOAc(3x25mL)萃取，并将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空下浓缩，得到0.400g所需产物，其无需进一步纯化即可在下一步中使用。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.20(d，J＝8.4Hz，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，5.06(d，J＝7.8Hz，1H)，4.80(q，J＝6.3Hz，1H)，4.04(s，2H)，1.42(s，9H)。 
(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴化物盐(38)的制备：将[3-溴-1-(4-硝基-苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁酯37(1.62g，4.17mmol)和硫代苯甲酰胺(0.630g，4.59mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物回流24小时。将反应混合物冷却至室温并向该溶液中添加乙醚(50mL)，通过过滤收集形成的沉淀物。在真空下干燥固体，得到1.059g(63％)所需产物。ESI+MS 326(M+1)。 
(S)-4-[1-异硫氰基-2-(4-硝基苯基)-乙基]-2-苯基噻唑(39)的制备：向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴化物盐38(2.03g，5mmol)和CaCO3(1g，10mmol)的CCl4/水(10∶7.5mL)溶液中添加硫光气(0.46mL，6mmol)。将反应物在室温搅拌18小时，然后用CH2Cl2和水稀释。分离各层，并用CH2Cl2萃取水层。合并的有机层用盐水洗涤，干 燥(Na2SO4)，并在真空下浓缩，得到剩余物，将该剩余物用硅胶(CH2Cl2)纯化，得到1.71g(93％的产率)所需产物。ESI+MS 368(M+1)。 
(S)-5-甲基-N-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-胺(40)的制备：将(S)-4-[1-异硫氰基-2-(4-硝基苯基)-乙基]-2-苯基噻唑39(332mg，0.876mmol)和乙酰肼(65mg，0.876mmol)的EtOH(5mL)溶液回流2小时。在减压下除去溶剂，将剩余物溶解在POCl3(3mL)中，并将得到的溶液在室温搅拌18小时，之后，将溶液加热至50℃达2小时。在真空下除去溶剂并将剩余物溶解在EtOAc(40mL)中，得到的溶液用1N NaOH处理，直至pH保持约8。用EtOAc萃取溶液。合并的水层用EtOAc洗涤，合并有机层，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到0.345g(93％的产率)黄色固态所需产物。1HNMR(CDCl3)8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(m，2H)，7.46(m，4H)，7.44(s，1H)，5.23(m，1H)，3.59(m，2H)，2.49(s，3H)。ESI+MS 424(M+1)。 
(S)-4-[2-((5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸(41)的制备：将(S)-5-甲基-N-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-胺40(0.404g，0.954mmol)溶解在MeOH(5mL)中。添加Pd/C(50mg，10％重量/重量)并将混合物在氢气氛下搅拌，直至断定反应完全。通过CELITETM床过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。将该粗产品溶解在吡啶(4mL)中并用SO3-吡啶(0.304g，1.91mmol)处理。将反应物在室温搅拌5分钟，之后添加7％的NH4OH溶液(50mL)。然后浓缩混合物并将得到的剩余物通过反相制备HPLC纯化，得到0.052g(11％的产率)铵盐形式的所需产物。1H(CD3OD)：δ8.00-7.97(m，2H)，7.51-7.47(m，3H)，7.23(s，1H)，7.11-7.04(q，4H，J＝9.0Hz)，5.18(t，1H，J＝7.2Hz)，3.34-3.22(m，2H)，2.50(s，3H)。ESI-MS 472(M-1)。 
方案XIV 
Figure G2007800309846D00911
试剂和条件：(a)硫光气，CaCO3，CCl4/H2O；室温，18h。 
Figure G2007800309846D00921
试剂和条件：(b)CH3CN，回流，5h。 
Figure G2007800309846D00922
试剂和条件：(c)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；室温，18h。 
实施例14 
(S)-[4-(2-{[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基]氨基}-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基)苯基]氨基磺酸(44) 
(S)-1-[1-(噻吩-2-基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-硫脲(42)的制备：向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(噻吩-2-基噻唑-4-基)乙胺氢溴化物盐8(1.23g，2.98mmol)和CaCO3(0.597g，5.96mmol)的CCl4/水(10mL/5mL)溶液中添加硫光气(0.412g，3.58mmol)。将反应物在室温搅拌18小时，然后用CH2Cl2和水稀释。分离各层，并用CH2Cl2萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩，得到剩余物，随后将该剩余物用氨(0.5M的1，4-二噁烷溶液，29.4mL，14.7mmol)处理，并将其用硅胶纯化，得到0.490g棕红色固态所需产物。ESI+MS 399(M+1)。 
4-(2-甲氧基苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}噻唑-2-胺(43)的制备：将(S)-1-[1-(噻吩-2-基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-硫脲42(265mg，0.679mmol)用溴-2’-甲氧基苯乙酮(171mg，0.746mmol)处理，得到0.221g黄色固态产物。ESI+MS 521(M+1)。 
(S)-[4-(2-{[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基]氨基}-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基)苯基]氨基磺酸(44)的制备：将4-(2-甲氧基苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}噻唑-2-胺43(0.229g)溶解在12mLMeOH中。添加催化量的Pd/C(10％w/w)并将混合物在氢气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。将该粗产品溶解在6mL吡啶中并用SO3-吡啶(140mg)处理。将反应物在室温搅拌5分钟，之后添加10mL 7％的NH4OH溶液。然后浓缩混合物并将得到的剩余物通过反相色谱法纯化，得到0.033g铵盐形式的所需产物。 1H(CD3OD)：δ7.96-7.93(m，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.18-6.95(m，9H)，5.15(t，1H，J＝6.9Hz)，3.90(s，3H)，3.35-3.24(m，2H)。 
含有被取代或未被取代的噁唑-2-基单元作为R1的类别V的第二方面的化合物可通过方案XV中概述的和下文实施例15中描述的过程制备。中间体39可根据方案XIII和实施例13制备。 
方案XV 
Figure G2007800309846D00931
试剂和条件：(a)1-叠氮基-1-(3-甲氧基苯基)乙酮，PPh3，二噁烷，90℃20分钟。 
Figure G2007800309846D00932
试剂和条件：(b)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；室温，18h。 
实施例15 
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸(46) 
[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基]-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]胺(45)的制备：将(S)-4-(异硫氰基-2-(4-硝基苯基)乙基)-2-苯基噻唑39(300mg，0.81mmol)、1-叠氮基-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(382mg，2.0mmol)和PPh3(0.8g，聚合物键合的，～3mmol/g)在二噁烷(6mL)中的混合物在90℃加热20分钟。将反应溶液冷却至室温并在真空下除去溶剂，将得到的剩余物用硅胶纯化，得到300mg(74％的产率)黄色固态所需产物。1HNMR(300MHz，MeOH-d4)δ8.02(d，J＝7.2Hz，2H)，7.92-7.99(m，2H)，7.42-7.47(m，3H)，7.22-7.27(m，3H)，6.69-7.03(m，4H)，6.75-6.78(m，1H)，5.26(t，J＝6.3Hz，1H)，3.83(s，4H)，3.42-3.45(m，2H)。 
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸(46)的制备：将[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基]-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]胺45(300mg，0.60mmol)溶解在MeOH(15mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并将混合物在氢气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。将该粗产品溶解在吡啶(10mL)中并用SO3-吡啶(190mg，1.2mmol)处理。将反应物在室温搅拌5分钟，之后添加7％的NH4OH溶液。然后浓缩混合物并将得到的剩余物通过反相色谱法纯化，得到0.042g铵盐形式的所需产物。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.99(d，J＝7.5Hz，2H)，7.46-7.50(m，3H)，7.23-7.29(m，3H)，7.04-7.12(m，6H)，6.78(dd，J＝8.4和2.4Hz，1H)，5.16(t，J＝6.6Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.29-3.39(m，1H)，3.17(dd，J＝13.8和8.1Hz，1H)。 
此外，为制备含有本发明的类别V的化合物，可通过改变上文所述过程来制备含有具有未示例说明的单元的R1单元的本发明化合物。例如，含有被取代或未被取代的[1，2，4]三唑-3-基单元的类别V的化合物可通过s制备。 
以下为本发明的类别V的第二方面的非限制性实例。 
Figure G2007800309846D00951
(S)-4-(2-(5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.97-7.94(m，2H)，7.73-7.70(m，2H)，7.44-7.39(m，6H)，7.25(s，1H)，7.12(s，4H)，5.29(t，1H，J＝6.9Hz)，3.35-3.26(m，2H)。 
Figure G2007800309846D00952
4-((S)-2-(5-丙基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.59-7.54(m，2H)，7.17-7.03(m，6H)，5.13(t，1H，J＝7.2Hz)，3.32-3.13(m，2H)，2.81(t，2H，J＝7.4Hz)，1.76-1.63(h，6H，J＝7.4Hz)，0.97(t，3H，J＝7.3Hz)。 
Figure G2007800309846D00953
4-((S)-2-(5-苄基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ(m，2H)，7.49-7.45(m，2H)，7.26-7.16(m，5H)，7.05-6.94(m，6H)，5.04(t，1H，J＝7.1Hz)，4.07(s，2H)，3.22-3.04(m，2H)。 
4-((S)-2-(5-(萘-1-基甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ8.08-8.05(m，1H)，7.89-7.80(m，2H)，7.55-7.43(m，6H)，7.11-7.00(m，6H)，5.08(t，1H，J＝7.1Hz)，4.63(s，2H)，3.26-3.08(m，2H)。 
Figure G2007800309846D00961
4-((S)-2-(5-((甲氧基羰基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.48-7.44(m，2H)，7.03-6.92(m，6H)，5.02(t，1H，J＝7.2Hz)，4.30(s，2H)，3.55(s，3H)，3.22-3.02(m，2H)。 
Figure G2007800309846D00962
4-((S)-2-(5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.60-7.56(m，2H)，7.19(s，1H)，7.15-7.12(m，2H)，7.09-7.03(q，4H，J＝8.7Hz)，5.14(t，1H，J＝7.2Hz)，4.28(s，2H)，3.33-3.14(m，2H)，2.67(s，3H)。 
Figure DEST_PATH_GSB00000048469300123
4-{(S)-2-[4-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ8.06-8.02(q，1H，J＝6.8Hz)，7.59-7.54(m，2H)，7.16-7.08(m，6H)，7.01-6.88(m，4H)，5.20(t，1H，J＝7.0Hz)，3.36-3.17(m，2H)。 
Figure G2007800309846D00964
(S)-4-{2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ8.02-7.99(m，2H)，7.54-7.45(m，4H)，7.26(s，1H)，7.08(s，4H)，5.26(t，1H，J＝6.9Hz)，4.35-4.28(q，2H，J＝6.9Hz)，3.38-3.18(m，2H)，1.36(t，3H，J＝7.2Hz)。 
(S)-4-{2-[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.96(m，2H)，7.50-7.46(m，3H)，7.21(s，1H)，7.10-7.04(m，4H)，6.37(s，1H)，5.09(t，1H，J＝6.9Hz)，4.17-4.10(q，2H，J＝7.1Hz)，3.54(s，2H)，3.35-3.14(m，2H)，1.22(t，3H，J＝7.1Hz)。 
(S)-4-{2-[4-(4-乙酰胺基苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ8.11(m，2H)，7.82-7.80(m，2H)，7.71-7.61(m，6H)，7.40(s，1H)，7.23(s，4H)，5.32(t，1H，J＝7.0Hz)，3.51-3.35(m，2H)，2.28(s，3H)。 
Figure G2007800309846D00973
(S)-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基-氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ8.03-7.99(m，2H)，7.75-7.72(d，2H，J＝8.4Hz)，7.53-7.48(m，3H)，7.42(m，4H)，7.12(s，4H)，6.86(s，1H)，5.23(t，1H，J＝7.2Hz)，3.40-3.27(m，2H)。 
Figure G2007800309846D00974
(S)-4-{2-[4-(4-(甲氧基羰基)苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ8.04-8.00(m，4H)，7.92-7.89(d，2H，J＝9.0Hz)，7.53-7.49(m，3H)，7.30(s，1H)，7.15(s，4H)，7.05(s，1H)，5.28(t，1H，J＝6.9Hz)，3.93(s，3H)，3.35-3.24(m，2H)。 
Figure G2007800309846D00975
4-{(S)-2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：1H(CD3OD)：δ7.43-7.38(m，2H)，7.26(s，1H)，7.00-6.94(m，3H)，6.89(s，4H)，5.02(t，1H，J＝7.0Hz)，4.16-4.09(q，2H，J＝7.1Hz)，3.14-2.94(m，2H)，1.17(t，3H，J＝7.1Hz)。 
(S)-4-[2-(4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.97-8.00(m，3H)，7.48-7.52(m，3H)，7.22(s，1H)，7.03-7.13(m，4H)，4.74(t，J＝6.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.28-3.42(m，2H)。 
Figure G2007800309846D00982
(S)-4-[2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.94-7.96(m，2H)，7.45-7.49(m，5H)，7.32(t，J＝7.8Hz，2H)，7.12(s，1H)，7.19(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(s，4H)，7.05(s，1H)，5.15(t，J＝6.4Hz，1H)，3.34(dd，J＝14.1和8.4Hz，1H)，3.18(dd，J＝14.1和8.4Hz，1H)。 
Figure G2007800309846D00983
(S)-4-{2-[5-(4-乙酰胺基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.92-7.94(m，2H)，7.55-7.58(m，2H)，7.39-7.50(m，5H)，7.26(s，1H)，7.12(s，4H)，7.02(s，1H0)，5.14(t，J＝7.8Hz，1H)，3.13-3.38(m，2H)，2.11(s，3H)。 
Figure G2007800309846D00984
4-((S)-2-(5-(2，4-二氟苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.97-7.99(m，2H)， 7.54-7.62(m，1H)，7.45-7.50(m，3H)，7.28(s，1H)，7.12(s，4H)，6.97-7.06(m，3H)，5.15-5.20(m，1H)，3.28-3.40(m，1H)，3.20(dd，J＝13.8和8.4Hz，1H)。 
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-[(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.55-7.60(m，2H)，7.26(t，J＝8.1Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.04-7.15(m，8H)，6.77-6.81(m，1H)，5.10(t，J＝6.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.29-3.36(m，1H)，3.15(dd，J＝14.1和8.4Hz，1H)。 
Figure G2007800309846D00992
(S)-4-[2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.00-7.10(m，5H)，6.44(s，1H)，5.50(t，J＝7.2Hz，1H)，3.04-3.22(m，2H)，2.73(s，3H)，2.27(s，6H)。 
Figure G2007800309846D00993
(S)-4-[2-(4-羟基-6-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，6.97-7.10(m，4H)，5.61(s，1H)，5.40-5.49(m，1H)，3.10-3.22(m，2H)，2.73(s，3H)，2.13(s，3H)。 
本发明的类别VI的第一方面涉及具有下式的化合物： 
Figure G2007800309846D00994
其中R1为杂芳基，R4在下文表XI中进一步描述。 
表XI 
序号     R4     R1
  516     苯基     4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基
[0953] 
  517   苯基   4-[(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲酰基]噻唑-5-基
  518   苯基   5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-1-H-吲哚-3-基]噁唑-2-基
  519   苯基   5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基
  520   苯基   5-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基]噁唑-2-基
  521   苯基   5-[4-(甲基羧基)苯基]噁唑-2-基
  522   苯基   5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基
  523   苯基   5-(4-苯基)噁唑-2-基
  524   苯基   5-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  525   苯基   5-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  526   苯基   5-(4-氟苯基)噻唑-2-基
  527   苯基   5-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基
  528   苯基   5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基
  529   苯基   4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  530   苯基   4-(4-氟苯基)噻唑-2-基
  531   噻吩-2-基   4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基
  532   噻吩-2-基   4-[(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲酰基]噻唑-5-基
  533   噻吩-2-基   5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-1-H-吲哚-3-基]噁唑-2-基
  534   噻吩-2-基   5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基
  535   噻吩-2-基   5-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基]噁唑-2-基
  536   噻吩-2-基   5-[4-(甲基羧基)苯基]噁唑-2-基
  537   噻吩-2-基   5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基
  538   噻吩-2-基   5-(4-苯基)噁唑-2-基
  539   噻吩-2-基   5-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  540   噻吩-2-基   5-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  541   噻吩-2-基   5-(4-氟苯基)噻唑-2-基
  542   噻吩-2-基   5-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基
  543   噻吩-2-基   5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基
  544   噻吩-2-基   4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  545   噻吩-2-基   4-(4-氟苯基)噻唑-2-基
  546   环丙基   4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基
  547   环丙基   4-[(2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲酰基]噻唑-5-基
  548   环丙基   5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-1-H-吲哚-3-基]噁唑-2-基
  549   环丙基   5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基
  550   环丙基   5-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基]噁唑-2-基
  551   环丙基   5-[4-(甲基羧基)苯基]噁唑-2-基
  552   环丙基   5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基
  553   环丙基   5-(4-苯基)噁唑-2-基
  554   环丙基   5-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  555   环丙基   5-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
  556   环丙基   5-(4-氟苯基)噻唑-2-基
  557   环丙基   5-(2，4-二氟苯基)噻唑-2-基
  558   环丙基   5-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基
  559   环丙基   4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基
[0954] 
  560     环丙基     4-(4-氟苯基)噻唑-2-基
类别VI的第一方面的化合物可通过方案XVI中概述的和下文实施例16中描述的过程制备。 
方案XVI 
试剂和条件：(a)CH3CN；回流2h。 
Figure G2007800309846D01012
试剂和条件：(b)(3-Cl)C6H4CO2H，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室温，18h。 
Figure G2007800309846D01013
试剂和条件：(c)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH，室温，18h。 
实施例16 
4-((S)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(49) 
(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙胺氢溴化物盐(47)的制备：将(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯7(38.7g，100mmol)和噻吩-2-甲酰胺(14g，110mmol)(获自Alfa Aesar)在CH3CN (500mL)中的混合物回流5小时。将反应混合物冷却至室温并向该溶液中添加乙醚(200mL)。通过过滤收集形成的沉淀物。在真空下干燥固体，得到所需产物，其无需纯化即可在下一步使用。 
2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙基}乙酰胺(48)的制备：向0℃的(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙胺氢溴化物47(3.15g，10mmol)、3-氯苯基-乙酸(1.70g，10mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.70g，5.0mmol)的DMF(50mL)溶液中添加1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(1.90g，10mmol)，接着添加三乙胺(4.2mL，30mmol)。将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机相用1N HCl水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到所需产物，其无需进一步纯化即可使用。 
((S)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(49)的制备：将2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙基}乙酰胺48(3g)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并将混合物在氢气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。将该粗产品溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.157g)处理。将反应物在室温搅拌5分钟，之后添加7％的NH4OH溶液。然后浓缩混合物，得到的剩余物可通过反相色谱法纯化，得到铵盐形式的所需产物。 
本发明的类别VI的第二方面涉及具有下式的化合物： 
Figure G2007800309846D01021
其中R1为芳基，R2和R3在下文表XII中进一步描述。 
表XII 
  序号   R2   R3   R1
  561   甲基   氢   苯基
  562   甲基   氢   苄基
  563   甲基   氢   2-氟苯基
  564   甲基   氢   3-氟苯基
  565   甲基   氢   4-氟苯基
[0973] 
  566   甲基   氢   2-氯苯基
  567   甲基   氢   3-氯苯基
  568   甲基   氢   4-氯苯基
  569   乙基   氢   苯基
  570   乙基   氢   苄基
  571   乙基   氢   2-氟苯基
  572   乙基   氢   3-氟苯基
  573   乙基   氢   4-氟苯基
  574   乙基   氢   2-氯苯基
  575   乙基   氢   3-氯苯基
  576   乙基   氢   4-氯苯基
  577   噻吩-2-基   氢   苯基
  578   噻吩-2-基   氢   苄基
  579   噻吩-2-基   氢   2-氟苯基
  580   噻吩-2-基   氢   3-氟苯基
  581   噻吩-2-基   氢   4-氟苯基
  582   噻吩-2-基   氢   2-氯苯基
  583   噻吩-2-基   氢   3-氯苯基
  584   噻吩-2-基   氢   4-氯苯基
类别VI的第二方面的化合物可通过方案XVII中概述的和下文实施例17中描述的过程制备。 
方案XVII 
Figure G2007800309846D01031
试剂和条件：(a)CH3CN；回流，2h。 
Figure G2007800309846D01032
试剂和条件：(b)C6H4CO2H，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室温，18h。 
Figure G2007800309846D01041
试剂和条件：(c)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH，室温，18h。 
实施例17 
{4-[2-(S)-(4-乙基噁唑-2-基)-2-苯基乙酰基氨基乙基]-苯基}氨基磺酸(52) 
(S)-1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺(50)的制备：将[1-(S)-氨基甲酰基-2-(4-硝基苯基)乙基-氨基甲酸叔丁酯1(10g，32.3mmol)和1-溴-2-丁酮(90％，4.1mL，36mmol)在CH3CN(500mL)中的混合物回流18小时。将反应混合物冷却至室温并向该溶液中添加乙醚，通过过滤除去形成的沉淀物并且其无需进一步纯化即可使用。 
N-[1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基-乙酰胺(51)的制备：向0℃的(S)-1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺50(2.9g，11mmol)、苯乙酸(1.90g，14mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.94g，7.0mmol)的DMF(100mL)溶液中，添加1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(2.68g，14mmol)，接着添加三乙胺(6.0mL，42mmol)，将混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌过夜。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。合并的有机相用1N HCl水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到所需产物，其无需进一步纯化即可使用。 
{4-[2-(S)-(4-乙基噁唑-2-基)-2-苯基乙酰基氨基乙基]-苯基}氨基磺酸(52)的制备：将N-[1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基-乙酰胺51(0.260g)溶解在MeOH(4mL)中。添加催化量的Pd/C(10％重量/重量)并将混合物在氢气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤反应混合物并在减压下除去溶剂。将该粗产品溶解在吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.177g，1.23)处理。将反应物在室温搅拌5分钟，之后添加7％的 NH4OH溶液(10mL)。然后浓缩混合物并将得到的剩余物通过反相色谱法纯化，得到铵盐形式的所需产物。 
HPTP-β的调节提供了一种调节血管生成素受体型酪氨酸激酶Tie-2的活性，从而调节、影响或控制其中存在人体不适当调节血管生成现象的与血管生成有关的病症的方法。本发明的化合物可作为提供调节血管生成的一种方法。为此本发明针对几种未满足的医学需求，尤其是： 
1)提供能有效作为人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂的组合物；从而提供调节其中血管生成增加的病症中的血管生成的方法； 
2)提供能有效作为人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂的组合物；从而提供调节病症中的血管生成的方法；和 
3)提供能有效作为人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂的组合物；从而提供调节其中血管生成减少的病症中的血管生成的方法。 
本发明中，术语“调节”定义为包括但不限于通过多种手段进行上调或下调、使固定不变、使有序或均一、控制或支配。一方面，抗体可在治疗“血管生成增加的病症”或“血管生成减少的病症”的方法中使用。本文所用“血管生成增加的病症”为涉及在疾病、失调和/或病症的生物学表现形式中，在导致该病症的生物级联中，或作为该失调的一种症状的不想要的或增加的血管生成的病症。类似地，“血管生成减少的病症”为涉及生物学表现形式中不想要的或减少的血管生成的病症。在血管生成增加/减少的病症中血管生成的“涉及”包括但不限于以下方面： 
1.血管生成是病症或生物学表现形式的一种“原因”，不论血管生成的水平是通过感染、自身免疫、创伤、生物力学原因、生活方式或一些其他原因而遗传性地增加或是遗传减少。 
2.血管生成是疾病或病症的可见表现形式中的一部分。即所述疾病或病症可根据增加或减少的血管生成进行衡量。从临床观点而言，血管生成表明疾病；但是，血管生成不一定是疾病或病症的“标志”。 
3.血管生成是导致疾病或病症的生物级联或细胞级联的一部分。在该方面，调节血管生成可使级联中断，并可控制疾病。可通过本发明治疗的由血管生成调节的病症的非限制性实例在下文进行描述。 
制剂 
本发明还涉及含有一种或多种本发明的人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂的组合物或制剂。通常地，本发明公开的组合物含有： 
a)有效量的一种或多种本发明的可有效作为人蛋白酪氨酸磷酸酶β(HPTP-β)抑制剂的苯基氨基磺酸及其盐；和 
b)一种或多种赋形剂。 
本发明中，术语“赋形剂”和“载体”在本发明整篇说明书中可互换使用，并且所述术语在本文中定义为“在安全有效的药物组合物配制实践中使用的成分”。 
配制者将理解的是，赋形剂主要用于送递安全、稳定和功能性的药物，不仅用作整个送递载体的一部分，而且用作实现被活性成分受体有效吸收的一种方式。赋形剂可简单并直接地充当惰性填料，或者本文所用赋形剂可为pH稳定体系或确保将成分安全送递至胃中的涂层的一部分。配制者还可利用本发明化合物具有改进的细胞潜能、药物动力学特性以及改进的口腔生物利用度的优点。 
所公开组合物的非限制性实例包括： 
a)约0.001mg至约1000mg一种或多种本发明的苯基氨基磺酸或其盐；和 
b)一种或多种赋形剂。 
所公开组合物的另一实例包括： 
a)约0.01mg至约100mg一种或多种本发明的苯基氨基磺酸或其盐；和 
b)一种或多种赋形剂。 
所公开组合物的又一实例包括： 
a)约0.1mg至约10mg一种或多种本发明的苯基氨基磺酸或其盐；和 
b)一种或多种赋形剂。 
本文所用术语“有效量”意指“一种或多种苯基氨基磺酸的量，其在达到所需治疗结果所需时间内及剂量下有效”。有效量可根据本领域已知的因素而变化，例如待治疗的人或动物的疾病状况、年龄、性别和体重。虽然特定剂量体系在本文实施例中有描述，但是本领域技术人员将认识到的是，剂量体系可以改变，以提供最佳治疗响应。因此，不可能指定 精确的“有效量”。例如，每日可以几次分剂量进行给药或者根据治疗情形的紧急程度按比例降低所述剂量。此外，本发明公开的组合物可根据需要进行频繁给药，以达到治疗用量。 
使用方法 
本发明涉及调节人血管生成的方法，该方法包括将一种或多种本发明的化合物给药于人。 
所公开方法的一个实例包括治疗受试者的由血管生成调节的病症的方法，其中由血管生成调节的病症为血管生成增加的病症，并且所述病症选自糖尿病性视网膜病、黄斑变性、癌症、镰状细胞性贫血、结节病、梅毒、弹性假黄瘤、佩吉特病、静脉阻塞、动脉阻塞、颈动脉阻塞性疾病、慢性葡萄膜炎/玻璃体炎、分枝杆菌感染、莱姆病、系统性红斑狼疮、早产儿视网膜病、伊耳斯病、贝切特病、引起视网膜炎或脉络膜炎的感染、眼拟组织胞浆菌病、贝斯特病、近视、视窝、斯塔加特病、扁平部睫状体炎、慢性视网膜脱离、高粘滞综合征、弓形体病、创伤及激光后并发症、与发红相关的疾病，以及增殖性玻璃体视网膜病变。 
所公开方法的另一实例包括治疗受试者的由血管生成调节的病症的方法，其中由血管生成调节的病症为血管生成增加的病症，并且所述病症选自炎性肠疾病例如克罗恩病和溃疡性结肠炎、牛皮癣、结节病、类风湿性关节炎、血管瘤、奥-韦-郎三氏病，或遗传性出血性毛细血管扩张、实体瘤或血生瘤以及获得性免疫缺陷综合征。 
所公开方法的另一实例包括治疗受试者的由血管生成调节的病症的方法，其中由血管生成调节的病症为血管生成减少的病症，并且所述病症选自骨骼肌和心肌缺血、中风、冠状动脉疾病、周围血管疾病。 
所公开方法的又一实例包括血管化缺血性组织的方法，本文所用“缺血性组织”意指丧失足够血流量的组织。缺血性组织的实例包括但不限于由心肌梗塞和脑梗塞、肠系膜或肢体缺血、或由血管闭塞或狭窄引起的缺少充足的血液供给的组织。在一个实例中，氧合血的供应的中断可能由血管闭塞引起。所述血管闭塞可由动脉硬化、创伤、手术过程、疾病和/或其他病因引起。本发明的治疗方法中还包括对骨骼肌和心肌缺血、中风、冠状动脉疾病、周围血管疾病的治疗。 
所公开方法的再一实例包括修复组织的方法。本文所用“修复组织”意指促进组织的修复、再生、生长和/或维护，包括但不限于伤口的修复或组织工程。本发领域技术人员应认识到的是，新血管的形成是组织修复所需要的。而组织可被包括但不限于跌打损伤或病症包括关节炎、骨质疏松及其他骨骼病症以及烧伤所破坏。组织也可被由于手术过程、辐射、撕裂、毒性化学药品、病毒感染或细菌感染或烧伤造成的损伤所破坏。需要修复的组织还包括非愈合性伤口。非愈合性伤口的实例包括由糖尿病病理引起的非愈合性皮肤溃疡；或不易愈合的骨折。 
所公开的化合物还适用于在引导性组织再生(GTR)过程中进行组织修复。当前本领域技术人员使用所述过程来加速侵害性手术操作之后伤口的愈合。 
所公开方法的又一实例包括促进组织修复的方法，其特征在于提高组织工程过程中组织的生长。本文所用“组织工程”被定义为生物学假体装置的创造、设计和制造，与合成或天然材料相结合，用于强化或替代身体组织和器官。因此，本发明方法也可用于强化体外的人体组织的设计和生长，以用于以后在患病组织的修复或替代中植入。例如，抗体可用于促进在烧伤处理中作为疗法使用的皮肤移植替代物的生长。 
所公开方法中组织工程的其他实例包括在被植入需要再生的位点处时诱导功能性人组织的再生的含有细胞或无细胞的装置中。本文所论述的生物材料引导的组织再生可用于促进例如牙周病中骨的再生长。因此，抗体可用于促进在需要这类修复的伤口或其他组织位点处构成三维构型的重建组织的生长。 
所公开方法中组织工程的又一实例，本文公开的化合物可包括在含有被设计成替代患病内部组织的功能的人组织的外部或内部装置中。该方法包括，将细胞从身体上分离出，将其与结构基质一起放置，和在身体内部植入新体系或在身体外部使用该体系。例如，抗体可包含在细胞衬里的血管移植物中以促进移植物中所含细胞的生长。可以想象的是，本公开方法可用于加强产品例如软骨和骨、中枢神经系统组织、肌肉、肝脏以及胰岛(产生胰岛素)细胞中的组织修复、组织再生和组织工程，。 
本发明还涉及所公开的苯基氨基磺酸在制备用于促进皮肤移植替代物生长的药物中的用途。 
本发明还涉及本发明所公开的苯基氨基磺酸在制备在引导性组织再生(GTR)过程中用于实现组织修复的药物的用途。 
本发明的化合物可用于制备一种或多种药物，所述药物的非限制性实例有： 
治疗受试者的由血管生成调节的病症的药物，其中由血管生成调节的病症为血管生成增加的病症。 
治疗受试者的由血管生成调节的病症的药物，其中由血管生成调节的病症为血管生成增加的病症，该病症选自克罗恩病和溃疡性结肠炎、牛皮癣、结节病、类风湿性关节炎、血管瘤、奥-韦-郎三氏病，或遗传性出血性毛细血管扩张、实体瘤或血生瘤以及获得性免疫缺陷综合征。 
可用于组织工程之目的并从而诱发增加的组织生长的药物。 
治疗受试者的由血管生成调节的病症的药物，其中由血管生成调节的病症为血管生成减少的病症。 
过程 
使用血管生成的体外和体内模型的筛选试验 
所公开化合物的抗体可在本领域已知的血管生成试验中进行筛选。所述试验包括测量培养细胞中血管替代物的生长或由组织外植体形成的脉管结构的体外试验，和直接或间接测量血管生长的体内试验(Auerbach，R.，et al.(2003).Clin Chem 49，32-40，Vailhe，B.，et al.(2001).Lab Invest 81，439-452)。 
1.血管生成的体外模型 
适于在本发明中使用的体外模型使用培养的内皮细胞或组织外植体并测量试剂对“生成血管的”细胞响应或对血液毛细血管样结构的形成的影响。体外血管生成试验的非限制性实例包括但不限于内皮细胞的迁移和增殖、毛细血管的形成、内皮生长、主动脉环外植体试验及小鸡的弓动脉试验。 
2.血管生成的体内模型 
将适于在本发明中使用的体内试剂或抗体在存在或不存在生长因子(即VEGF或血管生成素1)的情况下进行局部给药或全身给药，并通过直接观察或通过测量替代物标志例如血红蛋白含量或荧光指示剂来测量新 血管的生长。体外血管生成试验的非限制性实例包括但不限于小鸡的绒毛膜尿囊膜试验、角膜的血管生成试验和MATRIGELTM栓塞(plug)试验。 
3.测定缺血组织的血管化的过程 
如果组织具有由于不希望的血管闭塞而遭受缺血性损害的危险，则可使用标准常规技术进行测定。例如，在心肌病中这些方法包括多种显像技术(例如，放射性示踪剂方法、x射线及MRI)和生理试验。因此，可容易地测定诱导血管生成，所述诱导血管生成作为防止或减弱受血管闭塞影响或处于受血管闭塞影响的危险中的组织缺血的一种有效方式。 
使用标准技术的本领域技术人员可测量组织的血管化作用。测量受试者血管化作用的非限制性实例包括SPECT(单光子发射计算机断层术)；PET(正电子发射断层摄影术)；MRI(磁共振成像)；及其结合，所述测量通过测量治疗前和治疗后流向组织的血流量进行。可使用血管造影术评估肉眼可见的血管供应。组织学评定可用于定量小血管水平的血管供应。这些及其他技术在Simons，et al.，“Clinical trials in coronaryangiogenesis，”Circulation，102，73-86(2000)中有论述。 
以下为HPTPβ(IC50μM)和PTP1B(IC50μM)的非限制性实例，其活性列在下文表A中。 
表A 
Figure G2007800309846D01101
Figure G2007800309846D01121
Figure DEST_PATH_GSB00000048469300131
本文公开的尺寸和数值不应理解为严格限于所列举的精确数值。相反，除非另有指明，否则每一个所述尺寸意指所列举数值和该数值周围的功能相等的范围。例如，公开为“40mm”的尺度意指“约40mm”。 
在本发明具体实施方式中引用的所有文献均属相关领域，将其以引用的方式纳入本文中；任何文献的引用均不应解释为承认其为本发明的现有技术。如果本文中某一术语的任何含义或定义与该同一术语在通过引用纳入的文献中的任何含义或定义相抵触，则以该术语在本文中指定的含义或定义为准。 
虽然已对本发明的具体实施方案进行了说明和描述，但是对本领域技术人员来说明显的是，在不偏离本公开内容主旨和范围的情况下，可进行多种其他改变和改进。因此所附权利要求书中意欲涵盖落于本发明范围内的所有所述改变和改进。 

Claims (26)

1.一种具有下式的化合物：
Figure FDA00002958988600011
其中R为被取代或未被取代的具有下式的噻唑基单元：
Figure FDA00002958988600012
或
R2和R3各自独立地选自：
i)氢；或
ii)未被取代的C1-C6直链、支链或环状的烷基；
R4为选自以下的单元：
i)氢；
ii)未被取代的苯基；或
iii)噻吩-2-基或噻吩-3-基；
Z为具有下式的单元：
Figure FDA00002958988600014
R1选自：
i)被取代或未被取代的苯基；
其中每个取代基独立地为卤素或-OR11，每个R11独立地为氢，被取代或未被取代的C1-C4直链、支链或环状的烷基，或者两个R11单元可连在一起形成含3-7个原子的环；
ii)被取代或未被取代的具有3-10个环原子的杂环，其中杂原子为氮，所述取代基选自羰基和C1-C12直链、支链或环状的烷基；或
iii)被取代的6元杂芳基环，其中杂原子为氮，所述取代基选自羰基和C1-C12直链、支链或环状的烷基；
L为具有下式的连接单元：
-C(O)[C(R6aR6b)]x-
R6a和R6b为氢；
下标n为1；下标x为1至4。
2.权利要求1的化合物，其中R具有下式：
Figure FDA00002958988600021
3.权利要求2的化合物，其中R2为未被取代的C1-C6直链、支链或环状的烷基。
4.权利要求3的化合物，其中R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；并且R3为氢。
5.权利要求4的化合物，其中R2为甲基或乙基。
6.权利要求1的化合物，其中R具有下式：
Figure FDA00002958988600022
7.权利要求6的化合物，其中R4为未被取代的苯基。
8.权利要求6的化合物，其中R4为未被取代的噻吩-2-基或噻吩-3-基。
9.权利要求1的化合物，其中R1选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基和3,5-二甲氧基苯基。
10.权利要求9的化合物，其中R具有下式：
Figure FDA00002958988600023
11.权利要求10的化合物，其中R2为甲基或乙基，R3为氢，并且L具有式-C(O)CH2-。
12.权利要求10的化合物，其中R2为甲基或乙基，R3为氢，并且L具有式-C(O)CH2CH2-。
13.权利要求9的化合物，其中R具有下式：
Figure FDA00002958988600031
14.权利要求13的化合物，其中R4为甲基、乙基、苯基、噻吩-2-基或噻唑-2-基；并且L具有式-C(O)CH2-。
15.权利要求13的化合物，其中R4为甲基、乙基、苯基、噻吩-2-基或噻唑-2-基；并且L具有式-C(O)CH2CH2-。
16.一种选自以下的化合物：
(S)-{4-[2-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-苯基乙酰胺基)乙基]-苯基}氨基磺酸;
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-氟苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸;
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-氟苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸;
(S)-4-(2-(2-(2,3-二氟苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸;
(S)-4-(2-(2-(3,4-二氟苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸;
(S)-4-(2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸;
(S)-4-(2-(2-(3-氯苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸;
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-羟基苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸;
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸;
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸;
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-苯基丙酰胺基)乙基)苯基氨基磺酸;
(S)-4-(2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸;
(S)-4-(2-(2-(2,3-二甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸;
(S)-4-(2-(3-(3-氯苯基)丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸;
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸;
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸;
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸;
(S)-4-{2-[2-(4-乙基-2,3-二氧哌嗪-1-基)乙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸;
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(5-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸；和
(S)-4-[2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]-苯基氨基磺酸。
17.一种选自以下的化合物：
4-((S)-2-(2-(2-氯苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸;
4-((S)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸;
4-{(S)-2-(3-苯基丙酰胺基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基-氨基磺酸;
4-{(S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰胺基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸;
4-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸;
(S)-4-{2-[2-(2,5-二甲基噻唑-4-基)乙酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸;
(S)-4-{2-[2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)乙酰胺基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸;
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[3-(噻唑-2-基)丙酰胺基]乙基}苯基-氨基磺酸;
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙酰胺基]乙基}苯基-氨基磺酸;
(S)-4-{2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙酰胺基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；和
4-{(S)-2-[2-(4-乙基-2,3-二氧哌嗪-1-基)乙酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸。
18.一种选自以下的化合物：
(S)-4-(2-(2,3-二苯基丙酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸;
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺基]-乙基)苯基氨基磺酸;
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-氟苯基)-3-苯基丙酰胺基]-乙基}苯基氨基磺酸;
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-氟苯基)-3-苯基丙酰胺基]-乙基}苯基氨基磺酸;
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰胺基]-乙基}苯基氨基磺酸;
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺基]乙基}苯基氨基磺酸;
(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧-4-苯基丁酰胺基)-乙基]苯基氨基磺酸;
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(5-甲基-4-氧己酰胺基)乙基)苯基-氨基磺酸;
(S)-4-{2-[4-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧庚英-7-基)-4-氧丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸;
(S)-4-{2-[4-(2,3-二甲氧基苯基)-4-氧丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸;
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[4-氧-4-(吡啶-2-基)丁酰胺基]乙基}苯基-氨基磺酸;
(S)-4-{2-[4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-4-氧丁酰胺基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸;
(S)-4-[2-(4-叔丁氧基-4-氧丁酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基-氨基磺酸;
(S)-4-[2-(4-乙氧基-4-氧丁酰胺基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸;
(S)-4-(2-(3-苄基脲基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸;
4-{[(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(3-(R)-1-甲氧基-1-氧-3-苯基丙-2-基)脲基]乙基}苯基氨基磺酸；和
4-{(S)-2-(3-苄基脲基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基-氨基磺酸。
19.一种选自以下的化合物：
4-{(S)-2-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基磺酰胺基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸;
{4-(S)-[2-苯基甲磺酰基氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}-氨基磺酸;
(S)-(4-(2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-((3-甲氧基苯基)甲基磺酰胺基)乙基)苯基)氨基磺酸;
(S)-4-{[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨磺酰基]甲基}-苯甲酸甲酯;
(S)-4-[2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰胺基)乙基]-苯基氨基磺酸;
4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-(2,2,2-三氟乙基磺酰胺基)-乙基}苯基氨基磺酸;
(4-(2-(苯基甲基磺酰胺基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基)氨基磺酸;
(S)-{4-[2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-磺酰基氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；和
4-{(S)-2-(4-乙酰胺基苯基磺酰胺基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸。
20.一种选自以下的化合物：
4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氨基]乙基}苯基氨基磺酸;
(S)-4-(2-(4-((2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基)2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸;
4-((S)-2-(5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸;
4-((S)-2-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸;
(S)-4-(2-(5-(4-甲氧基羰基)苯基)噁唑-2-基氨基)2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸;
(S)-4-(2-(5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸;
(S)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)乙基)苯基-氨基磺酸;
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸;
(S)-4-(2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸;
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸;
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸;
(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基氨基)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸;
(S)-{5-[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基]-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基}氨基甲酸甲酯;
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸;
4-{(S)-2-[4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸;
(S)-4-{2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸;
(S)-4-{2-[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸;
(S)-4-{2-[4-(4-乙酰胺基苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸;
(S)-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基-氨基磺酸;
(S)-4-{2-[4-(4-(甲氧基羰基)苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸;
4-{(S)-2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸;
(S)-4-[2-(4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸;
(S)-4-[2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)]-2-(2-苯基噻唑-4-基)苯基氨基磺酸;
(S)-4-{2-[5-(4-乙酰胺基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸;
4-((S)-2-(5-(2,4-二氟苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸;
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-[(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸;
(S)-4-[2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；和
(S)-4-[2-(4-羟基-6-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸。
21.含有以下物质的组合物：
A)一种或多种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐；和
B)一种或多种赋形剂或载体。
22.权利要求1-20中任一项的化合物用于制备治疗选自以下的疾病的药物的用途：骨骼肌和心肌缺血、中风、冠状动脉疾病及周围血管疾病。
23.权利要求1-20中任一项的化合物用于制备调节血管生成的药物的用途。
24.权利要求1-20中任一项的化合物用于制备血管化缺血性组织的药物的用途。
25.权利要求1-20中任一项的化合物用于制备促进皮肤移植替代物生长的药物的用途。
26.权利要求1-20中任一项的化合物用于制备促进引导性组织再生过程中的组织修复的药物的用途。
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