JP2013539756A - 眼球浮腫、血管新生および関連疾患を処置するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その出願の全体が本明細書中に参考として組み込まれている、2010年10月7日に出願された米国仮出願題61/390,899号の優先権を主張するものである。
以下の明細書および特許請求の範囲中では、以下の意味を有すると定義されるいくつかの用語を参照する。
本明細書中のすべてのパーセンテージ、比および割合は、別段に指定しない限りは重量によるものである。すべての温度は、別段に指定しない限りは摂氏(℃)である。
本開示の目的のために、用語「置換および非置換の非環状ヒドロカルビル」には3分類の単位が包含される。
本開示の目的のために、用語「置換および非置換の環状ヒドロカルビル」には5分類の単位が包含される。
i)単一置換または非置換の炭化水素環を有する環状炭素であり、その非限定的な例には、シクロプロピル(C3)、2−メチル−シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、2,3−ジヒドロキシシクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロペンタジエニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘプチル(C7)、シクロオクタニル(C8)、2,5−ジメチルシクロペンチル(C5)、3,5−ジクロロシクロヘキシル(C6)、4−ヒドロキシシクロヘキシル(C6)、および3,3,5−トリメチルシクロヘキサ−1−イル(C6)が含まれる。
ii)2つ以上の置換または非置換の縮合炭化水素環を有する環状炭素であり、その非限定的な例には、オクタヒドロペンタレニル(C8)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C9)、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−3H−インデン−4−イル(C9)、デカヒドロアズレニル(C10)が含まれる。
iii)置換または非置換の二環式炭化水素環である環状炭素であり、その非限定的な例には、ビシクロ−[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3−ジメチル[2.2.1]ヘプタン−2−イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが含まれる。
i)C6またはC10の置換または非置換のアリール環;フェニルおよびナフチル環(置換であるか非置換であるかにかかわらない)であり、その非限定的な例には、フェニル(C6)、ナフチレン−1−イル(C10)、ナフチレン−2−イル(C10)、4−フルオロフェニル(C6)、2−ヒドロキシフェニル(C6)、3−メチルフェニル(C6)、2−アミノ−4−フルオロフェニル(C6)、2−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル(C6)、2−シアノフェニル(C6)、2,6−ジ−tert−ブチルフェニル(C6)、3−メトキシフェニル(C6)、8−ヒドロキシナフチレン−2−イル(C10)、4,5−ジメトキシナフチレン−1−イル(C10)、および6−シアノ−ナフチレン−1−イル(C10)が含まれる。
ii)C6またはC10アリール環が1つまたは2つの飽和環と縮合して得られたC8〜C20環系であり、その非限定的な例には、ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエニル(C8)およびインダニル(C9)が含まれる。
i)1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単一の環を有する複素環単位であり、その非限定的な例には、ジアジリニル(C1)、アジリジニル(C2)、ウラゾリル(C2)、アゼチジニル(C3)、ピラゾリジニル(C3)、イミダゾリジニル(C3)、オキサゾリジニル(C3)、イソオキサゾリニル(C3)、チアゾリジニル(C3)、イソチアゾリニル(C3)、オキサチアゾリジノニル(C3)、オキサゾリジノニル(C3)、ヒダントイニル(C3)、テトラヒドロフラニル(C4)、ピロリジニル(C4)、モルホリニル(C4)、ピペラジニル(C4)、ピペリジニル(C4)、ジヒドロピラニル(C5)、テトラヒドロピラニル(C5)、ピペリジン−2−オニル(バレロラクタム)(C5)、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−アゼピニル(C6)、2,3−ジヒドロ−1H−インドール(C8)、および1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(C9)が含まれる。
ii)そのうちの1つが複素環である2つ以上の環を有する複素環単位であり、その非限定的な例には、ヘキサヒドロ−1H−ピロリジニル(C7)、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル(C7)、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インドリル(C8)、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル(C9)、およびデカヒドロ−1H−シクロオクタ[b]ピロリル(C10)が含まれる。
i)単一の環を含有するヘテロアリール環であり、その非限定的な例には、1,2,3,4−テトラゾリル(C1)、[1,2,3]トリアゾリル(C2)、[1,2,4]トリアゾリル(C2)、トリアジニル(C3)、チアゾリル(C3)、1H−イミダゾリル(C3)、オキサゾリル(C3)、イソオキサゾリル(C3)、イソチアゾリル(C3)、フラニル(C4)、チオフェニル(C4)、ピリミジニル(C4)、2−フェニルピリミジニル(C4)、ピリジニル(C5)、3−メチルピリジニル(C5)、および4−ジメチルアミノピリジニル(C5)が含まれる
ii)そのうちの1つがヘテロアリール環である2つ以上の縮合環を含有するヘテロアリール環であり、その非限定的な例には、7H−プリニル(C5)、9H−プリニル(C5)、6−アミノ−9H−プリニル(C5)、5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジニル(C6)、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジニル(C6)、ピリド[2,3−d]ピリミジニル(C7)、2−フェニルベンゾ[d]チアゾリル(C7)、1H−インドリル(C8)、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−H−インドリル(C8)、キノキサリニル(C8)、5−メチルキノキサリニル(C8)、キナゾリニル(C8)、キノリニル(C9)、8−ヒドロキシ−キノリニル(C9)、およびイソキノリニル(C9)が含まれる。
i)C1〜C12の直鎖状、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR102aR102b)aOR101;たとえば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR102aR102b)aC(O)R101;たとえば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR102aR102b)aC(O)OR101;たとえば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
ix)−(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2;たとえば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR102aR102b)aN(R101)2;たとえば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR102aR102b)aCN;
xiii)−(CR102aR102b)aNO2;
xiv)−CHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは0〜2の整数であり、j+k=3である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR102aR102b)aSR101;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR102aR102b)aSO2R101;たとえば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR102aR102b)aSO3R101;たとえば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2SO3C6H5
[式中、それぞれのR101は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR101単位は、一緒になって3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R102aおよびR102bは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C4の直鎖状もしくは分枝状のアルキルであり、指数「a」は0〜4である]。
Rは以下の式を有する置換または非置換のチアゾリル単位である。
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルケニル;
iv)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状もしくはC3〜C6分枝状のアルキニル;
v)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vi)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環;または
viii)R2およびR3は、一緒になって5〜7個の原子を有する飽和もしくは不飽和環を形成することができ、1〜3個の原子は、任意選択で、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であることができる。
i)C1〜C12直鎖状、C3〜C12分枝状、またはC3〜C12環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR21aR21b)pOR20;たとえば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)pC(O)R20;たとえば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)pC(O)OR20;たとえば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
x)−(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2;たとえば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)pN(R20)2;たとえば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR21aR21b)pCN;
xiii)−(CR21aR21b)pNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=2であり、指数hは0〜6である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)pSR20;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)pSO2R20;たとえば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR21aR21b)pSO3R20;たとえば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2SO3C6H5
[式中、それぞれのR20は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖状、C3〜C4分枝状、もしくはC3〜C4環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR20単位は、一緒になって3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R21aおよびR21bは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルであり、指数pは0〜4である]。
i)ハロゲン:−F、−Cl、−Br、および−I;
ii)−N(R11)2;ならびに
iii)−OR11;
[式中、それぞれのR11は、独立して、水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルである]。R単位上のR2またはR3水素原子の置換となることができる単位の非限定的な例には、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2Cl、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、および−CH2NH(CH2CH3)が含まれる。
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルケニル;
iv)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状もしくは分枝状のアルキニル;
v)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vi)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;または
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環。
i)C1〜C12直鎖状、C3〜C12分枝状、またはC3〜C12環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR21aR21b)pOR20;たとえば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)pC(O)R20;たとえば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)pC(O)OR20;たとえば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xi)−(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2;たとえば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)pN(R20)2;たとえば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR21aR21b)pCN;
xiii)−(CR21aR21b)pNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=2であり、指数hは0〜6である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)pSR20;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)pSO2R20;たとえば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR21aR21b)pSO3R20;たとえば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2SO3C6H5
[式中、それぞれのR20は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖状、C3〜C4分枝状、もしくはC3〜C4環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR20単位は、一緒になって3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R21aおよびR21bは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルであり、指数pは0〜4である]。
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルケニル;
iv)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状もしくは分枝状のアルキニル;
v)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vi)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環;または
viii)R2およびR3は、一緒になって5〜7個の原子を有する飽和もしくは不飽和環を形成することができ、1〜3個の原子は、任意選択で、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であることができる。
i)C1〜C12直鎖状、C3〜C12分枝状、またはC3〜C12環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR21aR21b)zOR20;たとえば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)zC(O)R20;たとえば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)zC(O)OR20;たとえば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xii)−(CR21aR21b)zC(O)N(R20)2;たとえば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)zN(R20)2;たとえば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR21aR21b)zCN;
xiii)−(CR21aR21b)zNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=2であり、指数hは0〜6である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)zSR20;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)zSO2R20;たとえば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR21aR21b)zSO3R20;たとえば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2SO3C6H5
[式中、それぞれのR20は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖状、C3〜C4分枝状、もしくはC3〜C4環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR20単位は、一緒になって3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R21aおよびR21bは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルであり、指数pは0〜4である]。
i)ハロゲン:−F、−Cl、−Br、および−I;
ii)−N(R11)2;ならびに
iii)−OR11;
[式中、それぞれのR11は、独立して、水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルである]。
Zは以下の式を有する単位である。
−(L)n−R1
R1は以下から選択される:
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状もしくはC3〜C6環状のアルキル;
v)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状もしくはC3〜C6環状のアルコキシ;
vi)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環;または
viii)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール環。
i)C1〜C12直鎖状、C3〜C12分枝状、またはC3〜C12環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR31aR31b)qOR30;たとえば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR31aR31b)qC(O)R30;たとえば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR31aR31b)qC(O)OR30;たとえば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xiii)−(CR31aR31b)qC(O)N(R30)2;たとえば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR31aR31b)qN(R30)2;たとえば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR31aR31b)qCN;
xiii)−(CR31aR31b)qNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=2であり、指数hは0〜6である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR31aR31b)qSR30;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR31aR31b)qSO2R30;たとえば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR31aR31b)qSO3R30;たとえば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2SO3C6H5
[式中、それぞれのR30は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR30単位は、一緒になって3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R31aおよびR31bは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルであり、指数qは0〜4である]。
i)C1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、およびC3〜C6環状のアルキル;
ii)置換または非置換のフェニルおよびベンジル;
iii)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
iv)−C(O)R9;ならびに
v)−NHC(O)R9。
式中、R9は、C1〜C6の直鎖状および分枝状のアルキル;C1〜C6直鎖状およびC3〜C6分枝状のアルコキシ;または−NHCH2C(O)R10であり、R10は、水素、メチル、エチル、およびtert−ブチルから選択される。
i)ハロゲン;
ii)C1〜C3アルキル;
iii)C1〜C3アルコキシ;
iv)−CO2R11;および
v)−NHCOR16。
式中、R11およびR16は、それぞれ独立して、水素、メチル、またはエチルである。
Lは、指数nが1に等しい場合は存在するが、指数nが0に等しい場合は存在しない連結単位である。L単位は以下の式を有する。
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
式中、QおよびQ1は、それぞれ独立して以下である:
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−。
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状もしくはC3〜C6分枝状のアルキル;または
v)以下の式を有する単位:
−[C(R7aR7b)]tR8
式中、R7aおよびR7bは、それぞれ独立して以下である:
i)水素;または
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル。
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
iv)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;または
v)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環。
i)水素;または
ii)C1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキル。
i)C1〜C12の直鎖状、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR41aR41b)rOR40;たとえば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR41aR41b)rC(O)R40;たとえば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR41aR41b)rC(O)OR40;たとえば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xiv)−(CR41aR41b)rC(O)N(R40)2;たとえば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR41aR41b)rN(R40)2;たとえば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR41aR41b)rCN;
xiii)−(CR41aR41b)rNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=2であり、指数hは0〜6である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR41aR41b)rSR40;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR41aR41b)rSO2R40;たとえば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR41aR41b)rSO3R40;たとえば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2SO3C6H5
[式中、それぞれのR40は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR40単位は、一緒になって3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R41aおよびR41bは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルであり、指数rは0〜4である]。
−C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)−
[式中、R5aは、水素、置換または非置換のC1〜C4アルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールであり、指数xは1または2である]。
i)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O−;
iv)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)−;
v)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)−;または
vi)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)−;
式中、R5aは以下である:
i)水素;
ii)メチル;
iii)エチル;
iv)イソプロピル;
v)フェニル;
vi)ベンジル;
vii)4−ヒドロキシベンジル;
viii)ヒドロキシメチル;または
ix)1−ヒドロキシエチル。
−C(O)[C(R6aR6b)]w−
[式中、R6aおよびR6bは水素であり、指数wは1または2に等しく、前記単位は以下から選択される:
i)−C(O)CH2−;および
ii)−C(O)CH2CH2−]。
−C(O)[C(R5aR5b)]xC(O)−
[式中、R5aおよびR5bは水素であり、指数xは1または2に等しく、前記単位は以下から選択される:
i)−C(O)CH2C(O)−;および
ii)−C(O)CH2CH2C(O)−]。
−C(O)NH[C(R5aR5b)]x−
[式中、R5aおよびR5bは水素であり、指数wは0、1または2に等しく、前記単位は以下から選択される:
ii)−C(O)NH−;
ii)−C(O)NHCH2−;および
iii)−C(O)NHCH2CH2−]。
−SO2[C(R6aR6b)]w−
[式中、R8aおよびR8bは水素またはメチルであり、指数wは0、1または2に等しく、前記単位は以下から選択される:
i)−SO2−;
ii)−SO2CH2−;および
iii)−SO2CH2CH2−]。
開示した化合物(類似体)は、本明細書中に明確に例示されていない類似体を調製するために配合者が合理的な合成戦略を適用することを支援するために、いくつかの分類へと整理されている。分類への整理は、本明細書中に記載の組成物のうちの任意のもののの有効性が増加または減少していることを暗示しない。
スキームI
(ii)NH3;0℃で30分間。
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸(5)
[1−(S)−カルバモイル−2−(4−ニトロフェニル)エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1)の調製:DMF(10mL)中の2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)−プロピオン酸およびN−メチルモルホリン(1.1mL、9.65mmol)の0℃の溶液に、クロロギ酸イソ−ブチル(1.25mL、9.65mmol)を滴下する。混合物を0℃で20分間撹拌し、その後、NH3(g)を反応混合物に30分間、0℃で通す。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶かし、5%のクエン酸、水、5%のNaHCO3、水およびブラインで次々に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、残渣まで真空中で濃縮し、これをEtOAc/石油エーテルの混合物で粉砕して、2.2g(74%)の所望の生成物が白色固形物として得られる。
スキームII
(ii)CH2N2;室温で3時間。
(ii)Boc−Phe、HOBt、DIPEA、DMF;室温、18時間。
4−{(S)−2−(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)}フェニルスルファミン酸(9)
(S)−[3−ジアゾ−1−(4−ニトロベンジル)−2−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(6)の調製:THF(20mL)中の2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)−プロピオン酸(1.20g、4.0mmol)の0℃の溶液に、トリエチルアミン(0.61mL、4.4mmol)、次いでクロロギ酸イソ−ブチル(0.57mL、4.4mmol)を滴下する。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、濾過する。濾液をジアゾメタン(約16mmol)のエーテル溶液で、0℃で処理する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後、真空中で濃縮する。生じる残渣をEtOAcに溶かし、水およびブラインで次々に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ上で精製して(ヘキサン/EtOAc 2:1)、1.1g(82%の収率)の所望の生成物が淡黄色固形物として得られる。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 13.8 and 6.6, 1H), 3.06 (dd, J = 13.5 and 6.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
スキームIII
(ii)Boc−Phe、HOBt、DIPEA、DMF;室温、18時間。
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸(13)
メチル(S)−1−[(S)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)−エチル]アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルカルバメート(12)の調製:CH3CN(4mL)中のプロパンチオアミド(69mg、0.78mmol)および(S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバメート、7、(0.300g、0.77mmol)の混合物を2時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエーテルを加えて中間体2−(ニトロフェニル)−(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチルアミンを沈殿させ、これを臭化水素酸塩として濾過によって単離する。臭化水素酸塩をDMF(8mL)中に、ジイソプロイルエチルアミン(0.38mL、2.13mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(107mg、0.71mmol)および(S)−(2−メトキシカルボニル−アミノ)−3−フェニルプロピオン酸(175mg、0.78mmol)と共に溶かす。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、0.300g(81%の収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。LC/MS ESI+MS 483 (M+1).
4−((S)−2−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸[遊離酸形態](13)
{1−[2−(S)−(4−(S)−アミノフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル}−カルバミン酸メチルエステル(12a)の調製:パー水素化容器に、tert−ブチル(S)−1−(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルカルバメート、12、(18.05g、37.4mmol、1.0当量)およびPd/C(10%のPd担持C、50%ウェット、Degussa E101 NE/W型、2.68g、15wt%)を固形物として入れる。MeOH(270mL、15mL/g)を加えて、懸濁液が得られる。容器をパー水素化装置上に乗せる。容器を、N2(3×20psi)を用いた充填/真空排気プロセスに供して不活性化させ、次いでH2(3×40psi)を用いた同じ手順に供する。容器をH2で満たし、容器を40psiのH2下で約40時間振盪する。容器を排気し、雰囲気をN2(5×20psi)でパージする。1つのアリコートを濾過し、完全な変換を保証するためにHPLCによって分析する。セライトパッドを通して懸濁液を濾過して触媒を除去し、回転蒸発によって均質な黄色濾液を濃縮して、16.06g(95%の収率)の所望の生成物が黄褐色(tan)固形物として得られ、これはさらに精製せずに使用される。
スキームIV
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸(15)
(S)−2−アセトアミド−N−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)−エチル]−3−フェニルプロパンアミド(14)の調製:DMF(10mL)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3、(0.343g、0.957mmol)、N−アセチル−L−フェニルアラニン(0.218g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.161g)、ジイソプロピル−エチルアミン(0.26g)の溶液に、0°で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.201g)を加える。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、0.313g(70%の収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。LC/MS ESI+ 467 (M+1).
スキームV
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸(17)
tert−ブチル(S)−1−[(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミノ]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(16)の調製:DMF(5mL)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3、(0.200g、0.558mmol)、(S)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル酪酸(0.133g)および1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール(HOBt)(0.094g)の溶液に、0°で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.118g)、次いでジイソプロピルアミン(0.151g)を加える。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、0.219g(82%の収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。LC/MS ESI+ 477 (M+1).
第IV分類のさらなる実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する:
スキームVI
(ii)Boc2O、ピリジン、CH2Cl2;室温、2時間。
(ii)SO3−ピリジン、NH4OH;室温、12時間。
[1−(S)−(フェニルチアゾール−2−イル)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(19)
[2−(4−ニトロフェニル)−1−(S)−(4−フェニルチアゾール−2−イル)エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(18)の調製:CH3CN(5mL)中の[2−(4−ニトロフェニル)−1−(S)−チオカルバモイルエチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル、2、(0.343g、1.05mmol)、2−ブロモアセトフェノン(0.231g、1.15mmol)の混合物を1.5時間還流する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に再度溶かし、その後、ピリジン(0.24mL、3.0mmol)およびBoc2O(0.24mL、1.1mmol)を加える。反応を2時間撹拌し、ジエチルエーテルを溶液に加え、形成される沈殿物を濾過によって除去する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、残渣まで濃縮し、これをシリカ上で精製して、0.176g(39%)の所望の生成物が得られる。ESI+ MS 426 (M+1).
1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.29−5.37 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.30 (dd, J = 4.8 and 13.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 10.5 and 13.5 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H).
1H NMR (CD3OD)δ7.85 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.38−7.20 (m, 4H), 7.11−7.02 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.42−5.37 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.13−3.08 (m, 2H), 1.13 (s, 9H).
1H NMR (CD3OD):δ8.04−8.01 (m, 2H), 7.72−7.66 (m, 5H), 7.48−7.35 (m, 3H), 7.15 (s, 4H), 5.50 (t, 1H, J=5.0 Hz), 3.57−3.15 (d, 2H), 1.16 (s, 9H).
1H NMR (300 MHz, D2O)δ6.99−7.002(m, 4H), 6.82 (s, 1H), 2.26 (dd, J = 13.8 and 7.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8 and 7.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
(S)−[1−{1−オキソ−4−[2−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−スルホニル)エチル]−1H−1λ4−チアゾール−2−イル}−2−(4−スルフアミノ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ7.22−7.75 (m, 2H), 7.62−7.69 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.10−7.20 (m, 5H), 5.25 (m, 1H), 4.27−4.36 (m, 1H), 4.11−4.21 (m, 1H), 3.33−3.44 (m, 4H), 2.84−2.90 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)−フェニルスルファミン酸
1H NMR (300 MHz, D2O)δ6.99−7.002(m, 4H), 6.82 (s, 1H), 2.26 (dd, J = 13.8 and 7.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8 and 7.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
本開示の第V分類の第1態様は、以下の式を有する2−(チアゾール−2−イル)化合物に関する:
[式中、R1、R2、R3、およびLは、本明細書中において、本明細書中以下の表IX中にさらに定義されている]。
スキームVII
{4−[2−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−フェニルアセチルアミド)エチル]フェニル}スルファミン酸(21)
N−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2−フェニル−アセトアミド(20)の調製:DMF(10mL)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3、(0.393g、1.1mmol)、フェニル酢酸(0.190g、1.4mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.094g、0.70mmol)の溶液に、0°で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.268g、1.4mmol)、次いでトリエチルアミン(0.60mL、4.2mmol)を加える。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、0.260g(60%の収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。ESI+ MS 396 (M+1).
スキームVIII
4−((S)−2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(24)
(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エタンアミン臭化水素酸塩(22)の調製:CH3CN(200mL)中の(S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバメート、7、(7.74g、20mmol)、およびチオフェン−2−カルボチオ酸アミド(3.14g、22mmol)の混合物を5時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエーテル(50mL)を溶液に加える。形成される沈殿物を濾過によって収集する。固形物を真空下で乾燥させて、7.14g(87%の収率)の所望の生成物が得られる。ESI+ MS 332 (M+1).
−C(O)[(CR5aH)][(CR6aH)]−
を有しており、R1は水素であり、R6aはフェニルであり、R5aはフェニルまたは置換フェニルであり、単位R2、R3、およびR5aの非限定的な例は本明細書中以下の表XI中にさらに例示されている]。
スキームIX
(S)−4−(2−(2,3−ジフェニルプロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸(26)
(S)−N−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2,3−ジフェニルプロパンアミド(25)の調製:DMF(10mL)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3、(0.95g、2.65mmol)、ジフェニルプロピオン酸(0.60g、2.65mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.180g、1.33mmol)の溶液に、0°で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.502g、2.62mmol)、次いでトリエチルアミン(1.1mL、7.95mmol)を加える。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、0.903g(70%の収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
スキームX
2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパン酸(28)
メチル2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパノエート(27)の調製:500mLの丸底フラスコにメチル2−(2−メトキシフェニル)アセテート(8.496g、47mmol、1当量)およびTHF(200mL)を入れる。均質な混合物を氷浴中で0℃まで冷却する。リチウムジイソプロピルアミド(23.5mLのヘプタン/THF中の2.0M溶液)を加え、温度を3℃未満に維持する。反応をこの低温で45分間撹拌する。臭化ベンジル(5.6mL、47mmol、1当量)を滴下する。反応を徐々に室温まで温まらせ、18時間撹拌する。反応を1NのHClで反応停止させ、等しい量のEtOAcで3回抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ上で精製して、4.433g(35%)の所望の化合物が得られる。ESI+ MS 293 (M+Na).
以下は、本開示の第I分類の第3態様による化合物のさらなる非限定的な例である。
−C(O)[(CR5aH)][(CR6aH]−
を有しており、R1は水素であり、R6aはフェニルであり、R5aは置換または非置換のヘテロアリールであり、単位R2、R3、およびR5aは本明細書中以下の表XII中にさらに例示されている]。
スキームXI
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸(31)
エチル−2−ベンジル−3−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)−エチルアミノ]−3−オキソプロパノエート(29)の調製:DMF(10mL)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3、(0.406g、1.13mmol)、2−ベンジル−3−エトキシ−3−オキソプロパン酸(0.277g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.191g、1.41mmol)の溶液に、0°で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.240g、1.25mmol)、次いでジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.306g)を加える。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、0.169g(31%の収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
スキームVI
(S)−4−[2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−オキソ−4−フェニルブタンアミド)エチル]−フェニルスルファミン酸(33)
(S)−N−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−4−オキソ−4−フェニルブタンアミド(32)の調製:3−ベンゾイルプロピオン酸(0.250g)をCH2Cl2(5mL)に溶かし、N−メチルイミダゾール(0.333mL)を加え、生じる溶液を0℃まで冷却させ、その後、CH2Cl2(2mL)中の塩化チオニル(0.320g)の溶液を滴下する。0.5時間後、(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エタンアミン、3、(0.388g)を加える。反応を18時間、室温で撹拌し、その後、真空中で濃縮する。生じる残渣をEtOAcに溶かし、1NのHClおよびブラインで洗浄する。溶液をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗物質をシリカ上で精製して、0.415gの所望の生成物が得られる。
スキームXIII
(S)−4−(2−(3−ベンジルウレイド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(35)
(S)−1−ベンジル−3−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]尿素(34)の調製:10mLのCH2Cl2中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3、(0.360g、1mmol)およびEt3N(0.42mL、3mmol)の溶液に、イソシアン酸ベンジル(0.12mL、1mmol)を加える。混合物を室温で18時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、0.425g(96%の収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
4−{[(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(3−(R)−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)ウレイド]エチル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD) δ7.36−7.26 (m, 3H), 7.19−7.17 (m, 2H), 7.10−7.06 (m, 2H), 6.90−6.86 (m, 3H), 5.12−5.06 (m, 1H), 4.60−4.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H) 3.12−2.98 (m, 6H), 1.44−1.38 (m, 3H).
スキームXIV
4−{(S)−2−(3−ベンジルウレイド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸(37)
1−ベンジル−3−{(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}尿素(36)の調製:10mLのDCM中の(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[(2−チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エタン−アミン臭化水素酸塩、8、およびEt3N(0.42mL、3mmol)の溶液に、イソシアン酸ベンジル(0.12mL、1mmol)を加える。混合物を室温で18時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、0.445g(96%の収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
スキームXV
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸(39)
(S)−N−{2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}−1−フェニルメタンスルホンアミド(38)の調製:CH2Cl2(6mL)中の2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチルアミン、8、(330mg、0.80mmol)の懸濁液に、0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.6mmol)、次いで塩化フェニルメタンスルホニル(167mg、0.88mmol)を加える。反応混合物を室温で14時間撹拌する。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮する。生じる残渣をシリカ上で精製して、210mgの所望の生成物が白色固形物として得られる。
スキームXVI
塩化(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホニル(41)
(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホン酸ナトリウム(40)の調製:4−クロロメチル−2−メチルチアゾール(250mg、1.69mmol)をH2O(2mL)に溶かし、亜硫酸ナトリウム(224mg、1.78mmol)で処理する。反応混合物を20分間、200℃のマイクロ波照射に供する。反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で洗浄する。水層を濃縮して、0.368gの所望の生成物が黄色固形物として得られる。LC/MS ESI+ 194 (M+1, free acid).
以下は、本開示の第VIII分類中に包含される化合物の非限定的な例である。
スキームXVII
(S)−4−(2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)2−(4−(メトキシカルボニル)チアゾール−5−イルアミノ)エチル)フェニルスルファミン酸(45)
(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エタンアミン臭化水素酸塩(42)の調製:CH3CN(5mL)中の(S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバメート、7、(1.62g、4.17mmol)およびチオベンズアミド(0.63g、4.60mmol)の混合物を24時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエーテル(50mL)を溶液に加える。形成される沈殿物を濾過によって収集する。固形物を真空下で乾燥させて、1.2g(67%の収率)の所望の生成物が得られる。LC/MS ESI+ 326 (M+1).
スキームXVIII
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[4−(3−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ]エチル}フェニルスルファミン酸(50)
(S)−1−(1−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル)−チオ尿素(47)の調製:CCl4/水(25mL/20mL)中の(S)−1−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エタン−アミン臭化水素酸臭化水素酸塩、32、(4.04g、10.9mmol)およびCaCO3(2.18g、21.8mmol)の溶液に、チオホスゲン(1.5g、13.1mmol)を加える。反応を室温で18時間撹拌し、その後、CH2Cl2および水で希釈する。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、残渣まで真空中で濃縮し、続いてこれをアンモニア(1,4−ジオキサン中に0.5M、120mL)で処理し、これをシリカ上で精製して、2.90gの所望の生成物が赤茶色固形物として得られる。LC/MS ESI− 347 (M−1).
スキームXIX
(ii)CH2N2;0℃から室温で3時間。
(ii)POCl3、室温、18時間;50℃、2時間。
(S)−4−(2−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(55)
[3−ジアゾ−1−(4−ニトロベンジル)−2−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50)の調製:THF(20mL)中の2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)−プロピオン酸(1.20g、4.0mmol)の0℃の溶液に、トリエチルアミン(0.61mL、4.4mmol)、次いでクロロギ酸イソ−ブチル(0.57mL、4.4mmol)を滴下する。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、その後、濾過する。濾液をジアゾメタン(約16mmol)のエーテル溶液で、0℃で処理する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮する。残渣をEtOAcに溶かし、水およびブラインで次々に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮する。生じる残渣をシリカ上で精製して(ヘキサン/EtOAc 2:1)、1.1g(82%の収率)の所望の生成物が淡黄色固形物として得られる。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 13.8 and 6.6, 1H), 3.06 (dd, J = 13.5 and 6.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H).
スキームXX
4−{(S)−2−[4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸(58)
(S)−1−[1−(チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−チオ尿素(56)の調製:CCl4/水(10mL/5mL)中の(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−(チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エタンアミン臭化水素酸塩、8、(1.23g、2.98mmol)およびCaCO3(0.597g、5.96mmol)の溶液に、チオホスゲン(0.412g、3.58mmol)を加える。反応を室温で18時間撹拌し、その後、CH2Cl2および水で希釈する。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、残渣まで真空中で濃縮し、続いてこれをアンモニア(1,4−ジオキサン中に0.5M、29.4mL、14.7mmol)で処理し、これをシリカ上で精製して、0.490gの所望の生成物が赤茶色固形物として得られる。ESI+ MS 399 (M+1).
スキームXXI
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸(61)
[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イル]−[2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]アミン(60)の調製:ジオキサン(6mL)中の(S)−4−(イソチオシアナト−2−(4−ニトロフェニル)エチル)−2−フェニルチアゾール、53、(300mg、0.81mmol)、1−アジド−1−(3−メトキシフェニル)エタノン(382mg、2.0mmol)およびPPh3(0.8g、ポリマーに結合、約3mmol/g)の混合物を90℃で20分間加熱する。反応溶液を室温まで冷却させ、溶媒を真空中で除去し、生じる残渣をシリカ上で精製して、300mg(74%の収率)の所望の生成物が黄色固形物として得られる。1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.92−7.99 (m, 2H), 7.42−7.47 (m, 3H), 7.22−7.27 (m, 3H), 6.69−7.03 (m, 4H), 6.75−6.78 (m, 1H), 5.26 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.42−3.45 (m, 2H).
スキームXXII
4−((S)−2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフェン−2−イル)オキサゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(64)
(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[(チオフェン−2−イル)オキサゾール−4−イル]エタンアミン臭化水素酸塩(62)の調製:CH3CN(500mL)中の(S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバメート、7、(38.7g、100mmol)、およびチオフェン−2−カルボキサミド(14g、110mmol)(Alfa Aesarから入手可能)の混合物を5時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエーテル(200mL)を溶液に加える。形成される沈殿物を濾過によって収集する。固形物を真空下で乾燥させて、所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに次のステップで使用することができる。
スキームXXIII
{4−[2−(S)−(4−エチルオキサゾール−2−イル)−2−フェニルアセチルアミノエチル]−フェニル}スルファミン酸(67)
(S)−1−(4−エチルオキサゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エタンアミン(65)の調製:CH3CN(500mL)中の[1−(S)−カルバモイル−2−(4−ニトロフェニル)エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、1、(10g、32.3mmol)および1−ブロモ−2−ブタノン(90%、4.1mL、36mmol)の混合物を18時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエーテルを溶液に加え、形成される沈殿物を濾過によって除去し、これはさらに精製せずに使用される。
眼の疾患または状態、特に網膜症、眼球浮腫および眼血管新生を処置するための方法が開示されている。これらの疾患または状態の非限定的な例には、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性症(湿性形態)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、眼虚血、ブドウ膜炎、網膜静脈閉塞(中心または分枝)、眼外傷、手術誘導性浮腫、手術誘導性血管新生、嚢胞様黄斑浮腫、眼虚血、ブドウ膜炎などが含まれる。これらの疾患または状態は、進行性であるか非進行性であるかにかかわらず、急性の疾患もしくは状態、または慢性の疾患もしくは状態の結果であるかにかかわらず、眼血管構造の変化によって特徴づけられている。
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、眼球浮腫および血管新生を処置する方法に関する。
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、眼球浮腫を処置する方法に関する。
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、網膜浮腫または網膜血管新生を処置する方法に関する。
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、糖尿病性網膜症を処置する方法に関する。
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、非増殖性網膜症を処置または予防する方法に関する。
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、非増殖性網膜症を処置または予防する方法に関する。
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、糖尿病性黄斑浮腫を処置する方法に関する。
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の薬学的活性薬剤と、
c)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
a)約0.05mg/mL〜約500mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは複数と、
b)薬学的に許容される担体と
を含む組成物を局所的に施用することによって処置することができる。
本方法の一実施形態では、組成物は、
a)約0.5mg/mL〜約50mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは複数と、
b)薬学的に許容される担体と
を含む。
本方法の別の実施形態では、組成物は、
a)約0.05mg/mL〜約5mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは複数と、
b)薬学的に許容される担体と
を含む。
本方法のさらなる実施形態では、組成物は、
a)約1mg/mL〜約10mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは複数と、
b)薬学的に許容される担体と
を含む。
本方法のさらに別の実施形態では、組成物は、
a)約5mg/mL〜約50mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは複数と、
b)薬学的に許容される担体と
を含む。
a)約0.5mg/mL〜約50mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは複数と、
b)有効量の1つまたは複数の薬学的活性成分と、
c)薬学的に許容される担体と
を含む。
薬学的に許容される担体の例には、それだけには限定されないが、生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液が含まれる。溶液のpHは、好ましくは約5〜約8、より好ましくは約7〜約7.5である。さらなる担体には、開示した化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出調製物が含まれ、マトリックスは造形品、たとえば、フィルム、リポソーム、微粒子、またはマイクロカプセルの形態である。当業者には、特定の担体が、たとえば投与する組成物の投与経路および濃度に応じてより好ましい場合があることは明らかであろう。他の化合物は、当業者によって使用される標準の手順に従って投与することができる。
薬学的に許容される担体の例には、それだけには限定されないが、生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液が含まれる。溶液のpHは、好ましくは約5〜約8、より好ましくは約7〜約7.5である。さらなる担体には、開示した化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出調製物が含まれ、マトリックスは造形品、たとえば、フィルム、リポソーム、微粒子、またはマイクロカプセルの形態である。当業者には、特定の担体が、たとえば投与する組成物の投与経路および濃度に応じてより好ましい場合があることは明らかであろう。他の化合物は、当業者によって使用される標準の手順に従って投与することができる。
また、ヒト、哺乳動物、または細胞内に送達する化合物および組成物を含むキットも開示されている。キットは、ヒト、哺乳動物、または細胞内に送達する1つまたは複数の化合物を含む組成物の、1つまたは複数の梱包された単位用量を含むことができる。送達する化合物が使用前に梱包される単位用量アンプルまたは複数用量容器は、一定量のポリヌクレオチド、またはその薬学的有効用量もしくは複数の有効用量に適した物質を含有する溶液を封入した密閉容器を含むことができる。化合物は無菌的配合物として梱包することができ、密閉容器は、配合物の無菌性を使用時まで保つように設計されている。
網膜浮腫および血管新生の測定および量子化(Quantization)ならびに開示したHPTP−β阻害剤による眼球浮腫および新しい血管形成の有効な阻害
網膜組織の血液漏出および血管新生に対する開示した化合物の効果を測定するために、以下の研究を実施した。
Tobe Tら、「Evolution of neovascularization in mice with over expression of vascular endothelial growth factor in photoreceptors」、Invest Ophthalmol Visual Sci.、1998年、39:180〜188mg/kgによって開示されている、その網膜ニューロン中にVEGFの構成的発現を有する20匹の21日齢のロドプシン/VEGFトランスジェニックマウスを2つの等しい群に分けた。それぞれの群は以下のように皮下注射を受けた:第1群は10mg/kg/注射(高用量)の表XXIからの化合物を受け、第2群はビヒクルの注射を受けた。1日目はそれぞれの動物に2回の注射を与えた一方で、2日目はそれぞれの動物に1回の注射を与えた。
その網膜ニューロン中にVEGFの構成的発現を有する20匹の21日齢のロドプシン/VEGFトランスジェニックマウスを2つの等しい群に分けた。それぞれの群は以下のように皮下注射を受けた:第1群は3mg/kg/注射(低用量)の表XXIからの化合物を受け、第2群はビヒクルの注射を受けた。1日目はそれぞれの動物に2回の注射を与えた一方で、2日目はそれぞれの動物に1回の注射を与えた。
その網膜ニューロン中にVEGFの構成的発現を有する30匹のロドプシン/VEGFトランスジェニックマウスを3つの等しい群に分けた。出生後14日目に、それぞれの群は以下のように皮下注射を受けた:第1群は10mg/kg/注射(高用量)の表XXIからの化合物を受け、第2群は3mg/kg/注射(低用量)の表XXIからの化合物を受け、第3群はビヒクルの注射を受けた。それぞれの動物は1日2回の注射を7日間受けた。
C57BL/6マウスは、視覚と眼科学研究協会(Association for Research in Vision and Ophthalmology)の研究動物の世話および使用に関する指針(Guidelines on the care and use of animals in research)に従って処置した。マウスを出産後日数(P)7に75%の酸素に入れ、P12に大気に戻して未熟児網膜症(ROP)を作製した。出産後日数(P)17に、酸素誘導性虚血性網膜症に罹患しているマウスは虚血性網膜の領域を有しており、網膜の表面上に血管新生を発生する。マウスを安楽死させ、眼を4%のパラホルムアルデヒド中で室温で4時間固定し、網膜を解剖した。10%の正常ヤギ血清で1時間遮断した後、網膜を1:200のウサギ抗VE−PTP(HPTPβのマウス相同分子種)抗体と共に3時間インキュベーションした。洗浄後、網膜を1:800のCy−3とコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体(Jackson Immuno Laboratory)と共にインキュベーションし、その後、FITCとコンジュゲートしたグリフォニア・シンプリシフォリアレクチン(GSA)で対比染色した。網膜をフラットマウントし、蛍光顕微鏡観察によって検査した(Axioskop、Zeiss、ニューヨーク州Thornwood)。
ロドプシンプロモーターが光受容体中でのVegfの発現を駆動するトランスジェニックマウス(rho/VEGFマウス)を、網膜下血管新生のモデルとして使用した。P7では、増加したレベルのVEGFが光受容体中で検出可能であり、P14では、網膜の深部毛細血管床から網膜下空間内に伸びる血管新生(neovascularizatiion)の出芽が存在し、P21では、網膜下空間内にいくつかの血管新生の塊が存在する。Rho/VEGFマウスに、ビヒクルまたは10mg/kgの表XXIからの化合物の皮下注射をP21に与えた。注射の12時間後注射の12時間後、マウスを安楽死させた。眼を4%のパラホルムアルデヒド中、室温で4時間固定し、網膜を解剖した。10%の正常ヤギ血清で1時間遮断した後、網膜を1:200のウサギ抗ホスホ−TIE2抗体(R&D、米国ミネソタ州Minneapolis)と共に室温で3時間インキュベーションした。洗浄後、網膜をCy−3とコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体と共にインキュベーションした。網膜をリン酸化Tie2について免疫染色し、血管細胞を標識するグリフォニア・シンプリシフォリア(GSA)レクチンで対比染色した。対照(ビヒクルで処置したrho/VEGFマウス)からの網膜は血管新生(neovasculatization)において薄いホスホTie染色を示した(図6A〜6C)。表XXIからの化合物で処置したrho/VEGFマウスからの網膜は血管新生において強いホスホTie2染色を示し、網膜内の一部の血管のかすかな染色を示した(図6D〜6F)。これらの結果は、表XXIからの化合物が網膜内皮細胞、特に血管新生に関与するものにおいてTie2のリン酸化を促進することを示している。
増殖性糖尿病性網膜症における効果の予測的なモデルである、酸素誘導性虚血性網膜症に罹患しているマウスに、一方の眼に3μgの表XXIからの化合物の眼内注射を与え、他方の眼にビヒクルを与えた。P17に、表XXIからの化合物で処置した眼内の網膜の表面上の血管新生(nevascularization)(図7A)はビヒクルで処置した眼からの網膜(図7B)と比較して少なかった。画像分析による網膜の表面上の網膜血管新生の平均面積の測定により、表XXIからの化合物の眼内施用が網膜血管新生の有意な低下を引き起こしたことが確認された(図7C)(非対t検定によってp=0.019)。
rho/VEGFマウスで起こる網膜下血管新生は、血管新生AMDに罹患している患者の30%で起こる網膜血管腫増殖(RAP)と呼ばれるものに類似している(Yannuzzi LAら、「Retinal angiomatous proliferation in age−related macular degeneration」、Retina、2001年、21:416〜434を参照)。このモデルにおける有効性は、血管新生加齢黄斑変性症に罹患している患者において良好な成果を予測している。ヘミ接合性rho/VEGFトランスジェニックマウスに、出産後日数(P)15から開始して、0、3、または10mg/kgの表XXIからの化合物を含有するビヒクルの1日1回の皮下注射を与えた。P21に、ビヒクルで処置したマウスは多くの網膜下血管新生の塊を示した一方で(図8A)、3mg/kg(図8B)または10mg/kgの表XXIからの化合物(図8C)で処置したマウスでは血管新生出芽がより少なかった。網膜下血管新生の平均面積は、ビヒクルで処置したマウスと比較して、表XXIからの化合物のいずれかの用量で処置したマウスにおいて顕著に少なかった(図8D)。また、表XXIからの化合物の眼内注射もrho/VEGFマウスにおいて網膜下血管新生を強力に抑制した(図8、フレームE〜G)。
血管新生AMDに罹患している患者において化合物の効果に予測的な脈絡膜血管新生のマウスモデル、20または40mg/kgの表XXIからの化合物の皮下注射が脈絡膜血管新生を有意に低下させた(図9、フレームA〜C)。3μg(p=0.0009)または5μgの表XXIからの化合物(p=0.022)の眼内注射は、ビヒクルの注射と比較して脈絡膜血管新生を有意に抑制したが、1μgは抑制しなかった(図9D)。(Saishin Yら、「VEGF−TRAPR1R2 suppresses choroidal neovascularization and VEGF−induced breakdown of the blood−retinal barrier」、J.Cell.Physiol.、2003年、195:241〜248およびHeier JSら、「The 1−year results of CLEAR−IT 2,a phase 2 study of vascular endothelial growth factor trap−eye dosed as needed after 12−week fixed dosing」、Ophthalmology、2011年、118:1098〜1106を参照されたい。)
霊長類の硝子体腔内へのVEGFの持続送達は黄斑浮腫を引き起こし(Ozaki、1997年)、VEGFは糖尿病性黄斑浮腫における重要な標的として確証されている(Nguyen、2006年およびNguyen、2009年)。rho/VEGFトランスジェニックマウスでは、光受容体におけるVEGFの過剰産生は血漿および血清タンパク質の網膜への漏出を引き起こす。健康な網膜では、血清タンパク質、たとえばアルブミンはわずかしか存在しない。したがって、アルブミンの免疫組織化学的染色を使用して血液網膜関門の崩壊を評価した。10mg/kgの表XXIからの化合物で処置したrho/VEGFマウスの網膜ではアルブミンの染色はわずかしか存在しなかった一方で(図10、フレームA〜C)、ビヒクルで処置したマウスの網膜は新しい血管の周囲でアルブミンの強い染色を示し、穏やかな拡散染色が他の箇所で示された(図10、フレームD〜F)。アルブミン染色の平均面積は、対応する対照と比較して(それぞれn=8、図10B)、3mg/kg(n=10、p=0.03)または10mg/kg(n=10、p=0.04)の表XXIからの化合物を注射したrho/VEGFマウスにおいて有意に低下していた。
Tet/オプシン/VEGF二重トランスジェニックマウスは、眼血管新生および血液漏出の極めて攻撃的なモデルを表す。ドキシサイクリンで処置した場合、これらは重篤な血管新生および滲出性網膜剥離を発生する。ドキシサイクリンの注射を与えた場合、VEGFのドキシサイクリン誘導性発現を有する二重トランスジェニックマウスはrho/VEGFトランスジェニックマウスよりも10倍高いレベルのVEGFを発現し、3〜5日以内に重篤な血管新生および滲出性網膜剥離を発生する。
本明細書中に上述したものと同じ手順を使用して、Rho/VEGFマウスの眼を10mg/kgの表XXIからの化合物またはビヒクルで1日2回、皮下で処置し、これはP21に開始してP27に終えた。図12Aはビヒクルのみを受けた対照動物の網膜を示す一方で、図12Bは表XXIからの化合物で処置した動物の網膜を示す。写真で見られ、図12C中に要約されているように、表XXIからの化合物で処置した動物は網膜血管新生の面積が減少していた。
本明細書中に上述したものと同じ手順を使用して、Rho/VEGFマウスの眼を、局所的に施用した本明細書中に開示した組成物で1日3回、30mg/mlの表XXIからの化合物が送達されるように処置し、これはP21に開始してP27に終えた。対照マウスはビヒクルのみで局所的に処置した。図13Aはビヒクルのみを受けた対照動物の網膜を示す一方で、図13Bは表XXIからの化合物で処置した動物の網膜を示す。写真で見られ、図13C中に要約されているように、表XXIからの化合物で処置した動物は網膜血管新生の面積が減少していた。
その全体で本明細書中に参考として含まれるSmith LEHら、「Oxygen−induced retinopathy in the mouse」、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.、1994年、35:101〜111によって記載されている方法によって、虚血性網膜症をC57BL/6マウスで生じさせた。出産後日数(P)7のマウスおよびその母親を気密なインキュベーター内に入れ、75±3%の酸素の雰囲気に5日間曝した。酸素はPROOXモデル110酸素コントローラー(Reming Bioinstruments Co.、ニューヨーク州Redfield)で連続的に監視した。P12にマウスを大気に戻し、解剖顕微鏡下で、ハーバードポンプ微量注入システムおよび引っ張りガラスピペット(pulled glass pipette)を使用して一方の眼に3μgの表XXIからの化合物の1μlの眼内注射を与え、他方の眼にビヒクルを与えた。P17に、その全体で本明細書中に参考として含まれるShen Jら、「In vivo immunostaining demonstrates macrophages associate with growing and regressing vessels」、Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.、2007年、48:4335〜4341によって以前に記載されているように、網膜の表面上の血管新生の面積をP17に測定した。手短に述べると、マウスに0.5μgのラット抗マウスPECAM抗体(Pharmingen、カリフォルニア州San Jose)を含有する1μlの眼内注射を与え、12時間後にこれらを安楽死させ、眼を10%のホルマリン中で4時間固定した。網膜を解剖し、1:500のAlexa488とコンジュゲートしたヤギ抗ラットIgG(Invitrogen、カリフォルニア州Carlsbad)と共に40分間インキュベーションし、洗浄し、全載(whole mount)した。処置群に関して隠された観察者がNikon蛍光顕微鏡でスライドを検査し、網膜1つあたりの血管新生の面積をImagePro Plusソフトウェア(Media Cybernetics、メリーランド州Silver Spring)を使用したコンピューター画像分析によって測定した。
ロドプシンプロモーターが光受容体中でのVEGFの発現を駆動するトランスジェニックマウス(rho/VEGFマウス)は、P7にVEGF発現が開始され、P10から網膜の深部毛細血管床からの血管新生の出芽の発生が始まり、これは光受容体層を通って成長し、網膜下空間内に新しい血管の大規模なネットワークを形成する。P15からP21の間、ヘミ接合性rho/VEGFマウスに3mg/kgもしくは10mg/kgの表XXIからの化合物またはビヒクルの皮下注射を1日2回与えた。別の実験では、P15およびP17に、マウスに、一方の眼に3μgの表XXIからの化合物の眼内注射を与え、他方の眼にビヒクルを与えた。P21にマウスを安楽死させ、眼を4%のパラホルムアルデヒド中で6時間固定した。網膜を解剖し、PBS中の3%のウシ血清アルブミンで1時間遮断した。GSAとコンジュゲートしたFITCを使用して網膜を室温で2時間染色し、その後、光受容体側を上にして網膜をフラットマウントし、蛍光顕微鏡観察によって検査した。網膜下血管新生の面積を画像分析によって測定し、その際、研究員は処置群に関して隠されていた。
以前に記載のように脈絡膜血管新生を生じさせた。成体のC57BL/6マウスはそれぞれの眼に3箇所のブルッフ膜の破裂を有しており、その後、10もしくは30mg/kgの表XXIからの化合物またはビヒクルの皮下注射を1日2回、14日間与えた。別の実験では、ブルッフ膜の破裂直後および7日後に、マウスに、一方の眼に3または5μgの表XXIからの化合物を含有する1μlの眼内注射を与え、他方の眼にビヒクルを与えた。レーザーの14日後、マウスをフルオレセインで標識したデキストラン(平均分子量2×106、Sigma、モンタナ州St.Louis)で灌流し、脈絡膜のフラットマウントを蛍光顕微鏡観察によって検査した。処置群に関して隠された観察者によって、それぞれのブルッフ膜の破裂部位での脈絡膜血管新生の面積を画像分析によって測定した。1つの眼中の3つの破裂部位の脈絡膜血管新生の面積を平均して、1つの実験値を与えた。
P20に、rho/VEGFマウスに3もしくは10mg/kgの表XXIからの化合物またはビヒクルの皮下注射を与え、これを12時間後に繰り返した。P21に3回目の注射を与え、2時間後、マウスを安楽死させ、網膜を解剖し、その全体で本明細書中に参考として含まれるLima e Silva Rら、「Agents that bind annexin A2 suppress ocular neovascularization」、J.Cell.Physiol.、2010年、225:855〜864によって以前に記載されているように、アルブミンについて免疫蛍光染色した。GSAレクチンで対比染色することによって血管を標識した。網膜をフラットマウントし、蛍光顕微鏡観察によって検査し、アルブミン染色の面積を画像分析によって測定し、その際、研究員は処置群に関して隠されていた。
Claims (104)
- 有効量の1つまたは複数のHPTP−β阻害剤を対象に投与することを含む、眼および関連組織中の血管新生を予防する方法。
- 有効量の1つまたは複数のHPTP−β阻害剤を対象に投与することを含む、眼および関連組織中の血管新生を処置する方法。
- 有効量の1つまたは複数のHPTP−β阻害剤を対象に投与することを含む、対象において網膜症を処置する方法。
- 有効量の1つまたは複数のHPTP−β阻害剤を対象に投与することを含む、網膜症を診断された対象を処置する方法。
- 有効量の1つまたは複数のHPTP−β阻害剤を対象に投与することを含む、対象において糖尿病性黄斑浮腫を処置する方法。
- 有効量の1つまたは複数のHPTP−β阻害剤を対象に投与することを含む、糖尿病性黄斑浮腫を診断された対象を処置する方法。
- 有効量の1つまたは複数のHPTP−β阻害剤を対象に投与することを含む、対象において糖尿病性黄斑浮腫を予防する方法。
- 有効量の1つまたは複数のHPTP−β阻害剤を対象に投与することを含む、糖尿病を診断された対象において糖尿病性黄斑浮腫を予防する方法。
- 有効量の1つまたは複数のHPTP−β阻害剤を対象に投与することを含む、対象において加齢黄斑変性症を処置する方法。
- 有効量の1つまたは複数のHPTP−β阻害剤を対象に投与することを含む、加齢黄斑変性症を診断された対象を処置する方法。
- 有効量の1つまたは複数のHPTP−β阻害剤を対象に投与することを含む、対象において糖尿病性網膜症を処置する方法。
- 有効量の1つまたは複数のHPTP−β阻害剤を対象に投与することを含む、糖尿病性網膜症を診断された対象を処置する方法。
- a)1つまたは複数のHPTP−β阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む、眼および関連組織中の血管新生を処置するための組成物。 - a)1つまたは複数のHPTP−β阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む、眼および関連組織中の血管新生を予防するための組成物。 - a)1つまたは複数のHPTP−β阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む、網膜症を処置するための組成物。 - a)1つまたは複数のHPTP−β阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む、網膜症を予防するための組成物。 - a)1つまたは複数のHPTP−β阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む、糖尿病性黄斑浮腫を処置するための組成物。 - a)1つまたは複数のHPTP−β阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む、糖尿病性黄斑浮腫を予防するための組成物。 - a)1つまたは複数のHPTP−β阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む、加齢黄斑変性症を処置するための組成物。 - a)1つまたは複数のHPTP−β阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む、加齢黄斑変性症を予防するための組成物。 - a)1つまたは複数のHPTP−β阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む、糖尿病性網膜症を処置するための組成物。 - a)1つまたは複数のHPTP−β阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む、糖尿病性網膜症を予防するための組成物。 - 1つまたは複数のHPTP−β阻害剤が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項1から12のいずれかに記載の方法:
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルケニル;
iv)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状もしくは分枝状のアルキニル;
v)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vi)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環;または
viii)R2およびR3は、一緒になって5〜7個の原子を有する飽和もしくは不飽和環を形成することができ、ここで、1〜3個の原子は、任意選択で、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であることができ;
Zは以下の式を有する単位であり:
−(L)n−R1
R1は以下から選択され:
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
v)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルコキシ;
vi)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環;または
viii)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
Lは以下の式を有する連結単位であり:
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
QおよびQ1は、それぞれ独立して以下であり:
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して以下であり:
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状もしくはC3〜C6分枝状のアルキル;または
v)以下の式を有する単位:
−[C(R7aR7b)]tR8
R7aおよびR7bは、それぞれ独立して以下であり:
i)水素;または
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
R8は以下であり:
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
iv)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;または
v)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環;
R6aおよびR6bは、それぞれ独立して以下であり:
i)水素;または
ii)C1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキル;
指数nは0または1であり、指数t、wおよびxは、それぞれ独立して0〜4であり、指数yおよびzはそれぞれ独立して0または1である]。 - Rが以下の式を有する、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R2およびR3が、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のC1〜C6の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキルである、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R2が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルから選択され、R3が水素である、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R2がメチルまたはエチルである、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R2がアルキル単位であり、1つまたは複数の水素原子が、
i)ハロゲン;
ii)−N(R11)2;および
iii)−OR11;
[式中、それぞれのR11は、独立して、水素またはC1〜C4の直鎖状もしくは分枝状のアルキルである]
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項1から12のいずれかに記載の方法。 - R2が置換または非置換のフェニルであり、R3が水素である、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R2が置換または非置換のヘテロアリールであり、R3が水素である、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R2が、1,2,3,4−テトラゾール−1−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、[1,2,3]トリアゾール−4−イル、[1,2,3]トリアゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾール−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、または[1,3,4]チアジアゾール−2−イルから選択されるヘテロアリール単位である、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R2がチオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルである、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- Rが以下の式を有する、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R4が、水素または置換もしくは非置換のC1〜C6の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキルである、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R4が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルから選択され、R3が水素である、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R4がメチルまたはエチルである、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R4が置換または非置換のフェニルであり、R3が水素である、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R4がアルキル単位であり、1つまたは複数の水素原子が、
i)ハロゲン;
ii)−N(R11)2;および
iii)−OR11;
[式中、それぞれのR11は、独立して、水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルである]
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項1から12のいずれかに記載の方法。 - R4が置換または非置換のヘテロアリールである、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R4が、1,2,3,4−テトラゾール−1−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、[1,2,3]トリアゾール−4−イル、[1,2,3]トリアゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾール−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、および[1,3,4]チアジアゾール−2−イルから選択されるヘテロアリール単位である、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R4がチオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルである、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R1が、水素、メチル、エチル、tert−ブチル、またはフェニル置換されたメチルである、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- Lが式:
−C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)−
を有しており、R5aが、水素、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールであり、指数xが1または2である、請求項1から12のいずれかに記載の方法。 - R5aが式:
−[C(R7aR7b)]wR8
を有しており、それぞれのR7aが、独立して、水素、メチル、またはエチルであり、それぞれのR7bが水素であり、R8が、水素、置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖状、C3〜C4分枝状、もしくはC3〜C4環状のアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり、ここで、置換基は1つまたは複数のヒドロキシ、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルから選択され、R5bが水素であり、指数wが1または2である、請求項1から12のいずれかに記載の方法。 - Lが以下から選択される式を有しており:
i)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O−;
iv)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)−;
v)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)−;または
vi)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)−;
式中、R5aは:
i)水素;
ii)メチル;
iii)エチル;
iv)イソプロピル;
v)フェニル;
vi)ベンジル;
vii)4−ヒドロキシベンジル;
viii)ヒドロキシメチル;または
ix)1−ヒドロキシエチル
である、請求項1から12のいずれかに記載の方法。 - R1が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、および3,5−ジメトキシフェニルから選択される、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R2がメチルまたはエチルであり、R3は水素であり、Lが式−C(O)CH2−を有する、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R2がメチルまたはエチルであり、R3は水素であり、Lが式−C(O)CH2CH2−を有する、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R4が、メチル、エチル、フェニル、チオフェン−2−イル、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはイソオキサゾール−3−イルであり、Lが式−C(O)CH2−を有する、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R4が、メチル、エチル、フェニル、チオフェン−2−イル、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはイソオキサゾール−3−イルであり、Lが式−C(O)CH2CH2−を有する、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R1が置換または非置換のヘテロアリール単位であり、前記置換基は以下から選択され:
i)C1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、およびC3〜C6環状のアルキル;
ii)置換もしくは非置換のフェニルおよびベンジル;
iii)置換もしくは非置換のヘテロアリール;
iv)−C(O)R9;または
v)−NHC(O)R9;
R9が、C1〜C6直鎖状もしくはC3〜C6分枝状のアルキル;C1〜C6直鎖状もしくはC3〜C6分枝状のアルコキシ;または−NHCH2C(O)R10であり、R10が、水素、メチル、エチル、またはtert−ブチルから選択される
、請求項1から12のいずれかに記載の方法。 - R1が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルから選択されるアルキル単位によって置換されたヘテロアリール単位である、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R1が、式−NHC(O)R9を有するカルボキシ単位によって置換されたヘテロアリール単位であり、R9が、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、tert−ブチル、およびtert−ブトキシから選択される、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- 化合物が式:
- 化合物が式:
- 化合物が式:
- 化合物が式:
- 化合物が以下の式またはそのアンモニウム塩を有する、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- R1が、以下から選択される置換または非置換のヘテロアリール単位であり:
i)それぞれ以下の式を有する1,2,3,4−テトラゾール−1−イルおよび1,2,3,4−テトラゾール−5−イル:
xiii)それぞれ以下の式を有する[1,2,4]チアジアゾール−3−イルおよび[1,2,4]チアジアゾール−5−イル:
i)C1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、C3〜C6および環状のアルキル;
ii)置換または非置換のフェニルおよびベンジル;
iii)置換または非置換のヘテロアリール;
iv)−C(O)R9;ならびに
v)−NHC(O)R9;
R9が、C1〜C6の直鎖状および分枝状のアルキル;C1〜C6直鎖状およびC3〜C6分枝状のアルコキシ;または−NHCH2C(O)R10であり、R10が、水素、メチル、エチル、およびtert−ブチルから選択され;
R4が以下から選択される単位である:
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルケニル;
iv)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状もしくはC3〜C6分枝状のアルキニル;
v)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vi)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環
、請求項1から12のいずれかに記載の方法。 - 化合物が以下から選択される、請求項1から12のいずれかに記載の方法:
(S)−4−[2−ベンズアミド−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−フルオロフェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(2−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−ヒドロキシフェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−フェニルプロパンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(2,3−ジメトキシフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(2−メトキシフェニル)プロパンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(3−メトキシフェニル)プロパンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(4−メトキシフェニル)プロパンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)アセトアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−(2−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(3−フェニルプロパンアミド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(3−フルオロフェニル)アセトアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)アセトアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)アセトアミド]−2−(4−メチルチアゾール−2−イルエチル}−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[3−(チアゾール−2−イル)プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(4−エチルチアゾール−2−イル)アセトアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトアミド]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2,3−ジフェニルプロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−フルオロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−オキソ−4−フェニルブタンアミド)−エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(5−メチル−4−オキソヘキサンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(2,3−ジメトキシフェニル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[4−オキソ−4−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−tert−ブトキシ−4−オキソブタンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−エトキシ−4−オキソブタンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(3−ベンジルウレイド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{[(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(3−(R)−1メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)ウレイド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(3−ベンジルウレイド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチルスルホンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}−スルファミン酸;
{4−(S)−[2−(3−メトキシフェニル)メタンスルホニルアミノ−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸;
(S)−4−{[1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチルスルファモイル]メチル}−安息香酸メチルエステル;
(S)−4−[2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチルスルホンアミド)−エチル}フェニルスルファミン酸;
{4−(S)−[2−(フェニルエタンスルホニルアミノ)−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニル}スルファミン酸;
{4−(S)−[3−(フェニルプロパンスルホニルアミノ)−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニル}スルファミン酸;
(S)−{4−[2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−スルホニルアミノ)−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−アセトアミドフェニルスルホンアミド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[4−(3−メトキシフェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−((2−メトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)チアゾール−5−イルアミノ)2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(5−(1−N−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1−H−インドール−3−イル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル))フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(5−(2−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(5−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フェニルエチル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(5−(4−メトキシカルボニル)フェニル)オキサゾール−2−イルアミノ)2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(5−(3−メトキシベンジル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−メチルチアゾール−4−イル)2−(5−フェニルオキサゾール−2−イルアミノ)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(3−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)−フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−(3−メトキシベンジル)チアゾール−2−イルアミノ)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−{5−[1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチルアミノ]−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}カルバミン酸メチルエステル;
4−{(S)−2−[4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(4−アセトアミドフェニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−フェニルチアゾール−2−イルアミノ)−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−(メトキシカルボニル)チアゾール−5−イルアミノ)−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(5−フェニルオキサゾール−2−イルアミノ)]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[5−(4−アセトアミドフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスファミン酸;
4−((S)−2−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−2−[(2−チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4,6−ジメチルピリミデン−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
{1−[1−(5−エチルチアゾール−2−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチルカルバモイル]−(S)−2−フェニルエチル}メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル;
{(S)−2−フェニル−1−[1−(4−フェニルチアゾール−2−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチルカルバモイル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル;
4−{(S)−2−(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(チアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−プロピルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−シクロプロピルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−シクロヘキシルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−フェニル−1−[1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチルカルバモイル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル;
4−{(S)−2−(4−エチル−5−メチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド)−2−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)チアゾール−2−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[4−(メトキシメチル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−(エトキシカルボニルアミノ)チアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(5−フェニルチアゾール−2−イル))エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチル−5−フェニルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(3,4−ジメチルフェニル)チアゾール−2−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−フェニルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[4−(チオフェン−2−イル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[4−(チオフェン−3−イル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルビニル)−3−フェニルプロピオンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)チアゾール−2−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(エトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(2−イソプロピルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−{2−[(4−クロロフェニルスルホニル)メチル]チアゾール−4−イル}−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(tert−ブチルスルホニルメチル)チアゾール−4−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオンアミド]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(3−クロロチオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(3−メチルチオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{[(S)−2−(2−(フラン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(2−メチルチアゾール−4−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−ピラジン−2−イル)チアゾール−4−イル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−[4−(チオフェン−3−イル)チアゾール−2−イル]エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アセトアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(メトキシカルボニル)アセトアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−3−メチルブタンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−{(S)−2−[2−(メトキシカルボニル)アセトアミド]−3−フェニルプロパンアミド}エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;ならびに
(S)−4−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アセトアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}−フェニルスルファミン酸。 - 化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項1から12のいずれかに記載の方法。
- 化合物が、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマス、およびリシンから選択される陽イオンの塩の形態である、請求項1から56のいずれかに記載の方法。
- 1つまたは複数のHPTP−β阻害剤が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項13から22のいずれかに記載の組成物:
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルケニル;
iv)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状もしくは分枝状のアルキニル;
v)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vi)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環;または
viii)R2およびR3は、一緒になって5〜7個の原子を有する飽和もしくは不飽和環を形成することができ、ここで1〜3個の原子は、任意選択で、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であることができ;
Zは以下の式を有する単位であり:
−(L)n−R1
R1は以下から選択され:
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
v)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルコキシ;
vi)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環;または
viii)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
Lは以下の式を有する連結単位であり:
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
QおよびQ1は、それぞれ独立して以下であり:
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−;
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して以下であり:
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状もしくはC3〜C6分枝状のアルキル;または
v)以下の式を有する単位:
−[C(R7aR7b)]tR8
R7aおよびR7bは、それぞれ独立して以下であり:
i)水素;または
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
R8は以下であり:
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
iv)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;または
v)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環;
R6aおよびR6bは、それぞれ独立して以下であり:
i)水素;または
ii)C1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキル;
指数nは0または1であり、指数t、wおよびxは、それぞれ独立して0〜4であり、指数yおよびzはそれぞれ独立して0または1である]。 - Rが以下の式を有する、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R2およびR3が、それぞれ独立して、水素または置換もしくは非置換のC1〜C6の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキルである、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R2が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルから選択され、R3が水素である、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R2がメチルまたはエチルである、請求項13から22のいずれかに記載の方法。
- R2がアルキル単位であり、1つまたは複数の水素原子が、
i)ハロゲン;
ii)−N(R11)2;および
iii)−OR11;
[式中、それぞれのR11は、独立して、水素またはC1〜C4の直鎖状もしくは分枝状のアルキルである]
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項13から22のいずれかに記載の方法。 - R2が置換または非置換のフェニルであり、R3が水素である、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R2が置換または非置換のヘテロアリールであり、R3が水素である、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R2が、1,2,3,4−テトラゾール−1−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、[1,2,3]トリアゾール−4−イル、[1,2,3]トリアゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾール−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、または[1,3,4]チアジアゾール−2−イルから選択されるヘテロアリール単位である、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R2がチオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルである、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- Rが以下の式を有する、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R4が、水素または置換もしくは非置換のC1〜C6の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキルである、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R4が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルから選択され、R3が水素である、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R4がメチルまたはエチルである、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R4が置換または非置換のフェニルであり、R3が水素である、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R4がアルキル単位であり、1つまたは複数の水素原子が、
i)ハロゲン;
ii)−N(R11)2;および
iii)−OR11;
[式中、それぞれのR11は、独立して、水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルである]
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されている、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。 - R4が置換または非置換のヘテロアリールである、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R4が、1,2,3,4−テトラゾール−1−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、[1,2,3]トリアゾール−4−イル、[1,2,3]トリアゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾール−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、および[1,3,4]チアジアゾール−2−イルから選択されるヘテロアリール単位である、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R4がチオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルである、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R1が、水素、メチル、エチル、tert−ブチル、またはフェニル置換されたメチルである、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- Lが式:
−C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)−
を有しており、R5aが、水素、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールであり、指数xが1または2である、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。 - R5aが式:
−[C(R7aR7b)]wR8
を有しており、それぞれのR7aが、独立して、水素、メチル、またはエチルであり、それぞれのR7bが水素であり、R8が、水素、置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖状、C3〜C4分枝状、もしくはC3〜C4環状のアルキル、または置換もしくは非置換のフェニルであり、ここで、置換基は1つまたは複数のヒドロキシ、ハロゲン、またはC1〜C4アルキルから選択され、R5bが水素であり、指数wが1または2である、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。 - Lが以下から選択される式を有しており:
i)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O−;
iv)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)−;
v)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)−;または
vi)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)−;
式中、R5aは:
i)水素;
ii)メチル;
iii)エチル;
iv)イソプロピル;
v)フェニル;
vi)ベンジル;
vii)4−ヒドロキシベンジル;
viii)ヒドロキシメチル;または
ix)1−ヒドロキシエチル
である、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。 - R1が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、および3,5−ジメトキシフェニルから選択される、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R2がメチルまたはエチルであり、R3が水素であり、Lが式−C(O)CH2−を有する、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R2がメチルまたはエチルであり、R3が水素であり、Lが式−C(O)CH2CH2−を有する、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R4が、メチル、エチル、フェニル、チオフェン−2−イル、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはイソオキサゾール−3−イルであり、Lが式−C(O)CH2−を有する、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R4が、メチル、エチル、フェニル、チオフェン−2−イル、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、またはイソオキサゾール−3−イルであり、Lが式−C(O)CH2CH2−を有する、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R1が置換または非置換のヘテロアリール単位であり、前記置換基は以下から選択され:
i)C1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、およびC3〜C6環状のアルキル;
ii)置換もしくは非置換のフェニルおよびベンジル;
iii)置換もしくは非置換のヘテロアリール;
iv)−C(O)R9;または
v)−NHC(O)R9;
R9が、C1〜C6直鎖状もしくはC3〜C6分枝状のアルキル;C1〜C6直鎖状もしくはC3〜C6分枝状のアルコキシ;または−NHCH2C(O)R10であり、R10が、水素、メチル、エチル、またはtert−ブチルから選択される
、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。 - R1が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチルから選択されるアルキル単位によって置換されたヘテロアリール単位である、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R1が、式−NHC(O)R9を有するカルボキシ単位によって置換されたヘテロアリール単位であり、R9が、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、tert−ブチル、およびtert−ブトキシから選択される、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- 化合物が式:
- 化合物が式:
- 化合物が式:
- 化合物が式:
- 化合物が以下の式またはそのアンモニウム塩を有する、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- R1が、以下から選択される置換または非置換のヘテロアリール単位であり:
i)それぞれ以下の式を有する1,2,3,4−テトラゾール−1−イルおよび1,2,3,4−テトラゾール−5−イル:
xiii)それぞれ以下の式を有する[1,2,4]チアジアゾール−3−イルおよび[1,2,4]チアジアゾール−5−イル:
i)C1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、およびC3〜C6環状のアルキル;
ii)置換または非置換のフェニルおよびベンジル;
iii)置換または非置換のヘテロアリール;
iv)−C(O)R9;ならびに
v)−NHC(O)R9;
R9が、C1〜C6の直鎖状および分枝状のアルキル;C1〜C6直鎖状およびC3〜C6分枝状のアルコキシ;または−NHCH2C(O)R10であり、R10が、水素、メチル、エチル、およびtert−ブチルから選択され;
R4が以下から選択される単位である:
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルケニル;
iv)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状もしくはC3〜C6分枝状のアルキニル;
v)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vi)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環
、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。 - 化合物が以下から選択される、請求項13から22のいずれかに記載の組成物:
(S)−4−[2−ベンズアミド−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−フルオロフェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(2−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−ヒドロキシフェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−フェニルプロパンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(2,3−ジメトキシフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(2−メトキシフェニル)プロパンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(3−メトキシフェニル)プロパンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(4−メトキシフェニル)プロパンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)アセトアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−(2−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(3−フェニルプロパンアミド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(3−フルオロフェニル)アセトアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)アセトアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)アセトアミド]−2−(4−メチルチアゾール−2−イル エチル}−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[3−(チアゾール−2−イル)プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(4−エチルチアゾール−2−イル)アセトアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトアミド]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2,3−ジフェニルプロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−フルオロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−オキソ−4−フェニルブタンアミド)−エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(5−メチル−4−オキソヘキサンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(2,3−ジメトキシフェニル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[4−オキソ−4−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−tert−ブトキシ−4−オキソブタンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−エトキシ−4−オキソブタンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(3−ベンジルウレイド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{[(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(3−(R)−1メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)ウレイド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(3−ベンジルウレイド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチルスルホンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}−スルファミン酸;
{4−(S)−[2−(3−メトキシフェニル)メタンスルホニルアミノ−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸;
(S)−4−{[1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチルスルファモイル]メチル}−安息香酸メチルエステル;
(S)−4−[2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチルスルホンアミド)−エチル}フェニルスルファミン酸;
{4−(S)−[2−(フェニルエタンスルホニルアミノ)−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニル}スルファミン酸;
{4−(S)−[3−(フェニルプロパンスルホニルアミノ)−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニル}スルファミン酸;
(S)−{4−[2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−スルホニルアミノ)−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−アセトアミドフェニルスルホンアミド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[4−(3−メトキシフェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−((2−メトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)チアゾール−5−イルアミノ)2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(5−(1−N−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1−H−インドール−3−イル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル))フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(5−(2−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(5−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フェニルエチル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(5−(4−メトキシカルボニル)フェニル)オキサゾール−2−イルアミノ)2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(5−(3−メトキシベンジル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−メチルチアゾール−4−イル)2−(5−フェニルオキサゾール−2−イルアミノ)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(3−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)−フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−(3−メトキシベンジル)チアゾール−2−イルアミノ)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−{5−[1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチルアミノ]−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}カルバミン酸メチルエステル;
4−{(S)−2−[4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(4−アセトアミドフェニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−フェニルチアゾール−2−イルアミノ)−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−(メトキシカルボニル)チアゾール−5−イルアミノ)−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(5−フェニルオキサゾール−2−イルアミノ)]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[5−(4−アセトアミドフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスファミン酸;
4−((S)−2−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−2−[(2−チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4,6−ジメチルピリミデン−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
{1−[1−(5−エチルチアゾール−2−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチルカルバモイル]−(S)−2−フェニルエチル}メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル;
{(S)−2−フェニル−1−[1−(4−フェニルチアゾール−2−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチルカルバモイル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル;
4−{(S)−2−(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(チアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−プロピルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−シクロプロピルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−シクロヘキシルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−フェニル−1−[1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチルカルバモイル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル;
4−{(S)−2−(4−エチル−5−メチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド)−2−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)チアゾール−2−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[4−(メトキシメチル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−(エトキシカルボニルアミノ)チアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(5−フェニルチアゾール−2−イル))エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチル−5−フェニルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(3,4−ジメチルフェニル)チアゾール−2−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−フェニルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[4−(チオフェン−2−イル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[4−(チオフェン−3−イル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルビニル)−3−フェニルプロピオンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)チアゾール−2−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(エトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(2−イソプロピルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−{2−[(4−クロロフェニルスルホニル)メチル]チアゾール−4−イル}−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(tert−ブチルスルホニルメチル)チアゾール−4−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオンアミド]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(3−クロロチオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(3−メチルチオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{[(S)−2−(2−(フラン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(2−メチルチアゾール−4−イル)チアゾール−4イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−ピラジン−2−イル)チアゾール−4−イル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−[4−(チオフェン−3−イル)チアゾール−2−イル]エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アセトアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(メトキシカルボニル)アセトアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−3−メチルブタンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−{(S)−2−[2−(メトキシカルボニル)アセトアミド]−3−フェニルプロパンアミド}エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;および
(S)−4−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アセトアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}−フェニルスルファミン酸。 - 化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- 化合物が、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマス、およびリシンから選択される陽イオンの塩の形態である、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
- a)約0.05mg/mL〜約500mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは複数と、
b)薬学的に許容される担体と
を含む局所投与する組成物である、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。 - 血管新生関連疾患または状態が、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性症(湿性形態)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞(中心または分枝)、眼外傷、手術誘導性浮腫、手術誘導性血管新生、嚢胞様黄斑浮腫、眼虚血、およびブドウ膜炎から選択される、請求項13から22のいずれかに記載の組成物。
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