KR20150023892A - 안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents

안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20150023892A
KR20150023892A KR20157002121A KR20157002121A KR20150023892A KR 20150023892 A KR20150023892 A KR 20150023892A KR 20157002121 A KR20157002121 A KR 20157002121A KR 20157002121 A KR20157002121 A KR 20157002121A KR 20150023892 A KR20150023892 A KR 20150023892A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
compound
formula
ethyl
neovascularization
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR20157002121A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101823924B1 (ko
Inventor
케빈 지 피터스
로버트 샬위츠
Original Assignee
에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 filed Critical 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드
Publication of KR20150023892A publication Critical patent/KR20150023892A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101823924B1 publication Critical patent/KR101823924B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

안구의 질환 또는 병태, 특히 망막병증, 안구 부종 및 안구 신생혈관화의 치료 방법이 개시된다. 이들 질환 또는 병태의 비-제한적인 예는 당뇨병성 황반 부종, 연령-관련 황반 변성 (습윤형), 맥락막 신생혈관화, 당뇨망막병증, 망막 정맥 폐쇄 (중추 또는 분지), 안구 외상, 수술 유도된 부종, 수술 유도된 신생혈관화, 포낭 황반 부종, 안구 허혈, 포도막염 등을 포함한다.

Description

안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 {COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING OCULAR EDEMA, NEOVASCULARIZATION AND RELATED DISEASES}
우선권
본 출원은 2010 년 10 월 7 일자에 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 61/390,899 의 유익함을 주장하며, 그 출원 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
분야
안구 질환 또는 병태, 특히 망막병증, 안구 부종 및 안구 신생혈관화의 치료 방법이 개시된다. 이들 질환 또는 병태의 비제한적인 예는 당뇨병성 황반 부종, 연령-관련 황반 변성 (습윤형), 맥락막 신생혈관화, 당뇨망막병증, 망막 정맥 폐쇄 (중추 또는 분지), 안구 외상, 수술 유도된 부종, 수술 유도된 신생혈관화, 포낭 황반 부종, 안구 허혈, 포도막염 등을 포함한다. 이들 질환 또는 병태는 점진적 또는 비-점진적이든지 간에, 급성 질환 또는 병태, 또는 만성 질환 또는 병태의 결과이든지 간에 안구 맥관구조의 변화를 특징으로 한다.
안구는 시력 유지에 결정적인 안구 성분을 공급하는 수개의 구조적 및 기능적으로 별개의 혈관상 (vascular bed) 을 포함한다. 이들은 각각 망막의 내부 및 외부를 공급하는 망막 및 맥락막 맥관구조, 및 각막의 주변부에 위치한 윤부 맥관구조를 포함한다. 이들 혈관상의 정상적 구조 또는 기능을 손상시키는 상해 및 질환이 시력 손상 및 실명의 주요 원인이다. 예를 들어, 당뇨망막병증은 망막 맥관구조에 영향을 미치는 가장 통상적인 질환이고, 미국의 근로 인구 중에서 시력 손실의 주요 원인이다. 상해 또는 질환에 부차적인 각막 혈관화는 심한 시력 손상을 야기할 수 있는 안구 혈관 질환의 또 다른 카테고리이다.
"황반 변성" 은 망막 중심의 황반 영역의 세포 및 조직 퇴화로 인해 시력의 점진적 손실 또는 손상을 포함하는 임의의 수개의 질환 증후군에 적용되는 일반적 의학 용어이다. 황반 변성은 때로는 2 개의 유형, 비-삼출성 (건조형) 또는 삼출성 (습윤형) 중 하나를 특징으로 한다. 둘 모두의 유형이 쌍방적이고 점진적이지만, 각 유형은 상이한 병리학적 과정을 반영할 수 있다. 연령-관련 황반 변성 (AMD) 의 습윤형은 맥락막 신생혈관화의 가장 통상적인 형태이고, 노인 실명의 주요 원인이다. AMD 는 60 세 초과의 수백만 미국인들에 영향을 미치고, 노인들 가운데 주요 새로운 실명 원인이다.
맥락막 신생혈관 막 (CNVM) 은 광범위한 망막 질환 관련 문제이지만, 가장 통상적으로 연령-관련 황반 변성과 연결되어 있다. CNVM 에 있어서, 맥락막 유래의 비정상 혈관 (망막 바로 밑 혈관-풍부 조직 층) 은 망막 층을 통해 성장한다. 이들 새로운 혈관은 매우 취약하고 쉽게 파단되어 망막 층 내에 혈액 및 유체의 풀링 (pooling) 을 야기한다.
당뇨병 (진성 당뇨병) 은 췌장에서 인슐린을 생성하거나 또는 생성된 인슐린을 사용하지 못함으로써 야기되는 대사 질환이다. 가장 통상적인 유형의 당뇨병은 유형 1 당뇨병 (때로는 연소자 발병 진성 당뇨병으로 칭함) 및 유형 2 당뇨병 (때로는 성인 발병 진성 당뇨병으로 칭함) 이다. 유형 1 당뇨병은 인슐린 생성 세포의 손실로 인해 인슐린을 생성하는 신체적 부전으로부터 초래되고, 현재는 사람에 인슐린을 주사하는 것을 요구한다. 유형 2 당뇨병은 일반적으로 인슐린 저항성, 즉 세포가 인슐린을 적절히 사용하지 못하는 병태로부터 초래된다. 유형 2 당뇨병은 또한 인슐린 결핍 성분을 갖는다.
당뇨병은 대부분의 선진국에서 시력 손실 및 실명의 주요 원인인 당뇨망막병증 (DR) 및 당뇨병성 황반 부종 (DME) 을 포함하는 안구 병태 또는 질환을 포함하는 수많은 질환 상태에 직접적으로 관여한다. 당뇨병을 앓는 개인의 수가 전세계적으로 증가하는 것은, DR 및 DME 가 앞으로 몇 년간 계속해서 시력 손실 및 관련 기능적 손상에 주요 기여인자일 것임을 시사한다.
당뇨망막병증은 안구 뒤쪽의 광-민감한 조직 (망막) 의 혈관에 대한 손상으로부터 초래되는 당뇨병 합병증이다. 우선, 당뇨망막병증은 어떠한 증상도 야기하지 않거나, 또는 단지 경미한 시력 문제만을 야기할 수 있다. 그러나, 결국, 당뇨망막병증은 실명을 초래할 수 있다. 당뇨망막병증은 유형 1 당뇨병 또는 유형 2 당뇨병을 앓는 누구에게나 발증될 수 있다.
그 초기 단계에서, 비-증식성 망막증, 즉 미세혈관류는 망막의 미세 혈관에서 발생한다. 질환이 발증되면서, 더 많은 이들 혈관이 손상되거나 또는 차폐되고, 이들 망막 영역은 신호를 부위 조직에 보내 영양적으로 새로운 혈관을 성장시킨다. 상기 단계를 증식성 망막증으로 칭한다. 새로운 혈관은 망막을 따라 및 안구 내부에 충전된 투명한 유리체 겔 표면을 따라 성장한다.
그 자체로, 이들 혈관은 증상 또는 시력 손실을 야기하지 않는다. 그러나, 이들이 얇고 취약한 벽을 갖고, 시기적절한 치료 없이는 이들 새로운 혈관에서 혈액 (전혈 또는 그 일부 구성성분) 이 유출될 수 있으며, 이는 심한 시력 손실 및 심지어는 실명을 초래할 수 있다.
또한, 유체가 선명하고 직접적인 시력이 발생하는 안구 부분인 황반 중심 내에 유출될 수 있다. 유체 및 관련 단백질이 침착되기 시작하거나, 또는 황반 팽창하에 환자의 중추 시력이 왜곡된다. 상기 병태를 황반 부종으로 칭한다. 당뇨망막병증의 임의 단계에서 발생할 수 있지만, 질환의 발증에 따라 보다 발생하기 쉽다. 증식성 망막증을 앓는 사람들 중 약 절반이 또한 황반 부종을 앓는다.
포도막염은 포도막이 염증화되는 병태이다. 안구는 중추 캐비티 (cavity) 주변의 조직의 3 개의 상이한 층을 갖는 내부가 텅 빈 마치 테니스 공과 같은 형태이다. 최외각층은 공막 (안구의 백색막) 이고, 최내각층은 망막이다. 공막 및 망막 사이의 중간 층을 포도막으로 칭한다. 포도막은 안구에 영양분을 공급하는 수많은 혈관을 포함한다. 포도막염 합병증은 녹내장, 백내장 또는 새로운 혈관 형성 (신생혈관화) 을 포함한다.
삼출성 (습윤형) 황반 변성, 당뇨망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 맥락막 신생혈관 막 및 포도막염 또는 외상으로부터의 합병증을 위한 현재 이용가능한 개입은 레이저 광응고 치료법, 저투여 방사선 (원격치료법) 및 신생혈관 막의 수술적 제거 (유리체 절제술) 를 포함한다. 레이저 치료법은 그 성공이 제한적이고, 처음에 레이저 치료법에 반응하는 선택된 맥락막 신생혈관 막은 높은 질환 재발생율을 갖는다. 또한, 레이저 치료법으로부터 초래되는 잠재적 시력 손실이 존재한다. 저투여 방사선은 비효과적으로 맥락막 신생혈관화의 퇴행을 유도하는데 적용되었다. 최근에, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 안타고니스트인 라니비주맙 (ranibizumab) 및 페가프티닙 (pegaptinib) 이 연령-관련 황반 변성의 사용에 승인되었다.
망막 정맥 폐쇄 (RVO) 는 당뇨망막병증 이후 가장 통상적인 망막 혈관 질환이다. 유효적으로 폐색된 망막 정맥 배수 면적에 따라, 중추 망막 정맥 폐쇄 (CRVO), 반구형 망막 정맥 폐쇄 (HRVO) 또는 분지형 망막 정맥 폐쇄 (BRVO) 로 널리 분류화된다. 이들 각각은 2 개의 하위 유형을 갖는 것으로 관찰되었다. 일반적으로, RVO 는 망막 혈관 비틀림, 망막 출혈 (반점 및 불꽃 모양), 면화반, 시신경 유두 팽창 및 황반 부종으로 이루어진 기저부 발견들의 임의 조합을 갖는 가변성 무통 시력 손실로 제시된다. CRVO 에서, 망막 출혈은 기저부의 모든 4 분면에서 발견될 것이지만, 이들은 HRVO 에서 우세하거나 또는 열등한 기저 반구로 제한된다. BRVO 에서, 출혈은 폐색 분지형 망막 정맥에 의해 배수되는 영역으로 대개 국소화된다. 시력 손실은 황반 부종 또는 허혈에 부차적으로 발생한다.
따라서, 혈관 불안정성, 혈관 유출 및 신생혈관화를 특징으로 하는, 안구 질환의 치료 방법은 장기적으로 느끼고 실질적으로 요구되는 것이다.
도 1A 는 로돕신/VEGF 유전자도입 마우스 (대조군) 대 10 mg/kg/투여량의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 동물의 망막에 형성된 알부민 침착물의 평균 면적을 나타내는 막대그래프이다.
도 1B 는 대조군 동물 대 3 mg/kg/투여량의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 동물의 망막에 형성된 알부민 침착물의 평균 면적을 나타내는 막대그래프이다.
도 2A 는 로돕신/VEGF 유전자도입 마우스 대조군의 망막에 유의한 중심적 혈관주위 알부민 침착물 (화살표로 지시된 희미한 백색 축적물) 의 존재를 나타내는 현미경사진이다.
도 2B 는 3 mg/kg/투여량의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 로돕신/VEGF 유전자도입 마우스의 망막에서의 혈관주위 알부민 침착물의 상대적 부재(不在)를 나타내는 현미경사진이다.
도 3A 는 P21 의 대조군 동물 (비히클로 처리됨) 의 망막에 새로운 혈관 (신생혈관 다발; 화살표로 지시된 백색 면적) 의 유의한 수준의 스프라우팅 (sprouting) 을 나타내는 현미경사진이다.
도 3B 는 7 일 동안 3 mg/kg/투여량의 표 XXI 로부터의 화합물로 b.i.d. 처리된, P21 의 동물의 망막에서의 새로운 혈관의 상대적 부재를 나타내는 현미경사진이다.
도 4 는 대조군 마우스, 저투여량 (3 mg/kg/주사량) 의 표 XXI 로부터의 화합물을 투여받은 마우스 및 고투여량 (10 mg/kg/주사량) 의 표 XXI 로부터의 화합물을 투여받은 마우스의 망막에 형성된 망막 신생혈관 다발의 평균 면적을 나타낸다.
도 5A 내지 5I 는 산소-유도된 허혈성 망막증을 앓는 C57BL/6 마우스 망막의 현미경사진을 나타낸다. 망막을 VE-PTP/HPTP-β 에 대해 면역염색시키고, FITC-라벨링된 Griffonia Simplicifolia (GSA) 렉틴으로 대비염색시키고, 플랫 마운팅 (flat mounting) 시켰다. 녹색 채널을 갖는 형광현미경법은 백그라운드에 망막 혈관이 일부 엷게 염색된, 망막 표면에 GSA-염색된 NV 의 무리를 나타냈다 (도 A 및 D). 실내 공기 (RA) 대조군 마우스로부터의 망막은 어떠한 신생혈관화도 없는 정상적인 망막 혈관을 나타냈다 (도 G). 도 B 및 C 에 나타낸 바와 같이, 망막 표면에 망막 신생혈관화 무리에서 HPTP-β 에 대한 강한 염색 및 일부 기저부 망막 혈관, 주로 신생혈관화를 유도하는 공급자 혈관의 엷은 염색이 존재하였다. 도 H 및 I 에 나타낸 바와 같이, RA 대조군 마우스의 비-허혈성 망막의 망막 혈관에서는 어떠한 검출가능한 염색이 존재하지 않았다. 이들 데이터는, VE-PTP/HPTP-β 가 신생혈관화에 참여하는 망막 내피 세포에서 상향조절되는 것으로 시사한다.
도 6A 내지 6F 는 반접합성 rho/VEGF 유전자도입 마우스 망막의 현미경사진을 나타내며, 이때 P21 의 마우스는 비히클 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물의 단일 피하 주사를 받았다. 주사 12 시간 후에, 마우스를 안락사시키고, 망막을 제거하고, FITC-라벨링된 Griffonia Simplicifolia (GSA) 렉틴으로 염색시키고, 항-포스포Tie2 로 면역조직학적으로 염색시켰다. 도 B 및 C 에 나타낸 바와 같이, 비히클-처리된 마우스로부터의 망막 플랫 마운트의 형광현미경법은 GSA 렉틴 (도 A) 및 신생혈관화에서 약간 더 큰 항-포스포Tie2 에 대한 엷은 백그라운드 염색으로 시각화된 망막하 신생혈관화의 수많은 버드 (bud) 를 나타냈다. 프레임 D 에 나타낸 바와 같이, 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스는 망막하 신생혈관화의 GSA-염색된 버드를 나타냈다. 도 E 및 F 는, 이들 버드가 또한 포스포Tie2 에 대해 강하게 염색됨을 나타낸다.
도 7A 및 7B 는, 산소-유도된 허혈성 망막증을 앓는 마우스가 하나의 안구에 3 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 및 다른 안구에는 비히클을 안구내 주사를 받은 경우의 결과를 나타낸다. P17 에, PECAM-1 에 대한 생체내 염색은 비히클로 처리된 안구로부터의 망막과 비교시 (도 7B) 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 안구에서의 망막 표면에서는 (도 7A) 거의 신생혈관화를 나타내지 않았다.
도 7C 는 이미지 분석으로 측정된 바와 같이 처리된 안구 대 비처리된 안구의 망막 표면에서의 망막 신생혈관화의 평균 면적의 측정을 나타낸 그래프이다. 이들 데이터는, 표 XXI 로부터의 화합물로의 안구내 처리가 망막 신생혈관화의 감소를 유도함을 확인한다.
도 8A 내지 도 8G 는 반접합성 rho/VEGF 유전자도입 마우스가 출생 15 일 후 (P15) 개시하여 0, 3 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물을 포함해, 비히클의 피하 주사를 매일 받은 경우의 결과를 나타낸다. P21 에, 마우스를 플루오레세인-라벨링된 덱스트란으로 살포하고, 망막 플랫 마운트를 형광현미경법으로 검사하였다. 현미경사진 도 8A 내지 8C 는 상기 실험의 결과를 나타낸다. 비히클로 처리된 마우스의 망막은 망막하 신생혈관화의 수많은 버드를 나타내지만 (도 8A), 3 mg/kg (도 8B) 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 (도 8C) 로 처리된 마우스로부터의 망막은 신생혈관화의 버드를 거의 갖지 않았다. 도 8D 는 이미지 분석으로 측정된 바와 같이 망막하 신생혈관화의 평균 면적의 측정을 나타낸 그래프이다. 도 8D 에 보이는 바와 같이, 비히클로 처리된 마우스와 비교시, 망막하 신생혈관화의 평균 면적은 표 XXI 로부터의 화합물의 둘 중 하나의 투여량으로 처리된 마우스보다 작았다. 도 8E 및 8F 는 후속 실험의 현미경사진이며, 이때 rho/VEGF 마우스는 하나의 안구에 3 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 및 다른 안구에는 비히클을 주사 받았다. 이들 2 개의 사진에 보이는 바와 같이, 3 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 주사 받은 것들 (도 8F) 보다 비히클-주사된 안구 (도 8E) 에서 망막하 신생혈관화의 보다 많은 버드가 존재하였다. 도 8G 는 이미지 분석으로 측정된 바와 같이 처리된 안구 대 비처리된 안구의 망막 표면에서의 망막 신생혈관화의 평균 면적의 측정을 나타낸 그래프이다. 이들 데이터는, 표 XXI 로부터의 화합물로의 안구내 처리가 망막 신생혈관화의 감소를 유도함을 확인한다.
도 9A 및 9B 는, C57BL/6 마우스가 각 안구에서의 3 개의 위치에서 레이저 광응고에 의해 브루프 (Bruch) 막이 파열된 후, 14 일 동안 1 일 2 회 비히클 (n=8), 20 mg/kg (n=10) 또는 40 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 (n=10) 의 피하 주사를 받은 경우의 결과를 나타낸다. 또 다른 실험에서, 마우스 (각 투여에 대해 n=6) 는 레이저 7 일 직후 하나의 안구에 1, 3 또는 5 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 및 다른 안구에는 비히클을 주사 받았다. 브루프 막의 파열 14 일 후, 마우스를 플루오레세인-라벨링된 덱스트란으로 살포하고, 형광현미경법으로 맥락막 플랫 마운트를 검사하였다. 도 9A 는, 비히클로 처리된 마우스로부터의 맥락막 플랫 마운트에서 브루프 막 파열 부위에 거대한 맥락막 신생혈관화 병변을 나타내지만, 도 9B 에 나타낸 바와 같이 20 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스로부터의 맥락막 플랫 마운트에서는 맥락막 신생혈관화는 보다 작다.
도 9C 는 성체 C57BL/6 마우스가 각 안구에서의 3 개의 위치에서 레이저 광응고에 의해 브루프 막이 파열된 후, 14 일 동안 1 일 2 회 비히클, 20 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 또는 40 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물을 피하 주사 받은 경우의 결과를 나타낸다. 비히클로 처리된 마우스와 비교시, 맥락막 신생혈관화의 평균 면적은 20 mg/kg 또는 40 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스보다 상당히 작았다. 도 9D 는, 3 μg 또는 5 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물의 안구내 주사를 받았지만 1 μg 은 주사 받지 않은 마우스가 비히클로 주사 받은 다른 안구와 비교시 맥락막 신생혈관화의 평균 면적의 상당한 감소를 가졌음을 나타낸다.
도 10A 는 P20 에 3 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 또는 비히클의 피하 주사를 받은 (12 시간 후에 이를 반복하였음) rho/VEGF 마우스의 단리시킨 망막의 현미경사진을 나타낸다. P21 에, 세 번째 주사를 한 후, 2 시간 후에, 마우스를 안락사시키고, 망막을 절개하고, 알부민에 대해 면역형광법으로 염색시키고, 혈관을 GSA 렉틴으로 대조염색시킴으로써 라벨링하였다. 도 10A, 프레임 A 내지 C 에 보이는 바와 같이, 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스의 망막에는 알부민 면역반응성이 거의 보이지 않았지만, 도 10A, 프레임 D 내지 F 에 보이는 바와 같이, 비히클-처리된 마우스의 망막은 새로운 혈관 주변에서 알부민에 대한 강한 염색 및 망막을 통틀어 적색 헤이즈의 유도를 나타냈다. 도 10B 는 알부민 염색의 평균 면적이 상응하는 대조군과 비교시 3 mg/kg 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 주사 받은 마우스에서 상당히 감소하였음을 나타내는 그래프이다.
도 11A 및 11B 는, Tet/옵신/VEGF 마우스가 1 일 2 회 3, 10 또는 50 mg /kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 또는 비히클의 피하 주사를 받았고, 3 일 후에 추가적으로 매일 50 mg/kg 의 독시시클린의 피하 주사를 받은 결과를 나타낸다. 추가적인 4 일 후, 마우스를 안락사시키고, 시신경을 통해 동결된 안구 섹션을 Hoechst (청색) 로 염색시키고, 일부를 항-PECAM-1 (녹색) 로 염색시켰다. 도 11A, 컬럼 1 에 보이는 바와 같이, 비히클로 처리된 2 마리의 상이한 마우스로부터의 Hoechst-염색된 망막은 완전한 망막 박리를 나타내고, 도 11B, 프레임 1 은 또 다른 비히클 처리된 마우스로부터의 PECAM-1 염색된 망막이 외부 망막에 심한 NV 를 갖는 박리되고 해체된 망막을 나타냄을 보여준다.
도 11A, 컬럼 2 는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 2 마리 마우스로부터의 Hoechst-염색된 망막을 나타내며; 하나는 어떠한 박리도 나타내지 않고, 다른 하나는 완전한 박리를 나타낸다. 도 11B, 프레임 2 는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스로부터의 PECAM-1 염색된 망막을 나타내고, 부착된 망막을 나타내지만, 외부 망막에는 두드러진 신생혈관화가 존재한다.
도 11A, 컬럼 3 은 50 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 2 마리의 상이한 마우스로부터의 Hoechst-염색된 망막을 나타내고, 완전히 부착된 망막을 나타내고, 도 11B, 프레임 3 에서는 또 다른 50 mg/kg-처리된 마우스로부터의 PECAM-1 염색된 망막에서 외부 망막에 어떠한 신생혈관화도 없는 부착된 망막을 나타낸다.
도 11C 는 이미지 분석의 결과 그래프이다. 모든 비히클-처리된 대조군 마우스는 완전하거나, 또는 거의-완전한 망막 박리를 가졌다. 비히클-처리된 마우스와 비교시, 표 XXI 로부터의 화합물의 투여량을 증가시켜 처리된 마우스에서 투여량-의존적 망막 박리 감소가 존재하였다. 50 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 모든 마우스는 완전히 부착된 망막을 가졌다.
도 12A 는 P21 에 개시하여 비히클로 처리된 Rho/VEGF 마우스에서의 망막 신생혈관화를 나타내고, 도 12B 는 표 XXII 로부터의 화합물 10 mg/kg 으로 1 일 2 회 피하 처리된 Rho/VEGF 마우스에서의 망막 신생혈관화를 나타낸다. 도 12C 는 각 그룹에 대해 27 일째에 망막 신생혈관화의 평균 면적을 나타낸다.
도 13A 는 P21 에 개시하여 비히클로 국소 처리된 Rho/VEGF 마우스에서의 망막 신생혈관화를 나타내고, 도 13B 는 표 XXII 로부터의 화합물 30 mg/mL 로 1 일 3 회 피하적으로 국소 처리된 Rho/VEGF 마우스에서의 망막 신생혈관화를 나타낸다. 도 13C 는 각 그룹에 대해 7 일 처리 이후의 망막 신생혈관화의 평균 면적을 나타낸다.
본원에 기재된 물질, 화합물, 조성물, 제품 및 방법은 개시된 대상 물질 및 본원에 포함된 실시예의 구체적 양태의 하기 상세한 설명을 참조해 보다 용이하게 이해될 수 있다.
본 물질, 화합물, 조성물, 제품, 장치 및 방법이 개시되고 기재되기 전에, 그 자체가 물론 가변적일 수 있기 때문에 하기 기재된 양태는 특정 합성 방법 또는 특정 시약에 제한되지 않는 것으로 여겨진다. 또한, 본원에 사용된 전문용어가 단지 특정 양태의 기재를 목적으로 하고 제한되지 않는 것으로 여겨진다.
또한, 상기 명세서를 통틀어, 각종 출판물이 참조된다. 이들 출판된 개시물은 그 전문이 본원에 참조로 상기 출원에 포함되어 있어 개시된 물질과 관련이 있는 당업계의 상태를 보다 완전히 기재한다. 개시된 참조물은 또한 참조물이 의존하는 문장에 논의되어 있는 그에 포함된 물질에 대해서 개별적으로 및 구체적으로 본원에 참조로 포함되어 있다.
일반 정의
본 명세서 및 후속하는 청구범위에서, 하기 의미를 갖는 것으로 정의되어야 하는 수많은 용어가 지칭될 것이다:
본원에서의 모든 백분율, 비 (ratio) 및 비율 (proportion) 은 달리 명시되지 않는 한 중량을 기준으로 한다. 모든 온도는 달리 명시되지 않는 한 도씨 (℃) 이다.
"약학적으로 허용가능한" 은 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하며, 즉 물질은 임상적으로 허용가능하지 않은 생물학적 영향을 유도하거나 또는 포함된 약학 조성물의 임의의 기타 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않으면서 관련 활성 화합물과 함께 개인에 투여될 수 있다.
범위는 "약" 하나의 특정 값에서 및/또는 "약" 또 다른 특정 값으로 본원에 표현될 수 있다. 상기와 같은 범위가 표현되는 경우, 또 다른 양태는 하나의 특정 값에서 및/또는 다른 하나의 특정 값을 포함한다. 유사하게는, 선행하는 "약" 을 사용해 값이 근사치로 표현되는 경우, 특정 값이 또 다른 양태를 형성하는 것으로 여겨질 것이다. 추가로, 각각의 범위의 종점이 기타 종점과 관련해서 및 기타 종점과 독립적으로 둘 모두에서 유의한 것으로 여겨질 것이다.
성분의 중량% 는 달리 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 성분이 포함된 제형물 또는 조성물의 총중량을 기준으로 한다.
본원에 사용된 바와 같은 "유효량" 은 "목적하거나 또는 치료상 결과를 달성하는데 필요한 기간 동안 및 투여량이 유효한 하나 이상의 개시된 화합물의 양" 을 의미한다. 유효량은 치료받는 인간 또는 동물의 질환 상태, 연령, 성 및 체중과 같은 당업계에 공지된 인자에 따라 가변적일 수 있다. 특정 투여 체제가 본원에 실시예로 기재될 수 있지만, 당업자는 투여 체제가 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 변경될 수 있는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 여러 번 나눠진 투여량을 매일 투여할 수 있거나, 또는 치료 상황의 위급함으로 지시된 바 투여량을 비례해서 감소시킬 수 있다. 추가로, 상기 개시물의 조성물을 치료량을 달성하는데 필요한 만큼 빈번하게 투여할 수 있다.
일반적으로 본원에 사용된 "부가혼합물" 또는 "블렌드" 는 2 개 이상의 상이한 성분의 물리적 조합을 의미한다.
"부형제" 는 치료적 또는 생물학적 활성 화합물이 아닌 하나 이상의 개시된 억제제 중에 포함될 수 있거나, 또는 이와 조합될 수 있는 임의의 기타 화합물을 포함하는 것으로 본원에 사용된다. 그 자체로, 부형제는 약학적 또는 생물학적으로 허용가능하거나 또는 관련이 있어야 한다 (예를 들어, 부형제는 일반적으로 대상체에 무독성이어야 함). "부형제" 는 단일 상기 화합물을 포함하고, 또한 복수의 부형제를 포함하는 것으로 의도된다.
"HPTP 베타" 또는 "HPTP-β" 는 본원에 상호교환되어 사용되고, 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타에 대한 축약어이다.
"부형제" 는 치료적 또는 생물학적 활성 화합물이 아닌 하나 이상의 개시된 억제제 중에 포함될 수 있거나, 또는 이와 조합될 수 있는 임의의 기타 화합물을 포함하는 것으로 본원에 사용된다. 그 자체로, 부형제는 약학적 또는 생물학적으로 허용가능하거나 또는 관련이 있어야 한다 (예를 들어, 부형제는 일반적으로 대상체에 무독성이어야 함). "부형제" 는 단일 상기 화합물을 포함하고, 또한 복수의 부형제를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 "대상체" 는 개인을 의미한다. 따라서, "대상체" 는 사육 동물 (예를 들어, 고양이, 개 등), 가축 (예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등), 실험 동물 (예를 들어, 마우스, 래빗, 래트, 기니어피그 등) 및 새를 포함할 수 있다. "대상체" 는 또한 포유류, 예컨대 영장류 또는 인간을 포함할 수 있다.
"감소하다" 또는 "감소하는" 또는 "감소" 와 같은 기타 단어 형태는 사례 또는 특징 (예를 들어, 혈관 유출) 의 저하를 의미한다. 상기는 전형적으로 일부 표준값 또는 기댓값, 즉 상대값과 관련이 있지만, 지칭되는 표준값 또는 상대값에 항상 필수적이지 않다.
용어 "치료하다" 또는 "치료되는" 또는 "치료" 와 같은 기타 단어 형태는 본 발명의 화합물의 투여가 숙주의 질환 또는 장애를 경감시키고/시키거나 장애 관련 특정한 특징 또는 사례 (예를 들어, 혈관 유출) 를 감소, 억제 또는 제거하는 것을 의미하는 것으로 본원에 사용된다. 따라서, 용어 "치료" 는 특히 숙주가 질환 획득에 취약하지만 질환으로 진단받지 않은 경우에 숙주에서의 장애 발생을 예방하고; 장애를 억제하고/하거나; 장애를 완화시키거나 또는 역전시키는 것을 포함한다. 본 발명의 방법이 장애의 예방에 관한 것인 한, 용어 "예방하다" 는 질환 상태가 완전히 저지되는 것을 요구하지 않는 것으로 여겨진다. 다소, 본원에 사용된 바와 같은 용어 예방은, 본 발명의 화합물의 투여가 질환 발병 이전에 발생할 수 있도록 장애에 취약한 집단을 식별하는 당업자의 능력을 지칭한다. 상기 용어는 질환 상태가 완전히 회피되는 것을 시사하지 않는다.
개시된 화합물은 HPTP-β (및 설치류 등가, VE-PTP) 를 억제함으로써 혈관 유출에 영향을 미친다. 달리 명시되지 않는 한, 당뇨망막병증은 모든 단계의 비-증식성 망막증 및 증식성 망막증을 포함한다.
본 명세서의 설명 및 청구범위를 통틀어, 단어 "포함하다(comprise)" 및 "포함하는" 및 "포함하다(comprises)" 와 같은 기타 단어 형태는, 예를 들어 기타 첨가제, 성분, 정수 또는 단계에 제한되지 않지만, 이를 배제하는 것으로 의도되지 않는 것을 포함하는 것을 의미한다.
설명 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형은 달리 본 문맥이 명백하게 지시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "조성물" 을 지칭하는 것은 2 개 이상의 상기 조성물의 혼합물을 포함하고, "페닐술팜산" 을 지칭하는 것은 2 개 이상의 상기 페닐술팜산의 혼합물을 포함하고, "화합물" 을 지칭하는 것은 2 개 이상의 상기 화합물의 혼합물 등을 포함한다.
"임의의" 또는 "임의로는" 은, 후속적으로 기재된 사례 또는 상황이 발생할 수 있거나 또는 발생하지 않을 수 있고, 그 설명이 사례 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
범위는 "약" 하나의 특정 값에서 및/또는 "약" 또 다른 특정 값으로 본원에 표현될 수 있다. 상기와 같은 범위가 표현되는 경우, 또 다른 양태는 하나의 특정 값에서 및/또는 다른 하나의 특정 값을 포함한다. 유사하게는, 선행하는 "약" 을 사용해 값이 근사치로 표현되는 경우, 특정 값이 또 다른 양태를 형성하는 것으로 여겨질 것이다. 추가로, 각각의 범위의 종점이 기타 종점과 관련해서 및 기타 종점과 독립적으로 둘 모두에서 유의한 것으로 여겨질 것이다. 또한, 본원에 개시된 수많은 값이 존재하고, 각 값이 또한 상기 값 그 자체 이외에 "약" 상기 특정 값으로 본원에 개시되는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 값 "10" 이 개시된 경우, "약 10" 이 또한 개시된다. 또한, 값이 개시된 경우, 당업자에 의해 적절히 이해되는바 상기 값의 "이하", "상기 값의 이상" 및 값들 사이의 가능한 범위가 또한 개시되는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 값 "10" 이 개시된 경우, "10 이하" 뿐만 아니라 "10 이상" 이 또한 개시된다. 또한, 본 출원을 통틀어, 데이터가 수많은 상이한 포맷 (format) 으로 제공되고, 상기 데이터가 종점 및 개시점, 및 데이터 포인트들의 임의 조합에 대한 범위를 나타내는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 특정 데이터 포인트 "10" 및 특정 데이터 포인트 "15" 가 개시된 경우, 10 및 15 사이 뿐만 아니라 10 및 15 에 대해 초과, 이상, 미만, 이하 및 동등이 개시되는 것으로 여겨진다. 또한, 2 개의 특정 단위들 사이에 각 단위가 또한 개시되는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 10 및 15 가 개시된 경우, 11, 12, 13 및 14 가 또한 개시된다.
하기 화학적 체계는 본 명세서를 통틀어 본 개시물의 범위를 기재하고 가능하게 하고, 본 개시물의 화합물을 포함하는 단위를 특별히 가리키고 명백히 주장하는 것으로 사용되지만, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 당업자의 것들과 동일하다. 용어 "히드로카르빌" 은 임의의 탄소 원자-기재 단위 (유기 분자) 를 나타내며, 상기 단위는 임의로는 염, 그 중에서도 카르복실레이트 염, 4 차 암모늄 염을 포함하는 무기 원자를 포함해 하나 이상의 유기 관능기를 포함한다. 용어의 광의 내에서, "히드로카르빌" 은 부류 "비시클릭 (acyclic) 히드로카르빌" 및 "시클릭 히드로카르빌" 이며, 상기 용어는 히드로카르빌 단위를 시클릭 및 비(非)-시클릭 부류로 나누어서 사용된다.
하기 정의와 관련하여, "시클릭 히드로카르빌" 단위는 고리 내 단지 탄소 원자 (즉, 카르보시클릭 및 아릴 고리) 를 포함할 수 있거나, 또는 고리 내 하나 이상의 헤테로원자 (즉, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 고리) 를 포함할 수 있다. "카르보시클릭" 고리에 있어서, 고리 내 가장 낮은 수의 탄소 원자는 3 개의 탄소 원자; 시클로프로필이다. "아릴" 고리에 있어서, 고리 내 가장 낮은 수의 탄소 원자는 6 개의 탄소 원자; 페닐이다. "헤테로시클릭" 고리에 있어서, 고리 내 가장 낮은 수의 탄소 원자는 1 개의 탄소 원자; 디아지리닐이다. 에틸렌 산화물은 2 개의 탄소 원자를 포함하고, C2 헤테로사이클이다. "헤테로아릴" 고리에 있어서, 고리 내 가장 낮은 수의 탄소 원자는 1 개의 탄소 원자; 1,2,3,4-테트라졸릴이다. 하기는 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비시클릭 히드로카르빌" 및 "시클릭 히드로카르빌" 의 비-제한적 설명이다.
A. 치환 및 미치환된 비시클릭 히드로카르빌:
본 개시물의 목적을 위해, 용어 "치환 및 미치환된 비시클릭 히드로카르빌" 은 3 개의 단위 카테고리를 포함한다:
1) 선형 또는 분지형 알킬, 그 비-제한적인 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4) 등을 포함함; 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 그 비-제한적인 예는 히드록시메틸 (C1), 클로로메틸 (C1), 트리플루오로메틸 (C1), 아미노메틸 (C1), 1-클로로에틸 (C2), 2-히드록시에틸 (C2), 1,2-디플루오로에틸 (C2), 3-카르복시프로필 (C3) 등을 포함함.
2) 선형 또는 분지형 알케닐, 그 비-제한적인 예는 에테닐 (C2), 3-프로페닐 (C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐) (C3), 이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일) (C3), 부텐-4-일 (C4) 등을 포함함; 치환된 선형 또는 분지형 알케닐, 그 비-제한적인 예는 2-클로로에테닐 (또한 2-클로로비닐) (C2), 4-히드록시부텐-1-일 (C4), 7-히드록시-7-메틸옥트-4-엔-2-일 (C9), 7-히드록시-7-메틸옥트-3,5-디엔-2-일 (C9) 등을 포함함.
3) 선형 또는 분지형 알키닐, 그 비-제한적인 예는 에티닐 (C2), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길) (C3), 프로핀-1-일 (C3) 및 2-메틸-헥스-4-인-1-일 (C7) 을 포함함; 치환된 선형 또는 분지형 알키닐, 그 비-제한적인 예는 5-히드록시-5-메틸헥스-3-이닐 (C7), 6-히드록시-6-메틸헵트-3-인-2-일 (C8), 5-히드록시-5-에틸헵트-3-이닐 (C9) 등을 포함함.
B. 치환 및 미치환된 시클릭 히드로카르빌:
본 개시물의 목적을 위해, 용어 "치환 및 미치환된 시클릭 히드로카르빌" 은 5 개의 단위 카테고리를 포함한다:
1) 용어 "카르보시클릭" 은 "3 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하는 고리를 포함하는 것으로, 이때 상기 고리를 포함하는 원자는 탄소 원자로 제한되고, 추가로 각 고리는 독립적으로 하나 이상의 수소 원자를 대체할 수 있는 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있는 것" 으로 본원에 정의됨. 하기는 하기 단위 카테고리를 포함하는 "치환 및 미치환된 카르보시클릭 고리" 의 비-제한적인 예임:
i) 단일 치환 또는 미치환된 탄화수소 고리를 갖는 카르보시클릭 고리, 그 비-제한적인 예는 시클로프로필 (C3), 2-메틸-시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 2,3-디히드록시시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로펜타디에닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헵틸 (C7), 시클로옥타닐 (C8), 2,5-디메틸시클로펜틸 (C5), 3,5-디클로로시클로헥실 (C6), 4-히드록시시클로헥실 (C6) 및 3,3,5-트리메틸시클로헥스-1-일 (C6) 을 포함함.
ii) 2 개 이상의 치환 또는 미치환된 융합 탄화수소 고리를 갖는 카르보시클릭 고리, 그 비-제한적인 예는 옥타히드로펜탈레닐 (C8), 옥타히드로-1H-인데닐 (C9), 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-3H-인덴-4-일 (C9), 데카히드로아줄레닐 (C10) 을 포함함.
iii) 치환 또는 미치환된 바이시클릭 탄화수소 고리인 카르보시클릭 고리, 그 비-제한적인 예는 바이시클로-[2.1.1]헥사닐, 바이시클로[2.2.1]헵타닐, 바이시클로[3.1.1]헵타닐, 1,3-디메틸[2.2.1]헵탄-2-일, 바이시클로[2.2.2]옥타닐 및 바이시클로[3.3.3]운데카닐을 포함함.
2) 용어 "아릴" 은 하나 이상의 페닐 또는 나프틸 고리를 포함하는 단위로, 이때 페닐 또는 나프틸 고리에 융합된 어떠한 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 존재하지 않고, 추가로 각 고리는 독립적으로 하나 이상의 수소 원자를 대체할 수 있는 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있는 것" 으로 본원에 정의됨. 하기는 하기 단위 카테고리를 포함하는 "치환 및 미치환된 아릴 고리" 의 비-제한적인 예임:
i) C6 또는 C10 치환 또는 미치환된 아릴 고리; 치환 또는 미치환이든지 간에 페닐 및 나프틸 고리; 그 비-제한적인 예는 페닐 (C6), 나프틸렌-1-일 (C10), 나프틸렌-2-일 (C10), 4-플루오로페닐 (C6), 2-히드록시페닐 (C6), 3-메틸페닐 (C6), 2-아미노-4-플루오로페닐 (C6), 2-(N,N-디에틸아미노)페닐 (C6), 2-시아노페닐 (C6), 2,6-디-tert-부틸페닐 (C6), 3-메톡시페닐 (C6), 8-히드록시나프틸렌-2-일 (C10), 4,5-디메톡시나프틸렌-1-일 (C10) 및 6-시아노-나프틸렌-1-일 (C10) 을 포함함.
ii) C8-C20 고리계를 수득하기 위한, 1 또는 2 개의 포화 고리와 융합된 C6 또는 C10 아릴 고리, 그 비-제한적인 예는 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐 (C8) 및 인다닐 (C9) 을 포함함.
3) 용어 "헤테로시클릭" 및/또는 "헤테로사이클" 은 3 내지 20 개의 원자를 갖는 하나 이상의 고리를 포함하는 단위로서, 이때 하나 이상의 고리 중 하나 이상의 원자는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S), 또는 N, O 및 S 의 혼합물로부터 선택되는 헤테로원자이고, 추가로 헤테로원자를 포함하는 고리는 또한 방향족 고리가 아닌 것" 으로 본원에 정의됨. 하기는 하기 단위 카테고리를 포함하는 "치환 및 미치환된 헤테로시클릭 고리" 의 비-제한적인 예임:
i) 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 단일 고리를 갖는 헤테로시클릭 단위, 그 비-제한적인 예는 디아지리닐 (C1), 아지리디닐 (C2), 우라졸릴 (C2), 아제티디닐 (C3), 피라졸리디닐 (C3), 이미다졸리디닐 (C3), 옥사졸리디닐 (C3), 이속사졸리닐 (C3), 티아졸리디닐 (C3), 이소티아졸리닐 (C3), 옥사티아졸리디노닐 (C3), 옥사졸리디노닐 (C3), 히단토이닐 (C3), 테트라히드로푸라닐 (C4), 피롤리디닐 (C4), 모르폴리닐 (C4), 피페라지닐 (C4), 피페리디닐 (C4), 디히드로피라닐 (C5), 테트라히드로피라닐 (C5), 피페리딘-2-오닐 (발레로락탐) (C5), 2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피닐 (C6), 2,3-디히드로-1H-인돌 (C8) 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (C9) 을 포함함.
ii) 2 개 이상의 고리 (이들 중 하나는 헤테로시클릭 고리임) 를 갖는 헤테로시클릭 단위, 그 비-제한적인 예는 헥사히드로-1H-피롤리지닐 (C7), 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴 (C7), 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-인돌릴 (C8), 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 (C9) 및 데카히드로-1H-시클로옥타[b]피롤릴 (C10) 을 포함함.
4) 용어 "헤테로아릴" 은 5 내지 20 개의 원자를 포함하는 하나 이상의 고리를 포함하는 것으로, 이때 하나 이상의 고리 중 하나 이상의 원자는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S), 또는 N, O 및 S 의 혼합물로부터 선택되는 헤테로원자이고, 추가로 헤테로원자를 포함하는 하나 이상의 고리는 방향족 고리인 것" 으로 본원에 정의됨. 하기는 하기 단위 카테고리를 포함하는 "치환 및 미치환된 헤테로시클릭 고리" 의 비-제한적인 예임:
i) 단일 고리를 포함하는 헤테로아릴 고리, 그 비-제한적인 예는 1,2,3,4-테트라졸릴 (C1), [1,2,3]트리아졸릴 (C2), [1,2,4]트리아졸릴 (C2), 트리아지닐 (C3), 티아졸릴 (C3), 1H-이미다졸릴 (C3), 옥사졸릴 (C3), 이속사졸릴 (C3), 이소티아졸릴 (C3), 푸라닐 (C4), 티오페닐 (C4), 피리미디닐 (C4), 2-페닐피리미디닐 (C4), 피리디닐 (C5), 3-메틸피리디닐 (C5) 및 4-디메틸아미노피리디닐 (C5) 을 포함함.
ii) 2 개 이상의 융합 고리 (이들 중 하나는 헤테로아릴 고리임) 를 포함하는 헤테로아릴 고리, 그 비-제한적인 예는 7H-퓨리닐 (C5), 9H-퓨리닐 (C5), 6-아미노-9H-퓨리닐 (C5), 5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐 (C6), 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐 (C6), 피리도[2,3-d]피리미디닐 (C7), 2-페닐벤조[d]티아졸릴 (C7), 1H-인돌릴 (C8), 4,5,6,7-테트라히드로-1-H-인돌릴 (C8), 퀴녹살리닐 (C8), 5-메틸퀴녹살리닐 (C8), 퀴나졸리닐 (C8), 퀴놀리닐 (C9), 8-히드록시-퀴놀리닐 (C9) 및 이소퀴놀리닐 (C9) 을 포함함.
5) C1-C6 한계된 (tethered) 시클릭 히드로카르빌 단위 (카르보시클릭 단위, C6 또는 C10 아릴 단위, 헤테로시클릭 단위 또는 헤테로아릴 단위이든지 간에), 이는 C1-C6 알킬렌 단위에 의해 분자의 또 다른 부분, 단위 또는 코어 (core) 에 연결됨. 한계된 시클릭 히드로카르빌 단위의 비-제한적인 예는 하기 식을 갖는 벤질 C1-(C6) 을 포함함:
Figure pat00001
[식 중, Ra 는 임의로는 수소에 대한 하나 이상의 독립적으로 선택된 치환기임]. 추가예는 기타 아릴 단위, 그 중에서도 (2-히드록시페닐)헥실 C6-(C6); 나프탈렌-2-일메틸 C1-(C10), 4-플루오로벤질 C1-(C6), 2-(3-히드록시페닐)에틸 C2-(C6) 뿐만 아니라 치환 및 미치환된 C3-C10 알킬렌카르보시클릭 단위, 예를 들어 시클로프로필메틸 C1-(C3), 시클로펜틸에틸 C2-(C5), 시클로헥실메틸 C1-(C6) 을 포함한다. 상기 카테고리 내에 치환 및 미치환된 C1-C10 알킬렌-헤테로아릴 단위, 예를 들어 하기 식을 갖는 2-피콜릴 C1-(C6) 단위가 포함된다:
Figure pat00002
[식 중, Ra 는 상기 정의된 바와 동일함]. 추가로, C1-C12 한계된 시클릭 히드로카르빌 단위는 C1-C10 알킬렌헤테로시클릭 단위 및 알킬렌-헤테로아릴 단위를 포함하며, 그 비-제한적인 예는 아지리디닐메틸 C1-(C2) 및 옥사졸-2-일메틸 C1-(C3) 을 포함한다.
본 개시물의 목적을 위해, 카르보시클릭 고리는 C3 내지 C20 이고; 아릴 고리는 C6 또는 C10 이고; 헤테로시클릭 고리는 C1 내지 C9 이고; 헤테로아릴 고리는 C1 내지 C9 이다.
본 개시물의 목적을 위해 및 본 개시물의 정의의 일관성을 제공하기 위해, 단일 헤테로원자를 포함하는, 융합 고리 단위 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리, 바이시클릭 고리 등이 특성화될 것이고, 고리를 포함하는 헤테로원자에 상응하는 시클릭 패밀리가 포함되는 것으로 본원에 지칭될 것이지만, 당업자는 대안적 특성화를 가질 수 있다. 예를 들어, 하기 식을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린:
Figure pat00003
은 본 개시물의 목적상 헤테로시클릭 단위로 간주된다. 하기 식을 갖는 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘:
Figure pat00004
은 본 개시물의 목적상 헤테로아릴 단위로 간주된다. 융합 고리 단위가 포화 고리 (헤테로시클릭 고리) 및 아릴 고리 (헤테로아릴 고리) 둘 모두에서 헤테로원자를 포함하는 경우, 아릴 고리가 지배적일 것이고, 고리가 본 발명의 기재 목적상 본원에 지정된 카테고리 유형을 결정할 것이다. 예를 들어, 하기 식을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프트피리딘:
Figure pat00005
은 본 개시물의 목적상 헤테로아릴 단위로 간주된다.
용어 "치환된" 은 본 명세서를 통틀어 사용된다. 용어 "치환된" 은 "치환 단위 또는 부분이 본원에 하기 정의된 바와 같은 하나의 치환기 또는 수개의 치환기에 의해 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 갖는, 비시클릭 또는 시클릭이든지 간에 히드로카르빌 단위 또는 부분인 것" 으로 본원에 기재된 단위에 적용된다. 수소 원자에 대한 치환의 경우, 단위는 히드로카르빌 부분의 하나의 수소 원자, 2 개의 수소 원자 또는 3 개의 수소 원자를 한 번에 대체할 수 있다. 추가로, 이들 치환기는 2 개의 인접한 탄소상의 2 개의 수소 원자를 대체하여 상기 치환기, 새로운 부분 또는 단위를 형성할 수 있다. 예를 들어, 단일 수소 원자 대체를 요구하는 치환된 단위는 할로겐, 히드록실 등을 포함한다. 2 개의 수소 원자 대체는 카르보닐, 옥시미노 등을 포함한다. 인접한 탄소 원자로부터의 2 개의 수소 원자 대체는 에폭시 등을 포함한다. 3 개의 수소 대체는 시아노 등을 포함한다. 용어 치환된은 본 명세서를 통틀어 히드로카르빌 부분, 그 중에서도 방향족 고리, 알킬 사슬이 치환기에 의해 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있는 것으로 나타내는데 사용된다. 부분이 "치환된" 으로 기재되는 경우, 임의 수의 수소 원자가 대체될 수 있다. 예를 들어, 4-히드록시페닐은 "치환된 방향족 카르보시클릭 고리 (아릴 고리)" 이고, (N,N-디메틸-5-아미노)옥타닐은 "치환된 C8 선형 알킬 단위" 이고, 3-구아니디노프로필은 "치환된 C3 선형 알킬 단위" 이고, 2-카르복시피리디닐은 "치환된 헤테로아릴 단위" 이다.
하기는 카르보시클릭, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 단위상의 수소 원자가 치환될 수 있는 단위의 비-제한적인 예이다:
i) C1-C12 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸 (C1), 에틸 (C2), 에테닐 (C2), 에티닐 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), 시클로프로필 (C3), 3-프로페닐 (C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐) (C3), 이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일) (C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길) (C3), 프로핀-1-일 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), 시클로부틸 (C4), 부텐-4-일 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6);
ii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴; 예를 들어 페닐, 나프틸 (또한 나프틸렌-1-일 (C10) 또는 나프틸렌-2-일 (C10) 으로 본원에서 지칭함);
iii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭 고리; 본원에 하기 기재된 바와 같음;
v) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴 고리; 본원에 하기 기재된 바와 같음;
vi) -(CR102aR102b)aOR101; 예를 들어 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR102aR102b)aC(O)R101; 예를 들어 -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR102aR102b)aC(O)OR101; 예를 들어 -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2; 예를 들어 -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR102aR102b)aN(R101)2; 예를 들어 -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR102aR102b)aCN;
xiii) -(CR102aR102b)aNO2;
xiv) -CHjXk; 이때 X 는 할로겐이고, 지수 j 는 0 내지 2 의 정수이고, j + k = 3; 예를 들어 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR102aR102b)aSR101; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR102aR102b)aSO2R101; 예를 들어 -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvii) -(CR102aR102b)aSO3R101; 예를 들어 -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
이때, 각 R101 은 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2 개의 R101 단위는 함께 취해져 3-7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R102a 및 R102b 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이고; 지수 "a" 는 0 내지 4 임.
본 개시물의 목적을 위해, 용어 "화합물", "상동체" 및 "물질 조성물" 은 동등하게 잘 서로를 나타내고, 본 명세서를 통틀어 상호교환되어 사용된다. 개시된 화합물은 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 등을 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 모든 염 형태, 예를 들어 염기성 기의 염, 그 중에서도 아민 뿐만 아니라 산성 기의 염, 그 중에서도 카르복실산 둘 모두를 포함한다. 하기는 양성자화 염기성 기를 갖는 염을 형성할 수 있는 음이온의 비-제한적인 예이다: 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 바이술페이트, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 피루베이트, 락테이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레에이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트 등. 하기는 산성 기의 염을 형성할 수 있는 양이온의 비-제한적인 예이다: 암모늄, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 비스무트, 리신 등.
개시된 화합물은 하기 식 (I) 을 갖는다:
Figure pat00006
[식 중, 아미노 단위를 갖는 탄소 원자는 하기 식에 지시된 바와 같은 (S) 입체화학을 가짐:
Figure pat00007
].
R 및 Z 를 포함하는 단위는 임의 배치를 갖는 단위를 포함할 수 있고, 그 자체로 개시된 화합물은 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 쌍 또는 그 조합일 수 있다. 추가로, 화합물을 염 또는 수화물로 단리시킬 수 있다. 염의 경우에, 화합물은 하나 초과의 양이온 또는 음이온을 포함할 수 있다. 수화물의 경우에, 임의 수의 물 분자 또는 그 분획 부분 (예를 들어, 상동체의 각 분자에 대해 존재하는 하나 미만의 물 분자) 가 존재할 수 있다.
R 단위
R 은 하기 식을 갖는 치환 또는 미치환된 티아졸릴 단위이다:
Figure pat00008
R2, R3 및 R4 는 독립적으로 본원에 기재된 바와 같은 단위 (예를 들어, 수소, 히드록실, 아미노, 할로겐, 니트로 등) 또는 유기 치환기 단위, 예컨대 치환 및 미치환된 비시클릭 히드로카르빌 및 시클릭 히드로카르빌 단위를 포함하는 광범위한 비-탄소 원자로부터 선택될 수 있는 치환기이다. 단위를 포함하는 탄소는 1 내지 12 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
식 (I) 의 화합물의 예는 R 단위가 하기 식을 갖는 티아졸-2-일 단위인 화합물을 포함한다:
Figure pat00009
[식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 하기로부터 선택됨:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
iii) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알케닐;
iv) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형 또는 C3-C6 분지형 알키닐;
v) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
vi) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴;
vii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭; 또는
viii) R2 및 R3 은 함께 취해져 5 내지 7 개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며; 이때 1 내지 3 개의 원자는 임의로는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있음].
하기는 R2 및 R3 단위상의 하나 이상의 수소 원자가 치환될 수 있는 단위의 비-제한적인 예이다. 하기 치환기 뿐만 아니라 본원에 기재되지 않은 그 밖의 것들은 각각 독립적으로 하기로부터 선택된다:
i) C1-C12 선형, C3-C12 분지형 또는 C3-C12 시클릭 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸 (C1), 에틸 (C2), 에테닐 (C2), 에티닐 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), 시클로프로필 (C3), 3-프로페닐 (C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐) (C3), 이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일) (C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길) (C3), 프로핀-1-일 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), 시클로부틸 (C4), 부텐-4-일 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6);
ii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴; 예를 들어 페닐, 나프틸 (또한 나프틸렌-1-일 (C10) 또는 나프틸렌-2-일 (C10) 로 본원에서 지칭함);
iii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭 고리; 본원에 기재된 바와 같음;
v) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴 고리; 본원에 기재된 바와 같음;
vi) -(CR21aR21b)pOR20; 예를 들어 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR21aR21b)pC(O)R20; 예를 들어 -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR21aR21b)pC(O)OR20; 예를 들어 -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
x) -(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2; 예를 들어 -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR21aR21b)pN(R20)2; 예를 들어 -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR21aR21b)pCN;
xiii) -(CR21aR21b)pNO2;
xiv) -(CHj'Xk')hCHjXk; 이때 X 는 할로겐이고, 지수 j 는 0 내지 2 의 지수이고, j + k = 3, 지수 j' 는 0 내지 2 의 지수이고, j' + k' = 2, 지수 h 는 0 내지 6 임; 예를 들어 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR21aR21b)pSR20; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR21aR21b)pSO2R20; 예를 들어 -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvii) -(CR21aR21b)pSO3R20; 예를 들어 -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
이때, 각 R20 은 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환된 C1-C4 선형, C3-C4 분지형 또는 C3-C4 시클릭 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2 개의 R20 단위는 함께 취해져 3-7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R21a 및 R21b 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬이고; 지수 p 는 0 내지 4 임.
식 (I) 의 화합물의 예는 하기 식을 갖는 R 단위를 포함한다:
Figure pat00010
[식 중, R3 은 수소이고, R2 는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 1-메틸부틸 (C5), 2-메틸부틸 (C5), 3-메틸부틸 (C5), 시클로프로필 (C3), n-헥실 (C6), 4-메틸펜틸 (C6) 및 시클로헥실 (C6) 로부터 선택되는 단위임].
식 (I) 의 화합물의 또 다른 예는 하기 식을 갖는 R 단위를 포함한다:
Figure pat00011
[식 중, R2 는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위이고; R3 은 메틸 (C1) 또는 에틸 (C2) 로부터 선택되는 단위임]. R 의 상기 양태의 비-제한적인 예는 4,5-디메틸티아졸-2-일, 4-에틸-5-메틸티아졸-2-일, 4-메틸-5-에틸티아졸-2-일 및 4,5-디에틸티아졸-2-일을 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가예는 R3 이 수소이고, R2 가 치환된 알킬 단위이며, 상기 치환이 하기로부터 선택되는 R 단위를 포함한다:
i) 할로겐: -F, -Cl, -Br 및 -I;
ii) -N(R11)2; 및
iii) -OR11;
[식 중, 각 R11 은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬임]. R 단위상의 R2 또는 R3 수소 원자에 대한 치환기일 수 있는 단위의 비-제한적인 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 및 -CH2NH(CH2CH3) 을 포함한다.
R 단위상의 R2 또는 R3 수소 원자에 대한 치환기일 수 있는 단위의 추가의 비-제한적인 예는 2,2-디플루오로시클로프로필, 2-메톡시시클로헥실 및 4-클로로시클로헥실을 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가예에서, R 단위는 R3 이 수소이고, R2 가 페닐 또는 치환된 페닐이며, 이때 R2 단위의 비-제한적인 예는 페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-시클로프로필페닐, 4-디에틸아미노페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-메톡시페닐, 4-(디플루오로메톡시)-페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-클로로페니, 4-클로로페닐 및 3,4-디클로로-페닐이며, 상기는, R 의 정의 내에 포함되는 경우, 하기 R 단위에 4-페닐티아졸-2-일, 3,4-디메틸페닐티아졸-2-일, 4-tert-부틸페닐티아졸-2-일, 4-시클로프로필페닐티아졸-2-일, 4-디에틸아미노페닐티아졸-2-일, 4-(트리플루오로메틸)-페닐티아졸-2-일, 4-메톡시페닐티아졸-2-일, 4-(디플루오로메톡시)페닐티아졸-2-일, 4-(트리플루오로메톡시)페닐티아졸-2-일, 3-클로로페닐티아졸-2-일, 4-클로로페닐티아졸-2-일 및 3,4-디클로로페닐티아졸-2-일을 제공하는 것인 단위를 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가예는 R2 가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필로부터 선택되고, R3 이 페닐 또는 치환된 페닐인 R 단위를 포함한다. R 단위의 제 1 카테고리의 제 5 양태에 따른 R 단위의 비-제한적인 예는 4-메틸-5-페닐티아졸-2-일 및 4-에틸-5-페닐티아졸-2-일을 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 또 다른 추가예는 R3 이 수소이고, R2 가 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일 및 [1,3,4]티아디아졸-2-일로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴 단위인 R 단위를 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가의 비-제한적인 예는 R2 가 치환 또는 미치환된 티오펜-2-일, 예를 들어 티오펜-2-일, 5-클로로티오펜-2-일 및 5-메틸티오펜-2-일인 R 단위를 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가예는 R2 가 치환 또는 미치환된 티오펜-3-일, 예를 들어 티오펜-3-일, 5-클로로티오펜-3-일 및 5-메틸티오펜-3-일인 R 단위를 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 또 다른 예는 R2 및 R3 이 함께 취해져 5 내지 7 개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 R 단위를 포함한다. R 단위의 제 1 카테고리의 제 6 양태의 비-제한적인 예는 5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d]티아졸-2-일 및 4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일을 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가예는 하기 식을 갖는 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일 단위인 R 단위를 포함한다:
Figure pat00012
[식 중, R4 는 하기로부터 선택되는 단위임:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
iii) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알케닐;
iv) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형 또는 분지형 알키닐;
v) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
*vi) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴; 또는
vii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭].
하기는 R4 단위상의 하나 이상의 수소 원자가 치환될 수 있는 단위의 비-제한적인 예이다. 하기 치환기 뿐만 아니라 본원에 기재되지 않은 그 밖의 것들이 각각 독립적으로 하기로부터 선택된다:
i) C1-C12 선형, C3-C12 분지형 또는 C3-C12 시클릭 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸 (C1), 에틸 (C2), 에테닐 (C2), 에티닐 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), 시클로프로필 (C3), 3-프로페닐 (C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐) (C3), 이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일) (C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길) (C3), 프로핀-1-일 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), 시클로부틸 (C4), 부텐-4-일 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6);
ii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴; 예를 들어 페닐, 나프틸 (또한 나프틸렌-1-일 (C10) 또는 나프틸렌-2-일 (C10) 로 본원에서 지칭함);
iii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭 고리; 본원에 하기 기재된 바와 같음;
v) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴 고리; 본원에 하기 기재된 바와 같음;
vi) -(CR21aR21b)pOR20; 예를 들어 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR21aR21b)pC(O)R20; 예를 들어 -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR21aR21b)pC(O)OR20; 예를 들어 -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
xi) -(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2; 예를 들어 -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR21aR21b)pN(R20)2; 예를 들어 -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR21aR21b)pCN;
xiii) -(CR21aR21b)pNO2;
xiv) -(CHj'Xk')hCHjXk; 이때 X 는 할로겐이고, 지수 j 는 0 내지 2 의 정수이고, j + k = 3, 지수 j' 는 0 내지 2 의 정수이고, j' + k' = 2, 지수 h 는 0 내지 6 임; 예를 들어 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR21aR21b)pSR20; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR21aR21b)pSO2R20; 예를 들어 -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvii) -(CR21aR21b)pSO3R20; 예를 들어 -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
이때, 각 R20 은 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환된 C1-C4 선형, C3-C4 분지형 또는 C3-C4 시클릭 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2 개의 R20 단위는 함께 취해져 3-7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R21a 및 R21b 는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬이고; 지수 p 는 0 내지 4 임.
식 (I) 의 화합물의 예는 R4 가 수소인 R 단위를 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가예는 R4 가 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위인 R 단위를 포함한다. R 의 상기 양태의 비-제한적인 예는 2-메틸티아졸-4-일, 2-에틸티아졸-4-일, 2-(n-프로필)티아졸-4-일 및 2-(이소-프로필)티아졸-4-일을 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가예는 R4 가 치환 또는 미치환된 페닐인 R 단위를 포함하며, 그 비-제한적인 예는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐 및 4-메톡시페닐을 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가예는 R4 가 치환 또는 미치환된 헤테로아릴인 R 단위를 포함하며, 그 비-제한적인 예는 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 2,5-디메틸티아졸-4-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 4-에틸티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 및 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일을 포함한다.
5-원 고리 R 단위의 또 다른 예는 하기 식을 갖는 치환 또는 미치환된 이미다졸릴 단위를 포함한다:
Figure pat00013
.
이미다졸릴 R 단위의 하나의 예는 하기 식을 갖는 이미다졸-2-일 단위를 포함한다:
Figure pat00014
[식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 하기로부터 선택됨:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
iii) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알케닐;
iv) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형 또는 분지형 알키닐;
v) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
vi) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴;
vii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭; 또는
viii) R2 및 R3 은 함께 취해져 5 내지 7 개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며; 이때 1 내지 3 개의 원자는 임의로는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있음].
하기는 R2 및 R3 단위상의 하나 이상의 수소 원자가 치환될 수 있는 단위의 비-제한적인 예이다. 하기 치환기 뿐만 아니라 본원에 기재되지 않은 그 밖의 것들은 각각 독립적으로 하기로부터 선택된다:
i) C1-C12 선형, C3-C12 분지형 또는 C3-C12 시클릭 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸 (C1), 에틸 (C2), 에테닐 (C2), 에티닐 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), 시클로프로필 (C3), 3-프로페닐 (C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐) (C3), 이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일) (C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길) (C3), 프로핀-1-일 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), 시클로부틸 (C4), 부텐-4-일 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6);
ii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴; 예를 들어 페닐, 나프틸 (또한 나프틸렌-1-일 (C10) 또는 나프틸렌-2-일 (C10) 로 본원에서 지칭함);
iii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭 고리; 본원에 기재된 바와 같음;
v) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴 고리; 본원에 기재된 바와 같음;
vi) -(CR21aR21b)zOR20; 예를 들어 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR21aR21b)zC(O)R20; 예를 들어 -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR21aR21b)zC(O)OR20; 예를 들어 -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
xii) -(CR21aR21b)zC(O)N(R20)2; 예를 들어 -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR21aR21b)zN(R20)2; 예를 들어 -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR21aR21b)zCN;
xiii) -(CR21aR21b)zNO2;
xiv) -(CHj'Xk')hCHjXk; 이때 X 는 할로겐이고, 지수 j 는 0 내지 2 의 정수이고, j + k = 3, 지수 j' 는 0 내지 2 의 정수이고, j' + k' = 2, 지수 h 는 0 내지 6 임; 예를 들어 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR21aR21b)zSR20; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR21aR21b)zSO2R20; 예를 들어 -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvii) -(CR21aR21b)zSO3R20; 예를 들어 -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
이때, 각 R20 은 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환된 C1-C4 선형, C3-C4 분지형 또는 C3-C4 시클릭 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2 개의 R20 단위는 함께 취해져 3-7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R21a 및 R21b 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬이고; 지수 p 는 0 내지 4 임.
R 단위의 하나의 예는 R 단위가 하기 식을 갖는 화합물을 포함한다:
Figure pat00015
[식 중, R3 은 수소이고, R2 는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위임].
R 단위의 또 다른 예는 R2 가 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위이고; R3 이 메틸 (C1) 또는 에틸 (C2) 로부터 선택되는 단위인 화합물을 포함한다. R 의 상기 양태의 비-제한적인 예는 4,5-디메틸이미다졸-2-일, 4-에틸-5-메틸이미다졸-2-일, 4-메틸-5-에틸이미다졸-2-일 및 4,5-디에틸이미다졸-2-일을 포함한다.
R 단위의 예는 R3 이 수소이고, R2 가 선택된 치환된 알킬 단위이며, 상기 치환기가 하기로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다:
i) 할로겐: -F, -Cl, -Br 및 -I;
ii) -N(R11)2; 및
iii) -OR11;
이때, 각 R11 은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬임.
R 의 상기 구현예를 포함하는 단위의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 및 -CH2NH(CH2CH3).
R 단위의 추가예는 R3 이 수소이고, R2 가 페닐인 단위를 포함한다.
R 단위의 추가예는 R3 이 수소이고, R2 가 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일 및 [1,3,4]티아디아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴 단위인 단위를 포함한다.
Z 단위
Z 는 하기 식을 갖는 단위이다:
Figure pat00016
R1 은 하기로부터 선택된다:
i) 수소;
ii) 히드록실;
iii) 아미노;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
v) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알콕시;
vi) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
vii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭 고리; 또는
viii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴 고리.
하기는 R1 단위상의 하나 이상의 수소 원자가 치환될 수 있는 단위의 비-제한적인 예이다. 하기 치환기 뿐만 아니라 본원에 기재되지 않은 그 밖의 것들은 각각 독립적으로 하기로부터 선택된다:
i) C1-C12 선형, C3-C12 분지형 또는 C3-C12 시클릭 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸 (C1), 에틸 (C2), 에테닐 (C2), 에티닐 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), 시클로프로필 (C3), 3-프로페닐 (C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐) (C3), 이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일) (C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길) (C3), 프로핀-1-일 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), 시클로부틸 (C4), 부텐-4-일 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6);
ii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴; 예를 들어 페닐, 나프틸 (또한 나프틸렌-1-일 (C10) 또는 나프틸렌-2-일 (C10) 로 본원에서 지칭함);
iii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭 고리; 본원에 기재된 바와 같음;
v) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴 고리; 본원에 기재된 바와 같음;
vi) -(CR31aR31b)qOR30; 예를 들어 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR31aR31b)qC(O)R30; 예를 들어 -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR31aR31b)qC(O)OR30; 예를 들어 -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
*xiii) -(CR31aR31b)qC(O)N(R30)2; 예를 들어 -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR31aR31b)qN(R30)2; 예를 들어 -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR31aR31b)qCN;
xiii) -(CR31aR31b)qNO2;
xiv) -(CHj'Xk')hCHjXk; 이때 X 는 할로겐이고, 지수 j 는 0 내지 2 의 정수이고, j + k = 3, 지수 j' 는 0 내지 2 의 정수이고, j' + k' = 2, 지수 h 는 0 내지 6 임; 예를 들어 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR31aR31b)qSR30; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR31aR31b)qSO2R30; 예를 들어 -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvii) -(CR31aR31b)qSO3R30; 예를 들어 -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
이때, 각 R30 은 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2 개의 R30 단위는 함께 취해져 3-7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R31a 및 R31b 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬이고; 지수 q 는 0 내지 4 임.
R1 단위의 하나의 예는 치환 또는 미치환된 페닐 (C6 아릴) 단위를 포함하며, 이때 각 치환기는 독립적으로 할로겐, C1-C4 선형, 분지형 알킬 또는 시클릭 알킬, -OR11, -CN, -N(R11)2, -CO2R11, -C(O)N(R11)2, -NR11C(O)R11, -NO2 및 -SO2R11 로부터 선택되며; 각 R11 은 독립적으로 수소; 치환 또는 미치환된 C1-C4 선형, C3-C4 분지형, C3-C4 시클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 치환 또는 미치환된 페닐 또는 벤질이거나; 또는 2 개의 R11 단위는 함께 취해져 3-7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있다.
R1 단위의 또 다른 예는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택되는 치환된 C6 아릴 단위를 포함한다.
R1 단위의 추가예는 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,3,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3,4-트리클로로페닐, 2,3,5-트리클로로페닐, 2,3,6-트리클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 3,4,5-트리클로로페닐 및 2,4,6-트리클로로페닐로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C6 아릴 단위를 포함한다.
R1 단위의 추가예는 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,3,4-트리메틸페닐, 2,3,5-트리메틸페닐, 2,3,6-트리메틸페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2,3-디에틸페닐, 2,4-디에틸페닐, 2,5-디에틸페닐, 2,6-디에틸페닐, 3,4-디에틸페닐, 2,3,4-트리에틸페닐, 2,3,5-트리에틸페닐, 2,3,6-트리에틸페닐, 2,4,5-트리에틸페닐, 2,4,6-트리에틸페닐, 2-이소프로필페닐, 3-이소프로필페닐 및 4-이소프로필페닐로부터 선택되는 치환된 C6 아릴 단위를 포함한다.
R1 단위의 또 다른 추가예는 2-아미노페닐, 2-(N-메틸아미노)페닐, 2-(N,N-디메틸아미노)페닐, 2-(N-에틸아미노)페닐, 2-(N,N-디에틸아미노)페닐, 3-아미노페닐, 3-(N-메틸아미노)페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)페닐, 3-(N-에틸아미노)페닐, 3-(N,N-디에틸아미노)페닐, 4-아미노페닐, 4-(N-메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N-에틸아미노)페닐 및 4-(N,N-디에틸아미노)페닐로부터 선택되는 치환된 C6 아릴 단위를 포함한다.
*R1 은 헤테로아릴 단위를 포함할 수 있다. C1-C9 헤테로아릴 단위의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다:
Figure pat00017
Figure pat00018
R1 헤테로아릴 단위는 치환 또는 미치환될 수 있다. 수소가 치환될 수 있는 단위의 비-제한적인 예는 하기로부터 선택되는 단위를 포함한다:
i) C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 시클릭 알킬;
ii) 치환 또는 미치환된 페닐 및 벤질;
iii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴;
iv) -C(O)R9; 및
v) -NHC(O)R9;
이때, R9 는 C1-C6 선형 및 분지형 알킬; C1-C6 선형 및 C3-C6 분지형 알콕시; 또는 -NHCH2C(O)R10 이고; R10 은 수소, 메틸, 에틸 및 tert-부틸로부터 선택됨.
R1 의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택되는 알킬 단위에 의해 치환되는 단위에 관한 것이다.
R1 의 또 다른 예는 치환 또는 미치환된 페닐 및 벤질에 의해 치환되는 단위를 포함하며, 이때 페닐 및 벤질 치환기는 하나 이상의 하기로부터 선택된다:
i) 할로겐;
ii) C1-C3 알킬;
iii) C1-C3 알콕시;
iv) -CO2R11; 및
v) -NHCOR16;
이때, R11 및 R16 은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸임.
R1 의 또 다른 예는 식 -C(O)R9 를 갖는 카르복시 단위에 의해 치환되는 페닐 및 벤질 단위에 관한 것이며; R9 는 메틸, 메톡시, 에틸 및 에톡시로부터 선택된다.
R1 의 추가예는 식 -NHC(O)R9 를 갖는 아미드 단위에 의해 치환되는 페닐 및 벤질 단위를 포함하며; R9 는 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, tert-부틸 및 tert-부톡시로부터 선택된다.
R1 의 추가예는 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 단위에 의해 치환되는 페닐 및 벤질 단위를 포함한다.
L 단위
L 은 지수 n 이 1 인 경우 존재하지만, 지수 n 이 0 인 경우 부재인 연결 단위이다. L 단위는 하기 식을 갖는다:
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
[식 중, Q 및 Q1 은 각각 독립적으로 하기이고:
i) -C(O)-;
ii) -NH-;
iii) -C(O)NH-;
iv) -NHC(O)-;
v) -NHC(O)NH-;
vi) -NHC(O)O-;
vii) -C(O)O-;
viii) -C(O)NHC(O)-;
ix) -O-;
x) -S-;
xi) -SO2-;
xii) -C(=NH)-;
xiii) -C(=NH)NH-;
xiv) -NHC(=NH)-; 또는
xv) -NHC(=NH)NH-,
지수 y 가 1 인 경우, Q 는 존재함. 지수 y 가 0 인 경우, Q 는 부재임. 지수 z 가 1 인 경우, Q1 은 존재함. 지수 z 가 0 인 경우, Q1 은 부재임.
R5a 및 R5b 는 각각 독립적으로 하기이고:
i) 수소;
ii) 히드록시;
iii) 할로겐;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형 또는 C3-C6 분지형 알킬; 또는
v) 하기 식을 갖는 단위:
-[C(R7aR7b)]tR8
[식 중, R7a 및 R7b 는 각각 독립적으로 하기이고:
i) 수소; 또는
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬,
R8 은 하기임:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
iii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴; 또는
v) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭].
R6a 및 R6b 는 각각 독립적으로 하기임:
i) 수소; 또는
ii) C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬].
지수 t, w 및 x 는 각각 독립적으로 0 내지 4 이다.
하기는 R5a, R5b, R7a, R7b 및 R8 단위상의 하나 이상의 수소 원자가 치환될 수 있는 단위의 비-제한적인 예이다. 하기 치환기 뿐만 아니라 본원에 기재되지 않은 그 밖의 것들은 각각 독립적으로 하기로부터 선택된다:
i) C1-C12 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸 (C1), 에틸 (C2), 에테닐 (C2), 에티닐 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), 시클로프로필 (C3), 3-프로페닐 (C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐) (C3), 이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일) (C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길) (C3), 프로핀-1-일 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), 시클로부틸 (C4), 부텐-4-일 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6);
ii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴; 예를 들어 페닐, 나프틸 (또한 나프틸렌-1-일 (C10) 또는 나프틸렌-2-일 (C10) 로 본원에서 지칭함);
iii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭 고리; 본원에 하기 기재된 바와 같음;
v) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴 고리; 본원에 하기 기재된 바와 같음;
vi) -(CR41aR41b)rOR40; 예를 들어 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR41aR41b)rC(O)R40; 예를 들어 -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR41aR41b)rC(O)OR40; 예를 들어 -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
xiv) -(CR41aR41b)rC(O)N(R40)2; 예를 들어 -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR41aR41b)rN(R40)2; 예를 들어 -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR41aR41b)rCN;
xiii) -(CR41aR41b)rNO2;
xiv) -(CHj'Xk')hCHjXk; 이때 X 는 할로겐이고, 지수 j 는 0 내지 2 의 정수이고, j + k = 3, 지수 j' 는 0 내지 2 의 정수이고, j' + k' = 2, 지수 h 는 0 내지 6 임; 예를 들어, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR41aR41b)rSR40; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR41aR41b)rSO2R40; 예를 들어 -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvii) -(CR41aR41b)rSO3R40; 예를 들어 -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
이때, 각 R40 은 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2 개의 R40 단위는 함께 취해져 3-7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R41a 및 R41b 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬이고; 지수 r 은 0 내지 4 임.
L 단위의 하나의 양태는 하기 식을 갖는 단위에 관한 것이다:
-C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)-
[식 중, R5a 는 수소, 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 미치환된 페닐 및 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고; 지수 x 는 1 또는 2 임]. 하나의 구현예는 하기 식을 갖는 연결 단위에 관한 것이다:
i) -C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O-;
ii) -C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O-;
ii) -C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O-;
iv) -C(O)[C(R5aH)]NHC(O)-;
v) -C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)-; 또는
vi) -C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)-;
이때, R5a 는 하기임:
i) 수소;
ii) 메틸;
iii) 에틸;
iv) 이소프로필;
v) 페닐;
*vi) 벤질;
vii) 4-히드록시벤질;
viii) 히드록시메틸; 또는
ix) 1-히드록시에틸.
지수 x 가 1 인 경우, 상기 구현예는 L 단위의 하기 비-제한적인 예를 제공한다:
Figure pat00019
지수 x 가 2 인 경우, 상기 구현예는 L 단위의 하기 비-제한적인 예를 제공한다:
Figure pat00020
.
L 단위의 또 다른 구현예는 Q 가 -C(O)- 이고, 지수 x 및 z 가 0 이고, w 가 1 또는 2 이고, 첫 번째 R6a 단위가 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택되고; 두 번째 R6a 단위가 수소이고, R6b 단위가 수소인 단위를 포함한다. 예를 들어, 하기 식을 갖는 연결 단위:
Figure pat00021
L 의 상기 구현예의 추가예는 본원에 상기 기재된 바와 같은 치환 또는 미치환된 헤테로아릴 단위인 본원에 상기 나타낸 바와 같은 첫 번째 R6a 단위를 포함한다.
L 의 상기 구현예의 추가예는 하기 식을 갖는 단위를 포함한다:
-C(O)[C(R6aR6b)]w-
[식 중, R6a 및 R6b 는 수소이고, 지수 w 는 1 또는 2 이고; 상기 단위는 하기로부터 선택됨:
i) -C(O)CH2-; 및
ii) -C(O)CH2CH2-].
L 단위의 또 다른 구현예는 하기 식을 갖는 단위를 포함한다:
-C(O)[C(R5aR5b)]xC(O)-
[식 중, R5a 및 R5b 는 수소이고, 지수 x 는 1 또는 2 이고; 상기 단위는 하기로부터 선택됨:
i) -C(O)CH2C(O)-; 및
ii) -C(O)CH2CH2C(O)-].
L 단위의 추가 구현예는 하기 식을 갖는 단위를 포함한다:
-C(O)NH[C(R5aR5b)]x-
[식 중, R5a 및 R5b 는 수소이고, 지수 w 는 0, 1 또는 2 이고; 상기 단위는 하기로부터 선택됨:
ii) -C(O)NH-;
ii) -C(O)NHCH2-; 및
iii) -C(O)NHCH2CH2-].
L 단위의 추가예는 하기 식을 갖는 단위를 포함한다:
-SO2[C(R6aR6b)]w-
[식 중, R8a 및 R8b 는 수소 또는 메틸이고, 지수 w 는 0, 1 또는 2 이고; 상기 단위는 하기로부터 선택됨:
i) -SO2-;
ii) -SO2CH2-; 및
iii) -SO2CH2CH2-].
개시된 화합물 (상동체) 을 수개의 카테고리 내에 배열하여 본원에 명백히 예시되지 않은 상동체의 제조를 위한 합리적 합성 전략의 적용에 있어서 제형기를 지지한다. 카테고리 내의 배열은 본원에 기재된 임의의 물질 조성물에 대한 증가 또는 감소 효능을 암시하지는 않는다.
본원에 상기 기재된 개시된 화합물은 모든 약학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다. 하기 식을 갖는 화합물:
Figure pat00022
은 염, 예를 들어 술팜산의 염을 형성할 수 있다.
Figure pat00023
Figure pat00024
.
화합물은 또한 쯔비터이온 형태, 예를 들어:
Figure pat00025
강산의 염, 예를 들어:
Figure pat00026
로서 존재할 수 있다.
본 개시물의 카테고리 I 의 제 1 양태는 R 이 하기 식을 갖는 치환 또는 미치환된 티아졸-2-일 단위인 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00027
그 하나의 구현예는 하기 식을 갖는 억제제
Figure pat00028
에 관한 것이며, R 단위는, 치환되는 경우 R2 및 R3 단위로 치환되는 티아졸-2-일 단위이다. R 및 R5a 단위는 추가로 표 I 에 기재되어 있다.
Figure pat00029
Figure pat00030
Figure pat00031
본 개시물의 카테고리 I 의 제 1 양태 내에 포함된 화합물을 반응식 I 에 약술되고 본원에 하기 실시예 1 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00032
시약 및 조건: (a)(i) (이소-부틸)OCOCl, NMM, DMF; 0 ℃, 20 분.
(ii) NH3; 0 ℃, 30 분 동안.
Figure pat00033
시약 및 조건: (b) Lawesson 시약, THF; 실온, 3 시간.
Figure pat00034
시약 및 조건: (c) CH3CN; 환류, 3 시간.
Figure pat00035
시약 및 조건: (d) Boc-Phe, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
Figure pat00036
시약 및 조건: (e)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 2 시간.
실시예 1
*4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산 (5)
[1-(S)-카르바모일-2-(4-니트로페닐)에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1) 의 제조: DMF (10 mL) 중의 2-(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로페닐)-프로피온산 및 N-메틸모르폴린 (1.1 mL, 9.65 mmol) 의 0 ℃ 용액에 이소-부틸 클로로포르메이트 (1.25 mL, 9.65 mmol) 를 적가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반한 후, NH3 (g) 을 30 분 동안 0 ℃ 에서 반응 혼합물에 통과시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 5% 시트르산, 물, 5% NaHCO3, 물 및 염수로 연속해서 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 잔류물로 농축시키며, 이를 EtOAc/석유 에테르의 혼합물과 함께 분쇄시켜 백색 고체로서 2.2 g (74%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
[2-(4-니트로페닐)-1-(S)-티오카르바모일에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2) 의 제조: THF (10 mL) 중의 [1-(S)-카르바모일-2-(4-니트로페닐)에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 1 (0.400 g, 1.29 mmol) 의 용액에 Lawesson 시약 (0.262 g, 0.65 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 잔류물로 농축시키며, 이를 실리카상에서 정제하여 0.350 g (83%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00037
1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 (3) 의 제조: CH3CN (5 mL) 중의 [2-(4-니트로페닐)-1-(S)-티오카르바모일에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 2 (0.245 g, 0.753 mmol), 1-브로모-2-부타논 (0.125 g, 0.828 mmol) 의 혼합물을 3 시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르를 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과로 제거한다. 고체를 진공하에 건조시켜 0.242 g (수율 90%) 의 목적하는 생성물을 수득한다. ESI+ MS 278 (M+1).
{1-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸카르바모일]-2-페닐에틸} 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (10 mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 히드로브로마이드, 3 (0.393 g, 1.1 mmol), (S)-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로피온산 (0.220 g, 0.828 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.127 g, 0.828 mmol) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.159 g, 0.828 mmol) 이후 디이소프로필아민 (0.204 g, 1.58 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.345 g 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC/MS ESI+ 525 (M+1).
4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산 암모늄 염 (5) 의 제조: {1-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸카르바모일]-2-페닐에틸} 카르밤산 tert-부틸 에스테르, 4 (0.345 g) 를 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 2 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.314 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH (50 mL) 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.222 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00038
개시된 억제제를 또한 유리산으로서 단리시킬 수 있다. 상기 생성물의 비-제한적인 예는 본원에 하기 실시예 4 에 기재되어 있다.
하기는 본 개시물의 카테고리 I 의 제 1 양태의 상기 구현예 내에 포함된 화합물의 비-제한적인 예이다.
Figure pat00039
4-{(S)-2-[(R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산:
Figure pat00040
카테고리 I 의 상기 양태의 또 다른 구현예는 하기 식을 갖는 억제제에 관한 것이며:
Figure pat00041
이때, R 단위 및 R5a 단위는 표 II 에 추가로 기재되어 있다.
Figure pat00042
Figure pat00043
Figure pat00044
상기 구현예의 화합물을 단계 (d) 에서 적절한 Boc-β-아미노산을 (S)-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로피온산으로 치환시킴으로써 상기 반응식 I 에 약술되고 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다.
하기는 상기 구현예에 따른 화합물의 비-제한적인 예이다.
Figure pat00045
{1-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-(S)-2-(4-술포아미노페닐)에틸카르바모일]-(S)-2-페닐에틸}메틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르:
Figure pat00046
Figure pat00047
{1-[1-(4-페닐티아졸-2-일)-(S)-2-(4-술포아미노페닐)에틸카르바모일]-(S)-2-페닐에틸}메틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르:
Figure pat00048
본 개시물의 카테고리 I 의 제 2 양태는 R 이 하기 식을 갖는 치환 또는 미치환된 티아졸-4-일인 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00049
그 하나의 구현예는 하기 식을 갖는 억제제에 관한 것이고:
Figure pat00050
이때, R 단위 및 R5a 단위는 표 III 에 추가로 기재되어 있다.
Figure pat00051
Figure pat00052
본 개시물의 카테고리 I 의 제 2 양태 내에 포함된 화합물을 반응식 II 에 약술되고 본원에 하기 실시예 2 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00053
시약 및 조건: (a)(i) (이소-부틸)OCOCl, Et3N, THF; 0 ℃, 20 분.
(ii) CH2N2; 실온, 3 시간 동안.
Figure pat00054
시약 및 조건: (b) 48% HBr, THF; 0 ℃, 1.5 시간.
Figure pat00055
시약 및 조건: (c)(i) 티오벤즈아미드, CH3CN; 환류, 2 시간.
(ii) Boc-Phe, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
Figure pat00056
시약 및 조건: (d)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 12 시간.
실시예 2
4-{(S)-2-(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도-2-(2-페닐티아졸-4-일)}페닐술팜산 (9)
(S)-[3-디아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6) 의 제조: THF (20 mL) 중의 2-(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로페닐)-프로피온산 (1.20 g, 4.0 mmol) 의 0 ℃ 용액에 트리에틸아민 (0.61 mL, 4.4 mmol) 이후 이소-부틸 클로로포르메이트 (0.57 mL, 4.4 mmol) 를 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반하고, 여과한다. 그 여과물을 디아조메탄 (~16 mmol) 의 에테르 용액으로 0 ℃ 에서 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 연속해서 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시킨다. 그 잔류물을 실리카 (헥산/EtOAc 2:1) 상에서 정제하여 약간 황색 고체로서 1.1 g (수율 82%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00057
(S)-tert-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트 (7) 의 제조: THF (5 mL) 중의 (S)-[3-디아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 6 (0.350 g, 1.04 mmol) 의 0 ℃ 용액에 48% 수성 HBr (0.14 mL, 1.25 mmol) 을 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 0 ℃ 에서 포화 Na2CO3 으로 켄칭 (quenching) 시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc (3x25 mL) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 0.400 g 의 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
Figure pat00058
tert-부틸 (S)-1-(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에틸아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카르바메이트 (8) 의 제조: CH3CN (4 mL) 중의 티오벤즈아미드 (0.117 g, 0.85 mmol) 및 (S)-tert-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트, 7 (0.300 g, 0.77 mmol) 의 혼합물을 2 시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르를 첨가하여 중간체 2-(니트로페닐)-(S)-1-(4-페닐티아졸-2-일)에틸아민을 침전시키며, 이를 히드로브로마이드 염으로서 여과로 단리시킨다. 히드로브로마이드 염을 DMF (3 mL) 중에 디이소프로일에틸아민 (0.42 mL, 2.31 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.118 g, 0.79 mmol) 및 (S)-(2-tert-부톡시카르보닐-아미노)-3-페닐프로피온산 (0.212 g, 0.80 mmol) 과 함께 용해시킨다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.395 g (수율 90%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC/MS ESI+ 573 (M+1).
4-{(S)-2-(S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3-페닐프로판아미도-2-(2-페닐티아졸-4-일)}페닐술팜산 (9) 의 제조: tert-부틸 (S)-1-(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에틸아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카르바메이트, 8 (0.360 g) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 12 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.296 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 (10 mL) 을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.050 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00059
본 개시물의 카테고리 II 의 제 1 양태는 R 이 하기 식을 갖는 치환 또는 미치환된 티아졸-4-일 단위인 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00060
그 하나의 구현예는 하기 식을 갖는 억제제에 관한 것이며:
Figure pat00061
이때, R 단위는, 치환되는 경우 R4 단위로 치환되는 티아졸-4-일 단위이다. R 및 R5a 단위는 표 IV 에 추가로 기재되어 있다.
Figure pat00062
Figure pat00063
본 개시물의 카테고리 II 의 제 2 양태 내에 포함된 화합물을 반응식 III 에 약술되고 본원에 하기 실시예 3 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00064
시약 및 조건: (a)(i) 프로판티오아미드, CH3CN; 환류, 2 시간.
(ii) Boc-Phe, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
Figure pat00065
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 시간.
실시예 3
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일) 에틸}페닐술팜산 (13)
메틸 (S)-1-[(S)-1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)-에틸]아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카르바메이트 (12) 의 제조: CH3CN (4 mL) 중의 프로판티오아미드 (69 mg, 0.78 mmol) 및 (S)-tert-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트, 7 (0.300 g, 0.77 mmol) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르를 첨가하여 중간체 2-(니트로페닐)-(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)에틸아민을 침전시키며, 이를 히드로브로마이드 염으로서 여과로 단리시킨다. 히드로브로마이드 염을 DMF (8 mL) 중에 디이소프로일에틸아민 (0.38 mL, 2.13 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (107 mg, 0.71 mmol) 및 (S)-(2-메톡시카르보닐-아미노)-3-페닐프로피온산 (175 mg, 0.78 mmol) 과 함께 용해시킨다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.300 g (수율 81%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC/MS ESI+MS 483 (M+1).
4-((S)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도)-2-(2-에틸티아졸-4-일) 에틸)페닐술팜산 암모늄 염 (13) 의 제조: tert-부틸 (S)-1-(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-에틸티아졸-4-일)에틸아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카르바메이트, 12 (0.300 g) 를 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (223 mg, 1.40 mmol) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 (12 mL) 을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 25 mg 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00066
본 개시물의 공정의 또 따른 반복으로, 화합물 13 뿐만 아니라 본 개시물을 포함하는 기타 상동체를 본원에 하기 기재된 절차를 조정하여 유리산으로서 단리시킬 수 있다.
Figure pat00067
시약 및 조건: (a) H2:Pd/C, MeOH; 실온, 40 시간.
Figure pat00068
시약 및 조건: (b) SO3-피리딘, CH3CN; 열, 45 분.
실시예 4
4-((S)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도)-2-(2-에틸티아졸-4-일) 에틸)페닐술팜산 [유리산 형태] (13)
{1-[2-(S)-(4-(S)-아미노페닐)-1-(2-에틸티아졸-4-일)에틸-카르바모일]-2-페닐에틸}-카르밤산 메틸 에스테르 (12a) 의 제조: Parr 수소화 용기를 고체로서 Pd/C (10% C 상의 Pd, 50% 습윤, Degussa-유형 E101 NE/W, 2.68 g, 15 wt%) 및 tert-부틸 (S)-1-(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-에틸티아졸-4-일)에틸아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카르바메이트, 12 (18.05 g, 37.4 mmol, 1.0 당량) 로 충전한다. MeOH (270 mL, 15 mL/g) 를 첨가하여 현탁물을 제공한다. Parr 수소화 장치상에 용기를 두었다. 용기를 N2 (3 x 20 psi) 를 사용한 비활성으로의 충전/진공 배기 공정 처리한 후, H2 (3 x 40 psi) 로 동일 절차로 처리한다. 용기를 H2 로 충전하고, 용기를 40 psi H2 하에 ~40 시간 동안 쉐이킹 (shaking) 한다. 용기를 진공배기시키고, 분위기를 N2 (5 x 20 psi) 로 퍼징시킨다. 앨리쿼트 (aliquot) 를 여과하고, HPLC 로 분석하여 완전한 전환을 보장한다. 그 현탁물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 균일한 황색 여과물을 회전 증발로 농축시켜 황갈색 고체로서 16.06 g (수율 95%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
4-((S)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐)-3-페닐프로판아미도)-2-(2-에틸티아졸-4-일) 에틸)페닐술팜산 (13) 의 제조: 100 mL RBF 를 본원에 상기 기재된 단계에서 제조한 {1-[2-(S)-(4-(S)-아미노페닐)-1-(2-에틸티아졸-4-일)에틸-카르바모일]-2-페닐에틸}-카르밤산 메틸 에스테르, 12a (10.36 g, 22.9 mmol, 1.0 당량.) 로 충전한다. 아세토니트릴 (50 mL, 5 mL/g) 을 첨가하고, 황색 현탁물을 실온에서 교반한다. 두 번째 3-구 500 mL RBF 를 SO3·pyr (5.13 g, 32.2 mmol, 1.4 당량) 및 아세토니트릴 (50 mL, 5 mL/g) 로 충전하고, 백색 현탁물을 실온에서 교반한다. 둘 모두의 현탁물을, {1-[2-(S)-(4-(S)-아미노페닐)-1-(2-에틸티아졸-4-일)에틸-카르바모일]-2-페닐에틸}-카르밤산 메틸 에스테르를 포함하는 반응 용액의 색이 적색-주황색이 될 때까지 서서히 가열한다 (전형적으로, 상기 실시예에서는 약 44 ℃). 용액을 포함하는 상기 기재를 35 ℃ 에서 SO3·pyr 의 교반 현탁물 내에 한 번에 붓는다. 수득한 불투명 혼합물 (39 ℃) 을 서서히 실온으로 냉각시키면서 격렬히 교반한다. 45 분 동안 교반한 후, HPLC 로 반응 완료를 결정한다. H2O (200 mL, 20 mL/g) 를 주황색 현탁물에 첨가하여 대략 2.4 의 pH 를 갖는 황색-주황색 균일 용액을 수득한다. 진한 H3PO4 를 12 분에 걸쳐 서서히 첨가하여 pH 를 대략 1.4 로 낮춘다. 상기 pH 조정 동안, 황백색 침전물이 형성되고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 그 현탁물을 여과하고, 여과 케이크를 그 여과물로 세정한다. 여과 케이크를 여과기에서 밤새 공기-건조시켜 황갈색 고체로서 10.89 g (수율 89%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
하기는 추가로 본 개시물의 카테고리 II 의 제 2 양태의 비-제한적인 예이다.
Figure pat00069
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
Figure pat00070
Figure pat00071
4-{(S)-2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판-아미도]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00072
Figure pat00073
4-{(S)-2-(2-이소프로필티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판-아미도]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00074
Figure pat00075
4-{(S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00076
Figure pat00077
4-{(S)-2-{2-[(4-클로로페닐술포닐)메틸]티아졸-4-일}-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.96-7.93 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.83-7.80 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.44-7.34 (m, 5H), 7.29-7.27 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.14-7.11 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.97 (s, 1H), 5.31 (t, 1H, J=6.8 Hz), 5.22-5.15 (m, 2H), 4.55 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.20-2.96 (m, 4H).
Figure pat00078
4-{(S)-2-[2-(tert-부틸술포닐메틸)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐-아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00079
Figure pat00080
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로피온아미도]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
Figure pat00081
Figure pat00082
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00083
Figure pat00084
4-{(S)-2-[2-(3-클로로티오펜-2-일)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00085
Figure pat00086
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(3-메틸티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00087
Figure pat00088
4-{[(S)-2-(2-(푸란-2-일)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00089
Figure pat00090
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(2-메틸티아졸-4-일)티아졸-4일]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00091
Figure pat00092
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[(2-피라진-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00093
Figure pat00094
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(6-메틸피리딘-3-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00095
본 개시물의 카테고리 III 은 R 이 하기 식을 갖는 치환 또는 미치환된 티아졸-2-일 단위인 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00096
그 하나의 구현예는 하기 식을 갖는 억제제에 관한 것이며:
Figure pat00097
이때, R 단위는, 치환되는 경우 R2 및 R3 단위로 치환되는 티아졸-2-일 단위이다. R 및 R5a 단위는 표 V 에 추가로 기재되어 있다.
Figure pat00098
Figure pat00099
본 개시물의 카테고리 III 내에 포함된 화합물을 반응식 IV 에 약술되고 본원에 하기 실시예 5 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00100
시약 및 조건: (a) Ac-Phe, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
Figure pat00101
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 5
4-[(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐술팜산 (15)
(S)-2-아세트아미도-N-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)-에틸]-3-페닐프로판아미드 (14) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (10 mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 히드로브로마이드, 3 (0.343 g, 0.957 mmol), N-아세틸-L-페닐알라닌 (0.218 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.161 g), 디이소프로필-에틸아민 (0.26 g) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.201 g) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.313 g (수율 70%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC/MS ESI+ 467 (M+1).
4-((S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산 (15) 의 제조: (S)-2-아세트아미도-N-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-3-페닐프로판아미드, 14 (0.313 g) 를 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 2 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.320 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 (30 mL) 을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.215 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00102
하기는 추가로 본 개시물의 카테고리 III 내에 포함된 화합물의 비-제한적인 예이다.
Figure pat00103
4-[(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-(4-tert-부틸티아졸-2-일)에틸]페닐술팜산:
Figure pat00104
Figure pat00105
4-{(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-[4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일]에틸)페닐술팜산:
Figure pat00106
본 개시물의 카테고리 IV 의 제 1 양태는 R 이 하기 식을 갖는 치환 또는 미치환된 티아졸-2-일 단위인 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00107
그 하나의 구현예는 하기 식을 갖는 억제제에 관한 것이며:
Figure pat00108
이때, R 단위 및 R5a 단위는 표 VI 에 추가로 기재되어 있다.
Figure pat00109
Figure pat00110
Figure pat00111
본 개시물의 카테고리 IV 내에 포함된 화합물을 반응식 V 에 약술되고 본원에 하기 실시예 6 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00112
시약 및 조건: (a) Boc-Val; EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
Figure pat00113
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 2 시간.
실시예 6
4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산 (17)
tert-부틸 (S)-1-[(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (16) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (5 mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 히드로브로마이드, 3 (0.200 g, 0.558 mmol), (S)-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부티르산 (0.133 g) 및 1-히드록시벤조-트리아졸 (HOBt) (0.094 g) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.118 g) 이후 디이소프로필아민 (0.151 g) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.219 g (수율 82%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC/MS ESI+ 477 (M+1).
4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산 (17) 의 제조: tert-부틸 (S)-1-[(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트, 16 (0.219 g) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 2 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (5 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.146 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 (30 mL) 을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.148 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00114
하기는 추가로 본 개시물의 카테고리 IV 의 제 2 양태의 비-제한적인 예이다.
Figure pat00115
(S)-4-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐-술팜산:
Figure pat00116
Figure pat00117
4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산:
Figure pat00118
Figure pat00119
4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00120
Figure pat00121
(S)-4-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}-페닐술팜산:
Figure pat00122
카테고리 IV 의 추가 구현예는 하기 식을 갖는 억제제에 관한 것이며:
Figure pat00123
이때, R 단위 및 R5a 단위는 표 VII 에 추가로 기재되어 있다.
Figure pat00124
Figure pat00125
Figure pat00126
카테고리 IV 의 상기 구현예 내에 포함된 화합물을 상응하는 메틸카르바메이트를 Boc-보호된 시약으로 치환시킴으로써 반응식 V 에 약술되고 실시예 6 에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 하기는 상기 구현예의 비-제한적인 예이다.
Figure pat00127
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-4-메틸펜탄-아미도]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00128
Figure pat00129
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(메톡시카르보닐)아세트아미도]에틸}-페닐술팜산:
Figure pat00130
Figure pat00131
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-3-메틸부탄아미도]-에틸}페닐술팜산:
Figure pat00132
Figure pat00133
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-4-메틸펜탄아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00134
본 개시물의 카테고리 IV 는 하기 식을 갖는 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00135
이때, R 은 치환 또는 미치환된 티오펜-2-일 또는 티오펜-4-일 단위이고, R2 의 비-제한적인 예는 표 VIII 에 추가로 기재되어 있다.
Figure pat00136
Figure pat00137
Figure pat00138
Figure pat00139
Figure pat00140
Figure pat00141
Figure pat00142
Figure pat00143
본 개시물의 카테고리 IV 내에 포함된 화합물을 VI 에 약술되고, 본원에 하기 실시예 7 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00144
시약 및 조건: (a)(i) CH3CN; 환류, 1.5 시간.
(ii) Boc2O, 피리딘, CH2Cl2; 실온, 2 시간.
Figure pat00145
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; 환류
(ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 12 시간.
실시예 7
[1-(S)-(페닐티아졸-2-일)-2-(4-술포아미노페닐)에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (19)
[2-(4-니트로페닐)-1-(S)-(4-페닐티아졸-2-일)에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (18) 의 제조: CH3CN (5 mL) 중의 [2-(4-니트로페닐)-1-(S)-티오카르바모일에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 2 (0.343 g, 1.05 mmol), 2-브로모아세토페논 (0.231 g, 1.15 mmol) 의 혼합물을 1.5 시간 환류시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 CH2Cl2 중에 재용해시킨 후, 피리딘 (0.24 mL, 3.0 mmol) 및 Boc2O (0.24 mL, 1.1 mmol) 를 첨가한다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르를 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과로 제거한다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 잔류물로 농축시키며, 이를 실리카상에서 정제하여 0.176 g (39%) 의 목적하는 생성물을 수득한다. ESI+ MS 426 (M+1).
[1-(S)-(페닐티아졸-2-일)-2-(4-술포아미노페닐)에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (19) 의 제조: [2-(4-니트로페닐)-1-(S)-(4-페닐티아졸-2-일)에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 18 (0.176 g, 0.41 mmol) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 12 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.195 g, 1.23 mmol) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 (10 mL) 을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.080 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00146
하기는 추가로 본 개시물의 카테고리 IV 의 비-제한적인 예이다.
Figure pat00147
(S)-4-(2-(4-메틸티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
Figure pat00148
Figure pat00149
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
Figure pat00150
Figure pat00151
(S)-4-(2-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
Figure pat00152
Figure pat00153
(S)-4-(2-(4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
Figure pat00154
Figure pat00155
(S)-4-(2-(4-페닐티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
Figure pat00156
Figure pat00157
4-((S)-2-(4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
Figure pat00158
Figure pat00159
4-((S)-2-(4-(2,4-디메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
Figure pat00160
Figure pat00161
(S)-4-(2-(4-벤질티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
Figure pat00162
Figure pat00163
(S)-4-(2-피발아미도-2-(4-(티오펜-2-일메틸)티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00164
Figure pat00165
(S)-4-(2-(4-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
Figure pat00166
Figure pat00167
4-((S)-2-(4-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)-페닐술팜산:
Figure pat00168
Figure pat00169
(S)-4-(2-(5-메틸-4-페닐티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
Figure pat00170
Figure pat00171
(S)-4-(2-(4-(바이펜-4-일)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
Figure pat00172
Figure pat00173
(S)-4-(2-tert-부톡시카르보닐-2-(2-메틸타이졸-4-일)-페닐술팜산
Figure pat00174
Figure pat00175
(S)-4-(2-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-프로필티아졸-2-일)에틸)-페닐 술팜산:
Figure pat00176
Figure pat00177
(S)-4-(2-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-tert-부틸티아졸-2-일)에틸)-페닐 술팜산:
Figure pat00178
Figure pat00179
(S)-4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(메톡시메틸)티아졸-2-일)에틸)-페닐 술팜산:
Figure pat00180
Figure pat00181
(S)-4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(2-히드록시메틸)티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00182
Figure pat00183
(S)-4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-티아졸-2-일)-에틸)페닐술팜산:
Figure pat00184
Figure pat00185
(S)-4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00186
Figure pat00187
(S)-4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-(피발로일옥시)티아졸-4-일)에틸)-페닐술팜산:
Figure pat00188
Figure pat00189
(S)-4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(5-페닐티아졸-2-일)에틸)-페닐 술팜산:
Figure pat00190
Figure pat00191
4-((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)에틸)페닐 술팜산:
Figure pat00192
Figure pat00193
(S)-4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-페닐티아졸-2-일)에틸)-페닐 술팜산:
Figure pat00194
Figure pat00195
(S,S)-2-(2-{2-[2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-술포아미노페닐)에틸]티아졸-4-일}아세틸아미도)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르:
Figure pat00196
(S)-[1-{1-옥소-4-[2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-술포닐)에틸]-1H-1λ4-티아졸-2-일}-2-(4-술파미노-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
Figure pat00197
Figure pat00198
4-((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)에틸)페닐 술팜산:
Figure pat00199
Figure pat00200
(S)-4-(2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-2-(tert-부톡시카르보닐)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00201
(S)-4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)-페닐술팜산:
Figure pat00202
본 개시물의 카테고리 V 의 제 1 양태는 하기 식을 갖는 2-(티아졸-2-일) 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00203
이때, R1, R2, R3 및 L 은 본원에 하기 표 IX 에 추가로 본원에 정의되어 있다.
Figure pat00204
Figure pat00205
Figure pat00206
Figure pat00207
Figure pat00208
Figure pat00209
본 개시물의 카테고리 V 의 제 1 양태 내에 포함된 화합물을 반응식 VII 에 약술되고 본원에 하기 실시예 8 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00210
시약 및 조건: (a) C6H4CO2H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
Figure pat00211
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 18 시간.
실시예 8
{4-[2-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-페닐아세틸아미도)에틸]페닐}술팜산 (21)
N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐-아세트아미드 (20) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (10 mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 히드로브로마이드, 3 (0.393 g, 1.1 mmol), 페닐아세트산 (0.190 g, 1.4 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.094 g, 0.70 mmol) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.268 g, 1.4 mmol) 이후 트리에틸아민 (0.60 mL, 4.2 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.260 g (수율 60%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다. ESI+ MS 396 (M+1).
{4-[2-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-페닐아세틸아미도)에틸]-페닐}술팜산 (21) 의 제조: N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐-아세트아미드, 20 (0.260 g) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.177 g, 1.23) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 (10 mL) 을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.136 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00212
하기는 본 개시물의 카테고리 V 의 제 1 양태의 비-제한적인 예이다.
Figure pat00213
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00214
Figure pat00215
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-플루오로페닐)아세트아미도)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00216
Figure pat00217
(S)-4-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐술팜산:
Figure pat00218
Figure pat00219
(S)-4-(2-(2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐술팜산:
Figure pat00220
Figure pat00221
(S)-4-(2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00222
Figure pat00223
(S)-4-(2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00224
Figure pat00225
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-히드록시페닐)아세트아미도)에틸)-페닐술팜산:
Figure pat00226
Figure pat00227
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(2-메톡시페닐)아세트아미도)에틸)-페닐술팜산:
Figure pat00228
Figure pat00229
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메톡시페닐)아세트아미도]에틸}-페닐술팜산:
Figure pat00230
Figure pat00231
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-페닐프로판아미도)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00232
Figure pat00233
(S)-4-(2-(2-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐술팜산:
Figure pat00234
Figure pat00235
(S)-4-(2-(2-(2,3-디메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐술팜산:
Figure pat00236
Figure pat00237
(S)-4-(2-(3-(3-클로로페닐)프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-술팜산:
Figure pat00238
Figure pat00239
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(2-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)-페닐술팜산:
Figure pat00240
Figure pat00241
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(3-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)-페닐술팜산:
Figure pat00242
Figure pat00243
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(4-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)-페닐술팜산:
Figure pat00244
Figure pat00245
(S)-4-{2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)아세트아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산:
Figure pat00246
Figure pat00247
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)아세트아미도]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00248
Figure pat00249
(S)-4-[2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]-페닐술팜산:
Figure pat00250
Figure pat00251
(S)-4-{2-[2-(2,5-디메틸티아졸-4-일)아세트아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}-페닐술팜산:
Figure pat00252
Figure pat00253
(S)-4-{2-[2-(2,4-디메틸티아졸-5-일)아세트아미도]-2-(4-메틸티아졸-2-일)에틸}-페닐술팜산:
Figure pat00254
Figure pat00255
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[3-(티아졸-2-일)프로판아미도]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00256
Figure pat00257
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(4-에틸티아졸-2-일)아세트아미도]에틸}-페닐술팜산:
Figure pat00258
본 개시물의 카테고리 V 의 제 2 양태는 하기 식을 갖는 2-(티아졸-4-일) 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00259
이때, R1, R4 및 L 은 본원에 하기 표 X 에 추가로 본원에 기재되어 있다.
Figure pat00260
Figure pat00261
Figure pat00262
Figure pat00263
Figure pat00264
Figure pat00265
Figure pat00266
Figure pat00267
Figure pat00268
본 개시물의 카테고리 I 의 제 2 양태 내에 포함된 화합물을 반응식 II 에 약술되고 본원에 하기 실시예 9 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00269
시약 및 조건: (a) CH3CN; 환류 5 시간.
*
Figure pat00270
시약 및 조건: (b) (3-Cl)C6H4CO2H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
Figure pat00271
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 18 시간.
실시예 9
4-((S)-2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산 (24)
(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에탄아민 히드로브로마이드 염 (22) 의 제조: CH3CN (200 mL) 중의 (S)-tert-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트, 7 (7.74 g, 20 mmol) 및 티오펜-2-카르보티오산 아미드 (3.14 g, 22 mmol) 의 혼합물을 5 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르 (50 mL) 를 용액에 첨가한다. 형성된 침전물을 여과로 수합한다. 고체를 진공하에 건조시켜 7.14 g (수율 87%) 의 목적하는 생성물을 수득한다. ESI+ MS 332 (M+1).
2-(3-클로로페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}아세트아미드 (23) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (5 mL) 중의 2-(4-니트로페닐)-1-(2-티오펜2-일티아졸-4-일)에틸아민, 22 (0.41 g, 1 mmol) 3-클로로페닐아세트산 (0.170 g, 1 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.070 g, 0.50 mmol) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.190 g, 1 mmol) 이후 트리에틸아민 (0.42 mL, 3 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.290 g (수율 60%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다. ESI- MS 482 (M-1).
{4-[2-(3-클로로페닐)아세틸아미노]-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}술팜산 (24) 의 제조: 2-(3-클로로페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}아세트아미드, 23 (0.290 g) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.157 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.078 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00272
하기는 본 개시물의 카테고리 V 의 제 2 양태 내에 포함된 화합물의 비-제한적인 예이다.
Figure pat00273
4-((S)-2-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜2-일)티아졸-4-일)에틸)-페닐술팜산:
Figure pat00274
4-{(S)-2-(3-페닐프로판아미도)-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐술팜산:
Figure pat00276
Figure pat00277
4-{(S)-2-(3-(3-클로로페닐)프로판아미도)-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00278
Figure pat00279
4-{(S)-2-[2-(3-플루오로페닐)아세트아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00280
Figure pat00281
(S)-4-{2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트아미도]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
Figure pat00282
Figure pat00283
4-{(S)-2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)아세트아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00284
본 개시물의 카테고리 V 의 제 3 양태는 하기 식을 갖는 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00285
이때, 연결 단위 L 은 페닐 단위를 포함하며, 상기 연결기는 하기 식을 갖는다:
-C(O)[(CR5aH)][(CR6aH)]-
이때, R1 은 수소이고, R6a 는 페닐이고, R5a 는 페닐 또는 치환된 페닐이고, 단위 R2, R3 및 R5a 의 비-제한적인 예는 본원에 하기 표 XI 에 추가로 예시되어 있다.
Figure pat00286
Figure pat00287
Figure pat00288
본 개시물의 카테고리 V 의 제 3 양태 내에 포함된 화합물을 반응식 IX 에 약술되고 본원에 하기 실시예 10 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00289
시약 및 조건: (a) 디페닐프로피온산, EDCI, HOBt, TEA, DMF; 0 ℃ 내지 실온, 18 시간.
Figure pat00290
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 시간.
실시예 10
(S)-4-(2-(2,3-디페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐술팜산 (26)
(S)-N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2,3-디페닐-프로판아미드 (25) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (10 mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 히드로브로마이드, 3 (0.95 g, 2.65 mmol), 디페닐프로피온산 (0.60 g, 2.65 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.180 g, 1.33 mmol) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.502 g, 2.62 mmol) 이후 트리에틸아민 (1.1 mL, 7.95 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.903 g (수율 70%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
(S)-4-(2-(2,3-디페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산 (26) 의 제조: (S)-N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2,3-디페닐-프로판아미드, 25 (0.903 g) 를 MeOH (10 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (30 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.621 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.415 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00291
카테고리 V 의 제 3 양태를 포함하는 수많은 Z 단위의 전구체가 용이하게 입수가능하지 않다. 하기 절차는 본 개시물에 따라 상이한 R5a 단위를 제공하는데 이용될 수 있는 절차의 예를 예시한다. 반응식 X 에 약술되고 실시예 11 에 기재된 절차를 이용해, 당업자는 과도한 실험 없이 개질시켜 본 개시물에 의해 포함된 R5a 단위를 달성할 수 있다.
Figure pat00292
시약 및 조건: (a) 벤질 브로마이드, LDA, THF; 0 ℃ 내지 실온, 18 시간.
Figure pat00293
시약 및 조건: (b) NaOH, THF/MeOH; 실온, 18 시간.
실시예 11
2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로판산 (28)
메틸 2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로파노에이트 (27) 의 제조: 500 mL 둥근-바닥 플라스크를 메틸 2-(2-메톡시페닐)아세테이트 (8.496 g, 47 mmol, 1 당량) 및 THF (200 mL) 로 충전한다. 균일 혼합물을 얼음 배쓰에서 0 ℃ 로 냉각한다. 온도를 3 ℃ 미만으로 유지시키면서 리튬 디이소프로필 아미드 (헵탄/THF 중 2.0 M 용액 23.5 mL) 를 첨가한다. 반응물을 상기 감소된 온도에서 45 분 교반한다. 벤질 브로마이드 (5.6 mL, 47 mmol, 1 당량) 를 적가한다. 반응물을 실온으로 점차 가온시키고, 18 시간 동안 교반한다. 반응물을 1 N HCl 로 켄칭시키고, EtOAc 로 동등한 분량으로 3 회 추출한다. 수합한 추출물을 H2O 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 그 잔류물을 실리카상에서 정제하여 4.433 g (35%) 의 목적하는 화합물을 수득한다. ESI+ MS 293 (M+Na).
2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로판산 (28) 의 제조: 메틸 2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로파노에이트 (4.433 g, 16 mmol, 1 당량) 를 THF 와 메탄올의 1:1 (v:v) 혼합물 100 mL 중에 용해시킨다. 수산화나트륨 (3.28 g, 82 mmol, 5 당량) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 실온에서 교반한다. 이후, 반응물을 H2O 내에 붓고, 1 N HCl 을 첨가함으로 pH 를 2 로 조정한다. 백색 침전물이 형성되며, 이를 여과로 제거한다. 수득한 용액을 디에틸 에테르로 3 회 추출한다. 그 추출물을 풀링하고, H2O 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카상에서 정제하여 2.107 g (51%) 의 목적하는 화합물을 수득한다. ESI- MS 255 (M-1), 211 (M-CO2H).
중간체 28 을 반응식 IX 에 약술되고 실시예 10 에 기재된 절차에 따라 진척시켜 카테고리 V 의 제 3 양태에 따른 하기 화합물을 생성할 수 있다.
Figure pat00294
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐술팜산:
Figure pat00295
하기는 추가로 본 개시물의 카테고리 I 의 제 3 양태에 따른 화합물의 비-제한적인 예이다.
Figure pat00296
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-플루오로페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐술팜산:
Figure pat00297
Figure pat00298
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐술팜산:
Figure pat00299
본 개시물의 카테고리 V 의 제 4 양태는 하기 식을 갖는 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00300
이때, 연결 단위 L 은 페닐 단위를 포함하며, 상기 연결기는 하기 식을 가지며:
-C(O)[(CR5aH)][(CR6aH]-
여기서, R1 은 수소이고, R6a 는 페닐이고, R5a 는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고, 단위 R2, R3 및 R5a 는 본원에 하기 표 XII 에 추가로 예시되어 있다.
Figure pat00301
Figure pat00302
Figure pat00303
본 개시물의 카테고리 V 의 제 4 양태 내에 포함된 화합물을 반응식 V 에 약술되고 본원에 하기 실시예 5 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00304
시약 및 조건: (a) 2-벤질-3-에톡시-3-옥소프로판산, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
Figure pat00305
시약 및 조건: (b) CH3C(=NOH)NH2, K2CO3, 톨루엔; 환류, 18 시간
Figure pat00306
시약 및 조건: (c)(i) 주석 (II) 클로라이드, EtOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 시간.
실시예 12
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산 (31)
에틸-2-벤질-3-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)-에틸아미노]-3-옥소프로파노에이트 (29) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (10 mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 히드로브로마이드, 3 (0.406 g, 1.13 mmol), 2-벤질-3-에톡시-3-옥소프로판산 (0.277 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.191 g, 1.41 mmol) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.240 g, 1.25 mmol) 이후 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (0.306 g) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.169 g (수율 31%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
N-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-페닐프로판아미드 (30) 의 제조: 에틸 2-벤질-3-((S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노)-3-옥소프로파노에이트를 톨루엔 (5 mL) 중에 용해시키고, 가열 환류시킨다. 탄산칼륨 (80 mg) 및 아세트아미드 옥심 (43 mg) 을 첨가하고, 환류하에 80 mg 탄산칼륨 및 43 mg 아세트아미드 옥심으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 농축시킨다. 그 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래프하여 황색 오일로서 0.221 g (94%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산 (31) 의 제조: N-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-페닐프로판아미드, 30 (0. 221 g) 및 주석 (II) 클로라이드 (507 mg, 2.2 mmol) 를 EtOH (25 mL) 중에 용해시키고, 용액을 4 시간 환류시킨다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 EtOAc 중에 용해시킨다. NaHCO3 의 포화 용액 (50 mL) 을 첨가하고, 용액을 1 시간 교반한다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 잔류물로 농축시키며, 이를 피리딘 (0.143 g) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.143 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.071 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00307
본 개시물의 카테고리 VI 은 하기 식을 갖는 2-(티아졸-2-일) 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00308
이때, R1, R2, R3 및 L 은 본원에 하기 표 XIII 에 추가로 본원에 정의되어 있다.
Figure pat00309
Figure pat00310
Figure pat00311
Figure pat00312
본 개시물의 카테고리 VI 내에 포함된 화합물을 반응식 XII 에 약술되고 본원에 하기 실시예 13 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00313
시약 및 조건: (a) 3-벤조일프로피온산, SOCl2, N-메틸 이미다졸, CH2Cl2; 실온, 18 시간.
Figure pat00314
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 13
(S)-4-[2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)에틸]-페닐술팜산 (33)
(S)-N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-옥소-4-페닐부탄아미드 (32) 의 제조: 3-벤조일프로피온산 (0.250 g) 을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, N-메틸 이미다졸 (0.333 mL) 을 첨가하고, 수득한 용액을 0 ℃ 로 냉각한 후, CH2Cl2 (2 mL) 중의 티오닐 클로라이드 (0.320 g) 의 용액을 적가한다. 0.5 시간 이후, (S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에탄아민, 3 (0.388 g) 을 첨가한다. 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1 N HCl 및 염수로 세정한다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 미정제 물질을 실리카상에서 정제하여 0.415 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
(S)-4-[2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)-에틸]페닐술팜산 (33) 의 제조: (S)-N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2,3-디페닐-프로판아미드, 32 (0.2 g) 를 MeOH (15 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (5 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.153 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.090 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00315
하기는 본 개시물의 카테고리 II 내에 포함된 화합물의 비-제한적인 예이다. 하기의 중간체 니트로 화합물을, 반응식 I 의 중간체 4 의 형성을 위해 본원에 상기 기재된 조건하에 적절한 4-옥소-카르복실산을 중간체 3 과 커플링시켜 제조할 수 있다.
Figure pat00316
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(5-메틸-4-옥소헥산아미도)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00317
Figure pat00318
(S)-4-{2-[4-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산:
Figure pat00319
Figure pat00320
(S)-4-{2-[4-(2,3-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산:
Figure pat00321
Figure pat00322
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[4-옥소-4-(피리딘-2-일)부탄아미도]에틸}-페닐술팜산:
Figure pat00323
Figure pat00324
(S)-4-{2-[4-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산:
Figure pat00325
Figure pat00326
(S)-4-[2-(4-tert-부톡시-4-옥소부탄아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐술팜산:
Figure pat00327
Figure pat00328
(S)-4-[2-(4-에톡시-4-옥소부탄아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐술팜산:
Figure pat00329
본 개시물의 카테고리 VII 의 제 1 양태는 하기 식을 갖는 2-(티아졸-2-일) 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00330
이때, R1, R2 및 R3 의 비-제한적인 예는 본원에 하기 표 XIV 에 추가로 기재되어 있다.
Figure pat00331
Figure pat00332
Figure pat00333
본 개시물의 카테고리 VII 내에 포함된 화합물을, 반응식 XIII 에 약술되고 본원에 하기 실시예 14 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00334
시약 및 조건: (a) 벤질 이소시아네이트, TEA, CH2Cl2; 실온, 18 시간.
Figure pat00335
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 14
(S)-4-(2-(3-벤질우레이도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산 (35)
(S)-1-벤질-3-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]우레아 (34) 의 제조: 10 mL CH2Cl2 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 히드로브로마이드, 3 (0.360 g, 1 mmol) 및 Et3N (0.42 mL, 3 mmol) 의 용액에 벤질 이소시아네이트 (0.12 mL, 1 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 생성물을 여과하여 단리시켜 0.425 g (수율 96%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
(S)-4-(2-(3-벤질우레이도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산 (35) 의 제조: (S)-1-벤질-3-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]우레아, 34 (0.425 g) 를 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.220 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.143 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00336
하기는 본 개시물의 카테고리 VII 의 제 1 양태 내에 포함된 화합물의 비-제한적인 예이다.
4-{[(S)-2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(3-(R)-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)우레이도]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00337
본 개시물의 카테고리 VII 의 제 2 양태는 하기 식을 갖는 2-(티아졸-4-일) 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00338
이때, R1 및 R4 의 비-제한적인 예는 본원에 하기 표 XV 에 추가로 기재되어 있다.
Figure pat00339
Figure pat00340
Figure pat00341
Figure pat00342
Figure pat00343
본 개시물의 카테고리 VII 의 제 2 양태 내에 포함된 화합물을 반응식 XIV 에 약술되고 본원에 하기 실시예 14 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00344
시약 및 조건 (a) 벤질 이소시아네이트, TEA, CH2Cl2; 실온, 18 시간.
Figure pat00345
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 15
4-{(S)-2-(3-벤질우레이도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐술팜산 (37)
1-벤질-3-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}우레아 (36) 의 제조: 10 mL DCM 중의 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-[(2-티오펜-2-일)티아졸-4-일)에탄-아민 히드로브로마이드 염, 8 및 Et3N (0.42 mL, 3 mmol) 의 용액에 벤질 이소시아네이트 (0.12 mL, 1 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 생성물을 여과하여 단리시켜 0.445 g (수율 96%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
4-{(S)-2-(3-벤질우레이도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산 (37) 의 제조: 1-벤질-3-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}우레아, 36 (0.445 g) 을 MeOH (10 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.110 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.080 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00346
본 개시물의 카테고리 VIII 은 하기 식을 갖는 2-(티아졸-4-일) 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00347
이때, R1, R4 및 L 은 본원에 하기 표 XVI 에 추가로 본원에 정의되어 있다.
Figure pat00348
Figure pat00349
Figure pat00350
Figure pat00351
본 개시물의 카테고리 VIII 내에 포함된 화합물을 반응식 XV 에 약술되고 본원에 하기 실시예 16 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00352
시약 및 조건: (a) C6H4CH2SO2Cl, DIPEA, CH2Cl2; 0 ℃ 내지 실온, 14 시간.
Figure pat00353
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 16
{4-(S)-[2-페닐메탄술포닐아미노-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}술팜산 (39)
(S)-N-{2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-1-페닐메탄술폰아미드 (38) 의 제조: 0 ℃ 에서 CH2Cl2 (6 mL) 중의 2-(4-니트로페닐)-1-(2-티오펜2-일티아졸-4-일)에틸아민, 8 (330 mg, 0.80 mmol) 의 현탁물에 디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 1.6 mmol) 이후 페닐메탄술포닐 클로라이드 (167 mg, 0.88 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 포화 NaHCO3 이후 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카상에서 정제하여 백색 고체로서 210 mg 의 목적하는 생성물을 수득한다.
{4-(S)-[2-페닐메탄술포닐아미노-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}술팜산 (39) 의 제조: (S)-N-{2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-1-페닐메탄술폰아미드, 38 (210 mg, 0.41 mmol) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (197 mg, 1.23 mmol) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.060 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00354
반응식 XV 의 단계 (a) 에 사용되는 중간체를, 본원에 하기 반응식 XVI 에 약술되고 실시예 17 에 기재된 절차에 의해 편의적으로 제조할 수 있다.
Figure pat00355
시약 및 조건: (a) Na2SO3, H2O; 마이크로웨이브 @ 200 ℃, 20 분.
Figure pat00356
시약 및 조건: (b) PCl5, POCl3; 50 ℃, 3 시간.
실시예 17
(2-메틸티아졸-4-일)메탄술포닐 클로라이드 (41)
나트륨 (2-메틸티아졸-4-일)메탄술포네이트 (40) 의 제조: 4-클로로메틸-2-메틸티아졸 (250 mg, 1.69 mmol) 을 H2O (2 mL) 중에 용해시키고, 아황산나트륨 (224 mg, 1.78 mmol) 으로 처리한다. 반응 혼합물을 20 분 동안 200 ℃ 에서 마이크로웨이브 조사 처리한다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL) 로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL) 로 세정한다. 수성층을 농축시켜 황색 고체로서 0.368 g 의 목적하는 생성물을 수득한다. LC/MS ESI+ 194 (M+1, 유리산).
(2-메틸티아졸-4-일)메탄술포닐 클로라이드 (41) 의 제조: 나트륨 (2-메틸티아졸-4-일)메탄술포네이트, 40 (357 mg, 1.66 mmol) 을 인 옥시클로라이드 (6 mL) 중에 용해시키고, 인 펜타클로라이드 (345 mg, 1.66 mmol) 로 처리한다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 CH2Cl2 (40 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 갈색 오일로서 0.095 g 의 목적하는 생성물을 수득한다. LC/MS ESI+ 211 (M+1). 중간체를 충분한 순도로 수득하여 추가 정제에 대한 필요 없이 반응식 IX 에 따라 진척시킨다.
Figure pat00357
4-{(S)-2-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸술폰아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00358
하기는 본 개시물의 카테고리 VIII 내에 포함된 화합물의 비-제한적인 예이다.
Figure pat00359
{4-(S)-[2-페닐메탄술포닐아미노-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸]페닐}-술팜산:
Figure pat00360
Figure pat00361
{4-(S)-[2-(3-메톡시페닐)메탄술포닐아미노-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸]페닐}술팜산:
Figure pat00362
Figure pat00363
(S)-4-{[1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-술포아미노페닐)에틸술파모일]메틸}-벤조산 메틸 에스테르:
Figure pat00364
Figure pat00365
(S)-4-[2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미도)에틸]-페닐술팜산:
Figure pat00366
Figure pat00367
4-{(S)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸술폰아미도)-에틸}페닐술팜산:
Figure pat00368
Figure pat00369
{4-(S)-[2-(페닐에탄술포닐아미노)-2-(2티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]-페닐}술팜산:
Figure pat00370
Figure pat00371
{4-(S)-[3-(페닐프로판술포닐아미노)-2-(2티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]-페닐}술팜산:
Figure pat00372
Figure pat00373
(S)-{4-[2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-술포닐아미노)-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}술팜산:
Figure pat00374
Figure pat00375
4-{(S)-2-(4-아세트아미도페닐술폰아미도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00376
본 개시물의 카테고리 IX 의 제 1 양태는 하기 식을 갖는 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00377
이때, R1 은 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고, 본원에 하기 표 XVII 에 추가로 기재된 바와 같이 R4 는 C1-C6 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이다.
Figure pat00378
Figure pat00379
Figure pat00380
Figure pat00381
R1 에 대한 치환 또는 미치환된 티아졸-4-일 단위를 포함하는 카테고리 IX 의 제 1 양태에 따른 화합물을 반응식 XVII 에 약술되고 본원에 하기 실시예 18 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00382
시약 및 조건: (a) CH3CN, 환류; 24 시간.
Figure pat00383
시약 및 조건: (b) 티오포스겐, CaCO3, CCl4, H2O; 실온, 18 시간.
Figure pat00384
시약 및 조건: (c) KOtBu, THF; 실온, 2 시간.
Figure pat00385
시약 및 조건: (d)(i) SnCl2-2H2O, EtOH; 환류, 4 시간 (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 18
(S)-4-(2-(2-페닐티아졸-4-일)2-(4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일아미노)에틸)페닐술팜산 (45)
(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄아민 히드로브로마이드 염 (42) 의 제조: CH3CN (5 mL) 중의 (S)-tert-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트, 7 (1.62 g, 4.17 mmol) 및 티오벤즈아미드 (0.63 g, 4.60 mmol) 의 혼합물을 24 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르 (50 mL) 를 용액에 첨가한다. 형성된 침전물을 여과로 수합한다. 고체를 진공하에 건조시켜 1.2 g (수율 67%) 의 목적하는 생성물을 수득한다. LC/MS ESI+ 326 (M+1).
(S)-4-(1-이소티오시아네이토-2-(4-니트로페닐)에틸)-2-페닐티아졸 (43) 의 제조: H2O (2 mL) 중의 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄아민 히드로브로마이드 염, 42 (726 mg, 1.79 mmol) 및 CaCO3 (716 mg, 7.16 mmol) 의 용액에 CCl4 (3 mL) 이후 티오포스겐 (0.28 mL, 3.58 mmol) 을 첨가한다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 및 물로 희석한다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 로 추출한다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 잔류물로 농축시키며, 이를 실리카 (CH2Cl2) 상에서 정제하여 황색 고체로서 480 mg (73%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00386
(S)-메틸 5-[1-(2-페닐티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)-에틸아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (44) 의 제조: THF (3 mL) 중의 칼륨 tert-부톡시드 (89 mg, 0.75 mmol) 의 현탁물에 메틸 이소시아노아세테이트 (65 μL, 0.68 mmol) 이후 (S)-2-페닐-4-(1-이소티오시아네이토-2-(4-니트로페닐)에틸)티아졸, 43 (250 mg, 0.68 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 내에 붓는다. 상기 혼합물을 EtOAc (3x25 mL) 로 추출하고, 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시킨다. 미정제 잔류물을 실리카상에서 정제하여 약간 황색 고체로서 323 mg (수율 ~100%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00387
(S)-4-(2-(2-페닐티아졸-4-일)2-(4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일아미노)에틸)페닐술팜산 (45) 의 제조: (S)-메틸 5-[1-(2-페닐티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)-에틸아미노]티아졸-4-카르복실레이트, 44 (323 mg, 0.68 mmol) 및 주석 (II) 클로라이드 (612 mg, 2.72 mmol) 를 EtOH 중에 용해시키고, 용액을 환류시킨다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 EtOAc 중에 용해시킨다. NaHCO3 의 포화 용액을 첨가하고, 용액을 1 시간 교반한다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 잔류물로 농축시키며, 이를 피리딘 (10 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (130 mg, 0.82 mmol) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.071 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00388
R1 에 대한 치환 또는 미치환된 티아졸-2-일 단위를 포함하는 카테고리 IX 의 제 1 양태에 따른 화합물을 반응식 XVIII 에 약술되고 본원에 하기 실시예 19 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다. 중간체 46 을 시클로프로판-카르보티오산 아미드를 티오펜-2-카르보티오산 아미드로 치환시킴으로써 반응식 II 및 실시예 2 에 따라 제조할 수 있다.
Figure pat00389
시약 및 조건: (a) 티오포스겐, CaCO3, CCl4/H2O; 실온, 18 시간.
Figure pat00390
시약 및 조건: (b) CH3CN, 환류, 24 시간.
Figure pat00391
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 19
4-{(S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-[4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노]에틸}페닐술팜산 (50)
(S)-1-(1-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸)-티오우레아 (47) 의 제조: CCl4/물 (25 mL/20 mL) 중의 (S)-1-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에탄-아민 히드로브로마이드 히드로브로마이드 염, 32 (4.04 g, 10.9 mmol) 및 CaCO3 (2.18 g, 21.8 mmol) 의 용액에 티오포스겐 (1.5 g, 13.1 mmol) 을 첨가한다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 및 물로 희석한다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 로 추출한다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 잔류물로 농축시킨 후, 암모니아 (1,4-디옥산 중 0.5 M, 120 mL) 로 처리하며, 이를 실리카상에서 정제하여 적색-갈색 고체로서 2.90 g 의 목적하는 생성물을 수득한다. LC/MS ESI- 347 (M-1).
(S)-4-(3-메톡시벤질)-N-(1-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸)티아졸-2-아민 (48) 의 제조: (S)-1-(1-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸)-티오우레아, 47 (350 mg, 1.00 mmol) 및 2-브로모-3'-메톡시-아세토페논 (253 mg, 1.10 mmol) 을 3 mL CH3CN 중에서 수합하고, 24 시간 동안 가열 환류시킨다. 상기 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래프하여 황색 고체로서 0.172 g 의 생성물을 수득한다. LC/MS ESI+ 479 (M+1).
4-{(S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-[4-(3-메톡시페닐)-티아졸-2-일아미노]에틸}페닐술팜산 (49) 의 제조: (S)-4-(3-메톡시벤질)-N-(1-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸)티아졸-2-아민, 48 (0.172 g) 을 10 mL MeOH 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 5 mL 피리딘 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (114 mg) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 10 mL 를 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.033 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00392
하기는 카테고리 IX 의 제 1 양태 내에 포함된 화합물의 비-제한적인 예이다.
Figure pat00393
(S)-4-(2-(4-((2-메톡시-2-옥소에틸)카르바모일)티아졸-5-일아미노)2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00394
Figure pat00395
(S)-4-(2-{5-[1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)-1-H-인돌-3-일]옥사졸-2-일아미노}-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00396
Figure pat00397
4-((S)-2-(5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00398
Figure pat00399
4-((S)-2-(5-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00400
Figure pat00401
(S)-{4-{2-[5-(4-메톡시카르보닐)페닐]옥사졸-2-일아미노}-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
Figure pat00402
Figure pat00403
(S)-4-(2-(5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00404
Figure pat00405
(S)-4-(2-(2-메틸티아졸-4-일)2-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)에틸)페닐-술팜산:
Figure pat00406
Figure pat00407
4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐술팜산:
*
Figure pat00408
Figure pat00409
(S)-4-(2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)-페닐술팜산:
Figure pat00410
Figure pat00411
4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐술팜산:
Figure pat00412
Figure pat00413
4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐술팜산:
Figure pat00414
Figure pat00415
(S)-4-(2-(4-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일아미노)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00416
Figure pat00417
(S)-{5-[1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-술포아미노페닐)에틸아미노]-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일}카르밤산 메틸 에스테르:
Figure pat00418
본 개시물의 카테고리 V 의 제 2 양태는 하기 식을 갖는 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00419
이때, R1 은 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고, 본원에 하기 표 XVIII 에 추가로 기재된 바와 같이 R4 는 치환 또는 미치환된 페닐 및 치환 또는 미치환된 헤테로아릴임]
Figure pat00420
Figure pat00421
Figure pat00422
Figure pat00423
R1 에 대한 치환 또는 미치환된 티아졸-4-일 단위를 포함하는 카테고리 IX 의 제 2 양태에 따른 화합물을 반응식 XIX, XX 및 XXI 에 약술되고 본원에 하기 실시예 20, 21 및 22 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00424
시약 및 조건: (a)(i) (이소-부틸)OCOCl, Et3N, THF; 0 ℃, 20 분.
(ii) CH2N2; 0 ℃ 내지 실온, 3 시간 동안.
Figure pat00425
시약 및 조건: (b) 48% HBr, THF; 0 ℃, 1.5 시간.
Figure pat00426
시약 및 조건: (c) CH3CN; 환류 2 시간.
Figure pat00427
시약 및 조건: (d) 티오포스겐, CaCO3, CCl4, H2O; 실온, 18 시간.
Figure pat00428
시약 및 조건: (e)(i) CH3C(O)NHNH2, EtOH; 환류, 2 시간.
(ii) POCl3, 실온, 18 시간; 50 ℃, 2 시간.
Figure pat00429
시약 및 조건: (f)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예 20
(S)-4-(2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산 (55)
[3-디아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50) 의 제조: THF (20 mL) 중의 2-(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로페닐)-프로피온산 (1.20 g, 4.0 mmol) 의 0 ℃ 용액에 트리에틸아민 (0.61 mL, 4.4 mmol) 이후 이소-부틸 클로로포르메이트 (0.57 mL, 4.4 mmol) 를 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반한 후, 여과한다. 그 여과물을 0 ℃ 에서 디아조메탄 (~16 mmol) 의 에테르 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 그 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 연속해서 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카 (헥산/EtOAc 2:1) 상에서 정제하여 약간 황색 고체로서 1.1 g (수율 82%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00430
[3-브로모-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (51) 의 제조: THF (5 mL) 중의 [3-디아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 50 (0.350 g, 1.04 mmol) 의 0 ℃ 용액에 48% 수성 HBr (0.14 mL, 1.25 mmol) 을 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 에서 포화 수성 Na2CO3 으로 켄칭시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 0.400 g 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
Figure pat00431
(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄아민 히드로브로마이드 염 (52) 의 제조: CH3CN (5 mL) 중의 [3-브로모-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 51 (1.62 g, 4.17 mmol) 및 벤조티오아미드 (0.630 g, 4.59 mmol) 의 혼합물을 24 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르 (50 mL) 를 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과로 수합한다. 고체를 진공하에 건조시켜 1.059 g (63%) 의 목적하는 생성물을 수득한다. ESI+MS 326 (M+1).
(S)-4-[1-이소티오시아네이토-2-(4-니트로페닐)-에틸]-2-페닐티아졸 (53) 의 제조: CCl4/물 (10:7.5 mL) 중의 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄아민 히드로브로마이드 염, 52 (2.03 g, 5 mmol) 및 CaCO3 (1 g, 10 mmol) 의 용액에 티오포스겐 (0.46 mL, 6 mmol) 을 첨가한다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 및 물로 희석한다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 로 추출한다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 잔류물로 농축시키며, 이를 실리카 (CH2Cl2) 상에서 정제하여 1.71 g (수율 93%) 의 목적하는 생성물을 수득한다. ESI+ MS 368 (M+1).
(S)-5-메틸-N-[2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (54) 의 제조: EtOH (5 mL) 중의 (S)-4-[1-이소티오시아네이토-2-(4-니트로페닐)-에틸]-2-페닐티아졸, 53 (332 mg, 0.876 mmol) 및 아세트 히드라지드 (65 mg, 0.876 mmol) 의 용액을 2 시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 POCl3 (3 mL) 중에 용해시키고, 수득한 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 용액을 2 시간 동안 50 ℃ 로 가열한다. 용매를 진공에서 제거하고, 그 잔류물을 EtOAc (40 mL) 중에 용해시키고, 수득한 용액을 pH 가 대략 8 일 때까지 1 N NaOH 로 처리한다. 용액을 EtOAc 로 추출한다. 수합한 수성층을 EtOAc 로 세정하고, 유기층을 수합하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 0.345 g (수율 93%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00432
(S)-4-[2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐술팜산 (55) 의 제조: (S)-5-메틸-N-[2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]-1,3,4-티아디아졸-2-아민, 54 (0.404 g, 0.954 mmol) 를 MeOH (5 mL) 중에 용해시킨다. Pd/C (50 mg, 10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 수소 분위기하에 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (4 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.304 g, 1.91 mmol) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 (50 mL) 을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 분취 HPLC 로 정제하여 암모늄 염으로서 0.052 g (수율 11%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00433
Figure pat00434
시약 및 조건: (a) 티오포스겐, CaCO3, CCl4/H2O; 실온, 18 시간.
Figure pat00435
시약 및 조건: (b) CH3CN, 환류, 5 시간
Figure pat00436
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 시간.
실시예 21
4-{(S)-2-[4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산 (58)
(S)-1-[1-(티오펜-2-일티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-티오우레아 (56) 의 제조: CCl4/물 (10 mL/5 mL) 중의 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-(티오펜-2-일티아졸-4-일)에탄아민 히드로브로마이드 염, 8 (1.23 g, 2.98 mmol) 및 CaCO3 (0.597 g, 5.96 mmol) 의 용액에 티오포스겐 (0.412 g, 3.58 mmol) 을 첨가한다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 및 물로 희석한다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 로 추출한다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 잔류물로 농축시킨 후, 암모니아 (1,4-디옥산 중 0.5 M, 29.4 mL, 14.7 mmol) 로 처리하며, 이를 실리카 상에서 정제하여 적색-갈색 고체로서 0.490 g 의 목적하는 생성물을 수득한다. ESI+ MS 399 (M+1).
4-(2-메톡시페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}티아졸-2-아민 (57) 의 제조: (S)-1-[1-(티오펜-2-일티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-티오우레아, 56 (265 mg, 0.679 mmol) 을 브로모-2'-메톡시아세토페논 (171 mg, 0.746 mmol) 으로 처리하여 황색 고체로서 0.221 g 의 생성물을 수득한다.
4-{(S)-2-[4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산 (58) 의 제조: 4-(2-메톡시페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}티아졸-2-아민, 57 (0.229 g) 을 12 mL MeOH 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 6 mL 피리딘 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (140 mg) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 10 mL 를 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.033 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00437
R1 에 대한 치환 또는 미치환된 옥사졸-2-일 단위를 포함하는 카테고리 IX 의 제 2 양태에 따른 화합물을 반응식 XXI 에 약술되고 본원에 하기 실시예 22 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다. 중간체 39 를 반응식 XVII 및 실시예 18 에 따라 제조할 수 있다.
반응식 XXI
Figure pat00438
시약 및 조건: (a) 1-아지도-1-(3-메톡시페닐)에타논, PPh3, 디옥산, 90 ℃, 20 분.
Figure pat00439
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 시간.
실시예 22
4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산 (61)
[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일]-[2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일) 에틸]아민 (60) 의 제조: 디옥산 (6 mL) 중의 (S)-4-(이소티오시아네이토-2-(4-니트로페닐)에틸)-2-페닐티아졸, 53 (300 mg, 0.81 mmol), 1-아지도-1-(3-메톡시페닐)에타논 (382 mg, 2.0 mmol) 및 PPh3 (0.8 g, 결합된 중합체, ~3 mmol/g) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 20 분 동안 가열한다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카상에서 정제하여 황색 고체로서 300 mg (수율 74%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00440
4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산 (61) 의 제조: [5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일]-[2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일) 에틸]아민, 60 (300 mg, 0.60 mmol) 을 MeOH (15 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (10 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (190 mg, 1.2 mmol) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.042 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
Figure pat00441
하기는 본 개시물의 카테고리 IX 의 제 2 양태의 비-제한적인 예이다.
Figure pat00442
(S)-4-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸)-페닐술팜산:
Figure pat00443
Figure pat00444
4-((S)-2-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00445
Figure pat00446
4-((S)-2-(5-벤질-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00447
Figure pat00448
4-((S)-2-(5-(나프탈렌-1-일메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00449
Figure pat00450
4-((S)-2-(5-((메톡시카르보닐)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00451
Figure pat00452
4-((S)-2-(5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00453
Figure pat00454
4-{(S)-2-[4-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일아미노]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00455
Figure pat00456
(S)-4-{2-[4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
Figure pat00457
Figure pat00458
(S)-4-{2-[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
Figure pat00459
Figure pat00460
(S)-4-{2-[4-(4-아세트아미도페닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
Figure pat00461
Figure pat00462
(S)-4-[2-(4-페닐티아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐술팜산:
Figure pat00463
Figure pat00464
(S)-4-{2-[4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
Figure pat00465
Figure pat00466
4-{(S)-2-[4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일아미노]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00467
Figure pat00468
(S)-4-[2-(4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐술팜산:
Figure pat00469
Figure pat00470
(S)-4-[2-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]-페닐술팜산:
Figure pat00471
Figure pat00472
(S)-4-{2-[5-(4-아세트아미도페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
Figure pat00473
Figure pat00474
4-((S)-2-(5-(2,4-디플루오로페닐)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
Figure pat00475
Figure pat00476
4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-[(2-티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
Figure pat00477
Figure pat00478
(S)-4-[2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸]페닐술팜산:
Figure pat00479
Figure pat00480
(S)-4-[2-(4-히드록시-6-메틸피리미딘-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸]페닐술팜산:
Figure pat00481
본 개시물의 카테고리 X 의 제 1 양태는 하기 식을 갖는 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00482
이때, R1 은 헤테로아릴이고, R4 는 본원에 하기 표 XIX 에 추가로 기재되어 있다.
Figure pat00483
Figure pat00484
Figure pat00485
Figure pat00486
카테고리 X 의 제 1 양태에 따른 화합물을 반응식 XXII 에 약술되고 본원에 하기 실시예 23 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00487
시약 및 조건: (a) CH3CN; 환류 2 시간.
Figure pat00488
시약 및 조건: (b) (3-Cl)C6H4CO2H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
Figure pat00489
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 18 시간.
실시예 23
4-((S)-2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜-2-일)옥사졸-4-일)에틸)페닐술팜산 (64)
(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[(티오펜-2-일)옥사졸-4-일]에탄아민 히드로브로마이드 염 (62) 의 제조: CH3CN (500 mL) 중의 (S)-tert-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트, 7 (38.7 g, 100 mmol) 및 티오펜-2-카르복사미드 (14 g, 110 mmol) (Alfa Aesar 로부터 입수가능함) 의 혼합물을 5 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르 (200 mL) 를 용액에 첨가한다. 형성된 침전물을 여과로 수합한다. 고체를 진공하에 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용할 수 있다.
2-(3-클로로페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)옥사졸-4-일]에틸}아세트아미드 (63) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (50 mL) 중의 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-[(티오펜-2-일)옥사졸-4-일]에탄아민 HBr, 47 (3.15 g, 10 mmol), 3-클로로페닐-아세트산 (1.70 g, 10 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.70 g, 5.0 mmol) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (1.90 g, 10 mmol) 이후 트리에틸아민 (4.2 mL, 30 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
-((S)-2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜-2-일)옥사졸-4-일)에틸)페닐술팜산 (64) 의 제조: 2-(3-클로로페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)옥사졸-4-일]에틸}아세트아미드, 63 (3 g) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.157 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 목적하는 생성물을 수득할 수 있다.
본 개시물의 카테고리 X 의 제 2 양태는 하기 식을 갖는 화합물에 관한 것이며:
Figure pat00490
이때, R1 은 아릴이고, R2 및 R3 은 본원에 하기 표 XX 에 추가로 기재되어 있다.
Figure pat00491
Figure pat00492
Figure pat00493
카테고리 X 의 제 2 양태에 따른 화합물을 반응식 XXIII 에 약술되고 본원에 하기 실시예 24 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
Figure pat00494
시약 및 조건: (a) CH3CN; 환류, 2 시간.
*
Figure pat00495
시약 및 조건: (b) C6H4CO2H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
Figure pat00496
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 18 시간.
실시예 24
{4-[2-(S)-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-페닐아세틸아미노에틸]-페닐}술팜산 (67)
(S)-1-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에탄아민 (65) 의 제조: CH3CN (500 mL) 중의 [1-(S)-카르바모일-2-(4-니트로페닐)에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 1 (10 g, 32.3 mmol) 및 1-브로모-2-부타논 (90%, 4.1 mL, 36 mmol) 의 혼합물을 18 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르를 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과로 제거하고, 추가 정제 없이 사용한다.
N-[1-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐-아세트아미드 (66) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (100 mL) 중의 (S)-1-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에탄아민, 65 (2.9 g, 11 mmol), 페닐아세트산 (1.90 g, 14 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.94 g, 7.0 mmol) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (2.68 g, 14 mmol) 이후 트리에틸아민 (6.0 mL, 42 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
{4-[2-(S)-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-페닐아세틸아미노에틸]-페닐}술팜산 (67) 의 제조: N-[1-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐-아세트아미드, 66 (0.260 g) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.177 g, 1.23) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 (10 mL) 을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 목적하는 생성물을 수득한다.
개시된 화합물에 대한 HPTP-β (IC50 μM) 활성의 비-제한적인 예가 표 XXI 에 약술되어 있다. HPTP-β 억제는 제형기에 의해 선택된 임의 방법에 의해, 예를 들어 [Amarasinge K.K. et al., "Design and Synthesis of Potent, Non-peptidic Inhibitors of HPTPbeta" Bioorg Med Chem Lett. 2006 Aug 15;16(16):4252-6. Epub 2006 Jun 12. Erratum in: Bioorg Med Chem Lett. 2008 Aug 15;18(16):4745. Evidokimov, Artem G [corrected to Evdokimov, Artem G]: PMID: 16759857]; 및 [Klopfenstein S. R. et al. "1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolinyl Sulfamic Acids as Phosphatase PTP1B Inhibitors" Bioorg Med Chem Lett. 2006 Mar 15;16(6):1574-8] 에 의해 시험될 수 있으며, 그 둘 모두는 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있다.
Figure pat00497
Figure pat00498
Figure pat00499
Figure pat00500
Figure pat00501
Figure pat00502
Figure pat00503
Figure pat00504
Figure pat00505
Figure pat00506
Figure pat00507
Figure pat00508
Figure pat00509
Figure pat00510
Figure pat00511
Figure pat00512
Figure pat00513
Figure pat00514
Figure pat00515
Figure pat00516
Figure pat00517
Figure pat00518
Figure pat00519
Figure pat00520
Figure pat00521
Figure pat00522
Figure pat00523
Figure pat00524
Figure pat00525
Figure pat00526
방법
안구의 질환 또는 병태, 특히 망막병증, 안구 부종 및 안구 신생혈관화의 치료 방법이 개시된다. 이들 질환 또는 병태의 비-제한적인 예는 당뇨병성 황반 부종, 연령-관련 황반 변성 (습윤형), 맥락막 신생혈관화, 당뇨망막병증, 안구 허혈, 포도막염, 망막 정맥 폐쇄 (중추 또는 분지), 안구 외상, 수술 유도된 부종, 수술 유도된 신생혈관화, 포낭 황반 부종, 안구 허혈, 포도막염 등을 포함한다. 이들 질환 또는 병태는 점진적 또는 비-점진적이든지 간에, 급성 질환 또는 병태, 또는 만성 질환 또는 병태의 결과이든지 간에 안구 맥관구조의 변화를 특징으로 한다.
개시된 방법의 하나의 양태는 당뇨병의 직접 또는 간접적 결과, 그 중에서도 당뇨병성 황반 부종 및 당뇨망막병증인 질환에 관한 것이다. 당뇨병성 안구 맥관구조는 시간의 경과에 따라 불안정해지면서 비-증식성 망막증, 황반 부종 및 증식성 망막증과 같은 병태를 야기한다. 유체가 선명하고 직접적인 시력이 발생하는 안구 부분인 황반 중심 내에 유출되면서, 유체 및 관련 단백질의 빌드업 (buildup) 이 황반상에 또는 황반하에 침착되기 시작한다. 상기는 대상체의 중심 시력이 점차 왜곡되도록 하는 팽창을 초래한다. 상기 병태를 "황반 부종" 으로 칭한다. 발생할 수 있는 또 다른 병태는 안구의 황반 영역 외부에 미세혈관류와 같은 혈관 변화가 관찰될 수 있는 비-증식성 망막증이다.
이들 병태는 신생혈관화를 특징으로 하는 당뇨병성 증식성 망막증으로 발증될 수 있거나, 또는 발증되지 않을 수 있다. 이들 새로운 혈관은 취약하고 출혈되기 쉽다. 그 결과는 새로운 혈관의 과다 형성으로 인해 안구를 통한 광 경로의 폐색 또는 전체적 봉쇄 뿐만 아니라 망막 반흔이다. 전형적으로, 당뇨병성 황반 부종을 앓는 대상체는 당뇨망막병증의 비-증식성 단계를 앓지만; 대상체가 증식성 단계 발증시 단지 황반 부종만을 나타내기 시작하는 것은 흔하지 않다.
당뇨망막병증은 근로-연령 미국인들의 시력 손실의 가장 통상적인 원인이다 (Klein R et al., "The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years," Arch. Ophthalmol. 1984, 102:520-526). 심한 시력 손실은 망막 신생혈관화 (NV) 를 복잡하게 하는 경인성 망막 박리로 인해 발생하지만, 보통의 시력 손실의 가장 통상적 원인은 당뇨병성 황반 부종 (DME) 이다. 당뇨병성 황반 부종의 발병은 완전히 이해되지는 않지만, 저산소증이 기여 인자이다 (Nguyen QD et al., "Supplemental inspired oxygen improves diabetic macular edema; a pilot study," Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2003, 45:617-624). 혈관 내피 성장 인자 (Vegf) 는 저산소증-조절 유전자이고, VEGF 수준이 저산소성 또는 허혈성 망막에서 증가한다. VEGF 를 마우스 안구에 주사하는 것은 내부 혈액-망막 장벽의 분해를 유도하고 (Derevjanik NL et al. Quantitative assessment of the integrity of the blood-retinal barrier in mice, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2002, 43:2462-2467 참조), 원숭이 안구에 VEGF 를 지속적 방출시키는 것은 황반 부종을 야기한다 (Ozaki H et al.,"Intravitreal sustained release of VEGF causes retinal neovascularization in rabbits and breakdown of the blood-retinal barrier in rabbits and primates," Exp Eye Res 1997, 64:505-517). 환자 및 동물 모델에서의 상기 관찰들의 조합은, VEGF 가 당뇨병성 황반 부종 발병에 중요한 역할을 한다는 가설을 유도한다. 상기 가설은, VEGF 안타고니스트가 중심와 (foveal) 비후를 감소시키고, 당뇨병성 황반 부종을 앓는 환자의 시력을 개선시키는 것으로 보이는 수개의 임상 시험으로 확인되었다 (Nguyen QD et al., "Vascular endothelial growth factor is a critical stimulus for diabetic macular edema," Am. J. Ophthalmol. 2006, 142:961-969; and Nguyen QD et al. "Primary End Point (Six Months) Results of the Ranibizumab for Edema of the mAcula in Diabetes (READ-2) Study," Ophthalmology 2009, 116:2175-2181).
VEGF 의 혈관 내피 세포에 대한 영향은 혈관 내피 세포에서 선택적으로 발현되고 배아기 혈관 발달에 요구되는 Tie2 수용체에 의해 조정된다 (Dumont DJ et al., "Dominant-negative and targeted null mutations in the endothelial receptor tyrosine kinase, tek, reveal a critical role in vasculogenesis of the embryo," Genes Dev. 1994, 8:1897-1909). 안지오포이에틴 1 (Ang1) 은 Tie2 를 높은 친화도로 결합시키고, 인산화 및 다운스트림 신호전달을 개시한다 (Davis S et al., "Isolation of angiopoietin-1, a ligand for the TIE2 receptor, by secretion-trap expression cloning," Cell 1996, 87:1161-1169). Ang1 이 결핍된 마우스는 E12.5 쯤에 사망하며, Tie2-결핍 마우스에서 보이는 것들과 유사한 혈관 결함을 가지나 그보다는 심하지 않다. 안지오포이에틴 2 (Ang2) 는 Tie2 를 높은 친화도로 결합시키지만, 배양 내피 세포에서 인산화를 자극하지는 않는다. 이는 Ang1 의 경쟁적 억제제로서 작용하고, Ang2 를 과다발현하는 유전자도입 마우스는 Ang1-결핍 마우스와 유사한 표현형을 갖는다. 수개의 증거 라인은, Ang2 가 망막에서의 VEGF-유도된 신생혈관화에 대한 발증적 및 저산소증-조절 허용 인자인 것을 시사한다 (Hackett SF et al., "Angiopoietin 2 expression in the retina: upregulation during physiologic and pathologic neovascularization," J. Cell. Physiol. 2000, 184:275-284). Ang2 또는 Ang1 의 유도성 발현을 갖는, 이중 유전자도입 Tet/옵신/ang2 및 Tet/옵신/ang1 마우스 각각은 또한 망막에서의 Tie2 의 역할을 설명하는 것을 도왔다 (Nambu H et al., "Angiopoietin 1 inhibits ocular neovascularization and breakdown of the blood-retinal barrier," Gene Ther. 2004, 11:865-873). 허혈성 망막증을 앓는 마우스에서, VEGF 가 높은 경우의 (P12-17) Ang2 의 발현 증가는 망막 신생혈관화를 증가시키지만, VEGF 수준이 저하되는 P20 에서의 발현 증가는 망막 신생혈관화의 퇴행을 재촉하고, 그 발견들은 안구 신생혈관화의 기타 모델에서 유사하였다. 반대로, Ang1 의 발현 증가는 수개의 모델에서 신생혈관화를 억제하고, 혈관 유출을 감소시켰다. 따라서, Ang2 는 내피 세포가 VEGF 및 기타 가용성 자극제에 의존적이게 하는 매트릭스로부터의 신호의 안정화를 감소시키고; VEGF 가 높은 경우, 신생혈관화는 자극되고, VEGF 가 낮은 경우, 신생혈관화는 퇴행된다. 반대로, Ang1 은 매트릭스로부터의 신호의 안정화를 증가시키고, 맥관구조가 VEGF 와 같은 가용성 자극제에 비반응성이도록 한다.
안지오포이에틴 2 는 Tie2 를 결합시키지만, 인산화를 자극하지 않으므로 대부분의 상황하에 안타고니스트로서 작용한다. 안구에서, 안지오포이에틴 2 는 신생혈관화 부위에서는 상향조절되고, VEGF 에 대한 허용 인자로서 작용한다. 망막에서의 VEGF 의 발현 증가는 망막의 표면 또는 중간 모세혈관 층 또는 맥락막모세혈관층으로부터의 신생혈관화의 스프라우팅을 자극하지 않지만, 안지오포이에틴 2 의 구성적 발현이 존재하는 경우, 깊은 모세혈관 층으로부터의 스프라우팅을 자극하지 않는다 (Hackett SF et al., "Angiopoietin-2 plays an important role in retinal angiogenesis," J. Cell. Physiol. 2002, 192:182-187). 망막 표면에서의 VEGF 및 안지오포이에틴 2 의 공-발현은 표면 망막 모세혈관으로부터의 신생혈관화의 스프라우팅을 야기한다 (Oshima Y et al., "Angiopoietin-2 enhances retinal vessel sensitivity to vascular endothelial growth factor," J. Cell. Physiol. 2004, 199:412-417). 망막에서 안지오포이에틴 2 의 유도성 발현을 갖는 이중 유전자도입 마우스에서, VEGF 수준이 높은 경우의 안지오포이에틴 2 의 발현은 매우 두드러지게 향상된 신생혈관화였고, VEGF 수준이 낮은 경우의 안지오포이에틴 2 의 발현은 낮게 유도된 신생혈관화의 퇴행이었다. 안지오포이에틴 1 의 유도성 발현을 갖는 이중 유전자도입 마우스에서, 망막에서의 안지오포이에틴 1 의 유도 발현은 VEGF-유도된 혈관 유출 또는 신생혈관화를 강력히 억제하였다 (Nambu H et al., "Angiopoietin 1 inhibits ocular neovascularization and breakdown of the blood-retinal barrier," Gene Ther. 2004, 11:865-873). 사실상, 심한 NV 및 망막 박리를 발증시키는 망막에서의 VEGF 의 고발현을 갖는 마우스에서, 안지오포이에틴 1 은 VEGF-유도된 박리를 방지할 수 있다.
Tie2 의 조절은 또한 내피-특이적 포스파타아제, 마우스에서의 혈관 내피 단백질 티로신 포스파타아제 (VE-PTP) (Fachinger G et al., "Functional interaction of vascular endothelial-protein-tyrosine phosphatase with the angiopoietin receptor Tie-2," Oncogene 1999, 18:5948-5943) 및 그 인간 오르토로구 (orthologue) 인간 단백질 티로신 포스파타아제-β (HPTP-β) (Krueger NX et al., "Structural diversity and evolution of human receptor-like protein tyrosine phosphatases," EMBO J. 1990, 9:3241-3252) 를 통해 발생한다. VE-PTP 가 결핍된 마우스는 맥관구조의 발달 성숙 및 혈관 리모델링의 심한 결함을 가져 E10 에 사망한다. 배양 인간 내피 세포에서의 HPTP-β 의 사일런싱 (silencing) 은 Tie2 의 Ang1-유도된 인산화 및 생존-촉진 활성을 향상시키는 반면, 저산소증은 HPTP-β 의 발현을 증가시키고 Tie2 의 Ang1-유도된 인산화를 감소시킨다 (Yacyshyn OK et al., "Thyrosine phosphatase beta regulates angiopoietin-Tie2 signaling in human endothelial cells," Angiogenesis 2009, 12:25-33).
치료받지 않은 경우, 당뇨망막병증은 궁극적으로 실명을 야기할 수 있다. 사실상, 당뇨망막병증은 근로-연령 집단의 실명의 주요 원인이다.
따라서, 개시된 방법은 당뇨병을 앓는 대상체 또는 당뇨병으로 진단받은 대상체에서의 안구 신생혈관화의 예방, 치료, 조절, 약화 및/또는 그렇지 않으며 최소화에 관한 것이다. 추가로, 당뇨병을 앓는 대상체 또는 당뇨병으로 진단받은 대상체는 당뇨병-관련 실명의 발증 위험을 주의받거나 또는 인지할 수 있고, 따라서 본 방법은 위험하다고 공지받은 대상체에서의 비-증식성 망막증의 발증을 예방 또는 지연시키는데 사용될 수 있다. 마찬가지로, 본 방법은 비-증식성 당뇨망막병증을 앓는 대상체 또는 비-증식성 당뇨망막병증으로 진단받은 대상체의 치료에 사용되어 병태 발증을 예방할 수 있다.
개시된 방법은 안구 신생혈관화의 예방 또는 조절, 또는 하나 이상의 개시된 화합물을 대상체에 투여함으로써 안구 신생혈관화 발증과 관련된 질환 또는 병태의 치료에 관한 것이다.
상기 방법의 하나의 양태는 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여함으로써의 안구 신생혈관화의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 상기 양태의 하나의 구현예는 하기를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 안구 부종 및 신생혈관화의 치료 방법에 관한 것이다:
a) 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
개시된 방법은 또한 안구 부종의 예방 또는 조절, 또는 하나 이상의 개시된 화합물을 대상체에 투여함으로써 안구 부종 발증과 관련된 질환 또는 병태의 치료에 관한 것이다.
상기 방법의 하나의 양태는 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여함으로써의 안구 부종의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 상기 양태의 하나의 구현예는 하기를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 안구 부종의 치료 방법에 관한 것이다:
a) 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
또 다른 개시된 방법은 망막 부종 또는 망막 신생혈관화의 예방 또는 조절, 또는 하나 이상의 개시된 화합물을 대상체에 투여함으로써 망막 부종 또는 망막 신생혈관화 발증과 관련된 질환 또는 병태의 치료에 관한 것이다. 상기 방법의 하나의 양태는 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여함으로써의 망막 부종 또는 망막 신생혈관화의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 상기 양태의 하나의 구현예는 하기를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 망막 부종 또는 망막 신생혈관화의 치료 방법에 관한 것이다:
a) 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
추가로 개시된 방법은 당뇨망막병증의 치료, 예방 또는 조절, 또는 하나 이상의 개시된 화합물을 대상체에 투여함으로써 당뇨망막병증 발증과 관련된 질환 또는 병태의 치료에 관한 것이다.
상기 방법의 하나의 양태는 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여함으로써의 당뇨망막병증의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 상기 양태의 하나의 구현예는 하기를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 당뇨망막병증의 치료 방법에 관한 것이다:
a) 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
상기 양태의 또 다른 구현예는 하기를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 비-증식성 망막증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다:
a) 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
상기 양태의 또 다른 구현예는 하기를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 비-증식성 망막증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다:
a) 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
추가로 개시된 방법은 당뇨병성 황반 부종의 예방 또는 조절, 또는 하나 이상의 개시된 화합물을 대상체에 투여함으로써의 당뇨병성 황반 부종의 발증과 관련된 질환 또는 병태의 치료에 관한 것이다.
상기 방법의 하나의 양태는 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여함으로써의 당뇨병성 황반 부종의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 상기 양태의 하나의 구현예는 하기를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병성 황반 부종의 치료 방법에 관한 것이다:
a) 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
본원에 기재된 임의의 개시된 질환 또는 병태는 약 0.01 mg/kg 내지 약 500 mg/kg 의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있다. 상기 구현예의 하나의 반복은 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 안구 부종 및/또는 신생혈관화의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 구현예의 또 다른 반복은 치료받는 대상체의 체중을 기준으로 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 으로 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 것에 관한 것이다. 상기 구현예의 추가적 반복은 대상체의 체중을 기준으로 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 으로 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 안구 부종 및/또는 신생혈관화에 관한 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 구현예의 또 다른 반복은 대상체의 체중을 기준으로 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 으로 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 안구 부종 및/또는 신생혈관화에 관한 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 구현예의 추가적 반복은 대상체의 체중을 기준으로 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 으로 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 안구 부종 및/또는 신생혈관화에 관한 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 구현예의 추가적 반복은 대상체의 체중을 기준으로 약 3 mg/kg 내지 약 7 mg/kg 으로 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 안구 부종 및/또는 신생혈관화에 관한 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 약학적 활성제의 투여 결과인 안구 부종 및/또는 신생혈관화에 관한 본원에 상기 기재된 하나 이상의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법이 추가로 개시된다. 그 자체로, 상기 양태는 하기를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:
a) 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적 활성제; 및
c) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
본 개시물의 방법은 레이저 치료를 포함하지만 이에 제한되지는 않은, 캐어 기준과 조합될 수 있다.
수 분의 작용 개시를 갖는, 점안액으로서, 환자에 약학적으로 허용가능하고 편의적이고 안전한 약물 전달 형태로서 개시된 화합물을 포함하는 제형물이 본원에 개시된다. 연방 규제 시행법에 따라 치료법에 사용되는 표준 점안액은 무균성이고 등장성이고 (즉, 환자의 안위를 위해 pH 는 약 7.4), 1 회 초과 사용되는 경우에는 보존제를 포함하지만 개봉 후 제한된 유통기한, 통상적으로는 1 개월을 갖는다. 점안액을 무균성의 단일 용도만으로의 단위-투여 디스펜서 (dispenser) 로 팩킹하는 경우, 보존제가 생략될 수 있다.
점안액 제형물의 하나의 방법은 개시된 화합물 (예를 들어, 순도 99% 초과) 의 가장 순수한 형태를 포함하고, 화합물을 정제수와 혼합하고, 생리학적 pH 및 등장성을 위해 조정한다. pH 를 유지하거나 또는 조정하는 완충제의 예는 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액 및 보레이트 완충액을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 긴장성 조정제의 예는 염화나트륨, 만니톨 및 글리세린이다. 기타 약학적으로 허용가능한 성분을 또한 첨가할 수 있다.
이후, 제형화 용액은 복수의 별개의 무균성 일회용 카트리지 내에 앨리쿼팅시키며, 이들 각각은 단위 투여 또는 단위 투여용 단일 카트리지에 적합하다. 상기 단일 일회용 카트리지는, 예를 들어 원추형 또는 원통형 비용적 디스펜서일 수 있으며, 용기는 용기의 한쪽 끝에 용기 내용물을 그로부터 분여하기 위해 세로축에 대한 방사 방향으로 압착가능한 측벽을 갖는다. 상기 일회용 용기는 현재 단위 투여 당 0.3 내지 0.4 mL 의 점안액 (예를 들어, Lens PlusTM 및 Refresh PlusTM) 을 분여하는데 이용되고, 이상적으로는 점안액의 전달에 있어서 조정가능하다.
안과적 점안 용액은 또한 점안기 (예를 들어, VisineTM Original) 를 갖는 플라스틱 병으로서 다중투여 형태로 패키징된다. 상기 제형물에서, 보존제는 용기의 개봉 후 미생물 오염을 방지하도록 요구된다. 적합한 보존제는 벤잘코늄 클로라이드, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, 에데테이트 디나트륨, 소르브산, 폴리쿠아테뮴-1 또는 당업자에 공지된 기타 제제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않으며, 이들 모두가 본 발명에 사용되는 것으로 간주된다. 상기 보존제를 전형적으로 0.001 내지 약 1.0 중량%/부피의 수준으로 활용한다.
점안액은 약물의 펄스 엔트리 (pulse entry) 를 제공하지만, 약물은 눈물에 의해 급격히 희석되고 안구 밖으로 플러싱된다. 중합체를 안과 용액에 첨가하여 비히클의 점도를 증가시킬 수 있고; 상기는 각막과의 접촉을 연장시키며, 때로는 생물학적 이용가능성을 향상시킨다. 안과 용액 중 연방 식품 의약품국에 의해 허용되는 중합체 유형은 셀룰로오스 유도체 (메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스)-, 덱스트란 70, 젤라틴, 폴리올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올 및 포비돈의 농축물로 정의되며, 이들 모두 (단독으로 또는 조합하여) 가 본 발명에 사용되는 것으로 간주된다.
특정한 임상 조건에서, 기타 성분의 자극을 약화시키고 임상 반응을 촉진시키기 위해 점안 용액을 기타 약학제와 함께 제형화할 수 있다. 상기 제제는 페닐에프린, 옥시메타졸린, 나프타졸린 또는 테트라히드로졸린과 같은 혈관수축제; 올로파타딘과 같은 비만-세포 안정화제; 아젤라스틴과 같은 항히스타민; 테트라시클린과 같은 항생제; 베타메타손과 같은 스테로이드성 항-염증 약물; 디클로페낙과 같은 비-스테로이드성 항-염증 약물; 이미퀴모드 또는 인터페론과 같은 면역조절제; 및 발라시클로비르, 시도포비르 및 트리플루리딘과 같은 항바이러스제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기 기재된 목적을 위해 사용되는 투여량은 가변적일 것이지만, 안구의 불편, 가려움, 자극 또는 통증을 억제하는 유효량일 것이다. 조성물을 국소 투여하는 경우, 화합물의 "약학적 유효량" 은 일반적으로 0.05 mg/mL 내지 약 500 mg/mL 의 농도 범위일 수 있으며, 1 일 1 내지 4 회 단위 투여량으로서 1 내지 4 방울을 투여한다. 안구 약물 전달의 가장 통상적 방법은 방울을 아래 눈꺼풀 내에 적하하는 것이다 (즉, "점안액"). 안구 약제용 처방전의 약 70% 가 점안액에 대한 것이다. 상기는 비용, 벌크 제조의 용이함 및 환자 수용상태 뿐만 아니라 유효하고 균일한 약물 전달과 같은 인자에 의한 것이다. 주요 요구사항은 제형물이 무균화되고 무균 환경에서 제조되어야 한다는 점이다. 안과 용액으로 사용되는 이상적인 개시된 화합물은 정상적인 안구 pH 및 긴장성에서 수성 매질 중에 혼화가능하고/하거나 용해가능해야 한다. 더욱이, 개시된 화합물은 안정하고, 무독성이고, 장기적으로 작용하고, 깜박임 및 눈물에 의한 약물 농축 희석물의 중화에 충분히 강력해야 한다.
또한, 망막 신생혈관화의 치료 방법이 개시된다. 확립된 망막 신생혈관화는 하기를 포함하는 조성물을 국소 적용함으로써 치료될 수 있다:
a) 약 0.05 mg/mL 내지 약 500 mg/mL 의 하나 이상의 개시된 화합물; 및
b) 약학적으로 허용가능한 담체.
상기 방법의 하나의 구현예에서, 조성물은 하기를 포함한다:
a) 약 0.5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 의 하나 이상의 개시된 화합물; 및
b) 약학적으로 허용가능한 담체.
상기 방법의 또 다른 구현예에서, 조성물은 하기를 포함한다:
a) 약 0.05 mg/mL 내지 약 5 mg/mL 의 하나 이상의 개시된 화합물; 및
b) 약학적으로 허용가능한 담체.
상기 방법의 추가 구현예에서, 조성물은 하기를 포함한다:
a) 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL 의 하나 이상의 개시된 화합물; 및
b) 약학적으로 허용가능한 담체.
상기 방법의 또 다른 구현예에서, 조성물은 하기를 포함한다:
a) 약 5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 의 하나 이상의 개시된 화합물; 및
b) 약학적으로 허용가능한 담체.
약학적으로 허용가능한 담체 이외에, 이들 구현예는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부속 성분을 포함할 수 있다. 추가로는, 조성물은 하기를 포함할 수 있다:
상기 방법의 하나의 구현예에서, 조성물은 하기를 포함한다:
a) 약 0.5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 의 하나 이상의 개시된 화합물;
b) 유효량의 하나 이상의 약학적 활성 성분; 및
c) 약학적으로 허용가능한 담체.
개시된 화합물과의 조합에 적합한 약학적 활성제의 비-제한적인 예는 항-감염제, 즉 아미노글리코시드, 항바이러스제, 항균제 등; 항콜린제/진경제; 항당뇨병성 제제; 항고혈압제; 항종양제; 심혈관제; 중추신경계 제제; 응고 개질제; 호르몬제; 면역제; 면역억제제; 안과 제제; 등을 포함한다.
개시된 방법은 약학적으로 허용가능한 담체와의 조합으로의 개시된 화합물의 투여를 포함한다. "약학적으로 허용가능한" 은 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하며, 즉 물질은 임의의 바람직하지 않은 생물학적 영향을 유도하거나 또는 포함된 약학 제형물의 임의의 기타 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않으면서 대상체에 투여될 수 있다. 당업자에 익히 공지된 바와 같이, 담체는 활성 성분의 임의 분해를 최소화하고 대상체에서의 임의의 부작용을 최소화하는 것으로 자연스레 선택될 것이다. 또 다른 양태에서, 수많은 개시된 화합물을 예방적으로, 즉 예방제로서 니트 (neat) 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 사용할 수 있다. 본원에 개시된 이온성 액체 조성물을 니트 이온성 액체로 구성된, 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 약학 조성물로 편의적 제형화시킬 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물의 제형물 제조와 함께 사용될 수 있는 약학 조성물의 편의적 제조 방법 및 전형적인 담체를 개시하고, 본원에 참조로 포함되어 있는 [Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, by E.W. Martin Mack Pub. Co., Easton, PA] 를 참조하라. 상기 약학 담체는 가장 전형적으로는 멸균수, 염분 및 생리학적 pH 의 완충액과 같은 용액을 포함해 인간 및 비-인간에 조성물을 투여하기 위한 표준 담체일 것이다. 기타 화합물은 당업자에 의해 이용되는 표준 절차에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물은 또한 하나 이상의 추가 활성 성분, 예컨대 항균제, 항-염증제, 마취제 등을 포함할 수 있다.
약학적으로-허용가능한 담체의 예는 염분, 링거액 및 덱스트로오스 용액을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 용액의 pH 는 바람직하게는 약 5 내지 약 8, 더 바람직하게는 약 7 내지 약 7.5 이다. 추가 담체는 지효성 제제, 예컨대 개시된 화합물을 포함하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 모양이 있는 제품, 예를 들어 필름, 리포솜, 마이크로입자 또는 마이크로캡슐 형태이다. 특정 담체가, 예를 들어 투여 경로 및 투여되는 조성물의 농도에 따라 더 바람직할 수 있는 것이 당업자에 명백할 것이다. 기타 화합물은 당업자에 의해 이용되는 표준 절차에 따라 투여될 수 있다.
개시된 방법은 또한 개시된 화합물 및 조성물의 투여에 관한 것이다. 투여는 피하 또는 i.v. 투여를 통해 전신적일 수 있거나; 또는 HPTP-β 억제제는 안구, 예를 들어 국소적으로 직접 투여될 것이다. 예를 들어, 점안액, 결막하 주사 또는 이식, 유리체내 주사 또는 이식, 테논낭하 (sub-Tenon) 주사 또는 이식, 수술적 관개 용액 중 혼입 등에 의한 국소적 투여 방법이 포함된다.
개시된 방법은 약학 조성물의 부분으로서 개시된 화합물의 투여에 관한 것이다. 국소 투여에 적합한 조성물이 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있는 미국 특허 출원 2005/0059639 참조). 각종 구현예에서, 본 발명의 조성물은 용액, 현탁물 또는 그 둘 모두 중에 활성제를 포함하는 액체를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 액체 조성물은 겔을 포함한다. 하나의 구현예에서, 액체 조성물은 수성이다. 대안적으로, 조성물은 연고 형태를 취할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 제자리 겔화가능한 수성 조성물이다. 반복해서, 조성물은 제자리 겔화가능한 수용액이다. 상기와 같은 조성물은 안구 외부의 눈물 유체 또는 안구와의 접촉시 겔화를 촉진하는데 효과적인 농도의 겔화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 수성 조성물은 안과학적으로 양립가능한 pH 및 삼투질농도를 갖는다. 조성물은 결막하 투여용 활성제를 포함하는 안과적 데포 (depot) 제형물을 포함할 수 있다. 활성제를 포함하는 마이크로입자는 생체적 양립가능한 약학적으로 허용가능한 중합체 또는 액체 캡슐화제 중에 내장될 수 있다. 데포 제형물은 연장된 기간에 걸쳐 모든 또는 실질적으로 모든 활성 물질을 방출 조정할 수 있다. 중합체 또는 액체 매트릭스는 존재한다면 모든 또는 실질적으로 모든 활성제의 방출 후 충분히 분해되어 투여 부위로부터 이동되도록 조정될 수 있다. 데포 제형물은 약학적 허용가능한 중합체 및 용해 또는 분산 활성제를 포함하는 액체 제형물일 수 있다. 주사시에, 중합체는, 예를 들어 겔화 또는 침전에 의해 주사 부위에 데포를 형성한다. 조성물은 제품이 활성제를 방출하는 안구 내 적합한 위치, 예컨대 안구와 눈꺼풀 사이, 또는 결막 낭에 삽입될 수 있는 고체품을 포함할 수 있다. 상기 방식으로 안구 이식에 적합한 고체품은 일반적으로 중합체를 포함하고, 생침식성 또는 비-생침식성일 수 있다.
개시된 방법의 하나의 구현예에서, 하나 이상의 시력 손상 안구를 갖는 인간 대상체는 유리체내 주사를 통해 2-4000 μg 의 개시된 화합물로 처리된다. 임상 증상의 개선은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법, 예를 들어 간접적 검안경검사, 안저촬영, 플루오레세인 맥관병증, 망막전도검사, 외부 안구 검사, 슬릿 램프 생체현미경검사, 압평 안압측정, 파치메트리 (pachymetry), 광단층촬영 및 자동굴절검사에 의해 모니터링된다. 주 또는 개월 별로, 예를 들어 별도로 2-8 주 또는 1-12 개월 빈도로 후속 투여할 수 있다.
개시된 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체와의 조합으로의 개시된 화합물의 투여를 포함한다. "약학적으로 허용가능한" 은 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하며, 즉 물질은 임의의 바람직하지 않은 생물학적 영향을 유도하거나 또는 포함된 약학 제형물의 임의의 기타 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않으면서 대상체에 투여될 수 있다. 당업자에 익히 공지된 바와 같이, 담체는 활성 성분의 임의 분해를 최소화하고 대상체에서의 임의의 부작용을 최소화하는 것으로 자연스레 선택될 것이다. 또 다른 양태에서, 수많은 개시된 화합물을 예방적으로, 즉 예방제로서 니트 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 사용할 수 있다. 본원에 개시된 이온성 액체 조성물을 니트 이온성 액체로 구성된, 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 약학 조성물로 편의적 제형화시킬 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물의 제형물 제조와 함께 사용될 수 있는 약학 조성물의 편의적 제조 방법 및 전형적인 담체를 개시하고, 본원에 참조로 포함되어 있는 [Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, by E.W. Martin Mack Pub. Co., Easton, PA] 를 참조하라. 상기 약학 담체는 가장 전형적으로는 멸균수, 염분 및 생리학적 pH 의 완충액과 같은 용액을 포함해 인간 및 비-인간에 조성물을 투여하기 위한 표준 담체일 것이다. 기타 화합물은 당업자에 의해 이용되는 표준 절차에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물은 또한 하나 이상의 추가 활성 성분, 예컨대 항균제, 항-염증제, 마취제 등을 포함할 수 있다. 약학적으로-허용가능한 담체의 예는 염분, 링거액 및 덱스트로오스 용액을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 용액의 pH 는 바람직하게는 약 5 내지 약 8, 더 바람직하게는 약 7 내지 약 7.5 이다. 추가 담체는 지효성 제제, 예컨대 개시된 화합물을 포함하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 모양이 있는 제품, 예를 들어 필름, 리포솜, 마이크로입자 또는 마이크로캡슐 형태이다. 특정 담체가, 예를 들어 투여 경로 및 투여되는 조성물의 농도에 따라 더 바람직할 수 있는 것이 당업자에 명백할 것이다. 기타 화합물은 당업자에 의해 이용되는 표준 절차에 따라 투여될 수 있다.
약학 제형물은 본원에 개시된 화합물 이외에 추가 담체 뿐만 아니라 증점제, 희석제, 완충제, 보존제, 표면 활성제 등을 포함할 수 있다. 약학 제형물은 또한 하나 이상의 추가 활성 성분, 예컨대 항균제, 항-염증제, 마취제 등을 포함할 수 있다.
본 개시물의 목적을 위한 용어 "부형제" 및 "담체" 는 본 개시물의 설명을 통틀어 상호교환되어 사용되고, 상기 용어는 "안전하고 유효한 약학 조성물의 제형화 시행시 사용되는 성분" 으로 본원에 정의된다.
제형기는, 부형제가 전달용 전체 비히클의 부분으로서 뿐만 아니라 활성 성분의 수용자에 의한 유효한 흡수를 달성하기 위한 수단으로 기여하는, 주로 안전하고 안정하고 기능적인 약학제의 전달에 기여하는데 사용되는 것으로 여겨질 것이다. 부형제는 불활성 충전제와 같이 단순하고 직접적인 것으로 역할을 할 수 있거나, 또는 본원에 사용된 바와 같은 부형제는 위장에 안전하게 성분의 전달을 보장하기 위한 pH 안정화 시스템 또는 코팅의 부분일 수 있다. 제형기는 또한 본 개시물의 화합물이 세포 효능, 약물동력학적 특성 뿐만 아니라 경구적 생물학적 이용가능성을 개선시킨다는 사실을 이용할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량" 은 "목적하거나 또는 치료상 결과를 달성하는데 필요한 기간 동안 및 투여량이 유효한 하나 이상의 개시된 화합물의 양" 을 의미한다. 유효량은 치료받는 인간, 동물의 질환 상태, 연령, 성 및 체중 또는 투여 경로와 같은 당업계에 공지된 인자에 따라 가변적일 수 있다. 특정 투여 체제가 본원에 실시예로 기재될 수 있지만, 당업자는 투여 체제가 최적의 치료 반응을 제공하도록 변경될 수 있는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 여러 번 나눠진 투여량을 1 일 투여할 수 있거나, 또는 투여량을 치료 상황의 위급함으로 지시된 바 비례해서 감소시킬 수 있다. 추가로, 본 개시물의 조성물을 치료량을 달성하는데 필요한 만큼 빈번하게 투여할 수 있다.
개시된 화합물은 또한 코, 인후 또는 기관지 경로와 같은 신체 캐비티로의 에어로졸 형태의 활성 치료제의 전달용 액체, 에멀젼 또는 현탁물 중에 존재할 수 있다. 이들 제제 중 개시된 화합물 대 기타 화합화제의 비율은 투여 형태가 요구하는 바에 따라 가변적일 것이다.
의도하는 투여 모드에 따라, 개시된 방법의 부분으로서 투여되는 약학 조성물은, 예를 들어 정제, 좌제, 필, 캡슐, 분말, 액체, 현탁물, 로션, 크림, 겔 등과 같은 고체, 반-고체 또는 액체 투여 형태, 바람직하게는 정밀한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 조성물은 상기 언급된 바와 같이 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물을 포함할 것이고, 추가로는 기타 약제, 약학제, 담체, 아쥬반트, 희석제 등을 포함할 수 있다.
고체 조성물을 위해, 종래의 무독성 고체 담체는, 예를 들어 약학 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 탄산마그네슘 등을 포함한다.
액체의 약학적으로 투여가능한 조성물은, 예를 들어 물, 염분 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은, 부형제 중에 임의의 약학 아쥬반트 및 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 용해, 분산 등에 의해 용액 또는 현탁물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 바람직하다면, 투여되는 약학 조성물은 또한 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제 등, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등과 같은 미량의 무독성 보조 성분을 포함할 수 있다. 상기 투여 형태의 실제 제조 방법은 공지되어 있거나, 또는 당업자에 자명할 것이며; 예를 들어 상기 참조되는 [Remington's Pharmaceutical Sciences] 를 참조하라.
키트
또한, 인간, 포유류 또는 세포 내에 전달되는 화합물 및 조성물을 포함하는 키트가 개시된다. 키트는 인간, 포유류 또는 세포 내에 전달되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 하나 이상의 패키징된 단위 투여량으로 포함할 수 있다. 전달되는 화합물이 사용 전에 패키징되는 단위 투여 앰플 또는 다중-투여 용기는 그 약학적 유효 투여 또는 다수의 유효 투여에 적합한 물질을 포함하는 용액 또는 폴리뉴클레오티드의 양을 함유하는 밀폐 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 화합물은 무균 제형물로서 패키징될 수 있고, 밀폐 밀봉된 용기는 사용되기까지 제형물의 무균성을 보존하도록 고안된다.
절차
망막 부종 및 신생혈관화의 측정 및 정량화, 및 개시된 HPTP-β 억제제에 의한 안구 부종 및 새로운 혈관 형성의 유효한 억제
하기 연구를 망막 조직의 혈관 유출 및 신생혈관화에 대한 개시된 화합물의 효과를 측정하기 위해 수행하였다.
연구 1
[Tobe T et al., in "Evolution of neovascularization in mice with over expression of vascular endothelial growth factor in photoreceptors" Invest Ophthalmol Visual Sci. 1998; 39:180-188] 에 의해 개시된 바와 같이 그 망막 뉴런에서 VEGF 의 구성적 발현을 갖는 20 마리의 21 일령 로돕신/VEGF 유전자도입 마우스를 2 개의 동일 그룹으로 나누었다. 각 그룹은 하기와 같이 피하 주사를 받았다: 그룹 1 은 10 mg/kg/주사량 (고투여량) 의 표 XXI 로부터의 화합물을 받았고; 그룹 2 는 비히클을 주사 받았다. 1 일째에 각 동물이 2 번의 주사를 받은 반면, 2 일째에 각 동물은 1 번의 주사를 받았다.
2 일째에 세 번째 및 최종 투여 2 시간 후, 동물들을 안락사시키고, 마우스를 안락사시키고, 망막을 제거하고, 알부민에 대한 면역조직화학적 염색을 수행하였다. 요약하면, 안구를 채취하고, 10% PBS-완충화 포르말린 중에 2 시간 동안 실온에서 고정시켰다. 망막을 절개하고, Eppendorf 튜브에 PBS 중에 놓고, 0.05% 트리톤을 갖는 8% 정상적 당나귀 혈청으로 1 시간 동안 블로킹 (blocking) 하였다. 염소 항-마우스 알부민 항체 (Abcam) 를 1:150 희석물로 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 염색시켰다. PBST 로의 3 회 세정 후에, DyLight 593 (제조사 Jackson ImmunoResearch) 과 컨쥬게이션된 당나귀 항-염소 항체를 첨가하고, 광을 회피하면서 실온에서 50 분 동안 염색시켰다. PBST 로의 3 회 세정 후에, 망막을 마운팅시키고, 형광현미경법으로 이미지화하였다. 알부민 염색 부위를 이미지 분석 소프트웨어 (ImagePro Plus 5) 를 이용해 평가하였다.
연구 2
그 망막 뉴런에서 VEGF 의 구성적 발현을 갖는 20 마리의 21 일령 로돕신/VEGF 유전자도입 마우스를 2 개의 동일 그룹으로 나누었다. 각 그룹은 하기와 같이 피하 주사를 받았다: 그룹 1 은 3 mg/kg/주사량 (저투여량) 의 표 XXI 로부터의 화합물을 받았고; 그룹 2 는 비히클을 주사 받았다. 1 일째에 각 동물이 2 번의 주사를 받은 반면, 2 일째에 각 동물은 1 번의 주사를 받았다.
2 일째에 최종 투여 2 시간 후, 동물들을 안락사시키고, 안구 샘플을 상기 연구 1 에 기재된 바와 같이 제조하였다. 도 1B 는 대조군 동물 대 3 mg/kg/투여량으로 처리된 동물의 망막 표면에서 발견되는 알부민의 상대적 농도를 나타내는 막대그래프이다. 도 1A 내지 도 1B 를 비교해보면, 이들 데이터는, 3 mg/kg/주사량의 저투여량으로 처리된 동물이 10 mg/kg/투여량으로 투여된 동물보다 더 낮은 신생혈관화를 갖는 것으로 나타낸다.
도 2A 및 도 2B 는 본원에 상기 기재된 희생시킨 동물로부터 수득한 면역조직화학적으로 염색시킨 망막의 대표적인 현미경사진이다. 도 2B 는 비히클-처리된 유전자도입 마우스의 망막의 현미경사진이다. 화살표는 알부민의 중심적 혈관주위 침착물 (혈관 유출의 지표) 을 나타낸다. 이들 현미경사진에 보일 수 있는 바와 같이, 대조군 동물은 망막에 상당한 알부민 침착을 나타내는 반면, 3 mg/kg/투여량으로 처리된 유전자도입 마우스의 망막은 알부민의 혈관주위 침착물의 두드러진 감소를 나타냈다 (도 2B).
연구 3
그 망막 뉴런에서 VEGF 의 구성적 발현을 갖는 30 마리의 로돕신/VEGF 유전자도입 마우스를 3 개의 동일 그룹으로 나누었다. 생후 14 일째에, 각 그룹은 하기와 같이 피하 주사를 받았다: 그룹 1 은 10 mg/kg/주사량 (고투여량) 의 표 XXI 로부터의 화합물을 받았고; 그룹 2 는 3 mg/kg/주사량 (저투여량) 의 표 XXI 로부터의 화합물을 받았고; 그룹 3 은 비히클을 주사 받았다. 각 동물은 7 일 동안 하루 당 2 번의 주사를 받았다.
P21 에, 마우스를 희생시키고; 안구를 채취하고, 10% PBS-완충화 포르말린 중에 2 시간 동안 실온에서 고정시켰다. 망막을 절개하고, Eppendorf 튜브에서 PBS 중에 놓고, FITC 와 컨쥬게이션된 GSA-렉틴으로 2 시간 동안 실온에서 염색시켰다. PBST 로의 3 회 세정 후에, 망막을 마운팅시키고, 형광현미경법으로 이미지화하였다. 망막 신생혈관화 부위를 이미지 분석 소프트웨어 (ImagePro Plus 5) 를 이용해 평가하였다.
도 3A (화살표) 는 비히클-처리된 동물의 망막에서 새로운 혈관 (신생혈관 다발) 의 상당한 수준의 스프라우팅을 나타내는 반면, 도 3B 는 화합물 D91 로 처리된 동물의 망막에서 신생혈관 다발의 두드러진 감소를 나타낸다.
도 4 는 10 mg/kg/주사량, 3 mg/kg/주사량 및 비히클로 처리된 동물 사이의 상기 연구에서 발견되는 신생혈관화의 상대량을 비교한다. 도 1A 및 1B 에서 보이는 데이터와 일치하게, 3 mg/kg/주사량으로 투여된 동물은 10 mg/kg/주사량 및 비히클로 투여된 동물보다 상당히 감소된 수준의 망막 신생혈관화를 갖는다.
VE-PTP (HPTP-β) 는 신생혈관화에 참여하는 망막 내피 세포에서 상향조절됨
C57BL/6 마우스를 연구에서의 동물의 사용 및 케어에 대한 Association for Research in Vision and Ophthalmology Guidelines 에 따라 처리하였다. 마우스를 출생 7 일 후에 (P7) 75% 산소 중에 놓고, P12 에 실온 공기로 되돌려 조숙 망막증 (ROP) 을 만들어 냈다. 출생 17 일 후에 (P17), 산소-유도된 허혈성 망막증을 앓는 마우스는 허혈성 망막 부위를 갖고, 망막 표면에 신생혈관화를 발증시킨다. 마우스를 안락사시키고, 안구를 4% 파라포름알데히드 중에 실온에서 4 시간 동안 고정시키고, 망막을 절개하였다. 10% 정상적 염소 혈청으로 1 시간 동안 블로킹한 후, 망막을 3 시간 동안 1:200 래빗 항-VE-PTP (HPTPβ 의 마우스 오르토로구) 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세정 후에, 망막을 Cy-3 (Jackson Immuno Laboratory) 과 컨쥬게이션된 1:800 염소 항-래빗 항체와 함께 인큐베이션한 후, FITC-컨쥬게이션된 Griffonia Simplicifolia 렉틴 (GSA) 으로 대비염색시켰다. 망막을 플랫 마운팅시키고, 형광현미경법 (Axioskop; Zeiss, Thornwood, NY) 에 의해 검사하였다.
P17 에, ROP 및 망막 신생혈관화 (NV) 를 앓는 마우스로부터의 망막을 절개하고, VE-PTP/HPTP-β 에 대해 면역형광 염색시키고, 또한 FITC-라벨링된 Griffonia Simplicifolia (GSA) 렉틴으로 염색시켰다. 도 A 및 D 에 보일 수 있는 바와 같이, GSA 염색은 백그라운드에 망막 혈관이 일부 엷게 염색된, 망막 표면에 신생혈관화 무리를 나타낸다. 도 B 및 C 에 나타낸 바와 같이, 망막 표면에 망막 신생혈관화 무리에서 HPTP-β 에 대한 강한 염색 및 일부 기저부 망막 혈관, 주로 신생혈관화를 유도하는 공급자 혈관의 엷은 염색이 존재하였다.
녹색 채널을 갖는 형광현미경법은 백그라운드에 망막 혈관이 일부 엷게 염색된, 망막 표면에 GSA-염색된 신생혈관화 무리를 나타냈다 (도 A 및 D). 실내 공기 (RA) 대조군 마우스로부터의 망막은 어떠한 신생혈관화도 없는 정상적 망막 혈관을 나타냈다 (도 G). 망막 표면에 망막 신생혈관화 무리에서의 HPTP-β 에 대한 강한 염색 및 일부 기저부 망막 혈관, 주로 신생혈관화를 유도하는 공급자 혈관의 엷은 염색이 존재하였다 (도 B 및 C). RA 대조군 마우스의 비-허혈성 망막의 망막 혈관에서는 어떠한 검출가능한 염색이 존재하지 않았다 (도 H 및 I). 따라서, VE-PTP/HPTP-β 는 신생혈관화에 참여하는 망막 내피 세포에서 상향조절된다.
개시된 HPTP-β 억제제를 이용한 VE-PTP (HPTP-β) 의 봉쇄는 생체내 망막 내피 세포에서 Tie2 의 인산화를 촉진함
로돕신 촉진제가 광수용체에서 Vegf 의 발현을 유도하는 유전자도입 마우스 (rho/VEGF 마우스) 를 망막하 신생혈관화 모델로서 사용하였다. P7 에, 증가된 수준의 VEGF 가 광수용체에서 검출가능하고, P14 에, 망막하 공간 내의 망막의 깊은 모세혈관 층으로부터 팽창되는 신생혈관화의 스프라우트가 존재하고, P21 에, 망막하 공간에 수개의 신생혈관화 무리가 존재한다. P21 에, Rho/VEGF 마우스는 비히클 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물을 피하 주사 받았다. 주사 12 시간 후에, 마우스를 안락사시켰다. 안구를 4% 파라포름알데히드 중에 실온에서 4 시간 동안 고정시키고, 망막을 절개하였다. 10% 정상적 염소 혈청으로 1 시간 동안 블로킹한 후, 망막을 1:200 래빗 항-포스포-TIE2 항체 (R&D, Minneapolis, MN, USA) 와 함께 실온에서 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 세정 후에, 망막을 Cy-3 과 컨쥬게이션된 염소 항-래빗 항체와 함께 인큐베이션하였다. 망막을 인산화 Tie2 에 대해 면역염색시키고, 혈관 세포를 라벨링하는 Griffonia Simplicifolia (GSA) 렉틴으로 대비염색시켰다. 대조군 (비히클-처리된 rho/VEGF 마우스) 으로부터의 망막은 신생혈관화에서 밝은 포스포Tie 염색을 나타냈다 (도 6A 내지 6C). 표 XXI 로부터의 화합물-처리된 rho/VEGF 마우스로부터의 망막은 신생혈관화에서 강한 포스포Tie2 염색 및 망막 내의 일부 혈관의 엷은 염색을 나타냈다 (도 6D 내지 6 F). 이들 결과는, 표 XXI 로부터의 화합물이 망막 내피 세포, 특히 신생혈관화에 참여하는 것들에서 Tie2 의 인산화를 촉진하는 것으로 나타낸다.
허혈-유도된 망막 신생혈관화의 억제
산소-유도된 허혈성 망막증을 앓는 마우스, 즉 증식성 당뇨망막병증에서 효과 예측용 모델은 하나의 안구에 3 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 및 다른 안구에는 비히클을 안구내 주사 받았다. P17 에, 비히클로 처리된 안구로부터의 망막과 비교시 (도 7B) 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 안구에서의 망막 표면에는 (도 7A) 거의 신생혈관화가 없었다. 이미지 분석에 의한 망막 표면에서의 망막 신생혈관화의 평균 면적의 측정은, 표 XXI 로부터의 화합물의 안구내 적용이 망막 신생혈관화의 상당한 감소를 유도하는 것으로 확인하였다 (도 7C) (쌍이 아닌 t-검정으로 p=0.019).
rho/VEGF 유전자도입 마우스에서의 망막하 신생혈관화의 억제
rho/VEGF 마우스에서 발생하는 망막하 신생혈관화는 혈관신생 AMD 를 앓는 환자의 30% 에서 발생하는 망막 혈관종 증식 (RAP) 을 칭하는 것과 유사하다 (Yannuzzi LA et al., "Retinal angiomatous proliferation in age-related macular degeneration," Retina 2001, 21:416-434 참조). 상기 모델에서의 효능을 통해 혈관신생 연령-관련 황반 변성을 앓는 환자에서 양호한 결과를 예측하였다. 반접합성 rho/VEGF 유전자도입 마우스는 출생 15 일 후에 개시하여 매일 비히클, 0, 3 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물을 피하 주사 받았다. P21 에, 비히클로 처리되는 마우스는 수많은 망막하 신생혈관화 무리를 나타내는 반면 (도 8A), 3 mg/kg (도 8B) 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 (도 8C) 로 처리되는 마우스는 신생혈관화 버드를 거의 갖지 않았다. 비히클로 처리된 마우스와 비교시, 망막하 신생혈관화의 평균 면적은 둘 중 하나의 투여량의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스에서 상당히 적었다 (도 8D). 표 XXI 로부터의 화합물의 안구내 주사는 또한 rho/VEGF 마우스에서 망막하 신생혈관화를 강력히 억제하였다 (도 8, 프레임 E 내지 G).
개시된 화합물은 맥락막 신생혈관화를 억제함
혈관신생 AMD 를 앓는 환자에서의 화합물의 효과를 예측하는 맥락막 신생혈관화의 마우스 모델에의 20 또는 40 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물의 피하 주사는 맥락막 신생혈관화를 상당히 감소시켰다 (도 9, 프레임 A 내지 C). 1 μg 은 제외하고 3 μg (p=0.0009) 또는 5 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 (p=0.022) 의 안구내 주사는 비히클 주사와 비교시 맥락막 신생혈관화를 상당히 억제하였다 (도 9D). ([Saishin Y et al., "VEGF-TRAPR1R2 suppresses choroidal neovascularization and VEGF-induced breakdown of the blood-retinal barrier," J. Cell. Physiol. 2003, 195:241-248] 및 [Heier JS et al., "The 1-year results of CLEAR-IT 2, a phase 2 study of vascular endothelial growth factor trap-eye dosed as needed after 12-week fixed dosing," Ophthalmology 2011, 118:1098-1106] 참조)
개시된 화합물은 VEGF-유도된 망막 혈관 유출을 감소시킴
영장류의 유리체 캐비티 내 VEGF 의 지속적 전달은 황반 부종을 야기하고 (Ozaki, 1997), VEGF 는 당뇨병성 황반 부종에서 결정적 표적물로서 입증되었다 (Nguyen, 2006 및 Nguyen, 2009). rho/VEGF 유전자도입 마우스에서, 광수용체에서 VEGF 의 과잉 생성은 혈장 및 혈청 단백질의 망막 내의 유출을 야기한다. 건강한 망막에서는, 혈청 단백질, 예를 들어 알부민은 거의 없다. 따라서, 알부민에 대한 면역조직화학적 염색을 혈액-망막 장벽의 붕괴에 대한 평가에 사용하였다. 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 rho/VEGF 마우스의 망막에 보이는 알부민에 대한 염색은 거의 없는 반면 (도 10, 프레임 A 내지 C), 비히클-처리된 마우스의 망막은 새로운 혈관 주변의 알부민에 대한 강한 염색 및 다른 곳에서는 약간 분산된 염색을 나타냈다 (도 10, 프레임 D 내지 F). 알부민 염색의 평균 면적은 상응하는 대조군과 비교시 (각각 n=8, 도 10B) 3 mg/kg (n=10, p=0.03) 또는 10 mg/kg (n=10, p=0.04) 의 표 XXI 로부터의 화합물로 주사된 rho/VEGF 마우스에서 상당히 감소되었다.
개시된 화합물은 Tet/옵신/VEGF 이중 유전자도입 마우스에서 망막 박리를 예방함
Tet/옵신/VEGF 이중 유전자도입 마우스는 안구 신생혈관화 및 혈관 유출의 극히 공격적인 모델을 나타낸다. 독시시클린으로 처리되는 경우, 이들은 심한 신생혈관화 및 삼출성 망막 박리를 발증시킨다. 독시시클린을 주사 받는 경우, VEGF 의 독시시클린-유도성 발현을 갖는 이중 유전자도입 마우스는 rho/VEGF 유전자도입 마우스보다 10-배 더 높은 수준의 VEGF 를 발현하고, 3-5 일 내에 심한 신생혈관화 및 삼출성 망막 박리를 발증시킨다.
이중 반접합성 Tet/옵신/VEGF 마우스를 3 (n=10), 10 (n=8) 또는 50 mg/kg (n=10) 의 표 XXI 로부터의 화합물, 또는 비히클 (n=10) 의 피하 주사로 1 일 2 회 3 일 동안 사전처리한 후, 4 일 동안 처리를 지속하였으며, 그동안에 50 mg/kg 의 독시시클린을 또한 주사하였다. 4 일 후, 마우스를 안락사시키고, 안구를 광학 절개 온도 (OCT) 임베딩 (embedding) 용액 중에 동결시켰다. 시신경을 통한 10 미크론 안구 섹션을 Hoechst (1:1,000; Sigma, St. Louis, MO) 로 염색시켰다. 섹션을 광학 현미경법으로 검사하고, 망막의 총 길이 및 박리된 망막의 길이를 처리군에 대해 알지 못하는 연구원이 이미지 분석으로 측정하였다. 박리된 망막 백분율을 전산화하였다.
거의 전체적 망막 박리가 비히클로 처리된 모든 마우스에서 발생하였고 (도 11A, 컬럼 1 및 도 11B, 컬럼 1), 3 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스와 거의 차이가 없었다 (도 11C). 도 11A, 컬럼 2 및 3 및 도 11C 에 나타낸 바와 같이, 10 또는 50 mg/kg 으로 처리된 마우스는 섹션 당 망막 박리의 백분율의 상당한 감소를 가졌다 (p=0.04295 및 p<0.0001). 50 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 모든 마우스는 완전히 부착된 망막을 가졌다.
개시된 화합물은 VEGF 유도된 망막 신생혈관화의 퇴행을 유도함
본원에 상기 기재된 바와 동일한 절차를 이용해, Rho/VEGF 마우스의 안구를 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 또는 비히클로 1 일 2 회 피하 처리하였다 (P21 에 개시하고 P27 에 종결지음). 도 12A 는 단지 비히클만을 받은 대조군 동물의 망막을 나타내는 반면, 도 12B 는 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 동물의 망막을 나타낸다. 사진에 보이는 바와 같이 및 도 12C 에 요약된 바와 같이, 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 동물은 망막 신생혈관화의 면적을 감소시켰다.
국소투여시, 개시된 화합물은 VEGF 유도된 망막 신생혈관화를 예방함
본원에 상기 기재된 바와 동일한 절차를 이용해, Rho/VEGF 마우스의 안구를 30 mg/ml 의 표 XXI 로부터의 화합물이 전달되도록 1 일 3 회 본원에 개시된 바와 같은 국소 적용된 조성물로 처리하였다 (P21 에 개시하고 P27 에 종결지음). 대조군 마우스를 단지 비히클만으로 국소 처리하였다. 도 13A 는 단지 비히클만을 받은 대조군 동물의 망막을 나타내는 반면, 도 13B 는 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 동물의 망막을 나타낸다. 사진에 보이는 바와 같이 및 도 13C 에 요약된 바와 같이, 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 동물은 망막 신생혈관화 면적을 감소시켰다.
산소-유도된 허혈성 망막증의 마우스 모델
허혈성 망막증을 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있는 [Smith LEH et al., "Oxygen-induced retinopathy in the mouse," Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1994, 35:101-111] 에 의해 기재된 방법에 의해 C57BL/6 마우스에서 생성하였다. 출생 7 일 후의 마우스 및 그 모친을 밀폐 인큐베이터에 놓고, 5 일 동안 75 ± 3% 산소의 분위기에 노출시켰다. 산소를 PROOX 모델 110 산소 조절기 (Reming Bioinstruments Co., Redfield, NY) 로 지속적으로 모니터링하였다. P12 에, 마우스를 실내 공기로 되돌리고, 해부용 현미경하에 Harvard Pump Microinjection System 및 풀링 (pulling) 된 유리 피펫을 이용해 하나의 안구에 3 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 및 다른 안구에는 비히클을 1 μl 안구내 주사하였다. P17 에, 망막 표면에서의 신생혈관화 부위를 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있는 [Shen J et al., "In vivo immunostaining demonstrates macrophages associate with growing and regressing vessels," Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2007, 48:4335-4341] 에 의해 사전 기재된 바와 같이 P17 에 측정하였다. 요약하면, 마우스는 0.5 μg 래트 항-마우스 PECAM 항체 (Pharmingen, San Jose, CA) 를 포함하는 1 μl 를 안구내 주사 받았고, 12 시간 후에, 이들을 안락사시키고, 안구를 10% 포르말린 중에 4 시간 동안 고정시켰다. 망막을 절개하고, 40 분 동안 Alexa488 (Invitrogen, Carlsbad, CA) 과 컨쥬게이션된 1:500 염소 항-래트 IgG 중에 인큐베이션하고, 세정하고, 전체 마운팅시켰다. 처리군에 대해 알지 못하는 관찰자는 Nikon Fluorescence 현미경에 장착된 슬라이드를 검사하고, ImagePro Plus 소프트웨어 (Media Cybernetics, Silver Spring, MD) 를 이용한 전산화 이미지 분석에 의해 망막 당 신생혈관화 면적을 측정하였다.
광수용체에서 VEGF 의 발현 증가를 갖는 유전자도입 마우스
로돕신 촉진제가 광수용체에서 VEGF 의 발현을 유도하는 유전자도입 마우스 (rho/VEGF 마우스) 는 P7 에 VEGF 발현 개시를 갖고, P10 에 개시하여 광수용체 층을 통해 성장하고 망막하 공간 내 새로운 혈관의 대규모 네트워크를 형성하는 망막의 깊은 모세혈관 층으로부터 신생혈관화의 스프라우트를 발증시킨다. P15 와 P21 사이에, 반접합성 rho/VEGF 마우스는 1 일 2 회 3 mg/kg 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 또는 비히클을 피하 주사 받았다. P15 및 P17 에서의 또 다른 실험에서, 마우스는 하나의 안구에 3 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 및 다른 안구에는 비히클을 안구내 주사 받았다. P21 에, 마우스를 안락사시키고, 안구를 4% 파라포름알데히드 중에 6 시간 동안 고정시켰다. 망막을 절개하고, PBS 중의 3% 소 혈청 알부민으로 1 시간 동안 블로킹하였다. FITC 컨쥬게이션된 GSA 를 사용해 망막을 실온에서 2 시간 동안 염색시킨 후, 망막을 광수용체 면이 위쪽으로 플랫 마운팅시키고, 형광현미경법으로 검사하였다. 망막하 신생혈관화 면적을 처리군에 대해 알지 못하는 연구원이 이미지 분석으로 측정하였다.
레이저-유도된 맥락막 신생혈관화 모델
맥락막 신생혈관화를 사전 기재된 바와 같이 발생시켰다. 성체 C57BL/6 마우스는 각 안구의 3 개의 위치에서 브루프 막이 파열되었고, 그 후 10 또는 30 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 또는 비히클을 14 일 동안 1 일 2 회 피하 주사 받았다. 또 다른 실험에서, 마우스는 브루프 막의 파열 직후 및 7 일 후에 하나의 안구에 3 또는 5 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 및 다른 안구에는 비히클을 1 μl 안구내 주사 받았다. 레이저 14 일 후에, 마우스를 플루오레세인-라벨링된 덱스트란 (2×106 평균 MW, Sigma, St. Louis, MO) 으로 살포하고, 맥락막 플랫 마운트를 형광현미경법으로 검사하였다. 각 브루프 막 파열 부위에서의 맥락막 신생혈관화 면적을 처리군에 대해 알지 못하는 관찰자에 의해 이미지 분석으로 측정하였다. 하나의 안구에 3 개의 파열 부위에서의 맥락막 신생혈관화 면적을 평균화하여 하나의 실험값을 제공하였다.
혈관 유출 평가를 위한 혈청 알부민용 면역형광 염색
P20 에, rho/VEGF 마우스는 3 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 또는 비히클을 피하 주사 받았으며, 이를 12 시간 후에 반복하였다. P21 에, 세 번째 주사를 받은 후, 2 시간 후에 마우스를 안락사시키고, 망막을 절개하고, 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있는 [Lima e Silva R et al., "Agents that bind annexin A2 suppress ocular neovascularization," J. Cell. Physiol. 2010, 225:855-864] 에 의해 사전 기재된 바와 같이 알부민에 대해 면역형광 염색시켰다. 혈관을 GSA 렉틴으로 대비염색시켜 라벨링하였다. 망막을 플랫 마운팅시키고, 형광현미경법으로 검사하고, 알부민 염색 면적을 처리군에 대해 알지 못하는 연구원이 이미지 분석에 의해 측정하였다.
분명하고 본 발명의 고유의 기타 이점이 당업자에 자명할 것이다. 특정한 특성 및 하위-조합이 활용되고, 기타 특성 및 하위 조합을 참조하지 않고 활용될 수 있는 것으로 여겨질 것이다. 상기는 청구범위에 의해 간주되고 청구범위 내에 존재한다. 수많은 가능한 구현예가 그 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명으로 제조될 수 있기 때문에, 첨부된 도면에 나열되거나 또는 제시된 본원의 모든 문제가 예시적인 것으로 해석되고 제한된 의미는 아닌 것으로 여겨진다.

Claims (26)

  1. 하기를 포함하는, 안구 및 관련조직의 신생혈관화의 치료를 위한 조성물:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00527
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
  2. 하기를 포함하는, 안구 및 관련조직의 신생혈관화의 예방을 위한 조성물:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00528
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
  3. 하기를 포함하는, 망막증의 치료를 위한 조성물:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00529
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
  4. 하기를 포함하는, 망막증의 예방을 위한 조성물:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00530
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
  5. 하기를 포함하는, 당뇨병성 황반 부종의 치료를 위한 조성물:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00531
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
  6. 하기를 포함하는, 당뇨병성 황반 부종의 예방을 위한 조성물:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00532
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
  7. 하기를 포함하는, 당뇨병으로 진단받은 대상체에서의 당뇨병성 황반 부종의 예방을 위한 조성물:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00533
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
  8. 하기를 포함하는, 연령-관련 황반 변성의 치료를 위한 조성물:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00534
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
  9. 하기를 포함하는, 연령-관련 황반 변성의 예방을 위한 조성물:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00535
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
  10. 하기를 포함하는, 당뇨망막병증의 치료를 위한 조성물:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00536
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
  11. 하기를 포함하는, 당뇨망막병증의 예방을 위한 조성물:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00537
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염; 및
    b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 암모늄, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 비스무트, 및 리신으로부터 선택되는 양이온의 염의 형태인 조성물.
  13. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 신생혈관화 관련 질환 또는 병태가 당뇨병성 황반 부종, 연령-관련 황반 변성 (습윤형), 맥락막 신생혈관화, 당뇨망막병증, 망막 정맥 폐쇄 (중추 또는 분지), 안구 외상, 수술 유도된 부종, 수술 유도된 신생혈관화, 포낭 황반 부종, 안구 허혈, 및 포도막염으로부터 선택되는 조성물.
  14. 하기를 포함하는, 안구 및 관련조직의 신생혈관화의 치료를 위한 약제:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00538
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 하기를 포함하는, 안구 및 관련조직의 신생혈관화의 예방을 위한 약제:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00539
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 하기를 포함하는, 망막증의 치료를 위한 약제:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00540
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 하기를 포함하는, 망막증의 예방을 위한 약제:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00541
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 하기를 포함하는, 당뇨병성 황반 부종의 치료를 위한 약제:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00542
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 하기를 포함하는, 당뇨병성 황반 부종의 예방을 위한 약제:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00543
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 하기를 포함하는, 당뇨병으로 진단받은 대상체에서의 당뇨병성 황반 부종의 예방을 위한 약제:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00544
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 하기를 포함하는, 연령-관련 황반 변성의 치료를 위한 약제:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00545
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 하기를 포함하는, 연령-관련 황반 변성의 예방을 위한 약제:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00546
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 하기를 포함하는, 당뇨망막병증의 치료를 위한 약제:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00547
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 하기를 포함하는, 당뇨망막병증의 예방을 위한 약제:
    a) 하기 식을 갖는 화합물:
    Figure pat00548
    ; 또는
    그 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제 14 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 암모늄, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 비스무트, 및 리신으로부터 선택되는 양이온의 염의 형태인 약제.
  26. 제 14 항 또는 제 15 항에 있어서, 상기 신생혈관화 관련 질환 또는 병태가 당뇨병성 황반 부종, 연령-관련 황반 변성 (습윤형), 맥락막 신생혈관화, 당뇨망막병증, 망막 정맥 폐쇄 (중추 또는 분지), 안구 외상, 수술 유도된 부종, 수술 유도된 신생혈관화, 포낭 황반 부종, 안구 허혈, 및 포도막염으로부터 선택되는 약제.
KR1020157002121A 2010-10-07 2011-10-05 안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 KR101823924B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US39089910P 2010-10-07 2010-10-07
US61/390,899 2010-10-07
PCT/US2011/054873 WO2012047966A2 (en) 2010-10-07 2011-10-05 Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137011704A Division KR20140027055A (ko) 2010-10-07 2011-10-05 안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150023892A true KR20150023892A (ko) 2015-03-05
KR101823924B1 KR101823924B1 (ko) 2018-01-31

Family

ID=45928396

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137011704A KR20140027055A (ko) 2010-10-07 2011-10-05 안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
KR1020157002121A KR101823924B1 (ko) 2010-10-07 2011-10-05 안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137011704A KR20140027055A (ko) 2010-10-07 2011-10-05 안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법

Country Status (15)

Country Link
US (3) US20120129847A1 (ko)
EP (1) EP2624916B1 (ko)
JP (4) JP2013539756A (ko)
KR (2) KR20140027055A (ko)
CN (2) CN103347565A (ko)
AU (2) AU2011312203C1 (ko)
BR (1) BR112013008452A2 (ko)
CA (2) CA2890554A1 (ko)
IL (1) IL229786A (ko)
MX (2) MX2013003890A (ko)
MY (1) MY176514A (ko)
NZ (2) NZ705624A (ko)
RU (1) RU2600794C2 (ko)
SG (1) SG189177A1 (ko)
WO (1) WO2012047966A2 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2008012991A (es) 2006-04-07 2008-10-17 Procter & Gamble Anticuerpos que ligan proteina tirosina fosfatasa humana beta (hptpbeta) y los usos de estos.
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US8846685B2 (en) 2006-06-27 2014-09-30 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US9096555B2 (en) 2009-01-12 2015-08-04 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
RU2519123C2 (ru) 2009-07-06 2014-06-10 Аэрпио Терапьютикс Инк. Соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток
US8883832B2 (en) 2009-07-06 2014-11-11 Aerpio Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
ES2533128T3 (es) 2009-11-06 2015-04-07 Aerpio Therapeutics Inc. Inhibidores de la prolilhidroxilasa
CN104039351A (zh) 2011-10-13 2014-09-10 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 用于治疗血管渗漏综合征和癌症的方法
MX347226B (es) 2011-10-13 2017-04-19 Aerpio Therapeutics Inc Tratamiento de enfermedad ocular.
US9962362B2 (en) * 2012-03-29 2018-05-08 Children's Hospital Medical Center Use of small molecule inhibitors targeting EYA tyrosine phosphatase
WO2014113407A2 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Children's Hospital Medical Center Use of small molecule inhibitors targeting eya tyrosine phosphatase
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
GB2549865B (en) * 2013-03-15 2018-01-17 Aerpio Therapeutics Inc Formulations comprising a compound that activates Tie-2 and their use in treating ocular diseases
EP2832746B1 (en) 2013-07-29 2018-07-18 Samsung Electronics Co., Ltd Anti-Ang2 antibody
KR102196450B1 (ko) 2013-09-17 2020-12-30 삼성전자주식회사 Tie2와 결합을 유도하는 항 Ang2 항체를 포함하는 항암제
US9388135B2 (en) 2014-02-19 2016-07-12 Aerpio Therapeutics, Inc. Process for preparing N-benzyl-3-hydroxy-4-substituted-pyridin-2-(1H)-ones
CN106456614A (zh) 2014-03-14 2017-02-22 爱尔皮奥治疗有限公司 HPTP‑β抑制剂
AR101202A1 (es) * 2014-07-15 2016-11-30 Astellas Pharma Inc Anticuerpo anti-tie2 humana
WO2016022813A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Aerpio Therapeutics, Inc. Combination of immunotherapies with activators of tie-2
RU2587779C1 (ru) * 2015-04-27 2016-06-20 федеральное государственное бюджетное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Композиция для ингибирования и комплексного лечения интраоперационного макулярного отека
KR20180054677A (ko) 2015-09-23 2018-05-24 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 Tie-2의 활성화제로 안내압을 치료하는 방법
CA3030298A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Aerpio Therapeutics, Inc. Humanized monoclonal antibodies that target ve-ptp (hptp-.beta.)
CN113164597A (zh) 2018-09-24 2021-07-23 爱尔皮奥制药公司 靶向HPTP-β（VE-PTP）和VEGF的多特异性抗体
AU2020264969A1 (en) 2019-04-29 2021-12-09 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Tie-2 activators targeting the schlemm's canal

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU733303C (en) * 1996-05-31 2002-08-08 Scripps Research Institute, The Methods and compositions useful for inhibition of angiogenesis
JP5032299B2 (ja) * 2004-03-24 2012-09-26 シャイア・オーファン・セラピーズ・ゲーエムベーハー 血管形成を阻害する新規化合物及びその使用
UA94427C2 (ru) * 2005-11-29 2011-05-10 Смиткляйн Бичам Корпорейшн Фармацевтическая композиция для местного лечения неоваскулярных расстройств глаз
CA2622312A1 (en) * 2006-01-30 2007-08-02 (Osi) Eyetech, Inc. Combination therapy for the treatment of neovascular disorders
MX2008012991A (es) * 2006-04-07 2008-10-17 Procter & Gamble Anticuerpos que ligan proteina tirosina fosfatasa humana beta (hptpbeta) y los usos de estos.
US7795444B2 (en) * 2006-06-27 2010-09-14 Warner Chilcott Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
CN101506180B (zh) * 2006-06-27 2013-10-30 艾尔普罗医疗有限公司 人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及使用方法
US7622593B2 (en) * 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7589212B2 (en) * 2006-06-27 2009-09-15 Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
WO2010081172A1 (en) * 2009-01-12 2010-07-15 Akebia Therapeutics Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
RU2519123C2 (ru) * 2009-07-06 2014-06-10 Аэрпио Терапьютикс Инк. Соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток

Also Published As

Publication number Publication date
JP6243882B2 (ja) 2017-12-06
CN103347565A (zh) 2013-10-09
US20120129847A1 (en) 2012-05-24
EP2624916B1 (en) 2018-01-17
EP2624916A4 (en) 2014-03-19
RU2013120064A (ru) 2014-11-20
EP2624916A2 (en) 2013-08-14
KR101823924B1 (ko) 2018-01-31
MY176514A (en) 2020-08-12
SG189177A1 (en) 2013-05-31
MX361520B (es) 2018-12-06
MX2013003890A (es) 2014-03-12
US20180037579A1 (en) 2018-02-08
CA2890554A1 (en) 2012-04-12
AU2011312203B2 (en) 2016-07-28
RU2600794C2 (ru) 2016-10-27
JP2018021083A (ja) 2018-02-08
WO2012047966A8 (en) 2013-05-16
JP2016027055A (ja) 2016-02-18
JP2016029062A (ja) 2016-03-03
IL229786A (en) 2017-02-28
JP2013539756A (ja) 2013-10-28
AU2016204410A1 (en) 2016-07-14
CA2818215A1 (en) 2012-04-12
WO2012047966A4 (en) 2012-08-16
WO2012047966A2 (en) 2012-04-12
CA2818215C (en) 2015-07-21
CN106562962A (zh) 2017-04-19
AU2011312203C1 (en) 2016-09-08
BR112013008452A2 (pt) 2016-06-28
NZ705624A (en) 2016-09-30
AU2016204410B2 (en) 2018-10-04
US20140288134A1 (en) 2014-09-25
KR20140027055A (ko) 2014-03-06
AU2011312203A1 (en) 2013-05-02
NZ610230A (en) 2015-07-31
WO2012047966A3 (en) 2012-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101823924B1 (ko) 안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
JP7249374B2 (ja) 眼疾患を処置するための組成物、製剤、および方法
US20190231799A1 (en) Compositions and methods for treating ocular diseases
US20220016086A1 (en) Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant