JP2016029062A - 眼球浮腫、血管新生および関連疾患を処置するための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】眼の疾患、若しくは、状態、特に網膜症、眼球浮腫、および眼血管新生を処置するための方法の提供。【解決手段】次式で示される化合物を、たとえば、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性症(湿性形態)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞(中心、もしくは、分枝)、眼外傷、手術誘導性浮腫、手術誘導性血管新生、嚢胞様黄斑浮腫、眼虚血、ならびに、ブドウ膜炎などの治療薬の製造に用いる。[Rは特定のチアゾリル単位;R1はC1〜C6アルキル等;R5aはH,C1〜C6アルキル等]【選択図】なし
Description
優先権
本出願は、その出願の全体が本明細書中に参考として組み込まれている、2010年10月7日に出願された米国仮出願題61/390,899号の優先権を主張するものである。
本出願は、その出願の全体が本明細書中に参考として組み込まれている、2010年10月7日に出願された米国仮出願題61/390,899号の優先権を主張するものである。
眼の疾患または状態、特に網膜症、眼球浮腫および眼血管新生を処置するための方法が開示されている。これらの疾患または状態の非限定的な例には、糖尿病性黄斑浮腫、加齢黄斑変性症(湿性形態)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、網膜静脈閉塞(中心または分枝)、眼外傷、手術誘導性浮腫、手術誘導性血管新生、嚢胞様黄斑浮腫、眼虚血、ブドウ膜炎などが含まれる。これらの疾患または状態は、進行性であるか非進行性であるかにかかわらず、急性の疾患もしくは状態、または慢性の疾患もしくは状態の結果であるかにかかわらず、眼血管構造の変化によって特徴づけられている。
眼は、視覚の維持に重大な眼構成要素を供給するいくつかの構造的かつ機能的に異なった血管床を含む。これらには、網膜の内部および外部の部分にそれぞれ供給する網膜および脈絡膜の血管構造、ならびに角膜の周辺に位置する輪部血管構造が含まれる。これらの血管床の正常な構造または機能を損なわせる傷害および疾患が、とりわけ視覚障害および盲目の主な原因である。たとえば、糖尿病性網膜症は網膜血管構造に影響を与える最も一般的な疾患であり、米国における労働年齢層の失明の主な原因である。傷害または疾患に二次的な角膜の血管化が、重篤な視機能障害をもたらす可能性がある眼血管疾患のさらに別の分類である。
「黄斑変性症」とは、網膜の中心にある黄色い黄斑領域の細胞および組織の変性が原因で視力が徐々に失われるまたは機能障害となることを含む、いくつかの疾患症候群のうちの任意のものに適用される一般医学用語である。黄斑変性症は多くの場合、2種類、すなわち非滲出性(乾性形態)または滲出性(湿性形態)のうちの1つとして特徴づけられる。どちらの種類も両側性かつ進行性であるが、それぞれの種類は異なる病理学的プロセスを反映し得る。加齢黄斑変性症(AMD)の湿性形態が脈絡膜血管新生の最も一般的な形態であり、高齢者における盲目の主な原因である。AMDは数百万人の60歳を超える米国人が患っており、高齢者における新規盲目の主な原因である。
脈絡膜血管新生膜(CNVM)は様々な網膜疾患に関連している問題であるが、最も一般的には加齢黄斑変性症に関連している。CNVMでは、脈絡膜(網膜の直下の血管に富んだ組織層)から生じる異常な血管が網膜層を通って成長する。これらの新しい血管は非常に脆弱で壊れやすく、血液および体液が網膜層内に貯留されることを引き起こす。
糖尿病(真性糖尿病)とは、膵臓がインスリンを産生できないこと、または産生されるインスリンを使用できないことによって引き起こされる代謝性疾患である。最も一般的な糖尿病の種類は1型糖尿病(しばしば若年発症真性糖尿病と呼ばれる)および2型糖尿病(しばしば成人発症真性糖尿病と呼ばれる)である。1型糖尿病は、インスリン産生細胞の損失が原因で身体がインスリンの産生を欠くことから生じ、現在はその人がインスリンを注射することが必要である。2型糖尿病は、一般に、細胞がインスリンを適正に使用することに失敗する状態であるインスリン耐性から生じる。2型糖尿病はインスリン欠乏の構成要素も有する。
糖尿病は多数の病状の直接の原因となっており、それには、ほとんどの先進国における失明および盲目の主な原因である糖尿病性網膜症(DR)および糖尿病性黄斑浮腫(DME)を含めた眼の状態または疾患が含まれる。世界中で糖尿病を患っている個体数の増加は、DRおよびDMEが今後何年も失明および関連する機能障害の主要な原因であり続けることを示唆している。
糖尿病性網膜症とは、眼の背部にある感光性組織(網膜)の血管への損傷から生じる、糖尿病の合併症である。最初、糖尿病性網膜症は症状を引き起こさないか、または緩和な視覚的問題しか引き起こさない場合がある。しかし、最終的には糖尿病性網膜症は盲目をもたらす可能性がある。糖尿病性網膜症は1型糖尿病または2型糖尿病を患っている誰でも発生する可能性がある。
その最初期段階である非増殖性網膜症では、網膜の小さな血管中で毛細血管瘤が生じる。疾患が進行するにつれて、これらの血管のより多くが損傷または遮断され、網膜のこれらの領域が、栄養のために局所組織にシグナルを送って新規血管を成長させる。この段階は増殖性網膜症と呼ばれる。新規血管は網膜に沿って、かつ眼の内部を満たす透明な硝子体ゲルの表面に沿って成長する。
これらの血管は、それら単独では症状または失明を引き起こさない。しかし、これらは薄い脆弱な壁を有しており、時宜を得た処置なしでは、これらの新規血管は血液(全血またはその一部の構成成分)を漏出する可能性があり、これは重篤な失明、さらには盲目をもたらす可能性がある。
また、体液は、鮮明な正面の視覚が起こる眼の部分である網膜黄斑の中心内に漏出する可能性がある。体液および関連するタンパク質が網膜黄斑の上またはその下に堆積し始め、腫脹し、患者の中心視力が歪む。この状態は黄斑浮腫と呼ばれる。これは糖尿病性網膜症の任意の段階で起こる可能性があるが、疾患が進行するにつれて起こる可能性の方が高い。増殖性網膜症を患っている人の約半数が黄斑浮腫も患っている。
ブドウ膜炎とは、ブドウ膜が炎症を起こした状態である。眼はテニスボールによく似た形状であり、内部は中空であり、3つの異なる組織層が中心の空洞を取り囲む。最も外側が強膜(眼の白い被膜)であり、最も内側が網膜である。強膜と網膜の間の中間層がブドウ膜と呼ばれる。ブドウ膜は眼に栄養を与える血管の多くを含有する。ブドウ膜炎の合併症には、緑内障、白内障または新血管形成(血管新生)が含まれる。
滲出性(湿性形態)黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、脈絡膜血管新生膜およびブドウ膜炎または外傷からの合併症の現在利用可能な治療介入には、レーザー光凝固治療、低線量放射線(遠隔療法)および血管新生膜の外科的除去(硝子体切除術)が含まれる。レーザー治療は限られた成功しかなく、レーザー治療に対して初期応答した選択的な脈絡膜血管新生膜は高い疾患再発率を有する。また、レーザー治療から生じる視覚損失の潜在性も存在する。低線量放射線の施用は、脈絡膜血管新生の回帰を誘導するには無効であった。最近、血管内皮成長因子(VEGF)拮抗剤であるラニビズマブおよびペガプチニブが加齢黄斑変性症における使用について認可された。
網膜静脈閉塞(RVO)とは、糖尿病性網膜症後の最も一般的な網膜血管疾患である。有効に閉塞された網膜静脈排出路の領域に応じて、これは網膜中心静脈閉塞(CRVO)、網膜静脈半球閉塞(HRVO)、または網膜静脈分枝閉塞(BRVO)のいずれかに広く分類される。これらのそれぞれが2つの亜類型を有することが観察されている。RVOの症状は、一般に、網膜血管蛇行、網膜出血(斑状および火炎状)、綿花状白斑、視神経円板腫脹ならびに黄斑浮腫からなる眼底の知見の任意の組合せを伴った、不定の無痛性視覚損失を伴う。CRVOでは、網膜出血は眼底の4つの四分野のすべてで見つかるが、HRVOでは、これらは上または下の眼底半球のどちらかに限定される。BRVOでは、出血は閉塞した網膜静脈分枝によって排出される領域に大きく局在化されている。失明は黄斑浮または虚血に二次的に起こる。
したがって、血管不安定性、血液漏出、および血管新生によって特徴づけられている眼の疾患を処置するための方法の、長年にわたる相当な必要性が存在している。
本明細書中に記載の材料、化合物、組成物、物品、および方法は、以下の開示した主題の具体的な態様の詳細な記述およびそれ中に含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解され得る。本明細書の材料、化合物、組成物、物品、装置、および方法はもちろん変動し得るため、これらを開示および説明する前に、以下に記載の態様は具体的な合成方法または具体的な試薬に限定されないことを理解されたい。また、本明細書中で使用する用語は特定の態様を説明する目的のみのためであり、限定することを意図しないことも理解されたい。
また、本明細書全体にわたって様々な出版物が参照されている。これらの出版物の開示は、開示した事項が関連の最新技術をより完全に説明するために、本出願中にその全体で本明細書中に参考として組み込まれている。開示された参考文献もまた、それらに含有される、参照が依存している文章中で記述されている材料のために、個々にかつ具体的に本明細書中に参考として組み込まれている。
一般定義
以下の明細書および特許請求の範囲中では、以下の意味を有すると定義されるいくつかの用語を参照する。
本明細書中のすべてのパーセンテージ、比および割合は、別段に指定しない限りは重量によるものである。すべての温度は、別段に指定しない限りは摂氏(℃)である。
以下の明細書および特許請求の範囲中では、以下の意味を有すると定義されるいくつかの用語を参照する。
本明細書中のすべてのパーセンテージ、比および割合は、別段に指定しない限りは重量によるものである。すべての温度は、別段に指定しない限りは摂氏(℃)である。
「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたは他の様式で望ましくないわけではない材料を意味し、すなわち、その材料は、臨床的に許容されない生物学的効果を引き起こさずに、またはそれが含有される医薬組成物の他の構成要素のいずれかと有害な様式で相互作用せずに、関連する活性化合物と共に個体に投与することができる。
範囲は、本明細書中で「約」1つの特定の値から、および/または「約」別の特定の値までとして表し得る。そのような範囲を表す場合、別の態様には、一方の特定の値から、および/または他方の特定の値までが含まれる。同様に、値を近似として表す場合、先行詞「約」を使用することによって、特定の値が別の態様を形成することを理解されたい。さらに、範囲のそれぞれの終末点は、他方の終末点に関連して、および他方の終末点とは独立してのどちらにおいても有意であることを理解されたい。
構成要素の重量パーセントは、反すると具体的に記述しない限りは、その構成要素が含まれる配合物または組成物の合計重量に基づく。
本明細書中で使用する「有効量」とは、「所望のまたは治療的な結果を達成するために必要な用量にて一定期間の間有効な、開示した化合物のうちの1つまたは複数の量」を意味する。有効量は、処置されるヒトまたは動物の病状、年齢、性別、および重量などの、当技術分野で知られている要因に応じて変動し得る。特定の用量レジームを本明細書中の実施例中に記載し得るが、当業者は、最適な治療反応をもたらすために用量レジームを変更し得ることを理解されよう。たとえば、いくつかの分割用量を毎日投与し得るか、または、用量は、治療状況の緊急性によって示されるように、比例的に低下させ得る。さらに、本開示の組成物は、治療的な量を達成するために、必要なだけ頻繁に投与することができる。
本明細書中で一般に使用する「混合物」または「ブレンド」とは、2つ以上の異なる構成要素の物理的な組合せを意味する。
本明細書中で使用する「賦形剤」には、治療的または生物学的に活性のある化合物ではない、開示した阻害剤のうちの1つまたは複数中に含有させ得るまたはそれと組み合わせ得る任意の他の化合物が含まれる。したがって、賦形剤は、薬学的または生物学的に許容されるまたは関連性があるべきである(たとえば、賦形剤は一般に対象に対して無毒性であるべきである)。「賦形剤」には単一のそのような化合物が含まれ、複数の賦形剤も含まれることを意図する。
「HPTPベータ」または「HPTP−β」とは、本明細書中で互換性があるように使用され、ヒトタンパク質チロシンホスファターゼベータの略記である。
本明細書中で使用する「賦形剤」には、治療的または生物学的に活性のある化合物ではない、開示した阻害剤のうちの1つまたは複数中に含有させ得るまたはそれと組み合わせ得る任意の他の化合物が含まれる。したがって、賦形剤は、薬学的または生物学的に許容されるまたは関連性があるべきである(たとえば、賦形剤は一般に対象に対して無毒性であるべきである)。「賦形剤」には単一のそのような化合物が含まれ、複数の賦形剤も含まれることを意図する。
本明細書中で使用する「対象」とは、個体を意味する。したがって、「対象」には、家庭動物(たとえば、ネコ、イヌなど)、家畜(たとえば、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギなど)、実験動物(たとえば、マウス、ウサギ、ラット、モルモットなど)、および鳥が含まれることができる。また、「対象」には霊長類またはヒトなどの哺乳動物も含まれることができる。
「低下する」または「低下すること」もしくは「低下」などのこの単語の他の形態とは、事象または特徴(たとえば血液漏出)が下がることを意味する。これは典型的には何らかの標準または予測値に関連しており、言い換えればこれは相対的であるが、必ずしも標準または相対値に言及する必要はないことを理解されたい。
本明細書中で使用する用語「処置する」または「処置した」もしくは「処置」などのこの単語の他の形態とは、本発明の化合物の投与が宿主における疾患もしくは障害を緩和させる、および/または障害に関連する特定の特徴もしくは事象(たとえば血液漏出)を低下、阻害、もしくは排除することを意味する。したがって、用語「処置」には、特に宿主が疾患を獲得しやすいが、未だ疾患が診断されていない場合に、障害が宿主において発生することを予防すること、障害を阻害すること、および/または障害を軽減もしくは逆転させることが含まれる。本発明の方法が障害の予防に向けられている限りにおいて、用語「予防する」とは、病状が完全に妨害されることを必要としないことを理解されたい。そうではなく、本明細書中で使用する用語、予防することとは、疾患が発症する前に本発明の化合物の投与が起こり得るように、障害に感受性のある集団を当業者が同定する能力をいう。この用語は、病状が完全に回避されることを暗示しない。
開示した化合物は、HPTP−β(およびげっ歯類の相当物VE−PTP)を阻害することによって血液漏出に影響を与える。別段に指定しない限りは、糖尿病性網膜症には非増殖性網膜症および増殖性網膜症のすべての段階が含まれる。
本明細書の説明および特許請求の範囲の全体にわたって、単語「含むこと(comprise)」ならびに「含む」および「含むこと(comprises)」などのこの単語の他の形態とは、それだけには限定されないが、たとえば、他の添加剤、構成要素、整数、またはステップが含まれることを意味し、それらを排除することを意図しない。
説明および添付の特許請求の範囲中で使用する単数形「a」、「an」、および「the」には、内容により明らかにそうでないと指示される場合以外は、複数形の指示対象が含まれる。したがって、たとえば、「a 組成物」への言及には、2つ以上のそのような組成物の混合物が含まれ、「a フェニルスルファミン酸」への言及には、2つ以上のそのようなフェニルスルファミン酸の混合物が含まれ、「the 化合物」への言及には、2つ以上のそのような化合物の混合物が含まれる。
「任意選択の」または「任意選択で」とは、続いて説明した事象または状況が起こっても起こらなくてもよく、説明には事象または状況が起こる場合および起こらない場合が含まれることを意味する。
範囲は、本明細書中で「約」1つの特定の値から、および/または「約」別の特定の値までとして表すことができる。そのような範囲を表す場合、別の態様には、一方の特定の値から、および/または他方の特定の値までが含まれる。同様に、値を近似として表す場合、先行詞「約」を使用することによって、特定の値が別の態様を形成することを理解されたい。さらに、範囲のそれぞれの終末点は、他方の終末点に関連して、および他方の終末点とは独立してのどちらにおいても有意であることを理解されたい。また、本明細書中にいくつかの値が開示されており、それぞれの値は、その値自体に加えて、「約」特定の値としても本明細書中に開示されていることも理解されたい。たとえば、値「10」が開示されている場合は、「約10」も開示されている。また、当業者には適切に理解されるように、ある値が開示されている場合は、その値「以下」、「その値以上」、および値間の可能な範囲も開示されていることも理解されたい。たとえば、値「10」が開示されている場合は、「10以下」および「10以上」も開示されている。また、本出願全体にわたって、データはいくつかの異なる様式で提供されており、このデータは、終末点および開始点ならびにデータ点の任意の組合せの範囲を表すことも理解されたい。たとえば、特定のデータ点「10」および特定のデータ点「15」が開示されている場合は、10および15よりも大きい、それら以上、それら未満、それら以下、それらに等しいもの、ならびに10と15の間も開示されているとみなされることを理解されたい。また、2つの特定の単位の間のそれぞれの単位も開示されていることも理解されたい。たとえば、10および15が開示されている場合は、11、12、13、および14も開示されている。
本開示の範囲を説明および可能にするため、ならびに特に本開示の化合物を構成する単位を指摘および明確に特許請求するために、以下の化学的階層を本明細書全体にわたって使用するが、そうでないと具体的に定義しない限りは、本明細書中で使用する用語は当業者のものと同じである。用語「ヒドロカルビル」とは、任意の炭素原子に基づく単位(有機分子)を表し、前記単位は、塩、とりわけカルボン酸塩、第四級アンモニウム塩を構成する無機原子を含めた、1つまたは複数の有機官能基を任意選択で含有する。用語「ヒドロカルビル」の幅広い意味の中には、「非環状ヒドロカルビル」および「環状ヒドロカルビル」のクラスもあり、これらの用語はヒドロカルビル単位を環状および非環状クラスへと分けるために使用される。
以下の定義に関して、「環状ヒドロカルビル」単位は、環中に炭素原子のみを含むことができるか(すなわち炭素環およびアリール環)、または環中に1つもしくは複数のヘテロ原子を含むことができる(すなわち複素環およびヘテロアリール環)。「炭素環」の環では、環中の炭素原子の最小数は3個の炭素原子であり、シクロプロピルである。「アリール」環では、環中の炭素原子の最小数は6個の炭素原子であり、フェニルである。「複素環」の環では、環中の炭素原子の最小数は1個の炭素原子であり、ジアジリニルである。酸化エチレンは2個の炭素原子を含み、C2複素環である。「ヘテロアリール」環では、環中の炭素原子の最小数は1個の炭素原子であり、1,2,3,4−テトラゾリルである。以下は、本明細書中で使用する用語「非環状ヒドロカルビル」および「環状ヒドロカルビル」の非限定的な説明である。
A.置換および非置換の非環状ヒドロカルビル:
本開示の目的のために、用語「置換および非置換の非環状ヒドロカルビル」には3分類の単位が包含される。
本開示の目的のために、用語「置換および非置換の非環状ヒドロカルビル」には3分類の単位が包含される。
1)直鎖状または分枝状のアルキルであり、その非限定的な例には、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)などが含まれ;置換された直鎖状または分枝状のアルキルであり、その非限定的な例には、ヒドロキシメチル(C1)、クロロメチル(C1)、トリフルオロメチル(C1)、アミノメチル(C1)、1−クロロエチル(C2)、2−ヒドロキシエチル(C2)、1,2−ジフルオロエチル(C2)、3−カルボキシプロピル(C3)などが含まれる。
2)直鎖状または分枝状のアルケニルであり、その非限定的な例には、エテニル(C2)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、ブテン−4−イル(C4)などが含まれ;置換された直鎖状または分枝状のアルケニルであり、その非限定的な例には、2−クロロエテニル(2−クロロビニルとも)(C2)、4−ヒドロキシブテン−1−イル(C4)、7−ヒドロキシ−7−メチルオクタ−4−エン−2−イル(C9)、7−ヒドロキシ−7−メチルオクタ−3,5−ジエン−2−イル(C9)などが含まれる。
3)直鎖状または分枝状のアルキニルであり、その非限定的な例には、エチニル(C2)、プロパ−2−インイル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、および2−メチル−ヘキサ−4−イン−1−イル(C7)が含まれ;置換された直鎖状または分枝状のアルキニルであり、その非限定的な例には、5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサ−3−インイル(C7)、6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタ−3−イン−2−イル(C8)、5−ヒドロキシ−5−エチルヘプタ−3−インイル(C9)などが含まれる。
B.置換および非置換の環状ヒドロカルビル:
本開示の目的のために、用語「置換および非置換の環状ヒドロカルビル」には5分類の単位が包含される。
本開示の目的のために、用語「置換および非置換の環状ヒドロカルビル」には5分類の単位が包含される。
1)用語「炭素環」とは、本明細書中で「3〜20個の炭素原子を含む環が包含され、前記環を構成する原子は炭素原子に限定され、さらに、それぞれの環は、独立して、1つまたは複数の水素原子を置き換えることができる1つまたは複数の部分で置換されていることができる」と定義される。以下は「置換および非置換の環状炭素」の非限定的な例であり、それには以下の単位の分類が包含される。
i)単一置換または非置換の炭化水素環を有する環状炭素であり、その非限定的な例には、シクロプロピル(C3)、2−メチル−シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、2,3−ジヒドロキシシクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロペンタジエニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘプチル(C7)、シクロオクタニル(C8)、2,5−ジメチルシクロペンチル(C5)、3,5−ジクロロシクロヘキシル(C6)、4−ヒドロキシシクロヘキシル(C6)、および3,3,5−トリメチルシクロヘキサ−1−イル(C6)が含まれる。
ii)2つ以上の置換または非置換の縮合炭化水素環を有する環状炭素であり、その非限定的な例には、オクタヒドロペンタレニル(C8)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C9)、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−3H−インデン−4−イル(C9)、デカヒドロアズレニル(C10)が含まれる。
iii)置換または非置換の二環式炭化水素環である環状炭素であり、その非限定的な例には、ビシクロ−[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3−ジメチル[2.2.1]ヘプタン−2−イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが含まれる。
i)単一置換または非置換の炭化水素環を有する環状炭素であり、その非限定的な例には、シクロプロピル(C3)、2−メチル−シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、2,3−ジヒドロキシシクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロペンタジエニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘプチル(C7)、シクロオクタニル(C8)、2,5−ジメチルシクロペンチル(C5)、3,5−ジクロロシクロヘキシル(C6)、4−ヒドロキシシクロヘキシル(C6)、および3,3,5−トリメチルシクロヘキサ−1−イル(C6)が含まれる。
ii)2つ以上の置換または非置換の縮合炭化水素環を有する環状炭素であり、その非限定的な例には、オクタヒドロペンタレニル(C8)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C9)、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−3H−インデン−4−イル(C9)、デカヒドロアズレニル(C10)が含まれる。
iii)置換または非置換の二環式炭化水素環である環状炭素であり、その非限定的な例には、ビシクロ−[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3−ジメチル[2.2.1]ヘプタン−2−イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニル、およびビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが含まれる。
2)用語「アリール」とは、本明細書中で「少なくとも1つのフェニルまたはナフチル環が包含される単位であって、フェニルまたはナフチル環に縮合しているヘテロアリールまたは複素環が存在せず、さらに、それぞれの環が、独立して、1つまたは複数の水素原子を置き換えることができる1つまたは複数の部分で置換されていることができる単位」と定義される。以下は「置換および非置換のアリール環」の非限定的な例であり、それには以下の単位の分類が包含される。
i)C6またはC10の置換または非置換のアリール環;フェニルおよびナフチル環(置換であるか非置換であるかにかかわらない)であり、その非限定的な例には、フェニル(C6)、ナフチレン−1−イル(C10)、ナフチレン−2−イル(C10)、4−フルオロフェニル(C6)、2−ヒドロキシフェニル(C6)、3−メチルフェニル(C6)、2−アミノ−4−フルオロフェニル(C6)、2−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル(C6)、2−シアノフェニル(C6)、2,6−ジ−tert−ブチルフェニル(C6)、3−メトキシフェニル(C6)、8−ヒドロキシナフチレン−2−イル(C10)、4,5−ジメトキシナフチレン−1−イル(C10)、および6−シアノ−ナフチレン−1−イル(C10)が含まれる。
ii)C6またはC10アリール環が1つまたは2つの飽和環と縮合して得られたC8〜C20環系であり、その非限定的な例には、ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエニル(C8)およびインダニル(C9)が含まれる。
i)C6またはC10の置換または非置換のアリール環;フェニルおよびナフチル環(置換であるか非置換であるかにかかわらない)であり、その非限定的な例には、フェニル(C6)、ナフチレン−1−イル(C10)、ナフチレン−2−イル(C10)、4−フルオロフェニル(C6)、2−ヒドロキシフェニル(C6)、3−メチルフェニル(C6)、2−アミノ−4−フルオロフェニル(C6)、2−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル(C6)、2−シアノフェニル(C6)、2,6−ジ−tert−ブチルフェニル(C6)、3−メトキシフェニル(C6)、8−ヒドロキシナフチレン−2−イル(C10)、4,5−ジメトキシナフチレン−1−イル(C10)、および6−シアノ−ナフチレン−1−イル(C10)が含まれる。
ii)C6またはC10アリール環が1つまたは2つの飽和環と縮合して得られたC8〜C20環系であり、その非限定的な例には、ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエニル(C8)およびインダニル(C9)が含まれる。
3)用語「複素環式」および/または「複素環」とは、本明細書中で「3〜20個の原子を有する1つまたは複数の環を含む単位であって、少なくとも1つの環中の少なくとも1つの原子が、窒素(N)、酸素(O)、もしくは硫黄(S)、またはN、OおよびSの混合物から選択されるヘテロ原子であり、さらに、ヘテロ原子を含有する環も芳香環ではない単位」と定義される。以下は「置換および非置換の複素環」の非限定的な例であり、それには以下の単位の分類が包含される。
i)1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単一の環を有する複素環単位であり、その非限定的な例には、ジアジリニル(C1)、アジリジニル(C2)、ウラゾリル(C2)、アゼチジニル(C3)、ピラゾリジニル(C3)、イミダゾリジニル(C3)、オキサゾリジニル(C3)、イソオキサゾリニル(C3)、チアゾリジニル(C3)、イソチアゾリニル(C3)、オキサチアゾリジノニル(C3)、オキサゾリジノニル(C3)、ヒダントイニル(C3)、テトラヒドロフラニル(C4)、ピロリジニル(C4)、モルホリニル(C4)、ピペラジニル(C4)、ピペリジニル(C4)、ジヒドロピラニル(C5)、テトラヒドロピラニル(C5)、ピペリジン−2−オニル(バレロラクタム)(C5)、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−アゼピニル(C6)、2,3−ジヒドロ−1H−インドール(C8)、および1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(C9)が含まれる。
ii)そのうちの1つが複素環である2つ以上の環を有する複素環単位であり、その非限定的な例には、ヘキサヒドロ−1H−ピロリジニル(C7)、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル(C7)、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インドリル(C8)、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル(C9)、およびデカヒドロ−1H−シクロオクタ[b]ピロリル(C10)が含まれる。
i)1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単一の環を有する複素環単位であり、その非限定的な例には、ジアジリニル(C1)、アジリジニル(C2)、ウラゾリル(C2)、アゼチジニル(C3)、ピラゾリジニル(C3)、イミダゾリジニル(C3)、オキサゾリジニル(C3)、イソオキサゾリニル(C3)、チアゾリジニル(C3)、イソチアゾリニル(C3)、オキサチアゾリジノニル(C3)、オキサゾリジノニル(C3)、ヒダントイニル(C3)、テトラヒドロフラニル(C4)、ピロリジニル(C4)、モルホリニル(C4)、ピペラジニル(C4)、ピペリジニル(C4)、ジヒドロピラニル(C5)、テトラヒドロピラニル(C5)、ピペリジン−2−オニル(バレロラクタム)(C5)、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−アゼピニル(C6)、2,3−ジヒドロ−1H−インドール(C8)、および1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(C9)が含まれる。
ii)そのうちの1つが複素環である2つ以上の環を有する複素環単位であり、その非限定的な例には、ヘキサヒドロ−1H−ピロリジニル(C7)、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル(C7)、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インドリル(C8)、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル(C9)、およびデカヒドロ−1H−シクロオクタ[b]ピロリル(C10)が含まれる。
4)用語「ヘテロアリール」とは、本明細書中で「5〜20個の原子を含む1つまたは複数の環が包含され、少なくとも1つの環中の少なくとも1つの原子が、窒素(N)、酸素(O)、もしくは硫黄(S)、またはN、OおよびSの混合物から選択されるヘテロ原子であり、さらに、ヘテロ原子を含む環のうちの少なくとも1つが芳香環である」と定義される。以下は「置換および非置換の複素環」の非限定的な例であり、それには以下の単位の分類が包含される。
i)単一の環を含有するヘテロアリール環であり、その非限定的な例には、1,2,3,4−テトラゾリル(C1)、[1,2,3]トリアゾリル(C2)、[1,2,4]トリアゾリル(C2)、トリアジニル(C3)、チアゾリル(C3)、1H−イミダゾリル(C3)、オキサゾリル(C3)、イソオキサゾリル(C3)、イソチアゾリル(C3)、フラニル(C4)、チオフェニル(C4)、ピリミジニル(C4)、2−フェニルピリミジニル(C4)、ピリジニル(C5)、3−メチルピリジニル(C5)、および4−ジメチルアミノピリジニル(C5)が含まれる
ii)そのうちの1つがヘテロアリール環である2つ以上の縮合環を含有するヘテロアリール環であり、その非限定的な例には、7H−プリニル(C5)、9H−プリニル(C5)、6−アミノ−9H−プリニル(C5)、5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジニル(C6)、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジニル(C6)、ピリド[2,3−d]ピリミジニル(C7)、2−フェニルベンゾ[d]チアゾリル(C7)、1H−インドリル(C8)、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−H−インドリル(C8)、キノキサリニル(C8)、5−メチルキノキサリニル(C8)、キナゾリニル(C8)、キノリニル(C9)、8−ヒドロキシ−キノリニル(C9)、およびイソキノリニル(C9)が含まれる。
i)単一の環を含有するヘテロアリール環であり、その非限定的な例には、1,2,3,4−テトラゾリル(C1)、[1,2,3]トリアゾリル(C2)、[1,2,4]トリアゾリル(C2)、トリアジニル(C3)、チアゾリル(C3)、1H−イミダゾリル(C3)、オキサゾリル(C3)、イソオキサゾリル(C3)、イソチアゾリル(C3)、フラニル(C4)、チオフェニル(C4)、ピリミジニル(C4)、2−フェニルピリミジニル(C4)、ピリジニル(C5)、3−メチルピリジニル(C5)、および4−ジメチルアミノピリジニル(C5)が含まれる
ii)そのうちの1つがヘテロアリール環である2つ以上の縮合環を含有するヘテロアリール環であり、その非限定的な例には、7H−プリニル(C5)、9H−プリニル(C5)、6−アミノ−9H−プリニル(C5)、5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジニル(C6)、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジニル(C6)、ピリド[2,3−d]ピリミジニル(C7)、2−フェニルベンゾ[d]チアゾリル(C7)、1H−インドリル(C8)、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−H−インドリル(C8)、キノキサリニル(C8)、5−メチルキノキサリニル(C8)、キナゾリニル(C8)、キノリニル(C9)、8−ヒドロキシ−キノリニル(C9)、およびイソキノリニル(C9)が含まれる。
5)C1〜C6アルキレン単位によって分子の別の部分、単位、またはコアと接続された、C1〜C6テザー環状ヒドロカルビル単位(炭素環単位、C6もしくはC10アリール単位、複素環単位、またはヘテロアリール単位であるかにかかわらない)。テザー環状ヒドロカルビル単位の非限定的な例には、以下の式を有するベンジルC1−(C6)が含まれる:
[式中、Raは、任意選択で、1つまたは複数の独立して選択された水素の置換基である]。さらなる例には、他のアリール単位、とりわけ、(2−ヒドロキシフェニル)ヘキシルC6−(C6);ナフタレン−2−イルメチルC1−(C10)、4−フルオロベンジルC1−(C6)、2−(3−ヒドロキシフェニル)エチルC2−(C6)、ならびに置換および非置換のC3〜C10アルキレン炭素環単位、たとえば、シクロプロピルメチルC1−(C3)、シクロペンチルエチルC2−(C5)、シクロヘキシルメチルC1−(C6)が含まれる。この分類には、置換および非置換のC1〜C10アルキレン−ヘテロアリール単位、たとえば以下の式を有する2−ピコリルC1−(C6)単位が含まれる:
[式中、Raは上記定義と同じである]。さらに、C1〜C12テザー環状ヒドロカルビル単位にはC1〜C10アルキレン複素環単位およびアルキレン−ヘテロアリール単位が含まれ、その非限定的な例には、アジリジニルメチルC1−(C2)およびオキサゾール−2−イルメチルC1−(C3)が含まれる。
[式中、Raは、任意選択で、1つまたは複数の独立して選択された水素の置換基である]。さらなる例には、他のアリール単位、とりわけ、(2−ヒドロキシフェニル)ヘキシルC6−(C6);ナフタレン−2−イルメチルC1−(C10)、4−フルオロベンジルC1−(C6)、2−(3−ヒドロキシフェニル)エチルC2−(C6)、ならびに置換および非置換のC3〜C10アルキレン炭素環単位、たとえば、シクロプロピルメチルC1−(C3)、シクロペンチルエチルC2−(C5)、シクロヘキシルメチルC1−(C6)が含まれる。この分類には、置換および非置換のC1〜C10アルキレン−ヘテロアリール単位、たとえば以下の式を有する2−ピコリルC1−(C6)単位が含まれる:
[式中、Raは上記定義と同じである]。さらに、C1〜C12テザー環状ヒドロカルビル単位にはC1〜C10アルキレン複素環単位およびアルキレン−ヘテロアリール単位が含まれ、その非限定的な例には、アジリジニルメチルC1−(C2)およびオキサゾール−2−イルメチルC1−(C3)が含まれる。
本開示の目的のために、環状炭素はC3〜C20であり、アリール環はC6またはC10であり、複素環はC1〜C9であり、ヘテロアリール環はC1〜C9である。
本開示の目的のために、かつ本開示の定義に一貫性を与えるために、単一のヘテロ原子を含む縮合環単位、ならびにスピロ環、二環式の環などは、本明細書中においてヘテロ原子含有環に対応する環状ファミリーによって包含されると特徴づけられ、そのように言及されるが、当業者は代替の特徴づけを有し得る。たとえば、以下の式を有する1,2,3,4−テトラヒドロキノリン:
は、本開示の目的のために、複素環単位とみなされる。以下の式を有する6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン:
は、本開示の目的のために、ヘテロアリール単位とみなされる。縮合環単位が飽和環(複素環)およびアリール環(ヘテロアリール環)の両方の中にヘテロ原子を含有する場合は、アリール環が優位となり、これが本発明を説明する目的のために本明細書中で環が割り当てられる分類の種類を決定する。たとえば、以下の式を有する1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフトピリジン:
は、本開示の目的のために、ヘテロアリール単位とみなされる。
は、本開示の目的のために、複素環単位とみなされる。以下の式を有する6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリミジン:
は、本開示の目的のために、ヘテロアリール単位とみなされる。縮合環単位が飽和環(複素環)およびアリール環(ヘテロアリール環)の両方の中にヘテロ原子を含有する場合は、アリール環が優位となり、これが本発明を説明する目的のために本明細書中で環が割り当てられる分類の種類を決定する。たとえば、以下の式を有する1,2,3,4−テトラヒドロ−[1,8]ナフトピリジン:
は、本開示の目的のために、ヘテロアリール単位とみなされる。
用語「置換された」は、本明細書全体にわたって使用されている。用語「置換された」とは、「置換された単位または部分とは、本明細書中以下に定義した1つの置換基またはいくつかの置換基によって置き換えられた1つまたは複数の水素原子を有するヒドロカルビル単位または部分(非環状であるか環状であるかにかかわらない)である」として、本明細書中に記載の単位に適用される。単位は、水素原子を置換する場合、一度にヒドロカルビル部分の1つの水素原子、2つの水素原子、または3つの水素原子を置き換えることができる。さらに、これらの置換基は、2つの隣接炭素上の2つの水素原子を置き換えて前記置換基、新しい部分、または単位を形成することができる。たとえば、単一の水素原子の置き換えを必要とする置換された単位には、ハロゲン、ヒドロキシルなどが含まれる。2つの水素原子の置き換えには、カルボニル、オキシミノなどが含まれる。隣接炭素原子からの2つの水素原子の置き換えにはエポキシなどが含まれる。3つの水素の置き換えにはシアノなどが含まれる。用語、置換されたとは、本明細書全体にわたって、ヒドロカルビル部分、とりわけ、芳香環、アルキル鎖の水素原子のうちの1つまたは複数が置換基によって置き換えられていることができることを示すために使用される。ある部分が「置換された」として記載されている場合、任意の数の水素原子が置き換えられていてよい。たとえば、4−ヒドロキシフェニルは「置換された芳香族環状炭素(アリール環)」であり、(N,N−ジメチル−5−アミノ)オクタニルは「置換されたC8直鎖状アルキル単位」であり、3−グアニジノプロピルは「置換されたC3直鎖状アルキル単位」であり、2−カルボキシピリジニルは「置換されたヘテロアリール単位」である。
以下は、炭素環、アリール、複素環、またはヘテロアリール単位上の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例である。
i)C1〜C12の直鎖状、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR102aR102b)aOR101;たとえば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR102aR102b)aC(O)R101;たとえば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR102aR102b)aC(O)OR101;たとえば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
ix)−(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2;たとえば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR102aR102b)aN(R101)2;たとえば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR102aR102b)aCN;
xiii)−(CR102aR102b)aNO2;
xiv)−CHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは0〜2の整数であり、j+k=3である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR102aR102b)aSR101;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR102aR102b)aSO2R101;たとえば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR102aR102b)aSO3R101;たとえば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2SO3C6H5
[式中、それぞれのR101は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR101単位は、一緒になって3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R102aおよびR102bは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C4の直鎖状もしくは分枝状のアルキルであり、指数「a」は0〜4である]。
i)C1〜C12の直鎖状、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR102aR102b)aOR101;たとえば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR102aR102b)aC(O)R101;たとえば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR102aR102b)aC(O)OR101;たとえば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
ix)−(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2;たとえば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR102aR102b)aN(R101)2;たとえば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR102aR102b)aCN;
xiii)−(CR102aR102b)aNO2;
xiv)−CHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは0〜2の整数であり、j+k=3である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR102aR102b)aSR101;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR102aR102b)aSO2R101;たとえば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR102aR102b)aSO3R101;たとえば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2SO3C6H5
[式中、それぞれのR101は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6の直鎖状、分枝状、もしくは環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR101単位は、一緒になって3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R102aおよびR102bは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C4の直鎖状もしくは分枝状のアルキルであり、指数「a」は0〜4である]。
本開示の目的のために、用語「化合物」、「類似体」、および「組成物」とは、本明細書全体にわたって互いに等しく良好に代用され、互換性があるように使用される。開示した化合物には、すべての鏡像異性体、ジアステレオ異性体、塩などが含まれる。
本明細書中に開示した化合物には、すべての塩形態、たとえば、塩基性基、とりわけアミンの塩、および酸性基の塩、とりわけカルボン酸の両方が含まれる。プロトン化された塩基性基と塩を形成することができる陰イオンの非限定的な例は以下である:塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸、硫酸水素、炭酸、炭酸水素、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸のイオンなど。酸性基の塩を形成することができる陽イオンの非限定的な例は以下である:アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマス、リシンなど。
開示した化合物は以下の式(I)を有する。
式中、アミノ単位を有する炭素原子は、以下の式に示すように(S)立体化学を有する。
RおよびZを含む単位は、任意の立体配置を有する単位を含むことができ、したがって、開示した化合物は、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー対、またはその組合せであることができる。さらに、化合物は塩または水和物として単離することができる。塩の場合、化合物は複数の陽イオンまたは陰イオンを含むことができる。水和物の場合、任意の数の水分子、またはその小数部分が存在することができる(たとえば、それぞれの類似体の分子について1個未満の水分子が存在する)。
式中、アミノ単位を有する炭素原子は、以下の式に示すように(S)立体化学を有する。
RおよびZを含む単位は、任意の立体配置を有する単位を含むことができ、したがって、開示した化合物は、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー対、またはその組合せであることができる。さらに、化合物は塩または水和物として単離することができる。塩の場合、化合物は複数の陽イオンまたは陰イオンを含むことができる。水和物の場合、任意の数の水分子、またはその小数部分が存在することができる(たとえば、それぞれの類似体の分子について1個未満の水分子が存在する)。
R単位
Rは以下の式を有する置換または非置換のチアゾリル単位である。
R2、R3、およびR4は、本明細書中に記載の様々な非炭素原子を含有する単位(たとえば、水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ニトロなど)、または有機置換基単位、たとえば、置換および非置換の非環状ヒドロカルビルおよび環状ヒドロカルビル単位から独立して選択されることができる置換基である。炭素を含む単位は、1〜12個の炭素原子、または1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を含むことができる。
Rは以下の式を有する置換または非置換のチアゾリル単位である。
R2、R3、およびR4は、本明細書中に記載の様々な非炭素原子を含有する単位(たとえば、水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ニトロなど)、または有機置換基単位、たとえば、置換および非置換の非環状ヒドロカルビルおよび環状ヒドロカルビル単位から独立して選択されることができる置換基である。炭素を含む単位は、1〜12個の炭素原子、または1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を含むことができる。
式(I)の化合物の例には、R単位が以下の式を有するチアゾール−2−イル単位である化合物が含まれる。
式中、R2およびR3は、それぞれ独立して、以下から選択される:
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルケニル;
iv)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状もしくはC3〜C6分枝状のアルキニル;
v)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vi)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環;または
viii)R2およびR3は、一緒になって5〜7個の原子を有する飽和もしくは不飽和環を形成することができ、1〜3個の原子は、任意選択で、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であることができる。
式中、R2およびR3は、それぞれ独立して、以下から選択される:
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルケニル;
iv)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状もしくはC3〜C6分枝状のアルキニル;
v)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vi)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環;または
viii)R2およびR3は、一緒になって5〜7個の原子を有する飽和もしくは不飽和環を形成することができ、1〜3個の原子は、任意選択で、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であることができる。
以下は、R2およびR3単位上の1つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の例である。以下の置換基、および本明細書中に記載していない他のものは、それぞれ独立して選択される。
i)C1〜C12直鎖状、C3〜C12分枝状、またはC3〜C12環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR21aR21b)pOR20;たとえば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)pC(O)R20;たとえば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)pC(O)OR20;たとえば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
x)−(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2;たとえば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)pN(R20)2;たとえば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR21aR21b)pCN;
xiii)−(CR21aR21b)pNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=2であり、指数hは0〜6である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)pSR20;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)pSO2R20;たとえば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR21aR21b)pSO3R20;たとえば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2SO3C6H5
[式中、それぞれのR20は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖状、C3〜C4分枝状、もしくはC3〜C4環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR20単位は、一緒になって3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R21aおよびR21bは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルであり、指数pは0〜4である]。
i)C1〜C12直鎖状、C3〜C12分枝状、またはC3〜C12環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR21aR21b)pOR20;たとえば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)pC(O)R20;たとえば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)pC(O)OR20;たとえば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
x)−(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2;たとえば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)pN(R20)2;たとえば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR21aR21b)pCN;
xiii)−(CR21aR21b)pNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=2であり、指数hは0〜6である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)pSR20;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)pSO2R20;たとえば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR21aR21b)pSO3R20;たとえば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2SO3C6H5
[式中、それぞれのR20は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖状、C3〜C4分枝状、もしくはC3〜C4環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR20単位は、一緒になって3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R21aおよびR21bは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルであり、指数pは0〜4である]。
式(I)の化合物の例には、以下の式を有するR単位が含まれる。
式中、R3は水素であり、R2は、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、n−ペンチル(C5)、1−メチルブチル(C5)、2−メチルブチル(C5)、3−メチルブチル(C5)、シクロプロピル(C3)、n−ヘキシル(C6)、4−メチルペンチル(C6)、およびシクロヘキシル(C6)から選択される単位である。
式中、R3は水素であり、R2は、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、n−ペンチル(C5)、1−メチルブチル(C5)、2−メチルブチル(C5)、3−メチルブチル(C5)、シクロプロピル(C3)、n−ヘキシル(C6)、4−メチルペンチル(C6)、およびシクロヘキシル(C6)から選択される単位である。
式(I)の化合物の別の例には、以下の式を有するR単位が含まれる。
式中、R2は、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、およびtert−ブチル(C4)から選択される単位であり、R3は、メチル(C1)またはエチル(C2)から選択される単位である。Rのこの態様の非限定的な例には、4,5−ジメチルチアゾール−2−イル、4−エチル−5−メチルチアゾール−2−イル、4−メチル−5−エチルチアゾール−2−イル、および4,5−ジエチルチアゾール−2−イルが含まれる。
式中、R2は、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、およびtert−ブチル(C4)から選択される単位であり、R3は、メチル(C1)またはエチル(C2)から選択される単位である。Rのこの態様の非限定的な例には、4,5−ジメチルチアゾール−2−イル、4−エチル−5−メチルチアゾール−2−イル、4−メチル−5−エチルチアゾール−2−イル、および4,5−ジエチルチアゾール−2−イルが含まれる。
式(I)の化合物のさらなる例には、R3が水素であり、R2が置換アルキル単位であり、前記置換基が以下から選択されるR単位が含まれる:
i)ハロゲン:−F、−Cl、−Br、および−I;
ii)−N(R11)2;ならびに
iii)−OR11;
[式中、それぞれのR11は、独立して、水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルである]。R単位上のR2またはR3水素原子の置換となることができる単位の非限定的な例には、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2Cl、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、および−CH2NH(CH2CH3)が含まれる。
i)ハロゲン:−F、−Cl、−Br、および−I;
ii)−N(R11)2;ならびに
iii)−OR11;
[式中、それぞれのR11は、独立して、水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルである]。R単位上のR2またはR3水素原子の置換となることができる単位の非限定的な例には、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2Cl、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、および−CH2NH(CH2CH3)が含まれる。
R単位上のR2またはR3水素原子の置換となることができる単位のさらなる非限定的な例には、2,2−ジフルオロシクロプロピル、2−メトキシシクロヘキシル、および4−クロロシクロヘキシルが含まれる。
式(I)の化合物、R単位のさらなる例には、R3が水素であり、R2がフェニルまたは置換フェニルである単位が含まれ、R2単位の非限定的な例には、フェニル、3,4−ジメチルフェニル、4−tert−ブチルフェニル、4−シクロプロピルフェニル、4−ジエチルアミノフェニル、4−(トリフルオロメチル)フェニル、4−メトキシフェニル、4−(ジフルオロメトキシ)−フェニル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニル、3−クロロフェニ(chloropheny)、4−クロロフェニル、および3,4−ジクロロ−フェニルが含まれ、これらは、Rの定義内に組み込まれた際に以下のR単位を与える:4−フェニルチアゾール−2−イル、3,4−ジメチルフェニルチアゾール−2−イル、4−tert−ブチルフェニルチアゾール−2−イル、4−シクロプロピルフェニルチアゾール−2−イル、4−ジエチルアミノフェニルチアゾール−2−イル、4−(トリフルオロメチル)−フェニルチアゾール−2−イル、4−メトキシフェニルチアゾール−2−イル、4−(ジフルオロメトキシ)フェニルチアゾール−2−イル、4−(トリフルオロメトキシ)フェニルチアゾール−2−イル、3−クロロフェニルチアゾール−2−イル、4−クロロフェニルチアゾール−2−イル、および3,4−ジクロロフェニルチアゾール−2−イル。
式(I)の化合物のさらなる例には、R2が、水素、メチル、エチル、n−プロピル、およびイソ−プロピルから選択され、R3がフェニルまたは置換フェニルであるR単位が含まれる。R単位の第1分類の第5態様による、R単位の非限定的な例には、4−メチル−5−フェニルチアゾール−2−イルおよび4−エチル−5−フェニルチアゾール−2−イルが含まれる。
式(I)の化合物の別のさらなる例には、R3が水素であり、R2が、1,2,3,4−テトラゾール−1−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、[1,2,3]トリアゾール−4−イル、[1,2,3]トリアゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾール−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、および[1,3,4]チアジアゾール−2−イルから選択される置換または非置換のヘテロアリール単位である、R単位が含まれる。
式(I)の化合物のさらなる非限定的な例には、R2が、置換または非置換のチオフェン−2−イル、たとえば、チオフェン−2−イル、5−クロロチオフェン−2−イル、および5−メチルチオフェン−2−イルである、R単位が含まれる。
式(I)の化合物のさらなる例には、R2が、置換または非置換のチオフェン−3−イル、たとえば、チオフェン−3−イル、5−クロロチオフェン−3−イル、および5−メチルチオフェン−3−イルである、R単位が含まれる。
式(I)の化合物の別の例には、R2およびR3が一緒になって5〜7個の原子を有する飽和または不飽和環を形成するR単位が含まれる。R単位の第1分類の第6態様の非限定的な例には、5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−2−イルおよび4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イルが含まれる。
式(I)の化合物のさらなる例には、以下の式を有するチアゾール−4−イルまたはチアゾール−5−イル単位であるR単位が含まれる。
式中、R4は以下から選択される単位である:
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルケニル;
iv)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状もしくは分枝状のアルキニル;
v)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vi)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;または
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環。
式中、R4は以下から選択される単位である:
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルケニル;
iv)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状もしくは分枝状のアルキニル;
v)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vi)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;または
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環。
以下は、R4単位上の1つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例である。以下の置換基、および本明細書中に記載していない他のものは、それぞれ独立して選択される。
i)C1〜C12直鎖状、C3〜C12分枝状、またはC3〜C12環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR21aR21b)pOR20;たとえば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)pC(O)R20;たとえば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)pC(O)OR20;たとえば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xi)−(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2;たとえば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)pN(R20)2;たとえば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR21aR21b)pCN;
xiii)−(CR21aR21b)pNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=2であり、指数hは0〜6である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)pSR20;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)pSO2R20;たとえば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR21aR21b)pSO3R20;たとえば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2SO3C6H5
[式中、それぞれのR20は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖状、C3〜C4分枝状、もしくはC3〜C4環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR20単位は、一緒になって3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R21aおよびR21bは、それぞれ独立して、
水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルであり、指数pは0〜4である]。
i)C1〜C12直鎖状、C3〜C12分枝状、またはC3〜C12環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR21aR21b)pOR20;たとえば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)pC(O)R20;たとえば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)pC(O)OR20;たとえば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xi)−(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2;たとえば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)pN(R20)2;たとえば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR21aR21b)pCN;
xiii)−(CR21aR21b)pNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=2であり、指数hは0〜6である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)pSR20;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)pSO2R20;たとえば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR21aR21b)pSO3R20;たとえば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2SO3C6H5
[式中、それぞれのR20は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖状、C3〜C4分枝状、もしくはC3〜C4環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR20単位は、一緒になって3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R21aおよびR21bは、それぞれ独立して、
水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルであり、指数pは0〜4である]。
式(I)の化合物の例には、R4が水素であるR単位が含まれる。
式(I)の化合物のさらなる例には、R4が、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、およびtert−ブチル(C4)から選択される単位である、R単位が含まれる。Rのこの態様の非限定的な例には、2−メチルチアゾール−4−イル、2−エチルチアゾール−4−イル、2−(n−プロピル)チアゾール−4−イル、および2−(イソ−プロピル)チアゾール−4−イルが含まれる。
式(I)の化合物のさらなる例には、R4が置換または非置換のフェニルであるR単位が含まれ、その非限定的な例には、フェニル、2−フルオロフェニル、2−クロロフェニル、2−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、3−メチルフェニル、3−メトキシフェニル、4−フルオロフェニル、4−クロロフェニル、4−メチルフェニル、および4−メトキシフェニルが含まれる。
式(I)の化合物のさらなる例には、R4が置換または非置換のヘテロアリールであるR単位が含まれ、その非限定的な例には、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、2,5−ジメチルチアゾール−4−イル、2,4−ジメチルチアゾール−5−イル、4−エチルチアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、および3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イルが含まれる。
5員環のR単位の別の例には、以下の式を有する置換または非置換のイミダゾリル単位が含まれる。
イミダゾリルR単位の一例には、以下の式を有するイミダゾール−2−イル単位が含まれる。
式中、R2およびR3は、それぞれ独立して、以下から選択される:
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルケニル;
iv)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状もしくは分枝状のアルキニル;
v)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vi)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環;または
viii)R2およびR3は、一緒になって5〜7個の原子を有する飽和もしくは不飽和環を形成することができ、1〜3個の原子は、任意選択で、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であることができる。
式中、R2およびR3は、それぞれ独立して、以下から選択される:
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルケニル;
iv)置換もしくは非置換のC2〜C6直鎖状もしくは分枝状のアルキニル;
v)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vi)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環;または
viii)R2およびR3は、一緒になって5〜7個の原子を有する飽和もしくは不飽和環を形成することができ、1〜3個の原子は、任意選択で、酸素、窒素、および硫黄から選択されるヘテロ原子であることができる。
以下は、R2およびR3単位上の1つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の例である。以下の置換基、および本明細書中に記載していない他のものは、それぞれ独立して選択される。
i)C1〜C12直鎖状、C3〜C12分枝状、またはC3〜C12環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR21aR21b)zOR20;たとえば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)zC(O)R20;たとえば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)zC(O)OR20;たとえば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xii)−(CR21aR21b)zC(O)N(R20)2;たとえば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)zN(R20)2;たとえば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR21aR21b)zCN;
xiii)−(CR21aR21b)zNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=2であり、指数hは0〜6である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)zSR20;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)zSO2R20;たとえば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR21aR21b)zSO3R20;たとえば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2SO3C6H5
[式中、それぞれのR20は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖状、C3〜C4分枝状、もしくはC3〜C4環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR20単位は、一緒になって3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R21aおよびR21bは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルであり、指数pは0〜4である]。
i)C1〜C12直鎖状、C3〜C12分枝状、またはC3〜C12環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR21aR21b)zOR20;たとえば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)zC(O)R20;たとえば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)zC(O)OR20;たとえば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xii)−(CR21aR21b)zC(O)N(R20)2;たとえば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)zN(R20)2;たとえば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR21aR21b)zCN;
xiii)−(CR21aR21b)zNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=2であり、指数hは0〜6である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)zSR20;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)zSO2R20;たとえば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR21aR21b)zSO3R20;たとえば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−CH2SO3C6H5
[式中、それぞれのR20は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖状、C3〜C4分枝状、もしくはC3〜C4環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR20単位は、一緒になって3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R21aおよびR21bは、それぞれ独立して、水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルであり、指数pは0〜4である]。
R単位の一例には、R単位が以下の式を有する化合物が含まれる。
式中、R3は水素であり、R2は、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、およびtert−ブチル(C4)から選択される単位である。
式中、R3は水素であり、R2は、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、およびtert−ブチル(C4)から選択される単位である。
R単位の別の例には、R2が、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、およびtert−ブチル(C4)から選択される単位であり、R3がメチル(C1)またはエチル(C2)から選択される単位である化合物が含まれる。Rのこの態様の非限定的な例には、4,5−ジメチルイミダゾール−2−イル、4−エチル−5−メチルイミダゾール−2−イル、4−メチル−5−エチルイミダゾール−2−イル、および4,5−ジエチルイミダゾール−2−イルが含まれる。
R単位の一例には、R3が水素であり、R2が選択された置換アルキル単位であり、前記置換基が以下から選択される化合物が含まれる:
i)ハロゲン:−F、−Cl、−Br、および−I;
ii)−N(R11)2;ならびに
iii)−OR11;
[式中、それぞれのR11は、独立して、水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C
4分枝状のアルキルである]。
i)ハロゲン:−F、−Cl、−Br、および−I;
ii)−N(R11)2;ならびに
iii)−OR11;
[式中、それぞれのR11は、独立して、水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C
4分枝状のアルキルである]。
Rの本実施形態を含む単位の非限定的な例には、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CH2Cl、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2、および−CH2NH(CH2CH3)が含まれる。
R単位のさらなる例には、R3が水素であり、R2がフェニルである単位が含まれる。
R単位のさらなる例には、R3が水素であり、R2が、1,2,3,4−テトラゾール−1−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、[1,2,3]トリアゾール−4−イル、[1,2,3]トリアゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾール−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、および[1,3,4]チアジアゾール−2−イルから選択されるヘテロアリール単位である、単位が含まれる。
Z単位
Zは以下の式を有する単位である。
−(L)n−R1
R1は以下から選択される:
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状もしくはC3〜C6環状のアルキル;
v)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状もしくはC3〜C6環状のアルコキシ;
vi)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環;または
viii)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール環。
Zは以下の式を有する単位である。
−(L)n−R1
R1は以下から選択される:
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状もしくはC3〜C6環状のアルキル;
v)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状もしくはC3〜C6環状のアルコキシ;
vi)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
vii)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環;または
viii)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール環。
以下は、R1単位上の1つまたは複数の水素原子を置換することができる単位の非限定
的な例である。以下の置換基、および本明細書中に記載していない他のものは、それぞれ
独立して選択される。
i)C1〜C12直鎖状、C3〜C12分枝状、またはC3〜C12環状のアルキル
、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)
、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル
(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3
)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイ
ル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、
sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブ
チル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(
C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチ
ル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10
)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベン
ジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR31aR31b)qOR30;たとえば、−OH、−CH2OH、−
OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2
CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR31aR31b)qC(O)R30;たとえば、−COCH3、−
CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH
2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR31aR31b)qC(O)OR30;たとえば、−CO2CH
3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−C
O2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xiii)−(CR31aR31b)qC(O)N(R30)2;たとえば、−CO
NH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(
CH3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR31aR31b)qN(R30)2;たとえば、−NH2、−CH2N
H2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH
3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR31aR31b)qCN;
xiii)−(CR31aR31b)qNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは
0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=
2であり、指数hは0〜6である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−
CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR31aR31b)qSR30;−SH、−CH2SH、−SCH3、
−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR31aR31b)qSO2R30;たとえば、−SO2H、−CH
2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH
2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR31aR31b)qSO3R30;たとえば、−SO3H、−C
H2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−C
H2SO3C6H5
[式中、それぞれのR30は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状
、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環
、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR30単位は、一緒になって3〜7個
の原子を含む環を形成することができ、R31aおよびR31bは、それぞれ独立して、
水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルであり、指数qは0〜
4である]。
的な例である。以下の置換基、および本明細書中に記載していない他のものは、それぞれ
独立して選択される。
i)C1〜C12直鎖状、C3〜C12分枝状、またはC3〜C12環状のアルキル
、アルケニル、およびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)
、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル
(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3
)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイ
ル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、
sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブ
チル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(
C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチ
ル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10
)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベン
ジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中に記載の置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR31aR31b)qOR30;たとえば、−OH、−CH2OH、−
OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2
CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR31aR31b)qC(O)R30;たとえば、−COCH3、−
CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH
2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR31aR31b)qC(O)OR30;たとえば、−CO2CH
3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−C
O2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xiii)−(CR31aR31b)qC(O)N(R30)2;たとえば、−CO
NH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(
CH3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR31aR31b)qN(R30)2;たとえば、−NH2、−CH2N
H2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH
3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR31aR31b)qCN;
xiii)−(CR31aR31b)qNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは
0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=
2であり、指数hは0〜6である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−
CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR31aR31b)qSR30;−SH、−CH2SH、−SCH3、
−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR31aR31b)qSO2R30;たとえば、−SO2H、−CH
2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH
2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR31aR31b)qSO3R30;たとえば、−SO3H、−C
H2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−C
H2SO3C6H5
[式中、それぞれのR30は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状
、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環
、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR30単位は、一緒になって3〜7個
の原子を含む環を形成することができ、R31aおよびR31bは、それぞれ独立して、
水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルであり、指数qは0〜
4である]。
R1単位の一例には、置換または非置換のフェニル(C6アリール)単位が含まれ、それぞれの置換は、独立して、ハロゲン、C1〜C4の直鎖状、分枝状アルキル、または環状のアルキル、−OR11、−CN、−N(R11)2、−CO2R11、−C(O)N(R11)2、−NR11C(O)R11、−NO2、および−SO2R11から選択され、それぞれのR11は、独立して、水素;置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖状、C3〜C4分枝状、C3〜C4環状のアルキル、アルケニル、もしくはアルキニル;置換もしくは非置換のフェニルもしくはベンジルであるか、または2つのR11単位は、一緒になって3〜7個の原子を含む環を形成することができる。
R1単位の別の例には、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、および3,5−ジメトキシフェニルから選択される置換C6アリール単位が含まれる。
R1単位のさらなる例には、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、2,3,4−トリフルオロフェニル、2,3,5−トリフルオロフェニル、2,3,6−トリフルオロフェニル、2,4,5−トリフルオロフェニル、2,4,6−トリフルオロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,3,4−トリクロロフェニル、2,3,5−トリクロロフェニル、2,3,6−トリクロロフェニル、2,4,5−トリクロロフェニル、3,4,5−トリクロロフェニル、および2,4,6−トリクロロフェニルから選択される置換または非置換のC6アリール単位が含まれる。
R1単位のさらなる例には、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2,3−ジメチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2,5−ジメチルフェニル、2,6−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、2,3,4−トリメチルフェニル、2,3,5−トリメチルフェニル、2,3,6−トリメチルフェニル、2,4,5−トリメチルフェニル、2,4,6−トリメチルフェニル、2−エチルフェニル、3−エチルフェニル、4−エチルフェニル、2,3−ジエチルフェニル、2,4−ジエチルフェニル、2,5−ジエチルフェニル、2,6−ジエチルフェニル、3,4−ジエチルフェニル、2,3,4−トリエチルフェニル、2,3,5−トリエチルフェニル、2,3,6−トリエチルフェニル、2,4,5−トリエチルフェニル、2,4,6−トリエチルフェニル、2−イソプロピルフェニル、3−イソプロピルフェニル、および4−イソプロピルフェニルから選択される置換C6アリール単位が含まれる。
R1単位の別のさらなる例には、2−アミノフェニル、2−(N−メチルアミノ)フェニル、2−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、2−(N−エチルアミノ)フェニル、2−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル、3−アミノフェニル、3−(N−メチルアミノ)フェニル、3−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、3−(N−エチルアミノ)フェニル、3−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル、4−アミノフェニル、4−(N−メチルアミノ)フェニル、4−(N,N−ジメチルアミノ)フェニル、4−(N−エチルアミノ)フェニル、および4−(N,N−ジエチルアミノ)フェニルから選択される置換C6アリール単位が含まれる。
R1はヘテロアリール単位を含むことができる。C1〜C9ヘテロアリール単位の非限定的な例には以下が含まれる。
;および
;および
R1ヘテロアリール単位は置換または非置換であることができる。水素を置換すること
ができる単位の非限定的な例には、以下から選択される単位が含まれる:
i)C1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、およびC3〜C6環状のアルキル;
ii)置換または非置換のフェニルおよびベンジル;
iii)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
iv)−C(O)R9;ならびに
v)−NHC(O)R9。
式中、R9は、C1〜C6の直鎖状および分枝状のアルキル;C1〜C6直鎖状およびC
3〜C6分枝状のアルコキシ;または−NHCH2C(O)R10であり、R10は、水
素、メチル、エチル、およびtert−ブチルから選択される。
ができる単位の非限定的な例には、以下から選択される単位が含まれる:
i)C1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、およびC3〜C6環状のアルキル;
ii)置換または非置換のフェニルおよびベンジル;
iii)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
iv)−C(O)R9;ならびに
v)−NHC(O)R9。
式中、R9は、C1〜C6の直鎖状および分枝状のアルキル;C1〜C6直鎖状およびC
3〜C6分枝状のアルコキシ;または−NHCH2C(O)R10であり、R10は、水
素、メチル、エチル、およびtert−ブチルから選択される。
R1の一例は、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−
ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルから選択されるアルキル単位によって
置換された単位に関する。
ブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルから選択されるアルキル単位によって
置換された単位に関する。
R1の別の例には、置換または非置換のフェニルおよびベンジルによって置換されてい
る単位が含まれ、フェニルおよびベンジル置換基は、以下のうちの1つまたは複数から選
択される:
i)ハロゲン;
ii)C1〜C3アルキル;
iii)C1〜C3アルコキシ;
iv)−CO2R11;および
v)−NHCOR16。
式中、R11およびR16は、それぞれ独立して、水素、メチル、またはエチルである。
る単位が含まれ、フェニルおよびベンジル置換基は、以下のうちの1つまたは複数から選
択される:
i)ハロゲン;
ii)C1〜C3アルキル;
iii)C1〜C3アルコキシ;
iv)−CO2R11;および
v)−NHCOR16。
式中、R11およびR16は、それぞれ独立して、水素、メチル、またはエチルである。
R1の別の例は、式−C(O)R9を有するカルボキシ単位によって置換されたフェニ
ルおよびベンジル単位に関し、R9は、メチル、メトキシ、エチル、およびエトキシから
選択される。
ルおよびベンジル単位に関し、R9は、メチル、メトキシ、エチル、およびエトキシから
選択される。
R1のさらなる例には、式−NHC(O)R9を有するアミド単位によって置換された
フェニルおよびベンジル単位が含まれ、R9は、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、
tert−ブチル、およびtert−ブトキシから選択される。
フェニルおよびベンジル単位が含まれ、R9は、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、
tert−ブチル、およびtert−ブトキシから選択される。
R1のさらなる例には、1つまたは複数のフルオロまたはクロロ単位によって置換され
たフェニルおよびベンジル単位が含まれる。
たフェニルおよびベンジル単位が含まれる。
L単位
Lは、指数nが1に等しい場合は存在するが、指数nが0に等しい場合は存在しない連
結単位である。L単位は以下の式を有する。
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
式中、QおよびQ1は、それぞれ独立して以下である:
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−。
Lは、指数nが1に等しい場合は存在するが、指数nが0に等しい場合は存在しない連
結単位である。L単位は以下の式を有する。
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
式中、QおよびQ1は、それぞれ独立して以下である:
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−。
指数yが1に等しい場合、Qは存在する。指数yが0に等しい場合、Qは存在しない。
指数zが1に等しい場合、Q1は存在する。指数zが0に等しい場合、Q1は存在しない
。
指数zが1に等しい場合、Q1は存在する。指数zが0に等しい場合、Q1は存在しない
。
R5aおよびR5bは、それぞれ独立して以下であり:
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状もしくはC3〜C6分枝状のアルキル
;または
v)以下の式を有する単位:
−[C(R7aR7b)]tR8
式中、R7aおよびR7bは、それぞれ独立して以下である:
i)水素;または
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3
〜C6環状のアルキル。
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状もしくはC3〜C6分枝状のアルキル
;または
v)以下の式を有する単位:
−[C(R7aR7b)]tR8
式中、R7aおよびR7bは、それぞれ独立して以下である:
i)水素;または
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3
〜C6環状のアルキル。
R8は以下である:
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜
C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
iv)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;または
v)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環。
i)水素;
ii)置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜
C6環状のアルキル;
iii)置換もしくは非置換のC6もしくはC10アリール;
iv)置換もしくは非置換のC1〜C9ヘテロアリール;または
v)置換もしくは非置換のC1〜C9複素環。
R6aおよびR6bは、それぞれ独立して以下である:
i)水素;または
ii)C1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキル。
i)水素;または
ii)C1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキル。
指数t、wおよびxは、それぞれ独立して0〜4である。
以下は、R5a、R5b、R7a、R7b、およびR8単位上の1つまたは複数の水素
原子を置換することができる単位の非限定的な例である。以下の置換基、および本明細書
中に記載していない他のものは、それぞれ独立して選択される。
i)C1〜C12の直鎖状、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル、およびア
ルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n
−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニ
ル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2
−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイル(プロパルギルとも)
(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)
、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−
4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチ
ル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10
)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベン
ジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR41aR41b)rOR40;たとえば、−OH、−CH2OH、−
OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2
CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR41aR41b)rC(O)R40;たとえば、−COCH3、−
CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH
2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR41aR41b)rC(O)OR40;たとえば、−CO2CH
3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−C
O2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xiv)−(CR41aR41b)rC(O)N(R40)2;たとえば、−CON
H2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(C
H3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR41aR41b)rN(R40)2;たとえば、−NH2、−CH2N
H2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH
3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR41aR41b)rCN;
xiii)−(CR41aR41b)rNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは
0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=
2であり、指数hは0〜6である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−
CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR41aR41b)rSR40;−SH、−CH2SH、−SCH3、
−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR41aR41b)rSO2R40;たとえば、−SO2H、−CH
2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH
2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR41aR41b)rSO3R40;たとえば、−SO3H、−C
H2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−C
H2SO3C6H5
[式中、それぞれのR40は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状
、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環
、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR40単位は、一緒になって3〜7個
の原子を含む環を形成することができ、R41aおよびR41bは、それぞれ独立して、
水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルであり、指数rは0〜
4である]。
原子を置換することができる単位の非限定的な例である。以下の置換基、および本明細書
中に記載していない他のものは、それぞれ独立して選択される。
i)C1〜C12の直鎖状、分枝状、または環状のアルキル、アルケニル、およびア
ルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n
−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニ
ル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2
−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−インイル(プロパルギルとも)
(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)
、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−
4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;たとえば、フェニル、ナフチ
ル(本明細書中でナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10
)とも呼ばれる);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;たとえば、ベン
ジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9複素環;
v)本明細書中以下に記載した置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;
vi)−(CR41aR41b)rOR40;たとえば、−OH、−CH2OH、−
OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2
CH2CH3、および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR41aR41b)rC(O)R40;たとえば、−COCH3、−
CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH
2CH3、および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR41aR41b)rC(O)OR40;たとえば、−CO2CH
3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−C
O2CH2CH2CH3、および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xiv)−(CR41aR41b)rC(O)N(R40)2;たとえば、−CON
H2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(C
H3)2、および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR41aR41b)rN(R40)2;たとえば、−NH2、−CH2N
H2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2、および−CH2N(CH
3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Br、および−I;
xii)−(CR41aR41b)rCN;
xiii)−(CR41aR41b)rNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk(式中、Xはハロゲンであり、指数jは
0〜2の整数であり、j+k=3であり、指数j’は0〜2の整数であり、j’+k’=
2であり、指数hは0〜6である);たとえば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−
CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3、または−CBr3;
xv)−(CR41aR41b)rSR40;−SH、−CH2SH、−SCH3、
−CH2SCH3、−SC6H5、および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR41aR41b)rSO2R40;たとえば、−SO2H、−CH
2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5、および−CH
2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR41aR41b)rSO3R40;たとえば、−SO3H、−C
H2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5、および−C
H2SO3C6H5
[式中、それぞれのR40は、独立して、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖状
、C3〜C6分枝状、もしくはC3〜C6環状のアルキル、フェニル、ベンジル、複素環
、もしくはヘテロアリールであるか、または2つのR40単位は、一緒になって3〜7個
の原子を含む環を形成することができ、R41aおよびR41bは、それぞれ独立して、
水素またはC1〜C4直鎖状もしくはC3〜C4分枝状のアルキルであり、指数rは0〜
4である]。
L単位の一態様は、以下の式を有する単位に関する:
−C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)−
[式中、R5aは、水素、置換または非置換のC1〜C4アルキル、置換または非置換の
フェニル、および置換または非置換のヘテロアリールであり、指数xは1または2である
]。
−C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)−
[式中、R5aは、水素、置換または非置換のC1〜C4アルキル、置換または非置換の
フェニル、および置換または非置換のヘテロアリールであり、指数xは1または2である
]。
一実施形態は、以下の式を有する単位を連結させることに関し:
i)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O−;
iv)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)−;
v)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)−;または
vi)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)−;
式中、R5aは以下である:
i)水素;
ii)メチル;
iii)エチル;
iv)イソプロピル;
v)フェニル;
vi)ベンジル;
vii)4−ヒドロキシベンジル;
viii)ヒドロキシメチル;または
ix)1−ヒドロキシエチル。
i)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O−;
iv)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)−;
v)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)−;または
vi)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)−;
式中、R5aは以下である:
i)水素;
ii)メチル;
iii)エチル;
iv)イソプロピル;
v)フェニル;
vi)ベンジル;
vii)4−ヒドロキシベンジル;
viii)ヒドロキシメチル;または
ix)1−ヒドロキシエチル。
指数xが1に等しい場合、本実施形態は、L単位の以下の非限定的な例を提供する。
;および
;および
指数xが2に等しい場合、本実施形態は、L単位の以下の非限定的な例を提供する。
L単位の別の実施形態には、Qが−C(O)−であり、指数xおよびzが0に等しく、
wが1または2に等しく、第1のR6a単位が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−
フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジフ
ルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニ
ル、4−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,
5−ジクロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロ
キシフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、
2,3−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、および3,5−ジメトキシ
フェニルから選択され、第2のR6a単位が水素であり、R6b単位が水素である単位が
含まれる。たとえば以下の式を有する連結単位である。
wが1または2に等しく、第1のR6a単位が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−
フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジフ
ルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニ
ル、4−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,
5−ジクロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロ
キシフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、
2,3−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、および3,5−ジメトキシ
フェニルから選択され、第2のR6a単位が水素であり、R6b単位が水素である単位が
含まれる。たとえば以下の式を有する連結単位である。
Lの本実施形態のさらなる例には、本明細書中に上述した置換または非置換のヘテロア
リール単位である、本明細書中に上記示した第1のR6a単位が含まれる。
リール単位である、本明細書中に上記示した第1のR6a単位が含まれる。
Lの本実施形態のさらなる例には、以下の式を有する単位が含まれる:
−C(O)[C(R6aR6b)]w−
[式中、R6aおよびR6bは水素であり、指数wは1または2に等しく、前記単位は以
下から選択される:
i)−C(O)CH2−;および
ii)−C(O)CH2CH2−]。
−C(O)[C(R6aR6b)]w−
[式中、R6aおよびR6bは水素であり、指数wは1または2に等しく、前記単位は以
下から選択される:
i)−C(O)CH2−;および
ii)−C(O)CH2CH2−]。
L単位の別の実施形態には、以下の式を有する単位が含まれる:
−C(O)[C(R5aR5b)]xC(O)−
[式中、R5aおよびR5bは水素であり、指数xは1または2に等しく、前記単位は以
下から選択される:
i)−C(O)CH2C(O)−;および
ii)−C(O)CH2CH2C(O)−]。
−C(O)[C(R5aR5b)]xC(O)−
[式中、R5aおよびR5bは水素であり、指数xは1または2に等しく、前記単位は以
下から選択される:
i)−C(O)CH2C(O)−;および
ii)−C(O)CH2CH2C(O)−]。
L単位のさらなる実施形態には、以下の式を有する単位が含まれる:
−C(O)NH[C(R5aR5b)]x−
[式中、R5aおよびR5bは水素であり、指数wは0、1または2に等しく、前記単位
は以下から選択される:
ii)−C(O)NH−;
ii)−C(O)NHCH2−;および
iii)−C(O)NHCH2CH2−]。
−C(O)NH[C(R5aR5b)]x−
[式中、R5aおよびR5bは水素であり、指数wは0、1または2に等しく、前記単位
は以下から選択される:
ii)−C(O)NH−;
ii)−C(O)NHCH2−;および
iii)−C(O)NHCH2CH2−]。
L単位のさらなる例には、以下の式を有する単位が含まれる:
−SO2[C(R6aR6b)]w−
[式中、R8aおよびR8bは水素またはメチルであり、指数wは0、1または2に等し
く、前記単位は以下から選択される:
i)−SO2−;
ii)−SO2CH2−;および
iii)−SO2CH2CH2−]。
開示した化合物(類似体)は、本明細書中に明確に例示されていない類似体を調製する
ために配合者が合理的な合成戦略を適用することを支援するために、いくつかの分類へと
整理されている。分類への整理は、本明細書中に記載の組成物のうちの任意のもののの有
効性が増加または減少していることを暗示しない。
−SO2[C(R6aR6b)]w−
[式中、R8aおよびR8bは水素またはメチルであり、指数wは0、1または2に等し
く、前記単位は以下から選択される:
i)−SO2−;
ii)−SO2CH2−;および
iii)−SO2CH2CH2−]。
開示した化合物(類似体)は、本明細書中に明確に例示されていない類似体を調製する
ために配合者が合理的な合成戦略を適用することを支援するために、いくつかの分類へと
整理されている。分類への整理は、本明細書中に記載の組成物のうちの任意のもののの有
効性が増加または減少していることを暗示しない。
本明細書中に上述した開示した化合物には、すべての薬学的に許容される塩形態が含ま
れる。式:
を有する化合物は、塩、たとえばスルファミン酸の塩:
;および
を形成することができる。
れる。式:
を有する化合物は、塩、たとえばスルファミン酸の塩:
;および
を形成することができる。
また、化合物は、双性イオン形態で、たとえば:
;または強酸の塩、たとえば:
として存在することもできる。
;または強酸の塩、たとえば:
として存在することもできる。
本開示の第I分類の第1態様は、Rが以下の式を有する置換または非置換のチアゾール
−2−イル単位である化合物に関し:
その一実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する:
[式中、R単位はチアゾール−2−イル単位であり、置換されている場合はR2およびR
3単位で置換されている。RおよびR5a単位は表I中にさらに記載されている]。
−2−イル単位である化合物に関し:
その一実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する:
[式中、R単位はチアゾール−2−イル単位であり、置換されている場合はR2およびR
3単位で置換されている。RおよびR5a単位は表I中にさらに記載されている]。
本開示の第I分類の第1態様中に包含される化合物は、スキームI中に概要を示し、本
明細書中以下の実施例1中に記載した手順によって調製することができる。
スキームI
試薬および条件:(a)(i)(イソ−ブチル)OCOCl、NMM、DMF;0℃、2
0分間。
(ii)NH3;0℃で30分間。
試薬および条件:(b)ローソン試薬、THF;室温、3時間。
試薬および条件:(c)CH3CN;還流、3時間。
試薬および条件:(d)Boc−Phe、EDCI、HOBt、DIPEA、DMF;室
温、18時間。
試薬および条件:(e)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、2時間。
明細書中以下の実施例1中に記載した手順によって調製することができる。
スキームI
試薬および条件:(a)(i)(イソ−ブチル)OCOCl、NMM、DMF;0℃、2
0分間。
(ii)NH3;0℃で30分間。
試薬および条件:(b)ローソン試薬、THF;室温、3時間。
試薬および条件:(c)CH3CN;還流、3時間。
試薬および条件:(d)Boc−Phe、EDCI、HOBt、DIPEA、DMF;室
温、18時間。
試薬および条件:(e)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、2時間。
実施例1
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェ
ニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスル
ファミン酸(5)
[1−(S)−カルバモイル−2−(4−ニトロフェニル)エチル−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル(1)の調製:DMF(10mL)中の2−(S)−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)−プロピオン酸およびN−メチル
モルホリン(1.1mL、9.65mmol)の0℃の溶液に、クロロギ酸イソ−ブチル
(1.25mL、9.65mmol)を滴下する。混合物を0℃で20分間撹拌し、その
後、NH3(g)を反応混合物に30分間、0℃で通す。反応混合物を濃縮し、残渣をE
tOAcに溶かし、5%のクエン酸、水、5%のNaHCO3、水およびブラインで次々
に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、残渣まで真空中で濃縮し、これをEtO
Ac/石油エーテルの混合物で粉砕して、2.2g(74%)の所望の生成物が白色固形
物として得られる。
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェ
ニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスル
ファミン酸(5)
[1−(S)−カルバモイル−2−(4−ニトロフェニル)エチル−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル(1)の調製:DMF(10mL)中の2−(S)−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)−プロピオン酸およびN−メチル
モルホリン(1.1mL、9.65mmol)の0℃の溶液に、クロロギ酸イソ−ブチル
(1.25mL、9.65mmol)を滴下する。混合物を0℃で20分間撹拌し、その
後、NH3(g)を反応混合物に30分間、0℃で通す。反応混合物を濃縮し、残渣をE
tOAcに溶かし、5%のクエン酸、水、5%のNaHCO3、水およびブラインで次々
に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、残渣まで真空中で濃縮し、これをEtO
Ac/石油エーテルの混合物で粉砕して、2.2g(74%)の所望の生成物が白色固形
物として得られる。
[2−(4−ニトロフェニル)−1−(S)−チオカルバモイルエチル]カルバミン酸
tert−ブチルエステル(2)の調製:THF(10mL)中の[1−(S)−カルバ
モイル−2−(4−ニトロフェニル)エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
1、(0.400g、1.29mmol)の溶液に、ローソン試薬(0.262g、0.
65mmol)を加える。反応混合物を3時間撹拌し、残渣まで濃縮し、これをシリカ上
で精製して、0.350g(83%)の所望の生成物が得られる。1H NMR (30
0 MHz, CDCl3)δ8.29 (s, 1H), 8.10 (d. J =
8.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.42 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H),
4.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.11−3.30 (m,
1H), 1.21 (s, 9H).
tert−ブチルエステル(2)の調製:THF(10mL)中の[1−(S)−カルバ
モイル−2−(4−ニトロフェニル)エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、
1、(0.400g、1.29mmol)の溶液に、ローソン試薬(0.262g、0.
65mmol)を加える。反応混合物を3時間撹拌し、残渣まで濃縮し、これをシリカ上
で精製して、0.350g(83%)の所望の生成物が得られる。1H NMR (30
0 MHz, CDCl3)δ8.29 (s, 1H), 8.10 (d. J =
8.4 Hz, 2H), 8.01 (s, 1H), 7.42 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 5.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H),
4.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.11−3.30 (m,
1H), 1.21 (s, 9H).
1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチ
ルアミン(3)の調製:CH3CN(5mL)中の[2−(4−ニトロフェニル)−1−
(S)−チオカルバモイルエチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル、2、(0
.245g、0.753mmol)、1−ブロモ−2−ブタノン(0.125g、0.8
28mmol)の混合物を3時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエ
ーテルを溶液に加え、形成される沈殿物を濾過によって除去する。固形物を真空下で乾燥
させて、0.242g(90%の収率)の所望の生成物が得られる。ESI+ MS 2
78 (M+1).
ルアミン(3)の調製:CH3CN(5mL)中の[2−(4−ニトロフェニル)−1−
(S)−チオカルバモイルエチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル、2、(0
.245g、0.753mmol)、1−ブロモ−2−ブタノン(0.125g、0.8
28mmol)の混合物を3時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエ
ーテルを溶液に加え、形成される沈殿物を濾過によって除去する。固形物を真空下で乾燥
させて、0.242g(90%の収率)の所望の生成物が得られる。ESI+ MS 2
78 (M+1).
{1−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチ
ルカルバモイル]−2−フェニルエチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(4)
の調製:DMF(10mL)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2
−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3、(0.393g、1.1mm
ol)、(S)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオ
ン酸(0.220g、0.828mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(
HOBt)(0.127g、0.828mmol)の溶液に、0℃で、1−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.159g、0.82
8mmol)、次いでジイソプロピルアミン(0.204g、1.58mmol)を加え
る。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、
EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶
液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して
、0.345gの所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。LC/M
S ESI+ 525 (M+1).
ルカルバモイル]−2−フェニルエチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル(4)
の調製:DMF(10mL)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2
−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3、(0.393g、1.1mm
ol)、(S)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオ
ン酸(0.220g、0.828mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(
HOBt)(0.127g、0.828mmol)の溶液に、0℃で、1−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.159g、0.82
8mmol)、次いでジイソプロピルアミン(0.204g、1.58mmol)を加え
る。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、
EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶
液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して
、0.345gの所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。LC/M
S ESI+ 525 (M+1).
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フ
ェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルス
ルファミン酸アンモニウム塩(5)の調製:{1−[1−(4−エチルチアゾール−2−
イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル}カル
バミン酸tert−ブチルエステル、4、(0.345g)をMeOH(4mL)に溶か
す。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌する
。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生
成物をピリジン(12mL)に溶かし、SO3−ピリジン(0.314g)で処理する。
反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液(50mL)を加える。その
後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.22
2gの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (CD3OD):
δ7.50−6.72 (m, 10H), 5.44−5.42 (d, 1H, J
=6.0 Hz), 4.34 (s, 1H), 3.34−2.79 (m, 4H
), 2.83−2.76 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.40 (s,
9H), 1.31 (t, 3H, J=7.5 Hz).
ェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルス
ルファミン酸アンモニウム塩(5)の調製:{1−[1−(4−エチルチアゾール−2−
イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル}カル
バミン酸tert−ブチルエステル、4、(0.345g)をMeOH(4mL)に溶か
す。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌する
。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生
成物をピリジン(12mL)に溶かし、SO3−ピリジン(0.314g)で処理する。
反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液(50mL)を加える。その
後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.22
2gの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (CD3OD):
δ7.50−6.72 (m, 10H), 5.44−5.42 (d, 1H, J
=6.0 Hz), 4.34 (s, 1H), 3.34−2.79 (m, 4H
), 2.83−2.76 (q, 2H, J=7.2 Hz), 1.40 (s,
9H), 1.31 (t, 3H, J=7.5 Hz).
また、開示した阻害剤は遊離酸として単離することもできる。この手順の非限定的な例
は、本明細書中以下の実施例4中に記載されている。
は、本明細書中以下の実施例4中に記載されている。
以下は、本開示の第I分類の第1態様の本実施形態中に包含される化合物の非限定的な
例である。
4−{(S)−2−[(R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェ
ニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスル
ファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.22−7.02 (m, 10H)
, 5.39 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.24−2.68
(m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (t, 3H, J=7.
5 Hz).
例である。
4−{(S)−2−[(R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェ
ニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスル
ファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.22−7.02 (m, 10H)
, 5.39 (s, 1H), 4.34 (s, 1H), 3.24−2.68
(m, 6H), 1.37 (s, 9H), 1.30 (t, 3H, J=7.
5 Hz).
第I分類のこの態様の別の実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する:
[式中、R単位およびR5a単位は表II中にさらに記載されている]。
[式中、R単位およびR5a単位は表II中にさらに記載されている]。
本実施形態の化合物は、上記スキームI中に概要を示し、実施例1中に記載した手順に
従って、ステップ(d)において適切なBoc−β−アミノ酸で(S)−(2−tert
−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸を代用することによって調製
することができる。
従って、ステップ(d)において適切なBoc−β−アミノ酸で(S)−(2−tert
−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオン酸を代用することによって調製
することができる。
以下は、本実施形態による化合物の非限定的な例である。
{1−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノフ
ェニル)エチルカルバモイル]−(S)−2−フェニルエチル}メチルカルバミン酸te
rt−ブチルエステル:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ8.
36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04−7.22 (m, 9H
), 5.45 (s, 1H), 3.01−3.26 (m, 2H), 2.60
−2.88 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.30 (s, 9H
).
{1−[1−(4−フェニルチアゾール−2−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノ
フェニル)エチルカルバモイル]−(S)−2−フェニルエチル}メチルカルバミン酸t
ert−ブチルエステル:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ8.
20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96−7.99 (m, 2H
), 7.48−7.52 (m, 3H), 7.00−7.23(m, 7H),
6.89 (s, 1H), 5.28 (q, J = 7.5 Hz, 1H),
4.33 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.09−3.26 (m,
2H), 3.34 (dd, J = 13.2 and 8.4 Hz, 1H),
2.82 (dd, J = 13.2 and 8.4 Hz, 1H), 1.3
8 (s, 9H).
{1−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノフ
ェニル)エチルカルバモイル]−(S)−2−フェニルエチル}メチルカルバミン酸te
rt−ブチルエステル:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ8.
36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04−7.22 (m, 9H
), 5.45 (s, 1H), 3.01−3.26 (m, 2H), 2.60
−2.88 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.30 (s, 9H
).
{1−[1−(4−フェニルチアゾール−2−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノ
フェニル)エチルカルバモイル]−(S)−2−フェニルエチル}メチルカルバミン酸t
ert−ブチルエステル:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ8.
20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96−7.99 (m, 2H
), 7.48−7.52 (m, 3H), 7.00−7.23(m, 7H),
6.89 (s, 1H), 5.28 (q, J = 7.5 Hz, 1H),
4.33 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.09−3.26 (m,
2H), 3.34 (dd, J = 13.2 and 8.4 Hz, 1H),
2.82 (dd, J = 13.2 and 8.4 Hz, 1H), 1.3
8 (s, 9H).
本開示の第I分類の第2態様は、Rが以下の式を有する置換または非置換のチアゾール
−4−イルである化合物に関し:
その一実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する:
[式中、R単位およびR5a単位は表III中にさらに記載されている]。
−4−イルである化合物に関し:
その一実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する:
[式中、R単位およびR5a単位は表III中にさらに記載されている]。
本開示の第I分類の第2態様中に包含される化合物は、スキームII中に概要を示し、
本明細書中以下の実施例2中に記載した手順によって調製することができる。
スキームII
試薬および条件:(a)(i)(イソ−ブチル)OCOCl、Et3N、THF;0℃、
20分間。
(ii)CH2N2;室温で3時間。
試薬および条件:(b)48%のHBr、THF;0℃、1.5時間。
試薬および条件:(c)(i)チオベンズアミド、CH3CN;還流、2時間。
(ii)Boc−Phe、HOBt、DIPEA、DMF;室温、18時間。
試薬および条件:(d)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、12時間。
本明細書中以下の実施例2中に記載した手順によって調製することができる。
スキームII
試薬および条件:(a)(i)(イソ−ブチル)OCOCl、Et3N、THF;0℃、
20分間。
(ii)CH2N2;室温で3時間。
試薬および条件:(b)48%のHBr、THF;0℃、1.5時間。
試薬および条件:(c)(i)チオベンズアミド、CH3CN;還流、2時間。
(ii)Boc−Phe、HOBt、DIPEA、DMF;室温、18時間。
試薬および条件:(d)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、12時間。
実施例2
4−{(S)−2−(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニ
ルプロパンアミド−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)}フェニルスルファミン
酸(9)
(S)−[3−ジアゾ−1−(4−ニトロベンジル)−2−オキソ−プロピル]−カル
バミン酸tert−ブチルエステル(6)の調製:THF(20mL)中の2−(S)−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)−プロピオン酸(1
.20g、4.0mmol)の0℃の溶液に、トリエチルアミン(0.61mL、4.4
mmol)、次いでクロロギ酸イソ−ブチル(0.57mL、4.4mmol)を滴下す
る。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、濾過する。濾液をジアゾメタン(約16mmo
l)のエーテル溶液で、0℃で処理する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後、真
空中で濃縮する。生じる残渣をEtOAcに溶かし、水およびブラインで次々に洗浄し、
乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ上で精製して(ヘキサン/
EtOAc 2:1)、1.1g(82%の収率)の所望の生成物が淡黄色固形物として
得られる。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.16 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
5.39 (s, 1H), 5.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H),
4.49 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 13.8 and 6.
6, 1H), 3.06 (dd, J = 13.5 and 6.9 Hz, 1
H), 1.41 (s, 9H).
4−{(S)−2−(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニ
ルプロパンアミド−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)}フェニルスルファミン
酸(9)
(S)−[3−ジアゾ−1−(4−ニトロベンジル)−2−オキソ−プロピル]−カル
バミン酸tert−ブチルエステル(6)の調製:THF(20mL)中の2−(S)−
tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)−プロピオン酸(1
.20g、4.0mmol)の0℃の溶液に、トリエチルアミン(0.61mL、4.4
mmol)、次いでクロロギ酸イソ−ブチル(0.57mL、4.4mmol)を滴下す
る。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、濾過する。濾液をジアゾメタン(約16mmo
l)のエーテル溶液で、0℃で処理する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、その後、真
空中で濃縮する。生じる残渣をEtOAcに溶かし、水およびブラインで次々に洗浄し、
乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ上で精製して(ヘキサン/
EtOAc 2:1)、1.1g(82%の収率)の所望の生成物が淡黄色固形物として
得られる。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.16 (d, J
= 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H),
5.39 (s, 1H), 5.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H),
4.49 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 13.8 and 6.
6, 1H), 3.06 (dd, J = 13.5 and 6.9 Hz, 1
H), 1.41 (s, 9H).
(S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタ
ン−2−イルカルバメート(7)の調製:THF(5mL)中の(S)−[3−ジアゾ−
1−(4−ニトロベンジル)−2−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチル
エステル、6、(0.350g、1.04mmol)の0℃の溶液に、48%のHBr水
溶液(0.14mL、1.25mmol)を滴下する。反応混合物を0℃で1.5時間撹
拌し、その後、0℃で飽和Na2CO3を用いて反応を反応停止させる。混合物をEtO
Ac(3×25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(N
a2SO4)、濾過し、濃縮して0.400gの生成物が得られ、これはさらに精製せず
に次のステップで使用される。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.
20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 5.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80
(q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.42
(s, 9H).
ン−2−イルカルバメート(7)の調製:THF(5mL)中の(S)−[3−ジアゾ−
1−(4−ニトロベンジル)−2−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチル
エステル、6、(0.350g、1.04mmol)の0℃の溶液に、48%のHBr水
溶液(0.14mL、1.25mmol)を滴下する。反応混合物を0℃で1.5時間撹
拌し、その後、0℃で飽和Na2CO3を用いて反応を反応停止させる。混合物をEtO
Ac(3×25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(N
a2SO4)、濾過し、濃縮して0.400gの生成物が得られ、これはさらに精製せず
に次のステップで使用される。1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ8.
20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 5.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80
(q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.42
(s, 9H).
tert−ブチル(S)−1−(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−フェ
ニルチアゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イ
ルカルバメート(8)の調製:CH3CN(4mL)中のチオベンズアミド(0.117
g、0.85mmol)および(S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロ
フェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバメート、7、(0.300g、0.77
mmol)の混合物を2時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエーテ
ルを加えて中間体2−(ニトロフェニル)−(S)−1−(4−フェニルチアゾール−2
−イル)エチルアミンを沈殿させ、これを臭化水素酸塩として濾過によって単離する。臭
化水素酸塩をDMF(3mL)中に、ジイソプロイル(diisoproyl)エチルア
ミン(0.42mL、2.31mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.1
18g、0.79mmol)および(S)−(2−tert−ブトキシカルボニル−アミ
ノ)−3−フェニルプロピオン酸(0.212g、0.80mmol)と共に溶かす。混
合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtO
Acで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水
およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、0.
395g(90%の収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される
。LC/MS ESI+ 573 (M+1).
ニルチアゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イ
ルカルバメート(8)の調製:CH3CN(4mL)中のチオベンズアミド(0.117
g、0.85mmol)および(S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロ
フェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバメート、7、(0.300g、0.77
mmol)の混合物を2時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエーテ
ルを加えて中間体2−(ニトロフェニル)−(S)−1−(4−フェニルチアゾール−2
−イル)エチルアミンを沈殿させ、これを臭化水素酸塩として濾過によって単離する。臭
化水素酸塩をDMF(3mL)中に、ジイソプロイル(diisoproyl)エチルア
ミン(0.42mL、2.31mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.1
18g、0.79mmol)および(S)−(2−tert−ブトキシカルボニル−アミ
ノ)−3−フェニルプロピオン酸(0.212g、0.80mmol)と共に溶かす。混
合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtO
Acで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水
およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、0.
395g(90%の収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される
。LC/MS ESI+ 573 (M+1).
4−{(S)−2−(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−フェニルプ
ロパンアミド−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)}フェニルスルファミン酸(
9)の調製:tert−ブチル(S)−1−(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−
(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパ
ン−2−イルカルバメート、8、(0.360g)をMeOH(4mL)に溶かす。触媒
量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で12時間撹拌する。CE
LITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を
ピリジン(12mL)に溶かし、SO3−ピリジン(0.296g)で処理する。反応を
室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液(10mL)を加える。その後、混
合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.050gの
所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (300 MHz, M
eOH−d4)δ8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96−7
.99 (m, 2H), 7.48−7.52 (m, 3H), 7.00−7.2
3(m, 7H), 6.89 (s, 1H), 5.28 (q, J = 7.5
Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.09
−3.26 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 13.2 and 8.
4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.2 and 8.4 Hz
, 1H), 1.38 (s, 9H).
ロパンアミド−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)}フェニルスルファミン酸(
9)の調製:tert−ブチル(S)−1−(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−
(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパ
ン−2−イルカルバメート、8、(0.360g)をMeOH(4mL)に溶かす。触媒
量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で12時間撹拌する。CE
LITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を
ピリジン(12mL)に溶かし、SO3−ピリジン(0.296g)で処理する。反応を
室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液(10mL)を加える。その後、混
合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.050gの
所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (300 MHz, M
eOH−d4)δ8.20 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.96−7
.99 (m, 2H), 7.48−7.52 (m, 3H), 7.00−7.2
3(m, 7H), 6.89 (s, 1H), 5.28 (q, J = 7.5
Hz, 1H), 4.33 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.09
−3.26 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 13.2 and 8.
4 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.2 and 8.4 Hz
, 1H), 1.38 (s, 9H).
本開示の第II分類の第1態様は、Rが以下の式を有する置換または非置換のチアゾー
ル−4−イル単位である化合物に関し:
その一実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する:
[式中、R単位はチアゾール−4−イル単位であり、置換されている場合はR4単位で置
換されている。RおよびR5a単位は表IV中にさらに記載されている]。
ル−4−イル単位である化合物に関し:
その一実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する:
[式中、R単位はチアゾール−4−イル単位であり、置換されている場合はR4単位で置
換されている。RおよびR5a単位は表IV中にさらに記載されている]。
本開示の第II分類の第2態様中に包含される化合物は、スキームIII中に概要を示
し、本明細書中以下の実施例3中に記載した手順によって調製することができる。
スキームIII
試薬および条件:(a)(i)プロパンチオアミド、CH3CN;還流、2時間。
(ii)Boc−Phe、HOBt、DIPEA、DMF;室温、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、18時間。
し、本明細書中以下の実施例3中に記載した手順によって調製することができる。
スキームIII
試薬および条件:(a)(i)プロパンチオアミド、CH3CN;還流、2時間。
(ii)Boc−Phe、HOBt、DIPEA、DMF;室温、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、18時間。
実施例3
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸
(13)
メチル(S)−1−[(S)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−
ニトロフェニル)−エチル]アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルカル
バメート(12)の調製:CH3CN(4mL)中のプロパンチオアミド(69mg、0
.78mmol)および(S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニ
ル)−3−オキソブタン−2−イルカルバメート、7、(0.300g、0.77mmo
l)の混合物を2時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエーテルを加
えて中間体2−(ニトロフェニル)−(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)
エチルアミンを沈殿させ、これを臭化水素酸塩として濾過によって単離する。臭化水素酸
塩をDMF(8mL)中に、ジイソプロイルエチルアミン(0.38mL、2.13mm
ol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(107mg、0.71mmol)および(
S)−(2−メトキシカルボニル−アミノ)−3−フェニルプロピオン酸(175mg、
0.78mmol)と共に溶かす。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌す
る。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水
溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せる。溶媒を真空中で除去して、0.300g(81%の収率)の所望の生成物が得られ
、これはさらに精製せずに使用される。LC/MS ESI+MS 483 (M+1)
.
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸
(13)
メチル(S)−1−[(S)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−
ニトロフェニル)−エチル]アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルカル
バメート(12)の調製:CH3CN(4mL)中のプロパンチオアミド(69mg、0
.78mmol)および(S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニ
ル)−3−オキソブタン−2−イルカルバメート、7、(0.300g、0.77mmo
l)の混合物を2時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエーテルを加
えて中間体2−(ニトロフェニル)−(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)
エチルアミンを沈殿させ、これを臭化水素酸塩として濾過によって単離する。臭化水素酸
塩をDMF(8mL)中に、ジイソプロイルエチルアミン(0.38mL、2.13mm
ol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(107mg、0.71mmol)および(
S)−(2−メトキシカルボニル−アミノ)−3−フェニルプロピオン酸(175mg、
0.78mmol)と共に溶かす。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌す
る。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水
溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥さ
せる。溶媒を真空中で除去して、0.300g(81%の収率)の所望の生成物が得られ
、これはさらに精製せずに使用される。LC/MS ESI+MS 483 (M+1)
.
4−((S)−2−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロ
パンアミド)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン
酸アンモニウム塩(13)の調製:tert−ブチル(S)−1−(S)−2−(4−ニ
トロフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オキソ−
3−フェニルプロパン−2−イルカルバメート、12、(0.300g)をMeOH(4
mL)に溶かす。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で1
8時間撹拌する。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で
除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶かし、SO3−ピリジン(223mg、
1.40mmol)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH
溶液(12mL)を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフ
ィーによって精製して、25mgの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H
NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ7.14‐7.24(m,6H),
6.97‐7.0(m,4H),6.62 (s, 1H),5.10− 5.30(m
,1H),4.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.63 (s,
3H), 3.14 (dd, J = 13.5 and 6.3 Hz, 1H),
2.93−3.07 (m, 5H), 2.81 (dd, J = 13.5 a
nd 6.3 HZ, 1H), 1.39 (t, J = 7.8 Hz, 3H)
.
パンアミド)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン
酸アンモニウム塩(13)の調製:tert−ブチル(S)−1−(S)−2−(4−ニ
トロフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オキソ−
3−フェニルプロパン−2−イルカルバメート、12、(0.300g)をMeOH(4
mL)に溶かす。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で1
8時間撹拌する。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で
除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶かし、SO3−ピリジン(223mg、
1.40mmol)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH
溶液(12mL)を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフ
ィーによって精製して、25mgの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H
NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ7.14‐7.24(m,6H),
6.97‐7.0(m,4H),6.62 (s, 1H),5.10− 5.30(m
,1H),4.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.63 (s,
3H), 3.14 (dd, J = 13.5 and 6.3 Hz, 1H),
2.93−3.07 (m, 5H), 2.81 (dd, J = 13.5 a
nd 6.3 HZ, 1H), 1.39 (t, J = 7.8 Hz, 3H)
.
本開示のプロセスの別の反復では、化合物13および本開示を含む他の類似体は、本明
細書中以下に記載の手順を適応することによって遊離酸として単離することができる。
試薬および条件:(a)H2:Pd/C、MeOH;室温、40時間。
試薬および条件:(b)SO3−ピリジン、CH3CN;熱、45分間。
細書中以下に記載の手順を適応することによって遊離酸として単離することができる。
試薬および条件:(a)H2:Pd/C、MeOH;室温、40時間。
試薬および条件:(b)SO3−ピリジン、CH3CN;熱、45分間。
実施例4
4−((S)−2−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸
[遊離酸形態](13)
{1−[2−(S)−(4−(S)−アミノフェニル)−1−(2−エチルチアゾール
−4−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル}−カルバミン酸メチルエステ
ル(12a)の調製:パー水素化容器に、tert−ブチル(S)−1−(S)−2−(
4−ニトロフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オ
キソ−3−フェニルプロパン−2−イルカルバメート、12、(18.05g、37.4
mmol、1.0当量)およびPd/C(10%のPd担持C、50%ウェット、Deg
ussa E101 NE/W型、2.68g、15wt%)を固形物として入れる。M
eOH(270mL、15mL/g)を加えて、懸濁液が得られる。容器をパー水素化装
置上に乗せる。容器を、N2(3×20psi)を用いた充填/真空排気プロセスに供し
て不活性化させ、次いでH2(3×40psi)を用いた同じ手順に供する。容器をH2
で満たし、容器を40psiのH2下で約40時間振盪する。容器を排気し、雰囲気をN
2(5×20psi)でパージする。1つのアリコートを濾過し、完全な変換を保証する
ためにHPLCによって分析する。セライトパッドを通して懸濁液を濾過して触媒を除去
し、回転蒸発によって均質な黄色濾液を濃縮して、16.06g(95%の収率)の所望
の生成物が黄褐色(tan)固形物として得られ、これはさらに精製せずに使用される。
4−((S)−2−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸
[遊離酸形態](13)
{1−[2−(S)−(4−(S)−アミノフェニル)−1−(2−エチルチアゾール
−4−イル)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル}−カルバミン酸メチルエステ
ル(12a)の調製:パー水素化容器に、tert−ブチル(S)−1−(S)−2−(
4−ニトロフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オ
キソ−3−フェニルプロパン−2−イルカルバメート、12、(18.05g、37.4
mmol、1.0当量)およびPd/C(10%のPd担持C、50%ウェット、Deg
ussa E101 NE/W型、2.68g、15wt%)を固形物として入れる。M
eOH(270mL、15mL/g)を加えて、懸濁液が得られる。容器をパー水素化装
置上に乗せる。容器を、N2(3×20psi)を用いた充填/真空排気プロセスに供し
て不活性化させ、次いでH2(3×40psi)を用いた同じ手順に供する。容器をH2
で満たし、容器を40psiのH2下で約40時間振盪する。容器を排気し、雰囲気をN
2(5×20psi)でパージする。1つのアリコートを濾過し、完全な変換を保証する
ためにHPLCによって分析する。セライトパッドを通して懸濁液を濾過して触媒を除去
し、回転蒸発によって均質な黄色濾液を濃縮して、16.06g(95%の収率)の所望
の生成物が黄褐色(tan)固形物として得られ、これはさらに精製せずに使用される。
4−((S)−2−((S)−2−(メトキシカルボニル)−3−フェニルプロパンア
ミド)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(1
3)の調製:100mLのRBFに、本明細書中に上述したステップで調製した{1−[
2−(S)−(4−(S)−アミノフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル
)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル}−カルバミン酸メチルエステル、12a
、(10.36g、22.9mmol、1.0当量)を入れる。アセトニトリル(50m
L、5mL/g)を加え、黄色懸濁液を室温で撹拌する。第2の3つ叉の500mLのR
BFにSO3・pyr(5.13g、32.2mmol、1.4当量)およびアセトニト
リル(50mL、5mL/g)を入れ、白色懸濁液を室温で撹拌する。{1−[2−(S
)−(4−(S)−アミノフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル
カルバモイル]−2−フェニルエチル}−カルバミン酸メチルエステルを含有する反応溶
液が赤オレンジ色になるまで、両方の懸濁液を穏やかに加熱する(本実施例では典型的に
は約44℃)。この基体含有溶液をSO3・pyrの撹拌懸濁液中に35℃で一度に注ぐ
。生じる不透明の混合物(39℃)を激しく撹拌しながらゆっくりと室温まで冷ます。4
5分間撹拌した後、HPLCによって反応の完了が決定される。H2O(200mL、2
0mL/g)をオレンジ色懸濁液に加えて、約2.4のpHを有する黄色−オレンジ色の
均質な溶液が得られる。濃H3PO4を12分間かけてゆっくりと加えて、pHを約1.
4まで下げる。このpH調節中にオフホワイト色沈殿物が形成され、溶液を室温で1時間
撹拌する。懸濁液を濾過し、濾過ケークを濾液で洗浄する。濾過ケークをフィルター上で
終夜空気乾燥させて、10.89g(89%の収率)の所望の生成物が黄褐色固形物とし
て得られる。
ミド)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(1
3)の調製:100mLのRBFに、本明細書中に上述したステップで調製した{1−[
2−(S)−(4−(S)−アミノフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル
)エチルカルバモイル]−2−フェニルエチル}−カルバミン酸メチルエステル、12a
、(10.36g、22.9mmol、1.0当量)を入れる。アセトニトリル(50m
L、5mL/g)を加え、黄色懸濁液を室温で撹拌する。第2の3つ叉の500mLのR
BFにSO3・pyr(5.13g、32.2mmol、1.4当量)およびアセトニト
リル(50mL、5mL/g)を入れ、白色懸濁液を室温で撹拌する。{1−[2−(S
)−(4−(S)−アミノフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル
カルバモイル]−2−フェニルエチル}−カルバミン酸メチルエステルを含有する反応溶
液が赤オレンジ色になるまで、両方の懸濁液を穏やかに加熱する(本実施例では典型的に
は約44℃)。この基体含有溶液をSO3・pyrの撹拌懸濁液中に35℃で一度に注ぐ
。生じる不透明の混合物(39℃)を激しく撹拌しながらゆっくりと室温まで冷ます。4
5分間撹拌した後、HPLCによって反応の完了が決定される。H2O(200mL、2
0mL/g)をオレンジ色懸濁液に加えて、約2.4のpHを有する黄色−オレンジ色の
均質な溶液が得られる。濃H3PO4を12分間かけてゆっくりと加えて、pHを約1.
4まで下げる。このpH調節中にオフホワイト色沈殿物が形成され、溶液を室温で1時間
撹拌する。懸濁液を濾過し、濾過ケークを濾液で洗浄する。濾過ケークをフィルター上で
終夜空気乾燥させて、10.89g(89%の収率)の所望の生成物が黄褐色固形物とし
て得られる。
以下は、本開示の第II分類の第2態様のさらなる非限定的な例である。
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸
:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ8.15 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.16−7.25 (m, 5H), 6.97−7.1
0 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 5.00−5.24 (m, 1
H), 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2
H), 3.11−3.19 (s, 1H), 2.92−3.04 (s, 2H)
, 2.81 (dd, J = 13.5 and 8.1 Hz, 1H), 2.
75 (s, 3H).
4−{(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸
:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ7.16−7.29 (m,
5H), 7.02−7.12 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 5
.10−5.35 (m, 1H), 3.52−3.67(m, 3H), 3.18
−3.25 (m, 2H), 3.05 (q, J = 7.5 Hz, 2H),
2.82−2.95 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.39 (
t, J = 7.5 Hz, 3H).
4−{(S)−2−(2−イソプロピルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファ
ミン酸:1H NMR (CD3OD)δ8.16 (d, 1H, J = 8.7H
z), 7.22−7.13 (m, 3H), 7.07 (d, 1H, J =
8.4Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.62 (s
, 1H), 5.19 (t, 1H, J = 7.2Hz), 4.36 (t,
1H, J = 7.8Hz), 3.63 (s, 3H), 3.08 (1H,
ABX法のA, J = 3.6, 14.5Hz), 2.99 (1H, ABX
法のB, J = 7.2, 13.8Hz), 2.85−2.78 (m, 1H)
, 1.41 (d, 6H, J = 6.9Hz).
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−
(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルフ
ァミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.15−7.02 (m, 5H),
6.96−6.93 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.86−6.83 (
d, 2H, J=8.3 Hz), 6.39 (s, 1H), 5.01 (t,
1H, J=5.0 Hz), 4.22 (t, 1H, J=7.4 Hz),
3.51 (s, 3H), 2.98−2.69 (m, 2H), 2.22−2.
21 (m, 1H), 1.06−1.02 (m, 2H), 0.92−0.88
(m, 2H).
4−{(S)−2−{2−[(4−クロロフェニルスルホニル)メチル]チアゾール−4
−イル}−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンア
ミド]エチル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.96−
7.93 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.83−7.80 (d, 2H
, J=8.6 Hz), 7.44−7.34 (m, 5H), 7.29−7.2
7 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.14−7.11 (d, 2H, J
=8.4 Hz), 6.97 (s, 1H), 5.31 (t, 1H, J=6
.8 Hz), 5.22−5.15 (m, 2H), 4.55 (t, 1H,
J=7.3 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.20−2.96 (m, 4
H).
4−{(S)−2−[2−(tert−ブチルスルホニルメチル)チアゾール−4−イル
]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル−アミノ)−3−フェニルプロパンアミド
]エチル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.40−7.
30 (m, 5H), 7.21−7.10 (m, 4H), 7.02 (s,
1H), 5.37 (t, 1H, J=6.9 Hz), 5.01−4.98 (
m, 2H), 4.51 (t, 1H, J=7.1 Hz), 3.77 (s,
3H), 3.34−2.91 (m, 4H), 1.58 (s, 9H).
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピ
オンアミド]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミ
ン酸:1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ7.96−7.99 (m,
2H), 7.51−7.56 (m, 3H), 7.13−7.38 (m, 6
H), 6.92−6.95 (m, 4H), 5.11−5.16 (m, 1H)
, 4.32−4.35 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.39−
3.40 (m, 2H), 3.09−3.19 (m, 1H), 2.92−3.
02 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 10.5 Hz and 9.
9 Hz, 1H).
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェ
ニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.61−7.56 (m,
2H), 7.25−7.01 (m, 10H), 6.75 (s, 1H), 5
.24−5.21 (q, 1H, J=7.2 Hz), 4.38 (t, 1H,
J=7.2 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.23−3.14 (m,
1H), 3.08−3.00 (m, 2H), 2.87−2.80 (m, 1H
).
4−{(S)−2−[2−(3−クロロチオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]
−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エ
チル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.78−7.76
(d, 1H, J=5.4 Hz), 7.36−7.14 (m, 10H),
7.03 (s, 1H), 5.39 (t, 1H, J=6.9 Hz), 4.
54 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.39
−2.98 (m, 4H).
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(3−メチルチオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エ
チル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.38 (d,
1H, J=5.1 Hz), 7.15−6.93 (m, 10H), 6.73
(s, 1H), 5.17 (t, 1H, J=6.9 Hz), 4.31 (t
, 1H, J= 7.3 Hz), 3.57 (s, 3H), 3.18−3.1
1 (m, 1H), 3.02−2.94 (m, 2H), 2.80−2.73
(m, 1H), 2.46 (s, 3H).
4−{[(S)−2−(2−(フラン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−[(S
)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニ
ルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.54−7.46 (m, 1
H), 7.02−6.79 (m, 10H), 6.55−6.51 (m, 1H
), 6.44−6.41 (m, 1H), 5.02−5.00 (q, 1H,
J=6.4 Hz), 4.16−4.14 (q, 1H, J=7.1 Hz),
3.43 (s, 3H), 2.96−2.58 (m, 4H).
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(2−メチルチアゾール−4−イル)チアゾール−4イル]エチ
ル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)
δ8.27(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H),
6.99−7.21(m, 8H), 5.18−5.30 (m, 1H), 4.3
0−4.39 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.20 (dd,
J = 14.1 and 6.6 Hz, 1H), 2.98−3.08(m, 2
H), 2.84 (dd, J =14.1 and 6.6 Hz, 1H), 2
.78 (s, 3H).
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[(2−ピラジン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニ
ルスルファミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ9.34
(s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.34 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 7.00−5.16 (m. 9H), 5.30 (q, J =
7.2 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H),
3.65 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 13.8 and 6.9
Hz, 1H), 2.98−3.13 (m, 2H), 2.85 (dd, J
= 13.8 and 6.9 Hz, 1H).
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル]エチ
ル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ8.90 (s, 1
H), 8.19−8.13 (m, 1H), 7.39−7.36 (d, 1H,
J=8.2 Hz), 7.07−6.88 (m, 9H), 6.79 (s,
1H), 5.17 (t, 1H, J=7.0 Hz), 4.29 (t, 1H
, J=7.4 Hz), 3.54 (s, 3H), 3.10−2.73 (m,
4H), 2.53 (s, 3H).
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸
:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ8.15 (d, J =
8.4 Hz, 1H), 7.16−7.25 (m, 5H), 6.97−7.1
0 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 5.00−5.24 (m, 1
H), 4.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2
H), 3.11−3.19 (s, 1H), 2.92−3.04 (s, 2H)
, 2.81 (dd, J = 13.5 and 8.1 Hz, 1H), 2.
75 (s, 3H).
4−{(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸
:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ7.16−7.29 (m,
5H), 7.02−7.12 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 5
.10−5.35 (m, 1H), 3.52−3.67(m, 3H), 3.18
−3.25 (m, 2H), 3.05 (q, J = 7.5 Hz, 2H),
2.82−2.95 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.39 (
t, J = 7.5 Hz, 3H).
4−{(S)−2−(2−イソプロピルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(
メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファ
ミン酸:1H NMR (CD3OD)δ8.16 (d, 1H, J = 8.7H
z), 7.22−7.13 (m, 3H), 7.07 (d, 1H, J =
8.4Hz), 6.96 (d, 1H, J = 8.1Hz), 6.62 (s
, 1H), 5.19 (t, 1H, J = 7.2Hz), 4.36 (t,
1H, J = 7.8Hz), 3.63 (s, 3H), 3.08 (1H,
ABX法のA, J = 3.6, 14.5Hz), 2.99 (1H, ABX
法のB, J = 7.2, 13.8Hz), 2.85−2.78 (m, 1H)
, 1.41 (d, 6H, J = 6.9Hz).
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−
(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルフ
ァミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.15−7.02 (m, 5H),
6.96−6.93 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.86−6.83 (
d, 2H, J=8.3 Hz), 6.39 (s, 1H), 5.01 (t,
1H, J=5.0 Hz), 4.22 (t, 1H, J=7.4 Hz),
3.51 (s, 3H), 2.98−2.69 (m, 2H), 2.22−2.
21 (m, 1H), 1.06−1.02 (m, 2H), 0.92−0.88
(m, 2H).
4−{(S)−2−{2−[(4−クロロフェニルスルホニル)メチル]チアゾール−4
−イル}−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンア
ミド]エチル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.96−
7.93 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.83−7.80 (d, 2H
, J=8.6 Hz), 7.44−7.34 (m, 5H), 7.29−7.2
7 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.14−7.11 (d, 2H, J
=8.4 Hz), 6.97 (s, 1H), 5.31 (t, 1H, J=6
.8 Hz), 5.22−5.15 (m, 2H), 4.55 (t, 1H,
J=7.3 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.20−2.96 (m, 4
H).
4−{(S)−2−[2−(tert−ブチルスルホニルメチル)チアゾール−4−イル
]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル−アミノ)−3−フェニルプロパンアミド
]エチル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.40−7.
30 (m, 5H), 7.21−7.10 (m, 4H), 7.02 (s,
1H), 5.37 (t, 1H, J=6.9 Hz), 5.01−4.98 (
m, 2H), 4.51 (t, 1H, J=7.1 Hz), 3.77 (s,
3H), 3.34−2.91 (m, 4H), 1.58 (s, 9H).
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピ
オンアミド]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミ
ン酸:1H NMR(300MHz, DMSO−d6)δ7.96−7.99 (m,
2H), 7.51−7.56 (m, 3H), 7.13−7.38 (m, 6
H), 6.92−6.95 (m, 4H), 5.11−5.16 (m, 1H)
, 4.32−4.35 (m, 1H), 3.51 (s, 3H), 3.39−
3.40 (m, 2H), 3.09−3.19 (m, 1H), 2.92−3.
02 (m, 2H), 2.75 (dd, J = 10.5 Hz and 9.
9 Hz, 1H).
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェ
ニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.61−7.56 (m,
2H), 7.25−7.01 (m, 10H), 6.75 (s, 1H), 5
.24−5.21 (q, 1H, J=7.2 Hz), 4.38 (t, 1H,
J=7.2 Hz), 3.60 (s, 3H), 3.23−3.14 (m,
1H), 3.08−3.00 (m, 2H), 2.87−2.80 (m, 1H
).
4−{(S)−2−[2−(3−クロロチオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]
−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エ
チル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.78−7.76
(d, 1H, J=5.4 Hz), 7.36−7.14 (m, 10H),
7.03 (s, 1H), 5.39 (t, 1H, J=6.9 Hz), 4.
54 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.39
−2.98 (m, 4H).
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(3−メチルチオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エ
チル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.38 (d,
1H, J=5.1 Hz), 7.15−6.93 (m, 10H), 6.73
(s, 1H), 5.17 (t, 1H, J=6.9 Hz), 4.31 (t
, 1H, J= 7.3 Hz), 3.57 (s, 3H), 3.18−3.1
1 (m, 1H), 3.02−2.94 (m, 2H), 2.80−2.73
(m, 1H), 2.46 (s, 3H).
4−{[(S)−2−(2−(フラン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−[(S
)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニ
ルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.54−7.46 (m, 1
H), 7.02−6.79 (m, 10H), 6.55−6.51 (m, 1H
), 6.44−6.41 (m, 1H), 5.02−5.00 (q, 1H,
J=6.4 Hz), 4.16−4.14 (q, 1H, J=7.1 Hz),
3.43 (s, 3H), 2.96−2.58 (m, 4H).
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(2−メチルチアゾール−4−イル)チアゾール−4イル]エチ
ル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)
δ8.27(d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H),
6.99−7.21(m, 8H), 5.18−5.30 (m, 1H), 4.3
0−4.39 (m, 1H), 3.64 (s, 3H), 3.20 (dd,
J = 14.1 and 6.6 Hz, 1H), 2.98−3.08(m, 2
H), 2.84 (dd, J =14.1 and 6.6 Hz, 1H), 2
.78 (s, 3H).
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[(2−ピラジン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニ
ルスルファミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ9.34
(s, 1H), 8.65 (s, 2H), 8.34 (d, J = 8.1
Hz, 1H), 7.00−5.16 (m. 9H), 5.30 (q, J =
7.2 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H),
3.65 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 13.8 and 6.9
Hz, 1H), 2.98−3.13 (m, 2H), 2.85 (dd, J
= 13.8 and 6.9 Hz, 1H).
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパ
ンアミド]−2−[2−(6−メチルピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル]エチ
ル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ8.90 (s, 1
H), 8.19−8.13 (m, 1H), 7.39−7.36 (d, 1H,
J=8.2 Hz), 7.07−6.88 (m, 9H), 6.79 (s,
1H), 5.17 (t, 1H, J=7.0 Hz), 4.29 (t, 1H
, J=7.4 Hz), 3.54 (s, 3H), 3.10−2.73 (m,
4H), 2.53 (s, 3H).
本開示の第III分類は、Rが以下の式を有する置換または非置換のチアゾール−2−
イル単位である化合物に関し:
その一実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する:
[式中、R単位はチアゾール−2−イル単位であり、置換されている場合はR2およびR
3単位で置換されている。RおよびR5a単位は表V中にさらに記載されている]。
イル単位である化合物に関し:
その一実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する:
[式中、R単位はチアゾール−2−イル単位であり、置換されている場合はR2およびR
3単位で置換されている。RおよびR5a単位は表V中にさらに記載されている]。
本開示の第III分類中に包含される化合物は、スキームIV中に概要を示し、本明細
書中以下の実施例5中に記載した手順によって調製することができる。
スキームIV
試薬および条件:(a)Ac−Phe、EDCI、HOBt、DIPEA、DMF;室温
、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
書中以下の実施例5中に記載した手順によって調製することができる。
スキームIV
試薬および条件:(a)Ac−Phe、EDCI、HOBt、DIPEA、DMF;室温
、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
実施例5
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−
(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸(15)
(S)−2−アセトアミド−N−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)
−2−(4−ニトロフェニル)−エチル]−3−フェニルプロパンアミド(14)の調製
:DMF(10mL)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4
−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3、(0.343g、0.957mmo
l)、N−アセチル−L−フェニルアラニン(0.218g)、1−ヒドロキシベンゾト
リアゾール(HOBt)(0.161g)、ジイソプロピル−エチルアミン(0.26g
)の溶液に、0°で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
(EDCI)(0.201g)を加える。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜
撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのH
Cl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、0.313g(70%の収率)の所望の生成物が
得られ、これはさらに精製せずに使用される。LC/MS ESI+ 467 (M+1
).
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−
(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸(15)
(S)−2−アセトアミド−N−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)
−2−(4−ニトロフェニル)−エチル]−3−フェニルプロパンアミド(14)の調製
:DMF(10mL)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4
−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3、(0.343g、0.957mmo
l)、N−アセチル−L−フェニルアラニン(0.218g)、1−ヒドロキシベンゾト
リアゾール(HOBt)(0.161g)、ジイソプロピル−エチルアミン(0.26g
)の溶液に、0°で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド
(EDCI)(0.201g)を加える。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜
撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのH
Cl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で
乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、0.313g(70%の収率)の所望の生成物が
得られ、これはさらに精製せずに使用される。LC/MS ESI+ 467 (M+1
).
4−((S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2
−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(15)の調製
:(S)−2−アセトアミド−N−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)
−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−フェニルプロパンアミド、14、(0.3
13g)をMeOH(4mL)に溶かす。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混
合物を水素雰囲気下で2時間撹拌する。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾
過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶かし、SO3−ピ
リジン(0.320g)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4
OH溶液(30mL)を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグ
ラフィーによって精製して、0.215gの所望の生成物がアンモニウム塩として得られ
る。1H NMR (CD3OD):δ7.23−6.98 (m, 10H), 5.
37 (t, 1H), 4.64 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.26
−2.74 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.29 (t, 3H
, J=7.5 Hz).
−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(15)の調製
:(S)−2−アセトアミド−N−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)
−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−3−フェニルプロパンアミド、14、(0.3
13g)をMeOH(4mL)に溶かす。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混
合物を水素雰囲気下で2時間撹拌する。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾
過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶かし、SO3−ピ
リジン(0.320g)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4
OH溶液(30mL)を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグ
ラフィーによって精製して、0.215gの所望の生成物がアンモニウム塩として得られ
る。1H NMR (CD3OD):δ7.23−6.98 (m, 10H), 5.
37 (t, 1H), 4.64 (t, 1H, J=6.3 Hz), 3.26
−2.74 (m, 6H), 1.91 (s, 3H), 1.29 (t, 3H
, J=7.5 Hz).
以下は、本開示の第III分類中に包含される化合物のさらなる非限定的な例である。
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−
(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸:1H
NMR (300 MHz, CD3OD):δ7.22−7.17 (m, 5H)
, 7.06 (dd, J=14.1, 8.4 Hz, 4H), 6.97 (d
, J=0.9 Hz, 1H), 5.39 (dd, J=8.4, 6.0 Hz
, 1H), 4.65 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.33−3.26
(m, 1H), 3.13−3.00 (m, 3H), 2.80 (dd, J
=13.5, 8.7 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.36 (
s, 9H).
4−{(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−
[4−(チオフェン−3−イル)チアゾール−2−イル]エチル)フェニルスルファミン
酸:1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ8.58 (d, J=8.
1 Hz, 1H), 7.83−7.82 (m, 1H), 7.57−7.46
(m, 3H), 7.28−6.93 (m, 11H), 5.54−5.43 (
m, 1H), 4.69−4.55 (m, 2H), 3.41−3.33 (m,
1H), 3.14−3.06 (3H), 2.86−2.79 (m, 1H),
1.93 (s, 3H).
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−
(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸:1H
NMR (300 MHz, CD3OD):δ7.22−7.17 (m, 5H)
, 7.06 (dd, J=14.1, 8.4 Hz, 4H), 6.97 (d
, J=0.9 Hz, 1H), 5.39 (dd, J=8.4, 6.0 Hz
, 1H), 4.65 (t, J=7.2 Hz, 1H), 3.33−3.26
(m, 1H), 3.13−3.00 (m, 3H), 2.80 (dd, J
=13.5, 8.7 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.36 (
s, 9H).
4−{(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−
[4−(チオフェン−3−イル)チアゾール−2−イル]エチル)フェニルスルファミン
酸:1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ8.58 (d, J=8.
1 Hz, 1H), 7.83−7.82 (m, 1H), 7.57−7.46
(m, 3H), 7.28−6.93 (m, 11H), 5.54−5.43 (
m, 1H), 4.69−4.55 (m, 2H), 3.41−3.33 (m,
1H), 3.14−3.06 (3H), 2.86−2.79 (m, 1H),
1.93 (s, 3H).
本開示の第IV分類の第1態様は、Rが以下の式を有する置換または非置換のチアゾー
ル−2−イル単位である化合物に関し:
その一実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する:
[式中、R単位およびR5a単位は表VI中にさらに記載されている]。
ル−2−イル単位である化合物に関し:
その一実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する:
[式中、R単位およびR5a単位は表VI中にさらに記載されている]。
本開示の第IV分類中に包含される化合物は、スキームV中に概要を示し、本明細書中
以下の実施例6中に記載した手順によって調製することができる。
スキームV
試薬および条件:(a)Boc−Val;EDCI、HOBt、DIPEA、DMF;室
温、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH、室温、2時間。
以下の実施例6中に記載した手順によって調製することができる。
スキームV
試薬および条件:(a)Boc−Val;EDCI、HOBt、DIPEA、DMF;室
温、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH、室温、2時間。
実施例6
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチ
ルブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファ
ミン酸(17)
tert−ブチル(S)−1−[(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−
(4−ニトロフェニル)エチルアミノ]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカル
バメート(16)の調製:DMF(5mL)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−
2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3、(0.200
g、0.558mmol)、(S)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3
−メチル酪酸(0.133g)および1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール(HOBt)
(0.094g)の溶液に、0°で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル
カルボジイミド(EDCI)(0.118g)、次いでジイソプロピルアミン(0.15
1g)を加える。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を
水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNa
HCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空
中で除去して、0.219g(82%の収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精
製せずに使用される。LC/MS ESI+ 477 (M+1).
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチ
ルブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファ
ミン酸(17)
tert−ブチル(S)−1−[(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−
(4−ニトロフェニル)エチルアミノ]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカル
バメート(16)の調製:DMF(5mL)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−
2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3、(0.200
g、0.558mmol)、(S)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3
−メチル酪酸(0.133g)および1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール(HOBt)
(0.094g)の溶液に、0°で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチル
カルボジイミド(EDCI)(0.118g)、次いでジイソプロピルアミン(0.15
1g)を加える。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を
水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNa
HCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空
中で除去して、0.219g(82%の収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精
製せずに使用される。LC/MS ESI+ 477 (M+1).
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メ
チルブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルフ
ァミン酸(17)の調製:tert−ブチル(S)−1−[(S)−(4−エチルチアゾ
ール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミノ]−3−メチル−1−オキ
ソブタン−2−イルカルバメート、16、(0.219g)をMeOH(4mL)に溶か
す。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌する
。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生
成物をピリジン(5mL)に溶かし、SO3−ピリジン(0.146g)で処理する。反
応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液(30mL)を加える。その後
、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.148
gの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (CD3OD):δ
7.08 (s, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.43 (s, 1H)
, 3.85 (s, 1H), 3.28−2.77 (m, 4H), 1.94
(s, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (s, 3H, J=7.
3 Hz), 0.83 (s, 6H).
チルブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルフ
ァミン酸(17)の調製:tert−ブチル(S)−1−[(S)−(4−エチルチアゾ
ール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミノ]−3−メチル−1−オキ
ソブタン−2−イルカルバメート、16、(0.219g)をMeOH(4mL)に溶か
す。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で2時間撹拌する
。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生
成物をピリジン(5mL)に溶かし、SO3−ピリジン(0.146g)で処理する。反
応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液(30mL)を加える。その後
、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.148
gの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (CD3OD):δ
7.08 (s, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.43 (s, 1H)
, 3.85 (s, 1H), 3.28−2.77 (m, 4H), 1.94
(s, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.29 (s, 3H, J=7.
3 Hz), 0.83 (s, 6H).
以下は、本開示の第IV分類の第2態様のさらなる非限定的な例である。
(S)−4−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アセトアミド]−2−(4
−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (C
D3OD):δ7.09−6.91 (m, 5H), 5.30 (t, 1H, J
=8.4 Hz), 3.60−2.64 (m, 6H), 1.34 (s, 9H
), 1.16 (t, 3H, J=7.5 Hz).
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチ
ルペンタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルフ
ァミン酸:1H NMR (CD3OD) δ7.19−7.00 (m, 4H),
5.50−5.40 (m, 1H), 4.13−4.06 (m, 1H), 3.
32 (1H, ABX法のA, J = 7.5, 18Hz), 3.12 (1H
, ABX法のB, J = 8.1, 13.8Hz), 2.79 (q, 2H,
J = 7.8, 14.7Hz), 1.70−1.55 (m, 1H), 1.
46 (s, 9H), 1.33 (t, 3H, J = 2.7Hz), 0.9
2 (q, 6H, J = 6, 10.8Hz).
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチ
ルペンタンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチ
ル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD) δ8.06 (d, 1
H, J = 8.4Hz), 7.61−7.58 (m, 1H), 7.57 (
s, 1H), 7.15 (t, 1H, J = 0.6Hz), 7.09−6.
98 (m, 6H), 5.30−5.20 (m, 1H), 4.10−4.00
(m, 1H), 3.19−3.13 (m, 2H), 1.63−1.55 (
m, 2H), 1.48−1.33 (m, 10H), 0.95−0.89 (m
, 6H).
(S)−4−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アセトアミド]−2−(4
−エチルチアゾール−2−イル)エチル}−フェニルスルファミン酸:1H NMR (
CD3OD):δ7.09−6.91 (m, 5H), 5.30 (t, 1H,
J=8.4 Hz), 3.60−2.64 (m, 6H), 1.34 (s, 9
H), 1.16 (t, 3H, J=7.5 Hz).
第IV分類のさらなる実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する:
[式中、R単位およびR5a単位は表VII中にさらに記載されている]。
(S)−4−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アセトアミド]−2−(4
−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (C
D3OD):δ7.09−6.91 (m, 5H), 5.30 (t, 1H, J
=8.4 Hz), 3.60−2.64 (m, 6H), 1.34 (s, 9H
), 1.16 (t, 3H, J=7.5 Hz).
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチ
ルペンタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルフ
ァミン酸:1H NMR (CD3OD) δ7.19−7.00 (m, 4H),
5.50−5.40 (m, 1H), 4.13−4.06 (m, 1H), 3.
32 (1H, ABX法のA, J = 7.5, 18Hz), 3.12 (1H
, ABX法のB, J = 8.1, 13.8Hz), 2.79 (q, 2H,
J = 7.8, 14.7Hz), 1.70−1.55 (m, 1H), 1.
46 (s, 9H), 1.33 (t, 3H, J = 2.7Hz), 0.9
2 (q, 6H, J = 6, 10.8Hz).
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチ
ルペンタンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチ
ル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD) δ8.06 (d, 1
H, J = 8.4Hz), 7.61−7.58 (m, 1H), 7.57 (
s, 1H), 7.15 (t, 1H, J = 0.6Hz), 7.09−6.
98 (m, 6H), 5.30−5.20 (m, 1H), 4.10−4.00
(m, 1H), 3.19−3.13 (m, 2H), 1.63−1.55 (
m, 2H), 1.48−1.33 (m, 10H), 0.95−0.89 (m
, 6H).
(S)−4−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アセトアミド]−2−(4
−エチルチアゾール−2−イル)エチル}−フェニルスルファミン酸:1H NMR (
CD3OD):δ7.09−6.91 (m, 5H), 5.30 (t, 1H,
J=8.4 Hz), 3.60−2.64 (m, 6H), 1.34 (s, 9
H), 1.16 (t, 3H, J=7.5 Hz).
第IV分類のさらなる実施形態は、以下の式を有する阻害剤に関する:
[式中、R単位およびR5a単位は表VII中にさらに記載されている]。
第IV分類の本実施形態中に包含される化合物は、スキームV中に概要を示し、実施例
6中に記載した手順に従って、対応するメチルカルバメートでBoc保護試薬を代用する
ことによって作製することができる。以下は、本実施形態の非限定的な例である。
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニル)−4−メチルペンタンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸:1H
NMR (CD3OD)δ7.12−7.03 (m, 5H), 6.84 (d,
1H, J = 8.4Hz), 5.40 (t, 1H, J = 5.7Hz),
4.16 (t, 1H, J = 6.3Hz), 3.69 (s, 3H),
3.61−3.55 (m, 1H), 3.29−3.27 (m, 1H), 3.
14−3.07 (m, 1H), 2.81 (q, 2H, J = 3.9, 1
1.2Hz), 1.66−1.59 (m, 1H), 1.48−1.43 (m,
2H), 1.31 (t, 3H, J = 4.5Hz), 0.96−0.90
(m, 6H).
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(メトキシカルボ
ニル)アセトアミド]エチル}−フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD
):δ7.12−7.07 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 5.42
(t, 1H, J=5.7 Hz), 3.83−3.68 (q, 2H, J=
11.4 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.34−3.04 (m, 2H
), 2.83−2.76 (q, 2H, J=7.8 Hz), 1.31 (t,
3H, J=7.5 Hz).
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニル)−3−メチルブタンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸:1H
NMR (CD3OD)δ8.56(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.09
(s, 4H), 7.03 (s, 1H), 5.26−5.20 (m, 1H
), 3.90 (d, 1H, J = 7.8Hz), 3.70 (s, 3H)
, 3.30 (1H, ABX法のA, 溶媒により不明瞭), 3.08 (1H,
ABX法のB, J = 9.9, 9Hz), 2.79 (q, 2H, J =
11.1, 7.2Hz), 2.05−1.97 (m, 1H), 1.31 (
t, 3H, J = 7.5Hz), 0.88 (s, 3H), 0.85 (s
, 3H), 0.79−0.75 (m, 1H).
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド
]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスル
ファミン酸:1H NMR(CD3OD) δ8.22 (d, 1H, J = 9H
z), 7.62−7.57 (m, H), 7.15 (t, 1H, J = 0
.6Hz), 7.10−6.97 (m, 4H), 5.30−5.20 (m,
1H), 4.16−4.11 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.
22 (1H, ABX法のA, J = 6.9, 13.5Hz), 3.11 (
1H, ABX法のB, J = 7.8, 13.6Hz), 1.65−1.58
(m, 1H), 1.50−1.45 (m, 2H), 0.95−0.88 (m
, 6H).
6中に記載した手順に従って、対応するメチルカルバメートでBoc保護試薬を代用する
ことによって作製することができる。以下は、本実施形態の非限定的な例である。
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニル)−4−メチルペンタンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸:1H
NMR (CD3OD)δ7.12−7.03 (m, 5H), 6.84 (d,
1H, J = 8.4Hz), 5.40 (t, 1H, J = 5.7Hz),
4.16 (t, 1H, J = 6.3Hz), 3.69 (s, 3H),
3.61−3.55 (m, 1H), 3.29−3.27 (m, 1H), 3.
14−3.07 (m, 1H), 2.81 (q, 2H, J = 3.9, 1
1.2Hz), 1.66−1.59 (m, 1H), 1.48−1.43 (m,
2H), 1.31 (t, 3H, J = 4.5Hz), 0.96−0.90
(m, 6H).
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(メトキシカルボ
ニル)アセトアミド]エチル}−フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD
):δ7.12−7.07 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 5.42
(t, 1H, J=5.7 Hz), 3.83−3.68 (q, 2H, J=
11.4 Hz), 3.68 (s, 3H), 3.34−3.04 (m, 2H
), 2.83−2.76 (q, 2H, J=7.8 Hz), 1.31 (t,
3H, J=7.5 Hz).
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキ
シカルボニル)−3−メチルブタンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸:1H
NMR (CD3OD)δ8.56(d, 1H, J = 7.8Hz), 7.09
(s, 4H), 7.03 (s, 1H), 5.26−5.20 (m, 1H
), 3.90 (d, 1H, J = 7.8Hz), 3.70 (s, 3H)
, 3.30 (1H, ABX法のA, 溶媒により不明瞭), 3.08 (1H,
ABX法のB, J = 9.9, 9Hz), 2.79 (q, 2H, J =
11.1, 7.2Hz), 2.05−1.97 (m, 1H), 1.31 (
t, 3H, J = 7.5Hz), 0.88 (s, 3H), 0.85 (s
, 3H), 0.79−0.75 (m, 1H).
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド
]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスル
ファミン酸:1H NMR(CD3OD) δ8.22 (d, 1H, J = 9H
z), 7.62−7.57 (m, H), 7.15 (t, 1H, J = 0
.6Hz), 7.10−6.97 (m, 4H), 5.30−5.20 (m,
1H), 4.16−4.11 (m, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.
22 (1H, ABX法のA, J = 6.9, 13.5Hz), 3.11 (
1H, ABX法のB, J = 7.8, 13.6Hz), 1.65−1.58
(m, 1H), 1.50−1.45 (m, 2H), 0.95−0.88 (m
, 6H).
本開示の第IV分類は、以下の式を有する化合物に関する:
[式中、Rは置換または非置換のチオフェン−2−イルまたはチオフェン−4−イル単位
であり、R2の非限定的な例は表VIII中にさらに記載されている]。
[式中、Rは置換または非置換のチオフェン−2−イルまたはチオフェン−4−イル単位
であり、R2の非限定的な例は表VIII中にさらに記載されている]。
本開示の第IV分類中に包含される化合物は、VI中に概要を示し、本明細書中以下の
実施例7中に記載した手順によって調製することができる。
スキームVI
試薬および条件:(a)(i)CH3CN;還流、1.5時間。
(ii)Boc2O、ピリジン、CH2Cl2;室温、2時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;還流
(ii)SO3−ピリジン、NH4OH;室温、12時間。
実施例7中に記載した手順によって調製することができる。
スキームVI
試薬および条件:(a)(i)CH3CN;還流、1.5時間。
(ii)Boc2O、ピリジン、CH2Cl2;室温、2時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;還流
(ii)SO3−ピリジン、NH4OH;室温、12時間。
実施例7
[1−(S)−(フェニルチアゾール−2−イル)−2−(4−スルホアミノフェニル)
エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(19)
[2−(4−ニトロフェニル)−1−(S)−(4−フェニルチアゾール−2−イル)
エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(18)の調製:CH3CN(5mL
)中の[2−(4−ニトロフェニル)−1−(S)−チオカルバモイルエチル]−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル、2、(0.343g、1.05mmol)、2−ブロ
モアセトフェノン(0.231g、1.15mmol)の混合物を1.5時間還流する。
溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に再度溶かし、その後、ピリジン(0.24
mL、3.0mmol)およびBoc2O(0.24mL、1.1mmol)を加える。
反応を2時間撹拌し、ジエチルエーテルを溶液に加え、形成される沈殿物を濾過によって
除去する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、残渣まで濃縮し、これをシリカ
上で精製して、0.176g(39%)の所望の生成物が得られる。ESI+ MS 4
26 (M+1).
[1−(S)−(フェニルチアゾール−2−イル)−2−(4−スルホアミノフェニル)
エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(19)
[2−(4−ニトロフェニル)−1−(S)−(4−フェニルチアゾール−2−イル)
エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(18)の調製:CH3CN(5mL
)中の[2−(4−ニトロフェニル)−1−(S)−チオカルバモイルエチル]−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル、2、(0.343g、1.05mmol)、2−ブロ
モアセトフェノン(0.231g、1.15mmol)の混合物を1.5時間還流する。
溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に再度溶かし、その後、ピリジン(0.24
mL、3.0mmol)およびBoc2O(0.24mL、1.1mmol)を加える。
反応を2時間撹拌し、ジエチルエーテルを溶液に加え、形成される沈殿物を濾過によって
除去する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、残渣まで濃縮し、これをシリカ
上で精製して、0.176g(39%)の所望の生成物が得られる。ESI+ MS 4
26 (M+1).
[1−(S)−(フェニルチアゾール−2−イル)−2−(4−スルホアミノフェニル
)エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(19)の調製:[2−(4−ニト
ロフェニル)−1−(S)−(4−フェニルチアゾール−2−イル)エチル]−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル、18、(0.176g、0.41mmol)をMeOH
(4mL)に溶かす。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下
で12時間撹拌する。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧
下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶かし、SO3−ピリジン(0.19
5g、1.23mmol)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH
4OH溶液(10mL)を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマト
グラフィーによって精製して、0.080gの所望の生成物がアンモニウム塩として得ら
れる。1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ7.93 (d, J
= 6.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.46−7.42
(m, 3H), 7.37−7.32 (m, 1H), 7.14−7.18 (m
, 3H), 5.13−5.18 (m, 1H), 3.40 (dd, J =
4.5 and 15.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 9.6
and 14.1 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
)エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(19)の調製:[2−(4−ニト
ロフェニル)−1−(S)−(4−フェニルチアゾール−2−イル)エチル]−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル、18、(0.176g、0.41mmol)をMeOH
(4mL)に溶かす。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下
で12時間撹拌する。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧
下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶かし、SO3−ピリジン(0.19
5g、1.23mmol)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH
4OH溶液(10mL)を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマト
グラフィーによって精製して、0.080gの所望の生成物がアンモニウム塩として得ら
れる。1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ7.93 (d, J
= 6.0 Hz, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.46−7.42
(m, 3H), 7.37−7.32 (m, 1H), 7.14−7.18 (m
, 3H), 5.13−5.18 (m, 1H), 3.40 (dd, J =
4.5 and 15.0 Hz, 1H), 3.04 (dd, J = 9.6
and 14.1 Hz, 1H), 1.43 (s, 9H).
以下は、本開示の第IV分類のさらなる非限定的な例である。
(S)−4−(2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2−ピバルアミドエチル)フ
ェニルスルファミン酸:1H NMR(CD3OD):δ7.31 (s, 4H),
7.20 (s, 1H), 5.61−5.56 (m, 1H), 3.57−3.
22 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−ピバルアミドエチル)フ
ェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ7.9
2 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12−7.14 (m, 4H)
, 7.03 (s, 1H), 5.38−5.46 (m, 1H), 3.3−3
.4 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 10.2 and 13.8
Hz, 1H), 2.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30
(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H).
(S)−4−(2−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−2−ピバルア
ミドエチル)フェニルスルファミン酸:
1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ7.92 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5
.29−5.37 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.30 (dd
, J = 4.8 and 13.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J
= 10.5 and 13.5 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H).
(S)−4−(2−(4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イル)−2−ピバル
アミドエチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH
−d4) δ8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.13 (s, 4H), 5.41−5.49 (m, 1H), 4
.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 5
.1 and 13.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 5.7 a
nd 9.9 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
, 1.14 (s, 9H).
(S)−4−(2−(4−フェニルチアゾール−2−イル)−2−ピバルアミドエチル)
フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ7.
94−8.01 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.42−7.47
(m, 2H), 7.32−7.47 (m, 1H), 7.13−7.20 (
m, 3H), 5.48−5.55 (m, 1H), 3.50 (dd, J =
5.1 and 14.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 10.
2 and 14.1 Hz, 1H), 1.17 (s, 9H).
4−((S)−2−(4−(3−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル)−2−ピバ
ルアミドエチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.96
−7.93 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.69 (s, 1H), 7
.51−7.49 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.33 (t, 1H,
J=8.0 Hz), 7.14 (s, 4H), 6.92−6.90 (d,
1H, J=7.8 Hz), 5.50 (t, 1H, J=5.1 Hz), 3
.87 (s, 3H), 3.50−3.13 (m, 2H), 1.15 (s,
9H).
4−((S)−2−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−イル)−2
−ピバルアミドエチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ8
.11−8.09 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.96−7.93 (d
, 1H, J= 8.4 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.18−7.1
6 (m, 4H), 6.67−6.64 (d, 2H, J=9.0 Hz),
5.55−5.47 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s
, 3H), 3.52−3.13 (m, 2H), 1.17 (s, 9H).
(S)−4−(2−(4−ベンジルチアゾール−2−イル)−2−ピバルアミドエチル)
フェニルスルファミン酸:
1H NMR (CD3OD)δ7.85 (d, 1H, J = 8.4Hz),
7.38−7.20 (m, 4H), 7.11−7.02 (m, 1H), 7.
00 (s, 1H), 5.42−5.37 (m, 1H), 4.13 (s,
2H), 3.13−3.08 (m, 2H), 1.13 (s, 9H).
(S)−4−(2−ピバルアミド−2−(4−(チオフェン−2−イルメチル)チアゾー
ル−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD)δ7.
88−7.85 (d, 1H), 7.38−7.35 (m, 1H), 7.10
−7.01 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.45−5.38 (
m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.13−3.05 (m, 2H),
1.13 (2, 9H).
(S)−4−(2−(4−(3−メトキシベンジル)チアゾール−2−イル)−2−ピバ
ルアミドエチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD)δ7.85
(d, 1H, J = 8.4Hz), 7.25−7.20 (m, 1H), 7
.11−7.02 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.90−6.7
9 (m, 2H), 5.45−5.40 (m, 1H), 4.09 (s, 2
H), 3.79 (s, 3H), 3.12−3.08 (m, 2H), 1.1
0 (s, 9H).
4−((S)−2−(4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
イル)チアゾール−2−イル)−2−ピバルアミドエチル)−フェニルスルファミン酸:
1H NMR (CD3OD):δ7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1
H), 7.42−7.40 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.19−7
.15 (m, 4H), 6.91−6.88 (d, 2H, J=8.4 Hz)
, 5.51−5.46 (m, 1H), 4.30 (s, 4H), 3.51−
3.12 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
(S)−4−(2−(5−メチル−4−フェニルチアゾール−2−イル)−2−ピバルア
ミドエチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.63−7
.60 (d, 2H, J=7.1 Hz), 7.49−7.35 (m, 3H)
, 7.14 (s, 4H), 5.43−5.38 (m, 1H), 3.42−
3.09 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.14 (s, 9H)
.
(S)−4−(2−(4−(ビフェン−4−イル)チアゾール−2−イル)−2−ピバル
アミドエチル)フェニルスルファミン酸:
1H NMR (CD3OD):δ8.04−8.01 (m, 2H), 7.72−
7.66 (m, 5H), 7.48−7.35 (m, 3H), 7.15 (s
, 4H), 5.50 (t, 1H, J=5.0 Hz), 3.57−3.15
(d, 2H), 1.16 (s, 9H).
(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニル−2−(2−メチルサイゾール(me
thylthaizol)−4−イル)−フェニルスルファミン酸
1H NMR (300 MHz, D2O)δ6.99−7.002(m, 4H),
6.82 (s, 1H), 2.26 (dd, J = 13.8 and 7.
2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8 and 7.2 Hz
, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
(S)−4−(2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(4−プロピルチアゾール
−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MHz,
CD3OD):δ7.18−7.02 (m, 5H), 5.06−5.03 (m,
1H), 3.26 (dd, J=13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.9
5 (dd, J=13.8, 9.3 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=
15.0, 7.2 Hz, 2H), 1.81−1.71 (m, 2H), 1.
40 (s, 7H), 1.33 (bs, 2H), 0.988 (t, J=
7.5 Hz 3H).
(S)−4−(2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(4−tert−ブチルチ
アゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 M
Hz, CD3OD):δ7.12 (s, 4H), 7.01 (s, 1H),
5.11−5.06 (m, 1H), 3.32−3.25 (m, 1H), 2.
96 (m, 1H), 1.42 (s, 8H), 1.38 (s, 9H),
1.32 (s, 1H).
(S)−4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(メトキシメ
チル)チアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (3
00 MHz, CD3OD):δ7.36 (s, 1H), 7.14−7.05
(m, 4H), 5.06 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1H), 4
.55 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.31−3.24 (m,
1H), 2.97 (dd, J=13.8, 9.9 Hz, 1H), 1.4
7−1.31 (m, 9H).
(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(2−ヒドロキ
シメチル)チアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (
300 MHz, MeOH−d4)δ7.22−7.25 (m, 1H), 7.0
9−7.15 (m, 4H), 5.00−5.09 (m, 1H), 4.32−
4.35 (m, 1H), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H),
3.23−3.29 (m, 1H), 3.09−3.18 (m, 1H), 2.
98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(2−エトキシ
−2−オキソエチル)−チアゾール−2−イル)−エチル)フェニルスルファミン酸:1
H NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ7.29 (s, 1H), 7
.09−7.16 (m, 4H), 5.04−5.09 (m, 1H), 4.2
0 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.3
0 (dd, J = 4.8 and 14.1 HZ, 1H), 2.97 (d
d, J = 9.6 Hz and 13.8 Hz, 1H), 1.41 (s,
9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(S)−4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(2−メトキ
シ−2−オキソエチル)チアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H
NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ7.31 (s, 1H), 7.
01−7.16 (m, 4H), 5.04−5.09 (m, 1H), 4.01
(s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.
29 (dd, J = 5.1 and 13.8 Hz, 1H), 2.99 (
dd, J = 9.3 and 13.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 9
H).
(S)−4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−(ピバロイル
オキシ)チアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (
300 MHz, D2O) δ6.95 (s, 4H), 6.63 (s, 1H
), 2.94 (dd, J = 13.5 and 4.8 Hz, 1H), 2
.75 (dd, J =13.5 and 4.8 Hz, 1H), 1.16 (
s, 9H), 1.13 (s, 9H).
(S)−4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(5−フェニルチア
ゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MH
z, CD3OD):δ7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.2
Hz, 2H), 7.46−7.35 (m, 4H), 7.14 (s, 4H)
, 5.09 (bs, 1H), 3.07−2.99 (m, 2H), 1.43
(s, 9H).
4−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(3−(トリ
フルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:
1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ8.28 (s, 1H), 8
.22−8.19 (m, 1H),7.89 (s, 1H), 7.65 (d,
J=5.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7
.15 (s, 4H), 5.17−5.14 (m, 1H), 3.43−3.3
2 (m, 1H), 3.05 (dd, J=14.1, 9.6 Hz, 1H)
, 1.42 (s, 9H).
(S)−4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−フェニルチア
ゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MH
z, CD3OD):δ7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.2
Hz, 2H), 7.46−7.35 (m, 4H), 7.14 (s, 4H)
, 5.09 (bs, 1H), 3.07−2.99 (m, 2H), 1.43
(s, 9H).
(S,S)−2−(2−{2−[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(4−
スルホアミノフェニル)エチル]チアゾール−4−イル}アセチルアミド)−3−フェニ
ルプロピオン酸メチルエステル:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)
δ6.85−6.94 (m, 9H), 6.64 (s, 1H), 4.83 (
s, 1H), 4.54−4.58 (m, 1H), 3.49 (s, 3H),
3.39 (s, 2H), 2.80−2.97 (m, 1H), 2.64−2
.78 (m, 1H), 1.12 (s, 9H).
(S)−[1−{1−オキソ−4−[2−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−ス
ルホニル)エチル]−1H−1λ4−チアゾール−2−イル}−2−(4−スルフアミノ
−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル:1H NMR (3
00 MHz, MeOH−d4)δ7.22−7.75 (m, 2H), 7.62
−7.69 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.10−7.20 (
m, 5H), 5.25 (m, 1H), 4.27−4.36 (m, 1H),
4.11−4.21 (m, 1H), 3.33−3.44 (m, 4H), 2
.84−2.90 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
4−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(チオフェン
−3−イル)チアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR
(300 MHz, CD3OD):δ7.84 (dd, J=3.0, 1.5 H
z, 1H), 7.57−7.55 (m, 2H), 7.47 (dd, J=4
.8, 3.0 Hz, 1H), 7.15(s, 4H), 5.15−5.10
(m, 1H), 3.39−3.34 (m, 1H), 3.01 (dd, J=
14.1, 9.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 8H), 1.32 (s
, 1H).
(S)−4−(2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)−2−(tert−ブ
トキシカルボニル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD)δ
7.86‐7.82(m,2H),7.42(t,2H,J=7.1 Hz), 7.3
3 (t, 1H, J=8.2 Hz), 7.02 (s, 4H), 5.10−
5.05 (m, 1H), 2.99−2.91 (m, 2H), 1.29 (s
, 9H).
(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−メチルチアゾー
ル−4−イル)−フェニルスルファミン酸
1H NMR (300 MHz, D2O)δ6.99−7.002(m, 4H),
6.82 (s, 1H), 2.26 (dd, J = 13.8 and 7.
2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8 and 7.2 Hz
, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
本開示の第V分類の第1態様は、以下の式を有する2−(チアゾール−2−イル)化合
物に関する:
(S)−4−(2−(4−メチルチアゾール−2−イル)−2−ピバルアミドエチル)フ
ェニルスルファミン酸:1H NMR(CD3OD):δ7.31 (s, 4H),
7.20 (s, 1H), 5.61−5.56 (m, 1H), 3.57−3.
22 (m, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−ピバルアミドエチル)フ
ェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ7.9
2 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12−7.14 (m, 4H)
, 7.03 (s, 1H), 5.38−5.46 (m, 1H), 3.3−3
.4 (m, 1H), 3.08 (dd, J = 10.2 and 13.8
Hz, 1H), 2.79 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.30
(t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H).
(S)−4−(2−(4−(ヒドロキシメチル)チアゾール−2−イル)−2−ピバルア
ミドエチル)フェニルスルファミン酸:
1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ7.92 (d, J =
8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5
.29−5.37 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.30 (dd
, J = 4.8 and 13.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J
= 10.5 and 13.5 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H).
(S)−4−(2−(4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イル)−2−ピバル
アミドエチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH
−d4) δ8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J = 8.1 Hz,
1H), 7.13 (s, 4H), 5.41−5.49 (m, 1H), 4
.41 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.43 (dd, J = 5
.1 and 13.8 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 5.7 a
nd 9.9 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H)
, 1.14 (s, 9H).
(S)−4−(2−(4−フェニルチアゾール−2−イル)−2−ピバルアミドエチル)
フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ7.
94−8.01 (m, 3H), 7.70 (s, 1H), 7.42−7.47
(m, 2H), 7.32−7.47 (m, 1H), 7.13−7.20 (
m, 3H), 5.48−5.55 (m, 1H), 3.50 (dd, J =
5.1 and 14.1 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 10.
2 and 14.1 Hz, 1H), 1.17 (s, 9H).
4−((S)−2−(4−(3−メトキシフェニル)チアゾール−2−イル)−2−ピバ
ルアミドエチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.96
−7.93 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.69 (s, 1H), 7
.51−7.49 (d, 2H, J=7.9 Hz), 7.33 (t, 1H,
J=8.0 Hz), 7.14 (s, 4H), 6.92−6.90 (d,
1H, J=7.8 Hz), 5.50 (t, 1H, J=5.1 Hz), 3
.87 (s, 3H), 3.50−3.13 (m, 2H), 1.15 (s,
9H).
4−((S)−2−(4−(2,4−ジメトキシフェニル)チアゾール−2−イル)−2
−ピバルアミドエチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ8
.11−8.09 (d, 1H, J=7.8 Hz), 7.96−7.93 (d
, 1H, J= 8.4 Hz), 7.74 (s, 1H), 7.18−7.1
6 (m, 4H), 6.67−6.64 (d, 2H, J=9.0 Hz),
5.55−5.47 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s
, 3H), 3.52−3.13 (m, 2H), 1.17 (s, 9H).
(S)−4−(2−(4−ベンジルチアゾール−2−イル)−2−ピバルアミドエチル)
フェニルスルファミン酸:
1H NMR (CD3OD)δ7.85 (d, 1H, J = 8.4Hz),
7.38−7.20 (m, 4H), 7.11−7.02 (m, 1H), 7.
00 (s, 1H), 5.42−5.37 (m, 1H), 4.13 (s,
2H), 3.13−3.08 (m, 2H), 1.13 (s, 9H).
(S)−4−(2−ピバルアミド−2−(4−(チオフェン−2−イルメチル)チアゾー
ル−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD)δ7.
88−7.85 (d, 1H), 7.38−7.35 (m, 1H), 7.10
−7.01 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.45−5.38 (
m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.13−3.05 (m, 2H),
1.13 (2, 9H).
(S)−4−(2−(4−(3−メトキシベンジル)チアゾール−2−イル)−2−ピバ
ルアミドエチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD)δ7.85
(d, 1H, J = 8.4Hz), 7.25−7.20 (m, 1H), 7
.11−7.02 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 6.90−6.7
9 (m, 2H), 5.45−5.40 (m, 1H), 4.09 (s, 2
H), 3.79 (s, 3H), 3.12−3.08 (m, 2H), 1.1
0 (s, 9H).
4−((S)−2−(4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
イル)チアゾール−2−イル)−2−ピバルアミドエチル)−フェニルスルファミン酸:
1H NMR (CD3OD):δ7.53 (s, 1H), 7.45 (s, 1
H), 7.42−7.40 (d, 1H, J= 8.4 Hz), 7.19−7
.15 (m, 4H), 6.91−6.88 (d, 2H, J=8.4 Hz)
, 5.51−5.46 (m, 1H), 4.30 (s, 4H), 3.51−
3.12 (m, 2H), 1.16 (s, 9H).
(S)−4−(2−(5−メチル−4−フェニルチアゾール−2−イル)−2−ピバルア
ミドエチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.63−7
.60 (d, 2H, J=7.1 Hz), 7.49−7.35 (m, 3H)
, 7.14 (s, 4H), 5.43−5.38 (m, 1H), 3.42−
3.09 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 1.14 (s, 9H)
.
(S)−4−(2−(4−(ビフェン−4−イル)チアゾール−2−イル)−2−ピバル
アミドエチル)フェニルスルファミン酸:
1H NMR (CD3OD):δ8.04−8.01 (m, 2H), 7.72−
7.66 (m, 5H), 7.48−7.35 (m, 3H), 7.15 (s
, 4H), 5.50 (t, 1H, J=5.0 Hz), 3.57−3.15
(d, 2H), 1.16 (s, 9H).
(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニル−2−(2−メチルサイゾール(me
thylthaizol)−4−イル)−フェニルスルファミン酸
1H NMR (300 MHz, D2O)δ6.99−7.002(m, 4H),
6.82 (s, 1H), 2.26 (dd, J = 13.8 and 7.
2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8 and 7.2 Hz
, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
(S)−4−(2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(4−プロピルチアゾール
−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MHz,
CD3OD):δ7.18−7.02 (m, 5H), 5.06−5.03 (m,
1H), 3.26 (dd, J=13.8, 4.8 Hz, 1H), 2.9
5 (dd, J=13.8, 9.3 Hz, 1H), 2.74 (dd, J=
15.0, 7.2 Hz, 2H), 1.81−1.71 (m, 2H), 1.
40 (s, 7H), 1.33 (bs, 2H), 0.988 (t, J=
7.5 Hz 3H).
(S)−4−(2−(tert−ブトキシカルボニル)−2−(4−tert−ブチルチ
アゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 M
Hz, CD3OD):δ7.12 (s, 4H), 7.01 (s, 1H),
5.11−5.06 (m, 1H), 3.32−3.25 (m, 1H), 2.
96 (m, 1H), 1.42 (s, 8H), 1.38 (s, 9H),
1.32 (s, 1H).
(S)−4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(メトキシメ
チル)チアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (3
00 MHz, CD3OD):δ7.36 (s, 1H), 7.14−7.05
(m, 4H), 5.06 (dd, J=9.0, 5.1 Hz, 1H), 4
.55 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.31−3.24 (m,
1H), 2.97 (dd, J=13.8, 9.9 Hz, 1H), 1.4
7−1.31 (m, 9H).
(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(2−ヒドロキ
シメチル)チアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (
300 MHz, MeOH−d4)δ7.22−7.25 (m, 1H), 7.0
9−7.15 (m, 4H), 5.00−5.09 (m, 1H), 4.32−
4.35 (m, 1H), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2H),
3.23−3.29 (m, 1H), 3.09−3.18 (m, 1H), 2.
98 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H).
(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(2−エトキシ
−2−オキソエチル)−チアゾール−2−イル)−エチル)フェニルスルファミン酸:1
H NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ7.29 (s, 1H), 7
.09−7.16 (m, 4H), 5.04−5.09 (m, 1H), 4.2
0 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.3
0 (dd, J = 4.8 and 14.1 HZ, 1H), 2.97 (d
d, J = 9.6 Hz and 13.8 Hz, 1H), 1.41 (s,
9H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(S)−4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(2−メトキ
シ−2−オキソエチル)チアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H
NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ7.31 (s, 1H), 7.
01−7.16 (m, 4H), 5.04−5.09 (m, 1H), 4.01
(s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.
29 (dd, J = 5.1 and 13.8 Hz, 1H), 2.99 (
dd, J = 9.3 and 13.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 9
H).
(S)−4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−(ピバロイル
オキシ)チアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (
300 MHz, D2O) δ6.95 (s, 4H), 6.63 (s, 1H
), 2.94 (dd, J = 13.5 and 4.8 Hz, 1H), 2
.75 (dd, J =13.5 and 4.8 Hz, 1H), 1.16 (
s, 9H), 1.13 (s, 9H).
(S)−4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(5−フェニルチア
ゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MH
z, CD3OD):δ7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J=7.2
Hz, 2H), 7.46−7.35 (m, 4H), 7.14 (s, 4H)
, 5.09 (bs, 1H), 3.07−2.99 (m, 2H), 1.43
(s, 9H).
4−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(3−(トリ
フルオロメチル)フェニル)チアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:
1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ8.28 (s, 1H), 8
.22−8.19 (m, 1H),7.89 (s, 1H), 7.65 (d,
J=5.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7
.15 (s, 4H), 5.17−5.14 (m, 1H), 3.43−3.3
2 (m, 1H), 3.05 (dd, J=14.1, 9.6 Hz, 1H)
, 1.42 (s, 9H).
(S)−4−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−フェニルチア
ゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MH
z, CD3OD):δ7.98 (s, 1H), 7.94 (d, J=7.2
Hz, 2H), 7.46−7.35 (m, 4H), 7.14 (s, 4H)
, 5.09 (bs, 1H), 3.07−2.99 (m, 2H), 1.43
(s, 9H).
(S,S)−2−(2−{2−[2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−(4−
スルホアミノフェニル)エチル]チアゾール−4−イル}アセチルアミド)−3−フェニ
ルプロピオン酸メチルエステル:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)
δ6.85−6.94 (m, 9H), 6.64 (s, 1H), 4.83 (
s, 1H), 4.54−4.58 (m, 1H), 3.49 (s, 3H),
3.39 (s, 2H), 2.80−2.97 (m, 1H), 2.64−2
.78 (m, 1H), 1.12 (s, 9H).
(S)−[1−{1−オキソ−4−[2−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−ス
ルホニル)エチル]−1H−1λ4−チアゾール−2−イル}−2−(4−スルフアミノ
−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル:1H NMR (3
00 MHz, MeOH−d4)δ7.22−7.75 (m, 2H), 7.62
−7.69 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.10−7.20 (
m, 5H), 5.25 (m, 1H), 4.27−4.36 (m, 1H),
4.11−4.21 (m, 1H), 3.33−3.44 (m, 4H), 2
.84−2.90 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
4−((S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(4−(チオフェン
−3−イル)チアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR
(300 MHz, CD3OD):δ7.84 (dd, J=3.0, 1.5 H
z, 1H), 7.57−7.55 (m, 2H), 7.47 (dd, J=4
.8, 3.0 Hz, 1H), 7.15(s, 4H), 5.15−5.10
(m, 1H), 3.39−3.34 (m, 1H), 3.01 (dd, J=
14.1, 9.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 8H), 1.32 (s
, 1H).
(S)−4−(2−(ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)−2−(tert−ブ
トキシカルボニル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD)δ
7.86‐7.82(m,2H),7.42(t,2H,J=7.1 Hz), 7.3
3 (t, 1H, J=8.2 Hz), 7.02 (s, 4H), 5.10−
5.05 (m, 1H), 2.99−2.91 (m, 2H), 1.29 (s
, 9H).
(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−メチルチアゾー
ル−4−イル)−フェニルスルファミン酸
1H NMR (300 MHz, D2O)δ6.99−7.002(m, 4H),
6.82 (s, 1H), 2.26 (dd, J = 13.8 and 7.
2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8 and 7.2 Hz
, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.17 (s, 9H).
本開示の第V分類の第1態様は、以下の式を有する2−(チアゾール−2−イル)化合
物に関する:
[式中、R1、R2、R3、およびLは、本明細書中において、本明細書中以下の表IX
中にさらに定義されている]。
本開示の第V分類の第1態様中に包含される化合物は、スキームVII中に概要を示し
、本明細書中以下の実施例8中に記載した手順によって調製することができる。
スキームVII
試薬および条件:(a)C6H4CO2H、EDCI、HOBt、DIPEA、DMF;
室温、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH、室温、18時間。
、本明細書中以下の実施例8中に記載した手順によって調製することができる。
スキームVII
試薬および条件:(a)C6H4CO2H、EDCI、HOBt、DIPEA、DMF;
室温、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH、室温、18時間。
実施例8
{4−[2−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−フェニルアセチ
ルアミド)エチル]フェニル}スルファミン酸(21)
N−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル
]−2−フェニル−アセトアミド(20)の調製:DMF(10mL)中の1−(S)−
(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水
素酸塩、3、(0.393g、1.1mmol)、フェニル酢酸(0.190g、1.4
mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.094g、0.
70mmol)の溶液に、0°で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ
ルボジイミド(EDCI)(0.268g、1.4mmol)、次いでトリエチルアミン
(0.60mL、4.2mmol)を加える。混合物を0℃で30分間、その後、室温で
終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1N
のHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、0.260g(60%の収率)の所望の生成
物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。ESI+ MS 396 (M+1)
.
{4−[2−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−フェニルアセチ
ルアミド)エチル]フェニル}スルファミン酸(21)
N−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル
]−2−フェニル−アセトアミド(20)の調製:DMF(10mL)中の1−(S)−
(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水
素酸塩、3、(0.393g、1.1mmol)、フェニル酢酸(0.190g、1.4
mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.094g、0.
70mmol)の溶液に、0°で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカ
ルボジイミド(EDCI)(0.268g、1.4mmol)、次いでトリエチルアミン
(0.60mL、4.2mmol)を加える。混合物を0℃で30分間、その後、室温で
終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1N
のHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4
上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、0.260g(60%の収率)の所望の生成
物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。ESI+ MS 396 (M+1)
.
{4−[2−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−フェニルアセ
チルアミド)エチル]−フェニル}スルファミン酸(21)の調製:N−[1−(4−エ
チルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2−フェニル−ア
セトアミド、20、(0.260g)をMeOH(4mL)に溶かす。触媒量のPd/C
(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商
標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(1
2mL)に溶かし、SO3−ピリジン(0.177g、1.23)で処理する。反応を室
温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液(10mL)を加える。その後、混合
物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.136gの所
望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (CD3OD)δ8.60
(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.33−7.23 (m, 3H),
7.16−7.00 (m, 6H), 5.44−5.41 (m, 1H), 3.
28 (1H, ABX法のA, 溶媒により不明瞭), 3.03 (1H, ABX
法のB, J = 14.1, 9.6Hz), 2.80 (q, 2H, J =
10.5, 7.8Hz) 1.31 (t, 3H, J = 4.6Hz).
チルアミド)エチル]−フェニル}スルファミン酸(21)の調製:N−[1−(4−エ
チルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2−フェニル−ア
セトアミド、20、(0.260g)をMeOH(4mL)に溶かす。触媒量のPd/C
(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商
標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(1
2mL)に溶かし、SO3−ピリジン(0.177g、1.23)で処理する。反応を室
温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液(10mL)を加える。その後、混合
物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.136gの所
望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (CD3OD)δ8.60
(d, 1H, J = 8.1Hz), 7.33−7.23 (m, 3H),
7.16−7.00 (m, 6H), 5.44−5.41 (m, 1H), 3.
28 (1H, ABX法のA, 溶媒により不明瞭), 3.03 (1H, ABX
法のB, J = 14.1, 9.6Hz), 2.80 (q, 2H, J =
10.5, 7.8Hz) 1.31 (t, 3H, J = 4.6Hz).
以下は、本開示の第V分類の第1態様の非限定的な例である。
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(2−フルオロフ
ェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD
)δ8.65(d, 1H, J = 8.4Hz), 7.29−7.15 (m,
1H), 7.13−7.03 (m, 7H), 5.46−5.42 (m, 1H
), 3.64−3.51 (m, 2H), 3.29 (1H), 3.04 (1
H, ABX法のB, J = 13.8, 9.6Hz), 2.81 (q, 2H
, J = 15.6, 3.9Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.8
Hz). 19F NMR (CD3OD)δ43.64.
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−フルオロフ
ェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD
)δ8.74 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.32 (q, 1H,
J = 6.6, 14.2Hz), 7.10−6.91 (m, 8H), 5.4
7−5.40 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.30 (1H),
3.11 (1H, ABX法のB, J = 9.6, 14.1Hz), 2.8
0 (q, 2H, J = 6.6, 15.1Hz), 1.31 (t, 3H,
J = 7.8Hz). 19F NMR δ47.42.
(S)−4−(2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−2−(4−
エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (C
D3OD) δ7.16−7.05 (m, 5H), 6.85−6.80 (m,
1H), 5.48−5.43 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.
38 (1H, ABX法のA, 溶媒により不明瞭), 3.03 (1H), 2.
80 (q, H, J = 15.1, 7.8Hz), 1.31 (t, 3H,
J = 7.5Hz).
(S)−4−(2−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−2−(4−
エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (C
D3OD) δ8.75 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.23−7.0
4 (m, 6H), 6.88−6.84 (m, 1H), 5.44−5.40
(m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.34 (1H), 3.02 (
1H, ABX法のB, J = 14.1, 9.9Hz), 2.80 (q, 2
H, J = 15.1, 7.8Hz), 1.31 (t, 1H, J = 7.
5Hz). 19F NMR (CD3OD)δ22.18, 19.45.
(S)−4−(2−(2−(2−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチ
アゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD)
δ7.39−7.36 (m, 1H), 7.27−7.21 (m, 2H), 7
.15−6.98 (m, 5H), 5.49−5.44 (m, 1H), 3.6
9 (d, 2H, J = 11.7Hz), 3.32 (1H), 3.04 (
1H, ABX法のB, J = 9.3, 13.9Hz), 2.80 (q, 2
H, J = 7.8, 15.3Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.
5Hz).
(S)−4−(2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチ
アゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD)
δ7.33−7.23 (m, 3H), 7.13−7.03 (m, 5H), 5
.43 (q, 1H, J = 5.1, 9.6Hz), 3.51 (s, 2H
), 3.29 (1H), 3.03 (1H, ABX法のB, J = 9.9,
14.1Hz), 2.80 (q, 2H, J = 7.5, 15Hz), 1
.31 (t, 3H, J = 7.8Hz).
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−ヒドロキシ
フェニル)アセトアミド)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3
OD)δ7.16−7.08 (m, 3H), 7.03−7.00 (m, 3H)
, 6.70−6.63 (m, 2H), 5.42−5.40 (m, 1H),
3.44 (s, 2H), 3.28 (1H, ABX法のA, 溶媒により不明瞭
), 3.04 (ABX法のB, J = 14.1, 9.6Hz), 2.89
(q, 2H, J = 15, 7.5Hz), 1.31 (t, 3H, J =
7.5Hz).
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(2−メトキシフ
ェニル)アセトアミド)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3O
D)δ8.00 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.26 (t, 1H,
J = 13.2Hz), 7.09−7.05 (m, 4H), 7.01 (s
, 1H), 6.91−6.89 (m, 4H), 5.44−5.39 (m,
1H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (1
H, ABX法のA, J = 14.1, 5.1Hz), 3.06 (1H AB
X法のB, J = 13.8, 8.4Hz), 2.80 (q, 2H, J =
8.1, 15.6Hz), 1.31 (t, 3H, J = 1.2Hz).
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メトキシフ
ェニル)アセトアミド]エチル}−フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3O
D) δ8.58 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.21 (t, 1H
, J = 7.8Hz), 7.12−7.02 (m, 4H), 6.81 (s
, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 7.5Hz), 5.45−5.4
0 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3
.29 (1H, ABX法のA, 溶媒により不明瞭), 3.08 (1H, AB
X法のB, J = 11.8, 5.1Hz), 2.80 (q, 2H, J =
15, 7.5Hz), 1.31 (t, 3H, J = 6.6Hz).
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−フェニルプロパン
アミド)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD) δ8.56
(d, 1H, J = 8.4Hz), 7.25−6.98 (m, 9H),
5.43−5.38 (m, 1H), 3.26 (1H, ABX法のA, J =
14.1, 9.6Hz), 2.97 (1H, ABX法のB, J = 10.
9, 3Hz), 2.58−2.76 (m, 3H), 2.98 (q, 2H,
J = 13.8, 7.2Hz), 1.29 (t, 3H, J = 8.7H
z).
(S)−4−(2−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド)−2−(4−
エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (C
D3OD) δ7.12−7.03 (m, 3H), 6.91 (d, 1H, J
= 8.4Hz), 6.82 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J
= 2.1Hz), 6.63 (d, 1H, J = 2.1Hz), 5.43
(m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.4
5 (s, 2H), 3.30 (1H), 3.03 (1H, ABX法のB,
J = 14.1, 9.6Hz), 2.79 (q, 2H, J = 15.1,
7.2Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.2Hz).
(S)−4−(2−(2−(2,3−ジメトキシフェニル)アセトアミド)−2−(4−
エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (C
D3OD) δ8.31 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.11−6.9
3 (m, 6H), 6.68 (d, 1H, J = 7.5Hz), 5.49
−5.40 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H
), 3.55 (s, 2H), 3.26 (1H, ABX法のA, 溶媒により
不明瞭), 3.06 (1H, ABX法のB, J = 13.9, 9Hz),
2.80 (q, 2H, J = 14.8, 7.5Hz), 1.31 (t,
3H, J = 7.5Hz).
(S)−4−(2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−2−(4−エチル
チアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD
) δ7.27−7.18 (m, 3H), 7.13−7.08 (m, 5H),
7.01 (s, 1H), 5.39 (q, 1H, J = 5.1, 9.4
Hz), 3.28 (1H, ABX法のA, J = 5.1, 14.1Hz),
2.97 (1H, ABX法のB, J = 9.3, 13.9Hz), 2.8
8−2.76 (m, 4H), 2.50 (t, 2H, J = 8.1Hz),
1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz).
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(2−メトキシフ
ェニル)プロパンアミド)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3
OD) δ7.18−7.08 (m, 6H), 6.92 (d, 1H, J =
8.1Hz), 6.82 (t, 1H, J = 7.5Hz), 5.40−5
.35 (m, 1H), 3.25 (1H, ABX法のA, J = 15, 5
.4Hz), 3.00 (1H, ABX法のB, J = 10.5, 7.5Hz
), 2.88−2.76 (m, 4H), 2.47 (q, 2H, J = 9
.1, 6Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz).
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(3−メトキシフ
ェニル)プロパンアミド)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3
OD) δ7.19−7.00 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.
73 (s, 1H), 5.42−5.37 (m, 1H), 3.76 (s,
3H), 3.25 (1H, ABX法のA, J = 13.9, 5.4Hz),
2.98 (1H, ABX法のB, J = 14.1, 9.6Hz), 2.8
6−2.75 (m, 4H), 2.48 (q, 2H, J = 11.7, 1
.2Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(4−メトキシフ
ェニル)プロパンアミド)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3
OD) δ7.13−6.99 (m, 7H), 6.82−6.78 (m, 2H
), 5.42−5.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23
(1H), 2.97 (1H, ABX法のB, J = 13.3, 11.4H
z), 2.83−2.75 (m, 4H), 2.49 (q, 2H, J =
6.4, 3.3Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
(S)−4−{2−[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセ
トアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸
:1H NMR (CD3OD) δ7.14 (s, 4H), 7.08 (s,
1H), 5.56−5.51 (m, 1H), 4.34 (d, 2H, J =
16.2Hz), 3.88 (d, 2H, J = 17.6Hz), 3.59
−3.40 (m, 3H), 3.26−3.14 (m, 3H), 2.98 (
1H, ABX法のB, J = 10.8, 13.9Hz), 2.82 (q,
2H, J = 6.9, 15Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.5
Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.2Hz).
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(5−メチル−2
,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)アセトアミド]エチ
ル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.13 (s, 1
H), 7.06−7.02 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 5.4
2−5.31 (m, 1H), 4.43−4.18 (dd, 2H, J=16.
5 Hz), 3.24−2.93 (m, 2H), 2.74−2.69 (q,
2H, J=7.3 Hz), 1.79 (s, 3H), 1.22 (t, 3H
, J=7.5 Hz).
(S)−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド)−2
−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸:1H NM
R (CD3OD)δ7.25(d, 1H, J=6.5 Hz), 7.13 (s
, 1H), 7.06 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.00 (d,
2H, J=8.5 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.76 (d, 1H
, J=8.1 Hz), 5.90 (s, 2H), 5.48 (q, 1H,
J=5.0 Hz), 3.32−3.24 (m, 2H), 3.07−2.99
(m, 2H), 2.72 (q, 2H, J=7.5 Hz), 1.21 (t
, 3H, J=7.5 Hz).
(S)−4−{2−[2−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)アセトアミド]−
2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}−フェニルスルファミン酸:1H N
MR (CD3OD):δ7.10−7.01 (m, 5H), 5.41 (t,
1H, J=6.9 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.33−3.01 (
m, 2H), 2.82−2.75 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.5
9 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J=
7.5 Hz).
(S)−4−{2−[2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)アセトアミド]−
2−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル}−フェニルスルファミン酸:1H N
MR (CD3OD):δ8.71−8.68 (d, 1H, J=8.4 Hz),
7.10−7.03 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 5.41 (
m, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.34−2.96 (m, 2H),
2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H
).
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[3−(チアゾール−2
−イル)プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3O
D):δ7.67−7.65 (m, 1H), 7.49−7.47 (m, 1H)
, 7.14−7.08 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 5.46−
5.41 (q, 1H, J=5.1 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.
30−3.25 (m, 3H), 3.02−2.67 (m, 5H), 1.31
(t, 3H, J=7.5 Hz).
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(4−エチルチア
ゾール−2−イル)アセトアミド]エチル}−フェニルスルファミン酸:1H NMR
(CD3OD):δ7.04−6.91 (m, 6H), 5.32 (t, 1H,
J=5.4 Hz), 3.25−2.90 (m, 2H), 2.71−2.61
(m, 4H) 1.93 (s, 2H) 1.22−1.14 (m, 6H).
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(2−フルオロフ
ェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD
)δ8.65(d, 1H, J = 8.4Hz), 7.29−7.15 (m,
1H), 7.13−7.03 (m, 7H), 5.46−5.42 (m, 1H
), 3.64−3.51 (m, 2H), 3.29 (1H), 3.04 (1
H, ABX法のB, J = 13.8, 9.6Hz), 2.81 (q, 2H
, J = 15.6, 3.9Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.8
Hz). 19F NMR (CD3OD)δ43.64.
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−フルオロフ
ェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD
)δ8.74 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.32 (q, 1H,
J = 6.6, 14.2Hz), 7.10−6.91 (m, 8H), 5.4
7−5.40 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.30 (1H),
3.11 (1H, ABX法のB, J = 9.6, 14.1Hz), 2.8
0 (q, 2H, J = 6.6, 15.1Hz), 1.31 (t, 3H,
J = 7.8Hz). 19F NMR δ47.42.
(S)−4−(2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−2−(4−
エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (C
D3OD) δ7.16−7.05 (m, 5H), 6.85−6.80 (m,
1H), 5.48−5.43 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 3.
38 (1H, ABX法のA, 溶媒により不明瞭), 3.03 (1H), 2.
80 (q, H, J = 15.1, 7.8Hz), 1.31 (t, 3H,
J = 7.5Hz).
(S)−4−(2−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−2−(4−
エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (C
D3OD) δ8.75 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.23−7.0
4 (m, 6H), 6.88−6.84 (m, 1H), 5.44−5.40
(m, 1H), 3.49 (s, 2H), 3.34 (1H), 3.02 (
1H, ABX法のB, J = 14.1, 9.9Hz), 2.80 (q, 2
H, J = 15.1, 7.8Hz), 1.31 (t, 1H, J = 7.
5Hz). 19F NMR (CD3OD)δ22.18, 19.45.
(S)−4−(2−(2−(2−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチ
アゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD)
δ7.39−7.36 (m, 1H), 7.27−7.21 (m, 2H), 7
.15−6.98 (m, 5H), 5.49−5.44 (m, 1H), 3.6
9 (d, 2H, J = 11.7Hz), 3.32 (1H), 3.04 (
1H, ABX法のB, J = 9.3, 13.9Hz), 2.80 (q, 2
H, J = 7.8, 15.3Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.
5Hz).
(S)−4−(2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチ
アゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD)
δ7.33−7.23 (m, 3H), 7.13−7.03 (m, 5H), 5
.43 (q, 1H, J = 5.1, 9.6Hz), 3.51 (s, 2H
), 3.29 (1H), 3.03 (1H, ABX法のB, J = 9.9,
14.1Hz), 2.80 (q, 2H, J = 7.5, 15Hz), 1
.31 (t, 3H, J = 7.8Hz).
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−ヒドロキシ
フェニル)アセトアミド)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3
OD)δ7.16−7.08 (m, 3H), 7.03−7.00 (m, 3H)
, 6.70−6.63 (m, 2H), 5.42−5.40 (m, 1H),
3.44 (s, 2H), 3.28 (1H, ABX法のA, 溶媒により不明瞭
), 3.04 (ABX法のB, J = 14.1, 9.6Hz), 2.89
(q, 2H, J = 15, 7.5Hz), 1.31 (t, 3H, J =
7.5Hz).
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(2−メトキシフ
ェニル)アセトアミド)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3O
D)δ8.00 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.26 (t, 1H,
J = 13.2Hz), 7.09−7.05 (m, 4H), 7.01 (s
, 1H), 6.91−6.89 (m, 4H), 5.44−5.39 (m,
1H), 3.71 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (1
H, ABX法のA, J = 14.1, 5.1Hz), 3.06 (1H AB
X法のB, J = 13.8, 8.4Hz), 2.80 (q, 2H, J =
8.1, 15.6Hz), 1.31 (t, 3H, J = 1.2Hz).
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メトキシフ
ェニル)アセトアミド]エチル}−フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3O
D) δ8.58 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.21 (t, 1H
, J = 7.8Hz), 7.12−7.02 (m, 4H), 6.81 (s
, 2H), 6.72 (d, 1H, J = 7.5Hz), 5.45−5.4
0 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 3
.29 (1H, ABX法のA, 溶媒により不明瞭), 3.08 (1H, AB
X法のB, J = 11.8, 5.1Hz), 2.80 (q, 2H, J =
15, 7.5Hz), 1.31 (t, 3H, J = 6.6Hz).
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−フェニルプロパン
アミド)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD) δ8.56
(d, 1H, J = 8.4Hz), 7.25−6.98 (m, 9H),
5.43−5.38 (m, 1H), 3.26 (1H, ABX法のA, J =
14.1, 9.6Hz), 2.97 (1H, ABX法のB, J = 10.
9, 3Hz), 2.58−2.76 (m, 3H), 2.98 (q, 2H,
J = 13.8, 7.2Hz), 1.29 (t, 3H, J = 8.7H
z).
(S)−4−(2−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド)−2−(4−
エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (C
D3OD) δ7.12−7.03 (m, 3H), 6.91 (d, 1H, J
= 8.4Hz), 6.82 (s, 1H), 6.66 (d, 1H, J
= 2.1Hz), 6.63 (d, 1H, J = 2.1Hz), 5.43
(m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.4
5 (s, 2H), 3.30 (1H), 3.03 (1H, ABX法のB,
J = 14.1, 9.6Hz), 2.79 (q, 2H, J = 15.1,
7.2Hz), 1.30 (t, 3H, J = 7.2Hz).
(S)−4−(2−(2−(2,3−ジメトキシフェニル)アセトアミド)−2−(4−
エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (C
D3OD) δ8.31 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.11−6.9
3 (m, 6H), 6.68 (d, 1H, J = 7.5Hz), 5.49
−5.40 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H
), 3.55 (s, 2H), 3.26 (1H, ABX法のA, 溶媒により
不明瞭), 3.06 (1H, ABX法のB, J = 13.9, 9Hz),
2.80 (q, 2H, J = 14.8, 7.5Hz), 1.31 (t,
3H, J = 7.5Hz).
(S)−4−(2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−2−(4−エチル
チアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD
) δ7.27−7.18 (m, 3H), 7.13−7.08 (m, 5H),
7.01 (s, 1H), 5.39 (q, 1H, J = 5.1, 9.4
Hz), 3.28 (1H, ABX法のA, J = 5.1, 14.1Hz),
2.97 (1H, ABX法のB, J = 9.3, 13.9Hz), 2.8
8−2.76 (m, 4H), 2.50 (t, 2H, J = 8.1Hz),
1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz).
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(2−メトキシフ
ェニル)プロパンアミド)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3
OD) δ7.18−7.08 (m, 6H), 6.92 (d, 1H, J =
8.1Hz), 6.82 (t, 1H, J = 7.5Hz), 5.40−5
.35 (m, 1H), 3.25 (1H, ABX法のA, J = 15, 5
.4Hz), 3.00 (1H, ABX法のB, J = 10.5, 7.5Hz
), 2.88−2.76 (m, 4H), 2.47 (q, 2H, J = 9
.1, 6Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.8Hz).
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(3−メトキシフ
ェニル)プロパンアミド)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3
OD) δ7.19−7.00 (m, 5H), 6.75 (s, 1H), 6.
73 (s, 1H), 5.42−5.37 (m, 1H), 3.76 (s,
3H), 3.25 (1H, ABX法のA, J = 13.9, 5.4Hz),
2.98 (1H, ABX法のB, J = 14.1, 9.6Hz), 2.8
6−2.75 (m, 4H), 2.48 (q, 2H, J = 11.7, 1
.2Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(4−メトキシフ
ェニル)プロパンアミド)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3
OD) δ7.13−6.99 (m, 7H), 6.82−6.78 (m, 2H
), 5.42−5.37 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.23
(1H), 2.97 (1H, ABX法のB, J = 13.3, 11.4H
z), 2.83−2.75 (m, 4H), 2.49 (q, 2H, J =
6.4, 3.3Hz), 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz).
(S)−4−{2−[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセ
トアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸
:1H NMR (CD3OD) δ7.14 (s, 4H), 7.08 (s,
1H), 5.56−5.51 (m, 1H), 4.34 (d, 2H, J =
16.2Hz), 3.88 (d, 2H, J = 17.6Hz), 3.59
−3.40 (m, 3H), 3.26−3.14 (m, 3H), 2.98 (
1H, ABX法のB, J = 10.8, 13.9Hz), 2.82 (q,
2H, J = 6.9, 15Hz), 1.32 (t, 3H, J = 7.5
Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.2Hz).
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(5−メチル−2
,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)アセトアミド]エチ
ル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.13 (s, 1
H), 7.06−7.02 (m, 4H), 6.95 (s, 1H), 5.4
2−5.31 (m, 1H), 4.43−4.18 (dd, 2H, J=16.
5 Hz), 3.24−2.93 (m, 2H), 2.74−2.69 (q,
2H, J=7.3 Hz), 1.79 (s, 3H), 1.22 (t, 3H
, J=7.5 Hz).
(S)−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド)−2
−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸:1H NM
R (CD3OD)δ7.25(d, 1H, J=6.5 Hz), 7.13 (s
, 1H), 7.06 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.00 (d,
2H, J=8.5 Hz), 6.91 (s, 1H), 6.76 (d, 1H
, J=8.1 Hz), 5.90 (s, 2H), 5.48 (q, 1H,
J=5.0 Hz), 3.32−3.24 (m, 2H), 3.07−2.99
(m, 2H), 2.72 (q, 2H, J=7.5 Hz), 1.21 (t
, 3H, J=7.5 Hz).
(S)−4−{2−[2−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)アセトアミド]−
2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}−フェニルスルファミン酸:1H N
MR (CD3OD):δ7.10−7.01 (m, 5H), 5.41 (t,
1H, J=6.9 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.33−3.01 (
m, 2H), 2.82−2.75 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.5
9 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.30 (t, 3H, J=
7.5 Hz).
(S)−4−{2−[2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)アセトアミド]−
2−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル}−フェニルスルファミン酸:1H N
MR (CD3OD):δ8.71−8.68 (d, 1H, J=8.4 Hz),
7.10−7.03 (m, 4H), 7.01 (s, 1H), 5.41 (
m, 1H), 3.59 (s, 1H), 3.34−2.96 (m, 2H),
2.59 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.23 (s, 3H
).
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[3−(チアゾール−2
−イル)プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3O
D):δ7.67−7.65 (m, 1H), 7.49−7.47 (m, 1H)
, 7.14−7.08 (m, 4H), 7.04 (s, 1H), 5.46−
5.41 (q, 1H, J=5.1 Hz), 3.58 (s, 2H), 3.
30−3.25 (m, 3H), 3.02−2.67 (m, 5H), 1.31
(t, 3H, J=7.5 Hz).
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(4−エチルチア
ゾール−2−イル)アセトアミド]エチル}−フェニルスルファミン酸:1H NMR
(CD3OD):δ7.04−6.91 (m, 6H), 5.32 (t, 1H,
J=5.4 Hz), 3.25−2.90 (m, 2H), 2.71−2.61
(m, 4H) 1.93 (s, 2H) 1.22−1.14 (m, 6H).
本開示の第V分類の第2態様は、以下の式を有する2−(チアゾール−4−イル)化合
物に関する:
[式中、R1、R4、およびLは、本明細書中において、本明細書中以下の表X中にさら
に定義されている]。
物に関する:
[式中、R1、R4、およびLは、本明細書中において、本明細書中以下の表X中にさら
に定義されている]。
本開示の第I分類の第2態様中に包含される化合物は、スキームII中に概要を示し、
本明細書中以下の実施例9中に記載した手順によって調製することができる。
スキームVIII
試薬および条件:(a)CH3CN;還流5時間。
試薬および条件:(b)(3−Cl)C6H4CO2H、EDCI、HOBt、DIPE
A、DMF;室温、18時間。
試薬および条件:(c)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH、室温、18時間。
本明細書中以下の実施例9中に記載した手順によって調製することができる。
スキームVIII
試薬および条件:(a)CH3CN;還流5時間。
試薬および条件:(b)(3−Cl)C6H4CO2H、EDCI、HOBt、DIPE
A、DMF;室温、18時間。
試薬および条件:(c)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH、室温、18時間。
実施例9
4−((S)−2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフ
ェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(24)
(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[(チオフェン−2−イル)チアゾール−
4−イル]エタンアミン臭化水素酸塩(22)の調製:CH3CN(200mL)中の(
S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン−
2−イルカルバメート、7、(7.74g、20mmol)、およびチオフェン−2−カ
ルボチオ酸アミド(3.14g、22mmol)の混合物を5時間還流する。反応混合物
を室温まで冷却させ、ジエチルエーテル(50mL)を溶液に加える。形成される沈殿物
を濾過によって収集する。固形物を真空下で乾燥させて、7.14g(87%の収率)の
所望の生成物が得られる。ESI+ MS 332 (M+1).
4−((S)−2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフ
ェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(24)
(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[(チオフェン−2−イル)チアゾール−
4−イル]エタンアミン臭化水素酸塩(22)の調製:CH3CN(200mL)中の(
S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン−
2−イルカルバメート、7、(7.74g、20mmol)、およびチオフェン−2−カ
ルボチオ酸アミド(3.14g、22mmol)の混合物を5時間還流する。反応混合物
を室温まで冷却させ、ジエチルエーテル(50mL)を溶液に加える。形成される沈殿物
を濾過によって収集する。固形物を真空下で乾燥させて、7.14g(87%の収率)の
所望の生成物が得られる。ESI+ MS 332 (M+1).
2−(3−クロロフェニル)−N−{(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[2
−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}アセトアミド(23)の調
製:DMF(5mL)中の2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−チオフェン−2−イ
ルチアゾール−4−イル)エチルアミン、22、(0.41g、1mmol)、3−クロ
ロフェニル酢酸(0.170g、1mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
(HOBt)(0.070g、0.50mmol)の溶液に、0℃で、1−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.190g、1mmo
l)、次いでトリエチルアミン(0.42mL、3mmol)を加える。混合物を0℃で
30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出す
る。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブライ
ンで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、0.290g(6
0%の収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。ESI−
MS 482 (M−1).
−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}アセトアミド(23)の調
製:DMF(5mL)中の2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−チオフェン−2−イ
ルチアゾール−4−イル)エチルアミン、22、(0.41g、1mmol)、3−クロ
ロフェニル酢酸(0.170g、1mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
(HOBt)(0.070g、0.50mmol)の溶液に、0℃で、1−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.190g、1mmo
l)、次いでトリエチルアミン(0.42mL、3mmol)を加える。混合物を0℃で
30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出す
る。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブライ
ンで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、0.290g(6
0%の収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。ESI−
MS 482 (M−1).
{4−[2−(3−クロロフェニル)アセチルアミノ]−2−(2−チオフェン−2−
イルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸(24)の調製:2−(
3−クロロフェニル)−N−{(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオ
フェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}アセトアミド、23、(0.290
g)をMeOH(4mL)に溶かす。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物
を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾過
し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶かし、SO3−ピリ
ジン(0.157g)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4O
H溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによっ
て精製して、0.078gの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H NM
R (CD3OD)δ7.61 (d, 1H, J = 3.6Hz), 7.58
(d, 1H, J = 5.1Hz), 7.41−7.35 (m, 1H), 7
.28−7.22 (m, 2H), 7.18−6.98 (m, 6H), 5.3
3 (t, 1H, J = 6.6Hz), 3.70 (d, 2H, J = 3
.9Hz), 3.23 (1H, ABX法のA, J = 6.6, 13.8Hz
), 3.07 (1H, ABX法のB, J = 8.1, 13.5Hz).
イルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸(24)の調製:2−(
3−クロロフェニル)−N−{(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオ
フェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}アセトアミド、23、(0.290
g)をMeOH(4mL)に溶かす。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物
を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾過
し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶かし、SO3−ピリ
ジン(0.157g)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4O
H溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによっ
て精製して、0.078gの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H NM
R (CD3OD)δ7.61 (d, 1H, J = 3.6Hz), 7.58
(d, 1H, J = 5.1Hz), 7.41−7.35 (m, 1H), 7
.28−7.22 (m, 2H), 7.18−6.98 (m, 6H), 5.3
3 (t, 1H, J = 6.6Hz), 3.70 (d, 2H, J = 3
.9Hz), 3.23 (1H, ABX法のA, J = 6.6, 13.8Hz
), 3.07 (1H, ABX法のB, J = 8.1, 13.5Hz).
以下は、本開示の第V分類の第2態様中に包含される化合物の非限定的な例である。
4−((S)−2−(2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオ
フェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H
NMR (CD3OD)δ8.35 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.6
1−7.57 (m, 2H), 7.25−7.20 (m, 2H), 7.25−
7.20 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, 2H,
J = 4.2Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.7Hz), 6.
81 (d, 1H, J = 7.8Hz), 6.77 (s, 1H), 5.3
0−5.28 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (s, 2
H), 3.20 (1H, ABX法のA, J = 6.3, 13.6Hz),
3.06 (1H, ABX法のB, J = 8.1, 13.8Hz).
4−{(S)−2−(3−フェニルプロパンアミド)−2−[2−(チオフェン−2−イ
ル)チアゾール−4−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD
3OD) δ8.30 (d, 1H, J = 9Hz), 7.61−7.56 (
m, 2H), 7.26−7.14 (m, 7H), 7.12 (d, 1H,
J = 1.5Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.8
9 (s, 1H), 5.28−5.26 (m, 1H), 3.18 (1H,
ABX法のA, J = 6.2, 13.8Hz), 2.96 (1H, ABX法
のB, J = 8.4, 13.6Hz).
4−{(S)−2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−2−[2−(チオ
フェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸:1H N
MR (CD3OD)δ7.61−7.56 (m, 3H), 7.22−7.14
(m, 6H), 7.08 (d, 1H), 7.00 (d, 1H, J =
77.5Hz), 6.870 (s, 1H), 5.25 (t, 1H, J =
7.8Hz), 3.18 (1H, ABX法のA, J = 6.6, 13.8
Hz), 2.97 (1H, ABX法のB, J = 7.8, 13.8Hz),
2.87 (t, 2H, J = 7.5Hz), 2.51 (t, 2H, J
= 7.2Hz).
4−{(S)−2−[2−(3−フルオロフェニル)アセトアミド]−2−[2−(チオ
フェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸:1H N
MR (CD3OD)δ7.61−7.57 (m, 2H), 7.32−7.28
(m, 1H), 7.19−7.16 (m, 2H), 7.08 (t, 1H,
J = 4.5Hz), 7.02−6.95 (m, 6H), 5.29 (t,
1H, J = 8.1Hz), 3.53 (s, 2H), 3.22 (1H,
ABX法のA, J = 6.6, 13.9Hz), 3.06 (1H, ABX
法のB, J = 8.4, 13.6Hz).
(S)−4−{2−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ア
セトアミド]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミ
ン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.98−7.95 (m, 2H), 7.
48−7.46 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.09−7.05
(m, 4H), 5.33 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.33−3
.06 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
4−{(S)−2−[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセ
トアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェ
ニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD)δ7.62 (d, 1H, J
= 3Hz), 7.58 (d, 1H, J = 15.6Hz), 7.27 (
s, 1H), 7.16 (t, 1H, J = 1.5Hz), 5.42−5.
32 (m, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 15.6Hz), 3.
91 (d, 1H, J = 15.9Hz), 3.60−3.50 (m, 4H
), 3.30−3.23 (m, 2H), 2.98 (1H, ABX法のB,
J = 9.9, 13.8Hz), 1.21 (t, 3H, J = 6.9Hz
).
4−((S)−2−(2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオ
フェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H
NMR (CD3OD)δ8.35 (d, 1H, J = 8.7Hz), 7.6
1−7.57 (m, 2H), 7.25−7.20 (m, 2H), 7.25−
7.20 (m, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.05 (d, 2H,
J = 4.2Hz), 6.99 (d, 1H, J = 8.7Hz), 6.
81 (d, 1H, J = 7.8Hz), 6.77 (s, 1H), 5.3
0−5.28 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.51 (s, 2
H), 3.20 (1H, ABX法のA, J = 6.3, 13.6Hz),
3.06 (1H, ABX法のB, J = 8.1, 13.8Hz).
4−{(S)−2−(3−フェニルプロパンアミド)−2−[2−(チオフェン−2−イ
ル)チアゾール−4−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD
3OD) δ8.30 (d, 1H, J = 9Hz), 7.61−7.56 (
m, 2H), 7.26−7.14 (m, 7H), 7.12 (d, 1H,
J = 1.5Hz), 7.09 (d, 1H, J = 2.1Hz), 6.8
9 (s, 1H), 5.28−5.26 (m, 1H), 3.18 (1H,
ABX法のA, J = 6.2, 13.8Hz), 2.96 (1H, ABX法
のB, J = 8.4, 13.6Hz).
4−{(S)−2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−2−[2−(チオ
フェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸:1H N
MR (CD3OD)δ7.61−7.56 (m, 3H), 7.22−7.14
(m, 6H), 7.08 (d, 1H), 7.00 (d, 1H, J =
77.5Hz), 6.870 (s, 1H), 5.25 (t, 1H, J =
7.8Hz), 3.18 (1H, ABX法のA, J = 6.6, 13.8
Hz), 2.97 (1H, ABX法のB, J = 7.8, 13.8Hz),
2.87 (t, 2H, J = 7.5Hz), 2.51 (t, 2H, J
= 7.2Hz).
4−{(S)−2−[2−(3−フルオロフェニル)アセトアミド]−2−[2−(チオ
フェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸:1H N
MR (CD3OD)δ7.61−7.57 (m, 2H), 7.32−7.28
(m, 1H), 7.19−7.16 (m, 2H), 7.08 (t, 1H,
J = 4.5Hz), 7.02−6.95 (m, 6H), 5.29 (t,
1H, J = 8.1Hz), 3.53 (s, 2H), 3.22 (1H,
ABX法のA, J = 6.6, 13.9Hz), 3.06 (1H, ABX
法のB, J = 8.4, 13.6Hz).
(S)−4−{2−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)ア
セトアミド]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミ
ン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.98−7.95 (m, 2H), 7.
48−7.46 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.09−7.05
(m, 4H), 5.33 (t, 1H, J=7.2 Hz), 3.33−3
.06 (m, 2H), 2.35 (s, 3H).
4−{(S)−2−[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセ
トアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェ
ニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD)δ7.62 (d, 1H, J
= 3Hz), 7.58 (d, 1H, J = 15.6Hz), 7.27 (
s, 1H), 7.16 (t, 1H, J = 1.5Hz), 5.42−5.
32 (m, 1H), 4.31 (d, 1H, J = 15.6Hz), 3.
91 (d, 1H, J = 15.9Hz), 3.60−3.50 (m, 4H
), 3.30−3.23 (m, 2H), 2.98 (1H, ABX法のB,
J = 9.9, 13.8Hz), 1.21 (t, 3H, J = 6.9Hz
).
本開示の第V分類の第3態様は、以下の式を有する化合物に関する:
[式中、連結単位Lはフェニル単位を含み、前記連結基は式:
−C(O)[(CR5aH)][(CR6aH)]−
を有しており、R1は水素であり、R6aはフェニルであり、R5aはフェニルまたは置
換フェニルであり、単位R2、R3、およびR5aの非限定的な例は本明細書中以下の表
XI中にさらに例示されている]。
[式中、連結単位Lはフェニル単位を含み、前記連結基は式:
−C(O)[(CR5aH)][(CR6aH)]−
を有しており、R1は水素であり、R6aはフェニルであり、R5aはフェニルまたは置
換フェニルであり、単位R2、R3、およびR5aの非限定的な例は本明細書中以下の表
XI中にさらに例示されている]。
本開示の第V分類の第3態様中に包含される化合物は、スキームIX中に概要を示し、
本明細書中以下の実施例10中に記載した手順によって調製することができる。
スキームIX
試薬および条件:(a)ジフェニルプロピオン酸、EDCI、HOBt、TEA、DMF
;0℃から室温、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、18時間。
本明細書中以下の実施例10中に記載した手順によって調製することができる。
スキームIX
試薬および条件:(a)ジフェニルプロピオン酸、EDCI、HOBt、TEA、DMF
;0℃から室温、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、18時間。
実施例10
(S)−4−(2−(2,3−ジフェニルプロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾー
ル−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸(26)
(S)−N−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル
)エチル]−2,3−ジフェニルプロパンアミド(25)の調製:DMF(10mL)中
の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチ
ルアミン臭化水素酸塩、3、(0.95g、2.65mmol)、ジフェニルプロピオン
酸(0.60g、2.65mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOB
t)(0.180g、1.33mmol)の溶液に、0°で、1−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.502g、2.62mmol
)、次いでトリエチルアミン(1.1mL、7.95mmol)を加える。混合物を0℃
で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出
する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラ
インで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、0.903g(
70%の収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
(S)−4−(2−(2,3−ジフェニルプロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾー
ル−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸(26)
(S)−N−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル
)エチル]−2,3−ジフェニルプロパンアミド(25)の調製:DMF(10mL)中
の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチ
ルアミン臭化水素酸塩、3、(0.95g、2.65mmol)、ジフェニルプロピオン
酸(0.60g、2.65mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOB
t)(0.180g、1.33mmol)の溶液に、0°で、1−(3−ジメチルアミノ
プロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.502g、2.62mmol
)、次いでトリエチルアミン(1.1mL、7.95mmol)を加える。混合物を0℃
で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出
する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラ
インで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、0.903g(
70%の収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
(S)−4−(2−(2,3−ジフェニルプロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾ
ール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(26)の調製:(S)−N−[1−
(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2,3−
ジフェニルプロパンアミド、25、(0.903g)をMeOH(10mL)に溶かす。
触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。
CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成
物をピリジン(30mL)に溶かし、SO3−ピリジン(0.621g)で処理する。反
応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液を加える。その後、混合物を濃
縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.415gの所望の生
成物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (CD3OD)δ8.59−8.
52 (m, 1H), 7.37−7.04 (m, 9H), 6.97−6.93
(m, 1H), 6.89−6.85 (m, 2H), 5.36−5.32 (
m, 1H), 3.91−3.83 (m, 1H), 3.29 (1H, ABX
法のA, 溶媒により不明瞭), 3.15 (1H, ABX法のB, J = 5.
4, 33.8Hz), 2.99−2.88 (m, 2H), 2.81−2.69
(m, 2H), 1.32−1.25 (m, 3H).
ール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(26)の調製:(S)−N−[1−
(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2,3−
ジフェニルプロパンアミド、25、(0.903g)をMeOH(10mL)に溶かす。
触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。
CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成
物をピリジン(30mL)に溶かし、SO3−ピリジン(0.621g)で処理する。反
応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液を加える。その後、混合物を濃
縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.415gの所望の生
成物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (CD3OD)δ8.59−8.
52 (m, 1H), 7.37−7.04 (m, 9H), 6.97−6.93
(m, 1H), 6.89−6.85 (m, 2H), 5.36−5.32 (
m, 1H), 3.91−3.83 (m, 1H), 3.29 (1H, ABX
法のA, 溶媒により不明瞭), 3.15 (1H, ABX法のB, J = 5.
4, 33.8Hz), 2.99−2.88 (m, 2H), 2.81−2.69
(m, 2H), 1.32−1.25 (m, 3H).
第V分類の第3態様を含むZ単位の多くの前駆体は容易に入手可能ではない。以下の手
順は、本開示による様々なR5a単位を提供するために使用することができる手順の一例
を例示する。スキームX中に概要を示し、実施例11中に記載した手順を使用して、当業
者は、必要以上の実験を行わずに本開示によって包含されるR5a単位を得るための修正
を行うことができる。
スキームX
試薬および条件:(a)臭化ベンジル、LDA、THF;0℃から室温、18時間。
試薬および条件:(b)NaOH、THF/MeOH;室温、18時間。
順は、本開示による様々なR5a単位を提供するために使用することができる手順の一例
を例示する。スキームX中に概要を示し、実施例11中に記載した手順を使用して、当業
者は、必要以上の実験を行わずに本開示によって包含されるR5a単位を得るための修正
を行うことができる。
スキームX
試薬および条件:(a)臭化ベンジル、LDA、THF;0℃から室温、18時間。
試薬および条件:(b)NaOH、THF/MeOH;室温、18時間。
実施例11
2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパン酸(28)
メチル2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパノエート(27)の調製:
500mLの丸底フラスコにメチル2−(2−メトキシフェニル)アセテート(8.49
6g、47mmol、1当量)およびTHF(200mL)を入れる。均質な混合物を氷
浴中で0℃まで冷却する。リチウムジイソプロピルアミド(23.5mLのヘプタン/T
HF中の2.0M溶液)を加え、温度を3℃未満に維持する。反応をこの低温で45分間
撹拌する。臭化ベンジル(5.6mL、47mmol、1当量)を滴下する。反応を徐々
に室温まで温まらせ、18時間撹拌する。反応を1NのHClで反応停止させ、等しい量
のEtOAcで3回抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2
SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ上で精製して、4.433g(3
5%)の所望の化合物が得られる。ESI+ MS 293 (M+Na).
2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパン酸(28)
メチル2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパノエート(27)の調製:
500mLの丸底フラスコにメチル2−(2−メトキシフェニル)アセテート(8.49
6g、47mmol、1当量)およびTHF(200mL)を入れる。均質な混合物を氷
浴中で0℃まで冷却する。リチウムジイソプロピルアミド(23.5mLのヘプタン/T
HF中の2.0M溶液)を加え、温度を3℃未満に維持する。反応をこの低温で45分間
撹拌する。臭化ベンジル(5.6mL、47mmol、1当量)を滴下する。反応を徐々
に室温まで温まらせ、18時間撹拌する。反応を1NのHClで反応停止させ、等しい量
のEtOAcで3回抽出する。合わせた抽出物をH2Oおよびブラインで洗浄し、Na2
SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ上で精製して、4.433g(3
5%)の所望の化合物が得られる。ESI+ MS 293 (M+Na).
2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパン酸(28)の調製:メチル2−
(2−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパノエート(4.433g、16mmol
、1当量)を100mLのTHFおよびメタノールの1:1(v:v)の混合物に溶かす
。水酸化ナトリウム(3.28g、82mmol、5当量)を加え、反応混合物を18時
間、室温で撹拌する。その後、反応をH2O中に注ぎ、1NのHClを加えることによっ
てpHを2に調節する。白色沈殿物が形成され、これを濾過によって除去する。生じる溶
液を3部分のジエチルエーテルで抽出する。抽出物をプールし、H2Oおよびブラインで
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。生じる残渣をシリカ上
で精製して、2.107g(51%)の所望の化合物が得られる。ESI− MS 25
5 (M−1), 211 (M−CO2H).
(2−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパノエート(4.433g、16mmol
、1当量)を100mLのTHFおよびメタノールの1:1(v:v)の混合物に溶かす
。水酸化ナトリウム(3.28g、82mmol、5当量)を加え、反応混合物を18時
間、室温で撹拌する。その後、反応をH2O中に注ぎ、1NのHClを加えることによっ
てpHを2に調節する。白色沈殿物が形成され、これを濾過によって除去する。生じる溶
液を3部分のジエチルエーテルで抽出する。抽出物をプールし、H2Oおよびブラインで
洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮する。生じる残渣をシリカ上
で精製して、2.107g(51%)の所望の化合物が得られる。ESI− MS 25
5 (M−1), 211 (M−CO2H).
中間体28は、スキームIX中に概要を示し、実施例10中に記載した手順に従って前
進させて、第V分類の第3態様による以下の化合物を生成することができる。
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(2−メトキシフ
ェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸:1H N
MR (CD3OD)δ7.32−7.12 (m, 7H), 7.05−7.02
(m, 1H), 6.99−6.83 (m, 4H), 6.80−6.75 (m
, 2H), 5.35−5.31 (m, 1H), 4.31−4.26 (m,
1H), 3.75 (s, 3H), 3.20−2.90 (m, 4H), 2.
79−2.74 (m, 2H), 1.32−1.25 (m, 3H).
以下は、本開示の第I分類の第3態様による化合物のさらなる非限定的な例である。
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−フルオロフ
ェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸:1H N
MR (CD3OD)δ7.33−6.87 (m, 14H), 5.39−5.25
(m, 1H), 3.95−3.83 (m, 1H), 3.31−3.10 (
m, 1H), 3.05−2.88 (m, 2H), 2.80−2.70 (m,
2H), 1.32−1.23 (m, 3H). 19F NMR δ47.59
.
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メトキシフ
ェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸:1H N
MR (CD3OD) δ7.85 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.2
5−7.20 (m, 1H), 7.11−7.02 (m, 4H), 7.01
(s, 1H), 6.90−6.79 (m, 2H), 5.45−5.40 (m
, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.12−
3.08 (m, 2H), 1.10 (s, 9H).
進させて、第V分類の第3態様による以下の化合物を生成することができる。
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(2−メトキシフ
ェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸:1H N
MR (CD3OD)δ7.32−7.12 (m, 7H), 7.05−7.02
(m, 1H), 6.99−6.83 (m, 4H), 6.80−6.75 (m
, 2H), 5.35−5.31 (m, 1H), 4.31−4.26 (m,
1H), 3.75 (s, 3H), 3.20−2.90 (m, 4H), 2.
79−2.74 (m, 2H), 1.32−1.25 (m, 3H).
以下は、本開示の第I分類の第3態様による化合物のさらなる非限定的な例である。
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−フルオロフ
ェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸:1H N
MR (CD3OD)δ7.33−6.87 (m, 14H), 5.39−5.25
(m, 1H), 3.95−3.83 (m, 1H), 3.31−3.10 (
m, 1H), 3.05−2.88 (m, 2H), 2.80−2.70 (m,
2H), 1.32−1.23 (m, 3H). 19F NMR δ47.59
.
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メトキシフ
ェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸:1H N
MR (CD3OD) δ7.85 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.2
5−7.20 (m, 1H), 7.11−7.02 (m, 4H), 7.01
(s, 1H), 6.90−6.79 (m, 2H), 5.45−5.40 (m
, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.12−
3.08 (m, 2H), 1.10 (s, 9H).
本開示の第V分類の第4態様は、以下の式を有する化合物に関する:
[式中、連結単位Lはフェニル単位を含み、前記連結基は式:
−C(O)[(CR5aH)][(CR6aH]−
を有しており、R1は水素であり、R6aはフェニルであり、R5aは置換または非置換
のヘテロアリールであり、単位R2、R3、およびR5aは本明細書中以下の表XII中
にさらに例示されている]。
[式中、連結単位Lはフェニル単位を含み、前記連結基は式:
−C(O)[(CR5aH)][(CR6aH]−
を有しており、R1は水素であり、R6aはフェニルであり、R5aは置換または非置換
のヘテロアリールであり、単位R2、R3、およびR5aは本明細書中以下の表XII中
にさらに例示されている]。
本開示の第V分類の第4態様中に包含される化合物は、スキームV中に概要を示し、本
明細書中以下の実施例5中に記載した手順によって調製することができる。
スキームXI
試薬および条件:(a)2−ベンジル−3−エトキシ−3−オキソプロパン酸、EDCI
、HOBt、DIPEA、DMF;室温、18時間。
試薬および条件:(b)CH3C(=NOH)NH2、K2CO3、トルエン;還流、1
8時間
試薬および条件:(c)(i)塩化スズ(II)、EtOH;(ii)SO3−ピリジン
、NH4OH;室温、18時間。
明細書中以下の実施例5中に記載した手順によって調製することができる。
スキームXI
試薬および条件:(a)2−ベンジル−3−エトキシ−3−オキソプロパン酸、EDCI
、HOBt、DIPEA、DMF;室温、18時間。
試薬および条件:(b)CH3C(=NOH)NH2、K2CO3、トルエン;還流、1
8時間
試薬および条件:(c)(i)塩化スズ(II)、EtOH;(ii)SO3−ピリジン
、NH4OH;室温、18時間。
実施例12
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メチル−1
,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェ
ニルスルファミン酸(31)
エチル−2−ベンジル−3−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2
−(4−ニトロフェニル)−エチルアミノ]−3−オキソプロパノエート(29)の調製
:DMF(10mL)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4
−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3、(0.406g、1.13mmol
)、2−ベンジル−3−エトキシ−3−オキソプロパン酸(0.277g)および1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.191g、1.41mmol)の溶液に
、0°で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI
)(0.240g、1.25mmol)、次いでジイソプロピルエチルアミン(DIPE
A)(0.306g)を加える。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する
。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶
液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ
る。溶媒を真空中で除去して、0.169g(31%の収率)の所望の生成物が得られ、
これはさらに精製せずに使用される。
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メチル−1
,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェ
ニルスルファミン酸(31)
エチル−2−ベンジル−3−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2
−(4−ニトロフェニル)−エチルアミノ]−3−オキソプロパノエート(29)の調製
:DMF(10mL)中の1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4
−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3、(0.406g、1.13mmol
)、2−ベンジル−3−エトキシ−3−オキソプロパン酸(0.277g)および1−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.191g、1.41mmol)の溶液に
、0°で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI
)(0.240g、1.25mmol)、次いでジイソプロピルエチルアミン(DIPE
A)(0.306g)を加える。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する
。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶
液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ
る。溶媒を真空中で除去して、0.169g(31%の収率)の所望の生成物が得られ、
これはさらに精製せずに使用される。
N−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル
)エチル]−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェ
ニルプロパンアミド(30)の調製:エチル2−ベンジル−3−((S)−1−(4−エ
チルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミノ)−3−オキソ
プロパノエートをトルエン(5mL)に溶かし、加熱還流する。炭酸カリウム(80mg
)およびアセトアミドオキシム(43mg)を加え、80mgの炭酸カリウムおよび43
mgのアセトアミドオキシムを用いて還流下で処理する。反応混合物を室温まで冷却させ
、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに供して、0.221g(9
4%)の所望の生成物が黄色油状物として得られる。
)エチル]−2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェ
ニルプロパンアミド(30)の調製:エチル2−ベンジル−3−((S)−1−(4−エ
チルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミノ)−3−オキソ
プロパノエートをトルエン(5mL)に溶かし、加熱還流する。炭酸カリウム(80mg
)およびアセトアミドオキシム(43mg)を加え、80mgの炭酸カリウムおよび43
mgのアセトアミドオキシムを用いて還流下で処理する。反応混合物を室温まで冷却させ
、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに供して、0.221g(9
4%)の所望の生成物が黄色油状物として得られる。
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メチル−
1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フ
ェニルスルファミン酸(31)の調製:N−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2
−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2−(3−メチル−1,2,4−オキ
サジアゾール−5−イル)−3−フェニルプロパンアミド、30、(0.221g)およ
び塩化スズ(II)(507mg、2.2mmol)をEtOH(25mL)に溶かし、
溶液を4時間還流させる。溶媒を真空中で除去し、生じる残渣をEtOAcに溶かす。N
aHCO3の飽和溶液(50mL)を加え、溶液を1時間撹拌する。有機層を分離し、水
層をEtOAcで2回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、
残渣まで濃縮し、これをピリジン(0.143g)に溶かし、SO3−ピリジン(0.1
43g)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液を加え
る。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、
0.071gの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (CD3
OD):δ7.29−6.87 (m, 10H), 5.38−5.30 (m, 1
H), 4.37−4.30 (m, 1H), 3.42−2.74 (m, 6H)
, 2.38−2.33 (m, 3H), 1.34−1.28 (m, 3H).
1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フ
ェニルスルファミン酸(31)の調製:N−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2
−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2−(3−メチル−1,2,4−オキ
サジアゾール−5−イル)−3−フェニルプロパンアミド、30、(0.221g)およ
び塩化スズ(II)(507mg、2.2mmol)をEtOH(25mL)に溶かし、
溶液を4時間還流させる。溶媒を真空中で除去し、生じる残渣をEtOAcに溶かす。N
aHCO3の飽和溶液(50mL)を加え、溶液を1時間撹拌する。有機層を分離し、水
層をEtOAcで2回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、
残渣まで濃縮し、これをピリジン(0.143g)に溶かし、SO3−ピリジン(0.1
43g)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液を加え
る。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、
0.071gの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (CD3
OD):δ7.29−6.87 (m, 10H), 5.38−5.30 (m, 1
H), 4.37−4.30 (m, 1H), 3.42−2.74 (m, 6H)
, 2.38−2.33 (m, 3H), 1.34−1.28 (m, 3H).
本開示の第VI分類は、以下の式を有する2−(チアゾール−2−イル)化合物に関す
る:
[式中、R1、R2、R3、およびLは、本明細書中において、本明細書中以下の表XI
II中にさらに定義されている]。
る:
[式中、R1、R2、R3、およびLは、本明細書中において、本明細書中以下の表XI
II中にさらに定義されている]。
本開示の第VI分類中に包含される化合物は、スキームXII中に概要を示し、本明細
書中以下の実施例13中に記載した手順によって調製することができる。
スキームVI
試薬および条件:(a)3−ベンゾイルプロピオン酸、SOCl2、N−メチルイミダゾ
ール、CH2Cl2;室温、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
書中以下の実施例13中に記載した手順によって調製することができる。
スキームVI
試薬および条件:(a)3−ベンゾイルプロピオン酸、SOCl2、N−メチルイミダゾ
ール、CH2Cl2;室温、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
実施例13
(S)−4−[2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−オキソ−4−フェ
ニルブタンアミド)エチル]−フェニルスルファミン酸(33)
(S)−N−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル
)エチル]−4−オキソ−4−フェニルブタンアミド(32)の調製:3−ベンゾイルプ
ロピオン酸(0.250g)をCH2Cl2(5mL)に溶かし、N−メチルイミダゾー
ル(0.333mL)を加え、生じる溶液を0℃まで冷却させ、その後、CH2Cl2(
2mL)中の塩化チオニル(0.320g)の溶液を滴下する。0.5時間後、(S)−
1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エタンアミン、
3、(0.388g)を加える。反応を18時間、室温で撹拌し、その後、真空中で濃縮
する。生じる残渣をEtOAcに溶かし、1NのHClおよびブラインで洗浄する。溶液
をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗物質をシリカ上で精製して、0.41
5gの所望の生成物が得られる。
(S)−4−[2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−オキソ−4−フェ
ニルブタンアミド)エチル]−フェニルスルファミン酸(33)
(S)−N−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル
)エチル]−4−オキソ−4−フェニルブタンアミド(32)の調製:3−ベンゾイルプ
ロピオン酸(0.250g)をCH2Cl2(5mL)に溶かし、N−メチルイミダゾー
ル(0.333mL)を加え、生じる溶液を0℃まで冷却させ、その後、CH2Cl2(
2mL)中の塩化チオニル(0.320g)の溶液を滴下する。0.5時間後、(S)−
1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エタンアミン、
3、(0.388g)を加える。反応を18時間、室温で撹拌し、その後、真空中で濃縮
する。生じる残渣をEtOAcに溶かし、1NのHClおよびブラインで洗浄する。溶液
をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗物質をシリカ上で精製して、0.41
5gの所望の生成物が得られる。
(S)−4−[2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−オキソ−4−フ
ェニルブタンアミド)−エチル]フェニルスルファミン酸(33)の調製:(S)−N−
[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2
,3−ジフェニルプロパンアミド、32、(0.2g)をMeOH(15mL)に溶かす
。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する
。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生
成物をピリジン(5mL)に溶かし、SO3−ピリジン(0.153g)で処理する。反
応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液を加える。その後、混合物を濃
縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.090gの所望の生
成物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (CD3OD)δ8.68 (d
, 1H, J=8.2 Hz), 8.00 (d, 2H, J=7.2 Hz),
7.80−7.50 (m, 3H), 7.12 (s, 4H), 7.03 (
s, 1H), 5.46−5.38 (m, 1H), 3.29−3.14 (m,
2H), 3.06−2.99 (m, 2H), 2.83 (q, 2H, J=
7.5 Hz), 2.69−2.54 (m, 2H), 1.33 (t, 3H,
J=7.5 Hz).
ェニルブタンアミド)−エチル]フェニルスルファミン酸(33)の調製:(S)−N−
[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2
,3−ジフェニルプロパンアミド、32、(0.2g)をMeOH(15mL)に溶かす
。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する
。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生
成物をピリジン(5mL)に溶かし、SO3−ピリジン(0.153g)で処理する。反
応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液を加える。その後、混合物を濃
縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.090gの所望の生
成物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (CD3OD)δ8.68 (d
, 1H, J=8.2 Hz), 8.00 (d, 2H, J=7.2 Hz),
7.80−7.50 (m, 3H), 7.12 (s, 4H), 7.03 (
s, 1H), 5.46−5.38 (m, 1H), 3.29−3.14 (m,
2H), 3.06−2.99 (m, 2H), 2.83 (q, 2H, J=
7.5 Hz), 2.69−2.54 (m, 2H), 1.33 (t, 3H,
J=7.5 Hz).
以下は、本開示の第II分類中に包含される化合物の非限定的な例である。以下の中間
体ニトロ化合物は、スキームIの中間体4を形成するための本明細書中に上述した条件下
で、適切な4−オキソ−カルボン酸を中間体3とカップリングさせることによって調製す
ることができる。
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(5−メチル−4−オキ
ソヘキサンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD)
δ8.59 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.14 (s, 4H), 7
.08 (t, 1H, J=13.0 Hz), 5.40−5.35 (m, 1H
), 3.37−3.27 (m, 2H), 3.04−2.97 (m, 1H),
2.83−2.61 (m, 4H), 2.54−2.36 (m, 3H), 1
.33 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.09 (dd, 6H, J=7
.0, 2.2 Hz).
(S)−4−{2−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセ
ピン−7−イル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル
)エチル}フェニルスルファミン酸:1H NMR(CD3OD) δ8.64 (d,
1H, J=8.4 Hz),7.60(d, 2H, J=10.6 Hz), 7
.11 (s, 3H), 7.04 (d, 2H, J=5.5 Hz), 5.4
2−5.40 (m, 1H), 4.30−4.22 (m, 4H), 3.20−
2.98 (m, 4H), 2.82 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.
67−2.48 (m, 2H), 2.23 (t, 2H, J=5.5 Hz),
1.32 (t, 3H, J=7.3 Hz).
(S)−4−{2−[4−(2,3−ジメトキシフェニル)−4−オキソブタンアミド]
−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸:1H N
MR (CD3OD), δ 8.64 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.
21−7.11 (m, 7H), 7.02 (s, 1H), 5.42 (q,
1H, J=5.9 Hz), 3.90 (d, 3H, J=3.3 Hz), 3
.88 (d, 3H, J=2.9 Hz), 3.22−3.18 (m, 2H)
, 3.07−2.99 (m, 2H), 2.83 (q, 2H, J=7.3
Hz), 2.63−2.54 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J=7
.69 Hz).
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[4−オキソ−4−(ピ
リジン−2−イル)ブタンアミド]エチル}−フェニルスルファミン酸:1H NMR
(CD3OD) δ8.60(d,1H,J=12.8 Hz), 7.91−7.81
(m, 2H), 7.48−7.44 (m, 1H), 7.22−7.21 (
m, 1H), 6.99 (s, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.30
(q, 1H, J=5.4 Hz), 3.36 (q, 2H, J=7.0 H
z), 3.21−3.15 (m, 1H), 2.91−2.85 (m, 1H)
, 2.74 (q, 2H, J=10.4 Hz), 2.57−2.50 (m,
2H), 1.20 (t, 3H, J=7.5 Hz).
(S)−4−{2−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
イル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}
フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD) δ 7.52−7.47 (
m,2 H), 7.11(s,4H), 7.03 (s,1H), 6.95 (
d, 1H, J=8.4 Hz), 5.41 (q, 1H, J=3.7 Hz)
, 4.31 (d, 4H, J=5.5 Hz), 3.24−3.12 (m,
2H), 3.06−2.98 (m, 2H), 2.83 (q, 2H, J=7
.3 Hz), 2.62−2.53 (m, 2H), 1.33 (t, 3H,
J=7.3 Hz).
(S)−4−[2−(4−tert−ブトキシ−4−オキソブタンアミド)−2−(4−
エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD
3OD), δ 7.10 (s 4H), 7.02 (s, 1H), 5.41
(q, 1H, J=3.7 Hz), 3.30−3.25 (m, 1H), 3.
06−2.99 (m, 1H), 2.83 (q, 2H, J=7.3 Hz),
2.52−2.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (
t, 3H, J=7.3 Hz).
(S)−4−[2−(4−エトキシ−4−オキソブタンアミド)−2−(4−エチルチア
ゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD)
δ 8.62 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.10 (s, 4H),
7.02 (s, 1H), 5.40 (q,1H, 3.7 Hz), 4.15
(q, 2H, J=7.3 Hz), 3.28−3.25 (m, 1H), 3.
05−3.02 (m, 1H), 2.82 (q, 2H, J=4.4 Hz),
2.54−2.48 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J=7.3 H
z), 1.24 (t, 3H, J=7.0 Hz).
体ニトロ化合物は、スキームIの中間体4を形成するための本明細書中に上述した条件下
で、適切な4−オキソ−カルボン酸を中間体3とカップリングさせることによって調製す
ることができる。
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(5−メチル−4−オキ
ソヘキサンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD)
δ8.59 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.14 (s, 4H), 7
.08 (t, 1H, J=13.0 Hz), 5.40−5.35 (m, 1H
), 3.37−3.27 (m, 2H), 3.04−2.97 (m, 1H),
2.83−2.61 (m, 4H), 2.54−2.36 (m, 3H), 1
.33 (t, 2H, J=7.3 Hz), 1.09 (dd, 6H, J=7
.0, 2.2 Hz).
(S)−4−{2−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセ
ピン−7−イル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル
)エチル}フェニルスルファミン酸:1H NMR(CD3OD) δ8.64 (d,
1H, J=8.4 Hz),7.60(d, 2H, J=10.6 Hz), 7
.11 (s, 3H), 7.04 (d, 2H, J=5.5 Hz), 5.4
2−5.40 (m, 1H), 4.30−4.22 (m, 4H), 3.20−
2.98 (m, 4H), 2.82 (q, 2H, J=7.3 Hz), 2.
67−2.48 (m, 2H), 2.23 (t, 2H, J=5.5 Hz),
1.32 (t, 3H, J=7.3 Hz).
(S)−4−{2−[4−(2,3−ジメトキシフェニル)−4−オキソブタンアミド]
−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸:1H N
MR (CD3OD), δ 8.64 (d, 1H, J=8.1 Hz), 7.
21−7.11 (m, 7H), 7.02 (s, 1H), 5.42 (q,
1H, J=5.9 Hz), 3.90 (d, 3H, J=3.3 Hz), 3
.88 (d, 3H, J=2.9 Hz), 3.22−3.18 (m, 2H)
, 3.07−2.99 (m, 2H), 2.83 (q, 2H, J=7.3
Hz), 2.63−2.54 (m, 2H), 1.34 (t, 3H, J=7
.69 Hz).
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[4−オキソ−4−(ピ
リジン−2−イル)ブタンアミド]エチル}−フェニルスルファミン酸:1H NMR
(CD3OD) δ8.60(d,1H,J=12.8 Hz), 7.91−7.81
(m, 2H), 7.48−7.44 (m, 1H), 7.22−7.21 (
m, 1H), 6.99 (s, 3H), 6.91 (s, 1H), 5.30
(q, 1H, J=5.4 Hz), 3.36 (q, 2H, J=7.0 H
z), 3.21−3.15 (m, 1H), 2.91−2.85 (m, 1H)
, 2.74 (q, 2H, J=10.4 Hz), 2.57−2.50 (m,
2H), 1.20 (t, 3H, J=7.5 Hz).
(S)−4−{2−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−
イル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}
フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD) δ 7.52−7.47 (
m,2 H), 7.11(s,4H), 7.03 (s,1H), 6.95 (
d, 1H, J=8.4 Hz), 5.41 (q, 1H, J=3.7 Hz)
, 4.31 (d, 4H, J=5.5 Hz), 3.24−3.12 (m,
2H), 3.06−2.98 (m, 2H), 2.83 (q, 2H, J=7
.3 Hz), 2.62−2.53 (m, 2H), 1.33 (t, 3H,
J=7.3 Hz).
(S)−4−[2−(4−tert−ブトキシ−4−オキソブタンアミド)−2−(4−
エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD
3OD), δ 7.10 (s 4H), 7.02 (s, 1H), 5.41
(q, 1H, J=3.7 Hz), 3.30−3.25 (m, 1H), 3.
06−2.99 (m, 1H), 2.83 (q, 2H, J=7.3 Hz),
2.52−2.40 (m, 4H), 1.42 (s, 9H), 1.33 (
t, 3H, J=7.3 Hz).
(S)−4−[2−(4−エトキシ−4−オキソブタンアミド)−2−(4−エチルチア
ゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD)
δ 8.62 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.10 (s, 4H),
7.02 (s, 1H), 5.40 (q,1H, 3.7 Hz), 4.15
(q, 2H, J=7.3 Hz), 3.28−3.25 (m, 1H), 3.
05−3.02 (m, 1H), 2.82 (q, 2H, J=4.4 Hz),
2.54−2.48 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J=7.3 H
z), 1.24 (t, 3H, J=7.0 Hz).
本開示の第VII分類の第1態様は、以下の式を有する2−(チアゾール−2−イル)
化合物に関する:
[式中、R1、R2、およびR3の非限定的な例は、本明細書中以下の表XIV中にさら
に記載されている]。
化合物に関する:
[式中、R1、R2、およびR3の非限定的な例は、本明細書中以下の表XIV中にさら
に記載されている]。
本開示の第VII分類中に包含される化合物は、スキームXIII中に概要を示し、本
明細書中以下の実施例14中に記載した手順によって調製することができる。
スキームXIII
試薬および条件:(a)イソシアン酸ベンジル、TEA、CH2Cl2;室温、18時間
。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
明細書中以下の実施例14中に記載した手順によって調製することができる。
スキームXIII
試薬および条件:(a)イソシアン酸ベンジル、TEA、CH2Cl2;室温、18時間
。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
実施例14
(S)−4−(2−(3−ベンジルウレイド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル
)エチル)フェニルスルファミン酸(35)
(S)−1−ベンジル−3−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−
ニトロフェニル)エチル]尿素(34)の調製:10mLのCH2Cl2中の1−(S)
−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化
水素酸塩、3、(0.360g、1mmol)およびEt3N(0.42mL、3mmo
l)の溶液に、イソシアン酸ベンジル(0.12mL、1mmol)を加える。混合物を
室温で18時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、0.425g(96%の収率
)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
(S)−4−(2−(3−ベンジルウレイド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル
)エチル)フェニルスルファミン酸(35)
(S)−1−ベンジル−3−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−
ニトロフェニル)エチル]尿素(34)の調製:10mLのCH2Cl2中の1−(S)
−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化
水素酸塩、3、(0.360g、1mmol)およびEt3N(0.42mL、3mmo
l)の溶液に、イソシアン酸ベンジル(0.12mL、1mmol)を加える。混合物を
室温で18時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、0.425g(96%の収率
)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
(S)−4−(2−(3−ベンジルウレイド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イ
ル)エチル)フェニルスルファミン酸(35)の調製:(S)−1−ベンジル−3−[1
−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]尿素、3
4、(0.425g)をMeOH(4mL)に溶かす。触媒量のPd/C(10%w/w
)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商標)床を通して
反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶か
し、SO3−ピリジン(0.220g)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後
、7%のNH4OH溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマト
グラフィーによって精製して、0.143gの所望の生成物がアンモニウム塩として得ら
れる。1H NMR (CD3OD) δ7.32−7.30 (m, 2H), 7.
29−7.22 (m, 3H), 7.12−7.00 (m, 4H), 6.84
(d, 1H, J = 8.1Hz), 5.35−5.30 (m, 1H),
4.29 (s, 2H), 3.27−3.22 (m, 3H), 3.11−3.
04 (m, 3H), 2.81 (q, 2H, J = 10.2, 13.0H
z), 1.31 (t, 3H, J = 4.5Hz).
ル)エチル)フェニルスルファミン酸(35)の調製:(S)−1−ベンジル−3−[1
−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]尿素、3
4、(0.425g)をMeOH(4mL)に溶かす。触媒量のPd/C(10%w/w
)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商標)床を通して
反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶か
し、SO3−ピリジン(0.220g)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後
、7%のNH4OH溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマト
グラフィーによって精製して、0.143gの所望の生成物がアンモニウム塩として得ら
れる。1H NMR (CD3OD) δ7.32−7.30 (m, 2H), 7.
29−7.22 (m, 3H), 7.12−7.00 (m, 4H), 6.84
(d, 1H, J = 8.1Hz), 5.35−5.30 (m, 1H),
4.29 (s, 2H), 3.27−3.22 (m, 3H), 3.11−3.
04 (m, 3H), 2.81 (q, 2H, J = 10.2, 13.0H
z), 1.31 (t, 3H, J = 4.5Hz).
以下は、本開示の第VII分類の第1態様中に包含される化合物の非限定的な例である
。
4−{[(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(3−(R)−メトキ
シ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)ウレイド]エチル}フェニルスルフ
ァミン酸:1H NMR (CD3OD) δ7.36−7.26 (m, 3H),
7.19−7.17 (m, 2H), 7.10−7.06 (m, 2H), 6.
90−6.86 (m, 3H), 5.12−5.06 (m, 1H), 4.60
−4.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H) 3.12−2.98 (m
, 6H), 1.44−1.38 (m, 3H).
。
4−{[(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(3−(R)−メトキ
シ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)ウレイド]エチル}フェニルスルフ
ァミン酸:1H NMR (CD3OD) δ7.36−7.26 (m, 3H),
7.19−7.17 (m, 2H), 7.10−7.06 (m, 2H), 6.
90−6.86 (m, 3H), 5.12−5.06 (m, 1H), 4.60
−4.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H) 3.12−2.98 (m
, 6H), 1.44−1.38 (m, 3H).
本開示の第VII分類の第2態様は、以下の式を有する2−(チアゾール−4−イル)
化合物に関する:
[式中、R1およびR4の非限定的な例は、本明細書中以下の表XV中にさらに記載され
ている]。
化合物に関する:
[式中、R1およびR4の非限定的な例は、本明細書中以下の表XV中にさらに記載され
ている]。
本開示の第VII分類の第2態様中に包含される化合物は、スキームXIV中に概要を
示し、本明細書中以下の実施例14中に記載した手順によって調製することができる。
スキームXIV
試薬および条件(a)イソシアン酸ベンジル、TEA、CH2Cl2;室温、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
示し、本明細書中以下の実施例14中に記載した手順によって調製することができる。
スキームXIV
試薬および条件(a)イソシアン酸ベンジル、TEA、CH2Cl2;室温、18時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
実施例15
4−{(S)−2−(3−ベンジルウレイド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チ
アゾール−4−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸(37)
1−ベンジル−3−{(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオフェン
−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}尿素(36)の調製:10mLのDCM中
の(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[(2−チオフェン−2−イル)チアゾー
ル−4−イル)エタン−アミン臭化水素酸塩、8、およびEt3N(0.42mL、3m
mol)の溶液に、イソシアン酸ベンジル(0.12mL、1mmol)を加える。混合
物を室温で18時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、0.445g(96%の
収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
4−{(S)−2−(3−ベンジルウレイド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チ
アゾール−4−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸(37)
1−ベンジル−3−{(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオフェン
−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}尿素(36)の調製:10mLのDCM中
の(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[(2−チオフェン−2−イル)チアゾー
ル−4−イル)エタン−アミン臭化水素酸塩、8、およびEt3N(0.42mL、3m
mol)の溶液に、イソシアン酸ベンジル(0.12mL、1mmol)を加える。混合
物を室温で18時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、0.445g(96%の
収率)の所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
4−{(S)−2−(3−ベンジルウレイド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)
チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸(37)の調製:1−ベンジル
−3−{(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)チ
アゾール−4−イル]エチル}尿素、36、(0.445g)をMeOH(10mL)お
よびCH2Cl2(5mL)に溶かす。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合
物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾
過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶かし、SO3−ピ
リジン(0.110g)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4
OH溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによ
って精製して、0.080gの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H N
MR (CD3OD) δ7.61 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.5
8 (d, 1H, J = 6Hz), 7.33−7.22 (m, 4H), 7
.17−7.14 (m, 1H), 7.09−6.94 (m, 6H), 5.1
6 (t, 1H, J = 6.6Hz), 4.13 (s, 2H), 3.14
−3.11 (m, 2H).
チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸(37)の調製:1−ベンジル
−3−{(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)チ
アゾール−4−イル]エチル}尿素、36、(0.445g)をMeOH(10mL)お
よびCH2Cl2(5mL)に溶かす。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、混合
物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾
過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶かし、SO3−ピ
リジン(0.110g)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4
OH溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによ
って精製して、0.080gの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H N
MR (CD3OD) δ7.61 (d, 1H, J = 2.1Hz), 7.5
8 (d, 1H, J = 6Hz), 7.33−7.22 (m, 4H), 7
.17−7.14 (m, 1H), 7.09−6.94 (m, 6H), 5.1
6 (t, 1H, J = 6.6Hz), 4.13 (s, 2H), 3.14
−3.11 (m, 2H).
本開示の第VIII分類は、以下の式を有する2−(チアゾール−4−イル)化合物に
関する:
[式中、R1、R4、およびLは、本明細書中において、本明細書中以下の表XVI中に
さらに定義されている]。
関する:
[式中、R1、R4、およびLは、本明細書中において、本明細書中以下の表XVI中に
さらに定義されている]。
本開示の第VIII分類中に包含される化合物は、スキームXV中に概要を示し、本明
細書中以下の実施例16中に記載した手順によって調製することができる。
スキームXV
試薬および条件:(a)C6H4CH2SO2Cl、DIPEA、CH2Cl2;0℃か
ら室温、14時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
細書中以下の実施例16中に記載した手順によって調製することができる。
スキームXV
試薬および条件:(a)C6H4CH2SO2Cl、DIPEA、CH2Cl2;0℃か
ら室温、14時間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
実施例16
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−チオフェン−2−イ
ルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸(39)
(S)−N−{2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)チ
アゾール−4−イル]エチル}−1−フェニルメタンスルホンアミド(38)の調製:C
H2Cl2(6mL)中の2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−チオフェン−2−イ
ルチアゾール−4−イル)エチルアミン、8、(330mg、0.80mmol)の懸濁
液に、0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.6mmol)、次いで
塩化フェニルメタンスルホニル(167mg、0.88mmol)を加える。反応混合物
を室温で14時間撹拌する。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3、次いで
ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮する。生じる残渣
をシリカ上で精製して、210mgの所望の生成物が白色固形物として得られる。
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−チオフェン−2−イ
ルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸(39)
(S)−N−{2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)チ
アゾール−4−イル]エチル}−1−フェニルメタンスルホンアミド(38)の調製:C
H2Cl2(6mL)中の2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−チオフェン−2−イ
ルチアゾール−4−イル)エチルアミン、8、(330mg、0.80mmol)の懸濁
液に、0℃で、ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.6mmol)、次いで
塩化フェニルメタンスルホニル(167mg、0.88mmol)を加える。反応混合物
を室温で14時間撹拌する。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3、次いで
ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮する。生じる残渣
をシリカ上で精製して、210mgの所望の生成物が白色固形物として得られる。
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−チオフェン−2−
イルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸(39)の調製:(S)
−N−{2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}−1−フェニルメタンスルホンアミド、38、(210mg、0.
41mmol)をMeOH(4mL)に溶かす。触媒量のPd/C(10%w/w)を加
え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商標)床を通して反応混
合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶かし、S
O3−ピリジン(197mg、1.23mmol)で処理する。反応を室温で5分間撹拌
し、その後、7%のNH4OH溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆
相クロマトグラフィーによって精製して、0.060gの所望の生成物がアンモニウム塩
として得られる。1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ7.52‐
7.63(m,6.70−7.28 (m,11H),4.75(t,J=7.2Hz,
1H),3.95−4.09 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 13.
5 and 7.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.5 an
d 7.8 Hz, 1H).1013770
イルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸(39)の調製:(S)
−N−{2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル]エチル}−1−フェニルメタンスルホンアミド、38、(210mg、0.
41mmol)をMeOH(4mL)に溶かす。触媒量のPd/C(10%w/w)を加
え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商標)床を通して反応混
合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶かし、S
O3−ピリジン(197mg、1.23mmol)で処理する。反応を室温で5分間撹拌
し、その後、7%のNH4OH溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆
相クロマトグラフィーによって精製して、0.060gの所望の生成物がアンモニウム塩
として得られる。1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ7.52‐
7.63(m,6.70−7.28 (m,11H),4.75(t,J=7.2Hz,
1H),3.95−4.09 (m, 2H), 3.20 (dd, J = 13.
5 and 7.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.5 an
d 7.8 Hz, 1H).1013770
スキームXVのステップ(a)で使用するための中間体は、本明細書中以下のスキーム
XVI中に概要を示し、実施例17中に記載した手順によって好都合に調製することがで
きる。
スキームXVI
試薬および条件:(a)Na2SO3、H2O;マイクロ波@200℃、20分間。
試薬および条件:(b)PCl5、POCl3;50℃、3時間。
XVI中に概要を示し、実施例17中に記載した手順によって好都合に調製することがで
きる。
スキームXVI
試薬および条件:(a)Na2SO3、H2O;マイクロ波@200℃、20分間。
試薬および条件:(b)PCl5、POCl3;50℃、3時間。
実施例17
塩化(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホニル(41)
(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホン酸ナトリウム(40)の調製:4
−クロロメチル−2−メチルチアゾール(250mg、1.69mmol)をH2O(2
mL)に溶かし、亜硫酸ナトリウム(224mg、1.78mmol)で処理する。反応
混合物を20分間、200℃のマイクロ波照射に供する。反応混合物をH2O(30mL
)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で洗浄する。水層を濃縮して、0.368gの
所望の生成物が黄色固形物として得られる。LC/MS ESI+ 194 (M+1,
free acid).
塩化(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホニル(41)
(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホン酸ナトリウム(40)の調製:4
−クロロメチル−2−メチルチアゾール(250mg、1.69mmol)をH2O(2
mL)に溶かし、亜硫酸ナトリウム(224mg、1.78mmol)で処理する。反応
混合物を20分間、200℃のマイクロ波照射に供する。反応混合物をH2O(30mL
)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で洗浄する。水層を濃縮して、0.368gの
所望の生成物が黄色固形物として得られる。LC/MS ESI+ 194 (M+1,
free acid).
塩化(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホニル(41)の調製:(2−メ
チルチアゾール−4−イル)メタンスルホン酸ナトリウム、40、(357mg、1.6
6mmol)をオキシ塩化リン(6mL)に溶かし、五塩化リン(345mg、1.66
mmol)で処理する。反応混合物を50℃で3時間撹拌し、その後、室温まで冷まさせ
る。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2(40mL)に再度溶かし、飽和NaH
CO3およびブラインで洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真
空中で除去して、0.095gの所望の生成物が茶色油状物として得られる。LC/MS
ESI+ 211 (M+1)。中間体は、さらに精製する必要なしに、スキームIX
に従って前進させるために十分な純度で得られる。
4−{(S)−2−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチルスルホンアミド]−2
−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミ
ン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.71−7.66 (m, 2H), 7.
27−7.10 (m, 7H), 4.87 (t, 1H, J=7.3 Hz),
4.30−4.16 (q, 2H, J=13.2 Hz), 3.34−3.13
(m, 2H), 2.70 (s, 3H).
以下は、本開示の第VIII分類中に包含される化合物の非限定的な例である。
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−エチルチアゾール−
4−イル)エチル]フェニル}−スルファミン酸:1H NMR (300 MHz,
MeOH−d4) δ7.27−7.32(m,3H), 7.16−7.20 (m,
3H), 7.05−7.6 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 4.70 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91
−4.02 (m, 2H), 2.95−3.18 (m, 4H), 1.41 (
t, J = 7.5 Hz, 3H).
{4−(S)−[2−(3−メトキシフェニル)メタンスルホニルアミノ−2−(2−エ
チルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸:1H NMR (30
0 MHz, MeOH−d4) δ7.20(t, J = 8.1 Hz. 1H)
, 6.94−7.08 (m,4H), 6.88−6.94 (m, 3H), 6
.75−6.80 (m, 1H), 4.67 (t, J = 7.2 Hz, 1
H), 3.90−4.0 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.95
−3.16 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.5 HZ, 3H).
(S)−4−{[1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−スルホアミノフ
ェニル)エチルスルファモイル]メチル}−安息香酸メチルエステル:1H NMR (
300 MHz, MeOH−d4) δ7.90‐7.94‐(m,2H), 7.2
7−7.30 (m, 2H), 7.06−7.11 (m, 3H), 6.97−
7.00 (m, 2H), 4.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H),
3.95−4.08 (4, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.80−3.
50 (m, 4H), 1.38−1.44 (m, 3H).
(S)−4−[2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1H−イ
ミダゾール−4−スルホンアミド)エチル]−フェニルスルファミン酸:1H NMR
(300 MHz, MeOH−d4) δ7.54 (s, 1H, 7.20 (s
, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92−7.00 (m, 4H),
4.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H),
2.98−3.14 (m,3H), 2.79 (dd, J = 9.3 and
15.0 Hz, 1H), 1.39 (q, J = 7.5 Hz, 3H).
4−{(S)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−(2
,2,2−トリフルオロエチルスルホンアミド)−エチル}フェニルスルファミン酸:1
H NMR (CD3OD):δ7.62−7.56 (m, 2H), 7.22 (
s, 1H), 7.16−7.06 (m, 5H), 4.84 (t, 1H,
J=7.6 Hz), 3.71−3.62 (m, 2H), 3.32−3.03
(m, 2H).
{4−(S)−[2−(フェニルエタンスルホニルアミノ)−2−(2−チオフェン−2
−イルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニル}スルファミン酸:1H NMR (
300 MHz, MeOH−d4) δ7.56−7.62 (m, 2H), 7.
04−7.19 (m, 9H), 6.94−6.97 (m, 2H), 4.78
(t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.22−3.30 (m, 2H))
, 3.11 (dd, J = 13.5 and 7.8 Hz, 1H), 2.
78−2.87 (m, 4H).
{4−(S)−[3−(フェニルプロパンスルホニルアミノ)−2−(2−チオフェン−
2−イルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニル}スルファミン酸:1H NMR
(300 MHz, MeOH−d4) δ7.56−7.62 (m, 2H), 6
.99−7.17 (m, 10H), 4.72 (t, J = 7.8 Hz,
1H), 3.21 (dd, J = 13.5 and 7.2 Hz, 1H),
3.02 (dd, J = 13.5 and 7.2 Hz, 1H), 2.3
9−2.64 (m, 4H), 1.65−1.86 (m, 2H).
(S)−{4−[2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサ
ジン−7−スルホニルアミノ)−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル
)エチル]フェニル}スルファミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−
d4) δ7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H) 7.48 (d, J
=5.1 Hz, 1H), 7.13−7.10 (m, 1H), 7.04 (d
, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93−6.88 (m, 3H), 6.
75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 8.1
Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20−
4.08 (m, 2H), 3.14−3.00 (m, 4H), 2.69 (s
, 3H).
4−{(S)−2−(4−アセトアミドフェニルスルホンアミド)−2−[2−(チオフ
ェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸:1H NM
R (CD3OD):δ7.67−7.52 (m, 6H), 7.24−7.23
(m, 1H), 7.12−7.09 (m, 3H), 7.02−6.99 (m
, 2H), 4.70 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.25−3.00
(m, 2H), 2.24 (s, 3H).
チルチアゾール−4−イル)メタンスルホン酸ナトリウム、40、(357mg、1.6
6mmol)をオキシ塩化リン(6mL)に溶かし、五塩化リン(345mg、1.66
mmol)で処理する。反応混合物を50℃で3時間撹拌し、その後、室温まで冷まさせ
る。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2(40mL)に再度溶かし、飽和NaH
CO3およびブラインで洗浄する。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過し、溶媒を真
空中で除去して、0.095gの所望の生成物が茶色油状物として得られる。LC/MS
ESI+ 211 (M+1)。中間体は、さらに精製する必要なしに、スキームIX
に従って前進させるために十分な純度で得られる。
4−{(S)−2−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチルスルホンアミド]−2
−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミ
ン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.71−7.66 (m, 2H), 7.
27−7.10 (m, 7H), 4.87 (t, 1H, J=7.3 Hz),
4.30−4.16 (q, 2H, J=13.2 Hz), 3.34−3.13
(m, 2H), 2.70 (s, 3H).
以下は、本開示の第VIII分類中に包含される化合物の非限定的な例である。
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−エチルチアゾール−
4−イル)エチル]フェニル}−スルファミン酸:1H NMR (300 MHz,
MeOH−d4) δ7.27−7.32(m,3H), 7.16−7.20 (m,
3H), 7.05−7.6 (m, 2H), 6.96 (d, J = 8.4
Hz, 2H), 4.70 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91
−4.02 (m, 2H), 2.95−3.18 (m, 4H), 1.41 (
t, J = 7.5 Hz, 3H).
{4−(S)−[2−(3−メトキシフェニル)メタンスルホニルアミノ−2−(2−エ
チルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸:1H NMR (30
0 MHz, MeOH−d4) δ7.20(t, J = 8.1 Hz. 1H)
, 6.94−7.08 (m,4H), 6.88−6.94 (m, 3H), 6
.75−6.80 (m, 1H), 4.67 (t, J = 7.2 Hz, 1
H), 3.90−4.0 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.95
−3.16 (m, 4H), 1.40 (t, J = 7.5 HZ, 3H).
(S)−4−{[1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−スルホアミノフ
ェニル)エチルスルファモイル]メチル}−安息香酸メチルエステル:1H NMR (
300 MHz, MeOH−d4) δ7.90‐7.94‐(m,2H), 7.2
7−7.30 (m, 2H), 7.06−7.11 (m, 3H), 6.97−
7.00 (m, 2H), 4.71 (t, J = 7.2 Hz, 1H),
3.95−4.08 (4, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.80−3.
50 (m, 4H), 1.38−1.44 (m, 3H).
(S)−4−[2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1H−イ
ミダゾール−4−スルホンアミド)エチル]−フェニルスルファミン酸:1H NMR
(300 MHz, MeOH−d4) δ7.54 (s, 1H, 7.20 (s
, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.92−7.00 (m, 4H),
4.62 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H),
2.98−3.14 (m,3H), 2.79 (dd, J = 9.3 and
15.0 Hz, 1H), 1.39 (q, J = 7.5 Hz, 3H).
4−{(S)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−(2
,2,2−トリフルオロエチルスルホンアミド)−エチル}フェニルスルファミン酸:1
H NMR (CD3OD):δ7.62−7.56 (m, 2H), 7.22 (
s, 1H), 7.16−7.06 (m, 5H), 4.84 (t, 1H,
J=7.6 Hz), 3.71−3.62 (m, 2H), 3.32−3.03
(m, 2H).
{4−(S)−[2−(フェニルエタンスルホニルアミノ)−2−(2−チオフェン−2
−イルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニル}スルファミン酸:1H NMR (
300 MHz, MeOH−d4) δ7.56−7.62 (m, 2H), 7.
04−7.19 (m, 9H), 6.94−6.97 (m, 2H), 4.78
(t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.22−3.30 (m, 2H))
, 3.11 (dd, J = 13.5 and 7.8 Hz, 1H), 2.
78−2.87 (m, 4H).
{4−(S)−[3−(フェニルプロパンスルホニルアミノ)−2−(2−チオフェン−
2−イルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニル}スルファミン酸:1H NMR
(300 MHz, MeOH−d4) δ7.56−7.62 (m, 2H), 6
.99−7.17 (m, 10H), 4.72 (t, J = 7.8 Hz,
1H), 3.21 (dd, J = 13.5 and 7.2 Hz, 1H),
3.02 (dd, J = 13.5 and 7.2 Hz, 1H), 2.3
9−2.64 (m, 4H), 1.65−1.86 (m, 2H).
(S)−{4−[2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサ
ジン−7−スルホニルアミノ)−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル
)エチル]フェニル}スルファミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−
d4) δ7.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H) 7.48 (d, J
=5.1 Hz, 1H), 7.13−7.10 (m, 1H), 7.04 (d
, J = 8.4 Hz, 2H), 6.93−6.88 (m, 3H), 6.
75 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 8.1
Hz, 1H), 4.61 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.20−
4.08 (m, 2H), 3.14−3.00 (m, 4H), 2.69 (s
, 3H).
4−{(S)−2−(4−アセトアミドフェニルスルホンアミド)−2−[2−(チオフ
ェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸:1H NM
R (CD3OD):δ7.67−7.52 (m, 6H), 7.24−7.23
(m, 1H), 7.12−7.09 (m, 3H), 7.02−6.99 (m
, 2H), 4.70 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.25−3.00
(m, 2H), 2.24 (s, 3H).
本開示の第IX分類の第1態様は、以下の式を有する化合物に関する:
[式中、本明細書中以下の表XVII中にさらに記載されているように、R1は置換また
は非置換のヘテロアリールであり、R4はC1〜C6の直鎖状、分枝状、または環状のア
ルキルである]。
[式中、本明細書中以下の表XVII中にさらに記載されているように、R1は置換また
は非置換のヘテロアリールであり、R4はC1〜C6の直鎖状、分枝状、または環状のア
ルキルである]。
R1に置換または非置換のチアゾール−4−イル単位を含む、第IX分類の第1態様に
よる化合物は、スキームXVII中に概要を示し、本明細書中以下の実施例18中に記載
した手順によって調製することができる。
スキームXVII
試薬および条件:(a)CH3CN、還流;24時間。
試薬および条件:(b)チオホスゲン、CaCO3、CCl4、H2O;室温、18時間
。
試薬および条件:(c)KOtBu、THF;室温、2時間。
試薬および条件:(d)(i)SnCl2−2H2O、EtOH;還流、4時間(ii)
SO3−ピリジン、NH4OH。
よる化合物は、スキームXVII中に概要を示し、本明細書中以下の実施例18中に記載
した手順によって調製することができる。
スキームXVII
試薬および条件:(a)CH3CN、還流;24時間。
試薬および条件:(b)チオホスゲン、CaCO3、CCl4、H2O;室温、18時間
。
試薬および条件:(c)KOtBu、THF;室温、2時間。
試薬および条件:(d)(i)SnCl2−2H2O、EtOH;還流、4時間(ii)
SO3−ピリジン、NH4OH。
実施例18
(S)−4−(2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)2−(4−(メトキシカルボ
ニル)チアゾール−5−イルアミノ)エチル)フェニルスルファミン酸(45)
(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エ
タンアミン臭化水素酸塩(42)の調製:CH3CN(5mL)中の(S)−tert−
ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバメ
ート、7、(1.62g、4.17mmol)およびチオベンズアミド(0.63g、4
.60mmol)の混合物を24時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチ
ルエーテル(50mL)を溶液に加える。形成される沈殿物を濾過によって収集する。固
形物を真空下で乾燥させて、1.2g(67%の収率)の所望の生成物が得られる。LC
/MS ESI+ 326 (M+1).
(S)−4−(2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)2−(4−(メトキシカルボ
ニル)チアゾール−5−イルアミノ)エチル)フェニルスルファミン酸(45)
(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エ
タンアミン臭化水素酸塩(42)の調製:CH3CN(5mL)中の(S)−tert−
ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバメ
ート、7、(1.62g、4.17mmol)およびチオベンズアミド(0.63g、4
.60mmol)の混合物を24時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチ
ルエーテル(50mL)を溶液に加える。形成される沈殿物を濾過によって収集する。固
形物を真空下で乾燥させて、1.2g(67%の収率)の所望の生成物が得られる。LC
/MS ESI+ 326 (M+1).
(S)−4−(1−イソチオシアナト−2−(4−ニトロフェニル)エチル)−2−フ
ェニルチアゾール(43)の調製:H2O(2mL)中の(S)−2−(4−ニトロフェ
ニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エタンアミン臭化水素酸塩、42、
(726mg、1.79mmol)およびCaCO3(716mg、7.16mmol)
の溶液に、CCl4(3mL)、次いでチオホスゲン(0.28mL、3.58mmol
)を加える。反応を室温で18時間撹拌し、その後、CH2Cl2および水で希釈する。
層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥
させ(Na2SO4)、残渣まで真空中で濃縮し、これをシリカ上で精製して(CH2C
l2)、480mg(73%)の所望の生成物が黄色固形物として得られる。1H NM
R (300 MHz, CDCl3) δ8.15 (d, J = 8.7 Hz,
2H), 7.97−7.99 (m, 2H), 7.43−7.50 (m, 3
H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J
= 0.9 Hz, 1H), 5.40−5.95 (m, 1H), 3.60
(dd, J = 13.8 and 6.0 Hz, 1H), 3.46 (dd,
J = 13.8 and 6.0 Hz).
ェニルチアゾール(43)の調製:H2O(2mL)中の(S)−2−(4−ニトロフェ
ニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エタンアミン臭化水素酸塩、42、
(726mg、1.79mmol)およびCaCO3(716mg、7.16mmol)
の溶液に、CCl4(3mL)、次いでチオホスゲン(0.28mL、3.58mmol
)を加える。反応を室温で18時間撹拌し、その後、CH2Cl2および水で希釈する。
層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥
させ(Na2SO4)、残渣まで真空中で濃縮し、これをシリカ上で精製して(CH2C
l2)、480mg(73%)の所望の生成物が黄色固形物として得られる。1H NM
R (300 MHz, CDCl3) δ8.15 (d, J = 8.7 Hz,
2H), 7.97−7.99 (m, 2H), 7.43−7.50 (m, 3
H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.15 (d, J
= 0.9 Hz, 1H), 5.40−5.95 (m, 1H), 3.60
(dd, J = 13.8 and 6.0 Hz, 1H), 3.46 (dd,
J = 13.8 and 6.0 Hz).
(S)−メチル5−[1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロ
フェニル)−エチルアミノ]チアゾール−4−カルボキシレート(44)の調製:THF
(3mL)中のカリウムtert−ブトキシド(89mg、0.75mmol)の懸濁液
に、イソシアノ酢酸メチル(65μL、0.68mmol)、次いで(S)−2−フェニ
ル−4−(1−イソチオシアナト−2−(4−ニトロフェニル)エチル)チアゾール、4
3、(250mg、0.68mmol)を加える。反応混合物を室温で2時間撹拌し、そ
の後、飽和NaHCO3中に注ぐ。混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出し、合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮する。粗残渣
をシリカ上で精製して、323mg(約100%の収率)の所望の生成物が淡黄色固形物
として得られる。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.09−8.
13 (m, 2H), 7.95−7 98 (m, 3H), 7.84 (d,
J = 1.2 Hz, 1H), 7.44−7.50 (m, 3H), 7.28
−7.31(m, 2H), 7.96 (d, J = 0.6 Hz, 1H),
4.71−4.78(m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (dd
, J = 13.8 and 6.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J
= 13.8 and 6.0 Hz, 1H).
フェニル)−エチルアミノ]チアゾール−4−カルボキシレート(44)の調製:THF
(3mL)中のカリウムtert−ブトキシド(89mg、0.75mmol)の懸濁液
に、イソシアノ酢酸メチル(65μL、0.68mmol)、次いで(S)−2−フェニ
ル−4−(1−イソチオシアナト−2−(4−ニトロフェニル)エチル)チアゾール、4
3、(250mg、0.68mmol)を加える。反応混合物を室温で2時間撹拌し、そ
の後、飽和NaHCO3中に注ぐ。混合物をEtOAc(3×25mL)で抽出し、合わ
せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮する。粗残渣
をシリカ上で精製して、323mg(約100%の収率)の所望の生成物が淡黄色固形物
として得られる。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.09−8.
13 (m, 2H), 7.95−7 98 (m, 3H), 7.84 (d,
J = 1.2 Hz, 1H), 7.44−7.50 (m, 3H), 7.28
−7.31(m, 2H), 7.96 (d, J = 0.6 Hz, 1H),
4.71−4.78(m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.60 (dd
, J = 13.8 and 6.0 Hz, 1H), 3.45 (dd, J
= 13.8 and 6.0 Hz, 1H).
(S)−4−(2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)2−(4−(メトキシカル
ボニル)チアゾール−5−イルアミノ)エチル)フェニルスルファミン酸(45)の調製
:(S)−メチル5−[1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロ
フェニル)−エチルアミノ]チアゾール−4−カルボキシレート、44、(323mg、
0.68mmol)および塩化スズ(II)(612mg、2.72mmol)をEtO
Hに溶かし、溶液を還流させる。溶媒を真空中で除去し、生じる残渣をEtOAcに溶か
す。NaHCO3の飽和溶液を加え、溶液を1時間撹拌する。有機層を分離し、水層をE
tOAcで2回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、残渣ま
で濃縮し、これをピリジン(10mL)に溶かし、SO3−ピリジン(130mg、0.
82mmol)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液
を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製
して、0.071gの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (
300 MHz, MeOH−d4) δ7.97−8.00 (m, 3H), 7.
48−7.52 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.03−7.13
(m, 4H), 4.74 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.88
(s, 3H), 3.28−3.42 (m, 2H).
ボニル)チアゾール−5−イルアミノ)エチル)フェニルスルファミン酸(45)の調製
:(S)−メチル5−[1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロ
フェニル)−エチルアミノ]チアゾール−4−カルボキシレート、44、(323mg、
0.68mmol)および塩化スズ(II)(612mg、2.72mmol)をEtO
Hに溶かし、溶液を還流させる。溶媒を真空中で除去し、生じる残渣をEtOAcに溶か
す。NaHCO3の飽和溶液を加え、溶液を1時間撹拌する。有機層を分離し、水層をE
tOAcで2回抽出する。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、残渣ま
で濃縮し、これをピリジン(10mL)に溶かし、SO3−ピリジン(130mg、0.
82mmol)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液
を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製
して、0.071gの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (
300 MHz, MeOH−d4) δ7.97−8.00 (m, 3H), 7.
48−7.52 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.03−7.13
(m, 4H), 4.74 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.88
(s, 3H), 3.28−3.42 (m, 2H).
R1に置換または非置換のチアゾール−2−イル単位を含む、第IX分類の第1態様に
よる化合物は、スキームXVIII中に概要を示し、本明細書中以下の実施例19中に記
載した手順によって調製することができる。中間体46は、スキームIIおよび実施例2
に従って、シクロプロパン−カルボチオ酸アミドでチオフェン−2−カルボチオ酸アミド
を代用することによって調製することができる。
スキームXVIII
試薬および条件:(a)チオホスゲン、CaCO3、CCl4/H2O;室温、18時間
。
試薬および条件:(b)CH3CN、還流、24時間。
試薬および条件:(c)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
よる化合物は、スキームXVIII中に概要を示し、本明細書中以下の実施例19中に記
載した手順によって調製することができる。中間体46は、スキームIIおよび実施例2
に従って、シクロプロパン−カルボチオ酸アミドでチオフェン−2−カルボチオ酸アミド
を代用することによって調製することができる。
スキームXVIII
試薬および条件:(a)チオホスゲン、CaCO3、CCl4/H2O;室温、18時間
。
試薬および条件:(b)CH3CN、還流、24時間。
試薬および条件:(c)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
実施例19
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[4−(3−メ
トキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ]エチル}フェニルスルファミン酸(50
)
(S)−1−(1−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロ
フェニル)エチル)−チオ尿素(47)の調製:CCl4/水(25mL/20mL)中
の(S)−1−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロフェニ
ル)エタン−アミン臭化水素酸臭化水素酸塩、32、(4.04g、10.9mmol)
およびCaCO3(2.18g、21.8mmol)の溶液に、チオホスゲン(1.5g
、13.1mmol)を加える。反応を室温で18時間撹拌し、その後、CH2Cl2お
よび水で希釈する。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、残渣まで真空中で濃縮し、続いてこれをアン
モニア(1,4−ジオキサン中に0.5M、120mL)で処理し、これをシリカ上で精
製して、2.90gの所望の生成物が赤茶色固形物として得られる。LC/MS ESI
− 347 (M−1).
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[4−(3−メ
トキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ]エチル}フェニルスルファミン酸(50
)
(S)−1−(1−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロ
フェニル)エチル)−チオ尿素(47)の調製:CCl4/水(25mL/20mL)中
の(S)−1−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロフェニ
ル)エタン−アミン臭化水素酸臭化水素酸塩、32、(4.04g、10.9mmol)
およびCaCO3(2.18g、21.8mmol)の溶液に、チオホスゲン(1.5g
、13.1mmol)を加える。反応を室温で18時間撹拌し、その後、CH2Cl2お
よび水で希釈する。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をブラ
インで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、残渣まで真空中で濃縮し、続いてこれをアン
モニア(1,4−ジオキサン中に0.5M、120mL)で処理し、これをシリカ上で精
製して、2.90gの所望の生成物が赤茶色固形物として得られる。LC/MS ESI
− 347 (M−1).
(S)−4−(3−メトキシベンジル)−N−(1−(2−シクロプロピルチアゾール
−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル)チアゾール−2−アミン(48)の
調製:(S)−1−(1−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニ
トロフェニル)エチル)−チオ尿素、47、(350mg、1.00mmol)および2
−ブロモ−3’−メトキシ−アセトフェノン(253mg、1.10mmol)を3mL
のCH3CN中で合わせ、24時間加熱還流する。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー
に供して、0.172gの生成物が黄色固形物として得られる。LC/MS ESI+
479 (M+1).
−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル)チアゾール−2−アミン(48)の
調製:(S)−1−(1−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニ
トロフェニル)エチル)−チオ尿素、47、(350mg、1.00mmol)および2
−ブロモ−3’−メトキシ−アセトフェノン(253mg、1.10mmol)を3mL
のCH3CN中で合わせ、24時間加熱還流する。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー
に供して、0.172gの生成物が黄色固形物として得られる。LC/MS ESI+
479 (M+1).
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[4−(3−
メトキシフェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]エチル}フェニルスルファミン酸(
49)の調製:(S)−4−(3−メトキシベンジル)−N−(1−(2−シクロプロピ
ルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル)チアゾール−2−アミ
ン、48、(0.172g)を10mLのMeOHに溶かす。触媒量のPd/C(10%
w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商標)床を
通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を5mLのピリジンに溶
かし、SO3−ピリジン(114mg)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後
、10mLの7%のNH4OH溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆
相クロマトグラフィーによって精製して、0.033gの所望の生成物がアンモニウム塩
として得られる。1H NMR (CD3OD):δ7.33−7.22 (m, 3H
), 7.10−6.97 (m, 5H), 6.84−6.80 (m, 2H),
5.02 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.82 (s, 1H), 3
.18 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.36 (q, 1H, J=4.
6 Hz), 1.20−1.13 (m, 2H), 1.04−0.99 (m,
2H).
メトキシフェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]エチル}フェニルスルファミン酸(
49)の調製:(S)−4−(3−メトキシベンジル)−N−(1−(2−シクロプロピ
ルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル)チアゾール−2−アミ
ン、48、(0.172g)を10mLのMeOHに溶かす。触媒量のPd/C(10%
w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商標)床を
通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を5mLのピリジンに溶
かし、SO3−ピリジン(114mg)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後
、10mLの7%のNH4OH溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆
相クロマトグラフィーによって精製して、0.033gの所望の生成物がアンモニウム塩
として得られる。1H NMR (CD3OD):δ7.33−7.22 (m, 3H
), 7.10−6.97 (m, 5H), 6.84−6.80 (m, 2H),
5.02 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.82 (s, 1H), 3
.18 (q, 2H, J=7.1 Hz), 2.36 (q, 1H, J=4.
6 Hz), 1.20−1.13 (m, 2H), 1.04−0.99 (m,
2H).
以下は、第IX分類の第1態様中に包含される化合物の非限定的な例である。
(S)−4−(2−(4−((2−メトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)チアゾ
ール−5−イルアミノ)2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスル
ファミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ7.91(s,
1H),7.08‐7.10(m, 3H), 6.99 (d, J = 8.7 H
z, 2H), 4.58 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11 (
d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.14−3
.28 (m, 2H), 3.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1
.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
(S)−4−(2−{5−[1−N−(2−メトキシ−2−オキソエチルカルバモイル)
−1−H−インドール−3−イル]オキサゾール−2−イルアミノ}−2−(2−メチル
チアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 M
Hz, MeOH−d4) δ7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.37 (s, 1H), 7.18−7.29 (m, 4H), 7.02−7.
16 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 5.04−5.09 (m,
1H), 4.85 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 13.5 an
d 8.1 Hz, 1H), 3.10 (m, J = 13.5 and 8.1
Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).
4−((S)−2−(5−(2−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ)−
2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NM
R (300 MHz, MeOH−d4) δ7.52(dd, J = 7.5 a
nd 1.2 Hz, 1H), 6.95−7.24 (m, 10H), 5.04
−5.09 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (dd, J
= 13.8 and 8.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 1
3.8 and 8.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H).
4−((S)−2−(5−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フェ
ニルエチル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル
)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−d
4) δ7.03−7.27 (m, 10 H), 6.50 (s, 1H), 4
.95−5.00 (m, 1H), 4.76 (t, J = 6.9 Hz, 1
H), 3.22 (dd, J = 14.1 and 6.9 Hz, 1H),
3.00−3.10 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 14.1 an
d 6.9 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.37 (s, 9H
).
(S)−{4−{2−[5−(4−メトキシカルボニル)フェニル]オキサゾール−2−
イルアミノ}−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン
酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ7.99(d, J =
7.5 Hz, 2H),7.56‐7.59(m, 2H), 7.23−7.24
(m, 1H), 7.08−7.14 (m, 4H), 6.83 (d, J
= 10.2 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H)
, 3.91 (s, 3H), 3.25−3.35 (m, 1H), 3.09−
3.13 (m, 1H), 2.73 (s, 3H).
(S)−4−(2−(5−(3−メトキシベンジル)オキサゾール−2−イルアミノ)−
2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NM
R (300 MHz, MeOH−d4) δ7.03‐7.28(m,8H),6.
79−6.83 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.99−5.06
(m, 2H), 4.41 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.80
(s, 3H), 3.27−3.37 (m, 1H), 3.03−3.15 (
m, 1H), 2.71 (s, 3H).
(S)−4−(2−(2−メチルチアゾール−4−イル)2−(5−フェニルオキサゾー
ル−2−イルアミノ)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MH
z, MeOH−d4)δ7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.
33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18−7.22 (m, 1H
), 7.10−7.14 (m, 6H), 7.04 (s, 1H), 5.04
−5.09 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 13.8 and 6.
3 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.8 and 6.3 Hz
, 1H), 2.70 (s, 3H).
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(3−メ
トキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン酸:1
H NMR (CD3OD):δ7.33−7.22 (m, 3H), 7.10−6
.97 (m, 5H), 6.84−6.80 (m, 2H), 5.02 (t,
1H, J=6.9 Hz), 3.82 (s, 1H), 3.18 (q, 2
H, J=7.1 Hz), 2.36 (q, 1H, J=4.6 Hz), 1.
20−1.13 (m, 2H), 1.04−0.99 (m, 2H).
(S)−4−(2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(4−フ
ルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)−フェニルスルファミン酸:1
H NMR (CD3OD):δ7.79−7.74 (m, 2H), 7.14−7
.03 (m, 7H), 7.21 (s, 1H), 6.79 (s, 1H),
5.08 (t, 1H, J=6.6 Hz), 3.29−3.12 (m, 2
H), 2.40 (q, 2.40, J=5.1 Hz), 1.23−1.18
(m, 2H), 1.08−1.02 (m, 2H).
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(2−メ
トキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン酸:1
H NMR (CD3OD):δ7.89−7.87 (d, 1H, J=7.6 H
z), 7.28 (t, 1H, J=7.0 Hz), 7.10−6.96 (m
, 8H), 5.03 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.90 (s,
1H), 3.19 (q, 2H, J=6.6 Hz), 2.38 (q, 1H
, J=4.8 Hz), 1.21−1.14 (m, 2H), 1.06−1.0
0 (m, 2H).
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(2,4
−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン
酸:1H NMR (CD3OD):δ8.06−8.02 (q, 2H, J=6.
9 Hz), 7.12−6.95 (m, 7H), 6.88 (s, 1H),
5.11 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.22−3.15 (m, 2H
), 2.38 (q, 1H, J=4.8 Hz), 1.22−1.15 (m,
2H), 1.06−1.02 (m, 2H).
(S)−4−(2−(4−(3−メトキシベンジル)チアゾール−2−イルアミノ)−2
−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H
NMR (CD3OD):δ7.22−7.17 (m, 3H), 7.09−6.
97 (m, 5H), 6.78−6.66 (m, 3H), 3.77 (s,
2H), 3.75 (s, 3H), 3.20−3.07 (m, 2H), 2.
35 (q, 1H, J=4.8 Hz), 1.19−1.13 (m, 2H),
1.03−1.00 (m, 2H).
(S)−{5−[1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−スルホアミノフ
ェニル)エチルアミノ]−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}
カルバミン酸メチルエステル:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)
δ6.97−7.08 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (
s, 3H), 3.15 (dd, J = 13.5 and 6.3 Hz, 1
H), 3.02−3.07 (m, 3H), 1.40 (t, J = 6.6
Hz, 3H).
(S)−4−(2−(4−((2−メトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)チアゾ
ール−5−イルアミノ)2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスル
ファミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ7.91(s,
1H),7.08‐7.10(m, 3H), 6.99 (d, J = 8.7 H
z, 2H), 4.58 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.11 (
d, J = 2.7 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.14−3
.28 (m, 2H), 3.06 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1
.41 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
(S)−4−(2−{5−[1−N−(2−メトキシ−2−オキソエチルカルバモイル)
−1−H−インドール−3−イル]オキサゾール−2−イルアミノ}−2−(2−メチル
チアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 M
Hz, MeOH−d4) δ7.63 (d, J = 7.8 Hz, 1H),
7.37 (s, 1H), 7.18−7.29 (m, 4H), 7.02−7.
16 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 5.04−5.09 (m,
1H), 4.85 (s, 3H), 3.27 (dd, J = 13.5 an
d 8.1 Hz, 1H), 3.10 (m, J = 13.5 and 8.1
Hz, 1H), 2.69 (s, 3H).
4−((S)−2−(5−(2−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ)−
2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NM
R (300 MHz, MeOH−d4) δ7.52(dd, J = 7.5 a
nd 1.2 Hz, 1H), 6.95−7.24 (m, 10H), 5.04
−5.09 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.26 (dd, J
= 13.8 and 8.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 1
3.8 and 8.4 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H).
4−((S)−2−(5−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フェ
ニルエチル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル
)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−d
4) δ7.03−7.27 (m, 10 H), 6.50 (s, 1H), 4
.95−5.00 (m, 1H), 4.76 (t, J = 6.9 Hz, 1
H), 3.22 (dd, J = 14.1 and 6.9 Hz, 1H),
3.00−3.10 (m, 2H), 2.90 (dd, J = 14.1 an
d 6.9 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.37 (s, 9H
).
(S)−{4−{2−[5−(4−メトキシカルボニル)フェニル]オキサゾール−2−
イルアミノ}−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン
酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ7.99(d, J =
7.5 Hz, 2H),7.56‐7.59(m, 2H), 7.23−7.24
(m, 1H), 7.08−7.14 (m, 4H), 6.83 (d, J
= 10.2 Hz, 1H), 5.08 (t, J = 6.0 Hz, 1H)
, 3.91 (s, 3H), 3.25−3.35 (m, 1H), 3.09−
3.13 (m, 1H), 2.73 (s, 3H).
(S)−4−(2−(5−(3−メトキシベンジル)オキサゾール−2−イルアミノ)−
2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NM
R (300 MHz, MeOH−d4) δ7.03‐7.28(m,8H),6.
79−6.83 (m, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.99−5.06
(m, 2H), 4.41 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 3.80
(s, 3H), 3.27−3.37 (m, 1H), 3.03−3.15 (
m, 1H), 2.71 (s, 3H).
(S)−4−(2−(2−メチルチアゾール−4−イル)2−(5−フェニルオキサゾー
ル−2−イルアミノ)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (300 MH
z, MeOH−d4)δ7.45 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.
33 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7.18−7.22 (m, 1H
), 7.10−7.14 (m, 6H), 7.04 (s, 1H), 5.04
−5.09 (m, 1H), 3.26 (dd, J = 13.8 and 6.
3 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 13.8 and 6.3 Hz
, 1H), 2.70 (s, 3H).
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(3−メ
トキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン酸:1
H NMR (CD3OD):δ7.33−7.22 (m, 3H), 7.10−6
.97 (m, 5H), 6.84−6.80 (m, 2H), 5.02 (t,
1H, J=6.9 Hz), 3.82 (s, 1H), 3.18 (q, 2
H, J=7.1 Hz), 2.36 (q, 1H, J=4.6 Hz), 1.
20−1.13 (m, 2H), 1.04−0.99 (m, 2H).
(S)−4−(2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(4−フ
ルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)−フェニルスルファミン酸:1
H NMR (CD3OD):δ7.79−7.74 (m, 2H), 7.14−7
.03 (m, 7H), 7.21 (s, 1H), 6.79 (s, 1H),
5.08 (t, 1H, J=6.6 Hz), 3.29−3.12 (m, 2
H), 2.40 (q, 2.40, J=5.1 Hz), 1.23−1.18
(m, 2H), 1.08−1.02 (m, 2H).
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(2−メ
トキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン酸:1
H NMR (CD3OD):δ7.89−7.87 (d, 1H, J=7.6 H
z), 7.28 (t, 1H, J=7.0 Hz), 7.10−6.96 (m
, 8H), 5.03 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.90 (s,
1H), 3.19 (q, 2H, J=6.6 Hz), 2.38 (q, 1H
, J=4.8 Hz), 1.21−1.14 (m, 2H), 1.06−1.0
0 (m, 2H).
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(2,4
−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン
酸:1H NMR (CD3OD):δ8.06−8.02 (q, 2H, J=6.
9 Hz), 7.12−6.95 (m, 7H), 6.88 (s, 1H),
5.11 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.22−3.15 (m, 2H
), 2.38 (q, 1H, J=4.8 Hz), 1.22−1.15 (m,
2H), 1.06−1.02 (m, 2H).
(S)−4−(2−(4−(3−メトキシベンジル)チアゾール−2−イルアミノ)−2
−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H
NMR (CD3OD):δ7.22−7.17 (m, 3H), 7.09−6.
97 (m, 5H), 6.78−6.66 (m, 3H), 3.77 (s,
2H), 3.75 (s, 3H), 3.20−3.07 (m, 2H), 2.
35 (q, 1H, J=4.8 Hz), 1.19−1.13 (m, 2H),
1.03−1.00 (m, 2H).
(S)−{5−[1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−スルホアミノフ
ェニル)エチルアミノ]−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}
カルバミン酸メチルエステル:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)
δ6.97−7.08 (m, 5H), 3.71 (s, 3H), 3.51 (
s, 3H), 3.15 (dd, J = 13.5 and 6.3 Hz, 1
H), 3.02−3.07 (m, 3H), 1.40 (t, J = 6.6
Hz, 3H).
本開示の第V分類の第2態様は、以下の式を有する化合物に関する:
[式中、本明細書中以下の表XVIII中にさらに記載されているように、R1は置換ま
たは非置換のヘテロアリールであり、R4は、置換または非置換のフェニルおよび置換ま
たは非置換のヘテロアリールである]。
[式中、本明細書中以下の表XVIII中にさらに記載されているように、R1は置換ま
たは非置換のヘテロアリールであり、R4は、置換または非置換のフェニルおよび置換ま
たは非置換のヘテロアリールである]。
R1に置換または非置換のチアゾール−4−イル単位を含む、第IX分類の第2態様に
よる化合物は、スキームXIX、XX、およびXXI中に概要を示し、本明細書中以下の
実施例20、21、および22中に記載した手順によって調製することができる。
スキームXIX
試薬および条件:(a)(i)(イソ−ブチル)OCOCl、Et3N、THF;0℃、
20分間。
(ii)CH2N2;0℃から室温で3時間。
試薬および条件:(b)48%のHBr、THF;0℃、1.5時間。
試薬および条件:(c)CH3CN;還流2時間。
試薬および条件:(d)チオホスゲン、CaCO3、CCl4、H2O;室温、18時間
。
試薬および条件:(e)(i)CH3C(O)NHNH2、EtOH;還流、2時間。
(ii)POCl3、室温、18時間;50℃、2時間。
試薬および条件:(f)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
よる化合物は、スキームXIX、XX、およびXXI中に概要を示し、本明細書中以下の
実施例20、21、および22中に記載した手順によって調製することができる。
スキームXIX
試薬および条件:(a)(i)(イソ−ブチル)OCOCl、Et3N、THF;0℃、
20分間。
(ii)CH2N2;0℃から室温で3時間。
試薬および条件:(b)48%のHBr、THF;0℃、1.5時間。
試薬および条件:(c)CH3CN;還流2時間。
試薬および条件:(d)チオホスゲン、CaCO3、CCl4、H2O;室温、18時間
。
試薬および条件:(e)(i)CH3C(O)NHNH2、EtOH;還流、2時間。
(ii)POCl3、室温、18時間;50℃、2時間。
試薬および条件:(f)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH。
実施例20
(S)−4−(2−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−2
−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(55)
[3−ジアゾ−1−(4−ニトロベンジル)−2−オキソ−プロピル]−カルバミン酸
tert−ブチルエステル(50)の調製:THF(20mL)中の2−(S)−ter
t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)−プロピオン酸(1.20
g、4.0mmol)の0℃の溶液に、トリエチルアミン(0.61mL、4.4mmo
l)、次いでクロロギ酸イソ−ブチル(0.57mL、4.4mmol)を滴下する。反
応混合物を0℃で20分間撹拌し、その後、濾過する。濾液をジアゾメタン(約16mm
ol)のエーテル溶液で、0℃で処理する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮する
。残渣をEtOAcに溶かし、水およびブラインで次々に洗浄し、乾燥させ(Na2SO
4)、濾過し、真空中で濃縮する。生じる残渣をシリカ上で精製して(ヘキサン/EtO
Ac 2:1)、1.1g(82%の収率)の所望の生成物が淡黄色固形物として得られ
る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.16 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5
.39 (s, 1H), 5.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4
.49 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 13.8 and 6.6,
1H), 3.06 (dd, J = 13.5 and 6.9 Hz, 1H)
, 1.41 (s, 9H).
(S)−4−(2−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−2
−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(55)
[3−ジアゾ−1−(4−ニトロベンジル)−2−オキソ−プロピル]−カルバミン酸
tert−ブチルエステル(50)の調製:THF(20mL)中の2−(S)−ter
t−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)−プロピオン酸(1.20
g、4.0mmol)の0℃の溶液に、トリエチルアミン(0.61mL、4.4mmo
l)、次いでクロロギ酸イソ−ブチル(0.57mL、4.4mmol)を滴下する。反
応混合物を0℃で20分間撹拌し、その後、濾過する。濾液をジアゾメタン(約16mm
ol)のエーテル溶液で、0℃で処理する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮する
。残渣をEtOAcに溶かし、水およびブラインで次々に洗浄し、乾燥させ(Na2SO
4)、濾過し、真空中で濃縮する。生じる残渣をシリカ上で精製して(ヘキサン/EtO
Ac 2:1)、1.1g(82%の収率)の所望の生成物が淡黄色固形物として得られ
る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ8.16 (d, J =
8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5
.39 (s, 1H), 5.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4
.49 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 13.8 and 6.6,
1H), 3.06 (dd, J = 13.5 and 6.9 Hz, 1H)
, 1.41 (s, 9H).
[3−ブロモ−1−(4−ニトロ−ベンジル)−2−オキソ−プロピル]−カルバミン
酸tert−ブチルエステル(51)の調製:THF(5mL)中の[3−ジアゾ−1−
(4−ニトロベンジル)−2−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル、50、(0.350g、1.04mmol)の0℃の溶液に、48%のHBr水溶
液(0.14mL、1.25mmol)を滴下する。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌
し、0℃で飽和Na2CO3水溶液を用いて反応停止させる。混合物をEtOAc(3×
25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4
)、濾過し、真空中で濃縮して、0.400gの所望の生成物が得られ、これはさらに精
製せずに次のステップで使用される。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4
.80 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1
.42 (s, 9H).
酸tert−ブチルエステル(51)の調製:THF(5mL)中の[3−ジアゾ−1−
(4−ニトロベンジル)−2−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル、50、(0.350g、1.04mmol)の0℃の溶液に、48%のHBr水溶
液(0.14mL、1.25mmol)を滴下する。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌
し、0℃で飽和Na2CO3水溶液を用いて反応停止させる。混合物をEtOAc(3×
25mL)で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4
)、濾過し、真空中で濃縮して、0.400gの所望の生成物が得られ、これはさらに精
製せずに次のステップで使用される。1H NMR (300 MHz, CDCl3)
δ8.20 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J =
8.4 Hz, 2H), 5.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4
.80 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1
.42 (s, 9H).
(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エ
タンアミン臭化水素酸塩(52)の調製:CH3CN(5mL)中の[3−ブロモ−1−
(4−ニトロ−ベンジル)−2−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル、51、(1.62g、4.17mmol)およびベンゾチオアミド(0.630
g、4.59mmol)の混合物を24時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、
ジエチルエーテル(50mL)を溶液に加え、形成される沈殿物を濾過によって収集する
。固形物を真空下で乾燥させて、1.059g(63%)の所望の生成物が得られる。E
SI+MS 326 (M+1).
タンアミン臭化水素酸塩(52)の調製:CH3CN(5mL)中の[3−ブロモ−1−
(4−ニトロ−ベンジル)−2−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル、51、(1.62g、4.17mmol)およびベンゾチオアミド(0.630
g、4.59mmol)の混合物を24時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、
ジエチルエーテル(50mL)を溶液に加え、形成される沈殿物を濾過によって収集する
。固形物を真空下で乾燥させて、1.059g(63%)の所望の生成物が得られる。E
SI+MS 326 (M+1).
(S)−4−[1−イソチオシアナト−2−(4−ニトロフェニル)−エチル]−2−
フェニルチアゾール(53)の調製:CCl4/水(10:7.5mL)中の(S)−2
−(4−ニトロフェニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エタンアミン臭
化水素酸塩、52、(2.03g、5mmol)およびCaCO3(1g、10mmol
)の溶液に、チオホスゲン(0.46mL、6mmol)を加える。反応を室温で18時
間撹拌し、その後、CH2Cl2および水で希釈する。層を分離し、水層をCH2Cl2
で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、残渣まで
真空中で濃縮し、これをシリカ上で精製して(CH2Cl2)、1.71g(93%の収
率)の所望の生成物が得られる。ESI+ MS 368 (M+1).
フェニルチアゾール(53)の調製:CCl4/水(10:7.5mL)中の(S)−2
−(4−ニトロフェニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エタンアミン臭
化水素酸塩、52、(2.03g、5mmol)およびCaCO3(1g、10mmol
)の溶液に、チオホスゲン(0.46mL、6mmol)を加える。反応を室温で18時
間撹拌し、その後、CH2Cl2および水で希釈する。層を分離し、水層をCH2Cl2
で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、残渣まで
真空中で濃縮し、これをシリカ上で精製して(CH2Cl2)、1.71g(93%の収
率)の所望の生成物が得られる。ESI+ MS 368 (M+1).
(S)−5−メチル−N−[2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−フェニルチアゾ
ール−4−イル)エチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(54)の調製:
EtOH(5mL)中の(S)−4−[1−イソチオシアナト−2−(4−ニトロフェニ
ル)−エチル]−2−フェニルチアゾール、53、(332mg、0.876mmol)
および酢酸ヒドラジド(65mg、0.876mmol)の溶液を2時間還流する。溶媒
を減圧下で除去し、残渣をPOCl3(3mL)に溶かし、生じる溶液を室温で18時間
撹拌し、その後、溶液を50℃まで2時間加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣をEt
OAc(40mL)に溶かし、pHが約8に保たれるまで生じる溶液を1NのNaOHで
処理する。溶液をEtOAcで抽出する。合わせた水層をEtOAcで洗浄し、有機層を
合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、0.
345g(93%の収率)の所望の生成物が黄色固形物として得られる。1H NMR
(CDCl3) 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (
m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 5.23
(m, 1H), 3.59 (m, 2H), 2.49 (s, 3H). E
SI+ MS 424 (M+1).
ール−4−イル)エチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン(54)の調製:
EtOH(5mL)中の(S)−4−[1−イソチオシアナト−2−(4−ニトロフェニ
ル)−エチル]−2−フェニルチアゾール、53、(332mg、0.876mmol)
および酢酸ヒドラジド(65mg、0.876mmol)の溶液を2時間還流する。溶媒
を減圧下で除去し、残渣をPOCl3(3mL)に溶かし、生じる溶液を室温で18時間
撹拌し、その後、溶液を50℃まで2時間加熱する。溶媒を真空中で除去し、残渣をEt
OAc(40mL)に溶かし、pHが約8に保たれるまで生じる溶液を1NのNaOHで
処理する。溶液をEtOAcで抽出する。合わせた水層をEtOAcで洗浄し、有機層を
合わせ、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、0.
345g(93%の収率)の所望の生成物が黄色固形物として得られる。1H NMR
(CDCl3) 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.91 (
m, 2H), 7.46 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 5.23
(m, 1H), 3.59 (m, 2H), 2.49 (s, 3H). E
SI+ MS 424 (M+1).
(S)−4−[2−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−
2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸(55)の
調製:(S)−5−メチル−N−[2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−フェニルチ
アゾール−4−イル)エチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン、54、(0
.404g、0.954mmol)をMeOH(5mL)に溶かす。Pd/C(50mg
、10%w/w)を加え、反応が完了したと判断されるまで混合物を水素雰囲気下で撹拌
する。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。
粗生成物をピリジン(4mL)に溶かし、SO3−ピリジン(0.304g、1.91m
mol)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液(50
mL)を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相調製用HPLCによって精
製して、0.052g(11%の収率)の所望の生成物がアンモニウム塩として得られる
。1H NMR (CD3OD):δ8.00−7.97 (m, 2H), 7.51
−7.47 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.11−7.04 (
q, 4H, J=9.0 Hz), 5.18 (t, 1H, J=7.2 Hz)
, 3.34−3.22 (m, 2H), 2.50 (s, 3H). ESI−
MS 472 (M−1).
スキームXX
試薬および条件:(a)チオホスゲン、CaCO3、CCl4/H2O;室温、18時間
。
試薬および条件:(b)CH3CN、還流、5時間
試薬および条件:(c)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、18時間。
2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸(55)の
調製:(S)−5−メチル−N−[2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−フェニルチ
アゾール−4−イル)エチル]−1,3,4−チアジアゾール−2−アミン、54、(0
.404g、0.954mmol)をMeOH(5mL)に溶かす。Pd/C(50mg
、10%w/w)を加え、反応が完了したと判断されるまで混合物を水素雰囲気下で撹拌
する。CELITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。
粗生成物をピリジン(4mL)に溶かし、SO3−ピリジン(0.304g、1.91m
mol)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液(50
mL)を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相調製用HPLCによって精
製して、0.052g(11%の収率)の所望の生成物がアンモニウム塩として得られる
。1H NMR (CD3OD):δ8.00−7.97 (m, 2H), 7.51
−7.47 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 7.11−7.04 (
q, 4H, J=9.0 Hz), 5.18 (t, 1H, J=7.2 Hz)
, 3.34−3.22 (m, 2H), 2.50 (s, 3H). ESI−
MS 472 (M−1).
スキームXX
試薬および条件:(a)チオホスゲン、CaCO3、CCl4/H2O;室温、18時間
。
試薬および条件:(b)CH3CN、還流、5時間
試薬および条件:(c)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、18時間。
実施例21
4−{(S)−2−[4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−2
−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミ
ン酸(58)
(S)−1−[1−(チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニト
ロフェニル)エチル]−チオ尿素(56)の調製:CCl4/水(10mL/5mL)中
の(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−(チオフェン−2−イルチアゾール−4−
イル)エタンアミン臭化水素酸塩、8、(1.23g、2.98mmol)およびCaC
O3(0.597g、5.96mmol)の溶液に、チオホスゲン(0.412g、3.
58mmol)を加える。反応を室温で18時間撹拌し、その後、CH2Cl2および水
で希釈する。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をブラインで
洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、残渣まで真空中で濃縮し、続いてこれをアンモニア
(1,4−ジオキサン中に0.5M、29.4mL、14.7mmol)で処理し、これ
をシリカ上で精製して、0.490gの所望の生成物が赤茶色固形物として得られる。E
SI+ MS 399 (M+1).
4−{(S)−2−[4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−2
−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミ
ン酸(58)
(S)−1−[1−(チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニト
ロフェニル)エチル]−チオ尿素(56)の調製:CCl4/水(10mL/5mL)中
の(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−(チオフェン−2−イルチアゾール−4−
イル)エタンアミン臭化水素酸塩、8、(1.23g、2.98mmol)およびCaC
O3(0.597g、5.96mmol)の溶液に、チオホスゲン(0.412g、3.
58mmol)を加える。反応を室温で18時間撹拌し、その後、CH2Cl2および水
で希釈する。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をブラインで
洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、残渣まで真空中で濃縮し、続いてこれをアンモニア
(1,4−ジオキサン中に0.5M、29.4mL、14.7mmol)で処理し、これ
をシリカ上で精製して、0.490gの所望の生成物が赤茶色固形物として得られる。E
SI+ MS 399 (M+1).
4−(2−メトキシフェニル)−N−{(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[
2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}チアゾール−2−アミン
(57)の調製:(S)−1−[1−(チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)−
2−(4−ニトロフェニル)エチル]−チオ尿素、56、(265mg、0.679mm
ol)をブロモ−2’−メトキシアセトフェノン(171mg、0.746mmol)で
処理して、0.221gの生成物が黄色固形物として得られる。ESI+ MS 521
(M+1).
2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}チアゾール−2−アミン
(57)の調製:(S)−1−[1−(チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)−
2−(4−ニトロフェニル)エチル]−チオ尿素、56、(265mg、0.679mm
ol)をブロモ−2’−メトキシアセトフェノン(171mg、0.746mmol)で
処理して、0.221gの生成物が黄色固形物として得られる。ESI+ MS 521
(M+1).
4−{(S)−2−[4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−
2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファ
ミン酸(58)の調製:4−(2−メトキシフェニル)−N−{(S)−2−(4−ニト
ロフェニル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}チ
アゾール−2−アミン、57、(0.229g)を12mLのMeOHに溶かす。触媒量
のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CEL
ITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を6
mLのピリジンに溶かし、SO3−ピリジン(140mg)で処理する。反応を室温で5
分間撹拌し、その後、10mLの7%のNH4OH溶液を加える。その後、混合物を濃縮
し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.033gの所望の生成
物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (CD3OD):δ7.96−7.
93 (m, 1H), 7.60−7.55 (m, 2H), 7.29−7.23
(m, 1H), 7.18−6.95 (m, 9H), 5.15 (t, 1H
, J=6.9 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.35−3.24 (m,
2H).
2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファ
ミン酸(58)の調製:4−(2−メトキシフェニル)−N−{(S)−2−(4−ニト
ロフェニル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}チ
アゾール−2−アミン、57、(0.229g)を12mLのMeOHに溶かす。触媒量
のPd/C(10%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CEL
ITE(商標)床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物を6
mLのピリジンに溶かし、SO3−ピリジン(140mg)で処理する。反応を室温で5
分間撹拌し、その後、10mLの7%のNH4OH溶液を加える。その後、混合物を濃縮
し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.033gの所望の生成
物がアンモニウム塩として得られる。1H NMR (CD3OD):δ7.96−7.
93 (m, 1H), 7.60−7.55 (m, 2H), 7.29−7.23
(m, 1H), 7.18−6.95 (m, 9H), 5.15 (t, 1H
, J=6.9 Hz), 3.90 (s, 3H), 3.35−3.24 (m,
2H).
R1に置換または非置換のオキサゾール−2−イル単位を含む、第IX分類の第2態様
による化合物は、スキームXXI中に概要を示し、本明細書中以下の実施例22中に記載
した手順によって調製することができる。中間体39はスキームXVIIおよび実施例1
8に従って調製することができる。
スキームXXI
試薬および条件:(a)1−アジド−1−(3−メトキシフェニル)エタノン、PPh3
、ジオキサン、90℃、20分間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、18時間。
による化合物は、スキームXXI中に概要を示し、本明細書中以下の実施例22中に記載
した手順によって調製することができる。中間体39はスキームXVIIおよび実施例1
8に従って調製することができる。
スキームXXI
試薬および条件:(a)1−アジド−1−(3−メトキシフェニル)エタノン、PPh3
、ジオキサン、90℃、20分間。
試薬および条件:(b)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH;室温、18時間。
実施例22
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−
2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸(61)
[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イル]−[2−(4−ニトロフェ
ニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]アミン(60)の調製:ジ
オキサン(6mL)中の(S)−4−(イソチオシアナト−2−(4−ニトロフェニル)
エチル)−2−フェニルチアゾール、53、(300mg、0.81mmol)、1−ア
ジド−1−(3−メトキシフェニル)エタノン(382mg、2.0mmol)およびP
Ph3(0.8g、ポリマーに結合、約3mmol/g)の混合物を90℃で20分間加
熱する。反応溶液を室温まで冷却させ、溶媒を真空中で除去し、生じる残渣をシリカ上で
精製して、300mg(74%の収率)の所望の生成物が黄色固形物として得られる。1
H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ8.02 (d, J = 7
.2 Hz, 2H), 7.92−7.99 (m, 2H), 7.42−7.47
(m, 3H), 7.22−7.27 (m, 3H), 6.69−7.03 (
m, 4H), 6.75−6.78 (m, 1H), 5.26 (t, J =
6.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.42−3.45 (m,
2H).
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−
2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸(61)
[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イル]−[2−(4−ニトロフェ
ニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]アミン(60)の調製:ジ
オキサン(6mL)中の(S)−4−(イソチオシアナト−2−(4−ニトロフェニル)
エチル)−2−フェニルチアゾール、53、(300mg、0.81mmol)、1−ア
ジド−1−(3−メトキシフェニル)エタノン(382mg、2.0mmol)およびP
Ph3(0.8g、ポリマーに結合、約3mmol/g)の混合物を90℃で20分間加
熱する。反応溶液を室温まで冷却させ、溶媒を真空中で除去し、生じる残渣をシリカ上で
精製して、300mg(74%の収率)の所望の生成物が黄色固形物として得られる。1
H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ8.02 (d, J = 7
.2 Hz, 2H), 7.92−7.99 (m, 2H), 7.42−7.47
(m, 3H), 7.22−7.27 (m, 3H), 6.69−7.03 (
m, 4H), 6.75−6.78 (m, 1H), 5.26 (t, J =
6.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.42−3.45 (m,
2H).
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]
−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸(61)
の調製:[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イル]−[2−(4−ニト
ロフェニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]アミン、60、(3
00mg、0.60mmol)をMeOH(15mL)に溶かす。触媒量のPd/C(1
0%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商標)
床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(10m
L)に溶かし、SO3−ピリジン(190mg、1.2mmol)で処理する。反応を室
温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、
生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.042gの所望の生成物が
アンモニウム塩として得られる。1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)
δ7.99(d, J = 7.5 Hz, 2H),7.46‐7.50(m, 3
H),7.23−7.29 (m, 3H), 7.04−7.12 (m, 6H),
6.78 (dd, J = 8.4 and 2.4 Hz, 1H), 5.16
(t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.29
−3.39 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 13.8 and 8.
1 Hz, 1H).
−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸(61)
の調製:[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イル]−[2−(4−ニト
ロフェニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]アミン、60、(3
00mg、0.60mmol)をMeOH(15mL)に溶かす。触媒量のPd/C(1
0%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商標)
床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(10m
L)に溶かし、SO3−ピリジン(190mg、1.2mmol)で処理する。反応を室
温で5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、
生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、0.042gの所望の生成物が
アンモニウム塩として得られる。1H NMR (300 MHz, MeOH−d4)
δ7.99(d, J = 7.5 Hz, 2H),7.46‐7.50(m, 3
H),7.23−7.29 (m, 3H), 7.04−7.12 (m, 6H),
6.78 (dd, J = 8.4 and 2.4 Hz, 1H), 5.16
(t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.29
−3.39 (m, 1H), 3.17 (dd, J = 13.8 and 8.
1 Hz, 1H).
以下は、本開示の第IX分類の第2態様の非限定的な例である。
(S)−4−(2−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−
2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H
NMR (CD3OD):δ7.97−7.94 (m, 2H), 7.73−7.7
0 (m, 2H), 7.44−7.39 (m, 6H), 7.25 (s, 1
H), 7.12 (s, 4H), 5.29 (t, 1H, J=6.9 Hz)
, 3.35−3.26 (m, 2H).
4−((S)−2−(5−プロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−
2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファ
ミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.59−7.54 (m, 2H), 7
.17−7.03 (m, 6H), 5.13 (t, 1H, J=7.2 Hz)
, 3.32−3.13 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J=7.4
Hz), 1.76−1.63 (h, 6H, J=7.4 Hz), 0.97 (
t, 3H, J=7.3 Hz).
4−((S)−2−(5−ベンジル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−
2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファ
ミン酸:1H NMR (CD3OD):δ(m, 2H), 7.49−7.45 (
m, 2H), 7.26−7.16 (m, 5H), 7.05−6.94 (m,
6H), 5.04 (t, 1H, J=7.1 Hz), 4.07 (s, 2
H), 3.22−3.04 (m, 2H).
4−((S)−2−(5−(ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,4−チアジアゾー
ル−2−イルアミノ)−2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エ
チル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ8.08−8.05
(m, 1H), 7.89−7.80 (m, 2H), 7.55−7.43 (
m, 6H), 7.11−7.00 (m, 6H), 5.08 (t, 1H,
J=7.1 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.26−3.08 (m, 2
H).
4−((S)−2−(5−((メトキシカルボニル)メチル)−1,3,4−チアジアゾ
ール−2−イルアミノ)−2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)
エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.48−7.4
4 (m, 2H), 7.03−6.92 (m, 6H), 5.02 (t, 1
H, J=7.2 Hz), 4.30 (s, 2H), 3.55 (s, 3H)
, 3.22−3.02 (m, 2H).
4−((S)−2−(5−((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)−1,3,4
−チアジアゾール−2−イルアミノ)−2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.
60−7.56 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.15−7.12
(m, 2H), 7.09−7.03 (q, 4H, J=8.7 Hz), 5
.14 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.28 (s, 2H), 3.3
3−3.14 (m, 2H), 2.67 (s, 3H).
4−{(S)−2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ
]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスル
ファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ8.06−8.02 (q, 1H,
J=6.8 Hz), 7.59−7.54 (m, 2H), 7.16−7.08
(m, 6H), 7.01−6.88 (m, 4H), 5.20 (t, 1H,
J=7.0 Hz), 3.36−3.17 (m, 2H).
(S)−4−{2−[4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−
(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸:1H NMR
(CD3OD):δ8.02−7.99 (m, 2H), 7.54−7.45 (
m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (s, 4H), 5.26
(t, 1H, J=6.9 Hz), 4.35−4.28 (q, 2H, J=
6.9 Hz), 3.38−3.18 (m, 2H), 1.36 (t, 3H,
J=7.2 Hz).
(S)−4−{2−[4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)チアゾール−2−イルア
ミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸:
1H NMR (CD3OD):δ7.96 (m, 2H), 7.50−7.46
(m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.10−7.04 (m, 4H)
, 6.37 (s, 1H), 5.09 (t, 1H, J=6.9 Hz),
4.17−4.10 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.54 (s, 2H
), 3.35−3.14 (m, 2H), 1.22 (t, 3H, J=7.1
Hz).
(S)−4−{2−[4−(4−アセトアミドフェニル)チアゾール−2−イルアミノ]
−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸:1H
NMR (CD3OD):δ8.11 (m, 2H), 7.82−7.80 (m,
2H), 7.71−7.61 (m, 6H), 7.40 (s, 1H), 7
.23 (s, 4H), 5.32 (t, 1H, J=7.0 Hz), 3.5
1−3.35 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
(S)−4−[2−(4−フェニルチアゾール−2−イルアミノ)−2−(2−フェニル
チアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD
):δ8.03−7.99 (m, 2H), 7.75−7.72 (d, 2H,
J=8.4 Hz), 7.53−7.48 (m, 3H), 7.42 (m, 4
H), 7.12 (s, 4H), 6.86 (s, 1H), 5.23 (t,
1H, J=7.2 Hz), 3.40−3.27 (m, 2H).
(S)−4−{2−[4−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)チアゾール−2−イ
ルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン
酸:1H NMR (CD3OD):δ8.04−8.00 (m, 4H), 7.9
2−7.89 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.53−7.49 (m,
3H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (s, 4H), 7.05 (s
, 1H), 5.28 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.93 (s,
3H), 3.35−3.24 (m, 2H).
4−{(S)−2−[4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−
[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン
酸:1H NMR (CD3OD):δ7.43−7.38 (m, 2H), 7.2
6 (s, 1H), 7.00−6.94 (m, 3H), 6.89 (s, 4
H), 5.02 (t, 1H, J=7.0 Hz), 4.16−4.09 (q
, 2H, J=7.1 Hz), 3.14−2.94 (m, 2H), 1.17
(t, 3H, J=7.1 Hz).
(S)−4−[2−(4−(メトキシカルボニル)チアゾール−5−イルアミノ)−2−
(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸:1H NMR
(300 MHz, MeOH−d4)δ7.97−8.00 (m, 3H), 7
.48−7.52 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.03−7.1
3 (m, 4H), 4.74 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.8
8 (s, 3H), 3.28−3.42 (m, 2H).
(S)−4−[2−(5−フェニルオキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−フェニ
ルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸:1H NMR (300
MHz, MeOH−d4)δ7.94−7.96 (m, 2H), 7.45−7
.49 (m, 5H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7
.12 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7
.12 (s, 4H), 7.05 (s, 1H), 5.15 (t, J =
6.4 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 14.1 and 8.4
Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.1 and 8.4 Hz,
1H).
(S)−4−{2−[5−(4−アセトアミドフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ
]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸:1H
NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ7.92−7.94 (m, 2H
), 7.55−7.58 (m, 2H), 7.39−7.50 (m, 5H),
7.26 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 7.02 (s, 1H
0), 5.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.13−3.38
(m, 2H), 2.11 (s, 3H).
4−((S)−2−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)オキサゾール−2−イルアミ
ノ)−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1
H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ7.97‐7.99(m,2H
),7.54‐7.62(m,1H), 7.45−7.50 (m, 3H), 7.
28 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 6.97−7.06 (m,
3H), 5.15−5.20 (m, 1H), 3.28−3.40 (m, 1H
), 3.20 (dd, J = 13.8 and 8.4 Hz, 1H).
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−
2−[(2−チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファ
ミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ7.55‐7.60
(m,2H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (
s, 1H), 7.04−7.15 (m, 8H), 6.77−6.81 (m,
1H), 5.10 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.81 (s,
3H), 3.29−3.36(m, 1H), 3.15 (dd, J = 14
.1 and 8.4 Hz, 1H).
(S)−4−[2−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−メチ
ルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸:1H NMR (300
MHz, MeOH−d4) δ7.00‐7.10(m,5H),6.44(s,1H
),5.50(t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.04−3.22 (m,
2H), 2.73 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
(S)−4−[2−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−2−
(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸:1H NMR
(300 MHz, MeOH−d4)δ7.44(d, J =8.4Hz,2H),
6.97‐7.10(m,4H),5.61(s,1H),5.40−5.49(m,1
H),3.10−3.22(m,2H),2.73(s,3H),2.13(s,3H)
.
(S)−4−(2−(5−フェニル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−
2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸:1H
NMR (CD3OD):δ7.97−7.94 (m, 2H), 7.73−7.7
0 (m, 2H), 7.44−7.39 (m, 6H), 7.25 (s, 1
H), 7.12 (s, 4H), 5.29 (t, 1H, J=6.9 Hz)
, 3.35−3.26 (m, 2H).
4−((S)−2−(5−プロピル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−
2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファ
ミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.59−7.54 (m, 2H), 7
.17−7.03 (m, 6H), 5.13 (t, 1H, J=7.2 Hz)
, 3.32−3.13 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J=7.4
Hz), 1.76−1.63 (h, 6H, J=7.4 Hz), 0.97 (
t, 3H, J=7.3 Hz).
4−((S)−2−(5−ベンジル−1,3,4−チアジアゾール−2−イルアミノ)−
2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファ
ミン酸:1H NMR (CD3OD):δ(m, 2H), 7.49−7.45 (
m, 2H), 7.26−7.16 (m, 5H), 7.05−6.94 (m,
6H), 5.04 (t, 1H, J=7.1 Hz), 4.07 (s, 2
H), 3.22−3.04 (m, 2H).
4−((S)−2−(5−(ナフタレン−1−イルメチル)−1,3,4−チアジアゾー
ル−2−イルアミノ)−2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エ
チル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ8.08−8.05
(m, 1H), 7.89−7.80 (m, 2H), 7.55−7.43 (
m, 6H), 7.11−7.00 (m, 6H), 5.08 (t, 1H,
J=7.1 Hz), 4.63 (s, 2H), 3.26−3.08 (m, 2
H).
4−((S)−2−(5−((メトキシカルボニル)メチル)−1,3,4−チアジアゾ
ール−2−イルアミノ)−2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)
エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.48−7.4
4 (m, 2H), 7.03−6.92 (m, 6H), 5.02 (t, 1
H, J=7.2 Hz), 4.30 (s, 2H), 3.55 (s, 3H)
, 3.22−3.02 (m, 2H).
4−((S)−2−(5−((2−メチルチアゾール−4−イル)メチル)−1,3,4
−チアジアゾール−2−イルアミノ)−2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール
−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ7.
60−7.56 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.15−7.12
(m, 2H), 7.09−7.03 (q, 4H, J=8.7 Hz), 5
.14 (t, 1H, J=7.2 Hz), 4.28 (s, 2H), 3.3
3−3.14 (m, 2H), 2.67 (s, 3H).
4−{(S)−2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ
]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスル
ファミン酸:1H NMR (CD3OD):δ8.06−8.02 (q, 1H,
J=6.8 Hz), 7.59−7.54 (m, 2H), 7.16−7.08
(m, 6H), 7.01−6.88 (m, 4H), 5.20 (t, 1H,
J=7.0 Hz), 3.36−3.17 (m, 2H).
(S)−4−{2−[4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−
(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸:1H NMR
(CD3OD):δ8.02−7.99 (m, 2H), 7.54−7.45 (
m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.08 (s, 4H), 5.26
(t, 1H, J=6.9 Hz), 4.35−4.28 (q, 2H, J=
6.9 Hz), 3.38−3.18 (m, 2H), 1.36 (t, 3H,
J=7.2 Hz).
(S)−4−{2−[4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)チアゾール−2−イルア
ミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸:
1H NMR (CD3OD):δ7.96 (m, 2H), 7.50−7.46
(m, 3H), 7.21 (s, 1H), 7.10−7.04 (m, 4H)
, 6.37 (s, 1H), 5.09 (t, 1H, J=6.9 Hz),
4.17−4.10 (q, 2H, J=7.1 Hz), 3.54 (s, 2H
), 3.35−3.14 (m, 2H), 1.22 (t, 3H, J=7.1
Hz).
(S)−4−{2−[4−(4−アセトアミドフェニル)チアゾール−2−イルアミノ]
−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸:1H
NMR (CD3OD):δ8.11 (m, 2H), 7.82−7.80 (m,
2H), 7.71−7.61 (m, 6H), 7.40 (s, 1H), 7
.23 (s, 4H), 5.32 (t, 1H, J=7.0 Hz), 3.5
1−3.35 (m, 2H), 2.28 (s, 3H).
(S)−4−[2−(4−フェニルチアゾール−2−イルアミノ)−2−(2−フェニル
チアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD
):δ8.03−7.99 (m, 2H), 7.75−7.72 (d, 2H,
J=8.4 Hz), 7.53−7.48 (m, 3H), 7.42 (m, 4
H), 7.12 (s, 4H), 6.86 (s, 1H), 5.23 (t,
1H, J=7.2 Hz), 3.40−3.27 (m, 2H).
(S)−4−{2−[4−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)チアゾール−2−イ
ルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン
酸:1H NMR (CD3OD):δ8.04−8.00 (m, 4H), 7.9
2−7.89 (d, 2H, J=9.0 Hz), 7.53−7.49 (m,
3H), 7.30 (s, 1H), 7.15 (s, 4H), 7.05 (s
, 1H), 5.28 (t, 1H, J=6.9 Hz), 3.93 (s,
3H), 3.35−3.24 (m, 2H).
4−{(S)−2−[4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−
[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン
酸:1H NMR (CD3OD):δ7.43−7.38 (m, 2H), 7.2
6 (s, 1H), 7.00−6.94 (m, 3H), 6.89 (s, 4
H), 5.02 (t, 1H, J=7.0 Hz), 4.16−4.09 (q
, 2H, J=7.1 Hz), 3.14−2.94 (m, 2H), 1.17
(t, 3H, J=7.1 Hz).
(S)−4−[2−(4−(メトキシカルボニル)チアゾール−5−イルアミノ)−2−
(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸:1H NMR
(300 MHz, MeOH−d4)δ7.97−8.00 (m, 3H), 7
.48−7.52 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 7.03−7.1
3 (m, 4H), 4.74 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 3.8
8 (s, 3H), 3.28−3.42 (m, 2H).
(S)−4−[2−(5−フェニルオキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−フェニ
ルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸:1H NMR (300
MHz, MeOH−d4)δ7.94−7.96 (m, 2H), 7.45−7
.49 (m, 5H), 7.32 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 7
.12 (s, 1H), 7.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7
.12 (s, 4H), 7.05 (s, 1H), 5.15 (t, J =
6.4 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 14.1 and 8.4
Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 14.1 and 8.4 Hz,
1H).
(S)−4−{2−[5−(4−アセトアミドフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ
]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸:1H
NMR (300 MHz, MeOH−d4)δ7.92−7.94 (m, 2H
), 7.55−7.58 (m, 2H), 7.39−7.50 (m, 5H),
7.26 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 7.02 (s, 1H
0), 5.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.13−3.38
(m, 2H), 2.11 (s, 3H).
4−((S)−2−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)オキサゾール−2−イルアミ
ノ)−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸:1
H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ7.97‐7.99(m,2H
),7.54‐7.62(m,1H), 7.45−7.50 (m, 3H), 7.
28 (s, 1H), 7.12 (s, 4H), 6.97−7.06 (m,
3H), 5.15−5.20 (m, 1H), 3.28−3.40 (m, 1H
), 3.20 (dd, J = 13.8 and 8.4 Hz, 1H).
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−
2−[(2−チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファ
ミン酸:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ7.55‐7.60
(m,2H), 7.26 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 (
s, 1H), 7.04−7.15 (m, 8H), 6.77−6.81 (m,
1H), 5.10 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.81 (s,
3H), 3.29−3.36(m, 1H), 3.15 (dd, J = 14
.1 and 8.4 Hz, 1H).
(S)−4−[2−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−メチ
ルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸:1H NMR (300
MHz, MeOH−d4) δ7.00‐7.10(m,5H),6.44(s,1H
),5.50(t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.04−3.22 (m,
2H), 2.73 (s, 3H), 2.27 (s, 6H).
(S)−4−[2−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−2−
(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸:1H NMR
(300 MHz, MeOH−d4)δ7.44(d, J =8.4Hz,2H),
6.97‐7.10(m,4H),5.61(s,1H),5.40−5.49(m,1
H),3.10−3.22(m,2H),2.73(s,3H),2.13(s,3H)
.
本開示の第X分類の第1態様は、以下の式を有する化合物に関する:
[式中、R1はヘテロアリールであり、R4は本明細書中以下の表XIX中にさらに記載
されている]。
[式中、R1はヘテロアリールであり、R4は本明細書中以下の表XIX中にさらに記載
されている]。
第X分類の第1態様による化合物は、スキームXXII中に概要を示し、本明細書中以
下の実施例23中に記載した手順によって調製することができる。
スキームXXII
試薬および条件:(a)CH3CN;還流2時間。
試薬および条件:(b)(3−Cl)C6H4CO2H、EDCI、HOBt、DIPE
A、DMF;室温、18時間。
試薬および条件:(c)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH、室温、18時間。
下の実施例23中に記載した手順によって調製することができる。
スキームXXII
試薬および条件:(a)CH3CN;還流2時間。
試薬および条件:(b)(3−Cl)C6H4CO2H、EDCI、HOBt、DIPE
A、DMF;室温、18時間。
試薬および条件:(c)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH、室温、18時間。
実施例23
4−((S)−2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフ
ェン−2−イル)オキサゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(64)
(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[(チオフェン−2−イル)オキサゾール
−4−イル]エタンアミン臭化水素酸塩(62)の調製:CH3CN(500mL)中の
(S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン
−2−イルカルバメート、7、(38.7g、100mmol)、およびチオフェン−2
−カルボキサミド(14g、110mmol)(Alfa Aesarから入手可能)の
混合物を5時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエーテル(200m
L)を溶液に加える。形成される沈殿物を濾過によって収集する。固形物を真空下で乾燥
させて、所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに次のステップで使用することが
できる。
4−((S)−2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフ
ェン−2−イル)オキサゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(64)
(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[(チオフェン−2−イル)オキサゾール
−4−イル]エタンアミン臭化水素酸塩(62)の調製:CH3CN(500mL)中の
(S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン
−2−イルカルバメート、7、(38.7g、100mmol)、およびチオフェン−2
−カルボキサミド(14g、110mmol)(Alfa Aesarから入手可能)の
混合物を5時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエーテル(200m
L)を溶液に加える。形成される沈殿物を濾過によって収集する。固形物を真空下で乾燥
させて、所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに次のステップで使用することが
できる。
2−(3−クロロフェニル)−N−{(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[2
−(チオフェン−2−イル)オキサゾール−4−イル]エチル}アセトアミド(63)の
調製:DMF(50mL)中の(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[(チオフェ
ン−2−イル)オキサゾール−4−イル]エタンアミンHBr、47、(3.15g、1
0mmol)、3−クロロフェニル−酢酸(1.70g、10mmol)および1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.70g、5.0mmol)の溶液に、0℃
で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(1
.90g、10mmol)、次いでトリエチルアミン(4.2mL、30mmol)を加
える。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し
、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水
溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去し
て、所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
−(チオフェン−2−イル)オキサゾール−4−イル]エチル}アセトアミド(63)の
調製:DMF(50mL)中の(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[(チオフェ
ン−2−イル)オキサゾール−4−イル]エタンアミンHBr、47、(3.15g、1
0mmol)、3−クロロフェニル−酢酸(1.70g、10mmol)および1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.70g、5.0mmol)の溶液に、0℃
で、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(1
.90g、10mmol)、次いでトリエチルアミン(4.2mL、30mmol)を加
える。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し
、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水
溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真空中で除去し
て、所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
−((S)−2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフ
ェン−2−イル)オキサゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(64)の
調製:2−(3−クロロフェニル)−N−{(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−
[2−(チオフェン−2−イル)オキサゾール−4−イル]エチル}アセトアミド、63
、(3g)をMeOH(4mL)に溶かす。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、
混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商標)床を通して反応混合物
を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶かし、SO3
−ピリジン(0.157g)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のN
H4OH溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィー
によって精製することができ、所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。
ェン−2−イル)オキサゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(64)の
調製:2−(3−クロロフェニル)−N−{(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−
[2−(チオフェン−2−イル)オキサゾール−4−イル]エチル}アセトアミド、63
、(3g)をMeOH(4mL)に溶かす。触媒量のPd/C(10%w/w)を加え、
混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商標)床を通して反応混合物
を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12mL)に溶かし、SO3
−ピリジン(0.157g)で処理する。反応を室温で5分間撹拌し、その後、7%のN
H4OH溶液を加える。その後、混合物を濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィー
によって精製することができ、所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。
本開示の第X分類の第2態様は、以下の式を有する化合物に関する:
[式中、R1はアリールであり、R2およびR3は、本明細書中以下の表XX中にさらに
記載されている]。
[式中、R1はアリールであり、R2およびR3は、本明細書中以下の表XX中にさらに
記載されている]。
第X分類の第2態様による化合物は、スキームXXIII中に概要を示し、本明細書中
以下の実施例24中に記載した手順によって調製することができる。
スキームXXIII
試薬および条件:(a)CH3CN;還流、2時間。
試薬および条件:(b)C6H4CO2H、EDCI、HOBt、DIPEA、DMF;
室温、18時間。
試薬および条件:(c)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH、室温、18時間。
以下の実施例24中に記載した手順によって調製することができる。
スキームXXIII
試薬および条件:(a)CH3CN;還流、2時間。
試薬および条件:(b)C6H4CO2H、EDCI、HOBt、DIPEA、DMF;
室温、18時間。
試薬および条件:(c)(i)H2:Pd/C、MeOH;(ii)SO3−ピリジン、
NH4OH、室温、18時間。
実施例24
{4−[2−(S)−(4−エチルオキサゾール−2−イル)−2−フェニルアセチルア
ミノエチル]−フェニル}スルファミン酸(67)
(S)−1−(4−エチルオキサゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エ
タンアミン(65)の調製:CH3CN(500mL)中の[1−(S)−カルバモイル
−2−(4−ニトロフェニル)エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、1、(
10g、32.3mmol)および1−ブロモ−2−ブタノン(90%、4.1mL、3
6mmol)の混合物を18時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエ
ーテルを溶液に加え、形成される沈殿物を濾過によって除去し、これはさらに精製せずに
使用される。
{4−[2−(S)−(4−エチルオキサゾール−2−イル)−2−フェニルアセチルア
ミノエチル]−フェニル}スルファミン酸(67)
(S)−1−(4−エチルオキサゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エ
タンアミン(65)の調製:CH3CN(500mL)中の[1−(S)−カルバモイル
−2−(4−ニトロフェニル)エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、1、(
10g、32.3mmol)および1−ブロモ−2−ブタノン(90%、4.1mL、3
6mmol)の混合物を18時間還流する。反応混合物を室温まで冷却させ、ジエチルエ
ーテルを溶液に加え、形成される沈殿物を濾過によって除去し、これはさらに精製せずに
使用される。
N−[1−(4−エチルオキサゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチ
ル]−2−フェニル−アセトアミド(66)の調製:DMF(100mL)中の(S)−
1−(4−エチルオキサゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エタンアミン
、65、(2.9g、11mmol)、フェニル酢酸(1.90g、14mmol)およ
び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.94g、7.0mmol)の溶
液に、0℃で、1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド(E
DCI)(2.68g、14mmol)、次いでトリエチルアミン(6.0mL、42m
mol)を加える。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物
を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のN
aHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真
空中で除去して、所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
ル]−2−フェニル−アセトアミド(66)の調製:DMF(100mL)中の(S)−
1−(4−エチルオキサゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エタンアミン
、65、(2.9g、11mmol)、フェニル酢酸(1.90g、14mmol)およ
び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.94g、7.0mmol)の溶
液に、0℃で、1−(3−ジメチルアミノ−プロピル)−3−エチルカルボジイミド(E
DCI)(2.68g、14mmol)、次いでトリエチルアミン(6.0mL、42m
mol)を加える。混合物を0℃で30分間、その後、室温で終夜撹拌する。反応混合物
を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を1NのHCl水溶液、5%のN
aHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させる。溶媒を真
空中で除去して、所望の生成物が得られ、これはさらに精製せずに使用される。
{4−[2−(S)−(4−エチルオキサゾール−2−イル)−2−フェニルアセチル
アミノエチル]−フェニル}スルファミン酸(67)の調製:N−[1−(4−エチルオ
キサゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2−フェニル−アセト
アミド、66、(0.260g)をMeOH(4mL)に溶かす。触媒量のPd/C(1
0%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商標)
床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12m
L)に溶かし、SO3−ピリジン(0.177g、1.23)で処理する。反応を室温で
5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液(10mL)を加える。その後、混合物を
濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物がアンモ
ニウム塩として得られる。
アミノエチル]−フェニル}スルファミン酸(67)の調製:N−[1−(4−エチルオ
キサゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2−フェニル−アセト
アミド、66、(0.260g)をMeOH(4mL)に溶かす。触媒量のPd/C(1
0%w/w)を加え、混合物を水素雰囲気下で18時間撹拌する。CELITE(商標)
床を通して反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去する。粗生成物をピリジン(12m
L)に溶かし、SO3−ピリジン(0.177g、1.23)で処理する。反応を室温で
5分間撹拌し、その後、7%のNH4OH溶液(10mL)を加える。その後、混合物を
濃縮し、生じる残渣を逆相クロマトグラフィーによって精製して、所望の生成物がアンモ
ニウム塩として得られる。
開示した化合物のHPTP−β(IC50μM)活性の非限定的な例は表XXI中に記
載されている。HPTP−β阻害は、配合者によって選択された任意の方法、たとえば、
どちらもその全体で本明細書中に参考として含まれるAmarasinge K.K.ら
、「Design and Synthesis of Potent,Non−pep
tidic Inhibitors of HPTPbeta」、Bioorg Med
Chem Lett.、2006年8月15日;16(16):4252〜6.電子出
版2006年6月12日.正誤表はBioorg Med Chem Lett.、20
08年8月15日;18(16):4745.Evidokimov,Artem G[
Evdokimov,Artem Gに訂正]:PMID:16759857;およびK
lopfenstein S. R.ら「1,2,3,4−Tetrahydroiso
quinolinyl Sulfamic Acids as Phosphatase
PTP1B Inhibitors」、Bioorg Med Chem Lett.
、2006年3月15日;16(6):1574〜8によって試験することができる。
載されている。HPTP−β阻害は、配合者によって選択された任意の方法、たとえば、
どちらもその全体で本明細書中に参考として含まれるAmarasinge K.K.ら
、「Design and Synthesis of Potent,Non−pep
tidic Inhibitors of HPTPbeta」、Bioorg Med
Chem Lett.、2006年8月15日;16(16):4252〜6.電子出
版2006年6月12日.正誤表はBioorg Med Chem Lett.、20
08年8月15日;18(16):4745.Evidokimov,Artem G[
Evdokimov,Artem Gに訂正]:PMID:16759857;およびK
lopfenstein S. R.ら「1,2,3,4−Tetrahydroiso
quinolinyl Sulfamic Acids as Phosphatase
PTP1B Inhibitors」、Bioorg Med Chem Lett.
、2006年3月15日;16(6):1574〜8によって試験することができる。
方法
眼の疾患または状態、特に網膜症、眼球浮腫および眼血管新生を処置するための方法が
開示されている。これらの疾患または状態の非限定的な例には、糖尿病性黄斑浮腫、加齢
黄斑変性症(湿性形態)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、眼虚血、ブドウ膜炎、網膜
静脈閉塞(中心または分枝)、眼外傷、手術誘導性浮腫、手術誘導性血管新生、嚢胞様黄
斑浮腫、眼虚血、ブドウ膜炎などが含まれる。これらの疾患または状態は、進行性である
か非進行性であるかにかかわらず、急性の疾患もしくは状態、または慢性の疾患もしくは
状態の結果であるかにかかわらず、眼血管構造の変化によって特徴づけられている。
眼の疾患または状態、特に網膜症、眼球浮腫および眼血管新生を処置するための方法が
開示されている。これらの疾患または状態の非限定的な例には、糖尿病性黄斑浮腫、加齢
黄斑変性症(湿性形態)、脈絡膜血管新生、糖尿病性網膜症、眼虚血、ブドウ膜炎、網膜
静脈閉塞(中心または分枝)、眼外傷、手術誘導性浮腫、手術誘導性血管新生、嚢胞様黄
斑浮腫、眼虚血、ブドウ膜炎などが含まれる。これらの疾患または状態は、進行性である
か非進行性であるかにかかわらず、急性の疾患もしくは状態、または慢性の疾患もしくは
状態の結果であるかにかかわらず、眼血管構造の変化によって特徴づけられている。
開示した方法の一態様は、糖尿病の直接的または間接的な結果である疾患、とりわけ糖
尿病性黄斑浮腫および糖尿病性網膜症に関する。糖尿病患者の眼血管構造は時間と共に不
安定となり、非増殖性網膜症、黄斑浮腫、および増殖性網膜症などの状態をもたらす。鮮
明な正面の視覚が起こる眼の部分である網膜黄斑の中心内に体液が漏出すると共に、体液
および関連するタンパク質の蓄積が網膜黄斑上またはその下に堆積し始める。これは腫脹
をもたらし、対象の中心視力が徐々に歪むことを引き起こす。この状態は「黄斑浮腫」と
呼ばれる。起こり得る別の状態は、眼の黄斑領域の外側で毛細血管瘤などの血管の変化が
観察され得る非増殖性網膜症である。
尿病性黄斑浮腫および糖尿病性網膜症に関する。糖尿病患者の眼血管構造は時間と共に不
安定となり、非増殖性網膜症、黄斑浮腫、および増殖性網膜症などの状態をもたらす。鮮
明な正面の視覚が起こる眼の部分である網膜黄斑の中心内に体液が漏出すると共に、体液
および関連するタンパク質の蓄積が網膜黄斑上またはその下に堆積し始める。これは腫脹
をもたらし、対象の中心視力が徐々に歪むことを引き起こす。この状態は「黄斑浮腫」と
呼ばれる。起こり得る別の状態は、眼の黄斑領域の外側で毛細血管瘤などの血管の変化が
観察され得る非増殖性網膜症である。
これらの状態は、血管新生によって特徴づけられている糖尿病性増殖性網膜症へと進行
する場合としない場合がある。これらの新しい血管は脆弱であり、出血しやすい。その結
果は、網膜の瘢痕化、および新しい血管の過剰形成が原因の、眼を通る光経路の閉塞また
は完全遮断である。典型的には、糖尿病性黄斑浮腫を有する対象は糖尿病性網膜症の非増
殖性段階を患っているが、対象が増殖性段階を発症した際にはじめて黄斑浮腫が現れるこ
とは稀ではない。
する場合としない場合がある。これらの新しい血管は脆弱であり、出血しやすい。その結
果は、網膜の瘢痕化、および新しい血管の過剰形成が原因の、眼を通る光経路の閉塞また
は完全遮断である。典型的には、糖尿病性黄斑浮腫を有する対象は糖尿病性網膜症の非増
殖性段階を患っているが、対象が増殖性段階を発症した際にはじめて黄斑浮腫が現れるこ
とは稀ではない。
糖尿病性網膜症は、米国人の労働年齢層における失明の最も一般的な原因である(Kl
ein Rら、「The Wisconsin Epidemiologic Stud
y of Diabetic Retinopathy. II. Prevalenc
e and risk of diabetic retinopathy when
age at diagnosis is less than 30 years」、
Arch.Ophthalmol.、1984年、102:520〜526)。重篤な失
明は、網膜血管新生(NV)を悪化させる牽引性網膜剥離が原因で引き起こされるが、中
等度の失明の最も一般的な原因は糖尿病性黄斑浮腫(DME)である。糖尿病性黄斑浮腫
の病因は完全に理解されていないが、低酸素症が寄与要因である(Nguyen QDら
、「Supplemental inspired oxygen improves
diabetic macular edema;a pilot study」、In
vest.Ophthalmol.Vis.Sci.、2003年、45:617〜62
4)。血管内皮成長因子(Vegf)は低酸素調節性遺伝子であり、低酸素または虚血性
の網膜ではVEGFレベルが増加する。マウス眼内へのVEGFの注射は内部血液網膜関
門の崩壊を引き起こし(Derevjanik NLらQuantitative as
sessment of the integrity of the blood−r
etinal barrier in mice、Invest.Ophthalmol
.Vis.Sci.、2002年、43:2462〜2467を参照)、サルの眼内での
VEGFの持続放出は黄斑浮腫を引き起こす(Ozaki Hら、「Intravitr
eal sustained release of VEGF causes ret
inal neovascularization in rabbits and b
reakdown of the blood−retinal barrier in
rabbits and primates」、Exp Eye Res、1997年
、64:505〜517)。患者および動物モデルにおけるこの観察の組合せにより、V
EGFが糖尿病性黄斑浮腫の病因において重要な役割を果たすという仮説がもたらされた
。この仮説は、VEGF拮抗剤が糖尿病性黄斑浮腫を有する患者において中心窩の肥厚を
低下させ、視覚を改善させることを示したいくつかの臨床治験によって確認されている(
Nguyen QDら、「Vascular endothelial growth
factor is a critical stimulus for diabet
ic macular edema」、Am.J.Ophthalmol.、2006年
、142:961〜969;およびNguyen QDら「Primary End P
oint (Six Months) Results of the Ranibiz
umab for Edema of the mAcula in Diabetes
(READ−2) Study」、Ophthalmology、2009年、116
:2175〜2181)。
ein Rら、「The Wisconsin Epidemiologic Stud
y of Diabetic Retinopathy. II. Prevalenc
e and risk of diabetic retinopathy when
age at diagnosis is less than 30 years」、
Arch.Ophthalmol.、1984年、102:520〜526)。重篤な失
明は、網膜血管新生(NV)を悪化させる牽引性網膜剥離が原因で引き起こされるが、中
等度の失明の最も一般的な原因は糖尿病性黄斑浮腫(DME)である。糖尿病性黄斑浮腫
の病因は完全に理解されていないが、低酸素症が寄与要因である(Nguyen QDら
、「Supplemental inspired oxygen improves
diabetic macular edema;a pilot study」、In
vest.Ophthalmol.Vis.Sci.、2003年、45:617〜62
4)。血管内皮成長因子(Vegf)は低酸素調節性遺伝子であり、低酸素または虚血性
の網膜ではVEGFレベルが増加する。マウス眼内へのVEGFの注射は内部血液網膜関
門の崩壊を引き起こし(Derevjanik NLらQuantitative as
sessment of the integrity of the blood−r
etinal barrier in mice、Invest.Ophthalmol
.Vis.Sci.、2002年、43:2462〜2467を参照)、サルの眼内での
VEGFの持続放出は黄斑浮腫を引き起こす(Ozaki Hら、「Intravitr
eal sustained release of VEGF causes ret
inal neovascularization in rabbits and b
reakdown of the blood−retinal barrier in
rabbits and primates」、Exp Eye Res、1997年
、64:505〜517)。患者および動物モデルにおけるこの観察の組合せにより、V
EGFが糖尿病性黄斑浮腫の病因において重要な役割を果たすという仮説がもたらされた
。この仮説は、VEGF拮抗剤が糖尿病性黄斑浮腫を有する患者において中心窩の肥厚を
低下させ、視覚を改善させることを示したいくつかの臨床治験によって確認されている(
Nguyen QDら、「Vascular endothelial growth
factor is a critical stimulus for diabet
ic macular edema」、Am.J.Ophthalmol.、2006年
、142:961〜969;およびNguyen QDら「Primary End P
oint (Six Months) Results of the Ranibiz
umab for Edema of the mAcula in Diabetes
(READ−2) Study」、Ophthalmology、2009年、116
:2175〜2181)。
血管内皮細胞に対するVEGFの効果は、血管内皮細胞上で選択的に発現され、胚性血
管発生に必要なTie2受容体によって変調される(Dumont DJら、「Domi
nant−negative and targeted null mutation
s in the endothelial receptor tyrosine k
inase,tek,reveal a critical role in vasc
ulogenesis of the embryo」、Genes Dev.、199
4年、8:1897〜1909)。アンジオポエチン1(Ang1)はTie2と高い親
和性で結合し、リン酸化および下流のシグナル伝達を開始させる(Davis Sら、「
Isolation of angiopoietin−1,a ligand for
the TIE2 receptor, by secretion−trap ex
pression cloning」、Cell、1996年、87:1161〜116
9)。Ang1を欠くマウスは、Tie2欠損マウスで見られるものに類似しているが重
篤度がより低い血管欠陥を伴って、E12.5付近に死亡する。アンジオポエチン2(A
ng2)はTie2と高い親和性で結合するが、培養内皮細胞ではリン酸化を刺激しない
。これはAng1の競合的阻害剤として作用し、Ang2を過剰発現するトランスジェニ
ックマウスはAng1欠損マウスに類似の表現型を有する。一連の証拠が、Ang2が網
膜におけるVEGF誘導性血管新生の発生学的調節性および低酸素調節性の許容因子であ
ることを示している(Hackett SFら、「Angiopoietin 2 ex
pression in the retina: upregulation dur
ing physiologic and pathologic neovascul
arization」、J.Cell.Physiol.、2000年、184:275
〜284)。また、それぞれAng2またはAng1の誘導発現を有する二重トランスジ
ェニックのTet/オプシン/ang2およびTet/オプシン/ang1マウスも、網
膜におけるTie2の役割の解明を助けている(Nambu Hら、「Angiopoi
etin 1 inhibits ocular neovascularizatio
n and breakdown of the blood−retinal bar
rier」、Gene Ther.、2004年、11:865〜873)。虚血性網膜
症に罹患しているマウスでは、VEGFが高い場合のAng2の発現増加(P12〜17
)は網膜血管新生を増加させるが、VEGFレベルが下がったP20での発現増加は網膜
血管新生の回帰を促進し、この発見は眼血管新生の他のモデルでも類似であった。対照的
に、Ang1の発現増加はいくつかのモデルにおいて血管新生を抑制し、血液漏出を低下
させた。したがって、Ang2はマトリックスからの安定化シグナルを低下させ、内皮細
胞をVEGFおよび他の可溶性刺激因子に依存性にさせる。VEGFが高い場合は血管新
生が刺激され、VEGFが低い場合は血管新生が退行する。対照的に、Ang1はマトリ
ックスからの安定化シグナルを増加させ、血管構造をVEGFなどの可溶性刺激因子に対
して非応答性にさせる。
管発生に必要なTie2受容体によって変調される(Dumont DJら、「Domi
nant−negative and targeted null mutation
s in the endothelial receptor tyrosine k
inase,tek,reveal a critical role in vasc
ulogenesis of the embryo」、Genes Dev.、199
4年、8:1897〜1909)。アンジオポエチン1(Ang1)はTie2と高い親
和性で結合し、リン酸化および下流のシグナル伝達を開始させる(Davis Sら、「
Isolation of angiopoietin−1,a ligand for
the TIE2 receptor, by secretion−trap ex
pression cloning」、Cell、1996年、87:1161〜116
9)。Ang1を欠くマウスは、Tie2欠損マウスで見られるものに類似しているが重
篤度がより低い血管欠陥を伴って、E12.5付近に死亡する。アンジオポエチン2(A
ng2)はTie2と高い親和性で結合するが、培養内皮細胞ではリン酸化を刺激しない
。これはAng1の競合的阻害剤として作用し、Ang2を過剰発現するトランスジェニ
ックマウスはAng1欠損マウスに類似の表現型を有する。一連の証拠が、Ang2が網
膜におけるVEGF誘導性血管新生の発生学的調節性および低酸素調節性の許容因子であ
ることを示している(Hackett SFら、「Angiopoietin 2 ex
pression in the retina: upregulation dur
ing physiologic and pathologic neovascul
arization」、J.Cell.Physiol.、2000年、184:275
〜284)。また、それぞれAng2またはAng1の誘導発現を有する二重トランスジ
ェニックのTet/オプシン/ang2およびTet/オプシン/ang1マウスも、網
膜におけるTie2の役割の解明を助けている(Nambu Hら、「Angiopoi
etin 1 inhibits ocular neovascularizatio
n and breakdown of the blood−retinal bar
rier」、Gene Ther.、2004年、11:865〜873)。虚血性網膜
症に罹患しているマウスでは、VEGFが高い場合のAng2の発現増加(P12〜17
)は網膜血管新生を増加させるが、VEGFレベルが下がったP20での発現増加は網膜
血管新生の回帰を促進し、この発見は眼血管新生の他のモデルでも類似であった。対照的
に、Ang1の発現増加はいくつかのモデルにおいて血管新生を抑制し、血液漏出を低下
させた。したがって、Ang2はマトリックスからの安定化シグナルを低下させ、内皮細
胞をVEGFおよび他の可溶性刺激因子に依存性にさせる。VEGFが高い場合は血管新
生が刺激され、VEGFが低い場合は血管新生が退行する。対照的に、Ang1はマトリ
ックスからの安定化シグナルを増加させ、血管構造をVEGFなどの可溶性刺激因子に対
して非応答性にさせる。
アンジオポエチン2はTie2と結合するがリン酸化を刺激せず、したがってほとんど
の状況下では拮抗剤として作用する。眼内では、アンジオポエチン2が血管新生の部位で
アップレギュレーションされており、VEGFの許容因子として作用する。網膜における
VEGFの発現増加は、網膜または脈絡毛細管の表在性または中間の毛細血管床からの血
管新生の出芽を刺激しないが、アンジオポエチン2の構成的発現が存在する深部毛細血管
床からの出芽は刺激する(Hackett SFら、「Angiopoietin−2
plays an important role in retinal angio
genesis」、J.Cell.Physiol.、2002年、192:182〜1
87)。網膜の表面でのVEGFおよびアンジオポエチン2の同時発現は、表在性網膜毛
細血管からの血管新生の出芽を引き起こす(Oshima Yら、「Angiopoie
tin−2 enhances retinal vessel sensitivit
y to vascular endothelial growth factor」
、J.Cell.Physiol.、2004年、199:412〜417)。網膜にお
いてアンジオポエチン2の誘導発現を有する二重トランスジェニックマウスでは、VEG
Fレベルが高い場合のアンジオポエチン2の発現は血管新生を著しく増強させ、VEGF
レベルが低い場合のアンジオポエチン2の発現は血管新生の回帰を引き起こした。アンジ
オポエチン1の誘導発現を有する二重トランスジェニックマウスでは、網膜におけるアン
ジオポエチン1の誘導性発現はVEGF誘導性の血液漏出または血管新生を強力に抑制し
た(Nambu Hら、「Angiopoietin 1 inhibits ocul
ar neovascularization and breakdown of t
he blood−retinal barrier」、Gene Ther.、200
4年、11:865〜873)。実際、重篤なNVおよび網膜剥離を発生する、網膜にお
いて高いVEGFの発現を有するマウスでは、アンジオポエチン1はVEGF誘導性剥離
を防止することができる。
の状況下では拮抗剤として作用する。眼内では、アンジオポエチン2が血管新生の部位で
アップレギュレーションされており、VEGFの許容因子として作用する。網膜における
VEGFの発現増加は、網膜または脈絡毛細管の表在性または中間の毛細血管床からの血
管新生の出芽を刺激しないが、アンジオポエチン2の構成的発現が存在する深部毛細血管
床からの出芽は刺激する(Hackett SFら、「Angiopoietin−2
plays an important role in retinal angio
genesis」、J.Cell.Physiol.、2002年、192:182〜1
87)。網膜の表面でのVEGFおよびアンジオポエチン2の同時発現は、表在性網膜毛
細血管からの血管新生の出芽を引き起こす(Oshima Yら、「Angiopoie
tin−2 enhances retinal vessel sensitivit
y to vascular endothelial growth factor」
、J.Cell.Physiol.、2004年、199:412〜417)。網膜にお
いてアンジオポエチン2の誘導発現を有する二重トランスジェニックマウスでは、VEG
Fレベルが高い場合のアンジオポエチン2の発現は血管新生を著しく増強させ、VEGF
レベルが低い場合のアンジオポエチン2の発現は血管新生の回帰を引き起こした。アンジ
オポエチン1の誘導発現を有する二重トランスジェニックマウスでは、網膜におけるアン
ジオポエチン1の誘導性発現はVEGF誘導性の血液漏出または血管新生を強力に抑制し
た(Nambu Hら、「Angiopoietin 1 inhibits ocul
ar neovascularization and breakdown of t
he blood−retinal barrier」、Gene Ther.、200
4年、11:865〜873)。実際、重篤なNVおよび網膜剥離を発生する、網膜にお
いて高いVEGFの発現を有するマウスでは、アンジオポエチン1はVEGF誘導性剥離
を防止することができる。
また、Tie2の調節は、内皮に特異的なホスファターゼである、マウスでは血管内皮
タンパク質チロシンホファターゼ(phophatase)(VE−PTP)(Fach
inger Gら、「Functional interaction of vasc
ular endothelial−protein−tyrosine phosph
atase with the angiopoietin receptor Tie
−2」、Oncogene、1999年、18:5948〜5943)およびそのヒト相
同分子種であるヒトタンパク質チロシンホスファターゼ−β(HPTP−β)(Krue
ger NXら、「Structural diversity and evolut
ion of human receptor−like protein tyros
ine phosphatases」、EMBO J.、1990年、9:3241〜3
252)を介しても起こる。VE−PTPを欠くマウスは、血管再構築および発生中の血
管構造の成熟に重篤な欠陥を伴って、E10に死亡する。培養ヒト内皮細胞におけるHP
TP−βのサイレンシングはTie2のAng1誘導性リン酸化および生存促進活性を増
強させる一方で、低酸素症はHPTP−βの発現を増加させ、Tie2のAng1誘導性
リン酸化を低下させる(Yacyshyn OKら、「Thyrosine phosp
hatase beta regulates angiopoietin−Tie2
signaling in human endothelial cells」、An
giogenesis、2009年、12:25〜33)。
タンパク質チロシンホファターゼ(phophatase)(VE−PTP)(Fach
inger Gら、「Functional interaction of vasc
ular endothelial−protein−tyrosine phosph
atase with the angiopoietin receptor Tie
−2」、Oncogene、1999年、18:5948〜5943)およびそのヒト相
同分子種であるヒトタンパク質チロシンホスファターゼ−β(HPTP−β)(Krue
ger NXら、「Structural diversity and evolut
ion of human receptor−like protein tyros
ine phosphatases」、EMBO J.、1990年、9:3241〜3
252)を介しても起こる。VE−PTPを欠くマウスは、血管再構築および発生中の血
管構造の成熟に重篤な欠陥を伴って、E10に死亡する。培養ヒト内皮細胞におけるHP
TP−βのサイレンシングはTie2のAng1誘導性リン酸化および生存促進活性を増
強させる一方で、低酸素症はHPTP−βの発現を増加させ、Tie2のAng1誘導性
リン酸化を低下させる(Yacyshyn OKら、「Thyrosine phosp
hatase beta regulates angiopoietin−Tie2
signaling in human endothelial cells」、An
giogenesis、2009年、12:25〜33)。
糖尿病性網膜症は、処置せず放置した場合、最終的には盲目をもたらす可能性がある。
実際、糖尿病性網膜症は労働年齢層における盲目の主な原因である。
実際、糖尿病性網膜症は労働年齢層における盲目の主な原因である。
したがって、開示した方法は、糖尿病に罹患している対象または糖尿病を診断された対
象において眼血管新生を予防、処置、制御、寛解、および/または他の様式で最小限にす
ることに関する。さらに、糖尿病に罹患している、またはをれを診断された対象に、糖尿
病関連盲目を発生する危険性を警告するまたは認識させることができ、したがって、本方
法は、危険性にあることが分かっている対象において、非増殖性網膜症の発症を予防する
または遅延させるために使用することができる。同様に、本方法は、状態の進行を妨げる
ために、非増殖性糖尿病性網膜症に罹患している、またはそれを診断された対象を処置す
るために使用することができる。
象において眼血管新生を予防、処置、制御、寛解、および/または他の様式で最小限にす
ることに関する。さらに、糖尿病に罹患している、またはをれを診断された対象に、糖尿
病関連盲目を発生する危険性を警告するまたは認識させることができ、したがって、本方
法は、危険性にあることが分かっている対象において、非増殖性網膜症の発症を予防する
または遅延させるために使用することができる。同様に、本方法は、状態の進行を妨げる
ために、非増殖性糖尿病性網膜症に罹患している、またはそれを診断された対象を処置す
るために使用することができる。
開示した方法は、1つもしくは複数または開示した化合物を対象に投与することによっ
て、眼血管新生を予防もしくは制御すること、または眼血管新生の発症に関連する疾患も
しくは状態を処置することに関する。
て、眼血管新生を予防もしくは制御すること、または眼血管新生の発症に関連する疾患も
しくは状態を処置することに関する。
本方法の一態様は、有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に
許容されるその塩を対象に投与することによって、眼血管新生を処置または予防すること
に関する。この態様の一実施形態は、
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、眼球浮腫および血管新生を処置する方法に関
する。
許容されるその塩を対象に投与することによって、眼血管新生を処置または予防すること
に関する。この態様の一実施形態は、
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、眼球浮腫および血管新生を処置する方法に関
する。
また、開示した方法は、1つもしくは複数または開示した化合物を対象に投与すること
によって、眼球浮腫を予防もしくは制御すること、または眼球浮腫の発症に関連する疾患
もしくは状態を処置することにも関する。
によって、眼球浮腫を予防もしくは制御すること、または眼球浮腫の発症に関連する疾患
もしくは状態を処置することにも関する。
本方法の一態様は、有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に
許容されるその塩を対象に投与することによって、眼球浮腫を処置または予防することに
関する。この態様の一実施形態は、
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、眼球浮腫を処置する方法に関する。
許容されるその塩を対象に投与することによって、眼球浮腫を処置または予防することに
関する。この態様の一実施形態は、
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、眼球浮腫を処置する方法に関する。
別の開示されている方法は、1つもしくは複数または開示した化合物を対象に投与する
ことによって、網膜浮腫もしくは網膜血管新生を予防もしくは制御すること、または網膜
浮腫もしくは網膜血管新生の発症に関連する疾患もしくは状態を処置することに関する。
本方法の一態様は、有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許
容されるその塩を対象に投与することによって、網膜浮腫または網膜血管新生を処置また
は予防することに関する。この態様の一実施形態は、
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、網膜浮腫または網膜血管新生を処置する方法
に関する。
ことによって、網膜浮腫もしくは網膜血管新生を予防もしくは制御すること、または網膜
浮腫もしくは網膜血管新生の発症に関連する疾患もしくは状態を処置することに関する。
本方法の一態様は、有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許
容されるその塩を対象に投与することによって、網膜浮腫または網膜血管新生を処置また
は予防することに関する。この態様の一実施形態は、
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、網膜浮腫または網膜血管新生を処置する方法
に関する。
さらに開示されている方法は、1つもしくは複数または開示した化合物を対象に投与す
ることによって、糖尿病性網膜症を処置、予防もしくは制御すること、または糖尿病性網
膜症の発症に関連する疾患もしくは状態を処置することに関する。
ることによって、糖尿病性網膜症を処置、予防もしくは制御すること、または糖尿病性網
膜症の発症に関連する疾患もしくは状態を処置することに関する。
本方法の一態様は、有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に
許容されるその塩を対象に投与することによって、糖尿病性網膜症を処置または予防する
ことに関する。この態様の一実施形態は、
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、糖尿病性網膜症を処置する方法に関する。
許容されるその塩を対象に投与することによって、糖尿病性網膜症を処置または予防する
ことに関する。この態様の一実施形態は、
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、糖尿病性網膜症を処置する方法に関する。
この態様の別の実施形態は、
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、非増殖性網膜症を処置または予防する方法に
関する。
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、非増殖性網膜症を処置または予防する方法に
関する。
この態様の別の実施形態は、
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、非増殖性網膜症を処置または予防する方法に
関する。
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、非増殖性網膜症を処置または予防する方法に
関する。
さらに開示されている方法は、1つもしくは複数または開示した化合物を対象に投与す
ることによって、糖尿病性黄斑浮腫を予防もしくは制御すること、または糖尿病性黄斑浮
腫の発症に関連する疾患もしくは状態を処置することに関する。
ることによって、糖尿病性黄斑浮腫を予防もしくは制御すること、または糖尿病性黄斑浮
腫の発症に関連する疾患もしくは状態を処置することに関する。
本方法の一態様は、有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に
許容されるその塩を対象に投与することによって、糖尿病性黄斑浮腫を処置または予防す
ることに関する。この態様の一実施形態は、
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、糖尿病性黄斑浮腫を処置する方法に関する。
許容されるその塩を対象に投与することによって、糖尿病性黄斑浮腫を処置または予防す
ることに関する。この態様の一実施形態は、
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
b)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む、糖尿病性黄斑浮腫を処置する方法に関する。
本明細書中に記載の開示した疾患または状態のうちの任意のものは、約0.01mg/
kg〜約500mg/kgの開示した化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投
与することによって、処置または予防することができる。本実施形態の一反復は、約0.
01mg/kg〜約50mg/kgの開示した化合物または薬学的に許容されるその塩を
対象に投与することを含む、眼球浮腫および/または血管新生を処置する方法に関する。
本実施形態の別の反復は、処置する対象の重量1kgあたり約0.1mg〜約10mgの
開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩を対象に投与
することに関する。本実施形態のさらなる反復は、対象の重量1kgあたり約1mg〜約
10mgの開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩を
対象に投与することを含む、眼球浮腫および/または血管新生に関連する疾患または状態
を処置または予防する方法に関する。本実施形態のさらに別の反復は、対象の重量1kg
あたり約5mg〜約10mgの開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に
許容されるその塩を対象に投与することを含む、眼球浮腫および/または血管新生に関連
する疾患または状態を処置または予防する方法に関する。本実施形態のさらなる反復は、
対象の重量1kgあたり約1mg〜約5mgの開示した化合物のうちの1つもしくは複数
または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、眼球浮腫および/または
血管新生に関連する疾患または状態を処置または予防する方法に関する。本実施形態のさ
らなる反復は、対象の重量1kgあたり約3mg〜約7mgの開示した化合物のうちの1
つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、眼球浮腫
および/または血管新生に関連する疾患または状態を処置または予防する方法に関する。
kg〜約500mg/kgの開示した化合物または薬学的に許容されるその塩を対象に投
与することによって、処置または予防することができる。本実施形態の一反復は、約0.
01mg/kg〜約50mg/kgの開示した化合物または薬学的に許容されるその塩を
対象に投与することを含む、眼球浮腫および/または血管新生を処置する方法に関する。
本実施形態の別の反復は、処置する対象の重量1kgあたり約0.1mg〜約10mgの
開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩を対象に投与
することに関する。本実施形態のさらなる反復は、対象の重量1kgあたり約1mg〜約
10mgの開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩を
対象に投与することを含む、眼球浮腫および/または血管新生に関連する疾患または状態
を処置または予防する方法に関する。本実施形態のさらに別の反復は、対象の重量1kg
あたり約5mg〜約10mgの開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に
許容されるその塩を対象に投与することを含む、眼球浮腫および/または血管新生に関連
する疾患または状態を処置または予防する方法に関する。本実施形態のさらなる反復は、
対象の重量1kgあたり約1mg〜約5mgの開示した化合物のうちの1つもしくは複数
または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、眼球浮腫および/または
血管新生に関連する疾患または状態を処置または予防する方法に関する。本実施形態のさ
らなる反復は、対象の重量1kgあたり約3mg〜約7mgの開示した化合物のうちの1
つもしくは複数または薬学的に許容されるその塩を対象に投与することを含む、眼球浮腫
および/または血管新生に関連する疾患または状態を処置または予防する方法に関する。
別の薬学的活性薬剤の投与の結果である眼球浮腫および/または血管新生に関連する本
明細書中に上述した疾患または状態のうちの1つまたは複数を処置または予防する方法が
さらに開示されている。したがって、この態様は、
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
b)1つまたは複数の薬学的活性薬剤と、
c)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
明細書中に上述した疾患または状態のうちの1つまたは複数を処置または予防する方法が
さらに開示されている。したがって、この態様は、
a)有効量の開示した化合物のうちの1つもしくは複数または薬学的に許容されるその
塩と、
b)1つまたは複数の薬学的活性薬剤と、
c)1つまたは複数の担体または適合性のある賦形剤と
を含む組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
本開示の方法は、それだけには限定されないがレーザー処置を含めた標準治療と組み合
わせ得る。
わせ得る。
本明細書中には、患者に薬学的に許容され、便利、安全、かつ作用開始が数分間である
薬物送達形態である、点眼剤として開示した化合物を含む配合物が開示されている。連邦
規制実施に従った、治療に使用される標準の点眼剤は、無菌的であり、等張であり(すな
わち患者の快適さのためにpH約7.4)、複数回使用する場合は保存料を含有するが開
封後は貯蔵寿命が限られる(通常は1カ月間)。点眼剤が無菌的な単一使用のみの単位用
量ディスペンサー内に梱包される場合は、保存料を省くことができる。
薬物送達形態である、点眼剤として開示した化合物を含む配合物が開示されている。連邦
規制実施に従った、治療に使用される標準の点眼剤は、無菌的であり、等張であり(すな
わち患者の快適さのためにpH約7.4)、複数回使用する場合は保存料を含有するが開
封後は貯蔵寿命が限られる(通常は1カ月間)。点眼剤が無菌的な単一使用のみの単位用
量ディスペンサー内に梱包される場合は、保存料を省くことができる。
点眼配合物の一方法は、開示した化合物の最も純粋な形態を含み(たとえば99%を超
える純度)、化合物を精製水と混合し、生理的なpHおよび等張性のために調節する。p
Hを維持または調節するための緩衝剤の例には、それだけには限定されないが、酢酸緩衝
液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が含まれる。等張性調節剤の例は
、塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリセリンである。また、他の薬学的に許容され
る成分も加えることができる。
える純度)、化合物を精製水と混合し、生理的なpHおよび等張性のために調節する。p
Hを維持または調節するための緩衝剤の例には、それだけには限定されないが、酢酸緩衝
液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液およびホウ酸緩衝液が含まれる。等張性調節剤の例は
、塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリセリンである。また、他の薬学的に許容され
る成分も加えることができる。
その後、配合された溶液を、そのそれぞれが単位投薬に適した複数の別々の無菌的な使
い捨てカートリッジ、または単位投薬のための単一のカートリッジのどちらかに分割する
。そのような単一の使い捨てカートリッジは、たとえば、容器の一端で容器の内容物をそ
こから分配するために縦軸に対して半径方向に絞れる側壁を有する容器を備えた、円錐ま
たは円柱状の特定体積のディスペンサーであり得る。そのような使い捨て容器は、単位投
薬あたり0.3〜0.4mLの点眼剤を分配するために現在使用されており(たとえば、
Lens Plus(商標)およびRefresh Plus(商標))、点眼剤の送達
に理想的に適応可能である。
い捨てカートリッジ、または単位投薬のための単一のカートリッジのどちらかに分割する
。そのような単一の使い捨てカートリッジは、たとえば、容器の一端で容器の内容物をそ
こから分配するために縦軸に対して半径方向に絞れる側壁を有する容器を備えた、円錐ま
たは円柱状の特定体積のディスペンサーであり得る。そのような使い捨て容器は、単位投
薬あたり0.3〜0.4mLの点眼剤を分配するために現在使用されており(たとえば、
Lens Plus(商標)およびRefresh Plus(商標))、点眼剤の送達
に理想的に適応可能である。
また、眼用点眼溶液は、複数用量の形態で、たとえば点眼器を備えたプラスチックボト
ル(たとえばVisine(商標)Original)としても梱包される。そのような
配合物では、容器の開封後に微生物汚染を防止するために保存料が必要である。適切な保
存料には、それだけには限定されないが、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロ
ブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸
二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクアテミウム(polyquatemium)−1、ま
たは当業者に知られている他の薬剤が含まれ、そのすべてが本発明における使用に企図さ
れる。そのような保存料は、典型的には0.001〜約1.0%重量/体積のレベルで用
いられる。
ル(たとえばVisine(商標)Original)としても梱包される。そのような
配合物では、容器の開封後に微生物汚染を防止するために保存料が必要である。適切な保
存料には、それだけには限定されないが、塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロ
ブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸
二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクアテミウム(polyquatemium)−1、ま
たは当業者に知られている他の薬剤が含まれ、そのすべてが本発明における使用に企図さ
れる。そのような保存料は、典型的には0.001〜約1.0%重量/体積のレベルで用
いられる。
点眼剤は薬物のパルスエントリー(pulse entry)をもたらすが、薬物は迅
速に涙によって希釈され、眼から流し出される。ビヒクルの粘度を増加させるためにポリ
マーを眼用溶液に加えることができ、これは角膜との接触を延長させ、多くの場合は生体
利用度を高める。連邦食品薬品局によって眼用溶液中で許可されているポリマーの種類は
、規定された濃度のセルロース誘導体(メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース)−、デキストラン
70、ゼラチン、ポリオール、グリセリン、ポリエチレングリコール300、ポリエチレ
ングリコール400、ポリソルベート80、プロピレングリコール、ポリビニルアルコールおよびポビドンであり、そのすべてが(単独でまたは組み合わせて)本発明における使用に企図される。
速に涙によって希釈され、眼から流し出される。ビヒクルの粘度を増加させるためにポリ
マーを眼用溶液に加えることができ、これは角膜との接触を延長させ、多くの場合は生体
利用度を高める。連邦食品薬品局によって眼用溶液中で許可されているポリマーの種類は
、規定された濃度のセルロース誘導体(メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルセルロース)−、デキストラン
70、ゼラチン、ポリオール、グリセリン、ポリエチレングリコール300、ポリエチレ
ングリコール400、ポリソルベート80、プロピレングリコール、ポリビニルアルコールおよびポビドンであり、そのすべてが(単独でまたは組み合わせて)本発明における使用に企図される。
特定の臨床条件下では、他の製薬を用いて点眼溶液を配合して、他の成分の刺激性を減
弱させ、臨床反応を促進することができる。そのような薬剤には、それだけには限定され
ないが、フェニレフリン、オキシメタゾリン、ナフタゾリンまたはテトラヒドロゾリンな
どの血管収縮剤;オロパタジンなどの肥満細胞安定化剤;アゼラスチンなどの抗ヒスタミ
ン剤;テトラサイクリンなどの抗生物質;ベータメタゾンなどのステロイド性抗炎症薬;
ジクロフェナクなどの非ステロイド性抗炎症薬;イミキモドまたはインターフェロンなど
の免疫調節物質;ならびにバラシクロビル、シドホビルおよびトリフルリジンなどの抗ウ
イルス剤が含まれ得る。上述の目的に使用する用量は変動するが、眼内の不快感、痒み、
刺激、または疼痛を抑制するために有効な量となる。組成物を局所的に投薬する場合、化
合物の「薬学的有効量」は、一般に、0.05mg/mL〜約500mg/mLの濃度範
囲であり、1〜4滴を単位用量として1〜4回/日投与することができる。眼球薬物送達
の最も一般的な方法は、液滴を下眼瞼内に滴下することである(すなわち「点眼剤」)。
眼用医薬品の処方箋の約70%は点眼剤である。これは、費用、バルク製造の容易さ、お
よび患者コンプライアンス、ならびに有効かつ均一な薬物送達などの要因のためである。
主要な要件は、配合物が無菌的であり、無菌環境で生成されることである。眼用溶液中で
使用する理想的な開示した化合物は、正常な眼球pHで水性媒体中に可溶性および/また
は混和性であり、かつ等張性であるべきである。さらに、開示した化合物は、安定、無毒
性、長時間作用性、かつまばたきおよび流涙による薬物濃度の希釈に対抗するために十分
に強力であるべきである。
弱させ、臨床反応を促進することができる。そのような薬剤には、それだけには限定され
ないが、フェニレフリン、オキシメタゾリン、ナフタゾリンまたはテトラヒドロゾリンな
どの血管収縮剤;オロパタジンなどの肥満細胞安定化剤;アゼラスチンなどの抗ヒスタミ
ン剤;テトラサイクリンなどの抗生物質;ベータメタゾンなどのステロイド性抗炎症薬;
ジクロフェナクなどの非ステロイド性抗炎症薬;イミキモドまたはインターフェロンなど
の免疫調節物質;ならびにバラシクロビル、シドホビルおよびトリフルリジンなどの抗ウ
イルス剤が含まれ得る。上述の目的に使用する用量は変動するが、眼内の不快感、痒み、
刺激、または疼痛を抑制するために有効な量となる。組成物を局所的に投薬する場合、化
合物の「薬学的有効量」は、一般に、0.05mg/mL〜約500mg/mLの濃度範
囲であり、1〜4滴を単位用量として1〜4回/日投与することができる。眼球薬物送達
の最も一般的な方法は、液滴を下眼瞼内に滴下することである(すなわち「点眼剤」)。
眼用医薬品の処方箋の約70%は点眼剤である。これは、費用、バルク製造の容易さ、お
よび患者コンプライアンス、ならびに有効かつ均一な薬物送達などの要因のためである。
主要な要件は、配合物が無菌的であり、無菌環境で生成されることである。眼用溶液中で
使用する理想的な開示した化合物は、正常な眼球pHで水性媒体中に可溶性および/また
は混和性であり、かつ等張性であるべきである。さらに、開示した化合物は、安定、無毒
性、長時間作用性、かつまばたきおよび流涙による薬物濃度の希釈に対抗するために十分
に強力であるべきである。
また、網膜血管新生を処置する方法も開示されている。確立された網膜血管新生は、
a)約0.05mg/mL〜約500mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは
複数と、
b)薬学的に許容される担体と
を含む組成物を局所的に施用することによって処置することができる。
本方法の一実施形態では、組成物は、
a)約0.5mg/mL〜約50mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは複数
と、
b)薬学的に許容される担体と
を含む。
本方法の別の実施形態では、組成物は、
a)約0.05mg/mL〜約5mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは複数
と、
b)薬学的に許容される担体と
を含む。
本方法のさらなる実施形態では、組成物は、
a)約1mg/mL〜約10mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは複数と、
b)薬学的に許容される担体と
を含む。
本方法のさらに別の実施形態では、組成物は、
a)約5mg/mL〜約50mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは複数と、
b)薬学的に許容される担体と
を含む。
a)約0.05mg/mL〜約500mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは
複数と、
b)薬学的に許容される担体と
を含む組成物を局所的に施用することによって処置することができる。
本方法の一実施形態では、組成物は、
a)約0.5mg/mL〜約50mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは複数
と、
b)薬学的に許容される担体と
を含む。
本方法の別の実施形態では、組成物は、
a)約0.05mg/mL〜約5mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは複数
と、
b)薬学的に許容される担体と
を含む。
本方法のさらなる実施形態では、組成物は、
a)約1mg/mL〜約10mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは複数と、
b)薬学的に許容される担体と
を含む。
本方法のさらに別の実施形態では、組成物は、
a)約5mg/mL〜約50mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは複数と、
b)薬学的に許容される担体と
を含む。
薬学的に許容される担体に加えて、これらの実施形態は1つまたは複数の薬学的に許容
される補助成分を含むことができる。さらに、組成物は以下を含むことができる。
される補助成分を含むことができる。さらに、組成物は以下を含むことができる。
本方法の一実施形態では、組成物は、
a)約0.5mg/mL〜約50mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは複数
と、
b)有効量の1つまたは複数の薬学的活性成分と、
c)薬学的に許容される担体と
を含む。
a)約0.5mg/mL〜約50mg/mLの開示した化合物のうちの1つまたは複数
と、
b)有効量の1つまたは複数の薬学的活性成分と、
c)薬学的に許容される担体と
を含む。
開示した化合物との組合せに適した薬学的活性薬剤の非限定的な例には、抗感染剤、す
なわち、アミノグリコシド、抗ウイルス剤、抗微生物剤など;抗コリン剤/抗痙攣剤(a
ntispasmotics);抗糖尿病剤;降圧剤;抗新生物剤;心血管剤;中枢神経
系剤;凝固調整剤;ホルモン;免疫剤;免疫抑制剤;眼用調製物;などが含まれる。
なわち、アミノグリコシド、抗ウイルス剤、抗微生物剤など;抗コリン剤/抗痙攣剤(a
ntispasmotics);抗糖尿病剤;降圧剤;抗新生物剤;心血管剤;中枢神経
系剤;凝固調整剤;ホルモン;免疫剤;免疫抑制剤;眼用調製物;などが含まれる。
開示した方法には、薬学的に許容される担体と組み合わせた、開示した化合物の投与が
含まれる。「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたは他の様式で望ましくないわけ
ではない材料を意味し、すなわち、その材料は、いかなる望ましくない生物学的効果をも
引き起こさずに、またはそれが含有される薬学的配合物の他の構成要素のいずれかと有害
な様式で相互作用せずに、対象に投与し得る。担体は、当然、当業者に周知のように、活
性成分のいかなる分解をも最小限にし、対象におけるいかなる有害な副作用をも最小限に
するように選択される。別の態様では、開示した化合物の多くは、予防的に、すなわち予
防剤として、ニートでまたは薬学的に許容される担体と共に使用することができる。本明
細書中に開示したイオン液体組成物は、ニートなイオン液体からなる、または薬学的に許
容される担体と関連させて医薬組成物内に好都合に配合することができる。たとえば、本
明細書中に記載の化合物の配合物の調製と併せて使用することができる医薬組成物を調製
するための典型的な担体および慣用方法を開示しており、本明細書中に参考として組み込
まれている、Remington’s Pharmaceutical Science
s、最新版、E.W.Martin Mack Pub.Co.、ペンシルバニア州Ea
stonを参照されたい。そのような薬学的担体は、最も典型的には、滅菌水、生理食塩
水、および生理的pHの緩衝溶液などの溶液を含めた、組成物をヒトおよび非ヒトに投与
するための標準の担体となる。他の化合物は、当業者によって使用される標準の手順に従
って投与することができる。また、たとえば、医薬組成物には、抗微生物剤、抗炎症剤、
麻酔剤などの1つまたは複数の追加の活性成分を含めることもできる。
薬学的に許容される担体の例には、それだけには限定されないが、生理食塩水、リンゲ
ル液およびデキストロース溶液が含まれる。溶液のpHは、好ましくは約5〜約8、より
好ましくは約7〜約7.5である。さらなる担体には、開示した化合物を含有する固体疎
水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出調製物が含まれ、マトリックスは造形
品、たとえば、フィルム、リポソーム、微粒子、またはマイクロカプセルの形態である。
当業者には、特定の担体が、たとえば投与する組成物の投与経路および濃度に応じてより
好ましい場合があることは明らかであろう。他の化合物は、当業者によって使用される標
準の手順に従って投与することができる。
含まれる。「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたは他の様式で望ましくないわけ
ではない材料を意味し、すなわち、その材料は、いかなる望ましくない生物学的効果をも
引き起こさずに、またはそれが含有される薬学的配合物の他の構成要素のいずれかと有害
な様式で相互作用せずに、対象に投与し得る。担体は、当然、当業者に周知のように、活
性成分のいかなる分解をも最小限にし、対象におけるいかなる有害な副作用をも最小限に
するように選択される。別の態様では、開示した化合物の多くは、予防的に、すなわち予
防剤として、ニートでまたは薬学的に許容される担体と共に使用することができる。本明
細書中に開示したイオン液体組成物は、ニートなイオン液体からなる、または薬学的に許
容される担体と関連させて医薬組成物内に好都合に配合することができる。たとえば、本
明細書中に記載の化合物の配合物の調製と併せて使用することができる医薬組成物を調製
するための典型的な担体および慣用方法を開示しており、本明細書中に参考として組み込
まれている、Remington’s Pharmaceutical Science
s、最新版、E.W.Martin Mack Pub.Co.、ペンシルバニア州Ea
stonを参照されたい。そのような薬学的担体は、最も典型的には、滅菌水、生理食塩
水、および生理的pHの緩衝溶液などの溶液を含めた、組成物をヒトおよび非ヒトに投与
するための標準の担体となる。他の化合物は、当業者によって使用される標準の手順に従
って投与することができる。また、たとえば、医薬組成物には、抗微生物剤、抗炎症剤、
麻酔剤などの1つまたは複数の追加の活性成分を含めることもできる。
薬学的に許容される担体の例には、それだけには限定されないが、生理食塩水、リンゲ
ル液およびデキストロース溶液が含まれる。溶液のpHは、好ましくは約5〜約8、より
好ましくは約7〜約7.5である。さらなる担体には、開示した化合物を含有する固体疎
水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出調製物が含まれ、マトリックスは造形
品、たとえば、フィルム、リポソーム、微粒子、またはマイクロカプセルの形態である。
当業者には、特定の担体が、たとえば投与する組成物の投与経路および濃度に応じてより
好ましい場合があることは明らかであろう。他の化合物は、当業者によって使用される標
準の手順に従って投与することができる。
また、開示した方法は、開示した化合物および組成物の投与にも関する。投与は皮下も
しくは静脈内投与を介した全身性であることができるか、またはHPTP−β阻害剤を眼
に直接、たとえば局所的に投与する。局所的な投与方法には、たとえば、点眼剤、結膜下
への注射または植込み錠、硝子体内への注射または植込み錠、テノン嚢下への注射または
植込み錠、外科的灌注溶液内への取り込みなどによるものが含まれる。
しくは静脈内投与を介した全身性であることができるか、またはHPTP−β阻害剤を眼
に直接、たとえば局所的に投与する。局所的な投与方法には、たとえば、点眼剤、結膜下
への注射または植込み錠、硝子体内への注射または植込み錠、テノン嚢下への注射または
植込み錠、外科的灌注溶液内への取り込みなどによるものが含まれる。
開示した方法は、開示した化合物を医薬組成物の一部として投与することに関する。局
所投与に適した組成物は当技術分野で知られている(たとえばその全体で本明細書中に参
考として含まれる米国特許出願第2005/0059639号を参照)。様々な実施形態
では、本発明の組成物は、溶液中、懸濁液中、または両方中に活性薬剤を含む液体を含む
ことができる。本明細書中で使用する液体組成物にはゲルが含まれる。一実施形態では、
液体組成物は水性である。あるいは、組成物は軟膏の形態をとることができる。別の実施
形態では、組成物はin situでゲル化可能な水性組成物である。反復では、組成物
はin situでゲル化可能な水溶液である。そのような組成物は、眼または眼の外部
の涙液と接触した際にゲル化を促進するために有効な濃度のゲル化剤を含むことができる
。本発明の水性組成物は眼に適合性のあるpHおよび重量モル浸透圧濃度を有する。組成
物は、結膜下投与のための活性薬剤を含む眼用デポー配合物を含むことができる。活性薬
剤を含む微粒子を、生体適合性の薬学的に許容されるポリマーまたは脂質カプセル封入剤
中に包埋することができる。デポー配合物は、すべてまたは実質的にすべての活性材料を
長期間かけて放出するように適応させ得る。ポリマーまたは脂質マトリックスは、存在す
る場合、すべてまたは実質的にすべての活性薬剤が放出された後に投与部位から輸送され
るために十分に分解するように適応させ得る。デポー配合物は、薬学的に許容されるポリ
マーと溶解または分散した活性薬剤とを含む液体配合物であることができる。注射した際
、ポリマーは、たとえばゲル化または沈殿することによって、注射部位でデポーを形成す
る。組成物は、眼内の適切な位置内、たとえば眼と眼瞼の間または結膜嚢(conjuc
tival sac)内に挿入することができる固体の物品を含むことができ、ここで物
品が活性薬剤を放出する。そのような様式で眼に植え込むために適した固体の物品は一般
にポリマーを含み、生体内分解性または生体内非分解性であることができる。
所投与に適した組成物は当技術分野で知られている(たとえばその全体で本明細書中に参
考として含まれる米国特許出願第2005/0059639号を参照)。様々な実施形態
では、本発明の組成物は、溶液中、懸濁液中、または両方中に活性薬剤を含む液体を含む
ことができる。本明細書中で使用する液体組成物にはゲルが含まれる。一実施形態では、
液体組成物は水性である。あるいは、組成物は軟膏の形態をとることができる。別の実施
形態では、組成物はin situでゲル化可能な水性組成物である。反復では、組成物
はin situでゲル化可能な水溶液である。そのような組成物は、眼または眼の外部
の涙液と接触した際にゲル化を促進するために有効な濃度のゲル化剤を含むことができる
。本発明の水性組成物は眼に適合性のあるpHおよび重量モル浸透圧濃度を有する。組成
物は、結膜下投与のための活性薬剤を含む眼用デポー配合物を含むことができる。活性薬
剤を含む微粒子を、生体適合性の薬学的に許容されるポリマーまたは脂質カプセル封入剤
中に包埋することができる。デポー配合物は、すべてまたは実質的にすべての活性材料を
長期間かけて放出するように適応させ得る。ポリマーまたは脂質マトリックスは、存在す
る場合、すべてまたは実質的にすべての活性薬剤が放出された後に投与部位から輸送され
るために十分に分解するように適応させ得る。デポー配合物は、薬学的に許容されるポリ
マーと溶解または分散した活性薬剤とを含む液体配合物であることができる。注射した際
、ポリマーは、たとえばゲル化または沈殿することによって、注射部位でデポーを形成す
る。組成物は、眼内の適切な位置内、たとえば眼と眼瞼の間または結膜嚢(conjuc
tival sac)内に挿入することができる固体の物品を含むことができ、ここで物
品が活性薬剤を放出する。そのような様式で眼に植え込むために適した固体の物品は一般
にポリマーを含み、生体内分解性または生体内非分解性であることができる。
開示した方法の一実施形態では、少なくとも1つの視覚が損なわれた眼を有するヒト対
象を、2〜4000μgの開示した化合物で硝子体内注射によって処置する。臨床症状の
改善を、当技術分野で知られている1つまたは複数の方法、たとえば、間接的検眼鏡検査
、眼底写真撮影、フルオレセイン血管障害(angiopathy)、網膜電図検査、外
眼検査、細隙灯顕微鏡検査、圧平眼圧測定、角膜厚測定、光干渉断層撮影およびオートレ
ファクション(autorefaction)によって監視する。続く用量は、週に1回
または月に1回、たとえば2〜8週間または1〜12カ月間隔の頻度で投与することがで
きる。
象を、2〜4000μgの開示した化合物で硝子体内注射によって処置する。臨床症状の
改善を、当技術分野で知られている1つまたは複数の方法、たとえば、間接的検眼鏡検査
、眼底写真撮影、フルオレセイン血管障害(angiopathy)、網膜電図検査、外
眼検査、細隙灯顕微鏡検査、圧平眼圧測定、角膜厚測定、光干渉断層撮影およびオートレ
ファクション(autorefaction)によって監視する。続く用量は、週に1回
または月に1回、たとえば2〜8週間または1〜12カ月間隔の頻度で投与することがで
きる。
開示した組成物には、薬学的に許容される担体と組み合わせた、開示した化合物の投与
が含まれる。「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたは他の様式で望ましくないわ
けではない材料を意味し、すなわち、その材料は、いかなる望ましくない生物学的効果を
も引き起こさずに、またはそれが含有される薬学的配合物の他の構成要素のいずれかと有
害な様式で相互作用せずに、対象に投与し得る。担体は、当然、当業者に周知のように、
活性成分のいかなる分解をも最小限にし、対象におけるいかなる有害な副作用をも最小限
にするように選択される。別の態様では、開示した化合物の多くは、予防的に、すなわち
予防剤として、ニートでまたは薬学的に許容される担体と共に使用することができる。本
明細書中に開示したイオン液体組成物は、ニートなイオン液体からなる、または薬学的に
許容される担体と関連させて医薬組成物内に好都合に配合することができる。たとえば、
典型的な担体ならびに本明細書中に記載の化合物の配合物の調製と併せて使用することが
できる、医薬組成物を調製するための慣用方法を開示しており、本明細書中に参考として
組み込まれている、Remington’s Pharmaceutical Scie
nces、最新版、E.W.Martin Mack Pub.Co.、ペンシルバニア
州Eastonを参照されたい。そのような薬学的担体は、最も典型的には、滅菌水、生
理食塩水、および生理的pHの緩衝溶液などの溶液を含めた、組成物をヒトおよび非ヒト
に投与するための標準の担体となる。他の化合物は、当業者によって使用される標準の手
順に従って投与することができる。また、たとえば、医薬組成物には、抗微生物剤、抗炎
症剤、麻酔剤などの1つまたは複数の追加の活性成分を含めることもできる。
薬学的に許容される担体の例には、それだけには限定されないが、生理食塩水、リンゲ
ル液およびデキストロース溶液が含まれる。溶液のpHは、好ましくは約5〜約8、より
好ましくは約7〜約7.5である。さらなる担体には、開示した化合物を含有する固体疎
水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出調製物が含まれ、マトリックスは造形
品、たとえば、フィルム、リポソーム、微粒子、またはマイクロカプセルの形態である。
当業者には、特定の担体が、たとえば投与する組成物の投与経路および濃度に応じてより
好ましい場合があることは明らかであろう。他の化合物は、当業者によって使用される標
準の手順に従って投与することができる。
が含まれる。「薬学的に許容される」とは、生物学的にまたは他の様式で望ましくないわ
けではない材料を意味し、すなわち、その材料は、いかなる望ましくない生物学的効果を
も引き起こさずに、またはそれが含有される薬学的配合物の他の構成要素のいずれかと有
害な様式で相互作用せずに、対象に投与し得る。担体は、当然、当業者に周知のように、
活性成分のいかなる分解をも最小限にし、対象におけるいかなる有害な副作用をも最小限
にするように選択される。別の態様では、開示した化合物の多くは、予防的に、すなわち
予防剤として、ニートでまたは薬学的に許容される担体と共に使用することができる。本
明細書中に開示したイオン液体組成物は、ニートなイオン液体からなる、または薬学的に
許容される担体と関連させて医薬組成物内に好都合に配合することができる。たとえば、
典型的な担体ならびに本明細書中に記載の化合物の配合物の調製と併せて使用することが
できる、医薬組成物を調製するための慣用方法を開示しており、本明細書中に参考として
組み込まれている、Remington’s Pharmaceutical Scie
nces、最新版、E.W.Martin Mack Pub.Co.、ペンシルバニア
州Eastonを参照されたい。そのような薬学的担体は、最も典型的には、滅菌水、生
理食塩水、および生理的pHの緩衝溶液などの溶液を含めた、組成物をヒトおよび非ヒト
に投与するための標準の担体となる。他の化合物は、当業者によって使用される標準の手
順に従って投与することができる。また、たとえば、医薬組成物には、抗微生物剤、抗炎
症剤、麻酔剤などの1つまたは複数の追加の活性成分を含めることもできる。
薬学的に許容される担体の例には、それだけには限定されないが、生理食塩水、リンゲ
ル液およびデキストロース溶液が含まれる。溶液のpHは、好ましくは約5〜約8、より
好ましくは約7〜約7.5である。さらなる担体には、開示した化合物を含有する固体疎
水性ポリマーの半透性マトリックスなどの持続放出調製物が含まれ、マトリックスは造形
品、たとえば、フィルム、リポソーム、微粒子、またはマイクロカプセルの形態である。
当業者には、特定の担体が、たとえば投与する組成物の投与経路および濃度に応じてより
好ましい場合があることは明らかであろう。他の化合物は、当業者によって使用される標
準の手順に従って投与することができる。
薬学的配合物には、本明細書中に開示した化合物に加えて、追加の担体、およびシック
ナー、希釈剤、緩衝剤、保存料、界面活性剤などが含まれることができる。また、薬学的
配合物には、抗微生物剤、抗炎症剤、麻酔剤などの1つまたは複数の追加の活性成分も含
まれることができる。
ナー、希釈剤、緩衝剤、保存料、界面活性剤などが含まれることができる。また、薬学的
配合物には、抗微生物剤、抗炎症剤、麻酔剤などの1つまたは複数の追加の活性成分も含
まれることができる。
本開示の目的のために、用語「賦形剤」および「担体」とは、本開示の説明全体にわた
って互換性があるように使用され、前記用語は、本明細書中で「安全かつ有効な医薬組成
物の配合の実施に使用される成分」と定義される。
って互換性があるように使用され、前記用語は、本明細書中で「安全かつ有効な医薬組成
物の配合の実施に使用される成分」と定義される。
配合者は、賦形剤は、安全、安定、かつ機能的な製薬の送達に主に果たすために使用さ
れ、送達のための全体的なビヒクルの一部としてのみではなく、レシピエントによる活性
成分の有効な吸収を達成する手段としても役立つことを理解されよう。賦形剤は、不活性
充填剤のように単純かつ直接的な役割を満たし得るか、または、本明細書中で使用する賦
形剤は、胃への成分の安全な送達を保証するためのpH安定化系またはコーティングの一
部であり得る。また、配合者は、本開示の化合物が改善された細胞効力(cellula
r potency)、薬物動態学的特性、および改善された経口生体利用度を有するこ
とを利用することもできる。
れ、送達のための全体的なビヒクルの一部としてのみではなく、レシピエントによる活性
成分の有効な吸収を達成する手段としても役立つことを理解されよう。賦形剤は、不活性
充填剤のように単純かつ直接的な役割を満たし得るか、または、本明細書中で使用する賦
形剤は、胃への成分の安全な送達を保証するためのpH安定化系またはコーティングの一
部であり得る。また、配合者は、本開示の化合物が改善された細胞効力(cellula
r potency)、薬物動態学的特性、および改善された経口生体利用度を有するこ
とを利用することもできる。
本明細書中で使用する用語「有効量」とは、「所望のまたは治療的な結果を達成するた
めに必要な用量にて一定期間の間有効な、開示した化合物のうちの1つまたは複数の量」
を意味する。有効量は、処置されるヒト、動物の病状、年齢、性別、および重量または投
与経路などの、当技術分野で知られている要因に応じて変動し得る。特定の用量レジーム
を本明細書中の実施例中に記載し得るが、当業者は、最適な治療反応をもたらすために用
量レジームを変更し得ることを理解されよう。たとえば、いくつかの分割用量を毎日投与
し得るか、または、用量は、治療状況の緊急性によって示されるように、比例的に低下さ
せ得る。さらに、本開示の組成物は、治療的な量を達成するために、必要なだけ頻繁に投
与することができる。
めに必要な用量にて一定期間の間有効な、開示した化合物のうちの1つまたは複数の量」
を意味する。有効量は、処置されるヒト、動物の病状、年齢、性別、および重量または投
与経路などの、当技術分野で知られている要因に応じて変動し得る。特定の用量レジーム
を本明細書中の実施例中に記載し得るが、当業者は、最適な治療反応をもたらすために用
量レジームを変更し得ることを理解されよう。たとえば、いくつかの分割用量を毎日投与
し得るか、または、用量は、治療状況の緊急性によって示されるように、比例的に低下さ
せ得る。さらに、本開示の組成物は、治療的な量を達成するために、必要なだけ頻繁に投
与することができる。
また、開示した化合物は、エアロゾル形態の活性治療剤を鼻、咽頭、または気管支気道
などの体腔に送達するために、液体、乳濁液、または懸濁液で存在することもできる。こ
れらの調製物中の開示した化合物と他の化合物剤との比は、剤形の要件に応じて変動する
。
などの体腔に送達するために、液体、乳濁液、または懸濁液で存在することもできる。こ
れらの調製物中の開示した化合物と他の化合物剤との比は、剤形の要件に応じて変動する
。
意図する投与方法に応じて、開示した方法の一部として投与された医薬組成物は、固体
、半固体または液体の剤形の形態、たとえば、錠剤、坐薬、丸薬、カプセル、粉末、液剤
、懸濁液、ローション、クリーム、ゲルなどであることができ、好ましくは、正確な用量
の単一投与に適した単位剤形である。組成物には、上述のように、有効量の開示した化合
物のうちの1つまたは複数が薬学的に許容される担体と組み合わせて含まれ、さらに、他
の医薬品、製薬、担体、アジュバント、希釈剤などが含まれることができる。
、半固体または液体の剤形の形態、たとえば、錠剤、坐薬、丸薬、カプセル、粉末、液剤
、懸濁液、ローション、クリーム、ゲルなどであることができ、好ましくは、正確な用量
の単一投与に適した単位剤形である。組成物には、上述のように、有効量の開示した化合
物のうちの1つまたは複数が薬学的に許容される担体と組み合わせて含まれ、さらに、他
の医薬品、製薬、担体、アジュバント、希釈剤などが含まれることができる。
固体組成物では、慣用の無毒性の固体担体には、たとえば、製薬グレードのマンニトー
ル、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク
、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが含まれる。
ル、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク
、セルロース、グルコース、スクロース、炭酸マグネシウムなどが含まれる。
液体の薬学的に投与可能な組成物は、たとえば、本明細書中に記載の活性化合物および
任意選択の薬学的アジュバントを、賦形剤、たとえば、水、生理食塩水、デキストロース
水溶液、グリセロール、エタノールなどに溶かす、分散させるなどすることで、溶液また
は懸濁液を形成することによって調製することができる。また、所望する場合は、投与す
る医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤など、たとえば、酢酸ナトリウム、モ
ノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノ
ールアミンなどの、少量の無毒性の補助物質を含有することもできる。そのような剤形を
調製するための実際の方法は、当業者に知られているか、または明らかであろう。たとえ
ば、上記引用したRemington’s Pharmaceutical Scien
cesを参照されたい。
任意選択の薬学的アジュバントを、賦形剤、たとえば、水、生理食塩水、デキストロース
水溶液、グリセロール、エタノールなどに溶かす、分散させるなどすることで、溶液また
は懸濁液を形成することによって調製することができる。また、所望する場合は、投与す
る医薬組成物は、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤など、たとえば、酢酸ナトリウム、モ
ノラウリン酸ソルビタン、トリエタノールアミン酢酸ナトリウム、オレイン酸トリエタノ
ールアミンなどの、少量の無毒性の補助物質を含有することもできる。そのような剤形を
調製するための実際の方法は、当業者に知られているか、または明らかであろう。たとえ
ば、上記引用したRemington’s Pharmaceutical Scien
cesを参照されたい。
キット
また、ヒト、哺乳動物、または細胞内に送達する化合物および組成物を含むキットも開
示されている。キットは、ヒト、哺乳動物、または細胞内に送達する1つまたは複数の化
合物を含む組成物の、1つまたは複数の梱包された単位用量を含むことができる。送達す
る化合物が使用前に梱包される単位用量アンプルまたは複数用量容器は、一定量のポリヌ
クレオチド、またはその薬学的有効用量もしくは複数の有効用量に適した物質を含有する
溶液を封入した密閉容器を含むことができる。化合物は無菌的配合物として梱包すること
ができ、密閉容器は、配合物の無菌性を使用時まで保つように設計されている。
また、ヒト、哺乳動物、または細胞内に送達する化合物および組成物を含むキットも開
示されている。キットは、ヒト、哺乳動物、または細胞内に送達する1つまたは複数の化
合物を含む組成物の、1つまたは複数の梱包された単位用量を含むことができる。送達す
る化合物が使用前に梱包される単位用量アンプルまたは複数用量容器は、一定量のポリヌ
クレオチド、またはその薬学的有効用量もしくは複数の有効用量に適した物質を含有する
溶液を封入した密閉容器を含むことができる。化合物は無菌的配合物として梱包すること
ができ、密閉容器は、配合物の無菌性を使用時まで保つように設計されている。
手順
網膜浮腫および血管新生の測定および量子化(Quantization)ならびに開示
したHPTP−β阻害剤による眼球浮腫および新しい血管形成の有効な阻害
網膜組織の血液漏出および血管新生に対する開示した化合物の効果を測定するために、
以下の研究を実施した。
網膜浮腫および血管新生の測定および量子化(Quantization)ならびに開示
したHPTP−β阻害剤による眼球浮腫および新しい血管形成の有効な阻害
網膜組織の血液漏出および血管新生に対する開示した化合物の効果を測定するために、
以下の研究を実施した。
研究1
Tobe Tら、「Evolution of neovascularizatio
n in mice with over expression of vascul
ar endothelial growth factor in photorec
eptors」、Invest Ophthalmol Visual Sci.、19
98年、39:180〜188によって開示されている、その網膜ニューロン中にVEGFの構成的発現を有する20匹の21日齢のロドプシン/VEGFトランスジェニックマウスを2つの等しい群に分けた。それぞれの群は以下のように皮下注射を受けた:第1群は10mg/kg/注射(高用量)の表XXIからの化合物を受け、第2群はビヒクルの注射を受けた。1日目はそれぞれの動物に2回の注射を与えた一方で、2日目はそれぞれの動物に1回の注射を与えた。
Tobe Tら、「Evolution of neovascularizatio
n in mice with over expression of vascul
ar endothelial growth factor in photorec
eptors」、Invest Ophthalmol Visual Sci.、19
98年、39:180〜188によって開示されている、その網膜ニューロン中にVEGFの構成的発現を有する20匹の21日齢のロドプシン/VEGFトランスジェニックマウスを2つの等しい群に分けた。それぞれの群は以下のように皮下注射を受けた:第1群は10mg/kg/注射(高用量)の表XXIからの化合物を受け、第2群はビヒクルの注射を受けた。1日目はそれぞれの動物に2回の注射を与えた一方で、2日目はそれぞれの動物に1回の注射を与えた。
2日目の3回目かつ最終の投薬の2時間後、動物を安楽死させ、マウスを安楽死させ、
網膜を取り出し、アルブミンの免疫組織化学的染色を行った。手短に述べると、眼を摘出
し、10%のPBS緩衝ホルマリン中で2時間、室温で固定した。網膜を解剖し、エッペ
ンドルフ中のPBSに入れ、0.05%のtritonを含む8%の正常ロバ血清で1時
間遮断した。ヤギ抗マウスアルブミン抗体(Abcam)を1:150の希釈率で加え、
室温で2時間染色した。PBSTで3回洗浄した後、DyLight593とコンジュゲ
ートしたロバ抗ヤギ抗体(Jackson ImmunoResearchから)を加え
、光を避けて室温で50分間染色した。PBSTで3回洗浄した後、網膜を載せ、蛍光顕
微鏡観察によってイメージングした。画像分析ソフトウェア(ImagePro Plu
s 5)を使用してアルブミン染色の面積を評価した。
網膜を取り出し、アルブミンの免疫組織化学的染色を行った。手短に述べると、眼を摘出
し、10%のPBS緩衝ホルマリン中で2時間、室温で固定した。網膜を解剖し、エッペ
ンドルフ中のPBSに入れ、0.05%のtritonを含む8%の正常ロバ血清で1時
間遮断した。ヤギ抗マウスアルブミン抗体(Abcam)を1:150の希釈率で加え、
室温で2時間染色した。PBSTで3回洗浄した後、DyLight593とコンジュゲ
ートしたロバ抗ヤギ抗体(Jackson ImmunoResearchから)を加え
、光を避けて室温で50分間染色した。PBSTで3回洗浄した後、網膜を載せ、蛍光顕
微鏡観察によってイメージングした。画像分析ソフトウェア(ImagePro Plu
s 5)を使用してアルブミン染色の面積を評価した。
研究2
その網膜ニューロン中にVEGFの構成的発現を有する20匹の21日齢のロドプシン
/VEGFトランスジェニックマウスを2つの等しい群に分けた。それぞれの群は以下の
ように皮下注射を受けた:第1群は3mg/kg/注射(低用量)の表XXIからの化合
物を受け、第2群はビヒクルの注射を受けた。1日目はそれぞれの動物に2回の注射を与
えた一方で、2日目はそれぞれの動物に1回の注射を与えた。
その網膜ニューロン中にVEGFの構成的発現を有する20匹の21日齢のロドプシン
/VEGFトランスジェニックマウスを2つの等しい群に分けた。それぞれの群は以下の
ように皮下注射を受けた:第1群は3mg/kg/注射(低用量)の表XXIからの化合
物を受け、第2群はビヒクルの注射を受けた。1日目はそれぞれの動物に2回の注射を与
えた一方で、2日目はそれぞれの動物に1回の注射を与えた。
2日目の最終投薬の2時間後、動物を安楽死させ、上記研究1に記載のように眼球試料
を調製した。図1Bは、対照動物対3mg/kg/用量で処置した動物の網膜の表面上に
見つかったアルブミンの相対濃度を示すヒストグラムである。図1Aを図1Bと比較すると、これらのデータは、3mg/kg/注射というより低い用量で処置した動物は10mg/kg/用量を投薬した動物よりも血管新生が少なかったことを示している。
を調製した。図1Bは、対照動物対3mg/kg/用量で処置した動物の網膜の表面上に
見つかったアルブミンの相対濃度を示すヒストグラムである。図1Aを図1Bと比較すると、これらのデータは、3mg/kg/注射というより低い用量で処置した動物は10mg/kg/用量を投薬した動物よりも血管新生が少なかったことを示している。
図2Aおよび図2Bは、本明細書中に上述した屠殺した動物から得られた、免疫組織化
学的染色した網膜の代表的な顕微鏡写真である。図2Bは、ビヒクルで処置したトランス
ジェニックマウスの網膜の顕微鏡写真である。矢頭は限局的な血管周囲(perivas
ular)のアルブミン堆積物を示す(血液漏出の指標)。これらの顕微鏡写真で見られ
るように、対照動物は網膜においてアルブミンの顕著な堆積を示した一方で、3mg/k
g/用量で処置したトランスジェニックマウスの網膜は血管周囲のアルブミン堆積物の著
しい低下を示した。(図2B)。
学的染色した網膜の代表的な顕微鏡写真である。図2Bは、ビヒクルで処置したトランス
ジェニックマウスの網膜の顕微鏡写真である。矢頭は限局的な血管周囲(perivas
ular)のアルブミン堆積物を示す(血液漏出の指標)。これらの顕微鏡写真で見られ
るように、対照動物は網膜においてアルブミンの顕著な堆積を示した一方で、3mg/k
g/用量で処置したトランスジェニックマウスの網膜は血管周囲のアルブミン堆積物の著
しい低下を示した。(図2B)。
研究3
その網膜ニューロン中にVEGFの構成的発現を有する30匹のロドプシン/VEGF
トランスジェニックマウスを3つの等しい群に分けた。出生後14日目に、それぞれの群
は以下のように皮下注射を受けた:第1群は10mg/kg/注射(高用量)の表XXI
からの化合物を受け、第2群は3mg/kg/注射(低用量)の表XXIからの化合物を
受け、第3群はビヒクルの注射を受けた。それぞれの動物は1日2回の注射を7日間受け
た。
その網膜ニューロン中にVEGFの構成的発現を有する30匹のロドプシン/VEGF
トランスジェニックマウスを3つの等しい群に分けた。出生後14日目に、それぞれの群
は以下のように皮下注射を受けた:第1群は10mg/kg/注射(高用量)の表XXI
からの化合物を受け、第2群は3mg/kg/注射(低用量)の表XXIからの化合物を
受け、第3群はビヒクルの注射を受けた。それぞれの動物は1日2回の注射を7日間受け
た。
P21にマウスを屠殺し、眼を摘出し、10%のPBS緩衝ホルマリン中で2時間、室
温で固定した。網膜を解剖し、エッペンドルフ中のPBSに入れ、FITCとコンジュゲ
ートしたGSA−レクチンで2時間、室温で染色した。PBSTで3回洗浄した後、網膜
を載せ、蛍光顕微鏡観察によってイメージングした。画像分析ソフトウェア(Image
Pro Plus 5)を使用して網膜血管新生の面積を評価した。
温で固定した。網膜を解剖し、エッペンドルフ中のPBSに入れ、FITCとコンジュゲ
ートしたGSA−レクチンで2時間、室温で染色した。PBSTで3回洗浄した後、網膜
を載せ、蛍光顕微鏡観察によってイメージングした。画像分析ソフトウェア(Image
Pro Plus 5)を使用して網膜血管新生の面積を評価した。
図3A(矢印)は、ビヒクルで処置した動物の網膜における顕著なレベルの新しい血管
の出芽(血管新生房)を示す一方で、図3Bは、化合物D91で処置した動物の網膜にお
ける血管新生房の著しい低下を示す。
の出芽(血管新生房)を示す一方で、図3Bは、化合物D91で処置した動物の網膜にお
ける血管新生房の著しい低下を示す。
図4は、この研究において、10mg/kg/注射、3mg/kg/注射およびビヒク
ルで処置した動物間で判明した血管新生の相対量を比較する。図1Aおよび1Bに示した
データと一貫して、3mg/kg/注射を投薬した動物は、10mg/kg/注射および
ビヒクルを投薬した動物よりも顕著に低下したレベルの網膜血管新生を有していた。
ルで処置した動物間で判明した血管新生の相対量を比較する。図1Aおよび1Bに示した
データと一貫して、3mg/kg/注射を投薬した動物は、10mg/kg/注射および
ビヒクルを投薬した動物よりも顕著に低下したレベルの網膜血管新生を有していた。
VE−PTP(HPTP−β)は血管新生に関与する網膜内皮細胞においてアップレギュ
レーションされている
C57BL/6マウスは、視覚と眼科学研究協会(Association for
Research in Vision and Ophthalmology)の研究
動物の世話および使用に関する指針(Guidelines on the care
and use of animals in research)に従って処置した。
マウスを出産後日数(P)7に75%の酸素に入れ、P12に大気に戻して未熟児網膜症
(ROP)を作製した。出産後日数(P)17に、酸素誘導性虚血性網膜症に罹患してい
るマウスは虚血性網膜の領域を有しており、網膜の表面上に血管新生を発生する。マウス
を安楽死させ、眼を4%のパラホルムアルデヒド中で室温で4時間固定し、網膜を解剖し
た。10%の正常ヤギ血清で1時間遮断した後、網膜を1:200のウサギ抗VE−PT
P(HPTPβのマウス相同分子種)抗体と共に3時間インキュベーションした。洗浄後
、網膜を1:800のCy−3とコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体(Jackson
Immuno Laboratory)と共にインキュベーションし、その後、FIT
Cとコンジュゲートしたグリフォニア・シンプリシフォリアレクチン(GSA)で対比染
色した。網膜をフラットマウントし、蛍光顕微鏡観察によって検査した(Axiosko
p、Zeiss、ニューヨーク州Thornwood)。
レーションされている
C57BL/6マウスは、視覚と眼科学研究協会(Association for
Research in Vision and Ophthalmology)の研究
動物の世話および使用に関する指針(Guidelines on the care
and use of animals in research)に従って処置した。
マウスを出産後日数(P)7に75%の酸素に入れ、P12に大気に戻して未熟児網膜症
(ROP)を作製した。出産後日数(P)17に、酸素誘導性虚血性網膜症に罹患してい
るマウスは虚血性網膜の領域を有しており、網膜の表面上に血管新生を発生する。マウス
を安楽死させ、眼を4%のパラホルムアルデヒド中で室温で4時間固定し、網膜を解剖し
た。10%の正常ヤギ血清で1時間遮断した後、網膜を1:200のウサギ抗VE−PT
P(HPTPβのマウス相同分子種)抗体と共に3時間インキュベーションした。洗浄後
、網膜を1:800のCy−3とコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体(Jackson
Immuno Laboratory)と共にインキュベーションし、その後、FIT
Cとコンジュゲートしたグリフォニア・シンプリシフォリアレクチン(GSA)で対比染
色した。網膜をフラットマウントし、蛍光顕微鏡観察によって検査した(Axiosko
p、Zeiss、ニューヨーク州Thornwood)。
P17にROPおよび網膜血管新生(NV)に罹患しているマウスからの網膜を解剖し
、VE−PTP/HPTP−βについて免疫蛍光染色し、また、FITCで標識したグリ
フォニア・シンプリシフォリア(GSA)レクチンでも染色した。図AおよびDから見ら
れるように、GSA染色は網膜の表面上に血管新生の塊を示し、背景に網膜血管のかすか
な染色が一部存在する。図BおよびCに示されるように、網膜の表面上の網膜血管新生の
塊中にHPTP−βに対する強い染色、および一部の根底の網膜血管、主に血管新生をも
たらす供給血管のかすかな染色が存在していた。
、VE−PTP/HPTP−βについて免疫蛍光染色し、また、FITCで標識したグリ
フォニア・シンプリシフォリア(GSA)レクチンでも染色した。図AおよびDから見ら
れるように、GSA染色は網膜の表面上に血管新生の塊を示し、背景に網膜血管のかすか
な染色が一部存在する。図BおよびCに示されるように、網膜の表面上の網膜血管新生の
塊中にHPTP−βに対する強い染色、および一部の根底の網膜血管、主に血管新生をも
たらす供給血管のかすかな染色が存在していた。
緑色チャネルを用いた蛍光顕微鏡観察では、網膜の表面上にGSA染色された血管新生
の塊を示し、背景に網膜血管のかすかな染色が一部存在していた(図AおよびD)。大気
(RA)対照マウスからの網膜は血管新生(neovascularation)のない
正常な網膜血管を示した(図G)。網膜の表面上の網膜血管新生の塊中にHPTP−βに
対する強い染色、および一部の根底の網膜血管、主に血管新生をもたらす供給血管のかす
かな染色が存在していた(図BおよびC)。RA対照マウスの非虚血性網膜では網膜血管
検出可能な染色は存在しなかった(図HおよびI)。したがって、VE−PTP/HPT
P−βは血管新生に関与する網膜内皮細胞においてアップレギュレーションされている。
の塊を示し、背景に網膜血管のかすかな染色が一部存在していた(図AおよびD)。大気
(RA)対照マウスからの網膜は血管新生(neovascularation)のない
正常な網膜血管を示した(図G)。網膜の表面上の網膜血管新生の塊中にHPTP−βに
対する強い染色、および一部の根底の網膜血管、主に血管新生をもたらす供給血管のかす
かな染色が存在していた(図BおよびC)。RA対照マウスの非虚血性網膜では網膜血管
検出可能な染色は存在しなかった(図HおよびI)。したがって、VE−PTP/HPT
P−βは血管新生に関与する網膜内皮細胞においてアップレギュレーションされている。
開示したHPTP−β阻害剤を用いたVE−PTP(HPTP−β)の遮断はin vi
voで網膜内皮細胞中のTie2のリン酸化を促進する
ロドプシンプロモーターが光受容体中でのVegfの発現を駆動するトランスジェニッ
クマウス(rho/VEGFマウス)を、網膜下血管新生のモデルとして使用した。P7
では、増加したレベルのVEGFが光受容体中で検出可能であり、P14では、網膜の深
部毛細血管床から網膜下空間内に伸びる血管新生(neovascularizatii
on)の出芽が存在し、P21では、網膜下空間内にいくつかの血管新生の塊が存在する
。Rho/VEGFマウスに、ビヒクルまたは10mg/kgの表XXIからの化合物の
皮下注射をP21に与えた。注射の12時間後注射の12時間後、マウスを安楽死させた
。眼を4%のパラホルムアルデヒド中、室温で4時間固定し、網膜を解剖した。10%の
正常ヤギ血清で1時間遮断した後、網膜を1:200のウサギ抗ホスホ−TIE2抗体(
R&D、米国ミネソタ州Minneapolis)と共に室温で3時間インキュベーショ
ンした。洗浄後、網膜をCy−3とコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体と共にインキュ
ベーションした。網膜をリン酸化Tie2について免疫染色し、血管細胞を標識するグリ
フォニア・シンプリシフォリア(GSA)レクチンで対比染色した。対照(ビヒクルで処
置したrho/VEGFマウス)からの網膜は血管新生(neovasculatiza
tion)において薄いホスホTie染色を示した(図6A〜6C)。表XXIからの化
合物で処置したrho/VEGFマウスからの網膜は血管新生において強いホスホTie
2染色を示し、網膜内の一部の血管のかすかな染色を示した(図6D〜6F)。これらの
結果は、表XXIからの化合物が網膜内皮細胞、特に血管新生に関与するものにおいてT
ie2のリン酸化を促進することを示している。
voで網膜内皮細胞中のTie2のリン酸化を促進する
ロドプシンプロモーターが光受容体中でのVegfの発現を駆動するトランスジェニッ
クマウス(rho/VEGFマウス)を、網膜下血管新生のモデルとして使用した。P7
では、増加したレベルのVEGFが光受容体中で検出可能であり、P14では、網膜の深
部毛細血管床から網膜下空間内に伸びる血管新生(neovascularizatii
on)の出芽が存在し、P21では、網膜下空間内にいくつかの血管新生の塊が存在する
。Rho/VEGFマウスに、ビヒクルまたは10mg/kgの表XXIからの化合物の
皮下注射をP21に与えた。注射の12時間後注射の12時間後、マウスを安楽死させた
。眼を4%のパラホルムアルデヒド中、室温で4時間固定し、網膜を解剖した。10%の
正常ヤギ血清で1時間遮断した後、網膜を1:200のウサギ抗ホスホ−TIE2抗体(
R&D、米国ミネソタ州Minneapolis)と共に室温で3時間インキュベーショ
ンした。洗浄後、網膜をCy−3とコンジュゲートしたヤギ抗ウサギ抗体と共にインキュ
ベーションした。網膜をリン酸化Tie2について免疫染色し、血管細胞を標識するグリ
フォニア・シンプリシフォリア(GSA)レクチンで対比染色した。対照(ビヒクルで処
置したrho/VEGFマウス)からの網膜は血管新生(neovasculatiza
tion)において薄いホスホTie染色を示した(図6A〜6C)。表XXIからの化
合物で処置したrho/VEGFマウスからの網膜は血管新生において強いホスホTie
2染色を示し、網膜内の一部の血管のかすかな染色を示した(図6D〜6F)。これらの
結果は、表XXIからの化合物が網膜内皮細胞、特に血管新生に関与するものにおいてT
ie2のリン酸化を促進することを示している。
虚血誘導性網膜血管新生の抑制
増殖性糖尿病性網膜症における効果の予測的なモデルである、酸素誘導性虚血性網膜症
に罹患しているマウスに、一方の眼に3μgの表XXIからの化合物の眼内注射を与え、
他方の眼にビヒクルを与えた。P17に、表XXIからの化合物で処置した眼内の網膜の
表面上の血管新生(nevascularization)(図7A)はビヒクルで処置
した眼からの網膜(図7B)と比較して少なかった。画像分析による網膜の表面上の網膜
血管新生の平均面積の測定により、表XXIからの化合物の眼内施用が網膜血管新生の有
意な低下を引き起こしたことが確認された(図7C)(非対t検定によってp=0.01
9)。
増殖性糖尿病性網膜症における効果の予測的なモデルである、酸素誘導性虚血性網膜症
に罹患しているマウスに、一方の眼に3μgの表XXIからの化合物の眼内注射を与え、
他方の眼にビヒクルを与えた。P17に、表XXIからの化合物で処置した眼内の網膜の
表面上の血管新生(nevascularization)(図7A)はビヒクルで処置
した眼からの網膜(図7B)と比較して少なかった。画像分析による網膜の表面上の網膜
血管新生の平均面積の測定により、表XXIからの化合物の眼内施用が網膜血管新生の有
意な低下を引き起こしたことが確認された(図7C)(非対t検定によってp=0.01
9)。
rho/VEGFトランスジェニックマウスにおける網膜下血管新生の抑制
rho/VEGFマウスで起こる網膜下血管新生は、血管新生AMDに罹患している患
者の30%で起こる網膜血管腫増殖(RAP)と呼ばれるものに類似している(Yann
uzzi LAら、「Retinal angiomatous proliferat
ion in age−related macular degeneration」
、Retina、2001年、21:416〜434を参照)。このモデルにおける有効
性は、血管新生加齢黄斑変性症に罹患している患者において良好な成果を予測している。
ヘミ接合性rho/VEGFトランスジェニックマウスに、出産後日数(P)15から開
始して、0、3、または10mg/kgの表XXIからの化合物を含有するビヒクルの1
日1回の皮下注射を与えた。P21に、ビヒクルで処置したマウスは多くの網膜下血管新
生の塊を示した一方で(図8A)、3mg/kg(図8B)または10mg/kgの表X
XIからの化合物(図8C)で処置したマウスでは血管新生出芽がより少なかった。網膜
下血管新生の平均面積は、ビヒクルで処置したマウスと比較して、表XXIからの化合物
のいずれかの用量で処置したマウスにおいて顕著に少なかった(図8D)。また、表XX
Iからの化合物の眼内注射もrho/VEGFマウスにおいて網膜下血管新生を強力に抑
制した(図8、フレームE〜G)。
rho/VEGFマウスで起こる網膜下血管新生は、血管新生AMDに罹患している患
者の30%で起こる網膜血管腫増殖(RAP)と呼ばれるものに類似している(Yann
uzzi LAら、「Retinal angiomatous proliferat
ion in age−related macular degeneration」
、Retina、2001年、21:416〜434を参照)。このモデルにおける有効
性は、血管新生加齢黄斑変性症に罹患している患者において良好な成果を予測している。
ヘミ接合性rho/VEGFトランスジェニックマウスに、出産後日数(P)15から開
始して、0、3、または10mg/kgの表XXIからの化合物を含有するビヒクルの1
日1回の皮下注射を与えた。P21に、ビヒクルで処置したマウスは多くの網膜下血管新
生の塊を示した一方で(図8A)、3mg/kg(図8B)または10mg/kgの表X
XIからの化合物(図8C)で処置したマウスでは血管新生出芽がより少なかった。網膜
下血管新生の平均面積は、ビヒクルで処置したマウスと比較して、表XXIからの化合物
のいずれかの用量で処置したマウスにおいて顕著に少なかった(図8D)。また、表XX
Iからの化合物の眼内注射もrho/VEGFマウスにおいて網膜下血管新生を強力に抑
制した(図8、フレームE〜G)。
開示した化合物は脈絡膜血管新生を抑制する
血管新生AMDに罹患している患者において化合物の効果に予測的な脈絡膜血管新生の
マウスモデル、20または40mg/kgの表XXIからの化合物の皮下注射が脈絡膜血
管新生を有意に低下させた(図9、フレームA〜C)。3μg(p=0.0009)また
は5μgの表XXIからの化合物(p=0.022)の眼内注射は、ビヒクルの注射と比
較して脈絡膜血管新生を有意に抑制したが、1μgは抑制しなかった(図9D)。(Sa
ishin Yら、「VEGF−TRAPR1R2 suppresses choro
idal neovascularization and VEGF−induced
breakdown of the blood−retinal barrier」
、J.Cell.Physiol.、2003年、195:241〜248およびHei
er JSら、「The 1−year results of CLEAR−IT 2
,a phase 2 study of vascular endothelial
growth factor trap−eye dosed as needed
after 12−week fixed dosing」、Ophthalmolog
y、2011年、118:1098〜1106を参照されたい。)
血管新生AMDに罹患している患者において化合物の効果に予測的な脈絡膜血管新生の
マウスモデル、20または40mg/kgの表XXIからの化合物の皮下注射が脈絡膜血
管新生を有意に低下させた(図9、フレームA〜C)。3μg(p=0.0009)また
は5μgの表XXIからの化合物(p=0.022)の眼内注射は、ビヒクルの注射と比
較して脈絡膜血管新生を有意に抑制したが、1μgは抑制しなかった(図9D)。(Sa
ishin Yら、「VEGF−TRAPR1R2 suppresses choro
idal neovascularization and VEGF−induced
breakdown of the blood−retinal barrier」
、J.Cell.Physiol.、2003年、195:241〜248およびHei
er JSら、「The 1−year results of CLEAR−IT 2
,a phase 2 study of vascular endothelial
growth factor trap−eye dosed as needed
after 12−week fixed dosing」、Ophthalmolog
y、2011年、118:1098〜1106を参照されたい。)
開示した化合物はVEGF誘導性の網膜血液漏出を低下させる
霊長類の硝子体腔内へのVEGFの持続送達は黄斑浮腫を引き起こし(Ozaki、1
997年)、VEGFは糖尿病性黄斑浮腫における重要な標的として確証されている(N
guyen、2006年およびNguyen、2009年)。rho/VEGFトランス
ジェニックマウスでは、光受容体におけるVEGFの過剰産生は血漿および血清タンパク
質の網膜への漏出を引き起こす。健康な網膜では、血清タンパク質、たとえばアルブミン
はわずかしか存在しない。したがって、アルブミンの免疫組織化学的染色を使用して血液
網膜関門の崩壊を評価した。10mg/kgの表XXIからの化合物で処置したrho/
VEGFマウスの網膜ではアルブミンの染色はわずかしか存在しなかった一方で(図10
、フレームA〜C)、ビヒクルで処置したマウスの網膜は新しい血管の周囲でアルブミン
の強い染色を示し、穏やかな拡散染色が他の箇所で示された(図10、フレームD〜F)
。アルブミン染色の平均面積は、対応する対照と比較して(それぞれn=8、図10B)
、3mg/kg(n=10、p=0.03)または10mg/kg(n=10、p=0.
04)の表XXIからの化合物を注射したrho/VEGFマウスにおいて有意に低下し
ていた。
霊長類の硝子体腔内へのVEGFの持続送達は黄斑浮腫を引き起こし(Ozaki、1
997年)、VEGFは糖尿病性黄斑浮腫における重要な標的として確証されている(N
guyen、2006年およびNguyen、2009年)。rho/VEGFトランス
ジェニックマウスでは、光受容体におけるVEGFの過剰産生は血漿および血清タンパク
質の網膜への漏出を引き起こす。健康な網膜では、血清タンパク質、たとえばアルブミン
はわずかしか存在しない。したがって、アルブミンの免疫組織化学的染色を使用して血液
網膜関門の崩壊を評価した。10mg/kgの表XXIからの化合物で処置したrho/
VEGFマウスの網膜ではアルブミンの染色はわずかしか存在しなかった一方で(図10
、フレームA〜C)、ビヒクルで処置したマウスの網膜は新しい血管の周囲でアルブミン
の強い染色を示し、穏やかな拡散染色が他の箇所で示された(図10、フレームD〜F)
。アルブミン染色の平均面積は、対応する対照と比較して(それぞれn=8、図10B)
、3mg/kg(n=10、p=0.03)または10mg/kg(n=10、p=0.
04)の表XXIからの化合物を注射したrho/VEGFマウスにおいて有意に低下し
ていた。
開示した化合物はTet/オプシン/VEGF二重トランスジェニックマウスにおいて網
膜剥離を予防する
Tet/オプシン/VEGF二重トランスジェニックマウスは、眼血管新生および血液
漏出の極めて攻撃的なモデルを表す。ドキシサイクリンで処置した場合、これらは重篤な
血管新生および滲出性網膜剥離を発生する。ドキシサイクリンの注射を与えた場合、VE
GFのドキシサイクリン誘導性発現を有する二重トランスジェニックマウスはrho/V
EGFトランスジェニックマウスよりも10倍高いレベルのVEGFを発現し、3〜5日
以内に重篤な血管新生および滲出性網膜剥離を発生する。
膜剥離を予防する
Tet/オプシン/VEGF二重トランスジェニックマウスは、眼血管新生および血液
漏出の極めて攻撃的なモデルを表す。ドキシサイクリンで処置した場合、これらは重篤な
血管新生および滲出性網膜剥離を発生する。ドキシサイクリンの注射を与えた場合、VE
GFのドキシサイクリン誘導性発現を有する二重トランスジェニックマウスはrho/V
EGFトランスジェニックマウスよりも10倍高いレベルのVEGFを発現し、3〜5日
以内に重篤な血管新生および滲出性網膜剥離を発生する。
二重ヘミ接合性Tet/オプシン/VEGFマウスを、3(n=10)、10(n=8
)、もしくは50mg/kg(n=10)の表XXIからの化合物またはビヒクル(n=
10)の1日2回の皮下注射で3日間事前に処置し、その後、処置を4日間続け、その間
は50mg/kgのドキシサイクリンも注射した。4日後、マウスを安楽死させ、眼を光
切断温度(OCT)の包埋溶液中で凍結した。視神経を横切る10ミクロンの眼球切片を
Hoechst(1:1,000、Sigma、モンタナ州St.Louis)で染色し
た。切片を光学顕微鏡観察によって検査し、網膜の全長および剥離していた網膜の長さを
画像分析によって測定し、その際、研究員は処置群に関して隠されていた。剥離していた
網膜のパーセンテージを計算した。
)、もしくは50mg/kg(n=10)の表XXIからの化合物またはビヒクル(n=
10)の1日2回の皮下注射で3日間事前に処置し、その後、処置を4日間続け、その間
は50mg/kgのドキシサイクリンも注射した。4日後、マウスを安楽死させ、眼を光
切断温度(OCT)の包埋溶液中で凍結した。視神経を横切る10ミクロンの眼球切片を
Hoechst(1:1,000、Sigma、モンタナ州St.Louis)で染色し
た。切片を光学顕微鏡観察によって検査し、網膜の全長および剥離していた網膜の長さを
画像分析によって測定し、その際、研究員は処置群に関して隠されていた。剥離していた
網膜のパーセンテージを計算した。
ビヒクルで処置したすべてのマウスでほぼ全網膜剥離が起こり(図11A、カラム1お
よび図11B、カラム1)、3mg/kgの表XXIからの化合物で処置したマウスでは
わずかな差異しか存在しなかった(図11C)。図11A、カラム2および3ならびに図
11Cに示したように、10または50mg/kgで処置したマウスは切片1つあたりの
網膜剥離のパーセンテージが有意に低下していた(p=0.04295およびp<0.0
001)。50mg/kgの表XXIからの化合物で処置したすべてのマウスは完全に付
着した網膜を有していた。
よび図11B、カラム1)、3mg/kgの表XXIからの化合物で処置したマウスでは
わずかな差異しか存在しなかった(図11C)。図11A、カラム2および3ならびに図
11Cに示したように、10または50mg/kgで処置したマウスは切片1つあたりの
網膜剥離のパーセンテージが有意に低下していた(p=0.04295およびp<0.0
001)。50mg/kgの表XXIからの化合物で処置したすべてのマウスは完全に付
着した網膜を有していた。
開示した化合物はVEGF誘導性の網膜血管新生の回帰を引き起こす。
本明細書中に上述したものと同じ手順を使用して、Rho/VEGFマウスの眼を10
mg/kgの表XXIからの化合物またはビヒクルで1日2回、皮下で処置し、これはP
21に開始してP27に終えた。図12Aはビヒクルのみを受けた対照動物の網膜を示す
一方で、図12Bは表XXIからの化合物で処置した動物の網膜を示す。写真で見られ、
図12C中に要約されているように、表XXIからの化合物で処置した動物は網膜血管新
生の面積が減少していた。
本明細書中に上述したものと同じ手順を使用して、Rho/VEGFマウスの眼を10
mg/kgの表XXIからの化合物またはビヒクルで1日2回、皮下で処置し、これはP
21に開始してP27に終えた。図12Aはビヒクルのみを受けた対照動物の網膜を示す
一方で、図12Bは表XXIからの化合物で処置した動物の網膜を示す。写真で見られ、
図12C中に要約されているように、表XXIからの化合物で処置した動物は網膜血管新
生の面積が減少していた。
開示した化合物は局所投与した場合にVEGF誘導性の網膜血管新生を予防する。
本明細書中に上述したものと同じ手順を使用して、Rho/VEGFマウスの眼を、局
所的に施用した本明細書中に開示した組成物で1日3回、30mg/mlの表XXIから
の化合物が送達されるように処置し、これはP21に開始してP27に終えた。対照マウ
スはビヒクルのみで局所的に処置した。図13Aはビヒクルのみを受けた対照動物の網膜
を示す一方で、図13Bは表XXIからの化合物で処置した動物の網膜を示す。写真で見
られ、図13C中に要約されているように、表XXIからの化合物で処置した動物は網膜
血管新生の面積が減少していた。
本明細書中に上述したものと同じ手順を使用して、Rho/VEGFマウスの眼を、局
所的に施用した本明細書中に開示した組成物で1日3回、30mg/mlの表XXIから
の化合物が送達されるように処置し、これはP21に開始してP27に終えた。対照マウ
スはビヒクルのみで局所的に処置した。図13Aはビヒクルのみを受けた対照動物の網膜
を示す一方で、図13Bは表XXIからの化合物で処置した動物の網膜を示す。写真で見
られ、図13C中に要約されているように、表XXIからの化合物で処置した動物は網膜
血管新生の面積が減少していた。
酸素誘導性虚血性網膜症のマウスモデル
その全体で本明細書中に参考として含まれるSmith LEHら、「Oxygen−
induced retinopathy in the mouse」、Invest
.Ophthalmol.Vis.Sci.、1994年、35:101〜111によっ
て記載されている方法によって、虚血性網膜症をC57BL/6マウスで生じさせた。出
産後日数(P)7のマウスおよびその母親を気密なインキュベーター内に入れ、75±3
%の酸素の雰囲気に5日間曝した。酸素はPROOXモデル110酸素コントローラー(
Reming Bioinstruments Co.、ニューヨーク州Redfiel
d)で連続的に監視した。P12にマウスを大気に戻し、解剖顕微鏡下で、ハーバードポ
ンプ微量注入システムおよび引っ張りガラスピペット(pulled glass pi
pette)を使用して一方の眼に3μgの表XXIからの化合物の1μlの眼内注射を
与え、他方の眼にビヒクルを与えた。P17に、その全体で本明細書中に参考として含ま
れるShen Jら、「In vivo immunostaining demons
trates macrophages associate with growin
g and regressing vessels」、Invest.Ophthal
mol.Vis.Sci.、2007年、48:4335〜4341によって以前に記載
されているように、網膜の表面上の血管新生の面積をP17に測定した。手短に述べると
、マウスに0.5μgのラット抗マウスPECAM抗体(Pharmingen、カリフ
ォルニア州San Jose)を含有する1μlの眼内注射を与え、12時間後にこれら
を安楽死させ、眼を10%のホルマリン中で4時間固定した。網膜を解剖し、1:500
のAlexa488とコンジュゲートしたヤギ抗ラットIgG(Invitrogen、
カリフォルニア州Carlsbad)と共に40分間インキュベーションし、洗浄し、全
載(whole mount)した。処置群に関して隠された観察者がNikon蛍光顕
微鏡でスライドを検査し、網膜1つあたりの血管新生の面積をImagePro Plu
sソフトウェア(Media Cybernetics、メリーランド州Silver
Spring)を使用したコンピューター画像分析によって測定した。
その全体で本明細書中に参考として含まれるSmith LEHら、「Oxygen−
induced retinopathy in the mouse」、Invest
.Ophthalmol.Vis.Sci.、1994年、35:101〜111によっ
て記載されている方法によって、虚血性網膜症をC57BL/6マウスで生じさせた。出
産後日数(P)7のマウスおよびその母親を気密なインキュベーター内に入れ、75±3
%の酸素の雰囲気に5日間曝した。酸素はPROOXモデル110酸素コントローラー(
Reming Bioinstruments Co.、ニューヨーク州Redfiel
d)で連続的に監視した。P12にマウスを大気に戻し、解剖顕微鏡下で、ハーバードポ
ンプ微量注入システムおよび引っ張りガラスピペット(pulled glass pi
pette)を使用して一方の眼に3μgの表XXIからの化合物の1μlの眼内注射を
与え、他方の眼にビヒクルを与えた。P17に、その全体で本明細書中に参考として含ま
れるShen Jら、「In vivo immunostaining demons
trates macrophages associate with growin
g and regressing vessels」、Invest.Ophthal
mol.Vis.Sci.、2007年、48:4335〜4341によって以前に記載
されているように、網膜の表面上の血管新生の面積をP17に測定した。手短に述べると
、マウスに0.5μgのラット抗マウスPECAM抗体(Pharmingen、カリフ
ォルニア州San Jose)を含有する1μlの眼内注射を与え、12時間後にこれら
を安楽死させ、眼を10%のホルマリン中で4時間固定した。網膜を解剖し、1:500
のAlexa488とコンジュゲートしたヤギ抗ラットIgG(Invitrogen、
カリフォルニア州Carlsbad)と共に40分間インキュベーションし、洗浄し、全
載(whole mount)した。処置群に関して隠された観察者がNikon蛍光顕
微鏡でスライドを検査し、網膜1つあたりの血管新生の面積をImagePro Plu
sソフトウェア(Media Cybernetics、メリーランド州Silver
Spring)を使用したコンピューター画像分析によって測定した。
光受容体中にVEGFの発現増加を有するトランスジェニックマウス
ロドプシンプロモーターが光受容体中でのVEGFの発現を駆動するトランスジェニッ
クマウス(rho/VEGFマウス)は、P7にVEGF発現が開始され、P10から網
膜の深部毛細血管床からの血管新生の出芽の発生が始まり、これは光受容体層を通って成
長し、網膜下空間内に新しい血管の大規模なネットワークを形成する。P15からP21
の間、ヘミ接合性rho/VEGFマウスに3mg/kgもしくは10mg/kgの表X
XIからの化合物またはビヒクルの皮下注射を1日2回与えた。別の実験では、P15お
よびP17に、マウスに、一方の眼に3μgの表XXIからの化合物の眼内注射を与え、
他方の眼にビヒクルを与えた。P21にマウスを安楽死させ、眼を4%のパラホルムアル
デヒド中で6時間固定した。網膜を解剖し、PBS中の3%のウシ血清アルブミンで1時
間遮断した。GSAとコンジュゲートしたFITCを使用して網膜を室温で2時間染色し
、その後、光受容体側を上にして網膜をフラットマウントし、蛍光顕微鏡観察によって検
査した。網膜下血管新生の面積を画像分析によって測定し、その際、研究員は処置群に関
して隠されていた。
ロドプシンプロモーターが光受容体中でのVEGFの発現を駆動するトランスジェニッ
クマウス(rho/VEGFマウス)は、P7にVEGF発現が開始され、P10から網
膜の深部毛細血管床からの血管新生の出芽の発生が始まり、これは光受容体層を通って成
長し、網膜下空間内に新しい血管の大規模なネットワークを形成する。P15からP21
の間、ヘミ接合性rho/VEGFマウスに3mg/kgもしくは10mg/kgの表X
XIからの化合物またはビヒクルの皮下注射を1日2回与えた。別の実験では、P15お
よびP17に、マウスに、一方の眼に3μgの表XXIからの化合物の眼内注射を与え、
他方の眼にビヒクルを与えた。P21にマウスを安楽死させ、眼を4%のパラホルムアル
デヒド中で6時間固定した。網膜を解剖し、PBS中の3%のウシ血清アルブミンで1時
間遮断した。GSAとコンジュゲートしたFITCを使用して網膜を室温で2時間染色し
、その後、光受容体側を上にして網膜をフラットマウントし、蛍光顕微鏡観察によって検
査した。網膜下血管新生の面積を画像分析によって測定し、その際、研究員は処置群に関
して隠されていた。
レーザー誘導性脈絡膜血管新生モデル
以前に記載のように脈絡膜血管新生を生じさせた。成体のC57BL/6マウスはそれ
ぞれの眼に3箇所のブルッフ膜の破裂を有しており、その後、10もしくは30mg/k
gの表XXIからの化合物またはビヒクルの皮下注射を1日2回、14日間与えた。別の
実験では、ブルッフ膜の破裂直後および7日後に、マウスに、一方の眼に3または5μg
の表XXIからの化合物を含有する1μlの眼内注射を与え、他方の眼にビヒクルを与え
た。レーザーの14日後、マウスをフルオレセインで標識したデキストラン(平均分子量
2×106、Sigma、モンタナ州St.Louis)で灌流し、脈絡膜のフラットマ
ウントを蛍光顕微鏡観察によって検査した。処置群に関して隠された観察者によって、そ
れぞれのブルッフ膜の破裂部位での脈絡膜血管新生の面積を画像分析によって測定した。
1つの眼中の3つの破裂部位の脈絡膜血管新生の面積を平均して、1つの実験値を与えた
。
以前に記載のように脈絡膜血管新生を生じさせた。成体のC57BL/6マウスはそれ
ぞれの眼に3箇所のブルッフ膜の破裂を有しており、その後、10もしくは30mg/k
gの表XXIからの化合物またはビヒクルの皮下注射を1日2回、14日間与えた。別の
実験では、ブルッフ膜の破裂直後および7日後に、マウスに、一方の眼に3または5μg
の表XXIからの化合物を含有する1μlの眼内注射を与え、他方の眼にビヒクルを与え
た。レーザーの14日後、マウスをフルオレセインで標識したデキストラン(平均分子量
2×106、Sigma、モンタナ州St.Louis)で灌流し、脈絡膜のフラットマ
ウントを蛍光顕微鏡観察によって検査した。処置群に関して隠された観察者によって、そ
れぞれのブルッフ膜の破裂部位での脈絡膜血管新生の面積を画像分析によって測定した。
1つの眼中の3つの破裂部位の脈絡膜血管新生の面積を平均して、1つの実験値を与えた
。
血液漏出を評価するための血清アルブミンの免疫蛍光染色
P20に、rho/VEGFマウスに3もしくは10mg/kgの表XXIからの化合物またはビヒクルの皮下注射を与え、これを12時間後に繰り返した。P21に3回目の注射を与え、2時間後、マウスを安楽死させ、網膜を解剖し、その全体で本明細書中に参考として含まれるLima e Silva Rら、「Agents that bind annexin A2 suppress ocular neovascularization」、J.Cell.Physiol.、2010年、225:855〜864によって以前に記載されているように、アルブミンについて免疫蛍光染色した。GSAレクチンで対比染色することによって血管を標識した。網膜をフラットマウントし、蛍光顕微鏡観察によって検査し、アルブミン染色の面積を画像分析によって測定し、その際、研究員は処置群に関して隠されていた。
P20に、rho/VEGFマウスに3もしくは10mg/kgの表XXIからの化合物またはビヒクルの皮下注射を与え、これを12時間後に繰り返した。P21に3回目の注射を与え、2時間後、マウスを安楽死させ、網膜を解剖し、その全体で本明細書中に参考として含まれるLima e Silva Rら、「Agents that bind annexin A2 suppress ocular neovascularization」、J.Cell.Physiol.、2010年、225:855〜864によって以前に記載されているように、アルブミンについて免疫蛍光染色した。GSAレクチンで対比染色することによって血管を標識した。網膜をフラットマウントし、蛍光顕微鏡観察によって検査し、アルブミン染色の面積を画像分析によって測定し、その際、研究員は処置群に関して隠されていた。
本発明に自明かつ固有である他の利点は、当業者に明らかであろう。特定の特長および部分組合せが有用であり、これらは他の特長および部分組合せを参照せずに用い得ることを理解されたい。このことは特許請求の範囲によって企図され、その範囲内にある。本発明の範囲から逸脱せずに多くの可能な実施形態を本発明から作り得るため、本明細書中に記載したまたは添付の図面中に示したすべての事項は例示的であり、限定する意味ではないとして解釈されるべきであることを理解されたい。
本発明の好ましい実施形態によれば、例えば、以下が提供される。
(項1)
眼の疾患又は状態を治療するための医薬組成物であって、
以下の式:
または
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、
医薬組成物。
[式中、
R 2 、およびR 4 は、それぞれ独立して以下であり:
i)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;
ii)フェニル;または
iii)チオフェニル;
R 1 は以下から選択され:
i)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;または
ii)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルコキシ;
Lは以下の式を有する連結単位であり:
−CO[C(R 5a H)]NHC(O)−
R 5a は
i)水素;
ii)C 1 〜C 6 直鎖状もしくはC 3 〜C 6 分枝状のアルキル;または
iii)以下の式を有する単位:
−[C(R 7a R 7b )] t R 8
R 7a およびR 7b は、それぞれ独立して以下であり:
i)水素;または
ii)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;
R 8 は以下であり:
i)水素;
ii)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;または
iii)フェニル;
指数tは、0〜4である]。
(項2)
上記項1に記載の組成物であって、
眼および関連組織中の血管新生を予防するためのものである、
組成物。
(項3)
上記項1に記載の組成物であって、
眼および関連組織中の血管新生を処置するためのものである、
組成物。
(項4)
上記項1に記載の組成物であって、
網膜症を処置するためのものである、
組成物。
(項5)
上記項1に記載の組成物であって、
網膜症を予防するためのものである、
組成物。
(項6)
上記項1に記載の組成物であって、
糖尿病性黄斑浮腫を処置するためのものである、
組成物。
(項7)
上記項1に記載の組成物であって、
糖尿病性黄斑浮腫を予防するためのものである、
組成物。
(項8)
上記項1に記載の組成物であって、
加齢黄斑変性症を予防または処置するためのものである、
組成物。
(項9)
上記項1に記載の組成物であって、
糖尿病性網膜症を処置するためのものである、
組成物。
(項10)
上記項1に記載の組成物であって、
糖尿病性網膜症を予防するためのものである、
組成物。
(項11)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
Rが以下の式を有する、
組成物。
(項12)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
R 2 がメチルまたはエチルである、
組成物。
(項13)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
R 2 がフェニルである、
組成物。
(項14)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
R 2 がチオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルである、
組成物。
(項15)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
Rが以下の式を有する、
組成物。
(項16)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
R 4 がメチルまたはエチルである、
組成物。
(項17)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
R 4 がフェニルである、
組成物。
(項18)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
R 4 がチオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルである、
組成物。
(項19)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
組成物。
(項20)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
化合物が、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマス、およびリシンから選択される陽イオンの塩の形態である、
組成物。
(項21)
眼の疾患または状態を処置するための医薬組成物であって、
以下の式または薬学的に許容されるその塩を含む、
医薬組成物:
[式中、
R 4 は、以下であり:
i)置換もしくは非置換のC 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;
ii)フェニル;
iii)チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラジニルおよびピリジニルから選択される置換もしくは非置換のヘテロアリール;または
iv)−CH 2 SO 2 R 20 、ここでR 20 はC 1 −C 6 直鎖状、C 3 −C 6 分岐状、もしくはC 3 −C 6 環状のアルキルもしくはフェニルであり;R 4 の置換基はC 1 −C 6 直鎖状、C 3 −C 6 分岐状、もしくはC 3 −C 6 環状のアルキルもしくはハロゲンから選択される;
R 5a は以下である:
i)ハロゲン;
ii)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;
または
iii)ベンジル]。
(項22)
上記項21に記載の組成物であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
医薬組成物。
(項23)
上記項21に記載の組成物であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
組成物。
(項24)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
眼および関連組織中の血管新生を予防するためのものである、
組成物。
(項25)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
眼および関連組織中の血管新生を処置するためのものである、
組成物。
(項26)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
網膜症を処置するためのものである、
組成物。
(項27)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
網膜症を予防するためのものである、
組成物。
(項28)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
糖尿病性黄斑浮腫を処置するためのものである、
組成物。
(項29)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
糖尿病性黄斑浮腫を予防するためのものである、
組成物。
(項30)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
加齢黄斑変性症を予防または処置するためのものである、
組成物。
(項31)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
糖尿病性網膜症を処置するためのものである、
組成物。
(項32)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
糖尿病性網膜症を予防するためのものである、
組成物。
(項33)
眼の疾患または状態を処置するための医薬を製造するための化合物の使用であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
使用:
[式中、
R 4 は、以下であり:
i)置換もしくは非置換のC 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;
ii)フェニル;
iii)チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラジニル及びピリジニルから選択される置換もしくは非置換のヘテロアリール;または
iv)−CH 2 SO 2 R 20 、ここでR 20 はC 1 −C 6 直鎖状、C 3 −C 6 分岐状、もしくはC 3 −C 6 環状のアルキルもしくはフェニルであり;R 4 の置換基はC 1 −C 6 直鎖状、C 3 −C 6 分岐状、もしくはC 3 −C 6 環状のアルキルもしくはハロゲンから選択される;
R 5a は以下である:
i)ハロゲン;
ii)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;
または
iii)ベンジル]。
(項34)
上記項33に記載の使用であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
使用。
(項35)
上記項33に記載の使用であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
使用。
(項36)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は眼および関連組織中の血管新生を処置するために使用するものである、
使用。
(項37)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は眼および関連組織中の血管新生を予防するために使用するものである、
使用。
(項38)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は網膜症を処置するために使用するものである、
使用。
(項39)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は網膜症を予防するために使用するものである、
使用。
(項40)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は糖尿病性黄斑浮腫を処置するために使用するものである、
使用。
(項41)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は糖尿病性黄斑浮腫を予防するために使用するものである、
使用。
(項42)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は加齢黄斑変性症を処置するために使用するものである、
使用。
(項43)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は加齢黄斑変性症を予防するために使用するものである、
使用。
(項44)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は糖尿病性網膜症を処置するために使用するものである、
使用。
(項45)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は糖尿病性網膜症を予防するために使用するものである、
使用。
(項1)
眼の疾患又は状態を治療するための医薬組成物であって、
以下の式:
または
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、
医薬組成物。
[式中、
R 2 、およびR 4 は、それぞれ独立して以下であり:
i)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;
ii)フェニル;または
iii)チオフェニル;
R 1 は以下から選択され:
i)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;または
ii)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルコキシ;
Lは以下の式を有する連結単位であり:
−CO[C(R 5a H)]NHC(O)−
R 5a は
i)水素;
ii)C 1 〜C 6 直鎖状もしくはC 3 〜C 6 分枝状のアルキル;または
iii)以下の式を有する単位:
−[C(R 7a R 7b )] t R 8
R 7a およびR 7b は、それぞれ独立して以下であり:
i)水素;または
ii)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;
R 8 は以下であり:
i)水素;
ii)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;または
iii)フェニル;
指数tは、0〜4である]。
(項2)
上記項1に記載の組成物であって、
眼および関連組織中の血管新生を予防するためのものである、
組成物。
(項3)
上記項1に記載の組成物であって、
眼および関連組織中の血管新生を処置するためのものである、
組成物。
(項4)
上記項1に記載の組成物であって、
網膜症を処置するためのものである、
組成物。
(項5)
上記項1に記載の組成物であって、
網膜症を予防するためのものである、
組成物。
(項6)
上記項1に記載の組成物であって、
糖尿病性黄斑浮腫を処置するためのものである、
組成物。
(項7)
上記項1に記載の組成物であって、
糖尿病性黄斑浮腫を予防するためのものである、
組成物。
(項8)
上記項1に記載の組成物であって、
加齢黄斑変性症を予防または処置するためのものである、
組成物。
(項9)
上記項1に記載の組成物であって、
糖尿病性網膜症を処置するためのものである、
組成物。
(項10)
上記項1に記載の組成物であって、
糖尿病性網膜症を予防するためのものである、
組成物。
(項11)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
Rが以下の式を有する、
組成物。
(項12)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
R 2 がメチルまたはエチルである、
組成物。
(項13)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
R 2 がフェニルである、
組成物。
(項14)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
R 2 がチオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルである、
組成物。
(項15)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
Rが以下の式を有する、
組成物。
(項16)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
R 4 がメチルまたはエチルである、
組成物。
(項17)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
R 4 がフェニルである、
組成物。
(項18)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
R 4 がチオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルである、
組成物。
(項19)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
組成物。
(項20)
上記項1〜10のいずれか1項に記載の組成物であって、
化合物が、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマス、およびリシンから選択される陽イオンの塩の形態である、
組成物。
(項21)
眼の疾患または状態を処置するための医薬組成物であって、
以下の式または薬学的に許容されるその塩を含む、
医薬組成物:
[式中、
R 4 は、以下であり:
i)置換もしくは非置換のC 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;
ii)フェニル;
iii)チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラジニルおよびピリジニルから選択される置換もしくは非置換のヘテロアリール;または
iv)−CH 2 SO 2 R 20 、ここでR 20 はC 1 −C 6 直鎖状、C 3 −C 6 分岐状、もしくはC 3 −C 6 環状のアルキルもしくはフェニルであり;R 4 の置換基はC 1 −C 6 直鎖状、C 3 −C 6 分岐状、もしくはC 3 −C 6 環状のアルキルもしくはハロゲンから選択される;
R 5a は以下である:
i)ハロゲン;
ii)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;
または
iii)ベンジル]。
(項22)
上記項21に記載の組成物であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
医薬組成物。
(項23)
上記項21に記載の組成物であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
組成物。
(項24)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
眼および関連組織中の血管新生を予防するためのものである、
組成物。
(項25)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
眼および関連組織中の血管新生を処置するためのものである、
組成物。
(項26)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
網膜症を処置するためのものである、
組成物。
(項27)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
網膜症を予防するためのものである、
組成物。
(項28)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
糖尿病性黄斑浮腫を処置するためのものである、
組成物。
(項29)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
糖尿病性黄斑浮腫を予防するためのものである、
組成物。
(項30)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
加齢黄斑変性症を予防または処置するためのものである、
組成物。
(項31)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
糖尿病性網膜症を処置するためのものである、
組成物。
(項32)
上記項21〜23のいずれか1項に記載の組成物であって、
糖尿病性網膜症を予防するためのものである、
組成物。
(項33)
眼の疾患または状態を処置するための医薬を製造するための化合物の使用であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
使用:
[式中、
R 4 は、以下であり:
i)置換もしくは非置換のC 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;
ii)フェニル;
iii)チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラジニル及びピリジニルから選択される置換もしくは非置換のヘテロアリール;または
iv)−CH 2 SO 2 R 20 、ここでR 20 はC 1 −C 6 直鎖状、C 3 −C 6 分岐状、もしくはC 3 −C 6 環状のアルキルもしくはフェニルであり;R 4 の置換基はC 1 −C 6 直鎖状、C 3 −C 6 分岐状、もしくはC 3 −C 6 環状のアルキルもしくはハロゲンから選択される;
R 5a は以下である:
i)ハロゲン;
ii)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;
または
iii)ベンジル]。
(項34)
上記項33に記載の使用であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
使用。
(項35)
上記項33に記載の使用であって、
化合物が以下の式または薬学的に許容されるその塩を有する、
使用。
(項36)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は眼および関連組織中の血管新生を処置するために使用するものである、
使用。
(項37)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は眼および関連組織中の血管新生を予防するために使用するものである、
使用。
(項38)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は網膜症を処置するために使用するものである、
使用。
(項39)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は網膜症を予防するために使用するものである、
使用。
(項40)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は糖尿病性黄斑浮腫を処置するために使用するものである、
使用。
(項41)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は糖尿病性黄斑浮腫を予防するために使用するものである、
使用。
(項42)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は加齢黄斑変性症を処置するために使用するものである、
使用。
(項43)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は加齢黄斑変性症を予防するために使用するものである、
使用。
(項44)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は糖尿病性網膜症を処置するために使用するものである、
使用。
(項45)
上記項33〜35のいずれか1項に記載の使用であって、
前記医薬は糖尿病性網膜症を予防するために使用するものである、
使用。
Claims (56)
- 眼球浮腫を軽減させることを必要とする患者における眼球浮腫を軽減させるための医薬を製造するための、以下の式を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の使用:
[式中、Rは、以下の式を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
R 2 およびR 4 は、それぞれ独立して以下であり:
i)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;
ii)フェニル;または
iii)チオフェニル;
R 1 は以下であり:
i)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;または
ii)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルコキシ;
R 5a は以下であり:
i)水素;
ii)C 1 〜C 6 直鎖状もしくはC 3 〜C 6 分枝状のアルキル;または
iii)以下の式を有する単位:
−[CH 2 ] t R 8
R 8 は以下であり:
i)水素;
ii)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;または
iii)フェニル;
指数tは、0〜4である]。 - 請求項1に記載の使用であって、ここで、前記眼球浮腫が、眼中の血管新生により引き起こされる、使用。
- 請求項1に記載の使用であって、ここで、前記眼球浮腫が、糖尿病性黄斑浮腫である、使用。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、Rが以下の式を有する、使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、R 2 がメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから選択される、使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、R 2 がメチルまたはエチルである、使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、R 2 がフェニルである、使用。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、R 2 がチオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルである、使用。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、Rが以下の式を有する、使用。
- 請求項1〜3および9のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、R 4 がメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから選択される、使用。
- 請求項1〜3および9のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、R 4 がメチルまたはエチルである、使用。
- 請求項1〜3および9のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、R 4 がフェニルである、使用。
- 請求項1〜3および9のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、R 4 がチオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルである、使用。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、R 1 がメチル、tert−ブチル、メトキシまたはtert−ブトキシである、使用。
- 請求項1〜3および9〜13のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、前記化合物が以下の式を有するかまたは薬学的に許容されるその塩である、使用。
- 請求項1〜15のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、前記化合物が、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマス、およびリシンから選択される陽イオンの塩の形態である、使用。
- 眼球浮腫を軽減させることを必要とする患者における眼球浮腫を軽減させるための医薬を製造するための、以下の式を有する化合物または薬学的に許容されるその塩の使用:
[式中、
R 4 は、以下であり:
i)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;
ii)フェニル;または
iii)チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラジニルおよびピリジニルから選択されるヘテロアリール;
R 5a は以下である:
i)水素;
ii)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;
または
iii)ベンジル]。 - 請求項17に記載の使用であって、ここで、前記化合物が以下の式を有するかまたは薬学的に許容されるその塩である、使用。
- 請求項1、4および8のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、前記化合物が以下の式を有するかまたは薬学的に許容されるその塩である、使用。
- 請求項17に記載の使用であって、ここで、前記化合物が以下の式を有するかまたは薬学的に許容されるその塩である、使用。
- 請求項1、4および6のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、前記化合物が以下の式を有するかまたは薬学的に許容されるその塩である、使用。
- 請求項17〜21のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、前記眼球浮腫が眼内の血管新生により引き起こされる、使用。
- 請求項17〜21のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、前記眼球浮腫が糖尿病性黄斑浮腫である、使用。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、前記医薬が局所投与のために配合される、使用。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、前記医薬が眼内投与のために配合される、使用。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、前記医薬が皮下投与のために配合される、使用。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、前記医薬が、前記化合物の約0.5mg/mL〜約50mg/mLである用量を含む、使用。
- 請求項1〜23のいずれか1項に記載の使用であって、ここで、前記医薬が、前記化合物の約5mg/mL〜約50mg/mLである用量を含む、使用。
- 眼球浮腫の軽減を必要とする患者における眼球浮腫を軽減させるための、以下の式を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を含む組成物:
[式中、Rは、以下の式を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
R 2 、およびR 4 は、それぞれ独立して以下であり:
i)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;
ii)フェニル;または
iii)チオフェニル;
R 1 は以下であり:
iii)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;または
iv)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルコキシ;
R 5a は以下であり:
iv)水素;
v)C 1 〜C 6 直鎖状もしくはC 3 〜C 6 分枝状のアルキル;または
vi)以下の式を有する単位:
−[CH 2 ] t R 8
R 8 は以下であり:
iv)水素;
v)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;または
vi)フェニル;
指数tは、0〜4である]。 - 請求項29に記載の組成物であって、ここで、前記眼球浮腫が、眼中の血管新生により引き起こされる、組成物。
- 請求項29に記載の組成物であって、ここで、前記眼球浮腫が、糖尿病性黄斑浮腫である、組成物。
- 請求項29〜31のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、Rが以下の式を有する、組成物。
- 請求項29〜32のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、R 2 がメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから選択される、組成物。
- 請求項29〜32のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、R 2 がメチルまたはエチルである、組成物。
- 請求項29〜32のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、R 2 がフェニルである、組成物。
- 請求項29〜32のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、R 2 がチオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルである、組成物。
- 請求項29〜31のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、Rが以下の式を有する、組成物。
- 請求項29〜31および37のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、R 4 がメチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから選択される、組成物。
- 請求項29〜31および37のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、R 4 がメチルまたはエチルである、組成物。
- 請求項29〜31および37のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、R 4 がフェニルである、組成物。
- 請求項29〜31および37のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、R 4 がチオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルである、組成物。
- 請求項29〜41のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、R 1 がメチル、tert−ブチル、メトキシまたはtert−ブトキシである、組成物。
- 請求項29〜31および37〜41のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、前記化合物が以下の式を有するかまたは薬学的に許容されるその塩である、組成物。
- 請求項29〜43のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、前記化合物が、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマス、およびリシンから選択される陽イオンの塩の形態である、組成物。
- 眼球浮腫を軽減させることを必要とする患者における眼球浮腫を軽減させるための、以下の式を有する化合物または薬学的に許容されるその塩を含む、組成物:
[式中、
R 4 は、以下であり:
iv)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;
v)フェニル;または
vi)チアゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラジニルおよびピリジニルから選択されるヘテロアリール;
R 5a は以下である:
iv)水素;
v)C 1 〜C 6 直鎖状、C 3 〜C 6 分枝状、もしくはC 3 〜C 6 環状のアルキル;または
iv)ベンジル]。 - 請求項45に記載の組成物であって、ここで、前記化合物が以下の式を有するかまたは薬学的に許容されるその塩である、組成物。
- 請求項29、32および36のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、前記化合物が以下の式を有するかまたは薬学的に許容されるその塩である、組成物。
- 請求項45に記載の組成物であって、ここで、前記化合物が以下の式を有するかまたは薬学的に許容されるその塩である、組成物。
- 請求項29、32および34のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、前記化合物が以下の式を有するかまたは薬学的に許容されるその塩である、組成物。
- 請求項45〜49のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、前記眼球浮腫が眼内の血管新生により引き起こされる、組成物。
- 請求項45〜49のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、前記眼球浮腫が糖尿病性黄斑浮腫である、組成物。
- 請求項29〜51のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、該組成物が局所投与のために配合される、組成物。
- 請求項29〜51のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、該組成物が眼内投与のために配合される、組成物。
- 請求項29〜51のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、該組成物が皮下投与のために配合される、組成物。
- 請求項29〜51のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、該組成物が、前記化合物の約0.5mg/mL〜約50mg/mLである用量を含む、組成物。
- 請求項29〜51のいずれか1項に記載の組成物であって、ここで、該組成物が、前記化合物の約5mg/mL〜約50mg/mLである用量を含む、組成物。
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