KR20140027055A - 안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20140027055A KR20140027055A KR1020137011704A KR20137011704A KR20140027055A KR 20140027055 A KR20140027055 A KR 20140027055A KR 1020137011704 A KR1020137011704 A KR 1020137011704A KR 20137011704 A KR20137011704 A KR 20137011704A KR 20140027055 A KR20140027055 A KR 20140027055A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- ethyl
- phenyl
- thiazol
- acid
- phenylsulfamic acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 134
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 title claims abstract description 82
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 42
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 title claims abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 192
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 206010012688 Diabetic retinal oedema Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 201000011190 diabetic macular edema Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000005590 Choroidal Neovascularization Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 208000002780 macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 206010060823 Choroidal neovascularisation Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010064930 age-related macular degeneration Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims abstract description 5
- -1 1,2,3,4-tetrazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 538
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 273
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 212
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 128
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 128
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 107
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 67
- BEHLMOQXOSLGHN-UHFFFAOYSA-N benzenamine sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)NC1=CC=CC=C1 BEHLMOQXOSLGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 claims description 57
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 50
- 125000004495 thiazol-4-yl group Chemical group S1C=NC(=C1)* 0.000 claims description 49
- 125000006626 methoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 43
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 39
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 36
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 35
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 34
- 125000000437 thiazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)S1 0.000 claims description 32
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 26
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 20
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 20
- 125000004287 oxazol-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)O1 0.000 claims description 19
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 18
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 16
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 15
- 125000004496 thiazol-5-yl group Chemical group S1C=NC=C1* 0.000 claims description 15
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 claims description 14
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 claims description 12
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000003145 oxazol-4-yl group Chemical group O1C=NC(=C1)* 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 12
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 claims description 11
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims description 11
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 11
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000001617 2,3-dimethoxy phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 10
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 9
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 8
- 125000001793 isothiazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NS1 0.000 claims description 8
- 125000004499 isoxazol-5-yl group Chemical group O1N=CC=C1* 0.000 claims description 8
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000004500 isothiazol-4-yl group Chemical group S1N=CC(=C1)* 0.000 claims description 7
- 125000004501 isothiazol-5-yl group Chemical group S1N=CC=C1* 0.000 claims description 7
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OCOKWTQISJIFFE-FQEVSTJZSA-N [4-[(2s)-2-(2-cyclopropyl-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[4-(3-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(N[C@@H](CC=3C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=3)C=3N=C(SC=3)C3CC3)SC=2)=C1 OCOKWTQISJIFFE-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- RGFRRSOWKXIOLI-AMVUTOCUSA-N [4-[(2s)-2-(2,3-diphenylpropanoylamino)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 RGFRRSOWKXIOLI-AMVUTOCUSA-N 0.000 claims description 4
- HTPBIOVOBBRRHY-FQEVSTJZSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[(4-oxo-4-phenylbutanoyl)amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CCC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 HTPBIOVOBBRRHY-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 4
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003037 imidazol-2-yl group Chemical group [H]N1C([*])=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NJSLTICVKXPNGT-QFIPXVFZSA-N [4-[(2s)-2-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C=1N=C(SC=1)C=1C=CC=CC=1)NC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=CS1 NJSLTICVKXPNGT-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims description 3
- UIAZWGVZVAATRB-FQEVSTJZSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(3-phenylpropanoylamino)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CCC=2C=CC=CC=2)=N1 UIAZWGVZVAATRB-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- XHBZKRHRDIHYOJ-AWEZNQCLSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[(3-methoxy-3-oxopropanoyl)amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CC(=O)OC)=N1 XHBZKRHRDIHYOJ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 3
- DPISVJDMXSOTLO-INIZCTEOSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[3-(1,3-thiazol-2-yl)propanoylamino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CCC=2SC=CN=2)=N1 DPISVJDMXSOTLO-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- INUIUGLCVCUBPQ-FQEVSTJZSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[3-(2-methoxyphenyl)propanoylamino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CCC=2C(=CC=CC=2)OC)=N1 INUIUGLCVCUBPQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- GBLHRFSKNLGKOI-NRFANRHFSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[3-(3-methoxyphenyl)propanoylamino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CCC=2C=C(OC)C=CC=2)=N1 GBLHRFSKNLGKOI-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- ZKHCEGCYHCMNNC-NRFANRHFSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[3-(4-methoxyphenyl)propanoylamino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CCC=2C=CC(OC)=CC=2)=N1 ZKHCEGCYHCMNNC-NRFANRHFSA-N 0.000 claims description 3
- XUJJNTYWZAVJHS-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[2-(2-fluorophenyl)acetyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CC=2C(=CC=CC=2)F)=N1 XUJJNTYWZAVJHS-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- FZLZQVMBGLZHJE-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[2-(2-methoxyphenyl)acetyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CC=2C(=CC=CC=2)OC)=N1 FZLZQVMBGLZHJE-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- UGDACKDRXGUMIE-AMVUTOCUSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[2-(3-fluorophenyl)-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=C(F)C=CC=2)=N1 UGDACKDRXGUMIE-AMVUTOCUSA-N 0.000 claims description 3
- OWQRDPCPQKJXGQ-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[2-(3-fluorophenyl)acetyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CC=2C=C(F)C=CC=2)=N1 OWQRDPCPQKJXGQ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- VUBRJZVWXOODGV-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[2-(3-hydroxyphenyl)acetyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CC=2C=C(O)C=CC=2)=N1 VUBRJZVWXOODGV-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- RCKIITSHDNZSIP-FQEVSTJZSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[2-(3-methoxyphenyl)acetyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CC=2C=C(OC)C=CC=2)=N1 RCKIITSHDNZSIP-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- TYRWQYRBFXZGRH-INIZCTEOSA-N [4-[(2s)-2-[(4-ethoxy-4-oxobutanoyl)amino]-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)CCC(=O)OCC)C=1SC=C(CC)N=1)C1=CC=C(NS(O)(=O)=O)C=C1 TYRWQYRBFXZGRH-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 3
- WRKKLLDUNAVQMR-HNNXBMFYSA-N [4-[(2s)-2-[(4-ethoxycarbonyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-(2-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(N[C@@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)C=2N=C(SC=2)C=2SC=CC=2)=N1 WRKKLLDUNAVQMR-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 3
- STTNVVHPOLOFHV-FQEVSTJZSA-N [4-[(2s)-2-[3-(3-chlorophenyl)propanoylamino]-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CCC=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 STTNVVHPOLOFHV-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- OMEARSOPYMXZCH-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-[[2-(2,3-dimethoxyphenyl)acetyl]amino]-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CC=2C(=C(OC)C=CC=2)OC)=N1 OMEARSOPYMXZCH-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- YHKHPIGWVBNMPO-FQEVSTJZSA-N [4-[(2s)-2-[[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-4-oxobutanoyl]amino]-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CCC(=O)C=2C=C3OCCOC3=CC=2)=N1 YHKHPIGWVBNMPO-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims description 3
- JXQKQZIDKIUAQE-SFHVURJKSA-N [4-[(2s)-2-[[5-(2-methoxyphenyl)-1,3-oxazol-2-yl]amino]-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(O1)=CN=C1N[C@H](C=1N=C(C)SC=1)CC1=CC=C(NS(O)(=O)=O)C=C1 JXQKQZIDKIUAQE-SFHVURJKSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N bismuth atom Chemical compound [Bi] JCXGWMGPZLAOME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940097411 palm acid Drugs 0.000 claims 22
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 claims 16
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 8
- GRGXZTOMWQBGBV-SFTDATJTSA-N [4-[(2s)-2-(4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1SC=C(N=1)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 GRGXZTOMWQBGBV-SFTDATJTSA-N 0.000 claims 4
- JZILDWCYKQFLGV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(F)=C1 JZILDWCYKQFLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- WAXKQVZCJRJMFJ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)acetamide Chemical compound CC1=NOC(CC(N)=O)=N1 WAXKQVZCJRJMFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- CAXXXBAZLDHGNE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)acetamide Chemical compound CCN1CCN(CC(N)=O)C(=O)C1=O CAXXXBAZLDHGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000534944 Thia Species 0.000 claims 2
- ZTQSPAZWIDVFAB-KRWDZBQOSA-N [4-[(2s)-2-(1,3-benzodioxole-5-carbonylamino)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)C=2C=C3OCOC3=CC=2)=N1 ZTQSPAZWIDVFAB-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 2
- KAAQQKVWLKFFHB-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-(2-cyclopropyl-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[4-(2-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CSC(N[C@@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)C=2N=C(SC=2)C2CC2)=N1 KAAQQKVWLKFFHB-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- PGAJAZQWFRIXKK-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-(2-cyclopropyl-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[4-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C=1N=C(SC=1)C1CC1)NC1=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=CS1 PGAJAZQWFRIXKK-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- VZXKRKOTZBSHIZ-QFIPXVFZSA-N [4-[(2s)-2-(2-cyclopropyl-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[4-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(N[C@@H](CC=3C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=3)C=3N=C(SC=3)C3CC3)SC=2)=C1 VZXKRKOTZBSHIZ-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 2
- JDQZZSFRQXEIAN-AWEZNQCLSA-N [4-[(2s)-2-(2-ethyl-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(1-methylimidazol-4-yl)sulfonylamino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound S1C(CC)=NC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NS(=O)(=O)C=2N=CN(C)C=2)=C1 JDQZZSFRQXEIAN-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 2
- BZWXLZQQSYELIZ-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-(2-ethyl-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(4-methoxycarbonylphenyl)methylsulfonylamino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound S1C(CC)=NC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NS(=O)(=O)CC=2C=CC(=CC=2)C(=O)OC)=C1 BZWXLZQQSYELIZ-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- IAMKUFQDLHWRPW-PMACEKPBSA-N [4-[(2s)-2-(2-ethyl-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound S1C(CC)=NC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OC)=C1 IAMKUFQDLHWRPW-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 2
- SOPFMLSUZYXTGB-AWEZNQCLSA-N [4-[(2s)-2-(2-ethyl-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[4-[(2-methoxy-2-oxoethyl)carbamoyl]-1,3-thiazol-5-yl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound S1C(CC)=NC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC2=C(N=CS2)C(=O)NCC(=O)OC)=C1 SOPFMLSUZYXTGB-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 2
- SDYIWVDHUFVKGU-ZDUSSCGKSA-N [4-[(2s)-2-(2-ethyl-1,3-thiazol-4-yl)-2-[[5-(methoxycarbonylamino)-1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound S1C(CC)=NC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC2=NN(C)C(NC(=O)OC)=N2)=C1 SDYIWVDHUFVKGU-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims 2
- RZKKDVFBXQXZTE-SFHVURJKSA-N [4-[(2s)-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)-2-[(5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl)amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound S1C(C)=NC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC=2OC(=CN=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 RZKKDVFBXQXZTE-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 2
- CXVLJDZUNHLZTF-FQEVSTJZSA-N [4-[(2s)-2-(3-phenylpropanoylamino)-2-(2-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C=1N=C(SC=1)C=1SC=CC=1)NC(=O)CCC1=CC=CC=C1 CXVLJDZUNHLZTF-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 2
- JEGPJCVGGPRJOW-SFTDATJTSA-N [4-[(2s)-2-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1SC(C)=C(C)N=1)C1=CC=CC=C1 JEGPJCVGGPRJOW-SFTDATJTSA-N 0.000 claims 2
- OMJLGUFRLBKFON-ZEQRLZLVSA-N [4-[(2s)-2-(4-cyclohexyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1SC=C(N=1)C1CCCCC1)C1=CC=CC=C1 OMJLGUFRLBKFON-ZEQRLZLVSA-N 0.000 claims 2
- LNRHTQGXFDEXCU-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[(4-oxo-4-pyridin-2-ylbutanoyl)amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CCC(=O)C=2N=CC=CC=2)=N1 LNRHTQGXFDEXCU-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- FTVNMKDJBOHXJD-KRWDZBQOSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[(5-methyl-4-oxohexanoyl)amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CCC(=O)C(C)C)=N1 FTVNMKDJBOHXJD-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 2
- DFMNJBSBPRRYMI-PKTZIBPZSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[(2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 DFMNJBSBPRRYMI-PKTZIBPZSA-N 0.000 claims 2
- DFMNJBSBPRRYMI-GOTSBHOMSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 DFMNJBSBPRRYMI-GOTSBHOMSA-N 0.000 claims 2
- FZDVBNVJKONABS-IRXDYDNUSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[(2s)-2-methoxycarbonyl-3-methylbutanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)C(=O)OC)=N1 FZDVBNVJKONABS-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims 2
- PHPUVRAXHKLHIQ-ROUUACIJSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[(2s)-2-methoxycarbonyl-4-methylpentanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)C(=O)OC)=N1 PHPUVRAXHKLHIQ-ROUUACIJSA-N 0.000 claims 2
- UWXTZGOAPALKPA-GEVKEYJPSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[2-(3-methoxyphenyl)-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)C=2C=C(OC)C=CC=2)=N1 UWXTZGOAPALKPA-GEVKEYJPSA-N 0.000 claims 2
- LJVOECHBYHMFNG-KEKNWZKVSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[2-(3-methyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)C=2ON=C(C)N=2)=N1 LJVOECHBYHMFNG-KEKNWZKVSA-N 0.000 claims 2
- LJYGCZBQGVHPQD-KRWDZBQOSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-4-oxobutanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CCC(=O)OC(C)(C)C)=N1 LJYGCZBQGVHPQD-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 2
- UFFMDKKUPWAYOC-VXKWHMMOSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound S1C(C)=C(CC)N=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OC)CC1=CC=C(NS(O)(=O)=O)C=C1 UFFMDKKUPWAYOC-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims 2
- NPIWLASULOULQV-UIOOFZCWSA-N [4-[(2s)-2-(4-ethyl-5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC=1N=C([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OC)SC=1C1=CC=CC=C1 NPIWLASULOULQV-UIOOFZCWSA-N 0.000 claims 2
- JRSUKSWTUCRNEX-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-(benzylcarbamoylamino)-2-(2-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C=1N=C(SC=1)C=1SC=CC=1)NC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JRSUKSWTUCRNEX-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- VIYUQCGNYBLDBS-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-(benzylcarbamoylamino)-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=N1 VIYUQCGNYBLDBS-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- JQRZASYIJJKHSD-KRWDZBQOSA-N [4-[(2s)-2-[(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methylsulfonylamino]-2-(2-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound S1C(C)=NC(CS(=O)(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)C=2N=C(SC=2)C=2SC=CC=2)=C1 JQRZASYIJJKHSD-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 2
- OMRMEYUBCDJARQ-FQEVSTJZSA-N [4-[(2s)-2-[(4-acetamidophenyl)sulfonylamino]-2-(2-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)N[C@H](C=1N=C(SC=1)C=1SC=CC=1)CC1=CC=C(NS(O)(=O)=O)C=C1 OMRMEYUBCDJARQ-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 2
- UPCSBXDKHHXFFM-SFHVURJKSA-N [4-[(2s)-2-[(4-ethoxycarbonyl-1,3-thiazol-2-yl)amino]-2-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC(N[C@@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)C=2N=C(SC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 UPCSBXDKHHXFFM-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 2
- HDNKEDKQVAHIKV-KRWDZBQOSA-N [4-[(2s)-2-[(4-methoxycarbonyl-1,3-thiazol-5-yl)amino]-2-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound N1=CSC(N[C@@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)C=2N=C(SC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1C(=O)OC HDNKEDKQVAHIKV-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 2
- BVXOVRYBMVNXNO-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-[(4-methyl-2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-7-yl)sulfonylamino]-2-(2-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NS(=O)(=O)C=1C=C2OCCN(C2=CC=1)C)C=1N=C(SC=1)C=1SC=CC=1)C1=CC=C(NS(O)(=O)=O)C=C1 BVXOVRYBMVNXNO-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- ULRGLQXEKCSVMQ-AWEZNQCLSA-N [4-[(2s)-2-[(6-methyl-4-oxo-1h-pyrimidin-2-yl)amino]-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound S1C(C)=NC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC=2N=C(O)C=C(C)N=2)=C1 ULRGLQXEKCSVMQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims 2
- XFZVFSSTJNXXMX-SFTDATJTSA-N [4-[(2s)-2-[2-(3-chlorothiophen-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1N=C(SC=1)C1=C(C=CS1)Cl)C1=CC=CC=C1 XFZVFSSTJNXXMX-SFTDATJTSA-N 0.000 claims 2
- OAXJUUOBPQKZHJ-FQEVSTJZSA-N [4-[(2s)-2-[3-(3-chlorophenyl)propanoylamino]-2-(2-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C=1N=C(SC=1)C=1SC=CC=1)NC(=O)CCC1=CC=CC(Cl)=C1 OAXJUUOBPQKZHJ-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 2
- NEZPPZKCEQRUBB-YPJRHXLCSA-N [4-[(2s)-2-[4-(2,2-difluorocyclopropyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1SC=C(N=1)C1C(C1)(F)F)C1=CC=CC=C1 NEZPPZKCEQRUBB-YPJRHXLCSA-N 0.000 claims 2
- FLNIWXBGBUDDEM-ZEQRLZLVSA-N [4-[(2s)-2-[4-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1SC=C(N=1)C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 FLNIWXBGBUDDEM-ZEQRLZLVSA-N 0.000 claims 2
- PTIXLKJGPFJKRR-PMACEKPBSA-N [4-[(2s)-2-[4-(ethoxycarbonylamino)-1,3-thiazol-2-yl]-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCOC(=O)NC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OC)=N1 PTIXLKJGPFJKRR-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 2
- NYZPFYWHECWAGM-VXKWHMMOSA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-2-(ethoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OCC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1SC=C(CC)N=1)C1=CC=CC=C1 NYZPFYWHECWAGM-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims 2
- IGNCEOLTJMMJPU-OALUTQOASA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]-2-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1SC=CN=1)C1=CC=CC=C1 IGNCEOLTJMMJPU-OALUTQOASA-N 0.000 claims 2
- ZMSVBSUEOWSZAF-SFTDATJTSA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]-2-(2-propan-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1N=C(SC=1)C(C)C)C1=CC=CC=C1 ZMSVBSUEOWSZAF-SFTDATJTSA-N 0.000 claims 2
- BSDMZFVYAMVOBN-VXKWHMMOSA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]-2-(4,5,6,7-tetrahydro-1,3-benzothiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1SC=2CCCCC=2N=1)C1=CC=CC=C1 BSDMZFVYAMVOBN-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims 2
- YGOAMOKFHNYNHK-PMACEKPBSA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]-2-(4-methyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1SC=C(C)N=1)C1=CC=CC=C1 YGOAMOKFHNYNHK-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 2
- ACXDWCYYIMPYIC-ZEQRLZLVSA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]-2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1SC=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ACXDWCYYIMPYIC-ZEQRLZLVSA-N 0.000 claims 2
- UXJUYFLQXJQSSV-VXKWHMMOSA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]-2-(4-propyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OC)=N1 UXJUYFLQXJQSSV-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims 2
- CFYUASGLGNVULT-VXKWHMMOSA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]-2-[2-(3-methylthiophen-2-yl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1N=C(SC=1)C1=C(C=CS1)C)C1=CC=CC=C1 CFYUASGLGNVULT-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims 2
- ZAQNHNPJGZXXOC-ZEQRLZLVSA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]-2-[2-(6-methylpyridin-3-yl)-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1N=C(SC=1)C=1C=NC(C)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZAQNHNPJGZXXOC-ZEQRLZLVSA-N 0.000 claims 2
- UEDXDGTYRBGQSC-PMACEKPBSA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]-2-[4-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,3-thiazol-2-yl]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1SC=C(CC(F)(F)F)N=1)C1=CC=CC=C1 UEDXDGTYRBGQSC-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 2
- PGXMMFNHRWAUMK-SFTDATJTSA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-2-(methoxycarbonylamino)-3-phenylpropanoyl]amino]-2-[4-(methoxymethyl)-1,3-thiazol-2-yl]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound COCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OC)=N1 PGXMMFNHRWAUMK-SFTDATJTSA-N 0.000 claims 2
- ZKKDJJUZZZZRFH-UIOOFZCWSA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]-2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1SC=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZKKDJJUZZZZRFH-UIOOFZCWSA-N 0.000 claims 2
- QFPXHOSHKYXCBU-VXKWHMMOSA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-phenylpropanoyl]amino]-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(C)=O)=N1 QFPXHOSHKYXCBU-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims 2
- RGULHINSXZCWCM-VXKWHMMOSA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-phenylpropanoyl]amino]-2-(4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1SC=C(N=1)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RGULHINSXZCWCM-VXKWHMMOSA-N 0.000 claims 2
- LSQQLVVDVGLHHG-GOTSBHOMSA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-3-phenylpropanoyl]amino]-2-(4-thiophen-3-yl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1SC=C(N=1)C1=CSC=C1)C1=CC=CC=C1 LSQQLVVDVGLHHG-GOTSBHOMSA-N 0.000 claims 2
- STDCKISMORGPRW-FPOVZHCZSA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-3-oxopropanoyl]amino]-2-(5,6-dihydro-4h-cyclopenta[d][1,3]thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)OC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1SC=2CCCC=2N=1)C1=CC=CC=C1 STDCKISMORGPRW-FPOVZHCZSA-N 0.000 claims 2
- SVWJUJKZFYQMRS-DQEYMECFSA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-3-oxopropanoyl]amino]-2-[2-[(4-chlorophenyl)sulfonylmethyl]-1,3-thiazol-4-yl]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)OC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=1)C=1N=C(CS(=O)(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)SC=1)C1=CC=CC=C1 SVWJUJKZFYQMRS-DQEYMECFSA-N 0.000 claims 2
- SUCPBACJRJHILQ-PMACEKPBSA-N [4-[(2s)-2-[[(2s)-4-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pentanoyl]amino]-2-(2-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)C=1N=C(SC=1)C=1SC=CC=1)C1=CC=C(NS(O)(=O)=O)C=C1 SUCPBACJRJHILQ-PMACEKPBSA-N 0.000 claims 2
- OYRLZGKRUDDGED-SFHVURJKSA-N [4-[(2s)-2-[[2-(2,3-difluorophenyl)acetyl]amino]-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CC=2C(=C(F)C=CC=2)F)=N1 OYRLZGKRUDDGED-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 2
- RXNNYAMSKLUJSV-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-[[2-(2-chlorophenyl)acetyl]amino]-2-(2-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C=1N=C(SC=1)C=1SC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl RXNNYAMSKLUJSV-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- VLWFEBRQUXEKDY-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-[[2-(2-chlorophenyl)acetyl]amino]-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CC=2C(=CC=CC=2)Cl)=N1 VLWFEBRQUXEKDY-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- AGKCTKMOEMXUNB-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-[[2-(3,4-difluorophenyl)acetyl]amino]-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CC=2C=C(F)C(F)=CC=2)=N1 AGKCTKMOEMXUNB-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- UMEVMMJAIZFKAX-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-[[2-(3,4-dimethoxyphenyl)acetyl]amino]-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CC=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)=N1 UMEVMMJAIZFKAX-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- CFBAFWZBQFEGBW-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-[[2-(3-chlorophenyl)acetyl]amino]-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CC=2C=C(Cl)C=CC=2)=N1 CFBAFWZBQFEGBW-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- PEDLPKOPLGMCPC-FQEVSTJZSA-N [4-[(2s)-2-[[2-(3-methoxyphenyl)acetyl]amino]-2-(2-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)C=2N=C(SC=2)C=2SC=CC=2)=C1 PEDLPKOPLGMCPC-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 2
- DEIJXDZGXQFLLW-KRWDZBQOSA-N [4-[(2s)-2-[[2-(4-ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl)acetyl]amino]-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1CC(=O)N[C@H](C=1SC=C(CC)N=1)CC1=CC=C(NS(O)(=O)=O)C=C1 DEIJXDZGXQFLLW-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 2
- FFYRKUNZJVNFMA-FQEVSTJZSA-N [4-[(2s)-2-[[4-(2,3-dimethoxyphenyl)-4-oxobutanoyl]amino]-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CCC(=O)C=2C(=C(OC)C=CC=2)OC)=N1 FFYRKUNZJVNFMA-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 2
- MWCHDRNCGYRZOV-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-[[4-(2,4-difluorophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]-2-(2-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C=1N=C(SC=1)C=1SC=CC=1)NC1=NC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=CS1 MWCHDRNCGYRZOV-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 2
- SXEJIWMUFRXLJZ-FQEVSTJZSA-N [4-[(2s)-2-[[4-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]-2-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCOC(=O)CC1=CSC(N[C@@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)C=2N=C(SC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 SXEJIWMUFRXLJZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 2
- UYNRTOJKJBTNHR-NRFANRHFSA-N [4-[(2s)-2-[[4-(3,4-dihydro-2h-1,5-benzodioxepin-7-yl)-4-oxobutanoyl]amino]-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)CCC(=O)C=2C=C3OCCCOC3=CC=2)=N1 UYNRTOJKJBTNHR-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 2
- GVVICXCBJCOIKQ-DEOSSOPVSA-N [4-[(2s)-2-[[4-(4-acetamidophenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]-2-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C1=CSC(N[C@@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)C=2N=C(SC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 GVVICXCBJCOIKQ-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 2
- BHCIBKZRDRATNT-QHCPKHFHSA-N [4-[(2s)-2-[[4-(4-methoxycarbonylphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]amino]-2-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)OC)=CC=C1C1=CSC(N[C@@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)C=2N=C(SC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 BHCIBKZRDRATNT-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 2
- JJKKEWRFQPAJRH-QFIPXVFZSA-N [4-[(2s)-2-[[5-(2,4-difluorophenyl)-1,3-oxazol-2-yl]amino]-2-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C=1N=C(SC=1)C=1C=CC=CC=1)NC1=NC=C(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)O1 JJKKEWRFQPAJRH-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 2
- UAOKELIWYGBWNB-QHCPKHFHSA-N [4-[(2s)-2-[[5-(3-methoxyphenyl)-1,3-oxazol-2-yl]amino]-2-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC(N[C@@H](CC=3C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=3)C=3N=C(SC=3)C=3C=CC=CC=3)=NC=2)=C1 UAOKELIWYGBWNB-QHCPKHFHSA-N 0.000 claims 2
- HEFGADDMNFJTJI-FQEVSTJZSA-N [4-[(2s)-2-[[5-(3-methoxyphenyl)-1,3-oxazol-2-yl]amino]-2-(2-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC(N[C@@H](CC=3C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=3)C=3N=C(SC=3)C=3SC=CC=3)=NC=2)=C1 HEFGADDMNFJTJI-FQEVSTJZSA-N 0.000 claims 2
- RUBAWUFLFIIMCL-DEOSSOPVSA-N [4-[(2s)-2-[[5-(4-acetamidophenyl)-1,3-oxazol-2-yl]amino]-2-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C1=CC(NC(=O)C)=CC=C1C(O1)=CN=C1N[C@H](C=1N=C(SC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C(NS(O)(=O)=O)C=C1 RUBAWUFLFIIMCL-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 2
- COAPYWDVTCISSL-GOTSBHOMSA-N [4-[(2s)-2-[[5-[(2s)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]-1,3-oxazol-2-yl]amino]-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound S1C(C)=NC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC=2OC(=CN=2)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 COAPYWDVTCISSL-GOTSBHOMSA-N 0.000 claims 2
- SYVIRVPHYFWHAA-NRFANRHFSA-N [4-[(2s)-2-[[5-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3-oxazol-2-yl]amino]-2-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2OC(N[C@@H](CC=3C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=3)C=3N=C(C)SC=3)=NC=2)=C1 SYVIRVPHYFWHAA-NRFANRHFSA-N 0.000 claims 2
- QMFIDXJKGVIDIO-SFHVURJKSA-N [4-[(2s)-2-benzamido-2-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=N1 QMFIDXJKGVIDIO-SFHVURJKSA-N 0.000 claims 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 claims 2
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 claims 2
- FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[3-[(5-bromo-2-chloropyrimidin-4-yl)amino]propyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCNC1=NC(Cl)=NC=C1Br FQFILJKFZCVHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 126
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 116
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 93
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 89
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 81
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 81
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 80
- 239000000047 product Substances 0.000 description 70
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 67
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 54
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 52
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 51
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 39
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 208000007135 Retinal Neovascularization Diseases 0.000 description 35
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 30
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 27
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 26
- 108010046685 Rho Factor Proteins 0.000 description 24
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 23
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 0 *[C@](Cc(cc1)ccc1NS(O)(=O)=O)N* Chemical compound *[C@](Cc(cc1)ccc1NS(O)(=O)=O)N* 0.000 description 22
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 22
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 22
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 21
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 21
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 20
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 20
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 20
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 20
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 20
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 19
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 19
- 241000219726 Griffonia simplicifolia Species 0.000 description 18
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 17
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 17
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 16
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- CGOVTZGCKPMLMN-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1,3-thiazole Chemical compound CCC1=CSC=N1 CGOVTZGCKPMLMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 14
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 14
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- XMAIZXGAIFRSPZ-NSHDSACASA-N tert-butyl n-[(2s)-1-amino-3-(4-nitrophenyl)-1-sulfanylidenepropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(N)=S)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XMAIZXGAIFRSPZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 13
- 102100034594 Angiopoietin-1 Human genes 0.000 description 12
- 206010038934 Retinopathy proliferative Diseases 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 210000001210 retinal vessel Anatomy 0.000 description 12
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 11
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 11
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 11
- WYKHSBAVLOPISI-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1,3-thiazole Chemical compound C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 WYKHSBAVLOPISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 10
- 206010038848 Retinal detachment Diseases 0.000 description 10
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 10
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 10
- 230000004264 retinal detachment Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- DBBZQDQFYYVTTN-LBPRGKRZSA-N (1s)-1-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound CCC1=CSC([C@@H](N)CC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 DBBZQDQFYYVTTN-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010044214 Class 3 Receptor-Like Protein Tyrosine Phosphatases Proteins 0.000 description 9
- 102100037424 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase beta Human genes 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 9
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 9
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 8
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 8
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 108091008695 photoreceptors Proteins 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N thiophosgene Chemical compound ClC(Cl)=S ZWZVWGITAAIFPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 7
- NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 11-cis-retinal Chemical compound O=C/C=C(\C)/C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-IOUUIBBYSA-N 0.000 description 7
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 7
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 7
- 102000004330 Rhodopsin Human genes 0.000 description 7
- 108090000820 Rhodopsin Proteins 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004155 blood-retinal barrier Anatomy 0.000 description 7
- 230000004378 blood-retinal barrier Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 7
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 7
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 7
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 7
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 7
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 7
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 7
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 7
- VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC=CS1 VZWOXDYRBDIHMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- ZNOLNAPJKOYTHY-UHFFFAOYSA-N 4-(4-(P-Chlorophenyl)-2,5,6-Trihydropyridino)-4'-Fluorobutyrophenone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CC=C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 ZNOLNAPJKOYTHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010048154 Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 6
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000924552 Homo sapiens Angiopoietin-1 Proteins 0.000 description 6
- 101000924533 Homo sapiens Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 6
- 101000606537 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Proteins 0.000 description 6
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 6
- 102100039666 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase delta Human genes 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005275 alkylenearyl group Chemical group 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 6
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 6
- 229920006258 high performance thermoplastic Polymers 0.000 description 6
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- SCJUJSALLQBBNS-NSHDSACASA-N tert-butyl n-[(2s)-1-amino-3-(4-nitrophenyl)-1-oxopropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(N)=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SCJUJSALLQBBNS-NSHDSACASA-N 0.000 description 6
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 6
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 6
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 5
- 102000010175 Opsin Human genes 0.000 description 5
- 108050001704 Opsin Proteins 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 201000010183 Papilledema Diseases 0.000 description 5
- 206010038886 Retinal oedema Diseases 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000004043 dyeing Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 5
- 201000011195 retinal edema Diseases 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 5
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 4
- DJFATTBHFVEURU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-3-phenylpropanoic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 DJFATTBHFVEURU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010069381 Platelet Endothelial Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 4
- 102100024616 Platelet endothelial cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 4
- QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N Thiobenzamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CC=C1 QIOZLISABUUKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 4
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N isocyanatomethylbenzene Chemical compound O=C=NCC1=CC=CC=C1 YDNLNVZZTACNJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VCKIHAJZSUXHKC-UHFFFAOYSA-M sodium;(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)methanesulfonate Chemical compound [Na+].CC1=NC(CS([O-])(=O)=O)=CS1 VCKIHAJZSUXHKC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEHMBYLTCISYNY-UHFFFAOYSA-N Ammonium sulfamate Chemical compound [NH4+].NS([O-])(=O)=O GEHMBYLTCISYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 3
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 3
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010090091 TIE-2 Receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000012753 TIE-2 Receptor Human genes 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- AUZCVNPCJUEPMR-LBPRGKRZSA-N [(1s)-2-(4-nitrophenyl)-1-(2-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]thiourea Chemical compound C([C@H](NC(=S)N)C=1N=C(SC=1)C=1SC=CC=1)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 AUZCVNPCJUEPMR-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 201000005667 central retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- PNZDZRMOBIIQTC-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;bromide Chemical compound Br.CCN PNZDZRMOBIIQTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000002647 laser therapy Methods 0.000 description 3
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 3
- ZDORNXAKFGEHFK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-methoxyphenyl)-3-phenylpropanoate Chemical compound C=1C=CC=C(OC)C=1C(C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 ZDORNXAKFGEHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 3
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000001116 retinal neuron Anatomy 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- DNAWLDKKRJSPPJ-LBPRGKRZSA-N tert-butyl N-[(2S)-4-diazo-1-(4-nitrophenyl)-3-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)C=[N+]=[N-])CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DNAWLDKKRJSPPJ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- OFGGUDIPTIFXTM-SFHVURJKSA-N tert-butyl n-[(1s)-2-(4-nitrophenyl)-1-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]carbamate Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1SC=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OFGGUDIPTIFXTM-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- XSUBWLWHJWYBRZ-YDALLXLXSA-N (1s)-1-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-nitrophenyl)ethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.CCC1=CSC([C@@H](N)CC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 XSUBWLWHJWYBRZ-YDALLXLXSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BWFLKAMDZBXOCS-IBGZPJMESA-N 1-benzyl-3-[(1s)-1-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]urea Chemical compound CCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)NC(=O)NCC=2C=CC=CC=2)=N1 BWFLKAMDZBXOCS-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutan-2-one Chemical compound CCC(=O)CBr CCXQVBSQUQCEEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFPMUFXQDKMVCO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 WFPMUFXQDKMVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MULYKOHEJSAFMR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitrophenyl)-1-(2-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethanamine Chemical compound C=1SC(C=2SC=CC=2)=NC=1C(N)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MULYKOHEJSAFMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKAUKPMBERGBHC-KRWDZBQOSA-N 5-methyl-n-[(1s)-2-(4-nitrophenyl)-1-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-1,3,4-thiadiazol-2-amine Chemical compound S1C(C)=NN=C1N[C@H](C=1N=C(SC=1)C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KKAUKPMBERGBHC-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 101100372758 Danio rerio vegfaa gene Proteins 0.000 description 2
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101000738772 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase beta Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 2
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 2
- 208000037111 Retinal Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 101150030763 Vegfa gene Proteins 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- MGZHILITYWIJAD-LJQANCHMSA-N [4-[2-[[(2s)-2-(4-ethyl-1,3-oxazol-2-yl)-2-phenylacetyl]amino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCC1=COC([C@@H](C(=O)NCCC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 MGZHILITYWIJAD-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 125000005218 alkyleneheteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 201000007917 background diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCOXILGMEFMVKQ-IBGZPJMESA-N n-[(1s)-2-(4-nitrophenyl)-1-(2-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-1-phenylmethanesulfonamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[C@@H](C=1N=C(SC=1)C=1SC=CC=1)NS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YCOXILGMEFMVKQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000005111 ocular hyperemia Diseases 0.000 description 2
- 210000001328 optic nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000012261 overproduction Methods 0.000 description 2
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N propanethioamide Chemical compound CCC(N)=S WPZSAUFQHYFIPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000001957 retinal vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DTNHUDDLCVNQFM-LBPRGKRZSA-N tert-butyl n-[(2s)-4-bromo-1-(4-nitrophenyl)-3-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)CBr)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 DTNHUDDLCVNQFM-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 210000001745 uvea Anatomy 0.000 description 2
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 2
- JOCHGMFMDRYISW-NSHDSACASA-N (1s)-1-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2-nitrophenyl)ethanamine Chemical compound CCC1=CSC([C@@H](N)CC=2C(=CC=CC=2)[N+]([O-])=O)=N1 JOCHGMFMDRYISW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DZOVWOMAAIZNSV-AWEZNQCLSA-N (1s)-2-(2-nitrophenyl)-1-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)ethanamine Chemical compound C([C@H](N)C=1SC=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O DZOVWOMAAIZNSV-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- YSCKJLZYVJETAF-RSAXXLAASA-N (1s)-2-(4-nitrophenyl)-1-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.C([C@H](N)C=1N=C(SC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YSCKJLZYVJETAF-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- MHXNSOGZEZWIMY-YDALLXLXSA-N (1s)-2-(4-nitrophenyl)-1-(2-thiophen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.C([C@H](N)C=1N=C(OC=1)C=1SC=CC=1)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MHXNSOGZEZWIMY-YDALLXLXSA-N 0.000 description 1
- ACDPXCANENOJNI-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-1,3-thiazol-4-yl) methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC=1N=C(SC=1)C ACDPXCANENOJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMBSWPCKLCTGNS-UHFFFAOYSA-N (2-methyl-3H-1,3-thiazol-2-yl)sulfamic acid Chemical compound CC1(SC=CN1)NS(=O)(=O)O QMBSWPCKLCTGNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=N1 ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004607 1,2,3,4-tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUSYTLMIRXITQS-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 HUSYTLMIRXITQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- XQISPVJWRLHHLT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(O)CC=CC=C1 XQISPVJWRLHHLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4-tetrafluoro-1,3-benzodioxin-6-amine Chemical group O1C(F)(F)OC(F)(F)C2=CC(N)=CC=C21 ZENKESXKWBIZCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydroxy-6-[3,4,5-trihydroxy-6-[[3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxyhexanal Chemical compound OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004463 2,4-dimethyl-thiazol-5-yl group Chemical group CC=1SC(=C(N1)C)* 0.000 description 1
- AHAFGLNKDGXRQC-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-thiazolidin-2-yl)-1,3-oxazole Chemical compound O1C(=NC=C1)C1SCCN1 AHAFGLNKDGXRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSYMXWZMAZRVCC-IBGZPJMESA-N 2-(3-chlorophenyl)-n-[(1s)-2-(4-nitrophenyl)-1-(2-thiophen-2-yl-1,3-oxazol-4-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[C@@H](C=1N=C(OC=1)C=1SC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 SSYMXWZMAZRVCC-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- LOAOEWUSMWRRDN-IBGZPJMESA-N 2-(3-chlorophenyl)-n-[(1s)-2-(4-nitrophenyl)-1-(2-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]acetamide Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[C@@H](C=1N=C(SC=1)C=1SC=CC=1)NC(=O)CC1=CC=CC(Cl)=C1 LOAOEWUSMWRRDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZBFVVNZCRMFPGO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2SC=CN=2)=C1 ZBFVVNZCRMFPGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGZDWVZMOMDGBN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylthiazole Chemical compound CCC1=NC=CS1 CGZDWVZMOMDGBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBQADBXCNQPHHY-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(4-nitrophenyl)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XBQADBXCNQPHHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-aminophenyl)ethyl]aniline Chemical group NC1=CC=CC=C1CCC1=CC=CC=C1N ZYHQGITXIJDDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDDBSOXJYRJAGU-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-3-ethoxy-3-oxopropanoic acid Chemical compound CCOC(=O)C(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KDDBSOXJYRJAGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(=O)CBr GKNCPTLOPRDYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISKAVSLKIGOADQ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2-cyclopropyl-1,3-thiazol-4-yl)-1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1(CC1)C=1SC=C(N=1)C(C(=O)C1=CC(=CC=C1)OC)Br ISKAVSLKIGOADQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGBEGBHXSAQOC-UHFFFAOYSA-M 2-carboxy-4-methylphenolate Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C([O-])=O)=C1 DLGBEGBHXSAQOC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QRKNZQKHKDESCU-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-1,3-thiazole Chemical compound C1CC1C1=NC=CS1 QRKNZQKHKDESCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKTJLBSMBHSEDO-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-3H-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound C1(CC1)C1(SC=CN1)N FKTJLBSMBHSEDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJTTTXSRIPUVEU-DEOSSOPVSA-N 2-cyclopropyl-4-[(1S)-1-[4-[(3-methoxyphenyl)methyl]-2H-1,3-thiazol-3-yl]-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-1,3-thiazole Chemical compound COC=1C=C(CC=2N(CSC=2)[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)[N+](=O)[O-])C=2N=C(SC=2)C2CC2)C=CC=1 JJTTTXSRIPUVEU-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- RQSCFNPNNLWQBJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,3,4-thiadiazole Chemical compound CC1=NN=CS1 RQSCFNPNNLWQBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QKYYCHBWOLRIJJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrimidin-2-ylacetamide Chemical compound NC(=O)CC1=NC=CC=N1 QKYYCHBWOLRIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OYTKXVQRRLZCDC-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-yl-1,3-thiazole Chemical compound C1=CSC(C=2SC=CN=2)=C1 OYTKXVQRRLZCDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQGAPWJKAYCHR-UHFFFAOYSA-N 3,3-diphenylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC(=O)O)C1=CC=CC=C1 BZQGAPWJKAYCHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003974 3-carbamimidamidopropyl group Chemical group C(N)(=N)NCCC* 0.000 description 1
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZAXBPZVVJOFKX-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC=1N=CON=1 FZAXBPZVVJOFKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXGWJLRIPCOHMN-UHFFFAOYSA-N 3-oxobutan-2-ylcarbamic acid Chemical compound CC(=O)C(C)NC(O)=O JXGWJLRIPCOHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRXKRASYPHSAPJ-UHFFFAOYSA-N 3a,4,5,6,7,7a-hexahydro-1h-indene Chemical compound C1CCCC2CC=CC21 RRXKRASYPHSAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- PPMUNOODEYEXJW-IBGZPJMESA-N 4-(2-methoxyphenyl)-n-[(1s)-2-(4-nitrophenyl)-1-(2-thiophen-2-yl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=CSC(N[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)C=2N=C(SC=2)C=2SC=CC=2)=N1 PPMUNOODEYEXJW-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OBHMTXKJVROLQU-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CSC=N1 OBHMTXKJVROLQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQBBZYVPKBIILN-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-methyl-1,3-thiazole Chemical compound CC1=NC(CCl)=CS1 AQBBZYVPKBIILN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBBVPEYJGLWZEO-INIZCTEOSA-N 4-[(1s)-1-isothiocyanato-2-(4-nitrophenyl)ethyl]-2-phenyl-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C[C@H](N=C=S)C1=CSC(C=2C=CC=CC=2)=N1 CBBVPEYJGLWZEO-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- GQPBBURQQRLAKF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-1,3-oxazole Chemical compound CCC1=COC=N1 GQPBBURQQRLAKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004861 4-isopropyl phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 4-methylthiazole Chemical compound CC1=CSC=N1 QMHIMXFNBOYPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCC(=O)C1=CC=CC=C1 KMQLIDDEQAJAGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNLMSLDMHJZTKS-UHFFFAOYSA-N 5-(3-methoxyphenyl)-1,3-oxazole Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC=NC=2)=C1 FNLMSLDMHJZTKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPYPBEGIASEWKA-UHFFFAOYSA-N 5-phenyl-1,3-oxazole Chemical compound O1C=NC=C1C1=CC=CC=C1 YPYPBEGIASEWKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJUPTJXRJDXLHF-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2CCCC2=C1 BJUPTJXRJDXLHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 8beta-hydroxymarrubiin Natural products O1C(=O)C2(C)CCCC3(C)C2C1CC(C)(O)C3(O)CCC=1C=COC=1 FJNCXZZQNBKEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 1
- 102000009840 Angiopoietins Human genes 0.000 description 1
- 108010009906 Angiopoietins Proteins 0.000 description 1
- 102000004149 Annexin A2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000668 Annexin A2 Proteins 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N Azeptin Chemical compound C1CN(C)CCCC1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C(CC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 MBUVEWMHONZEQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OVFGGHNQMCEUMC-UHFFFAOYSA-N Br.Br.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)CCN Chemical compound Br.Br.[N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)CCN OVFGGHNQMCEUMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNKYSPIEIMJTPJ-UHFFFAOYSA-N Br.C(C)C=1N=C(SC1)NCCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound Br.C(C)C=1N=C(SC1)NCCC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] UNKYSPIEIMJTPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXQXKCVAHIAMER-UHFFFAOYSA-N Br.S1C(=CC=C1)C=1OC=C(N1)C(C)N Chemical compound Br.S1C(=CC=C1)C=1OC=C(N1)C(C)N CXQXKCVAHIAMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTHDUCZZJFYMAX-UHFFFAOYSA-N Br.S1C(=CC=C1)C=1SC=C(N1)C(C)N Chemical compound Br.S1C(=CC=C1)C=1SC=C(N1)C(C)N OTHDUCZZJFYMAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSONMFQQAGLMBM-UHFFFAOYSA-N C(=O)=C(C(C(=O)O)N)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(=O)=C(C(C(=O)O)N)C1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-] NSONMFQQAGLMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZYRRLGCGYSMJE-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(NC(CC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])Br)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NC(CC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])Br)=O XZYRRLGCGYSMJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDPFRZXBTYDADL-UHFFFAOYSA-N C(C)N=C=N.Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC1(CC=CC=C1)NCC Chemical compound C(C)N=C=N.Cl.C(C1=CC=CC=C1)OC1(CC=CC=C1)NCC XDPFRZXBTYDADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWORQKLTUDUJBR-MYYYXRDXSA-N C/C(/SC(N(C1)C1(Cc(cc1)ccc1NS(O)(=O)=O)c1c[s]c(-c2ccccc2)n1)=C)=N/N Chemical compound C/C(/SC(N(C1)C1(Cc(cc1)ccc1NS(O)(=O)=O)c1c[s]c(-c2ccccc2)n1)=C)=N/N AWORQKLTUDUJBR-MYYYXRDXSA-N 0.000 description 1
- PCUIMWKRWOAFLS-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)CC(C)NC(O)=O.C(C)C=1SC=CN1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)CC(C)NC(O)=O.C(C)C=1SC=CN1 PCUIMWKRWOAFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOIKIEOVNITWFG-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)NS(O)(=O)=O.S1C=NC=C1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NS(O)(=O)=O.S1C=NC=C1 BOIKIEOVNITWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 1
- ULRZBDYRSNRDGL-BPARTEKVSA-N CC(C)(C)C(N[C@@H](CC(C=C1)=CCC1NC/[O]=S/O)c1nc(Cc2cc(OC)ccc2)c[s]1)=O Chemical compound CC(C)(C)C(N[C@@H](CC(C=C1)=CCC1NC/[O]=S/O)c1nc(Cc2cc(OC)ccc2)c[s]1)=O ULRZBDYRSNRDGL-BPARTEKVSA-N 0.000 description 1
- GORNDLSJFXZMIH-UHFFFAOYSA-O CC(C)(C)OC(NC(Cc(cc1)ccc1N)C([NH3+])=S)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(Cc(cc1)ccc1N)C([NH3+])=S)=O GORNDLSJFXZMIH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- JNYAUFJOIZUDIH-UHFFFAOYSA-N CCC(C1)C1(Cc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O)c1nc(CC)c[s]1 Chemical compound CCC(C1)C1(Cc(cc1)ccc1[N+]([O-])=O)c1nc(CC)c[s]1 JNYAUFJOIZUDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMVAYJGUCVXBMG-UHFFFAOYSA-N CCN(CCN(CC(C)=O)C1=O)C1=O Chemical compound CCN(CCN(CC(C)=O)C1=O)C1=O WMVAYJGUCVXBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFPCYTTYPWLEHS-UHFFFAOYSA-N CCc1c[s]c(C(Cc(cc2)ccc2[N+]([O-])=O)(C2)N2C(NCc2ccccc2)=O)n1 Chemical compound CCc1c[s]c(C(Cc(cc2)ccc2[N+]([O-])=O)(C2)N2C(NCc2ccccc2)=O)n1 AFPCYTTYPWLEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTUSJYONNDQCAH-UHFFFAOYSA-N CCc1c[s]c(C2(Cc(cc3)ccc3[N+]([O-])=O)CC2)n1 Chemical compound CCc1c[s]c(C2(Cc(cc3)ccc3[N+]([O-])=O)CC2)n1 BTUSJYONNDQCAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKDZTQBWYMKSGD-LJQANCHMSA-N CCc1c[s]c([C@H](Cc(cc2)ccc2NS(O)(=O)=O)CNC(CCc2cccc(OC)c2)=O)n1 Chemical compound CCc1c[s]c([C@H](Cc(cc2)ccc2NS(O)(=O)=O)CNC(CCc2cccc(OC)c2)=O)n1 PKDZTQBWYMKSGD-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- ATYOFOZRZZLYNQ-UHFFFAOYSA-N CN(CCCN=C=NCC)C.C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)O)(C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CN(CCCN=C=NCC)C.C1(=CC=CC=C1)C(C(=O)O)(C)C1=CC=CC=C1 ATYOFOZRZZLYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBXDGEGKYQJOCP-UHFFFAOYSA-N CS(Cc1c[s]c([ClH]C)n1)(=O)=O Chemical compound CS(Cc1c[s]c([ClH]C)n1)(=O)=O ZBXDGEGKYQJOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVOCLWUDDWXHFW-UHFFFAOYSA-N CSc1ncc[nH]1 Chemical compound CSc1ncc[nH]1 SVOCLWUDDWXHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- XOIVECNMJOCGOD-UHFFFAOYSA-N Cc1ccc(Cc2c[s]cc2)[s]1 Chemical compound Cc1ccc(Cc2c[s]cc2)[s]1 XOIVECNMJOCGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCATUIMBJIDQDT-UHFFFAOYSA-N Cc1nc(C)nc(C)c1 Chemical compound Cc1nc(C)nc(C)c1 HCATUIMBJIDQDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N Cidofovir Chemical compound NC=1C=CN(C[C@@H](CO)OCP(O)(O)=O)C(=O)N=1 VWFCHDSQECPREK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 206010061819 Disease recurrence Diseases 0.000 description 1
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034508 Haemangioma of retina Diseases 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010065534 Macular ischaemia Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBQJSKKFNMDLON-JTQLQIEISA-N N-acetyl-L-phenylalanine Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CBQJSKKFNMDLON-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000014245 Ocular vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150044441 PECAM1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000034038 Pathologic Neovascularization Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N Phenytoin Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C1(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXOFVDLJLONNDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-RNFDNDRNSA-N Potassium-43 Chemical compound [43K] ZLMJMSJWJFRBEC-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009445 Receptor-Like Protein Tyrosine Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108010048858 Receptor-Like Protein Tyrosine Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 206010038895 Retinal scar Diseases 0.000 description 1
- 208000014139 Retinal vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035896 Twin-reversed arterial perfusion sequence Diseases 0.000 description 1
- HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N Valacyclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCOC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C=N2 HDOVUKNUBWVHOX-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 208000032594 Vascular Remodeling Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- VTVASRNEPPSYOY-LBPRGKRZSA-N [(1s)-1-(2-cyclopropyl-1,3-thiazol-4-yl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]thiourea Chemical compound C([C@H](NC(=S)N)C=1N=C(SC=1)C1CC1)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VTVASRNEPPSYOY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- KRTWSPUPAHGNHR-HNNXBMFYSA-N [(1s)-1-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-[4-(sulfoamino)phenyl]ethyl]carbamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)O)C=1SC=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(NS(O)(=O)=O)C=C1 KRTWSPUPAHGNHR-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- NLGHJBAORNNCPS-INIZCTEOSA-N [4-[(2s)-2-(1,3-benzothiazol-2-ylamino)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)NC=1SC2=CC=CC=C2N=1)C1=CC=C(NS(O)(=O)=O)C=C1 NLGHJBAORNNCPS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ZOLAHFBNGNECSE-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-(2,2-dimethylpropanoylamino)-2-(5-methyl-4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CC=1SC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)C(C)(C)C)=NC=1C1=CC=CC=C1 ZOLAHFBNGNECSE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- SPXYGWSITXECNH-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-(2,2-dimethylpropanoylamino)-2-[4-(3-methoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2N=C(SC=2)[C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)C(C)(C)C)=C1 SPXYGWSITXECNH-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ZORFECOAEGMFEQ-SFHVURJKSA-N [4-[(2s)-2-(2,2-dimethylpropanoylamino)-2-[4-(thiophen-2-ylmethyl)-1,3-thiazol-2-yl]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C(C)(C)C)C=1SC=C(CC=2SC=CC=2)N=1)C1=CC=C(NS(O)(=O)=O)C=C1 ZORFECOAEGMFEQ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- XNQLVRONDTXSHT-NRFANRHFSA-N [4-[(2s)-2-(2,2-dimethylpropanoylamino)-2-[4-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3-thiazol-2-yl]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound COC1=CC=CC(CC=2N=C(SC=2)[C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)C(C)(C)C)=C1 XNQLVRONDTXSHT-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- ZKDWAOAVSQQEJN-FQEVSTJZSA-N [4-[(2s)-2-(4-benzyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoylamino)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C(C)(C)C)C=1SC=C(CC=2C=CC=CC=2)N=1)C1=CC=C(NS(O)(=O)=O)C=C1 ZKDWAOAVSQQEJN-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- MNRCVPCFHJMTKG-OAHLLOKOSA-N [4-[(2s)-2-(4-tert-butyl-1,3-thiazol-2-yl)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC(C)(C)C)C=1SC=C(N=1)C(C)(C)C)C1=CC=C(NS(O)(=O)=O)C=C1 MNRCVPCFHJMTKG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- OGXLOMHMFQEQGZ-SFHVURJKSA-N [4-[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(4-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1SC=C(N=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(NS(O)(=O)=O)C=C1 OGXLOMHMFQEQGZ-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RMUOIGZNNCUUTD-SFHVURJKSA-N [4-[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-2-(5-phenyl-1,3-thiazol-2-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1SC(=CN=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(NS(O)(=O)=O)C=C1 RMUOIGZNNCUUTD-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- FYDVGAUMKQRSGB-QFIPXVFZSA-N [4-[(2s)-2-[(5-phenyl-1,3-oxazol-2-yl)amino]-2-(2-phenyl-1,3-thiazol-4-yl)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C1=CC(NS(=O)(=O)O)=CC=C1C[C@@H](C=1N=C(SC=1)C=1C=CC=CC=1)NC1=NC=C(C=2C=CC=CC=2)O1 FYDVGAUMKQRSGB-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- GWKRKKASMDRCRZ-HNNXBMFYSA-N [4-[(2s)-2-[2-(2,2-dimethylpropanoyloxy)-1,3-thiazol-4-yl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=1N=C(OC(=O)C(C)(C)C)SC=1)C1=CC=C(NS(O)(=O)=O)C=C1 GWKRKKASMDRCRZ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- SJXHSNZPIWYRNY-SFHVURJKSA-N [4-[(2s)-2-[4-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(2,2-dimethylpropanoylamino)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound C([C@H](NC(=O)C(C)(C)C)C=1SC=C(N=1)C=1C=C2OCCOC2=CC=1)C1=CC=C(NS(O)(=O)=O)C=C1 SJXHSNZPIWYRNY-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RQOCHQZZERGEFT-IBGZPJMESA-N [4-[(2s)-2-[4-(2,4-dimethoxyphenyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-(2,2-dimethylpropanoylamino)ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=CC=C1C1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)C(C)(C)C)=N1 RQOCHQZZERGEFT-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- RTIDWRDKKJFCIW-HNNXBMFYSA-N [4-[(2s)-2-[4-(methoxymethyl)-1,3-thiazol-2-yl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound COCC1=CSC([C@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 RTIDWRDKKJFCIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- PKLSKSOFVNJTNK-MRXNPFEDSA-N [4-[(2s)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxo-2-(4-propyl-1,3-thiazol-2-yl)propyl]phenyl]sulfamic acid Chemical compound CCCC1=CSC([C@@H](CC=2C=CC(NS(O)(=O)=O)=CC=2)C(=O)OC(C)(C)C)=N1 PKLSKSOFVNJTNK-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- VTORZQMUXRHXIR-UHFFFAOYSA-N [4-bromo-1-(4-nitrophenyl)-3-oxobutan-2-yl]carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC(C(=O)CBr)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VTORZQMUXRHXIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXKCJLNVOQDHBM-UHFFFAOYSA-N [6-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]-6-(2-methyl-1,3-thiazol-4-yl)cyclohexa-2,4-dien-1-yl]sulfamic acid Chemical compound S1C(C)=NC(C2(C(C=CC=C2)NS(O)(=O)=O)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 TXKCJLNVOQDHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDHTXFOLMGKBRE-UHFFFAOYSA-N [N+](=[N-])=CC(C(CC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])NC(O)=O)=O Chemical compound [N+](=[N-])=CC(C(CC1=CC=C(C=C1)[N+](=O)[O-])NC(O)=O)=O LDHTXFOLMGKBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N acetohydrazide Chemical compound C\C(O)=N\N OFLXLNCGODUUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960004574 azelastine Drugs 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003828 azulenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000001775 bruch membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 1
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M cefazolin sodium Chemical compound [Na+].S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 FLKYBGKDCCEQQM-WYUVZMMLSA-M 0.000 description 1
- 230000006800 cellular catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 229960000724 cidofovir Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000004186 co-expression Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- IIPJWNFOLPDTEQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbothioamide Chemical group NC(=S)C1CC1 IIPJWNFOLPDTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000028315 developmental maturation Effects 0.000 description 1
- 229940119743 dextran 70 Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000002224 dissection Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 108091007231 endothelial receptors Proteins 0.000 description 1
- 108060002566 ephrin Proteins 0.000 description 1
- 102000012803 ephrin Human genes 0.000 description 1
- 125000003700 epoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001400 expression cloning Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 244000144992 flock Species 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000009760 functional impairment Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000677 immunologic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124541 immunological agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000012744 immunostaining Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000009540 indirect ophthalmoscopy Methods 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 description 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000013532 laser treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 208000018769 loss of vision Diseases 0.000 description 1
- 231100000864 loss of vision Toxicity 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- HIIGJDXMUNOXBN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=NN=CS1 HIIGJDXMUNOXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAVAMDDXLOUQQV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3-thiazol-4-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CSC=N1 CAVAMDDXLOUQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNQRSYFOIRGRKV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(2-methoxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1OC BNQRSYFOIRGRKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N methyl 2-isocyanoacetate Chemical compound COC(=O)C[N+]#[C-] CRXFROMHHBMNAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N n'-ethylmethanediimine Chemical compound CCN=C=N FEKRFYZGYUTGRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960004114 olopatadine Drugs 0.000 description 1
- JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N olopatadine Chemical compound C1OC2=CC=C(CC(O)=O)C=C2C(=C/CCN(C)C)\C2=CC=CC=C21 JBIMVDZLSHOPLA-LSCVHKIXSA-N 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940023490 ophthalmic product Drugs 0.000 description 1
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005646 oximino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 description 1
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 1
- CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone hydrate Chemical compound O.O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 CNDQSXOVEQXJOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010979 pH adjustment Methods 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKVBLXIKESEVKF-UHFFFAOYSA-N phenylsulfamic acid pyrimidine Chemical compound N(C1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O.N1=CN=CC=C1 AKVBLXIKESEVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229940068984 polyvinyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000011176 pooling Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000007914 proliferative diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003801 protein tyrosine phosphatase 1B inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 230000001373 regressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000004263 retinal angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000004233 retinal vasculature Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 102000007268 rho GTP-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010033674 rho GTP-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;hydrate Chemical compound O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 ILJOYZVVZZFIKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 230000003839 sprouting angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- ZJTYRNPLVNMVPQ-LBPRGKRZSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C=O)CC1=CC=CC=C1 ZJTYRNPLVNMVPQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- MFKWQKFBQKUBEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[1-[[1-(4-ethyl-1,3-thiazol-2-yl)-2-(4-nitrophenyl)ethyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]carbamate Chemical compound CCC1=CSC(C(CC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)NC(=O)C(CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OC(C)(C)C)=N1 MFKWQKFBQKUBEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDPYNCZCYJBYIN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-(4-nitrophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 GDPYNCZCYJBYIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N tetrahydrozoline hydrochloride Chemical compound Cl.N1CCN=C1C1C2=CC=CC=C2CCC1 BJORNXNYWNIWEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- HDXYHAPUCGQOBX-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carbothioamide Chemical compound NC(=S)C1=CC=CS1 HDXYHAPUCGQOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1 DENPQNAWGQXKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008354 tissue degradation Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- 229960003962 trifluridine Drugs 0.000 description 1
- VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N trifluridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C(F)(F)F)=C1 VSQQQLOSPVPRAZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229940093257 valacyclovir Drugs 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007556 vascular defect Effects 0.000 description 1
- 230000006459 vascular development Effects 0.000 description 1
- 230000004862 vasculogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000007998 vessel formation Effects 0.000 description 1
- 229940028445 visine Drugs 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004304 visual acuity Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/433—Thidiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
- A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
안구의 질환 또는 병태, 특히 망막병증, 안구 부종 및 안구 신생혈관화의 치료 방법이 개시된다. 이들 질환 또는 병태의 비-제한적인 예는 당뇨병성 황반 부종, 연령-관련 황반 변성 (습윤형), 맥락막 신생혈관화, 당뇨망막병증, 망막 정맥 폐쇄 (중추 또는 분지), 안구 외상, 수술 유도된 부종, 수술 유도된 신생혈관화, 포낭 황반 부종, 안구 허혈, 포도막염 등을 포함한다.
Description
우선권
본 출원은 2010 년 10 월 7 일자에 출원된 미국 가출원 시리얼 번호 61/390,899 의 유익함을 주장하며, 그 출원 전문이 본원에 참조로 포함되어 있다.
분야
안구 질환 또는 병태, 특히 망막병증, 안구 부종 및 안구 신생혈관화의 치료 방법이 개시된다. 이들 질환 또는 병태의 비제한적인 예는 당뇨병성 황반 부종, 연령-관련 황반 변성 (습윤형), 맥락막 신생혈관화, 당뇨망막병증, 망막 정맥 폐쇄 (중추 또는 분지), 안구 외상, 수술 유도된 부종, 수술 유도된 신생혈관화, 포낭 황반 부종, 안구 허혈, 포도막염 등을 포함한다. 이들 질환 또는 병태는 점진적 또는 비-점진적이든지 간에, 급성 질환 또는 병태, 또는 만성 질환 또는 병태의 결과이든지 간에 안구 맥관구조의 변화를 특징으로 한다.
안구는 시력 유지에 결정적인 안구 성분을 공급하는 수개의 구조적 및 기능적으로 별개의 혈관상 (vascular bed) 을 포함한다. 이들은 각각 망막의 내부 및 외부를 공급하는 망막 및 맥락막 맥관구조, 및 각막의 주변부에 위치한 윤부 맥관구조를 포함한다. 이들 혈관상의 정상적 구조 또는 기능을 손상시키는 상해 및 질환이 시력 손상 및 실명의 주요 원인이다. 예를 들어, 당뇨망막병증은 망막 맥관구조에 영향을 미치는 가장 통상적인 질환이고, 미국의 근로 인구 중에서 시력 손실의 주요 원인이다. 상해 또는 질환에 부차적인 각막 혈관화는 심한 시력 손상을 야기할 수 있는 안구 혈관 질환의 또 다른 카테고리이다.
"황반 변성" 은 망막 중심의 황반 영역의 세포 및 조직 퇴화로 인해 시력의 점진적 손실 또는 손상을 포함하는 임의의 수개의 질환 증후군에 적용되는 일반적 의학 용어이다. 황반 변성은 때로는 2 개의 유형, 비-삼출성 (건조형) 또는 삼출성 (습윤형) 중 하나를 특징으로 한다. 둘 모두의 유형이 쌍방적이고 점진적이지만, 각 유형은 상이한 병리학적 과정을 반영할 수 있다. 연령-관련 황반 변성 (AMD) 의 습윤형은 맥락막 신생혈관화의 가장 통상적인 형태이고, 노인 실명의 주요 원인이다. AMD 는 60 세 초과의 수백만 미국인들에 영향을 미치고, 노인들 가운데 주요 새로운 실명 원인이다.
맥락막 신생혈관 막 (CNVM) 은 광범위한 망막 질환 관련 문제이지만, 가장 통상적으로 연령-관련 황반 변성과 연결되어 있다. CNVM 에 있어서, 맥락막 유래의 비정상 혈관 (망막 바로 밑 혈관-풍부 조직 층) 은 망막 층을 통해 성장한다. 이들 새로운 혈관은 매우 취약하고 쉽게 파단되어 망막 층 내에 혈액 및 유체의 풀링 (pooling) 을 야기한다.
당뇨병 (진성 당뇨병) 은 췌장에서 인슐린을 생성하거나 또는 생성된 인슐린을 사용하지 못함으로써 야기되는 대사 질환이다. 가장 통상적인 유형의 당뇨병은 유형 1 당뇨병 (때로는 연소자 발병 진성 당뇨병으로 칭함) 및 유형 2 당뇨병 (때로는 성인 발병 진성 당뇨병으로 칭함) 이다. 유형 1 당뇨병은 인슐린 생성 세포의 손실로 인해 인슐린을 생성하는 신체적 부전으로부터 초래되고, 현재는 사람에 인슐린을 주사하는 것을 요구한다. 유형 2 당뇨병은 일반적으로 인슐린 저항성, 즉 세포가 인슐린을 적절히 사용하지 못하는 병태로부터 초래된다. 유형 2 당뇨병은 또한 인슐린 결핍 성분을 갖는다.
당뇨병은 대부분의 선진국에서 시력 손실 및 실명의 주요 원인인 당뇨망막병증 (DR) 및 당뇨병성 황반 부종 (DME) 을 포함하는 안구 병태 또는 질환을 포함하는 수많은 질환 상태에 직접적으로 관여한다. 당뇨병을 앓는 개인의 수가 전세계적으로 증가하는 것은, DR 및 DME 가 앞으로 몇 년간 계속해서 시력 손실 및 관련 기능적 손상에 주요 기여인자일 것임을 시사한다.
당뇨망막병증은 안구 뒤쪽의 광-민감한 조직 (망막) 의 혈관에 대한 손상으로부터 초래되는 당뇨병 합병증이다. 우선, 당뇨망막병증은 어떠한 증상도 야기하지 않거나, 또는 단지 경미한 시력 문제만을 야기할 수 있다. 그러나, 결국, 당뇨망막병증은 실명을 초래할 수 있다. 당뇨망막병증은 유형 1 당뇨병 또는 유형 2 당뇨병을 앓는 누구에게나 발증될 수 있다.
그 초기 단계에서, 비-증식성 망막증, 즉 미세혈관류는 망막의 미세 혈관에서 발생한다. 질환이 발증되면서, 더 많은 이들 혈관이 손상되거나 또는 차폐되고, 이들 망막 영역은 신호를 부위 조직에 보내 영양적으로 새로운 혈관을 성장시킨다. 상기 단계를 증식성 망막증으로 칭한다. 새로운 혈관은 망막을 따라 및 안구 내부에 충전된 투명한 유리체 겔 표면을 따라 성장한다.
그 자체로, 이들 혈관은 증상 또는 시력 손실을 야기하지 않는다. 그러나, 이들이 얇고 취약한 벽을 갖고, 시기적절한 치료 없이는 이들 새로운 혈관에서 혈액 (전혈 또는 그 일부 구성성분) 이 유출될 수 있으며, 이는 심한 시력 손실 및 심지어는 실명을 초래할 수 있다.
또한, 유체가 선명하고 직접적인 시력이 발생하는 안구 부분인 황반 중심 내에 유출될 수 있다. 유체 및 관련 단백질이 침착되기 시작하거나, 또는 황반 팽창하에 환자의 중추 시력이 왜곡된다. 상기 병태를 황반 부종으로 칭한다. 당뇨망막병증의 임의 단계에서 발생할 수 있지만, 질환의 발증에 따라 보다 발생하기 쉽다. 증식성 망막증을 앓는 사람들 중 약 절반이 또한 황반 부종을 앓는다.
포도막염은 포도막이 염증화되는 병태이다. 안구는 중추 캐비티 (cavity) 주변의 조직의 3 개의 상이한 층을 갖는 내부가 텅 빈 마치 테니스 공과 같은 형태이다. 최외각층은 공막 (안구의 백색막) 이고, 최내각층은 망막이다. 공막 및 망막 사이의 중간 층을 포도막으로 칭한다. 포도막은 안구에 영양분을 공급하는 수많은 혈관을 포함한다. 포도막염 합병증은 녹내장, 백내장 또는 새로운 혈관 형성 (신생혈관화) 을 포함한다.
삼출성 (습윤형) 황반 변성, 당뇨망막병증, 당뇨병성 황반 부종, 맥락막 신생혈관 막 및 포도막염 또는 외상으로부터의 합병증을 위한 현재 이용가능한 개입은 레이저 광응고 치료법, 저투여 방사선 (원격치료법) 및 신생혈관 막의 수술적 제거 (유리체 절제술) 를 포함한다. 레이저 치료법은 그 성공이 제한적이고, 처음에 레이저 치료법에 반응하는 선택된 맥락막 신생혈관 막은 높은 질환 재발생율을 갖는다. 또한, 레이저 치료법으로부터 초래되는 잠재적 시력 손실이 존재한다. 저투여 방사선은 비효과적으로 맥락막 신생혈관화의 퇴행을 유도하는데 적용되었다. 최근에, 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 안타고니스트인 라니비주맙 (ranibizumab) 및 페가프티닙 (pegaptinib) 이 연령-관련 황반 변성의 사용에 승인되었다.
망막 정맥 폐쇄 (RVO) 는 당뇨망막병증 이후 가장 통상적인 망막 혈관 질환이다. 유효적으로 폐색된 망막 정맥 배수 면적에 따라, 중추 망막 정맥 폐쇄 (CRVO), 반구형 망막 정맥 폐쇄 (HRVO) 또는 분지형 망막 정맥 폐쇄 (BRVO) 로 널리 분류화된다. 이들 각각은 2 개의 하위 유형을 갖는 것으로 관찰되었다. 일반적으로, RVO 는 망막 혈관 비틀림, 망막 출혈 (반점 및 불꽃 모양), 면화반, 시신경 유두 팽창 및 황반 부종으로 이루어진 기저부 발견들의 임의 조합을 갖는 가변성 무통 시력 손실로 제시된다. CRVO 에서, 망막 출혈은 기저부의 모든 4 분면에서 발견될 것이지만, 이들은 HRVO 에서 우세하거나 또는 열등한 기저 반구로 제한된다. BRVO 에서, 출혈은 폐색 분지형 망막 정맥에 의해 배수되는 영역으로 대개 국소화된다. 시력 손실은 황반 부종 또는 허혈에 부차적으로 발생한다.
따라서, 혈관 불안정성, 혈관 유출 및 신생혈관화를 특징으로 하는, 안구 질환의 치료 방법은 장기적으로 느끼고 실질적으로 요구되는 것이다.
도 1A 는 로돕신/VEGF 유전자도입 마우스 (대조군) 대 10 mg/kg/투여량의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 동물의 망막에 형성된 알부민 침착물의 평균 면적을 나타내는 막대그래프이다.
도 1B 는 대조군 동물 대 3 mg/kg/투여량의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 동물의 망막에 형성된 알부민 침착물의 평균 면적을 나타내는 막대그래프이다.
도 2A 는 로돕신/VEGF 유전자도입 마우스 대조군의 망막에 유의한 중심적 혈관주위 알부민 침착물 (화살표로 지시된 희미한 백색 축적물) 의 존재를 나타내는 현미경사진이다.
도 2B 는 3 mg/kg/투여량의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 로돕신/VEGF 유전자도입 마우스의 망막에서의 혈관주위 알부민 침착물의 상대적 부재(不在)를 나타내는 현미경사진이다.
도 3A 는 P21 의 대조군 동물 (비히클로 처리됨) 의 망막에 새로운 혈관 (신생혈관 다발; 화살표로 지시된 백색 면적) 의 유의한 수준의 스프라우팅 (sprouting) 을 나타내는 현미경사진이다.
도 3B 는 7 일 동안 3 mg/kg/투여량의 표 XXI 로부터의 화합물로 b.i.d. 처리된, P21 의 동물의 망막에서의 새로운 혈관의 상대적 부재를 나타내는 현미경사진이다.
도 4 는 대조군 마우스, 저투여량 (3 mg/kg/주사량) 의 표 XXI 로부터의 화합물을 투여받은 마우스 및 고투여량 (10 mg/kg/주사량) 의 표 XXI 로부터의 화합물을 투여받은 마우스의 망막에 형성된 망막 신생혈관 다발의 평균 면적을 나타낸다.
도 5A 내지 5I 는 산소-유도된 허혈성 망막증을 앓는 C57BL/6 마우스 망막의 현미경사진을 나타낸다. 망막을 VE-PTP/HPTP-β 에 대해 면역염색시키고, FITC-라벨링된 Griffonia Simplicifolia (GSA) 렉틴으로 대비염색시키고, 플랫 마운팅 (flat mounting) 시켰다. 녹색 채널을 갖는 형광현미경법은 백그라운드에 망막 혈관이 일부 엷게 염색된, 망막 표면에 GSA-염색된 NV 의 무리를 나타냈다 (도 A 및 D). 실내 공기 (RA) 대조군 마우스로부터의 망막은 어떠한 신생혈관화도 없는 정상적인 망막 혈관을 나타냈다 (도 G). 도 B 및 C 에 나타낸 바와 같이, 망막 표면에 망막 신생혈관화 무리에서 HPTP-β 에 대한 강한 염색 및 일부 기저부 망막 혈관, 주로 신생혈관화를 유도하는 공급자 혈관의 엷은 염색이 존재하였다. 도 H 및 I 에 나타낸 바와 같이, RA 대조군 마우스의 비-허혈성 망막의 망막 혈관에서는 어떠한 검출가능한 염색이 존재하지 않았다. 이들 데이터는, VE-PTP/HPTP-β 가 신생혈관화에 참여하는 망막 내피 세포에서 상향조절되는 것으로 시사한다.
도 6A 내지 6F 는 반접합성 rho/VEGF 유전자도입 마우스 망막의 현미경사진을 나타내며, 이때 P21 의 마우스는 비히클 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물의 단일 피하 주사를 받았다. 주사 12 시간 후에, 마우스를 안락사시키고, 망막을 제거하고, FITC-라벨링된 Griffonia Simplicifolia (GSA) 렉틴으로 염색시키고, 항-포스포Tie2 로 면역조직학적으로 염색시켰다. 도 B 및 C 에 나타낸 바와 같이, 비히클-처리된 마우스로부터의 망막 플랫 마운트의 형광현미경법은 GSA 렉틴 (도 A) 및 신생혈관화에서 약간 더 큰 항-포스포Tie2 에 대한 엷은 백그라운드 염색으로 시각화된 망막하 신생혈관화의 수많은 버드 (bud) 를 나타냈다. 프레임 D 에 나타낸 바와 같이, 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스는 망막하 신생혈관화의 GSA-염색된 버드를 나타냈다. 도 E 및 F 는, 이들 버드가 또한 포스포Tie2 에 대해 강하게 염색됨을 나타낸다.
도 7A 및 7B 는, 산소-유도된 허혈성 망막증을 앓는 마우스가 하나의 안구에 3 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 및 다른 안구에는 비히클을 안구내 주사를 받은 경우의 결과를 나타낸다. P17 에, PECAM-1 에 대한 생체내 염색은 비히클로 처리된 안구로부터의 망막과 비교시 (도 7B) 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 안구에서의 망막 표면에서는 (도 7A) 거의 신생혈관화를 나타내지 않았다.
도 7C 는 이미지 분석으로 측정된 바와 같이 처리된 안구 대 비처리된 안구의 망막 표면에서의 망막 신생혈관화의 평균 면적의 측정을 나타낸 그래프이다. 이들 데이터는, 표 XXI 로부터의 화합물로의 안구내 처리가 망막 신생혈관화의 감소를 유도함을 확인한다.
도 8A 내지 도 8G 는 반접합성 rho/VEGF 유전자도입 마우스가 출생 15 일 후 (P15) 개시하여 0, 3 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물을 포함해, 비히클의 피하 주사를 매일 받은 경우의 결과를 나타낸다. P21 에, 마우스를 플루오레세인-라벨링된 덱스트란으로 살포하고, 망막 플랫 마운트를 형광현미경법으로 검사하였다. 현미경사진 도 8A 내지 8C 는 상기 실험의 결과를 나타낸다. 비히클로 처리된 마우스의 망막은 망막하 신생혈관화의 수많은 버드를 나타내지만 (도 8A), 3 mg/kg (도 8B) 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 (도 8C) 로 처리된 마우스로부터의 망막은 신생혈관화의 버드를 거의 갖지 않았다. 도 8D 는 이미지 분석으로 측정된 바와 같이 망막하 신생혈관화의 평균 면적의 측정을 나타낸 그래프이다. 도 8D 에 보이는 바와 같이, 비히클로 처리된 마우스와 비교시, 망막하 신생혈관화의 평균 면적은 표 XXI 로부터의 화합물의 둘 중 하나의 투여량으로 처리된 마우스보다 작았다. 도 8E 및 8F 는 후속 실험의 현미경사진이며, 이때 rho/VEGF 마우스는 하나의 안구에 3 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 및 다른 안구에는 비히클을 주사 받았다. 이들 2 개의 사진에 보이는 바와 같이, 3 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 주사 받은 것들 (도 8F) 보다 비히클-주사된 안구 (도 8E) 에서 망막하 신생혈관화의 보다 많은 버드가 존재하였다. 도 8G 는 이미지 분석으로 측정된 바와 같이 처리된 안구 대 비처리된 안구의 망막 표면에서의 망막 신생혈관화의 평균 면적의 측정을 나타낸 그래프이다. 이들 데이터는, 표 XXI 로부터의 화합물로의 안구내 처리가 망막 신생혈관화의 감소를 유도함을 확인한다.
도 9A 및 9B 는, C57BL/6 마우스가 각 안구에서의 3 개의 위치에서 레이저 광응고에 의해 브루프 (Bruch) 막이 파열된 후, 14 일 동안 1 일 2 회 비히클 (n=8), 20 mg/kg (n=10) 또는 40 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 (n=10) 의 피하 주사를 받은 경우의 결과를 나타낸다. 또 다른 실험에서, 마우스 (각 투여에 대해 n=6) 는 레이저 7 일 직후 하나의 안구에 1, 3 또는 5 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 및 다른 안구에는 비히클을 주사 받았다. 브루프 막의 파열 14 일 후, 마우스를 플루오레세인-라벨링된 덱스트란으로 살포하고, 형광현미경법으로 맥락막 플랫 마운트를 검사하였다. 도 9A 는, 비히클로 처리된 마우스로부터의 맥락막 플랫 마운트에서 브루프 막 파열 부위에 거대한 맥락막 신생혈관화 병변을 나타내지만, 도 9B 에 나타낸 바와 같이 20 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스로부터의 맥락막 플랫 마운트에서는 맥락막 신생혈관화는 보다 작다.
도 9C 는 성체 C57BL/6 마우스가 각 안구에서의 3 개의 위치에서 레이저 광응고에 의해 브루프 막이 파열된 후, 14 일 동안 1 일 2 회 비히클, 20 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 또는 40 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물을 피하 주사 받은 경우의 결과를 나타낸다. 비히클로 처리된 마우스와 비교시, 맥락막 신생혈관화의 평균 면적은 20 mg/kg 또는 40 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스보다 상당히 작았다. 도 9D 는, 3 μg 또는 5 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물의 안구내 주사를 받았지만 1 μg 은 주사 받지 않은 마우스가 비히클로 주사 받은 다른 안구와 비교시 맥락막 신생혈관화의 평균 면적의 상당한 감소를 가졌음을 나타낸다.
도 10A 는 P20 에 3 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 또는 비히클의 피하 주사를 받은 (12 시간 후에 이를 반복하였음) rho/VEGF 마우스의 단리시킨 망막의 현미경사진을 나타낸다. P21 에, 세 번째 주사를 한 후, 2 시간 후에, 마우스를 안락사시키고, 망막을 절개하고, 알부민에 대해 면역형광법으로 염색시키고, 혈관을 GSA 렉틴으로 대조염색시킴으로써 라벨링하였다. 도 10A, 프레임 A 내지 C 에 보이는 바와 같이, 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스의 망막에는 알부민 면역반응성이 거의 보이지 않았지만, 도 10A, 프레임 D 내지 F 에 보이는 바와 같이, 비히클-처리된 마우스의 망막은 새로운 혈관 주변에서 알부민에 대한 강한 염색 및 망막을 통틀어 적색 헤이즈의 유도를 나타냈다. 도 10B 는 알부민 염색의 평균 면적이 상응하는 대조군과 비교시 3 mg/kg 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 주사 받은 마우스에서 상당히 감소하였음을 나타내는 그래프이다.
도 11A 및 11B 는, Tet/옵신/VEGF 마우스가 1 일 2 회 3, 10 또는 50 mg /kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 또는 비히클의 피하 주사를 받았고, 3 일 후에 추가적으로 매일 50 mg/kg 의 독시시클린의 피하 주사를 받은 결과를 나타낸다. 추가적인 4 일 후, 마우스를 안락사시키고, 시신경을 통해 동결된 안구 섹션을 Hoechst (청색) 로 염색시키고, 일부를 항-PECAM-1 (녹색) 로 염색시켰다. 도 11A, 컬럼 1 에 보이는 바와 같이, 비히클로 처리된 2 마리의 상이한 마우스로부터의 Hoechst-염색된 망막은 완전한 망막 박리를 나타내고, 도 11B, 프레임 1 은 또 다른 비히클 처리된 마우스로부터의 PECAM-1 염색된 망막이 외부 망막에 심한 NV 를 갖는 박리되고 해체된 망막을 나타냄을 보여준다.
도 11A, 컬럼 2 는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 2 마리 마우스로부터의 Hoechst-염색된 망막을 나타내며; 하나는 어떠한 박리도 나타내지 않고, 다른 하나는 완전한 박리를 나타낸다. 도 11B, 프레임 2 는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스로부터의 PECAM-1 염색된 망막을 나타내고, 부착된 망막을 나타내지만, 외부 망막에는 두드러진 신생혈관화가 존재한다.
도 11A, 컬럼 3 은 50 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 2 마리의 상이한 마우스로부터의 Hoechst-염색된 망막을 나타내고, 완전히 부착된 망막을 나타내고, 도 11B, 프레임 3 에서는 또 다른 50 mg/kg-처리된 마우스로부터의 PECAM-1 염색된 망막에서 외부 망막에 어떠한 신생혈관화도 없는 부착된 망막을 나타낸다.
도 11C 는 이미지 분석의 결과 그래프이다. 모든 비히클-처리된 대조군 마우스는 완전하거나, 또는 거의-완전한 망막 박리를 가졌다. 비히클-처리된 마우스와 비교시, 표 XXI 로부터의 화합물의 투여량을 증가시켜 처리된 마우스에서 투여량-의존적 망막 박리 감소가 존재하였다. 50 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 모든 마우스는 완전히 부착된 망막을 가졌다.
도 12A 는 P21 에 개시하여 비히클로 처리된 Rho/VEGF 마우스에서의 망막 신생혈관화를 나타내고, 도 12B 는 표 XXII 로부터의 화합물 10 mg/kg 으로 1 일 2 회 피하 처리된 Rho/VEGF 마우스에서의 망막 신생혈관화를 나타낸다. 도 12C 는 각 그룹에 대해 27 일째에 망막 신생혈관화의 평균 면적을 나타낸다.
도 13A 는 P21 에 개시하여 비히클로 국소 처리된 Rho/VEGF 마우스에서의 망막 신생혈관화를 나타내고, 도 13B 는 표 XXII 로부터의 화합물 30 mg/mL 로 1 일 3 회 피하적으로 국소 처리된 Rho/VEGF 마우스에서의 망막 신생혈관화를 나타낸다. 도 13C 는 각 그룹에 대해 7 일 처리 이후의 망막 신생혈관화의 평균 면적을 나타낸다.
도 1B 는 대조군 동물 대 3 mg/kg/투여량의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 동물의 망막에 형성된 알부민 침착물의 평균 면적을 나타내는 막대그래프이다.
도 2A 는 로돕신/VEGF 유전자도입 마우스 대조군의 망막에 유의한 중심적 혈관주위 알부민 침착물 (화살표로 지시된 희미한 백색 축적물) 의 존재를 나타내는 현미경사진이다.
도 2B 는 3 mg/kg/투여량의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 로돕신/VEGF 유전자도입 마우스의 망막에서의 혈관주위 알부민 침착물의 상대적 부재(不在)를 나타내는 현미경사진이다.
도 3A 는 P21 의 대조군 동물 (비히클로 처리됨) 의 망막에 새로운 혈관 (신생혈관 다발; 화살표로 지시된 백색 면적) 의 유의한 수준의 스프라우팅 (sprouting) 을 나타내는 현미경사진이다.
도 3B 는 7 일 동안 3 mg/kg/투여량의 표 XXI 로부터의 화합물로 b.i.d. 처리된, P21 의 동물의 망막에서의 새로운 혈관의 상대적 부재를 나타내는 현미경사진이다.
도 4 는 대조군 마우스, 저투여량 (3 mg/kg/주사량) 의 표 XXI 로부터의 화합물을 투여받은 마우스 및 고투여량 (10 mg/kg/주사량) 의 표 XXI 로부터의 화합물을 투여받은 마우스의 망막에 형성된 망막 신생혈관 다발의 평균 면적을 나타낸다.
도 5A 내지 5I 는 산소-유도된 허혈성 망막증을 앓는 C57BL/6 마우스 망막의 현미경사진을 나타낸다. 망막을 VE-PTP/HPTP-β 에 대해 면역염색시키고, FITC-라벨링된 Griffonia Simplicifolia (GSA) 렉틴으로 대비염색시키고, 플랫 마운팅 (flat mounting) 시켰다. 녹색 채널을 갖는 형광현미경법은 백그라운드에 망막 혈관이 일부 엷게 염색된, 망막 표면에 GSA-염색된 NV 의 무리를 나타냈다 (도 A 및 D). 실내 공기 (RA) 대조군 마우스로부터의 망막은 어떠한 신생혈관화도 없는 정상적인 망막 혈관을 나타냈다 (도 G). 도 B 및 C 에 나타낸 바와 같이, 망막 표면에 망막 신생혈관화 무리에서 HPTP-β 에 대한 강한 염색 및 일부 기저부 망막 혈관, 주로 신생혈관화를 유도하는 공급자 혈관의 엷은 염색이 존재하였다. 도 H 및 I 에 나타낸 바와 같이, RA 대조군 마우스의 비-허혈성 망막의 망막 혈관에서는 어떠한 검출가능한 염색이 존재하지 않았다. 이들 데이터는, VE-PTP/HPTP-β 가 신생혈관화에 참여하는 망막 내피 세포에서 상향조절되는 것으로 시사한다.
도 6A 내지 6F 는 반접합성 rho/VEGF 유전자도입 마우스 망막의 현미경사진을 나타내며, 이때 P21 의 마우스는 비히클 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물의 단일 피하 주사를 받았다. 주사 12 시간 후에, 마우스를 안락사시키고, 망막을 제거하고, FITC-라벨링된 Griffonia Simplicifolia (GSA) 렉틴으로 염색시키고, 항-포스포Tie2 로 면역조직학적으로 염색시켰다. 도 B 및 C 에 나타낸 바와 같이, 비히클-처리된 마우스로부터의 망막 플랫 마운트의 형광현미경법은 GSA 렉틴 (도 A) 및 신생혈관화에서 약간 더 큰 항-포스포Tie2 에 대한 엷은 백그라운드 염색으로 시각화된 망막하 신생혈관화의 수많은 버드 (bud) 를 나타냈다. 프레임 D 에 나타낸 바와 같이, 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스는 망막하 신생혈관화의 GSA-염색된 버드를 나타냈다. 도 E 및 F 는, 이들 버드가 또한 포스포Tie2 에 대해 강하게 염색됨을 나타낸다.
도 7A 및 7B 는, 산소-유도된 허혈성 망막증을 앓는 마우스가 하나의 안구에 3 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 및 다른 안구에는 비히클을 안구내 주사를 받은 경우의 결과를 나타낸다. P17 에, PECAM-1 에 대한 생체내 염색은 비히클로 처리된 안구로부터의 망막과 비교시 (도 7B) 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 안구에서의 망막 표면에서는 (도 7A) 거의 신생혈관화를 나타내지 않았다.
도 7C 는 이미지 분석으로 측정된 바와 같이 처리된 안구 대 비처리된 안구의 망막 표면에서의 망막 신생혈관화의 평균 면적의 측정을 나타낸 그래프이다. 이들 데이터는, 표 XXI 로부터의 화합물로의 안구내 처리가 망막 신생혈관화의 감소를 유도함을 확인한다.
도 8A 내지 도 8G 는 반접합성 rho/VEGF 유전자도입 마우스가 출생 15 일 후 (P15) 개시하여 0, 3 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물을 포함해, 비히클의 피하 주사를 매일 받은 경우의 결과를 나타낸다. P21 에, 마우스를 플루오레세인-라벨링된 덱스트란으로 살포하고, 망막 플랫 마운트를 형광현미경법으로 검사하였다. 현미경사진 도 8A 내지 8C 는 상기 실험의 결과를 나타낸다. 비히클로 처리된 마우스의 망막은 망막하 신생혈관화의 수많은 버드를 나타내지만 (도 8A), 3 mg/kg (도 8B) 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 (도 8C) 로 처리된 마우스로부터의 망막은 신생혈관화의 버드를 거의 갖지 않았다. 도 8D 는 이미지 분석으로 측정된 바와 같이 망막하 신생혈관화의 평균 면적의 측정을 나타낸 그래프이다. 도 8D 에 보이는 바와 같이, 비히클로 처리된 마우스와 비교시, 망막하 신생혈관화의 평균 면적은 표 XXI 로부터의 화합물의 둘 중 하나의 투여량으로 처리된 마우스보다 작았다. 도 8E 및 8F 는 후속 실험의 현미경사진이며, 이때 rho/VEGF 마우스는 하나의 안구에 3 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 및 다른 안구에는 비히클을 주사 받았다. 이들 2 개의 사진에 보이는 바와 같이, 3 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 주사 받은 것들 (도 8F) 보다 비히클-주사된 안구 (도 8E) 에서 망막하 신생혈관화의 보다 많은 버드가 존재하였다. 도 8G 는 이미지 분석으로 측정된 바와 같이 처리된 안구 대 비처리된 안구의 망막 표면에서의 망막 신생혈관화의 평균 면적의 측정을 나타낸 그래프이다. 이들 데이터는, 표 XXI 로부터의 화합물로의 안구내 처리가 망막 신생혈관화의 감소를 유도함을 확인한다.
도 9A 및 9B 는, C57BL/6 마우스가 각 안구에서의 3 개의 위치에서 레이저 광응고에 의해 브루프 (Bruch) 막이 파열된 후, 14 일 동안 1 일 2 회 비히클 (n=8), 20 mg/kg (n=10) 또는 40 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 (n=10) 의 피하 주사를 받은 경우의 결과를 나타낸다. 또 다른 실험에서, 마우스 (각 투여에 대해 n=6) 는 레이저 7 일 직후 하나의 안구에 1, 3 또는 5 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 및 다른 안구에는 비히클을 주사 받았다. 브루프 막의 파열 14 일 후, 마우스를 플루오레세인-라벨링된 덱스트란으로 살포하고, 형광현미경법으로 맥락막 플랫 마운트를 검사하였다. 도 9A 는, 비히클로 처리된 마우스로부터의 맥락막 플랫 마운트에서 브루프 막 파열 부위에 거대한 맥락막 신생혈관화 병변을 나타내지만, 도 9B 에 나타낸 바와 같이 20 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스로부터의 맥락막 플랫 마운트에서는 맥락막 신생혈관화는 보다 작다.
도 9C 는 성체 C57BL/6 마우스가 각 안구에서의 3 개의 위치에서 레이저 광응고에 의해 브루프 막이 파열된 후, 14 일 동안 1 일 2 회 비히클, 20 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 또는 40 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물을 피하 주사 받은 경우의 결과를 나타낸다. 비히클로 처리된 마우스와 비교시, 맥락막 신생혈관화의 평균 면적은 20 mg/kg 또는 40 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스보다 상당히 작았다. 도 9D 는, 3 μg 또는 5 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물의 안구내 주사를 받았지만 1 μg 은 주사 받지 않은 마우스가 비히클로 주사 받은 다른 안구와 비교시 맥락막 신생혈관화의 평균 면적의 상당한 감소를 가졌음을 나타낸다.
도 10A 는 P20 에 3 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 또는 비히클의 피하 주사를 받은 (12 시간 후에 이를 반복하였음) rho/VEGF 마우스의 단리시킨 망막의 현미경사진을 나타낸다. P21 에, 세 번째 주사를 한 후, 2 시간 후에, 마우스를 안락사시키고, 망막을 절개하고, 알부민에 대해 면역형광법으로 염색시키고, 혈관을 GSA 렉틴으로 대조염색시킴으로써 라벨링하였다. 도 10A, 프레임 A 내지 C 에 보이는 바와 같이, 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스의 망막에는 알부민 면역반응성이 거의 보이지 않았지만, 도 10A, 프레임 D 내지 F 에 보이는 바와 같이, 비히클-처리된 마우스의 망막은 새로운 혈관 주변에서 알부민에 대한 강한 염색 및 망막을 통틀어 적색 헤이즈의 유도를 나타냈다. 도 10B 는 알부민 염색의 평균 면적이 상응하는 대조군과 비교시 3 mg/kg 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 주사 받은 마우스에서 상당히 감소하였음을 나타내는 그래프이다.
도 11A 및 11B 는, Tet/옵신/VEGF 마우스가 1 일 2 회 3, 10 또는 50 mg /kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 또는 비히클의 피하 주사를 받았고, 3 일 후에 추가적으로 매일 50 mg/kg 의 독시시클린의 피하 주사를 받은 결과를 나타낸다. 추가적인 4 일 후, 마우스를 안락사시키고, 시신경을 통해 동결된 안구 섹션을 Hoechst (청색) 로 염색시키고, 일부를 항-PECAM-1 (녹색) 로 염색시켰다. 도 11A, 컬럼 1 에 보이는 바와 같이, 비히클로 처리된 2 마리의 상이한 마우스로부터의 Hoechst-염색된 망막은 완전한 망막 박리를 나타내고, 도 11B, 프레임 1 은 또 다른 비히클 처리된 마우스로부터의 PECAM-1 염색된 망막이 외부 망막에 심한 NV 를 갖는 박리되고 해체된 망막을 나타냄을 보여준다.
도 11A, 컬럼 2 는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 2 마리 마우스로부터의 Hoechst-염색된 망막을 나타내며; 하나는 어떠한 박리도 나타내지 않고, 다른 하나는 완전한 박리를 나타낸다. 도 11B, 프레임 2 는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스로부터의 PECAM-1 염색된 망막을 나타내고, 부착된 망막을 나타내지만, 외부 망막에는 두드러진 신생혈관화가 존재한다.
도 11A, 컬럼 3 은 50 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 2 마리의 상이한 마우스로부터의 Hoechst-염색된 망막을 나타내고, 완전히 부착된 망막을 나타내고, 도 11B, 프레임 3 에서는 또 다른 50 mg/kg-처리된 마우스로부터의 PECAM-1 염색된 망막에서 외부 망막에 어떠한 신생혈관화도 없는 부착된 망막을 나타낸다.
도 11C 는 이미지 분석의 결과 그래프이다. 모든 비히클-처리된 대조군 마우스는 완전하거나, 또는 거의-완전한 망막 박리를 가졌다. 비히클-처리된 마우스와 비교시, 표 XXI 로부터의 화합물의 투여량을 증가시켜 처리된 마우스에서 투여량-의존적 망막 박리 감소가 존재하였다. 50 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 모든 마우스는 완전히 부착된 망막을 가졌다.
도 12A 는 P21 에 개시하여 비히클로 처리된 Rho/VEGF 마우스에서의 망막 신생혈관화를 나타내고, 도 12B 는 표 XXII 로부터의 화합물 10 mg/kg 으로 1 일 2 회 피하 처리된 Rho/VEGF 마우스에서의 망막 신생혈관화를 나타낸다. 도 12C 는 각 그룹에 대해 27 일째에 망막 신생혈관화의 평균 면적을 나타낸다.
도 13A 는 P21 에 개시하여 비히클로 국소 처리된 Rho/VEGF 마우스에서의 망막 신생혈관화를 나타내고, 도 13B 는 표 XXII 로부터의 화합물 30 mg/mL 로 1 일 3 회 피하적으로 국소 처리된 Rho/VEGF 마우스에서의 망막 신생혈관화를 나타낸다. 도 13C 는 각 그룹에 대해 7 일 처리 이후의 망막 신생혈관화의 평균 면적을 나타낸다.
본원에 기재된 물질, 화합물, 조성물, 제품 및 방법은 개시된 대상 물질 및 본원에 포함된 실시예의 구체적 양태의 하기 상세한 설명을 참조해 보다 용이하게 이해될 수 있다.
본 물질, 화합물, 조성물, 제품, 장치 및 방법이 개시되고 기재되기 전에, 그 자체가 물론 가변적일 수 있기 때문에 하기 기재된 양태는 특정 합성 방법 또는 특정 시약에 제한되지 않는 것으로 여겨진다. 또한, 본원에 사용된 전문용어가 단지 특정 양태의 기재를 목적으로 하고 제한되지 않는 것으로 여겨진다.
또한, 상기 명세서를 통틀어, 각종 출판물이 참조된다. 이들 출판된 개시물은 그 전문이 본원에 참조로 상기 출원에 포함되어 있어 개시된 물질과 관련이 있는 당업계의 상태를 보다 완전히 기재한다. 개시된 참조물은 또한 참조물이 의존하는 문장에 논의되어 있는 그에 포함된 물질에 대해서 개별적으로 및 구체적으로 본원에 참조로 포함되어 있다.
일반 정의
본 명세서 및 후속하는 청구범위에서, 하기 의미를 갖는 것으로 정의되어야 하는 수많은 용어가 지칭될 것이다:
본원에서의 모든 백분율, 비 (ratio) 및 비율 (proportion) 은 달리 명시되지 않는 한 중량을 기준으로 한다. 모든 온도는 달리 명시되지 않는 한 도씨 (℃) 이다.
"약학적으로 허용가능한" 은 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하며, 즉 물질은 임상적으로 허용가능하지 않은 생물학적 영향을 유도하거나 또는 포함된 약학 조성물의 임의의 기타 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않으면서 관련 활성 화합물과 함께 개인에 투여될 수 있다.
범위는 "약" 하나의 특정 값에서 및/또는 "약" 또 다른 특정 값으로 본원에 표현될 수 있다. 상기와 같은 범위가 표현되는 경우, 또 다른 양태는 하나의 특정 값에서 및/또는 다른 하나의 특정 값을 포함한다. 유사하게는, 선행하는 "약" 을 사용해 값이 근사치로 표현되는 경우, 특정 값이 또 다른 양태를 형성하는 것으로 여겨질 것이다. 추가로, 각각의 범위의 종점이 기타 종점과 관련해서 및 기타 종점과 독립적으로 둘 모두에서 유의한 것으로 여겨질 것이다.
성분의 중량% 는 달리 구체적으로 다르게 언급되지 않는 한, 성분이 포함된 제형물 또는 조성물의 총중량을 기준으로 한다.
본원에 사용된 바와 같은 "유효량" 은 "목적하거나 또는 치료상 결과를 달성하는데 필요한 기간 동안 및 투여량이 유효한 하나 이상의 개시된 화합물의 양" 을 의미한다. 유효량은 치료받는 인간 또는 동물의 질환 상태, 연령, 성 및 체중과 같은 당업계에 공지된 인자에 따라 가변적일 수 있다. 특정 투여 체제가 본원에 실시예로 기재될 수 있지만, 당업자는 투여 체제가 최적의 치료 반응을 제공하기 위해 변경될 수 있는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 여러 번 나눠진 투여량을 매일 투여할 수 있거나, 또는 치료 상황의 위급함으로 지시된 바 투여량을 비례해서 감소시킬 수 있다. 추가로, 상기 개시물의 조성물을 치료량을 달성하는데 필요한 만큼 빈번하게 투여할 수 있다.
일반적으로 본원에 사용된 "부가혼합물" 또는 "블렌드" 는 2 개 이상의 상이한 성분의 물리적 조합을 의미한다.
"부형제" 는 치료적 또는 생물학적 활성 화합물이 아닌 하나 이상의 개시된 억제제 중에 포함될 수 있거나, 또는 이와 조합될 수 있는 임의의 기타 화합물을 포함하는 것으로 본원에 사용된다. 그 자체로, 부형제는 약학적 또는 생물학적으로 허용가능하거나 또는 관련이 있어야 한다 (예를 들어, 부형제는 일반적으로 대상체에 무독성이어야 함). "부형제" 는 단일 상기 화합물을 포함하고, 또한 복수의 부형제를 포함하는 것으로 의도된다.
"HPTP 베타" 또는 "HPTP-β" 는 본원에 상호교환되어 사용되고, 인간 단백질 티로신 포스파타아제 베타에 대한 축약어이다.
"부형제" 는 치료적 또는 생물학적 활성 화합물이 아닌 하나 이상의 개시된 억제제 중에 포함될 수 있거나, 또는 이와 조합될 수 있는 임의의 기타 화합물을 포함하는 것으로 본원에 사용된다. 그 자체로, 부형제는 약학적 또는 생물학적으로 허용가능하거나 또는 관련이 있어야 한다 (예를 들어, 부형제는 일반적으로 대상체에 무독성이어야 함). "부형제" 는 단일 상기 화합물을 포함하고, 또한 복수의 부형제를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 바와 같은 "대상체" 는 개인을 의미한다. 따라서, "대상체" 는 사육 동물 (예를 들어, 고양이, 개 등), 가축 (예를 들어, 소, 말, 돼지, 양, 염소 등), 실험 동물 (예를 들어, 마우스, 래빗, 래트, 기니어피그 등) 및 새를 포함할 수 있다. "대상체" 는 또한 포유류, 예컨대 영장류 또는 인간을 포함할 수 있다.
"감소하다" 또는 "감소하는" 또는 "감소" 와 같은 기타 단어 형태는 사례 또는 특징 (예를 들어, 혈관 유출) 의 저하를 의미한다. 상기는 전형적으로 일부 표준값 또는 기댓값, 즉 상대값과 관련이 있지만, 지칭되는 표준값 또는 상대값에 항상 필수적이지 않다.
용어 "치료하다" 또는 "치료되는" 또는 "치료" 와 같은 기타 단어 형태는 본 발명의 화합물의 투여가 숙주의 질환 또는 장애를 경감시키고/시키거나 장애 관련 특정한 특징 또는 사례 (예를 들어, 혈관 유출) 를 감소, 억제 또는 제거하는 것을 의미하는 것으로 본원에 사용된다. 따라서, 용어 "치료" 는 특히 숙주가 질환 획득에 취약하지만 질환으로 진단받지 않은 경우에 숙주에서의 장애 발생을 예방하고; 장애를 억제하고/하거나; 장애를 완화시키거나 또는 역전시키는 것을 포함한다. 본 발명의 방법이 장애의 예방에 관한 것인 한, 용어 "예방하다" 는 질환 상태가 완전히 저지되는 것을 요구하지 않는 것으로 여겨진다. 다소, 본원에 사용된 바와 같은 용어 예방은, 본 발명의 화합물의 투여가 질환 발병 이전에 발생할 수 있도록 장애에 취약한 집단을 식별하는 당업자의 능력을 지칭한다. 상기 용어는 질환 상태가 완전히 회피되는 것을 시사하지 않는다.
개시된 화합물은 HPTP-β (및 설치류 등가, VE-PTP) 를 억제함으로써 혈관 유출에 영향을 미친다. 달리 명시되지 않는 한, 당뇨망막병증은 모든 단계의 비-증식성 망막증 및 증식성 망막증을 포함한다.
본 명세서의 설명 및 청구범위를 통틀어, 단어 "포함하다(comprise)" 및 "포함하는" 및 "포함하다(comprises)" 와 같은 기타 단어 형태는, 예를 들어 기타 첨가제, 성분, 정수 또는 단계에 제한되지 않지만, 이를 배제하는 것으로 의도되지 않는 것을 포함하는 것을 의미한다.
설명 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 단수형은 달리 본 문맥이 명백하게 지시하지 않는 한 복수형을 포함한다. 따라서, 예를 들어 "조성물" 을 지칭하는 것은 2 개 이상의 상기 조성물의 혼합물을 포함하고, "페닐술팜산" 을 지칭하는 것은 2 개 이상의 상기 페닐술팜산의 혼합물을 포함하고, "화합물" 을 지칭하는 것은 2 개 이상의 상기 화합물의 혼합물 등을 포함한다.
"임의의" 또는 "임의로는" 은, 후속적으로 기재된 사례 또는 상황이 발생할 수 있거나 또는 발생하지 않을 수 있고, 그 설명이 사례 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 않는 경우를 포함하는 것을 의미한다.
범위는 "약" 하나의 특정 값에서 및/또는 "약" 또 다른 특정 값으로 본원에 표현될 수 있다. 상기와 같은 범위가 표현되는 경우, 또 다른 양태는 하나의 특정 값에서 및/또는 다른 하나의 특정 값을 포함한다. 유사하게는, 선행하는 "약" 을 사용해 값이 근사치로 표현되는 경우, 특정 값이 또 다른 양태를 형성하는 것으로 여겨질 것이다. 추가로, 각각의 범위의 종점이 기타 종점과 관련해서 및 기타 종점과 독립적으로 둘 모두에서 유의한 것으로 여겨질 것이다. 또한, 본원에 개시된 수많은 값이 존재하고, 각 값이 또한 상기 값 그 자체 이외에 "약" 상기 특정 값으로 본원에 개시되는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 값 "10" 이 개시된 경우, "약 10" 이 또한 개시된다. 또한, 값이 개시된 경우, 당업자에 의해 적절히 이해되는바 상기 값의 "이하", "상기 값의 이상" 및 값들 사이의 가능한 범위가 또한 개시되는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 값 "10" 이 개시된 경우, "10 이하" 뿐만 아니라 "10 이상" 이 또한 개시된다. 또한, 본 출원을 통틀어, 데이터가 수많은 상이한 포맷 (format) 으로 제공되고, 상기 데이터가 종점 및 개시점, 및 데이터 포인트들의 임의 조합에 대한 범위를 나타내는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 특정 데이터 포인트 "10" 및 특정 데이터 포인트 "15" 가 개시된 경우, 10 및 15 사이 뿐만 아니라 10 및 15 에 대해 초과, 이상, 미만, 이하 및 동등이 개시되는 것으로 여겨진다. 또한, 2 개의 특정 단위들 사이에 각 단위가 또한 개시되는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 10 및 15 가 개시된 경우, 11, 12, 13 및 14 가 또한 개시된다.
하기 화학적 체계는 본 명세서를 통틀어 본 개시물의 범위를 기재하고 가능하게 하고, 본 개시물의 화합물을 포함하는 단위를 특별히 가리키고 명백히 주장하는 것으로 사용되지만, 달리 구체적으로 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 용어는 당업자의 것들과 동일하다. 용어 "히드로카르빌" 은 임의의 탄소 원자-기재 단위 (유기 분자) 를 나타내며, 상기 단위는 임의로는 염, 그 중에서도 카르복실레이트 염, 4 차 암모늄 염을 포함하는 무기 원자를 포함해 하나 이상의 유기 관능기를 포함한다. 용어의 광의 내에서, "히드로카르빌" 은 부류 "비시클릭 (acyclic) 히드로카르빌" 및 "시클릭 히드로카르빌" 이며, 상기 용어는 히드로카르빌 단위를 시클릭 및 비(非)-시클릭 부류로 나누어서 사용된다.
하기 정의와 관련하여, "시클릭 히드로카르빌" 단위는 고리 내 단지 탄소 원자 (즉, 카르보시클릭 및 아릴 고리) 를 포함할 수 있거나, 또는 고리 내 하나 이상의 헤테로원자 (즉, 헤테로시클릭 및 헤테로아릴 고리) 를 포함할 수 있다. "카르보시클릭" 고리에 있어서, 고리 내 가장 낮은 수의 탄소 원자는 3 개의 탄소 원자; 시클로프로필이다. "아릴" 고리에 있어서, 고리 내 가장 낮은 수의 탄소 원자는 6 개의 탄소 원자; 페닐이다. "헤테로시클릭" 고리에 있어서, 고리 내 가장 낮은 수의 탄소 원자는 1 개의 탄소 원자; 디아지리닐이다. 에틸렌 산화물은 2 개의 탄소 원자를 포함하고, C2 헤테로사이클이다. "헤테로아릴" 고리에 있어서, 고리 내 가장 낮은 수의 탄소 원자는 1 개의 탄소 원자; 1,2,3,4-테트라졸릴이다. 하기는 본원에 사용된 바와 같은 용어 "비시클릭 히드로카르빌" 및 "시클릭 히드로카르빌" 의 비-제한적 설명이다.
A. 치환 및 미치환된 비시클릭 히드로카르빌:
본 개시물의 목적을 위해, 용어 "치환 및 미치환된 비시클릭 히드로카르빌" 은 3 개의 단위 카테고리를 포함한다:
1) 선형 또는 분지형 알킬, 그 비-제한적인 예는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4) 등을 포함함; 치환된 선형 또는 분지형 알킬, 그 비-제한적인 예는 히드록시메틸 (C1), 클로로메틸 (C1), 트리플루오로메틸 (C1), 아미노메틸 (C1), 1-클로로에틸 (C2), 2-히드록시에틸 (C2), 1,2-디플루오로에틸 (C2), 3-카르복시프로필 (C3) 등을 포함함.
2) 선형 또는 분지형 알케닐, 그 비-제한적인 예는 에테닐 (C2), 3-프로페닐 (C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐) (C3), 이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일) (C3), 부텐-4-일 (C4) 등을 포함함; 치환된 선형 또는 분지형 알케닐, 그 비-제한적인 예는 2-클로로에테닐 (또한 2-클로로비닐) (C2), 4-히드록시부텐-1-일 (C4), 7-히드록시-7-메틸옥트-4-엔-2-일 (C9), 7-히드록시-7-메틸옥트-3,5-디엔-2-일 (C9) 등을 포함함.
3) 선형 또는 분지형 알키닐, 그 비-제한적인 예는 에티닐 (C2), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길) (C3), 프로핀-1-일 (C3) 및 2-메틸-헥스-4-인-1-일 (C7) 을 포함함; 치환된 선형 또는 분지형 알키닐, 그 비-제한적인 예는 5-히드록시-5-메틸헥스-3-이닐 (C7), 6-히드록시-6-메틸헵트-3-인-2-일 (C8), 5-히드록시-5-에틸헵트-3-이닐 (C9) 등을 포함함.
B. 치환 및 미치환된 시클릭 히드로카르빌:
본 개시물의 목적을 위해, 용어 "치환 및 미치환된 시클릭 히드로카르빌" 은 5 개의 단위 카테고리를 포함한다:
1) 용어 "카르보시클릭" 은 "3 내지 20 개의 탄소 원자를 포함하는 고리를 포함하는 것으로, 이때 상기 고리를 포함하는 원자는 탄소 원자로 제한되고, 추가로 각 고리는 독립적으로 하나 이상의 수소 원자를 대체할 수 있는 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있는 것" 으로 본원에 정의됨. 하기는 하기 단위 카테고리를 포함하는 "치환 및 미치환된 카르보시클릭 고리" 의 비-제한적인 예임:
i) 단일 치환 또는 미치환된 탄화수소 고리를 갖는 카르보시클릭 고리, 그 비-제한적인 예는 시클로프로필 (C3), 2-메틸-시클로프로필 (C3), 시클로프로페닐 (C3), 시클로부틸 (C4), 2,3-디히드록시시클로부틸 (C4), 시클로부테닐 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로펜테닐 (C5), 시클로펜타디에닐 (C5), 시클로헥실 (C6), 시클로헥세닐 (C6), 시클로헵틸 (C7), 시클로옥타닐 (C8), 2,5-디메틸시클로펜틸 (C5), 3,5-디클로로시클로헥실 (C6), 4-히드록시시클로헥실 (C6) 및 3,3,5-트리메틸시클로헥스-1-일 (C6) 을 포함함.
ii) 2 개 이상의 치환 또는 미치환된 융합 탄화수소 고리를 갖는 카르보시클릭 고리, 그 비-제한적인 예는 옥타히드로펜탈레닐 (C8), 옥타히드로-1H-인데닐 (C9), 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-3H-인덴-4-일 (C9), 데카히드로아줄레닐 (C10) 을 포함함.
iii) 치환 또는 미치환된 바이시클릭 탄화수소 고리인 카르보시클릭 고리, 그 비-제한적인 예는 바이시클로-[2.1.1]헥사닐, 바이시클로[2.2.1]헵타닐, 바이시클로[3.1.1]헵타닐, 1,3-디메틸[2.2.1]헵탄-2-일, 바이시클로[2.2.2]옥타닐 및 바이시클로[3.3.3]운데카닐을 포함함.
2) 용어 "아릴" 은 하나 이상의 페닐 또는 나프틸 고리를 포함하는 단위로, 이때 페닐 또는 나프틸 고리에 융합된 어떠한 헤테로아릴 또는 헤테로시클릭 고리는 존재하지 않고, 추가로 각 고리는 독립적으로 하나 이상의 수소 원자를 대체할 수 있는 하나 이상의 부분으로 치환될 수 있는 것" 으로 본원에 정의됨. 하기는 하기 단위 카테고리를 포함하는 "치환 및 미치환된 아릴 고리" 의 비-제한적인 예임:
i) C6 또는 C10 치환 또는 미치환된 아릴 고리; 치환 또는 미치환이든지 간에 페닐 및 나프틸 고리; 그 비-제한적인 예는 페닐 (C6), 나프틸렌-1-일 (C10), 나프틸렌-2-일 (C10), 4-플루오로페닐 (C6), 2-히드록시페닐 (C6), 3-메틸페닐 (C6), 2-아미노-4-플루오로페닐 (C6), 2-(N,N-디에틸아미노)페닐 (C6), 2-시아노페닐 (C6), 2,6-디-tert-부틸페닐 (C6), 3-메톡시페닐 (C6), 8-히드록시나프틸렌-2-일 (C10), 4,5-디메톡시나프틸렌-1-일 (C10) 및 6-시아노-나프틸렌-1-일 (C10) 을 포함함.
ii) C8-C20 고리계를 수득하기 위한, 1 또는 2 개의 포화 고리와 융합된 C6 또는 C10 아릴 고리, 그 비-제한적인 예는 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐 (C8) 및 인다닐 (C9) 을 포함함.
3) 용어 "헤테로시클릭" 및/또는 "헤테로사이클" 은 3 내지 20 개의 원자를 갖는 하나 이상의 고리를 포함하는 단위로서, 이때 하나 이상의 고리 중 하나 이상의 원자는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S), 또는 N, O 및 S 의 혼합물로부터 선택되는 헤테로원자이고, 추가로 헤테로원자를 포함하는 고리는 또한 방향족 고리가 아닌 것" 으로 본원에 정의됨. 하기는 하기 단위 카테고리를 포함하는 "치환 및 미치환된 헤테로시클릭 고리" 의 비-제한적인 예임:
i) 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 단일 고리를 갖는 헤테로시클릭 단위, 그 비-제한적인 예는 디아지리닐 (C1), 아지리디닐 (C2), 우라졸릴 (C2), 아제티디닐 (C3), 피라졸리디닐 (C3), 이미다졸리디닐 (C3), 옥사졸리디닐 (C3), 이속사졸리닐 (C3), 티아졸리디닐 (C3), 이소티아졸리닐 (C3), 옥사티아졸리디노닐 (C3), 옥사졸리디노닐 (C3), 히단토이닐 (C3), 테트라히드로푸라닐 (C4), 피롤리디닐 (C4), 모르폴리닐 (C4), 피페라지닐 (C4), 피페리디닐 (C4), 디히드로피라닐 (C5), 테트라히드로피라닐 (C5), 피페리딘-2-오닐 (발레로락탐) (C5), 2,3,4,5-테트라히드로-1H-아제피닐 (C6), 2,3-디히드로-1H-인돌 (C8) 및 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (C9) 을 포함함.
ii) 2 개 이상의 고리 (이들 중 하나는 헤테로시클릭 고리임) 를 갖는 헤테로시클릭 단위, 그 비-제한적인 예는 헥사히드로-1H-피롤리지닐 (C7), 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-벤조[d]이미다졸릴 (C7), 3a,4,5,6,7,7a-헥사히드로-1H-인돌릴 (C8), 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀리닐 (C9) 및 데카히드로-1H-시클로옥타[b]피롤릴 (C10) 을 포함함.
4) 용어 "헤테로아릴" 은 5 내지 20 개의 원자를 포함하는 하나 이상의 고리를 포함하는 것으로, 이때 하나 이상의 고리 중 하나 이상의 원자는 질소 (N), 산소 (O) 또는 황 (S), 또는 N, O 및 S 의 혼합물로부터 선택되는 헤테로원자이고, 추가로 헤테로원자를 포함하는 하나 이상의 고리는 방향족 고리인 것" 으로 본원에 정의됨. 하기는 하기 단위 카테고리를 포함하는 "치환 및 미치환된 헤테로시클릭 고리" 의 비-제한적인 예임:
i) 단일 고리를 포함하는 헤테로아릴 고리, 그 비-제한적인 예는 1,2,3,4-테트라졸릴 (C1), [1,2,3]트리아졸릴 (C2), [1,2,4]트리아졸릴 (C2), 트리아지닐 (C3), 티아졸릴 (C3), 1H-이미다졸릴 (C3), 옥사졸릴 (C3), 이속사졸릴 (C3), 이소티아졸릴 (C3), 푸라닐 (C4), 티오페닐 (C4), 피리미디닐 (C4), 2-페닐피리미디닐 (C4), 피리디닐 (C5), 3-메틸피리디닐 (C5) 및 4-디메틸아미노피리디닐 (C5) 을 포함함.
ii) 2 개 이상의 융합 고리 (이들 중 하나는 헤테로아릴 고리임) 를 포함하는 헤테로아릴 고리, 그 비-제한적인 예는 7H-퓨리닐 (C5), 9H-퓨리닐 (C5), 6-아미노-9H-퓨리닐 (C5), 5H-피롤로[3,2-d]피리미디닐 (C6), 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐 (C6), 피리도[2,3-d]피리미디닐 (C7), 2-페닐벤조[d]티아졸릴 (C7), 1H-인돌릴 (C8), 4,5,6,7-테트라히드로-1-H-인돌릴 (C8), 퀴녹살리닐 (C8), 5-메틸퀴녹살리닐 (C8), 퀴나졸리닐 (C8), 퀴놀리닐 (C9), 8-히드록시-퀴놀리닐 (C9) 및 이소퀴놀리닐 (C9) 을 포함함.
5) C1-C6 한계된 (tethered) 시클릭 히드로카르빌 단위 (카르보시클릭 단위, C6 또는 C10 아릴 단위, 헤테로시클릭 단위 또는 헤테로아릴 단위이든지 간에), 이는 C1-C6 알킬렌 단위에 의해 분자의 또 다른 부분, 단위 또는 코어 (core) 에 연결됨. 한계된 시클릭 히드로카르빌 단위의 비-제한적인 예는 하기 식을 갖는 벤질 C1-(C6) 을 포함함:
[식 중, Ra 는 임의로는 수소에 대한 하나 이상의 독립적으로 선택된 치환기임]. 추가예는 기타 아릴 단위, 그 중에서도 (2-히드록시페닐)헥실 C6-(C6); 나프탈렌-2-일메틸 C1-(C10), 4-플루오로벤질 C1-(C6), 2-(3-히드록시페닐)에틸 C2-(C6) 뿐만 아니라 치환 및 미치환된 C3-C10 알킬렌카르보시클릭 단위, 예를 들어 시클로프로필메틸 C1-(C3), 시클로펜틸에틸 C2-(C5), 시클로헥실메틸 C1-(C6) 을 포함한다. 상기 카테고리 내에 치환 및 미치환된 C1-C10 알킬렌-헤테로아릴 단위, 예를 들어 하기 식을 갖는 2-피콜릴 C1-(C6) 단위가 포함된다:
[식 중, Ra 는 상기 정의된 바와 동일함]. 추가로, C1-C12 한계된 시클릭 히드로카르빌 단위는 C1-C10 알킬렌헤테로시클릭 단위 및 알킬렌-헤테로아릴 단위를 포함하며, 그 비-제한적인 예는 아지리디닐메틸 C1-(C2) 및 옥사졸-2-일메틸 C1-(C3) 을 포함한다.
본 개시물의 목적을 위해, 카르보시클릭 고리는 C3 내지 C20 이고; 아릴 고리는 C6 또는 C10 이고; 헤테로시클릭 고리는 C1 내지 C9 이고; 헤테로아릴 고리는 C1 내지 C9 이다.
본 개시물의 목적을 위해 및 본 개시물의 정의의 일관성을 제공하기 위해, 단일 헤테로원자를 포함하는, 융합 고리 단위 뿐만 아니라 스피로시클릭 고리, 바이시클릭 고리 등이 특성화될 것이고, 고리를 포함하는 헤테로원자에 상응하는 시클릭 패밀리가 포함되는 것으로 본원에 지칭될 것이지만, 당업자는 대안적 특성화를 가질 수 있다. 예를 들어, 하기 식을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린:
은 본 개시물의 목적상 헤테로시클릭 단위로 간주된다. 하기 식을 갖는 6,7-디히드로-5H-시클로펜타피리미딘:
은 본 개시물의 목적상 헤테로아릴 단위로 간주된다. 융합 고리 단위가 포화 고리 (헤테로시클릭 고리) 및 아릴 고리 (헤테로아릴 고리) 둘 모두에서 헤테로원자를 포함하는 경우, 아릴 고리가 지배적일 것이고, 고리가 본 발명의 기재 목적상 본원에 지정된 카테고리 유형을 결정할 것이다. 예를 들어, 하기 식을 갖는 1,2,3,4-테트라히드로-[1,8]나프트피리딘:
은 본 개시물의 목적상 헤테로아릴 단위로 간주된다.
용어 "치환된" 은 본 명세서를 통틀어 사용된다. 용어 "치환된" 은 "치환 단위 또는 부분이 본원에 하기 정의된 바와 같은 하나의 치환기 또는 수개의 치환기에 의해 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 갖는, 비시클릭 또는 시클릭이든지 간에 히드로카르빌 단위 또는 부분인 것" 으로 본원에 기재된 단위에 적용된다. 수소 원자에 대한 치환의 경우, 단위는 히드로카르빌 부분의 하나의 수소 원자, 2 개의 수소 원자 또는 3 개의 수소 원자를 한 번에 대체할 수 있다. 추가로, 이들 치환기는 2 개의 인접한 탄소상의 2 개의 수소 원자를 대체하여 상기 치환기, 새로운 부분 또는 단위를 형성할 수 있다. 예를 들어, 단일 수소 원자 대체를 요구하는 치환된 단위는 할로겐, 히드록실 등을 포함한다. 2 개의 수소 원자 대체는 카르보닐, 옥시미노 등을 포함한다. 인접한 탄소 원자로부터의 2 개의 수소 원자 대체는 에폭시 등을 포함한다. 3 개의 수소 대체는 시아노 등을 포함한다. 용어 치환된은 본 명세서를 통틀어 히드로카르빌 부분, 그 중에서도 방향족 고리, 알킬 사슬이 치환기에 의해 대체되는 하나 이상의 수소 원자를 가질 수 있는 것으로 나타내는데 사용된다. 부분이 "치환된" 으로 기재되는 경우, 임의 수의 수소 원자가 대체될 수 있다. 예를 들어, 4-히드록시페닐은 "치환된 방향족 카르보시클릭 고리 (아릴 고리)" 이고, (N,N-디메틸-5-아미노)옥타닐은 "치환된 C8 선형 알킬 단위" 이고, 3-구아니디노프로필은 "치환된 C3 선형 알킬 단위" 이고, 2-카르복시피리디닐은 "치환된 헤테로아릴 단위" 이다.
하기는 카르보시클릭, 아릴, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 단위상의 수소 원자가 치환될 수 있는 단위의 비-제한적인 예이다:
i) C1-C12 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸 (C1), 에틸 (C2), 에테닐 (C2), 에티닐 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), 시클로프로필 (C3), 3-프로페닐 (C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐) (C3), 이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일) (C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길) (C3), 프로핀-1-일 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), 시클로부틸 (C4), 부텐-4-일 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6);
ii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴; 예를 들어 페닐, 나프틸 (또한 나프틸렌-1-일 (C10) 또는 나프틸렌-2-일 (C10) 으로 본원에서 지칭함);
iii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭 고리; 본원에 하기 기재된 바와 같음;
v) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴 고리; 본원에 하기 기재된 바와 같음;
vi) -(CR102aR102b)aOR101; 예를 들어 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR102aR102b)aC(O)R101; 예를 들어 -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR102aR102b)aC(O)OR101; 예를 들어 -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
ix) -(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2; 예를 들어 -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR102aR102b)aN(R101)2; 예를 들어 -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR102aR102b)aCN;
xiii) -(CR102aR102b)aNO2;
xiv) -CHjXk; 이때 X 는 할로겐이고, 지수 j 는 0 내지 2 의 정수이고, j + k = 3; 예를 들어 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR102aR102b)aSR101; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR102aR102b)aSO2R101; 예를 들어 -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvii) -(CR102aR102b)aSO3R101; 예를 들어 -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
이때, 각 R101 은 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2 개의 R101 단위는 함께 취해져 3-7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R102a 및 R102b 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬이고; 지수 "a" 는 0 내지 4 임.
본 개시물의 목적을 위해, 용어 "화합물", "상동체" 및 "물질 조성물" 은 동등하게 잘 서로를 나타내고, 본 명세서를 통틀어 상호교환되어 사용된다. 개시된 화합물은 모든 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 염 등을 포함한다.
본원에 개시된 화합물은 모든 염 형태, 예를 들어 염기성 기의 염, 그 중에서도 아민 뿐만 아니라 산성 기의 염, 그 중에서도 카르복실산 둘 모두를 포함한다. 하기는 양성자화 염기성 기를 갖는 염을 형성할 수 있는 음이온의 비-제한적인 예이다: 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드, 술페이트, 바이술페이트, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 포스페이트, 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 피루베이트, 락테이트, 옥살레이트, 말로네이트, 말레에이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 푸마레이트, 시트레이트 등. 하기는 산성 기의 염을 형성할 수 있는 양이온의 비-제한적인 예이다: 암모늄, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 비스무트, 리신 등.
개시된 화합물은 하기 식 (I) 을 갖는다:
[식 중, 아미노 단위를 갖는 탄소 원자는 하기 식에 지시된 바와 같은 (S) 입체화학을 가짐:
R 및 Z 를 포함하는 단위는 임의 배치를 갖는 단위를 포함할 수 있고, 그 자체로 개시된 화합물은 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체 쌍 또는 그 조합일 수 있다. 추가로, 화합물을 염 또는 수화물로 단리시킬 수 있다. 염의 경우에, 화합물은 하나 초과의 양이온 또는 음이온을 포함할 수 있다. 수화물의 경우에, 임의 수의 물 분자 또는 그 분획 부분 (예를 들어, 상동체의 각 분자에 대해 존재하는 하나 미만의 물 분자) 가 존재할 수 있다.
R 단위
R 은 하기 식을 갖는 치환 또는 미치환된 티아졸릴 단위이다:
R2, R3 및 R4 는 독립적으로 본원에 기재된 바와 같은 단위 (예를 들어, 수소, 히드록실, 아미노, 할로겐, 니트로 등) 또는 유기 치환기 단위, 예컨대 치환 및 미치환된 비시클릭 히드로카르빌 및 시클릭 히드로카르빌 단위를 포함하는 광범위한 비-탄소 원자로부터 선택될 수 있는 치환기이다. 단위를 포함하는 탄소는 1 내지 12 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 10 개의 탄소 원자, 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.
식 (I) 의 화합물의 예는 R 단위가 하기 식을 갖는 티아졸-2-일 단위인 화합물을 포함한다:
[식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 하기로부터 선택됨:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
iii) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알케닐;
iv) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형 또는 C3-C6 분지형 알키닐;
v) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
vi) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴;
vii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭; 또는
viii) R2 및 R3 은 함께 취해져 5 내지 7 개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며; 이때 1 내지 3 개의 원자는 임의로는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있음].
하기는 R2 및 R3 단위상의 하나 이상의 수소 원자가 치환될 수 있는 단위의 비-제한적인 예이다. 하기 치환기 뿐만 아니라 본원에 기재되지 않은 그 밖의 것들은 각각 독립적으로 하기로부터 선택된다:
i) C1-C12 선형, C3-C12 분지형 또는 C3-C12 시클릭 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸 (C1), 에틸 (C2), 에테닐 (C2), 에티닐 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), 시클로프로필 (C3), 3-프로페닐 (C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐) (C3), 이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일) (C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길) (C3), 프로핀-1-일 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), 시클로부틸 (C4), 부텐-4-일 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6);
ii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴; 예를 들어 페닐, 나프틸 (또한 나프틸렌-1-일 (C10) 또는 나프틸렌-2-일 (C10) 로 본원에서 지칭함);
iii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭 고리; 본원에 기재된 바와 같음;
v) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴 고리; 본원에 기재된 바와 같음;
vi) -(CR21aR21b)pOR20; 예를 들어 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR21aR21b)pC(O)R20; 예를 들어 -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR21aR21b)pC(O)OR20; 예를 들어 -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
x) -(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2; 예를 들어 -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR21aR21b)pN(R20)2; 예를 들어 -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR21aR21b)pCN;
xiii) -(CR21aR21b)pNO2;
xiv) -(CHj'Xk')hCHjXk; 이때 X 는 할로겐이고, 지수 j 는 0 내지 2 의 지수이고, j + k = 3, 지수 j' 는 0 내지 2 의 지수이고, j' + k' = 2, 지수 h 는 0 내지 6 임; 예를 들어 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR21aR21b)pSR20; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR21aR21b)pSO2R20; 예를 들어 -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvii) -(CR21aR21b)pSO3R20; 예를 들어 -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
이때, 각 R20 은 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환된 C1-C4 선형, C3-C4 분지형 또는 C3-C4 시클릭 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2 개의 R20 단위는 함께 취해져 3-7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R21a 및 R21b 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬이고; 지수 p 는 0 내지 4 임.
식 (I) 의 화합물의 예는 하기 식을 갖는 R 단위를 포함한다:
[식 중, R3 은 수소이고, R2 는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), n-펜틸 (C5), 1-메틸부틸 (C5), 2-메틸부틸 (C5), 3-메틸부틸 (C5), 시클로프로필 (C3), n-헥실 (C6), 4-메틸펜틸 (C6) 및 시클로헥실 (C6) 로부터 선택되는 단위임].
식 (I) 의 화합물의 또 다른 예는 하기 식을 갖는 R 단위를 포함한다:
[식 중, R2 는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위이고; R3 은 메틸 (C1) 또는 에틸 (C2) 로부터 선택되는 단위임]. R 의 상기 양태의 비-제한적인 예는 4,5-디메틸티아졸-2-일, 4-에틸-5-메틸티아졸-2-일, 4-메틸-5-에틸티아졸-2-일 및 4,5-디에틸티아졸-2-일을 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가예는 R3 이 수소이고, R2 가 치환된 알킬 단위이며, 상기 치환이 하기로부터 선택되는 R 단위를 포함한다:
i) 할로겐: -F, -Cl, -Br 및 -I;
ii) -N(R11)2; 및
iii) -OR11;
[식 중, 각 R11 은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬임]. R 단위상의 R2 또는 R3 수소 원자에 대한 치환기일 수 있는 단위의 비-제한적인 예는 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 및 -CH2NH(CH2CH3) 을 포함한다.
R 단위상의 R2 또는 R3 수소 원자에 대한 치환기일 수 있는 단위의 추가의 비-제한적인 예는 2,2-디플루오로시클로프로필, 2-메톡시시클로헥실 및 4-클로로시클로헥실을 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가예에서, R 단위는 R3 이 수소이고, R2 가 페닐 또는 치환된 페닐이며, 이때 R2 단위의 비-제한적인 예는 페닐, 3,4-디메틸페닐, 4-tert-부틸페닐, 4-시클로프로필페닐, 4-디에틸아미노페닐, 4-(트리플루오로메틸)페닐, 4-메톡시페닐, 4-(디플루오로메톡시)-페닐, 4-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-클로로페니, 4-클로로페닐 및 3,4-디클로로-페닐이며, 상기는, R 의 정의 내에 포함되는 경우, 하기 R 단위에 4-페닐티아졸-2-일, 3,4-디메틸페닐티아졸-2-일, 4-tert-부틸페닐티아졸-2-일, 4-시클로프로필페닐티아졸-2-일, 4-디에틸아미노페닐티아졸-2-일, 4-(트리플루오로메틸)-페닐티아졸-2-일, 4-메톡시페닐티아졸-2-일, 4-(디플루오로메톡시)페닐티아졸-2-일, 4-(트리플루오로메톡시)페닐티아졸-2-일, 3-클로로페닐티아졸-2-일, 4-클로로페닐티아졸-2-일 및 3,4-디클로로페닐티아졸-2-일을 제공하는 것인 단위를 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가예는 R2 가 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소-프로필로부터 선택되고, R3 이 페닐 또는 치환된 페닐인 R 단위를 포함한다. R 단위의 제 1 카테고리의 제 5 양태에 따른 R 단위의 비-제한적인 예는 4-메틸-5-페닐티아졸-2-일 및 4-에틸-5-페닐티아졸-2-일을 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 또 다른 추가예는 R3 이 수소이고, R2 가 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일 및 [1,3,4]티아디아졸-2-일로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴 단위인 R 단위를 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가의 비-제한적인 예는 R2 가 치환 또는 미치환된 티오펜-2-일, 예를 들어 티오펜-2-일, 5-클로로티오펜-2-일 및 5-메틸티오펜-2-일인 R 단위를 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가예는 R2 가 치환 또는 미치환된 티오펜-3-일, 예를 들어 티오펜-3-일, 5-클로로티오펜-3-일 및 5-메틸티오펜-3-일인 R 단위를 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 또 다른 예는 R2 및 R3 이 함께 취해져 5 내지 7 개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 형성하는 R 단위를 포함한다. R 단위의 제 1 카테고리의 제 6 양태의 비-제한적인 예는 5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d]티아졸-2-일 및 4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일을 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가예는 하기 식을 갖는 티아졸-4-일 또는 티아졸-5-일 단위인 R 단위를 포함한다:
[식 중, R4 는 하기로부터 선택되는 단위임:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
iii) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알케닐;
iv) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형 또는 분지형 알키닐;
v) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
vi) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴; 또는
vii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭].
하기는 R4 단위상의 하나 이상의 수소 원자가 치환될 수 있는 단위의 비-제한적인 예이다. 하기 치환기 뿐만 아니라 본원에 기재되지 않은 그 밖의 것들이 각각 독립적으로 하기로부터 선택된다:
i) C1-C12 선형, C3-C12 분지형 또는 C3-C12 시클릭 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸 (C1), 에틸 (C2), 에테닐 (C2), 에티닐 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), 시클로프로필 (C3), 3-프로페닐 (C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐) (C3), 이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일) (C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길) (C3), 프로핀-1-일 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), 시클로부틸 (C4), 부텐-4-일 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6);
ii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴; 예를 들어 페닐, 나프틸 (또한 나프틸렌-1-일 (C10) 또는 나프틸렌-2-일 (C10) 로 본원에서 지칭함);
iii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭 고리; 본원에 하기 기재된 바와 같음;
v) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴 고리; 본원에 하기 기재된 바와 같음;
vi) -(CR21aR21b)pOR20; 예를 들어 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR21aR21b)pC(O)R20; 예를 들어 -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR21aR21b)pC(O)OR20; 예를 들어 -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
xi) -(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2; 예를 들어 -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR21aR21b)pN(R20)2; 예를 들어 -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR21aR21b)pCN;
xiii) -(CR21aR21b)pNO2;
xiv) -(CHj'Xk')hCHjXk; 이때 X 는 할로겐이고, 지수 j 는 0 내지 2 의 정수이고, j + k = 3, 지수 j' 는 0 내지 2 의 정수이고, j' + k' = 2, 지수 h 는 0 내지 6 임; 예를 들어 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR21aR21b)pSR20; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR21aR21b)pSO2R20; 예를 들어 -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvii) -(CR21aR21b)pSO3R20; 예를 들어 -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
이때, 각 R20 은 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환된 C1-C4 선형, C3-C4 분지형 또는 C3-C4 시클릭 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2 개의 R20 단위는 함께 취해져 3-7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R21a 및 R21b 는 각각 독립적으로 수소, 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬이고; 지수 p 는 0 내지 4 임.
식 (I) 의 화합물의 예는 R4 가 수소인 R 단위를 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가예는 R4 가 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위인 R 단위를 포함한다. R 의 상기 양태의 비-제한적인 예는 2-메틸티아졸-4-일, 2-에틸티아졸-4-일, 2-(n-프로필)티아졸-4-일 및 2-(이소-프로필)티아졸-4-일을 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가예는 R4 가 치환 또는 미치환된 페닐인 R 단위를 포함하며, 그 비-제한적인 예는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-메틸페닐 및 4-메톡시페닐을 포함한다.
식 (I) 의 화합물의 추가예는 R4 가 치환 또는 미치환된 헤테로아릴인 R 단위를 포함하며, 그 비-제한적인 예는 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 2,5-디메틸티아졸-4-일, 2,4-디메틸티아졸-5-일, 4-에틸티아졸-2-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 및 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일을 포함한다.
5-원 고리 R 단위의 또 다른 예는 하기 식을 갖는 치환 또는 미치환된 이미다졸릴 단위를 포함한다:
이미다졸릴 R 단위의 하나의 예는 하기 식을 갖는 이미다졸-2-일 단위를 포함한다:
[식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 하기로부터 선택됨:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
iii) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알케닐;
iv) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형 또는 분지형 알키닐;
v) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
vi) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴;
vii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭; 또는
viii) R2 및 R3 은 함께 취해져 5 내지 7 개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있으며; 이때 1 내지 3 개의 원자는 임의로는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있음].
하기는 R2 및 R3 단위상의 하나 이상의 수소 원자가 치환될 수 있는 단위의 비-제한적인 예이다. 하기 치환기 뿐만 아니라 본원에 기재되지 않은 그 밖의 것들은 각각 독립적으로 하기로부터 선택된다:
i) C1-C12 선형, C3-C12 분지형 또는 C3-C12 시클릭 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸 (C1), 에틸 (C2), 에테닐 (C2), 에티닐 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), 시클로프로필 (C3), 3-프로페닐 (C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐) (C3), 이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일) (C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길) (C3), 프로핀-1-일 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), 시클로부틸 (C4), 부텐-4-일 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6);
ii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴; 예를 들어 페닐, 나프틸 (또한 나프틸렌-1-일 (C10) 또는 나프틸렌-2-일 (C10) 로 본원에서 지칭함);
iii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭 고리; 본원에 기재된 바와 같음;
v) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴 고리; 본원에 기재된 바와 같음;
vi) -(CR21aR21b)zOR20; 예를 들어 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR21aR21b)zC(O)R20; 예를 들어 -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR21aR21b)zC(O)OR20; 예를 들어 -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
xii) -(CR21aR21b)zC(O)N(R20)2; 예를 들어 -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR21aR21b)zN(R20)2; 예를 들어 -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR21aR21b)zCN;
xiii) -(CR21aR21b)zNO2;
xiv) -(CHj'Xk')hCHjXk; 이때 X 는 할로겐이고, 지수 j 는 0 내지 2 의 정수이고, j + k = 3, 지수 j' 는 0 내지 2 의 정수이고, j' + k' = 2, 지수 h 는 0 내지 6 임; 예를 들어 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR21aR21b)zSR20; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR21aR21b)zSO2R20; 예를 들어 -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvii) -(CR21aR21b)zSO3R20; 예를 들어 -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
이때, 각 R20 은 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환된 C1-C4 선형, C3-C4 분지형 또는 C3-C4 시클릭 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2 개의 R20 단위는 함께 취해져 3-7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R21a 및 R21b 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬이고; 지수 p 는 0 내지 4 임.
R 단위의 하나의 예는 R 단위가 하기 식을 갖는 화합물을 포함한다:
[식 중, R3 은 수소이고, R2 는 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위임].
R 단위의 또 다른 예는 R2 가 메틸 (C1), 에틸 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4) 및 tert-부틸 (C4) 로부터 선택되는 단위이고; R3 이 메틸 (C1) 또는 에틸 (C2) 로부터 선택되는 단위인 화합물을 포함한다. R 의 상기 양태의 비-제한적인 예는 4,5-디메틸이미다졸-2-일, 4-에틸-5-메틸이미다졸-2-일, 4-메틸-5-에틸이미다졸-2-일 및 4,5-디에틸이미다졸-2-일을 포함한다.
R 단위의 예는 R3 이 수소이고, R2 가 선택된 치환된 알킬 단위이며, 상기 치환기가 하기로부터 선택되는 것인 화합물을 포함한다:
i) 할로겐: -F, -Cl, -Br 및 -I;
ii) -N(R11)2; 및
iii) -OR11;
이때, 각 R11 은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬임.
R 의 상기 구현예를 포함하는 단위의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 및 -CH2NH(CH2CH3).
R 단위의 추가예는 R3 이 수소이고, R2 가 페닐인 단위를 포함한다.
R 단위의 추가예는 R3 이 수소이고, R2 가 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일 및 [1,3,4]티아디아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴 단위인 단위를 포함한다.
Z 단위
Z 는 하기 식을 갖는 단위이다:
R1 은 하기로부터 선택된다:
i) 수소;
ii) 히드록실;
iii) 아미노;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
v) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알콕시;
vi) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
vii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭 고리; 또는
viii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴 고리.
하기는 R1 단위상의 하나 이상의 수소 원자가 치환될 수 있는 단위의 비-제한적인 예이다. 하기 치환기 뿐만 아니라 본원에 기재되지 않은 그 밖의 것들은 각각 독립적으로 하기로부터 선택된다:
i) C1-C12 선형, C3-C12 분지형 또는 C3-C12 시클릭 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸 (C1), 에틸 (C2), 에테닐 (C2), 에티닐 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), 시클로프로필 (C3), 3-프로페닐 (C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐) (C3), 이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일) (C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길) (C3), 프로핀-1-일 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), 시클로부틸 (C4), 부텐-4-일 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6);
ii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴; 예를 들어 페닐, 나프틸 (또한 나프틸렌-1-일 (C10) 또는 나프틸렌-2-일 (C10) 로 본원에서 지칭함);
iii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭 고리; 본원에 기재된 바와 같음;
v) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴 고리; 본원에 기재된 바와 같음;
vi) -(CR31aR31b)qOR30; 예를 들어 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR31aR31b)qC(O)R30; 예를 들어 -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR31aR31b)qC(O)OR30; 예를 들어 -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
xiii) -(CR31aR31b)qC(O)N(R30)2; 예를 들어 -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR31aR31b)qN(R30)2; 예를 들어 -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR31aR31b)qCN;
xiii) -(CR31aR31b)qNO2;
xiv) -(CHj'Xk')hCHjXk; 이때 X 는 할로겐이고, 지수 j 는 0 내지 2 의 정수이고, j + k = 3, 지수 j' 는 0 내지 2 의 정수이고, j' + k' = 2, 지수 h 는 0 내지 6 임; 예를 들어 -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR31aR31b)qSR30; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR31aR31b)qSO2R30; 예를 들어 -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvii) -(CR31aR31b)qSO3R30; 예를 들어 -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
이때, 각 R30 은 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2 개의 R30 단위는 함께 취해져 3-7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R31a 및 R31b 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬이고; 지수 q 는 0 내지 4 임.
R1 단위의 하나의 예는 치환 또는 미치환된 페닐 (C6 아릴) 단위를 포함하며, 이때 각 치환기는 독립적으로 할로겐, C1-C4 선형, 분지형 알킬 또는 시클릭 알킬, -OR11, -CN, -N(R11)2, -CO2R11, -C(O)N(R11)2, -NR11C(O)R11, -NO2 및 -SO2R11 로부터 선택되며; 각 R11 은 독립적으로 수소; 치환 또는 미치환된 C1-C4 선형, C3-C4 분지형, C3-C4 시클릭 알킬, 알케닐 또는 알키닐; 치환 또는 미치환된 페닐 또는 벤질이거나; 또는 2 개의 R11 단위는 함께 취해져 3-7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있다.
R1 단위의 또 다른 예는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택되는 치환된 C6 아릴 단위를 포함한다.
R1 단위의 추가예는 2,4-디플루오로페닐, 2,5-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 2,3,4-트리플루오로페닐, 2,3,5-트리플루오로페닐, 2,3,6-트리플루오로페닐, 2,4,5-트리플루오로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,5-디클로로페닐, 2,6-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,3,4-트리클로로페닐, 2,3,5-트리클로로페닐, 2,3,6-트리클로로페닐, 2,4,5-트리클로로페닐, 3,4,5-트리클로로페닐 및 2,4,6-트리클로로페닐로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 C6 아릴 단위를 포함한다.
R1 단위의 추가예는 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2,3-디메틸페닐, 2,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 2,6-디메틸페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,3,4-트리메틸페닐, 2,3,5-트리메틸페닐, 2,3,6-트리메틸페닐, 2,4,5-트리메틸페닐, 2,4,6-트리메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 2,3-디에틸페닐, 2,4-디에틸페닐, 2,5-디에틸페닐, 2,6-디에틸페닐, 3,4-디에틸페닐, 2,3,4-트리에틸페닐, 2,3,5-트리에틸페닐, 2,3,6-트리에틸페닐, 2,4,5-트리에틸페닐, 2,4,6-트리에틸페닐, 2-이소프로필페닐, 3-이소프로필페닐 및 4-이소프로필페닐로부터 선택되는 치환된 C6 아릴 단위를 포함한다.
R1 단위의 또 다른 추가예는 2-아미노페닐, 2-(N-메틸아미노)페닐, 2-(N,N-디메틸아미노)페닐, 2-(N-에틸아미노)페닐, 2-(N,N-디에틸아미노)페닐, 3-아미노페닐, 3-(N-메틸아미노)페닐, 3-(N,N-디메틸아미노)페닐, 3-(N-에틸아미노)페닐, 3-(N,N-디에틸아미노)페닐, 4-아미노페닐, 4-(N-메틸아미노)페닐, 4-(N,N-디메틸아미노)페닐, 4-(N-에틸아미노)페닐 및 4-(N,N-디에틸아미노)페닐로부터 선택되는 치환된 C6 아릴 단위를 포함한다.
R1 은 헤테로아릴 단위를 포함할 수 있다. C1-C9 헤테로아릴 단위의 비-제한적인 예는 하기를 포함한다:
R1 헤테로아릴 단위는 치환 또는 미치환될 수 있다. 수소가 치환될 수 있는 단위의 비-제한적인 예는 하기로부터 선택되는 단위를 포함한다:
i) C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 시클릭 알킬;
ii) 치환 또는 미치환된 페닐 및 벤질;
iii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴;
iv) -C(O)R9; 및
v) -NHC(O)R9;
이때, R9 는 C1-C6 선형 및 분지형 알킬; C1-C6 선형 및 C3-C6 분지형 알콕시; 또는 -NHCH2C(O)R10 이고; R10 은 수소, 메틸, 에틸 및 tert-부틸로부터 선택됨.
R1 의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택되는 알킬 단위에 의해 치환되는 단위에 관한 것이다.
R1 의 또 다른 예는 치환 또는 미치환된 페닐 및 벤질에 의해 치환되는 단위를 포함하며, 이때 페닐 및 벤질 치환기는 하나 이상의 하기로부터 선택된다:
i) 할로겐;
ii) C1-C3 알킬;
iii) C1-C3 알콕시;
iv) -CO2R11; 및
v) -NHCOR16;
이때, R11 및 R16 은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸임.
R1 의 또 다른 예는 식 -C(O)R9 를 갖는 카르복시 단위에 의해 치환되는 페닐 및 벤질 단위에 관한 것이며; R9 는 메틸, 메톡시, 에틸 및 에톡시로부터 선택된다.
R1 의 추가예는 식 -NHC(O)R9 를 갖는 아미드 단위에 의해 치환되는 페닐 및 벤질 단위를 포함하며; R9 는 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, tert-부틸 및 tert-부톡시로부터 선택된다.
R1 의 추가예는 하나 이상의 플루오로 또는 클로로 단위에 의해 치환되는 페닐 및 벤질 단위를 포함한다.
L 단위
L 은 지수 n 이 1 인 경우 존재하지만, 지수 n 이 0 인 경우 부재인 연결 단위이다. L 단위는 하기 식을 갖는다:
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
[식 중, Q 및 Q1 은 각각 독립적으로 하기이고:
i) -C(O)-;
ii) -NH-;
iii) -C(O)NH-;
iv) -NHC(O)-;
v) -NHC(O)NH-;
vi) -NHC(O)O-;
vii) -C(O)O-;
viii) -C(O)NHC(O)-;
ix) -O-;
x) -S-;
xi) -SO2-;
xii) -C(=NH)-;
xiii) -C(=NH)NH-;
xiv) -NHC(=NH)-; 또는
xv) -NHC(=NH)NH-,
지수 y 가 1 인 경우, Q 는 존재함. 지수 y 가 0 인 경우, Q 는 부재임. 지수 z 가 1 인 경우, Q1 은 존재함. 지수 z 가 0 인 경우, Q1 은 부재임.
R5a 및 R5b 는 각각 독립적으로 하기이고:
i) 수소;
ii) 히드록시;
iii) 할로겐;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형 또는 C3-C6 분지형 알킬; 또는
v) 하기 식을 갖는 단위:
-[C(R7aR7b)]tR8
[식 중, R7a 및 R7b 는 각각 독립적으로 하기이고:
i) 수소; 또는
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬,
R8 은 하기임:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
iii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴; 또는
v) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭].
R6a 및 R6b 는 각각 독립적으로 하기임:
i) 수소; 또는
ii) C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬].
지수 t, w 및 x 는 각각 독립적으로 0 내지 4 이다.
하기는 R5a, R5b, R7a, R7b 및 R8 단위상의 하나 이상의 수소 원자가 치환될 수 있는 단위의 비-제한적인 예이다. 하기 치환기 뿐만 아니라 본원에 기재되지 않은 그 밖의 것들은 각각 독립적으로 하기로부터 선택된다:
i) C1-C12 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬, 알케닐 및 알키닐; 메틸 (C1), 에틸 (C2), 에테닐 (C2), 에티닐 (C2), n-프로필 (C3), 이소-프로필 (C3), 시클로프로필 (C3), 3-프로페닐 (C3), 1-프로페닐 (또한 2-메틸에테닐) (C3), 이소프로페닐 (또한 2-메틸에텐-2-일) (C3), 프로프-2-이닐 (또한 프로파르길) (C3), 프로핀-1-일 (C3), n-부틸 (C4), sec-부틸 (C4), 이소-부틸 (C4), tert-부틸 (C4), 시클로부틸 (C4), 부텐-4-일 (C4), 시클로펜틸 (C5), 시클로헥실 (C6);
ii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴; 예를 들어 페닐, 나프틸 (또한 나프틸렌-1-일 (C10) 또는 나프틸렌-2-일 (C10) 로 본원에서 지칭함);
iii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 알킬렌아릴; 예를 들어 벤질, 2-페닐에틸, 나프틸렌-2-일메틸;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭 고리; 본원에 하기 기재된 바와 같음;
v) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴 고리; 본원에 하기 기재된 바와 같음;
vi) -(CR41aR41b)rOR40; 예를 들어 -OH, -CH2OH, -OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3 및 -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR41aR41b)rC(O)R40; 예를 들어 -COCH3, -CH2COCH3, -COCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 및 -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR41aR41b)rC(O)OR40; 예를 들어 -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 및 -CH2CO2CH2CH2CH3;
xiv) -(CR41aR41b)rC(O)N(R40)2; 예를 들어 -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 및 -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR41aR41b)rN(R40)2; 예를 들어 -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -CH2NHCH3, -N(CH3)2 및 -CH2N(CH3)2;
xi) 할로겐; -F, -Cl, -Br 및 -I;
xii) -(CR41aR41b)rCN;
xiii) -(CR41aR41b)rNO2;
xiv) -(CHj'Xk')hCHjXk; 이때 X 는 할로겐이고, 지수 j 는 0 내지 2 의 정수이고, j + k = 3, 지수 j' 는 0 내지 2 의 정수이고, j' + k' = 2, 지수 h 는 0 내지 6 임; 예를 들어, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CCl3 또는 -CBr3;
xv) -(CR41aR41b)rSR40; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 및 -CH2SC6H5;
xvi) -(CR41aR41b)rSO2R40; 예를 들어 -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 및 -CH2SO2C6H5; 및
xvii) -(CR41aR41b)rSO3R40; 예를 들어 -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 및 -CH2SO3C6H5;
이때, 각 R40 은 독립적으로 수소, 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬, 페닐, 벤질, 헤테로시클릭, 또는 헤테로아릴이거나; 또는 2 개의 R40 단위는 함께 취해져 3-7 개의 원자를 포함하는 고리를 형성할 수 있고; R41a 및 R41b 는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬이고; 지수 r 은 0 내지 4 임.
L 단위의 하나의 양태는 하기 식을 갖는 단위에 관한 것이다:
-C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)-
[식 중, R5a 는 수소, 치환 또는 미치환된 C1-C4 알킬, 치환 또는 미치환된 페닐 및 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고; 지수 x 는 1 또는 2 임]. 하나의 구현예는 하기 식을 갖는 연결 단위에 관한 것이다:
i) -C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O-;
ii) -C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O-;
ii) -C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O-;
iv) -C(O)[C(R5aH)]NHC(O)-;
v) -C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)-; 또는
vi) -C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)-;
이때, R5a 는 하기임:
i) 수소;
ii) 메틸;
iii) 에틸;
iv) 이소프로필;
v) 페닐;
vi) 벤질;
vii) 4-히드록시벤질;
viii) 히드록시메틸; 또는
ix) 1-히드록시에틸.
지수 x 가 1 인 경우, 상기 구현예는 L 단위의 하기 비-제한적인 예를 제공한다:
지수 x 가 2 인 경우, 상기 구현예는 L 단위의 하기 비-제한적인 예를 제공한다:
L 단위의 또 다른 구현예는 Q 가 -C(O)- 이고, 지수 x 및 z 가 0 이고, w 가 1 또는 2 이고, 첫 번째 R6a 단위가 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택되고; 두 번째 R6a 단위가 수소이고, R6b 단위가 수소인 단위를 포함한다. 예를 들어, 하기 식을 갖는 연결 단위:
L 의 상기 구현예의 추가예는 본원에 상기 기재된 바와 같은 치환 또는 미치환된 헤테로아릴 단위인 본원에 상기 나타낸 바와 같은 첫 번째 R6a 단위를 포함한다.
L 의 상기 구현예의 추가예는 하기 식을 갖는 단위를 포함한다:
-C(O)[C(R6aR6b)]w-
[식 중, R6a 및 R6b 는 수소이고, 지수 w 는 1 또는 2 이고; 상기 단위는 하기로부터 선택됨:
i) -C(O)CH2-; 및
ii) -C(O)CH2CH2-].
L 단위의 또 다른 구현예는 하기 식을 갖는 단위를 포함한다:
-C(O)[C(R5aR5b)]xC(O)-
[식 중, R5a 및 R5b 는 수소이고, 지수 x 는 1 또는 2 이고; 상기 단위는 하기로부터 선택됨:
i) -C(O)CH2C(O)-; 및
ii) -C(O)CH2CH2C(O)-].
L 단위의 추가 구현예는 하기 식을 갖는 단위를 포함한다:
-C(O)NH[C(R5aR5b)]x-
[식 중, R5a 및 R5b 는 수소이고, 지수 w 는 0, 1 또는 2 이고; 상기 단위는 하기로부터 선택됨:
ii) -C(O)NH-;
ii) -C(O)NHCH2-; 및
iii) -C(O)NHCH2CH2-].
L 단위의 추가예는 하기 식을 갖는 단위를 포함한다:
-SO2[C(R6aR6b)]w-
[식 중, R8a 및 R8b 는 수소 또는 메틸이고, 지수 w 는 0, 1 또는 2 이고; 상기 단위는 하기로부터 선택됨:
i) -SO2-;
ii) -SO2CH2-; 및
iii) -SO2CH2CH2-].
개시된 화합물 (상동체) 을 수개의 카테고리 내에 배열하여 본원에 명백히 예시되지 않은 상동체의 제조를 위한 합리적 합성 전략의 적용에 있어서 제형기를 지지한다. 카테고리 내의 배열은 본원에 기재된 임의의 물질 조성물에 대한 증가 또는 감소 효능을 암시하지는 않는다.
본원에 상기 기재된 개시된 화합물은 모든 약학적으로 허용가능한 염 형태를 포함한다. 하기 식을 갖는 화합물:
은 염, 예를 들어 술팜산의 염을 형성할 수 있다.
화합물은 또한 쯔비터이온 형태, 예를 들어:
강산의 염, 예를 들어:
로서 존재할 수 있다.
본 개시물의 카테고리 I 의 제 1 양태는 R 이 하기 식을 갖는 치환 또는 미치환된 티아졸-2-일 단위인 화합물에 관한 것이며:
그 하나의 구현예는 하기 식을 갖는 억제제
에 관한 것이며, R 단위는, 치환되는 경우 R2 및 R3 단위로 치환되는 티아졸-2-일 단위이다. R 및 R5a 단위는 추가로 표 I 에 기재되어 있다.
본 개시물의 카테고리 I 의 제 1 양태 내에 포함된 화합물을 반응식 I 에 약술되고 본원에 하기 실시예 1 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a)(i) (이소-부틸)OCOCl, NMM, DMF; 0 ℃, 20 분.
(ii) NH3; 0 ℃, 30 분 동안.
시약 및 조건: (b) Lawesson 시약, THF; 실온, 3 시간.
시약 및 조건: (c) CH3CN; 환류, 3 시간.
시약 및 조건: (d) Boc-Phe, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (e)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 2 시간.
실시예
1
4-{(S)-2-[(S)-2-(
tert
-
부톡시카르보닐아미노
)-3-
페닐프로판아미도
]-2-(4-
에
틸티아졸-2-일)에틸}
페닐술팜산
(5)
[1-(S)-카르바모일-2-(4-니트로페닐)에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1) 의 제조: DMF (10 mL) 중의 2-(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로페닐)-프로피온산 및 N-메틸모르폴린 (1.1 mL, 9.65 mmol) 의 0 ℃ 용액에 이소-부틸 클로로포르메이트 (1.25 mL, 9.65 mmol) 를 적가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반한 후, NH3 (g) 을 30 분 동안 0 ℃ 에서 반응 혼합물에 통과시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 그 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 5% 시트르산, 물, 5% NaHCO3, 물 및 염수로 연속해서 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 잔류물로 농축시키며, 이를 EtOAc/석유 에테르의 혼합물과 함께 분쇄시켜 백색 고체로서 2.2 g (74%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
[2-(4-니트로페닐)-1-(S)-티오카르바모일에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2) 의 제조: THF (10 mL) 중의 [1-(S)-카르바모일-2-(4-니트로페닐)에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 1 (0.400 g, 1.29 mmol) 의 용액에 Lawesson 시약 (0.262 g, 0.65 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 잔류물로 농축시키며, 이를 실리카상에서 정제하여 0.350 g (83%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 (3) 의 제조: CH3CN (5 mL) 중의 [2-(4-니트로페닐)-1-(S)-티오카르바모일에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 2 (0.245 g, 0.753 mmol), 1-브로모-2-부타논 (0.125 g, 0.828 mmol) 의 혼합물을 3 시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르를 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과로 제거한다. 고체를 진공하에 건조시켜 0.242 g (수율 90%) 의 목적하는 생성물을 수득한다. ESI+ MS 278 (M+1).
{1-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸카르바모일]-2-페닐에틸} 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (4) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (10 mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 히드로브로마이드, 3 (0.393 g, 1.1 mmol), (S)-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로피온산 (0.220 g, 0.828 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.127 g, 0.828 mmol) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.159 g, 0.828 mmol) 이후 디이소프로필아민 (0.204 g, 1.58 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.345 g 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC/MS ESI+ 525 (M+1).
4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산 암모늄 염 (5) 의 제조: {1-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸카르바모일]-2-페닐에틸} 카르밤산 tert-부틸 에스테르, 4 (0.345 g) 를 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 2 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.314 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH (50 mL) 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.222 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
개시된 억제제를 또한 유리산으로서 단리시킬 수 있다. 상기 생성물의 비-제한적인 예는 본원에 하기 실시예 4 에 기재되어 있다.
하기는 본 개시물의 카테고리 I 의 제 1 양태의 상기 구현예 내에 포함된 화합물의 비-제한적인 예이다.
4-{(S)-2-[(R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산:
카테고리 I 의 상기 양태의 또 다른 구현예는 하기 식을 갖는 억제제에 관한 것이며:
이때, R 단위 및 R5a 단위는 표 II 에 추가로 기재되어 있다.
상기 구현예의 화합물을 단계 (d) 에서 적절한 Boc-β-아미노산을 (S)-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로피온산으로 치환시킴으로써 상기 반응식 I 에 약술되고 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다.
하기는 상기 구현예에 따른 화합물의 비-제한적인 예이다.
{1-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-(S)-2-(4-술포아미노페닐)에틸카르바모일]-(S)-2-페닐에틸}메틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르:
{1-[1-(4-페닐티아졸-2-일)-(S)-2-(4-술포아미노페닐)에틸카르바모일]-(S)-2-페닐에틸}메틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르:
본 개시물의 카테고리 I 의 제 2 양태는 R 이 하기 식을 갖는 치환 또는 미치환된 티아졸-4-일인 화합물에 관한 것이며:
그 하나의 구현예는 하기 식을 갖는 억제제에 관한 것이고:
이때, R 단위 및 R5a 단위는 표 III 에 추가로 기재되어 있다.
본 개시물의 카테고리 I 의 제 2 양태 내에 포함된 화합물을 반응식 II 에 약술되고 본원에 하기 실시예 2 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a)(i) (이소-부틸)OCOCl, Et3N, THF; 0 ℃, 20 분.
(ii) CH2N2; 실온, 3 시간 동안.
시약 및 조건: (b) 48% HBr, THF; 0 ℃, 1.5 시간.
시약 및 조건: (c)(i) 티오벤즈아미드, CH3CN; 환류, 2 시간.
(ii) Boc-Phe, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (d)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 12 시간.
실시예
2
4-{(S)-2-(S)-2-(
tert
-
부톡시카르보닐아미노
)-3-
페닐프로판아미도
-2-(2-
페닐
티아졸-4-일)}
페닐술팜산
(9)
(S)-[3-디아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (6) 의 제조: THF (20 mL) 중의 2-(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로페닐)-프로피온산 (1.20 g, 4.0 mmol) 의 0 ℃ 용액에 트리에틸아민 (0.61 mL, 4.4 mmol) 이후 이소-부틸 클로로포르메이트 (0.57 mL, 4.4 mmol) 를 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반하고, 여과한다. 그 여과물을 디아조메탄 (~16 mmol) 의 에테르 용액으로 0 ℃ 에서 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 연속해서 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시킨다. 그 잔류물을 실리카 (헥산/EtOAc 2:1) 상에서 정제하여 약간 황색 고체로서 1.1 g (수율 82%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
(S)-tert-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트 (7) 의 제조: THF (5 mL) 중의 (S)-[3-디아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 6 (0.350 g, 1.04 mmol) 의 0 ℃ 용액에 48% 수성 HBr (0.14 mL, 1.25 mmol) 을 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 반응물을 0 ℃ 에서 포화 Na2CO3 으로 켄칭 (quenching) 시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc (3x25 mL) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 0.400 g 의 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
tert-부틸 (S)-1-(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에틸아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카르바메이트 (8) 의 제조: CH3CN (4 mL) 중의 티오벤즈아미드 (0.117 g, 0.85 mmol) 및 (S)-tert-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트, 7 (0.300 g, 0.77 mmol) 의 혼합물을 2 시간 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르를 첨가하여 중간체 2-(니트로페닐)-(S)-1-(4-페닐티아졸-2-일)에틸아민을 침전시키며, 이를 히드로브로마이드 염으로서 여과로 단리시킨다. 히드로브로마이드 염을 DMF (3 mL) 중에 디이소프로일에틸아민 (0.42 mL, 2.31 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (0.118 g, 0.79 mmol) 및 (S)-(2-tert-부톡시카르보닐-아미노)-3-페닐프로피온산 (0.212 g, 0.80 mmol) 과 함께 용해시킨다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.395 g (수율 90%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC/MS ESI+ 573 (M+1).
4-{(S)-2-(S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3-페닐프로판아미도-2-(2-페닐티아졸-4-일)}페닐술팜산 (9) 의 제조: tert-부틸 (S)-1-(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에틸아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카르바메이트, 8 (0.360 g) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 12 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.296 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 (10 mL) 을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.050 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
본 개시물의 카테고리 II 의 제 1 양태는 R 이 하기 식을 갖는 치환 또는 미치환된 티아졸-4-일 단위인 화합물에 관한 것이며:
그 하나의 구현예는 하기 식을 갖는 억제제에 관한 것이며:
이때, R 단위는, 치환되는 경우 R4 단위로 치환되는 티아졸-4-일 단위이다. R 및 R5a 단위는 표 IV 에 추가로 기재되어 있다.
본 개시물의 카테고리 II 의 제 2 양태 내에 포함된 화합물을 반응식 III 에 약술되고 본원에 하기 실시예 3 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a)(i) 프로판티오아미드, CH3CN; 환류, 2 시간.
(ii) Boc-Phe, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 시간.
실시예
3
4-{(S)-2-[(S)-2-(
메톡시카르보닐아미노
)-3-
페닐프로판아미도
]-2-(2-
에틸티
아졸-4-일) 에틸}
페닐술팜산
(13)
메틸 (S)-1-[(S)-1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)-에틸]아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카르바메이트 (12) 의 제조: CH3CN (4 mL) 중의 프로판티오아미드 (69 mg, 0.78 mmol) 및 (S)-tert-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트, 7 (0.300 g, 0.77 mmol) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르를 첨가하여 중간체 2-(니트로페닐)-(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)에틸아민을 침전시키며, 이를 히드로브로마이드 염으로서 여과로 단리시킨다. 히드로브로마이드 염을 DMF (8 mL) 중에 디이소프로일에틸아민 (0.38 mL, 2.13 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (107 mg, 0.71 mmol) 및 (S)-(2-메톡시카르보닐-아미노)-3-페닐프로피온산 (175 mg, 0.78 mmol) 과 함께 용해시킨다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.300 g (수율 81%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC/MS ESI+MS 483 (M+1).
4-((S)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도)-2-(2-에틸티아졸-4-일) 에틸)페닐술팜산 암모늄 염 (13) 의 제조: tert-부틸 (S)-1-(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-에틸티아졸-4-일)에틸아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카르바메이트, 12 (0.300 g) 를 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (223 mg, 1.40 mmol) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 (12 mL) 을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 25 mg 의 목적하는 생성물을 수득한다.
본 개시물의 공정의 또 따른 반복으로, 화합물 13 뿐만 아니라 본 개시물을 포함하는 기타 상동체를 본원에 하기 기재된 절차를 조정하여 유리산으로서 단리시킬 수 있다.
시약 및 조건: (a) H2:Pd/C, MeOH; 실온, 40 시간.
시약 및 조건: (b) SO3-피리딘, CH3CN; 열, 45 분.
실시예
4
4-((S)-2-((S)-2-(
메톡시카르보닐아미노
)-3-
페닐프로판아미도
)-2-(2-
에틸티
아졸-4-일) 에틸)
페닐술팜산
[유리산 형태] (13)
{1-[2-(S)-(4-(S)-아미노페닐)-1-(2-에틸티아졸-4-일)에틸-카르바모일]-2-페닐에틸}-카르밤산 메틸 에스테르 (12a) 의 제조: Parr 수소화 용기를 고체로서 Pd/C (10% C 상의 Pd, 50% 습윤, Degussa-유형 E101 NE/W, 2.68 g, 15 wt%) 및 tert-부틸 (S)-1-(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-에틸티아졸-4-일)에틸아미노-1-옥소-3-페닐프로판-2-일카르바메이트, 12 (18.05 g, 37.4 mmol, 1.0 당량) 로 충전한다. MeOH (270 mL, 15 mL/g) 를 첨가하여 현탁물을 제공한다. Parr 수소화 장치상에 용기를 두었다. 용기를 N2 (3 x 20 psi) 를 사용한 비활성으로의 충전/진공 배기 공정 처리한 후, H2 (3 x 40 psi) 로 동일 절차로 처리한다. 용기를 H2 로 충전하고, 용기를 40 psi H2 하에 ~40 시간 동안 쉐이킹 (shaking) 한다. 용기를 진공배기시키고, 분위기를 N2 (5 x 20 psi) 로 퍼징시킨다. 앨리쿼트 (aliquot) 를 여과하고, HPLC 로 분석하여 완전한 전환을 보장한다. 그 현탁물을 셀라이트 패드를 통해 여과하여 촉매를 제거하고, 균일한 황색 여과물을 회전 증발로 농축시켜 황갈색 고체로서 16.06 g (수율 95%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
4-((S)-2-((S)-2-(메톡시카르보닐)-3-페닐프로판아미도)-2-(2-에틸티아졸-4-일) 에틸)페닐술팜산 (13) 의 제조: 100 mL RBF 를 본원에 상기 기재된 단계에서 제조한 {1-[2-(S)-(4-(S)-아미노페닐)-1-(2-에틸티아졸-4-일)에틸-카르바모일]-2-페닐에틸}-카르밤산 메틸 에스테르, 12a (10.36 g, 22.9 mmol, 1.0 당량.) 로 충전한다. 아세토니트릴 (50 mL, 5 mL/g) 을 첨가하고, 황색 현탁물을 실온에서 교반한다. 두 번째 3-구 500 mL RBF 를 SO3·pyr (5.13 g, 32.2 mmol, 1.4 당량) 및 아세토니트릴 (50 mL, 5 mL/g) 로 충전하고, 백색 현탁물을 실온에서 교반한다. 둘 모두의 현탁물을, {1-[2-(S)-(4-(S)-아미노페닐)-1-(2-에틸티아졸-4-일)에틸-카르바모일]-2-페닐에틸}-카르밤산 메틸 에스테르를 포함하는 반응 용액의 색이 적색-주황색이 될 때까지 서서히 가열한다 (전형적으로, 상기 실시예에서는 약 44 ℃). 용액을 포함하는 상기 기재를 35 ℃ 에서 SO3·pyr 의 교반 현탁물 내에 한 번에 붓는다. 수득한 불투명 혼합물 (39 ℃) 을 서서히 실온으로 냉각시키면서 격렬히 교반한다. 45 분 동안 교반한 후, HPLC 로 반응 완료를 결정한다. H2O (200 mL, 20 mL/g) 를 주황색 현탁물에 첨가하여 대략 2.4 의 pH 를 갖는 황색-주황색 균일 용액을 수득한다. 진한 H3PO4 를 12 분에 걸쳐 서서히 첨가하여 pH 를 대략 1.4 로 낮춘다. 상기 pH 조정 동안, 황백색 침전물이 형성되고, 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 그 현탁물을 여과하고, 여과 케이크를 그 여과물로 세정한다. 여과 케이크를 여과기에서 밤새 공기-건조시켜 황갈색 고체로서 10.89 g (수율 89%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
하기는 추가로 본 개시물의 카테고리 II 의 제 2 양태의 비-제한적인 예이다.
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
4-{(S)-2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판-아미도]에틸}페닐술팜산:
4-{(S)-2-(2-이소프로필티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판-아미도]에틸}페닐술팜산:
4-{(S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산:
4-{(S)-2-{2-[(4-클로로페닐술포닐)메틸]티아졸-4-일}-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산: 1H NMR (CD3OD): δ 7.96-7.93 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.83-7.80 (d, 2H, J=8.6 Hz), 7.44-7.34 (m, 5H), 7.29-7.27 (d, 2H, J=8.4 Hz), 7.14-7.11 (d, 2H, J=8.4 Hz), 6.97 (s, 1H), 5.31 (t, 1H, J=6.8 Hz), 5.22-5.15 (m, 2H), 4.55 (t, 1H, J=7.3 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.20-2.96 (m, 4H).
4-{(S)-2-[2-(tert-부틸술포닐메틸)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐-아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산:
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로피온아미도]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
4-{(S)-2-[2-(3-클로로티오펜-2-일)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산:
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(3-메틸티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
4-{[(S)-2-(2-(푸란-2-일)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산:
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(2-메틸티아졸-4-일)티아졸-4일]에틸}페닐술팜산:
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[(2-피라진-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(6-메틸피리딘-3-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
본 개시물의 카테고리 III 은 R 이 하기 식을 갖는 치환 또는 미치환된 티아졸-2-일 단위인 화합물에 관한 것이며:
그 하나의 구현예는 하기 식을 갖는 억제제에 관한 것이며:
이때, R 단위는, 치환되는 경우 R2 및 R3 단위로 치환되는 티아졸-2-일 단위이다. R 및 R5a 단위는 표 V 에 추가로 기재되어 있다.
본 개시물의 카테고리 III 내에 포함된 화합물을 반응식 IV 에 약술되고 본원에 하기 실시예 5 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) Ac-Phe, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예
5
4-[(S)-2-((S)-2-
아세트아미도
-3-
페닐프로판아미도
)-2-(4-
에틸티아졸
-2-일)에틸]
페닐술팜산
(15)
(S)-2-아세트아미도-N-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)-에틸]-3-페닐프로판아미드 (14) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (10 mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 히드로브로마이드, 3 (0.343 g, 0.957 mmol), N-아세틸-L-페닐알라닌 (0.218 g), 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.161 g), 디이소프로필-에틸아민 (0.26 g) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.201 g) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.313 g (수율 70%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC/MS ESI+ 467 (M+1).
4-((S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산 (15) 의 제조: (S)-2-아세트아미도-N-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-3-페닐프로판아미드, 14 (0.313 g) 를 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 2 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.320 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 (30 mL) 을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.215 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
하기는 추가로 본 개시물의 카테고리 III 내에 포함된 화합물의 비-제한적인 예이다.
4-[(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-(4-tert-부틸티아졸-2-일)에틸]페닐술팜산:
4-{(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-[4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일]에틸)페닐술팜산:
본 개시물의 카테고리 IV 의 제 1 양태는 R 이 하기 식을 갖는 치환 또는 미치환된 티아졸-2-일 단위인 화합물에 관한 것이며:
그 하나의 구현예는 하기 식을 갖는 억제제에 관한 것이며:
이때, R 단위 및 R5a 단위는 표 VI 에 추가로 기재되어 있다.
본 개시물의 카테고리 IV 내에 포함된 화합물을 반응식 V 에 약술되고 본원에 하기 실시예 6 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) Boc-Val; EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 2 시간.
실시예
6
4-{(S)-2-[(S)-2-(
tert
-
부톡시카르보닐아미노
)-3-
메틸부탄아미도
]-2-(4-
에틸
티아졸-2-일)에틸}
페닐술팜산
(17)
tert-부틸 (S)-1-[(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트 (16) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (5 mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 히드로브로마이드, 3 (0.200 g, 0.558 mmol), (S)-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부티르산 (0.133 g) 및 1-히드록시벤조-트리아졸 (HOBt) (0.094 g) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.118 g) 이후 디이소프로필아민 (0.151 g) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.219 g (수율 82%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다. LC/MS ESI+ 477 (M+1).
4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-메틸부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산 (17) 의 제조: tert-부틸 (S)-1-[(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노]-3-메틸-1-옥소부탄-2-일카르바메이트, 16 (0.219 g) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 2 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (5 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.146 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 (30 mL) 을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.148 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
하기는 추가로 본 개시물의 카테고리 IV 의 제 2 양태의 비-제한적인 예이다.
(S)-4-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐-술팜산:
4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산:
4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸펜탄아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
(S)-4-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}-페닐술팜산:
카테고리 IV 의 추가 구현예는 하기 식을 갖는 억제제에 관한 것이며:
이때, R 단위 및 R5a 단위는 표 VII 에 추가로 기재되어 있다.
카테고리 IV 의 상기 구현예 내에 포함된 화합물을 상응하는 메틸카르바메이트를 Boc-보호된 시약으로 치환시킴으로써 반응식 V 에 약술되고 실시예 6 에 기재된 절차에 따라 제조할 수 있다. 하기는 상기 구현예의 비-제한적인 예이다.
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-4-메틸펜탄-아미도]에틸}페닐술팜산:
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(메톡시카르보닐)아세트아미도]에틸}-페닐술팜산:
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-3-메틸부탄아미도]-에틸}페닐술팜산:
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-4-메틸펜탄아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
본 개시물의 카테고리 IV 는 하기 식을 갖는 화합물에 관한 것이며:
이때, R 은 치환 또는 미치환된 티오펜-2-일 또는 티오펜-4-일 단위이고, R2 의 비-제한적인 예는 표 VIII 에 추가로 기재되어 있다.
본 개시물의 카테고리 IV 내에 포함된 화합물을 VI 에 약술되고, 본원에 하기 실시예 7 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a)(i) CH3CN; 환류, 1.5 시간.
(ii) Boc2O, 피리딘, CH2Cl2; 실온, 2 시간.
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; 환류
(ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 12 시간.
실시예
7
[1-(S)-(
페닐티아졸
-2-일)-2-(4-
술포아미노페닐
)에틸]-
카르밤산
tert
-부틸 에스테르 (19)
[2-(4-니트로페닐)-1-(S)-(4-페닐티아졸-2-일)에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (18) 의 제조: CH3CN (5 mL) 중의 [2-(4-니트로페닐)-1-(S)-티오카르바모일에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 2 (0.343 g, 1.05 mmol), 2-브로모아세토페논 (0.231 g, 1.15 mmol) 의 혼합물을 1.5 시간 환류시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 CH2Cl2 중에 재용해시킨 후, 피리딘 (0.24 mL, 3.0 mmol) 및 Boc2O (0.24 mL, 1.1 mmol) 를 첨가한다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 디에틸 에테르를 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과로 제거한다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 잔류물로 농축시키며, 이를 실리카상에서 정제하여 0.176 g (39%) 의 목적하는 생성물을 수득한다. ESI+ MS 426 (M+1).
[1-(S)-(페닐티아졸-2-일)-2-(4-술포아미노페닐)에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (19) 의 제조: [2-(4-니트로페닐)-1-(S)-(4-페닐티아졸-2-일)에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 18 (0.176 g, 0.41 mmol) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 12 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.195 g, 1.23 mmol) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 (10 mL) 을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.080 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
하기는 추가로 본 개시물의 카테고리 IV 의 비-제한적인 예이다.
(S)-4-(2-(4-메틸티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-(4-(히드록시메틸)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-(4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-(4-페닐티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
4-((S)-2-(4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
4-((S)-2-(4-(2,4-디메톡시페닐)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-(4-벤질티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-피발아미도-2-(4-(티오펜-2-일메틸)티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-(4-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
4-((S)-2-(4-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)-페닐술팜산:
(S)-4-(2-(5-메틸-4-페닐티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-(4-(바이펜-4-일)티아졸-2-일)-2-피발아미도에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-tert-부톡시카르보닐-2-(2-메틸타이졸-4-일)-페닐술팜산
(S)-4-(2-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-프로필티아졸-2-일)에틸)-페닐 술팜산:
(S)-4-(2-(tert-부톡시카르보닐)-2-(4-tert-부틸티아졸-2-일)에틸)-페닐 술팜산:
(S)-4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(메톡시메틸)티아졸-2-일)에틸)-페닐 술팜산:
(S)-4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(2-히드록시메틸)티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)-티아졸-2-일)-에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(2-메톡시-2-옥소에틸)티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-(피발로일옥시)티아졸-4-일)에틸)-페닐술팜산:
(S)-4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(5-페닐티아졸-2-일)에틸)-페닐 술팜산:
4-((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)티아졸-2-일)에틸)페닐 술팜산:
(S)-4-(2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-페닐티아졸-2-일)에틸)-페닐 술팜산:
(S,S)-2-(2-{2-[2-tert-부톡시카르보닐아미노-2-(4-술포아미노페닐)에틸]티아졸-4-일}아세틸아미도)-3-페닐프로피온산 메틸 에스테르:
(S)-[1-{1-옥소-4-[2-(1-페닐-1H-테트라졸-5-술포닐)에틸]-1H-1λ4-티아졸-2-일}-2-(4-술파미노-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르:
4-((S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일)에틸)페닐 술팜산:
(S)-4-(2-(벤조[d]티아졸-2-일아미노)-2-(tert-부톡시카르보닐)에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-tert-부톡시카르보닐아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)-페닐술팜산:
본 개시물의 카테고리 V 의 제 1 양태는 하기 식을 갖는 2-(티아졸-2-일) 화합물에 관한 것이며:
이때, R1, R2, R3 및 L 은 본원에 하기 표 IX 에 추가로 본원에 정의되어 있다.
본 개시물의 카테고리 V 의 제 1 양태 내에 포함된 화합물을 반응식 VII 에 약술되고 본원에 하기 실시예 8 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) C6H4CO2H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 18 시간.
실시예
8
{4-[2-(S)-(4-
에틸티아졸
-2-일)-2-(2-
페닐아세틸아미도
)에틸]
페닐
}
술팜산
(21)
N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐-아세트아미드 (20) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (10 mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 히드로브로마이드, 3 (0.393 g, 1.1 mmol), 페닐아세트산 (0.190 g, 1.4 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.094 g, 0.70 mmol) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.268 g, 1.4 mmol) 이후 트리에틸아민 (0.60 mL, 4.2 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.260 g (수율 60%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다. ESI+ MS 396 (M+1).
{4-[2-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-페닐아세틸아미도)에틸]-페닐}술팜산 (21) 의 제조: N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐-아세트아미드, 20 (0.260 g) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.177 g, 1.23) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 (10 mL) 을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.136 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
하기는 본 개시물의 카테고리 V 의 제 1 양태의 비-제한적인 예이다.
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(2-플루오로페닐)아세트아미도)에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-플루오로페닐)아세트아미도)에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐술팜산:
(S)-4-(2-(2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐술팜산:
(S)-4-(2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-히드록시페닐)아세트아미도)에틸)-페닐술팜산:
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(2-메톡시페닐)아세트아미도)에틸)-페닐술팜산:
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메톡시페닐)아세트아미도]에틸}-페닐술팜산:
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-페닐프로판아미도)에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-(2-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐술팜산:
(S)-4-(2-(2-(2,3-디메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐술팜산:
(S)-4-(2-(3-(3-클로로페닐)프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-술팜산:
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(2-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)-페닐술팜산:
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(3-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)-페닐술팜산:
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(4-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)-페닐술팜산:
(S)-4-{2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)아세트아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산:
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)아세트아미도]에틸}페닐술팜산:
(S)-4-[2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]-페닐술팜산:
(S)-4-{2-[2-(2,5-디메틸티아졸-4-일)아세트아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}-페닐술팜산:
(S)-4-{2-[2-(2,4-디메틸티아졸-5-일)아세트아미도]-2-(4-메틸티아졸-2-일)에틸}-페닐술팜산:
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[3-(티아졸-2-일)프로판아미도]에틸}페닐술팜산:
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(4-에틸티아졸-2-일)아세트아미도]에틸}-페닐술팜산:
본 개시물의 카테고리 V 의 제 2 양태는 하기 식을 갖는 2-(티아졸-4-일) 화합물에 관한 것이며:
이때, R1, R4 및 L 은 본원에 하기 표 X 에 추가로 본원에 기재되어 있다.
본 개시물의 카테고리 I 의 제 2 양태 내에 포함된 화합물을 반응식 II 에 약술되고 본원에 하기 실시예 9 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) CH3CN; 환류 5 시간.
시약 및 조건: (b) (3-Cl)C6H4CO2H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 18 시간.
실시예
9
4-((S)-2-(2-(3-
클로로페닐
)
아세트아미도
)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)
페닐술팜산
(24)
(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에탄아민 히드로브로마이드 염 (22) 의 제조: CH3CN (200 mL) 중의 (S)-tert-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트, 7 (7.74 g, 20 mmol) 및 티오펜-2-카르보티오산 아미드 (3.14 g, 22 mmol) 의 혼합물을 5 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르 (50 mL) 를 용액에 첨가한다. 형성된 침전물을 여과로 수합한다. 고체를 진공하에 건조시켜 7.14 g (수율 87%) 의 목적하는 생성물을 수득한다. ESI+ MS 332 (M+1).
2-(3-클로로페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}아세트아미드 (23) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (5 mL) 중의 2-(4-니트로페닐)-1-(2-티오펜2-일티아졸-4-일)에틸아민, 22 (0.41 g, 1 mmol) 3-클로로페닐아세트산 (0.170 g, 1 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.070 g, 0.50 mmol) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.190 g, 1 mmol) 이후 트리에틸아민 (0.42 mL, 3 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.290 g (수율 60%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다. ESI- MS 482 (M-1).
{4-[2-(3-클로로페닐)아세틸아미노]-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}술팜산 (24) 의 제조: 2-(3-클로로페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}아세트아미드, 23 (0.290 g) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.157 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.078 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
하기는 본 개시물의 카테고리 V 의 제 2 양태 내에 포함된 화합물의 비-제한적인 예이다.
4-((S)-2-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜2-일)티아졸-4-일)에틸)-페닐술팜산:
4-{(S)-2-(3-페닐프로판아미도)-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐술팜산:
4-{(S)-2-(3-(3-클로로페닐)프로판아미도)-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
4-{(S)-2-[2-(3-플루오로페닐)아세트아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
(S)-4-{2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트아미도]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
4-{(S)-2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)아세트아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
본 개시물의 카테고리 V 의 제 3 양태는 하기 식을 갖는 화합물에 관한 것이며:
이때, 연결 단위 L 은 페닐 단위를 포함하며, 상기 연결기는 하기 식을 갖는다:
-C(O)[(CR5aH)][(CR6aH)]-
이때, R1 은 수소이고, R6a 는 페닐이고, R5a 는 페닐 또는 치환된 페닐이고, 단위 R2, R3 및 R5a 의 비-제한적인 예는 본원에 하기 표 XI 에 추가로 예시되어 있다.
본 개시물의 카테고리 V 의 제 3 양태 내에 포함된 화합물을 반응식 IX 에 약술되고 본원에 하기 실시예 10 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) 디페닐프로피온산, EDCI, HOBt, TEA, DMF; 0 ℃ 내지 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 시간.
실시예
10
(S)-4-(2-(2,3-
디페닐프로판아미도
)-2-(4-
에틸티아졸
-2-일)에틸)-
페닐술팜산
(26)
(S)-N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2,3-디페닐-프로판아미드 (25) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (10 mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 히드로브로마이드, 3 (0.95 g, 2.65 mmol), 디페닐프로피온산 (0.60 g, 2.65 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.180 g, 1.33 mmol) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.502 g, 2.62 mmol) 이후 트리에틸아민 (1.1 mL, 7.95 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.903 g (수율 70%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
(S)-4-(2-(2,3-디페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산 (26) 의 제조: (S)-N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2,3-디페닐-프로판아미드, 25 (0.903 g) 를 MeOH (10 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (30 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.621 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.415 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
카테고리 V 의 제 3 양태를 포함하는 수많은 Z 단위의 전구체가 용이하게 입수가능하지 않다. 하기 절차는 본 개시물에 따라 상이한 R5a 단위를 제공하는데 이용될 수 있는 절차의 예를 예시한다. 반응식 X 에 약술되고 실시예 11 에 기재된 절차를 이용해, 당업자는 과도한 실험 없이 개질시켜 본 개시물에 의해 포함된 R5a 단위를 달성할 수 있다.
시약 및 조건: (a) 벤질 브로마이드, LDA, THF; 0 ℃ 내지 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b) NaOH, THF/MeOH; 실온, 18 시간.
실시예
11
2-(2-
메톡시페닐
)-3-
페닐프로판산
(28)
메틸 2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로파노에이트 (27) 의 제조: 500 mL 둥근-바닥 플라스크를 메틸 2-(2-메톡시페닐)아세테이트 (8.496 g, 47 mmol, 1 당량) 및 THF (200 mL) 로 충전한다. 균일 혼합물을 얼음 배쓰에서 0 ℃ 로 냉각한다. 온도를 3 ℃ 미만으로 유지시키면서 리튬 디이소프로필 아미드 (헵탄/THF 중 2.0 M 용액 23.5 mL) 를 첨가한다. 반응물을 상기 감소된 온도에서 45 분 교반한다. 벤질 브로마이드 (5.6 mL, 47 mmol, 1 당량) 를 적가한다. 반응물을 실온으로 점차 가온시키고, 18 시간 동안 교반한다. 반응물을 1 N HCl 로 켄칭시키고, EtOAc 로 동등한 분량으로 3 회 추출한다. 수합한 추출물을 H2O 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킨다. 그 잔류물을 실리카상에서 정제하여 4.433 g (35%) 의 목적하는 화합물을 수득한다. ESI+ MS 293 (M+Na).
2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로판산 (28) 의 제조: 메틸 2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로파노에이트 (4.433 g, 16 mmol, 1 당량) 를 THF 와 메탄올의 1:1 (v:v) 혼합물 100 mL 중에 용해시킨다. 수산화나트륨 (3.28 g, 82 mmol, 5 당량) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 18 시간 실온에서 교반한다. 이후, 반응물을 H2O 내에 붓고, 1 N HCl 을 첨가함으로 pH 를 2 로 조정한다. 백색 침전물이 형성되며, 이를 여과로 제거한다. 수득한 용액을 디에틸 에테르로 3 회 추출한다. 그 추출물을 풀링하고, H2O 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카상에서 정제하여 2.107 g (51%) 의 목적하는 화합물을 수득한다. ESI- MS 255 (M-1), 211 (M-CO2H).
중간체 28 을 반응식 IX 에 약술되고 실시예 10 에 기재된 절차에 따라 진척시켜 카테고리 V 의 제 3 양태에 따른 하기 화합물을 생성할 수 있다.
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐술팜산:
하기는 추가로 본 개시물의 카테고리 I 의 제 3 양태에 따른 화합물의 비-제한적인 예이다.
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-플루오로페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐술팜산:
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐술팜산:
본 개시물의 카테고리 V 의 제 4 양태는 하기 식을 갖는 화합물에 관한 것이며:
이때, 연결 단위 L 은 페닐 단위를 포함하며, 상기 연결기는 하기 식을 가지며:
-C(O)[(CR5aH)][(CR6aH]-
여기서, R1 은 수소이고, R6a 는 페닐이고, R5a 는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고, 단위 R2, R3 및 R5a 는 본원에 하기 표 XII 에 추가로 예시되어 있다.
본 개시물의 카테고리 V 의 제 4 양태 내에 포함된 화합물을 반응식 V 에 약술되고 본원에 하기 실시예 5 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) 2-벤질-3-에톡시-3-옥소프로판산, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b) CH3C(=NOH)NH2, K2CO3, 톨루엔; 환류, 18 시간
시약 및 조건: (c)(i) 주석 (II) 클로라이드, EtOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 시간.
실시예
12
4-{(S)-2-(4-
에틸티아졸
-2-일)-2-[2-(3-
메틸
-1,2,4-
옥사디아졸
-5-일)-3-
페닐프로판아미도
]에틸}
페닐술팜산
(31)
에틸-2-벤질-3-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)-에틸아미노]-3-옥소프로파노에이트 (29) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (10 mL) 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 히드로브로마이드, 3 (0.406 g, 1.13 mmol), 2-벤질-3-에톡시-3-옥소프로판산 (0.277 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.191 g, 1.41 mmol) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (0.240 g, 1.25 mmol) 이후 디이소프로필에틸아민 (DIPEA) (0.306 g) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 0.169 g (수율 31%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
N-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-페닐프로판아미드 (30) 의 제조: 에틸 2-벤질-3-((S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸아미노)-3-옥소프로파노에이트를 톨루엔 (5 mL) 중에 용해시키고, 가열 환류시킨다. 탄산칼륨 (80 mg) 및 아세트아미드 옥심 (43 mg) 을 첨가하고, 환류하에 80 mg 탄산칼륨 및 43 mg 아세트아미드 옥심으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과하고, 농축시킨다. 그 잔류물을 실리카상에서 크로마토그래프하여 황색 오일로서 0.221 g (94%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산 (31) 의 제조: N-[(S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-페닐프로판아미드, 30 (0. 221 g) 및 주석 (II) 클로라이드 (507 mg, 2.2 mmol) 를 EtOH (25 mL) 중에 용해시키고, 용액을 4 시간 환류시킨다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 EtOAc 중에 용해시킨다. NaHCO3 의 포화 용액 (50 mL) 을 첨가하고, 용액을 1 시간 교반한다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 잔류물로 농축시키며, 이를 피리딘 (0.143 g) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.143 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.071 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
본 개시물의 카테고리 VI 은 하기 식을 갖는 2-(티아졸-2-일) 화합물에 관한 것이며:
이때, R1, R2, R3 및 L 은 본원에 하기 표 XIII 에 추가로 본원에 정의되어 있다.
본 개시물의 카테고리 VI 내에 포함된 화합물을 반응식 XII 에 약술되고 본원에 하기 실시예 13 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) 3-벤조일프로피온산, SOCl2, N-메틸 이미다졸, CH2Cl2; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예
13
(S)-4-[2-(4-
에틸티아졸
-2-일)-2-(4-옥소-4-
페닐부탄아미도
)에틸]-
페닐술팜산
(33)
(S)-N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-4-옥소-4-페닐부탄아미드 (32) 의 제조: 3-벤조일프로피온산 (0.250 g) 을 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시키고, N-메틸 이미다졸 (0.333 mL) 을 첨가하고, 수득한 용액을 0 ℃ 로 냉각한 후, CH2Cl2 (2 mL) 중의 티오닐 클로라이드 (0.320 g) 의 용액을 적가한다. 0.5 시간 이후, (S)-1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에탄아민, 3 (0.388 g) 을 첨가한다. 반응물을 18 시간 동안 실온에서 교반한 후, 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 1 N HCl 및 염수로 세정한다. 용액을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 미정제 물질을 실리카상에서 정제하여 0.415 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
(S)-4-[2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)-에틸]페닐술팜산 (33) 의 제조: (S)-N-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2,3-디페닐-프로판아미드, 32 (0.2 g) 를 MeOH (15 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (5 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.153 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.090 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
하기는 본 개시물의 카테고리 II 내에 포함된 화합물의 비-제한적인 예이다. 하기의 중간체 니트로 화합물을, 반응식 I 의 중간체 4 의 형성을 위해 본원에 상기 기재된 조건하에 적절한 4-옥소-카르복실산을 중간체 3 과 커플링시켜 제조할 수 있다.
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(5-메틸-4-옥소헥산아미도)에틸)페닐술팜산:
(S)-4-{2-[4-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산:
(S)-4-{2-[4-(2,3-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산:
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[4-옥소-4-(피리딘-2-일)부탄아미도]에틸}-페닐술팜산:
(S)-4-{2-[4-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산:
(S)-4-[2-(4-tert-부톡시-4-옥소부탄아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐술팜산:
(S)-4-[2-(4-에톡시-4-옥소부탄아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐술팜산:
본 개시물의 카테고리 VII 의 제 1 양태는 하기 식을 갖는 2-(티아졸-2-일) 화합물에 관한 것이며:
이때, R1, R2 및 R3 의 비-제한적인 예는 본원에 하기 표 XIV 에 추가로 기재되어 있다.
본 개시물의 카테고리 VII 내에 포함된 화합물을, 반응식 XIII 에 약술되고 본원에 하기 실시예 14 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) 벤질 이소시아네이트, TEA, CH2Cl2; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예
14
(S)-4-(2-(3-
벤질우레이도
)-2-(4-
에틸티아졸
-2-일)에틸)
페닐술팜산
(35)
(S)-1-벤질-3-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]우레아 (34) 의 제조: 10 mL CH2Cl2 중의 1-(S)-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸 아민 히드로브로마이드, 3 (0.360 g, 1 mmol) 및 Et3N (0.42 mL, 3 mmol) 의 용액에 벤질 이소시아네이트 (0.12 mL, 1 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 생성물을 여과하여 단리시켜 0.425 g (수율 96%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
(S)-4-(2-(3-벤질우레이도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산 (35) 의 제조: (S)-1-벤질-3-[1-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]우레아, 34 (0.425 g) 를 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.220 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.143 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
하기는 본 개시물의 카테고리 VII 의 제 1 양태 내에 포함된 화합물의 비-제한적인 예이다.
4-{[(S)-2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(3-(R)-메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)우레이도]에틸}페닐술팜산:
본 개시물의 카테고리 VII 의 제 2 양태는 하기 식을 갖는 2-(티아졸-4-일) 화합물에 관한 것이며:
이때, R1 및 R4 의 비-제한적인 예는 본원에 하기 표 XV 에 추가로 기재되어 있다.
본 개시물의 카테고리 VII 의 제 2 양태 내에 포함된 화합물을 반응식 XIV 에 약술되고 본원에 하기 실시예 14 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건 (a) 벤질 이소시아네이트, TEA, CH2Cl2; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예
15
4-{(S)-2-(3-
벤질우레이도
)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-
페닐술팜산
(37)
1-벤질-3-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}우레아 (36) 의 제조: 10 mL DCM 중의 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-[(2-티오펜-2-일)티아졸-4-일)에탄-아민 히드로브로마이드 염, 8 및 Et3N (0.42 mL, 3 mmol) 의 용액에 벤질 이소시아네이트 (0.12 mL, 1 mmol) 를 첨가한다. 상기 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반한다. 생성물을 여과하여 단리시켜 0.445 g (수율 96%) 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
4-{(S)-2-(3-벤질우레이도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산 (37) 의 제조: 1-벤질-3-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}우레아, 36 (0.445 g) 을 MeOH (10 mL) 및 CH2Cl2 (5 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.110 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.080 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
본 개시물의 카테고리 VIII 은 하기 식을 갖는 2-(티아졸-4-일) 화합물에 관한 것이며:
이때, R1, R4 및 L 은 본원에 하기 표 XVI 에 추가로 본원에 정의되어 있다.
본 개시물의 카테고리 VIII 내에 포함된 화합물을 반응식 XV 에 약술되고 본원에 하기 실시예 16 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) C6H4CH2SO2Cl, DIPEA, CH2Cl2; 0 ℃ 내지 실온, 14 시간.
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예
16
{4-(S)-[2-
페닐메탄술포닐아미노
-2-(2-티오펜-2-
일티아졸
-4-일)에틸]
페닐
}
술팜산
(39)
(S)-N-{2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-1-페닐메탄술폰아미드 (38) 의 제조: 0 ℃ 에서 CH2Cl2 (6 mL) 중의 2-(4-니트로페닐)-1-(2-티오펜2-일티아졸-4-일)에틸아민, 8 (330 mg, 0.80 mmol) 의 현탁물에 디이소프로필에틸아민 (0.30 mL, 1.6 mmol) 이후 페닐메탄술포닐 클로라이드 (167 mg, 0.88 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반한다. 상기 혼합물을 CH2Cl2 로 희석하고, 포화 NaHCO3 이후 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카상에서 정제하여 백색 고체로서 210 mg 의 목적하는 생성물을 수득한다.
{4-(S)-[2-페닐메탄술포닐아미노-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}술팜산 (39) 의 제조: (S)-N-{2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}-1-페닐메탄술폰아미드, 38 (210 mg, 0.41 mmol) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (197 mg, 1.23 mmol) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.060 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
반응식 XV 의 단계 (a) 에 사용되는 중간체를, 본원에 하기 반응식 XVI 에 약술되고 실시예 17 에 기재된 절차에 의해 편의적으로 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) Na2SO3, H2O; 마이크로웨이브 @ 200 ℃, 20 분.
시약 및 조건: (b) PCl5, POCl3; 50 ℃, 3 시간.
실시예
17
(2-
메틸티아졸
-4-일)
메탄술포닐
클로라이드 (41)
나트륨 (2-메틸티아졸-4-일)메탄술포네이트 (40) 의 제조: 4-클로로메틸-2-메틸티아졸 (250 mg, 1.69 mmol) 을 H2O (2 mL) 중에 용해시키고, 아황산나트륨 (224 mg, 1.78 mmol) 으로 처리한다. 반응 혼합물을 20 분 동안 200 ℃ 에서 마이크로웨이브 조사 처리한다. 반응 혼합물을 H2O (30 mL) 로 희석하고, EtOAc (2 x 25 mL) 로 세정한다. 수성층을 농축시켜 황색 고체로서 0.368 g 의 목적하는 생성물을 수득한다. LC/MS ESI+ 194 (M+1, 유리산).
(2-메틸티아졸-4-일)메탄술포닐 클로라이드 (41) 의 제조: 나트륨 (2-메틸티아졸-4-일)메탄술포네이트, 40 (357 mg, 1.66 mmol) 을 인 옥시클로라이드 (6 mL) 중에 용해시키고, 인 펜타클로라이드 (345 mg, 1.66 mmol) 로 처리한다. 반응 혼합물을 50 ℃ 에서 3 시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 CH2Cl2 (40 mL) 중에 재용해시키고, 포화 NaHCO3 및 염수로 세정한다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 갈색 오일로서 0.095 g 의 목적하는 생성물을 수득한다. LC/MS ESI+ 211 (M+1). 중간체를 충분한 순도로 수득하여 추가 정제에 대한 필요 없이 반응식 IX 에 따라 진척시킨다.
4-{(S)-2-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸술폰아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
하기는 본 개시물의 카테고리 VIII 내에 포함된 화합물의 비-제한적인 예이다.
{4-(S)-[2-페닐메탄술포닐아미노-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸]페닐}-술팜산:
{4-(S)-[2-(3-메톡시페닐)메탄술포닐아미노-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸]페닐}술팜산:
(S)-4-{[1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-술포아미노페닐)에틸술파모일]메틸}-벤조산 메틸 에스테르:
(S)-4-[2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미도)에틸]-페닐술팜산:
4-{(S)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸술폰아미도)-에틸}페닐술팜산:
{4-(S)-[2-(페닐에탄술포닐아미노)-2-(2티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]-페닐}술팜산:
{4-(S)-[3-(페닐프로판술포닐아미노)-2-(2티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]-페닐}술팜산:
(S)-{4-[2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-술포닐아미노)-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}술팜산:
4-{(S)-2-(4-아세트아미도페닐술폰아미도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
본 개시물의 카테고리 IX 의 제 1 양태는 하기 식을 갖는 화합물에 관한 것이며:
이때, R1 은 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고, 본원에 하기 표 XVII 에 추가로 기재된 바와 같이 R4 는 C1-C6 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬이다.
R1 에 대한 치환 또는 미치환된 티아졸-4-일 단위를 포함하는 카테고리 IX 의 제 1 양태에 따른 화합물을 반응식 XVII 에 약술되고 본원에 하기 실시예 18 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) CH3CN, 환류; 24 시간.
시약 및 조건: (b) 티오포스겐, CaCO3, CCl4, H2O; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (c) KOtBu, THF; 실온, 2 시간.
시약 및 조건: (d)(i) SnCl2-2H2O, EtOH; 환류, 4 시간 (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예
18
(S)-4-(2-(2-
페닐티아졸
-4-일)2-(4-(
메톡시카르보닐
)티아졸-5-
일아미노
)에틸)
페닐술팜산
(45)
(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄아민 히드로브로마이드 염 (42) 의 제조: CH3CN (5 mL) 중의 (S)-tert-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트, 7 (1.62 g, 4.17 mmol) 및 티오벤즈아미드 (0.63 g, 4.60 mmol) 의 혼합물을 24 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르 (50 mL) 를 용액에 첨가한다. 형성된 침전물을 여과로 수합한다. 고체를 진공하에 건조시켜 1.2 g (수율 67%) 의 목적하는 생성물을 수득한다. LC/MS ESI+ 326 (M+1).
(S)-4-(1-이소티오시아네이토-2-(4-니트로페닐)에틸)-2-페닐티아졸 (43) 의 제조: H2O (2 mL) 중의 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄아민 히드로브로마이드 염, 42 (726 mg, 1.79 mmol) 및 CaCO3 (716 mg, 7.16 mmol) 의 용액에 CCl4 (3 mL) 이후 티오포스겐 (0.28 mL, 3.58 mmol) 을 첨가한다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 및 물로 희석한다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 로 추출한다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 잔류물로 농축시키며, 이를 실리카 (CH2Cl2) 상에서 정제하여 황색 고체로서 480 mg (73%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
(S)-메틸 5-[1-(2-페닐티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)-에틸아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (44) 의 제조: THF (3 mL) 중의 칼륨 tert-부톡시드 (89 mg, 0.75 mmol) 의 현탁물에 메틸 이소시아노아세테이트 (65 μL, 0.68 mmol) 이후 (S)-2-페닐-4-(1-이소티오시아네이토-2-(4-니트로페닐)에틸)티아졸, 43 (250 mg, 0.68 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 NaHCO3 내에 붓는다. 상기 혼합물을 EtOAc (3x25 mL) 로 추출하고, 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시킨다. 미정제 잔류물을 실리카상에서 정제하여 약간 황색 고체로서 323 mg (수율 ~100%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
(S)-4-(2-(2-페닐티아졸-4-일)2-(4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일아미노)에틸)페닐술팜산 (45) 의 제조: (S)-메틸 5-[1-(2-페닐티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)-에틸아미노]티아졸-4-카르복실레이트, 44 (323 mg, 0.68 mmol) 및 주석 (II) 클로라이드 (612 mg, 2.72 mmol) 를 EtOH 중에 용해시키고, 용액을 환류시킨다. 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 EtOAc 중에 용해시킨다. NaHCO3 의 포화 용액을 첨가하고, 용액을 1 시간 교반한다. 유기층을 분리시키고, 수성층을 EtOAc 로 2 회 추출한다. 수합한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 잔류물로 농축시키며, 이를 피리딘 (10 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (130 mg, 0.82 mmol) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.071 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
R1 에 대한 치환 또는 미치환된 티아졸-2-일 단위를 포함하는 카테고리 IX 의 제 1 양태에 따른 화합물을 반응식 XVIII 에 약술되고 본원에 하기 실시예 19 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다. 중간체 46 을 시클로프로판-카르보티오산 아미드를 티오펜-2-카르보티오산 아미드로 치환시킴으로써 반응식 II 및 실시예 2 에 따라 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) 티오포스겐, CaCO3, CCl4/H2O; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b) CH3CN, 환류, 24 시간.
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예
19
4-{(S)-2-(2-
시클로프로필티아졸
-4-일)-2-[4-(3-
메톡시페닐
)티아졸-2-
일아미노
]에틸}
페닐술팜산
(50)
(S)-1-(1-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸)-티오우레아 (47) 의 제조: CCl4/물 (25 mL/20 mL) 중의 (S)-1-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에탄-아민 히드로브로마이드 히드로브로마이드 염, 32 (4.04 g, 10.9 mmol) 및 CaCO3 (2.18 g, 21.8 mmol) 의 용액에 티오포스겐 (1.5 g, 13.1 mmol) 을 첨가한다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 및 물로 희석한다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 로 추출한다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 잔류물로 농축시킨 후, 암모니아 (1,4-디옥산 중 0.5 M, 120 mL) 로 처리하며, 이를 실리카상에서 정제하여 적색-갈색 고체로서 2.90 g 의 목적하는 생성물을 수득한다. LC/MS ESI- 347 (M-1).
(S)-4-(3-메톡시벤질)-N-(1-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸)티아졸-2-아민 (48) 의 제조: (S)-1-(1-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸)-티오우레아, 47 (350 mg, 1.00 mmol) 및 2-브로모-3'-메톡시-아세토페논 (253 mg, 1.10 mmol) 을 3 mL CH3CN 중에서 수합하고, 24 시간 동안 가열 환류시킨다. 상기 혼합물을 농축시키고, 크로마토그래프하여 황색 고체로서 0.172 g 의 생성물을 수득한다. LC/MS ESI+ 479 (M+1).
4-{(S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-[4-(3-메톡시페닐)-티아졸-2-일아미노]에틸}페닐술팜산 (49) 의 제조: (S)-4-(3-메톡시벤질)-N-(1-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸)티아졸-2-아민, 48 (0.172 g) 을 10 mL MeOH 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 5 mL 피리딘 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (114 mg) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 10 mL 를 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.033 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
하기는 카테고리 IX 의 제 1 양태 내에 포함된 화합물의 비-제한적인 예이다.
(S)-4-(2-(4-((2-메톡시-2-옥소에틸)카르바모일)티아졸-5-일아미노)2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-{5-[1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸카르바모일)-1-H-인돌-3-일]옥사졸-2-일아미노}-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
4-((S)-2-(5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
4-((S)-2-(5-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
(S)-{4-{2-[5-(4-메톡시카르보닐)페닐]옥사졸-2-일아미노}-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
(S)-4-(2-(5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-(2-메틸티아졸-4-일)2-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)에틸)페닐-술팜산:
4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)-페닐술팜산:
4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐술팜산:
4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐술팜산:
(S)-4-(2-(4-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일아미노)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
(S)-{5-[1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-술포아미노페닐)에틸아미노]-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일}카르밤산 메틸 에스테르:
본 개시물의 카테고리 V 의 제 2 양태는 하기 식을 갖는 화합물에 관한 것이며:
이때, R1 은 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고, 본원에 하기 표 XVIII 에 추가로 기재된 바와 같이 R4 는 치환 또는 미치환된 페닐 및 치환 또는 미치환된 헤테로아릴임]
R1 에 대한 치환 또는 미치환된 티아졸-4-일 단위를 포함하는 카테고리 IX 의 제 2 양태에 따른 화합물을 반응식 XIX, XX 및 XXI 에 약술되고 본원에 하기 실시예 20, 21 및 22 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a)(i) (이소-부틸)OCOCl, Et3N, THF; 0 ℃, 20 분.
(ii) CH2N2; 0 ℃ 내지 실온, 3 시간 동안.
시약 및 조건: (b) 48% HBr, THF; 0 ℃, 1.5 시간.
시약 및 조건: (c) CH3CN; 환류 2 시간.
시약 및 조건: (d) 티오포스겐, CaCO3, CCl4, H2O; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (e)(i) CH3C(O)NHNH2, EtOH; 환류, 2 시간.
(ii) POCl3, 실온, 18 시간; 50 ℃, 2 시간.
시약 및 조건: (f)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH.
실시예
20
(S)-4-(2-(5-
메틸
-1,3,4-
티아디아졸
-2-
일아미노
)-2-(2-
페닐티아졸
-4-일)에틸)
페닐술팜산
(55)
[3-디아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (50) 의 제조: THF (20 mL) 중의 2-(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-니트로페닐)-프로피온산 (1.20 g, 4.0 mmol) 의 0 ℃ 용액에 트리에틸아민 (0.61 mL, 4.4 mmol) 이후 이소-부틸 클로로포르메이트 (0.57 mL, 4.4 mmol) 를 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 20 분 동안 교반한 후, 여과한다. 그 여과물을 0 ℃ 에서 디아조메탄 (~16 mmol) 의 에테르 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 농축시킨다. 그 잔류물을 EtOAc 중에 용해시키고, 물 및 염수로 연속해서 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시킨다. 수득한 잔류물을 실리카 (헥산/EtOAc 2:1) 상에서 정제하여 약간 황색 고체로서 1.1 g (수율 82%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
[3-브로모-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (51) 의 제조: THF (5 mL) 중의 [3-디아조-1-(4-니트로벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 50 (0.350 g, 1.04 mmol) 의 0 ℃ 용액에 48% 수성 HBr (0.14 mL, 1.25 mmol) 을 적가한다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하고, 0 ℃ 에서 포화 수성 Na2CO3 으로 켄칭시킨다. 상기 혼합물을 EtOAc (3 x 25 mL) 로 추출하고, 수합한 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축시켜 0.400 g 의 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용한다.
(S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄아민 히드로브로마이드 염 (52) 의 제조: CH3CN (5 mL) 중의 [3-브로모-1-(4-니트로-벤질)-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 51 (1.62 g, 4.17 mmol) 및 벤조티오아미드 (0.630 g, 4.59 mmol) 의 혼합물을 24 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르 (50 mL) 를 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과로 수합한다. 고체를 진공하에 건조시켜 1.059 g (63%) 의 목적하는 생성물을 수득한다. ESI+MS 326 (M+1).
(S)-4-[1-이소티오시아네이토-2-(4-니트로페닐)-에틸]-2-페닐티아졸 (53) 의 제조: CCl4/물 (10:7.5 mL) 중의 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에탄아민 히드로브로마이드 염, 52 (2.03 g, 5 mmol) 및 CaCO3 (1 g, 10 mmol) 의 용액에 티오포스겐 (0.46 mL, 6 mmol) 을 첨가한다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 및 물로 희석한다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 로 추출한다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 잔류물로 농축시키며, 이를 실리카 (CH2Cl2) 상에서 정제하여 1.71 g (수율 93%) 의 목적하는 생성물을 수득한다. ESI+ MS 368 (M+1).
(S)-5-메틸-N-[2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]-1,3,4-티아디아졸-2-아민 (54) 의 제조: EtOH (5 mL) 중의 (S)-4-[1-이소티오시아네이토-2-(4-니트로페닐)-에틸]-2-페닐티아졸, 53 (332 mg, 0.876 mmol) 및 아세트 히드라지드 (65 mg, 0.876 mmol) 의 용액을 2 시간 동안 환류시킨다. 용매를 감압하에 제거하고, 그 잔류물을 POCl3 (3 mL) 중에 용해시키고, 수득한 용액을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 용액을 2 시간 동안 50 ℃ 로 가열한다. 용매를 진공에서 제거하고, 그 잔류물을 EtOAc (40 mL) 중에 용해시키고, 수득한 용액을 pH 가 대략 8 일 때까지 1 N NaOH 로 처리한다. 용액을 EtOAc 로 추출한다. 수합한 수성층을 EtOAc 로 세정하고, 유기층을 수합하고, 염수로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 황색 고체로서 0.345 g (수율 93%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
(S)-4-[2-(5-메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐술팜산 (55) 의 제조: (S)-5-메틸-N-[2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]-1,3,4-티아디아졸-2-아민, 54 (0.404 g, 0.954 mmol) 를 MeOH (5 mL) 중에 용해시킨다. Pd/C (50 mg, 10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 반응이 완료된 것으로 판단될 때까지 수소 분위기하에 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (4 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.304 g, 1.91 mmol) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 (50 mL) 을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 분취 HPLC 로 정제하여 암모늄 염으로서 0.052 g (수율 11%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
시약 및 조건: (a) 티오포스겐, CaCO3, CCl4/H2O; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (b) CH3CN, 환류, 5 시간
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 시간.
실시예
21
4-{(S)-2-[4-(2-
메톡시페닐
)티아졸-2-
일아미노
)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}
페닐술팜산
(58)
(S)-1-[1-(티오펜-2-일티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-티오우레아 (56) 의 제조: CCl4/물 (10 mL/5 mL) 중의 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-(티오펜-2-일티아졸-4-일)에탄아민 히드로브로마이드 염, 8 (1.23 g, 2.98 mmol) 및 CaCO3 (0.597 g, 5.96 mmol) 의 용액에 티오포스겐 (0.412 g, 3.58 mmol) 을 첨가한다. 반응물을 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, CH2Cl2 및 물로 희석한다. 층을 분리시키고, 수성층을 CH2Cl2 로 추출한다. 수합한 유기층을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 잔류물로 농축시킨 후, 암모니아 (1,4-디옥산 중 0.5 M, 29.4 mL, 14.7 mmol) 로 처리하며, 이를 실리카 상에서 정제하여 적색-갈색 고체로서 0.490 g 의 목적하는 생성물을 수득한다. ESI+ MS 399 (M+1).
4-(2-메톡시페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}티아졸-2-아민 (57) 의 제조: (S)-1-[1-(티오펜-2-일티아졸-4-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-티오우레아, 56 (265 mg, 0.679 mmol) 을 브로모-2'-메톡시아세토페논 (171 mg, 0.746 mmol) 으로 처리하여 황색 고체로서 0.221 g 의 생성물을 수득한다.
4-{(S)-2-[4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산 (58) 의 제조: 4-(2-메톡시페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}티아졸-2-아민, 57 (0.229 g) 을 12 mL MeOH 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 6 mL 피리딘 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (140 mg) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 10 mL 를 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.033 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
R1 에 대한 치환 또는 미치환된 옥사졸-2-일 단위를 포함하는 카테고리 IX 의 제 2 양태에 따른 화합물을 반응식 XXI 에 약술되고 본원에 하기 실시예 22 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다. 중간체 39 를 반응식 XVII 및 실시예 18 에 따라 제조할 수 있다.
반응식
XXI
시약 및 조건: (a) 1-아지도-1-(3-메톡시페닐)에타논, PPh3, 디옥산, 90 ℃, 20 분.
시약 및 조건: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH; 실온, 18 시간.
실시예
22
4-{(S)-2-[5-(3-
메톡시페닐
)
옥사졸
-2-
일아미노
]-2-(2-
페닐티아졸
-4-일)에틸}페닐술팜산 (61)
[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일]-[2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일) 에틸]아민 (60) 의 제조: 디옥산 (6 mL) 중의 (S)-4-(이소티오시아네이토-2-(4-니트로페닐)에틸)-2-페닐티아졸, 53 (300 mg, 0.81 mmol), 1-아지도-1-(3-메톡시페닐)에타논 (382 mg, 2.0 mmol) 및 PPh3 (0.8 g, 결합된 중합체, ~3 mmol/g) 의 혼합물을 90 ℃ 에서 20 분 동안 가열한다. 반응 용액을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공에서 제거하고, 수득한 잔류물을 실리카상에서 정제하여 황색 고체로서 300 mg (수율 74%) 의 목적하는 생성물을 수득한다.
4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산 (61) 의 제조: [5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일]-[2-(4-니트로페닐)-1-(2-페닐티아졸-4-일) 에틸]아민, 60 (300 mg, 0.60 mmol) 을 MeOH (15 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (10 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (190 mg, 1.2 mmol) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 0.042 g 의 목적하는 생성물을 수득한다.
하기는 본 개시물의 카테고리 IX 의 제 2 양태의 비-제한적인 예이다.
(S)-4-(2-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸)-페닐술팜산:
4-((S)-2-(5-프로필-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
4-((S)-2-(5-벤질-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
4-((S)-2-(5-(나프탈렌-1-일메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
4-((S)-2-(5-((메톡시카르보닐)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
4-((S)-2-(5-((2-메틸티아졸-4-일)메틸)-1,3,4-티아디아졸-2-일아미노)-2-(2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
4-{(S)-2-[4-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일아미노]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
(S)-4-{2-[4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
(S)-4-{2-[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
(S)-4-{2-[4-(4-아세트아미도페닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
(S)-4-[2-(4-페닐티아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐술팜산:
(S)-4-{2-[4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
4-{(S)-2-[4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일아미노]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
(S)-4-[2-(4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐술팜산:
(S)-4-[2-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]-페닐술팜산:
(S)-4-{2-[5-(4-아세트아미도페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산:
4-((S)-2-(5-(2,4-디플루오로페닐)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산:
4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-[(2-티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산:
(S)-4-[2-(4,6-디메틸피리미딘-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸]페닐술팜산:
(S)-4-[2-(4-히드록시-6-메틸피리미딘-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸]페닐술팜산:
본 개시물의 카테고리 X 의 제 1 양태는 하기 식을 갖는 화합물에 관한 것이며:
이때, R1 은 헤테로아릴이고, R4 는 본원에 하기 표 XIX 에 추가로 기재되어 있다.
카테고리 X 의 제 1 양태에 따른 화합물을 반응식 XXII 에 약술되고 본원에 하기 실시예 23 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) CH3CN; 환류 2 시간.
시약 및 조건: (b) (3-Cl)C6H4CO2H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 18 시간.
실시예
23
4-((S)-2-(2-(3-
클로로페닐
)
아세트아미도
)-2-(2-(티오펜-2-일)
옥사졸
-4-일)에틸)
페닐술팜산
(64)
(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[(티오펜-2-일)옥사졸-4-일]에탄아민 히드로브로마이드 염 (62) 의 제조: CH3CN (500 mL) 중의 (S)-tert-부틸 4-브로모-1-(4-니트로페닐)-3-옥소부탄-2-일카르바메이트, 7 (38.7 g, 100 mmol) 및 티오펜-2-카르복사미드 (14 g, 110 mmol) (Alfa Aesar 로부터 입수가능함) 의 혼합물을 5 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르 (200 mL) 를 용액에 첨가한다. 형성된 침전물을 여과로 수합한다. 고체를 진공하에 건조시켜 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 정제 없이 다음 단계에 사용할 수 있다.
2-(3-클로로페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)옥사졸-4-일]에틸}아세트아미드 (63) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (50 mL) 중의 (S)-2-(4-니트로페닐)-1-[(티오펜-2-일)옥사졸-4-일]에탄아민 HBr, 47 (3.15 g, 10 mmol), 3-클로로페닐-아세트산 (1.70 g, 10 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.70 g, 5.0 mmol) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (1.90 g, 10 mmol) 이후 트리에틸아민 (4.2 mL, 30 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
-((S)-2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜-2-일)옥사졸-4-일)에틸)페닐술팜산 (64) 의 제조: 2-(3-클로로페닐)-N-{(S)-2-(4-니트로페닐)-1-[2-(티오펜-2-일)옥사졸-4-일]에틸}아세트아미드, 63 (3 g) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.157 g) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 목적하는 생성물을 수득할 수 있다.
본 개시물의 카테고리 X 의 제 2 양태는 하기 식을 갖는 화합물에 관한 것이며:
이때, R1 은 아릴이고, R2 및 R3 은 본원에 하기 표 XX 에 추가로 기재되어 있다.
카테고리 X 의 제 2 양태에 따른 화합물을 반응식 XXIII 에 약술되고 본원에 하기 실시예 24 에 기재된 절차에 의해 제조할 수 있다.
시약 및 조건: (a) CH3CN; 환류, 2 시간.
시약 및 조건: (b) C6H4CO2H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; 실온, 18 시간.
시약 및 조건: (c)(i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-피리딘, NH4OH, 실온, 18 시간.
실시예
24
{4-[2-(S)-(4-
에틸옥사졸
-2-일)-2-
페닐아세틸아미노에틸
]-
페닐
}
술팜산
(67)
(S)-1-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에탄아민 (65) 의 제조: CH3CN (500 mL) 중의 [1-(S)-카르바모일-2-(4-니트로페닐)에틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르, 1 (10 g, 32.3 mmol) 및 1-브로모-2-부타논 (90%, 4.1 mL, 36 mmol) 의 혼합물을 18 시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 디에틸 에테르를 용액에 첨가하고, 형성된 침전물을 여과로 제거하고, 추가 정제 없이 사용한다.
N-[1-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐-아세트아미드 (66) 의 제조: 0 ℃ 에서 DMF (100 mL) 중의 (S)-1-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에탄아민, 65 (2.9 g, 11 mmol), 페닐아세트산 (1.90 g, 14 mmol) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt) (0.94 g, 7.0 mmol) 의 용액에 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDCI) (2.68 g, 14 mmol) 이후 트리에틸아민 (6.0 mL, 42 mmol) 을 첨가한다. 상기 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 이후 실온에서 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc 로 추출한다. 수합한 유기상을 1 N 수성 HCl, 5% 수성 NaHCO3, 물 및 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공에서 제거하여 목적하는 생성물을 수득하며, 이를 추가 정제 없이 사용한다.
{4-[2-(S)-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-페닐아세틸아미노에틸]-페닐}술팜산 (67) 의 제조: N-[1-(4-에틸옥사졸-2-일)-2-(4-니트로페닐)에틸]-2-페닐-아세트아미드, 66 (0.260 g) 을 MeOH (4 mL) 중에 용해시킨다. 촉매량의 Pd/C (10% w/w) 를 첨가하고, 상기 혼합물을 수소 분위기하에 18 시간 교반한다. 반응 혼합물을 CELITETM 층을 통해 여과하고, 용매를 감압하에 제거한다. 미정제 생성물을 피리딘 (12 mL) 중에 용해시키고, SO3-피리딘 (0.177 g, 1.23) 으로 처리한다. 반응물을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, NH4OH 의 7% 용액 (10 mL) 을 첨가한다. 이후, 상기 혼합물을 농축시키고, 수득한 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 암모늄 염으로서 목적하는 생성물을 수득한다.
개시된 화합물에 대한 HPTP-β (IC50 μM) 활성의 비-제한적인 예가 표 XXI 에 약술되어 있다. HPTP-β 억제는 제형기에 의해 선택된 임의 방법에 의해, 예를 들어 [Amarasinge K.K. et al., "Design and Synthesis of Potent, Non-peptidic Inhibitors of HPTPbeta" Bioorg Med Chem Lett. 2006 Aug 15;16(16):4252-6. Epub 2006 Jun 12. Erratum in: Bioorg Med Chem Lett. 2008 Aug 15;18(16):4745. Evidokimov, Artem G [corrected to Evdokimov, Artem G]: PMID: 16759857]; 및 [Klopfenstein S. R. et al. "1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolinyl Sulfamic Acids as Phosphatase PTP1B Inhibitors" Bioorg Med Chem Lett. 2006 Mar 15;16(6):1574-8] 에 의해 시험될 수 있으며, 그 둘 모두는 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있다.
방법
안구의 질환 또는 병태, 특히 망막병증, 안구 부종 및 안구 신생혈관화의 치료 방법이 개시된다. 이들 질환 또는 병태의 비-제한적인 예는 당뇨병성 황반 부종, 연령-관련 황반 변성 (습윤형), 맥락막 신생혈관화, 당뇨망막병증, 안구 허혈, 포도막염, 망막 정맥 폐쇄 (중추 또는 분지), 안구 외상, 수술 유도된 부종, 수술 유도된 신생혈관화, 포낭 황반 부종, 안구 허혈, 포도막염 등을 포함한다. 이들 질환 또는 병태는 점진적 또는 비-점진적이든지 간에, 급성 질환 또는 병태, 또는 만성 질환 또는 병태의 결과이든지 간에 안구 맥관구조의 변화를 특징으로 한다.
개시된 방법의 하나의 양태는 당뇨병의 직접 또는 간접적 결과, 그 중에서도 당뇨병성 황반 부종 및 당뇨망막병증인 질환에 관한 것이다. 당뇨병성 안구 맥관구조는 시간의 경과에 따라 불안정해지면서 비-증식성 망막증, 황반 부종 및 증식성 망막증과 같은 병태를 야기한다. 유체가 선명하고 직접적인 시력이 발생하는 안구 부분인 황반 중심 내에 유출되면서, 유체 및 관련 단백질의 빌드업 (buildup) 이 황반상에 또는 황반하에 침착되기 시작한다. 상기는 대상체의 중심 시력이 점차 왜곡되도록 하는 팽창을 초래한다. 상기 병태를 "황반 부종" 으로 칭한다. 발생할 수 있는 또 다른 병태는 안구의 황반 영역 외부에 미세혈관류와 같은 혈관 변화가 관찰될 수 있는 비-증식성 망막증이다.
이들 병태는 신생혈관화를 특징으로 하는 당뇨병성 증식성 망막증으로 발증될 수 있거나, 또는 발증되지 않을 수 있다. 이들 새로운 혈관은 취약하고 출혈되기 쉽다. 그 결과는 새로운 혈관의 과다 형성으로 인해 안구를 통한 광 경로의 폐색 또는 전체적 봉쇄 뿐만 아니라 망막 반흔이다. 전형적으로, 당뇨병성 황반 부종을 앓는 대상체는 당뇨망막병증의 비-증식성 단계를 앓지만; 대상체가 증식성 단계 발증시 단지 황반 부종만을 나타내기 시작하는 것은 흔하지 않다.
당뇨망막병증은 근로-연령 미국인들의 시력 손실의 가장 통상적인 원인이다 (Klein R et al., "The Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy. II. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30 years," Arch . Ophthalmol. 1984, 102:520-526). 심한 시력 손실은 망막 신생혈관화 (NV) 를 복잡하게 하는 경인성 망막 박리로 인해 발생하지만, 보통의 시력 손실의 가장 통상적 원인은 당뇨병성 황반 부종 (DME) 이다. 당뇨병성 황반 부종의 발병은 완전히 이해되지는 않지만, 저산소증이 기여 인자이다 (Nguyen QD et al., "Supplemental inspired oxygen improves diabetic macular edema; a pilot study," Invest . Ophthalmol . Vis . Sci. 2003, 45:617-624). 혈관 내피 성장 인자 (Vegf) 는 저산소증-조절 유전자이고, VEGF 수준이 저산소성 또는 허혈성 망막에서 증가한다. VEGF 를 마우스 안구에 주사하는 것은 내부 혈액-망막 장벽의 분해를 유도하고 (Derevjanik NL et al. Quantitative assessment of the integrity of the blood-retinal barrier in mice, Invest . Ophthalmol . Vis . Sci. 2002, 43:2462-2467 참조), 원숭이 안구에 VEGF 를 지속적 방출시키는 것은 황반 부종을 야기한다 (Ozaki H et al.,"Intravitreal sustained release of VEGF causes retinal neovascularization in rabbits and breakdown of the blood-retinal barrier in rabbits and primates," Exp Eye Res 1997, 64:505-517). 환자 및 동물 모델에서의 상기 관찰들의 조합은, VEGF 가 당뇨병성 황반 부종 발병에 중요한 역할을 한다는 가설을 유도한다. 상기 가설은, VEGF 안타고니스트가 중심와 (foveal) 비후를 감소시키고, 당뇨병성 황반 부종을 앓는 환자의 시력을 개선시키는 것으로 보이는 수개의 임상 시험으로 확인되었다 (Nguyen QD et al., "Vascular endothelial growth factor is a critical stimulus for diabetic macular edema," Am. J. Ophthalmol. 2006, 142:961-969; and Nguyen QD et al. "Primary End Point (Six Months) Results of the Ranibizumab for Edema of the mAcula in Diabetes (READ-2) Study," Ophthalmology 2009, 116:2175-2181).
VEGF 의 혈관 내피 세포에 대한 영향은 혈관 내피 세포에서 선택적으로 발현되고 배아기 혈관 발달에 요구되는 Tie2 수용체에 의해 조정된다 (Dumont DJ et al., "Dominant-negative and targeted null mutations in the endothelial receptor tyrosine kinase, tek, reveal a critical role in vasculogenesis of the embryo," Genes Dev. 1994, 8:1897-1909). 안지오포이에틴 1 (Ang1) 은 Tie2 를 높은 친화도로 결합시키고, 인산화 및 다운스트림 신호전달을 개시한다 (Davis S et al., "Isolation of angiopoietin-1, a ligand for the TIE2 receptor, by secretion-trap expression cloning," Cell 1996, 87:1161-1169). Ang1 이 결핍된 마우스는 E12.5 쯤에 사망하며, Tie2-결핍 마우스에서 보이는 것들과 유사한 혈관 결함을 가지나 그보다는 심하지 않다. 안지오포이에틴 2 (Ang2) 는 Tie2 를 높은 친화도로 결합시키지만, 배양 내피 세포에서 인산화를 자극하지는 않는다. 이는 Ang1 의 경쟁적 억제제로서 작용하고, Ang2 를 과다발현하는 유전자도입 마우스는 Ang1-결핍 마우스와 유사한 표현형을 갖는다. 수개의 증거 라인은, Ang2 가 망막에서의 VEGF-유도된 신생혈관화에 대한 발증적 및 저산소증-조절 허용 인자인 것을 시사한다 (Hackett SF et al., "Angiopoietin 2 expression in the retina: upregulation during physiologic and pathologic neovascularization," J. Cell . Physiol. 2000, 184:275-284). Ang2 또는 Ang1 의 유도성 발현을 갖는, 이중 유전자도입 Tet/옵신/ang2 및 Tet/옵신/ang1 마우스 각각은 또한 망막에서의 Tie2 의 역할을 설명하는 것을 도왔다 (Nambu H et al., "Angiopoietin 1 inhibits ocular neovascularization and breakdown of the blood-retinal barrier," Gene Ther. 2004, 11:865-873). 허혈성 망막증을 앓는 마우스에서, VEGF 가 높은 경우의 (P12-17) Ang2 의 발현 증가는 망막 신생혈관화를 증가시키지만, VEGF 수준이 저하되는 P20 에서의 발현 증가는 망막 신생혈관화의 퇴행을 재촉하고, 그 발견들은 안구 신생혈관화의 기타 모델에서 유사하였다. 반대로, Ang1 의 발현 증가는 수개의 모델에서 신생혈관화를 억제하고, 혈관 유출을 감소시켰다. 따라서, Ang2 는 내피 세포가 VEGF 및 기타 가용성 자극제에 의존적이게 하는 매트릭스로부터의 신호의 안정화를 감소시키고; VEGF 가 높은 경우, 신생혈관화는 자극되고, VEGF 가 낮은 경우, 신생혈관화는 퇴행된다. 반대로, Ang1 은 매트릭스로부터의 신호의 안정화를 증가시키고, 맥관구조가 VEGF 와 같은 가용성 자극제에 비반응성이도록 한다.
안지오포이에틴 2 는 Tie2 를 결합시키지만, 인산화를 자극하지 않으므로 대부분의 상황하에 안타고니스트로서 작용한다. 안구에서, 안지오포이에틴 2 는 신생혈관화 부위에서는 상향조절되고, VEGF 에 대한 허용 인자로서 작용한다. 망막에서의 VEGF 의 발현 증가는 망막의 표면 또는 중간 모세혈관 층 또는 맥락막모세혈관층으로부터의 신생혈관화의 스프라우팅을 자극하지 않지만, 안지오포이에틴 2 의 구성적 발현이 존재하는 경우, 깊은 모세혈관 층으로부터의 스프라우팅을 자극하지 않는다 (Hackett SF et al., "Angiopoietin-2 plays an important role in retinal angiogenesis," J. Cell . Physiol. 2002, 192:182-187). 망막 표면에서의 VEGF 및 안지오포이에틴 2 의 공-발현은 표면 망막 모세혈관으로부터의 신생혈관화의 스프라우팅을 야기한다 (Oshima Y et al., "Angiopoietin-2 enhances retinal vessel sensitivity to vascular endothelial growth factor," J. Cell . Physiol. 2004, 199:412-417). 망막에서 안지오포이에틴 2 의 유도성 발현을 갖는 이중 유전자도입 마우스에서, VEGF 수준이 높은 경우의 안지오포이에틴 2 의 발현은 매우 두드러지게 향상된 신생혈관화였고, VEGF 수준이 낮은 경우의 안지오포이에틴 2 의 발현은 낮게 유도된 신생혈관화의 퇴행이었다. 안지오포이에틴 1 의 유도성 발현을 갖는 이중 유전자도입 마우스에서, 망막에서의 안지오포이에틴 1 의 유도 발현은 VEGF-유도된 혈관 유출 또는 신생혈관화를 강력히 억제하였다 (Nambu H et al., "Angiopoietin 1 inhibits ocular neovascularization and breakdown of the blood-retinal barrier," Gene Ther. 2004, 11:865-873). 사실상, 심한 NV 및 망막 박리를 발증시키는 망막에서의 VEGF 의 고발현을 갖는 마우스에서, 안지오포이에틴 1 은 VEGF-유도된 박리를 방지할 수 있다.
Tie2 의 조절은 또한 내피-특이적 포스파타아제, 마우스에서의 혈관 내피 단백질 티로신 포스파타아제 (VE-PTP) (Fachinger G et al., "Functional interaction of vascular endothelial-protein-tyrosine phosphatase with the angiopoietin receptor Tie-2," Oncogene 1999, 18:5948-5943) 및 그 인간 오르토로구 (orthologue) 인간 단백질 티로신 포스파타아제-β (HPTP-β) (Krueger NX et al., "Structural diversity and evolution of human receptor-like protein tyrosine phosphatases," EMBO J. 1990, 9:3241-3252) 를 통해 발생한다. VE-PTP 가 결핍된 마우스는 맥관구조의 발달 성숙 및 혈관 리모델링의 심한 결함을 가져 E10 에 사망한다. 배양 인간 내피 세포에서의 HPTP-β 의 사일런싱 (silencing) 은 Tie2 의 Ang1-유도된 인산화 및 생존-촉진 활성을 향상시키는 반면, 저산소증은 HPTP-β 의 발현을 증가시키고 Tie2 의 Ang1-유도된 인산화를 감소시킨다 (Yacyshyn OK et al., "Thyrosine phosphatase beta regulates angiopoietin-Tie2 signaling in human endothelial cells," Angiogenesis 2009, 12:25-33).
치료받지 않은 경우, 당뇨망막병증은 궁극적으로 실명을 야기할 수 있다. 사실상, 당뇨망막병증은 근로-연령 집단의 실명의 주요 원인이다.
따라서, 개시된 방법은 당뇨병을 앓는 대상체 또는 당뇨병으로 진단받은 대상체에서의 안구 신생혈관화의 예방, 치료, 조절, 약화 및/또는 그렇지 않으며 최소화에 관한 것이다. 추가로, 당뇨병을 앓는 대상체 또는 당뇨병으로 진단받은 대상체는 당뇨병-관련 실명의 발증 위험을 주의받거나 또는 인지할 수 있고, 따라서 본 방법은 위험하다고 공지받은 대상체에서의 비-증식성 망막증의 발증을 예방 또는 지연시키는데 사용될 수 있다. 마찬가지로, 본 방법은 비-증식성 당뇨망막병증을 앓는 대상체 또는 비-증식성 당뇨망막병증으로 진단받은 대상체의 치료에 사용되어 병태 발증을 예방할 수 있다.
개시된 방법은 안구 신생혈관화의 예방 또는 조절, 또는 하나 이상의 개시된 화합물을 대상체에 투여함으로써 안구 신생혈관화 발증과 관련된 질환 또는 병태의 치료에 관한 것이다.
상기 방법의 하나의 양태는 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여함으로써의 안구 신생혈관화의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 상기 양태의 하나의 구현예는 하기를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 안구 부종 및 신생혈관화의 치료 방법에 관한 것이다:
a) 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
개시된 방법은 또한 안구 부종의 예방 또는 조절, 또는 하나 이상의 개시된 화합물을 대상체에 투여함으로써 안구 부종 발증과 관련된 질환 또는 병태의 치료에 관한 것이다.
상기 방법의 하나의 양태는 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여함으로써의 안구 부종의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 상기 양태의 하나의 구현예는 하기를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 안구 부종의 치료 방법에 관한 것이다:
a) 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
또 다른 개시된 방법은 망막 부종 또는 망막 신생혈관화의 예방 또는 조절, 또는 하나 이상의 개시된 화합물을 대상체에 투여함으로써 망막 부종 또는 망막 신생혈관화 발증과 관련된 질환 또는 병태의 치료에 관한 것이다. 상기 방법의 하나의 양태는 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여함으로써의 망막 부종 또는 망막 신생혈관화의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 상기 양태의 하나의 구현예는 하기를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 망막 부종 또는 망막 신생혈관화의 치료 방법에 관한 것이다:
a) 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
추가로 개시된 방법은 당뇨망막병증의 치료, 예방 또는 조절, 또는 하나 이상의 개시된 화합물을 대상체에 투여함으로써 당뇨망막병증 발증과 관련된 질환 또는 병태의 치료에 관한 것이다.
상기 방법의 하나의 양태는 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여함으로써의 당뇨망막병증의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 상기 양태의 하나의 구현예는 하기를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 당뇨망막병증의 치료 방법에 관한 것이다:
a) 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
상기 양태의 또 다른 구현예는 하기를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 비-증식성 망막증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다:
a) 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
상기 양태의 또 다른 구현예는 하기를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 비-증식성 망막증의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다:
a) 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
추가로 개시된 방법은 당뇨병성 황반 부종의 예방 또는 조절, 또는 하나 이상의 개시된 화합물을 대상체에 투여함으로써의 당뇨병성 황반 부종의 발증과 관련된 질환 또는 병태의 치료에 관한 것이다.
상기 방법의 하나의 양태는 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여함으로써의 당뇨병성 황반 부종의 치료 또는 예방에 관한 것이다. 상기 양태의 하나의 구현예는 하기를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병성 황반 부종의 치료 방법에 관한 것이다:
a) 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
본원에 기재된 임의의 개시된 질환 또는 병태는 약 0.01 mg/kg 내지 약 500 mg/kg 의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여함으로써 치료 또는 예방될 수 있다. 상기 구현예의 하나의 반복은 약 0.01 mg/kg 내지 약 50 mg/kg 의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 안구 부종 및/또는 신생혈관화의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 구현예의 또 다른 반복은 치료받는 대상체의 체중을 기준으로 약 0.1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 으로 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 것에 관한 것이다. 상기 구현예의 추가적 반복은 대상체의 체중을 기준으로 약 1 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 으로 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 안구 부종 및/또는 신생혈관화에 관한 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 구현예의 또 다른 반복은 대상체의 체중을 기준으로 약 5 mg/kg 내지 약 10 mg/kg 으로 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 안구 부종 및/또는 신생혈관화에 관한 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 구현예의 추가적 반복은 대상체의 체중을 기준으로 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg 으로 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 안구 부종 및/또는 신생혈관화에 관한 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 상기 구현예의 추가적 반복은 대상체의 체중을 기준으로 약 3 mg/kg 내지 약 7 mg/kg 으로 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 안구 부종 및/또는 신생혈관화에 관한 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다.
또 다른 약학적 활성제의 투여 결과인 안구 부종 및/또는 신생혈관화에 관한 본원에 상기 기재된 하나 이상의 질환 또는 병태의 치료 또는 예방 방법이 추가로 개시된다. 그 자체로, 상기 양태는 하기를 포함하는 조성물을 대상체에 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다:
a) 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염;
b) 하나 이상의 약학적 활성제; 및
c) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제.
본 개시물의 방법은 레이저 치료를 포함하지만 이에 제한되지는 않은, 캐어 기준과 조합될 수 있다.
수 분의 작용 개시를 갖는, 점안액으로서, 환자에 약학적으로 허용가능하고 편의적이고 안전한 약물 전달 형태로서 개시된 화합물을 포함하는 제형물이 본원에 개시된다. 연방 규제 시행법에 따라 치료법에 사용되는 표준 점안액은 무균성이고 등장성이고 (즉, 환자의 안위를 위해 pH 는 약 7.4), 1 회 초과 사용되는 경우에는 보존제를 포함하지만 개봉 후 제한된 유통기한, 통상적으로는 1 개월을 갖는다. 점안액을 무균성의 단일 용도만으로의 단위-투여 디스펜서 (dispenser) 로 팩킹하는 경우, 보존제가 생략될 수 있다.
점안액 제형물의 하나의 방법은 개시된 화합물 (예를 들어, 순도 99% 초과) 의 가장 순수한 형태를 포함하고, 화합물을 정제수와 혼합하고, 생리학적 pH 및 등장성을 위해 조정한다. pH 를 유지하거나 또는 조정하는 완충제의 예는 아세테이트 완충액, 시트레이트 완충액, 포스페이트 완충액 및 보레이트 완충액을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 긴장성 조정제의 예는 염화나트륨, 만니톨 및 글리세린이다. 기타 약학적으로 허용가능한 성분을 또한 첨가할 수 있다.
이후, 제형화 용액은 복수의 별개의 무균성 일회용 카트리지 내에 앨리쿼팅시키며, 이들 각각은 단위 투여 또는 단위 투여용 단일 카트리지에 적합하다. 상기 단일 일회용 카트리지는, 예를 들어 원추형 또는 원통형 비용적 디스펜서일 수 있으며, 용기는 용기의 한쪽 끝에 용기 내용물을 그로부터 분여하기 위해 세로축에 대한 방사 방향으로 압착가능한 측벽을 갖는다. 상기 일회용 용기는 현재 단위 투여 당 0.3 내지 0.4 mL 의 점안액 (예를 들어, Lens PlusTM 및 Refresh PlusTM) 을 분여하는데 이용되고, 이상적으로는 점안액의 전달에 있어서 조정가능하다.
안과적 점안 용액은 또한 점안기 (예를 들어, VisineTM Original) 를 갖는 플라스틱 병으로서 다중투여 형태로 패키징된다. 상기 제형물에서, 보존제는 용기의 개봉 후 미생물 오염을 방지하도록 요구된다. 적합한 보존제는 벤잘코늄 클로라이드, 티메로살, 클로로부탄올, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알코올, 에데테이트 디나트륨, 소르브산, 폴리쿠아테뮴-1 또는 당업자에 공지된 기타 제제를 포함하지만, 이에 제한되지는 않으며, 이들 모두가 본 발명에 사용되는 것으로 간주된다. 상기 보존제를 전형적으로 0.001 내지 약 1.0 중량%/부피의 수준으로 활용한다.
점안액은 약물의 펄스 엔트리 (pulse entry) 를 제공하지만, 약물은 눈물에 의해 급격히 희석되고 안구 밖으로 플러싱된다. 중합체를 안과 용액에 첨가하여 비히클의 점도를 증가시킬 수 있고; 상기는 각막과의 접촉을 연장시키며, 때로는 생물학적 이용가능성을 향상시킨다. 안과 용액 중 연방 식품 의약품국에 의해 허용되는 중합체 유형은 셀룰로오스 유도체 (메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 카르복시메틸셀룰로오스)-, 덱스트란 70, 젤라틴, 폴리올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 300, 폴리에틸렌 글리콜 400, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올 및 포비돈의 농축물로 정의되며, 이들 모두 (단독으로 또는 조합하여) 가 본 발명에 사용되는 것으로 간주된다.
특정한 임상 조건에서, 기타 성분의 자극을 약화시키고 임상 반응을 촉진시키기 위해 점안 용액을 기타 약학제와 함께 제형화할 수 있다. 상기 제제는 페닐에프린, 옥시메타졸린, 나프타졸린 또는 테트라히드로졸린과 같은 혈관수축제; 올로파타딘과 같은 비만-세포 안정화제; 아젤라스틴과 같은 항히스타민; 테트라시클린과 같은 항생제; 베타메타손과 같은 스테로이드성 항-염증 약물; 디클로페낙과 같은 비-스테로이드성 항-염증 약물; 이미퀴모드 또는 인터페론과 같은 면역조절제; 및 발라시클로비르, 시도포비르 및 트리플루리딘과 같은 항바이러스제를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다. 상기 기재된 목적을 위해 사용되는 투여량은 가변적일 것이지만, 안구의 불편, 가려움, 자극 또는 통증을 억제하는 유효량일 것이다. 조성물을 국소 투여하는 경우, 화합물의 "약학적 유효량" 은 일반적으로 0.05 mg/mL 내지 약 500 mg/mL 의 농도 범위일 수 있으며, 1 일 1 내지 4 회 단위 투여량으로서 1 내지 4 방울을 투여한다. 안구 약물 전달의 가장 통상적 방법은 방울을 아래 눈꺼풀 내에 적하하는 것이다 (즉, "점안액"). 안구 약제용 처방전의 약 70% 가 점안액에 대한 것이다. 상기는 비용, 벌크 제조의 용이함 및 환자 수용상태 뿐만 아니라 유효하고 균일한 약물 전달과 같은 인자에 의한 것이다. 주요 요구사항은 제형물이 무균화되고 무균 환경에서 제조되어야 한다는 점이다. 안과 용액으로 사용되는 이상적인 개시된 화합물은 정상적인 안구 pH 및 긴장성에서 수성 매질 중에 혼화가능하고/하거나 용해가능해야 한다. 더욱이, 개시된 화합물은 안정하고, 무독성이고, 장기적으로 작용하고, 깜박임 및 눈물에 의한 약물 농축 희석물의 중화에 충분히 강력해야 한다.
또한, 망막 신생혈관화의 치료 방법이 개시된다. 확립된 망막 신생혈관화는 하기를 포함하는 조성물을 국소 적용함으로써 치료될 수 있다:
a) 약 0.05 mg/mL 내지 약 500 mg/mL 의 하나 이상의 개시된 화합물; 및
b) 약학적으로 허용가능한 담체.
상기 방법의 하나의 구현예에서, 조성물은 하기를 포함한다:
a) 약 0.5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 의 하나 이상의 개시된 화합물; 및
b) 약학적으로 허용가능한 담체.
상기 방법의 또 다른 구현예에서, 조성물은 하기를 포함한다:
a) 약 0.05 mg/mL 내지 약 5 mg/mL 의 하나 이상의 개시된 화합물; 및
b) 약학적으로 허용가능한 담체.
상기 방법의 추가 구현예에서, 조성물은 하기를 포함한다:
a) 약 1 mg/mL 내지 약 10 mg/mL 의 하나 이상의 개시된 화합물; 및
b) 약학적으로 허용가능한 담체.
상기 방법의 또 다른 구현예에서, 조성물은 하기를 포함한다:
a) 약 5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 의 하나 이상의 개시된 화합물; 및
b) 약학적으로 허용가능한 담체.
약학적으로 허용가능한 담체 이외에, 이들 구현예는 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 부속 성분을 포함할 수 있다. 추가로는, 조성물은 하기를 포함할 수 있다:
상기 방법의 하나의 구현예에서, 조성물은 하기를 포함한다:
a) 약 0.5 mg/mL 내지 약 50 mg/mL 의 하나 이상의 개시된 화합물;
b) 유효량의 하나 이상의 약학적 활성 성분; 및
c) 약학적으로 허용가능한 담체.
개시된 화합물과의 조합에 적합한 약학적 활성제의 비-제한적인 예는 항-감염제, 즉 아미노글리코시드, 항바이러스제, 항균제 등; 항콜린제/진경제; 항당뇨병성 제제; 항고혈압제; 항종양제; 심혈관제; 중추신경계 제제; 응고 개질제; 호르몬제; 면역제; 면역억제제; 안과 제제; 등을 포함한다.
개시된 방법은 약학적으로 허용가능한 담체와의 조합으로의 개시된 화합물의 투여를 포함한다. "약학적으로 허용가능한" 은 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하며, 즉 물질은 임의의 바람직하지 않은 생물학적 영향을 유도하거나 또는 포함된 약학 제형물의 임의의 기타 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않으면서 대상체에 투여될 수 있다. 당업자에 익히 공지된 바와 같이, 담체는 활성 성분의 임의 분해를 최소화하고 대상체에서의 임의의 부작용을 최소화하는 것으로 자연스레 선택될 것이다. 또 다른 양태에서, 수많은 개시된 화합물을 예방적으로, 즉 예방제로서 니트 (neat) 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 사용할 수 있다. 본원에 개시된 이온성 액체 조성물을 니트 이온성 액체로 구성된, 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 약학 조성물로 편의적 제형화시킬 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 화합물의 제형물 제조와 함께 사용될 수 있는 약학 조성물의 편의적 제조 방법 및 전형적인 담체를 개시하고, 본원에 참조로 포함되어 있는 [Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, by E.W. Martin Mack Pub. Co., Easton, PA] 를 참조하라. 상기 약학 담체는 가장 전형적으로는 멸균수, 염분 및 생리학적 pH 의 완충액과 같은 용액을 포함해 인간 및 비-인간에 조성물을 투여하기 위한 표준 담체일 것이다. 기타 화합물은 당업자에 의해 이용되는 표준 절차에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물은 또한 하나 이상의 추가 활성 성분, 예컨대 항균제, 항-염증제, 마취제 등을 포함할 수 있다.
약학적으로-허용가능한 담체의 예는 염분, 링거액 및 덱스트로오스 용액을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 용액의 pH 는 바람직하게는 약 5 내지 약 8, 더 바람직하게는 약 7 내지 약 7.5 이다. 추가 담체는 지효성 제제, 예컨대 개시된 화합물을 포함하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 모양이 있는 제품, 예를 들어 필름, 리포솜, 마이크로입자 또는 마이크로캡슐 형태이다. 특정 담체가, 예를 들어 투여 경로 및 투여되는 조성물의 농도에 따라 더 바람직할 수 있는 것이 당업자에 명백할 것이다. 기타 화합물은 당업자에 의해 이용되는 표준 절차에 따라 투여될 수 있다.
개시된 방법은 또한 개시된 화합물 및 조성물의 투여에 관한 것이다. 투여는 피하 또는 i.v. 투여를 통해 전신적일 수 있거나; 또는 HPTP-β 억제제는 안구, 예를 들어 국소적으로 직접 투여될 것이다. 예를 들어, 점안액, 결막하 주사 또는 이식, 유리체내 주사 또는 이식, 테논낭하 (sub-Tenon) 주사 또는 이식, 수술적 관개 용액 중 혼입 등에 의한 국소적 투여 방법이 포함된다.
개시된 방법은 약학 조성물의 부분으로서 개시된 화합물의 투여에 관한 것이다. 국소 투여에 적합한 조성물이 당업계에 공지되어 있다 (예를 들어, 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있는 미국 특허 출원 2005/0059639 참조). 각종 구현예에서, 본 발명의 조성물은 용액, 현탁물 또는 그 둘 모두 중에 활성제를 포함하는 액체를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 액체 조성물은 겔을 포함한다. 하나의 구현예에서, 액체 조성물은 수성이다. 대안적으로, 조성물은 연고 형태를 취할 수 있다. 또 다른 구현예에서, 조성물은 제자리 겔화가능한 수성 조성물이다. 반복해서, 조성물은 제자리 겔화가능한 수용액이다. 상기와 같은 조성물은 안구 외부의 눈물 유체 또는 안구와의 접촉시 겔화를 촉진하는데 효과적인 농도의 겔화제를 포함할 수 있다. 본 발명의 수성 조성물은 안과학적으로 양립가능한 pH 및 삼투질농도를 갖는다. 조성물은 결막하 투여용 활성제를 포함하는 안과적 데포 (depot) 제형물을 포함할 수 있다. 활성제를 포함하는 마이크로입자는 생체적 양립가능한 약학적으로 허용가능한 중합체 또는 액체 캡슐화제 중에 내장될 수 있다. 데포 제형물은 연장된 기간에 걸쳐 모든 또는 실질적으로 모든 활성 물질을 방출 조정할 수 있다. 중합체 또는 액체 매트릭스는 존재한다면 모든 또는 실질적으로 모든 활성제의 방출 후 충분히 분해되어 투여 부위로부터 이동되도록 조정될 수 있다. 데포 제형물은 약학적 허용가능한 중합체 및 용해 또는 분산 활성제를 포함하는 액체 제형물일 수 있다. 주사시에, 중합체는, 예를 들어 겔화 또는 침전에 의해 주사 부위에 데포를 형성한다. 조성물은 제품이 활성제를 방출하는 안구 내 적합한 위치, 예컨대 안구와 눈꺼풀 사이, 또는 결막 낭에 삽입될 수 있는 고체품을 포함할 수 있다. 상기 방식으로 안구 이식에 적합한 고체품은 일반적으로 중합체를 포함하고, 생침식성 또는 비-생침식성일 수 있다.
개시된 방법의 하나의 구현예에서, 하나 이상의 시력 손상 안구를 갖는 인간 대상체는 유리체내 주사를 통해 2-4000 μg 의 개시된 화합물로 처리된다. 임상 증상의 개선은 당업계에 공지된 하나 이상의 방법, 예를 들어 간접적 검안경검사, 안저촬영, 플루오레세인 맥관병증, 망막전도검사, 외부 안구 검사, 슬릿 램프 생체현미경검사, 압평 안압측정, 파치메트리 (pachymetry), 광단층촬영 및 자동굴절검사에 의해 모니터링된다. 주 또는 개월 별로, 예를 들어 별도로 2-8 주 또는 1-12 개월 빈도로 후속 투여할 수 있다.
개시된 조성물은 약학적으로 허용가능한 담체와의 조합으로의 개시된 화합물의 투여를 포함한다. "약학적으로 허용가능한" 은 생물학적으로 또는 그렇지 않으면 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하며, 즉 물질은 임의의 바람직하지 않은 생물학적 영향을 유도하거나 또는 포함된 약학 제형물의 임의의 기타 성분과 해로운 방식으로 상호작용하지 않으면서 대상체에 투여될 수 있다. 당업자에 익히 공지된 바와 같이, 담체는 활성 성분의 임의 분해를 최소화하고 대상체에서의 임의의 부작용을 최소화하는 것으로 자연스레 선택될 것이다. 또 다른 양태에서, 수많은 개시된 화합물을 예방적으로, 즉 예방제로서 니트 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 사용할 수 있다. 본원에 개시된 이온성 액체 조성물을 니트 이온성 액체로 구성된, 또는 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 약학 조성물로 편의적 제형화시킬 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 화합물의 제형물 제조와 함께 사용될 수 있는 약학 조성물의 편의적 제조 방법 및 전형적인 담체를 개시하고, 본원에 참조로 포함되어 있는 [Remington's Pharmaceutical Sciences, latest edition, by E.W. Martin Mack Pub. Co., Easton, PA] 를 참조하라. 상기 약학 담체는 가장 전형적으로는 멸균수, 염분 및 생리학적 pH 의 완충액과 같은 용액을 포함해 인간 및 비-인간에 조성물을 투여하기 위한 표준 담체일 것이다. 기타 화합물은 당업자에 의해 이용되는 표준 절차에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 약학 조성물은 또한 하나 이상의 추가 활성 성분, 예컨대 항균제, 항-염증제, 마취제 등을 포함할 수 있다. 약학적으로-허용가능한 담체의 예는 염분, 링거액 및 덱스트로오스 용액을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 용액의 pH 는 바람직하게는 약 5 내지 약 8, 더 바람직하게는 약 7 내지 약 7.5 이다. 추가 담체는 지효성 제제, 예컨대 개시된 화합물을 포함하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함하며, 상기 매트릭스는 모양이 있는 제품, 예를 들어 필름, 리포솜, 마이크로입자 또는 마이크로캡슐 형태이다. 특정 담체가, 예를 들어 투여 경로 및 투여되는 조성물의 농도에 따라 더 바람직할 수 있는 것이 당업자에 명백할 것이다. 기타 화합물은 당업자에 의해 이용되는 표준 절차에 따라 투여될 수 있다.
약학 제형물은 본원에 개시된 화합물 이외에 추가 담체 뿐만 아니라 증점제, 희석제, 완충제, 보존제, 표면 활성제 등을 포함할 수 있다. 약학 제형물은 또한 하나 이상의 추가 활성 성분, 예컨대 항균제, 항-염증제, 마취제 등을 포함할 수 있다.
본 개시물의 목적을 위한 용어 "부형제" 및 "담체" 는 본 개시물의 설명을 통틀어 상호교환되어 사용되고, 상기 용어는 "안전하고 유효한 약학 조성물의 제형화 시행시 사용되는 성분" 으로 본원에 정의된다.
제형기는, 부형제가 전달용 전체 비히클의 부분으로서 뿐만 아니라 활성 성분의 수용자에 의한 유효한 흡수를 달성하기 위한 수단으로 기여하는, 주로 안전하고 안정하고 기능적인 약학제의 전달에 기여하는데 사용되는 것으로 여겨질 것이다. 부형제는 불활성 충전제와 같이 단순하고 직접적인 것으로 역할을 할 수 있거나, 또는 본원에 사용된 바와 같은 부형제는 위장에 안전하게 성분의 전달을 보장하기 위한 pH 안정화 시스템 또는 코팅의 부분일 수 있다. 제형기는 또한 본 개시물의 화합물이 세포 효능, 약물동력학적 특성 뿐만 아니라 경구적 생물학적 이용가능성을 개선시킨다는 사실을 이용할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "유효량" 은 "목적하거나 또는 치료상 결과를 달성하는데 필요한 기간 동안 및 투여량이 유효한 하나 이상의 개시된 화합물의 양" 을 의미한다. 유효량은 치료받는 인간, 동물의 질환 상태, 연령, 성 및 체중 또는 투여 경로와 같은 당업계에 공지된 인자에 따라 가변적일 수 있다. 특정 투여 체제가 본원에 실시예로 기재될 수 있지만, 당업자는 투여 체제가 최적의 치료 반응을 제공하도록 변경될 수 있는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 여러 번 나눠진 투여량을 1 일 투여할 수 있거나, 또는 투여량을 치료 상황의 위급함으로 지시된 바 비례해서 감소시킬 수 있다. 추가로, 본 개시물의 조성물을 치료량을 달성하는데 필요한 만큼 빈번하게 투여할 수 있다.
개시된 화합물은 또한 코, 인후 또는 기관지 경로와 같은 신체 캐비티로의 에어로졸 형태의 활성 치료제의 전달용 액체, 에멀젼 또는 현탁물 중에 존재할 수 있다. 이들 제제 중 개시된 화합물 대 기타 화합화제의 비율은 투여 형태가 요구하는 바에 따라 가변적일 것이다.
의도하는 투여 모드에 따라, 개시된 방법의 부분으로서 투여되는 약학 조성물은, 예를 들어 정제, 좌제, 필, 캡슐, 분말, 액체, 현탁물, 로션, 크림, 겔 등과 같은 고체, 반-고체 또는 액체 투여 형태, 바람직하게는 정밀한 투여량의 단일 투여에 적합한 단위 투여 형태일 수 있다. 조성물은 상기 언급된 바와 같이 약학적으로 허용가능한 담체와 조합하여 유효량의 하나 이상의 개시된 화합물을 포함할 것이고, 추가로는 기타 약제, 약학제, 담체, 아쥬반트, 희석제 등을 포함할 수 있다.
고체 조성물을 위해, 종래의 무독성 고체 담체는, 예를 들어 약학 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 탈크, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 탄산마그네슘 등을 포함한다.
액체의 약학적으로 투여가능한 조성물은, 예를 들어 물, 염분 수성 덱스트로오스, 글리세롤, 에탄올 등과 같은, 부형제 중에 임의의 약학 아쥬반트 및 본원에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 용해, 분산 등에 의해 용액 또는 현탁물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 바람직하다면, 투여되는 약학 조성물은 또한 습윤제 또는 에멀젼화제, pH 완충제 등, 예를 들어 나트륨 아세테이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 나트륨 아세테이트, 트리에탄올아민 올레에이트 등과 같은 미량의 무독성 보조 성분을 포함할 수 있다. 상기 투여 형태의 실제 제조 방법은 공지되어 있거나, 또는 당업자에 자명할 것이며; 예를 들어 상기 참조되는 [Remington's Pharmaceutical Sciences] 를 참조하라.
키트
또한, 인간, 포유류 또는 세포 내에 전달되는 화합물 및 조성물을 포함하는 키트가 개시된다. 키트는 인간, 포유류 또는 세포 내에 전달되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 조성물을 하나 이상의 패키징된 단위 투여량으로 포함할 수 있다. 전달되는 화합물이 사용 전에 패키징되는 단위 투여 앰플 또는 다중-투여 용기는 그 약학적 유효 투여 또는 다수의 유효 투여에 적합한 물질을 포함하는 용액 또는 폴리뉴클레오티드의 양을 함유하는 밀폐 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 화합물은 무균 제형물로서 패키징될 수 있고, 밀폐 밀봉된 용기는 사용되기까지 제형물의 무균성을 보존하도록 고안된다.
절차
망막 부종 및
신생혈관화의
측정 및 정량화, 및 개시된
HPTP
-β 억제제에 의한 안구 부종 및 새로운 혈관 형성의 유효한 억제
하기 연구를 망막 조직의 혈관 유출 및 신생혈관화에 대한 개시된 화합물의 효과를 측정하기 위해 수행하였다.
연구 1
[Tobe T et al., in "Evolution of neovascularization in mice with over expression of vascular endothelial growth factor in photoreceptors" Invest Ophthalmol Visual Sci. 1998; 39:180-188] 에 의해 개시된 바와 같이 그 망막 뉴런에서 VEGF 의 구성적 발현을 갖는 20 마리의 21 일령 로돕신/VEGF 유전자도입 마우스를 2 개의 동일 그룹으로 나누었다. 각 그룹은 하기와 같이 피하 주사를 받았다: 그룹 1 은 10 mg/kg/주사량 (고투여량) 의 표 XXI 로부터의 화합물을 받았고; 그룹 2 는 비히클을 주사 받았다. 1 일째에 각 동물이 2 번의 주사를 받은 반면, 2 일째에 각 동물은 1 번의 주사를 받았다.
2 일째에 세 번째 및 최종 투여 2 시간 후, 동물들을 안락사시키고, 마우스를 안락사시키고, 망막을 제거하고, 알부민에 대한 면역조직화학적 염색을 수행하였다. 요약하면, 안구를 채취하고, 10% PBS-완충화 포르말린 중에 2 시간 동안 실온에서 고정시켰다. 망막을 절개하고, Eppendorf 튜브에 PBS 중에 놓고, 0.05% 트리톤을 갖는 8% 정상적 당나귀 혈청으로 1 시간 동안 블로킹 (blocking) 하였다. 염소 항-마우스 알부민 항체 (Abcam) 를 1:150 희석물로 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 염색시켰다. PBST 로의 3 회 세정 후에, DyLight 593 (제조사 Jackson ImmunoResearch) 과 컨쥬게이션된 당나귀 항-염소 항체를 첨가하고, 광을 회피하면서 실온에서 50 분 동안 염색시켰다. PBST 로의 3 회 세정 후에, 망막을 마운팅시키고, 형광현미경법으로 이미지화하였다. 알부민 염색 부위를 이미지 분석 소프트웨어 (ImagePro Plus 5) 를 이용해 평가하였다.
연구 2
그 망막 뉴런에서 VEGF 의 구성적 발현을 갖는 20 마리의 21 일령 로돕신/VEGF 유전자도입 마우스를 2 개의 동일 그룹으로 나누었다. 각 그룹은 하기와 같이 피하 주사를 받았다: 그룹 1 은 3 mg/kg/주사량 (저투여량) 의 표 XXI 로부터의 화합물을 받았고; 그룹 2 는 비히클을 주사 받았다. 1 일째에 각 동물이 2 번의 주사를 받은 반면, 2 일째에 각 동물은 1 번의 주사를 받았다.
2 일째에 최종 투여 2 시간 후, 동물들을 안락사시키고, 안구 샘플을 상기 연구 1 에 기재된 바와 같이 제조하였다. 도 1B 는 대조군 동물 대 3 mg/kg/투여량으로 처리된 동물의 망막 표면에서 발견되는 알부민의 상대적 농도를 나타내는 막대그래프이다. 도 1A 내지 도 1B 를 비교해보면, 이들 데이터는, 3 mg/kg/주사량의 저투여량으로 처리된 동물이 10 mg/kg/투여량으로 투여된 동물보다 더 낮은 신생혈관화를 갖는 것으로 나타낸다.
도 2A 및 도 2B 는 본원에 상기 기재된 희생시킨 동물로부터 수득한 면역조직화학적으로 염색시킨 망막의 대표적인 현미경사진이다. 도 2B 는 비히클-처리된 유전자도입 마우스의 망막의 현미경사진이다. 화살표는 알부민의 중심적 혈관주위 침착물 (혈관 유출의 지표) 을 나타낸다. 이들 현미경사진에 보일 수 있는 바와 같이, 대조군 동물은 망막에 상당한 알부민 침착을 나타내는 반면, 3 mg/kg/투여량으로 처리된 유전자도입 마우스의 망막은 알부민의 혈관주위 침착물의 두드러진 감소를 나타냈다 (도 2B).
연구 3
그 망막 뉴런에서 VEGF 의 구성적 발현을 갖는 30 마리의 로돕신/VEGF 유전자도입 마우스를 3 개의 동일 그룹으로 나누었다. 생후 14 일째에, 각 그룹은 하기와 같이 피하 주사를 받았다: 그룹 1 은 10 mg/kg/주사량 (고투여량) 의 표 XXI 로부터의 화합물을 받았고; 그룹 2 는 3 mg/kg/주사량 (저투여량) 의 표 XXI 로부터의 화합물을 받았고; 그룹 3 은 비히클을 주사 받았다. 각 동물은 7 일 동안 하루 당 2 번의 주사를 받았다.
P21 에, 마우스를 희생시키고; 안구를 채취하고, 10% PBS-완충화 포르말린 중에 2 시간 동안 실온에서 고정시켰다. 망막을 절개하고, Eppendorf 튜브에서 PBS 중에 놓고, FITC 와 컨쥬게이션된 GSA-렉틴으로 2 시간 동안 실온에서 염색시켰다. PBST 로의 3 회 세정 후에, 망막을 마운팅시키고, 형광현미경법으로 이미지화하였다. 망막 신생혈관화 부위를 이미지 분석 소프트웨어 (ImagePro Plus 5) 를 이용해 평가하였다.
도 3A (화살표) 는 비히클-처리된 동물의 망막에서 새로운 혈관 (신생혈관 다발) 의 상당한 수준의 스프라우팅을 나타내는 반면, 도 3B 는 화합물 D91 로 처리된 동물의 망막에서 신생혈관 다발의 두드러진 감소를 나타낸다.
도 4 는 10 mg/kg/주사량, 3 mg/kg/주사량 및 비히클로 처리된 동물 사이의 상기 연구에서 발견되는 신생혈관화의 상대량을 비교한다. 도 1A 및 1B 에서 보이는 데이터와 일치하게, 3 mg/kg/주사량으로 투여된 동물은 10 mg/kg/주사량 및 비히클로 투여된 동물보다 상당히 감소된 수준의 망막 신생혈관화를 갖는다.
VE
-
PTP
(
HPTP
-β) 는
신생혈관화에
참여하는 망막 내피 세포에서 상향조절됨
C57BL/6 마우스를 연구에서의 동물의 사용 및 케어에 대한 Association for Research in Vision and Ophthalmology Guidelines 에 따라 처리하였다. 마우스를 출생 7 일 후에 (P7) 75% 산소 중에 놓고, P12 에 실온 공기로 되돌려 조숙 망막증 (ROP) 을 만들어 냈다. 출생 17 일 후에 (P17), 산소-유도된 허혈성 망막증을 앓는 마우스는 허혈성 망막 부위를 갖고, 망막 표면에 신생혈관화를 발증시킨다. 마우스를 안락사시키고, 안구를 4% 파라포름알데히드 중에 실온에서 4 시간 동안 고정시키고, 망막을 절개하였다. 10% 정상적 염소 혈청으로 1 시간 동안 블로킹한 후, 망막을 3 시간 동안 1:200 래빗 항-VE-PTP (HPTPβ 의 마우스 오르토로구) 항체와 함께 인큐베이션하였다. 세정 후에, 망막을 Cy-3 (Jackson Immuno Laboratory) 과 컨쥬게이션된 1:800 염소 항-래빗 항체와 함께 인큐베이션한 후, FITC-컨쥬게이션된 Griffonia Simplicifolia 렉틴 (GSA) 으로 대비염색시켰다. 망막을 플랫 마운팅시키고, 형광현미경법 (Axioskop; Zeiss, Thornwood, NY) 에 의해 검사하였다.
P17 에, ROP 및 망막 신생혈관화 (NV) 를 앓는 마우스로부터의 망막을 절개하고, VE-PTP/HPTP-β 에 대해 면역형광 염색시키고, 또한 FITC-라벨링된 Griffonia Simplicifolia (GSA) 렉틴으로 염색시켰다. 도 A 및 D 에 보일 수 있는 바와 같이, GSA 염색은 백그라운드에 망막 혈관이 일부 엷게 염색된, 망막 표면에 신생혈관화 무리를 나타낸다. 도 B 및 C 에 나타낸 바와 같이, 망막 표면에 망막 신생혈관화 무리에서 HPTP-β 에 대한 강한 염색 및 일부 기저부 망막 혈관, 주로 신생혈관화를 유도하는 공급자 혈관의 엷은 염색이 존재하였다.
녹색 채널을 갖는 형광현미경법은 백그라운드에 망막 혈관이 일부 엷게 염색된, 망막 표면에 GSA-염색된 신생혈관화 무리를 나타냈다 (도 A 및 D). 실내 공기 (RA) 대조군 마우스로부터의 망막은 어떠한 신생혈관화도 없는 정상적 망막 혈관을 나타냈다 (도 G). 망막 표면에 망막 신생혈관화 무리에서의 HPTP-β 에 대한 강한 염색 및 일부 기저부 망막 혈관, 주로 신생혈관화를 유도하는 공급자 혈관의 엷은 염색이 존재하였다 (도 B 및 C). RA 대조군 마우스의 비-허혈성 망막의 망막 혈관에서는 어떠한 검출가능한 염색이 존재하지 않았다 (도 H 및 I). 따라서, VE-PTP/HPTP-β 는 신생혈관화에 참여하는 망막 내피 세포에서 상향조절된다.
개시된
HPTP
-β 억제제를 이용한
VE
-
PTP
(
HPTP
-β) 의 봉쇄는
생체내
망막 내피 세포에서
Tie2 의
인산화를 촉진함
로돕신 촉진제가 광수용체에서 Vegf 의 발현을 유도하는 유전자도입 마우스 (rho/VEGF 마우스) 를 망막하 신생혈관화 모델로서 사용하였다. P7 에, 증가된 수준의 VEGF 가 광수용체에서 검출가능하고, P14 에, 망막하 공간 내의 망막의 깊은 모세혈관 층으로부터 팽창되는 신생혈관화의 스프라우트가 존재하고, P21 에, 망막하 공간에 수개의 신생혈관화 무리가 존재한다. P21 에, Rho/VEGF 마우스는 비히클 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물을 피하 주사 받았다. 주사 12 시간 후에, 마우스를 안락사시켰다. 안구를 4% 파라포름알데히드 중에 실온에서 4 시간 동안 고정시키고, 망막을 절개하였다. 10% 정상적 염소 혈청으로 1 시간 동안 블로킹한 후, 망막을 1:200 래빗 항-포스포-TIE2 항체 (R&D, Minneapolis, MN, USA) 와 함께 실온에서 3 시간 동안 인큐베이션하였다. 세정 후에, 망막을 Cy-3 과 컨쥬게이션된 염소 항-래빗 항체와 함께 인큐베이션하였다. 망막을 인산화 Tie2 에 대해 면역염색시키고, 혈관 세포를 라벨링하는 Griffonia Simplicifolia (GSA) 렉틴으로 대비염색시켰다. 대조군 (비히클-처리된 rho/VEGF 마우스) 으로부터의 망막은 신생혈관화에서 밝은 포스포Tie 염색을 나타냈다 (도 6A 내지 6C). 표 XXI 로부터의 화합물-처리된 rho/VEGF 마우스로부터의 망막은 신생혈관화에서 강한 포스포Tie2 염색 및 망막 내의 일부 혈관의 엷은 염색을 나타냈다 (도 6D 내지 6 F). 이들 결과는, 표 XXI 로부터의 화합물이 망막 내피 세포, 특히 신생혈관화에 참여하는 것들에서 Tie2 의 인산화를 촉진하는 것으로 나타낸다.
허혈-유도된 망막
신생혈관화의
억제
산소-유도된 허혈성 망막증을 앓는 마우스, 즉 증식성 당뇨망막병증에서 효과 예측용 모델은 하나의 안구에 3 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 및 다른 안구에는 비히클을 안구내 주사 받았다. P17 에, 비히클로 처리된 안구로부터의 망막과 비교시 (도 7B) 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 안구에서의 망막 표면에는 (도 7A) 거의 신생혈관화가 없었다. 이미지 분석에 의한 망막 표면에서의 망막 신생혈관화의 평균 면적의 측정은, 표 XXI 로부터의 화합물의 안구내 적용이 망막 신생혈관화의 상당한 감소를 유도하는 것으로 확인하였다 (도 7C) (쌍이 아닌 t-검정으로 p=0.019).
rho
/
VEGF
유전자도입 마우스에서의
망막하
신생혈관화의
억제
rho/VEGF 마우스에서 발생하는 망막하 신생혈관화는 혈관신생 AMD 를 앓는 환자의 30% 에서 발생하는 망막 혈관종 증식 (RAP) 을 칭하는 것과 유사하다 (Yannuzzi LA et al., "Retinal angiomatous proliferation in age-related macular degeneration," Retina 2001, 21:416-434 참조). 상기 모델에서의 효능을 통해 혈관신생 연령-관련 황반 변성을 앓는 환자에서 양호한 결과를 예측하였다. 반접합성 rho/VEGF 유전자도입 마우스는 출생 15 일 후에 개시하여 매일 비히클, 0, 3 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물을 피하 주사 받았다. P21 에, 비히클로 처리되는 마우스는 수많은 망막하 신생혈관화 무리를 나타내는 반면 (도 8A), 3 mg/kg (도 8B) 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 (도 8C) 로 처리되는 마우스는 신생혈관화 버드를 거의 갖지 않았다. 비히클로 처리된 마우스와 비교시, 망막하 신생혈관화의 평균 면적은 둘 중 하나의 투여량의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스에서 상당히 적었다 (도 8D). 표 XXI 로부터의 화합물의 안구내 주사는 또한 rho/VEGF 마우스에서 망막하 신생혈관화를 강력히 억제하였다 (도 8, 프레임 E 내지 G).
개시된 화합물은 맥락막
신생혈관화를
억제함
혈관신생 AMD 를 앓는 환자에서의 화합물의 효과를 예측하는 맥락막 신생혈관화의 마우스 모델에의 20 또는 40 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물의 피하 주사는 맥락막 신생혈관화를 상당히 감소시켰다 (도 9, 프레임 A 내지 C). 1 μg 은 제외하고 3 μg (p=0.0009) 또는 5 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 (p=0.022) 의 안구내 주사는 비히클 주사와 비교시 맥락막 신생혈관화를 상당히 억제하였다 (도 9D). ([Saishin Y et al., "VEGF-TRAPR1R2 suppresses choroidal neovascularization and VEGF-induced breakdown of the blood-retinal barrier," J. Cell . Physiol. 2003, 195:241-248] 및 [Heier JS et al., "The 1-year results of CLEAR-IT 2, a phase 2 study of vascular endothelial growth factor trap-eye dosed as needed after 12-week fixed dosing," Ophthalmology 2011, 118:1098-1106] 참조)
개시된 화합물은
VEGF
-유도된 망막 혈관 유출을 감소시킴
영장류의 유리체 캐비티 내 VEGF 의 지속적 전달은 황반 부종을 야기하고 (Ozaki, 1997), VEGF 는 당뇨병성 황반 부종에서 결정적 표적물로서 입증되었다 (Nguyen, 2006 및 Nguyen, 2009). rho/VEGF 유전자도입 마우스에서, 광수용체에서 VEGF 의 과잉 생성은 혈장 및 혈청 단백질의 망막 내의 유출을 야기한다. 건강한 망막에서는, 혈청 단백질, 예를 들어 알부민은 거의 없다. 따라서, 알부민에 대한 면역조직화학적 염색을 혈액-망막 장벽의 붕괴에 대한 평가에 사용하였다. 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 rho/VEGF 마우스의 망막에 보이는 알부민에 대한 염색은 거의 없는 반면 (도 10, 프레임 A 내지 C), 비히클-처리된 마우스의 망막은 새로운 혈관 주변의 알부민에 대한 강한 염색 및 다른 곳에서는 약간 분산된 염색을 나타냈다 (도 10, 프레임 D 내지 F). 알부민 염색의 평균 면적은 상응하는 대조군과 비교시 (각각 n=8, 도 10B) 3 mg/kg (n=10, p=0.03) 또는 10 mg/kg (n=10, p=0.04) 의 표 XXI 로부터의 화합물로 주사된 rho/VEGF 마우스에서 상당히 감소되었다.
개시된 화합물은
Tet
/
옵신
/
VEGF
이중 유전자도입 마우스에서 망막 박리를 예방함
Tet/옵신/VEGF 이중 유전자도입 마우스는 안구 신생혈관화 및 혈관 유출의 극히 공격적인 모델을 나타낸다. 독시시클린으로 처리되는 경우, 이들은 심한 신생혈관화 및 삼출성 망막 박리를 발증시킨다. 독시시클린을 주사 받는 경우, VEGF 의 독시시클린-유도성 발현을 갖는 이중 유전자도입 마우스는 rho/VEGF 유전자도입 마우스보다 10-배 더 높은 수준의 VEGF 를 발현하고, 3-5 일 내에 심한 신생혈관화 및 삼출성 망막 박리를 발증시킨다.
이중 반접합성 Tet/옵신/VEGF 마우스를 3 (n=10), 10 (n=8) 또는 50 mg/kg (n=10) 의 표 XXI 로부터의 화합물, 또는 비히클 (n=10) 의 피하 주사로 1 일 2 회 3 일 동안 사전처리한 후, 4 일 동안 처리를 지속하였으며, 그동안에 50 mg/kg 의 독시시클린을 또한 주사하였다. 4 일 후, 마우스를 안락사시키고, 안구를 광학 절개 온도 (OCT) 임베딩 (embedding) 용액 중에 동결시켰다. 시신경을 통한 10 미크론 안구 섹션을 Hoechst (1:1,000; Sigma, St. Louis, MO) 로 염색시켰다. 섹션을 광학 현미경법으로 검사하고, 망막의 총 길이 및 박리된 망막의 길이를 처리군에 대해 알지 못하는 연구원이 이미지 분석으로 측정하였다. 박리된 망막 백분율을 전산화하였다.
거의 전체적 망막 박리가 비히클로 처리된 모든 마우스에서 발생하였고 (도 11A, 컬럼 1 및 도 11B, 컬럼 1), 3 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 마우스와 거의 차이가 없었다 (도 11C). 도 11A, 컬럼 2 및 3 및 도 11C 에 나타낸 바와 같이, 10 또는 50 mg/kg 으로 처리된 마우스는 섹션 당 망막 박리의 백분율의 상당한 감소를 가졌다 (p=0.04295 및 p<0.0001). 50 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 모든 마우스는 완전히 부착된 망막을 가졌다.
개시된 화합물은
VEGF
유도된 망막
신생혈관화의
퇴행을 유도함
본원에 상기 기재된 바와 동일한 절차를 이용해, Rho/VEGF 마우스의 안구를 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 또는 비히클로 1 일 2 회 피하 처리하였다 (P21 에 개시하고 P27 에 종결지음). 도 12A 는 단지 비히클만을 받은 대조군 동물의 망막을 나타내는 반면, 도 12B 는 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 동물의 망막을 나타낸다. 사진에 보이는 바와 같이 및 도 12C 에 요약된 바와 같이, 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 동물은 망막 신생혈관화의 면적을 감소시켰다.
국소투여시, 개시된 화합물은
VEGF
유도된 망막
신생혈관화를
예방함
본원에 상기 기재된 바와 동일한 절차를 이용해, Rho/VEGF 마우스의 안구를 30 mg/ml 의 표 XXI 로부터의 화합물이 전달되도록 1 일 3 회 본원에 개시된 바와 같은 국소 적용된 조성물로 처리하였다 (P21 에 개시하고 P27 에 종결지음). 대조군 마우스를 단지 비히클만으로 국소 처리하였다. 도 13A 는 단지 비히클만을 받은 대조군 동물의 망막을 나타내는 반면, 도 13B 는 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 동물의 망막을 나타낸다. 사진에 보이는 바와 같이 및 도 13C 에 요약된 바와 같이, 표 XXI 로부터의 화합물로 처리된 동물은 망막 신생혈관화 면적을 감소시켰다.
산소-유도된 허혈성 망막증의 마우스 모델
허혈성 망막증을 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있는 [Smith LEH et al., "Oxygen-induced retinopathy in the mouse," Invest . Ophthalmol . Vis . Sci. 1994, 35:101-111] 에 의해 기재된 방법에 의해 C57BL/6 마우스에서 생성하였다. 출생 7 일 후의 마우스 및 그 모친을 밀폐 인큐베이터에 놓고, 5 일 동안 75 ± 3% 산소의 분위기에 노출시켰다. 산소를 PROOX 모델 110 산소 조절기 (Reming Bioinstruments Co., Redfield, NY) 로 지속적으로 모니터링하였다. P12 에, 마우스를 실내 공기로 되돌리고, 해부용 현미경하에 Harvard Pump Microinjection System 및 풀링 (pulling) 된 유리 피펫을 이용해 하나의 안구에 3 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 및 다른 안구에는 비히클을 1 μl 안구내 주사하였다. P17 에, 망막 표면에서의 신생혈관화 부위를 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있는 [Shen J et al., "In vivo immunostaining demonstrates macrophages associate with growing and regressing vessels," Invest . Ophthalmol . Vis . Sci. 2007, 48:4335-4341] 에 의해 사전 기재된 바와 같이 P17 에 측정하였다. 요약하면, 마우스는 0.5 μg 래트 항-마우스 PECAM 항체 (Pharmingen, San Jose, CA) 를 포함하는 1 μl 를 안구내 주사 받았고, 12 시간 후에, 이들을 안락사시키고, 안구를 10% 포르말린 중에 4 시간 동안 고정시켰다. 망막을 절개하고, 40 분 동안 Alexa488 (Invitrogen, Carlsbad, CA) 과 컨쥬게이션된 1:500 염소 항-래트 IgG 중에 인큐베이션하고, 세정하고, 전체 마운팅시켰다. 처리군에 대해 알지 못하는 관찰자는 Nikon Fluorescence 현미경에 장착된 슬라이드를 검사하고, ImagePro Plus 소프트웨어 (Media Cybernetics, Silver Spring, MD) 를 이용한 전산화 이미지 분석에 의해 망막 당 신생혈관화 면적을 측정하였다.
광수용체에서
VEGF 의
발현 증가를 갖는 유전자도입 마우스
로돕신 촉진제가 광수용체에서 VEGF 의 발현을 유도하는 유전자도입 마우스 (rho/VEGF 마우스) 는 P7 에 VEGF 발현 개시를 갖고, P10 에 개시하여 광수용체 층을 통해 성장하고 망막하 공간 내 새로운 혈관의 대규모 네트워크를 형성하는 망막의 깊은 모세혈관 층으로부터 신생혈관화의 스프라우트를 발증시킨다. P15 와 P21 사이에, 반접합성 rho/VEGF 마우스는 1 일 2 회 3 mg/kg 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 또는 비히클을 피하 주사 받았다. P15 및 P17 에서의 또 다른 실험에서, 마우스는 하나의 안구에 3 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 및 다른 안구에는 비히클을 안구내 주사 받았다. P21 에, 마우스를 안락사시키고, 안구를 4% 파라포름알데히드 중에 6 시간 동안 고정시켰다. 망막을 절개하고, PBS 중의 3% 소 혈청 알부민으로 1 시간 동안 블로킹하였다. FITC 컨쥬게이션된 GSA 를 사용해 망막을 실온에서 2 시간 동안 염색시킨 후, 망막을 광수용체 면이 위쪽으로 플랫 마운팅시키고, 형광현미경법으로 검사하였다. 망막하 신생혈관화 면적을 처리군에 대해 알지 못하는 연구원이 이미지 분석으로 측정하였다.
레이저-유도된 맥락막
신생혈관화
모델
맥락막 신생혈관화를 사전 기재된 바와 같이 발생시켰다. 성체 C57BL/6 마우스는 각 안구의 3 개의 위치에서 브루프 막이 파열되었고, 그 후 10 또는 30 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 또는 비히클을 14 일 동안 1 일 2 회 피하 주사 받았다. 또 다른 실험에서, 마우스는 브루프 막의 파열 직후 및 7 일 후에 하나의 안구에 3 또는 5 μg 의 표 XXI 로부터의 화합물 및 다른 안구에는 비히클을 1 μl 안구내 주사 받았다. 레이저 14 일 후에, 마우스를 플루오레세인-라벨링된 덱스트란 (2×106 평균 MW, Sigma, St. Louis, MO) 으로 살포하고, 맥락막 플랫 마운트를 형광현미경법으로 검사하였다. 각 브루프 막 파열 부위에서의 맥락막 신생혈관화 면적을 처리군에 대해 알지 못하는 관찰자에 의해 이미지 분석으로 측정하였다. 하나의 안구에 3 개의 파열 부위에서의 맥락막 신생혈관화 면적을 평균화하여 하나의 실험값을 제공하였다.
혈관 유출 평가를 위한 혈청 알부민용
면역형광
염색
P20 에, rho/VEGF 마우스는 3 또는 10 mg/kg 의 표 XXI 로부터의 화합물 또는 비히클을 피하 주사 받았으며, 이를 12 시간 후에 반복하였다. P21 에, 세 번째 주사를 받은 후, 2 시간 후에 마우스를 안락사시키고, 망막을 절개하고, 본원에 그 전문이 참조로 포함되어 있는 [Lima e Silva R et al., "Agents that bind annexin A2 suppress ocular neovascularization," J. Cell . Physiol. 2010, 225:855-864] 에 의해 사전 기재된 바와 같이 알부민에 대해 면역형광 염색시켰다. 혈관을 GSA 렉틴으로 대비염색시켜 라벨링하였다. 망막을 플랫 마운팅시키고, 형광현미경법으로 검사하고, 알부민 염색 면적을 처리군에 대해 알지 못하는 연구원이 이미지 분석에 의해 측정하였다.
분명하고 본 발명의 고유의 기타 이점이 당업자에 자명할 것이다. 특정한 특성 및 하위-조합이 활용되고, 기타 특성 및 하위 조합을 참조하지 않고 활용될 수 있는 것으로 여겨질 것이다. 상기는 청구범위에 의해 간주되고 청구범위 내에 존재한다. 수많은 가능한 구현예가 그 범위를 벗어나지 않으면서 본 발명으로 제조될 수 있기 때문에, 첨부된 도면에 나열되거나 또는 제시된 본원의 모든 문제가 예시적인 것으로 해석되고 제한된 의미는 아닌 것으로 여겨진다.
Claims (104)
- 유효량의 하나 이상의 HPTP-β 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 안구 및 관련 조직에서의 신생혈관화의 예방 방법.
- 유효량의 하나 이상의 HPTP-β 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 안구 및 관련 조직에서의 신생혈관화의 치료 방법.
- 유효량의 하나 이상의 HPTP-β 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 망막증의 치료 방법.
- 유효량의 하나 이상의 HPTP-β 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 망막증으로 진단된 대상체의 치료 방법.
- 유효량의 하나 이상의 HPTP-β 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 당뇨병성 황반 부종의 치료 방법.
- 유효량의 하나 이상의 HPTP-β 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병성 황반 부종으로 진단된 대상체의 치료 방법.
- 유효량의 하나 이상의 HPTP-β 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 당뇨병성 황반 부종의 예방 방법.
- 유효량의 하나 이상의 HPTP-β 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병으로 진단된 대상체에서의 당뇨병성 황반 부종의 예방 방법.
- 유효량의 하나 이상의 HPTP-β 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 연령-관련 황반 변성의 치료 방법.
- 유효량의 하나 이상의 HPTP-β 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 연령-관련 황반 변성으로 진단된 대상체의 치료 방법.
- 유효량의 하나 이상의 HPTP-β 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 당뇨망막병증의 치료 방법.
- 유효량의 하나 이상의 HPTP-β 억제제를 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 당뇨망막병증으로 진단된 대상체의 치료 방법.
- 하기를 포함하는, 안구 및 관련 조직에서의 신생혈관화의 치료를 위한 조성물:
a) 하나 이상의 HPTP-β 억제제 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제. - 하기를 포함하는, 안구 및 관련 조직에서의 신생혈관화의 예방을 위한 조성물:
a) 하나 이상의 HPTP-β 억제제 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제. - 하기를 포함하는, 망막증의 치료를 위한 조성물:
a) 하나 이상의 HPTP-β 억제제 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제. - 하기를 포함하는, 망막증의 예방을 위한 조성물:
a) 하나 이상의 HPTP-β 억제제 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제. - 하기를 포함하는, 당뇨병성 황반 부종의 치료를 위한 조성물:
a) 하나 이상의 HPTP-β 억제제 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제. - 하기를 포함하는, 당뇨병성 황반 부종의 예방을 위한 조성물:
a) 하나 이상의 HPTP-β 억제제 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제. - 하기를 포함하는, 연령-관련 황반 변성의 치료를 위한 조성물:
a) 하나 이상의 HPTP-β 억제제 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제. - 하기를 포함하는, 연령-관련 황반 변성의 예방을 위한 조성물:
a) 하나 이상의 HPTP-β 억제제 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제. - 하기를 포함하는, 당뇨망막병증의 치료를 위한 조성물:
a) 하나 이상의 HPTP-β 억제제 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제. - 하기를 포함하는, 당뇨망막병증의 예방을 위한 조성물:
a) 하나 이상의 HPTP-β 억제제 또는 그 약학적으로 허용가능한 염; 및
b) 하나 이상의 담체 또는 양립가능한 부형제. - 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 HPTP-β 억제제가 하기 식을 갖거나, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
[식 중, R 은 하기 식을 갖는 치환 또는 미치환된 티아졸릴 단위이고:
[식 중, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 하기임:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
iii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알케닐;
iv) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형 또는 분지형 알키닐;
v) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
vi) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴;
vii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭; 또는
viii) R2 및 R3 은 함께 취해져 5 내지 7 개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고; 이때 1 내지 3 개의 원자는 임의로는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있음];
Z 는 하기 식을 갖는 단위임:
[식 중, R1 은 하기로부터 선택되고:
i) 수소;
ii) 히드록실;
iii) 아미노;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
v) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알콕시;
vi) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
vii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭 고리; 또는
viii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴 고리;
L 은 하기 식을 갖는 연결 단위임:
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
[식 중, Q 및 Q1 은 각각 독립적으로 하기이고:
i) -C(O)-;
ii) -NH-;
iii) -C(O)NH-;
iv) -NHC(O)-;
v) -NHC(O)NH-;
vi) -NHC(O)O-;
vii) -C(O)O-;
viii) -C(O)NHC(O)-;
ix) -O-;
x) -S-;
xi) -SO2-;
xii) -C(=NH)-;
xiii) -C(=NH)NH-;
xiv) -NHC(=NH)-; 또는
xv) -NHC(=NH)NH-;
R5a 및 R5b 는 각각 독립적으로 하기이고:
i) 수소;
ii) 히드록시;
iii) 할로겐;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형 또는 C3-C6 분지형 알킬; 또는
v) 하기 식을 갖는 단위:
-[C(R7aR7b)]tR8
[식 중, R7a 및 R7b 는 각각 독립적으로 하기이고:
i) 수소; 또는
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
R8 은 하기임:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
iii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴; 또는
v) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭];
R6a 및 R6b 는 각각 독립적으로 하기임:
i) 수소; 또는
ii) C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬]];
(이때, 지수 n 은 0 또는 1 이고; 지수 t, w 및 x 는 각각 독립적으로 0 내지 4 이고; 지수 y 및 z 는 각각 독립적으로 0 또는 1 임)]. - 제 23 항에 있어서, R 이 하기 식을 갖는 방법:
.
- 제 24 항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬인 방법.
- 제 24 항에 있어서, R2 가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택되고; R3 이 수소인 방법.
- 제 24 항에 있어서, R2 가 메틸 또는 에틸인 방법.
- 제 24 항에 있어서, R2 가 알킬 단위이며, 이때 하나 이상의 수소 원자가 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 방법:
i) 할로겐;
ii) -N(R11)2; 및
iii) -OR11
[식 중, 각 R11 은 독립적으로 수소 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬임]. - 제 24 항에 있어서, R2 가 치환 또는 미치환된 페닐이고, R3 이 수소인 방법.
- 제 24 항에 있어서, R2 가 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고, R3 이 수소인 방법.
- 제 24 항에 있어서, R2 가 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일 또는 [1,3,4]티아디아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴 단위인 방법.
- 제 24 항에 있어서, R2 가 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일인 방법.
- 제 23 항에 있어서, R 이 하기 식을 갖는 방법:
.
- 제 33 항에 있어서, R4 가 수소, 또는 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬인 방법.
- 제 33 항에 있어서, R4 가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택되고; R3 이 수소인 방법.
- 제 33 항에 있어서, R4 가 메틸 또는 에틸인 방법.
- 제 33 항에 있어서, R4 가 치환 또는 미치환된 페닐이고, R3 이 수소인 방법.
- 제 33 항에 있어서, R4 가 알킬 단위이며, 이때 하나 이상의 수소 원자가 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 방법:
i) 할로겐;
ii) -N(R11)2; 및
iii) -OR11
[식 중, 각 R11 은 독립적으로 수소, 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬임]. - 제 33 항에 있어서, R4 가 치환 또는 미치환된 헤테로아릴인 방법.
- 제 33 항에 있어서, R4 가 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일 및 [1,3,4]티아디아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴 단위인 방법.
- 제 33 항에 있어서, R4 가 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일인 방법.
- 제 33 항에 있어서, R1 이 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸 또는 페닐로 치환된 메틸인 방법.
- 제 33 항에 있어서, L 이 하기 식을 갖는 방법:
-C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)-
[식 중, R5a 는 수소, 치환 또는 미치환된 페닐 및 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고; 지수 x 는 1 또는 2 임]. - 제 23 항에 있어서, R5a 가 하기 식을 갖는 방법:
-[C(R7aR7b)]wR8
[식 중, 각 R7a 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고; 각 R7b 는 수소이고; R8 은 수소, 치환 또는 미치환된 C1-C4 선형, C3-C4 분지형 또는 C3-C4 시클릭 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 페닐이며, 이때 상기 치환기는 하나 이상의 히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고; R5b 는 수소이고, 지수 w 는 1 또는 2 임]. - 제 23 항에 있어서, L 이 하기로부터 선택되는 식을 갖는 방법:
i) -C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O-;
ii) -C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O-;
ii) -C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O-;
iv) -C(O)[C(R5aH)]NHC(O)-;
v) -C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)-; 또는
vi) -C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)-
[식 중, R5a 는 하기임:
i) 수소;
ii) 메틸;
iii) 에틸;
iv) 이소프로필;
v) 페닐;
vi) 벤질;
vii) 4-히드록시벤질;
viii) 히드록시메틸; 또는
ix) 1-히드록시에틸]. - 제 23 항에 있어서, R1 이 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택되는 방법.
- 제 23 항에 있어서, R2 가 메틸 또는 에틸이고, R3 이 수소이고, L 이 식 -C(O)CH2- 를 갖는 방법.
- 제 23 항에 있어서, R2 가 메틸 또는 에틸이고, R3 이 수소이고, L 이 식 -C(O)CH2CH2- 를 갖는 방법.
- 제 23 항에 있어서, R4 가 메틸, 에틸, 페닐, 티오펜-2-일, 티아졸-2-일, 옥사졸-2-일 및 이속사졸-3-일이고; L 이 식 -C(O)CH2- 를 갖는 방법.
- 제 23 항에 있어서, R4 가 메틸, 에틸, 페닐, 티오펜-2-일, 티아졸-2-일, 옥사졸-2-일 및 이속사졸-3-일이고; L 이 식 -C(O)CH2CH2- 를 갖는 방법.
- 제 23 항에 있어서, R1 이 치환 또는 미치환된 헤테로아릴 단위이며, 이때 상기 치환기가 하기로부터 선택되는 방법:
i) C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 시클릭 알킬;
ii) 치환 또는 미치환된 페닐 및 벤질;
iii) 치환 또는 미치환된 헤테로아릴;
iv) -C(O)R9; 또는
v) -NHC(O)R9
[식 중, R9 는 C1-C6 선형 또는 C3-C6 분지형 알킬; C1-C6 선형 또는 C3-C6 분지형 알콕시; 또는 -NHCH2C(O)R10 이고; R10 은 수소, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸로부터 선택됨]. - 제 51 항에 있어서, R1 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸로부터 선택되는 알킬 단위에 의해 치환된 헤테로아릴 단위인 방법.
- 제 51 항에 있어서, R1 이 식 -NHC(O)R9 를 갖는 카르복시 단위에 의해 치환된 헤테로아릴 단위이고; 상기 R9 가 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, tert-부틸 및 tert-부톡시로부터 선택되는 방법.
- 제 23 항에 있어서, 화합물이 하기 식을 갖는 방법:
[식 중, R2 는 메틸 또는 에틸이고, R3 은 수소이고, R6a 는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 또는 이속사졸-3-일로부터 선택됨]. - 제 23 항에 있어서, 화합물이 하기 식을 갖는 방법:
[식 중, R4 는 메틸, 에틸, 페닐 또는 티오펜-2-일이고, R6a 는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 또는 이속사졸-3-일로부터 선택됨]. - 제 23 항에 있어서, 화합물이 하기 식을 갖는 방법:
[식 중, R2 는 메틸, 에틸, 페닐 및 티오펜-2-일로부터 선택되고, R3 은 수소 또는 메틸이고; R1 은 페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택됨]. - 제 23 항에 있어서, 화합물이 하기 식을 갖는 방법:
[식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고; R1 은 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택됨]. - 제 23 항에 있어서, 화합물 및 그 암모늄 염이 하기 식을 갖는 방법:
.
- 제 23 항에 있어서, R1 이 하기로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴 단위이며:
i) 각각의 하기 식을 갖는 1,2,3,4-테트라졸-1-일 및 1,2,3,4-테트라졸-5-일:
ii) 각각의 하기 식을 갖는 [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일 및 [1,2,4]트리아졸-5-일:
iii) 각각의 하기 식을 갖는 이미다졸-2-일 및 이미다졸-4-일:
iv) 각각의 하기 식을 갖는 피롤-2-일 및 피롤-3-일:
v) 각각의 하기 식을 갖는 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일:
vi) 각각의 하기 식을 갖는 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일:
vii) 각각의 하기 식을 갖는 [1,2,4]옥사디아졸-3-일 및 [1,2,4]옥사디아졸-5-일:
viii) 하기 식을 갖는 [1,3,4]옥사디아졸-2-일:
ix) 각각의 하기 식을 갖는 푸란-2-일 및 푸란-3-일:
x) 각각의 하기 식을 갖는 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일:
xi) 각각의 하기 식을 갖는 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일 및 이소티아졸-5-일:
xii) 각각의 하기 식을 갖는 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일:
및
xiii) 각각의 하기 식을 갖는 [1,2,4]티아디아졸-3-일 및 [1,2,4]티아디아졸-5-일:
상기 헤테로아릴 단위 치환기가 하기로부터 선택되고:
i) C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 시클릭 알킬;
ii) 치환 또는 미치환된 페닐 및 벤질;
iii) 치환 또는 미치환된 헤테로아릴;
iv) -C(O)R9; 및
v) -NHC(O)R9
[식 중, R9 는 C1-C6 선형 및 분지형 알킬; C1-C6 선형 및 C3-C6 분지형 알콕시; 또는 -NHCH2C(O)R10 이고; R10 은 수소, 메틸, 에틸 및 tert-부틸로부터 선택됨];
R4 가 하기로부터 선택되는 단위인 방법:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
iii) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알케닐;
iv) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형 또는 C3-C6 분지형 알키닐;
v) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
vi) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴;
vii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭. - 제 23 항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 방법:
(S)-4-[2-벤즈아미도-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세트아미도]에틸}페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-플루오로페닐)아세트아미도)에틸)페닐술팜산;
(S)-4-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산;
(S)-4-(2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-히드록시페닐)아세트아미도)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(2-메톡시페닐)아세트아미도)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-페닐프로판아미도)에틸)페닐술팜산;
(S)-4-(2-(2-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐술팜산;
(S)-4-(2-(2-(2,3-디메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐술팜산;
(S)-4-(2-(3-(3-클로로페닐)프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(2-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(3-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(4-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-{2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)아세트아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)아세트아미드]에틸}페닐술팜산;
(S)-4-[2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]-페닐술팜산;
4-((S)-2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜2-일)티아졸-4-일)에틸)-페닐술팜산;
4-((S)-2-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜2-일)티아졸-4-일)에틸)-페닐술팜산;
4-{(S)-2-(3-페닐프로판아미도)-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-술팜산;
4-{(S)-2-(3-(3-클로로페닐)프로판아미도)-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐술팜산;
4-{(S)-2-[2-(3-플루오로페닐)아세트아미드]-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐술팜산;
(S)-4-{2-[2-(2,5-디메틸티아졸-4-일)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일]에틸}-페닐술팜산;
(S)-4-{2-[2-(2,4-디메틸티아졸-5-일)아세트아미드]-2-(4-메틸티아졸-2-일에틸}-페닐술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[3-(티아졸-2-일)프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(4-에틸티아졸-2-일)아세트아미드]에틸}페닐-술팜산;
(S)-4-{2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트아미드]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)아세트아미드]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
(S)-4-(2-(2,3-디페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸)페닐술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-플루오로페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
(S)-4-[2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)-에틸]페닐술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(5-메틸-4-옥소헥산아미도)에틸)페닐술팜산;
(S)-4-{2-[4-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
(S)-4-{2-[4-(2,3-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[4-옥소-4-(피리딘-2-일)부탄아미도]에틸}페닐-술팜산;
(S)-4-{2-[4-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
(S)-4-[2-(4-tert-부톡시-4-옥소부탄아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐-술팜산;
(S)-4-[2-(4-에톡시-4-옥소부탄아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐술팜산;
(S)-4-(2-(3-벤질우레이도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산;
4-{[(S)-2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(3-(R)-1메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)우레이도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(3-벤질우레이도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
{4-(S)-[2-페닐메탄술포닐아미노-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]-페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸술폰아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
{4-(S)-[2-페닐메탄술포닐아미노-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸]페닐}-술팜산;
{4-(S)-[2-(3-메톡시페닐)메탄술포닐아미노-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸]페닐}술팜산;
(S)-4-{[1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-술포아미노페닐)에틸술파모일]메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
(S)-4-[2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미도)에틸]-페닐술팜산;
4-{(S)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸술폰아미도)-에틸}페닐술팜산;
{4-(S)-[2-(페닐에탄술포닐아미노)-2-(2티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]-페닐}술팜산;
{4-(S)-[3-(페닐프로판술포닐아미노)-2-(2티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]-페닐}술팜산;
(S)-{4-[2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-술포닐아미노)-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}술팜산;
4-{(S)-2-(4-아세트아미도페닐술폰아미도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-[4-(3-메톡시페닐)-티아졸-2-일아미노]에틸}페닐술팜산;
(S)-4-(2-(4-((2-메톡시-2-옥소에틸)카르바모일)티아졸-5-일아미노)2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산;
4-((S)-2-(5-(1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-H-인돌-3-일)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸))페닐술팜산;
4-((S)-2-(5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)-페닐술팜산;
4-((S)-2-(5-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산;
(S)-4-(2-(5-(4-메톡시카르보닐)페닐)옥사졸-2-일아미노)2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산;
(S)-4-(2-(5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)-페닐술팜산;
(S)-4-(2-(2-메틸티아졸-4-일)2-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)에틸)페닐-술팜산;
4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐술팜산;
(S)-4-(2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)-페닐술팜산;
4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐술팜산;
4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐술팜산;
(S)-4-(2-(4-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일아미노)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산;
(S)-{5-[1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-술포아미노페닐)에틸아미노]-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일}카르밤산 메틸 에스테르;
4-{(S)-2-[4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[4-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일아미노]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
(S)-4-{2-[4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}-페닐술팜산;
(S)-4-{2-[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산;
(S)-4-{2-[4-(4-아세트아미도페닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산;
(S)-4-[2-(4-페닐티아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐술팜산;
(S)-4-{2-[4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일아미노]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
(S)-4-[2-(4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]-페닐술팜산;
(S)-4-[2-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)]-2-(2-페닐티아졸-4-일)페닐술팜산;
(S)-4-{2-[5-(4-아세트아미도페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산;
4-((S)-2-(5-(2,4-디플루오로페닐)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산;
4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-[(2-티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
(S)-4-[2-(4,6-디메틸피리미덴-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸]-페닐술팜산;
(S)-4-[2-(4-히드록시-6-메틸피리미딘-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸]페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
{1-[1-(5-에틸티아졸-2-일)-(S)-2-(4-술포아미노페닐)에틸카르바모일]-(S)-2-페닐에틸}메틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르;
{(S)-2-페닐-1-[1-(4-페닐티아졸-2-일)-(S)-2-(4-술포아미노페닐)에틸-카르바모일]에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르;
4-{(S)-2-(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도-2-(2-페닐티아졸-4-일)}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-메틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-프로필티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-tert-부틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-시클로프로필티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-시클로헥실티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-페닐-1-[1-(2-페닐티아졸-4-일)-(S)-2-(4-술포아미노페닐)에틸-카르바모일]에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르;
4-{(S)-2-(4-에틸-5-메틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)티아졸-2-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도)-2-[4-(3,3,3-트리플루오로프로필)티아졸-2-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[4-(2,2-디플루오로시클로프로필)티아졸-2-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-(메톡시-메틸)티아졸-2-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-(에톡시카르보닐아미노)티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(5-페닐티아졸-2-일))에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-tert-부틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸-5-페닐티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[4-(3,4-디메틸페닐)티아졸-2-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-페닐티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르비닐)-3-페닐프로피온-아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d]티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[4-(5-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(에톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일) 에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판-아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(2-이소프로필티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판-아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-{2-[(4-클로로페닐술포닐)메틸]티아졸-4-일}-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[2-(tert-부틸술포닐메틸)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로피온아미도]-2-(2-페닐-티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[2-(3-클로로티오펜-2-일)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(3-메틸티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
4-{[(S)-2-(2-(푸란-2-일)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)티아졸-4일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-피라진-2-일)티아졸-4-일}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(6-메틸-피리딘-3-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
4-[(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]-페닐술팜산;
4-[(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-(4-tert-부틸티아졸-2-일)에틸]-페닐술팜산;
4-{(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-[4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일]에틸)페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
(S)-4-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐-술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(메톡시카르보닐)아세트아미도]에틸}페닐-술팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-3-메틸부탄아미도]-에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸펜탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-4-메틸펜탄-아미도]에틸}페닐술팜산;
4-((S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-{(S)-2-[2-(메톡시카르보닐)아세트아미드]-3-페닐프로판아미도}에틸)페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸펜탄아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-4-메틸펜탄아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산; 및
(S)-4-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}-페닐술팜산. - 제 23 항에 있어서, 화합물이 하기 식을 갖고, 그 약학적으로 허용가능한 염인 방법:
.
- 제 23 항에 있어서, 화합물이 암모늄, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 비스무트 및 리신으로부터 선택되는 양이온의 염 형태인 방법.
- 하나 이상의 HPTP-β 억제제가 하기 식을 갖거나, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염인 제 13 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 조성물:
[식 중, R 은 하기 식을 갖는 치환 또는 미치환된 티아졸릴 단위이고:
[식 중, R2, R3 및 R4 는 각각 독립적으로 하기임:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
iii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알케닐;
iv) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형 또는 분지형 알키닐;
v) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
vi) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴;
vii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭; 또는
viii) R2 및 R3 은 함께 취해져 5 내지 7 개의 원자를 갖는 포화 또는 불포화 고리를 형성할 수 있고; 이때 1 내지 3 개의 원자는 임의로는 산소, 질소 및 황으로부터 선택되는 헤테로원자일 수 있음];
Z 는 하기 식을 갖는 단위임:
[식 중, R1 은 하기로부터 선택되고:
i) 수소;
ii) 히드록실;
iii) 아미노;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
v) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알콕시;
vi) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
vii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭 고리; 또는
viii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴 고리;
L 은 하기 식을 갖는 연결 단위임:
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
[식 중, Q 및 Q1 은 각각 독립적으로 하기이고:
i) -C(O)-;
ii) -NH-;
iii) -C(O)NH-;
iv) -NHC(O)-;
v) -NHC(O)NH-;
vi) -NHC(O)O-;
vii) -C(O)O-;
viii) -C(O)NHC(O)-;
ix) -O-;
x) -S-;
xi) -SO2-;
xii) -C(=NH)-;
xiii) -C(=NH)NH-;
xiv) -NHC(=NH)-; 또는
xv) -NHC(=NH)NH-;
R5a 및 R5b 는 각각 독립적으로 하기이고:
i) 수소;
ii) 히드록시;
iii) 할로겐;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형 또는 C3-C6 분지형 알킬; 또는
v) 하기 식을 갖는 단위:
-[C(R7aR7b)]tR8
[식 중, R7a 및 R7b 는 각각 독립적으로 하기이고:
i) 수소; 또는
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
R8 은 하기임:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
iii) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
iv) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴; 또는
v) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭];
R6a 및 R6b 는 각각 독립적으로 하기임:
i) 수소; 또는
ii) C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬]];
(이때, 지수 n 은 0 또는 1 이고; 지수 t, w 및 x 는 각각 독립적으로 0 내지 4 이고; 지수 y 및 z 는 각각 독립적으로 0 또는 1 임)]. - 제 63 항에 있어서, R 이 하기 식을 갖는 조성물:
.
- 제 64 항에 있어서, R2 및 R3 이 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬인 조성물.
- 제 64 항에 있어서, R2 가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택되고; R3 이 수소인 조성물.
- R2 가 메틸 또는 에틸인 제 64 항에 따른 방법.
- R2 가 알킬 단위이며, 이때 하나 이상의 수소 원자가 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 제 64 항에 따른 방법:
i) 할로겐;
ii) -N(R11)2; 및
iii) -OR11
[식 중, 각 R11 은 독립적으로 수소, 또는 C1-C4 선형 또는 분지형 알킬임]. - 제 64 항에 있어서, R2 가 치환 또는 미치환된 페닐이고, R3 이 수소인 조성물.
- 제 64 항에 있어서, R2 가 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고, R3 이 수소인 조성물.
- 제 64 항에 있어서, R2 가 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일 또는 [1,3,4]티아디아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴 단위인 조성물.
- 제 64 항에 있어서, R2 가 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일인 조성물.
- 제 63 항에 있어서, R 이 하기 식을 갖는 조성물:
.
- 제 73 항에 있어서, R4 가 수소, 또는 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, 분지형 또는 시클릭 알킬인 조성물.
- 제 73 항에 있어서, R4 가 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸로부터 선택되고; R3 이 수소인 조성물.
- 제 73 항에 있어서, R4 가 메틸 또는 에틸인 조성물.
- 제 73 항에 있어서, R4 가 치환 또는 미치환된 페닐이고, R3 이 수소인 조성물.
- 제 73 항에 있어서, R4 가 알킬 단위이며, 이때 하나 이상의 수소 원자가 하기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 조성물:
i) 할로겐;
ii) -N(R11)2; 및
iii) -OR11
[식 중, 각 R11 은 독립적으로 수소, 또는 C1-C4 선형 또는 C3-C4 분지형 알킬임]. - 제 73 항에 있어서, R4 가 치환 또는 미치환된 헤테로아릴인 조성물.
- 제 73 항에 있어서, R4 가 1,2,3,4-테트라졸-1-일, 1,2,3,4-테트라졸-5-일, [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일, [1,2,4]트리아졸-5-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 이속사졸-5-일, [1,2,4]옥사디아졸-3-일, [1,2,4]옥사디아졸-5-일, [1,3,4]옥사디아졸-2-일, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 이소티아졸-5-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, [1,2,4]티아디아졸-3-일, [1,2,4]티아디아졸-5-일 및 [1,3,4]티아디아졸-2-일로부터 선택되는 헤테로아릴 단위인 조성물.
- 제 73 항에 있어서, R4 가 티오펜-2-일 또는 티오펜-3-일인 조성물.
- 제 63 항에 있어서, R1 이 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸 또는 페닐로 치환된 메틸인 조성물.
- 제 63 항에 있어서, L 이 하기 식을 갖는 조성물:
-C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)-
[식 중, R5a 는 수소, 치환 또는 미치환된 페닐 및 치환 또는 미치환된 헤테로아릴이고; 지수 x 는 1 또는 2 임]. - 제 63 항에 있어서, R5a 가 하기 식을 갖는 조성물:
-[C(R7aR7b)]wR8
[식 중, 각 R7a 는 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고; 각 R7b 는 수소이고; R8 은 수소, 치환 또는 미치환된 C1-C4 선형, C3-C4 분지형 또는 C3-C4 시클릭 알킬, 또는 치환 또는 미치환된 페닐이며, 이때 상기 치환기는 하나 이상의 히드록시, 할로겐 또는 C1-C4 알킬로부터 선택되고; R5b 는 수소이고; 지수 w 는 1 또는 2 임]. - 제 63 항에 있어서, L 이 하기로부터 선택되는 식을 갖는 조성물:
i) -C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O-;
ii) -C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O-;
ii) -C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O-;
iv) -C(O)[C(R5aH)]NHC(O)-;
v) -C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)-; 또는
vi) -C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)-
[식 중, R5a 는 하기임:
i) 수소;
ii) 메틸;
iii) 에틸;
iv) 이소프로필;
v) 페닐;
vi) 벤질;
vii) 4-히드록시벤질;
viii) 히드록시메틸; 또는
ix) 1-히드록시에틸]. - 제 63 항에 있어서, R1 이 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택되는 조성물.
- 제 63 항에 있어서, R2 가 메틸 또는 에틸이고, R3 이 수소이고, L 이 식 -C(O)CH2- 를 갖는 조성물.
- 제 63 항에 있어서, R2 가 메틸 또는 에틸이고, R3 이 수소이고, L 이 식 -C(O)CH2CH2- 를 갖는 조성물.
- 제 63 항에 있어서, R4 가 메틸, 에틸, 페닐, 티오펜-2-일, 티아졸-2-일, 옥사졸-2-일 및 이속사졸-3-일이고; L 이 식 -C(O)CH2- 를 갖는 조성물.
- 제 63 항에 있어서, R4 가 메틸, 에틸, 페닐, 티오펜-2-일, 티아졸-2-일, 옥사졸-2-일 및 이속사졸-3-일이고; L 이 식 -C(O)CH2CH2- 를 갖는 조성물.
- 제 63 항에 있어서, R1 이 치환 또는 미치환된 헤테로아릴 단위이며, 상기 치환기가 하기로부터 선택되는 조성물:
i) C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 시클릭 알킬;
ii) 치환 또는 미치환된 페닐 및 벤질;
iii) 치환 또는 미치환된 헤테로아릴;
iv) -C(O)R9; 또는
v) -NHC(O)R9
[식 중, R9 는 C1-C6 선형 또는 C3-C6 분지형 알킬; C1-C6 선형 또는 C3-C6 분지형 알콕시; 또는 -NHCH2C(O)R10 이고; R10 은 수소, 메틸, 에틸 또는 tert-부틸로부터 선택됨]. - 제 91 항에 있어서, R1 이 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸로부터 선택되는 알킬 단위에 의해 치환된 헤테로아릴 단위인 조성물.
- 제 91 항에 있어서, R1 이 식 -NHC(O)R9 를 갖는 카르복시 단위에 의해 치환된 헤테로아릴 단위이고; 상기 R9 가 메틸, 메톡시, 에틸, 에톡시, tert-부틸 및 tert-부톡시로부터 선택되는 조성물.
- 제 63 항에 있어서, 화합물이 하기 식을 갖는 조성물:
[식 중, R2 는 메틸 또는 에틸이고, R3 은 수소이고, R6a 는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 또는 이속사졸-3-일로부터 선택됨]. - 제 63 항에 있어서, 화합물이 하기 식을 갖는 조성물:
[식 중, R4 는 메틸, 에틸, 페닐 또는 티오펜-2-일이고, R6a 는 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 또는 이속사졸-3-일로부터 선택됨]. - 제 63 항에 있어서, 화합물이 하기 식을 갖는 조성물:
[식 중, R2 는 메틸, 에틸, 페닐 및 티오펜-2-일로부터 선택되고, R3 은 수소 또는 메틸이고; R1 은 페닐, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일, 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일, 옥사졸-5-일 및 이속사졸-3-일로부터 선택됨]. - 제 63 항에 있어서, 화합물이 하기 식을 갖는 조성물:
[식 중, R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소, 메틸 또는 에틸이고; R1 은 페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,3-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐 및 3,5-디메톡시페닐로부터 선택됨]. - 제 63 항에 있어서, 화합물 또는 그 암모늄 염이 하기 식을 갖는 조성물:
.
- 제 63 항에 있어서, R1 이 하기로부터 선택되는 치환 또는 미치환된 헤테로아릴 단위이며:
i) 각각의 하기 식을 갖는 1,2,3,4-테트라졸-1-일 및 1,2,3,4-테트라졸-5-일:
ii) 각각의 하기 식을 갖는 [1,2,3]트리아졸-4-일, [1,2,3]트리아졸-5-일, [1,2,4]트리아졸-4-일 및 [1,2,4]트리아졸-5-일:
iii) 각각의 하기 식을 갖는 이미다졸-2-일 및 이미다졸-4-일:
iv) 각각의 하기 식을 갖는 피롤-2-일 및 피롤-3-일:
v) 각각의 하기 식을 갖는 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일:
vi) 각각의 하기 식을 갖는 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일:
vii) 각각의 하기 식을 갖는 [1,2,4]옥사디아졸-3-일 및 [1,2,4]옥사디아졸-5-일:
viii) 하기 식을 갖는 [1,3,4]옥사디아졸-2-일:
ix) 각각의 하기 식을 갖는 푸란-2-일 및 푸란-3-일:
x) 각각의 하기 식을 갖는 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일:
xi) 각각의 하기 식을 갖는 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일 및 이소티아졸-5-일:
xii) 각각의 하기 식을 갖는 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일:
및
xiii) 각각의 하기 식을 갖는 [1,2,4]티아디아졸-3-일 및 [1,2,4]티아디아졸-5-일:
상기 헤테로아릴 단위 치환기가 하기로부터 선택되고:
i) C1-C6 선형, C3-C6 분지형 및 C3-C6 시클릭 알킬;
ii) 치환 또는 미치환된 페닐 및 벤질;
iii) 치환 또는 미치환된 헤테로아릴;
iv) -C(O)R9; 및
v) -NHC(O)R9;
[식 중, R9 는 C1-C6 선형 및 분지형 알킬; C1-C6 선형 및 C3-C6 분지형 알콕시; 또는 -NHCH2C(O)R10 이고; R10 은 수소, 메틸, 에틸 및 tert-부틸로부터 선택됨];
R4 가 하기로부터 선택되는 단위인 조성물:
i) 수소;
ii) 치환 또는 미치환된 C1-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알킬;
iii) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형, C3-C6 분지형 또는 C3-C6 시클릭 알케닐;
iv) 치환 또는 미치환된 C2-C6 선형 또는 C3-C6 분지형 알키닐;
v) 치환 또는 미치환된 C6 또는 C10 아릴;
vi) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로아릴;
vii) 치환 또는 미치환된 C1-C9 헤테로시클릭. - 제 63 항에 있어서, 화합물이 하기로부터 선택되는 조성물:
(S)-4-[2-벤즈아미도-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(2-플루오로페닐)아세트아미도]에틸}페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-플루오로페닐)아세트아미도)에틸)페닐술팜산;
(S)-4-(2-(2-(2,3-디플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(2-(3,4-디플루오로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산;
(S)-4-(2-(2-(3-클로로페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-히드록시페닐)아세트아미도)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(2-메톡시페닐)아세트아미도)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-페닐프로판아미도)에틸)페닐술팜산;
(S)-4-(2-(2-(3,4-디메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐술팜산;
(S)-4-(2-(2-(2,3-디메톡시페닐)아세트아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)-페닐술팜산;
(S)-4-(2-(3-(3-클로로페닐)프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(2-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(3-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(3-(4-메톡시페닐)프로판아미도)에틸)페닐-술팜산;
(S)-4-{2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)아세트아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(5-메틸-2,4-디옥소-3,4-디히드로피리미딘-1(2H)-일)아세트아미드]에틸}페닐술팜산;
(S)-4-[2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-카르복사미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]-페닐술팜산;
4-((S)-2-(2-(2-클로로페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜2-일)티아졸-4-일)에틸)-페닐술팜산;
4-((S)-2-(2-(3-메톡시페닐)아세트아미도)-2-(2-(티오펜2-일)티아졸-4-일)에틸)-페닐술팜산;
4-{(S)-2-(3-페닐프로판아미도)-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐-술팜산;
4-{(S)-2-(3-(3-클로로페닐)프로판아미도)-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐술팜산;
4-{(S)-2-[2-(3-플루오로페닐)아세트아미드]-2-[2-(티오펜2-일)티아졸-4-일]에틸}-페닐술팜산;
(S)-4-{2-[2-(2,5-디메틸티아졸-4-일)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일]에틸}-페닐술팜산;
(S)-4-{2-[2-(2,4-디메틸티아졸-5-일)아세트아미드]-2-(4-메틸티아졸-2-일에틸}-페닐술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[3-(티아졸-2-일)프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(4-에틸티아졸-2-일)아세트아미드]에틸}페닐-술팜산;
(S)-4-{2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트아미드]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)아세트아미드]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
(S)-4-(2-(2,3-디페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(2-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸)페닐술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-플루오로페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메톡시페닐)-3-페닐프로판아미도]-에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
(S)-4-[2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(4-옥소-4-페닐부탄아미도)-에틸]페닐술팜산;
(S)-4-(2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-(5-메틸-4-옥소헥산아미도)에틸)페닐술팜산;
(S)-4-{2-[4-(3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세핀-7-일)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
(S)-4-{2-[4-(2,3-디메톡시페닐)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[4-옥소-4-(피리딘-2-일)부탄아미도]에틸}페닐-술팜산;
(S)-4-{2-[4-(2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-4-옥소부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
(S)-4-[2-(4-tert-부톡시-4-옥소부탄아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐-술팜산;
(S)-4-[2-(4-에톡시-4-옥소부탄아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]페닐술팜산;
(S)-4-(2-(3-벤질우레이도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸)페닐술팜산;
4-{[(S)-2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(3-(R)-1메톡시-1-옥소-3-페닐프로판-2-일)우레이도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(3-벤질우레이도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
{4-(S)-[2-페닐메탄술포닐아미노-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]-페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(2-메틸티아졸-4-일)메틸술폰아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
{4-(S)-[2-페닐메탄술포닐아미노-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸]페닐}-술팜산;
{4-(S)-[2-(3-메톡시페닐)메탄술포닐아미노-2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸]페닐}술팜산;
(S)-4-{[1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-술포아미노페닐)에틸술파모일]메틸}-벤조산 메틸 에스테르;
(S)-4-[2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-술폰아미도)에틸]-페닐술팜산;
4-{(S)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]-2-(2,2,2-트리플루오로에틸술폰아미도)-에틸}페닐술팜산;
{4-(S)-[2-(페닐에탄술포닐아미노)-2-(2티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]-페닐}술팜산;
{4-(S)-[3-(페닐프로판술포닐아미노)-2-(2티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]-페닐}술팜산;
(S)-{4-[2-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-7-술포닐아미노)-2-(2-티오펜-2-일티아졸-4-일)에틸]페닐}술팜산;
4-{(S)-2-(4-아세트아미도페닐술폰아미도)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-[4-(3-메톡시페닐)-티아졸-2-일아미노]에틸}페닐술팜산;
(S)-4-(2-(4-((2-메톡시-2-옥소에틸)카르바모일)티아졸-5-일아미노)2-(2-에틸티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산;
4-((S)-2-(5-(1-N-(2-메톡시-2-옥소에틸)-1-H-인돌-3-일)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸))페닐술팜산;
4-((S)-2-(5-(2-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)-페닐술팜산;
4-((S)-2-(5-((S)-1-(tert-부톡시카르보닐)-2-페닐에틸)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산;
(S)-4-(2-(5-(4-메톡시카르보닐)페닐)옥사졸-2-일아미노)2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산;
(S)-4-(2-(5-(3-메톡시벤질)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸)-페닐술팜산;
(S)-4-(2-(2-메틸티아졸-4-일)2-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)에틸)페닐-술팜산;
4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(3-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐술팜산;
(S)-4-(2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(4-플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)에틸)-페닐술팜산;
4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐술팜산;
4-((S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-(4-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일아미노)-에틸)페닐술팜산;
(S)-4-(2-(4-(3-메톡시벤질)티아졸-2-일아미노)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산;
(S)-{5-[1-(2-에틸티아졸-4-일)-2-(4-술포아미노페닐)에틸아미노]-2-메틸-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일}카르밤산 메틸 에스테르;
4-{(S)-2-[4-(2-메톡시페닐)티아졸-2-일아미노)-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[4-(2,4-디플루오로페닐)티아졸-2-일아미노]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
(S)-4-{2-[4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}-페닐술팜산;
(S)-4-{2-[4-(2-에톡시-2-옥소에틸)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산;
(S)-4-{2-[4-(4-아세트아미도페닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산;
(S)-4-[2-(4-페닐티아졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]페닐술팜산;
(S)-4-{2-[4-(4-(메톡시카르보닐)페닐)티아졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[4-(에톡시카르보닐)티아졸-2-일아미노]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
(S)-4-[2-(4-(메톡시카르보닐)티아졸-5-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸]-페닐술팜산;
(S)-4-[2-(5-페닐옥사졸-2-일아미노)]-2-(2-페닐티아졸-4-일)페닐술팜산;
(S)-4-{2-[5-(4-아세트아미도페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산;
4-((S)-2-(5-(2,4-디플루오로페닐)옥사졸-2-일아미노)-2-(2-페닐티아졸-4-일)에틸)페닐술팜산;
4-{(S)-2-[5-(3-메톡시페닐)옥사졸-2-일아미노]-2-[(2-티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
(S)-4-[2-(4,6-디메틸피리미덴-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸]-페닐술팜산;
(S)-4-[2-(4-히드록시-6-메틸피리미딘-2-일아미노)-2-(2-메틸티아졸-4-일)에틸]페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
{1-[1-(5-에틸티아졸-2-일)-(S)-2-(4-술포아미노페닐)에틸카르바모일]-(S)-2-페닐에틸}메틸 카르밤산 tert-부틸 에스테르;
{(S)-2-페닐-1-[1-(4-페닐티아졸-2-일)-(S)-2-(4-술포아미노페닐)에틸-카르바모일]에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르;
4-{(S)-2-(S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도-2-(2-페닐티아졸-4-일)}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-메틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-프로필티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-tert-부틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-시클로프로필티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-시클로헥실티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-페닐-1-[1-(2-페닐티아졸-4-일)-(S)-2-(4-술포아미노페닐)에틸-카르바모일]에틸}카르밤산 tert-부틸 에스테르;
4-{(S)-2-(4-에틸-5-메틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-(2,2,2-트리플루오로에틸)티아졸-2-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도)-2-[4-(3,3,3-트리플루오로프로필)티아졸-2-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[4-(2,2-디플루오로시클로프로필)티아졸-2-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-(메톡시-메틸)티아졸-2-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-(에톡시카르보닐아미노)티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(5-페닐티아졸-2-일))에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-tert-부틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸-5-페닐티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[4-(3,4-디메틸페닐)티아졸-2-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[4-(4-클로로페닐)티아졸-2-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-페닐티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-(티오펜-2-일)티아졸-2-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르비닐)-3-페닐프로피온-아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(5,6-디히드로-4H-시클로펜타[d]티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4,5,6,7-테트라히드로벤조[d]티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[4-(5-클로로티오펜-2-일)티아졸-2-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(에톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-에틸티아졸-4-일) 에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-메틸-티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(2-에틸티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판-아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(2-이소프로필티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판-아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(2-시클로프로필티아졸-4-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-{2-[(4-클로로페닐술포닐)메틸]티아졸-4-일}-2-[(S)-2-(메톡시-카르보닐)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[2-(tert-부틸술포닐메틸)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로피온아미도]-2-(2-페닐-티아졸-4-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[2-(3-클로로티오펜-2-일)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(3-메틸티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
4-{[(S)-2-(2-(푸란-2-일)티아졸-4-일]-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐-프로판아미도]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(2-메틸-티아졸-4-일)티아졸-4일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-(2-피라진-2-일)티아졸-4-일}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐아미노)-3-페닐프로판아미도]-2-[2-(6-메틸-피리딘-3-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
4-[(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸]-페닐술팜산;
4-[(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-(4-tert-부틸티아졸-2-일)에틸]-페닐술팜산;
4-{(S)-2-((S)-2-아세트아미도-3-페닐프로판아미도)-2-[4-(티오펜-3-일)티아졸-2-일]에틸)페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸부탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
(S)-4-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐-술팜산;
(S)-4-{2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[2-(메톡시카르보닐)아세트아미도]에틸}페닐-술팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-3-메틸부탄아미도]-에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸펜탄아미도]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-4-메틸펜탄-아미도]에틸}페닐술팜산;
4-((S)-2-(4-에틸티아졸-2-일)-2-{(S)-2-[2-(메톡시카르보닐)아세트아미드]-3-페닐프로판아미도}에틸)페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-부톡시카르보닐)-4-메틸펜탄아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산;
4-{(S)-2-[(S)-2-(메톡시카르보닐)-4-메틸펜탄아미도]-2-[2-(티오펜-2-일)티아졸-4-일]에틸}페닐술팜산; 및
(S)-4-{2-[2-(tert-부톡시카르보닐)아세트아미드]-2-(4-에틸티아졸-2-일)에틸}-페닐술팜산. - 제 63 항에 있어서, 화합물이 하기 식을 갖고, 그 약학적으로 허용가능한 염인 조성물:
.
- 제 63 항에 있어서, 화합물이 암모늄, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 비스무트 및 리신으로부터 선택되는 양이온의 염 형태인 조성물.
- 제 63 항에 있어서, 조성물이 하기를 포함하는 국소 투여 조성물인 조성물:
a) 약 0.05 mg/mL 내지 약 500 mg/mL 의 하나 이상의 개시된 화합물; 및
b) 약학적으로 허용가능한 담체. - 신생혈관화 관련 질환 또는 병태가 당뇨병성 황반 부종, 연령-관련 황반 변성 (습윤형), 맥락막 신생혈관화, 당뇨망막병증, 망막 정맥 폐쇄 (중추 또는 분지), 안구 외상, 수술 유도된 부종, 수술 유도된 신생혈관화, 포낭 황반 부종, 안구 허혈 및 포도막염으로부터 선택되는, 제 13 항에 따른 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US39089910P | 2010-10-07 | 2010-10-07 | |
| US61/390,899 | 2010-10-07 | ||
| PCT/US2011/054873 WO2012047966A2 (en) | 2010-10-07 | 2011-10-05 | Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020157002121A Division KR101823924B1 (ko) | 2010-10-07 | 2011-10-05 | 안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20140027055A true KR20140027055A (ko) | 2014-03-06 |
Family
ID=45928396
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020137011704A KR20140027055A (ko) | 2010-10-07 | 2011-10-05 | 안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
| KR1020157002121A KR101823924B1 (ko) | 2010-10-07 | 2011-10-05 | 안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020157002121A KR101823924B1 (ko) | 2010-10-07 | 2011-10-05 | 안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20120129847A1 (ko) |
| EP (1) | EP2624916B1 (ko) |
| JP (4) | JP2013539756A (ko) |
| KR (2) | KR20140027055A (ko) |
| CN (2) | CN103347565A (ko) |
| AU (2) | AU2011312203C1 (ko) |
| BR (1) | BR112013008452A2 (ko) |
| CA (2) | CA2818215C (ko) |
| IL (1) | IL229786A (ko) |
| MX (2) | MX361520B (ko) |
| MY (1) | MY176514A (ko) |
| NZ (2) | NZ705624A (ko) |
| RU (1) | RU2600794C2 (ko) |
| SG (1) | SG189177A1 (ko) |
| WO (1) | WO2012047966A2 (ko) |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0710645A2 (pt) | 2006-04-07 | 2012-03-20 | The Procter & Gamble Company | Anticorpos que se ligam à proteína humana tirosina fosfatase beta (hptpbeta) e usos dos mesmos |
| US7622593B2 (en) | 2006-06-27 | 2009-11-24 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
| US8846685B2 (en) | 2006-06-27 | 2014-09-30 | Aerpio Therapeutics Inc. | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
| US9096555B2 (en) | 2009-01-12 | 2015-08-04 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Methods for treating vascular leak syndrome |
| ES2726946T3 (es) | 2009-07-06 | 2019-10-10 | Aerpio Therapeutics Inc | Derivados de benzosulfonamida, composiciones de los mismos y su uso en la prevención de la metástasis de las células cancerosas |
| US8883832B2 (en) | 2009-07-06 | 2014-11-11 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells |
| KR101483831B1 (ko) | 2009-11-06 | 2015-01-21 | 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 | 대장염 치료용 조성물 및 방법 |
| CN104039351A (zh) | 2011-10-13 | 2014-09-10 | 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 | 用于治疗血管渗漏综合征和癌症的方法 |
| EP3501536A1 (en) | 2011-10-13 | 2019-06-26 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Treatment of ocular disease |
| US9962362B2 (en) * | 2012-03-29 | 2018-05-08 | Children's Hospital Medical Center | Use of small molecule inhibitors targeting EYA tyrosine phosphatase |
| US9725430B2 (en) | 2013-01-16 | 2017-08-08 | Children's Hospital Medical Center | Use of small molecule inhibitors targeting EYA tyrosine phosphatase |
| US20150050277A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-19 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating ocular diseases |
| ES2766326T3 (es) * | 2013-03-15 | 2020-06-12 | Aerpio Therapeutics Inc | Composiciones, formulaciones y métodos para tratar enfermedades oculares |
| US9902767B2 (en) | 2013-07-29 | 2018-02-27 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Method of blocking vascular leakage using an anti-ANG2 antibody |
| KR102196450B1 (ko) | 2013-09-17 | 2020-12-30 | 삼성전자주식회사 | Tie2와 결합을 유도하는 항 Ang2 항체를 포함하는 항암제 |
| WO2015126860A1 (en) | 2014-02-19 | 2015-08-27 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Process for preparing n-benzyl-3-hydroxy-4-substituted-pyridin-2-(1h)-ones |
| WO2015138882A1 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Hptp-beta inhibitors |
| EP3170841A4 (en) * | 2014-07-15 | 2018-01-10 | Astellas Pharma Inc. | NOVEL ANTI-HUMAN Tie2 ANTIBODY |
| US9539245B2 (en) | 2014-08-07 | 2017-01-10 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Combination of immunotherapies with activators of Tie-2 |
| RU2587779C1 (ru) * | 2015-04-27 | 2016-06-20 | федеральное государственное бюджетное учреждение "Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" имени академика С.Н. Федорова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Композиция для ингибирования и комплексного лечения интраоперационного макулярного отека |
| JP6959924B2 (ja) | 2015-09-23 | 2021-11-05 | エアーピオ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | Ｔｉｅ−２の活性化物質を用いる眼内圧を処置する方法 |
| US10253094B2 (en) | 2016-07-20 | 2019-04-09 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Antibodies that target human protein tyrosine phosphatase-beta (HPTP-beta) and methods of use thereof to treat ocular conditions |
| CN113164597A (zh) | 2018-09-24 | 2021-07-23 | 爱尔皮奥制药公司 | 靶向HPTP-β（VE-PTP）和VEGF的多特异性抗体 |
| JP2022530657A (ja) | 2019-04-29 | 2022-06-30 | アイポイント ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | シュレム管を標的とするＴｉｅ－２活性化物質 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2194528C2 (ru) * | 1996-05-31 | 2002-12-20 | Дзе Скриппс Рисерч Инститьют | Способы и композиции, используемые для ингибирования ангиогенеза |
| PL1727811T3 (pl) * | 2004-03-24 | 2015-04-30 | Shire Orphan Therapies Gmbh | Nowe związki do hamowania angiogenezy i ich zastosowanie |
| CA2631173A1 (en) * | 2005-11-29 | 2007-06-07 | Smithkline Beecham Corporation | Treatment method |
| WO2007087457A2 (en) * | 2006-01-30 | 2007-08-02 | (Osi) Eyetech, Inc. | Combination therapy for the treatment of neovascular disorders |
| BRPI0710645A2 (pt) * | 2006-04-07 | 2012-03-20 | The Procter & Gamble Company | Anticorpos que se ligam à proteína humana tirosina fosfatase beta (hptpbeta) e usos dos mesmos |
| CN101506180B (zh) * | 2006-06-27 | 2013-10-30 | 艾尔普罗医疗有限公司 | 人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及使用方法 |
| US7589212B2 (en) * | 2006-06-27 | 2009-09-15 | Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
| US7622593B2 (en) * | 2006-06-27 | 2009-11-24 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
| US7795444B2 (en) * | 2006-06-27 | 2010-09-14 | Warner Chilcott Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
| RU2014146121A (ru) * | 2009-01-12 | 2015-06-10 | Аэрпио Терапьютикс Инк. | Способы лечения синдрома сосудистой утечки |
| ES2726946T3 (es) * | 2009-07-06 | 2019-10-10 | Aerpio Therapeutics Inc | Derivados de benzosulfonamida, composiciones de los mismos y su uso en la prevención de la metástasis de las células cancerosas |
-
2011
- 2011-10-05 JP JP2013532904A patent/JP2013539756A/ja active Pending
- 2011-10-05 KR KR1020137011704A patent/KR20140027055A/ko active Search and Examination
- 2011-10-05 RU RU2013120064/15A patent/RU2600794C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-10-05 CA CA2818215A patent/CA2818215C/en active Active
- 2011-10-05 MX MX2017006194A patent/MX361520B/es unknown
- 2011-10-05 MY MYPI2013000970A patent/MY176514A/en unknown
- 2011-10-05 SG SG2013023809A patent/SG189177A1/en unknown
- 2011-10-05 WO PCT/US2011/054873 patent/WO2012047966A2/en active Application Filing
- 2011-10-05 US US13/253,397 patent/US20120129847A1/en not_active Abandoned
- 2011-10-05 CN CN2011800591650A patent/CN103347565A/zh active Pending
- 2011-10-05 AU AU2011312203A patent/AU2011312203C1/en active Active
- 2011-10-05 NZ NZ705624A patent/NZ705624A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-10-05 NZ NZ610230A patent/NZ610230A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-10-05 CN CN201610996050.9A patent/CN106562962A/zh active Pending
- 2011-10-05 EP EP11831498.8A patent/EP2624916B1/en not_active Not-in-force
- 2011-10-05 CA CA2890554A patent/CA2890554A1/en not_active Abandoned
- 2011-10-05 KR KR1020157002121A patent/KR101823924B1/ko active IP Right Grant
- 2011-10-05 MX MX2013003890A patent/MX2013003890A/es unknown
- 2011-10-05 BR BR112013008452A patent/BR112013008452A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2013
- 2013-12-03 IL IL229786A patent/IL229786A/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-06-10 US US14/300,385 patent/US20140288134A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-09-15 JP JP2015182301A patent/JP2016029062A/ja active Pending
- 2015-09-15 JP JP2015182302A patent/JP6243882B2/ja active Active
-
2016
- 2016-06-27 AU AU2016204410A patent/AU2016204410B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-17 US US15/462,326 patent/US20180037579A1/en not_active Abandoned
- 2017-11-10 JP JP2017217317A patent/JP2018021083A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101823924B1 (ko) | 안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법 | |
| JP7249374B2 (ja) | 眼疾患を処置するための組成物、製剤、および方法 | |
| US20200108080A1 (en) | Compositions and methods for treating ocular diseases | |
| US20220016086A1 (en) | Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment | ||
| E601 | Decision to refuse application | ||
| A107 | Divisional application of patent | ||
| AMND | Amendment | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| AMND | Amendment |