ES2726946T3 - Derivados de benzosulfonamida, composiciones de los mismos y su uso en la prevención de la metástasis de las células cancerosas - Google Patents

Derivados de benzosulfonamida, composiciones de los mismos y su uso en la prevención de la metástasis de las células cancerosas Download PDF

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Abstract

Un compuesto para su uso en la prevención, remisión, reducción al mínimo, control y/o atenuación de la metástasis tumoral en un ser humano que tiene un glioma, compuesto que tiene la fórmula I:**Fórmula** en la que R es una unidad de tiazolilo sustituida o no sustituida que tiene la fórmula:**Fórmula** R2, R3 y R4 son cada uno independientemente: i) hidrógeno; ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; iii) alquenilo C2-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; iv) alquinilo C2-C6 lineal o ramificado sustituido o no sustituido; v) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; vi) heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido; iv) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; o viii) R2 y R3 forman juntos un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos; en la que de 1 a 3 átomos pueden ser opcionalmente heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre; Z es una unidad que tiene la fórmula: R1 se selecciona entre: i) hidrógeno; ii) hidroxilo; iii) amino; iv) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; v) alcoxi C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; vi) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; iv) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; o viii) heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido; L es una unidad enlazadora que tiene la fórmula: -[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]wcada Q y Q1 es independientemente: i) -C(O)-; ii) -NH-; iii) -C(O)NH-; iv) -NHC(O)-; v) -NHC(O)NH-; vi) -NHC(O)O-; vii) -C(O)O-; viii) -C(O)NHC(O)-; ix) -O-; x) -S-; xi) -SO2-; xii) -C(=NH)-; xiii) -C(=NH)NH-; xiv) -NHC(=NH)-; o xv) -NHC(=NH)NH-; cada R5a y R5b es independientemente: i) hidrógeno; ii) hidroxi; iii) halógeno; iv) alquilo C1-C6 lineal o ramificado sustituido o no sustituido; o v) una unidad que tiene la fórmula: -[C(R7aR7b)]tR8 cada R7a y R7b es independientemente: i) hidrógeno; o ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; R8 es: i) hidrógeno; ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido; iii) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; iv) heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido; o v) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; cada R6a y R6b es independientemente: i) hidrógeno; o ii) alquilo C1-C4 lineal o ramificado; el índice n es 0 o 1; los índices t, w y x son cada uno independientemente de 0 a 4; los índices y y z son cada uno independientemente 0 o 1; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de benzosulfonamida, composiciones de los mismos y su uso en la prevención de la metástasis de las células cancerosas
PRIORIDAD
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de Estados Unidos con n.° de serie 61/223.260 presentada el 6 de junio de 2009.
Campo
Se desvelan compuestos que pueden prevenir la metástasis de los tumores cancerosos y/o reducir el crecimiento de los tumores. Además, se desvelan composiciones, en especial, composiciones farmacéuticas para prevenir la metástasis de tumores malignos y reducir el crecimiento tumoral. Dentro de las composiciones, se incluyen composiciones de terapia combinada para su uso en el tratamiento del cáncer. Aún más, se desvelan métodos de prevención de la metástasis de tumores cancerosos y otras células cancerosas. Como tales, los compuestos desvelados pueden usarse para ayudar en la prevención del crecimiento canceroso en un sujeto que tiene cáncer o está diagnosticado con cáncer.
Antecedentes
Uno de los aspectos más aterradores del cáncer es su capacidad para propagarse o metastatizarse. Inicialmente, las células cancerosas se encuentran agrupadas, formando así uno o más tumores. Tras la formación del tumor primario, las células cancerosas pueden obtener la capacidad de separarse del tumor original y trasladarse a otras zonas del cuerpo. Las células del cáncer de pulmón que se acumulan en el hígado y forman tumores siguen siendo células del cáncer de pulmón. Por lo tanto, la propensión a metastatizarse de una determinada forma de cáncer depende de muchos factores, incluyendo el tipo de cáncer; sin embargo, el proceso general de cómo las células comienzan el proceso de metástasis todavía no se entiende por completo.
Si se descubre un solo tumor localizado antes de que haya tenido la oportunidad de metastatizarse, entonces el pronóstico de supervivencia del paciente es mayor. Esto se debe a que el tumor puede ser extirpado o destruido eficazmente por radioterapia o quimioterapia. Existe, por lo tanto, una diferencia entre el crecimiento tumoral y la metástasis de las células tumorales; el primero no siempre conduce a la segunda. Los cánceres que han formado metástasis, sin embargo, son difíciles de curar debido a que la extensión a la que se han diseminado por todo el cuerpo a veces no es discernible.
Para metastatizarse, una célula cancerosa debe separarse de su tumor e invadir el sistema circulatorio o el sistema linfático. Las células libres son llevadas a una nueva ubicación donde se establecen. Aunque el cuerpo tiene salvaguardas naturales que evitan que las células sobrevivan tras separarse de su ubicación natural, algunas células cancerosas tienen la capacidad de superar estas salvaguardas. Por lo tanto, si la metástasis se detiene o se reduce significativamente, se puede determinar y tratar posteriormente la extensión del cáncer. Como tal, un tratamiento de seguimiento para la terapia contra el cáncer en el que se haya extirpado un tumor o se haya usado radiación/quimioterapia, sería el tratamiento del paciente a un agente anti-metástasis. Hace tiempo que se siente la necesidad de métodos para prevenir la metástasis de las células cancerosas.
En el documento WO 2010/081172, se desvelan métodos para tratar el síndrome de fuga vascular y reducir la metástasis de las células malignas. El documento US2008/0004267 A1, desvela compuestos y composiciones que comprenden proteína tirosina fosfatasa beta humana (HPTP-p) para su uso en métodos para regular la angiogénesis.
El crecimiento de los tumores primarios también presenta un desafío para el tratamiento. Si el crecimiento de un tumor primario no se controla, el tumor inicial puede crecer hasta un tamaño que afecte negativamente a la función del órgano en el sitio primario y en los tejidos cercanos. Las metástasis del tumor primario también son más probables si el crecimiento del tumor primario no está controlado. Existe la necesidad de métodos para retardar o prevenir el crecimiento de tumores.
Sumario
De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto para su uso en la prevención, remisión, reducción al mínimo, control y/o atenuación de la metástasis tumoral en un ser humano que tiene un glioma, compuesto que tiene la fórmula I como se define en las reivindicaciones.
En el presente documento, se desvelan compuestos, composiciones y métodos para la prevención de la metástasis de las células cancerosas. Además, se desvelan compuestos, composiciones y métodos que se pueden usar para el tratamiento del cáncer, incluyendo composiciones de terapia de combinación en las que los compuestos desvelados se combinan con uno o más fármacos para el tratamiento del cáncer u otros agentes quimioterapéuticos.
Ventajas adicionales se expondrán en parte en la siguiente descripción y, en parte, serán evidentes a partir de la descripción o pueden aprenderse por la práctica de los aspectos descritos más adelante. Las ventajas descritas más adelante se realizarán y alcanzarán mediante los elementos y las combinaciones particularmente señalados en las reivindicaciones anexas. Se debe entender que tanto la anterior descripción general como la siguiente descripción detallada son meramente ilustrativas y explicativas, y no restrictivas.
Breve descripción de las figuras
La Figura 1 representa un gráfico que muestra el aumento del volumen del tumor con el tiempo de los tumores de carcinoma de células renales (Renca) en ratones; control de vehículo (□); 100.000 UI/dosis de IL-2 dos veces al día (0); 40 mg/kg de D91 dos veces al día (A); 100.000 UI/dosis de IL-2 y 40 mg/kg de D91 dos veces al día (o). La Figura 2 es un histograma del volumen de tumores de carcinoma de células renales (Renca) en ratones en el día 25; Vehículo de control (A); 40 mg/kg de D91 dos veces al día (B); 100.000 UI/dosis de IL-2 dos veces al día (C); 100.000 UI/dosis de IL-2 y 40 mg/kg de D91 dos veces al día (D).
La Figura 3 representa un gráfico que muestra el aumento del volumen del tumor con el tiempo de los tumores de melanoma B16 en ratones; control de vehículo (□); 300.000 UI/dosis de IL-2 dos veces al día (0); 300.000 UI/dosis de IL-2 y 40 mg/kg de D91 dos veces al día (o).
La Figura 4 representa un histograma del volumen de tumores de melanoma B16 en ratones en el día 22; Vehículo de control (A); 300.000 UI/dosis de IL-2 dos veces al día (B); 300.000 UI/dosis de IL-2 y 40 mg/kg de D91 dos veces al día (C).
La Figura 5 muestra una gráfica del peso corporal de ratones con tumores de melanoma B16; control de vehículo (□); 100.000 UI/dosis de IL-2 dos veces al día (0); 300.000 UI/dosis de IL-2 dos veces al día (A); 100.000 UI/dosis de IL-2 y 40 mg/kg de D91 dos veces al día (o); y 300.000 UI/dosis de IL-2 y 40 mg/kg de D91 dos veces al día (■).
La Figura 6 representa un gráfico que muestra el aumento del volumen del tumor con el tiempo de los tumores de melanoma B16 en ratones; control de vehículo (□); 100.000 UI/dosis de IL-2 dos veces al día (0); y 100.000 UI/dosis de IL-2 y 40 mg/kg de D91 dos veces al día (o).
La Figura 7 es un histograma del volumen de tumores de melanoma B16 en ratones en el día 22; Vehículo de control (A); 100.000 UI/dosis de IL-2 dos veces al día (B); y 100.000 UI/dosis de IL-2 y 40 mg/kg de D91 dos veces al día (C).
La Figura 8 representa un gráfico que muestra el aumento del volumen del tumor con el tiempo de los tumores de melanoma B16 en ratones; control de vehículo (□); y 40 mg/kg de D91 dos veces al día (o).
La Figura 9 muestra el tamaño de los tumores pancreáticos implantados ortotópicamente en ratones NCr nu/nu: control de vehículo (0); 100 mg/kg de gemcitabina, i.p. dos veces a la semana (X); 150 mg/kg de gemcitabina, i.p. dos veces a la semana (□); 20 mg/kg de D91 dos veces al día (o); 100 mg/kg de gemcitabina, i.p. dos veces a la semana y 20 mg/kg de D91 dos veces al día (*); y 150 mg/kg de gemcitabina, i.p. dos veces a la semana y 20 mg/kg de D91 dos veces al día (A).
Descripción detallada
En la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones que se presentan a continuación, se hará referencia a una serie de términos, que se definirán con los siguientes significados:
Todos los porcentajes, las relaciones y las proporciones en el presente documento son en peso, a menos que se especifique lo contrario. Todas las temperaturas están en grados Celsius (°C) a menos que se especifique otra cosa.
Por "farmacéuticamente aceptable", se entiende un material que no es indeseable biológicamente o de otra manera, es decir, el material se puede administrar a un individuo junto con el compuesto activo pertinente sin causar efectos biológicos clínicamente inaceptables o interactuar de manera perjudicial con cualquiera de los demás componentes de la composición farmacéutica en la que está contenido.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de la presente memoria descriptiva, el término "comprender" y otras formas del mismo, tales como "que comprende/n" y "comprende/n", significa que incluye, pero sin limitación, y no pretende excluir, por ejemplo, otros aditivos, componentes, elementos integrantes o etapas.
Como se usa en la descripción y en las reivindicaciones adjuntas, Las formas en singular "un", "una", y "el" o "la", incluyen los referentes en plural a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "una composición" incluye mezclas de dos o más de dichas composiciones, la referencia a "un ácido fenilsulfámico" incluye mezclas de dos o más de dichos ácidos fenilsulfámicos, la referencia a "el compuesto" incluye mezclas de dos o más de dichos compuestos, y similares.
"opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o la circunstancia descritos posteriormente se pueden producir o no, y que la descripción incluye casos en los que el evento o la circunstancia se produce y casos en los que no.
Los intervalos se pueden expresar como de "aproximadamente" un valor particular y/o a "aproximadamente" otro valor particular. Cuando se expresa dicho intervalo, otro aspecto incluye del valor particular y/o al otro valor particular. De forma análoga, cuando los valores se expresan como aproximaciones, mediante el uso del antecedente "aproximadamente", se entenderá que el valor particular constituye otro aspecto. Se entenderá además que los puntos finales de cada uno de los intervalos son significativos tanto en relación con el otro punto final como independientemente del otro punto final. Se entiende también que, en el presente documento, se desvela un número de valores y que cada valor se desvela también en el presente documento como "aproximadamente" este valor particular además del propio valor. Por ejemplo, si se desvela el valor "10", Entonces también se desvela "aproximadamente 10". También se entiende que cuando se desvela un valor, entonces también se desvelan "inferior o igual a" ese valor, "superior o igual al valor" y los posibles intervalos entre los valores, como entiende apropiadamente un experto en la materia. Por ejemplo, si se desvela el valor "10", entonces también se desvela "inferior o igual a 10", así como "superior o igual a 10". T ambién se entiende que, a lo largo de la solicitud, los datos se proporcionan en una serie de diferentes formatos, y que estos datos representan puntos finales y puntos iniciales e intervalos para cualquier combinación de los puntos de datos. Por ejemplo, si se desvelan un punto de dato particular "10" y un punto de dato particular "15", se entiende que superior a, superior o igual a, inferior a, inferior o igual a, e igual a 10 y 15 se consideran desvelados, así como entre 10 y 15. Se entiende que también se desvela cada unidad entre dos unidades particulares. Por ejemplo, si se desvelan 10 y 15, entonces, también se desvelan 11, 12, 13 y 14.
Como se usa en el presente documento, los términos "tratar", "tratando" y "tratamiento" se refieren a los efectos beneficiosos que un sujeto obtiene de la administración de un agente profiláctico o terapéutico, que no da lugar a una cura de la enfermedad o enfermedades. En determinadas realizaciones, a un sujeto se le administra uno o más agentes profilácticos o terapéuticos para "tratar" una enfermedad a fin de prevenir la progresión o el empeoramiento de la enfermedad o enfermedades.
Como se usa en el presente documento, los términos "prevenir", "previniendo" y "prevención" se refieren a los métodos para evitar una enfermedad o un trastorno, o retrasar la aparición o el inicio de uno o más síntomas de un trastorno en un sujeto como resultado de la administración de un agente profiláctico.
Como se usa en el presente documento, la expresión "en combinación" se refiere al uso de más de un agente profiláctico y/o terapéutico. El uso de la expresión "en combinación" no limita el orden en el que se administran los agentes profilácticos y/o terapéuticos a un sujeto con un trastorno, por ejemplo, trastorno de células hiperproliferativas, en especial, el cáncer. Un primer agente profiláctico o terapéutico puede administrarse antes de (por ejemplo, 1 minuto, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), de manera concomitante con o después de (por ejemplo, 1 minuto, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas después) de la administración de un segundo agente profiláctico o terapéutico a un sujeto que tenía, tiene o es susceptible a un trastorno. Los agentes profilácticos o terapéuticos se administran a un sujeto en un orden y dentro de un intervalo de tiempo tal que el agente de la presente divulgación pueda actuar junto con el otro agente, proporcionando un beneficio mayor que si se administraran de otro modo. Cualquier agente profiláctico o terapéutico adicional puede administrarse en cualquier orden con los otros agentes profilácticos o terapéuticos adicionales.
Como se usa en el presente documento, el término "administrar" cuando se usa para describir la dosis de un compuesto, significa una sola dosis o múltiples dosis del compuesto.
Como se usa en el presente documento, la expresión "tratamiento del cáncer" significa cualquier tratamiento para el cáncer conocido en la técnica que incluye, pero sin limitación, quimioterapia y radioterapia.
Como se usa en el presente documento, "células tumorales" significa tanto células derivadas de tumores, incluyendo tumores malignos, como células inmortalizadas in vitro. Las células "normales" se refieren a células con características de crecimiento normales que no muestran una proliferación anormal.
Como se usan en el presente documento, las expresiones "un individuo identificado como que tiene cáncer" y "paciente con cáncer" se usan indistintamente y pretenden referirse a un individuo que ha sido diagnosticado de cáncer. Existen numerosos medios bien conocidos para identificar a una persona que tiene cáncer. En algunas realizaciones, un diagnóstico de cáncer se realiza o se confirma usando imágenes de PET. Algunas realizaciones de la presente divulgación comprenden la etapa de identificar individuos que tienen cáncer.
Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un agente activo o de una combinación de agentes eficaz para mejorar o prevenir los síntomas, reducir el tamaño del tumor o prolongar la supervivencia del paciente que está siendo tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está perfectamente dentro de las capacidades de los expertos en la materia, especialmente a la luz de la divulgación detallada proporcionada en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, el término "inhibir" o "inhibición" se refiere a una reducción de la actividad estadísticamente significativa y mensurable, preferentemente, una reducción de al menos aproximadamente el 10 % frente al control, más preferentemente, una reducción del aproximadamente 50 % o superior, aún más preferentemente, una reducción del aproximadamente 80 % o superior.
Como se usa en el presente documento, el término "aumentar" o "potenciación" se refiere a un aumento de la actividad estadísticamente significativo y mensurable, preferentemente, un aumento de al menos aproximadamente el 10 % frente al control, más preferentemente, un aumento del aproximadamente 50 % o superior, aún más preferentemente, un aumento del aproximadamente 80 % o superior.
El término "prevenir" o "prevención", cuando se usa en relación con una afección, tal como una recurrencia local (por ejemplo, dolor), una enfermedad tal como cáncer, un síndrome complejo tal como insuficiencia cardíaca o cualquier otra afección médica, se conoce bien en la materia, e incluye la administración de una composición que reduce la frecuencia de, o retrasa la aparición de, síntomas de una afección médica en un sujeto en relación con un sujeto que no recibe la composición. Por lo tanto, la prevención del cáncer incluye, por ejemplo, reducir el número de crecimientos cancerosos detectables en un grupo de pacientes que reciben un tratamiento profiláctico en comparación con un grupo de control sin tratar, y/o retrasar la aparición de crecimientos cancerosos detectables en un grupo tratado frente a un grupo de control sin tratar, por ejemplo, en una cantidad estadística y/o clínicamente significativa. La prevención de una infección incluye, por ejemplo, reducir el número de diagnósticos de infección en una población tratada frente a una población de control no tratada, y/o retrasar la aparición de los síntomas de la infección en una población tratada frente a una población de control no tratada. La prevención del dolor incluye, por ejemplo, reducir la magnitud de, o como alternativa, retrasar, las sensaciones de dolor experimentadas por los sujetos en una población tratada frente a una población de control no tratada.
Los términos "tratamiento", "que trata" "tratar" y similares, se refieren a obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en lo referente a prevenir completa o parcialmente una enfermedad o un síntoma de la misma y/o puede ser terapéutico en lo referente a una cura parcial o completa para una enfermedad y/o un efecto adverso atribuible a la enfermedad. "Tratamiento", como se usa en el presente documento, abarca cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluye: (a) prevenir que se produzca la enfermedad en un sujeto que pueda tener predisposición a la enfermedad, pero al que aún no se le haya diagnosticado; (b) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; y (c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad y/o aliviar uno o más síntomas de la enfermedad. El "tratamiento" también pretende abarcar la administración de un agente, para proporcionar un efecto farmacológico, incluso en ausencia de una enfermedad o afección. Por ejemplo, "tratamiento" abarca la administración de un modulador de receptor que puede proporcionar efectos mejorados o deseables en el sujeto (por ejemplo, reducción de la carga de patógenos, aumento beneficioso en un parámetro fisiológico del sujeto, reducción de los síntomas de la enfermedad, etc.).
A lo largo de la presente solicitud, se hace referencia a diversas publicaciones.
La siguiente jerarquía química se usa a lo largo de la memoria descriptiva para describir y permitir el alcance de la presente divulgación, y para señalar y reivindicar de manera particular las unidades que comprenden los compuestos de la presente divulgación, sin embargo, a menos que se defina específicamente lo contrario, los términos usados en el presente documento son los mismos que los del experto en la materia. El término "hidrocarbilo" significa cualquier unidad basada en un átomo de carbono (molécula orgánica), conteniendo dichas unidades opcionalmente uno o más grupos funcionales orgánicos, incluyendo un átomo inorgánico que comprende sales, entre otras, sales de carboxilato, sales de amonio cuaternario. Dentro del significado amplio del término "hidrocarbilo" están las clases "hidrocarbilo acíclico" e "hidrocarbilo cíclico", términos que se usan para dividir las unidades de hidrocarbilo en clases cíclicas y no cíclicas.
En lo que se refiere a las siguientes definiciones, las unidades de "hidrocarbilo cíclico" pueden comprender solo átomos de carbono en el anillo (es decir, anillos carbocíclicos y arilo) o pueden comprender uno o más heteroátomos en el anillo (es decir, anillos heterocíclicos y heteroarilo). Para los anillos "carbocíclicos", el número más bajo de átomos de carbono en un anillo es de 3 átomos de carbono; ciclopropilo. Para los anillos "arilo", el número más bajo de átomos de carbono en un anillo es de 6 átomos de carbono; fenilo. Para los anillos "heterocíclicos", el número más bajo de átomos de carbono en un anillo es de 1 átomo de carbono; diazirinilo. El óxido de etileno comprende 2 átomos de carbono y es un heterociclo C2. Para los anillos "heteroarilo", el número más bajo de átomos de carbono en un anillo es de 1 átomo de carbono; 1,2,3,4-tetrazolilo. La siguiente es una descripción no limitante de los términos "hidrocarbilo acíclico" e "hidrocarbilo cíclico" como se usan en el presente documento.
A. Hidrocarbilo acíclico sustituido y no sustituido:
Para los fines de la presente divulgación, la expresión "hidrocarbilo acíclico sustituido y no sustituido" abarca 3 categorías de unidades:
1) alquilo lineal o ramificado, cuyos ejemplos no limitantes incluyen metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), ferc-butilo (C4), y similares; alquilo lineal o ramificado sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen hidroximetilo (C1), clorometilo (C1), trifluorometilo (C1), aminometilo (C1), 1-cloroetilo (C2), 2-hidroxietilo (C2), 1,2-difluoroetilo (C2), 3-carboxipropilo (C3), y similares.
2) alquenilo lineal o ramificado, cuyos ejemplos no limitantes incluyen etenilo (C2), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (unlso-2-metileten-2-il) (C3), buten-4-ilo (C4) y similares; Alquenilo lineal o ramificado sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen 2-cloroetenilo (también 2-clorovinilo) (C2), 4 hidroxibuten-1-ilo (C4), 7-hidroxi-7-metiloct-4-en-2-ilo (C9), 7-hidroxi-7-metiloct-3,5-dien-2-ilo (C9) y similares. 3) alquinilo lineal o ramificado, cuyos ejemplos no limitantes incluyen etinilo (C2), prop-2-inilo (unlso-propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3) y 2-metil-hex-4-in-1-ilo (C7); alquinilo lineal o ramificado sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen 5-hidroxi-5-metilhex-3-inilo (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-ilo (C8), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inilo (C9) y similares.
B. Hidrocarbilo cíclico sustituido y no sustituido:
Para los fines de la presente divulgación, la expresión "hidrocarbilo cíclico sustituido y no sustituido" abarca 5 categorías de unidades:
1) El término "carbocíclico" se define en el presente documento como "que engloba anillos que comprenden de 3 a 20 átomos de carbono, en el que los átomos que comprenden dichos anillos se limitan a átomos de carbono, y además cada anillo puede estar independientemente sustituido con una o más fracciones capaces de reemplazar uno o más átomos de hidrógeno". Los siguientes son ejemplos no limitantes de "anillos carbocíclicos sustituidos y no sustituidos" que abarcan las siguientes categorías de unidades:
i) anillos carbocíclicos que tienen un único anillo de hidrocarburo sustituido o no sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen ciclopropilo (C3), 2-metil-ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), 2,3-dihidroxiciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclopentadienilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), cicloheptilo (C7), ciclooctanilo (C8), 2,5-dimetilciclopentilo (C5), 3,5-diclorociclohexilo (C6), 4-hidroxiciclohexilo (C6) y 3,3,5-trimetilciclohex-1-ilo (C6).
ii) anillos carbocíclicos que tienen dos o más anillos de hidrocarburo condensados sustituidos o no sustituidos, cuyos ejemplos no limitantes incluyen octahidropentalenilo (C8), octahidro-1H-indenilo (C9), 3a,4,5,6,7,7ahexahidro-3H-inden-4-ilo (C9), decahidroazulenilo (C10).
iii) anillos carbocíclicos que son anillos de hidrocarburo bicíclicos sustituidos o no sustituidos, cuyos ejemplos no limitantes incluyen biciclo-[2.1.1]hexanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.1.1]heptanilo, 1,3-dimetil[2.2.1]heptan-2-ilo, biciclo[2.2.2]octanilo y biciclo[3.3.3]undecanilo.
2) El término "arilo" se define en el presente documento como "unidades que abarcan al menos un anillo de fenilo o naftilo y en las que no hay anillos heteroarilo o heterocíclicos condensados con el anillo de fenilo o naftilo y, además, cada anillo puede estar sustituido independientemente con una o más fracciones capaces de reemplazar uno o más átomos de hidrógeno". Los siguientes son ejemplos no limitantes de "anillos arilo sustituidos y no sustituidos" que abarcan las siguientes categorías de unidades:
i) anillos arilo C6 o C10 sustituidos o no sustituidos; anillos fenilo y naftilo, ya sean sustituidos o no, cuyos ejemplos no limitantes incluyen fenilo (C6), naftilen-1-ilo (C10), naftilen-2-ilo (C10), 4-fluorofenilo (C6), 2-hidroxifenilo (C6), 3-metilfenilo (C6), 2-amino-4-fluorofenilo (C6), 2-(W,W-dietilamino)fenilo (C6), 2-cianofenilo (C6), 2,6-di-terc-butilfenilo (C6), 3-metoxifenilo (C6), 8-hidroxinaftilen-2-ilo (C10), 4,5-dimetoxinaftilen-1-ilo (C10) y 6-ciano-naftilen-1-ilo (C10).
ii) anillos arilo C6 o C10 condensados con 1 o 2 anillos saturados, para proporcionar sistemas de anillos C8-C20, cuyos ejemplos no limitantes incluyen biciclo[4.2.0]octa-1,3,5-trienilo (C8) y indanilo (C9).
3) Los términos "heterocíclico" y/o "heterociclo" se definen en el presente documento como "unidades que comprenden uno o más anillos que tienen de 3 a 20 átomos en las que al menos un átomo de al menos un anillo es un heteroátomo escogido entre nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), o mezclas de N, O y S, y en las que, además, el anillo que contiene el heteroátomo tampoco es un anillo aromático". Los siguientes son ejemplos no limitantes de "anillos heterocíclicos sustituidos y no sustituidos" que abarcan las siguientes categorías de unidades:
i) unidades heterocíclicas que tienen un solo anillo que contiene uno o más heteroátomos, cuyos ejemplos no limitantes incluyen diazirinilo (C1), aziridinilo (C2), urazolilo (C2 ), azetidinilo (C3), pirazolidinilo (C3), imidazolidinilo (C3), oxazolidinilo (C3), isoxazolinilo (C3), tiazolidinilo (C3), isotiazolinilo (C3), oxatiazolidinonilo (C3), oxazolidinonilo (C3), hidantoinilo (C3), tetrahidrofuranoílo (C4), pirrolidinilo (C4), morfolinilo (C4), piperazinilo (C4), piperidinilo (C4), dihidropiranilo (C5), tetrahidropiranilo (C5), piperidin-2-onil(valerolactama) (C5), 2,3,4,5-tetrahidro-1H-azepinilo (C6), 2,3-dihidro-1H-indol (C8) y 1,2,3,4-tetrahidroquinolina (C9).
ii) unidades heterocíclicas que tienen 2 o más anillos, uno de los cuales es un anillo heterocíclico, cuyos ejemplos no limitantes incluyen hexahidro-1H-pirrolizinilo (C7 ), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-benzo[d]imidazolilo (C7), 3a,4,5,6,7,7a-hexahidro-1H-indolilo (C8), 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo (C9) y decahidro-1H-cicloocta[6]pirrolilo (C10).
4) El término "heteroarilo" se define en el presente documento como "que abarca uno o más anillos que comprenden de 5 a 20 átomos en los que al menos un átomo de al menos un anillo es un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno (N), oxígeno (O) o azufre (S), o mezclas de N, O y S, y en los que, además, al menos uno de los anillos que comprende un heteroátomo es un anillo aromático". Los siguientes son ejemplos no limitantes de "anillos heterocíclicos sustituidos y no sustituidos" que abarcan las siguientes categorías de unidades:
i) anillos heteroarilo que contienen un solo anillo, cuyos ejemplos no limitantes incluyen 1,2,3,4-tetrazolilo (Ci), [1,2,3]triazolilo (C2), [1,2,4]triazolilo (C2), triazinilo (C3), tiazolilo (C3), 1H-imidazolilo (C3), oxazolilo (C3), isoxazolilo (C3), isotiazolilo (C3), furanilo (C4), tiofenilo (C4), pirimidinilo (C4), 2-fenilpirimidinilo (C4), piridinilo (C5), 3-metilpiridinilo (C5) y 4-dimetilaminopiridinilo (C5)
ii) anillos heteroarilo que contienen 2 o más anillos condensados, uno de los cuales es un anillo heteroarilo, cuyos ejemplos no limitantes incluyen: 7H-purinilo (C5), 9H-purinilo (C5), 6-amino-9H-purinilo (C5), 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidinilo (C6), 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinilo (C6), pirido[2,3-d]pirimidinilo (C7), 2-fenilbenzo[d]tiazolilo (C7), 1 H-indolilo (C8), 4,5,6,7-tetrahidro-1-H-indolilo (C8), quinoxalinilo (C8), 5-metilquinoxalinilo (C8), quinazolinilo (C8), quinolinilo (C9), 8-hidroxi-quinolinilo (C9) e isoquinolinilo (C9).
5) Unidades de hidrocarbilo C1-C6 cíclicas ancladas (ya sean unidades carbocíclicas, unidades de arilo, unidades heterocíclicas o unidades heteroarilo C6 o C10) que se conectaron a otra fracción, unidad o núcleo de la molécula mediante una unidad de alquileno C1-C6.
Los ejemplos no limitantes de unidades de hidrocarbilo cíclicas ancladas incluyen bencilo C1-(C6) que tiene la fórmula:
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en la que Ra es opcionalmente una o más sustituciones seleccionadas independientemente para el hidrógeno. Otros ejemplos incluyen otras unidades de arilo, entre otras, (2-hidroxifenil)hexilo C6-(C6); naftalen-2-ilmetilo C1-(C10), 4-fluorobencilo C1-(C6), 2-(3-hidroxifenil)etilo C2-(C6), así como unidades alquilencarbicíclicas C3-C10 sustituidas o no sustituidas, por ejemplo, ciclopropilmetilo C1-(C3), ciclopentiletilo C2-(C5), ciclohexilmetilo C1-(C6). Se incluyen dentro de esta categoría las unidades de alquileno-heteroarilo C1-C10 sustituidas y no sustituidas, por ejemplo, una unidad de 2-picolilo C1-(C6) que tiene la fórmula:
Figure imgf000007_0002
en la que Ra es como se ha definido anteriormente. Además, las unidades de hidrocarbilo C1-C12 cíclicas ancladas incluyen unidades alquilenheterocíclicas C1-C10 y unidades de alquilen-heteroarilo, cuyos ejemplos no limitantes incluyen aziridinilmetilo C1-(C2 ) y oxazol-2-ilmetilo C1-(C3).
Para los fines de la presente divulgación, los anillos carbocíclicos son de C3 a C20; los anillos arilo son C6 o C10; los anillos heterocíclicos son de C1 a C9 ; y los anillos de heteroarilo son de C1 a C9.
Para los fines de la presente divulgación, y, proporcionar coherencia en la definición de la presente divulgación, las unidades de anillo condensadas, así como los anillos espirocíclicos, anillos bicíclicos y similares, que comprenden un solo heteroátomo se caracterizarán y se designarán en el presente documento como abarcados por la familia cíclica correspondiente al anillo que contiene el heteroátomo, aunque el experto puede tener caracterizaciones alternativas. Por ejemplo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolina que tiene la fórmula:
Figure imgf000007_0003
se considera, para los fines de la presente divulgación, una unidad heterocíclica. La 6,7-dihidro-5H-ciclopentapirimidina que tiene la fórmula:
Figure imgf000007_0004
se considera, para los fines de la presente divulgación, una unidad de heteroarilo. Cuando una unidad de anillo condensada contiene heteroátomos tanto en un anillo saturado (anillo heterocíclico) como en un anillo de arilo (anillo de heteroarilo), el anillo de arilo predominará y determinará el tipo de categoría a la que se asigna el anillo en el presente documento con el fin de describir el presente divulgación. Por ejemplo, la 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftpiridina que tiene la fórmula:
Figure imgf000008_0001
se considera, para los fines de la presente divulgación, una unidad de heteroarilo.
El término "sustituido/a" se usa a lo largo de la memoria descriptiva. El término "sustituido/a" se aplica a las unidades descritas en el presente documento como "la unidad o fracción sustituida es una unidad o una fracción de hidrocarbilo, ya sea acíclica o cíclica, que tiene uno o más átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente o varios sustituyentes como se define a continuación". Las unidades, cuando sustituyen a los átomos de hidrógeno, son capaces de reemplazar un átomo de hidrógeno, dos átomos de hidrógeno o tres átomos de hidrógeno de una fracción hidrocarbilo a la vez. Además, estos sustituyentes pueden reemplazar dos átomos de hidrógeno en dos átomos de carbono adyacentes para formar dicho sustituyente, nueva fracción o unidad. Por ejemplo, una unidad sustituida que requiere un reemplazo de un solo átomo de hidrógeno incluye halógeno, hidroxilo y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno incluye carbonilo, oximino y similares. Un reemplazo de dos átomos de hidrógeno de los átomos de carbono adyacentes incluye epoxi y similares. Tres sustitutos de hidrógeno incluyen ciano y similares. El término sustituido/a se usa a lo largo de la presente memoria descriptiva para indicar que una fracción hidrocarbilo, entre otros, un anillo aromático, una cadena de alquilo; puede tener uno o más de los átomos de hidrógeno reemplazados por un sustituyente. Cuando una fracción se describe como "sustituida", se puede reemplazar cualquier número de átomos de hidrógeno. Por ejemplo, el 4-hidroxifenilo es un "anillo carbocíclico aromático sustituido (anillo arilo)", (N,W-dimetil-5-amino)octanilo es una "unidad de alquilo C8 lineal sustituida, 3-guanidinopropilo es una "unidad de alquilo C3 lineal sustituida" y 2 -carboxipiridinilo es una "unidad de heteroarilo sustituida".
Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir a átomos de hidrógeno en una unidad carbocíclica, de arilo, heterocíclica o de heteroarilo:
i) alquilo C1-C12 lineal, ramificado o cíclico, alquenilo y alquinilo; metilo (C1), etilo (C2), etenilo (C2), etinilo (C2), npropilo (C3), /so-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (unlso-2-metileten-2-ilo) (C3), prop-2-inilo (unlso-propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), n-butilo (C4), secbutilo (C4), /so-butilo (C4 ), terc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), buten-4-ilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (C6); ii) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo, naftilo (también denominado en el presente documento naftilen-1-ilo (C10) o naftilen-2-ilo (C10));
iii) alquilenarilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo, naftilen-2-ilmetilo;
iv) anillos heterocíclicos C1-C9 sustituidos o no sustituidos; según lo descrito más adelante en el presente documento;
v) anillos heteroarilo C1-C9 sustituidos o no sustituidos; según lo descrito más adelante en el presente documento; vi) -(CR102aR102b)aOR101; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3 , -CH2OCH3,-OCH2CH3, -CH2OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3 y -CH2OCH2CH2CH3 ;
vii) -(CR102aR102b)aC(O)R101; por ejemplo, -COCH3 , -CH2COCH3 , -COCH2CH3 , -CH2COCH2CH3 , -COCH2CH2CH3 y -CH2COCH2CH2CH3 ;
viii) -(CR102aR102b)aC(O)OR101; por ejemplo, -CO2CH3 , -CH2CO2CH3,-CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3 , -CO2CH2CH2CH3 y -CH2CO2CH2CH2CH3 ;
ix) -(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2 ; por ejemplo, -CONH2 , -CH2CONH2,-CONHCH3, -CH2CONHCH3 , -CON(CH3)2 y -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR102aR102b)aN(R101)2 ; por ejemplo, -NH2 , -CH2NH2, -NHCH3 , -CH2NHCH3 , -N(CH3)2 y -CH2N(CH3)2;
xi) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I;
xii) -(CR102aR102b)aCN;
xiii) -(CR102aR102b)aNO2 ;
xiv) -CHjXk; en la que X es halógeno, el índice j es un número entero de 0 a 2, j k = 3; por ejemplo, -CH2F, -CHF2 , -CF3, -CCl3 o -CBr3;
xv) -(CR102aR102b)aSR101; -SH, -CH2SH, -SCH3 , -CH2SCH3 , -SC6H5 y -CH2SC6H5 ;
xvi) -(CR102aR102b)aSO2R101; por ejemplo, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3,-CH2SO2CH3, -SO2C6H5 , y -CH2SO2C6H5; y xvii) -(CR102aR102b)aSO3R101; por ejemplo, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3,-CH2SO3CH3, -SO3C6H5 y -CH2SO3C6H5 ;
en los que cada R101 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido, fenilo, bencilo, heterocíclico o heteroarilo; o dos unidades R101 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos; cada R102a y R102b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; el índice "a" es de 0 a 4.
Para los fines de la presente divulgación, los términos "compuesto", y "análogo", y la expresión "composición de materia" son igualmente adecuados entre sí y se usan indistintamente en toda la memoria descriptiva. Los compuestos desvelados incluyen todas las formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sales y similares.
Los compuestos desvelados en el presente documento incluyen todas las formas de sal, por ejemplo, tanto sales de grupos básicos, entre otros, aminas, como sales de grupos ácidos, entre otros, ácidos carboxílicos. Los siguientes son ejemplos no limitantes de aniones que pueden formar sales con grupos básicos protonados: cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bisulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formiato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, succinato, tartrato, fumarato, citrato y similares. Los siguientes son ejemplos no limitantes de cationes que pueden formar sales de grupos ácidos: amonio, sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, bismuto, lisina y similares.
Los compuestos desvelados tienen la Fórmula (I):
Figure imgf000009_0001
en la que el átomo de carbono que tiene la unidad amino tiene la estereoquímica (S) como se indica en la siguiente fórmula:
Figure imgf000009_0002
Las unidades que comprenden R y Z pueden comprender unidades que tengan cualquier configuración y, como tales, los compuestos desvelados pueden ser enantiómeros individuales, pares diastereoméricos o combinaciones de los mismos. Además, los compuestos se pueden aislar como sales o hidratos. En el caso de las sales, los compuestos pueden comprender más de un catión o anión. En el caso de los hidratos, puede estar presente cualquier número de moléculas de agua o parte fraccionada de las mismas (por ejemplo, menos de 1 molécula de agua presente por cada molécula de análogo).
Unidades R
R es una unidad de tiazolilo sustituida o no sustituida que tiene la fórmula:
Figure imgf000009_0003
R2, R3 y R4 son grupos sustituyentes que pueden seleccionarse independientemente de una amplia variedad de unidades que no contienen átomos de carbono (por ejemplo, hidrógeno, hidroxilo, amino, halógeno, nitro y similares) o unidades de sustituyentes orgánicos, tales como unidades de hidrocarbilo acíclico y de hidrocarbilo cíclico sustituidas o no sustituidas como se describe en el presente documento. Las unidades que comprenden carbono pueden comprender de 1 a 12 átomos de carbono, o de 1 a 10 átomos de carbono, o de 1 a 6 átomos de carbono.
Un ejemplo de compuestos de Fórmula (I) incluye compuestos en los que las unidades R son unidades de tiazol-2-ilo que tienen la fórmula:
Figure imgf000009_0004
en la que R2 y R3 se seleccionan cada una independientemente de:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
iii) alquenilo C2-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
iv) alquinilo C2-C6 lineal o ramificado sustituido o no sustituido;
v) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido;
vi) heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido;
iv) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; o
viii) R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos; en la que de 1 a 3 átomos pueden ser opcionalmente heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir a uno o más átomos de hidrógeno en las unidades R2 y R3. Los siguientes sustituyentes, así como otros no descritos en el presente documento, se seleccionan cada uno independientemente:
i) alquilo, alquenilo y alquinilo C1-C12 lineales, ramificados o cíclicos; metilo (C1), etilo (C2), etenilo (C2 ), etinilo (C2 ), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (unlso-2-metileten-2-ilo) (C3), prop-2-inilo (unlso-propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), n-butilo (C4), secbutilo (C4), /so-butilo (C4 ), ferc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), buten-4-ilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (Ca); ii) arilo Ca o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo, naftilo (también denominado en el presente documento naftilen-1-ilo (C10) o naftilen-2-ilo (C10));
iii) alquilenarilo Ca o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo, naftilen-2-ilmetilo;
iv) anillos heterocíclicos C1-C9 sustituidos o no sustituidos; como se describe en el presente documento;
v) anillos heteroarilo C1-C9 sustituidos o no sustituidos; como se describe en el presente documento;
vi) -(CR21aR21b)pOR20; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3 , -CH2OCH3,-OCH2CH3, -CH2OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3 y -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR21aR21b)pC(O)R20; por ejemplo, -COCH3 , -CH2COCH3 , -COCH2CH3 , -CH2COCH2CH3 , -COCH2CH2CH3 y -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR21aR21b)pC(O)OR20; por ejemplo, -CO2CH3, -CH2CO2CH3 , -CO2CH2CH3,-CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 y -CH2CO2CH2CH2CH3;
x) -(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2 ; por ejemplo, -CONH2 , -CH2CONH2 , -CONHCH3 , -CH2CONHCH3 , -CON(CH3)2 y -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR21aR21b)pN(R20)2 ; por ejemplo, -NH2 , -CH2NH2 , -NHCH3 , -CH2NHCH3 , -N(CH3)2 y -CH2N(CH3)2;
xi) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I;
xii) -(CR21aR21b)pCN;
xiii) -(CR21aR21b)pNO2 ;
xiv) -(CHj'Xk)hCHjXk; en la que X es halógeno, el índice j es un número entero de 0 a 2, j k = 3, el índice j' es un número entero de 0 a 2,j' k' = 2, el índice h es de 0 a 6; por ejemplo, -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -CH2CF3, -CHFCF3 , -CCl3 o -CBr3;
xv) -(CR21aR21b)pSR20; -SH, -CH2SH, -SCH3 , -CH2SCH3 , -SCaH5 y -CH2SCaH5;
xvi) -(CR21aR21b)pSO2R20; por ejemplo, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3,-CH2SO2CH3, -SO2CaH5, y -CH2SO2CaH5; y xvii) -(CR21aR21b)pSO3R20; por ejemplo, -SO3 H, -CH2SO3H, -SO3CH3,-CH2SO3CH3, -SO3CaH5 y -CH2SO3CaH5;
en los que cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido, fenilo, bencilo, heterocíclico o heteroarilo; o dos unidades de R20 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos; cada R21a y R21b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; el índice p es de 0 a 4.
Un ejemplo de compuestos de Fórmula (I) incluye unidades R que tienen la fórmula:
Figure imgf000010_0001
en la que R3 es hidrógeno y R2 es una unidad seleccionada entre metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3 ), /so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4), ferc-butilo (C4), n-pentilo (C5), 1-metilbutilo (C5 ), 2-metilbutilo (C5), 3-metilbutilo (C5), ciclopropilo (C3), n-hexilo (Ca), 4-metilpentilo (Ca) y ciclohexilo (Ca).
Otro ejemplo de compuestos de Fórmula (I) incluyen unidades R que tienen la fórmula:
Figure imgf000010_0002
en la que R2 es una unidad seleccionada entre metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), n-butilo (C4 ), secbutilo (C4), /so-butilo (C4) y ferc-butilo (C4); y R3 es una unidad seleccionada entre metilo (C1) o etilo (C2 ). Los ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluyen 4,5-dimetiltiazol-2-ilo, 4-etil-5-metiltiazol-2-ilo, 4-metil-5-etiltiazol-2-ilo y 4,5-dietiltiazol-2-ilo.
Un ejemplo adicional de compuestos de Fórmula (I) incluye unidades R en las que R3 es hidrógeno y R2 es una unidad de alquilo sustituida, estando dichas sustituciones seleccionadas entre:
i) halógeno: -F, -Cl, -Br y -I;
ii) -N(R11)2 ; e
iii) -OR11;
en los que cada R11 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado. Los ejemplos no limitantes de unidades que pueden ser un sustituto de un átomo de hidrógeno de R2 o R3 en unidades R incluyen -CH2F, -CHF2 , -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH,-CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, y -CH2NH(CH2CH3).
Otros ejemplos no limitantes de unidades que pueden ser un sustituto de un átomo de hidrógeno de R2 o R3 en unidades R incluyen 2,2-difluorociclopropilo, 2-metoxiciclohexilo y 4-clorociclohexilo.
En un ejemplo adicional más de compuestos de Fórmula (I), las unidades R incluyen unidades en las que R3 es hidrógeno y R2 es fenilo o fenilo sustituido, en el que los ejemplos no limitantes de unidades R2 incluyen fenilo, 3,4-dimetilfenilo, 4-terc-butilfenilo, 4-ciclopropilfenilo, 4-dietilaminofenilo, 4-(trifluorometil)fenilo, 4-metoxifenilo, 4-(difluorometoxi)fenilo, 4-(trifluorometoxi)fenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo y 3,4-diclorofenilo, que cuando se incorpora en la definición de R proporciona las siguientes unidades R 4-feniltiazol-2-ilo, 3,4-dimetilfeniltiazol-2-ilo, 4-terc-butilfeniltiazol-2-ilo, 4-ciclopropilfeniltiazol-2-ilo, 4-dietilaminofeniltiazol-2-ilo, 4-(trifluorometil)feniltiazol-2-ilo, 4-metoxifeniltiazol-2-ilo, 4-(difluorometoxi)feniltiazol-2-ilo, 4-(trifluorometoxi)feniltiazol-2-ilo, 3 -clorofeniltiazol-2-ilo, 4-clorofeniltiazol-2-ilo y 3,4-diclorofeniltiazol-2-ilo.
Un ejemplo adicional más de compuestos de Fórmula (I) incluye unidades R en las que R2 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo e /so-propilo, y R3 es fenilo o fenilo sustituido. Un ejemplo no limitante de una unidad R de acuerdo con el quinto aspecto de la primera categoría de unidades R incluye 4-metil-5-feniltiazol-2-ilo y 4-etil-5-feniltiazol-2-ilo.
Otro ejemplo adicional de compuestos de Fórmula (I) incluye unidades R en las que R3 es hidrógeno y R2 es una unidad heteroarilo sustituida o no sustituida seleccionada entre 1,2,3,4-tetrazol-1-ilo, 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1.2.3] triazol-4-ilo, [1,2,3]triazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, [1,2,4]triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1.2.4] oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, [1,2,4]tiadiazol-3-ilo, [1,2,4]tiadiazol-5-ilo y [1,3,4]tiadiazol-2-ilo.
El ejemplo no limitante adicional de compuestos de Fórmula (I) incluye unidades R en las que R2 es tiofen-2-ilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, tiofen-2-ilo, 5-clorotiofen-2-ilo y 5-metiltiofen-2-ilo.
Un ejemplo adicional de compuestos de Fórmula (I) incluye unidades R en las que R2 es tiofen-3-ilo sustituido o no sustituido, por ejemplo, tiofen-3-ilo, 5-clorotiofen-3-ilo y 5-metiltiofen-3-ilo.
Otro ejemplo de compuestos de Fórmula (I) incluye unidades R en las que R2 y R3 se toman juntos para formar un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos. Los ejemplos no limitantes del sexto aspecto de la primera categoría de unidades R incluyen 5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-ilo y 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-ilo.
Otros ejemplos de compuestos de Fórmula (I) incluyen unidades R que son unidades de tiazol-4-ilo que tienen la fórmula:
Figure imgf000011_0001
en la que R4 es una unidad seleccionada entre:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
iii) alquenilo C2-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
iv) alquinilo C2-C6 lineal o ramificado sustituido o no sustituido;
v) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido;
vi) heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido; o
vii) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir a uno o más átomos de hidrógeno en las unidades R4. Los siguientes sustituyentes, así como otros no descritos en el presente documento, se seleccionan cada uno independientemente:
i) alquilo, alquenilo y alquinilo C1-C12 lineales, ramificados o cíclicos; metilo (C1), etilo (C2), etenilo (C2), etinilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (unlso-2-metileten-2-ilo) (C3), prop-2-inilo (unlso-propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), n-butilo (C4), secbutilo (C4), /so-butilo (C4 ), ferc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), buten-4-ilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (C6); ii) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo, naftilo (también denominado en el presente documento naftilen-1-ilo (C10) o naftilen-2-ilo (C10));
iii) alquilenarilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo, naftilen-2-ilmetilo;
iv) anillos heterocíclicos C1-C9 sustituidos o no sustituidos; según lo descrito más adelante en el presente documento;
v) anillos heteroarilo C1-C9 sustituidos o no sustituidos; según lo descrito más adelante en el presente documento; vi) -(CR21aR21b)pOR20; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3 , -CH2OCH3,-OCH2CH3, -CH2OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3 y -CH2OCH2CH2CH3 ;
vii) -(CR21aR21b)pC(O)R20; por ejemplo, -COCH3 , -CH2COCH3 , -COCH2CH3 , -CH2COCH2CH3 , -COCH2CH2CH3 y -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR21aR21b)pC(O)OR20; por ejemplo, -CO2CH3 , -CH2CO2CH3 , -CO2CH2CH3,-CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 y -CH2CO2CH2CH2CH3;
xi) -(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2 ; por ejemplo, -CONH2 , -CH2CONH2 , -CONHCH3 , -CH2CONHCH3 , -CON(CH3)2 y -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR21aR21b)pN(R20)2 ; por ejemplo, -NH2 , -CH2NH2 , -NHCH3 , -CH2NHCH3 , -N(CH3)2 y -CH2N(CH3)2;
xi) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I;
xii) -(CR21aR21b)pCN;
xiii) -(CR21aR21b)pNO2 ;
xiv) -(CHj'Xk)hCHjXk; en la que X es halógeno, el índice j es un número entero de 0 a 2, j k = 3, el índice j' es un número entero de 0 a 2,j' k' = 2, el índice h es de 0 a 6; por ejemplo, -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -CH2CF3 , -CHFCF3 , -CCl3 o -CBr3;
xv) -(CR21aR21b)pSR20; -SH, -CH2SH, -SCH3 , -CH2SCH3 , -SC6H5 y -CH2SC6H5 ;
xvi) -(CR21aR21b)pSO2R20; por ejemplo, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3,-CH2SO2CH3, -SO2C6H5 , y -CH2SO2C6H5 ; y xvii) -(CR21aR21b)pSO3R20; por ejemplo, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3,-CH2SO3CH3, -SO3C6H5 y -CH2SO3C6H5 ;
en los que cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido, fenilo, bencilo, heterocíclico o heteroarilo; o dos unidades de R20 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos; cada R21a y R21b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; el índice p es de 0 a 4.
Un ejemplo de compuestos de Fórmula (I) incluye unidades R en las que R4 es hidrógeno.
Un ejemplo adicional de compuestos de Fórmula (I) incluye unidades R en las que R4 es una unidad seleccionada entre metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4) y ferc-butilo (C4). Los ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluyen 2-metiltiazol-4-ilo, 2-etiltiazol-4-ilo, 2-(n-propil)tiazol-4-ilo y 2-(/so-propil)tiazol-4-ilo.
Un ejemplo adicional de compuestos de Fórmula (I) incluye unidades R en las que R4 es fenilo sustituido o no sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen fenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo y 4-metoxifenilo.
Un ejemplo adicional de compuestos de Fórmula (I) incluye unidades R en las que R4 es heteroarilo sustituido o no sustituido, cuyos ejemplos no limitantes incluyen tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, 2,5-dimetiltiazol-4-ilo, 2,4-dimetiltiazol-5-ilo, 4-etiltiazol-2-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo y 3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-ilo.
Otro ejemplo de unidades R del anillo de 5 elementos incluye unidades de imidazolilo sustituidas o no sustituidas que tienen la fórmula:
Figure imgf000012_0001
Un ejemplo de unidades R de imidazolilo incluye unidades de imidazol-2-ilo que tienen la fórmula:
Figure imgf000013_0001
en la que R2 y R3 se seleccionan cada una independientemente de:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
iii) alquenilo C2-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
iv) alquinilo C2-C6 lineal o ramificado sustituido o no sustituido;
v) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido;
vi) heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido;
iv) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; o
viii) R2 y R3 pueden tomarse juntos para formar un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos; en la que de 1 a 3 átomos pueden ser opcionalmente heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir a uno o más átomos de hidrógeno en las unidades R2 y R3. Los siguientes sustituyentes, así como otros no descritos en el presente documento, se seleccionan cada uno independientemente:
i) alquilo, alquenilo y alquinilo C1-C12 lineales, ramificados o cíclicos; metilo (C1), etilo (C2), etenilo (C2), etinilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (unlso-2-metileten-2-ilo) (C3), prop-2-inilo (unlso-propargilo) (C3 ), propin-1-ilo (C3), n-butilo (C4), secbutilo (C4 ), /so-butilo (C4), ferc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), buten-4-ilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (Ca); ii) arilo Ca o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo, naftilo (también denominado en el presente documento naftilen-1-ilo (C10) o naftilen-2-ilo (C10));
iii) alquilenarilo Ca o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo, naftilen-2-ilmetilo;
iv) anillos heterocíclicos C1-C9 sustituidos o no sustituidos; como se describe en el presente documento;
v) anillos heteroarilo C1-C9 sustituidos o no sustituidos; como se describe en el presente documento;
vi) -(CR21aR21b)zOR20; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3 , -CH2OCH3,-OCH2CH3, -CH2OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3 y -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR21aR21b)zC(O)R20; por ejemplo, -COCH3 , -CH2COCH3 , -COCH2CH3 , -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3 y -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR21aR21b)zC(O)OR20; por ejemplo, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3,-CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 y -CH2CO2CH2CH2CH3;
xii) -(CR21aR21b)zC(O)N(R20)2 ; por ejemplo, -CONH2 , -CH2CONH2, -CONHCH3 , -CH2CONHCH3 , -CON(CH3)2 y -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR21aR21b)zN(R20)2 ; por ejemplo, -NH2 , -CH2NH2 , -NHCH3 , -CH2NHCH3, -N(CH3)2 y -CH2N(CH3)2;
xi) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I;
xii) -(CR21aR21b)zCN;
xiii) -(CR21aR21b)zNO2;
xiv) -(CHj'Xk)hCHjXk; en la que X es halógeno, el índice j es un número entero de 0 a 2, j k = 3, el índice j' es un número entero de 0 a 2,j' k' = 2, el índice h es de 0 a 6; por ejemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3 , -CHFCF3 , -CCl3 o -CBr3;
xv) -(CR21aR21b)zSR20; -SH, -CH2SH, -SCH3 , -CH2SCH3 , -SCaH5 y -CH2SCaH5;
xvi) -(CR21aR21b)zSO2R20; por ejemplo, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3,-CH2SO2CH3, -SO2CaH5, y -CH2SO2CaH5; y xvii) -(CR21aR21b)zSO3R20; por ejemplo, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3,-CH2SO3CH3, -SO3CaH5 y -CH2SO3CaH5;
en los que cada R20 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido, fenilo, bencilo, heterocíclico o heteroarilo; o dos unidades de R20 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos; cada R21a y R21b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; el índice p es de 0 a 4.
Un ejemplo de unidades R incluye compuestos en los que las unidades R tienen la fórmula:
Figure imgf000013_0002
en la que R3 es hidrógeno y R2 es una unidad seleccionada entre metilo (C1), etilo (C2 ), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4 ) y ferc-butilo (C4).
Otro ejemplo de unidades R incluye compuestos en los que R2 es una unidad seleccionada entre metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), n-butilo (C4), sec-butilo (C4), /so-butilo (C4) y ferc-butilo (C4); y R3 es una unidad seleccionada entre metilo (Ci) o etilo (C2). Los ejemplos no limitantes de este aspecto de R incluyen 4,5-dimetilimidazol-2-ilo, 4-etil-5-metilimidazol-2-ilo, 4-metil-5-etilimidazol-2-ilo y 4,5-dietilimidazol-2-ilo.
Un ejemplo de unidades R incluye compuestos en los que R3 es hidrógeno y R2 es una unidad de alquilo sustituida seleccionada, estando dichas sustituciones seleccionadas entre:
i) halógeno: -F, -Cl, -Br y -I;
ii) -N(R11)2 ; y
iii) -OR11;
en los que cada R11 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
Los ejemplos no limitantes de unidades que comprenden esta realización de R incluyen: -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -CH2CF3 , -CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3 , -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3,-CH2NH2, -CH2NHCH3 , -CH2N(CH3)2, y -CH2NH(CH2CH3).
Un ejemplo adicional más de unidades R incluye unidades en las que R3 es hidrógeno y R2 es fenilo.
Un ejemplo adicional más de unidades R incluye unidades en las que R3 es hidrógeno y R2 es una unidad de heteroarilo seleccionada entre 1,2,3,4-tetrazol-1-ilo, 1,2,3,4-tetrazol-5-ilo, [1,2,3]triazol-4-ilo, [1,2,3]triazol-5-ilo, [1,2,4]triazol-4-ilo, [1.2.4] triazol-5-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, oxazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo, isoxazol-5-ilo, [1,2,4]oxadiazol-3-ilo, [1,2,4]oxadiazol-5-ilo, [1,3,4]oxadiazol-2-ilo, furan-2-ilo, furan-3-ilo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo, isotiazol-5-ilo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo, [1.2.4] tiadiazol-3-ilo, [1,2,4]tiadiazol-5-ilo y [1,3,4]tiadiazol-2-ilo.
Unidades Z
Z es una unidad que tiene la fórmula:
Figure imgf000014_0001
R1 se selecciona entre:
i) hidrógeno;
ii) hidroxilo;
iii) amino;
iv) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
v) alcoxi C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
vi) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido;
vii) anillos heterocíclicos C1-C9 sustituidos o no sustituidos; o
viii) anillos heteroarilo C1-C9 sustituidos o no sustituidos.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir a uno o más átomos de hidrógeno en las unidades R1. Los siguientes sustituyentes, así como otros no descritos en el presente documento, se seleccionan cada uno independientemente:
i) alquilo, alquenilo y alquinilo C1-C12 lineales, ramificados o cíclicos; metilo (C1), etilo (C2), etenilo (C2), etinilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (unlso-2-metileten-2-ilo) (C3), prop-2-inilo (unlso-propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), n-butilo (C4), secbutilo (C4), /so-butilo (C4 ), ferc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), buten-4-ilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (C6);
ii) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo, naftilo (también denominado en el presente documento naftilen-1-ilo (C10) o naftilen-2-ilo (C10));
iii) alquilenarilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo, naftilen-2-ilmetilo;
iv) anillos heterocíclicos C1-C9 sustituidos o no sustituidos; como se describe en el presente documento;
v) anillos heteroarilo C1-C9 sustituidos o no sustituidos; como se describe en el presente documento;
vi) -(CR31aR31b)qOR30; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3 , -CH2OCH3,-OCH2CH3, -CH2OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3 y -CH2OCH2CH2CH3;
vii) -(CR31aR31b)qC(O)R30; por ejemplo, -COCH3 , -CH2COCH3 , -COCH2CH3 , -CH2COCH2CH3 , -COCH2CH2CH3 y -CH2COCH2CH2CH3;
viii) -(CR31aR31b)qC(O)OR30; por ejemplo, -CO2CH3 , -CH2CO2CH3 , -CO2CH2CH3,-CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 y -CH2CO2CH2CH2CH3;
xiii) -(CR31aR31b)qC(O)N(R30)2 ; por ejemplo, -CONH2 , -CH2CONH2 , -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 y -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR31aR31b)qN(R30)2 ; por ejemplo, -NH2 , -CH2NH2 , -NHCH3 , -CH2NHCH3 , -N(CH3)2 y -CH2N(CH3)2;
xi) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I;
xii) -(CR31aR31b)qCN;
xiii) -(CR31aR31b)qNO2 ;
xiv) -(CHjXk')hCHjXk; en la que X es halógeno, el índice j es un número entero de 0 a 2, j k = 3, el índice j' es un número entero de 0 a 2, j' k' = 2, el índice h es de 0 a 6; por ejemplo, -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -CH2CF3 , -CHFCF3, -CCl3 o -CBr3;
xv) -(CR31aR31b)qSR30; -SH, -CH2SH, -SCH3 , -CH2SCH3 , -SC6H5 y -CH2SC6H5 ;
xvi) -(CR31aR31b)qSO2R30; por ejemplo, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3,-CH2SO2CH3, -SO2C6H5 , y -CH2SO2C6H5 ; y xvii) -(CR31aR31b)qSO3R30; por ejemplo, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3,-CH2SO3CH3, -SO3C6H5 y -CH2SO3C6H5 ;
en los que cada R30 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido, fenilo, bencilo, heterocíclico o heteroarilo; o dos unidades de R30 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos; cada R31a y R31b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; el índice q es de 0 a 4.
Un ejemplo de unidades R1 incluye unidades de fenil(arilo C6) sustituidas o no sustituidas, en el que cada sustitución se selecciona independientemente entre: halógeno, alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico, -OR11, -CN, -N(R11)2 , -CO2R11, -C(O)N(R11)2 , -NR11C(O)R11, -NO2 , y-SO2R11; cada R11 es independientemente hidrógeno; alquilo C1-C4 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido, alquenilo o alquinilo; fenilo o bencilo sustituido o no sustituido; o dos unidades R11 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende de 3 a 7 átomos.
Otro ejemplo de unidades R1 incluye unidades de arilo C6 sustituidas seleccionadas entre fenilo, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo y 3,5-dimetoxifenilo.
Un ejemplo adicional de unidades R1 incluye unidades de arilo C6 sustituidas o no sustituidas seleccionadas entre 2,4-difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,5-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 2,3,4-triclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,3,6-triclorofenilo, 2,4,5-triclorofenilo, 3,4,5-triclorofenilo y 2,4,6-triclorofenilo.
Un ejemplo adicional más de unidades R1 incluye unidades de arilo C6 sustituidas seleccionadas entre 2-metilfenilo, 3-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2,3-dimetilfenilo, 2,4-dimetilfenilo, 2,5-dimetilfenilo, 2,6-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo, 2,3,4-trimetilfenilo, 2,3,5-trimetilfenilo, 2,3,6-trimetilfenilo, 2,4,5-trimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 2-etilfenilo, 3-etilfenilo, 4-etilfenilo, 2,3-dietilfenilo, 2,4-dietilfenilo, 2,5-dietilfenilo, 2,6-dietilfenilo, 3,4-dietilfenilo, 2,3,4-trietilfenilo, 2,3,5-trietilfenilo, 2,3,6-trietilfenilo, 2,4,5-trietilfenilo, 2,4,6-trietilfenilo, 2-isopropilfenilo, 3-isopropilfenilo y 4-isopropilfenilo.
Otro ejemplo adicional más de unidades R1 incluye unidades de arilo C6 seleccionadas entre 2-aminofenilo, 2-(N-metilamino)fenilo, 2-(N,N-dimetilamino)fenilo, 2-(N-etilamino)fenilo, 2-(N,N-dietilamino)fenilo, 3-aminofenilo, 3-(N-metilamino)fenilo, 3-(N,N-dimetilamino)fenilo, 3-(N-etilamino)fenilo, 3-(N,N-dietilamino)fenilo, 4-aminofenilo, 4-(N-metilamino)fenilo, 4-(N,N-dimetilamino)fenilo, 4-(N-etilamino)fenilo y 4-(N,N-dietilamino)fenilo.
R1 puede comprender unidades de heteroarilo. Los ejemplos no limitantes de unidades de heteroarilo incluyen:
i)
Figure imgf000015_0001
ii)
Figure imgf000015_0002
iii)
Figure imgf000015_0003
Figure imgf000016_0001
v)
Figure imgf000016_0002
vi)
Figure imgf000016_0003
vii)
Figure imgf000016_0004
viii)
Figure imgf000016_0005
ix)
Figure imgf000016_0006
x)
Figure imgf000016_0007
xi)
Figure imgf000016_0008
xii)
Figure imgf000016_0009
xiii)
Figure imgf000016_0010
y
xiv)
Figure imgf000017_0001
Las unidades de heteroarilo R1 pueden estar sustituidas o sin sustituir. Los ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir al hidrógeno incluyen unidades seleccionadas entre:
i) alquilo C1-C6 lineal, ramificado y cíclico;
ii) fenilo y bencilo sustituido o no sustituido;
iii) heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido;
iv) -C(O)R9; y
v) -NHC(O)R9;
en las que R9 es alquilo C1-C6 lineal y ramificado; alcoxi C1-C6 lineal y ramificado; o -NHCH2C(O)R10; R10 se selecciona entre hidrógeno, metilo, etilo y ferc-butilo.
Un ejemplo de R1 se refiere a unidades sustituidas con una unidad de alquilo seleccionadas entre metilo, etilo, npropilo, /so-propilo, n-butilo, /so-butilo, sec-butilo y ferc-butilo.
Otro ejemplo de R1 incluye unidades que están sustituidas con fenilo y bencilo sustituidos y no sustituidos, en las que las sustituciones de fenilo y bencilo se seleccionan entre uno o más de:
i) halógeno;
ii) alquilo C1-C3 ;
iii) alcoxi C1-C3 ;
iv) -CO2R11; y
v) -NHCOR16;
en los que cada uno de R11 y R16 es independientemente hidrógeno, metilo o etilo.
Otro ejemplo de R1 se refiere a unidades de fenilo y bencilo sustituidas con una unidad de carboxi que tiene la fórmula -C(O)R9; R9 se selecciona entre metilo, metoxi, etilo y etoxi.
Un ejemplo adicional de R1 incluye unidades de fenilo y bencilo sustituidas con una unidad de amida que tiene la fórmula -NHC(O)R9; R9 se selecciona entre metilo, metoxi, etilo, etoxi, ferc-butilo y ferc-butoxi.
Un ejemplo adicional más de R1 incluye unidades de fenilo y bencilo sustituidas con una o más unidades de flúor o cloro.
Unidades L
L es una unidad enlazadora que está presente cuando el índice n es igual a 1, pero que está ausente cuando el índice n es igual a 0. Las unidades L tienen la fórmula:
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
en la que cada Q y Q1 es independientemente:
i) -C(O)-;
ii) -NH-;
iii) -C(O)NH-;
iv) -NHC(O)-;
v) -NHC(O)NH-;
vi) -NHC(O)O-;
vii) -C(O)O-;
viii) -C(O)NHC(O)-;
ix) -O-;
x) -S-;
xi) -SO2-;
xii) -C(=NH)-;
xiii) -C(=NH)NH-;
xiv) -NHC(=NH)-; o
xv) -NHC(=NH)NH-.
Cuando el índice y es igual a 1, Q está presente. Cuando el índice y es igual a 0, Q está ausente. Cuando el índice z es igual a 1, Q1 *está presente. Cuando el índice z es igual a 0, Q1 está ausente.
Cada R5a y R5b es independientemente:
i) hidrógeno;
ii) hidroxi;
iii) halógeno;
iv) alquilo C1-C6 lineal o ramificado sustituido o no sustituido; o
v) una unidad que tiene la fórmula:
-[C(R7aR7b)]tR8
en la que cada R7a y R7b es independientemente:
i) hidrógeno; o
ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
R8 es:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
iii) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido;
iv) heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido; o
v) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido.
cada R6a y R6b es independientemente:
i) hidrógeno; o
ii) alquilo C1-C4 lineal o ramificado.
Los índices t, w y x son cada uno independientemente de 0 a 4.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de unidades que pueden sustituir a uno o más átomos de hidrógeno en las unidades R5a, R5b, R7a, R7b y R8. Los siguientes sustituyentes, así como otros no descritos en el presente documento, se seleccionan cada uno independientemente:
i) alquilo, alquenilo y alquinilo C1-C12 lineales, ramificados o cíclicos; metilo (C1), etilo (C2), etenilo (C2), etinilo (C2), n-propilo (C3), /so-propilo (C3), ciclopropilo (C3), 3-propenilo (C3), 1-propenilo (también 2-metiletenilo) (C3), isopropenilo (unlso-2-metileten-2-ilo) (C3), prop-2-inilo (unlso-propargilo) (C3), propin-1-ilo (C3), n-butilo (C4), secbutilo (C4), /so-butilo (C4 ), terc-butilo (C4), ciclobutilo (C4), buten-4-ilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclohexilo (C6); ii) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, fenilo, naftilo (también denominado en el presente documento naftilen-1-ilo (C10) o naftilen-2-ilo (C10));
iii) alquilenarilo C6 o C10 sustituido o no sustituido; por ejemplo, bencilo, 2-feniletilo, naftilen-2-ilmetilo;
iv) anillos heterocíclicos C1-C9 sustituidos o no sustituidos; según lo descrito más adelante en el presente documento;
v) anillos heteroarilo C1-C9 sustituidos o no sustituidos; según lo descrito más adelante en el presente documento; vi) -(CR41aR41b)rOR40; por ejemplo, -OH, -CH2OH, -OCH3 , -CH2OCH3,-OCH2CH3, -CH2OCH2CH3 , -OCH2CH2CH3 y -CH2OCH2CH2CH3 ;
vii) -(CR41aR41b)rC(O)R40; por ejemplo, -COCH3 , -CH2COCH3 , -COCH2CH3 , -CH2COCH2CH3 , -COCH2CH2CH3 y -CH2COCH2CH2CH3 ;
viii) -(CR41aR41b)rC(O)OR40; por ejemplo, -CO2CH3 , -CH2CO2CH3 , -CO2CH2CH3,-CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 y -CH2CO2CH2CH2CH3 ;
xiv) -(CR41aR41b)rC(O)N(R40)2 ; por ejemplo, -CONH2 , -CH2CONH2 , -CONHCH3 , -CH2CONHCH3 , -CON(CH3)2 y -CH2CON(CH3)2;
x) -(CR41aR41b)rN(R40)2 ; por ejemplo, -NH2 , -CH2NH2 , -NHCH3 , -CH2NHCH3 , -N(CH3)2 y -CH2N(CH3)2;
xi) halógeno; -F, -Cl, -Br y -I;
xii) -(CR41aR41b)rCN;
xiii) -(CR41aR41b)rNO2 ;
xiv) -(CHj'Xk)hCHjXk; en la que X es halógeno, el índice j es un número entero de 0 a 2, j k = 3, el índice j' es un número entero de 0 a 2, j' k' = 2, el índice h es de 0 a 6; por ejemplo, -CH2F, -CHF2 , -CF3 , -CH2CF3 , -CHFCF3, -CCl3 o -CBr3;
xv) -(CR41aR41b)rSR40; -SH, -CH2SH, -SCH3 , -CH2SCH3 , -SC6H5 y -CH2SC6H5 ;
xvi) -(CR41aR41b)rSO2R40; por ejemplo, -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3,-CH2SO2CH3, -SO2C6H5 , y -CH2SO2C6H5 ; y xvii) -(CR41aR41b)rSO3R40; por ejemplo, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3,-CH2SO3CH3, -SO3C6H5 y -CH2SO3C6H5 ;
en los que cada R40 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido, fenilo, bencilo, heterocíclico o heteroarilo; o dos unidades de R40 se pueden tomar juntas para formar un anillo que comprende 3-7 átomos; cada R41a y R41b es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C4 lineal o ramificado; el índice r es de 0 a 4.
Un aspecto las unidades L se refiere a unidades que tienen la fórmula:
-C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)-
en la que R5a es hidrógeno, alquilo C1-C4 sustituido o no sustituido, fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido; y el índice x es 1 o 2. Una realización se refiere a unidades enlazadoras que tienen la fórmula:
i) -C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O-;
ii) -C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O-;
ii) -C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O-;
iv) -C(O)[C(R5aH)]NHC(O)-;
v) -C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)-; o
vi) -C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)-;
en las que R5a es:
i) hidrógeno;
ii) metilo;
iii) etilo;
iv) isopropilo;
v) fenilo;
vi) bencilo;
vii) 4-hidroxibencilo;
viii) hidroximetilo; o
ix) 1 -hidroxietilo.
Cuando el índice x es igual a 1, la presente realización proporciona los siguientes ejemplos no limitantes de unidades L:
Figure imgf000019_0001
Cuando el índice x es igual a 2, la presente realización proporciona los siguientes ejemplos no limitantes de unidades L:
Figure imgf000019_0002
Otra realización de unidades L incluye unidades en las que Q es -C(O)-, los índices x y z son iguales a 0, w es igual a 1 o 2, una primera unidad R6a seleccionada entre, 2-fluorofenilo, 3-fluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-clorofenilo, 3-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2,3-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5diclorofenilo, 2-hidroxifenilo, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 2-metoxifenilo, 3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, 2,3-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo y 3,5-dimetoxifenilo; una segunda unidad R6a es hidrógeno y las unidades R6b son hidrógeno. Por ejemplo una unidad enlazadora que tiene la fórmula:
Figure imgf000020_0001
Un ejemplo adicional de dicha realización de L incluye una primera unidad R6a representada en el presente documento anteriormente que es una unidad de heteroarilo sustituida o no sustituida según lo descrito anteriormente en el presente documento.
Un ejemplo adicional más de dicha realización de L incluye unidades que tienen la fórmula:
-C(O)[C(R6aR6b)] W;
en la que R6a y R6b son hidrógeno y el índice w es igual a 1 o 2; estando dichas unidades seleccionadas entre:
i) -C(O)CH2-; y
ii) -C(O)CH2CH2-.
Otra realización de unidades L incluyen unidades que tienen la fórmula:
-C(O)[C(R5aR5b)]xC(O)-;
en la que R5a y R5b son hidrógeno y el índice x es igual a 1 o 2; estando dichas unidades seleccionadas entre:
i) -C(O)CH2C(O)-; y
ii) -C(O)CH2CH2C(O)-.
Una realización adicional más de unidades L incluye unidades que tienen la fórmula:
-C(O)NH[C(R5aR5b)]x-;
en la que R5a y R5b son hidrógeno y el índice w es igual a 0, 1 o 2; estando dichas unidades seleccionadas entre: ii) -C(O)NH-;
ii) -C(O)NHCH2-; y
iii) -C(O)NHCH2CH2-.
Un ejemplo adicional más de unidades L incluye unidades que tienen la fórmula:
-SO2[C(R6aR6b)]w-;
en la que R8a y R8b son hidrógeno o metilo y el índice w es igual a 0, 1 o 2; estando dichas unidades seleccionadas entre:
i) -SO2-;
ii) -SO2CH2-; y
iii) -SO2CH2CH2-.
Control de la fuga vascular
Los compuestos (análogos) desvelados se organizan en varias categorías para ayudar al formulador a aplicar una estrategia de síntesis racional para la preparación de análogos que no se examinan expresamente en el presente documento. La disposición en categorías no implica una mayor o menor eficacia para ninguna de las composiciones de materia descritas en el presente documento.
En el presente documento, anteriormente descrito, los compuestos desvelados incluyen todas las formas de sal farmacéuticamente aceptables. Un compuesto que tiene la fórmula:
Figure imgf000021_0001
puede formar sales, por ejemplo, una sal del ácido sulfámico:
Figure imgf000021_0004
Los compuestos también pueden existir en una forma zwitteriónica, por ejemplo:
Figure imgf000021_0002
o como una sal de un ácido fuerte, por ejemplo:
Figure imgf000021_0003
El primer aspecto de la Categoría I de la presente divulgación se refiere a compuestos en los que R es una unidad de tiazol-2-ilo sustituida o no sustituida que tiene la fórmula:
Figure imgf000022_0001
una realización de los cuales se refiere a inhibidores que tienen la fórmula:
Figure imgf000022_0002
en la que las unidades R son unidades de tiazol-2-ilo, que cuando están sustituidas, están sustituidas con unidades R2 y R3. Las unidades R y R5a se describen con más detalle en la Tabla I.
TABLA I
Figure imgf000022_0003
Los compuestos englobados en el primer aspecto de la Categoría I de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema I y descrito en el Ejemplo 1 que se presenta a continuación en el presente documento.
Esquema I
Esquema I
Figure imgf000023_0001
Reactivos y condiciones: (a)(i) (¿so- butil )OCOCl, N M M , DM F; 0 C, 20 min.
(ii) NH3; 0 C durante 30 min.
Figure imgf000023_0002
Reactivos y condiciones: (b) Reactivo de Lawesson, THF, ta, 3 h.
Figure imgf000023_0003
Reactivos y condiciones: (c) ChteCN; reflujo, 3 h.
Reactivos v condiciones (d) Boc Phe ED O. HOBt. DIPEA DMF ta 18
Figure imgf000024_0001
Reactivos y condiciones: (c) ( i) H 2 :Pd/C, M cOH ; ( ii) SCh-piridina, NHUOHjta, 2 h.
Ejemplo 1
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-Butoxicarbomlammo)-3-femlpropanamido]-2-(4-etMtiazol-2-il)etM}femlsulfámico (5)
Preparación de éster ferc-butílico de ácido [1-(S)-carbamoil-2-(4-nitrofenil)etil-carbámico (1): A una solución a 0 °C de ácido 2-(S)-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofenil)-propiónico y W-metilmorfolina (1,1 ml, 9,65 mmol) en DMF (10 ml), se añade gota a gota cloroformiato de /'so-butilo (1,25 ml, 9,65 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 20 minutos tras hacer pasar NH3 (g) a través de la mezcla de reacción durante 30 minutos a 0 °C. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se disuelve en EtOAc, se lava sucesivamente con ácido cítrico al 5 %, agua, NaHCO3 al 5 %, agua y salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío, obteniéndose un residuo que se tritura con una mezcla de EtOAc/éter de petróleo, proporcionando 2,2 g (74 %) del producto deseado en forma de un sólido de color blanco.
Preparación de éster ferc-butílico de ácido [2-(4-nitrofenil)-1-(S)-tiocarbamoiletil]carbámico (2): A una solución de éster ferc-butílico de ácido [1-(S)-carbamoil-2-(4-nitrofenil)etil-carbámico, 1, (0,400 g, 1,29 mmol) en THF (10 ml), se añade reactivo de Lawesson (0,262 g, 0,65 mmol). La mezcla de reacción se agita durante 3 horas y se concentra, obteniéndose un residuo que se purifica sobre sílice, proporcionando 0,350 g (83 %) del producto deseado. RMN de 1H (300 MHz, CDCla) 88,29 (s, 1H), 8,10 (d. J = 8,4 Hz, 2H), 8,01 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,11-3,30 (m, 1H), 1,21 (s, 9H).
Preparación de 1 -(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil amina (3): Una mezcla de éster ferc-butílico de ácido [2-(4-nitrofenil)-1-(S)-tiocarbamoiletil]-carbámico, 2, (0,245 g, 0,753 mmol), 1-bromo-2-butanona (0,125 g, 0,828 mmol) en CH3CN (5 ml) se calienta a reflujo 3 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se añade éter dietílico a la solución y se retira el precipitado que se forma por filtración. El sólido se seca al vacío, proporcionando 0,242 g (90 % de rendimiento) del producto deseado. ESI+ MS 278 (M+1).
Preparación de éster ferc-butílico de ácido {1-[1 -(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilcarbamoil]-2-feniletil}carbámico (4): A una solución de bromhidrato de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamina, 3, (0,393 g, 1,1 mmol), ácido (S)-(2-ferc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropiónico (0,220 g, 0,828 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,127 g, 0,828 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C, se añade 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,159 g, 0,828 mmol) seguida de diisopropilamina (0,204 g, 1,58 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos luego a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con solución acuosa de HCl 1 N, solución acuosa de NaHcO3 al 5 %, agua y salmuera, y se seca sobre Na2SO4. El disolvente se retira al vacío, proporcionando 0,345 g del producto deseado que se usa sin purificación adicional. LC/MS ESI+ 525 (M+1).
Preparación de sal de amonio de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico (5): Se disuelve éster ferc-butílico de ácido {1-[1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilcarbamoil]-2-feniletil}carbámico, 4, (0,345 g) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p), y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se retira a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,314 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo que se añade una solución al 7 % de NH4OH (50 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa, proporcionando 0,222 g del producto deseado en forma de una sal de amonio. RMN de 1H (CD3OD): 87,50-6,72 (m, 10H), 5,44-5,42 (d, 1H, J = 6,0 Hz), 4,34 (s, 1H), 3,34-2,79 (m, 4H), 2,83-2,76 (c, 2H, J = 7,2 Hz), 1,40 (s, 9H), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Los inhibidores desvelados también pueden aislarse como el ácido libre. Un ejemplo no limitante de este procedimiento se describe a continuación en el Ejemplo 4.
El siguiente es un ejemplo no limitante de compuestos incluidos en esta realización del primer aspecto de la Categoría I de la presente divulgación.
Figure imgf000025_0001
Ácido 4-{(S)-2-[(R)-2-(terc-butoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 87,22-7,02 (m, 10H), 5,39 (s, 1H), 4,34 (s, 1H), 3,24-2,68 (m, 6H), 1,37 (s, 9H), 1,30 (t, 3H, J = 7,5 Hz). Otra realización de este aspecto de la Categoría I se refiere a inhibidores que tienen la fórmula:
Figure imgf000025_0002
en la que las unidades R y R5a se describen con más detalle en la Tabla II.
TABLA II
Figure imgf000025_0003
Los compuestos de la presente realización pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento resumido anteriormente en el Esquema I y descrito en el Ejemplo 1 mediante la sustitución con el Boc-p-aminoácido del ácido (S)-(2-terc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropiónico en la etapa (d).
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos de acuerdo con dicha realización.
Figure imgf000026_0001
Éster terc-butílico de ácido {1-[1-(4-Etiltiazol-2-il)-(S)-2-(4-sulfoaminofenil)etilcarbamoil]-(S)-2-feniletil}metil carbámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 88,36 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04-7,22 (m, 9H), 5,45 (s, 1H), 3,01-3,26 (m, 2H), 2,60­ 2,88 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
Figure imgf000026_0002
Éster terc-butílico de ácido {1-[1-(4-feniltiazol-2-il)-(S)-2-(4-sulfoaminofenil)etilcarbamoil]-(S)-2-feniletil}metilcarbámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 88,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96-7,99 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,00­ 7,23 (m, 7H), 6,89 (s, 1H), 5,28 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,09-3,26 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 13,2 y 8,4 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 13,2 y 8,4 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H).
El segundo aspecto de la Categoría I de la presente divulgación se refiere a compuestos en los que R es un tiazol-4-ilo sustituido o no sustituido que tiene la fórmula:
Figure imgf000026_0003
una realización de los cuales se refiere a inhibidores que tienen la fórmula:
Figure imgf000026_0004
en la que las unidades R y R5a se describen con más detalle en la Tabla III.
TABLA III
Figure imgf000026_0005
continuación
Figure imgf000027_0002
Los compuestos englobados en el segundo aspecto de la Categoría I de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema II y descrito en el Ejemplo 2 que se presenta a continuación en el presente documento.10
Esquema II
Figure imgf000027_0001
Reactivos y condiciones: (a)(i) (/so-butil)OCOCl, Et3N, THF; 0 °C, 20 min.
(ii) CH2N2 ; temp. ambiente durante 3 horas.
Figure imgf000028_0001
Reactivos y condiciones: (c)(i) tiobenzamida, CH3CN; reflujo, 2 h.
(ii) Boc-Phe, HOBt, DIPEA, DMF; ta, 18 h.
Figure imgf000028_0002
Ejemplo 2
Ácido 4-{(S)-2-(S)-2-(ferc-butoxicarbomlamm)-3-femlpropanamido-2-(2-femltiazol-4-M)}femlsulfámico (9)
Preparación de éster ferc-butílico de ácido (S)-[3-diazo-1-(4-nitrobencil)-2-oxo-propil]-carbámico (6): A una solución a 0 °C de ácido 2-(S)-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofenil)-propiónico (1,20 g, 4,0 mmol) en THF (20 ml), se añade gota a gota trietilamina (0,61 ml, 4,4 mmol), seguida de cloroformiato de /so-butilo (0,57 ml, 4,4 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 20 minutos y se filtra. El filtrado se trata con una solución en éter de diazometano (~16 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y luego se concentra al vacío. El residuo resultante se disuelve en EtOAc y se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra. El residuo se purifica sobre sílice (hexano/EtOAc 2:1), proporcionando 1,1 g (82 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. RMN de 1H (300 MHz, CDCI3) 8 8,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,16 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,25 (dd, J = 13,8 y 6,6, 1H), 3,06 (dd, J = 13,5 y 6,9 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H).
Preparación de 4-bromo-1-(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato (S)-terc-butílico (7): A una solución a 0 °C de éster ferc-butílico de ácido (S)-[3-diazo-1-(4-nitrobencil)-2-oxo-propil]-carbámico, 6, (0,350 g, 1,04 mmol) en THF (5 ml), se añade gota a gota solución ac. al 48 % de HBr (0,14 ml, 1,25 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 1,5 horas, y lego se inactiva la reacción 0 °C con solución sat. de Na2CO3. La mezcla se extrae con EtOAc (3x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran, obteniéndose 0,400 g del producto que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (300 MHz, CDCl3) 88,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,80 (c, J = 6,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).
Preparación de (S)-1-(S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etilamino-1-oxo-3-fenilpropan-2-il-carbamato ferc-butílico (8): Una mezcla de tiobenzamida (0,117 g, 0,85 mmol) y 4-bromo-1-(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato (S)-terc-butílico, 7, (0,300 g, 0,77 mmol) en CH3CN (4 ml) se calienta a reflujo 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade éter dietílico, haciendo precipitar el producto intermedio 2-(nitrofenil)-(S)-1-(4-feniltiazol-2-il)etilamina que se aísla por filtración en forma de la sal bromhidrato. La sal bromhidrato se disuelve en DMF (3 ml) junto con diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,31 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (0,118 g, 0,79 mmol) y ácido(S)-(2-ferc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropiónico (0,212 g, 0,80 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos luego a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con solución acuosa de HCl 1 N, solución acuosa de NaHCO3 al 5 %, agua y salmuera, y se seca sobre Na2SO4. El disolvente se retira al vacío, proporcionando 0,395 g (90 % de rendimiento) del producto deseado que se usa sin purificación adicional. LC/MS ESI+ 573 (M+1).
Preparación de ácido 4-{(S)-2-(S)-2-(ferc-butoxicarbonil)-3-fenilpropanoamido-2-(2-feniltiazol-4-il)}fenilsulfámico (9): Se disuelve (S)-1-(S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etilamino-1-oxo-3-fenilpropan-2-il-carbamato ferc-butílico, 8, (0,360 g) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p), y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno 12 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se retira a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,296 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo que se añade una solución al 7 % de NH4OH (10 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa, proporcionando 0,050 g del producto deseado en forma de una sal de amonio. Rm N de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 88,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96-7,99 (m, 2H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,00-7,23 (m, 7H), 6,89 (s, 1H), 5,28 (c, J = 7,5 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,09-3,26 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 13,2 y 8,4 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 13,2 y 8,4 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H).
El primer aspecto de la Categoría II de la presente divulgación se refiere a compuestos en los que R es una unidad de tiazol-4-ilo sustituida o no sustituida que tiene la fórmula:
Figure imgf000029_0001
una realización de los cuales se refiere a inhibidores que tienen la fórmula:
Figure imgf000029_0002
en la que las unidades R son unidades de tiazol-4-ilo, que cuando están sustituidas, están sustituidas con unidades R4. Las unidades R y R5a se describen con más detalle en la Tabla IV.
TABLA IV
N.° R R5a
D76
Figure imgf000030_0001
tiazol-4-ilo
Figure imgf000030_0002
(S)-bencilo
continuación
Figure imgf000030_0004
Los compuestos englobados en el segundo aspecto de la Categoría II de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema III y descrito en el Ejemplo 3 que se presenta a continuación en el presente documento.
Esquema III
Figure imgf000030_0003
Reactivos y condiciones: (a)(i) propanotioamida, CH3CN; reflujo, 2 h.
(ii) Boc-Phe, HOBt, DIPEA, DMF; ta, 18 h.
Figure imgf000031_0001
Ejemplo 3
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico (13)
Preparación de (S)-1-[(S)-1-(2-etiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)-etil]amino-1-oxo-3-fenilpropano-2-il-carbamato metílico (12): Una mezcla de propanotioamida (69 mg, 0,78 mmol) y 4-bromo-1-(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-il-carbamato (S)-terc-butílico, 7, (0,300 g, 0,77 mmol) en CH3CN (4 ml) se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade éter dietílico para hacer precipitar el producto intermedio 2-(n itrofeni l)-( S)-1-(4-etiltiazol-2-il)etilamina que se aísla por filtración en forma de la sal bromhidrato. La sal bromhidrato se disuelve en DMF (8 ml) junto con diisopropiletilamina (0,38 ml, 2,13 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (107 mg, 0,71 mmol) y ácido (S)-(2-metoxicarbonil-amino)-3-fenilpropiónico (175 mg, 0,78 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos luego a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con solución acuosa de HCl 1 N, solución acuosa de NaHCO3 al 5 %, agua y salmuera, y se seca sobre Na2SO4. Se retira el disolvente al vacío, proporcionando 0,300 g (81 % de rendimiento) del producto deseado que se usa sin purificación adicional. LC/MS ESI+MS 483 (M+1).
Preparación de sal amino de ácido 4-((S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenilpropanamido)-2-(2-etiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico (13): Se disuelve (S)-1-(S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-etiltiazol-4-il)etilamino-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato terc-butílico, 12, (0,300 g) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p), y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se retira a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (223 mg, 1,40 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo que se añade una solución al 7 % de NH4OH (12 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa, proporcionando 25 mg del producto deseado en forma de la sal de amonio. RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,14-7,24 (m, 6H), 6,97-7,0 (m, 4H), 6,62 (s, 1H), 5,10-5,30 (m, 1H), 4,36 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,14 (dd, J = 13,5 y 6,3 Hz, 1H), 2,93-3,07 (m, 5H), 2,81 (dd, J = 13,5 y 6,3 HZ, 1H), 1,39 (t, J = 7,8 Hz, 3H).
En otra iteración del proceso de la presente divulgación, el compuesto 13, así como los otros análogos que comprenden la presente divulgación, se pueden aislar como el ácido libre adaptando el procedimiento descrito en el presente documento a continuación.
Figure imgf000032_0001
Reactivos y condiciones: (a) H2 :Pd/C, MeOH; ta, 40 h.
Figure imgf000032_0002
Ejemplo 4
Ácido 4-((S)-2-((S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido)-2-(2-etiltiazol-4-il) etil}fenilsulfámico [forma de ácido libre] (13)
Preparación de éster metílico del ácido {1-[2-(S)-(4-(S)-aminofenil)-1-(2-etiltiazol-4-il)etil-carbamoil]-2-feniletil}-carbámico (12a): Se carga un recipiente de hidrogenación Parr con (S)-1-(S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-etiltiazol-4-il)etilamino-1-oxo-3 -fenilpropan-2-il-carbamato ferc-butílico, 12, (18,05 g, 37,4 mmol, 1,0 equiv.) y Pd/C (Pd al 10 % sobre C, humedad al 50 %, de tipo Degussa E101 NE/W, 2,68 g, 15 % en peso) en forma de sólidos. Se añade MeOH (270 ml, 15 ml/g), proporcionando una suspensión. Se dispone el recipiente en un aparato de hidrogenación Parr. Se somete el recipiente a un proceso de evacuación de llenado/vacío con N2 (3 x 137,895 kPa [20 psi]) hasta volverlo inerte, seguido del mismo procedimiento con H2 (3 x 275,79 kPa [40 psi]). Se llena el recipiente con H2 y se agita el recipiente bajo H2 a 275,79 kPa (40 psi) durante ~40 h. Se vacía el recipiente y la atmósfera se purga con N2 (5 x 137,895 kPa [20 psi]). Se filtra una alícuota y se analiza mediante HPLC para garantizar la completa conversión. La suspensión se filtra a través de una capa de celite para retirar el catalizador, y la fracción filtrada amarilla homogénea se concentra por evaporación rotatoria, proporcionando 16,06 g (95 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color castaño, que se usa sin purificación adicional.
Preparación de ácido 4-((S)-2-((S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido)-2-(2-etiltiazol-4-il) etil)fenilsulfámico (13): Un RBF de 100 ml se carga con éster metílico del ácido {1-[2-(S)-(4-(S)-aminofenil)-1-(2-etiltiazol-4-il)etil-carbamoil]-2-feniletil}-carbámico, 12a, (10,36 g, 22,9 mmol, 1,0 equiv.) preparado en la etapa descrita anteriormente en el presente documento. Se añade acetonitrilo (50 ml, 5 ml/g) y la suspensión amarilla se agita a temperatura ambiente. Se carga un segundo RBF de 500 ml y 3 bocas con SO3- pir (5,13 g, 32,2 mmol, 1,4 equiv.) y acetonitrilo (50 ml 5 ml/g) y la suspensión blanca se agita a temperatura ambiente. Se calientan suavemente ambas suspensiones hasta que la solución de reacción que contiene éster metílico del ácido {1-[2-(S)-(4-(S)-aminofenil)-1-(2-etiltiazol-4-il)etil-carbamoil]-2-feniletil}-carbámico se vuelve de color rojo anaranjado (normalmente para este ejemplo aproximadamente a 44 °C). Se vierte una porción de esta solución que contiene el sustrato en la suspensión de agitación de SO3 • pir a 35 °C. La mezcla opaca resultante (39 °C) se agita vigorosamente mientras se deja enfriar lentamente a temperatura ambiente.
Después de agitar durante 45 min, se determina que la reacción se ha completado mediante HPLC. Se añade H2O (200 ml, 20 ml/g) a la suspensión naranja, proporcionando una solución homogénea amarilla anaranjada con un pH de aproximadamente 2,4. Se añade lentamente H3PO4 concentrado durante 12 minutos para bajar el pH a aproximadamente 1,4. Durante este ajuste del pH, se forma un precipitado blanquecino, y la solución se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión se filtra y la torta de filtro se lava con la fracción filtrada. La torta del filtro se seca al aire en el filtro durante la noche, proporcionando 10,89 g (rendimiento del 89 %) del producto deseado en forma de un sólido de color castaño.
Los siguientes son ejemplos no limitantes adicionales del segundo aspecto de la Categoría II de la presente divulgación.
Figure imgf000033_0001
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-(2-metiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 88,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16-7,25 (m, 5H), 6,97-7,10 (m, 4H), 6,61 (s, 1H), 5,00-5,24 (m, 1H), 4,36 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,11-3,19 (s, 1H), 2,92-3,04 (s, 2H), 2,81 (dd, J = 13,5 y 8,1 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H).
Figure imgf000033_0002
Ácido 4-{(S)-2-(2-etiltiazol-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropan-amido]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,16-7,29 (m, 5H), 7,02-7,12 (m, 4H), 6,83 (s, 1H), 5,10-5,35 (m, 1H), 3,52-3,67 (m, 3H), 3,18­ 3,25 (m, 2H), 3,05 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 2,82-2,95 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 1,39 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Figure imgf000033_0003
Ácido 4-{(S)-2-(2-isopropiltiazol-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropan-amido]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 88,16 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,22-7,13 (m, 3H), 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,62 (s, 1H), 5,19 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,36 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,63 (s, 3H), 3,08 (1H, A de ABX, J = 3,6; 14,5 Hz), 2,99 (1H, B de ABX, J = 7,2; 13,8 Hz), 2,85-2,78 (m, 1H), 1,41 (d, 6H, J = 6,9 Hz).
Figure imgf000033_0004
Ácido 4-{(S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 57,15-7,02 (m, 5H), 6,96-6,93 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,86-6,83 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 6,39 (s, 1H), 5,01 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 4,22 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 3,51 (s, 3H), 2,98-2,69 (m, 2H), 2,22-2,21 (m, 1H), 1,06-1,02 (m, 2H), 0,92-0,88 (m, 2H).
Figure imgf000034_0001
Ácido 4-{(S)-2-{2-[(4-dorofemlsulfoml)metN]tiazol-4-N}-2-[(S)-2-(metoxi-carbomlamin)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 57,96-7,93 (d, 2H, J = 8 , 6 Hz), 7,83-7,80 (d, 2H, J = 8 , 6 Hz), 7 ,4 4 -7 , 34 (m, 5H), 7,29-7,27 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,14-7,11 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,97 (s, 1H), 5,31 (t, 1H, J = 6 , 8 Hz), 5,22-5,15 (m, 2H), 4,55 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,84 (s, 3H), 3,20-2,96 (m, 4H).
Figure imgf000034_0002
Ácido 4-{(S)-2-[2-(terc-butNsulfomlmetN)tiazol-4-N]-2-[(S)-2-(metoxicarbomlamin)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 57,40-7,30 (m, 5H), 7,21-7,10 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 5,37 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 5,01-4,98 (m, 2H), 4,51 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,34-2,91 (m, 4H), 1,58 (s, 9H).
Figure imgf000034_0003
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropionamido]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5 = 7,96 -7,99 (m, 2H), 7,51-7,56 (m, 3H), 7,13-7,38 (m, 6 H), 6,92-6,95 (m, 4H), 5,11-5,16 (m, 1H), 4,32-4,35 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,39-3,40 (m, 2H), 3,09-3,19 (m, 1H), 2,92-3,02 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 10,5 Hz y 9,9 Hz, 1H).
Figure imgf000034_0004
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 5 7,61-7,56 (m, 2H), 7,25-7,01 (m, 10H), 6,75 (s, 1H), 5,24-5,21 (c, 1H, J = 7,2 Hz), 4,38 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,60 (s, 3H), 3,23-3,14 (m, 1H), 3,08-3,00 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 1H).
Figure imgf000035_0001
Ácido 4-{(S)-2-[2-(3-dorotiofen-2-il)tiazol-4-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,78-7,76 (d, 1H, J = 5,4 Hz), 7,36-7,14 (m, 10H), 7,03 (s, 1H), 5,39 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 4,54 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,39-2,98 (m, 4H).
Figure imgf000035_0002
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(3-metiltiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,38 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,15-6,93 (m, 10H), 6,73 (s, 1H), 5,17 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 4,31 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,57 (s, 3H), 3,18-3,11 (m, 1H), 3,02-2,94 (m, 2H), 2,80-2,73 (m, 1H), 2,46 (s, 3H).
Figure imgf000035_0003
Ácido 4-{[(S)-2-(2-(furan-2-il)tiazol-4-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,54-7,46 (m, 1H), 7,02-6,79 (m, 10H), 6,55-6,51 (m, 1H), 6,44-6,41 (m, 1H), 5,02-5,00 (c, 1H, J = 6,4 Hz), 4,16-4,14 (c, 1H, J = 7,1 Hz), 3,43 (s, 3H), 2,96-2,58 (m, 4H).
Figure imgf000035_0004
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(2-metiltiazol-4-il)tiazol-4il]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 8,27(d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 6,99-7,21 (m, 8 H), 5,18-5,30 (m, 1H), 4,30­ 4,39 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,20 (dd, J = 14,1 y 6 , 6 Hz, 1H), 2,98-3,08 (m, 2H), 2,84 (dd, J = 14,1 y 6 , 6 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H).
Figure imgf000036_0001
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-[(2-pirazin-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 9,34 (s, 1H), 8,65 (s, 2H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,00-5,16 (m, 9H), 5,30 (c, J = 7,2 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 13,8 y 6,9 Hz, 1H), 2,98-3,13 (m, 2H), 2,85 (dd, J = 13,8 y 6,9 Hz, 1H).
Figure imgf000036_0002
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(6-metilpiridin-3-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 8,90 (s, 1H), 8,19-8,13 (m, 1H), 7,39-7,36 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,07-6,88 (m, 9H), 6,79 (s, 1H), 5,17 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 4,29 (t, 1H, J = 7,4 Hz), 3,54 (s, 3H), 3,10-2,73 (m, 4H), 2,53 (s, 3H).
La Categoría III de la presente divulgación se refiere a compuestos en los que R es una unidad de tiazol-2-ilo sustituida o no sustituida que tiene la fórmula:
Figure imgf000036_0003
una realización de los cuales se refiere a inhibidores que tienen la fórmula:
Figure imgf000036_0004
en la que las unidades R son unidades de tiazol-2-ilo, que cuando están sustituidas, están sustituidas con unidades R2 y R3. Las unidades R y R5a se describen con más detalle en la Tabla V.
TABLA V
Figure imgf000036_0005
continuación
Figure imgf000037_0002
Los compuestos englobados en la Categoría III de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema IV y descrito en el Ejemplo 5 que se presenta a continuación en el presente documento.
Esquema IV
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Ejemplo 5
Ácido 4-[(S)-2-((S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]fenilsulfámico (15)
Preparación de (S)-2-acetam¡do-W-[(S)-1-(4-et¡lt¡azol-2-¡l)-2-(4-n¡trofen¡l)-et¡l]-3-fen¡lpropanam¡da (14): A una solución de bromh¡drato de 1-(S)-(4-et¡lt¡azol-2-¡l)-2-(4-n¡trofen¡l)et¡lam¡na, 3, (0,343 g, 0,957 mmol), W-acet¡l-L-fen¡lalan¡na (0,218 g), 1-h¡drox¡benzotr¡azol (HOBt) (0,161 g), d¡¡soprop¡l-et¡lam¡na (0,26 g) en DMF (10 ml) a 0 °C, se añade 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (EDCI) (0,201 g). La mezcla se ag¡ta a 0 °C durante 30 m¡nutos luego a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgán¡ca comb¡nada se lava con soluc¡ón acuosa de HCl 1 N, soluc¡ón acuosa de NaHcO3 al 5 %, agua y salmuera, y se seca sobre Na2SO4. Se ret¡ra el d¡solvente al vacío, proporc¡onando 0,313 g (70 % de rend¡m¡ento) del producto deseado que se usa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal. LC/MS ESI+ 467 (M+1).
Preparac¡ón de ác¡do 4-((S)-2-((S)-2-acetam¡do-3-fen¡lpropanam¡do)-2-(4-et¡lt¡azol-2-¡l)et¡l)fen¡lsulfám¡co (15): Se d¡suelve (S)-2-Acetam¡do-A/-[(S)-1-(4-et¡lt¡azol-2-¡l)-2-(4-n¡trofen¡l)et¡l]-3-fen¡lpropanam¡da, 14, (0,313 g) en MeOH (4 ml). Se añade una cant¡dad catalít¡ca de Pd/C (10 % p/p), y la mezcla se ag¡ta en una atmósfera de h¡drógeno 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltra a través de un lecho de CELITE™ y el d¡solvente se ret¡ra a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se d¡suelve en p¡r¡d¡na (12 ml) y se trata con SO3-p¡r¡d¡na (0,320 g). La reacc¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos tras lo que se añade una soluc¡ón al 7 % de NH4OH (30 ml). Después, la mezcla se concentra y el res¡duo resultante se pur¡f¡ca por cromatografía de fase ¡nversa, proporc¡onando 0,215 g del producto deseado en forma de una sal de amon¡o. RMN de 1H (CD3OD): 87,23-6,98 (m, 10H), 5,37 (t, 1H), 4,64 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 3,26-2,74 (m, 6H), 1,91 (s, 3H), 1,29 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Los s¡gu¡entes son ejemplos no l¡m¡tantes ad¡c¡onales de compuestos englobados en la Categoría III de la presente d¡vulgac¡ón.
Figure imgf000038_0002
Ác¡do 4-[(S)-2-((S)-2-acetam¡do-3-fen¡lpropanam¡do)-2-(4-ferc-but¡lt¡azol-2-¡l)et¡l]fen¡lsulfám¡co: RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 87,22-7,17 (m, 5H), 7,06 (dd, J = 14,1; 8,4 Hz, 4H), 6,97 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 8,4; 6,0 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,33-3,26 (m, 1H), 3,13-3,00 (m, 3H), 2,80 (dd, J = 13,5; 8,7 Hz, 1H), 1,91 (s, 3H), 1,36 (s, 9H).
Figure imgf000039_0001
Ácido 4-{(S)-2-((S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-[4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il]etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 88,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83-7,82 (m, 1H), 7,57-7,46 (m, 3H), 7,28-6,93 (m, 11H), 5,54-5,43 (m, 1H), 4,69-4,55 (m, 2H), 3,41-3,33 (m, 1H), 3,14-3,06 (3H), 2,86-2,79 (m, 1H), 1,93 (s, 3H).
El primer aspecto de la Categoría IV de la presente divulgación se refiere a compuestos en los que R es una unidad de tiazol-2-ilo sustituida o no sustituida que tiene la fórmula:
Figure imgf000039_0002
una realización de los cuales se refiere a inhibidores que tienen la fórmula:
Figure imgf000039_0003
en la que las unidades R y R5a se describen con más detalle en la Tabla VI.
TABLA VI
Figure imgf000039_0004
continuación
Figure imgf000040_0002
Los compuestos englobados en la Categoría IV de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema V y descrito en el Ejemplo 6 que se presenta a continuación en el presente documento.
Esquema V
Figure imgf000040_0001
Ejemplo 6
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbomlammo)-3-metilbutanamido]-2-(4-etNtiazol-2-N)etN}femlsulfámico (17)
Preparación de (S)-1-[(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamino]-3-metil-1-oxobutan-2-il-carbamato ferc-butílico (16): A una solución de bromhidrato de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamina, 3, (0,200 g, 0,558 mmol), ácido (s)-(2-ferc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutírico (0,133 g) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,094 g) en DMF (5 ml) a 0 °C, se añade 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,118 g) seguida de diisopropilamina (0,151 g). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos luego a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con solución acuosa de HCl 1 N, solución acuosa de NaHCO3 al 5 %, agua y salmuera, y se seca sobre Na2SO4. Se retira el disolvente al vacío, proporcionando 0,219 g (82 % de rendimiento) del producto deseado que se usa sin purificación adicional. LC/MS ESI+ 477 (M+1).
Preparación de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico (17): Se disuelve (S)-1-[(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamino]-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato ferc-butílico, 16, (0,219 g) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p), y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno 2 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se retira a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (5 ml) y se trata con SO3-piridina (0,146 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo que se añade una solución al 7 % de NH4OH (30 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa, proporcionando 0,148 g del producto deseado en forma de una sal de amonio. RMN de 1H (CD3OD): 87,08 (s, 4H), 7,02 (s, 1H), 5,43 (s, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,28-2,77 (m, 4H), 1,94 (s, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,29 (s, 3H, J = 7,3 Hz), 0,83 (s, 6H).
Los siguientes son ejemplos no limitantes adicionales del segundo aspecto de la Categoría IV de la presente divulgación.
Figure imgf000041_0001
Ácido (S)-4-{2-[2-(ferc-butoxicarbonil)acetamida]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}-fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,09­ 6,91 (m, 5H), 5,30 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 3,60-2,64 (m, 6H), 1,34 (s, 9H), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000041_0002
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbonilamin)-4-metilpentanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 87,19-7,00 (m, 4H), 5,50-5,40 (m, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,32 (1H, A de ABX, J = 7,5; 18 Hz), 3,12 (1H, B de ABX, J = 8,1; 13,8 Hz), 2,79 (c, 2H, J = 7,8; 14,7 Hz), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,33 (t, 3H, J = 2,7 Hz), 0,92 (c, 6H, J = 6; 10,8 Hz).
Figure imgf000041_0003
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbonilamin)-4-metilpentanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 88,06 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,61-7,58 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,15 (t, 1H, J = 0,6 Hz), 7,09-6,98 (m, 6H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 1H), 3,19-3,13 (m, 2H), 1,63-1,55 (m, 2H), 1,48-1,33 (m, 10H), 0,95-0,89 (m, 6H).
Figure imgf000041_0004
Ácido (S)-4-{2-[2-(ferc-butoxicarbonil)acetamida]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}-fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,09­ 6,91 (m, 5H), 5,30 (t, 1H, J = 8,4 Hz), 3,60-2,64 (m, 6H), 1,34 (s, 9H), 1,16 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Una realización adicional de la Categoría IV se refiere a inhibidores que tienen la fórmula:
Figure imgf000042_0001
en la que las unidades R y R5a se describen con más detalle en la Tabla VII.
TABLA VII
Figure imgf000042_0003
Los compuestos englobados en dicha realización de la Categoría IV pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento resumido en el Esquema V y descrito en el Ejemplo 6 sustituyendo el reactivo protegido con Boc con el correspondiente metilcarbamato. Los siguientes son ejemplos no limitantes de dicha realización.
Figure imgf000042_0002
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-4-metilpentan-amido]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 7,12-7,03 (m, 5H), 6,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,40 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 4,16 (t, 1H, J = 6,3 Hz), 3,69 (s, 3H), 3,61-3,55 (m, 1H), 3,29-3,27 (m, 1H), 3,14-3,07 (m, 1H), 2,81 (c, 2H, J = 3,9; 11,2 Hz), 1,66-1,59 (m, 1H), 1,48-1,43 (m, 2H), 1,31 (t, 3H, J = 4,5 Hz), 0,96-0,90 (m, 6H).
Figure imgf000043_0001
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(metoxicarbonil)acetamido]etil}fenil-sulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,12-7,07 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 5,42 (t, 1H, J = 5,7 Hz), 3,83-3,68 (c, 2H, J = 11,4 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,34-3,04 (m, 2H), 2,83-2,76 (c, 2H, J = 7,8 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000043_0002
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-metilbutanamido]-etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 8,56 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,09 (s, 4H), 7,03 (s, 1H), 5,26-5,20 (m, 1H), 3,90 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,30 (1H, A de ABX, oculto por el disolvente), 3,08 (1H, B de ABX, J = 9,9; 9 Hz), 2,79 (c, 2H, J = 11,1; 7,2 Hz), 2,05-1,97 (m, 1H), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,88 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,79-0,75 (m, 1H).
Figure imgf000043_0003
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-4-metilpentanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 88,22 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,62-7,57 (m, H), 7,15 (t, 1H, J = 0,6 Hz), 7,10-6,97 (m, 4H), 5,30-5,20 (m, 1H), 4,16­ 4,11 (m, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,22 (1H, A de ABX, J = 6,9; 13,5 Hz), 3,11 (1H, B de ABX, J = 7,8; 13,6 Hz), 1,65-1,58 (m, 1H), 1,50-1,45 (m, 2H), 0,95-0,88 (m, 6H).
La Categoría IV de la presente divulgación se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000043_0004
en la que R es una unidad de tiofen-2-ilo o tiofen-4-ilo, y los ejemplos no limitantes de R2 se describen con mayor detalle en la Tabla VIII.
TABLA VIII
Figure imgf000043_0005
continuación
Figure imgf000044_0001
(continuación)
Figure imgf000045_0001
Los compuestos englobados en la Categoría IV de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en VI y descrito en el Ejemplo 7 que se presenta a continuación en el presente documento.
Esquema VI
Figure imgf000046_0001
Reactivos y condiciones: (a)(i) CH3CN; reflujo, 1,5 h.
(ii) Boc2O, piridina, CH2Cb; ta, 2 h.
Figure imgf000046_0002
Reactivos y condiciones: (b)(i) H2 :Pd/C, MeOH; reflujo
(ii) SO3-piridina, NH4OH; ta, 12 h.
Ejemplo 7
Éster ferc-butílico de ácido [1-(S)-(feniltiazol-2-il)-2-(4-sulfoaminofenil)etil]-carbámico (19)
Preparación de éster ferc-butílico de ácido [2-(4-nitrofenil)-1-(S)-(4-feniltiazol-2-il)etil]-carbámico (18): Una mezcla de éster ferc-butílico de ácido [2-(4-nitrofenil)-1-(S)-tiocarbamoiletil]-carbámico, 2, (0,343 g, 1,05 mmol), 2-bromoacetofenona (0,231 g, 1,15 mmol), en CH3CN (5 ml) se calienta a reflujo durante 1,5 horas. Se retira el disolvente a presión reducida y el residuo se vuelve a disolver en CH2Cl2 , y luego se añaden piridina (0,24 ml, 3,0 mmol) y BoC2O (0,24 ml, 1,1 mmol). La reacción se agita durante 2 horas y se añade éter dietílico a la solución, y se retira el precipitado que forma por filtración. Se seca la capa orgánica (Na2SO4), se filtra y se concentra, obteniéndose un residuo que se purifica sobre sílice, proporcionando 0,176 g (39 %) del producto deseado ESI+ MS 426 (M+1).
Preparación de éster ferc-butílico de ácido [1-(S)-(feniltiazol-2-il)-2-(4-sulfoaminofenil)etil]-carbámico (19): Se disuelve éster ferc-butílico de ácido [2-(4-nitrofenil)-1-(S)-(4-feniltiazol-2-il)etil]-carbámico, 18, (0,176 g, 0,41 mmol) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p), y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno 12 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se retira a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,195 g, 1,23 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo que se añade una solución al 7 % de NH4OH (10 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa, proporcionando 0,080 g del producto deseado en forma de una sal de amonio. RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,93 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 3H), 7,37-7,32 (m, 1H), 7,14-7,18 (m, 3H), 5,13-5,18 (m, 1H), 3,40 (dd, J = 4,5 y 15,0 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 9,6 y 14,1 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H).
Los siguientes son ejemplos no limitantes adicionales de la Categoría IV de la presente divulgación.
Figure imgf000047_0001
Ácido (S)-4-(2-(4-metiltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 5 7,31 (s, 4H), 7,20 (s, 1H), 5,61-5,56 (m, 1H), 3,57-3,22 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
Figure imgf000047_0002
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 57,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12-7,14 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 5,38-5,46 (m, 1H), 3,3-3,4 (m, 1H), 3,08 (dd, J = 10,2 y 13,8 Hz, 1H), 2,79 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,13 (s, 9H).
Figure imgf000047_0003
Ácido (S)-4-(2-(4-(hidroximetil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 57,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,29-5,37 (m, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,30 (dd, J = 4,8 y 13,5 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 10,5 y 13,5 Hz, 1H), 0,93 (s, 9H).
Figure imgf000047_0004
Ácido (S)-4-(2-(4-(etoxicarbonil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 58,30 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (s, 4H), 5,41-5,49 (m, 1H), 4,41 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 3,43 (dd, J = 5,1 y 13,8 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 5,7 y 9,9 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,14 (s, 9H).
Figure imgf000047_0005
Ácido (S)-4-(2-(4-feniltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4 ) 57,94-8,01 (m, 3H), 7,70 (s, 1H), 7,42-7,47 (m, 2H), 7,32-7,47 (m, 1H), 7,13-7,20 (m, 3H), 5,48-5,55 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 5,1 y 14,1 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 10,2 y 14,1 Hz, 1H), 1,17 (s, 9H).
Figure imgf000047_0006
Ácido 4-((S)-2-(4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 57,96-7,93 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,51-7,49 (d, 2H, J = 7,9 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 8,0 Hz), 7,14 (s, 4H), 6,92-6,90 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 5,50 (t, 1H, J = 5,1 Hz), 3,87 (s, 3H), 3,50-3,13 (m, 2H), 1,15 (s, 9H).
Figure imgf000048_0001
Ácido 4-((S)-2-(4-(2,4-dimetoxifenil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 8,11-8,09 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,96-7,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,74 (s, 1H), 7,18-7,16 (m, 4H), 6,67-6,64 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 5,55-5,47 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,52-3,13 (m, 2H), 1,17 (s, 9H).
Figure imgf000048_0002
Ácido (S)-4-(2-(4-benciltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico RMN de 1H (CD3OD) 8 7,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,38­ 7,20 (m, 4H), 7,11-7,02 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 5,42-5,37 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,13-3,08 (m, 2H), 1,13 (s, 9H).
Figure imgf000048_0003
Ácido (S)-4-(2-pivalamido-2-(4-(tiofen-2-ilmetil)tiazol-2-il)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 7,88-7,85 (d, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 7,10-7,01 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 5,45-5,38 (m, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,13-3,05 (m, 2H), 1,13 (2, 9H).
Figure imgf000048_0004
Ácido (S)-4-(2-(4-(3-metoxibencil)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 7,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,90-6,79 (m, 2H), 5,45-5,40 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,12-3,08 (m, 2H), 1,10 (s, 9H).
Figure imgf000048_0005
Ácido 4-((S)-2-(4-(2,3-dihidrobenzo[6][1,4]dioxin-6-il)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)-femlsulfámico: 1H (CD3OD): 8 7,53 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,42-7,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,19-7,15 (m, 4H), 6,91-6,88 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 5,51-5,46 (m, 1H), 4,30 (s, 4H), 3,51-3,12 (m, 2H), 1,16 (s, 9H).
Ácido (S)-4-(2-(5-metil-4-feniltiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,63-7,60 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,49-7,35 (m, 3H), 7,14 (s, 4H), 5,43-5,38 (m, 1H), 3,42-3,09 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 1,14 (s, 9H).
Figure imgf000049_0001
Ácido (S)-4-(2-(4-(bifen-4-il)tiazol-2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 8,04-8,01 (m, 2H), 7,72­ 7,66 (m, 5H), 7,48-7,35 (m, 3H), 7,15 (s, 4H), 5,50 (t, 1H, J = 5,0 Hz), 3,57-3,15 (d, 2H), 1,16 (s, 9H).
Figure imgf000049_0002
Ácido (S)-4-(2-ferc-butoxicarboml-2-(2-metNtaizol-4-N)-femlsulfámico RMN de 1H (300 MHz, D2O) 8 6,99-7,002 (m, 4H), 6,82 (s, 1H), 2,26 (dd, J = 13,8 y 7,2 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 13,8 y 7,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,17 (s, 9H).
Figure imgf000049_0003
Ácido (S)-4-(2-(ferc-butoxicarboml)-2-(4-propNtiazol-2-N)etN)-feml-sulfámico: RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 8 7,18­ 7,02 (m, 5H), 5,06-5,03 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 13,8; 4,8 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 13,8; 9,3 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 15,0; 7,2 Hz, 2H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,40 (s, 7H), 1,33 (s a, 2H), 0,988 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Figure imgf000049_0004
Ácido (S)-4-(2-(ferc-butoxicarboml)-2-(4-ferc-butNtiazol-2-N)etN)-femlsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 8 7,12 (s, 4H), 7,01 (s, 1H), 5,11-5,06 (m, 1H), 3,32-3,25 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 1,42 (s, 8 H), 1,38 (s, 9H), 1,32 (s, 1H).
Figure imgf000049_0005
Ácido (S)-4-(2-(ferc-butoxicarbomlamin)-2-(4-(metoximetN)tiazol-2-N)etN)-femlo-sulfámico: RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 8 7,36 (s, 1H), 7,14-7,05 (m, 4H), 5,06 (dd, J = 9,0; 5,1 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 3,42 (s, 3H), 3,31-3,24 (m, 1H), 2,97 (dd, J = 13,8; 9,9 Hz, 1H), 1,47-1,31 (m, 9H).
Figure imgf000050_0001
Ácido (S)-4-(2-ferc-butoxicarbomlamino)-2-(4-(2-hidroximetN)tiazol-2 il)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,22-7,25 (m, 1H), 7,09-7,15 (m, 4H), 5,00-5,09 (m, 1H), 4,32-4,35 (m, 1H), 3,87 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,23­ 3,29 (m, 1H), 3,09-3,18 (m, 1H), 2,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,41 (s, 9H).
Figure imgf000050_0002
Ácido (S)-4-(2-ferc-butoxicarbomlamin)-2-(4-(2-etoxi-2-oxoetN)-tiazol-2-N)-etN)femlsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,29 (s, 1H), 7,09-7,16 (m, 4H), 5,04-5,09 (m, 1H), 4,20 (c, J = 6,9 Hz, 2H), 3,84 (s, 2H), 3,30 (dd, J = 4,8 y 14,1 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 9,6 Hz y 13,8 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
Figure imgf000050_0003
Ácido (S)-4-(2-(ferc-butoxicarbomlamm)-2-(4-(2-metoxi-2-oxoetN)tiazol-2-N)etN)femlsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,31 (s, 1H), 7,01-7,16 (m, 4H), 5,04-5,09 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,78 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,29 (dd, J = 5,1 y 13,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 9,3 y 13,8 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H).
Figure imgf000050_0004
Ácido (S)-4-(2-(ferc-butoxicarbomlamin)-2-(2-(pivabNoxi)tiazol-4-N)etN)femlsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, D2O) 8 6,95 (s, 4H), 6,63 (s, 1H), 2,94 (dd, J = 13,5 y 4,8 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 13,5 y 4,8 Hz, 1H), 1,16 (s, 9H), 1,13 (s, 9H).
Figure imgf000050_0005
Ácido (S)-4-(2-(ferc-butoxicarbonilamin)-2-(5-feniltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 87,98 (s, 1H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,46-7,35 (m, 4H), 7,14 (s, 4H), 5,09 (s a, 1H), 3,07-2,99 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Figure imgf000051_0001
Ácido 4-((S)-2-(ferc-butoxicarbomlamin)-2-(4-(3-(trifluorometil)feml)tiazol-2-il)etil)-femlsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 88,28 (s, 1H), 8,22-8,19 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,65 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (s, 4H), 5,17-5,14 (m, 1H), 3,43-3,32 (m, 1H), 3,05 (dd, J = 14,1; 9,6 Hz, 1H), 1,42 (s, 9H).
Figure imgf000051_0002
Ácido (S)-4-(2-(ferc-butoxicarbomlamin)-2-(4-femltiazol-2-il)etil)-femlsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 87,98 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,46-7,35 (m, 4H), 7,14 (s, 4H), 5,09 (s a, 1H), 3,07-2,99 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).
Figure imgf000051_0003
Éster metílico del ácido (S,S)-2-(2-{2-[2-ferc-butoxicarbomlamin-2-(4-sulfoammofeml)etil]tiazol-4-il}acetilamido)-3-femlpropiónico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 86,85-6,94 (m, 9H), 6,64 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,54-4,58 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,39 (s, 2H), 2,80-2,97 (m, 1H), 2,64-2,78 (m, 1H), 1,12 (s, 9H).
Éster ferc-butílico de ácido (S)-[1-{1-oxo-4-[2-(1-feml-1H-tetrazol-5-sulfoml)etil]-1H-1A4-tiazol-2-il}-2-(4-sulfammofenil)-etil]-carbámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,22-7,75 (m, 2H), 7,62-7,69 (m, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,10-7,20 (m, 5H), 5,25 (m, 1H), 4,27-4,36 (m, 1H), 4,11-4,21 (m, 1H), 3,33-3,44 (m, 4H), 2,84-2,90 (m, 1H), 1,33 (s, 9H).
Figure imgf000051_0004
Ácido 4-((S)-2-(ferc-butoxicarbomlamin)-2-(4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il)etil)femlsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, CD3OD): 8 7,84 (dd, J = 3,0; 1,5 Hz, 1H), 7,57-7,55 (m, 2H), 7,47 (dd, J = 4,8; 3,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 4H), 5,15-5,10 (m, 1H), 3,39­ 3,34 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 14,1; 9,6 Hz, 1H), 1,42 (s, 8H), 1,32 (s, 1H).
Figure imgf000051_0005
Ácido (S)-4-(2-(benzo[d]tiazol-2-ilamino)-2-(ferc-butoxicarboml)etil)femlsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 87,86-7,82 (m, 2H), 7,42 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 7,33 (t, 1H, J = 8,2 Hz), 7,02 (s, 4H), 5,10-5,05 (m, 1H), 2,99-2,91 (m, 2H), 1,29 (s, 9H).
Ácido (S)-4-(2-ferc-butoxicarbonilamin)-2-(2-metiltiazol-4-il)-fenilsulfámico RMN de 1H (300 MHz, D2O) 86,99-7,002 (m, 4H), 6,82 (s, 1H), 2,26 (dd, J = 13,8 y 7,2 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 13,8 y 7,2 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 1,17 (s, 9H).
El primer aspecto de la Categoría V de la presente divulgación se refiere a compuestos de 2-(tiazol-2-ilo) que tienen la fórmula:
Figure imgf000052_0001
en la que R1, R2, R3 y L se definen con mayor detalle en el presente documento en la siguiente Tabla IX.
TABLA IX
Figure imgf000052_0002
(continuación)
Figure imgf000053_0001
(continuación)
Figure imgf000054_0002
Los compuestos englobados en el primer aspecto de la Categoría V de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema VII y descrito en el Ejemplo 8 que se presenta a continuación en el presente documento.
Esquema VII
Figure imgf000054_0001
Ejemplo 8
Ácido {4-[2-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-fenilacetilamido)etil]fenil}sulfámico (21)
Preparación de W-[1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2-fenil-acetamida (20): A una solución de bromhidrato de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamina, 3, (0,393 g, 1,1 mmol), ácido fenilacético (0,190 g, 1,4 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,094 g, 0,70 mmol) en DMF (10 ml) a 0 °C, se añade 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,268 g, 1,4 mmol), seguida de trietilamina (0,60 ml, 4,2 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos luego a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con solución acuosa de HCl 1 N, solución acuosa de NaHCO3 al 5 %, agua y salmuera, y se seca sobre Na2SO4. Se retira el disolvente al vacío, proporcionando 0,260 g (60 % de rendimiento) del producto deseado que se usa sin purificación adicional. ESI+ MS 396 (M+1).
Preparación de Ácido {4-[2-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-fenilacetilamido)etil]-fenil}sulfámico (21): Se disuelve N-[1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2-fenil-acetamida, 20, (0,260 g) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p), y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se retira a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,177 g, 1,23). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo que se añade una solución al 7 % de NH4OH (10 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa, proporcionando 0,136 g del producto deseado en forma de una sal de amonio. RMN de 1H (CD3OD) 8 8,60 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,33-7,23 (m, 3H), 7,16-7,00 (m, 6 H), 5,44-5,41 (m, 1H), 3,28 (1H, A de ABX, oculto por el disolvente), 3,03 (1H, B de ABX, J = 14,1; 9,6 Hz), 2,80 (c, 2H, J = 10,5; 7,8 Hz) 1,31 (t, 3H, J = 4,6 Hz).
Los siguientes son ejemplos no limitantes del primer aspecto de la Categoría V de la presente divulgación.
Figure imgf000055_0001
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(2-fluorofenil)acetamido)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 8,65 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,29-7,15 (m, 1H), 7,13-7,03 (m, 7H), 5,46-5,42 (m, 1H), 3,64-3,51 (m, 2H), 3,29 (1H), 3,04 (1H, B de ABX, J = 13,8; 9,6 Hz), 2,81 (c, 2H, J = 15,6; 3,9 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,8 Hz). RMN de 19F (CD3OD) 8 43,64.
Figure imgf000055_0002
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(3-fluorofenil)acetamido)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 8,74 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,32 (c, 1H, J = 6 ,6 ; 14,2 Hz), 7,10-6,91 (m, 8 H), 5,47-5,40 (m, 1H), 3,53 (s, 2H), 3,30 (1H), 3,11 (1H, B de ABX, J = 9,6; 14,1 Hz), 2,80 (c, 2H, J = 6 ,6 ; 15,1 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,8 Hz). RMN de 19F 8 47,42.
Figure imgf000055_0003
Ácido (S)-4-(2-(2-(2,3-difluorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenil-sulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 7,16-7,05 (m, 5H), 6,85-6,80 (m, 1H), 5,48-5,43 (m, 1H), 3,63 (s, 2H), 3,38 (1H, A de ABX, oculto por el disolvente), 3,03 (1H), 2,80 (c, H, J = 15,1; 7,8 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000055_0004
Ácido (S)-4-(2-(2-(3,4-difluorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenil-sulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 8,75 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,23-7,04 (m, 6 H), 6,88-6,84 (m, 1H), 5,44-5,40 (m, 1H), 3,49 (s, 2H), 3,34 (1H), 3,02 (1H, B de ABX, J = 14,1; 9,9 Hz), 2,80 (c, 2H, J = 15,1; 7,8 Hz), 1,31 (t, 1H, J = 7,5 Hz). RMN de 19F (CD3OD) 8 22,18; 19,45.
Figure imgf000055_0005
Ácido (S)-4-(2-(2-(2-clorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 7,39-7,36 (m, 1H), 7,27-7,21 (m, 2H), 7,15-6,98 (m, 5H), 5,49-5,44 (m, 1H), 3,69 (d, 2H, J = 11,7 Hz), 3,32 (1H), 3,04 (1H, B de ABX, J = 9,3; 13,9 Hz), 2,80 (c, 2H, J = 7,8; 15,3 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000056_0001
Ácido (S)-4-(2-(2-(3-dorofeml)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-N)etil)femlsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 7,33-7,23 (m, 3H), 7,13-7,03 (m, 5H), 5,43 (c, 1H, J = 5,1; 9,6 Hz), 3,51 (s, 2H), 3,29 (1H), 3,03 (1H, B de ABX, J = 9,9; 14,1 Hz), 2,80 (c, 2H, J = 7,5; 15 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,8 Hz).
Figure imgf000056_0002
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(3-hidroxifenil)acetamido)etil)fenil-sulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 7,16-7,08 (m, 3H), 7,03-7,00 (m, 3H), 6,70-6,63 (m, 2H), 5,42-5,40 (m, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,28 (1H, A de ABX, oculto por el disolvente), 3,04 (B de ABX, J = 14,1; 9,6 Hz), 2,89 (c, 2H, J = 15; 7,5 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000056_0003
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(2-metoxifenil)acetamido)etil)fenil-sulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 8,00 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,26 (t, 1H, J = 13,2 Hz), 7,09-7,05 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,91-6,89 (m, 4H), 5,44-5,39 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,52 (s, 2H), 3,26 (1H, A de ABX, J = 14,1; 5,1 Hz), 3,06 (1H B de ABX, J = 13,8; 8,4 Hz), 2,80 (c, 2H, J = 8,1; 15,6 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 1,2 Hz).
Figure imgf000056_0004
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-metoxifenil)acetamido]etil}-fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 8,58 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,21 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,12-7,02 (m, 4H), 6,81 (s, 2H), 6,72 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,45-5,40 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,29 (1H, A de ABX, oculto por el disolvente), 3,08 (1H, B de ABX, J = 11,8; 5,1 Hz), 2,80 (c, 2H, J = 15; 7,5 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 6 , 6 Hz).
Figure imgf000056_0005
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-fenilpropanamido)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 8,56 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,25-6,98 (m, 9H), 5,43-5,38 (m, 1H), 3,26 (1H, A de ABX, J = 14,1; 9,6 Hz), 2,97 (1H, B de ABX, J = 10,9; 3 Hz), 2,58-2,76 (m, 3H), 2,98 (c, 2H, J = 13,8; 7,2 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 8,7 Hz).
Figure imgf000057_0001
Ácido (S)-4-(2-(2-(3,4-dimetoxifenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 57,12-7,03 (m, 3H), 6,91 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,82 (s, 1H), 6 , 6 6 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,63 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 5,43 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,45 (s, 2H), 3,30 (1H), 3,03 (1H, B de ABX, J = 14,1; 9,6 Hz), 2,79 (c, 2H, J = 15,1; 7,2 Hz), 1,30 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Figure imgf000057_0002
Ácido (S)-4-(2-(2-(2,3-dimetoxifenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 5 8,31 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 7,11-6,93 (m, 6 H), 6 , 6 8 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,49-5,40 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,26 (1H, A de ABX, oculto por el disolvente), 3,06 (1H, B de ABX, J = 13,9; 9 Hz), 2,80 (c, 2H, J = 14,8; 7,5 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000057_0003
Ácido (S)-4-(2-(3-(3-clorofenil)propanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 57,27-7,18 (m, 3H), 7,13-7,08 (m, 5H), 7,01 (s, 1H), 5,39 (c, 1H, J = 5,1; 9,4 Hz), 3,28 (1H, A de ABX, J = 5,1; 14,1 Hz), 2,97 (1H, B de ABX, J = 9,3; 13,9 Hz), 2,88-2,76 (m, 4H), 2,50 (t, 2H, J = 8,1 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,8 Hz).
Figure imgf000057_0004
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(2-metoxifenil)propanamido)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 5 7,18-7,08 (m, 6 H), 6,92 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 6,82 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,25 (1H, A de ABX, J = 15; 5,4 Hz), 3,00 (1H, B de ABX, J = 10,5; 7,5 Hz), 2,88-2,76 (m, 4H), 2,47 (c, 2H, J = 9,1; 6 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,8 Hz).
Figure imgf000057_0005
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(3-metoxifenil)propanamido)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 5 7,19-7,00 (m, 5H), 6,75 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 5,42-5,37 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,25 (1H, A de ABX, J = 13,9; 5,4 Hz), 2,98 (1H, B de ABX, J = 14,1; 9,6 Hz), 2,86-2,75 (m, 4H), 2,48 (c, 2H, J = 11,7; 1,2 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000058_0001
Ácido (S)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(4-metoxifenil)propanamido)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 7,13-6,99 (m, 7H), 6,82-6,78 (m, 2H), 5,42-5,37 (m, 1H), 3,33 (s, 3H), 3,23 (1H), 2,97 (1H, B de ABX, J = 13,3; 11,4 Hz), 2,83­ 2,75 (m, 4H), 2,49 (c, 2H, J = 6,4; 3,3 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000058_0002
Ácido (S)-4-{2-[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazin-1-il)acetamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: RMN de1H (CD3OD) 8 7,14 (s, 4H), 7,08 (s, 1H), 5,56-5,51 (m, 1H), 4,34 (d, 2H, J = 16,2 Hz), 3,88 (d, 2H, J = 17,6 Hz), 3,59-3,40 (m, 3H), 3,26-3,14 (m, 3H), 2,98 (1H, B de ABX, J = 10,8; 13,9 Hz), 2,82 (c, 2H, J = 6,9; 15 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Figure imgf000058_0003
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropinmidm-1(2H)-il)acetamido]etil}femlsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 87,13 (s, 1H), 7,06-7,02 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 5,42-5,31 (m, 1H), 4,43-4,18 (dd, 2H, J = 16,5 Hz), 3,24-2,93 (m, 2H), 2,74-2,69 (c, 2H, J = 7,3 Hz), 1,79 (s, 3H), 1,22 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000058_0004
Ácido (S)-4-[2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]-femlsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 87,25 (d, 1H, J = 6,5 Hz), 7,13 (s, 1H), 7,06 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,00 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,91 (s, 1H), 6,76 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,90 (s, 2H), 5,48 (c, 1H, J = 5,0 Hz), 3,32-3,24 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 2H), 2,72 (c, 2H, J = 7,5 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000058_0005
Ácido (S)-4-{2-[2-(2,5-dimetiltiazol-4-il)acetamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}-fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 87,10­ 7,01 (m, 5H), 5,41 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,33-3,01 (m, 2H), 2,82-2,75 (c, 2H, J = 7,5 Hz), 2,59 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,30 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000059_0001
Ácido (S)-4-{2-[2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)acetamido]-2-(4-metiltiazol-2-il)etil}-fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 58,71­ 8,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,10-7,03 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 5,41 (m, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,34-2,96 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,23 (s, 3H).
Figure imgf000059_0002
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[3-(tiazol-2-il)propanamido]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 57,67-7,65 (m, 1H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,14-7,08 (m, 4H), 7,04 (s, 1H), 5,46-5,41 (c, 1H, J = 5,1 Hz), 3,58 (s, 2H), 3,30-3,25 (m, 3H), 3,02-2,67 (m, 5H), 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000059_0003
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(4-etiltiazol-2-il)acetamido]etil}fenil-sulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 5 7,04-6,91 (m, 6 H), 5,32 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,25-2,90 (m, 2H), 2,71-2,61 (m, 4H) 1,93 (s, 2H) 1,22-1,14 (m, 6 H).
El segundo aspecto de la Categoría V de la presente divulgación se refiere a compuestos de 2-(tiazol-4-ilo) que tienen la fórmula:
Figure imgf000059_0004
en la que R1, R4 y L se definen con mayor detalle en el presente documento en la siguiente Tabla X.
TABLA X
Figure imgf000059_0005
continuación
Figure imgf000060_0001
(continuación)
Figure imgf000061_0001
(continuación)
Figure imgf000062_0001
Los compuestos englobados en el segundo aspecto de la Categoría I de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema II y descrito en el Ejemplo 9 que se presenta a continuación en el presente documento.
Esquema VIII
Ejemplo 9
Ácido 4-((S)-2-(2-(3-dorofeml)acetamido)-2-(2-(tiofen-2-M)tiazol-4-N)etN)femlsulfámico (23)
Preparación de sal bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-[(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etanamina (22): Una mezcla de 4-bromo-1- (4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato (S)-terc-butílico, 7, (7,74 g, 20 mmol) y amida de ácido tiofen-2-carbotioico (3,14 g, 22 mmol) en CH3CN (200 ml) se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade éter dietílico (50 ml) a la solución. El precipitado que se forma se recoge por filtración. El sólido se seca al vacío, proporcionando 7,14 g (87 % de rendimiento) del producto deseado. ESI+ MS 332 (M+1).
Preparación de 2-(3-clorofenil)-W-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}acetamida (23): A una solución de 2- (4-nitrofenil)-1-(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etilamina, 22, (0,41 g, 1 mmol), ácido 3-clorofenilacético (0,170 g, 1 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,070 g, 0,50 mmol) en DMF (5 ml) a 0 °C, se añade 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,190 g, 1 mmol), seguida de trietilamina (0,42 ml, 3 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos luego a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con solución acuosa de HCl 1 N, solución acuosa de NaHCO3 al 5 %, agua y salmuera, y se seca sobre Na2SO4. Se retira el disolvente al vacío, proporcionando 0,290 g (60 % de rendimiento) del producto deseado que se usa sin purificación adicional. ESI-MS 482 (M-1).
Preparación de ácido {4-[2-(3-clorofenil)acetilamino]-2-(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]fenil}sulfámico (24): Se disuelve 2-(3-clorofenil)-W-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}acetamida, 23, (0,290 g) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p), y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se retira a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,157 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo que se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa, proporcionando 0,078 g del producto deseado en forma de una sal de amonio. RMN de 1H (CD3OD) 87,61 (d, 1H, J = 3,6 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,41-7,35 (m, 1H), 7,28­ 7,22 (m, 2H), 7,18-6,98 (m, 6H), 5,33 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 3,70 (d, 2H, J = 3,9 Hz), 3,23 (1H, A de ABX, J = 6,6; 13,8 Hz), 3,07 (1H, B de ABX, J = 8,1; 13,5 Hz).
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos englobados en el segundo aspecto de la Categoría V de la presente divulgación.
Figure imgf000063_0001
Ácido 4-((S)-2-(2-(3-metoxifenil)acetamido)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)-fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 88,35 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 7,05 (d, 2H, J = 4,2 Hz), 6,99 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,77 (s, 1H), 5,30-5,28 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,51 (s, 2H), 3,20 (1H, A de ABX, J = 6,3; 13,6 Hz), 3,06 (1H, B de ABX, J = 8,1; 13,8 Hz).
Figure imgf000063_0002
Ácido 4-{(S)-2-(3-fenilpropanamido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 88,30 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,61-7,56 (m, 2H), 7,26-7,14 (m, 7H), 7,12 (d, 1H, J = 1,5 Hz), 7,09 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 6,89 (s, 1H), 5,28-5,26 (m, 1H), 3,18 (1H, A de ABX, J = 6,2; 13,8 Hz), 2,96 (1H, B de ABX, J = 8,4; 13,6 Hz).
Figure imgf000063_0003
Ácido 4-{(S)-2-(3-(3-clorofenil)propanamido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 87,61 7,56 (m, 3H), 7,22-7,14 (m, 6 H), 7,08 (d, 1H), 7,00 (d, 1H, J = 77,5 Hz), 6,870 (s, 1H), 5,25 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 3,18 (1H, A de ABX, J = 6 ,6 ; 13,8 Hz), 2,97 (1H, B de ABX, J = 7,8; 13,8 Hz), 2,87 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 2,51 (t, 2H, J = 7,2 Hz).
Figure imgf000064_0001
Ácido 4-{(S)-2-[2-(3-fluorofenil)acetamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 7,61­ 7,57 (m, 2H), 7,32-7,28 (m, 1H), 7,19-7,16 (m, 2H), 7,08 (t, 1H, J = 4,5 Hz), 7,02-6,95 (m, 6 H), 5,29 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 3,53 (s, 2H), 3,22 (1H, A de ABX, J = 6 ,6 ; 13,9 Hz), 3,06 (1H, B de ABX, J = 8,4; 13,6 Hz).
Figure imgf000064_0002
Ácido (S)-4-{2-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)acetamido]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,98-7,95 (m, 2H), 7,48-7,46 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,09-7,05 (m, 4H), 5,33 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,33-3,06 (m, 2H), 2,35 (s, 3H).
Figure imgf000064_0003
Ácido 4-{(S)-2-[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazin-1-il)acetamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 7,62 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 7,27 (s, 1H), 7,16 (t, 1H, J = 1,5 Hz), 5,42-5,32 (m, 1H), 4,31 (d, 1H, J = 15,6 Hz), 3,91 (d, 1H, J = 15,9 Hz), 3,60-3,50 (m, 4H), 3,30-3,23 (m, 2H), 2,98 (1H, B de ABX, J = 9,9; 13,8 Hz), 1,21 (t, 3H, J = 6,9 Hz).
El tercer aspecto de la Categoría V de la presente divulgación se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000064_0004
en la que la unidad enlazadora L comprende una unidad de fenilo, teniendo dicho grupo enlazador la fórmula:
-C(O)[(CR5aH)][(CR6aH)]-R1 es hidrógeno, R6a es fenilo, R5a es fenilo o fenilo sustituido, y los ejemplos no limitantes de las unidades R2, R3 y R5a se ilustran con mayor detalle en el presente documento en la siguiente Tabla XI.
TABLA XI
Figure imgf000064_0005
continuación
Figure imgf000065_0002
Los compuestos englobados en el tercer aspecto de la Categoría V de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema IX y descrito en el Ejemplo 10 que se presenta a continuación en el presente documento.
Esquema IX
Figure imgf000065_0001
Reactivos y condiciones: (a) ácido difenilpropiónico, EDCI, HOBt, TEA, DMF;
0 °C a ta, 18 h.
Figure imgf000066_0001
Ejemplo 10
Ácido (S)-4-(2-(2,3-difemlpropanamido)-2-(4-etMtiazol-2-N)etN)-femlsulfámico (26)
Preparación de (S)-N-[1-(4-et¡lt¡azol-2-¡l)-2-(4-n¡trofen¡l)et¡l]-2,3-d¡fen¡l-propanam¡da (25): A una solución de bromhidrato de 1-(S)-(4-et¡lt¡azol-2-¡l)-2-(4-n¡trofen¡l)et¡lam¡na, 3, (0,95 g, 2,65 mmol), ác¡do d¡fen¡lprop¡ón¡co (0,60 g, 2,65 mmol) y 1-h¡drox¡benzotr¡azol (HOBt) (0,180 g, 1,33 mmol) en DMF ( l0 ml) a 0 °C, se añade 1-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-3-et¡lcarbod¡¡m¡da (EDCI) (0,502 g, 2,62 mmol), segu¡da de tr¡et¡lam¡na (1,1 ml, 7,95 mmol). La mezcla se ag¡ta a 0 °C durante 30 m¡nutos luego a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se d¡luye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgán¡ca comb¡nada se lava con soluc¡ón acuosa de HCl 1 N, soluc¡ón acuosa de NaHCO3 al 5 %, agua y salmuera, y se seca sobre Na2SO4. Se ret¡ra el d¡solvente al vacío, proporc¡onando 0,903 g (70 % de rend¡m¡ento) del producto deseado que se usa s¡n pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Preparac¡ón de ác¡do (S)-4-(2-(2,3-d¡fen¡lpropanam¡do)-2-(4-et¡lt¡azol-2-¡l)et¡l)fen¡lsulfám¡co (26) Se d¡suelve (S)-N-[1-(4-et¡lt¡azol-2-¡l)-2-(4-n¡trofen¡l)et¡l]-2,3-d¡fen¡l-propanam¡da, 25, (0,903 g) en MeOH (10 ml). Se añade una cant¡dad catalít¡ca de Pd/C (10 % p/p), y la mezcla se ag¡ta en una atmósfera de h¡drógeno 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltra a través de un lecho de CELITE™ y el d¡solvente se ret¡ra a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se d¡suelve en p¡r¡d¡na (30 ml) y se trata con SO3-p¡r¡d¡na (0,621 g). La reacc¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos tras lo que se añade una soluc¡ón al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el res¡duo resultante se pur¡f¡ca por cromatografía de fase ¡nversa, proporc¡onando 0,415 g del producto deseado en forma de una sal de amonio. RMN de 1H (CD3OD) 88,59-8,52 (m, 1H), 7,37-7,04 (m, 9H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,89-6,85 (m, 2H), 5,36-5,32 (m, 1H), 3,91­ 3,83 (m, 1H), 3,29 (1H, A de ABX, oculto por el d¡solvente), 3,15 (1H, B de ABX, J = 5,4; 33,8 Hz), 2,99-2,88 (m, 2H), 2,81-2,69 (m, 2H), 1,32-1,25 (m, 3H).
Los precursores de muchas de las un¡dades Z que comprenden el tercer aspecto de la Categoría V no se obt¡enen fác¡lmente. El s¡gu¡ente proced¡m¡ento ¡lustra un ejemplo del proced¡m¡ento que se puede usar para proporc¡onar d¡ferentes un¡dades R5a de acuerdo con la presente d¡vulgac¡ón. Usando el proced¡m¡ento resum¡do en el Esquema X y descr¡to en el Ejemplo 11, el experto puede real¡zar mod¡f¡cac¡ones s¡n exper¡mentac¡ón ¡ndeb¡da para lograr las un¡dades R5a englobadas por la presente d¡vulgac¡ón.
Esquema X
Figure imgf000066_0002
React¡vos y cond¡c¡ones: (a) bromuro de benc¡lo, LDA, THF;
0 °C a ta 18 h.
Figure imgf000067_0001
Ejemplo 11
Ácido 2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanoico (28)
Preparación de 2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanoato metílico (27): se carga un matraz de fondo redondo de 500 ml con 2-(2-metoxifenil)acetato metílico (8,496 g, 47 mmol, 1 eq) y THF (200 ml). La mezcla homogénea se enfría hasta 0 °C en un baño de hielo. Se añade diisopropilamida de litio (23,5 ml de una solución 2,0 M en heptano/THF), manteniendo una temperatura inferior a 3 °C. La reacción se agita 45 minutos a esta temperatura reducida. Se añade bromuro de bencilo (5,6 ml, 47 mmol, 1 equiv.) gota a gota. La reacción se deja calentar gradualmente hasta la temperatura ambiente y se agita durante l8 horas. La reacción se interrumpe con HCl 1 N y se extrae 3 veces con las mismas porciones de EtOAc. Se lavan los extractos combinados con H2O y salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran. El residuo se purifica sobre sílice, proporcionando 4,433 g (35 %) del compuesto deseado. ESI+ MS 293 (M+Na).
Preparación de ácido 2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanoico (28): Se disuelve 2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanoato metílico (4,433 g, 16 mmol, 1 equiv.) en 100 ml de una mezcla a 1:1 (v:v) de THF y metanol. Se añade hidróxido de sodio (3,28 g, 82 mmol, 5 equiv.) y la mezcla de reacción se agita 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se vierte luego en H2O y se ajusta el pH a 2 mediante la adición de HCl 1 N. Se forma un precipitado blanco que se retira por filtración. La solución resultante se extrae con 3 porciones de éter dietílico. Se combinan los extractos, se lavan con H2O y salmuera, se secan sobre Na2SO4, se filtran y se concentran al vacío.El residuo resultante se purifica sobre sílice, proporcionando 2,107 g (51 %) del compuesto deseado. ESI-MS 255 (M-1), 211 (M-CO2H).
El compuesto intermedio 28 se puede obtener de acuerdo con el procedimiento resumido en el Esquema IX y descrito en el Ejemplo 10 para producir el siguiente compuesto de acuerdo con el tercer aspecto de la Categoría V.
Figure imgf000067_0002
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanamido]-etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 8 7,32-7,12 (m, 7H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,99-6,83 (m, 4H), 6,80-6,75 (m, 2H), 5,35-5,31 (m, 1H), 4,31-4,26 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,20-2,90 (m, 4H), 2,79-2,74 (m, 2H), 1,32-1,25 (m, 3H).
Los siguientes son ejemplos no limitantes adicionales de compuestos de acuerdo con el tercer aspecto de la Categoría I de la presente divulgación.
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-fluorofenil)-3-fenilpropanamido]-etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 87,33­ 6,87 (m, 14H), 5,39-5,25 (m, 1H), 3,95-3,83 (m, 1H), 3,31-3,10 (m, 1H), 3,05-2,88 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 2H), 1,32­ 1,23 (m, 3H). RMN de 19F 847,59.
Figure imgf000068_0001
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-metoxifenil)-3-fenilpropanamido]-etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 87,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,25-7,20 (m, 1H), 7,11-7,02 (m, 4H), 7,01 (s, 1H), 6,90-6,79 (m, 2H), 5,45-5,40 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,12-3,08 (m, 2H), 1,10 (s, 9H).
El cuarto aspecto de la Categoría V de la presente divulgación se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000068_0002
en la que la unidad enlazadora L comprende una unidad de fenilo, teniendo dicho grupo enlazador la fórmula:
-C(O)[(CR5aH)][(CR6aH]-R1 es hidrógeno, R6a es fenilo, R5a es heteroarilo sustituido o no sustituido y las unidades R2, R3 y R5a se ilustran con mayor detalle en el presente documento en la siguiente Tabla XII.
Tabla XII
Figure imgf000068_0003
continuación
Figure imgf000069_0002
Los compuestos englobados en el cuarto aspecto de la Categoría V de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema V y descrito en el Ejemplo 5 que se presenta a continuación en el presente documento.
Esquema XI
Figure imgf000069_0001
Reactivos y condiciones: (a) ácido 2-bencil-3-etoxi-3-oxopropanoico, EDCI, HOBt, DIPEA,
DMF; ta, 18 h.
Reactivos y condiciones: (c) (i) cloruro de estaño (II), EtOH; (ii) SO3-piridina, NH4OH; ta, 18 h.
Ejemplo 12
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico (31) Preparación de etil-2-bencil-3-[(S)-1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)-etilamino]-3-oxopropanoato (29): A una solución de bromhidrato de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamina, 3, (0,406 g, 1,13 mmol), ácido 2-bencil-3-etoxi-3-oxopropanoico (0,277 g) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,191 g, 1,41 mmol) en DMF ( 10 ml) a 0 °C, se añade 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,240 g, 1,25 mmol), seguida de diisopropiletilamina (DIPEA) (0,306 g). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos luego a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con solución acuosa de HCl 1 N, solución acuosa de NaHCO3 al 5 %, agua y salmuera, y se seca sobre Na2SO4. Se retira el disolvente al vacío, proporcionando 0,169 g (31 % de rendimiento) del producto deseado que se usa sin purificación adicional.
Preparación de W-[(S)-1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fenilpropanamida (30): Se disuelve 2-bencil-3-((S)-1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamino)-3-oxopropanoato etílico en tolueno (5 ml) y se calienta a reflujo. Se añaden carbonato potásico (80 mg) y oxima de acetamida (43 mg), y se tratan con 80 mg de carbonato potásico y 43 mg de oxima de acetamida a reflujo. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se filtra y se concentra. El residuo se cromatografía sobre sílice, proporcionando 0,221 g (94 %) del producto deseado en forma de un aceite de color amarillo.
Preparación de ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico (31): W-[(S)-1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fenilpropanamida, 30, (0, 221 g) y cloruro de estaño (II) (507 mg, 2,2 mmol) se disuelven en EtOH (25 ml) y se lleva la solución a reflujo durante 4 horas. Se retira el disolvente al vacío y el residuo resultante se disuelve en EtOAc. Se añade una solución saturada de NaHCO3 (50 ml) y la solución se agita durante 1 hora. Se separa la capa orgánica y se extrae la capa acuosa dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran, obteniéndose un residuo que se disuelve en piridina (0,143 g) y se trata con SO3-piridina (0,143 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo que se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa, proporcionando 0,071 g del producto deseado en forma de una sal de amonio. RMN de 1H (CD3OD): 57,29-6,87 (m, 10H), 5,38-5,30 (m, 1H), 4,37-4,30 (m, 1H), 3,42­ 2,74 (m, 6H), 2,38-2,33 (m, 3H), 1,34-1,28 (m, 3H).
La Categoría VI de la presente divulgación se refiere a compuestos de 2-(tiazol-2-ilo) que tienen la fórmula:
Figure imgf000070_0001
en la que R1, R2, R3 y L se definen con mayor detalle en el presente documento en la siguiente Tabla XIII.
TABLA XIII
Figure imgf000070_0002
(continuación)
Figure imgf000071_0002
Los compuestos englobados en la Categoría VI de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema XII y descrito en el Ejemplo 13 que se presenta a continuación en el presente documento.
Esquema VI
Figure imgf000071_0001
Reactivos y condiciones: (a) ácido 3-benzoilpropiónico, SOCI2 ,
W-metil-imidazol, CH2Ch; ta, 18 h.
Figure imgf000072_0001
Ejemplo 13
Ácido (S)-4-[2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-oxo-4-fenilbutanamido)etil]-fenilsulfámico (33)
Preparación de (S)-W-[1-(4-et¡lt¡azol-2-¡l)-2-(4-mtrofeml)etil]-4-oxo-4-femlbutanam¡da (32): Se disuelve ácido 3-benzoilpropiónico (0,250 g) en CH2Ch (5 ml), se añade N-metil-imidazol (0,333 ml) y la solución resultante se enfría a 0 °C tras la adición de una solución de cloruro de tionilo (0,320 g) en CH2Ch (2 ml) gota a gota. Después de 0,5 horas, se añade (S^I-^-etiltiazol^-N^-^-nitrofem ^etanam m a, 3, (0,388 g). La reacción se agita durante 18 horas a temperatura ambiente y después se concentra al vacío. El residuo resultante se disuelve en EtOAc y se lava con HCl 1 N y salmuera. La solución se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra, y el material en bruto se purifica sobre sílice, proporcionando 0,415 g del producto deseado.
Preparación de ácido (S ^-^-^-e tiltiazo l^-il^-^-oxo^-fen ilbutanam ido^etilfen ilsu lfám ico (33): Se disuelve (S)-N-[l-^-etiltiazol^-N^-^-nitrofem^etN^^-difem l-propanaiTiida, 32, (0,2 g) en MeOH (15 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p), y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se retira a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (5 ml) y se trata con SO3-piridina (0,153 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo que se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa, proporcionando 0,090 g del producto deseado en forma de una sal de amonio. RMN de 1H (CD3OD) 88,68 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 8,00 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,80-7,50 (m, 3H), 7,12 (s, 4H), 7,03 (s, 1H), 5,46­ 5,38 (m, 1H), 3,29-3,14 (m, 2H), 3,06-2,99 (m, 2H), 2,83 (c, 2H, J = 7,5 Hz), 2,69-2,54 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos englobados en la Categoría II de la presente divulgación. Los compuestos nitro intermedios de figuran a continuación pueden prepararse acoplando el ácido 4-oxo-carboxílico apropiado con el producto intermedio 3 en las condiciones descritas anteriormente en el presente documento para la formación del producto intermedio 4 del Esquema I.
Figure imgf000072_0002
Ácido (S^-p-^-etN tiazo l^-il^-^-m etiM -oxohexanam ido^tilfen ilsu lfám ico: RMN de 1H (CD3OD) 88,59 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,14 (s, 4H), 7,08 (t, 1H, J = 13,0 Hz), 5,40-5,35 (m, 1H), 3,37-3,27 (m, 2H), 3,04-2,97 (m, 1H), 2,83-2,61 (m, 4H), 2,54-2,36 (m, 3H), 1,33 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 1,09 (dd, 6H, J = 7,0; 2,2 Hz).
Figure imgf000072_0003
Ácido (S)-4-{2-[4-(3,4-d¡h¡dro-2H-benzo[b][1,4]d¡oxep¡n-7-¡l)-4-oxobutanam¡do]-2-(4-et¡lt¡azol-2-¡l)et¡l}fen¡l-sulfám¡co: RMN de 1H (CD3OD) 88,64 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,60 (d, 2H, J = 10,6 Hz), 7,11 (s, 3H), 7,04 (d, 2H, J = 5,5 Hz), 5,42­ 5,40 (m, 1H), 4,30-4,22 (m, 4H), 3,20-2,98 (m, 4H), 2,82 (c, 2H, J = 7,3 Hz), 2,67-2,48 (m, 2H), 2,23 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 1,32 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Figure imgf000073_0001
Ácido (S)-4-{2-[4-(2,3-dimetoxifenil)-4-oxobutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD), 8 8,64 (?d, 1H, J = 8,1 Hz), 7,21-7,11 (m, 7H), 7,02 (s, 1H), 5,42 (c, 1H, J = 5,9 Hz), 3,90 (d, 3H, J = 3,3 Hz), 3,88 (d, 3H, J = 2,9 Hz), 3,22-3,18 (m, 2H), 3,07-2,99 (m, 2H), 2,83 (c, 2H, J = 7,3 Hz), 2,63-2,54 (m, 2H), 1,34 (t, 3H, J = 7,69 Hz).
Figure imgf000073_0002
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[4-oxo-4-(piridin-2-il)butanamido]etil}-fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 88,60 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 7,91-7,81 (m, 2H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,22-7,21 (m, 1H), 6,99 (s, 3H), 6,91 (s, 1H), 5,30 (c, 1H, J = 5,4 Hz), 3,36 (c, 2H, J = 7,0 Hz), 3,21-3,15 (m, 1H), 2,91-2,85 (m, 1H), 2,74 (c, 2H, J = 10,4 Hz), 2,57-2,50 (m, 2H), 1,20 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Figure imgf000073_0003
Ácido (S)-4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[6][1,4]dioxm-6-il)-4-oxobutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}femlsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 87,52-7,47 (m,2H), 7,11 (s,4H), 7,03 (s, 1H), 6,95 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 5,41 (c, 1H, J = 3,7 Hz), 4,31 (d, 4H, J = 5,5 Hz), 3,24-3,12 (m, 2H), 3,06-2,98 (m, 2H), 2,83 (c, 2H, J = 7,3 Hz), 2,62-2,53 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Figure imgf000073_0004
Ácido (S)-4-[2-(4-terc-butoxi-4-oxobutanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]femlsulfámico: RMN de 1H (CD3OD), 8 7,10 (s 4H), 7,02 (s, 1H), 5,41 (c, 1H, J = 3,7 Hz), 3,30-3,25 (m, 1H), 3,06-2,99 (m, 1H), 2,83 (c, 2H, J = 7,3 Hz), 2,52-2,40 (m, 4H), 1,42 (s, 9H), 1,33 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Figure imgf000073_0005
Ácido (S)-4-[2-(4-etoxi-4-oxobutanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 88,62 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,10 (s, 4H), 7,02 (s, 1H), 5,40 (c, 1H, 3,7 Hz), 4,15 (c, 2H, J = 7,3 Hz), 3,28-3,25 (m, 1H), 3,05-3,02 (m, 1H), 2,82 (c, 2H, J = 4,4 Hz), 2,54-2,48 (m, 2H), 1,33 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,24 (t, 3H, J = 7,0 Hz).
El primer aspecto de la Categoría VII de la presente divulgación se refiere a compuestos de 2-(tiazol-2-ilo) que tienen la fórmula:
Figure imgf000074_0001
en la que los ejemplos no limitantes de R1, R2 y R3 se describen con mayor detalle en el presente documento en la siguiente Tabla XIV.
TABLA XIV
Figure imgf000074_0003
Los compuestos englobados en la Categoría VII de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema XIII y descrito en el Ejemplo 14 que se presenta a continuación en el presente documento.
Esquema XIII
Figure imgf000074_0002
Reactivos y condiciones: (a) isocianato de bencilo, TEA, CH2CI2 ; ta, 18 h.
Figure imgf000075_0001
Ejemplo 14
Ácido (S)-4-(2-(3-bencNureido)-2-(4-etNtiazol-2-M)etN)femlsulfámico (35)
Preparación de (S)-1-bencil-3-[1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]urea (34): A una solución de bromhidrato de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilamina, 3, (0,360 g, 1 mmol) y Et3N (0,42 ml, 3 mmol) en 10 ml de CH2Ch, se añade isocianato de bencilo (0,12 ml, 1 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto se aísla por filtración, proporcionando 0,425 g (96 % de rendimiento) del producto deseado que se usa sin purificación adicional.
Preparación de ácido (S)-4-(2-(3-bencilureido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico (35): Se disuelve (S)-1-bencil-3-[1-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]urea, 34, (0,425 g) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p), y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de c El ITE™ y el disolvente se retira a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,220 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo que se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa, proporcionando 0,143 g del producto deseado en forma de una sal de amonio. RMN de 1H (CD3OD) 8 7,32-7,30 (m, 2H), 7,29-7,22 (m, 3H), 7,12-7,00 (m, 4H), 6,84 (d, 1H, J = 8,1 Hz), 5,35-5,30 (m, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,27­ 3,22 (m, 3H), 3,11-3,04 (m, 3H), 2,81 (c, 2H, J = 10,2; 13,0 Hz), 1,31 (t, 3H, J = 4,5 Hz).
El siguiente es un ejemplo no limitante de compuestos englobados en el primer aspecto de la Categoría VII de la presente divulgación.
Ácido 4-{[(S)-2-(2-etiltiazol-4-il)-2-(3-(R)-metoxi-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)ureido]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD) 87,36-7,26 (m, 3H), 7,19-7,17 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 2H), 6,90-6,86 (m, 3H), 5,12-5,06 (m, 1H), 4,60-4,55 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,12-2,98 (m, 6H), 1,44-1,38 (m, 3H).
El segundo aspecto de la Categoría VII de la presente divulgación se refiere a compuestos de 2-(tiazol-4-ilo) que tienen la fórmula:
Figure imgf000075_0002
en la que los ejemplos no limitantes de R1 y R4 se describen con mayor detalle en el presente documento en la siguiente Tabla XV.
TABLA XV
Figure imgf000075_0003
(continuación)
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0002
Los compuestos englobados en el segundo aspecto de la Categoría VII de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema XIV y descrito en el Ejemplo 14 que se presenta a continuación en el presente documento.
Esquema XIV
Figure imgf000077_0001
Ejemplo 15
Ácido 4-{(S)-2-(3-bencNureido)-2-[2-(tiofen-2-N)tiazol-4-M]etM}-femlsulfámico (37)
Preparación de 1-bencil-3-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}urea (36): A una solución de sal bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-[(2-tiofen-2-il)tiazol-4-il)etanamina, 8, y Et3N (0,42 ml, 3 mmol) en 10 ml de DCM, se añade isocianato de bencilo (0,12 ml, 1 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El producto se aísla por filtración, proporcionando 0,445 g (96 % de rendimiento) del producto deseado que se usa sin purificación adicional.
Preparación de ácido 4-{(S)-2-(3-bencilureido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico (37): Se disuelve 1-bencil-3-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}urea, 36, (0,445 g) en MeOH (10 ml) y CH2Ch (5 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p), y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se retira a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,110 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo que se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica por cromatografía de fase inversa, proporcionando 0,080 g del producto deseado en forma de una sal de amonio.
RMN de 1H (CD3OD) 87,61 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,58 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,33-7,22 (m, 4H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,09-6,94 (m, 6H), 5,16 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 4,13 (s, 2H), 3,14-3,11 (m, 2H).
La Categoría VIII de la presente divulgación se refiere a compuestos de 2-(tiazol-4-ilo) que tienen la fórmula:
Figure imgf000078_0001
en la que R1, R4 y L se definen con mayor detalle en el presente documento en la siguiente Tabla XVI.
TABLA XVI
Figure imgf000078_0002
(continuación)
N.° R4 L R1
Figure imgf000079_0002
Los compuestos englobados en la Categoría VIII de la presente divulgación se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema XV y descrito en el Ejemplo 16 que se presenta a continuación en el presente documento.
Esquema XV
Figure imgf000079_0001
Ejemplo 16
Ácido {4-(S)-[2-femlmetanosulfomlamm-2-(2-tiofen-2-Mtiazol-4-M)etM]feml}sulfámico (39)
Preparación de (S)-W-(2-(4-n¡trofen¡l)-1-[2-(t¡ofen-2-¡l)t¡azol-4-¡l]et¡l}-1-fen¡lmetanosulfonam¡da (38): A una suspensión de 2-(4-nitrofen¡l)-1-(2-t¡ofen-2-¡lt¡azol-4-¡l)et¡lamina, 8, (330 mg, 0,80 mmol) en CH2Ch (6 ml) a 0 °C, se añade diisopropiletilamina (0,30 ml, 1,6 mmol), segu¡da de cloruro de fen¡lmetanosulfon¡lo (167 mg, 0,88 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 14 horas. La mezcla se d¡luye con CH2Ch y se lava con soluc¡ón sat. de NaHCO3 segu¡da de salmuera, se seca (Na2SO4), se f¡ltra y se concentra al vacío. El res¡duo resultante se pur¡f¡ca sobre síl¡ce, proporc¡onando 210 mg del producto deseado en forma de un sól¡do de color blanco.
Preparac¡ón de ác¡do {4-(S)-[2-fen¡lmetanosulfon¡lam¡n-2-(2-t¡ofen-2-¡lt¡azol-4-¡l)et¡l]fen¡l}sulfám¡co (39): Se d¡suelve (S)-W-{2-(4-n¡trofen¡l)-1-[2-(t¡ofen-2-¡l)t¡azol-4-¡l]et¡l}-1-fen¡lmetanosulfonam¡da, 38, (210 mg, 0,41 mmol) en MeOH (4 ml). Se añade una cant¡dad catalít¡ca de Pd/C (10 % p/p), y la mezcla se ag¡ta en una atmósfera de h¡drógeno 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltra a través de un lecho de CELITE™ y el d¡solvente se ret¡ra a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto se d¡suelve en p¡r¡d¡na (12 ml) y se trata con SO3-p¡r¡d¡na (197 mg, 1,23 mmol). La reacc¡ón se ag¡ta a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos tras lo que se añade una soluc¡ón al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el res¡duo resultante se pur¡f¡ca por cromatografía de fase ¡nversa, proporc¡onando 0,060 g del producto deseado en forma de una sal de amon¡o. r Mn de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,52-7,63 (m, 6,70-7,28 (m, 11H), 4,75 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,95-4,09 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 13,5 y 7,8 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 13,5 y 7,8 Hz, 1H).
1013770
Los productos ¡ntermed¡os para su uso en la Etapa (a) del Esquema XV pueden prepararse conven¡entemente med¡ante el proced¡m¡ento resum¡do en el presente documento a cont¡nuac¡ón en el Esquema XVI y descr¡to en el Ejemplo 17.
Esquema XVI
Figure imgf000080_0001
Ejemplo 17
Cloruro de (2-Metiltiazol-4-il)metanosulfonilo (41)
Preparac¡ón de (2-met¡lt¡azol-4-¡l)metanosulfonato de sod¡o (40): Se d¡suelve 4-cloromet¡l-2-met¡lt¡azol (250 mg, 1,69 mmol) en H2O (2 ml) y se trata con sulf¡to de sod¡o (224 mg, 1,78 mmol). La mezcla de reacc¡ón se somete a ¡rrad¡ac¡ón de m¡croondas durante 20 m¡nutos a 200 °C. La mezcla de reacc¡ón se d¡luye con H2O (30 ml) y se lava con EtOAc (2 x 25 ml). La capa acuosa se concentra, proporc¡onando 0,368 g del producto deseado en forma de un sól¡do de color amar¡llo. LC/MS ESI+ 194 (M+1, ác¡do l¡bre).
Preparac¡ón de cloruro de (2-met¡lt¡azol-4-¡l)metanosulfon¡lo (41): Se d¡suelve (2-met¡lt¡azol-4-¡l)metanosulfonato de sod¡o, 40, (357 mg, 1,66 mmol) en ox¡cloruro de fósforo (6 ml), y se trata con pentacloruro de fósforo (345 mg, 1,66 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡ta a 50 °C durante 3 horas, después se deja enfr¡ar a temperatura amb¡ente. Se ret¡ra el d¡solvente a pres¡ón reduc¡da, y se vuelve a d¡solver el res¡duo en CH2Cl2 (40 ml) y se lava con soluc¡ón sat. de NaHCO3 y salmuera. La capa orgán¡ca se seca sobre MgSO4, se f¡ltra y el d¡solvente se ret¡raal vacío, proporc¡onando 0,095 g del producto deseado en forma de un ace¡te de color pardo. LC/MS ESI+ 211 (M+1). Los productos ¡ntermed¡os se obt¡enen con una pureza suf¡c¡ente para ser elaborados de acuerdo con el Esquema IX s¡n la neces¡dad de una pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal.
Figure imgf000081_0001
Ácido 4-{(S)-2-[(2-metiltiazol-4-il)metilsulfonamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,71-7,66 (m, 2H), 7,27-7,10 (m, 7H), 4,87 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 4,30-4,16 (c, 2H, J = 13,2 Hz), 3,34-3,13 (m, 2H), 2,70 (s, 3H).
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos englobados en la Categoría VIII de la presente divulgación.
Figure imgf000081_0002
Ácido {4-(S)-[2-fenilmetanosulfonilamin-2-(2-etiltiazol-4-il)etil]fenil}-sulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,27­ 7,32 (m, 3H), 7,16-7,20 (m, 3H), 7,05-7,6 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,70 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 3,91-4,02 (m, 2H), 2,95-3,18 (m, 4H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Figure imgf000081_0003
Ácido {4-(S)-[2-(3-metoxifenil)metanosulfonilamin-2-(2-etiltiazol-4-il)etil]fenil}sulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,20 (t, J = 8,1 Hz. 1H), 6,94-7,08 (m, 4H), 6,88-6,94 (m, 3H), 6,75-6,80 (m, 1H), 4,67 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,90­ 4,0 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,95-3,16 (m, 4H), 1,40 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Figure imgf000081_0004
Éster metílico del ácido (S)-4-{[1-(2-etiltiazol-4-il)-2-(4-sulfoaminofenil)etilsulfamoil]metil}-benzoico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,90-7,94-(m, 2H), 7,27-7,30 (m, 2H), 7,06-7,11 (m, 3H), 6,97-7,00 (m, 2H), 4,71 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,95-4,08 (4, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,80-3,50 (m, 4H), 1,38-1,44 (m, 3H).
Figure imgf000081_0005
Ácido (S)-4-[2-(2-etiltiazol-4-il)-2-(1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamido)etil]-fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,54 (s, 1H, 7,20 (s, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,92-7,00 (m, 4H), 4,62 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,98-3,14 (m, 3H), 2,79 (dd, J = 9,3 y 15,0 Hz, 1H), 1,39 (c, J = 7,5 Hz, 3H).
Figure imgf000082_0001
Ácido 4-{(S)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]-2-(2,2,2-trifluoroetilsulfonamido)-etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,62-7,56 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,16-7,06 (m, 5H), 4,84 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 3,71-3,62 (m, 2H), 3,32-3,03 (m, 2H).
Figure imgf000082_0002
Ácido {4-(S)-[2-(feniletanosulfonilamin)-2-(2tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]-fenil}sulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,56-7,62 (m, 2H), 7,04-7,19 (m, 9H), 6,94-6,97 (m, 2H), 4,78 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,22-3,30 (m, 2H)), 3,11 (dd, J = 13,5 y 7,8 Hz, 1H), 2,78-2,87 (m, 4H).
Figure imgf000082_0003
Ácido {4-(S)-[3-(fenilpropanosulfonilamin)-2-(2tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]-fenil}sulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,56-7,62 (m, 2H), 6,99-7,17 (m, 10H), 4,72 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,21 (dd, J = 13,5 y 7,2 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 13,5 y 7,2 Hz, 1H), 2,39-2,64 (m, 4H), 1,65-1,86 (m, 2H).
Figure imgf000082_0004
Ácido (S)-{4-[2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazm-7-sulfomlamino)-2-(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]feml}sulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,53 (d, J = 5,1 Hz, 1H) 7,48 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,93-6,88 (m, 3H), 6,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,14-3,00 (m, 4H), 2,69 (s, 3H).
Figure imgf000083_0001
Ácido 4-{(S)-2-(4-acetamidofenilsulfonamido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,67-7,52 (m, 6H), 7,24-7,23 (m, 1H), 7,12-7,09 (m, 3H), 7,02-6,99 (m, 2H), 4,70 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 3,25-3,00 (m, 2H), 2,24 (s, 3H).
El primer aspecto de la Categoría IX de la presente divulgación se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000083_0002
en la que R1 es un heteroarilo sustituido o no sustituido y R4 es C1-C6 alquilo lineal, ramificado o cíclico como se describe con mayor detalle en el presente documento, más delante, en la Tabla XVII.
TABLA XVII
Figure imgf000083_0003
continuación
Figure imgf000084_0002
Los compuestos de acuerdo con el primer aspecto de la Categoría IX que comprenden una unidad de tiazol-4-ilo sustituida o no sustituida para R1 se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema XVII y descrito en el presente documento a continuación en el Ejemplo 18.
Esquema XVII
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Reactivos y condiciones: (c) KOtBu, THF; ta, 2 h.
Figure imgf000085_0002
Reactivos y condiciones: (d) (i) SnCb-2 H2O, EtOH; reflujo, 4 horas (ii) SO3-piridina, NH4OH.
Reactivos y condiciones: (d) (i) SnCb-2H2O, EtOH; reflujo, 4 horas (ii) SO3-piridina, NH4OH.
Ejemplo 18
Ácido (S)-4-(2-(2-fenMtiazol-4-N)2-(4-(metoxicarbonM)tiazol-5-Nammo)etN)femlsulfámico (45)
Preparación de sal bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etanamina (42): Una mezcla de 4-bromo-1-(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato (S)-ferc-butílico, 7, (1,62 g, 4,17 mmol) y tiobenzamida (0,63 g, 4,60 mmol) en CH3CN (5 ml) se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade éter dietílico (50 ml) a la solución. El precipitado que se forma se recoge por filtración. El sólido se seca al vacío, proporcionando 1,2 g (67 % de rendimiento) del producto deseado. LC/MS ESI+ 326 (M+1).
Preparación de (S)-4-(1-isotiocianato-2-(4-nitrofenil)etil)-2-feniltiazol (43): A una solución de sal bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etanamina, 42, (726 mg, 1,79 mmol) y CaCO3 (716 mg, 7,16 mmol) en H2O (2 ml), se añade CCl4 (3 ml), seguido de tiofosgeno (0,28 ml, 3,58 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas después se diluye con CH2Cb y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2Cb. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran al vacío, proporcionando un residuo que se purifica sobre sílice (CH2Cb), proporcionando 480 mg (73 %) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H (300 MHz, CDCb) 88,15 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,97-7,99 (m, 2H), 7,43-7,50 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 5,40-5,95 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 13,8 y 6,0 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 13,8 y 6,0 Hz).
Preparación de 5-[1-(2-feniltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)-etilamino]tiazol-4-carboxilato (S)-metílico (44): A una suspensión de terc-butóxido de potasio (89 mg, 0,75 mmol) en THF (3 ml), se añade isocianoacetato de metilo (65 pl, 0,68 mmol) seguido de (S)-2-fenil-4-(1-isotiocianato-2-(4-nitrofenil)etil)tiazol, 43, (250 mg, 0,68 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas luego se vierte en solución sat. de NaHCO3. La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 25 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, y se secan (Na2SO4) y se concentran al vacío. El residuo en bruto se purifica sobre sílice, proporcionando 323 mg (~ 100 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. RMN de 1H (300 MHz, CDCb) 88,09-8,13 (m, 2H), 7,95­ 7 98 (m, 3H), 7,84 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,44-7,50 (m, 3H), 7,28-7,31 (m, 2H), 7,96 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 4,71-4,78 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 13,8 y 6,0 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 13,8 y 6,0 Hz, 1H).
Preparación de ácido (S)-4-(2-(2-feniltiazol-4-il)2-(4-(metoxicarbonil)tiazol-5-ilamino)etil)fenilsulfámico (45): Se disuelven (S)-metil 5-[1-(2-feniltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)-etilamino]tiazol-4-carboxilato, 44, (323 mg, 0,68 mmol) y cloruro de estaño (II) (612 mg, 2,72 mmol) en EtOH, y se lleva la solución a reflujo. Se retira el disolvente al vacío y el residuo resultante se disuelve en EtOAc. Se añade una solución saturada de NaHCO3 y la solución se agita durante 1 hora. Se separa la capa orgánica y se extrae la capa acuosa dos veces con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran, obteniéndose un residuo que se disuelve en piridina (10 ml) y se trata con SO3-piridina (130 mg, 0,82 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo que se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa, proporcionando 0,071 g del producto deseado en forma de la sal de amonio. RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,97-8,00 (m, 3H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,03-7,13 (m, 4H), 4,74 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,28-3,42 (m, 2H).
Los compuestos de acuerdo con el primer aspecto de la Categoría IX que comprenden una unidad de tiazol-2-ilo sustituida o no sustituida para R1 se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema XVIII y descrito en el presente documento a continuación en el Ejemplo 19. El producto intermedio 46 puede prepararse de acuerdo con el Esquema II y Ejemplo 2 mediante la sustitución de la amida de ácido tiofen-2-carbotioico con amida de ácido ciclopropano-carbotioico.
Esquema XVIII
Figure imgf000086_0001
Reactivos y condiciones: (b) CH3CN, reflujo, 24 h.
Figure imgf000086_0002
Reactivos y condiciones: (c) (i) H2 :Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridina, NH4OH.
Ejemplo 19
Ácido 4-{(S)-2-(2-cidopropMtiazol-4-M)-2-[4-(3-metoxifenM)tiazol-2-Mammo]etM}fenMsulfámico (50) Preparación de (S)-1-(1-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil)-tiourea (47): A una solución de sal bromhidrato de (S)-1-(2-cidopropiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etan-amina, 32, (4,o4 g, 10,9 mmol) y CaCO3 (2,18 g, 21,8 mmol) en CCl4/agua (25 ml/20 ml), se añade tiofosgeno (1,5 g, 13,1 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas después se diluye con CH2Cl2 y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2Cl2. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran al vacío, obteniéndose un residuo que posteriormente se trata con amoníaco (0,5 M en 1,4-dioxano, 120 ml) que se purifica sobre sílice, proporcionando 2,90 g del producto deseado en forma de un sólido marrón rojizo. LC/MS ESI-347 (M-1).
Preparación de (S)-4-(3-metoxibencil)-W-((1-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil)tiazol-2-amina (48): Se combinan (S)-1-(1-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil)-tiourea, 47, (350 mg, 1,00 mmol) y 2-bromo-3'-metoxiacetofenona (253 mg, 1,10 mmol) en 3 ml de CH3CN y se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla se concentra y se cromatografía,, proporcionando 0,172 g del producto en forma de un sólido de color amarillo. LC/MS ESI+ 479 (M+1).
Preparación de ácido 4-{(S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-[4-(3-metoxifenil)-tiazol-2-ilamino]etil}fenilsulfámico (49): Se disuelve (S)-4-(3-metoxibencil)-W-(1-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil)tiazol-2-amina, 48, (0,172 g) en 10 ml de MeOH. Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se retira a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en 5 ml de piridina y se trata con SO3-piridina (114 mg). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, tras lo que se añaden 10 ml de una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa, proporcionando 0,033 g del producto deseado en forma de una sal de amonio. RMN de 1H (CD3OD): 87,33-7,22 (m, 3H), 7,10-6,97 (m, 5H), 6,84-6,80 (m, 2H), 5,02 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 3,82 (s, 1H), 3,18 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 2,36 (c, 1H, J = 4,6 Hz), 1,20-1,13 (m, 2H), 1,04-0,99 (m, 2H).
Los siguientes son ejemplos no limitantes de compuestos englobados en el primer aspecto de la Categoría IX.
Figure imgf000087_0001
Ácido (S)-4-(2-(4-((2-metoxi-2-oxoetil)carbamoil)tiazol-5-ilamino)2-(2-etiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,91 (s, 1H), 7,08-7,10 (m, 3H), 6,99 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,58 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,14-3,28 (m, 2H), 3,06 (c, J = 7,5 Hz, 2H), 1,41 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
Figure imgf000087_0002
Ácido (S)-4-(2-{5-[1-W-(2-metoxi-2-oxoetilcarbamoil)-1-H-indol-3-il]oxazol-2-ilamino}-2-(2-metiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,18-7,29 (m, 4H), 7,02­ 7,16 (m, 4H), 6,85 (s, 1H), 5,04-5,09 (m, 1H), 4,85 (s, 3H), 3,27 (dd, J = 13,5 y 8,1 Hz, 1H), 3,10 (m, J = 13,5 y 8,1 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H).
Figure imgf000087_0003
Ácido 4-((S)-2-(5-(2-metoxifenil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,52 (dd, J = 7,5 y 1,2 Hz, 1H), 6,95-7,24 (m, 10H), 5,04-5,09 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 13,8 y 8,4 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 13,8 y 8,4 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H).
Figure imgf000088_0001
Ácido 4-((S)-2-(5-((S)-1-(ferc-butoxicarboml)-2-femletN)oxazol-2-Namino)-2-(2-metNtiazol-4-N)etN)femlsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,03-7,27 (m, 10 H), 6,50 (s, 1H), 4,95-5,00 (m, 1H), 4,76 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 14,1 y 6,9 Hz, 1H), 3,00-3,10 (m, 2H), 2,90 (dd, J = 14,1 y 6,9 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 1,37 (s, 9H).
Figure imgf000088_0002
Ácido (S)-{4-{2-[5-(4-metoxicarbonil)fenil]oxazol-2-ilamino}-2-(2-metiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,99 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,56-7,59 (m, 2H), 7,23-7,24 (m, 1H), 7,08-7,14 (m, 4H), 6,83 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,08 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,25-3,35 (m, 1H), 3,09-3,13 (m, 1H), 2,73 (s, 3H).
Figure imgf000088_0003
Ácido (S)-4-(2-(5-(3-metoxibencil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,03-7,28 (m, 8H), 6,79-6,83 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 4,99-5,06 (m, 2H), 4,41 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,27-3,37 (m, 1H), 3,03-3,15 (m, 1H), 2,71 (s, 3H).
Figure imgf000088_0004
Ácido (S)-4-(2-(2-metiltiazol-4-il)2-(5-feniloxazol-2-ilamino)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,45 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,18-7,22 (m, 1H), 7,10-7,14 (m, 6H), 7,04 (s, 1H), 5,04-5,09 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 13,8 y 6,3 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 13,8 y 6,3 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H).
Figure imgf000088_0005
Ácido 4-((S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(3-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,33-7,22 (m, 3H), 7,10-6,97 (m, 5H), 6,84-6,80 (m, 2H), 5,02 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 3,82 (s, 1H), 3,18 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 2,36 (c, 1H, J = 4,6 Hz), 1,20-1,13 (m, 2H), 1,04-0,99 (m, 2H).
Figure imgf000089_0001
Ácido (S)-4-(2-(2-cidopropiltiazol-4-il)-2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,79-7,74 (m, 2H), 7,14-7,03 (m, 7H), 7,21 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 5,08 (t, 1H, J = 6,6 Hz), 3,29-3,12 (m, 2H), 2,40 (c, 2,40, J = 5,1 Hz), 1,23-1,18 (m, 2H), 1,08-1,02 (m, 2H).
Figure imgf000089_0002
Ácido 4-((S)-2-(2-cidopropiltiazol-4-il)-2-(4-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,89-7,87 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 7,28 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 7,10-6,96 (m, 8H), 5,03 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 3,90 (s, 1H), 3,19 (c, 2H, J = 6,6 Hz), 2,38 (c, 1H, J = 4,8 Hz), 1,21-1,14 (m, 2H), 1,06-1,00 (m, 2H).
Figure imgf000089_0003
Ácido 4-((S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(2,4-difluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 8,06-8,02 (c, 2H, J = 6,9 Hz), 7,12-6,95 (m, 7H), 6,88 (s, 1H), 5,11 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 3,22-3,15 (m, 2H), 2,38 (c, 1H, J = 4,8 Hz), 1,22-1,15 (m, 2H), 1,06-1,02 (m, 2H).
Figure imgf000089_0004
Ácido (S)-4-(2-(4-(3-metoxibencil)tiazol-2-ilamino)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,22-7,17 (m, 3H), 7,09-6,97 (m, 5H), 6,78-6,66 (m, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,20-3,07 (m, 2H), 2,35 (c, 1H, J = 4,8 Hz), 1,19-1,13 (m, 2H), 1,03-1,00 (m, 2H).
Figure imgf000089_0005
Éster metílico del ácido (S)-{5-[1-(2-etiltiazol-4-il)-2-(4-sulfoaminofenil)etilamino]-2-metil-2H-[1,2,4]tnazol-3-il}carbámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 86,97-7,08 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 3,51 (s, 3H), 3,15 (dd, J = 13,5 y 6,3 Hz, 1H), 3,02-3,07 (m, 3H), 1,40 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
El segundo aspecto de la Categoría V de la presente divulgación se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000090_0001
en la que R1 es un heteroarilo sustituido o no sustituido y R4 es fenilo sustituido o no sustituido y heteroarilo sustituido o no sustituido según lo descrito con mayor detalle a continuación en el presente documento en la Tabla XVIII.
TABLE XVIII
Figure imgf000090_0002
continuación
Figure imgf000091_0003
Los compuestos de acuerdo con el segundo aspecto de la Categoría IX que comprenden una unidad de tiazol-4-ilo sustituida o no sustituida para R1 se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en los Esquemas XIX, XX y XXI, y descrito en el presente documento a continuación en Ejemplos 20, 21 y 22.
Esquema XIX
Figure imgf000091_0001
Reactivos y condiciones: (a)(i) (Zso-butil)OCOCl, Et3N, THF; 0 °C, 20 min.
(ii) CH2N2 ; 0 °C hasta la temp. ambiente durante 3 horas.
Figure imgf000091_0002
Figure imgf000092_0001
Ejemplo 20
Ácido (S)-4-(2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico (55)
Preparación de éster ferc-butílico de ácido [3-diazo-1-(4-nitrobencil)-2-oxo-propil]-carbámico (50): A una solución a 0 °C de ácido 2-(S)-ferc-butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofenil)-propiónico (1,20 g, 4,0 mmol) en THF (20 ml), se añade gota a gota trietilamina (0,61 ml, 4,4 mmol), seguida de cloroformiato de /so-butilo (0,57 ml, 4,4 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 20 minutos luego se filtra. El filtrado se trata con una solución en éter de diazometano (~16 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 3 horas y se concentra. El residuo se disuelve en EtOAc y se lava sucesivamente con agua y salmuera, se seca (Na2SO4), se filtra y se concentra al vacío. El residuo resultante se purifica sobre sílice (hexano/EtOAc 2:1), proporcionando 1,1 g (82 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color ligeramente amarillo. RMN de 1H (300 MHz, CDCb) 88,16 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 5,39 (s, 1H), 5,16 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,49 (s, 1H), 3,25 (dd, J = 13,8 y 6,6, 1H), 3,06 (dd, J = 13,5 y 6,9 Hz, 1H), 1,41 (s, 9H).
Preparación de éster ferc-butílico de ácido [3-bromo-1-(4-nitro-bencil)-2-oxo-propil]-carbámico (51): A una solución a 0 °C de éster ferc-butílico de ácido [3-diazo-1-(4-nitrobencil)-2-oxo-propil]-carbámico, 50, (0,350 g, 1,04 mmol) en THF (5 ml), se añade gota a gota solución ac. al 48 % de HBr (0,14 ml, 1,25 mmol). La mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 1,5 horas y se inactiva a 0 °C con solución acuosa saturada de Na2CO3. La mezcla se extrae con EtOAc (3 x 25 ml) y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4), se filtran y se concentran al vacío, proporcionando 0,400 g del producto deseado que se usa en la siguiente etapa sin purificación adicional. RMN de 1H (300 MHz, CDCb) 88,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,80 (c, J = 6,3 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,42 (s, 9H).
Preparación de sal bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etanamina (52): Una mezcla de éster ferc- butílico de ácido [3-bromo-1-(4-nitro-bencil)-2-oxo-propil]-carbámico, 51, (1,62 g, 4,17 mmol) y benzotioamida (0,630 g, 4,59 mmol), en CH3CN (5 ml) se calienta a reflujo durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade éter dietílico (50 ml) a la solución, y se recoge el precipitado que se forma por filtración. El sólido se seca al vacío, proporcionando 1,059 g (63 %) del producto deseado. ESI+MS 326 (M+1).
Preparación de (S)-4-[1-isotiocianato-2-(4-nitrofenil)-etil]-2-feniltiazol (53): A una solución de sal bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etanamina, 52, (2,03 g, 5 mmol) y CaCO3 (1 g, 10 mmol) en CCU/agua (10:7,5 ml),se añade tiofosgeno (0,46 ml, 6 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas después se diluye con CH2Cl2 y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2Cb. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran al vacío, proporcionando un residuo que se purifica sobre sílice (CH2Cl2), proporcionando 1,71 g (93 % de rendimiento) del producto deseado. ESI+MS 368 (M+1).
Preparación de (S)-5-metil-W-[2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina (54): Una solución de (S)-4-[1-isotiocianato-2-(4-nitrofenil)-etil]-2-feniltiazol, 53, (332 mg, 0,876 mmol) y acético hidrazida (65 mg, 0,876 mmol) en EtOH (5 ml) se calienta a reflujo durante 2 horas. El disolvente se retira a presión reducida, el residuo se disuelve en POCl3 (3 ml) y la solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas, tras lo que la solución se calienta hasta 50 °C durante 2 horas. El disolvente se retira al vacío, y el residuo se disuelve en EtOAc (40 ml) y la solución resultante se trata con NaOH 1 N hasta que el pH permanece a aproximadamente 8. La solución se extrae con EtOAc. Las capas acuosas combinadas se lavan con EtOAc, las capas orgánicas se combinan, se lavan con salmuera, se secan sobre MgSO4, se filtran y se concentranal vacío, proporcionando 0,345 g (93 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H (CDCb) 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,91 (m, 2H), 7,46 (m, 4H), 7,44 (s, 1H), 5,23 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,49 (s, 3H). ESI+MS 424 (M+1).
Preparación de ácido (S)-4-[2-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil]fenilsulfámico (55): Se añade (S)-5-metil-W-[2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il)etil]-1,3,4-tiadiazol-2-amina, 54, (0,404 g, 0,954 mmol) en MeOH (5 ml). Pd/C (50 mg, 10% p/p), y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno hasta que se considera que la reacción se ha completado. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se retira a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (4 ml) y se trata con SO3-piridina (0,304 g, 1,91 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo que se añade una solución al 7 % de NH4OH (50 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica mediante HPLC preparativa, proporcionando 0,052 g (11 % de rendimiento) del producto deseado en forma de la sal de amonio. RMN de 1H (CD3OD): 88,00-7,97 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 3H), 7,23 (s, 1H), 7,11-7,04 (c, 4H, J = 9,0 Hz), 5,18 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,34-3,22 (m, 2H), 2,50 (s, 3H). ESI-MS 472 (M-1).
Esquema XX
Reactivos y condiciones: (b) CH3CN, reflujo, 5 horas
Figure imgf000094_0001
Ejemplo 21
Ácido 4-{(S)-2-[4-(2-metoxifeml)tiazol-2-Mammo)-2-[2-(tiofen-2-M)tiazol-4-N]etN}femlsulfámico (58)
Preparación de (S)-1-[1-(tiofen-2-iltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-tiourea (56): A una solución de sal bromhidrato de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-(tiofen-2-iltiazol-4-il)etanamina, 8, (1,23 g, 2,98 mmol) y CaCO3 (0,597 g, 5,96 mmol) en CCU/agua (10 ml/5 ml), se añade tiofosgeno (0,412 g, 3,58 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas después se diluye con CH2Ch y agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2Ch. Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan (Na2SO4) y se concentran al vacío, obteniéndose un residuo que posteriormente se trata con amoníaco (0,5 M en 1,4-dioxano, 29,4 ml, 14,7 mmol) que se purifica sobre sílice, proporcionando 0,490 g del producto deseado en forma de un sólido marrón rojizo. ESI+ Ms 399 (M+1).
Preparación de 4-(2-metoxifenil)-W-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}tiazol-2-amina (57): Se trata (S)-1-[1-(tiofen-2-iltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-tiourea, 56, (265 mg, 0,679 mmol) con bromo-2'-metoxiacetofenona (171 mg, 0,746 mmol), proporcionando 0,221 g del producto en forma de un sólido de color amarillo. ESI+ MS 521 (M+1).
Preparación del ácido 4-{(S)-2-[4-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico (58): Se disuelve 4-(2-metoxifenil)-W-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}tiazol-2-amina, 57, (0,229 g) en 12 ml de MeOH. Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p) y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se retira a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en 6 ml de piridina y se trata con SO3-piridina (140 mg). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos, tras lo que se añaden 10 ml de una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa, proporcionando 0,033 g del producto deseado en forma de una sal de amonio. RMN de 1H (CD3OD): 87,96-7,93 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,29-7,23 (m, 1H), 7,18-6,95 (m, 9H), 5,15 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,35-3,24 (m, 2H).
Los compuestos de acuerdo con el segundo aspecto de la Categoría IX que comprenden una unidad de oxazol-2-ilo sustituida o no sustituida para R1 se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema XXI y descrito en el presente documento a continuación en el Ejemplo 22. El producto intermedio 39 puede prepararse de acuerdo con el Esquema XVII y el Ejemplo 18.
Esquema XXI
Figure imgf000095_0001
Reactivos y condiciones: (b) (i) H2 :Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridina, NH4OH; ta, 18 h.
Ejemplo 22
Ácido 4-1(S)-2-[5-(3-metoxifenil)oxazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico (61)
Preparación de [5-(3-metoxifenil)oxazol-2-il]-[2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il) etil]amina (60): Una mezcla de (S)-4-(isotiocianato-2-(4-nitrofenil)etil)-2-feniltiazol, 53, (300 mg, 0,81 mmol), 1-azido-1-(3-metoxifenil}etanona (382 mg, 2,0 mmol) y PPh3 (0,8 g, unido al polímero, ~3 mmol/g) en dioxano (6 ml) se calienta a 90 °C durante 20 minutos. Se enfría la solución de reacción a temperatura ambiente y el disolvente se retira al vacío, y el residuo resultante se purifica sobre sílice, proporcionando 300 mg (74 % de rendimiento) del producto deseado en forma de un sólido de color amarillo. RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 88,02 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,92-7,99 (m, 2H), 7,42-7,47 (m, 3H), 7,22­ 7,27 (m, 3H), 6,69-7,03 (m, 4H), 6,75-6,78 (m, 1H), 5,26 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,83 (s, 4H), 3,42-3,45 (m, 2H).
Preparación de ácido 4-{(S)-2-[5-(3-metoxifenil)oxazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico (61): Se disuelve [5-(3-metoxifenil)oxazol-2-il]-[2-(4-nitrofenil)-1-(2-feniltiazol-4-il) etil]amina, 60, (300 mg, 0,60 mmol) en MeOH (15 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p), y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se retira a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (10 ml) y se trata con SO3-piridina (190 mg, 1,2 mmol). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo que se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa, proporcionando 0,042 g del producto deseado en forma de una sal de amonio. RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 87,99 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,46-7,50 (m, 3H), 7,23-7,29 (m, 3H), 7,04-7,12 (m, 6H), 6,78 (dd, J = 8,4 y 2,4 Hz, 1H), 5,16 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,29-3,39 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 13,8 y 8,1 Hz, 1H).
Los siguientes son ejemplos no limitantes del segundo aspecto de la Categoría IX de la presente divulgación.
Figure imgf000096_0001
Ácido (S)-4-(2-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino )-2-(2-feniltiazol-4-il)etil)-fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,97­ 7,94 (m, 2H), 7,73-7,70 (m, 2H), 7,44-7,39 (m, 6 H), 7,25 (s, 1H), 7,12 (s, 4H), 5,29 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 3,35-3,26 (m, 2H).
Figure imgf000096_0002
Ácido 4-((S)-2-(5-propil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,59-7,54 (m, 2H), 7,17-7,03 (m, 6 H), 5,13 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,32-3,13 (m, 2H), 2,81 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 1,76-1,63 (h, 6 H, J = 7,4 Hz), 0,97 (t, 3H, J = 7,3 Hz).
Figure imgf000096_0003
Ácido 4-((S)-2-(5-bencil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 (m, 2H), 7,49-7,45 (m, 2H), 7,26-7,16 (m, 5H), 7,05-6,94 (m, 6 H), 5,04 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 4,07 (s, 2H), 3,22-3,04 (m, 2H).
Figure imgf000096_0004
Ácido 4-((S)-2-(5-(naftalen-1-ilmetil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 8,08-8,05 (m, 1H), 7,89-7,80 (m, 2H), 7,55-7,43 (m, 6 H), 7,11-7,00 (m, 6 H), 5,08 (t, 1H, J = 7,1 Hz), 4,63 (s, 2H), 3,26-3,08 (m, 2H).
Figure imgf000096_0005
Ácido 4-((S)-2-(5-((metoxicarbonil)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,48-7,44 (m, 2H), 7,03-6,92 (m, 6 H), 5,02 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,30 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 3,22-3,02 (m, 2H).
Figure imgf000097_0001
Ácido 4-((S)-2-(5-((2-metiltiazol-4-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: 1H(CDaOD): 8 7,60-7,56 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,15-7,12 (m, 2H), 7,09-7,03 (c, 4H, J = 8,7 Hz), 5,14 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 4,28 (s, 2H), 3,33-3,14 (m, 2H), 2,67 (s, 3H).
Figure imgf000097_0002
Ácido 4-{(S)-2-[4-(2,4-difluorofenil)tiazol-2-ilamino]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 8,06-8,02 (c, 1H, J = 6 , 8 Hz), 7,59-7,54 (m, 2H), 7,16-7,08 (m, 6 H), 7,01-6,88 (m, 4H), 5,20 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 3,36­ 3,17 (m, 2H).
Figure imgf000097_0003
Ácido (S)-4-{2-[4-(etoxicarbonil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 8,02­ 7,99 (m, 2H), 7,54-7,45 (m, 4H), 7,26 (s, 1H), 7,08 (s, 4H), 5,26 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 4,35-4,28 (c, 2H, J = 6,9 Hz), 3,38­ 3,18 (m, 2H), 1,36 (t, 3H, J = 7,2 Hz).
Figure imgf000097_0004
Ácido (S)-4-{2-[4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,96 (m, 2H), 7,50-7,46 (m, 3H), 7,21 (s, 1H), 7,10-7,04 (m, 4H), 6,37 (s, 1H), 5,09 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 4,17-4,10 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 3,54 (s, 2H), 3,35-3,14 (m, 2H), 1,22 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Figure imgf000097_0005
Ácido (S)-4-{2-[4-(4-acetamidofenil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 8,11 (m, 2H), 7,82-7,80 (m, 2H), 7,71-7,61 (m, 6 H), 7,40 (s, 1H), 7,23 (s, 4H), 5,32 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 3,51-3,35 (m, 2H), 2,28 (s, 3H).
Figure imgf000098_0001
Ácido (S)-4-[2-(4-fenMtiazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol^-il)etM]fenilsulfámico: 1H (CD3OD): 8 8,03-7,99 (m, 2H), 7,75­ 7,72 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,53-7,48 (m, 3H), 7,42 (m, 4H), 7,12 (s, 4H), 6 , 8 6 (s, 1H), 5,23 (t, 1H, J = 7,2 Hz), 3,40-3,27 (m, 2H).
Figure imgf000098_0002
Ácido (S)-4-{2-[4-(4-(metoxicarbonil)fenil)tiazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 8,04-8,00 (m, 4H), 7,92-7,89 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 7,53-7,49 (m, 3H), 7,30 (s, 1H), 7,15 (s, 4H), 7,05 (s, 1H), 5,28 (t, 1H, J = 6,9 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,35-3,24 (m, 2H).
Figure imgf000098_0003
Ácido 4-{(S)-2-[4-(etoxicarbonil)tiazol-2-ilamino]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (CD3OD): 8 7,43-7,38 (m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,00-6,94 (m, 3H), 6,89 (s, 4H), 5,02 (t, 1H, J = 7,0 Hz), 4,16-4,09 (c, 2H, J = 7,1 Hz), 3,14-2,94 (m, 2H), 1,17 (t, 3H, J = 7,1 Hz).
Figure imgf000098_0004
Ácido (S)-4-[2-(4-(metoxicarbonil)tiazol-5-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil]fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,97-8,00 (m, 3H), 7,48-7,52 (m, 3H), 7,22 (s, 1H), 7,03-7,13 (m, 4H), 4,74 (t, J = 6 , 6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,28­ 3,42 (m, 2H).
Figure imgf000098_0005
Ácido (S)-4-[2-(5-feniloxazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil]-fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4 ) 8 7,94­ 7,96 (m, 2H), 7,45-7,49 (m, 5H), 7,32 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,12 (s, 4H), 7,05 (s, 1H), 5,15 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 14,1 y 8,4 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 14,1 y 8,4 Hz, 1H).
Figure imgf000098_0006
Ácido (S)-4-{2-[5-(4-acetamidofenil)oxazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4 ) 8 7,92-7,94 (m, 2H), 7,55-7,58 (m, 2H), 7,39-7,50 (m, 5H), 7,26 (s, 1H), 7,12 (s, 4H), 7,02 (s, 1H0), 5,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,13-3,38 (m, 2H), 2,11 (s, 3H).
Figure imgf000099_0001
Ácido 4-((S)-2-(5-(2,4-difluorofenil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4 ) 8 7,97-7,99 (m, 2H), 7,54-7,62 (m, 1H), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,28 (s, 1H), 7,12 (s, 4H), 6,97-7,06 (m, 3H), 5,15-5,20 (m, 1H), 3,28-3,40 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 13,8 y 8,4 Hz, 1H).
Figure imgf000099_0002
Ácido 4-{(S)-2-[5-(3-metoxifenil)oxazol-2-ilamino]-2-[(2-tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4 ) 8 7,55-7,60 (m, 2H), 7,26 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04-7,15 (m, 8 H), 6,77-6,81 (m, 1H), 5,10 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,29-3,36 (m, 1H), 3,15 (dd, J = 14,1 y 8,4 Hz, 1H).
Figure imgf000099_0003
Ácido (S)-4-[2-(4,6-dimetilpirimidin-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil]fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,00-7,10 (m, 5H), 6,44 (s, 1H), 5,50 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,04-3,22 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,27 (s, 6 H).
Figure imgf000099_0004
Ácido (S)-4-[2-(4-hidroxi-6-metilpirimidina-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil]fenilsulfámico: RMN de 1H (300 MHz, MeOH-d4) 8 7,44 (d, J = 8,4 Hz,2H), 6,97-7,10 (m, 4H), 5,61 (s, 1H), 5,40-5,49 (m, 1H), 3,10-3,22 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
El primer aspecto de la Categoría X de la presente divulgación se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000099_0005
en la que R1 es heteroarilo y R4 se describe con mayor detalle en el presente documento en la siguiente Tabla XIX.
TABLE XIX
Figure imgf000099_0006
continuación
Figure imgf000100_0001
Los compuestos de acuerdo con el primer aspecto de la Categoría X se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema XXII y descrito en el presente documento a continuación en el Ejemplo 23.
Esquema XXII
Figure imgf000101_0001
Ejemplo 23
Ácido 4-((S)-2-(2-(3-dorofeml)acetamido)-2-(2-(tiofen-2-N)oxazol-4-N)etM)femlsulfámico (64)
Preparación de sal bromhidrato de (S)-2-(-[(tiofen-2-il)oxazol-4-il]etanamina (62): Una mezcla de 4-bromo-1-(4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato (S)-terc-butílico, 7, (38,7 g, 100 mmol) y tiofen-2-carboxamida (14 g, 110 mmol) (comercializada por Alfa Aesar) en CH3CN (500 ml) se calienta a reflujo durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se añade éter dietílico (200 ml) a la solución. El precipitado que se forma se recoge por filtración. El sólido se seca al vacío, proporcionando el producto deseado que se puede usar en la siguiente etapa sin purificación.
Preparación de 2-(3-clorofenil)-W-{(S)-2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiofen-2-il)oxazol-4-il]etil}acetamida (63): A una solución de HBr de (S)-2-(4-nitrofenil)-1-[(tiofen-2-il)oxazol-4-il]etanamina, 47, (3,15 g, 10 mmol), ácido 3-clorofenil-acético (1,70 g, 10 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,70 g, 5,0 mmol) en DMF (50 ml) a 0 °C, se añade 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (1,90 g, 10 mmol), seguida de trietilamina (4,2 ml, 30 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos luego a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con solución acuosa de HCl 1 N, solución acuosa de NaHCO3 al 5 %, agua y salmuera, y se seca sobre Na2SO4. El disolvente se retira al vacío, proporcionando el producto deseado que se usa sin purificación adicional.
Preparación de ácido -((S)-2-(2-(3-clorofenil)acetamido)-2-(2-(tiofen-2-il)oxazol-4-il)etil)fenilsulfámico (64): Se disuelve -(3-clorofenil)-W-((S)-2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiofen-2-il)oxazol-4-il]etil}acetamida, 63, (3 g) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p), y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se retira a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,157 g). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo que se añade una solución al 7 % de NH4OH. Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se puede purificar mediante cromatografía de fase inversa, proporcionando el producto deseado en forma de la sal de amonio.
El segundo aspecto de la Categoría X de la presente divulgación se refiere a compuestos que tienen la fórmula:
Figure imgf000102_0001
en la que R1 es arilo, y R2 y R3 se describen con mayor detalle en el presente documento en la siguiente Tabla XX.
TABLE XX
Figure imgf000102_0002
Los compuestos de acuerdo con el segundo aspecto de la Categoría X se pueden preparar mediante el procedimiento resumido en el Esquema XXIII y descrito en el presente documento a continuación en el Ejemplo 24.
Esquema XXIII
Figure imgf000103_0001
Ejemplo 24
Ácido {4-[2-(S)-(4-etiloxazol-2-il)-2-fenilacetilaminoetil]-fenil}sulfámico (67)
Preparación de (S)-1-(4-etiloxazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etanamina (65): Una mezcla de éster ferc-butílico de ácido [1-(S)-carbamoil-2-(4-nitrofenil}etil-carbámico, 1, (10 g, 32,3 mmol) y 1-bromo-2-butanona (90 %, 4,1 ml, 36 mmol) en CH3CN (500 ml) se calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfría hasta la temperatura ambiente y se añade éter dietílico a la solución, y se retira el precipitado que se forma por filtración y se usa sin purificación adicional.
Preparación de W-[1-(4-etiloxazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2-fenil-acetamida (6 6 ): A una solución de (S)-1-(4-etiloxazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etanamina, 65, (2,9 g, 11 mmol), ácido fenilacético (1,90 g, 14 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,94 g, 7,0 mmol) en DMF (100 ml) a 0 °C, se añade 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (2,68 g, 14 mmol) seguida de trietilamina (6,0 ml, 42 mmol). La mezcla se agita a 0 °C durante 30 minutos luego a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con EtOAc. La fase orgánica combinada se lava con solución acuosa de HCl 1 N, solución acuosa de NaHCO3 al 5 %, agua y salmuera, y se seca sobre Na2SO4. El disolvente se retira al vacío, proporcionando el producto deseado que se usa sin purificación adicional.
Preparación de ácido {4-[2-(S)-(4-etiloxazol-2-il)-2-fenilacetilaminoetil]-fenil}sulfámico (67): Se disuelve N-[1-(4-etiloxazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2-fenil-acetamida, 6 6 , (0,260 g) en MeOH (4 ml). Se añade una cantidad catalítica de Pd/C (10 % p/p), y la mezcla se agita en una atmósfera de hidrógeno 18 horas. La mezcla de reacción se filtra a través de un lecho de CELITE™ y el disolvente se retira a presión reducida. El producto en bruto se disuelve en piridina (12 ml) y se trata con SO3-piridina (0,177 g, 1,23). La reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos tras lo que se añade una solución al 7 % de NH4OH (10 ml). Después, la mezcla se concentra y el residuo resultante se purifica mediante cromatografía de fase inversa, proporcionando el producto deseado en forma de una sal de amonio.
MÉTODOS
Los compuestos desvelados se pueden usar para prevenir, remitir, reducir al mínimo, controlar y/o atenuar la metástasis tumoral en seres humanos y animales. Los compuestos desvelados también se pueden usar para disminuir la velocidad de crecimiento del tumor primario. Los compuestos desvelados cuando se administran a un sujeto que necesita tratamiento pueden usarse para detener la propagación de las células cancerosas. Como tales, los compuestos desvelados en el presente documento pueden administrarse como parte de una terapia de combinación con uno o más fármacos u otros agentes farmacéuticos. Cuando se usan como parte de la terapia de combinación, la disminución de la metástasis y la reducción del crecimiento del tumor primario producidas por los compuestos desvelados permite un uso más eficaz y eficiente de cualquier terapia farmacéutica o farmacológica que se usa para tratar al paciente. Además, el control de la metástasis por el compuesto desvelado brinda al sujeto una mayor capacidad para concentrar la enfermedad en un solo lugar.
En el presente documento, se desvelan métodos para prevenir la metástasis de tumores malignos u otras células cancerosas, así como para reducir la velocidad de crecimiento del tumor. Los métodos comprenden administrar una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos desvelados a un sujeto diagnosticado con un tumor maligno o células cancerosas o a un sujeto que tiene un tumor o células cancerosas.
Se desvela además en el presente documento el uso de los compuestos desvelados para fabricar un medicamento para prevenir la metástasis de tumores malignos u otras células cancerosas y para retardar el crecimiento del tumor.
Los siguientes son ejemplos no limitantes de cánceres que pueden tratarse mediante los métodos y las composiciones desvelados: Linfoblástica aguda; Leucemia mieloide aguda; Carcinoma adrenocortical; Carcinoma adrenocortical, Infantil; Cáncer del apéndice; Carcinoma de células basales; Cáncer del conducto biliar, Extrahepático; Cáncer de vejiga; Cáncer óseo; Osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno; Glioma del tronco encefálico, Infantil; Tumor cerebral, En adultos; Tumor cerebral, Glioma del tronco encefálico, Infantil; Tumor cerebral, Tumor teratoideo/rabdoideo atípico del sistema nervioso central, Infantil; Tumores embrionarios del sistema nervioso central; Astrocitoma cerebeloso; Astrocitoma cerebral/glioma maligno; Craneofaringioma; Ependimoblastoma; Ependimoma; Meduloblastoma; Meduloepitelioma; Tumores del parénquima pineal de diferenciación intermedia; Tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales y pineoblastoma; Glioma de la vía óptica e hipotalámico; Tumores del cerebro y la médula espinal; Cáncer de mama; Tumores bronquiales; Linfoma de Burkitt; Tumor carcinoide; Tumor carcinoide, gastrointestinal; Tumor teratoideo/rabdoideo atípico del sistema nervioso central; Tumores embrionarios del sistema nervioso central; Linfoma del sistema nervioso central; Astrocitoma cerebeloso; Astrocitoma cerebral/Glioma maligno, Infantil; Cáncer de cuello uterino; Cordoma, Infantil; Leucemia linfocítica crónica; Leucemia mielógena crónica; Trastornos crónicos mieloproliferativos; Cáncer de colon; Cáncer colorrectal; Craneofaringioma; Linfoma cutáneo de linfocitos T; Cáncer de esófago; Familia de tumores de Ewing; Tumor de células germinales extragonadales; Cáncer del conducto biliar extrahepático; Cáncer ocular, Melanoma intraocular; Cáncer ocular, Retinoblastoma; Cáncer de vesícula biliar; Cáncer gástrico (estómago); Tumor carcinoide gastrointestinal; Tumor del estroma gastrointestinal (GIST); Tumor de células germinales, Extracraneal; Tumor de células germinales, Extragonadal; Tumor de células germinales, Ovárico; Tumor trofoblástico gestacional; Glioma; Glioma. Tallo cerebral infantil; Glioma, Astrocitoma cerebral de la infancia; Glioma, Vía óptica infantil e hipotalámica; Leucemia de células pilosas; Cáncer de cabeza y cuello; Cáncer hepatocelular (hígado); Histiocitosis, Célula de Langerhan; Linfoma de Hodgkin; http://www.cancer.gov/cancertopics/types/hodgkinslymphoma/Cáncer hipofaríngeo; Glioma hipotalámico y de la vía óptica; Melanoma intraocular; Tumores de células de los islotes; Cáncer de riñón (células renales); Histiocitosis de células de Langerhans; Cáncer de laringe; Leucemia. Linfoblástica aguda; Leucemia, Mieloide aguda; Leucemia, Linfocítica crónica; Leucemia, Mielógena crónica; Leucemia, de células pilosas; Cáncer de labio y de la cavidad oral; Cáncer de hígado; Cáncer de pulmón, No microcítico; Cáncer de pulmón, Microcítico; Linfoma, Relacionado con SIDA; Linfoma, Burkitt; Linfoma, Cutáneo de linfocitos T; Linfoma, Hodgkin; Linfoma, No de Hodgkin; Linfoma, Sistema nervioso central primario; Macroglobulinemia, Waldenstrom; Histiocitoma fibroso maligno de hueso y osteosarcoma; Meduloblastoma; Melanoma; Melanoma, Intraocular (ojo); Carcinoma de células de Merkel; Mesotelioma; Cáncer de cuello escamoso metastásico con primario oculto; Cáncer de boca; Síndrome de neoplasia endocrina múltiple, (Infantil); Mieloma múltiple/Neoplasia de células plasmáticas; Micosis fungoides; Síndromes mielodisplásicos; Enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas; Leucemia mielógena, Crónica; Leucemia mieloide, Aguda de adulto; Leucemia mieloide, Aguda infantil; Mieloma, múltiple; Trastornos mieloproliferativos, Crónica; Cáncer de la cavidad nasal y del seno paranasal; Cáncer nasofaríngeo; Neuroblastoma; Cáncer broncopulmonar no microcítico; Cáncer oral; Cáncer de la cavidad oral; Cáncer orofaríngeo; Osteosarcoma e histiocitoma fibroso maligno de hueso; Cáncer de ovario; Cáncer epitelial de ovario; Tumor de células germinales ováricas; Tumor ovárico de bajo potencial maligno; Cáncer pancreático; Cáncer de páncreas, Tumores de células de los islotes; Papilomatosis; Cáncer paratiroideo; Cáncer de pene; Cáncer de faringe; Feocromocitoma; Tumores del parénquima pineal de diferenciación intermedia; Pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales; Tumor de la pituitaria; Neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple; Blastoma pleuropulmonar; Linfoma del sistema nervioso central primario; Cáncer de próstata; Cáncer de recto; Cáncer de células renales (riñón); De pelvis renal y uréter, Cáncer de células transicionales; Carcinoma de las vías respiratorias en el que participa el gen NUT en el cromosoma 15; Retinoblastoma; Rabdomiosarcoma; Cáncer de las glándulas salivales; Sarcoma, Familia de tumores de Ewing; Sarcoma, Kaposi; Sarcoma, Tejidos blandos; Sarcoma, Uterino; Síndrome de Sézary; Cáncer de piel (no melanoma); Cáncer de piel (melanoma); Carcinoma de piel, de células de Merkel; Cáncer broncopulmonar microcítico; Cáncer del intestino delgado; Sarcoma de tejidos blandos; Carcinoma de células escamosas, Cáncer escamoso de cuello con primario oculto, Metastásico; Cáncer de estómago (gástrico); Tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales; Linfoma de linfocitos T, Cutáneo; Cáncer de testículos; Cáncer de garganta; Timoma y carcinoma tímico; Cáncer de tiroides; Cáncer de células transicionales de la pelvis renal y el uréter; Tumor trofoblástico, Gestacional; Cáncer de la uretra; Cáncer de útero, Endometrial; Sarcoma uterino; Cáncer de vagina; Cáncer de vulva; Macroglobulinemia de Waldenstrom; y Tumor de Wilms.
Estudio in vivo de la metástasis Se seleccionó un total de 50 ratones macho NCr nu/nu de 5-6 semanas para el siguiente ensayo in vivo. Se cultivaron células tumorales humanas H460-GFP por vía subcutánea en ratones macho NCr nu/nu, tras lo que se recogieron los tumores resultantes. Tras la recogida, los ratones NCr nu/nu receptores de este estudio recibieron fragmentos de tumores trasplantados mediante implante ortotópico quirúrgico (SOI). Se anestesió cada animal con isofurano y se esterilizó el área quirúrgica con yodo y alcohol. Se realizó una incisión transversal de aproximadamente 1,5 cm de largo en la pared torácica izquierda de los ratones con un par de tijeras quirúrgicas. Se realizó una incisión intercostal entre la tercera y la cuarta costa, y se dejó al descubierto el pulmón izquierdo. Se trasplantaron dos trozos de fragmentos de tumor H460-GFP a la superficie del pulmón con una sutura de nailon quirúrgica 8-0. Se cerró la pared torácica con una sutura de seda 6-0. El pulmón se volvió a inflar mediante la punción intratorácica con una jeringa de 3 cm3 con una aguja 25 G 1 A para extraer el aire restante de la cavidad torácica, Se cerró la pared torácica con suturas quirúrgicas de seda 6 -0. Todos los procedimientos de la operación descrita anteriormente se realizaron con un microscopio de 7 aumentos (Olympus) bajo campanas de flujo laminar con filtro HEPA.
Los ratones tratados se dividieron en cinco grupos que contenían diez ratones cada uno. El grupo I (Control) recibió 100 |jl del vehículo farmacológico dos veces al día durante 15 días. El grupo II recibió 15 mg/kg de taxol por vía intravenosa en los días 6 , 9, 12 y 15. El grupo III recibió 15 mg/kg de taxol por vía intravenosa en los días 6 , 9, 12 y 15, y 15 mg/kg de ácido 4-{(S)-2-[(6)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenil-propanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico, D91, (Compuesto de ensayo) dos veces al día desde el día 3 hasta el día 15. El grupo IV recibió 10 mg/kg de taxol por vía intravenosa los días 6 , 9, 12 y 15, y 15 mg/kg del compuesto de ensayo dos veces al día desde el día 3 hasta el día 15. El grupo V recibió 15 mg/kg del compuesto de ensayo dos veces al día desde el día 3 hasta el día 15. Todos los animales se sacrificaron el día 28.
Cada animal se examinó dos veces a la semana para detectar el tumor primario y la metástasis a través de imágenes abiertas de GFP de los ganglios linfáticos mediastínicos. No se encontró metástasis en ningún otro órgano. Seis ratones del grupo de control murieron antes de finalizar el estudio, pero se evaluaron para detectar tumores y/o metástasis celulares. La siguiente Tabla XXI resume los resultados de este estudio de metástasis in vivo.
TABLA XXI
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E s tu d io s d e l c á n c e r in vivo
M e la n o m a B16
Se estudió la eficacia de los compuestos desvelados como tratamiento para el melanoma. Se inocularon ratones C57BL/6 (6 - 8 semanas de vida, hembras, Taconic Farm) con células de melanoma B16 (5 x 104 células/sitio, s.c.). En el día 4 posterior a la inoculación, los ratones (5/grupo) se trataron (5 días/semana, M-H) con control de vehículo (dos veces al día, i.p.), dosis baja de IL-2 (100.000 UI/ratón, dos veces al día, i.p.), dosis altas de IL-2 (300.000 UI/ratón, dos veces al día, i.p.), o sus combinaciones con D91 (40 mg/kg, dos veces al día, s.c., administrados 30 minutos antes de IL-2). Se registraron los volúmenes tumorales. En un experimento independiente, se trataron ratones inoculados de manera similar con células de melanoma B16 (5 días/semana, M-H) con control de vehículo (dos veces al día, i.p.), IL-2 (300.000 UI/ratón, dos veces al día, i.p.), dosis alta de D91 (40 mg/kg, dos veces al día, s.c.), dosis baja de D91 (10 mg/kg, dos veces al día, s.c.) o la combinación de IL-2 (300.000 UI/ratón, dos veces al día, i.p.) con dosis baja de D91 (10 mg/kg, dos veces al día, s.c., administrados 30 minutos antes de IL-2). Se registraron los volúmenes tumorales.
Como se muestra en la F ig u ra 3 , aunque la dosis alta de IL-2 (0) redujo el volumen del tumor como se esperaba en comparación con el control (□), el tratamiento con una dosis alta de IL-2 en combinación con una dosis alta de D91 (o) redujo significativamente el volumen del tumor en comparación con la dosis alta de IL-2 (0) sola. La F ig u ra 4 es un histograma que representa el volumen tumoral de animales que reciben control (A), dosis alta de IL-2 (B) y dosis alta de IL-2/dosis alta de D91 (C). Los datos representados en la F ig u ra 5 indican que el aumento de los pesos corporales de los animales durante el estudio fue uniforme en cada grupo y no mostró ningún efecto debido a la elección del tratamiento. Como se muestra en la F ig u ra 6 , el tratamiento con una dosis baja de IL-2 en combinación con una dosis alta de D91 (o) redujo significativamente el volumen del tumor frente al control (□), mientras que la dosis baja de IL-2 (0) sola no mostró reducción medible del volumen del tumor al finalizar el estudio el día 22. La F ig u ra 7 es un histograma que representa el volumen tumoral de animales que reciben control (A), dosis baja de IL-2 (B) y dosis baja de IL-2/dosis alta de D91 (C). La F ig u ra 8 muestra la eficacia de los tratamientos con 40 mg/kg, dos veces al día, D9l (o) frente al control del vehículo (□) en el volumen del tumor de melanoma B16.
C a rc in o m a d e c é lu la s rena les
Se estudió la eficacia de los compuestos desvelados como tratamiento contra el carcinoma de células renales. Se inocularon ratones Balb/c (6 - 8 semanas de vida, hembras, Taconic Farm) con células de cáncer renal Renca (5 x 105 células/sitio). En el día 4 posterior a la inoculación, los ratones se dividieron aleatoriamente en 4 grupos (4 ratones/grupo) y se trataron (5 días/semana, M-H) con control de vehículo (dos veces al día, i.p.), IL-2 (100.000 UI/ratón, dos veces al día, i.p.), D91 (40 mg/kg, dos veces al día, s.c., administrado 30 minutos antes de IL-2) o la combinación. Se registraron los volúmenes tumorales.
Como se representa en la F ig u ra 1 y F ig u ra 2 , el ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamino)-3-fenil-propanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico, D91, redujo significativamente el crecimiento del tumor renal y fue tan eficaz como la IL-2 para reducir el volumen del tumor. Además, la combinación de D91 e IL-2 redujo aún más el volumen del tumor.
C á n c e r p a n cre á tico
El cáncer pancreático es una neoplasia maligna del páncreas. Cada año, en Estados Unidos, aproximadamente 42.000 personas son diagnosticadas de esta afección y 35.000 fallecen a causa de la enfermedad ("Pancreatic Cancer -National Cancer Institute, U.S. National Institutes de Health" (2009)). El pronóstico es relativamente malo, pero ha mejorado; la tasa de supervivencia de tres años es ahora del aproximadamente treinta por ciento, pero menos del 5 por ciento de los diagnosticados siguen vivos cinco años después del diagnóstico. La remisión completa todavía es bastante rara (Ghaneh P et al., (agosto de 2007). "Biology and management of pancreatic cancer". Gut 56 (8 ): 1134­ 52).
Se investigó la eficacia de los compuestos desvelados como tratamiento para el cáncer de páncreas. Se trasplantaron 60 machos NCr nu/nu, de 5 a 6 semanas de vida,mediante implante ortotópico quirúrgico (SOI) usando fragmentos de tumor MiaPaCa-2-RFP extraídos de animales de reserva. Los animales se anestesiaron con isoflurano, y el área quirúrgica se esterilizó con yodo y alcohol. Se realizó una incisión de aproximadamente 1,5 cm de largo en el abdomen superior izquierdo del ratón atímico con un par de tijeras quirúrgicas. Se dejó el páncreas al descubierto, y luego se trasplantaron dos trozos de los fragmentos de tumor MiaPaCa-2-RFP de 2 mm3 al páncreas de ratón con suturas quirúrgicas 8-0 (nylon), una vez extraída la cápsula del sitio de trasplante. Se cerró el abdomen con suturas quirúrgicas 6-0 (seda). Todos los procedimientos de la operación descrita anteriormente se realizaron con un microscopio de 7 aumentos (Olympus) bajo campanas de flujo laminar con filtro HEPA.
La dosificación de los animales comenzó tres días después de la implantación del tumor. La dosis alta de gemcitabina fue de 150 mg/kg. La dosis baja de gemcitabina fue de 100 mg/kg. D91 se administró a 20 mg/kg. La gemcitabina se administró i.p., mientras que D91 se administró s.c.
Los animales se dividieron en los siguientes grupos de diez animales, cada uno como se muestra en la Tabla XXII. Como se ha indicado en la Tabla XXII, D91 se administró dos veces al día, mientras que la gemcitabina se administró dos veces a la semana.
TABLA XXII
Figure imgf000107_0001
Como se muestra en la Figura 9, D91, administrado a 20 mg/kg, mostró una reducción significativa del volumen del tumor pancreático en el día 28 (o). Además, la combinación de gemcitabina a dosis baja y 20 mg/kg de D91 (*) mostró una mayor reducción en el volumen del tumor que la gencitabina a dosis baja (X) o D9l solo (o).
En el presente documento, se desvela un método para tratar el carcinoma en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que tiene un carcinoma una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos desvelados.
También se desvela en el presente documento un método para tratar a un sujeto diagnosticado con cáncer, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos desvelados.
Además, en el presente documento, se desvela un método para tratar el carcinoma en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que tiene un carcinoma una composición que comprende:
a) una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos desvelados; y
b) una cantidad eficaz de un fármaco contra el cáncer.
Aún más, se desvela en el presente documento un método para tratar el carcinoma en un sujeto, que comprende administrar al sujeto que tiene un carcinoma una composición que comprende:
a) una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos desvelados; y
b) una cantidad eficaz de un compuesto que inhibe el crecimiento tumoral.
Aún más, en el presente documento, se desvela un método para tratar a un sujeto diagnosticado con cáncer, que comprende administrar al sujeto diagnosticado con cáncer una composición que comprende:
a) una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos desvelados; y
b) una cantidad eficaz de un fármaco contra el cáncer.
Además, se desvela en el presente documento un método para tratar a un sujeto diagnosticado con cáncer, que comprende administrar al sujeto diagnosticado con cáncer una composición que comprende:
a) una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos desvelados; y
b) una cantidad eficaz de un compuesto que inhibe el crecimiento tumoral.
COMPOSICIONES
En el presente documento, se desvelan composiciones que pueden usarse para prevenir la metástasis de células cancerosas en un sujeto, comprendiendo las composiciones una cantidad eficaz de uno o más de los compuestos desvelados en el presente documento. Además, en el presente documento, se desvelan composiciones que pueden usarse para tratar tumores en un ser humano u otro mamífero.
Un aspecto se refiere a una composición que comprende:
a) una cantidad eficaz de uno o más compuestos desvelados en el presente documento; y
b) uno o más ingredientes farmacéuticamente aceptables.
Otro aspecto se refiere a una composición que comprende:
a) una cantidad eficaz de uno o más compuestos desvelados en el presente documento; y
b) una cantidad eficaz de uno o más agentes quimioterapéuticos;
en el que los compuestos desvelados y los agentes quimioterapéuticos pueden administrarse juntos o en cualquier orden.
Una realización se refiere a una composición que comprende:
a) una cantidad eficaz de uno o más compuestos desvelados en el presente documento; y
b) una cantidad eficaz de taxol;
en el que los compuestos desvelados y el taxol se pueden administrar juntos o en cualquier orden.
Otra realización se refiere a una composición que comprende:
a) una cantidad eficaz de uno o más compuestos desvelados en el presente documento; y
b) una cantidad eficaz de gemcitabina;
en el que los compuestos desvelados y la gemcitabina se pueden administrar juntos o en cualquier orden.
Una realización adicional se refiere a una composición que comprende:
a) una cantidad eficaz de uno o más compuestos desvelados en el presente documento; y
b) una cantidad eficaz de erlotinib;
en el que los compuestos desvelados y el erlotinib se pueden administrar juntos o en cualquier orden.
Una realización adicional más se refiere a una composición que comprende:
a) una cantidad eficaz de uno o más compuestos desvelados en el presente documento; y
b) una cantidad eficaz de doxil;
en el que Otra realización adicional más se refiere a una composición que comprende:
los compuestos desvelados y el doxil se pueden administrar juntos o en cualquier orden.
a) una cantidad eficaz de uno o más compuestos desvelados en el presente documento; y
b) una cantidad eficaz de irinotecán;
en el que los compuestos desvelados y el irinotecán se pueden administrar juntos o en cualquier orden.
Otra realización adicional más se refiere a una composición que comprende:
a) una cantidad eficaz de uno o más compuestos desvelados en el presente documento; y
b) una cantidad eficaz de bevacizumab;
en el que los compuestos desvelados y el bevacizumab se pueden administrar juntos o en cualquier orden.
Un "agente quimioterapéutico" o "compuesto quimioterapéutico" es un compuesto químico útil en el tratamiento del cáncer. Los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer que se pueden usar en combinación con los desvelados en el presente documento incluyen, pero sin limitación, inhibidores mitóticos (alcaloides de la vinca). Estos incluyen vincristina, vinblastina, vindesina y Navelbine™ (vinorelbin-5'-noranhidroblastina). En otras realizaciones más, los agentes quimioterapéuticos contra el cáncer incluyen inhibidores de topoisomerasa I, tales como compuestos de camptotecina. Como se usa en el presente documento, los "compuestos de camptotecina" incluyen Camptosar™ (HCl de irinotecán), Hycamtin™ (HCl de topotecán) y otros compuestos derivados de la camptotecina y sus análogos. Otra categoría de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer que pueden usarse en los métodos y las composiciones de la presente divulgación son los derivados de podofilotoxina, tales como etopósido, tenipósido y mitopodozida. La presente divulgación engloba además otros agentes quimioterapéuticos contra el cáncer conocidos como agentes alquilantes, que alquilan el material genético de las células tumorales. Estos incluyen, sin limitación, cisplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, tiofosforamida de trimetileno, carmustina, busulfán, clorambucilo, belustina, mostaza de uracilo, clomafazina y dacarbazina. La presente divulgación abarca antimetabolitos como agentes quimioterapéuticos. Los ejemplos de estos tipos de agentes incluyen arabinósido de citosina, fluorouracilo, metotrexato, mercaptopurina, azatioprima y procarbazina. Una categoría adicional de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer que se pueden usar en los métodos y las composiciones de la presente divulgación incluyen antibióticos. Los ejemplos incluyen, sin limitación, doxorrubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, mitramicina, mitomicina, mitomicina C y daunomicina. Existen numerosas formulaciones liposomales disponibles en el mercado para estos compuestos. La presente divulgación engloba además otros agentes quimioterapéuticos contra el cáncer que incluyen, sin limitación, anticuerpos antitumorales, dacarbazina, azacitidina, amsacrina, melfalán, ifosfamida y mitoxantrona.
Los compuestos desvelados en el presente documento pueden administrarse solos o en combinación con otros agentes antitumorales, que incluyen agentes citotóxicos/antineoplásicos y agentes antiangiogénicos. Los agentes citotóxicos/antineoplásicos se definen como agentes que atacan y destruyen las células cancerosas. Algunos agentes citotóxicos/antineoplásicos son agentes alquilantes, que alquilan el material genético de las células tumorales, por ejemplo, cisplatino, ciclofosfamida, mostaza de nitrógeno, tiofosforamida de trimetileno, carmustina, busulfán, clorambucilo, belustina, mostaza de uracilo, clomafazina y dacabazina. Otros agentes citotóxicos/antineoplásicos son antimetabolitos para las células tumorales, por ejemplo, arabinósido de citosina, fluorouracilo, metotrexato, mercaptopuirina, azatioprima y procarbazina. Otros agentes citotóxicos/antineoplásicos son los antibióticos, por ejemplo, doxorrubicina, bleomicina, dactinomicina, daunorubicina, mitramicina, mitomicina, mitomicina C y daunomicina. Existen numerosas formulaciones liposomales disponibles en el mercado para estos compuestos. Otros agentes citotóxicos/antineoplásicos son inhibidores mitóticos (alcaloides de la vinca). Estos incluyen vincristina, vinblastina y etopósido. Otros agentes citotóxicos/antineoplásicos incluyen taxol y sus derivados, L-asparaginasa, anticuerpos antitumorales, dacarbazina, azacitidina, amsacrina, melfalán, VM-26, ifosfamida, mitoxantrona y vindesina.
Los agentes antiangiogénicos son bien conocidos por los expertos en la materia. Los agentes antiangiogénicos adecuados para su uso en los métodos y las composiciones de la presente divulgación incluyen anticuerpos anti-VEGF, que incluyen anticuerpos humanizados y quiméricos, aptámeros anti-VEGF y oligonucleótidos antisentido. Otros inhibidores conocidos de la angiogénesis incluyen angiostatina, endostatina, interferones, interleucina 1 (incluyendo a y p) interleucina 12, ácido retinoico e inhibidores tisulares de la metaloproteinasa-1 y -2. (TIMP-1 y -2). T ambién se pueden usar moléculas pequeñas, incluyendo las topoisomerasas tales como el razoxano, un inhibidor de la topoisomerasa II con actividad anti-angiogénica, o similares.
Otros agentes contra el cáncer que se pueden usar en combinación con los compuestos desvelados incluyen, pero sin limitación: acivicina; aclarubicina; clorhidrato de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleucina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastat; benzodepa; bicalutamida; clorhidrato de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; clorhidrato de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cisplatino; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; dactinomicina; clorhidrato de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; docetaxel; doxorrubicina; clorhidrato de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; Clorhidrato de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; clorhidrato de epirubicina; erbulozol; clorhidrato de esorubicina; estramustina; fosfato sódico de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; clorhidrato de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracil; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; clorhidrato de gemcitabina; hidroxiurea; clorhidrato de idarrubicina; ifosfamida; ilmofosina; interleucina II (incluyendo la interleucina II recombinante o rIL2), interferón alfa-2a; interferón alfa-2b; interferón alfa-nl; interferón alfa-n3; interferón beta-1a; interferón gamma-1b; iproplatino; clorhidrato de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprólido; clorhidrato de liarozol; lometrexol sódico; lomustina; clorhidrato de losoxantrona; masoprocol; maitansina; clorhidrato de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato sódico; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogillina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; clorhidrato de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisuran; paclitaxel; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfán; clorhidrato de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero sódico; porfiromicina; prednimustina; clorhidrato de procarbazina; puromicina; clorhidrato de puromicina; pirazofurina; riboprina; rogletimida; safingol; clorhidrato de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato sódico; esparsomicina; clorhidrato de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptonigrina; estreptozocina; sulofenur; talisomicina; tecogalán sódico; tegafur; clorhidrato de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; clorhidrato de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorrelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; clorhidrato de zorubicina. Otros fármacos antineoplásicos incluyen, pero sin limitación: 20-epi-1,25-dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleucina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; anastrozol; andrografólido; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética anti-dorsalizante 1; antiandrógeno, carcinoma de próstata; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores de genes de la apóptosis; reguladores de la apóptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta-lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidores de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; sulfoximina de butionina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; IL-2 de la viruela aviar; capecitabina; carboxamida-amino- triazol; carboximidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS); castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; sulfonamida de cloroquinoxalina; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8 ; derivados de criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamil; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol, 9-; dioxamicina; difenil-espiromustina; docetaxel; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebseleno; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etopósido; exemestano; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorubicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texapirina de gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutatión; hepsulfam; herregulina; hexametilen-bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del factor de crecimiento 1 similar a la insulina; agonistas del interferón; interferones; interleucinas; iobenguano; yododoxorubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetrón; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamelarina N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de la leucemia; interferón alfa leucocítico; leuprolida estrógeno progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido de disacárido lipófilo; compuestos de platino lipófilos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecán; texafirina de lutecio; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario defectuoso; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina de factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A sk de pared celular de miobacteria; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia basada en el supresor 1 de tumores múltiples; agente contra el cáncer de mostaza; micaperóxido B; extracto de la pared celular de micobacteria; miriaporona; W-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; 06-benzilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron; ondansetron; oracina; inductor de citocina oral; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel; derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosano sódico; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanil; clorhidrato de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero sódico; porfiromicina; prednisona; propil-bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteasoma; modulador inmunitario basado en la proteína A; inhibidor de la proteína quinasa C; inhibidores de la proteína quinasa C, microalgal; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno-hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de farnesil proteína transferasa ras; inhibidores de ras; inhibidores de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de la senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de unión al antígeno de cadena sencilla; sizofiran; sobuzoxano; borocaptato sódico; fenilacetato sódico; solverol; proteína de unión a la somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramin; swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; metyoduro de tamoxifeno; tauromustina; tazaroteno; tecogalán sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de la telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinán; hormona estimulante tiroidea; etiopurpurina de etilo y de estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre pluripotenciales; inhibidores de la transducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de tirosina quinasa; tirfostinas; Inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor de crecimiento derivado del seno urogenital; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema de vector, terapia génica eritrocítica; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinixaltina; vitaxina; vorozol; zanoterona; zeniplatino; zilascorb; y estimalámero de zinostatina. En una realización, el fármaco contra el cáncer es 5-fluorouracilo, taxol o leucovorina.
La expresión "cantidad eficaz", como se usa en el presente documento, significa "una cantidad de uno o más ácidos fenilsulfámicos, eficaz a las dosis y durante los períodos de tiempo necesarios para lograr el resultado deseado o terapéutico". Una cantidad eficaz puede variar de acuerdo con factores conocidos en la técnica, tales como el estado de la enfermedad, la edad, el sexo y el peso del ser humano o animal que se está tratando. Aunque, en los ejemplos del presente documento, se pueden describir determinadas pautas posológicas, un experto en la materia apreciará que la pauta posológica puede modificarse para proporcionar una respuesta terapéutica óptima. Por lo tanto, no es posible especificar una "cantidad eficaz" exacta. Por ejemplo, pueden administrarse varias dosis divididas a diario o puede reducirse la dosis proporcionalmente según indiquen las exigencias de la situación terapéutica. Además, las composiciones de la presente divulgación se pueden administrar tan frecuentemente como sea necesario para alcanzar una cantidad terapéutica.
Si bien se han ilustrado y descrito realizaciones particulares de la presente divulgación, sería evidente para los expertos en la materia que se pueden realizar otros diversos cambios y modificaciones sin apartarse del alcance de la divulgación. Por lo tanto, se pretende cubrir en las reivindicaciones adjuntas todos los cambios y modificaciones que se encuentren dentro del alcance de la presente divulgación.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto para su uso en la prevención, remisión, reducción al mínimo, control y/o atenuación de la metástasis tumoral en un ser humano que tiene un glioma, compuesto que tiene la fórmula I:
Figure imgf000112_0001
en la que R es una unidad de tiazolilo sustituida o no sustituida que tiene la fórmula:
Figure imgf000112_0002
R2, R3 y R4 son cada uno independientemente:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
iii) alquenilo C2-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
iv) alquinilo C2-C6 lineal o ramificado sustituido o no sustituido;
v) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido;
vi) heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido;
iv) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; o
viii) R2 y R3 forman juntos un anillo saturado o insaturado que tiene de 5 a 7 átomos; en la que de 1 a 3 átomos pueden ser opcionalmente heteroátomos seleccionados entre oxígeno, nitrógeno y azufre;
Z es una unidad que tiene la fórmula:
Figure imgf000112_0003
R1 se selecciona entre:
i) hidrógeno;
ii) hidroxilo;
iii) amino;
iv) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
v) alcoxi C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
vi) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido;
iv) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido; o
viii) heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido;
L es una unidad enlazadora que tiene la fórmula:
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
cada Q y Q1 es independientemente:
i) -C(O)-;
ii) -NH-;
iii) -C(O)NH-;
iv) -NHC(O)-;
v) -NHC(O)NH-;
vi) -NHC(O)O-;
vii) -C(O)O-;
viii) -C(O)NHC(O)-;
ix) -O-;
x) -S-;
xi) -SO2-;
xii) -C(=NH)-;
xiii) -C(=NH)NH-;
xiv) -NHC(=NH)-; o
xv) -NHC(=NH)NH-;
cada R5a y R5b es independientemente:
i) hidrógeno;
ii) hidroxi;
iii) halógeno;
iv) alquilo C1-C6 lineal o ramificado sustituido o no sustituido; o
v) una unidad que tiene la fórmula:
-[C(R7aR7b)]tR8
cada R7a y R7b es independientemente:
i) hidrógeno; o
ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
R8 es:
i) hidrógeno;
ii) alquilo C1-C6 lineal, ramificado o cíclico sustituido o no sustituido;
iii) arilo C6 o C10 sustituido o no sustituido;
iv) heteroarilo C1-C9 sustituido o no sustituido; o
v) heterocíclico C1-C9 sustituido o no sustituido;
cada R6a y R6b es independientemente:
i) hidrógeno; o
ii) alquilo C1-C4 lineal o ramificado;
el índice n es 0 o 1; los índices t, w y x son cada uno independientemente de 0 a 4; los índices y y z son cada uno independientemente 0 o 1; o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto como se expone en la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el uso es en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente quimioterapéutico contra el cáncer o un agente citotóxico/antineoplásico.
3. Un compuesto como se expone en la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el agente quimioterapéutico contra el cáncer o el agente citotóxico/antineoplásico se selecciona entre taxol, IL-2, gemcitabina, erlotinib, doxilo, irinotecán y bevacizumab.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto tiene la fórmula:
Figure imgf000113_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto se selecciona entre:
Ácido (S)-4-[2-benzamido-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(2-fluorofenil)acetamido]etil}fenil-sulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(3-fluorofenil)acetamido)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s)-4-(2-(2-(2,3-difluorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-(2-(2-(3,4-difluorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(2-(2-d orofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(2-(3-clorofenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(3-hidroxifenil)acetamido)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(2-metoxifenil)acetamido)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(2-(3-metoxifenil)acetamido)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-fenilpropanamido)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(2-(3,4-dimetoxifenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(2-(2,3-dimetoxifenil)acetamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)-fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(3-(3-clorofenil)propanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(2-metoxifenil)propanamido)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(3-metoxifenil)propanamido)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(3-(4-metoxifenil)propanamido)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-{2-[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazin-1-il)acetamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}femlsulfámico;
Ácido (s )-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(5-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidropinmidm-1(2H)-il)acetamida]etil}femlsulfámico; Ácido (s )-4-[2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-carboxamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]-fenilsulfámico;
Ácido 4-(s )-2-(2-(2-clorofenil)acetamido)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)-fenilsulfámico;
Ácido 4-(s )-2-(2-(3-metoxifenil)acetamido)-2-(2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il)etil)-fenilsulfámico;
Ácido 4-{(s )-2-(3-fenilpropanamido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(s )-2-(3-(3-clorofenil)propanamido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-fenilsulfámico;
Ácido 4-{(s )-2-[2-(3-fluorofeml)acetamida]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}-femlsulfámico;
Ácido (s )-4-{2-[2-(2,5-dimetiltiazol-4-il)acetamida]-2-(4-etiltiazol-2-il]etil}-femlsulfámico;
Ácido (s )-4-{2-[2-(2,4-dimetiltiazol-5-il)acetamida]-2-(4-metiltiazol-2-iletil}-fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[3-(tiazol-2-il)propanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(4-etiltiazol-2-il)acetamida]etil}fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-{2-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)acetamida]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(s )-2-[2-(4-etil-2,3-dioxopiperazin-1-il)acetamida]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(2,3-difenilpropanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(2-metoxifenil)-3-fenilpropanamido]-etil)fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-fluorofenil)-3-fenilpropanamido]-etil}fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-metoxifenil)-3-fenilpropanamido]-etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(s )-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-[2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-oxo-4-fenilbutanamido)-etil]fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(4-etiltiazol-2-il)-2-(5-metil-4-oxohexanamido)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-{2-[4-(3,4-dihidro-2H-benzo[6][1,4]dioxepin-7-il)-4-oxobutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-{2-[4-(2,3-dimetoxifenil)-4-oxobutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[4-oxo-4-(piridin-2-il)butanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-{2-[4-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-6-il)-4-oxobutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico; Ácido (s )-4-(2-(4-ferc-butoxi-4-oxobutanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(4-etoxi-4-oxobutanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(3-bencilureido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)femlsulfámico;
Ácido 4-{[(s )-2-(2-etiltiazol-4-il)-2-(3-(R)-1metoxi-1-oxo-3-femlpropan-2-il)ureido]etil}femlsulfámico;
Ácido 4-{(s )-2-(3-bencilureido)-2-{2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido {4-(s )-[2-fenilmetanosulfonilamin-2-(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]-fenilsulfámico;
Ácido 4-{(s )-2-[(2-metiltiazol-4-il)metilsulfonamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido {4-(s )-[2-femlmetanosulfomlamm-2-(2-etiltiazol-4-il)etil]feml}-sulfámico;
Ácido {4-(s )42-(3-metoxifenil)metanosulfonilamin-2-(2-etiltiazol-4-il)etil]fenil}sulfámico;
Éster metílico del ácido (s )-4-{[1-(2-etiltiazol-4-il)-2-(4-sulfoaminofenil)etilsulfamoil]metil}-benzoico;
Ácido (s )-4-[2-(2-etiltiazol-4-il)-2(1-metiMH-imidazol-4-sulfonamido)etil]-femlsulfámico;
Ácido 4-{(s )-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]-2-(2,2,2-trifluoroetilsulfonamido)-etil}fenilsulfámico;
Ácido {4-(s )42-(feniletanosulfonilamin)-2-(2tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]-fenil}sulfámico;
Ácido {4-(s )-[3-(fenilpropanosulfonilamin)-2-(2tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]-fenil}sulfámico;
Ácido (s )-{4-[2-(4-metil-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina-7-sulfonilamino)-2-(2-tiofen-2-iltiazol-4-il)etil]fenil}sulfámico;
Ácido 4-{(s )-2-(4-acetamidofenilsulfonamido)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil]fenilsulfámico;
Ácido 4-{(s )-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-[4-(3-metoxifenil)-tiazol-2-ilamino]etil}fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(4-((2-metoxi-2-oxoetil)carbamoil)tiazol-5-ilamino)2-(2-etiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico;
Ácido 4-((s )-2-(5-(1-W-(2-metoxi-2-oxoetil)-1-H-indol-3-il)oxazol-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil))fenilsulfámico; Ácido 4-(s )-2-(5-(2-metoxifenil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil)-fenilsulfámico;
Ácido 4-((s )-2-(5-((s )-1-(ferc-butoxicarbonil)-2-feniletil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico; Ácido (s )-4-(2-(5-(4-metoxicarbonil)fenil)oxazol-2-ilamino)2-(2-metiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(5-(3-metoxibencil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil)-fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(2-metiltiazol-4-il)2-(5-feniloxazol-2-ilamino)etil)fenilsulfámico;
Ácido 4-((s )-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(3-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)-etil)fenilsulfámico;
Ácido (s )-4-(2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-(4-(4-fluorofenil)tiazol-2-ilamino)etil)-fenilsulfámico;
Ácido 4-((S)-2-(2-cidopropiltiazol-4-il)-2-(4-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)-etil)fenilsulfámico;
Ácido 4-((s)-2-(2-cidopropiltiazol-4-il)-2-(4-(2,4-difluorofenil)tiazol-2-ilamino)-etil)fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-(2-(4-(3-metoxibencil)tiazol-2-ilamino)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico;
Éster metílico del ácido (S)-{5-[1-(2-etiltiazol-4-il)-2-(4-sulfoaminofeml)etilamino]-2-metil-2H-[1,2,4]tnazol-3-il}carbámico;
Ácido 4-{(S)-2-[4-(2-metoxifenil)tiazol-2-ilamino)-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil]fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[5-(3-metoxifenil)oxazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[4-(2,4-difluorofeml)tiazol-2-ilamino]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil]femlsulfámico;
Ácido (S)-4-{2-[4-(etoxicarboml)tiazol-2-ilamino]-2-(2-femltiazol-4-il)etil}-femlsulfámico;
Ácido (S)-4-{2-[4-(2-etoxi-2-oxoetil)tiazol-2-ilammo]-2-(2-femltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-{2-[4-(4-acetamidofeml)tiazol-2-ilamino]-2-(2-femltiazol-4-il)etil}femlsulfámico;
Ácido (S)-4-[2-(4-feniltiazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil]fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-{2-[4-(4-(metoxicarboml)feml)tiazol-2-ilammo]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[4-(etoxicarbonil)tiazol-2-ilamino]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-[2-(4-(metoxicarboml)tiazol-5-ilamino)-2-(2-femltiazol-4-il)etil]-femlsulfámico;
Ácido (S)-4-[2-(5-feniloxazol-2-ilamino)]-2-(2-feniltiazol-4-il)fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-{2-[5-(4-acetamidofenil)oxazol-2-ilamino]-2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-((S)-2-(5-(2,4-difluorofenil)oxazol-2-ilamino)-2-(2-feniltiazol-4-il)etil)fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[5-(3-metoxifenil)oxazol-2-ilamino]-2-[(2-tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil]fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-[2-(4,6-dimetilpirimiden-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil]-fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-[2-(4-hidroxi-6-metilpinmidin-2-ilamino)-2-(2-metiltiazol-4-il)etil]femlsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbomlamino)-3-femlpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}femlsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(R)-2-(ferc-butoxicarbomlamm)-3-femlpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Éster ferc-butílico de ácido {1-[1-(5-etiltiazol-2-il)-(S)-2-(4-sulfoaminofenil)etilcarbamoil]-(S)-2-feniletil}metil carbámico;
Éster ferc-butílico de ácido {(S)-2-fenil-1-[1-(4-feniltiazol-2-il)-(S)-2-(4-sulfoaminofenil)etilcarbamoil]etil}carbámico; Ácido 4-{(S)-2-(S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-fenilpropanoamido-2-(2-feniltiazol-4-il)}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-(tiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-(4-metiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-(4-propiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-ferc-butiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-ciclopropiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-ciclohexiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico;
Éster ferc-butílico de ácido 4-{(S)-2-fenil-1-[1-(2-feniltiazol-4-il)-(S)-2-(4-sulfoaminofenil)etilcarbamoil]etil}carbámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-etil-5-metiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido)-2-[4-(3,3,3-trifluoropropil)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[4-(2,2-difluorociclopropil)tiazol-2-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-244-(metoximetil)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-(4-(etoxicarbonilamin)tiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-(5-feniltiazo)-2-il))etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-ferc-butiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-etil-5-feniltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[4-(3,4-dimetilfenil)tiazol-2-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[4-(4-clorofenil)tiazol-2-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-(4-feniltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-4-(tiofen-2-il)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbinil)-3-fenilpropion-amido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(5,6-dihidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxi-carboml)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbomlamin)-3-fenilpropanamido]-2-(4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[4-(5-clorotiofen-2-il)tiazol-2-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(etoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-(2-metil-tiazol-4-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(2-etiltiazol-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropan-amido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(2-isopropiltiazol-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenil-propan-amido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(2-ciclopropiltiazol-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-(2-[(4-clorofenilsulfonil)metil]tiazol-4-il}-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[2-(ferc-butilsulfonilmetil)tiazol-4-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropionamido]-2-(2-fenil-tiazol-4-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[2-(3-clorotiofen-2-il)tiazol-4-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(3-metiltiofen-2-il)tiazol-4-il}etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{[(S)-2-(2-(furan-2-il)tiazol-4-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenil-propanamido]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-[2-(2-metiltiazol-4-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-fenilpropanamido]-2-(2-pirazina-2-il)tiazol-4-il}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonilamin)-3-feniipropanamido]-24-(2-(6-metil-pindin-3-il)tiazol-4-il}etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-[(S)-2-((S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil]-fenilsulfámico;
Ácido 4-[(S)-24(S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4-ferc-butiltiazol-2-il)etil]-fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-((S)-2-acetamido-3-fenilpropanamido)-2-[4-(tiofen-3-il)tiazol-2-il]etil)fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbonil)-3-metilbutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-{2-[2-(ferc-butoxicarbonil)acetamida]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido (S)-4-{2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[2-(metoxicarbonil)acetamido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-metilbutanamido]-etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbonil)-4-metilpentanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-4-metilpentan-amido]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-((S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-{(S)-2-[2-(metoxicarbonil)acetamida]-3-fenilpropanamido}etil)fenilsulfámico; Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(ferc-butoxicarbonil)-4-metilpentanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico;
Ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-4-metilpentanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfámico; y Ácido (S)-4-{2-[2-(ferc-butoxicarbonil)acetamida]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}-fenilsulfámico.
6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto se selecciona entre:
i)
Figure imgf000116_0001
y
ii)
Figure imgf000116_0002
7. Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1,4 o 5, para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el compuesto está en forma de una sal con un catión seleccionado entre amonio, sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, bismuto y lisina.
8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1,4, 5 o 6 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el uso genera una reducción de la metástasis de al menos un 10 % frente al control.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1,4, 5 o 6 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el uso genera una reducción de la metástasis de al menos aproximadamente el 50 % frente al control.
10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1, 4, 5 o 6 para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el uso genera una reducción de la metástasis de al menos aproximadamente el 80 % frente al control.
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Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2004697A2 (en) 2006-04-07 2008-12-24 The Procter & Gamble Company Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (hptpbeta) and uses thereof
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US8846685B2 (en) 2006-06-27 2014-09-30 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7589212B2 (en) 2006-06-27 2009-09-15 Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7795444B2 (en) 2006-06-27 2010-09-14 Warner Chilcott Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US9096555B2 (en) 2009-01-12 2015-08-04 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
US8883832B2 (en) 2009-07-06 2014-11-11 Aerpio Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
DK2451279T3 (da) 2009-07-06 2019-05-20 Aerpio Therapeutics Inc Benzosulfonamid derivater forbindelser deraf og deres brug til at forhindre metastaser af cancerceller
DK2853265T3 (da) 2009-11-06 2017-11-06 Aerpio Therapeutics Inc Fremgangsmåder til at øge stabiliseringen af hypoxi-inducerbar faktor-1-alpha
KR101823924B1 (ko) * 2010-10-07 2018-01-31 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
JP2014532072A (ja) 2011-10-13 2014-12-04 エアピオ セラピューティックス， インコーポレイテッド 眼疾患の治療
US20130095065A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for Treating Vascular Leak Syndrome and Cancer
EP3936133A1 (en) 2011-11-23 2022-01-12 TherapeuticsMD, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US9301920B2 (en) 2012-06-18 2016-04-05 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US20130338122A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Therapeuticsmd, Inc. Transdermal hormone replacement therapies
US20150196640A1 (en) 2012-06-18 2015-07-16 Therapeuticsmd, Inc. Progesterone formulations having a desirable pk profile
US10806740B2 (en) 2012-06-18 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Natural combination hormone replacement formulations and therapies
US10806697B2 (en) 2012-12-21 2020-10-20 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11246875B2 (en) 2012-12-21 2022-02-15 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US9180091B2 (en) 2012-12-21 2015-11-10 Therapeuticsmd, Inc. Soluble estradiol capsule for vaginal insertion
US10537581B2 (en) 2012-12-21 2020-01-21 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10568891B2 (en) 2012-12-21 2020-02-25 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US10471072B2 (en) 2012-12-21 2019-11-12 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US11266661B2 (en) 2012-12-21 2022-03-08 Therapeuticsmd, Inc. Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositions and methods
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
EP4101297A1 (en) * 2013-03-15 2022-12-14 Aerpio Pharmaceuticals, Inc. Compositions, formulations and methods for treating ocular diseases
US20160185808A1 (en) * 2013-07-25 2016-06-30 Srinivas Ganta Platinum derivatives for hydrophobic formulations
EP3381940B1 (en) 2013-07-29 2022-09-07 Samsung Electronics Co., Ltd. Anti-ang2 antibody
KR102196450B1 (ko) 2013-09-17 2020-12-30 삼성전자주식회사 Tie2와 결합을 유도하는 항 Ang2 항체를 포함하는 항암제
ES2739625T3 (es) 2014-02-19 2020-02-03 Aerpio Therapeutics Inc Proceso para la preparación de N-bencil-3-hidroxi-4-sustituido-piridin-2-(1H)-onas
CN106456614A (zh) * 2014-03-14 2017-02-22 爱尔皮奥治疗有限公司 HPTP‑β抑制剂
KR20170005819A (ko) 2014-05-22 2017-01-16 쎄러퓨틱스엠디, 인코퍼레이티드 천연 복합 호르몬 대체 제형 및 요법
WO2016022813A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Aerpio Therapeutics, Inc. Combination of immunotherapies with activators of tie-2
CN104551003B (zh) * 2014-12-30 2016-08-24 燕山大学 一种以醋酸兰瑞肽为模板制备纳米铂螺旋杆的方法
CN106138019A (zh) * 2015-03-25 2016-11-23 中国科学院大连化学物理研究所 Gpr35受体激动剂及其应用
US10722527B2 (en) 2015-04-10 2020-07-28 Capsugel Belgium Nv Abiraterone acetate lipid formulations
EP3101005A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
EP3101007A1 (en) * 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
US10328087B2 (en) 2015-07-23 2019-06-25 Therapeuticsmd, Inc. Formulations for solubilizing hormones
CN113713101B (zh) 2015-09-23 2023-07-28 视点制药公司 用tie-2的激活剂治疗眼内压的方法
TW201711566A (zh) * 2015-09-28 2017-04-01 拜耳作物科學公司 製備ｎ－（１，３，４－㗁二唑－２－基）芳基甲醯胺之方法
US10286077B2 (en) 2016-04-01 2019-05-14 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone compositions in medium chain oils
AU2017239645A1 (en) 2016-04-01 2018-10-18 Therapeuticsmd, Inc. Steroid hormone pharmaceutical composition
CN105796830A (zh) * 2016-04-19 2016-07-27 王刚 一种治疗鼻旁窦支气管综合征的中药
MX2019000727A (es) 2016-07-20 2019-05-02 Aerpio Therapeutics Inc Anticuerpos monoclonales humanizados que tienen como blanco ve-ptp (hptp-b).
KR102011366B1 (ko) * 2016-11-17 2019-10-14 연세대학교 산학협력단 암 전이 억제제의 스크리닝 방법
MX2020000576A (es) 2017-07-21 2020-09-10 Antabio Sas Compuestos quimicos.
US20190262321A1 (en) * 2018-02-26 2019-08-29 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods of treating diabetic nephropathy using hptpb inhibitors
KR102087044B1 (ko) * 2018-04-30 2020-03-10 인하대학교 산학협력단 Mmp-10 또는 이를 코딩하는 유전자의 발현을 억제하는 제제를 포함하는 암 전이 억제용 조성물
WO2020068653A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Aerpio Pharmaceuticals, Inc. MULTISPECIFIC ANTIBODIES THAT TARGET HPTP - β (VE-PTP) AND VEGF
CN109453195B (zh) * 2018-11-29 2021-04-20 湖南补天药业股份有限公司 一种用于抑制肿瘤细胞的药物组合物
US11253502B2 (en) 2019-04-29 2022-02-22 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Tie-2 activators targeting the Schlemm's canal
US11413242B2 (en) 2019-06-24 2022-08-16 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Formulations of Tie-2 activators and methods of use thereof
KR102249561B1 (ko) 2019-09-24 2021-05-10 충북대학교 산학협력단 N-아릴-2-[(6-부틸-1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로피리도[2,3-d]피리미딘-5-일)설페닐]아세트아마이드를 유효성분으로 함유하는 종양의 예방 및 치료용 조성물
US11613534B2 (en) 2019-10-29 2023-03-28 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Small molecule activators of Tie-2
CN111184726A (zh) * 2020-02-25 2020-05-22 沈阳药科大学 β-内酰胺类化合物的应用
AU2021292526A1 (en) * 2020-06-16 2023-02-16 Mannin Research, Inc. Small molecule VE-PTP inhibitors
CN114456143B (zh) * 2022-02-23 2023-08-15 北京丰帆生物医药科技有限公司 一种uPA的抑制剂及其制备方法和应用

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4673641A (en) 1982-12-16 1987-06-16 Molecular Genetics Research And Development Limited Partnership Co-aggregate purification of proteins
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
DE69332197T2 (de) 1992-03-13 2003-04-17 Organon Teknika Bv Epstein-Barr-Virus verwandte Peptide und Nukleinsäuresegmenten
US5770565A (en) 1994-04-13 1998-06-23 La Jolla Cancer Research Center Peptides for reducing or inhibiting bone resorption
US5688781A (en) 1994-08-19 1997-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating vascular leak syndrome
SI1445322T2 (sl) 1995-06-15 2012-10-30 Crucell Holland Bv Pakirni sistemi za humani rekombinantni adenovirus za gensko terapijo
US20030040463A1 (en) 1996-04-05 2003-02-27 Wiegand Stanley J. TIE-2 ligands, methods of making and uses thereof
AU5154098A (en) 1996-10-31 1998-05-22 Duke University Soluble tie2 receptor
JPH11225351A (ja) 1998-02-04 1999-08-17 Matsushita Electric Ind Co Ltd ページャー機能を備える無線通信装置のメッセージ消去方法および装置
US5980929A (en) 1998-03-13 1999-11-09 Johns Hopkins University, School Of Medicine Use of a protein tyrosine kinase pathway inhibitor in the treatment of retinal ischmemia or ocular inflammation
US5919813C1 (en) 1998-03-13 2002-01-29 Univ Johns Hopkins Med Use of a protein tyrosine kinase pathway inhibitor in the treatment of diabetic retinopathy
AR022303A1 (es) 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
ATE412433T1 (de) * 1999-02-12 2008-11-15 Scripps Research Inst Methoden zur behandlung von tumoren und metastasen unter verwendung einer anti-angiogenen und immun-therapien
US6455035B1 (en) 1999-03-26 2002-09-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietins and methods of use thereof
CA2368670C (en) 1999-03-26 2012-06-05 Chitra Suri Modulation of vascular permeability by means of tie2 receptor activators
EP1046715A1 (en) 1999-04-23 2000-10-25 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Interaction of vascular-endothelial protein-tyrosine phosphatase with the angiopoietin receptor tie-2
WO2000065088A2 (en) 1999-04-26 2000-11-02 Amersham Pharmacia Biotech Ab Primers for identifying typing or classifying nucleic acids
US6342221B1 (en) 1999-04-28 2002-01-29 Board Of Regents, The University Of Texas System Antibody conjugate compositions for selectively inhibiting VEGF
AU5147700A (en) 1999-05-19 2000-12-05 Amgen, Inc. Crystal of a lymphocyte kinase-ligand complex and methods of use
EP1212296B9 (en) 1999-08-27 2006-05-10 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
US6589758B1 (en) 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
DK1292335T3 (da) 2000-06-23 2007-09-17 Bayer Schering Pharma Ag Kombinationer og sammensætninger, som interfererer med VEGF/VEGF og angiopoietin/Tie receptor funktion og deres anvendelse (II)
IL154437A0 (en) 2000-09-27 2003-09-17 Procter & Gamble Melanocortin receptor ligands
AU2002335085A1 (en) 2001-10-25 2003-05-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietins and methods of use thereof
AU2003229627A1 (en) 2002-04-08 2003-10-20 Max-Planck-Gesellschaft Zur Ve-ptp as regulator of ve-cadherin mediated processes or disorders
WO2003090686A2 (en) 2002-04-25 2003-11-06 University Of Connecticut Health Center Using heat shock proteins to improve the therapeutic benefit of a non-vaccine treatment modality
US7507568B2 (en) 2002-09-25 2009-03-24 The Proctor & Gamble Company Three dimensional coordinates of HPTPbeta
US7226755B1 (en) 2002-09-25 2007-06-05 The Procter & Gamble Company HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders
US6946479B2 (en) 2002-11-09 2005-09-20 The Procter & Gamble Company N-sulfonyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
US20050154011A1 (en) 2003-02-20 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Tetrahydroisoquinolnyl sulfamic acids
AR046510A1 (es) 2003-07-25 2005-12-14 Regeneron Pharma Composicion de un antagonista de vegf y un agente anti-proliferativo
US20050158320A1 (en) * 2003-11-12 2005-07-21 Nichols M. J. Combinations for the treatment of proliferative diseases
US8298532B2 (en) 2004-01-16 2012-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion polypeptides capable of activating receptors
SI1725537T1 (sl) 2004-03-15 2011-11-30 Janssen Pharmaceutica Nv Nove spojine kot modulatorji opioidnih receptorjev
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
AU2005269716B2 (en) 2004-07-20 2011-01-27 Genentech, Inc. Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use
KR100980693B1 (ko) 2004-09-28 2010-09-07 (주) 에이프로젠 꼬인 코일형 키메라분자를 유효성분으로 하는 발기부전 치료제
NZ556029A (en) 2004-12-21 2010-04-30 Astrazeneca Ab Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof
AU2006241149A1 (en) * 2005-04-26 2006-11-02 Coley Pharmaceutical Gmbh Modified oligoribonucleotide analogs with enhanced immunostimulatory activity
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
US7893040B2 (en) 2005-07-22 2011-02-22 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery
WO2007033216A2 (en) 2005-09-12 2007-03-22 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment and diagnosis of diseases characterized by vascular leak, hypotension, or a procoagulant state
CA2633211A1 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Astrazeneca Ab Combination of angiopoietin-2 antagonist and of vegf-a, kdr and/or flt1 antagonist for treating cancer
US7588924B2 (en) 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
EP2004697A2 (en) 2006-04-07 2008-12-24 The Procter & Gamble Company Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (hptpbeta) and uses thereof
US7795444B2 (en) 2006-06-27 2010-09-14 Warner Chilcott Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7622593B2 (en) * 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7589212B2 (en) 2006-06-27 2009-09-15 Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US20130023542A1 (en) 2006-06-27 2013-01-24 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US8846685B2 (en) 2006-06-27 2014-09-30 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
WO2008049227A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Sunnybrook Health Sciences Center Multimeric tie 2 agonists and uses thereof in stimulating angiogenesis
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
US11078262B2 (en) 2007-04-30 2021-08-03 Allergan, Inc. High viscosity macromolecular compositions for treating ocular conditions
WO2009105774A2 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Amino acid inhibitors of cytochrome p450
US9096555B2 (en) 2009-01-12 2015-08-04 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
CA2838846C (en) * 2009-01-12 2018-06-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating brain edema
CA2753690A1 (en) 2009-03-03 2010-09-10 Alcon Research, Ltd. Pharmaceutical composition for delivery of receptor tyrosine kinase inhibiting (rtki) compounds to the eye
EP2403342A4 (en) 2009-03-03 2013-06-05 Alcon Res Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR IL-ADMINISTRATION OF TYROSINE KINASE RECEPTOR INHIBITING COMPOUNDS (RTKI)
DK2451279T3 (da) 2009-07-06 2019-05-20 Aerpio Therapeutics Inc Benzosulfonamid derivater forbindelser deraf og deres brug til at forhindre metastaser af cancerceller
US8883832B2 (en) 2009-07-06 2014-11-11 Aerpio Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
DK2853265T3 (da) 2009-11-06 2017-11-06 Aerpio Therapeutics Inc Fremgangsmåder til at øge stabiliseringen af hypoxi-inducerbar faktor-1-alpha
RU2597844C2 (ru) 2010-07-12 2016-09-20 Тресхолд Фармасьютикалз, Инк. Введение гипоксически активируемых пролекарств и средств, препятствующих ангиогенезу, для лечения рака
KR101823924B1 (ko) 2010-10-07 2018-01-31 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 안구 부종, 신생혈관화 및 관련 질환의 치료를 위한 조성물 및 방법
WO2012073627A1 (ja) 2010-12-02 2012-06-07 丸善製薬株式会社 Ｔｉｅ２活性化剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤、並びに医薬品組成物
US20130095065A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for Treating Vascular Leak Syndrome and Cancer
JP2014532072A (ja) 2011-10-13 2014-12-04 エアピオ セラピューティックス， インコーポレイテッド 眼疾患の治療
US20130190324A1 (en) 2011-12-23 2013-07-25 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Topical ocular drug delivery
US20150071941A1 (en) 2012-04-13 2015-03-12 The Johns Hopkins University Treatment of ischemic retinopathies
BR112015002295B1 (pt) 2012-07-31 2022-02-01 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Método para induzir a formação de célula beta in vitro
WO2014056923A1 (en) 2012-10-11 2014-04-17 Ascendis Pharma Ophthalmology Division A/S Vegf neutralizing prodrugs for the treatment of ocular conditions
JP6487848B2 (ja) 2012-11-08 2019-03-20 クリアサイド バイオメディカル，インコーポレイテッド ヒト被験体における眼部障害の処置のための方法およびデバイス
US20150290235A1 (en) 2012-11-23 2015-10-15 Ab Science Use of small molecule inhibitors/activators in combination with (deoxy)nucleoside or (deoxy)nucleotide analogs for treatment of cancer and hematological malignancies or viral infections
EP4101297A1 (en) 2013-03-15 2022-12-14 Aerpio Pharmaceuticals, Inc. Compositions, formulations and methods for treating ocular diseases
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
CA2909080C (en) 2013-04-11 2022-07-26 Sunnybrook Research Institute Methods, uses and compositions of tie2 agonists
JP2016522249A (ja) 2013-06-20 2016-07-28 ノバルティス アーゲー 脈絡膜血管新生の治療におけるｖｅｇｆアンタゴニストの使用
EP3010526A1 (en) 2013-06-20 2016-04-27 Novartis AG Use of a vegf antagonist in treating macular edema
US20160151410A1 (en) 2013-07-02 2016-06-02 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Clearance of bioactive lipids from membrane structures by cyclodextrins
CA2917813A1 (en) 2013-07-11 2015-01-15 Novartis Ag Use of a vegf antagonist in treating retinopathy of prematurity
JP2016528202A (ja) 2013-07-11 2016-09-15 ノバルティス アーゲー 小児患者の脈絡網膜血管新生障害および透過性障害の治療におけるｖｅｇｆアンタゴニストの使用
EP3381940B1 (en) 2013-07-29 2022-09-07 Samsung Electronics Co., Ltd. Anti-ang2 antibody
US10617755B2 (en) 2013-08-30 2020-04-14 Genentech, Inc. Combination therapy for the treatment of glioblastoma
US20160252526A1 (en) 2013-10-01 2016-09-01 Sphingotec Gmbh A method for predicting the risk of getting a major adverse cardiac event
PL3062811T3 (pl) 2013-11-01 2019-10-31 Regeneron Pharma Interwencje oparte na angiopoetynie do leczenia malarii mózgowej
ES2739625T3 (es) 2014-02-19 2020-02-03 Aerpio Therapeutics Inc Proceso para la preparación de N-bencil-3-hidroxi-4-sustituido-piridin-2-(1H)-onas
CN106456614A (zh) 2014-03-14 2017-02-22 爱尔皮奥治疗有限公司 HPTP‑β抑制剂
WO2015152416A1 (ja) 2014-04-04 2015-10-08 国立大学法人東北大学 眼圧降下剤
US9719135B2 (en) 2014-07-03 2017-08-01 Mannin Research Inc. Conditional angiopoietin-1/angiopoietin-2 double knock-out mice with defective ocular drainage system
WO2016022813A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Aerpio Therapeutics, Inc. Combination of immunotherapies with activators of tie-2
WO2016049183A1 (en) 2014-09-24 2016-03-31 Aerpio Therapeutics, Inc. Ve-ptp extracellular domain antibodies delivered by a gene therapy vector
TWI705827B (zh) 2014-11-07 2020-10-01 瑞士商諾華公司 治療眼部疾病之方法
US20160144025A1 (en) 2014-11-25 2016-05-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and formulations for treating vascular eye diseases
CN113713101B (zh) 2015-09-23 2023-07-28 视点制药公司 用tie-2的激活剂治疗眼内压的方法

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