JP6549140B2 - Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−置換ピリジン−２−（１ｈ）−オン - Google Patents

Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−置換ピリジン−２−（１ｈ）−オン Download PDF

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Description

優先権
本出願は、２０１４年２月１９日に出願された米国仮特許出願第６１／９４１，５４０号からの優先権の利益を主張し、この出願の全体は本明細書において参照として援用される。
開示分野
本明細書では、ピリジン環の４位において４−カルバモイルピペラジン−１−イル部分で置換されているＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２−（１Ｈ）−オンを調製する方法が開示される。
詳細な開示
一般定義
本明細書および添付の特許請求の範囲では、いくつかの用語に言及されるが、それらは以下の意味を有するものと定義される。
本明細書のすべてのパーセンテージ、比および割合は、別段特定されない限り重量によるものである。すべての温度は、別段特定されない限り、摂氏（℃）である。
本明細書の記載および特許請求の範囲を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語およびその単語の他の形態、例えば「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」を意味するが、それに限定されず、例えば他の添加剤、構成成分、整数またはステップを排除することを企図しない。
本記載および添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」および「その（ｔｈｅ）」は、文脈によって別段明示されない限り、複数の指示対象を含む。
先行する「約」は、その値が近似であることを示す。例えば、「約１当量（ｅｑｕｉｖ．）〜約５０当量」の範囲は、その値が近似値であることを示す。「約１当量〜約５０当量」の範囲は、近似値および具体的な値を含み、例えばこの範囲は、約１当量、１当量、約５０当量および５０当量を含む。
ある範囲が記載されている場合、その範囲は、範囲の両端点およびそれらの間のすべての数を含む。例えば、「１当量および１０当量の間」は、１当量、１０当量、ならびに１当量および１０当量の間のすべての量を含む。同様に、「１当量から１０当量」は、１当量、１０当量、ならびに１当量および１０当量の間のすべての量を含む。
化合物
本開示は、一般式
Figure 0006549140
［式中、Ｙは、式
Figure 0006549140
を有する４−カルバモイルピペラジン−１−イル単位である］を有する化合物を調製し、それによって、式
Figure 0006549140
［式中、Ｒ１は、本明細書で定義されており、Ｚは、式
Figure 0006549140
を有する置換または非置換フェニル環であり、添え字ｎは、０〜５の整数である］
を有する化合物を提出する方法を提供する。
したがって、本開示の方法によって調製することができる化合物は、式
Figure 0006549140
［Ｒ単位は、存在する場合、示されたフェニル環上の水素原子のための１〜５個の置換基を表す］によっても表される。したがって、添え字ｎは、１つまたは複数の置換基が存在する場合、１〜５の整数である。添え字ｎが０である場合、Ｒは存在せず、したがって、水素に代わる置換基は存在せず、得られる亜属は、式
Figure 0006549140
によって表される。
一実施形態において、例えば、以下の項目が提供される。
（項目１）
式
Figure 0006549140
を有する化合物を調製する方法であって
［式中、Ｚは、式
Figure 0006549140
を有する置換または非置換フェニル環であり、
添え字ｎは、０〜５の整数であり、
添え字ｎが１〜５の整数である場合、Ｒは、１〜５個の独立に選択される、水素に代わる置換基を表し、添え字ｎが０に等しい場合、Ｒは存在せず、各Ｒは、
ｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ 分枝またはＣ ３ 〜Ｃ ６ 環式アルキル、
ｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ 分枝またはＣ ３ 〜Ｃ ６ 環式アルコキシ、
ｉｉｉ）ハロゲン、および
ｉｖ）シアノ
から独立に選択され、
Ｒ １ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖またはＣ ３ 〜Ｃ ４ 分枝アルキルである］、
Ａ）３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
Figure 0006549140
［Ｘは、脱離基である］
を有するベンジル化剤と、少なくとも２当量のシリル保護基をもたらすシリル化試薬およびプロトン供給源の存在下で反応させて、式
Figure 0006549140
を有するＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを形成するステップと、
Ｂ）ステップ（Ａ）で形成された前記Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
Figure 0006549140
を有する化合物と、ホルムアルデヒドの供給源および酸の存在下で反応させて、式（Ｉ）を有する化合物を形成するステップと
を含む、方法。
（項目２）
Ｒ １ が、メチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
Ｒ １ がｔｅｒｔ−ブチルである、項目１に記載の方法。
（項目４）
Ｒがハロゲンである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目５）
Ｚが、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、および４−ヨードフェニルから選択される、項目１から４のいずれか一項に記載の方法。
（項目６）
Ｚが４−クロロフェニルである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目７）
Ｒが、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ 分枝またはＣ ３ 〜Ｃ ６ 環式アルキルである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目８）
Ｚが、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−（ｎ−プロピル）フェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、２−（ｎ−ブチル）フェニル、３−（ｎ−ブチル）フェニル、４−（ｎ−ブチル）フェニル、２−（ｎ−ペンチル）フェニル、３−（ｎ−ペンチル）フェニル、４−（ｎ−ペンチル）フェニル、２−（ｎ−ヘキシル）フェニル、３−（ｎ−ヘキシル）フェニル、および４−（ｎ−ヘキシル）フェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目９）
Ｚが、２−（イソ−プロピル）フェニル、３−（イソ−プロピル）フェニル、４−（イソ−プロピル）フェニル、２−（イソ−ブチル）フェニル、３−（イソ−ブチル）フェニル、４−（イソ−ブチル）フェニル、２−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、３−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、４−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２−（イソ−ペンチル）フェニル、３−（イソ−ペンチル）フェニル、４−（イソ−ペンチル）フェニル、２−（イソ−ヘキシル）フェニル、３−（イソ−ヘキシル）フェニル、および４−（イソ−ヘキシル）フェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１０）
Ｒが、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ 分枝またはＣ ３ 〜Ｃ ６ 環式アルコキシである、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１１）
Ｚが、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−（ｎ−プロポキシ）フェニル、３−（ｎ−プロポキシ）フェニル、４−（ｎ−プロポキシ）フェニル、２−（ｎ−ブトキシ）フェニル、３−（ｎ−ブトキシ）フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）フェニル、２−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、３−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、４−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、２−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル、３−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル、および４−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１２）
Ｚが、２−（イソ−プロポキシ）フェニル、３−（イソ−プロポキシ）フェニル、４−（イソ−プロポキシ）フェニル、２−（イソ−ブトキシ）フェニル、３−（イソ−ブトキシ）フェニル、４−（イソ−ブトキシ）フェニル、２−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、３−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、４−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、２−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、３−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、４−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、２−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニル、３−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニル、および４−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１３）
Ｚが、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル、２，３，４，６−テトラ−フルオロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，３，４，５−テトラクロロフェニル、２，３，４，６−テトラ−クロロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−トリブロモフェニル、２，３，５−トリブロモフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、３，４，５−トリブロモフェニル、２，３，４，５−テトラブロモフェニル、２，３，４，６−テトラ−ブロモフェニル、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル、２，３−ジヨードフェニル、２，４−ジヨードフェニル、２，５−ジヨードフェニル、２，６−ジヨードフェニル、３，４−ジヨードフェニル、３，５−ジヨードフェニル、２，３，４−トリヨードフェニル、２，３，５−トリヨードフェニル、２，４，６−トリヨードフェニル、３，４，５−トリヨードフェニル、２，３，４，５−テトラヨードフェニル、２，３，４，６−テトラヨードフェニル、および２，３，４，５，６−ペンタヨードフェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１４）
Ｚが、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチル−フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２，３，４，５−テトラメチルフェニル、２，３，４，６−テトラ−メチルフェニル、２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、３，５−ジエチルフェニル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、３，４，５−トリエチルフェニル、２，３，４，５−テトラエチルフェニル、２，３，４，６−テトラ−エチルフェニル、２，３，４，５，６−ペンタエチルフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモ−フェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−トリブロモフェニル、２，３，５−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，４，６−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、３，４，５−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，５−テトラ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，６−テトラ−（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，５，６−ペンタ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，４−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，５−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，６−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、３，４−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、３，５−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４−トリ（ｎ−ブチル）−フェニル、２，３，５−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、２，４，６−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、３，４，５−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４，５−テトラ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４，６−テトラ（ｎ−ブチル）フェニル、および２，３，４，５，６−ペンタ（ｎ−ブチル）フェニルから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１５）
少なくとも１つのＲが、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ 分枝またはＣ ３ 〜Ｃ ６ 環式アルキルから選択され、少なくとも１つのＲが、ハロゲンから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１６）
少なくとも１つのＲが、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ 分枝またはＣ ３ 〜Ｃ ６ 環式アルコキシから選択され、少なくとも１つのＲが、ハロゲンから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１７）
少なくとも１つのＲが、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ 分枝またはＣ ３ 〜Ｃ ６ 環式アルキルから選択され、少なくとも１つのＲが、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ 分枝またはＣ ３ 〜Ｃ ６ 環式アルコキシから選択される、項目１から３のいずれか一項に記載の方法。
（項目１８）
前記ベンジル化剤が、式
Figure 0006549140
を有し、前記脱離基Ｘが、クロロ、ブロモ、ヨード、トシル、およびメシルから選択される、項目１から１７のいずれか一項に記載の方法。
（項目１９）
前記脱離基Ｘがクロロである、項目１から１８のいずれか一項に記載の方法。
（項目２０）
元の前記ベンジル化剤が、活性化されたベンジル化剤に変換される、項目１から１９のいずれか一項に記載の方法。
（項目２１）
前記活性化されたベンジル化剤が、式
Figure 0006549140
を有する、項目１から２０のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
ステップ（Ａ）のシリル化試薬の当量数が、少なくとも２〜約４である、項目１から２１のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
ステップ（Ａ）のシリル化試薬の当量数が、少なくとも２〜約３である、項目１から２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
ステップ（Ａ）のシリル化試薬の当量数が、少なくとも２〜約２．５である、項目１から２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２５）
ステップ（Ａ）のシリル化試薬の当量数が、２である、項目１から２４のいずれか一項に記載の方法。
（項目２６）
ステップ（Ａ）の前記プロトン供給源が、硫酸アンモニウムである、項目１から２５のいずれか一項に記載の方法。
（項目２７）
前記ホルムアルデヒドの供給源が、ホルムアルデヒド水溶液である、項目１から２６のいずれか一項に記載の方法。
（項目２８）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを調製する方法であって、
Ａ）式
Figure 0006549140
を有する３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
Figure 0006549140
を有する４−クロロベンジルクロリドと、２当量のシリル化試薬、プロトン供給源およびヨウ化カリウムの存在下で反応させて、式
Figure 0006549140
を有する１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを形成するステップと、
Ｂ）１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
Figure 0006549140
を有するｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートと、ホルムアルデヒド水溶液およびプロトン酸の存在下で反応させて、式
Figure 0006549140
を有するｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを形成するステップと
を含む、方法。
（項目２９）
前記シリル化試薬が、ヘキサメチルジシラザンである、項目２８に記載の方法。
（項目３０）
ステップ（Ａ）の前記プロトン供給源が、硫酸アンモニウムである、項目２８に記載の方法。
（項目３１）
ステップ（Ｂ）の前記プロトン酸が、酢酸である、項目２８に記載の方法。
Ｒ単位
Ｒ単位は、
ｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキル［Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキル単位の非限定的な例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、ｎ−ブチル（Ｃ４）、ｎ−ペンチル（Ｃ５）およびｎ−ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ６分枝およびＣ３〜Ｃ６環式アルキル単位の非限定的な例として、イソ−プロピル（Ｃ３）、シクロプロピル（Ｃ３）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）、シクロブチル（Ｃ４）、ネオ−ペンチル（Ｃ５）、シクロペンチル（Ｃ５）、イソ−ヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキシル（Ｃ６）等が挙げられる］、
ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシ［Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルコキシ単位の非限定的な例として、メトキシ（Ｃ１）、エトキシ（Ｃ２）、ｎ−プロポキシ（Ｃ３）、ｎ−ブトキシ（Ｃ４）、ｎ−ペンチルオキシ（Ｃ５）およびｎ−ヘキシルオキシ（Ｃ６）が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ６分枝およびＣ３〜Ｃ６環式アルコキシ単位の非限定的な例として、イソ−プロポキシ（Ｃ３）、シクロプロポキシ（Ｃ３）、ｓｅｃ−ブトキシ（Ｃ４）、イソ−ブトキシ（Ｃ４）、ｔｅｒｔ−ブトキシ（Ｃ４）、シクロブトキシ（Ｃ４）、ネオペンチルオキシ（Ｃ５）、シクロペンチルオキシ（Ｃ５）、イソ−ヘキシルオキシ（Ｃ６）、シクロヘキシルオキシ（Ｃ６）等が挙げられる］、
ｉｉｉ）ハロゲン［ハロゲンを含む各Ｒ単位は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードから独立に選択される］、または
ｉｖ）シアノ
から独立に選択される。
本開示の一態様は、添え字ｎが０に等しく、したがってＲ単位の置換基は存在しない化合物に関し、したがって式
Figure 0006549140
を有する亜属が生じる。
本開示の別の態様は、添え字ｎが１に等しい化合物に関する。この態様の一実施形態は、Ｒがハロゲンである化合物に関する。以下は、この実施形態の非限定的な例であり、ここでＺ単位は、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、および４−ヨードフェニルから選択される。
この実施形態の一反復形態では、Ｚは、４−クロロフェニルである。
この態様の別の実施形態は、Ｒが１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６直鎖アルキル単位から選択される化合物に関する。この実施形態の非限定的な例は、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−（ｎ−プロピル）フェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、２−（ｎ−ブチル）フェニル、３−（ｎ−ブチル）フェニル、４−（ｎ−ブチル）フェニル、２−（ｎ−ペンチル）フェニル、３−（ｎ−ペンチル）フェニル、４−（ｎ−ペンチル）フェニル、２−（ｎ−ヘキシル）フェニル、３−（ｎ−ヘキシル）フェニル、および４−（ｎ−ヘキシル）フェニルから選択されるＺ単位である。
この態様のさらなる一実施形態は、Ｒが１つまたは複数のＣ３〜Ｃ６分枝アルキル単位から選択される化合物に関する。この実施形態の非限定的な例は、２−（イソ−プロピル）フェニル、３−（イソ−プロピル）フェニル、４−（イソ−プロピル）フェニル、２−（イソ−ブチル）フェニル、３−（イソ−ブチル）フェニル、４−（イソ−ブチル）フェニル、２−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、３−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、４−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２−（イソ−ペンチル）フェニル、３−（イソ−ペンチル）フェニル、４−（イソ−ペンチル）フェニル、２−（イソ−ヘキシル）フェニル、３−（イソ−ヘキシル）フェニル、および４−（イソ−ヘキシル）フェニルから選択されるＺ単位である。
この態様のまたさらなる一実施形態は、Ｒが１つまたは複数のＣ１〜Ｃ６直鎖アルコキシ単位から選択される化合物に関する。この実施形態の非限定的な例は、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−（ｎ−プロポキシ）フェニル、３−（ｎ−プロポキシ）フェニル、４−（ｎ−プロポキシ）フェニル、２−（ｎ−ブトキシ）フェニル、３−（ｎ−ブトキシ）フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）フェニル、２−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、３−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、４−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、２−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル、３−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル、および４−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニルから選択されるＺ単位である。
この態様のまたさらなる一実施形態は、Ｒが１つまたは複数のＣ３〜Ｃ６分枝アルコキシ単位から選択される化合物に関する。この実施形態の非限定的な例は、２−（イソ−プロポキシ）フェニル、３−（イソ−プロポキシ）フェニル、４−（イソ−プロポキシ）フェニル、２−（イソ−ブトキシ）フェニル、３−（イソ−ブトキシ）フェニル、４−（イソ−ブトキシ）フェニル、２−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、３−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、４−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、２−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、３−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、４−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、２−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニル、３−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニル、および４−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニルから選択されるＺ単位である。
本開示のさらなる一態様は、添え字ｎが１より大きい化合物に関する。この態様の一実施形態は、Ｒがハロゲンである化合物に関する。以下は、この実施形態の非限定的な例であり、ここでＺ単位は、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル、２，３，４，６−テトラ−フルオロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，３，４，５−テトラクロロフェニル、２，３，４，６−テトラ−クロロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−トリブロモフェニル、２，３，５−トリブロモフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、３，４，５−トリブロモフェニル、２，３，４，５−テトラブロモフェニル、２，３，４，６−テトラ−ブロモフェニル、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル、２，３−ジヨードフェニル、２，４−ジヨードフェニル、２，５−ジヨードフェニル、２，６−ジヨードフェニル、３，４−ジヨードフェニル、３，５−ジヨードフェニル、２，３，４−トリヨードフェニル、２，３，５−トリヨードフェニル、２，４，６−トリヨードフェニル、３，４，５−トリヨードフェニル、２，３，４，５−テトラヨードフェニル、２，３，４，６−テトラ−ヨードフェニル、および２，３，４，５，６−ペンタヨードフェニルから選択される。
この態様の別の実施形態は、ＲがＣ１〜Ｃ６直鎖アルキルである化合物に関する。以下は、この実施形態の非限定的な例であり、ここでＺ単位は、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチル−フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２，３，４，５−テトラメチルフェニル、２，３，４，６−テトラ−メチルフェニル、２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、３，５−ジエチルフェニル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、３，４，５−トリエチルフェニル、２，３，４，５−テトラエチルフェニル、２，３，４，６−テトラ−エチルフェニル、２，３，４，５，６−ペンタエチルフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモ−フェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，５−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，４，６−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、３，４，５−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，５−テトラ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，６−テトラ−（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，５，６−ペンタ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，４−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，５−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，６−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、３，４−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、３，５−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４−トリ（ｎ−ブチル）−フェニル、２，３，５−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、２，４，６−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、３，４，５−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４，５−テトラ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４，６−テトラ（ｎ−ブチル）フェニル、および２，３，４，５，６−ペンタ（ｎ−ブチル）フェニルから選択される。
本開示のまたさらなる一態様は、添え字ｎが１より大きく、少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルから選択され、少なくとも１つのＲが、ハロゲンから選択される化合物に関する。
本開示のまたさらなる一態様は、添え字ｎが１より大きく、少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシから選択され、少なくとも１つのＲが、ハロゲンから選択される化合物に関する。
本開示のまたさらなる一態様は、添え字ｎが１より大きく、少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルから選択され、少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシから選択される化合物に関する。
Ｒ１単位
Ｒ１単位は、Ｃ１〜Ｃ４直鎖またはＣ３〜Ｃ４分枝アルキルである。Ｃ１〜Ｃ４直鎖アルキル単位の非限定的な例として、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ−プロピル（Ｃ３）、およびｎ−ブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３〜Ｃ６分枝アルキル単位の非限定的な例として、イソ−プロピル（Ｃ３）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ４）、イソ−ブチル（Ｃ４）およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ４）が挙げられる。
一実施形態では、Ｒ１は、ｔｅｒｔ−ブチルである。
別の実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
さらなる一実施形態では、Ｒ１は、エチルである。
以下は、本開示の方法によって調製することができる化合物の非限定的な例である。
メチル４−（（１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，３−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，５−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（４−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，３−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，４−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，５−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，６−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，４−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，５−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２−ヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３−ヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（４−ヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，３−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，４−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，５−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，６−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，４−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，５−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，３−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，５−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（４−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，３−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，４−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，５−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，６−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，４−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，５−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２−ヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３−ヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（４−ヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，３−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，４−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，５−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，６−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，４−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，５−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−フルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，３−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，５−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，６−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，４−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，３−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，５−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，６−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，５−ジクロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−ブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，３−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，４−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，５−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，６−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，４−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，５−ジブロモベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２−ヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３−ヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−ヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，３−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，４−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，５−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，６−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，４−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，５−ジヨードベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（４−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，３−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，４−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，５−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，６−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，５−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
メチル４−（（１−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（４−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，３−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，４−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，５−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，６−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，５−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
エチル４−（（１−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−メチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，３−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，４−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，５−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，６−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，４−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，５−ジメチルベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−メトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，３−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，５−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（２，６−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート；および
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（３，５−ジメトキシベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
方法
本開示の方法は、本明細書の以下のスキームＩで概説される。
Figure 0006549140
ステップＡ
ステップＡは、ピリジン−２（１Ｈ）−オン環の窒素において、３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（２，３−ジヒドロキシ−ピリジン）を、式
Figure 0006549140
［式中、Ｘは脱離基である］を有するベンジル化剤を用いてベンジル化することに関する。脱離基の非限定的な例として、クロロ、ブロモ、ヨード、トシル、メシル等が挙げられる。Ｒおよび添え字ｎは、本明細書で先に定義されている。
ステップＡに図示されている反応は、改変されたＳｉｌｙｌ−Ｈｉｌｂｅｒｔ−Ｊｏｈｎｓｏｎ条件下で実施される。理論に拘泥するものではないが、ステップＡに図示されている反応は、二シリル化中間体の形成を含む。この二保護中間体は、ピリジン互変異性体の形態である３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンの３−ヒドロキシ単位および２−ヒドロキシ単位の望ましくないＯ−ベンジル化を、ベンジル化剤Ａ−１によって防止する。生じた二シリル保護された中間体は、式
Figure 0006549140
［式中、Ｐは、シリル保護基を表す］を有する。以下のスキームＩＩは、ステップＡの非限定的な例をまとめており、ここで２当量のヘキサメチルジシラザンを使用して、中間体Ａ−ｉを形成する。
Figure 0006549140
ステップＡ（ｉ）は、少なくとも約２当量のシリル化試薬を添加して、ビス−Ｏ−シリル中間体を形成すること、または２当量のシリル保護基をもたらすことができる少なくとも１当量のシリル化試薬を添加して、スキームＩＩに記載の例に図示されているＡ−ｉなどの中間体を形成することに関する。非限定的な一例では、この中間体は、ビス（トリメチルシリル）アミン（ＨＭＤＳ）を３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンと反応させることによって形成することができる。示されている通り、中間体Ａ−ｉは単離されないが、ステップＡ（ｉｉ）中に試薬Ａ−１を添加することによって系中で中間体Ａ−ｉｉに変換される。また、スキームＩＩに示されている通り、生成物Ａ−ｉｉも単離されない。水による後処理によって、シリル保護基が除去されると、ピリジニウム塩Ａ−ｉｉが崩壊し、３−ヒドロキシ−ピリジン−２（１Ｈ）−オン形態が互変異性化され、それによって式Ａ−２を有するＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンが遊離する。
ステップＡは、任意のシリル化試薬を、その作用物質が２当量またはそれを超える保護基をもたらす量で用いて実施することができる。例えば、１当量のヘキサメチルジシラザンは、２当量のシリル保護基をもたらす。本開示の方法の一実施形態では、ヘキサメチルジシラザンは、シリル化試薬として使用される。シリル化試薬の非限定的な例として、塩化トリメチルシリル、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、トリメチルシリルイミダゾール、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、Ｎ，Ｎ’−ビス（トリメチルシリル）尿素、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）トリフルオロアセトアミド、ヘプタメチルジシラザン、１，１，３，３，−テトラメチル−１，３−ジビニル−ジシラザン（ｄｉｓｉｌｉｚａｎｅ）等が挙げられる。
ステップＡは、プロトンの供給源、すなわち強プロトン酸または弱プロトン酸、ならびに強い鉱酸のいくつかの塩の存在下で実施される。典型的に、酸は、触媒量で存在する。一実施形態では、プロトン供給源は、硫酸アンモニウム、（ＮＨ４）２ＳＯ４である。別の実施形態では、酸は、ヨウ化水素酸、ＨＩ、または臭化水素酸、ＨＢｒである。別の実施形態では、酸は、リン酸、Ｈ３ＰＯ４、または硫酸、Ｈ２ＳＯ４である。
ステップＡは、任意の相溶性溶媒または相溶性溶媒の混合物の存在下で実施することができる。溶媒の非限定的な例として、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、トルエン、ｍ−キシレンおよびこれらの混合物が挙げられる。一実施形態では、アセトニトリルが、溶媒として使用される。
本開示の方法の一実施形態では、反応物Ａ−１は、３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンによる求核攻撃に対して活性化される。これは、元の脱離基Ｘを、３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンの窒素による攻撃に対してより不安定な脱離基Ｘ１で置き換えることによって達成される。一実施形態では、Ｆｉｎｋｅｌｓｔｅｉｎ反応を系中で使用して、脱離基を活性化する。活性化されたベンジル化剤の形成の非限定的な例は、本明細書の以下のスキームＩＩＩに図示されている。
Figure 0006549140
ステップＢ
ステップＢは、ステップＡで形成されたＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンと、４−カルバモイルピペラジン、Ｂ−１とのＭａｎｎｉｃｈ反応に関する。ステップＢは、以下のスキームＩＶに図示されている。
Figure 0006549140
理論に拘泥するものではないが、本開示の方法のステップＢでは、ホルムアルデヒドの存在下、標準的なＭａｎｎｉｃｈ反応条件下でＡ−２をＢ−１と縮合させる。系中で生成されたＢ−１のイミンを、本明細書で以下に提案されるスキームＶに従って、中間体Ａ−２と反応させる。
Figure 0006549140
中間体Ａ−２および付加物Ｂ−１を、ホルムアルデヒドの供給源およびプロトン酸と一緒に合わせる。反応は、任意選択の溶媒の選択に依存して、室温で、または還流温度もしくは還流温度未満の任意の温度で実施することができる。
反応は、相溶性溶媒の存在下で実施することができる。溶媒の非限定的な例として、水、ギ酸、酢酸；アルコール類、例えばメタノール、エタノール、２，２，２−トリクロロエタノール（ｔｒｉｃｈｌｏｒｅｔｈａｎｏｌ）、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等；エステル類、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル等；エーテル類、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ビス（２−メトキシエチル）エーテル（ジグリム）、１，４−ジオキサン等；アルカン類、例えばペンタン、イソペンタン、石油エーテル、ヘキサン、ヘキサン類の混合物、シクロヘキサン、ヘプタン類、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン等；ハロゲン化溶媒、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，１−ジクロロエタン、１，１，１−トリクロロエタン、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン等；芳香族炭化水素等、例えばベンゼン、トルエン、１，２−ジメチルベンゼン（オルト−キシレン）、１，３−ジメチルベンゼン（メタ−キシレン）、１，４−ジメチルベンゼン（ｄｉｍｅｔｙｌｂｅｎｚｅｎｅ）（パラ−キシレン）、ニトロベンゼン等；双極性非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリジノン、二硫化炭素、およびヘキサメチルホスホルアミド；ならびに１つまたは複数の溶媒の混合物が挙げられる。
本開示の方法の一実施形態では、溶媒は、アルコール、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノールまたはイソ−プロパノールである。非限定的な一例では、エタノールが溶媒として使用される。配合者は、反応物が加熱される所望の温度、例えば還流温度に依存して、異なるアルコールを選択することができる。
本開示の方法の一実施形態では、ホルムアルデヒドの供給源は、３７％重量パーセント水溶液である。ホルムアルデヒドまたはホルムアルデヒド当量を形成または放出する他の試薬を使用することができる。
以下は、スキームＶＩに概説し、実施例１に図示されている本開示の方法の非限定的な例である。
Figure 0006549140
試薬および条件：
（ｉ）ＨＭＤＳ、（ＮＨ４）ＳＯ４；ＣＨ３ＣＮ；還流、４時間、
（ｉｉ）ＫＩ、４−クロロベンジルクロリド。
Figure 0006549140
試薬および条件：ＨＣＨＯ（水溶液）、ＡｃＯＨ、ＥｔＯＨ；５０℃、１８時間。
（実施例１）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）
１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（１）の調製：機械式撹拌機、直立凝縮器、および温度計を備えた、窒素パージした１Ｌの丸底フラスコに、３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン［２，３−ジヒドロキシピリジン］（４０．０ｇ、０．３６ｍｏｌ、１当量）［ＣＡＳ番号１６８６７−０４−２］、硫酸アンモニウム（２．４ｇ、０．０２ｍｏｌ、０．０５当量）およびアセトニトリル（２００ｍＬ、５部ｖ／ｗ）を仕込んだ。得られた懸濁液を室温で撹拌した。ヘキサメチルジシラザン（１１６．２ｇ、０．７２ｍｏｌ、２当量）を、滴下添加する。得られた懸濁液を、４時間加熱還流させた。次に、溶液を室温に冷却した後、４−クロロベンジルクロリド（６３．８ｇ、０．４ｍｏｌ、１．１当量）のアセトニトリル（４０ｍＬ、１部ｖ／ｗ）溶液を添加した。次に、ヨウ化カリウム（５９．８ｇ、０．３６ｍｏｌ、１当量）を添加する。次に、溶液を１６時間還流させた。溶液を５℃に冷却し、水（２４０ｍＬ）を、１５分かけてゆっくり添加する。反応混合物を室温に温め、撹拌を２時間継続した。溶液を真空下で濾過し、水（３６０ｍＬ）ですすいだ。次に、濾過ケーキを、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（３６０ｍＬ）で洗浄する。得られた緑色から褐色の固体を、真空乾燥させて、所望の生成物６３．５ｇ（８６．２％）を得る。
Figure 0006549140
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３）の調製：機械式撹拌機、直立凝縮器、および温度計を備えた、窒素パージした２Ｌの丸底フラスコに、１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン（１）（５０．０ｇ、０．２１ｍｏｌ、１当量）、ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート、（２）（７９．０ｇ、０．４２ｍｏｌ、２当量）［ＣＡＳ番号５７２６０−７１−６］およびエタノール（７５０ｍＬ、１５部ｖ／ｗ）を仕込んだ。溶液を撹拌し、３７％ホルムアルデヒド水溶液（３４．７ｍＬ、０．４７ｍｏｌ、２．２当量）および酢酸（３６．４ｍＬ、０．６４ｍｏｌ、３当量）を添加し、溶液を１時間撹拌した後、反応溶液を５０℃にして１８時間加熱した。次に、反応混合物を室温未満に冷却し、真空下で濾過した。得られた固体を、エタノール（２５０ｍＬ）ですすぎ、窒素流の下で乾燥させて、所望の生成物７７．２ｇ（８３．９％）を得た。
Figure 0006549140
明らかな他の利点および本発明に固有の他の利点は、当業者に明らかである。

Claims (30)

  1. 化合物を調製する方法であって、該方法は、
    Ａ）３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
    Figure 0006549140
     ［Ｘは、脱離基である］
    を有するベンジル化剤と、
    ｉ）少なくとも２当量のシリル保護基をもたらす量のシリル化試薬および
    ｉｉ）プロトン供給源
    の存在下で反応させて、式
    Figure 0006549140
     を有するＮ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを形成するステップと、
    Ｂ）ステップ（Ａ）で形成された前記Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
    Figure 0006549140
     を有する化合物と、ホルムアルデヒドの供給源および酸の存在下で反応させて、式（Ｉ）
    Figure 0006549140
     ［式中、Ｚは、式
    Figure 0006549140
    を有する置換または非置換フェニル環であり、
    添え字ｎは、０〜５の整数であり、
    各Ｒは、独立に
    ｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ 分枝またはＣ ３ 〜Ｃ ６ 環式アルキル、
    ｉｉ）Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ 分枝またはＣ ３ 〜Ｃ ６ 環式アルコキシ、
    ｉｉｉ）ハロゲン、または
    ｉｖ）シアノ
    であり、
    Ｒ １ は、Ｃ １ 〜Ｃ ４ 直鎖またはＣ ３ 〜Ｃ ４ 分枝アルキルである］
    を有する該化合物を形成するステップと
    を含む、方法。
  2. Ｒ１が、メチル、エチルまたはｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ１がｔｅｒｔ−ブチルである、請求項１に記載の方法。
  4. Ｒがハロゲンである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  5. Ｒが、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ 分枝またはＣ ３ 〜Ｃ ６ 環式アルキルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  6. Ｒが、Ｃ １ 〜Ｃ ６ 直鎖、Ｃ ３ 〜Ｃ ６ 分枝またはＣ ３ 〜Ｃ ６ 環式アルコキシである、請求項１から３のいずれか一項に記載の方法。
  7. Ｚが、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、２−ヨードフェニル、３−ヨードフェニル、または４−ヨードフェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  8. Ｚが４−クロロフェニルである、請求項１から７のいずれか一項に記載の方法。
  9. Ｚが、２−メチルフェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、２−エチルフェニル、３−エチルフェニル、４−エチルフェニル、２−（ｎ−プロピル）フェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル、４−（ｎ−プロピル）フェニル、２−（ｎ−ブチル）フェニル、３−（ｎ−ブチル）フェニル、４−（ｎ−ブチル）フェニル、２−（ｎ−ペンチル）フェニル、３−（ｎ−ペンチル）フェニル、４−（ｎ−ペンチル）フェニル、２−（ｎ−ヘキシル）フェニル、３−（ｎ−ヘキシル）フェニル、または４−（ｎ−ヘキシル）フェニルである、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  10. Ｚが、２−（イソ−プロピル）フェニル、３−（イソ−プロピル）フェニル、４−（イソ−プロピル）フェニル、２−（イソ−ブチル）フェニル、３−（イソ−ブチル）フェニル、４−（イソ−ブチル）フェニル、２−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、３−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、４−（ｓｅｃ−ブチル）フェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル、２−（イソ−ペンチル）フェニル、３−（イソ−ペンチル）フェニル、４−（イソ−ペンチル）フェニル、２−（イソ−ヘキシル）フェニル、３−（イソ−ヘキシル）フェニル、または４−（イソ−ヘキシル）フェニルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  11. Ｚが、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、２−（ｎ−プロポキシ）フェニル、３−（ｎ−プロポキシ）フェニル、４−（ｎ−プロポキシ）フェニル、２−（ｎ−ブトキシ）フェニル、３−（ｎ−ブトキシ）フェニル、４−（ｎ−ブトキシ）フェニル、２−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、３−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、４−（ｎ−ペンチルオキシ）フェニル、２−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル、３−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニル、および４−（ｎ−ヘキシルオキシ）フェニルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  12. Ｚが、２−（イソ−プロポキシ）フェニル、３−（イソ−プロポキシ）フェニル、４−（イソ−プロポキシ）フェニル、２−（イソ−ブトキシ）フェニル、３−（イソ−ブトキシ）フェニル、４−（イソ−ブトキシ）フェニル、２−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、３−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、４−（ｓｅｃ−ブトキシ）フェニル、２−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、３−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシ）フェニル、２−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、３−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、４−（イソ−ペンチルオキシ）フェニル、２−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニル、３−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニル、および４−（イソ−ヘキシルオキシ）フェニルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  13. Ｚが、２，３−ジフルオロフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、２，５−ジフルオロフェニル、２，６−ジフルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、２，３，４−トリフルオロフェニル、２，３，５−トリフルオロフェニル、２，４，６−トリフルオロフェニル、３，４，５−トリフルオロフェニル、２，３，４，５−テトラフルオロフェニル、２，３，４，６−テトラ−フルオロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタフルオロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、２，４−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３，５−ジクロロフェニル、２，３，４−トリクロロフェニル、２，３，５−トリクロロフェニル、２，４，６−トリクロロフェニル、３，４，５−トリクロロフェニル、２，３，４，５−テトラクロロフェニル、２，３，４，６−テトラ−クロロフェニル、２，３，４，５，６−ペンタクロロフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモフェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−トリブロモフェニル、２，３，５−トリブロモフェニル、２，４，６−トリブロモフェニル、３，４，５−トリブロモフェニル、２，３，４，５−テトラブロモフェニル、２，３，４，６−テトラ−ブロモフェニル、２，３，４，５，６−ペンタブロモフェニル、２，３−ジヨードフェニル、２，４−ジヨードフェニル、２，５−ジヨードフェニル、２，６−ジヨードフェニル、３，４−ジヨードフェニル、３，５−ジヨードフェニル、２，３，４−トリヨードフェニル、２，３，５−トリヨードフェニル、２，４，６−トリヨードフェニル、３，４，５−トリヨードフェニル、２，３，４，５−テトラヨードフェニル、２，３，４，６−テトラヨードフェニル、および２，３，４，５，６−ペンタヨードフェニルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  14. Ｚが、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２，５−ジメチルフェニル、２，６−ジメチル−フェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、２，３，４−トリメチルフェニル、２，３，５−トリメチル−フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、３，４，５−トリメチルフェニル、２，３，４，５−テトラメチルフェニル、２，３，４，６−テトラ−メチルフェニル、２，３，４，５，６−ペンタメチルフェニル、２，３−ジエチルフェニル、２，４−ジエチルフェニル、２，５−ジエチルフェニル、２，６−ジエチルフェニル、３，４−ジエチルフェニル、３，５−ジエチルフェニル、２，３，４−トリエチルフェニル、２，３，５−トリエチルフェニル、２，４，６−トリエチルフェニル、３，４，５−トリエチルフェニル、２，３，４，５−テト
    ラエチルフェニル、２，３，４，６−テトラ−エチルフェニル、２，３，４，５，６−ペンタエチルフェニル、２，３−ジブロモフェニル、２，４−ジブロモ−フェニル、２，５−ジブロモフェニル、２，６−ジブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３，５−ジブロモフェニル、２，３，４−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，５−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，４，６−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、３，４，５−トリ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，５−テトラ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，６−テトラ−（ｎ−プロピル）フェニル、２，３，４，５，６−ペンタ（ｎ−プロピル）フェニル、２，３−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，４−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，５−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，６−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、３，４−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、３，５−ジ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４−トリ（ｎ−ブチル）−フェニル、２，３，５−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、２，４，６−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、３，４，５−トリ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４，５−テトラ（ｎ−ブチル）フェニル、２，３，４，６−テトラ（ｎ−ブチル）フェニル、および２，３，４，５，６−ペンタ（ｎ−ブチル）フェニルから選択される、請求項１から６のいずれか一項に記載の方法。
  15. 少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルであり、少なくとも１つのＲが、ハロゲンである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシであり、少なくとも１つのＲが、ハロゲンである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  17. 少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルキルであり、少なくとも１つのＲが、Ｃ１〜Ｃ６直鎖、Ｃ３〜Ｃ６分枝またはＣ３〜Ｃ６環式アルコキシである、請求項１から１４のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記ベンジル化剤が、式
    Figure 0006549140
     を有し、前記脱離基Ｘが、クロロ、ブロモ、ヨード、トシル、またはメシルである、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記脱離基Ｘがクロロである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記脱離基Ｘがヨードである、請求項１８に記載の方法。
  21. ステップ（Ａ）のシリル化試薬の当量数が、少なくとも２〜約４である、請求項１から２０のいずれか一項に記載の方法。
  22. ステップ（Ａ）の前記プロトン供給源が、硫酸アンモニウムである、請求項１から２１のいずれか一項に記載の方法。
  23. 前記ホルムアルデヒドの供給源が、ホルムアルデヒド水溶液である、請求項１から２２のいずれか一項に記載の方法。
  24. 前記シリル化試薬が、ヘキサメチルジシラザンである、請求項１から２３のいずれか一項に記載の方法。
  25. ステップ（Ｂ）の前記酸が、酢酸である、請求項１から２４のいずれか一項に記載の方法。
  26. ｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを調製する方法であって、
    Ａ）式
    Figure 0006549140
     を有する３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
    Figure 0006549140
     を有する４−クロロベンジルクロリドと、２当量のシリル化試薬、プロトン供給源およびヨウ化カリウムの存在下で反応させて、式
    Figure 0006549140
     を有する１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを形成するステップと、
    Ｂ）１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オンを、式
    Figure 0006549140
     を有するｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレートと、ホルムアルデヒド水溶液およびプロトン酸の存在下で反応させて、式
    Figure 0006549140
     を有するｔｅｒｔ−ブチル４−（（１−（４−クロロベンジル）−３−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを形成するステップと
    を含む、方法。
  27. 前記シリル化試薬が、ヘキサメチルジシラザンである、請求項２６に記載の方法。
  28. ステップ（Ａ）の前記プロトン供給源が、硫酸アンモニウムである、請求項２６から２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. ステップ（Ｂ）の前記プロトン酸が、酢酸である、請求項２６から２８のいずれか一項に記載の方法。
  30. 前記生成物がさらにアセテートを含む、請求項２６から２９のいずれか一項に記載の方法。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
AU2010271105C1 (en) 2009-01-12 2014-08-21 Aerpio Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
CA2774039A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Aerpio Therapeutics Inc. Methods for increasing the stabilization of hypoxia inducible factor-1 alpha
WO2014145068A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions, formulations and methods for treating ocular diseases
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
WO2016022813A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Aerpio Therapeutics, Inc. Combination of immunotherapies with activators of tie-2

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4508898A (en) * 1980-09-16 1985-04-02 Ogilvie Kelvin K Antiviral triazine compounds
US7226755B1 (en) 2002-09-25 2007-06-05 The Procter & Gamble Company HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders
US7507568B2 (en) 2002-09-25 2009-03-24 The Proctor & Gamble Company Three dimensional coordinates of HPTPbeta
US6946479B2 (en) 2002-11-09 2005-09-20 The Procter & Gamble Company N-sulfonyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
KR101482483B1 (ko) 2006-04-07 2015-01-15 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 인간 단백질 타이로신 포스파타아제 베타(ｈｐｔｐ베타)에 결합하는 항체 및 그의 용도
AR061570A1 (es) * 2006-06-23 2008-09-03 Smithkline Beecham Corp Compuesto de glicina sustituido en el n heteroaromatico composicion farmaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento, procedimientos para preparar dicha composicion farmaceutica y para preparar el compuesto
JP5113838B2 (ja) * 2006-06-26 2013-01-09 アケビア セラピューティックス， インコーポレイテッド プロリルヒドロキシラーゼ阻害剤および使用方法
US7589212B2 (en) 2006-06-27 2009-09-15 Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US20130023542A1 (en) 2006-06-27 2013-01-24 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7795444B2 (en) 2006-06-27 2010-09-14 Warner Chilcott Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US8846685B2 (en) 2006-06-27 2014-09-30 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
AU2010271105C1 (en) 2009-01-12 2014-08-21 Aerpio Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
WO2010081172A1 (en) 2009-01-12 2010-07-15 Akebia Therapeutics Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
US9096555B2 (en) 2009-01-12 2015-08-04 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
US8883832B2 (en) 2009-07-06 2014-11-11 Aerpio Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
CA2774039A1 (en) * 2009-11-06 2011-05-12 Aerpio Therapeutics Inc. Methods for increasing the stabilization of hypoxia inducible factor-1 alpha
RU2600794C2 (ru) 2010-10-07 2016-10-27 Аэрпио Терапьютикс, Инк. Композиции и способы лечения глазного отека, неоваскуляризации и связанных с ними заболеваний
EP2766044B1 (en) 2011-10-13 2019-12-11 Aerpio Therapeutics, Inc. Treatment of ocular disease
CN104039351A (zh) 2011-10-13 2014-09-10 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 用于治疗血管渗漏综合征和癌症的方法
WO2014145068A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions, formulations and methods for treating ocular diseases
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases

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