KR20200030584A - 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기의 화학식 (I)에 따른 티아졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
[화학식 II]
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,
, Z, L, X, m, n 및 p는 본원에 정의된 바와 같다)
상기 화합물은 박테리아 감염의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화학식 (I)의 화합물과 추가 활성제의 조합에 관한 것이다.
[화학식 II]
(상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7,
상기 화합물은 박테리아 감염의 치료 및 예방에 유용하다. 본 발명은 또한 상기 화학식 (I)의 화합물과 추가 활성제의 조합에 관한 것이다.
Description
본 발명은 티아졸 유도체 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 사용된다. 본 발명은 또한 상기 화합물 그 자체 및 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 화합물은 메탈로-β-락타마제 (MBL) 효소의 억제제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 병용 요법, 예를 들면 하나 또는 그 이상의 항생제 및 선택적으로 하나 또는 그 이상의 세린-β-락타마제 (SBL) 효소와 병합하여 사용될 수 있다. 상기 병용 요법은 특히 항생제가 단독으로 투여될 때 치료에 대한 내성, 특히 메탈로-β-락타마제 및/또는 세린-β-락타마제 효소의 존재로 인한 내성을 갖는 박테리아에 의해 야기된 박테리아의 감염의 예방 또는 치료에 응용되고, β-락탐 항상제 단독의 치료는 실패할 수 있다. 그러한 경우, 상기 병용 요법는 β-락탐 항생제의 항박테리아 활성을 구제할 수 있다.
임상 및 비-임상 환경에서 박테리아는 기존 항생제에 대한 내성이 점점 높아지고 있으며, 이러한 내성은 인간 건강에 대한 심각한 임상 및 역학적 문제가 되고 있다. 예를 들면, 박테리아 DNA-의존성 RNA-폴리머라제 내의 단일 아미노산 돌연변이는 항생제에 대한 표적 효소의 결합 친화도를 감소시켜, 높은 내성 빈도 (frequency of resistance, FoR)를 초래할 수 있는 것으로 나타났다. 종래 고려되어온 FoR을 해결하기 위한 하나의 접근법은 2 개의 관련된 박테리아 효소를 억제하는 단일 작용제를 개발하는 것이다. 이러한 작용제 예는 토포이소머라제 II 및 IV 효소의 2 개의 유사한 DNA-프로세스 성분 (GyrA 및 ParC)을 억제하는 게포티다신 및 토포이소머라제 II 및 IV 효소의 2 개의 유사한 ATP-가수분해 성분 (GyrB 및 ParE)을 억제하는 졸리플로다신을 포함한다. 그러나, 이러한 접근법은 다른 형태의 내성 예를 들면, 항생제에 대한 박테리아의 내성이 상기 항생제를 비활성화시킬 수 있는 박테리아 효소의 생산을 통해 발생하는 경우를 해결하기에 항상 적합한 것은 아니다.
그람-음성 박테리아에서, 항생제 (특히, β-락탐 항생제)에 대한 내성은 종종 β-락타마제의 유기체에 의한 생산에서 발생한다다. β-락타마제 효소는 메탈로-β-락타마제 (MBL) 및 세린-락타마제 (SBL) 모두를 포함한다. 세린 β-락타마제 효소는 공유 메커니즘에서에서 β-락탐 고리를 가수분해하기 위해 활성 세린을 사용하고, 구조적으로 다른 메탈로-β-락타마제 효소는 β-락탐 고리를 가수분해 하기 위해 Zn 금속 배위 및 수산화 이온을 사용한다. 박테리아 β-락타마제 효소, 특히 그람-음성 영역 및 보다 구체적으로는 엔테로박테리아시애 분야에서, 더 오래된 세린-β-락타마제 효소는 보다 최근에-진화된 메탈로-β-락타마제에 의해 보충되어왔다. 따라서, 그람-음성 박테리아의 β-락탐 항생제에 대한 내성은 특히 2가지 유형의 β-락타마제의 유기체에 의한 생성으로부터 발생한다.
상기 논의된 바와 같이, 그람-음성 박테리아에서, 항생제에 대한 내성은 종종 β-락타마제, 특히 메탈로-β-락타마제 (MBL)의 유기체에 의한 생성으로부터 발생한다. MBL은 임상적 관련성을 증가시키는 내성 결정 인자이다. 실제로, 이들의 넓은 범위의 강력한 카브렌마제 활성 및 억제제에 대한 내성으로 인해, 이들 효소는 거의 모든 β-락탐 항생제에 내성을 부여할 수 있다.
MBL는 1960년대 중반에 처음으로 병원성 잠재력이 낮은 종의 이동 DNA 요소에 의해 검출되었다. 그러나, 1990년대 주요 그람-음성 박테리아들 중에서 MBL를 코딩하는 유전자가 확산되고, 이로 인해 VIM-형 및 NDM-형 메탈로-β-락타마제를 생산하는 카바페넴-내성 엔테로박테리아시애의 국제 전파로 인해 건강 위기가 유발되었다.
이러한 엔테로박테리아시애의 기능적 특징은 강력한 카르바페네마제 활성 및 임상적 β-락타마제 억제제 (클라불란트 및 술폰)에 대한 내성을 포함한다. β-락탐에 대한 활성은 상이한 메탈로-β-락타마제 사이에서 상이하고, 기질 특이성은 좁은 범위 (예를 들어, 에어로모나스 하이드로필라의 CphA 메탈로-β-락타마제)에서 확장된 범위 (예를 들어, 모노박탐을 제외한 거의 모든 부류의 β-락탐을 분해할 수 있는 VIM-형 메탈로-β-락타마제)까지 다양할 수 있다.
상당한 내부 다양성을 공유하는 MBL의 3 개의 주요 구조적 서브클래스가 존재한다. 서로 다른 서브클래스의 멤버들은 고도의 서열 다양성뿐만 아니라 활성 부위의 구조도 구별된다. 서브클래스 Bl 및 B3의 효소에서, 활성 부위는 2 개의 아연 이온을 함유하고, 서브클래스 B2의 멤버에서, 활성 부위는 단 하나의 아연 이온 만을 함유한다.
획득된 메탈로-β-락타마제는 엔테로박테리아시애, 슈도모나스 아에루기노사, 아시네토박터 바우마니 및 그 밖에 그람-음성 박테리아의 균주에서 검출되었다. 획득된 MBL 중에서, 거의 모든 효소는 서브클래스 Bl에 속하며, 이는 상기 서브클래스의 멤버들이 서브클래스 B2 및 B3의 멤버들 보다 이동성 유전적 요소와 함께 포획 및 확산되는 경향이 전반적으로 높다는 것을 나타낸다.
예를 들면, 서브클래스 Bl은 IMP-형, VIM-형, 및 NDM-형 효소를 포함한다.
IMP-1을 포함하는 IMP-형 효소는 1980년대 후반 일본에서 처음 발견되었으며, 이후 엔테로박테리아시애 및 그람-음성 박테리아에 존재하는 것으로 전세계적으로 보고되었다. IMP-형 효소는 세팔로스포린 및 카바페론에 대해 높은 친화도로 광범위한 기질 특이성을 가지나, 테모실린에 대한 활성은 거의 없다.
VIM-2를 포함하는 VIM-형 효소는 1990년대 후반 유럽에서 처음으로 발견되었으며 이후 전 세계적으로 보고되었다. VIM-형 효소는 P.에루기노사 및 기타 그람-음성 박테리아에서 처음 검출되었으나, 그 후 엔테로박테리아시애에서도 나타났으며 일부 환경에서 주요한 문제가 되었다. IMP-형 효소보다 더 넓은 분포를 공유하는 VIM-1 및 VIM-2를 제외하고는 지리적 분포가 정의된 20 개를 초과하는 상이한 VIM 동종 유형이 알려져 있다. VIM-형 메탈로-β-락타마제는 6-α-메톡시-페니실린을 가수분해할 수 있는, IMP-유형보다 더 넓은 기질 특이성을 나타낸다. 또한, VIM-형 효소는 카바페넴에 대해 높은 친화성을 갖는다는 점에서 메탈로-β-락타마제에서 독특하다.
뉴델리 메탈로-β-락타마제 1 (NDM-1)는 뉴델리에서 입원한 환자에서 클레브시엘라 뉴모니애에 의한 감염으로 처음 확인된 새로운 메탈로-β-락타마제이다. 그 후, 이러한 새로운 β-락타마제를 함유하는 엔테로박테리아시애 패밀리의 유기체는 인도, 파키스탄 및 방글라데시에 널리 분포되어 있으며, 현재 영국 및 많은 다른 국가에서도 발생하고 있다. 뉴델리 메탈로-β-락타마제 1 (NDM-1)은 항생제-내성 박테리아 감염의 치료를 위한 주류로서 페니실린, 세팔로스포린 및 카바페넴 항생제를 포함하는 광범위한 β-락탐 항생제를 가수분해할 수 있는 158개의 아미노산으로된 폴리펩티드 (수탁번호 AB571289)이다.
따라서, 항생제-내성 박테리아 감염, 특히 MBL 효소를 발현하는 박테리아에 의해 야기된 박테리아의 감염을 치료하기 위한 새로운 항박테리아 화합물 및 조성물 및 보조제 요법에 대한 긴급한 요구가 존재한다. 또한, 높은 저항성을 나타내는 박테리아에 의한 박테리아 감염, 특히 항생제 (특히 β-락탐 항생제)에 대한 내성이 항균 약물을 비활성화시킬 수 있는 하나 또는 그 이상의 효소의 박테리아에 의한 생산을 통해 발생하는 경우를 치료하기 위한 새로운 조성물에 대한 긴급한 요구가 존재한다. 본 발명은 이러한 문제들 중 일부 또는 전부를 해결하는 것을 목표로 한다.
이전에, 본 발명자들은 WO 2014/198849에서 특정 티아졸 유도체가 NDM-1을 포함하는 메탈로-β-락타마제의 억제제임을 보고하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 화학식 (I)의 화합물이 NDM-1을 비롯한 메탈로-β-락타마제의 강력한 억제제이며, WO 2014/198849에 개시된 화합물에 비해 개선된 특성을 가지고 있음을 발견하였다.따라서, 상기 화합물은 예를 들어 β-락탐 항생제와 병용하여 사용함으로써 박테리아 감염을 치료하고 예방하는데 유용하다.
본 발명자들은 또한 화학식 (I)의 화합물이 세린-β-락타마제 효소의 억제제와 β-락탐 항생제, 예를 들어 카바페넴 항생제와 병용하여 유리하게 사용될 수 있음을 발견하였다. 이러한 병용 요법은 단독으로 투여될 때 항생제에 대해 높은 내성을 나타내는 박테리아에 의해 야기된 박테리아 감염, 특히 β-락타마제 효소를 생산하는 박테리아에 의해 야기된 박테리아 감염의 예방 또는 치료에서 특별한 관련성을 가진다.
따라서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 티아졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 (I)]
상기 식에서,
o R1은 H, Rla 및 -CH2OC(0)Rla로부터 선택되고, 여기서 Rla는 비치환된 C1 내지 C4 알킬기 및 페닐로부터 선택되고;
o 
는 C6 내지 C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 4- 내지 10-원 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기로부터 선택된 시클릭 기이고;
o 각각의 R2는 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(i) 할로 또는 R8;
(ii) C1-3 알킬, 0(C1-3 알킬), S(C1-3 알킬), SO(C1-3 알킬) 또는 S02(C1-3 알킬) (이들은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 및/또는 하나의 R8 치환기로 임의로 치환될 수 있다); 및
(iii) NRaC(0)Rc 및 NRaC(O)NRbRc (여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 비치환된 C1-2 알킬로부터 선택되고, 각각의 Rc는 비치환된 C1-2 알킬이다);
· 각각의 R8은 독립적으로 CN, OH, -C(O)NRfRg, -NRfRg--, -NR10C(NR11)R12, -C(NR10)NR11R12, 및 -NR10C(NR11)NR12R13로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rf 및 Rg는 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-2 알킬이고;
o m은 0, 1, 2 또는 3이고;
o R3은 수소 및 비치환되거나 할로겐, -OR10, 및 -NR10R11로부터 선택된 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 C1 내지 C3 알킬기로부터 선택되고;
o n은 0 또는 1이고;
o Z는 결합이거나 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11-, -NR10C(NR11)NR12-, -NR10C(N+R11R12)-, -C(N+R10R11)NR12-, -NR10C(N+R11R12)NR13-, -NR10C(NR11)O-, -OC(NR10)NR11, -NR10C(N+R11R12)O-, -OC(N+R10R11)NR12-, -NR10C(NR11)S-, -SC(NR10)NR11, -NR10C(N+R11R12)S-, -SC(N+R10R11)NR12-, -C(O)NR15-, -NR10C(O)NR15-, -OC(O)NR15, -SC(O)NR15, -C(NR10)NR15-, -NR10C(NR11)NR15-, -C(N+R10R11)NR15-, -NR10C(N+R11R12)NR15-, -OC(NR10)NR15, -OC(N+R10R11)NR15-, -SC(NR10)NR15, 및 -SC(N+R10R11)NR15-로부터 선택되고;
o L은 결합이거나 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌, C1-3 알킬렌-(C3-6시클로알킬렌)-C1-3 알킬렌, C1-4 알킬렌-(C3-6시클로알킬렌) 및 (C3-6시클로알킬렌)-C1-4 알킬렌 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 L은 치환되지 않거나 할로겐, -OR10, 및 -NR10R11으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되고; 또는 L은 -C(R10)=N-이고;
X는 결합이거나, L이 결합 또는 -C(R10)=N-가 아닌 경우, X는 결합이거나 -NR10-, -O-, -NR10C(NR11)-, 및 -C(NR10)-로부터 선택되고;
o p는 0 또는 1 이고;
o R4는 H, -CN, 및 비치환되거나, 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN으로부터 선택된 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되고,
또는 R4는 R5와 함께 결합되어 이들에 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11 및 -CN으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되고;
o R5는 H, -CN, 및 비치환되거나, 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN으로부터 선택된 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되고,
또는 R5는 R4와 함께 결합되어 이들에 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11 및 -CN으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되고;
또는 R5는 R6과 함께 결합되어 이들에 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11 및 -CN으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되고;
o R6은 H, -CN, 및 비치환되거나, 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN으로부터 선택된 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되고,
또는 R6은 R5와 함께 결합되어 이들에 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11 및 -CN으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되고;
또는 R6은 R7과 함께 결합되어 이들에 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11 및 -CN으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되고;
o R7은 존재하는 경우 H, -CN, 및 비치환되거나, 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN으로부터 선택된 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되고,
또는 R7은 R6과 함께 결합되어 이들에 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11 및 -CN으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되고;
o 각각의 R10, R11, R12, R13 및 R14는 독립적으로 H 또는 메틸이고;
o 각각의 R15는 독립적으로 치환된 C1 내지 C4 알킬 또는 비치환된 C2 내지 C4 알킬이고, 여기서, R15가 치환된 알킬기인 경우, 상기 알킬기는 할로겐, CN, OR10 및 -NR10R11으로부터 독립적으로 선택된 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된다.
본 발명은 또한 상기 화학식 (I)의 화합물을 제공하고, 상기 식에서
o R1, 
, R2, m, R3, n, L, X, p, R4, R5, R6, R7 (존재하는 경우), R10, R11, R12, R13 및 R14은 본원에 정의된 바와 같고,
o Z는 결합이거나 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11-, -NR10C(NR11)NR12-, -NR10C(N+R11R12)-, -C(N+R10R11)NR12-, -NR10C(N+R11R12)NR13-, -NR10C(NR11)O-, -OC(NR10)NR11, -NR10C(N+R11R12)O-, -OC(N+R10R11)NR12-, -NR10C(NR11)S-, -SC(NR10)NR11,
-NR10C(N+R11R12)S-, 및 -SC(N+R10R11)NR12-로부터 선택되고;
o R15는 존재하지 않는다.
본 발명은 또한 본원에 기재된 화합물을 포함하고, 임의로 항생제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 상기 약제학적 조성물은 전형적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 본원에 기재된 화합물을 포함하며, 임의로 (i) 항생제 및/또는 (ii) 세린-β-락타마제 억제제를 추가로 포함한다. 또한, 항생제와 조합하여 본원에 기재된 화합물을 포함하는 생성물이 제공된다.
본 발명은 또한 이를 필요로 하는 대상체에서 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다. 또한, 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 본 발명에 기재된 화합물의 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본원에 기재된 화합물의 용도가 제공된다.
본 발명은 또한 세린-β-락타마제 억제제 및 항생제와 함께 본원에 기재된 화합물을 포함하는 생성물을 제공한다. 특히 상기 생성물을 박테리아 감염이 항생제, 특히 단독으로 투여된 항상제에 의한 치료 내성이 있는 박테리아에 의해 발생한 경우, 특히 메탈로-β-락타마제 및/또는 세린-β-락타마제 효소의 존재로 인해 기인된 내성인 경우, 이를 필요로 하는 대상체에서 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 박테리아에 의한 감염에 영향을 받거나 감염되기 쉬운 환자의 경우, β-락탐 항생제 단독으로의 치료는 성공적이지 않을 수 있다.
도 1은 마우스 모델에서 본원에 기재된 실시예 2의 화합물을 사용하여 수행된 인비보 효능 연구의 결과를 나타낸다. 데이터는 마우스에서 K. pneumonia NTBC104에 의한 박테리아 감염의 억제를 메로페넴 단독 처리 및 [메로페넴 + 실시예 2]와 비교하여 보여준다. 30 mg/kg의 메로페넴은 약간 박테리아 부하를 감소시킨 반면, 30 mg/kg의 실시예 2와 30 mg/kg의 메로페넴은 메로페넴 단독 처리와 비교하여 박테리아 부하를 유의적으로 감소시켰으며, CFU에서 1.6 Log10의 감소를 나타내었다.
도 2는 NDM 효소 (196개의 단리물)를 발현하는 임상적 엔테로박테리아시애 균주의 패널에서 실시예 2 및 실시예 26의 화합물을 사용한 누적 MIC-메로페넴 강화를 나타낸다. 데이터는 실시예 2 또는 실시예 26 중 어느 하나의 8 ㎍/mL 농도에서, 90%의 균주가 8 ug/mL의 메로페넴 MIC를 나타내는 정도까지 메로페넴이 강화되었음을 보여준다. 반면, 동일한 농도의 메로페넴의 단독 투여는 단지 균주의 < 1%의 성장을 중단시킬 수 있었으며, 실험의 파라미터 내에서 모든 균주의 90%의 성장의 중지는 메로페넴 단독 투여로는 달성될 수 없었다.
도 2는 NDM 효소 (196개의 단리물)를 발현하는 임상적 엔테로박테리아시애 균주의 패널에서 실시예 2 및 실시예 26의 화합물을 사용한 누적 MIC-메로페넴 강화를 나타낸다. 데이터는 실시예 2 또는 실시예 26 중 어느 하나의 8 ㎍/mL 농도에서, 90%의 균주가 8 ug/mL의 메로페넴 MIC를 나타내는 정도까지 메로페넴이 강화되었음을 보여준다. 반면, 동일한 농도의 메로페넴의 단독 투여는 단지 균주의 < 1%의 성장을 중단시킬 수 있었으며, 실험의 파라미터 내에서 모든 균주의 90%의 성장의 중지는 메로페넴 단독 투여로는 달성될 수 없었다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, C1 내지 C4 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬기이다. C1 내지 C4 알킬기는 종종 C1 내지 C3 알킬기 또는 C2 내지 C4 알킬기이다. C1 내지 C4 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. C1 내지 C3 알킬기는 전형적으로 C1 내지 C2 알킬기이다. C1 내지 C2 알킬기는 메틸 또는 에틸, 전형적으로는 메틸이다. 의심의 여지를 없애기 위하여, 2 개의 알킬기가 존재하는 경우, 상기 알킬기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, C2-C4 알케닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 하나 이상 예를 들어 1 개 또는 2 개, 전형적으로 1 개의 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 알케닐기이다. 전형적으로 C2-C4 알케닐기는 C2-C3 알케닐기이다. C2-C4 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐 및 부테닐을 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위하여, 2 개의 알케닐기가 존재하는 경우, 상기 알케닐기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, C2-C4 알키닐기는 2 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 하나 이상 예를 들어 1 또는 2 개, 전형적으로 1 개의 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 알키닐기이다. 전형적으로 C2-C4 알키닐기는 C2-C3 알키닐기이다. C2 내지 C4 알키닐기의 예는 에티닐, 프로피닐 및 부티닐을 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위하여, 2 개의 알키닐기가 존재하는 경우, 상기 알키닐기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, C1 내지 C4 알킬렌기는 C1 내지 C4 알칸으로부터 2 개의 수소 원자를 제거하여 수득된 비치환 또는 치환된 두자리 모이어티이다. 2 개의 수소 원자는 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자로부터 제거될 수 있다. 전형적으로 C1 내지 C4 알킬렌기는 C1 내지 C3 알킬렌기이다. C1 내지 C4 알킬렌기의 예는 메틸렌, 에틸렌, n-프로필렌, 이소-프로필렌, n-부틸렌, sec-부틸렌 및 tert-부틸렌을 포함한다. C1 내지 C4 알킬렌기는 전형적으로 C1 내지 C2 알킬렌기이다. C1 내지 C2 알킬기는 메틸렌 또는 에틸렌, 전형적으로는 메틸렌이다. 의심의 여지를 없애기 위하여, 2 개의 알킬렌기가 존재하는 경우, 상기 알킬렌기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 기술된 바와 같이, C2 내지 C4 알케닐렌기는 C2 내지 C4 알켄으로부터 2 개의 수소 원자를 제거하여 수득된 비치환되거나 치환된 두자리 모이어티이다. 2 개의 수소 원자는 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자로부터 제거될 수 있다. 전형적으로 C2 내지 C4 알케닐렌기는 C2 내지 C3 알케닐렌기이다. C2 내지 C4 알케닐렌기의 예는 에테닐렌, n-프로펜일렌, 이소-프로펜일렌, n-부테닐렌, sec-부테닐렌 및 tert-부테닐렌을 포함한다. C2 내지 C3 알케닐렌기는 전형적으로 C2 알케닐렌, 즉 에테닐렌이다. 의심의 여지를 없애기 위하여, 2 개의 알케닐렌기가 존재하는 경우, 상기 알케닐렌기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, C2 내지 C4 알키닐렌기는 C2 내지 C4 알킨으로부터 2 개의 수소 원자를 제거하여 수득된 비치환 또는 치환된 두자리 모이어티이다. 2 개의 수소 원자는 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자로부터 제거될 수 있다. 전형적으로 C2 내지 C4 알키닐렌기는 C2 내지 C3 알키닐렌기이다. C2 내지 C4 알키닐렌기의 예는 에티닐렌, n-프로페닐에틸렌, 이소-프로페닐에틸렌, n-부티닐렌, sec-부티닐렌 및 tert-부티닐렌을 포함한다. C2 내지 C3 알키닐렌기는 전형적으로 C2 알키닐렌, 즉 에티닐렌이다. 의심의 여지를 없애기 위하여, 2 개의 알키닐렌기가 존재하는 경우, 상기 알키닐렌기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌기는 비치환 또는 치환될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기는 전형적으로 할로겐, -CN, -R8, -OR10, 및 -NR10R11으로부터 선택된 1 개 이상, 예를 들어 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개, 예를 들어 1 개, 2 개 또는 3 개, 예를 들어 1 개 또는 2 개,예를 들어 1 개의 치환기를 갖고, 여기서 R10 및 R11 은 본원에 정의된 바와 같다. 상기 치환된 알킬, 알케닐 또는 알키닐기 상의 치환기는 달리 언급되지 않는 한, 전형적으로 그 자체가 치환되지 않는다. 하나 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 할로겐은 전형적으로 염소, 불소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소,브롬 또는 불소, 특히 염소 또는 불소, 특히 불소이다.
3- 내지 10-원 카르보시클릭 기는 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 시클릭 탄화수소이다. 카르보시클릭 기는 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있지만, 전형적으로는 포화된다. 3- 내지 10-원 부분 불포화된 카르보시클릭 기는 3 개 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하고 1 개 또는 2 개, 예를 들어 1 개의 이중 결합을 함유하는 시클릭 탄화수소이다. 3- 내지 10-원 카르보시클릭 기는 전형적으로 4- 내지 10-원 카르보시클릭 기이다. 종종, 3- 내지 10-원 카보사이클릭 기는 3- 내지 6-원 카보사이클릭 기, 예를 들어 4- 내지 6-원 또는 5- 내지 6-원 카보사이클릭 기이다. 3- 내지 10-원 카르보시클릭 기는 본원에 정의된 바와 같은 융합된 비시클릭 기일 수 있다. 3- 내지 10-원 카보시클릭 기는 포화 4- 내지 6-원, 바람직하게는 5- 또는 6-원 카보사이클릭 기일 수 있다. 3- 내지 6-원 포화 카르보시클릭 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실기를 포함한다.
3- 내지 10-원 헤테로시클릭 기는 고리에서 C, O, N 및 S 로부터 선택된 3 개 내지 10 개의 원자를 함유하는 시클릭 기이고, 하나 이상의 헤테로원자, 및 전형적으로 1 개 또는 2 개의 헤테로원자를 포함한다. 상기 헤테로원자 또는 헤테로원자들은 전형적으로 O, N 및 S, 가장 전형적으로는 S 및 N, 특히 N으로부터 선택된다. 예를 들어, 헤테로시클릭 기가 질소-함유 헤테로시클릭 기로 표시되는 경우, 이는 하나의 질소 원자 및 임의로 O, N 및 S로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로시클릭 기는 포화되거나 부분적으로 불포화될 수 있다. 3- 내지 10-원 부분 불포화 헤테로시클릭 기는 고리에서 C, O, N 및 S로부터 선택된 3 내지 10 개의 원자를 함유하는 시클릭 기이고, 1 개 또는 2 개, 예를 들어 1 개의 이중 결합을 함유한다.
3- 내지 10-원 헤테로시클릭 기는 전형적으로 4- 내지 10-원 헤테로시클릭 기이다. 때때로 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 기는 3- 내지 6-원 헤테로사이클릭 기, 예를 들어 모노사이클릭 4- 내지 6-원 헤테로사이클릭 기 또는 모노사이클릭 5- 또는 6-원 헤테로사이클릭 기이다. 대안적으로, 3- 내지 10-원 헤테로사이클릭 기는 9- 또는 10-원 융합된 바이사이클릭 헤테로사이클릭 기 (즉, 융합된 헤테로바이사이클릭 기)일 수 있다.
5- 및 6-원 포화 헤테로시클릭 기의 예로는 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 1,3-옥사진, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 및 옥사졸리딘을 포함하고, 이들의 4급 유도체를 포함한다. 5- 및 6-원 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 기의 예는 테트라하이드로피라진, 테트라하이드로피리딘, 다이하이드로-l,4-옥사진, 테트라하이드로피리미딘, 다이하이드로-l,3-옥사진, 다이하이드로피롤, 디하이드로이미다졸 및 다이하이드로옥사졸을 포함하고, 본원에 정의된 바와 같이, 이들의 4급 유도체를 포함한다.
9- 및 10-원 융합된 헤테로시클릭 기의 예는 9-원 융합 헤테로고리 기, 예를 들어 인돌린, 2,3-디히드로벤조푸란, 2,3-디히드로벤조[b]티오펜, 2,3-디히드로-lH-벤조[d]이미다졸, 2,3-디히드로벤조[d]옥사졸, 2,3-디히드로벤조[d]티아졸, 벤조[d][l,3]디옥솔, 4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘 및 4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[4,5-c]피리딘를을 포함하고, 본원에 정의된 바와 같이 이들의 4급 유도체를 포함하고; 10-원 헤테로바이시클릭 기, 예를 들어 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 크로만, 이소크로만, 티오크로만, 이소티오크로만, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴나졸린, l,4-디히드로-2H-벤조[d][l,3]옥사진, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]티아진, 1,4-디히드로-2H-벤조[d][l,3]티아진, 4H-벤조[d][l,3]디옥신 및 2,3-디히드로벤조[b][l,4]디옥신을 포함하고 이들의 4급 유도체를 포함한다. 종종, 융합된 헤테로바이시클릭 기는 1 개, 2 개 또는 3 개, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 질소 원자를 포함한다.
의심의 여지를 없애기 위하여, 헤테로시클릭 기에 대한 언급은 융합된 폴리시클릭 고리 시스템, 예를 들어 헤테로시클릭 기가 아릴기에 융합된 바이시클릭 시스템을 포함한다. 헤테로시클릭 기가 융합된 헤테로시클릭 기일 때, 바람직한 예는 5-원 내지 6-원 헤테로시클릭 기가 페닐기에 융합된 융합 고리 시스템이다.
본원에 사용된 바와 같이, C3 내지 C6 시클로알킬렌 기 (또한 C3-6 시클로알킬렌 기로도 지칭됨)는 본원에 정의된 포화 C3 내지 C6 카르보시클릭 기로부터 2 개의 수소 원자를 제거하여 수득된 비치환 또는 치환된 두자리 모이어티이다. 2 개의 수소 원자는 동일한 탄소 원자 또는 상이한 탄소 원자로부터 제거될 수 있다. C3-6 사이클로알킬렌 기의 예는 시클로프로필렌, 시클로부틸렌, 시클로펜틸렌 및 사이클로헥실렌을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, C6 내지 C10 아릴기는 고리 부분에 6 개 내지 10 개의 탄소 원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 방향족 기이다. 예는 페닐 및 융합된 바이사이클릭 기, 예를 들어 나프틸 및 인데닐과 같은 모노사이클릭 기를 포함한다. 페닐(벤젠)이 바람직하다.
본원에 사용된 바와 같이, 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기는 고리 부분에 5 개 내지 10 개의 원자를 함유하는 치환되거나 비치환된 모노사이클릭 또는 융합된 다환식 방향족 기이고, 전형적으로 O, S 및 N으로부터 선택된 하나 이상, 예를 들어 1 개, 2 개 또는 3 개의 헤테로원자를 포함한다. 헤테로원자는 전형적으로 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기 또는 9- 또는 10-원 헤테로아릴 기, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로아릴 기이다. 바람직하게는, 헤테로아릴 기는 1 개, 2 개 또는 3 개, 바람직하게는 1 개 또는 2 개의 질소 원자를 포함한다.
5- 및 6-원 헤테로아릴 기의 예는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진을 포함한다. 9- 및 10-원 헤테로아릴 기의 예는 9-원 헤테로아릴기, 예를 들어 인돌, 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤족사졸, 벤조티아졸, 벤즈이미다졸, 이미다저[l,2-a]피리딘, [l,2,4]트리아졸로[l,5-a]피리딘 및 이미다조[1,2-a]피라진을 포함하고 이들의 4급 유도체를 포함하고; 10-원 헤테로아릴기, 예를 들어 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린 및 퀴녹살린을 포함한다.
의심의 여지를 없애기 위하여, 헤테로아릴 기에 대한 언급은 융합된 폴리시클릭 고리 시스템, 예를 들어 헤테로아릴 기가 아릴기에 융합된 융합된 바이시클릭 시스템을 포함한다. 헤테로아릴 기가 융합된 헤테로아릴 기일 때, 바람직한 예는 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기가 페닐기에 융합된 융합 고리 시스템이다.
본원에 사용된 바와 같이, 융합된 바이시클릭 기는 2 개의 원자 사이의 공통 결합을 공유하는 2 개의 시클릭 모이어티를 포함하는 기이다.
카르보시클릭, 헤테로시클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 본원에 기재된 바와 같이 비치환 또는 치환될 수 있다. 예를 들어, 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 3 개, 전형적으로는 1 개 또는 2 개, 예를 들어 1 개의 치환기로 치환될 수 있다. 적합한 치환기는 할로겐; -CN; OR10 및 -NR10R11 (여기서, R10 및 R11은 본원에 정의된 바와 같음); 비치환된 C1 내지 C2 알킬 및 본원에 정의된 화학식 (I)에 나타낸 바와 같은 R2를 포함한다. 치환된 카보사이클릭, 헤테로사이클릭, 아릴 또는 헤테로아릴 기 상의 치환기는 달리 언급되지 않는 한, 전형적으로 그 자체가 치환되지 않는다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 질소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 또는 헤테로아릴 기를 포함할 수 있다. 상기 화합물에서, 상기 질소 원자(들)는 2 급, 3 급 및 4 급 질소 원자(들)로부터 독립적으로 선택된다. 4 급 질소 원자는 상기 화합물이 하나 이상의 모노시클릭 기 또는 융합된 바이시클릭 기의 4 급 유도체를 포함할 때 존재한다. 본원에 사용된 바와 같이, 시클릭 모이어티와 같은 모이어티의 4 급 유도체는 상기 질소 원자의 원자가가 3 내지 4로 증가하고 질소 원자가 양전하고 하전되도록 상기 모이어티 내의 질소 원자에 추가의 알킬기를 결합시킴으로써 형성된다.
본원에 사용된 바와 같이, 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기를 갖는 염이다. 약제학적으로 허용가능한 산은 염산, 황산, 인산, 디인산, 브롬화수소산 또는 질산과 같은 무기산 및 옥살산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 말산, 아스코르브산, 숙신산, 타르타르산, 벤조산, 아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염기는 알칼리 금속 (예를 들어, 나트륨 또는 칼륨) 및 알칼리 토금속 (예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘)수산화물 및 유기 염기, 예를 들어 알킬 아민, 아르알킬 아민 및 헤테로사이클릭 아민을 포함한다. 하이드로클로라이드 염 및 아세테이트 염, 특히 하이드로클로라이드 염이 바람직하다.
화학식(I)에서, 입체화학은 제한되지 않는다. 특히, 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식(I)의 화합물은 거울상이성체적으로 또는 부분입체이성체적으로 순수 형태, 또는 이성질체의 혼합물 형태로 사용될 수 있다. 또한, 의심의 여지를 없애기 위하여, 본 발명의 화합물은 임의의 호변이성질체 형태로 사용될 수도 있다. 전형적으로, 본원에 기재된 작용제 또는 물질은 거울상이성질적으로 또는 부분입체이성질체적으로 순수한 화학식 (I)에 따른 화합물을 50% 이상, 바람직하게는 60% 이상, 75% 이상, 90% 이상 또는 95% 이상을 함유한다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 60% 이상, 예를 들어 75% 이상, 90% 이상, 또는 95% 이상의 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체를 포함한다. 바람직하게는, 상기 화합물은 실질적으로 광학적으로 순수한 형태이다.
의심의 여지를 없애기 위하여, 용어 '티아졸 유도체' 및 '티아졸릴 유도체'는 상호교환가능하게 사용될 수 있으며, 달리 지시되지 않는 한, 본 발명의 화합물ㅇ은예를 들어 화학식 (I)의 화합물을 나타낸다.
본 발명의 화합물
전형적으로, 화학식 (I)에서, R1는 H 및 R1a로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, R1은 H이다. R1a는 전형적으로 비치환된 C1 내지 C4 알킬기, 예를 들면 비치환된 C1 내지 C2 알킬기이다. 더욱 바람직하게는, R1a는 메틸 또는 t-부틸이다.
화학식 (I)에서, 
는 바람직하게는 C6 내지 C10 아릴 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 기로부터 선택되는 시클릭 기일 수 있다. 
은 바람직하게는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 6-원 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기로부터 선택된 시클릭 기이다. 
은 바람직하게는 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴 기로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 
은 페닐이다.
바람직하게는, 
은 페닐, 사이클로헥산, 피페리딘, 피리다진, 피리딘 및 티아졸로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, 
은 페닐, 피리다진, 피리딘 및 티아졸로부터 선택된다. 더욱 더 바람직하게는, 
은 페닐이다.
화학식(I)에서, 각각의 R2는 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(i) 할로 또는 R8;
(ii) C1-3 알킬, 0(C1-3 알킬), S(C1-3 알킬), SO(C1-3 알킬) 또는 S02(C1-3 알킬) (이들은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 및/또는 하나의 R8 치환기로 임의로 치환될 수 있다); 및
(iii) NRaC(0)Rc 및 NRaC(O)NRbRc (여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 비치환된 C1-2 알킬로부터 선택되고, 각각의 Rc는 비치환된 C1-2 알킬이다);
여기서 R8은 본원에 정의된 바와 같다.
R2 기가 상기 옵션(i)에 따르는 경우, 바람직하게는 상기 기는 할로 기이다. 불소가 바람직하다.
R2 기가 상기 옵션(ii)에 따르는 경우, 바람직하게는 R2 모이어티 내의 C1-3 알킬기는 C1-2 알킬 기, 더욱 바람직하게는 C1 알킬(메틸) 기이다. R2 기는 바람직하게는 C1-2 알킬, 0(C1-2 알킬), S(C1-2 알킬) 및 SO(C1-2 알킬), 더욱 바람직하게는 C1-2 알킬 및 0(C1-2 알킬)로부터 선택되고, 이들 각각은 비치환 또는 상기 기재된 바와 같이 치환될 수 있다. R2 기가 상기 옵션(ii)에 따르는 경우, R2 기는 임의로 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 및/또는 하나의 R8 기환기, 바람직하게는 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 (이들 중 하나 이상, 바람직하게는 모두 불소임) 또는 하나의 R8 치환기로 치환될 수 있다. 옵션(ii)에 따른 바람직한 R2 기는 각각 비치환되거나 3 개의 불소 치환기, 예를 들면 -CF3,- OCF3 및-OCH3로 치환된 C1-2 알킬 및 0(C1-2 알킬)을 포함한다. 의심의 여지를 없애기 위하여, 상기 기재된 바와 같이 R2가 옵션(ii)에 따르고 치환되는 경우, 하나 이상의 치환기(들)은 각각 바람직하게는 R2 기의 알킬 모이어티 상에 존재한다.
R2 기가 상기 옵션(iii)에 따르는 경우, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다. 각 Rc는 바람직하게는 메틸이다. 보다 바람직하게는, 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 메틸 (바람직하게는 수소)로부터 선택되고, Rc는 메틸이다.
따라서, 화학식 (I)에서, 각각의 R2는 바람직하게는 다음으로부터 독립적으로 선택되고;
· 할로 또는 R8;
· C1-2 알킬, 0(C1-2 알킬), S(C1-2 알킬), SO(C1-2 알킬) 또는 S02(C1-2 알킬) (이들은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 및/또는 하나의 R8 치환기로 환될 수 있); 및
· NRaC(0)Rc 및 NRaC(O)NRbRc (여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 비치환된 C1-2 알킬로부터 선택되고, 각각의 Rc는 비치환된 C1-2 알킬이이다);
여기서 각각의 R8은 독립적으로 CN, OH, -C(O)NRfRg 및 -NRfRg-로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rf 및 Rg는 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-2 알킬이다.
더욱 바람직하게는, 화학식 (I)에서, 각각의 R2는 다음으로부터 독립적으로 선택된다;
· 할로, CN, OH, -C(O)NRfRg 및 -NRfRg이고 (여기서 각각의 Rf 및 Rg는 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-2 알킬이다); 및
· C1-2 알킬, 0(C1-2 알킬), S(C1-2 알킬), SO(C1-2 알킬) (이들은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 및/또는 CN 및 OH로부터 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환될 수 있다).
화학식 (I)에서, m은 바람직하게는 0, 1 또는 2이다. 더욱 바람직하게는, m은 1 또는 2이다. 때로는 m은 1이다. 때로는 m은 2이다.
따라서, 화학식 (I)에서, 바람직하게는
· 
는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 6-원 카보시클릭 및 헤테로시클릭 기로부터 선택되는 시클릭 기이고;
· 각각의 R2는 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
o 할로 또는 R8;
o C1-2 알킬, 0(C1-2 알킬), S(C1-2 알킬), SO(C1-2 알킬) 또는 S02(C1-2 알킬) (이들은 1,2 또는 3 개의 할로 치환기 및/또는 하나의 R8 치환기로 임의로 치환될 수 있다); 및
o NRaC(0)Rc 및 NRaC(O)NRbRc (여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 비치환된 C1-2 알킬로부터 선택되고, 각각의 Rc는 비치환된 C1-2 알킬이다);
· 각각의 R8은 독립적으로 CN, OH, -C(O)NRfRg, 및 -NRfRg로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rf 및 Rg는 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-2 알킬이고; 그리고
· m은 0, 1, 2 또는 3이다.
더욱 바람직하게는, 화학식(I)에서,
· 
은 페닐, 시클로헥산, 피페리딘, 피리다진, 피리딘 및 티아졸로부터 선택되고;
· 각각의 R2는 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
o 할로, CN, OH, -C(O)NRfRg 및 -NRfRg (여기서 각각의 Rf 및 Rg는 독립적으로 H 또는 메틸이다);
· C1-2 알킬, 0(C1-2 알킬), S(C1-2 알킬), SO(C1-2 알킬) (이들은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 및/또는 CN 및 OH로부터 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환될 수 있다), 그리고
· m은 1 또는 2이다.
전형적으로, 화학식 (I)에서, n은 0이다.
화학식 (I)에서, n이 1인 경우, R3은 바람직하게는 수소 및 비치환된 C1 내지 C3 알킬 기, 예를 들어 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R3은 존재하는 경우 수소이다
전형적으로, 화학식 (I)에서, Z는 결합이거나 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11-, -NR10C(NR11)NR12-,-NR10C(NR11)O-, -OC(NR10)NR11, -NR10C(NR11)S-, -SC(NR10)NR11, -C(O)NR15-, -NR10C(O)NR15-, -OC(O)NR15, -SC(O)NR15, -C(NR10)NR15-, -NR10C(NR11)NR15-, -OC(NR10)NR15, 및 -SC(NR10)NR15로부터 선택되고, 여기서 R10, R11, R12 및 R15는 본원에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, Z는 결합이거나 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11-, -NR10C(NR11)NR12-,-NR10C(NR11)O-, -OC(NR10)NR11, -NR10C(NR11)S-, 및 -SC(NR10)NR11로부터 선택되고, 여기서 R10, R11 및 R12는 본원에 정의된 바와 같다. 더욱 바람직하게는, Z는 결합이거나 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11-, 및 -NR10C(NR11)NR12-로부터 선택된다. 여전히 더욱 바람직하게는, Z는 결합이거나 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -NR10C(O)S-, 및 -NR10C(NR11)-로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, Z는 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, 및 -NR10C(O)NR11-, 바람직하게는 -NR10C(O)-로부터 선택된다.
전형적으로, R15는 독립적으로 치환된 C1 내지 C3 알킬 또는 비치환된 C2 내지 C3 알킬이고, 더욱 바람직하게는 각각의 R15는 독립적으로 치환된 C1 내지 C2 알킬 또는 비치환된 C2 알킬; 여전히 더욱 바람직하게 각각의 R15는 독립적으로 치환되거나 비치환된 C2 알킬이다. R15가 치환된 알킬 기인 경우 상기 알킬 기는 전형적으로 할로겐, CN, 및 OR10, 더욱 바람직하게는 CN 및 -OR10, 가장 바람직하게는 CN 및 OH으로부터 독립적으로 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개, 바람직하게는 1 개 또는 2 개, 더욱 바람직하게는 1 개의 치환기로 치환된다.
화학식 (I)에서, L은 결합이거나 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌, C1-3 알킬렌-(C3-6시클로알킬렌)-C1-3 알킬렌, C1-4 알킬렌-(C3-6시클로알킬렌) 및 (C3-6시클로알킬렌)-C1-4 알킬렌로부터 선택되고, 여기서 L은 비치환되거나 할로겐, -OR10, 및 -NR10R11로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되고; 또는 L은 -C(R10)=N-이다. 전형적으로, 화학식 (I)에서, L은 비치환되거나 할로겐, -OR10, 및 -NR10R11로부터 선택된 2 개의 치환기로 치환되고; 가장 전형적으로 L은 비치환된다. L이 결합이거나 -C(R10)=N-가 아닌 경우, L은 상기 기술된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환되고, 하나 또는 그 이상의 치환기는 각각 바람직하게는 L의 알킬렌, 알케닐렌 또는 알키닐렌 기(들)에 존재한다. 논란의 여지를 없애기 위하여, L이 결합인 경우 L은 비치환된다.
L은 바람직하게는 결합이거나 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌로부터 선택되거나; L은 -C(R10)=N-이다. 더욱 바람직하게는, L은 결합이거나 C1-3 알킬렌 및 C2-3 알케닐렌로부터 선택되거나 -C(R10)=N-이다. 여전히 더욱 바람직하게는, L은 C1-3 알킬렌 및 C2-3 알케닐렌으로부터 선택된다.
전형적으로, 화학식 (I)에서, X는 결합이거나, L이 결합이거나 -C(R10)=N-이 아닌 경우, X는 결합이거나 -NR10- 및 -O-로부터 선택된다. 더욱 바람직하게는, X는 결합이다.
따라서, 바람직하게는, 화학식 (I)에서:
·Z는 결합이거나 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11-, 및 -NR10C(NR11)NR12-로부터 선택되고;
·L은 결합이거나 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌로부터 선택되고;
그리고
·X는 결합이다.
더욱 바람직하게는, 화학식 (I)에서:
· Z는 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, 및 -NR10C(O)NR11-로부터 선택되고;
· L은 C1-3 알킬렌 및 C2-3 알케닐렌로부터 선택되고, 이들 각각은 바람직하게는 비치환되고;
그리고
· X는 결합이다.
화학식 (I)에서, R4는:
(i) H, -CN, 및 비치환되거나 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되거나;
또는
(ii) R4는 R5와 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환된다.
화학식 (I)에서, R5는
(i) H, -CN, 및 비치환되거나 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되고;
또는
(ii) R4와 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되거나;
또는
(iii) R6와 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환된다.
R4이 상기 옵션 (i)에 따라 C1 내지 C3 알킬인 경우, 이는 전형적으로 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 또는 1 개 또는 2 개의 할로 치환기 및/또는 -OR10, -NR10R11, 및 -CN으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된다. R4가 상기 옵션 (i)에 따르는 경우, R4는 바람직하게는 H, -CN, 및 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 또는 1 개의 -OR10 치환기로 치환되는 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, R4는 H 또는 메틸, 가장 바람직하게는 H이다.
R5가 상기 옵션 (i)에 따라 C1 내지 C3 알킬인 경우, 이는 전형적으로 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 또는 1 개 또는 2 개의 할로 치환기 및/또는 -OR10, -NR10R11, 및 -CN으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된다. R5가 상기 옵션 (i)에 따르는 경우, R5는 바람직하게는 H, -CN, 및 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 또는 1 개의 -OR10 치환기로 치환되는 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, R5는 H 또는 메틸, 가장 바람직하게는 H이다.
R4가 상기 옵션 (ii)에 따르고 R5가 상기 옵션 (ii)에 따르는 경우, R4 및 R5는 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐 및 -OR10로부터 선택되는 1 개의 치환기로 치환되거나; 더욱 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 메틸 및 메톡시로부터 선택된 1 개의 치환기로 치환되며; 가장 바람직하게는 헤테로시클릭 기는 비치환된다. 바람직하게는, R4가 상기 옵션 (ii)에 따르고 R5가 상기 옵션 (ii)에 따르는 경우, R4 및 R5는 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 5-원 헤테로시클릭 기, 바람직하게는 4,5-디하이드로-lH-이미다졸을 형성한다
화학식 (I)에서, R6는:
(i) H, -CN, 및 비치환되거나 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되고;
또는
(ii) R5와 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되거나;
또는
(iii) 존재하는 경우, R7와 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환된다.
R6이 상기 옵션 (i)에 따라 C1 내지 C3 알킬인 경우, 이는 전형적으로 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 또는 1 개 또는 2 개의 할로 치환기 및/또는 -OR10, -NR10R11, 및 -CN으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된다. R6가 상기 옵션 (i)에 따르는 경우, R6는 바람직하게는 H, -CN, 및 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 또는 1 개의 -NR10R11 치환기로 치환되는 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, R6는 H 또는 메틸, 가장 바람직하게는 H이다.
R5가 상기 옵션 (iii)에 따르고 R6가 상기 옵션 (ii)에 따르는 경우, R6 및 R6는 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐 및 -OR10로부터 선택되는 1 개의 치환기로 치환되거나; 더욱 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 메틸 및 메톡시로부터 선택된 1 개의 치환기로 치환되며; 가장 바람직하게는 헤테로시클릭 기는 비치환된다. 바람직하게는, R5가 상기 옵션 (iii)에 따르고 R6가 상기 옵션 (ii)에 따르는 경우, R5 및 R6는 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 6-원 헤테로시클릭 기, 바람직하게는 모르폴린 또는 피페라진, 더욱 바람직하게는 모르폴린을 형성한다.
화학식 (I)에서, p는 0 또는 1이다.
화학식 (I)에서, R7이 존재하는 경우:
(i) H, -CN, 및 비치환되거나 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN로부터 선택되는 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되고;
또는
(ii) R6와 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN로부터 선택되는 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환된다.
R7이 존재하고 상기 옵션 (i)에 따라 C1 내지 C3 알킬인 경우, 이는 전형적으로 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 또는 1 개 또는 2 개의 할로 치환기 및/또는 -OR10, -NR10R11, 및 -CN으로부터 선택된 하나의 치환기로 치환된다. R7가 상기 옵션 (i)에 따르는 경우, R7는 바람직하게는 H, -CN, 및 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 또는 1 개의 -NR10R11 치환기로 치환되는 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되고; 더욱 바람직하게는, R7가 존재하는 경우 H 또는 메틸, 가장 바람직하게는 H이다.
R7가 존재하고, R6가 상기 옵션 (iii)에 따르고 R7가 상기 옵션 (ii)에 따르는 경우, R6 및 R7는 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐 및 -OR10로부터 선택되는 1 개의 치환기로 치환되거나; 더욱 바람직하게는 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나 메틸 및 메톡시로부터 선택된 1 개의 치환기로 치환되며; 가장 바람직하게는 헤테로시클릭 기는 비치환된다. 바람직하게는, R7가 존재하고 상기 옵션 (ii)에 따르고 R6가 상기 옵션 (iii)에 따르는 경우, R6 및 R7는 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 5-원 헤테로시클릭 기, 바람직하게는 모르폴린 또는 피페라진, 더욱 바람직하게는 이미다졸리딘을 형성한다.
따라서, 바람직하게는 화학식 (I)에서, p는 1이고, R7은 H 또는 메틸이거나,또는 R6과 함께 결합되어 이들이 부착된 원자와 함께, 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로사이클릭기이다. 바람직하게는, R4는 H 이거나 R5와 함께 결합되어 이들이 부착된 원자와 함께 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기이다. 더욱 바람직하게는, 화학식 (I)에서, R5는 H, -CN, 및 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 및/또는 1 개의 -NR10R11 치환기로 치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, R4, R5, R6 및 존재하는 경우 R7는 각각 메틸 및 수소, 바람직하게는 수소로부터 선택된다.
의심의 여지를 없애기 위하여, 상기 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 기는 상기 고리 내에 -CH2- 기를 포함하고, 상기 -CH2- 기의 수소 원자 중 하나 또는 둘 모두는 본원에 정의된 바와 같이 치환될 수 있다. 일반적으로, 고리 내의 포화 탄소 원자는 비치환되며; 즉, 고리 내의 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 기는 일반적으로 고리 내의 -CH2- 기를 포함한다. 따라서, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 기는 포화되거나 부분적으로 포화된다. 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 헤테로시클릭 기는 방향족이 아니다.
따라서, 일부 바람직한 화학식 (I)의 화합물에서,
· R1는 H이고;
· 
는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 6-원 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기로부터 선택된 시클릭 기이고;
· m은 0, 1 또는 2 이고;
· 각각의 R2는 독립적으로 하기로 부터 선택되고:
o 할로 또는 R8;
o C1-2 알킬, O(C1-2 알킬), S(C1-2 알킬), SO(C1-2 알킬) 또는 SO2(C1-2 알킬) (이들 중 임의의 것은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 및/또는 하나의 R8 치환기로 임의로 치환될 수 있다); 및
o NRaC(O)Rc, 및 NRaC(O)NRbRc (여기서 각각의 Ra 및 Rb 는 독립적으로 할로겐 및 비치환된 C1-2 알킬로부터 선택되고, 그리고 각각의 Rc는 비치환된 C1-2 알킬이다);
· 각각의 R8는 독립적으로 CN, OH; -C(O)NRfRg, 및 -NRfRg-로부터 선택되고; 여기서 각각의 Rf 및 Rg는 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-2 알킬이고;
· n은 0이거나; n은 1이고 R3은 H이고
· Z는 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11-, 및 -NR10C(NR11)NR12-로부터 선택되고;
· L은 결합이거나 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌로부터 선택되고; 또는 L은 -C(R10)=N-이고;
· X는 결합이고;
· i) p는 0이고;
R4는 H이고 R5는 H, -CN, 및 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 및/또는 하나의 -NR10R11 치환기 치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되거나; R4는 R5와 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고; 그리고
R6는 H 또는 메틸이거나;
또는
· ii) p는 1이고; 그리고
R4는 H이고; R5는 H, -CN, 및 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 및/또는 하나의 -NR10R11 치환기 치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되거나; R6는 H 또는 메틸이고 R7는 H 또는 메틸이거나; R4는 R5와 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고; R6는 H 또는 메틸이고 R7는 H이다.
일부 더욱 더 바람직한 화학식 (I)의 화합물에서,
· R1는 H이고;
· 
는 페닐, 시클로헥산, 피페리딘, 피리다진, 피리딘 및 티아졸로부터 선택되고;
· m은 1 또는 2이고;
· 각각의 R2는 독립적으로 하기로 부터 선택되고:
o 할로, CN, OH, -C(O)NRfRg, -NRfRg- (여기서 각각의 Rf 및 Rg는 독립적으로 H 또는 메틸이다); 및
o C1-2 알킬, O(C1-2 알킬), S(C1-2 알킬), SO(C1-2 알킬) (이들 중 임의는 할로, CN, OH로부터 선택된 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다);
· n는 0이고;
· Z는 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, 및 -NR10C(O)NR11-로부터 선택되고;
· L는 C1-3 알킬렌 및 C2-3 알케닐렌으로부터 선택되고,
· X는 결합이고;
· p는 0이거나; p는 1이고 R7는 H이고;
· R4는 H이고;
· R5는 H, -CN, 및 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기 및/또는 하나의 -NR10R11 치환기 H로 치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되고; 그리고
· R6는 H이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
· 5-[[4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]-3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-[[(2-구아니디노아세틸)아미노]메틸]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-(구아니디노메틸)페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-(2-구아니디노에틸설파닐아미노)페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[2-[(2-아미노-2-이미노-에틸)아미노]-2-옥소-에틸]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-카바모일-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-시아노-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-(2-구아니디노에톡시카르보닐아미노)페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[(4-구아니디노페닐)설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[2-(2-카바모이미도일히드라지노)-2-옥소-에틸]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-클로로-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]-3-메톡시-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[2-(2-카바모이미도일히드라지노)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[(2E)-2-(카바모이미도일히드라지노)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[2-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일아미노)아세틸]아미노]-3,5-디플루오로-페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[6-[(2-구아니디노아세틸)아미노]피리다진-3-일]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[(2-아미노-2-이미노-에틸)카바모일아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3,5-디플루오로-4-(구아니디노카르바모일아미노)페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[(3-아미노-3-이미노-프로판오일)아미노]-3,5-디플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[3-(디메틸아미노)-3-이미노-프로판오일]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-[(2-구아니디노옥시아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-[[3-이미노-3-(메틸아미노)프로판오일]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[3-(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일)프로판올]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[2-[(2-구아니디노아세틸)아미노]티아졸-5-일]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[2-[(N-시아노카르바모이미도일)아미노]아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-(구아니디노카르바모일아미노)페닐]술포닐아미노]티아졸-4 -카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-[[2-(모르폴린-4-카르복스이미도아미노)아세틸]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[(3-아미노-3-이미노-2-메틸-프로판오일)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[2-(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-(카바모이미도일카바모일아미노)-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[(2)-2-구아니디노프로판노일]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3,5-디플루오로-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[(4-아미노-4-이미노-부타노일)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[2-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일아미노)아세틸]아미노]-2,5-디플루오로-페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[2,5-디플루오로-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-[[2-[(N-메틸카바모이미도일)아미노]아세틸]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-[[2-(2-이미노이미다졸리딘-1-일)아세틸]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[2-[카바모이미도일(메틸)아미노]아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[2-[[N-(2-아미노에틸)카바모이미도일]아미노]아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[5-플루오로-6-[(2-구아니디노아세틸)아미노]-3-피리딜]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-(3-구아니디노프로판올아미노)페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[(3-아미노-3-이미노-프로판오일)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3,5-디플루오로-4-(구아니디노카르바모일아미노)페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산; 및
· 5-[[4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산; 및
그들의 약제학적으로 허용가능한 염.
합성
본 발명의 화합물은 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 대표적인 화합물에 대한 상세한 일반적인 합성 경로는 하기 및 실시예에 기재되어 있다
요약하면, 본 발명의 화합물은 전형적으로 하기 반응식에 따른 반응으로 제조될 수 있다:
출발 물질 SM은 쉽게 입수가능하며, 예를 들어 WO 2014/198849에 기재된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 화합물 SM 및 이의 유사체의 형성에 관한 WO 2014/198849의 개시내용은 본원에 참고로 인용된다. SM과 
의 술폰닐 클로라이드 유도체의 반응 (반응 단계 1)은 
의 티아졸 술폰아미드 유도체를 생성한다 (A). A와 W-Z-L-X-Pro 모이어티 (B)의 반응은 중간체 C를 수득한다. 상기 과정에서, Q 및 W는 A와 B를 결합하여 화합물 C를 수득하기 위해 함께 반응하는 상보적인 반응성 기이다. 예를 들어, Q는 브롬이고 -Z'-W는 -C(0)NH2일 수 있어서 Q 및 W는 Buchwald 화학 반응을 통해 함께 반응한다 (n이 0일 때 특히 적합하다). 대안적으로, Q는 -NH2이고, -Z'-W는 -C(0)OH일 수 있어서, Q 및 W는 HATU와 같은 시약을 사용하여 표준 펩티드 커플링 반응에서 함께 반응한다. 화합물의 다른 커플링 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 화합물 B 및 C에서, 모이어티 -NR7-Pro는 산-촉매화된 탈보호와 같은 표준 방법을 통해 아민을 수득하기 위해 탈보호될 수 있는 보호된 아민 모이어티를 나타낸다 (화합물 D). 적합한 아민 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, Boc(tert-부톡시카르보닐)보호기를 포함한다. 그 다음, 상기 아민이 반응하여, 공지된 구아니디닐화제, 예를 들어, lH-피라졸-l-카르보시이미드아민과의 반응에 의해 화합물 E에서와 같이 구아니딘기를 형성할 수 있다. 구아니딘기가 아닌 아미딘이 존재하도록 p가 0인 본 발명의 화합물에서, 상기 나타낸 합성은 화합물 B가 보호된 아민 NR7-Pro 보다는 보호된 아미딘 기를 포함하도록 변형될 수 있다. 적합한 아미딘 보호기는 당업자에게 공지되어 있으며, Boc(tert-부톡시카르보닐) 보호기를 포함한다. 이러한 경우, A와 B의 반응은 탈보호되었을 때 목적하는 아미딘 생성물 E'를 생성하는 화합물 C'를 제공한다. 본 발명의 예시적인 화합물에 대한 상세한 합성 경로는 하기에 기재되어 있다.
치료 효능
본 발명의 화합물은 치료적으로 유용하다. 따라서, 본 발명은 의약품에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다. 본 발명은 인간 또는 동물 신체의 치료에 사용하기 위한 본원에 기재된 화합물을 제공한다. 의심의 여지를 없애기 위하여, 본 발명의 화합물은 용매화물 형태로 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 포함하고, 임의로 항생제를 추가로 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 전형적으로, 상기 조성물은 본 발명의 화합물 85 중량 % 까지 함유한다. 보다 전형적으로, 본 발명의 화합물을 50 중량 % 까지 함유한다. 바람직한 약제학적 조성물은 멸균되고 발열원이 없다. 또한, 본 발명에 의해 제공되는 약제학적 조성물이 광학적으로 활성인 본 발명의 화합물을 함유하는 경우, 본 발명의 화합물은 전형적으로 실질적으로 순수한 광학 이성질체이다.
본 발명의 조성물은 키트로서 제공될 수 있으며, 상기 키트가 본원에 기재된 방법 또는 상기 방법이 사용될 수 있는 대상에 관한 세부사항에 사용될 수 있도록 하는 설명서를 포함하는 키트로서 제공될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 특히, 이들은 메탈로-β-락타마제 (MBL) 효소의 억제제이며, 따라서 항생제에 대한 그람-음성 박테리아의 내성을 제거하거나 감소시키는 데 유용하다.
본 발명의 화합물은 독립형 치료제로 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 항균 요법, 예를 들어 화학 요법 섭생에서 독립형 보조제로서 사용될 수 있다. 대안적으로, 이들은 항생제의 작용을 증진시키기 위해 항생제와 병합하여 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여되는 경우, 특히 메탈로-β-락타마제 및/또는 세린-β-락타마제 효소의 존재에 의해 유발되는 항생제에 의한 치료에 내성이 있는 박테리아에 의해 야기되는 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는데 특히 사용될 수 있다. β-락탐 항생제 단독으로 이러한 감염의 치료 또는 예방은 성공적이지 않을 수 있다.
따라서, 본 발명은 (i) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 (ii)항생제를 포함하는 생성물을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 항생제는 단일 제형으로 제공되거나 이들은 별도로 제형화될 수 있다. 별도로 제형화된 경우, 2 가지 제제가 동시에 또는 개별적으로 투여될 수 있다. 이들은 키트, 투여를 위한 지시사항과 함께 임의의 키트 형태로 제공될 수 있다. 생성물은 또한 본 명세서에서 조합물 또는 약제학적 조합물로 지칭될 수 있다.
함께 제형화되는 경우, 상기 2 종의 활성제는 (i) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물 및 (ii) 추가의 항균 화합물; 및 (iii) 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적학 조성물로서 제공될 수 있다.
바람직하게는, 항생제는 β-락탐 항생제이다. 더욱 바람직하게는, 상기 항생제는 카바페넴, 페니실린, 세팔로스포린 및 페넴으로부터 선택되는 β-락탐 항생제이다. 카바페넴 항생제의 예로는 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 도리펜넴 및 비아페넴을 포함한다. 페니실린의 예는 아목시실린, 암피실린, 티카르실린, 피페라실린 및 크록사실린을 포함한다. 세팔로스포린의 예는 세파졸린, 세프트리악손, 세프타지딘 및 세프토비프롤을 포함한다. 페넴의 예는 파로페넴을 포함한다. 그 밖의 항상제는 토브라마이신, 네오마이신, 스트렙토마이신, 젠타마이신, 타조박탐, 리팜피신, 시프로플록사신, 아미카신, 코리스틴, 아즈트레오남 및 레보플록사신을 포함한다. 바람직하게는, β-락탐 항생제는 카바페넴 항생제, 보다 바람직하게는 이미페넴 또는 메로페넴, 가장 바람직하게는 메로페넴이다.
본 발명의 생성물은 세린-β-락타마제 (SBL)억제제를 추가로 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명은 (i)본 발명의 화합물; (ii) 세린-β-락타마제 (SBL)억제제; 및 (iii) 항생제를 포함하는 생성물을 제공한다. 이들 생성물은 본원에서 "삼중 조합" 으로 지칭된다. 삼중 배합물은 상기 3 가지 활성제 (i) 내지 (iii)을 포함하지만, 필요에 따라 추가의 활성제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 삼중 조합에서, 본 발명의 화합물, SBL 억제제 및 항생제는 각각 단일 제형으로 제공되거나, 이들은 별도로 제형화될 수 있다. 대안적으로, 상기 성분들 중 2 개는 단일 제형으로 제공될 수 있고, 나머지 성분은 별도로 제공될 수도 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 SBL 억제제 및 항생제와 함께 제형화될 수 있거나;또는 본 발명의 화합물은 SBL 억제제와 함께 제형화될 수 있는 반면, 항생제는 별도로 제공되거나; 또는 본 발명의 화합물은 SBL 억제제가 별도로 제공되는 동안 항생제와 함께 제형화될 수 있거나; 또는 SBL 억제제는 본 발명의 화합물이 별도로 제공되는 동안 항생제와 함께 제형화될 수 거나; 또는 본 발명의 화합물, SBL 억제제 및 항생제는 각각 별도로 제형화될 수 있다. 별도로 제형화된 경우, 삼중 배합물의 성분은 동시에 또는 별도로 투여될 수 있다. 이들은 임의로 이들의 투여를 위한 투여지침과 함께 키트의 형태로 제공될 수 있다.
2 종 이상의 활성제가 함께 제형화되는 경우, 2 종 이상의 활성제는 (i) 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물; (ii) 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제; 및 (iii) 항생제; 및 (iv) 세린-β-락타마제 (SBL) 억제제를 포함하는 약제학적 조성물로서 제공될 수 있다.
본 발명의 삼중 배합에서, SBL 억제제는 하기의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다.
[화학식 (II)]
상기 식에서,
o G는 -CN 및 -C(0)NRjRk로부터 선택되고;
o Rk는 -W 및 -Q-W 로부터 선택되고; 여기서 W는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, Rj 및-N(Rj)2로부터 선택되고; Q는 -NRjC(O)-, -C(O)-NRj-, C1-3 알킬렌, -O-C1-3 알킬렌 및 -N(Rj)-C1-3 알킬렌으로부터 선택되고;
o Rj는 H 및 비치환된 C1-3 알킬, 바람직하게는 H 로부터 선택된다.
화학식 II 에서, W가 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴인 경우, W는 바람직하게는 질소 원자를 함유하는 6-원 헤테로사이클이고; 더욱 바람직하게는 W는 피페리디닐이다. 바람직하게는, 화학식 (II)에서, W는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴 및 -N(Rj)2, 더욱 바람직하게는 W는 피페리디닐 및 NH2로부터 선택된다. 화학식 (II)에서, Q는 바람직하게는 -NRjC(O)- 및 -O-C1-3 알킬렌으로부터 선택된다. 바람직하게는, 화학식 (II)에서, 각각의 Rj는 H이다. 따라서, 화학식 II의 바람직한 정의는 G는 -CN 및 -C(O)NHRk이고, 여기서 Rk는 -W 및 -Q-W로부터 선택되고; W는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, 바람직하게는 피리디닐 및 -NH2로부터 선택되고; Q는 -NHC(O)- 및 -O-C1-3 알킬렌으로부터 선택된다.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조합에서, SBL 억제제는 WCK4234, 아비박탐, 렐레박탐, 지데박탐 및 나쿠박탐 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된다. WCK4234, 아비박탐, 렐레박탐, 지데박탐 및 나쿠박탐의 구조를 하기에 나타내었다. 이러한 SBL 억제제는 상업적으로 입수가능하거나 및/또는 당업자에게 이용가능한 공개된 프로토콜에 따라 합성될 수 있다. 예를 들어, WCK4234 및 그의 합성은 WO 2013/038330 및 WO 2015/114595에 기재되어 있다. 아비박탐 및 그의 합성은 문헌 [Ball, M. et al, Org. Process Res. Dev., 2016, 20 (10), pp 1799-1805]; 및 WO 2012/323010에 기술되어 있다. 렐레박탐 및 그의 합성은 WO 2009/091856에 기재되어 있다. 지데박탐 및 그의 합성은 WO 2015/110885에 기재되어 있다. 나쿠박탐 및 그의 합성은 WO 2014/091268 및 US 2016/272641에 기재되어 있다.
WCK4234 아비박탐
렐레박탐 지데박탐
나쿠박탐
더욱 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조합에서, SBL 억제제는 WCK4234 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이다. 더욱 더 바람직하게는, SBL 억제제는 WCK4234 또는 그의 나트륨염이다. WCK4234의 나트륨염의 제조 방법은 WO 2015/114595에 기재되어 있다.
본 발명의 삼중 배합에서, 상기 항생제는 본원에 개시된 임의의 항생제일 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물에서, 상기 항생제는 β-락탐 항생제이다. 바람직하게는, β-락탐 항생제는 카바페넴, 페니실린, 세팔로스포린 및 페넴으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 β-락탐 항생제는 카바페넴 항생제, 바람직하게는 이미페넴 또는 메로페넴, 가장 바람직하게는 메로페넴이다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 배합물은 (i) 본 발명의 화합물; (ii) WCK4234, 아비박탐, 렐레박탐, 지데박탐 및 나쿠박탐으로부터 선택된 SBL 억제제, 및 그의 약제학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 WCK4234 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염; 및 (iii) 카바페넴 항생제, 바람직하게는 메로페넴이다.
본 발명의 화합물은 또한 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 유용하다. 따라서, 본 발명은 의약품에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물 및 생성물을 제공한다. 이러한 조성물 및 생성물은 또한 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 따라서,본 발명은 의약품에 사용하기 위한 본원에 정의된 조성물 또는 생성물을 제공한다. 또한, 본 발명은 약제의 제조에서 본 발명의 조성물 또는 제품의 용도를 제공한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물, 조성물 및 생성물은 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 대상체에서 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 본원에 기재된 화합물, 조성물 또는 생성물의 유효량을 상기 대상체에 투여하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명의 화합물은 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 의약의 제조를 위해 본원에 기재된 바와 같은 본 발명의 화합물, 조성물 또는 생성물을 제공하며; 본 발명의 화합물은 종종 항생제와 조합하여 사용된다.
추가로 전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 추가의 항균 화합물과 조합하여 유용하다. 따라서, 본 발명은 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공하며, 이러한 사용은 본 발명의 화합물을 추가의 항균 화합물과 공-투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 추가의 항균 화합물과 공-투여함으로써 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 화합물 및 추가의 항균 화합물을 필요로 하는 대상체에 공-투여함으로써 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 추가의 항균 화합물은 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 항균 화합물; 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 β-락탐 항생제이다.
본 발명의 화합물은 또한 세린-β-락타마제 (SBL) 억제제 및 항생제와의 조합, 즉 "삼중 조합"에서 유용하다. 따라서, 본 발명은 (i) 본 발명의 화합물을 (ii) 세린-β-락타마제 (SBL) 억제제 및 (iii) 항생제와 공-투여하는 것을 포함하는, 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 선택적으로 SBL 억제제와 함께 공-투여함으로써 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 항생제가 제공된다. 또한, 본 발명의 화합물 및 선택적으로 항생제와 함께 공-투여함으로써 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 SBL 억제제가 제공된다. 또한, 본 발명은 (i) 본 발명의 화합물과 (ii) 세린-β-락타마제 (SBL) 억제제 및 (iii) 항생제의 공-투여함으로써 박테리아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물 및 선택적으로 SBL 억제제와 함께 공-투여함으로써 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서의 항생제의 용도가 제공된다. 또한, 본 발명의 화합물 및 선택적으로 항생제와 공-투여함으로써 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 데 사용하기 위한 의약의 제조에서 SBL 억제제의 용도가 제공된다. 또한, 본 발명은 (i)본 발명의 화합물, (ii) 세린-β-락타마제 (SBL) 억제제 및/또는 (iii) 항생제를 필요로 하는 대상체에 공-투여함으로써 박테리아 감염을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 세린-β-락타마제 (SBL) 억제제는 바람직하게는 본원에 기재된 세린-β-락타마제 (SBL) 억제제이다. 항생제는 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 항균 화합물; 더욱 바람직하게는 본원에 기재된 바와 같은 β-락탐 항생제이다.
일 측면에서, 상기 대상체는 포유동물, 특히 인간이다. 그러나, 이는 비-인간이 될 수도 있다. 바람직한 비-인간 동물은 마모셋 또는 원숭이와 같은 영장류, 말, 소, 양 또는 돼지와 같은 상업적인 가축, 및 개, 고양이, 마우스, 래트, 기니 피그, 족제비, 게르빌루스쥐 또는 해스터와 같은 애완동물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 대상체는 박테리아에 의해 감염될 수 있는 임의의 동물일 수 있다.
본원에 기술된 화합물, 조성물 및 조합물은 항생제 처리에 따른 재발 이후에 발생하는 박테리아 감염의 치료에 유용하다. 따라서, 상기 화합물, 조성물 및 조합물은 박테리아 감염 (동일한 에피소드)을 위해 이미 항생제 치료를 받은 환자의 치료에 사용될 수 있다.
감염을 일으키는 박테리아는 메탈로-β-락타마제 효소 또는 이의 유사체를 발현하는 임의의 박테리아일 수 있다. 전형적으로, 감염을 일으키는 박테리아는 MBL 효소를 발현한다. 상기 박테리아는 전형적으로 그람-음성이다. 박테리아는 특히 병원성 박테리아일 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 화합물을 사용하여 치료될 박테리아 감염은 통상적인 항생제가 단독된 경우 통상적인 항생제를 이용한 치료에 내성이 있다.
화학식 (I)의 화합물을 사용하여 항생제 내성이 제거될 수 있는 그람-음성 박테리아는 메탈로-β-락타마제를 생성하는 박테리아이며, 이는 예를 들어 IMP-타입 (IMP-1 포함), VIM-타입 (VIM-1 및 VIM-2 포함) 및 NDM-타입 (NDM-1 포함) 효소를 포함한다. 전형적으로, 그람-음성 박테리아는 NDM-형 MBL 효소, VIM-형 MBL 효소 및/또는 IMP-형 MBL 효소를 발현하며; 보다 전형적으로는 박테리아는 NDM-형 MBL 효소 및/또는 VIM-형 MBL 효소를 발현하며, 가장 전형적으로 박테리아는 NDM-형 MBL 효소를 발현한다. 그람-음성 박테리아는 다음의 효소 중 하나 이상을 발현할 수 있다: ACT-TYPE, CMY-4, CTX-M-3, CTX-M-15, IMP-1, IMP-28, KPC-2, NDM-1, OXA-48, OXA-181, SHV-OSBL, SHV-11, SHV-12, TEM-OSBL, TEM-1, VIM-1, 및/또는 VIM-19.
박테리아 감염은 패밀리 엔테로박테리아세애 (Enterobacteriaceae), 슈도모나다세애 (Pseudomonadaceae) 및/또는 모라셀라세애 (Moraxellaceae)로부터의 박테리아에 의해 유발될 수 있으며, 보다 전형적으로 상기 박테리아 감염은 패밀리 엔테로박테리아세애 및/또는 슈도모나다세애로부터의 박테리아에 의해 야기되며, 가장 전형적으로 상기 박테리아 감염은 패밀리 엔테로박테리아세애로부터의 박테리아에 의해 야기된다. 상기 박테리아 감염은 슈도모나스 (Pseudomonas) (예를 들어, 슈도모나스 애루기노사, 슈도모나스 오리진, 또는 슈도모나스 플렉코글로시다), 클레브시엘라 (Klebsiella), 에스케리키아 (Escherichia), 아세토박터 (Acetobacter) 또는 부룩홀데리아 (Burkholderia)에 의해 야기될 수도 있다. 예를 들어, 상기 박테리아 감염은 클레브시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumonia), 에스케리키아 콜리 (Escherichia coli), 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 부록홀데리아 세파시아 (Burkholderia cepacia) 또는 아세토박터 바우마니 (Acetobacter baumannii)에 의해 야기될 수 있다. 상기 박테리아 감염은 에스케리키아 콜라이, 클레브시엘라 뉴모니아, 또는 클레브시엘라 옥시토카에 의해 야기될 수 있다. 상기 박테리아는 기회 감염성 병원체일 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 생성물은 하기 균주에 의한 감염의 예방 또는 치료에 유용하다:
NTBC020 (NDM-1, TEM-1 및 CTX-M-15를 발현하는 E. coli 균주); NTBC035-2 (NDM-1, CMY-4 및 SHV-11를 발현하는 K. pneumoniae 균주); NTBC 104-1 (NDM-1 및 SHV-11를 발현하는 K. pneumoniae 균주); NTBC123 (NDM-1를 발현하는 K. pneumoniae 균주); NTBC062 (IMP-1 및 TEM-1를 발현하는 K. pneumoniae 균주); NTBC024 (VIM-19, TEM-1 및 CTX-M-3를 발현하는 K. pneumoniae 균주); NTBC042 (VIM-1, TEM-1 , CTX-M-15, SHV-12를 발현하는 E. coli 균주); NTBC055 (VIM-1를 발현하는 E. coli 균주); 및 NTBC039 (IMP-28를 발현하는 K. oxytoca 균주).
본 발명의 화합물, 조성물 및 생성물은 또한 하기 균주에 의한 감염의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다. 상중 조합은 이들 균주에 의한 감염의 예방 또는 치료에 특히 유용하다:
NTBC019 (NDM-1, CTX-M-15 및 OXA-181를 발현하는 K. pneumoniae 균주); NTBC185 (SHV-OSBL, TEM-OSBL, NDM-1 및 OXA-48를 발현하는 K. pneumoniae 균주); NTBC186 (ACT-TYPE, VIM-1 및 OXA-48를 발현하는 K. pneumoniae 균주); NTBC187 (SHV-OSBL, NDM-1 및 OXA-48를 발현하는 K. pneumoniae 균주); 및 NTBC 188 (NDM-1 및 KPC-2를 발현하는 K. pneumoniae 균주).
본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물은 상기 언급된 박테리아의 임의의 하나 또는 조합에 의해 유발되는 감염 및 상태를 치료 또는 예방하기 위해 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물은 뉴모니아의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 상기 화합물, 조성물 또는 조합물은 또한 패혈성 쇼크, 요로 감염, 및 위장관, 피부 또는 연조직의 감염의 치료에 사용될 수도 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합은 카바페넴 내성 엔테로박테리아시애 (Carbapenem Resistant Enterobacteriaceae, CRE)를 갖는 환자를 치료하는데 사용될 수 있다. CRE는 공동체 또는 병원 및 일반적으로 장기간 환자가 흔히 연관된 기관 및 집중 케어 단위 (Intensive Care Units, ICUs)에서 흔히 볼 수 있는 상당한 의학적 개입 (intervention)을 겪고 있는 다른 기관에서 발견될 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물은 박테리아 감염의 하나 이상의 증상의 개시 또는 재발생을 방지하기 위해 대상체에 투여될 수 있다. 이는 예방이다. 구체예에서, 상기 대상체는 무증상일 수 있다. 상기 대상체는 전형적으로 박테리아에 노출된 것이다. 예방적 유효량의 제제 또는 제형이 그러한 대상체에 투여된다. 예방적 유효량은 박테리아 감염의 하나 또는 그 이상의 증상의 개시를 방지하는 양이다.
본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물은 박테리아 감염의 하나 이상의 증상을 치료하기 위해 대상체에게 투여될 수 있다. 구체예에서, 상기 대상체 일반적으로 증상을 갖는다. 치료학적 유효량의 제제 또는 제형이 그러한 대상체에 투여된다. 치료적 유효량은 장애의 하나 또는 그 이상의 증상을 개선시키는데 효과적인 양이다.
본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합은 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 이는 경구, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립으로 투여될 수 있다.
본 발명의 제제 조성물은 또한 피하, 정맥내, 근육내, 흉내, 경피 또는 주입 기술에 의해 비경구적으로 투여될 수 있다. 상기 화합물, 조성물 또는 조합물은 좌약으로서 투여될 수도 있다. 바람직하게는, 상기 화합물, 조성물 또는 조합물은 흡입(에어로졸) 또는 정맥내 투여를 통해, 가장 바람직하게는 흡입 (에어로졸)에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물은 전형적으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 투여하기 위해 제형화된다. 예를 들어, 고체 경구 형태는 활성 화합물과 함께, 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제; 예를 들어, 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 응집제, 예를 들어 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포성 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제, 예를 들어 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트; 및 일반적으로 제약 제제에 사용되는 비독성 및 약리학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이러한 약제학적 제제는 공지된 방법, 예를 들어 혼합, 과립화, 정제화, 당 코팅, 또는 필름 코팅 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물은 용액 또는 현탁액으로서 흡입 (에어로졸) 투여를 위해 제형화될 수 있다. 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물은 계량된 투여량 흡입기 (MDI) 또는 분무기, 예를 들어 전자 또는 제트 분무기에 의해 투여될 수 있다. 대안적으로,본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물은 분말 약물로서 흡입 투여를 위해 제형화될 수 있으며, 이러한 제제는 건조 분말 흡입기 (DPI)로부터 투여될 수 있다. 흡입 투여를 위해 제형화될 때, 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물은 1 내지 100 ㎛, 바람직하게는 1 내지 50 ㎛, 더욱 바람직하게는 1 내지 20 ㎛, 예를 들어 3 내지 10 ㎛, 예를 들어 4 내지 6 ㎛의 질량 중간 공기역학적 직경 (mass median aerodynamic diameter, MMAD)을 갖는 입자의 형태로 전달될 수 있다. 본 발명의 화합물, 조성물 또는 조합물이 분무된 에어로졸로서 전달될 때, 입자 직경에 대한 언급은 에어로졸의 소적의 MMAD를 정의한다. MMAD는 레이저 회절과 같은 임의의 적합한 기술에 의해 측정될 수 있다.
경구 투여용 액체 분산액은 시럽, 에멀젼 및 현탁액일 수 있다. 시럽은 담체, 예를 들어, 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 갖는 사카로스 또는 사카로스를 함유할 수 있다.
현탁액 및 에멀젼은 담체, 예를 들어 천연 검, 한천, 알긴산 나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다. 근육내 주사 또는 흡입을 위한 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체, 예를 들어 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜, 및 필요에 따라 적합한 양의 리도카인 히드로클로라이드를 함유할 수 있다
흡입, 주입 또는 주입을 위한 용액은 담체로서, 예를 들어 멸균수를 함유하거나, 또는 바람직하게는 멸균, 수성, 등장성 염수 용액의 형태로 존재할 수 있다.
무바늘 주입, 예를 들어 경피 (transdermal)에 의한 전달에 적합한 약제학적 조성물도 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 치료적 또는 예방적 유효량이 대상체에 투여된다. 투여량은 다양한 파라미터, 특히 사용되는 화합물; 치료될 대상체의 연령, 체중 및 조건; 투여 경로; 및 필요한 식이요법에 따라 결정될 수 있다. 또한, 의료인은 임의의 특정 대상체에 대한 투여량 및 투여 경로를 결정할 수 있을 것이다. 전형적인 일일 투여량은 치료될 대상체의 특정 억제제의 활성도, 체중, 연령, 체중 및 조건, 질병의 유형 및 심각성 및 투여 빈도 및 경로에 따라, 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 예를 들어 약 1 내지 10 mg/kg를 포함한다. 바람직하게는, 1 일 투여량 수준은 5 mg 내지 2g 이다.
본 발명의 화합물을 다른 활성제 (예를 들어, 항생제 및 선택적으로 SBL 억제제를 포함하는 약제학적 조합의 형태)와 조합하여 개체에 투여하는 경우, 다른 활성제 (예를 들어, SBL 억제제 및/또는 항생제)의 투여량은 상기 기재된 바와 같이 결정될 수 있다. 투여량은 다양한 파라미터에 따라, 특히 사용되는 제제; 치료될 대상체의 연령, 체중 및 조건; 투여 경로; 및 필요한 식이요법에 따라 결정될 수 있다. 또한, 의료진은 임의의 특정 대상체에 대한 투여량 및 투여 경로를 결정할 수 있을 것이다. 전형적인 일일 투여량은 치료될 대상체의 특정 억제제에 대한 활성, 연령, 체중 및 조건, 질병의 유형 및 심각성 및 투여 빈도 및 경로에 따라 약 0.01 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 예를 들어 약 1 내지 10 mg/kg이다. 바람직하게는, 1 일 투여량 수준은 5 mg 내지 2g 이다.
본 명세서에 기재된 화합물의 항균 특성은 이들이 또한 인비트로 (in vitro) 박테리아 감염, 즉 사람 또는 동물 대상의 치료에 의해서가 아닌 박테리아 감염의 치료에 유용하다는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 (I)의 티아졸 유도체 또는 그의 염을 포함하는 세정 조성물을 제공한다. 상기 세정 조성물은 예를 들어 세제, 계면활성제 (이온성 및 비이온성 계면활성제를 포함), 희석제, 표백제 (차아염소산나트륨 또는 차아염소산칼슘과 같은 차아염소산염, 염소, 이산화염소, 과산화수소 또는 이들의 부가물,과붕산나트륨 및 과탄산나트륨을 포함), 알코올 (예를 들어, 에탄올 또는 이소프로판올), 또는 소독제를 추가로 포함할 수 있다. 전형적으로, 상기 소독제는 벤질-4-클로로페놀, 아밀페놀, 페닐페놀, 글루타르알데히드, 알킬 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 알킬 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드, 요오드, 과아세트산 및 이산화염소로부터 선택될 수 있다. 전형적으로, 상기 세제는 수산화나트륨, 메타규산나트륨 또는 탄산나트륨과 같은 알칼리성 세제, 또는 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산 또는 타르타르산과 같은 산성 세제일 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시한다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 본 발명을 제한하지 않는다. 이와 관련하여, 실시예에 사용된 특정 분석은 생물학적 활성의 표시를 제공하도록 설계되었다는 것으로 이해하는 것이 중요하다. 생물학적 활성을 결정하는데 이용가능한 많은 분석들이 존재하며, 따라서 임의의 하나의 특정 분석에서 부정적인 결과는 결정적인 것이 아니다.
실험 세부사항
일반적인 합성 방법
하기 화학식 1에 기재되고 하기 기술된 화합물들의 이러한 부류에 대한 몇가지 관련 합성 방법이 존재하며, 여기서 R은 페닐 고리 상의 임의의 치환기를 의미한다.
반응식 1
주요 티아졸 중간체 tert-부틸 5-{[(4-메톡시페닐)메틸]아미노}-l,3-티아졸-4-카르복실레이트의 제조 방법은 이미 기술되어 있고 (WO2014/198849), 100 g 스케일로 쉽게 제조된다. 상기와 광범위한 아릴설포닐 클로라이드와의 반응은 [A]와 같은 설폰아미드 중간체를 제공하는 염기성 촉매(예를 들어, 피리딘, 트리에틸아민 또는 수소화나트륨)를 사용하여 달성된다. 티아졸 출발 물질의 다른 형태 (예를 들어, Rl = 에틸; R2 = H)도 쉽게 접근가능하거나 심지어 상업적으로 이용가능하다. 본원에 기재된 많은 화합물들은 브로모페닐설폰아미드 [A]와 예를 들어 [B]와 같은 보호된 글리신아미드의 표준 Buchwald 반응으로부터 접근가능하다. 전역적 산-촉매된 탈보호는 lH-피라졸-1-카르복시이미드아미드와 같은 구아디닐화 시약을 사용하여 필요한 경우 구아니딘 [D]으로 전환될 수 있는 1 차 아민 [C]을 나타낸다 (반응식 1).
반응식 2
대안적으로, 아릴 브로마이드에 Buchwald 화학을 사용하여 아릴-질소 결합을 형성하는 대신에, [E]와 같은 특정 아닐린 중간체를 HATU와 같은 표준 펩티드 커플링 시약을 사용하여 N-보호된 글리신 산과 반응시킬 수 있다 (반응식 2). 탈보호 및 구아니디닐화는 각각 [C] 및 [D]를 다시 제공한다. 아닐린 [E]은 표준 환원에 의해 상응하는 니트로 화합물로부터 또는 암모니아를 사용하여 Buchwald 반응에 의해 브로모 중간체로부터 얻을 수 있다 (예를 들어, 반응식 4 참고)
반응식 3
특정 상황에서, 예를 들어 아릴 고리 상의 치환기가 특히 전자-끌기 (electron-withdrawing)인 경우, 보호된 글리신 유도체를 이용한 Buchwald 아미드화 또는 아미드 형성은 성공적이지 않다. 이러한 상황에서, 아닐린을 고반응성 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 중간체 [F]를 수득할 필요가 있다. 나트륨 아자이드와의 변위는 통상적인 방식으로 [C] 및 [D]에 접근하는 표준 환원제로 환원될 수 있는 아지도아세트아미드 [G]를 제공한다 (반응식 3).
반응식 4
특정 우레이도 유도체는 베스스포크 합성을 필요로 한다 (반응식 4). 예를 들어, 질소-함유 성분으로서 암모니아 그 자체와 통상적인 브로모아릴술폰아미드의 Buchwald 반응은 상응하는 아닐린을 제공한다. 4-니트로페닐 클로로포르메이트를 이용한 상기 아닐린의 활성화는 BOC-보호된 히드라진 [I]과 반응하는 [H]를 제공하고, [H]로부터 유도된 이소시아네이트의 중개성에 의해 커플링된 생성물 [J]를 제공한다. 온화한 산 처리는 구아니디닐화될 수 있는 BOC 기를 제거하여 보호된 구아니딘 작용기를 제공한다. BOC, p-메톡시벤질 및 tert-부틸 에스테르기의 전역적 탈보호는 구아니딘[K]를 제공한다.
반응식 5
특정 유사체는 통상적인 아닐린을 0.5 당량의 푸마릴 클로라이드와 반응시켜 대칭 비스 아미드 [L]을 제공함으로써 합성되는 임계 글리옥아미드 중간체 [M]을 필요로 한다. 오존 용해가 진행되여 불안정한 글리옥아미드 [M]가 생성되며, 이는 비스-BOC 보호된 아미노 구아니딘을 포함하는 다양한 친핵체와 반응하여 [N]을 제공한다. 그 다음, 통상적인 방법으로 전역적 탈보호는 상응하는 이민 [O]을 제공한다 (반응식 5).
약어
ACN 아세토니트릴
AcOH 아세트산
Ag(OTf) 은 트리플레이트
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
Boc Tert-부톡시-카르보닐
Boc20 디-tert-부틸 디카보네이트
CS2CO3 세슘 카보네이트
CFU 콜로니 형성 유닛
Cul 구리 요오다이드
DCM 디클로로메탄
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP 4-디메틸아미노피리딘
DMF 디메틸포름아미드
DMS 디메틸술피드
DMSO 디메틸 술폭시드
dppf 1,1'- 비스(디페닐포스피노)페로센
EDC.HCl N-(3-디메틸아미노프로필)- N'- 에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
Et3N 트리에틸아민
HATU l-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-lH-l,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥소이드 헥사플루오로포스페이트
HCl 염산
HOBt 히드록시벤조트리아졸
H2S04 황산
IPA 이소-프로필 알코올
Km 마카엘리스 상수
Mel 메틸 요오다이드
MeOH 메탄올
NBS N-브로모 숙신이미드
Na2C03 탄산나트륨
Na2S04 황산나트륨
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
PdCl2(PPh3)2 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드
PdCl2(dppf) [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)
PMB 파라메톡시벤질
TEA 트리에틸아민
TES 트리에틸실란
TMSOK 칼륨 트리메틸실라놀레이트
TFA 트리플루오로아세트산
TMSOTf 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
T3P 프로필포스핀산 무수물
RT 실온
Buchwald 커플링 단계(RuPhos Pd Gl 착제)에 사용되는 (RuPhos) 팔라듐 (II) 페네틸아민 클로라이드 (1 : 1 MTBE 부가물)의 구조를 하기에 나타내었다.
실시예
일반적인 기술
1H NMR 스펙트럼은 참조 표준으로 클로로포름(7.25 ppm)을 사용하여 DMSO-d6 용액(ppm에서 δ)으로 300 또는 400 MHz에서 기록된다. 피크 다중성이 기록될 때, 하기 약어가 사용된다: s (singlet), d (doublet), t (triplet), m (multiplet), bs (broadened singlet), dd (doublet of doublets), dt (doublet of triplets), q (quartet). 주어진 경우, 결합 상수들은 헤르츠(Hz)로 나타낸다.
용어 "prep hplc에 의한 정제 (MDAP)"는 물/아세토니트릴 중의 0.1% 포름산으로 용출하고 Quadruploe LC/MS로 검출하는 XSelect CHS Prep C18 컬럼를 갖는 Agilent 1260 무한대 기계 상에서 질량-방향 자동 정제 시스템을 이용한 화합물 정제를 나타낸다.
실시예 1
tert-부틸 5-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]티아졸-4-카르복실레이트
(주요 중간체-1)
건조 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 칼륨 tert-부톡시드 (874 mg,7.79 mmol)의 현탁액을 실온에서 격렬하게 교반하였다. 여기에, 건조 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 tert-부틸 이소시아노아세테이트 (1.0 g, 7.08 mmol)의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 여기에 건조 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 4-메톡시벤질 이소티오시아네이트 (1.27 g,7.08 mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 2 시간 후, 상기 용액을 포화 NaHC03 용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 Na2S04로 건조시키고, 여과하고, 진공 하에 농축시켜 건조시켰다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (0-50% 에틸 아세테이트/시클로헥산으로 용출시킴)에 의해 정제하여, 표제 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다 (852 mg).
1H NMR (CDCl3) δ: 7.81 (1H, m), 7.73 (1H, br s), 7.31-7.23 (2H, m), 6.92-6.85 (2H, m), 4.35 (2H, d), 3.80 (3H, s), 1.61 (9H, s).
M/z 321 (M+H)+
실시예 2
5-[3,5-디플루오로-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. tert-부틸 5-[(4-브로모-3,5-디플루오로-페닐)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
THF (15 mL) 중 tert-부틸 5-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (1 g, 3.12 mmol, 1 당량)의 용액을 아르곤 대기 하에 0 ℃에서 THF (10 mL) 중의 NaH 현탁액에 첨가하였다. 30 분 후, THF (15 mL) 중 4-브로모-3,5-디플루오로-벤젠설포닐 클로라이드 (1.0 g, 3.43 mmol, 1.1 당량)의 용액을 아르곤 대기 하에 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 1 시간 동안 RT 에서 교반하고, 얼음 냉수 (20 mL)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2S04 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고 정제하여 담황색 고체를 수득하였다 (800 mg, 44%).
M/z 577.0 (M+H)+
b. tert-부틸 5-[[4-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]-3,5-디플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 tert-부틸 5-[(4-브로모-3,5-디플루오로-페닐)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트(100 mg, 0.173 mmol, 1 eq)의 용액을 아르곤 대기 하에 15 분 동안 퍼징하였다. 그 다음, tert-부틸 N-(2-아미노-2-옥소-에틸)카르바메이트(45 mg, 0.26 mmol, 1.5 eq), K3PO4 (110 mg, 0.521 mmol, 3 eq), Pd2(dba)3 (16 mg, 0.17 mmol, 0.1 eq) 및 Xantphos (30 mg, 0.052 mmol, 0.3 eq)를 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀폐된 바이알에서 16 시간 동안 85 ℃로 가열하였다. 온도를 RT로 냉각시키고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 EtOAc (2 x 5 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 에틸 아세테이트 (25 mL)에 용해시키고, 물(10 mL) 및 염수 용액(10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 55% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제하여 담황색 고체를 수득하였다 (60 mg, 51%).
M/z 669.5 (M+H)+
c. 5-[[4-[(2-아미노아세틸)아미노]-3,5-디플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산, 트리플루오로아세테이트
TFA (4 mL)를 RT에서 tert-부틸 5-[[4-[[2 -(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]-3,5-디플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.448 mmol, 1 당량)에 첨가하고, 4 시간 동안 교반하였다. 상기 TFA를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켜 담황색 고체를 수득하였다 (150 mg,85%).
M/z 393.3 (M+H)+
d. 5-[[3,5-디플루오로-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
DMF (5 mL) 중 5-[[4-[(2-아미노아세틸)아미노]-3,5-디플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산, 트리플루오로아세테이트 (150 mg, 0.382 mmol, 1 eq)의 교반 용액에 피라졸-l-카르복사미딘;하이드로클로라이드 (84 mg, 0.573 mmol, 1.5 당량) 및 DIPEA (0.3 mL, 1.91 mmol, 5 eq)를 RT에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 물 (5 mL)을 잔류물에 첨가하고 침전물을 여과하고 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (47 mg, 28%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (1H, s), 10.14 (1H, brs), 8.12 (1H, s), 7.55 (1H, brs), 7.43 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.35-7.10 (3H, brs), 4.12 (2H, s).
M/z 434.9 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mmx2.1mm, 1.7um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산;
B: ACN 중의 0.05% 포름산;
시간(분)/ % B: 0/3, 0.4/3, 2/98, 3.4/98, 3.5/3, 4/3;
컬럼 온도: 35 ℃, 유속: 0.6mL/분
Prep. HPLC 조건:
컬럼: Symmetry C18 (300*19) mm, 7u;
이동상: (A) 0.1% 포름산 (B)아세토니트릴;
유량: 19 mL/분;
구배(T/% B): 0/5, 1/5, 8/20, 11/20, 11.2/99, 12/99, 121/5, 15/5;
용해도: ACN + H2O + THF + FA
실시예 3
5-[[5-플루오로-6-[(2구아니디노아세틸)아미노]-3-피리딜]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. 5-플루오로-6-히드록시-피리딘-3-설포닐 클로라이드
3-플루오로피리딘-2-올 (2 g, 17.6 mmol)을 0 ℃에서 클로로설폰산 (20 mL, 300.3 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 160 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, RT로 냉각시키고, 얼음 냉수 (50 mL)에 서서히 부었다. 수성층을 EtOAc (3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 화합물을 n-펜탄 (2 x 50 mL)으로 연마하여 회백색 고체 (2.7 g, 72%)를 수득하였다.
M/z 212.11 (M+H)+
b. 6-클로로-5-플루오로-피리딘-3-설포닐 클로라이드
티오닐 클로라이드 (5 mL, 68.9 mmol)를 0 ℃에서 톨루엔 (25 mL) 중의 5-플루오로-6-하이드록시-피리딘-3-설포닐 클로라이드 (1 g, 4.73 mmol)에 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 0 ℃에서 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류시키고, RT로 냉각시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 톨루엔 (2 x 25 mL)과 공동 증류하여 담황색 액체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (0.9g, 조).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.83 (1H, m), 8.04 (1H, m).
c. tert-부틸 5-[(6-클로로-5-플루오로-3-피리딜)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
THF (25 mL) 중 tert-부틸 5-[(4-메톡시페닐)메틸아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (1.5 g, 4.68 mmol)의 용액을 아르곤 대기 하에 0 ℃에서 THF (10 mL) 중의 NaH (1.12 g, 46.8 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 15 분 후, THF (15 mL) 중 6-클로로-5-플루오로-피리딘-3-설포닐 클로라이드 (1.6 g, 7.0 mmol)의 용액을 아르곤 대기 하에 0 ℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 0.5 시간 동안 교반하고, 얼음 냉수 (20 mL)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트 (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 10-15% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제하여 황색 오일을 수득하였다 (1.3 g, 54%).
M/z 514.27 (M+H)+
d. tert-부틸 5-[[6-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]-5-플루오로-3-피리딜]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 tert-부틸 5-[(6-클로로-5-플루오로-3-피리딜)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.29 mmol)의 용액을 아르곤으로 20 분 동안 퍼징하였다. 그 다음, tert-부틸 N-(2-아미노-2-옥소-에틸)카르바메이트 (75 mg, 0.43 mmol), Cs2CO3 (282 mg, 0.87 mmol), Pd2(dba)3 (26 mg, 0.02 mmol) 및 Xantphos (50 mg, 0.08 mmol)를 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 0.5 시간 동안 70 ℃로 가열하고, RT로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 상기 패드를 에틸 아세테이트 (2 x 3 mL)로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제하여 담황색 고체를 수득하였다 (75 mg, 39%).
M/z 652.41 (M+H)+
e. 5-[[6-[(2-아미노아세틸)아미노]-5-플루오로-3-피리딜]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산, 트라이플루오로아세테이트
TFA (1.5 mL)를 0 ℃에서 DCM (2 mL) 중 tert-부틸 5-[[6-[[2 -(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]-5-플루오로-3-피리딜]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.23 mmol)의 용액에 첨가하고, RT에서 18 시간 동안 교반시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 2 mL), n-펜탄 (2 x 2 mL)으로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켜 회백색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (60 mg, 조).
M/z 376.24 (M+H)+
f. 5-[[5-플루오로-6-[(2-구아니디노아세틸)아미노]-3-피리딜]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
피라졸-l-카르복사미딘;하이드로클로라이드 (70 mg, 0.48 mmol) 및 DIPEA (0.27 mL, 1.6 mmol)을 DMF (2 mL) 중의 5-[[6-[(2-아미노아세틸)아미노]-5-플루오로-3-피리딜]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산, 트리플루오로아세테이트 (120 mg, 0.32 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 얼음 냉수 1N HCl(2 mL)을 조 화합물에 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC으로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (25 mg, 18%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.20 (1H, brs), 10.8 (1H, brs), 8.51 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.13 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 9.6 Hz, J = 1.6 Hz), 7.52 (1H, brs), 7.26 (3H, brs), 4.20 (2H, d, J = 4.4 Hz).
M/z 418.18 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산; B: ACN 중의 0.05% 포름산;
시간(분)/ % B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3;
컬럼 온도: 35 ℃;
유속: 0.6 mL/분
Prep. HPLC 조건:
사용된 컬럼: PHENYL HEXYL (150*30) mm 5 u;
이동상: (A) 0.1% 포름산, (B) 아세토니트릴;
유량: 19 mL/분;
구배 -(T/% B): 0/5, 1/5, 6/30, 8.9/30, 8.95/99, 11/99, 11.1/5, 14/5;
용해도:ACN + THF
실시예 4
5-[4-[(3-아미노-3-이미노-프로판오일)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. tert-부틸 N-[3-아미노-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-옥소-프로프-1-에닐]카르바메이트
포화 NaHC03 용액 (10 mL)을 디옥산 (20 mL) 중 3-아미노-3-이미노-프로판아미드 (3 g, 29.6 mmol)의 교반된 용액에 RT에서 첨가하였다. 그 다음, (Boc)20 (16.5 mL, 74.0 mmol)을 0 ℃에서 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 물 (30 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 조 화합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 2% 메탄올로 용리시킴)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (3.1 g, 34%).
M/z 302.36 (M+H)+
b. tert-부틸 5-[[4-[3,3-비스(tert-부톡시카르보닐아미노)프로프-2-에노일아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
1,4-디옥산 (15 mL)중의 tert-부틸 5-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)설포닐 -[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (1.1 g, 1.97 mmol)의 용액을 아르곤으로 15 분 동안 퍼징하였다. 그 다음, tert-부틸 N-[3-아미노-l-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-옥소-프로프-1-에닐]카르바메이트 (892 mg, 2.95 mmol), K3PO4 (837 mg, 3.94 mmol), Pd2(dba)3 (180 mg, 0.19 mmol) 및 Xantphos (342 mg, 0.59 mmol)를 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 3 시간 동안 65 ℃로 가열하고, RT로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 상기 패드를 EtOAc (2 x 10 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 물 (30 mL) 및 염수 용액 (30 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 55% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제하여 담황색 고체(1.3 g,85%)를 수득하였다
M/z 778.52 (M+H)+
c. 5-[[4-[(3-아미노-3-이미노-프로판오일)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TFA (6 mL)를 RT에서 tert-부틸 5-[[4-[3,3-비스(tert-부톡시카르보닐아미노)프로프-2-에노일아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (600 mg, 0.77 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 회백색 고체 (47 mg,15%)로서 표제 생성물을 수득하였다
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.42 (1H, brs), 10.34 (1H, brs), 8.99 (2H, brs), 8.62 (2H, brs), 8.14-8.02 (2H, m), 7.58-7.50 (2H, m), 3.68 (2H, s).
M/z 402.3 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산; B: ACN 중의 0.05% 포름산;
시간 (분)/ % B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3;
컬럼 온도: 35 ℃;
유속: 0.6 mL/분
Prep. HPLC 조건:
사용된 컬럼: PRONTOSIL (250*19) mm, 5u;
이동상: (A) 0.1% 포름산, (B) 아세토니트릴;
유량: 19 mL/분;
구배 -(T/% B): 0/5, 1/5, 7.3/59, 7.4/99, 11/99, 11.1/5, 14/5;
용해도:ACN + THF + H20 + 포름산
실시예 5 및 6
실시예 5 : 5-[[3-시아노-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
실시예 6: 5-[[3-카바모일-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. 4-브로모-3-시아노-벤젠설포닐 클로라이드
용액-A: AcOH (25 mL) 중 5-아미노-2-브로모-벤조니트릴 (2 g, 10.1 mmol)의 교반 용액에 cone. HCl(5 mL)을 0 ℃ 에서 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 그 다음, H20 (10 mL) 중 NaN02 (770 mg, 11.1 mmol)를 동일한 온도에서 첨가하고 20 분 동안 교반하였다.
용액-B: S02 기체를 30 분 동안 AcOH (25 mL)에서 퍼징하였다. 그 다음, H20 (10 mL) 중의 CuCl2 (1.62 g, 12.2 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고 20 분 동안 교반하였다. 그 다음, 용액-B를 용액-A에 적가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 20 분 동안 교반하고, 물 (20 mL)로 희석하였다. 생성된 침전물을 여과하고, n-펜탄 (2 x 20 mL)으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜 황색 고체 (1.7 g, 60%)를 수득하였다
b. 5-[[3-시아노-4-[(2-하이드록시아세틸)아미노]페닐]설포닐-메틸-아미노]티아졸-4-카르복실산
상기 화합물을 실시예 2 단계 b에 기재한 절차에 따라 제조하였다.
M/z 658.8 (M+H)+
c. 5-[[4-[(2-아미노아세틸)아미노]-3,5-디플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산, 트리플루오로아세테이트
상기 화합물을 실시예 2 단계 c에 기록한 절차에 따라 제조하였다.
M/z 382.4 (M+H)+
d. 5-[[4-[(2-아미노아세틸)아미노]-3-시아노-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산 및 5-[[4-[(2-아미노아세틸)아미노]-3-카바모일-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TFA:H2O (9:1, 5 mL)을 tert-부틸 5-[[4-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]-3-시아노-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.60 mmol)에 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 6 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 물질을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 분쇄하고 고진공 하에 건조하여 황색 고체를 수득하고 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (300 mg, 조) (72%의 5-[[4-[(2-아미노아세틸)아미노]-3-시아노-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산 및 8%의 5-[[4-[(2-아미노아세틸)아미노]-3-카바모일-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산).
M/z 382.05 (M+H)+ and 400.01 (M+H)+
e. 5-[[3-시아노-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산 및 5-[[3-카바모일-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
피라졸-l-카르복사미딘 (172 mg, 1.18 mmol) 및 DIPEA (0.3 mL, 1.57 mmol)를 DMF (5 mL) 중의 5-[[4-[(2-아미노아세틸)아미노]-3-시아노-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산 및 5-[[4-[(2-아미노아세틸)아미노]-3-카바모일-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산 (300 mg, 0.78 mmol)의 교반 용액에 RT에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 물 (5 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 얻었다:
실시예 5
(72 mg, 회백색 고체):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.30 (1H, brs), 10.50 (1H, brs), 8.09 (1H, s), 8.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J =2.0 Hz), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (2H, brs), 7.23 (3H, brs), 4.13 (2H, s).
M/z 424.34 (M+H)+
실시예 6
(5.2 mg, 회백색 고체):
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.42 (1H, brs), 12.0 (1H, brs), 8.59 (1H, brs), 8.51 (1H, d), 8.20 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.03 (1H, s), 7.83 (1H, dd, J = 8.8 Hz, J =2.0 Hz), 7.80 (1H, brs), 7.44 (4H, brs), 4.07 (2H, s).
M/z 442.34 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산; B: ACN 중의 0.05% 포름산;
시간(분)/ % B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3;
컬럼 온도: 35 ℃;
유속:0.6 mL/분
Prep. HPLC 조건:
컬럼: Symmetry C18 (150*25) mm, 10 u;
이동상: (A) 0.05% 포름산 (B)아세토니트릴;
유량: 19 mL/분;
구배(T/% B): 0/5, 1/5, 5/20, 10.5/24, 10.2/99, 12/99, 12.2/5, 15/5;
용해도: ACN + H20 + THF + FA
실시예 2 내지 6에 기재된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조된 화합물 및 분취 HPLC에 의해 유사한 방식으로 정제된 화합물을 하기 표에 나타내었다.
실시예 20
5-[[4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. 에틸 5-[[4-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실레이트
DIPEA (0.63 mL, 3.66 mmol) 및 HATU (696 mg, 1.83 mmol)를 DMF (5 mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산 (321 mg, 1.83 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 15 분 동안 교반한 후, 에틸 5-[(4-아미노페닐)설포닐아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 1.22 mmol)를 N2 대기 하에서 동일한 온도에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 DCM (20 mL) 중의 10% MeOH에서 용해시키고,포화 NH4Cl (2 x 10 mL), 물 (10 mL)및 염수 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (3% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (400 mg, 67%).
M/z 484.8 (M+H)+ 507.06 (M+Na)+
b. 에틸 5-[[4-[(2-아미노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실레이트
Et2O (4 mL) 중의 2N HCl을 디에틸 에테르 (5 mL) 중의 에틸 5-[[4-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.82 mmol)에 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 RT에서 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC (HCOOH/ CH3CN/ H2O)로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (300 mg, 94%).
M/z 385.13 (M+H)+
c. 에틸 5-[[4-[[2-[[N,N'- 비스(tert-부톡시카르보닐)카르바모이미도일]아미노]아세틸]아미노]페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실레이트
DIPEA (0.08 mL, 0.49 mmol) 및 tert-부틸 N-[(tert-부톡시카르보닐아미노)- 피라졸-l-일-메틸렌]카바메이트 (87 mg, 0.28 mmol)를 RT에서 DMF (5 mL) 중 에틸 5-[[4-[(2-아미노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (270 mg, 0.70 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 DCM (20 mL) 중의 10% MeOH에 용해시키고, 물 (10 mL) 및 염수 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하여 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (DCM 중 4% MeOH로 용리시킴)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (250 mg, 56%).
M/z 626.97 (M+H)+
d. 5-[[4-[[2-[[(Z)-N,N *-비스(tert-부톡시카르보닐)카르바모이미도일]아미노]아세틸]아미노]페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TMSOK (69 mg, 0.54 mmol)를 N2 대기 하에 RT에서 THF (4 mL) 중 에틸 5-[[4-[[2-[[N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)카르바모이미도일]아미노]아세틸]아미노]페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (170 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 40 ℃에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 잔류물을 물 (5 mL)에 용해시키고, 1N HCl으로 산성화하였다 (pH ~ 2로 조정). 생성된 고체를 여과하고, n-펜탄으로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 회백색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (70 mg의 조, 43%)
M/z 598.92 (M+H)+
e. 5-[[4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
에테르 (1 mL) 중의 2N HCl을 0 ℃에서 디에틸 에테르 (2 mL) 중의 5-[[4-[[2-[[(Z)-N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)카르바모이미도일]아미노]아세틸]아미노]페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산 (70 mg, 0.11 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 RT에서 교반하고 감압 하에 농축하였다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 회백색 고체로서 수득하였다 (11 mg, 23%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.59 (1H, s), 10.42 (1H, brs), 8.02 (1H, s), 7.68-7.63 (5H, m), 7.42 (4H, brs), 4.02 (2H, s).
M/z 398.78 (M+H)+
실시예 21
5-[4-[[2-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. tert-부틸 5-[[4-[(2-시아노아세틸)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐 -[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
DCM (20 mL) 중 2-시아노아세트산 (86 mg, 1.01 mmol) 및 PC15 (210 mg, 1.01 mmol)의 용액을 30 분 동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물 온도를 RT로 냉각시키고, DCM (30 mL) 중의 tert-부틸 5-[(4-아미노-3-플루오로-페닐)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.01 mmol)의 용액을 질소 대기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2.5 시간 동안 환류 가열하고, RT로 냉각시키고, DCM (50 mL)으로 희석하고, NaHCO3 수용액 (30 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (DCM 중 1-2% MeOH 로 용출시킴)에 의해 정제하여 담황색 고체 (180 mg, 31%)를 수득하였다.
M/z 561.43 (M+H)+
b. tert-부틸 5-[[4-[[2-(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐 -[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
HCl 기체를 에탄올:Et20 (1:2,30 mL) 중의 tert-부틸 5-[[4-[(2-시아노아세틸)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (300 mg,0. Mmol) 용액에 2 시간 동안 0 ℃에서 용해시켰다. 생성된 반응 혼합물을 18 시간 동안 냉장고에서 유지시켰다. 그 다음, 휘발성 성분을 40 ℃에서 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 (10 mL)에 용해시키고, 에틸렌 디아민 (48 mg, 0.80 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켜 담갈색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (330 mg, 조).
M/z 548.29 (M-Boc+H)+
c. 5-[[4-[[2-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TFA (3 mL)를 RT에서 tert-부틸 5-[[4-[[2-(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (300 mg,0.54 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다 (26 mg, 1 1%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.50 (1H, brs), 10.30 (1H, brs), 8.29 (2H, brs), 8.08-8.04 (2H, m), 7.54-7.48 (2H, m), 3.40 (2H, s), 3.36-3.28 (2H, obs), 2.88-2.85 (2H, m).
M/z 428.37 (M+H)+
실시예 22
5-[[3-플루오로-4-[[3-이미노-3-(메틸아미노)프로판오일]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[[3-[하이드록시(메틸)아미노]-3-이미노-프로판오일]아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
MeNHOH.HCl (298 mg, 3.56 mmol) 및 탄산 나트륨 (472 mg, 4.45 mmol)을 RT에서 에탄올 (15 mL) 중의 tert-부틸 5-[[4-[(2-시아노아세틸)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (1 g, 1.78 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간 동안 교반하고, RT로 냉각시키고, 여과하고, 에탄올 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 모아진 유기 층을 감압 하에 농축시켰다. 얻어진 조 화합물을 Et2O (2 x 10 mL)로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
M/z 608.03 (M+H)+
b. tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[[3-이미노-3-(메틸아미노)프로판오일]아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
비스(피나콜레이토)디보론 (Adv. Synth, catal. 2015, 357, 451-462) (357 Mg, 1.4 mmol)을 RT에서 아세토니트릴 (10 mL) 중 tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[[3 -[하이드록시(메틸)아미노]-3-이미노-프로판오일]아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (570 mg, 0.93 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피 (10% 메탄올 및 DCM 중 2% 트리에틸 아민으로 용출시킴)에 의해 정제하여 담황색 고체를 수득하였다 (130 mg, 23%).
M/z 592.05 (M+H)+
c. 5-[[3-플루오로-4-[[3-이미노-3-(메틸아미노)프로판오일]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TFA (3 mL)를 RT에서 tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[[3-이미노-3-(메틸아미노)프로판오일]아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (130 mg, 0.21 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 황색 고체로서 수득하였다 (20 mg, 22%).
1H NMR (400 MHz, CF3COOD) δ 9.53 (1H, brs), 8.42 (1H, t, J = 8.0 Hz), 8.20 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.08 (2H, s), 3.18 (3H, s).
M/z 416.34 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산; B: ACN 중의 0.05% 포름산;
시간(분)/ % B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3;
컬럼 온도: 35 ℃;
유속: 0.6 mL/분
Prep. HPLC 조건:
컬럼: Symmetry C18 (300*19) mm, 7 u;
이동상: (A) 0.1% 포름산 (B) 아세토니트릴;
유량: 19 mL/분;
구배 (T/% B): 0/5, 1/5, 8.9/40, 8.92/99, 12/99, 12.1/5, 15/5;
용해도: ACN + H20 + THF
실시예 23
5-[2-[(2-구아니디노아세틸)아미노]티아졸-5-일]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. 2-아세트아미도티아졸-5-설포닐 클로라이드
N-티아졸-2-일아세트아미드 (5g, 35.2 mmol)를 0 ℃ 에서 클로로설폰산 (11.7 mL, 176 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 4 시간 동안 교반하고, RT로 냉각시키고 얼음 냉수 (100 mL)에 부었다. 생성된 침전물을 여과하고 물 (20 mL)로 세척하였다. 침전물을 n-펜탄 (2 x 20 mL)으로 분쇄하고 톨루엔으로 공비시켜 회백색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (2 g의 조, 23%).
M/z 241.23 (M+H)+
b. 에틸 5-[(2-아세트아미도티아졸-5-일)설포닐아미노]티아졸-4-카르복실레이트
THF (10 mL) 중 에틸 5-아미노티아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 1.74 mmol)의 용액을 0 ℃에서 THF (10 mL) 중 NaH (250 mg, 10.4 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 5 분 동안 교반하였다. 그 다음, THF (10 mL) 중 2-아세트아미도티아졸-5-설포닐 클로라이드 (502 mg, 2.0 mmol)의 용액을 0 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하였다. 얼음 냉수 (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 EtOAc (2 x 15 mL)로 세척하였다. 수성 층을 1N HCl 을 사용하여 pH 2.0으로 산성화시키고 EtOAc (3 x 15 mL)로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 담갈색 고체를 수득하고,이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다 (175 mg 조, 26%).
M/z 377.32 (M+H)+
c. 에틸 5-[(2-아미노티아졸-5-일)설포닐아미노]티아졸-4-카르복실레이트,하이드로클로라이드
농축 HCl (7 mL)을 RT에서 에탄올 (70 mL) 중 에틸 5-[(2-아세트아미도티아졸-5-일)설포닐아미노]티아졸-4-카르복실레이트(700 mg,1.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류시키고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 디에틸 에테르 (20 mL), n--펜탄 (20 mL)으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜 갈색 고체를 수득하고,이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (600 mg, 조).
M/z 335.04 (M+H)+
d. 에틸 5-[[2-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]티아졸-5-일]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실레이트
HATU (1.36 g, 3.58 mmol) 및 DIPEA (2.5 mL, 14.3 mmol)를 RT에서 DMF (6 mL) 중 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산 (628 mg, 3.58 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 15 분 동안 교반한 후, 에틸 5-[(2-아미노티아졸-5-일)설포닐아미노]티아졸-4-카르복실레이트,하이드로클로라이드 (600 mg, 1.79 mmol)를 N2 대기 하에서 동일한 온도에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반하였다. 얼음 냉수 (30 mL)를 첨가하고 DCM (3 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 60 내지 80% EtOAc를 사용하여 용출시킴)에 의해 정제하여 갈색 고체를 수득하였다 (400 mg, 45%).
M/z 492.34 (M+H)+
e. 5-[[2-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]티아졸-5-일]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TMSOK (625 mg, 4.8 mmol)를 RT에서 THF (40 mL) 중 에틸 5-[[2-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]티아졸-5-일]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.8 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 물 (2 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1N HCl을 사용하여 pH 2로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르 (2 x 10 mL), n-펜탄 (10 mL)으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜 담황색 고체를 수득하였다 (200 mg, 53%).
M/z 464.30 (M+H)+
f. 5-[2-[(2-아미노아세틸)아미노]티아졸-5-일]설포닐아미노]티아졸-4-카복실 산,하이드로클로라이드
Et20 (2M, 10 mL) 중의 HCl을 RT에서 5-[[2-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]티아졸-5-일]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산 (200 mg, 0.43 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 동일한 온도에서 교반하고, 감압하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL) 및 n-펜탄 (5 mL)으로 세척하여 담황색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (150 mg, 조).
M/z 364.30 (M+H)+
g. 5-[[2-[(2-구아니디노아세틸)아미노]티아졸-5-일]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
DIPEA (0.44 mL, 2.7 mmol)를 RT에서 DMF (2 mL) 중 5-[[2-[(2-아미노아세틸)아미노]티아졸-5-일]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산,하이드로클로라이드 (100 mg, 0.27 mmol) 및 피라졸-l-카르복사미딘,하이드로클로라이드 (80 mg, 0.55 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 6 시간 동안 교반한 후, DMF를 증발시킨 다음, 물 (3 mL)을 생성된 조 물질에 첨가하고, 5 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (2 x 2 mL)로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 화합물을 분취 HPLC로 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (16 mg, 14%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.28 (1H, s), 12.6 (1H, brs), 8.15 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.44 (1H, t, J = 6.4 Hz), 7.21 (4H, brs), 4.11 (2H, d, J = 6.4 Hz).
M/z 405.9 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7um)
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산; B: ACN 중의 0.05% 포름산
구배: 시간(분)/ % B:0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3
컬럼 온도: 35 ℃,
유속: 0.6 mL/분
Prep. HPLC 조건:
사용된 컬럼: Atlantis T3 (250*19) mm, 5u;
이동상: (A) 0.1% 포름산 (B)아세토니트릴
유량: 19 mL/분
구배 -(T/% B): 0/5, 1/5, 8.2/55, 8.21/99, 10/99, 10.1/5, 13/5
희석제: ACN + H20 + FA
실시예 24
5-[4-[2-(2-카바모이미도일히드라지노)-2-옥소-에틸]- 설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. tert-부틸 5-[[4-(2-에톡시-2-옥소-에틸)-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
메시틸렌 (20 mL) 중 tert-부틸 5-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트(2g,3.58 mmol), 칼륨 3-에톡시-3-옥소-프로파노에이트 (1.2 g, 7.16 mmol) 및 DMAP (43 mg, 0.35 mmol)의 혼합물을 아르곤 가스로 30 분 동안 퍼징하였다. 이어서, 동일한 온도에서 BINAP (222 mg, 0.35 mmol) 및 Pd2(dba)3 (327 mg, 0.35 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 18 시간 동안 교반하고, RT로 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 40% EtOAc로 용출시킴)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (0.45 g, 조)
M/z 565.43 (M+H)+
b. tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-(2-히드라지노-2-옥소-에틸)페닐]설포닐 -[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
히드라진 수화물 (709 mg, 14.1 mmol)을 RT에서 에탄올 (20 mL) 중의 tert-부틸 5-[[4-(2-에톡시에틸-옥소에틸)-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.7 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 환류시키고 감압하에 농축시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (350 mg, 조)
M/z 551.42 (M+H)+
C . tert-부틸 5-[[4-[2-[2-N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)카르바모이미도일]히드라지노]-2-옥소-에틸]-3-플루오로-페닐]술포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
DIPEA (0.32 mL, 1.89 mmol)을 RT에서 DMF(5 mL) 중 tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-(2-히드라지노-2-옥소-에틸)페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (350 mg, 0.63 mmol) 및 tert-부틸 N-N-[(tert-부톡시카르보닐아미노)-피라졸-l-일-메틸렌]카바메이트 (394 mg, 1.27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 18 시간 동안 교반하였다. 얼음 냉수를 반응 혼합물에 첨가하고 10 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 60% EtOAc로 용출시킴)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (120 mg, 23%)
M/z 793.53 (M+H)+
d. 5-[4-[2-(2-카바모이미도일히드라지노)-2-옥소-에틸]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TFA (2 mL)를 RT에서 tert-부틸 5-[[4-[2-[(Z)-N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)카르바모이미도일]히드라지노]-2-옥소-에틸]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (120 mg, 0.15 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 동일한 온도에서 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하였다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다 (23 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.40 (1H, brs), 8.06 (1H, s), 7.63 (3H, brs), 7.51-7.39 (3H, m), 3.56 (2H, s).
M/z 417.35 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산; B: ACN 중의 0.05% 포름산;
시간(분)/ % B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3;
컬럼 온도: 35 ℃;
유속: 0.6 mL/분
Prep. HPLC 조건:
사용된 컬럼: Symmetry C18 (300*19) mm, 7 u;
이동상: (A) 0.05% 포름산 (B) 아세토니트릴;
유량: 19 mL/분;
구배(T/% B): 0/2, 1/2, 8/20, 10.5/20, 10.51/99, 12/99, 121/2, 15/2;
용해도: ACN + H20 + THF
실시예 20 내지 24와 관련하여 상기 기재된 방법과 유사한 방법으로 제조된 화합물 및 분취 HPLC에 의해 유사한 방식으로 정제된 화합물을 하기 표에 나타내었다:
실시예 26
5-[[3,5-디플루오로-4-(구아니디노카르바모일아미노)페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. tert-부틸 5-[(4-아미노-3,5-디플루오로-페닐)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
디옥산 (120 mL) 중의 NH3 포화 용액을 tert-부틸 5-[(4-브로모-3,5-디플루오로-페닐)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (2 g, 3.47 mmol), Xantphos (0.6 g, 1.04 mmol), Pd2(dba)3 (0.317 g, 0.34 mmol) 및 K3PO4 (2.2 g, 10.4 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 에틸 아세테이트 (2 x 25 mL)로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피(석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제하여 담황색 고체를 수득하였다 (1.25 g, 70%).
M/z 512.4 (M+H)+ ; 534.56 (M+Na)+
b. tert-부틸 5-[[3,5-디플루오로-4-[(4-니트로페녹시)카르보닐아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
(4-니트로페닐) 카보노클로리데이트 (1.57g, 7.82mmol)를 RT에서 톨루엔 (120 mL) 중의 tert-부틸 5-[(4-아미노-3,5-디플루오로-페닐)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (2 g,3.91 mmol)에 첨가하고, 3 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (3.5 g, 조).
c. tert-부틸 5-[[4-[(tert-부톡시카르보닐아미노)카르바모일아미노]-3,5-디플루오로-페닐]술포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
DIPEA (2.6 mL, 15.5 mmol)를 0 ℃에서 THF (100 mL) 중 tert-부틸 5-[[3,5-디플루오로-4-[(4-니트로페녹시)카르보닐아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (3.5 g, 5.17 mmol) 및 tert-부틸 N-아미노카바메이트 (1.36 g,10.3 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 생성물을 3 시간 동안 RT에서 교반하고 감압 하에 농축하였다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 70% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제하여 담황색 고체를 수득하였다 (1.5 g, 43%).
M/z 670.4 (M+H)+
d. 5-[[3,5-디플루오로-4-(히드라진카보닐아미노)페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실산,하이드로클로라이드
Et2O (2M, 200 mL) 중의 HCl을 RT에서 tert-부틸 5-[[4 -[(tert-부톡시카르보닐아미노)카르바모일아미노]-3,5-디플루오로-페닐]술포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트(1.5 g,2.24 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 교반하고, 0 ℃로 30 분 동안 냉각시키고, Et2O을 따라내었다. 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 40 mL)로 분쇄하고 고진공 하에서 건조시켜 회백색 고체를 수득하였다 (1 g, 조).
M/z 514.3 (M+H)+
e. 5-[[4-[[[N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)카르바모이미도일]아미노]카르바모일아미노]-3,5-디플루오로-페닐]술포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실산
DIPEA (3.0 mL, 17.5 mmol)를 RT에서 DMF (6 mL) 중 5-[[3,5-디플루오로-4-(히드라진카보닐아미노)페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실산,하이드로클로라이드 (1 g, 1.75 mmol) 및 tert-부틸(NZ)-N-[(tert-부톡시카르보닐아미노)-피라졸-l-일-메틸렌]카바메이트 (0.54 g, 1.75 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 5 시간 동안 교반하고 DMF를 제거하였다. 그 다음, 물을 조 생성물에 첨가하고, 5 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 (2 x 5 mL)로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜 회백색 고체를 수득하였다 (1.25 g, crude).
M/z 756.1 (M+H)+
f. 5-[[3,5-디플루오로-4-(구아니디노카르바모일아미노)페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TFA (13 mL)를 RT에서 5-[[4-[[[(Z)-N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)카르바모이미도일]아미노]카르바모일아미노]-3,5-디플루오로-페닐]술포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실산 (1.25 g, 1.54 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, TFA 를 N2 가스로 플러싱함으로써 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르로 분쇄하고, 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (150 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.28 (1H, brs), 8.70 (3H, br s), 8.12 (1H, s), 7.39 (2H, d, J = 6.9 Hz), 7.0 -7.37 (3H, br s).
M/z 436.0 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Aquity UPLC BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 um);
이동상: A: 물 중의 포름산 0.1%, B: 아세토니트릴 중의 포름산 0.1%;
구배: 시간(분)/ % B0/2, 0.2/2, 1.5/98, 2.6/98, 2.61/2, 3.2/2;
컬럼 온도: 45 ℃, 유속:0.8 mL/분
Prep. HPLC 조건:
컬럼: X select C18 (150*30 mm), 5u;
이동상: H20 중 아세토니트릴 중의 0.05% 포름산; 아세토니트릴
유량: 25 mL/분;
구배(T/% B): 0/50, 8/50, 8/40, 9/40, 9.1/98, 11/98, 11.1/5, 14/40
희석제: ACN + H20 + MeOH + THF
Example 27
5[[3-플루오로-4-(2-구아니디노에톡시카르보닐아미노)페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[(4-니트로페녹시)카르보닐아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
p-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.33 g, 6.0 mmol)를 RT에서 톨루엔 (30 mL) 중 tert-부틸 5-[(4-아미노-3-플루오로-페닐)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (1 g, 2.02 mmol)의 교반된 용액에 첨가하하였다. 생성된 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 n-펜탄 (2 x 10 mL)으로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켜 회백색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (1.5 g, crude).
M/z 659.43 (M+H)+
b. tert-부틸 5-[[4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시카르보닐아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
tert-부틸 N-(2-하이드록시에틸)카바메이트 (440 mg, 2.73 mmol) 및 DIPEA (0.97 mL, 5.46 mmol)를 RT에서 THF (20 mL) 중 tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[(4-니트로페녹시)카르보닐아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (1.2 g, 1.82 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (500 mg, 40%).
M/z 681.50 (M+H)+
c. 5-[[4-(2-아미노에톡시카르보닐아미노)-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산,트리플루오로아세테이트
TFA (5 mL)를 RT에서 tert-부틸 5-[[4-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시카르보닐아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (450 mg, 0.66 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 24 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켜 회백색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (350 mg, 조).
M/z 405.36 (M+H)+
d. 5-[[3-플루오로-4-(2-구아니디노에톡시카르보닐아미노)페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
피라졸-l-카르복사미딘, 하이드로클로라이드 (136 mg, 0.92 mmol) 및 DIPEA (0.55 mL, 3.0 mmol)를 RT에서 DMF (6 mL) 중 5-[[4-(2-아미노에톡시카르보닐아미노)-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산, 트리플루오로아세테이트 (250 mg, 0.61 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 감압하에 4 시간 동안 RT에서 교반하고, 물 (5 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다 (45 mg, 16%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.42 (1H, brs), 9.60 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.79 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.62-7.56 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.0 Hz, J = 2.0 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 10.4 Hz, 2.0 Hz), 7.12 (4H, brs), 4.18 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.48-3.40 (2H, m).
M/z 447.27 (M+H)+
실시예 26 및 27에 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조된 화합물 및 분취 HPLC과 유사한 방식으로 정제된 화합물을 하기 표에 나타내었다:
실시예 32
5-[[3,5-디플루오로-4-(구아니디노카르바모일아미노)페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. tert-부틸 5-[[4-[(2-클로로아세틸)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
Et3N (276 mg, 2.73 mmol) 및 클로로아세틸 클로라이드 (185 mg, 1.64 mmol)를 DCM (5 mL) 중 tert-부틸 5-[(4-아미노-3-플루오로-페닐)설포닐-[(4-아미노-3-플루오로-페닐)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (450 mg, 0.91 mmol)를 0 ℃에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 2 시간 동안 RT에서 교반하고, 얼음 냉수 (5 mL)로 급랭시키고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하여 정제하여 녹색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (400 mg, 조).
M/z 570.69 (M+H)+
b. tert-부틸 5-[[4-[(2-아지도아세틸)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
NaN3 (92 mg, 1.40 mmol)을 RT에서 DMF (5 mL) 중 tert-부틸 5-[[4-[(2-클로로아세틸)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.70 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 얼음 냉수 (10 mL)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 10 mL)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고 정제하여 밝은 갈색 고체를 수득하였다 (370 mg, 91%).
M/z 577.23 (M+H)+
c. tert-부틸 5-[[4-[(2-아미노아세틸)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐 -[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
10% Pd/C (300 mg)를 RT에서 EtOAc (10 mL) 중의 tert-부틸 5-[[4-[(2-아지도아세틸)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (370 mg, 0.64 mmol)의 용액에 질소 대기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 수소 대기 (풍선 압력) 하에 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, EtOAc (20 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고 정제하여 갈색 고체를 수득하였다 (340 mg, 96%>).
M/z 551.35 (M+H)+
d. tert-부틸 5-[[4-[[2-(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일아미노)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
2-메틸설파닐-4,5-디하이드로-lH-이미다졸 (124 mg, 0.50 mmol)을 RT에서 THF (5 mL) 중의 tert-부틸 5-[[4-[(2-아미노아세틸)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.72 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 폐쇄 바이알에서 48 시간 동안 70 ℃로 가열하고 감압하에 농축시켜 황색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (500 mg,조)
M/z 619.36 (M+H)+
e. 5-[[3,5-디플루오로-4-(구아니디노카르바모일아미노)페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TFA (5 mL)를 0 ℃에서 tert-부틸 5-[[4-[[2-(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일아미노)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (500 mg,0.50 mmol)에 첨가하고 실온에서 6 시간 동안 교반한하였다. TFA를 감압 하에 증발시키고 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고 진공하에 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 생성물을 백색 고체로서 수득하였다 (37 mg, 18%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.43 (1H, brs), 10.20 (1H, brs), 8.4 (3H, brs), 8.11-8.08 (2H, m), 7.55-7.48 (2H, m), 4.08 (2H, s), 3.60 (4H, s).
M/z 443.24 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산; B: ACN 중의 0.05% 포름산;
시간(분)/ % B: 0/3, 0.4/3, 2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3;
컬럼 온도: 35 ℃,
유속: 0.6 mL/분
Prep. HPLC 조건:
컬럼: Atlantis T3 (250*19) mm, 5u;
이동상: (A) 0.1% 포름산 (B)아세토니트릴;
유량: 19 mL/분;
구배(T/% B): 0/5, 1/5, 9/30, 10.31/99, 12/99, 12.1/5, 15/5;
용해도: ACN + H20 + THF
Example 33
5-[[3-플루오로-4-[[2-(모르폴린-4-카르복시이미도아미노)아세틸]아미노페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[[2-(모르폴린-4-카르보티오아미노)아세틸]아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노 티아졸-4-카르복실레이트
CH2Cl2 (15 mL) 중의 tert-부틸 5-[[4 -[(2-아미노아세틸)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 0.9 mmol) 및 디(이미다졸-l-일)메탄에티온 (242 mg, 1.36 mmol)을 30 분 동안 RT에서 교반하였다. 그 다음, 모르폴린 (118 mg, 1.36 mmol)을 첨가하고, 생성된 반응 혼합물을 40 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 조 화합물을 CH2Cl2 중의 3% MeOH로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 담색 분홍색 물질을 수득하였다 (100 mg, 83%).
M/z 680.42 (M+H)+
b. tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[[2-(모르폴린-4-카르복시이미도아미노)아세틸]아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
Ag(OTf) (255 mg, 0.99 mmol)를 CH2Cl2:THF (1:1, 20 mL) 중의 tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[[2-(모르폴린-4-카르보티오아미노)아세틸]아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (450 mg, 0.66 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -30 ℃로 냉각시키고 NH3 기체를 15 분 동안 퍼징하였다. 반응 혼합물을 4 시간 동안 RT에서 교반하고, MeOH (1 mL)로 급랭시키고, 감압 하에 농축하였다. 물 (25 mL)을 첨가하고 EtOAc (2x50 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 CH2Cl2에서 3% MeOH로 용출시키는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 검은 끈적이는 물질을 수득하였다 (250 mg, 57%).
M/z 663.53 (M+H)+
c. 5-[[3-플루오로-4-[[2-(모르폴린-4-카르복시이미도아미노)아세틸]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TFA: H2O (95:5, 2 mL) 중의 tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[[2-(모르폴린-4-카르복스이미도일아미노)아세틸]아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트의 용액을 RT에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 메탄올성 암모니아로 중화시켰다. 그 다음, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 분취 HPLC 로 정제하여 회백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다 (12.4 mg, 8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.32 (1H, brs), 9.67 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.05-7.85 (3H, m), 7.63-7.61 (2H, m), 7.52-7.49 (1H, m), 4.18 (2H, brs), 3.63-3.55 (4H, m), 3.50-3.30 (4H, obs).
M/z 487.34 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산; B: ACN 중의 0.05% 포름산;
시간(분) /%B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3;
컬럼 온도: 35 ℃,
유속: 0.6 mL/분.
Prep. HPLC 조건:
사용된 컬럼: Symmetry C18 (300* 19) mm, 7 u;
이동상: (A) 0.1% 포름산 (B) 아세토니트릴;
유량: 19 mL/ min;
구배 -(T/%B): 0/5, 1/5, 7.1/56, 7.15/99, 10/99, 10.1/5, 13/5;
용해도: CH3CN +H2O.
실시예 34
5-[[4-[[2-[(N-시아노카르바모이미도일)아미노]아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
DIPEA (0.1 mL, 0.58 mmol) 및 NaN(CN)2 (142 mg, 1.6 mmol)를 DMF (5 mL) 중의 5-[[4-[(2-아미노아세틸)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산 (200 mg, 0.53 mmol)의 교반 용액에 질소 대기 하에 RT에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 48 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 조 화합물을 물 (5 mL)로 희석하고, 1N HCl으로 pH ~ 2-3으로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여 회백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다 (20.8 mg, 8%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.8 (1H, brs), 10.0 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.13-8.09 (1H, m), 7.55-7.52 (2H, m), 6.96 (1H, brs), 6.87 (2H, s), 4.00 (2H, d, J = 6.0 Hz).
M/z 442.18 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산; B: ACN 중의 0.05% 포름산;
시간(분) /%B: 0/3, 0.4/3, 2/98, 3.4/98, 3.5/3, 4/3;
컬럼 온도: 35 ℃,
유속: 0.6 mL/분.
Prep. HPLC 조건:
사용된 컬럼: XBRIDGE C18 (150* 19) mm, 5 u;
이동상: (A) 0.1 % 포름산 (B) 아세토니트릴;
유량: 19 mL/ min,
구배 -(T/%B): 0/0, 2/0, 8/20, 10.9/20, 10.95/99, 13/99, 13.10/0, 16/0;
용해도: ACN +H2O+THF.
Example 35
5-[[4-[(4-아미노-4-이미노-부타노일)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. 5-[[4-(3-클로로프로판올)-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실산
DCM (5 mL) 중의 아세트산 무수물 (5 mL)을 0 ℃에서 DCM (5 mL) 중의 3-클로로프로판오일 클로라이드 (1.5 g, 3.04 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 10 분 후, DCM (10 mL) 중 tert-부틸 5-[(4-아미노-3-플루오로-페닐)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (1.5 g)를 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하고, 얼음 냉각된 물 (20 mL)로 급랭하고, DCM (2 x 10 mL)으로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중 60% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (600 mg, 33%).
M/z 584.40 (M+H)+
b. tert-부틸 5-[[4-(3-시아노프로판올아미노)-3-플루오로-페닐]설포닐 -[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
시안화나트륨 (76 mg, 1.54 mmol)을 RT에서 DMF (5 mL) 중 5-[[4-(3-클로로프로판올)-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실산 (600 mg, 1.02 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반하고 얼음 냉수 (10 mL)로 급랭하였다. 생성된 침전물을 여과하고, Et2O (2 x 10 mL)으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜 갈색 고체를 수득하였다 (500 mg, 84%).
M/z 597.24 (M+Na)+
c. tert-부틸 5-[[4-[(4-아미노-4-이미노-부타노일)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
HCl 기체를 에탄올:Et2O (1:4, 10 mL) 중의 tert-부틸 5-[[4-(3-시아노프로판오일아미노)-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (400 mg, 0.69 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 2 시간 동안 통과시켰다. 생성된 반응 혼합물을 4 ℃에서 16 시간 동안 유지시킨 후, 휘발성 성분을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 (5 mL)에 용해시키고 NH3 가스를 20 분 동안 통과시켰다. 휘발성 성분을 감압하에 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고,고 진공 하에서 건조시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (350 mg, 조)
M/z 592.43 (M+H)+
d. 5-[[4-[(4-아미노-4-이미노-부타노일)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TFA:H2O (95:5, 3 mL)을 0 ℃에서 tert-부틸 5-[[4-[(4-아미노-4-이미노-부타노일)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (350 mg, 0.92 mmol)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 6 시간 동안 RT에서 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다 (31 mg, 12%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.40 (1H, s), 10.08 (1H, s), 8.99-8.71 (4H, m), 8.07 (1H, s), 8.05-8.01 (1H, m), 7.54-7.46 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.62 (2H, t, J = 7.2 Hz).
M/z 415.93 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산; B: ACN 중의 0.05% 포름산;
시간(분) /%B: 0/3, 0.4/3, 2/98, 3.4/98, 3.5/3, 4/3;
컬럼 온도: 35 ℃;
유속: 0.6 mL/min.
Prep. HPLC 조건:
컬럼: Symmetry CI 8 (300* 19) mm, 7 u;
이동상: (A) 0.1% 포름산 (B) 아세토니트릴;
유량: 19 mL/min;
구배 (T/%B): 0/5, 1/5, 7/20, 10.1/20, 10.1/99, 13/99, 13.1/5, 16/5;
용해도: ACN +H2O+THF+DMSO+conc FA.
실시예 36
5-[[4-[3-(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일)프로판올]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. 5-[[4-[3-(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일)프로판올]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실산
HCl 기체를 에탄올:Et2O (1:4, 15 mL) 중의 tert-부틸 5-[[4-(3-시아노프로판올아미노)-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (310 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 2 시간 동안 통과시켰다.생성된 반응 혼합물을 냉장고에서 16 시간 동안 유지시켰다. 그 다음, 휘발성 성분을 감압하에 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에탄올 (5 mL)에 용해시켰다. 그 다음,에틸렌 디아민 (32 mg, 0.53 mmol)을 RT에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 8 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 n-펜탄 (2 x 5 mL)으로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (400 mg,조)
M/z 618.46 (M+H)+
b. 5-[[4-[3-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일)프로판올]-3-플루오로-페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TFA:H2O (95:5, 3 mL)을 0 ℃ 에서 5-[[4-[3 -(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일)프로판올]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실산 (280 mg,0.45 mmol)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC 로 정제하여 회백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다 (21 mg, 10%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.45 (1H, brs), 9.80 (1H, brs), 8.12-8.04 (2H, m), 7.54-7.44 (2H, m), 3.65 (4H, s), 2.82-2.77 (2H, m), 2.62-2.58 (2H, m).
M/z 441.98 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산; B: ACN 중의 0.05% 포름산;
시간(분) /%B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3;
컬럼 온도: 35 ℃;
유속: 0.6 mL/min.
Prep. HPLC 조건:
컬럼: Symmetry CI 8 (300* 19) mm, 7 u;
이동상: (A) 0.1% 포름산 (B) 아세토니트릴;
유량: 19 mL/min;
구배 (T/%B): 0/5, 1/5, 7/30, 8.7/30, 8.75/99, 11/99, 11.1/5, 13/5;
용해도: ACN +H2O+THF.
실시예 37
5-[4-[(3-아미노-3-이미노-2-메틸-프로파모일)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. tert-부틸 5-[[4-(2-클로로프로판올)-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
2-클로로프로판올 클로라이드 (1.48 mL, 15.1 mmol)을 DCM (50 mL) 중의 tert-부틸 5-[(4-아미노-3-플루오로-페닐)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (3 g, 6.0 mmol)의 교반된 용액에 0 ℃에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 2 시간 동안 RT에서 교반하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 50 mL), 펜탄 (2 x 50 mL)으로 분쇄하고, 감압하에 건조시켜 회백색 고체를 수득하였다 (3.4 g, 95%).
M/z 606.28 (M+Na)+; 582.75 (M-H)-
b. tert-부틸 5-[[4 -(2-시아노프로판올아미노)-3-플루오로-페닐]설포닐 -[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
NaCN (570 mg, 11.6 mmol)을 RT에서 DMF (35 mL) 중 tert-부틸 5-[[4-(2-클로로프로판올)-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (3.4 g, 5.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 얼음 냉수로 급랭시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 실리카겔 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 40% EtOAc로 용출시킴)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (1.5 g, 44%).
M/z 597.29 (M+Na)+; 573.62 (M-H)-
c. tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[[3-(하이드록시아미노)-3-이미노-2-메틸-프로파모일]아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
NH2OH.HCl (362 mg, 5.22 mmol) 및 Na-2CO3 (828 mg, 7.8 mmol)을 RT에서 EtOH (30 mL) 중 tert-부틸 5-[[4-(2-시아노프로판올아미노)-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (1.5 g, 2.61 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 65 ℃에서 1 시간 동안 교반하고 RT로 냉각시키고 여과하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 연황색 끈적이는 물질을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (1.5 g, 조).
M/z 608.48 (M+H)+
d. tert-부틸 5-[[4-[(3-아미노-3-이미노-2-메틸-프로판오일)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
철 분말 (193 mg, 3.4 mmol)을 에탄올:물 (1:1, 3 mL) 중의 tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[[3-(하이드록시아미노)-3-이미노-2-메틸-프로파모일]아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (350 mg, 0.57 mmol)에 첨가하고, 30 분 동안 환류 가열하였다. 그 다음, 에탄올:물 (1:1, 3 mL) 중의 1N HC1 (0.3 mL)을 30 분에 걸쳐 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 70 ℃에서 추가로 1 시간 동안 교반하고, RT로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 에탄올 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 담황색 액체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (340 mg, 조)
M/z 592.28 (M+H)+
e. 5-[[4-[(3-아미노-3-이미노-2-메틸-프로파모일)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
tert-부틸 5-[[4-[(3-아미노-3-이미노-2-메틸-프로파모일)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (340 mg, 0.57 mmol)를 RT에서 TFA:H2O (9:1, 3 mL)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하고, 감압 (욕조 온도 30 ℃ 미만) 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다 (48.2 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.40 (1H, brs), 10.25 (1H, s), 8.89 (2H, s), 8.65 (2H, s), 8.11 (1H, s), 8.0 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.60-7.50 (2H, m), 3.87 (1H, q, J = 7.2 Hz), 1.49 (3H, d, J = 7.2 Hz).
M/z 416.34 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산; B: ACN 중의 0.05% 포름산;
시간(분) /%B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3;
컬럼 온도: 35 ℃;
유속: 0.6 mL/min.
Prep. HPLC 조건:
사용된 컬럼: Symmetry C18 (300* 19) mm, 7 u;
이동상: (A) 0.1% 포름산 (B) 아세토니트릴;
유량: 19 mL/min;
구배 -(T/%B): 0/5, 1/5, 8/50, 8.1/99, 11/99, 11.1/5, 14/5;
용해도: ACN +H2O+ 농축 FA.
실시예 38
5-[[3-플루오로-4-[[2-(2-이미노이미다졸리딘-l-일)아세틸]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[[2-(2-티옥소이미다졸리딘-l-일)아세틸]아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
아세토니트릴 (50 mL) 중의 tert-부틸 5-[[4-[(2-클로로아세틸))아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 0.87 mmol)의 용액을 아세토니트릴 (50 mL) 중의 에틸렌디아민 (0.29 mL, 4.38 mmol)의 교반된 용액에 75 ℃에서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 75 ℃에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 디(이미다졸-l-일)메탄티온 (1.56 g, 8.77 mmol)을 그 다음 75 ℃에서 첨가하고, 1 시간 동안 동일한 온도에서 반응물을 교반한 후, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 용액 (10 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 60% EtOAc로 용출시킴)에 의해 정제하여 밝은 갈색 고체를 수득하였다 (200 mg, 36%).
M/z 636.20 (M+H)+
b. tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[[2-(2-이미노이미다졸리딘-l-일)아세틸]아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
THF (5 mL)중의 Ag(OTf) (121 mg, 0.47 mmol) 및 포화 NH3를 CH2Cl2 (10 mL) 중의 tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[[2-(2-티옥소이미다졸리딘-l-일)아세틸]아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.31 mmol)의 교반된 용액에 -30 ℃에서 질소 대기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, MeOH (2 mL)로 급랭시키고, RT에서 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 CH2Cl2 (2 x 10 mL)로 세척하였다. 여과액을 감압하에 농축시켜 어두운 갈색 액체를 수득하고,이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (300 mg, 조)
M/z 619.48 (M+H)+
c. 5-[[3-플루오로-4-[[2-(2-이미노이미다졸리딘-1-일)아세틸]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TFA: H2O (9:1, 5 mL)을 0 ℃에서 tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[[2-(2-이미노이미다졸리딘-l-일)아세틸]아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (270 mg, 0.43 mmol)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 3 시간 동안 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다 (10.6 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.32 (1H, brs), 10.24 (1H, s), 8.70 (1H, brs), 8.12 (1H, s), 7.68-7.60 (3H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.0 Hz, J = 7.6 Hz), 7.38 (1H, s), 4.11 (2H, s), 3.74-3.67 (2H, m), 3.61-3.55 (2H, m).
M/z 443.24 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산; B: ACN 중의 0.05% 포름산;
시간(분) /%B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3;
컬럼 온도: 35 ℃,
유속: 0.6 mL/min
Prep. HPLC 조건:
사용된 컬럼: Atlantis T3 (250* 19) mm, 5 u;
이동상: (A) 0.1% 포름산 (B) 아세토니트릴;
유량: 19 mL/min;
구배 -(T/%B): 0/5, 1/5, 7/30, 8.25/30, 8.3/99, 11/99, 11.1/5, 14/5;
용해도: ACN +H2O+THF
실시예 39
5[[4-[[2-[[N-(2-아미노에틸)카바이미도일]아미노]아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. tert-부틸 5-[[4-[[2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸카바모티오닐아미노]아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
디(이미다졸-l-일)메탄티온 (97 mg, 0.54 mmol)을 RT에서 DCM (10 mL)중의 tert-부틸 5-[[4-[(2-아미노아세틸)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (200 mg, 0.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, NH2CH2CH2NHBoc (174 mg, 1.08 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 6 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중의 60% EtOAc로 용리시킴)에 의해 정제하여 갈색 고체를 수득하였다 (80 mg, 29%).
M/z 753.43 (M+H)+
b. tert-부틸 5-[[4-[[2-[[N-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]카르바므이미도일]아미노]아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]술포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
Ag(OTf) (107 mg, 0.47 mmol)를 RT에서 CH2Cl2 (10 mL) 중 tert-부틸 5-[[4-[[2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸카바모티오일아미노]아세틸]아미노]- 3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (220 mg, 0.27 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 RT에서 15 분 동안 교반하고, THF (5 mL)중의 포화 NH3 를 질소 대기 하에 -30 ℃ 에서 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반하고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고 패드를 CH2Cl2 (10 mL)로 세척하였다. 여과액 농축하고, 수득된 조 물질을 n-펜탄 (10 mL)으로 분쇄하여 갈색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
M/z 736.40 (M+H)+
c. 5-[[4-[[2-[[N-(2-아미노에틸)카바이미도일]아미노]아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TFA: H2O (9:1, 2 mL)을 0 ℃에서 tert-부틸 5-[[4-[[2-[[N-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]카르바므이미도일]아미노]아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (210 mg, 0.28 mmol)를 교반하였다. 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC에 의해 정제하여 갈색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다 (25 mg).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.13 (1H, brs), 8.09 (1H, s), 7.42-7.30 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J = 8.7 Hz, J = 8.4 Hz), 6.20-6.00 (1H, m), 5.70-5.40 (1H, m), 3.82 (2H, s), 3.27 (2H, brs), 2.80-2.75 (2H, m).
M/z 460.30 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산; B: ACN 중의 0.05% 포름산;
시간(분) /%B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3;
컬럼 온도: 35 ℃;
유속: 0.6 mL/min.
Prep. HPLC 조건:
컬럼: Atlantis T3 (250* 19) mm, 5 u;
이동상: (A) 0.1% 포름산 (B) 아세토니트릴;
유량: 19 mL/min;
구배 (T/%B): 0/5, 1/5, 7/25, 12/30, 12.1/99, 15/99, 15.1/5, 18/5;
용해도: ACN +H2O+THF+FA.
단계-a에서 메틸-아민을 사용하고 분취 HPLC에 의한 방법으로 정제된 실시예 39에 대해 상기 기재된 방법과 유사한 방법을 사용하여 제조된 화합물을 하기 표에 나타내었다:
실시예 41
5-[[4-[2-(2-카바이도일히드라지노)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. tert-부틸 5-[[4-[[2-(2-tert-부톡시카르보닐히드라지노)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
KI (1.17 g, 7.01 mmol)를 실온에서 DMF (20 mL) 중 tert-부틸 5-[[4-[(2-클로로아세틸)아미노]3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (2 g, 3.50 mmol)의 용액에 첨가하였다. 10 분 후, tert-부틸 N-아미노카바메이트 (695 mg, 5.26 mmol)를 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 물 (25 mL)을 조 화합물에 첨가하고 20 분 동안 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켜 담황색 고체를 수득하고,이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (1.2 g, 52%). M
M/z 666.48 (M+H)+
b. 5-[[3-플루오로-4-[(2-히드라지노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TFA (4 mL)를 RT에서 tert-부틸 5-[[4-[[2-(2-tert-부톡시카르보닐히드라지노)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (1.2 g, 1.80 mmol)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (3 x 10 mL)로 연마하여 담황색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (lg, 조).
M/z 390.32 (M+H)+
c. 5-[[4-[[2-(2-카바이도일히드라지노)아세틸]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
DIPEA (1.1 mL, 6.42 mmol) 및 피라졸-l-카르복사미딘;하이드로클로라이드 (212 mg, 1.92 mmol)를 RT에서 DMF (5 mL) 중 5-[[3-플루오로-4-[(2-히드라지노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산 (500 mg, 1.28)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 물 (5 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, Et2O (2 x 10 mL)으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다 (15 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.40 (1H, brs), 10.0 (1H, brs), 9.00 (1H, brs), 8.48 (1H, s), 8.05 (1H, m), 7.55-7.49 (2H, m), 7.45-7.22 (3H, brs), 5.67 (1H, brs), 3.62 (2H, d, J = 4.4 Hz).
M/z 432.37 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산; B: ACN 중의 0.05% 포름산;
시간(분) /%B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3;
컬럼 온도: 35 ℃;
유속: 0.6 mL/min.
Prep. HPLC 조건:
컬럼: X BRIDGE C18 (150* 19) mm, 5 u;
이동상: (A) 0.1 % 포름산 (B) 아세토니트릴;
유량: 19 mL/min;
구배 (T/%B): (T/%B): 0/0, 3/0, 8.8/33, 9/33, 9.10/99, 12/99, 12.10/0, 15/0;
용해도: ACN+H2O+THF+DMSO+FA.
실시예 42
5-[[3-플루오로-4-[(2-구아니디노옥시아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. tert-부틸 5-[4-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)옥시아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-하이드록시카바메이트 (175 mg, 1.31 mmol)의 용액을 0 ℃에서 아르곤 대기 하에 THF (10 mL) 중의 NaH (195 mg, 4.38 mmol) 현탁액에 첨가하고, RT에서 30 분 동안 교반하였다. 그 다음, THF (10 mL) 중 tert-부틸 5-[[4-[(2-클로로아세틸)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 0.87 mmol)를 아르곤 대기 하에 0 ℃에서 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 1.5 시간 동안 교반하하고, 얼음 냉수 (20 mL)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 컬럼 크로마토그래피 (석유 에테르 중 30% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (350 mg, 59%).
M/z 667.10 (M+H)+
b. 5-[4-[(2-아미노옥시아세틸)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TFA: H2O (9:1, 3 mL)을 0 ℃에서 tert-부틸 5-[[4-[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)옥시아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (300 mg, 0.44 mmol)에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 4 시간 동안 RT에서 교반하고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (3 x 10 mL)로 연마하여 회백색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (200 mg,조).
M/z 390.95 (M+H)+
c. 5-[[3-플루오로-4-[(2-구아니디노옥시아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
DIPEA (0.26 mL, 1.53 mmol) 및 피라졸-1-카복스아미딘;히드록시크로라이드 (149 mg, 0.92 mmol)를 0 ℃에서 DMF (6 mL) 중 5-[[4-[(2-아미노옥시아세틸)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산 (200 mg, 0.51 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 물 (5 mL)을 잔류물에 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, Et2O (2 x 10 mL)으로 세척하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다 (70 mg, 31%).
1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.50 (1H, brs), δ 9.60 (1H, s), 8.37 (2H, brs), 8.17-8.12 (1H, m), 8.07 (1H, s), 7.58-7.51 (2H, m), 5.45 (2H, brs), 4.62 (2H, brs), 4.22 (2H, s).
M/z 433.30 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산 B: 0.05% 포름산 in 아세토니트릴;
시간(분) /%B: 0/3, 0.4/3,3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3;
컬럼 온도: 35 ℃;
유속: 0.6 mL/min.
Prep. HPLC 조건:
컬럼: X BRIDGE C18 (150* 19) mm, 5u;
이동상 (A) 0.1% 포름산 (B) 아세토니트릴;
유량: 19 mL/min;
구배 (T/%B): -(T/%B):0/0, 3/0, 8.8/33, 9/33, 9.10/99, 12/99, 12.10/0, 15/0;
용해도: ACN+H2O+THF+DMSO+FA.
실시예 43
5-[[4-[[(2E)-2-(카바이미도일히드라지노)아세틸]아미노페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. tert-부틸 5-[[4-[[4-[(4-tert-부톡시카르보닐티아졸-5-일)-[(4-메톡시페닐)메틸]설파모일]-2-플루오로-아닐리노]-4-옥소-부트-2-에노일]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
DCM (20 mL) 중 부트-2-엔디오일 디클로라이드 (0.18 g, 1.2 mmol)를 0 ℃에서 tert-부틸 5-[(4-아미노-3-플루오로-페닐)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (1 g, 2.0 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 6 시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 물 (2 x 10 mL) 및 염수 (2 x 10 mL) 용액으로 세척하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제하여 담황색 고체를 수득하였다 (500 mg, 23%).
M/z 1067.05 (M+H)+
b. tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-(옥스알데히도일아미노)페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
DCM/MeOH (3:1, 40 mL)중의 tert-부틸 5-[[4-[[4-[4-[(4-tert-부톡시카르보닐티아졸-5-일)-[(4-메톡시페닐))메틸]설파모일]-2-플루오로-아닐리노]-4-옥소-부트-2-에노일]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐))메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 0.46 mmol)의 용액을 -78 ℃에서 1 시간 동안 오존 가스로 퍼징하였다. 그 다음, DMS (2 mL)를 동일한 온도에서 반응 혼합물에 첨가하고, 생성된 혼합물을 RT에서 2 시간 동안 교반하였다. 조 반응 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
c. tert-부틸 5-[[4-[[(2E)-2-(카바이미도일히드라지노)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
l-아미노구아니딘;히드로클로라이드 (30 mg, 0.27 mmol)를 RT에서 DCM/MeOH (1:1, 10 mL) 중의 tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-(옥스알데히드일아미노)페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (100 mg, 0.18 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하고,감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (100 mg, 조).
M/z 522.1 (M+H)+
d. 5-[[4-[[(2E)-2-(카르바이미도일히드라지노)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TFA/H2O (9:1, 1.0 mL)를 0 ℃ 에서 tert-부틸 5-[[4-[[(2E)-2-(카바이미도일히드라조노)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (80 mg, 0.13 Mmol)에 첨가하고, RT에서 4 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다 (11 mg).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.68 (1H, brs), 8.05 (1H, s), 7.80 (1H, dd, J = 8.4 Hz, J = 8.0 Hz), 7.53-7.47 (2H, m), 7.19 (1H, s), 6.80-6.00 (4H, brs).
M/z 430.31 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산; B: ACN 중의 0.05% 포름산;
시간(분) /%B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3;
컬럼 온도: 35 ℃;
유속: 0.6 mL/min.
Prep. HPLC 조건:
컬럼: Atlantis T3 (250* 19) mm, 5 u;
이동상: (A) 0.1% 포름산 (B) 아세토니트릴;
유량: 19 mL/min;
구배 (T/%B): 0/5, 1/5, 7/25, 12/30, 12.1/99, 15/99, 15.1/5, 18/5;
용해도: ACN +H2O+THF+FA
실시예 44
5-[(4-구아니디노페닐)설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. tert-부틸 5-[[4-[[N,N'-비스(tert-부톡시카르보닐)카르바이미도일]아미노]페닐]술포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
THF (20 mL) 중 tert-부틸 5-[(4-아미노페닐)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 1.05 mmol)의 용액을 0 ℃에서 아르곤 대기 하에 THF (20 mL) 중의 NaH (250 mg, 10.5 mmol) 현탁액에 첨가하였다. 30 분 후, THF (10 mL) 중 tert-부틸 N-[(tert-부톡시카르보닐아미노)-피라졸-l-일-메틸렌]카르바메이트 (1.0 g, 3.43 mmol)의 용액을 아르곤 대기 하에 0 ℃에서 첨가하였다.생성된 반응 혼합물을 16 시간 동안 RT에서 교반하고, 얼음 냉수 (20 mL)로 급랭시키고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하여 정제하여 담황색 고체를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다 (150 mg, 조).
M/z 662.03 (M+H-Boc)+
b. 5 -[(4-구아니디노페닐)설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
TFA:H2O (9:1, 2 mL)을 RT에서 tert-부틸 5-[[4 -[[N,N'-비스(tert-부톡시카보닐)카바이미도일]아미노]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (150 mg, 0.22 mmol)에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축하였다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 분쇄하고, 고진공 하에서 건조시켰다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 회백색 고체로서 표제 생성물을 수득하였다 (22 mg, 28%).
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.60 (1H, brs), 8.05 (1H, s), 7.74 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.47 (3H, brs), 7.25 (2H, d, J = 8.8 Hz).
M/z 342.29 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity BEH C18 (50 mm x 2.1 mm, 1.7 um);
이동상: A: 물 중의 0.05% 포름산; B: ACN 중의 0.05% 포름산;
시간(분) /%B: 0/3, 0.4/3, 3.2/98, 3.8/98, 4.2/3, 4.5/3;
컬럼 온도: 35 ℃,
유속: 0.6 mL/min.
Prep. HPLC 조건:
컬럼: Symmetry CI 8 (300* 19) mm, 7 u;
이동상: (A) 0.1 % 포름산 (B) 아세토니트릴;
유량: 19 mL/min;
구배 (T/%B): 0/2, 1/2, 8/30, 9.10/99, 12/99, 12.10/2, 15/2;
용해도: ACN +H2O+DMSO.
실시예 45
5-[[3-플루오로-4-[[(2-구아니디노아세틸)아미노]메틸]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
a. tert-부틸 5-[(3-플루오로-4-비닐-페닐)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
1,4-디옥산 (40 mL)중의 tert-부틸 5-[(4-브로모-3-플루오로-페닐)설포닐 -[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (3 g, 5.38 mmol)의 용액을 아르곤으로 15 분 동안 퍼징하였다. 그 다음, 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥사보롤란 (0.99 g, 6.45 mmol), K2CO3 (1.11 g, 8.07 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.37 g, 0.53 mmol)을 아르곤 대기 하에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 밀폐된 바이알에서 24 시간 동안 85 ℃로 가열하였다. 반응 혼합물 온도를 RT로 냉각시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하였다 (EtOAc (2 x 50 mL)로 세척함). 유기층을 감압하에 농축시켰다. 생성된 조 화합물을 에틸 아세테이트 (50 mL)에 용해시키고, 물 (50 mL) 및 염수 용액 (50 mL)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조 화합물을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 20% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (1.5 g, 55%).
M/z 505.1 (M+H)+
b. tert-부틸 5-[(3-플루오로-4-포르밀-페닐)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
NaIO4 (8.51 g, 39.8 mmol) 및 OsO4 (1.68 g, 6.63 mmol)을 아세토니트릴:H2O:CCl4 (1:1:1, 60 mL) 중의 tert-부틸 5-[(3-플루오로-4-비닐-페닐)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (6.7 g, 13.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 4 시간 동안 RT에서 교반하였다. 물 (30 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피 (석유 에테르 중 22% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (4.5 g, 66%).
M/z 507.4 (M+H)+
c. tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[히드록시이미노메틸]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
EtOH (20 mL) 중의 Tert-부틸 5-[(3-플루오로-4-포르밀-페닐)설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (3.6 g, 7.10 mmol) 용액을 H2O:EtOH (4:1, 30 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (593.8 mg, 8.52 mmol) 및 염화암모늄 (454.9 mg, 8.52 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 물 (20 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 40% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다
M/z 522.1 (M+H)+
d. tert-부틸 5-[[4-(아미노메틸)-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
Zn 더스트 (0.52 g, 8.04 mmol)를 RT에서 AcOH (20 mL) 중위 tert-부틸 5-[[3-플루오로-4-[히드록시이미노메틸]페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (2.8 g, 5.36 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 16 시간 동안 교반하였다. 얼음 냉수를 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 50 mL)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고,농축시켰다. 조 물질을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 분쇄하여 정제하여 황색 고체를 수득하였다 (2 g, 73%).
M/z 508.1 (M+H)+
e. tert-부틸 5-[[4-[[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]메틸]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트
DIPEA (0.61 mL, 3.54 mmol) 및 HATU (0.67 g, 1.77 mmol)를 아르곤 대기 하에서 DMF (20 mL) 중 tert-부틸 5-[[4-(아미노메틸)-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (0.6 g, 1.18 mmol) 및 2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세트산 (0.31 g, 1.77 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 4 시간 동안 교반하였다. 얼음 냉수 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2 x 20 mL)로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 물질을 플래시 크로마토그래피 (석유 에테르 중 50% 에틸 아세테이트로 용출시킴)에 의해 정제하여 회백색 고체를 수득하였다 (500 mg, 63%).
M/z 508.1 (M+H)+
f. 5-[[4-[[(2-아미노아세틸)아미노]메틸]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산,트리플루오로아세테이트
TFA (5 mL)를 RT에서 4 시간 동안 tert-부틸 5-[[4-[[[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)아세틸]아미노]메틸]-3-플루오로-페닐]설포닐-[(4-메톡시페닐)메틸]아미노]티아졸-4-카르복실레이트 (500 mg, 0.75 mmol)에 첨가하였다. TFA를 갑압 하여 증발시켰다. 생성된 조 생성물을 디에틸 에테르 (2 x 10 mL)로 분쇄하고 고진공 하에서 건조시켜 회백색 고체를 수득하였다 (250 mg, 85%).
M/z 389.1 (M+H)+
g. 5-[[3-플루오로-4-[[(2-구아니디노아세틸)아미노]메틸]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산
피라졸-l-카르복사미딘,하이드로클로라이드 (141.2 mg, 0.96 mmol) 및 DIPEA (0.55 mL, 3.21 mmol)를 RT에서 DMF (6 mL) 중 5-[[4-[[(2-아미노아세틸)아미노]메틸]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산,트리플루오로아세테이트 (250 mg, 0.64 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 18 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 물 (5 mL)을 잔류물에 첨가하였다.생성된 침전물을 여과하고 디에틸 에테르 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 조 생성물을 분취 HPLC로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (70 mg, 25%).
1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.43 (1H, brs), 8.60 (1H, brs), 8.08 (1H, s), 7.51-7.42 (3H, m), 7.50 -7.10 (4H, brs), 4.33 (2H, s), 3.85 (2H, s).
M/z 431.0 (M+H)+
LC-MS 조건:
컬럼: Acquity UPLC BEH C18 (50mmx2.1mm, 1.7um);
이동상: A: 물 중의 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 중의 0.1% 포름산;
유속: 0.8 mL/min
시간(분) /%B: 0/2, 0.4/2, 2.2/98, 2.6/98, 2.61/2, 3.0/2.
컬럼 온도: 60 ℃.
Prep. HPLC 조건:
컬럼: KROMASIL- C18 (150*25MM), lOu;
이동상: H2O 중의 0.05% 포름산: 아세토니트릴;
유량: 25 mL/min
구배 (T/%B): 0/5, 1/5, 7/40, 7.1/98, 9/98, 9.1/5, 11/5;
용해도: ACN +H2O+THF+DMSO
상기 실시예 45에서 기술한 방법과 마찬가지의 방법을 사용하여 제조하고 분취 HPLC와 마찬가지의 방법으로 정제한 화합물을 하기의 표에 나타내었다:
Example 47: 본 발명에 따른 화합물의 활성
실험을 수행하여:
(1) MBL 효소에 대한 본 발명의 화합물의 억제 활성;
(2) 본 발명의 화합물에 대한 플라즈마 단백질 결합; 및
(3) 본 발명의 화합물의 플라즈마 안정성
를 결정하였다.
각각의 실험 세트에 사용된 프로토콜의 세부사항은 하기에 기재되어 있다:
1. 효소 억제
인비트로 효소 억제 분석
효소 억제 분석은 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 10mM HEPES 완충액 pH 7.5에서 정제된 MBL 효소 (NDM-1; VIM-1; VIM-2; IMP-1)를 사용하여 수행되었다. 이미페넴 (300μM)을 기질로 사용하였고, Perkin Elmer Envision UV 형광 플레이트 판독기를 사용하여 매 30 초마다 10 mn 동안 UV 299 nm에서 가수분해를 수행하였다. 저해제의 범위의 존재하에 가수분해 속도 데이타를 Dotmatics 데이타베이스 소프트웨어를 사용하여 분석하고, IC50 값을 Cheng-Prusoff 방정식을 사용하여 Ki 값으로 전환시켰다:
Ki = IC50 / (1+([S]/K m )
여기서, NDM-1,VIM-2 및 IMP-1에 대한 Km 값은 각각 70 μM, 1.5 μM, 9 μM 및 25 μM 이다. 화합물 희석은 DMSO에서 수행하였다
다중 실험으로부터 평균 Ki 값을 하기에 기재하였다. 하기 밴드를 사용하여 실험 결과를 나타내었다:
- NDM-1의 경우 Ki 값 < 0.05 μM은 (A)로 기록하고; Ki 값 0.05 - 0.2 μM는 (B)로 기록하고; Ki 값 > 0.2 μM (0.2 - 2 μM)는 (C)로 기록하였다.
- VIM-1의 경우 Ki 값 < 0.2 μM은 (A)로 기록하고; Ki 값 0.2 - 0.5 μM는 (B)로 기록하고; Ki 값 > 0.5 μM (0.5 - 1 μM)는 (C)로 기록하였다.
- VIM-2의 경우 Ki 값 < 0.02 μM은 (A)로 기록하고; Ki 값 0.02 - 0.05 μM는 (B)로 기록하고; Ki 값 > 0.05 μM (0.05 - 0.15 μM)는 (C)로 기록하였다.
- IMP-1의 경우 Ki 값 < 0.5 μM은 (A)로 기록하고; Ki 값 0.5 - 1 μM는 (B)로 기록하고; Ki 값 > 1 μM (1 - 10 μM)는 (C)로 기록하였다.
본 발명의 화합물에 대한 Ki 값
| 실시예 | Ki / μM | |||
| NDM-1 | VIM-1 | VIM-2 | IMP-1 | |
| 2 | (A) | (B) | (C) | (C) |
| 3 | (B) | (B) | (B) | (C) |
| 4 | (A) | (B) | (B) | (C) |
| 5 | (B) | (A) | (B) | (A) |
| 6 | (C) | (B) | (C) | |
| 7 | (B) | (B) | (C) | (C) |
| 8 | (B) | (B) | (C) | |
| 9 | (B) | (B) | (A) | (C) |
| 10 | (A) | (A) | (A) | (B) |
| 11 | (C) | (B) | (C) | |
| 12 | (B) | (B) | (B) | |
| 13 | (A) | (A) | (C) | (B) |
| 14 | (C) | (B) | (C) | |
| 15 | (B) | (C) | (C) | |
| 16 | (B) | (A) | (A) | (B) |
| 17 | (B) | (A) | (A) | (A) |
| 18 | (B) | (A) | (A) | (A) |
| 19 | (B) | (B) | (B) | (C) |
| 20 | (B) | (B) | ||
| 21 | (A) | (B) | (B) | |
| 22 | (A) | (B) | (C) | (C) |
| 23 | (A) | (A) | (B) | (C) |
| 24 | (B) | (C) | (C) | |
| 25 | (B) | (B) | (B) | |
| 26 | (A) | (B) | (B) | (C) |
| 27 | (A) | (A) | (A) | (B) |
| 28 | (B) | (A) | (A) | (A) |
| 29 | (A) | (B) | (B) | (C) |
| 30 | (A) | (B) | (B) | (C) |
| 31 | (A) | (A) | (B) | (A) |
| 32 | (B) | (B) | (B) | (C) |
| 33 | (C) | (B) | (C) | |
| 34 | (A) | (C) | (B) | (A) |
| 35 | (A) | (A) | (B) | (B) |
| 36 | (A) | (B) | (C) | (C) |
| 37 | (C) | (A) | (C) | |
| 38 | (C) | (B) | (C) | |
| 39 | (C) | (A) | (B) | (C) |
| 40 | (C) | (B) | (C) | |
| 41 | (A) | (B) | (B) | (B) |
| 42 | (C) | (C) | (C) | |
| 43 | (B) | (B) | (A) | |
| 44 | (C) | (B) | (C) | (C) |
| 45 | (C) | (C) | (C) | (C) |
| 46 | (B) | (B) | (C) | (C) |
2. 항균 감수성 시험
본 발명에 따른 화합물의 존재하에 박테리아를 발현하는 MBL 상의 β-락탐 항생제의 항생제 활성
실험은 CLSI(Clinical Laboratory Standards Institute)에 의해 확립된 프로토콜 M07-A8에 따라 '브로쓰 마이크로-희석 방법'을 사용하여 수행하였다. β-락탐 항생제 (Mercaptm)의 연속 희석액을 양이온-조정된 뮬러-힌톤 브로쓰 (CAMHB)에서 96-웰 플레이트에서 제조하였다; 농도 범위는 0.03 mg/L 내지 512 mg/L로 한정하였다. 상기 화합물을 8 ㎍/mL의 일정한 농도로 첨가하였다. 각 균주(임상 분리물)의 박테리아 접종물을 생리학적 혈청 (0.9% NaCl)에서 0.5 McFarland 탁도 표준으로 조정하고, CAMHB에서 1:100으로 희석하고, 각 웰에 첨가하여 5xl05 CFU/웰의 최종 박테리아 세포 수를 제공하였다. 37 ℃ 의 가열 챔버 내에서 18 내지 20 시간 동안 인큐베이션한 후, 성장 억제를 박테리아 발생의 부재에 의해 평가하였다.
최소 억제 농도 (MIC)는 시험 유기체가 가시적인 성장을 나타내지 않는 항생제의 최저 농도로 하고; 분광광도계에서 600 nm에서 광학 밀도 (OD)를 측정함으로써 결과를 확인하였다.
본 발명의 화합물을 8 ㎍/mL의 일정한 농도로 시험하였다. 본 강화 실험에 사용된 임상 균주는 NTBC020 (NDM-1, TEM-1 및 CTX-M-15를 발현하는 E. 콜라이 균주); NTBC035-2 (NDM-1, CMY-4 및 SHV-11을 발현하는 K. 뉴모니애 균주); NTBC104-1 (NDM-1 및 SHV-11을 발현하는 K. 뉴모니애 균주); NTBC123 (NDM-1을 발현하는 K. 뉴모니애 균주); NTBC018 (VIM-2를 발현하는 C. 프레운디 균주); NTBC024 (VIM-19, TEM-1 및 CTX-M-3을 발현하는 K. 뉴모니애 균주); NTBC042 (VIM-1, TEM-1, CTX-M-15, SHV-12를 발현하는 E. 콜라이 균주); NTBC055 (VIM-1을 발현하는 E. 콜라이 균주); NTBC062 (IMP-1 및 TEM-1을 발현하는 K. 뉴모니애 균주) 및 NTBC039 (IMP-28을 발현하는 K. 옥시토카 균주)가 있다. .
결과는 하기에 나타내었다. 데이터는 다음과 같이 밴딩된다: <1 μg/mL의 MIC 값은 (A)로 지정되고; 1-2 μg/mL의 MIC 값은 (B)로 표시되고; > 2 μg/mL(2-200 μg/mL)의 MIC 값은 (C)로 지정되었다.
| 균주 | ||||||||
| NTBC020 | NTBC035-2 | NTBC104-1 | NTBC123 | NTBC018 | NTBC024 | NTBC042 | NTBC055 | NTBC062 |
| (B) | (B) | (C) | (C) | (A) | (B) | (A) | (B) | (B) |
| (C) | (B) | (B) | (C) | (A) | (B) | (A) | (B) | (B) |
| (B) | (B) | (C) | (C) | (A) | (B) | (A) | (B) | (B) |
| (B) | (B) | (C) | (C) | (A) | (A) | (A) | (B) | (B) |
| (B) | (B) | (B) | (C) | (A) | (B) | (A) | (B) | (B) |
| (C) | (B) | (C) | (C) | (A) | (A) | (A) | (B) | (B) |
| (B) | (B) | (C) | (C) | (A) | (B) | (A) | (B) | (B) |
| (C) | (C) | (C) | (C) | (B) | (C) | (C) | (C) | (C) |
| (C) | (C) | (C) | (C) | (A) | (A) | (A) | (A) | (B) |
| (C) | (C) | (C) | (C) | (A) | (A) | (A) | (B) | (B) |
| (B) | (B) | (C) | (C) | (A) | (B) | (A) | (B) | (B) |
| (C) | (C) | (C) | (C) | (A) | (C) | (A) | (B) | (B) |
| (B) | (B) | (C) | (C) | (A) | (C) | (B) | (C) | (B) |
| (C) | (B) | (A) | (C) | (A) | (B) | (B) | (B) | (B) |
| (C) | (C) | (C) | (C) | (A) | (B) | (A) | (B) | (C) |
| (C) | (C) | (C) | (C) | (A) | (C) | (B) | (B) | (B) |
| (A) | (A) | (B) | (C) | (A) | (A) | (A) | (B) | (B) |
| (C) | (C) | (C) | (C) | (B) | (B) | (A) | (B) | (B) |
| (C) | (B) | (C) | (C) | (A) | (B) | (A) | (C) | (B) |
| (C) | (C) | (B) | (C) | (A) | (A) | (A) | (B) | (B) |
| (B) | (B) | (C) | (C) | (A) | (B) | (A) | (B) | (B) |
| (C) | (C) | (C) | (C) | (A) | (B) | (A) | (B) | (B) |
| (C) | (B) | (B) | (C) | (A) | (B) | (A) | (B) | (B) |
| (C) | (C) | (C) | (C) | (A) | (C) | (A) | (B) | (B) |
| (C) | (C) | (C) | (C) | (B) | (C) | (B) | (C) | (B) |
| (B) | (B) | (C) | (C) | (A) | (B) | (A) | (B) | (B) |
| (C) | (C) | (C) | (C) | (A) | (B) | (B) | (B) | (B) |
| (C) | (C) | (C) | (C) | (A) | (B) | (A) | (A) | (B) |
| (C) | (C) | (C) | (C) | (B) | (C) | (B) | (B) | (B) |
| (C) | (B) | (C) | (C) | (B) | (B) | (A) | (A) | (B) |
실시예 48: 비교 연구
3. 혈장 단백질 바인딩
프로토콜 요약
| 방법 | 빠른 평행 투석 |
| 종 | 인간 플라즈마 |
| 플라즈마 | 100% 플라즈마 |
| 시험 화합물 농도 | 10 μM |
| 완충액 | 인산염 완충 식염수 pH 7.4 |
| 인큐베이션 시간 | 5 h |
| 반복 횟수 | 2 |
| QC 화합물 | 와파린 |
| 최종 DMSO 농도 | <0.1% |
| 분석 방법 | LC-MS/MS |
분석 절차
시험 화합물을 혈장에서 10 μM의 최종 농도로 스파이킹 하였다. 인서트의 적색 챔버에 300 ㎕의 플라즈마의 분취액을 넣고 인서트의 백색 챔버에 500 ㎕의 PBS를 넣었다. 플레이트를 열 혼합기에서 37 ℃에서 400 rpm으로 5 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 샘플을 반대 매트릭스 (10 μL의 플라즈마 / 100 μL의 버퍼 샘플을 100 μL의 블랭크 버퍼 / 10 μL의 플라즈마와 매칭)로 매트릭스 평형화시켰다. 매트릭스 매칭 샘플을 내부 표준을 함유하는 200 μL의 아세토니트릴로 침전시켰다. 샘플을 1000 rpm에서 5 분 동안 볼텍싱하고 4000 rpm에서 10 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 분리하고, 물로 2 배 희석하고 LC-MS/MS에서 분석하였다. 블랭크 대조군 샘플은 플라즈마 작업 원액의 제조 직후에 처리되었다. 이들 샘플은 시험 화합물의 회수율 (%)을 계산하기 위한 척도로 사용되었다.
데이터 분석 및 계산
퍼센트 혈장 결합 분율은 하기의 방정식으로 계산하였다.
% 비결합 = 100 *FC / TC
% 회수율 = 100 * (FC + TC) / T0
여기서,
Tc = 막의 플라즈마 측에서 계산된 농도에 의해 결정되는 총 화합물 농도
Fc = 막의 완충액 측에서 계산된 농도에 의해 결정되는 율 화합물 농도
To = 투석 전에 측정된 총 화합물 농도
를 나타낸다.
각각의 복제물 / 화합물 세트에 대해, 결합된 백분율, 결합되지 않은 백분율 및 회수율을 결정하였다. 결과는 하기와 같다.
4. 시험 화합물의 혈장 안정성
프로토콜 요약
| 시험 화합물 농도 | 1μM |
| 매트릭스 | 인간 플라즈마 |
| 인큐베이션 시간 | 0, 1, 3 및 5h |
| 복제 횟수 | 각 시점당 2 |
| QC 화합물 | 프로판테린 |
| 분석 방법 | LC-MS/MS |
| 종점 | % 시험 화합물의 잔류 |
분석 절차
시험 화합물 및 QC 화합물을 온화하게 진탕하면서 진탕기 수조에서 37 ℃에서 혈장 중 최종 농도 1μM에서 배양하였다. 미리 결정된 시점에서, 내부 표준 물을 함유하는 200 μL의 아세토니트릴로 반응을 종결하고 4000x RCF, 4 ℃에서 20 분 동안 원심분리하였다. 상청액을 분리하고 LC-MS/MS로 분석 하였다.
데이터 분석 및 계산
상기 절차에 따라 시험/QC 화합물의 잔류 백분율을 결정하기 위하여 하기의 방정식을 사용하였다:
결과는 하기에 나타내었다.
본 발명의 화합물을 구조적으로 유사한 화합물 ( "Comp. x")과 비교하기 위한 연구를 수행하였다. 전술한 바와 같이 실험을 수행하였다. 데이터는 아래와 같이 밴딩되었다.
- VIM-1의 경우 <0.15 μM의 Ki 값은 (++++)로 기록되었다; 0.15 - 0.3 μM의 Ki 값은 (+++)로 기록되었다; 0.3 - 0.5 μM의 Ki 값은 (++)로 기록되었다; > 0.5 μM (0.5-1 μM)의 Ki 값은 (+)로 기록되었다.
- IMP-1의 경우 <0.15μM의 Ki 값은 (++++)로 기록되었다; 0.15 - 0.6 μM의 Ki 값은 (+++)로 기록되었다; 0.6 - 5 μM의 Ki 값은 (++)로 기록되었다; > 5 μM (5-10 μM)의 Ki 값은 (+)로 기록되었다.
- VIM-2의 경우 <0.02 μM의 Ki 값은 (++++)로 기록되었다; 0.02 - 0.05 μM의 Ki 값은 (+++)로 기록되었다; 0.05 - 0.1 μM의 Ki 값은 (++)로 기록되었다; > 0.1 μM (0.1-0.15 μM)의 Ki 값은 (+)로 기록되었다.
- NDM-1의 경우 <0.03 μM의 Ki 값은 (++++)로 기록되었다; 0.03 - 0.1 μM의 Ki 값은 (+++)로 기록되었다; 0.1 - 0.3의 Ki 값은 (++)로 기록되었다; > 0.5 μM (0.3-2 μM)의 Ki 값은 (+)로 기록되었다.
실시예 7의 화합물에서 MBL-억제 효능이 관찰되었다.
ND: 결정되지 않음
본 발명의 화합물은 또한 -C(NR)-NR2가 결핍된 구조적으로 관련된 유사체와 비교하여 상기 언급된 MBL 효소 (VIM/IMP/NDM) 및 박테리아 균주에 대해 더 우수한 효소 억제 (더 낮은 Ki 값) 및 더 나은 강화 (더 낮은 MIC 값)를 나타내는 것으로 밝혀졌다.
쉽게 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 구조적으로 유사한 화합물과 비교하여 개선된 특성과 관련이있다. 이러한 발견은 놀라운 것인데, 본 발명의 화합물에 공통적인 -C(NR)-NR2 모티프가 신속한 가수 분해와 관련되며, 이로 인하여 상기 화합물이 본원에 기재된 사용 유형에 부적합한 것으로 예상될 수 있기 때문이다. 상기 모티프가 화합물의 효능을 편견없이뿐만 아니라 혈장 안정성 및 효능의 향상과 함께 도입 될 수 있다는 사실은 예상치 못한 것이다.
5. PK (약동학) 연구.
화합물 A 및 실시예 7을 수컷 스위스 알비노 마우스에 1mg/kg으로 정맥내 투여하였다. 측정된 PK 파라미터는 하기의 표에 나타내었다:
| 화합물 | C0 (ng/mL) | AUC (ng.h/mL) | Cl (mL/min/kg) |
| 화합물 A | 17 | 9 | 819 |
| 실시예 7 | 1814 | 1036 | 16 |
C0 = 혈장 농도
AUC = 곡선하 면적
Cl = 제거
동일한 복용량의 경우 :
실시예 7은 화합물 A와 비교하여 100-배 최대 농도를 달성한다;
실시예 7은 화합물 A와 비교하여 100-배 노출 (AUC, 농도 대 시간의 적분)에 걸쳐 달성된다; 그리고
3. 실시예 7은 화합물 A보다 약 50 배 느리게 혈액에서 제거된다.
상기 데이터는 혈장 안정성에 대해 생성된 인비트로 데이터와 일치하고 동물 효능 연구에 유용한 화합물 A의 잠재력에 대한 제한 인자로서 혈장 안정성을 확인한다.
6. 인비보 효능 연구
마우스를 K. 뉴모니애 NTBC104로 허벅지에 감염시켰다. 이 균주에 대한 메로페넴의 MIC는 NDM-1을 생성하는 균주로 인해 64 ug/mL이다. 실시예 2의 화합물 8 ug/mL의 존재하에 메로페넴의 MIC는 4ug/mL이다.
실험 종료시 (감염 후 9 시간), 동물을 희생시키고 박테리아 부하(감염 범위)를 정량화하기 위해 콜로니 형성 단위 (CFU)의 수를 측정 하였다. 30mg/kg의 메로페넴은 박테리아 부하를 약간 감소시켰지만 30mg/kg의 메로페넴과 30mg/kg의 실시예 2의 화합물은 메로페넴 단독과 비교하여 박테리아 부하를 상당히 감소시켰으며, 이는 CFU의 1.6 Log10 감소를 나타내었다. 결과는 도 1에 나타내었다.
동일한 실험 조건 하에서 실시예 7의 화합물은 메로페넴 단독과 비교하여 CFU에서 1.7 Log10 감소를 달성하였다. 인비트로 및 PK 연구는 화합물 A가 효능 연구에 실패할 것으로 예측하였으므로 이러한 실험을 수행하는 것이 윤리적이지 않기 때문에 상기 화합물 A의 효능 연구는 진행되지 않았다.
동일한 조건 하에서 실시예 26의 화합물은 메로페넴 단독과 비교하여 CFU의 1.8 Log10 감소를 달성하였다.
7. 확장된 MIC 프로파일링 대 MBL- 발현 임상 균주
본 발명의 화합물에 의한 메로페넴의 커버리지 및 강화를 평가하기 위해, 약 200 개의 임상 분리주의 감수성을 조사하였다. 패널로의 선택 기준은 임상 균주가 카바페넴에 내성이지만, KPC 또는 OXA와 같은 카바페네마제 활성을 갖는 세린 베탈락타마제 효소뿐만 아니라 NDM 효소 변이체도 발현하는 것이다.
실시예 2 또는 실시예 26의 8㎍/mL 농도에서, 메로페넴은 단지 90 % 미만의 균주가 8 ㎍/㎖의 메로페넴 MIC를 나타내는 정도까지 강화되는 반면, 동일한 농도의 메로페넴 단독은 단지 균주의 < 1 %의 성장을 정지시켰으며 이 실험의 파라미터 내에서 모든 균주의 90 %의 성장 정지를 메로페넴단독으로는 달성할 수 없었다. 결과를 도 2에 나타내었다.
실시예 49
1. SBL 억제제 및 항생제와 본 발명의 화합물에 의한 병용 치료
상기 논의 된 바와 같이, 박테리아는 항생제에 대한 결합 친화도가 감소되도록 생물학적 표적의 변형, 및 베타-락타마제 효소와 같은 항균성 약물을 불활성화시키는 효소 (세린-β-락타마제, SBL뿐만 아니라 메탈로-β-락타마제, MBL를 포함)의 생성을 포함하는 메커니즘에 의해 항생제에 대한 내성을 나타낸다. 이러한 내성을 해결하기 위한 제안된 전략은 항생제 자체와 함께 항생제를 비활성화시키는 효소를 억제하는 작용제를 포함하는 병용 치료제를 투여하는 것이다. 즉, 항생제와 불활성화 효소를 억제하는 약물의 이중 조합 접근법을 사용하여 약물의 항균 활성을 구제할 수도 있다.
세린 β-락타마제 억제제와 항생제의 조합이 알려져 있다. 예를 들어, 세린 β-락타마제 억제제인 스트렙토마이세스 천연 생성물 클라 불란산은 Augmentin이라는 명칭으로 β-락탐 항생제 아목시실린과 함께 이중 조합으로서 개발되었다. 보다 최근에는 클라불란산에 비해 세린 β-락타마제 억제의 개선된 스펙트럼을 갖는 세린 β-락타마제 억제제인 아비박탐이 세팔로스포린 β-락탐 항생제 세프타지딤 (Avycaz로 함께 공지 됨)과 함께 임상에 도입되었다. 그러나, 이러한 조합은 SBL 억제제가 전형적으로 상기 효소에 대해 불활성이기 때문에, MBL 효소를 발현하는 박테리아에 의해 야기된 박테리아 감염을 치료하는데 효과적이지 않다.
박테리아 감염에 존재하는 β-락타마제 효소의 두 가지 별개의 카테고리를 갖는 추가의 합병증은 진단 테스트 중 어느 것도 β-락타마제 내성 및 세린 및 메탈로 β-락타마제 효소의 이중 억제제의 정확한 메커니즘을 매우 신속하게 확인하지 못하기 때문에 발생한다. 실제로, 현재 SBL 효소로 인한 내성을 MBL 효소로 인한 내성과 구별할 수있는 신속한 진단 시험이 이용 가능하더라도, 메탈로 β-락타마제 효소의 문제를 해결하기 위한 임상적으로 승인된 메탈로 β-락타마제 억제제는 존재하지 않는다.
본 발명자들은 이제 항생제, 세린 β-락타마제 억제제 및 메탈로 β-락타마제 억제제 (소위 삼중 조합)의 약학적 조합물인 제품이 특정 감염을 유발하는 내성 박테리아가 세린 β-락타마제 또는 메탈로 β-락타마제 효소 (증가하는 매우 저항성인 균주에서, 둘다)를 생성하는지 여부를 확인해야 할 필요성을 극복할 수 있음을 인식하였다. 이와 관련하여, 카르바페넴-내성 엔테로박테리아시애(CRE)의 β-락타마제 프로파일에 대한 3 가지 가능한 시나리오가 존재한다. 그룹 1 유기체는 독점적으로 메탈로 β-락타마제 효소 또는 메탈로 β-락타마제 및 세린 β-락타마제 효소의 혼합물을 갖지만, 내성은 주로 메탈로 β-락타마제에 기인한다. 그룹 2 유기체는 세린 β-락타마제 효소만을 갖는다. 그룹 3 유기체는 메탈로 β-락타마제 및 세린 β-락타마제 효소를 모두 가지며, 두 효소는 내성에서 중요한 역할을 한다.
본 실시예에서 사용된 약어는 다음과 같다:
CMY : 클래스 C β-락타마제
TEM : 클래스 A β-락타마제
SHV : 클래스 A B- 락타마제 (설프하이드릴 가변)
CTX-M : 클래스 A β-락타마제 (세토파시마제의 경우 CTX, Munich의 경우 M)
OSBL : "구형 스펙트럼" β-락타마제
OXA : 클래스 D β-락타마제 (옥사실리나제)
ACT-TYPE : 클래스 C β-락타마제 (AmpC- 타입 베타-락타마제)
KPC : 클래스 A β-락타마제 (K. 뉴모니애 카바페네마제)
VIM : 베로나 인테그론-인코딩된 메탈로-β-락타마제
NDM : 뉴 델리 메탈로-β-락타마제
IMP : 이미페네마제 메탈로-β-락타마제
CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute)에 의해 확립된 프로토콜 M07-A8에 따라 '브로쓰 미세 희석법'을 사용하여 실험을 수행하였다. 메로페넴 (mero)의 연속 희석물을 양이온 조절 된 뮬러-힌턴 브로스 (CAMHB)의 96-웰 플레이트에서 제조하였다; 농도 범위는 0.03 mg/L 내지 512 mg/L로 한정하였다. 화합물 (상기 실시예 2의 화합물 및/또는 WCK4234)을 하기 표에 나타낸 농도로 첨가하였다. 각 균주의 박테리아 접종물 (임상 분리물)을 생리학적 혈청 (0.9 % NaCl)에서 0.5 McFarland 탁도 표준으로 조정한 다음 CAMHB에서 1:100으로 희석하고 각 웰에 첨가하여 5x105 CFU/웰의 박테리아 세포 수를 제공하였다. 37 ℃의 가열 챔버에서 18-20 시간 동안 인큐베이션한 후, 성장 억제를 박테리아 발생의 부재에 의해 평가하였다.
최소 억제 농도 (MIC)는 시험 유기체가 가시적인 성장을 나타내지 않는 항생제의 최저 농도로서 설정하고; 결과는 분광광도계에서 600 nm에서의 광학 밀도 (OD)를 측정함으로써 확인하였다.
SBL 억제제 WCK4234는 WO 2015/114595에 기술된 절차에 따라 합성하였다.
WCK4234
M: H (WCK4234) 또는 Na (WCK4234의 나트륨 염)
요약하면, WCK4234 및 그의 나트륨 염을 공개된 절차 (WO2105114595)에 따라 합성하고, 이의 후자 단계를 하기에 나타내었다:
화학식 (B)의 화합물은 문헌 [Ball, M. et al in Organic Process Research and Development, (2016), 1799]에 상세히 기재된 합성에 의해 제조하였다.
이들 실험에서 사용된 임상 균주는 다음과 같다:
그룹 1 (내성이 주로 메탈로 β-락타마제 효소에 기인하는 균주) :
NTBC020 (NDM-1, TEM-1 및 CTX-M-15를 발현하는 E. 콜라이 균주); NTBC035-2 (NDM-1, CMY-4 및 SHV-11을 발현하는 K. 뉴모니애 균주); NTBC104-1 (NDM-1 및 SHV-11을 발현하는 K. 뉴모니애 균주); NTBC123 (NDM-1을 발현하는 K. 뉴모니애 균주); NTBC062 (IMP-1 및 TEM-1을 발현하는 K. 뉴모니애 균주); NTBC024 (VIM-19, TEM-1 및 CTX-M-3을 발현하는 K. 뉴모니애 균주); NTBC042 (VIM-1, TEM-1, CTX-M-15, SHV-12를 발현하는 E. 콜라이 균주); NTBC055 (VIM-1을 발현하는 E. 콜라이 균주); 및 NTBC039 (IMP-28을 발현하는 K. 옥시토카 균주).
그룹 2 (내성이 세린 β-락타마제 효소에 의한 균주) :
NTBC091-1 (KPC-2 및 TEM-1을 발현하는 E. 콜라이 균주); NTBC093 (KPC-2 및 TEM-1을 발현하는 E. 클로아새 균주); NTBC096-1 (OXA-181 및 SHV-11을 발현하는 K. 뉴모니애 균주); NTBC099 (KPC-3, SHV-11 및 TEM-1을 발현하는 K. 뉴모니애 균주); 및 NTBC189 (TEM-OSBL, CTX-M-14 및 OXA-48을 발현하는 K. 뉴모니애 균주).
그룹 3 (내성이 세린 및 메탈로 β-락타 마제 효소에 기인하는 균주) :
NTBC019 (NDM-1, CTX-M-15 및 OXA-181을 발현하는 K. 뉴모니애 균주); NTBC185 (SHV-OSBL, TEM-OSBL, NDM-1 및 OXA-48을 발현하는 K. 뉴모니애 균주); NTBC186 (ACT-TYPE, VIM-1 및 OXA-48을 발현하는K. 뉴모니애 균주); NTBC187 (SHV-OSBL, NDM-1 및 OXA-48을 발현하는K. 뉴모니애 균주); 및 NTBC188 (NDM-1 및 KPC-2를 발현하는 K. 뉴모니애 균주).
결과는 하기에 나타내었다. 데이터는 다음과 같이 밴딩되었다 : <1 μg/mL의 MIC 값은 (A)로 기록되었고; 1 또는 2 μg/mL의 MIC 값은 (B)로 기록되었되고; 4 또는 8 ㎍/mL의 MIC 값은 (C)로 기록되었; 16 μg/mL 이상의 MIC 값은 (D)로 기록되었다.
| 균주 | MIC | |||
| mero / ㎍/mL |
mero
+ WCK4234 (4㎍/mL) |
mero
+ Ex. 2 (8㎍/mL) |
mero
+ WCK4234 (4ug/mL) + Ex. 2 (8㎍/mL) |
|
| 그룹 1 | ||||
| NTBC020 | 128 | (D) | (A) | (A) |
| NTBC035-2 | 64 | (D) | (B) | (B) |
| NTBC104-1 | 64 | (D) | (A) | (A) |
| NTBC123 | 128 | (D) | (C) | (C) |
| NTBC062 | 4 | (C) | (B) | (B) |
| NTBC024 | 16 | (D) | (A) | (A) |
| NTBC042 | 8 | (C) | (B) | (B) |
| NTBC055 | 4 | (C) | (B) | (B) |
| 그룹 2 | ||||
| NTBC091-1 | 4 | (A) | ||
| NTBC093 | 128 | (A) | ||
| NTBC096-1 | 16 | (A) | ||
| NTBC099 | 128 | (A) | ||
| NTBC189 | 16 | (A) | ||
| 그룹 3 | ||||
| NTBC019 | 64 | (D) | (B) | (A) |
| NTBC185 | 128 | (D) | (D) | (C) |
| NTBC186 | 16 | (C) | (C) | (C) |
| NTBC187 | 128 | (D) | (D) | (C) |
| NTBC188 | 32 | (C) | (C) | (A) |
그룹 1 및 그룹 2 균주에서 볼 수있는 바와 같이, 메로페넴 및 적절한 β-락타마제 억제제의 이중 조합은 필요한 MIC를 감소시킨다.
그룹 3 유기체에 대한 결과는 본 발명에 따른 MBL 억제제 및 SBL 억제제 (WCK4234)와 메로페넴의 조합이 필요한 MIC를 감소시킬 수 있음을 나타낸다.
논의
항균 분야에서, 박테리아 감염의 근절을 위한 삼중 치료의 알려진 예는 없다. H. 파일로리 감염이 위궤양뿐만 아니라 장애의 구성 요소인 것으로 의심되는 위식도 역류 질환 (GORD)의 관리를위한 삼중 치료의 한 가지 알려진 예가 있지만 이 경우 National Clinical Excellence Institute (NICE) 지침은 두 가지 항생제 (아목시실린 및 클라리트로마이신)와 함께 항-궤양 양성자 펌프 억제제의 삼중 조합 치료를 권장한다. 개발 또는 클리닉 중 어느 것도 항균제 또는 항균제와 β-락타마제 효소 억제제와 같은 보조제와의 삼중 조합이 존재하지 않는다.
본 발명의 삼중 조합에 의해 제공되는 하나의 중요한 이점은 CRE 균주에 직면하고 환자의 생존에 신속한 치료가 필수적일 때, 삼중 조합의 사용은 원칙적으로 치료를 시작하기 전에 저항 인자에 대한 미생물학적 및 분자 특성 기다리는 것이 필수적이지 않다는 것이다. 따라서, 본원에 기재된 삼중 조합물은 박테리아 균주의 사전 식별이 필요하지 않기 때문에 임의의 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 유용하다.
2. 추가 데이터
본 발명의 삼중 조합의 이점을 입증하기 위해 추가 실험을 수행하였다.
상기 기재된 바와 같이 실험을 수행 하였다. 화합물 (실시예 2 및 26의 화합물)을 8㎍/mL로 시험하였다. 아비박탐 및 Wck4234를 4㎍/mL로 시험 하였다. MIC 값을 측정하였다.
시험된 균주는 클래스 B(MBL)로부터의 카파페네마제와 클래스 A 또는 D(세린 베타 락타마제)로부터의 카바페네마제를 모두 발현시켰다.
NTBC19는 NDM-1; CTXM-15 및 OXA-181을 발현하는 K. 뉴모니애이다.
NTBC188은 NDM-1 및 KPC-2를 발현하는 E. 클로아세이다.
데이터는 다음과 같이 밴딩되었다 : ≤ 0.5 μg/mL의 MIC 값은 (A)로 기록되었고; 1-4 ㎍/mL의 MIC 값은 (B)로 기록되었고; ≥8 μg/mL (8-512 μg/mL)의 MIC 값은 (C)로 기록되었다. 결과를 하기의 표에 나타내었다.
| NTBC19 | NTBC188 | |
| 메로페넴 | (C) | (C) |
| 메로페넴 + 아비박탐 | (C) | (C) |
| 메로페넴 + Wck4234 | (C) | (C) |
| 메로페넴 + 실시예 2 | (B) | (C) |
| 메로페넴 + 실시예 2+ 아비박탐 | (A) | (A) |
| 메로페넴 + 실시예 2 + WCK4234 | (A) | (A) |
| 메로페넴+ 실시예 26 | (B) | (C) |
| 메로페넴 + 실시예 26 + 아비박탐 | (A) | (A) |
| 메로페넴 + 실시예 26 + WCK4234 | (A) | (A) |
데이터는 (i) 메로페넴; (ii) 실시예 2의 화합물 또는 실시예 26의 화합물과 같은 본 발명의 화합물; 및 (iii) 아비박탐 또는 WCK4234와 같은 SBL 억제제는 유리하게도 시험된 두 균주에서 MIC 값을 감소시킴을 명확히 나타낸다.
Claims (33)
- 하기의 화학식 (I)에 따른 티아졸 유도체 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
[화학식 (I)]
(상기 화학식에서,
o R1은 H, Rla 및 -CH2OC(0)Rla로부터 선택되고, 여기서 Rla는 비치환된 C1 내지 C4 알킬기 및 페닐로부터 선택되고;
o는 C6 내지 C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 및 4- 내지 10-원 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기로부터 선택된 시클릭 기이고;
o 각각의 R2는 독립적으로 다음으로부터 선택되고:
(i) 할로 또는 R8;
(ii) C1-3 알킬, 0(C1-3 알킬), S(C1-3 알킬), SO(C1-3 알킬) 또는 S02(C1-3 알킬)이고, 이들은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 및/또는 하나의 R8 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
(iii) NRaC(0)Rc 및 NRaC(O)NRbRc이고, 여기서 각각의 Ra 및 Rb는 독립적으로 수소 및 비치환된 C1-2 알킬로부터 선택되고, 각각의 Rc는 비치환된 C1-2 알킬이고;
· 각각의 R8은 독립적으로 CN, OH, -C(O)NRfRg, -NRfRg-, -NR10C(NR11)R12, -C(NR10)NR11R12, 및 -NR10C(NR11)NR12R13로부터 선택되고, 여기서 각각의 Rf 및 Rg는 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-2 알킬이고;
o m은 0, 1, 2 또는 3이고;
o R3은 수소 및 비치환되거나 할로겐, -OR10, 및 -NR10R11로부터 선택된 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 C1 내지 C3 알킬기로부터 선택되고;
o n은 0 또는 1이고;
o Z는 결합이거나 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11-, -NR10C(NR11)NR12-, -NR10C(N+R11R12)-, -C(N+R10R11)NR12-, -NR10C(N+R11R12)NR13-, -NR10C(NR11)O-, -OC(NR10)NR11, -NR10C(N+R11R12)O-, -OC(N+R10R11)NR12-, -NR10C(NR11)S-, -SC(NR10)NR11, -NR10C(N+R11R12)S-, -SC(N+R10R11)NR12-, -C(O)NR15-, -NR10C(O)NR15-, -OC(O)NR15, -SC(O)NR15, -C(NR10)NR15-, -NR10C(NR11)NR15-, -C(N+R10R11)NR15-, -NR10C(N+R11R12)NR15-, -OC(NR10)NR15, -OC(N+R10R11)NR15-, -SC(NR10)NR15, 및 -SC(N+R10R11)NR15-로부터 선택되고;
o L은 결합이거나 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌, C2-4 알키닐렌, C1-3 알킬렌-(C3-6시클로알킬렌)-C1-3 알킬렌, C1-4 알킬렌-(C3-6시클로알킬렌) 및 (C3-6시클로알킬렌)-C1-4 알킬렌 C1-4 알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 L은 치환되지 않거나 할로겐, -OR10, 및 -NR10R11으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되고; 또는 L은 -C(R10)=N-이고;
X는 결합이거나, L이 결합 또는 -C(R10)=N-가 아닌 경우, X는 결합이거나 -NR10-, -O-, -NR10C(NR11)-, 및 -C(NR10)-로부터 선택되고;
o p는 0 또는 1 이고;
o R4는 H, -CN, 및 비치환되거나, 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN으로부터 선택된 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되고,
또는 R4는 R5와 함께 결합되어 이들에 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11 및 -CN으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되고;
o R5는 H, -CN, 및 비치환되거나, 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN으로부터 선택된 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되고,
또는 R5는 R4와 함께 결합되어 이들에 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11 및 -CN으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되고;
또는 R5는 R6과 함께 결합되어 이들에 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11 및 -CN으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되고;
o R6은 H, -CN, 및 비치환되거나, 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN으로부터 선택된 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되고,
또는 R6은 R5와 함께 결합되어 이들에 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11 및 -CN으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되고;
또는 R6은 존재하는 경우 R7과 함께 결합되어 이들에 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11 및 -CN으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되고;
o R7은 존재하는 경우 H, -CN, 및 비치환되거나, 할로겐, -OR10, -NR10R11, 및 -CN으로부터 선택된 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된 C1 내지 C3 알킬로부터 선택되고,
또는 R7은 R6과 함께 결합되어 이들에 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고, 상기 헤테로시클릭 기는 비치환되거나, 비치환된 C1 내지 C2 알킬, 할로겐, -OR10, -NR10R11 및 -CN으로부터 선택된 1 개 또는 2 개의 치환기로 치환되고;
o 각각의 R10, R11, R12, R13 및 R14 는 독립적으로 H 또는 메틸이고;
o 각각의 R15는 독립적으로 치환된 C1 내지 C4 알킬 또는 비치환된 C2 내지 C4 알킬이고, 여기서, R15가 치환된 알킬기인 경우, 상기 알킬기는 할로겐, CN, OR10 및 -NR10R11으로부터 독립적으로 선택된 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 치환된다.)
- 제1항에 있어서,
상기 R1는 H인 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 또는 제2항에 있어서,
상기는 페닐 및 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 6-원 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기인 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기은 페닐, 세클로헥산, 피페리딘, 피리다진, 피리딘 및 티아졸로부터 선택되는 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 각각의 R2는:
(i) 할로, CN, OH, -C(O)NRfRg 및 -NRfRg (여기서 각각의 Rf 및 Rg는 독립적으로 H 또는 메틸이다);
(ii) C1-2 알킬, 0(C1-2 알킬), S(C1-2 알킬), SO(C1-2 알킬) (이들은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 및/또는 CN 및 OH로부터 선택된 하나의 치환기로 임의로 치환될 수 있다)
로부터 독립적으로 선택되는 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R3는 H인 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 n은 0인 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 Z는 결합이거나 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11-, 및 -NR10C(NR11)NR12-로부터 선택되는 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 Z는 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, 및 -NR10C(O)NR11-인 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 L은 결합이거나 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌로부터 선택되거나, 상기 L은 -C(R10)=N-인 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 L은 C1-3 알킬렌 및 C2-3 알케닐렌인 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 X는 결합인 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 p는 1이고, R7는 H 또는 메틸이거나 R6과 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하는 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R4는 H이거나 또는 R5과 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 고리 내에 하나 이상의 포화 탄소 원자를 포함하는 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하는 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R5는 H, -CN, 및 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 및/또는 하나의 -NR10R11 치환기 치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되고 상기 R6는 H 또는 메틸인 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
· R1는 H이고;
·는 페닐, 5- 내지 6-원 헤테로아릴, 및 5- 내지 6-원 카르보시클릭 및 헤테로시클릭 기로부터 선택된 시클릭 기이고;
· m은 0, 1 또는 2 이고;
· 각각의 R2는 독립적으로 하기로 부터 선택되고:
o 할로 또는 R8;
o C1-2 알킬, O(C1-2 알킬), S(C1-2 알킬), SO(C1-2 알킬) 또는 SO2(C1-2 알킬) (이들 중 임의의 것은 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 및/또는 하나의 R8 치환기로 임의로 치환될 수 있다); 및
o NRaC(O)Rc, 및 NRaC(O)NRbRc (여기서 각각의 Ra 및 Rb 는 독립적으로 할로겐 및 비치환된 C1-2 알킬로부터 선택되고, 그리고 각각의 Rc는 비치환된 C1-2 알킬이다);
· 각각의 R8는 독립적으로 CN, OH; -C(O)NRfRg, 및 -NRfRg-로부터 선택되고; 여기서 각각의 Rf 및 Rg는 독립적으로 H 또는 비치환된 C1-2 알킬이고;
· n은 0이거나; n은 1이고 및 R3은 H이고
· Z는 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, -NR10C(O)NR11-, -NR10C(O)O-, -OC(O)NR10, -NR10C(O)S-, -SC(O)NR10, -NR10C(NR11)-, -C(NR10)NR11-, 및 -NR10C(NR11)NR12-로부터 선택되고;
· L은 결합이거나 C1-4 알킬렌, C2-4 알케닐렌 및 C2-4 알키닐렌로부터 선택되고; 또는 L은 -C(R10)=N-이고;
· X는 결합이고;
· i) p는 0이고;
R4는 H이고 R5는 H, -CN, 및 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 및/또는 하나의 -NR10R11 치환기 치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되거나; R4는 R5와 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고; 그리고
R6는 H 또는 메틸이거나;
또는
· ii) p는 1이고; 그리고
R4는 H이고; R5는 H, -CN, 및 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 3 개의 할로 치환기 및/또는 하나의 -NR10R11 치환기 치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되거나; R6는 H 또는 메틸이고 R7는 H 또는 메틸이거나; R4는 R5와 함께 결합되어, 이들이 부착된 원자와 함께, 비치환된 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 기를 형성하고; R6는 H 또는 메틸이고 R7는 H인 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
· R1는 H이고;
·는 페닐, 시클로헥산, 피페리딘, 피리다진, 피리딘 및 티아졸로부터 선택되고;
· m은 1 또는 2이고;
· 각각의 R2는 독립적으로 하기로 부터 선택되고:
o 할로, CN, OH, -C(O)NRfRg, -NRfRg- (여기서 각각의 Rf 및 Rg는 독립적으로 H 또는 메틸이다); 및
o C1-2 알킬, O(C1-2 알킬), S(C1-2 알킬), SO(C1-2 알킬) (이들 중 임의는 할로, CN, OH로부터 선택된 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다);
· n는 0이고;
· Z는 -NR10C(O)-, -C(O)NR10-, 및 -NR10C(O)NR11-로부터 선택되고;
· L는 C1-3 알킬렌 및 C2-3 알케닐렌으로부터 선택되고,
· X는 결합이고;
· p는 0이거나; p는 1이고 R7는 H이고;
· R4는 H이고;
· R5는 H, -CN, 및 비치환되거나 1 개, 2 개 또는 3 개의 치환기 및/또는 하나의 -NR10R11 치환기 H로 치환된 C1 내지 C2 알킬로부터 선택되고; 그리고
· R6는 H인 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 R4, R5, R6 및 존재하는 경우 R7는 각각 수소인 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 화합물은
· 5-[[4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]-3-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-[[(2-구아니디노아세틸)아미노]메틸]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-(구아니디노메틸)페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-(2-구아니디노에틸설파닐아미노)페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[2-[(2-아미노-2-이미노-에틸)아미노]-2-옥소-에틸]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-카바모일-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-시아노-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-(2-구아니디노에톡시카르보닐아미노)페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[(4-구아니디노페닐)설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[2-(2-카바모이미도일히드라지노)-2-옥소-에틸]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-클로로-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]-3-메톡시-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[2-(2-카바모이미도일히드라지노)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[(2E)-2-(카바모이미도일히드라지노)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[2-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일아미노)아세틸]아미노]-3,5-디플루오로-페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[6-[(2-구아니디노아세틸)아미노]피리다진-3-일]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[(2-아미노-2-이미노-에틸)카바모일아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3,5-디플루오로-4-(구아니디노카르바모일아미노)페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[(3-아미노-3-이미노-프로판오일)아미노]-3,5-디플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[3-(디메틸아미노)-3-이미노-프로판오일]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-[(2-구아니디노옥시아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-[[3-이미노-3-(메틸아미노)프로판오일]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[3-(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일)프로판올]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[2-[(2-구아니디노아세틸)아미노]티아졸-5-일]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[2-[(N-시아노카르바모이미도일)아미노]아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-(구아니디노카르바모일아미노)페닐]술포닐아미노]티아졸-4 -카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-[[2-(모르폴린-4-카르복스이미도아미노)아세틸]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[(3-아미노-3-이미노-2-메틸-프로판오일)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[2-(4,5-디하이드로-lH-이미다졸-2-일)아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-(카바모이미도일카바모일아미노)-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[(2)-2-구아니디노프로판노일]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3,5-디플루오로-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[(4-아미노-4-이미노-부타노일)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[2-(4,5-디히드로-lH-이미다졸-2-일아미노)아세틸]아미노]-2,5-디플루오로-페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[2,5-디플루오로-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-[[2-[(N-메틸카바모이미도일)아미노]아세틸]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-[[2-(2-이미노이미다졸리딘-1-일)아세틸]아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[2-[카바모이미도일(메틸)아미노]아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[[2-[[N-(2-아미노에틸)카바모이미도일]아미노]아세틸]아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[5-플루오로-6-[(2-구아니디노아세틸)아미노]-3-피리딜]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-(3-구아니디노프로판올아미노)페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[4-[(3-아미노-3-이미노-프로판오일)아미노]-3-플루오로-페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3,5-디플루오로-4-(구아니디노카르바모일아미노)페닐]술포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;
· 5-[[3-플루오로-4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산; 및
· 5-[[4-[(2-구아니디노아세틸)아미노]페닐]설포닐아미노]티아졸-4-카르복실산;으로부터 선택되는 것인,
화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하고, 임의로 (i) 항생제 및/또는 (ii) 세린-β-락타마제 억제제를 추가로 포함하는 것인, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 항생제와 조합하여 포함하는 것인, 생성물.
- 제21항에 있어서,
(i) 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물; (ii) 세린-β-락타마제 억제제, 및 (iii) 항생제를 포함하는 것인, 생성물.
- 제20항에 따른 약제학적 조성물 또는 제21항 또는 제22항에 따른 생성물에 있어서,
상기 항생제는 β-락탐 항생제인 것인,
약제학적 조성물 또는 생성물.
- 제23항에 있어서,
상기 β-락탐 항생제는 카바페넴, 페니실린, 세팔로스포린 및 페넴으로부터 선택되는 것인,
약제학적 조성물 또는 생성물.
- 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 세린-β-락타마제 억제제는 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인,
약제학적 조성물 또는 생성물.
[화학식 (II)]
(상기 식에서,
o G는 -CN 및 -C(0)NRjRk로부터 선택되고;
o Rk는 -W 및 -Q-W 로부터 선택되고; 여기서 W는 5- 내지 6-원 헤테로사이클릴, Rj 및 -N(Rj)2로부터 선택되고; Q는 -NRjC(O)-, -C(O)-NRj-, C1-3 알킬렌, -O-C1-3 알킬렌 및 -N(Rj)-C1-3 알킬렌으로부터 선택되고;
o 각각의 Rj는 H 및 비치환된 C1-3 알킬, 바람직하게는 H 로부터 선택된다)
- 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 세린-β-락타마제 억제제는 WCK4234, 아비박탐, 렐레박탐, 지데박탐 및 나쿠박탐 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되거나 상기 상기 세린-β-락타마제 억제제는 WCK4234 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인,
약제학적 조성물 또는 생성물.
- 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 항생제는 카바페넴 항상제이고 상기 항생제는 메로페넴인 것인,
약제학적 조성물 또는 생성물.
- 의약적 용도로 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물 또는 생성물.
- 그람-음성 박테리아에서 항생제 내성의 제거 또는 감소에 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물 또는 생성물.
- 박테리아 감염의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물 또는 생성물.
- 제29항 또는 제30항에 있어서,
상기 박테리아는 엔테로박테리아세애 (Enterobacteriaceae), 슈도모나다세애 (Pseudomonadaceae) 및 모라셀라세애(Moraxellaceae)로부터 선택되고, 상기 박테리아 감염은 엔테로박테리아세애, 슈도모나다세애 및 모라셀라세애로부터 선택된 박테리아에 의해 유발되는 것인,
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적 조성물 또는 생성물.
- 제31항에 있어서,
엔테로박테리아세애, 슈도모나다세애 및 모라셀라세애로부터 선택된 박테리아는 클레브시엘라 뉴모니아 (Klebsiella pneumonia), 에스케리키아 콜리 (Escherichia coli), 슈도모나스 애루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 부록홀데리아 세파시아 (Burkholderia cepacia) 또는 아세토박터 바우마니 (Acetobacter baumannii)로부터 선택되는 것인,
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적 조성물 또는 생성물.
- 제30항에 있어서,
상기 박테리아 감염은 카바페넴 내성 엔테로박테리아세애로부터 유발되는 것인,
화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 약제학적 조성물 또는 생성물.
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