CN106562962A - 用于治疗眼部水肿、新血管形成及相关疾病的组合物和方法 - Google Patents

用于治疗眼部水肿、新血管形成及相关疾病的组合物和方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用于治疗眼部疾病或病况——尤其是视网膜病、眼部水肿和视网膜新生血管形成——的方法。这些疾病或病况的非限制性实例包括糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性(湿型)、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病、视网膜静脉阻塞(中央或分支)、眼外伤、手术诱导性水肿、手术诱导性新生血管形成、黄斑囊样水肿、眼缺血综合征、葡萄膜炎等。

Description

用于治疗眼部水肿、新血管形成及相关疾病的组合物和方法
本申请是2011年10月05日提交的发明名称为“用于治疗眼部水肿、新血管形成及相关疾病的组合物和方法”的第201180059165.0号(国际申请号PCT/US2011/054873)中国专利申请的分案申请。
优先权
本申请要求2010年10月7日提交的序列号为61/390,899的美国临时申请的权益，该临时申请的全文以引用的方式纳入本说明书。
技术领域
本公开内容公开了用于治疗眼部疾病或病况——尤其是视网膜病(retinopathies)、眼部水肿(ocular edema)和眼部新血管形成(ocularneovascularization)——的方法。这些疾病或病况的非限制性实例包括糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema)、年龄相关性黄斑变性(age-related maculardegeneration)(湿型)、脉络膜新生血管(choroidal neovascularization)、糖尿病性视网膜病(diabetic retinopathy)、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion)(中央或分支)、眼部创伤(ocular trauma)、手术诱导性水肿(surgery induced edema)、手术诱导性新生血管形成(surgery induced neovascularization)、黄斑囊样水肿(cystoid macularedema)、眼缺血(ocular ischemia)、葡萄膜炎(uveitis)等。这些疾病或病况的特征在于眼部脉管系统(ocular vasculature)的变化是进行性的还是非进行性的；是急性疾病或病况导致的还是慢性疾病或病况导致的。
背景技术
眼睛包含数个在结构和功能上有区别的血管床，这些血管床提供了对维持视力至关重要的眼部组件。这些眼部组件包括视网膜脉管系统和脉络膜脉管系统(其分别供给视网膜的内部和外部)、以及位于角膜外围的缘脉管系统(limbal vasculature)。破坏这些血管床的正常结构或功能的损伤和疾病是造成视力损害和失明的主要原因之一。例如，糖尿病性视网膜病是影响视网膜脉管系统的最常见的疾病，并且其是造成美国劳动年龄人群视力丧失(vision loss)的主要原因。损伤或疾病后的继发性角膜新生血管形成是可导致严重视力损害的另一类眼部血管疾病。
“黄斑变性”是适用于几个疾病综合征中任一项的普通医学术语，所述疾病综合征包括由于视网膜中央黄斑区的细胞和组织变性而导致的视力逐渐丧失或损害。黄斑变性通常具有两种类型之一的特点——非渗出性(干型)或渗出性(湿型)。尽管两种类型均是双侧性和进行性的，但是每种类型可反映出不同的病理过程。年龄相关性黄斑变性(AMD)的湿型是脉络膜新生血管形成的最常见的类型并且是造成老年人失明的主要原因。AMD影响着数百万60岁以上的美国人，并且其是老年人新近失明的主要原因。
脉络膜新生血管膜(CNVM)是与各种视网膜疾病有关——但最常见与年龄相关性黄斑变性相关联——的难题。伴随着CNVM，源自脉络膜(视网膜下方富含血管的组织层)的异常血管穿过视网膜层生长。这些新血管非常脆弱并且容易破裂，这造成血液和液体在视网膜层内淤积。
糖尿病(diabetes、diabetes mellitus)是由于胰腺不能产生胰岛素或不能利用产生的胰岛素而导致的疾病。糖尿病最常见的类型是1型糖尿病(通常指青少年糖尿病)和2型糖尿病(通常指成年型糖尿病)。1型糖尿病是由于胰岛素分泌细胞的损失从而使机体不能产生胰岛素而导致的，并且目前需要人们注射胰岛素。2型糖尿病通常是由胰岛素抗性而导致的，胰岛素抗性是一种其中的细胞不能恰当地使用胰岛素的病况。2型糖尿病患者也具有胰岛素缺乏的组分。
糖尿病是许多疾病病况的直接原因，所述疾病病况包括眼部病况或疾病(包括糖尿病性视网膜病(DR)和糖尿病性黄斑水肿(DME))，在大多数发达国家，DR和DME是视力丧失和失明的主要原因。世界范围内糖尿病个体数目的不断增长表明在未来几年内DE和DME将继续是视力丧失和相关功能损害的主要原因。
糖尿病性视网膜病是糖尿病的并发症，其由眼后光敏组织(视网膜)的血管损伤引起。起初，糖尿病性视网膜病可不产生症状或者仅产生轻微的视力问题。但是最终，糖尿病性视网膜病可导致失明。在任何患1型糖尿病或2型糖尿病的患者中均可发展糖尿病性视网膜病。
在糖尿病性视网膜病的最初阶段，在视网膜的毛细血管中存在非增殖性视网膜病变、微动脉瘤。随着疾病的发展，这些血管中的更多受损或阻塞，并且视网膜的这些区域发送信号至局部组织以生长新的用于提供营养的血管。这一阶段被称作增殖性视网膜病。新血管沿着视网膜以及沿着填充眼内部的透明的玻璃体凝胶(vitreous gel)生长。
这些血管自身不引起症状或视力丧失。但是，它们具有薄、脆的血管壁并且如果不及时治疗，这些新血管就可渗血(全血或其一些组分)，这可导致严重的视力丧失甚至失明。
液体还可渗入黄斑中央——眼中存在敏锐、直接的视力的部位。所述液体和相关蛋白质开始在黄斑上方或下方沉积，使患者的中央视觉膨胀而变得扭曲。该病况被称作黄斑水肿。尽管黄斑水肿更可能随着糖尿病性视网膜病的发展而发生，其可发生于疾病的任何阶段。约一半患增殖性视网膜病的人也患有黄斑水肿。
葡萄膜炎是葡萄膜发炎的病况。眼的形状非常像网球——内部中空且具有三层不同的围绕着中央腔的组织。最外层是巩膜(眼睛的白色外层)且最里层是视网膜。在巩膜和视网膜中间的层被称作葡萄膜。葡萄膜含有许多滋养眼的血管。葡萄膜炎的并发症包括青光眼、白内障或新生血管形成。
对于渗出性(湿型)黄斑变性、糖尿病性视网膜病、糖尿病性黄斑水肿、脉络膜新生血管膜及来自葡萄膜炎或创伤的并发症，目前有效的介入治疗包括激光光凝疗法(laserphotocoagulation therapy)、低剂量辐射法(low dose radiation)(远距治疗)以及手术去除新血管膜(玻璃体切除术(vitrectomy))。激光治疗的成功率有限，并且所选择的最初对激光治疗响应的脉络膜新血管膜的复发率高。激光治疗还导致潜在的视力丧失。低剂量辐射法的应用已经不能有效地诱导脉络膜新生血管形成的退化。近来已经批准兰尼单抗(ranibizumab)和pegaptinib——其是血管内皮生长因子(VEGF)拮抗剂——用于年龄相关性黄斑变性。
视网膜静脉阻塞(RVO)是仅次于糖尿病性视网膜病的最常见的视网膜血管疾病。根据有效阻塞的视网膜静脉回流的区域，RVO大致分为视网膜中央静脉阻塞(CRVO)、视网膜半侧静脉阻塞(HRVO)或视网膜分支静脉阻塞(BRVO)。已经观察到每个所述类型均具有两个亚型。RVO的表现通常伴随着多变的无痛视力丧失以及眼底发现症状(fundal finding)的任意结合，所述眼底发现症状包括视网膜血管纡曲、视网膜出血(斑状或火焰状)、棉絮斑(cotton wool spot)、视盘肿胀和黄斑水肿。在CRVO中，在眼底的四个象限中均会发现视网膜出血，而在HRVO中，视网膜出血限于眼底半球的鼻侧或颞侧。在BRVO中，出血大部分位于由阻塞的视网膜分支静脉引流的区域。视力丧失的发生仅次于黄斑水肿或缺血(ischemia)。
因此，长期感到并且实质需要用于治疗眼的疾病的方法，所述眼的疾病以血管不稳定、血管渗漏以及新血管形成为特征。
发明内容
具体而言，本发明涉及：
1.用于在眼睛及相关组织中预防新血管形成的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的一种或多种HPTP-β抑制剂。
2.用于在眼睛及相关组织中治疗新血管形成的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的一种或多种HPTP-β抑制剂。
3.用于在受试者中治疗视网膜病的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的一种或多种HPTP-β抑制剂。
4.用于治疗经诊断患有视网膜病的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的一种或多种HPTP-β抑制剂。
5.用于在受试者中治疗糖尿病性黄斑水肿的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的一种或多种HPTP-β抑制剂。
6.用于治疗经诊断患有糖尿病性黄斑水肿的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的一种或多种HPTP-β抑制剂。
7.用于在受试者中预防糖尿病性黄斑水肿的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的一种或多种HPTP-β抑制剂。
8.用于在经诊断患有糖尿病的受试者中预防糖尿病性黄斑水肿的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的一种或多种HPTP-β抑制剂。
9.用于在受试者中治疗年龄相关性黄斑变性的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的一种或多种HPTP-β抑制剂。
10.用于治疗经诊断患有年龄相关性黄斑变性的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的一种或多种HPTP-β抑制剂。
11.用于在受试者中治疗糖尿病性视网膜病的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的一种或多种HPTP-β抑制剂。
12.用于治疗经诊断患有糖尿病性视网膜病的受试者的方法，所述方法包括向受试者给予有效量的一种或多种HPTP-β抑制剂。
13.用于在眼睛及相关组织中治疗新血管形成的组合物，所述组合物包含：
a)一种或多种HPTP-β抑制剂或其可药用盐；以及
b)一种或多种载体或相容的赋形剂。
14.用于在眼睛及相关组织中预防新血管形成的组合物，所述组合物包含：
a)一种或多种HPTP-β抑制剂或其可药用盐；以及
b)一种或多种载体或相容的赋形剂。
15.用于治疗视网膜病的组合物，所述组合物包含：
a)一种或多种HPTP-β抑制剂或其可药用盐；以及
b)一种或多种载体或相容的赋形剂。
16.用于预防视网膜病的组合物，所述组合物包含：
a)一种或多种HPTP-β抑制剂或其可药用盐；以及
b)一种或多种载体或相容的赋形剂。
17.用于治疗糖尿病性黄斑水肿的组合物，所述组合物包含：
a)一种或多种HPTP-β抑制剂或其可药用盐；以及
b)一种或多种载体或相容的赋形剂。
18.用于预防糖尿病性黄斑水肿的组合物，所述组合物包含：
a)一种或多种HPTP-β抑制剂或其可药用盐；以及
b)一种或多种载体或相容的赋形剂。
19.用于治疗年龄相关性黄斑变性的组合物，所述组合物包含：
a)一种或多种HPTP-β抑制剂或其可药用盐；以及
b)一种或多种载体或相容的赋形剂。
20.用于预防年龄相关性黄斑变性的组合物，所述组合物包含：
a)一种或多种HPTP-β抑制剂或其可药用盐；以及
b)一种或多种载体或相容的赋形剂。
21.用于治疗糖尿病性视网膜病的组合物，所述组合物包含：
a)一种或多种HPTP-β抑制剂或其可药用盐；以及
b)一种或多种载体或相容的赋形剂。
22.用于预防糖尿病性视网膜病的组合物，所述组合物包含：
a)一种或多种HPTP-β抑制剂或其可药用盐；以及
b)一种或多种载体或相容的赋形剂。
23.段1-12任一段的方法，其中所述一种或多种HPTP-β抑制剂具有下式：
其中R为具有下式的取代或未取代的噻唑基单元：
R2、R3和R4各自独立地为：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或C3-C6环状烷基；
iii)取代或未取代的C1-C6直链烯基、C3-C6支链烯基或C3-C6环状烯基；
iv)取代或未取代的C2-C6直链炔基或支链炔基；
v)取代或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5-7个原子的饱和或不饱和环；其中1-3个原子可任选为选自氧、氮和硫的杂原子；
Z为具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代或未取代的C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或C3-C6环状烷基；
v)取代或未取代的C1-C6直链烷氧基、C3-C6支链烷氧基或C3-C6环状烷氧基；
vi)取代或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代或未取代的C1-C9杂芳环；
L为具有下式的连接单元：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
Q和Q1各自独立地为：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)–SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-；
R5a和R5b各自独立地为:
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代或未取代的C1-C6直链烷基或C3-C6支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
R7a和R7b各自独立地为：
i)氢；或
ii)取代或未取代的C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或C3-C6环状烷基。
R8为：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或C3-C6环状烷基；
iii)取代或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代或未取代的C1-C9杂环；
R6a和R6b各自独立地为:
i)氢；或
ii)C1-C4直链烷基或C3-C4支链烷基；
指数n为0或1；指数t、w和x各自独立地为0-4；指数y和z各自独立地为0或1；或
其可药用盐。
24.段1-12任一段的方法，其中R具有下式：
25.段1-12任一段的方法，其中R2和R3各自独立地为氢或取代或未取代的C1-C6直链烷基、支链烷基或环状烷基。
26.段1-12任一段的方法，其中R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；且R3为氢。
27.段1-12任一段的方法，其中R2为甲基或乙基。
28.段1-12任一段的方法，其中R2为烷基单元，在所述烷基单元中一个或多个氢原子被一个或多个选自下列的取代基取代：
i)卤素；
ii)-N(R11)2；和
iii)-OR11；
其中每个R11独立地为氢或C1-C4直链烷基或支链烷基。
29.段1-12任一段的方法，其中R2为取代或未取代的苯基且R3为氢。
30.段1-12任一段的方法，其中R2为取代或未取代的杂芳基且R3为氢。
31.段1-12任一段的方法，其中R2为选自下列的杂芳基单元：1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-5-基、[1,2,3]三唑-4-基、[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-4-基、[1,2,4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、[1,3,4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基或[1,3,4]噻二唑-2-基。
32.段1-12任一段的方法，其中R2为噻吩-2-基或噻吩-3-基。
33.段1-12任一段的方法，其中R具有下式：
34.段1-12任一段的方法，其中R4为氢或取代或未取代的C1-C6直链烷基、支链烷基或环烷基。
35.段1-12任一段的方法，其中R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；且R3为氢。
36.段1-12任一段的方法，其中R4为甲基或乙基。
37.段1-12任一段的方法，其中R4为取代或未取代的苯基且R3为氢。
38.段1-12任一段的方法，其中R4为烷基单元，在所述烷基单元中一个或多个氢原子被一个或多个选自下列的取代基取代：
i)卤素；
ii)-N(R11)2；和
iii)-OR11；
其中每个R11独立地为氢或C1-C4直链烷基或C3-C4支链烷基。
39.段1-12任一段的方法，其中R4为取代或未取代的杂芳基。
40.段1-12任一段的方法，其中R4为选自下列的杂芳基单元：1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-5-基、[1,2,3]三唑-4-基、[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-4-基、[1,2,4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、[1,3,4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基和[1,3,4]噻二唑-2-基。
41.段1-12任一段的方法，其中R4为噻吩-2-基或噻吩-3-基。
42.段1-12任一段的方法，其中R1为氢、甲基、乙基、叔丁基或被苯基取代的甲基。
43.段1-12任一段的方法，其中L具有下式：
-C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)-
其中R5a为氢、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基；且指数x为1或2。
44.段1-12任一段的方法，其中R5a具有下式：
-[C(R7aR7b)]tR8
每个R7a独立地为氢、甲基或乙基；每个R7b为氢；R8为氢、取代或未取代的C1-C4直链烷基、C3-C4支链烷基或C3-C4环烷基，或者为取代或未取代的苯基，其中所述取代基选自羟基、卤素或C1-C4烷基中的一种或多种；R5b为氢；指数w为1或2。
45.段1-12任一段的方法，其中L具有下式：
i)-C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O-；
ii)-C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O-；
iii)-C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O-；
iv)-C(O)[C(R5aH)]NHC(O)-；
v)-C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)-；或
vi)-C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)-；
其中R5a为：
i)氢；
ii)甲基；
iii)乙基；
iv)异丙基；
v)苯基；
vi)苄基；
vii)4-羟基苄基；
viii)羟基甲基；或
ix)1-羟基乙基。
46.段1-12任一段的方法，其中R1选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基和3,5-二甲氧基苯基。
47.段1-12任一段的方法，其中R2为甲基或乙基，R3为氢，且L具有式-C(O)CH2-。
48.段1-12任一段的方法，其中R2为甲基或乙基，R3为氢，且L具有式-C(O)CH2CH2-。
49.段1-12任一段的方法，其中R4为甲基、乙基、苯基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基和异噁唑-3-基；且L具有式-C(O)CH2-。
50.段1-12任一段的方法，其中R4为甲基、乙基、苯基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基和异噁唑-3-基；且L具有式-C(O)CH2CH2-。
51.段1-12任一段的方法，其中R1为取代或未取代的杂芳基单元，所述取代基选自：
i)C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基和C3-C6环烷基；
ii)取代或未取代的苯基和苄基；
iii)取代或未取代的杂芳基；
iv)-C(O)R9；或
v)-NHC(O)R9；
R9为C1-C6直链烷基或C3-C6支链烷基；C1-C6直链烷氧基或C3-C6支链烷氧基；或-NHCH2C(O)R10；R10选自氢、甲基、乙基或叔丁基。
52.段1-12任一段的方法，其中R1为被烷基单元取代的杂芳基单元，所述烷基单元选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
53.段1-12任一段的方法，其中R1为被具有式-NHC(O)R9的羧基单元取代的杂芳基单元；R9选自甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、叔丁基和叔丁氧基。
54.段1-12任一段的方法，其中所述化合物具有下式：
其中R2为甲基或乙基；R3为氢；R6a选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基或异噁唑-3-基。
55.段1-12任一段的方法，其中所述化合物具有下式：
其中R4为甲基、乙基、苯基或噻吩-2-基；R6a选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基或异噁唑-3-基。
56.段1-12任一段的方法，其中所述化合物具有下式：
其中R2选自甲基、乙基、苯基和噻吩-2-基；R3为氢或甲基；R1选自苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和异噁唑-3-基。
57.段1-12任一段的方法，其中所述化合物具有下式：
其中R2和R3各自独立地为氢、甲基或乙基；R1选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基和3,5-二甲氧基苯基。
58.段1-12任一段的方法，其中所述化合物具有下式：
或其铵盐。
59.段1-12任一段的方法，其中R1为取代或未取代的杂芳基单元，所述杂芳基单元选自：
i)分别具有下式的1,2,3,4-四唑-1-基和1,2,3,4-四唑-5-基：
ii)分别具有下式的[1,2,3]三唑-4-基、[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-4-基和[1,2,4]-三唑-5-基：
iii)分别具有下式的咪唑-2-基和咪唑-4-基：
iv)分别具有下式的吡咯-2-基和吡咯-3-基：
v)分别具有下式的噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基：
vi)分别具有下式的异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基：
vii)分别具有下式的[1,2,4]噁二唑-3-基和[1,2,4]噁二唑-5-基：
viii)具有下式的[1,3,4]噁二唑-2-基：
ix)分别具有下式的呋喃-2-基和呋喃-3-基：
x)分别具有下式的噻吩-2-基和噻吩-3-基：
xi)分别具有下式的异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基：
xii)分别具有下式的噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基：
xiii)分别具有下式的[1,2,4]噻二唑-3-基和[1,2,4]噻二唑-5-基：
所述杂芳基单元取代基选自：
i)C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基和C3-C6环烷基；
ii)取代或未取代的苯基和苄基；
iii)取代或未取代的杂芳基；
iv)-C(O)R9；和
v)-NHC(O)R9；
R9为C1-C6直链烷基和支链烷基；C1-C6直链烷氧基和C3-C6支链烷氧基；或-NHCH2C(O)R10；R10选自氢、甲基、乙基和叔丁基；
R4为选自以下的单元：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或C3-C6环状烷基；
iii)取代或未取代的C2-C6直链烯基、C3-C6支链烯基或C3-C6环状烯基；
iv)取代或未取代的C2-C6直链炔基或C3-C6支链炔基；
v)取代或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代或未取代的C1-C9杂环。
60.段1-12任一段的方法，其中所述化合物选自：
(S)-4-[2-苯甲酰氨基-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-氟苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(2,3-二氟苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(3,4-二氟苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(2-氯苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(3-氯苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-羟基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-苯基丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(2,3-二甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-(2-氯苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：
4-((S)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(3-苯基丙酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(2,5-二甲基噻唑-4-基)乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)乙酰氨基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[3-(噻唑-2-基)丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙酰氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2,3-二苯基丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-氟苯基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧代-4-苯基丁酰氨基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(5-甲基-4-氧代己酰氨基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基)-4-氧代丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(2,3-二甲氧基苯基)-4-氧代丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[4-氧代-4-(吡啶-2-基)丁酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-4-氧代丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-叔丁氧基-4-氧代丁酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(3-苄基脲基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-{[(S)-(2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(3-(R)-1甲氧基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)脲基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(3-苄基脲基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
{4-(S)-[2-苯基甲磺酰氨基-2-(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
{4-(S)-[2-苯基甲磺酰氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；
{4-(S)-[2-(3-甲氧基苯基)甲磺酰氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；
(S)-4-{[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基氨磺酰基]甲基}苯甲酸甲酯；
(S)-4-[2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)乙基]苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-(2,2,2-三氟乙基磺酰氨基)乙基}苯基氨基磺酸；
{4-(S)-[2-(苯基乙基磺酰氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；
{4-(S)-[3-(苯基丙磺酰氨基)-2-(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；
(S)-{4-[2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]噁嗪-7-磺酰氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙酰氨基苯基磺酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨甲酰基)噻唑-5-基氨基)2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-(2-(5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1-H-吲哚-3-基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基)-2-苯基乙基)噁唑-2-基氨基}-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-{4-{2-[5-(4-甲氧羰基)苯基]噁唑-2-基氨基}-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基氨基)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-{5-[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基氨基]-2-甲基-2H-[l,2,4]三唑-3-基}氨基甲酸甲酯；
4-{(S)-2-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(乙氧羰基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(4-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(4-(甲氧羰基)苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(乙氧羰基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-(甲氧羰基)噻唑-5-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[5-(4-乙酰氨基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(5-(2,4-二氟苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-[(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-羟基-6-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
{1-[1-(5-乙基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基氨基甲酰基]-(S)-2-苯基乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯；
{(S)-2-苯基-1-[1-(4-苯基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；
4-{(S)-2-(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基-2-(2-苯基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-丙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-环丙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-环己基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-(S)-2-苯基-1-[1-(2-苯基噻唑-4-基)-(S)-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；
4-{(S)-2-(4-乙基-5-甲基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(3,3,3-三氟丙基)噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(2,2-二氟环丙基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-(乙氧羰基氨基)噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(5-苯基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基-5-苯基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(3,4-二甲基苯基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(5,6-二氢-4H-环戊烷并[d]噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(乙氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(2-异丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-{2-[(4-氯苯基磺酰基)甲基]噻唑-4-基}-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(叔丁基磺酰基甲基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(3-氯噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(3-甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(呋喃-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-吡嗪-2-基)噻唑-4-基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-(4–乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-(4–叔丁基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-[4–(噻吩-3-基)噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基)-3-甲基丁酰氨基]-2-(4–乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(叔丁氧羰基)乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(甲氧羰基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4–乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧羰基)-3-甲基丁酰氨基]乙基]苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基)-4-甲基戊酰氨基]-2-(4–乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4–乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧羰基)-4-甲基戊酰氨基]乙基]苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-{(S)-2-[2-(甲氧羰基)乙酰氨基]-3-苯基丙酰氨基}乙基)苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基)-4-甲基戊酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧羰基)-4-甲基戊酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；和
(S)-4-{2-[2-(叔丁氧羰基)乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸。
61.段1-12任一段的方法，其中所述化合物具有下式：
及其可药用盐。
62.段1-56任一段的方法，其中所述化合物为选自以下的阳离子的盐形式，所述阳离子选自铵、钠、锂、钾、钙、镁、铋和赖氨酸。
63.段13-22任一段的组合物，其中所述一种或多种HPTP-β抑制剂具有下式：
其中R为具有下式的取代或未取代的噻唑基单元：
R2、R3和R4各自独立地为：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或C3-C6环状烷基；
iii)取代或未取代的C1-C6直链烯基、C3-C6支链烯基或C3-C6环状烯基；
iv)取代或未取代的C2-C6直链炔基或支链炔基；
v)取代或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5-7个原子的饱和或不饱和环；其中1-3个原子可任选为选自氧、氮和硫的杂原子；
Z为具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代或未取代的C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或C3-C6环状烷基；
v)取代或未取代的C1-C6直链烷氧基、C3-C6支链烷氧基或C3-C6环状烷氧基；
vi)取代或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代或未取代的C1-C9杂芳环；
L为具有下式的连接单元：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
Q和Q1各自独立地为：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)–SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-；
R5a和R5b各自独立地为:
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代或未取代的C1-C6直链烷基或C3-C6支链烷基；或者
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
R7a和R7b各自独立地为：
i)氢；或
ii)取代或未取代的C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或C3-C6环烷基。
R8为：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或C3-C6环烷基；
iii)取代或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代或未取代的C1-C9杂环；
R6a和R6b各自独立地为:
i)氢；或
ii)C1-C4直链烷基或C3-C4支链烷基；
指数n为0或1；指数t、w和x各自独立地为0-4；指数y和z各自独立地为0或1；或
其可药用盐。
64.段13-22任一段的组合物，其中R具有下式：
65.段13-22任一段的组合物，其中R2和R3各自独立地为氢或取代或未取代的C1-C6直链烷基、支链烷基或环烷基。
66.段13-22任一段的组合物，其中R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；且R3为氢。
67.段13-22任一段的方法，其中R2为甲基或乙基。
68.段13-22任一段的方法，其中R2为烷基单元，在所述烷基单元中一个或多个氢原子被一个或多个选自下列的取代基取代：
i)卤素；
ii)-N(R11)2；和
iii)-OR11；
其中每个R11独立地为氢或C1-C4直链烷基或支链烷基。
69.段13-22任一段的组合物，其中R2为取代或未取代的苯基且R3为氢。
70.段13-22任一段的组合物，其中R2为取代或未取代的杂芳基且R3为氢。
71.段13-22任一段的组合物，其中R2为选自下列的杂芳基单元：1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-5-基、[1,2,3]三唑-4-基、[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-4-基、[1,2,4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、[1,3,4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基或[1,3,4]噻二唑-2-基。
72.段13-22任一段的组合物，其中R2为噻吩-2-基或噻吩-3-基。
73.段13-22任一段的组合物，其中R具有下式：
74.段13-22任一段的组合物，其中R4为氢或取代或未取代的C1-C6直链烷基、支链烷基或环烷基。
75.段13-22任一段的组合物，其中R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；且R3为氢。
76.段13-22任一段的方法，其中R4为甲基或乙基。
77.段13-22任一段的组合物，其中R4为取代或未取代的苯基且R3为氢。
78.段13-22任一段的组合物，其中R4为烷基单元，在所述烷基单元中一个或多个氢原子被一个或多个选自下列的取代基取代：
i)卤素；
ii)-N(R11)2；和
iii)-OR11；
其中每个R11独立地为氢或C1-C4直链烷基或C3-C4支链烷基。
79.段13-22任一段的组合物，其中R4为取代或未取代的杂芳基。
80.段13-22任一段的组合物，其中R4为选自下列的杂芳基单元：1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-5-基、[1,2,3]三唑-4-基、[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-4-基、[1,2,4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、[1,3,4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基或[1,3,4]噻二唑-2-基。
81.段13-22任一段的组合物，其中R4为噻吩-2-基或噻吩-3-基。
82.段13-22任一段的组合物，其中R1为氢、甲基、乙基、叔丁基或被苯基取代的甲基。
83.段13-22任一段的组合物，其中L具有下式：
-C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)-
其中R5a为氢、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基；并且指数x为1或2。
84.段13-22任一段的组合物，其中R5a具有下式：
-[C(R7aR7b)]tR8
每个R7a独立地为氢、甲基或乙基；每个R7b为氢；R8为氢、取代或未取代的C1-C4直链、C3-C4支链或C3-C4环烷基，或者为取代或未取代的苯基，其中所述取代基选自羟基、卤素或C1-C4烷基中的一种或多种；R5b为氢；指数w为1或2。
85.段13-22任一段的组合物，其中L具有下式：
i)-C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O-；
ii)-C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O-；
iii)-C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O-；
iv)-C(O)[C(R5aH)]NHC(O)-；
v)-C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)-；或
vi)-C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)-；
其中R5a为：
i)氢；
ii)甲基；
iii)乙基；
iv)异丙基；
v)苯基；
vi)苄基；
vii)4-羟基苄基；
viii)羟基甲基；或
ix)1-羟基乙基。
86.段13-22任一段的组合物，其中R1选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基和3,5-二甲氧基苯基。
87.段13-22任一段的组合物，其中R2为甲基或乙基，R3为氢，且L具有式-C(O)CH2-。
88.段13-22任一段的组合物，其中R2为甲基或乙基，R3为氢，且L具有式-C(O)CH2CH2-。
89.段13-22任一段的组合物，其中R4为甲基、乙基、苯基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基和异噁唑-3-基；且L具有式-C(O)CH2-。
90.段13-22任一段的组合物，其中R4为甲基、乙基、苯基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基和异噁唑-3-基；且L具有式-C(O)CH2CH2-。
91.段13-22任一段的组合物，其中R1为取代或未取代的杂芳基单元，所述取代基选自：
i)C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基和C3-C6环烷基；
ii)取代或未取代的苯基和苄基；
iii)取代或未取代的杂芳基；
iv)-C(O)R9；或
v)-NHC(O)R9；
R9为C1-C6直链烷基或C3-C6支链烷基；C1-C6直链烷氧基或C3-C6支链烷氧基；或-NHCH2C(O)R10；R10选自氢、甲基、乙基或叔丁基。
92.段13-22任一段的组合物，其中R1为被烷基单元取代的杂芳基单元，所述烷基单元选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
93.段13-22任一段的组合物，其中R1为被具有式-NHC(O)R9的羧基单元取代的杂芳基单元；R9选自甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、叔丁基和叔丁氧基。
94.段13-22任一段的组合物，其中所述化合物具有下式：
其中R2为甲基或乙基；R3为氢；R6a选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基或异噁唑-3-基。
95.段13-22任一段的组合物，其中所述化合物具有下式：
其中R4为甲基、乙基、苯基或噻吩-2-基；R6a选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基或异噁唑-3-基。
96.段13-22任一段的组合物，其中所述化合物具有下式：
其中R2选自甲基、乙基、苯基、噻吩-2-基；R3为氢或甲基；R1选自苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和异噁唑-3-基。
97.段13-22任一段的组合物，其中所述化合物具有下式：
其中R2和R3各自独立地为氢、甲基或乙基；R1选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基和3,5-二甲氧基苯基。
98.段13-22任一段的组合物，其中所述化合物具有下式：
或其铵盐。
99.段13-22任一段的组合物，其中R1为取代或未取代的杂芳基单元，所述杂芳基单元选自：
i)分别具有下式的1,2,3,4-四唑-1-基和1,2,3,4-四唑-5-基：
ii)分别具有下式的[1,2,3]三唑-4-基、[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-4-基和[1,2,4]三唑-5-基：
iii)分别具有下式的咪唑-2-基和咪唑-4-基：
iv)分别具有下式的吡咯-2-基和吡咯-3-基：
v)分别具有下式的噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基：
vi)分别具有下式的异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基：
vii)分别具有下式的[1,2,4]噁二唑-3-基和[1,2,4]噁二唑-5-基：
viii)具有下式的[1,3,4]噁二唑-2-基：
ix)分别具有下式的呋喃-2-基和呋喃-3-基：
x)分别具有下式的噻吩-2-基和噻吩-3-基：
xi)分别具有下式的异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基：
xii)分别具有下式的噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基：
和
xiii)分别具有下式的[1,2,4]噻二唑-3-基和[1,2,4]噻二唑-5-基：
所述杂芳基单元取代基选自：
i)C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基和C3-C6环烷基；
ii)取代或未取代的苯基和苄基；
iii)取代或未取代的杂芳基；
iv)-C(O)R9；和
v)-NHC(O)R9；
R9为C1-C6直链烷基和支链烷基；C1-C6直链烷氧基和C3-C6支链烷氧基；或-NHCH2C(O)R10；R10选自氢、甲基、乙基和叔丁基；
R4为选自以下的单元：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或C3-C6环状烷基；
iii)取代或未取代的C2-C6直链烯基、C3-C6支链烯基或C3-C6环状烯基；
iv)取代或未取代的C2-C6直链炔基或C3-C6支链炔基；
v)取代或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代或未取代的C1-C9杂环。
100.段13-22任一段的组合物，其中所述化合物选自：
(S)-4-[2-苯甲酰氨基-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-氟苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(2,3-二氟苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(3,4-二氟苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(2-氯苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(3-氯苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-羟基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-苯基丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(2,3-二甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-(2-氯苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：
4-((S)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(3-苯基丙酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(2,5-二甲基噻唑-4-基)乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)乙酰氨基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[3-(噻唑-2-基)丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙酰氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2,3-二苯基丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-氟苯基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧代-4-苯基丁酰氨基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(5-甲基-4-氧代己酰氨基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基)-4-氧代丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(2,3-二甲氧基苯基)-4-氧代丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[4-氧代-4-(吡啶-2-基)丁酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-4-氧代丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-叔丁氧基-4-氧代丁酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-乙氧基-4-氧代丁酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(3-苄基脲基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-{[(S)-(2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(3-(R)-1甲氧基-1-氧代-3-苯基丙-2-基)脲基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(3-苄基脲基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
{4-(S)-[2-苯基甲磺酰氨基-2-(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
{4-(S)-[2-苯基甲磺酰氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；
{4-(S)-[2-(3-甲氧基苯基)甲磺酰氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；
(S)-4-{[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基氨磺酰基]甲基}苯甲酸甲酯；
(S)-4-[2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)乙基]苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-(2,2,2-三氟乙基磺酰氨基)乙基}苯基氨基磺酸；
{4-(S)-[2-(苯基乙基磺酰氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；
{4-(S)-[3-(苯基丙磺酰氨基)-2-(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；
(S)-{4-[2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]噁嗪-7-磺酰氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙酰氨基苯基磺酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨甲酰基)噻唑-5-基氨基)2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-(2-(5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧代乙基)-1-H-吲哚-3-基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基)-2-苯基乙基)噁唑-2-基氨基}-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-{4-{2-[5-(4-甲氧羰基)苯基]噁唑-2-基氨基}-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基氨基)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-{5-[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基氨基]-2-甲基-2H-[l,2,4]三唑-3-基}氨基甲酸甲酯；
4-{(S)-2-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(乙氧羰基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(4-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(4-(甲氧羰基)苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(乙氧羰基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-(甲氧羰基)噻唑-5-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[5-(4-乙酰氨基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(5-(2,4-二氟苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-[(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-羟基-6-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
{1-[1-(5-乙基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基氨基甲酰基]-(S)-2-苯基乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯；
{(S)-2-苯基-1-[1-(4-苯基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；
4-{(S)-2-(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基-2-(2-苯基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-丙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-环丙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-环己基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-(S)-2-苯基-1-[1-(2-苯基噻唑-4-基)-(S)-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁酯；
4-{(S)-2-(4-乙基-5-甲基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(3,3,3-三氟丙基)噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(2,2-二氟环丙基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-(乙氧羰基氨基)噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(5-苯基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基-5-苯基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(3,4-二甲基苯基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(5,6-二氢-4H-环戊烷并[d]噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(乙氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(2-异丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-{2-[(4-氯苯基磺酰基)甲基]噻唑-4-基}-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(叔丁基磺酰基甲基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(3-氯噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(3-甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(呋喃-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-吡嗪-2-基)噻唑-4-基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-(4–乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-(4–叔丁基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-[4–(噻吩-3-基)噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基)-3-甲基丁酰氨基]-2-(4–乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(叔丁氧羰基)乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(甲氧羰基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4–乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧羰基)-3-甲基丁酰氨基]乙基]苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基)-4-甲基戊酰氨基]-2-(4–乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4–乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧羰基)-4-甲基戊酰氨基]乙基]苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-{(S)-2-[2-(甲氧羰基)乙酰氨基]-3-苯基丙酰氨基}乙基)苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基)-4-甲基戊酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧羰基)-4-甲基戊酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；和
(S)-4-{2-[2-(叔丁氧羰基)乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸。
101.段13-22任一段的组合物，其中所述化合物具有下式：
及其可药用盐。
102.段13-22任一段的组合物，其中所述化合物为以下的阳离子的盐形式，所述阳离子选自铵、钠、锂、钾、钙、镁、铋和赖氨酸。
103.段13-22任一段的组合物，其中所述组合物是局部给药的组合物，其包含：
a)约0.05mg/mL至约500mg/mL的一种或多种所公开的化合物；以及
b)可药用载体。
104.段13-22任一段的组合物，其中所述新血管形成相关疾病或病况选自糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性(湿型)、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病、视网膜静脉阻塞(中央或分支)、眼外伤、手术诱导性水肿、手术诱导性新生血管形成、黄斑囊样水肿、眼缺血综合征和葡萄膜炎。
附图说明
图1A为示出了在视紫质(rhodopsin)/VEGF转基因小鼠的视网膜(对照)中对比在用10mg/kg/剂量的表XXI的化合物处理的动物的视网膜中形成的白蛋白沉积的平均面积的直方图。
图1B为示出了在对照动物的视网膜中对比在用3mg/kg/剂量的表XXI的化合物处理的动物的视网膜中形成的白蛋白沉积的平均面积的直方图。
图2A为示出了在视紫质/VEGF转基因小鼠对照组的视网膜中存在的显著病灶血管周围白蛋白沉积(由箭头指示的模糊的白色积累)的显微照片。
图2B为示出了在用3mg/kg/剂量的表XXI的化合物处理的视紫质/VEGF转基因小鼠的视网膜中相对不存在血管周围白蛋白沉积的显微照片。
图3A为示出了在出生后21天的对照动物(用赋形剂处理)的视网膜中的新血管出芽的显著水平(新生血管攀(neovascular tuft)；箭头指示的白色区域)的显微照片。
图3B为示出了在出生后21天的视紫质/VEGF转基因小鼠(用3mg/kg/剂量的表XXI的化合物处理7天)的视网膜中相对不存在新血管的显微照片。
图4示出了在对照小鼠、接受低剂量(3mg/kg/注射)的表XXI的化合物的小鼠、接受高剂量(10mg/kg/注射)的表XXI的化合物的小鼠的视网膜中形成的视网膜新血管攀的平均面积。
图5A-5I示出了患有氧气诱导的缺血性视网膜病变的C57BL/6小鼠视网膜的显微照片。对视网膜进行VE-PTP/HPTP-β免疫标记，用FITC-标记的Griffonia simplicifolia(GSA)凝集素复染色并铺片。具有绿色荧光通道的荧光显微镜法示出了视网膜表面经GSA-染色的NV丛以及在背景中一些视网膜血管的模糊染色(图A和D)。来自室内空气(RA)对照小鼠的视网膜示出了没有新血管形成的正常视网膜血管(图G)。如图B和C所述，对于在视网膜表面的视网膜新生血管形成丛中的HPTP-β有明显的染色以及在一些潜在的视网膜血管、引起新血管形成的主要滋养血管中的染色模糊。如图H和I所示，在RA对照小鼠的非缺血性视网膜中没有检测到视网膜血管染色。这些数据表明，在参与新血管形成的视网膜内皮细胞中，VE-PTP/HPTP-β上调。
图6A至6F示出了半合子的rho/VEGF转基因小鼠视网膜的显微照片，其中在出生后第21天对所述小鼠给予赋形剂或10mg/kg表XXI的化合物的单次皮下注射。注射后12小时，处死小鼠、移除视网膜、用FITC-标记的Griffonia simplicifolia(GSA)凝集素染色、并且用抗磷酸化血管生成素受体2(anti-phospho Tie2)进行免疫组化地染色。如图B和C所示，经赋形剂处理的小鼠的视网膜铺片的荧光显微镜法显示出许多用GSA凝集素可视化的视网膜下新血管形成芽(图A)以及对抗磷酸化血管生成素受体2的模糊背景染色，所述背景染色在新血管形成中略明显。如图D所示，用表XXI的化合物处理的小鼠显示出视网膜下新血管形成的GSA-染色芽。图E和F示出了这些芽对磷酸化血管生成素受体2也是染色明显的。
图7A和7B示出了当在患氧气诱导的缺血性视网膜病变的小鼠的一只眼中眼内注射3μg表XXI的化合物且在对侧眼中注射赋形剂的结果。在出生后17天，与用赋形剂处理的眼的视网膜(图7B)相比，体内PECAM-1染色示出了用表XXI的化合物处理的眼睛的视网膜表面几乎没有新血管形成(图7A)。
图7C为示出了通过图像分析测量的经处理的眼与未经处理的眼的视网膜表面的视网膜新生血管形成的平均面积图。这些数据确证了用表XXI的化合物的眼内处理使得视网膜的新血管形成减少。
图8A至图8G示出了当从出生后15天起，对半合子rho/VEGF转基因小鼠每日皮下注射含0、3或10mg/kg表XXI的化合物的赋形剂的结果。在出生后21天，用荧光标记的葡聚糖灌注所述小鼠，然后通过荧光显微镜法检查视网膜铺片。显微照片图8A至8C示出了该实验的结果。用赋形剂处理的小鼠的视网膜显示出许多视网膜下新血管形成的芽(图8a)，而用3mg/kg表XXI的化合物处理的小鼠视网膜(图8B)或用10mg/kg表XXI的化合物处理的小鼠视网膜(图8C)具有较少的新血管形成芽。图8D为示出了通过图像分析测量的视网膜下新血管形成的平均面积的测量图。由图8D知，与用赋形剂处理的小鼠相比，用两种表XXI的化合物处理的视网膜下新血管形成的平均面积更小。图8E和8F为后续实验的显微照片，其中，对rho/VEGF小鼠的一只眼睛注射3μg表XXI的化合物，对另一只眼睛注射赋形剂。由这两张照片可知，用注射赋形剂的眼睛的网膜下新血管形成芽(图8E)多于用3μg表XXI的化合物注射的眼睛的网膜下新血管形成芽(图8F)。图8G为示出了通过图像分析测量的经处理的眼睛对比未经处理的眼睛的视网膜下新血管形成的平均面积的测量图。这些数据确证了用表XXI的化合物的眼内处理使得视网膜的新血管形成减少。
图9A和9B示出了当C57BL/6小鼠的每只眼中的三个位点通过激光凝结而使得布鲁赫膜(Bruch's membrane)破裂且然后每日接受两次皮下注射赋形剂(n＝8)、20mg/kg(n＝10)或40mg/kg(n＝10)表XXI的化合物(共14天)时的结果。在另一个实验中，激光7天后立即对小鼠(对于各自剂量，n＝6)的一只眼注射1、3或5μg表XXI的化合物且对对侧眼给予赋形剂。布鲁赫膜破裂14天后，用荧光标记的葡聚糖灌注小鼠并且通过荧光显微镜法检查脉胳膜铺片。图9A描述了用赋形剂处理的小鼠的脉络膜铺片示出了在布鲁赫膜破裂位点的大量脉络膜新生血管形成损害，而如图9B所示，在用20mg/kg表XXI的化合物处理的小鼠的脉络膜铺片中的脉络膜新生血管形成更少。
图9C示出了当成年C57BL/6小鼠的每只眼中的三个位点通过激光凝结而使得布鲁赫膜破裂且然后每日接受两次皮下注射赋形剂、20mg/kg表XXI的化合物或40mg/kg表XXI的化合物(共14天)时的结果。与用赋形剂处理的小鼠相比，在用20mg/kg或40mg/kg表XXI的化合物处理的小鼠中的脉络膜新生血管形成的平均面积显著更小。图9D示出了接受皮下注射3μg或5μg表XXI的化合物的小鼠(而不是接受注射1μg的小鼠)与经赋形剂注射的对侧眼相比，其脉络膜新生血管形成的平均面积显著减少。
图10A示出了rho/VEGF小鼠剥离的视网膜的显微照片，所述小鼠在出生后20天接受皮下注射3或10mg/kg表XXI的化合物或赋形剂，其在12小时后重复。在出生后21天，给予第三次注射，然后在2小时后处死小鼠、解剖视网膜、对白蛋白进行免疫荧光染色，然后通过用GSA凝集素复染色标记血管。由图10A的帧A-C可知，用10mg/kg表XXI的化合物处理的小鼠的视网膜中鲜见白蛋白免疫活性，而由图10A的帧D-F可知，经赋形剂处理的视网膜在新血管周围对白蛋白显示了明显的染色并且使得视网膜布满红色血丝。图10B为示出了与相应的对照小鼠相比，用3mg/kg或10mg/kg表XXI的化合物注射的小鼠的白蛋白染色的平均面积显著减少的图。
图11A和11B示出了对Tet/opsin/VEGF小鼠一天两次皮下注射3、10或50mg/kg表XXI的化合物或赋形剂并且在3天后每日额外皮下注射50mg/kg强力霉素(doxycycline)的结果。在额外的4天后，处死小鼠并且用Hoechst(蓝色)对穿过视神经的凝固的眼部进行染色且一些用抗PECAM-1(绿色)染色。由图11A的第1列可知，用赋形剂处理的两只不同的小鼠的Hoechst-染色的视网膜示出了完整的视网膜分离，且图11B的帧1示出了另一只用赋形剂处理的小鼠的PECAM-1染色视网膜显示出剥离的、无序的视网膜以及在视网膜外部具有严重的NV。
图11A的第2列示出了用10mg/kg表XXI的化合物处理的两只小鼠的经Hoechst染色的视网膜；其中一个显示出没有剥离且另一个示出了完全的剥离。图11B的第2列示出了用10mg/kg表XXI的化合物处理的小鼠的经PECAM-1染色的视网膜并且示出了连着的视网膜，然而在视网膜外部有显著的新血管形成。
图11A的第3列示出了用50mg/kg表XXI的化合物处理的两只不同小鼠的经Hoechst染色的视网膜显示出完全连着的视网膜；在图11B的帧3中，另一只经50mg/kg处理的小鼠的经PECAM-1染色的视网膜示出了连着的视网膜以及在视网膜外部没有新血管形成。
图11C为图像分析的结果图。所有经赋形剂处理的对照小鼠的视网膜具有完全或几乎完全的视网膜剥离。与经赋形剂处理的小鼠相比，在经增加剂量的表XXI的化合物处理的小鼠中存在视网膜剥离的剂量依赖性下降。所有经50mg/kg表XXI的化合物处理的小鼠具有完全连着的视网膜。
图12A示出了从出生后21天起用赋形剂处理的Rho/VEGF小鼠的视网膜新生血管形成且图12B示出了在经每日两次皮下给予10mg/kg表XXII的化合物的Rho/VEGF小鼠中的视网膜新生血管形成。图12C示出了每组在第27天视网膜新生血管形成的平均面积。
图13A示出了从出生后21天起用赋形剂局部处理的Rho/VEGF小鼠的视网膜新生血管形成且图13B示出了在每日三次经30mg/mL表XXII的化合物皮下局部处理的Rho/VEGF小鼠中的视网膜新生血管形成。图13C示出了每组在处理7天后视网膜新生血管形成的平均面积。
具体实施方式
通过参考以下公开主题的具体方面的详细描述及本说明书包含的实施例可更容易理解本说明书中描述的材料、化合物、组合物、物品和方法。在公开并描述本发明的材料、化合物、组合物、物品、装置和方法之前，应该理解以下描述的方面不限于特定的合成方法或特定的试剂，因为其理应可以变化。还应理解在本说明书中使用的术语仅出于描述具体方面的目的并且不意图限制。
此外，本说明书通篇还参考了不同的出版物。这些出版物的公开内容的全文以引用的方式纳入本申请中从而更加完整地描述与所公开的内容相关的技术状况。所公开的参考文献还以引用的方式将其中包含的物料单独并具体地纳入本说明书，所述物料在引用所依靠的句子中有所讨论。
一般定义
在本说明书及所附权利要求书中，将引用许多术语，其应该被定义为具有以下含义：
除非另有指定，本说明书中的所有百分比、比例和份数均以重量计。除非另有指定，所有温度均以摄氏度(℃)计。
“可药用的”意指不是生物材料或其他不合乎需要的材料，即所述材料可与相关活性化合物一起给予个体而不会引起临床上不可接受的生物效应或以有害的方式与包含其的药物组合物的任意其他组分相互作用。
在本说明书中，范围可以表示为从“约”一个具体值和/或至“约”另一个具体值。当表达这样的范围时，另一方面包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，当通过使用先行词“约”以近似值表示数值时，应理解所述具体值构成另一方面。还应理解每个范围的端点在与另一端点相关、以及与另一端点无关时均是有效的。
除非特别相反地说明，组分的重量百分比基于包含所述组分的制剂或组合物的总重量计。
本说明书中使用的“有效量”意指“一种或多种公开化合物在剂方面以及对于实现所希望或治疗结果所必要的时段有效的量”。有效量可根据本领域已知的因素变化，所述已知因素为例如疾病状态、年龄、性别、接受治疗的人或动物的体重。尽管本说明书的实施例中可描述具体的剂量方案，但是本领域的技术人员将理解所述剂量方案可以改变以提供最佳的治疗响应。例如，可以每日给予几个分次的剂量，或者所述剂量可随着治疗情况的紧急情况的指示按比例地减少。此外，必要时可频繁地给予本公开内容的组合物以实现治疗量。
本说明书中使用的“混合物(admixture)”或“掺合物(blend)”通常意指两种或多种不同组分的物理结合物。
本说明书中使用的“赋形剂”包括可以包含在一种或多种所公开的抑制剂中或与其结合的其他化合物，所述抑制剂不是治疗活性化合物或生物活性化合物。就其本身而言，赋形剂应当是药学或生物学上可接受的或相关的(例如，赋形剂对受试者通常应当是非毒性的)。“赋形剂”包括单独的这类化合物并且也意图包括多种赋形剂。
“HPTP beta”或“HPTP-β”在本说明书中交替使用，其为人蛋白酪氨酸磷酸酶β的缩写。
本说明书中使用的“赋形剂”包括可以包含在一种或多种所公开的抑制剂中或与其结合的其他化合物，所述抑制剂不是治疗活性化合物或生物活性化合物。就其本身而言，赋形剂应当是药学或生物学上可接受的或相关的(例如，赋形剂对受试者通常应当是非毒性的)。“赋形剂”包括单独的这类化合物并且也意图包括多种赋形剂。
本说明书中所用的“受试者”意指个体。因此，所述“受试者”可包括家养动物(例如猫、狗等)、家畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)、实验性动物(例如小鼠、兔、大鼠、豚鼠等)、以及鸟类。“受试者”还可包括哺乳动物，例如灵长类动物或人。
“减少”(reduce或该词的其他形式，例如“reducing”或“reduction”)意指事件或特征(例如血管渗漏)的减少。应理解其通常与一些标准值或期望值相关，换言之，其对于所参考的标准值或期望值是相关的但不总是必要的。
本说明书中使用的术语“治疗”(treat或该词的其他形式，例如“treating”或“treatment”)意指将本发明的化合物给药以缓和宿主的疾病或病症和/或减少、抑制或消除与病症相关的具体特征或事件(例如血管渗漏)。因此，术语“治疗”包括预防病症在宿主中发生(尤其当宿主易患所述疾病时，但仍然未确诊为该疾病)；抑制病症；和/或减轻或转变所述病症。迄今为止本发明的方法旨在预防疾病，应理解术语“预防”不要求完全挫败疾病状况。相反，本说明书中所用的术语“预防”指的是本领域技术人员识别易患病症的人群，进而可在发病之前给予本发明的化合物的能力。该术语不意味着完全避免所述疾病状态。
本发明公开的化合物通过抑制HPTP-β(及啮齿动物的等价物VE-PTP)来影响血管渗漏。除非另外指定，糖尿病性视网膜病包括非增殖性视网膜病变及增殖性视网膜病变的所有阶段。
本说明书和本说明的权利要求的通篇中，词“包括”(“comprise”及该词的其他形式，例如“comprising”和“comprises”)意指包括但不限于、并且不意图排除，例如其他添加剂、组分、整数或步骤。
除非上下文另外清楚地规定，本说明书及所附权利要求中所使用的单数形式“一”(“a”、“an”、“the”)包括了复数的指示物。因此，例如，提及“一种组合物”包括两种或多种这种组合物的混合物；提及“一种苯基氨基磺酸”包括两种或多种这种苯基氨基磺酸的混合物，提及“一种化合物”包括两种或多种这种化合物的混合物等。
“任选(optional或optionally)”意指随后所描述的事件或情况可发生或不可发生，并且本说明书包括所述事件或情况发生的实例以及不发生的实例。
在本说明书中，范围可以表示为从“约”一个具体值和/或至“约”另一个具体值。当表示这样的范围时，另一方面包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，当通过使用先行词“约”以近似值表示数值时，应理解所述具体值构成另一方面。还应理解每个范围的端点在与另一端点相关以及与另一端点不相关时均是有效的。还应理解本说明书公开了许多数值，并且每一数值在本说明书中除了公开数值自身外还公开了“约”具体值。例如，如果公开了数值“10”，那么也公开了“约10”。如本领域技术人员可适当地理解的，应理解如果公开了一个数值，那么也公开了“小于或等于”该数值、“大于或等于该数值”以及数值间可能的范围。例如，如果公开了数值“10”，那么也公开了“小于或等于10”以及“大于或等于10”。还应理解本申请通篇的数据以许多不同方式提供并且这些数据代表终点、起始点、数据点任意结合的范围。例如，如果公开了具体数据点“10”及具体数据点“15”，应理解除10和15之间外，也认为公开了大于、大于或等于、小于、小于或等于、以及等于10和15。还应理解也公开了两个具体单元之间的每个单元。例如，如果公开了10和15，那么也公开了11、12、13、14。
在本说明书通篇使用的以下化学层级用来描述本公开内容的范围并使其有效，以及用来具体指出和明确要求保护包括本公开内容的化合物的单元，然而，除非另外具体定义，本说明书中使用的术语与本领域普通技术人员所定义的一样。术语“烃基”代表任意基于碳原子的单元(有机分子)，所述单元任选含有一种或多种有机官能团，所述官能团包括无机原子(包括盐，尤其是羧酸盐、季铵盐)。在广义范围内，术语“烃基”为“无环烃基”和“环状烃基”类，所述术语用来将烃基单元分成环状和非环状类。
由于“环状烃基”单元涉及以下定义，其在环中可仅包含碳原子(即碳环和芳环)或在环中可包含一个或多个杂原子(即杂环和杂芳环)。对于“碳环”，在环中最低的碳原子数是3个碳原子：环丙基。对于“芳”环，在环中最低的碳原子数是6个碳原子：苯基。对于“杂环”，在环中最低的碳原子数是1个碳原子：二氮杂环丙烯基。环氧乙烷包含2个碳原子并且其为C2杂环。对于“杂芳”环，在环中最低的碳原子数是1个碳原子：1,2,3,4-四唑基。以下是本说明书中所用的术语“无环烃基”和“环状烃基”的非限制性描述。
A.取代和未取代的无环烃基：
出于本公开内容的目的，术语“取代和未取代的无环烃基”包括3类单元：
1)直链或支链烷基，其非限制性的实例包括：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)等；取代的直链或支链烷基，其非限制性实例包括羟甲基(C1)、氯甲基(C1)、三氟甲基(C1)、氨基甲基(C1)、1-氯乙基(C2)、2-羟乙基(C2)、1,2-二氟乙基(C2)、3-羧丙基(C3)等。
2)直链或支链烯基，其非限制性实例包括：乙烯基(C2)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丁烯-4-基(C4)等；取代的直链或直链烯基，其非限制性实例包括：2-氯乙烯基(2-chloroethenyl，也称为2-chlorovinyl)(C2)、4-羟基丁烯-1-基(C4)、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)、7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基(C9)等。
3)直链或支链炔基，其非限制性实例包括：乙炔基(C2)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、2-甲基-己-4-炔-1-基(C7)；取代的直链或去链炔基，其非限制性实例包括：5-羟基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C8)、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。
B.取代和未取代的环状烃基：
出于本公开内容的目的，术语“取代和未取代的环状烃基”包括5类单元：
1)术语“碳环”在本说明书中定义为“包括含3-20个碳原子的环，其中所述含于所述环的原子被限定为碳原子，此外每个环可独立地被一个或多个能够替代一个或多个氢原子的部分取代”。以下是“取代和未取代的碳环”的非限制性实例，其包括以下类别的单元：
i)具有单取代或未取代烃环的碳环，其非限制性的实例包括：环丙基(C3)、2-甲基环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、2,3-二羟基环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环戊二烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环庚基(C7)、环辛基(C8)、2,5-二甲基环戊基(C5)、3,5-二氯环己基(C6)、4-羟基环己基(C6)、3,3,5-三甲基环己-1-基(C6)。
ii)具有二个或多个取代或未取代的稠合烃环的碳环，其非限制性实例包括：八氢环戊二烯基(C8)、八氢-1H-茚基(C9)、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基(C9)、十氢薁基(C10)。
iii)取代或未取代的二环烃环的碳环，其非限制性实例包括：二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[3.1.1]庚基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、二环[2.2.2]辛基和二环[3.3.3]十一烷基。
2)术语“芳基”在本说明书中定义为“包含至少一个苯环或萘环的单元并且其中没有杂芳环或杂环与所述苯环或萘环稠合，此外每个环可独立地被一个或多个能够替代一个或多个氢原子的部分取代”。以下是“取代和未取代的芳环”的非限制性实例，其包括以下类别的单元：
i)C6或C10取代或未取代的芳环、取代或未取代的苯环和萘环，其非限制性实例包括：苯基(C6)、萘-1-基(C10)、萘-2-基(C10)、4-氟苯基(C6)、2-羟基苯基(C6)、3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-(N,N-二乙基氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、2,6-二叔丁基苯基(C6)、3-甲氧基苯基(C6)、8-羟基萘-2-基(C10)、4,5-二甲氧基萘-1-基(C10)、6-氰基萘-1-基(C10)。
ii)与1或2个饱和环稠合以提供C8-C20环体系的C6或C10芳环，其非限制性实例包括：二环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(C8)和2,3-二氢化茚基(C9)。
术语“杂环”(heterocyclic和/或heterocycle)在本说明书中定义为“包括一个或多个具有3-20个原子的环的单元，其中至少在一个环中的至少一个原子是杂原子，其选自氮(N)、氧(O)或硫(S)或N、O和S的混合物，并且此外其中所述含有杂原子的环还不为芳环”。以下是“取代和未取代杂环”的非限制性实例，其包括以下类别的单元：
i)具有含一个或多个杂原子的单环的杂环单元，其非限制性实例包括：二氮杂环丙烯基(C1)、氮杂环丙烯基(C2)、尿唑基(C2)、氮杂环丁基(C3)、吡咯烷基(C3)、咪唑烷基(C3)、噁唑烷基(C3)、异噁唑烷基(C3)、噻唑烷基(C3)、异噻唑烷基(C3)、噁噻唑烷酮基(oxathiazolidinonyl)(C3)、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)(C3)、乙内酰脲基(hydantoinyl)(C3)、四氢呋喃基(C4)、吡咯烷基(C4)、吗啉基(C4)、哌嗪基(C4)、哌啶基(C4)、二氢吡喃基(C5)、四氢吡喃基(C5)、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)(C5)、2,3,4,5-四氢-1H-吖庚因基(C6)、2,3-二氢-1H-吲哚(C8)、1,2,3,4-四氢喹啉(C9)。
ii)具有2个或多个环且其中一个环为杂环的杂环单元，其非限制性实例包括六氢-1H-吡咯里嗪基(C7)、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基(C7)、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基(C8)、1,2,3,4-四氢喹啉基(C9)、十氢-1H-环辛[b]吡咯基(C10)。
4)术语“杂芳基”在本说明书中定义为“包括一个或多个含5-20个原子的环，其中在至少一个环中的至少一个原子是杂原子，其选自氮(N)、氧(O)或硫(S)或N、O和S的混合物，并且此外其中所述含有杂原子的环的至少其中之一为芳环”。以下是“取代和未取代的杂环”的非限制性实例，其包括以下类别的单元：
i)含单环的杂环，其非限制性实例包括：1,2,3,4-四唑基(C1)、[1,2,3]三唑基(C2)、[1,2,4]三唑基(C2)、三嗪基(C3)、噻唑基(C3)、1H-咪唑基(C3)、噁唑基(C3)、异噁唑基(C3)、异噻唑基(C3)、呋喃基(C4)、噻吩基(C4)、嘧啶基(C4)、2-苯基嘧啶基(C4)、吡啶基(C5)、3-甲基吡啶基(C5)、4-二甲基氨基吡啶基(C5)。
ii)含有2个或多个稠环且其中之一为杂芳环的杂芳环，其非限制性实例包括：7H-嘌呤基(C5)、9H-嘌呤基(C5)、6-氨基-9H-嘌呤基(C5)、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基(C6)、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基(C6)、吡啶并[2,3-d]嘧啶(C7)、2-苯基苯并[d]噻唑基(C7)、1H-吲哚基(C8)、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基(C8)、喹喔啉基(C8)、5-甲基喹喔啉基(C8)、喹唑啉基(C8)、喹啉基(C9)、8-羟基-喹啉基(C9)、异喹啉基(C9)。
5)C1-C6范围的烃基单元(碳环单元、C6或C10芳基单元、杂环单元或杂芳基单元)，其通过C1-C6亚烷基单元于另一部分、单元、或分子的核连接。所述范围的环状烃基单元的非限制性实例包括具有下式的苄基C1-(C6)：
其中Ra任选为替代氢的一种或多种独立选定的取代基。其他实例包括其他的芳基单元，尤其是：(2-羟苯基)己基C6-(C6)；萘-2-基甲基C1-(C10)、4-氟苄基C1-(C6)、2-(3-羟苯基)乙基C2-(C6)，以及取代和未取代的C3-C10亚烷基碳环单元，例如，环丙基甲基C1-(C3)、环戊基乙基C2-(C5)、环己基甲基C1-(C6)；取代和未取代的C1-C10亚烷基-杂芳基单元包括在所述类别内，例如具有下式的2-甲基吡啶C1-(C6)单元：
其中Ra与上文定义相同。此外，C1-C12范围的环状烃基单元包括C1-C10亚烷基杂环单元和亚烷基-杂芳基单元，其非限制性实例包括吖丙啶基甲基C1-(C2)、噁唑-2-基甲基C1-(C3)。
出于本公开内容的目的，碳环为C3-C20；芳环为C6或C10；杂环为C1-C9；并且杂芳环为C1-C9。
出于本公开内容的目的，以及为了在定义本公开内容中提供一致性，将含单个杂原子的稠环单元以及螺环、二环等在本说明书中表征并归类为包含于对应于含杂原子的环的环族，尽管这样技术人员可以有不同的表征。例如，出于本公开内容的目的，具有下式的1,2,3,4-四氢喹啉：
被认为是杂环单元。出于本公开内容的目的，具有下式的6,7-二氢-5H-环戊并嘧啶：
被认为是杂芳基单元。出于描述本发明的目的，当稠环单元在饱和环(杂环)和芳环(杂芳环)中均含有杂原子时，所述芳环将主导并确定所述环在本说明书中所属的类型。例如，出于本公开内容的目的，具有下式的1,2,3,4-四氢-[1,8]萘吡啶被认为是杂芳基单元：
本说明书通篇使用术语“取代的”。所述术语“取代的”用于本说明书描述的单元，如“取代的单元或部分为无环或环状的烃基单元或部分，其具有一个或多个被如下定义的一个取代基或几个取代基取代的氢原子”。当取代氢原子时，所述单元能够同时取代烃基部分的一个氢原子、两个氢原子、或三个氢原子。此外，这些取代基可取代烃基部分上的两个氢原子以形成所述取代基、新的部分或单元。例如，需要单个氢原子替换的取代单元包括卤素、羟基等。两个氢原子替换物包括羰基、肟基等。来自相邻碳原子的两个氢原子的替换物包括环氧基等。三个氢原子替换物包括氰基等。本说明书通篇使用的术语“取代的”用于表示烃基部分(尤其是芳环、烷基链)，其可具有一个或多个被取代基取代的氢原子。例如，4-羟苯基是“取代的芳族碳环(芳环)”；(N,N-二甲基-5-氨基辛基是“取代的C8直链烷基单元”；3-胍基丙基是“取代的C3直链烷基单元”；以及2-羧基吡啶基是“取代的杂芳基单元”。
以下是可取代碳环、芳基、杂环或杂芳基单元上的氢原子的单元的非限制性实例：
i)C1-C12直链、支链或环状烷基、烯基、炔基；甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；
ii)取代或未取代的C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(在本说明书中还指萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；
iii)取代或未取代的C6或C10亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、萘-2-基甲基；
iv)取代或未取代的C1-C9杂环；如本说明书下文所述；
v)取代或未取代的C1-C9杂芳环；如本说明书下文所述；
vi)-(CR102aR102b)aOR101；例如，-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3；
vii)-(CR102aR102b)a C(O)R101；例如，-COCH3和-CH2COCH3、-COCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3、-CH2COCH2CH2CH3；
viii)-(CR102aR102b)aC(O)OR101；例如，-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3；
ix)-(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2；例如，-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2；
x)-(CR102aR102b)aN(R101)2；例如，-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-CH2NHCH3、-N(CH3)2和-CH2N(CH3)2；
xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；
xii)-(CRl02aRl02b)aCN；
xiii)-(CRl02aRl02b)aNO2；
xiv)–CHjXk；其中，X为卤素，指数j为0-2的整数，j+k＝3；例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3；
xv)-(CR102aR102b)aSR101；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5和-CH2SC6H5；
xvi)-(CR102aR102b)aSO2R101；例如，-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；以及
xvii)-(CR102aR102b)aSO3R101例如，-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5；
其中每个R101独立地为氢、取代或未取代的C1-C6直链、支链或环状烷基、苯基、苄基、杂环基或杂芳基；或两个R101单元可一起形成包含3-7个原子的环；R102a和R102b各自独立地为氢或C1-C4直链或支链烷基；指数“a”为0-4。
出于本公开内容的目的，术语“化合物”、“类似物”、“物的组合物”同样充分地代表彼此并且在本说明书通篇可交换使用。所公开的化合物包括所有的对映体形式、非对映体形式、盐等。
本说明书公开的化合物包括所有的盐形式，例如，碱性基团(尤其是胺)以及酸性基团(尤其是羧酸)的盐。以下是可与质子化的碱性基团形成阴离子的非限制性实例：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酸根、乳酸根、丁二酸根、丙二酸根、顺丁烯二酸根、丁二酸根、酒石酸根、反丁烯二酸根、柠檬酸根等。以下是可形成酸性基团的盐的阳离子的非限制性实例：铵、钠、锂、钾、钙、镁、铋、赖氨酸等。
所公开的化合物具有式(I)：
其中具有氨基单元的碳原子具有下式所示的(S)立体化学：
包含R和Z的单元可包括具有任意构型的单元，并且就其本身而论，所公开的化合物可为单一对映异构体、非对映异构体对，或其结合物。此外，所述化合物可作为盐或水合物分离。对于盐，所述化合物可包括多于一种阳离子或阴离子。对于水合物，可存在任意数目的水分子或其片断部分(例如，对于每个类似物的分子可存在小于1个水分子)。
R单元
R是具有下式的取代或未取代的噻唑基单元：
R2、R3和R4是取代基团，其可独立地选自各种含非碳原子的单元(例如，氢、羟基、氨基、卤素、硝基等)或有机取代单元(例如，本说明书所述的取代和未取代的无环和环状烃基单元)。所述含碳单元可包括1-12个碳原子，或1-10个碳原子或1-6个碳原子。
式(I)的化合物的实例包括其中R单元为具有下式噻唑-2-基单元的化合物：
其中R2和R3各自独立地选自：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链炔基；
v)取代或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5-7个原子的饱和或不饱和环；其中1-3个原子可任选为选自氧、氮和硫的杂原子。
以下是可取代R2和R3单元上的一个或多个氢原子的单元的非限制性实例。除本文中未描述的其他取代基之外，以下取代基各自独立地选自：
i)C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基、烯基、炔基；甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；
ii)取代或未取代的C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(在本说明书中还被称作萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；
iii)取代或未取代的C6或C10亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、萘-2-基甲基；
iv)取代或未取代的C1-C9杂环；如本说明书下文所述；
v)取代或未取代的C1-C9杂芳环；如本说明书下文所述；
vi)-(CR21aR21b)pOR20；例如，-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3；
vii)-(CR21aR21b)pC(O)R20；例如，-COCH3、-CH2COCH3、-COCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3；
viii)-(CR21aR21b)pC(O)OR20；例如，-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3；
ix)-(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2；例如，-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2；
x)-(CR21aR21b)pN(R20)2；例如，-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-CH2NHCH3、-N(CH3)2和-CH2N(CH3)2；
xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；
xii)-(CR21aR21b)pCN；
xiii)-(CR21aR21b)pNO2；
xiv)–(CHj’Xk’)hCHjXk；其中X为卤素，指数j为0-2的整数，j+k＝3；指数j’为0-2的整数，j’+k’＝2；指数h为0-6；例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、CH2CF3、CHFCF3、-CCl3或-CBr3；
xv)-(CR21aR21b)pSR20；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5和-CH2SC6H5；
xvi)-(CR21aR21b)pSO2R20；例如，-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；以及
xvii)-(CR21aR21b)pSO3R20例如，-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5；
其中每个R20独立地为氢、取代或未取代的C1-C4直链、C3-C4支链或C3-C4环状烷基、苯基、苄基、杂环基或杂芳基；或两个R20单元可一起形成含3-7个原子的环；R21a和R21b各自独立地为氢或C1-C4直链或C3-C4支链烷基；指数p为0-4。
式(I)化合物的实例包括具有下式的R单元：
其中R3为氢且R2为选自以下基团的单元：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、正戊基(C5)、1-甲基丁基(C5)、2-甲基丁基(C5)、3-甲基丁基(C5)、环丙基(C3)、正己基(C6)、4-甲基戊基(C6)和环己基(C6)。
式(I)的化合物的另一实例包括具有下式的R单元：
其中R2为选自以下基团的单元：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)；且R3为选自甲基(C1)或乙基(C2)的单元。R的该方面的非限制性实例包括4,5-二甲基噻唑-2-基、4-乙基-5-甲基噻唑-2-基、4-甲基-5-乙基噻唑-2-基和4,5-二乙基噻唑-2-基。
式(I)化合物的又一实例包括其中R3为氢且R2为取代的烷基单元的R单元，所述取代基选自：
i)卤素：-F、-Cl、-Br和-I；
ii)-N(R11)2；以及
iii)-OR11；
其中每个R11独立地为氢或C1-C4直链或C3-C4支链烷基。可取代R单元上的R2或R3氢原子的单元的非限制性实例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2Cl、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)。
其他可取代R单元上的R2或R3氢原子的单元的非限制性实例包括2,2-二氟环丙基、2-甲氧基环己基和4-氯环己基。
式(I)的化合物的R单元的又一实例包括其中R3为氢且R2为苯基或取代苯基的单元，其中R2单元的非限制性实例包括苯基、3,4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-环丙基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基，所述基团当纳入R的定义时提供以下R单元：4-苯基噻唑-2-基、3,4-二甲基苯基噻唑-2-基、4-叔丁基苯基噻唑-2-基、4-环丙基苯基噻唑-2-基、4-二乙基氨基苯基噻唑-2-基、4-(三氟甲基)苯基噻唑-2-基、4-甲氧基苯基噻唑-2-基、4-(二氟甲氧基)苯基噻唑-2-基、4-(三氟甲氧基)苯基噻唑-2-基、3-氯苯基噻唑-2-基、4-氯苯基噻唑-2-基和3,4-二氯苯基噻唑-2-基。
式(I)的化合物的仍又一实例包括以下的R单元，其中R2为选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基且R3为苯基或取代苯基。R单元的第一类的第五方面的R单元的非限制性实例包括4-甲基-5-苯基噻唑-2-基、4-乙基-5-苯基噻唑-2-基。
式(I)化合物的另外的又一实例包括其中R3为氢且R2为选自以下基团的取代或未取代的杂芳基单元的R单元：1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-5-基、[1,2,3]-三唑-4-基、[1,2,3]-三唑-5-基、[1,2,4]-三唑-4-基、[1,2,4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、[1,3,4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基和[1,3,4]噻二唑-2-基。
式(I)化合物的又一非限制性实例包括以下的R单元，其中R2为取代或未取代的噻吩-2-基，例如噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基和5-甲基噻吩-2-基。
式(I)化合物的仍又一非限制性实例包括以下的R单元，其中R2为取代或未取代的噻吩-3-基，例如噻吩-3-基、5-氯噻吩-3-基和5-甲基噻吩-3-基。
式(I)化合物的另一非限制性实例包括以下的R单元，其中R2和R3一起形成具有5-7个原子的饱和环或不饱和环。R单元的第一类的第六方面的非限制性实例包括5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-2-基、4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基。
式(1)化合物的又一实例包括具有下式噻唑-4-基或噻唑-5-基单元的R单元：
其中R4为选自以下的单元：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代或未取代的C2-C6直链或支链炔基；
v)取代或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代或未取代的C1-C9杂芳基；或
vii)取代或未取代的C1-C9杂环。
以下是可取代R4单元上的一个或多个氢原子的单元的非限制性实例。除本文中未描述的其他取代基之外，以下取代基各自独立地选自：
i)C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基、烯基、炔基；甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；
ii)取代或未取代的C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(在本说明书中还被称作萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；
iii)取代或未取代的C6或C10亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、萘-2-基甲基；
iv)取代或未取代的C1-C9杂环；如本说明书下文所述；
v)取代或未取代的C1-C9杂芳环；如本说明书下文所述；
vi)-(CR21aR21b)pOR20；例如，-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3；
vii)-(CR21aR21b)pC(O)R20；例如，-COCH3、-CH2COCH3、-COCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3；
viii)-(CR21aR21b)pC(O)OR20；例如，-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3；
ix)-(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2；例如，-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2；
x)-(CR21aR21b)pN(R20)2；例如，-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-CH2NHCH3、-N(CH3)2和-CH2N(CH3)2；
xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；
xii)-(CR21aR21b)pCN；
xiii)-(CR21aR21b)pNO2；
xiv)–(CHj’Xk’)hCHjXk；其中X为卤素，指数j为0-2的整数，j+k＝3；指数j’为0-2的整数，j’+k’＝2；指数h为0-6；例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、CH2CF3、CHFCF3、-CCl3或-CBr3；
xv)-(CR21aR21b)pSR20；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5和-CH2SC6H5；
xvi)-(CR21aR21b)pSO2R20；例如，-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；以及
xvii)-(CR21aR21b)pSO3R20例如，-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5；
其中每个R20独立地为氢、取代或未取代的C1-C4直链、C3-C4支链或C3-C4环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或两个R20单元可一起形成含3-7个原子的环；R21a和R21b各自独立地为氢或C1-C4直链或C3-C4支链烷基；指数p为0-4。
式(I)化合物的实例包括其中R4为氢的R单元。
式(I)化合物的又一实例包括以下的R单元，其中R4选自甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)。R的该方面的非限制性实例包括2-甲基噻唑-4-基、2-乙基噻唑-4-基、2-(正丙基)噻唑-4-基、2-(异丙基)噻唑-4-基。
式(I)化合物的仍又一实例包括其中R4为取代或未取代的苯基的R单元，其非限制性实例包括苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基。
式(I)化合物的又一实例包括其中R4为取代或未取代的杂芳基的R单元，其非限制性实例包括噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2,5-二甲基噻唑-4-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基。
5元环R单元的另一实例包括具有下式的取代或未取代的咪唑基单元：
咪唑基R单元的一个实例包括具有下式的咪唑-2-基：
其中R2和R3各自独立地选自：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代或未取代的C2-C6直链或支链炔基；
v)取代或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5-7个原子的饱和或不饱和环；其中1-3个原子可任选为选自氧、氮和硫的杂原子。
以下是可取代R2和R3单元上的一个或多个氢原子的单元的非限制性实例。除本文中未描述的其他取代基外，以下取代基各自独立地选自：
i)C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基、烯基、炔基；甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；
ii)取代或未取代的C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(在本说明书中也被称作萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；
iii)取代或未取代的C6或C10亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、萘-2-基甲基；
iv)取代或未取代的C1-C9杂环；如本说明书下文所述；
v)取代或未取代的C1-C9杂芳环；如本说明书下文所述；
vi)-(CR21aR21b)zOR20；例如，-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3；
vii)-(CR21aR21b)zC(O)R20；例如，-COCH3、-CH2COCH3、-COCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3；
viii)-(CR21aR21b)zC(O)OR20；例如，-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3；
ix)-(CR21aR21b)zC(O)N(R20)2；例如，-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2；
x)-(CR21aR21b)zN(R20)2；例如，-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-CH2NHCH3、-N(CH3)2和-CH2N(CH3)2；
xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；
xii)-(CR21aR21b)zCN；
xiii)-(CR21aR21b)zNO2；
xiv)–(CHj’Xk’)hCHjXk；其中X为卤素，指数j为0-2的整数，j+k＝3；指数j’为0-2的整数，j’+k’＝2；指数h为0-6；例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、CH2CF3、CHFCF3、-CCl3或-CBr3；
xv)-(CR21aR21b)zSR20；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5和-CH2SC6H5；
xvi)-(CR21aR21b)zSO2R20；例如，-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；以及
xvii)-(CR21aR21b)zSO3R20例如，-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5；
其中每个R20独立地为氢、取代或未取代的C1-C4直链、C3-C4支链或C3-C4环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或两个R20单元可一起形成含3-7个原子的环；R21a和R21b各自独立地为氢或C1-C4直链或C3-C4支链烷基；指数z为0-4。
R单元的一个实例包括其中具有下式的R单元的化合物：
其中R3为氢且R2为选自以下基团的单元：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)。
R单元的另一实例包括其中R2为选自以下基团的单元的化合物：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)且R3为选自甲基(C1)或乙基(C2)的单元。R的该方面的非限制性实例包括4,5-二甲基咪唑-2-基、4-乙基-5-甲基咪唑-2-基、4-甲基-5-乙基咪唑-2-基和4,5-二甲基咪唑-2-基。
R单元的实例包括其中R3为氢且R2为选择的取代的烷基单元的化合物，所述取代基选自：
i)卤素：-F、-Cl、-Br和-I；
ii)–N(R11)2；以及
iii)–OR11；
其中每个R11独立地为氢或C1-C4直链烷基或C3-C4支链烷基。
含R的该实施方案的单元的非限制性实例包括：-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2Cl、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)。
R单元的又一实例包括其中R3为氢且R2为苯基的单元。
R单元的仍又一实例包括其中R3为氢且R2为选自以下基团的杂芳基单元的单元：1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-5-基、[1,2,3]-三唑-4-基、[1,2,3]-三唑-5-基、[1,2,4]-三唑-4-基、[1,2,4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、[1,3,4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基和[1,3,4]噻二唑-2-基。
Z单元
Z为具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
v)取代或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷氧基；
vi)取代或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代或未取代的C1-C9杂芳环。
以下是可取代R1单元上的一个或多个氢原子的单元的非限制性实例。除本文中未描述的其他取代基外，以下取代基各自独立地选自：
i)C1-C12直链、C3-C12支链或C3-C12环状烷基、烯基、炔基；甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；
ii)取代或未取代的C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(在本说明书中也被称作萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；
iii)取代或未取代的C6或C10亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、萘-2-基甲基；
iv)取代或未取代的C1-C9杂环；如本说明书下文所述；
v)取代或未取代的C1-C9杂芳环；如本说明书下文所述；
vi)-(CR31aR31b)qOR30；例如，-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3；
vii)-(CR31aR31b)qC(O)R30；例如，-COCH3、-CH2COCH3、-COCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3；
viii)-(CR31aR31b)qC(O)OR30；例如，-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3；
ix)-(CR31aR31b)qC(O)N(R30)2；例如，-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2；
x)-(CR31aR31b)qN(R30)2；例如，-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-CH2NHCH3、-N(CH3)2和-CH2N(CH3)2；
xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；
xii)-(CR31aR31b)qCN；
xiii)-(CR31aR31b)qNO2；
xiv)–(CHj’Xk’)hCHjXk；其中X为卤素，指数j为0-2的整数，j+k＝3；指数j’为0-2的整数，j’+k’＝2；指数h为0-6；例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、CH2CF3、CHFCF3、-CCl3或-CBr3；
xv)-(CR31aR31b)qSR30；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5和-CH2SC6H5；
xvi)-(CR31aR31b)qSO2R30；例如，-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；以及
xvii)-(CR31aR31b)qSO3R30例如，-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5；
其中每个R30独立地为氢、取代或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或两个R30单元可一起形成含3-7个原子的环；R31a和R31b各自独立地为氢或C1-C4直链或C3-C4支链烷基；指数q为0-4。
R1单元的一个实例包括取代或未取代的苯基(C6芳基)单元，其中每个取代基独立地选自：卤素、C1-C4直链、支链烷基或环烷基、-OR11、-CN、-N(R11)2、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NO2和-SO2R11；每个R11独立地为氢；取代或未取代的C1-C4直链、C3-C4支链、C3-C4环状烷基、烯基或炔基；取代或未取代的苯基或苄基；或两个R11可一起形成含3-7个原子的环。
R1单元的另一实例包括选自以下的取代的C6芳基单元：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基和3,5-二甲氧基苯基。
R1单元的又一实例包括选自以下的取代或未取代的C6芳基单元：2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3,4-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2,3,6-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,3,4-三氯苯基、2,3,5-三氯苯基、2,3,6-三氯苯基、2,4,5-三氯苯基、3,4,5-三氯苯基和2,4,6-三氯苯基、
R1单元的又一实例包括选自以下的取代的C6芳基单元：2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、2,3,4-三甲基苯基、2,3,5-三甲基苯基、2,3,6-三甲基苯基、2,4,5-三甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2,3-二乙基苯基、2,4-二乙基苯基、2,5-二乙基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4-二乙基苯基、2,3,4-三乙基苯基、2,3,5-三乙基苯基、2,3,6-三乙基苯基、2,4,5-三乙基苯基、2,4,6-三乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基和4-异丙基苯基。
R1单元的仍另一实例包括选自以下的取代的C6芳基单元：2-氨基苯基、2-(N-甲基氨基)苯基、2-(N,N-二甲氨基)苯基、2-(N-乙基氨基)苯基、2-(N,N-二乙氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(N-甲基氨基)苯基、3-(N,N-二甲氨基)苯基、3-(N-乙基氨基)苯基、3-(N,N-二乙氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N,N-二甲氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基和4-(N,N-二乙氨基)苯基。
R1可包括杂芳基单元。C1-C9杂芳基单元的非限制性实例包括：
i)
ii)
iii)
iv)
v)
vi)
vii)
viii)
ix)
x)
xi)
xii)
xiii)
以及
xiv)
R1杂芳基单元可为取代的或未取代的。可取代氢的单元的实例包括选自以下的单元：
i)C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基和C3-C6环烷基；
ii)取代或未取代的苯基和苄基；
iii)取代或未取代的C1-C9杂芳基；
iv)-C(O)R9；和
v)-NHC(O)R9；
其中R9为C1-C6直链和支链烷基；C1-C6直链和C3-C6支链烷氧基；或-NHCH2C(O)R10；R10选自氢、甲基、乙基和叔丁基。
R1的一个实例涉及被烷基单元取代的单元，所述烷基单元选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
R1的另一实例包括被取代或未取代的苯基和苄基取代的单元，其中所述苯基和苄基取代基为选自以下一种或多种：
i)卤素；
ii)C1-C3烷基；
iii)C1-C3烷氧基；
iv)-CO2R11；和
v)-NHCOR16；
其中R11和R16各自独立地为氢、甲基或乙基。
R1的另一实例涉及被具有式-C(O)R9的羧基单元取代的苯基和苄基单元；R9选自甲基、甲氧基、乙基和乙氧基。
R1的又一实例包括被具有式-NHC(O)R9的酰胺单元取代的苯基和苄基单元；R9选自甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、叔丁基和叔丁氧基。
R1的又一实例包括被一个或多个氟或氯单元取代的苯基和苄基单元。
L单元
L为连接单元，其当指数n等于1时存在；但是当指数n等于0时不存在。L单元具有下式：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
其中Q和Q1各自独立地为：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)–SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-。
当指数y等于1时，存在Q。当指数y等于0时，不存在Q。当指数z等于1时，存在Q1。当指数z等于0时，不存在Q1。
R5a和R5b各自独立地为:
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代或未取代的C1-C6直链或C3-C6支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
其中R7a和R7b各自独立地为：
i)氢；或
ii)取代或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链烷基或C3-C6环烷基。
R8为：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链烷基或C3-C6环烷基；
iii)取代或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代或未取代的C1-C9杂芳基；或者
v)取代或未取代的C1-C9杂环。
R6a和R6b各自独立地为:
i)氢；或者
ii)C1-C4直链或C3-C4支链烷基。
指数t、w、x各自独立地为0-4。
以下是可取代R5a、R5b、R7a、R7b和R8单元上的一个或多个氢原子的单元的非限制性实例。除本文中未描述的其他取代基外，以下取代基各自独立地选自：
i)C1-C12直链、支链或环状烷基、烯基、炔基；甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；
ii)取代或未取代的C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(在本说明书中也被称作萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；
iii)取代或未取代的C6或C10亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、萘-2-基甲基；
iv)取代或未取代的C1-C9杂环；如本说明书下文所述；
v)取代或未取代的C1-C9杂芳环；如本说明书下文所述；
vi)-(CR41aR41b)rOR40；例如，-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3；
vii)-(CR41aR41b)rC(O)R40；例如，-COCH3、-CH2COCH3、-COCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3；
viii)-(CR41aR41b)rC(O)OR40；例如，-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3；
xiv)-(CR41aR41b)rC(O)N(R40)2；例如，-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2；
x)-(CR41aR41b)rN(R40)2；例如，-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-CH2NHCH3、-N(CH3)2和-CH2N(CH3)2；
xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；
xii)-(CR41aR41b)rCN；
xiii)-(CR41aR41b)rNO2；
xiv)–(CHj’Xk’)hCHjXk；其中X为卤素，指数j为0-2的整数，j+k＝3；指数j’为0-2的整数，j’+k’＝2；指数h为0-6；例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、CH2CF3、CHFCF3、-CCl3或-CBr3；
xv)-(CR41aR41b)rSR40；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5和-CH2SC6H5；
xvi)-(CR41aR41b)rSO2R40；例如，-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；以及
xvii)-(CR41aR41b)rSO3R40例如，-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5；
其中每个R40独立地为氢、取代或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或两个R40单元可一起形成含3-7个原子的环；R41a和R41b各自独立地为氢或C1-C4直链或C3-C4支链烷基；指数r为0-4。
L单元的一个方面涉及具有下式的单元：
-C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)-
其中R5a为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的苯基以及取代或未取代的杂芳基；并且指数x为1或2。
一个实施方案涉及具有下式的连接单元：
i)-C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O-；
ii)-C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O-；
iii)-C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O-；
iv)-C(O)[C(R5aH)]NHC(O)-；
v)-C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)-；或
vi)-C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)-；
其中R5a为：
i)氢；
ii)甲基；
iii)乙基；
iv)异丙基；
v)苯基；
vi)苄基；
vii)4-羟基苄基；
viii)羟基甲基；或
ix)1-羟基乙基。
当指数x等于1时，该实施方案提供以下L单元的非限制性实例：
当指数x等于2时，该实施方案提供以下L单元的非限制性实例：
L单元的另一实施方案包括以下的单元，其中Q为-C(O)-，指数x和z等于0，w等于1或2，第一R6a单元选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基和3,5-二甲氧基苯基；第二R6a单元为氢且R6b单元为氢。例如，具有下式的连接单元：
L的该实施方案的又一实例包括如上所述的第一R6a单元，其为如上所述的取代或未取代的杂芳基单元。
L的该实施方案的又一实例包括具有下式的单元：
-C(O)[C(R6aR6b)]w-
其中R6a和R6b为氢且指数w等于1或2；所述单元选自：
i)-C(O)CH2-；和
ii)-C(O)CH2CH2-。
L单元的另一实例包括具有下式的单元：
-C(O)[C(R5aR5b)]xC(O)-
其中R5a和R5b为氢且指数x等于1或2；所述单元选自：
i)-C(O)CH2C(O)-；和
ii)-C(O)CH2CH2C(O)-。
L单元的仍又一实例包括具有下式的单元：
-C(O)NH[C(R5aR5b)]wC(O)-；
其中R5a和R5b为氢且指数w等于0、1或2；所述单元选自：
i)-C(O)NH-；
ii)-C(O)NHCH2-；和
iii)-C(O)NHCH2CH2-。
L单元的仍又一实例包括具有下式的单元：
-SO2[C(R8aR8b)]w-；
其中R8a和R8b为氢或甲基且指数w等于0、1或2；所述单元选自：
i)-SO2-；
ii)–SO2CH2-；和
iii)–SO2CH2CH2-。
将所公开的化合物(类似物)编排成几个类别以协助技术人员实施用于制备没有在本文中明确示例的类似物的合理的合成策略。所编排的类别不意味着本文所描述的物质的任意组合物效力增加或下降。
上文描述的公开化合物包括所有可药用盐的形式。具有下式的化合物：
可形成盐，例如，氨基磺酸盐：
所述化合物还可以两性离子的形式存在，例如：
作为强酸盐，例如：
本公开内容的类别I的第一方面涉及以下的化合物，其中R为具有下式的取代或未取代的噻唑-2-基单元：
所述类别的一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：
其中R单元为噻唑-2-基单元，当其被取代时，其被R2和R3单元取代。R和R5a进一步描述于表I。
表I
在本公开内容的类别I的第一方面中包括的化合物可通过列于方案I以及描述于下文的实施例1的步骤制备。
方案1
试剂和条件：(a)(i)(异丁基)OCOCl，NMM，DMF；0℃，20min。
(ii)NH3；0℃反应30min。
试剂和条件：(b)Lawesson’s试剂，THF；rt，3hr。
试剂和条件：(c)CH3CN；回流，3hr。
试剂和条件：(d)Boc-Phe，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；rt，18hr。
试剂和条件：(e)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；rt，2hr。
实施例1
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基甲磺酸(5)
1-(S)-氨基甲酰基-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1)的制备：向2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸和N-甲基吗啉(1.1mL，9.65mmol)的0℃的DMF(10mL)溶液中滴加氯甲酸异丁酯(1.25mL，9.65mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后在0℃下将NH3(g)通入反应混合物30分钟。浓缩反应混合物并且将剩余物溶于乙酸乙酯中，依次用5％柠檬酸、水、5％NaHCO3、水和食盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空下浓缩得到剩余物，将该剩余物用EtOAc/石油醚的混合物研磨以得到2.2g(74％)作为白色固体的所需产物。
[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫代氨基甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯(2)的制备：向1-(S)-氨基甲酰基-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1)(0.400g，1.29mmol)的THF(10mL)溶液中加入Lawesson’s试剂(0.262g，0.65mmol)。将反应混合物搅拌3小时并浓缩得到剩余物，将该剩余物用硅胶纯化以得到0.350g(83％)所需产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.29(s，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(s，1H)，7.42(d，J＝8.4Hz，2H)，5.70(d，J＝7.2Hz，1H)，4.85(d，J＝7.2Hz，1H)，3.11-3.30(m，1H)，1.21(s，9H)。
1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺(3)的制备：将[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫代氨基甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯(2)(0.245g，0.753mmol)、1-溴-2-丁酮(0.125g，0.828mmol)在乙腈(5mL)中混合物回流3小时。将反应混合物冷却至室温，向溶液中加入乙酸乙酯，通过过滤除去形成的沉淀。将固体在真空下干燥以提供0.242g(90％收率)所需产物。ESI+MS 278(M+1)。
{1-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酰基]-2-苯乙基}氨基甲酸叔丁酯(4)的制备：在0℃下，向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基胺氢溴酸盐(3)(0.393g,1.1mmol)、(S)-(2-叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.220g,0.828mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.127g,0.828mmol)的DMF(10mL)溶液加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(EDCI)(0.159g,0.828mmol)，然后加入二异丙胺(0.204g,1.58mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物并且用EtOAc萃取。合并的有机相用1N盐酸水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和食盐水洗涤、Na2SO4干燥。真空除去溶剂以提供0.345g所需产物，其未经进一步纯化而使用。LC/MS ESI+525(M+1)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基甲磺酸(5)的制备：将{1-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酰基]-2-苯乙基}氨基甲酸叔丁酯(4)(0.345g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌2小时。通过CELITETM床过滤，减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(12mL)中，用SO3-吡啶(0.314g)处理。反应在室温下搅拌5分钟，随后加入7％的NH4OH水溶液(50mL)。然后浓缩混合物，将生成的残留物通过反相色谱纯化以提供0.222g作为铵盐的所需产物。1H NMR(CD3OD):δ7.50-6.72(m,10H),5.44-5.42(d,1H,J＝6.0Hz),4.34(s,1H),3.34-2.79(m,4H),2.83-2.76(q,2H,J＝7.2Hz),1.40(s,9H),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
所公开的抑制剂还可作为游离酸分离。该步骤的非限制性实例描述于本文的实施例4。
以下是包括在本公开内容的类别I的第一方面的该实施方案中的化合物的非限制性实例。
4-{(S)-2-[(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基甲磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.22-7.02(m,10H),5.39(s,1H),4.34(s,1H),3.24-2.68(m,6H),1.37(s,9H),1.30(t,3H,J＝7.5Hz)。
类别I的该方面的另一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：
其中R单元和R5a单元进一步描述于表II。
表II
该实施方案的化合物可根据列于上述方案I以及描述于实施例1中的步骤，通过在步骤(d)中用合适的Boc-β-氨基酸替换(S)-(2-叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酸来制备。
以下是根据该实施方案的化合物的非限制性实例。
{1-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基氨基甲酰基]-(S)-2-苯基乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.04-7.22(m,9H),5.45(s,1H),3.01-3.26(m,2H),2.60-2.88(m,4H),2.33(s,3H),1.30(s,9H)。
{1-[1-(4-苯基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基氨基甲酰基]-(S)-2-苯基乙基}甲基氨基甲酸叔丁酯：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.96-7.99(m,2H),7.48-7.52(m,3H),7.00-7.23(m,7H),6.89(s,1H),5.28(q,J＝7.5Hz,1H),4.33(t,J＝6.6Hz,1H),3.09-3.26(m,2H),3.34(dd,J＝13.2和8.4Hz,1H),2.82(dd,J＝13.2和8.4Hz,1H),1.38(s,9H)。
本公开内容的类别I的第二方面涉及其中R为具有下式的取代或未取代的噻唑-4-基的化合物：
所述类别的一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：
其中R单元和R5a单元进一步描述于表III。
表III
包括在本公开内容的类别I的第二方面内的化合物可通过列于方案II以及描述于下文的实施例2中的步骤制备。
方案II
试剂和条件：(a)(i)(异丁基)OCOCl，Et3N，THF；0℃，20min
(ii)CH2N2；室温3小时。
试剂和条件：(b)48％HBr，THF；0℃，1.5hr。
试剂和条件：(c)(i)硫代苯甲酰胺，CH3CN；回流，2hr。
(ii)Boc-Phe，HOBt，DIPEA，DMF；rt，18hr。
试剂和条件：(d)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；rt，12hr。
实施例2
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸(9)
(S)-[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯(6)的制备：向2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸(1.20g,4.0mmol)的0℃的THF(20mL)溶液中滴加三乙胺(0.61mL,4.4mmol)，随后加入氯甲酸异丁酯(0.57mL,4.4mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20分钟、然后过滤。在0℃下，用重氮甲烷(～16mmol)的乙醚溶液处理滤液。反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在真空下浓缩。将生成的残留物溶于EtOAc中，依次用水和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残留物用硅胶纯化(己烷/EtOAc 2:1)得到1.1g(82％)作为淡黄色固体的所需产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),5.39(s,1H),5.16(d,J＝6.3Hz,1H),4.49(s,1H),3.25(dd,J＝13.8和6.6,1H),3.06(dd,J＝13.5和6.9Hz,1H),1.41(s,9H)。
(S)-4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(7)的制备：向(S)-[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯(6)(0.350g,1.04mmol)的THF(5mL)溶液中滴加48％HBr水溶液(0.14mL,1.25mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌1.5小时然后在0℃下用饱和Na2CO3水溶液淬灭反应。用EtOAc(3x 25mL)萃取混合物并且将合并的有机萃取液用食盐水洗涤、干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩得到0.400g产物，其未经进一步纯化而直接用于下一步。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),5.06(d,J＝7.8Hz,1H),4.80(q,J＝6.3Hz,1H),4.04(s,2H),1.42(s,9H)。
(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基氨基-1-氧代-3-苯基丙-2基氨基甲酸叔丁酯(8)的制备：将硫代苯甲酰胺(0.117g,0.85mmol)和(S)-4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(7)(0.300g,0.77mmol)在乙腈(5mL)中的混合物回流2小时。将反应混合物冷却至室温，然后加入乙醚来沉淀中间体2-(硝基苯基)-(S)-1-(4-苯基噻唑-2-基)乙胺，所述中间体通过过滤作为溴酸盐分离出。将该溴酸盐连同二异丙基乙基胺(0.42mL,2.31mmol)、1-羟基苯并三唑(0.118g,0.79mmol)和(S)-(2-叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.212g,0.80mmol)一起溶于DMF(3mL)。在0℃下将混合物搅拌30分钟，然后室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物并且用EtOAc萃取。合并的有机相用1N盐酸水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和食盐水洗涤、用Na2SO4干燥。真空除去溶剂以提供0.395g(95％收率)所需产物，其未经进一步纯化而使用。LC/MS ESI+573(M+1)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸(9)的制备：将(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基胺基-1-氧代-3-苯基丙-2基氨基甲酸叔丁酯(8)(0.360g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌2小时。通过CELITETM床过滤、减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(12mL)中，用SO3-吡啶(0.296g)处理。反应在室温搅拌5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液(10mL)。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化生成的残留物以提供0.050g作为铵盐的所需产物。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.96-7.99(m,2H),7.48-7.52(m,3H),7.00-7.23(m,7H),6.89(s,1H),5.28(q,J＝7.5Hz,1H),4.33(t,J＝6.6Hz,1H),3.09-3.26(m,2H),3.34(dd,J＝13.2和8.4Hz,1H),2.82(dd,J＝13.2和8.4Hz,1H),1.38(s,9H)。
本公开内容的类别II的第一方面涉及以下的化合物，其中R为具有下式的取代或未取代的噻唑-4-基：
所述类别的一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：
其中R单元为噻唑-4-基单元，当其被取代时，其被R4单元取代。R和R5a进一步描述于表IV。
表IV
编号 R R5a
D76 噻唑-4-基 (S)-苄基
D77 2-甲基噻唑-4-基 (S)-苄基
D78 2-乙基噻唑-4-基 (S)-苄基
D79 2-丙基噻唑-4-基 (S)-苄基
D80 2-异丙基噻唑-4-基 (S)-苄基
D81 2-环丙基噻唑-4-基 (S)-苄基
D82 2-丁基噻唑-4-基 (S)-苄基
D83 2-叔丁基噻唑-4-基 (S)-苄基
D84 2-环己基噻唑-4-基 (S)-苄基
D85 2-(2，2，2-三氟乙基)噻唑-4-基 (S)-苄基
D86 2-(3，3，3-三氟丙基)噻唑-4-基 (S)-苄基
D87 2-(2，2-二氟环丙基)噻唑-4-基 (S)-苄基
D88 2-苯基噻唑-4-基 (S)-苄基
D89 2-(4-氯苯基)噻唑-4-基 (S)-苄基
D90 2-(3，4-二甲基苯基)噻唑-4-基 (S)-苄基
D91 2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基 (S)-苄基
D92 2-(噻吩-3-基)噻唑-4-基 (S)-苄基
D93 2-(3-氯噻吩-2-基)噻唑-4-基 (S)-苄基
D94 2-(3-甲基吩-2-基)噻唑-4-基 (S)-苄基
D95 2-(2-甲基噻唑-4-基)噻唑-4-基 (S)-苄基
D96 2-(呋喃-2-基)噻唑-4-基 (S)-苄基
D97 2-(吡嗪-2-基)噻唑-4-基 (S)-苄基
D98 2-[(2-甲基)吡啶-5-基]噻唑-4-基 (S)-苄基
D99 2-(4-氯苯磺酰基甲基)噻唑-4-基 (S)-苄基
D100 2-(叔丁基磺酰基甲基)噻唑-4-基 (S)-苄基
本公开内容的类别II的第二方面所包括的化合物可通过列于方案III中以及描述于下文的实施例3中的步骤制备。
方案III
试剂和条件：(a)(i)硫代丙酰胺，CH3CN；回流，2hr。
(ii)Boc-Phe，HOBt，DIPEA，DMF；rt，18hr。
试剂和条件：(b)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；rt，18hr。
实施例3
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-乙基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸(13)
(S)-1-[(S)-1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基-1-氧代-3-苯基丙酸-2-基氨基甲酸甲酯(12)的制备：将硫代丙酰胺(69mg，0.78mmol)和(S)-4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(7)(0.300g，0.77mmol)在乙腈(4mL)中的混合物回流2小时。将该混合物冷却至室温并且加入乙醚来沉淀中间体2-(硝基苯基)-1-(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)乙胺，所述胺通过过滤作为氢溴酸盐分离出。将该氢溴酸盐连同二异丙乙基胺(0.38mL，2.13mmol)、1-羟基苯并噻唑(107mg，0.71mmol)和(S)-(2-甲氧羰基氨基)-3-苯基丙酸(175mg，0.78mmol)一起溶于DMF(8mL)中。在0℃下将该混合物搅拌30分钟然后在室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物并且用EtOAc萃取。合并的有机相用1N盐酸水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和食盐水洗涤、用Na2SO4干燥。真空除去溶剂以提供0.300g(81％收率)所需产物，其未经进一步纯化而使用。LC/MS ESI+MS 483(M+1)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-乙基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸(13)的制备：将(S)-1-[(S)-1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基-1-氧代-3-苯基丙酸-2-基氨基甲酸甲酯(12)(0.300g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤、减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(12mL)中，用SO3-吡啶(223mg，1.40mmol)处理。反应在室温下搅拌5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液(12mL)。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化生成的残留物以提供25mg作为铵盐的所需产物。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.14-7.24(m，6H)，6.97-7.0(m，4H)，6.62(s，1H)，5.10-5.30(m，1H)，4.36(t，J＝7.2Hz，1H)，3.63(s，3H)，3.14(dd，J＝13.5和6.3Hz，1H)，2.93-3.07(m，5H)，2.81(dd，J＝13.5和6.3Hz，1H)，1.39(t，J＝7.8Hz，3H)。
在本公开内容的方法的另一个重复中，可通过采用下文描述的方法使化合物13以及本公开内容所包括的其他类似物作为游离酸分离。
试剂和条件：(a)H2：Pd/C，MeOH；rt，40hr。
试剂和条件：(b)SO3-吡啶，CH3CN；加热，45min。
实施例4
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸[游离酸形式](13)
{1-[2-(S)-(4-(S)-氨基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]氨基甲酰基}-2-苯基乙基}-氨基甲酸甲酯(12a)的制备：将(S)-1-[(S)-1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基-1-氧代-3-苯基丙酸-2-基氨基甲酸叔丁酯(12)(18.05g，37.4mmol，1当量)和Pd/C(10％Pd在C上，50％湿度，Degussa型E101NE/W，2.68g，15重量％)置于帕尔(Parr)氢化容器中，加入MeOH(270mL，15mL/g)以提供悬浮液。将该容器置于帕尔氢化装置中。用惰性的N2(3x20psi)对该容器进行充气/排真空过程，随后用H2(3x40psi)进行相同的步骤。用H2冲洗该容器并且在40psi H2下将容器振荡约40小时。将该容器排至真空，然后用N2(5x 20psi)净化气氛。过滤一小部分并且通过HPLC分析以确保转化完全。将悬浮液通过硅藻土垫过滤以除去催化剂，然后将均匀的黄色滤液通过旋转蒸发浓缩以提供16.06g(95％收率)作为棕黄色固体的所需产物，其未经进一步纯化而使用。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸(13)的制备：将在上述步骤中制备的{1-[2-(S)-(4-(S)-氨基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]氨基甲酰基}-2-苯基乙基}-氨基甲酸甲酯(12a)(10.36g，22.9mmol，1.0当量)置于100mLRBF中。加入乙腈(50mL，5mL/g)，并在室温下搅拌黄色悬浮液。在第二个500mL三口RBF中放置SO3·吡啶(5.13g，32.2mmol，1.4当量)和乙腈(50mL，5mL/g)，并在室温下搅拌白色悬浮液。将这两瓶悬浮液轻微地加热直至含有{1-[2-(S)-(4-(S)-氨基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]氨基甲酰基}-2-苯基乙基}-氨基甲酸甲酯的反应溶液的颜色变为橙红色(对于该实验通常为约44℃)。在35℃下将含该底物的溶液一次倒入SO3·吡啶的搅拌的悬浮液中。将生成的浑浊混合物剧烈搅拌(39℃)并同时使其缓慢地降至室温。搅拌45分钟后，通过HPLC确定反应完全。向橙色悬浮液中加入水(200mL,20mL/g)以提供pH为约2.4的橙黄色均匀溶液。在12分钟内缓慢加入浓H3PO4以使pH降至约1.4。在调节pH期间，形成了灰白色沉淀，将所述溶液在室温下搅拌1小时。过滤悬浮液，用滤液洗涤滤饼。在过滤器上风干滤饼过夜以提供10.89g(89％收率)作为棕黄色固体的所需产物。
以下是本公开内容的类别II的第二方面的其他非限制性实例。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：
1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.16-7.25(m,5H),6.97-7.10(m,4H),6.61(s,1H),5.00-5.24(m,1H),4.36(t,J＝7.2Hz,1H),3.64(s,2H),3.11-3.19(s,1H),2.92-3.04(s,2H),2.81(dd,J＝13.5和8.1Hz,1H),2.75(s,3H)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.16-7.29(m,5H),7.02-7.12(m,4H),6.83(s,1H),5.10-5.35(m,1H),3.52-3.67(m,3H),3.18-3.25(m,2H),3.05(q,J＝7.5Hz,2H),2.82-2.95(m,2H),2.65(s,3H),1.39(t,J＝7.5Hz,3H)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-异丙基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.16(d,1H,J＝8.7Hz),7.22-7.13(m,3H),7.07(d,1H,J＝8.4Hz),6.96(d,1H,J＝8.1Hz),6.62(s,1H),5.19(t,1H,J＝7.2Hz),4.36(t,1H,J＝7.8Hz),3.63(s,3H),3.08(1H,ABX中的A,J＝3.6,14.5Hz),2.99(1H,ABX中的B,J＝7.2,13.8Hz),2.85-2.78(m,1H),1.41(d,6H,J＝6.9Hz)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-环丙基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：(300MHz,CD3OD):δ7.15-7.02(m,5H),6.96-6.93(d,2H,J＝8.4Hz),6.86-6.83(d,2H,J＝8.3Hz),6.39(s,1H),5.01(t,1H,J＝5.0Hz),4.22(t,1H,J＝7.4Hz),3.51(s,3H),2.98-2.69(m,2H),2.22-2.21(m,1H),1.06-1.02(m,2H),0.92-0.88(m,2H)。
4-{(S)-2-{2-[(4-氯苯磺酰基)甲基]噻唑-4-基}-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.96-7.93(d,2H,J＝8.6Hz),7.83-7.80(d,2H,J＝8.6Hz),7.44-7.34(m,5H),7.29-7.27(d,2H,J＝8.4Hz),7.14-7.11(d,2H,J＝8.4Hz),6.97(s,1H),5.31(t,1H,J＝6.8Hz),5.22-5.15(m,2H),4.55(t,1H,J＝7.3Hz),3.84(s,3H),3.20-2.96(m,4H)。
4-{(S)-2-[2-(叔丁磺酰基甲基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.40-7.30(m,5H),7.21-7.10(m,4H),7.02(s,1H),5.37(t,1H,J＝6.9Hz),5.01-4.98(m,2H),4.51(t,1H,J＝7.1Hz),3.77(s,3H),3.34-2.91(m,4H),1.58(s,9H)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：(300MHz,DMSO-d6):δ7.96-7.99(m,2H),7.51-7.56(m,3H),7.13-7.38(m,6H),6.92-6.95(m,4H),5.11-5.16(m,1H),4.32-4.35(m,1H),3.51(s,3H),3.39-3.40(m,2H),3.09-3.19(m,1H),2.92-3.02(m,2H),2.75(dd,J＝10.5Hz和9.9Hz,1H)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：(300MHz,CD3OD):δ7.61-7.56(m,2H),7.25-7.01(m,10H),6.75(s,1H),5.24-5.21(q,1H,J＝7.2Hz),4.38(t,1H,J＝7.2Hz),3.60(s,3H),3.23-3.14(m,1H),3.08-3.00(m,2H),2.87-2.80(m,1H)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(3-氯噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：(300MHz,CD3OD):δ7.78-7.76(d,1H,J＝5.4Hz),7.36-7.14(m,10H),7.03(s,1H),5.39(t,1H,J＝6.9Hz),4.54(t,1H,J＝7.3Hz),3.80(s,3H),3.39-2.98(m,4H)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(3-甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：(300MHz,CD3OD):δ7.38(d,1H,J＝5.1Hz),7.15-6.93(m,10H),6.73(s,1H),5.17(t,1H,J＝6.9Hz),4.31(t,1H,J＝7.3Hz),3.57(s,3H),3.18-3.11(m,1H),3.02-2.94(m,2H),2.80-2.73(m,1H),2.46(s,3H)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(呋喃-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：(300MHz,CD3OD):δ7.54-7.46(m,1H),7.02-6.79(m,10H),6.55-6.51(m,1H),6.44-6.41(m,1H),5.02-5.00(q,1H,J＝6.4Hz),4.16-4.14(q,1H,J＝7.1Hz),3.43(s,3H),2.96-2.58(m,4H)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：(300MHz,MeOH-d4):δ8.27(d,J＝5.4Hz,1H),7.97(s,1H),6.99-7.21(m,8H),5.18-5.30(m,1H),4.30-4.39(m,1H),3.64(s,3H),3.20(dd,J＝14.1和6.6Hz,1H),2.98-3.08(m,2H),2.84(dd,J＝14.1和6.6Hz,1H),2.78(s,3H)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(2-吡嗪-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：(300MHz,MeOH-d4):δ9.34(s,1H),8.65(s,2H),8.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.00-5.16(m.9H),5.30(q,J＝7.2Hz,1H),4.41(t,J＝7.2Hz,1H),3.65(s,3H),3.23(dd,J＝13.8和6.9Hz,1H),2.98-3.13(m,2H),2.85(dd,J＝13.8和6.9Hz,1H)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：(300MHz,CD3OD):δ8.90(s,1H),8.19-8.13(m,1H),7.39-7.36(d,1H,J＝8.2Hz),7.07-6.88(m,9H),6.79(s,1H),5.17(t,1H,J＝7.0Hz),4.29(t,1H,J＝7.4Hz),3.54(s,3H),3.10-2.73(m,4H),2.53(s,3H)。
本公开内容的类别III涉及以下的化合物，其中R为具有下式的取代或未取代的噻唑-2-基：
所述类别的一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：
其中R单元为噻唑-2-基，当该噻唑-2-基被取代时，其被R2和R3单元取代。R和R5a单元进一步描述于表V。
表V
在本发明内容的类别III中所包括的化合物可通过列于方案IV以及描述于下文的实施例5中的步骤制备。
方案IV
试剂和条件：(a)Ac-Phe，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；rt，18hr.
试剂和条件：(b)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH.
实施例5
4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸(15)的制备
(S)-2-乙酰氨基-N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-3-苯基丙酰胺(14)的制备：在0℃下向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴酸盐(3)(0.343g,0.957mmol)、N-乙酰-L-苯丙氨酸(0.218g)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.161g)、二异丙基乙基胺(0.26g)的DMF(10mL)溶液加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(EDCI)(0.201g)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物并且用EtOAc萃取。合并的有机相用1N盐酸水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂以提供0.313g(70％收率)所需产物，其未经进一步纯化而使用。LC/MS ESI+525(M+1)。
4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-(4–乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸(15)的制备：将{(S)-2-乙酰胺基-N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-3-苯基丙酰胺(14)(0.313g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌2小时。通过CELITETM床过滤，减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(12mL)中，用SO3-吡啶(0.320g)处理。反应在室温下搅拌5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液(30mL)。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化生成的残留物以提供0.215g作为铵盐的所需产物。1H NMR(CD3OD):δ7.23-6.98(m,10H),5.37(t,1H),4.64(t,1H,J＝6.3Hz),3.26-2.74(m,6H),1.91(s,3H),1.29(t,3H,J＝7.5Hz)。
以下为本公开内容的类别III所包括的化合物的其他非限制性实例。
4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-(4–叔丁基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.22-7.17(m,5H),7.06(dd,J＝14.1,8.4Hz,4H),6.97(d,J＝0.9Hz,1H),5.39(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),4.65(t,J＝7.2Hz,1H),3.33-3.26(m,1H),3.13-3.00(m,3H),2.80(dd,J＝13.5,8.7Hz,1H),1.91(s,3H),1.36(s,9H)。
4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-[4–(噻吩-3-基)噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ8.58(d,J＝8.1Hz,1H),7.83-7.82(m,1H),7.57-7.46(m,3H),7.28-6.93(m,11H),5.54-5.43(m,1H),4.69-4.55(m,2H),3.41-3.33(m,1H),3.14-3.06(3H),2.86-2.79(m,1H),1.93(s,3H)。
本公开内容的类别IV的第一方面涉及以下的化合物，其中R为具有下式的取代或未取代的噻唑-2-基单元：
所述类别的一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：
其中R单元和R5a单元进一步描述于表VI。
表VI
在本公开内容的类别IV中包括的化合物可通过列于方案V中以及描述于下文的实施例6中的步骤制备。
方案V
试剂和条件：(a)Boc-Val；EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；rt，18hr.
试剂和条件：(b)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH，rt，2hr.
实施例6
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸(17)
(S)-1-[(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(16)的制备：在0℃下向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基胺氢溴酸盐(3)(0.200g，0.558mmol)、(S)-(2-叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.133g)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.094g)的DMF(5mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(EDCI)(0.118g)，随后加入二异丙胺(0.151g)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物并且用EtOAc萃取。合并的有机相用1N盐酸水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂以提供0.219g(82％收率)所需产物，其未经进一步纯化而使用。LC/MS ESI+477(M+1)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸(17)的制备：将(S)-1-[(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基]-3-甲基-1-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(16)(0.219g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌2小时。通过CELITETM床过滤，减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(5mL)中，用SO3-吡啶(0.146g)处理。反应在室温下搅拌5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液(30mL)。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化生成的残留物以提供0.148g作为铵盐的所需产物。1H NMR(CD3OD)：δ7.08(s，4H)，7.02(s，1H)，5.43(s，1H)，3.85(s，1H)，3.28-2.77(m，4H)，1.94(s，1H)，1.46(s，9H)，1.29(s，3H，J＝7.3Hz)，0.83(s，6H)。
以下为本公开内容的类别IV的第二方面的化合物的其他非限制性实例。
(S)-4-{2-[2-(叔丁氧羰基)乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.09-6.91(m,5H),5.30(t,1H,J＝8.4Hz),3.60-2.64(m,6H),1.34(s,9H),1.16(t,3H,J＝7.5Hz)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基)-4-甲基戊酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.19-7.00(m,4H),5.50-5.40(m,1H),4.13-4.06(m,1H),3.32(1H,ABX中的A,J＝7.5,18Hz),3.12(1H,ABX中的B,J＝8.1,13.8Hz),2.79(q,2H,J＝7.8,14.7Hz),1.70-1.55(m,1H),1.46(s,9H),1.33(t,3H,J＝2.7Hz),0.92(q,6H,J＝6,10.8Hz)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基)-4-甲基戊酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ8.06(d,1H,J＝8.4Hz),7.61-7.58(m,1H),7.57(s,1H),7.15(t,1H,J＝0.6Hz),7.09-6.98(m,6H),5.30-5.20(m,1H),4.10-4.00(m,1H),3.19-3.13(m,2H),1.63-1.55(m,2H),1.48-1.33(m,10H),0.95-0.89(m,6H)。
(S)-4-{2-[2-(叔丁氧羰基)乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.09-6.91(m,5H),5.30(t,1H,J＝8.4Hz),3.60-2.64(m,6H),1.34(s,9H),1.16(t,3H,J＝7.5Hz)。
类别IV的其他实施方案涉及具有下式的抑制剂：
其中R单元和R5a单元进一步描述于表VII。
表VII
类别IV的这一实施方案中包括的化合物可根据列于图表V以及描述于实施例6中的步骤，通过用相应的氨基甲酸甲酯替代Boc保护剂来制备。以下是该实施方案的非限制性实例。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧羰基)-4-甲基戊酰氨基]-2-[(S)-2-(4-乙基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.12-7.03(m,5H),6.84(d,1H,J＝8.4Hz),5.40(t,1H,J＝5.7Hz),4.16(t,1H,J＝6.3Hz),3.69(s,3H),3.61-3.55(m,1H),3.29-3.27(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.81(q,2H,J＝3.9,11.2Hz),1.66-1.59(m,1H),1.48-1.43(m,2H),1.31(t,3H,J＝4.5Hz),0.96-0.90(m,6H)。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(甲氧羰基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1HNMR(CD3OD):δ7.12-7.07(m,4H),7.03(s,1H),5.42(t,1H,J＝5.7Hz),3.83-3.68(q,2H,J＝11.4Hz),3.68(s,3H),3.34-3.04(m,2H),2.83-2.76(q,2H,J＝7.8Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-{2-[2-(叔丁氧羰基)乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.09-6.91(m,5H),5.30(t,1H,J＝8.4Hz),3.60-2.64(m,6H),1.34(s,9H),1.16(t,3H,J＝7.5Hz)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧羰基)-4-甲基戊酰氨基]-2-[(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ8.22(d,1H,J＝9Hz),7.62-7.57(m,H),7.15(t,1H,J＝0.6Hz),7.10-6.97(m,4H),5.30-5.20(m,1H),4.16-4.11(m,1H),3.67(s,2H),3.22(1H,ABX中的A,J＝6.9,13.5Hz),3.11(1H,ABX中的B,J＝7.8,13.6Hz),1.65-1.58(m,1H),1.50-1.45(m,2H),0.95-0.88(m,6H)。
本公开内容的类别IV涉及具有下式的化合物：
其中R为取代或未取代的噻吩-2-基或噻吩-4-基单元，R2的非限制性实例进一步描述于表VIII。
表VIII
本公开内容的类别IV所包括的化合物可通过下文列于图表VI以及描述于实施例7中的步骤制备。
方案VI
试剂和条件：(a)(i)CH3CN；回流，1.5hr.
(ii)Boc2O，吡啶，CH2Cl2；rt，2hr.
试剂和条件：(b)(i)H2：P/C，MeOH；回流
(ii)SO3-吡啶，NH4OH；rt，12hr.
实施例7
[1-(S)-(苯基噻唑-2-基)-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(19)
[2-4(4-硝基苯基)-1-(S)-(4-苯基噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(18)的制备：将[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫代氨甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁酯(2)(0.343g，1.05mmol)、2-溴苯乙酮(0.231g，1.15mmol)在乙腈(5mL)中的混合物回流1.5小时。减压下除去溶剂，将残留物重新溶解于CH2Cl2中，然后加入吡啶(0.24mL,3.0mmol)和Boc2O(0.24mL,1.1mmol)。将反应搅拌2小时，加入乙醚，通过过滤除去形成的沉淀。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩得到残留物，将该残留物经硅胶纯化得到0.176g(39％)所需产品ESI+MS 426(M+1)。
[1-(S)-(苯基噻唑-2-基)-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁酯(19)的制备：将[2-4(4-硝基苯基)-1-(S)-(4-苯基噻唑-2-基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(18)(0.176g,0.41mmol)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌12小时。通过CELITETM床过滤，减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(12mL)中，用SO3-吡啶(0.195g,1.23mmol)处理。反应在室温下搅拌5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液(10mL)。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化生成的残留物以提供0.080g作为铵盐的所需产物。1HNMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.93(d,J＝6.0Hz,2H),7.68(s,1H),7.46-7.42(m,3H),7.37-7.32(m,1H),7.14-7.18(m,3H),5.13-5.18(m,1H),3.40(dd,J＝4.5和15.0Hz,1H),3.04(dd,J＝9.6和14.1Hz,1H),1.43(s,9H)。
以下为本公开内容的类别IV的其他非限制性实例。
(S)-4-(2-(4-甲基噻唑-2-基)-2-新戊基氨基乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.31(s,4H),7.20(s,1H),5.61-5.56(m,1H),3.57-3.22(m,2H),2.62(s,3H),1.31(s,3H)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-新戊基氨基乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.12-7.14(m,4H),7.03(s,1H),5.38-5.46(m,1H),3.3-3.4(m,1H),3.08(dd,J＝10.2和13.8Hz,1H),2.79(q,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,9H)。
(S)-4-(2-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-2-新戊基氨基乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(s,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),5.29-5.37(m,1H),4.55(s,2H),3.30(dd,J＝4.8和13.5Hz,1H),2.99(dd,J＝10.5和13.5Hz,1H),0.93(s,9H)。
(S)-4-(2-(4-(乙氧羰基)噻唑-2-基)-2-新戊基氨基乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ8.30(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(s,4H),5.41-5.49(m,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.43(dd,J＝5.1和13.8Hz,1H),3.14(dd,J＝5.7和9.9Hz,1H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(s,9H)。
(S)-4-(2-(4-苯基噻唑-2-基)-2-新戊基氨基乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.94-8.01(m,3H),7.70(s,1H),7.42-7.47(m,2H),7.32-7.47(m,1H),7.13-7.20(m,3H),5.48-5.55(m,1H),3.50(dd,J＝5.1和14.1Hz,1H),3.18(dd,J＝10.2和14.1Hz,1H),1.17(s,9H)。
(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-新戊基氨基乙基)苯基氨基磺酸：1HNMR(CD3OD):δ7.96-7.93(d,1H,J＝8.1Hz),7.69(s,1H),7.51-7.49(d,2H,J＝7.9Hz),7.33(t,1H,J＝8.0Hz),7.14(s,4H),6.92-6.90(d,1H,J＝7.8Hz),5.50(t,1H,J＝5.1Hz),3.87(s,3H),3.50-3.13(m,2H),1.15(s,9H)。
(S)-4-(2-(4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-新戊基氨基乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ8.11-8.09(d,1H,J＝7.8Hz),7.96-7.93(d,1H,J＝8.4Hz),7.74(s,1H),7.18-7.16(m,4H),6.67-6.64(d,2H,J＝9.0Hz),5.55-5.47(m,1H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),3.52-3.13(m,2H),1.17(s,9H)。
(S)-4-(2-(4-苄基噻唑-2-基)-2-新戊基氨基乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.85(d,1H,J＝8.4Hz),7.38-7.20(m,4H),7.11-7.02(m,1H),7.00(s,1H),5.42-5.37(m,1H),4.13(s,2H),3.13-3.08(m,2H),1.13(s,9H)。
(S)-4-(2-(4-(噻吩-2-基甲基)噻唑-2-基)-2-新戊基氨基乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.88-7.85(d,1H),7.38-7.35(m,1H),7.10-7.01(m,4H),7.02(s,1H),5.45-5.38(m,1H),4.13(s,2H),3.13-3.05(m,2H),1.13(2,9H)。
(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-2-新戊基氨基乙基)苯基氨基磺酸：1HNMR(CD3OD):δ7.85(d,1H,J＝8.4Hz),7.25-7.20(m,1H),7.11-7.02(m,4H),7.01(s,1H),6.90-6.79(m,2H),5.45-5.40(m,1H),4.09(s,2H),3.79(s,3H),3.12-3.08(m,2H),1.10(s,9H)。
(S)-4-(2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-2-基)噻唑-2-基)-2-新戊基氨基乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.53(s,1H),7.45(s,1H),7.42-7.40(d,1H,J＝8.4Hz),7.19-7.15(m,4H),6.91-6.88(d,2H,J＝8.4Hz),5.51-5.46(m,1H),4.30(s,4H),3.51-3.12(m,2H),1.16(s,9H)。
(S)-4-(2-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)-2-新戊基氨基乙基)苯基氨基磺酸：1HNMR(CD3OD):δ7.63-7.60(d,2H,J＝7.1Hz),7.49-7.35(m,3H),7.14(s,4H),5.43-5.38(m,1H),3.42-3.09(m,2H),2.49(s,3H),1.14(s,9H)。
(S)-4-(2-(4-(联苯-4-基)噻唑-2-基)-2-新戊基氨基乙基)苯基氨基磺酸：1HNMR(CD3OD):δ8.04-8.01(m,2H),7.72-7.66(m,5H),7.48-7.35(m,3H),7.15(s,4H),5.50(t,1H,J＝5.0Hz),3.57-3.15(d,2H),1.16(s,9H)。
(S)-4-(2-(叔丁氧羰基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)-苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,D2O):δ6.99-7.002(m,4H),6.82(s,1H),2.26(dd,J＝13.8和7.2Hz,1H),2.76(dd,J＝13.8和7.2Hz,1H),2.48(s,3H),1.17(s,9H)。
(S)-4-(2-(叔丁氧羰基)-2-(4-丙基噻唑-2-基)-苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.18-7.02(m,5H),5.06-5.03(m,1H),3.26(dd,J＝13.8,4.8Hz,1H),2.95(dd,J＝13.8,9.3Hz,1H),2.74(dd,J＝15.0,7.2Hz,2H),1.81-1.71(m,2H),1.40(s,7H),1.33(bs,2H),0.988(t,J＝7.5Hz 3H)。
(S)-4-(2-(叔丁氧羰基)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.12(s,4H),7.01(s,1H),5.11-5.06(m,1H),3.32-3.25(m,1H),2.96(m,1H),1.42(s,8H),1.38(s,9H),1.32(s,1H)。
(S)-4-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.36(s,1H),7.14-7.05(m,4H),5.06(dd,J＝9.0,5.1Hz,1H),4.55(s,2H),3.42(s,3H),3.31-3.24(m,1H),2.97(dd,J＝13.8,9.9Hz,1H),1.47-1.31(m,9H)。
(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基)-2-(4-2-羟基甲基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.22-7.25(m,1H),7.09-7.15(m,4H),5.00-5.09(m,1H),4.32-4.35(m,1H),3.87(t,J＝6.6Hz,2H),3.23-3.29(m,1H),3.09-3.18(m,1H),2.98(t,J＝6.6Hz,2H),1.41(s,9H)。
(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基)-2-(4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)-噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.29(s,1H),7.09-7.16(m,4H),5.04-5.09(m,1H),4.20(q,J＝6.9Hz,2H),3.84(s,2H),3.30(dd,J＝4.8和14.1Hz,1H),2.97(dd,J＝9.6Hz和13.8Hz,1H),1.41(s,9H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
(S)-4-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.31(s,1H),7.01-7.16(m,4H),5.04-5.09(m,1H),4.01(s,2H),3.78(s,2H),3.74(s,3H),3.29(dd,J＝5.1和13.8Hz,1H),2.99(dd,J＝9.3和13.8Hz,1H),1.41(s,9H)。
(S)-4-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(2-(新戊酰氧基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,D2O):δ6.95(s,4H),6.63(s,1H),2.94(dd,J＝13.5和4.8Hz,1H),2.75(dd,J＝13.5和4.8Hz,1H),1.16(s,9H),1.13(s,9H)。
(S)-4-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.98(s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,2H),7.46-7.35(m,4H),7.14(s,4H),5.09(bs,1H),3.07-2.99(m,2H),1.43(s,9H)。
4-((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑基-2-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.28(s,1H),8.22-8.19(m,1H),7.89(s,1H),7.65(d,J＝5.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(s,4H),5.17-5.14(m,1H),3.43-3.32(m,1H),3.05(dd,J＝14.1,9.6Hz,1H),1.42(s,9H)。
(S)-4-(2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.98(s,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.46-7.35(m,4H),7.14(s,4H),5.09(bs,1H),3.07-2.99(m,2H),1.43(s,9H)。
(S,S)-(2-{2-[2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基]噻唑-4-基}乙酰基氨基)-3-苯基丙酸甲酯：1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ6.85-6.94(m,9H),6.64(s,1H),4.83(s,1H),4.54-4.58(m,1H),3.49(s,3H),3.39(s,2H),2.80-2.97(m,1H),2.64-2.78(m,1H),1.12(s,9H)。
(S)-1-[1-{1-氧代-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰基)乙基]-1H-1λ4-噻唑-2-基}-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯：1H NMR(300MHz,MeOH-d4):δ7.22-7.75(m,2H),7.62-7.69(m,2H),7.55(s,1H),7.10-7.20(m,5H),5.25(m,1H),4.27-4.36(m,1H),4.11-4.21(m,1H),3.33-3.44(m,4H),2.84-2.90(m,1H),1.33(s,9H)。
4-(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-2-(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.84(dd,J＝3.0,1.5Hz,1H),7.57-7.55(m,2H),7.47(dd,J＝4.8,3.0Hz,1H),7.15(s,4H),5.15-5.10(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.01(dd,J＝14.1,9.6Hz,1H),1.42(s,8H),1.32(s,1H)。
(S)-4-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-2-(叔丁氧羰基)乙基)苯基氨基磺酸：1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.86-7.82(m,2H),7.42(t,2H,J＝7.1Hz),7.33(t,1H,J＝8.2Hz),7.02(s,4H),5.10-5.05(m,1H),2.99-2.91(m,2H),1.29(s,9H)。
(S)-4-(2-叔丁氧羰基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,D2O):δ6.99-7.002(m,4H),6.82(s,1H),2.26(dd,J＝13.8和7.2Hz,1H),2.76(dd,J＝13.8和7.2Hz,1H),2.48(s,3H),1.17(s,9H)。
本公开说明的类别V的第一方面涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)化合物：
其中R1、R2、R3、L进一步描述于下表IX。
表IX
本公开内容的类别V的第一方面所包括的化合物可通过列于下文方案VII以及描述于实施例8中的步骤制备。
方案VII
试剂和条件：(a)C6H4CO2H，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；rt，18hr.
试剂和条件：(b)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH，rt，18hr.
实施例8
{4-[2-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-苯基乙酰氨基)乙基]苯基}氨基磺酸(21)
N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基乙酰胺(20)的制备：在0℃下向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴酸盐(3)(0.393g,1.1mmol)、苯乙酸(0.190g,1.4mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.094g,0.70mmol)的DMF(10mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(EDCI)(0.268g,1.4mmol)，然后加入三乙胺(0.60mL,4.2mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物并且用EtOAc萃取。合并的有机相用1N盐酸水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和食盐水洗涤、用Na2SO4干燥。真空除去溶剂以获得0.260g(60％收率)所需产物，其未经进一步纯化而使用。ESI+MS 396(M+1)。
4-[2-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-苯基乙酰氨基)乙基]苯基}氨基磺酸(21)的制备：将N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基乙酰胺(20)(0.260g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤，减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(12mL)中，用SO3-吡啶(0.177g,1.23mmol)处理。反应在室温下搅拌5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液(10mL)。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化生成的残留物以提供0.136g作为铵盐的所需产物。1H NMR(CD3OD):δ8.60(d,1H,J＝8.1Hz),7.33-7.23(m,3H),7.16-7.00(m,6H),5.44-5.41(m,1H),3.28(1H,ABX中的A，通过溶剂观察),3.03(1H,ABX中的B,J＝14.1,9.6Hz),2.80(q,2H,J＝10.5,7.8Hz)1.31(t,3H,J＝4.6Hz)。
以下是本公开内容的类别V的第一方面的非限制性实例。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-氟苯基)乙酰氨基)乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ8.65(d,1H,J＝8.4Hz),7.29-7.15(m,1H),7.13-7.03(m,7H),5.46-5.42(m,1H),3.64-3.51(m,2H),3.29(1H),3.04(1H,B of ABX,J＝13.8,9.6Hz),2.81(q,2H,J＝15.6,3.9Hz),1.31(t,3H,J＝7.8Hz)。19F NMR(CD3OD)δ43.64。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-氟苯基)乙酰氨基)乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ8.74(d,1H,J＝8.4Hz),7.32(q,1H,J＝6.6,14.2Hz),7.10-6.91(m,8H),5.47-5.40(m,1H),3.53(s,2H),3.30(1H),3.11(1H,ABX中的B,J＝9.6,14.1Hz),2.80(q,2H,J＝6.6,15.1Hz),1.31(t,3H,J＝7.8Hz)。19F NMRδ47.42。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2,3-二氟苯基)乙酰氨基)乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.16-7.05(m,5H),6.85-6.80(m,1H),5.48-5.43(m,1H),3.63(s,2H),3.38(1H,ABX中的A，通过溶剂观察),3.03(1H),2.80(q,H,J＝15.1,7.8Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3,4-二氟苯基)乙酰氨基)乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ8.75(d,1H,J＝7.8Hz),7.23-7.04(m,6H),6.88-6.84(m,1H),5.44-5.40(m,1H),3.49(s,2H),3.34(1H),3.02(1H,ABX中的B,J＝14.1,9.9Hz),2.80(q,2H,J＝15.1,7.8Hz),1.31(t,1H,J＝7.5Hz).19F NMR(CD3OD)δ22.18,19.45。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-氯苯基)乙酰氨基)乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.39-7.36(m,1H),7.27-7.21(m,2H),7.15-6.98(m,5H),5.49-5.44(m,1H),3.69(d,2H,J＝11.7Hz),3.32(1H),3.04(1H,ABX中的B,J＝9.3,13.9Hz),2.80(q,2H,J＝7.8,15.3Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰氨基)乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.33-7.23(m,3H),7.13-7.03(m,5H),5.43(q,1H,J＝5.1,9.6Hz),3.51(s,2H),3.29(1H),3.03(1H,ABX中的B,J＝9.9,14.1Hz),2.80(q,2H,J＝7.5,15Hz),1.31(t,3H,J＝7.8Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-羟基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.16-7.08(m,3H),7.03-7.00(m,3H),6.70-6.63(m,2H),5.42-5.40(m,1H),3.44(s,2H),3.28(1H,ABX中的A，通过溶剂观察),3.04(ABX中的B,J＝14.1,9.6Hz),2.89(q,2H,J＝15,7.5Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ8.00(d,1H,J＝7.8Hz),7.26(t,1H,J＝13.2Hz),7.09-7.05(m,4H),7.01(s,1H),6.91-6.89(m,4H),5.44-5.39(m,1H),3.71(s,3H),3.52(s,2H),3.26(1H,ABX中的A,J＝14.1,5.1Hz),3.06(1H ABX中的B,J＝13.8,8.4Hz),2.80(q,2H,J＝8.1,15.6Hz),1.31(t,3H,J＝1.2Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ8.58(d,1H,J＝8.1Hz),7.21(t,1H,J＝7.8Hz),7.12-7.02(m,4H),6.81(s,2H),6.72(d,1H,J＝7.5Hz),5.45-5.40(m,1H),3.79(s,3H),3.50(s,2H),3.29(1H,ABX中的A，通过溶剂观察),3.08(1H,ABX中的B,J＝11.8,5.1Hz),2.80(q,2H,J＝15,7.5Hz),1.31(t,3H,J＝6.6Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-苯基丙酰氨基)乙基)苯基)氨基磺酸：1HNMR(CD3OD):δ8.56(d,1H,J＝8.4Hz),7.25-6.98(m,9H),5.43-5.38(m,1H),3.26(1H,ABX中的A,J＝14.1,9.6Hz),2.97(1H,ABX中的B,J＝10.9,3Hz),2.58-2.76(m,3H),2.98(q,2H,J＝13.8,7.2Hz),1.29(t,3H,J＝8.7Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.12-7.03(m,3H),6.91(d,1H,J＝8.4Hz),6.82(s,1H),6.66(d,1H,J＝2.1Hz),6.63(d,1H,J＝2.1Hz),5.43(m,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.45(s,2H),3.30(1H),3.03(1H,B of ABX,J＝14.1,9.6Hz),2.79(q,2H,J＝15.1,7.2Hz),1.30(t,3H,J＝7.2Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2,3-二甲氧基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ8.31(d,1H,J＝7.8Hz),7.11-6.93(m,6H),6.68(d,1H,J＝7.5Hz),5.49-5.40(m,1H),3.87(s,3H),3.70(s,3H),3.55(s,2H),3.26(1H,ABX中的A，通过溶剂观察),3.06(1H,ABX中的B,J＝13.9,9Hz),2.80(q,2H,J＝14.8,7.5Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.27-7.18(m,3H),7.13-7.08(m,5H),7.01(s,1H),5.39(q,1H,J＝5.1,9.4Hz),3.28(1H,ABX中的A,J＝5.1,14.1Hz),2.97(1H,ABX中的B,J＝9.3,13.9Hz),2.88-2.76(m,4H),2.50(t,2H,J＝8.1Hz),1.31(t,3H,J＝7.8Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.18-7.08(m,6H),6.92(d,1H,J＝8.1Hz),6.82(t,1H,J＝7.5Hz),5.40-5.35(m,1H),3.25(1H,ABX中的A,J＝15,5.4Hz),3.00(1H,ABX中的B,J＝10.5,7.5Hz),2.88-2.76(m,4H),2.47(q,2H,J＝9.1,6Hz),1.31(t,3H,J＝7.8Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.19-7.00(m,5H),6.75(s,1H),6.73(s,1H),5.42-5.37(m,1H),3.76(s,3H),3.25(1H,ABX中的A,J＝13.9,5.4Hz),2.98(1H,ABX中的B,J＝14.1,9.6Hz),2.86-2.75(m,4H),2.48(q,2H,J＝11.7,1.2Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.13-6.99(m,7H),6.82-6.78(m,2H),5.42-5.37(m,1H),3.33(s,3H),3.23(1H),2.97(1H,ABX中的B,J＝13.3,11.4Hz),2.83-2.75(m,4H),2.49(q,2H,J＝6.4,3.3Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.14(s,4H),7.08(s,1H),5.56-5.51(m,1H),4.34(d,2H,J＝16.2Hz),3.88(d,2H,J＝17.6Hz),3.59-3.40(m,3H),3.26-3.14(m,3H),2.98(1H,ABX中的B,J＝10.8,13.9Hz),2.82(q,2H,J＝6.9,15Hz),1.32(t,3H,J＝7.5Hz),1.21(t,3H,J＝7.2Hz)。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(5-甲基-2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.13(s,1H),7.06-7.02(m,4H),6.95(s,1H),5.42-5.31(m,1H),4.43-4.18(dd,2H,J＝16.5Hz),3.24-2.93(m,2H),2.74-2.69(q,2H,J＝7.3Hz),1.79(s,3H),1.22(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-酰氨基)乙基)苯基)氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.25(d,1H,J＝6.5Hz),7.13(s,1H),7.06(d,2H,J＝8.5Hz),7.00(d,2H,J＝8.5Hz),6.91(s,1H),6.76(d,1H,J＝8.1Hz),5.90(s,2H),5.48(q,1H,J＝5.0Hz),3.32-3.24(m,2H),3.07-2.99(m,2H),2.72(q,2H,J＝7.5Hz),1.21(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2,5-二甲基噻唑-4-基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.10-7.01(m,5H),5.41(t,1H,J＝6.9Hz),3.58(s,2H),3.33-3.01(m,2H),2.82-2.75(q,2H,J＝7.5Hz),2.59(s,3H),2.23(s,3H),1.30(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-{2-(4-甲基噻唑-2-基)-2-[2-(2,5-二甲基噻唑-4-基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ8.71-8.68(d,1H,J＝8.4Hz),7.10-7.03(m,4H),7.01(s,1H),5.41(m,1H),3.59(s,1H),3.34-2.96(m,2H),2.59(s,3H),2.40(s,3H),2.23(s,3H)。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[3-噻唑-2-基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.67-7.65(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.14-7.08(m,4H),7.04(s,1H),5.46-5.41(q,1H,J＝5.1Hz),3.58(s,2H),3.30-3.25(m,3H),3.02-2.67(m,5H),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.04-6.91(m,6H),5.32(t,1H,J＝5.4Hz),3.25-2.90(m,2H),2.71-2.61(m,4H)1.93(s,2H)1.22-1.14(m,6H)。
本公开内容的类别V的第二方面涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)化合物：
其中R1、R4、L在文中进一步定义于下文表X。
表X
本公开内容的类别V的第二方面所包括的化合物可通过下文中列于方案VIII以及描述于实施例9中的步骤制备。
试剂和条件：(a)CH3CN；回流5hr.
试剂和条件：(b)(3-Cl)C6H4CO2H，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；rt，18hr.
试剂和条件：(c)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH，rt，18hr.
实施例9
(S)-4-(2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基-2-(3-氯苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸(24)
(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙胺氢溴酸盐(22)的制备：将(S)-4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(7)(7.74g，20mmol)和噻吩-2-硫代羟酸酰胺(3.14g，22mmol)在乙腈(200mL)中的混合物回流5小时。将反应混合物冷却至室温，向该溶液中加入乙醚(50mL)。通过过滤收集形成的沉淀。真空干燥固体得到7.14g(87％收率)所需产物。ESI+MS 332(M+1)。
2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}乙酰胺(23)的制备：在0℃下向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙胺氢溴酸盐(22)(0.41g，1mmol)、3-氯苯乙酸(0.170g，1mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.070g，0.50mmol)的DMF(5mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(EDCI)(0.190g，1mmol)，然后加入三乙胺(0.42mL，3mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物并且用EtOAc萃取。合并的有机相用1N盐酸水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂以提供0.290g(60％收率)所需产物，其未经进一步纯化而使用。ESI-MS 482(M-1)。
(S)-4-(2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基-2-(3-氯苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸(24)的制备：将2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}乙酰胺(23)(0.290g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤，减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(12mL)中，用SO3-吡啶(0.157g)处理。反应在室温下搅拌5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液(10mL)。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化生成的残留物以获得0.078g作为铵盐的所需产物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.61(d,1H,J＝3.6Hz),7.58(d,1H,J＝5.1Hz),7.41-7.35(m,1H),7.28-7.22(m,2H),7.18-6.98(m,6H),5.33(t,1H,J＝6.6Hz),3.70(d,2H,J＝3.9Hz),3.23(1H,ABX中的A,J＝6.6,13.8Hz),3.07(1H,ABX中的B,J＝8.1,13.5Hz)。
(S)-4-(2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基-2-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.35(d,1H,J＝8.7Hz),7.61-7.57(m,2H),7.25-7.20(m,2H),7.25-7.20(m,2H),7.09(s,1H),7.05(d,2H,J＝4.2Hz),6.99(d,1H,J＝8.7Hz),6.81(d,1H,J＝7.8Hz),6.77(s,1H),5.30-5.28(m,1H),3.76(s,3H),3.51(s,2H),3.20(1H,ABX中的A,J＝6.3,13.6Hz),3.06(1H,ABX中的B,J＝8.1,13.8Hz)。
(S)-4-{2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-(3-苯基丙酰氨基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.30(d,1H,J＝9Hz),7.61-7.56(m,2H),7.26-7.14(m,7H),7.12(d,1H,J＝1.5Hz),7.09(d,1H,J＝2.1Hz),6.89(s,1H),5.28-5.26(m,1H),3.18(1H,ABX中的A,J＝6.2,13.8Hz),2.96(1H,ABX中的B,J＝8.4,13.6Hz)。
(S)-4-{2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.61-7.56(m,3H),7.22-7.14(m,6H),7.08(d,1H),7.00(d,1H,J＝77.5Hz),6.870(s,1H),5.25(t,1H,J＝7.8Hz),3.18(1H,ABX中的A,J＝6.6,13.8Hz),2.97(1H,ABX中的B,J＝7.8,13.8Hz),2.87(t,2H,J＝7.5Hz),2.51(t,2H,J＝7.2Hz)。
(S)-4-{2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-[2-(3-氟苯基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.61-7.57(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.19-7.16(m,2H),7.08(t,1H,J＝4.5Hz),7.02-6.95(m,6H),5.29(t,1H,J＝8.1Hz),3.53(s,2H),3.22(1H,ABX中的A,J＝6.6,13.9Hz),3.06(1H,ABX中的B,J＝8.4,13.6Hz)。
(S)-4-{2-(2-苯基噻唑-4-基)-2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.98-7.95(m,2H),7.48-7.46(m,3H),7.23(s,1H),7.09-7.05(m,4H),5.33(t,1H,J＝7.2Hz),3.33-3.06(m,2H),2.35(s,3H)。
(S)-4-{2-(2-苯基噻唑-4-基)-2-[2-(4-乙基-2,3-二氧代哌嗪-1-基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.62(d,1H,J＝3Hz),7.58(d,1H,J＝15.6Hz),7.27(s,1H),7.16(t,1H,J＝1.5Hz),5.42-5.32(m,1H),4.31(d,1H,J＝15.6Hz),3.91(d,1H,J＝15.9Hz),3.60-3.50(m,4H),3.30-3.23(m,2H),2.98(1H,ABX中的B,J＝9.9,13.8Hz),1.21(t,3H,J＝6.9Hz)。
本公开内容的类别V的第三方面涉及具有下式的化合物:
其中连接单元L包括苯基单元，所述连接单元具有下式：
-C(O)[(CR5aH)][(CR6aH)]-
R1为氢、R6a为苯基或取代的苯基，R2、R3和R5a的非限制性实例进一步描述于下表XI。
表XI
本公开内容的V类别的第三方面所包括的化合物可通过列于以下方案IX及描述于实施例10中的步骤制备。
图表IX
试剂和条件：(a)2，3-二苯基丙酸，EDCI，HOBt，TEA，DMF；
0℃至rt，18hr.
试剂和条件：(b)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；rt，18hr.
实施例10
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-(2-(2，3-二苯基丙酰氨基)乙基}苯基氨基磺酸(26)
(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2，3-二苯基丙酰胺(25)的制备：在0℃下向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴酸盐(3)(0.95g，2.65mol)、2，3-二苯基丙酸(0.60g，2.65mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.180g，1.33mmol)的DMF(10mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(EDCI)(0.502g，2.62mmol)，然后加入三乙胺(1.1mL，7.95mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物并且用EtOAc萃取。合并的有机相用1N盐酸水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂以提供0.903g(70％收率)所需产物，其未经进一步纯化而使用。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-(2-(2，3-二苯基丙酰氨基)乙基}苯基氨基磺酸(26)的制备：将(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2，3-二苯基丙酰胺(25)(0.903g)溶于MeOH(10mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤，减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(30mL)中，用SO3-吡啶(0.621g)处理。室温搅拌反应5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化所得的残留物以提供0.415g作为铵盐的所需产物。1H NMR(CD3OD)：δ8.59-8.52(m，1H)，7.37-7.04(m，9H)，6.97-6.93(m，1H)，6.89-6.85(m，2H)，5.36-5.32(m，1H)，3.91-3.83(m，1H)，3.29(1H，ABX中的A，通过溶剂观察)，3.15(1H，ABX中的B，J＝5.4，33.8Hz)，2.99-2.88(m，2H)，2.81-2.69(m，2H)，1.32-1.25(m，3H)。
类别V的第三方面包括的许多Z单元的前体化合物不容易获得。以下方法描述了可用于提供根据本公开内容的不同的R5a单元的步骤的实例。使用列于方案X以及描述于实施例11中的步骤，技术人员可未经过度的实验来做出修改方案以获得本公开内容所包括的R5a单元。
方案X
试剂和条件：(a)溴苄，LDA，THF；
0℃to rt 18hr.
试剂和条件：(b)NaOH，THF/MeOH；rt，18hr.
实施例11
2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸(28)
2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸甲酯(27)的制备：将2-(2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(8.496g，47mmol，1当量)和THF(200mL)置于500mL圆底烧瓶中。在冰浴下将该均匀混合物冷却至0℃。加入二异丙基氨基锂(23.5mL，2.0M的庚烷/THF溶液)，保持温度低于3℃。在该低温下将反应搅拌45分钟。滴加溴化苄(5.6mL，47mmol，1当量)。将反应逐渐升至室温并且搅拌18小时。用1N盐酸淬灭反应，并且用相同份数的EtOAc萃取3次。合并的萃取液用水和食盐水洗涤、用N2SO4干燥、过滤、浓缩。用硅胶纯化残留物以提供4.433g(35％)所需化合物。ESI+MS 293(M+Na)。
2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸(28)的制备：将2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸甲酯(27)(4.433g,16mmol,1当量)溶于100mL THF和甲醇的1:1(v:v)混合物中。加入氢氧化钠(3.28g,82mmol,5当量)并且在室温下将反应混合物搅拌18小时。然后将该反应物倾入水中并且通过加入1N盐酸调节pH至2。有白色沉淀形成，通过过滤将其除去。用3份乙醚萃取所得溶液。合并萃取液，用水和食盐水洗涤，N2SO4干燥，过滤、真空浓缩。硅胶纯化所得残留物以提供2.107g(51％)所需化合物。ESI-MS 255(M-1),211(M-CO2H)。
根据列于方案IX以及描述于实施例10中的步骤，中间体28可继续反应以生成以下类别V的第三方面的化合物。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.32-7.12(m,7H),7.05-7.02(m,1H),6.99-6.83(m,4H),6.80-6.75(m,2H),5.35-5.31(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.75(s,3H),3.20-2.90(m,4H),2.79-2.74(m,2H),1.32-1.25(m,3H)。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-氟苯基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.33-6.87(m,14H),5.39-5.25(m,1H),3.95-3.83(m,1H),3.31-3.10(m,1H),3.05-2.88(m,2H),2.80-2.70(m,2H),1.32-1.23(m,3H)。19F NMRδ47.59。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.85(d,1H,J＝8.4Hz),7.25-7.20(m,1H),7.11-7.02(m,4H),7.01(s,1H),6.90-6.79(m,2H),5.45-5.40(m,1H),4.09(s,2H),3.79(s,3H),3.12-3.08(m,2H),1.10(s,9H)。
本公开内容的类别V的第四方面涉及具有下式的化合物:
其中连接单元L包括苯基单元，所述连接单元具有下式：
-C(O)[(CR5aH)][(CR6aH)]-
R1为氢、R6a为苯基，R5a为取代或未取代的杂芳基并且R2、R3和R5a单元进一步描述于下表XII。
表XII
本公开内容的类别V的第四方面所包括的化合物可通过列于下列方案XI以及描述于实施例12中的步骤制备。
图表XI
试剂和条件：(a)2-苄基-3-乙氧基-3-氧代丙酸，EDCI，HOBt，
DIPEA，DMF；rt，18hr.
试剂和条件：(b)CH3C(＝NOH)NH2，K2CO3，甲苯；回流，18hr
试剂和条件：(c)(i)氯化锡(II)，EtOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；rt，18hr.
实施例12
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸(31)
(S)-2-苄基-3-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-3-氧代丙酸乙酯(29)的制备：在0℃下向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴酸盐(3)(0.406g，1.13mmol)、2-苄基-3-乙氧基-3-氧代丙酸(0.277g)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.191g，1.41mmol)的DMF(10mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(EDCI)(0.240g，1.25mmol)，然后加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(0.306g)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物并且用EtOAc萃取。合并的有机相用1N盐酸水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂以提供0.169g(31％收率)所需产物，其未经进一步纯化而使用。
N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺(30)的制备：将(S)-2-苄基-3-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-3-氧代丙酸乙酯溶于甲苯(5mL)中并加热至回流。加入碳酸钾(80mg)和乙酰胺肟(43mg)，然后用在回流下用80mg碳酸钾和43mg乙酰胺肟处理。将反应混合物冷却至室温，过滤并且浓缩。残留物经硅胶色谱纯化以提供0.221g(94％)作为黄色油状物的所需产物。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸(31)的制备：将N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺(30)(0.22g)和氯化锡(II)(507mg,2.2mmol)溶于EtOH(25mL)中并将溶液回流4小时。真空除去溶剂，将所得的残留物溶于EtOAc中。加入饱和NaHCO3溶液(50mL)并将该溶液搅拌1小时。分离有机层并且用EtOAc萃取水层两次。干燥(Na2SO4)合并的有机层，过滤并且浓缩得到残留物，将该残留物溶于吡啶(0.143g)中并用SO3-吡啶(0.143g)处理。反应在室温下搅拌5分钟，然后加入7％的NH4OH溶液。随后浓缩混合物，并且通过反相色谱纯化所得残留物以提供0.071g作为铵盐的所需产物。1H NMR(CD3OD):δ7.29-6.87(m,10H),5.38-5.30(m,1H),4.37-4.30(m,1H),3.42-2.74(m,6H),2.38-2.33(m,3H),1.34-1.28(m,3H)。
本公开内容的类别VI涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)化合物:
其中R1、R2、R3和L进一步定义于下表XIII。
表XIII
本公开内容的类别VI所包括的化合物可通过列于以下方案XII以及描述于实施例13中的步骤制备。
图表XII
试剂和条件：(a)3-苯甲酰基丙酸，SOCl2，N-甲基咪唑，CH2Cl2；rt，18hr.
试剂和条件：(b)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH.
实施例13
(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧代-4-苯基丁酰氨基)乙基]苯基氨基磺酸(33)
(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-氧代-4-苯基丁酰胺(32)的制备：将3-苯甲酰基丙酸(0.250g)溶于CH2Cl2(5mL)中，加入N-甲基咪唑(0.333mL)并将溶液冷却至0℃，随后滴加氯化亚砜(0.320g)的CH2Cl2(2mL)溶液。0.5小时后加入1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴酸盐(3)(0.388g)。室温搅拌反应18小时，然后真空浓缩。将所得的残留物溶于EtOAc中并用1N盐酸和食盐水洗涤。用Na2SO4干燥溶液，过滤并且浓缩，粗产品经硅胶纯化以获得0.415g所需产物。
(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧代-4-苯基丁酰氨基)乙基]苯基氨基磺酸(33)的制备：
将(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-氧代-4-苯基丁酰胺(32)(0.2g)溶于MeOH(15mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤，减压下除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(5mL)中，用SO3-吡啶(0.153g)处理。反应在室温下搅拌5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液(10mL)。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化所得的残留物以提供0.090g作为铵盐的所需产物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.68(d,1H,J＝8.2Hz),8.00(d,2H,J＝7.2Hz),7.80-7.50(m,3H),7.12(s,4H),7.03(s,1H),5.46-5.38(m,1H),3.29-3.14(m,2H),3.06-2.99(m,2H),2.83(q,2H,J＝7.5Hz),2.69-2.54(m,2H),1.33(t,3H,J＝7.5Hz)。
以下是本发明内容的类别II所包括的化合物的非限制性实例。以下硝基化合物中间体可通过合适的4-氧代羰酸与中间体3在上述用于形成方案I中的中间体4的条件下偶联来制备。
(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(5-甲基-4-氧代己酰氨基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.59(d,1H,J＝8.1Hz),7.14(s,4H),7.08(t,1H,J＝13.0Hz),5.40-5.35(m,1H),3.37-3.27(m,2H),3.04-2.97(m,1H),2.83-2.61(m,4H),2.54-2.36(m,3H),1.33(t,2H,J＝7.3Hz),1.09(dd,6H,J＝7.0,2.2Hz)。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[4-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯-7-基)-4-氧代丁酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.64(d,1H,J＝8.4Hz),7.60(d,2H,J＝10.6Hz),7.11(s,3H),7.04(d,2H,J＝5.5Hz),5.42-5.40(m,1H),4.30-4.22(m,4H),3.20-2.98(m,4H),2.82(q,2H,J＝7.3Hz),2.67-2.48(m,2H),2.23(t,2H,J＝5.5Hz),1.32(t,3H,J＝7.3Hz)。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[4-(2,3-二甲氧基苯基)-4-氧代丁酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.64(d,1H,J＝8.1Hz),7.21-7.11(m,7H),7.02(s,1H),5.42(q,1H,J＝5.9Hz),3.90(d,3H,J＝3.3Hz),3.88(d,3H,J＝2.9Hz),3.22-3.18(m,2H),3.07-2.99(m,2H),2.83(q,2H,J＝7.3Hz),2.63-2.54(m,2H),1.34(t,3H,J＝7.69Hz)。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[4-氧代-4-(吡啶-2-基)丁酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.60(d,1H,J＝12.8Hz),7.91-7.81(m,2H),7.48-7.44(m,1H),7.22-7.21(m,1H),6.99(s,3H),6.91(s,1H),5.30(q,1H,J＝5.4Hz),3.36(q,2H,J＝7.0Hz),3.21-3.15(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.74(q,2H,J＝10.4Hz),2.57-2.50(m,2H),1.20(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯-6-基)4-氧代-丁酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.52-7.47(m,2H),7.11(s,4H),7.03(s,1H),6.95(d,1H,J＝8.4Hz),5.41(q,1H,J＝3.7Hz),4.31(d,4H,J＝5.5Hz),3.24-3.12(m,2H),3.06-2.98(m,2H),2.83(q,2H,J＝7.3Hz),2.62-2.53(m,2H),1.33(t,3H,J＝7.3Hz)。
(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-叔丁氧基-4-氧代-丁酰氨基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.10(s 4H),7.02(s,1H),5.41(q,1H,J＝3.7Hz),3.30-3.25(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.83(q,2H,J＝7.3Hz),2.52-2.40(m,4H),1.42(s,9H),1.33(t,3H,J＝7.3Hz)。
(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-乙氧基-4-氧代-丁酰氨基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.62(d,1H,J＝8.4Hz),7.10(s,4H),7.02(s,1H),5.40(q,1H,3.7Hz),4.15(q,2H,J＝7.3Hz),3.28-3.25(m,1H),3.05-3.02(m,1H),2.82(q,2H,J＝4.4Hz),2.54-2.48(m,2H),1.33(t,3H,J＝7.3Hz),1.24(t,3H,J＝7.0Hz)。
本公开内容的类别VII的第一方面涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)化合物：
其中R1、R2和R3的非限制性实例进一步描述于下表XIV。
表XIV
本公开内容的类别VII所包括的化合物可通过列于以下方案XIII以及描述于实施例14中的步骤制备。
方案XIII
试剂和条件：(a)异氰酸苄酯，TEA，CH2Cl2；rt，18hr.
试剂和条件：(b)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH.
实施例14
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-苄基脲基)乙基)苯基氨基磺酸(35)
(S)-1-苄基-3-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]脲(34)的制备：向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴酸盐(3)(0.360g，1mmol)和Et3N(0.42mL，3mmol)的10mL CH2Cl2溶液中加入异氰酸苄酯(0.12mL，1mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。通过过滤分离产物得到0.425g(96％收率)所需产物，其不经纯化而使用。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-苄基脲基)乙基)苯基氨基磺酸(35)的制备：将(S)-1-苄基-3-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]脲(34)(0.425g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤，减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(12mL)中，用SO3-吡啶(0.220g)处理。反应在室温下搅拌5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化所得的残留物以提供0.143g作为铵盐的所需产物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.32-7.30(m,2H),7.29-7.22(m,3H),7.12-7.00(m,4H),6.84(d,1H,J＝8.1Hz),5.35-5.30(m,1H),4.29(s,2H),3.27-3.22(m,3H),3.11-3.04(m,3H),2.81(q,2H,J＝10.2,13.0Hz),1.31(t,3H,J＝4.5Hz)。
以下是本公开内容的类别VII的第一方面所包括的化合物的非限制性实例。
4-{(S)-(2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(3-(R)-甲氧基-1-氧代-3-苯基丙-2-基脲基)乙基)苯基氨基磺酸：7.36-7.26(m,3H),7.19-7.17(m,2H),7.10-7.06(m,2H),6.90-6.86(m,3H),5.12-5.06(m,1H),4.60-4.55(m,1H),3.69(s,3H)3.12-2.98(m,6H),1.44-1.38(m,3H)。
本公开内容的类别VII的第二方面涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)化合物：
其中R1和R4的非限制性实例进一步描述于下表XV。
表XV
本公开内容的类别VII的第二方面所包括的化合物可通过列于以下方案XIV以及描述于实施例14中的步骤制备
方案XIV
试剂和条件(a)异氰酸苄酯，TEA，CH2Cl2；rt，18hr.
试剂和条件：(b)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH.
实施例15
4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)-2-(3-苄基脲基)乙基]苯基氨基磺酸(37)
1-苄基-3-{(S)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]脲(36)的制备：向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(8)和Et3N(0.42mL，3mmol)的10mL DCM溶液中加入异氰酸苄酯(0.12mL，1mmol)。将混合物在室温下搅拌18小时。通过过滤分离产物得到0.445g(96％收率)所需产物，其不经纯化而使用。
4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)-2-(3-苄基脲基)乙基]苯基氨基磺酸(37)的制备：将1-苄基-3-{(S)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]脲(36)(0.445g)溶于MeOH(10mL)和CH2Cl2(5mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤，减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(12mL)中，用SO3-吡啶(0.110g)处理。反应在室温下搅拌5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化所得的残留物以提供0.08g作为铵盐的所需产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.61(d，1H,J＝2.1Hz),7.58(d,1H,J＝6Hz),7.33-7.22(m,4H),7.17-7.14(m,1H),7.09-6.94(m,6H),5.16(t,1H,J＝6.6Hz),4.13(s,2H),3.14-3.11(m,2H)。
本公开内容的类别VIII涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)化合物：
R1、R4和L进一步描述于下表XVI。
表XVI
本公开内容的类别VII所包括的化合物可通过列于下文的方案XV以及描述于实施例16中的步骤制备。
方案XV
试剂和条件：(a)C6H4CH2SO2CI，DIPEA，CH2Cl2；0℃至rt，14hr.
试剂和条件：(b)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH.
实施例16
4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)-2-(苯基甲磺酰氨基)乙基]苯基}氨基磺酸(39)
(S)-N-{2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-1-苯基甲磺酰胺(38)的制备：在0℃下向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙胺(8)(330mg，80mmol)的CH2Cl2(6mL)溶液中加入二异丙基乙基胺(0.30mL，1.6mmol)，随后加入苯基甲磺酰氯(167mg，0.88mmol)。将混合物在室温下搅拌14小时。用CH2Cl2稀释混合物并依次用饱和的NaHCO3溶液、食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。所得残留物经硅胶纯化以提供210mg作为白色固体的所需产物。
4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)-2-(苯基甲磺酰氨基)乙基]苯基}氨基磺酸(39)的制备：将(S)-N-{2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-1-苯基甲磺酰胺(38)(210mg，0.41mmol)溶于MeOH(4mL)和CH2Cl2(5mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤，减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(12mL)中，用SO3-吡啶(197mg，1.23mmol)处理。反应在室温下搅拌5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化所得的残留物以提供0.06g作为铵盐的所需产物。1H NMR(300MHz，MeOH-d4)δ7.52-7.63(m，6.70-7.28(m，11H)，4.75(t，J＝7.2Hz，1H)，3.95-4.09(m，2H)，3.20(dd，J＝13.5和7.8Hz，IH)，3.05(dd，J＝13.5和7.8Hz，1H)。
用于方案XV的步骤(a)中的中间体可通过列于下文的方案XVI以及描述于实施例17中的步骤制备。
方案XVI
试剂和条件：(a)Na2SO3，H2O；200℃下微波，20min.
试剂和条件：(b)PCl5，POCl3；50℃，3hrs.
实施例17
(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酰氯(41)
(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酸钠(40)的制备：将2-甲基-4-氯甲基噻唑(250mg,1.69mmol)溶于水(2mL)并用亚硫酸钠(224mg,1.78mmol)处理。将反应混合物在200℃下进行微波辐射。用水(30mL)稀释反应混合物并用EtOAc(2x25mL)洗涤。浓缩水层以提供0.368g作为黄色固体的所需产物。LC/MS ESI+194(M+1，游离酸)。
(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酰氯(41)的制备：将(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酸钠(40)(357mg,1.66mmol)溶于三氯氧磷(6mL)中并用五氯化磷(345mg,1.66mmol)处理。反应混合物在50℃下搅拌3小时，然后将其降温至室温。减压除去溶剂，将残留物重新溶于CH2Cl2(40mL)中并用饱和的NaHCO3水溶液和食盐水洗涤。用MgSO4干燥有机层，真空除去溶剂以提供0.095g作为棕色油状物的所需产物。LC/MS ESI+211(M+1)。所获得的中间体的纯度足够进行方案IX的反应而不需要进一步地纯化。
4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-[(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.71-7.66(m,2H),7.27-7.10(m,7H),4.87(t,1H,J＝7.3Hz),4.30-4.16(q,2H,J＝13.2Hz),3.34-3.13(m,2H),2.70(s,3H)。
以下是本公开内容的类别VIII所包括的化合物的非限制性实例。
{4-(S)-[2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-苯基甲磺酰氨基乙基]苯基}氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.27-7.32(m,3H),7.16-7.20(m,3H),7.05-7.6(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),4.70(t,J＝9.0Hz,1H),3.91-4.02(m,2H),2.95-3.18(m,4H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H)。
{4-(S)-[2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(3-甲氧基苯基)甲磺酰氨基乙基]苯基}氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.20(t,J＝8.1Hz.1H),6.94-7.08(m,4H),6.88-6.94(m,3H),6.75-6.80(m,1H),4.67(t,J＝7.2Hz,1H),3.90-4.0(m,2H),3.76(s,3H),2.95-3.16(m,4H),1.40(t,J＝7.5HZ,3H)。
(S)-4-{[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基氨磺酰基]甲基}–苯甲酸甲酯：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.90-7.94-(m,2H),7.27-7.30(m,2H),7.06-7.1 1(m,3H),6.97-7.00(m,2H),4.71(t,J＝7.2Hz,1H),3.95-4.08(4,2H),3.92(s,3H),2.80-3.50(m,4H),1.38-1.44(m,3H)。
(S)-4-[2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺酰氨基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.54(s,1H,7.20(s,1H),7.09(s,1H),6.92-7.00(m,4H),4.62(t,J＝5.4Hz,1H),3.70(s,3H),2.98-3.14(m,3H),2.79(dd,J＝9.3和15.0Hz,1H),1.39(q,J＝7.5Hz,3H)。
4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-(2,2,2-三氟乙基磺酰氨基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.62-7.56(m,2H),7.22(s,1H),7.16-7.06(m,5H),4.84(t,1H,J＝7.-3.62(m,2H),3.32-3.03(m,2H)。
{4-(S)-[2-(苯基乙基磺酰氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.56-7.62(m,2H),7.04-7.19(m,9H),6.94-6.97(m,2H),4.78(t,J＝7.8Hz,1H),3.22-3.30(m,2H)),3.11(dd,J＝13.5和7.8Hz,1H),2.78-2.87(m,4H)。
{4-(S)-[3-(苯基丙磺酰氨基)-2-2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.56-7.62(m,2H),6.99-7.17(m,10H),4.72(t,J＝7.8Hz,1H),3.21(dd,J＝13.5和7.2Hz,1H),3.02(dd,J＝13.5和7.2Hz,1H),2.39-2.64(m,4H),1.65-1.86(m,2H)。
(S)-{4-[2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[l,4]噁嗪-7-磺酰氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.53(d,J＝5.1Hz,1H)7.48(d,J＝5.1Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.93-6.88(m,3H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),6.54(d,J＝8.1Hz,1H),4.61(t,J＝7.5Hz,1H),4.20-4.08(m,2H),3.14-3.00(s,3H)。
4-{(5)-2-(4-乙酰氨基苯基磺酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.67-7.52(m,6H),7.24-7.23(m,1H),7.12-7.09(m,3H),7.02-6.99(m,2H),4.70(t,1H,J＝7.3Hz),3.25-3.00(m,2H),2.24(s,3H)。
本公开内容的类别IX的第一方面涉及具有下式的化合物：
其中R1为取代或未取代的杂芳基且R4为C1-C6直链、支链或环状烷基，其进一步描述于下表XVII。
表XVII
根据含取代或未取代的噻唑-4-基单元的R1的类别IX的第一方面的化合物可通过列于方案XVII以及描述于下文实施例18中的步骤制备。
方案XVII
试剂和条件：(a)CH3CN，回流；24hr.
试剂和条件：(b)二氯硫化碳，CaCO3，CCl4，H2O；rt，18hr.
试剂和条件：(c)KOtBu，THF；rt，2hr.
试剂和条件：(d)(i)SnCl2-2H2O，EtOH；回流，4小时(ii)SO3-吡啶.
实施例18
(S)-4-(2-(2-苯基噻唑-4-基)2-(4-(甲氧羰基)噻唑-5-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸(45)
(5)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(42)的制备：将(S)-4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(7)(1.62g，4.17mmol)和硫代苯甲酰胺(0.63g，4.60mmol)在乙腈(5mL)中的混合物回流24小时。将反应混合物冷却至室温并向该溶液中加入乙醚(50mL)。通过过滤收集形成的沉淀。减压干燥固体以提供1.2g(67％收率)所需产物。LC/MS ESI+326(M+1)。
(S)-4-(1-异氰硫基-2-(4-硝基苯基)乙基)-2-苯基噻唑(43)：向(5)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(42)(726mg，1.79mmol)和CaCO3(716mg,7.16mmol)的水溶液(2mL)中加入CCl4(3mL)，随后加入二氯硫化碳(0.28mL,3.58mmol)。室温搅拌反应18小时，然后用CH2Cl2和水稀释。分离水层和有机层并用CH2Cl2萃取水层。合并的水层用食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩获得残留物，经硅胶(CH2Cl2)纯化以提供480mg(73％)作为黄色固体的所需产物。1H NMR(300MHz,CDC13)δ8.15(d,J＝8.7Hz,2H),7.97-7.99(m,2H),7.43-7.50(m,3H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝0.9Hz,1H),5.40-5.95(m,1H),3.60(dd,J＝13.8和6.0Hz,1H),3.46(dd,J＝13.8和6.0Hz)。
(S)-5-[1-(2-苯基噻唑-4-其)-2-(4-硝基苯基)-乙基氨基]噻唑-4-羧酸甲酯(44)的制备：向叔丁醇钾(89mg,0.75mmol)的THF(3mL)悬浮液中加入异氰基乙酸甲酯(65μL,0.68mmol)，随后加入(S)-4-(1-异硫代氰酸基-2-(4-硝基苯基)乙基)-2-苯基噻唑(43)(250mg,0.68mmol)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，然后倒入饱和NaHCO3中。用EtOAc(3x25mL)萃取该混合物并且合并的有机层用食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且真空浓缩。经硅胶纯化粗品残留物以提供323mg(约100％收率)呈淡黄色固体的所需产物。1H NMR(300MHz,CDC13)δ8.09-8.13(m,2H),7.95-7 98(m,3H),7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.44-7.50(m,3H),7.28-7.3l(m,2H),7.96(d,J＝0.6Hz,1H),4.71-4.78(m,1H),3.92(s,3H),3.60(dd,J＝13.8和6.0Hz,1H),3.45(dd,J＝13.8和6.0Hz,1H)。
(S)-4-(2-(2-苯基噻唑-4-基)2-(4-(甲氧羰基)噻唑-5-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸(45)的制备：将(S)-5-[1-(2-苯基噻唑-4-其)-2-(4-硝基苯基)-乙基氨基]噻唑-4-羧酸甲酯(44)(323mg,0.68mmol)和氯化锡(II)(612mg,2.72mmol)溶于EtOH中并将溶液回流。真空去除溶剂，将所生得的残留物溶于EtOAc中。加入饱和NaHCO3水溶液并将该溶液搅拌1小时。分离有机层，水用EtOAc萃取2次。合并的有机层经干燥(Na2SO4)、过滤和浓缩得到残留物，将该残留物溶于吡啶(10mL)并且用SO3-吡啶(130mg,0.82mmol)处理。反应在室温下搅拌5分钟，然后加入7％NH4OH溶液。通过反相色谱纯化所得的残留物以提供0.071g作为铵盐的所需产物。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.97-8.00(m,3H),7.48-7.52(m,3H),7.22(s,1H),7.03-7.13(m,4H),4.74(t,J＝6.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.28-3.42(m,2H)。
含取代或未取代的噻唑-2-基单元的R1的类别IX的第一方面的化合物可通过列于方案XVIII以及描述于下文实施例19中的步骤制备。中间体46可根据方案II和实施例2，通过用环丙烷硫代羟酰胺替代噻吩-2-硫代羟酰胺来制备。
方案XVIII
试剂和条件：(a)二氯硫化碳，CaCO3，CCl4/H2O；rt，18hr.
试剂和条件：(b)CH3CN，回流，24hr.
试剂和条件：(c)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH.
实施例19
4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基]乙基}苯基氨基磺酸(50)
(S)-1-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)硫脲(47)的制备：向(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-氧代-4-苯基丁酰胺(32)(4.04g,10.9mmol)和CaCO3(2.18g,21.8mmol)的CCl4/水(25mL/20mL)中加入二氯硫化碳(1.5g,13.1mmol)。室温搅拌反应18小时，然后用CH2Cl2和水稀释。分离水层和有机层并用CH2Cl2萃取水层。合并的水层用食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩获得残留物，随后用氨水(0.5M的1,4-二氧六环溶液，120mL)处理，将其经硅胶纯化以提供2.9g呈棕红色固体的所需产物。LC/MS ESI-347(M-1)。
(S)-4-(3-甲氧基苄基)-N-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)噻唑-2-胺(48)的制备：将(S)-1-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)硫脲(47)(350mg,1.0mmol)与3’-甲氧基-2-溴-苯乙酮(253mg,1.10mmol)在3mL CH3CN中混合并将其加热回流24小时。浓缩混合物并进行色谱纯化以提供0.172g呈黄色固体的产物。LC/MS ESI+479(M+1)。
4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氨基]乙基}苯基氨基磺酸(49)的制备：将(S)-4-(3-甲氧基苄基)-N-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)噻唑-2-胺(48)(0.172g)溶于MeOH(10mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤，减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(5mL)中，用SO3-吡啶(114mg)处理。反应在室温下搅拌5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液(10mL)。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化所得的残留物以提供0.033g作为铵盐的所需产物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ7.33-7.22(m,3H),7.10-6.97(m,5H),6.84-6.80(m,2H),5.02(t,1H,J＝6.9Hz),3.82(s,1H),3.18(q,2H,J＝7.1Hz),2.36(q,1H,J＝4.6Hz),1.20-1.13(m,2H),1.04-0.99(m,2H)。
以下是类别IX的第一方面所包括的化合物的非限制性实例。
(S)-4-(2-(4-((2-甲氧基-2-氧代乙基)氨甲酰基)噻唑-5-基氨基)2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz MeOH-d4)δ7.91(s,1H),7.08-7.10(m,3H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),4.58(t,J＝6.9Hz,1H),4.11(d,J＝2.7Hz,2H),3.78(s,3H),3.14-3.28＝7.5Hz,2H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H)。
(S)-4-(2-{5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧代乙基氨甲酰基)-1-H-吲哚-3-基]噁唑-2-基氨基}-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHzMeOH-d4)δ7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.18-7.29(m,4H),7.02-7.16(m,4H),6.85(s,1H),5.04-5.09(m,1H),4.85(s,3H),3.27(dd,J＝13.5和8.1Hz,1H),3.10(m,J＝13.5和8.1Hz,1H),2.69(s,3H)。
4-((S)-2-(5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基}-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz MeOH-d4)δ7.52(dd,J＝7.5和1.2Hz,1H),6.95-7.24(m,10H),5.04-5.09(m,1H),3.92(s,3H),3.26(dd,J＝13.8和8.4Hz,1H),3.10(dd,J＝13.8和8.4Hz,1H),2.72(s,3H)。
4-((S)-2-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基)-2-苯基乙基)噁唑-2-基氨基}-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz MeOH-d4)δ7.03-7.27(m,10H),6.50(s,1H),4.95-5.00(m,1H),4.76(t,J＝6.9Hz,1H),3.22(dd,J＝14.1和6.9Hz,1H),3.00-3.10(m,2H),2.90(dd,J＝14.1和6.9Hz,1H),2.72(s,3H),1.37(s,9H)。
(S)-{4-{2-[5-(4-甲氧羰基)苯基]噁唑-2-基氨基}-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz MeOH-d4)δ7.99(d,J＝7.5Hz,2H),7.56-7.59(m,2H),7.23-7.24(m,1H),7.08-7.14(m,4H),6.83(d,J＝10.2Hz,1H),5.08(t,J＝6.0Hz,1H),3.9-3.35(m,1H),3.09-3.13(m,1H),2.73(s,3H)。
(S)-4-(2-(5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz MeOH-d4)δ7.03-7.28(m,8H),6.79-6.83(m,1H),5.70(s,1H),4.99-5.06(m,2H),4.41(d,J＝2.1Hz,2H),3.80(s,3H),3.27-3.37(m,1H),3.03-3.15(m,1H),2.71(s,3H)。
(S)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz MeOH-d4)δ7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,2H),7.18-7.22(m,1H),7.10-7.14(m,6H),7.04(s,1H),5.04-5.09(m,1H),3.26(dd,J＝13.8和6.3Hz,1H),3.10＝13.8和6.3Hz,1H),2.70(s,3H)。
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz CD3OD)：δ7.33-7.22(m,3H),7.10-6.97(m,5H),6.84-6.80(m,2H),5.02(t,1H,J＝6.9Hz),3.82(s,1H),3.18(q,2H,J＝7.1Hz),2.36(q,1H,J＝4.6Hz),1.20-1.13(m,2H)。
(S)-4-(2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz CD3OD)：δ7.79-7.74(m,2H),7.14-7.03(m,7H),7.21(s,1H),6.79(s,1H),5.08(t,1H,J＝6.6Hz),3.29-3.12(m,2H),2.40(q,2.40,J＝5.1Hz),1.23-1.18(m,2H),1.08-1.02(m,2H)。
(S)-4-(2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz CD3OD)：δ7.89-7.87(d,1H,J＝7.6Hz),7.28(t,1H,J＝7.0Hz),7.10-6.96(m,8H),5.03(t,1H,J＝6.9Hz),3.90(s,1H),3.19(q,2H,J＝6.6Hz),2.38(q,1H,J＝4.8Hz),1.21-1.14(m,2H),1.06-1.00(m,2H)。
(S)-4-(2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz CD3OD)：δ8.06-8.02(q,2H,J＝6.9Hz),7.12-6.95(m,7H),6.88(s,1H),5.11(t,1H,J＝6.9Hz),3.22-3.15(m,2H),2.38(q,lH,J＝4.8Hz),1.22-1.15(m,2H),1.06-1.02(m,2H)。
(S)-4-(2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz CD3OD)：δ7.22-7.17(m,3H),7.09-6.97(m,5H),6.78-6.66(m,3H),3.77(s,2H),3.75(s,3H),3.20-3.07(m,2H),2.35(q,1H,J＝4.8Hz),1.19-1.13(m,2H),1.03-1.00(m,2H)。
(5)-5-[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺酰氨基苯基)乙基氨基]-2-甲基-2H-[l,2,4]三唑-3-基}氨基甲酸甲酯：1H NMR(300MHz MeOH-d4)δ6.97-7.08(m,5H),3.71(s,3H),3.51(s,3H),3.15(dd,J＝13.5和6.3Hz,1H),3.02-3.07(m,3H),1.40(t,J＝6.6Hz,3H)。
本公开内容的类别V的第二方面涉及具有下式的化合物：
其中R1为取代或未取代的杂芳基且R4为取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂芳基，其进一步描述于下表XVIII。
表XVIII
含有取代或未取代噻唑-4-基单元的R1的类别IX的第二方面化合物可通过列于方案XIX、XX和XXI以及描述于下文实施例20、21、22中的步骤制备。
方案XIX
试剂和条件：(a)(i)(异丁基)OCOCl，Et3N，THF；0℃，20min.
(ii)CH2N2；0℃升至室温3小时
试剂和条件：(b)48％HBr，THF；0℃，1.5hr.
试剂和条件：(c)CH3CN；回流2hr.
试剂和条件：(d)二氯硫化碳，CaCO3，CCl4，H2O；rt，18hr.
试剂和条件：(e)(i)CH3C(O)NHNH2，EtOH；回流，2hr.
(ii)POCl3，rt 18hr；50℃2hr.
试剂和条件：(f)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH.
实施例20
(S)-4-(2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(55)
[3-二唑-1-(4-硝基苄基)-2-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(50)的制备：向2-(S)-叔丁氧羰基氨基-3-(4-硝基苯基)丙酸(1.20g，4.0mmol)的0℃的THF(20mL)溶液中滴加三乙胺(0.61mL，4.4mmol)，随后加入氯甲酸异丁酯(0.57mL，4.4mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌20分钟然后过滤。在0℃下滤液用重氮甲烷(约16mmol)处理。在室温下将反应混合物搅拌3小时，浓缩。将残留物溶于EtOAc中，依次用水和食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩。得到的残留物经硅胶(己烷/EtOAc 2∶1)纯化以提供1.1g(82％收率)呈淡黄色固体的所需产物。1NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39(d，J＝8.7Hz，2H)，5.39(s，1H)，5.16(d，J＝6.3Hz，1H)，4.49(s，1H)，3.25(dd，J＝13.8和6.6，1H)，3.06(dd，J＝13.5和6.9Hz，1H)，1.41(s，9H)。
[3-溴-1-(4-硝基苄基)-2-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(51)的制备：在0℃下向[3-二唑-1-(4-硝基苄基)-2-氧代-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(50)(0.350g,1.04mmol)的THF(5mL)溶液中滴加48％氢溴酸水溶液(0.14mL,1.25mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌1.5小时，在0℃下用饱和Na2CO3水溶液淬灭反应。混合物用EtOAc(3x 25mL)萃取，合并的有机萃取液用食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且真空浓缩以提供0.400g所需产物，其未经进一步纯化而使用。1NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),5.06(d,J＝7.8Hz,1H),4.80(q,J＝6.3Hz,1H),4.04(s,2H),1.42(s,9H)。
(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(52)的制备：将[3-溴-l-(4-硝基苄基)-2-氧代丙基]氨基甲酸叔丁酯(51)(1.62g,4.17mmol)与硫代苯甲酰胺(0.630g,4.59mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物回流24小时。将反应混合物冷却至室温，向溶液中加入乙醚(50mL)，通过过滤收集形成的沉淀。真空干燥固体以提供1.059g(63％)所需产物。ESI+MS 326(M+1)。
(S)-4-[1-异硫代氰酰基-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基噻唑(53)的制备：向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(52)(2.03g,5mmol)和CaCO3(1g,10mmol)的CCl4/水(10:7.5mL)中加入二氯硫化碳(0.46mL,6mmol)。室温搅拌反应18小时，然后用CH2Cl2和水稀释。分离水层和有机层并且用CH2Cl2萃取水层。合并的水层用食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且真空浓缩获得残留物，随后用氨水(0.5M的1,4-二氧六环溶液，120mL)处理，将其经硅胶(CH2Cl2)纯化以提供1.71g(93％收率)所需产物。ESI+MS 368(M+1)。
(S)-5-甲基-N-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-l,3,4-噻二唑-2-胺(54)的制备：将(S)-4-[1-异硫代氰酰基-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基噻唑(53)(332mg,0.867mmol)与乙酰肼(65mg,0.876mmol)在乙醇中的溶液(5mL)回流2小时。减压除去溶剂，将残留物溶于POCl3(3mL)中，并且在室温下将该溶液搅拌18小时，随后将该溶液加热至50℃，保持2小时。真空除去溶剂，将残留物溶于EtOAc(40mL)中，所生成的溶液用1NNaOH处理直至pH维持在约8。用EtOAc萃取溶液。合并的水层用EtOAc洗涤，合并有机层，用食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩以提供0.345g(93％收率)呈黄色固体的所需产物。1NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(d，J＝8.4Hz，2H)，7.91(m，2H)，7.46(m，4H)，7.44(s，1H)，5.23(m，1H)，3.59(m，2H)，2.49(s，3H)。ESI+MS 424(M+1)。
(S)-4-(2-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(55)的制备：将(S)-5-甲基-N-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-胺(54)(0.404g，0.954mmol)溶于MeOH(5mL)中。加入Pd/C(50mg，10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌直至判断反应完全。通过CELITETM床过滤，减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(4mL)中，用SO3-吡啶(0.304g，1.91mmol)处理。反应在室温下搅拌5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液(50mL)。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化所得的残留物以提供0.052g(11％收率)作为铵盐的所需产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.00-7.97(m，2H)，7.51-7.47(m，3H)，7.23(s，1H)，7.11-7.04(q，4H，J＝9.0Hz)，5.18(t，1H，J＝7.2Hz)，3.34-3.22(m，2H)，2.50(s，3H)。ESI-MS 472(M-)。
方案XX
试剂和条件：(a)二氯硫化碳，CaCO3，CCl4/H2O；rt，18hr.
试剂和条件：(b)CH3CN，回流，5小时
试剂和条件：(c)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；rt，18hr.
实施例21
4-{(S)-2-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸(58)
(S)-1-[1-(噻吩-2-基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]硫脲(56)的制备：
向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙胺氢溴酸盐(8)(1.23g，2.98mmol)和CaCO3(0.597g，5.96mmol)的CCl4/水(10mL/5mL)中加入二氯硫化碳(0.412g，3.58mmol)。室温搅拌反应18小时，然后用CH2Cl2和水稀释。分离水层和有机层并且用CH2Cl2萃取水层。合并的水层用食盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且真空浓缩获得残留物，随后用氨水(0.5M的1，4-二氧六环溶液，29.4mL，14.7mmol)处理，将其经硅胶纯化以提供0.490g呈棕红色固体的所需产物。ESI+MS 399(M+1)。
4-(2-甲氧基苯基)-N-{(S)-2-(4-砂基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}噻唑-2-胺(57)的制备：将(S)-1-[1-(噻吩-2-基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]硫脲(56)(265mg，0.679mmol)用2’-甲氧基苯基-溴乙酮(171mg，0.746mmol)处理以提供0.221g呈黄色固体的产物。ESI+MS 521(M+1)。
4-{(S)-2-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸(58)的制备：将4-(2-甲氧基苯基)-N-{(S)-2-(4-砂基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}噻唑-2-胺(57)(0.229g)溶于MeOH(12mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤，减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(6mL)中，用SO3-吡啶(140mg)处理。反应在室温下搅拌5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液(10mL)。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化所得的残留物以提供0.033g作为铵盐的所需产物。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.96-7.93(m，1H)，7.60-7.55(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.18-6.95(m，9H)，5.15(t，1H，J＝6.9Hz)，3.90(s，3H)，3.35-3.24(m，2H)。
含有取代或未取代的噁唑-2-基单元的R1的类别IX的第二方面的化合物可通过列于方案XXI以及描述于下文实施例22中的步骤制备。中间体39可根据方案XVII和实施例18制备。
方案XXI
试剂和条件：(a)1-叠氮基-1-(3-甲氧基苯基)乙酮，PPh3，二噁烷，90℃20分钟.
试剂和条件：(b)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；rt，18hr.
实施例22
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸(61)
[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基]-[2-(4-硝基苯基)-l-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]胺(60)的制备：将(S)-4-[1-异硫代氰酰基-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基噻唑(53)(300mg,0.81mmol)、1-叠氮基-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(382mg,2.0mmol)、PPh3(0.8g,聚合物担载(polymer bound)，约3mmol/g)的二噁烷(6mL)混合物在90℃下加热20分钟。将反应溶液冷却至室温，真空除去溶剂，经硅胶纯化所得残留物以提供300mg(74％收率)呈黄色固体的所需产物。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.02(d,J＝7.2Hz,2H),7.92-7.99(m,2H),7.42-7.47(m,3H),7.22-7.27(m,3H),6.69-7.03(m,4H),6.75-6.78(m,1H),5.26(t,J＝6.3Hz,1H),3.83(s,4H),3.42-3.45(m,2H)。
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸(61)的制备：将[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基]-[2-(4-硝基苯基)-l-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]胺(60)(300mg,0.60mmol)溶于MeOH(15mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤，减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(10mL)中，用SO3-吡啶(190mg,1.2mmol)处理。反应在室温下搅拌5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化所得的残留物以提供0.042g作为铵盐的所需产物。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.99(d,J＝7.5Hz,2H),7.46-7.50(m,3H),7.23-7.29(m,3H),7.04-7.12(m,6H),6.78(dd,J＝8.4和2.4Hz,1H),5.16(t,J＝6.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.29-3.39(m,1H),3.17(dd,J＝13.8和8.1Hz,1H)。
以下是本公开内容的类别IX的第二方面的非限制性实例。
(S)-4-(2-(5-苯基-l,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.97-7.94(m,2H),7.73-7.70(m,2H),7.44-7.39(m,6H),7.25(s,1H),7.12(s,4H),5.29(t,1H,J＝6.9Hz),3.35-3.26(m,2H)。
4-((S)-2-(5-丙基-l,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻唑-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.59-7.54(m,2H),7.17-7.03(m,6H),5.13(t,1H,J＝7.2Hz),3.32-3.13(m,2H),2.81(t,2H,J＝7.4Hz),1.76-1.63(h,6H,J＝7.4Hz),0.97(t,3H,J＝7.3Hz)。
4-((S)-2-(5-苄基-l,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻唑-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.26-7.16(m,5H),7.05-6.94(m,6H),5.04(t,1H,J＝7.1Hz),4.07(s,2H),3.22-3.04(m,2H)。
4-((S)-2-(5-(萘-1-基甲基)-l,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻唑-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ8.08-8.05(m,1H),7.89-7.80(m,2H),7.55-7.43(m,6H),7.11-7.00(m,6H),5.08(t,1H,J＝7.1Hz),4.63(s,2H),3.26-3.08(m,2H)。
4-((S)-2-(5-((甲氧羰基)甲基)-l,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻唑-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.48-7.44(m,2H),7.03-6.92(m,6H),5.02(t,1H,J＝7.2Hz),4.30(s,2H),3.55(s,3H),3.22-3.02(m,2H)。
4-((S)-2-(5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-l,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻唑-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.60-7.56(m,2H),7.19(s,1H),7.15-7.12(m,2H),7.09-7.03(q,4H,J＝8.7Hz),5.14(t,1H,J＝7.2Hz),4.28(s,2H),3.33-3.14(m,2H),2.67(s,3H)。
4-{(S)-2-[4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ8.06-8.02(q,1H,J＝6.8Hz),7.59-7.54(m,2H),7.16-7.08(m,6H),7.01-6.88(m,4H),5.20(t,1H,J＝7.0Hz),3.36-3.17(m,2H)。
(S)-4-{2-[4-(乙氧羰基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)：δ8.02-7.99(m,2H),7.54-7.45(m,4H),7.26(s,1H),7.08(s,4H),5.26(t,1H,J＝6.9Hz),4.35-4.28(q,2H,J＝6.9Hz),3.38-3.18(m,2H),1.36(t,3H,J＝7.2Hz)。
(S)-4-{2-[4-(2-乙氧基-2-氧代乙基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)：δ7.96(m,2H),7.50-7.46(m,3H),7.21(s,1H),7.10-7.04(m,4H),6.37(s,1H),5.09(t,1H,J＝6.9Hz),4.17-4.10(q,2H,J＝7.1Hz),3.54(s,2H),3.35-3.14(m,2H),1.22(t,3H,J＝7.1Hz)。
(S)-4-{2-[4-(4-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)：δ8.11(m,2H),7.82-7.80(m,2H),7.71-7.61(m,6H),7.40(s,1H),7.23(s,4H),5.32(t,1H,J＝7.0Hz),3.51-3.35(m,2H),2.28(s,3H)。
(S)-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)：δ8.03-7.99(m,2H),7.75-7.72(d,2H,J＝8.4Hz),7.53-7.48(m,3H),7.42(m,4H),7.12(s,4H),6.86(s,1H),5.23(t,1H,J＝7.2Hz),3.40-3.27(m,2H)。
(S)-4-{2-[4-(4-(甲氧羰基)苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)：δ8.04-8.00(m,4H),7.92-7.89(d,2H,J＝9.0Hz),7.53-7.49(m,3H),7.30(s,1H),7.15(s,4H),7.05(s,1H),5.28(t,1H,J＝6.9Hz),3.93(s,3H),3.35-3.24(m,2H)。
4-{(S)-2-[4-(乙氧羰基)苯基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)：δ7.43-7.38(m,2H),7.26(s,1H),7.00-6.94(m,3H),6.89(s,4H),5.02(t,1H,J＝7.0Hz),4.16-4.09(q,2H,J＝7.1Hz),3.14-2.94(m,2H),1.17(t,3H,J＝7.1Hz)。
(S)-4-[2-(4-(甲氧羰基)噻唑-5-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)：δ7.97-8.00(m,3H),7.48-7.52(m,3H),7.22(s,1H),7.03-7.13(m,4H),4.74(t,J＝6.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.28-3.42(m,2H)。
(S)-4-[2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)：δ7.94-7.96(m,2H),7.45-7.49(m,5H),7.32(t,J＝7.8Hz,2H),7.12(s,1H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.12(s,4H),7.05(s,1H),5.15(t,J＝6.4Hz,1H),3.34(dd,J＝14.1＝14.1和8.4Hz,1H)。
(S)-4-{2-[5-(4-乙酰氨基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)：δ7.92-7.94(m,2H),7.55-7.58(m,2H),7.39-7.50(m,5H),7.26(s,1H),7.12(s,4H),7.02(s,1H0),5.14(t,J＝7.8Hz,1H),3.13-3.38(m,2H),2.11(s,3H)。
(S)-4-(2-(5-(2,4-二氟苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)：δ7.97-7.99(m,2H),7.54-7.62(m,1H),7.45-7.50(m,3H),7.28(s,1H),7.12(s,4H),6.97-7.06(m,3H),5.15-5.20(m,1H),3.28-3.40＝13.8和8.4Hz,1H),3.20(dd,J＝13.8和8.4Hz,1H)。
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-[(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)：δ7.55-7.60(m,2H),7.26(t,J＝8.1Hz,1H),7.21(s,1H),7.04-7.15(m,8H),6.77-6.81(m,1H),5.10(t,J＝6.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.29-3.36(m,1H),3.15(dd,J＝14.1和8.4Hz,1H)。
(S)-4-[2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)：δ7.00-7.10(m,5H),6.44(s,1H),5.50(t,J＝7.2Hz,1H),3.04-3.22(m,2H),2.73(s,3H),2.27(s,6H)。
(S)-4-[2-(4-羟基-6-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)：δ7.44(d,J＝8.4Hz,2H),6.97-7.10(m,4H),5.61(s,1H),5.40-5.49(m,1H),3.10-3.22(m,2H),2.73(s,3H),2.13(s,3H)。
本公开内容的类别X的第一方面涉及具有下式的化合物：
其中R1为杂芳基且R4与R1进一步描述于下表XIX。
表XIX
类别X的第一方面的化合物可通过列于方案XXII以及描述于下文实施例23中的步骤制备。
方案XXII
试剂和条件：(a)CH3CN；回流2hr.
试剂和条件：(b)(3-Cl)C6H4CO2H，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；rt，18hr.
试剂和条件：(c)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH，rt，18hr.
实施例23
4-((S)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(64)
(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙胺氢溴酸盐(62)的制备：将(S)-4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧代丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(7)(38.7g，100mmol)、噻吩-2-甲酰胺(14g，110mmol)(购自Alfa Aesar)在CH3CN(500mL)中的混合物回流5小时。将反应混合物冷却至室温，向该溶液中加入乙醚(200mL)。通过过滤收集形成的沉淀。真空干燥固体以提供所需产物，其不经纯化而用于下一步。
2-(3-氯苯基-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-l-[2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙基}乙酰胺(63)的制备：在0℃下向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙胺氢溴酸盐(62)(3.15g,10mmol)、3-氯苯基乙酸(1.70g,10mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.70g,5.0mmol)的DMF(50mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(EDCI)(1.90g,10mmol)，然后加入三乙胺(4.2mL,30mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物并且用EtOAc萃取。合并的有机相用1N盐酸水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂以提供所需产物，其未经进一步纯化而使用。
4-((S)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(64)的制备：将2-(3-氯苯基-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-l-[2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙基}乙酰胺(63)(3g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤，减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(12mL)中，用SO3-吡啶(0.157g)处理。反应在室温下搅拌5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化所得的残留物以提供0.033g作为铵盐的所需产物。
本公开内容的类别X的第二方面涉及具有下式的化合物：
其中R1为芳基且R1、R2和R3进一步描述于下表XX。
表XX
类别X的第二方面的化合物可通过列于方案XXIII以及描述于下文实施例24中的步骤制备。
方案XXIII
试剂和条件：(a)CH3CN；回流，2hr.
试剂和条件：(b)C6H4CO2H，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；rt，18hr.
试剂和条件：(c)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH，rt，18hr.
实施例24
{4-[2-(S)-(4-乙基噁唑-2-基)-2-苯基乙酰氨基乙基]苯基}氨基磺酸(67)
(S)-1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺(65)的制备：将1-(S)-氨甲酰基-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1)(10g，32.3mmol)1-溴-2-丁酮(70％，4.1mL，36mmol)在CH3CN(500mL)中的混合物回流18小时。将反应混合物冷却至室温，向该溶液中加入乙醚。通过过滤收集形成的沉淀。真空干燥固体以提供所需产物，其不经纯化而用于下一步。
N-[1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基乙酰胺(66)的制备：在0℃下向(S)-1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺(65)(2.9g,11mmol)、苯乙酸(1.90g,14mmol)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.94g,7.0mmol)的DMF(100mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺(EDCI)(2.68g,14mmol)，然后加入三乙胺(6.0mL,42mmol)。在0℃下将反应混合物搅拌30分钟，然后室温搅拌过夜。用水稀释反应混合物并且用EtOAc萃取。合并的有机相用1N盐酸水溶液、5％NaHCO3水溶液、水和食盐水洗涤，Na2SO4干燥。真空除去溶剂以提供所需产物，其未经进一步纯化而使用。
{4-[2-(S)-(4-乙基噁唑-2-基)-2-苯基乙酰氨基乙基]苯基}氨基磺酸(67)的制备：将N-[1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基乙酰胺(66)(0.260g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将混合物在氢气气氛下搅拌18小时。通过CELITETM床过滤，减压除去溶剂。将粗产品溶于吡啶(12mL)中，用SO3-吡啶(0.177g,1.23mmol)处理。反应在室温下搅拌5分钟，随后加入7％NH4OH的水溶液(10mL)。然后浓缩混合物，通过反相色谱纯化所得的残留物以提供作为铵盐的所需产物。
所公开化合物的HPTP-β(IC50μM)活性的非限制性实例列于表XXI。技术人员可选择任意方法来测试HPTP-β抑制作用，例如，Amarasinge K.K.et al.,“Design and Synthesisof Potent,Non-peptidic Inhibitors of HPTPbeta”Bioorg Med Chem Lett.2006Aug15；16(16):4252-6.Epub 2006Jun 12.Erratum in:Bioorg Med Chem Lett.2008Aug 15；18(16):4745..Evidokimov,Artem G[修正为Evdokimov,Artem G]:PMID:16759857；Klopfenstein S.R.et al.“1,2,3,4-Tetrahydroisoquinolinyl Sulfamic Acids asPhosphatase PTP IB Inhibitors”Bioorg Med Chem Lett.2006Mar 15；16(6):1574-8，着两个文献的全文以引用的方式纳入本说明书中。
表XXI
方法
本发明公开了治疗眼部疾病和病况——尤其是视网膜病、眼部水肿和眼部新血管形成——的方法。这些疾病和病况的非限制性实例包括糖尿病性黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性(湿型)、脉络膜新生血管、糖尿病性视网膜病、眼缺血、葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞(中央或分支)、眼外伤、手术诱导性水肿、手术诱导性新生血管形成、黄斑囊样水肿、眼缺血、葡萄膜炎等。这些疾病或病况的特征在于眼部脉管系统的变化是进行性的还是非进行性的、是急性疾病或病况的结果还是慢性疾病或病况的结果。
所公开的方法的一个方面涉及由糖尿病直接或间接导致的疾病，尤其是糖尿病性黄斑水肿和糖尿病性视网膜病。糖尿病患者的眼部脉管系统随着时间变得不稳定，这导致了如下的疾病，例如非增殖性视网膜病变、黄斑水肿以及增殖性视网膜病变。随着液体渗入黄斑中央(产生敏锐、直接视力的眼睛部位)，液体和相关蛋白的累积物开始在黄斑上方或下方沉积。这造成了导致受试者的中央视觉逐渐变形的肿胀。该病况被称为“黄斑水肿”。可能发生的另一病况为非增殖性视网膜病变，其中在眼睛黄斑区之外可以观察到血管变化(例如微动脉瘤)。
这些病况可能或可能不发展为以新血管形成为特征的糖尿病性增殖性视网膜病变。这些新血管是脆弱的并且易于出血。由于新血管的过度形成，其结果除使通过眼睛的光通路闭塞或完全阻断外，还使视网膜受到威胁。患糖尿病性黄斑水肿的患者通常处于糖尿病性视网膜病的非增殖期；但是，患者仅在增殖期开始时开始就显现黄斑水肿也是常见的。
在处于工作年龄的美国中，糖尿病性视网膜病是使视力丧失的最主要原因(“TheWisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy.II.Prevalence and riskof diabetic retinopathy when age at diagnosis is less than 30years,”Arch.Ophthalmol.1984,102:520-526)。由于使视网膜新生血管形成(NV)复杂化的牵引型视网膜脱离，存在严重的视力丧失，但是，中度视力丧失的最主要原因是糖尿病性黄斑水肿(DME)。虽然还不完全知晓糖尿病性黄斑水肿的发病机制，但是缺氧是影响因素(NguyenQDet al.,“Supplemental inspired oxygen improves diabetic macular edema；apilotstudy,”Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2003,45:617-624)。血管内皮生长因子(Vegf)是缺氧调节的基因且在缺氧或缺血性视网膜中VEGF水平有所增加。将VEGF注射入小鼠的眼睛会导致内部血视网膜屏障破裂(参见Derevjanik NL et al.Quantitative assessment ofthe integrity of the blood-retinal barrier in mice,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2002,43:2462-2467)且VEGF在猴眼中的持续释放会导致黄斑水肿(Ozaki H et al.,"Intravitreal sustained release VEGF causes retinalneovascularization in rabbits and breakdown of the blood-retinal barrier inrabbits and primates,"Exp Eye Res 1997,64:505-517)。在患者和动物模型中的观察结果的结合产生了假设——VEGF在糖尿性黄斑水肿的发病机制中发挥重要作用。这一假设已经通过数个临床试验得到证实，这些临床试验已经显示VEGF拮抗剂在患糖尿病性黄斑水肿的患者中减少了中心凹(foveal)增厚并提高了视力(Nguyen QD et al.,“Vascularendothelial growth factor is a critical stimulus for diabetic macular edema,”Am.J.Ophthalmol.2006,142:961-969；Nguyen QD et al.“Primary End Point(SixMonths)Results of the Ranibizumab for Edema of the mAcula in Diabetes(READ-2)Study,"Ophthalmology 2009,116:2175-2181)。
VEGF对血管内皮细胞的作用受到Tie2受体的调控，所述Tie2受体选择性地在血管内皮细胞上表达并且是胚胎血管发育所必需的(Dumont DJ et al.,“Dominant-negativeand targeted null mutations in the endothelial receptor tyrosine kinase,tek,reveal a critical role in vasculogenesis of the embryo,”Genes Dev.1994,8:1897-1909)。血管生成素1(Ang 1)高亲和力地连接Tie2并激发磷酸化和下游的信号转导(Davis Setal.,“Isolation of angiopoietin-1,a ligand for the TIE2receptor,bysecretion-trap expression cloning,”Cell 1996,87:1161-1169)。Ang1缺陷型小鼠在出生后12.5天死亡，其血管缺损的状况与在Tie2-缺陷型小鼠中所见的状况相似但严重程度较轻。血管生成素2(Ang2)高亲和力地连接Tie2，但是其不激发人工培养的内皮细胞的磷酸化。Ang2为Ang1的竞争性抑制剂，且过表达Ang2的转基因小鼠具有与Ang1-缺陷型小鼠相似的表型。数条证据表明Ang2对于视网膜中VEGF-诱导的新生血管形成是发育调节以及缺氧调节的允许因子(permissive factor)(Hackett SF et al.,“Angiopoietin 2expressionin the retina:upregulation during physiologic and pathologicneovascularization,"J.Cell.Physiol.2000,184:275-284)。分别具有Ang2或Ang1诱导型表达的双转基因Tet/opsin/ang2和Tet/opsin/ang1小鼠也有助于说明视网膜中Tie2的作用(Nambu H et al.,“Angiopoietin 1inhibits ocular neovascularization andbreakdown of the blood-retinal barrier,”Gene Ther.2004,11:865-873)。在患有缺血性视网膜病的小鼠中，当VEGF水平高(出生后12-17天)时，Ang2的表达的增加使视网膜新生血管形成增加，但是当VEGF水平已经下降时，在出生后20天Ang2的表达的增加加速了视网膜新生血管形成的衰退并且该发现与在其他眼部新血管形成的模型中相似。相反，在一些模型中，Ang1的表达的增加抑制了新血管形成并减少了血管渗漏。因此，Ang2减少了来自基质的稳定信号，从而使得内皮细胞依赖于VEGF和其他可溶性刺激物；当VEGF水平高时，新血管形成受到刺激且当VEGF低时，新血管形成衰退。相反，Ang1增加了来自基质的稳定信号并且使得脉管系统对可溶性刺激物(如VEGF)无响应。
血管生成素2连接Tie2，但是其不激发磷酸化，因此在大多数情况下起拮抗剂的作用。在眼睛中，血管生成素2在新血管形成位点上调并且其VEGF的允许因子的作用。VEGF在视网膜中的表达增加不会刺激新血管形成从视网膜或脉络膜血管层的浅表毛细血管床或中部毛细血管床中出芽，但是确实刺激从深毛细血管床中出芽，在深毛细血管床中存在血管生成素2的组成型表达(Hackett SF et al.,“Angiopoietin-2plays an importantrole in retinal angiogenesis,”J.Cell.Physiol.2002,192:182-187)。VEGF和血管生成素2在视网膜表面的共表达造成了新血管形成从浅表视网膜毛细血管中出芽(Oshima Y etal.,“Angiopoietin-2enhances retinal vessel sensitivity to vascularendothelial growth factor,”J.Cell.Physiol.2004,199:412-417)。在视网膜中具有血管生成素2诱导型表达的双转基因小鼠中，当VEGF水平高时，血管生成素2的表达显著增加新血管形成，且当VEGF水平低时，血管生成素2的表达引起新血管形成衰退。在具有血管生成素1诱导型表达的双转基因小鼠中，在视网膜中血管生成素1的诱导表达强烈抑制了VEGF诱导的脉管渗漏或新血管形成(Nambu H et al.,“Angiopoietin 1inhibits ocularneovascularization and breakdown of the blood-retinal barrier,”GeneTher.2004,11:865-873)。事实上，在视网膜具有VEGF高表达的小鼠中——其发展严重的NV和视网膜脱离——血管生成素1能够防止VEGF诱导的视网膜脱离。
Tie2的调节还通过小鼠的内皮特异性磷酸酶、血管内皮蛋白质酪氨酸磷酸酶(VE-PTP)(Fachinger G et al.,“Functional interaction of vascular endothelial-protein-tyrosine phosphatase with the angiopoietin receptor Tie-2,”Oncogene1999,18:5948-5943)及其人同源性人蛋白质酪氨酸磷酸酶-β(HPTP-β)(Krueger NX etal.,“Structural diversity and evolution of human receptor-like proteintyrosine phosphatases,”EMBO J.1990,9:3241-3252)而发生。VE-PTP缺陷型小鼠在出生后10天死亡，其在血管重塑和发育中血管的成熟中具有严重的缺陷。HPTP-β在人工培养的人内皮细胞中的沉默加强了Ang1-诱导的Tie2的磷酸化以及存活促进的活性，同时缺氧增加了HPTP-β的表达并减少了Ang-1诱导Tie2的磷酸化(Yacyshyn OK et al.,“Thyrosinephosphatase beta regulates angiopoietin-Tie2signaling in human endothelialcells,”Angiogenesis 2009,12:25-33)。
如果不对糖尿病性视网膜病进行治疗，其可最终导致失明。糖尿病性视网膜病确实是劳动人群失明的主要原因。
因此，所公开的方法涉及在患有糖尿病或被诊断为糖尿病的受试者中预防、治疗、控制、减轻和/或最小化眼部新血管形成。此外，可使患有或被诊断为患糖尿病的受试者警惕或意识到患糖尿病相关性失明的风险，因此，本方法可用于在已知将处于风险中的受试者中预防或延迟非增殖性视网膜病的发生。同样，本发明的方法可用于治疗患有或被诊断为患非增殖性糖尿病性视网膜病的患者以防止病情恶化。
所公开的方法涉及通过向受试者给予一种或多种公开的化合物来预防或控制眼部新血管形成或治疗与眼部新血管形成的发生相关的疾病或病况。
该方法的一个方面涉及通过向受试者给予有效量的一种或多种公开的化合物或其可药用盐来治疗或预防眼部新血管形成。该方面的一个实施方案涉及用于治疗眼部水肿和新血管形成的方法，所述方法包括向受试者给予包含以下物质的组合物：
a)有效量的一种或多种公开的化合物或其可药用盐；以及
b)一种或多种载体或相容的赋形剂。
所公开的方法还涉及通过向受试者给予一种或多种公开的化合物来预防或控制眼部水肿或治疗与眼部水肿的发生相关的疾病或病况。
该方法的一个方面涉及通过给予受试者一种或多种公开的化合物或其可药用盐来治疗或预防眼部水肿。该方面的一个实施方案涉及用于治疗眼部水肿的方法，所述方法包括向受试者给予包含以下物质的组合物：
a)有效量的一种或多种公开的化合物或其可药用盐；以及
b)一种或多种载体或相容的赋形剂。
另一个公开的方法涉及通过向受试者给予一种或多种公开的化合物来预防或控制视网膜水肿或视网膜新生血管形成或治疗与视网膜水肿或视网膜新生血管形成的发生相关的疾病或病况。该方法的一个方面涉及通过给予受试者一种或多种公开的化合物或其可药用盐来治疗或预防视网膜水肿或视网膜新生血管形成。该方面的一个实施方案涉及用于治疗视网膜水肿或视网膜新生血管形成的方法，所述方法包括向受试者给予包含以下物质的组合物：
a)有效量的一种或多种公开的化合物或其可药用盐；以及
b)一种或多种载体或相容的赋形剂。
又一个公开的方法涉及通过向受试者给予一种或多种公开的化合物来治疗、预防或控制糖尿病性视网膜病或治疗与糖尿病性视网膜病发作相关的疾病或病况。
该方法的一个方面涉及通过给予受试者一种或多种公开的化合物或其可药用盐来治疗或预防糖尿病性视网膜病。该方面的一个实施方案涉及用于治疗糖尿病性视网膜病的方法，所述方法包括向受试者给予包含以下物质的组合物：
a)有效量的一种或多种公开的化合物或其可药用盐；以及
b)一种或多种载体或相容的赋形剂。
该方面的另一个实施方案涉及用于治疗或预防非增殖性糖尿病性视网膜病的方法，所述方法包括向受试者给予包含以下物质的组合物：
a)有效量的一种或多种公开的化合物或其可药用盐；以及
b)一种或多种载体或相容的赋形剂。
该方面的另一个实施方案涉及用于治疗或预防非增殖性视网膜病的方法，所述方法包括向受试者给予包含以下物质的组合物：
a)有效量的一种或多种公开的化合物或其可药用盐；以及
b)一种或多种载体或相容的赋形剂。
又一个公开的方法涉及通过向受试者给予一种或多种公开的化合物来预防或控制糖尿病性黄斑水肿或治疗与糖尿病性黄斑水肿发作相关的疾病或病况。
该方法的一个方面涉及通过给予受试者一种或多种公开的化合物或其可药用盐来治疗或预防糖尿病性黄斑水肿。该方面的一个实施方案涉及用于治疗糖尿病性黄斑水肿的方法，所述方法包括向受试者给予包含以下物质的组合物：
a)有效量的一种或多种公开的化合物或其可药用盐；以及
b)一种或多种载体或相容的赋形剂。
本文中所描述的任何公开的疾病或病况可通过向受试者给予约0.01mg/kg至约500mg/kg公开的化合物或其可药用盐来治疗或预防。该实施方案的一个重述涉及用于治疗眼部水肿和/或新血管形成的方法，所述方法包括向受试者给予约0.01mg/kg至约50mg/kg公开的化合物或其可药用盐。该实施方案的另一重述涉及给予约0.01mg/kg至约10mg/kg(以接受治疗受试者的重量计)的一种或多种公开的化合物或其可药用盐。该实施方案的又一重述涉及用于治疗或预防与眼部水肿和/或新血管形成相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向受试者给予约1mg/kg至约10mg/kg(以接受治疗的受试者的重量计)的一种或多种公开的化合物或其可药用盐。该实施方案的另一个重述涉及用于治疗或预防与眼部水肿和/或新血管形成相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向受试者给予约5mg/kg至约10mg/kg(以接受治疗的受试者的重量计)的一种或多种公开的化合物或其可药用盐。该实施方案的又一重述涉及用于治疗或预防与眼部水肿和/或新血管形成相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向受试者给予约1mg/kg至约5mg/kg(以接受治疗的受试者的重量计)的一种或多种公开的化合物或其可药用盐。该实施方案的又一重述涉及用于治疗或预防与眼部水肿和/或新血管形成相关的疾病或病况的方法，所述方法包括向受试者给予约3mg/kg至约7mg/kg(以接受治疗的受试者的重量计)的一种或多种公开的化合物或其可药用盐。
又一公开为治疗或预防描述于上文的与眼部水肿和/或新血管形成相关的疾病或病况的方法，所述治疗或预防是给予另一药物活性剂的结果。因此，该方面涉及一种方法，其包括向受试者给予包含以下物质的组合物：
a)有效量的一种或多种公开的化合物或其可药用盐；
b)一种或多种药物活性剂；以及
c)一种或多种载体或相容的赋形剂。
本发明的公开内容的方法可以与标准治疗——包括但不限于激光治疗——结合。
在本文中公开的制剂包括作为滴眼剂的公开的化合物，滴眼剂是对患者而言药学上可接受的给药形式，其方便、安全，并且在几分钟内起效。根据联邦管理实践(federalregulatory practice)，用于治疗的标准滴眼剂是无菌的、等渗的(即，为了使患者舒适为pH7.4)，且如果使用一次以上，则其需含有防腐剂但是在打开后具有有限的保存期(通常为一个月)。如果将滴眼剂包装在无菌的、仅单次使用的单位剂量分配剂中，则可不用防腐剂。
配制滴眼剂的一种方法包括本公开化合物的最纯形式(例如纯度大于99％)，以及将该化合物与纯净水混合并且调节生理pH和等渗性。用来维持或调节pH的缓冲剂的实例包括但不限于乙酸盐缓冲剂、柠檬酸盐缓冲剂、磷酸盐缓冲剂和硼酸盐缓冲剂。渗透压调节剂的实例为氯化钠、甘露醇和甘油。还可添加其他可药用成分。
然后将配制的溶液分装成数份分立的、无菌的可弃式药筒中，其各自适于单位剂量，或者将所配制的溶液分装成用于单位剂量的单个药筒中。这些单个的可弃式药筒可以为，例如，圆锥形或柱形的特定体积分配器，该分配器的容器的侧壁可沿径向挤压成纵轴从而分配从容器一端出来的容器内容物。目前可用于分配滴眼剂的这类可弃式容器为0.3-0.4mL/单位剂量(例如Lens PlusTM、Refresh PlusTM)，并且其理想地适用于滴眼剂的给药。
眼部滴眼液还以多剂量的形式包装，例如，作为装有滴眼液的塑料瓶(例如VisineTM Original)。在这样的制剂中，需要防腐剂以防止在容器打开后的微生物污染。合适的防腐剂包括但不限于：苯扎氯铵、硫柳汞(thimerosal)、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸、聚季铵盐-1或本领域技术人员已知的其他试剂，并且所有这些防腐剂均预期在本发明中使用。所述防腐剂通常以0.001至约1.0％重量/体积的水平使用。
虽然滴眼剂提供了药物的脉冲进入，但是药物迅速被眼泪稀释并且从眼中排出。可向眼用溶液中添加聚合物以增加赋形剂的粘度；这延长了药物与角膜的接触，因而常常增加生物利用度。由联邦食品药品监督局(the Federal Food and Drug Administration)批准用于眼用溶液中的聚合物的类型为限定浓度的纤维素衍生物(甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素)、葡聚糖70、明胶、多元醇、甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚山梨酯80、丙二醇、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮，所有这些聚合物(单一的或结合的)均预期用于本发明。
在某些临床状况下，滴眼剂可与其他药剂一起配制以减弱其他成分的刺激性并且促进临床响应。这些药剂可包括但不限于血管收缩剂(例如苯肾上腺素、羟甲唑啉、萘唑啉或四氢唑啉)；肥大细胞稳定剂(例如奥洛他定(olopatadine))；抗组胺剂(例如氮卓斯汀)；抗生素(例如四环素)；甾族抗炎药(例如倍他米松)；非甾族抗炎药(例如双氯芬酸)；免疫调节剂(例如咪喹莫特或干扰素)；抗病毒剂(例如伐昔洛韦、西多福韦和三氟尿苷)。用于上述目的的剂量可以变化，但是需为抑制眼部不适、发痒或疼痛的有效量。如果所述组合物被局部给药，则化合物的“药物有效量”可一般在0.05mg/mL至约500mg/mL的浓度范围内，给予1-4滴的单位剂量，每日给予1-4次。眼部药物给药的最常见的方法是将滴液滴注进下眼睑(即“滴眼剂”)。用于眼部药物治疗的约70％的处方为滴眼剂。这除了因为有效和均匀地药物给药外，还由于例如成本、大规范制造的便利以及患者的顺从性的缘故。关键的要求在于制剂须是无菌的并且其须在无菌环境下制备。用于眼用溶液的理想的公开化合物应在正常眼部pH和渗透压下可溶和/或混溶于水性介质。此外，公开的化合物应是稳定、无毒、长效的，并且可足够有力地抵消由眨眼和流泪造成的药物浓度的稀释。
还公开了治疗视网膜新生血管形成的方法。已确定的视网膜新生血管形成可通过局部施用包含以下物质的组合物来治疗：
a)约0.05mg/mL至约500mg/mL的一种或多种公开的化合物；以及
b)可药用载体。
在该方法的一个实施方案中，所述组合物包含：
a)约0.5mg/mL至约50mg/mL的一种或多种公开的化合物；以及
b)可药用载体。
在该方法的另一个实施方案中，所述组合物包含：
a)约0.05mg/mL至约5mg/mL的一种或多种公开的化合物；以及
b)可药用载体。
在该方法的又一个实施方案中，所述组合物包含：
a)约1mg/mL至约10mg/mL的一种或多种公开的化合物；以及
b)可药用载体。
在该方法的另一个实施方案中，所述组合物包含：
a)约5mg/mL至约50mg/mL的一种或多种公开的化合物；以及
b)可药用载体。
除了可药用载体，这些实施方案可包含一种或多种可药用佐剂成分。仍进一步地，所述组合物可包含：
在该方法的一个实施方案中，所述组合物包含：
a)约0.5mg/mL至约50mg/mL的一种或多种公开的化合物；
b)有效量的一种或多种药物活性成分；以及
c)可药用载体。
适用于与本公开的化合物结合的药物活性剂的非限制性实例包括抗感染药(即氨基糖苷、抗病毒药、抗微生物药等)；抗胆碱能药/解痉药；抗糖尿病药；抗高血压药；抗肿瘤药；心血管药；中枢神经系统药；凝固调节剂；激素；免疫剂；免疫抑制剂；眼用制剂等。
本公开的方法包括将本公开的化合物与可药用载体结合给药。“可药用的”意为一种不是生物制品的材料或者不是不合需要的材料，即可以向受试者给予该材料而不造成任何不合需要的生物效应或以有害的方式与药物制剂中所含有的任意其他组分相互作用。所述载体将从自然上选择以使活性成分的降解最小化并且使受试者体内任意不良副作用最小化，如本领域技术人员众所周知的。在另一个方面，许多公开的化合物既可以其本身也可与可药用载体结合来预防地使用(即作为预防剂)。在本文中公开的离子液组合物可方便地配制成药物组合物，所述药物组合物由未掺杂的离子液组成或与可药用载体一起组成。参见，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,最新版本,E.W.Martin Mack Pub.Co.,Easton,P A，该出版物公开了制备药物组合物的一般载体和常规方法，其可与本文中描述的化合物制剂的制备结合使用并且该出版物以引用的方式纳入本说明书。这些药物载体最通常的是用于向人和非人给予组合物的标准载体，包括溶液(例如无菌水、生理盐水和生理pH的缓冲液)。根据本领域技术人员使用的标准步骤可给予其他化合物。例如，药物组合物还可包括一种或多种额外的活性成分(例如抗微生物剂、抗炎剂、麻醉剂等)。可药用载体的实例包括但不限于：生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。所述溶液的pH优选从约5至约8，以及更优选从约7至约7.5。其他载体包括缓释制剂，例如含本公开化合物的固体疏水聚合物半渗透基质，其基质为成型物的形式(例如膜、脂质体、微粒或微囊)。对于本领域的技术人员来说显而易见的是，根据例如给药途径和待给药的组合物的浓度，某些载体可更优选。根据本领域的技术人员使用的标准步骤可给予其他化合物。
本公开方法还涉及给药公开的化合物和组合物。给药可为经皮下的系统给药或静脉给药；或者HPTP-β抑制剂可直接给药至眼，例如局部给药。局部给药方法包括，例如，通过滴眼剂、结膜下注射或植入、玻璃体内注射或植入、筋膜下注射或植入、加至外科灌洗剂中等。
本公开方法涉及将本公开化合物作为药物组合物一部分进行给药。适用于局部给药的组合物是本领域已知的(参见，例如美国专利申请2005/0059639，其全文以引用的方式纳入本说明书)。在各个实施方案中，本发明的组合物可包含液体，所述液体含有在溶液中、在悬浮液中或在二者中的活性剂。如本说明书中使用的，液体组合物包含凝胶。在一个实施方案中，所述液体组合物是水性的。或者，所述组合物可为软膏形式。在另一个实施方案中，所述组合物是原位可胶凝的水性组合物。在重述中，所述组合物是原位可胶凝的水性溶液。这样的组合物可包含胶凝剂，所述胶凝剂的浓度对促进药物在与眼睛或眼睛外部的泪液接触后立即胶凝有效。本发明的水性组合物具有眼部相容的pH和渗透压。所述组合物可包括含用于结膜下给药的活性剂的眼部长效制剂。可将含活性剂的微粒嵌入生物兼容的可药用聚合物或脂质包封剂中。所述长效制剂可适于在较长的一段时期内释放所有或基本上所有的活性材料。所述聚合物或脂质基质(如果存在)可适于充分地降解，从而在所有活性剂或基本上所有活性剂释放后可将其从给药位置运送。所述长效制剂可为包含可药用聚合物和溶解或分散的活性剂的液体制剂。在注射后，所述聚合物例如通过胶凝化或沉淀在注射位点形成仓库(depot)。所述组合物可包含可插至眼睛的合适位置——例如介于眼睛和睛睑之间或结膜囊中，在其中所述物质释放活性剂——的固体物质。适于以这样的方式植入眼中的固体物质通常包括聚合物并且其可为生物溶蚀性或非生物溶蚀性的。
在所公开的方法的一个实施方案中，用2-4000μg公开的化合物经玻璃体内注射治疗具有至少一只视力受损的眼睛的人受试者。通过本领域已知的一种或多种方法监测临床症状的改善，所述方法为例如间接检眼镜法、眼底照相法、荧光素血管造影术、视网膜电流描记法、外眼检查、裂隙灯活组织显微镜检查、压平眼压计测量法、厚度测量法、光学相干断层成像术和自动验光法(autorefaction)。可每周或每月给予后续剂量，例如以2-8周或1-12月的间隔频率给药。
本公开的组合物包括公开的化合物与可药用载体结合给药。“可药用的”意为一种不是生物制品的材料或者不是不合需要的材料，即可以向受试者给予该材料而不造成任何不良的生物效应或以有害的方式与药物制剂中所含有的任意其他组分作用。所述载体从自然上选择以使活性成分的降解最小化并且使受试者体内任意不良的副作用最小化，如本领域技术人员众所周知的。在另一方面，许多公开的化合物可其既可以其本身也可与可药用载体结合来预防地使用(即作为预防剂)。在本文中公开的离子液组合物可方便地配制成药物组合物，所述药物组合物由未掺杂的离子液组成或与可药用载体一起组成。参见，例如Remington'sPharmaceutical Sciences,最新版本,E.W.Martin Mack Pub.Co.,Easton,PA，该出版物公开了制备药物组合物的一般载体和常规方法，其可与本文中描述的化合物制剂的制备结合使用，该出版物以引用的方式纳入本说明书。这些药物载体最通常的为用于向人和非人给予组合物的标准载体，包括溶液(例如无菌水、生理盐水和生理pH的缓冲液)。根据本领域技术人员使用的标准步骤可给予其他化合物。例如，药物组合物还可包括一种或多种添加活性成分(例如抗微生物剂、抗炎剂、麻醉剂等)。可药用载体的实例包括但不限于：生理盐水、林格氏溶液和葡萄糖溶液。所述溶液的pH优选从约5至约8，更优选从约7至约7.5。其他载体包括缓释制剂，例如含本公开化合物的固体疏水聚合物半渗透基质，其基质为成型物质的形式(例如膜、脂质体、微粒或微胶囊)。对于本领域的技术人员来说显而易见的是，根据例如给药途径和待给药的组合物的浓度，某些载体可更优选。根据本领域的技术人员所使用的标准步骤，可给予其他化合物。
除了本文公开的化合物外，药物制剂可包含额外的载体，以及增稠剂、稀释剂、缓冲剂、防腐剂、表面活性剂等。药物制剂还可包含一种或多种额外的活性成分，例如抗微生物剂、抗炎剂、麻醉剂等。
出于本公开内容的目的，术语“赋形剂(excipient)”和“载体”在本公开内容通篇的描述中可互换使用，且上述术语在本文中的定义为“用于在配制安全有效的药物组合物的实践中使用的成分”。
配制者将理解赋形剂(excipient)主要用于给予安全、稳定、且有功能的药物，其不仅用作给药的整个赋形剂(vehicle)的一部分，还作为通过容纳活性成分来实现有效吸收的方式。赋形剂可以简单和直接地作为惰性填料，或者在本文中所使用的赋形剂可为pH稳定系统或包衣的一部分以确保将成分安全地运送至胃。配制者还可利用如下的事实：本公开的化合物具有改善的细胞效能、药代动力学性质、以及改善的口服生物利用度。
在本说明书中使用的术语“有效量”意指“一种或多种公开的化合物的量——其在剂量时有效并且对实现所需的结果或治疗结果所必要的时期有效。”有效量可根据本领域已知的因素(例如疾病状况、年龄、性别、接受治疗的人或动物的体重或给药途径)变化。虽然在本文的实施例中可描述具体的剂量方案，但是本领域的技术人员应理解可以改变所述剂量方案以提供最佳的治疗响应。例如，可以每日给予几个分次的剂量或剂量可随着治疗的紧急情况所示成比例地减少。此外，必要时，本公开内容的组合物可频繁地给药以达到治疗量。
本公开的化合物还可以液体、乳剂或悬浮剂的形式存在用于以气溶胶的形式向体腔(例如鼻、喉、支气管通道)中给予活性治疗剂。在这些制剂中，公开化合物与其他化合剂的比例将随着剂形的需要而变化。
根据预期的给药模式，作为所公开的方法的一部分的给药的药物组合物可为固体形式、半固体形式或液体剂型，例如，片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、液体、悬浮剂、洗剂、乳剂、胶剂等，优选为适于单独给药精确剂量的单位剂型。如上所述，组合物将包含有效量的一种或多种本公开的化合物结合可药用载体，并且此外，可包含其他医学制剂、药剂、载体、佐剂、稀释剂等。
对于固体组合物，常规无毒固体载体包括，例如，药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。
药学上可给药的液体组合物可通过例如将本文描述的活性化合物以及任选的药物佐剂溶解、分散等于赋形剂(例如，水、生理盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等)中从而形成溶液或悬浮液来制备。如果需要，待给药的药物组合物还可含有极少量的无毒助剂，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、山梨醇酐月桂酸酯、乙酸三乙醇胺钠、油酸合三乙醇胺等。制备这些剂型的现行方法对本领域的技术人员是已知的或是显而易见的；例如参见上文引用的Remington’s Pharmaceutical Science。
试剂盒(kit)
还公开了包含待给药至人、哺乳动物或细胞的化合物和组合物的试剂盒。所述试剂盒可包括一个或多个包装的单位剂量的组合物，所述组合物包含一种或多种待给药至人、哺乳动物或细胞的化合物。所述单位剂量的安瓿瓶或多剂量容器——其中待给药的化合物在使用前已经包装好——可包括封装一定量的多核苷酸或溶液的密闭容器，所述溶液含有适用于药学有效剂量或多个有效剂量的物质。所述化合物可作为无菌制剂包装，且所述密闭容器旨在使制剂在使用前保持无菌。
步骤
视网膜水肿和新血管形成的测量和量化以及公开的HPTP-β抑制剂对眼部水肿和新血管形成的有效抑制
进行以下研究来测量公开化合物对视网膜组织的血管渗漏和新血管形成的作用。
研究1
将20只21天大的视紫红质/VEGF转基因小鼠平均分成两组，所述小鼠在其视网膜神经上具有VEGF的组成型表达(公开于Tobe T et al.,“Evolution ofneovascularization in mice with over expression of vascular endothelialgrowth factor in photoreceptors”Invest Ophthalmol Visual Sci.1998；39:180-188mg/kg)。各组接受如下的皮下注射：组1接受10mg/kg/注射表XXI的化合物(高剂量)；组2接受赋形剂注射。在第一天对每只动物注射两次而在第2天对每只动物注射一次。
在第2天的第三次和最后剂量的2小时后，处死动物、处死小鼠、摘取视网膜，然后完成对白蛋白的免疫组织化学染色。简单来说，摘取眼球并将其在室温下在10％PBS-缓冲的甲醛中固定2小时。解剖视网膜并且将其置于装在离心管内的PBS中，然后用含0.05％triton的8％常规驴血清封闭1小时。以1:150稀释倍数添加山羊抗小鼠血清抗体(Abcam)并且在室温下染色2小时。用PBST洗涤3次后，添加与DyLight 593结合的驴抗山羊抗体(购自Jacson ImmunoResearch)并将其在室温下避光染色50分钟。用PBST洗涤3次后，将视网膜装片并且通过荧光显微法成像。使用图像分析软件(ImagePro Plus 5)评估白蛋白染色的面积。
研究2
将20只21天大的视紫红质/VEGF转基因小鼠平均分成两组，所述小鼠在其视网膜神经上具有VEGF的组成型表达。各组接受如下的皮下注射：组1接受3mg/kg/注射表XXI的化合物(低剂量)；组2接受赋形剂注射。在第一天对每只动物注射两次而在第2天对每只动物注射一次。
在第2天的最后剂量的2小时后，处死动物并且如在上文研究1中描述的方法制备眼球样本。图1B为示出了在对照动物的视网膜表面对比在用3mg/kg/剂量处理的动物的视网膜表面可见的白蛋白相对浓度的直方图。以mg/kg对比图1A和图1B，这些数据表明用3mg/kg/注射的较低剂量处理的小鼠具有比用3mg/kg/剂量处理的小鼠少的新血管形成。
图2A和图2B分别为获自上文所述的处死小鼠的免疫组织化学染色的显微照片。图2B为用赋形剂处理的转基因小鼠的视网膜的显微照片。箭头表示病灶、血管周围白蛋白沉积(血管渗漏的指示)。从这些显微照片可知，对照动物的视网膜显示出显著的白蛋白沉积，而用3mg/kg/剂量处理的转基因小鼠的视网膜显示出显著减少的血管周围白蛋白沉积(图2B)。
研究3
将30只视紫红质/VEGF转基因小鼠平均分成三组，所述小鼠在其视网膜神经上具有VEGF的组成型表达。在出生14天后，各组接受如下的皮下注射：组1接受10mg/kg/注射表XXI的化合物(高剂量)；组2接受3mg/kg/注射表XXI的化合物(低剂量)；组3接受赋形剂注射。每只动物接受每天两次注射，共注射7天。
在出生后21天，处死动物；摘取眼球并将其在室温下在10％PBS缓冲的甲醛中固定2小时。解剖视网膜并将其置于装在离心管内的PBS中并且在室温下用与FITC结合的GSA-Lectin染色2小时。用PBST洗涤3次后，将视网膜装片并且通过荧光显微法成像。使用图像分析软件(ImagePro Plus 5)评价视网膜血管形成的面积。
图3A(箭头)示出了在用赋形剂处理的动物的视网膜中新血管(新血管丛)出芽的显著水平而图3B示出了在用化合物D91处理的动物的视网膜中新血管丛显著减少。
图4对比了在该研究中在用10mg/kg/注射、3mg/kg/注射处理和用赋形剂处理的动物之间可见的新血管形成的相对量。与图1A和1B所示的数据一致，与以10mg/kg/注射为剂量的动物和用赋形剂处理的动物相比，以3mg/kg/注射为剂量的动物具有显著降低的视网膜新生血管形成水平。
VE-PTP(HPTP-β)在参与新血管形成的视网膜内皮细胞中上调
根据Association for Research in Vision and Ophthalmology Guidelines关于治疗和研究用动物的使用，处理C57BL/6小鼠。在出生7天后将小鼠置于75％氧气环境中并且在出生12天后返回室内空气环境中以建立早产儿视网膜病(ROP)。出生17天后，患有氧气诱导的缺血性视网膜病的小鼠具有缺血视网膜区域并且在视网膜表面显露新血管形成。处死小鼠并在室温下将眼睛用4％多聚甲醛固定4小时，然后解剖视网膜。在用10％正常山羊血清封闭1小时后，用1:200兔抗-VE-PTP(小鼠同源HPTPβ)抗体孵育3小时。洗涤后，将视网膜用1:800的与Cy-3结合的山羊抗兔抗体(Jackson Immuno Laboratory)孵育，然后用结合FITC的Griffonia Simplicifolia凝集素(GSA)复染。将视网膜铺片并且通过荧光显微法检查(Axioskop；；Zeiss,Thornwood,NY)。
在出生后17天，解剖患有ROP小鼠的视网膜和视网膜新形成血管(NV)并且对VE-PTP/HPTP-β进行免疫荧光染色，还用FITC标记的Griffonia Simplicifolia(GSA)凝集素染色。从图A和D中可知，GSA染色显示出了在视网膜表面的新血管形成丛一集在背景中有一些视网膜血管的模糊染色。如图B和C所示，在视网膜表面的视网膜新生血管形成丛中HPTP-β染色明显以及在一些潜层的视网膜血管(引起新血管形成的主要供养血管)中染色模糊。
具有绿色荧光通道的荧光显微法示出了视网膜表面的GSA-染色的新血管形成丛以及在背景中一些视网膜血管的模糊染色(图A和D)。空气(RA)对照小鼠的视网膜示出了没有新血管形成的正常视网膜血管(图G)。在视网膜表面的视网膜新生血管形成丛中HPTP-β染色明显以及在一些潜层的视网膜血管(引起新血管形成的主要供养血管)中染色模糊(图B和C)。在RA对照小鼠的非缺血视网膜中，没有检测到视网膜血管染色(图H和I)。因此，VE-PTP/HPTP-β在参与新血管形成的视网膜内皮细胞中得到上调。
用公开的HPTP-β抑制剂阻断VE-PTP(HPTP-β)促进体内视网膜内皮细胞中Tie2的磷酸化
将由视紫红质促进剂驱使vegf在光感受器中表达的转基因小鼠(rho/VEGF小鼠)用作视网膜下新血管形成的模型。在出生后7天时，在光感受器中检测到VEGF水平增加，在出生后14天，新血管形成的出芽从视网膜的深毛细血管床延伸进入视网膜下的空间，并且在出生后21天，在视网膜下的空间内存在数个新血管形成丛。在出生后21天，向Rho/VEGF小鼠给予皮下注射赋形剂或10mg/kg表XXI的化合物。在注射后12小时，处死小鼠。在室温下将眼睛用4％多聚甲醛固定4小时，然后解剖视网膜。用10％正常山羊血清封闭1小时后，用1:200的兔抗-磷酸-TIE2抗体(R&D,Minneapolis,MN,USA)室温孵育3小时。洗涤后，将视网膜用连接Cy-3的山羊抗兔抗体孵育。对视网膜进行磷酸化Tie2免疫染色并且用标记血管细胞的Griffonia Simplicifolia(GSA)凝集素复染色。对照组(用赋形剂处理的rho/VEGF小鼠)的视网膜在新血管形成中显示出较弱的磷酸Tie染色(图6A至6C)。用表XXI处理的rho/VEGF小鼠的视网膜在新血管形成中显示除较强的磷酸Tie染色并且在视网膜内的一些血管有模糊染色(图6D至6F)。这些结果表明表XXI的化合物促进了视网膜内皮细胞(尤其是参与新血管形成的视网膜内皮细胞)中的Tie2的磷酸化。
对缺血性诱导的视网膜新生血管形成的抑制
对患有氧气诱导的缺血性视网膜病的小鼠的一只眼给予眼内注射3μg表XXI的化合物且对侧眼给予眼内注射赋形剂，所述小鼠为预示在增殖性糖尿病性视网膜病中有预计作用的模型。在出生后17天，与用赋形剂处理的眼睛的视网膜(图7B)相比，在用表XXI的化合物处理的眼睛的视网膜的表面有极少的新血管形成(图7A)。通过图像分析测量的视网膜表面的视网膜新生血管形成的平均面积确证了眼内施用表XXI的化合物使得视网膜新生血管形成显著下降(图7C)(非配对t检验的p＝0.019)。
在rho/VEGF转基因小鼠中视网膜下新血管形成的抑制
在rho/VEGF小鼠中发生的视网膜下新血管形成与发生于30％的患有新血管AMD患者中的被称作视网膜血管瘤样增生(RAP)相似(参见Yannuzzi LA et al.,“Retinalangiomatous proliferation in agerelated macular degeneration,”Retina 2001,21:416-434)。在该模型中的疗效已经预示了在患有新生血管年龄相关性黄斑变性的患者中将有良好的效果。从出生后15天开始，向半合子rho/VEGF转基因小鼠每日皮下注射含0、3或10mg/kg表XXI的化合物的赋形剂。在出生后21天，接受赋形剂处理的小鼠显示了出许多新血管形成丛(图8A)，而接受3mg/kg(图8B)或10mg/kg(图8C)表XXI的化合物处理的小鼠具有较少的新血管形成芽。与用赋形剂处理的小鼠相比，用上述两种剂量之一的表XXI的化合物处理的小鼠的视网膜下新血管形成的平均面积显著更小(图8D)。眼内注射表XXI的化合物还强烈抑制rho/VEGF小鼠的视网膜下新血管形成(图8，帧E-G)。
公开的化合物抑制脉络膜新生血管形成
向脉络膜新生血管形成的小鼠模型皮下注射20或40mg/kg表XXI的化合物可显著减少脉络膜新生血管形成(图9，帧A-C)，所述小鼠模型对化合物在患有新血管形成AMD的患者中的效果有预示性。与注射赋形剂相比，眼内注射3μg(p＝0.0009)或5μg(p＝0.022)表XXI的化合物显著抑制了脉胳膜新生血管形成，而眼内注射1μg表XXI的化合物没有显著的抑制作用(图9D)(参见Saishin Yet al.,“VEGF-TRAPRlR2suppresses choroidalneovascularization and VEGF-induced breakdown of the blood-retinal barrier,”J.Cell.Physiol.2003,195:241-248和Heier JS et al.,“The 1-year results ofCLEAR-IT 2,a phase 2study of vascular endothelial growth factor trap-eyedosed as needed after 12-week fixed dosing,”Ophthalmology 2011,118:1098-1106)。
公开的化合物减少VEGF诱导的视网膜血管渗漏
在灵长类动物的玻璃体腔内持续释放VEGF造成了黄斑水肿(Ozaki,1997)且VEGF已经被证实是糖尿病性黄斑水肿的关键靶点(Nguyen,2006；Nguyen,2009)。在rho/VEGF转基因小鼠中，VEGF在光感受器中的过量生成造成了血浆及血清蛋白渗漏至视网膜。在健康的视网膜中存在极少量的血清蛋白(例如白蛋白)。因此，将对白蛋白的免疫组化染色用来评估血-视网膜屏障的破裂。在用10mg/kg表XXI的化合物处理的rho/VEGF小鼠的视网膜中可见极少量的白蛋白染色(图10，帧A-C)，而用赋形剂处理的小鼠的视网膜在新血管周围显示出较强的白蛋白染色并且在其他处有轻微的扩散染色(图10，帧D-F)。与相应的对照组小鼠(每组n＝8，图10B)相比，用3mg/kg(n＝10,p＝0.03)或10mg/kg(n＝10,p＝0.04)表XXI的化合物注射的rho/VEGF小鼠中白蛋白染色的平均面积显著减小。
公开的化合物在Tet/opsin/VEGF双转基因小鼠中预防视网膜脱离
Tet/opsin/VEGF双转基因小鼠代表眼部视网膜新生血管形成和血管渗漏的极激进模型。当用强力霉素处理时，它们发展严重的新血管形成和渗出性视网膜脱离。当注射强力霉素时，具有强力霉素诱导型VEGF表达的双转基因小鼠表达VEGF的水平比rho/VEGF转基因小鼠的高10倍，并且在3-5天内发展严重的新血管形成和渗出性视网膜脱离。
对双半合子Tet/opsin/VEGF小鼠进行以下的预处理3天：每日两次皮下注射3(n＝10)、10(n＝8)或50mg/kg(n＝10)表XXI的化合物或赋形剂(n＝10)，然后连续处理4天，在此期间还注射50mg/kg强力霉素。4天后处死小鼠并将眼睛冷冻在光学切削温度(OCT)下的植入溶液中。用Hoechst(1:1000；Sigma,St.Louis,MO)将穿过视神经的10微米眼部切片染色。由对处理组不知晓的研究者通过光学显微法检查该切片并且通过图像分析来测量视网膜总长度和脱离的视网膜长度。计算视网膜脱离的百分比。
在用赋形剂处理的所有小鼠中发生了几乎全部视网膜脱离(图11A，柱1和图11B，柱1)，并且与用3mg/kg表XXI的化合物处理的小鼠差别不大(图11C)。图11A，柱2和3及图11C表明，用10或50mg/kg处理的小鼠在每个切片的视网膜脱离的百分比显著减小(p＝0.04295和p<0.0001)。用50mg/kg表XXI的化合物处理的所有小鼠均具有完全附着的视网膜。
公开的化合物引起VEGF诱导的视网膜新生血管形成的衰退
使用上述相同的方法，从出生后21天开始，用10mg/kg表XXI的化合物或赋形剂对Rho/VEGF小鼠的眼睛进行每日两次皮下处理且至出生后27天结束。图12A示出了仅接受赋形剂的对照动物的视网膜，而图12B示出了用表XXI的化合物处理的动物的视网膜。从照片可见的和图12C的总结可知，用表XXI的化合物处理的动物具有减小的视网膜新生血管形成面积。
当局部给药时，公开的化合物预防VEGF诱导的视网膜新生血管形成。
使用上述相同的方法，如本文公开的用局部施用的组合物处理Rho/VEGF小鼠的眼睛，以这种方法从出生后21天开始，每日三次给药30mg/ml表XXI的化合物且直至出生后27天结束。对照组的小鼠仅用赋形剂处理。图13A示出了仅接受赋形剂的对照动物的视网膜而图13B示出了用表XXI的化合物处理的动物的视网膜。从照片可见的和图13C的总结可知，用表XXI的化合物处理的动物具有减小的视网膜新生血管形成面积。
氧气诱导的缺血性视网膜病的小鼠模型
通过Smith LEH et al.,“Oxygen-induced retinopathy in the mouse,”Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.1994,35:101-111(其全文以引用的方式纳入本说明书)描述的方法在C57BL/6小鼠中产生缺血性视网膜病。将出生后7天的小鼠及其母亲置于密闭孵化箱中并且暴露在75±3％的氧气环境中5天。用PROOX型110氧气控制仪(RemingBiostruments Co.,Redfield,NY)连续监测氧气。在出生后12天，将小鼠返至室内空气中并且进行显微解剖，使用Harvard Pump Microinjection System和拉伸的玻璃移液管对一只眼眼内注射1μL的3μg表XXI的化合物，对对侧眼眼内注射赋形剂。在出生后17天，如Shen Jet al.“In vivo immunostaining demonstrates macrophages associate with growingand regressing vessels,”Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2007,48:4335-4341(其全文以引用的方式纳入本说明书)先前所述，测量视网膜表面新血管形成的面积。简单来说，向小鼠眼内注射1μL含0.5μg大鼠抗小鼠PECAM抗体(Pharmingen,San Jose,CA)，并且在12小时后将其处死，用10％甲醛固定眼睛4小时。解剖视网膜，在1:500连接Alexa488的山羊抗大鼠IgG(Invitrogen,Carlsbad,CA)中孵育4小时，洗涤，整装铺片。对处理组不知晓的观察人员用Nikon荧光显微镜检查切片并且使用Image Plus软件(Media Cybernetics,SilverSpring,MD)通过计算的图像分析来测量每个视网膜的新血管形成面积。
在光感受器中具有增加的VEGF表达的转基因小鼠
由视紫红质促进剂驱使VEGF在光感受器中表达的转基因小鼠(rho/VEGF小鼠)在出生后7天开始VEGF表达并且在出生后10天从视网膜深毛细血管床生出新血管芽，该新血管穿过光感受器层生长并且在视网膜下的空间形成新血管的密集网。在出生后15天和21天期间，对双合子的rho/VEGF小鼠每日2次皮下注射3mg/kg或10mg/kg表XXI的化合物或赋形剂。在出生后15天和17天的另一个实验中，向小鼠的一只眼中眼内注射3μg表XXI的化合物，对对侧眼眼内注射赋形剂。在出生后21天，处死小鼠，用4％多聚甲醛固定眼睛6小时。解剖视网膜并且用3％牛血清白蛋白的PBS封闭一小时。在室温下将GSA连接的FITC用来将视网膜染色2小时，然后将视网膜铺片、光感受器朝上，并且通过荧光显微法检查。对处理组不知晓的检查人员通过图像分析测量视网膜下新血管形成的面积。
激光诱导脉络膜新生血管形成模型
如前所述产生脉络膜新生血管形成。使成年C57BL/6小鼠的每只眼睛的3个位点处的布鲁赫氏膜破裂，然后每日两次皮下注射10或30mg/kg表XXI的化合物或赋形剂，共14天。在另一个实验中，在布鲁赫氏膜破裂后及7天以后立即向小鼠眼内注射1μL含3或5μg的表XXI的化合物。进行激光后14天，用荧光标记的葡聚糖(平均MW 2x106,Sigma,St.Louis,MO)对小鼠灌胃并且通过荧光显微法检查脉络膜切片。由对处理组不知晓的观察者通过图像分析测量在每个布鲁赫氏膜破裂位点处的脉络膜新生血管形成面积。对在一只眼的3个破裂位点处的脉络膜新生血管形成面积求平均数以给出一个实验值。
对血清白蛋白进行免疫荧光染色以评估血管渗漏
在出生后20天，对rho/VEGF小鼠皮下注射3或10mg/kg表XXI的化合物或赋形剂，12小时后重复一次。在出生后21天，进行第三次注射，然后在2小时后处死小鼠，解剖视网膜并且如Lima e Silva R et al.,“Agents that bind annexin A2suppress ocularneovascularization,”J.Cell.Physiol.2010,225:855-864(其全文以引用的方式纳入本说明书)先前所述对白蛋白进行免疫荧光染色。通过GSA凝集素将标记的血管复染色。将视网膜铺片，通过荧光显微法检查，并且由对处理组不知晓的人员通过图像分析来测量白蛋白染色的面积。
本发明明显且固有的其他优势对本领域技术人员应是显而易见的。应理解某些特征和子结合是有用的并且可以不经参考其他特征和子结合而使用。这是由权利要求所预期的并且在权利要求的范围内。因为在背离本发明范围的情况下，本发明可作出许多可能的实施方案，所以应理解在本说明书中陈述的以及在附图中显示的所有事件应解释为说明性而不构成限制的意义。

Claims (30)

1.化合物用于制造用于在需要其的受试者中减轻眼部水肿的药物的用途，所述化合物具有下式：
其中R为具有下式的取代或未取代的噻唑基单元：
R2和R4各自独立地为：
i)C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或C3-C6环状烷基；
ii)苯基；或
iii)噻吩基；
R1为：
i)C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或C3-C6环状烷基；或
ii)C1-C6直链烷氧基、C3-C6支链烷氧基或C3-C6环状烷氧基；
R5a为:
i)氢；
ii)C1-C6直链烷基或C3-C6支链烷基；或
iii)具有下式的单元：
-[CH2]tR8
R8为：
i)氢；
ii)C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或C3-C6环状烷基；或
iii)苯基；
指数t为0-4；或
其可药用盐，
其中所述减轻眼部水肿使得受试者眼中视网膜脱落的可能性相比于不存在所述化合物或其可药用盐时减少至少10％。
2.权利要求1的用途，其中所述眼部水肿由眼睛中的新血管形成引起。
3.权利要求1的用途，其中所述眼部水肿为糖尿病性黄斑水肿。
4.权利要求1-3任一项的用途，其中R具有下式：
5.权利要求1-4任一项的用途，其中R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
6.权利要求1-4任一项的用途，其中R2为甲基或乙基。
7.权利要求1-4任一项的用途，其中R2为苯基。
8.权利要求1-4任一项的用途，其中R2为噻吩-2-基或噻吩-3-基。
9.权利要求1-3任一项的用途，其中R具有下式：
10.权利要求1-3和9任一项的用途，其中R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
11.权利要求1-3和9任一项的用途，其中R4为甲基或乙基。
12.权利要求1-3和9任一项的用途，其中R4为苯基。
13.权利要求1-3和9任一项的用途，其中R4为噻吩-2-基或噻吩-3-基。
14.权利要求1-13任一项的用途，其中R1为甲基、叔丁基、甲氧基或叔丁氧基。
15.权利要求1-3和9-13任一项的用途，其中所述化合物具有下式：
或其可药用盐。
16.权利要求1-15任一项的用途，其中所述化合物为选自以下的阳离子的盐形式，所述阳离子选自铵、钠、锂、钾、钙、镁、铋和赖氨酸。
17.化合物用于制造用于在需要其的受试者中减轻眼部水肿的药物的用途，所述化合物具有下式：
其中R4为：
i)C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或C3-C6环状烷基；
ii)苯基；或
iii)杂芳基，其选自噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基和吡啶基；
R5a为:
i)氢；
ii)C1-C6直链烷基、C3-C6支链烷基或C3-C6环状烷基；或
iii)苄基；或
其可药用盐，
其中所述减轻眼部水肿使得受试者眼中视网膜脱落的可能性相比于不存在所述化合物或其可药用盐时减少至少10％。
18.权利要求17的用途，其中所述化合物具有下式：
或其可药用盐。
19.权利要求1、4和8任一项的用途，其中所述化合物具有下式：
或其可药用盐。
20.权利要求17的用途，其中所述化合物具有下式：
或其可药用盐。
21.权利要求1、4和6任一项的用途，其中所述化合物具有下式：
或其可药用盐。
22.权利要求17-21任一项的用途，其中所述眼部水肿由眼睛中的新血管形成引起。
23.权利要求17-21任一项的用途，其中所述眼部水肿为糖尿病性黄斑水肿。
24.权利要求1-23任一项的用途，其中所述药物配制用于局部给药。
25.权利要求1-23任一项的用途，其中所述药物配制用于眼内给药。
26.权利要求1-23任一项的用途，其中所述药物配制用于皮下给药。
27.权利要求1-23任一项的用途，其中所述药物包含剂量为约0.5mg/mL至约50mg/mL化合物或其可药用盐。
28.权利要求1-23任一项的用途，其中所述药物包含剂量为约5mg/mL至约50mg/mL化合物或其可药用盐。
29.权利要求1-28任一项的用途，其中所述化合物或其可药用盐使得受试者眼中视网膜脱落的可能性相比于不存在所述化合物或其可药用盐时减少至少20％。
30.权利要求1-28任一项的用途，其中所述化合物或其可药用盐使得受试者眼中视网膜脱落的可能性相比于不存在所述化合物或其可药用盐时减少至少50％。
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