RU2447065C2 - Ингибиторы протеинтирозинфосфатазы человека и способы их использования - Google Patents

Ингибиторы протеинтирозинфосфатазы человека и способы их использования Download PDF

Info

Publication number
RU2447065C2
RU2447065C2 RU2009102516/04A RU2009102516A RU2447065C2 RU 2447065 C2 RU2447065 C2 RU 2447065C2 RU 2009102516/04 A RU2009102516/04 A RU 2009102516/04A RU 2009102516 A RU2009102516 A RU 2009102516A RU 2447065 C2 RU2447065 C2 RU 2447065C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethyl
phenylsulfamic acid
thiazol
methoxycarbonylamino
phenylpropanamido
Prior art date
Application number
RU2009102516/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2009102516A (ru
Inventor
Джеффри Лайл ГРЭЙ (US)
Джеффри Лайл ГРЭЙ
Канде АМАРАСИНГЕ (US)
Канде АМАРАСИНГЕ
Синтия Монеза КЛАРК (US)
Синтия Монеза КЛАРК
Мэтью Брайан МАЙЕР (US)
Мэтью Брайан МАЙЕР
Райан НИКОЛС (US)
Райан НИКОЛС
Original Assignee
Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани filed Critical Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани
Publication of RU2009102516A publication Critical patent/RU2009102516A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2447065C2 publication Critical patent/RU2447065C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/10—Ophthalmic agents for accommodation disorders, e.g. myopia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Изобретение относится к соединению, имеющему формулу (I), где R представляет собой замещенную или незамещенную тиазолильную группу, имеющую формулу (а) или (b); R4 и R5, каждый независимо, выбран из i) водорода; ii) замещенного или незамещенного С1-С6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила; iii) замещенного или незамещенного фенила; iv) замещенного или незамещенного гетероарила, содержащего 5 или 6 атомов в кольце и 1 или 2 гетероатома, где гетероатомы выбраны из азота, кислорода, серы и комбинации их; или R4 и R5 могут быть взяты вместе, образуя насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов; указанные заместители независимо выбраны из одной или более групп, выбранных из С1-С6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила, галогена, гидроксила или циано; R6 представляет собой группу, выбранную из i) водорода; ii) замещенного или незамещенного С1-С6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила; iii) замещенного или незамещенного фенила или iv) замещенного или незамещенного гетероарила, содержащего 5 или 6 атомов в кольце и 1 или 2 гетероатома, где гетероатомы выбраны из азота, кислорода, серы и комбинации их; причем указанные заместители независимо выбраны из одной или более групп, выбранных из C1-C6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила, галогена, гидроксила или циано; R1 выбран из i) водорода; ii) C1-C6 линейного или С3-С6 разветвленного алкила; iii) замещенного или незамещенного фенила или iv) замещенного или незамещенного бензила; причем указанные заместители независимо выбраны из одной или более групп, выбранных из С1-С6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила, галогена, гидроксила или циано; R2 выбран из i) С1-С6 линейного или С3-С6 разветвленного алкила или ii) С1-С6 линейного или С3-С6 разветвленного алкокси; R3 представляет собой водород или С1-С4 линейный или С3-С6 разветвленный алкил. Соединение формулы (I) является эффективным в качестве ингибиторов белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β). 8 н. и 12 з.п. ф-лы, 10 табл., 8 пр.
Figure 00000155
Figure 00000156

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к соединениям, эффективным в качестве ингибиторов белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β), тем самым регулирующим ангиогенез. Кроме того, настоящее изобретение относится к композициям, содержащим указанные ингибиторы протеинтирозинфосфатазы бета человека (НРТР-β), и к способам регулирования ангиогенеза.
Предшествующий уровень техники
Ангиогенез, прорастание (спрутинг) новых кровеносных сосудов из ранее существовавшей сосудистой сети, играет решающую роль в широком ряде физиологических и патологических процессов (Nguyen, L.L. et al., Int. Rev. Cytol., 204, 1-48, (2001)). Ангиогенез - сложный процесс, опосредованный коммуникацией между эндотелиальными клетками, которые выстраивают кровеносные сосуды и их окружающую среду. На ранних стадиях ангиогенеза тканевые или опухолевые клетки продуцируют и секретируют проангиогенные ростовые факторы в ответ на внешние стимулы, такие как гипоксия. Эти факторы диффундируют в близлежащие эндотелиальные клетки и стимулируют рецепторы, что ведет к продуцированию и секретированию протеаз, которые разрушают окружающий зкстрацеллюлярный матрикс. Активированные эндотелиальные клетки начинают мигрировать и пролиферировать в окружающую ткань по направлению к источнику этих факторов роста (Bussolino, F., Trends Biochem. Sci., 22, 251-256, (1997)). Затем эндотелиальные клетки прекращают пролиферацию и дифференциируются в тубулярные структуры, что представляет собой первую стадию в образовании стабильных зрелых кровеносных сосудов. Впоследствии периэндотелиальные клетки, такие как перициты и гладкомышечные клетки, поступают во вновь образовавшийся сосуд для участия в последующей стадии созревания сосуда.
Ангиогенез регулируется балансом природных про- и антиангиогенных факторов. Эндотелиальный фактор роста сосудов, фактор роста фибробластов и ангиопоэтин представляют незначительное число из многих потенциальных проангиогенных факторов роста. Эти лиганды связываются с их соответствующими рецептор-тирозинкиназами на поверхности эндотелиальных клеток и передают сигналы, которые стимулируют миграцию и пролиферацию клеток. Несмотря на то что многие регуляторные факторы были идентифицированы, молекулярные механизмы этого процесса все еще полностью остаются неясными.
Существует много патологических состояний, стимулируемых стойким нерегулируемым или неправильно (ошибочно) регулируемым ангиогенезом. При таких патологических состояниях нерегулируемый или ошибочно регулируемый ангиогенез может либо вызвать конкретную болезнь, либо обострить существующее патологическое состояние. Например, образование новых сосудов (образование сосудистого паннуса) в глазных тканях является наиболее распространенной причиной слепоты и лежит в основе патологии приблизительно 20 глазных заболеваний. При некоторых ранее диагностированных состояниях, таких как артрит, вновь образовавшиеся капиллярные кровеносные сосуды проникают в суставы и разрушают хрящ. При диабете новые капилляры, образовавшиеся в сетчатке, поражают стекловидное тело глаза, вызывая кровотечение и слепоту. Как рост, так и метастазирование солидных опухолей также являются ангиогенез-зависимыми процессами (Folkman et al., "Tumor Angiogenesis," Chapter 10, 206-32, in The Molecular Basis of Cancer, Mendelsohn et al., eds., W.B.Saunders, (1995)). Было показано, что опухоли, которые увеличиваются больше чем на 2 мм в диаметре, должны получать свое собственное кровоснабжение и обеспечивают его, индуцируя рост новых капиллярных кровеносных сосудов. После того как эти новые кровеносные сосуды оказываются встроенными в опухоль, они обеспечивают доставку питательных веществ и ростовых факторов, необходимых для роста опухоли, а также являются средством проникновения в кровоток опухолевых клеток и их метастазирование в отдаленные места, такие как печень, легкое или кость (Weidner, New Eng. J. Med., 324, 1, 1-8 (1991)). При использовании в качестве лекарственных средств для животных, имеющих опухоли, природные ингибиторы ангиогенеза могут предотвращать рост небольших опухолей (O′Reilly et al., Cell, 79, 315-28 (1994)). В некоторых протоколах применение таких ингибиторов приводит к уменьшению и остановке роста опухоли даже после прекращения лечения (O'Reilly et al., Cell, 88, 277-85 (1997)). Кроме того, доставка ингибиторов ангиогенеза в некоторые опухоли может потенциировать их реакцию на другие схемы лечения (Teischer et al., Int. J. Cancer, 57, 920-25 (1994)).
Хотя многие патологические состояния стимулируются стойким нерегулируемым или ошибочно регулируемым ангиогенезом, некоторые патологические состояния могут лечиться повышенным ангиогенезом. Рост и восстановление (заживление) ткани являются биологическими событиями, где происходит клеточная пролиферация и ангиогенез. Так, важным аспектом заживления раны является реваскуляризация поврежденной ткани посредством ангиогенеза.
Хронические, незаживляющиеся раны являются основной причиной увеличения длительности заболевания у населения старшего возраста. Это особенно имеет место в случае прикованных к постели или страдающих диабетом пациентов, у которых развиваются тяжелые незаживающие кожные язвы. Во многих из этих случаев замедление заживления является результатом недостаточного кровоснабжения либо в результате постоянного сдавливания, либо блокады сосуда. Недостаточное капиллярное кровоснабжение вследствие атеросклероза малых артерий либо венозного стаза способствует неблагоприятному исходу заживления поврежденной ткани. Такие ткани часто инфицированы микроорганизмами, которые пролиферируют неконтролируемым образом со стороны систем врожденной иммунной защиты организма, причем системы требуют хорошо васкуляризованной ткани для эффективного устранения патогенных микроорганизмов. В результате этого наибольшее лечебное (терапевтическое) воздействие концентрируется на восстановлении кровотока в ишемических тканях, тем самым давая возможность питательным веществам и иммунологическим факторам достигнуть области раны.
Атеросклеротическое поражение крупных сосудов может вызвать тканевую ишемию, которая может быть улучшена модулированием роста кровеносных сосудов в пораженной болезнью ткани. Например, атеросклеротическое поражение коронарных артерий может вызвать стенокардию и инфаркт миокарда, которые можно предотвратить, если можно было бы восставить кровоток путем стимулирования роста коллатеральных артерий. Аналогично, атеросклеротическое поражение крупных артерий, которые снабжают ноги, может вызвать ишемию в скелетной мышце, которая ограничивает подвижность и в некоторых случаях неизбежно влечет за собой ампутацию, что можно также предотвратить путем улучшения кровотока при помощи ангиогенной терапии.
Другие заболевания, такие как диабет и гипертензия, характеризуются снижением количества и плотности малых кровеносных сосудов, таких как артериолы и капилляры. Эти малые кровеносные сосуды важны для доставки кислорода и питательных веществ. Снижение количества и плотности этих сосудов способствует возникновению неблагоприятных осложнений гипертензии и диабета, включая перемежающую хромоту, ишемические язвы, прогрессирующий вариант гипертензии и почечную недостаточность. Эти общие расстройства и многие другие менее частые недомогания, такие как болезнь Бюргера, могут быть улучшены путем увеличения количества и повышения плотности малых кровеносных сосудов, используя ангиогенную терапию.
Было высказано предположение, что один из способов регулирования ангиогенеза заключается в лечении пациентов ингибитором белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β) (Kruegar et al., EMBO J., 9, (1990)), и в связи с этим появилась необходимость в удовлетворении потребности в соединениях по данному изобретению.
Краткое изложение существа изобретения
Соединения по данному изобретению представляют собой новый класс соединений, которые могут регулировать ангиогенез у людей.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтическим соединениям и их фармацевтически приемлемым солям и/или фармацевтическим композициям на их основе, содержащим
a) эффективное количество одного или более соединений по данному изобретению; и
b) наполнитель …
Кроме того, настоящее изобретение относится к способам регулирования ангиогенеза и тем самым разработке способа лечения заболеваний, находящихся под влиянием ангиогенеза, и эти указанные способы включают введение человеку эффективного количества соединения по данному изобретению.
Эти и другие цели, признаки и преимущества настоящего изобретения становятся очевидными для специалистов в данной области из рассмотрения приведенного ниже подробного описания и прилагаемой формулы изобретения. Все процентные содержания, отношения и пропорции являются массовыми, если не оговорено особо. Все температуры представлены в градусах Цельсия (°С), если не оговорено особо. Все цитированные документы, в уместной степени, включены в настоящее описание в виде ссылки; цитирование любого документа не следует истолковывать как признание того, что он представляет собой известный уровень техники в отношении настоящего изобретения.
Подробное описание изобретения
В этом описании и прилагаемой ниже формуле изобретения ссылаются на ряд терминов, которые, как будет определено ниже, имеют следующие значения:
Под термином "фармацевтически приемлемый" подразумевают вещество, которое не является ни биологически, ни в других отношениях нежелательным, т.е. такое вещество можно вводить индивидууму наряду с релевантным активным соединением без проявления клинически неприемлемых биологических воздействий или взаимодействия с отрицательными последствиями с любым из других компонентов фармацевтической композиции, в которой он содержится.
В описании изобретения и прилагаемой ниже формулы изобретения слово "содержать" и другие формы слова, такие как "содержащий" и "содержит", означают, но не ограничиваясь этим, включение, например, других добавок, компонентов, целых чисел или стадий.
"Необязательный" или "необязательно" означает, что позже описанное событие или обстоятельство может иметь место, а может и не иметь место, и что описание включает отдельные примеры, когда событие или обстоятельство случается, и отдельные примеры, когда оно не происходит.
В настоящем описании диапазоны могут быть выражены как от "около" одного конкретного значения и/или до "около" другого конкретного значения. Когда такой диапазон выражен, другой аспект включает от одного конкретного значения и/или до другого конкретного значения. Аналогично, когда значения выражены в виде приближенных представлений путем использования предшествующего слова "около," следует иметь в виду, что конкретное значение образует другой аспект. Кроме того, следует иметь в виду, что конечные точки каждого из диапазонов значимы как в отношении другой конечной точки, так и независимо другой конечной точки. Также очевидно, что существует ряд значений, раскрытых в описании, и что каждое значение раскрыто, помимо его конкретного значения, как такового, также в виде "около" этого конкретного значения. Например, если указано значение "10", то указано и "около 10". Также понятно, что когда указывается значение, то раскрываются и "менее чем или равно этому значению", "более чем или равно значению," и возможные диапазоны между значениями, что очевидно специалистам в данной области. Например, если указывается значение "10", то раскрываются и "менее чем или равно 10", а также "более чем или равно 10". Кроме того, имеется в виду, что в заявке данные приводятся в ряде различных форматов и что эти данные представляют собой конечные точки и исходные точки и диапазоны для любой комбинации этих базовых точек. Например, если указывают конкретную базовую точку "10" и конкретную базовую точку "15", то имеется в виду, что предполагаются раскрытыми и значения более чем, более чем или равно, менее чем, менее чем или равно, и равно 10 и 15, также как и значения между 10 и 15. Также очевидно, что каждая единица между двумя конкретными единицами также раскрыта. Например, если указываются 10 и 15, то раскрыты и 11, 12, 13 и 14.
Термин "органическая группа" описания относится к группам или частям, которые содержат один или более атомов углерода и которые образуют часть одного из соединений или их фармацевтически приемлемых солей. Например, многие из замещающих групп (заместителей), упоминаемые в описании где-то в другом месте, представляют собой органические группы. Для эффективного функционирования в контексте их присутствия в соединениях и/или солях, раскрытых в описании, органические группы должны иметь переменные диапазоны ограниченного размера и/или молекулярной массы, с тем чтобы обеспечить необходимое связывание с ферментами-мишенями, требуемую растворимость и требуемые характеристики биоабсорбции. Например, органическая группа может содержать, например, 1-26 атомов углерода, 1-18 атомов углерода, 1-12 атомов углерода, 1-8 атомов углерода или 1-4 атома углерода. Органические группы часто содержат водород, связанный с, по меньшей мере, несколькими атомами углерода органических групп, и могут необязательно содержать общие гетероатомы, обнаруженные в замещенных органических соединениях, такие как кислород, азот, сера и т.п., или неорганические атомы, такие как галогены, фосфор, и т.п. Один пример органического радикала, который не содержит никаких неорганических атомов, представляет собой 5,6,7,8-тетрагидро-2-нафтильный радикал. В некоторых вариантах органический радикал может содержать 1-10 неорганических гетероатомов, к тому же связанных между собой или находящихся в нем, включая галогены, кислород, серу, азот, фосфор, и т.п. Примеры органических радикалов включают, но не ограничиваясь ими, алкильные, замещенные алкильные, циклоалкильные, замещенные циклоалкильные, монозамещенные амино, дизамещенные амино, ацилокси, циано, карбокси, карбоалкокси, алкилкарбоксамидо, замещенные алкилкарбоксамидо, диалкилкарбоксамидо, замещенные диалкилкарбоксамидо, алкилсульфонильные, алкилсульфинильные, тиоалкильные, тиогалогеналкильные, алкокси, замещенные алкокси, галогеналкильные, галогеналкокси, арильные, замещенные арильные, гетероарильные, гетероцикликлические или замещенные гетероциклические радикалы, и эти термины определены здесь в другом месте. Несколько неограничивающих примеров органических радикалов, которые содержат гетероатомы, включают алкоксирадикалы, трифторметоксирадикалы, ацетоксирадикалы, диметиламинорадикалы и т.п.
Замещенные и незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкильные группы включают следующие неограничивающие примеры: метил (C1), этил (С2), н-пропил (С3), изопропил (С3), циклопропил (С3), н-бутил (С4), втор-бутил (С4), изобутил (С4), трет-бутил (С4), циклобутил (С4), циклопентил (С5), циклогексил (С6), и т.п.; тогда как неограничивающие примеры линейного, разветвленного или циклического алкила включают гидроксиметил (C1), хлорметил (C1), трифторметил (С1), аминометил (C1), 1-хлорэтил (С2), 2-гидроксиэтил (С2), 1,2-дифторэтил (С2), 2,2,2-трифторэтил (С3), 3-карбоксилпропил (С3), 2,3-дигидроксициклобутил (С4) и т.п.
Замещенные и незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкенилы включают этенил (С2), 3-пропенил (С3), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (С3), изопропенил (также 2 метилэтен-2-ил) (С3), бутен-4-ил (С4), и т.п.; замещенный линейный или разветвленный алкенил, неограничивающие примеры которого включают 2-хлорэтенил (также 2-хлорвинил) (С2), 4-гидроксибутен-1-ил (С4), 7-гидрокси-7-метилокт-4-ен-2-ил (C9), 7-гидрокси-7-метилокт-3,5-диен-2-ил (С9) и т.п.
Замещенный и незамещенный линейный или разветвленный алкинил включают этинил (С2), проп-2-инил (также пропаргил) (С3), пропин-1-ил (С2) и 2-метилгекс-4-ин-1-ил (С7); замещенный линейный или разветвленный алкинил, неограничивающие примеры которого включают 5-гидрокси-5-метилгекс-3-инил (С7), 6-гидрокси-6-метилгепт-3-ин-2-ил (С8), 5-гидрокси-5-этилгепт-3-инил (C6) и т.п.
Используемый в описании термин замещенный и незамещенный "алкокси" обозначает группу, имеющую общую формулу -OR100, где R100 представляет собой алкильную, алкиленильную или алкинильную группу, определенную выше, например метокси, метоксиметил, метоксиметил.
Используемый в описании термин замещенный и незамещенный "галогеналкил" обозначает алкильную группу, имеющую атом водорода, замещенный одним или более атомами галогена, например трифторметил, 1,2-дихлорэтил и 3,3,3-трифторпропил.
Термин "арил", используемый в описании, обозначает циклические органические группы, которые содержат, по меньшей мере, одно бензольное кольцо, имеющее сопряженное и ароматическое шестичленное кольцо, неограничивающие примеры арила включают фенил (С6), нафтилен-1-ил (С10), нафтилен-2-ил (С10). Арильные циклические структуры могут иметь один или более атомов водорода, замещенных другим органическим или неорганическим радикалом. Неограничивающие примеры замещенных арильных циклических структур включают 4-фторфенил (С6), 2-гидроксифенил (С6), 3-метилфенил (С6), 2-амино-4-фторфенил (С6), 2-(N,N-диэтиламино)фенил (С6), 2-цианофенил (С6), 2,6-ди-трет-бутилфенил (С6), 3-метоксифенил (С6), 8-гидроксинафтилен-2-ил (С10), 4,5-диметоксинафтилен-1-ил (С10) и 6-цианонафтилен-1-ил (С10).
Термин "гетероарил" обозначает органическую группу, содержащую пяти- или шестичленное сопряженное и ароматическое кольцо, в котором, по меньшей мере, один из кольцевых атомов представляет собой гетероатом, выбранный из азота, кислорода или серы. Гетероарильные циклические структуры могут включать одно кольцо, например кольцо, содержащее 5 или 6 атомов, в котором, по меньшей мере, один кольцевой атом представляет собой гетероатом, не ограничиваемый азотом, кислородом или серой, например, такое как пиридиновое кольцо, фурановое кольцо или тиофурановое кольцо. Кроме того, "гетероарил" может также представлять собой конденсированную полициклическую и гетероароматическую структуру, в которой, по меньшей мере, один из циклов представляет собой ароматический цикл и, по меньшей мере, один атом ароматического цикла представляет собой гетероатом, включая азот, кислород или серу.
Нижеследующее представляет собой неограничивающие примеры гетероарильных циклических структур согласно данному изобретению:
Figure 00000001
;
Figure 00000002
;
Figure 00000003
;
Figure 00000004
и
Figure 00000005
.
Термин "гетероцикл" означает циклическую систему, содержащую от 3 до 10 атомов, где, по меньшей мере, один из атомов циклической системы представляет собой гетероатом, не ограничиваемый азотом, кислородом или серой. Циклические системы могут быть моноциклическими структурами, конденсированными циклическими структурами или бициклическими структурами. Неограничивающие примеры гетероциклических структур включают:
Figure 00000006
;
Figure 00000007
и
Figure 00000008
.
Все из вышеупомянутых гетероарильных или гетероциклических структур могут быть необязательно замещены одним или более заместителями по водороду, как описано в дальнейшем.
На протяжении описания настоящего изобретения термины, имеющие написание "тиофен-2-ил и тиофен-3-ил", используют для описания гетероарильных групп, имеющих соответствующие формулы:
Figure 00000009
;
Figure 00000010
;
тогда как в названии соединений по данному изобретению химическая номенклатура для этих частей обычно представлена как "тиофен-2-ил и тиофен-3-ил" соответственно. Специалисту следует иметь в виду, что термины "тиофен-2-ил и тиофен-3-ил" в настоящем описании используют при описании указанных циклических систем в качестве групп или частей, которые составляют соединения по данному изобретению.
Термин "замещенный" используют в описании изобретения. Термин "замещенный" определяют как "углеводородный радикал, независимо от того, ациклический он или циклический, который имеет один или более атомов водорода, замещенных заместителем или несколькими заместителями, определенными ниже." Группы, при замещении атомов водорода, способны заместить один атом водорода, два атома водорода или три атома водорода углеводородной части одновременно. Кроме того, эти заместители могут заместить два атома водорода на двух соседних углеродах с образованием указанного заместителя, новой части или группы. Например, замещенная группа, которая требует замещения одного атома водорода, включает галоген, гидроксил и т.п. Замещение двух атомов водорода включает карбонил, оксимино и т.п. Замещение двух атомов водорода с соседних атомов углерода включает эпокси и т.п. Замещение трех атомов водорода включает циано и т.п. Термин "замещенный" используют в настоящем описании, чтобы показать, что углеводородная часть, inter alia, ароматическое кольцо, алкильная цепь, может иметь один или более атомов водорода, замещенных заместителем. Если часть описана как "замещенная", то любое количество атомов водорода может быть замещено. Например, 4-гидроксифенил представляет собой "замещенное ароматическое карбоциклическое кольцо", (N,N-диметил-5-амино)октанил представляет собой "замещенную C8 алкильную группу", 3-гуанидинопропил представляет собой "замещенную С3 алкильную группу" и 2-карбоксипиридинил представляет собой "замещенную гетероарильную группу".
Нижеследующее представляет собой неограничивающие примеры групп, которые могут заместить водородные атомы углеводородной или другой группы:
i) С1-С12 линейный, разветвленный или циклический алкил, алкенил и алкинил; например, метил (C1), этил (С2), этенил (С2), этинил (С2), н-пропил (С3), изопропил (С3), циклопропил (С3), 3-пропенил (С3), 1-пропенил (также 2-метилэтенил) (С3), изопропенил (также 2-метилэтен-2-ил) (С3), проп-2-инил (также пропаргил) (С3), пропин-1-ил (С3), н-бутил (С4), втор-бутил (С4), изобутил (С4), трет-бутил (С4), циклобутил (С4), бутен-4-ил (С4), циклопентил (С5), циклогексил (С6);
ii) замещенный или незамещенный С6 или С10 арил; например, фенил, нафтил (также называемый нафтилен-1-ил (С10) или нафтилен-2-ил (С10));
iii) замещенные или незамещенные С1-С9 гетероциклические структуры; описанные в настоящем описании;
iv) замещенные или незамещенные С1-С9 гетероарильные циклические структуры; описанные ниже;
v) -(CR13aR13b)zOR12; например, -ОН, -СН2ОН, -ОСН3, -СН2ОСН3, -ОСН2СН3, -СН2ОСН2СН3, -ОСН2СН2СН3 и -СН2ОСН2СН2СН3;
vi) -(CR13aR13b)zC(О)R12; например, -СОСН3, -СН2СОСН3, -ОСН2СН3, -СН2СОСН2СН3, -СОСН2СН2СН3 и -СН2СОСН2СН2СН3;
vii) -(CR13aR13b)zC(О)OR12; например, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3 и -CH2CO2CH2CH2CH3;
viii) -(CR13aR13b)zC(O)N(R12)2; например, -CONH2, -CH2CONH2, -CONHCH3, -CH2CONHCH3, -CON(CH3)2 и -CH2CON(CH3)2;
ix) -(CR13aR13b)2N(R12)2; например, -NH2, -CH2NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 и -CH2NH (CH2CH3);
x) галоген; -F, -Cl, -Br и -I;
xi) -(CR13aR13b)zCN;
xii) -(CR13aR13b)zNO2;
xiii) -CHjXk; где X представляет собой галоген, j равно от 0 до 2, j+k=3; например, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3 или -CBr3;
xiv) -(CR13aR13b)zSR12; -SH, -CH2SH, -SCH3, -CH2SCH3, -SC6H5 и -CH2SC6H5;
xv) -(CR13aR13b)2SO2R12; -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, -CH2SO2CH3, -SO2C6H5 и -CH2SO2C6H5; и
xiii) -(CR13aR13b)zSO3R12; например, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5 и -CH2SO3C6H5;
где каждый R12 представляет собой независимо водород, замещенный или незамещенный С1-С4 линейный, разветвленный или циклический алкил, фенил, бензил; или два радикала R12 могут быть взяты вместе, образуя кольцо, содержащее 3-7 атомов; R13a и R13b представляют собой, каждый, независимо водород или С1-С4 линейный или разветвленный алкил; индекс р равен от 0 до 4.
Для настоящего изобретения термины "соединение," "аналог" и "композиция" означают также и другие раскрытые в описании химические соединения, включая все энантиомерные формы, диастереомерные формы, соли и т.п., и термины "соединение," "аналог" и "композиция (механическая смесь ингредиентов)" используют взаимозаменяемо на протяжении всего настоящего описания.
Настоящее изобретение направлено на решение нескольких неудовлетворенных медицинских потребностей, среди которых, inter alia:
1) Разработка композиций, эффективных в качестве ингибиторов белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β); и благодаря этому разработка способа регулирования ангиогенеза при нарушении, болезни, заболевании или состоянии, в котором ангиогенез повышен;
2) Разработка композиций, эффективных в качестве ингибиторов белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β); и благодаря этому разработка способа регулирования ангиогенеза при нарушении, болезни, заболевании или состоянии, и
3) Разработка композиций, эффективных в качестве ингибиторов белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β); и благодаря этому разработка способа регулирования ангиогенеза при нарушении, болезни, заболевании или состоянии, в котором ангиогенез занижен.
Эти и другие неудовлетворенные медицинские потребности решаются путем разработки ингибиторов белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β) по данному изобретению, которые способны регулировать ангиогенез, и благодаря этому служащих средством для разработки на их основе способа лечения повышенного или пониженного ангиогенеза у людей или способа лечения заболеваний, которые вызваны недостаточной регуляцией белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β).
Предлагаемые в описании соединения включают все фармацевтически приемлемые солевые формы, например соли основных групп, inter alia, аминов, а также соли кислотных групп, inter alia, сульфаминовых и карбоновых кислот. Нижеследующее представляет собой неограничивающие примеры анионов, которые могут образовать соли с основными группами: хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, карбонат, бикарбонат, фосфат, формиат, ацетат, пропионат, бутират, пируват, лактат, оксалат, малонат, малеат, сукцинат, тартрат, фумарат, цитрат и т.п. Нижеследующее представляет собой неограничивающие примеры катионов, которые могут образовать соли кислотных групп: натрий, литий, калий, кальций, магний, висмут и т.п.
Соединения по данному изобретению имеют формулу (I):
Figure 00000011
где атом углерода, имеющий аминогруппу, имеет стереохимию (S), как указано в формуле.
R представляет собой замещенную или незамещенную тиазолильную группу, имеющую формулу
Figure 00000012
или
Figure 00000013
R4, R5 и R6 представляют собой заместители, которые могут быть независимо выбраны из целого ряда неорганических (водород, гидроксил, амино, галоген или т.п.) или органических замещающих групп (заместителей), таких как алкилы, циклоалкилы, гетероциклы, гетероарилы и т.п., и эти указанные заместители могут необязательно содержать от 1 до 12 атомов углерода, или от 1 до 10 атомов углерода, или от 1 до 6 атомов углерода.
Один пример соединений формулы (I), радикалы R относятся к тиазолил-2-ильной группе, имеющей формулу
Figure 00000014
где R4 и R5, каждый, независимо выбран из
i) водорода;
ii) замещенного или незамещенного C1-С6 линейного, разветвленного или циклического алкила;
iii) замещенного или незамещенного фенила;
iv) замещенного или незамещенного гетероарила; или
R4 и R5 могут быть взяты вместе, образуя насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов.
Один пример соединений формулы (I) включает радикал R формулы
Figure 00000015
где R5 представляет собой водород и R4 представляет собой группу, выбранную из метила (C1), этила (С2), н-пропила (С3), изопропила (С3), н-бутила (С4), втор-бутила (С4), изобутила (С4), трет-бутила (С4), н-пентила (С5), 1-метилбутила (С5), 2-метилбутила (С5), 3-метилбутила (С5), циклопропила (С5), н-гексила (С6), 4-метилпентила (С6) и циклогексила (С6).
Другой пример соединений формулы (I), радикалы R включают группы, где R4 представляет собой группу, выбранную из метила (C1), этила (С2), н-пропила (С3), изопропила (С3), н-бутила (С4), втор-бутила (С4), изобутила (С4) и трет-бутила (С4); и R5 представляет собой группу, выбранную из метила (C1) или этила (С2). Неограничивающие примеры этого аспекта R включают 4,5-диметилтиазол-2-ил, 4-этил-5-метилтиазол-2-ил, 4-метил-5-этилтиазол-2-ил и 4,5-диэтилтиазол-2-ил.
Дополнительный пример соединений формулы (I), радикалы R включают группы, где R5 представляет собой водород и R4 представляет собой замещенную алкильную группу, при этом указанные заместители выбраны из
i) галогена: -F, -Cl, -Br и -I;
ii) -N(R11)2 и
iii) -OR11;
где каждый R11 представляет собой независимо водород или С1-С4 линейный или разветвленный алкил.
Неограничивающие примеры групп, которые могут представлять собой заместитель водорода на радикалах R, включают -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, -CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2 и -CH2NH (CH2CH3).
Другие неограничивающие примеры групп, которые содержат радикалы R, включают 2,2-дифторциклопропил, 2-метоксициклогексил и 4-хлорциклогексил.
Следующий дополнительный пример соединений формулы (I), радикалы R включают группы, где R5 представляет собой водород и R4 представляет собой фенил или замещенный фенил, где неограничивающие примеры радикалов R4 включают фенил, 3,4-диметилфенил, 4-трет-бутилфенил, 4-циклопропилфенил, 4-диэтиламинофенил, 4-(трифторметил)фенил, 4-метоксифенил, 4-(дифторметокси)фенил, 4-(трифторметокси)фенил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенил и 3,4-дихлорфенил, которые при включении в определение R, дают следующие R группы: 4-фенилтиазол-2-ил, 3,4-диметилфенилтиазол-2-ил, 4-трет-бутилфенилтиазол-2-ил, 4-циклопропилфенилтиазол-2-ил, 4-диэтиламинофенилтиазол-2-ил, 4-(трифторметил)фенилтиазол-2-ил, 4-метоксифенилтиазол-2-ил, 4-(дифторметокси)фенилтиазол-2-ил, 4-(трифторметокси)фенилтиазол-2-ил, 3-хлорфенил, 4-хлорфенилтиазол-2-ил и 3,4-дихлорфенилтиазол-2-ил.
Следующий дополнительный пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R4 выбран из водорода, метила, этила, н-пропила и изопропила и R5 представляет собой фенил или замещенный фенил. Неограничивающий пример радикала R согласно пятому аспекту первой категории радикалов R включает 4-метил-5-фенилтиазол-2-ил и 4-этил-5-фенилтиазол-2-ил.
Другой дополнительный пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R5 представляет собой водород и R4 представляет собой замещенную или незамещенную гетероарильную группу, выбранную из 1,2,3,4-тетразол-1-ила, 1,2,3,4-тетразол-5-ила, [1,2,3]триазол-4-ила, [1,2,3]триазол-5-ила, [1,2,4]триазол-4-ила, [1,2,4]триазол-5-ила, имидазол-2-ила, имидазол-4-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, [1,2,4]оксадиазол-3-ила, [1,2,4]оксадиазол-5-ила, [1,3,4]оксадиазол-2-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, изотиазол-3-ила, изотиазол-4-ила, изотиазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила, [1,2,4]тиадиазол-3-ила, [1,2,4]тиадиазол-5-ила и [1,3,4]тиадиазол-2-ила.
Дополнительный неограничивающий пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R4 представляет собой замещенный или незамещенный тиофен-2-ил, например тиофен-2-ил, 5-хлортиофен-2-ил и 5-метилтиофен-2-ил.
Следующий дополнительный пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R4 представляет собой замещенный или незамещенный тиофен-3-ил, например тиофен-3-ил, 5-хлортиофен-3-ил и 5-метилтиофен-3-ил.
Другой пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R4 и R5, взятые вместе, образуют насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов. Неограничивающие примеры шестого аспекта первой категории групп R включают 5,6-дигидро-4Н-циклопента[d]тиазол-2-ил и 4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил.
Дополнительные примеры соединений формулы (I) включают радикалы R, которые представляют собой тиазол-4-ильные группы, имеющие формулу
Figure 00000013
где R6 представляет собой группу, выбранную из
i) водорода;
ii) замещенного или незамещенного C1-C6 линейного, разветвленного или циклического алкила;
iii) замещенных или незамещенных фенильных циклических структур, имеющих от 5 до 10 атомов в циклической структуре; или
iv) замещенной или незамещенной гетероарильной циклической структуры, имеющей от 5 до 10 атомов в структуре.
Пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R6 представляет собой водород.
Дополнительный пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R6 представляет собой группу, выбранную из метила (C1), этила (С2), н-пропила (С3), изопропила (С3), н-бутила (С4), втор-бутила (С4), изобутила (С4) и трет-бутила (С4). Неограничивающие примеры этого аспекта R включают 2-метилтиазол-4-ил, 2-этилтиазол-4-ил, 2-(н-пропил)тиазол-4-ил и 2-(изопропил)тиазол-4-ил.
Следующий дополнительный пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R6 представляет собой замещенный или незамещенный фенил, неограничивающие примеры которого включают фенил, 2-фторфенил, 2-хлорфенил, 2-метилфенил, 2-метоксифенил, 3-фторфенил, 3-хлорфенил, 3-метилфенил, 3-метоксифенил, 4-фторфенил, 4-хлорфенил, 4-метилфенил и 4-метоксифенил.
Другой дополнительный пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R6 представляет собой замещенный или незамещенный гетероарил, неограничивающие примеры которого включают тиофен-2-ил, тиофен-3-ил, тиазол-2-ил, тиазол-4-ил, тиазол-5-ил, 2,5-диметилтиазол-4-ил, 2,4-диметилтиазол-5-ил, 4-этилтиазол-2-ил, оксазол-2-ил, оксазол-4-ил, оксазол-5-ил и 3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил.
Дополнительный пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R6 представляет собой группу, имеющую формулу
Figure 00000016
где R7 представляет собой C1-C4 замещенный или незамещенный алкил и замещенный или незамещенный фенил, неограничивающие примеры R6 включают 4-хлорбензолсульфонилметил и трет-бутилсульфонилметил.
Дополнительный пример соединений формулы (I) включает радикалы R, где R6 представляет собой группу, выбранную из замещенного или незамещенного пиридинила, пиразинила и пиримидинила, неограничивающие примеры которого включают пиразин-2-ил и (2-метил)пиридин-5-ил.
Радикалы R1
Один пример радикала R1 включает соединения, где R1 представляет собой водород. Соединения по данному изобретению, где R1 соответствует водороду, имеют формулу
Figure 00000017
и поэтому сединения этой категории не содержат второго хирального центра.
Другой пример соединений формулы (I) включает радикалы R1, имеющие второй хиральный центр, и такие соединения, например, имеют формулы
Figure 00000018
или
Figure 00000019
(S),(S)-Диастереомер S), (R)-Диастереомер и указанную стереохимию. Раскрытые соединения могут представлять собой отдельные диастереомеры или их смеси, и такие соединения можно получить любым из нижеследующих способов:
i) в виде смеси (S),(S)- и (S),(R)-диастереомеров и использовать в виде смеси для регуляции ангиогенеза;
ii) в виде смеси (S),(S)- и (S),(R)-диастереомеров, которую затем позже разделяют на отдельные диастереомеры перед тем, как использовать последние для регуляции ангиогенеза; или
iii) их непосредственно получают в виде отдельного (S),(S)- или (S), (R)-диастереомера, и этот способ получения описан ниже.
Один пример соединений согласно формуле (I) включает радикалы R1, которые представляют собой бензил, неограничивающие примеры таких соединений включают 4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовую кислоту, 4-{(S)-2-(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо-2-(2-фенилтиазол-4-ил)}фенилсульфаминовую кислоту, 4-{(S)-2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовую кислоту и 4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовую кислоту, а также другие соединения, описанные ниже.
Другой пример соединений согласно формуле (I) включает радикалы R1, которые представляют собой замещенный бензил, неограничивающие примеры которых включают 4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-гидроксифенил)пропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовую кислоту; 4-{(S)-2-(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(4-хлорфенил)пропанамидо-2-(2-фенилтиазол-4-ил)}фенилсульфаминовую кислоту и 4-{(S)-2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-(4-метилфенил)пропанамидо]этил}фенилсульфаминовую кислоту.
Дополнительный пример соединений согласно формуле (I) включает радикалы R1, которые представляют собой фенил, неограничивающие примеры таких соединений включают 4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилэтанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовую кислоту, 4-{(S)-2-(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-фенилэтанамидо-2-(2-фенилтиазол-4-ил)}фенилсульфаминовую кислоту и 4-{(S)-2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-2-фенилэтанамидо]этил}фенилсульфаминовую кислоту.
Следующий дополнительный пример соединений согласно формуле (I) включает радикалы R1, которые представляют собой С1-С4 линейный или разветвленный алкил, неограничивающие примеры таких соединений включают 4-{(S)-2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо]этил}фенилсульфаминовую кислоту, 4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилпентанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовую кислоту и 4-{(S)-2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-4-метилпентанамидо]этил}фенилсульфаминовую кислоту, а также другие соединения, описанные ниже.
R2 представляет собой группу, выбранную из
i) C1-C6 линейного или разветвленного алкила или
ii) C1-C6 линейного или разветвленного алкокси.
Один пример R2 включает C1-С6 линейные или разветвленные алкоксигруппы, имеющие формулу
-OR8
где R8 представляет собой группу C1-С6 линейного или разветвленного алкила, выбранную из метила (C1), этила (С2), н-пропила (С3), изопропила (С3), н-бутила (С4), втор-бутила (С4), изобутила (С4), трет-бутила (С4), н-пентила (С5) или н-гексила (С6).
Другой пример соединений согласно формуле (i) включает радикалы R2, которые представляют собой C1-C6 линейный или разветвленный алкил, выбранный из метила (C1), этила (С2), н-пропила (С3), изопропила (С3), н-бутила (С4), втор-бутила (С4), изобутила (С4), трет-бутила (С4), н-пентила (С5) или н-гексила (С6).
R3 представляет собой водород или C1-C4 линейный или разветвленный алкил.
Один пример R3 включает соединения, где R3 представляет собой водород.
Другой пример R3 включает соединения, где R3 представляет собой метил.
Дополнительный пример R3 включает соединения, где R3 выбран из этила (С2), н-пропила (С3), изопропила (С3), н-бутила (С4), втор-бутила (С4), изобутила (С4) и трет-бутила (С4).
Соединения формулы (I) могут быть систематизированы по нескольким категориям для строго неограничивающей цели описания альтернатив синтетических стратегий получения подродов соединений в пределах объема формулы (I), которые в линейный форме в настоящем описании не проиллюстрированы. Эта мысленная систематизация на категории не подразумевает ничего относительно увеличения или понижения биологической активности в отношении любого из соединений или композиций, описанных в настоящем описании.
Первый аспект категории I настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу
Figure 00000020
где R представляет собой замещенную или незамещенную тиазол-2-ильную группу и неограничивающие примеры R и R1 и, кроме того, стереохимии у R1 представлены в таблице 1.
Таблица I
№ R R1
1 тиазол-2-ил (S)-бензил
2 4-метилтиазол-2-ил (S)-бензил
3 4-этилтиазол-2-ил (S)-бензил
4 4-пропилтиазол-2-ил (S)-бензил
5 4-изопропилтиазол-2-ил (S)-бензил
6 4-циклопропилтиазол-2-ил (S)-бензил
7 4-бутилтиазол-2-ил (S)-бензил
8 4-трет-бутилтиазол-2-ил (S)-бензил
9 4-циклогексилтиазол-2-ил (S)-бензил
10 4-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-2-ил (S)-бензил
11 4-(3,3,3-трифторпропил)тиазол-2-ил (S)-бензил
12 4-(2,2-дифторциклопропил)тиазол-2-ил (S)-бензил
13 4-(метоксиметил)тиазол-2-ил (S)-бензил
14 4-(этиловый эфир карбоновой кислоты)тиазол-2-ил (S)-бензил
15 4,5-диметилтиазол-2-ил (S)-бензил
16 4-метил-5-этилтиазол-2-ил (S)-бензил
17 4-фенилтиазол-2-ил (S)-бензил
18 4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил (S)-бензил
19 4-(3,4-диметилфенил)тиазол-2-ил (S)-бензил
20 4-метил-5-фенилтиазол-2-ил (S)-бензил
21 4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил (S)-бензил
22 4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил (S)-бензил
23 4-(5-хлортиофен-2-ил)тиазол-2-ил (S)-бензил
24 5,6-дигидро-4Н-циклопента[d]тиазол-2-ил (S)-бензил
25 4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил (S)-бензил
Соединения, охватываемые первым аспектом Категории I настоящего изобретения, можно получить способом, в общих чертах представленным на схеме I и описанным в примере 1, приведенном ниже.
Схема I
Figure 00000021
Реагенты и условия: (a) (i) (изобутил)OCOCl, NMM, ДМФА; 0°С, 2 0 мин.
(ii) NH3; 0°С в течение 30 мин.
Figure 00000022
Реагенты и условия: (b) реагент Лавессона, ТГФ; комнатная температура, 3 ч.
Figure 00000023
Реагенты и условия: (с) CH3CN; кипячение с обратным холодильником, 3 ч.
Figure 00000024
Реагенты и условия: (d) Boc-Phe, EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФА; комнатная температура, 18 ч.
Figure 00000025
Реагенты и условия: (e) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-пиридин, NH4OH; комнатная температура, 2 ч.
Пример 1
4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота (5)
Получение трет-бутилового эфира [1-(S)-карбамоил-2-(4-нитрофенил)зтилкарбаминовой кислоты (1): К раствору 2-(S)-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты, охлажденному до 0°С, и N-метилморфолина (1,1 мл, 9,65 ммоль) в ДМФА (10 мл), охлажденному до 0°С, добавляют по каплям изобутилхлорформиат (1,25 мл, 9,65 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 20 минут, после чего через реакционную смесь пропускают NH3 (г) в течение 30 минут при 0°С. Реакционную смесь концентрируют и остаток растворяют в EtOAc, промывают последовательно 5% лимонной кислотой, водой, 5% NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая остаток, который растирают в смеси EtOAc/петролейный эфир с получением 2,2 г (74%) требуемого продукта в виде белого твердого вещества.
Получение трет-бутилового эфира [2-(4-нитрофенил)-1-(S)-тиокарбамоилэтил]карбаминовой кислоты (2): К раствору трет-бутилового эфира [1-(S)-карбамоил-2-(4-нитрофенил)этилкарбаминовой кислоты, 1, (0,400 г, 1,29 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют реагент Лавессона (0,262 г, 0,65 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 3 часов и концентрируют до остатка, который очищают на силикагеле, получая 0,350 г (83%) требуемого продукта.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,29 (с, 1Н), 8,10 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 8,01 (с, 1Н), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,70 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,85 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 3,11-3,30 (м, 1Н), 1,21 (с, 9Н).
Получение 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина (3): Смесь трет-бутилового эфира [2-(4-нитрофенил)-1-(S)-тиокарбамоилэтил]карбаминовой кислоты, 2, (0,245 г, 0,753 ммоль), 1-бром-2-бутанона (0,125 г, 0,828 ммоль) в CH3CN (5 мл) кипятят с обратным холодильником 3 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и к раствору добавляют диэтиловый эфир и осадок, который образуется, выделяют фильтрацией. Твердое вещество сушат в вакууме, получая 0,242 г (выход 90%) требуемого продукта. ESI+MS (Масс-спектрометрия с электрораспылительной ионизацией) 278 (М+1).
Получение трет-бутилового эфира {1-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этилкарбамоил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты (4): К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина, 3, (0,393 г, 1,1 ммоль), (S)-(2-трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропионовой кислоты (0,220 г, 0,828 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,127 г, 0,828 ммоль) в ДМФА (10 мл) при 0°С, добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,159 г, 0,828 ммоль), а затем диизопропиламин (0,204 г, 1,58 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1N водной HCl, 5% водным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,345 г требуемого продукта, который используют без дополнительной очистки. LC/MS ESI+ (Сочетание жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии с электрораспылительной ионизацией) 525 (М+1).
Получение 4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты (5): трет-бутиловый эфир {1-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этилкарбамоил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты, 4, (0,345 г) растворяют в МеОН (4 мл). Каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) добавляют и смесь перемешивают в атмосфере водорода 2 часа. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO3-пиридином (0,314 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7% раствор NH4OH (50 мл). Затем смесь концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,222 г требуемого продукта в виде соли аммония.
1Н (CD3OD): δ 7,50-6,72 (м, 10Н), 5,44-5,42 (д, 1Н, J=6,0 Гц), 4,34 (с, 1Н), 3,34-2,79 (м, 4Н), 2,83-2,76 (кв, 2Н, J=7,2 Гц), 1,40 (с, 9Н), 1,31 (т, 3Н, J=7,5 Гц).
Конечные соединения по данному изобретению могут быть также выделены в виде свободной кислоты. Неограничивающий пример методики этого выделения описан ниже в примере 4.
Нижеследующее представляет собой неограничивающие примеры соединений, охватываемых первым аспектом категории I настоящего изобретения.
Figure 00000026
4-{(S)-2-[(R)-2-(трет-бутоксикарбонил)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 7,22-7,02 (м, 10Н), 5,39 (с, 1Н), 4,34 (с, 1Н), 3,24-2,68 (м, 6Н), 1,37 (с, 9Н), 1,30 (т, 3H, J=7,5 Гц).
Figure 00000027
трет-Бутиловый эфир {1-[1-(4-этилтиазол-2-ил)-(S)-2-(4-сульфоаминофенил)этилкарбамоил]-(S)-2-фенилэтил}метилкарбаминовой кислоты: 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-d4) δ 8,36 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,04-7,22 (м, 9Н), 5,45 (с, 1Н), 3,01-3,26 (м, 2Н), 2,60-2,88 (м, 4Н), 2,33 (с, 3H), 1,30 (с, 9Н).
Figure 00000028
Трет-Бутиловый эфир {1-[1-(4-фенилтиазол-2-ил)-(S)-2-(4-сульфоаминофенил)этилкарбамоил]-(S)-2-фенилэтил}метилкарбаминовой кислоты: 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-d4) δ 8,20 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,96-7,99 (м, 2Н), 7,48-7,52 (м, 3H), 7,00-7,23 (м, 7Н), 6,89 (с, 1Н), 5,28 (кв, J=7,5 Гц, 1Н), 4,33 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 3,09-3,26 (м, 2Н), 3,34 (дд, J=13,2 и 8,4 Гц, 1Н), 2,82 (дд, J=13,2 и 8,4 Гц, 1Н), 1,38 (с, 9Н).
Второй аспект категории I настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу
Figure 00000029
где R представляет собой замещенную или незамещенную тиазол-4-ильную группу и неограничивающие примеры R и R1 и, кроме того, стереохимии у R1 описаны в таблице II.
Таблица II
№ R R1
26 тиазол-4-ил (S)-бензил
27 2-метилтиазол-4-ил (S)-бензил
28 2-этилтиазол-4-ил (S)-бензил
29 2-пропилтиазол-4-ил (S)-бензил
30 2-изопропилтиазол-4-ил (S)-бензил
31 2-циклопропилтиазол-4-ил (S)-бензил
32 2-бутилтиазол-4-ил (S)-бензил
33 2-трет-бутилтиазол-4-ил (S)-бензил
34 2-циклогексилтиазол-4-ил (S)-бензил
35 2-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-4-ил (S)-бензил
36 2-(3,3,3-трифторпропил)тиазол-4-ил (S)-бензил
37 2-(2,2-дифторциклопропил)тиазол-4-ил (S)-бензил
38 2-фенилтиазол-4-ил (S)-бензил
39 2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил (S)-бензил
40 2-(3,4-диметилфенил)тиазол-4-ил (S)-бензил
41 2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил (S)-бензил
42 2-(тиофен-3-ил)тиазол-4-ил (S)-бензил
43 2-(3-хлортиофен-2-ил)тиофен-4-ил (S)-бензил
44 2-(3-метилтиофен-2-ил)тиазол-4-ил (S)-бензил
45 2-(2-метилтиазол-4-ил)тиазол-4-ил (S)-бензил
46 2-(фуран-2-ил)тиазол-4-ил (S)-бензил
47 2-(пиразин-2-ил)тиазол-4-ил (S)-бензил
48 2-[(2-метил)пиридин-5-ил]тиазол-4-ил (S)-бензил
49 2-(4-хлорбензолсульфонилметил)тиазол-4-ил (S)-бензил
50 2-(трет-бутилсульфонилметил)тиазол-4-ил (S)-бензил
Соединения, охватываемые вторым аспектом категории I настоящего изобретения, можно получить способом, в общих чертах представленным на схеме II и описанным в нижеследующем примере 2.
Схема II
Figure 00000030
Реагенты и условия: (a) (i) (изобутил) OCOCl, Et3N, ТГФ; 0°С, 20 мин.
(ii) CH2N2; комнатная температура в течение 3 часов.
Figure 00000031
Реагенты и условия: (b) 48% HBr, ТГФ; 0°С, 1,5 часа.
Figure 00000032
Реагенты и условия: (с) (i) тиобензамид, CH3CN; кипячение с обратным холодильником, 2 ч.
(ii) Boc-Phe, HOBt, DIPEA, ДМФА; комнатная температура, 18 ч.
Figure 00000033
Реагенты и условия: (d) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-пиридин, NH4OH; комнатная температура, 12 ч.
Пример 2
4-{(S}-2-(S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо-2-(2-фенилтиазол-4-ил)}фенилсульфаминовая кислота (9)
Получение трет-бутилового эфира (S)-[3-диазо-1-(4-нитробензил)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты (6): К охлажденному до 0°С раствору 2-(S)-трет-бутоксикарбониламино-3-(4-нитрофенил)пропионовой кислоты (1,20 г, 4,0 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют по каплям триэтиламин (0,61 мл, 4,4 ммоль), а затем изобутилхлорформиат (0,57 мл, 4,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 20 минут и фильтруют. Фильтрат обрабатывают эфирным раствором диазометана (~16 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, затем концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в EtOAc и промывают последовательно водой и насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле (смесь гексан/EtOAc 2:1), получая 1,1 г (выход 82%) требуемого продукта в виде слегка желтого твердого вещества.
1H ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,16 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 5,39 (с, 1Н), 5,16 (д, J=6,3 Гц, 1Н), 4,49 (с, 1Н), 3,25 (дд, J=13,8 и 6,6 Гц, 1Н), 3,06 (дд, J=13,5 и 6,9 Гц, 1Н), 1,41 (с, 9Н).
Получение (S)-трет-бутил 4-бром-1-(4-нитрофенил)-3-оксобутан-2-илкарбамата (7): К раствору трет-бутилового эфира (S)-[3-диазо-1-(4-нитробензил)-2-оксопропил]карбаминовой кислоты, 6, (0, 350 г, 1,04 ммоль) в ТГФ (5 мл), охлажденному до 0°С, добавляют по каплям 48% водный HBr (0,14 мл, 1,25 ммоль). Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 1,5 часов, затем реакционную смесь гасят при 0°С насыщенным Na2CO3. Смесь экстрагируют EtOAc (3×25 мл) и объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют, получая 0,400 г продукта, который используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ 8,20 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 7,39 (д, J=8,4 Гц, 2Н), 5,06 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 4,80 (кв, J=63 Гц, 1Н), 4,04 (с, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
Получение трет-бутил (S)-1-(S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этиламино-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамата (8): Смесь тиобензамида (0,117 г, 0,85 ммоль) и (S)-трет-бутил-4-бром-1-(4-нитрофенил)-3-оксобутан-2-илкарбамата, 7, (0,300 г, 0,77 ммоль) в CH3CN (4 мл) кипятят с обратным холодильником 2 часа. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют диэтиловый эфир, осаждая промежуточный продукт, 2-(нитрофенил)-(S)-1-(4-фенилтиазол-2-ил)этиламин, который выделяют фильтрацией в виде гидробромидной соли. Гидробромидную соль растворяют в ДМФА (3 мл) наряду с диизопропилэтиламином (0,42 мл, 2,31 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (0,118 г, 0,7 9 ммоль) и (S)-(2-трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропионовой кислотой (0,212 г, 0,80 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1н. водной HCl, 5% водным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,395 г (выход 90%) требуемого продукта, который используют без дополнительной очистки. LC/MS ESI+573 (М+1).
Получение 4-{(S}-2-(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо-2-(2-фенилтиазол-4-ил)}фенилсульфаминовой кислоты (9): трет-бутил (S)-1-(S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этиламино-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамат, 8, (0,360 г) растворяют в МеОН (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода 12 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO3-пиридин (0,296 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7% раствор NH4OH (10 мл). Затем смесь концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,050 г требуемого продукта в виде соли аммония.
1Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ 8,20 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,96-7,99 (м, 2Н), 7,48-7,52 (м, 3Н), 7, 00-7,23 (м, 7Н), 6,89 (с, 1Н), 5,28 (кв, J=7,5 Гц, 1Н), 4,33 (т, J=6,6 Гц, 1Н), 3,09-3,26 (м, 2Н), 3,34 (дд, J=13,2 и 8,4 Гц, 1Н), 2,82 (дд, J=13,2 и 8,4 Гц, 1Н), 1,38 (с, 9Н).
Первый аспект категории II настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу
Figure 00000034
где R представляет собой замещенную или незамещенную тиазол-2-ильную группу и неограничивающие примеры R и R1 и, кроме того, стереохимии при R1 приведены в таблице III.
Таблица III
№ R R1
51 тиазол-2-ил (S)-бензил
52 4-метилтиазол-2-ил (S)-бензил
53 4-этилтиазол-2-ил (S)-бензил
54 4-пропилтиазол-2-ил (S)-бензил
55 4-изопропилтиазол-2-ил (S)-бензил
56 4-циклопропилтиазол-2-ил (S)-бензил
57 4-бутилтиазол-2-ил (S)-бензил
58 4-трет-бутилтиазол-2-ил (S)-бензил
59 4-циклогексилтиазол-2-ил (S)-бензил
60 4-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-2-ил (S)-бензил
61 4-(3,3,3-трифторпропил)тиазол-2-ил (S)-бензил
62 4-(2,2-дифторциклопропил)тиазол-2-ил (S)-бензил
63 4-(метоксиметил)тиазол-2-ил (S)-бензил
64 4-(этиловый эфир карбоновой кислоты)тиазол-2-ил (S)-бензил
65 4,5-диметилтиазол-2-ил (S)-бензил
66 4-метил-5-этилтиазол-2-ил (S)-бензил
67 4-фенилтиазол-2-ил (S)-бензил
68 4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил (S)-бензил
69 4-(3,4-диметилфенил)тиазол-2-ил (S)-бензил
70 4-метил-5-фенилтиазол-2-ил (S)-бензил
71 4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил (S)-бензил
72 4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил (S)-бензил
73 4-(5-хлортиофен-2-ил)тиазол-2-ил (S)-бензил
74 5,6-дигидро-4Н-циклопента[d]тиазол-2-ил (S)-бензил
75 4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил (S)-бензил
Соединения, охватываемые первым аспектом категории II настоящего изобретения, можно получить способом, в общих чертах представленным на схеме III и описанным в примере 3, представленном ниже.
Схема III
Figure 00000035
Реагенты и условия: (a) (i) 4М HCl, диоксан; комнатная температура, 1 ч;
(ii) метилхлорформиат, пиридин, CHCl3, 0°С до комнатной температуры, 48 ч.
Figure 00000036
Реагенты и условия: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-пиридин, NH4OH; комнатная температура, 4 ч.
Пример 3
4-{(S)-2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота (11)
Получение метил-(S)-1-[(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламино]-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамата (10): трет-бутил (S)-1-(S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-фенилтиазол-4-ил)этиламино-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамат, 8, (0,460 мг, 0,881 ммоль) растворяют в растворе 4М гидрохлорида в 1,4 диоксане (4 мл). Реакционную смесь перемешивают 1 час и растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученный неочищенный амин растворяют в CHCl3 (8 мл) и добавляют пиридин (1 мл). Температуру смеси охлаждают до 0°С и по каплям добавляют метилхлорформиат (0,083 г, 0,881 ммоль). Реакционной смеси предоставляют возможность нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 2 дней. Добавляют воду, раствор перемешивают в течение 15 минут и затем экстрагируют несколько раз CHCl3. Объединенные органические слои промывают 1н. HCl, 5% NaHCO3 и насыщенным раствором соли, сушат над Na2SO4 и фильтруют. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,297 г требуемого продукта.
Получение 4-{(S)-2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты (11): Метил-(S)-1-[(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламино]-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамат, 10, (0,297 г) растворяют в МеОН (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода 4 часа. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO3-пиридином (0,196 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7% раствор NH4OH (25 мл). Затем смесь концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой на силикагеле, получая 0,172 г требуемого продукта в виде соли аммония.
1Н (CD3OD): δ 7,26-7,00 (м, 10H), 5,39 (т, 1Н, J=5,7 Гц), 4,38 (т, 1Н, J=5,7 Гц), 3,62 (с, 3H), 3,34-2,75 (м, 6Н), 1,30 (т, 3H, J=7,5 Гц).
Нижеследующее представляет собой неограничивающие примеры первого аспекта категории II настоящего изобретения.
Figure 00000037
.
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-тиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 7,78-7,75 (м, 1Н), 7,51-7,47 (м, 1Н), 7,30-7,02 (м, 9Н), 5,49-5,43 (м, 1Н), 4,39 (т, 1Н, J=8,1 Гц), 3,56 (с, 3H), 3,51-2,71 (м, 4Н).
Figure 00000038
.
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-метилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,52-8,49 (м, 1Н), 7,20-6, 99 (м, 10H), 5,37 (ушир.с, 1Н), 4,36 (ушир.с, 1Н), 3,62-3,48 (м, 3H), 3,32-3,22 (м, 1Н), 3,11-3,01 (м, 2Н), 2,80-2,72 (м, 1Н), 2,42 (с, 3H).
Figure 00000039
.
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-пропилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,51-8,49 (м, 1Н), 7,22-6,99 (м, 10H), 5,39 (т, J=6,0 Гц, 1Н), 4,38 (дд, J=14,4, 9,0 Гц, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 3,59-3,48 (м, 1Н), 3,27 (дд, J=13,5, 6,3 Гц, 1Н), 3,12-3,02 (м, 2Н), 2,81-2,71 (м, 3H), 1,81-1,68 (м, 2Н), 0,985 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Figure 00000040
.
4-{(S)-2-(4-трет-Бутилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,23-7,19 (м, 5Н), 7,10-6,98 (м, 5Н), 5,42-5,38 (м, 1H), 4,37 (дд, J=8,4, 5,4 Гц, 1H), 3,61 (с, 2Н), 3,48 (ушир.с, 1H), 3,32-3,25 (м, 1H), 3,13-3,07 (м, 2Н), 2,77 (дд, J=13,5, 9,3 Гц, 1H), 1,36 (с, 9Н).
Figure 00000041
.
4-{(S)-2-(4-Циклопропилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1H (CD3OD): δ 7,13-6,91 (м, 10H), 6,81 (с, 1Н), 5,23 (т, 1H, J=7,8 Гц), 4,24 (т, 1H, J=8,4 Гц), 3,50 (с, 3H), 3,12-2,66 (м, 4Н), 1,94 (т, 1H, J=5,1 Гц), 0,84-0,73 (м, 4Н).
Figure 00000042
.
4-{(S)-2-(4-Циклогексилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,21-6,97 (м, 10H), 5,45-5,25 (м, 1Н), 5,42-5,36 (м, 1Н), 5,10-5,02 (м, 1Н), 4,03-4,35 (м, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 3,60-3,49 (м, 1Н), 3,12-3,06 (м, 1Н), 2,95 (дд, J=14,1, 9,9 Гц, 1Н), 2,82-2,72 (м, 2Н), 2,07-1,77 (м, 3H), 1,56-1,31 (м, 10H).
Figure 00000043
.
4-{(S)-2-(4,5-Диметилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,45 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,22-7,03 (м, 9Н), 5,28 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 4,36 (т, J=7,8 Гц, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 3,52-3,46 (м, 1Н), 3,22 (дд, J=14,1, 6,3 Гц, 1Н), 3,07-2,99 (м, 2Н), 2,77 (дд, J=13,5, 8,4 Гц, 1Н), 2,32 (с, 3H), 2,30 (с, 3H).
Figure 00000044
.
4-{(S)-2-(4-Этил-5-метилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,45 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,36-7,00 (м, 9Н), 5,31 (ушир.с, 1Н), 4,37 (ушир.с, 1Н), 3,62-3,46 (м, 3H), 3,28-2,64 (м, 6Н), 2,34 (д, J=5,4 Гц, 3H), 1,37-1,20 (м, 3H).
Figure 00000045
.
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-2-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,40 (д, J=11,1 Гц, 1Н), 7,30-7,15 (м, 5Н), 7,12-7,00 (м, 5Н), 5,41 (дд, J=8,4, 5,1 Гц, 1Н), 4,42-4,36 (м, 1Н), 3,77-3,52 (м, 5Н), 3,33-3,23 (м, 1Н), 3,15-3,02 (м, 2Н), 2,97-2,91 (м, 1Н), 2,82-2,70 (м, 1Н).
Figure 00000046
.
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо)-2-[4-(3,3,3-трифторпропил)тиазол-2-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,23-7,03 (м, 10H), 5,46-5,34 (м, 1Н), 4,54-4,44 (м, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 3,62-3,35 (м, 1Н), 3,34-3,24 (м, 1Н), 3,17-2,99 (м, 4Н), 2, 82-2,74 (м, 1Н), 2,69-2,56 (м, 2Н).
Figure 00000047
.
4-{(S)-2-[4-(2,2-Дифторциклопропил)тиазол-2-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,28-7, 00 (м, 10H), 5,42-5,37 (м, 1Н), 4,41-4,38 (м, 1Н), 3,60 (с, 2Н), 3,61-3,52 (м, 1Н), 3,35-3,23 (м, 1Н), 3,04-2,91 (м, 2Н), 2,78-2, 68 (м, 1Н), 1,99-1,90 (м, 2Н).
Figure 00000048
.
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[4-(метоксиметил)тиазол-2-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,55 (д, J=6,6 Гц, 1Н), 7,31 (с, 1Н), 7,21-7,05 (м, 9Н), 5,41 (ушир.с, 1Н), 4,53 (с, 2Н), 4,37 (ушир.с, 1Н), 3,62 (с, 2Н), 3,59-3, 46 (м, 1Н), 3,41 (с, 3H), 3,28-3,22 (м, 1Н), 3,13-3,00 (м, 3H), 2,80-2,72 (м, 1Н).
Figure 00000049
.
4-{(S)-2-(4-(Этоксикарбонил)тиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,25 (с, 1Н), 7,20-7,07 (м, 10H), 5,40 (дд, J=7,5 Гц, 1Н), 4,45-4,36 (м, 3H), 3,63 (с, 2Н), 3,60-3,51 (м, 1Н), 3,34-3,27 (м, 1Н), 3,17-3,00 (м, 2Н), 2,79 (дд, J=13,5, 8,4 Гц, 1Н), 1,42 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Figure 00000050
.
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(5-фенилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,63 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,59 (д, J=7,8 Гц, 2Н), 7,47-7,36 (м, 3H), 7,19-7,10 (м, 10H), 5,42-5,40 (м, 1Н), 4,41 (т, J=7,2, 1Н), 3,65-3,50 (м, 3H), 3,16-2,77 (м, 4Н).
Figure 00000051
.
4-{(S)-2-(4-Этил-5-фенилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,50-7,38 (м, 4Н), 7,21-7,11 (м, 10H), 5,45-5,35 (м, 1Н), 5,42-4,37 (м, 1Н), 3,63-3,50 (м, 3H), 3,34-3,29 (м, 3H), 3,15-3,03 (м, 2Н), 2,84-2,74 (м, 3H), 1,31-1,21 (м, 3H).
Figure 00000052
.
4-{(S)-2-[4-(3,4-Диметилфенил)тиазол-2-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,60 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 7,65 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,21-7,11 (м, 10H), 5,47 (д, J=7,2 Гц, 1Н), 4,44-4,38 (м, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 3,62-3,51 (м, 1Н), 3,40-3,32 (м, 1Н), 3,20-3, 05 (м, 2Н), 2,84-2,77 (м, 1Н), 2,35 (с, 3H), 2,32 (с, 3H).
Figure 00000053
.
4-{(S)-2-[4-(4-Хлорфенил)тиазол-2-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,65 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,95-7,91 (м, 2Н), 7,70 (с, 1Н), 7,46-7,41 (м, 2Н), 7,19-7,10 (м, 9Н), 5,50-5,45 (м, 1Н), 4,41 (т, J=6, 6 Гц, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 3,62-3,51 (м, 1Н), 3,41-3,33 (м, 1Н), 3,20-3,04 (м, 2Н), 2,81 (дд, J=13,8, 9,0 Гц, 1Н).
Figure 00000054
.
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-фенилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 7,94-7,92 (д, 2Н, J=7,3 Гц), 7,65 (с, 1Н), 7,45-7,31 (м, 3H), 7,22-7,10 (м, 9Н), 5,46 (т, 1H, J=6,8 Гц), 4,39 (м, 1Н), 3,62 (с, 3H), 3,36-2,79 (м, 6Н).
Figure 00000055
.
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,63 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,52-7,51 (м, 2Н), 7,39 (дд, J=5,1, 1,2 Гц, 1Н), 7,20-7,08 (м, 10H), 5,50-5,40 (м, 1Н), 4,39 (т, J=8,1 Гц, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 3,50 (ушир.с, 1Н), 3,39-3,32 (м, 1Н), 3,18-3,04 (м, 2Н), 2,80 (дд, J=13,5, 8,7 Гц, 1Н).
Figure 00000056
.
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,60 (д, J=7,8 Гц, 1Н), 7,83 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 7,56-7,46 (м, 3H), 7,14 (д, J=25,2 Гц, 10H), 5,46-5,43 (м, 1Н), 4,40-4,38 (м, 1Н), 3,62 (с, 3H), 3,55-3,45 (м, 1Н), 3,19-3,04 (м, 4Н), 2,84-2,75 (м, 1Н).
Figure 00000057
.
4-{(S)-2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропионамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1H ЯМР (300 МГц, МеОН-d4) δ 8,45-8,56 (м, 1Н), 7,01-7,25 (м, 9Н), 7,03 (с, 1Н), 5,40-5,50 (м, 1Н), 3,48-3,65 (м, 3H), 3,36 (дд, J=14,4 и 6,0 Гц, 1Н), 3,23 (дд, J=14,4 и 6,0 Гц, 1Н), 2,95-3,10 (м, 1Н), 2,75-2,86 (м, 3H), 2,57-2,64 (м, 3H), 1,30 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Figure 00000058
.
4-{(S)-2-(5,6-Дигидро-4Н-циклопента[d]тиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,46 (ушир.с, 1Н), 7,16-7,05 (м, 9Н), 5,31 (ушир.с, 1Н), 4,35 (ушир.с, 1Н), 3,61 (с, 2Н), 3,52-3,43 (м, 1Н), 3,28-3,18 (м, 1Н), 3,10-2,98 (м, 2Н), 2,92-2,74 (м, 4Н), 2,58-2,44 (м, 2Н).
Figure 00000059
.
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,21-7,08 (м, 9Н), 5,45-5,25 (м, 1Н), 4,45-4,30 (м, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 3,64-3,34 (м, 1Н), 3,33-3,20 (м, 1Н), 3,09-3,02 (м, 2Н), 2,75 (ушир.с, 5Н), 1,90 (ушир.с, 4Н).
Figure 00000060
.
4-{(S)-2-[4-(5-Хлортиофен-2-ил)тиазол-2-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,63 (д, J=8,7 Гц, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,39-7,31 (м, 1Н), 7,23-7,10 (м, 9Н), 7,00-6,97 (м, 1Н), 5,43-5,40 (м, 1Н), 5,39 (т, J=14,7 Гц, 1Н), 3,63 (с, 2Н), 3,60-3,51 (м, 1Н), 3,34-3,27 (м, 1Н), 3,17-3,03 (м, 2Н), 2,80 (дд, J=14,1, 8,4 Гц, 1Н).
Дополнительная итерация первого аспекта категории II относится к соединениям, где R2 содержит -ОСН2СН3 (этокси); нижеследующее представляет собой неограничивающий пример такого соединения.
Figure 00000061
.
4-{(S)-2-[(S)-2-(Этоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 7,22-7, 00 (м, 10H), 5,39 (т, 1H, J=6,0 Гц), 4,37 (т, 1H, J=6,1 Гц), 4,08-4,00 (кв, 2Н, J=7,1 Гц), 3,25-2,74 (м, 6Н), 1,30 (т, 3H, J=7,5 Гц), 1,20 (т, 3H, J=6,9 Гц).
Второй аспект категории II настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу
Figure 00000034
где R представляет собой замещенную или незамещенную тиазол-4-ильную группу и неограничивающие примеры R и R1 и, кроме того, стереохимии у R1 представлены в таблице IV.
Таблица IV
№ R R1
76 тиазол-4-ил (S)-бензил
77 2-метилтиазол-4-ил (S)-бензил
78 2-этилтиазол-4-ил (S)-бензил
79 2-пропилтиазол-4-ил (S)-бензил
80 2-изопропилтиазол-4-ил (S)-бензил
81 2-циклопропилтиазол-4-ил (S)-бензил
82 2-бутилтиазол-4-ил (S)-бензил
83 2-трет-бутилтиазол-4-ил (S)-бензил
84 2-циклогексилтиазол-4-ил (S)-бензил
85 2-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-4-ил (S)-бензил
86 2-(3,3,3-трифторпропил)тиазол-4-ил (S)-бензил
87 2-(2,2-дифторциклопропил)тиазол-4-ил (S)-бензил
88 2-фенилтиазол-4-ил (S)-бензил
89 2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил (S)-бензил
90 2-(3,4-диметилфенил)тиазол-4-ил (S)-бензил
91 2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил (S)-бензил
92 2-(тиофен-3-ил)тиазол-4-ил (S)-бензил
93 2-(3-хлортиофен-2-ил)тиазол-4-ил (S)-бензил
94 2-(3-метилтиофен-2-ил)тиазол-4-ил (S)-бензил
95 2-(2-метилтиазол-4-ил)тиазол-4-ил (S)-бензил
96 2-(фуран-2-ил)тиазол-4-ил (S)-бензил
97 2-(пиразин-2-ил)тиазол-4-ил (S)-бензил
98 2-[(2-метил)пиридин-5-ил]тиазол-4-ил (S)-бензил
99 2-(4-хлорбензолсульфонилметил)тиазол-4-ил (S)-бензил
100 2-(трет-бутилсульфонилметил)тиазол-4-ил (S)-бензил
Соединения, охватываемые вторым аспектом категории II настоящего изобретения, можно получить способом, в общих чертах представленным на схеме IV и описанным в нижеследующем примере 4.
Схема IV
Figure 00000062
Реагенты и условия: (a)(i) пропантиоамид, CH3CN; кипячение с обратным холодильником, 2 ч.
(ii) Boc-Phe, HOBt, DIPEA, ДМФА; комнатная температура, 18 ч.
Y
Figure 00000063
Реагенты и условия: (b) (i) H2:Pd/C, МеОН; (ii) SO3-пиридин, NH4OH; комнатная температура, 18 ч.
Пример 4
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота (13)
Получение метил (S)-1-[(S)-1-(2-этилтиазол-4-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]амино-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамата (12): Смесь пропантиоамида (69 мг, 0,78 ммоль) и (S)-трет-бутил 4-бром-1-(4-нитрофенил)-3-оксобутан-2-илкарбамата 7, (0,300 г, 0,77 ммоль) в CH3CN (4 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и добавляют диэтиловый эфир, осаждая промежуточный 2-(нитрофенил)-(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)этиламин, который выделяют фильтрацией в виде гидробромидной соли. Гидробромидную соль растворяют в ДМФА (8 мл) вместе с диизопропилэтиламином (0,38 мл, 2,13 ммоль), 1-гидроксибензотриазолом (107 мг, 0,71 ммоль) и (S)-(2-метоксикарбониламино)-3-фенилпропионовой кислотой (175 мг, 0,78 ммоль). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1н. водной HCl, 5% водным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,300 г (выход 81%) требуемого продукта, который используют без дополнительной очистки. LC/MS ESI+MS 483 (М+1).
Получение аммониевой соли 4-((S)-2-((S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо)-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (13): трет-Бутил (S)-l-(S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-этилтиазол-4-ил)этиламино-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбамат, 12, (0,300 г) растворяют в МеОН (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода 18 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO3-пиридином (223 мг, 1,40 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7% раствор NH4OH (12 мл). Затем смесь концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 25 мг требуемого продукта в виде соли аммония.
1Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ 7,14-7,24 (м, 6Н), 6,97-7,0 (м, 4Н), 6,62 (с, 1Н), 5,10-5,30 (м, 1Н), 4,36 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 3,63 (с, 3H), 3,14 (дд, J=13,5 и 6,3 Гц, 1Н), 2,93-3,07 (м, 5Н), 2,81 (дд, J=13,5 и 6,3 ГЦ, 1Н), 1,39 (т, J=7,8 Гц, 3H).
В другой итерации способа настоящего изобретения, соединение 13, а также другие аналоги, которые входят в настоящее изобретение, могут быть выделены в виде свободной кислоты, модифицируя способ, описанный ниже.
Figure 00000064
Реагенты и условия: (a) H2:Pd/C, МеОН; комнатная температура, 40 ч.
Figure 00000065
Реагенты и условия: (b) SO3-пиридин, CH3CN; нагрев, 45 мин.
Пример 4а
4-((S)-2-((S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо)-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота [форма свободной кислоты] (13)
Получение метилового эфира {1-[2-(S)-(4-(S)-аминофенил)-1-(2-этилтиазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты (12а): Сосуд аппарата для гидрирования Парра загружают трет-бутил (S)-1-(S)-2-(4-нитрофенил)-1-(2-этилтиазол-4-ил)этиламино-1-оксо-3-фенилпропан-2-илкарбаматом, 12, (18,05 г, 37,4 ммоль, 1,0 экв.) и Pd/C (10% Pd на С, 50% влажный, Degussa-type Е101 NE/W, 2,68 г, 15% мас.) в виде твердых веществ. Добавляют МеОН (270 мл, 15 мл/г), получая суспензию. Сосуд оснащают оборудованием, необходимым для аппарата Парра для гидрирования. Сосуд подвергают операции дегазирования путем его неоднократного наполнения N2 (3×20 фунт/кв.дюйм) и последующего вакуумирования до инертного состояния, за которой следует аналогичная операция с использованием Н2 (3×40 фунт/кв.дюйм). Сосуд наполняют Н2 и сосуд встряхивают при давлении Н2 40 фунт/дюйм2 в течение ~40 ч. Сосуд вакуумируют и создают в нем инертную атмосферу продуванием N2 (5×20 фунт/кв.дюйм). Аликвоту фильтруют и анализируют методом ВЭЖХ для контролирования полноты превращения. Суспензию фильтруют через слой целлита, удаляя катализатор, и гомогенный желтый фильтрат концентрируют роторным испарением, получая 16,06 г (выход 95%) требуемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества, которое используют без дополнительной очистки.
Получение 4-((S)-2-((S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо)-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (13): 100 мл RBF загружают метиловым эфиром {1-[2-(S)-(4-(S)-аминофенил)-1-(2-этилтиазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты, 12а, (10,36 г, 22,9 ммоль, 1,0 экв.), полученным на стадии, описанной выше. Добавляют ацетонитрил (50 мл, 5 мл/г) и желтую суспензию перемешивают при комнатной температуре. Вторую 3-горлую 500-мл RBF загружают SO3·пир (5,13 г, 32,2 ммоль, 1,4 экв.) и ацетонитрилом (50 мл, 5 мл/г) и белую суспензию перемешивают при комнатной температуре. Обе суспензии осторожно нагревают до тех пор, пока реакционный раствор, содержащий метиловый эфир {1-[2-(S)-(4-(S)-аминофенил)-1-(2-этилтиазол-4-ил)этилкарбамоил]-2-фенилэтил}карбаминовой кислоты, не станет красно-оранжевым, по окраске (обычно для этого примера около 44°С). Этот субстрат-содержащий раствор выливают одной порцией в перемешиваемую суспензию SO3·пир при 35°С. Полученную непрозрачную смесь (39°С) энергично перемешивают, предоставляя ей возможность охладиться до комнатной температуре. После перемешивания в течение 45 мин реакция, как определяют методом ВЭЖХ, завершается. К оранжевой суспензии добавляют Н2О (200 мл, 20 мл/г), получая желто-оранжевый гомогенный раствор, имеющий pH приблизительно 2,4. Концентрированную H3PO4 добавляют медленно на протяжении 12 минут, понижая pH до приблизительно 1,4. Во время этого доведения pH образуется не совсем белый осадок и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. Суспензию фильтруют и фильтровальный осадок промывают фильтратом. Фильтровальный осадок сушат на воздухе на фильтре на протяжении ночи, получая 10,89 г (выход 89%) требуемого продукта в виде желтовато-коричневого твердого вещества.
Нижеследующее представляет собой дополнительные неограничивающие примеры второго аспекта категории II настоящего изобретения.
Figure 00000066
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ 8,15 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,16-7,25 (м, 5Н), 6,97-7,10 (м, 4Н), 6,61 (с, 1Н), 5,00-5,24 (м, 1Н), 4,36 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 3,64 (с, 2Н), 3,11-3,19 (с, 1Н), 2,92-3,04 (с, 2Н), 2,81 (дд, J=13,5 и 8,1 Гц, 1Н), 2,75 (с, 3H).
Figure 00000067
4-{(S)-2-(2-Этилтиазол-4-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ 7,16-7,29 (м, 5Н), 7,02-7,12 (м, 4Н), 6,83 (с, 1Н), 5,10-5,35 (м, 1Н), 3,52-3,67 (м, 3H), 3,18-3,25 (м, 2Н), 3,05 (кв, J=7,5 Гц, 2Н), 2,82-2,95 (м, 2Н), 2,65 (с, 3H), 1,39 (т, J=7,5 Гц, 3H).
Figure 00000068
4-{(S)-2-(2-Изопропилтиазол-4-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (CD3OD) δ 8,16 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,22-7,13 (м, 3H), 7,07 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,96 (д, 1H, J=8,1 Гц), 6,62 (с, 1Н), 5,19 (т, 1H, J=7,2 Гц), 4,36 (т, 1H, J=7,8 Гц), 3,63 (с, 3H), 3,08 (1Н, А из АВХ, J=3,6, 14,5 Гц), 2,99 (1Н, В из АВХ, J=7,2, 13,8 Гц), 2,85-2,78 (м, 1Н), 1,41 (д, 6Н, J=6,9 Гц).
Figure 00000069
4-{(S)-2-(2-Циклопропилтиазол-4-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 7,15-7,02 (м, 5Н), 6,96-6,93 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,86-6,83 (д, 2Н, J=8,3 Гц), 6,39 (с, 1Н), 5,01 (т, 1Н, J=5,0 Гц), 4,22 (т, 1Н, J=7,4 Гц), 3,51 (с, 3H), 2,98-2,69 (м, 2Н), 2,22-2,21 (м, 1Н), 1,06-1,02 (м, 2Н), 0,92-0,88 (м, 2Н).
Figure 00000070
4-{(S)-2-{2-[(4-Хлорфенилсульфонил)метил]тиазол-4-ил}-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 7,96-7,93 (д, 2Н, J=8,6 Гц), 7,83-7,80 (д, 2Н, J=8,6 Гц), 7,44-7,34 (м, 5Н), 7,29-7,27 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 7,14-7,11 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 6,97 (с, 1Н), 5,31 (т, 1Н, J=6,8 Гц), 5,22-5,15 (м, 2Н), 4,55 (т, 1Н, J=7,3 Гц), 3,84 (с, 3H), 3,20-2,96 (м, 4Н).
Figure 00000071
4-{(S)-2-[2-(трет-Бутилсульфонилметил)тиазол-4-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 7,40-7,30 (м, 5Н), 7,21-7,10 (м, 4Н), 7,02 (с, 1Н), 5,37 (т, 1Н, J=6,9 Гц), 5,01-4,98 (м, 2Н), 4,51 (т, 1H, J=7,1 Гц), 3,77 (с, 3H), 3,34-2,91 (м, 4Н), 1,58 (с, 9Н).
Figure 00000072
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропионамидо]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,96-7,99 (м, 2Н), 7,51-7,56 (м, 3H), 7,13-7,38 (м, 6Н), 6,92-6,95 (м, 4Н), 5,11-5,16 (м, 1Н), 4,32-4,35 (м, 1Н), 3,51 (с, 3H), 3,39-3,40 (м, 2Н), 3,09-3,19 (м, 1Н), 2,92-3,02 (м, 2Н), 2,75 (дд, J=10,5 Гц и 9,9 Гц, 1Н).
Figure 00000073
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 7,61-7,56 (м, 2Н), 7,25-7,01 (м, 10H), 6,75 (с, 1Н), 5,24-5,21 (кв, 1H, J=7,2 Гц), 4,38 (т, 1H, J=7,2 Гц), 3,60 (с, 3H), 3,23-3,14 (м, 1Н), 3,08-3,00 (м, 2Н), 2,87-2,80 (м, 1Н).
Figure 00000074
4-{(S)-2-[2-(3-Хлортиофен-2-ил)тиазол-4-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 7,78-7,76 (д, 1Н, J=5,4 Гц), 7,36-7,14 (м, 10H), 7,03 (с, 1Н), 5,39 (т, 1Н, J=6,9 Гц), 4,54 (т, 1Н, J=7,3 Гц), 3,80 (с, 3H), 3,39-2,98 (м, 4Н).
Figure 00000075
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(3-метилтиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 7,38 (д, 1Н, J=5,1 Гц), 7,15-6,93 (м, 10H), 6,73 (с, 1Н), 5,17 (т, 1Н, J=6,9 Гц), 4,31 (т, 1Н, J=7,3 Гц), 3,57 (с, 3H), 3,18-3,11 (м, 1Н), 3,02-2,94 (м, 2Н), 2,80-2,73 (м, 1Н), 2,46 (с, 3H).
Figure 00000076
4-{[(S)-2-(2-(Фуран-2-ил)тиазол-4-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 7,54-7,46 (м, 1Н), 7,02-6,79 (м, 10H), 6,55-6,51 (м, 1Н), 6,44-6,41 (м, 1Н), 5,02-5,00 (кв, 1Н, J=6,4 Гц), 4,16-4,14 (кв, 1H, J=7,1 Гц), 3,43 (с, 3H), 2,96-2,58 (м, 4Н).
Figure 00000077
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(2-метилтиазол-4-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ 8,27 (д, J=5,4 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 6,99-7,21 (м, 8Н), 5,18-5,30 (м, 1Н), 4,30-4,39 (м, 1Н), 3,64 (с, 3H), 3,20 (дд, J=14,1 и 6,6 Гц, 1Н), 2,98-3,08 (м, 2Н), 2,84 (дд, J=14,1 и 6,6 Гц, 1Н), 2,78 (с, 3H).
Figure 00000078
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(2-пиразин-2-ил)тиазол-4-ил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ 9,34 (с, 1Н), 8,65 (с, 2Н), 8,34 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,00-5,16 (м, 9Н), 5,30 (кв, J=7,2 Гц, 1Н), 4,41 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3H), 3,23 (дд, J=13,8 и 6,9 Гц, 1Н), 2,98-3,13 (м, 2Н), 2,85 (дд, J=13,8 и 6,9 Гц, 1Н).
Figure 00000079
4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 8,90 (с, 1Н), 8,19-8,13 (м, 1Н), 7,39-7,36 (д, 1Н, J=8,2 Гц), 7,07-6,88 (м, 9Н), 6,79 (с, 1Н), 5,17 (т, 1Н, J=7,0 Гц), 4,29 (т, 1Н, J=7,4 Гц), 3,54 (с, 3H), 3,10-2,73 (м, 4Н), 2,53 (с, 3H).
Категория III настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу
Figure 00000080
где R представляет собой замещенную или незамещенную тиазол-2-ильную группу и неограничивающие примеры R и R1 и, кроме того, стереохимии у R1 представлены в таблице V.
Таблица V
№ R R1
101 тиазол-2-ил (S)-бензил
102 4-метилтиазол-2-ил (S)-бензил
103 4-этилтиазол-2-ил (S)-бензил
104 4-пропилтиазол-2-ил (S)-бензил
105 4-изопропилтиазол-2-ил (S)-бензил
106 4-циклопропилтиазол-2-ил (S)-бензил
107 4-бутилтиазол-2-ил (S)-бензил
108 4-трет-бутилтиазол-2-ил (S)-бензил
109 4-циклогексилтиазол-2-ил (S)-бензил
110 4-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-2-ил (S)-бензил
111 4-(3,3,3-трифторпропил)тиазол-2-ил (S)-бензил
112 4-(2,2-дифторциклопропил)тиазол-2-ил (S)-бензил
113 4-(метоксиметил)тиазол-2-ил (S)-бензил
114 4-(этиловый эфир карбоновой кислоты)тиазол-2-ил (S)-бензил
115 4,5-диметилтиазол-2-ил (S)-бензил
116 4-метил-5-этилтиазол-2-ил (S)-бензил
117 4-фенилтиазол-2-ил (S)-бензил
118 4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил (S)-бензил
119 4-(3,4-диметилфенил)тиазол-2-ил (S)-бензил
120 4-метил-5-фенилтиазол-2-ил (S)-бензил
121 4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил (S)-бензил
122 4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил (S)-бензил
123 4-(5-хлортиофен-2-ил)тиазол-2-ил (S)-бензил
124 5,6-дигидро-4Н-циклопента[d]тиазол-2-ил (S)-бензил
125 4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил (S)-бензил
Соединения, охватываемые категорией IV настоящего изобретения, можно получить способом, в общих чертах представленным на схеме VI и изложенным в примере 6, ниже.
Схема V
Figure 00000081
Реагенты и условия: (a) Ac-Phe, EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФА; комнатная температура, 18 ч.
Figure 00000082
Реагенты и условия: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH;. (ii) SO3-пиридин, NH4OH.
Пример 5
4-[(S)-2-((S)-2-Ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота (15)
Получение (S)-2-ацетамидо-1H-[(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-3-фенилпропанамида (14): К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина, 3, (0,343 г, 0,957 ммоль), N-ацетил-L-фенилаланина (0,218 г), 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0,161 г), диизопропилэтиламина (0,26 г) в ДМФА (10 мл) при 0°С добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,201 г). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1н. водной HCl, 5% водным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,313 г (выход 70%) требуемого продукта, который используют без дополнительной очистки. LC/MS ESI+ 467 (М+1).
Получение 4-((S)-2-((S)-2-ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты (15): (S)-2-ацетамидо-N-[(S)-1-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этил]-3-фенилпропанамид, 14, (0,313 г) растворяют в МеОН (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода 2 часа. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO3-пиридином (0,320 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7% раствор NH4OH (30 мл). Затем смесь концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,215 г требуемого продукта в виде соли аммония.
1Н (CD3OD): δ 7,23-6,98 (м, 10H), 5,37 (т, 1Н), 4,64 (т, 1Н, J=6,3 Гц), 3,26-2,74 (м, 6Н), 1,91 (с, 3H), 1,29 (т, 3H, J=7,5 Гц).
Нижеследующее представляет собой дополнительные неограничивающие примеры соединений, охватываемых категорией III настоящего изобретения.
Figure 00000083
4-[(S)-2-((S)-2-Ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,22-7,17 (м, 5Н), 7,06 (дд, J=14,1, 8,4 Гц, 4Н), 6,97 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 5,39 (дд, J=8,4, 6,0 Гц, 1Н), 4,65 (т, J=7,2 Гц, 1Н), 3,33-3,26 (м, 1Н), 3,13-3,00 (м, 3H), 2,80 (дд, J=13,5, 8,7 Гц, 1Н), 1,91 (с, 3H), 1,36 (с, 9Н).
Figure 00000084
4-{(S)-2-((S)-2-Ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-[4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил]этил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,58 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,83-7,82 (м, 1Н), 7,57-7,46 (м, 3H), 7,28-6,93 (м, 11Н), 5,54-5,43 (м, 1Н), 4,69-4,55 (м, 2Н), 3,41-3,33 (м, 1Н), 3,14-3,06 (3H), 2,86-2,79 (м, 1Н), 1,93 (с, 3H).
Первый аспект категории IV настоящего изобретения относится к соединениям, имеющим формулу
Figure 00000029
где R представляет собой замещенную или незамещенную тиофен-2-ил группу и неограничивающие примеры R и R1 и, кроме того, стереохимии у R1 представлены в таблице VI.
Таблица VI
№ R R1
126 тиазол-2-ил водород
127 4-метилтиазол-2-ил водород
128 4-этилтиазол-2-ил водород
129 4-пропилтиазол-2-ил водород
130 4-изопропилтиазол-2-ил водород
131 4-циклопропилтиазол водород
132 4-бутилтиазол-2-ил водород
133 4-трет-бутилтиазол-2-ил водород
134 4-циклогексилтиазол-2-ил водород
135 4,5-диметилтиазол-2-ил водород
136 4-метил-5-этилтиазол-2-ил водород
137 4-фенилтиазол-2-ил водород
138 тиазол-2-ил (S)-изопропил
139 4-метилтиазол-2-ил (S)-изопропил
140 4-этилтиазол-2-ил (S)-изопропил
141 4-пропилтиазол-2-ил (S)-изопропил
142 4-изопропилтиазол-2-ил (S)-изопропил
143 4-циклопропилтиазол-2-ил (S)-изопропил
144 4-бутилтиазол-2-ил (S)-изопропил
145 4-трет-бутилтиазол-2-ил (S)-изопропил
146 4-циклогексилтиазол-2-ил (S)-изопропил
147 4,5-диметилтиазол-2-ил (S)-изопропил
148 4-метил-5-этилтиазол-2-ил (S)-изопропил
149 4-фенилтиазол-2-ил (S)-изопропил
150 4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил (S)-изопропил
Соединения, охватываемые категорией III настоящего изобретения, можно получить способом, в общих чертах представленным на схеме V и описанным в нижеследующем примере 5.
Схема VI
Figure 00000085
Реагенты и условия: (a) Boc-Val; EDCI, HOBt, DIPEA, ДМФА; комнатная температура, 18 ч.
Figure 00000086
Реагенты и условия: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-пиридин, NH4OH, комнатная температура, 2 ч.
Пример 6
4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота (17)
Получение трет-бутилового эфира {1-[1-(этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этилкарбамоил]-2-метилпропил}карбаминовой кислоты (16): К раствору гидробромида 1-(S)-(4-этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этиламина, 3, (0,200 г, 0,558. ммоль), (S)-(2-трет-бутоксикарбониламино)-3-метилмасляной кислоты (0,133 г) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt) (0, 094 г) в ДМФА (5 мл) при 0°С добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (EDCI) (0,118 г), а затем диизопропиламин (0,151 г). Смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут, затем при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют EtOAc. Объединенную органическую фазу промывают 1н. водной HCl, 5% водным NaHCO3, водой и насыщенным раствором соли и сушат над Na2SO4. Растворитель удаляют в вакууме, получая 0,219 г (выход 82%) требуемого продукта, который используют без дополнительной очистки. LC/MS ESI+ 477(М+1).
Получение 4-{(S)-2-[(S}-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты (17): трет-бутиловый эфир {{1-[1-(этилтиазол-2-ил)-2-(4-нитрофенил)этилкарбамоил]-2-метилпропил}карбаминовой кислоты, 16, (0,219 г) растворяют в МеОН (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода 2 часа. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (5 мл) и обрабатывают SO3-пиридином (0,146 г). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7% раствор NH4OH (30 мл). Затем смесь концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,148 г требуемого продукта в виде соли аммония.
1H (CD3OD): δ 7,08 (с, 4Н), 7,02 (с, 1Н), 5,43 (с, 1Н), 3,85 (с, 1Н), 3,28-2,77 (м, 4Н), 1,94 (с, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,29 (с, 3H, J=7,3 Гц), 0,83 (с, 6Н).
Нижеследующее представляет собой дополнительные неограничивающие примеры первого аспекта категории IV настоящего изобретения.
Figure 00000087
(S)-4-{2-[2-(трет-Бутоксикарбониламино)ацетамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 7,09-6,91 (м, 5Н), 5,30 (т, 1H, J=8,4 Гц), 3,60-2,64 (м, 6Н), 1,34 (с, 9Н), 1,16 (т, 3H, J=7,5 Гц).
Figure 00000088
4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-метилпентанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,19-7,00 (м, 4Н), 5,50-5,40 (м, 1Н), 4,13-4,06 (м, 1Н), 3,32 (1Н, А из АВХ, J=7,5,18 Гц), 3,12 (1Н, В из АВХ, J=8,1, 13,8 Гц), 2,79 (кв, 2Н, J=7,8, 14,7 Гц), 1,70-1,55 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,33 (т, 3H, J=2,7 Гц), 0,92 (кв, 6Н, J=6, 10,8 Гц).
Figure 00000089
4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-метилпентан-амидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (CD3OD) δ 8,06 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,61-7,58 (м, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,15 (т, 1Н, J=0,6 Гц), 7,09-6,98 (м, 6Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 4,10-4,00 (м, 1Н), 3,19-3,13 (м, 2Н), 1,63-1,55 (м, 2Н), 1,48-1,33 (м, 10H), 0,95-0, 89 (м, 6Н).
Нижеследующее представляет собой неограничивающие примеры второго аспекта категории IV настоящего изобретения.
Figure 00000090
(S)-4-{2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-[2-(метоксикарбониламино)-ацетамидо]этил}-фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,12-7,07 (м, 4Н), 7,03 (с, 1Н), 5,42 (т, 1Н, J=5,7 Гц), 3,83-3,68 (кв, 2H, J=11,4 Гц), 3,68 (с, 3H), 3,34-3,04 (м, 2Н), 2,83-2,76 (кв, 2H, J=7,8 Гц), 1,31 (т, 3H, J=7,5 Гц).
Figure 00000091
4-{(S)-2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (CD3OD) δ 8,56 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,09 (с, 4Н), 7,03 (с, 1Н), 5,26-5,20 (м, 1Н), 3,90 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 3,70 (с, 3H), 3,30 (1Н, А из АВХ, скрытый растворителем), 3,08 (1Н, В из АВХ, J=9,9, 9 Гц), 2,79 (кв, 2H, J=11,1, 7,2 Гц), 2,05-1,97 (м, 1Н), 1,31 (т, 3Н, J=7,5 Гц), 0,88 (с, 3Н), 0,85 (с, 3Н), 0,79-0,75 (м, 1Н).
Figure 00000092
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-4-метилпентанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (CD3OD) δ 8,22 (д, 1Н, J=9 Гц), 7,62-7,57 (м, Н), 7,15 (т, 1Н, J=0,6 Гц), 7,10-6,97 (м, 4Н), 5,30-5,20 (м, 1Н), 4,16-4,11 (м, 1Н), 3,67 (с, 2Н), 3,22 (1Н, А из АВХ, J=6,9, 13,5 Гц), 3,11 (1Н, В из АВХ, J=7,8, 13,6 Гц), 1,65-1,58 (м, 1Н), 1,50-1,45 (м, 2Н), 0,95-0,88 (м, 6Н).
Figure 00000093
4-{(S)-2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-4-метилпентанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,12-7,03 (м, 5Н), 6,84 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 5,40 (т, 1Н, J=5,7 Гц), 4,16 (т, 1Н, J=6,3 Гц), 3,69 (с, 3Н), 3,61-3,55 (м, 1Н), 3,29-3,27 (м, 1Н), 3,14-3,07 (м, 1Н), 2,81 (кв, 2Н, J=3,9, 11,2 Гц), 1,66-1,59 (м, 1Н), 1,48-1,43 (м, 2Н), 1,31 (т, 3Н, J=4,5 Гц), 0,96-0,90 (м, 6Н).
Figure 00000094
4-((S)-2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-{(S)-2-[2-(метоксикарбонил)ацетамидо]-3-фенилпропанамидо}этил)фенилсульфаминовая кислота: lH (CD3OD): δ 7,22-7,01 (м, 9Н), 6,97 (с, 1Н), 5,37-5,32 (м, 1Н), 4,64 (т, 1Н, 3=1,1 Гц), 3,71-3,68 (м, 2Н), 3,64 (с, 3H), 3,28-3,26 (м, 1Н), 3,03-2,96 (м, 2Н), 2,83-2,72 (м, 3H), 1,28 (т, 3H, J=7,5 Гц).
Категория V настоящего изобретения относится к неограничивающим примерам второго аспекта:
Figure 00000095
где R представляет собой замещенную или незамещенную тиофен-2-ильную или тиофен-4-ильную группу и неограничивающие примеры R2 далее представлены в таблице VII.
Таблица VII
№ R R2
151 тиазол-2-ил -ОС(СН3)3
152 4-метилтиазол-2-ил -ОС(СН3)3
153 4-этилтиазол-2-ил -ОС(СН3)3
154 4-циклопропилтиазол-2-ил -ОС(СН3)3
155 4-трет-бутилтиазол-2-ил -ОС(СН3)3
156 4-циклогексилтиазол-2-ил -ОС(СН3)3
157 4-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-2-ил -ОС(СН3)3
158 4-(3,3,3-трифторпропил)тиазол-2-ил -ОС(СН3)3
159 4-(2,2-дифторциклопропил)тиазол-2-ил -ОС(СН3)3
160 4,5-диметилтиазол-2-ил -ОС(СН3)3
161 4-метил-5-этилтиазол-2-ил -ОС(СН3)3
162 4-фенилтиазол-2-ил -ОС(СН3)3
163 4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил -ОС(СН3)3
164 4-(3,4-диметилфенил)тиазол-2-ил -ОС(СН3)3
165 4-метил-5-фенилтиазол-2-ил -ОС(СН3)3
166 4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил -ОС(СН3)3
167 тиазол-4-ил -ОС(СН3)3
168 2-метилтиазол-4-ил -ОС(СН3)3
169 2-этилтиазол-4-ил -ОС(СН3)3
170 2-циклопропилтиазол-4-ил -ОС(СН3)3
171 2-трет-бутилтиазол-4-ил -ОС(СН3)3
172 2-циклогексилтиазол-4-ил -ОС(СН3)3
173 2-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-4-ил -ОС(СН3)3
174 2-(3,3,3-трифторпропил)тиазол-4-ил -OC(СН3)3
175 2-(2,2-дифторциклопропил)тиазол-4-ил -ОС(СН3)3
178 2-фенилтиазол-4-ил -ОС(СН3)3
179 2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил -ОС(СН3)3
180 2-(3,4-диметилфенил)тиазол-4-ил -ОС(СН3)3
182 2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил -ОС(СН3)3
183 тиазол-2-ил -ОСН3
184 4-метилтиазол-2-ил -ОСН3
185 4-этилтиазол-2-ил -ОСН3
186 4-циклопропилтиазол-2-ил -ОСН3
187 4-трет-бутилтиазол-2-ил -ОСН3
188 4-циклогексилтиазол-2-ил -OCH3
189 4-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-2-ил -ОСН3
190 4-(3,3,3-трифторпропил)тиазол-2-ил -ОСН3
191 4-(2,2-дифторциклопропил)тиазол-2-ил -ОСН3
192 4,5-диметилтиазол-2-ил -ОСН3
193 4-метил-5-этилтиазол-2-ил -ОСН3
194 4-фенилтиазол-2-ил -ОСН3
195 4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил -ОСН3
196 4-(3,4-диметилфенил)тиазол-2-ил -ОСН3
197 4-метил-5-фенилтиазол-2-ил -ОСН3
198 4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил -ОСН3
199 тиазол-4-ил -ОСН3
200 2-метилтиазол-4-ил -ОСН3
201 2-этилтиазол-4-ил -ОСН3
202 2-циклопропилтиазол-4-ил -ОСН3
203 2-трет-бутилтиазол-4-ил -ОСН3
204 2-циклогексилтиазол-4-ил -ОСН3
205 2-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-4-ил -ОСН3
206 2-(3,3,3-трифторпропил)тиазол-4-ил -ОСН3
207 2-(2,2-дифторциклопропил)тиазол-4-ил -ОСН3
210 2-фенилтиазол-4-ил -ОСН3
211 2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил -ОСН3
212 2-(3,4-диметилфенил)тиазол-4-ил -ОСН3
213 2-метил-5-фенилтиазол-4-ил -ОСН3
214 2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил -ОСН3
215 тиазол-2-ил -СН3
216 4-метилтиазол-2-ил -СН3
217 4-этилтиазол-2-ил -СН3
218 4-циклопропилтиазол-2-ил -СН3
219 4-трет-бутилтиазол-2-ил -СН3
220 4-циклогексилтиазол-2-ил -СН3
221 4-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-2-ил -СН3
222 4-(3,3,3-трифторпропил)тиазол-2-ил -СН3
223 4-(2,2-дифторциклопропил)тиазол-2-ил -СН3
224 4,5-диметилтиазол-2-ил -СН3
225 4-метил-5-этилтиазол-2-ил -СН3
226 4-фенилтиазол-2-ил -СН3
227 4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил -СН3
228 4-(3,4-диметилфенил)тиазол-2-ил -СН3
229 4-метил-5-фенилтиазол-2-ил -СН3
230 4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил -СН3
231 тиазол-4-ил -СН3
232 2-метилтиазол-4-ил -СН3
233 2-этилтиазол-4-ил -СН3
234 2-циклопропилтиазол-4-ил -СН3
235 2-трет-бутилтиазол-4-ил -СН3
236 2-циклогексилтиазол-4-ил -СН3
237 2-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-4-ил -СН3
238 2-(3,3,3-трифторпропил)тиазол-4-ил -СН3
239 2-(2,2-дифторциклопропил)тиазол-4-ил -СН3
242 2-фенилтиазол-4-ил -СН3
243 2-(4-хлорфенил)тиазол-4-ил -СН3
244 2-(3,4-диметилфенил)тиазол-4-ил -СН3
245 2-метил-5-фенилтиазол-4-ил -СН3
246 2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил -СН3
Соединения, охватываемые категорией V настоящего изобретения, можно получить способом, в общих чертах представленным на схеме VI и описанным в нижеследующем примере 7.
Схема VI
Figure 00000096
Реагенты и условия: (a) (i) CH3CN; кипячение с обратным холодильником, 1,5 ч.
(ii) Boc2O, пиридин, CH2Cl2; комнатная температура, 2 ч.
Figure 00000097
Реагенты и условия: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; кипячение с обратным холодильником
(ii) SO3-пиридин, NH4OH; комнатная температура, 12 ч.
Пример 7
трет-Бутиловый эфир [1-(S)-(фенилтиазол-2-ил)-2-(4-сульфоаминофенил)этил]карбаминовой кислоты (19)
Получение трет-бутилового эфира [2-(4-нитрофенил)-1-(S)-(4-фенилтиазол-2-ил)этил]карбаминовой кислоты (18): Смесь трет-бутилового эфира 2-(4-нитрофенил)-1-(S)-тиокарбамоилэтил]карбаминовой кислоты, 2, (0,343 г, 1,05 ммоль), 2-бромацетофенона (0,231 г, 1,15 ммоль) в CH3CN (5 мл) кипятят с обратным холодильником 1,5 часа. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток вновь растворяют в CH2Cl2, затем добавляют пиридин (0,24 мл, 3,0 ммоль) и Boc2O (0,24 мл, 1,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 часов и к раствору добавляют диэтиловый эфир, и осадок, который образуется, удаляют фильтрацией. Органический слой сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют до остатка, который очищают на силикагеле, получая 0,176 г (39%) требуемого продукта ESI+ MS 426 (М+1).
Получение трет-бутилового эфира [1-(S)-(фенилтиазол-2-ил)-2-(4-сульфоаминофенил)этил]карбаминовой кислоты (19): трет-бутиловый эфир [2-(4-нитрофенил)-1-(S)-(4-фенилтиазол-2-ил)этил]карбаминовой кислоты, 18, (0,176 г, 0,41 ммоль) растворяют в МеОН (4 мл). Добавляют каталитическое количество Pd/C (10% мас./мас.) и смесь перемешивают в атмосфере водорода 12 часов. Реакционную смесь фильтруют через слой CELITE™ и растворитель удаляют при пониженном давлении. Неочищенный продукт растворяют в пиридине (12 мл) и обрабатывают SO3-пиридином (0,195 г, 1,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, после чего добавляют 7% раствор NH4OH (10 мл). Затем смесь концентрируют и полученный остаток очищают хроматографией с обращенной фазой, получая 0,080 г требуемого продукта в виде соли аммония.
1Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ 7, 93 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,46-7,42 (м, 3H), 7,37-7,32 (м, 1Н), 7,14-7,18 (м, 3H), 5,13-5,18 (м, 1Н), 3,40 (дд, J=4,5 и 15,0 Гц, 1Н), 3,04 (дд, J=9,6 и 14,1 Гц, 1Н), 1,43 (с, 9Н).
Нижеследующее представляет собой дополнительные неограничивающие примеры категории V настоящего изобретения.
Figure 00000098
(S)-(4-(2-(4-Метилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенил)-сульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 7,31 (с, 4Н), 7,20 (с, 1Н), 5,61-5,56 (м, 1Н), 3, 57-3,22 (м, 2Н), 2,62 (с, 3H), 1,31 (с, 3H).
Figure 00000099
(S)-(4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенил)-сульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ 7,92 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,12-7,14 (м, 4Н), 7,03 (с, 1Н), 5,38-5,46 (м, 1Н), 3,3-3,4 (м, 1Н), 3,08 (дд, J=10,2 и 13,8 Гц, 1Н), 2,79 (кв, J=7,2 Гц, 2Н), 1,30 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,13 (с, 9Н).
Figure 00000100
(S)-(4-(2-(4-(Гидроксиметил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)-фенил)сульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-d4) δ 7,92 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,08 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 7,00 (д, J=8,7 Гц, 2Н), 5,29-5,37 (м, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 3,30 (дд, J=4,8 и 13,5 Гц, 1Н), 2,99 (дд, J=10,5 и 13,5 Гц, 1Н), 0,93 (с, 9Н).
Figure 00000101
(S)-4-(2-(4-Фенилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-d4) δ 7,94-8,01 (м, 3H), 7,70 (с, 1Н), 7,42-7,47 (м, 2Н), 7,32-7,47 (м, 1Н), 7,13-7,20 (м, 3H), 5,48-5,55 (м, 1Н), 3,50 (дд, J=5,1 и 14,1 Гц, 1Н), 3,18 (дд, J=10,2 и 14,1 Гц, 1Н), 1,67 (с, 9Н).
Figure 00000102
4-((S)-2-(4-(3-Метоксифенил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 7,96-7,93 (д, 1H, J=8,1 Гц), 7,69 (с, 1Н), 7,51-7,49 (д, 2Н, J=7,9 Гц), 7,33 (т, 1H, J=8,0 Гц), 7,14 (с, 4Н), 6,92-6,90 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 5,50 (т, 1H, J=5,1 Гц), 3,87 (с, 3H), 3,50-3,13 (м, 2Н), 1,15 (с, 9Н).
Figure 00000102
4-((S)-2-(4-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 7,98-7,85 (м, 3H), 7,53 (с, 1Н), 7,26-7,12 (м, 3H), 7,03-6,98 (м, 2Н), 5,54-5,46 (м, 1Н), 3,52-3,13 (м, 2Н), 1,15 (с, 9Н).
Figure 00000103
4-((S)-2-(4-(2,4-Диметоксифенил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 8,11-8,09 (д, 1Н, J=7,8 Гц), 7,96-7,93 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7,74 (с, 1Н), 7,18-7,16 (м, 4Н), 6,67-6,64 (д, 2Н, J=9,0 Гц), 5,55-5,47 (м, 1Н), 3,95 (с, 3H), 3,87 (с, 3H), 3,52-3,13 (м, 2Н), 1,17 (с, 9Н).
Figure 00000104
(S)-4-(2-(4-Бензилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,85 (д, 1Н, J=8,4 Гц), 7, 38-7,20 (м, 4Н), 7,11-7,02 (м, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 5,42-5,37 (м, 1Н), 4,13 (с, 2Н), 3,13-3,08 (м, 2Н), 1,13 (с, 9Н).
Figure 00000105
(S)-4-(2-Пиваламидо-2-(4-(тиофен-2-илметил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: 1H ЯМР (CD3OD) δ 7,88-7,85 (д, 1Н), 7,38-7,35 (м, 1Н), 7,10-7,01 (м, 4Н), 7,02 (с, 1Н), 5,45-5,38 (м, 1H), 4,13 (с, 2Н), 3,13-3,05 (м, 2Н), 1,13 (2, 9Н).
Figure 00000106
(S)-4-(2-(4-(3-Метоксибензил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,85 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,11-7,02 (м, 4Н), 7,01 (с, 1Н), 6,90-6,79 (м, 2Н), 5,45-5,40 (м, 1Н), 4,09 (с, 2Н), 3,79 (с, 3H), 3,12-3,08 (м, 2Н), 1,10 (с, 9Н).
Figure 00000107
4-((S)-2-(4-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 7,53 (с, 1Н), 7,45 (с, 1Н), 7,42-7,40 (д, 1H, J=8,4 Гц), 7,19-7,15 (м, 4Н), 6,91-6,88 (д, 2Н, J=8,4 Гц), 5,51-5,46 (м, 1Н), 4,30 (с, 4Н), 3,51-3,12 (м, 2Н), 1,16 (с, 9Н).
Figure 00000108
(S)-4-(2-(5-Метил-4-фенилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота: 1H (CD3OD): δ 7,63-7,60 (д, 2Н, J=7,1 Гц), 7,49-7,35 (м, 3H), 7,14 (с, 4Н), 5,43-5,38 (м, 1Н), 3,42-3,09 (м, 2Н), 2,49 (с, 3H), 1,14 (с, 9Н).
Figure 00000109
(S)-4-(2-(4-(Бифенил-4-ил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н (CD3OD): δ 8,04-8,01 (м, 2Н), 7,72-7,66 (м, 5Н), 7,48-7,35 (м, 3H), 7,15 (с, 4Н), 5,50 (т, 1H, J=5,0 Гц), 3,57-3,15 (д, 2Н), 1,16 (с, 9Н).
Figure 00000110
(S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ 6,99-7,002 (м, 4Н), 6,82 (с, 1Н), 2,26 (дд, J=13,8 и 7,2 Гц, 1Н), 2,76 (дд, J=13,8 и 7,2 Гц, 1Н), 2,48 (с, 3H), 1,17 (с, 9Н).
Figure 00000111
(S)-(4-(2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-2-(4-пропилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,18-7,02 (м, 5Н), 5,06-5,03 (м, 1Н), 3,26 (дд, J=13,8, 4,8 Гц, 1Н), 2,95 (дд, J=13,8, 9,3 Гц, 1Н), 2,74 (дд, J=15,0, 7,2 Гц, 2Н), 1,81-1,71 (м, 2Н), 1,40 (с, 7Н), 1,33 (ушир.с, 2Н), 0,988 (т, J=7, 5 Гц 3H).
Figure 00000112
(S)-(4-(2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-2-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,12 (с, 4Н), 7,01 (с, 1Н), 5,11-5,06 (м, 1Н), 3,32-3,25 (м, 1Н), 2,96 (м, 1Н), 1,42 (с, 8Н), 1,38 (с, 9Н), 1,32 (с, 1Н).
Figure 00000113
(S)-(4-(2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-2-(4-(метоксиметил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,36 (с, 1Н), 7,14-7,05 (м, 4Н), 5,06 (дд, J=9,0, 5,1 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 3,42 (с, 3H), 3,31-3,24 (м, 1Н), 2,97 (дд, J=13,8, 9,9 Гц, 1Н), 1,47-1,31 (м, 9Н).
Figure 00000114
(S)-(4-(2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-2-(4-(2-гидроксиметил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-d4) δ 7,22-7,25 (м, 1Н), 7,09-7,15 (м, 4Н), 5,00-5,09 (м, 1Н), 4,32-4,35 (м, 1Н), 3,87 (т, J=6, 6 Гц, 2Н), 3,23-3,29 (м, 1Н), 3,09-3,18 (м, 1Н), 2,98 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 1,41 (с, 9Н).
Figure 00000115
(S)-(4-(2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-2-(4-(2-этокси-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ 7,29 (с, 1Н), 7,09-7,16 (м, 4Н), 5,04-5,09 (м, 1Н), 4,20 (кв, J=6,9 Гц, 2Н), 3,84 (с, 2Н), 3,30 (дд, J=4,8 и 14,1 Гц, 1Н), 2,97 (дд, J=9,6 Гц и 13,8 Гц, 1Н), 1,41 (с, 9Н), 1,29 (т, J=7,2 Гц, 3H).
Figure 00000116
(S)-(4-(2-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-2-(4-(2-(2-метокси-2-оксоэтиламино)-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: 1H ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ 7,31 (с, 1Н), 7,01-7,16 (м, 4Н), 5,04-5,09 (м, 1Н), 4,01 (с, 2Н), 3,78 (с, 2Н), 3,74 (с, 3H), 3,29 (дд, J=5,1 и 13,8 Гц, 1Н), 2,99 (дд, J=9,3 и 13,8 Гц, 1Н), 1,41 (с, 9Н).
Figure 00000117
(S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(2-пивалоилокси)-тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ 6,95 (с, 4Н), 6,63 (с, 1Н), 2,94 (дд, J=13,5 и 4,8 Гц, 1Н), 2,75 (дд, J=13,5 и 4,8 Гц, 1Н), 1,16 (с, 9Н), 1,13 (с, 9Н).
Figure 00000118
(S)-(4-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(5-фенилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,98 (с, 1Н), 7,62 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,46-7,35 (м, 4Н), 7,14 (с, 4Н), 5,09 (ушир.с, 1Н), 3,07-2,99 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
Figure 00000119
4-((S)-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-(3-(трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: 1H ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 8,28 (с, 1Н), 8,22-8,19 (м, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,65 (д, J=5,1 Гц, 2Н), 7,45 (д, J=8,1 Гц, 1Н), 7,15 (с, 4Н), 5,17-5,14 (м, 1Н), 3,43-3,32 (м, 1Н), 3,05 (дд, J=14,1, 9,6 Гц, 1Н), 1,42 (с, 9Н).
Figure 00000120
(S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-фенилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,98 (с, 1Н), 7,94 (д, J=7,2 Гц, 2Н), 7,46-7,35 (м, 4Н), 7,14 (с, 4Н), 5,09 (ушир.с, 1Н), 3,07-2,99 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н).
Figure 00000121
(S)-{4-[2,2-Диметилпропиониламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ 7,92-7,96 (м, 2Н), 7,65 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 7,45-7,49 (м, 3H), 7,18 (с, 1Н), 7,08-7,15 (м, 4Н), 5,34-5,41 (м, 1Н), 3,26 (дд, J=14,1 и 6,0 Гц, 1Н), 3,08 (дд, J=13,8 и 9,0 Гц, 1Н), 1,47 (с, 9Н).
(S)-4-(2-трет-Бутоксикарбониламидо)-2-(4-фенил)-2-(4-фенилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ 7,93 (д, J=6,0 Гц, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,46-7,42 (м, 3H), 7,37-7,32 (м, 1Н), 7,14-7,18 (м, 3H), 5,13-5,18 (м, 1Н), 3,40 (дд, J=4,5 и 15,0 Гц, 1Н), 3,04 (дд, J=9,6 и 14,1 Гц, 1Н), 1,43 (с, 9Н).
Figure 00000122
Метиловый эфир (S,S)-2-(2-{2-[2-трет-бутоксикарбониламино-2-(4-сульфоаминофенил)этил]тиазол-4-ил}ацетиламидо)-3-фенилпропионовой кислоты: 1Н ЯМР (300 МГц, MeOH-d4) δ 6,85-6,94 (м, 9Н), 6,64 (с, 1Н), 4,83 (с, 1Н), 4,54-4,58 (м, 1Н), 3,49 (с, 3H), 3,39 (с, 2Н), 2,80-2,97 (м, 1Н), 2,64-2,78 (м, 1Н), 1,12 (с, 9Н).
Трет-Бутиловый эфир (S)-[1-{1-оксо-4-[2-(1-фенил-1Н-тетразол-5-сульфонил)этил]-1Н-1λ4-тиазол-2-ил}-2-(4-сульфаминофенил)этил]карбаминовой кислоты: 1Н ЯМР (300 МГц, МеОН-d4) δ 7,22-7,75 (м, 2Н), 7,62-7,69 (м, 2Н), 7,55 (с, 1Н), 7,10-7,20 (м, 5Н), 5,25 (м, 1Н), 4,27-4,36 (м, 1Н), 4,11-4,21 (м, 1Н), 3,33-3,44 (м, 4Н), 2,84-2,90 (м, 1Н), 1,33 (с, 9Н).
Figure 00000123
4-((S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, CD3OD): δ 7,84 (дд, J=3,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,57-7,55 (м, 2Н), 7,47 (дд, J=4,8, 3,0 Гц, 1Н), 7,15 (с, 4Н), 5,15-5,10 (м, 1Н), 3,39-3,34 (м, 1Н), 3,01 (дд, J=14,1, 9,6 Гц, 1Н), 1,42 (с, 8Н), 1,32 (с, 1Н).
Figure 00000124
(S)-4-(2-(Бензо[d]тиазол-2-иламино)-2-(трет-бутоксикарбонил)этил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (CD3OD) δ 7,86-7,82 (м, 2Н), 7,42 (т, 2Н, J=7,1 Гц), 7,33 (т, 1Н, J=8,2 Гц), 7,02 (с, 4Н), 5,10-5,05 (м, 1Н), 2,99-2,91 (м, 2Н), 1,29 (с, 9Н).
(S)-4-(2-трет-Бутоксикарбониламино)-2-(2-метилтиазол-4-ил)фенилсульфаминовая кислота: 1Н ЯМР (300 МГц, D2O) δ 6,99-7,002 (м, 4Н), 6,82 (с, 1Н), 2,26 (дд, J=13,8 и 7,2 Гц, 1Н), 2,76 (дд, J=13,8 и 7,2 Гц, 1Н), 2,48 (с, 3H), 1,17 (с, 9Н).
Регуляция НРТР-β обеспечивает способ модулирования активности ангиопоэтин рецептор-типа тирозинкиназы Tie-2 и тем самым опосредует патологические состояния, где ангиогенез ошибочно регулируется человеческим организмом. Соединения по данному изобретению служат в качестве средства для обеспечения регулирования ангиогенеза. По существу, настоящее изобретение направлено на обеспечение нескольких неудовлетворенных медицинских потребностей, среди которых inter alia:
1) разработка композиций, эффективных в качестве ингибиторов белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β); и посредством этого обеспечивает разработку способа регулирования ангиогенеза при нарушении, в котором ангиогенез повышен;
2) разработка композиций, эффективных в качестве ингибиторов белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β); и посредством этого обеспечивает разработку способа регулирования ангиогенеза при нарушении; и
3) разработка композиций, эффективных в качестве ингибиторов белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β); и посредством этого обеспечивает разработку способа регулирования ангиогенеза при нарушении, в котором ангиогенез занижен.
Для настоящего изобретения термин "регулировать" определяют согласно его общепринятым словарным значениям. Так, значение термина "регулировать" включает, но этим не ограничиваясь, повышать уровень регуляции или понижать уровень регуляции, фиксировать, привносить порядок или единообразие, управлять или направлять различными способами. В одном аспекте антитело может быть использовано в способе лечения "нарушения с повышенным ангиогенезом" или "нарушения с пониженным ангиогенезом. Используемый термин "нарушение с повышенным ангиогенезом" представляет собой нарушение, которое включает нежелательный или повышенный ангиогенез в биологическом проявлении болезни, нарушении и/или состоянии; в биологическом каскаде, ведущем к нарушению; или как симптом нарушения. Аналогично, "нарушение с пониженным ангиогенезом" представляет собой нарушение, которое включает нежелательный или пониженный ангиогенез в биологических проявлениях. Это "вовлечение" ангиогенеза в нарушение с повышенным/пониженным ангиогенезом включает, но этим не ограничивается, нижеследующее:
1. Ангиогенез как "причина" нарушения или биологического проявления, независимо от того, является ли уровень ангиогенеза повышенным или пониженным генетически, из-за инфекции, аутоиммунитета, травмы, биомеханических причин, образа жизни или по некоторым другим причинам.
2. Ангиогенез как часть наблюдаемого проявления болезни или нарушения. Т.е., болезнь или нарушение можно измерить в показателях повышения или снижения ангиогенеза. С клинической точки зрения, ангиогенез указывает на болезнь; однако ангиогенез необязательно является "признаком (маркером)" болезни или нарушения.
3. Ангиогенез - часть биохимического или клеточного каскада, который приводит к развитию болезни или нарушения. В этом отношении, регуляция ангиогенеза может нарушить (прервать) каскад и может управлять болезнью. Неограничивающие примеры регулируемых ангиогенезом нарушений, которые можно лечить согласно данному изобретению, описаны в настоящем описании ниже.
Готовые лекарственные формы
Настоящее изобретение также относится к композициям или готовым лекарственным формам, которые содержат ингибиторы калиевого канала Kvl.5 согласно настоящему изобретению. В общем, композиции по данному изобретению содержат
a) эффективное количество одной или более фенилсульфаминовых кислот и их солей согласно данному изобретению, которые являются эффективными в качестве ингибиторов белка человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β); и
b) один или более наполнителей.
Для настоящего изобретения термин "наполнитель" и "носитель" используют взаимозаменяемо на протяжении всего описания настоящего изобретения и указанные термины определяют здесь как "ингредиенты, которые используют в практике составления надежной и эффективной композиции."
Для составителя рецептуры очевидно, что наполнители используют в основном для обеспечения доставки сохранного, стабильного и функционального фармацевтического средства, выполняя при этом роль не только части общего наполнителя для доставки, но также и средства для достижения эффективной абсорбции активного ингредиента у реципиента. Наполнитель может исполнять роль простого и непосредственного инертного наполнителя, или используемый в описании наполнитель может быть частью pH-стабилизирующей системы или покрытия, обеспечивающего доставку ингредиентов, в сохранности, в желудок. Составитель рецептуры может также воспользоваться тем фактом, что соединения по данному изобретению имеют повышенную клеточную активность, улучшенные фармакокинетические свойства, а также повышенную биологическую доступность при пероральном приеме.
Неограничивающие примеры композиций по данному изобретению включают
a) от около 0,001 мг до около 1000 мг одной или более фенилсульфаминовых кислот по данному изобретению; и
b) один или более наполнителей.
Другой вариант согласно изобретению относится к следующим композициям:
a) от около 0,01 мг до около 100 мг одной или более фенилсульфаминовых кислот по данному изобретению и
b) один или более наполнителей.
Дополнительный вариант согласно настоящему изобретению относится к следующим композициям:
a) от около 0,1 мг до около 10 мг одной или более фенилсульфаминовых кислот по данному изобретению и
b) один или более наполнителей.
Используемый в описании термин "эффективное количество" означает "количество одной или более фенилсульфаминовых кислот, эффективное при дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения требуемого или лечебного результата". Эффективное количество может варьироваться в соответствии с факторами, известными в данной области, такими как патологическое состояние, возраст, пол и масса тела человека или животного, подлежащего лечению. Хотя конкретные схемы приема лекарственного средства могут быть описаны в представленных в описании примерах, специалисту в данной области очевидно, что для обеспечения оптимальной терапевтической реакции схема приема препарата может изменяться. Таким образом, невозможно определить точное "эффективное количество". Например, можно вводить несколько небольших доз лекарственного средства, повторяемых через определенные интервалы времени ежедневно, или доза может пропорционально уменьшаться, как показано острой необходимостью терапевтической ситуации. Кроме того, композиции по данному изобретению можно вводить так часто, как необходимо для достижения терапевтического количества.
Способ использования
Настоящее изобретение относится к способам регулирования ангиогенеза у человека, включающим введение человеку одного или более заявляемых соединений.
Один пример предлагаемых способов включает способ лечения регулируемого ангиогенезом нарушения у субъекта, в котором регулируемое ангиогенезом нарушение представляет собой нарушение с повышенным ангиогенезом, и это указанное нарушение выбрано из диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, рака, серповидно-клеточной анемии, саркоида, сифилиса, псевдоксантомы эластической, болезни Педжета, окклюзии венозных сосудов, окклюзии артерии, окклюзии сонной артерии, хронического увеита/витрита, микобактериозов, болезни Лайма, системной красной волчанки, юношеской ретинопатии, болезни Илза, болезни Бехчета, инфекций, вызывающих ретинит и хориоидит, предположительно глазного гистоплазмоза, болезни Беста, миопии, врожденных ямок в диске зрительного нерва, болезни Stargardt; клинического синдрома, включающего воспаление периферии сетчатки и ресничного кружка; хронического отслоения сетчатки, синдрома повышенной вязкости, токсопламоза, травматических осложнений и последствий лазерного лечения; заболеваний, связанных с покраснением; и пролиферирующей витреоретинопатии.
Другой пример предлагаемых способов включает способ лечения регулируемого ангиогенезом нарушения у субъекта, в котором регулируемое ангиогенезом нарушение представляет собой нарушение с повышенным ангиогенезом, и это указанное нарушение выбрано из воспалительных заболеваний кишечника, таких как болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, псориаза, саркоидоза, ревматоидного артрита, гемангиом, болезни Рандю-Вебера-Ослера или наследственной геморрагической телеангиэктазии, солидных опухолей или опухолей системы крови и синдрома приобретенного иммунного дефицита.
Дополнительный пример предлагаемых способов включает способ лечения регулируемого ангиогенезом нарушения у субъекта, в котором регулируемое ангиогенезом нарушение представляет собой нарушение с пониженным ангиогенезом и выбрано из ишемии скелетных мышц и миокарда, удара, ишемической болезни сердца, болезни периферических сосудов (артерий).
Следующий дополнительный пример предлагаемых способов включает способ васкуляризации ишемической ткани. Используемый в описании термин "ишемическая ткань" означает ткань, которая лишена необходимого и достаточного кровотока. Примеры ишемической ткани включают, но ими не ограничиваются, ткань, которая не имеет необходимого и достаточного кровоснабжения, что является результатом инфарктов миокарда и головного мозга, мезентериальной ишемии или ишемии конечностей или результатом окклюзии сосуда или стеноза. В одном примере прерывание подачи оксигенированной крови может быть вызвано окклюзией сосуда. Окклюзия сосудов может быть вызвана атеросклерозом, травмой, хирургическим вмешательством, болезнью и/или другими этиологиями. В пределы способов лечения по данному изобретению также включены лечение ишемии скелетных мышц и миокарда, удара, ишемической болезни сердца, болезни периферических сосудов (артерий).
Очередной пример раскрытых способов включает способ восстановления (заживления) ткани. Используемый в описании термин "восстановление ткани" означает стимуляцию заживления (восстановления), регенерации, роста и/или жизнедеятельности тканей, включая, но не ограничиваясь ими, заживление раны или тканевую инженерию. Специалисту в данной области очевидно, что для восстановления тканей требуется образование новых кровеносных сосудов. В свою очередь, ткань может быть повреждена в результате, включая, но этим не ограничиваясь, нанесения травм или наличия состояний, включая артрит, остеопороз и другие нарушения скелета, и ожогов. Ткань может быть повреждена травмами вследствие хирургического вмешательства, облучения, образования рваной раны, воздействия токсических химических веществ, вирусных или бактериальных инфекций или ожогов. Ткань, нуждающаяся в таком восстановлении, включает незаживляющиеся раны. Примеры незаживляющихся ран включают незаживляющиеся кожные язвы, являющихся результатом диабетической патологии; или переломы, которые быстро не консолидируются.
Предлагаемые соединения также подходят для использования их для воздействия на восстановление ткани в контексте методов управляемой (контролируемой) регенерации ткани (GTR). Такие методы в настоящее время используются специалистами в данной области для ускорения заживления раны после инвазивных хирургических операций.
Очередной дополнительный пример раскрытых способов включает способ стимуляции восстановления ткани, характеризуемый усиленным ростом ткани во время процесса тканевой инженерии. Используемый в описании термин "тканевая инженерия" определяют как разработку, проектирование (конструирование) и изготовление биологических протезов, в комбинации с применением синтетических или природных материалов, для наращивания или замены тканей или органов тела. Таким образом, настоящие способы можно использовать для наращивания и роста человеческих тканей вне организма, с последующей имплантацией для восстановления или замены пораженных болезнью тканей. Например, антитела могут быть использованы для стимуляции роста образцов-заменителей полнослойного кожного лоскута (трансплантата), которые используют в качестве терапии при лечении ожогов.
Другие примеры раскрытых способов, имеющих отношение к тканевой инженерии, включают содержащие клетки или бесклеточные устройства, которые индуцируют регенерацию функциональных тканей человека при имплантации в место, которое требует регенерации. Как обсуждалось в настоящем описании, биоматериал - управляемая регенерация ткани, может быть использована для стимулирования возобновления роста костной ткани при, например, пародонтозе. Таким образом, антитела могут быть использованы для стимулирования роста реконструированных тканей, собранных в пространственных (объемных) конфигурациях, на месте раны или другой ткани, нуждающейся в таком восстановлении.
Другие примеры раскрытых способов, имеющих отношение к тканевой инженерии, состоят в том, что раскрытые в настоящем описании соединения могут быть включены в наружные или внутренние устройства, содержащие человеческие ткани, предназначенные для замены функционирования пораженных болезнью внутренних тканей. Этот подход включает выделение клеток из организма, размещение их в структурных матрицах и имплантацию новой системы внутрь тела или использование системы снаружи тела. Например, антитела могут быть включены в выстланный (насыщенный) клетками сосудистый трансплантат для стимулирования роста клеток, содержащихся в трансплантате. Представляется, что способы по данному изобретению могут быть использованы для стимулирования восстановления, регенерации и инженерии тканей в таких составляющих организма человека, как хрящ и кость, ткани центральной нервной системы, мышца, печень и клетки островка Лангерганса (продуцирующие инсулин).
Настоящее изобретение также относится к использованию раскрытых фенилсульфаминовых кислот для получения лекарственного средства для стимулирования роста образцов-заменителей полнослойного кожного лоскута (трансплантата).
Настоящее изобретение также относится к использованию раскрытых фенилсульфаминовых кислот по данному изобретению для получения лекарственного средства для использования, для воздействия на восстановление ткани в контексте методов управляемой регенерации тканей (GTR).
Раскрытые соединения могут быть использованы для получения одного или более лекарственных средств, неограничивающие примеры этих лекарственных средств представляют собой
Лекарственные средства для лечения регулируемого ангиогенезом нарушения у субъекта, в котором регулируемое ангиогенезом нарушение представляет собой нарушение с повышенным ангиогенезом.
Лекарственные средства для лечения регулируемого ангиогенезом нарушения у субъекта, в котором регулируемое ангиогенезом нарушение представляет собой нарушение с повышенным ангиогенезом, выбранное из болезни Крона и неспецифического язвенного колита, псориаза, саркоидоза, ревматоидного артрита, гемангиом, болезни Рандю-Вебера-Ослера или наследственной геморрагической телеангиэктазии, солидных опухолей или опухолей системы крови и синдрома приобретенного иммунного дефицита.
Лекарственные средства, используемые для инженерии тканей, индуцирующие при этом повышенный рост тканей.
Лекарственные средства для лечения регулируемого ангиогенезом нарушения у субъекта, при этом регулируемое ангиогенезом нарушение представляет собой нарушение с пониженным ангиогенезом.
Методы
Скрининг-тесты, использующие модели ангиогенеза in vitro и in vivo
Антитела по данному изобретению могут быть скринированы в анализах ангиогенеза, которые известны в данной области. Такие анализы включают анализы in vitro, когда измеряют суррогаты роста кровеносных сосудов в культивируемых клетках или образование сосудистых структур из тканевых эксплантатов, и анализы in vivo, когда измеряют рост кровеносных сосудов непосредственно или косвенно (Auerbach. R., et al. (2003). Clin Chem 49, 32-40, Vailhe. В., et al. (2001). Lab Invest 81, 439-452).
1. Модели ангиогенеза in vitro
Модели in vitro, которые подходят для использования в настоящем изобретении, используют культивируемые эндотелиальные клетки или тканевые эксплантаты и измеряют действие средств на реакции "ангиогенных" клеток или на образование кровеносных капилляроподобных структур. Неограничивающие примеры анализа ангиогенеза in vitro включают, но не ограничиваются ими, миграцию и пролиферацию эндотелиальных клеток, образование капилляров, спрутинг эндотелиальных клеток, пробу эксплантата, аортального кольца и пробу аортальной дуги цыпленка.
2. Модели ангиогенеза in vivo
In vivo средства или антитела, которые являются подходящими для использования в настоящем изобретении, вводят локально или системно в присутствии или в отсутствие факторов роста (т.е. VEGF или ангиопоэтин 1) и измеряют рост новых кровеносных сосудов путем непосредственного наблюдения или путем измерения маркера суррогатов, такого как содержание гемоглобина или флуоресцентный индикатор. Неограничивающие примеры анализов ангиогенеза in vivo включают, но не ограничиваясь этим, анализ хориоаллантоисной мембраны цыпленка, анализ ангиогенеза роговицы глаза и анализ Matrigel® пробки (тромба).
3. Методы определения васкуляризации ишемической ткани
Для определения, имеет ли ткань риск быть пораженной ишемией в результате нежелательной окклюзии сосуда, подходят стандартные общепринятые методы. Например, при заболеваниях миокарда эти методы включают различные методы визуализации (например, используя радиоактивные метки, рентгеновские лучи; и MRI магнитно-резонансную томографию) и физиологические тесты. Следовательно, индуцирование ангиогенеза как эффективного способа предотвращения или ослабления симптомов ишемии в тканях, пораженных или с риском быть пораженными вследствие окклюзии сосуда, может быть легко определено.
Специалист в области использования стандартных методов может измерить васкуляризацию ткани. Неограничивающие примеры измерения васкуляризации у субъекта включают SPECT (однофотонная эмиссионная компьютерная томография, ОЭКТ); PET (позитронно-эмиссионная томография, ПЭТ); MRI (магнитно-резонансная томография, МРТ); и их комбинацию, путем измерения кровотока в ткани до и после лечения. Ангиография может быть использована для оценки (макроскопического) наличия кровеносных сосудов в участке ткани. Гистологическая оценка может быть использована для количественного определения наличия кровеносных сосудов на уровне малых сосудов. Эти и другие методы рассматриваются в Simons, et al., "Clinical trials in coronary angiogenesis," Circulation, 102, 73-86 (2000).
В нижеследующей Таблице VIII приводятся неограничивающие примеры ингибиторов HPTPβ и РТР1В и соответствующие им значения активностей ингибирования НРТРβ (IC50 мкМ) и РТР1В (IC50 мкМ).
Таблица VIII
  Соединение НРТРβ IC50 мкМ РТР1В IC50 мкМ
А1
Figure 00000125
 0,000157 0,722
  (S)-{4-[2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-фенилацетиламино)этил]фенил}сульфаминовая кислота    
 
Figure 00000026
    
А2 4-{(S)-2-[(R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота 0,004 7,12
 
Figure 00000027
    
A3 трет-бутиловый эфир {1-[1-(5-этилтиазол-2-ил)-(S)-2-(4-сульфоаминофенил)этилкарбамоил]-(S)-2-фенилэтил}метилкарбаминовой кислоты 0,031 7,05
 
Figure 00000028
    
А4 трет-бутиловый эфир {1-[1-(5-фенилтиазол-2-ил)-(S)-2-(4-сульфоаминофенил)этилкарбамоил]-(S)-2-фенилэтил}метилкарбаминовой кислоты <5×10-8 0,754
 
Figure 00000126
    
А5 4-{(S)-2-(S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо-2-(2-фенилтиазол-4-ил)}фенилсульфаминовая кислота <5×10-8 0,905
 
Figure 00000127
    
А6 4-{(S)-2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота 0,000162 0,49
 
Figure 00000037
    
А7 4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(тиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота 0,006 1,02
 
Figure 00000038
    
А8 4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-метилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота 0,001 0,48
 
Figure 00000039
    
А9 4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-пропилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота 0,0001 1,03
 
Figure 00000040
 0,0002 0,708
А10 4-{(S)-2-(4-трет-Бутилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-этил}фенилсульфаминовая кислота    
 
Figure 00000041
    
A11 4-{(S)-2-(4-Циклопропилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота 0,00001 0,3
 
Figure 00000042
    
A12 4-{(S)-2-(4-Циклогексилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота <5×10-8 1,78
 
Figure 00000043
 0,001 0,31
А13 4-{(S)-2-(4,5-Диметилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-этил}фенилсульфаминовая кислота    
 
Figure 00000044
 0,0001 1,12
А14 4-{(S)-2-(4-Этил-5-метилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино) -3-фенилпропанамидо]этил}-фенилсульфаминовая кислота    
 
Figure 00000045
    
А15 4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-2-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота 0,0003 1,63
 
Figure 00000046
    
А16 4-{(S)-2-[(S}-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо)-2-[4-(3,3,3-трифторпропил)тиазол-2-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота 0,00008 0,12
 
Figure 00000048
    
А17 4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[4-(метоксиметил)тиазол-2-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота 0,001 0,64
 
Figure 00000049
    
А18 4-{(S)-2-(4-(Этоксикарбонил)тиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота 0,0002 0,07
А19
Figure 00000050
 0,0003 0,81
  4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(5-фенилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота    
А20
Figure 00000051
 <5×10-8 0,39
  4-{(S)-2-(4-Этил-5-фенилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-этил}фенилсульфаминовая кислота    
 
Figure 00000054
 <2×10-6 0,597
А21 4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-фенилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота    
 
Figure 00000055
    
А22 4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота <5×10-8 0,99
 
Figure 00000056
    
А23 4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота 0,00009 0,44
 
Figure 00000128
    
А24 4-{(S)-2-(5,6-Дигидро-4Н-циклопента[d]тиазол-2-ил)-2-[(S)-
2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота		 0,001 0,18
 
Figure 00000059
    
А25 4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота 0,0004 0,089
 
Figure 00000060
    
А26 4-{(S)-2-[4-(5-Хлортиофен-2-ил)тиазол-2-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота <5×10-8 0,37
 
Figure 00000061
    
А27 4-{(S)-2-[(S)-2-(Этокси-карбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота 0,00014 0,68
 
Figure 00000129
    
А28 4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота 0,0001 1,01
 
Figure 00000066
    
А29 4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота 0,001 1,16
 
Figure 00000069
    
A30 4-{(S)-2-(2-Циклопропилтиазол-4-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино) -3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота 0,0002 1,35
 
Figure 00000070
    
А31 4-{(S)-2-{2-[(4-Хлорфенилсульфонил)метил]тиазол-4-ил}-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино) -3-фенилпропанамидо]-этил}фенилсульфаминовая кислота 0,00008 2,54
 
Figure 00000071
    
А32 4-{(S)-2-[2-(трет-Бутилсульфонилметил)тиазол-4-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}-фенилсульфаминовая кислота 0,002 1,21
 
Figure 00000072
    
А33 4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропионамидо]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота 7×10-7 0,508
 
Figure 00000073
    
А34 4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота 5×10-8 0,604
 
Figure 00000074
    
A35 4-{(S)-2-[2-(3-Хлортиофен-2-ил)тиазол-4-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота <5×10-8 0,95
 
Figure 00000075
    
A36 4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(3-метилтиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота <5×10-8 1,09
 
Figure 00000076
 0,0004 5
A37 4-{[(S)-2-(2-(Фуран-2-ил)тиазол-4-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино) -3-фенилпропанамидо]-этил}фенилсульфаминовая кислота    
 
Figure 00000078
    
A38 4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(пиразин-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота 0,003 0,295
 
Figure 00000130
    
A39 4-[(S)-2-((S)-2-Ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота 0,001 1,97
 
Figure 00000083
    
А40 4-[(S)-2-((S)-2-Ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовая кислота 0,0003 1,52
 
Figure 00000084
    
А41 4-{(S)-2-((S)-2-Ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-[4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота 0,00024 1,16
 
Figure 00000088
    
А42 4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо]-2-(4-этилтиазол]-2-ил)этил}-фенилсульфаминовая кислота 0,006 1,06
 
Figure 00000087
    
А43 (S)-4-{2-[2-(трет-Бутоксикарбониламино)ацетамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота 0,028 16,0
 
Figure 00000131
    
А44 (S)-4-{2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[2-(метоксикарбониламино)-ацетамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота 0,020 5,26
 
Figure 00000091
    
А45 4-{(S)-2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота 0,003 1,03
 
Figure 00000088
    
А46 4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-4-метилпентанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота 0,001 0,48
 
Figure 00000093
    
А47 4-{(S)-2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-4-метилпентанамидо]этил}фенилсульфаминовая кислота 0,0003 0,07
 
Figure 00000094
    
А48 4-((S)-2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-{(S)-2-[2-(метоксикарбонил)-ацетамидо]-3-фенилпропанамидо}этил)-фенилсульфаминовая кислота 0,0003 0,299
 
Figure 00000132
    
А49 4-{(S)-2-[(S)-2-(Метоксикарбониламино)-4-метилпентамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовая кислота <5×10-8 0,52
 
Figure 00000133
    
А50 (S)-4-{2-[2-(трет-Бутоксикарбониламино)ацетамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}-фенилсульфаминовая кислота 0,028 16,0
 
Figure 00000134
    
А51 трет-Бутиловый эфир [1-(S)-(фенилтиазол-2-ил)-2-(4-сульфоаминофенил)этил]карбаминовой кислоты 0,049 33,02
 
Figure 00000098
    
А52 (S)-4-(2-(4-Метилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота 0,112 50
 
Figure 00000135
    
А53 (S)-4-(2-(4-Этилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота 0,085 142
 
Figure 00000136
    
А54 (S)-4-{2-[4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил]-2-пиваламидоэтил}фенилсульфаминовая кислота 0,266 50
 
Figure 00000137
    
А55 (S)-4-{[2-(4-Этоксикарбонил)тиазол-2-ил]-2-пиваламидоэтил}фенилсульфаминовая кислота 0,584 44,9
 
Figure 00000138
    
А56 (S)-4-(2-(4-Фенилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота 0,042 82,3
 
Figure 00000102
    
А57 4-((S)-2-(4-(3-Метоксифенил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота 0,110 40,1
 
Figure 00000103
    
А58 4-((S)-2-(4-(2,4-Диметоксифенил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил) фенилсульфаминовая кислота 0,086 43,1
 
Figure 00000104
    
А59 (S)-4-(2-(4-Бензилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота 0,113 38,2
 
Figure 00000106
    
А60 (S)-4-(2-(4-(3-Метоксибензил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота 0,132 50
 
Figure 00000107
    
А61 4-((S)-2-(4-(2,3-Дигидробензо[b][1,4]диоксинбил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота 0,138 38,3
 
Figure 00000108
    
А62 (S)-4-(2-(5-Метил-4-фенилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота 0,098 50,5
 
Figure 00000109
    
А63 (S)-4-(2-(4-(Бифен-4-ил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовая кислота 0,381 28,6
 
Figure 00000110
    
А64 (S)-4-(2-трет-Бутоксикарбониламино)-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота 0,033 18,9
 
Figure 00000139
    
А65 (S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-пропилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота 0,04 35,6
 
Figure 00000140
    
А66 (S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбониламино) -2-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота 0,027 50
 
Figure 00000141
    
А67 (S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбониламино) -2-(4-(метоксиметил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота 0,18 27,6
 
Figure 00000142
    
А68 (S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбониламино) -2-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота 0,644 31,6
 
Figure 00000143
    
А69 (S)-4-(2-трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-(2-этокси-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота 0,167 50
 
Figure 00000144
    
А70 (S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбонил)-2-(4-(2-(2-метокси-2-оксоэтиламино)-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота 0,132 50
 
Figure 00000145
    
А71 (S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(2-пивалокситиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота 0,555 9,12
 
Figure 00000118
    
А72 (S)-4-(2-(трет-Бутоксикарбониламино) -2-(5-фенилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота 0,308 11,4
 
Figure 00000119
    
А73 4-((S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино) -2-(4-(3-(трифторметил)фенил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота 0,253 11,8
 
Figure 00000123
    
А74 4-((S)-2-(трет-Бутоксикарбониламино)-2-(4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовая кислота 0,045 14,6
Модель задней конечности крысы используют для оценки ангиогенных характеристик новых ингибиторов НРТРβ. В частности, для опредения того, повышается ли кровоток в коллатераль-зависимой области конечности после ишемии в том случае, когда животное находится в состоянии спровоцированной физической нагрузки. Конкретным соединением, подлежащим оценке в этом примере, является (4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовая кислота.
Модель развития коллатерали на задней конечности крысы
Отбор животного
Для достижения возможности контролирования переменных, влияющих на выполнение бега на тренажере, крыс знакомят с характером испытания на тренажере ("бегущая дорожка") за неделю до хирургического вмешательства. Оно заключалось в беге крысы на тренажере на протяжении прерывистых заездов, составляющих ежедневно 5 минут, при скоростях в диапазоне 20-25 м/сек и угле возвышения 7°. Предварительный опыт показал, что животные, которые не выполняли правильно бег (на тренажере) во время периода ознакомления, выступали также плохо и во время последующих определений кровотока, возможно воздействуя на измерения коллатерального кровотока. Исходя из этого опыта, крыс, которые не осуществляли правильно это упражнение во время периода ознакомления, в это исследование не включали.
Хирургические методики
Проводят первоначальную хирургическую операцию для того, чтобы вызвать ишемию задних конечностей и имплантировать осмотические насосы в основном, как описано ранее, с незначительными изменениями. Кратко, взрослых крыс-самцов линии Sprague-Dawley (массой 340-390 г) сначала помещают в камеру для вводного наркоза с интенсивностью подачи O2 1 л/мин и содержанием изофлурана (ISO) при 2,5%, температуру тела поддерживают при помощи электрогрелки, находящейся под камерой. После индукции животных перемещают на хирургическую подстилку и продолжают анестезию при помощи наркозного аппарата открытого типа. Лампу для обогрева позиционируют над крысой и для контролирования температуры тела в животного размещают ректальный зонд. Паховые области двусторонне клипируют и проводят обработку-чистку щеткой, чередуя Бетадин и спирт (3×), и накрывают крысу стерильной хирургической салфеткой. Левую бедренную артерию обнажают путем рассечения кожи и затем эту артерию лигируют в двух положениях на расстоянии 1 см; дистально паховой связке и проксимально бедренной огибающей артерии. Кожу сшивают, используя либо сшивающий аппарат для кожной ткани, либо Vetbond. Такую же процедуру повторяют с правой стороны. Животные в группах с непрерывным вливанием имели насос Alzet 2ML2 (уже заправленный), вставленный в SubQ пространство на их спинах, который доставлял либо 15 мг/кг/день, либо 5 мг/кг/день 4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбонил)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты, или наполнитель, в зависимости от групп обработки. Животные в группе с обработкой VEGF подвергались дополнительной операции по размещению осмотического насоса (Alert™ model # 2004) на их шее. До имплантации осмотические насосы заполняют раствором VEGF165 при дозе 15 мкг/кг/день и погружают на ночь в лабораторные стаканы со стерильным физиологическим раствором в водяном термостате (37°С). Присоединяют удлиненные РЕ50 катетеры, покрытые PPG (полиэтиленгликоль Aldrich # 20-235-5), используя стерильную технику и в соответствии с инструкциями производителя в послеполуденный период, предшествующий операции. Для размещения насоса делают надрез, обнажая правую яремную вену, пробивают проход в SubQ с правой стороны шеи к спине и насос помещают в полученный карман SubQ. Сосуд лигируют с помощью шелка 4-0, делают разрез в сосуде дистально к узлу и катетер от осмотического насоса продевают в направлении по течению (приблизительно 2 см) и закрепляют вторым узлом. Кожу сшивают таким же способом, как указано выше.
Оценка кровотока
Размещение катетера
Через две недели после операции лигирования крысу подвергают второй острой хирургической операции, заключающейся в размещении постоянно находящихся катетеров для измерений микросфер. Крыс анестезируют, как описано выше. Животное клипируют, препарируют и на каждое место входа (катетера) наносят крем EMLA. Сначала делают разрез в продольном направлении на вентральном основании хвоста, используя лезвие 10. Клинообразный РЕ50 катетер вставляют приблизительно на 3 см в вентральную хвостовую артерию и надежно закрепляют. Затем конец катетера обертывают вокруг хвоста и пробивают проход в SubQ на спине, выходя между телами лопаток. После катетеризации хвостовой артерии делают разрез срединной линии шеи, обнажая левую сонную артерию для обтурирующей катетеризации. Клиноообразный РЕ 50 катетер помещают на 3 см в сонную артерию и дистальный конец прокладывают в SubQ, выходя между телами лопаток. Шею сшивают либо с помощью сшивающего аппарата для кожной ткани, либо Vetbond и наносят крем EMLA. Место выхода ушивают вокруг катетеров кисетным швом. Концы катетеров закрывают прижиганием и крысам предоставляют возможность восстановиться от анестезии на протяжении, по меньшей мере, 4 часов.
Протокол испытания на тренажере и измерение микросфер
Для измерений кровотока крыс помещают на бегущую дорожку и катетеры соединяют с удлиняющей системой труб при помощи входящих друг в друга коннекторов 22 размера. Для отбора микросфер и измерений кровяного давления катетер хвостовой артерии соединяют со шприцом (покрытым твином или гепарином), который связан "Т" Ed с аспиратором и датчиком давления. Катетер сонной артерии используют для впрыскивания микросфер. Крыса начинала бег со скоростью 20 м/мин и при угле возвышения 7°. После 1 минуты бега включают насос со скоростью подачи 0,5 мл/мин, через десять минут в линию сонной артерии вливают 0,5 мл (1×106 сфер/мл) флуоресцирующих микросфер с последующей 0,5 мл промывкой на протяжении 30 секунд. Насос отрегулирован на остановку на 90 сек. Бегущую дорожку останавливают, удлиняющую систему линий заменяют и линии животного промывают, и животному предоставляют возможность отдохнуть. Шприц и линии удаляют из насоса и эталонную пробу крови помещают в помеченную пробирку для обработки. Изъятый шприц и удлиняющую систему линий промывают три раза 2% твином, потери (промывные воды) смывают в пробирку с эталонной пробой крови. Новый шприц и новые линии размещают на насосе и процедуру повторяют с животным, бегущим при более быстрой скорости (25 м/мин), и впрыскивают микросферы другого цвета. По завершении второго забега животное подвергают эвтаназии посредством 0,3 мл Buthaneasia.
Сбор и анализ ткани
После эвтаназии ткани извлекают, подрезают (приводят в порядок), взвешивают, регистрируют и помещают в маркированные пробирки для обработки. Пробы представляют собой следующее, как для правой, так и левой стороны: Soleus, Plantaris, Gastroc, Red Quads и почки. Образцы крови переваривают посредством 0,75 мл 16н. КОН на протяжении ночи. Ткань переваривают посредством 5 мл 4н. КОН на протяжении ночи. Затем пробы фильтруют в вакууме, используя 8-микронные поликарбонатные фильтры, и фильтровальную бумагу помещают в помеченную пробирку с 1 мл 2-этоксиэтилацетата (2ЕЕА). После переваривания на протяжении ночи пробы считывают, используя черный полипропиленовый планшет на флуориметре, настроенном на длины волн 495-506 и 534-552. Точно 270 мл пробы пипетируют в каждую лунку. Любая дополнительная потребность в разведении отмечается в форме для записи данных животного, и с учетом этого разведения вводится поправка в флуоресценцию необработанных (предварительных) данных. Необработанные данные преобразуют в кровоток, выраженный в единицах мл/мин/100 г ткани, согласно уравнению ({(флуоресценция ткани/масса ткани г)/(Флуоресценция эталонной пробы крови/Скорость отбора крови мл/мин)}*100 г). Значения кровотока для тканей левой и правой конечностей усредняют, получая одно значение для каждого животного, поскольку имеет место равномерное распределение между почками.
В этом исследовании группы с обработкой VEGF имели ожидаемое существенное улучшение в GPS кровотоке по сравнению с контрольными группами, обработанными наполнителем. Исходя из гемодинамических данных, в кровяных давлениях обработанных групп наблюдается просто значимое различие между любыми из групп. Эти давления, в действительности, ниже, чем у групп с обработкой VEGF и/или групп с обработкой наполнителем, что указывает на то, что перфузионные давления в GPS должны также быть достаточно низкими. Это означает, что любые изменения, измеренные в кровотоке, являются реальными, не являются артефактом расчета. Кровотоки в результате непрерывного вливания в SubQ показали существенное улучшение кровотока в икроножной области по сравнению с наполнителем для двух доз (5 мг/кг/день и 15 мг/кг/день) соединения. Данные также обнаружили, что более низкая доза (5 мг/кг/день) не вызывает максимальной реакции VEGF, что указывает на наличие дозовой зависимости в случае этого соединения.
Результаты этого эксперимента суммированы ниже.
Таблица IX
Кровяное давление и частота сердечных сокращений
  Непрерывное вливание в SubQ  
  VEGF 15 мкг/кг/день Наполнитель Низкая 5 мг/кг/день Высокая 15 мг/кг/день ANOVA значение р
Кровяное давление          
До нагрузки 146±2,5 141±3,1 132±3,9† 137±4,5 Без спецификации Wt (NS)
Нагрузка 156±2,3 151±4,6 142±3,2† 144±4,6 Без спецификации Wt
После нагрузки 149±2,8 148±5,3 135±3,1 133±3,7*† <0,05
Частота сердечных сокращений          
До нагрузки 452±29,5 463±18,1 429+19,8 428±13,5 Без спецификации Wt
Нагрузка 489±10,0 577±15,2 487+10,1 456+13,0 Без спецификации Wt
После нагрузки 476±18,1 468+15,9 465+18,8 462±14,8 Без спецификации Wt
N 10 8 10 10  
Данные выражены как среднее ±CO(SE). ANOVA анализ, используя тест Туки; * достоверно отличный от наполнителя, † достоверно отличный р<0,05 относительно VEGF
Таблица X
Кровяное давление и масса тела
    Непрерывное вливание в SubQ  
  VEGF 15 мкг/кг/день Наполнитель Низкая 5 мг/кг/день Высокая 15 мг/кг/день ANOVA значение р
Кровоток          
Во время нагрузки          
Икроножная
область (GPS)		 76±1,1* 53±1,4 69±2,0*† 75±1,7* <0,001
Почки 296±32,3 248±24,9 318±30,1 319±37,9 Без спецификации
Массы          
Начальная масса тела 372±3,6 369±2,7 365±4,8 364±4,8 Без спецификации
Конечная масса тела 421±5,5 411±5,5 413±5,6 409±5,5 Без спецификации
N 10 8 9 8  
данные выражены как среднее ±CO(SE). ANOVA анализ, используя тест Туки; * достоверно отличный от наполнителя; † достоверно отличный р<0,05 относительно VEGF
Следует иметь в виду, что размерности и значения, указанные здесь, строго не ограничены цитируемыми точными численными значениями. Взамен, если не оговорено особо, каждая такая размерность, как предполагают, означает как цитированное значение, так и функционально эквивалентный диапазон, окружающий это цитированное значение. Например, размерность, указанная как "40 мм", как предполагают, означает "около 40 мм."
Все документы, цитированные в разделе ′Подробное описание изобретения′, в уместной степени, включены в настоящее описание в виде ссылки; цитирование любого документа не следует толковать как признание того, что он представляет собой известный уровень техники в отношении настоящего изобретения. В том смысле, что любое значение или определение термина в этом документе противоречит любому значению или определению такого же термина в документе, включенного в виде ссылки, значение или определение, приписываемое этому термину, в этом документе будет определяющим.
Несмотря на проиллюстрированные и описанные выше конкретные варианты осуществления изобретения, специалистам в данной области должны быть очевидны различные модификации изобретения и внесение в него различных других изменений, не выходящих за рамки существа и объема изобретения. В связи с чем подразумевается, что данное изобретение охватывает все такие изменения и модификации, находящиеся в пределах объема (охраны) изобретения, сформулированного в прилагаемой ниже формуле изобретения.

Claims (20)

1. Соединение, имеющее формулу
Figure 00000146

где R представляет собой замещенную или незамещенную тиазолильную группу, имеющую формулу
Figure 00000147
или
Figure 00000148

R4 и R5 каждый независимо выбран из
i) водорода;
ii) замещенного или незамещенного C1-C6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила;
iii) замещенного или незамещенного фенила;
iv) замещенного или незамещенного гетероарила, содержащего 5 или 6 атомов в кольце и 1 или 2 гетероатома, где гетероатомы выбраны из азота, кислорода, серы и комбинации их; или
R4 и R5 могут быть взяты вместе, образуя насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов;
указанные заместители независимо выбраны из одной или более групп, выбранных из C1-С6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила, галогена, гидроксила или циано;
R6 представляет собой группу, выбранную из
i) водорода;
ii) замещенного или незамещенного С1-С6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила;
iii) замещенного или незамещенного фенила или
iv) замещенного или незамещенного гетероарила, содержащего 5 или 6 атомов в кольце и 1 или 2 гетероатома, где гетероатомы выбраны из азота, кислорода, серы и комбинации их;
причем указанные заместители независимо выбраны из одной или более групп, выбранных из С1-С6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила, галогена, гидроксила или циано;
R1 выбран из
i) водорода;
ii) С1-С6 линейного или С3-С6 разветвленного алкила;
iii) замещенного или незамещенного фенила или
iv) замещенного или незамещенного бензила;
причем указанные заместители независимо выбраны из одной или более групп, выбранных из C1-С6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила, галогена, гидроксила или циано;
R2 выбран из
i) С1-С6 линейного или С3-С6 разветвленного алкила или
ii) С1-С6 линейного или С3-С6 разветвленного алкокси;
R3 представляет собой водород или С1-C4 линейный или С3-С6 разветвленный алкил.
2. Соединение по п.1, где R имеет формулу
Figure 00000147

R5 представляет собой водород и R4 представляет собой водород, замещенный или незамещенный C1-C6 линейный, С3-С6 разветвленный или С3-С6 циклический алкил, или замещенный или незамещенный фенил.
3. Соединение по п.1, где R4 выбран из групп, имеющих формулы -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2Cl, -СН2ОН, -СН2СН2ОН, 2,2-дифторциклстропила, 4-хлорциклогексила, фенила, 3,4-диметилфенила, 4-трет-бутилфенила, 4-циклопропилфенила, 3-хлорфенила, 4-хлорфенила, 3,4-дихлорфенила, имидазол-2-ила, имидазол-4-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, изотиазол-3-ила, изотиазол-4-ила, изотиазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила, тиазол-5-ила.
4. Соединение по п.1, где R6 выбран из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, н-бутила, втор-бутила, изобутила, трет-бутила, фенила, 2-фторфенила, 2-хлорфенила, 2-метилфенила, 3-фторфенила, 3-хлорфенила, 3-метилфенила, 4-фторфенила, 4-хлорфенила, 4-метилфенила, имидазол-2-ила, имидазол-4-ила, пиррол-2-ила, пиррол-3-ила, оксазол-2-ила, оксазол-4-ила, оксазол-5-ила, изоксазол-3-ила, изоксазол-4-ила, изоксазол-5-ила, фуран-2-ила, фуран-3-ила, тиофен-2-ила, тиофен-3-ила, изотиазол-3-ила, изотиазол-4-ила, изотиазол-5-ила, тиазол-2-ила, тиазол-4-ила или тиазол-5-ила.
5. Соединение по п.1, где R1 представляет собой водород, изопропил или бензил.
6. Соединение по п.1, где R3 представляет собой водород или метил.
7. Соединение по п.6, где R3 представляет собой водород.
8. Соединение, имеющее формулу
i)
Figure 00000149

ii)
Figure 00000150

iii)
Figure 00000151

iv)
Figure 00000152

v)
Figure 00000153
или
vi)
Figure 00000154

где R2 выбран из
i) C1-С6 линейного или С3-С6 разветвленного алкила или
ii) C1-С6 линейного или С3-С6 разветвленного алкокси;
R4 и R5 каждый независимо выбран из
i) водорода;
ii) замещенного или незамещенного C1-С6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила;
iii) замещенного или незамещенного фенила;
iv) замещенного или незамещенного гетероарила, содержащего 5 или 6 атомов в кольце и 1 или 2 гетероатомов, где гетероатомы выбраны из азота, кислорода, серы и комбинации их; или
R4 и R5 могут быть взяты вместе, образуя насыщенное или ненасыщенное кольцо, имеющее от 5 до 7 атомов;
указанные заместители независимо выбраны из одной или более групп, выбранных из C1-C6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила, галогена, гидроксила или циано; и
R6 выбран из
i) водорода;
ii) замещенного или незамещенного С1-С6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила;
iii) замещенного или незамещенного фенила и
iv) замещенного или незамещенного гетероарила, содержащего 5 или 6 атомов в кольце и 1 или 2 гетероатомов, где гетероатомы выбраны из азота, кислорода, серы и комбинации их;
указанные заместители независимо выбраны из одной или более групп, выбранных из C1-С6 линейного, С3-С6 разветвленного или С3-С6 циклического алкила, галогена, гидроксила или циано.
9. Соединение по пп.1-7, где соединения представляют собой соли, содержащие анионы, выбранные из хлорида, бромида, иодида, сульфата, бисульфата, карбоната, бикарбоната, фосфата, формиата, ацетата, пропионата, бутирата, пирувата, лактата, оксалата, малоната, малеата, сукцината, тартрата, фумарата и цитрата, или катионы, выбранные из аммония, натрия, лития, калия, кальция, магния и висмута.
10. Применение соединения по пп.1-8 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, окклюзии венозных сосудов, окклюзии артерии, окклюзии сонной артерии, хронического увеита/витрита, микобактериозов, хронического отслоения сетчатки, синдрома повышенной вязкости, токсоплазмоза, травмы и последствий лазерного лечения; заболеваний, связанных с покраснением; пролиферирующей витреоретинопатии, ишемии скелетных мышц и миокарда, удара, ишемической болезни сердца, болезни периферических сосудов (артерий).
11. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства для регулирования ангиогенеза, васкуляризации ишемической ткани, стимулирования роста образцов-заменителей полнослойного кожного лоскута (трансплантата) или стимулирования восстановления ткани в контексте методов управляемой регенерации тканей (GTR).
12. Соединение по пп.1-8, пригодное для лечения состояния, выбранного из диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, окклюзии венозных сосудов, окклюзии артерии, окклюзии сонной артерии, хронического увеита/витрита, микобактериозов, хронического отслоения сетчатки, синдрома повышенной вязкости, токсоплазмоза, травматических осложнений и последствий лазерного лечения; заболеваний, связанных с покраснением; и пролиферирующей витреоретинопатии, ишемии скелетных мышц и миокарда, удара, ишемической болезни сердца, болезни периферических сосудов (артерий).
13. Соединение по пп.1-8, пригодное для регулирования ангиогенеза, васкуляризации ишемической ткани, стимулирования роста образцов-заменителей полнослойного кожного лоскута (трансплантата), стимулирования восстановления ткани в контексте методов управляемой регенерации тканей (GTR).
14. Соединение, выбранное из
4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо-2-(2-фенилтиазол-4-ил)}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(тиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-метилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-пропилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-(4-циклопропилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-(4-циклогексилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-(4-этил-5-метилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[4-(2,2,2-трифторэтил)тиазол-2-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенил пропанамидо)-2-[4-(3,3,3-трифторпропил)тиазол-2-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[4-(2,2-дифторциклопропил)тиазол-2-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[4-(метоксиметил)тиазол-2-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-(4-(этоксикарбонил)тиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(5-фенилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-(4-этил-5-фенилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[4-(3,4-диметилфенил)тиазол-2-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[4-(4-хлорфенил)тиазол-2-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-фенилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[4-(тиофен-2-ил)тиазол-2-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропионамидо]этил фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-(5,6-дигидро-4Н-циклопента[d]тиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4,5,6,7-тетрагидробензо[d]тиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[4-(5-хлортиофен-2-ил)тиазол-2-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(этоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(2-этилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(2-метилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-(2-этилтиазол-4-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-(2-изопропилтиазол-4-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-(2-циклопропилтиазол-4-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-{2-[(4-хлорфенилсульфонил)метил]тиазол-4-ил}-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[2-(трет-бутилсульфонилметил)тиазол-4-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропионамидо]-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-феншшропанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[2-(3-хлортиофен-2-ил)тиазол-4-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(3-метилтиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{[(S)-2-(2-(фуран-2-ил)тиазол-4-ил]-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(2-метилтиазол-4-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-(2-пиразин-2-ил)тиазол-4-ил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-фенилпропанамидо]-2-[2-(6-метилпиридин-3-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-[(S)-2-((S)-2-ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовой кислоты;
4-[(S)-2-((S)-2-ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)этил]фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-((S)-2-ацетамидо-3-фенилпропанамидо)-2-[4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты;
(S)-4-{2-[2-(метоксикарбониламино)ацетамид]-2-(4-тиофен-2-илтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты;
(S)-4-{2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-[2-(метоксикарбониламино)-ацетамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилпентанамидо]-2-(4-этилтиазол-2-ил)этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-4-метилпентанамидо]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-((S)-2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-{(S)-2-[(3-метокси-3-оксопропанамида)-3-фенилпропанамидо]этил}фенил)сульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-метилпентанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
4-{(S)-2-[(S)-2-(метоксикарбониламино)-4-метилпентанамидо]-2-[2-(тиофен-2-ил)тиазол-4-ил]этил}фенилсульфаминовой кислоты;
трет-бутилового эфира [1-(S)-(фенилтиазол-2-ил)-2-(4-сульфоаминофенил)этил]карбаминовой кислоты;
(S)-4-(2-(4-метилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовой кислоты;
(S)-4-(2-(4-этилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовой кислоты;
(S)-(4-(2-(4-(гидроксиметил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенил)сульфаминовой кислоты;
(S)-4-(2-(4-фенилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтилфенил
сульфаминовой кислоты;
4-((S)-2-(4-(3-метоксифенил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовой кислоты;
4-((S)-2-(4-(2,4-диметоксифенил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовой кислоты;
(S)-(4-(2-(4-бензилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенил)сульфаминовой кислоты;
(S)-(4-(2-пиваламидо-2-(4-(тиофен-2-илметил)тиазол-2-ил)этил)фенил)сульфаминовой кислоты;
(S)-(4-(2-(4-(3-метоксибензил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовой кислоты;
4-((S)-2-(4-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовой кислоты;
(S)-4-(2-(5-метил-4-фенилтиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовой кислоты;
(S)-4-(2-(4-(4-бифенил)тиазол-2-ил)-2-пиваламидоэтил)фенилсульфаминовой кислоты;
(S)-4-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-метилтиазол-4-ил)фенилсульфаминовой кислоты;
(S)-4-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-пропилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты;
(S)-4-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-трет-бутилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты;
(S)-4-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-(метоксиметил)-тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты;
(S)-4-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-(2-гидроксиметил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты;
(S)-4-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-(2-этокси-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты;
(S)-4-(2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-2-(4-(2-метокси-2-оксоэтил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты;
(S)-4-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(2-(пивалокси)тиазол-4-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты;
(S)-4-(2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(5-фенилтиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты;
4-((S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-(3-(трифторметил)-фенил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты;
(S)-{4-[2,2-диметилпропиониламино)-2-(2-фенилтиазол-4-ил)этил]фенилсульфаминовой кислоты;
метилового эфира (S,S)-2-(2-{2-[2-трет-бутоксикарбониламино-2-(4-сульфоаминофенил)этил]тиазол-4-ил}ацетиламино-3-фенилпропионовой кислоты;
4-((S)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-2-(4-(тиофен-3-ил)тиазол-2-ил)этил)фенилсульфаминовой кислоты; и
(S)-4-(2-(бензо[d]тиазол-2-иламино)-2-(трет-бутоксикарбониламино)этил)фенилсульфаминовой кислоты.
15. Соединение по п.14, где соединения представляют собой соли, содержащие анионы, выбранные из хлорида, бромида, иодида, сульфата, бисульфата, карбоната, бикарбоната, фосфата, формиата, ацетата, пропионата, бутирата, пирувата, лактата, оксалата, малоната, малеата, сукцината, тартрата, фумарата и цитрата, или катионы, выбранные из аммония, натрия, лития, калия, кальция, магния и висмута.
16. Применение соединения по п.14 для получения лекарственного средства для лечения заболевания, выбранного из диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, окклюзии венозных сосудов, окклюзии артерии, окклюзии сонной артерии, хронического увеита/витрита, микобактериозов, хронического отслоения сетчатки, синдрома повышенной вязкости, токсоплазмоза, травмы и последствий лазерного лечения; заболеваний, связанных с покраснением; пролиферирующей витреоретинопатии, ишемии скелетных мышц и миокарда, удара, ишемической болезни сердца, болезни периферических сосудов (артерий).
17. Применение соединения по п.14 для получения лекарственного средства для регулирования ангиогенеза, васкуляризации ишемической ткани, стимулирования роста образцов-заменителей полнослойного кожного лоскута (трансплантата) или стимулирования восстановления ткани в контексте методов управляемой регенерации тканей (GTR).
18. Соединение по п.14, пригодное для лечения состояния, выбранного из диабетической ретинопатии, дегенерации желтого пятна, окклюзии венозных сосудов, окклюзии артерии, окклюзии сонной артерии, хронического увеита/витрита, микобактериозов, хронического отслоения сетчатки, синдрома повышенной вязкости, токсоплазмоза, травматических осложнений и последствий лазерного лечения; заболеваний, связанных с покраснением; и пролиферирующей витреоретинопатии, ишемии скелетных мышц и миокарда, удара, ишемической болезни сердца, болезни периферических сосудов (артерий).
19. Соединение по п.14, пригодное для регулирования ангиогенеза, васкуляризации ишемической ткани, стимулирования роста образцов-заменителей полнослойного кожного лоскута (трансплантата), стимулирования восстановления ткани в контексте методов управляемой регенерации тканей (GTR).
20. Применение соединения по любому из пп.1-8 для получения лекарственного средства, ингибирующего белок человека тирозинфосфатазы бета (НРТР-β).
RU2009102516/04A 2006-06-27 2007-06-27 Ингибиторы протеинтирозинфосфатазы человека и способы их использования RU2447065C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81673006P 2006-06-27 2006-06-27
US60/816,730 2006-06-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2009102516A RU2009102516A (ru) 2010-08-10
RU2447065C2 true RU2447065C2 (ru) 2012-04-10

Family

ID=38704713

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2009102516/04A RU2447065C2 (ru) 2006-06-27 2007-06-27 Ингибиторы протеинтирозинфосфатазы человека и способы их использования

Country Status (21)

Country Link
US (13) US7622593B2 (ru)
EP (3) EP2592072B1 (ru)
JP (2) JP5232778B2 (ru)
KR (1) KR101155365B1 (ru)
CN (1) CN101506183B (ru)
AU (1) AU2007265453B2 (ru)
BR (1) BRPI0713570A2 (ru)
CA (1) CA2657096C (ru)
CO (1) CO6150144A2 (ru)
DK (3) DK2592072T3 (ru)
ES (3) ES2846154T3 (ru)
HK (1) HK1129386A1 (ru)
IL (1) IL196128A (ru)
MX (1) MX2009000288A (ru)
NZ (1) NZ574407A (ru)
PL (3) PL3323815T3 (ru)
PT (3) PT2592072T (ru)
RU (1) RU2447065C2 (ru)
SI (1) SI2041102T1 (ru)
WO (1) WO2008002569A2 (ru)
ZA (1) ZA200900559B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7226755B1 (en) * 2002-09-25 2007-06-05 The Procter & Gamble Company HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders
US7507568B2 (en) * 2002-09-25 2009-03-24 The Proctor & Gamble Company Three dimensional coordinates of HPTPbeta
MX2008012991A (es) 2006-04-07 2008-10-17 Procter & Gamble Anticuerpos que ligan proteina tirosina fosfatasa humana beta (hptpbeta) y los usos de estos.
US7589212B2 (en) * 2006-06-27 2009-09-15 Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7795444B2 (en) * 2006-06-27 2010-09-14 Warner Chilcott Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US8846685B2 (en) 2006-06-27 2014-09-30 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US9096555B2 (en) 2009-01-12 2015-08-04 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
AU2011312203C1 (en) * 2009-01-12 2016-09-08 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases
TR201809280T4 (tr) * 2009-01-12 2018-07-23 Aerpio Therapeutics Inc Vasküler sızıntı sendromunun tedavi edilmesine yönelik yöntemler.
AU2016203254B2 (en) * 2009-01-12 2018-09-13 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
AU2014202211B2 (en) * 2009-01-12 2016-06-02 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
US8883832B2 (en) 2009-07-06 2014-11-11 Aerpio Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
PT2451279T (pt) 2009-07-06 2019-06-18 Aerpio Therapeutics Inc Derivados de benzosulfonamida, composições dos mesmos, e uso dos mesmos na prevenção de metástases de células cancerígenas
EP2954899B1 (en) 2009-11-06 2020-01-08 Aerpio Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating colitis
JP2013525290A (ja) * 2010-04-15 2013-06-20 ノバルティス アーゲー Ｋｓｐ阻害剤としてのオキサゾールおよびチアゾール化合物
US20180092883A1 (en) * 2010-10-07 2018-04-05 Aerpio Therapeutics, Inc. Phosphatase inhibitors for treating ocular diseases
CN102408417B (zh) * 2011-09-26 2015-03-11 上海交通大学 2-取代乙烯磺酸酯类化合物及其制备方法和应用
AU2012323856B2 (en) 2011-10-13 2017-05-25 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating Vascular Leak Syndrome and cancer
CN104066448A (zh) * 2011-10-13 2014-09-24 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 眼病的治疗
GB2549865B (en) 2013-03-15 2018-01-17 Aerpio Therapeutics Inc Formulations comprising a compound that activates Tie-2 and their use in treating ocular diseases
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
WO2015126860A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aerpio Therapeutics, Inc. Process for preparing n-benzyl-3-hydroxy-4-substituted-pyridin-2-(1h)-ones
JP6483148B2 (ja) * 2014-03-14 2019-03-13 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド ＨＰＴＰ−β阻害剤
US9539245B2 (en) 2014-08-07 2017-01-10 Aerpio Therapeutics, Inc. Combination of immunotherapies with activators of Tie-2
JP6959924B2 (ja) 2015-09-23 2021-11-05 エアーピオ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｔｉｅ−２の活性化物質を用いる眼内圧を処置する方法
SG11201900464TA (en) 2016-07-20 2019-02-27 Aerpio Therapeutics Inc HUMANIZED MONOCLONAL ANTIBODIES THAT TARGET VE-PTP (HPTP-ß)
CN106986836A (zh) * 2017-04-26 2017-07-28 毛阿龙 具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法
EP3856245A4 (en) 2018-09-24 2022-10-26 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. MULTISPECIFIC ANTIBODIES TARGETING HPTP-ß (VE-PTP) AND VEGF
CA3138682A1 (en) 2019-04-29 2020-11-05 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Tie-2 activators targeting the schlemm's canal
US11413242B2 (en) 2019-06-24 2022-08-16 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Formulations of Tie-2 activators and methods of use thereof
US11613534B2 (en) 2019-10-29 2023-03-28 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Small molecule activators of Tie-2

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6596772B1 (en) * 1999-08-27 2003-07-22 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
US20040167183A1 (en) * 2003-02-20 2004-08-26 The Procter & Gamble Company Phenethylamino sulfamic acids
RU2004129587A (ru) * 2002-03-05 2005-05-10 Мерк Фросст Кэнада Энд Ко. (Ca) Ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы

Family Cites Families (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4673641A (en) 1982-12-16 1987-06-16 Molecular Genetics Research And Development Limited Partnership Co-aggregate purification of proteins
US5378803A (en) * 1987-12-11 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Azole-fused peptides and processes for preparation thereof
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
DE69332197T2 (de) 1992-03-13 2003-04-17 Organon Teknika Bv Epstein-Barr-Virus verwandte Peptide und Nukleinsäuresegmenten
WO1993023075A1 (en) 1992-05-14 1993-11-25 Oncologix, Inc. Treatment of vascular leakage syndrome and collagenase induced disease by administration of matrix metalloproteinase inhibitors
US5770565A (en) 1994-04-13 1998-06-23 La Jolla Cancer Research Center Peptides for reducing or inhibiting bone resorption
US5688781A (en) * 1994-08-19 1997-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating vascular leak syndrome
AU731767B2 (en) 1995-06-15 2001-04-05 Crucell Holland B.V. Packaging systems for human recombinant adenovirus to be used in gene therapy
US20030040463A1 (en) 1996-04-05 2003-02-27 Wiegand Stanley J. TIE-2 ligands, methods of making and uses thereof
WO1998018914A1 (en) 1996-10-31 1998-05-07 Duke University Soluble tie2 receptor
JP2002504490A (ja) * 1998-02-19 2002-02-12 オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド トロンビン受容体アンタゴニストとしてのアゾールペプチド模倣体
US5919813C1 (en) 1998-03-13 2002-01-29 Univ Johns Hopkins Med Use of a protein tyrosine kinase pathway inhibitor in the treatment of diabetic retinopathy
US5980929A (en) 1998-03-13 1999-11-09 Johns Hopkins University, School Of Medicine Use of a protein tyrosine kinase pathway inhibitor in the treatment of retinal ischmemia or ocular inflammation
AR022303A1 (es) 1999-01-22 2002-09-04 Lundbeck & Co As H Derivados de piperidina, tetrahidropiridina y piperazina, su preparacion y utilizacion
US6455035B1 (en) 1999-03-26 2002-09-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietins and methods of use thereof
WO2000057901A1 (en) 1999-03-26 2000-10-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modulation of vascular permeability by means of tie2 receptor activators
EP1046715A1 (en) 1999-04-23 2000-10-25 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Interaction of vascular-endothelial protein-tyrosine phosphatase with the angiopoietin receptor tie-2
WO2000065088A2 (en) 1999-04-26 2000-11-02 Amersham Pharmacia Biotech Ab Primers for identifying typing or classifying nucleic acids
BR0010017A (pt) 1999-04-28 2002-06-11 Univ Texas Composições e processos para o tratamento de câncer por inibição seletiva de vegf
AU5147700A (en) 1999-05-19 2000-12-05 Amgen, Inc. Crystal of a lymphocyte kinase-ligand complex and methods of use
US6589758B1 (en) 2000-05-19 2003-07-08 Amgen Inc. Crystal of a kinase-ligand complex and methods of use
WO2001097850A2 (en) 2000-06-23 2001-12-27 Schering Aktiengesellschaft Combinations and compositions which interfere with vegf/vegf and angiopoietin/tie receptor function and their use (ii)
ATE360620T1 (de) * 2000-08-01 2007-05-15 Sod Conseils Rech Applic Imidazolderivate
CN1571796A (zh) 2000-09-27 2005-01-26 宝洁公司 黑皮素受体配体
AU2002335085A1 (en) 2001-10-25 2003-05-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietins and methods of use thereof
AU2003229627A1 (en) 2002-04-08 2003-10-20 Max-Planck-Gesellschaft Zur Ve-ptp as regulator of ve-cadherin mediated processes or disorders
CA2483449A1 (en) 2002-04-25 2003-11-06 University Of Connecticut Health Center Using heat shock proteins to improve the therapeutic benefit of a non-vaccine treatment modality
US7507568B2 (en) 2002-09-25 2009-03-24 The Proctor & Gamble Company Three dimensional coordinates of HPTPbeta
US7226755B1 (en) 2002-09-25 2007-06-05 The Procter & Gamble Company HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders
US20050282814A1 (en) 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
US6946479B2 (en) 2002-11-09 2005-09-20 The Procter & Gamble Company N-sulfonyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
US20040186151A1 (en) * 2003-02-12 2004-09-23 Mjalli Adnan M.M. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
US20040242676A1 (en) 2003-05-30 2004-12-02 Alessi Thomas R. Method of mitigating the adverse effects of IL-2
AR046510A1 (es) 2003-07-25 2005-12-14 Regeneron Pharma Composicion de un antagonista de vegf y un agente anti-proliferativo
US8298532B2 (en) 2004-01-16 2012-10-30 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion polypeptides capable of activating receptors
PL2653465T3 (pl) 2004-03-15 2017-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Modulatory receptora opioidowego
US7771742B2 (en) 2004-04-30 2010-08-10 Allergan, Inc. Sustained release intraocular implants containing tyrosine kinase inhibitors and related methods
AU2005269716B2 (en) 2004-07-20 2011-01-27 Genentech, Inc. Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use
EP2457578B1 (en) 2004-09-28 2015-08-19 Aprogen, Inc. Chimeric molecule comprising angiopoietin-1 and a coiled-coil domain for use in treating penile erectile dysfunction
RU2394839C2 (ru) 2004-12-21 2010-07-20 Астразенека Аб Антитела против ангиопоэтина-2 и их применение
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
US7893040B2 (en) 2005-07-22 2011-02-22 Oculis Ehf Cyclodextrin nanotechnology for ophthalmic drug delivery
KR200400225Y1 (ko) 2005-08-02 2005-11-03 김기룡 자동복귀 기능을 가지는 도로교통표지판 어셈브리
US20070154482A1 (en) 2005-09-12 2007-07-05 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment and diagnosis of diseases characterized by vascular leak, hypotension, or a procoagulant state
US8168584B2 (en) 2005-10-08 2012-05-01 Potentia Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating age-related macular degeneration by compstatin and analogs thereof
NZ569787A (en) 2005-12-15 2011-07-29 Astrazeneca Ab Combination of angiopoietin-2 antagonist and of VEGF-A, KDR and/or FLT1 antagonist for treating cancer
US7588924B2 (en) * 2006-03-07 2009-09-15 Procter & Gamble Company Crystal of hypoxia inducible factor 1 alpha prolyl hydroxylase
CN104623692A (zh) 2006-03-08 2015-05-20 阿切埃米克斯股份有限公司 治疗视觉失调中使用的补体结合适体和抗-c5药物
EP2007423A2 (en) 2006-04-05 2008-12-31 Pfizer Products Incorporated Ctla4 antibody combination therapy
ZA200807978B (en) 2006-04-07 2009-08-26 Procter & Gamble Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (HPTPBETA) and uses thereof
MX2008012991A (es) 2006-04-07 2008-10-17 Procter & Gamble Anticuerpos que ligan proteina tirosina fosfatasa humana beta (hptpbeta) y los usos de estos.
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US8846685B2 (en) 2006-06-27 2014-09-30 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US20130023542A1 (en) 2006-06-27 2013-01-24 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
CN101506180B (zh) 2006-06-27 2013-10-30 艾尔普罗医疗有限公司 人蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂及使用方法
US7589212B2 (en) 2006-06-27 2009-09-15 Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
RU2435763C2 (ru) 2006-06-27 2011-12-10 Дзе Проктер Энд Гэмбл Компани Ингибиторы тирозинфосфатазы белка человека и способы применения
US7795444B2 (en) 2006-06-27 2010-09-14 Warner Chilcott Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
CA2693383C (en) 2006-10-27 2017-03-28 Sunnybrook Health Sciences Center Multimeric tie 2 agonists and uses thereof in stimulating angiogenesis
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
US8642067B2 (en) 2007-04-02 2014-02-04 Allergen, Inc. Methods and compositions for intraocular administration to treat ocular conditions
US11078262B2 (en) 2007-04-30 2021-08-03 Allergan, Inc. High viscosity macromolecular compositions for treating ocular conditions
WO2009105774A2 (en) 2008-02-21 2009-08-27 Sequoia Pharmaceuticals, Inc. Amino acid inhibitors of cytochrome p450
US9096555B2 (en) 2009-01-12 2015-08-04 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
AU2011312203C1 (en) 2009-01-12 2016-09-08 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases
TR201809280T4 (tr) 2009-01-12 2018-07-23 Aerpio Therapeutics Inc Vasküler sızıntı sendromunun tedavi edilmesine yönelik yöntemler.
BRPI1008920A2 (pt) 2009-03-03 2015-08-25 Alcon Res Ltd Composição farmacêutica para liberação de compostos inibidores de receptor de tirosina quinase (rtki) para o olho
KR20110130454A (ko) 2009-03-03 2011-12-05 알콘 리서치, 리미티드 리셉터 티로신 키나제 저해(ＲＴＫｉ) 화합물을 눈에 전달하기 위한 약학 조성물
US8883832B2 (en) 2009-07-06 2014-11-11 Aerpio Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
PT2451279T (pt) 2009-07-06 2019-06-18 Aerpio Therapeutics Inc Derivados de benzosulfonamida, composições dos mesmos, e uso dos mesmos na prevenção de metástases de células cancerígenas
EP2954899B1 (en) 2009-11-06 2020-01-08 Aerpio Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating colitis
CA2803675A1 (en) 2010-07-12 2012-01-19 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Administration of hypoxia activated prodrugs and antiangiogenic agents for the treatment of cancer
WO2012073627A1 (ja) 2010-12-02 2012-06-07 丸善製薬株式会社 Ｔｉｅ２活性化剤、血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、血管新生抑制剤、血管の成熟化剤、血管の正常化剤、及び血管の安定化剤、並びに医薬品組成物
AU2012323856B2 (en) 2011-10-13 2017-05-25 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating Vascular Leak Syndrome and cancer
CN104066448A (zh) 2011-10-13 2014-09-24 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 眼病的治疗
US20130190324A1 (en) 2011-12-23 2013-07-25 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Topical ocular drug delivery
WO2013155512A2 (en) 2012-04-13 2013-10-17 The Johns Hopkins University Treatment of ischemic retinopathies
PL2880167T3 (pl) 2012-07-31 2018-12-31 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Sposoby i kompozycje do indukcji tworzenia trzustkowych komórek beta in vivo
AU2013328782C1 (en) 2012-10-11 2018-01-18 Ascendis Pharma Ophthalmology Division A/S VEGF neutralizing prodrugs for the treatment of ocular conditions
WO2014074823A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Clearside Biomedical, Inc. Methods and devices for the treatment of ocular diseases in human subjects
EP2922572A1 (en) 2012-11-23 2015-09-30 AB Science Use of small molecule inhibitors/activators in combination with (deoxy)nucleoside or (deoxy)nucleotide analogs for treatment of cancer and hematological malignancies or viral infections
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
GB2549865B (en) 2013-03-15 2018-01-17 Aerpio Therapeutics Inc Formulations comprising a compound that activates Tie-2 and their use in treating ocular diseases
CA2909080C (en) 2013-04-11 2022-07-26 Sunnybrook Research Institute Methods, uses and compositions of tie2 agonists
WO2014203182A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 Novartis Ag Use of a vegf antagonist in treating choroidal neovascularisation
EP3010526A1 (en) 2013-06-20 2016-04-27 Novartis AG Use of a vegf antagonist in treating macular edema
WO2015002893A1 (en) 2013-07-02 2015-01-08 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Clearance of bioactive lipids from membrane structures by cyclodextrins
KR20160029794A (ko) 2013-07-11 2016-03-15 노파르티스 아게 소아 환자의 맥락망막 신생혈관성 및 투과성 장애의 치료에 있어서 vegf 길항제의 용도
KR20160030504A (ko) 2013-07-11 2016-03-18 노파르티스 아게 미숙아 망막병증의 치료에 있어서 vegf 길항제의 용도
US9828422B2 (en) 2013-07-29 2017-11-28 Samsung Electronics Co., Ltd. Anti-Ang2 antibody
US10617755B2 (en) 2013-08-30 2020-04-14 Genentech, Inc. Combination therapy for the treatment of glioblastoma
ES2731531T3 (es) 2013-10-01 2019-11-15 Sphingotec Gmbh Método para predecir el riesgo de experimentar un episodio cardiaco adverso grave
LT3062811T (lt) 2013-11-01 2019-05-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Intervencijos angiopoietino pagrindu cerebrinės maliarijos gydymui
WO2015126860A1 (en) 2014-02-19 2015-08-27 Aerpio Therapeutics, Inc. Process for preparing n-benzyl-3-hydroxy-4-substituted-pyridin-2-(1h)-ones
JP6483148B2 (ja) 2014-03-14 2019-03-13 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド ＨＰＴＰ−β阻害剤
WO2015152416A1 (ja) 2014-04-04 2015-10-08 国立大学法人東北大学 眼圧降下剤
US9719135B2 (en) 2014-07-03 2017-08-01 Mannin Research Inc. Conditional angiopoietin-1/angiopoietin-2 double knock-out mice with defective ocular drainage system
US9539245B2 (en) 2014-08-07 2017-01-10 Aerpio Therapeutics, Inc. Combination of immunotherapies with activators of Tie-2
US20160082129A1 (en) 2014-09-24 2016-03-24 Aerpio Therapeutics, Inc. VE-PTP Extracellular Domain Antibodies Delivered by a Gene Therapy Vector
TWI806150B (zh) 2014-11-07 2023-06-21 瑞士商諾華公司 穩定的含有高濃度抗vegf抗體之蛋白質溶液調配物
US20160144025A1 (en) 2014-11-25 2016-05-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods and formulations for treating vascular eye diseases
JP6959924B2 (ja) 2015-09-23 2021-11-05 エアーピオ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｔｉｅ−２の活性化物質を用いる眼内圧を処置する方法
SG11201900464TA (en) 2016-07-20 2019-02-27 Aerpio Therapeutics Inc HUMANIZED MONOCLONAL ANTIBODIES THAT TARGET VE-PTP (HPTP-ß)

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6596772B1 (en) * 1999-08-27 2003-07-22 Sugen, Inc. Phosphate mimics and methods of treatment using phosphatase inhibitors
RU2004129587A (ru) * 2002-03-05 2005-05-10 Мерк Фросст Кэнада Энд Ко. (Ca) Ингибиторы катепсин-цистеинпротеазы
US20040167183A1 (en) * 2003-02-20 2004-08-26 The Procter & Gamble Company Phenethylamino sulfamic acids

Also Published As

Publication number Publication date
NZ574407A (en) 2012-02-24
US20200253936A1 (en) 2020-08-13
KR20090024819A (ko) 2009-03-09
PT2592072T (pt) 2017-12-11
ZA200900559B (en) 2010-06-30
AU2007265453B2 (en) 2012-01-19
EP3323815B8 (en) 2020-12-30
US8895563B2 (en) 2014-11-25
EP2592072B1 (en) 2017-09-20
US7622593B2 (en) 2009-11-24
PL2592072T3 (pl) 2018-02-28
US9284285B2 (en) 2016-03-15
HK1129386A1 (en) 2009-11-27
IL196128A0 (en) 2009-09-22
JP2013127006A (ja) 2013-06-27
US20180221346A1 (en) 2018-08-09
MX2009000288A (es) 2009-03-20
RU2009102516A (ru) 2010-08-10
US20100069448A1 (en) 2010-03-18
CN101506183B (zh) 2012-08-08
SI2041102T1 (sl) 2015-01-30
US8258311B2 (en) 2012-09-04
US20150210656A1 (en) 2015-07-30
US20220117946A1 (en) 2022-04-21
US20140221666A1 (en) 2014-08-07
EP3323815B1 (en) 2020-10-07
PT2041102E (pt) 2014-12-22
US20100016336A1 (en) 2010-01-21
KR101155365B1 (ko) 2012-06-20
EP3323815A1 (en) 2018-05-23
JP5860427B2 (ja) 2016-02-16
ES2525429T3 (es) 2014-12-22
US9126958B2 (en) 2015-09-08
US8946232B2 (en) 2015-02-03
CA2657096A1 (en) 2008-01-03
JP5232778B2 (ja) 2013-07-10
CA2657096C (en) 2014-01-21
DK2041102T3 (en) 2014-12-15
US9795594B2 (en) 2017-10-24
US20080108631A1 (en) 2008-05-08
ES2846154T3 (es) 2021-07-28
PL2041102T3 (pl) 2015-03-31
AU2007265453A1 (en) 2008-01-03
US20130324558A1 (en) 2013-12-05
BRPI0713570A2 (pt) 2012-10-30
DK2592072T3 (en) 2017-12-04
US20160374996A1 (en) 2016-12-29
EP2592072A2 (en) 2013-05-15
US10463650B2 (en) 2019-11-05
CN101506183A (zh) 2009-08-12
US20220378750A1 (en) 2022-12-01
JP2009542658A (ja) 2009-12-03
EP2592072A3 (en) 2013-05-29
CO6150144A2 (es) 2010-04-20
EP2041102B1 (en) 2014-11-12
AU2007265453A2 (en) 2009-07-09
US20130096140A1 (en) 2013-04-18
PL3323815T3 (pl) 2021-04-19
WO2008002569A3 (en) 2008-02-14
PT3323815T (pt) 2021-01-13
USRE46592E1 (en) 2017-10-31
WO2008002569A2 (en) 2008-01-03
ES2650598T3 (es) 2018-01-19
IL196128A (en) 2013-08-29
EP2041102A2 (en) 2009-04-01
DK3323815T3 (en) 2021-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2447065C2 (ru) Ингибиторы протеинтирозинфосфатазы человека и способы их использования
JP2009542658A5 (ru)
EP2803663A1 (en) Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and their pharmaceutical use
RU2435763C2 (ru) Ингибиторы тирозинфосфатазы белка человека и способы применения

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20120628

NF4A Reinstatement of patent

Effective date: 20141210

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170628