JP5860427B2 - ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ阻害剤および使用法 - Google Patents

Description

本開示は、それによって血管新生を制御するヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な化合物に関する。本開示は、さらに、該ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤を含む組成物、および血管新生を制御する方法に関する。

血管新生、すなわち既存の脈管構造からの新たな血管の出芽は、広範な生理学的および病理学的なプロセスにおいて重要な役割を果たしている（Ｎｇｕｙｅｎ，Ｌ．Ｌ．ら、Ｉｎｔ．Ｒｅｖ．Ｃｙｔｏｌ．，２０４，１−４８，（２００１））。血管形成は、血管を裏打ちしている血管内皮細胞とそれらの周囲の環境との間の連結によって媒介される複雑なプロセスである。血管新生の初期には、組織または腫瘍細胞が、低酸素などの環境刺激に応答して血管新生促進因子を産生および分泌する。これらの因子が近接した内皮細胞に拡散し、周囲にある細胞外基質を分解するプロテアーゼを産生および分泌させる受容体を刺激する。活性化した内皮細胞は、周囲にある組織内に移動して増殖し、これらの促進因子の源に向かう（Ｂｕｓｓｏｌｉｎｏ，Ｆ．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．，２２，２５１−２５６，（１９９７））。その後、内皮細胞は増殖を停止して、管状構造に分化するが、これが、安定かつ成熟した血管を形成する第１工程である。続いて、周皮細胞および平滑筋細胞などの内皮周囲細胞（ｐｅｒｉｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ）が、血管成熟への更なる工程において、新しく形成された血管へ補充される。

血管新生は、天然の血管新生促進因子および血管新生抑制因子のバランスによって制御される。血管内皮増殖因子、線維芽細胞増殖因子、およびアンジオポエチンは、多くの潜在的血管新生促進因子のうちの代表的なものである。これらのリガンドは、それぞれの受容体チロシンキナーゼに内皮細胞表面で結合し、細胞の遊走および増殖を促進する信号を伝達する。多くの制御因子が同定されている一方で、このプロセスの分子機構はいまだに十分には理解されていない。

持続的に制御されていないか、不適切に制御された血管新生によってもたらされる多くの病態が存在する。そのような病態においては、無制御であるか、または不適切に制御された血管新生が特定の病気を引き起こすか、現在の病状を悪化させている可能性がある。例えば、眼の血管新生は失明の最も一般的な原因と関係があるとされ、約２０種の眼病の病理の根底にある。関節炎などの一定の既存の症状では、新たに形成された毛細血管が関節に侵入して軟骨を破壊する。糖尿病では、網膜内に形成された新たな毛細血管が硝子体液内に侵入して、出血および失明を引き起こす。固形腫瘍の増殖および転移も血管新生に依存する（Ｆｏｌｋｍａｎら、“Ｔｕｍｏｒ Ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，”Ｃｈａｐｔｅｒ １０，２０６−３２，ｉｎ Ｔｈｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ，Ｍｅｎｄｅｌｓｏｈｎら、ｅｄｓ．，Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ，（１９９５））。直径２ｍｍ以上に拡大する腫瘍では、それ自体が血液の供給を受ける必要があるため、新たな毛細血管の増殖を誘導することで血液の供給を受けることが分かっている。これらの新たな血管は、腫瘍に埋め込まれると、腫瘍増殖に必須の栄養分および増殖因子を提供するとともに、腫瘍細胞が循環血液中に侵入して、肝臓、肺、または骨など遠位部位に転移するための手段を提供する（Ｗｅｉｄｎｅｒ、Ｎｅｗ Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．，３２４，１，１−８（１９９１））。担癌動物において薬として使用されると、天然の血管新生阻害剤は、小腫瘍の増殖を抑えることができる（非特許文献１）。いくつかのプロトコルでは、このような阻害剤を適用すると、治療の休止後でも腫瘍の退縮および休眠が生じる（非特許文献２）。さらに、一定の腫瘍に血管新生阻害剤を供給すると、他の治療内容に対する応答を増強することができる（非特許文献３）。

多くの病態が、持続的に制御されていないか、不適切に制御された血管新生によってもたらされるが、血管新生の増加によって治療されうる病態もある。組織の増殖および修復は、細胞増殖および血管新生が起きる生物学的事象である。すなわち、創傷修復の重要な一態様は、血管新生による損傷組織の血管再生である。

高齢者集団においては、慢性の非治癒性の創傷が病的状態を長引かせる主な原因となっている。これは、特に、重度の非治癒性皮膚潰瘍を発症している寝たきり患者または糖尿病患者に当てはまる。これらの症例の多くで、このような回復の遅れは、持続圧力または血管閉塞のいずれかの結果として、不十分な血液供給が起きるせいである。小動脈のアテローム性動脈硬化症または静脈鬱血に起因する毛細血管循環不良が、損傷組織の修復ができないことの一因となっている。このような組織は、病原生物を効果的に除去するためには十分に血管新生した組織を必要とする身体の先天的防御系による攻撃を受けることなく増殖する微生物にしばしば感染している。その結果、最も治療的な介入は、虚血部位への血流を回復させ、それによって栄養分および免疫因子が創傷部位に進入できるようにすることに重点を置いている。

大血管における動脈硬化性病変は、患部組織までの血管の成長を調節することによって寛解されうる組織虚血を引き起こす可能性がある。例えば、冠状動脈における動脈硬化性病変は、側副動脈の成長を刺激することによって血流を回復させることができれば予防しうる狭心症および心筋梗塞の原因となる可能性がある。同様に、両脚に供給する大動脈における動脈硬化性病変は、移動性を制限し、場合によっては切断を必要とする、骨格筋における虚血を引き起こす可能性があるが、これも血管新生療法で血流を改善することによって予防することができる。

糖尿病および高血圧などその他の病気は、細動脈および毛細血管などの小血管の数および密度の減少を特徴とする。これらの小血管は、酸素および栄養分の送達に重要である。これらの血管の数および密度の減少は、跛行、虚血性潰瘍、加速性高血圧、および腎不全など、高血圧および糖尿病による有害事象の原因となる。これらの一般的な疾患、および他のあまり一般的ではない病気、例えば、ビュルガー病など、血管新生療法を用いて微小血管の数および密度を増大させることによって改善することができるであろう。

血管新生を制御する１つの手段が、ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤で患者を治療することである（Ｋｒｕｅｇａｒら、ＥＭＢＯ Ｊ．，９，（１９９０））と示唆されたため、この必要を満たすために、本開示の化合物が調製された。

Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ（１９９４）７９，３１５−２８ Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙら、Ｃｅｌｌ（１９９７）８８，２７７−８５ Ｔｅｉｓｃｈｅｒら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９９４）５１，９２０−２５

本開示の化合物は、ヒトにおいて血管新生を制御することができる新規のクラスの化合物である。

本開示は、さらに、薬学的組成物およびそれらの薬学的に許容される塩、ならびに／または
ａ）有効量の本開示記載の１つ以上の化合物；および
ｂ）賦形剤
を含む、その薬学的組成物に関する。

また、本開示は、血管新生を調節し、それによって血管新生の影響を受ける病気の治療を提供する方法であって、有効量の本開示記載の化合物をヒトに投与することを含む方法に関する。
本発明は、さらに以下を提供する。
（項目１）
式：

を有する化合物であって、式中、Ｒが、式：

を有する、置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から独立して選択されるか、または、
Ｒ^４およびＲ^５が、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、
該置換が、１つ以上のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル単位、ハロゲン単位、ヒドロキシル単位、またはシアノ単位から独立して選択され、
Ｒ^６が、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択される単位であり、
Ｒ^１が、
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；または
ｉｖ）置換または非置換のベンジル
から選択され、
Ｒ^２が、
ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ^３が、水素またはＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルである、化合物。
（項目２）
Ｒが、式：

を有する、項目１記載の化合物。
（項目３）
Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ水素である、項目２記載の化合物。
（項目４）
Ｒ^５が水素であり、Ｒ^４が置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキルである、項目２記載の化合物。
（項目５）
Ｒ^４が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、１−メチルブチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、シクロプロピル、ｎ−ヘキシル、およびシクロヘキシルから選択される、項目４記載の化合物。
（項目６）
Ｒ^４が、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、および−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）から選択される、項目４記載の化合物。
（項目７）
Ｒ^４が、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−メトキシシクロヘキシル、または４−クロロシクロヘキシルである、項目４記載の化合物。
（項目８）
Ｒ^５が水素であり、Ｒ^４が置換または非置換のフェニルである、項目２記載の化合物。（項目９）
Ｒ^４が、フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、および３，４−ジクロロフェニルから選択される、項目８記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ^５が水素であり、Ｒ^４が置換または非置換のヘテロアリールである、項目２記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ^４が、置換または非置換のヘテロアリール単位であって、該ヘテロアリール単位が、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択される、項目１０記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ^４が、フラン−２−イル、チオフェン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、および５−メチルチオフェン−２−イルから選択される、項目１１記載の化合物。
（項目１３）
Ｒが、Ｒ^４およびＲ^５が一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成する単位である、項目１記載の化合物。
（項目１４）
Ｒが、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル、または４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルである、項目１３記載の化合物。
（項目１５）
Ｒが式：

を有する、項目１記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ^６が水素である、項目１５記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ^６が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルから選択される、項目１５記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ^６が置換または非置換のフェニルである、項目１５記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ^６が、フェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、および４−メトキシフェニルから選択される、項目１８記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ^６が、置換または非置換のヘテロアリール単位であって、該ヘテロアリール単位が、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択される、項目１５記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ^６が、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２，５−ジメチルチアゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、４−エチルチアゾ−ル−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルから選択される、項目２０記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ^６が式：

を有する、項目１記載の化合物であって、式中、Ｒ^７が、Ｃ_１〜Ｃ_４の置換または非置換のアルキル、および置換または非置換のフェニルである化合物。
（項目２３）
Ｒ^６が４−クロロベンゼンスルホニルメチルまたはｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチルである、項目２２記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ^１が水素である、項目１記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ^１が、置換または非置換のフェニルまたはベンジルである、項目１記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ^１がベンジルである、項目２５記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ^１が、Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキルである、項目１記載の化合物。（項目２７）
Ｒ^１がｉｓｏ−プロピルである、項目２６記載の化合物。
（項目２８）
Ｒ^２が、式：

を有する、Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ単位であり、式中、Ｒ^８が、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、またはｎ−ヘキシルから選択される、Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル単位である、項目１記載の化合物。
（項目２９）
Ｒ^８が、メチル、エチル、またはｔｅｒｔ−ブチルである、項目２８記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ^２が、Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル単位である、項目１記載の化合物。
（項目３１）
Ｒ^３が水素またはメチルである、項目１記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ^３が水素である、項目３１記載の化合物。
（項目３３）
式：

を有する化合物であって、式中、Ｒ^２が、
ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から独立して選択されるか、または、
Ｒ^４およびＲ^５が、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができる、化合物。
（項目３４）
式：

を有する化合物であって、式中、Ｒ^２が、
ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ^６が、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択される、化合物。
（項目３５）
式：

を有する化合物であって、式中、Ｒ^２が、
ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から独立して選択されるか、または、
Ｒ^４およびＲ^５が、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができる、化合物。
（項目３６）
式：

を有する化合物であって、式中、Ｒ^２が、
ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ^６が、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択される、化合物。
（項目３７）
式：

を有する化合物であって、式中、Ｒ^２が、
ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から独立して選択されるか、または、
Ｒ^４およびＲ^５が、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができる、化合物。
（項目３８）
式：

を有する化合物であって、式中、Ｒ^２が、
ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ^６が、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択される化合物。
（項目３９）
以下：
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
｛１−［１−（５−エチルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルカルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニルエチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
｛（Ｓ）−２−フェニル−１−［１−（２−フェニルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルカルバモイル］エチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（チアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−プロピルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド）−２−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（メトキシ−メチル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチル−５−フェニルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロピオン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；４−｛（Ｓ）−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシ−カルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（エトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−｛２−［（４−クロロフェニルスルホニル）メチル］チアゾール−４−イル｝−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）チアゾール−４−イル｝−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛［（Ｓ）−２−［２−（フラン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−ピラジン−２−イル）チアゾール−４−イル｝フェニルスルファミン酸；および
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸
から選択される化合物。
（項目４０）
以下：
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−［４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−メチルブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（メトキシカルボニル）アセトアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−メチルブタンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［２−（メトキシカルボニル）アセトアミド］−３−フェニルプロパンアミド｝エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸；および
（Ｓ）−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸
から選択される化合物。
（項目４１）
式：

を有する化合物であって、式中、Ｒが、式：

を有する、置換または非置換のチアゾリル単位であり、
Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から独立して選択されるか、または、
Ｒ^４およびＲ^５が、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、
該置換が、１つ以上のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル単位、ハロゲン単位、ヒドロキシル単位、またはシアノ単位から独立して選択され、
Ｒ^６が、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から選択される単位であり、
Ｒ^１が、
ｉ）水素；
ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；または
ｉｖ）置換または非置換のベンジル
から選択され、
Ｒ^２が、
ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ^３が、水素またはＣ_１〜Ｃ_４の直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキルである化合物。
（項目４２）
以下：
［１−（Ｓ）−（フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
（Ｓ）−４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−エトキシカルボニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
Ｎ−（（Ｓ）−１−（４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル）ピバルアミド；
４−（（Ｓ）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−ベンジルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−ピバルアミド−２−（４−（チオフェン−２−イルメチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−（３−メトキシベンジル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（４−（４−（ビフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−プロピルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（メトキシメチル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（４−ニトロフェニル）−１−（４−トリフルオロメチル）チアゾール−２−イル）−エチルカルバメート；
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（２−ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（２−（２−メトキシ−２−オキソエチルアミノ）−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（２−ピバルアミドチアゾール−４−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−｛４−［２，２−ジメチル−プロピオニルアミノ）−２−（２−フェニル−チアゾール−４−イル）エチル］フェニル｝スルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−フェニル）−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
（Ｓ，Ｓ）−２−（２−｛２−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−スルホアミノ−フェニル）−エチル］−チアゾール−４−イル｝アセチルアミノ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル；
（Ｓ）−［１−｛１−オキソ−４−［２−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルホニルエチル］−１Ｈ−１λ^４−チアゾール−２−イル｝−２−（４−スルフアミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
（Ｓ）−４−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）エチル）フェニルスルファミン酸；および
（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−フェニルスルファミン酸
から選択される化合物。
（項目４３）
以下：
Ａ）１つ以上の項目１記載の化合物；および
Ｂ）１つ以上の賦形剤または担体
を含む薬学的組成物。
（項目４４）
項目１記載の化合物をヒトに投与することを含む、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、癌、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー処理後の合併症、ルベオーシス関連疾患、ならびに増殖性硝子体網膜症から選択される障害から選択される疾患を治療する方法。
（項目４５）
項目１記載の化合物をヒトに投与することを含む、クローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、関節リウマチ、血管腫、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、または遺伝性出血性毛細管拡張症、固形腫瘍もしくは血液媒介性腫瘍、ならびに後天性免疫不全症候群から選択される障害から選択される疾患を治療する方法。
（項目４６）
項目１記載の化合物をヒトに投与することを含む、骨格筋および心筋虚血、脳卒中、冠動脈疾患、末梢血管疾患、冠動脈疾患から選択される障害から選択される疾患を治療する方法。
（項目４７）
項目１記載の化合物をヒトに投与することを含む、ヒトにおける血管新生を制御する方法。
（項目４８）
項目１記載の化合物をヒトに投与することを含む、ヒトにおける虚血組織に血管新生させる方法。
（項目４９）
項目１記載の化合物をヒトに投与することを含む、皮膚移植片置換物の増殖を促進する方法。
（項目５０）
項目１記載の化合物をヒトに投与することを含む、誘導組織再生（ＧＴＲ）法による組織修復を促進する方法。
（項目５１）
式：

を有する化合物であって、式中、Ｒが、式：

を有する、置換または非置換のチアゾリル単位であり、
式中、Ｒ^２が、
ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択され、
Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
から独立して選択されるか、または、
Ｒ^４およびＲ^５が、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができる化合物。
（項目５２）
以下：
Ａ）項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の１つ以上の化合物；および
Ｂ）１つ以上の賦形剤または担体
を含む薬学的組成物。
（項目５３）
項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の化合物をヒトに投与することを含む、糖尿病性網膜症、黄斑変性症、癌、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩、シュタルガルト病、毛様体扁平部炎、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー処理後の合併症、ルベオーシス関連疾患、ならびに増殖性硝子体網膜症から選択される障害から選択される疾患を治療する方法。
（項目５４）
項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の化合物をヒトに投与することを含む、クローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、関節リウマチ、血管腫、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、または遺伝性出血性毛細管拡張症、固形腫瘍もしくは血液媒介性腫瘍、ならびに後天性免疫不全症候群から選択される障害から選択される疾患を治療する方法。
（項目５５）
項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の化合物をヒトに投与することを含む、骨格筋および心筋虚血、脳卒中、冠動脈疾患、末梢血管疾患、冠動脈疾患から選択される障害から選択される疾患を治療する方法。
（項目５６）
項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の化合物をヒトに投与することを含む、ヒトにおける血管新生を制御する方法。
（項目５７）
項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の化合物をヒトに投与することを含む、ヒトにおける虚血組織に血管新生させる方法。
（項目５８）
項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の化合物をヒトに投与することを含む、皮膚移植片置換物の増殖を促進する方法。
（項目５９）
項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の化合物をヒトに投与することを含む、誘導組織再生（ＧＴＲ）法による組織修復を促進する方法。
（項目６０）
前記化合物が、塩基性基または酸性基のいずれかの薬学的に許容されるものである、項目３３〜３８および５１のいずれか一項記載の化合物。
（項目６１）
前記化合物が、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩、リン酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、およびクエン酸塩から選択されるアニオンを含む塩である、項目６０記載の化合物。
（項目６２）
前記化合物が、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、およびビスマスから選択されるカチオンを含む塩である、項目６０記載の化合物。

これらおよびその他の目的、特徴、および利点は、以下の詳細な説明および添付された請求の範囲の記載から、当業者に明らかとなろう。本明細書において、全てのパーセンテージ、比率、および割合は、特段の記載がない限り、重量に基づいている。全ての温度は、特段の記載がない限り、摂氏（℃）で表されている。引用されている全ての刊行物は、その関係箇所において参照により本明細書に組み込まれる；いかなる刊行物の引用も、本開示に関して先行技術であることを認めるものと解してはならない。

本明細書中およびそれに続く請求の範囲において、いくつかの用語に言及されているが、それらは、以下の意味を有すると定義される。

「薬学的に許容される」とは、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない物質を意味する。すなわち、この物質は、関連する活性化合物とともに個体に投与しても、臨床的に許容されない生物学的作用を引き起こしたり、それが含まれている薬学的組成物の他の成分のいずれとも有害な様式で相互作用したりしないということである。

本明細書の説明および請求項の全体を通して、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、およびこの単語の別の形態、例えば、「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、例えば、他の添加物、成分、整数、または工程などを含むが、それらに限定されず、また、それらを除外しない。

説明および添付の請求の範囲において、単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈上明確に別段の指示がない限り、複数の指示対象を含む。したがって、例えば、「組成物」と言う場合には、そのような組成物の２つ以上の混合物を含む。

「任意の」または「任意に」とは、その次に記載された事象もしくは状況が起きても起きなくてもよいことを意味し、説明が、この事象もしくは状況が起きた場合と起きない場合とを含むことを意味する。

本明細書において、範囲は「約」１つの特定の値から、および／または「約」別の特定の値までとして示すことができる。このような範囲が示されると、別の態様はその１つの特定の値からおよび／またはその別の特定の値までを含む。同様に、値が前述の「約」を使って近似値として示される場合、その特定の値が別の態様をなすと理解されるであろう。各範囲の端点は、他方の端点との関連においても、また、他方の端点とは独立しても意味があることがさらに理解されるであろう。いくつかの値が本明細書に開示されており、それぞれの値が、その値そのものに加えて、それに「約」をつけても開示されているものとも理解される。例えば、「１０」という値が開示されているときには、「約１０」も開示されている。また、ある値が開示されていれば、当業者によって適切に理解されるとおり、この値「以下」、「この値以上」、および２つの値の間の範囲も開示されていると理解される。例えば、「１０」という値が開示されていれば、「１０以下」も「１０以上」も同様に開示されている。また、出願全体を通じて、データは、いくつかの異なる形式で提供されており、このデータが、終点、開始点、およびこれらのデータポイントの任意を組み合わせた範囲を表していると理解される。例えば、「１０」という特定のデータポイント、および「１５」という特定のデータポイントが開示されていれば、１０および１５より大きい、それ以上、それより小さい、それ以下、それに等しいものが、１０と１５との間と同様に開示されているものと見なされると理解される。また、２個の特定の単位（ｕｎｉｔ）の間の各単位も開示されていると理解される。例えば、１０および１５が開示されていれば、１１、１２、１３、および１４も開示されている。

本明細書に記載されている「有機単位」という用語は、１つ以上の炭素原子を含み、かつ化合物またはその薬学的に許容される塩のうちの１つの部分を形成する基または成分を意味する。例えば、本明細書の他の箇所で言及されている置換基単位の多くが有機単位である。本明細書に開示されている化合物および／または塩にそれが存在するということで有効に機能するためには、有機単位は、しばしば、さまざまな範囲の限定されたサイズおよび／または分子量をもち、標的酵素への所望の結合、可溶性、生体吸収という特性を提供する必要がある。例えば、有機単位は、例えば、１〜２６個の炭素原子、１〜１８個の炭素原子、１〜１２個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を有することができる。有機単位は、有機単位の炭素原子のうちの少なくともいくつかに結合した水素をもち、任意には、置換型有機化合物中に見出される一般的なヘテロ原子、例えば、酸素、窒素、硫黄など、またはハロゲン、リンなどの無機原子を任意に含むことができる。無機原子を含まない有機基の一例が５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル遊離基である。いくつかの実施形態において、有機遊離基は、それに結合しているか、その中に、ハロゲン、酸素、硫黄、窒素、リンなどの１〜１０個の無機へテロ原子を含むことができる。有機遊離基の例には、アルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基、置換シクロアルキル基、一置換アミノ基、二置換アミノ基、アシルオキシ基、シアノ基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、アルキルカルボキサミド基、置換アルキルカルボキサミド基、ジアルキルカルボキサミド基、置換ジアルキルカルボキサミド基、アルキルスルホニル基、アルキルスルフィニル基、チオアルキル基、チオハロアルキル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、ハロアルキル基、ハロアルコキシ基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、複素環基、または置換複素環基が含まれるが、これらに限定されず、これらの用語は、本明細書の他の箇所で定義される。ヘテロ原子を含む有機遊離基のいくつかの例には、アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、アセトキシ基、ジメチルアミノ基などが含まれる。

置換型および非置換型の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル単位には、以下の非限定例が含まれる：メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、ｉｓｏ−プロピル（Ｃ_３）、シクロプロピル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）、シクロブチル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）など；一方、置換型の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル単位の非限定例には、ヒドロキシメチル（Ｃ_１）、クロロメチル（Ｃ_１）、トリフルオロメチル（Ｃ_１）、アミノメチル（Ｃ_１）、１−クロロエチル（Ｃ_２）、２−ヒドロキシエチル（Ｃ_２）、１，２−ジフルオロエチル（Ｃ_２）、２，２，２−トリフルオロエチル（Ｃ_３）、３−カルボキシプロピル（Ｃ_３）、２，３−ジヒドロキシシクロブチル（Ｃ_４）などが含まれる。

置換型および非置換型の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルケニルには、エテニル（Ｃ_２）、３−プロペニル（Ｃ_３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルも）（Ｃ_３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルも）（Ｃ_３）、ブテン−４−イル（Ｃ_４）などがあり；置換型の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルケニルの非限定例には、２−クロロエテニル（２−クロロビニルも）（Ｃ_２）、４−ヒドロキシブテン−１−イル（Ｃ_４）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−４−エン−２−イル（Ｃ_９）、７−ヒドロキシ−７−メチルオクト−３，５−ジエン−２−イル（Ｃ_９）などが含まれる。

置換型および非置換型の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキニルには、エチニル（Ｃ_２）、プロプ−２−イニル（プロパルギルも）（Ｃ_３）、プロピン−１−イル（Ｃ_３）、および２−メチル−ヘキス−４−イン−１−イル（Ｃ_７）などがあり：置換型の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキニルの非限定例には、５−ヒドロキシ−５−メチルヘキス−３−イニル（Ｃ_７）、６−ヒドロキシ−６−メチルヘプト−３−イン−２−イル（Ｃ_８）、５−ヒドロキシ−５−エチルヘプト−３−イニル（Ｃ_９）などが含まれる。

本明細書において、置換型および非置換型の「アルコキシ」は、Ｒ^１００が上記で定義されているようなアルキル単位、アルキレニル単位、またはアルキニル単位である、一般式−ＯＲ^１００をもつ単位、例えば、メトキシ、メトキシメチル、メトキシメチルを意味する。

本明細書において、置換型および非置換型の「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲン原子によって置換された水素原子を有するアルキル単位、例えば、トリフルオロメチル、１，２−ジクロロエチル、および３，３，３−トリフルオロプロピルを意味する。

本明細書において「アリール」という用語は、共役した芳香族６員環を有する、少なくとも１つのベンゼン環を含む環状有機単位を意味し、その非限定例には、フェニル（Ｃ_６）、ナフチレン−１−イル（Ｃ_１０）、ナフチレン−２−イル（Ｃ_１０）などが含まれる。アリール環は、別の有機遊離基または無機遊離基で置換されている１つ以上の水素原子を有することができる。置換アリール環の非限定例は：４−フルオロフェニル（Ｃ_６）、２−ヒドロキシフェニル（Ｃ_６）、３−メチルフェニル（Ｃ_６）、２−アミノ−４−フルオロフェニル（Ｃ_６）、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）フェニル（Ｃ_６）、２−シアノフェニル（Ｃ_６）、２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル（Ｃ_６）、３−メトキシフェニル（Ｃ_６）、８−ヒドロキシナフチレン−２−イル（Ｃ_１０）、４，５−ジメトキシナフチレン−１−イル（Ｃ_１０）、および６−シアノナフチレン−１−イル（Ｃ_１０）などである。

「ヘテロアリール」という用語は、環原子のうちの少なくとも１つが、窒素、酸素、または硫黄から選択されたヘテロ原子である、５員もしくは６員の共役芳香環を含む有機単位を示す。ヘテロアリール環は、単一の環、例えば、少なくとも１つの環原子が窒素、酸素、または硫黄に限定されないヘテロ原子である、５個または６個の原子をもつ環、例えば、ピリジン環、フラン環、またはチオフラン環を含むことができる。また、「ヘテロアリール」は、環のうちの少なくとも１つが芳香環であり、かつ芳香環の少なくとも１つの原子が窒素、酸素、または硫黄などヘテロ原子である、縮合多環芳香族複素環系であってもよい。

以下は、本開示記載のヘテロアリール環の非限定例である：

「複素環」という用語は、環原子のうちの少なくとも１つが窒素、酸素、または硫黄に限定されないヘテロ原子である、３〜１０個の原子を有する環系を意味する。この環は、単環、縮合環、または二環式環であってもよい。複素環の非限定例は以下である：

前記のヘテロアリール環および複素環はすべて、本明細書においてさらに説明されているように、任意に、１つ以上の水素に対する置換基で置換することができる。

本開示の説明全体を通して、「ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｙｌ（チオフェン−２−イル）およびｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−３−ｙｌ（チオフェン−３−イル）」と綴る用語は、それぞれ、以下の式を有するヘテロアリール単位を説明するために使用されている：

ただし、本開示の化合物を命名するにあたって、これらの部分に対する化学命名法では、一般的には、それぞれ「ｔｈｉｏｐｈｅｎ−２−ｙｌ（チオフェン−２−イル）およびｔｈｉｏｐｈｅｎ−３−ｙｌ（チオフェン−３−イル）」と綴られる。本明細書においては「ｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−２−ｙｌ（チオフェン−２−イル）およびｔｈｉｏｐｈｅｎｅ−３−ｙｌ（チオフェン−３−イル）という用語は、これらの環を、本開示の化合物を構成する単位または部分として記載する場合に、本明細書においてどの環を意味するのかを当業者に対して明確にするためだけに使用されている。

「置換」という用語は本明細書全体を通して使用されている。「置換」という用語は、本明細書においては、「ヒドロカルビル部分であって、非環状または環状を問わず、下記に定義されている１つの置換基またはいくつかの置換基によって置換された１つ以上の水素原子を有する部分」と定義される。この単位は、水素原子を置換する場合には、ヒドロカルビル部分の１つの水素原子、２つの水素原子、または３つの水素原子を同時に置換することができる。さらに、これらの置換基は、隣接ずる２つの炭素上の２つの水素原子を置換して、該置換基、新たな部分、もしくは単位を形成することができる。例えば、単一の水素原子の置換を必要とする置換単位にはハロゲン、ヒドロキシルなどがある。２つの水素原子が置換されるものにはカルボニル、オキシイミノなどがある。隣接する炭素原子からの２つの水素原子の置換にはエポキシなどがある。３つの水素原子が置換されるものにはシアノなどがある。置換という用語は、本明細書全体を通して、ヒドロカルビル部分、とりわけ、芳香環、アルキル鎖が；置換基によって置換された、１つ以上の水素原子を有しうることを示すために使用されている。ある部分が「置換」されていると説明されている場合には、いくつの水素原子が置換されていてもよい。例えば、４−ヒドロキシフェニルは「置換芳香族炭素環」であり、（Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−アミノ）オクタニルは「置換Ｃ_８アルキル単位」であり、３−グアニジノプロピルは「置換Ｃ_３アルキル単位」であり、２−カルボキシピリジニルは「置換へテロアリール単位」である。

以下は、ヒドロカルビルまたは他の単位上で水素原子を置換することができる単位の非限定例である：
ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_１２の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル、アルケニル、およびアルキニル；例えば、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、エテニル（Ｃ_２）、エチニル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、ｉｓｏ−プロピル（Ｃ_３）、シクロプロピル（Ｃ_３）、３−プロペニル（Ｃ_３）、１−プロペニル（２−メチルエテニルも）（Ｃ_３）、イソプロペニル（２−メチルエテン−２−イルも）（Ｃ_３）、プロプ−２−イニル（プロパルギルも）（Ｃ_３）、プロピン−１−イル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）、シクロブチル（Ｃ_４）、ブテン−４−イル（Ｃ_４）、シクロペンチル（Ｃ_５）、シクロヘキシル（Ｃ_６）；
ｉｉ）置換または非置換のＣ_６アリールまたはＣ_１０アリール；例えば、フェニル、ナフチル（本明細書においてはナフチレン１−１イル（Ｃ_１０）またはナフチレン−２−イル（Ｃ_１０）とも呼ばれている）；
ｉｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_９ヘテロ環；本明細書に記載されている；
ｉｖ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_９ヘテロアリール環；後述されている；
ｖ）−（ＣＲ^１３ａＲ^１３ｂ）_ｚＯＲ^１２；例えば、−ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＣＨ_２ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｖｉ）−（ＣＲ^Ｉ３ａＲ^１３ｂ）_ｚＣ（Ｏ）Ｒ^１２；例えば、−ＣＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯＣＨ_３、−ＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、および−ＣＨ_２ＣＯＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｖｉｉ）−（ＣＲ^１３ａＲ^１３ｂ）_ｚＣ（Ｏ）ＯＲ^１２；例えば、−ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、−ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、およびＣＨ_２ＣＯ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_３；
ｖｉｉｉ）−（ＣＲ^１３ａＲ^１３ｂ）_ｚＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２；例えば、−ＣＯＮＨ_２、−ＣＨ_２ＣＯＮＨ_２、−ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＯＮＨＣＨ_３、−ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、および−ＣＨ_２ＣＯＮ（ＣＨ_３）_２；
ｉｘ）−（ＣＲ^１３ａＲ^１３ｂ）_ｚＮ（Ｒ^１２）_２；例えば、−ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＮＨＣＨ_３、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、および−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）；
ｘ）ハロゲン；−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｘｉ）−（ＣＲ^Ｉ３ａＲ^１３ｂ）_ｚＣＮ；
ｘｉｉ）−（ＣＲ^１３ａＲ^１３ｂ）_ｚＮＯ_２；
ｘｉｉｉ）−ＣＨ_ｊＸ_ｋ；ただし、Ｘはハロゲン、ｊは０から２、ｊ＋ｋ＝３；例えば−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＣｌ_３、また−ＣＢｒ_３；
ｘｉｖ）−（ＣＲ^１３ａＲ^１３ｂ）_ｚＳＲ^１２；−ＳＨ、−ＣＨ_２ＳＨ、−ＳＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＣＨ_３、−ＳＣ_６Ｈ_５、およびＣＨ_２ＳＣ_６Ｈ_５；
ｘｖ）−（ＣＲ^１３ａＲ^１３ｂ）_ｚＳＯ_２Ｒ^１２；−ＳＯ_２Ｈ、−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｈ、−ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_２ＣＨ_３、−ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５、および−ＣＨ_２ＳＯ_２Ｃ_６Ｈ_５；ならびに
ｘｉｉｉ）−（ＣＲ^１３ａＲ^１３ｂ）_ｚＳＯ_３Ｒ^１２；例えば、−ＳＯ_３Ｈ、−ＣＨ_２ＳＯ_３Ｈ、−ＳＯ_３ＣＨ_３、−ＣＨ_２ＳＯ_３ＣＨ_３、−ＳＯ_３Ｃ_６Ｈ_５、および−ＣＨ_２ＳＯ_３Ｃ_６Ｈ_５；
ただし、式中、各Ｃ^１２は、独立して水素、置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_４の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル、フェニル、ベンジルであるか；または２つのＣ^１２単位が一緒になって３〜７個の原子を含む環を形成することができる；Ｒ^１３ａおよびＲ^１３ｂは、それぞれ独立して水素またはＣ_１〜Ｃ_４の直鎖状または分岐鎖状のアルキルである；指数ｐは０〜４である。

本開示の目的では、「化合物」、「類縁体」、および「組成物」という用語は同等に、全ての鏡像異性型、ジアステレオマー型、塩など、本明細書に記載されている開示化学物質を意味し、「化合物」、「類縁体」、および「組成物」という用語は本明細書全体を通して互換的に使用されている。

本開示は、いくつかの未達成の医学的ニーズ、とりわけ以下のことに取り組んでいる；１）ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供し；それによって、血管新生が亢進する障害、病気、疾患、または症状における血管新生を制御する方法を提供すること；
２）ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供し；それによって、障害、病気、疾患、または症状における血管新生を制御する方法を提供すること；および
３）ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供し；それによって、血管新生が減退する障害、病気、疾患、または症状における血管新生を制御する方法を提供すること。

これらの未達成の医学的ニーズおよび他の未達成の医学的ニーズが、血管新生を制御することができ、それによってヒトにおける血管新生の亢進または減退を治療する方法として、またはヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）の不十分な調節によって引き起こされる病気を治療する際に役立つ、本開示のヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤によって解決される。

本明細書に開示された化合物は、全ての薬学的に許容される塩の形態、例えば、塩基性基の塩、とりわけ、アミン、ならびに酸性基の塩、とりわけ、スルファミン酸およびカルボン酸を含む。以下は、塩基性基と塩を形成することができるアニオンの非限定例である：塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、炭酸、重炭酸、リン酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ピルビン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、マレイン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、クエン酸など。以下は、酸性基の塩を形成することができるカチオンの非限定例である：ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマスなど。

本開示の化合物は式（Ｉ）を有する：

式中、アミノ単位を有する炭素原子は、化学式に示されているように（Ｓ）型立体化学を有する。

Ｒは、以下の式を有する置換または非置換のチアゾリル単位である：

Ｒ^４、Ｒ^５、およびＲ^６は多様な無機（水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲンなど）または有機の置換基単位、例えば、アルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールなどから独立して選択することができる置換基であるが、ただし、このような置換基単位は、任意で、１〜１２個の炭素原子、または１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有することができる。

式（Ｉ）の化合物の一例である、Ｒ単位は、次の式を有するチアゾール−２−イル単位に関する：

式中、Ｒ^４およびＲ^５はそれぞれ独立して以下から選択される：
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール；または、
Ｒ^４およびＲ^５は、一緒になって５〜７個の炭素原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができる。

式（Ｉ）の化合物の一例は、次の式を有するＲ単位を含む：

式中、Ｒ^５は水素であり、かつＲ^４は、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）、ｎ−ペンチル（Ｃ_５）、１−メチルブチル（Ｃ_５）、２−メチルブチル（Ｃ_５）、３−メチルブチル（Ｃ_５）、シクロプロピル（Ｃ_５）、ｎ−ヘキシル（Ｃ_６）、４−メチルペンチル（Ｃ_６）、およびシクロヘキシル（Ｃ_６）から選択される単位である。

式（Ｉ）の化合物の別例であるＲ単位は、Ｒ^４がメチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、イソプロピル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ_４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）から選択される単位であり；かつＲ^５がメチル（Ｃ_１）またはエチル（Ｃ_２）から選択され単位である単位を含む。Ｒのこの態様の非限定例は、４，５−ジメチルチアゾール−２−イル、４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル、４−メチル−５−エチルチアゾール−２−イル、および４，５−ジエチルチアゾール−２−イルなどである。

式（Ｉ）の化合物の更なる例であるＲ単位は、Ｒ^５が水素であり、Ｒ^４が置換アルキル単位であり、該置換が、
ｉ）ハロゲン：−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、および−Ｉ；
ｉｉ）−Ｎ（Ｒ^１１）_２；および
ｉｉｉ）−ＯＲ^１１から選択され、
式中、各Ｒ^１１が独立して水素またはＣ_１〜Ｃ_４の直鎖状または分岐鎖状のアルキルである単位を含む。

Ｒ単位上の水素を置換することができる単位の非限定例には、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＣＨ_３、−ＣＨ_２ＮＨ_２、−ＣＨ_２ＮＨＣＨ_３、−ＣＨ_２Ｎ（ＣＨ_３）_２、および−ＣＨ_２ＮＨ（ＣＨ_２ＣＨ_３）などがある。

Ｒ単位を含む単位の他の非限定例には、２，２−ジフルオロシクロプロピル、２−メトキシシクロヘキシル、および４−クロロシクロヘキシルなどがある。

式（Ｉ）の化合物のさらに別の例であるＲ単位は、Ｒ^５が水素であり、かつＲ^４がフェニルまたは置換フェニルである単位を含み、ここで、Ｒ^４単位の非限定例は、フェニル、３，４−ジメチルフェニル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル、４−シクロプロピルフェニル、４−ジエチルアミノフェニル、４−（トリフルオロメチル）フェニル、４−メトキシフェニル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニル、４−（トリフルオロ−メトキシ）フェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、および３，４−ジクロロフェニルを含み、Ｒの定義に組み込まれる場合には、以下のＲ単位、４−フェニルチアゾール−２−イル、３，４−ジメチルフェニルチアゾール−２−イル、４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルチアゾール−２−イル、４−クロロプロピルフェニルチアゾール−２−イル、４−ジエチルアミノフェニルチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメチル）フェニルチアゾール−２−イル、４−メトキシフェニルチアゾール−２−イル、４−（ジフルオロメトキシ）フェニルチアゾール−２−イル、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルチアゾール−２−イル、３−クロロフェニ（ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙ）、４−クロロフェニルチアゾール−２−イル、および３，４−ジクロロフェニルチアゾール−２−イルが提供される。

式（Ｉ）化合物のさらに他の例は、Ｒ^４が、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、およびｉｓｏ−プロピルから選択され、かつＲ^５がフェニルまたは置換フェニルであるＲ単位を含む。Ｒ単位の第１のカテゴリーの第５の態様に記載されたＲ単位の非限定例には、４−メチル−５−フェニルチアゾール−２−イルおよび４−エチル−５−フェニルチアゾール−２−イルなどがある。

式（Ｉ）化合物の別の更なる例は、Ｒ^５が水素であり、かつＲ^４が、１，２，３，４−テトラゾール−１−イル、１，２，３，４−テトラゾール−５−イル、［１，２，３］トリアゾール−４−イル、［１，２，３］トリアゾール−５−イル、［１，２，４］トリアゾール−４−イル、［１，２，４］トリアゾール−５−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピロール−２−イル、ピロール−３−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イソオキサゾール−５−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、イソチアゾール−３−イル、イソチアゾール−４−イル、イソチアゾール−５−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、［１，２，４］チアジアゾール−３−イル、［１，２，４］チアジアゾール−５−イル、および［１，３，４］チアジアゾール−２−イルから選択される置換または非置換のヘテロアリール単位であるＲ単位を含む。

式（Ｉ）の化合物の更なる非限定例は、Ｒ^４が置換または非置換のチオフェン−２−イル、例えば、チオフェン−２−イル、５−クロロチオフェン−２−イル、および５−メチルチオフェン−２−イルであるＲ単位を含む。

式（Ｉ）の化合物のさらに別の例は、Ｒ^４が置換または非置換のチオフェン−３−イル、例えば、チオフェン−３−イル、５−クロロチオフェン−３−イル、および５−メチルチオフェン−３−イルであるＲ単位を含む。

式（Ｉ）の化合物の別の例は、Ｒ^４およびＲ^５が一緒になって、５〜７個の原子をもつ飽和または不飽和の環を形成するＲ単位を含む。Ｒ単位の第１のカテゴリーの第６の態様の非限定例には、５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イルおよび４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルなどがある。

式（Ｉ）の化合物の更なる例は、次の式を有するチアゾール−４−イル単位であるＲ単位を含む：

式中、Ｒ^６は、
ｉ）水素；
ｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル；
ｉｉｉ）５〜１０個の環原子を有する、置換または非置換のフェニル環；または
ｉｖ）５〜１０個の環原子を有する、置換または非置換のヘテロアリール
から選択される単位である。

式（Ｉ）の化合物の例は、Ｒ^６が水素であるＲ単位を含む。

式（Ｉ）の化合物の更なる例は、Ｒ^６がメチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、イソ−プロピル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ_４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）から選択された単位であるＲ単位を含む。この態様のＲの非限定例には、２−メチルチアゾール−４−イル、２−エチルチアゾール−４−イル、２−（ｎ−プロピル）チアゾール−４−イル、および２−（ｉｓｏ−プロピル）チアゾール−４−イルなどがある。

式（Ｉ）の化合物のさらに別の例は、Ｒ^６が置換または非置換のフェニルであるＲ単位であって、その非限定例がフェニル、２−フルオロフェニル、２−クロロフェニル、２−メチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−フルオロフェニル、３−クロロフェニル、３−メチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−フルオロフェニル、４−クロロフェニル、４−メチルフェニル、および４−メトキシフェニルなどであるＲ単位を含む。

式（Ｉ）の化合物のさらに別の例は、Ｒ^６が置換または非置換のヘテロアリールであるＲ単位であって、その非限定例がチオフェン−２−イル、チオフェン−３−イル、チアゾール−２−イル、チアゾール−４−イル、チアゾール−５−イル、２，５−ジメチルチアゾール−４−イル、２，４−ジメチルチアゾール−５−イル、４−エチルチアゾ−ル−２−イル、オキサゾール−２−イル、オキサゾール−４−イル、オキサゾール−５−イル、および３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イルなどであるＲ単位を含む。

式（Ｉ）の化合物の更なる例は、Ｒ^６が次の式を有する単位であるＲ単位を含む：

式中、Ｒ^７は、Ｃ_１〜Ｃ_４の置換型もしくは非置換型のアルキル、または置換型もしくは非置換型のフェニルであり、Ｒ^６の非限定例は、４−クロロベンゼンスルホニルメチルおよびｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチルなどである。

式（Ｉ）の化合物の更なる例は、Ｒ^６が、置換または非置換のピリジニル、ピラジニル、およびピリミジニルから選択される単位であり、その非限定例がピラジン−２−イルおよび（２−メチル）ピリジン−５−イルである単位であるＲ単位を含む。

Ｒ^１単位
Ｒ^１単位の一例は、Ｒ^１が水素である化合物を含む。Ｒ^１が水素と同等のものである本開示の化合物は次の式：

を有する。したがって、本カテゴリーの化合物は、第２のキラル中心を含まない。

式（Ｉ）の化合物の別の例は、第２のキラル中心を有するＲ^１単位であって、例えば、次の式：

および表示された立体化学を有するＲ^１単位を含む。開示された化合物は、単一のジアステレオマーまたはその混合物であってもよく、また、配合者によって以下のいずれかの方法で得ることができる：
ｉ）（Ｓ），（Ｓ）ジアステレオマーおよび（Ｓ），（Ｒ）ジアステレオマーの混合物として得ることができ、かつ血管新生を制御するための混合物として使用することができ；ｉｉ）血管新生を制御するために使用される前に単一のジアステレオマーに分離される、（Ｓ），（Ｓ）ジアステレオマーおよび（Ｓ），（Ｒ）ジアステレオマーの混合物として得ることができ；または
ｉｉｉ）個別の（Ｓ），（Ｓ）ジアステレオマーまたは（Ｓ），（Ｒ）ジアステレオマーとして直接調製される、下記でさらに説明される方法で得ることができる。

式（Ｉ）に記載された化合物の例は、ベンジルであるＲ^１単位であって、その非限定例が４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸、４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸、４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸、および４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−フェニルプロパン−アミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸、および下記に記載するその他の化合物などであるＲ^１単位を含む。

式（Ｉ）に記載された化合物の別の例は、置換ベンジルであるＲ^１単位であって、その非限定例が４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸；４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−クロロフェニル）プロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸、および４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−（４−メチルフェニル）プロパンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸などであるＲ^１単位を含む。

式（Ｉ）に記載された化合物の更なる例は、フェニルであるＲ^１単位であって、その非限定例が４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸、４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−フェニルエタンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸、および４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−２−フェニルエタンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸などであるＲ^１単位を含む。

式（Ｉ）に記載された化合物のさらに別の例は、Ｃ_１〜Ｃ_４の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであるＲ^１単位であって、その非限定例が４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−３−メチルブタンアミド］−エチル｝フェニルスルファミン酸、４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルペンタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸、および４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニル）−４−メチルペンタン−アミド］エチル｝フェニルスルファミン酸、ならびに下記に記載された他の化合物などであるＲ^１単位を含む。

Ｒ^２は、
ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
から選択される単位である。

Ｒ^２の一例は、以下の式を有するＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ単位を含む：

式中、Ｒ^８は、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、イソ−プロピル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）、ｎ−ペンチル（Ｃ_５）、またはｎ−ヘキシル（Ｃ_６）から選択されるＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル単位である。

式（ｉ）に記載された化合物の別の例は、メチル（Ｃ_１）、エチル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、イソ−プロピル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ_４）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）、ｎ−ペンチル（Ｃ_５）、またはｎ−ヘキシル（Ｃ_６）から選択されるＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキルであるＲ^２単位を含む。

Ｒ^３は、水素またはＣ_１〜Ｃ_４の直鎖状または分岐鎖状のアルキルである。

Ｒ^３の一例は、Ｒ^３が水素である化合物を含む。

Ｒ^３の別の例は、Ｒ^３がメチルである化合物を含む。

Ｒ^３の更なる例は、Ｒ^３がエチル（Ｃ_２）、ｎ−プロピル（Ｃ_３）、イソ−プロピル（Ｃ_３）、ｎ−ブチル（Ｃ_４）、ｓｅｃ−ブチル（Ｃ_４）、ｉｓｏ−ブチル（Ｃ_４）、およびｔｅｒｔ−ブチル（Ｃ_４）から選択される化合物を含む。

式（Ｉ）の化合物は、本明細書に明確に例示されていない、式（Ｉ）の範囲に含まれる下部分類の化合物を調製するための合成法の別法を説明するという厳密に非限定的な目的で、いくつかのカテゴリーにまとめることができる。このようなカテゴリーへの精神的なまとめ方は、本明細書に記載された物質の化合物または組成物のいずれについても生物学的効果の上昇や低下に関して何ら意味するものはない。

本開示のカテゴリーＩの第１の態様は、次の式を有する化合物に関する：

式中、Ｒは置換または非置換のチアゾール−２−イル単位であり、ＲおよびＲ^１の非限定例、ならびにＲ^１における立体化学は、表Ｉにさらに記載されている。

本開示のカテゴリーＩの第１の態様の範囲内に含まれる化合物は、スキームＩに概要が示され、本明細書で後述される実施例１に記載された手順によって調製することができる。

スキームＩ

試薬および条件：（ａ）（ｉ）（ｉｓｏ−ブチル）ＯＣＯＣｌ、ＮＭＭ、ＤＭＦ；０℃、２０分間。
（ｉｉ）ＮＨ_３；０℃で３０分間。

試薬および条件：（ｂ）ラヴェッソン試薬、ＴＨＦ；室温、３時間。

試薬および条件：（ｃ）ＣＨ_３ＣＮ；還流、３時間。

試薬および条件：（ｄ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。

試薬および条件：（ｅ）（ｉ）Ｈ_２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ_３−ピリジン、ＮＨ_４ＯＨ；室温、２時間。

（実施例１）
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（５）
［１−（Ｓ）−カルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）の調製：２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸およびＮ−メチルモルホリンのＤＭＦ（１０ｍＬ）中における０℃溶液（１．１ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）にｉｓｏ−ブチルクロロギ酸エステル（１．２５ｍＬ、９．６５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加える。混合物を０℃で２０分間撹拌し、その後、ＮＨ_３を０℃にて３０分間、反応混合物に通す。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、５％クエン酸、５％ＮａＨＣＯ_３、水、および塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４で）、ろ過し、真空下で濃縮して、ＥｔＯＡｃ／石油エーテルの混合物で研和された残留物とすると、２．２ｇ（７４％）の所望の生成物が白色の固体として提供される。

［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）の調製：［１−（Ｓ）−カルバモイル−２−（４−ニトロフェニル）エチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液（０．４００ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）にラヴェッソン試薬（０．２６２ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を３時間撹拌し、シリカで精製された残留物に濃縮すると、０．３５０ｇ（８３％）の所望の生成物が得られる。

１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン（３）の調製：ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中の［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）（０．２４５ｇ、０．７５３ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−ブタノン（０．１２５ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）の混合物を３時間還流する。反応混合物を室温まで冷却して、ジエチルエーテルを溶液に加え、生じた沈殿物をろ過によって取り出す。固体を真空下で乾燥させると、０．２４２ｇ（収率９０％）の所望の生成物が得られる。ＥＳＩ＋ＭＳ２７８（Ｍ＋１）。

｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）の調製：０℃の、１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸（０．３９３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（０．２２０ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１２７ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．１５９ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）を加え、その後、ジイソプロピルアミン（０．２０４ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を加える。混合物を０℃で３０分間、その後室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈してから、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を真空下で除去すると、それ以上の精製を行うことなく使用できる０．３４５ｇの所望の生成物が提供される。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ＋５２５（Ｍ＋１）。

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（５）の調製：｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］−２−フェニルエチル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４）（０．３４５ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素環境下で２時間撹拌する。反応混合物を、セライト（ＣＥＬＩＴＥ（商標））床でろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解して、ＳＯ_３−ピリジン（０．３１４ｇ）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ_４ＯＨの７％溶液（５０ｍＬ）を加える。そして、混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィにより精製すると、０．２２２ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として提供される。

本開示の最終化合物は、遊離酸として単離することもできる。この手順の非限定例が、下記の実施例４に記載されている。

以下は、本開示のカテゴリーＩの第１の態様に包含される化合物の非限定例である。

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：

｛１−［１−（５−エチルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルカルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニルエチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：

｛１−［１−（５−フェニルチアゾール−２−イル）−（Ｓ）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチルカルバモイル］−（Ｓ）−２−フェニルエチル｝メチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：

本開示のカテゴリーＩの第２の態様は、以下の式を有する化合物に関する：

式中、Ｒは、置換または非置換のチアゾール−４−イル単位であり、ＲおよびＲ^１の非限定例ならびにＲ^１における立体化学が、表ＩＩにさらに詳しく記載されている。

本開示のカテゴリーＩの第２の態様の範囲内に含まれる化合物は、スキームＩＩに概要が示され、本明細書で後述される実施例２に記載された手順によって調製することができる。

スキームＩＩ

試薬および条件：（ａ）（ｉ）（ｉｓｏ−ブチル）ＯＣＯＣｌ、Ｅｔ_３Ｎ、ＴＨＦ；０℃、２０分間。
（ｉｉ）ＣＨ_２Ｎ_３；室温で３０時間。

試薬および条件：（ｂ）４８％ＨＢｒ、ＴＨＦ；０℃、１．５時間。

試薬および条件：（ｃ）（ｉ）チオベンズアミド、ＣＨ_３ＣＮ；還流、２時間。
（ｉｉ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。

試薬および条件：（ｄ）（ｉ）Ｈ_２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ_３−ピリジン、ＮＨ_４ＯＨ；室温、１２時間。

（実施例２）
４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸（９）
（Ｓ）−［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）の調製：２−（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−（４−ニトロフェニル）−プロピオン酸（１．２０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．６１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加え、その後ｉｓｏ−ブチルクロロギ酸エステル（０．５７ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を０℃で２０分間撹拌してからろ過する。ろ液を、ジアゾメタン（約１６ｍｍｏｌ）のエーテル溶液で０℃にて処理する。反応混合物を室温で３時間撹拌してから、真空下で濃縮する。得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水および塩水で連続して洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮する。残留物をシリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１）で精製すると、１．１ｇ（収率８２％）の所望の生成物が淡黄色の固体として得られる。

（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバミン酸塩（７）の調製：（Ｓ）−［３−ジアゾ−１−（４−ニトロベンジル）−２−オキソ−プロピル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６）（０．３５０ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、４８％ａｑ．ＨＢｒ（０．１４ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加える。反応混合物を０℃で１．５時間撹拌してから、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で反応をクエンチする。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出し、複合有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、濃縮して、それ以上の精製を行うことなく次の工程で使用される０．４００ｇの生成物が得られる。

ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸塩（８）の調製：チオベンズアミド（０．１１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）と、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバミン酸塩（７）（０．３００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）とのＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）中の混合物を２時間還流する。反応混合物を室温に冷却してからジエチルエーテルを加えて、ろ過によって臭化水素酸塩として単離される中間生成物２−（ニトロフェニル）−（Ｓ）−１−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチルアミンを沈殿させる。臭化水素酸塩を、ジイソプロイルエチルアミン（ｄｉｉｓｏｐｒｏｙｌｅｔｈｙｌａｍｉｎｅ）（０．４２ｍＬ、２．３１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１１８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロピオン酸（０．２１２ｇ、０．８０ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解させる。混合物を０℃で３０分間、その後室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈してから、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させる。溶媒を真空下で除去すると、それ以上の精製を行うことなく使用できる０．３９５ｇ（収率９０％）の所望の生成物が提供される。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ＋５７３（Ｍ＋１）。

４−｛（Ｓ）−２−（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）｝フェニルスルファミン酸（９）の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸塩（８）（０．３６０ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１２時間撹拌する。反応混合物を、セライト（商標）床でろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解して、ＳＯ_３−ピリジン（０．２９６ｇ）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ_４ＯＨの７％溶液（１０ｍＬ）を加える。そして、混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィにより精製すると、０．０５０ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として提供される。

本開示のカテゴリーＩＩの第１の態様は、以下の式を有する化合物に関する：

式中、Ｒは、置換または非置換のチアゾール−２−イル単位であり、ＲおよびＲ^１の非限定例ならびにＲ^１における立体化学が、表ＩＩＩにさらに詳しく記載されている。

本開示のカテゴリーＩＩの第１の態様の範囲内に含まれる化合物は、スキームＩＩＩに概要が示され、本明細書で後述される実施例３に記載された手順によって調製することができる。

スキームＩＩＩ

試薬および条件：（ａ）（ｉ）４Ｍ ＨＣｌ、ジオキサン、；室温、１時間；
（ｉｉ）クロロギ酸メチル、ピリジン、ＣＨＣｌ_３；０℃から室温、４８時間。

試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ_２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ_３−ピリジン、ＮＨ_４ＯＨ；室温、４時間。

（実施例３）
４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸（１１）
メチル−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル−アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸塩（１０）の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロ−フェニル）−１−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸塩（８）（０．４６０ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍＬ）中４Ｍの塩化水素溶液に溶解させる。反応混合物を１時間撹拌してから、減圧下で溶媒を除去する。得られた粗製アミンをＣＨＣｌ_３（８ｍＬ）に溶解し、ピリジン（１ｍＬ）を加える。温度を０℃に冷却し、クロロギ酸メチル（０．０８３ｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）を一滴ずつ加える。反応混合物を室温になるまで温めてから、２日間撹拌する。水を加え、溶液を１５分間撹拌してから、ＣＨＣｌ_３で何度か抽出する。複合有機層を１ＮのＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ_３、および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて、ろ過する。真空下で溶媒を除去すると、０．２９７ｇの所望の生成物がもたらされる。

４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸（１１）の調製：メチル−（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（４−エチル−チアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル−アミノ］−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸塩（１０）（０．２９７ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させる。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素環境下で４時間撹拌する。反応混合物を、セライト（商標）床でろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解して、ＳＯ_３−ピリジン（０．１９６ｇ）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ_４ＯＨの７％溶液（２５ｍＬ）を加える。そして、混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィのシリカにより精製すると、０．１７２ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。

以下は、本開示のカテゴリーＩＩの第１の態様の非限定例である。

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（チアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−メチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−プロピルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−（４−シクロプロピルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−（４−シクロヘキシルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−（４−エチル−５−メチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニル−プロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド）−２−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［４−（２，２−ジフルオロシクロプロピル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（メトキシ−メチル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−（４−（エトキシカルボニル）チアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−（４−エチル−５−フェニルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［４−（３，４−ジメチルフェニル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［４−（４−クロロフェニル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［４−チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシ−カルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［４−（５−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

カテゴリーＩＩの第１の態様のさらに繰り返しは、Ｒ^２が−ＯＣＨ_２ＣＨ_３（エトキシ）を含む化合物に関係し、以下は、その非限定例である。

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（エトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：

本開示のカテゴリーＩＩの第２の態様は、以下の式を有する化合物に関する：

式中、Ｒは、置換または非置換のチアゾール−４イル単位であり、ＲおよびＲ^１の非限定例ならびにＲ^１における立体化学が、表ＩＶにさらに詳しく記載されている。

本開示のカテゴリーＩＩの第２の態様の範囲内に含まれる化合物は、スキームＩＶに概要が示され、本明細書で後述される実施例４に記載された手順によって調製することができる。

スキームＩＶ

試薬および条件：（ａ）（ｉ）プロパンチオアミド、ＣＨ_３ＣＮ；還流、２時間。
（ｉｉ）Ｂｏｃ−Ｐｈｅ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。

試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ_２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ_３−ピリジン、ＮＨ_４ＯＨ；室温、１８時間。

（実施例４）
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェ二ルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（１３）
（Ｓ）−１−［（Ｓ）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−（４−ニトロフェニル）−エチル］アミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸塩（１２）の調製：ＣＨ_３ＣＮ（４ｍＬ）中のプロパンチオアミド（６９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）と（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−ブロモ−１−（４−ニトロフェニル）−３−オキソブタン−２−イルカルバミン酸塩（７）（０．３００ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）との混合物を２時間還流する。反応混合物を室温まで冷却し、ジメチルエーテルを加えて、ろ過によって臭化水素酸塩として単離される中間生成物の２−（ニトロフェニル）−（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチルアミンを沈殿させる。臭化水素酸塩を、ジイソプロピルエチルアミン（０．３８ｍＬ、２．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１０７ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−（２−メトキシカルボニル−アミノ）−３−フェニルプロピオン酸（１７５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）とともにＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を真空下で除去すると、それ以上の精製を行うことなく使用できる０．３００ｇ（収率８１％）の所望の生成物が提供される。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ＋ＭＳ４８３（Ｍ＋１）。

４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェ二ルプロパンアミド）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸アンモニウム塩（１３）の調製：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸塩（１２）（０．３００ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解させる。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で１８時間撹拌する。反応混合物を、セライト（商標）床でろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解して、ＳＯ_３−ピリジン（２２３ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ_４ＯＨの７％溶液（１２ｍＬ）を加える。そして、混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィにより精製すると、２５ｍｇの所望の生成物がアンモニウム塩として提供される。

本開示の方法の再度の繰り返しは、以下に説明する手順を採用することにより、化合物１３、および本開示物を含む別の類縁体を遊離酸として単離することができる。

試薬および条件：（ａ）Ｈ_２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；室温、４０時間

試薬および条件：（ｂ）ＳＯ_３−ピリジン、ＣＨ_３ＣＮ；加熱、４５分間。

（実施例４ａ）
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェ二ルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸［遊離酸型］（１３）
｛１−［２−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル−カルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸メチルエステル（１２ａ）の調製：パー（Ｐａｒｒ）水素添加用容器に、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−（Ｓ）−２−（４−ニトロフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチルアミノ−１−オキソ−３−フェニルプロパン−２−イルカルバミン酸塩（１２）（１８．０５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）およびＰｄ／Ｃ（パラジウム炭素１０％、５０％湿潤、デグッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）タイプのＥ１０１ ＮＥ／Ｗ、２．６８ｇ、１５ｗｔ％）を固体のまま充填した。ＭｅＯＨ（２７０ｍＬ、１５ｍＬ／ｇ）を加えて懸濁液にする。容器をパー水素添加装置に置き、Ｎ_２（３×２０ｐｓｉ）による充填／真空排気処理を行って不活性化し、その後Ｈ_２（３×４０ｐｓｉ）によって同じ処理を行う。容器にＨ_２を充填し、４０ｐｓｉのＨ_２下で約４０時間振とうする。この容器を排気して、Ｎ_２（５×２０ｐｓｉ）で雰囲気をパージする。等量液をろ過し、ＨＰＬＣによって解析して完全に転換したことを確認する。懸濁液をセライトパッドでろ過して触媒を除去し、均一な黄色のろ液を回転蒸発によって濃縮すると、１６．０６ｇ（収率９５％）の所望の生成物が固体として得られ、それ以上の精製を行うことなく使用される。

４−（（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェ二ルプロパンアミド］−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（１３）の調製：１００ｍＬのＲＢＦに、上記の工程で調製した｛１−［２−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル−カルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸メチルエステル（１２ａ）（１０．３６ｇ、２２．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を充填する。アセトニトリル（５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を加え、黄色の懸濁液を室温で撹拌する。別の５００ｍＬの三つ首ＲＢＦに、ＳＯ_３・ｐｙｒ（５．１３ｇ、３２．２ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）およびアセトニトリル（５０ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を充填して、白色の懸濁液を室温にて撹拌する。どちらの懸濁液も、｛１−［２−（Ｓ）−（４−（Ｓ）−アミノフェニル）−１−（２−エチルチアゾール−４−イル）エチル−カルバモイル］−２−フェニルエチル｝−カルバミン酸メチルエステルを含む反応溶液が赤橙色になるまでゆっくりと加熱する（本例では、通常約４４℃）。基質含有溶液の一部を、３５℃で撹拌中のＳＯ_３・ｐｙｒの懸濁液中に注ぎ込む。得られた不透明な混合物（３９℃）は、ゆっくりと室温に冷却する間激しく撹拌する。４５分間撹拌した後、ＨＰＬＣによって反応が完了したことを判定する。橙色の懸濁液にＨ_２Ｏ（２００ｍＬ、２０ｍＬ／ｇ）を加えて、ｐＨが約２．４の橙黄色の均一溶液を得る。濃縮されたＨ_３ＰＯ_４をゆっくりと１２分間かけて加え、ｐＨを約１．４に下げる。このｐＨ調整の過程で、オフホワイトの沈殿が形成されるので、溶液を室温にて１時間撹拌する。懸濁液をろ過し、ろ過ケーキをろ液で洗浄する。ろ過ケーキをろ紙上で一晩風乾すると、１０．８９ｇ（収率８９％）の所望の生成物が黄褐色の固体として得られる。

以下は、本開示のカテゴリーＩＩの第２の態様の更なる非限定例である。

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−（２−エチルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−（２−イソプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルチアゾール−４−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−｛２−［（４−クロロフェニルスルホニル）メチル］チアゾール−４−イル｝−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニルメチル）チアゾール−４−イル｝−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［２−（３−クロロチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（３−メチルチオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛［（Ｓ）−２−［２−（フラン−２−イル）チアゾール−４−イル］−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（２−メチルチアゾール−４−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（２−ピラジン−２−イル）チアゾール−４−イル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−［２−（６−メチルピリジン−３−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：

本開示のカテゴリーＩＩＩは、以下の式を有する化合物に関する：

式中、Ｒは、置換または非置換のチアゾール−２−イル単位であり、ＲおよびＲ^１の非限定例ならびにＲ^１における立体化学が、表Ｖにさらに詳しく記載されている。

本開示のカテゴリーＩＩＩの範囲内に含まれる化合物は、スキームＶに概要が示され、本明細書で後述される実施例５に記載された手順によって調製することができる。

スキームＶ

試薬および条件：Ａｃ−Ｐｈｅ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。

試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ_２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ_３−ピリジン、ＮＨ_４ＯＨ。

（実施例５）
４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸（１５）
（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−フェニルプロパンアミド（１４）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸（３）（０．３４３ｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）、Ｎ−アセチル−Ｌ−フェニルアラニン（０．２１８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．１６１ｇ）、およびジイソプロピル−エチルアミン（０．２６ｇ）の０℃のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．２０１ｇ）を加える。混合物を０℃で３０分間、その後室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を真空下で除去すると、更なる精製を行うことなく使用できる０．３１３ｇ（収率７０％）の所望の生成物が提供される。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ＋４６７（Ｍ＋１）。

４−（（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸（１５）の調製：（Ｓ）−２−アセトアミド−Ｎ−［（Ｓ）−１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチル］−３−フェニルプロパンアミド（１４）（０．３１３ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素雰囲気下で２時間撹拌する。反応混合物を、セライト（商標）床でろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解して、ＳＯ_３−ピリジン（０．３２０ｇ）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ_４ＯＨの７％溶液（３０ｍＬ）を加える。そして、混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィにより精製すると、０．２１５ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。

以下は、本開示のカテゴリーＩＩＩに包含される化合物の非限定例である。

４−［（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−（（Ｓ）−２−アセトアミド−３−フェニルプロパンアミド）−２−［４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：

本開示のカテゴリーＩＶの第１の態様は、以下の式を有する化合物に関する：

式中、Ｒは、置換または非置換のチオフェン−２−イル単位であり、ＲおよびＲ^１の非限定例ならびにＲ^１における立体化学が、表ＶＩにさらに詳しく記載されている。

本開示のカテゴリーＩＶの範囲内に含まれる化合物は、スキームＶＩに概要が示され、本明細書で後述される実施例６に記載された手順によって調製することができる。

スキームＶＩ

試薬および条件：Ｂｏｃ−Ｖａｌ；ＥＤＣＩ、ＨＯＢｔ、ＤＩＰＥＡ、ＤＭＦ；室温、１８時間。

試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ_２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；（ｉｉ）ＳＯ_３−ピリジン、ＮＨ_４ＯＨ、室温、２時間。

（実施例６）
４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル］フェニルスルファミン酸（１７）
｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）の調製：１−（Ｓ）−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルアミン臭化水素酸（３）（０．２００ｇ、０．５５８ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチル酪酸（０．１３３ｇ）、および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（０．０９４ｇ）の０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（０．１１８ｇ）を加え、その後、ジイソプロピルアミン（０．１５１ｇ）を加える。混合物を０℃で３０分間撹拌し、その後室温で一晩撹拌する。反応混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機相を１ＮのＨＣｌ水溶液、５％ＮａＨＣＯ_３水溶液、水、および塩水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させる。溶媒を真空下で除去すると、更なる精製を行うことなく使用できる０．２１９ｇ（収率８２％）の所望の生成物が提供される。ＬＣ／ＭＳ ＥＳＩ＋４７７（Ｍ＋１）。

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸（１７）の調製：｛１−［１−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−（４−ニトロフェニル）エチルカルバモイル］−２−メチルプロピル｝カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６）（０．２１９ｇ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素環境下で２時間撹拌する。反応混合物を、セライト（商標）床でろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解して、ＳＯ_３−ピリジン（０．１４６ｇ）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ_４ＯＨの７％溶液（３０ｍＬ）を加える。そして、混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィにより精製すると、０．１４８ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。

以下は、本開示のカテゴリーＩＶの第１の態様の更なる非限定例である。

（Ｓ−４−｛２−［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド］−２−［２−（チオフェン−２−イル）チアゾール−４−イル］エチル｝フェニルスルファミン酸：

以下は、本開示のカテゴリーＩＶの第２の態様の更なる非限定例である。
（Ｓ）−４−｛２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［２−（メトキシカルボニルアミノ）アセトアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド］−２−［４−（チオフェン−２−イル）チアゾール−２−イル］フェニルスルファミン酸：

４−｛（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−［（Ｓ）−２−（メトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタンアミド］エチル｝フェニルスルファミン酸：

４−（（Ｓ）−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−｛（Ｓ）−２−［２−（メトキシカルボニルアミノ）アセトアミド］−３−フェニルプロパンアミド｝エチル｝フェニルスルファミン酸：

本開示のカテゴリーＶは、以下の式を有する化合物に関する：

式中、Ｒは、置換または非置換のチオフェン−２−イル単位またはチオフェン−４−イル単位であり、Ｒ^２の非限定例が表ＶＩＩにさらに記載されている。

本開示のカテゴリーＶの範囲内に含まれる化合物は、スキームＶＩに概要が示され、本明細書で後述される実施例７に記載された手順によって調製することができる。

スキームＶＩ

試薬および条件：（ａ）（ｉ）ＣＨ_３ＣＮ；還流、１．５時間。
（ｉｉ）Ｂｏｃ_２Ｏ、ピリジン、ＣＨ_２Ｃｌ_２；室温、２時間。

試薬および条件：（ｂ）（ｉ）Ｈ_２：Ｐｄ／Ｃ、ＭｅＯＨ；還流
（ｉｉ）ＳＯ_３−ピリジン、ＮＨ_４ＯＨ；室温、１２時間。

（実施例７）
［１−（Ｓ）−（フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）
［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）の調製：ＣＨ_３ＣＮ（５ｍＬ）中の［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−チオカルバモイルエチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２）（０．３４３ｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−アセトフェノン（０．２３１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を１．５時間還流する。溶媒を減圧下で除去して、残留物をＣＨ_２Ｃｌ_２に再溶解した後、ピリジン（０．２４ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）およびＢＯＣ_２Ｏ（０．２４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加える。反応物を２時間撹拌し、溶液にジエチルエーテルを加え、生じた沈殿物をろ過によって除去する。有機層を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、ろ過し、シリカ上で精製される残留物に濃縮すると、０．１７６ｇ（３９％）の所望の生成物ＥＳＩ＋ＭＳ ４２６（Ｍ＋１）が得られる。

［１−（Ｓ）−（フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９）の調製：［２−（４−ニトロフェニル）−１−（Ｓ）−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）（０．１７６ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４ｍＬ）に溶解する。触媒量のＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、混合物を水素環境下で１２時間撹拌する。反応混合物を、セライト（商標）床でろ過し、減圧下で溶媒を除去する。粗生成物をピリジン（１２ｍＬ）に溶解して、ＳＯ_３−ピリジン（０．１９５ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）で処理する。反応物を室温にて５分間撹拌し、その後、ＮＨ_４ＯＨの７％溶液（１０ｍＬ）を加える。そして、混合物を濃縮し、得られた残留物を逆相クロマトグラフィにより精製すると、０．０８０ｇの所望の生成物がアンモニウム塩として得られる。

以下は、本開示のカテゴリーＶの態様の更なる非限定例である。

（Ｓ）−４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−Ｎ−（１−（４−ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（４−エトキシカルボニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：

４−（（Ｓ）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：

４−（（Ｓ）−２−（４−（３−メトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：

４−（（Ｓ）−２−（４−（２，４−ジメトキシフェニル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（４−ベンジルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−ピバルアミド−２−（４−（チオフェン−２−イルメチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（４−（３−メトキシベンジル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：

４−（（Ｓ）−２−（４−（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（４−（ビフェニル−４−イル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル−フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−プロピルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−２−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（メトキシメチル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−ピバロイルオキシ）チアゾール−４−イル）エチル）フェニル−スルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：

４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルアミノ）−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミド）−２−（４−フェニル）−２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸：

（Ｓ，Ｓ）−２−（２−｛２−［２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル］チアゾール−４−イル｝アセチルアミド）−３−フェニルプロピオン酸メチルエステル：

（Ｓ）−［１−｛１−オキソ−４−［２−（１−フェニル−１Ｈ−テトラゾール−５−スルホニル）エチル］−１Ｈ−１λ^４−チアゾール−２−イル｝−２−（４−スルフアミノ−フェニル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル：

４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸：

（Ｓ）−４−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）−フェニルスルファミン酸：

ＨＰＴＰ−βの制御は、アンジオポエチン受容体型チロシンキナーゼＴｉｅ−２の活性を調節する手段をもたらし、それによって、血管新生が人体によって不適切に制御される病状を調節する。本開示の化合物は、血管新生の制御をもたらす手段として役立つ。そのため、本開示はいくつかの未達成の医療ニーズ、とりわけ；
１）ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供し；それによって、血管新生が増加する障害において血管新生を制御する手段を提供すること；
２）ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供し；それによって、障害において血管新生を制御する方法を提供すること；および
３）ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤として有効な組成物を提供し；それによって、血管新生が低下する障害において血管新生を制御する手段を提供すること
に取り組んでいる。

本開示の目的では、「制御する」という用語は、辞書で採択されている意味と同様に定義される。したがって、「制御する」という用語の意味には、さまざまな手段によって上方制御または下方制御する、固定する、秩序もしくは均一性をもたらす、管理する、または指示する、などがあるが、これらに限定されない。一態様では、抗体を、「血管新生増加障害」または「血管新生低下障害」を治療する方法において使用することができる。本明細書において、「血管新生増加障害」とは、病気、障害、および／または症状の生物学的兆候において；障害をもたらす生物学的カスケードにおいて；または障害の症状として、不要であるか増加した血管新生を伴う障害である。同様に、「血管新生低下障害」とは、生物学的兆候において、不要であるか低下した血管新生を伴う障害である。血管新生増加／低下障害において、このような血管新生を「伴う」ということには以下のものが含まれるが、それらに限定されない：
１．血管新生量が、遺伝的に、感染によって、自己免疫、外傷、生化学的原因、生活様式、またはその他の何らかの原因によって増加するか、または低下する、障害または生物学的兆候の「原因」としての血管新生。
２．病気または疾患の観察可能な兆候の一部としての血管新生。すなわち、病気もしくは疾患が、血管新生の増加または低下について測定可能である。臨床的見地からは、血管新生は病気を示すが、ただし、血管新生が、病気または障害の「顕著な特徴」である必要はない。
３．血管新生が、病気もしくは障害を引き起こす生化学カスケードまたは細胞カスケードの一部である。この点について、血管新生を制御することによってカスケードを妨げる場合があり、病気を調節する場合がある。本開示によって治療することができる血管新生制御型障害の非限定例は本明細書において後述される。

製剤
本開示は、本開示に記載されたＫｖ１．５カリウムチャネル阻害剤を含む組成物または製剤にも関する。一般的に、本開示の組成物は：
ａ）ヒトプロテインチロシンホスファターゼβ（ＨＰＴＰ−β）阻害剤をして有効な、本開示に記載された１つ以上の有効量のフェニルスルファミン酸およびその塩；ならびに
ｂ）１つ以上の賦形剤
を含む。

本開示の目的では、「賦形剤」および「担体」という用語は、本開示の説明全体を通じて互換的に使用されており、該用語は、本開示では「安全かつ有効な薬学的組成物の処方を実施するのに利用される成分」と定義される。

処方者は、賦形剤が、主として、安全で安定的かつ機能性の薬剤を送達するのに役立つように利用されるが、送達用の媒体全体の一部として役立つだけではなく、活性成分の服用者による有効な吸収をもたらす手段としても役立つことを理解できるはずである。賦形剤は、単純かつ直接的に不活性充填剤としての役割を果たすだけでもよいし、本明細書で使用されるような賦形剤は、成分が安全に胃まで送達されるのを保証するｐＨ安定化システムまたはコーティングの一部であってもよい。また、処方者は、本開示の化合物が、改善された細胞作用（ｃｅｌｌｕｌａｒ ｐｏｔｅｎｃｙ）、薬物動態学的特性、および改善された経口生体利用能を有するという事実を活用することもできる。

本開示に記載された組成物の非限定例は以下を含む：
ａ）約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇの本開示による１種以上のフェニルスルファミン酸；および
ｂ）１つ以上の賦形剤。

本開示による別の実施形態は、以下の組成物に関する：
ａ）約０．０１ｍｇ〜約１００ｍｇの本開示による１種以上のフェニルスルファミン酸；および
ｂ）１つ以上の賦形剤。

本開示による更なる実施形態は、以下の組成物に関する：
ａ）約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇの本開示による１種以上のフェニルスルファミン酸；および
ｂ）１つ以上の賦形剤。

本明細書における「有効量」という用語は、「所望の結果または治療結果を達成するのに必要な投薬量および期間において有効な、１種類以上のフェニルスルファミン酸の量」を意味する。有効量は、当技術分野で既知の因子、例えば、治療対象のヒトまたは動物の病状、年齢、性別、および体重などに応じて変動してよい。特定の投与レジメンが本明細書の実施例に記載されうるが、当業者は、最適な治療応答を与えるために投与レジメンを変えることができることを理解する。したがって、正確な「有効量」を特定することは不可能である。例えば、数回分に分割した用量を毎日投与することもできるし、あるいは、治療状況の危急度によって指示されるように投薬量を比例的に減らすこともできる。さらに、本開示の組成物は、治療量を達成するのに必要な頻度で投与することも可能である。

使用法
本開示は、開示された１つ以上の化合物をヒトに投与することを含む、ヒトにおいて血管新生を制御する方法に関する。

開示された方法の一例には、被験体の血管新生制御型障害を治療する方法であって、血管新生制御型障害が血管新生増加障害であり、かつ該障害が糖尿病性網膜症、黄斑変性症、癌、鎌状赤血球貧血、サルコイド、梅毒、弾性線維性仮性黄色腫、パジェット病、静脈閉塞、動脈閉塞、頸動脈閉塞性疾患、慢性ブドウ膜炎／硝子体炎、マイコバクテリア感染症、ライム病、全身性エリテマトーデス、未熟児網膜症、イールズ病、ベーチェット病、網膜炎または脈絡膜炎を引き起こす感染症、推定眼ヒストプラスマ症、ベスト病、近視、視窩（ｏｐｔｉｃ ｐｉｔ）、シュタルガルト病、毛様体扁平部炎（ｐａｒｓ ｐｌａｎｉｔｉｓ）、慢性網膜剥離、過粘稠度症候群、トキソプラズマ症、外傷およびレーザー処理後の合併症、ルベオーシス関連疾患、ならびに増殖性硝子体網膜症から選択される方法が含まれる。

開示された方法の別の例には、被験体における血管新生制御型障害を治療する方法であって、血管新生制御型障害が血管新生増加障害であり、かつ該障害が、クローン病および潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾患、乾癬、サルコイドーシス、関節リウマチ、血管腫、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、または遺伝性出血性毛細管拡張症、固形腫瘍もしくは血液媒介性腫瘍、ならびに後天性免疫不全症候群から選択される方法が含まれる。

開示された方法の更なる例には、被験体における血管新生制御型障害を治療する方法であって、血管新生制御型障害が血管新生低下障害であり、骨格筋および心筋虚血、脳卒中、冠動脈疾患、末梢血管疾患、冠動脈疾患から選択される方法が含まれる。

開示された方法のさらに別の例には、虚血組織に血管を形成させる方法がある。本明細書において「虚血組織」は、十分な血流を与えられない組織を意味する。虚血組織の例には、心筋梗塞および大脳梗塞、腸間膜虚血、もしくは肢虚血の結果、または血管閉塞もしくは血管狭窄の結果十分な血液供給を受けられない組織が含まれるが、これらに限定されない。一例では、酸素を豊富に含んだ血液の供給の中断は、血管閉塞によってもたらされる場合がある。このような血管閉塞は、動脈硬化症、外傷、外科手術、病気、および／または他の病因によってもたらされる場合がある。また、本開示の治療法の範囲には、骨格筋および心筋の虚血、脳卒中、冠動脈疾患、末梢血管疾患、冠状動脈疾患も含まれる。

開示された方法のさらに別の例には、組織を修復する方法が含まれる。本明細書において「組織を修復する」とは、創傷修復または組織工学など、組織の修復、再生、増殖、および／または維持を促進することを意味する。当業者は、新たな血管形成が組織修復に必要なことを理解している。すなわち、組織は、関節炎、骨粗鬆症、および他の骨障害を含む外傷性の障害もしくは症状、ならびに火傷などによって損傷を受ける場合がある。また、組織は外科手術、照射、裂傷、有毒な化学物質、ウイルス感染もしくは細菌感染、または火傷によって損傷を受ける場合もある。修復を必要とする組織には、非治癒性創傷も含まれる。非治癒性創傷の例には、糖尿病性病変に起因する非治癒性皮膚潰瘍；または容易には治癒しない骨折などが含まれる。

開示された化合物は、誘導組織再生（ＧＴＲ）法に関連して組織修復をもたらす際に利用するのにも適している。このような方法は、現在、侵襲性外科手術の後の創傷治癒を促進するために当業者によって利用されている。

開示された方法のさらに別の例には、組織工学の過程で組織増殖を増強することを特徴とする、組織修復を促進する方法が含まれる。本明細書において、「組織工学」は、身体の組織または器官を増強または置換するために、合成材料または天然材料と組み合わせて、生物学的な人工器官を創出、設計、および製造することと定義される。したがって、本方法を利用して、患部組織を修復または置換する上で後に移植するために、体外においてヒト組織を設計および増殖することができる。例えば、抗体は、火傷治療における治療法として利用される皮膚移植片の増殖を促進するのに有用である場合がある。

開示された方法の組織工学例の他の例には、再生を必要とする部位に移植されると機能的なヒト組織の再生を誘導する細胞含有型装置または細胞非含有型装置が含まれる。本明細書で考察されているように、生体材料誘導組織再生を利用して、例えば歯周病において骨の再生を促進することができる。したがって、抗体を利用して、そのような修復を必要とする創傷部位または他の組織において、三次元構造体にまとめられた再構成組織の増殖を促進することができる。

開示された方法の組織工学例のさらに別の例は、本明細書に開示されている化合物を、患部の内部組織の機能の代わりをするように設計されたヒト組織を含む外部装置または内部装置に含ませることができる。このような方法は、身体から細胞を単離し、それらを構造マトリクスとともに配置すること、および新たなシステムを体内に移植することか、または体外でこのシステムを使用することを含む。例えば、細胞でライニングされた血管移植片に抗体を含ませて、移植片に含まれた細胞の増殖を促進することができる。本開示の方法を用いて、軟骨および骨、中枢神経系組織、筋肉、肝臓、および膵島（インスリン産生）細胞などの製品における組織の修復、再生、および設計を増強しうることが想定されている。

また、本開示は、皮膚移植片置換物の増殖を促進するための薬物の製造に、開示されたフェニルスルファミン酸を使用することにも関する。

また、本開示は、誘導組織再生（ＧＴＲ）法に関連して組織修復をもたらす際に使用するための薬物の製造に、本開示のフェニルスルファミン酸を本開示に従って使用することにも関する。

開示された化合物は、１つ以上の薬物の製造に利用することができ、それらの薬物の非限定例には以下がある：
被験体における血管新生制御型障害を治療する薬物であって、血管新生制御型障害が血管新生増加障害である薬物。

被験体における血管新生制御型障害を治療する薬物であって、血管新生制御型障害が、クローン病および潰瘍性大腸炎、乾癬、サルコイドーシス、関節リウマチ、血管腫、オスラー−ウェーバー−ランジュ病、または遺伝性出血性毛細管拡張症、固形腫瘍もしくは血液媒介性腫瘍、ならびに後天性免疫不全症候群から選択される血管新生増加障害である薬物。

組織工学の目的で有用であり、それによって組織増殖の促進が誘発される薬物。

被験体における血管新生制御型障害を治療する薬物であって、血管新生制御型障害が血管新生低下障害である薬物。

手順
血管新生のインビトロモデルおよびインビボモデルを使用するスクリーニングアッセイ
本開示の抗体を、当技術分野において既知の血管新生アッセイでスクリーニングすることができる。このようなアッセイには、培養細胞での血管増殖の代替物または組織外植片からの血管構造物の形成を測定するインビトロアッセイ、ならびに直接的または間接的に血管増殖を測定するインビボアッセイなどがある（Ａｕｅｒｂａｃｈ，Ｒ．，ら、（２００３）．Ｃｌｉｎ Ｃｈｅｍ ４９，３２−４０，Ｖａｉｌｈｅ，Ｂ．，ら、（２００１）．Ｌａｂ Ｉｎｖｅｓｔ ８１，４３９−４５２）。

１．血管新生のインビトロモデル
本開示において使用するのに適しているインビトロモデルは、培養された内皮細胞または内皮組織外植片を使用し、「血管新生」細胞応答または毛細血管様構造物の形成に対する薬剤の作用を測定する。インビトロ血管新生アッセイ法の非限定例には、内皮細胞の遊走および増殖、毛細管形成、内皮細胞の出芽、大動脈輪外植アッセイ法、ならびにニワトリ大動脈弓アッセイが含まれるが、これらに限定されない。

２．血管新生のインビボモデル
本開示で使用するのに適しているインビボ用薬剤または抗体は、増殖因子（すなわち、ＶＥＧＦまたはアンジオポエチン１）の存在下または不在下で、局所的または全身的に投与され、新たな血管の増殖を直接に観察するか、またはヘモグロビン含有量もしくは蛍光指標などの代替マーカーを測定することによって測定する。インビトロ血管新生アッセイの非限定例には、鶏胚漿尿膜アッセイ、角膜血管新生アッセイ、およびマトリゲル（Ｍａｔｒｉｇｅｌ）（登録商標）プラグアッセイがあるが、これらに限定されない。

３．虚血組織の血管新生を測定する手順
組織が望ましくない血管閉塞から虚血性損傷を受ける危険があるか否かを判定するために、標準的な常用手法を利用することができる。例えば、心筋症では、これらの方法はさまざまな画像化手法（例えば、放射性トレーサー法、ｘ−線、およびＭＲＩ）および生理学的試験を含む。その結果、血管閉塞に冒されているか、その危険にある組織において虚血を予防したり減弱させたりするのに有効な手段としての細胞新生誘導を容易に判定することができる。

標準的な手法を用いる当業者は、組織の血管新生を測定することができる。被験体における血管新生を測定する非限定例には、治療の前後における組織への血流を測定することによる、ＳＰＥＣＴ法（単光子放射型コンピューター断層撮影法）；ＰＥＴ法（陽電子放出型断層撮影法）；ＭＲＩ法（磁気共鳴画像法）；およびこれらの併用などがある。血管造影法を、巨視的血管分布の評価として利用することができる。組織学的評価を用いて、小血管レベルで血管分布を定量化することができる。これらおよび他の手法がＳｉｍｏｎｓら、”Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ ｉｎ ｃｏｒｏｎａｒｙ ａｎｇｉｏｇｅｎｅｓｉｓ，”Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０２，７３−８６（２０００）で考察されている。

以下はＨＰＴＰβ（ＩＣ_５０μＭ）の非限定例であり、ＰＴＰ１Ｂ（ＩＣ_５０μＭ）活性が下記の表ＶＩＩＩに列挙されている。

ラット後肢モデルを用いて、新規のＨＰＴＰｂ阻害剤の血管新生特性を評価する。特に、虚血後、動物が運動困難な状態にあるときに、肢の側副依存的な領域への血流が促進されるか否かを判定する。この実施例において評価された具体的な化合物は（４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸である。

側副路発達のラット後肢モデル
動物の選択
トレッドミル走行の実施に影響を及ぼす変数を調整するために、手術前の１週間、ラットをトレッドミル（ｔｍｉｌｌ）で運動することに慣れさせる。これは、ラットが、２０〜２５ｍ／秒の速度および仰角７度で１日に合計５分間、間欠的にｔｍｉｌｌで走ることからなる。以前の経験から、訓練期間にうまく走らなかった動物はその後の血流測定の過程でも走るのが下手で、側副血流測定値を変えうることが明らかになっていた。この経験に基づいて、この研究では、訓練期間にうまく走らなかったラットを除外した。

外科的処置
最初の手術は、細かな変更はあるが、本質的には既述したように、後肢に虚血を作出し、浸透圧ポンプを埋め込むために行われる。要するに、Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（体重３４０〜３９０グラム）を、まず１Ｌ／分のＯ_２流量で、イソフラン（ＩＳＯ）が２．５％の導入チャンバに入れ、チャンバの下にある加温パッドによって体温を維持する。誘導の後に、動物を手術用マットに移し、非再呼吸回路によって麻酔を継続する。ラットの上に加温ランプを設置し、直腸体温計を入れて、動物の体温をモニタリングする。両側の鼠径部を剪毛し、ベタジン洗浄液およびアルコール洗浄液で交互に（３回）前処理を施し、ラットを無菌ドレープで覆う。皮膚を切開して左側の大腿動脈を露出させ、続いて、鼠径靱帯より遠位で大腿回旋動脈より近位にある、１ｃｍ離れた２つの位置で結紮する。スキンステープルまたはベトボンド（Ｖｅｔｂｏｎｄ）を使用して皮膚を閉じる。右側にも同じ処置を繰り返す。持続注入群の動物には、背中の皮下（ＳｕｂＱ）空間に挿入されたＡｌｚｅｔ ２ＭＬ２ポンプ（呼び水処理済み）を装着した。このポンプは、投与群に応じて、１５ｍｇ／ｋｇ／日または５ｍｇ／ｋｇ／日の４−｛（Ｓ）−２−［（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−フェニルプロパンアミド］−２−（４−エチルチアゾール−２−イル）エチル｝フェニルスルファミン酸、または媒体を送達した。ＶＥＧＦ処理群の動物には、その頸部に浸透圧ポンプ（Ａｌｅｒｔ（商標）モデル♯２００４）を設置するための追加処置を施した。埋め込みの前に、浸透圧ポンプを１５μｇ／ｋｇ／日の投与量のＶＥＧＦ１６５溶液で満たし、水槽（３７℃）に入れた無菌生理食塩水ビーカー内部で一晩呼び水する。ＰＰＧ（ポリプロピレングリコール）でコーティングされた延伸型ＰＥ５０カテーテル（Ａｌｄｒｉｃｈ♯２０−２３５−５）を、製造業者の指示に従い、手術の前日の午後に無菌操作を用いて取り付ける。ポンプを設置するには、切開を行って右の頸静脈を露出させ、一領域に頸部右側から背中まで皮下にトンネルを通し、生じた皮下空間にポンプを設置する。血管を４−０シルク縫合糸で結紮し、結び糸のわずかに遠位で切開し、浸透圧ポンプからのカテーテルを下流に（約２ｃｍ）通し別の結び糸でポンプを固定する。皮膚を上記したようにして閉じる。

血流試験
カテーテル設置
血管結紮手術の２週間後に、ラットに第２の緊急手術を施して、マイクロスフェア測定用の留置カテーテルを設置した。上記のようにラットに麻酔を施した。この動物を剪毛して術前準備をし、各挿入部位にＥＭＬＡクリームを塗布する。まず、１０番メスブレードを使用して、尾の腹側基部を縦に切開する。テーパー状のＰＥ５０カテーテルを腹側の尾動脈に約３ｃｍ挿入し、そこに固着させる。次に、カテーテルの末端を尾の回りに巻き付け、背中に皮下を通るトンネルを通し、肩甲骨の間に出るようにする。尾動脈挿管の後、頸部正中線切開を行って、閉塞カニューレ挿入のために左頸動脈露出させる。テーパー状のＰＥ５０カテーテルを頸動脈に３ｃｍ挿入し、スキンステープルまたはベトボンドで閉じてＥＭＬＡクリームを塗布する。カテーテル周辺の出口部位を巾着縫合糸で閉じる。カテーテルの両端を焼灼して閉じ、ラットを少なくとも４時間麻酔から覚ます。

トレッドミルプロトコールおよびマイクロスフェア測定
血流測定するために、ラットをトレッドミルに乗せ、カテーテルを２２ゲージのオス−オスコネクタを介して延長管と接続する。マイクロスフェアの取り出しおよび血圧測定のため、尾動脈カテーテルを（ツイーン（ｔｗｅｅｎ）およびヘパリンでコーティングした）注射器と接続するが、この注射器は、吸い出しポンプに対して「Ｔ」の字になり、および圧力トランスデューサとなる。マイクロスフェアを注入するためには頸動脈カテーテルを使用する。ラットは、２０ｍ／分の速さおよび仰角７度で走り始めた。走り始めて１分後に、０．５ｍｌ／分のペースでポンプを動かし始め、１０秒後に、０．５ｍｌ（１×１０^６個スフェア／ｍＬ）の蛍光マイクロスフェアを頸動脈に注入し、その後３０秒間０．５ｍｌのフラッシングを行う。ポンプは、９０秒で停止するように設定する。ｔｍｉｌｌを停止させ、延長ラインを取り替え、動物のラインをフラッシングし、動物を休ませる。注射器およびラインをポンプから取り除き、参照用血液サンプルを、処理するためにラベル付き試験管に入れる。吸引用注射器および延長ラインを２％ツイーンで３回フラッシングし、参照用血液チューブの廃液を洗い流す。新しい注射器およびラインをポンプに設置し、動物の走行速度を速め（２５ｍ／分）、かつ異なった色のマイクロスフェアを注入して処理を繰り返す。２回目の走行を終わったところで、動物を０．３ｍｌのブタナシア（Ｂｕｔｈａｎｅａｓｉａ）で安楽死させる。

組織の回収および解析
安死術の後に、組織を切り取り、切り整え、秤量し、記録し、処理するために印を付けた試験管に入れる。サンプルは左右両側について以下の通りである；ヒラメ筋、足底筋（Ｐｌａｎｔａｒｉｓ）、腓腹筋（Ｇａｓｔｒｏｃ）、赤色四頭筋（Ｒｅｄ Ｑｕａｄｓ）、および腎臓。血液サンプルを０．７５ｍｌの１６Ｎ ＫＯＨで一晩分解する。組織を５ｍｌの４Ｎ ＫＯＨで一晩分解する。次に、サンプルを８ミクロンのポリカーボネートフィルターを用いて真空ろ過し、ろ紙を１ｍｌの２−エトキシエチルアセテート（２ＥＦＡ）が入ったラベル付きバイアル内に入れる。一晩分解させた後、波長を４９５〜５０６および５３４〜５５２に設定した蛍光光度計にて黒色ポリプロピレンプレートを使用してサンプルを読み取る。正確に２７０ｍｌのサンプルをピペットで各ウェルに注入する。希釈物をさらに希釈する必要がある場合には動物のデータシートに記入し、生データの蛍光を補正する。式（｛（組織蛍光／組織重量ｇ）／（参照用血液蛍光／血液回収速度ｍＬ／分）｝×１００ｇ）によって、生データを、組織のｍｌ／分／１００ｇ当たりの血流に変換する。腎臓間で均一な分布が示される場合に、各動物について、左右の下肢組織の流量値をまとめて平均値をとり１つの値にする。

本研究において、ＶＥＧＦ処理群は、媒体対照群に対して、予想通りにＧＰＳ血流の顕著な改善を示した。血液動態データについて、群間における唯一の有意な差は、処理群の血圧で見られる。これらの圧力は実際に、ＶＥＧＦ群および／または媒体群よりも低く、これはＧＰＳに対する灌流圧もわずかに低いことを示唆している。このことは、血流において測定された如何なる変化も、単なる計算上の人為的結果ではなく現実のものであることを意味している。皮下持続注入による血流は、化合物の両方の用量（５ｍｇ／ｋｇ／日および１５ｍｇ／ｋｇ／日）について、溶媒と比較して、下腿血流の顕著な改善を示した。また、このデータは、低い方の用量（５ｍｇ／ｋｇ／日）が最大のＶＥＧＦ反応を誘発しないことも示し、この化合物に用量依存性がある可能性を示唆している。

本実験の結果を以下に要約する。

データは、平均値±ＳＥとして表示されている。テューキー検定を用いた分散分析。＊媒体と有意に異なるもの。†ＶＥＧＦに対しｐ＜０．０５で有意差がある。

データは、平均値±ＳＥとして表示されている。テューキー検定を用いた分散分析。＊媒体と有意に異なるもの。†ＶＥＧＦに対しｐ＜０．０５で有意差がある。

本明細書に開示されている寸法および値は、引用された正確な数値に厳格に限定されていると理解されるべきではない。むしろ、特段の記載がない限り、そのような寸法はそれぞれ、引用された値、およびその値の付近の機能的に同等な範囲を意味するものである。例えば、「４０ｍｍ」と開示された寸法は「約４０ｍｍ」を意味するよう意図されている。

発明の詳細な説明で引用されている全ての刊行物は、その関連部分が参照されることにより本明細書に組み込まれるが、いずれの刊行物の引用も、それが本発明に関する先行技術であると認めていると解釈されるべきではない。本文書中の用語の意味または定義が、参照されて組み込まれている刊行物中の同じ用語の意味または定義と抵触する限りにおいて、本文書においてその用語に与えられた意味または定義が優先されるものとする。

本開示の具体的な実施形態が例示かつ説明されているが、本開示の精神および範囲を逸脱することなく他のさまざまな変更および修正を施すことができることは、当業者には明らかであろう。したがって、本開示の範囲内にあるこのような変更および修正は全て、添付の請求の範囲に含まれるものとする。

Claims (22)

1. 式：
   
   を有する化合物であって、式中、Ｒが、式：
   
   を有する、置換または非置換のチアゾリルであり、
   Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ、
   ｉ）水素；
   ｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
   ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
   ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
   から独立して選択されるか、または、
   Ｒ^４およびＲ^５が、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成し、
   該置換が、１つ以上のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはシアノから独立して選択され、
   Ｒ^６が、
   ｉ）水素；
   ｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
   ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
   ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
   から選択され、
   Ｒ^２が、
   ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
   ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
   から選択される、
   化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩。
2. 請求項１に記載の化合物であって、
   Ｒ^２が、ｔｅｒｔ−ブトキシである、
   化合物。
3. 請求項１に記載の化合物であって、
   Ｒ^２が、ｔｅｒｔ−ブチルである、
   化合物。
4. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、
   Ｒが、式：
   
   を有する、
   化合物。
5. 請求項４に記載の化合物であって、
   Ｒ^４が、置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキルである、
   化合物。
6. 請求項４または５に記載の化合物であって、
   Ｒ^４が、メチル、エチル、プロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびヒドロキシメチルから選択される、
   化合物。
7. 請求項４に記載の化合物であって、
   Ｒ^４が、置換または非置換のフェニルである、
   化合物。
8. 請求項４または７に記載の化合物であって、
   Ｒ^４が、フェニルである、
   化合物。
9. 請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物であって、
   Ｒが、式：
   
   を有する、
   化合物。
10. 請求項９に記載の化合物であって、
    Ｒ^６が、フェニルである、
    化合物。
11. ［１−（Ｓ）−（フェニルチアゾール−２−イル）−２−（４−スルホアミノフェニル）エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
    （Ｓ）−４−（２−（４−メチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
    （Ｓ）−４−（２−（４−エチルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
    （Ｓ）−４−（２−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
    （Ｓ）−４−（２−（４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
    （Ｓ）−４−（２−（５−メチル−４−フェニルチアゾール−２−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
    （Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチルチアゾール−４−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
    （Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−プロピルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
    （Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−ｔｅｒｔ−ブチルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
    （Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（ヒドロキシメチル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；
    （Ｓ）−４−（２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（５−フェニルチアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
    ４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）チアゾール−２−イル）エチル）−フェニルスルファミン酸；
    （Ｓ）−４−（２−（２−フェニルチアゾール−４−イル）−２−ピバルアミドエチル）フェニルスルファミン酸；
    ４−（（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（４−（チオフェン−３−イル）チアゾール−２−イル）エチル）フェニルスルファミン酸；および
    （Ｓ）−４−（２−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エチル）フェニルスルファミン酸
    から選択される化合物。
12. 骨格筋および心筋虚血、脳卒中、冠動脈疾患、および末梢血管疾患から選択される病気を治療するための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
13. ヒトにおける血管新生を調節するための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
14. ヒトにおける虚血組織に血管新生させるための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
15. 皮膚移植片置換物の増殖を促進するための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
16. 誘導組織再生（ＧＴＲ）法による組織修復を促進するための医薬の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物の使用。
17. 医薬組成物であって、
    Ａ）式：
    
    を有する化合物であって、式中、Ｒが、式：
    
    を有する、置換または非置換のチアゾリルであり、
    Ｒ^４およびＲ^５がそれぞれ、
    ｉ）水素；
    ｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
    ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；
    ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
    から独立して選択されるか、または、
    Ｒ^４およびＲ^５が、一緒になって５〜７個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成し、
    該置換が、１つ以上のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状または環状のアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、またはシアノから独立して選択され、
    Ｒ^６が、
    ｉ）水素；
    ｉｉ）置換または非置換のＣ_１〜Ｃ_６の直鎖状、分岐鎖状、または環状のアルキル；
    ｉｉｉ）置換または非置換のフェニル；および
    ｉｖ）置換または非置換のヘテロアリール
    から選択され、
    Ｒ^２が、
    ｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルキル；または
    ｉｉ）Ｃ_１〜Ｃ_６の直鎖状または分岐鎖状のアルコキシ
    から選択される、
    化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩；および
    Ｂ）１つ以上の賦形剤または担体
    を含む、
    医薬組成物。
18. 請求項１７に記載の組成物であって、
    骨格筋および心筋虚血、脳卒中、冠動脈疾患、および末梢血管疾患から選択される病気または疾患の治療において使用するためのものである、
    組成物。
19. 請求項１７に記載の組成物であって、
    ヒトにおける血管新生の調節において使用するためのものである、
    組成物。
20. 請求項１７に記載の組成物であって、
    ヒトにおける虚血組織に血管新生させるために使用するためのものである、
    組成物。
21. 請求項１７に記載の組成物であって、
    皮膚移植片置換物の増殖の促進において使用するためのものである、
    組成物。
22. 請求項１７に記載の組成物であって、
    誘導組織再生（ＧＴＲ）法による組織修復の促進において使用するためのものである、
    組成物。