BRPI0713570A2 - inibidores de proteìna tirosina fosfatase humana e métodos de utilização - Google Patents

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Abstract

INIBIDORES DE PROTEìNA TIROSINA FOSFATASE HUMANA E MéTODOS DE UTILIZAçãO. A presente divulgação se refere a compostos eficazes como inibidores de proteína tirosina fosfatase beta humana (HPTP - b) que desta forma regulam a angiogênese. A presente divulgação se refere ainda a composições que compreendam um ou mais inibidores de proteína tirosina fosfatase beta humana (HPTP - b), e a métodos para regular a angiogênese.

Description

RELATÓRIO DESCRITIVO
Pedido de Patente de Invenção para "INIBIDORES DE PROTEÍNA TIROSINA FOSFATASE HUMANA E MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO"
Campo da divulgação
A presente divulgação se refere a compostos eficazes como inibidores de proteína tirosina fosfatase beta (ΗΡΤΡ-β) humana que desta forma regulam a angiogênese. A presente divulgação também se refere a composições que compreendam os referidos inibidores de proteína tirosina fosfatase beta (ΗΡΤΡ-β) humana, e a métodos para regular a angiogênese.
Fundamentos da divulgação
A angiogênese, o crescimento de novos vasos sangüíneos a partir do sistema vascular preexistente, desempenha um papel crucial em uma ampla variedade de processos fisiológicos e patológicos (Nguyen, L.L. et al., Int. Rev. Cytol., 204, 1 - 48 (2001)). A angiogênese é um processo complexo, mediado pela comunicação entre as células endoteliais que revestem os vasos sangüíneos e seu ambiente circundante. Nos primeiros estágios da angiogênese, células de tecidos ou de tumores produzem e segregam fatores de crescimento pró-angiogênicos em reação a estímulos ambientais como a hipóxia. Esses fatores se difundem para células endoteliais próximas e estimulam receptores que levam à produção e à secreção de proteases que degradam a matriz extracelular circundante. As células endoteliais ativadas começam a migrar e a proliferar para dentro do tecido circundante em direção à fonte desses fatores de crescimento (Bussolino, F., Trends Biochem. Sci., 22, 251-256, (1997)). As células endoteliais então param de proliferar e se diferenciam em estruturas tubulares, sendo esta a primeira etapa na formação de vasos sangüíneos maduros estáveis. Subseqüentemente, células Peri-endoteliais, tais como os pericitos e células de músculo liso, são recrutadas para o vaso recém- formado em mais uma etapa tendente ao amadurecimento dos vasos.
A angiogênese é regulada por um equilíbrio de fatores pró- e anti-angiogênicos de ocorrência natural. O fator de crescimento endotelial vascular, o fator de crescimento de fibroblastos, e a angiopoietina representam alguns dos muitos potenciais fatores de crescimento pró- angiogênicos. Esses ligandos ligam-se às suas respectivas tirosina quinases receptoras sobre a superfície celular endotelial e transduzem sinais que promovem a migração e a proliferação de células. Embora muitos fatores reguladores tenham sido identificados, os mecanismos moleculares deste processo ainda não são inteiramente entendidos.
Existem muitos estados de doenças ditados por angiogênese persistente não regulada ou impropriamente regulada. Em tais estados de doenças, a angiogênese não regulada ou impropriamente regulada pode causar uma particular doença ou exacerbar uma condição patológica existente. Por exemplo, a neovascularização ocular têm sido tida como a causa mais comum de cegueira e está por trás da patologia de aproximadamente 20 doenças nos olhos. Em certas condições previamente existentes, tais como a artrite, vasos capilares recém-formados invadem as juntas e destroem cartilagens. Na diabetes, novos capilares formados na retina invadem o humor vítreo, causando sangramentos e cegueira. Tanto o crescimento como a metástase de tumores sólidos são também dependentes da angiogênese (Folkman et al., "Tumor Angiogenesis", Capítulo 10, 206- 32, em Molecular Basis of Câncer, Mendelsohn et al., eds., W. B. Saunders (1995)). Já foi demonstrado que tumores que aumentam em mais de 2 mm de diâmetro precisam obter o seu próprio suprimento de sangue e o fazem ao induzir o crescimento de novos vasos sangüíneos capilares. Depois que esses novos vasos sangüíneos ficam embutidos nos tumores, eles fornecem nutrientes e fatores de crescimento essenciais para o crescimento dos tumores, assim como um meio para que células de tumores entrem na circulação e enviem metástase para locais distantes, tais como fígado, pulmões ou ossos (Weidner, New Eng. J. Med., 324, 1, 1-8 (1991)). Quando utilizados como drogas em animais que portam tumores, os inibidores naturais de angiogênese podem prevenir o crescimento de pequenos tumores (0'Reilly et al., Cell, 79, 315-28 (1994)). Em alguns protocolos, a aplicação de tais inibidores leva à regressão dos tumores e à dormência mesmo após o término do tratamento (0'Reilly et al., Cell, 88,277-85 (1997)). Além disso, o suprimento de inibidores de angiogênese para certos tumores pode potencializar suas reações a outros regimes terapêuticos (Teischer et al., Int. J. Câncer, 57, 920-25 (1994)).
Embora muitos estados de doenças sejam ditados pela angiogênese persistente não regulada ou impropriamente regulada, alguns estados de doenças podem ser tratados por aumento da angiogênese. O crescimento e o reparo de tecidos são eventos biológicos em que a proliferação celular e a angiogênese ocorrem. Sendo assim, um aspecto importante da cura de feridas é a revascularização de tecidos danificados por angiogênese.
Feridas crônicas, que não curam, são uma grande causa de morbidez prolongada na população humana envelhecida. Este é especialmente o caso em pacientes de cama ou diabéticos que desenvolvam úlceras severas, e que não curam. Em muitos desses casos, a demora no tempo de cura é resultado de um suprimento de sangue inadequado em resultado da pressão contínua ou de bloqueios vasculares. Uma circulação capilar deficiente devido à arteriosclerose de pequenas artérias ou à estase venosa contribui para a falha na reparação de tecidos danificados. Tais tecidos são freqüentemente infectados com microorganismos que proliferam sem impedimentos dos sistemas de defesa inatos do corpo que requerem tecidos bem vascularizados para eliminar eficientemente os organismos patogênicos. Em resultado, a maior parte da intervenção terapêutica se focaliza na restauração do fluxo sangüíneo em tecidos isquêmicos, desse modo permitindo que nutrientes e fatores imunológicos acessem o local do dano.
Lesões ateroscleróticas em vasos grandes podem ocasionar uma isquemia de tecidos que poderia ser melhorada modulando-se o crescimento dos vasos sangüíneos até o tecido afetado. Por exemplo, lesões ateroscleróticas nas artérias coronárias podem causar angina e infarto do miocárdio que poderiam ser prevenidos caso se pudesse restaurar o fluxo sangüíneo estimulando-se o crescimento de artérias colaterais. De forma semelhante, lesões ateroscleróticas nas artérias grandes que suprem as pernas podem causar isquemias no músculo esquelético, o que limita a mobilidade e em alguns casos requer a amputação, a qual também pode ser prevenida melhorando-se o fluxo sangüíneo com terapia angiogênica.
Outras doenças tais como a diabetes e a hipertensão são caracterizadas por uma diminuição no número e na densidade de vasos sangüíneos pequenos, como arteríolas e capilares. Estes pequenos vasos sangüíneos são importantes para a distribuição de oxigênio e nutrientes. Uma diminuição no número e na densidade destes vasos contribui para as conseqüências adversas da hipertensão e da diabetes, incluindo a claudicação, úlceras isquêmicas, hipertensão acelerada, e insuficiência renal. Estes males comuns e muitos outros problemas menos comuns, tais como a doença de Burger, podem ser melhorados aumentando-se o número e a densidade de pequenos vasos sangüíneos utilizando terapia angiogênica.
Sugeriu-se que um meio para regular a angiogênese seja tratar os pacientes com um inibidor de proteína tirosina fosfatase beta humana (ΗΡΤΡ-β) (Kruegar et al., EMBOJ., 9, (1990)) e, portanto, para satisfazer esta necessidade os compostos da presente divulgação foram preparados. Descrição resumida da divulgação
Os compostos da presente divulgação são uma nova classe de compostos que podem regular a angiogênese em seres humanos.
A presente divulgação se refere a composições farmacêuticas e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e/ou composições farmacêuticas destas, compreendendo:
a) uma quantidade eficaz de um ou mais compostos de acordo com a presente divulgação; e
b) um excipiente.
A presente divulgação também se refere a métodos para
controlar a angiogênese, e desta forma oferece um tratamento para doenças afetadas pela angiogênese, os referidos métodos compreendendo a administração a um ser humano de um quantidade eficaz de um composto de acordo com a presente divulgação.
Esses e outros objetivos, recursos e vantagens se tornarão mais
aparentes para os técnicos no assunto a partir de uma leitura da descrição detalhada a seguir e das reivindicações em anexo. Todos os documentos citados são, nas partes relevantes, incorporados aqui por referência; a citação de qualquer documento não deve ser interpretada como uma admissão de que ele seja estado da técnica com relação à presente divulgação.
Descrição detalhada da divulgação
Neste relatório descritivo e nas reivindicações que o seguem, serão feitas referências a um número de termos, que devem ser definidos de acordo com os seguintes significados: Todos os percentuais, razões e proporções são por peso, a não ser quando especificado de outra forma. Todas as temperaturas estão em graus Celsius (0C) a não ser quando indicado o contrário.
Por "farmaceuticamente aceitável", quer-se dizer um material que não seja biologicamente ou de outra forma indesejável, ou seja, que o material possa ser administrado a um indivíduo juntamente com o composto ativo relevante sem causar efeitos biológicos clinicamente inaceitáveis ou interagir de forma prejudicial com qualquer um dos outros componentes da composição farmacêutica em que estiver contido.
Ao longo da descrição e das reivindicações deste pedido, a palavra "compreende", e outras formas da palavra, tal como "compreendendo" e "compreender", significa a inclusão, porém não a limitação, e não tem a intenção de excluir, por exemplo, outros aditivos, componentes, inteiros ou etapas.
Como utilizadas na descrição e nas reivindicações anexas, as formas singulares "o", "a", "um" e "uma" incluem os referentes plurais, a não ser que o contexto indique claramente o contrário. Assim, por exemplo, a referência a "uma composição" inclui misturas de duas ou mais de tais composições, uma referência a "um ácido fenilsulfâmico" inclui misturas de dois ou mais tais ácidos fenilsulfâmicos, uma referência "ao composto" inclui misturas de dois ou mais desses compostos, e assim por diante.
"Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subseqüentemente descrito pode ou não ocorrer, e que a descrição inclui situações em que o evento ou circunstância ocorra e situações em que não ocorra.
As faixas de valores podem ser aqui expressas como sendo de "aproximadamente" um valor particular, e/ou até "aproximadamente" um outro valor particular. Quando tal faixa é expressa, uma outra modalidade inclui a partir de um desses valores particulares e/ou até o outro valor particular. Da mesma forma, quando valores são expressos como aproximações, pelo uso do antecedente "aproximadamente", deve ser entendido que o valor particular forma uma outra modalidade. Deve ser também entendido que os pontos de extremidade de cada uma das faixas são significativos tanto com relação ao outro ponto de extremidade, como independentemente do outro ponto de extremidade. Deve ser também entendido que há um número de valores aqui divulgados, e que cada valor é também aqui divulgado como "aproximadamente" o valor divulgado além do próprio valor. Por exemplo, se o valor "10" é divulgado, então "aproximadamente 10" também é divulgado. Deve ser também entendido que quando um valor é divulgado, "menor ou igual do que" o valor, "maior ou igual do que" o valor, e possíveis faixas entre os valores também são divulgadas. Por exemplo, se o valor "10" é divulgado, o "menor ou igual do que 10" assim como o "maior ou igual do que 10" também são divulgados. Também deve ser entendido que ao longo do pedido de patente, dados são providos em um número de diferentes formatos e que esses dados representam pontos de extremidade final e pontos de extremidade inicial, e faixas para qualquer combinação dos pontos de dados. Por exemplo, se um ponto de dado particular "10" e um ponto de dado particular "15" são divulgados, deve ser entendido que maior do que, maior ou igual do que, menor do que, menor ou igual do que, e igual a 10 e 15 são também considerados divulgados assim como entre 10 e 15. Deve ser também entendido que cada inteiro entre dois inteiros particulares são também divulgados. Por exemplo, se 10 e 15 são divulgados, então 11, 12, 13 e 14 são também divulgados.
A expressão "unidade orgânica" como usada aqui se refere a grupos ou funções orgânicas que compreendam um ou mais átomos de carbono e que formem uma porção de um dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Por exemplo, muitas das unidades substituintes referidas aqui em outras partes são unidades orgânicas. Para que efetivamente funcionem no contexto da presença nos compostos e/ou sais revelados aqui, as unidades orgânicas devem com freqüência possuir faixas variáveis de tamanho e/ou de peso molecular limitados, de maneira a fornecer as ligações às enzimas visadas, e as características de solubilidade e bioabsorção desejadas. Uma unidade orgânica pode ter, por exemplo, de 1 a 26 átomos de carbono, de 1 a 18 átomos de carbono, de 1 a 12 átomos de carbono, de 1 a 8 átomos de carbono, ou de 1 a 4 átomos de carbono. As unidades orgânicas freqüentemente possuem hidrogênio ligado a pelo menos alguns dos átomos de carbono do radical orgânico. Um exemplo de radical orgânico que não compreende átomos inorgânicos é o radical 5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil. Em algumas modalidades, um radical orgânico pode conter de 1 a 10 heteroátomos inorgânicos ligados a ele ou dentro dele, incluindo halogênios, oxigênio, enxofre, nitrogênio, fósforo e outros. Exemplos de radicais orgânicos incluem mas não se limitam aos radicais alquila, alquila substituída, cicloalquila, cicloalquila substituída, amino mono-substituído, amino di-substituído, aciloxi, ciano, carboxi, carboalcoxi, alquilcarboxamido, alquilcarboxamido substituído, dialquilcarboxamido, dialquilcarboxamido substituído, alquiolsulfonil, alquilsulfinil, tioalquil, tiohaloalquil, alcoxi, alcoxi substituído, haloalquil, haloalcoxi, arila, arila substituída, heteroarila, heterocíclicos ou heterocíclicos substituídos, sendo estes termos definidos aqui em outras partes. Alguns poucos exemplos não limitativos de radicais orgânicos que incluem heteroátomos incluem os radicais alcoxi, trifluorometoxi, acetoxi, dimetilamino e outros.
As unidades de alquila lineares, ramificadas ou cíclicas substituídas ou não substituídas incluem os seguintes exemplos não limitativos: metil (Q), etil (C2), n-propil (C3), /so-propil (C3), ciclopropil (C3), n-butil (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), tert-butil (C4), ciclobutil (C4), ciclopentil (C5), ciclohexil (C6), e outros; enquanto que os exemplos não limitativos de alquilas lineares, ramificadas ou cíclicas substituídas incluem hidroximetil (C1), clorometil (C1), trifluorometil (C1), aminometil (C1), 1-cloroetil (C2), 2-hidroxietil (C2), 1,2-difluoroetil (C2), 2,2,2- trifluoroetil (C3), 3-carboxipropil (C3), 2,3-dihidroxiciclobutil (C4), e outros.
Os alcenos lineares, ramificados ou cíclicos não substituídos incluem: etileno (C2), 3-propileno (C3), 1-propileno (também 2- metiletileno) (C3), isopropileno (também 2-metiletil-2-eno) (C3), butil-4- eno (C4) e outros; exemplos não limitativos de alcenos lineares, ramificados ou cíclicos substituídos incluem 2-cloroetileno {também 2- clorovinil) (C2), 4-hidroxibutil-1-eno (C4), 7-hidroxi-7-metiloct-4-il-2-eno (C9), 7-hidroxi-7-metilocta-3,5-di-2-eno (C9) e outros.
Alcinos lineares, ramificados ou cíclicos não substituídos incluem: etinil (C2), prop-2-inil (também propargil) (C3), propin-1-il (C3), e 2-metil-hex-4-in-l-il (C7); e os exemplos não limitativos de alcinos lineares, ramificados ou cíclicos substituídos incluem 5-hidroxi-5-metilhex- 3-inil (C7), 6-hidroxi-6-metilhept-3-in-2-il (C8), 5-hidroxi-5-etilhept-3-inil (C9), e outros.
"Alcóxi" substituída ou não substituída como usado aqui denota uma unidade que tenha a fórmula geral -OR100, sendo R100 uma alquila, alceno ou alcino, conforme definidos aqui acima, por exemplo, metoxi, e metoximetil.
"Haloalquila" substituída ou não substituída como usado aqui denota uma unidade que tenha um átomo de hidrogênio substituído por um ou mais átomos halogênios, por exemplo, trifluorometil, 1,2-dicloroetil, e 3,3,3 -trifiuoropropil. O termo "arila" como aqui utilizado denota unidades orgânicas cíclicas que compreendam ao menos um anel benzênico que tenha um anel conjugado e aromático com seis membros, cujos exemplos não limitativos incluem fenil (C6), naftil-l-eno (Ci0), naftil-2-eno (Ci0). Os anéis de arila podem ter um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um outro radical orgânico ou inorgânico. Exemplos não limitativos de anéis de arila substituídos incluem: 4-fluorofenil (C6), 2-hidroxifenil (C6), 3-metilfenil (C6), 2-amino-4-fluorofenil (C6), 2-(N,N-dietilamino)fenil (C6), 2- cianofenil (C6), 2,6-di-tert-butilfenil (C6), 3-metoxifenil (C6), 8- hidroxinaftil-2-eno (Ci0), 4,5-dimetoxinaftil-l-eno (Ci0), e 6-cianonaftil-1- eno (C10).
O termo "heteroarila" denota uma unidade orgânica que compreenda um anel conjugado e aromático com cinco ou seis membros, onde ao menos um dos átomos do anel seja um heteroátomo selecionado dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os anéis de heteroarila podem compreender um único anel, por exemplo, um anel contendo 5 ou 6 átomos onde ao menos um átomo do anel seja um heteroátomo que não se limita ao nitrogênio, oxigênio ou enxofre, tal como um anel de piridina, um anel, ou um anel tiofurano. Uma "heteroarila" pode ser também um sistema de anéis multicíclicos e heteroaromáticos fundidos em que ao menos um dos anéis seja um anel aromático e ao menos um átomo do anel aromático seja um heteroátomo que inclui nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
A seguir são dados exemplos não limitativos de anéis de heteroarila de acordo com a presente divulgação:
O termo "heterocíclico" denota um sistema de anéis contendo de 3 a 10 átomos onde ao menos um dos átomos de anel seja um heteroátomo que não se limita a nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Os anéis podem ser anéis simples, anéis fundidos ou anéis bicíclicos. Exemplos não limitativos de anéis heterocíclicos incluem:
Todos os anéis de heteroarila ou heterocíclicos anteriormente mencionados podem ser opcionalmente substituídos com um ou mais substituintes para o hidrogênio como descrito aqui adiante.
Ao longo da descrição da presente divulgação, os termos que sejam soletrados como "tiofen-2-il e tiofen-3-il" são utilizados para descrever as unidades de heteroarila que tenham as seguintes fórmulas:
sendo que na nomeação dos compostos da presente divulgação, a nomenclatura química para essas funções orgânicas são tipicamente soletradas como "tiofen-2-il e tiofen-3-il", respectivamente. Aqui, os termos "tiofen-2-il e tiofen-3-il" são utilizados quando se descreve esses anéis como unidades ou funções orgânicas que compõem os compostos da presente divulgação somente para que não haja ambigüidades para o técnico no assunto sobre quais os anéis referidos aqui.
A expressão "substituído" é utilizado ao longo do relatório. A expressão "substituído" é definida aqui como "uma função hidrocarbil, acíclica ou cíclica, que tenha um ou mais átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte ou diversos substituintes como definido aqui abaixo". As unidades, quando substituem átomos de hidrogênio, são capazes de substituir um átomo de hidrogênio, dois átomos de hidrogênio, ou três átomos de hidrogênio de uma função hidrocarbil a cada vez. Além disso, esses substituintes podem substituir dois átomos de hidrogênio em dois carbonos adjacentes para formar o referido substituinte, a nova função ou a unidade. Por exemplo, uma unidade substituída que requer a substituição de um único átomo de hidrogênio inclui os halogênios, hidroxila, e outras do gênero. Uma substituição de dois átomos de hidrogênio de átomos de carbono adjacentes inclui a epóxi, e outras do gênero. Uma substituição de três hidrogênios inclui ciano, e outras do gênero. A expressão "substituída" é utilizada ao longo do presente relatório para indicar que uma função orgânica hidrocarbil, entre outras, anéis aromáticos, cadeias de alquila, podem ter um ou mais dos átomos de hidrogênio substituídos por um substituinte. Quando uma função orgânica é descrita como "substituída", qualquer número de átomos de hidrogênio pode ser substituído. Por exemplo, 4-hidroxifenil é um "anel carbocíclico aromático substituído", (N,N-dimetil-5-amino)octanil é uma "unidade de alquila C8 substituída", 3-guanidinopropil é uma "unidade alquila C3 substituíd", e 2-carboxipiridinil é uma "unidade de heteroarila substituída".
A seguir são dados exemplos não limitativos de unidades que podem substituir átomos de hidrogênio em uma unidade:
i) alquila, alceno e alcino CrCi2 lineares, ramificados ou cíclicos; por exemplo, metil (Ct), etil (C2), etileno (C2), n-propil (C3), iso- propil (C3), ciclopropil (C3), 3-propileno (C3), 1-propileno (também 2- metiletileno) (C3), isopropileno (também 2-metiletil-2-eno) (C3), prop-2-inil (também propargil), propin-l-il (C3), n-butil (C4), wo-butil (C4), sec-butil (C4), tert-butil (C4), ciclobutil (C4), butil-4-eno (C4), ciclopentil (C5), ciclohexil (C6);
ii) arila C6 ou 10 substituída ou não substituída; por exemplo, fenil, naftil (também referido como naftilen-l-il (C10) ou naftilen- 2-il (C10)); iii) anéis heterocíclicos CrC9 substituídos ou não substituídos, conforme descritos aqui abaixo;
iv) anéis de heteroarila CrC9 substituídos ou não substituídos, conforme descritos aqui abaixo;
v) -(CR13aR13b)zOR12; por exemplo, -OH, -CH2OH, - OCH3, -CH2OCH3, -OCH2CH3, -CH2OCH2CH3, -OCH2CH2CH3, e - CH2OCH2CH2CH3;
vi) -(CR13aR13b)zC(O)R12; por exemplo, -COCH3, - CH2COCH3, -OCH2CH3, -CH2COCH2CH3, -COCH2CH2CH3, e - CH2COCH2CH2CH3;
vii) -(CR13aR13b)zC(O)OR12; por exemplo, -CO2CH3, - CH2CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -CO2CH2CH2CH3, e CH2CO2CH2CH2CH3;
viii) -(CR13aR13b)zC(O)N(R12)2; por exemplo, -CONH2, - CH2CONH2, CONHCH3, -CH2CONHCH3, -COM(CH3)2, e - CH2CON(CH3)2;
ix) -(CR13aR13b)zN(R12)2; por exemplo, -NH2, -CH2NH2, - NHCH3, -N(CH3)2, -NH(CH2CH3), -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, e - CH2NH(CH2CH3);
x) halogênio: -F, -Cl, -Br, e -I;
xi) -(CR13aR13b)zCN;
xii) -(CR13aR13b)7NO2;
xiii) -CHjXk; em que X é halogênio, j vai de O a 2,y'+&=3; por exemplo, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CCl3, ou -CBr3;
xiv) -(CR13aR13b)zSO2R12; -SH, -CH2SH, -SCH3, CH2SCH3, -SC2Hs, e —CH2SC6H5; XV) -(CR13aR13b)zSO2R12; -SO2H, -CH2SO2H, -SO2CH3, - CH2SO2CH3, -SO2C6H5, e -CH2SO2C6H5; e
xvi) -(CR13aR13b)zSO3R12; por exemplo, -SO3H, -CH2SO3H, -SO3CH3, -CH2SO3CH3, -SO3C6H5, e -CH2SO3C6H5;
sendo cada R12 independentemente hidrogênio, alquila C1-C4 linear, ramificada ou cíclica substituída ou não substituída, fenil, benzil; ou duas unidades R12 podem ser tomadas juntas para formar um anel que compreenda de 3 a 7 átomos; R13a e R13b são cada um independentemente hidrogênio ou alquila C1-C4 linear ou ramificada; o índice z vai de O a 4.
Para os propósitos da presente divulgação, "composto", "análogo" e "composição de matéria" representam igualmente bem as entidades químicas descritas aqui, incluindo todas as formas enantioméricas, formas diastereoméricas, sais, e outras, e os termos "composto", "análogo" e "composição de matéria" são utilizados como sinônimos ao longo do presente relatório.
A presente divulgação aborda diversas necessidades médicas não satisfeitas, dentre outras:
1) Oferece composições eficazes como inibidoras da proteína tirosina fosfatase beta humana (HPTP-β); e sendo assim fornece um método para regular a angiogênese em um mal, doença, distúrbio ou condição em que a angiogênese seja elevada;
2) Oferece composições eficazes como inibidoras da proteína tirosina fosfatase beta humana (HPTP-β); e sendo assim fornece um método para regular a angiogênese em um mal, doença, distúrbio ou condição; e
3) Oferece composições eficazes como inibidoras da proteína tirosina fosfatase beta humana (HPTP-β); e sendo assim fornece um método para regular a angiogênese em um mal, doença, distúrbio ou condição em que a angiogênese seja reduzida.
Essas e outras necessidades não satisfeitas são resolvidas pelos inibidores de proteína tirosina fosfatase humana beta (ΗΡΤΡ-β) da presente divulgação, que são capazes de regular a angiogênese e desse modo servir como um método para o tratamento da angiogênese elevada ou reduzida em seres humanos ou no tratamento de doenças que sejam causadas por uma regulação insuficiente de proteína tirosina fosfatase humana beta (ΗΡΤΡ-β).
Os compostos divulgados aqui incluem todas as formas de sais, por exemplo, sais tanto de grupos básicos, entre outros, aminas, assim como sais de grupos ácidos, entre outros, ácidos carboxílicos. A seguir são dados exemplos não limitativos de ânions que podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com grupos básicos: cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, sucinato, tartrato, fumarato, citrato, e outros. São dados a seguir exemplos não limitativos de cátions que podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis da forma aniônica de grupos substituintes ácidos nos compostos descritos aqui: sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, zinco, bismuto, e outros.
Os compostos da presente divulgação possuem a fórmula (I):
<formula>formula see original document page 16</formula>
na qual o átomo de carbono que tem a unidade amino possui a estereoquímica (S) como indicado na fórmula.
R4, R5 e R6 são grupos substituintes que podem ser independentemente escolhidos dentre uma ampla variedade de unidades substituintes inorgânicas (hidrogênio, hidroxila, amino, halogênio e outras) ou substituintes orgânicos, tais como alquilas, cicloalquilas, heterocíclicos, heteroarilas, e outras, sendo que tais unidades substituintes podem ter opcionalmente de 1 a 12 átomos de carbono, ou de 1 a 10 átomos de carbono, ou de 1 a 6 átomos de carbono.
Um exemplo de compostos da Fórmula (I) que inclui unidades R de compostos de tiazol-2-il que tenham a fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual cada R4 e R5 é independentemente escolhido dentre:
<formula>formula see original document page 17</formula>
i) hidrogênio;
ii) alquila CrC6 linear, ramificada ou cíclica, substituída ou não substituída;
iii) fenil substituído ou não substituído; ou
iv) heteroarila substituída ou não substituída; ou
R4 e R5 podem ser usados juntamente para formar um anel saturado ou insaturado contendo de 5 a 7 átomos.
Um exemplo de compostos da Fórmula (I) inclui unidades R que tenham a fórmula:
<formula>formula see original document page 17</formula>
na qual R5 é hidrogênio e R4 é uma unidade escolhida dentre metil (Ci), etil (C2), n-propil (C3), n-butil (C4), (C4), sec-butil (C4), iso-butil (C4), tert-butil (C4), n-pentil (C5), 1-metilbutil (C5), 2-metilbutil (C5), ciclopropil (C5), n-hexil (C6), 4-metilpentil (C6); e ciclohexil (C6).
Um outro exemplo de compostos da Fórmula (I) inclui unidades R em que R4 é uma unidade escolhida dentre metil (Ci), etil (C2), n-propil (C3), wo-propil (C3), n-butil (C4), seobutil (C4), wo-butil (C4), e tert-butil (C4); e R5 é uma unidade escolhida dentre metil (Ci) ou etil (C2). Exemplos não limitativos desse aspecto de R incluem 4,5-dimetiltiazol-2-il,4- etil-5-metiltiazol-2-il, 4-metil-5-etiltiazol-2-il, e 4,5-dietiltiazol-2-il.
Um exemplo adicional de compostos da Fórmula (I) inclui unidades R em que R5 seja hidrogênio e R4 seja uma unidade alquila substituída, sendo as referidas substituições escolhidas dentre:
i) halogênios: -F, -Cl, -Br, e -I;
ii) -N(R11)2; e
iii) -OR11;
onde cada R11 é independentemente hidrogênio ou alquila C1-
C4 linear ou ramificada.
Exemplos não limitativos de unidades que podem ser um substituto para o hidrogênio nas unidades R incluem -CH2F, CHF2, -CF3, — CH2CF3, -CH2Cl, -CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, - CH2NH2, -CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, e -CH2NH(CH2CH3).
Outro exemplos não limitativos de unidades que compreendem unidades R incluem 2,2-difluorociclopropil, 2-metoxiciclohexil, e 4- clorociclohexil.
Mais um exemplo de compostos da Fórmula (I) com unidades R incluem unidades em que R5 seja hidrogênio e R4 seja fenil substituído ou não substituído, onde exemplos não limitativos de unidades R4 incluem fenil, 3,4-dimetilfenil, 4-fórí-butilfenil, 4-ciclopropilfenil, 4- dietilaminofenil, 4-(trifluorometil)fenil, 4-metoxifenil, 4- (difluorometoxi)fenil, 4-(trifluoro-metoxi)fenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil, e .3,4-diclorofenil, os quais, quando incorporados na definição de R dão as seguintes unidades R: 4-feniltiazol-2-il, 3,4-dimetilfeniltiazol-2-il, 4-tert- butilfeniltiazol-2-il, 4-ciclopropilfeniltiazol-2-il, 4-dietilaminofeniltiazol-2- il, 4-(trifluorometil)feniltiazol-2-il, 4-metoxifeniltiazol-2-il, 4- (difluorometoxi)feniltiazol-2-il, 4-(trifluorometoxi)feniltiazol-2-il, 3- clorofenil, 4-clorofenil, 4-clorofeniltiazol-2-il, e 3,4-diclorofeniltiazol-2-il.
Mais um exemplo de compostos da Fórmula (I) inclui unidades R em que R4 seja escolhido dentre hidrogênio, metil, etil, n- propil, e iso-propil; e R5 seja fenil ou fenil substituído. Um exemplo não limitativo de uma unidade R de acordo com o quinto aspecto da primeira categoria de unidades R inclui 4-metil-5-feniltiazol-2-il e 4-etil-5- feniltiazol-2-il.
Mais um outro exemplo de compostos da Fórmula (I) inclui unidades R em que R5 seja hidrogênio e R4 seja uma unidade heteroarila substituída ou não substituída escolhida dentre 1,2,3,4-tetrazol-l-il; 1,2,3,4- tetrazol-5-il, [l,2,3]triazol-4-il, [l,2,3]triazol-5-il, [l,2,4]triazol-4-il, [l,2,4]triazol-5-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, pirrol-2-il, pirrol-3-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5- il, [l,2,4]oxadiazol-3-il, [l,2,4]oxadiazol-5-il, [l,3,4]oxadizol-2-il, furan-2- il, furan-3-il, tiofen-2-il, tiofen-3-il, isotiazol-3-il, isotiazol-4-il, isotiazol-5- il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, [l,2,4]tiadiazol-3-il, [l,2,4]tiadiazol-5- il, e [l,3,4]tiadiazol-2-il.
Mais exemplos não limitativos de compostos da Fórmula (I) inclui unidades R em que R4 seja tiofen-2-il substituído ou não substituído, por exemplo, tiofen-2-il, 5-clorotiofen-2-il e 5-metiltiofen-2-il. Ainda mais um exemplo de compostos da Fórmula (I) inclui unidades R em que R4 seja tiofen-3-il substituído ou não substituído, por exemplo, tiofen-3-il, 5-clorotiofen-3-il e 5-metiltiofen-3-il.
Um outro exemplo de compostos da Fórmula (I) inclui unidades R em que R4 e R5 sejam utilizados em conjunto para formar um anel saturado ou insaturado contendo de 5 a 7 átomos. Exemplos não limitativos do sexto aspecto da primeira categoria de unidades R incluem 5,6-dihidro-4H- ciclopenta[d]tiazol-2-il e 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[í/]tiazol-2-il.
Mais exemplos de compostos da Fórmula (I) inclui unidades R que são unidades tiazol-4-il que possuem a fórmula: <formula>formula see original document page 20</formula>
na qual R6 é uma unidade escolhida dentre: i) hidrogênio;
ii) alquila C1-C6 linear, ramificada ou cíclica, substituída ou não substituída;
iii) anéis fenílicos substituídos ou não susbtituídos contendo de 5 a 10 átomos de anel; ou
iv) heteroarila substituída ou não substituída contendo de 5 a 10 átomos de anel.
Um exemplo de compostos da Fórmula (I) inclui unidades R em que R6 e seja uma unidade escolhida dentre metil (C1), etil (C2), n- propil (C3), wo-propil (C3), n-butil (C4), seobutil (C4), wo-butil (C4), e tert- butil (C4). Exemplos não limitativos desse aspecto de R inclui 2- metiltiazol-4-il, 2-etiltiazol-4-il, 2-(n-propil)tiazol-4-il, e 2-{iso- propil)tiazol-4-il. Ainda mais um exemplo de compostos da Fórmula (I) inclui unidades R em que R6 seja fenil substituído ou não substituído, dos quais exemplos não limitativos incluem fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2- metil fenil, 2-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 3-metilfenil, 3- metoxifenil, 4-fluorofenil, 4-clorofenil, 4-metilfenil, e 4-metoxifenil.
Ainda mais um exemplo de compostos da Fórmula (I) inclui unidades R em que R6 seja heteroarila substituída ou não substituída, dos quais exemplos não limitativos incluem tiofen-2-il, tiofen-3-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, 2,5-dimetiltiazol-4-il, 2,4-dimetiltiazol-5-il, 4- etiltiazol-2-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, e 3-metil-l,2,4- oxadiazol-5-il.
Mais um exemplo de compostos da Fórmula (I) inclui unidades R em que R6 seja uma unidade que tem a fórmula:
<formula>formula see original document page 21</formula>
na qual R7 é alquila Ci-C4 substituída ou não substituída ou fenil substituído ou não substituído, sendo que exemplos não limitativos de R6 incluem 4-clorobenzenosulfonilmetil e fôrí-butilsulfonilmetil.
Mais um exemplo de compostos da Fórmula (I) inclui unidades R em que R6 seja uma unidade escolhida dentre piridinil, pirazinil, e pirimidinil, substituídos ou não substituídos, dos quais exemplos não limitativos incluem pirazin-2-il, e (2-metil)piridin-5-il.
Unidades R1
Um exemplo de unidades R1 inclui compostos em que R1 é hidrogênio. Os compostos da presente divulgação nos quais R1 eqüivale ao hidrogênio possuem a fórmula: e os compostos desta categoria portanto não compreendem um segundo centro quiral.
Um outro exemplo de compostos da Fórmula (I) inclui unidades Rl que possuem um segundo centro quiral, e, por exemplo, têm as fórmulas:
e a estereoquímica indicada. Os compostos revelados podem ser diastereômeros simples ou misturas destes e podem ser obtidos pelo formulador de qualquer uma das seguintes maneiras:
i) como uma mistura dos diastereômeros (S),(S) e (S),(R) e utilizados como uma mistura para regular a angiogênese;
ii) como uma mistura dos diastereômeros (S),(S) e (S),(R) que são então subseqüentemente separados nos diastereômeros simples
antes de serem utilizados para a regulação da angiogênese; ou
iii) diretamente preparados como o diastereômero (S),(S) ou (S),(R), sendo o método descrito aqui adiante.
Um exemplo de compostos de acordo com a Fórmula (I) inclui unidades R1 que são benzil, dos quais exemplos não limitativos incluem ácido 4-{(lS)-2-[(iS)-2-fór?-butoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-
etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-(S)-2-(tert-
butoxicarbonil)-3-fenilpropanamido-2-(2-feniltiazol-4-il)}fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3- fenil]propanamido]-etil}fenilsulfâmico; e ácido 4-{(S)-2-(S)-2- (metoxicarbonil)-3-fenilpropan-amido]-2-(2-etiltiazol-4- il)etil} fenilsulfâmico, assim como outros compostos descritos aqui abaixo.
Um exemplo de compostos de acordo com a Fórmula (I) inclui unidades R1 que sejam benzil substituído, dos quais exemplos não limitativos incluem ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-terí-butoxicarbonil)-3- (hidroxifenil)propanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfâmico; ácido 4- {(S)-2-(,S)-2-(ter/-butoxicarbonil)-3-(4-clorofenil)propanamido-2-(2- feniltiazol-4-il)}fenilsulfâmico; e ácido 4-{(S)-2-(4-etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2- (metoxicarbonil)-3-(4-metilfenil]propanamido]-etil}fenilsulfâmico.
Um exemplo de compostos de acordo com a Fórmula (I) inclui unidades R1 que são fenil, dos quais exemplos não limitativos incluem ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-íer?-butoxicarbonil)-2-feniletanamido]-2-(4-etiltiazol- 2-il)etil} fenilsulfâmico; ácido 4- {(S)2-(S)-2-(fórí-butoxicarbonil)-2- feniletanamido-2-(2-feniltiazol-4-il)}fenilsulfâmico; e ácido 4-{(S)-2-(4- etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-2-feniletanamido]- etil} fenilsulfâmico.
Ainda mais um exemplo de compostos de acordo com a Fórmula (I) inclui unidades R1 que são alquila C1-C4 linear ou ramificada, das quais exemplos não limitativos incluem ácido 4-{(5)-2-(4-etiltiazol-2- il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-metilbutanamido]-etil}fenilsulfâmico; ácido 4- {(S)-[(5)-2-(terr-butoxicarbonil)-4-metilpentanamido] - etil} fenilsulfâmico; e 4- {(,S)-2-(4-Etiltiazol-2-il)-2-(metoxicarbonil)-4- metilpentanamidojetil} fenilsulfâmico, assim como outros compostos descritos aqui abaixo.
R é uma unidade escolhida dentre:
i) alquila C1-C6 linear ou ramificada; ou ii) alcóxi C1-C6 linear ou ramificada.
Um exemplo de R2 inclui unidades alcóxi C1-C6 lineares ou ramificadas que tenham a fórmula:
<formula>formula see original document page 24</formula>
na qual R8 seja uma unidadealquila C1-C6linear ou ramificada escolhida dentre metil (Q), etil (C2), n-propil (C3), wo-propil (C3), n-butil (C4), sec-butil (C4), zso-butil (C4), tert-butil (C4), n-pentil (C5), ou n-hexil (C6).
Um outro exemplo de compostos de acordo com a Fórmula (I) inclui unidades R que são unidades alquila CrC6 lineares ou ramificadas escolhidas dentre metil (Ci), etil (C2), n-propil (C3), wo-propil (C3), n-butil (C4), sec-butil (C4), /50-butil (C4), tert-butil (C4), n-pentil (C5), ou n-hexil
(C6).
R3 é hidrogênio ou alquila C1-C4 linear ou ramificada.
Um exemplo de R inclui compostos em que R3 seja hidrogênio.
Um outro exemplo de R inclui compostos em que R3 seja hidrogênio.
Um exemplo adicional de R inclui compostos em que R seja escolhido dentre etil (C2), n-propil (C3), wo-propil (C3), n-butil (C4), sec- butil (C4), zso-butil (C4), e tert-butil (C4).
Os compostos da Fórmula (I) podem ser organizados em diversas categorias com o propósito estritamente não limitativo de descrever alternativas para estratégias sintéticas na preparação de subgêneros de compostos dentro do escopo da Fórmula (I) que não sejam expressamente exemplificados aqui. Esta organização mental em categorias não implica nada em relação à eficácia biológica aumenta ou reduzida com relação a quaisquer dos compostos ou composições de matéria descritas aqui.
O primeiro aspecto da Categoria I da presente divulgação se refere a compostos que tenham a fórmula:
na qual R é uma unidade tiazol-2-il substituída ou não substituída e exemplos não limitativos de R e RI, e da estereoquímica em
R1 são listados abaixo na Tabela I.
Tabela I
<table>table see original document page 25</column></row><table> <formula>formula see original document page 26</formula>
Os compostos abrangidos pelo primeiro aspecto da Categoria I da presente divulgação podem ser preparados pelo procedimento delineado no Esquema I e descritos no Exemplo 1 aqui abaixo.
Esquema I <formula>formula see original document page 26</formula>
Reagentes e condições: (a)(i) (iso-butil)OCOCl, NMM, DMF; O°C, 20 min.; (ii) NH3; O°C por 30 min. <formula>formula see original document page 27</formula> Reagentes e condições: (b) reagente de Lawesson, THF; t.a., 3 hrs.
<formula>formula see original document page 27</formula> Reagentes e condições: (c) CH3CN; refluxo, 3 hrs.
<formula>formula see original document page 27</formula> Reagentes e condições: (d) Boc-Fe, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; t.a., 18 hrs.
<formula>formula see original document page 27</formula> Reagentes e condições: (e) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) S03-piridina, NH4OH; t.a., 2 hrs.
EXEMPLO 1 ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(tó/-í-Butoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4- etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfâmico (5)
Preparação de ácido [l-(S)-carbamoil-2-(4-nitrofenil)etil- carbâmico tert-butil éster (1): a uma solução a O0C de ácido 2-{S)-tert- butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofenil)-propiônico e jV-metilmorfolina (1,1 ml; 9,65 mmol) em DMF (10 ml) é adicionado «o-butil cloroformato (1,25 ml; 9,65 mmol) em gotas. A mistura é mexida a O0C por 20 minutos e depois disso faz-se passar NH3 (g) através da mistura reativa por 30 minutos a O0C. A mistura reativa é concentrada e o resíduo é dissolvido em EtOAc, lavado sucessivamente com ácido cítrico 5%, água, NaHCO3 5%, água e salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado in vácuo dando um resíduo que é triturado com uma mistura de EtOAc/éter de petróleo para fornecer 2,2 g (74%) do produto desejado como um sólido branco.
Preparação de [2-(4-nitrofenil)-I-(S)- tiocarbamoiletil]carbâmico tert-butil éster (2): a uma solução de ácido [1- (S)-carbamoil-2-(4-nitrofenil)etil-carbâmico tert-butil éster, 1, (0,400 g; 1,29 mmol) em THF (10 ml) é adicionado reagente de Lawesson (0,262 g; 0,65 mmol). A mistura reativa é mexida por 3 horas e concentrada para um resíduo que é purificado sobre sílica para dar 0,350 g (83%) do produto desejado. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8,29 (s, 1H); 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 8,01 (s, 1H); 7,42 (d,J = 8,4 Hz, 2H); 5,70 (d,J= 7,2 Hz, 1H); 4,85 (d, J= 7,2 Hzr 1H); 3,11-3,30 (m, 1H); 1,21 (s, 9H).
Preparação de hidrobrometo de l-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4- nitrofenil)etil amina (3): uma mistura de ácido [2-(4-nitrofenil)-I-(S)- tiocarbamoiletil]carbâmico tert-butil éster, 2, (0,245 g; 0,753 mmol) e 1- bromo-2-butanona (0,125 g; 0,828 mmol) em CH3CN (5 ml) é posta em refluxo por 3 horas. A mistura reativa é resfriada até a temperatura ambiente e éter dietílico é adicionado à solução e o precipitado que se forma é removido por filtração. O sólido é seco sob vácuo para dar 0,242 g (rendimento 90%) do produto desejado. IES + EM 278 (M+l).
Preparação de ácido {l-[l-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4- nitrofenil)etilcarbamoil]-2-feniletil} carbâmico tert-butil éster (4)\ a uma solução de hidrobrometo de l-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil amina, 3, (0,393 g; 1,1 mmol), ácido (5)-(2-fór?-butoxicarbonilamino)-3- fenilpropiônico (0,220 g; 0,828 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,127 g; 0,828 mmol) em DMF (10 ml) a O0C, adiciona-se l-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,159 g; 0,828 mmol) seguida por diisopropilamina (0,204 g; 1,58 mmol). A mistura é mexida a 0°C por 30 minutos e então na temperatura ambiente até o dia seguinte. A mistura reativa é diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada é lavada com HCl aquoso IN, NaHCO3 aquoso 5%, água e salmoura, e seca sobre Na2SO4. O solvente é removido in vácuo para dar 0,345 g do produto desejado que é utilizado sem purificações adicionais. CL/EM IES+ 525 (M+l).
Preparação de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-Butoxicarbonil)-3- fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfâmico (5): {l-[l-(4- etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilcarbamoil]-2-feniletil} carbâmico tert- butil éster, 4, (0,345 g) é dissolvido em MeOH (4 ml). Uma quantidade catalítica de Pd/C (10% p/p) é adicionada e a mistura é mexida sob uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A mistura reativa é filtrada através de uma camada de CELITE™ e o solvente é removido sob pressão reduzida. O produto bruto é dissolvido em piridina (12 ml) e tratado com SO3- piridina (0,314 g). A reação é mexida na temperatura ambiente por 5 minutos e depois disso uma solução de NH4OH 7% (50 ml) é adicionada. A mistura é então concentrada e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de fase reversa para dar 0,222 g do produto desejado como o sal de amônio. 1H (CD3OD): δ 7,50 - 6,72 (m, 10H); 5,44 - 5,42 (d, 1H, J = 6,0 Hz); 4,34 (s, 1H); 3,34 - 2,79 (m, 4H); 2,83 - 2,76 (q, 2H, J = 7,2 Hz); 1,40 (s, 9H); 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz).
Os compostos finais da presente divulgação também podem ser isolados como o ácido livre. Um exemplo não limitativo desse procedimento é descrito aqui abaixo no Exemplo 4.
A seguir são dados exemplos não limitativos de compostos abrangidos pelo primeiro aspecto da Categoria I da presente divulgação:
ácido 4-{(S)-2-[(R)-2-(tert-butoxicarbonil)-3- fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfâmico\ 1H (CD3OD): δ 7,22 - 7,02 (m, 10H); 5,39 (s, 1H); 4,34 (s, 1H); 3,24 - 2,68 (m, 6H); 1,37 (s, 9H); 1,30 (t, 3H, J= 7,5 Hz).
ácido {l-[l-(5-Etiltiazol-2-il)-(S)-2-(4- sulfoaminofenil)etilcarbamoil]-(S)-2-feniletil}metil carbâmico tert-butil és ter: RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,36 (d ,J = 8,1 Hz, 1H); 7,04 - 7,22 (m, 9H); 5,45 (s, 1H); 3,01-3,26 (m, 2H); 2,60 - 2,88 (m, 4H); 2,33 (s, 3H); 1,30 (s, 9H). <formula>formula see original document page 31</formula> VlJ 4
HO^N-^^ hn^0 H
CH,
ácido {l-[l-(5-Feniltiazol-2-il)-(S)-2-(4-
sulfoaminofenil)etilcarbamoil]-(S)-2-feniletil}metil carbâmico tert-butil és ter. RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,96 -7,99 (m, 2H); 7,48 - 7,52 (m, 3H); 7,00 - 7,23 (m,7H); 6,89 (s, 1H); 5,28 (d,J = 7,5 Hz, 1H); 4,33 (t, J= 6,6 Hz, 1H); 3,09-3,26 (m, 2H); 3,34 (dd, J = 13,2 e 8,4 Hz, 1H); 1,38 (s, 9H).
O segundo aspecto da Categoria I da presente divulgação se refere a compostos que tenham a fórmula:
CH3 CH,
na qual R seja uma unidade tiazol-4-il substituída ou não substituída e exemplos não limitativos de R e de R1, e a estereoquímica em
R1 são listados abaixo na Tabela II.
Tabela II
<table>table see original document page 31</column></row><table> <table>table see original document page 32</column></row><table>
Os compostos abrangidos pelo segundo aspecto da Categoria I da presente divulgação podem ser preparados pelo procedimento delineado no Esquema II e descrito no Exemplo 2 aqui abaixo.
Esquema II Ρτ^Λ
r
OH HNv^O
O2N
X
CH,
HiC CTI3
CHj Η,C >CH3
Reagentes e condições: (a) (i) (wo-butil)OCOCl, Et3N, THF; O0C, 20 min.; (ii) CH2N2;
temp. amb. por 3 horas
O2N
O2N
CH3
H1C CHJ
6 7
Reagentes e condições: (b) HBr 48%, THF; O0C; 1,5 hrs.
O,N
XT'
H3C CH3
7 8
Reagentes e condições: (c)(i) tiobenzamida, CH3CN; refluxo, 2 hrs.; (ii) Boc-Fe, HOBt,
DIPEA, DMF; t.a., 18 hrs. -s.
O,N
O CH1
A0ArCH
CH,
8 9
Reagentes e condições: (d) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) S03-piridina, NH4OH; t.a., 12 hrs. EXEMPLO 2
ácido 4-{(<S)-2-(tert-Butoxicarboiiilamino)-3-fenilpropanamido-2-(2- feniItiazol-4-il)}fenilsulfâmico (9)
Preparação de (S)-[3-diazo-l-(4-nitrofenil)-2-oxo-propil]-
carbâmico tert-butil éster (6): a uma solução a O0C de ácido 2-{S)-tert- butoxicarbonilamino-3-(4-nitrofenil)-propiônico (1,20 g; 4,0 mmol) em THF (20 ml) adiciona-se em gotas trietilamina (0,61 ml; 4,4 mmol) seguida por wo-butil cloroformato (0,57 ml; 4,4 mmol). A mistura reativa é mexida a O℃ por 20 minutos e filtrada. O filtrado é tratado com uma solução de éter de diazometano (-16 mmol) a O℃. A mistura reativa é mexida na temperatura ambiente por 3 horas e então concentrada in vácuo. O resíduo resultante é dissolvido em EtOAc e lavado sucessivamente com água e salmoura, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo é purificado sobre sílica (hexano/EtOAc 2:1) para dar 1,1 g (rendimento 82%) do produto desejado como um sólido levemente amarelado. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8, 16 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,39 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 5,39 (s,1H); 5,16 (d, J = 6,3 Hz, 1H); 4,49 (s, 1H); 3,25 (dd,J = 13,8 e 6,6 Hz,1H); 3,06 (dd, J= 13,5 e 6,9 Hz, 1H); 1,41 (s, 9H).
Preparação de (S)-tert-butil 4-bromo-l-(4-nitrofenil)-3- oxobutan-2-ilcarbamato (7): a uma solução a 0°C de (S)-[3-diazo-l-(4- nitrofenil)-2-oxo-propil]-carbâmico tert-butil éster, 6, (0,350 g; 1,04 mmol) em THF (5 ml) adiciona-se em gotas HBr aq. 48% (0,14 ml; 1,25 mmol). A mistura reativa é mexida a O0C por 1,5 horas e então a reação é extinguida a O℃ com Na2CO3 saturado. A mistura é extraída com EtOAc (3 χ 25 ml) e os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para se obter 0,400 g do produto que é utilizado na próxima etapa sem purificações adicionais. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 8, 20 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H); 5,06 (d, J= 7,8 Hz, 1H); 4,80 (q, J= 6,3 Hz, 1H); 4,04 (s, 2H); 1,42 (s, 9H).
Preparação de tert-butil (S)-l-(S)-2-(4-nitrofenil)-l-(2- feniltiazol-4-il)etilamino-l-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato (8): uma mistura de tiobenzamida (0,117 g; 0,85 mmol) e (S)-tert-butil 4-bromo-l- (4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato, 7, (0,300 g ; 0,77 mmol) em CH3CN (4 ml) é posta em refluxo por 2 horas. A mistura reativa é resfriada até a temperatura ambiente e éter dietílico é adicionado para precipitar o intermediário 2-(nitrofenil)-l-(5)-4-feniltiazol-2-il)etilamina que é isolado por filtração como o sal de hidrobrometo. O sal de hidrobrometo é dissolvido em DMF (3 ml) juntamente com diisopropiletilamina (0,42 ml;2,31 mmol), 1- hidroxibenzotriazol (0,118 g; 0,79 mmol) e ácido (S)-(2-tert- butoxicarbonilamino)-3-fenilpropiônico (0,212 g; 0,80 mmol). A mistura é mexida a O0C por 30 minutos e então na temperatura ambiente por uma noite. A mistura reativa é diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada é lavada com HCl aquoso IN, NaHCO3 aquoso 5%, água e salmoura, e seca sobre Na2SO4. O solvente é removido in vácuo para dar 0,395 (rendimento 90%) do produto desejado que é utilizado sem purificações adicionais. CL/EM IES+ 573 (M+l).
Preparação de ácido 4-{(S)-2-(tert-Butoxicarbonilamino)-3- fenilpropanamido-2-(2-feniltiazol-4-il)}fenilsulfâmico (9): tert-butil (S)-I- (S)-2-(4-nitrofenil)-1 -(2-feniltiazol-4-il)etilamino-1 -oxo-3-fenilpropan-2- ilcarbamato, 8, (0,360 g) é dissolvido em MeOH (4 ml). Uma quantidade catalítica de Pd/C (10% p/p) é adicionada e a mistura é mexida sob uma atmosfera de hidrogênio por 12 horas. A mistura reativa é filtrada através de uma camada de CELITE™ e o solvente é removido sob pressão reduzida. O produto bruto é dissolvido em piridina (12 ml) e tratado com S03-piridina (0,296 g). A reação é mexida na temperatura ambiente por 5 minutos e depois disso uma solução de NH4OH 7% (10 ml) é adicionada. A mistura é então concentrada e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de fase reversa para dar 0,050 g do produto desejado como o sal de amômio. RMN 1H (300 MHz, MeOH-d4) δ 8, 20 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,96 - 7,99 (m, 2H); 7,48 - 7,52 (m, 3H); 7,00 - 7,23 (m, 7H); 6,89 (s, 1H); 5,28 (q, J = 7,5 Hz, 1H); 4,33 (t, J= 6,6 Hz, 1H); 3,09 - 3,26 (m, 2H); 3,34 (dd, J= 13,2 e 8,4 Hz, 1H); 2,82 (dd, J= 13,2 e 8,4 Hz, 1H); 1,38 (s, 9H).
O primeiro aspecto da Categoria II da presente divulgação se refere a compostos que tenham a fórmula:
<formula>formula see original document page 36</formula>
na qual R é uma unidade tiazol-2-il substituída ou não substituída e exemplos não limitativos de R e de RI, e a estereoquímica em Rl são aqui descritos adiante na Tabela III.
Tabela III
<formula>formula see original document page 36</formula> <table>table see original document page 37</column></row><table> Os compostos abrangidos pela Categoria II da presente divulgação podem ser preparados pelo procedimento delineado no Esquema III e descritos no Exemplo 3 aqui abaixo.
Esquema III <formula>formula see original document page 37</formula> Reagentes e condições: (a) (i) HCl 4M, dioxano; t.a., Ihr.; (ii) cloroformato metílico, piridina, CHCl3, de O0C a t.a., 48 hrs.
<formula>formula see original document page 38</formula>
Reagentes e condições: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) S03-piridina, NH4OH; t.a., 4 hrs.
EXEMPLO 3
ácido 4-{(5)-2-(4-Etiltiazol-2-il)-2-[(5)-2-(metoxicarbonil)-3- fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico (11)
Preparação de metil-(S)-l -[(S)-I-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4- nitrofenil)etil-amino]-l-oxo-3-fenilpropan-2-ílcarbamato (10): tert- butil (S)-1 -(S)-2-(4-nitrofenil)-1 -(2-feniltiazol-4-il)etilamino-1 -oxo-3- fenilpropan-2-ilcarbamato, 8, (0,460 mg; 0,881 mmol) é dissolvido em uma solução de cloreto de hidrogênio 4M em 1,4-dioxano (4 ml). A mistura reativa é mexida por 1 hora, e o solvente é removido sob pressão reduzida. A amina bruta resultante é dissolvida em CHCl3 (8 ml) e piridina (1 ml) é adicionada. A temperatura é esfriada até O0C e cloroformato metílico (0,083 g; 0,881 mmol) é adicionado em gotas. A mistura reativa é deixada aquecendo-se até a temperatura ambiente e é mexida por 2 dias. Água é adicionada, a solução mexida por 15 minutos e então extraída diversas vezes com CHCl3. As fases orgânicas combinadas são lavadas com HCl IN, NaHCO3 5%, e salmoura, secas sobre Na2SO4, e filtradas. O solvente é removido in vácuo para dar 0,297 g do produto desejado.
Preparação de ácido 4-{(S)-2-(4-Etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2- (metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico (11): ITLetil-(S)-1 - [(s)-l-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil-amino]-l-oxo-3-fenilpropan-2- ilcarbamato, 10, (0,297 g) é dissolvido em MeOH (4 ml). Uma quantidade catalítica de Pd/C (10% p/p) é adicionada e a mistura é mexida sob uma atmosfera de hidrogênio por 4 horas. A mistura reativa é filtrada através de uma camada de CELITE™ e o solvente é removido sob pressão reduzida. O produto bruto é dissolvido em piridina (12 ml) e tratado com SO3- piridina (0,196 g). A reação é mexida na temperatura ambiente por 5 minutos e depois disso uma solução de NH4OH 7% (25 ml) é adicionada. A mistura é então concentrada e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de fase reversa com sílica para dar 0,172 g do produto desejado como o sal de amônio. 1H (CD3OD): δ 7,26 - 7,00 (m, 10H); 5,39 (t, IH,J = 5,7 Hz); 4,38 (t, 1H, J = 5,7 Hz); 3,62 (s, 3H); 3,34 - 2,75 (m, .6H); 1,30 (t, 3H, J= 7,5 Hz).
A seguir são dados exemplos não limitativos do primeiro aspecto da Categoria II da presente divulgação:
<formula>formula see original document page 39</formula>
ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]- .2-(tiazol-2-il)etil}fenilsulfâmico: 1H (CD3OD): δ 7,78 - 7,75 (m, 1H); 7,51 - 7,47 (m, 1H); 7,30 - 7,02 (m, 9H); 5,49 - 5,43 (m, 1H); 4,39 (t, IH,J = .8,1 Hz); 3,56 (s, 3H); 3,51-2,71 (m, 4H). <formula>formula see original document page 40</formula>
ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]- .2-(4-metiltiazol-2-il)etil}fenilsulfâmico·. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,52 - 8,49 (m, 1H); 7,20 - 6,99 (m, 10H); 5,37 (bs, 1H); 4,36 (bs, 1H); .3,62 - 3,48 (m, 3H); 3,32 - 3,22 (m, 1H); 3,11 - 3,01 (m, 2H); 2,80 - 2,72 (m, 1H); 2,42 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 40</formula>
ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]- .2-(4-metiltiazol-2-il)etil}fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ .8,51 - 8,49 (m, 1H); 7,22 - 6,99 (m, 10H); 5,39 (t, J = 6,0, 1H); 4,38 (dd, J = 14,4; 9,0 Hz, 1H); 3,59 - 3,48 (m, 1H); 3,27 (dd, J= 13,5; 6,3 Hz, 1H); .3,12-3,02 (m, 2H); 2,81-2,71 (m, 3H); 1,81 - 1,68 (m, 2H); 0,985 (t,J = .7,5 Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 40</formula>
ácido 4- {(S) -2-(4-tert-Butiltiazol-2-il)-2-[(S) -2- (metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico\ 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,23 - 7,19 (m, 5H); 7,10 - 6,98 (m, 5H); 5,42 - 5,38 (m, 1H); 4,37 (dd, J = 8,4 e 5,4 Hz, 1H); 3,61 (s, 2H); 3,48 (bs, 1H); 3,32 - 3,25 (m, 1H); 3,13 - 3,07 (m, 2H); 2,77 (dd, J = 13,5 e 9,3 Hz, 1H); 1,36 (s, 9Η).
<formula>formula see original document page 41</formula>
ácido 4-{(S)-2-(4-Ciclopropiltiazol-2-il)-2-[(S)-2- (metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,13 - 6,91 (m, 10H); 6,81 (s, 1H); 5,23 (t, 1H, J = 7,8 Hz); 4,24 (t, IH5J= 8,4 Hz); 3,50 (s, 3H); 3,12 - 2,66 (m, 4H); 1,94 (t, 1H, J= 5,1 Hz); 0,84-0,73 (m, 4H).
<formula>formula see original document page 41</formula>
ácido 4-{(S)-2-(4-Ciclohexiltiazol-2-il)-2-[(S)-2- (metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,21 - 6,97 (m, 10H); 5,45 - 5,25 (m, 1H); 5,42 - 5,36 (m, 1H); 5,10 - 5,02 (m, 1H); 4,03 - 4,35 (m, 1H); 3,63 (s, 2H); 3,60 - 3,49 (m, 1H); 3,12 - 3,06 (m, 1H); 2,95 (dd, J= 14,1 e 9,9 Hz, 1H); 2,82 - 2,72 (m, 2H); 2,07- 1,77 (m, 3H); 1,56-1,31 (m, 10H). <formula>formula see original document page 42</formula>
ácido 4-{(S)-2-(4,5-Dimetiltiazol-2-il)-2-[(S)-2- (metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico·. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,22 - 7,03 (m, 9H); 5,28 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 4,36 (t,J = 7,8 Hz, 1H); 3,62 (s, 2H); 3,52 - 3,46 (m, 1H); 3,22 (dd, J= 14,1 e 6,3 Hz, 1H); 3,07 - 2,99 (m, 2H); 2,77 (dd, J= 13,5 e 8,4 Hz, 1H); 2,32 (s, 3H); 2,30 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 42</formula>
ácido 4-{(S)-2-(4-Etil-5-metiltiazol-2-il)-2-[(S)-2- (metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico\ 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,45 (d, J= 8,1 Hz, 1H); 7,36 - 7,00 (m, 9H); 5,31 (bs, 1H); 4,37 (bs, 1H); 3,62 - 3,46 (m, 3H); 3,28 - 2,64 (m, 6H); 2,34 (d, J = 5,4 Hz, 3H); 1,37 - 1,20 (m, 3H).
<formula>formula see original document page 42</formula>
ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]- 2-[4-(2,2,2-trifluoroetil)tiazol-2-Íl]etil}fenilsulfâmico\ 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,40 (d, J = 11,1 Hz, 1H); 7,30 - 7,15 (m, 5H); 7,12 - 7,00 (m,5H); 5,41 (dd, J= 8,4 e 5,1 Hz, 1H); 4,42 - 4,36 (m, 1H); 3,77 - 3,52 (m,5H); 3,33 - 3,23 (m, 1H); 3,15 - 3,02 (m, 2H); 2,97 - 2,91 (m, 1H); 2,82 -2,70 (m, 1H). <formula>formula see original document page 43</formula> ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[4- (3,3,3-trifluoropropil)tiazol-2-il]etil}fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,23 - 7,03 (m, 10H); 5,46 - 5,34 (m, 1H); 4,54 - 4,44 (m, 1H); 3,63 (s, 2H); 3,62 - 3,35 (m, 1H); 3,34 - 3,24 (m, 1H); 3,17 -2,99 (m, 4H); 2,82 - 2,74 (m, 1H); 2,69 - 2,56 (m, 2H).
MHz, CD3OD): δ 7,28 - 7,00 (m, 10H); 5,42 - 5,37 (m, 1H); 4,41 - 4,38 (m, 1H); 3,60 (s, 2H); 3,61 - 3,52 (m, 1H); 3,35 - 3,23 (m, 1H); 3,04 -2,91 (m, 2H); 2,78-2,68 (m, 1H); 1,99- 1,90 (m, 2H).
ácido 4-{(S)-2-[4-(2,2-Difluorociclopropil)tiazol-2-il]-2-[(S)- 2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico\ 1H RMN (300 ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2- [4-(metoxi-metil)tiazol-2-ilJetil}fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,55 (d, J = 6,6 Hz, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,21-7,05 (m, 9H); 5,41 (bs, 1H); 4,53 (s, 2H); 4,37 (bs, 1H); 3,62 (s, 2H); 3,59 - 3,46 (m, 1H);3,41 (s, 3H); 3,28 - 3,22 (m, 1H); 3,13 - 3,00 (m, 3H); 2,80 - 2,72 (m, 1H). <formula>formula see original document page 44</formula>
ácido 4-{(S)-2-[4-(Etoxicarbonil)tiazol-2-il]-2-[(S)-2- metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico\ 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,25 (s, 1H); 7,20 - 7,07 (m, 10H); 5,40 (dd, J = 7,5 Hz, 1H); 4,45 - 4,36 (m, 3H); 3,63 (s, 2H); 3,60 - 3,51 (m, 1H); 3,34 - 3,27 (m, 1H); 3,17 - 3,00 (m, 2H); 2,79 (dd, J = 13,5 e 8,4 Hz, 1H); 1,42 (t, J = 7,5, 3H). <formula>formula see original document page 44</formula>
ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2- [5-feniltiazol-2-il]etil}fenilsulfâmico\ 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,63 (d,J= 8,1 Hz, 1H); 7,96 (s, 1H); 7,59 (d,J= 7,8 Hz, 2H); 7,47 - 7,36 (m, 3H); 7,19 - 7,10 (m, 10H); 5,42 - 5,40 (m, 1H); 4,41 (t,J = 7,2 Hz, 3,65 - 3,50 (m, 3H); 3,16 - 2,77 (m, 4H). <formula>formula see original document page 45</formula>
ácido 4-{(S)-2-(4-(Etil-5-feniltiazol-2-il)-2-[(S)-2- (metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico\ 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 7,50 - 7,38 (m, 4H); 7,21 - 7,11 (m, 10H); 5,45 - 5,35 (m, 1H); 5,42 - 4,37 (m, 1H); 3,63 - 3,50 (m, 3H); 3,34 - 3,29 (m, 3H); 3,15 - 3,03 (m, 2H); 2,84 - 2,74 (m, 3H); 1,31 - 1,21 (m, 3H).
ácido 4-{(S)-2-[4-(3,4-dimetilfeniltiazol-2-Íl]-2-[(S)-2- (metoxicarbonil)-S-fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico·. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,60 (d,J = 8,1, 1H); 7,73 (s, 1H); 7,65 (d,J = 8,1, 1H); 7,57 (s, 1H); 7,21 -7,11 (m, 10H); 5,47 (dd,J= 7,2 Hz, 1H); 4,44-4,38 (m, 1H); 3,63 (s, 2H); 3,62 - 3,51 (m, 1H); 3,40 - 3,32 (m, 1H); 3,20 - 3,05 (m, 2H); 2,84 - 2,77 (m, 1H); 2,35 (s, 3H); 2,32 (s, 3H). ácido 4-{(S)-2-[4-(4-Clorofeniltiazol-2-il]-2-[(S)-2- (metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico·. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,65 (d, J = 8,4, 1H); 7,95 - 7,91 (m, 2H); 7,70 (s, 1H); 7,46 - 7,41 (m, 2H); 7,19 - 7,10 (m, 9H); 5,50 - 5,45 (m, 1H); 4,41 (t,J = 6,6 Hz, 1H); 3,63 (s, 2H); 3,62 - 3,51 (m, 1H); 3,41 - 3,33 (m, 1H);3,20- 3,04 (m, 2H); 2,81 (dd, J= 13,8 e 9,0 Hz, 1H).
ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]- 2-[4-feniltiazol-2-il]etil}fenilsulfâmico\ 1H (CD3OD): δ 7,94 - 7,92 (d, 1H, J = 7,3 Hz); 7,65 (s, 1H); 7,45 - 7,31 (m, 3H); 7,22 -7,10 (m, 9H); 5,46 (t, 1H,J= 6,8 Hz); 4,39 (m, 1H); 3,62 (s, 3H); 3,36 - 2,79 (m, 6H).
ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]- 2-[4-tiofen-2-il]etil}fenilsulfãmico\ 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,63 (d, J = 8,1, 1H); 7,52 - 7,51 (m, 2H); 7,39 (dd, J = 5,1 e 1,2 Hz, 1H); 7,20 - 7,08 (m, 10H); 5,50 - 5,40 (m, 1H); 4,39 (t, J= 8,1 Hz, 1H); 3,63 (s, 2H); 3,50 (bs, 1H); 3,39 - 3,32 (m, 1H); 3,18 - 3,04 (m, 2H); 2,80 (dd, J= 13,5 e 8,7 Hz, 1H). <formula>formula see original document page 47</formula>
ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2- [4-tiofen-3-il]etil}fenilsulfâmÍco\ 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,60 (d, J = 7,8, 1H); 7,83 (d,J = 1,5, 1H); 7,56 - 7,46 (m, 3H); 7,14 (d,J =25,2 Hz, 10H); 5,46 - 5,43 (m, 1H); 4,40 - 4,38 (m, 1H); 3,62 (s, 3H); 3,55 - 3,45 (m, 1H); 3,19 - 3,04 (m, 4H); 2,84 - 2,75 (m, 1H). <formula>formula see original document page 47</formula>
ácido 4-{(S)-2-[4-Etiltiazol-2-il]-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3- fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4): δ 8,45 - 8,56 (m, 1H); 7,01 - 7,25 (m, 9H); 7,03 (s, 1H); 5,40 - 5,50 (m, 1H); 3,48 - 3,65 (m, 3H); 3,36 (dd, J= 14,4 e 6,0 Hz, 1H); 3,23 (dd, J = 14,4 e 6,0 Hz, 1H); 2,95 - 3,10 (m, 1H); 2,75 - 2,86 (m, 3H); 2,57 - 2,64 (m, 3H); 1,30 (t, J= 7,5 Hz, 1H).
ácido 4-{(S)-2-(5,6-Díhidro-4H-ciclopenta[d]tiazol-2-il]-2- (300 MHz, MeOH-Cl4): δ 8,46 (bs, 1H); 7,16 - 7,05 (m, 9H); 5,31 (bs, 1H); 4,35 (bs, 1H); 3,61 (s, 2H); 3,52 - 3,43 (m, 1H); 3,28 - 3,18 (m, 1H); 3,10 - 2,98 (m, 2H); 2,92 - 2,74 (m, 4H); 2,58 - 2,44 (m, 2Η).
ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]- 2-[4,5,6,7-tetrahidrobenzo[d]tiazol-2-il]etil}fenilsulfâmico\ 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,60 (d, J = 7,8 Hz, 1H); 7,21 - 7,08 (m, 9H); 5,45 - 5,25 (m, 1H); 4,45 - 4,30 (m, 1H); 3,63 (s, 2H); 3,64 - 3,34 (m, 1H); 3,33 - 3,20 (m, 1H); 3,09-3,02 (m, 2H); 2,75 (bs, 5H); 1,90 (bs, 4H).
ácido 4-{(S)-2-[4-(5-Clorotiofen-2-Íl)tiazol-2-Íl]-2-[(S)-2-
MHz, MeOH-d4): δ 8,63 (d,J = 8,7 Hz, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,39 - 7,31 (m, 1H); 7,23 - 7,10 (m, 9H); 7,00 - 6,97 (m, 1H); 5,43 - 5,40 (m, 1H); 5,39 (t, J= 14,7 Hz, 1H); 3,63 (s, 2H); 3,60 - 3,51 (m, 1H); 3,34 - 3,27 (m, 1H); 3,17 - 3,03 (m, 2H); 2,80 (dd, J= 14,1 e 8,4, 1H).
Uma iteração adicional do primeiro aspecto da Categoria II se refere a compostos em que R compreenda -OCH2CH3 (etoxi); a seguir é dado um exemplo não limitativo deste. ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Etoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2- (4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfâmico: 1H (CD3OD): δ 7,22 - 7,00 (m, 10H); 5,39 (t, 1H, J = 6,0 Hz); 4,37 (t, 1H, J = 6,1 Hz); 4,08 - 4,00 (q, 2H, J = 7,1 Hz); 3,25 - 2,74 (m, 6H); 1,30 (t, 3H, 7,5 Hz); 1,20 (t, 3H, 6,9 Hz).
O segundo aspecto da Categoria II da presente divulgação se refere a compostos que tenham a fórmula:
<formula>formula see original document page 49</formula>
na qual R é uma unidade tiazol-4-il substituída ou não substituída e exemplos não limitativos de R e R1, e da esterioquímica em Rl são listadas aqui abaixo na Tabela IV.
Tabela IV
<table>table see original document page 49</column></row><table> <table>table see original document page 50</column></row><table>
Os compostos abrangidos pelo segundo aspecto da Categoria II da presente divulgação podem ser preparados pelo procedimento delineado no Esquema IV e descrito no Exemplo 4 aqui abaixo.
Esquema IV <formula>formula see original document page 51</formula>
Reagentes e condições: (a) (i) propanotioamida, CH3CN; refluxo, 2 hrs.; (ii) Boc-Fe, HOBt, DIPEA, DMF; t.a., 18 hrs.
Reagentes e condições: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) S03-piridina, NH4OH; t.a., 18 hrs.
EXEMPLO 4
ácido {(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(2- etiltiazol-4-il)etil}fenilsulfâmico (13)
Preparação de metil (S)-1-[(S)-1-(2-etiltiazol-4-il)-2-(4- nitrofenil)-etil]amino-1-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato (12): uma mistura de propanotioamida (69 mg; 0,78 mmol) e (5)-tert-butil 4-bromo-1- (4-nitrofenil)-3-oxobutan-2-ilcarbamato, 7, (0,300 g; 0,77 mmol) em CH3CN (4 ml) é posta em refluxo por 2 horas. A mistura reativa é resfriada até a temperatura ambiente e éter dietílico é adicionado para precipitar o intermediário 2-(nitrofenil)-(5)-1-(4-etiltiazol-2-il)etilamina, o qual é isolado por filtração como o sal de hidrobrometo. O sal de hidrobrometo é dissolvido em DMF (8 ml) juntamente com diisopropiletilamina (0,38 ml; 2,13 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (107 mg; 0,71 mmol) e ácido (5)-(2- metoxicarbonil-amino)-3-fenilpropiônico (175 mg; 0,78 mmol). A mistura é mexida a OºC por 30 minutos e então na temperatura ambiente por uma noite. A mistura reativa é diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada é lavada com HCl aquoso IN, NaHC03 aquoso 5%, água e salmoura, e seca sobre Na2SO4. O solvente é removido in vácuo para dar 0,300 g (rendimento 81%) do produto desejado que é utilizado sem purificações adicionais. CL/EM IES+EM 483 (M+l).
Preparação de sal de amônio de ácido {(S)-2-[(S)-2- (Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiazol-4- il)etil}fenilsulfâmico (13): tert- butil (S)-I-[(S)-I -(2-etiltiazol-4-il)-2-(4- nitrofenil)-etil]amino-l-oxo-3-fenilpropan-2-ilcarbamato, 12, (0,300 g) é dissolvido em MeOH (4 ml). Uma quantidade catalítica de Pd/C (10% p/p) é adicionada e a mistura é mexida sob uma atmosfera de hidrogênio por 18 horas. A mistura reativa é filtrada através de uma camada de CELITE™ e o solvente é removido sob pressão reduzida. O produto bruto é dissolvido em piridina (12 ml) e tratado com S03-piridina (223 mg; 1,40 mmol). A reação é mexida na temperatura ambiente por 5 minutos e depois disso uma solução de NH4OH 7% (12 ml) é adicionada. A mistura é então concentrada e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de fase reversa para dar 25 mg do produto desejado como o sal de amônio. RMN .1H (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,14 - 7,24 (m, 6H); 6,97 - 7,0 (m, 4H); 6,62 (s, 1H); 5,10 - 5,30 (m, 1H); 4,36 (t, J= 7,2 Hz, 1H); 3,63 (s, 3H); 3,14 (dd, J = 13,5 e 6,3 Hz, 1H); 2,93 - 3,07 (m, 5H); 2,81 (dd, J= 13,5 e 6,3 Hz, 1H); 2,81 (dd, J = 13,5 e 6,3 Hz, 1H); 1,39 (t, J = 7,8 Hz, 3H).
Em uma outra iteração do processo da presente divulgação, o composto 13, assim como os outros análogos que compreendem a presente divulgação, podem ser isolados como o ácido livre adaptando-se o procedimento descrito aqui abaixo. <formula>formula see original document page 53</formula> Reagentes e condições (a): H2:Pd/C, MeOH; t.a., 40 hrs. <formula>formula see original document page 53</formula> Reagentes e condições (b): SOí-piridina, CH3CN; aquecimento, 45 mins.
EXEMPLO 4a
ácido 4-((5)-2-((5)-2-(Μ6ίοχϊθΕΓ0οηΐ1)-3-ί6ηί1ρΓορΒηΒΐτιίάο)-2-(2-
etiltiazol-4-il)etil)fenilsulfâmico [Forma de Acido Livre] (13)
Preparação de éster metílico de ácido {l-[2-(S)-(4-(S)~ aminofenil)-1 -(2-etiltiazol-4-il)etil-carbamoil]-2-feniletil}-carbâmico
(12a)\ um recipiente de hidrogenação Parr é carregado com tert-butil (S)- .1 -[(S)-1 -(2-etiltiazol-4-il)-2-(4-nitrofenil)-etil]amino-1 -oxo-3-fenilpropan-2- ilcarbamato, 12, (18,05 g; 37,4 mmol; 1,0 eq.) e Pd/C (10% Pd em C,50% molhado, tipo Degussa ElOl NE/W, 2,68 g; 15% ps.) como sólidos. MeOH (270 ml; 15 ml/g) é adicionado para fornecer uma suspensão. O recipiente é posto em um aparelho de hidrogenação Parr. O recipiente é submetido a um processo de preenchimento/vácuo com N2 (3 χ 20 psi) para inerte, seguido pelo mesmo procedimento com H2 (3 χ 40 psi). O recipiente é preenchido com H2 e o recipiente é agitado sob H2 40 psi por ~ 40 hrs. O recipiente é evacuado e a atmosfera é purgada com N2 (5 χ 20 psi). Uma alíquota é filtrada e analisada por CLAE para assegurar a conversão total. A suspensão é filtrada através de uma camada de CELITE™ para remover o catalisador, e o filtrado amarelo homogêneo é concentrado por evaporação rotativa para dar 16,06 (rendimento 95%) do produto desejado como um sólido bronzeado, que é utilizado sem purificações adicionais.
Preparação de ácido 4-((S)-2-((S)-2-(Metoxicarbonil)-3- fenilpropanamido)-2-(2-etiltiazol-4-il)etil)fenilsulfâmico [Forma de Ácido Livre] (13)\ um frasco de 100 ml é carregado com éster metílico de ácido {1 -[2-(S)-(4-(S)-aminofenil)-1 -(2-etiltiazol-4-il)etil-carbamoil]-2-feniletil} - carbâmico, 12a, (10,36 g; 22,9 mmol; 1,0 eq) preparado na etapa descrita acima. Acetonitrila (50 ml; 5 ml/g) é adicionada e a suspensão amarela é mexida na temperatura ambiente. Um segundo frasco de 500 ml com 3 gargalos é carregado com SO3 . pir (5,13 g; 32,2 mmol; 1,4 eq.) e acetonitrila (50 ml; 5 ml/g) e a suspensão branca é mexida na temperatura ambiente. Ambas as suspensões são gentilmente aquecidas até que a solução reativa contendo éster metílico de ácido {l-[2-(S)-(4-(S)- aminofenil)-l-(2-etiltiazol-4-il)etil-carbamoil]-2-feniletil}-carbâmico se tornasse vermelho-alaranjada em coloração (tipicamente para este exemplo em 44°C). Esta solução contendo o substrato é derramada em uma porção dentro da suspensão em agitação de SO3 . pir a 35°C. A mistura opaca resultante (39°C) é mexida vigorosamente enquanto é deixada resfriando lentamente até a temperatura ambiente. Após agitação por 45 minutos, a reação é determinada como estando completa por CLAE. H2O (200 ml; 20 ml/g) é adicionada à suspensão alaranjada para fornecer uma solução homogênea amarelo-alaranjada possuindo um pH de aproximadamente 2,4. H3PO4 concentrado é adicionado lentamente ao longo de 12 minutos para abaixar o pH até aproximadamente 1,4. Durante este ajuste do pH, um precipitado esbranquiçado é formado e a solução é mexida na temperatura ambiente por 1 hora. A suspensão é filtrada e o bolo da filtração é lavado com o filtrado. O bolo da filtração é seco a ar no filtro por uma noite para dar 10,89 g (rendimento 89%) do produto desejado como um sólido bronzeado.
A seguir são dados exemplos não limitativos do segundo aspecto da Categoria II da presente divulgação.
<formula>formula see original document page 55</formula>
ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]- .2-(2-metiltiazol-4-il)etil}fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ .8,15 (d, J= 8,4 Hz, 1H); 7,16 - 7,25 (m, 5H); 6,97 - 7,10 (m, 4H); 6,61 (s, 1H); 5,00 - 5,24 (m, 1H); 4,36 (t, J = 7,2 Hz, 1H); 3,64 (s, 2H); 3,11-3,19 (s, 1H); 2,92 - 3,04 (s, 2H); 2,81 (dd, J = 13,5 e 8,1 Hz, 1H); 2,75 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 55</formula>
ácido 4-{(S)-2-(2-Etiltiazol-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3- fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico·. 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ .7,16 - 7,29 (m, 5H); 7,02 - 7,12 (m, 4H); 6,83 (s, 1H); 5,10 - 5,35 (m, .1H); 3,52 - 3,67 (m, 3H); 3,18 - 3,25 (m, 2H); 3,05 (q, J= 7,5 Hz, 2H); .2,82 - 2,95 (m, 2H); 2,65 (s, 3H); 1,39 (t, J= 7,5 Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 55</formula> ácido 4-{(S)-2-(2-Isopropiltiazol-4-il)-2-[(S)-2- (metoxicarbonil)-3-femlpropanamidoJetil}fenilsulfâmico: 1H (CD3OD) δ 8,16 (d, 1H, J = 8,7 Hz); 7,22 - 7,13 (m, 3H); 7,07 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 6,96 (d, 1H, J= 8,1 Hz); 6,62 (s, 1H); 5,19 (t, 1H, J= 7,2 Hz); 4,36 (t, IH,J = 7,8 Hz); 3,63 (s, 3H); 3,08 (1H, A de ABX, J = 3,6; 14,5 Hz); 2,99 (1H, B de ABX, J = 7,2; 13,8 Hz); 2,85 - 2,78 (m, 1H); 1,41 (d, 6H, J= 6,9 Hz).
<formula>formula see original document page 56</formula>
ácido 4-{(S)-2-(2-Ciclopropiltiazol-4-il)-2-[(S)-2- (metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico\ 1H (CD3OD): δ 7,15 - 7,02 (m, 3H); 6,96 - 6,93 (d, 2H, J= 8,4 Hz); 6,86 - 6,83 (d, 2H, J = 8,3 Hz); 6,39 (s, 1H); 5,01 (t, 1H, J= 5,0 Hz); 4,22 (t, IH,./= 7,4 Hz); 3,51 (s, 3H); 2,98 - 2,69 (m, 2H); 2,22 - 2,21 (m, 1H); 1,06 - 1,02 (m, 2H); 0,92 - 0,88 (m, 2H).
ácido 4-{(S)-2-{2-[(Clorofenilsulfonil)metil]ltiazol-4-il}-2- [(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico\ 1H
(CD3OD) δ 7,96 - 7,93 (d, 2H, J= 8,6 Hz); 7,83 - 7,80 (d, 2H, J= 8,6 Hz); 7,44 - 7,34 (m, 5H); 7,29 - 7,27 (d, 2H, J= 8,4 Hz); 7,14 - 7,11 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 6,97 (s, 1H); 5,31 (t, IH,/= 6,8 Hz); 5,22-5,15 (m, 2H); 4,55 (t, 1H, J= 7,3 Hz); 3,84 (s, 3H); 3,20 - 2,96 (m, 4H). <formula>formula see original document page 57</formula>
ácido 4-{(S)-2-[2-(tert-Butilsulfonilmetil)ltiazol-4-il]-2-[(S)-2- 7,40 - 7,30 (m, 5H); 7,21 - 7,10 (m, 4H); 7,02 (s, 1H); 5,37 (t, 1H, J = 6,9 Hz); 5,01 - 4,98 (m, 2H); 4,51 (t, 1H, J = 7,1 Hz); 3,77 (s, 3H); 3,34 - 2,91 (m, 4H); 1,58 (s, 9H).
ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]- 2-(2-feniltiazol-4-il)etil}fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, DMSOd6) δ 7,96 - 7,99 (m, 2H); 7,51 - 7,56 (m, 3H); 7,13 - 7,38 (m, 6H); 6,92 - 6,95 (m, 4H); 5,11 - 5,16 (m, 1H); 4,32 - 4,35 (m, 1H); 3,51 (s, 3H); 3,39 - 3,40 (m, 2H); 3,09 - 3,19 (m, 1H); 2,92 - 3,02 (m, 2H); 2,75 (dd, J= 10,5 e 9,9 Hz, 1H).
ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]- 2-(2-tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfâmico\ 1H (CD3OD): δ 7,51 - 7,56 (m, 2H); 7,25 - 7,01 (m, 10H); 6,75 (s, 1H); 5,24 - 5,21 (q, 1H, J = 7,2 Hz); 4,38 (q, 1H, J= 7,2 Hz); 3,60 (s, 3H); 3,23 - 3,14 (m, 1H); 3,08 - 3,00 (m, 2H); 2,87-2,80 (m, 1H). <formula>formula see original document page 58</formula>
ácido 4-{(S)-2-[2-(3-Clorotiofen-2-il)ltiazol-4-il]-2-[(S)-2- (metoxicarboml)-3-fenilpropanamidoJetil}fenilsulfâmico: 1H (CD3OD) δ .7,78 - 7,76 (d, IH,J = 5,4 Hz); 7,36 - 7,14 (m, 10H); 7,03 (s, 1H); 5,39 (t, .1H, J = 7,3 Hz); 3,80 (s, 3H); 3,39 - 2,98 (m, 4H).
<formula>formula see original document page 58</formula>
ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]- .2-[2-(3-metiltiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfâmico·. 1H (CD3OD): δ 7,38 (d, 1H, J = 5,1 Hz); 7,15-6,93 (m, 10H); 6,73 (s, 1H); 5,17 (t, 1H, J = 6,9 Hz); 4,31 (t, IH,./= 7,3 Hz); 3,57 (s, 3H); 3,18-3,11 (m, 1H); 3,02-2,94 (m, 2H); 2,80 - 2,73 (m, 1H); 2,46 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 58</formula>
ácido 4-{(S)-2-(2-(Furan-2-il)ltiazol-4-il]-2-[(S)-2- (metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico·. 1H (CD3OD) δ .7,54 - 7,46 (m, 1H); 7,02 - 6,79 (m, 10H); 6,55 - 6,51 (m, 1H); 6,44 - 6,41 (m, 1H); 5,02 - 5,00 (q, 1H, J= 6,4 Hz); 4,16-4,14 (q, 1H, J= 7,1 Hz); .3,43 (s, 3H); 2,96 - 2,58 (m, 4H). ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]- 2-[2-(2-metiltiazol -4-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-Cl4) δ 8,27 (d,J = 5,4 Hz, 1H); 7,97 (s, 1H); 6,99 - 7,21 (m, 8H); 5,18 - 5,30 (m, 1H); 4,30 - 4,39 (m, 1H); 3,64 (s, 3H); 3,20 (dd, J= 14,1 e 6,6 Hz, 1H); 2,98 - 3,08 (m, 2H); 2,84 (dd, J= 14,1 e 6,6 Hz, 1H); 2,78 (s, 3H).
ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]- 2-(2-pirazin-2-il)tiazol-4-il}fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, MeOH- d4): δ 9,34 (s, 1H); 8,65 (s, 2H); 8,34 (d, J= 8,1 Hz, 1H); 7,00 - 5,16 (m, 9H); 5,30 (q,J= 7,2 Hz, 1H); 4,41 (t,J= 7,2 Hz, 1H); 3,65 (s, 3H); 3,23 (dd, J = 13,8 e 6,9 Hz, 1H); 2,98 - 3,13 (m, 2H); 2,85 (dd, J= 13,8 e 6,9 Hz, 1H).
ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]- 2-[2-(6-metilpiridin-3-il)tiazol-44l]etil}fenilsidfâmico: 1H (CD3OD) δ 8,90 (s, 1H); 8,19 - 8,13 (m, 1H); 7,39 - 7,36 (d, IH,J= 8,2 Hz); 7,07 - 6,88 (m, 9H); 6,79 (s, 1H); 5,17 (t, IH,J= 7,0 Hz); 4,29 (t, 1H, J= 7,4 Hz); 3,54 (s, 3H); 3,10 - 2,73 (m, 4H); 2,53 (s, 3H). A Categoria III da presente divulgação se refere a compostos que tenham a fórmula: <formula>formula see original document page 60</formula>
na qual R é uma unidade tiazol-2-il substituída ou não substituída, e exemplos não limitativos de R e R1 e da estereoquímica em R1 são listados aqui adiante na Tabela V.
Tabela V
<table>table see original document page 60</column></row><table> <table>table see original document page 61</column></row><table>
Os compostos abrangidos pela Categoria III da presente divulgação podem ser preparados pelo procedimento delineado no Esquema V e descrito no Exemplo 5 aqui abaixo.
Esquema V
<formula>formula see original document page 61</formula>
Reagentes e condições (a): Ac-Fe, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; t.a., 18 hrs. <formula>formula see original document page 62</formula>
Reagentes e condições (b): (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) S03-piridina, NH4OH
EXEMPLO 5
ácido 4- [(jS)-2-((5)-2-Acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4-etiltiazol-2- il)etil]fenilsulfâmico (15)
Preparação de (S)-2-acetamido-N-[(S)-l-(4-etiltiazol-2-il)-2- (4-nitrofenil)etil]-3-fenilpropanamida (14): a uma solução de hidrobrometo de l-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil amina, 3, (0,343 g; 0,957 mmol), 7V-acetil-L-fenilalanina (0,218 g), 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,161 g), diisopropil-etilamina (0,26 g), em DMF (10 ml) a O0C, adiciona- se l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,201 g). A mistura é mexida a O0C por 30 minutos e então na temperatura ambiente por uma noite. A mistura reativa é diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada é lavada com HCl aquoso IN, NaHCOs aquoso 5%, água e salmoura, e seca sobre Na2SO4. O solvente é removido in vácuo para dar 0,313 g (rendimento 70%) do produto desejado que é utilizado sem purificações adicionais. CL/EM IES+ 467 (M+l).
Preparação de ácido 4-((S)-2-((S)-2-acetamido-3- fenilpropanamido)-2-(4-etiltiazol-2-il)etil)fenilsulfâmico (15'): (S)-2- acetamido-N-[(S)-l-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-3- fenilpropanamida, 14, (0,313 g) é dissolvida em MeOH (4 ml). Uma quantidade catalítica de Pd/C (10% p/p) é adicionada e a mistura é mexida sob uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A mistura reativa é filtrada através de uma camada de CELITE™ e o solvente é removido sob pressão reduzida. O produto bruto é dissolvido em piridina (12 ml) e tratado com S03-piridina (0,320 g). A reação é mexida na temperatura ambiente por 5 minutos e depois disso uma solução de NH4OH 7% (30 ml) é adicionada. A mistura é então concentrada e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de fase reversa para dar 0,215 g do produto desejado como o
sal de amônio. 1H (CD3OD): δ 7,23 - 6,98 (m, 10H); 5,37 (t, 1H); 4,64 (t,1H, J = 6,3 Hz); 3,26 - 2,74 (m, 6H); 1,91 (s, 3H); 1,29 (t, 3H, J= 7,5 Hz).
ácido 4-[(S)-2-((S)-2-Acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4- tert-butiltiazol-2-il)etilJfenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ7,22 - 7,17 (m, 5H); 7,06 (dd, J= 14,1 e 8,4 Hz, 1H); 6,97 (d, J= 0,9 Hz, 1H); 5,39 (dd, J= 8,4 e 6,0 Hz, 1H); 4,65 (t, IH,J= 7,2 Hz, 1H); 3,33 -3,26 (m, 1H); 3,13 - 3,00 (m, 3H); 2,80 (dd, J= 13,5 e 8,7 Hz, 1H); 1,91 (s, 3H); 1,36 (s, 9H). A seguir são dados mais exemplos não limitativos de compostos abrangidos pela Categoria III da presente divulgação.<formula>formula see original document page 63</formula> ácido 4-[(S)-2-((S)-2-Acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4- (tiofen-3-il) tiazol-2-il)etil]fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,58 (d,J= 8,1 Hz, 1H); 7,83 - 7,82 (m, 1H); 7,57 - 7,46 (m, 3H); 7,28 - 6,93 (m, 11H); 5,54 - 5,43 (m, 1H); 4,69 - 4,55 (m, 2H); 3,41 - 3,33 (m, 1H); 3,14 - 3,06 (3H); 2,86 - 2,79 (m, 1H); 1,93 (s, 3H).
O primeiro aspecto da Categoria IV da presente divulgação se refere a compostos que tenham a fórmula:
<formula>formula see original document page 64</formula>
na qual R seja uma unidade tiofen-2-il substituída ou não substituída e exemplos não limitativos de R e de R1 e da estereoquímica em R1 são listados na Tabela VI abaixo.
Tabela VI
<table>table see original document page 64</column></row><table> <table>table see original document page 65</column></row><table> Os compostos abrangidos pela Categoria III da presente divulgação podem ser preparados pelo procedimento delineado no Esquema VI e descrito no Exemplo 6 aqui abaixo.
Esquema VI <formula>formula see original document page 65</formula> Reagentes e condições: (a) Boc-Val; EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; t.a., 18 hrs. <formula>formula see original document page 66</formula>
Reagentes e condições: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) S03-piridina, NH4OH, t.a., 2 hrs.
EXEMPLO 6
ácido 4-{(5)-2-[(S)-2-(tert-Butoxicarbonil)-3-metilbutanamido]-2-(4- etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfâmico (17)
Preparação de ácido {1-[1-(etiltiazol-2-il)-2-(4- nitrofenil)etilcarbamoil]-2-metilpropil}carbâmico tert-butil éster (16): a uma solução de hidrobrometo de 1-(S)-(4-etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil amina (0,200 g; 0,558 mmol), ácido (S)-(2-tert-butoxicarbonilamino)-3- metilbutírico (0,133 g) e 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (0,094 g) em DMF (5 ml) a O0C, adiciona-se l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI) (0,118 g) seguida por diisopropilamina (0,151 g). A mistura é mexida a O0C por 30 minutos e então na temperatura ambiente por uma noite. A mistura reativa é diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada é lavada com HCl aquoso IN, NaHCOs aquoso 5%, água e salmoura, e seca sobre Na2SO4. O solvente é removido in vácuo para dar 0,219 g (rendimento 82%) do produto desejado que é utilizado sem purificações adicionais. CL/EM IES+ 477 (M+l).
Preparação de ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-Butoxicarbonil)-3- metilbutanamido]-2-(4-etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfâmico (17): ácido {1-[1- (etiltiazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etilcarbamoil]-2-metilpropil}carbâmico tert- butil éster, 16, (0,219 g) é dissolvido em MeOH (4 ml). Uma quantidade catalítica de Pd/C (10% p/p) é adicionada e a mistura é mexida sob uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. A mistura reativa é filtrada através de uma camada de CELITE™ e o solvente é removido sob pressão reduzida. O produto bruto é dissolvido em piridina (5 ml) e tratado com S03-piridina (0,146 g). A reação é mexida na temperatura ambiente por 5 minutos e depois disso uma solução de NH4OH 7% (30 ml) é adicionada. A mistura é então concentrada e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de fase reversa para dar 0,148 g do produto desejado como o sal de amônio. 1H (CD3OD): δ 7,08 (s, 4H); 7,02 (s, 1H); 5,43 (s, 1H); 3,85 (s, 1H); 3,28 -2,77 (m, 4H); 1,94 (s, 1H); 1,46 (s, 9H); 1,29 (s, 3H, J = 7,3 Hz); 0,83 (s, 6H).
A seguir são dados exemplos não limitativos do segundo aspecto da Categoria IV da presente divulgação.
<formula>formula see original document page 67</formula>
ácido (S)-4- {2-[2- (tert-Butoxicarbon il) acetam ida]-2-(4- etiltiazol-2-il)etil}fenil-sulfâmico: 1H (CD3OD): δ 7,09 - 6,91 (m, 5H); 5,30 (t, 1H, J= 8,4 Hz); 3,60 - 2,64 (m, 6H); 1,34 (s, 9H); 1,16 (t, 3H, J= 7,5 Hz).
<formula>formula see original document page 67</formula>
ácido (S)-4-{2-[4-Etiltiazol-2-il)-2-[2- (metoxicarbonil)acetamido]etil}fenil-sulfâmico·. 1H (CD3OD): δ 7,12 — 7,07 (m, 4H); 7,03 (s, 1H); 5,42 (t, IH,J= 5,7 Hz); 3,83 - 3,68 (q, 2H, J= 11,4 Hz); 3,68 (s, 3H); 3,34 - 3,04 (m, 2H); 2,83 - 2,76 (q, 2H, J= 7,8 Hz); 1,31 (t, 3H, J= 7,5 Hz). <formula>formula see original document page 68</formula>
ácido 4-{(S)-2-(Etiltiazol-2-il) -2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3- metilbutanamido]-etil}fenilsulfâmico: 1H RMN (CD3OD): δ 8,56 (d, 1H, J = 7,8 Hz); 7,09 (s, 4H); 7,03 (s, 1H); 5,26 - 5,20 (m, 1H); 3,90 (d, IH,J = 7,8 Hz); 3,70 (s, 3H); 3,30 (1H, A de ABX, obscurecido pelo solvente); 3,08 (1H, B de ABX, J = 9,9 Hz); 2,79 (q, 2H, J = 11,1 e 7,2 Hz); 2,05 - 1,97 (m, 1H); 1,31 (t, 3H, J = 7,5 Hz); 0,88 (s, 3H); 0,85 (s, 3H); 0,79 - 0,75 (m, 1H).
<formula>formula see original document page 68</formula>
ácido 4-{(S)-2-(Etiltiazol-2-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-4- (CD3OD): δ 7,19 - 7,00 (m, 4H); 5,50 - 5,40 (m, 1H); 4,13 - 4,06 (m, 1H); 3,32 (1H, A de ABX, J = 7,5 e 18 Hz); 3,12 (1H, B de ABX, J = 8,1 e 13,8 Hz); 2,79 (q, 2H, J= 7,8 e 14,7 Hz); 1,70 - 1,55 (m, 1H); 1,33 (t, 3H, J = 2,7 Hz); 0,92 (q, 6H, J= 6 e 10,8 Hz).
<formula>formula see original document page 68</formula>
ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-Butoxicarbonil)-4- metilpentanamido]-etil}fenilsulfâmico: 1H RMN (CD3OD): δ 7,12 - 7,03 (m, 5H); 6,84 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 5,40 (t, 1H, J = 5,7 Hz); 4,16 (t, 1H, J = 6,3 Hz); 3,69 (s, 3H); 3,61 - 3,55 (m, 1H); 3,29 - 3,27 (m, 1H); 3,14 - 3,07 (m, 1H); 2,81 (q, 2H, J = 3,9 e 11,2 Hz); 1,66 - 1,59 (m, 1H); 1,48 - 1,43 (m, 2H); 1,31 (t, 3H, J = 4,5 Hz); 0,96 - 0,90 (m, 6H).
<formula>formula see original document page 69</formula>
ácido 4-{(S)-2-(Etiltiazol-2-il)-2-{(S)-2-[2-(metoxicarbonil)- acetamido]-3-fenilpropanamido}etil)fenilsulfâmico: 1H RMN (CD3OD): δ .7,22 - 7,01 (m, 9H); 6,97 (s, 1H); 5,37 - 5,32 (m, 1H); 4,64 (t, 1H, J = 7,1 Hz); 3,71 - 3,68 (m, 2H); 3,64 (s, 3H); 3,28 - 3,26 (m, 1H); 3,03 - 2,96 (m, .2H); 2,83 - 2,72 (m, 3H); 1,28 (t, 3H, J= 7,5 Hz).
<formula>formula see original document page 69</formula>
ácido 4-{(S)-2-[(,S)-2-(tert-Butoxicarbonil)-4- metilpentanamido]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il] etil}fenilsulfâmico: 1H RMN (CD3OD): δ 8,06 (d, 2H, J= 8,4 Hz); 7,61 - 7,58 (m, 1H); 7,57 (s, .1H); 7,15 (t, IH,J = 0,6 Hz); 7,09 - 6,98 (m, 6H); 5,30 - 5,20 (m, 1H); .4,10 - 4,00 (m, 1H); 3,19 - 3,13 (m, 2H); 1,63 - 1,55 (m, 2H); 1,48 - 1,33 (m, 10H); 0,95 - 0,89 (m, 6H).
<formula>formula see original document page 69</formula>
ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-4-metilpentanamido]- .2-[2-(tiofen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsulfâmico: 1H RMN (CD3OD): δ 8,22 (d, 1H, J= 9 Hz); 7,62 - 7,57 (m, H); 7,15 (t, 1H, J= 0,6 Hz); 7,10 - 6,97 (m, 4H); 5,30 - 5,20 (m, 1H); 4,16 - 4,11 (m, 1H); 3,67 (s, 2H); 3,22 (1H, A de ABX, J = 6,9 e 13,5 Hz); 3,11 (1H, B de ABX, J = 7,8 e 13,6 Hz); 1,65 - 1,58 (m, 1H); 1,50 - 1,40 (m, 2H); 0,95 - 0,88 (m, 6H).
<formula>formula see original document page 70</formula>
ácido (S)-4-{2-[2-(tert-Butoxicarbonil)acetamida]-2-(4- etiltiazol-2-il)etil}-fenilsulfâmico: 1H (CD3OD): δ 7,09 - 6,91 (m, 5H); 5,30 (t, 1H, J — 8,4 Hz); 3,60 - 2,64 (m, 6H); 1,34 (s, 9H); 1,16 (t, 3H, J= 7,5 Hz).
A Categoria IV da presente divulgação se refere a compostos que tenham a fórmula:
<formula>formula see original document page 70</formula>
na qual R é uma unidade tiofen-2-il ou tiofen-4-il substituída ou não susbtituída e exemplos não limitativos de R2 são descritos adiante na Tabela VII.
Tabela VII
<formula>formula see original document page 70</formula> <table>table see original document page 71</column></row><table> <table>table see original document page 72</column></row><table> <table>table see original document page 73</column></row><table> <table>table see original document page 74</column></row><table>
Os compostos abrangidos na Categoria IV da presente divulgação podem ser preparados pelo procedimento delineado no Esquema VII e descrito no Exemplo 7 aqui abaixo.
Esquema VII
<formula>formula see original document page 74</formula>
Reagentes e condições: (a) (i) CH3CN; refluxo, 1,5 hrs.; (ii) B0C2O, piridina, CH2CI2; t.a., 2 hrs.
<formula>formula see original document page 74</formula> Reagentes e condições: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; refluxo; (ii) SC>3-piridina, NH4OH; t.a., 12 hrs.
EXEMPLO 7
ácido [1-(5·)-(Ρ6ηί1ίί3ζο1-2-Π)-2-(4-8υ1ίθΒΐηίηοί6ηΠ)6ίϋ]-θ3Γ03ηιί€θ tert- butil éster (19)
Preparação de ácido [2-(4-nitrofenil)-l-(S)-(4-feniltiazol-2- il)etil]-carbâmico tert-butil éster (18): uma mistura de [2-(4-nitrofenil)-l- (S)-tiocarbamoiletil]carbâmico tert-butil éster, 2, (0,343 g; 1,05 mmol), 2- bromo-acetofenona (0,231 g; 1,15 mmol), em CH3CN (5 ml) é posta em refluxo por 1,5 horas. O solvente é removido sob pressão reduzida e o resíduo re-dissolvido em CH2Cb e então piridina (0,24 ml; 3,0 mmol) e Boc2O (0,24 ml; 1,1 mmol) são adicionados. A reação é mexida por 2 horas e éter dietílico é adicionado à solução e o precipitado que se forma é removido por filtração. A camada orgânica é seca (Na2SO4), filtrada e concentrada para um resíduo que é purificado sobre sílica para dar 0,176 g (39%) do produto desejado. IES+ EM 426 (M+l).
Preparação de ácido [l-(S)-(Feniltiazol-2-il)-2-(4- sulfoaminofenil)etil]-carbâmico tert-butil éster (19): ácido [2-(4- nitrofenil)-l-(5')-(4-feniltiazol-2-il)etil]-carbâmico tert-butil éster, 18, (0,176 g; 0,41 mmol) é dissolvido em MeOH (4 ml). Uma quantidade catalítica de Pd/C (10% p/p) é adicionada e a mistura é mexida sob uma atmosfera de hidrogênio por 12 horas. A mistura reativa é filtrada através de uma camada de CELITE™ e o solvente é removido sob pressão reduzida. O produto bruto é dissolvido em piridina (12 ml) e tratado com S03-piridina (0,195 g; 1,23 mmol). A reação é mexida na temperatura ambiente por 5 minutos e depois disso uma solução de NH4OH 7% (10 ml) é adicionada. A mistura é então concentrada e o resíduo resultante é purificado por cromatografia de fase reversa para dar 0,080 g do produto desejado como o sal de amônio. 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,93 (d, J = 6,0 Hz, 2H); 7,68 (s, 1H); 7,46 - 7,42 (m, 3H); 7,37 - 7,32 (m, 1H); .7,14 - 7,18 (m, 3H); 5,13 - 5,18 (m, 1H); 3,40 (dd, J = 4,5 e 15,0 Hz, 1H); .3,04 (dd, J= 9,6 e 14,1 Hz, 1H); 1,43 (s, 9H).
A seguir são dados exemplos não limitativos da Categoria IV da presente divulgação.
<formula>formula see original document page 76</formula>
ácido (S)-4-(2-(4-Metiltiazol-2-il)-2- pivalamidoetil)fenilsulfâmico\ 1H (CD3OD) δ 7,31 (s, 4H); 7,20 (s, 1H); .5,61 - 5,56 (m, 1H); 3,57 - 3,22 (m, 2H); 2,62 (s, 3H); 1,31 (s, 3H).
<formula>formula see original document page 76</formula>
ácido (S)-4-(2-(4-Etiltiazol-2-il)-2- pivalamidoetil)fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,12 - 7,14 (m, 4H); 7,03 (s, 1H); 5,38 - 5,46 (m, 1H); 3,3 - .3,4 (m, 1H); 3,08 (dd, J= 10,2 e 13,8 Hz, 1H); 2,79 (q,J = 7,2 Hz, 2H); .1,30 (t, J= 7,2 Hz, 3H); 1,13 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 76</formula>
ácido (S)-N-( l-(4-Hidroximetil)tiazol-2-il)-2- pivalamidoetil)fenilsulfâmico\ 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,92 (d, J =8,1 Hz, 1H); 7,24 (s, 1H); 7,08 (d,J = 8,7 Hz, 2H); 7,00 (d,J= 8,7 Hz, .2H); 5,29 - 5,37 (m, 1H); 4,55 (s, 2H); 3,30 (dd, J= 4,8 e 13,5 Hz, 1H); .2,99 (dd, J= 10,5 e 13,5 Hz, 1H); 0,93 (s, 9H). <formula>formula see original document page 77</formula>
ácido (S)-4-(2-(4-Etoxicarbonil)tiazol-2-il)-2- pivalamidoetil)fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 8,30 (s, 1H); 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H); 7,13 (s, 4H); 5,41 - 5,49 (m, 1H); 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H); 3,43 (dd,J = 5,1 e 13,8 Hz, 1H); 3,14 (dd, J= 5,7 e 9,9 Hz, 1H); 1,42 (t, J= 7,2 Hz, 3H); 1,14 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 77</formula>
ácido (S)-4-(2-(4-Feniltiazol-2-il)-2- pivalamidoetil)fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4) δ 7,94 - 8,01 (m, 3H); 7,70 (s, 1H); 7,41 - 7,47 (m, 2H); 7,32 - 7,47 (m, 1H); 7,13 - 7,20 (m, 3H); 5,48 - 5,55 (m, 1H); 3,50 (dd, J= 5,1 e 14,1 Hz, 1H); 3,18 (dd, J= 10,2 e 14,1 Hz, 1H); 1,67 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 77</formula>
ácido 4-((S)-2-(4-(3-Metoxifenil)tiazol-2-il)-2- pivalamidoetil)fenilsulfâmico·. 1H (CD3OD) δ 7,96 - 7,93 (d, 1H, 8,1 Hz); 7,69 (s, 1H); 7,51 - 7,49 (d, 2H, J= 7,9 Hz); 7,33 (t, IH,J= 8,0 Hz); 7,14 (s, 4H); 6,92 - 6,90 (d, IH,J= 7,8 Hz); 5,50 (t, 1H, J= 5,1 Hz); 3,87 (s, 3H); 3,50 - 3,13 (m, 2H); 1,15 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 77</formula>
ácido 4-((S)-2-(4-(3-metoxifenil)tiazol-2-il)-2- pivalamidoetil)fenilsulfâmico: 1H (CD3OD) δ 7,98 - 7,85 (m, 3H); 7,53 (s, .1H); 7,26 - 7,12 (m, 3H); 7,03 - 6,98 (m, 2H); 7,14 (s, 4H); 5,54 - 5,46 (m, 1H); 3,87 (s, 3H); 3,52 - 3,13 (m, 2H); 1,15 (s, 9Η).
<formula>formula see original document page 78</formula>
ácido 4-((S)-2-(4-(2,4-Dimetoxifenil)tiazol-2-il)-2-
pivalamidoetil)fenil-sulfâmico: 1H (CD3OD) δ 8,11 - 8,09 (d, IH,J = 7,8 Hz); 7,96 - 7,93 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,74 (s, 1H); 7,18 - 7,16 (m, 4H); 6,67 - 6,64 (d, 2H, J = 9,0 Hz); 5,55 - 5,47 (m, 1H); 3,95 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,52 - 3,13 (m, 2H); 1,17 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 78</formula>
ácido (S)-4-(2-(4-Benzil tiazol-2 -il)-2-
pivalamidoetil)fenilsulfâmico: 1H RMN (CD3OD) δ 7,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,38 - 7,20 (m, 4H); 7,74 (s, 1H); 7,11 - 7,02 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 5,42 - 5,37 (m, 1H); 4,13 (s, 2H); 3,13 - 3,08 (m, 2H); 1,13 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 78</formula>
ácido (S)-4-(2-Pivalamido-2-(4-(tiofen-2-ilmetil)tiazol-2- il)etil)fenilsulfâmico: 1H RMN (CD3OD) δ 7,88 - 7,85 (d, 1H); 7,38 - 7,35 (m, 1H); 7,10 - 7,01 (m, 4H); 7,02 (s, 1H); 5,45 - 5,38 (m, 1H); 4,13 (s, 2H); 3,13 - 3,05 (m, 2H); 1,13 (s, 9H). <formula>formula see original document page 78</formula>
ácido (S)-4-(2-(4-(3-Metoxibenzil)tiazol-2-il)-2- pivalamidoetil)fenilsulfâmico:1H RMN (CD3OD) δ 7,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,25 - 7,20 (m, 1H); 7,01 (s, 1H); 6,90 - 6,79 (m, 2H); 5,45 - 5,40 (m, 1H); 4,09 (s, 2H); 3,79 (s, 3H); 3,12 - 3,08 (m, 2H); 1,10 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 79</formula>
ácido 4-((S)-2-(4-(2,S-Dihidrobenzo[b][l,4]dioxin-6-il)tiazol- 2-il)-2-pivalamidoetil)fenilsulfâmico: 1H (CD3OD): δ 7,53 (s, 1H); 7,45 (s, 1H); 7,42 - 7,40 (d, 1H, J = 8,4 Hz); 7,19 - 7,15 (m, 4H); 6,91 - 6,88 (d, 2H, J = 8,4 Hz); 5,51 - 5,46 (m, 1H); 4,30 (s, 4H); 3,51-3,12 (m, 2H); 1,16 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 79</formula>
ácid (S)-4-(2-(5-Metil-4-feniltiazol-2-il)-2- pivalamidoetil)fenilsulfâmico\ 1H (CD3OD): δ 7,63 - 7,60 (d, 2H, J = 7,1 Hz); 7,49 - 7,35 (m, 3H); 7,14 (s, 4H); 5,43 - 5,38 (m, 1H); 3,42 - 3,09 (m, 2H); 2,49 (s, 3H); 1,14 (s, 9H).
ρ ival am idoetil)fen ilsulfâm ico: 1H (CD3OD): δ 8,04 - 8,01 (m, 2H); 7,72 - 7,66 (m, 5H); 7,48 - 7,35 (m, 3H); 7,15 (s, 4H); 5,50 (t, IH,J= 5,0 Hz); 3,57-3,15 (d, 2H); 1,16 (s, 9H). ácido (S)-4-(2-tert-Butoxicarbonil-2-(2-metiltiazol-4-il)-
fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, D2O): 6,99 - 7,002 (m, 4H); 6,82 (s,1H); 2,26 (dd, J = 13,8 e 7,2 Hz, 1H); 2,48 (s, 3H);1,17 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 80</formula>
ácido (S)-4-(2-tert-(Butoxicarbonil)-2-(4-propiltiazol-2-il)- etil)-fenil sulfâmico\ 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 7,18 - 7, 02 (m, 5H);5,06 - 5,03 (m, 1H); 3,26 (dd, J = 13,8 e 4,8 Hz,1H);2,95 (dd, J = 15,0 e7,2 Hz, 1H); 1,81-1,71 (m, 2H); 1,40 (s, 7H); 1,33 (bs, 2H); 0,988 (t, J =7,5 Hz, 3H).
<formula>formula see original document page 80</formula>
ácido (S)-4-(2-tert-(Butoxicarbonil)-2-(4-tert-butiltiazol-2-il)- etil)-fenil sulfâmico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 7,12 (s, 4H); 7,01 (s,1H); 5,11 - 5,06 (m, 1H); 3,32 - 3,25 (m, 1H); 2,96 (m,1H); 1,42 (s, 8H);1,38 (s, 9H); 1,32 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 80</formula>
ácido (S)-4-(2-tert-(Butoxicarbonil)-2-(4-(metoximetil) tiazol-2-H)-etil)-fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 7,36 (s,1H); 7,14- 7,05 (m, 4H); 5,06 (dd, J= 9,0 e 5,1 Hz, 1H); 4,55 (s, 2H); 3,42 (s, 3H);3,31 -3,24 (m, 1H); 2,97 (dd, J= 13,8 e 9,9 Hz, 1H); 1,47-1,31 (m, 9H).
<formula>formula see original document page 80</formula> ácido (S)-4-(2-tert-(Butoxicarbonil)-2-(4-(2-hidroximetil)-
tiazol-2-il)-etil)-fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4): 7,22 - 7,25 (m, 1H); 7,09 - 7,15 (m, 4H); 5,00 - 5,09 (m, 1H); 4,32 - 4,35 (m, 1H); 3,87 (t, 6,6 Hz, 2H); 3,23 - 3,29 (m, 1H); 3,09 - 3,18 (m, 1H); 2,98 (t, J = 6,6 Hz, 2H); 1,41 (s, 9H).
ácido (S)-4-(2-tert-(Butoxicarbonil)-2-(4-(2-etoxi-2-oxoetil)~ tiazol-2-il)-etil)-fenilsulfâmico\ 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4): 7,29 (s, 1H); 7,09 - 7,16 (m, 4H); 5,04 - 5,09 (m, 1H); 4,20 (q, J = 6,9 Hz, 2H); 3,84 (s, 2H); 3,30 (dd, J = 4,8 e 14,1 Hz, 1H); 2,97 (dd, J = 9,6 e 13,8 Hz, 1H); 1,41 (s, 9H); 1,29 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
15 MHz, MeOH-d4): 7,31 (s, 1H); 7,01 - 7,16 (m, 4H); 5,04 - 5,09 (m, 1H); 4,01 (s, 2H); 3,78 (s, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,29 (dd, J= 5,1 e 13,8 Hz, 1H); 2,99 (dd, J =9,3 q 13,8 Hz, 1H); 1,41 (s, 9H).
ácido (S)-4-(2-tert-(Butoxicarbonil)-2-(2-pivalamidotiazol-4- il)-etil)-fenilsulfámico: 1H RMN (300 MHz, D2O): 6,95 (s, 4H); 6,63 (s, 1H); 2,94 (dd, J = 13,5 e 4,8 Hz, 1H); 2,75 (dd, J = 13,5 e 4,8 Hz, 1H); 1,16 (s, 9H); 1,13 (s, 9H). <formula>formula see original document page 82</formula>
ácido (S)-4-(2-tert-(Butoxicarbonil)-2-(5-feniltiazol-2-il)-etil)- fenil sulfâmico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 7,98 (s, 1H); 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 2H); 7,46 - 7,35 (m, 4H); 7,14 (s, 4H); 5,09 (bs, 1H); 3,07 - 2,99 (m,2H); 1,43 (s, 9H).
ácido 4-((S)-2-(tert-Butoxicarbonil)-2-(4-(3-
(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)etil)-fenil sulfâmico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 8,28 (s, 1H); 8,22 - 8,19 (m, 1H); 7,89 (s, 1H); 7,65 (d,J = 5,1,2H); 7,15 (s, 4H); 5,17 - 5,14 (m, 1H); 3,43 - 3,32 (m, 1H); 3,05 (dd, J =14,1 e 9,6 Hz, 2H); 1,42 (s, 9H).
ácido (S)-4-(2-tert-Butoxicarbonil)-2-(5-feniltiazol-2-il)-etil)- fenil sulfâmico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 7,98 (s, 1H); 7,62 (d, J= 7,2 Hz, 2H); 7,46 - 7,35 (m, 4H); 7,14 (s, 4H); 5,09 (bs, 1H); 3,07 - 2,99 (m,2H); 1,43 (s, 9H).
ácido (S)-{4-[2,2-Dimetil-propionilamino)-2-(2-fenil-tiazol-4- il)etilJfenil}-sulfâmico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4): 7,92 - 7,96 (m,2H); 7,65 (d, J= 8,4 Hz, 1H); 7,45 - 7,49 (m, 3H); 7,18 (s, 1H); 7,08 - 7,15 (m, 4H); 5,34 - 5,41 (m, 1H); 3,26 (dd, J = 14,1 e 6,0 Hz, 1H); 3,08 (dd, J= 13,8 e 9,0 Hz, 2H); 1,47 (s, 9Η).
<formula>formula see original document page 83</formula>
éster metílico de ácido (S,S)-2-(2-{2-[2-tert- Butoxicarbonilamino-2-(4-sulfoaminofenil)etil]tiazol-4-il}acetilamido)-3- fenilpropiônico: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4): 6,85 - 6,94 (m, 9H); 6,64 (s, 1H); 4,83 (s, 1H); 4,54 - 4,58 (m, 1H); 3,49 (s, 3H); 3,39 (s, 2H); 2,80 - 2,97 (m, 1H); 2,64 - 2,78 (m, 1H); 1,12 (s, 9H).
ácido (S)-[1-{1-Oxo-4-[2-(l-fenil-lH-tetrazol-5-sulfonil)etilJ- 1 H-Ιλ4-tiazol-2-il}-2-(4-sulfamino-fenil)-etil]-carbâmico tert-butil éster: 1H RMN (300 MHz, MeOH-d4): 7,22 - 7,75 (m, 2H); 7,62 - 7,69 (m, 2H); 7,55 (s, 1H); 7,10 - 7,20 (m, 5H); 5,25 (m, 1H); 4,27 - 4,36 (m, 1H); 4,11 - 4,21 (m, 1H); 3,33 - 3,44 (m, 4H); 2,84 - 2,90 (m, 1H); 1,33 (s, 9H).
<formula>formula see original document page 83</formula>
ácido 4-((S)-2-(tert-Butoxicarbonilamino)-2-(4-(tiofen-3- il)tiazol-2-il)etil)fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 7,84 (dd, J = 3,0 e 1,5 Hz, 1H); 7,57 - 7,55 (m, 2H); 7,47 (dd, J= 4,8 e 3,0 Hz, 1H); 7,15 (s, 4H); 5,15 - 5,10 (m, 1H); 3,39 - 3,34 (m, 1H); 3,01 (dd, J= 14,1 e 20 9,6 Hz, 1H); 1,42 (s, 8H); 1,32 (s, 1H).
<formula>formula see original document page 83</formula> ácido (S)-4-(2-(Benzo[d]tiazol-2-ilamino)-2-(tert- butoxicarbonil)etil)fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, CD3OD): 7,86 - 7,82 (m, 2H); 7,42 (t, 2H, J = 7,1 Hz); 7,33 (t, IH,J = 8,2 Hz); 7,02 (s, 4H); 5,10-5,05 (m, 1H); 2,99-2,91 (m, 2H); 1,29 (s, 9H).
ácido (S)-4-(2-/erí-Butoxicarbonilamino)-2-(2-metiltiazol-4- il)-fenilsulfâmico: 1H RMN (300 MHz, D2O): 6,99 - 7,002 (m, 4H); 6,82 (s, 1H); 2,26 (dd, J = 13,8 e 7,2 Hz, 1H); 2,76 (dd, J= 13,8 e 7,2 Hz, 1H); 2,48 (s, 3H); 1,17 (s, 9H).
A regulação da ΗΡΤΡ-β fornece um método para modular a atividade de tirosina quinase Tie-2 receptora da angiopoietina, e desse modo mediar, afetar ou de outra forma controlar estados de doença relacionados à angiogênese quando a angiogênese for regulada inapropriadamente pelo corpo humano. Os compostos da presente divulgação servem como um meio para fornecer a regulação da angiogênese. Desta forma, a presente divulgação aborda diversas necessidades médicas não satisfeitas, dentre outras:
1) Oferece composições eficazes como inibidoras de proteína tirosina fosfatase beta humana (HPTP-β); e desse modo oferece um meio para regular a angiogênese em um mal no qual a angiogênese seja elevada;
2) Oferece composições eficazes como inibidoras de proteína tirosina fosfatase beta humana (HPTP-β); e desse modo oferece um meio para regular a angiogênese em um mal; e
3) Oferece composições eficazes como inibidoras de proteína tirosina fosfatase beta humana (HPTP-β); e desse modo oferece um meio para regular a angiogênese em um mal no qual a angiogênese seja diminuída. Para os propósitos da presente divulgação, o termo "regular" é definido incluindo, porém não se limitando, a regulação por aumento ou por diminuição, o ajeitamento, geração de ordem ou uniformidade, governo, ou o direcionamento de vários meios. Em um aspecto, um anticorpo pode ser utilizado em um método para o tratamento de um "mal de angiogênese elevada" ou de um "mal de angiogênese reduzida". Como utilizado aqui, um "mal de angiogênese elevada" é um mal que envolva angiogênese indesejável ou elevada na manifestação biológica da doença, do mal, e/ou da condição; no desenvolvimento biológico que leva ao mal; ou como um sintoma do mal. De forma semelhante, o "mal de angiogênese reduzida" é um mal que envolva angiogênese desejada ou reduzida nas manifestações biológicas. Este "envolvimento" da angiogênese em um mal de angiogênese elevada/reduzida inclui, mas não se limita, ao seguinte:
.1. A angiogênese como uma "causa" do mal ou da manifestação biológica, seja quando o nível de angiogênese é elevado ou reduzido geneticamente, por infecção, autoimunidade, trauma, causas bioquímicas, estilo de vida, ou por algumas outras causas.
.2. A angiogênese como parte da manifestação observável da doença ou do mal. Ou seja, a doença ou o mal é mensurável em termos da angiogênese elevada ou reduzida. De um ponto de vista clínico, a angiogênese indica a doença; contudo, a angiogênese não precisa ser a "maior marca" da doença ou do mal.
.3. A angiogênese é parte do desenvolvimento bioquímico ou celular que resulta na doença ou no mal. Neste caso, a regulação da angiogênese pode interromper o desenvolvimento, e pode controlar a doença. Exemplos não limitativos de males regulados por angiogênese que podem ser tratados pela presente divulgação são aqui descritos abaixo.
FORMULAÇÕES A presente divulgação também se refere a composições ou formulações que compreendam os inibidores de canal de potássio Kvl.5 de acordo com a presente divulgação. De um modo geral, as composições da presente divulgação compreendem:
a) uma quantidade eficaz de um ou mais ácidos fenilsulfâmicos ou sais destes de acordo com a presente divulgação que sejam eficazes como inibidores da proteína tirosina fosfatase beta humana (HPTP-β); e
b) um ou mais excipientes.
Para os propósitos da presente divulgação, os termos "excipiente" e "portador" são utilizados como sinônimos ao longo da descrição da presente divulgação e tais termos são definidos aqui como "ingredientes que sejam utilizados na prática da formulação de composições farmacêuticas seguras e eficazes".
O formulador irá entender que os excipientes são utilizados principalmente para servir uma quantidade segura, estável e farmacêutica funcional, não apenas como parte do veículo geral da distribuição, mas também como um meio de se obter uma absorção eficaz pelo recipiente do ingrediente ativo. Um excipiente pode preencher um papel simples e direto como o de ser um preenchedor inerte,ou um excipiente como utilizado aqui pode ser parte de um sistema estabilizador de pH ou de revestimento para assegurar uma entrega segura dos ingredientes ao estômago. O formulador pode também tirar vantagem do fato de que os compostos da presente divulgação possuem potências celulares e propriedades farmacocinéticas melhoradas, assim como uma melhor biodisponibilidade.
Exemplos não limitativos das composições revelados incluem: a) de aproximadamente 0,001 mg até aproximadamente 1000 mg de um ou mais ácidos fenilsulfâmicos ou sais destes de acordo com a presente divulgação; e
b) um ou mais excipientes.
Um outro exemplo das composições reveladas inclui:
a) de aproximadamente 0,01 mg até aproximadamente 100 mg de um ou mais ácidos fenilsulfâmicos ou sais destes de acordo com a presente divulgação; e
b) um ou mais excipientes.
Mais um exemplo das composições reveladas inclui:
a) de aproximadamente 0,1 mg até aproximadamente 10 mg de um ou mais ácidos fenilsulfâmicos ou sais destes de acordo com a presente divulgação; e
b) um ou mais excipientes.
A expressão "quantidade eficaz", como utilizada aqui, significa "uma quantidade de um ou mais ácidos fenilsulfâmicos, dada em doses eficazes e por períodos de tempo necessários para se obter o resultado desejado ou terapêutico". Uma quantidade eficaz pode variar de acordo com fatores conhecidos na técnica, tais como o estágio da doença, idade, sexo, e peso do ser humano ou animal a ser tratado. Embora regimes de dosagens particulares possam ser descritos em exemplos aqui, uma pessoa versada na arte poderá perceber que o esquema de dosagem pode ser alterado para fornecer a reação terapêutica ideal. Portanto, não é possível especificar uma "quantidade eficaz" exata. Por exemplo, diversas doses divididas podem ser administradas diariamente ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida como indicado segundo as exigências da situação terapêutica. Além disso, as composições da presente divulgação podem ser administradas tão freqüentemente quanto for necessário para se atingir a quantidade terapêutica.
MÉTODOS DE UTILIZAÇÃO
A presente divulgação se refere a métodos para regular a angiogênese em um ser humano, compreendendo a administração a um ser humano de um ou mais dos compostos revelados.
Um exemplo dos métodos revelados inclui um método para tratar um mal regulado por angiogênese em um sujeito, onde o mal regulado pela angiogênese é um mal de angiogênese elevada, e o referido mal é escolhido dentre a retinopatia diabética, degeneração macular, câncer, anemia falciforme, sarcoidose, sífilis, pseudoxantoma elástico, doença de Paget, oclusão de veias, oclusão de artérias, doença obstrutiva da carótida, uveíte/vitreíte crônica, infecções micro-bacterianas, doença de Lyme, lúpus eritematoso sistêmico, retinopatia da prematuridade, doença de Eales, doença de Behcet, infecções causadoras de retinite ou coroidite, histoplasmose ocular presumida, doença de Best, miopia, escavações do disco óptico, doença de Stargardt, uveíte intermediária, descolamento de retina crônico, síndrome da hiperviscosidade, toxoplasmose, traumas e complicações pós-laser, doenças associadas com a rubeosis, e a vitreoretinopatia proliferativa.
Um outro exemplo dos métodos revelados inclui um método para tratar um mal regulado por angiogênese em um sujeito, onde o mal regulado pela angiogênese é um mal de angiogênese elevada, e o referido mal é escolhido dentre doenças inflamatórias do intestino como a doença de Crohn e a colite ulcerativa, psoríase, sarcoidose, artrite reumatóide, hemangiomas, doença de Osler-Weber-Rendu, ou telangiectasia hemorrágica hereditária, tumores sólidos ou originados no sangue, e síndrome da imunodeficiência adquirida. Mais um exemplo dos métodos revelados inclui um método para tratar um mal regulado por angiogênese em um sujeito, onde o mal regulado pela angiogênese é um mal de angiogênese reduzida e escolhido dentre a isquemia de músculo esquelético e do miocárdio, derrame, doença da artéria coronária, doença vascular periférica.
Ainda mais um exemplo dos métodos revelados inclui um método de vascularização de tecidos isquêmicos. Como escrito aqui, "tecido isquêmico" significa tecido que carece do fluxo sangüíneo adequado. Exemplos de tecidos isquêmicos incluem, mas não se limitam, aos tecidos que não tem suprimento de sangue adequado em conseqüência de infartos miocárdico e cerebral, isquemia mesentérica ou de membros, ou resultados de uma oclusão vascular ou estenose. Em um exemplo, a interrupção do suprimento de sangue oxigenado pode ser causada por uma oclusão vascular. Tal oclusão vascular pode ser causada por arteriosclerose, traumas, procedimentos cirúrgicos, doenças e/ou outras etiologias. Também incluído nos métodos de tratamento da presente divulgação está o tratamento de isquemias miocárdicas e de músculo esquelético, derrames, doença da artéria coronária, e doença vascular periférica.
Ainda mais um exemplo dos métodos revelados inclui um método para reparar tecidos. Como usado aqui, "reparação de tecidos" significa a promoção do reparo em tecidos, regeneração, crescimento e/ou manutenção, incluindo, mas não se limitando a lesões traumáticas ou condições que incluem a artrite, osteoporose e outros males esqueléticos, e queimaduras. O tecido também pode ser danificado por lesões devidas a procedimentos cirúrgicos, irradiação, laceração, substâncias químicas tóxicas, infecções virais ou infecções bacterianas, ou queimaduras. Os tecidos que precisam de reparo também incluem feridas não curadas. Exemplos de feridas não curadas incluem úlceras da pele não curadas resultantes de patologia diabética; ou fraturas que não curam prontamente. Os compostos revelados são também adequados para a realização de reparos de tecidos no contexto de procedimentos de regeneração tecidual guiada (RTG). Tais procedimentos são atualmente utilizados pelos técnicos no assunto para acelerar a cura de feridas após procedimentos cirúrgicos invasivos.
Ainda mais um exemplo dos métodos revelados inclui um método de promoção de reparo de tecidos caracterizado por um crescimento acentuado de tecidos durante o processo de engenharia de tecidos. Como usado aqui, "engenharia de tecidos" é definida como a criação, concepção e fabricação de dispositivos prostéticos biológicos, em combinação com materiais sintéticos ou naturais, para o aumento ou a substituição de tecidos e órgãos do corpo. Portanto, os presentes métodos podem ser utilizados para aumentar o projeto e o desenvolvimento de tecidos fora do corpo para posterior implante no reparo ou substituição de tecidos adoecidos. Por exemplo, anticorpos podem ser úteis na promoção do crescimento de substituições de enxertos de pele que sejam utilizados em uma terapia no tratamento de queimaduras.
Outros exemplos do exemplo de engenharia de tecidos dos métodos revelados incluem os feitos em dispositivos contendo células ou sem células que induzem a regeneração de tecidos humanos funcionais quando implantados em um local que requeira regeneração. Como discutido aqui, a regeneração de tecidos guiada com biomateriais pode ser utilizada para promover o novo crescimento de ossos, por exemplo, na doença periodontal. Sendo assim, anticorpos podem ser utilizados para promover o crescimento de tecidos reconstituídos arranjados em configurações tridimensionais no local de uma ferida ou em outros tecidos que precisem de tal reparo.
Como ainda mais um exemplo do exemplo de engenharia de tecidos dos métodos revelados, os compostos revelados aqui podem ser incluídos em dispositivos externos ou internos contendo tecidos humanos projetados para substituir a função de tecidos internos adoecidos. Esta abordagem envolve o isolamento de células do corpo, a colocação delas com matrizes estruturais, e o implante do novo sistema dentro do corpo ou o uso do sistema fora do corpo. Por exemplo, anticorpos podem ser incluídos em um enxerto vascular revestido com células para promover o crescimento das células contidas no enxerto. É previsto que os métodos da divulgação possam ser utilizados para aumentar o reparo de tecidos, na regeneração e engenharia em produtos, tais como de cartilagens e ossos, tecidos do sistema nervoso central, músculos, fígado, e células de ilhotas (produtoras de insulina).
A presente divulgação também se refere ao uso dos ácidos fenilsulfâmicos revelados na fabricação de um medicamento para promover o crescimento de substitutos de enxertos de pele.
A presente divulgação também se refere ao uso dos ácidos fenilsulfâmicos revelados de acordo com a presente divulgação na fabricação de um medicamento para uso na realização de reparos de tecidos no contexto dos procedimentos de regeneração tecidual guiada (RTG).
Os compostos revelados podem ser utilizados na fabricação de um ou mais medicamentos, dos quais exemplos não limitativos desses medicamentos são:
Medicamentos para o tratamento de um mal regulado por angiogênese em um sujeito, sendo o mal regulado pela angiogênese um mal de angiogênese elevada pela doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, sarcoidose, artrite reumatóide, hemangiomas, doença de Osler-Weber- Rendu, ou telangiectasias hemorrágicas hereditárias, tumores sólidos ou no sangue e síndrome de imunodeficiência adquirida. Medicamentos para o tratamento de um mal regulado por angiogênese em um sujeito, sendo o mal regulado pela angiogênese um mal de angiogênese elevada.
Medicamentos úteis para os propósitos da engenharia de tecidos, desse modo induzindo um crescimento de tecidos acentuado.
Medicamentos para o tratamento de um mal regulado por angiogênese em um sujeito, sendo o mal regulado pela angiogênese um mal de angiogênese reduzida.
PROCEDIMENTOS
Ensaios de avaliação utilizando modelos in vitro e in vivo de angiogênese
Os anticorpos da divulgação podem ser avaliados por ensaios de angiogênese que são conhecidos na técnica. Tais ensaios incluem ensaios in vitro que medem substitutos do crescimento de vasos sangüíneos em células de cultura ou a formação de estruturas vasculares de explantes de tecidos e ensaios in vivo que medem o crescimento de vasos sangüíneos diretamente ou indiretamente (Auerbach, R., et al. (2003). Clin Chem 49,32-40, Vailhe, B., et al. (2001). Lab Invest 81, 439-452).
1. Modelos in vitro de angiogênese
Os modelos in vitro que são adequados para uso na presente divulgação empregam células endoteliais cultivadas ou explantes de tecidos e medem o efeito de agentes sobre as reações de células "angiogênicas" ou sobre a formação de estruturas similares a capilares sangüíneos. Exemplos não limitativos de ensaios in vitro de angiogênese incluem, mas não se limitam à migração e proliferação de células endoteliais, formação de tubos capilares, crescimento endotelial, o ensaio de explante do anel aórtico e o ensaio de arco aórtico de aves.
2. Modelos in vivo de angiogênese Os agentes ou anticorpos in vivo que são adequados para uso na presente divulgação são administradas localmente ou sistemicamente na presença ou na ausência de fatores de crescimento (isto é, FCEV ou angiopoietina 1) e o crescimento de novos vasos sangüíneos é medido por observação direta ou pela medição de um marcador substituto tal como o conteúdo em hemoglobinas ou um indicador fluorescente. Exemplos não limitativos de ensaios in vitro de angiogênese incluem, mas não se limitam ao ensaio de memebrana corioalantóide de aves, ensaio de angiogênese em córnea, e o ensaio MATRIGEL™.
3. Procedimentos para determinar a vascularização de tecidos isquêmicos.
Técnicas convencionais rotineiras estão disponíveis para determinar se um tecido está em risco de sofrer danos isquêmicos por oclusões vasculares indesejáveis. Por exemplo, na doença miocárdica esses métodos incluem uma variedade de técnicas de imagem (por ex., metodologias de traçadores radioativos, raios-X, e IRM) e testes fisiológicos. Portanto, a indução de angiogênese como um meio eficaz de prevenir ou atenuar isquemias em tecidos afetados ou em risco de serem afetados por uma oclusão vascular pode ser prontamente determinada.
Uma pessoa versada na arte da utilização de técnicas convencionais pode medir a vascularização de tecidos. Exemplos não limitativos de medição da vascularização em um sujeito incluem o SPECT (tomografia computadorizada por emissão de fóton único); PET (tomografia por emissão de pósitrons); IRM (imagens de ressonância magnética); e combinações destes, medindo-se o fluxo sangüíneo para o tecido antes e após o tratamento. A angiografia pode ser utilizada como uma avaliação da vascularidade macroscópica. Uma avaliação histológica pode ser utilizada para quantificar a vascularidade no nível de recipientes pequenos. Estas e outras técnicas são discutidas por Simons, et al., "Clinicai trials in coronary angiogenesis ", Circulation, 102, 73-86 (2000).
A seguir são dados exemplos não limitativos das atividades de ΗΡΤΡβ (Ic50 μΜ) e PTPlB (Ic50 μΜ) listadas abaixo na Tabela VIII.
Tabela VIII
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O modelo pata de Rato é utilizado para avaliar propriedades angiogênicas de novos inibidores de HPTPb; especificamente para determinar se existe fluxo sangüíneo acentuado para a região dependente colateral da perna após isquemia quando o animal passa por um exercício desafio. O composto específico acessado neste exemplo é o ácido (4-{(5r)- 2-[(S)-2-fôrr-Butoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2- il)etil} fenilsulfâmico.
Modelo de Desenvolvimento Colateral Pata de Rato
Seleção dos animais
Em um esforço para se controlar as variáveis que afetam a execução da corrida em esteiras, os ratos são familiarizados com os exercícios na esteira uma semana antes da cirurgia. Isto consistia no rato correndo sobre a esteira por intervalos intermitentes totalizando 5 minutos diariamente em velocidades entre 20 - 25 m/s e uma elevação de 7o. Experiências prévias demonstraram que os animais não corriam direito durante os períodos de familiarização corriam mal também durante as deteriminações de fluxo sangüíneo subseqüentes, o que possivelmente alterava as medições de fluxo sangüíneo colateral. Com base nessas experiências, os ratos que não foram bem durante o período de familiarização não foram incluídos neste estudo.
Procedimentos cirúrgicos
Uma cirurgia inicial é feita para criar isquemia na pata e
implantar bombas osmóticas essencialmente conforme descrito previamente com pequenas alterações. Em breve síntese, ratos Sprague- Dawley machos adultos (peso 340 - 390 gramas) são primeiramente colocados em uma câmara de indução com uma taxa de fluxo de O2 de 1 l/min e Isoflurano (ISO) em 2,5%; a temperatura corporal é mantida através de um revestimento de aquecimento sob a câmara. Após a indução, os animais são transferidos para uma maca cirúrgica e a anestesia é continuada através de um circuito não renovador. Uma lâmpada aquecedora é posicionada acima do rato e uma sonda retal é colocada para monitorar a temperatura corporal do animal. As regiões da virilha são bilateralmente presas e preparadas com Betadine alternado com esfregações de álcool (3 x) e um véu estéreo é posto por cima do rato. A artéria femoral esquerda é exposta através de uma incisão na pele e subseqüentemente ligada em duas posições a 1 cm de distância entre si; distalmente ao ligamento inguinal e proximalmente à artéria femoral circunflexa. A pele é fechada utilizando-se grampos de pele ou Vetbond. O mesmo procedimento é repetido do lado direito. Os animais nos grupos de infusão contínua tinham uma bomba Alzet 2ML2 (já limpas) inseridas no espaço subcutâneo em seus lombos que distribuíam 15 mg/Kg/d ou 5 mg/Kg/d de (4-{(5)-2-[(S)-2-íer/- Butoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiazol-2-
il)etil}fenilsulfamico, ou de Veículo dependendo dos grupos de tratamento. Os animais no grupo de tratamento VEGF passaram por um procedimento adicional para a colocação de uma bomba osmótica (Alert™ modelo #2004) em seus pescoços. Antes do implante, as bombas osmóticas são preenchidas com solução VEGF165 em uma dose de 15 μg/Kg/dia, e limpas por uma noite dentro de béqueres salinos estéreis em um banho de água (37°C). Cateteres PE50 esticados revestidos com PPG (Poli propileno glicol Aldrich # 20-235-5) são acoplados utilizando-se técnica estéril e de acordo com as instruções do fabricante na tarde anterior à cirurgia. Para a colocação da bomba, é feita uma incisão para expor a veia jugular direita, uma área subcutânea é escavada a partir do lado direito do pescoço até o lombo e a bomba é colocada na bolsa subcutânea resultante. O vaso é ligado com seda 4-0, um corte é feito no vaso distai ao laço e o cateter da bomba osmótica é amarrado a jusante (aproximadamente 2 cm) e preso com um segundo laço. A pele é fechada da mesma maneira acima.
Avaliação de fluxo sangüíneo
Duas semanas após a cirurgia de ligação, o rato havia passado por uma segunda cirurgia aguda para colocar cateteres internos para medições de micro-esferas. Os ratos são anestesiados como descrito acima. O animal é fixo, preparado, e creme de EMLA é aplicado a cada local de entrada. Primeiro uma incisão é feita longitudinalmente na base ventral do rabo utilizando-se uma lâmina 10. Um cateter PE 50 afunilado é inserido aproximadamente 3 cm adentro da artéria do rabo ventral e ancorada em seu lugar. A extremidade do cateter é então embrulhada em volta do rabo e inserida subcutaneamente pelo lombo, saindo por entre as omoplatas. Após canulação da artéria do rabo, uma incisão mediatriz no pescoço é feita para expor a artéria carótida esquerda e a extremidade distai é escavada subcutaneamente, saindo por entre as omoplatas. O pescoço é fechado com grampos de pele ou Vetbond e o creme de EMLA é passado. O local de saída é fechado em torno dos cateteres com fio de sutura. As extremidades dos cateteres são cerradas por cauterização e o rato é deixado recuperando- se da anestesia por ao menos 4 horas.
Procolo da esteira e medições de micro-esferas Para medições de fluxo sangüíneo, os ratos são colocados sobre a esteira e os cateteres são conectados a tubos de extensão através de conectores macho-macho de calibre 22. Para a saída de micro-esferas e medições de pressão sangüínea, o cateter da artéria caudal é conectado a uma seringa (revestida com polissorbato e heparina), a qual é ligada a uma bomba de saída e um transdutor de pressão. O cateter da carótida é utilizado para injetar as micro-esferas. Os ratos começaram a correr na velocidade de 20 m/min e uma elevação de 7°. Com 1 minuto de corrida a bomba é ligada em uma taxa de 0,5 ml/min, dez segundos depois 0,5 ml (1 x 10^6 esferas/ml) de micro-esferas fluorescentes são injetadas dentro da linha da carótida seguidas por uma infusão de 0,5 ml ao longo de 30 segundos. A bomba é configurada para parar em 90 segundos. A esteira é parada, as linhas de extensão são substituídas e as linhas dos animais são lavadas, e os animais são deixados em descanso. A seringa e as linhas são removidas da bomba e a amostra de sangue de referência é colocada em um tubo etiquetado para processamento. A seringa de saída e as linhas de extensão são lavadas 3 vezes com polissorbato 2%, os dejetos são lavados do tubo do sangue de referência. Uma nova seringa e linhas são colocadas na bomba e o procedimento é repetido com o animal correndo em uma velocidade mais rápida (25 m/min) e uma coloração de micro-esfera diferente é injetada. Quando a segunda bateria tiver se completado, o animal é sacrificado com 0,3 ml de Buthaneasia.
Coleta e análise de tecidos
Após a eutanásia, os tecidos são removidos, cortados, pesados, registrados, e postos em tubos marcados para processamento. As amostras as seguintes para ambos os lados esquerdo e direito; Sóleo, Plantaris, Gastrocnêmio, Quadríceps profundo, e Rins. As amostras de sangue são digeridas com 0,75 ml de KOH 16N por uma noite. Os tecidos são digeridos com 5 ml de KOH 4N por uma noite. As amostras são então filtradas a vácuo utilizando-se filtros de policarbonato de 8 mícrons, e o papel do filtro é posto em um frasco etiquetado com 1 ml de 2-etoxietil acetato (2EEA). Em seguida à digestão por uma noite, as amostras são lidas utilizando-se uma placa de polipropileno preta em um sistema fluorômetro nos comprimentos de onda 495 - 506 e 534 - 552. Exatamente 270 ml de amostra são pipetados em cada poço. Qualquer necessidade adicional de diluições é anotada no formulário de dados do animal e corrigida na fluorescência de dados brutos. Os dados brutos são convertidos em fluxo sangüíneo em termos de ml/min/IOOg de tecido pela equação ({(Fluorescência do Tecido / Peso do Tecido (g) / (Fluorescência do Sangue de Referência Taxa / Taxa de saída de sangue (ml/min)} χ 100 g). Retira-se a média dos valores do fluxo para os tecidos das pernas esquerdas e direitas juntos para criar um valor para cada animal, desde que seja exibida uma distribuição uniforme entre os rins.
Neste estudo, os grupos de tratamento VEGF tiveram a melhora significativa esperada no fluxo sangüíneo de Gated-SPECT com relação aos grupos controle de Veículo. Em termos dos dados hemodinâmicos, a única diferença singificativa entre qualquer um dos grupos é observada nas pressões sangüíneas dos grupos de tratamento. Essas pressões são de fato mais baixas do que a dos grupos VEGF e/ou de Veículo, o que sugere que as pressões de perfusão para o Gated-SPECT Isto significa que quaisquer mudanças medidas no fluxo sangüíneo são reais, e não somente uma manipulação de cálculos. Os fluxos sangüíneos provenientes da Infusão Contínua Subcutânea mostraram uma melhora significativa no fluxo sangüíneo na panturrilha com comparação com o veículo para ambas as doses (5 mg/Kg/d e 15 mg/Kg/d) do composto. Os dados também revelaram que a menor dose (5 mg/Kg/d) não provocou uma reação do VEGF máxima, o que sugere uma possível dependência em relação à dose com este composto. Os resultados desse experimento são resumidos adiante. Tabela IX
Pressão sangüínea e batimento cardíaco
Infusão Subcutânea Contínua
<table>table see original document page 116</column></row><table>
Dados expressos como média ± DP. Análise ANOVA utilizando teste de Turkey. * significativamente diferente do Veículo, +significativamente diferente p < 0,05 vs. VEGF Tabela X Fluxo Sangüíneo e Peso Corporal
Infusão Subcutânea Contínua VEGF Veículo Baixa Alta
15 5 mg/Kg/d 15 mg/Kg/d
μΒ/Kg/d
ANOVA Valor ρ
Fluxo sangüíneo
Durante exercício
Panturrilha 76 ±1,1* 53 ± 1,4 69±2,0*t 75 ±1,7* <0,001 (GPS)
Rins 296 ± 32,3 248 ±24,9 318 ±30,1 319 ±37,9 desprezível
Peso
Peso corporal 372 ± 3,6 369 ± 2,7 365 ± 4,8 364 ± 4,8 desprezível inicial
Peso corporal 421 ±5,5 411 ±5,5 413 ±5,6 409 ± 5,5 desprezível
final
N 10 8 9 8
Dados expressos como média ± DP. Análise ANOVA utilizando teste de Turkey. * significativamente diferente do Veículo, !significativamente diferente ρ < .0,05 vs. VEGF As dimensões e valores divulgados aqui não devem ser entendidos como sendo estritamente limitados aos valores numéricos exatos citados. Ao revés, a não ser quando especificado de outra forma, cada uma dessas dimensões pretende significar tanto o valor citado como uma faixa de equivalentes funcionais em torno deste valor. Por exemplo, uma dimensão divulgada como "40 mm" tem a intenção de significar "em torno de 40 mm".
Todos os documentos citados na Descrição Detalhada da Invenção são, em suas partes relevantes, aqui incorporados por referência; a citação de qualquer documento não deve ser interpretada como uma admissão de que seja estado da técnica em relação à presente invenção. Na medida em que qualquer significado ou definição de qualquer termo neste documento conflite com qualquer significado ou definição do mesmo termo em um documento incorporado por referência, o significado ou definição dada àquele termo neste documento deve prevalecer.
Embora modalidades particulares da presente divulgação tenham sido ilustradas e descritas, seria óbvio para um técnico no assunto que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem se afastar do espírito e escopo da divulgação. E portanto pretendida a cobertura nas reivindicações em anexo para todas essas alterações e modificações que estejam dentro do escopo desta divulgação.

Claims (63)

1. Composto caracterizado por possuir a fórmula: <formula>formula see original document page 119</formula> χ H Õ R3 na qual R é uma unidade de tiazolil substituída ou não substituída que possui a fórmula: <formula>formula see original document page 119</formula> -KI R4 N^ -r6 ou —k—ζ. S Rs R4 e R5 são cada um deles independentemente escolhidos dentre: i) hidrogênio; ii) alquila CrC6 linear, ramificada ou cíclica, substituída ou não substituída; iii) fenil substituído ou não substituído; iv) heteroarila substituída ou não substituída; ou R4 e R5 podem ser utilizados juntos para formar um anel saturado ou insaturado contendo de 5 a 7 átomos; sendo as referidas substituições escolhidas independentemente dentre uma ou mais unidades de alquila CrC6 linear, ramificada ou cíclica, halogênios, hidroxila ou ciano; R6 é uma unidade escolhida dentre: i) hidrogênio; ii) alquila CrC6 linear, ramificada ou cíclica, substituída ou não substituída; iii) fenil substituído ou não substituído; e iv) heteroarila substituída ou não substituída; R1 é escolhido dentre: i) hidrogênio; ii) alquila CrC6 linear ou ramificada; iii) fenil substituído ou não substituído; ou iv) benzil substituído ou não substituído; Ré escolhido dentre: i) alquila CrC6 linear ou ramificada; ii) alcoxi CrC6 linear ou ramificada; R3 é hidrogênio ou uma alquila C1-C4 linear ou ramificada.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R possuir a fórmula: <formula>formula see original document page 120</formula>
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R4 e R5 serem cada um hidrogênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R5 ser hidrogênio e R4 ser alquila Ci-Có linear, ramificada ou cíclica, substituída ou não substituída.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R4 ser escolhido dentre metil, etil, n-propil, wo-propil, n-butil, sec-buú\, /so-butil, tert-butil, n-pentil, 1-metilbutil, 2-metilbutil, 3- metilbutil, ciclopropil, n-hexil e ciclohexil.
6. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R4 ser escolhido dentre as unidades que tenham as fórmulas -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, -CH2Cl, - CH2OH, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2OCH3, CH2NH2, - CH2NHCH3, -CH2N(CH3)2, e -CH2NH(CH2CH3).
7. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por R4 ser 2,2-difluorociclopropil, 2-metoxiciclohexil, ou 4- clorociclohexil.
8. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R5 ser hidrogênio e R4 ser fenil C1-C6 linear, ramificado ou cíclico, substituído ou não substituído.
9. Composto de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por R4 ser escolhido dentre fenil, 3,4-dimetilfenil, 4-tert- butilfenil, 4-ciclopropilfenil, 4-dietilaminofenil, 4-(trifluorometil)fenil, 4- metoxifenil, 4-(difluorometoxi)fenil, 4-(trifluorometoxi)fenil, 3-clorofenil, 4-clorofenil e 3,4-diclorofenil.
10. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por R5 ser hidrogênio e R4 ser heteroarila substituída ou não substituída.
11. Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por R4 ser uma unidade de heteroarila substituída ou não substituída, sendo a referida unidade de heteroarila escolhida dentre 1,2,3,4-tetrazol-1-il, 1,2,3,4-tetrazol-5-il, [1,2,3]triazol-4-il, [1,2,3]triazol- 5-il, [1,2,4]triazol-4-il, [1,2,4]triazol-5-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, pirrol-2-il, pirrol-3-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, isoxazol-3-il, isoxazol-4-il, isoxazol-5-il, [1,2,4]oxadiazol-3-il, [1,2,4]oxadiazol-5-il, [1,3,4]oxadiazol-2-il, furan-2-il, furan-3-il, tiofeno-2-il, tiofeno-3-il, isotiazol-3-il, isotiazol-4-il, isotiazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, [1,2,4]tiadiazol-3-il, [1,2,4]tiadiazol-5-il, e [1,3,4]tiadiazol-2-il.
12. Composto de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por R4 ser escolhido dentre furan-2-il, tiofeno-2-il, 5- clorotiofeno-2-il, e 5-metiltiofeno-2-il.
13. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R ser uma unidade na qual R4 e R3 são utilizados em conjunto para formar um anel saturado ou insaturado contendo de 5 a 7 átomos.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por R ser 5,6-dihidro-4//-ciclopenta[í/]tiazol-2-il ou 4,5,6,7- tetrahidrobenzo[í/]tiazol-2-il.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelas unidades de R terem a fórmula: -KT .
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R6 ser hidrogênio.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R6 ser escolhido dentre metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, /so-butil e tert-butil.
18. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R6 ser fenil substituído ou não substituído.
19. Composto de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por R6 ser escolhido dentre fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil,2- metilfenil, 2-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 3-metilfenil, 3- metoxifenil, 4-fluorofenil, 4-clorofenil, 4-metilfenil e 4-metoxifenil.
20. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R6 ser uma unidade escolhida dentre 1,2,3,4-tetrazol-l-il, 1,2,3,4- tetrazol-5-il, [l,2,3]triazol-5-il, [l,2,4]triazol-4-il, [l,2,4]triazol-5-il, imidazol-2-il, imidazol-4-il, pirrol-2-il, pirrol-3-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, [l,3,4]oxadiazol-2-il, furan-2-il, furan-3-il, tiofeno-2-il, tiofeno-3-il, isotiazol-3-il, isotiazol-4-il, isotiazol-5-il, tiazol-2-il, tiazol-4- il, tiazol-5-il, [l,2,4]tiadiazol-3-il, [l,2,4]tiadiazol-5-il, e [l,3,4]tiadiazol-2- il.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por R6 ser escolhido dentre tiofeno-2-il, tiofeno-3-il, tiazol- .2-il, tiazol-4-il, tiazol-5-il, 2,5-dimetiltiazol-4-il, 2,4-dimetiltiazol-5-il, 4- etiltiazol-2-il, oxazol-2-il, oxazol-4-il, oxazol-5-il, e 3-metil-1,2,4- oxadiazol-5-il.
22. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por R6 possuir a fórmula: <formula>formula see original document page 123</formula> na qual R7 é alquila C1-C4 substituída ou não substituída e fenil substituído ou não substituído.
23. Composto de acordo com a reivindicação 22, caracterizado por R6 ser 4-clorobenzenossulfonilmetil ou tert- butilsulfonilmetil.
24. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser hidrogênio.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser fenil ou benzil substituído ou não substituído.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, caracterizado por R1 ser benzil.
27. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R1 ser alquila CrC6 linear ou ramificada.
28. Composto de acordo com a reivindicação 27, caracterizado por R1 ser wo-propil.
29. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser uma unidade de alcoxi CrC6 linear ou ramificada que tem a fórmula: -OR8 na qual R8 é uma unidade de alquila C1-C6 linear ou ramificada escolhida dentre metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, sec-butil, iso-butil, tert/-butil, n-pentil ou n-hexil.
30. Composto de acordo com a reivindicação 29, caracterizado por R8 ser metil, etil ou tert-butil.
31. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R2 ser uma unidade de alquila C1-C6 linear ou ramificada.
32. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R3 ser hidrogênio ou metil.
33. Composto de acordo com a reivindicação 32, caracterizado por R3 ser hidrogênio.
34. Composto caracterizado por possuir a fórmula: <formula>formula see original document page 124</formula> na qual R2 é escolhido dentre: i) alquila C1-C6 linear ou ramificada; ou ii) alcoxi C1-C6 linear ou ramificada; R4 e R5 são cada um independentemente escolhidos dentre: i) hidrogênio; ii) alquila C1-C6 linear, ramificada ou cíclica, substituída ou não substituída; iii) fenil substituído ou não substituído; iv) heteroarila substituída ou não substituída; ou R4 e R5 podem ser utilizados em conjunto para formar um anel saturado ou insaturado contendo de 5 a 7 átomos.
35. Composto caracterizado por possuir a fórmula: <formula>formula see original document page 125</formula> na qual R2 é escolhido dentre: i) alquila C1-C6 linear ou ramificada; ou ii) alcoxi C1-C6 linear ou ramificada; R6 é escolhido dentre: i) hidrogênio; ii) alquila C1-C6 linear, ramificada ou cíclica, substituída ou não substituída; iii) fenil substituído ou não substituído; e iv) heteroarila substituída ou não substituída.
36. Composto caracterizado por possuir a fórmula: <formula>formula see original document page 125</formula> na qual R2 é escolhido dentre: i) alquila C1-C6 linear ou ramificada; ou ii) alcoxi C1-C6 linear ou ramificada; hidrogênio; alquila C1-C6 linear, ramificada ou cíclica, substituída ou R4 e R5 são cada um deles independentemente escolhidos dentre: <formula>formula see original document page 126</formula> não substituída; iii) fenil substituído ou não substituído; iv) heteroarila substituída ou não substituída; ou R4 e R5 podem ser utilizados em conjunto para formar um anel saturado ou insaturado contendo de 5 a 7 átomos.
37. Composto caracterizado por possuir a fórmula: <formula>formula see original document page 126</formula> não substituída; iii) fenil substituído ou não substituído; iv) heteroarila substituída ou não substituída.
38. Composto caracterizado por possuir a fórmula: na qual R é escolhido dentre: i) alquila C1-C6 linear ou ramificada; ou ii) alcoxi C1-C6 linear ou ramificada; R6 é escolhido dentre: i) hidrogênio; alquila CC6 linear, ramificada ou cíclica, substituída ou <formula>formula see original document page 127</formula> na qual R2 é escolhido dentre: i) alquila C1-C6 linear ou ramificada; ou ii) alcoxi C1-C6 linear ou ramificada; R4 e R5 são cada um deles independentemente escolhidos dentre: i)hidrogênio; ii)alquila C1-C6 linear, ramificada ou cíclica, substituída ou não substituída; iii) fenil substituído ou não substituído; iv) heteroarila substituída ou não substituída; ou R4 e R5 podem ser utilizados em conjunto para formar um anel saturado ou insaturado contendo de 5 a 7 átomos.
39. Composto caracterizado por possuir a fórmula: <formula>formula see original document page 127</formula> na qual R2 é escolhido dentre: i) alquila C1-C6 linear ou ramificada; ou ii) alcoxi C1-C6 linear ou ramificada; R6 é escolhido dentre: i) hidrogênio; ii) alquila CrC6 linear, ramificada ou cíclica, substituída ou não substituída; iii) fenil substituído ou não substituído; iv) heteroarila substituída ou não substituída.
40. Composto caracterizado por ser escolhido dentre: ácido 4-((S)-2-[(S)-2-(tert-Butoxicarbonil)-3-fenilpropanamidol-2-(4- etiltiazol-2-ypetil} fenilsulfâmico; ácido 4-((S)-2-[(R)-2-(tert-Butoxicarbonil)-3-fenilpropanamidol-2-(4- etiltiazol-2-ypetil} fenilsulfâmico; ácido {1 -[1 -(5-Etiltiazol-2-y1)-(S)-2-(4-sulfoaminofenipetilcarbamoy1]- (5)-2-feniletil}metil carbamic tert-butil ester; ácido {(S)-2-Fenil-1-[1-(2-feniltiazol-2-yl)-(5)-2-(4- sulfoaminofenipetil- carbamoyfletil} carbamic tert-butil ester; ácido 4-{(8)-2-(S)-2-(tert-Butoxiearbonyl)-3-fenilpropaneamido-2-(2- feniltiazole-4- y1)}fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-(4-Etiltiazol-2-yl)-2-[(5)-2-(metoxicarbonil)-3- fenilpropanamidoletil} fenilsulfâmico; ácido 4-{(5)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamidol-2-(tiazol-2- ypetil} fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4- metiltiazol-2- ypetil} fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-[(5)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamidol-2-(4- propiltiazol-2-ybetil} fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-(4-tert-Butiltiazol-2-y1)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3- fenilpropanamidoletil}fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-(4-Cyclopropiltiazol-2-y1)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3- fenilpropanamidoletil} fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-(4-Cyclohexiltiazol-2-y1)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3- fenil-propanamidoJetil} fenilsulfâmico; ácido 4-{(5)-2-(4,5-Dimetiltiazol-2-yl)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3- fenil-propanamidoletil}fenilsulfâmico; ácido 4-f(S)-2-(4-Etil-5-metiltiazol-2-yl)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3- fenil-propanamido]etillfenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[4-(2,2,2- trifluoroetil)tiazol-2-il]etillfenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-[(5)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido)-244-(3,3,3- trifluoropropil)tiazol-2-il]etil}fenilsulfâmico; ácido 4-{(8)-2-[4-(2,2-Difluorocyclopropyptiazol-2-yl]-2-[(S)-2- (metoxicarbonil)-3-fenilpropanamidojetil}fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxiearbonyl)-3-fenilpropanamidol-244- (metoxi-metil)tiazol-2-ilietil}fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-(4-(Ethoxycarbonil)tiazol-2-yl)-2-[(S)-2- (metoxicarbonil)-3-fenilpropanamide]etil)fenilsulfarnic; ácido 4-{(5)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(5- feniltiazol-27 il))etil} fenilsulfâmico; ácido 4-{(9-2-(4-tert-Butiltiazol-2-yl)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3- fenil-propanamido]etillfenilsulfarnic; ácido 4-{(5)-2-(4-Etil-5-feniltiazol-2-yl)-24(S)-2-(rnethoxycarbonil)-3- fenil-propanamido]etil} fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-244-(3,4-Dimetilfeniptiazol-2-yl l-2-[(S)-2- (metoxicarbonil)-3-fenilpropanamidoletil} fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-244-(4-Chlorofeniptiazol-2-yl]-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3-fenilpropanamidoJetil) fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido)-2-(4- feniltiazol-2-ypetil} fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-[(5)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-244- (thiophen-2-yptiazol2-yfletil} fenilsulfâmico; ácido 4-{(5)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-[4- (thiophen-3 -y 1 )tiazol2-il]etil} fenilsulfâmico; ácido 4- {(5)-2-(4-Etiltiazol-2-y 1 )-2- [(S)-2-(metoxicarbiny 1 )-3 - fenilpropion-amido] etil} fenilsulfamie; ácido 4-{(5)-2-(5,6-Dihidro-4H-cyclopenta[d]tiazol-2-yl)-2-[(S)-2- (metoxi-carbonil)-3-fenilpropanamidoletil}fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(4,5,6,7- tetrahidrobenzo/c/ytiazol-2-ypetil} fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-244-(5-Chlorothiophen-2-il)tiazol-2-yl]-2-[(S)-2- (rnethoxycarbonil)-3-fenilpropanamidoietil)fenilsulfâmico; ácido 4-{(5)-2-[(S)-2-(Ethoxycarbonil)-3-fenilpropanamidoi-2-(4- etiltiazol-2-ypetil}fenilsulfâmico; ácido 4-{(5)-2-{(5)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamidol-2-(2- etiltiazol-4-yl)etil)fenilsulfâmico; ácido 4-{(5)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamidoi-2-(2- metiltiazol-4-y0etil)fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-(2-Etiltiazole-4-il)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3- fenilpropan-amido]etil}fenilsulfâmico; ácido 4-{(5)-2-(2-Isopropiltiazol-4-yl)-2-[(5)-2-(metoxicarbonil)-3- fenilpropan-amidojetil} fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-(2-Cyclopropiltiazol-4-yl)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3- fenilpropanamido]etil} fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-{2-[(4-Chlorofenilsulfonil)metil]tiazol-4-yl}-2-[(S)-2- (metoxi-carbonil)-3-fenilpropanamidoletil}fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-212-(tert-Butilsulfonilmetilptiazol-4-yl]-2-[(S)-2- (metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]etil}fenilsulfâmico; ácido 4-{(5)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropionamido]-2-(2- feniltiazole-4-ypetil}fenilsulfarnic; ácido 4-{(5)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido)-242- (thiophen-2-yptiazol-4-yfletillfenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-242-(3-Chlorothiophen-2-il)tiazol-4-yl]-2-[(5)-2- (metoxicarbonil)-3-fenilpropanarnidoletil} fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamidoi-242-(3- metilthiophen-2-yptiazol-4-ilietil} fenilsulfâmico; ácido 4-{[(S)-2-(2-(Furan-2-yptiazol-4-yl]-2-[(5)-2-(metoxicarbonil)-3- fenilpropanamidojetil} fenilsulfâmico; ácido 4- {(S)-2- {(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-242-(2- metiltiazole-4-yOtiazole-4yfletillfenilsulfâmico; ácido 4-{(5)-2-[(5)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-2-(2- pyrazine-2-yl)tiazole-4-yl} fenilsulfâmico; ácido 4-{(8)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-3-fenilpropanamido]-242-(6- metilpyridin-3-yptiazol-4-ilietil}fenilsulfâmico.
41. Composto caracterizado por ser escolhido dentre: ácido 4-[(S)-24(S)-2-Acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4-etiltiazol-2- ypetiljfenilsulfarnic; ácido 4-[(S)-24(S)-2-Acetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4-tert- butiltiazol-2-ypetil]fenilsulfarnic; ácido 4-{(5)-2-((S)-2-Acetamido-3-fenilpropanamido)-244-(thiophen-3- yptiazol-2-ilietil)fenilsulfâmico; ácido 4-{(8)-2-[(S)-2-(tert-Butoxicarbonil)-3-metilbutanamido]-2-(4- etiltiazol-2-ypetil}fenilsulfâmico; ácido (S)-4-{242-(tert-Butoxicarbonil)acetamide]-2-(4-etiltiazol-2- ypetil} fenil-sulfâmico; ácido (S)-4-{2-(4-Etilthi azol-2-yl)-242-(metoxicarb onil)acetamido] etil} fenil-sulfâmico; ácido 4-{(S)-2-(4-Etiltiazol-2-yl)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-3- metilbutanamido]-etil}fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-Butoxicarbonil)-4-metilpentanamido]-2-(4- etiltiazol-2-il)etil}fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-(4-Etilthi azol-2-yl)-2-[(S)-2-(metoxicarbonil)-4- metilpentan-amidoJetil}fenilsulfâmico; ácido 44(S)-2-(4-Etiltiazol-2-yl)-2-{(S)-242- (metoxicarhonypacetamidel-3-fenilpropanamido} etil)fenilsulfâmico acid; ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-Butoxicarbonil)-4-metilpentanamidoi-242- (thiophen-2-il)tiazol-4-ilietil}fenilsulfâmico; ácido 4-{(S)-2-[(S)-2-(Metoxicarbonil)-4-metilpentanarnido]-2-[2- (thiophen-2-y Otiazol-4-il]etil}fenilsulfâmico; e ácido (S)-4- {242-(tert-Butoxicarbonipacetamide} -2-(4-etiltiazol-2- ypetil} -fenilsulfâmico.
42. Composto caracterizado por possuir a fórmula: <formula>formula see original document page 131</formula> na qual R é uma unidade de tiazolil substituída ou não substituída que possui a fórmula: <formula>formula see original document page 132</formula> R4 e R5 são cada um escolhidos independentemente dentre: i) hidrogênio; ii) alquila CpC6 linear, ramificada ou cíclica, substituída ou não substituída; iii) fenil substituído ou não substituído; e iv) heteroarila substituída ou não substituída; ou R4 e R5 podem ser utilizados em conjunto para formar um anel saturado ou insaturado contendo de 5 a 7 átomos; sendo as referidas substituições escolhidas independentemente dentre uma ou mais unidades de alquila CpC6 linear, ramificada ou cíclica, halogênios, hidroxila ou ciano; R6 é uma unidade escolhida dentre: i) hidrogênio; ii) alquila Ci-C6 linear, ramificada ou cíclica, substituída ou não substituída; iii) fenil substituído ou não substituído; e iv) heteroarila substituída ou não substituída; R1 é escolhido dentre: i) hidrogênio; ii) alquila Ci-C6 linear ou ramificada; iii) fenil substituído ou não substituído; ou iv) benzil substituído ou não substituído; R é escolhido dentre: i) alquila CrC6 linear ou ramificada; ou ii) alcoxi CpC6 linear ou ramificada; R3 é hidrogênio ou alquila C1-C4 linear ou ramificada.
43. Composto caracterizado por ser escolhido dentre: ácido [l-(S)-(Feniltiazol-2-yl)-2-(4-sulfoaminofenipetil]-carbamic tert- butil ester; ácido (S)-4-(2-(4-Metiltiazol-2-yl)-2-pivalamidoetil)fenilsulfâmico; ácido (S)-4-(2-(4-Etiltiazole-2-yl)-2-pivalamideoetil)fenilsulfâmico; ácido (S)-N-( 1 -(4-Hidroxymetil)tiazole-2-y 1 )- 2pivalamidoetil)fenilsulfâmico; ácido (S)-4-(2-(4-Ethoxycarbonil)tiazole-2-yl)-2- pivalamideoetil)fenilsulfâmico; ácido (S)-4-(2-(4-Feniltiazole-2-yl)-2-pivalamidoetil)fenilsulfâmico; ácido 44(S)-2-(4-(3-Metoxifeniptiazol-2-yl)-2- pivalamidoetil)fenilsulfâmico; ácido N-((S)-l-(4-(4-Chlorofenil)tiazol-2-yl)-2-(4- nitrofenipetil)pivalami de; ácido 44(S)-2-(4-(3-metoxifenil)tiazol-2-yl)-2- pivalamidoetil)fenilsulfâmico; ácido 44(S)-2-(4-(2,4-Dimetoxifenil)tiazol-2-y 1 )-2-pivalamidoetil)fenil- sulfâmico; ácido (5)-4-(2-(4-benziltiazol-2-yl)-2-pivalarnidoetil)fenilsulfarnic; ácido (S)-4-(2-Pivalamido-2-(4-(thiophen-2-ilmetilptiazol-2- ypetil)fenilsulfâmico; ácido (S)-4-(2-(4-(3-Metoxibenzyptiazol-2-yl)-2- pivalamidoetil)fenilsulfâmico; ácido 44(S)-2-(4-(2,3-Dihidrobenzo[b] [ 1,4]dioxin-6-yptiazol-2-y 1 )-2- pivalamidoetil)fenilsulfâmico; ácido (S)-4-(2-(5-Metil 1 -4-feniltiazol-2-y 1 )-2- pivalamidoetil)fenilsulfâmico; ácido (S)-4-(2-(4-(4-Bifeniptiazol-2-yl)-2-pivalamidoetipfenilsulfâmico; ácido (S)-4-(2-tert-Butoxicarbonil-2-(2-metilthaizole-4-y 1 )- fenilsulfâmico; ácido (S)-4-(2-(tert-Butoxicarbonil)-2-(4-propiltiazol-2-il)etil)-fenil sulfâmico; ácido (S)-4-(2-(tert-Butoxicarbonil)-2-(4-tert-butiltiazol-2-ypetilyfenil sulfâmico; ácido (S)-4-(2-(tert-Butoxicarbonil)-2-(4-(metoximetilptiazol-2-ypetil)- fenil sulfâmico; ácido (S)-tert-Butil 2-(4-nitrofenil)-l-(4-(trifluorometilptiazol-2- ypetilcarbamate; ácido (S)-4-(2-tert-Butoxicarbonil)-2-(4-(2-hidroxymetil)tiazole-2 il)etil)fenilsulfâmico; ácido (S)-4-(2-tert-Butoxicarbonil)-2-(4-(2-ethoxy-2-oxoetil)-tiazole-2- yl)-etil)fenilsulfâmico; ácido (S)-4-(2-(tert-Butoxicarbonil)-2-(4-(2-(2-metoxi-2-oxoyetil amino)-2-oxoetil)tiazole-2-ypetil)fenilsulfâmico; ácido (S)-4-(2-(tert-Butoxicarbonil)-2-(2-pivalamidotiazole-4- il)etil)fenil-sulfâmico; ácido (S)-4-(2-(tert-Butoxicarbonil)-2-(5-feniltiazol-2-il)etil)-fenil sulfâmico; ácido 44(8)-2-(tert-Butoxicarbonil)-2-(4-(3-(trifluorometil)feniptiazol-2- il)etil)-fenil sulfâmico; ácido (S)-4-(2-(tert-Butoxicarbonil)-2-(5-feniltiazo 1 -2-ypetil)-fenil sulfâmico; ácido (S)- {442,2-Dimetil-propionilamino)-2-(2-fenil-tiazole-4- ypetillfenil}-sulfâmico; ácido (S)-4-(2-tert-Butoxicarbonil)-2-(4-fenil)-2-(4-feniltiazole-2-yl)- etil)-fenilsulfâmico; éster metílico ácido (S,S)-2-(2- {241-tert-Butoxicarbonilamino-2-(4-sul foamino-fenil)-etil] -tiazole-4- il} -acetilamino-3-fenil-propionic; ácido (S)41 - {1 -0xo-4-[2-( 1 -feni 1 -1 H-tetrazole-5-sulfoniletil]-1H-1X,4- tiazole-2-yl) -2-(4-sulfamino-fenil)-etill-carbamic tert-butil ester; ácido 4-((S)- 2-(tert-Butoxicarbonil)-2-(4-(thiophen-3-yptiazol-2- il)etil)fenil sulfâmico; ácido (S)-4-(2-(Benzo[d]tiazol-2-y 1 )-2-(tert- butoxicarbonipetil)fenilsulfâmico; e ácido (S)-4-(2-tert-Butoxicarbonil-2-(2-metilthaizole-4-y 1 )- fenilsulfâmico.
44. Composição caracterizada por compreender: A) um ou mais compostos como definidos na reivindicação .1; e B) um ou mais excipientes ou portadores.
45. Método para tratar uma doença escolhida dentre os males da retinopatia diabética, degeneração macular, câncer, anemia falciforme, sarcoidose, sífilis, pseudoxantoma elástico, doença de Paget, oclusão de veias, oclusão de artérias, doença obstrutiva da carótida, uveíte/vitreíte crônica, infecções micro-bacterianas, doença de Lyme, lúpus eritematoso sistêmico, retinopatia da prematuridade, doença de Eales, doença de Behcet, infecções causadoras de retinite ou coroidite, histoplasmose ocular presumida, doença de Best, miopia, escavações do disco óptico, doença de Stargardt, uveíte intermediária, descolamento de retina crônico, síndrome da hiperviscosidade, toxoplasmose, traumas e complicações pós-laser, doenças associadas com a rubeosis, e a vitreoretinopatia proliferativa caracterizado por compreender a administração a um ser humano de um composto como definido na reivindicação 1.
46. Método para tratar uma doença escolhida dentre os males da doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, sarcoidose, artrite reumatóide, hemangiomas, doença de Osler-Weber-Rendu, ou telangiectasia hemorrágica hereditária, tumores sólidos ou originados no sangue, e síndrome da imunodeficiência adquirida, caracterizado por compreender a administração a um ser humano de um composto como definido na reivindicação 1.
47. Método para tratar uma doença escolhida dentre os males da isquemia de músculo esquelético e do miocárdio, derrame, doença da artéria coronária, doença vascular periférica, caracterizado por compreender a administração a um ser humano de um composto como definido na reivindicação 1.
48. Método para regular a angiogênese em um ser humano, caracterizado por compreender a administração a um ser humano de um composto como definido na reivindicação 1.
49. Método para vascularizar tecidos isquêmicos em um ser humano, caracterizado por compreender a administração a um ser humano de um composto como definido na reivindicação 1.
50. Método para promover o desenvolvimento de substitutos de enxertos de pele, caracterizado por compreender a administração a um ser humano de um composto como definido na reivindicação 1.
51. Método para promover reparação de tecidos no contexto de procedimentos de reparação de tecidos orientada (GTR), caracterizado por compreender a administração a um ser humano de um composto como definido na reivindicação 1.
52. Composto caracterizado por possuir a fórmula: <formula>formula see original document page 136</formula> na qual R é uma unidade de tiazolil substituída ou não substituída que possui a fórmula: <formula>formula see original document page 136</formula> R2 é escolhido dentre: i) alquila C1-C6 linear ou ramificada; ou ii) alcoxi C1-C6 linear ou ramificada; R4 e R5 são cada um escolhidos independentemente dentre: i) hidrogênio; ii) alquila C1-C6 linear, ramificada ou cíclica, substituída ou não substituída; iii) fenil substituído ou não substituído; iv) heteroarila substituída ou não substituída; ou R4 e R5 podem ser utilizados em conjunto para formar um anel saturado ou insaturado contendo de 5 a 7 átomos.
53. Composição farmacêutica caracterizada por compreender: A) um ou mais compostos como definidos em qualquer uma das reivindicações 34 a 39, e 52; e B) um ou mais excipientes ou portadores.
54. Método para tratar uma doença escolhida dentre os males da doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, sarcoidose, artrite reumatóide, hemangiomas, doença de Osler-Weber-Rendu, ou telangiectasia hemorrágica hereditária, tumores sólidos ou originados no sangue, e síndrome da imunodeficiência adquirida, caracterizado por compreender a administração a um ser humano de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 34 a 39, e 52.
55. Método para tratar uma doença escolhida dentre os males da doença de Crohn e colite ulcerativa, psoríase, sarcoidose, artrite reumatóide, hemangiomas, doença de Osler-Weber-Rendu, ou telangiectasia hemorrágica hereditária, tumores sólidos ou originados no sangue, e síndrome da imunodeficiência adquirida, caracterizado por compreender a administração a um ser humano de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 34 a 39, e 52.
56. Método para tratar uma doença escolhida dentre os males da isquemia de músculo esquelético e do miocárdio, derrame, doença da artéria coronária, doença vascular periférica, caracterizado por compreender a administração a um ser humano de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 34 a 39, e 52.
57. Método para regular a angiogênese em um ser humano, caracterizado por compreender a administração a um ser humano de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 34 a 39, e .52.
58. Método para vascularizar tecidos isquêmicos em um ser humano, caracterizado por compreender a administração a um ser humano de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 34 a 39, e 52.
59. Método para promover o desenvolvimento de substitutos de enxertos de pele, caracterizado por compreender a administração a um ser humano de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 34 a 39, e 52.
60. Método para promover reparação de tecidos no contexto de procedimentos de reparação de tecidos orientada (GTR), caracterizado por compreender a administração a um ser humano de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 34 a 39, e 52.
61. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 33 a 38, e 51, caracterizado por ser um portador farmaceuticamente aceitável de grupos básicos ou de grupos ácidos.
62. Composto de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelos compostos serem sais que compreendam ânions escolhidos dentre cloreto, brometo, iodeto, sulfato, bissulfato, carbonato, bicarbonato, fosfato, formato, acetato, propionato, butirato, piruvato, lactato, oxalato, malonato, maleato, sucinato, tartrato, fiimarato e citrato.
63. Composto de acordo com a reivindicação 61, caracterizado pelos compostos serem sais que compreendam cátions escolhidos dentre sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e bismuto.
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