CN106986836A - 具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法，属于医药中间体的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：

Description

具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法
技术领域
本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法。
背景技术
感觉神经末梢受刺激可释放速激肽，速激肽通过其受体在体内发挥许多重要的生理和病理作用。近年来，随着对其研究的深入，已证实速激肽与哮喘的关系密切，其受体拮抗剂的研究也取得较大的进展，在哮喘防治方面展现出良好的应用前景。速激肽是一类含有10个或11个氨基酸的肽类物质，存在于呼吸道的无髓感觉神经纤维中，局部释放后可激活特异性受体迅速产生收缩气道平滑肌等生物效应。常见的速激肽类物质包括P物质、神经激肽A和神经激肽B，这三种物质都是作用强烈的内源性气道收缩剂，对动物及人呼吸道平滑肌产生浓度依赖性收缩效应。速激肽可强烈刺激离体的动物和人气道黏膜，使其分泌增强，哮喘时，呼吸道黏液分泌增多、气道慢性炎症的发生等病理反应均与速激肽的作用直接相关。
速激肽受体拮抗剂的研究始于1965年。第一代拮抗剂主要是一些非选择性多肽，对多种速激肽受体无选择性。第二代拮抗剂在第一代拮抗剂的基础上，通过缩短肽链并进行相应的化学修饰得到一些高亲和力、选择性的短肽和环肽拮抗剂，对多种速激肽受体有选择性阻断作用，神经毒性也较小，但由于仍为肽类，在体内易被肽酶分解，生物利用度低。第三代拮抗剂为一些非肽类化合物，具有高亲和力和高选择性优点。本发明根据目前已有的第三代速激肽拮抗剂药物分子，对其结构进行了优化得到了一系列新型的第三代速激肽拮抗剂药物分子，发现所合成的新型药物分子还具有抗细菌活性，并对其进行了大肠杆菌和金黄葡萄球菌活性测试。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种合成方法简单且分子结构新颖的具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有抗细菌活性的速激肽拮抗剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、3,4-二氯苯甲醛和丙酮在固体酸性催化剂HZSM-5的作用下发生羟醛缩合反应得到3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮；
B、3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮在加成定位催化剂碘化银的作用下与氨气发生加成反应得到3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮；
C、3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮与(Boc)2O反应对氨基进行保护得到3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮；
D、3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮与3,5-二(三氟甲基)苯甲醛在LiCl和DIPEA的作用下反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；
E、1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷在正丁基氢化锡的作用下进行烯烃加氢反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；
F、1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷在羰基还原催化剂NaBH(OAc)3的作用下发生羰基还原加氢反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羟基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；
G、1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羟基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷在固体酸性催化剂SO2-4/TiO2/Al2O3的作用下发生脱水反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；
H、1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷与TMSN3在催化剂CuI的作用下发生click反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；
I、1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷脱去Boc基团得到1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷盐酸盐；
J、1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷盐酸盐与羧基化合物反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-酰胺基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷类化合物。
进一步限定，步骤A的具体过程为：在反应容器中将3,4-二氯苯甲醛加入到丙酮中，再加入固体酸性催化剂HZSM-5，在氮气保护下加热至回流，TLC监控原料反应完全，降至室温，抽滤反应液，在真空条件下蒸除未反应完的丙酮得到3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮。
进一步限定，步骤B的具体过程为：将3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮加入到高压反应釜中，再加入溶剂环己烷和加成定位催化剂碘化银，然后向反应釜中通入液氨，使反应釜中的压力达到0.2MPa，升温至50℃进行反应，TLC监控原料反应完全，排出未反应完的氨气，真空蒸除溶剂，加入纯净水，用氯仿萃取反应液多次，合并有机相后蒸除氯仿得到3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮。
进一步限定，步骤C的具体过程为：在反应容器中将3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮加入到水中，再加入NaOH，反应在室温下进行，然后滴加叔胺丁基醇，滴加完毕后加入(Boc)2O，在室温下搅拌过夜，反应结束后，用二氯甲烷萃取反应液，然后合并有机相，浓缩得到3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮。
进一步限定，步骤D的具体过程为：在反应容器中将3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮和真空干燥过的LiCl加入到乙腈中，然后加入N,N-二异丙基乙胺，反应在室温下进行，然后加入溶解在四氢呋喃中的3,5-二(三氟甲基)苯甲醛，TLC监控原料反应完全后加入水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱分离得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷。
进一步限定，步骤E的具体过程为：在反应容器中将1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷溶解在甲苯中，然后加入正丁基氢化锡，在氮气保护下回流反应，TLC监控原料反应完全后加入水，然后用氯仿萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，反应液浓缩，经硅胶柱色谱分离得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷。
进一步限定，步骤F的具体过程为：在反应容器中将1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷加入到甲醇中，再加入羰基还原催化剂NaBH(OAc)3，氮气保护反应体系，加热至回流反应，TLC监控原料反应完全后蒸除甲醇，加入二氯甲烷，用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液的pH为中性，分出有机相，蒸除溶剂后得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羟基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷。
进一步限定，步骤G的具体过程为：在反应容器中将1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羟基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷、固体酸性催化剂SO2-4/TiO2/Al2O3和沸石加入到甲苯中，升温至回流反应，TLC监控原料反应完后蒸除反应溶剂甲苯，再加入饱和NaCl溶液，用氯仿萃取反应液多次，合并有机相，用无水氯化钙干燥，蒸除氯仿后得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷。
进一步限定，步骤H的具体过程为：在反应容器中，氮气保护下将1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷、TMSN3和CuI加入到体积比为4:1的DMF/MeOH混合溶液中，反应液加热至80℃反应，TLC监控原料反应完全，蒸除反应溶剂后经过硅胶柱层析分离提纯得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷。
进一步限定，步骤I的具体过程为：在反应容器中将1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷溶解在HCl/CH3OH混合溶液中，在室温下搅拌反应2h，减压浓缩除去溶剂得到褐色固体1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷盐酸盐。
进一步限定，步骤J的具体过程为：在反应容器中将1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷盐酸盐加入到二氯甲烷中，再加入TEA和TBTU，在室温下搅拌1h后滴加溶有羧基化合物的二氯甲烷溶液，继续室温搅拌反应，TLC监控原料反应完全后向反应液中加入饱和氯化钠溶液洗涤反应液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，再用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，蒸除有机相中的溶剂得到1-(3,4-二氯苯基)-2-酰胺基-3,4-(1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷类化合物粗品，粗品用体积比为3:1的甲醇与水的混合液重结晶得到1-(3,4-二氯苯基)-2-酰胺基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷类化合物纯品。
本发明所述的具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法，其特征在于制备过程中的具体合成路线为：
本发明具有以下优点：(1)该反应所得的药物分子化合物化合物均是文献尚未报道过的新产物；(2)所得产物通过活性测定，具有显著的抗细菌活性，对金黄色葡萄球菌(革兰氏阳性菌)和大肠杆菌(革兰氏阴性菌)有良好的抑制作用；(3)起始原料、催化剂和溶剂均为已工业化的化学品，价廉易得；(4)制备过程工艺简单，易于控制，目标产物收率高且重复性好。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在反应瓶中，把3,4-二氯苯甲醛17g加入到丙酮200mL中，再加入固体酸性催化剂HZSM-5 5g，在氮气保护下，加热至回流反应一段时间，TLC监控原料反应完全，降至室温，抽滤反应液，在真空条件下蒸除未反应完的丙酮得到产物3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮15g，固体酸性催化剂HZSM-5可以回收套用；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(d,J＝12.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(s,1H),7.29(s,1H),6.68(s,1H),2.86(s,3H)。
实施例2
把3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮20g加入到高压反应釜中，再加入环己烷300mL和加成定位催化剂碘化银4g，反应釜中通入液氨，使反应釜中的压力达到0.2MPa，升温至50℃反应一段时间，TLC监控原料反应完全，缓慢排出未反应完的氨气，真空蒸除溶剂，加入一定量的纯净水，用氯仿萃取反应液多次，合并有机相后蒸除氯仿得到3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮17g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.42(d,J＝4.0Hz,1H),7.11(s,1H),5.18(s,2H),3.89(s,1H),3.21-3.17(m,2H),2.23(s,3H)。
实施例3
在反应瓶中，把3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮23g加入到水300mL中，然后加入NaOH 10g，反应在室温下反应一段时间，然后滴加叔胺丁基醇10mL，滴加完毕后加入(Boc)2O 20g，在室温下过夜搅拌。反应结束后，用二氯甲烷100mL萃取反应液三次，然后合并有机相，浓缩得到3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮21g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.71(d,J＝4.0Hz,1H),7.42(d,J＝4.0Hz,1H),7.11(s,1H),5.18(s,2H),3.89(s,1H),3.21-3.17(m,2H),2.23(s,3H)。
实施例4
在反应瓶中，把3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮33g和真空干燥过的LiCl5g加入到乙腈300mL中，然后加入N,N-二异丙基乙胺50mL，反应在室温下搅拌1h后加入溶解在四氢呋喃中的3,5-二(三氟甲基)苯甲醛30g，TLC监控原料反应完全后加入一定量的水，然后用乙酸乙酯200mL萃取三次，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱(体积比石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)分离得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷49g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.13(s,1H),7.81-7.76(m,2H),7.43(d,J＝4.0Hz,1H),5.18(s,2H),4.62(s,1H),3.21-3.17(m,2H),2.17(s,3H),1.39(s,9H)。
实施例5
在反应瓶中，把1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷10g溶解在甲苯20mL中，然后加入正丁基氢化锡7g，在氮气保护下回流反应，TLC监控原料反应完全后加入一定量的水，然后用氯仿100mL萃取两次，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，反应液浓缩，经硅胶柱色谱(体积比石油醚/乙酸乙酯＝20/1～10/1)得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷6g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.11(s,1H),7.81-7.76(m,2H),7.62(s,1H),7.57(d,J＝4.0Hz,1H),7.51-7.47(m,3H),6.88(s,1H),3.21-3.18(m,1H),2.83-2.78(m,4H),1.37(s,9H)。
实施例6
在反应瓶中，把1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷55g加入到甲醇300mL中，再加入羰基还原催化剂NaBH(OAc)3 20g，氮气保护反应体系，加热至回流反应，TLC监控原料反应完全后蒸除甲醇，加入二氯甲烷200mL，用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液的pH为中性，分出有机相，蒸除溶剂后得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羟基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷43g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.07(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.61-7.58(m,3H),7.14(s,1H),4.21(s,1H),3.81(m,1H),2.92(s,2H),2.67-2.65(m,4H),2.55-2.53(m,2H),1.77(s,2H),1.29(s,9H)。
实施例7
在反应瓶中，把1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羟基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷50g、固体酸性催化剂SO2-4/TiO2/Al2O3 5g和沸石10g加入到甲苯200mL中，缓慢升温至回流反应，TLC监控原料反应完后蒸除反应溶剂甲苯，再加入一定量的饱和NaCl溶液，用氯仿100mL萃取反应液三次，合并有机相，用无水氯化钙干燥，蒸除氯仿后得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷42g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.07(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.61-7.58(m,3H),7.14(s,1H),5.54(d,J＝12.0Hz,1H),4.66(d,J＝12.0Hz,1H),3.81(m,1H),3.43(s,2H),2.55-2.53(m,2H),1.29(s,9H)。
实施例8
在反应瓶中，氮气保护下，把1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷55g、TMSN3 12g和CuI 5g加入到DMF/MeOH(体积比4/1)的混合溶液300mL中，反应液加热到80℃，搅拌反应一段时间后TLC监控原料反应完全，蒸除反应溶剂后经过硅胶柱层析分离提纯得到化合物1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷46g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.02(s,1H),7.84-7.75(m,3H),7.59-7.51(m,3H),7.11(s,1H),4.20(d,J＝12.0Hz,1H),4.11-4.09(m,2H),2.92(s,2H),2.55-2.53(m,2H),1.27(s,9H)。
实施例9
在反应瓶中，把1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷58g溶解在HCl/CH3OH 1000mL中，在室温下搅拌反应2h，减压浓缩除去溶剂得到褐色固体1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷盐酸盐50g；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.08(s,1H),7.82-7.77(m,3H),7.62-7.60(m,2H),7.33-7.31(m,1H),7.11(d,J＝4.0Hz,1H),5.12(s,2H),4.20(d,J＝12.0Hz,1H),4.11-4.09(m,2H),2.92(s,2H),2.55-2.53(m,2H)。
实施例10
在反应瓶中，把1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷盐酸盐20g加入到二氯甲烷300mL中，再加入TEA 10g和TBTU10g，在室温下搅拌1h后滴加溶有苯甲酸12g的二氯甲烷溶液100mL，继续室温搅拌反应，TLC监控原料反应完全后向反应液中加入饱和氯化钠溶液6000mL洗涤反应液，用二氯甲烷2000mL*3萃取，合并有机相，再用饱和氯化钠溶液1000mL洗涤有机相一次，蒸除有机相中溶剂得到1-(3,4-二氯苯基)-2-酰胺基-3,4-(1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷类化合物粗品，粗品用体积比为3:1的甲醇与水的混合液1000mL重结晶得到1-(3,4-二氯苯基)-2-酰胺基苯-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷纯品26g；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.17(s,1H),8.02-7.96(m,4H),7.64-7.59(m,3H),7.41-7.37(m,3H),7.12-7.11(m,1H),6.23(s,1H),5.15(s,2H),4.20(d,J＝12.0Hz,1H),4.11-4.09(m,1H),2.93(s,1H),2.55-2.53(m,2H)。
实施例11
生物活性测定
本实施例选用大肠杆菌(革兰氏阴性短杆菌)和金黄葡萄糖球菌(革兰氏阳性菌)作为抗菌活性测试对象。首先是制备液体培养基(将蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、蒸馏水100mL置于250mL锥形瓶中，放在电炉上边搅拌边加热，待混合澄清均匀时，停止加热，将瓶口用纱布和牛皮纸依次封口待用)和固体培养基(将蛋白胨1g、酵母膏0.5g、氯化钠1g、琼脂2g、蒸馏水100mL置于250mL锥形瓶中，放在电炉上边搅拌边加热，待混合澄清均匀时，停止加热，将瓶口用纱布和牛皮纸依次封口待用)；然后通过高压灭菌锅对培养基进行灭菌处理。其次是菌液的制备，把大肠杆菌和金黄葡萄糖球菌菌种活化后，用移液枪移取100μL活化后的菌液，置于灭完菌的100mL蒸馏水中混合均匀。最后通过紫外灯对平板进行灭菌，然后趁热将培养基快速倒入平板中，厚度约0.15cm，均匀铺平，静置，让其缓慢凝固，凝固后放入37℃的保温箱中培养一天做无杂菌检测。
用DMF分别配置所合成的目标化合物及对照化合物溶液，置于容量瓶中待用。用打孔器在滤纸上打孔，孔径为5mm，然后将滤纸片灭菌后浸泡在浓度为10mg/mL的样品溶液中待用。
在超净工作台上，点燃酒精灯，用移液枪取10μL稀释的培养液加到固体培养基表面，并涂布均匀。用无菌镊子取浸泡过的园滤纸片铺到培养基表面。每个平板放4片，进行3次平行实验，其中一片进行空白对照。将放有药片的平板置于37℃恒温箱中培养24h，观察现象。通过琼脂培养基上分别出现不同大小的透明圆环-抑菌圈，通过测量抑菌圈直径就可以看出各样品的抑菌活性大小。
我们发现该类化合物对金黄葡萄球菌的抑制作用普遍优于对大肠杆菌的抑制作用。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法，其特征在于具体步骤为：
A、3,4-二氯苯甲醛和丙酮在固体酸性催化剂HZSM-5的作用下发生羟醛缩合反应得到3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮；
B、3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮在加成定位催化剂碘化银的作用下与氨气发生加成反应得到3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮；
C、3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮与(Boc)2O反应对氨基进行保护得到3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮；
D、3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮与3,5-二(三氟甲基)苯甲醛在LiCl和DIPEA的作用下反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；
E、1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷在正丁基氢化锡的作用下进行烯烃加氢反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；
F、1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷在羰基还原催化剂NaBH(OAc)3的作用下发生羰基还原加氢反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羟基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；
G、1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羟基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷在固体酸性催化剂SO2-4/TiO2/Al2O3的作用下发生脱水反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；
H、1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷与TMSN3在催化剂CuI的作用下发生click反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷；
I、1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷脱去Boc基团得到1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷盐酸盐；
J、1-(3,4-二氯苯基)-2-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷盐酸盐与羧基化合物反应得到1-(3,4-二氯苯基)-2-酰胺基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷类化合物。
2.根据权利要求1所述的具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤A的具体过程为：在反应容器中将3,4-二氯苯甲醛加入到丙酮中，再加入固体酸性催化剂HZSM-5，在氮气保护下加热至回流，TLC监控原料反应完全，降至室温，抽滤反应液，在真空条件下蒸除未反应完的丙酮得到3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮；步骤B的具体过程为：将3-丁烯-(3,4-二氯苯基)-2-酮加入到高压反应釜中，再加入溶剂环己烷和加成定位催化剂碘化银，然后向反应釜中通入液氨，使反应釜中的压力达到0.2MPa，升温至50℃进行反应，TLC监控原料反应完全，排出未反应完的氨气，真空蒸除溶剂，加入纯净水，用氯仿萃取反应液多次，合并有机相后蒸除氯仿得到3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮；步骤C的具体过程为：在反应容器中将3-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮加入到水中，再加入NaOH，反应在室温下进行，然后滴加叔胺丁基醇，滴加完毕后加入(Boc)2O，在室温下搅拌过夜，反应结束后，用二氯甲烷萃取反应液，然后合并有机相，浓缩得到3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮。
3.根据权利要求1所述的具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤D的具体过程为：在反应容器中将3-Boc-氨基丁烷-(3,4-二氯苯基)-2-酮和真空干燥过的LiCl加入到乙腈中，然后加入N,N-二异丙基乙胺，反应在室温下进行，然后加入溶解在四氢呋喃中的3,5-二(三氟甲基)苯甲醛，TLC监控原料反应完全后加入水，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，粗品经硅胶柱色谱分离得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷。
4.根据权利要求1所述的具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤E的具体过程为：在反应容器中将1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-4-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷溶解在甲苯中，然后加入正丁基氢化锡，在氮气保护下回流反应，TLC监控原料反应完全后加入水，然后用氯仿萃取，合并有机相并用无水Na2SO4干燥，反应液浓缩，经硅胶柱色谱分离得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷。
5.根据权利要求1所述的具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤F的具体过程为：在反应容器中将1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羰基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷加入到甲醇中，再加入羰基还原催化剂NaBH(OAc)3，氮气保护反应体系，加热至回流反应，TLC监控原料反应完全后蒸除甲醇，加入二氯甲烷，用碳酸氢钠饱和溶液调节反应液的pH为中性，分出有机相，蒸除溶剂后得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羟基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷。
6.根据权利要求1所述的具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤G的具体过程为：在反应容器中将1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-羟基-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷、固体酸性催化剂SO2-4/TiO2/Al2O3和沸石加入到甲苯中，升温至回流反应，TLC监控原料反应完后蒸除反应溶剂甲苯，再加入饱和NaCl溶液，用氯仿萃取反应液多次，合并有机相，用无水氯化钙干燥，蒸除氯仿后得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷。
7.根据权利要求1所述的具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤H的具体过程为：在反应容器中，氮气保护下将1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3-烯-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷、TMSN3和CuI加入到体积比为4:1的DMF/MeOH混合溶液中，反应液加热至80℃反应，TLC监控原料反应完全，蒸除反应溶剂后经过硅胶柱层析分离提纯得到1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷。
8.根据权利要求1所述的具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤I的具体过程为：在反应容器中将1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷溶解在HCl/CH3OH混合溶液中，在室温下搅拌反应2h，减压浓缩除去溶剂得到褐色固体1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷盐酸盐。
9.根据权利要求1所述的具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法，其特征在于步骤J的具体过程为：在反应容器中将1-(3,4-二氯苯基)-2-Boc-氨基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷盐酸盐加入到二氯甲烷中，再加入TEA和TBTU，在室温下搅拌1h后滴加溶有羧基化合物的二氯甲烷溶液，继续室温搅拌反应，TLC监控原料反应完全后向反应液中加入饱和氯化钠溶液洗涤反应液，用二氯甲烷萃取，合并有机相，再用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，蒸除有机相中的溶剂得到1-(3,4-二氯苯基)-2-酰胺基-3,4-(1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷类化合物粗品，粗品用体积比为3:1的甲醇与水的混合液重结晶得到1-(3,4-二氯苯基)-2-酰胺基-3,4-(4,5-二氢-1,2,3-三氮唑)-5-(3,5-双三氟甲基苯基)-戊烷类化合物纯品。
10.根据权利要求1所述的具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法，其特征在于制备过程中的具体合成路线为：
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