MX2012014428A - Administracion de profarmacos activados por hipoxia y de agentes antiangiogenicos para el tratamiento de cancer. - Google Patents

Administracion de profarmacos activados por hipoxia y de agentes antiangiogenicos para el tratamiento de cancer.

Info

Publication number
MX2012014428A
MX2012014428A MX2012014428A MX2012014428A MX2012014428A MX 2012014428 A MX2012014428 A MX 2012014428A MX 2012014428 A MX2012014428 A MX 2012014428A MX 2012014428 A MX2012014428 A MX 2012014428A MX 2012014428 A MX2012014428 A MX 2012014428A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
hypoxia
cancer
activated
administration
prodrug
Prior art date
Application number
MX2012014428A
Other languages
English (en)
Inventor
John Curd
Charles Hart
Stewart Kroll
Jessica Sun
Original Assignee
Threshold Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Threshold Pharmaceuticals Inc filed Critical Threshold Pharmaceuticals Inc
Publication of MX2012014428A publication Critical patent/MX2012014428A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/665—Phosphorus compounds having oxygen as a ring hetero atom, e.g. fosfomycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

La administración de un profármaco activado por hipoxia en combinación con un agente antiangiogénico es útil para tratar cáncer.

Description

ADMINISTRACION DE PROFARMACOS ACTIVADOS POR HIPOXIA Y DE AGENTES ANTIANGIOGENICOS PARA EL TRATAMIENTO DE CÁNCER i CAMPO DE LA INVENCIÓN i La presente invención se relaciona con métodos de tratar cáncer por administración d'e profármacos activados por hipoxia y de agentes antiangiogénicos y generalmente se relaciona con los campos de medicina, farmacología, y química medicinal. 1 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN i Los agentes antiangiogénicos se han usado para tratar varios cánceres. La administración de estos agentes a menudo muestra que alienta la supervivencia libre de avance (PFS, Progression Free Survival). ¡No obstante, los períodos i de supervivencia global (OS, Overal'l Survival) para pacientes de cáncer en dicho tratamiento, a menudo son comparables con períodos de supervivencia observados para tratamientos que emplean agentes diferentes a agentes antiangiogénicos. Por ejemplo, en cáncer de mama, el PFS medio para una combinación de bevacizumab Avastin® (Roche) y paclitaxel y paclitaxel solo fue, en el estudio uno1, 11.3 y 5.8 meses, i respectivamente. No obstante, los períodos de OS para la i combinación de bevacizumab y paclitaxel y paclitaxel solo fue de 24.8 y 26.5 meses, respectivamente.
En otro ejemplo, a partir del estudio de carcinoma celular renal metastático (mRCC) , el PFS medio para una combinación de bevacizumab y¡ alfa-interferón y una i combinación de placebo y alfa-interferón fue de 10.2 y 5.4 meses, respectivamente. No ob'stante, la OS para la combinación de bevacizumab y el interferón y la combinación de placebo y el interferón fue de 21 y 23 meses, respectivamente. En un tercer ejemplo, a partir de un estudio de RCC, el PFS medio para sunitinib Sutent® (Pfizer) y alfa- I IFN y alfa-IFN solo fue de 11 y 51 meses, respectivamente. No obstante, el OS para la combinación de sunitinib y alfa-IFN y alfa-IFN solo fue de 26.4 y 21.8 'meses, respectivamente. En otro ejemplo, a partir de un tratamiento de RCC, el PFS medio para Nevaxar® sorafenib (Bayer) y placebo fue de 24 y 12 semanas, respectivamente. No obstante, el OS para sorafenib y placebo fue de 17.8 y 14.3 meses respectivamente.
Los agentes antiangiogéni'cos previenen o dirigen la vascularización de tejidos tumorale's y asi se pueden predecir para incrementar la hipoxia de tumor, la cual está muy asociada con pronósticos pobres. La hipoxia de tumor ha sido objetivo de la investigación en terapia para cáncer por muchos años, pero sin éxito, usandoi profármacos activados por hipoxia. Más recientemente, un 'profármaco activado por hipoxia denominado TH-302 (ver las Publicaciones de PCT Nos. 2007/002931, 2008/083101, y 2010/048330, y la Solicitud de i PCT No. ÜS2011/042047) ha mostrado actividad prometedora en I ensayos clínicos de Fase 2, pero a la fecha, ningún profármaco activado por hipoxia ha1 sido aprobado por la FDA.
Teóricamente, la eficiencia de un profármaco activado por hipoxia puede ser mejorada por coadministración con un agente antiangiogénico, como se pudiera predecir que el incremento de hipoxia en el microentorno del tumor debido a administración del agente antiangiogénico incrementaría la activación del profármaco activadoi por hipoxia en la zona de tumor hipóxico. Contrariamente,! no obstante, se ha hipotetizado que el efecto inicial de cierta terapia antiangiogénica es mediada por la normalización vascular I mediante el primer antiangiogénico que actúa sobre vasculatura inmadura caracterizada por pobre cobertura de pericito. Esto daría como resultado hipoxia decreciente y activación decreciente de un profárimaco activado por hipoxia. Se predijo que este efecto inicial , es seguido por inhibición vascular total, que conduce a mayor1 hipoxia de tumor.
No obstante, se pudiera i también predecir que la vascularización decreciente del tumor como un resultado de terapia antiangiogénica disminuiría la liberación del profármaco activado por hipoxia' a la zona hipóxica, conduciendo a eficiencia reducida del profármaco activado por I hipoxia. Además, la administración de agentes antiangiogénicos puede incrementar la hipoxia tumoral y conducir a la emergencia de fenotipos de tumores sólidos I agresivos (para bevacizumab, ver , Rapisarda y colaboradores, i Mol. Cáncer Ther. 8: 1867-77, 2009¡, para sorafenib, ver Chang i y colaboradores Cáncer Chemotheri. Pharmacol. 59: 561-574, I 2007, para sunitinib, ver Paez-Ri'bes y colaboradores Cáncer Cell 15: 220-231, 2009 y Ebos y colaboradores , Cáncer Cell i 15: 232-239, 2009, para motesanib ¡ ver Kruser y colaboradores I Clin. Cáncer Res. 16: 3639-3647,1 2010, y para DC101, ver i Franco y colaboradores Cáncer Res.¡ 66: 3639-3648, 2006, cada I uno de los cuales es incorporado a la presente como referencia) . Estos fenotipos mas ¡agresivos pudieran también ser resistentes a la terapia con i profármacos activados por hipoxia. ¡ Por consiguiente, existe una necesidad de tratamientos mejorados para ¡cáncer usando agentes antiangiogénicos. La presente invención satisface esta i necesidad al proporcionar métodos ¡de tratar cáncer, en los I cuales son coadministrados un profármaco activado por hipoxia y un agente antiangiogénico . ¡ I ! i I I I I I I I SUMARIO DE LA INVENCIÓN Se proporcionan en la presente métodos para tratar cáncer, que comprenden administrar una cantidad efectiva i terapéuticamente de un profármaco i activado por hipoxia y una cantidad efectiva terapéuticamente de un agente antiangiogénico . En algunas i modalidades, el agente antiangiogénico es administrado suficientemente antes de la i administración del profármaco activado por hipoxia de modo que la fracción hipóxica del tumor sea creciente en el momento de la administración del profármaco activado por i hipoxia. En varias modalidades, el profármaco activado por hipoxia es un compuesto de fórmula ?: en donde Y2 es 0, S, NR6> NC0R6, o NS02R6, en donde R6 es Ci-C6-alquilo, Ci-C6-heteroalquilo, arilo, o heteroarilo; i R3 y R4 son seleccionados independientemente del grupo que consiste de 2-haloalquilo, 2- alquilsulfoniloxialquilo, 2- heteroalquilsulfoniloxialquilo, 2- larilsulfoniloxialquilo, y 2- heteroalquilsulfoniloxialquilo; ¿i tiene la fórmula L-Z3; L es C(Zi)2; cada Z\ independientemente es hidrógeno, halógeno, Ci-C6-alquilo, Ci-C6-heteroalquilo, arilo, heteroarilo, C3-C8-cicloalquilo, heterociclilo, Ci-C6-acilo, Ci-C6-heteroacilo, i aroilo, o heteroaroilo; o L es: , Z3 es un grupo bioreductor que tiene una fórmula I seleccionada del grupo que consiste de: i I en donde cada Xi es independientemente N o CRe; X2 i es NR7, S, u O; cada R7 es independientemente Ci-C6-alquilo, Ci-C6-heteroalquilo, C1-C8-cicloalqüilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo; y R3 es independientemente hidrógeno, I halógeno, ciano, CHF2, CF3, C02H, amino, Ci-C6-alquilo, Ci-C6- heteroalquilo, Ci-C6-cicloalquiloi, Ci-C6-alcoxi, Ci~C6- alquilamino, Ci-C5- dialquilamino, arilo, CON(R7)2, C1-C6- acilo, Ci-C6-heteroacilo, aroilo o heteroaroilo; o una sal de I los mismos aceptable farmacéuticamente. En varias modalidades de la invención, el compuesto utilizado en esta invención es un compuesto de fórmula I que es TH-281, TH-302, o TH-308 i (estructuras proporcionadas posteriormente) .
En una modalidad, el i agente antiangiogénico es i i seleccionado del grupo que consiste de bevacizumab, i pazopanib, sorafenib, y sunitinib. En una modalidad, bevacizumab y TH-302 u otro profármaco activado por hipoxia son administrados a un paciente con un cáncer que es i resistente a la terapia con bevacizumab solo (es decir, el I cáncer ha progresado a pesar dé haber sido tratado con bevacizumab) . En una modalidad, i TH-302 u otro profármaco i activado por hipoxia y pazopanib son administrados en combinación para tratar un cáncer seleccionado del grupo que consiste de carcinoma de células renales (RCC, Renal Cell i Carcinoma) , sarcoma, y cáncer pancreático, incluyendo pero no limitándose a tumores neuroendocriríos pancreáticos (PNET). En una modalidad, TH-302 u otro profármaco activado por hipoxia y sorafenib son administrados en combinación para tratar un cáncer seleccionado del grupo qúe consiste de carcinoma celular hepático (HCC, Hepatic Cell Carcinoma) y RCC. En una modalidad, TH-302 u otro profármaco activado por hipoxia y sunitinib son administrados en combinación para tratar un i cáncer seleccionado del grupo que consiste de RCC, incluyendo RCC avanzado, cáncer gastrointestinal, incluyendo pero no limitándose a tumor estromal gastrointestinal (GIST, 1 Gastrointestinal Stromal Tumor)', y cáncer pancreático, incluyendo PNET.
Estos métodos son útiles para tratar varios cánceres incluyendo tumores sólidqs. En varias modalidades de la invención, se usa un biomarcador de hipoxia para seleccionar pacientes para tratamiento y/o para identificar pacientes que respondan a la terapia que comprende un profármaco activado por hipoxia y 1 un agente antiangiogénico .
Cuando se usan para seleccionan pacientes, estos métodos determinan los niveles crecientes de biomarcadores que incrementan con hipoxia (o niveles', decrecientes de éstos que i disminuyen con hipoxia) que s¡e correlacionan con la probabilidad creciente de que 1 el paciente responderá favorablemente a la terapia. Cuando se usan para monitorear tratamiento, estos métodos establecen que niveles decrecientes de biomarcadores asociados con hipoxia se correlacionan con una respuesta favorable a la terapia. Éstos y otros aspectos y modalidades de la invención se describen con detalle adicional posteriormente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La práctica de la presente invención incluye el uso de técnicas convencionales de bioldgia molecular (incluyendo técnicas recombinantes) , microbiología, biología celular, bioquímica e inmunología, las cuajes están en la experiencia del arte.
Definiciones En esta especificación 1 y en las reivindicaciones que siguen, se hará referencia ai numerosos términos que se definirán para tener los significados siguientes. Todas las designaciones numéricas, por ejemplo, pH, temperatura, tiempo, concentración, y peso, qüe incluyen intervalos, son aproximaciones que típicamente pueden variarse (+) o (-) en incrementos de 0.1, 1.0 o 10.0 según sea apropiado. Todas las designaciones numéricas pueden comprenderse como precedidas por el término "aproximadamente". iLos reactivos descritos en i la presente son ejemplares y equivalentes de los que pueden ser conocidos en el arte. ¡ La forma singular "un, una uno" y "el, ella, ello" incluye referencias al plural a menos que el contexto claramente dicte de otra manera.
El término "que comprende" significa que cualquiera de los elementos citados son necesariamente incluidos y otros elementos pueden incluirse opcionalmente . "Que consiste esencialmente de" significa que cualquiera de los elementos citados son incluidos necesariamente, elementos que afectarían materialmente las características básicas y nuevas de los elementos enlistados son excluidos, y otros elementos I pueden ser opcionalmente incluidos. "Que consiste de" i significa que todos los elementos diferentes de los enlistados son excluidos. Las modalidades definidas por cada uno de estos términos están en el alcance de esta invención.
Ciertos términos relacionados con la fórmula I se I definen a continuación.
I "Acilo" se refiere a -CO-alquilo, en donde alquilo es como se define en la presente, i "Aroilo" se refiere a -GO-arilo, en donde arilo es como se define en la presente. ¡ i "Alcoxi" se refiere a -C¡-alquilo, en donde alquilo I es como se define en la presente, i I "Alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo i monovalente lineal o a un radical hidrocarburo monovalente ramificado que tiene el número de 'átomos de carbono indicado en el prefijo y que contiene al menos un doble enlace, pero no más de tres dobles enlaces. Por' ejemplo, ( C2-C6) -alquenilo incluye, etenilo, propenilo, 1, J 3- butadienilo y los similares. Alquenilo puede ser sustituido opcionalmente con sustituyentes, incluyendo por ejemplo, deuterio ("D") , 1 hidroxilo, amino, mono o di (0?-06) -a'lquilamino, halo, éter C2- I C6-alquenílico, ciano, nitro, etiniLlo, C1-C6- alcoxi, C1-C6-alquiltio, -COOH, -CONH2, mono- o di (Ci-C6) alquilcarboxamido, - SO2NH2 , -OSO2 - ( Ci-Cs ) -alquilo, mono o di ( Ci- I C6) alquilsulfonamido, arilo, iheteroarilo, alquilo o heteroalquilsulfoniloxi, y arilo q heteroarilsulfoniloxi . i "Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente saturado lineal o a un radical hidrocarburo I monovalente saturado ramificado qu'e tiene el número de átomos de carbono indicados en el prefijo. (Ci-C6) -alquilo puede ser I I sustituido opcionalmente con sustituyentes, incluyendo por I ejemplo, deuterio ("D"), hidroxilp, amino, mono o di (Ci-Ce) alquilamino, halo, éter C2-C6 alquenilico, ciano, nitro, i etenilo, etinilo, Ci-C6-alcoxi , Ci-Ce-alquiltio, -COOH, -CONH2, I mono- o di (C1-C6) -alquilcarboxamido, -S02NH2, -OS02- (Ci-C6) - I alquilo, mono o di (Ci-C6) alquilsulfonamido, arilo, heteroarilo, alquilsulfoniloxi, ¡ heteroalquilsulfoniloxi , i arilsulfoniloxi o heteroarilsulfoniloxi .
Como se usa en esta descripción, los prefijos (Ci~ Cqq) , Ci-qq y Ci-Cqq, en donde qq . es un entero de 2 a 20 , tienen el mismo significado. Por ej'emplo, (Ci-C6) -alquilo, Ci-6-alquilo-, o Ci-C6-alquilo incluyen^ metilo, etilo, n-propilo, 2- propilo, n-butilo, 2- butilo, ter-butilo, pentilo, y los similares. Para cada una de las definiciones en la presente (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alcoxi, etc.), cuando no se incluye un prefijo para indicar 'el número de átomos de carbono de la cadena principal en¡ una porción alquilo, el i I radical o porción de éste tendrá seis o menos átomos de carbono en la cadena principal.
"Alquilamino" o mono-alquilamino se refieren a -NH- i alquilo, en donde alquilo es como se define en la presente.
I "Alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo i monovalente lineal o a un radical hidrocarburo monovalente I ramificado que tiene el número de '^tornos de carbono indicados en el prefijo y que contiene al menos un triple enlace, pero no más de dos triples enlaces. Por ejemplo, (C2-C6) alquinilo I I incluye, etinilo, propinilo, y los similares . Alquinilo puede i ¡ ser sustituido opcionalmente con ,sustituyentes, incluyendo, por ejemplo, deuterio ( " D" ) , hidrojxilo, amino, mono o di ( Ci-C6) -alquilamino, halo, éter C2-C6-álquenilico, ciano, nitro, etenilo, Ci -C3- alcoxi, Ci-C6- alquiltio, -COOH , -CONH2 , mono- o di( Ci -C6 ) alquilcarboxamido, - SO2NH2 , -0S02- ( Ci -C3 ) -alquilo, mono o di (Ci~C6) -alquilsulfonamido, arilo, heteroarilo, alquilo o heteroalquilsulfoníloxi, y arilo o heteroarilsulfoniloxi . 1 I "Arilo" se refiere a 'un radical hidrocarburo I aromático monovalente monociclico 1 o biciclico de 6 a 10 átomos en el anillo los cuales son sustituidos independientemente con uno á ocho sustituyentes, preferiblemente uno, dos, tres, cuatro de cinco sustituyentes seleccionados de deuterio ("D") ,' alquilo, cicloalquilo, i i cicloalquilalquilo, halo, nitro, i ciano, hidroxilo, alcoxi, i amino, acilamino, mono- alquilamino, di-alquilamino, i haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, COR (donde R es i hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, ¡cicloalquil-alquilo, fenilo I o fenilaquilo) , - (CR' R") n-C00r (donde n es un entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, i cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) o - (CR' R" ) n-CONRxRyi (donde n es un entero de 0 I I a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y Rx I y Ry son seleccionados independientemente de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o I fenilalquilo) . En una modalidad, Rx y Ry juntos son i cicloalquilo o heterociclilo. Más específicamente, el término I arilo incluye, pero no se limita a, fenilo, bifenilo, 1-naftilo, y 2- naftilo, y las formas' sustituidas de éstos.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarburo cíclico monovalente de tres a siete! carbonos en el anillo. El grupo cicloalquilo puede tener uno o más dobles enlaces y I puede también ser opcionalmente sustituido independientemente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de alquilo, fenilo opcionalmente sustituido, o -C(0)Rz (donde Rz es hidrógeno, alquilo, haloalquilo,! amino, mono-alquilamino, I di-alquilamino, hidroxilo, alcoxi,! o fenilo opcionalmente i sustituido) . Más específicamente, el término cicloalquilo i incluye, por ejemplo, cíclopropilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, fenilciclohexilo, 4- carboxiciclohexilo, 2- carboxamidociclohexenilo, 2-¡ dimetilaminocarbonil- ciclohexilo, y los similares. 1 "Dialquilamino" o di-alquilamino se refiere a - i N (alquil) 2 , en donde alquilo es como se define en la presente. i "Heteroalquilo" se refi¡ere a un radical alquilo i como se define en la presenté con uno, dos o tres i sustituyentes seleccionados independientemente de ciano, i 0RW, NRXRY, y -S(0)PRZ (donde p es un entero de 0 a 2), en el entendimiento de que el punto , de fijación del radical heteroalquilo es a través de un át|omo de carbono del radical i heteroalquilo. Rw es hidrógeno; alquilo, cicloalquilo, i cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, carboxamido, o mono- o di-alquilcarbamoilo.
Rx es hidrógeno, alquilo, cicloaljquilo, cicloalquilalquilo, i arilo o aralquilo. RY es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, alcoxicarbonilo, i ariloxicarbonilo, carboxamido, mono1- o di- alquilcarbamoilo o alquilsulfonilo. Rz es hidrógeno (a condición de que n sea 0), alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo, aralquilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, o hidroxialquilo . Ejemplos representativos incluyen, por I i i i I ejemplo, 2- hidroxietilo, 2, 1 3- dihidroxipropilo, 2- I I metoxietilo, benciloximetilo, , 2- cianoetilo, y 2- i metilsulfonil-etilo . Para cada uno de los anteriores, Rw, Rx, i I RY, y Rz pueden ser sustituidos i adicionalmente por amino, I halo, flúor, alquilamino, di-aiquilamino, OH o alcoxi.
I Adicionalmente, el prefijo que indica el número de átomos de i carbono (por ejemplo, (Ci-Cio) se 'refiere al número total de I átomos de carbono en la porción del grupo heteroalquilo i exclusive de las porciones ciano, -0RW, -NRxRy, o S(0)pRz. En una modalidad, Rx y Ry juntos son cicloalquilo o I heterociclilo . i "Heteroarilo, se refierei a un radical monovalente, i monociclico, biciclico o triciclico de 5 a 12 átomos en el anillo que tienen al menos un anillo aromático que contiene uno, dos, o tres heteroátomos en el anillo seleccionados de N, O, o S, siendo C los átomos del anillo restantes, en el entendimiento que el punto de fijación del radical I heteroarilo estará sobre un anillo aromático. El anillo I heteroarilo es sustituido opcionalmente, de manera i independiente con uno a ocho sustituyentes , preferiblemente i uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados de i alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, nitro, ciano, hidroxilo, alcoxi, amino, acilamino, mono-alquilamino, I dialquilamino, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, -COR (donde R es hidrógeno, alquilo, fenilo, o fenilalquilo, (CR' R") n-COOR (donde n es un entjero de 0 a 5, R' y R" son I independientemente hidrógeno o aniquilo, y R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloálquilalquilo, fenilo o fenilalquilo) , o- (CR' R") n-CONRxRy (donde n es un entero de 0 a I 5, R' y R" son independientemente i hidrógeno o alquilo, y Rx y I Ry son, independientemente entre si, hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloálquilalquilo, fenilo o fenilalquilo, Rx y Ry juntos son cicloalquilo o heterociclilo . Más específicamente, el término heterbarilo incluye, pero no se i limita a, piridilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, I isotiazolilo, triazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, pirazolilo, pirijdazinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, tetrahidrobenzofuranilo, isobenzofuranilo, i benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, i enzotriazolilo, indolilo, isoindolilo, benzoxazolilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, 1 bencisoxazolilo o benzotienilo, indazolilo, pirrolop¡irimidinilo, indolizinilo, I pirazolopiridinilo, triazolopiridinilo, pirazolopirimidinilo, triazolopirimidinilo, pirrolotriazinilo, pirazolotriazinilo, triazolotriazinilo, pirazolotetrazinilo, hexaaza-indenilo, y I heptaaza-indenilo y los derivados 'de éstos. A menos que se i indique de otra manera, la distribución de los heteroátomos en el anillo puede ser cualquier distribución permitida por las características de enlace de los átomos del anillo i constituyente. I I "heterociclilo" o "ciclóheteroalquilo" se refiere a un radical cíclico no aromático s'aturado o insaturado de 3 a i 8 átomos en el anillo en el cuál uno a cuatro átomos del i anillo son heteroátomos seleccionados de 0, NR (donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, ' cicloalquilalquilo, fenilo I o fenilalquilo) , P(=0)0R , o S(0)p¡ (donde p es un entero de 0 a 2), siendo C los átomos del ani'llo restantes, en donde uno i o dos átomos de C pueden ser remplazados opcionalmente por un grupo carbonilo. El anillo heterociclilo puede ser sustituido i opcionalmente de manera independíente con uno, dos, tres o cuatro sustituyentes seleccionados de alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, halo, nitro, | ciano, hidroxilo, alcoxi, amino, mono-alquilamino, di-álquilamino, haloalquilo, i haloalcoxi, -COR (donde R | es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, 1 fenilo o fenilalquilo) , - (CR'R")n-C00R (n es un entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, y R es hidrógeno, I alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, fenilo o fenilalquilo), o - (CR' R" ) n-C0NRxRy ¡(donde n es un entero de 0 a 5, R' y R" son independientemente hidrógeno o alquilo, Rx y i Ry son, independientemente entre, sí, hidrógeno, alquilo, 1 I cicloalquilo, cicloalquilalquilo,i fenilo, o fenilalquilo) .
Más específicamente el término heterociclilo incluye, pero no se limita a piridilo, tetrahidropiranilo, N- metilpiperidin- i 3- ilo, N- metilpirrolidin- 3- ilo, 2- pirrolidin- 1- ilo, furilo, quinolilo, tienilo, benzotienilo, pirrolidinilo, i I piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinio, tetrahidrofuranilo, i tetrahidrotiofuranilo, 1, 1- dioxo- hexahidro- 1?6- tiopiran- 4- ilo, tetrahidroimidazo [ 4 , 5-c] piridinilo, imidazolinilo, piperazinilo, y piperidin- 2-solámente y los derivados de éstos. El prefijo que indica el número de átomos de carbono i (por ejemplo, C3-C10) se refiere al 1 número total de átomos de carbono en la porción del grupo cicloheteroalquilo o i heterociclilo exclusive del número ide heteroátomos .
I "Heteroacilo" se refiere a -CO-heteroalquilo, en donde heteroalquilo es como se define en la presente.
"Heteroaroilo" se refiere a -CO-heteroarilo, en donde heteroarilo es como se define, en la presente.
"Rguisulfoniloxi" se refiere a RSui-S (=0) 2- e incluye alquilsulfoniloxi, , heteroalquilsulfoniloxi, cicloalquilsulfoniloxi, ¡ heterociclilsulfoniloxi , arilsulfoniloxi y heteroarilsulfoniloxi en donde Rsui es alquilo, heteroalquilo, cicloalquil'p, heterociclilo, arilo y heteroarilo respectivamente, y! en donde alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son como se definieron en la presente. Ejemplos de alquilsulfoniloxi incluyen Me-$ (=0) 2-0-, Et-S (=0) 2-0-, CF3- i S (=0)2-0- y los similares, y ejemplos de arilsulfoniloxi incluyen : en donde Rar es H, metiloi, o bromo.
"Sustituyentes" se refiere a, junto con sustituyentes particularmente descritos en la definición de i cada uno de los grupos anteriores,, aquellos seleccionados de: deuterio, -halógeno, -0R' , — RJR", -SR' , -SiR'R"R'", 0C(0)R' , -C(0)R', -C02R' , -CONR'R",, -0C(0)NR'R", -NR"C(0)R', -NR' -C (0) NR"R' ", -NR"C(0)2R', -NH-C (NH2) =NH, —NR' C (NH) =NH, - i NH-C (NH2) =NR' , -S(0)R', -S(0)2R', ÷S(0)2NR'R", -NR'S(0)2R", -CN, -N02, -R' , N3, perfluoro (Ci-C4) alcoxi, y perfluoro (Ci~ C4) alquilo, en un número que varia idesde cero al número total de valencias abiertas sobre el radical; y donde R' , R" y R' " 1 son seleccionados independientemente de hidrógeno, Ci-8-alquilo, C3-6-cicloalquilo, C2_8-alquenilo, C2-8-alquinilo, arilo y heteroarilo no sustituidos , 1 (arilo no sustituido) - Ci_ 1 4-alquilo, y ariloxi-Ci-4-alquiloi no sustituido, arilo 1 sustituido con 1 a 3 halógenos, Ci_8-alquilo no sustituido, 1 Cl-8-alcoxi o grupos Ci-8-tioalcoxi , ¡ o grupos aril-Ci_4-alquilo no sustituidos- Cuando R' y R" están fijados al mismo átomo 1 I 1 I de nitrógeno, pueden combinarse con el átomo de nitrógeno I para formar un anillo de 3-, 4-,| 5-, 6-, o 7 miembros. Por I ejemplo, -NR'R" significa que incluye 1- pirrolidinilo y 4- morfolinilo. Otros sustituyentes adecuados incluyen cada uno I de los sustituyentes arilo anteriores fijados a un átomo del i anillo mediante una atadura alquileno de 1 a 4 átomos de carbono. Dos de los sustituyentes 'sobre átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo opcionalmente, pueden ser i remplazados con un sustituyente de la fórmula -t2- C(O)— (CH3)q-U3-, en donde T2 y U3 s,on independientemente -NH-, -O-, -CH2- o un enlace simple, y 1 q es un entero de 0 a 2.
I Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arilo Oj heteroarilo pueden ser opcionalmente remplazados con un sustituyente de la fórmula - I A-(CH2)r-B-, en donde A y B son independientemente -CH2-, -0-, -NH-, -S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S(0)2NR'- o un enlace simple, y r es un entero de 1 a 3. Uno de los! enlaces simples del nuevo i anillo asi formado opcionalmente puede ser remplazado con un i doble enlace. Alternativamente, dos de los sustituyentes sobre átomos adyacentes del anillo arilo o heteroarilo opcionalmente pueden ser remplazados con un sustituyente de la fórmula - (CH2) s~ s~ (CH2) t~, en donde s y t son independientemente enteros de 0 a 13, y X5 es -0-, -NR'-, - i S(0)-, -S(0)2- o -S(0)2NR'-. El sustituyente R' en -NR' - y - i i I S(0)2NR'- es seleccionado de hidrógeno o Ci_6 alquilo no i sustituido. I Ciertos compuestos utilizados en la presente i invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces, los iracematos, diastereómeros , isómeros geométricos, regioisómeros e isómeros individuales i (por ejemplo, enantiómeros separados) todos están previstos para ser abarcados en el alcance 1 de la presente invención. i Los compuestos de la presente i invención también pueden i contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen dichos compuestos. Por ejemplo, los compuestos pueden ser radiomarcados con isótopos radioactivos, como por ejemplo, y sin limitación, i tritio (3II), iodo125 (125I), o carbono 14 (14C) . Todas las variaciones isotópicas de los compuestos de la presente invención, ya sea radioactivos o no1, están previstos para ser abarcados en el alcance de la presente invención. i A continuación se definen otros términos i relacionados con esta invención. 1 I "Administrar" o "administración de" un fármaco a un paciente (y equivalentes gramaticales de esta frase) se refiere a la administración dire'cta, la cual puede ser administración a un paciente por un profesional médico o puede ser auto administración, y/o administración indirecta, la cual puede ser el acto de prescribir un fármaco. Por ejemplo, un médico que instruye] a un paciente para auto administrarse un fármaco y/o proporciona una prescripción a I un paciente para un fármaco que le] es administrado.
I "Angiogénesis" se refiere al crecimiento de nuevos I vasos sanguíneos a partir de vasos^ sanguíneos existentes.
I "Agente antiangiogénico"! se refiere a un fármaco o a un agente que puede inhibir la angiogénesis e incluye, sin limitación, un anticuerpo anti-VEGF, una trampa para VEGF, un I anticuerpo anti-VEGFR, un inhibidor de VEGFR, o un i I equivalente biológico de cada uno de éstos; talidomida o un derivado de talidomida, un inhibidor de Notch D114 ; un agente disruptor vascular anti-tubulina (VDA) ; un inhibidor I de angiopoyetina-Tie2 ; un inhibidor de óxido nítrico sintasa (NOS) ; un dendrímero de ácido poliamino catiónico; rapamicina (serolimus) o un derivado de rapamicina (incluyendo pero no limitándose a everolimus y temserolimus ) ; una heparina de bajo peso molecular; un péptido 'de SPARC (osteonectina) ; bevacizumab, Lucentis® ranibizumab (Roche, ramucirumab (Lilly) , Zaltrap®, afliberep, trampa para VEGF (Regeneron) , i interleuquina 17 (IL-17), o un equivalente biológico de cada I uno de éstos; DC 101; sunitinib; sorafenib; Votrient® pazopanib (GSK) ; Motesanib® AMG706 (Amgen) ; Recentín® cediranib (AstraZeneca) ; Caprelsa® vandetanib (Astra Zeneca) ; Vargatef® BIBF 1120 (BoehringerJIngelheim) ; Brivanib® B S- 582664 (BMS); Carbozantinib® XL-184 (Exelixis) ; Axitinib AG- i 013736 (Pfizer); Tivozanib AV-951 ', (Aveo, Astellas) ; Revlimid® lenalidomida (Celgene); ácido 5j, 6- dimetilxantenon- 4- acético (DMXAA) ; nadroparin, 2; 5- dimetil- celecocib; ciclofosfamida ; el antagonista de Ca++/calmodulin ácido 4-{3, 5- bis- [2- (4- hidroxi- 3- métoxi- fenil)- etil]- 4, 5- dihidro- pirazol- 1- i}- benzoico (HBC) ; y tasquinimod (quinolin- 3- carboxamida j . Además, agentes i quimioterapéuticos convencionales! tales como docetaxel, irinotecan, topotecan, y temozol,omida dosificados de una manera denominada "dosificación irietronómica" (más frecuente que la administración estándar de dosis más bajas que los niveles de dosis estándares) son¡ agentes antiangiogénicos i (ver Wu y colaboradores Cáncer Ghemother Pharmacol. 3 de Febrero de 2011. [publicación electrónica antes de impresión]: Takano y colaboradores 1 J. Neurooncol. Septiembre de 2010: 99: 177- 185, 2010; err|it y colaboradores Cáncer Biol Ther. 8: 1596-1603, 2009; Sarmiento y colaboradores Onkologic 31: 161-162, 2008; Kim y colaboradores Oncol Rep. 16: 33-39, 2006 y Gille y colaboradores J. Dtsch Dermatol i Ges. 3: 26-32, 2005, incorporados a la presente como referencia) . ' I "Equivalente biológico'', con referencia a un i anticuerpo o un fragmento de éste, se refiere a proteínas o péptidos que enlazan al mismo epítope, como el anticuerpo o i fragmento de referencia. 1 i "Cáncer" se refiere a tjumores sólidos malignos de i crecimiento potencialmente ilimitado, así como también a i varios cánceres sanguíneos que se ' pueden originar de células i madres cancerosas en la médula ósea hipóxica, que se pueden I expandir localmente por invasión y sistémicamente por I metástasis. Ejemplos de cánceres incluyen pero no se limitan i a cáncer de la glándula suprarrenal, hueso, cerebro, mama, bronquios, colon y/o recto, 'vesícula biliar, tracto i gastrointestinal, cabeza y cuello,, ríñones, laringe, hígado, i pulmón, tejido neural, páncreas; próstata, paratiroides , ? piel, estómago, y tiroides. Otros ejemplos de cáncer incluyen, adenocarcinoma, adenoma, carcinoma de células i básales, displasia cervical y en carcinoma in situ, sarcoma de Ewing, carcinomas epidermoides, tumor macrocítico, I glioblastoma multiforma, tumor celular piloso, ganglioneuroma i intestinal, tumor del nervio corneal hiperplástico, carcinoma de células de los islotes, sarcqma de Kaposi, leiomioma, leucemias, linfomas, carcinoidés malignos, melanomas i malignos, hipercalcemia maligna, tumor del hábito marfanoide, carcinoma medular, carcinoma cutáneo metastático, neuroma , mucósico, síndrome mielodisplástico, micosis fungoides, neuroblastoma , osteosarcoma, sarcoma osteogénico y otros, I tumor ovárico, feocromocitoma, i policitermia vera, tumor encefálico primario, tumor pulmonar microcítico, carcinoma escamocelular tanto de tipo papilar como ulcerante, seminoma, sarcoma de tejido blando, retinóblastoma, rabdomiosarcoma, I tumor de células renales o carcinoma de células renales, sarcoma de células del vetículo, y tumor de ilm. Los ejemplos de cánceres también inciuyen astrocitoma, un tumor i estromal gastrointestinal (GIST) , I un glioma o glioblastoma, carcinoma de células renales (RCG) , carcinoma hepatocelular (HCC) , y cáncer neuroendocrino pancreático.
"Terapia de combinación" o "tratamiento de combinación" se refiere al uso de dos o más fármacos en I terapia, es decir, al uso de un profármaco activado por hipoxia como se describe en la presente junto con uno o más fármacos angiogénicos usados para tratar cáncer en una i terapia de combinación. , Administración en "combinación" se refiere a la administración de dos agentes (por ejemplo, un profármaco activado por hipoxia y un agente ántiangiogénico para tratar cáncer) en cualquier manera en la cual los efectos farmacológicos de ambos se manifiestan en el paciente al mismo tiempo. Por consiguiente', la administración en i I combinación no requiere que¡ una sola composición I farmacéutica, la misma forma de dosificación, o aún la misma i ruta de administración sea usada pjara administración de ambos I agentes o que los dos agentes sean administrados al mismo i tiempo precisamente. Por ejemplo, y sin limitación, se I contempló que un agente anjtiangiogénico puede ser administrado con un profármaco ¡ activado por hipoxia de conformidad con la presente invención en terapia de I combinación. i I "Enfermedad hiperproliferativa" se refiere a una i enfermedad caracterizada por hiperíproliferación celular (por I ejemplo, una cantidad o proporción 1 creciente anormalmente de proliferación celular) . Un cáncer es una enfermedad hiperproliferativa . Ejemplos ¡ de enfermedades hiperproliferativas diferentes de ¡tumores sólidos incluyen, pero no se limitan a, angiitis alérgica y granulomatosis i I (enfermedad de Chung-Strauss ) , asbestosis, asma, gastritis I atrófica, hiperplasia prostética benigna, penfigoide bulloso, I enfermedad celiaca, bronquitis 1 crónica y enfermedad I obstructiva crónica de las vías 1 respiratorias, sinusitis I i crónica, enfermedad de Crohn, neuropatías desmielinantes , dermatomiositis, eczema incluyend'p dermatitis atópica , enfermedades de la trompa de Eustaquio, arteritis de células gigantes, rechazo de implante, pneumonitis por hipersensíbilidad, vasculitis por1 hipersensibilidad (púrpura I de Henoch-Schonlein) , dermatitis irritante, anemia hemolítica inflamatoria, neuropenia inflamatoria, enfermedad intestinal i inflamatoria, enfermedad de Kawa'saki, esclerosis múltiple, I miocarditis, miositis, pólipos naisales, enfermedades de los i ductos nasolagrimales , vasculitis ¡ neoplástica, pancreatitis, pemphigus vulgaris, glomerulonafritis primaria, psoriasis, enfermedad periodontal, poliquistosis renal, poliarteritis I ganglionar, síndrome de superposición de poliangiitis , I colangitis esclerosante primaria, artritis reumatoide, enfermedad del suero, adhesiones , quirúrgicass, estenosis o I restenosis, escleritis, escleroderma, estenosis de los ductos biliares, estenosis (de duodeno, intestino delgado, y colon) , I silicosis y otras formas de neumoeoniosis, diabetes de tipo i I, colitis ulcerosa, proctitis ulcerosa, vasculitis asociada con trastornos de tejido conectivo, vasculitis asociada con i deficiencias congénitas del sistema del complemento, vasculitis del sistema nervioso central, y granulomatosis de I egener. 1 I "Profármaco activado por 1 hipoxia" se refiere a un I fármaco que es menos activo o inactivo bajo normoxia que bajo 1 hipoxia o anoxia. Los profármaco's activados por hipoxia incluyen fármacos que son activados por una variedad de agentes reductores y enzimas reductoras, incluyendo sin I limitación enzimas que transfieren electrones individuales (tales como citocromo P450 réductasas) y enzimas que transfieren dos electrones (o que¡ transfieren hidruros) (ver las Solicitudes de Publicación1, de Patentes U.S. Nos. 2005/0256191, 2007/0032455, y 2009/0136521, y Publicaciones de PCT Nos. 2000/064864, 2004/0870¡75, y 2007/002931, cada una I I de las cuales se incorpora a la ¡presente como referencia) .
Los profármacos activados por hipóxia útiles en los métodos I de la presente invención son compuestos de fórmula I, que incluyen pero no se limitan a compuestos donde Z3, como se definió por esa fórmula, es una porción 2- nitroimidazol . Ejemplos de profármacos activados por hipoxia particulares útiles en los métodos de la invención incluyen sin limitación TH-281, TH-302, y TH308. Los métodos de síntesis, formulación y uso de TH-302 y otros compuestos de fórmula I, se describen en la Publicación de PCT Nos. 20¡07 /002931 , 2008/083101, y 2010/0048330, y Solicitud de PCT No. US2011/042047 , cada una de las cuales se incorpora a la presente como referencia.
"Fracción hipóxica" se refiere a la proporción en un tumor, un segmento de tumor, u otro cáncer, de células que I contienen una presión parcial de oxígeno (PO2) de menos de o 1 igual a 10 mm de Hg sobre el 'número total de células en el I I tumor, segmento de tumor, o cáncer. La fracción hipóxica puede ser expresada en porcentaje multiplicando la fracción 2 hipoxica por 100. "Fracción hipoxica creciente" se refiere a, por ejemplo, incrementos de al menos 2%, o al menos 3%, al menos 4%, al menos 5%, al menos ¡8%, al menos 10%, al menos 15%, al menos 20%, al menos 25%, 1 en la fracción hipoxica. i Alternativamente, la fracción hipoxica y la fracción hipoxica creciente puede determinarse por correlación con un nivel de un marcador hipóxico. En esta modalidad, el número o porcentaje de células hipóxicas jen un tumor, segmento de tumor, u otro cáncer no se determina; preferiblemente, el i nivel de un marcador hipóxico tal ¡ es usado para asignar una fracción hipoxica correspondiente a éstas.
"Paciente" o "sujeto" 'se refiere a mamíferos, particularmente humanos, pero también incluye animales de i interés veterinario y de investigación, como simios, ganado, caballos, perros, gatos, y roedores que sufren cáncer u otra enfermedad hiperproliferativa .
"Sales aceptables farmacéuticamente" se refiere a sales aceptables farmacéuticamente ¡derivadas de una variedad de contra iones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en el arte que incluyen, solamente a manera de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, y tetraalquilamonio, y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos e inorgánicos, como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, y oxalato.
Las sales adecuadas incluyen aquellas descritas en Stahl y I Wermuth (Eds.), Handbook of Pharmaceutical Salts Properties, Selection, and Use; 2002. , i "QnD o qnd" se refiere a la administración del I fármaco cada n días. Por ejemplo, i QD (o qd) se refiere a la i i dosificación de una vez cada día p una vez diariamente. Q2D (o q2d) se refiere a una dosificación una vez cada dos días, Q7E se refiere a una vez cada 7 días o una vez a la semana.
Q5D se refiere a una dosificación de una vez cada cinco dias.
"Reducción" de un síntoma o síntomas (y I equivalentes gramaticales de es,ta frase) se refiere a 1 disminución de la severidad de (de los) síntoma (s), o eliminación de (de los) síntoma (s). i "Recurrente o resistente '" se refiere a un tipo de I cáncer que es resistente al tratamiento con un agente, tal como un agente antiangiogénico, o responde al tratamiento con un agente pero recurre con o sin ser resistente a ese agente.
TH-281 se refiere al compuesto de fórmula: I e incluye una sal aceptable farmacéuticamente de éste.
TH-302 se refiere al compuesto de fórmula: e incluye una sal aceptable farmacéuticamente de éste.
TH-308 se refiere al compuesto de fórmula: "Cantidad efectiva terapéuticamente" de un fármaco o de un agente se refiere a una cantidad del fármaco o del i agente que, cuando se administra a un paciente con cáncer u otra enfermedad hiperproliferativa, tendrá el efecto I terapéutico previsto, por ejemplo, alivio, mejoramiento, I paliación o eliminación de una |? más manifestaciones de cáncer o de otra enfermedad hiperproliferativa en el paciente. Un efecto terapéutico no' ocurre necesariamente por i administración de una dosis, y¡ puede ocurrir solamente después de administración de uha serie de dosis. Por consiguiente, una cantidad efectiva terapéuticamente puede I ser administrada en una o más administraciones.
'Tratar' tratamiento de" una condición o paciente se refiere a tomar medidas para obtener resultados I benéficos o deseados, incluyendo ,resultados clínicos. Para i I I propósitos de esta invención, resultados clínicos benéficos o i deseados incluyen, pero no S|e limitan a, alivio o i mejoramiento de uno o más síntomas de cáncer o de otra enfermedad hiperproliferativa ' incluyendo supervivencia condicional y reducción del volumen o carga de tumor; i I disminución del grado de enfermedad; retardo o i desaceleración del progreso de la! enfermedad; mejoramiento, paliación, o estabilización del estado de enfermedad; u otros i resultados benéficos. ¡ i I Métodos de Tratamiento , En un aspecto, la presentje invención proporciona un i método de tratar cáncer que comprende administrar una cantidad efectiva terapéuticamente de un profármaco activado por hipoxia y una cantidad efectiva terapéuticamente de un agente antiangiogénco a un paciente en necesidad de dicho tratamiento de modo de tratar el cáncer. En una modalidad, la terapia de combinación es administrada a un paciente que ha sido previamente tratado con un agente antiangiogénico, pero el cáncer ha progresado a pesar de¡ la terapia, o la terapia ha sido discontinuada debido al iprogreso del cáncer. En algunas modalidades, la administración del agente I antiangiogénico usado en la terapia de combinación es iniciada desde al menos 24 horas a 1 al menos 7 días antes de I la administración del profármaco activado por hipoxia. En I algunas modalidades, aún periodos ¡más prolongados intervienen entre el inicio del agente antiangiogénico y la primera i administración del profármaco ! activado por hipoxia, i incluyendo dos semanas, un mes, s|eis semanas, o más tiempo.
I Después de la primera administración del profármaco activado I I por hipoxia, el agente antiangiogénico y el profármaco activado por hipoxia pueden ser administrados con menos i tiempo o aún sin intervenir períodos de tiempo, es decir, pueden ser administrados ambos el mismo día.
En una modalidad, el 1 profármaco activado por i i hipoxia es seleccionado del grupo que consiste de TH-281, TH- I 302, y TH-308. En una modalidad, el profármaco activado por hipoxia administrado es TH-302. En ivarias modalidades, el TH-302 u otro profármaco activado por hipoxia es administrado una vez diaria, una vez cada tres! días, semanalmente o una vez cada 3 semanas. En una modalidad, el TH-302 u otro profármaco activado por hipoxia es administrado I parenteralmente . i En una modalidad, el ¡profármaco activado por hipoxia es TH-302, el cual es administrado en una dosis diaria de aproximadamente 120 mg/m2 a aproximadamente 460 I mg/m2. En algunas modalidades, la dosis diaria de TH-302 es i i administrada en una sola dosis por 5 días consecutivos seguidos por 2 días de no administración de TH-302, es decir, un ciclo de una semana de terapia1. Dicho ciclo de una semana de terapia puede repetirse por 1 a 3 ciclos adicionales, seguidos por 1 a 3 semanas de no administración del fármaco, i y este régimen de tratamient'o puede repetirse una o múltiples veces. Puede ser la i administración la menos frecuente, la dosis diaria más alta del fármaco activado por hipoxia administrada. En una 'modalidad, TH-302 u otro profármaco activado por hipoxia es; administrado una vez a la semana. En una modalidad, ¡ la cantidad efectiva i terapéuticamente de Th-302 es una dosis de una vez a la í semana de aproximadamente 480 mg/m - aproximadamente 670 i mg/m2, es decir 575 mg/m2. En otra modalidad, la cantidad I efectiva terapéuticamente de TH-302 es una dosis de una vez a i la semana de aproximadamente 240 mg/m2 administrada por tres i semanas de un ciclo de 4 semanas. En una modalidad, la cantidad efectiva terapéuticamente de TH-302 es una dosis diaria de aproximadamente 240 mg/m2 a aproximadamente 480 mg/m administrada en los días 1, y 8 de un ciclo de 3 semanas. 1 En varias modalidades i de los métodos de la invención, el agente antiangiogénico es seleccionado del grupo que consiste de bevacizumab (Avastin) ; pazopanib i (Votrient) ; sorafenib (nexavar) ; y sunitinib (Sutent) . En varias modalidades, el cáncer es un cáncer del cerebro, tracto gastrointestinal, riñon, hígado, o páncreas. En varis I modalidades, el 'cáncer es un ast'rocitoma , un tumor estromal i gastrointestinal (GIST) , un gl'ioma o glioblastoma, un I carcinoma de células renales (RCC) , un carcinoma I hepatocelular (HCC) , o un cáncer n<=uroendocrino pancreático.
I De conformidad con algunas modalidades de los i métodos de la invención, cuando ai un paciente se administra I I primero un profármaco activado pori hipoxia en combinación con un agente antiangiogénico, el agente antiangiogénico es i administrado primero, y el profármaco activado por hipoxia no i es administrado hasta que el agente antiangiogénico ha tenido tiempo de ejercer su efecto antivascular e incrementa la hipoxia (aumentada la fracción hípóxica) en el tumor. En algunas modalidades, el agente antiangiogénico será administrado una semana antes de i que sea administrado el profármaco activado por hipoxia, tal como TH-302, sea. En otras modalidades, el agente antiangiogénico es administrado I al menos un día antes, 3 días antes, 5 días antes, o 42 días antes de que sea administrado un fármaco activado por hipoxia tal como TH-302. Típicamente, 1 habrá administraciones i adicionales del profármaco activado1 por hipoxia y del agente antiangiogénico, y para estas administraciones subsecuentes de los dos fármacos (cada "un ciclo" de terapia), el lapso I entre la administración del agente antiangiogénico y a siguiente administración del profármaco activado por hipoxia, no es critico, porque el agente antiangiogénico ya ha aumentado la hipoxia en el tumor. ¡En una modalidad, TH-302 u I otro profármaco activado por hipoxia es administrado al menos I 2 horas antes del otro agente en este segundo y subsecuentes ciclos de terapia de conformida'd con los métodos de la invención. Ver la Publicación 'de PCT No. 2010/048330, ! I incorporada a la presente como referencia. En otras modalidades de los métodos de la nvención, la primera (y/o I una o más subsecuentes) administración (es) del profármaco activado por hipoxia tienen lugar en el mismo dia que una i administración del agente antiangidgénico.
En una modalidad, e cáncer del paciente tratado es un cáncer metastático o un cáncer1 resistente y/o recurrente que es resistente al tratamiento de primera, segunda, o tercera linea. En otra modalidad, 'el tratamiento es de una primera, una segunda, o una tercera línea. Como se usa en la presente, la frase "primera línea" o "segunda línea" o "tercera línea" se refiere al ord n de tratamiento recibido I por un paciente. Regímenes de tratamiento de primera línea i son tratamientos dados primero, mientras que tratamientos de segunda o tercera línea son dados ¡después de la terapia de primera línea o después del tratamiento de segunda línea, respectivamente. Por consiguiente, él tratamiento de primera I linea es el primer tratamiento para una enfermedad o condición. En pacientes con cáncer, el tratamiento primario puede ser cirugía, quimioterapia, ¡terapia de radiación, o una combinación de estas terapias. El tratamiento de primera línea es también mencionada por los expertos en el arte como terapia primaria o tratamiento pjrimario. Típicamente, a un paciente se le da un régimen de1 quimioterapia subsecuente I porque el paciente no mostró una respuesta clínica positiva o i solamente mostró una respuesta subclínica a la terapia de primera línea, o el tratamiento^ de primera línea se ha detenido. ! Se apreciará que, en vista de esta descripción, los i resultados del tratamiento mejorado logrados mediante la práctica de ciertos métodos de la invención se derivan del cáncer que tiene una fracción ¡hipóxica creciente en el momento de la primera administración del profármaco activado por hipoxia, resultante de la administración inicial del agente antiangiógénico, en comparación con la fracción hipóxica del mismo cáncer en el caso en el que el profármaco activado por hipoxia es administrado primero o administrado antes del momento de manifestación de los efectos antivasculares del agente antiangiógénico en tumor.
I I i I En otro aspecto, los métodos de tratamiento de la presente invención se usan para tratar enfermedades I hiperproliferativas diferentes de cáncer.
Los métodos de preparación de y composiciones farmacéuticas de profármacos activados por hipoxia, y otros i métodos de tratar cáncer administrando varios profármacos activados por hipoxia de fórmula ! I se describen en Duan y colaboradores, J. Med. Chem. '2008, 51, 2412-2420, y i Publicaciones de PCT Nos. 20017/002931, 2008/083101, y 2010/048330, cada una de las quales se incorpora a la presente como referencia. Otros métodos de tratamiento de cáncer que pueden ser usados en combinación con los métodos de la presente invención son conocidos por el experto en el arte, y se describen, por ejemplo], en las descripciones de i producto encontradas en el 2010 o ediciones más recientes del Physician' s Desk Reference. Medica^ Economic Company, Inc., Oradell, NJ; Goodman & Gilman' s Th'e pharmacological basis of therapeutics . , Eds . Hardman y colaboradores, McGraw-Hill, New York (US) 2011, 12ava. Ed., y en publicaciones del U.S. Food and Drugs Administration y del NCCN Guidelines (National i Comprehensive Cáncer Network) . Dichos métodos pueden ser modificados apropiadamente por un experto en el arte, a la vista de esta descripción, para practicar los métodos de tratamiento de la presente invención. i I , En una modalidad, el TH-302 es proporcionado en i frasquitos de 100 mg, liofilizado, y disuelto en D5W y administrado intravenosamente (IV)! durante aproximadamente 30 I a 60 minutos vía una bomba de¡ infusión. El volumen de i infusión depende de la dosis total dada (en mg) durante la i infusión si menos de aproximadamente 1000 mg están siendo infusionados, aproximadamente 50 ce de D5W son usados para i infusión. Si la dosis total es maypr que aproximadamente 1000 I ce, se usan aproximadamente 1000 ce de D5W para infusión.
Los métodos de la invenc Iión se describen ahora en I el contexto de terapias de combinación que incluyen agentes antiangiogénicos particulares. ' Tratamiento de Combinacign con Bevacizumab i En una modalidad, el ' profármaco activado por hipoxia es TH-302, el cual es administrado intravenosamente durante aproximadamente 30 a aproximadamente 60 minutos en dosis de aproximadamente 240 mg/m2 a aproximadamente 480 mg/m2 dadas en programa semanal Q2 (una vez cada 2 semanas) posteirugia, para un cáncer encefálico, y el agente antiangiogénico es bevacizumab, el cual es administrado en la dosis estándar de 10 mg/kg IV una J vez cada 2 semanas. Esta modalidad es particularmente útil¡ en el tratamiento de I glioblastoma, incluyendo glioblastdma recurrente, incluyendo i glioblastoma recurrente que ha sido previamente tratado con bevacizumab u otro agente antiangiogénico . Otros cánceres contemplados para ser tratados incluyen cáncer colonrectal I metastático, donde las dosis de bevacizumab estándares son de i 5 mg/kg o 10 mg/kg cada 2 semanas en combinación con i tratamiento basado en 5-FU intravenoso; cáncer de pulmón, i incluyendo pero no limitándose ! a cáncer de pulmón no escamocelular no microcitico; donde la dosis estándar es 15 mg/kg una vez cada 3 semanas en combinación con carboplatina y paclitaxel; cáncer de mama, incluyendo cáncer de mama i metastático, donde la dosis estándar es 10 mg/kg una vez cada i 2 semanas en combinación con paclitaxel; y carcinoma de I células renales, incluyendo pero sin limitarse a carcinoma de I células renales metastático. En cada uno de estos casos, el I cáncer puede incluir un cáncer que1 ha recurrido o progresado i después de terapia previa con bevacizumab u otro agente antiangiogénico . Opcionalmente, el estado de hipoxia puede ser verificado usando aproximadamente 500 mg/m2 de clorhidrato de pimonidazol (hipoxis'pnda-l ) administrados IV. i Tratamiento de Combinación con Pazopanib I En una modalidad, el ! profármaco activado por i hipoxia es TH-302, el cual es administrado intravenosamente i durante aproximadamente 30 minutos en dosis de I aproximadamente 240 mg/m2, aproximadamente 340 mg/m2, aproximadamente 480 mg/m2, o aproximadamente 575 mg/m2 dados i una vez por semana o como un programa de una semana de privación seguida por 3 semanas 'de terapia o de 3 semanas I seguidas por 1 semana de (privación, y el agente antiangiogénico es pazopanib, el' cual es dado e la dosis de monoterapia total de 800 mg (oralmente) p.o. una vez al día.
Por consiguiente, en un'a modalidad de los métodos I de la invención, el pazopanib es administrado primero, y después de una semana de terapia,' el profármaco activado por hipoxia, tal como TH-302, es administrado primero una semana después, ya sea en programa semanal o de tres de cuatro I semanas. En otra modalidad de los ¡métodos de la invención, el pazopanib y TH-302 son administrados primero juntos, con j terapia de TH-302 que es administrado ya sea en programa semanal o de tres de cuatro semana's . Otras dosis adecuadas de I pazopanib en este programa incluyen 400 mg una vez diaria y 200 mg una vez diaria. Este régimen de tratamiento puede ser administrado de conformidad con la invención a pacientes con carcinoma de células renales ' (RCC) , sarcoma, cáncer pancreático, incluyendo pero no limitándose a tumores neuroendocrinos pancreáticos, u 1 otros cánceres de tumor I sólido. ! Tratamiento de Combinación con Sorafenib i En una modalidad, el ¡ profármaco activado por hipoxia es TH-302, el cual es administrado en los días 8, 15 I y 22, de ciclos de 28 días, y eí agente antiangiogénico es sorafenib, el cual es administradó oralmente sin alimentos en I los días 1-28 de esos ciclos. En, esta modalidad, se pueden tratar cánceres de tumor sólido avanzados, incluyendo pero no limitándose a carcinoma de células hepáticas (HCC) y RCC.
Sorafenib es dosificado a, por ejemplo, 200 mg p.o. dos veces diarias (bid, dosis total de 400 mg diariamente, en dos dosis al día) en los días 1-28 y TH-3.02 puede ser dosificado a aproximadamente 240 mg/m2 IV (por ejemplo en una infusión I durante 30 a 60 minutos) en los días 8, 15 y 22, en ciclos de 28 días. Otras dosis adecuadas de isorafenib en este programa I incluyen 400 mg p.o. bid, 400 mg pLo. una vez al día (QD) , y 400 mg p.o. una vez cada dos días. La dosis de sorafenib puede reducirse a 400 mg una vez al día o una vez cada segundo día para tratar la toxicidad relacionada con el tratamiento. Otras dosis adecuadas de TH-302 en este programa incluyen aproximadamente 180, ' aproximadamente 340 y aproximadamente 480 mg/m IV. , Tratamiento de combinación con Sunitinib En una modalidad, el iprofármaco activado por I hipoxia es TH-302, el cual es administrado en los días 8, 15 y 22, de ciclos de 42 días, y el lagente antiangiogénico es sunitinib, el cual es administrado ,en 50 mg PO, diariamente, en los días 1 a 28 y 2 semanas de privación en el mismo ciclo i de 42 días. TH-302 puede ser dosificado a aproximadamente 240 mg/m2 IV (por ejemplo, en una infusión de 30 a 60 minutos) en los días 8, 15 y 22, ciclos cada 42 días. Otras dosis i adecuadas de TH-302 en este programa incluyen aproximadamente I 120, aproximadamente 180, aproximadamente 340, y i aproximadamente 480 mg/m2 IV. Eni varias modalidades, esta i terapia de combinación de la invención es administrada a un paciente seleccionado del grupo que consiste de RCC, incluyendo RCC avanzada, cáncer gastrointestinal, incluyendo i pero no limitándose a tumor estromal gastrointestinal (GIST) , y cáncer pancreático, incluyendo tumor neuroendocrino pancreático. , i En una modalidad, el agente antiangiogénico es una i sal aceptable farmacéuticamente J de sunitinib. En una modalidad, el sunitinib o la sal aceptable farmacéuticamente de éste es administrado una vez al día (QD) . En una modalidad, la administración del: sunitinib o de la sal i aceptable farmacéuticamente de éste es iniciada al menos I aproximadamente 7 días antes de administrar TH-302. En una modalidad, el sunitinib o la sal aceptable farmacéuticamente de éste es administrado por aproximadamente una semana a aproximadamente 6 semanas antes de ' administrar el profármaco activado por hipoxia. En una modalidad, el sunitinib o la sal aceptable farmacéuticamente de éste es administrado por i aproximadamente 3 semanas a aprqximadamente 1 año. En una modalidad, la cantidad efectiva terapéuticamente de sunitinib o de la sal aceptable farmacéuticamente de éste es una dosis diaria de aproximadamente 50 mg. En una modalidad, la cantidad efectiva terapéuticamente de sunitinib o la sal I aceptable farmacéuticamente de éste es seleccionada del grupo I que consiste de aproximadamente! mg, aproximadamente mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 37.5 mg, i aproximadamente 62.5 mg o aproximadamente 75 mg. En una I modalidad, el sunitinib o la sal aceptable farmacéuticamente de éste es administrado oralmente. ' I Marcadores Hipóxicos 1 i En varias modalidades dei la invención, un marcador de hipoxia (también mencionado en la presente como un i "biomarcador") es usado en pacientes seleccionados para tratar y/o para identificar pacientes que responden (o no responden) a terapia. Los marcadores de hipoxia se han í I desarrollado en el transcurso de estudios que muestran que la i hipoxia promueve fenotipos de tumories sólidos más agresivos y I se asocian con la resistencia a la radiación y con muchas i quimioterapias, asi como también! con la probabilidad de i invasión de tumor y pobre supervivencia de pacientes. En particular, células a pO2<10 mm ele Hg resisten el efecto ionizante de radioterapia y el efecto citotóxico de quimioterapia. El foco necrótico hipóxico con células tumorales pseudoempalizantes es i uno de los aspectos que definen glioblastoma (GBM) , por ejemplo. Por consiguiente, se ha considerado una variedad de métodos para valorar el grado i de hipoxia en xenotrasplantes y tumores de pacientes, y, de conformidad con la invención, éstos métodos, modificados adecuadamente y practicados como se describe en la presente, i se usan en ciertas modalidades de los métodos de la invención i para seleccionar pacientes y valorar la respuesta a la terapia. En general, la invención proporciona métodos para identificar pacientes adecuados1 para terapia con un profármaco activado por hipoxia emel cual se usa un marcador de hipoxia para identificar si un cáncer de paciente es hipóxico, si es asi, entonces el paciente es tratado con un i profármaco activado por hipoxia, es decir, a mayor grado de hipoxia, más probablemente el paciente responderá a terapia con un profármaco activado por hipoxia. Los expertos en el arte aprecian, a la vista de esta descripción, que estos métodos son útiles en todos los cánceres.
Tradicionalmente, la no'rma de oro para medir hipoxia ha sido el uso de una sonda sensible al oxigeno polarográfico, la cual proporciona medición directa de la I tensión de oxigeno tisular. No obstante, este método tiene limitaciones, como la incapacidad para diferenciar entre foco necrótico y viable, la inaccesibilidad de muchos tejidos í tumorales, incluyendo los asociados con malignidades hematológicas de la médula ósea, y la falta de medios i prácticos para aplicar las técnicas en gran escala. i Pimonidazol y EF5, ambos compuestos de 2- nitroimidazol, son i marcadores de hipoxia qué, vía identificación i inmunohistoquimica de pimonidazol 1 o aductos de la proteina I EF5, pueden dar un estimado confiable de hipoxia relevante radio-biológicamente. El oxigeno molecular compite con i equivalentes reductores de una manera tal que el enlace de I pimonidazol (y EF5) es inhibido efectivamente a i concentraciones de oxigeno superiores a 14 micromolares . Este método identifica confiablemente '.células hipóxicas viables específicamente (las células ¡ necróticas no pueden I metabolizar el pimonidazol o EF5) . l Otros marcadores hipóxicós que s e ha identificado i en estudios pre-clínicos que son adecuados para uso de conformidad con los métodos de la ' invención incluye GLUT-1, i HIF-la. CA-IX, LDH-A, osteopontin, VEGF, y marcadores de i micro-ARN, que incluyen pero no se limitan a miR-210. Cada i una de estas proteínas, o ARNs es sobre regulada en hipoxia, i y pueden ser detectadas mediante biopsia de tumor. Mas convenientemente, no obstante, algunos de estos marcadores, es decir CA-IX, LDH-A, osteopontin, VEGF, y marcadores de microARN, incluyendo pero no limitándose a MiR-210 serán I detectables en la sangre, suero, i o plasma de un paciente, I permitiendo el uso de una prueba de sangre simple, en vez de una biopsia de tumor, en pacientes seleccionados para terapia i de profármacos activados por hipoxia.
I Además, los estudios han examinado la relación espacial entre hipoxia de 'tumor valorada mediante inmunohistoquímica y autoradiografía de [18F]-FDG y [18F]- i FMISO e imagenologia PET, y pueden] emplearse estos compuestos y trazadores de PET similares, tales como [18F]-EF5, [18F]- FAZA, y [18F]-HX4, de conformidad con los métodos de la I invención. Los trazadores de PET como Cobre (II) -diacetil-bis (N4- metiltiosemicarbazona) (tu-ATS ) marcado con un i isótopo de Cobre [60Cu], [61Cu] , [62 Cu] o [64 Cu], y [68Ga]- I 1, 4, 7- triazaciclononano-ácido i 1, 4, 7- triacético- 2-nitroimidazol- N- etilamina ( 68Gá-NOTA-NI ) y ácido [68Ga] isotiocianatobencil- 1, 4, 7- triazaciclononan- 1, 4- 7- i triacético- 2- nitroimidazol- N- etilamina (68Ga-SCN- NOTA- NI) que emiten positrones pueden emplearse de conformidad con I los métodos de la invención. Adémás de autoradiografia e i imagenolgia PET se pueden usar |también MRI o EPRIpara detectar hipoxia (es decir, medir la fracción hipóxica de un I tumor o de otra manera proporcionar una medida de hipoxia en i el cáncer). En particular, puede, usarse MRI mejorado por I contraste dinámico (DCE-MRI), MRIi (BOLD-MRI) dependiente del nivel de oxigeno sanguíneo, o ponderado por difusión (DW MRI) I para identificar cánceres hipóxicos e identificar así a pacientes ideales para tratamiento con profármacos activados i por hipoxia. > i Cuando se administró, la Hipoxisonda®- 1- (clorhidrato de pimonidazol, comercializada por Hipoxiprobe, Inc.), ya sea IV u oralmente, es distribuida a todos los tejidos en el cuerpo incluyendo :el cerebro pero solamente forma aductos con proteínas en las células que tienen una i concentración de oxígeno inferior a 14 micromolares (equivalente a p02 de 10 mm de Hg a1 37 grados Celsius) .
La hipoxisonda-lMAbl es 1 un anticuerpo monoclonal IgGl de ratón que detecta aductos de proteínas de la i Hipoxisonda-l en células hipóx'(icas. Típicamente, este reactivo es añadido a cada muestra de tejido. Se usan reactivos de anticuerpo fluorescente o cromogénico, de conformidad con la invención para revelar donde se han formado aductos de la hipoxisonda-l ' en el tejido hipóxico.
Los expertos en la materia apreciaran, a la vista de esta descripción, que estos métodos también puede ser usados de conformidad con la invención para determinar si un agente antiangiogénico ha tenido | suficiente tiempo para actuar, en un paciente tratado con en un paciente tratado con i él para incrementar la fracción hipóxica de un tumor e I identificar asi cuando el paciente está listo para ser i primero tratado con un profármacó activado por hipoxia. En esta modalidad, una fracción hipóxica creciente, cuando se i identifica mediante uno de los métodos anteriores, indican i que la administración de profármaco activado por hipoxia puede ser iniciada.
Además, estos métodos pueden ser usados para identificar pacientes que responden a la terapia con un profármaco activado por hipoxia, porque la fracción hipóxica de los tumores en dichos paciente's deberá disminuir con el tiempo, cuando el profármaco activado por hipoxia destruye I las células en la fracción hipóxica.
I Además de estos marcadores de hipoxia, hay otros i marcadores que pueden ser usados para seleccionar pacientes para terapia de profármacos activados por hipoxia. Los profármacos activados por hipoxia 'de la invención definidos por la fórmula I son activados mediante reductasas, así, biopsias o pruebas de sangre que muestran que un paciente tiene niveles mas altos de una redubtasa activadora, tal como POR (oxidoreductasa P450), MTRR (metionina sintasa I reductasa), y/o NOS (óxido nítrico reductasa) demuestran que i un paciente más probablemente responderá a la terapia de profármacos activados por hipoxia.. Además, el daño del ADN inducido por estos profármacos activados por hipoxia es I reparado por el sistema HDR (también conocido como HR) , y a niveles mas bajos de las proteínas en este sistema, que incluyen pero no se limitan a j BRCA, FANC, XPF (también conocido como ERCC4), XRCC2 y/o XR,CC3, en la sangre o biopsia de tumor de un paciente, más (probablemente el paciente responderá a la terapia de profármaco activado por hipoxia que inflinge daño al ADN reparado por este sistema.
Por consiguiente, en otro aspecto, la presente invención proporciona un método para determinar a un paciente con cáncer como probable o improbablemente adecuado para un tratamiento que comprende la admi istración de un profármaco activado por hipoxia, el método que comprende: determinar la fracción hipóxica en una muestra de cáncer aislada del paciente con cáncer, incluyendo opcionalmente a un paciente con cáncer tratado con un agente antiangiogénico . comparar la fracción I hipóxica con un nivel predeterminado de fracción hipóxica, en donde una fracción hipóxica creciente en comparación con el nivel indica a los pacientes de cáncer que probablemente son adecuados para el tratamiento que comprende administrar el profármaco activado I por hipoxia, opcionalmente en combinación con un agente antiangiogénico, y 1 I una fracción hipóxica 'similar o decreciente en I comparación con el nivel predeterminado indica al paciente de cáncer que es improbablemente adecuado para el tratamiento que comprende administrar el profármaco activado por hipoxia.
Como se usa en la presente, "un paciente de cáncer i que probable o improbablemente1 sea adecuado para un tratamiento" se refiere a un paciente de cáncer que ha sido I sometido, es sometido o pudiera 'someterse al tratamiento. i Como se usa en la presente, "adecuado para un tratamiento" significa que el paciente exhibe1 probablemente uno o más i resultados clínicos deseables en ! comparación con pacientes que tienen la misma enfermedad I y que reciben el mismo tratamiento pero que poseen una característica diferente que i está bajo consideración para el propósito de comparación. En i una modalidad, un resultado clínico más deseable es una I probabilidad relativamente más alta de respuesta de tumor I favorable, tal como reducción de i carga de tumor. En otra I modalidad, un resultado clínico i más de deseable es la i supervivencia general relativamente más prolongada. En otra i modalidad, un resultado clínico más deseable es la i supervivencia libre de avance o tiempo para progreso de tumor relativamente más prolongados. En otra modalidad, un I resultado clínico más deseable és supervivencia libre de i enfermedad más prolongada. En otra modalidad, un resultado I clínico más deseable es eliminación de, o retardo en, la i recurrencia del tumor. En otra1, modalidad, un resultado i clínico más deseable es la eliminación de o metástasis i decreciente. En otra modalidad, ¡un resultado clínico más i deseable es riesgo relativamente inferior. En otra modalidad, i un resultado clínico más deseable es toxicidad o efectos secundarios relativamente reducidos. En algunas modalidades, i se logró más de un resultado clínico. En una modalidad, un i paciente que posee una característica puede exhibir uno o más resultados clínicos deseables pero 1 simultáneamente exhibe uno o más resultados clínicos menos ¡deseables. Los resultados clínicos se consideran entonces colectivamente, y por I consiguiente se tomará una decisión para si el paciente es adecuado para la terapia, tomado en cuenta la situación específica del paciente y la relevancia de los resultados i clínicos respectivos. En algunas modalidades, la supervivencia libre de avance o ¡supervivencia general es i ponderada más difícilmente que la respuesta de tumor en dicha toma de decisiones. 1 i En una modalidad, ,1a fracción hipóxica predeterminada es la fracción hip'óxica de una muestra de cáncer que es tomada de un paciente de cáncer antes de , i tratamiento con cualquier agente anticáncer, incluyendo pero no limitándose a un agente antiangiogénico . i En una modalidad, la presente invención proporciona i un método de determinar al paciente de cáncer como i improbablemente adecuado para tratamiento con un profármaco activado por hipoxia; en esta modalidad, el método revela que i el cáncer en el paciente se car'acteriza por una fracción . . . 1 hipoxica pequeña o no existente. i En una modalidad, la presente invención proporciona i un método de determinar el ¡paciente de cáncer que I probablemente sea adecuado para tratamiento con un profármaco i activado por hipoxia. En una modalidad, el método comprende adicionalmente administrar un profármaco activado por hipoxia i después de determinar que el| paciente probablemente i responderá favorablemente al tratamiento. En una modalidad, el profármaco activado por hipoxia1 es TH-281, TH-302, o TH- 308. En una modalidad, el profármaco activado por hipoxia es TH-302. En varias modalidades, el TH-302 es administrado una vez al día, una vez cada 3 días, una vez a la semana, o una vez cada 3 semanas, opcionalmente seguido por una semana sin terapia. En otra modalidad, el1 TH-302 es administrado parenteralmente . En una modalidad el método comprende adicionalmente administrar al paciente de cáncer TH-302 u otro profármaco activado por hipoxia en una dosis diaria de 120 mg/m2 a aproximadamente 460 mg/m2. En varias modalidades i de este aspecto, son también útiles otras dosis, frecuencias í de dosificación, y periodos de administración de TH-302 u otro fármaco activado por hipoxia, como se describe en la I presente. j i En varias modalidades, el agente antiangiogénico es bevacizumab, sunitinib, pazopanib,¡ o sorafenib. Para tratar pacientes de cáncer como se identificaron anteriormente se i emplean métodos de tratamiento ¡llevados a cabo como se describió anteriormente.
En varias modalidades, el cáncer es un cáncer metastático o un cáncer resistente a tratamiento de primera, í segunda o tercera linea, uno dei los cuales opcionalmente puede ser un tratamiento con un agente antiangiogénico.
En una modalidad, el | profármaco activado por hipoxia seleccionado del grupo que consiste de TH-281, TH- i 302, y TH-308. En una modalidad, el valor predeterminado de la fracción hipóxica es la fracción hipóxica de la misma o similar muestra de cáncer del ¡mismo o de un paciente diferente (incluyendo pero no ' limitándose a valores predeterminados mediante estudios i de múltiples pacientes o poblaciones de pacientes). En una modalidad, el valor I predeterminado es determinado usando una muestra de cáncer de un paciente o de pacientes que nol hayan sido tratados con el . . . I agente antiangiogenico .
La fracción hipóxica pu'ede ser determinada usando una variedad de sondas y métodos conocidos, como se discutió anteriormente. Dichos métodos pueden incluir una etapa de aislar una muestra de cáncer y con una sonda química de hipoxia tal como hipoxisonda-1 ^ (pimonidazol) . EF5, u otro derivado de 2- nitroimidazol , seguido por inmunohistoquímica o puede incluirse una etapa de tornar una muestra de sangre, suero, o plasma de un paciente y medir el nivel de un marcador hipóxico contenido en ésjtos. Por ejemplo, se puede medir el nivel de HIF-Ia o janhidrasa carbónica para determinar un valor de fracción ipóxica. Un experto en el arte conoce métodos para identificar estos productos genéticos. Anteriormente se describieron otros marcadores hipóxicos adecuados. Otros métodos incluyen usar electrodos de oxígeno, con o sin aislar la muestra de cáncer, para medir niveles de oxígeno. Como se usa en la presente, "aislar" se refiere a obtener materiales biológicos o celulares de un paciente. | La presente invención 'que ha sido descrita en sumario y en detalle, se ilustra y no se limita a los ejemplos siguientes. ! EJEMPLOS Ratones Desnudos que Poseen Tumor Xenotrasplantado 786-0 Para medir el grado de hipoxia de tumor y para ilustrar métodos para incrementar la fracción hipóxica de un tumor con un agente antiangiogénico, para asi volver el tumor más susceptible a tratamiento con; un profármaco activado por hipoxia, ratones desnudos \ que poseían tumores xenotrasplantados de RCC 786-0 fueron aleatorizados en 3 grupos, se les administró oralmente, vehículo (8 ratones) , sunitinib (Sutent, Pfizer) mg/kg y 40 mg/kg, QDx5, respectivamente (a cada uno 6 ratones) . Setenta y un horas después de la última administración de sunitinib, se administró pimonidazol. Una hora después de la administración de pimonidazol se administró Hoechst 33342. Aproximadamente un minuto después de administrar el Hoechst 33342, los animales fueron sacrificados y se cosecharon los tejidos. Con base en evaluación microscópica de los tejidos cosechados se observó incremento en hipoxia dependiente de la dosis y disminución en la perfusión. Mediante análisis morfométrico, la fracción hipóxica en el tumor xenotrasplantado 786-0 fue de 1.6 ± 0.9% con 20 mg/kg y 17.2 ± 0.9% con 40 mg en comparación con el vehículo. Se observó un incremento significativo de la fracción hipóxica cuando se administraron 40 mg/kg de sunitinib. El tumor de RCC 786-0 es un tumor bien I vascularizado caracterizado por CD l y tinción de Hoechst con un compartimento hipóxico de referencia relativamente pequeño (< 5% de volumen) en los tumores xenotrasplantados . Aún, sunitinib indujo un incremento dependiente de la dosis en el volumen de hxpoxia de tumor y una 'disminución correspondiente en vasculatura funcional en el tumor de RCC.
I Ejemplo l.B. Hipoxia Inducida por Sunitinib en Ratones Desnudos que Poseen Tumor Xenotrasplantado H460 I Para medir el grado dei hipoxia de tumor y para I ilustrar métodos para incrementar la fracción hipóxica de un tumor con un agente antiangiogénico, para asi volver el tumor más susceptible a tratamiento con un profármaco activado por i hipoxia, a ratones desnudos, que poseían tumores xenotrasplantados de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) i H460, se les administró intraperitónealmente sunitinib con la dosis de 20 mg/kg y 40 mg/kg, QEx¡5, respectivamente (a cada uno de 5 ratones), y se compararon1 con animales tratados con vehículo (5 ratones) . Subsecuentemente se administraron pimonidazol y Hoechst 33342, y los animales se sacrificaron como se describió anteriormente, y los resultados demostraron otra vez un incremento dependientej de la dosis en hipoxia y disminución en perfusión. Se analizó el por ciento de fracción hipóxica en los tejidos cpsechados por morfometría. El tumor de NSCLC (H460) exhibe ¡una fracción hipóxica de i referencia de 7%. Sunitinib indujo un incremento dependiente de la dosis en el volumen de hipoxia del tumor (24 ± 3.2% con 40 mg/kg vs. 7.3 ± 3.8%, con vehículo, (p<0.05) y un decremento correspondiente en la microvasculatura del tumor.
Ejemplo l.C. Hipoxia inducida por Sorafenib en Ratones Desnudos que Poseen Tumor Xenotrasplantado de RCC 786-0 Se efectuaron demostraciones similares en el RCC i 786-0 usando otro agente antiangiogénico, sorafenib (Nexavar® sorafenib) . Se administró oralmente 20 mpk (miligramos por kilogramo) y 40 mpk de sorafenib una vez al día por 7 días.
Se administró pimonidazol 3 horas después de la última administración de sorafenib. Se administró Hoechst 33342 1 h i después de administrar pimonidazol'. Aproximadamente 1 minuto después de administrar el Hoechst '33342, los animales fueron sacrificados y se cosecharon los ejidos. El tumor 786-0 (RCC) exhibió una fracción hipóxica , de referencia de 0.8%.
Sorafenib indujo un incremento dependiente de la dosis en el volumen de hipoxia de tumor: 0.8 ± 0.2% con vehículo; 3.5 ± 1.6% con 20 mg/kg con administración de sorafennib y 10 ± 2.5% con 40 mg/kg de soranefib. Sei observó que el volumen de hipoxia incrementó significativamente en el grupo tratado con 40 mg/kg (p<0.05 vs . vehículo) .
Ejemplo l.D. Hipoxia Inducida por Sorafenib en Ratones SCID que Poseen Tumor XenoÍrasplantado PLC/PRF/5 i Se midió también el nivel de hipoxia en otro I cáncer, PLC/PRF/5 de cáncer hepatocelular , después de i administración de sorafenib. Se llevaron a cabo las mediciones igual que anteriormente,, excepto que sorafenib fue administrado a 20 o 40 mg/kg una vez al día durante 8 días.
El tumor de PLC/PRF/5 (HCC) exhibió una fracción hipóxica de referencia de 4.3%, Sorafenib indujo un incremento dependiente de la dosis en el volumen de hipoxia: 4.3 ± 0.4% con vehículo; 6.5 ± 0.6% con administración de 20 mg/kg de sorafenib; y 9.3 + 0.7% con 40 mg/jkg de sorafenib. Se observó aumento significativo en el volumen de hipoxia en el grupo tratado con 20 mg/kg de sorafenib j(p< 0.05 vs . vehículo) y en el grupo tratado con 40 mg/kg (p <: 0.001 vs . vehículo) .
Ejemplo 2. TH-302 Mejora la Actividad Antitumoral de Agentes Antiangiogénicos ¡ Se demostró la eficiencia anticáncer de TH-302 en combinación con terapia antiangilogénica . Se establecieron tumores xenotrasplantados por traisplante s.c. de 5 x 106 células de carcinoma celular renatL humano (RCC) 786-0, 5 x 106 de melanoma A375, o 1 x 106 c'élulas de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) humanas H460 en el flanco de ratones I desnudos, o 5 x 106 de carcinoma hepatocelular (HCC) j i PLC/PRF/5 en el flanco de ¡ ratones con enfermedad i inmunodeficiente combinada con severa (SCID) . Se detectó i hipoxia de tumor mediante inmunotinción con pimonidazol, y se efectuó el análisis morfométrico para determinar la fracción hipóxica. Cuando el tamaño del tumor fue de aproximadamente 100 a 150 mm3, se administró ?.?. diariamente sunitinib o I sorafenib. Se administró sunitinib a 20, 40, u 80 mg/kg I diariamente por 3 semanas (QDx21).; Para todos estos estudios i excepto para el estudio gue utiliza el modelo de melanoma i A375, la administración de TH-302 | comenzó una semana después de administración del agente antiangiogénico. En el modelo de melanoma A375, la administración de TH-302 comenzó el mismo i día que la administración de sorafenib. Se administraron 50 I mg/kg de TH-302 i.p. diariamente ;durante 5 días y dos días sin administración (QDx5) por 2 semanas. Se administró sunitinib 4 horas antes de TH-302 en los días cuando se administraron ambos agentes. 1 1 En el tumor de RCC, la actividad de sunitinib I mejoró con la terapia de combinación con TH-302: la i inhibición del crecimiento de tumpr (TGI) incrementó desde 1 38% con 40 mg/kg de monoterapia con sunitinib a 75% con la coadministración de 50 mg/kg de TH-302.
En el tumor de NSCLC, la 'actividad de sunitinib (80 mg/kg QDx21) fue potenciada con TH-302. TGI incrementó desde 78% con 80 mg/kg de monoterapia con sunitinib a 97% con la terapia de combinación con 50 mg/kg de TH-302.
En otro estudio, se administró sunitinib durante 5 semanas, y TH-302 se administró durante 4 semanas, comenzando una semana después de haber j iniciado la terapia con sunitinib, de conformidad con los métodos de la invención.
Con este régimen de dosificación más prolongado, aumentó la actividad antitumoral. La dosis media de sunitinib (40 mg/kg) en combinación con TH-302 alcanzó 99% de TGI y desplazó el crecimiento de tumor a 500 mm3! por 29 dias. De manera importante, la pérdida de peso corporal, un indicador de toxicidad, no aumentó significativamente con TH-302 en combinación con cualquiera de los agentes antiangiogénicos en estos estudios. j Se observó también un efecto complementario de TH-302 en combinación con sorafenib (una vez al día durante 16 i días o QDxl6) en múltiples ¡tumores xenotrasplantados , incluyendo los xenot asplantes PL/PRF/5 de HCC, H460 de NSCLC, y A375 de melanoma. Por ejemplo, se observó 94% de TGI por terapia de combinación, versus1 menos de 80% de TGI en una u otra monoterapia en el tumor, de NSCLC. La terapia de combinación con sorafenib también incrementó la TGI cuando se administró (QDxl4) a ratones que poseían RCC 786-0 con TH-302 (QEx5/semana por dos semanas, 50 mg/kg) .
En otro estudio, se observó también el efecto de TH-302 (dosificada a 50 mg por kg ; ya sea por 19 días, QDxl9, o bien dosificado por 12 días a 50 mpk comenzando en el día 8) en combinación con everolimus (dosificado una vez al dia durante 19 días o QDxl9) en xenotrjasplantes de RCC 786-0. Por ejemplo, se observó 84% de TGI por terapia de combinación, versus menos de 50% de TGI por monoterapia con everolimus o 16% de TGI en el grupo de TH-302 solo. De manera interesante, se observó aproximadamente igual TGI para ambas ramas de tratamiento con TH-302, lo que demuestra que el desplazamiento de la primera administración del TH-302 hasta después del everolimus dio tiempo jde incrementar la fracción hipóxica del tumor y proporcionó eficiencia mejorada, (es decir, una disminución de casi un tercio de la cantidad total de TH-302 administrada dio como resultado similar eficiencia que la dosis total) . Las siguientes tablas resumen los datos obtenidos en los estudios descritos anteriormente.
Tabla 1: TH-302 mejoró la monoterapia con Sunitinib en carcinoma de células I renales 786-0 *, p<0.05 vs. vehículo **, PPCM, Pérdida de peso corporal: máxima Tabla 2: TH-302 mejoró la monoterapia con sunitinib en cáncer de pulmón no microcítico H460 *, p<0.05 vs . vehículo **, PPCM, Pérdida de peso corporal máxima a, p<0.05 vs . misma dosis de monoterapia de sunitinib b, p<0.05 vs . monoterapia de H-302 4 Tabla 3: TH-302 mejoró la monoterapia de sorafenib en tumores xenotrasplantados *,a,b son como se definieron anteriormente **, PPCM, Pérdida de peso corporal! máxima Tabla 4: TH-302 mejoró la monoterapia de everolimus en RCC 786-0 , b son como se definieron anteriormente i PPCM, Pérdida de peso corporal: máxima Ejemplo 3: Administracijón Clínica de TH-302 con Sunitinib para el tratamiento de Carcinomas de Células Renales Avanzados, Tumores Estromales Gastrointestinales y Tumores Neuroendocrinos Pancreáticos Las investigaciones clínicas demuestran la seguridad, tolerancia y respuestás a patologías relevantes clínicamente de TH-302 en combinación con sunitinib administrado a pacientes con carcinoma de células renales, tumores estromales gastrointestinales o tumores neuroendocrinos pancreáticos de conformidad con los métodos de la invención. Sunitinib es administrado oralmente, todos los días, en el Día 1 hasta el Dial 28 de un ciclo de 42 días. i TH-302 es administrado como una infusión intravenosa de 30 a 60 minutos una vez a la semana en el Día 8, Día 15, Día 22 i i del ciclo de 42 días. Los pacientes que completaron exitosamente un ciclo de tratamiento de 6 semanas sin evidencia de toxicidad relacionada con el tratamiento significativa o enfermedad progresiva, continuaron con el tratamiento y recibieron tratamiento por hasta seis ciclos. i En otras modalidades, pueden administrarse ciclos adicionales.
I Un paciente con carcinoma celular renal avanzado ha sido tratado a una dosis de TH-302 de 240 mg/m2 en combinación con una dosis diaria de sunitinib de 50 mg.
Aunque se han ilustrado y descrito ciertas modalidades en los ejemplos anteriores, se comprenderá que pueden hacerse cambios y modificaciones en los procesos anteriores de conformidad con la experiencia en la materia sin alejarse de la presente invención en sus aspectos más i amplios como se define en las siguientes reivindicaciones.

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad y por lo tanto se reclama como j propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES
1. - Un método de tratar a un paciente de cáncer en necesidad de dicho tratamiento, dicho método se caracteriza porque comprende administrar un agente antiangiogénico y administrar un profármaco activado por hipoxia a dicho paciente.
2. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primera administración del profármaco activado por hipoxia que tiene lugar solamente después de que la administración del agente antiangiogénico ha dado como resultado un incremento en la fracción hipóxica del cáncer.
3. - El método de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque la primera administración del profármaco activado por hipoxia es al menos 7 días después de la primera administración del agente antiangiogénico.
4. - El método de' conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el profármaco ? activado por hipoxia es seleccionado del grupo que consiste de TH-281, TH-302, y TH-308. j
5. - El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el ajgente antiangiogénico es seleccionado del grupo que consiste de un anticuerpo anti- VEGF, una trampa para VEGF, un anticuerpo anti-VEGFR, un inhibidor de VEGFR, talidomida, ujn inhibidor de Notch D114, un agente disruptor vascular anti-tubulina (VDA) ; un inhibidor de angiopoyetina-Tie2,: un inhibidor de óxido nítrico sintasa (NOS) ; un dendirímero de ácido poliamino catiónico; rapamicina, everolimus y temserolimus, una i I heparina de bajo peso molecular; un péptido de SPARC (osteonectina) ; bevacizumab, ranibizumab, ramucirumab, afliberep, interleuquina 17 (IL-17), DC 101, sunitinib, sorafenib, pazopanib, AMG706, cediranib, vandetanib, Vargatef, brivanib, XL-184, axitijnib, tivozanib, talidomida, lenalidomida, DMXAA, nadroparina, 2, 5- dimetil- celecocib, ciclofosfamida, HBC, y tasquinimod.
6. - El método de conformidad con la reivindicación i 4, caracterizado porque el agente antiangiogénico es seleccionado del grupo que (consiste de bevacizumab, pazopanib, sorafenib, y sunitinib.
7. - El método de conformIidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el agente antiangiogénico es bevacizumab, y el profármaco activado por hipoxia es TH-302.
8. - El método de conformiidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el cáncer es seleccionado del grupo que consiste de cáncer de mama, cáncer colonrectal, glioblastoma, cáncer de pulmón no escamocelular no microcitico, y carcinoma de células renales.
9. - El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el ajgente antiangiogénico es pazopanib, y el profármaco activado por hipoxia es TH-302.
10. - El método de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado porque el cáncerj es seleccionado del grupo que consiste de cáncer pancreático, carcinoma de células renales, y sarcoma. !
11. - El método de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque el agente antiangiogénico es sorafenib, y el profármaco activado por hipoxia es TH-302.
12. - El método de conform Iidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el cánce es seleccionado del grupo que consiste de carcinoma de células hepáticas y carcinoma de células renales.
13. - El método de con la reivindicación 6, caracterizado porque el agente antiangiogénico es sunitinib, y el profármaco activado por hipoxia es TH-302.
14. - El método de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque el cáncer es seleccionado del grupo que consiste de tumor estromal gastrointestinal, carcinoma de células renales, y tumor neuroendocrino pancreático. Í¡
15. - El método de1 conformidad con las reivindicaciones 1 y 6 a 14, caracterizado porque la fracción hipóxica del cáncer es medida antes de o después de la primera administración del agente antiangiogénico .
MX2012014428A 2010-07-12 2011-07-11 Administracion de profarmacos activados por hipoxia y de agentes antiangiogenicos para el tratamiento de cancer. MX2012014428A (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US36361010P 2010-07-12 2010-07-12
US201161470412P 2011-03-31 2011-03-31
US201161470812P 2011-04-01 2011-04-01
PCT/US2011/043594 WO2012009288A2 (en) 2010-07-12 2011-07-11 Administration of hypoxia activated prodrugs and antiangiogenic agents for the treatment of cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2012014428A true MX2012014428A (es) 2013-03-05

Family

ID=45470020

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2012014428A MX2012014428A (es) 2010-07-12 2011-07-11 Administracion de profarmacos activados por hipoxia y de agentes antiangiogenicos para el tratamiento de cancer.

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20140010805A1 (es)
EP (2) EP3311835B1 (es)
JP (1) JP6066421B2 (es)
KR (1) KR20130045341A (es)
CA (1) CA2803675A1 (es)
ES (2) ES2649340T3 (es)
HK (1) HK1254083A1 (es)
MX (1) MX2012014428A (es)
RU (1) RU2597844C2 (es)
WO (1) WO2012009288A2 (es)
ZA (1) ZA201300692B (es)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8003625B2 (en) 2005-06-29 2011-08-23 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Phosphoramidate alkylator prodrugs
KR20110122881A (ko) 2006-04-07 2011-11-11 워너 칠콧 컴퍼니 엘엘씨 인간 단백질 타이로신 포스파타아제 베타(ｈｐｔｐ베타)에 결합하는 항체 및 그의 용도
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
JP5536113B2 (ja) 2009-07-06 2014-07-02 アケビア セラピューティクス インコーポレイテッド がん細胞の転移を予防するための化合物、組成物および方法
US20140171389A1 (en) 2011-04-01 2014-06-19 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
MX2013011655A (es) * 2011-04-15 2013-11-01 Threshold Pharmaceuticals Inc Forma de dosis unitaria para administracion oral.
AU2012323856B2 (en) 2011-10-13 2017-05-25 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating Vascular Leak Syndrome and cancer
WO2013096684A1 (en) * 2011-12-22 2013-06-27 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Hypoxia activated prodrugs and mtor inhibitors for treating cancer
EP2793882A4 (en) 2011-12-22 2015-04-29 Threshold Pharmaceuticals Inc ADMINISTRATION OF HYPOXIA ACTIVATED DRUGS IN COMBINATION WITH CHK1 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF CANCER
JP2015511226A (ja) * 2012-01-31 2015-04-16 スレッショルド ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 低酸素活性化プロドラッグ療法のための予測バイオマーカー
JP6360438B2 (ja) * 2012-02-21 2018-07-18 モレキュラー テンプレーツ，インコーポレイテッド 癌の治療
AU2013204313C1 (en) 2012-06-01 2016-04-07 Bionomics Limited Combination Therapy
AU2015264805B2 (en) * 2012-06-01 2017-04-13 Bionomics Limited Combination Therapy
WO2014062856A1 (en) * 2012-10-16 2014-04-24 Halozyme, Inc. Hypoxia and hyaluronan and markers thereof for diagnosis and monitoring of diseases and conditions and related methods
US10037382B2 (en) 2012-10-29 2018-07-31 Kyocera Corporation Surface acoustic wave sensor
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
EP2983591A4 (en) * 2013-04-10 2016-12-28 Threshold Pharmaceuticals Inc BIOMARKER FOR PREDICTION AND RESPONSE FOR ANTICANCER THERAPY TH-302
JP2016528217A (ja) 2013-07-26 2016-09-15 スレッショルド ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 低酸素活性化プロドラッグおよびタキサンの組合せを用いた膵臓癌の治療
US10071109B2 (en) 2013-11-06 2018-09-11 Molecular Templates, Inc. Predictive biomarker for hypoxia-activated prodrug therapy
JP6483148B2 (ja) 2014-03-14 2019-03-13 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド ＨＰＴＰ−β阻害剤
EP3164122A4 (en) * 2014-07-02 2018-02-28 Bionomics Limited Predicting response to cancer therapy
WO2016011195A1 (en) 2014-07-17 2016-01-21 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Th-302 solid forms and methods related thereto
WO2016014390A1 (en) * 2014-07-25 2016-01-28 Merck Patent Gmbh Compositions and methods for mek inhibitor combination therapy in the treatment of cancer
EP3277380B1 (en) 2015-03-10 2020-09-16 Obi Pharma, Inc. Dna alkylating agents
CA2981494C (en) 2015-04-02 2023-09-05 Obi Pharma, Inc. Nitrobenzyl derivatives of anti-cancer agents
US20180169064A1 (en) 2015-06-24 2018-06-21 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Aziridine containing dna alkylating agents
CN108290057A (zh) 2015-09-23 2018-07-17 爱尔皮奥治疗有限公司 用tie-2的激活剂治疗眼内压的方法
KR20240047452A (ko) 2021-08-27 2024-04-12 아센타위츠 파마슈티컬즈 리미티드 동결건조 제형 용액과 동결건조 제형, 및 이의 방법과 용도
KR20240051965A (ko) 2021-08-27 2024-04-22 아센타위츠 파마슈티컬즈 리미티드 Th-302를 이용한 parp 억제제에 내성이 있는 환자의 치료

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9909612D0 (en) 1999-04-26 1999-06-23 Cancer Res Campaign Tech N-protected amines and their use as prodrugs
NZ521851A (en) 2002-10-08 2005-02-25 Auckland Uniservices Ltd Nitroaniline-based unsymmetrical mustard alkylating agents for gene dependent enzyme prodrug therapy
ZA200507752B (en) 2003-03-28 2007-01-31 Threshold Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for treating cancer
AU2004285831B2 (en) 2003-10-31 2011-09-15 Auckland Uniservices Limited Novel nitrophenyl mustard and nitrophenylaziridine alcohols and their corresponding phosphates and their use as targeted cytotoxic agents
EP1771474B1 (en) * 2004-07-20 2010-01-27 Genentech, Inc. Inhibitors of angiopoietin-like 4 protein, combinations, and their use
US8003625B2 (en) * 2005-06-29 2011-08-23 Threshold Pharmaceuticals, Inc. Phosphoramidate alkylator prodrugs
CA2624707A1 (en) 2005-10-03 2007-04-12 Genetix Pharmaceuticals, Inc. Method for selectively depleting hypoxic cells
WO2008033041A1 (en) * 2006-09-11 2008-03-20 Auckland Uniservices Limited Cancer treatment
ES2884044T3 (es) 2006-12-26 2021-12-10 Immunogenesis Inc Profármaco alquilante de fosforamidato para el tratamiento del cáncer
WO2009126705A2 (en) * 2008-04-10 2009-10-15 Virginia Commonwealth University Induction of tumor hypoxia for cancer therapy
EP2285989B1 (en) * 2008-05-15 2016-11-16 The University of North Carolina At Chapel Hill Novel targets for regulation of angiogenesis
JP5765634B2 (ja) 2008-10-21 2015-08-19 スレッシュホールド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 低酸素活性化型プロドラッグを用いるがんの処置

Also Published As

Publication number Publication date
JP6066421B2 (ja) 2017-01-25
EP2593139A2 (en) 2013-05-22
EP2593139A4 (en) 2013-11-27
US20140010805A1 (en) 2014-01-09
EP3311835A1 (en) 2018-04-25
RU2013103027A (ru) 2014-08-20
ES2877629T3 (es) 2021-11-17
JP2013531038A (ja) 2013-08-01
WO2012009288A2 (en) 2012-01-19
RU2597844C2 (ru) 2016-09-20
US20190060275A1 (en) 2019-02-28
EP3311835B1 (en) 2021-03-24
CA2803675A1 (en) 2012-01-19
KR20130045341A (ko) 2013-05-03
EP2593139B1 (en) 2017-08-23
WO2012009288A9 (en) 2012-04-19
ES2649340T3 (es) 2018-01-11
ZA201300692B (en) 2013-09-25
HK1254083A1 (zh) 2019-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2012014428A (es) Administracion de profarmacos activados por hipoxia y de agentes antiangiogenicos para el tratamiento de cancer.
AU2006210746B2 (en) Combination therapies using HDAC inhibitors
EP2694485B1 (en) Combination of akt inhibitor compound and vemurafenib for use in therapeutic treatments
EP3204400B1 (en) 17a,21-diesters of cortexolone for use in the treatment of tumors
US9254299B2 (en) Administration of hypoxia activated prodrugs in combination with Chk1 inhibitors for treating cancer
US11666574B2 (en) Combination therapy involving diaryl macrocyclic compounds
WO2016145298A1 (en) METHODS FOR TREATING CANCER WITH RORgamma INHIBITORS
WO2016040877A1 (en) Human dosing of phosphatase inhibitor
JP2013533257A (ja) 血液癌の治療法
US20150005262A1 (en) Hypoxia activated prodrugs and mtor inhibitors for treating cancer
KR20140038390A (ko) 암을 치료하는 방법
WO2020047487A1 (en) Methods for treating cancer with rorgamma inhibitors and statins
TW201343169A (zh) 使用奧諾拉（ａｕｒｏｒａ）激酶抑制劑治療癌症的方法
SG191926A1 (en) Combinations
CA3166741A1 (en) Combination therapy for treating cancer
AU2011279391A1 (en) Administration of hypoxia activated prodrugs and antiangiogenic agents for the treatment of cancer
EP4238579A1 (en) Malignant mesothelioma therapeutic agent and malignant mesothelioma patient selection method
US20190374485A1 (en) Compositions and methods for treating hepatocellular carcinoma
CN112218627A (zh) 前药及其在医学上的应用
JP2022518018A (ja) 急性骨髄性白血病の治療方法
AU2015201968A1 (en) Combination therapies using hdac inhibitors
TW201315471A (zh) 使用ＰＩ３Ｋβ抑制劑及包括ＭＥＫ及ＲＡＦ抑制劑之ＭＡＰＫ通道抑制劑之供治療癌症之組合物及方法

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration