CN114269341A

CN114269341A - 靶向施莱姆管的Tie-2激活剂

Info

Publication number: CN114269341A
Application number: CN202080048046.4A
Authority: CN
Inventors: K·彼得斯
Original assignee: Viewpoint Pharmaceutical Co
Current assignee: Viewpoint Pharmaceutical Co
Priority date: 2019-04-29
Filing date: 2020-04-28
Publication date: 2022-04-01
Also published as: US11253502B2; US20200338048A1; EP3962482A1; JP2022530657A; WO2020223209A1; CA3138682A1; EP3962482A4; US20220211675A1; AU2020264969A1

Abstract

本文公开了对于Tie‑2的激活和HPTP‑β的抑制有效的化合物。这些化合物可以为眼部病况，例如眼内压、高眼压症和青光眼，提供有效的治疗。

Description

靶向施莱姆管的Tie-2激活剂

交叉引用

本申请要求2019年4月29日提交的第62/840,068号美国临时申请的权益，该美国临时申请通过引用整体并入本文。

背景技术

开角型青光眼(OAG)是全世界失明的主要原因。OAG的主要风险因素是眼内压(IOP)升高。血管生成素/Tie2通路参与施莱姆管(Schlemm’s canal，SC)的发育和维持，施莱姆管是常规流出(CO)通路的核心组成部分。该通路部分地调节眼压。

援引并入

在本申请中引用的每篇专利、出版物和非专利文献均通过引用整体并入本文，如同每一篇分别通过引用而并入。

发明内容

在一些实施方案中，本发明提供了一种调节有需要的受试者眼睛中的流体流出的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的Tie-2激活剂，其中与不施用相比，在所述受试者中施用Tie-2激活剂将流体流出调节至少约20％。

在一些实施方案中，本发明提供了一种增加有需要的受试者的施莱姆管面积的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的Tie-2激活剂，其中与不施用相比，在所述受试者中施用Tie-2激活剂将施莱姆管的面积增加至少约10％。

附图说明

图1A示出了单独的或作为玻璃体内雷珠单抗的辅助剂的皮下化合物1对患有糖尿病眼病的眼压正常患者的眼内压(IOP)的影响。

图1B示出了在接受化合物1的所有患者、单独接受化合物1的患者、接受化合物1+雷珠单抗的患者和接受安慰剂的患者中，随时间推移相对于基线的患者水平IOP平均变化。

图1C示出了作为基线IOP的函数的相对于基线的患者水平IOP变化。

图1D示出了在接受化合物1 15mg QD、化合物1 15mg BID和安慰剂的所有患者中，随时间推移相对于基线的患者水平IOP平均变化。

图2示出了在48周内每天一次(QD)和每天两次(BID)施用化合物1对没有糖尿病黄斑水肿(DME)的重度非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)患者的IOP的影响。

图3A示出了在眼睛局部施用或皮下施用化合物1的眼压正常新西兰白兔(NewZealand White rabbits)中，在8天内IOP相对于媒介物对照的每日平均变化。

图3B示出了在眼压正常新西兰白兔中，4％化合物1TO、QD或BID给药7天内IOP值的曲线下面积(AOC)。

图3C示出了在眼睛局部施用或皮下施用化合物1的新西兰白兔中，在治疗(7天)结束时和最后一次给药(第8天)后24小时，IOP相对于第0天基线的降低。

图4A示出了在QD施用4％化合物1(w/w)3天的C57小鼠中观察到的IOP变化。

图4B示出了在QD施用4％化合物1(w/w)3天的C57小鼠中观察到的IOP相对于安慰剂的差异。

图4C示出了在已经用4％化合物1(w/w)和安慰剂QD给药三天的小鼠眼睛中观察到的流出通畅性(facility)。

图5A示出了野生型(VE-PTP+/+)或杂合敲入小鼠(VE-PTP+/mut)的成年鼠眼中，施莱姆管内皮细胞中的VE-PTP表达。

图5B示出了用VE-PTP(左上)或VE-钙粘蛋白(右上)特异性抗体染色的成年VE-PTP^+/+鼠眼的矢状切片中的VE-PTP和VE-钙粘蛋白表达，以及杂合敲除小鼠(VE-PTP^+/mut，下部)中的VE-PTP和VE-钙粘蛋白表达。

图5C示出了针对PECAM-1、Prox-1和Tie-2染色的VE-PTP+/+或VE-PTP+/mut小鼠的成年鼠眼的免疫荧光分析。

图5D示出了用化合物1或媒介物局部处理1小时并针对PECAM-1、pY992-Tie-2和总Tie-2染色的成年鼠眼的整装(whole mount)免疫荧光染色。

图6A示出了用含有4％化合物1或媒介物的滴眼剂(5μL)BID处理4周的4周龄小鼠中，PECAM-1染色的施莱姆管的相对大小。

图6B总结了在用4％化合物1和媒介物处理的小鼠眼睛中测量的平均SC面积。

图7显示在来自人供体细胞的人SC中观察到VE-PTP(HPTP-β)和CD31表达。

图8提供了本文公开的1B期试验的研究设计。

图9显示ANCOVA模型支持化合物1的IOP降低的剂量响应。

图10显示在治疗方案的第1天和第7天给药后2、4和8小时，IOP相对于基线显著降低。

图11显示在第7天0小时——给药前时间点(前一剂量后12小时)，IOP持续降低。

具体实施方式

在人类中，作为Tie-2活化的负调节物的VE-PTP(HPTP-β)在SC内皮中表达，但不在小梁网中表达。Tie-2激活剂的局部眼部给药可以增加SC内皮中的Tie-2活化，降低IOP，并增加流出通畅性。这些效应表明，VE-PTP可以在SC水平上参与Tie-2介导的常规流出稳态的调节，以通过选择性地靶向SC的屏障功能来降低眼内压。

施莱姆管。

施莱姆管(SC)表达淋巴管内皮标志物，如Prox1、VEGFR3和整联蛋白链α9。SC内皮还表达血管内皮标志物，包括Tie-2、VEGFR2、PECAM1/CD31和内皮粘蛋白(endomucin)。BMPR2和VEGFR-3可以物理缔合以形成复合物，其中VEGFR-3是BMR介导的受体刺激和下游信号传导如SMAD磷酸化和DNA结合(ID)基因转录抑制剂所需要的。VEGFR-3编码的酪氨酸激酶的失活可能与先天性遗传性淋巴水肿有关。VEGFR-3对于施莱姆管的发育可能是必不可少的，并且可能是施莱姆管中淋巴管生成的关键调节物。

OAG的特征在于视网膜神经节细胞死亡、视神经变性和进行性视力丧失。升高的眼内压(IOP)是OAG的主要和重要的可改变风险因素。有效降低IOP可以减缓并降低视力丧失的可能性。

常规流出(CO)通路。

包括小梁网(TM)和SC的CO通路在健康眼睛中在狭窄范围内调节IOP，并且是OAG中对房水流出的阻力增加的部位。降低IOP的疗法可以通过减少房水的形成或增加通过二级葡萄膜巩膜流出通路的流出来起作用。开发针对CO通路病理学的药剂可以帮助提高治疗功效(REFS)，无论是单独使用还是与治疗青光眼的药剂联合使用。

血管生成素(Angpt)——具有免疫球蛋白样和EGF样结构域2(Tie-2)通路的酪氨酸激酶，在CO通路的发展和维持中至关重要。Tie-2在SC内皮细胞中表达并激活，无论是在发育过程中还是在成熟的SC腔形成之后。在出生后发育早期，通过条件性敲除Tie-2或Tie-2配体(Angpt1和Angpt2)破坏小鼠的Tie-2通路可导致SC形成失败。SC形成的失败可能与增加的IOP和类似于人类先天性青光眼的视神经病理学相关。类似地，8周龄小鼠的Tie-2通路破坏可导致SC变性、IOP升高和类似于OAG的视神经病理学。Tie-2和Angpt1失功能变体都可能与先天性青光眼的风险相关，而Angpt1启动子区域的单核苷酸多态性可能与OAG风险相关。

激活Tie-2的化合物可以治疗与血管不稳定性相关的病症和损伤，其包括，例如，肾病、急性肾损伤、癌症、全身血管渗漏综合征，包括急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，高血压，包括高血压危象/急迫性、肺动脉高压、肝肾综合征、脑血管渗漏和脑水肿。

激活Tie-2的化合物可以治疗眼睛血管网络的病症，包括，例如，视网膜病变、眼水肿和眼新血管形成。涉及视网膜病变、眼水肿或新血管形成的疾病或病况的非限制性实例可包括，例如，糖尿病黄斑水肿、年龄相关性黄斑变性(湿性)、脉络膜新血管形成、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉闭塞(中央或分支)、眼外伤、手术诱发的水肿、手术诱发的新血管形成、囊样黄斑水肿、眼缺血和葡萄膜炎。这些疾病或病况的特征在于眼血管系统的变化，无论该变化是进行性的还是非进行性的，无论是急性疾病或病况还是慢性疾病或病况的结果。

激活Tie-2的化合物还可以治疗与眼睛前房流出房水受损相关的病症，其可包括，例如，青光眼、原发性青光眼、假性剥脱性青光眼、色素性青光眼、原发性青少年型青光眼、开角型青光眼、宽角型青光眼、闭角型青光眼、先天性青光眼、获得性青光眼、继发性青光眼、炎性青光眼、晶状体原性青光眼或新生血管性青光眼。在一些情况下，本公开的Tie-2激活剂可以稳定与小梁网相关的脉管系统，从而降低眼内压并治疗高眼压症。

Tie-2的调节剂。

本文公开的化合物作为Tie-2调节剂可能是有效的。本文公开的化合物可以激活Tie-2。所述化合物可以通过例如结合或抑制HPTB-β来影响活性。在一些实施方案中，本公开的化合物可以结合或抑制受试者的施莱姆管中的HPTPβ。这样的化合物可以通过例如模拟天然底物如磷酸化的化合物的结合机制而结合。化合物可以是磷酸模拟物或生物电子等排体，例如，氨基磺酸。为了合成的效率和经济性，该化合物也可以衍生自氨基酸结构单元或包含氨基酸骨架。

在一些实施方案中，本文公开的化合物是下式的化合物：

其中：

芳基¹为取代或未取代的芳基基团；芳基²为取代或未取代的芳基基团；X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、脲基键、砜键，其中任一个是取代的或未取代的，或化学键；且Y为H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO₂R^g或NHCOR^g，其中任一个是取代的或未取代的，或者

其中L²为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L所结合的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键，或与R^a、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代或未取代的环。R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L²、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代或未取代的环。R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L²、R^a、R^c和R^d中的任一个一起形成取代或未取代的环。R^c为H或者取代或未取代的烷基，或与L²、R^a、R^b和R^d中的任一个一起形成取代或未取代的环。R^d为H或者取代或未取代的烷基，或与L²、R^a、R^b和R^c中的任一个一起形成取代或未取代的环，且R^g为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或其药学上可接受的盐、互变异构体或两性离子。

在一些实施方案中，芳基¹为取代或未取代的苯基，芳基²为取代或未取代的杂芳基，且X为亚烷基。在一些实施方案中，芳基¹为取代的苯基，芳基²为取代的杂芳基，且X为亚甲基。

在一些实施方案中，化合物是下式的化合物：

其中其中芳基¹为对位取代的苯基，芳基²为取代的杂芳基，X为亚甲基。L²为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L所结合的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键、脲基键或磺酰胺键，或化学键。R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。R^c为H或者取代或未取代的烷基，且R^d为H或者取代或未取代的烷基。

在一些实施方案中，芳基¹为对位取代的苯基，芳基²为取代的噻唑部分。X为亚甲基，L²与L所结合的氮原子一起形成氨基甲酸酯键，R^a为取代或未取代的烷基，R^b为取代或未取代的芳基烷基，R^c为H，且R^d为H。

在一些实施方案中，芳基²为：

其中R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，且R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

在一些实施方案中，R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，且R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。在一些实施方案中，R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任一个是取代的或未取代的，且R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个是取代的或未取代的。在一些实施方案中，芳基¹为4-苯基氨基磺酸，R^a为取代或未取代的烷基，R^b为取代或未取代的芳基烷基，R^e为H；且R^f为杂芳基。在一些实施方案中，芳基¹为4-苯基氨基磺酸，R^a为取代或未取代的烷基，R^b为取代或未取代的芳基烷基，R^e为H；且R^f为烷基。

在一些实施方案中，芳基²为：

其中R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。在一些实施方案中，R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，且R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。在一些实施方案中，R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任一个是取代的或未取代的，且R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个是取代的或未取代的。在一些实施方案中，芳基¹为4-苯基氨基磺酸，R^a为取代或未取代的烷基，R^b为取代或未取代的芳基烷基，R^e为H；且R^f为杂芳基。

在一些实施方案中，取代的苯基基团为：

其中：

R^ph1、R^ph2、R^ph3、R^ph4和R^ph5中的每一个独立地为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、氨基磺酸、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、苯磺酸酯、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、巯基基团、硝基基团、亚硝基基团、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、脲基基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。

化学基团的可选的取代基。

可选的取代基的非限制性实例包括羟基基团、巯基基团、卤素、氨基基团、硝基基团、亚硝基基团、氰基基团、叠氮基团、亚砜基团、砜基团、磺酰胺基团、羧基基团、羧醛基团、亚胺基团、烷基基团、卤代-烷基基团、烯基基团、卤代-烯基基团、炔基基团、卤代-炔基基团、烷氧基基团、芳基基团、芳基氧基基团、芳烷基基团、芳基烷氧基基团、杂环基基团、酰基基团、酰基氧基基团、氨基甲酸酯基团、酰胺基团、脲基基团和酯基团。

以下是可以取代氢原子的单元的非限制性实例：

i)C₁-C₁₂直链、支链或环状烷基、烯基和炔基；甲基(C₁)、乙基(C₂)、乙烯基(C₂)、乙炔基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、环丙基(C₃)、3-丙烯基(C₃)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C₃)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C₃)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C₃)、丙炔-1-基(C₃)、正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、环丁基(C₄)、丁烯-4-基(C₄)、环戊基(C₅)、环己基(C₆)；

ii)取代或未取代的C₆或C₁₀芳基；例如，苯基、萘基(本文中也称为萘-1-基(C₁₀)或萘-2-基(C₁₀))；

iii)取代或未取代的C₆或C₁₀亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、萘-2-基甲基；

iv)取代或未取代的C₁-C₉杂环；

v)取代或未取代的C₁-C₉杂芳基环；

vi)–(CR^102aR^102b)_aOR¹⁰¹；例如，–OH、–CH₂OH、–OCH₃、–CH₂OCH₃、–OCH₂CH₃、–CH₂OCH₂CH₃、–OCH₂CH₂CH₃和–CH₂OCH₂CH₂CH₃；

vii)–(CR^102aR^102b)_aC(O)R¹⁰¹；例如，–COCH₃、–CH₂COCH₃、–COCH₂CH₃、–CH₂COCH₂CH₃、–COCH₂CH₂CH₃和–CH₂COCH₂CH₂CH₃；

viii)–(CR^102aR^102b)_aC(O)OR¹⁰¹；例如，–CO₂CH₃、–CH₂CO₂CH₃、–CO₂CH₂CH₃、–CH₂CO₂CH₂CH₃、–CO₂CH₂CH₂CH₃和–CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃；

ix)–(CR^102aR^102b)_aC(O)N(R¹⁰¹)₂；例如，–CONH₂、–CH₂CONH₂、–CONHCH₃、–CH₂CONHCH₃、–CON(CH₃)₂和–CH₂CON(CH₃)₂；

x)–(CR^102aR^102b)_aN(R¹⁰¹)₂；例如，–NH₂、–CH₂NH₂、–NHCH₃、–CH₂NHCH₃、–N(CH₃)₂和–CH₂N(CH₃)₂；

xi)卤素；–F、–Cl、–Br和–I；

xii)–(CR^102aR^102b)_aCN；

xiii)–(CR^102aR^102b)_aNO₂；

xiv)–CH_jX_k；其中X为卤素，下标j为0至2的整数，j+k＝3；例如，–CH₂F、–CHF₂、–CF₃、–CCl₃或–CBr₃；

xv)–(CR^102aR^102b)_aSR¹⁰¹；–SH、–CH₂SH、–SCH₃、–CH₂SCH₃、–SC₆H₅和–CH₂SC₆H₅；

xvi)–(CR^102aR^102b)_aSO₂R¹⁰¹；例如，–SO₂H、–CH₂SO₂H、–SO₂CH₃、–CH₂SO₂CH₃、–SO₂C₆H₅和–CH₂SO₂C₆H₅；以及

xvii)–(CR^102aR^102b)_aSO₃R¹⁰¹；例如，–SO₃H、–CH₂SO₃H、–SO₃CH₃、–CH₂SO₃CH₃、–SO₃C₆H₅和–CH₂SO₃C₆H₅；

其中每个R¹⁰¹独立地为氢、取代或未取代的C₁-C₆直链、支链或环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或者两个R¹⁰¹单元可以一起形成包含3-7个原子的环；R^102a和R^102b各自独立地为氢或C₁-C₄直链或支链烷基；下标“a”为0至4。

烷基和亚烷基基团的非限制性实例包括直链、支链和环状烷基和亚烷基基团。烷基基团可以是，例如，取代或未取代的C₁、C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉、C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、C₄₀、C₄₁、C₄₂、C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、C₄₇、C₄₈、C₄₉或C₅₀基团。

直链烷基基团的非限制性实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。

支链烷基基团包括被任意数目的烷基基团取代的任何直链烷基基团。支链烷基基团的非限制性实例包括异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。

环状烷基基团的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基基团。环状烷基基团还包括稠合的、桥连的和螺双环以及更高级的稠合的、桥连的和螺环体系。环状烷基基团可以被任意数目的直链、支链或环状烷基基团取代。

烯基和亚烯基基团的非限制性实例包括直链、支链和环状烯基基团。烯基基团的一个或多个烯烃可以是，例如，E、Z、顺式、反式、末端或外(exo)-亚甲基。烯基或亚烯基基团可以是，例如，取代或未取代的C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉、C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、C₄₀、C₄₁、C₄₂、C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、C₄₇、C₄₈、C₄₉或C50基团。

炔基或亚炔基基团的非限制性实例包括直链、支链和环状炔基基团。炔基或亚炔基基团的三键可以是内部的或末端的。炔基或亚炔基基团可以是，例如，取代或未取代的C₂、C₃、C₄、C₅、C₆、C₇、C₈、C₉、C₁₀、C₁₁、C₁₂、C₁₃、C₁₄、C₁₅、C₁₆、C₁₇、C₁₈、C₁₉、C₂₀、C₂₁、C₂₂、C₂₃、C₂₄、C₂₅、C₂₆、C₂₇、C₂₈、C₂₉、C₃₀、C₃₁、C₃₂、C₃₃、C₃₄、C₃₅、C₃₆、C₃₇、C₃₈、C₃₉、C₄₀、C₄₁、C₄₂、C₄₃、C₄₄、C₄₅、C₄₆、C₄₇、C₄₈、C₄₉或C₅₀基团。

取代和未取代的非环状烃基的非限制性实例包括：

1)直链或支链烷基，其非限制性实例包括甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、叔丁基(C₄)等；取代的直链或支链烷基，其非限制性实例包括羟基甲基(C₁)、氯甲基(C₁)、三氟甲基(C₁)、氨基甲基(C₁)、1-氯乙基(C₂)、2-羟基乙基(C₂)、1,2-二氟乙基(C₂)和3-羧基丙基(C₃)。

2)直链或支链烯基，其非限制性实例包括乙烯基(C₂)、3-丙烯基(C₃)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C₃)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C₃)、丁烯-4-基(C₄)等；取代的直链或支链烯基，其非限制性实例包括2-氯乙烯基(也称为2-氯乙烯基)(C₂)、4-羟基丁烯-1-基(C₄)、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C₉)和7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基(C₉)。

3)直链或支链炔基，其非限制性实例包括乙炔基(C₂)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C₃)、丙炔-1-基(C₃)和2-甲基-己-4-炔-1-基(C₇)；取代的直链或支链炔基，其非限制性实例包括5-羟基-5-甲基己-3-炔基(C₇)、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C₈)和5-羟基-5-乙基庚-3-炔基(C₉)。

取代和未取代的环状烃基的非限制性实例包括：

包含3至20个碳原子的环，其中构成所述环的原子限于碳原子，并且进一步每个环可独立地被能够代替一个或多个氢原子的一个或多个部分所取代。以下是取代和未取代的碳环的非限制性实例：

i)具有单个取代或未取代的烃环的碳环，其非限制性实例包括环丙基(C₃)、2-甲基-环丙基(C₃)、环丙烯基(C₃)、环丁基(C₄)、2,3-二羟基环丁基(C₄)、环丁烯基(C₄)、环戊基(C₅)、环戊烯基(C₅)、环戊二烯基(C₅)、环己基(C₆)、环己烯基(C₆)、环庚基(C₇)、环辛烷基(C₈)、2,5-二甲基环戊烷基(C₅)、3,5-二氯环己基(C₆)、4-羟基环己基(C₆)和3,3,5-三甲基环己-1-基(C₆)。

ii)具有两个或更多个取代或未取代的稠合烃环的碳环，其非限制性实例包括八氢并环戊二烯基(octahydropentalenyl)(C₈)、八氢-1H-茚基(C₉)、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基(C₉)、十氢薁基(C₁₀)。

iii)作为取代或未取代的双环烃环的碳环，其非限制性实例包括双环-[2.1.1]己烷基、双环[2.2.1]庚烷基、双环[3.1.1]庚烷基、1,3-二甲基[2.2.1]庚烷-2-基、双环[2.2.2]辛烷基和双环[3.3.3]十一烷基。

还包括C₁-C₆拴系的环状烃基单元(无论是碳环单元、C₆或C₁₀芳基单元、杂环单元，还是杂芳基单元)，其可以借助于C₁-C₆亚烷基单元连接至该分子的另一部分、单元或核心。拴系的环状烃基单元的非限制性实例包括具有下式的苄基C₁-(C₆)：

其中R^a任选地为一个或多个独立选择的对氢的取代。其他实例包括其他芳基单元，尤其是(2-羟基苯基)己基C₆-(C₆)；萘-2-基甲基C₁-(C₁₀)、4-氟苄基C₁-(C₆)、2-(3-羟基苯基)乙基C₂-(C₆)，以及取代和未取代的C₃-C₁₀亚烷基碳环单元，例如，环丙基甲基C₁-(C₃)、环戊基乙基C₂-(C₅)、环己基甲基C₁-(C₆)。该类别内包括取代和未取代的C₁-C₁₀亚烷基-杂芳基单元，例如具有下式的2-皮考基C₁-(C₆)单元：

其中R^a与以上定义相同。另外，C₁-C₁₂拴系的环状烃基单元包括C₁-C₁₀亚烷基杂环单元和亚烷基-杂芳基单元，其非限制性实例包括氮丙啶基甲基C₁-(C₂)和噁唑-2-基甲基C₁-(C₃)。

卤代基团可以是任何卤素原子，例如，氟、氯、溴或碘。

卤代-烷基基团可以是被任意数目的卤素原子例如氟、氯、溴和碘原子取代的任何烷基基团。卤代-烯基基团可以是被任意数目的卤素原子取代的任何烯基基团。卤代-炔基基团可以是被任意数目的卤素原子取代的任何炔基基团。

烷氧基基团可以是，例如，被任何烷基、烯基或炔基基团取代的氧原子。醚或醚基团包含烷氧基基团。烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和异丁氧基。

芳基基团可以是杂环的或非杂环的。芳基基团可以是单环的或多环的。芳基基团可以被任意数目的本文所述的取代基如烃基基团、烷基基团、烷氧基基团和卤素原子所取代。芳基基团的非限制性实例包括苯基、甲苯酰基、萘基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、噻吩基和呋喃基。

芳基基团的非限制性实例可包括：i)C₆或C₁₀取代或未取代的芳基环；取代或未取代的苯基和萘基环，其非限制性实例包括苯基(C₆)、萘-1-基(C₁₀)、萘-2-基(C₁₀)、4-氟苯基(C₆)、2-羟基苯基(C₆)、3-甲基苯基(C₆)、2-氨基-4-氟苯基(C₆)、2-(N,N-二乙基氨基)苯基(C₆)、2-氰基苯基(C₆)、2,6-二叔丁基苯基(C₆)、3-甲氧基苯基(C₆)、8-羟基萘-2-基(C₁₀)、4,5-二甲氧基萘-1-基(C₁₀)和6-氰基-萘-1-基(C₁₀)；以及ii)C₆或C₁₀芳基环与1或2个饱和环稠合以得到C₈-C₂₀环系，其非限制性实例包括双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(C₈)和茚满基(C₉)。

芳基氧基基团可以是，例如，被任何芳基基团取代的氧原子，如苯氧基。

芳烷基基团可以是，例如，被任何芳基基团取代的任何烷基基团，如苄基。

芳基烷氧基基团可以是，例如，被任何芳烷基基团取代的氧原子，如苄氧基。

杂环可以是含有不是碳的环原子如N、O、S、P、Si、B或其他任何杂原子的任何环。杂环可以被任意数目的取代基如烷基基团和卤素原子所取代。杂环可以是芳香族(杂芳基)或非芳香族的。杂环的非限制性实例包括吡咯、吡咯烷、吡啶、哌啶、琥珀酰胺、马来酰亚胺、吗啉、咪唑、噻吩、呋喃、四氢呋喃、吡喃和四氢吡喃。

杂环的非限制性实例包括：具有包含一个或多个杂原子的单环的杂环单元，其非限制性实例包括二氮杂环丙烯基(C₁)、氮丙啶基(C₂)、尿唑基(C₂)、氮杂环丁烷基(C₃)、吡唑烷基(C₃)、咪唑烷基(C₃)、噁唑烷基(C₃)、异噁唑啉基(C₃)、噻唑烷基(C₃)、异噻唑啉基(C₃)、氧杂噻唑烷酮基(C₃)、噁唑烷酮基(C₃)、乙内酰脲基(C₃)、四氢呋喃基(C₄)、吡咯烷基(C₄)、吗啉基(C₄)、哌嗪基(C₄)、哌啶基(C₄)、二氢吡喃基(C₅)、四氢吡喃基(C₅)、哌啶-2-酮基(戊内酰胺)(C₅)、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂

基(C₆)、2,3-二氢-1H-吲哚(C₈)和1,2,3,4-四氢喹啉(C₉)；以及ii)具有2个或更多个环、其中一个环是杂环的杂环单元，其非限制性实例包括六氢-1H-吡咯里嗪基(C₇)、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基(C₇)、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基(C₈)、1,2,3,4-四氢喹啉基(C₉)和十氢-1H-环辛烷并[b]吡咯基(C₁₀)。

杂芳基的非限制性实例包括：i)含有单环的杂芳基环，其非限制性实例包括1,2,3,4-四唑基(C₁)、[1,2,3]三唑基(C₂)、[1,2,4]三唑基(C₂)、三嗪基(C₃)、噻唑基(C₃)、1H-咪唑基(C₃)、噁唑基(C₃)、异噁唑基(C₃)、异噻唑基(C₃)、呋喃基(C₄)、噻吩基(C₄)、嘧啶基(C₄)、2-苯基嘧啶基(C₄)、吡啶基(C₅)、3-甲基吡啶基(C₅)和4-二甲基氨基吡啶基(C₅)；以及ii)含有2个或更多个稠环、其中一个环是杂芳基环的杂芳基环，其非限制性实例包括：7H-嘌呤基(C₅)、9H-嘌呤基(C₅)、6-氨基-9H-嘌呤基(C₅)、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基(C₆)、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基(C₆)、吡啶并[2,3-d]嘧啶基(C₇)、2-苯基苯并[d]噻唑基(C₇)、1H-吲哚基(C₈)、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基(C₈)、喹喔啉基(C₈)、5-甲基喹喔啉基(C₈)、喹唑啉基(C₈)、喹啉基(C₉)、8-羟基-喹啉基(C₉)和异喹啉基(C₉)。

杂芳基的非限制性实例包括具有下式的1,2,3,4-四氢喹啉：

具有下式的6,7-二氢-5H-环戊烯并嘧啶：

和

具有下式的1,2,3,4-四氢-[1,8]萘啶：

酰基基团可以是，例如，被烃基、烷基、烃基氧基、烷氧基、芳基、芳基氧基、芳烷基、芳基烷氧基或杂环取代的羰基基团。酰基的非限制性实例包括乙酰基、苯甲酰基、苄氧羰基、苯氧羰基、甲氧羰基和乙氧羰基。

酰氧基基团可以是被酰基基团取代的氧原子。酯或酯基团包含酰氧基基团。酰氧基基团或酯基团的非限制性实例是乙酸酯。

氨基甲酸酯基团可以是被氨基甲酰基基团取代的氧原子，其中该氨基甲酰基基团的氮原子是未取代的，被烃基、烷基、芳基、杂环基或芳烷基中的一个或多个单取代或二取代的。当氮原子被二取代时，两个取代基与该氮原子一起可形成杂环。

本文公开的化合物。

在一些实施方案中，本公开的化合物具有式(I)：

其中具有氨基单元的碳原子具有下式所示的立体化学：

包含R和Z的单元可包含具有任何构型的单元，这样，本公开的化合物可以是单一对映异构体、非对映异构体，或其对或组合。另外，所述化合物可以被分离为盐或水合物。在盐的情况下，所述化合物可包含超过一个阳离子或阴离子。在水合物的情况下，可以存在任意数目的水分子或其分数部分(例如，每分子类似物存在少于1个水分子)。

R单元

R是具有下式的取代或未取代的噻唑基单元：

R²、R³和R⁴是可独立地选自多种含有非碳原子的单元(例如，氢、羟基、氨基、卤素和硝基)或有机取代基单元，例如本文所述的取代和未取代的非环状烃基和环状烃基单元的取代基。包含碳的单元可包含例如1至12个碳原子，或1至10个碳原子，或1至6个碳原子。

式(I)化合物的实例包括其中R单元是具有下式的噻唑-2-基单元的化合物：

其中R²和R³各自独立地选自：

i)氢；

ii)取代或未取代的C₁-C₆直链、C₃-C₆支链或C₃-C₆环状烷基；

iii)取代或未取代的C₂-C₆直链、C₃-C₆支链或C₃-C₆环状烯基；

iv)取代或未取代的C₂-C₆直链或C₃-C₆支链炔基；

v)取代或未取代的C₆或C₁₀芳基；

vi)取代或未取代的C₁-C₉杂芳基；

vii)取代或未取代的C₁-C₉杂环；或

viii)R²和R³可以一起形成具有5至7个原子的饱和或不饱和环；

其中1至3个原子可任选地为选自氧、氮和硫的杂原子。

以下是可以取代R²和R³单元上一个或多个氢原子的单元的非限制性实例。以下取代基以及本文未描述的其他取代基各自独立地选自：

i)C₁-C₁₂直链、C₃-C₁₂支链或C₃-C₁₂环状烷基、烯基和炔基；甲基(C₁)、乙基(C₂)、乙烯基(C₂)、乙炔基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、环丙基(C₃)、3-丙烯基(C₃)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C₃)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C₃)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C₃)、丙炔-1-基(C₃)、正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、环丁基(C₄)、丁烯-4-基(C₄)、环戊基(C₅)、环己基(C₆)；

iv)取代或未取代的C₁-C₉杂环；如本文所述；

v)取代或未取代的C₁-C₉杂芳基环；如本文所述；

vi)–(CR^21aR^21b)_pOR²⁰；例如，–OH、–CH₂OH、–OCH₃、–CH₂OCH₃、–OCH₂CH₃、–CH₂OCH₂CH₃、–OCH₂CH₂CH₃和–CH₂OCH₂CH₂CH₃；

vii)–(CR^21aR^21b)_pC(O)R²⁰；例如，–COCH₃、–CH₂COCH₃、–COCH₂CH₃、–CH₂COCH₂CH₃、–COCH₂CH₂CH₃和–CH₂COCH₂CH₂CH₃；

viii)–(CR^21aR^21b)_pC(O)OR²⁰；例如，–CO₂CH₃、–CH₂CO₂CH₃、–CO₂CH₂CH₃、–CH₂CO₂CH₂CH₃、–CO₂CH₂CH₂CH₃和–CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃；

ix)–(CR^21aR^21b)_pC(O)N(R²⁰)₂；例如，–CONH₂、–CH₂CONH₂、–CONHCH₃、–CH₂CONHCH₃、–CON(CH₃)₂和–CH₂CON(CH₃)₂；

x)–(CR^21aR^21b)_pN(R²⁰)₂；例如，–NH₂、–CH₂NH₂、–NHCH₃、–CH₂NHCH₃、–N(CH₃)₂和–CH₂N(CH₃)₂；

xi)卤素；–F、–Cl、–Br和–I；

xii)–(CR^21aR^21b)_pCN；

xiii)–(CR^21aR^21b)_pNO₂；

xiv)–(CH_j’X_k’)_hCH_jX_k；其中X为卤素，下标j为0至2的整数，j+k＝3，下标j’为0至2的整数，j’+k’＝2，下标h为0至6；例如，–CH₂F、–CHF₂、–CF₃、–CH₂CF₃、–CHFCF₃、–CCl₃或–CBr₃；

xv)–(CR^21aR^21b)_pSR²⁰；–SH、–CH₂SH、–SCH₃、–CH₂SCH₃、–SC₆H₅和–CH₂SC₆H₅；

xvi)–(CR^21aR^21b)_pSO₂R²⁰；例如，–SO₂H、–CH₂SO₂H、–SO₂CH₃、–CH₂SO₂CH₃、–SO₂C₆H₅和–CH₂SO₂C₆H₅；以及

xvii)–(CR^21aR^21b)_pSO₃R²⁰；例如，–SO₃H、–CH₂SO₃H、–SO₃CH₃、–CH₂SO₃CH₃、–SO₃C₆H₅和–CH₂SO₃C₆H₅；

其中每个R²⁰独立地为氢、取代或未取代的C₁-C₄直链、C₃-C₄支链或C₃-C₄环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或者两个R²⁰单元可以一起形成包含3-7个原子的环；R^21a和R^21b各自独立地为氢或C₁-C₄直链或C₃-C₄支链烷基；下标p为0至4。

式(I)化合物的实例包含具有下式的R单元：

其中R³为氢且R²为选自甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)、叔丁基(C₄)、正戊基(C₅)、1-甲基丁基(C₅)、2-甲基丁基(C₅)、3-甲基丁基(C₅)、环丙基(C₃)、正己基(C₆)、4-甲基戊基(C₆)和环己基(C₆)的单元。

式(I)化合物的实例包含具有下式的R单元：

其中R²为选自甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)和叔丁基(C₄)的单元；R³为选自甲基(C₁)或乙基(C₂)的单元。R的该方面的非限制性实例包括4,5-二甲基噻唑-2-基、4-乙基-5-甲基噻唑-2-基、4-甲基-5-乙基噻唑-2-基和4,5-二乙基噻唑-2-基。

式(I)化合物的实例包含其中R³为氢且R²为取代的烷基单元的R单元，所述取代选自：

i)卤素：–F、–Cl、–Br和–I；

ii)–N(R¹¹)₂；和

iii)–OR¹¹；

其中每个R¹¹独立地为氢或C₁-C₄直链或C₃-C₄支链烷基。可以取代R单元上的R²或R³氢原子的单元的非限制性实例包括–CH₂F、–CHF₂、–CF₃、–CH₂CF₃、–CH₂CH₂CF₃、–CH₂Cl、–CH₂OH、–CH₂OCH₃、–CH₂CH₂OH、–CH₂CH₂OCH₃、–CH₂NH₂、–CH₂NHCH₃、–CH₂N(CH₃)₂和–CH₂NH(CH₂CH₃)。

可作为R单元上R²或R³氢原子的取代基的单元的其他非限制性实例包括2,2-二氟环丙基、2-甲氧基环己基和4-氯环己基。

式(I)化合物的实例，R单元包括其中R³为氢且R²为苯基或取代的苯基的单元，其中R²单元的非限制性实例包括苯基、3,4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-环丙基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、4-(二氟甲氧基)-苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和3,4-二氯-苯基，当其被纳入R的定义中时得到以下R单元：4-苯基噻唑-2-基、3,4-二甲基苯基噻唑-2-基、4-叔丁基苯基噻唑-2-基、4-环丙基苯基噻唑-2-基、4-二乙基氨基苯基噻唑-2-基、4-(三氟甲基)-苯基噻唑-2-基、4-甲氧基苯基噻唑-2-基、4-(二氟甲氧基)苯基噻唑-2-基、4-(三氟甲氧基)苯基噻唑-2-基、3-氯苯基噻唑-2-基、4-氯苯基噻唑-2-基和3,4-二氯苯基噻唑-2-基。

式(I)化合物的实例包括其中R²选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基且R³为苯基或取代的苯基的R单元。根据第一类R单元的第五方面的R单元的非限制性实例包括4-甲基-5-苯基噻唑-2-基和4-乙基-5-苯基噻唑-2-基。

式(I)化合物的实例包括其中R³为氢且R²为取代或未取代的杂芳基单元的R单元，该杂芳基单元选自1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-5-基、[1,2,3]三唑-4-基、[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-4-基、[1,2,4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、[1,3,4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基和[1,3,4]噻二唑-2-基。

式(I)化合物的其他非限制实例包括其中R²为取代或未取代的噻吩-2-基如噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基和5-甲基噻吩-2-基的R单元。

式(I)化合物的实例包含其中R²为取代或未取代的噻吩-3-基如噻吩-3-基、5-氯噻吩-3-基和5-甲基噻吩-3-基的R单元。

式(I)化合物的实例包含其中R²和R³一起形成具有5至7个原子的饱和或不饱和环的R单元。第一类R单元的第六方面的非限制性实例包括5,6-二氢-4H-环戊烯并[d]噻唑-2-基和4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基。

式(I)化合物的其他实例包含作为具有下式的噻唑-4-基或噻唑-5-基单元的R单元：

其中R⁴为选自以下的单元：

i)氢；

iv)取代或未取代的C₂-C₆直链或支链炔基；

v)取代或未取代的C₆或C₁₀芳基；

vi)取代或未取代的C₁-C₉杂芳基；或

vii)取代或未取代的C₁-C₉杂环。

以下是可以取代R⁴单元上一个或多个氢原子的单元的非限制性实例。以下取代基以及本文中未描述的其他取代基各自独立地选自：

iv)取代或未取代的C₁-C₉杂环；

v)取代或未取代的C₁-C₉杂芳基环；

xi)卤素；–F、–Cl、–Br和–I；

xii)–(CR^21aR^21b)_pCN；

xiii)–(CR^21aR^21b)_pNO₂；

式(I)化合物的实例包括其中R⁴为氢的R单元。

式(I)化合物的实例包括其中R⁴为选自甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)和叔丁基(C₄)的单元的R单元。R的该方面的非限制性实例包括2-甲基噻唑-4-基、2-乙基噻唑-4-基、2-(正丙基)噻唑-4-基和2-(异丙基)噻唑-4-基。

式(I)化合物的实例包括这样的R单元，其中R⁴为取代或未取代的苯基，其非限制性实例包括苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基。

式(I)化合物的实例包括这样的R单元，其中R⁴为取代或未取代的杂芳基，其非限制性实例包括噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2,5-二甲基噻唑-4-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基。

5元环R单元的另一个实例包括具有下式的取代或未取代的咪唑基单元：

咪唑基R单元的一个实例包括具有下式的咪唑-2-基单元：

其中R²和R³各自独立地选自：

i)氢；

iv)取代或未取代的C₂-C₆直链或支链炔基；

v)取代或未取代的C₆或C₁₀芳基；

vi)取代或未取代的C₁-C₉杂芳基；

vii)取代或未取代的C₁-C₉杂环；或

viii)R²和R³可以一起形成具有5至7个原子的饱和或不饱和环；

其中1至3个原子可任选地为选自氧、氮和硫的杂原子。

以下是可以取代R²和R³单元上一个或多个氢原子的单元的非限制性实例。以下取代基以及本文中未描述的其他取代基各自独立地选自：

iv)取代或未取代的C₁-C₉杂环；如本文所述；

v)取代或未取代的C₁-C₉杂芳基环；如本文所述；

vi)–(CR^21aR^21b)_zOR²⁰；例如，–OH、–CH₂OH、–OCH₃、–CH₂OCH₃、–OCH₂CH₃、–CH₂OCH₂CH₃、–OCH₂CH₂CH₃和–CH₂OCH₂CH₂CH₃；

vii)–(CR^21aR^21b)_zC(O)R²⁰；例如，–COCH₃、–CH₂COCH₃、–COCH₂CH₃、–CH₂COCH₂CH₃、–COCH₂CH₂CH₃和–CH₂COCH₂CH₂CH₃；

viii)–(CR^21aR^21b)_zC(O)OR²⁰；例如，–CO₂CH₃、–CH₂CO₂CH₃、–CO₂CH₂CH₃、–CH₂CO₂CH₂CH₃、–CO₂CH₂CH₂CH₃和–CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃；

ix)–(CR^21aR^21b)_zC(O)N(R²⁰)₂；例如，–CONH₂、–CH₂CONH₂、–CONHCH₃、–CH₂CONHCH₃、–CON(CH₃)₂和–CH₂CON(CH₃)₂；

x)–(CR^21aR^21b)_zN(R²⁰)₂；例如，–NH₂、–CH₂NH₂、–NHCH₃、–CH₂NHCH₃、–N(CH₃)₂和–CH₂N(CH₃)₂；

xi)卤素；–F、–Cl、–Br和–I；

xii)–(CR^21aR^21b)_zCN；

xiii)–(CR^21aR^21b)_zNO₂；

xv)–(CR^21aR^21b)_zSR²⁰；–SH、–CH₂SH、–SCH₃、–CH₂SCH₃、–SC₆H₅和–CH₂SC₆H₅；

xvi)–(CR^21aR^21b)_zSO₂R²⁰；例如，–SO₂H、–CH₂SO₂H、–SO₂CH₃、–CH₂SO₂CH₃、–SO₂C₆H₅和–CH₂SO₂C₆H₅；以及

xvii)–(CR^21aR^21b)_zSO₃R²⁰；例如，–SO₃H、–CH₂SO₃H、–SO₃CH₃、–CH₂SO₃CH₃、–SO₃C₆H₅和–CH₂SO₃C₆H₅；

R单元的一个实例包括其中R单元具有下式的化合物：

其中R³为氢且R²为选自甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)和叔丁基(C₄)的单元。

R单元的另一个实例包括这样的化合物，其中R²为选自甲基(C₁)、乙基(C₂)、正丙基(C₃)、异丙基(C₃)、正丁基(C₄)、仲丁基(C₄)、异丁基(C₄)和叔丁基(C₄)的单元；且R³为选自甲基(C₁)或乙基(C₂)的单元。R的该方面的非限制性实例包括4,5-二甲基咪唑-2-基、4-乙基-5-甲基咪唑-2-基、4-甲基-5-乙基咪唑-2-基和4,5-二乙基咪唑-2-基。

R单元的实例包括其中R³为氢且R²为所选择的取代的烷基单元的化合物，所述取代选自：

i)卤素：–F、–Cl、–Br和–I；

ii)–N(R¹¹)₂；和

iii)–OR¹¹；

其中每个R¹¹独立地为氢或C₁-C₄直链或C₃-C₄支链烷基。

1.包含R的该实施方案的单元的非限制性实例包括：–CH₂F、–CHF₂、–CF₃、–CH₂CF₃、–CH₂Cl、–CH₂OH、–CH₂OCH₃、–CH₂CH₂OH、–CH₂CH₂OCH₃、–CH₂NH₂、–CH₂NHCH₃、–CH₂N(CH₃)₂和–CH₂NH(CH₂CH₃)。

R单元的实例包括其中R³为氢且R²为苯基的单元。

R单元的实例包括其中R³为氢且R²为杂芳基单元的单元，该杂芳基单元选自1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-5-基、[1,2,3]三唑-4-基、[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-4-基、[1,2,4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、[1,3,4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基和[1,3,4]噻二唑-2-基。

Z单元

Z是具有下式的单元：

R¹选自：

i)氢；

ii)羟基；

iii)氨基；

iv)取代或未取代的C₁-C₆直链、C₃-C₆支链或C₃-C₆环状烷基；

v)取代或未取代的C₁-C₆直链、C₃-C₆支链或C₃-C₆环状烷氧基；

vi)取代或未取代的C₆或C₁₀芳基；

vii)取代或未取代的C₁-C₉杂环；或

viii)取代或未取代的C₁-C₉杂芳基环。

以下是可以取代R¹单元上一个或多个氢原子的单元的非限制性实例。以下取代基以及本文中未描述的其他取代基各自独立地选自：

iv)取代或未取代的C₁-C₉杂环；如本文所述；

v)取代或未取代的C₁-C₉杂芳基环；如本文所述；

vi)–(CR^31aR^31b)_qOR³⁰；例如，–OH、–CH₂OH、–OCH₃、–CH₂OCH₃、–OCH₂CH₃、–CH₂OCH₂CH₃、–OCH₂CH₂CH₃和–CH₂OCH₂CH₂CH₃；

vii)–(CR^31aR^31b)_qC(O)R³⁰；例如，–COCH₃、–CH₂COCH₃、–COCH₂CH₃、–CH₂COCH₂CH₃、–COCH₂CH₂CH₃和–CH₂COCH₂CH₂CH₃；

viii)–(CR^31aR^31b)_qC(O)OR³⁰；例如，–CO₂CH₃、–CH₂CO₂CH₃、–CO₂CH₂CH₃、–CH₂CO₂CH₂CH₃、–CO₂CH₂CH₂CH₃和–CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃；

ix)–(CR^31aR^31b)_qC(O)N(R³⁰)₂；例如，–CONH₂、–CH₂CONH₂、–CONHCH₃、–CH₂CONHCH₃、–CON(CH₃)₂和–CH₂CON(CH₃)₂；

x)–(CR^31aR^31b)_qN(R³⁰)₂；例如，–NH₂、–CH₂NH₂、–NHCH₃、–CH₂NHCH₃、–N(CH₃)₂和–CH₂N(CH₃)₂；

xi)卤素；–F、–Cl、–Br和–I；

xii)–(CR^31aR^31b)_qCN；

xiii)–(CR^31aR^31b)_qNO₂；

xv)–(CR^31aR^31b)_qSR³⁰；–SH、–CH₂SH、–SCH₃、–CH₂SCH₃、–SC₆H₅和–CH₂SC₆H₅；

xvi)–(CR^31aR^31b)_qSO₂R³⁰；例如，–SO₂H、–CH₂SO₂H、–SO₂CH₃、–CH₂SO₂CH₃、–SO₂C₆H₅和–CH₂SO₂C₆H₅；以及

xvii)–(CR^31aR^31b)_qSO₃R³⁰；例如，–SO₃H、–CH₂SO₃H、–SO₃CH₃、–CH₂SO₃CH₃、–SO₃C₆H₅和–CH₂SO₃C₆H₅；

其中每个R³⁰独立地为氢、取代或未取代的C₁-C₆直链、C₃-C₆支链或C₃-C₆环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或者两个R³⁰单元可以一起形成包含3-7个原子的环；R^31a和R^31b各自独立地为氢或C₁-C₄直链或C₃-C₄支链烷基；下标q为0至4。

R¹单元的一个实例包括取代或未取代的苯基(C₆芳基)单元，其中每个取代独立地选自：卤素、C₁-C₄直链、支链烷基或环烷基、–OR¹¹、–CN、–N(R¹¹)₂、–CO₂R¹¹、–C(O)N(R¹¹)₂、–NR¹¹C(O)R¹¹、–NO₂和–SO₂R¹¹；每个R¹¹独立地为氢；取代或未取代的C₁-C₄直链、C₃-C₄支链、C₃-C₄环状烷基、烯基或炔基；取代或未取代的苯基或苄基；或者两个R¹¹单元可以一起形成包含3-7个原子的环。

R¹单元的实例包括取代的C₆芳基单元，其选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基和3,5-二甲氧基苯基。

R¹单元的实例包括取代或未取代的C₆芳基单元，其选自2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3,4-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2,3,6-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,3,4-三氯苯基、2,3,5-三氯苯基、2,3,6-三氯苯基、2,4,5-三氯苯基、3,4,5-三氯苯基和2,4,6-三氯苯基。

R¹单元的实例包括取代的C₆芳基单元，其选自2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、2,3,4-三甲基苯基、2,3,5-三甲基苯基、2,3,6-三甲基苯基、2,4,5-三甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2,3-二乙基苯基、2,4-二乙基苯基、2,5-二乙基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4-二乙基苯基、2,3,4-三乙基苯基、2,3,5-三乙基苯基、2,3,6-三乙基苯基、2,4,5-三乙基苯基、2,4,6-三乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基和4-异丙基苯基。

R¹单元的实例包括选自2-氨基苯基、2-(N-甲基氨基)苯基、2-(N,N-二甲基氨基)苯基、2-(N-乙基氨基)苯基、2-(N,N-二乙基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(N-甲基氨基)苯基、3-(N,N-二甲基氨基)苯基、3-(N-乙基氨基)苯基、3-(N,N-二乙基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N,N-二甲基氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基和4-(N,N-二乙基氨基)苯基的取代的C₆芳基单元。

R¹可包含杂芳基单元。C₁-C₉杂芳基单元的非限制性实例包括：

i)

ii)

iii)

iv)

v)

vi)

vii)

viii)

ix)

x)

xi)

xii)

xiii)

和

xiv)

R¹杂芳基单元可以是取代的或未取代的。可以取代氢的单元的非限制性实例包括选自以下的单元：

i)C₁-C₆直链、C₃-C₆支链和C₃-C₆环状烷基；

ii)取代或未取代的苯基和苄基；

iii)取代或未取代的C₁-C₉杂芳基；

iv)–C(O)R⁹；和

v)–NHC(O)R⁹；

其中R⁹为C₁-C₆直链和支链烷基；C₁-C₆直链和C₃-C₆支链烷氧基；或–NHCH₂C(O)R¹⁰；R¹⁰选自氢、甲基、乙基和叔丁基。

R¹的实例涉及被选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基的烷基单元所取代的单元。

R¹的实例包括被取代或未取代的苯基和苄基所取代的单元，其中该苯基和苄基的取代选自以下一种或多种：

i)卤素；

ii)C₁-C₃烷基；

iii)C₁-C₃烷氧基；

iv)–CO₂R¹¹；和

v)–NHCOR¹⁶；

其中R¹¹和R¹⁶各自独立地为氢、甲基或乙基。

R¹的实例涉及被具有式–C(O)R⁹的羧基单元所取代的苯基和苄基单元；R⁹选自甲基、甲氧基、乙基和乙氧基。

R¹的实例包括被具有式–NHC(O)R⁹的酰胺单元所取代的苯基和苄基单元；R⁹选自甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、叔丁基和叔丁氧基。

R¹的实例包括被一个或多个氟代或氯代单元所取代的苯基和苄基单元。

L单元

L是当下标n等于1时存在，而当下标n等于0时不存在的连接单元。L单元具有下式：

–[Q]_y[C(R^5aR^5b)]_x[Q¹]_z[C(R^6aR^6b)]_w–

其中Q和Q¹各自独立地为：

i)–C(O)–；

ii)–NH–；

iii)–C(O)NH–；

iv)–NHC(O)–；

v)–NHC(O)NH–；

vi)–NHC(O)O–；

vii)–C(O)O–；

viii)–C(O)NHC(O)–；

ix)–O–；

x)–S–；

xi)–SO₂–；

xii)–C(＝NH)–；

xiii)–C(＝NH)NH–；

xiv)–NHC(＝NH)–；或

xv)–NHC(＝NH)NH–。

当下标y等于1时，Q存在。当下标y等于0时，Q不存在。当下标z等于1时，Q¹存在。当下标z等于0时，Q¹不存在。

R^5a和R^5b各自独立地为：

i)氢；

ii)羟基；

iii)卤素；

iv)取代或未取代的C₁-C₆直链或C₃-C₆支链烷基；或

v)具有下式的单元：

–[C(R^7aR^7b)]_tR⁸

其中R^7a和R^7b各自独立地为：

i)氢；或

ii)取代或未取代的C₁-C₆直链、C₃-C₆支链或C₃-C₆环状烷基。

R⁸为：

i)氢；

iii)取代或未取代的C₆或C₁₀芳基；

iv)取代或未取代的C₁-C₉杂芳基；或

v)取代或未取代的C₁-C₉杂环。

R^6a和R^6b各自独立地为：

i)氢；或

ii)C₁-C₄直链或C₃-C₄支链烷基。

下标t、w和x各自独立地为0至4。

以下是可以取代R^5a、R^5b、R^7a、R^7b和R⁸单元上一个或多个氢原子的单元的非限制性实例。以下取代基以及本文中未描述的其他取代基各自独立地选自：

iv)取代或未取代的C₁-C₉杂环；如本文以下所述；

v)取代或未取代的C₁-C₉杂芳基环；如本文以下所述；

vi)–(CR^41aR^41b)_rOR⁴⁰；例如，–OH、–CH₂OH、–OCH₃、–CH₂OCH₃、–OCH₂CH₃、–CH₂OCH₂CH₃、–OCH₂CH₂CH₃和–CH₂OCH₂CH₂CH₃；

vii)–(CR^41aR^41b)_rC(O)R⁴⁰；例如，–COCH₃、–CH₂COCH₃、–COCH₂CH₃、–CH₂COCH₂CH₃、–COCH₂CH₂CH₃和–CH₂COCH₂CH₂CH₃；

viii)–(CR^41aR^41b)_rC(O)OR⁴⁰；例如，–CO₂CH₃、–CH₂CO₂CH₃、–CO₂CH₂CH₃、–CH₂CO₂CH₂CH₃、–CO₂CH₂CH₂CH₃和–CH₂CO₂CH₂CH₂CH₃；

ix)–(CR^41aR^41b)_rC(O)N(R⁴⁰)₂；例如，–CONH₂、–CH₂CONH₂、–CONHCH₃、–CH₂CONHCH₃、–CON(CH₃)₂和–CH₂CON(CH₃)₂；

x)–(CR^41aR^41b)_rN(R⁴⁰)₂；例如，–NH₂、–CH₂NH₂、–NHCH₃、–CH₂NHCH₃、–N(CH₃)₂和–CH₂N(CH₃)₂；

xi)卤素；–F、–Cl、–Br和–I；

xii)–(CR^41aR^41b)_rCN；

xiii)–(CR^41aR^41b)_rNO₂；

xv)–(CR^41aR^41b)_rSR⁴⁰；–SH、–CH₂SH、–SCH₃、–CH₂SCH₃、–SC₆H₅和–CH₂SC₆H₅；

xvi)–(CR^41aR^41b)_rSO₂R⁴⁰；例如，–SO₂H、–CH₂SO₂H、–SO₂CH₃、–CH₂SO₂CH₃、–SO₂C₆H₅和–CH₂SO₂C₆H₅；以及

xvii)–(CR^41aR^41b)_rSO₃R⁴⁰；例如，–SO₃H、–CH₂SO₃H、–SO₃CH₃、–CH₂SO₃CH₃、–SO₃C₆H₅和–CH₂SO₃C₆H₅；

其中每个R⁴⁰独立地为氢、取代或未取代的C₁-C₆直链、C₃-C₆支链或C₃-C₆环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或者两个R⁴⁰单元可以一起形成包含3-7个原子的环；R^41a和R^41b各自独立地为氢或C₁-C₄直链或C₃-C₄支链烷基；下标r为0至4。

L单元的一个方面涉及具有下式的单元：

–C(O)[C(R^5aR^5b)]_xNHC(O)–

其中R^5a为氢、取代或未取代的C₁-C₄烷基、取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂芳基；且下标x为1或2。一些实施方案涉及具有下式的连接单元：

i)–C(O)[C(R^5aH)]NHC(O)O–；

ii)–C(O)[C(R^5aH)][CH₂]NHC(O)O–；

ii)–C(O)[CH₂][C(R^5aH)]NHC(O)O–；

iv)–C(O)[C(R^5aH)]NHC(O)–；

v)–C(O)[C(R^5aH)][CH₂]NHC(O)–；或

vi)–C(O)[CH₂][C(R^5aH)]NHC(O)–；

其中R^5a为：

i)氢；

ii)甲基；

iii)乙基；

iv)异丙基；

v)苯基；

vi)苄基；

vii)4-羟基苄基；

viii)羟基甲基；或

ix)1-羟基乙基。

当下标x等于1时，该实施方案提供L单元的以下非限制性实例：

当下标x等于2时，该实施方案提供L单元的以下非限制性实例：

L单元的另一个实施方案包括这样的单元，其中Q为-C(O)-，下标x和z等于0，w等于1或2，第一个R^6a单元选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基和3,5-二甲氧基苯基；第二个R^6a单元为氢且R^6b单元为氢。例如，具有下式的连接单元：

L的该实施方案的实例包括如上文所述的第一个R^6a单元，该单元是如上文所述的取代或未取代的杂芳基单元。

L的该实施方案的实例包括具有下式的单元：

–C(O)[C(R^6aR^6b)]_w–；

其中R^6a和R^6b为氢，且下标w等于1或2；所述单元选自：

i)–C(O)CH₂–；和

ii)–C(O)CH₂CH₂–。

L单元的另一个实施方案包括具有下式的单元：

–C(O)[C(R^5aR^5b)]_xC(O)–；

其中R^5a和R^5b为氢且下标x等于1或2；所述单元选自：

i)–C(O)CH₂C(O)–；和

ii)–C(O)CH₂CH₂C(O)–。

L单元的另一个实施方案包括具有下式的单元：

–C(O)NH[C(R^5aR^5b)]_x–；

其中R^5a和R^5b为氢，且下标w等于0、1或2；所述单元选自：

ii)–C(O)NH–；

ii)–C(O)NHCH₂–；和

iii)–C(O)NHCH₂CH₂–。

L单元的实例包括具有下式的单元：

–SO₂[C(R^6aR^6b)]_w–；

其中R^8a和R^8b为氢或甲基，且下标w等于0、1或2；所述单元选自：

i)–SO₂–；

ii)–SO₂CH₂–；和

iii)–SO₂CH₂CH₂–。

药学上可接受的盐。

本公开提供了任何本文所述化合物的药学上可接受的盐的用途。

药学上可接受的盐包括，例如，酸加成盐和碱加成盐。添加至化合物以形成酸加成盐的酸可以是有机酸或无机酸。添加至化合物以形成碱加成盐的碱可以是有机碱或无机碱。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是金属盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是铵盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是锂盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是钠盐。

金属盐可以通过向本公开的化合物添加无机碱而产生。无机碱由与诸如氢氧根、碳酸根、碳酸氢根或磷酸根等碱性抗衡离子配对的金属阳离子组成。该金属可以是碱金属、碱土金属、过渡金属或主族金属。在一些实施方案中，该金属是锂、钠、钾、铯、铈、镁、锰、铁、钙、锶、钴、钛、铝、铜、镉或锌。

在一些实施方案中，金属盐是锂盐、钠盐、钾盐、铯盐、铈盐、镁盐、锰盐、铁盐、钙盐、锶盐、钴盐、钛盐、铝盐、铜盐、镉盐或锌盐。

铵盐可以通过向本公开的化合物添加氨或有机胺而产生。在一些实施方案中，该有机胺是三乙胺、二异丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、吗啉、N-甲基吗啉、哌啶、N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、二苄胺、哌嗪、吡啶、吡唑、咪唑或吡嗪。

在一些实施方案中，铵盐为三乙胺盐、二异丙胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、吗啉盐、N-甲基吗啉盐、哌啶盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、二苄胺盐、哌嗪盐、吡啶盐、吡唑盐、咪唑盐或吡嗪盐。

酸加成盐可以通过向本公开的化合物添加酸而产生。在一些实施方案中，该酸为有机酸。在一些实施方案中，该酸为无机酸。在一些实施方案中，该酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、亚硝酸、硫酸、亚硫酸、磷酸、异烟酸、乳酸、水杨酸、酒石酸、抗坏血酸、龙胆酸、葡糖酸、葡糖醛酸、葡糖二酸(saccaric acid)、甲酸、苯甲酸、谷氨酸、泛酸、乙酸、丙酸、丁酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、草酸或马来酸。

在一些实施方案中，所述盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、亚硝酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、龙胆酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、葡糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、泛酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、草酸盐或马来酸盐。

本文公开了在本文所述的方法中有用的化合物及其药学上可接受的盐形式的类别。例如，具有下式的化合物：

可以形成盐，例如，氨基磺酸的盐：

所述化合物还可以以两性离子形式存在，例如：

或者

作为强酸的盐存在，例如：

本公开的第I类的一方面涉及具有下式的其中R为取代或未取代的噻唑-2-基单元的化合物：

其一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：

其中R单元为噻唑-2-基单元，当其被取代时，被R²和R³单元取代。R和R^5a单元在表1中进一步描述。

在一些实施方案中，本公开的化合物选自表1中的一种，或其药学上可接受的盐。

药物组合物。

本公开的药物组合物可以提供治疗有效量的HPTPβ抑制剂。本公开的药物组合物可以提供治疗有效量的Tie-2调节剂。

本公开的药物组合物可以是任何本文所述药物化合物与其他化学组分如载体、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、增溶剂或赋形剂的组合。该药物组合物有助于将该化合物施用于生物体。药物组合物可以通过各种形式和途径，包括例如静脉内、玻璃体内、皮下、肌肉内、口服、直肠、气雾剂、肠胃外、经眼、经肺、透皮、阴道、经耳、经鼻、眼内和局部给药，作为药物组合物以治疗有效量施用。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可以局部施用于受试者的眼睛。在一些实施方案中，受试者可以自行施用本公开的药物组合物。

在一些实施方案中，本文公开的化合物以约0.1mg/mL至约300mg/mL、约30mg/mL至约300mg/mL、约0.1mg/mL至约1mg/mL、约0.1mg/mL至约5mg/mL、约1mg/mL至约50mg/mL、约5mg/mL至约10mg/mL、约10mg/mL至约15mg/mL、约10mg/mL至约120mg/L、约15mg/mL至约20mg/mL、约20mg/mL至约25mg/mL、约25mg/mL至约30mg/mL、约30mg/mL至约35mg/mL、约35mg/mL至约40mg/mL、约40mg/mL至约45mg/mL、约45mg/mL至约50mg/mL、约50mg/mL至约55mg/mL、约55mg/mL至约60mg/mL、约60mg/mL至约65mg/mL、约65mg/mL至约70mg/mL、约70mg/mL至约75mg/mL、约75mg/mL至约80mg/mL、约80mg/mL至约85mg/mL、约85mg/mL至约90mg/mL、约90mg/mL至约95mg/mL、约95mg/mL至约100mg/mL、约100mg/mL至约110mg/mL、约110mg/mL至约120mg/mL、约120mg/mL至约130mg/mL、约130mg/mL至约140mg/mL、约140mg/mL至约150mg/mL、约150mg/mL至约160mg/mL、约160mg/mL至约170mg/mL、约170mg/mL至约180mg/mL、约180mg/mL至约190mg/mL、约190mg/mL至约200mg/mL、约200mg/mL至约220mg/mL、约220mg/mL至约240mg/mL、约240mg/mL至约260mg/mL、约260mg/mL至约280mg/mL或约280mg/mL至约300mg/mL的量存在于药物组合物中。

在一些实施方案中，本文公开的化合物以约0.1mg/mL至约100mg/mL、约0.1mg/mL至约1mg/mL、约0.1mg/mL至约5mg/mL、约5mg/mL至约10mg/mL、约10mg/mL至约15mg/mL、约15mg/mL至约20mg/mL、约20mg/mL至约25mg/mL、约25mg/mL至约30mg/mL、约30mg/mL至约35mg/mL、约30mg/mL至约50mg/mL、约35mg/mL至约40mg/mL、约40mg/mL至约45mg/mL、约45mg/mL至约50mg/mL、约50mg/mL至约55mg/mL、约55mg/mL至约60mg/mL、约60mg/mL至约65mg/mL、约65mg/mL至约70mg/mL、约70mg/mL至约75mg/mL、约75mg/mL至约80mg/mL、约80mg/mL至约85mg/mL、约85mg/mL至约90mg/mL、约90mg/mL至约95mg/mL或约95mg/mL至约100mg/mL的量存在于药物组合物中。在一些实施方案中，Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐以至少约30mg/mL的浓度存在于药物组合物中。

在一些实施方案中，本文公开的化合物以约1mg/mL、约2mg/mL、约3mg/mL、约4mg/mL、约5mg/mL、约6mg/mL、约7mg/mL、约8mg/mL、约9mg/mL、约10mg/mL、约11mg/mL、约12mg/mL、约13mg/mL、约14mg/mL、约15mg/mL、约16mg/mL、约17mg/mL、约18mg/mL、约19mg/mL、约20mg/mL、约21mg/mL、约22mg/mL、约23mg/mL、约24mg/mL、约25mg/mL、约26mg/mL、约27mg/mL、约28mg/mL、约29mg/mL、约30mg/mL、约31mg/mL、约32mg/mL、约33mg/mL、约34mg/mL、约35mg/mL、约36mg/mL、约37mg/mL、约38mg/mL、约39mg/mL、约40mg/mL、约41mg/mL、约42mg/mL、约43mg/mL、约44mg/mL、约45mg/mL、约46mg/mL、约47mg/mL、约48mg/mL、约49mg/mL、约50mg/mL、约51mg/mL、约52mg/mL、约53mg/mL、约54mg/mL、约55mg/mL、约56mg/mL、约57mg/mL、约58mg/mL、约59mg/mL、约60mg/mL、约61mg/mL、约62mg/mL、约63mg/mL、约64mg/mL、约65mg/mL、约66mg/mL、约67mg/mL、约68mg/mL、约69mg/mL、约70mg/mL、约71mg/mL、约72mg/mL、约73mg/mL、约74mg/mL、约75mg/mL、约76mg/mL、约77mg/mL、约78mg/mL、约79mg/mL、约80mg/mL、约81mg/mL、约82mg/mL、约83mg/mL、约84mg/mL、约85mg/mL、约86mg/mL、约87mg/mL、约88mg/mL、约89mg/mL、约90mg/mL、约91mg/mL、约92mg/mL、约93mg/mL、约94mg/mL、约95mg/mL、约96mg/mL、约97mg/mL、约98mg/mL、约99mg/mL或约100mg/mL的量存在于药物组合物中。

在一些实施方案中，本文公开的化合物以约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约15mg、约15mg至约20mg、约20mg至约25mg、约25mg至约30mg、约30mg至约35mg、约30mg至约50mg、约35mg至约40mg、约40mg至约45mg、约45mg至约50mg、约50mg至约55mg、约55mg至约60mg、约60mg至约65mg、约65mg至约70mg、约70mg至约75mg、约75mg至约80mg、约80mg至约85mg、约85mg至约90mg、约90mg至约95mg、约95mg至约100mg、约100mg至约125mg、约125mg至约150mg、约150mg至约175mg、约175mg至约200mg、约200mg至约225mg、约225mg至约250mg或约250mg至约300mg的量存在于药物组合物或单位剂型中。

在一些实施方案中，Tie-2调节剂或其药学上可接受的盐以约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、约80mg、约85mg、约90mg、约95mg、约100mg、约125mg、约150mg、约175mg、约200mg、约225mg、约250mg或约300mg的量存在于药物组合物或单位剂型中。

本文的任何化合物可以是纯化的。本文的化合物，如Tie-2调节剂，可以至少1％纯、至少2％纯、至少3％纯、至少4％纯、至少5％纯、至少6％纯、至少7％纯、至少8％纯、至少9％纯、至少10％纯、至少11％纯、至少12％纯、至少13％纯、至少14％纯、至少15％纯、至少16％纯、至少17％纯、至少18％纯、至少19％纯、至少20％纯、至少21％纯、至少22％纯、至少23％纯、至少24％纯、至少25％纯、至少26％纯、至少27％纯、至少28％纯、至少29％纯、至少30％纯、至少31％纯、至少32％纯、至少33％纯、至少34％纯、至少35％纯、至少36％纯、至少37％纯、至少38％纯、至少39％纯、至少40％纯、至少41％纯、至少42％纯、至少43％纯、至少44％纯、至少45％纯、至少46％纯、至少47％纯、至少48％纯、至少49％纯、至少50％纯、至少51％纯、至少52％纯、至少53％纯、至少54％纯、至少55％纯、至少56％纯、至少57％纯、至少58％纯、至少59％纯、至少60％纯、至少61％纯、至少62％纯、至少63％纯、至少64％纯、至少65％纯、至少66％纯、至少67％纯、至少68％纯、至少69％纯、至少70％纯、至少71％纯、至少72％纯、至少73％纯、至少74％纯、至少75％纯、至少76％纯、至少77％纯、至少78％纯、至少79％纯、至少80％纯、至少81％纯、至少82％纯、至少83％纯、至少84％纯、至少85％纯、至少86％纯、至少87％纯、至少88％纯、至少89％纯、至少90％纯、至少91％纯、至少92％纯、至少93％纯、至少94％纯、至少95％纯、至少96％纯、至少97％纯、至少98％纯、至少99％纯、至少99.1％纯、至少99.2％纯、至少99.3％纯、至少99.4％纯、至少99.5％纯、至少99.6％纯、至少99.7％纯、至少99.8％纯或至少99.9％纯。

本文公开的药物组合物可以稳定约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约8天、约9天、约10天、约15天、约20天、约25天、约30天、约35天、约40天、约45天、约2周、约4周、约6周、约8周、约10周、约12周、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月或约一年。例如，在约0℃、约5℃、约10℃、约15℃、约20℃、约25℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约60℃、约70℃或约80℃下，本文公开的制剂可能是稳定的。

本文公开的药物组合物可以以局部或全身方式施用，例如，通过将化合物直接注射到器官中，任选地以储库型制剂或持续释放制剂的形式。药物组合物可以以快速释放制剂的形式、以延长释放制剂的形式或以中间释放制剂的形式提供。快速释放形式可以提供立即释放。延长释放制剂可以提供控制释放或持续的延迟释放。

供口服使用的药物制品可以如下获得：将一种或多种固体赋形剂与一种或多种本文所述的化合物混合，任选地研磨所得混合物，并在加入合适的助剂(如果需要)后加工颗粒混合物以获得片剂或糖锭剂芯。芯上可以设有合适的包衣。为此，可以使用浓缩糖溶液，其可以含有赋形剂如阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝胶、聚乙二醇或二氧化钛、漆溶液，以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料加入片剂或糖锭剂包衣中，例如用于标识或表征活性化合物剂量的不同组合。

可以口服使用的药物制品包括由明胶制成的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂如甘油或山梨醇制成的密封软胶囊。在一些实施方案中，该胶囊包含含有药物、牛和植物明胶中的一种或多种的硬明胶胶囊。明胶可以进行碱处理。推入配合式胶囊可含有与诸如乳糖等填充剂、诸如淀粉等粘合剂或诸如滑石或硬脂酸镁等润滑剂以及稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮于合适的液体如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。可以添加稳定剂。所有供口服给药的制剂均以适于这种给药的剂量提供。

对于颊部或舌下给药，所述组合物可以是片剂、锭剂或凝胶。

可以配制肠胃外注射剂以供团注或连续输注。药物组合物可以是适合于作为在油性或水性媒介物中的无菌悬浮液、溶液或乳液进行肠胃外注射的形式，并且可以含有配制试剂，如悬浮剂、稳定剂或分散剂。用于肠胃外给药的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。活性化合物的悬浮液可以被制备成油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或媒介物包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯，或脂质体。水性注射悬浮液可以含有提高悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。悬浮液还可以含有合适的稳定剂或提高化合物溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。或者，活性成分可以是粉末形式，以供在使用前用合适的媒介物如无菌无热原水重建。

活性化合物可以局部施用，并且可以被配制成多种可局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏和软膏。这样的药物组合物可以含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液和防腐剂。

适合透皮施用活性化合物的制剂可以使用透皮递送装置和透皮递送贴剂，并且可以是溶解或分散在聚合物或粘合剂中的亲脂性乳液或缓冲的水溶液。这样的贴剂可以被构建用于药物化合物的连续、脉冲或按需递送。可以通过离子电渗贴剂完成透皮递送。另外，透皮贴剂可以提供控制递送。通过使用速率控制膜或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶内，可以减慢吸收速率。相反，可以使用吸收促进剂来增加吸收。吸收促进剂或载体可以包括可吸收的药学上可接受的溶剂以帮助穿过皮肤。例如，透皮装置可以是绷带形式，其包括背衬构件、含有化合物和载体的储库、用于以受控和预定速率在延长的时间段内将化合物递送至受试者皮肤的速率控制屏障，以及将该装置固定到皮肤或眼睛上的粘合剂。

对于吸入给药，活性化合物可以是气雾剂、薄雾剂或粉末的形式。药物组合物方便地以采用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适的气体，从加压包装或喷雾器提供气雾剂喷雾的形式递送。在加压气雾剂的情况下，剂量单位可以通过提供递送计量量的阀来确定。供吸入器或吹入器使用的例如明胶的胶囊和药筒可以被配制成含有化合物和合适的粉末基质如乳糖或淀粉的粉末混合物。

所述化合物还可以被配制成直肠组合物，如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶冻栓剂或保留灌肠剂，其含有常规的栓剂基质如可可脂或其他甘油酯，以及合成聚合物如聚乙烯吡咯烷酮和PEG。在栓剂形式的组合物中，可以使用低熔点蜡如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物。

在实施本文提供的治疗或使用方法时，将治疗有效量的本文所述化合物以药物组合物的形式施用于患有待治疗的疾病或病况的受试者。在一些实施方案中，该受试者是哺乳动物，如人。治疗有效量可以根据疾病的严重程度、受试者的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其他因素而广泛地变化。这些化合物可以单独使用或作为混合物的组分与一种或多种治疗剂联合使用。

可以使用一种或多种生理学上可接受的载体来配制药物组合物，所述载体包含赋形剂和助剂，其有助于将活性化合物加工成可药用的制品。配方可以根据所选的给药途径进行修改。包含本文所述化合物的药物组合物可以例如通过混合、溶解、制粒、制锭、磨细、乳化、封装、包封或压制工艺来制备。

所述药物组合物可包含至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂以及游离碱或药学上可接受的盐形式的本文所述化合物。本文所述的方法和药物组合物包括使用结晶形式(也称为多晶型物)以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物。

用于制备包含本文所述化合物的组合物的方法包括将所述化合物与一种或多种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体一起配制以形成固体、半固体或液体组合物。固体组合物包括，例如，粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂和栓剂。液体组合物包括，例如，化合物溶解于其中的溶液，包含化合物的乳液，或者含有包含本文公开的化合物的脂质体、胶束或纳米颗粒的溶液。半固体组合物包括例如凝胶、悬浮液和乳膏。该组合物可以是液体溶液或悬浮液，适合于在使用前溶解或悬浮于液体中的固体形式，或者作为乳液。这些组合物还可以含有少量无毒的辅助物质，如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂和其他药学上可接受的添加剂。

适合本公开使用的剂型的非限制性实例包括饲料、食物、团粒、锭剂、液体、酏剂、气雾剂、吸入剂、喷雾剂、粉末、片剂、丸剂、胶囊、凝胶、凝胶片(geltab)、纳米悬浮液、纳米颗粒、微凝胶、栓剂锭剂、水性或油性悬浮液、软膏、贴剂、洗剂、洁牙剂、乳液、乳膏、滴剂、可分散粉末或颗粒、硬或软凝胶胶囊中的乳液、糖浆、植物性药物(phytoceutical)、营养药物及其任意组合。

本公开可以以单位剂型，例如作为滴眼剂施用。施用于受试者的每一滴的平均体积可以是约0.1μl、约0.2μl、约0.3μl、约0.4μl、约0.5μl、约0.6μl、约0.7μl、约0.8μl、约0.9μl、约1μl、约2μl、约3μl、约4μl、约5μl、约5μl、约10μl、约15μl、约20μl、约30μl、约40μl、约50μl、约60μl、约70μl、约80μl、约90μl或约100μl。单位剂型(例如滴眼剂)可含有按质量计约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约10.5％、约11％、约11.5％、约12％、约12.5％、约13％、约13.5％、约14％、约14.5％、约15％、约15.5％、约16％、约16.5％、约17％、约17.5％、约18％、约18.5％、约19％、约19.5％或约20％的本公开的化合物。单位剂型，例如滴眼剂，可含有按质量计约0.01％至约20％的本公开的化合物，例如按质量计约0.01％至约15％、约0.01％至约10％、约0.01％至约9％、约0.01％至约8％、约0.01％至约7％、约0.01％至约6％、约0.01％至约5％、约0.01％至约4％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％、约0.01％至约1％、约0.5％至约5％、约1％至约15％、约1％至约10％、约1％至约9％、约1％至约8％、约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约1％至约4％、约1％至约3％、约1％至约2％、约2％至约5％、约3％至约5％或约2％至约6％的本公开的化合物。

单位剂型，例如滴眼剂，可含有约1mg/mL、约5mg/mL、约10mg/mL、约15mg/mL、约20mg/mL、约25mg/mL、约30mg/mL、约35mg/mL、约40mg/mL、约45mg/mL、约50mg/mL、约60mg/mL、约70mg/mL、约80mg/mL、约90mg/mL、约100mg/mL、约120mg/mL、约140mg/mL、约160mg/mL、约180mg/mL或约200mg/mL的本公开的化合物。

例如在滴眼剂中施用于受试者的单个剂量可以是约0.5μg、约1μg、约2μg、约3μg、约4μg、约5μg、约6μg、约7μg、约8μg、约9μg、约10μg、约20μg、约30μg、约40μg、约50μg、约60μg、约70μg、约80μg、约90μg、约100μg、约150μg、约200μg、约250μg、约300μg、约350μg、约400μg、约450μg、约500μg、约550μg、约600μg、约650μg、约700μg、约750μg、约800μg、约850μg、约900μg、约950μg、约1mg、约1.1mg、约1.2mg、1.3mg、约1.4mg、约1.5mg、约1.6mg、约1.7mg、约1.8mg、约1.9mg或约2mg的本公开的化合物。在一些实施方案中，可以在一天中的一个时间或多个时间向眼睛施用超过一滴。

适用于本文所述制剂的赋形剂的非限制性实例包括环糊精、α-环糊精、β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)、无规甲基-β-环糊精(RM-β-CD)、磺丁基醚β-环糊精(SBE-β-CD)、γ-环糊精、羟丙基-γ-环糊精(HP-γ-CD)、羟乙基-β-环糊精(HE-β-CD)、七(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精(DMβCD)、盐水、硫酸氢钠、偏硫酸氢盐、抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、苯扎氯铵、硼酸、透明质酸、羟丙甲纤维素、丙二醇、山梨酸钾、氯化钠、乙酸钠、依地酸二钠、磷酸二氢钠一水合物、磷酸氢二钠、氢氧化钠、盐酸、甘油、甘露醇、氨丁三醇、泰洛沙泊、表面活性剂及其任意组合。

施用于受试者的单独的剂量可以是约0.5mg、约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约20mg、约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约350mg、约400mg、约450mg或约500mg本公开的化合物。施用于受试者的单独的剂量可以是约0.1mg至约25mg、约0.1mg至约50mg、约0.1mg至约75mg或约0.1mg至约100mg。施用于受试者的单独的剂量可以是约0.5mg至约10mg、约0.5mg至约20mg或约0.5mg至约30mg。在一些实施方案中，施用于受试者的单独的剂量可以是约10mg本公开的化合物。在一些实施方案中，施用于受试者的单独的剂量可以是约15mg本公开的化合物。在一些实施方案中，施用于受试者的单独的剂量可以是约20mg本公开的化合物。在一些实施方案中，施用于受试者的单独的剂量可以是约30mg本公开的化合物。在一些实施方案中，施用于受试者的本公开化合物的单独的剂量可以是每天两次约15mg或每天约30mg。

适合本公开使用的药学上可接受的赋形剂的非限制性实例包括制粒剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、甜味剂、助流剂、抗粘剂、抗静电剂、表面活性剂、抗氧化剂、树胶、包衣剂、着色剂、调味剂、包衣剂、增塑剂、防腐剂、悬浮剂、乳化剂、抗微生物剂、植物纤维素材料和滚圆剂及其任意组合。

本公开的组合物可以是例如立即释放形式或控制释放制剂。立即释放制剂可以被配制为使化合物快速起作用。立即释放制剂的非限制性实例包括易溶解的制剂。控制释放制剂可以是这样的药物制剂，其已经过调整而使得药物释放速率和药物释放曲线可以与生理学要求和时间治疗要求相匹配，或者已经配制成实现以程序化速率释放药物。控制释放制剂的非限制性实例包括颗粒、延迟释放颗粒、(例如合成或天然来源的)水凝胶、其他胶凝剂(例如，形成凝胶的膳食纤维)、基于基质的制剂(例如，包含聚合材料的制剂，有至少一种活性成分分散于其中)、基质内的颗粒、聚合混合物和粒状团块。

所公开的组合物可以任选地包含约0.001％至约2％重量/体积的药学上可接受的防腐剂。在一些实施例中，该防腐剂是醇，例如乙醇、2-苯基乙醇或苯甲醇。

在一些实施方案中，控制释放制剂是延迟释放形式。延迟释放形式可以被配制为延迟化合物的作用达延长的一段时间。延迟释放形式可以被配制为延迟有效剂量的一种或多种化合物的释放，例如达约4小时、约8小时、约12小时、约16小时或约24小时。

控制释放制剂可以是持续释放形式。持续释放形式可以被配制为在延长的一段时间内维持例如化合物的作用。持续释放形式可以被配制为在约4小时、约8小时、约12小时、约16小时或约24小时内提供有效剂量的任何本文所述化合物(例如，提供生理学有效的血液分布)。

药学上可接受的赋形剂的非限制性实例可见于例如Remington:The Science andPractice of Pharmacy,第19版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania 1975；Liberman,H.A.and Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical DosageForms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems,第7版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)，其中每一个均通过引用整体并入。

所公开的方法包括联合施用HPTPβ抑制剂或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。可以选择载体以使活性成分的任何降解减至最小，并使受试者中的任何不良副作用减至最小。

所公开的方法包括联合施用Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体。可以选择载体以使活性成分的任何降解减至最小，并使受试者中的任何不良副作用减至最小。

本文的化合物或其药学上可接受的盐可以方便地配制成由一种或多种药学上可接受的载体组成的药物组合物。参见，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，最新版，E.W.Martin Mack Pub.Co.,Easton,PA，其公开了制备药物组合物的典型载体，包括流体载体，和常规方法，所述药物组合物可以与制备本文所述化合物的制剂一起使用，在此引入作为参考。这样的药用剂可以是用于将组合物施用于人类和非人类的标准载体，包括溶液，如无菌水、盐水和生理pH下的缓冲溶液。其他组合物可以根据标准程序施用。例如，药物组合物还可以包含一种或多种额外的活性成分，如抗微生物剂、抗炎剂和麻醉剂。

药学上可接受的液体载体的非限制性实例包括水、盐水溶液、林格氏溶液、甘油、乙醇和右旋糖溶液。该溶液的pH可以是约5至约8，并且可以是约7至约7.5。其他载体包括持续释放制品，如含有化合物或其药学上可接受的盐的固体疏水性聚合物的半透性基质，其中该基质为诸如膜、脂质体、微粒和微囊等成形物的形式。

所公开的方法涉及将化合物或其药学上可接受的盐作为药物组合物的一部分施用。所公开的方法涉及将HPTPβ抑制剂或其药学上可接受的盐作为药物组合物的一部分施用。在各个实施方案中，本公开的组合物可以包括溶液、悬浮液或两者形式的包含活性剂的液体。液体组合物可以包括凝胶。在一个实施方案中，该液体组合物是水性的。或者，该组合物可以采取软膏的形式。在另一个实施方案中，该组合物是原位可胶凝的水性组合物。在一些实施方案中，该组合物是原位可胶凝的水溶液。

除了本文公开的化合物外，药物制剂还可以包含额外的载体，以及增稠剂、稀释剂、缓冲液、防腐剂和表面活性剂。药物制剂还可以包含一种或多种额外的活性成分，如抗微生物剂、抗炎剂或麻醉剂。

赋形剂可以简单而直接地起到惰性填充剂的作用，或者本文所用的赋形剂可以是pH稳定系统或包衣的一部分，以确保成分安全地递送到胃。

Tie-2调节剂或其药学上可接受的盐还可以存在于液体、乳液或悬浮液中，以供将活性治疗剂以气雾剂形式递送至体腔，如鼻、喉或支气管通道。这些制品中Tie-2调节剂或其药学上可接受的盐与其他配混剂的比例可以随剂型的需要而变化。

根据预期的给药方式，作为所公开的方法的一部分施用的药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型的形式，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、悬浮液、洗剂、乳膏、凝胶，例如，适于单次施用精确剂量的单位剂型。如上所述，所述组合物可含有有效量的Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体的组合，另外还可包含其他医用剂、药用剂、载体、佐剂、稀释剂等。

对于固体组合物，无毒的固体载体包括例如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖和碳酸镁。在一个实施方案中，制备包含约4mg/0.1mL液体的量的Tie-2激活剂或其药学上可接受的盐的组合物。液相包含无菌水和适量的糖或多糖。

可施用含有本文所述化合物的药物组合物以用于预防性和/或治疗性处理。组合物可含有任意数目的活性剂。在治疗性应用中，可以以足以治愈或至少部分阻止疾病或病况的症状或者治愈、治疗、改善、降低、减轻、缓解该疾病或病况或降低其可能性的量将组合物施用于已经罹患该疾病或病况的受试者。也可以施用化合物以减小或降低病况发展、感染(contracting)或恶化的可能性。对于这种用途有效的量可基于疾病或病况的严重程度和病程，既往治疗，受试者的健康状态、体重、对药物的反应，以及主治医师的判断而变化。

多种治疗剂可以以任意顺序施用或同时施用。如果同时施用，则可以以单一、统一的形式，或以多种形式，例如作为多个单独的丸剂或注射剂来提供所述多种治疗剂。所述化合物可以一起包装在一个包装中或独立地包装在多个包装中。可以以多个剂量来给予一种或全部治疗剂。如果并非同时施用，则多次给药之间的时机可以变化。

可以将本文所述的化合物和组合物包装为试剂盒。在一些实施方案中，本公开提供了一种试剂盒，其包含本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐，以及关于该试剂盒在本文所述病况的治疗中的应用的书面说明书。在一些实施方案中，本公开提供了一种试剂盒，其包含本文公开的化合物，或其药学上可接受的盐，抗体，以及关于该试剂盒在本文所述病况的治疗中的应用的书面说明书。

本文所述的化合物可以在疾病或病况发生之前、期间或之后施用，并且施用包含化合物的组合物的时机可以变化。例如，化合物可以用作预防剂，并且可以连续地施用于易患病况或疾病的受试者，以便减小或降低该疾病或病况发生的可能性。该化合物和组合物可在症状发作期间或在发作后尽可能快地施用于受试者。可在症状发作的前48小时内、症状发作的前24小时内、症状发作的前6小时内或症状发作的3小时内开始化合物的施用。可使用本文所述的任何制剂，经由任何实用的途径，如通过本文所述的任何途径进行初始施用。

可在检测到或怀疑疾病或病况发作之后尽可能快地施用化合物，并持续治疗该疾病所必需的时间长度，例如约1个月至约3个月。在一些实施方案中，可以施用化合物的时间长度可以是约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约1周、约2周、约3周、约4周、约1个月、约5周、约6周、约7周、约8周、约2个月、约9周、约10周、约11周、约12周、约3个月、约13周、约14周、约15周、约16周、约4个月、约17周、约18周、约19周、约20周、约5个月、约21周、约22周、约23周、约24周、约6个月、约7个月、约8个月、约9个月、约10个月、约11个月、约1年、约13个月、约14个月、约15个月、约16个月、约17个月、约18个月、约19个月、约20个月、约21个月、约22个月、约23个月、约2年、约2.5年、约3年、约3.5年、约4年、约4.5年、约5年、约6年、约7年、约8年、约9年或约10年。治疗的长度可因每名受试者而异。

增溶剂。

本文所述的Tie-2调节剂可以与一种或多种增溶剂和防腐剂一起存在于组合物中。本公开的药物组合物中增溶剂或添加剂的浓度可以是约0.1mg/mL至约300mg/mL、约0.1mg/mL至约1mg/mL、约0.1mg/mL至约5mg/mL、约1mg/mL至约50mg/mL、约5mg/mL至约10mg/mL、约10mg/mL至约15mg/mL、约15mg/mL至约20mg/mL、约20mg/mL至约25mg/mL、约25mg/mL至约30mg/mL、约30mg/mL至约35mg/mL、约35mg/mL至约40mg/mL、约40mg/mL至约45mg/mL、约45mg/mL至约50mg/mL、约50mg/mL至约55mg/mL、约55mg/mL至约60mg/mL、约60mg/mL至约65mg/mL、约65mg/mL至约70mg/mL、约70mg/mL至约75mg/mL、约75mg/mL至约80mg/mL、约80mg/mL至约85mg/mL、约85mg/mL至约90mg/mL、约90mg/mL至约95mg/mL、约95mg/mL至约100mg/mL、约100mg/mL至约110mg/mL、约110mg/mL至约120mg/mL、约120mg/mL至约130mg/mL、约130mg/mL至约140mg/mL、约140mg/mL至约150mg/mL、约150mg/mL至约160mg/mL、约160mg/mL至约170mg/mL、约170mg/mL至约180mg/mL、约180mg/mL至约190mg/mL、约190mg/mL至约200mg/mL、约200mg/mL至约220mg/mL、约220mg/mL至约240mg/mL、约240mg/mL至约260mg/mL、约260mg/mL至约280mg/mL或约280mg/mL至约300mg/mL。

在一些实施方案中，本公开的Tie-2调节剂在药物组合物中的溶解度为至少约10mg/mL，如约10mg/mL至约120mg/mL、约30mg/mL至约35mg/mL、约30mg/mL至约200mg/mL、约35mg/mL至约40mg/mL、约40mg/mL至约45mg/mL、约45mg/mL至约50mg/mL、约50mg/mL至约55mg/mL、约55mg/mL至约60mg/mL、约60mg/mL至约65mg/mL、约65mg/mL至约70mg/mL、约70mg/mL至约75mg/mL、约75mg/mL至约80mg/mL、约80mg/mL至约85mg/mL、约85mg/mL至约90mg/mL、约90mg/mL至约95mg/mL、约95mg/mL至约100mg/mL、约100mg/mL至约110mg/mL、约110mg/mL至约120mg/mL、约120mg/mL至约130mg/mL、约130mg/mL至约140mg/mL、约140mg/mL至约150mg/mL、约150mg/mL至约160mg/mL、约160mg/mL至约170mg/mL、约170mg/mL至约180mg/mL、约180mg/mL至约190mg/mL、约190mg/mL至约200mg/mL、约200mg/mL至约220mg/mL、约220mg/mL至约240mg/mL、约240mg/mL至约260mg/mL、约260mg/mL至约280mg/mL或约280mg/mL至约300mg/mL。

在一些实施方案中，本公开的Tie-2调节剂在药物组合物中的溶解度为至少约30mg/mL，例如，至少约40mg/mL、至少约50mg/mL、至少约60mg/mL、至少约70mg/mL、至少约80mg/mL、至少约90mg/mL或至少约100mg/mL。

本公开的化合物的溶解度可以通过向含有该化合物的组合物中添加添加剂或试剂而增加。增溶剂可以将本公开的化合物的溶解度增加约1％、约2％、约3％、约4％,5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％、约100％、约110％、约120％、约130％、约140％、约150％、约160％、约170％、约180％、约190％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约450％或约500％。

在一些实施方案中，本文公开的组合物可包含约20份本文化合物或其药学上可接受的盐比约1份增溶剂(约20:约1)至约1份本文化合物或其药学上可接受的盐比约20份增溶系统(约1:约20)的比例。例如，含有约100mg本文化合物或其药学上可接受的盐的制剂可含有约5mg至约2000mg增溶剂。在另一个实施方案中，该比例可以基于化合物的数目或摩尔数与增溶系统的数目或摩尔数的比值。

以下是本文化合物与增溶剂的比例的非限制性实例。以下实例备选地描述了增溶剂如环糊精与本文化合物的重量比。该比例可以是：约20:约1；约19.9:约1；约19.8:约1；约19.7:约1；约19.6:约1；约19.5:约1；约19.4:约1；约19.3:约1；约19.2:约1；约19.1:约1；约19:约1；约18.9:约1；约18.8:约1；约18.7:约1；约18.6:约1；约18.5:约1；约18.4:约1；约18.3:约1；约18.2:约1；约18.1:约1；约18:约1；约17.9:约1；约17.8:约1；约17.7:约1；约17.6:约1；约17.5:约1；约17.4:约1；约17.3:约1；约17.2:约1；约17.1:约1；约17:约1；约16.9:约1；约16.8:约1；约16.7:约1；约16.6:约1；约16.5:约1；约16.4:约1；约16.3:约1；约16.2:约1；约16.1:约1；约16:约1；约15.9:约1；约15.8:约1；约15.7:约1；约15.6:约1；约15.5:约1；约15.4:约1；约15.3:约1；约15.2:约1；约15.1:约1；约15:约1；约14.9:约1；约14.8:约1；约14.7:约1；约14.6:约1；约14.5:约1；约14.4:约1；约14.3:约1；约14.2:约1；约14.1:约1；约14:约1；约13.9:约1；约13.8:约1；约13.7:约1；约13.6:约1；约13.5:约1；约13.4:约1；约13.3:约1；约13.2:约1；约13.1:约1；约13:约1；约12.9:约1；约12.8:约1；约12.7:约1；约12.6:约1；约12.5:约1；约12.4:约1；约12.3:约1；约12.2:约1；约12.1:约1；约12:约1；约11.9:约1；约11.8:约1；约11.7:约1；约11.6:约1；约11.5:约1；约11.4:约1；约11.3:约1；约11.2:约1；约11.1:约1；约11:约1；约10.9:约1；约10.8:约1；约10.7:约1；约10.6:约1；约10.5:约1；约10.4:约1；约10.3:约1；约10.2:约1；约10.1:约1；约10:约1；约9.9:约1；约9.8:约1；约9.7:约1；约9.6:约1；约9.5:约1；约9.4:约1；约9.3:约1；约9.2:约1；约9.1:约1；约9:约1；约8.9:约1；约8.8:约1；约8.7:约1；约8.6:约1；约8.5:约1；约8.4:约1；约8.3:约1；约8.2:约1；约8.1:约1；约8:约1；约7.9:约1；约7.8:约1；约7.7:约1；约7.6:约1；约7.5:约1；约7.4:约1；约7.3:约1；约7.2:约1；约7.1:约1；约7:约1；约6.9:约1；约6.8:约1；约6.7:约1；约6.6:约1；约6.5:约1；约6.4:约1；约6.3:约1；约6.2:约1；约6.1:约1；约6:约1；约5.9:约1；约5.8:约1；约5.7:约1；约5.6:约1；约5.5:约1；约5.4:约1；约5.3:约1；约5.2:约1；约5.1:约1；约5:约1；约4.9:约1；约4.8:约1；约4.7:约1；约4.6:约1；约4.5:约1；约4.4:约1；约4.3:约1；约4.2:约1；约4.1:约1；约4:约1；约3.9:约1；约3.8:约1；约3.7:约1；约3.6:约1；约3.5:约1；约3.4:约1；约3.3:约1；约3.2:约1；约3.1:约1；约3:约1；约2.9:约1；约2.8:约1；约2.7:约1；约2.6:约1；约2.5:约1；约2.4:约1；约2.3:约1；约2.2:约1；约2.1:约1；约2:约1；约1.9:约1；约1.8:约1；约1.7:约1；约1.6:约1；约1.5:约1；约1.4:约1；约1.3:约1；约1.2:约1；约1.1:约1；或约1:约1。

环糊精类。

环糊精的非限制性实例包括β-环糊精、甲基β-环糊精、2-羟丙基-β-环糊精(HPβCD)、磺丁基醚-β-环糊精钠盐、羟乙基-β-环糊精(HE-β-CD)、七(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精(DMβCD)、2-羟丙基-β-环糊精、α-环糊精、γ-环糊精、2-羟丙基-γ-环糊精(HPγCD)和磺丁基醚-β-环糊精(SBECD)钠盐。环糊精可以具有大的环状结构，其有通过其结构中心的通道。环糊精的内部可以是疏水的，并且顺利地与疏水性分子相互作用。由于有几个羟基暴露于本体溶剂，因此环糊精的外部可以是高度亲水的。将疏水性分子如本文公开的化合物捕获到环糊精的通道中可以导致形成通过非共价疏水相互作用稳定的复合物。该复合物在水中可以是可溶的，并将捕获的疏水性分子带入本体溶剂中。

本公开的组合物可包含随机甲基化的β-环糊精(RAMEB或RMCD)。本公开的组合物可包含RAMEB，该RAMEB包含至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少11、至少12、至少13、至少14、至少15、至少16、至少17、至少18、至少19、至少20或至少21个甲基。

所公开的溶解系统包含2-羟基丙基-β-环糊精(HPβCD)。2-羟基丙基-β-环糊精[CAS号128446-35-5]可作为Cavitron^TM商购获得。还被称为羟丙基-β-环糊精、2-羟丙基-beta-环糊精、羟丙基-β-环糊精或HPβCD的2-羟丙基-β-环糊精可以由以下任一通式表示：

Cavitron^TM的平均分子量大约为1396Da，其中平均取代度为每个环葡萄糖单元约0.5至约1.3单元的2-羟基丙基。

聚乙烯吡咯烷酮。

增溶剂的另一个非限制性实例是具有下式的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)：

其中下标n为约40至约200。PVP可具有约5500至约28,000g/mol的平均分子量。一个非限制性实例是PVP-10，其具有约10,000g/mol的平均分子量。其他非限制性实例包括聚维酮K12、聚维酮K25、聚维酮K27、聚维酮K29/32、聚维酮K30和聚维酮K90。在一些实施方案中，增溶剂可以是共聚物，如包含聚维酮和乙酸乙烯酯单体的嵌段共聚物。一个非限制性实例是共聚维酮K25-31——1-乙烯基-2-吡咯烷酮和乙酸乙烯酯以3:2的质量比的共聚物，平均分子量为40000。

聚亚烷基氧化物及其醚。

增溶剂的另一个非限制性实例包括聚亚烷基氧化物，以及醇或多元醇的聚合物。聚合物可以混合，或含有单种单体重复亚单位。

聚乙二醇。

本公开的聚亚烷基氧化物可以是下式的聚乙二醇：

HO[CH₂CH₂O]_xH

其中x表示该聚合物中环氧乙烷单元的平均数目。

例如，聚乙二醇的平均分子量可以是约200至约20,000，例如，PEG 200、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、PEG 1450、PEG 1500、PEG 4000、PEG 4600和PEG 8000。在同样的实施方案中，组合物包含一种或多种选自PEG 400、PEG 1000、PEG 1450、PEG 4600和PEG 8000的聚乙二醇。

失水山梨醇衍生物。

在一些实施方案中，增溶剂可以是失水山梨醇衍生物，如失水山梨醇酯或聚山梨醇酯。失水山梨醇酯可以是，例如，失水山梨醇单硬脂酸酯、失水山梨醇三硬脂酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单油酸酯和失水山梨醇单棕榈酸酯。在一些实施方案中，增溶剂是聚山梨醇酯，其可包括用脂肪酸酯化的失水山梨醇的聚乙氧基化衍生物，如聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65和聚山梨醇酯80，以及PEG-20失水山梨醇异硬脂酸酯和PEG-40失水山梨醇二异硬脂酸酯。在示例性实施方案中，增溶剂包括聚山梨醇酯80(Tween^TM80)，其为山梨糖醇的油酸酯，并且它的酐与每摩尔山梨糖醇和山梨糖醇酐约20摩尔的环氧乙烷共聚。聚山梨醇酯80由失水山梨醇单-9-十八烷酸酯聚(氧基-1,2-亚乙基)衍生物组成。

聚丙二醇。

其他聚亚烷基氧化物是具有下式的聚丙二醇：

HO[CH(CH₃)CH₂O]_xH

其中下标x表示该聚合物中亚丙基氧基单元的平均数目。下标x可由整数或分数表示。例如，平均分子量为8,000g/mol的聚丙二醇(PPG 8000)可由下式表示：

HO[CH(CH₃)CH₂O]₁₃₈H或HO[CH(CH₃)CH₂O]_137.6H

或者，聚丙二醇可以用常用的简写符号来表示：PPG 8000。

聚丙二醇的另一个实例可以具有约1200g/mol至约20,000g/mol的平均分子量，例如，具有约8,000g/mol的平均分子量的聚丙二醇，即，PPG 8000。

增溶剂还包括具有下式的泊洛沙姆：

HO(CH₂CH₂)_y1(CH₂CH₂CH₂O)_y2(CH₂CH₂O)_y3OH

其为由聚亚丙基氧基单元和两侧的两个聚亚乙基氧基单元组成的非离子型嵌段共聚物。下标y¹、y²和y³具有的值使得泊洛沙姆具有约1000g/mol至约20,000g/mol的平均分子量。此类增溶剂可包括，例如，泊洛沙姆124、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆331或泊洛沙姆407，包括美国食品和药品管理局编写的非活性成分指南中列出的那些。

醇类。

增溶剂的非限制性实例包括有机溶剂。有机溶剂的非限制性实例包括：醇类，例如，C₁-C₄直链烷基醇、C₃-C₄支链烷基醇、乙醇、乙二醇、甘油、2-羟基丙醇、丙二醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇；取代或未取代的芳基醇、苯甲醇和2-苯基乙醇。

用Tie-2激活剂治疗受试者。

本公开提供了用Tie-2激活剂或HPTPβ抑制剂治疗罹患血管病症的受试者的方法。该受试者可以是人。治疗可包括在临床试验中治疗人。治疗可包括向受试者施用药物组合物，该药物组合物包含本公开通篇描述的一种或多种Tie-2激活剂。治疗可包括向受试者施用促进Tie-2分子磷酸化的疗法。

本公开提供了用治疗有效量的Tie-2激活剂或HPTPβ抑制剂治疗罹患血管病症的受试者的方法。该受试者可以是人。治疗可包括在临床试验中治疗人。治疗可包括向受试者施用药物组合物，该药物组合物包含本公开通篇描述的一种或多种Tie-2激活剂。治疗可包括向受试者施用促进Tie-2分子磷酸化的疗法。治疗有效量可以是，例如，约0.1mg至约100mg或约0.5mg至约30mg。

可能的给药受试者的非限制性实例包括以下。受试者可以是人、非人灵长类如黑猩猩和其他猿和猴物种；农场动物如牛、马、绵羊、山羊和猪；家畜如兔、狗和猫；以及实验动物，包括大鼠、小鼠和豚鼠。受试者可以是任何年龄的。受试者可以是，例如，老年人、成年人、青少年、青春期前儿童、儿童、幼儿和婴儿。

本文所述的受试者可以表达Ang1。本文所述的受试者可以表达Ang2。本文所述的受试者可以表达Ang1和Ang2两者。

某些状况可导致Ang-2水平升高，从而改变循环中的Ang-1/Ang-2比。在一些实施方案中，疗法可以通过改变循环中的Ang-1/Ang-2比来改善疾病状态的后果。疗法可提供约1:约1、约2:约1、约3:约1、约4:约1、约5:约1、约6:约1、约7:约1、约8:约1、约9:约1或约10:约1的Ang-1/Ang-2比或Ang-2/Ang-1比。

罹患糖尿病性眼病如非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)的受试者可以基于糖尿病视网膜病变严重程度量表(DRSS)对采用本公开的化合物的治疗进行评价，如Ophthalmology.1991；98(5Suppl):786-806中所述，其通过引用整体并入本文。在一些实施方案中，受试者的DRSS评分为约40至约56、约41至约55、约42至约54、约43至约53。

在一些实施方案中，受试者没有罹患中枢累及的糖尿病黄斑水肿。

可以基于眼内压对受试者评价采用本公开的化合物的治疗。在一些实施方案中，受试者眼睛的眼内压不高于约40mmHg、不高于约39mmHg、不高于约38mmHg、不高于约37mmHg、不高于约36mmHg、不高于约35mmHg、不高于约34mmHg、不高于约33mmHg、不高于约32mmHg、不高于约31mmHg、不高于约30mmHg、不高于约29mmHg、不高于约28mmHg、不高于约27mmHg、不高于约26mmHg或不高于约25mmHg。

眼内压和流出通畅性。

向受试者施用本文公开的Tie-2激活剂可以将受试者的眼内压降低例如约0.1mmHg、约0.2mmHg、约0.3mmHg、约0.4mmHg、约0.5mmHg、约0.6mmHg、约0.7mmHg、约0.8mmHg、约0.9mmHg、约1mmHg、约1.1mmHg、约1.2mmHg、约1.3mmHg、约1.4mmHg、约1.5mmHg、约1.6mmHg、约1.7mmHg、约1.8mmHg、约1.9mmHg、约2mmHg、约2.1mmHg、约2.2mmHg、约2.3mmHg、约2.4mmHg、约2.5mmHg、约2.6mmHg、约2.7mmHg、约2.8mmHg、约2.9mmHg、约3mmHg、约3.1mmHg、约3.2mmHg、约3.3mmHg、约3.4mmHg、约3.5mmHg、约3.6mmHg、约3.7mmHg、约3.8mmHg、约3.9mmHg、约4mmHg、约4.1mmHg、约4.2mmHg、约4.3mmHg、约4.4mmHg、约4.5mmHg、约4.6mmHg、约4.7mmHg、约4.8mmHg、约4.9mmHg、约5mmHg、约5.1mmHg、约5.2mmHg、约5.3mmHg、约5.4mmHg、约5.5mmHg、约5.6mmHg、约5.7mmHg、约5.8mmHg、约5.9mmHg、约6mmHg、约6.1mmHg、约6.2mmHg、约6.3mmHg、约6.4mmHg、约6.5mmHg、约6.6mmHg、约6.7mmHg、约6.8mmHg、约6.9mmHg、约7mmHg、约7.1mmHg、约7.2mmHg、约7.3mmHg、约7.4mmHg、约7.5mmHg、约7.6mmHg、约7.7mmHg、约7.8mmHg、约7.9mmHg、约8mmHg、约8.1mmHg、约8.2mmHg、约8.3mmHg、约8.4mmHg、约8.5mmHg、约8.6mmHg、约8.7mmHg、约8.8mmHg、约8.9mmHg、约9mmHg、约9.1mmHg、约9.2mmHg、约9.3mmHg、约9.4mmHg、约9.5mmHg、约9.6mmHg、约9.7mmHg、约9.8mmHg、约9.9mmHg、约10mmHg、约11mmHg、约12mmHg、约13mmHg、约14mmHg、约15mmHg、约16mmHg、约17mmHg、约18mmHg、约19mmHg或约20mmHg。

向受试者施用本文公开的Tie-2激活剂可以将受试者的眼内压降低例如约0.1mmHg至约20mmHg、约0.1mmHg至约15mmHg、约0.1mmHg至约10mmHg、约0.1mmHg至约9mmHg、约0.1mmHg至约8mmHg、约0.1mmHg至约7mmHg、约0.1mmHg至约6mmHg、约0.1mmHg至约5mmHg、约0.1mmHg至约4mmHg、约0.1mmHg至约3mmHg、约0.1mmHg至约2mmHg、约0.1mmHg至约1mmHg、约0.5mmHg至约20mmHg、约0.5mmHg至约15mmHg、约0.5mmHg至约10mmHg、约0.5mmHg至约9mmHg、约0.5mmHg至约8mmHg、约0.5mmHg至约7mmHg、约0.5mmHg至约6mmHg、约0.5mmHg至约5mmHg、约0.5mmHg至约4mmHg、约0.5mmHg至约3mmHg、约0.5mmHg至约2mmHg、约0.5mmHg至约1mmHg、约1mmHg至约20mmHg、约1mmHg至约15mmHg、约1mmHg至约10mmHg、约1mmHg至约9mmHg、约1mmHg至约8mmHg、约1mmHg至约7mmHg、约1mmHg至约6mmHg、约1mmHg至约5mmHg、约1mmHg至约4mmHg、约1mmHg至约3mmHg或约1mmHg至约2mmHg。

受试者的眼内压可以通过例如压平眼压测量法、动态轮廓眼压测量法、压陷眼压测量法、呼吸气量测量法(pneumatonometry)、回弹眼压测量法、电子压陷眼压测量法或经眼睑眼压测量法来测量。

在一些实施方案中，本公开提供了一种通过施用治疗有效量的Tie-2激活剂来调节有需要的受试者的眼睛中的流体流出通畅性的方法，其中与不施用相比，在受试者中施用Tie-2激活剂将流体流出通畅性调节至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约11％、至少约12％、至少约13％、至少约14％、至少约15％、至少约16％、至少约17％、至少约18％、至少约19％、至少约20％、至少约21％、至少约22％、至少约23％、至少约24％、至少约25％、至少约26％、至少约27％、至少约28％、至少约29％、至少约30％、至少约31％、至少约32％、至少约33％、至少约34％、至少约35％、至少约36％、至少约37％、至少约38％、至少约39％、至少约40％、至少约45％或至少约50％。在一些实施方案中，施用增加流体流出。在一些实施方案中，通过施用调节的流体流出是房水的流出。

在一些实施方案中，本公开提供了一种通过向受试者施用治疗有效量的Tie-2激活剂来调节有需要的受试者的眼睛中的流体流出通畅性的方法，其中与不施用相比，在受试者中施用Tie-2激活剂将流体流出通畅性调节约5％至约50％、约5％至约40％、约10％至约40％、约15％至约40％、约20％至约40％、约21％至约40％、约22％至约40％、约23％至约40％、约24％至约40％、约25％至约40％、约26％至约40％、约27％至约40％、约28％至约40％、约29％至约40％、约30％至约40％、约30％至约45％或约30％至约50％。

在一些实施方案中，向受试者施用本文公开的化合物使流体流出通畅性增加约2nL/min/mmHg至约6nL/min/mmHg、约2.5nL/min/mmHg至约6nL/min/mmHg、约3nL/min/mmHg至约6nL/min/mmHg、约3.5nL/min/mmHg至约6nL/min/mmHg、约4nL/min/mmHg至约6nL/min/mmHg、约4.5nL/min/mmHg至约6nL/min/mmHg、约5nL/min/mmHg至约6nL/min/mmHg、约2nL/min/mmHg至约5nL/min/mmHg、约2.5nL/min/mmHg至约5nL/min/mmHg、约3nL/min/mmHg至约5nL/min/mmHg、约3.5nL/min/mmHg至约5nL/min/mmHg、约4nL/min/mmHg至约5nL/min/mmHg、约4.5nL/min/mmHg至约5nL/min/mmHg、约2.5nL/min/mmHg至约3.5nL/min/mmHg、约3nL/min/mmHg至约4nL/min/mmHg、约4.5nL/min/mmHg至约5.5nL/min/mmHg或约5nL/min/mmHg至约6nL/min/mmHg。

在一些实施方案中，本公开提供了一种降低患有糖尿病眼病的眼压正常患者的眼内压的方法。眼压正常可指眼压不超过约24mmHg。眼压正常可指眼压为约5mmHg至约24mmHg、约6mmHg至约24mmHg、约7mmHg至约24mmHg、约8mmHg至约24mmHg、约9mmHg至约24mmHg、约10mmHg至约24mmHg、约5mmHg至约23mmHg、约5mmHg至约22mmHg、约5mmHg至约21mmHg、约5mmHg至约20mmHg、约6mmHg至约23mmHg、约6mmHg至约22mmHg、约6mmHg至约21mmHg、约6mmHg至约20mmHg、约8mmHg至约22mmHg、约8mmHg至约20mmHg、约10mmHg至约24mmHg、约10mmHg至约22mmHg、约10mmHg至约20mmHg、约11mmHg至约19mmHg或约12mmHg至约18mmHg。在一些实施方案中，本文公开的受试者是眼压正常的，眼内压不超过约16mmHg。

视敏度。

本文公开的化合物可以降低本文公开的受试者的视力丧失可能性。

可以在视敏度的基础上评价本文所述的受试者。视敏度可以用Snellan分数来描述。本文公开的受试者的视敏度可以是约20/200、约20/100、约20/70、约20/50、约20/40或约20/20。

本公开的化合物可以提高受试者眼睛的视敏度。视敏度的改善可以由受试者在早期治疗糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)视力表上能够读出的按行排列的字母数来确定。ETDRS视力表上的每一行有五个字母，并且受试者能够读出的字母数的计数可以提供视敏度的确定。

在一些实施方案中，本文公开的化合物的施用可以使受试者的视敏度增加例如至少约3个ETDRS字母、至少约4个ETDRS字母、至少约5个ETDRS字母、至少约6个ETDRS字母、至少约7个ETDRS字母、至少约8个ETDRS字母、至少约9个ETDRS字母、至少约10个ETDRS字母、至少约11个ETDRS字母、至少约12个ETDRS字母、至少约13个ETDRS字母、至少约14个ETDRS字母、至少约15个ETDRS字母、至少约16个ETDRS字母、至少约17个ETDRS字母、至少约18个ETDRS字母、至少约19个ETDRS字母、至少约20个ETDRS字母、至少约25个ETDRS字母、至少约30个ETDRS字母、至少约35个ETDRS字母或至少约40个ETDRS字母。

在一些实施方案中，施用使受试者眼睛的最佳矫正视敏度增加至少2个早期治疗糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)字母，例如，至少约3个ETDRS字母、至少约4个ETDRS字母、至少约5个ETDRS字母、至少约6个ETDRS字母、至少约7个ETDRS字母、至少约8个ETDRS字母、至少约9个ETDRS字母、至少约10个ETDRS字母、至少约11个ETDRS字母、至少约12个ETDRS字母、至少约13个ETDRS字母、至少约14个ETDRS字母、至少约15个ETDRS字母、至少约16个ETDRS字母、至少约17个ETDRS字母、至少约18个ETDRS字母、至少约19个ETDRS字母、至少约20个ETDRS字母、至少约25个ETDRS字母、至少约30个ETDRS字母、至少约35个ETDRS字母或至少约40个ETDRS字母，其中受试者眼睛的视敏度在施用前大于20/100。

施莱姆管面积。

本公开的化合物可以增加受试者的施莱姆管的面积。在一些实施方案中，用本公开的化合物治疗受试者可以将受试者的施莱姆管的面积增加至少约1％、至少约2％、至少约3％、至少约4％、至少约5％、至少约6％、至少约7％、至少约8％、至少约9％、至少约10％、至少约11％、至少约12％、至少约13％、至少约14％、至少约15％、至少约16％、至少约17％、至少约18％、至少约19％、至少约20％、至少约21％、至少约22％、至少约23％、至少约24％、至少约25％、至少约26％、至少约27％、至少约28％、至少约29％或至少约30％。

在一些实施方案中，用本公开的化合物治疗受试者可以将受试者的施莱姆管的面积增加约1％至约30％，例如约2％至约30％、约3％至约30％、约4％至约30％、约5％至约30％、约6％至约30％、约7％至约30％、约8％至约30％、约9％至约30％、约10％至约30％、约11％至约30％、约12％至约30％、约13％至约30％、约14％至约30％、约15％至约25％、约5％至约20％、约5％至约19％、约5％至约18％、约5％至约17％、约5％至约16％、约5％至约15％、约6％至约15％、约7％至约15％、约8％至约15％、约9％至约15％或约10％至约15％。

实施例

表2中列出了本文公开的化合物的非限制性实例。

表2

实施例1：化合物1的皮下施用降低了患有糖尿病黄斑水肿的眼压正常患者的IOP。

在患有糖尿病眼病的眼压正常人类患者中进行了一项2期人类临床试验，以评估皮下施用化合物1的钠盐对IOP的影响。

方法。

使用双盲、平行组来测量患者的IOP，该组旨在评估单独的或作为玻璃体内雷珠单抗试验的辅助剂的皮下(SC)化合物1(钠盐)的影响。将144名患有糖尿病视网膜病变合并累及中枢的糖尿病黄斑水肿(DME)的人类受试者随机分配至3个月的3种治疗之一：1)化合物1(15mg)SC每天两次(BID)加每月模拟玻璃体内注射(IVT)；2)化合物1SC BID加雷珠单抗(0.3mg)每月IVT；和3)安慰剂SC BID+雷珠单抗IVT。在基线时，平均年龄为61.3±1.3岁；59％的受试者为男性；82.6％患有2型糖尿病；平均HBA1c为7.5％±1.3％；平均最佳矫正视敏度为60.2个ETDRS字母(Snellen 20/63)；平均IOP为15.7mmHg±3.4。在3个月的治疗期间，在基线时和每月进行眼科安全性评估，包括在每个时间点通过压平眼压测量法对研究眼和对侧眼进行单次IOP测量。根据方案，所有患者的基线IOP<24mmHg(眼压正常)。

在预先指定的安全性分析中，使用t检验分析相对于基线IOP的变化(零假设为相对于基线的变化为0)。显著性水平设置为0.05。受试者水平IOP测量的事后分析是每个时间点受试者双眼的平均值相对于基线的变化。每个时间点的统计检验使用ANCOVA来完成，以基线IOP(受试者双眼的平均值)作为协变量。另外，使用混合模型重复测量ANCOVA来完成所有时间点的统计检验平均。显著性水平设置为0.05。

结果。

图1A和表3中显示了对相对于基线的平均IOP变化的影响。在所有时间点，在两个化合物1组中都观察到相对于基线的一致降低(相对于基线的平均变化±标准误差)。在8周和12周时间点，两组和双眼(研究眼和对侧眼)的观察结果是统计学显著的。*p≤0.05；**p≤0.01；***p≤0.005。

表3

与基线相比，化合物1的皮下施用使平均IOP降低0.8至1.8mmHg。除了在第4周时间点的化合物1+模拟组之外，化合物1治疗组的双眼(研究眼和对侧眼)在所有时间点的IOP降低都是统计学显著的。在所有时间点使用或不使用雷珠单抗治疗的眼睛中，采用化合物1的眼压降低相似。相比之下，安慰剂+雷珠单抗组患者在研究眼或对侧眼中没有显示出平均IOP相对于基线的显著变化(平均变化为-0.3至+0.1mmHg)。

进行IOP的受试者水平(研究眼和对侧眼的平均值)变化的分析以促进组内和组间比较。结果总结于表4和图1B中。

表4

图1B示出了在接受化合物1的所有患者、单独接受化合物1(化合物1+模拟)的患者、接受化合物1+雷珠单抗的患者和接受安慰剂的患者中，随时间推移相对于基线的患者水平IOP(研究眼和对侧眼两眼的平均值，在每名患者内)平均变化。与基线(对于所有化合物1治疗组为p≤0.001)和安慰剂(对于所有接受化合物1的患者为p＝0.005；对于化合物1+模拟为p＝0.017；对于化合物1+雷珠单抗为p＝0.013)的IOP差异是统计学显著的(MMRMANCOVA)。

两个化合物1治疗组中的受试者水平IOP降低是统计学显著的(对于化合物1+模拟为p＝0.001，对于化合物1+雷珠单抗为p<0.001)，而对于安慰剂治疗的患者没有观察到IOP的显著变化(p＝0.56)。此外，对于化合物1+模拟(p＝0.017)和化合物1+雷珠单抗(p＝0.013)组，所有研究访视的IOP降低都显著大于安慰剂组。当结果按基线IOP分层时，较高的基线IOP始终与较大的IOP降低相关。该结果与压力依赖性CO通路中的阻力降低一致(图1C)。在图1C中，患者水平IOP相对于基线的变化被表示为基线IOP的函数(<16、≥16或≥18；安慰剂调整的平均值±标准误差)。较高的基线IOP始终与较大的IOP降低相关，这与压力依赖性常规流出通路中的阻力降低一致。

实施例2：化合物1的皮下施用降低了患有糖尿病黄斑水肿的眼压正常患者的IOP。

进行了一项2期、随机化、安慰剂对照、双盲人类临床试验，以评估皮下施用的化合物1(15mg每天一次或15mg每天两次，持续12个月；钠盐)在中度至重度非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)患者中的安全性和有效性。

方法。

符合条件的受试者为18至80岁，患有中度至重度NPDR。合格眼睛的主要纳入标准包括早期治疗糖尿病视网膜病变研究(ETDRS)严重程度评分≥43且≤53，没有累及中枢的糖尿病黄斑水肿(DME)的迹象，且使用ETDRS视力表的ETDRS≥70个字母。研究眼排除标准包括不受控制的青光眼，定义为在最大IOP降低治疗时IOP≥30mm Hg。

受试者按1:1:1随机分配至化合物1，15mg每天一次(QD)，化合物1，15mg每天两次(BID)，或安慰剂BID治疗组。受试者自行施用作为无菌预填充一次性注射器提供的遮蔽研究药物(化合物1或安慰剂)。在48周的治疗期间，受试者每月去往临床站点。每12周使用压平眼压测量法或

进行一系列综合眼科评价，包括IOP评估，并且方法在整个研究中保持一致。在第1天和第24周，在给药前测量IOP。

使用混合模型重复测量ANCOVA分析IOP数据，以访视作为受试者内的重复测量。该模型包括作为因变量的相对于基线的变化。该模型的p值由基线IOP调整。

结果。

图1D和表5总结了化合物1对具有正常IOP的糖尿病受试者的双眼(研究眼和对侧眼)平均眼内压(mmHg)的影响。

表5

图1D描绘了在接受化合物1，15mg QD(圆形)、化合物1，15mg BID(正方形)和安慰剂(三角形)的所有患者中，随时间推移相对于基线的患者水平IOP(两眼的平均值，在每名患者内)平均变化。对于化合物1QD(p＝0.041)和BID(p<0.0001)治疗组，IOP相对于基线的变化是统计学显著的，但安慰剂组则不是(p＝0.502)。与安慰剂相比，化合物1BID组的平均IOP降低为1.15mmHg(p＝0.0002)。与安慰剂相比，化合物1QD组的平均IOP降低为0.70mmHg(p＝0.0552)(MMRM ANCOVA)。

化合物1在所有基线后时间点均降低IOP，而在安慰剂治疗组中观察到IOP轻微升高。观察到化合物1剂量与IOP降低之间的关系，BID剂量在所有时间点都有较大的降低，范围为0.22至0.71mmHg。混合效应模型、重复测量分析表明，化合物1QD(p＝0.041)和BID(p<0.0001)治疗组相对于基线的变化是统计学显著的，但安慰剂组则不是(p＝0.502)。与安慰剂相比，化合物1BID组的IOP平均降低1.15mmHg是统计学显著的(p＝0.0002)。然而，与安慰剂相比，化合物1QD组的0.70mmHg降低显示出未达到统计学显著性的趋势(p＝0.0552)。在第24周访视时，暂停AM剂量，直到测量IOP之后，以便可以评估药物的药代动力学。尽管BID和QD剂量组的给药间隔分别为约12小时或24小时，但IOP降低与其他未暂停AM剂量的时间点相似，提示化合物1的持续IOP降低作用。

实施例3：在延长的48周试验中皮下化合物1的IOP影响。

167名没有糖尿病黄斑水肿(DME)且视敏度为20/40或更高的中度至重度非增殖性糖尿病视网膜病变(NPDR)患者参与了一项为期48周的关于化合物1(钠盐)治疗NPDR的作用的研究。在基线和第12、24、36和48周测量IOP。该试验由三个研究组组成：1)接受15mg化合物1皮下BID的患者；2)接受安慰剂皮下QD和15mg化合物1皮下QD的患者；以及3)接受安慰剂皮下BID的患者。结果总结在图2中。

图2中的两幅图都证明了QD和BID组的IOP降低，其趋势支持剂量依赖性。给药前测量的第24周IOP(椭圆形)显示持续的IOP效应，支持QD给药(自前次给药后BID>12小时；自前次给药后QD>24小时)。MMRM(混合效应模型重复测量)分析LOCF：在治疗内相对于基线的变化——化合物1QD p＝0.04；化合物1BID p<0.0001；化合物1组相比于安慰剂——化合物1QD p＝0.0553；化合物1 BID p<0.0002。

实施例4：化合物1的局部眼部施用降低眼压正常兔的IOP。

为了检查化合物1对IOP的影响，通过皮下注射或局部滴剂将化合物1递送至眼压正常的新西兰白兔，并随时间跟踪IOP(图3A-3C)。对于本研究，25只雌性新西兰白兔在7天QD或BID向双眼局部施用化合物1的钠盐(30μL滴)，或每天两次皮下施用，或每天两次局部施用媒介物至双眼。施用滴眼剂(4％化合物1或媒介物)，研究人员对治疗不知情。

测试了五个剂量组(每组5只兔子)：1)媒介物对照——15％HPβCD(+1％右旋糖)；2)1.5％(15mg/mL)化合物1BID；3)4％(40mg/mL)化合物1BID；4)4％(40mg/mL)化合物1QD；和5)10mg/kg(40mg/mL)化合物1，BID皮下施用。

IOP测量在基线(给药开始前)进行，并且在第2-8天每天一次。在进行IOP测量之前，将1至2滴0.5％丙美卡因溶液作为局部麻醉剂应用于眼睛。早晨给药后2小时，使用气式眼压计进行IOP测量。唯一的例外是第8天的测量，其在最后一次给药后24小时进行。

IOP数据使用混合设计双因素ANOVA进行分析，以时间作为受试者内因素，并以治疗作为受试者间因素。使用单向ANOVA分析第7天和第8天的IOP值。计算每只动物在第7天和第8天相对于基线IOP的变化，并使用单向ANOVA分析所得值。对于每个组对整个研究过程中的所有早晨IOP测量计算曲线下面积(AUC)；使用单向ANOVA分析不同组的AUC值。在适当的情况下，使用Tukey多重比较检验进行事后检验。显著性水平设置为0.05。

与媒介物对照或1.5％化合物1BID局部给药相比，4％化合物1QD和BID的局部眼部施用具有显著更大的IOP降低作用(p≤0.001；ANOVA)。

到4.0％化合物1每日局部眼部给药后第3天，观察到对IOP的稳态影响。对于两个高剂量局部眼部施用化合物1组，在第8天最后一次给药后24小时，IOP持续显著降低。虽然在第3天和第4天相对于媒介物对照观察到10mg/kg BID皮下注射的显著最大IOP降低效果(p<0.01)，但该效果到给药的最后一天(第7天)在兔子中并未持续，并且与媒介物对照或1.5％化合物1BID没有差异。

在研究期间使用裂隙灯活组织显微镜检查未观察到化合物1对局部耐受性的不利影响。眼科检查时的McDonald-Shadduck(改良)评分表明，每组的一些兔子在第1天出现轻度结膜充血(评分‘+1’)，第4天这一发现的发生率降低。这些发现在给药后24小时(第8天)没有持续存在。

与皮下施用相比，局部眼部施用对兔子的IOP降低较大。该结果支持化合物1对IOP调节的局部作用。

图3A示出了IOP相对于媒介物对照的每日平均变化。4％化合物1局部眼部(TO)QD或BID下的IOP降低在给药后24小时(第8天)持续。如图3B所示，QD或BID给药的4％化合物1TO在7天内计算的IOP值曲线下面积在统计学上显著低于TO媒介物对照(媒介物)或1.5％TO BID或10mg/kg皮下(SC)BID的IOP AUC值。n＝5/组；*p≤0.05，相对于媒介物；**p≤0.01，相对于媒介物；#p≤0.05，相对于化合物1，1.5％BID；##p≤0.001，相对于化合物1，1.5％BID。

如图3C所示，在新西兰白兔中，化合物1的局部眼部给药比皮下给药产生更大的IOP降低。观察到的IOP降低在最后一次给药后持续24小时。

实施例5：化合物1的局部眼部施用降低IOP并增加眼压正常小鼠的流出通畅性。

每天一次局部给药后，监测化合物1对C57小鼠未接受治疗的眼睛的IOP的影响，持续三天。另外，由于Tie-2通路在SC中的作用和常规流出通路在调节IOP中的作用，在小鼠眼中评估了化合物1对流出通畅性的IOP降低作用。

方法。

根据可接受的动物照护和使用指南处理小鼠。C57BL/6(C57)小鼠在透明笼子中饲养/圈养，并保持在21℃、12h:12h光暗循环的饲养室中。小鼠在4至6个月龄时接受检查。

IOP测量。

将每只动物随机分配为一只眼睛接受一种遮蔽治疗(滴眼剂，4％化合物1或媒介物)，并且对侧眼接受另一种遮蔽治疗，每日一次，连续三天。在每天上午11点与下午1点之间使用回弹式眼压测量法在施用滴眼剂之前测量双眼的IOP。在第三天收集IOP测量值后，施用最后一滴化合物1或安慰剂，并在2小时和4小时后再次测量IOP。对于IOP测量，用氯胺酮(60mg/kg)和甲苯噻嗪(6mg/kg)麻醉小鼠。当小鼠停止移动，同时进入轻度睡眠时，但在被麻醉之前，立即测量IOP。记录的每个IOP测量值是每个时间点6次独立测量的平均值的结果，从同一只眼睛得到总共36个测量值。

流出通畅性测量。

使用iPerfusion系统测量小鼠的流出通畅性。该系统旨在测量具有低流速(nL/min)的成对小鼠眼睛的流出通畅性。流出通畅性衡量房水从小梁网流出以维持稳态IOP的能力。

用化合物1或安慰剂治疗三天后，摘除眼睛，并以掩蔽方式测量流出通畅性。简而言之，使用异氟烷对小鼠实施安乐死，并使用少量氰基丙烯酸酯胶将新鲜摘除的成对小鼠眼睛封固在温控灌注室中的两个稳定平台上。灌注室填充有预温的磷酸盐缓冲盐水(DBG，5.5mM)中的D-葡萄糖，并将温度调节在35℃。玻璃微针以掩蔽方式用媒介物或10μM化合物1回填，与实施例4中描述的局部治疗相匹配。将微针连接到两个平行的灌注系统，并采用使用立体显微镜可视化的显微操作器插入每只眼睛的前房中。

小鼠的双眼在9mmHg下灌注45-60分钟以进行适应，并将药物或媒介物递送至流出通路，随后依次进行4.5、6、7.5、9、10.5、12、15、18和21mmHg的9个压力步骤。在多个压力下测量眼睛的流出量，以计算流出通畅性。

使用非线性流动压力模型解释小鼠流出通畅性的压力依赖性。参考通畅性在8mmHg的参考压力下进行分析，这近似于活体小鼠传统流出通路间的生理压降。使用配对双尾t检验确定配对眼睛之间的通畅性差异具有统计学显著性。

结果。

通过比较治疗前(第0天)与治疗(安慰剂或化合物1)来评估治疗前IOP的变化(平均值±标准误差，n＝14)。在给药前连续三天每天测量一次IOP。如图4A所示，相对于第0天IOP，化合物1随时间推移降低IOP，当第1天和第2天临给药前测量时，分别降低-0.74±0.43mmHg和-1.00±0.27，而在第3天给药前测量的IOP变化为-1.6±0.3mmHg。由于在第3天IOP降低最大且显著(p＝0.017)，因此在第3天治疗后2小时和4小时的两个额外时间点评估了IOP。在这些额外时间点的IOP降低更为明显，显著降低了约30％(平均值±SE：与第0天治疗前和安慰剂治疗相比，在2小时时为-3.85±1.1mmHg，在4小时时为-3.1±0.6mmHg；与仅安慰剂治疗的眼睛相比，在2小时时为-5.66±1.0mmHg，在4小时时为-4.87±0.75mmHg；根据配对student t检验，p<0.01)(图4B)。

对用化合物1治疗的眼睛的流出通畅性(中央条是中值，范围显示最小值到最大值，指示了各个数据点，n＝9)进行了三天的评估(*p≤0.05，**p≤0.01)，比较药物治疗与安慰剂治疗的对侧眼。如图4C所示，与对照相比，化合物1使流出通畅性显著增加了33％(3.4±0.4对2.5±0.2nL/min/mmHg，p＝0.047)。

流出通畅性的增加与小鼠和兔中VE-PTP抑制的最大IOP效果一致。都具有连续SC的小鼠和人类CO通路之间的相似性提示，在人类中的IOP降低作用效果可以通过增加的流出通畅性来介导。

实施例6：VE-PTP和Tie-2表达均定位于施莱姆管。

为了确定化合物1的潜在常规流出目标，在小鼠眼前段中评估了VE-PTP表达。

方法。

用化合物1治疗小鼠。

在从内源性VE-PTP启动子(VE-PTP+/mut)表达核定位β-半乳糖苷酶的VE-PTP敲入报告小鼠的SC内皮中评估了VE-PTP表达。C57BL/6JRj小鼠也在实验中用作对照动物。使用氯胺酮(125mg/kg)和甲苯噻嗪(12.5mg/kg)麻醉小鼠。将10μL化合物1滴眼液(4％化合物1)或媒介物应用于每只眼睛。给药后1小时对小鼠实施安乐死，并对眼睛进行处理以供免疫荧光分析，以检测Tie-2磷酸化。

抗体。

以下第一抗体以指定浓度用于免疫荧光染色：VE-PTP(大鼠抗小鼠VE-PTP，克隆109.1，10μg/mL)，VE-钙粘蛋白(兔抗小鼠VE-钙粘蛋白，pAB42)，Prox1(山羊抗人Prox1，AF-2727，2μg/mL)；PECAM-1(大鼠抗小鼠PECAM-1，克隆1G5.1(3μg/mL)+克隆5D2.6(1μg/mL)；Tie-2(山羊抗小鼠Tie-2，AF762，5μg/mL)；磷酸-Tie-2(兔抗pY992-Tie2，AF2720，10μg/mL)。以下Alexa Fluor标记的第二抗体以2μg/mL的浓度使用：驴抗兔IgG-Alexa-488(A-21208)；驴抗山羊IgG-Alexa-568(A-11057)；驴抗山羊IgG-Alexa-647(A-10042)；驴抗兔-IgG-Alexa-568(A-21447)。

β-半乳糖苷酶活性的检测。

为了检测β-半乳糖苷酶活性，将摘除的眼睛在室温下在2％PFA中固定15分钟，然后在X-Gal染色溶液(含1mg/mL X-Gal、5mM K₄Fe(CN)₆、5mM K₃Fe(CN)₆、2mM MgCl₂的PBS)中在37℃下孵育过夜。第二天，分离角膜，透化，并在封闭缓冲液(含5％驴血清、0.3％Triton-X-100的PBS)中在室温下封闭1小时，并与封闭缓冲液中的第一抗体在4℃下孵育过夜。在室温下在洗涤缓冲液(含0.3％Triton-X-100的PBS)中洗涤6次15分钟后，将角膜与封闭缓冲液中的第二抗体在室温下在黑暗中孵育4小时，然后在室温下在洗涤缓冲液中洗涤6次15分钟，之后在DAKO荧光封固介质中封固。使用共聚焦显微镜进行分析。免疫荧光染色。

对于整装角膜制品的免疫荧光染色，向小鼠的脉管系统灌注PBS，然后通过左心室灌注1％PFA。摘除眼睛，将眼球在室温下在4％PFA中固定30分钟，然后在室温下在固定液(含1％PFA、0.1％Triton-X-100、0.1％NP-40的PBS)中孵育30分钟。从固定的眼球中分离角膜，透化，并在封闭缓冲液(含5％驴血清、0.2％BSA、0.2％Triton-X-100的PBS)中封闭1小时或在室温下过夜。与在封闭缓冲液中稀释的第一抗体的孵育在室温下进行过夜。在室温下用洗涤缓冲液(含0.3％Triton-X-100的PBS)洗涤6次60分钟后，将角膜与在封闭缓冲液中稀释的第二抗体在室温下孵育过夜，然后在室温下在洗涤缓冲液中洗涤6次30分钟，之后在DAKO荧光封固介质中封固。使用共聚焦显微镜进行分析。为了检测磷酸酪氨酸，向所有缓冲液中添加1mM原钒酸钠。

对于眼球冷冻切片的免疫荧光染色，向小鼠的脉管系统灌注PBS，然后通过左心室灌注1％PFA。摘除眼睛，将眼球在室温下在2％PFA中固定15分钟，然后用PBS洗涤3x5分钟，在最佳切割温度(OCT)介质(Neg-50)中包埋，并在-16℃下切片。将切片与10μg/mL针对VE-PTP的mAb 109.1或5μg/mL针对小鼠VE-钙粘蛋白的pAb42一起孵育，然后与第二抗体一起孵育。

组织学分析。

对于成年鼠眼的组织学分析，向小鼠的脉管系统灌注PBS，然后通过左心室灌注1％PFA。摘除眼睛，将眼球在室温下在2％PFA中固定15分钟，然后在X-Gal染色溶液中在37℃下孵育过夜。将眼睛在室温下在4％PFA中后固定2小时，在OCT(最佳切割温度化合物)中包埋，并冷冻。将冷冻块切成10μm切片。使用共聚焦显微镜进行分析。

结果。

对野生型(VE-PTP^+/+)或在VE-PTP启动子下表达β-半乳糖苷酶的杂合敲入小鼠(VE-PTP^+/mut)的成年鼠眼进行横切，之后进行X-Gal染色以对VE-PTP表达进行可视化。如图5A所示，在SC的细胞核中检测到β-半乳糖苷酶活性，而在VE-PTP^+/mut小鼠的TM中没有检测到。平行地，用VE-PTP特异性(图5B，左上)或VE-钙粘蛋白特异性(图5B，右上)单克隆抗体对成年鼠眼的矢状冷冻切片进行染色。

在VE-PTP^+/+或VE-PTP^+/mut小鼠的成年鼠眼的整装免疫荧光分析中，用X-gal或抗体将摘除的眼睛染色为整装物，以检测PECAM-1、Prox-1和Tie-2。通过共聚焦成像角膜缘的整个厚度进行可视化。显示了包含SC的光学切片的子集。SC内皮细胞表达PECAM-1、Prox1和Tie-2(图5C)。

为了评价VE-PTP介导的信号传导，在单次局部眼部施用化合物1后1小时评估了VE-PTP抑制后SC中的酪氨酸磷酸化和Tie-2活化。对用化合物1或媒介物局部处理1小时并针对PECAM-1、pY992-Tie-2和总Tie-2进行染色的成年鼠眼进行整装免疫荧光染色。通过共焦成像对角膜缘的整个厚度进行可视化，描绘SC的光学切片的子集在图5D中示出(比例尺：20μm；SC＝施莱姆管；AV＝房水静脉。CB＝睫状体；BV＝血管；TM＝小梁网)。

如图5D所示，在局部眼部施用化合物1后，用酪氨酸磷酸化Tie-2特异性抗体对SC的染色得到增强。

与SC内皮的混合性质一致，当通过报告基因表达评估时，VE-PTP不均匀地表达，并且表达水平通常低于血管内皮细胞。然而，在SC的所有区域(包括其内壁)中都发现了表达。

本文的实施例表明，尽管在小梁网细胞上有各种内皮标志物的表达，但TM不表达Tie-2或VE-PTP。观察结果表明化合物1的IOP降低作用可以由SC内皮来介导。

图7显示了人类供体眼睛的SC中的VE-PTP(HPTP-β)表达。左图显示了使用VE-PTP特异性抗体对来自人类供体眼睛的常规流出组织的标记，这些组织局限于施莱姆管(SC)的内皮细胞。右图显示了用针对血管内皮细胞标志物CD31的抗体对SC的选择性染色。分析的切片经历DAPI复染以进行细胞核定位。TM：小梁网，放大条＝50μm。兔抗人VE-PTP抗体(hVE-PTP 1-8)在兔中针对人VE-PTP的胞外III型纤连蛋白样结构域1-8的重组形式生成，并使用抗原进行亲和纯化。

实施例7：化合物1的局部眼部施用增大了小鼠的施莱姆管面积。

为了确定通过眼部施用化合物1对VE-PTP的抑制是否对小鼠的SC大小具有有益影响，使用含有4％化合物1或媒介物的滴眼剂(5μL)每天两次处理4周龄的C57Bl6小鼠，持续4周BID。在施用滴眼剂之前，使用异氟烷蒸发器麻醉小鼠。对角膜的整装物进行PECAM-1染色(图6A)并测量SC面积(图6B)。如图6A所示，所示的20x视野代表146μm²的面积。将图像捕获为Z堆栈，步长为0.89μm，针孔为1空气单位(airy unit)，并显示为最大强度投影。为了量化(图6B)，对于2只小鼠的4只眼睛，在每种条件下在16幅20x图像中测量SC面积；*p≤0.05。与媒介物相比，化合物1的局部眼部处理使SC面积增加了约12.2％(±4.7％；p＝0.022)。

实施例8：研究化合物1的QD与BID眼部局部给药的作用的IB期研究。

在多达48名眼压正常患者中进行了一项多中心、双盲、随机化、安慰剂对照、多剂量递增(MAD)群组研究。对于群组1中的受试者，第-1天双眼的IOP介于12mmHg与23mmHg(含)之间。群组2-4仅限于治疗前IOP≥16mmHg且在筛查期间两个不同天的IOP评估的所有时间点至少一只眼≤23mmHg和两只眼≤23mmHg的受试者。接受额外的碳酸酐酶抑制滴剂或胆碱能激动剂滴剂的受试者在第-1天之前洗脱至少7天。

研究设计在图8中示出。图8显示群组1-3接受7天每日一次给药，而群组4接受7天每日两次给药。在第-1天(给药第一天的前一天)、第1天和第7天，对于所有群组，在给药前和给药后2、4和8小时，相对于第二天计划的给药时间，进行双眼IOP的基线昼夜(diurnal)时间点评估。

在群组1-4中，在第1天和第6天给药前、给药后0.25、0.5、1、2、4、8和12小时进行血液采样以用于PK评估。

下面的表6显示了向各群组施用的化合物1眼用溶液。

对于群组1，在第1天和第2天早上，所有受试者仅向右眼施用单剂量(一滴大约30μL对应于各自剂量水平的给药溶液(化合物1或安慰剂)。如果没有观察到与研究药物产品(IMP)相关的代表令人担心的原因的AE，则在第3至7天的早晨每日一次对双眼进行治疗。对于所有随后的群组，在全部7天内对双眼进行剂量施用(群组4除外，在群组4中在第1-6天每日两次(上午和下午)对双眼进行治疗，并在第7天早上对双眼施用最后一次单剂量)。

在所有群组中，在第1天和第7天给药前和给药后2、4和8小时对双眼进行IOP的昼夜时间点评估。

将用于该试验的化合物1眼用溶液配制成化合物1(0.5％w/v至4.0％w/v，或5mg/mL至40mg/mL；作为钠盐)在含有15％w/v HPβCD和1％w/v甘露醇的媒介物中的无菌无防腐剂(unpreserved)溶液，并用1N盐酸和/或1N氢氧化钠调节至pH 6.5-7.5。将溶液通过无菌0.22-μm过滤器过滤，并将0.5mL无菌填充到适合眼科递送的一次性无菌剂量给药瓶中。安慰剂与化合物1眼用溶液的媒介物相同。化合物1储存在美国药典(USP)控制的室温下。

图9显示ANCOVA模型支持化合物1的IOP降低的剂量响应。图9中的数据显示，40mg/mL QD和BID剂量导致的研究眼的平均昼夜降低优于15mg/mL剂量；分别为-1.93mmHg(p＝0.003)和-2.24mmHg(p<0.001)。

图10显示，40mg/ml剂量导致在治疗方案的第1天和第7天给药后2、4和8小时，IOP相对于基线显著降低。

图11显示，40mg/ml剂量导致在第7天0小时——给药前时间点(前一剂量后12小时)，IOP持续降低。

实施方案

以下非限制性实施方案提供了本发明的说明性示例，但并非限制本发明的范围。

实施方案1.一种调节有需要的受试者眼睛中的流体流出的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的Tie-2激活剂，其中与不施用相比，在所述受试者中施用Tie-2激活剂将流体流出调节至少约20％。

实施方案2.实施方案1的方法，其中通过施用调节的流体流出是房水的流出。

实施方案3.实施方案1或2的方法，其中所述施用将所述受试者眼睛中的眼内压降低至少约15％。

实施方案4.实施方案1-3中任一项的方法，其中在施用所述Tie-2激活剂后，Tie-2在所述受试者的施莱姆管中被激活。

实施方案5.实施方案1-4中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂与所述受试者的施莱姆管中的HPTPβ结合。

实施方案6.实施方案1-4中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂抑制所述受试者的施莱姆管中的HPTPβ。

实施方案7.实施方案1-6中任一项的方法，其中所述调节是所述受试者眼睛中的流体流出的增加。

实施方案8.实施方案1-7中任一项的方法，其中所述流体流出增加至少约25％。

实施方案9.实施方案1-8中任一项的方法，其中所述流体流出增加约2nL/min/mmHg至约4nL/min/mmHg。

实施方案10.实施方案1-9中任一项的方法，其中所述施用是局部施用。

实施方案11.实施方案1-10中任一项的方法，其中所述施用是向所述受试者的眼睛的局部施用。

实施方案12.实施方案1-9中任一项的方法，其中所述施用是皮下施用。

实施方案13.实施方案1-12中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂作为单位剂型施用于所述受试者。

实施方案14.实施方案13的方法，其中所述单位剂型被配制为滴剂。

实施方案15.实施方案14的方法，其中所述滴剂含有按质量计为所述单位剂型的约1％至约5％的量的所述Tie-2激活剂。

实施方案16.实施方案14的方法，其中所述滴剂进一步包含药学上可接受的赋形剂。

实施方案17.实施方案16的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂是右旋糖。

实施方案18.实施方案16的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂是环糊精。

实施方案19.实施方案1-18中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂是下式的化合物：

其中：

芳基¹为取代或未取代的芳基基团；芳基²为取代或未取代的芳基基团；X为亚烷基、亚烯基、亚炔基、醚键、胺键、酰胺键、酯键、硫醚键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、砜键，其中任一个是取代的或未取代的，或化学键；且Y为H、芳基、杂芳基、NH(芳基)、NH(杂芳基)、NHSO₂R^g或NHCOR^g，其中任一个是取代的或未取代的，或者

其中：

-L²为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L²所结合的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键或磺酰胺键，或化学键，或与R^a、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代或未取代的环；

-R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L²、R^b、R^c和R^d中的任一个一起形成取代或未取代的环；

-R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L²、R^a、R^c和R^d中的任一个一起形成取代或未取代的环；

-R^c为H或者取代或未取代的烷基，或与L²、R^a、R^b和R^d中的任一个一起形成取代或未取代的环；

-R^d为H或者取代或未取代的烷基，或与L²、R^a、R^b和R^c中的任一个一起形成取代或未取代的环；且

-R^g为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的，

或其药学上可接受的盐。

实施方案20.实施方案19的方法，其中：

-芳基¹为取代或未取代的苯基；

-芳基²为取代或未取代的杂芳基；且

-X为亚烷基。

实施方案21.实施方案19或20的方法，其中：

-芳基¹为取代的苯基；

-芳基²为取代的杂芳基；且

-X为亚甲基。

实施方案22.实施方案19-21中任一项的方法，其中所述激活Tie-2的化合物是下式的化合物：

其中

-芳基¹为对位取代的苯基；

-芳基²为取代的杂芳基；

-X为亚甲基；

-L²为亚烷基、亚烯基或亚炔基，其中任一个是取代的或未取代的，或与L²所结合的氮原子一起形成酰胺键、氨基甲酸酯键或磺酰胺键，或化学键；

-R^a为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；

-R^b为H、烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；

-R^c为H或者取代或未取代的烷基；且

-R^d为H或者取代或未取代的烷基。

实施方案23.实施方案22的方法，其中：

-芳基¹为对位取代的苯基；

-芳基²为取代的噻唑部分；

-X为亚甲基；

-L²与L²所结合的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；

-R^a为取代或未取代的烷基；

-R^b为取代或未取代的芳基烷基；

-R^c为H；且

-R^d为H。

实施方案24.实施方案19-23中任一项的方法，其中芳基²为：

其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基

团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且

-R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案25.实施方案24的方法，其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且

-R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中

任一个是取代的或未取代的。

实施方案26.实施方案24的方法，其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基或烷氧基基团，其中任一个是取代的或未取代的；且

-R^f为烷基、芳基、杂环基或杂芳基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案27.实施方案19-26中任一项的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；

-R^a为取代或未取代的烷基；

-R^b为取代或未取代的芳基烷基；

-R^e为H；且

-R^f为杂芳基。

实施方案28.实施方案19的方法，其中所述化合物是：

实施方案29.实施方案19的方法，其中所述化合物是：

实施方案30.实施方案24的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；

-R^a为取代或未取代的烷基；

-R^b为取代或未取代的芳基烷基；

-R^e为H；且

-R^f为烷基。

实施方案31.实施方案19的方法，其中所述化合物是：

实施方案32.实施方案19的方法，其中所述化合物是：

实施方案33.实施方案19-23中任一项的方法，其中芳基²为：

其中：

-R^e为H、OH、F、Cl、Br、I、CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基基团、醚基团、羧酸基团、羧醛基团、酯基团、胺基团、酰胺基团、碳酸酯基团、氨基甲酸酯基团、硫醚基团、硫酯基团、硫代酸基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的；且

实施方案34.实施方案33的方法，其中：

-R^f为H、OH、F、Cl、Br、I、烷基、烷氧基基团、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，其中任一个是取代的或未取代的。

实施方案35.实施方案33的方法，其中：

实施方案36.实施方案33的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；

-R^a为取代或未取代的烷基；

-R^b为取代或未取代的芳基烷基；

-R^e为H；且

-R^f为杂芳基。

实施方案37.实施方案19的方法，其中所述化合物是：

实施方案38.实施方案19的方法，其中所述化合物是：

实施方案39.实施方案19的方法，其中所述化合物是：

实施方案40.实施方案19的方法，其中所述化合物是：

实施方案41.一种增加有需要的受试者的施莱姆管面积的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的Tie-2激活剂，其中与不施用相比，在所述受试者中施用Tie-2激活剂将施莱姆管的面积增加至少约10％。

实施方案42.实施方案41的方法，其中所述施用将所述受试者眼睛中的眼内压降低至少约30％。

实施方案43.实施方案41或42的方法，其中在施用所述Tie-2激活剂后，Tie-2在所述受试者的施莱姆管中被激活。

实施方案44.实施方案41-43中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂与所述受试者的施莱姆管中的HPTPβ结合。

实施方案45.实施方案41-44中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂抑制所述受试者的施莱姆管中的HPTPβ。

实施方案46.实施方案41-45中任一项的方法，其中所述施用是局部施用。

实施方案47.实施方案41-45中任一项的方法，其中所述施用是向所述受试者的眼睛的局部施用。

实施方案48.实施方案41-45中任一项的方法，其中所述施用是皮下施用。

实施方案49.实施方案41-48中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂作为单位剂型施用于所述受试者。

实施方案50.实施方案49的方法，其中所述单位剂型被配制为滴剂。

实施方案51.实施方案49的方法，其中所述滴剂含有按质量计为所述单位剂型的约1％至约5％的量的所述Tie-2激活剂。

实施方案52.实施方案50或51的方法，其中所述滴剂进一步包含药学上可接受的赋形剂。

实施方案53.实施方案52的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂是右旋糖。

实施方案54.实施方案52的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂是环糊精。

实施方案55.实施方案41-54中任一项的方法，其中所述Tie-2激活剂是下式的化合物：

其中：

其中：

或其药学上可接受的盐。

实施方案56.实施方案55的方法，其中：

-芳基¹为取代或未取代的苯基；

-芳基²为取代或未取代的杂芳基；且

-X为亚烷基。

实施方案57.实施方案55或56的方法，其中：

-芳基¹为取代的苯基；

-芳基²为取代的杂芳基；且

-X为亚甲基。

实施方案58.实施方案55-57中任一项的方法，其中所述激活Tie-2的化合物是下式的化合物：

其中

-芳基¹为对位取代的苯基；

-芳基²为取代的杂芳基；

-X为亚甲基；

-R^c为H或者取代或未取代的烷基；且

-R^d为H或者取代或未取代的烷基。

实施方案59.实施方案58的方法，其中：

-芳基¹为对位取代的苯基；

-芳基²为取代的噻唑部分；

-X为亚甲基；

-L²与L²所结合的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；

-R^a为取代或未取代的烷基；

-R^b为取代或未取代的芳基烷基；

-R^c为H；且

-R^d为H。

实施方案60.实施方案55-59中任一项的方法，其中芳基²为：

其中：

实施方案61.实施方案60的方法，其中：

实施方案62.实施方案60的方法，其中：

实施方案63.实施方案55-62中任一项的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；

-R^a为取代或未取代的烷基；

-R^b为取代或未取代的芳基烷基；

-R^e为H；且

-R^f为杂芳基。

实施方案64.实施方案55的方法，其中所述化合物是：

实施方案65.实施方案55的方法，其中所述化合物是：

实施方案66.实施方案60的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；

-R^a为取代或未取代的烷基；

-R^b为取代或未取代的芳基烷基；

-R^e为H；且

-R^f为烷基。

实施方案67.实施方案55的方法，其中所述化合物是：

实施方案68.实施方案55的方法，其中所述化合物是：

实施方案69.实施方案55-59中任一项的方法，其中芳基²为：

其中：

实施方案70.实施方案69的方法，其中：

实施方案71.实施方案69的方法，其中：

实施方案72.实施方案69的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；

-R^a为取代或未取代的烷基；

-R^b为取代或未取代的芳基烷基；

-R^e为H；且

-R^f为杂芳基。

实施方案73.实施方案55的方法，其中所述化合物是：

实施方案74.实施方案55的方法，其中所述化合物是：

实施方案75.实施方案55的方法，其中所述化合物是：

实施方案76.实施方案55的方法，其中所述化合物是：

Claims

1.一种调节有需要的受试者眼睛中的流体流出的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的Tie-2激活剂，其中与不施用相比，在所述受试者中施用Tie-2激活剂将流体流出调节至少约20％。

2.根据权利要求1所述的方法，其中通过施用调节的流体流出是房水的流出。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用将所述受试者眼睛中的眼内压降低至少约15％。

4.根据权利要求1所述的方法，其中在施用所述Tie-2激活剂后，Tie-2在所述受试者的施莱姆管中被激活。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie-2激活剂与所述受试者的施莱姆管中的HPTPβ结合。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie-2激活剂抑制所述受试者的施莱姆管中的HPTPβ。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述调节是所述受试者眼睛中的流体流出的增加。

8.根据权利要求7所述的方法，其中所述流体流出增加至少约25％。

9.根据权利要求7所述的方法，其中所述流体流出增加约2nL/min/mmHg至约4nL/min/mmHg。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用是局部施用。

11.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用是向所述受试者的眼睛的局部施用。

12.根据权利要求1所述的方法，其中所述施用是皮下施用。

13.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie-2激活剂作为单位剂型施用于所述受试者。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述单位剂型被配制为滴剂。

15.根据权利要求14所述的方法，其中所述滴剂含有按质量计为所述单位剂型的约1％至约5％的量的所述Tie-2激活剂。

16.根据权利要求14所述的方法，其中所述滴剂进一步包含药学上可接受的赋形剂。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂是右旋糖。

18.根据权利要求16所述的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂是环糊精。

19.根据权利要求1所述的方法，其中所述Tie-2激活剂是下式的化合物：

其中：

其中：

或其药学上可接受的盐。

20.根据权利要求19所述的方法，其中：

-芳基¹为取代或未取代的苯基；

-芳基²为取代或未取代的杂芳基；且

-X为亚烷基。

21.根据权利要求20所述的方法，其中：

-芳基¹为取代的苯基；

-芳基²为取代的杂芳基；且

-X为亚甲基。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述激活Tie-2的化合物是下式的化合物：

其中

-芳基¹为对位取代的苯基；

-芳基²为取代的杂芳基；

-X为亚甲基；

-R^c为H或者取代或未取代的烷基；且

-R^d为H或者取代或未取代的烷基。

23.根据权利要求22所述的方法，其中：

-芳基¹为对位取代的苯基；

-芳基²为取代的噻唑部分；

-X为亚甲基；

-L²与L²所结合的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；

-R^a为取代或未取代的烷基；

-R^b为取代或未取代的芳基烷基；

-R^c为H；且

-R^d为H。

24.根据权利要求23所述的方法，其中芳基²为：

其中：

25.根据权利要求24所述的方法，其中：

26.根据权利要求24所述的方法，其中：

27.根据权利要求24所述的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；

-R^a为取代或未取代的烷基；

-R^b为取代或未取代的芳基烷基；

-R^e为H；且

-R^f为杂芳基。

28.根据权利要求19所述的方法，其中所述化合物为：

29.根据权利要求19所述的方法，其中所述化合物为：

30.根据权利要求24所述的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；

-R^a为取代或未取代的烷基；

-R^b为取代或未取代的芳基烷基；

-R^e为H；且

-R^f为烷基。

31.根据权利要求19所述的方法，其中所述化合物为：

32.根据权利要求19所述的方法，其中所述化合物为：

33.根据权利要求23所述的方法，其中芳基²为：

其中：

34.根据权利要求33所述的方法，其中：

35.根据权利要求33所述的方法，其中：

36.根据权利要求33所述的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；

-R^a为取代或未取代的烷基；

-R^b为取代或未取代的芳基烷基；

-R^e为H；且

-R^f为杂芳基。

37.根据权利要求19所述的方法，其中所述化合物为：

38.根据权利要求19所述的方法，其中所述化合物为：

39.根据权利要求19所述的方法，其中所述化合物为：

40.根据权利要求19所述的方法，其中所述化合物为：

41.一种增加有需要的受试者的施莱姆管面积的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的Tie-2激活剂，其中与不施用相比，在所述受试者中施用Tie-2激活剂将施莱姆管的面积增加至少约10％。

42.根据权利要求41所述的方法，其中所述施用将所述受试者眼睛中的眼内压降低至少约30％。

43.根据权利要求41所述的方法，其中在施用所述Tie-2激活剂后，Tie-2在所述受试者的施莱姆管中被激活。

44.根据权利要求41所述的方法，其中所述Tie-2激活剂与所述受试者的施莱姆管中的HPTPβ结合。

45.根据权利要求41所述的方法，其中所述Tie-2激活剂抑制所述受试者的施莱姆管中的HPTPβ。

46.根据权利要求41所述的方法，其中所述施用是局部施用。

47.根据权利要求41所述的方法，其中所述施用是向所述受试者的眼睛的局部施用。

48.根据权利要求41所述的方法，其中所述施用是皮下施用。

49.根据权利要求41所述的方法，其中所述Tie-2激活剂作为单位剂型施用于所述受试者。

50.根据权利要求49所述的方法，其中所述单位剂型被配制为滴剂。

51.根据权利要求49所述的方法，其中所述滴剂含有按质量计为所述单位剂型的约1％至约5％的量的所述Tie-2激活剂。

52.根据权利要求50所述的方法，其中所述滴剂进一步包含药学上可接受的赋形剂。

53.根据权利要求52所述的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂是右旋糖。

54.根据权利要求52所述的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂是环糊精。

55.根据权利要求41所述的方法，其中所述Tie-2激活剂是下式的化合物：

其中：

其中：

或其药学上可接受的盐。

56.根据权利要求55所述的方法，其中：

-芳基¹为取代或未取代的苯基；

-芳基²为取代或未取代的杂芳基；且

-X为亚烷基。

57.根据权利要求56所述的方法，其中：

-芳基¹为取代的苯基；

-芳基²为取代的杂芳基；且

-X为亚甲基。

58.根据权利要求57所述的方法，其中所述激活Tie-2的化合物是下式的化合物：

其中

-芳基¹为对位取代的苯基；

-芳基²为取代的杂芳基；

-X为亚甲基；

-R^c为H或者取代或未取代的烷基；且

-R^d为H或者取代或未取代的烷基。

59.根据权利要求58所述的方法，其中：

-芳基¹为对位取代的苯基；

-芳基²为取代的噻唑部分；

-X为亚甲基；

-L²与L²所结合的氮原子一起形成氨基甲酸酯键；

-R^a为取代或未取代的烷基；

-R^b为取代或未取代的芳基烷基；

-R^c为H；且

-R^d为H。

60.根据权利要求59所述的方法，其中芳基²为：

其中：

61.根据权利要求60所述的方法，其中：

62.根据权利要求58所述的方法，其中：

63.根据权利要求58所述的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；

-R^a为取代或未取代的烷基；

-R^b为取代或未取代的芳基烷基；

-R^e为H；且

-R^f为杂芳基。

64.根据权利要求55所述的方法，其中所述化合物为：

65.根据权利要求55所述的方法，其中所述化合物为：

66.根据权利要求58所述的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；

-R^a为取代或未取代的烷基；

-R^b为取代或未取代的芳基烷基；

-R^e为H；且

-R^f为烷基。

67.根据权利要求55所述的方法，其中所述化合物为：

68.根据权利要求55所述的方法，其中所述化合物为：

69.根据权利要求58所述的方法，其中芳基²为：

其中：

70.根据权利要求69所述的方法，其中：

71.根据权利要求69所述的方法，其中：

72.根据权利要求69所述的方法，其中：

-芳基¹为4-苯基氨基磺酸；

-R^a为取代或未取代的烷基；

-R^b为取代或未取代的芳基烷基；

-R^e为H；且

-R^f为杂芳基。

73.根据权利要求55所述的方法，其中所述化合物为：

74.根据权利要求55所述的方法，其中所述化合物为：

75.根据权利要求55所述的方法，其中所述化合物为：

76.根据权利要求55所述的方法，其中所述化合物为：