TR201809280T4 - Vasküler sızıntı sendromunun tedavi edilmesine yönelik yöntemler. - Google Patents

Vasküler sızıntı sendromunun tedavi edilmesine yönelik yöntemler. Download PDF

Info

Publication number
TR201809280T4
TR201809280T4 TR2018/09280T TR201809280T TR201809280T4 TR 201809280 T4 TR201809280 T4 TR 201809280T4 TR 2018/09280 T TR2018/09280 T TR 2018/09280T TR 201809280 T TR201809280 T TR 201809280T TR 201809280 T4 TR201809280 T4 TR 201809280T4
Authority
TR
Turkey
Prior art keywords
ethyl
phenylsulfamic acid
acid
phenylsulfamic
thiazol
Prior art date
Application number
TR2018/09280T
Other languages
English (en)
Inventor
Shalwitz Robert
Gene Peters Kevin
Original Assignee
Aerpio Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aerpio Therapeutics Inc filed Critical Aerpio Therapeutics Inc
Publication of TR201809280T4 publication Critical patent/TR201809280T4/tr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Vasküler Sızıntı Sendromunun tedavi edilmesine yönelik yöntemler açıklanmaktadır. Ayrıca, diğerlerinin yanı sıra inflamatuvar hastalıklar, sepsis, lupus, irritabl bağırsak hastalığından dolayı vasküler sızıntının tedavi edilmesine yönelik yöntemler açıklanmaktadır. Ayrıca, renal hücre karsinomunun ve melanomun tedavi edilmesine yönelik yöntemler açıklanmaktadır. Malignan hücrelerin metastazının azaltılmasına ve/veya vasküler sızıntıdan dolayı yayılması vasıtasıyla karsinom hücrelerin proliferasyonunun önlenmesine yönelik yöntemler de açıklanmaktadır.

Description

TEKNIK ALAN Vasküler S-Eßendromunun tedavi edilmesine yönelik yöntemler tarif edilmektedir. AyrlEla, digerlerinin yanElsEi inflamatuvar hastalllîlar, sepsis, lupus, irritabl bagßak hastallgiIan dolayElvasküler slîlEtII tedavi edilmesine yönelik yöntemler tarif edilmektedir. AyrlEb, patojenlerin mevcudiyetinden dolayEl/asküler s-II tedavi edilmesine yönelik yöntemler tarif edilmektedir. AyrlEla, metastatik renal hücre karsinomun ve metastatik melanomun tedavi edilmesine yönelik yöntemler tarif edilmektedir. ÖNCEKI TEKNIK Vasküler s-Elhipotansiyon, periferik ödem ve hipoalbuminemi ile karakterize edilmektedir.
Vasküler sEEtDözellikle patojenler, digerinin yanlîslslgi virüsler ve bakterilerden kaynaklanan hastalllZlarI bir yan etkisi olarak meydana gelebilmektedir. Vasküler s-üiyilesme sürecini karmaslKlastlîilnaktadlEl ve belirli tedavilerin dogrudan bir sonucu olabilmektedir. Örnegin, malignan renal karsinomdan muzdarip olan hastalara, immün sistemlerini arttlînhalar. yardIichlmasEiçin InterlökIn-Z verilmektedir, fakat tedavi, bu tedavi, tedavinin tam seyri uygulanmadan önce siddetli vasküler s-ElbaslangIElEUan dolayElpek çok hastada geri çekilebilmektedir. Bu sekilde, kanser tedavisi istenenden daha önce ve genellikle tedavi maksimum olarak etkili olmadan önce çekilmektedir. VLS, insanlara uygulanabilen ve bazEl durumlarda, tedavinin kesilmesini gerektiren IL-2 dozlarIEkEflhmaktadB VLS, interstisyel ödem ve organ yetmezliginden meydana gelen slîliârl ve proteinlerin ekstravazasyonunun eslik ettigi vasküler geçirgenlikte bir art& ile karakterize edilmektedir.
VLS'nin belirtileri, slîlîltutulumunu, vücut aglElllglütlaki artlSÇI periferik ödemi, plevral ve perikardiyal efüzyonu, asitleri, anazarka ve çesitli formda, pulmoner ve kardiyovasküler yetmezlik belirtilerini içermektedir. Semptomlar, hastalar araleUa oldukça degiskendir ve nedenleri yeterince anlasllîhamaktadlü Endotelyal hücre modifikasyonlarII veya hasarIlîJl, vasküler slîIEtII hasarlEtlan daha önemli oldugu düsünülmektedir. Endotelyal hücre (EC) hasarlEllEl patogenezi, komplekstir ve aktivasyonu veya EC'Iere ve Iökositlere hasarlÇl sitokinlerin ve inflamatuvar ediyatörlerinin salIIiIü hücre-hücre ve hücre-matris adezyonunda ve site iskelet islevinde olan degisimi içerebilmektedir.
Antiviral ve antibakteriyel enfeksiyonlar. seyri esnasia, hastalar, ilk enfeksiyonun sonucu olarak indüklenen vasküler s-Iîlîgelistirebilmektedir. Viral veya bakteriyel enfeksiyondan dolayülasküler s-II önlenmesine yönelik bir yönteme uzun süredir ihtiyaç duyulmaktadlEl ve bu nedenle, bir veya birden fazla patojenle enfekte olan insanlarlEl veya diger memelilerin sagkalnII arttlüllßîas- yönelik bir yöntemi saglanmaktadB Ek olarak, belirli antikanser ilaçlarlîiban veya diger antikanser tedavilerinden dolayüvasküler s-:II önlenmesine yönelik bir yönteme uzun süredir ihtiyaç duyulmaktadlîl bu sekilde antikanser ilaçlarII veya antikanser tedavilerinin uygulamasÇldaha uzun tedavi veya terapi seyrinde insanlara veya diger memelilere yapllâbilmektedir. protein tirosin fosfataz inhibitörlerini ve anjiyogenezin düzenlenmesine yönelik kullanIilarü tarif etmektedir.
WO 00/57901 sayiüIbatent dokümanüTie-Z reseptör aktivatörlerinin vasitîlislîla vasküler geçirgenligin modülasyonunu ve anti-Ang-Z nötrlestirici antikorlar kullanilârak plazma s“. azaltilîi'iaslüb veya inhibe edilmesine yönelik bir yöntemi ögretmektedir. inaktivatörü kullanilârak vasküler geçirgenligin ve/veya plazma slZlEI-I azaltllîhas- veya inhibe edilmesine yönelik bir yöntemle ilgilidir.
Ang-Z antikorlarElkullanllârak bir vasküler s-ürahatslîlgll tedavi edilmesine yönelik yöntemlerle ilgilidir.
Milner C. 5. ve ark.: “Roles of the Receptor Tyrosine Kinases Tie-1 and Tie-2 iri Mediating the Effects of Angi-opoietin-l on Endothelial Permeability and Apoptosis”, Microvascular Tie-2 sinyallesmesinin etkilenmesinde oynad[giüolü açiElamaktadlB Orisha K. Yacyshyn ve ark.: “Tyrosine Phosphatase Beta Regulates Angiopoietin-Tie-Z Signaling in Human Endothelial Cells”, Angiogenesis, Kluwer, Academic Publishers, DO, Vol. 12, No.1, 1 Ocak 2009, VEGFRZ ve Tie-2 sinyallesmesinde HPTP-ß etkisi ile ilgilidir.
US 7226755 saylülîpatent dokümanÇlanjiyogenez aracUJIrahatslîlilZlarI tedavisi için etkili maddelerin görüntülenmesinde HPTP-ß'ylîslararlEbir hedef olarak ögretmektedir.
KISA AÇIKLAMA Burada sßsMa protein tirosin fosfataz beta (PTP-ß) molekülün veya insan protein tirosin fosfataz betanI (HPTP-ß) hücre içi katalitik bölgeyi inhibe eden bilesikler tarif edilmektedir.
PTP-ß'nI sadece vasküler endotel hücrelerde eksprese edildigi bilinmektedir. PTP-ß'nI inhibisyonu, Tie-2 reseptör tirozin kinazII defosforilasyonunun oranIEhzaltmaktadE Bu inhibisyon, Tie-2 vaslüslîla Anjiyopoietin 1 (Ang-1) sinyalinin amplifikasyonu ile sonuçlanmaktadlîlve Tie-2'de Anjiyopoietin 2'nin (Ang-Z) inhibitör etkilerini etkili bir sekilde karsilâmaktadlü Tie-2, vasküler endotelyal bütünlügün sürdürülmesinde önemli oldugu için tarif edilen PTP-ß inhibitörleri, insanlarda ve memelilerde vasküler stabilizasyonun saglanmasi yönelik bir yöntemi saglamaktadE Bu sekilde, tarif edilen PTP-ß, Tie-2 sinyal amplifikasyonunu saglamaktadE Vasküler destabilizasyonun önemli bir manifestasyonu, örnegin bir patojen ile bir insanlEl veya memelinin enfeksiyonu gibi bir çok neden sahip olan vasküler s-Elsendromudur (VLS). Vasküler s-Elsendromunun bir diger yaygI nedeni, digerinin yanlis& belirli kanser formlarII tedavi edilmesinde kullanllân IL-2 gibi belirli kemoterapötik maddelerin kullanIiIEl Burada insan ve memeli vaskülatürün stabilize edilmesinde kullanIia yönelik bilesikler tarif edilmektedir. Patojenlerin, digerlerinin yanüsü bakterilerin, virüslerin, mayalarI ve mantarlar. mevcudiyetinden kaynakIEbir enfeksiyona yakalanan hastalarda vaskülatürün stabilizasyonu, sepsis, pulmoner ödem ve benzeri gibi enfeksiyondan kaynaklEl komplikasyonlar. önlenmesine yönelik bir yöntem saglamaktadlEl Belirli kanserlerden muzdarip olan veya belirli kanserlerin teshis edildigi deneklere, arzu edilen tam seyre ulasilîhadan önce tedavinin kesilmesine yol açan bir birincil yan etki olarak vasküler s-El sendromuna yol açan kemoterapötik maddeler verilmektedir. ZayiEIhtllmlSl insanlar ve memeliler için, bir veya birden fazla tehlikeli durumdan kaynakllîlasküler s-ßendromunun baslanglEDAng-Z seviyesinin takip edilmesi ve tek bas. veya bir profilaktik kombinasyon tedavisinin parçaslîblarak PTP-ß inhibitörünün uygun miktarII uygulanmasEilçin tarif edilen bilesiklerle önlenebilmektedir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI Sekil 1, düsük ve yüksek IL-2 dozaan IL-2 ile indüklenmis VLS esnaslTiUa mürin kan il) tiyazol-4-il]etil}feniIsülfamik asit amonyum tuzun (inhibitör) etkisini göstermektedir.
Gösterildigi Üzere, bir Tie-2 sinyal güçlendiricinin yoklugunda Yüksek IL-2 dozajÇlölümle sonuçlanmlgIlE A, kontrol numunesini göstermektedir; B, 5 günlügüne 180,000 IU IL-2 ile tedavi edilen farelere göstermektedir; C, 5 günlügüne 180,000 IU IL-2 ve ilk 2 günlügüne 40 mg/kg D91 ve daha sonrasIa 3 günlügüne 20 mg/kg ile tedavi edilen fareleri göstermektedir; D, 5 günlügüne 400,000 IU IL-2 ile tedavi edilen fareleri göstermektedir; mg/kg ile tedavi edilen fareleri göstermektedir.
Sekil 2, farelerde IL-2 ile indüklenen sokta bir Tie-2 sinyal amplifikatörü olan güç 4-{(5)- 2-[(.S)-2-(metoksikarbonIlamino)-3-fenil-propanamido]-2-[2-(tiy0fen-2-iI)tiyazoI-4- il]etil}fenilsülfamik asit amonyum tuzu göstermektedir. A, kontrol numunesini göstermektedir; B, 5 günlügüne 180,000 IU IL-2 ile tedavi edilen farelere göstermektedir; günlügüne 20 mg/kg ile tedavi edilen fareleri göstermektedir; D, 5 günlügüne 400,000 IU günlügüne 40 mg/kg D91, 3 günlügüne 20 mg/kg ile tedavi edilen fareleri göstermektedir.
Sekil 3, farelerde IL-2 ile indüklenen mürin mortalitesinde bir Tie-2 sinyal amplifikatörü tiyazol-4-il]etil}fenilsüIfamik asit amonyum tuzu göstermektedir. A, kontrol numunesini göstermektedir; B, 5 günlügüne 180,000 IU IL-2 ile tedavi edilen farelere göstermektedir; günlügüne 20 mg/kg ile tedavi edilen fareleri göstermektedir; D, 5 günlügüne 400,000 IU günlügüne 40 mg/kg D91, 3 günlügüne 20 mg/kg ile tedavi edilen fareleri göstermektedir.
Sekil 4, Tie-2 sinyal amplifikatörü olan 4-{(5)-2-[(5)-2-(metoksikarbonilamin0)-3-fenil- propanamid0]-2-[2-(tiyofen-2-il)tiyazol-4-il]etiI}fenilsülfamik asit amonyum tuzu ile ve bu tuz olmadan Yüksek IL-2 dozajüile tedaviden sonra her bir grubun hayvanlarII konumunu göstermektedir. A, kontrol numunesini göstermektedir; B, 5 günlügüne ve ilk 2 günlügüne 40 mg/kg D91 ve daha sonrasIa 3 günlügüne 20 mg/kg ile tedavi edilen fareleri göstermektedir.
Sekil 5, farelerin IL-2 ile indüklenen hipotansiyondan ve ölümden kurtarllü'iasIEl göstermektedir. A, vehikül kontrolü ile tedavi edilen C3H/HeN disi farelerin sistolik kari mevcudiyetini temsil etmektedir. B, 400,000 IU IL-2 ile tedavi edilen C3H/HeN disi bilesigi ile tedavi edilen C3H/HeN disi farelerin sistolik kan balelcIEtemsil etmektedir. 5 günlük tedaviden sonra ölçümler allElnlgtlB tedavi edilen fareleri (4/grup) göstermektedir. A, 0 mg/kg D91'i temsil etmektedir, B, 1 mg/kg D91'i temsil etmektedir, C, 3 mg/kg D91'i temsil etmektedir, D, 10 mg/kg D91'i temsil etmektedir ve E, 30 mg/kg D91'i temsil etmektedir.
Sekil 7, 0 saatligine 25 g vücut aglîlliglEbaslEla 0.2 mg E. co/i' Iipopolisakkaritlerin i.p. yoluyla enjekte edildigi erkek C57BL6 farelerinde kan ürin nitrojen (BUN) seviyesini göstermektedir. Hat (O), sadece LPS alan fareleri temsil etmektedir ve hat (o), 0. 8. ve 16. saatlerde LPS ve 50 mg/kg D91 alan fareleri temsil etmektedir.
Sekil 8, 0. saatte 25 g vücut aglEll[glElbasI 0.2 mg E. Çal/'Iipopolisakkaritlerin i.p. yoluyla enjekte edildigi erkek C57BL6 farelerinde 24 saatte LPS ile indüklenen renal nötrofil infiltrasyonu seviyesini göstermektedir. A, sahte (kontrol) nötrofil infiltrasyonunu göstermektedir, B, 25 g vücut aglEIllglEbasI 0.2 mg E. Çal/'Iipopolisakkaritin ve 50 mg/kg D91'in i.p. yoluyla enjekte edildigi erkek C57BL6 farelerde nötrofil infiltrasyonunu göstermektedir, C, sadece LPS alan fareleri göstermektedir.
Sekil 9a, EA.hy962 hücreleri, 10 dakikallg1. çesitli miktarlarda D91 varllglia kültürlendiginde pAKT ve pERKl/Z'de artlgEl gösteren bir Western blot analizini göstermektedir. varl[gllEk:Ia kültürlendiginde pAKT, pERK1/2 ve ß-Aktin seviyelerini gösteren bir Western Sekil 10a, hayat. son verilmeden 2 dakika önce intranövez kateter vasltâslîla 70 kDa floresanüsabitlenebilir dekstran enjekte edilen vehikül kontrolü ile tedavi edilen bir fareden bir renal kesitin bir mikrografigidir. G, normalde boyanI dahil edilebildigi glomerüler kapilerleri göstermektedir.
Sekil 10b, hayat. son verilmeden 2 dakika önce intranövez kateter vasltâslîla 70 kDa floresanlîlsabitlenebilir dekstran enjekte edilen LPS ile tedavi edilen bir fareden bir renal kesitin hücrelerinde vasküler slîlEtlýEgösteren bir mikrografiktir. Kapilerler ve hücreler arasIaki iç bosluga önemli ölçüde 70 kDa floresan dekstran yerlestirilmektedir.
Sekil 10c, hayat. son verilmeden 2 dakika önce intranövez kateter vasüîiislýla 70 kDa floresanßabitlenebilir dekstran enjekte edilen LPS ve D91 ile tedavi edilen bir fareden bir renal kesitte hücrelere yönelik LPS tedavisi ile klýbsland[g]@ibi üzere vasküler bütünlügün korundugunu gösteren bir mikrografiktir. Bu kesitteki boyama modeli, 10a'ya benzemektedir.
AYRINTILI AÇIKLAMA Burada açlKlanan malzemeler, bilesikler, bilesimler, maddeler ve yöntemler, tarif edilen ana konunun özel yönlerinin ve burada açlEanan Örneklerin asaglöhki kapsamlElaçHZlamaya referansla daha iyi anlasllâbilmektedir.
Mevcut malzemeler, bilesikler, bilesimler, maddeler, cihazlar ve yöntemler tarif edilmeden ve açÜZIanmadan önce, asaglah açIElanan yönlerin, özel sentetik yöntemlere veya özel reaktiflere klîlflilîrblmamgllIxle bu sekilde elbette degiskenlik gösterebildigi anlasüâcaktlîl Burada kullanüân terminolojinin, sadece belirli yönlerin tarif edilmesi amacmin oldugu da anlasüâcaktlîl Ayrlîh, bu tarifname boyunca, çesitli yayIara basvurulmaktadE Tarif edilen konunun ait oldugu önceki teknigi tamamen açiKlamak için bu yayIIar kendi buluslarIan kendi bütünlüklerinden bahsedilmektedir. Referanslar, içinde referans. kullanltgllîlcümlede açHZlananIarda dahil edilen malzemeyi tarif etmektedir.
Genel Tan lBilar Asaglîzlhki bu tarifnamede ve istemlerde, asaglki anlamlara sahip olacak sekilde belirlenen bir dizi terime referans verilecektir.
Burada tüm yüzdeler, oranlar ve orantüâr, aksi belirtilmedikçe aglEIÜZl cinsindendir. Tüm sIElakIDZIar, aksi belirtilmedikçe Santigrat derecedir (°C). bir malzeme kastedilmektedir, örnegin malzeme, dahil edildigi farmasötik formülasyonun diger bilesenlerinden herhangi birisi ile istenmeyen bir sekilde etkilesime geçilmeksizin veya istenmeyen herhangi bir biyolojik etkiye yol açüîhakslîlü, bir hastaya uygulanabilmektedir.
AraIlKlar, “yaklaslKi' bir özel deger ve/veya “yaklasllîl' bir diger özel deger olarak burada ifade edilebilmektedir. Bu tarz bir aral[lZlifade edildiginde, bir diger yönü, özel bir deger ila bir diger özel deger arallglllîl içermektedir. Benzer bir sekilde, degerler, yaklastlîrlnalar olarak sentezlendiginde, “yaklaslKI' gibi bir öncül kullanIiElsayesinde, belirli bir degerin, bir diger yönünü olusturdugu anlasllâcaktß Aralüîlarl her birisinin uç noktalarIlEl, diger uç noktasIZile iliskisi aç-an önemli oldugu ve diger uç noktadan bag Iislîloldugu anlasllâcaktIEl Aksi belirgin bir sekilde belirtilmedikçe, bir bilesenin bir ag [ElllEl yüzdesi, bilesenin dahil edildigi formülasyonun veya bilesimin toplam ag lEllgIEla baglIE Burada kullanllân “etkili miktar" terimi, “istenilen veya terapötik sonuca ulasllîhasülçin gerekli dozajlarda ve belirli süre zarfIa etkili olan, tarif edilmis bir veya birden fazla Tie-2 sinyal amplifikatörlerinin bir miktarlZlanlamlEla gelmektedir. Etkili bir miktar, tedavi edilen insanI veya hayvan. hastal[lZl kosulu, yasÇlcinsiyeti ve aglEll[gll:gibi teknikte bilinen faktörlere göre degiskenlik gösterebilmektedir. Belirli dozaj rejimleri, burada bulunan örneklerde tarif edilmesine ragmen, teknikte tecrübe sahibi bir kisi, dozaj rejiminin, optimum terapötik yan-I saglanacag [Sekilde degistirilebilmesini takdir edecektir. Örnegin, bir kaç kere ayrllân dozlar zamanla kullanllâbilmektedir veya doz, terapötik durumun mecburiyetleri ile belirtildigi üzere orantlglal olarak azaltllâbilmektedir. Ek olarak, mevcut bulusun bilesimleri, bir terapötik miktara ulasacak sekilde gerekli siEllKta uygulanabilmektedir. bir kombinasyonu anlam. gelerek kullanUÜiaktadE edilen bir veya birden fazla inhibitörde dahil edilebilen veya bu inhibitörlerle birlestirilebilen herhangi bir diger bilesigi içermesi için kullanilB1aktadlEl Bu sekilde, bir eksipiyan, farmasötik olarak veya biyolojik olarak kabul edilebilir veya ilgili olmal- (örnegin, bir ekispiyan genellikle hastaya toksik olmamaIIE). “Eksipiyan” terimi, bu tarz tek bir bilesigi Içermekte ve birden fazla eksipiyanü'lçermesi amaçlanmaktadlîl Burada kullanllglü'jzere, bir "süje" terimi, bir birey anlam. gelmektedir. Bu sebepten ötürü, “süje” terimi ayrlîla, evcillestirilmis hayvanlarlîlör. kediler, köpekler ve benzeri), çiftlik hayvanlmör. slglEllar, atlar, domuzlar, koyun, keçiler, ve benzeri) ve laboratuvar hayvanlarIEl (ör. fare, tavsan, slglan, kobay fareleri ve benzeri) içerebilmektedir. “Süje” terimi aynEl zamanda bir primat veya bir insan gibi bir memeliyi içerebilmektedir. eylemi veya özelligi (örn. vasküler s-[D anlam. gelmektedir. Bunun genellikle bazü standart veya beklenen deger ile iliskili oldugu, fakat ifade edilecek standart veya nispi deger için her zaman gerekli olmadlgüinlasllâcaktlîl veya özelligin durdurulmasÇlbelirli bir eylemin veya özelligin gelisiminin veya ilerlemesinin stabilize edilmesi veya geciktirilmesi veya belirli bir eylemin veya özelligin olusmasEsansIIi minimize edilmesi kast edilmektedir. Önlemek, örnegin azaltmaktan baska genellikle daha mutlak oldugu gibi bir kontrolle klîlaslamayEgerektirmemektedir. Burada kullanllgEüzere, bazlîlîl azaltllâbilmektedir, fakat önlenememektedir, fakat bazEl azaltliâbilenler de önlenememektedir. Benzer bir sekilde, bazlîlîbnlenebilmektedir, fakat azaltllâmamaktadlB fakat önlenen bazElJazaltilâmamaktadlE Indirgemenin veya önlemenin kullanIigiD/erde, aksi açüîça belirtilmedikçe, diger kelimenin kullanlîiçllîl bir sekilde tarif edilmektedir. özelligi veya eylemi (örn. vasküler 5-0] azaltmak, önlemek, inhibe etmek, kesmek veya ortadan kaldlîrlnak için bir bilesimin uygulanmasüveya bir yöntemin uygulanmaslZlkast edilmektedir. Tarif edilen bilesikler, Tie-2 sinyallesmesini gelistiren veya güçlendiren PTP-ß'yEl (ve kemirgen esdegeri olan, VE-PTP'yi) inhibe ederek vasküler s-mtkilemektedir. herhangi bir ilaç, farmasötik veya baska bir durum kast edilmektedir. Kemoterapötik maddelerin klîlfliaylEElolmayan örnekleri, örnegin IL-2, taksol ve benzeri gibi antikanser ilaçlarIÇlantimikrobiyalleri anti-mantarlarüle benzerini içermektedir.
Tarifname ve istemler boyunca, “içermektedir" terimi ve “içeren” ve "içermektedir" gibi diger kelime formlarÇl klîlflhylEDolmayacak sekilde ve dlSlamanI amaçlanmadlgiüsekilde, diger katkilârlEl, bilesenlerin, tam sayliâr veya adIiIlar içerilmesini kastetmektedir.
Açilîlamada ve ekteki istemlerde kullan-[giEüJzere, içerik aksini net bir sekilde belirtmedikçe, fenilsülfamik aside" verilen referans, iki veya ikiden fazla feniI-sülfamik asidin karlglEIilarIEl içermektedir, "bilesik" terimi, iki veya ikiden fazla bilesigin karlglfrlillîl ve benzerini içermektedir. durumun, olusabildigi veya olusamadlglEl/e açlElamanH, bir eylem veya durumun olustugu durumlarüie olusmad [gllîrllurumlarüberdigi kastedilmektedir.
AralllZlar burada "yaklasilZl' özel bir degerden ve/veya "yaklasilZl' bir diger özel deger olarak ifade edilebilmektedir. Bu tarz bir aralilîlsentezlendiginde, bir diger yönü, özel bir deger ila bir diger özel deger arallgiIEiçermektedir. Benzer bir sekilde, degerler, yaklastlünalar olarak sentezlendiginde, “yaklasüîl' gibi bir öncül kullanIiEtayesinde, belirli bir degerin, bir diger yönünü olusturdugu anlasilâcaktlE AralilZlarlEl her birisinin uç noktalarIlEl, diger uç noktasEile iliskisi aç-an önemli oldugu ve diger uç noktadan bagIislîloldugu anlasilâcaktlEl Burada tarif edilen degerlerin bir say.. mevcut oldugu ve her bir degerin ayrlîla degerin kendisine ek olarak belirli bir deger olarak “yaklaslKl' olarak burada tarif edildigi anlasilîhaktadlîl Örnegin, “10” degerinin tarif edilmesi halinde, "yaklasilg 10” da tarif edilmektedir. Bir deger tarif edildiginde, degerden “daha az veya degere esit”, "degerden daha büyük veya degere esit" ve degerler arasIaki muhtemel aralllZlar, teknikte tecrübe sahibi kisiler tarafIdan uygun bir sekilde anlasIlgEüzere tarif edildigi anlasllüiaktadlü Örnegin “10” degerinin tarif edilmesi halinde, "10'dan daha az veya ona esit” ve “10'dan daha büyük veya ona esit” tarif edilmektedir. Uygulama boyunca, verilerin, farkllZbir format say-a sagland[g]l:lve bu verilerin, bitis noktalarIEle baslanglglnoktalarllîiiemsil ettigi ve veri noktalarII herhangi bir kombinasyonu için olan arallKIarda oldugu anlasllüiaktadlEI Örnegin, “10” gibi belirli bir veri noktasi. ve “15” gibi belirli bir veri noktasII tarif edilmesi halinde, 10 ve 15'den daha büyük, daha büyük veya esit, daha az, daha az veya esit, ve esit olmasIlEl, 10 ve 15 arasIa tarif edildigi gibi göz önünde bulunduruldugu anlasilBiaktadlEl Iki belirli ünite arasiaki her bir ünitenin tarif edildigi anlasllîhaktadlEl Örnegin, 10 ve 15'in tarif edilmesi halinde, 11, 12, 13 ve 14 de tarif edilmektedir.
Asaglki kimyasal hiyerarsi, tarifnamenin tamam-a, mevcut açlKlamanI kapsamIü tanllamak ve etkinlestirmek ve mevcut açlEamanI bilesiklerini içeren birimleri özellikle belirtmek ve aylIli etmek için kullanEIBiaktadlB ancak, aksi belirtilmedikçe, burada kullanilân terimler teknikte südan bir tecrübeye sahip olan kisinin kullandlglElterimlerle aynIE gelmektedir; söz konusu birimler istege baglEblarak bir veya daha fazla organik islevsel grubu içermektedir; bunlara tuzlar içeren inorganik atom dahil karboksilat tuzlarÇlkuaterner amonyum tuzlarEdahildir. “Hidrokarbil” teriminin genis anlamElçerisine, “asiklik hidrokarbil” ve “siklik hidrokarbil" sIlîliarügirmektedir, bu terimler siklik ve siklik olmayan sIlfllara hidrokarbil birimleri bölmesi için kullanllîhaktadß Asaglki tanllarla ilgili olarak, “siklik hidrokarbil” birimleri, halkada (örn. karboksilik ve aril halkalar) sadece karbon atomlarEliçerebilmektedir veya halkada (örn. heterosiklik ve heteroaril) bir veya birden fazla heteroatomu içerebilmektedir. “Karboksilik” halkalar için, bir halkada karbon atomlar. en düsük saylEIZB karbon atomdur; siklopropil. “Aril” halkalar için, bir halkada karbon atomlar. en düsük saylglglö karbon atomdur; fenil. “Heterosiklik” halkalar için, bir halkada karbon atomlarI en düsük saylîlZll karbon atomdur; diazirinil. Etilen oksit, 2 karbon atomu içermektedir ve bir C2 heterosikldir. “Heteroaril” halkalar için, bir halkada karbon atomlarI en düsük saylîül karbon atomdur; 1,2,3,4-tetrazolil. Asag., burada kullanllân “asiklik hidrokarbil" ve “siklik hidrokarbil” terimlerinin kElIllaylîEl olmayan açlElamasIE A. Ikameli ve ikamesiz asiklik hidrokarbil: Bu tarifnamenin amacüdogrultusunda “ikameli ve ikamesiz asiklik hidrokarbil” 3 kategoriden olusan birimleri kapsamaktadlB 1) lineer veya dallara ayrllüilgl alkil olup bunlarI kElflhylEElolmayan örnekleri arasIa, metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), /zo-propil (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4), ayrilüiglalkil olup bunlarI klîlflhylîlîblmayan örnekleri araslBbla, hidroksimetil (C1), klorometil (C1), triflorometil (C1), aminometil (C1), 1-kloroetil (C2), 2-hidroksietil (C2), 1,2-difl0roetil (C2), 3-karboksi-propil (C3), ve benzerleri yer almaktadlB 2) lineer veya dallara ayrllüilgl alkenil olup bunlarI klglfllaylîlîlolmayan örnekleri arasIa, eternil (C2), 3-propenil (C3), 1-propenil (ayrlîla 2-metiletenil) (C3), izopropenil (ayrIEa 2-metileten-2-il) (C3), buten-4-il (C4), ve benzerleri yer almaktadlB ikameli lineer veya dallara ayrilBiE alkenil olup bunlarI klgîlhyüj olmayan örnekleri araleda, 2-kloroetenil (ayrlîa 2-klor0vinil) (C2), 4-hidroksibuten- ve benzerleri yer almaktadlEI 3) lineer veya dallara ayrllîhg alkinil olup bunlar. kEltllaylEEIolmayan örnekleri arasIa, etinil (C2), prop-2-inil (ayrü, proparjil) (C3), propin-l-il (C3), ve Z-metil- heks-4-in-1-il (C7); ikameli lineer veya dallara ayrllüilgalkinil olup bunlarI klglnhylîü olmayan örnekleri arasIa, 5-hidroksi-S-metilheks-3-inil (C7), 6-hidroksi-6- metilhept-3-in-2-il (C8), 5-hidroksi-5-etilhept-3-inil (C9), ve benzerleri yer almaktadlB B. ikameli ve ikamesiz siklik hidrokarbil: Bu tarifnamenin amaclZldogrultusunda “ikameli ve ikamesiz asiklik hidrokarbil” 5 kategoriden olusan birimleri kapsamaktadlB 1) Burada “karbosiklik” terimi “3 ila 20 karbbon atom içeren halkalar olup, burada bahsi geçen halkalarEiçeren atomlar karbon atomlarEile klglfllanmlgtlîlve ayrlEh her bir halka bagIislîlolarak, bir veya birden fazka hidrojen atomlarlEllEl yerini alabilen bir veya birden fazla parça ile ikamelidir.” Asag-kiler asaglki birimleri kapsayan i) tekli ikameli veya ikamesiz hidrokarbon halkaleb sahip karboksilik halkalar olup bunlarI klîlflbylîljblmayan örnekleri arasIa, siklopropil (C3), 2-metiI-siklopropil (C3), siklopropenil (C3), siklobutil (C4), 2,3-dihidroksisiklobutil (C4), siklobutenil (C4), siklopentil (C5), siklopentenil (C5), siklopentadienil (C5), sikloheksil (C6), siklohexenil (C6), sikloheptil (C7), siklooktanil (C3), 2,5-dimetilsiklopentil (C5), 3,5- diklorosikloheksil (C5), 4-hidroksisikloheksil (C6), ve 3,3,5-trimetilsikloheks-l-il (C6) yer almaktadlE ii) birlestirilmis iki veya daha fazla ikameli veya ikamesiz hidrokarbon halkalela sahip olan karboksilik halkalar olup bunlarI klglflhylîßlmayan örnekleri araleUa, oktahidropentalenil (C3), oktahidro-lH-indenil (C9), 3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-3/-I- inden-4-il (C9), dekahidroazulenil (Cm) yer almaktadlB iii) ikameli veya ikamesiz bisiklik hidrokarbon halkalarlEla sahip olan karboksilik halkalar olup bunlarI klâlflbylîilîl olmayan örnekleri arasIa, bisiklo- almaktadIB 2) Burada “aril” terimi “en azlEUan bir fenil veya naftil halkasEiçeren birimler olup burada fenil veya naftil halkas- birlestirilmis hiçbir heteroaril veya heterosiklik halka mevcut degildir ve ayrlîla her bir halka bagslîl olarak, bir veya birden fazla hidrojen atomlarlEIlZl degistirebilen bir veya birden fazla parça ile ikameli olabilmektedir" seklinde tannlanmlgtlîlve bu asag-ki kategorileri kapsamaktadB i) C6 veya Cio ikameli veya ikamesiz aril halkalar; fenil ve naftil halkalar ve bunlar ikameli veya ikamesiz olup bunlarlEl klgthylEEblmayan örnekleri arasIa, fenil (C6), naftilen-l-il (Cm), naftilen-Z-il (Cio), 4-fl0r0fenil (C6), 2-hidroksifenil (C6), 3- siyanofenil (C6), 2,6 di-te/I-butilfenil (C6), 3-metoksi-fenil (C5), 8-hidr0ksinaftilen- 2-il (Cm), 4,5-dimetoksinaftilen-l-il (Cio), ve 6-siyanonaftilen-1-il (Cm) yer almaktadlE ii) C6 veya Cm aril 1 veya 2 doymus halkalar ile birlestirilmektedir ve böylece Cg- Czo haska sistemleri olup bunlarlEI klElBhyEJ olmayan örnekleri arasIEUa, bisikl0[4.2.0]okta-1,3,5-trienil (C8), ve indanil (C9) yer almaktadE 3) Burada “heterosiklik” ve/veya "heterodöngü” terimleri 3 ila 20 atoma sahip bir veya birden fazla halka içermektedir ve burada en azlEtlan bir halkada yer alan en azIan bir atom nitrojen (N), oksijen (0), veya sülfur (S), veya N, O, ve S karglînllarlüban seçilmektedir, ve burada ayrl& heteroatomu içeren halka da aromatic halka degildir. Asaglâiakiler "ikameli ve ikamesiz heterosiklik halkalarlîil' klgthlElJ olmayan örnekleri olup asagi yer alan birimlerin kategorileri içermektedir: I) Bir veya birden fazla heteroatoma sahip tekli halkaylIliçeren heterosiklik birimleri olup bunlarI kElflaylEElolmayan örnekleri aras-a, diazirinil (C1), aziridinil (C2), urazolil (C2), azetidinil (C3), pirazolidinil (C3), imidazolidinil (C3), oksazolidinil (C3), izoksazolinil (C3), tiyazolidinil (C3), izotiyazolinil (C3), oksatiyazolidinonil (C3), oksazolidinonil (C3), hidantoinil (C3), tetrahidrofuranil (C4), pirrolidinil (C4), morfolinil (C4), piperazinil (C4), piperidinil (C4), dihidropiranil (C5), tetrahidropiranil (C5), piperidin-Z-onil (valerolaktam) (C5), 2,3,4,5-tetrahidro- almaktadIB ii) heterosiklik halkanI 2 veya daha fazla halkaleh sahip olan heterosiklik birimler ollpl bunlarI kEJflbylEElolmayan örnekleri arasIa heksahidro-l/-l- pirrolizinil (C7), 3a,4,5,6,7,7a-heksahidro-1/+benzo[d]imidazolil (C7), dekahidro-lH-siklookta[b]pirrolil (Cm) yer almaktadlü 4) Burada “heteroaril” “5 ila 20 atom içeren bir veya birden fazla halkalarEI kapsamaktadlîl ve burada en azIan bir halkada en azIan bir atomun heteroatlidur ve bu nitrojen (N), oksijen(O),0r sülfur (5), veya N, O, ve S karEIEiIdan seçilmistir ve burada ayrüa halkalardan en azIdan birisi bir heteroatom aromatic halka içermektedir" seklinde tanIilanmlStlB AsaglElhkiIer asagi yer alan birimlerin kategorilerini kapsamaktadlB i) tekli bir halka içeren heteroaril halkalar olup bunlarI klîlflaylîlîlolmayan triazinil (C3), tiyazolil (C3), 1/+imidazolil (C3), oksazolil (C3), izoksazolil (C3), izotiyazolil (C3), furanil (C4), tiyofenil (C4), pirimidinil (C4), 2-fenilpirimidinil (C4), piridinil (C5), 3-metilpiridinil (C5), ve 4-dimetilaminopiridinil (C5) yer almaktadlB ii) içlerinden birisinin heteroarik halka oldugu 2 veya daha fazla birlestirilmis halka içeren heteroaril halkalarüblup bunlarI klgflhylîlllmayan örnekleri aras-a 7/+ fenilbenzo[d]tiyazolil (C7), lH-indolil (C8), 4,5,6,7-tetrahidro-l-H-indolil (C8), kuinoksalinil (C8), 5-metilkuin0ksalinil (C8), kuinazolinil (C8), kuinolinil (C9), 8- hidroksi-kuinolinil (C9), ve izokuinolinil (C9) yer almaktadü ) C1-C6 birlestirilmis siklik hidrokarbil birimleri (karbosiklik birimleri, C6 veya Cm aril birimleri, heterosiklik birimleri, veya heteroaril birimleri de olabilmektedir) Ci-Cö alkilen birimi vasißslýla bir baska parçaya veya molekül çekirdegine baglanlEIlar.
Birlestirilmis siklik hidrokarbil birimlerinin klgIthlEEIolmayan örnekleri arasIa asaglîlhki formüle sahip benzil Ci-(Cs) yer almaktadEl burada Ral istege baglEbIarak, hidrojen için bir veya birden fazla bagIislîl olarak seçilmis ikamelerdir. Diger örnekler arasIda sunlar yer almaktadlEi aril birimleri, (2- hidroksifenil)heksil Ca-(C6); naftalen-Z-ilmetil Ci-(Cm), 4-fI0robenziI Ci-(CG), 2-(3- hidroksifenil)etil Cz-(CG), ve de Ikameli ve Ikamesiz C3-C10 alkilenkarbosiklik birimler, örneginsiklopropilmetil Cl-(C3), siklopentiletil Cz-(C5), sikloheksilmetil Ci-(Cö). Bu kategori dahilinde ikameli ve ikamesiz Ci-Cio alkilen-heteroaril birimler, örnegin asagßiaki formüle sahip 2-pikolil Ci-(Cö) birimi yer almaktadE burada Ra yukari taniland[giü gibidir. Ilaveten, C1-C12 birlestirilmis siklik hidrokarbil birimleri arasIa Ci-Cio alkileneheterosiklik birimleri ve alkilenheteroaril birimlers yer almaktadlEl ve bunlar. kEEIhyIEEI olmayan örnekleri araletla, aziridinilmetil C1'(C2) ve oksazoI-2-ilmetil C1'(C3) yer almaktadiEI Mevcut bulusun amaçlar. yönelik olarak, karboksiklik halkalar, C3 ila CZÜ araligilEUadlEi aril halkalar, C6 veya Cio aralEgilEUadB heterosiklik halkalar, C1 ila C9 arallgllEtladB ve heteroaril Mevcut bulusun amaçlar. yönelik olarak ve mevcut bulusun belirlenmesinde tutarlllllîl saglayacak sekilde, tek bir heteroatomu içeren kaynasElZl halka birimleri ve aynElzamanda spirosiklik halkalar, bisiklik halkalar ve benzeri karakterize edilecek ve teknikte tecrübe sahibi kisi alternatif karakterizasyonlara sahip olabilmesine ragmen, burada halkayEl içeren heteroatoma tekabül eden siklik aile ile kapsandlglüsekilde ifade edilecektir. Örnegin, asagßhki formüle sahip 1,2,3,4-tetrahidrokinolin: mevcut bulusun açllZlamalarI yönelik olarak bir heterosiklik birim olarak kabul edilmektedir. formüle sahip olan 6,7-Dihidro-5H-siklopentapirimidin: mevcut bulusun açilZlamalarlEb yönelik olarak bir heteroaril birim olarak kabul edilmektedir.
Bir kaynasilZl halka birimi, bir doymus halkada (heterosiklik halka) ve bir aril halkada (heteroaril halka) bulunan heteroatomlarEiçerdiginde, aril halka, halkanlEl, burada bulusu açllZIama amaçlarElçin atandiglEkategori türüne hakim gelecek ve belirleyecektir. Örnegin, asagßhki formüle sahip 1,2,3,4-tetrahidro-[1,8]naftipiridin: mevcut bulusun açiElamalarI yönelik olarak bir heteroaril birim olarak kabul edilmektedir. belirlendigi gibi bir ikame veya bir kaç ikame ile degistirilen bir veya birden fazla hidrojen atoma sahip olan, asiklik veya siklik olarak bir hidrokarbil birim veya parçadlEl olarak burada açllZlanan birimler için geçerlidir. Hidrojen atomlar için ikame edildiginde olan birimler, bir defada bir hidrokarbil parçanI bir hidrojen atomu, iki hidrojen atomu veya üç hidrojen atomunu degistirebilmektedir. Ek olarak, bu ikameler, söz konusu ikamenin, yeni parçanI veya birimin olusturulmasElçin iki bitisik karbonda iki hidrojen atomu degistirebilmektedir. Örnegin tek bir hidrojen atom yedegini gerektiren ikame edilmis bir birim, halojeni, hidroksili ve benzerini içermektedir. Bir iki hidrojen atom yedegi, karbonil, oksimino ve benzerini içermektedir. Bitisik karbon atomlarlEldan bir iki hidrojen atom yedegi, eposki ve benzerini içermektedir. Üç hidrojen yedegi, siyano ve benzerini içermektedir. Ikame edilmis terimi, aromatik halkanlEl, alkil zincirinin yanBslß bir hidrokarbil parçanlEl, bir ikame ile degistirilen bir veya birden fazla hidrojen atoma sahip olabildigini gösterecek sekilde mevcut tarifname boyunca kullanilBiaktadE Bir parça, "ikame edilmis" olarak açllZlandgIa, herhangi bir say. hidrojen atomu degistirilebilmektedir. Örnegin 4-hidr0ksifenil, “ikame edilmis aromatik karboksilik bir halkadlîl(aril halka)”, (N-N-dimetil-5-amino)oktanil, “bir ikame edilmis Cg lineer alkil birimidir, 3-guanidin0propil, bir “Ikame edilmis C3 lineer alkil birimidir” ve 2- karboksipiridinil, bir “ikame edilmis heteroaril birimidir”.
Asaglkiler, karbosiklik, aril, heterosiklik, veya heteroaril birimlerinde hidrojen atomlarEiçin ikame olabilen birimlerin kElflbylElîrblmayan örnekleridir: i) Ci-Ciz lineer, dallara ayrllEîlgJ veya siklik alkil, alkenil, ve alkinil; metil (C1), etil (C2), etenil (C2), etinil (C2), n-propil (C3), izo-propil (C3), siklopropil (C3), 3-propenil (C3), 1- propenil (ayrlîla 2-metiletenil) (C3), izopropenil (ayrIEla Z-metileten-Z-il) (C3), prop-2-inil (ayrlîh proparjil) (C3), propin-l-il (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), tert- butil (C4), siklobutil (C4), buten-4-il (C4), siklopentil (C5), sikloheksil (C6); ii) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cio aril; örnegin, fenil, naftil (ayrlEla burada naftilen-l- il (Cio) veya naftilen-z-il (Cio) olarak ifade edilmektedir); iii) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cm alkilenearil; örnegin, benzil, 2-feniletil, naftilen-Z- Ilmetil; iv) ikameli veya ikamesiz Cl-Cg heterosiklik halkalar; asaglaia tanIiIand @@ibidir; v) ikameli veya ikamesiz C1-C9 heteroaril halkalar; asagi tanIiIandigilIgljibidir; vi) -(CR1°2aR1°2b)aOR1°1; örnegin, -OH, -CHZOH, -OCH3, -CHZOCHg, - OCHZCHg, - vii) -(CR1°23R1°2b)aC(O)R1°1; örnegin, -COCH3, -CHZCOCHg, -COCHZCH3, - viii) -(CR1°23R1°2b)aC(O)OR1°1; örnegin, -cozcug, -CHZCOZCHg, cozcuzcrig, - -CON(CH3)2,ve -CH2C0N(CH3)2; xi) halojen; -F, -Cl, -Br, ve -I; xii) -(CR1°23R1°2b)aCN; xiii) -(CR1°23R1°2b)aN02; xiv) -CHjXk; burada X halojen'dir, endeks j 0 ila 2 araleda bir tamsayIlEl j + k = 3; örnegin, -CH2F, -CHF2, -CF3,-CCl3, veya -CBr3; SOZCGHS, ve -CHZSOZC6H5; ve burada her bir R101 bagIislîl olarak hidrojen, ikameli veya ikamesiz C1-C6 lineer, dallara ayrliüilg] veya siklik alkil, fenil, benzil, heterosiklik, veya heteroaril'dir; veya iki R101 birimler 3 ila 7 atom içeren bir halkaylZblusturmak için birlikte allbilirler; R102a ve R1°2b'in her biri baglslîl olarak hidrojen veya C1-C4 lineer veya dallara ayrllBiEalkil'dir; endeks “a” 0 ila 4'tür.
Mevcut bulusun amaçlar. yönelik olarak, mevcut bulus, “bilesik", “analog” ve “ maddenin bilesimi”, esit oranda birbirlerinin yerine geçmektedir ve tarifname boyunca birbirlerinin yerine geçecek sekilde kullanilBiaktadlE Tarif edilen bilesikler, tüm enantiyomerik formlarÇl diastereomerik formlarlZltuzIarEl'e benzerini içermektedir.
Burada tarif edilen bilesikler, örnegin aminlerin yanlis& her iki bazik grubun tuzlarü/e aynlZI zamanda karboksilik asitlerin yanüsü asidik gruplar. tuzlarElgibi tüm tuz formlarIIZl içermektedir. Asagi, protonlu bazik gruplarla tuzlarElolusturabilen anyonlarI kEthylEEl olmayan örnekleri mevcuttur: klorür, bromür, iyodür, sülfat, bisülfat, karbonat, bikarbonat, fosfat, format, asetat, propiyonat, bütirat, piruvat, Iaktat, oksalat, malonat, maleat, süksinat, tartrat, fumarat, sitrat ve benzerleri. Asaglah, asidik gruplar. tuzlarIElolusturabilen katyonlarI klîltlhylîEblmayan örnekleri mevcuttur: amonyum, sodyum, lityum, potasyum, kalsiyum, magnezyum, bizmut, lisin ve benzerleri.
Tarif edilen bilesikler, asag-ki Formüle (I) sahiptir: burada amino birime sahip karbon atom, asaglki formülde gösterildigi üzere (S) stereokimyaya sahiptir: R ve Z'yi içeren birimler, herhangi bir konfigürasyona sahip birimleri içerebilmektedir ve bu sekilde, tarif edilen bilesikler, tek enantiyomerler, diastereomerik çiftler veya bunlari kombinasyonlarüolabilmektedir. Ek olarak, bilesikler, tuzlar veya hidratlar olarak izole edilebilmektedir. TuzlarI durumunda, bilesikler, birden fazla katyonu veya anyonu içerebilmektedir. HidratlarI durumunda, herhangi bir say. su molekülü veya bunlari fraksiyonel bölümü (örnegin her bir analog molekülü için mevcut 1'den daha az su molekülü) mevcut olabilmektedir.
R Birimleri R, formüle sahip olan ikame edilmis veya ikame edilmemis tiyazolil birimidir: R2, R3 ve R4, burada açüîlandlgllîilizere, genis saylîzlla karbon olmayan atom içeren birimlerden (örnegin, hidrojen, hidroksil, amino, halojen, nitro ve benzeri) ikame edilmis ve ikame edilmemis asiklik hidrokarbil ve siklik hidrokarbil gibi organik ikame birimlerinden bagIislZbir sekilde seçilebilen ikame gruplarIIEl Birimleri içeren karbon, 1 ila 12 karbon atomu veya 1 ila karbon atomu veya 1 ila 6 karbon atomu içerebilmektedir.
Formük (I)'in bilesiklerinin bir örnegi arasIia R birimlerinin tiyazoI-Z-il birimleri oldugu bilesikler yer almaktad Eve bunlar asaglîlhki formüle sahiptir: burada R2 ve R3 bag IislZolarak sunlardan seçilmistir: i) hidrojen; ii) ikameli veya ikamesiz C1-C6 lineer, dallara ayrllîhgl veya siklik alkil; iii) ikameli veya ikamesiz C2-C6 lineer, dallara ayrllîhgl veya siklik alkenil; iv) ikameli veya ikamesiz C2-C6 lineer veya dallara ayrllBwEalkinil; v) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cm aril; vi) ikameli veya ikamesiz C1'C9 heteroaril; vii) ikameli veya ikamesiz C1-C9 heterosiklik; veya viii) R2 ve R3 ise 5 ila 7 atoma sahip doymus veya doymamlgl halka olusturmak için birlikte alliîbbilir; burada 1 ila 3 atomlar Istege baglEloIarak, oksijen, nitrojen ve sülfür'den seçilmis bir heteroatom olabilmektedir.
AsaglElbkiler, R2 ve R3 birimlerinde bir veya birden fazla hidrojen atomlarEiçin ikame olabile biirmlerin klîüîhylEElolmayan örnekleridir. Asagldhki ikameler ve burada açlElanmayan digerleri baglislîlolarak sunlardan seçilmistir: i) Ci-Ciz lineer, dallara ayrllmlgl veya siklik alkil, alkenil, ve alkinil; metil (C1), etil (C2), eternil (C2), etinil (C2), n-propil (C3), iza-propil (C3), siklopropil (C3), 3-pr0penil (C3), 1- propenil (ayrlîla 2-metileternil) (C3), izopropenil (ayrlEla 2-metiletern-2-il) (C3), prop-Z- iniI (ayrlîla proparjil) (C3), propin-l-il (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4), i'zo-butil (C4), ten*- butil (C4), siklobutil (C4), buten-4-il (C4), siklopentil (C5), sikloheksil (C6); ii) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cm aril; örnegin, fenil, naftil (ayrlEla burada naftilen-l- il (Cio) veya naftilen-2-il (Cm) olarak ifade edilmistir); iii) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cm alkilenearil; örnegin, benzil, 2-feniletil, naftilen-2- iv) ikameli veya ikamesiz Ci'Cg heterosiklik halkalar; burada açllZlandlglÜgjibi; v) ikameli veya ikamesiz C1-C9 heteroaril halkalar; burada açiKland[giÜgiibi; viii) -(CR21aR21b)pC(O)OR2°; örnegin, -COZCH3, -CHZCOZCH3, -COZCHZCH3,- x) -(CR21aRZIb),,C(0)N(R2°)2; örnegin, -CONHZ, -CHZCONHZ, -CONHCH3, - CHZCONHCH3, -CON(CH3)2, ve -CH2C0N(CH3)2; xi) -(CR2, ve - CHZN(CH3)2; xi) halojen; -F, -Cl, -Br, ve -I; xii) -(CR21aR21b)pCN; xiii) -(CR213R21b),,N02; xiv) -(CHjiXki)hCHJ-Xk; burada X halojen'dir, endeks j 0 ila 2, j + k = 3, endeks j' 0 ila 2 arasiEUa bir tamsayÇlj' + k' = 2, endeks h 0 ila 6; örnegin, -CHZF, -CHFZ, -CF3, -CHZCF3, -CHFCF3, -CCI3, veya -CBr3; xvi) -(CR213R21b)pSOZR2°; örnegin, -SOZH, -CHZSOZH, -SOZCH3,-CHZSOZCH3, -SOZCÖHS, ve SO3C6H5, ve -CHZSO3C6H5; burada her bir R20 bagIisiîl olarak hidrojen, ikameli veya ikamesiz C1-C4 lineer, dallara ayrHBilSl veya siklik alkil, fenil, benzil, heterosiklik, veya heteroaril; veya iki R20 birimler birlikte allrak 3 ila 7 atom içeren bir halka olusturmaktadlîllar; R21a ve R21b'in her biri baglislîl olarak hidrojen veya C1-C4 lineer veya dallara ayrilüîlglalkil'dir; endeks p 0 ila 4 arasiadlEI Formül (I)'in bilesiklerinin bir örnegi asaglki formüle sahip bir R birimini içermektedir: burada R3 hidrojen'dir ve R2 ise metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izo-propil (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4), i'zo-butil (C4), tert-butil (C4), n-pentil (C5), 1-metilbutil (C5), 2-metilbutil (C5), 3- metilbutil (C5), siklopropil (C3), n-heksil (C6), 4-metilpentil (C6), ve sikloheksil (C6)'den seçilmis bir birimdir.
Formül (I)'in bilesiklerinin bir diger örnegi asa-ki formüle sahip R birimlerini içermektedir: burada R2 metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izo-propil (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4), /zo- butil (C4), ve tert-butil (C4)'den seçilmis bir birimdir; ve R3 metil (C1) veya etil (C2)'den seçilmis bir birimdir. R'nin bu yönünün kElflhyEEl olmayan örnekleri araleda 4,5- dimetiltiyazoI-Z-il, 4-etiI-5-metiltiyazoI-Z-il, 4-metiI-5-etiItiyazol-Z-il, ve 4,5-dietiltiyazoI-2-il yer almaktadlEI Formül (I)'in bilesiklerinin diger bir örnegi arasIa R birimleri yer almaktadElve burada R3 hidrojen ve R2 ise ikameli alkil birimidir, bahsi geçen ikameler sunlardan seçilmistir: i) halojen: -F, -Cl, -Br, ve -I; burada her bir R11 bagislîlolarak hidrojen veya C1-C4 lineer veya dallara ayrlßîlgalkil'dir. R birimlerinde R2 veya R3 hidrojen atomu için bir ikame olabilen birimlerin klîlfllaylîlîblmayan örnekleri arasIa -CHZF, -CHF2, -CF3, 'CHzCF3, 'CH2CH2CF3, -CHZCI, -CHZOH, 'CH20CH3, - almaktadE R birimlerinde R2 veya R3 hidrojen atomu Için bir ikame olabilen birimlerin klgflhylEJElmayan diger örnekleri arasIa 2,2-diflorosiklopr0pil, 2-metoksisikloheksil, ve 4-kl0rosikloheksil yer almaktadlEl Formül (I)'in bilesiklerinin bir diger örneginde, R birimleri R3 hidrojen ve R2 fenil veya ikameli fenil oldugu birimleri içermektedir ve burada Rz'nin kEIHbylEEblmayan örnekleri arasIa fenil, 3,4-dimetilfenil, 4-tert-butiI-fenil, 4-sikl0propilfenil, 4-dietilaminofenil, 4- (triflorometil)fenil, 4-metoksifenil, 4-(difloromet0ksi)fenil, 4-(triflor0metoksi)fenil, 3-klor0fenil, 4-kl0rofenil, ve 3,4-dikl0rofenil yer almaktadlElve bunlar R'nin tanIiEiçine dahil edildiginde asaglki R birimleri elde edilmektedir: 4-feniltiyazoI-2-il, 3,4-dimetilfeniltiyazol-2-iI, 4-te/I- butil-feniltiyazoI-Z-il, 4-siklopropilfeniItiyazol-Z-iI, 4-dietilaminofeniltiyazoI-Z-il, 4- (triflorometiI)feniltiyazol-2-iI, 4-metoksifeniItiyazoI-Z-il, 4-(diflorometoksi)fenIltiyazol-Z-il, 4- (triflorometoksi)feniltiyazol-2-il, 3 -klorofeniltiyazol-Z-il, 4-kl0r0feniltiyazol-2-iI, ve 3,4- diklorofeniltiyazol-Z-il.
Formül (I)'in bilesikleirin bir diger örneginde R birimleri yer almaktadlElve burada R2 hidrojen, metil, etil, n-propil, ve i'zo-propil'den seçilmektedir ve R3 fenil veya ikameli fenil'den seçilmektedir. R'nin birinci kategorinin besinci yönüne göre R biriminin klglîibylaîblmayan örneginde 4-metil-5-feniltiyazol-2-il ve 4-etil-5-feniltiyazol-2-il yer almaktadlü Formül (I)'in bilesikleirin bir diger örneginde R birimleri yer almaktadlElve burada R3 hidrojen ve R2 ise ikameli veya ikamesiz heteroaril birimlerine sahip olup bunlar 1,2,3,4-tetrazoI-1-il imidazoI-Z-il, imidazol-4-il, pirroI-Z-il, pirrol-3-il, oksazoI-Z-il, 0ksazol-4-il, 0ksazoI-5-il, -il, ve [1,3,4]tiyadiazol-2-il'den seçilmektedir.
Formül (I)'in bilesikleirin bir diger örneginde R birimleri yer almaktadlîlve burada R2 ikameli veya ikamesiz tiyofen-Z-il'den, örnegin tiyofen-Z-il, 5-kl0r0tiyofen-2-il, ve 5-metiltiy0fen-2- il'den seçilmektedir.
Formül (I)'in bilesikleirin bir diger örneginde R birimleri yer almaktadlîlve burada R2 ikameli veya ikamesiz tiyofen-3-il, örnegin, tiyofen-3-Il, 5-klor0tiy0fen-3-il, ve 5-metiltiy0fen-3-il'den seçilmektedir.
Formül (I)'in bilesikleirin bir diger örneginde R birimleri yer almaktadlEIve burada R2 ve R3 5 ila 7 atoma sahip doymus veya doymamlgl halkaylZlqusturmak için birlikte alIlElbr. R birimlerinin birinci kategorisinin altlEIcEl/önüne göre kEIflhylElElmayan örnekler araleda 5,6- dihidr0-4H-siklopenta[(atiyazol-Z-il ve 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[aqtiyazol-2-il yer almaktadlB Formül (I)'in bilesiklerinin diger örnekleri araüida R birimleri yer almaktadlîl ki bunlar asag-ki formüle sahip tiyazoI-4-il birimleridir: -êJÜSRJ -HÖÇ burada R4 asag-kilerden seçilmis bir birimdir: i) hidrojen; ii) ikameli veya ikamesiz C1-C6 lineer, dallara ayrllîhlgl veya siklik alkil; iii) ikameli veya ikamesiz C2'C5 lineer, dallara ayrl131ig) veya siklik alkenil; iv) ikameli veya ikamesiz Cz-Ce lineer veya dallara ayrllîhlgialkinil; v) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cm aril; vi) ikameli veya ikamesiz C1'C9 heteroaril; veya vii) ikameli veya ikamesiz C1-C9 heterosiklik.
Asagidiakiler R4 birimlerinde bir veya birden fazla hidrojen atomlarEiçin ikame edilebilen birimlerin kEiflaylîEiolmayan örnekleridir. Asagülsiki ikameler ve burada açilZIanmayan digerleri, bagIislîlolarak her biri seçilmistir: i) C1'C12 lineer, dallara ayrilüiigl veya siklik alkil, alkenil, ve alkinil; metil (C1), etil (C2), etenil (C2), etinil (C2), n-propil (C3), iza-propil (C3), siklopropil (C3), 3-pr0penil (C3), 1- propenil (ayriEla 2-metiletenil) (C3), izopropenil (ayrlEla 2-metileten-2-il) (C3), prop-2-inil (ayrlEb proparjil) (C3), propin-l-il (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4), i'zo-butil (C4), tert- butil (C4), siklobutil (C4), buten-4-il (C4), siklopentil (C5), sikloheksil (C6); ii) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cio aril; örnegin, fenil, naftil (ayrlîla burada naftilen-l- il (Cm) veya naftilen-Z-il (Cm) olarak da ifade edilmistir); iii) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cm alkilenearil; örnegin, benzil, 2-feniletil, naftilen-Z- iv) ikameli veya ikamesiz C1-C9 heterosiklik halkalar; asaglElla tanlland @Igibidin v) ikameli veya ikamesiz C1'C9 heteroaril halkalar; asagi tanIilandigllIgliibidir; vii) _(CRZlaRZIb)pC(O)R2°; örnegin, -COCH3, -CHZCOCH3, _COCHzcH3, -CHZCOCHZCHg, - viii) -(CR213R21b)pC(O)OR2°; örnegin, -COZCH3, -CHZCOZCHg, -COZCHZCH3,- CON(CH3)2, ve -CH2C0N(CH3)2; Xi) halojen; -F, -CI, -Br, ve -I; xii) -(CR213R21b)pCN; xiii) -(CR213R21b)pN02; xiv) -(CHerki)hCHjXk; burada X halojen'dir, endeks j 0 ila 2 araleUa bir tamsayIE j + k = 3, endeks j' 0 ila 2 arasIa bir tamsayIIEl j' + k' = 2, endeks h 0 ila 6 arasIa bir tamsayIElörnegin, -CHZF, -CHFZ, -CF3, -CHZCF3, -CHFCF3, -CCI3, veya -CBr3; burada her bir R20 bagnsü olarak hidrojen, ikameli veya ikamesiz C1-C4 lineer, dallara ayrllîhlgl veya siklik alkiI, fenil, benzil, heterosiklik, veya heteroaril'dir; veya iki R2Ü birimleri 3 ila 7 atom içeren bir halkayüalusturmak için birlikte alIlEIlar; R21a ve R21b'in her biri bagIislîl olarak hidrojen veya C1-C4 lineer veya dallara ayrIIBilSalkil'dir; endeks p 0 ila 4 arasiîitladlü Formül (I)'in bilesiklerinin bir örnegi arasIa R birimleri yer almaktadlîl ki burada R4 hidrojen'dir.
Formül (I)'in bilesiklerinin bir diger örnegi R birimleri içermektedir ve burada R4 bir birim olup sunlardan seçilmektedir: metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izo-propil (C3), n-butil (C4), sek- butil (C4), i'zo-butil (C4), ve tert-butil (C4). R'nin bu yönünün klglâylüîblmayan örnekleri iI yer almaktadlEl Formül (I)'in bilesiklerinin bir diger örnegi R birimleri içermektedir ve burada R4 ikameli veya ikamesiz fenil olup bunlarI klîlflbylîlîlolmayan örnekleri araslüda fenil, 2-florofenil, 2- klorofenil, 2-metilfenil, 2-metoksifenil, 3-fl0rofenil, 3-klor0fenil, 3-metilfenil, 3-metoksifenil, 4- florofenil, 4-klor0fenil, 4-metilfenil, ve 4-metoksifenil yer almaktadE Formül (I)'in bilesiklerinin bir diger örnegi R birimleri içermektedir ve burada R4 ikameli veya ikamesiz heteroaril olup bunlarlEl klgiflhyMImayan örnekleri arasIa tiyofen-Z-il, tiyofen-3- iI, tiyazol-Z-il, tiyazoI-4-il, tiyazoI-S-il, 2,5-dimetiltiyazoI-4-ii, 2,4-dimetiltiyazoI-5-il, 4- etiltiyazoI-Z-il, oksazol-Z-il, oksazoI-4-il, oksazoI-S-il, ve 3-metil-1,2,4-0ksadiazoI-5-il yer almaktadiB -üyeli halkalül birimlerinin bir diger örnegi arasüda asagidaki formüle sahip ikameli veya ikamesiz imidazolil birimleri yer almaktadlE N R3 N\ R4 31,1 o °r ”34x11 Imidazolik R birimlerinin bir örnegi arasIa asag-ki formüle sahip imidazoI-Z-il birimleri yer almaktadE burada R2 ve R3'ün her biri bagnsiiolarak asag laiakilerden seçilmistir: i) hidrojen; ii) ikameli veya ikamesiz Ci-Ce lineer, dallara ayrilh1igi veya siklik alkil; iii) ikameli veya ikamesiz Cz'CG lineer, dallara ayrHBiEJ veya siklik alkenil; iv) ikameli veya ikamesiz C2-C5 lineer veya dallara ayrilÜiigialkinil; v) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cm aril; vi) ikameli veya ikamesiz C1'C9 heteroaril; vii) ikameli veya ikamesiz C1'C9 heterosiklik; veya viii) R2 ve R3 ise 5 ila 7 atoma sahip doymus veya doymamEhalkayEblusturmak için birlikte allEllEllar ve burada 1 ila 3 atom istege bagIElolarak oksijen, nitrogen, ve sülfur'dan seçilmis bir heteroatom olabilmektedir.
Asag-kiler R2 ve R3 birimlerin bir veya birden fazla hidrojen atomu için ikame olabilen birimlerin klgifliaylîlîlolmayan örnekleridir. Asaglîihki ikameler ve burada açilîlanmayan digerleri baglislîlolarak sunlardan seçilmistir: i) C1-C12 lineer, dallara ayrilBwlgi veya siklik alkil, alkenil, ve alkinil; metil (C1), etil (C2),10 etenil (C2), etinil (C2), n-propil (C3), I'zo-propil (C3), siklopropil (C3), 3-pr0penil (C3), 1- propenil (ayrlEla 2-metiletenil) (C3), izopropenil (ayrü 2-metiletern-2-il) (C3), prop-Z-inil (ayrlEia proparjil) (C3), propin-l-il (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4), i'zo-butil (C4), tert- butil (C4), siklobutil (C4), buten-4-il (C4), siklopentil (C5), sikloheksil (C6); ii) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cm aril; örnegin, fenil, naftil (ayrEla burada su sekilde de ifade edilebilir: naftilen-l-II (Cm) veya naftilen-Z-il (C10)); iii) ikameli veya ikamesiz C5 veya Cm alkilenearil; örnegin, benzil, 2-feniletil, naf'tilen-Z- Ilmetil; iv) ikameli veya ikamesiz C1-C9 heterosiklik halkalar; burada açllîlandlglügiibi; v) ikameli veya ikamesiz C1'C9 heteroaril halkalar; burada açlKlandlglEjiibi; viii) -(cR21aR21b)ZC(O)OR2°; örnegin, -COZCHg, -CHZCOZCH3, -COZCHZCH3,- xii) -(CR21aR21b)ZC(O)N(R2°)2; örnegin, -CONHZ, -CHZCONHZ, -CONHCH3,-CH2CONHCH3, - CON(CH3)2, ve -CH2C0N(CH3)2; xi) halojen; -F, -CI, -Br, ve -I; xii) -(CR213R21b)ZCN; xiii) -(CR213R21b)ZN02; xiv) -(CHjiXki)hCHJ-Xk; burada X halojen'dir, endeks j 0 ila 2 arasIa bir tamsayIlEl j + k = 3, endeks j' 0 ila 2 araleUa bir tamsayIIÜ j' + k' = 2, endeks h 0 ila 6 araletIa bir tamsayIlElörnegin, -CHZF, -CHFZ, -CF3, -CHZCF3, -CHFCF3, -CCI3, veya -CBr3; SO3C6H5, ve -CH2503C6H5; burada her bir R20 bagIislZl olarak hidrojen, ikameli veya ikamesiz C1-C4 lineer, dallara ayrüßîlgl veya siklik alkil, fenil, benzil, heterosiklik, veya heteroaril'dir; veya iki R20 birimi 3 ila 7 atom içeren bir halkayßlusturmak için birlikte aI-bilirler; R2” ve RZIb'in her biri baglislîl olarak hidrojen veya C1-C4 lineer veya dallara ayrllü'ilglalkil'dir; endeks p 0 ila 4 arasIadE R birimlerinin bir örnegi arasIa asag-ki formüle sahip R birimlerinin bilesiklerini içermektedir: burada R3 hidrojen ve R2 ise metil (C1), etil (C2), n-propil (C3), izo-propil (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4), i'zo-butil (C4), ve tert-butil (C4) aras-a seçilmis bir birimdir.
R birimlerinin diger bir örnegi bilesikler içermektedir ve burada R2 metil (C1), etil (C2), n- propil (C3), izo-propil (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4), I'zo-butil (C4), ve tert-butil (C4)'den seçilmis bir birimdir; ve R3 metil (C1) veya etil (C2). R'nin bu yönünün klîlflhylEEblmayan örnekleri araleUa 4,5-dimetilimidazol-Z-il, 4-etil-5-metilimidazol-2-il, 4-metil-5-etilimidazol-2- il, ve 4,5-dietilimidazoI-2-il yer almaktadB R birimlerinin bir örnegi bilesikler içermektedir ve burada R3 hidrojen ve R2 ise ikameli alkil birimidir ve burada bahsi geçen ikameler sunlardan seçilmistir: i) halojen: -F, -Cl, -Br, ve -I; burada her bir R11 bagnslîolarak hidrojen veya C1-C4 lineer veya dallara ayrllüilgalkil'dir.
R'nin bu yapllândlülnaslülçeren birimlerin kElfliaylEIJJlmayan örnekleri sunlarülçermektedir: - R birimlerinin diger bir örneginde birimler yer almaktadlîlve burada R3 hidrojen ve R2 fenil'dir.
R birimlerinin bir diger örneginde birimler yer almaktadlElve burada R3 hidrojen ve R2 ise pirrol-3-il, oksazol-Z-il, 0ksazoI-4-il, 0ksazol-5-il, izoksazoI-3-il, izoksazol-4-il, izoksazoI-S-il, tiyofen-Z-il, tiyofen-3-il, izotiyazol-3-il, izotiyazoI-4-il, Izotiyazol-S-il, tiyazoI-Z-il, tiyazoI-4-il, seçilmistir. Z Birimleri Z asag-ki formüle sahip bir birimdir: R1 sunlardan seçilmistir: i) hidrojen; ii) hidroksil; iv) ikameli veya ikamesiz C1-C6 lineer, dallara ayrUBilSlveya siklik alkil; v) ikameli veya ikamesiz C1-C6 lineer, dallara ayrIJBilSveya siklik alkoksi; vi) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cm aril; vii) ikameli veya ikamesiz C1'C9 heterosiklik halkalar; veya viii) ikameli veya ikamesiz Ci-Cg heteroaril halkalar.
Asaglöhkiler, R1 birimlerinde bir veya birden fazla hidrojen atomlarEliçin ikame olabilen birimlerin klîlflaylEElolmayan örnekleridir. AsagIki ikameler ve burada açlEIanmayan digerleri bagIislZolarak sunlardan seçilmistir: i) C1-C12 lineer, dallara ayrüüilgi veya siklik alkil, alkenil, ve alkinil; metil (C1), etil (C2), etenil (C2), etinil (C2), n-propil (C3), /zo-propil (C3), siklopropil (C3), 3-pr0penil (C3), 1- propenil (ayrlîb 2-metiletenil) (C3), izopropenil (ayrlîh 2-metileten-2-il) (C3), prop-Z-inil (ayrEla propargil) (C3), propin-l-il (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4), izo-butil (C4), tert- butil (C4), siklobutil (C4), buten-4-il (C4), sikl0pentil (C5), sikloheksil (C6); ii) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cm aril; örnegin, fenil, naftil (ayrlEla burada naftilen-l- il (Cio) veya naftilen-Z-il (Cm) olarak ifade edilmistir); iii) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cm alkilenearil; örnegin, benzil, 2-feniletil, naftilen-Z- iv) ikameli veya ikamesiz C1'C9 heterosiklik halkalar; burada aç[lZland[gIÜgiibi; v) ikameli veya ikamesiz C1-C9 heteroaril halkalar; burada açlEIandlglÜgiibi; vii) -(CR3laR31b)qC(O)R3°; örnegin, -COCH3, -CHZCOCH3, -COCHZCH3, -CHZCOCHZCH3, - -CON(CH3)2, ve -CH2C0N(CH3)2; xi) halojen; -F, -CI, -Br, ve -I; xii) -(CR313R31b)qCN; xiii) -(CR3laR31b)qN02; xiv) -(CHerkr)hCHJ-Xk; burada X halojen'dir, endeks j 0 ila 2 arasIia bir tamsayIE j + k = 3, endeks j' 0 ila 2 arasHa bir tamsayIIEi j' + k' = 2, endeks h 0 ila 6 arasIa bir tamsayIlElörnegin, -CH2F, -CHFZ, -CF3, -CHZCF3, -CHFCF3, -CCI3, veya -CBr3; ve -CHZSOZC6H5; ve burada her bir R30 bagIislZI olarak hidrojen, ikameli veya ikamesiz C1-C6 lineer, dallara ayrHB'ilgJ veya siklik alkil, fenil, benzil, heterosiklik, veya heteroaril'dir; veya iki R30 birimi 3 ila 7 atom içeren bir halka olusturmak için birlikte aI-bilir; R31a ve R31b'in her biri bagIislîl olarak hidrojen ve C1-C4 lineer veya dallara ayrilü1lglalkil'dir; endeks q 0 ila 4 arasIdadE R1 birimlerinin bir örnegi arasEtla ikameli veya ikamesiz fenil (C6 aril) birimleri yer almaktadB burada her bir ikame bagIisiîi olarak sunlardan seçilmistir: halojen, C1-C4 lineer, dallara N02, ve - SOan; her bir R11 baglislîl olarak hidrojen; ikameli veya ikamesiz C1-C4 lineer, dallara ayrlmilgi siklik alkil, alkenil, veya alkinil; ikameli veya ikamesiz fenil veya benzil; veya iki R11 birimi 3 ila 7 atom içeren bir halkayßlusturmak için birlikte aIlEbbilmektedirler.
R1 birimlerinin bir diger örnegi arasIa ikameli C6 aril birimleri yer almaktad Eve bunlar fenil, hidroksifenil, 3-hidroksifenil, 4-hidr0ksifenil, 2-met0ksifenil, 3-metoksifenil, 4-metoksifenil, 2,3-dimetoksifenil, 3,4-dimetoksifenil, ve 3,5-dimet0ksifenil'den seçilmistir.
R1 birimlerinin bir diger örnegi arasIa ikameli veya ikamesiz C5 aril birimleri yer almaktadlEl triklorofenil, 3,4,5-triklor0fenil, ve 2,4,6-triklorofenil'den seçilmektedir.
R1 birimlerinin bir diger örnegi araleUa ikameli C6 aril aril birimleri yer almaktadlEIve 2- seçilmektedir.
R1 birimlerinin bir diger örnegi arasia ikameli C6 aril aril birimleri yer almaktadlîlve 2- aminofenil, 2-(N-metilamin0)fenil, 2-(N,N-dimetilamin0)fenil, 2-(N-etilamino)fenil, 2-(/V,/V- dietilamino)fenil, 3-aminofenil, 3-(N-metilamin0)fenil, 3-(ll/,N-dimetilamino)fenil, 3-(N- etilamin0)fenil, 3-(M/V-dietilamin0)fenil, 4-aminofenil, 4-(Mmetilamin0)fenil, 4-(N,/V- dimetilamin0)fenil, 4-(N-etilamino)fenil, ve 4-(MNdi-etilamino)fenil'den seçilmektedir.
R1 heteroaril birimleri içerebilir. Heteroaril'in klgflhylEÜImayan örnekleri arasßha sunlar yer almaktadE iNgN TIG`N -g-Nvîiq '3-<\N,l11 Nü 55V R1 heteroaril birimleri ikameli veya ikamesiz olabilmektedir. Birimlerin hidrojen için ikame olabilen kEIfIiaymlmayan örnekleri su birimlerden seçilmis olanlar yer almaktadB i) C1-C6 lineer, dallara ayriliiigi ve siklik alkil; ii) ikameli veya ikamesiz fenil ve benzil; iii) ikameli veya ikamesiz C1'C9 heteroaril; iv) -C(O)R9; ve v) -NHC(O)R9; burada R9 Ci-Cs lineer ve dallara ayrliîhglalkil'dir; C1-C6 lineer ve dallara ayrllîhlglalkoksi'dir; veya - NHCHZC(O)R1°'dur; R10 hidrojen, metil, etil, ve terbbutil'den seçilmektedir.
Rl'in bir örnegi metil, etil, n-propil, iza-propil, n-butil, I'zo-butil, sek-butil, ve tert-butil'den seçilmis alkil birimi ile ikameli birimlerle ilgilidir.
Rl'in bir diger örnegi ikameli veya ikamesiz fenil ve benzil ile ikameli olan birimleri içermektedir, burada fenil ve benzil ikameleri asaglkilerin bir veya birinden fazlaleUan seçilmektedir: i) halojen; iii) C1-C3 alkoksi; v) -NHCOR16; burada R11 ve RIG'I her biri bagIisEolarak hidrojen, metil, veya etil'dir.
Rl'in bir diger örnegi formül -C(O)R9'a sahip bir karboksi birimi ile ikameli olan fenil ve benzil birimleri ile ilgilidir.
Ri'in bir diger örnegi formül NHC(O)R9'a sahip bir amid birimi ile ikameli olan fenil ve benzil birimleri ile ilgilidir.
Rl'in bir diger örnegi bir veya birden fazla floro veya kloro birimleri ile ikameli olan fenil ve benzil birimleri ile ilgilidir.
L Birimleri L bir birlestirici birim olup, endeks b 1'e esit oldugunda mevcuttur ancak endeks n O'a esit oldugunda bulunmamaktadE L birimleri asagühki formüle sahiptirler: -[Q]y[C(RsaRSbnxiqliziqRöaRöbnw- burada Q ve Ql'nun her biri bagIislîloIarak söyledir: iv) -NHC(O)-; vi) -NHC(O)O-; viii) -C(O)NHC(O)-; xiv) -NHC(=NH)-; veya Endeks y 1'e esit oldugunda, Q mevcuttur. Endeks y O'a esit oldugunda, Q namevcuttur.
Endeks z 1'e esit oldugunda, Q1 mevcuttur. Endeks z O'a esit oldugunda, Q1 mevcut degildir.
Rsa ve R5b'in her biri bagnslîlolarak söyledir: i) hidrojen; ii) hidroksi; iii) halojen; iv) C1-C6 ikameli veya ikamesiz lineer veya dallara ayriliîgalkil; veya v) asaglölaki formüle sahip bir birim: burada R7a ve R7b'in her biri baglslîlolarak: i) hidrojen; veya ii) ikameli veya ikamesiz C1-C5 lineer, dallara ayriliilgl veya siklik alkil.
R8 söyledir: i) hidrojen; ii) ikameli veya ikamesiz C1-C6 lineer, dallara ayrllB1lgl veya siklik alkil; iii) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cm aril; iv) ikameli veya ikamesiz C1'C9 heteroaril; veya v) ikameli veya ikamesiz C1'Cg heterosiklik.
R6a ve Röb'nin her biri bag Iislîlolarak söyledir: i) hidrojen; veya ii) C1-C4 lineer veya dallara ayrilfnlglalkil.
Isaretlerden t, w ve x'in her biri bagIisElolarak 0 ila 4'tür.
Asaglêlakiler, R5a, R5b, R7a, R7b, ve R8 birimlerinde bir veya birden fazla hidrojen atomunun ikameli olabilen birimlerin klglflhylîlîlolmayan örnekleridir. Asaglahki Ikameler ve burada aç[Elanmayan digerleri bag Iislîlolarak sunlardan seçilmistir: i) Ci-Ciz lineer, dallara ayrilihlgl veya siklik alkil, alkenil, ve alkinil; metil (C1), etil (C2), etenil (C2), etinil (C2), n-propil (C3), izo-propil (C3), siklopropil (C3), 3-propenil (C3), 1- propenil (ayrlîla 2-metiletenil) (C3), izopropenil (ayrlaa 2-metileten-2-il) (C3), prop-2-inil (ayrlEla proparjil) (C3), propin-l-il (C3), n-butil (C4), sek-butil (C4), iza-butil (C4), tert- butil (C4), siklobutil (C4), buten-4-il (C4), siklopentil (C5), sikloheksil (C6); ii) ikameli veya ikamesiz C6 veya (110 aril; örnegin, fenil, naftil (ayrlEia burada naftilen-l- il (Cio) veya naftilen-Z-il (Cm) olarak da ifade edilmektedir); iii) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cm alkilenearil; örnegin, benzil, 2-feniletil, naftilen-Z- iv) ikameli veya ikamesiz C1'C9 heterosiklik halkalar; asaglöh tanlland [gllgibidin v) ikameli veya ikamesiz C1-C9 heteroaril halkalar; asagi tanIiIandlglÜgjibidir; vi) -(CR4laR4lb)rOR4°; örnegin, -OH, -CHZOH, -OCH3, -CHZOCHg, - OCHZCH3, - vii) -(CR4laR4lb)rC(O)R4°; örnegin, -COCH3, -CHZCOCHg, -COCHZCHg, -CHZCOCHZCH3, viii) -(CR413R41'°),C(O)OR4°; örnegin, -COZCH3, 'CHzCOzCH3, -COZCHZCH3, - xiv) -(CR413R41b),C(O)N(R4°)2; örnegin, -CONHZ, -CHZCONHZ, -CONHCH3, - xi) halojen; -F, -CI, -Br, ve -I; xii) -(CR413R41b)rCN; xiii) -(CR413R41b)rN02; xiv) -(CHerkr)hCHJ-Xk; burada X halojen'dir, endeks j 0 ila 2 arasiEUa bir tamsaylß j + k = 3, endeks j' 0 ila 2 arasIa bir tamsayllîl j' + k' = 2, endeks h 0 ila 6 arasIa bir tamsayIlElörnegin, -CHZF, -CHFZ, -CF3, -CHZCF3, -CHFCF3, -CCI3, veya -CBr3; xvi) -(CR41aR41b),sozR4°; örnegin, -sozH, -CHZSOZH, -SOZCHg, - CHZSOZCH3, -sozcöHs, burada her bir R40 bagIislîl olarak hidrojen, ikameli veya ikamesiz C1-C6 lineer, dallara ayrHBilgl veya siklik alkil, fenil, benzil, heterosiklik, veya heteroaril'dir; veya iki R40 birimler 3 ila 7 atom içeren bir haikayüiiusturmak için birlikte aiiibiiir; R4la ve R41b'in her biri baglislîl olarak hidrojen veya C1-C4 lineer veya dallara ayrilBilSlalkil'di; endeks r 0 ila 4'tür.
L birimlerinin bir yönü asag-ki formüle sahip birimlerle ilgildir: -C(O)[C(R5aR5b)]XNHC(O)- burada Rsa hidrojen, ikameli veya ikamesiz C1-C4 alkil, ikameli veya ikamesiz fenil, ve ikameli veya ikamesiz heteroaril'dir; ve endeks x 1 veya 2'dir. Bir yapilândüna asagIki formüle sahip birlestirici birimlerle ilgilidir: i) -C(O)[C(R5“"H)]NHC(O)O-; iv) -C(O)[C(R53H)]NHC(O)-; vi) -C(O)[CH2][C(R-; burada Rsa söyledir: i) hidrojen; iv) izopropil; v) fenil; vi) benzil; vii) 4-hidr0ksibenzil; viii) hidroksimetil; veya ix) 1 -hidroksietiL Endeks x 1'e esit oldugunda, bu yapllândlîiina L birimlerinin asagldh yer alan kElflhylEljhitelik tasliayan örneklerini sunmaktadlîi H L (JHÜ &Ci/”HO Endeks x 2'ye esit oldugunda, bu yapllândlülna L birimlerinin asagi yer alan klîlflbylîlîiitelik tasIiayan örneklerini sunmaktadE L birimlerinin diger bir yapllândlElnasürasIa birimler yer almakta olup, burada Q -C(O)-, endeks X ve 2 O'a esittir, w ise 1 veya Z'ye esittir, birinci Rsa birim fenil, 2-fl0rofenil, 3- hidroksifenil, 4-hidroksifenil, 2-metoksifenil, 3-met0ksifenil, 4-met0ksifenil, 2,3-dimetoksifenil, 3,4-dimet0ksifenil, ve 3,5-dimetoksifenil'den seçilmektedir; ikinci R68 birimi hidrojen ve RGb birimleri hidrojen'dir. Örnegin, birlestirici birim asag-ki formüle sahip olabilmektedir: L'nin bu yapllândünasll bir diger örneginde yukarlîzlh tanIilanan birinci REa birimi yukarüla aç[lZland [gllîliibi ikameli veya ikamesiz bir heteroaril birimidir.
L'nin bu yapllândlElnasII bir diger örneginde asaglöhki formüle sahip birimler yer almaktadE burada R6:1 ve R6b hidrojen'dir ve endeks w 1 veya Z'ye esittir; bahsi geçen birimler asag-kilerden seçilmistir: i)-C(O)CH2-; ve L birimlerinin diger bir yapllândlünasüisaglâaki formüle sahip birimleri içermektedir: burada Rsa ve R5b hidrojen'dir ve endeks x 1 veya Z'ye esittir; bahsi geçen birimler sunlardan seçilmistir: i) -C(O)CH2C(O)-; ve L birimlerinin diger yapllândlîilnalarßsag-ki formüle sahip birimleri içermektedir: -C(O)NH[C(R58R5b)]x-; burada Rsa ve RSb are hidrojendir ve endeks w 0, 1 veya 2 esittir; bahsi geçen birimler sunlardan seçilmistir: ii) -C(O)NHCH2-; ve L birimlerinin diger bir örneginde asaglilhki formüle sahip birimler yer almaktadEl -SOz[C(R63R6b)]W-; burada Rsa ve RBb hidrojen veya metil'dir ve endeks w 0, 1 veya Z'ye esittir; bahsi geçen birimler sunlardan seçilmistir: III) -SOZCHZCH2-.
Tie-2 sinyal amplifikatörleri Tarif edilen bilesikler (analoglar), burada açilZÇa örneklendirilmeyen analoglarI preprasyonuna yönelik rasyonel sentetik bir stratejinin uygulanmasIa formülatöre yardIi etmek üzere bir kaç Kategoriye düzenlenmektedir. Kategorilere düzenleme, burada aç[lg]anan maddenin herhangi bir bilesimine yönelik olarak artan veya azalan verimlilik anlam- gelmemektedir.
Burada yukarßh açllZlanan, tarif edilen bilesikler, tüm farmasötik olarak kabul edilebilir tuz formlarIEiçermektedir. Asaglki formüle sahip olan bir bilesik: iiri/S`N WND/0 örnegin sülfamik asidin bir tuzu gibi tuzlarlîilusturabiImektedir: NH4@ H H`N 0,0/ 2 e.)/5\N 9 Bilesikler ayn Eamanda, örnegin asagIki gibi bir zwitteriyonik formda: 80“ ,[0 örnegin asaglki gibi güçlü bir asidin bir tuzu olarak mevcut olabilmektedir: Mevcut bulusun I. Kategorisinin birinci yönü, bilesiklerle ilgilidir, burada R, asag-ki formüle sahip olan bir ikame edilmis veya ikame edilmemis tiyazol-2-il birimidir: bunun bir yapilândlülnasüasag-ki formüle sahip olan inhibitörlerle ilgilidir: Hz N NJ\IIJ/%CH3 burada R birimleri, ikame edildiginde R2 ve R3 birimleri ile ikame edilen tiyazoI-Z-il birimleridir.
R ve Rsa, Tablo I'de daha fazla açlKIanmaktadlB TABLO I A1 tiyazol-Z-il (5)-benzil A2 4-metiltiyazoI-2-il (5)-benzil A3 4-etiltiyazoI-2-il (5)-benzil A4 4-pr0piltiyazol-2-il (5)-benzil A5 4-i'zopropiltiyazoI-2-il (5)-benzil A6 4-sikl0pr0piltiyazoI-2-il (5)-benzil A7 4-butiltiyazol-2-il (5)-benzil A8 4-teiI-butiltiyazol-2-il (S-benzil A9 4-sikloheksiltiyazol-Z-il (5)-benzil A11 4-(3,3,3-trifl0ropropil)tiyazoI-2-il (5)-benzil A12 4-(2,2-diflorosiklopr0pil)tiyazol-2-il (5)-benzil A13 4-(metoksimetil)tiyazol-2-il (5)-benzil A14 4-(karboksilik asit etil ester)tiyazoI-2-il (5)-benzil A15 4,5-dimetiltiyazoI-2-il (5)-benzil A16 4-metiI-5-etiltiyazol-2-il (5)-benzil A17 4-feniltiyazoI-2-il (5)-benzil A18 4-(4-klor0fenil)tiyazol-2-il (5)-benzil A19 4-(3,4-dimetilfenil)tiyazol-2-il (5)-benzil A20 4-metil-S-feniltiyazoI-Z-il (5)-benzil A21 4- (tiyofen-Z-iI)tiyazoI-2-il (5)-benzil A22 4-(tiyofen-3-il)tiyazol-2-il (5)-benzil A23 4-(S-klorotiyofen-2-il)tiyazol-2-il (S-benzil A24 5,6-dihidro-4thikl0penta[ajtiyazol-Z-il (5)-benzil A25 4,5,6,7-tetrahIdrobenzo[cütiyazoI-2-il (5)-benzil Mevcut bulusun I. Kategorisinin birinci yönü içerisine dahil edilen bilesikler, I. Semada tasarlanan ve burada asaglöb Örnek 1'de açllZlanan prosedür ile hazlîllanabilmektedir. 1)" ”YYÜ _ 1 IIN' ii m 1 im.' “”1 1! "- MN ii IP." ii rcii. Br SM Reaktifler ve Kosullar: (d) Boc-Phe, EDCL, HOBt, DIPEA, DMF; oda lelakl[glü18 saat.
SW 534 (ÄYLHS NH. \' (%LHS Reaktifler ve Kosullar: (e) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridin, NH4OH; oda lehkllglJZ saat. 4-{(S)-2-[(S)-2-(tert-Butoksikarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4- etiltiyazol-2-il)etil}fenilsülfamik asit (5) içinde yer alan (10 mL) 0°C'deki 2-(9-tert-butoksikarbonilamin0-3-(4-nitrofeniI)-propionik asit ve N-metilmorfolin ( çözeltisine damla seklinde ilave edilmektedir izo- butil kloroformat (. Karlglînl karlgtlElHEO °C'de 20 dakika boyunca ve bu asamadan sonra NH3 (g) reaksiyon karlSIEJlEliçinden geçirilmektedir 30 dakika boyunca 0°C'de. Reaksiyon karEûliElkonsantre edilmektedir ve tortu EtOAc içinde çözündürülür, süsüla %5 sitrik asit, su, %5 NaHCO3, su ve tuzlu su ile yllZlanmaktadIEI kurutulur (Na2S04), filtre edilmektedir ve vakumda tortu olusuncaya kadar konsantre edilmektedir ve bu EtOAc/petroleum eter karlglülîlle ögütülür ve böylece 2.2 9 (%74) arzu edilen ürün elde edilmektedir beyaz bir katßlde edilmektedir. içinde yer alan (10 mL) [1-(5)-karbamoiI-Z-(4-nitrofenil)etiI-karbamik asit tert-butil ester, 1, Reaksiyon karlglEiEB saat boyunca karlSIEIJEI ve tortu olusuncaya kadar konsantre edilmektedir ve bu silika üzerinde saflastlîllllîlve böylece 0.350 9 (%83) arzu edilen ürün elde edilmektedir. 1H NMR (, 8.01 (5, 1H), , 3.11-3.30 bromo-Z-butanon (0.125 9, 0.828 mmol) karlglînllîß saat reflaks edilmektedir. Reaksiyon karlglmübda slîakllgl- sogutulur ve dietil eter çözeltiye ilave edilmektedir ve çökelti olusur ve filtrasyon vasltâslîda çllZlarlElEl KatD/akum aItIa kurutulur ve böylece 0.242 9 (%90 verim) arzu edilen ürün elde edilmektedir. ESI+ MS . {1-[1 -(4-etiltiyazoI-2-iI)-2-(4-nitrofenil)etilkarbamoiI]-2-feniIetil} karbamik asit tert-butil ester (4) Preparasyonu: DMF içinde yer alan (10 mL)1-(S)-(4-etiltiyazoI-2-iI)-2-(4-nitrofenil)etil çözeltisine 0 °C'de, ilave edilmektedir 1-(3-dimetilamin0pr0pil)-3-eti|karbodiimid (EDCL) dakika boyunca karlStEIIEl ve daha sonra oda slîlakllglia gece boyunca karlgtlElIE Reaksiyon karElEJlEtu ile seyreltilir ve EtOAc ile ekstrakte edilmektedir. Birlestirilen organik evre 1 N sulu HCI, %5 sulu NaHCO3, su ve tuzlu su ile yllZlanmaktadlÜ ve Na2504 üzerinde kurutulur. Solvent vakumdan çllZlarlIJEIve böylece 0.345 9 arzu edilen Ürün elde edilmektedir ki bu ilave saflastlBlna yapllBwadan bir sonraki adIida kullanim] LC/MS ESI+ . 4-{(S)-2-[(S)-2-(terbbutoksikarbonilamino)-3-fenilpropanamid0]-2-(4-etiltiyazol-2- il)etil}fenilsülfamik asit amonyak tuzu (5) Preparasyonu: {1-[1-(4-etiltiyazol-2-iI)-2-(4- nitrofenil)etiIkarbamoil]-2-feniletil} karbamik asit tert-butil ester, 4, (0.345 9) MeOH içinde çözündürülür (4 mL). Katalizör miktarda Pd/C (%10 aglEIlllZl'aglEllüZl cinsinden) ilave edilmektedir ve karlSIEJi hidrojen atmosferi aItIa 2 saat karlStlEIIJE Reaksiyon karlglEliü CELITETM yatagEiçinden filtre edilmektedir ve solvent azaltllIhlglbalek; alt-a çlKlarHJEl Ham ürün piridin içinde çözündürülür (12 mL) ve SOg-piridin (0.314 9) ile uygulamaya aIIlE Reaksiyon oda lebkl[g]Ia 5 dakika boyunca karlgtlElIlElve bu asamadan sonra %7 NH4OH çözeltisi (50 mL) ilave edilmektedir. Karlglm daha sonra konsantre edilmektedir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vasltâslýla saflastlEllIElve böylece 0.222 9 arzu edilen ürün 9H), 1.31 (t, 3H, J=7.5 Hz).
AçllZlanan inhibitörler serbest asit olarak ayrlEla izole edilebilirler. Bu prosedürün klglîlhylEEl olmayan örnegi asaglîllaki Örnek 4'te açlElanmaktadlEl Mevcut tarifnamenin Kategori I, birinci yönünün yapllândlünaslîdlahilinde yer alan bilesiklerin klîlîilaylîlîblmayan örnekleri asagi sunulmustur. 4-{(5)-2-[(R)-2-(tert-butoksikarboniIamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiyazoI-2- Kategori I'in bu yönünün diger bir yapilând lülnasljsagli formüle sahip inhibitörlerle ilgilidir: C\\S//(: /()/Y l) LHK Hiz) NT *CH* burada R birimleri ve R53 birimleri Tablo II'de ayrlEla açÜZJanmlStIE TABLO II 826 tiyazol-2-il (5)-benzil 827 4-metiltiyazoI-2-1'I (5)-ben2il 528 4-etiltiyazoI-2-il (5)-benzil 829 4-propiltiyazoI-2-il (5)-benzil B3O 4-/Zo-propiltiyazol-2-Il (5)-benzil B31 4-siklopropiltiyazol-Z-il (5)-benzil B32 4-butiltiyazol-2-il (5)-benzil B33 4-te/Fbutiltiyazol-2-il (5)-benzil B34 4-sikloheksiltiyazol-2-iI (5)-benzil 536 4-(3,3,3-trifloropropil)tiyazol-2-il (5)-benzil B37 4-(2,2-diflorosikl0pr0pil)tiyazol-2-il (5)-benzil B38 4-(metoksimetil)tiyazoI-2-il (5)-benzil B39 4-(karboksilik asit etil ester)tiyazol-2-il (S-benzil B4O 4,5-dimetiltiyazol-2-il (5)-benzil B41 4-metil-5-etiltiyazol-2-il (5)-benzil B42 4-feniltiyazol-2-il (5)-benzil B43 4-(4-kl0rofenll)tiyazol-2-i| (5)-benzil B44 4-(3,4-dimetilfenil)tiyazoI-2-il (5)-benzil B45 4-metiI-5-feniltiyazoI-Z-il (S-benzil B46 4-(tiy0fen-2-il)tiyazoI-2-il (5)-benzil B47 4-(tiy0fen-3-il)tiyazol-2-il (S-benzil B48 4-(5-kl0rotiyofen-2-il)tiyazoI-2-il (5)-benzil BSO 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[a]tiyazol-2-il (5)-benzil Bu yapUândlElnanI bilesikleri, adli b)'de (5)-(2-tert-butoksikarbonilamin0)-3-fenilpr0piyonik asit yerine uygun bir Boc-ß-amino asit ikame edilmesiyle, Sema I'de anahatlarEbelirtildigi gibi ve Örnek 1'de açllîlandiglügibi bir procedure uygun olarak hazlîllanabilir.
Asaglkiler, buu yapUândlElnaya göre bilesiklerin klglflhyEZblmayan örnekleridir. {1-[1-(4-Etiltiyaz0I-2-iI)-(5)-2-(4-sülfoaminofenil)etilkarbamoiI]-(.S)-2-feniletil}metil karbamik asit tert-butil ester: 1H NMR (, 7.04-7.22 (m, Hh/S \N [mü karbamik asit tett-butil ester: lH NMR (, 7.96- Mevcut tarifnamenin Kategori I, Ikinci yönü bilesiklerle ilgili olup, burada R asag [Haki formüle sahip ikameli veya ikamesiz tiyazol-4-il'dir: 0" /,0 C'RhRün i cHî HO/ `N H \']/L \N o _FHI bunun bir yapllâncllülnasßisaglîliaki formüle sahip inhibitörlerle ilgilidir: burada R birimleri ve R53 birimleri Tablo III'te ayrlîla açlEIanlEl TABLO III C51 tiyazol-4-il (5)-benzil C52 2-metiltiyazol-4-il (5)-benzil CS3 2-etiltiyazol-4-il (5)-benzil C54 2-propiltiyazol-4-il (5)-benzil C55 2-/zo-propiltiyazoI-4-il (S-benzil C56 2-siklopropiltiyazoI-4-il (5)-benzil CS7 2-butiltiyazoI-4-il (5)-benzil C58 2-terbbutiltiyazoI-4-il (5)-benzil C59 2-sikl0heksiltiyazol-4-il (5)-benzil C62 2-(2,2-difl0rosiklopropil)tiyazoI-4-il (5)-benzil C63 2-feniltiyazol-4-il (5)-benzil C64 2-(4-klorofeniI)tiyazol-4-il (s-benzil C65 2-(3,4-dimetilfenil)tiyazol-4-iI (5)-benzil C66 2-(tiy0feri-2-il)tiyazoI-4-il (5)-benzil C57 2-(tiy0fen-3-il)tiyazoI-4-il (5)-benzil C68 2-(3-klorotiyofen-2-il)tiyazoI-4-il (5)-benzil C69 2-(3-metiltiy0fen-2-il)tiyazoI-4-il (5)-benzil C70 2-(2-metiltiyazol-4-iI)tiyazoI-4-il (S-benzil C71 2-(furan-Z-il)tiyazol-4-il (5)-benzil C72 2-(pirazin-2-iI)tiyazoI-4-il (5)-benzil C73 2-[(2-metil)piridin-5-il]tiyazol-4-il (S-benzil C74 2-(4-klor0benzensülfonIlmetil)tiyazoI-4-il (5)-benzil C75 2-(tert-butilsülfonilmetil)tiyazol-4-il (5)-benzil Mevcut tarifnamenin Kategori 1, ikinci yönü dahilinde yer alan bilesikler asaglflb yer alan Sema II'de anahatlarElîieIirtiIen ve Örnek 2'de açllZIanan prosedür ile hazlîlbnabilir.
Reaktifler ve kosullar: (a)(i) (izo-butiI)OCOCI, Eth, THF; 0 °C, 20 dakika. (ii) CHZNZ; oda leiakl[g]Çl3 saat boyunca. m. 1› H YL Reaktifler ve kosullar: (b) 48% HBr, THF; 0 °C, 1.5 saat.
Reaktifler ve kosullar: (c)(i) tiyobenzamid, CH3CN; reflaks, 2 saat. (ii) Boc-Fe, HOBt, DIPEA, DMF; oda sükllglülß saat.
W; 5 W 0 UN "af i› LH, ei›/`N 9;( t› Lu, M/lk .JTUli "”P :1 ”LUJVK H.
Reaktifler ve kosullar: (cl) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SOg-piridin, NH4OH; oda slîbkllglÇllZsaat. 4-{($)-2-(S)-2-(tert-Butoksikarbonilamino)-3-fenilpropanamido-Z-(2- feniltiyazoI-4-il)}fenilsülfamik asit (9) (S)-[3-diazo-1-(4-nitr0benzil)-2-0kso-propil]-karbamik asit tert-butil ester (6) Preparasyonu: çözeltiuna THF içinde yer alan (20 mL) damla seklinde ilave edilir trietilamin (0.61 mL, 4.4 mmol) ve müteakiben IZO-bUtII kloroformat (. Reaksiyon karlSlEJiEl karISIIEIIÜO °C'de 20 dakika boyunca ve filtre edilir. Filtrat diazometan (~16 mmol) eter çözeltisi ile 0 °C'de uygulamaya aIIlEI Reaksiyon karlSIEhEbda slîhkligllûda 3 saat boyunca karISIIHIIE ve daha sonra in vacuo konsantre edilir. Elde edilen nihai tortu EtOAc Içinde çözündürülür ve slüsüla su ve tuzlu su ile ylElanlEJ kurutulur (NaZSO4), filtre edilir ve konsantre edilir. Tortu silika üzerinde saflastlEIIJE(heksan/EtOAc 2:1) ve böylece 1.1 9 (82% verim) arzu edilen ürün hafif sarEkatElarak elde edilir. 1H NMR ( 6 8.16 (d, (5)-tembutil 4-br0mo-1-(4-nitrofeniI)-3-oksobutan-2-ilkarbamat (7) Preparasyonu: 0 °C'de THF içinde yer alan (5 mL) (5)-[3-diazo-1-(4-nitrobenzil)-2-okso-propil]-karbamik asit tert- mmol) ilave edilir. Reaksiyon karEEiED °C'de 1.5 saat boyunca karlîstlElIJEive daha sonra birlestirilen organik ekstraktlar tuzlu su ile yIElanlîJ kurutulur (NaZSO4), filtre edilir ve konsantre edilir ve böylece 0.400 9 ürün elde edilir ki bu bir sonraki adnda ilave saflastlEina islemine gerek kalmadan kullanUJEi 1H NMR (, 7.39 mmol) karEIEJiEZ saat reflaks edilir. Reaksiyon karElEiilîcbda leakHgi- sogutulur ve dietil eter çökelmesi için aramadde 2-(nitrofenil)-(5)-1-(4-feniltiyazoI-2-il)etilamine ilave edilir ve bu filtreleme yoluyla izole edilir ve hidrobromür tuzu olarak elde edilir. Hidrobromür tuzu diizoproyletilamin (- içinde çözündürülür (3 mL). Karlglrîil 0 °C'de 30 dakika boyunca daha sonra oda lelakIiglIia gece boyunca karEtlîlEEl Reaksiyon karlglüiilîlsu ile seyreltilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir.
Birlestirilen organik evre 1 N sulu HCl, 5 % sulu NaHCO3, su ve tuzlu su ile yilZlanlîJ ve Na2504 üzerinde kurutulur. Solvent in vacuo olarak çiEbrllIEve böylece 0.395 9 (90 % verim) arzu edilen ürün elde edilir ki bu bir sonraki adlda ilave saflastlüna islemine gerek kalmadan kullanimi LC/MS ESI+ . il)etil)fenil)sülfamik asit (4-{(5)-2-(5)-2-(tert-butoksikarboniI)-3-fenilpropaneamido-Z-(Z- feniltiyazol-4-il)}fenilsülfamik asit) (9) Preparasyonu: terI-butil (5)-1-(9-2-(4-nitrofenil)-1-(2- feniltiyazoI-4-il)etilamino-1-okso-3-fenil-propan-Z-ilkarbamat, 8, (0.360 9) MeOH Içinde çözündürülür (4 mL). Katalizör miktarda Pd/C (10% aglülllg'aglîllllîl cinsinden) ilave edilir ve karlglîn) hidrojen atmosferi aItIa 12 saat karlgtlElHEI Reaksiyon karElEiiECELITETM yatagEl içinden filtre edilir ve solvent azaltiliîlgl baslik; altIa çIKarllIEl Ham ürün piridin içinde çözündürülür (12 mL) ve SOg-piridin (0.296 9) ile uygulamaya aIIB Reaksiyon oda lelakIigilEUa 5 dakika boyunca karStlEIHElve bu asamadan sonra %7 NH4OH çözeltisi (10 mL) ilave edilir. Karlglm daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vasitßisüla saflastlElIIElve böylece 0.050 9 arzu edilen ürün amonyum tuz olarak elde edilir. 1H NMR (, 7.48- 1H), 1.38 (5, 9H).
Mevcut tarifnamenin Kategori II'sinin birinci yönü bilesiklerle ilgili olup burada R asaglîîhki formüle sahip ikameli veya ikamesiz tiyazol-4-il birimidir: 3)_R4 8 , N ' .. CH HÜ/ \Tl\I H \n/l \ IIQÄO/ J bunlardan bir yapilând larla asaglalaki formüle sahip inhibtörlerle ilgilidir: 110/ `1'i u' III 0/ 3 burada R birimleri tiyazol-4-il birimleri olup, ikameli olduklaria R4 birimleri ile ikamelidirler.
R ve Rsa birimleri Tablo IV'te ayrlîla açiEIanmaktadIE TABLO IV 076 tiyazoI-4-il (5)-benzil D77 2-metiltiyazol-4-il (5)-benzil D78 2-etiltiyazoI-4-il (5)-benzil D79 2-pr0piltiyazol-4-il (5)-benzil DSO 2-1'zo-pr0piltiyazol-4-il (5)-benzil D81 2-siklopr0piltiyazoI-4-il (5)-benzil D82 2-butiltiyazol-4-il (5)-benzil D83 2-terêbutiltiyazol-4-ii (5)-benzil D84 2-sikloheksiltiyazol-4-il (5)-benzil 087 2-(2,2-difl0rosiklopropiI)tiyazoI-4-il (5)-benzil D88 2-feniltiyazol-4-il (5)-benzil D89 2-(4-kl0rofenil)tiyazoI-4-iI (5)-benzil D90 2-(3,4-dimetilfenil)tiyazol-4-il (5)-benzil D91 2-(tiy0fen-2-il)tiyazoI-4-il (5)-benzil D92 2-(tiy0fen-3-il)tiyazoI-4-il (5)-benzil D93 2-(3-kl0rotiy0fen-2-il)tiyazoI-4-il (5)-benzil D94 2-(3-metiltiyofen-2-il)tiyazol-4-il (5)-benzil D95 2-(2-metiItiyazol-4-il)tiyazoI-4-il (5)-benzil D96 2-(furan-2-iI)tiyazoI-4-il (5)-benzil D97 2-(pirazin-2-il)tiyazoI-4-il (5)-benzil D98 2-[(2-metil)piridin-S-il]tiyazoI-4-il (5)-benzil D99 2-(4-klorobenzensüIfon'ilmetii)tiyazol-4-il (5)-benzil D100 2-( fert-butilsülfonilmetil)tiyazol-4-il (5)-benzil Mevcut tarifnamenin Kategori II, ikinci yönü dahilinde yer alan bilesikler asaglöla yer alan Sema III'te anahatlarElîielirtiIen ve Örnek 3'te açIKIanan prosedür ile hazlîllanabilir.
Reaktifler ve kosullar: (a)(i) propanetiyoamid, CH3CN; reflaks, 2 saat. (ii) Boc-Fe, HOBt, DIPEA, DMF; oda lelakllglÇl18 saat. i)3N O HO F; (71 NÄO/CH? NÄÜ/C H; Reaktifler ve kosullar: (b) (i) HzzPd/C, MeOH; (ii) SOg-piridin, NH4OH; oda sükHglÇl18 saat. 4-{(S)-2-[(5)-2-(Metoksikarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(2-etiltiyazol-4- il) etil}fenilsülfamik asit (13) mmol) karElErliEZ saat boyunca reflaks edilir. Reaksiyon karlglînlünda slîlakllglîila sogutulur ve dietil eter çökelmesi için aramadde 2-(nitr0feniI)-(5)-1-(4-etiltiyazoI-Z-il)etilamine ilave edilir ve bu filtreleme yoluyla izole edilir ve hidrobromür tuzu olarak elde edilir. Hidrobromür tuzu diizoproyletilamin (- (2-metoksikarbonil-amino)-3-fenilpropionik asit (175 mg, 0.78 mmol) ile birlikte DMF içinde çözündürülür (8 mL). Karlgm 0 °C'de 30 dakika boyunca daha sonra oda lelakllgIa gece boyunca karlgtlülllü Reaksiyon karElEJiDsu ile seyreltilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir.
Birlestirilen organik evre 1 N sulu HCI, 5 % sulu NaHC03, su ve tuzlu su ile ylKlanIÜ ve NaZSO4 üzerinde kurutulur. Solvent /n vacuo olarak çllaarllEl ve böylece 0.3009 (81% verim) arzu edilen ürün elde edilir ki bu bir sonraki adIida ilave saflastlElna islemine gerek kalmadan kullanlIIEl LC/MS ESI+MS . etil)fenilsülfamik asit amonyak tuzu (13) Preparasyonu: tert-Butil (5)-1-(5)-2-(4-nitrofeniI)-1- çözündürülür (4 mL). Katalizör miktarda Pd/C (10% aglîllllîl'aglîllilîl cinsinden) ilave edilir ve karlglîn) hidrojen atmosferi altIa 18 saat boyunca karlStlEllHEl Reaksiyon karlglEJllZCELITETM yatag Eilçinden filtre edilir ve solvent azaltllüîlgbaslök; altIa çllZarlIIEl Ham ürün piridin içinde çözündürülür (12mL) ve SO3-piridin (223 mg, 1.40 mmol) ile uygulamaya aIIE Reaksiyon oda lebkllgiIia 5 dakika boyunca karlgtlElEElve bu asamadan sonra 7% NH4OH (12 mL) çözeltisi ilave edilir. Karlgm daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vaslüslîla saflastlElEElve böylece 25 mg arzu edilen ürün amonyum tuz olarak elde edilir. 1H NMR (, Mevcut tarifnamenin bir diger iterasyon prosesinde, bilesik 13 ve mevcut tarifnameyi içeren diger analoglar da dahil, asaglâb açlElanan prosedür uyarlanarak serbest asit olarak izole edilebilir. 12 123 Reaktifler ve kosullar: (a) H2:Pd/C, MeOH; oda lehkliglÇHO saat. 12a 13 Reaktifler ve kosullar: (b) SOg-piridin, CH3CN; @345 dakika. il) etil)fenilsülfamîk asit [Serbest asit Formu] (13) ester (12a) Preparasyonu: Parr hidrojenasyon tankEterI-butil (5)-1-(5)-2-(4-nitrofenil)-1-(2- aglîiiilg cinsinden % olarak) ile katIJJIarak doldurulur. MeOH ( ilave edilir ve böylece bir süspansiyon elde edilir. KonteynlEi bir Parr hidrojenasyon aparat. yerlestirilir.
Tank doldurma/vakumlama ile bosaltma prosesine Nz (3 x 20 psi) ile tabi tutulur ve atilîhale gelir ve müteakiben aynlîibrosedür Hz (3 x 40 psi) ile yapIIJEI Tank Hz ile doldurulur ve 40 psi Hz aItIda 40 saat çalkalanlEI Tank bosaItHJElve atmosfer N2 (5 x 20 psi) ile arIiBIJEI Alikuot filtre edilir ve HPLC ile dönüstürme isleminin tamamlanmasüdan emin olmak için izlenir.
Süspansiyon selit ile filtre edilir ve katalizör çik'arililîlve homojen sarEiiltre döner buharlastiElna ile konsantre edilir ve böylece 16.06 9 (95% verim) arzu edilen ürün bakiürengi katlîiblarak elde edilir ve bu bir sonraki adIida ilave saflastiîiina islemine gerek kalmadan kullanUJB asit (13) Preparasyonu: etil- doldurulmus olup yukarida açilZianan adndaki gibi haziîllanß Asetonitril (50 mL, 5 mL/g) ilave edilir ve sarlîlsüspansiyon oda slîlakllgiia karlgtlEIJE Ikinci bir 3-b0yunlu 500 mL RBF beyaz süspansiyon oda slîlakllgllîida karlStlElTEl Her iki süspansiyon hafifçe, {1-[2-(5)-(4-(5)- aminofeniI)-1 -(2-etiltiyazoI-4-il)etiI-karbamoiI]-2-feniletil} -karbamik asit metil ester çözeltisi içeren reaksiyon klEinlîEturuncu renge ulaslütaya kadar lîlflliiîlüipik olarak yaklas[lZl 44 °C). Çözeltiyi içeren bu sabstrat bir k-i halinde karStlîllBilglsog' pir'e 35 °C'de aktarHJEl Elde edilen nihai opak karlgßi (39°C) siddetlice karlgtlElIIl'] yavasça oda lelakllgllEla getirilir. 45 dakika karlgI-llgtan sonra, reaksiyon HPLC ile tamamlanmEsaylIJEl HZO ( turuncu süspansiyona ilave edilir ve böylece yaklasilZI pH 2.4'e sahip bir sarEiluruncu homojen bir çözelti elde edilir. Konsantre H3PO4 yavasça 12 dakikada ilave edilir ve pH yaklaslKl 1.4'e getirilir. Bu pH ayarlama islemi süslüha, klElEl beyaz çökelti olusturulur ve çözelti oda slîlakl[gl.a 1 saat boyunca karlgtlîlDEl Süspansiyon filtre edilir ve filtre keki filtrat ile yIKlanlE Filtre keki gece boyunca hava ile kurutulur ve böylece 10.89 9 (89 % verim) arzu edilen ürün baklElrengi katlîcblarak elde edilir.
Mevcut tarifnamenin Kategori 11, Ikinci YönünI klglfilaylîlîblmayan diger örnekleri asagi sunulmustur. il)etil}fenilsülfamik asit: 1H NMR (, 7.16-7.25 4-{(S)-2-(2-EtiltiyazoI-4-iI)-2-[(S)-2-(metoksikarbonilamino)-3-fenilpropan amido]etil}fenilsülfamik asit: 1H NMR (, 7.02-7.12 amido]etil}fenilsülfamik asit: 1H NMR (CD30D) 6 , (1 O ý` ”N C` 4-{(S)-2-[2-(temButiIsüIfoniImetiI)tiyazoI-4-iI]-2-[(S)-2-(metoksikarbonilamin0)-3- II)etII}fenIIsüIfamik asit: 1H NMR (, 751-756 (m, E` NJkOCH g. 3H), 3.39-2.98 (m, 4H). (3 C› N 4yl]etil}fenilsülfamik asit: 1H NMR (, 7.97 (5, Hrf>`N HI` 'i 0 il]etil}fenII-sülfamik asit: 1H NMR (, 8.34 (d, J 1) /\f N) Mevcut tarifnamenin Kategori III'ü bilesiklerle ilgili olup burada R asaglki formüle sahip ikameli veya ikamesiz tiyazoI-Z-il birimidir: bunun bir yapHândlElnasBsag-ki formüle sahip inhibitörle ilgilidir: Ho" "III H Yâ? CH_z burada R birimleri tiyazol-2-il birimleri olup, ikameli olduklarlda R2 ve R3 birimleri ile ikamelidirler. R ve Rsa birimleri Tablo V'te ayrüa açlElanmlStE TABLO V E101 tiyazoI-Z-il (5)-benzil E102 4-metiltiyazol-2-il (S-benzil E103 4-etiltîyazoI-2-il (5)-benzil E104 4-pr0piltiyazoI-2-il (5)-benzil E105 4-/Zo-propiltiyazol-2-il (5)-benzil E106 4-siklopr0piItiyazol-Z-il (5)-benzil E107 4-butiltiyazol-2-il (S-benzil E108 4- tert-butiltiyazol-Z-il (S-benzil E109 4-sikl0heksiltiyazol-2-il (5)-benzil El 12 4-(2,2-diflorosikl0pr0pil)tiyazol-2-il (SJ-benzil E1 13 4-(met0ksimetil)tiyazoI-2-il (5)-benzil E114 4-(karb0ksilik asit etil ester)tiyazol-2-il (5)-benzil E1 15 4,5-dimetiltiyazoI-2-il (S-benzil E1 16 4-metiI-5-etiItiyazol-2-il (5)-benzil El 17 4-feniltiyazoI-2-il (5)-benzil El 18 4-(4-kl0r0fenil)tiyazoI-2-il (SJ-benzil El 19 4-(3,4-dimetilfeniI)tiyazol-2-il (S-benzil E120 4-metiI-5-feni[tiyazoI-2-il (5)-benzil E121 4-(tiyofen-2-il)tiyazol-2-il (5)-benzil E122 4-(tiyofen-3-il)tiyazol-2-il (.S)-benzil E123 4-(5-klorotiyofen-2-il)tiyazol-2-il (5)-benzil E124 5,6-dih'idro-4Hsîklopenta[djtiyazol-Z-il (S-benzil E125 4,5,6,7-tetrahidrobenzo[a]tiyazoI-2-il (5)-benzil Mevcut tarifnamenin Kategori III dahilinde yer alan bilesikler asagi yer alan Sema IV'te anahatlarEllJelirtilen ve Örnek 5'te açllZlanan prosedür ile hazlEIlanabIlIr.
Sema IV Reaktifler ve kosullar: (a) Ac-Fe, EDCL, HOBt, DIPEA, DMF; oda slîbkllglÇI18 saat. 14 15 Reaktifler ve kosullar: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) 503-piridin, NH4OH. ÖRNEKS il)etil]fenilsülfamik asit (15) Preparasyonu: DMF içinde yer alan (10 mL) 1-(S)-(4-etiItiyazoI-2-iI)-2-(4-nitrofeniI)etil amin dimetilaminopropiI)-3-etilkarbodiimid (EDCL) (0.201 9) ilave edilir. Karlgü 0 °C'de 30 dakika boyunca daha sonra oda sEiakIlglIa gece boyunca karlSIlEIIJE Reaksiyon karlglüilîlsu ile seyreltilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik evre 1 N sulu HCI, 5 % sulu NaHC03, su ve tuzlu suile yilZlanB ve NaZSO4 üzerinde kurutulur. Solvent in vacuo olarak çllîariliîlve böylece 0.313 9 (70 % verim) arzu edilen ürün elde edilir ki bu bir sonraki adIida ilave saflastlElna islemine gerek kalmadan kullaniIJEI LC/MS ESI+ . 4-((S)-2-((S)-2-asetamido-3-fenilpropanamido)-2-(4-etiltiyazoI-2-il)etil)fenilsülfamik asit (15) Preparasyonu: (5)-2-Asetamido-N-[(5)-1-(4-etiltiyazol-2-iI)-2-(4-nitrofenil)etil]-3- fenilpropanamid, 14, (0.313 9) MeOH içinde çözündürülür (4 mL). Katalizör miktarda Pd/C (10% aglEllilZJ/aglîllilîl cinsinden) ilave edilir ve karlglEii hidrojen atmosferi aItIa 2 saat karlgtlElUEI Reaksiyon karElînHEllîELITETM yatag [içinden filtre edilir ve solvent azaltilß1lglbaslük; altlIiUa çiElarHJB Ham ürün piridin içinde çözündürülür (12 mL) ve SOg-piridin (0.320 9) ile uygulamaya alim Reaksiyon oda slîlakligütla 5 dakika boyunca karlStEIJElve bu asamadan sonra %7 NH4OH çözeltisi (30 mL) ilave edilir. KarlglEi daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vasitâslýla saflastElIElve böylece 0.215 9 arzu edilen Mevcut tarifnamenin Kategori III dahilinde yer alan bilesiklerin klglfliaylEEblmayan örnekleri Flo/Ö` _ Hi` Oi arasIa asaglkiler yer aIE 4-[(.S)-2-((5)-2-Asetamido-3-feniIpropanamido)-2-(4-tert-butiItiyazoI-2-il)etil]fenilsülfamik asit: 1H NMR (, , Il]etil)fenilsülfamik asit: 1H NMR (, 7.83-7.82 (m, Mevcut tarifnamenin Kategori IV, Birinci yönü bilesiklerle ilgili olup burada R asaglki formgle sahip ikameli veya ikamesiz tiyazoI-Z-il birimidir: Ho/ `N H' 7# \II\I o Cglîa bunun bir yapllândlülnaslâsaglölaki formüle sahip inhibitörle ilgilidir: burada R birimleri ve R5a birimleri Tablo VI'da ayrlîla açllZlanE TABLO VI F126 tiyazoI-Z-il hidrojen F127 4-metiltiyazoI-2-il hidrojen F128 4-etiltiyazol-2-il hidrojen F129 4-pr0piltiyazol-2-il hidrojen F130 4-I'zo-pr0piltiyazol-2-il hidrojen F131 4-siklopr0p'iltiyazol-Z-il hidrojen F132 4-butiltiyazol-2-il hidrojen F133 4-tert-butiltiyazoI-2-il hidrojen F134 4-sikloheksiltiyazoI-2-il hidrojen F135 4,5-dimetiltiyazoI-2-il hidrojen F136 4-metiI-5-etiltiyazoI-Z-il hidrojen F137 4-feniltiyazoI-2-il hidrojen F138 tiyazoI-Z-il (S-I'zopropil F139 4-metiltiyazol-2-il (5)-/20-propil F140 4-etiltiyazol-2-il (S-I'zo-propil F141 4-propiltiyazol-2-il (5)-i'zo-propil F143 4-siklopr0piltiyazol-2-il (5)-/zopropil F144 4-butiltiyazol-2-il (5)-/20pr0pil F145 4-t9/t-butiltiyazol-2-il (5)-/zo-propil F146 4-sikloheksiltiyazoI-2-il (5)-izo-pr0pil F147 4,5-dimetiltiyazoI-2-il (5)-izopropil F148 4-metiI-5-etiltiyazoI-2-il (S-izopropil F149 4-feniltiyazoI-2-il (5)-/zopropil F150 4-(tiyofen-2-il)tiyazol-2-il (5)-/20-propil belirtilen ve asaglki Örnek 6'da açiklanan procedure göre hazlîlianabilir.
Reaktifler ve kosullar: (a) Boc-Val; EDCL, HOBt, DIPEA, DMF; oda lelakHglülS saat.
Hi“ NÄO r_ Cii3 H L NÄO Uk CH3 LH Reaktifler ve kosullar: (b) (i) HzzPd/C, MeOH; (ii) SOg-piridin, NH4OH, oda sükHglütla, 2 4-{(5)-2-[(.S)-2-( tert-Butoksikarbonilamino)-3-metilbutanamido]-2-(4- etiltiyazol-Z-il)etil}fenilsülfamik asit (17) karbamat (16) Preparasyonu: DMF içinde yer alan (5 mL) 1-(S)-(4-etiltiyazoI-2-iI)-2-(4- 3-metilbutirik asit ( çözeltisine 0°C'de 1- (3-dimetilaminopropiI)-3-etilkarbodiimid (EDCL) (0.118 9) ve müteakiben diizopropilamin (0.151 9) ilave edilir. KarlglEli 0 °C'de 30 dakika boyunca daha sonra oda lelakllgilBha gece boyunca karlgtlîlliîl Reaksiyon karglEJlElsu ile seyreltilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir.
Birlestirilen organik evre 1 N 5qu HCl, 5 % sulu NaHC03, su ve tuzlu su ile yilZlanIÜ ve NaZSO4 üzerinde kurutulur. Solvent in vacuo olarak çlElarUJEve böylece 0.219 9 (82% verim) arzu edilen ürün elde edilir ki bu bir sonraki adIida ilave saflastlElna islemine gerek kalmadan kullanimi LC/MS ESI+ . il)etil}fenilsülfamik asit (17) Preparasyonu: te/I-Butil (5)-1-[(5)-(4-etiItiyazoI-Z-iI)-2-(4- çözündürülür (4 mL). Katalizör miktarda Pd/C (10% aglîllllg'aglîllllg cinsinden) ilave edilir ve karlglm hidrojen atmosferi altlEtIa 2 saat karlStlElIJE Reaksiyon karlSJEniDCELITETM yataglîl içinden filtre edilir ve solvent azaltlihlg baslik; aItIa ç[lZlarIIlE Ham ürün piridin içinde çözündürülür (5 mL) ve 503-piridin (0.146 9) ile uygulamaya aIIlEI Reaksiyon oda slîlakligllîaha 5 dakika boyunca karlSIElIJI'Jve bu asamadan sonra %7 NH4OH çözeltisi (30 mL) ilave edilir. Karisim daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vaslßslýla saflastlEIIJEve böylece 0.148 9 arzu edilen ürün amonyum tuz olarak Mevcut tarifnamenin Kategori IV, ikinci yönüne ait klgflhylîüolmayan örnekler asaglah sunulmustur. (5)-4-{2-[2-(tert-Butoksikarbonil)amino]asetamido-Z-(4-etiltiyazoI-2-il)etiI}-fenilsülfamik asit ((5)-4-{2-[2-(temButoksikarbonil)asetamit]-2-(4-etiltiyazoI-2-iI)etil}feniI-sülfamik asit): 1H 1.16 (t, 3H, J=7.5 Hz). g O/Iîâlgî .8Hz). (5)-4-{2-[2-(tertiButoksikarbonil)asetamit]-2-(4-etiItiyazoI-Z-iI)etiI}-fenilsülfamik asit: 1H 1.16 (t, 3H, J=7.5 Hz).
Kategori IV'nIdiger bir yapHândlÜnasljsag-ki formüle sahip inhibitörle ayrlEla ilgilidir: Neyi-`ti HU/ `rîi H' Il\l 0/ 1 burada R birimleri ve Rsa birimleri Tablo VII`de ayrlîla açllZlanmlStlÜ TABLO VII 6151 tiyazoI-Z-il hidrojen G 152 4-metiltiyazol-2-il hidrojen G 153 4-etilti'yazol-2-il hidrojen G 154 4-propiltiyazol-2-i'l hidrojen G 155 4-i'zopropiltiyazoI-2-il hidrojen G 156 4-sikl0propiltiyazol-2-il hidrojen G 157 4-butiltiyazoI-2-il hidrojen G 158 4-tert-butiltiyazol-2-il hidrojen G159 4-sikl0heksiltiyazoI-z-il hidrojen G160 4,5-dimetiltiyazol-2-il hidrojen G 161 4-metiI-5-etiltiyazol-2-il hidrojen G 162 4-feniltiyazoI-2-il hidrojen G 163 tiyazoI-Z-il (5)-i'zo-propil G 164 4-metiltiyaz0l-2-il (S-/zopropil G 165 4-etiltiyazoI-2-il (S-/zopropil G 166 4-propiltiyazoI-2-il (S-/zopropil G 168 4-siklopropiltiyazol-2-il (5)-/20-propil G 169 4-butiltiyazoI-2-il (5)-/20pr0pil G 170 4-terI-butiltiyazol-2-il (5)-/20-propil G 171 4-sikloheksiltiyazol-Z-il (5)-/20-propil G 172 4,5-dimetiltiyazol-2-il (5)-/20-propil G 173 4-metil-5-etiltiyazol-2-il (5)-/20-propil G 174 4-feniltiyazol-2-il (5)-/20propil G 175 4-(tiyofen-2-il)tiyazoI-2-il (5)-/20propil Kategori IV'nI bu yapllândlîilnasüllahilindeki bilesikler, Boc-korumalüeaktifler yerine uygun metilkarbamat ikame edilmesiyle, Sema V'te anahatlarEbeIirtilen ve Örnek 6'da açllîlanan procedure göre hazlHlanabilir. Asaglöhkiler bu yapllândlElnanI klîlflhylîßlmayan örnekleridir. 4-{(5)-2-(4-Etiltiyazol-Z-iI)-2-[(5)-2-(metoksikarbonilamino)-4-metilpentan- (5)-4-{2-(4-EtiItiyazol-2-iI)-2-[2-(metoksikarbonilamin0)asetamid0]etiI}-feniIsülfamik asit ((5)-4-{2-(4-Etiltiyazol-2-il)-2-[2-(metoksikarbonil)asetamid0]etiI}-fenilsülfamik asit): 1H NMR HO/S`N / i'm` O il]etil}fenil-sülfamik asit (4-{(5)-2-[(.9-2-(MetoksikarboniI)-4-metiIpentanamid0]-2-[2- (tiyofen-2-il)tiyazol-4-il]etil}fenIl-sülfamik asit): J , 1.50-1.45 (m, 2H), 0.95-0.88 (m, 6H).
Mevcut tarifnamenin Kategori IV'ü asaglîlhki bilesiklere sahip formül ile ilgilidir: burada R ikameli veya ikamesiz tiyofen-Z-il veya tiyofen-4-il birimidir ve Rz'nin klglfllaylEEl olmayan örnekleri Tablo VIII'de açllZlanmlStB TABLO VIII H176 tiyazol-Z-i'l -OC(CH3)3 H177 4-metiltiyazoI-2-il -OC(CH3)3 H178 4-etiltiyazoI-2-il -0C(CH3)3 H179 4-sîklopr0piltiyazol-2-il -OC(CH3)3 H180 4- terbbutiltiyazoI-Z-îl -OC(CH3)3 H181 4-sikl0heksiltiyazol-2-il -OC(CH3)3 H184 4-(2,2-diflorosiklopropil)tiyazoI-2-iI -OC(CH3)3 H185 4,5-dimeti'ltiyazoI-2-il -OC(CH3)3 H186 4-metil-S-etiltiyazoI-Z-il -OC(CH3)3 H187 4-feniltiyazoI-2-il -OC(CH3)3 H188 4-(4-klorofenil)tiyazoI-2-il -OC(CH3)3 H189 4-(3,4-dimetilfenIl)tiyazol-2-il -OC(CH3)3 H190 4-metil-5-feniltiyazol-Z-il -OC(CH3)3 H 191 4-(tiy0feri-2-i'l)tiyazoI-2-il -OC(CH3)3 H192 tiyazoI-4-il -OC(CH3)3 H193 4-metiltiyazol-4-il -0C(CH3)3 H194 4-etiltiyazoI-4-il -OC(CH3)3 H195 4-s'iklopropiltiyazol-4-il -OC(CH3)3 H 196 4- terbbutiltiyazol-4-'il -OC(CH3)3 H197 4-sikl0heksiltiyazol-4-il -OC(CH3)3 H201 4,5-dimeti`ltiyazol-4-il -OC(CH3)3 H202 4-metil-5-etiltiyazoI-4-il -OC(CH3)3 H203 4-feniltiyazoI-4-il -OC(CH3)3 H205 4-(3,4-dimetilfenil)tiyazol-4-il -OC(CH3)3 H206 4-metiI-5-feniltiyazol-4-il -OC(CH3)3 H207 4-(tiyofen-Z-il)tiyazol-4-i`I -OC(CH3)3 H208 tiyazol-Z-II -OCH3 H209 4-metilti'yazoI-2-il -OCH3 H210 4-etiltiyazol-2-il -OCH3 H211 4-siklopropiltiyazoI-Z-il -OCH3 H212 4-te/'iîbut`iltiyazol-2-II -OCH3 H213 4-sikloheksiltiyazol-Z-il -OCH3 H214 4-(2,2,2-trifloroetil)tiyazol-2-il -OCH3 H216 4-(2,2-difl0rosiklopropil)tiyazoI-2-il -OCH3 H217 4,5-dimetiltiyazol-2-il -OCH3 H218 4-metil-5-etiltiyazoI-2-iI -OCH3 H220 4-(4-kl0r0fenil)tiyazol-2-il -OCH3 H221 4-(3,4-dimetilfenil)ti'yazol-2-`il -OCH3 H222 4-metiI-S-feniltiyazol-Z-il -OCH3 H223 4-(tiyofen-Z-iI)tiyazoI-2-i`l -OCH3 H224 tiyazol-4-II -OCH3 H226 4-etiltiyazol-4-il -OCH3 H227 4-siklopr0piltiyazol-4-i'l -OCH3 H228 4-te/t-but'iltiyazol-4-il -OCH3 H229 4-sikloheksiltiyazol-4-il -OCH3 H230 4-(2,2,2-trifloroetil)tiyazol-4-il -OCH3 H232 4-(2,2-diflorosiklopropil)tiyazoI-4-il -OCH3 H233 4,5-dimetiltiyazol-4-il -OCH3 H234 4-metil-5-etiltiyazoI-4-il -OCH3 H237 4-(3,4-dimetilfenil)ti'yazol-4-il -OCH3 H238 4-metiI-5 -feniltiyazol-4-il -OCH3 H239 4-(tiyofen-2-iI)tiyazoI-4-il -OCH3 H240 tiyazol-Z-il -CH3 H242 4-etiltiyazol-2-il -CH 3 H243 4-siklopr0piltiyazoI-2-i'l -CH3 H244 4-tert-but'iltiyazoI-2-il -CH3 H245 4-sikloheksiltiyazol-Z-il -CH3 H248 4-(2,2-diflorosiklopropil)tiyazol-2-il -CH3 H249 4,5-dimetiltiyazol-2-il -CH3 H250 4-metil-S-etiltiyazoI-Z-II -CH3 H251 4-feniltiyazoI-2-il -CH3 H252 4-(4-kl0r0fenil)tiyazol-2-il -CH3 H253 4-(3,4-dimetilfenil)tiyazoI-2-`il -CH3 H254 4-metil-5-feniltiyazol-2-il -CH3 H255 4-(tiyofen-2-il)tiyazoI-2-i'l -CH3 H256 tiyazol-4-il -CH3 H258 4-etiltiyazol-4-il -CH3 H259 4-siklopropiltiyazol-4-il -CH3 H26O 4-t8/I-butiltiyazoI-4-il -CH3 H261 4-sikl0heksiltiyazol-4-il -CH3 H264 4-(2,2-difl0rosiklopropil)tiyazoI-4-il -CH3 H265 4,5-dimetiltiyazoI-4-il -CH3 H266 4-metil-5-etiltiyazoI-4-il -CH3 H267 4-feniltiyazoI-4-il -CH3 H268 4-(4-kl0rofenil)tiyazol-4-il -CH3 H269 4-(3,4-dimetilfenil)tiyazol-4-il -CH3 H270 4-metil-5-feniltiyazol-4-il -CH3 H271 4-(tiy0fen-2-il)tiyazoI-4-il -CH3 Mevcut tarifnamenin Kategori IV dahilinde yer alan bilesikler Sema VI'da anahatlarIJJelirtilen ve Örnek 7'de açlKIanan prosedüre göre hazlEllanabiIir.
Sema VI HEM* Hsc CH; Reaktifler ve kosullar: (a)(i) CH3CN; reflaks, 1.5 saat. (ii) Boc20, piridin, CHZCIZ; oda lelakl[glü25aat.
H3C LH; H`C (HZ Reaktifler ve kosullar: (b)(i) H2:Pd/C, MeOH; reflaks (ii) SOg-piridin, NH4OH; oda lehkllgllJlZ saat.
Preparasyonu: CH3CN (5 mL) Içinde yer alan [2-(4-nitrofeniI)-1-(5)-tiy0karbam0i|etil]- mmol) karlglînlljö saat reflaks edilir. Solvent azaltllîhlgbaslüç alt-a çllZlarlIlElve tortu CHZCIZ içinde tekrar çözündürülür ve daha sonra piridin ( ve BOCZO (0.24 mL, 1.1 mmol) ilave edilir. Reaksiyon 2 saat boyunca karlStlEIJIZlve dietil eter çözeltiye ilave edilir ve çökelti olusur ve filtrasyon vasltâlea çlKlarlEE Organik katman kurutulur (Na2804), filtre edilir, ve tortu olusuncaya kadar konsantre edilir ve bu silika üzerinde saflastßllîlve böylece Preparasyonu: [2-(4-nitr0fenil)-1-(5-(4-feniltiyazol-2-iI)etiI]-karbamik asit tert-butil ester, 18, aglfllllîl'aglfllüa cinsinden) ilave edilir ve karlglîni hidrojen atmosferi altlrîtla 12 saat karlStEIJEI Reaksiyon karlglEilECELITETM yatagElçinden filtre edilir ve solvent azaltilmlgl balel; altIa ile uygulamaya alIlE Reaksiyon oda sükllgiia 5 dakika boyunca karßtlEIIIEI ve bu asamadan sonra %7 NH4OH çözeltisi (10 mL) ilave edilir. Karlglînl daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vasltâslýla saflastlElIJEIve böylece 0.080 9 arzu edilen ürün amonyum tuz olarak elde edilir. 1H NMR ( 6 7.93 (d, J: Asag-kiler, mevcut tarifnamenin Kategori IV'ün kEHbylEßlmayan örnekleridir. (5)-4-(2-(4-EtiItiyazoI-Z-iI)-2-pivalamidoetil)fenilsülfamik asit: 1H NMR ( 6 1.13 (5,9H). /3\ HN I.) J: 7.2 Hz, 3H), 1.14 (5, 9H). (5)-4-(2-(4-Feniltiyazol-Z-iI)-2-pivalamidoetil)fenilsülfamik asit: 1H NMR ( 1.17 (5, 9H).
(Kv/O /ûAi/LN OCH. 4-((S)-2-(4-(3-Metoksifenil)tiyazoI-2-iI)-2-pivalamid0etil)feniIsülfamik asit: 1H NMR (CD3OD): 3.13 (m, 2H), 1.15 (5, 9H). 4-((S)-2-(4-(2,4-DimetoksifeniI)tiyazol-2-iI)-2-pivaIamidoetil)fenilsülfamik asit: 1H NMR (5)-4-(2-(4-Benziltiyazol-2-iI)-2-pivaIamidoetil)fenilsülfamik asit: 1H NMR (CD3OD) 6 , 7.00 (5)-4-(2-Pivalamid (S)-4-(2-(4-(3-Met0ksibenziI)tiyazoI-2-iI)-2-pivalamidoetil)fenilsülfamik asit: 1H NMR (CD3OD) 1.16 (s, 9H).
(S)-4-(2-(5-Metil-4-feniltiyazoI-2-iI)-2-pivaIamidoetil)fenilsülfamik asit: 1H NMR (CD3OD): ö (5)-4-(2-tert-ButoksikarboniI-2-(2-metiltiyazoI-4-il)-fenilsüIfamik asit 1H NMR ( Flo/"N [MYO (S)-4-(2-(tert-Butoksikarbonil)-2-(4-propiItiyazol-2-iI)etiI)-fenil sülfamik asit: 1H NMR (300 (S)-4-(2-(terzîButoksikarbonil)-2-(4-ten“-butiItiyazol-2-iI)etiI)-fenil sülfamik asit: 1H NMR (, 2.96 (m, .\ /IQN OCHJ (S)-4-(2-(terFButoksikarbonilamino)-2-(4-(met0ksimetil)tiyazol-2-il)etil)-fenil sülfamik asit: 1H (5)-4-(2-tert-Butoksikarbonilamin0)-2-(4-(2-hidroksimetil)tiyazoI-2-il)etil)fenilsülfamik asit: 1H 6.6 Hz, 2H), 1.41 (5, 9H).
HO,sm / HN o (5)-(4-(2-tert-Butoksikarbonilamino)-2-(4-(2-etoksi-2-oksoetiI)-tiyazoI-2-iI)-etil)fenilsülfamik etil)fenilsülfamik asit): 1H NMR (, 5.04- (43/70 0:& :J 0 asit: 1H NMR (, ve 13.8 Hz, 1H), 1.41(s, 9H). (lo/Y: HNYC› C' (S)-4-(2-(tert-Butoksikarbonilamino)-2-(2-(pivaloyloksi)tiyazol-4-iI)etiI)-fenilsülfamik asit: 1H (S)-4-(2-(tert-Butoksikarbonilamin0)-2-(5-feniltiyazoI-2-il)etil)-fenil sülfamik asit: 1H NMR 4-((S)-2-(tert-Butoksikarbonilamino)-2-(4-(3-(triflorometil)fenil)tiyazoI-2-il)etil)fenil sülfamik asit: 1H NMR (, 7.65 (d, (S)-4-(2-(tert-Butoksikarbonilamin0)-2-(4-feniltiyazoI-2-il)etil)-fenil sülfamik asit: 1H NMR (S,S)-2-(2-{2-[2-tert-Butoksikarbonilamino-Z-(4-süIfoamin0fenil)etil]tiyazoI-4-iI}asetiIamido)- 3-fenil-pr0pi0nik asit metil ester: 1H NMR (, 6.64 (5, 2.78 (m, 1H), 1.12 (5, 9H). fenII)-etiI]-karbamik asit tert-butil ester: 1H NMR (, 4-((S)- 2-(teniButoksikarbonilamîn0)-2-(4-(tiy0fen-3-iI)tiyazol-2-il)etil)fenil sülfamik asit: 1H (5)-4-(2-(Benzo[d]tiyazoI-2-iIamino)-2-(te/I-butoksikarbonil)etil)fenilsülfamik asit: 1H NMR Mevcut tarifnamenin Kategori V, birinci yönü rasaglilhki formüle sahip 2-(tiyazoI-2-il) bilesikleri ile ilgilidir: 1" //<) N Ho“ "kil H' `L-R1 burada R1, R2, R3, ve L asag-ki Tablo IX'de ayrIEla açlEIanIE TABLO IX CH2- fenil -CH3 -H CH2- 2- florofenil -CH3 -H CH2- 3-fl0rofenil -CH3 -H CH2- 4- florofenil -CH3 -H CH2- 2,3-difl0rofenil -CH3 -H CH2- 3,4-difl0r0fenil -CH3 -H CH2- 3,5-difl0rofenil -CH3 -H CH2- 2-kl0r0fenil -CH3 -H CH2- 3-kl0r0fenil -CH3 -H CH2- 4-klor0fenil -CH3 -H CH2- 3,4-dikl0rofenil -CH3 -H CH2- 3,5-diklor0fenil -CH3 -H CH2- 2-hidroksifenil -CH3 -H CH2- 3-hidroksifenil -CH3 -H CH2- 4-hidroksifenil -CH3 -H CH2- 2-met0ksifenil -CH3 -H CH2- 3-met0ksifenil -CH3 -H CH2- 4-met0ksifenil -CH3 -H CH2- 2,3-dimet0ksifenil -CH3 -H CH2- 3,4-dimet0ksifenil -CH3 -H CH2- 3,5-dimetoksifenil -CH3 -H CH2- fenil -CHZCH3 -H CH2- 2-fl0rofenil -CHZCH3 -H CH2- 3-fl0r0fenil -CHZCH3 -H CH2- 4-fl0r0fenil 'CHZCH3 -H CH2- 2,3-diflorofenil -CHZCH3 -H CH2- 3,4-difl0rofenil -CH2CH3 -H CH2- 3,5-difl0rofenil 'CH2CH3 -H CH2- 2-kl0rofenil -CHZCH3 -H CH2- 3-kl0r0fenil -CHZCH3 -H CH2- 4-klor0fenil -CHZCH3 -H CH2- 2,3-dikl0rofenil -CHZCH3 -H CH2- 3,4-dikl0rofenil -CHZCH3 -H CH2- 3, 5-dikl0rofenil 'CH2CH3 -H CH2- 2-hidr0ksifenil -CHZCH3 -H CH2- 3-hidroksifenil -CHZCH3 -H CH2- 4-hidr0ksifenil -CHZCH3 -H CH2- 2,3-dimetoksifenil -CHZCH3 -H CH2- 3,4-dimetoksifenil -CHZCH3 -H CH2- 3,5-dimetoksifenil -CHZCH3 -H CH2CH2- fenil -CH3 -H CH2CH2- 2- florofenil -CH3 -H CH2CH2- 3-fl0r0fenil -CH3 -H CH2CH2- 4- florofenil -CH3 -H CH2CH2- 3,4-difl0rofenil -CH3 -H CH2CH2- 2-kl0rofenil -CH3 -H CH2CH2- 3-klor0fenil -CH3 -H CH2CH2- 4-kl0rofenil -CH3 -H CH2CH2- 2,3-dikl0rofenil -CH3 -H CH2CH2- 3,4-diklor0fenil -CH3 -H CH2CH2- 3,5-diklorofenil -CH3 -H CH2CH2- 2-hidroksifenil -CH3 -H CH2CH2- 3-hidroksifenil -CH3 -H CH2CH2- 4-hidr0ksifenil -CH3 -H CH2CH2- 2,3-dimetoksifenil -CH3 -H CH2CH2- 3,4-dimetoksifenil -CH3 -H CH2CH2- 3,5-dimetoksifenil -CH3 -H CH2CH2- fenil 'CHzCHg -H CH2CH2- 2- florofenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 4- florofenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 2,3-difl0r0fenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 3,4-difl0r0fenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 3,5-difl0rofenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 2-kl0rofenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 3-klor0fenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 4-kl0r0fenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 2,3-dikl0rofenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 3,4-dikl0rofenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 3,5-diklor0fenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 2-hidroksifenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 3-hidroksifenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 4-hidr0ksifenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 2-metoksifenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 3-metoksifenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 4-metoksifenil -CH2CH3 -H CH2CH2- 2,3-dimet0ksifenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 3,4-dimetoksifenil -CHZCH3 -H CH2CH2- 3,5-dimet0ksifenil -CHZCH3 -H Mevcut tarifnamenin Kategori V dahilinde yer alan bilesikler Sema VII'de anahatlarIJJelirtilen ve Örnek 8'de açiKIanan prosedüre göre hazlEIlanabilir.
Sema VII Reaktifler ve kosullar: (a) C5H4C02H, EDCL, HOBt, DIPEA, DMF; oda slîakllgiÇl 18 Reaktifler ve kosullar: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridin, NH4OH, oda lelakllgllEtla, 18 saat. ÖRNEK s {4-[2-(5)-(4-Etiltiyazol-2-il)-2-(2-fenilasetilamido)etil]fenil}sülfamik asit (21) /V-[1-(4-etiltiyazoI-2-iI)-2-(4-nitrofenil)etiI]-2-fenil-asetamit (20) Preparasyonu: DMF içinde 1.4 mmol) ve müteakiben trietilamin ( Ilave edilir. KarlSlEIi 0 °C'de 30 dakika boyunca karlStlEllIElve daha sonra oda lelakllgJIa gece boyunca karlStEIJEI Reaksiyon karlglühßu ile seyreltilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik evre 1 N 5qu HCI, 5 olarak çiEarHJElve böylece 0.260 9 (60 % verim) arzu edilen ürün elde edilir ki bu bir sonraki adIida ilave saflastlElna islemine gerek kalmadan kullanma ESI+ MS . {4-[2-(5)-(4-etiltiyazol-Z-iI)-2-(2-feniIasetilamido)etil]-fenil}sülfamik asit (21) Preparasyonu: çözündürülür (4 mL). Katalizör miktarda Pd/C (10% aglEllilZl'agEllllZl cinsinden) ilave edilir ve karlglînl hidrojen atmosferi aItIa 18 saat boyunca karlgtlîllIEI Reaksiyon karlglmIZCELITETM yatag Eilçinden filtre edilir ve solvent azaltilüilglbaslük; aItIa çiEarilIlE Ham ürün piridin içinde lelakI[g]lEUa 5 dakika boyunca karßtlBlIEve bu asamadan sonra %7 NH4OH çözeltisi (10 mL) ilave edilir. Karlglm daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vasitâslýla saflastIElIJBve böylece 0.136 9 arzu edilen ürün amonyum tuz olarak Asaglkiler, mevcut tarifnamenin Kategori V, birinci yönün klîlfiaylîljlmayan örnekleridir. 6 43.64. 7.5Hz). 1H), , 2.80 (q, 2H, J = 15.1, 6 22.18, 19.45. 7.8Hz). (5)-4-(2-(4-EtiltiyazoI-Z-il)-2-(2-(2-met0ksifenil)asetamido)etil)-fenilsüIfamik asit: 1H NMR = 1.2Hz). 1.29 (1:, 3H, J = 8.7HZ). (5)-4-(2-(2-(2,3-DimetoksifeniI)asetamido)-2-(4-etiltiyazol-Z-il)etil)-fenilsülfamik asit: 1H NMR (5)-4-(2-(4-EtiItiyazoI-2-iI)-2-(3-(2-met0ksifenil)propanamido)etil)-fenilsülfamik asit: lH NMR (5)-4-(2-(4-EtiltiyazoI-Z-Il)-2-(3-(3-met0ksifenil)propanamido)etil)-fenilsülfamik asit: 1H NMR /S`V HN (i (iyi-[J (5)-4-(2-(4-EtiltiyazoI-Z-il)-2-(3-(4-met0ksifenil)propanamido)etiI)-fenilsülfamik asit: 1H NMR (1H), , 1.31 (t, 3H, J = 7.5Hz). .. 3.4 7.2H2). (5)-4-[2-(benzo[cü[1,3]dioksoIe-5-karboksamido)-2-(4-etiItiyazoI-2-iI)etII]-fenilsülfamik asit: J=7.5 Hz). (1`i) W Mevcut tarifnamenin Kategori V, ikinci yönü asaglki formüle sahip 2-(tiyazol-4-il) bilesikleri ile ilgilidir: burada R1, R4, ve L buradaki Tablo X'de ayrlîla açllîlanmaktadlüTABLO x JCH2- fenil metil JCH2- fenil etil JCH2- fenil fenil JCH2- fenii tiyofen-Z-il JCH2- fenil tiyazol-Z-il JCH2- fenil oksazoI-Z-il JCH2- fenil izoksazol-3-il JCH2- 3-kl0r0fenil metil JCH2- 3-klor0fenil etil JCH2- 3-klor0fenil fenil JCH2- 3-kl0rofenil tiyofen-Z-il JCH2- 3-kl0rofenil tiyazol-Z-il JCH2- 3-kl0rofenil oksazol-2-il JCH2- 3-kl0r0fenil izoksazol-3-i`l JCH2- 3-metoksifenil metil CH2- 3-metoksifenil etil JCH2- 3-met0ksifenil fenil JCH2- 3-metoksifenil tiyofen-Z-il JCH2- 3-met0ksifenil tiyazol-Z-II JCH2- 3-metoksifenil oksazol-2-il CH2- 3-metoksifenil izoksazoI-3-i'l JCH2- 3-florofenil metil JCH2- 3-fI0rofeniI etil JCH2- 3-florofenil fenil JCH2- 3-florofenil tiyofen-Z-il JCH2- 3-fl0rofenil tiyazol-Z-il JCH2- 3-florofenil 0ksazoI-2-il JCH2- 3-fl0rofenil izoksazol-3-i'l JCH2- 2,5-dimetiltiyazol-4-il metil JCH2- 2,5-dimetiltiyazol-4-il etil CH2- 2,5-dimetiltiyazol-4-il fenil JCH2- 2,5-dimetiltiyazoI-4-il tiyofen-Z-'il JCH2- 2,5-dimetiltiyazol-4-il tiyazol-Z-il JCH2- 2,5-dimetiltiyazol-4-il oksazol-Z-il JCH2- 2,5-dimetiltiyazoI-4-il izoksazol-3-i'l CH2- 2,4-dimetiltiyazol-5-il metil JCH2- 2,4-dimetiltiyazoI-5-il et'il JCH2- 2,4-dimetiltiyazol-5-il fenil JCH2- 2,4-dimetiltiyazol-5-il tiyofen-Z-'il JCH2- 2,4-dimetiltiyazoI-5-il tiyazol-Z-il JCH2- 2,4-dimetiltiyazol-5-il oksazoI-Z-il JCH2- 2,4-dimetiltiyazol-5-il izoksazol-3-i`l JCH2- 4-etiltiyazol-2-il tiyofen-z-'il JCH2- 4-etiltiyazol-2-il tiyazol-Z-il JCH2- 4-etiltiyazol-2-il oksazoI-Z-il JCH2- 4-etiltiyazoI-2-il izoksazoI-3-II JCH2- 3-metil-1,2,4-0ksadiazol-5-il metil JCH2- 3-metil-1,2,4-0ksadiazol-5-il etil JCH2- 3-metil-1,2,4-0ksadiazol-5-il fenil JCH2- 3-metil-1,2,4-0ksadiazol-5-il tiyofen-Z-îl JCH2- 3-metil-1,2,4-0ksadiazol-5-il tiyazol-Z-il JCH2- 3-metil-1,2,4-0ksadiazol-5-il oksazoI-Z-il JCH2- 3-metil-1,2,4-0ksadiazol-5-il izoksazol-3-i'l JCH2CH2- fenil metil JCH2CH2- fenil et'il JCH2CH2- fenil fenil JCH2CH2- fenil tiyofen-Z-'il JCH2CH2- fenil tiyazol-2-il JCHZCH2- fenil oksazoI-2-il JCH2CH2- 3-kIorofenil metil JCH2CH2- 3-kI0r0fenil etil JCH2CH2- 3-kl0rofenil fenil JCH2CH2- 3-klorofenil tiyofen-Z-îl JCH2CH2- 3-kl0r0fenil tiyazol-Z-il JCH2CH2- 3-kl0r0fenil oksazoI-Z-il JCH2CH2- 3-kl0rofenil izoksazol-3-i'l JCH2CH2- 3-met0ksifenil metil JCH2CH2- 3-metoksifenil etil JCHZCH2- 3-metoksifenil fenil JCH2CH2- 3-met0ksifenil tiyofen-Z-îl JCH2CH2- 3-met0ksifenil tiyazol-2-il JCH2CH2- 3-met0ksifenil oksazoI-Z-il JCH2CH2- 3-met0ksifenil izoksazol-3-i'l JCH2CH2- 3-florofenil metil JCH2CH2- 3-fl0r0fenil etil JCH2CH2- 3-fl0r0fenil fenil J44O -C(0)CH2CH2- 3-fl0r0fenil tiyofen-Z-'il JCH2CH2- 3-fl0rofenil tiyazol-Z-il JCH2CH2- 3-fl0rofenil oksazoI-Z-il JCHZCH2- 3-flor0fenil izoksazol-3-i'l JCH2CH2- 2,5-dimetiltiyazol-4-il metil JCH2CH2- 2,5-dimetiltiyazol-4-il etil JCH2CH2- 2,5-dimetiltiyazol-4-il fenil JCH2CH2- 2,5-dimetiltiyazol-4-il tiyoferi-Z-il JCH2CH2- 2,5-dimetiltiyazol-4-il tiyazol-Z-il CH2CH2- 2,5-dimetiltiya20l-4-il oksazoI-Z-il JCH2CH2- 2,5-dimetiltiyazoI-4-il izoksazol-3-i'l JCH2CH2- 2,4-dimetiltiyazoI-5-il metil JCH2CH2- 2,4-dimetiltiyazol-5-il etil JCH2CH2- 2,4-dimetiltiyazol-5-il fenil JCH2CH2- 2,4-dimetiltiyazol-5-il tiyofen-Z-'il Mevcut tarifnamenin Kategori I, Ikinci Yön dahilinde yer alan bilesikler Sema II'da anahatlarEl belirtilen ve Örnek 9'de açilZIanan prosedüre göre hazlElanabilir.
JCH2CH2- 2,4-dimetiltiyazol-5-il tiyazol-Z-il JCH2CH2- 2,4-dimetiltiyazol-5-il oksazoI-2-il CH2CH2- 2,4-dimetiltiyazol-5-il izoksazol-3-II JCH2CH2- 4-etiltiyazol-2-il metil JCH2CH2- 4-etiltiyazol-2-il et'il JCH2CH2- 4-etiltiyazol-2-il fenil JCH2CH2- 4-etiltiyazol-2-il tiyofen-Z-il CHZCH2- 4-etiltiyazol-2-il tiyazol-Z-il JCH2CH2- 4-etiltiyazol-2-il oksazoI-Z-il JCH2CH2- 4-etiltiyazol-2-il izoksazol-3-i'l JCH2CH2- 3-metil-1,2,4-0ksadiazol-5-il metil JCH2CH2- 3-metil-1,2,4-0ksadiazol-5-il etil JCH2CH2- 3-metil-1,2,4-0ksadiazol-5-il fenil JCH2CH2- 3-metil-1,2,4-0ksadiazol-5-il tiyofen-2-il JCH2CH2- 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il tiyazol-Z-il JCH2CH2- 3-metil-1,2,4-0ksadiazol-5-il oksazoI-Z-ii JCH2CH2- 3-metil-1,2,4-0ksadiazol-5-il izoksazol-3-il Sema VIII Reaktifler ve kosullar: (b) (3-CI)C6H4C02H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; oda sEhkligiDlS Reaktifler ve kosullar: (c) (i) HzzPd/C, MeOH; (ii) 503-piridin, NH4OH, oda slgkugiia, 18 saat. 4-((.S)-2-(2-(3-klorofenil)asetamide)-2-(2-(tiyofen-2-il)tiyazol-4- il)etil)fenilsülfamik asit (23) (5)-2-(4-nitr0fenil)-1-[(tiyofen-Z-il)tiyazol-4-il]etanamin hidrobromür tuzu (22) Preparasyonu: CH3CN (-3-0ksobutan-2- saat reflaks edilir. Reaksiyon karlglüîilîbda lelakIigiI sogutulur ve dietil eter (50 mL) çözeltiye ilave edilir. Olusan çökelti filtreleme yoluyla toplanlEl KatEl/akum aItIa kurutulur ve böylece .
Preparasyonu: DMF içinde yer alan (5 mL) 2-(4-nitrofenil)-1-(2-tiy0fen2-iItiyazoI-4-il)etilamin, dakika boyunca daha sonra oda sükllgiia gece boyunca karlgtlElHEl Reaksiyon karlgülljsu ile seyreltilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik evre 1 N sulu HCI, 5 % sulu NaHC03, su ve tuzlu su ile yliZanlEl ve NaZSO4 üzerinde kurutulur. Solvent in i/acuo olarak çllZlarlIlElve böylece 0.290 9 (60 % verim) arzu edilen ürün elde edilir ki bu bir sonraki adIida ilave saflastlElna islemine gerek kalmadan kullanillE ESI- MS .
Preparasyonu: 2-(3-klorofeniI)-/V-{(5)-2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiyofen2-il)tiyazol-4- il]etil}asetamit, 23, (0.290 9) MeOH içinde çözündürülür (4 mL). Katalizör miktarda Pd/C (10% aglElllEJ/agliîlllla cinsinden) ilave edilir ve karm hidrojen atmosferi aItIa 18 saat boyunca karlSIlElIJEI Reaksiyon karlgEiElCELITETM yatagüiçinden filtre edilir ve solvent azaltllßîlglbaslölç altIda çlKlarIIJB Ham ürün piridin içinde çözündürülür (12 mL) ve S03-piridin (0.157 9) ile uygulamaya aIIE Reaksiyon oda lelakllgJIEUa 5 dakika boyunca karlgtlEllJElve bu asamadan sonra %7 NH4OH çözeltisi ilave edilir. KarlSlEli daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vaslûilea saflastlEEEve böylece 0.078 9 arzu edilen 8.1, 13.5Hz).
Asaglkiler, mevcut tarifnamenin Kategori V, ikinci yönün klîlfllaymlmayan örnekleridir. ((5)-2-(2-(3-MetoksifeniI)asetamido)-2-(2-(tiyofen2-iI)tiyazoI-4-il )etiI)-fenil sülfamik asit) : 1H 4-{(.$)-2-(3-Fenilpropanamido)-2-[2-(tiyofen-2-il)tiyazoI-4-Il]etiI}-fenilsülfamik asit (4-{(.s)-2- (3-Fenilpr0panamido)-2-[2-(tiyofen2-il)tiyazol-4-il]etiI}-fenilsülfamik asit): 1H NMR (CD3OD) 5 (1H, ABX B, J = 8.4, 13.6Hz). Äý ,JLN, HN 0 il]etil}fenilsülfamik asit: 1H NMR (CD3OD) 6 , 1H, J = , 1.21 (t, 3H, J = 6.9Hz).
Q" SI/J Nû/g Mevcut tarifnamenin Kategori V, üçüncü yönü asag-ki formüle sahip bilesiklerle ilgilidir. burada birlestirici birim L bir fenil birimi içerir, bahsi geçen birlestirici grup asag-ki formüle sahiptir: R1 hidrojen, Rßa fenil, Rsa fenil veya ikameli fenil ve birim R2, R3, ve RSa'nI klglübymimayan örnekleri burada asaglki Tablo XI'de açlElanlB TABLO XI K472 metil hidrojen feni'l K473 metil hidrojen 2-fl0r0fenil K474 metil hidrojen 3-fl0rofenil K475 metil hidrojen 4-flor0fenil K476 metil hidrojen 3,4-difl0r0fenil K477 metil hidrojen 2-kl0rofenil K478 metil hidrojen 3-kl0r0fenil K479 metil hidrojen 4-kl0rofenil K480 metil hidrojen 3,4-diklorofenil K481 metil hidrojen 2-met0ksifenil K482 metil hidrojen 3-metoksifenil K483 metil hidrojen 4-metoksifenil K484 etil hidrojen fenil K485 etil hidrojen 2-florofenil K486 etil hidrojen 3-fl0rofenil K487 etil hidrojen 4-fl0r0fenil K488 etil hidrojen 3,4-diflorofenil K489 etil hidrojen 2-klor0fenil K490 etil hidrojen 3-kl0r0fenil K491 etil hidrojen 4-kl0rofenil K492 etil hidrojen 3,4-dikl0rofenil K493 etil hidrojen 2-metoksifenil K494 etil hidrojen 3-metoksifenil K495 etil hidrojen 4-metoksifenil Mevcut tarifnamenin Kategori V, üçüncü yönü dahilinde yer alan bilesikler anahatlarElîielirtilen ve Örnek 10'da açlElanan prosedüre göre hazlEllanabilir.
Sema IX Reaktifler ve kosullar: (a) difenilpropionik asit, EDCI, HOBt, TEA, DMF; 0°C ila oda lelakllgllZllS saat.
Sema IX'de 03N 0 _> HÜ/ `Tül O Reaktifler ve kosullar: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridin, NH4OH; oda siaakiigiüis (5)-4-(2-(2,3-Difenilpropanamido)-2-(4-etiltiyazol-2-il)etil)-fenilsülfamik asit (5)-/V-[1-(4-etiItiyazol-Z-iI)-2-(4-nitrofenil)etil]-2,3-difenil-propanamid (25) Preparasyonu: DMF içinde yer alan (10 mL) 1-(5)-(4-etiltiyazoI-2-iI)-2-(4-nitrofenil)etil amin hidrobromür, 3, (EDCL) (0.502 9, 2.62 mmol) ve müteakiben trietilamin ( ilave edilir.
Karga 0 °C'de 30 dakika boyunca daha sonra oda sßkllgllda gece boyunca karlgtBUB Reaksiyon karlglâlilîsku ile seyreltilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik evre 1 N sulu HCI, 5 °/o sulu NaHC03, su ve tuzlu su ile yilZbnÜ ve Na2504 üzerinde kurutulur. Solvent in vacuo olarak çiElarlIiEve böylece 0.903 9 (70% verim) arzu edilen ürün elde edilir ki bu bir sonraki ad Iida ilave saflastlüna islemine gerek kalmadan kullanlllü (0.903 9) MeOH içinde çözündürülür (10 mL). Katalizör miktarda Pd/C (10% aglEliiEl'aglEllilg cinsinden) ilave edilir ve karisim karigtlIiUEI hidrojen atmosferi altlEtla 18 saat boyunca.
Reaksiyon karlSEMZCELITETM yatagElçinden filtre edilir ve solvent azaltllüilgl baleg altlEda çlKlarllIü Ham ürün piridin içinde çözündürülür (30 mL) ve S03-piridin (0.621 9) ile uygulamaya aIIE Reaksiyon oda slîlakllglüda 5 dakika boyunca karlStlEiIJEIve bu asamadan sonra %7 NH4OH çözeltisi ilave edilir. KarlSlEJl daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vasitâslýla saflastlElIIEl ve böylece 0.415 9 arzu edilen ürün A, solvent ile engellenen), , 2.81-2.69 Kategori V, üçüncü yönü içeren 2 birimlerinin öncüllerine kolayca erisilemez. Asag-ki prosedür kullanlabilen prosedürün örnegini betimler ve böylece mevcut bulusa göre farkllîlllsa birimleri saglanlB Sema X'de anahatlarEl bidirilen ve Örnek 11'de açlEIanan prosedür kullanilârak teknikte uzman kisi deneylere gerek kalmadan degisiklikler yapabilir ve böylece mevcut bulus ile kapsam dahilinde yer alan Rsa birimleri elde edilebilir.
HBCOReaktifler ve kosullar: (a) benzil bromür, LDA, THF; 0°C ila oda sükllglÇIlB saat. 27 28 Reaktifler ve kosullar: (b) NaOH, THF/MeOH; oda slîlakliglÇllS saat. 2-(2-Metoksifenil)-3-fenilpropanoik asit (28) Metil 2-(2-metoksifenil)-3-fenilpropanoat (27) Preparasyonu: SOOmL yuvarlak tabanIElsise metil 2-(2-met0ksifenil)asetat ( ile doldurulur.
Homojen karlgiîi 0 °C'ye buzlu banyo içinde sogutulur. Lityum diizopropil amid (23.5mL 2.0M çözelti/ heptan/THF) ilave edilir, 3°C'den az bir lelakllE] muhafaza edilir. Reaksiyon 45 dakika azaltilân bu siîiakliEta karlgtßiüiîi Benzil bromür (5.6mL, 47mm0l, lesdegeri) damla seklinde ilave edilir. Reaksiyonun yavasça oda slîlakligl. getirilmesi saglanß ve 18 saat boyunca karlgtlElIIEl Reaksiyon IN HCI ile ElatlüElve 3 kere esit miktarda EtOAc ile ekstrakte edilir.
Birlestirilen ekstraktler HZO ve tuzlu su ile yllZlanlÜ NaZSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir, ve konsantre edilir. Tortu silika üzerinde saflastlElIElve böylece 4.4339 (35%) arzu edilen bilesik elde edilir. ESI+ MS . metanol karlglînllîlçinde çözündürülür. Sodyum hidroksit (3.289, 82mmol, 5esdegeri) ilave edilir ve reaksiyon karlgm [:18 saat boyunca oda lelakl[g]Ia karlIs'IlEIJB Reaksiyon daha sonra HZO içine dökülür ve pH degeri IN HCI ilave edilmesiyle 2'ye ayarlanB Beyaz bir çökelti olusur ve bu filtreleme yoluyla çiEbrilEl Elde edilen nihai çözelti 3 k- dietil eter ile ekstrakte edilir. Ekstratklar toplanEve HZO ve tuzlu su ile yßîhnlü NaZSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir, ve in vacuo konsantre edilir. Elde edilen nihai tortu silika üzerinde saflastlElIEl ve böylece .
Aramadde 28, Sema IX'de anahatlarEbeIirtilen ve Örnek 10'da açlklanan prosedüre göre gerçeklestirilebilir ve böylece kategori V, üçüncü yöne göre asag-ki bilesik elde edilebilir. (5)-4-{2-(4-EtiltiyazoI-2-il)-2-[2-(2-metoksifenil)-3-fenilpropanamido]-etil}fenilsülfamik asit: 2H), 132-125 (m, 3H).
Asaglöhkiler, mevcut tarifnamenin Kategori I, üçüncü yönün klgflhylîßlmayan örnekleridir. 110” `N `I 1H NMR (CD3OD) 6 , 7.01 (5, 1.10 (5, 9H).
Mevcut tarifnamenin Kategori V, dördüncü yönü asaglEliaki formüle sahip bilesiklerle ilgilidir: (:3 .. burada birlestirici birim L bir fenil birimi içerir, bahsi geçen bilestirici grup asaglki formüle sahiptir: R1 hidrojen, REa fenil, R5a ikameli veya ikamesiz heteroaril ve R2, R3, ve Rsa birimleri burada Tablo XII'de ayrlEia açlElanlE TABLO XII L496 metil hidrojen 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-II L497 metil hidrojen tiyofen-Z-il L498 metil hidrojen tiyazol-Z-il L499 metil hidrojen oksazoI-Z-il LSOO metil hidrojen izoksazoI-3-il L501 etil hidrojen 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il L502 etil hidrojen tiyofen-2-il L503 etil hidrojen tiyazoI-Z-il L504 etil hidrojen oksazoI-Z-il L505 etil hidrojen izoksazoI-3-il L506 etil metil 3-metil-1,2,4-0ksadiazol-5-il L507 etil metil tiyofen-Z-il L508 etil metil tiyazol-Z-il L509 etil metil oksazoI-Z-il L511 tiyofen-2-il hidrojen 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il L512 tiyofen-Z-il hidrojen tiyofen-Z-il L513 tiyofen-Z-il hidrojen tiyazol-Z-il L514 tiyofen-Z-il hidrojen oksazoI-Z-il L515 tiyofen-Z-il hidrojen izoksazoI-3-il L516 izoksazol-3-il hidrojen 3-metil-1,2,4-oksadiazol-5-il L517 izoksazol-3-il hidrojen tiyofen-Z-il L518 izoksazol-3-il hidrojen tiyazoI-Z-il L519 izoksazoI-3-il hidrojen oksazoI-Z-il L520 izoksazoI-3-il hidrojen izoksazoI-B-il Mevcut tarifnamenin Kategori V, dördüncü yönü dahilinde yer alan bilesikler anahatlarEHJelirtilen ve Örnek 5'te açiElanan prosedüre göre hazlEIianabilir.
Sema XI Sema V'de Reaktifler ve kosullar: (a) 2-benzil-3-etoksi-3-0ksopropanoik asit, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; oda slîhkl[gil,`_l18 saat.
(JZN oglu Reaktifler ve kosullar: (c) (i) tin (II) klorür, EtOH; (ii) 503-piridin, NH4OH; oda lebkHgiülS ÖRNEK12 fenilpropanamido]etil}fenilsüIfamik asit (31) Preparasyonu: DMF içinde yer alan ( 10 mL) 1-(5)-(4-etiltiyazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil amin dimetilaminopropil)-3-etiIkarbodiimid (EDCI) (0.240 9, 1.25 mmol) ve müteakiben diizopro- slîlakllgihîda gece boyunca karlgIlEllIIÜ Reaksiyon karlglmlîlsu ile seyreltilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik evre 1 N sulu HCl, 5 % sulu NaHC03, su ve tuzlu su ile kalmadan kullanIUEI propanamid (30) Preparasyonu: Etil 2-benzil-3-((S)-1-(4-etiltiyazol-2-iI)-2-(4- nitrofenil)etiIamino)-3-0ksopropan0at toleun (5 mL) içinde çözündürülür ve reflaksa IîlîlIJB Potasyum karbonat (80 mg) ve asetamit oksim (43 mg) ilave edilir ve 80 mg potasyum karbonat ve 43 mg asetamit oksim ile reflaksta uygulamaya aIIB Reaksiyon karlgEiiEbda lelakllgl- sogutulur, filtre edilir ve konsantre edilir. Tortu silika üzerinde kromatografi islemine tabi tutulur ve böylece 0.2219 (94%) arzu edilen ürün elde edilir sarElbir yag olarak fenilpropanamid0]etil}fenilsülfamik asit (31) Preparasyonu: All-[(5)-1-(4-etiltiyazoI-2-iI)-2-(4- (II) klorür (507 mg, 2.2 mmol) EtOH (25 mL) içinde çözündürülür ve çözelti 4 saat reflaksa getirilir. Solvent in vacuo olarak ç[lZlar[l]Elve elde edilen nihai tortu EtOAc içinde çözündürülür.
NaHCO3 (50 mL) doymus çözelti ilave edilir ve çözelti 1 saat karlSIlElIHB Organik katman ayrlgtElEElve sulu katman EtOAc ile iki kere ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katmanlar kurutulur (Na2504), filtre edilir ve tortu olusuncaya kadar konsantre edilir ki bu piridin içinde slîlakllglia 5 dakika boyunca karlgtlîlnlrîl ve bu asamadan sonra %7 NH4OH çözeltisi ilave edilir. Karm daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vastlîiislýla saflastlEIJBve böylece 0.0719 arzu edilen ürün elde edilir amonyum tuz olarak elde Mevcut tarifnamenin Kategori VI'sElasaglElhki formüle sahip 2-(tiyazoI-2-il) bilesikleri ile burada R1, R2, R3, ve L burada Tablo XIII'de ayri& açiEIanlB TABLO XIII M521 etil hidrojen tiyofen-Z-il M522 etil hidrojen tiyazol-2-il M523 etil hidrojen oksazoI-Z-il M524 etil hidrojen izoksazoI-3-il M525 etil hidrojen imidazol-Z-il M526 etil hidrojen izoksazoI-3-il M527 etil hidrojen oksazol-4-il M528 etil hidrojen izoksazoI-4-il M529 etil hidrojen tiyofen-4-il M530 etil hidrojen tiyazoI-4-il M531 etil metil metil M532 etil metil etil M533 etil metil propil M534 etil metil /Zo-propil M535 etil metil butil M536 etil metil fenil M537 etil metil benzil M538 etil metil 2-fl0rofenil M539 etil metil 3-fl0r0fenil M540 etil metil 4-florofenil M541 fenil hidrojen metil M542 fenil hidrojen etil M543 fenil hidrojen propil M544 fenil hidrojen /Zûpropil M545 fenil hidrojen butil M546 fenil hidrojen fenil M547 fenil hidrojen benzil M548 fenil hidrojen 2-florofenil M549 fenil hidrojen 3-florofenil M550 fenil hidrojen 4-flor0fenil M551 tiyofen-Z-il hidrojen metil M552 tiyofen-Z-il hidrojen etil M553 tiyofen-Z-il hidrojen propil M554 tiyofen-2-il hidrojen izopropil M555 tiyofen-2-il hidrojen butil M556 tiyofen-Z-il hidrojen fenil M557 tiyofen-Z-il hidrojen benzil M558 tiyofen-Z-il hidrojen 2-florofenil M559 tiyofen-Z-il hidrojen 3-florofenil M560 tiyofen-2-il hidrojen 4-florofenil Mevcut tarifnamenin Kategori VI dahilinde yer alan bilesikler Sema VII'de anahatlarEHJelirtilen ve Örnek 13'te açilîlanan prosedüre göre hazlEllanabiIir.
Sema VI Reaktifler ve kosullar: (a) 3-benzoilpropi0nik asit, SOCIZ, Nmetil imidazol, CHZCIz; oda leiakllgllZllS saat.
Reaktifler ve kosullar: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SO3-piridin, NH4OH.
(S)-4-[2-(4-Etiltiyazol-2-il)-2-(4-okso-4-fenilbutanamido)etiI]-fenilsülfamik asit 3-Benzoilpr0pionik asit ( içinde çözündürülür, N-metil imidazol ( ilave edilir ve elde edilen nihai çözelti 0 °C'ye sogutulur ve bu asamadan sonra CHzClz (2 mL) içinde yer alan tiyonil klorür (0.320 9) çözeltisi damla seklinde ilave edilir. 0.5 saat 18 saat boyunca oda lelakligJIa karlgtlElIJElve daha sonra in vacuo konsantre edilir. Elde edilen nihai tortu EtOAc içinde çözündürülür ve IN HCI ve tuzlu su ile yllZlanlEI Çözelti NaZSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir, ve konsantre edilir ve ham material silika üzerinde saflastlElIElve böylece 0.415 9 arzu edilen ürün elde edilir. (0.2 9) MeOH içinde çözündürülür (15 mL). Katalizör miktarda Pd/C (%10 aglIIlllZl'agIElllKl cinsinden) ilave edilir ve karlglEli hidrojen atmosferi aItIa 18 saat boyunca karlgtlElHEl Reaksiyon karElEailZCELITETM yatagEiçinden filtre edilir ve solvent azaltllüilg baslik; aItIda çIJZlarHJB Ham ürün piridin içinde çözündürülür (5 mL) ve SOg-piridin (0.153 9) ile uygulamaya aIIEI Reaksiyon oda sElakIEglEtla 5 dakika boyunca karlStßIJEIve bu asamadan sonra %7 NH4OH çözeltisi ilave edilir. Karlglüli daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vasßslýla saflastlEJIJElve böylece 0.090 9 arzu edilen ürün Asaglölakiler, mevcut tarifnamenin Kategori II dahilinde yer alan bilesiklerin klîlfllaylEEl olmayan örnekleridir. AsagIki aramadde nitro bilesikleri uygun 4-0kso-karb0ksilik asit ile aramadde 3'ün, Sema I'deki aramdde 4'ün olusumu için yukarldla bahsi geçen kosullar alt-a birlestirilmesi ile halelanabilir.
HO/S [:11 [IN i i') J=7.3 Hz). (5)-4-{2-[4-(2,3-Dimetoksifenil)-4-oksobutanamido]-2-(4-etiItiyazoI-Z-iI)etil}fenilsülfamik asit: (5)-4-[2-(4-tert-butoksi-4-oksobutanamid0)-2-(4-etiltiyazol-Z-il)etil]fenilsülfamik asit: 1H NMR Mevcut tarifnamenin Kategori VII, Birinci Yön'ü asag-ki formüle sahip 2-(tiyazoI-2-il) bilesikleri ilgilidir. burada R1, R2, ve R3 birimlerinin klîlHIaylElîcblmayan örnekleri asaglöhki Tablo XIV'de aç[lZlanlEl TABLO XIV N561 metil hidrojen fenil N562 metil hidrojen benzil N563 metil hidrojen 2-florofenil N564 metil hidrojen 3-florofenil N565 metil hidrojen 4-florofenil N566 metil hidrojen Z-klorofenil N567 metil hidrojen 3-kl0rofenil N568 metil hidrojen 4-klorofenil N569 etil hidrojen fenil N570 etil hidrojen benzil N571 etil hidrojen 2-florofenil N572 etil hidrojen 3-florofenil N573 etil hidrojen 4-flor0fenil N574 etil hidrojen 2-kl0rofenil N575 etil hidrojen 3-kl0rofenil N576 etil hidrojen 4-kl0rofenil N578 tiyen-2-il hidrojen benzil N579 tiyen-Z-il hidrojen 2-fl0r0fenil N580 tiyen-Z-il hidrojen 3-florofenil N581 tiyen-Z-il hidrojen 4-florofenil N582 tiyen-2-il hidrojen 2-kl0rofenil N583 tiyen-2-il hidrojen 3-kl0rofenil N584 tiyen-Z-il hidrojen 4-kl0rofenil Mevcut tarifnamenin Kategori VII dahilinde yer alan bilesikler belirtilen ve Örnek 14'te açlKlanan prosedüre göre hazIEllanabilir.
Sema XIII'de anahatlarü Sema XIII Reaktifler ve kosullar: (a) benzil izosiyanat, TEA, CHZClz; oda lelaklEglÇl18 saat.
Reaktifler ve kosullar: (b) (i) HzzPd/C, MeOH; (ii) SO3-piridin, NH4OH.
(S)-4-(2-(3-Benzilureid0)-2-(4-etiltiyazol-2-il)etil)fenilsülfamik asit (35) mmol) ve Et3N ( ilave edilir.
Karlgß oda lelakIigilEUa 18 saat boyunca karlgtlîiIlB Ürün filtreleme vasiüislsîla izole edilir ve böylece 0.425 9 (%96 verim) arzu edilen ürün elde edilir ki bu bir sonraki adida ilave saflastlüna islemine gerek kalmadan kullanlIlB (4 mL). Katalizör miktarda Pd/C (%10 aglEllllg'aglHllElcinsinden) ilave edilir ve karlglm hidrojen atmosferi aItIa 18 saat boyunca karlgtElIEI Reaksiyon karlglînilîllîELITETM yatagEiiçinden filtre edilir ve solvent azaltllß1lgibaslüt; altHa çllaarIIlE Ham ürün piridin içinde çözündürülür (12 mL) ve SOg-piridin (0.220 9) ile uygulamaya aIIE Reaksiyon oda lelakllglIa 5 dakika boyunca karlglEIlEve bu asamadan sonra %7 NH4OH çözeltisi ilave edilir. KarlglEli daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vasIEislýla saflastEIJEIve böylece 6 7.32- 1.31 (t, 3H, J = 4.5H2).
Asaglalakiler, mevcut tarifnamenin Kategori VII, Birinci Yönü dahilinde yer alan bilesiklerin klglfllaylîmlmayan örnekleridir.
Mevcut tarifnamenin Kategori VII, Ikinci Yön'ü asaglki formüle sahip 2-(tiyazol-4-il) bilesikleri ile ilgilidir.
Burada, R1 ve R4'ün klglflhymlmayan örnekleri Tablo XV'de açlElanlEl TABLO XV 0585 metil metil 0586 etil metil 0587 n-propil metil 0588 i'zo-propil metil 0589 fenil metil 0590 benzil metil 0591 2- florofenil metil 0592 2-kl0rofenil metil 0593 tiyofen-Z-il metil 0594 tiyazoI-2-il metil 0595 oksazol-Z-il metil 0596 izoksazoI-3-il metil 0597 metil etil 0598 etil etil 0599 n-propil etil 0600 /zo-propîl etil 0601 fen'il etil 0602 benzil etil 0603 2-flor0fenil etil 0604 2-klor0fenil etil 0605 tiyofen-Z-il etil 0606 tiyazol-2-il etil 0607 oksazol-Z-il etil 0608 izoksazoI-B-il etil 0609 metil tiyofen-2-il 0610 etil tiyofen-Z-il 0611 n-propil tiyofen-Z-il 0612 I'zo-propil tiyofen-Z-il 0613 fenil tiyofen-Z-il 0614 benzil tiyofen-Z-il 0620 izoksazoI-3-îl tiyofen-Z-il 0621 metil tiyazoI-Z-il 0622 etil tiyazoI-Z-'il 0623 n-propil ti'yazoI-Z-'il 0624 izopropil tiyazoI-Z-'il 0625 fen'il tiyazoI-Z-'il 0626 benzil tiyazoI-Z-Il 0630 tiyazoI-Z-il tiyazoI-Z-'il 0632 izoksazoI-3-il tiyazoI-Z-'il 0633 metil oksazol-Z-il 0634 etil oksazoI-Z-il 0635 n-propil oksazol-Z-il 0636 i'zopropîl oksazoI-Z-il 0637 fenîl oksazoI-Z-il 0638 benzil oksazol-Z-il Mevcut tarifnamenin Kategori VII, ikinci yönü dahilinde yer alan bilesikler Sema XIV'da anahatlarEliielirtilen ve Örnek 14'de açlKlanan prosedüre göre hazlEllanabilir.
Sema XIV Reaktif ve kosullar (a) benzil izosiyanat, TEA, CH2C|2; oda slîlaklÜÇl18 saat.
Hxîîû [IÜ/ME HNTÜ Reaktifler ve kosullar: (b) (i) HzIPd/C, MeOH; (ii) 503-piridin, NH4OH. 4-{(5)-2-(3-Benzilureido)-2-[2-(tiyofen-2-iI)tiyazoI-4-il]etil}-fenilsülfamik asit yer alan (5)-2-(4-nitr0-fenil)-1-[(2-tiyofen-2-iI)tiyazoI-4-il)etan-amin hidrobromür tuz, 8, ve lelaklEglIa 18 saat boyunca karlStlElIJB Ürün filtreleme vaslüslýla izole edilir ve böylece 0.445 9 (%96 verim) arzu edilen Ürün elde edilir ki bu bir sonraki adnda ilave saflastlElna islemine gerek kalmadan kullanllilîl ( içinde çözündürülür. Katalizör miktarda Pd/C (%10 aglîllllg/agElllE cinsinden) ilave edilir ve karElînl hidrojen atmosferi altlElda 18 saat boyunca karlgtlEIJB Reaksiyon karlglEhlZllîELITETM yatagEiçinden filtre edilir ve solvent azaltllBiEbaslBç uygulamaya aIIlEl Reaksiyon oda slîiakl[g]Ia 5 dakika boyunca karlgtlîlHJEJve bu asamadan sonra %7 NH4OH çözeltisi ilave edilir. Karm daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vaslßslýla saflastlElJEl ve böylece 0.080 9 arzu edilen ürün amonyum tuz olarak elde edilir. 1H NMR (CD3OD) 6 , 7.17- Mevcut tarifnamenin Kategori VIII asag-ki formüle sahip 2-(tiyazol-4-il) bilesikleri ile burada R1, R4, ve L Tablo XVI ayrlîla açlKIanE TABLO XVI P645 metil -SOZ- metil P646 etil -SOZ- metil P647 fenil -SOZ- metil P648 tiyofen-Z-il -SOZ- metil P650 etil -SOZ- triflorometil P65 1 fenil -SOz- triflorometil P652 tiyofen-Z-il -SOZ- triflorometil P653 metil -SOZ- etil P654 etil -SOZ- etil P655 fenil -SOZ- etil P656 tiyofen-z-il -502- etil P657 metil -SOZ- 2,2,2-trifloroetil P658 etil -SOZ- 2,2,2-trifloroetil P659 fenil -SOZ- 2,2,2-trifloroetil P660 tiyofen-2-il -SOZ- 2,2,2-trifl0r0etil P661 metil -SOZ- fenil P662 etil -SOZ- fenil P663 fenil -SOz- fenil P664 tiyofen-Z-il -SOZ- fenil P665 metil -SOZ- 4- florofeni'l P667 fenil -SOZ- 4- florofeni'l P668 tiyofen-Z-il -SOZ- 4- florofeni'l P669 metil -SOz- 3,4-dihidro-ZH-benzo[b][1,4]oksazin-7-II P670 etil -SOZ- 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oksazin-7-il P672 tiyofen-Z-il -SOZ- 3,4-dihidro-ZH-benzo[b][1,4]0ksazin-7-il P673 metil -SOZ- 1-metil-1/-Fimidazol-4-il P674 etil -SOZ- 1-metIl-1/+imida20l-4-il P675 fenil -SOZ- 1-metîl-1/+imidazoI-4-il P676 tiyofen-2-il -SOZ- 1-metîl-1H-imidazoI-4-il P678 metil -SOZ- 4-asetamid0fenil P679 etil -SOz- 4-asetamidofenil P680 fenil -SOz- 4-asetamidofenil P681 tiyofen-Z-Il -502- 4-asetamidofenil P682 metil -SOZCHz- fenil P683 etil -SOZCHZ- fenil P684 fenil -SOZCHZ- fenil P685 tiyofen-Z-il -SOZCHZ- fenil Pmetil P687 etil -502CH2- (4-metilkarboksifenil)metil Pmetil Pmetil Pmetil P691 etil -502CH2- (2-metiltiyazol-4-il)metil Pmetil Pmetil P694 metil -SOZCHZCHZ- fenil P695 etil -SOZCH2CH2- fenil P696 fenil -SOZCHZCHZ- fenil P697 tiyofen-Z-il -SOZCHZCHZ- fenil Mevcut tarifnamenin Kategori VIII dahilinde yer alan bilesikler Sema XV'da anahatlarEl belirtilen ve Örnek 16'da açlKIanan prosedüre göre hazlEllanabilir.
Sema XV 22 38.
Reaktifler ve kosullar: (a) C6H4CH2502CI, DIPEA, CHZClz; 0 °C ila oda slîlakllglü14 Reaktifler ve kosullar: (b) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SOg-piridin, NH4OH.ÖRNEK 16 {4-(.S`)-[2-Fenilmetansülfonîlamino-2-(2-tiyofen-2-iltiyazol-4- il)etil]fenil}sülfamik asit (39) Preparasyonu: CHZCIZ (6 mL) içinde yer alan 2-(4-nitrofeniI)-1-(2-tiyofene2-iItiyazoI-4- mmol) ilave edilir ve müteakiben fenilmetansülfonil klorür (167 mg, 0.88 mmol) ilave edilir.
Reaksiyon karlglEliüida sükltglia 14 saat karEtlEIlJE Karlglm CHZCIZ ile seyreltilir ve doymus NaHC03 ve müteakiben tuzlu su ile yllâanlil kurutulur (Na2504), filtre edilir ve in vacuo konsantre edilir. Elde edilen nihai tortu silika üzerinde saflastBIJElve böylece 210 mg arzu edilen ürün beyaz bir katßlde edilir. {4-(.5)-[2-feniImetansülfoniIamino-2-(2-tiyofen-2-iItiyazol-4-il)etil]fenil}sülfamik asit (39) Preparasyonu: (5)-NL{2-(4-nitrofenil)-1-[2-(tiy0fen-2-iI)tiyazoI-4-il]etil}-1- fenilmetansülfonamid, 38, (210 mg, 0.41 mmol) MeOH içinde çözündürülür (4 mL). Katalizör miktarda Pd/C (%10 aglHllEYaglElllK] cinsinden) ilave edilir ve karlgm karlSIlEIJE hidrojen atmosferi aItIa 18 saat boyunca. Reaksiyon karlglEliElEELITETM yatagEilçinden filtre edilir ve solvent azaltilmEbalel; altIa çIriüü Ham ürün piridin içinde çözündürülür (12 mL) ve boyunca karlgtßlîlve bu asamadan sonra %7 NH4OH çözeltisi ilave edilir. Karlglm daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vasltâslýla saflastlÜIlElve böylece 0.060 9 arzu edilen ürün amonyum tuz olarak elde edilir. 1H NMR (300 MHz, MeOH- Adli (a) Sema XV'de kullanma yönelik aramaddeler Sema XVI'de anahatlarEbelirtilen ve Örnek 17'de açiIZIanan prosedüre uygun olarak hazlEllanabilir.
Sema XVI Reaktifler ve kosullar: (a) NaZSO3, HZO; microwave @ 200°C, 20 dakika.
N30/ I\' "' / S N Reaktifler ve kosullar: (b) PCls, POCI3; 50 °C, 3 saat. (2-MetiItiyazol-4-il)metansülf0riil klorür (41) Sodyum (2-metiltiyazoI-4-il)metansülfonate (40) Preparasyonu: 4-Klorometil-2-metiltiyazol ile uygulamaya aIIB Reaksiyon karEIînlEZO dakika boyunca 200°C'de mikrodalga Elüilia tabi tutulur. Reaksiyon karlgimEl-IZO (30 mL) ile seyreltilir ve EtOAc (2 x 25 mL) ile yuênlü Sulu katman konsantre edilir ve böylece 0.3689 arzu edilen ürün elde edilir sarIJbir katßlarak elde edilir. LC/MS ESI+ . (2-metiltiyazoI-4-il)metansüIfonil klorür (41) Preparasyonu: Sodyum (2-metiltiyazol-4- il)metansülfonat, 40, (357 mg, 1.66 mmol) fosforlu oksiklorür (6 mL) içinde çözündürülür ve fosforlu pentaklorür (345 mg, 1.66 mmol) ile uygulamaya aIIE Reaksiyon karlglînlEEO °C'de 3 saat boyunca karlStlEIiEÜ oda sEhklig. sogutulmasEisaglanE Solvent azaltllfhgl basEt; aItIa çEElarHJElve tortu CHZCIZ (40 mL) içinde yekrar çözündürülür ve doymus NaHCO3 ve tuzlu su ile yllZlanlEi Organik katman MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir, ve solvent in vacuo olarak çiEiariiEive böylece 0.095 9 arzu edilen ürün kahverengi yag olarak elde edilir.
LC/MS ESI+ . Aramaddeler yeterli miktarda saflltha elde edilir ve Sema IX'a göre ilave saflastlüna gerektirmeden kullanilâbiiir. 4-{(S)-2-[(2-metiItiyazol-4-il)metilsülfonamido]-2-[2-(tiyofen-2-iI)tiyazol-4-iI]etil}fenilsülfamik Asaglkiler, mevcut tarifnamenin Kategori VIII'in dahilinde yer alan bilesiklerin kEiEiiaylEiZi olmayan örnekleridir. 4H), 1.40 (t, J= . (5)-4-{[1-(2-EtiItiyazoI-4-il)-2-(4-süIfoaminofenil)etilsülfam0yl]metiI}-benzoik asit metil ester: 1H NMR (, 4H), 1.38-1.44 (m, 3H).
HO/ `N `Ssl- {4-(5)-[3-(FenilpropanesülfoniIamino)-2-(2tiy0fen-2-iltiyazoI-4-il)etil]-fenil}sülfamik asit: 1H 1.65-1.86 (m, 2H). 4-il)etil]fenil}sülfamik asit: 1H NMR ( 7.48 (d, 8.1 Hz, 1H), , 3.14-3.00 4-{(.S)-2-(4-asetamidofenilsüIfonamid0)-2-[2-(tiyofen-Z-il)tiyazol-4-il]etiI}fenilsülfamik asit: 1H Mevcut tarifnamenin Kategori IX, Birinci Yönü asag-ki formüle sahip bilesiklerle ilgilidir: burada R1 ikameli veya ikamesiz heteroaril ve R4 C1-C6 lineer, dallara ayrllmlgl veya siklik alkil olup, burada Tablo XVII'de ayrlEla açllZIanIE TABLO XVII Qtiyazol-5-il Qkarbam0il]tiyazol-5-il Qoksazol-2-il Q-2-feniletil]oksazoI-2-iI QfeniI]oksazol-2-II Q0ksazol-2-il Q0ksazol-2-il QtiyazoI-2-il Qtiyazol-2-il Qtiyazol-2-il Qtiya20I-2-il Qtiyazol-2-il Qtiyazol-2-il Qtiyazol-2-il Qtiyazol-5-il Qkarbam0il]tiyazol-5-il Qoksazol-2-il Q-2-feniletil]0ksazoI-2-iI QfeniI]0ksazoI-2-il Q0ksazol-Z-il Qoksa20l-2-il QtiyazoI-2-il Qtiyazol-2-il Qtiyazol-2-il Qtiyazol-2-il QtiyazoI-2-il Qtiyazol-2-ii Qtiyazol-2-il Q728 siklopropil 4-(metoksikarbonil)tiyazol-5-il Q729 siklopropil 4-[(2-metoksi-2-0ksoetil)karbam0il]tiyazol-5-II Q731 siklopropil 5-(2-metoksifenil)oksazol-2-il Q732 siklopropil 5-[(5)-1-(tert-butoksikarbonil)-2-feniletil]oksazoI-2-il Q733 siklopropil 5-[4-(metiikarboksi)fenil]0ksazoI-2-il Q734 siklopropil 5-(3-met0ksibenzil)0ksazoI-2-il Q735 siklopropil 5-(4-fenil)0ksazol-2-il Q736 siklopropil 5-(2-metoksifenil)tiyazoI-2-ii Q737 siklopropil 5-(3-metoksifenil)tiyazoI-2-ii Q738 siklopropil 5-(4-flor0fenil)tiyazol-2-il Q739 siklopropil 5-(2,4-difl0rofenil)tiyazol-2-il Q740 siklopropil 5-(3-metoksibenzil)tiyazoI-2-il Q741 siklopropil 4-(3-met0ksifenil)tiyazoI-2-ii Q742 siklopropil 4-(4-florofenil)tiyazol-2-il R1 için ikameli veya ikamesiz tiyazol-4-il birimi içeren Kategori IX, Birinci Yönüne uygun bilesikler Sema XVII'de anahatlarElbelirtiIen ve Örnek 18'de açHZlanan prosedüre göre haziEianabilir.
Sema XVII Reaktifler ve kosullar: (a) CH3CN, reflaks; 24 saat.
Reaktifler ve kosullar: (b) tiyofosgen, CaC03, CCI4, HZO; oda slîlakllglÇllB saat. l\ __' (DEN WII:) 43 44 Reaktifler ve kosullar: (c) KOtBu, THF; oda lelakIIglÇQsaat.
HN S _i- ý-SSÃ:: HN S H3COÜt HgC'OjC' Reaktifler ve kosullar: (cl) (I) SnCIz-ZHZO, EtOH; reflaks, 4 saat (ii) SOg-piridin, NH4OH. ÖRNEK18 (5)-4-(2-(2-Feniltiyazol-4-il)2-(4-(metoksikarbonil)tiyazoI-5- iIamino)etil)fenilsülfamik asit (45) CH3CN (5 mL) içinde yer alan (5)-teit-butil 4-bromo-l-(4-nitrofenil)-3-oksobutan-2- reflaks edilir. Reaksiyon karlgînilîbda lelakllgllüb sogutulur ve dietil eter (50 mL) çözeltiye ilave edilir. Olusan çökelti filtreleme yoluyla toplanE Katü'akum aItIda kurutulur ve böylece (5)-4-(1-izotiyosiyanato-2-(4-nitrofenil)etiI)-2-feniltiyazol (43) Preparasyonu: HZO (2 mL) mg, ve müteakiben tiyofosgen ( Ilave edilir. Reaksiyon oda lelaklfg'lEtla 18 saat boyunca karlgtlElHEl ve CHZCIZ ve su ile seyreltilir. Katmanlar ayrlgtlElMEl ve sulu katman CHZCIZ. Ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yllîlanlEJ kurutulur (NaZSO4) ve in vacua olarak tortu olusuncaya kadar konsantre edilir ve bu silika üzerinde saflastlElIJE(CH2Cl2) ve böylece 480 mg (% 73) arzu edilen ürün elde edilir sarElbir katmlarak elde edilir. 1H NMR (, 7.34 ((1, Preparasyonu: THF içinde yer alan (3 mL) potasyum tert-butoksit (89 mg, 0.75 mmol) süspansiyonuna metil izosiyanoasetat (65 pL, 0.68 mmol) ve müteakiben (5)-2-feniI-4-(1- karlglmlîbda lelakI[gllEUa 2 saat boyunca karlgtlEIlIEl ve daha sonra doymus NaHCO3 içine dökülür. Karlglüi EtOAc ile ekstrakte edilir (3x 25 mL) ve birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yllZlanIElve kurutulur (Na2504) ve in i/acuo konsantre edilir. Ham tortu silika üzerinde saflastlElHBve böylece 323 mg (~ %100 verim) arzu edilen ürün hafif sarlîkatlîblarak elde edilir. 1H NMR (, 7.84 (d, J = 1.2 Preparasyonu: (5)-metil 5-[1-(2-feniltiyazoI-4-il)-2-(4-nitrofenil)-etilamin0]tiyazol-4- çözündürülür ve çözelti reflaksa getirilir. Solvent in vacuo olarak çlKlarlElE ve elde edilen nihai tortu EtOAc içinde çözündürülür. NaHCO3 doymus çözeltisi ilave edilir ve çözelti 1 saat karlgtlîllilîl Organik katman ayrlgtlElllIEl ve sulu katman EtOAc ile iki kere ekstrakte edilir.
Birlestirilen organik katmanlar kurutulur (Na2504), filtre edilir ve tortu olusuncaya kadar konsantre edilir ve piridin içinde çözündürülür (10 mL) ve SOg-piridin (130 mg, 0.82 mmol) ile uygulamaya alIlEl Reaksiyon oda slîlakl[glIa 5 dakika boyunca karlgtlüliîl ve bu asamadan sonra %7 NH4OH çözeltisi ilave edilir. Karlglm daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vaslliisüa saflastlElIJJîlve böylece 0.0719 arzu edilen ürün elde edilir amonyum tuz olarak elde edilir 1H NMR ( ö 7.97-8.00 (m, 3H), 3.28-3.42 (m, 2H).
R1 için ikameli veya ikamesiz tiyazoI-2-il birimi içeren Kategori IX, Birinci Yönüne uygun bilesikler Sema XVIII'de anahatlarlZlbelirtilen ve Örnek 19'da açllZlanan prosedüre göre hazlîlbnabilir. Aramadde 46 Sema II ve Örnek Z'ye göre, tiyofen-Z-karbotiyoik asit amid yerine siklopropane-karbotiyoik asit ikame edilmesiyle hazlEllanabilir.
Sema XVIII Reaktifler ve kosullar: (a) tiyofosgen ,CaC=3, CCl4/H2O; oda lehkllglÇllS saat.
N + 1 (Ji-N T 3 chrgi 47 48.
Reaktifler ve kosullar: (b) CH3CN, reflaks, 24 saat. 03N T _› Hi.) H T Reaktifler ve kosullar: (c) (i) HzzPd/C, MeOH; (ii) SOg-piridin, NH4OH. 4-{(5')-2-(2-Siklopropiltiyazol-4-il)-2-[4-(3-metoksifenil)tiyazoI-2- iIamîno]etil}fenilsülfamik asit (50) mL/ZO mL) içinde yer alan (S)-1-(2-siklopropiltiyazol-4-iI)-2-(4-nitrofenil)etan-amin çözeltisine tiyofosgen (1.5 9, 13.1 mmol) ilave edilir. Reaksiyon oda slîlakllgiia 18 saat boyunca karlgtlEIJBdaha sonra CHZClz ve sui le seyreltilir. Katmanlar ayrlgIlEIJElve sulu katman CH2C|2 ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile ylElanB kurutulur (NaZSO4) ve /n vacuo olarak tortu olusuncaya kadar konsantre edilir daha sonra amonyak (0.5M /1,4-di0ksan içinde, ile uygulamaya alIlEve bu silika üzerinde saflastlEllIElve böylece 2.90 9 arzu edilen Ürün klEnlîkahverengi katüilarak elde edilir. LC/MS ESI- 347 (M- birlestirilir ve reflaksa 24 saat EIEIJB Karlglînl konsantre edilir ve kromatografiye tabi tutulur ve böylece . 4-{(S)-2-(2-siklopropiltiyazol-4-il)-2-[4-(3-metoksifenil)-tiyazol-2-ilamino]etil}fenilsul-famik miktarda Pd/C (%10 aglEllllZJ/aglüillîl cinsinden) ilave edilir ve karlgliîli hidrojen atmosferi altlEUa 18 saat boyunca karlgtlEIJEI Reaksiyon karlgmlîlIZELITE'M yatagülçinden filtre edilir ve solvent azaltllîhgbaslüç aItIda çiElarlEÜ Ham ürün 5 mL piridin içinde çözündürülür ve S03-piridin (114 mg) ile uygulamaya alim Reaksiyon oda slîhkllgilda 5 dakika boyunca karlgtEIJIZlve bu asamadan sonra 10 mL %7 NH4OH çözeltisi ilave edilir. Karlgm daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vaslßsüa saflastlEIJBve böylece 0.033 9 Asaglkiler, mevcut tarifnamenin Kategori IX, Birinci Yön dahilinde yerlaan bilesiklerin klgl'rliaylîlîblmayan örnekleridir. il)etil)fenilsülfam-ik asit: 1H NMR (, metiItiyazoI-4-iI)etil)fenilsülfamik asit: 1H NMR ( 6 7.63 (Ci, J = 7.8 Hz, 2.72 (5, 3H). il)etil)fenilsülfamik asit: 1H NMR (, il)etil}fenilsülfamik asit: 1H NMR (, 756-759 (5, 3H). 13"//0 2H), 1.04-0.99 (m, 2H). 11;(I`O il}karbamik asit metil ester: 1H NMR (, Mevcut tarifnamenin Kategori V, Ikinci Yönü asaglki formüle sahip bilesklerle ilgilidir: burada R1 ikameli veya ikamesiz heteroaril ve R4 ikameli veya ikamesiz fenil ve ikameli veya ikamesiz heteroaril olup, burada Tablo XVIII'de ayrEla açlElanE TABLO XVIII R743 fenil 4-(met0ksikarbonil)tiyazol-5-il R744 fenil 4-[(2-metoksi-2-0ksoetil)karbamoi'l]tiyazol-5-il R746 fen'il 5-(2-metoksifenil)0ksazol-2-il R747 fen'il 5-[($)-1-(fert-butoksikarbonil)-2-feniletil]0ksazol-2-il R748 fenîl 5-[4-(metilkarboksî)fenil]oksazol-2-il R749 fenil 5-(3-metoksibenz`il)oksazoI-2-il R750 fenil 5-(4-fenil)0ksazol-2-il R751 fenîl 5-(2-metoksifenil)tiyazoI-2-il R752 fen'il 5-(3-metoksifenil)tiyazoI-2-il R753 fen'il 5-(4-fl0r0fenil)ti`yazoI-2-il R754 fenîl 5-(2,4-diflorofenil)tîyazol-2-il R755 fen'il 5-(3-metoksibenzil)tiyazol-2-il R756 fen'il 4-(3-metoksifenil)tiyazol-2-Il R757 fenîl 4-(4-fl0rofenil)ti`yazoI-2-il R758 tiyofen-Z-il 4-(met0ksikarb0nil)tiyazol-5-il R759 tiyofen-Z-il 4-[(2-metoksi-2-oksoetiI)karbamoil]t`iyazol-5-il R761 tiyofen-Z-il 5-(2-metoksifenil)0ksazol-2-il R762 tiyofen-Z-il 5-[($)-1-(fert-butoksikarbonil)-2-feniletil]0ksazol-2-il R763 tiyofen-Z-il 5-[4-(metilkarboksî)fenil]0ksa20l-2-il R764 tiyofen-Z-il 5-(3-met0ksibenz'il)0ksazoI-2-il R765 tiyofen-Z-il 5-(4-fenil)0ksazol-2-il R766 tiyofen-2-il 5-(2-metoksifenil)tiyazoI-2-Il R767 tiyofen-Z-il 5-(3-metoksifenil)tiyazoI-2-il R768 tiyofen-Z-il 5-(4-fl0r0fenil)ti`yazoI-2-il R769 tiyofen-Z-il 5-(2,4-diflorofenil)tiyazoI-2-il R77O tiyofen-Z-il 5-(3-metoksibenzil)tiyazol-2-il R771 tiyofen-Z-il 4-(3-metoksifenil)tiyazoI-2-`il R772 tiyofen-Z-il 4-(4-fl0rofenil)tiyazoI-2-il R773 siklopropil 4-(met0ksikarb0nil)tiyazol-5-il R774 siklopropil 4-[(2-metoksi-2-oksoetiI)karbamoil]t`iyazol-5-il R776 siklopropil 5-(2-metoksifenil)0ksazol-2-il R777 siklopropil 5-[(.S)-1-( teiI-butoksikarbonil)-2-feniletîl]oksazol-2-il R778 siklopropil 5-[4-(metilkarboksî)fenil]0ksa20l-2-il R779 siklopropil 5-(3-metoksibenz'il)oksazoI-2-il R780 siklopropil 5-(4-fenil)0ksazol-2-il R781 siklopropil 5-(2-metoksifenil)tiyazoI-2-il R782 siklopropil 5-(3-metoksifenil)tiyazoI-2-il R783 siklopropil 5-(4-fl0rofeniI)tiyazoI-2-il R784 siklopropil 5-(2,4-diflorofeniI)tiyazoI-2-il R785 siklopropil 5-(3-metoksibenzil)tiyazol-2-il R786 siklopropil 4-(3-metoksifenil)tiyazol-2-il R787 siklopropil 4-(4-fl0rofeniI)tiyazoI-2-il R1 için ikameli veya ikamesiz tiyazoI-4-il birimi Içeren Kategori IX, Ikinci Yönüne uygun bilesikler Sema XIX, XX, ve XXI'de anahatlarEbelirtilen ve Örnek 20, 21, ve 22'de açllZlanan prosedüre göre hazlEIlanabiIir.
Sema XIX Okan; @XL-“3Reaktifler ve kosullar: (a)(i) (i'zo-butiI)OCOCI, Et3N, THF; 0 °C, 20 dakika. (ii) CHzNz; 0 °C ila oda slîlakl[g'l[3 saat boyunca. 50 51 Reaktifler ve kosullar: (b) %48 HBr, THF; 0 °C, 1.5 saat.
Reaktifler ve kosullar: (c) CH3CN; reflaks Zsaat.
Reaktifler ve kosullar: (d) tiyofosgene, CaCO3, CCI4, HZO; oda sßakllglüw saat. 53 54 Reaktifler ve kosullar: (e)(i) CH3C(O)NHNH2, EtOH; reflaks, 2 saat. (ii)POCI3,oda slîbkl[glü18 Reaktifler ve kosullar: (f) (i) HzzPd/C, MeOH; (ii) SO3-piridin, NH4OH. il)etil)fenilsülfamik asit (55) THF içinde yer alan (20 mL) 0 °C'deki 2-(5)-tert-butoksikarboniIamin0-3-(4-nitrofenil)- propionik asit (1.20 9, 4.0 mmol) çözeltisine damla seklinde trietilamin ( ve müteakiben i'zobutil kloroformat ( ilave edilir. Reaksiyon karlglîrliED °C'de 20 dakika boyunca karlStlEIIJEve daha sonra filtre edilir. Filtrat diazometan (N16 mmol) eter çözeltisi ile 0 °C'de uygulamaya aIIlÜ Reaksiyon karlgüilüoda lelakllgIIa 3 saat boyunca karlgtlEllIElve konsantre edilir. Tortu EtOAc içinde çözündürülür ve süslýla su ve tuzlu su ile yiElanE kurutulur (Na2504), filtre edilir ve in vacuo konsantre edilir. Elde edilen nihai tortu silika üzerinde saflastlEIIJE(heksan/EtOAc 2:1) ve böylece 1.1 9 (%82 verim) arzu edilen ürün hafif sarEkatElarak elde edilir. 1H NMR ( 6 8.16 ((1, J : 8.7 Hz, THF içinde yer alan (5 mL) 0 °C'deki [3-diazo-1-(4-nitrobenziI)-2-okso-pr0piI]-karbamik asit 1.25 mmol) ilave edilir. Reaksiyon karmED °C'de 1.5 saat boyunca karlgtlElIJElve 0 °C'de doymus sulu Na ve birlestirilen organik ekstraktlar tuzlu su ile ylKlanlîl kurutulur (Na2504), filtre edilir ve in vacuo konsantre edilir ve böylece 0.400 9 arzu edilen ürün elde edilir ve bir sonraki adnda saflastülnaya gerek kalmadan kullaniliEl 1H NMR (, 7.39 (cl, J = (5)-2-(-(2-feniItiyazoI-4-il)etanamin hidrobromür tuzu (52) Preparasyonu: CH3CN (5 mL) içinde yer alan [3-brom0-1-(4-nitr0-benziI)-2-okso-pr0pil]-karbamik asit tert-butil ester, 51, Reaksiyon karlglülîbda sükligllüb sogutulur ve dietil eter (50 mL) çözeltiye ilave edilir ve olusan çökelti filtrasyon ile toplanß Katü/akum aItIa kurutulur ve böylece 1.059 9 (%63) arzu edilen ürün elde edilir. ESI+MS . (2.039, 5 mmol) ve CaCO3 (1 g, 10 mmol) çözeltisine tiyofosgen ( ilave edilir. Reaksiyon oda lelakl[g]Ia 18 saat boyunca karlgtlîllilîlve daha sonra CHZCIZ ve sui le seyreltilir. Katmanlar ayrlgtlEIIJElve sulu katman CH2CI2 ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yüzümü kurutulur (NaZSO4) ve in vacuo olarak tortu olusuncaya kadar konsantre edilir, silika üzerinde saflastlEIJEI(CH2Cl2) ve böylece 1.719 (%93 verim) arzu edilen ürün elde edilir. ESI+ MS .
Preparasyonu: EtOH (5 mL) içinde yer alan (5)-4-[1-izotiyosiyanato-Z-(4-nitrofenil)-etil]-2- saat boyunca reflaks edilir. Solvent azaltliîhlglbaslük; altIa çilZlarÜJB tortu POCI3 (3 mL) içinde çözündürülür ve elde edilen nihai çözelti oda lelaklglEda 18 saat boyunca karlStlElDEve bu asamadan sonra çözelti 50 °C'ye 2 saat boyunca igIElIJEl Solvent in vacuo olarak çilZlarlUEl ve tortu EtOAc içinde çözündürülür (40 mL) ve elde edilen nihai çözelti IN NaOH ile uygulamaya alIlEve bu pH degeri yaklasllZl8 oluncaya kadar sürdürülür. Çözelti EtOAc ile ekstrakte edilir.
Birlestirilen sulu katmanlar EtOAc ile ylKlanlIJ organik katmanlar birlestirilir, tuzlu su ile yllZlanlÜ MgSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir, ve in vacuo konsantre edilir ve böylece 0.345 9 (%93 verim) arzu edilen ürün elde edilir sarElbir katlIrblarak elde edilir. 1H NMR (CDCI3) 8.09 ((1, J = 3H). ESI+ MS . agüllKJ/aglülilîl cinsinden) ilave edilir ve karElm hidrojen atmosferi altIa tamamlanlEtaya kadar karlStlEIJEI Reaksiyon karlgliîi lZCELITETM yataglîiçinden filtre edilir ve solvent azaltUIhlgl baslik; altüda çiElarIIJE Ham ürün piridin içinde çözündürülür (4 mL) ve SOg-piridin (0.304 9, 1.91 mmol) ile uygulamaya alIlEl Reaksiyon oda slîbklgia 5 dakika boyunca karlgtlElUEve bu asamadan sonra %7 NH4OH çözeltisi (50 mL) ilave edilir. Karlglm daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre preparative HPLC ile saflastEIJEve böylece 0.052 9 (%11 verim) arzu edilen ürün elde edilir amonyum tuz olarak elde edilir. 1H NMR (CD3OD): ö Reaktifler ve kosullar: (a) tiyofosgen, CaCO3, CCI4/H20; oda lelakllglÇl18 saat. 01& 11/5/ H5C 1) Reaktifler ve kosullar: (b) CH3CN, reflaks, 5 saat M [:55 /IU /û/YE Reaktifler ve kosullar: (c) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SOg-piridin, NH4OH; oda slîhkllglÇl18 saat.ÖRNEK 21 4-{(S)-2-[4-(2-Metoksifenil)tiyazol-2-iIamino)-2-[2-(tiyofen-2-iI)tiyazoI-4- il]etil}fenilsülfamik asit (58) mL/S mL) Içinde yer alan (.S)-2-(4-nitrofenil)-1-(tiyofen-2-iltiyazol-4-Il)etanamin hidrobromür 3.58 mmol) ilave edilir. Reaksiyon oda lelakllglIa 18 saat boyunca karlgtüllüve daha sonra CHZCIz ve su ile seyreltilir. Katmanlar ayrlStEIJEIve sulu katman CH2C|2 ile ekstrakte edilir.
Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile ylKhnIB kurutulur (NaZSO4) ve in vacuo olarak tortu olusuncaya kadar konsantre edilir ve müteakiben amonyak (0.5M /1,4-dioksan içinde, ile uygulamaya aIIlElve bu silika üzerinde saflastlElEElve böylece 0.490 9 arzu edilen ürün klîilnlîllahverengi katüilarak elde edilir. ESI+ MS . böylece .
Pd/C (%10 aglEllllZl'aglElllZl cinsinden) ilave edilir ve karlglm hidrojen atmosferi aItIa 18 saat boyunca karlgtlElUB Reaksiyon karlgJînlüCELITETM yatagEliçinden filtre edilir ve solvent azaltllB'iEbasIElç altlîida çlEhrHJB Ham ürün 6 mL piridin içinde çözündürülür ve SOg-piridin (140 mg) ile uygulamaya aIIE Reaksiyon oda slîiaklfgilEUa 5 dakika boyunca karlgtBIJEIve bu asamadan sonra 10 mL %7 NH4OH çözeltisi ilave edilir. KarglEli daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografî vasßislýla saflastlElIJBve böylece 0.0339 arzu edilen ürün elde edilir amonyum tuz olarak elde edilir. 1H NMR (CD30D): ö 7.96-7.93 (m, (5, 3H), 335-324 (m, 2H).
R1 için ikameli veya ikamesiz oksazol-Z-il birimi Içeren Kategori IX, Ikinci Yönüne uygun bilesikler Sema XXI'de anahatlarElbelirtilen ve Örnek 22'de açllZlanan prosedüre göre hazlEIlanabilir. Aramadde 39 Sema XVII ve Örnek 18'e göre hazlîlhnabilir.
Sema XXI iin/SW& HNYN Reaktifler ve kosullar: (b) (i) HzzPd/C, MeOH; (ii) SO3-piridin, NH4OH; oda slîlakl[gii:118 4-{(S)-2-[5-(3-Metoksifenil)oksazol-2-ilamirio]-2-(2-fei1iltiyazoI-4- il)etil}fenilsülfamik asit (61) Preparasyonu: dioksan (6 mL) içinde yer alan (5)-4-(izotiyosiyanato-2-(4-nitrofenil)etil)-2- ve PPh3 (0.8 9, polimer bound, ~3 mmoI/g) karlglîniEBO °C'de 20 dakika boyunca igIEilE] Reaksiyon çözeltisi oda slîlakllgll sogutulur ve solvent in vacuo olarak çiElarlIJIîive elde edilen nihai tortu silika üzerinde saflastiEllEElve böylece 300 mg (%74 verim) arzu edilen ürün elde edilir sarEll)ir katülarak elde edilir. 1H NMR (, Pd/C (%10 aglllZJ/aglilllkb ilave edilir ve karlgm hidrojen atmosferi altlEha 18 saat boyunca karlgtlEIIJB Reaksiyon karglialIZCELITETM yatag [içinden filtre edilir ve solvent azaltllüilglbaslülç mmol) ile uygulamaya aIIE Reaksiyon oda lelaklEjlia 5 dakika boyunca karlgtlEllJEve bu asamadan sonra %7 NH4OH çözeltisi ilave edilir. KarlglEli daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vaslßslýla saflastlElIIÜve böylece 0.042 9 arzu edilen ürün amonyum tuz olarak elde edilir. 1H NMR ( 6 7.99 (Ci, J = 7.5 Hz, AsagIkiler, mevcut tarifnamenin Kategori IX, Ikinci Yönü dahilinde yerlaan bilesiklerin klîlflbylîßlmayan örnekleridir. (5)-4-[2-(4-Hidroksi-6-metilpirimidine-2-ilamino)-2-(2-metiltiyazol-4-il)etil]fenilsüIfamik asit: 1H NMR (, Mevcut tarifnamenin Kategori X, Birinci Yön'ü asag-ki formüle sahip bilesklerle ilgilidir: burada R1 heteroaril ve R4 Tablo XIX'de ayrlîla açlKlanlE TABLO XIX 5788 fenil 4-(metoksikarb0nil)tiyazol-5-il 5791 fenil 5-(2-met0ksifenil)0ksazol-2-il 5792 fenil 5-[(.$)-1-( ted-butoksikarbonil)-2-feniletil]oksazol-2-il 5793 fenil 5-[4-(metilkarboksi)fenil]oksazol-2-il 5794 fenil 5-(3-metoksibenz'il)0ksazoI-2-il 5795 fenil 5-(4-fenil)0ksazol-2-il 5796 fenil 5-(2-metoksifenil)tiyazoI-2-il 5797 fenil 5-(3-metoksifenil)tiyazoI-2-il 5798 fenil 5-(4-fl0rofenil)tiyazoI-2-il 5799 fenil 5-(2,4-diflorofenil)tiyazoI-2-il 5800 fenil 5-(3-metoksibenzil)tiyazol-2-iI 5801 fenil 4-(3-metoksifenil)tiyazoI-2-`il 5802 fenil 4-(4-fl0r0fenil)tiyazol-2-il 5803 tiyofen-Z-il 4-(metoksikarb0nil)tiyazol-5-il 5805 tiyofen-Z-il 5-[1-/V-(Z-metoksi-Z-oksoetil)-1 -H-indol-3-il]oksazoI-2-il 5806 tiyofen-Z-il 5-(2-metoksifenil)0ksazol-2-iI 5807 tiyofen-Z-il 5-[(5)-1-( fert-butoksikarbonil)-2-feniletil]oksazol-2-il 5808 tiyofen-Z-il 5-[4-(metilkarb0ksi)fenil]0ksazol-2-il 5809 tiyofen-Z-il 5-(3-metoksibenzil)0ksazoI-2-il 5810 tiyofen-Z-il 5-(4-fenil)0ksazol-2-il 5813 tiyofen-Z-il 5-(4-fl0r0fenil)tiyazoI-2-i`l 5814 tiyofen-Z-il 5-(2,4-dIflorofenil)ti`yazol-2-il 5815 tiyofen-Z-il 5-(3-metoksibenzil)tiyazol-2-il 5816 tiyofen-Z-il 4-(3-met0ksifenil)tiyazoI-2-il 5817 tiyofen-Z-il 4-(4-flor0fenil)tiyazoI-2-il 5818 siklopropil 4-(metoksika rbonil)tiyazoI-5-il 5821 siklopropil 5-(2-metoksifenil)0ksazol-2-i| 5822 siklopropil 5-[(5)-1-( tert-butoksikarboniI)-2-feniletil]oksazol-2-il 5823 siklopropil 5-[4-(metilkarboksi)fenil]0ksazoI-2-il 5824 siklopropil 5-(3-metoksibenzil)oksazoI-2-il 5825 siklopropil 5-(4-fenil)0ksazoI-2-il 5826 siklopropil 5-(2-metoksifenil)tiyazol-2-il 5828 siklopropil 5-(4-fl0r0fenil)tiyazoI-2-i`l 5829 siklopropil 5-(2,4-difl0rofenil)tiyazoI-2-il 5830 siklopropil 5-(3-met0ksibenzil)tiyazol-2-il 5831 siklopropil 4-(3-met0ksifenil)tiyazol-2-il 5832 siklopropil 4-(4-fl0rofenil)tiyazoI-2-il Kategori X, Birinci Yönü'ne göre bilesikler Sema XXII'de anahatlarlîbelirtlen ve Örnek 23'te açllZlanan prosedüre göre hazlEllanabilir.
Sema XXII Reaktifler ve kosullar: (a) CH3CN; reflaks Zsaat.
Reaktifler ve kosullar: (b) (3-Cl)C6H4C02H, EDCI, HOBt, DIPEA, DMF; oda lehkllglÇllB 0.14 110 N Reaktifler ve kosullar: (c) (i) HzzPd/C, MeOH; (ii) SOg-piridin, NH4OH, oda lebkllglEUa, 18 saat. 4-((S)-2-(2-(3-Klorofenil)asetamido)-2-(2-(tiyofen-Z-il)oksazol-4- il)etil)fenilsülfamik asit (64) edilir. Reaksiyon karElEliEbda slîbkllgll sogutulur ve dietil eter ( çözeltiye ilave edilir. Olusan çökelti filtreleme yoluyla toplanlEl KatÜ/akum altIa kurutulur ve böylece arzu edilen ürün elde edilir ki bu ilave saflastlEna yapllB1adan bir sonraki adIida kullanlIlEl Preparasyonu: DMF içinde yer alan (50 mL) (S)-2-(4-nitrofenil)-1-[(tiyofen-2-il)0ksazol-4- hidroksibenzotriazol (HOBt) (0.709, 5.0 mmol) çözeltisine 0 °C'de, 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilkarb0diimid (EDCl) (1.90 9, 10 mmol) ve müteakiben trietilamin ( ilave edilir. Karlglm 0 °C'de 30 dakika boyunca daha sonra oda lelakliglIda gece boyunca karlgtlEllEü Reaksiyon karlgmßu ile seyreltilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik evre 1 N sulu HCI ile ylKanlîJ % 5 5qu NaHC03, su ve tuzlu su, ve Na2S04 üzerinde kurutulur.
Solvent in vacuo olarak çllZhrilIlve böylece arzu edilen ürün elde edilir ki bu ilave saflastlElna yapilBiadan bir sonraki adIida kullan[[[El il]etil}asetamit, 63, (3 g) MeOH içinde çözündürülür (4 mL). Katalizör miktarda Pd/C (%10 aglEllUZl'aglElllEl cinsinden) ilave edilir ve karlglEJl hidrojen atmosferi altIa 18 saat boyunca karlStlElJE Reaksiyon karEtIEiElEELITETM yatagEilçinden filtre edilir ve solvent azaltllüilgbaslül; aItIa çilZlarilEl Ham ürün piridin içinde çözündürülür (12 mL) ve SOg-piridin (0.157 9) ile uygulamaya aIIlEI Reaksiyon oda leakl[glIda 5 dakika boyunca karlgtlElIJElve bu asamadan sonra %7 NH40H çözeltisi ilave edilir. Karlgm daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vasiüislîla saflastEllUIIlve böylece arzu edilen ürün amonyum tuz olarak elde edilir.
Mevcut tarifnamenin Kategori X, Ikinci Yön'ü asaglabki formüle sahip bilesiklerle ilgilidir.
Ho IlxI H R1 burada R1 aril ve R2 ve R3 Tablo XX'de ayrlEla açllZJanlE TABLO XX T833 metil hidrojen fenil T834 metil hidrojen benzil T835 metil hidrojen 2-flor0fenil T836 metil hidrojen 3-florofenil T837 metil hidrojen 4-flor0fenil T838 metil hidrojen 2-kl0rofenil T839 metil hidrojen 3-kl0r0fenil T840 metil hidrojen 4-kl0r0fenil T841 etil hidrojen fenil T842 etil hidrojen benzil T843 etil hidrojen 2-flor0fenil T844 etil hidrojen 3-flor0fenil T845 etil hidrojen 4-flor0fenil T846 etil hidrojen 2-kl0r0fenil T847 etil hidrojen 3-kl0rofenil T848 etil hidrojen 4-kl0rofenil T850 tiyen-Z-il hidrojen benzil T851 tiyen-2-il hidrojen 2-fl0r0fenil T852 tiyen-Z-il hidrojen 3-fl0r0fenil T853 tiyen-2-il hidrojen 4-florofenil T854 tiyen-2-il hidrojen 2-klor0fenil T855 tiyen-2-il hidrojen 3-kl0rofenil T856 tiyen-Z-il hidrojen 4-kl0rofenil Kategori X, Ikinci Yönü'ne göre bilesikler Sema XXIII'de anahatlarEbeIirtlen ve Örnek 24'te açllZlanan prosedüre göre hazülanabilir.
Sema XXIII C) (ÜHi (IJQN Reaktifler ve kosullar: (a) CH3CN; reflaks, 2 saat.
Reaktifler ve kosullar: (b) C6H4C02H, EDCl, HOBt, DIPEA, DMF; oda slîlakllglü18 Reaktifler ve kosullar: (c) (i) H2:Pd/C, MeOH; (ii) SOg-piridin, NH4OH, oda lelakllglElzla, 18 saat. {4-[2-($)-(4-Etiloksazol-2-il)-2-fenilasetiIaminoetil] -fenil}sülfamik asit (67) 2-butanon (%90, karlSlEiEll8 saat boyunca reflaks edilir. Reaksiyon karlgülilîbda lelakl[g]Ela sogutulur ve dietil eter çözeltiye ilave edilir ve çökelti olusur ve filtrasyon vaslßslsîla çlElarllIElki bu ilave saflastlîilna yapllßîadan bir sonraki ad Iida kullanHJEI N[1-(4-etiloksazol-2-il)-2-(4-nitrofenil)etil]-2-feniI-asetamit (66) Preparasyonu: DMF içinde yer alan (, fenilasetik asit ( müteakiben trietilamin ( ilave edilir. Karlglüli 0 °C'de 30 dakika boyunca daha sonra oda leiakligiIda gece boyunca karigtlElDEl Reaksiyon karlgiüiilîtu ile seyreltilir ve EtOAc ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik evre 1 N 5qu HCI, % 5 sulu NaHC03, su ve tuzlu su ile yIKlanlîJ ve NaZSO4 üzerinde kurutulur. Solvent in vacuo olarak çiKhrIDElve böylece arzu edilen ürün elde edilir ki bu ilave saflastiülna yapEIBiadan bir sonraki adlda kullaniIJEI {4-[2-(5)-(4-etiloksazol-2-il)-2-fenilasetiIaminoetil]-fenil}süIfamik asit (67) Preparasyonu: /V- çözündürülür (4 mL). Katalizör miktarda Pd/C (%10 aglEiiiiZYaglEliiiZi cinsinden) ilave edilir ve karlglEil hidrojen atmosferi aItIa 18 saat boyunca karlStEIIJB Reaksiyon karElEJIIZCELITETM yataglîîlçinden filtre edilir ve solvent azaltilüîßbaslfiç aItIa çilZlarUJE Ham ürün piridin içinde lebkIlgllia 5 dakika boyunca karlgtlElliîive bu asamadan sonra %7 NH4OH çözeltisi (10 mL) ilave edilir. Karlgm daha sonra konsantre edilir ve elde edilen nihai tortu ters evre kromatografi vasitâslýla saflastEIIJEI ve böylece arzu edilen ürün amonyum tuz olarak elde YÖNTEMLER Vasküler endotelyum, tüm kan damarlari. iç klginIEiçizerek, plazmanI ve beyaz kan hücrelerinin kan aklgiEia girmesini ve kan akEiEdan çEErnasIEkontrol eden, trombojenik olmayan bir yüzeyi olusturmaktadlü Hareketsiz endotelyum, aylar ila yHDara göre devir oranlarlEla sahiptir ve sadece asaglEIhki anjiyojenik aktivasyonu üretmektedir. Endotelyal kaslß1a kayblZlinflamasyon, ateroskleroz, restenoz, anjiyogenez ve çesitli türde vaskülopatiler gibi kosullarI genel bir özelligidir.
Vaskülogenez ve anjiyogenez, saglilZiD/etiskinlerde asaglîdüzenlenmektedir ve kadI üreme sisteminin organlarEharicinde, anjiyogenez, hipoksi veya inflamasyon gibi mikro-çevresel faktörlerle indüklendiginde neredeyse sadece patoloji ile iliskilidir. Anjiyogenez ile iliskili veya indüklenen bu patolojik süreçler, kanser, sedef süjeliglü maküler dejenerasyon, diyabetik retinopati, tromboz ve artriti ve ateroskleroz dahil inflamatuvar rahatslîIIKlar gibi çesitli süjel[ElarEliçerebiImektedin Fakat belirli durumlarda, yetersiz anjiyogenez, iskemik kalp rahatsiZigiüle pre-eklampsi gibi süjeIIKIara yol açabilmektedir.
Hareketsiz vasküler endotelyum, plazmanI ve hücrelerin kan akigEUan, altta yatan dokuya geçisini kontrol eden leEbir bariyeri olusturmaktadiEl Endotelyal hücreleri, spesifik hücre içi yapisal ve sinyallesme komplekslerine baglanan birlesik transmembran proteinleri vasißslýla birbirine baglanmaktadlEI Endotelyal katman, durma konumundan aktif konuma bir geçise tabi olabilmektedir, burada endotelyum aktivasyonu, adezyon moleküllerinin ekspresyonuna neden olmaktadiEi Endotelyum aktivasyonu, anjiyogenez, inflamasyon ve inflamasyon ile iliskili süjelarI baslatilîhas. yönelik bir ön kosuldur.
Sadece endotelyal hücrelerde eksprese edilen bir reseptör benzeri tirozin kinaz olan Tie-2, endotelyal farklilâsIiElkontrol etmektedir. Tie-2, endotelyal hücre canllgillrttlîilârak ve temel membran çözünmesi önlenerek vasküler yapüârl stabilizasyonu ile sonuçlanan eylemlerin bir kaskad- yol açan Tie-2 reseptörünün otofosforilasyonunu arttßn uyarlEEi Iigand anjiyopoeitin-l'e (Ang-l) baglanmaktadiEi ve bununla aktif hale getirilmektedir. Bu sekilde, Tie-2 aktivasyonu, hareketsiz, bozulmamis] bir vasküler endotelyum sürdürülerek siîian vaskülatürün azaltiiîhas- yönelik bir yöntemdir. Tie-2 aktivasyonu, Tie-Z'ye rekabetçi bir sekilde baglanarak ve bu sekilde Tie-2 fosforilasyonu bloke ederek Ang-1 antagonizmini sergileyen Ang-2 ile inhibe edilmektedir. Yükselen Ang-2 seviyelerinin, inflamatuvar süjeliKlarla, digerleri arasIia sepsis, lupus, irritabl barsak süjeligiüie kanser gibi metastatik süjeliEiarla iliskilendirildigi kesfedilmistir.
Yüksek Ang-2 seviyelerinin süreçleri esnasIa, endotelyum formunda fisürler veya kopmalar, vasküler s-ßendromuna neden olmaktadE Vasküler s-Bendromu, doku ve pulmoner ödem gibi yasam tehdit edici etkilere neden olmaktadiü Bi çok süjeliE kosulunda, yükselmis Ang-2 seviyeleri, bir süjelilZl durumunu veya kosulunun mevcut oldugu belirgin belirteçlerdir.
Bir süjel[iZi kosulu çözüldügünde, Ang-1/Ang-2 balans geri dönmektedir ve vasküler endotelyum stabilize edilmektedir.
Tie-2 Sinyallesmenin Amplifikasyonu Ang-l ve Ang-2 arasIaki normal balansI kesildigi kosullarda, tarif edilen bilesiklerin, Insan Protein Tirosin Fosfataz-ß (HPTP-ß) inhibisyonu vasitâslsîla fosforile Tie-2'nin defosforilasyonu inhibe ederek Tie-2 sinyallesmesini güçlendirdigi kesfedilmistir. Ek olarak, tarif edilen bilesikler, oldukça kontrollü bir sekilde Tie-2 sinyallesmesini arttiîrinak üzere ve Tie-2 amplifikasyonu seviyesini titre etmek üzere çesitli miktarlarda kullanüâbilmektedir.
Immünoterapi, kanserin tedavi edilmesine yönelik bir yöntemdir. Vücudun kendi immün sisteminin yukarElregülasyonu, immünoterapinin bir yönüdür. Birçok immün sisteminin araslßha sinyallesme molekülleri, mikrobiyal enfeksiyona vücudun dogal tepkisinde ve yabancükendi olmayan) ve kendi arasIa ayru yapiIBiasIa etkili olan interlökin-Z'dir (IL-2). Yüksek doz interlökin-z (HDIL-Z), metastatik renal hücre karsinom (RCC) ve metastatik melanom olan süjelar için FDA onaylEbir tedavidir. Bu tedavinin verildigi bu süjelerin sadece %23'ünün, bir tümör yanltJDgösterdigi bildirilmesine ragmen, bu yan- süreci 10 yiEElasabilmektedir (Elias L. v.d., "A Iiterature analysis of prognostic factors for response and quality of response of patients with renal cell carcinoma to interleukin-Z-based sunan tek mevcut tedavidir.
Gallagher (Gallagher, D.C. v.d., "Angiopoietin 2 Is a Potential Mediator of High-Dose anjiyopoietin-Z seviyelerinin, yüksek IL-2 dozlarlýla tedavi edilmis süjelarda bulundugunu bildirmektedir ve Tie-2 sinyallesmesinin Ang-2 blokaj_ üstesinden gelinmesi, bu tedavinin bir yan etkisi olan vasküler s-ßendromu için iyilestirici olabildigini göstermektedir. Bu IL-2 tedavisini alan süjelar. %65'i kadarl,__l VLS kaynaklEItedaviyi kesecektir veya devam etmeyecektir. Diger manifestasyonlar, prerenal azotemi, metabolik asidoz, plevral efüzyon ve kardiyojenik olmayan pulmoner ödemi içermesine ragmen, VLS tipik olarak asaglki 3 semptomdan (hipotansiyon, ödem, hipoalbuminemi) 2 veya daha fazlaslZliIe karakterize edilmektedir.
Fakat IL-2'nin, uygun bariyer islev kayblZlile endotelyal hücre aktivasyonuna yol açt[gll:l bilinmektedir. Yüksek Doz IL-2 immünoterapi esnaleUa Tie-2 Sinyallesmenin Amplifikasyonu, Tie-2 uyarIiII endotelyal hücre stabilitesini arttlElnaleL'lan dolayÇl vasküler s--I hafifletilmesine yol açacaktlB Bu sekilde, Tie-2 sinyallesmesini güçlendirebilen bir maddeyi uygulayarak, vasküler stabilitesi arttülâbilmektedir ve bu sekilde, yüksek IL-2 dozajII yan etkileri hafifletilebilmektedir. Tarif edilen bilesikler, düsük anjiyopoietin-l konsantrasyonu kosullarlZlaItIa veya yüksek anjiyopoietin-Z konsantrasyonlarÇlIL-Z ile tedavi edilmis süjelarda oldugu gibi mevcut oldugunda Tie-2 sinyallesmesini güçlendirebilmektedir.
Ang-2 seviyelerini etkilemeden Tie-2 sinyallesmesini güçlendirerek, bir potansiyel patoloji belirteci olarak yükselmis Ang-2 seviyelerinin kullanIiElIutulmaktadlB Örnegin, sepsis gibi bir inflamatuvar süjelllîtan muzdarip bir süje, Tie-2'nin Ang-1 uyarIiIlZIbastlEcak sekilde hareket eden bir yükselmis Ang-2 seviyesine normal bir sekilde sahip olacaktE Bu yükselmis Ang-Z, vasküler slZEtIlEl bir semptomu olan ödeme neden olmaktadlü Ang-2 seviyesini etkilemeden Tie-2 sinyallesmemesini güçlendirerek mevcut bilesikler, süjelüa sürecinin ve çözünürlügünün bir ölçüsü olarak Ang-Z seviyelerini kullanabilme kabiliyetini tutarken vasküler s-Eile iliskili semptomlar. hafifletilmesine yönelik bir tedavi saglamaktadE Bir Antikanser Tedavisinin Yol AçtEgD/asküler SBIIIt AzaltllinasEl Asaglâbkiler, Tie-2 sinyal amplifikasyonunda tarif edilen bilesiklerin etkililigini ve bu sekilde, vasküler s-Elsendromunu indükleyen bir antikanser tedavisinin (örn. IL-2) yüksek dozlarlüllül uygulanmasIan kaynaklüasküler s-II hafifletilmesini göstermektedir.
Asaglki deney için yirmi bes fare kullanllBNSIE Besi, kontrol olarak seçilmektedir ve herhangi bir tedavi almamlSlardE Kalan yirmi bes fareler, her bes farenin dört grubuna bölünmüstür ve 5 günlük bir süreç boyunca asaglöhki gibi dozlanmIStE Düsük IL-2 dozu, günlük 180,000 birim olmustur Yüksek IL-2 dozu, günlük 40,000 birim olmustur Tie-2 sinyal amplifikatörü, ilk 2 günlügüne 40 mg/kg miktarda, daha sonrasIa 3 günlügüne 20 mg/kg miktarIa olmustur.
Hayvanlar, yüksek IL-2 dozlarljle tedavi edilmis süjelarda görülen vasküler slîlEtEtendromu, digerleri arasIa kan balehEahipertansiyon/sok), yasama kabiliyeti (ölüm), akciger histolojisi (VSL patolojisi) ve serum sitokini ve benzeri ile iliskili semptomlar için takip edilmistir. VSL mekanistik analizi.
Asaglki formüle sahip olan, tarif edilen bilesik, 4-{(5)-2-[(5)-2-(metoksikarbonilamino)-3- feniIpramoanamin]-2-[2-(ti0fen-2-il)tiazol-4-il]etil} fenilsülfamik asit (D91): Tie-2 sinyal amplifikatörü olarak kullanllüilgtlîl Sekil 1'de gösterildigi üzere, yüksek bir IL-2 dozu ile tedavi edilen hayvanlar. kan baletEll) mm Hg'ye (ölüm) tabi olurken, 4-{(5)-2 -[(5) -2- (metoksikarbonilamino)-3-feniI-propanamido]-2-[2-(ti0fen-2-iI)tiazoI-4-il]etiI}fenilsülfamik asit amonyum tuz, yüksek IL-2 dozu ile tedavi edilmis bu hayvanlar. durumunda bile kan basEbIa küçük bir etki sergilemistir.
Sekil 2'de gösterildigi üzere, Yüksek IL-2 dozlarIElaIan hayvanlar. %60'ÇI klinik sok semptomlarlîtergilerken, yüksek IL-2 dozlarlülie Tie-2 sinyal amplifikatörü 4-{(5)-2 -[(5)-2- (metoksikarbonilamino)-3-feniI-propanamIdo]-2-[2-(ti0fen-2-il)tiazol-4-il]etil}fenilsülfamik asit amonyum tuzunu alan hayvanlar, herhangi bir sok isareti sergilememistir.
Sekil 3'te gösterildigi üzere, Yüksek IL-2 dozlarIIZlalan hayvanlar. %40'Eölürken, yüksek propanamido]-2-[2-(tiofen-2-iI)tiazol-4-iI]etil}p henilsülfamik asit amonyum tuzunu alan hayvanlar sagkaImIStE Sekil 4'te gösterildigi üzere, Yüksek IL-2 dozlarEiIe tedavi edilen hayvanlarlEl, yüksek IL-2 dozlarElIe tedavi edilen hayvanlar. ve Tie-2 sinyal amplifikatörü 4-{(5)-2-[(5)-2-(metoksi- karboniIamin0)-3-fenil-pr0panamid0]-2-[2-(tiofen-2-il)tiazol- 4-il]etil} fenilsülfamik asit amonyum tuzuna karsElkontrol ile tedavi edilen hayvanlari durumunun bir klgb açlKIamasIEI göstermektedir.
Tarif edilen bilesikler, Tie-2 sinyallesme amplifikatörleri olarak hareket edebilmektedir ve bu sekilde, vasküler s-mzaltmasübin etkili bir tedavi olarak kullanllâbilmektedir. Tarif edilen bilesikler, IL-Z ile birlikte uygulanabilmektedir veya ayrEbir sekilde uygulanabilmektedir. Bu sekilde, IL-Z ve Tie-2 sinyal amplifikatörü, herhangi bir sÜda ve örnegin intravenöz olarak, oral olarak herhangi bir yöntem ile, yama, subkütanöz enjeksiyon ve benzeri ile uygulanabilmektedir.
Burada, asag-kileri Içeren bir terapi, IhtiyacElolan bir süjeya uygulanarak renal hücre karsinomunun tedavi edilmesine yönelik bir yöntem tarif edilmektedir, fakat bulusun kapsam dlgüda kalmaktadlE a)bir immün yan-I sagland[gll3ekilde etkili bir Interlökin-2 miktarlîlve b)bir veya birden fazla tarif edilen bilesigin etkili bir miktarlîl burada interlökin-Z ve tarif edilen bilesikler, birlikte veya herhangi bir slBada uygulanabilmektedir.
Bu sekilde, burada asaglkileri içeren bir bilesimle bir hastan temasa geçirilmesi vasißslýla renal hücre karsinomunun tedavi edilmesine yönelik bir yöntem tarif edilmektedir, bulusun kapsam dlâlEUa kalmaktadE a)yüksek bir interlökin-2 dozu; ve b)burada tarif edilen bir veya birden fazla bilesigin etkili bir miktarlZl Burada, asaglkileri içeren bir bilesimle bir hastanI temasa geçirilmesi vasitâslîla metastatik melanomun tedavi edilmesine yönelik bir yöntem tarif edilmektedir, fakat bulusun kapsamli dlSlEtla kalmaktadIB a)yüksek bir interlökin-Z dozu; ve b)burada tarif edilen bir veya birden fazla bilesigin etkili bir miktarEi Burada, bir dizi bilesimlerle bir hastanlEtemasa geçirilmesi vasltiislýla metastatik melanomun tedavi edilmesine yönelik bir yöntem tarif edilmektedir, fakat bulusun kapsamüdigîja kalmaktadB burada bilesimler, herhangi bir slüda ve herhangi bir etkili miktarda uygulanabilmektedir, bir birinci bilesim, yüksek bir interlökin-2 dozunu içermektedir ve ikinci bilesim, bir veya bir veya birden fazla tarif edilen bilesigin etkili bir miktarIEibermektedir.
Burada ayrlîa, bir dizi bilesimlerle bir hastanI temasa geçirilmesi vasiûslýla renal hücre karsinomunun tedavi edilmesine yönelik bir yöntem tarif edilmektedir, fakat bulusun kapsamEl dlglEUa kalmaktadlEl burada bilesimler, herhangi bir süda ve herhangi bir etkili miktarda uygulanabilmektedir, bir birinci bilesim, yüksek bir interlökin-Z dozunu içermektedir ve ikinci bilesim, bir veya bir veya birden fazla tarif edilen bilesigin etkili bir miktarlüçermektedir.
Burada, asagßlakileri içeren bir terapinin tedaviye ihtiyaç duyan bir hastaya uygulanmaslZl vasiiiisüla metastatik melanomun tedavi edilmesine yönelik bir yöntem tarif edilmektedir, fakat bulusun kapsamII dEIEUa kalmaktadlîi a) bir immün yan-I saglandlglßekilde etkili bir interlökin-Z miktarElve b) bir veya birden fazla tarif edilen bilesigin etkili bir miktarlîl burada interlökin-Z ve bir veya birden fazla tarif edilen bilesik birlikte veya herhangi bir leada uygulanabilmektedir.
Burada ayrlEla, asag-kileri içeren bir terapinin, tedaviye ihtiyaç duyan hastaya uygulanmasü vasßsMa renal hücre karsinomunun tedavi edilmesine yönelik bir yöntem tarif edilmektedir, fakat bulusun kapsamII dEIEtla kalmaktadlü a) bir immün yan-I sagland @Bekilde etkili bir interlökin-2 miktarls-_lve b) bir veya birden fazla tarif edilen bilesigin etkili bir miktarlil burada interlökin-2 ve bir veya birden fazla tarif edilen bilesikler birlikte veya herhangi bir süida uygulanabilmektedir.
Tümör büyümesi genellikle hücre proliferasyonun kontrol kayblZlle baslayan çok adillîbir süreçtir. Kanserli hücre daha sonrasia hlîIEbir sekilde bölünmeye baslamaktadlü bu da mikroskopik olarak küçük, küremsi tümörle: bir yerinde karsinomla sonuçlanmaktadlEl Tümör kütlesi büyüdükçe, hücreler kendilerini en yakI kapilerden daha fazla uzakta bulacaktlEI Son olarak, tümör büyümesi durmaktadlîl ve çogalan hücre say-El, ölen hücre say-El denklestirdigi bir hazlEl kosula ulasmaktadlEl Boyuttaki klgfllama, besin ve oksijen eksikliginden kaynaklanmaktadlEl Dokularda, oksijen difüzyonu sIIElD kapiler ve hücreler arasIa olan, tek bir damar. etrafIa 3 ila 5 hücre hattElaral[g]Ia olan 100 um bir mesafeye tekabül etmektedir. Yerinde karsinomlar, hareketsiz ve bir kaç boyunca tespit edilememis kalabilmektedir ve metastazlar nadiren bu küçük (2 ila 3 mmz), avasküler tümörlerle iliskilendirilmektedir.
Bir tümör büyümesi, besin ve/veya oksijen eksikliginden dolayDdurduruIdugunda, tümör vaskülatüründeki bu azalma ayrüa, anti-tümör ilaçlarin, malignan hücrelerine iletilebilmesi kabiliyetini kElHbmaktadB Dahasü tümör vaskülatüründe bir hafif artEi mevcut olmasEi halinde, bu, baslatEElTietastaz olmadan malignan hücrelere antitümör tedavilerin iletimine olanak saglayacaktlE Bu sekilde, tarif edilen bilesikler, Tie-2 sinyallesmesini hafifçe degistirmek üzere kullanI[g]Ia, anti-kanser ilaçlarIlÇImalignan hücrelere iletmek üzere bir yöntem saglarken metastaz veya kontrolsüz tümör hücre proliferasyonu yerlesmeden tümör hücrelere kan akglölßrttlâacak sekilde kullanllâbilmektedir.
Burada, bir kemoterapötik bilesikle veya immnünoterapötik bilesikle baglantll]]]:)larak Tie-2 sinyallesmesini güçlendiren bir veya birden fazla tarif edilen bilesigin bir miktarIlEJ, ihtiyaç duyan bir hastaya uygulanmasIEilçeren, kanserin tedavi edilmesine yönelik bir yöntem tarif edilmektedir, fakat bulusun kapsamlîljlglütla kalmaktadE “Kemoterapötik bilesik“ terimi ile, tümör hücrelerinin azaltllBrasEl/eya ortadan kaldlElIhasümaçlarMa bir hastaya uygulanabilen bir veya birden fazla bilesigi içeren herhangi bir bilesim kast edilmektedir. “Tie-2 sinyallesmesini hafifçe güçlendirme“ terimi ile, tümör hücresi vaskülatür miktarII artt-[glîl sekilde bir hastaya yeterli miktarda tarif edilen bir bilesigin uygulanmasEkast edilmektedir, bu sekilde artan dolasIi, klSkIEEltümör büyümesi olmadan anti-tümör bilesiginin veya tedavisinin iletimine olanak saglamaktadlü burada tümör hücre büyümesi oranlÇItümör hücresi ölümünün oran an daha azdlE Burada, bir kanserin tedavi edilmesine yönelik bir yöntem tarif edilmektedir, fakat bulusun kapsamli! dlgEtla kalmamaktadlü burada kanser, medulloblastom, ependimom, oligodendrogliom, pilositik astrositom, diffüz astrositom, anaplastik astrositom veya glioblastomdur. Burada ayrlEla, medulloblastom, ependimom, oligodendrogliom, pilositik astrositom, diffüz astrositom, anaplastik astrositom veya glioblastom araslüdan seçilen bir tümörün veya invazif kanserinin tedavi edilmesine yönelik bir yöntem tarif edilmektedir, burada bir veya birden fazla tarif edilen Tie-2 sinyal amplifikatörlerinin etkili bir miktarÇlbir süjeye uygulanmaktadlü Ek olarak, yöntem, süjenin Ang-2 seviyesinin takip edilmesini içerebilirken, süje tedaviye tabi olmaktadE Anjiyopoietin-Z, Gleason Skoru, metastazlarla ve kansere özgü sagkalIila önemli ölçüde iliskilidir (Lind A.J. ve dig., "Angiopoietin-Z expression is related to histological grade, Anjiyopoietin-Z'nin, prostat kanser kemiginde, karacigerde ve lenf bezi metastazlarIa eksprese edildigi kesfedilmistir, fakat kemik, karaciger ve lenf bezlerinde prostat kanseir tümör hücrelerinde az anjiyopoietin-l ila ekspresyonu mevcut olmustur herhangi bir anjiyopoietin-l ekspresyonu mevcut olmamlStlEl(Morrissey C. ve dig. "Differential expression of angiogenesis associated genes in prostate cancer bone, live and lymph node metastases" vasküler s-ülan dolayüvücut boyunca prostat kanseri varliglII ve prostat kanseri hücrelerinin yaylEhalellEl degerlendirilmesine yönelik bir yöntemi saglamaktadlü Patojenlerin Yol AçtEgEI-Iastalililarda Vaskülatür Stabilizasyon Burada, bir veya biden fazla patojenin yol açtl'glljvasküler s-Dsendromunun tedavi edilmesine yönelik olan, bir veya birden fazla tarif edilen bilesigin etkili bir miktarIlEl, tedaviye ihtiyaç duyan bir insana veya bir diger memeliye uygulanmasIEiçeren bir yöntem tarif edilmektedir, fakat bulusun kapsamElEIEtla kalmaktadE Burada ayrlîla, bir veya biden fazla patojenin yol açt[gil:l/asküler s-Bendromunun tedavi edilmesine yönelik olan, asagiêllakileri içeren bir bilesimin, tedaviye ihtiyaç duyan bir insana veya bir diger memeliye uygulanmasIElçeren bir yöntem tarif edilmektedir, fakat bulusun kapsammlglüha kalmaktadlB a) insan veya memelide mevcut bir patojene karsEietkili olan bir veya birden fazla b) bir veya birden fazla tarif edilen bilesigin etkili bir miktarEl burada bir patojene karsßtkili olan bir veya birden fazla bilesik ve bir veya birden fazla tarif edilen bilesik birlikte veya herhangi bir sßda uygulanabilmektedir.
Burada ayrlEla, bir insan veya memelide vasküler s-Bendromunu üretebilen bir patojenle teshis edilen bir insanda veya bir diger memelide vasküler slZlEtlIsendromunun önlenmesine yönelik olan, asaglElhkileri içeren bir bilesimin bir insana veya memeliye uygulanmasIEilçeren bir yöntem tarif edilmektedir, fakat bulusun kapsamlîillglütla kalmaktadlîl a) insan veya memelide mevcut bir patojene karslîtkili olan bir veya birden fazla bilesigin etkili bir miktariîive b) bir veya birden fazla tarif edilen bilesigin etkili bir miktarlîl burada bir patojene karsßtkili olan bir veya birden fazla bilesik ve bir veya birden fazla tarif edilen bilesik birlikte veya herhangi bir sßda uygulanabilmektedir.
Tarif edilen bilesikleri kullanarak Tie-Z sinyallesmesinin artan amplifikasyonu, Ang-1 ve/veya Ang-2 seviyelerini etkilemeye ihtiyaç duymadan vaskülatürün stabilize edilmesine yönelik bir yöntemi saglamaktadlEl Burada, vaskülatürün stabilize edilmesine yönelik olan, bir veya birden fazla tarif edilen Tie-2 amplifikatörünün etkili bir miktarElEi, ihtiyaç duyan bir hastaya uygulanmasIEIÇeren yöntemler tarif edilmektedir, bulusun kapsamlîlllglüba kalmaktadB Tarif edilen bilesikler, Ang-Z miktarüarttüliradan Tie-2 sinyallesmesini güçlendirebildigi için, bir veya birden fazla tarif edilen bilesik bir süjeye uygulanlElken, bir süjenin kan serumunda Ang-2 miktarlElI uygulanmasüörnegin enfeksiyonun bir sonucu olarak sepsis gibi vasküler s-Lîendromu ile iliskili çesitli hastal[lZlarI veya hastal[lZ] kosullar seyrinin belirlenmesine yönelik bir yöntem olarak hareket etmektedir. Bu sekilde, burada anjiyopoietin-2 seviyesinin yükseltildigi bir inflamatuvar hastallthan muzdarip olan bir hastada vaskülatürün stabilize edilmesine yönelik olan, asaglalakileri içeren bir yöntem tarif edilmektedir, bulusun kapsamEl dlSlEUa kalmaktadE a) bir tedavi olarak bir veya birden fazla tarif edilen bilesigin etkili bir miktari. bir süjeye uygulanmaslîl b) süjede mevcut anjiyopoietin-Z seviyesinin takip edilmesi; ve c) anjiyopoietin-Z seviyesi, bir normal arallgta geri döndügünde tedaviye devam edilmemesi.
Burada "normal anjiyopoietin-Z seviyesi“ ile kast edilen, yaklasllZl 1 ng/mL ila yaklasllZl 2 ng/mL aral[glIa kan serumunda bir Ang-2 miktarIlEl Alternatif olarak, Ang-2 seviyesi, siddetli sepsis gibi bir hastalmkosulundan muzdarip bir birey için belirlenebilmektedir ve Ang- 2 seviyesi, süjenin serum düsüsündeki Ang-2 miktarüen yakI normal aralnîta olan bir seviyeye düsene kadar takip edilebilmektedir. Bu durumda, bir ilaci birlikte uygulanmasüla devam edilebilmekte veya devam edilmeyebilmektedir. Bu sekilde, burada bir tedavi seyri esnalelda bir süjenin vaskülatürünün stabilize edilmesine yönelik olan, asaglkileri içeren bir yöntem tarif edilmektedir, fakat bulusun kapsam dISEUa kalmaktadE a) bir ilaç olarak bir veya birden fazla tarif edilen bilesigin etkili bir miktarIlEl bir süjeye birlikte uygulanmaslsîl b) süjede mevcut anjiyopoietin-Z seviyesinin takip edilmesi; ve o) bir veya birden fazla ilacI uygulanmasi. kesilmesi ve serum anjiyopoietin-Z seviyesinin azaltlliiamasEllialinde bir tedavi olarak kullanIia yönelik bir veya birden fazla diger ilaclEl seçilmesi.
Tarif edilen bilesikler, bir patojene karsElbir tedavi seyrinin sürdürülebildigi sekilde bir hastanIvaskülatürünü stabilize ederken, bir patojene karsütkili bir tedavinin belirlendigi bir süreç esnasIda bir süjenin stabilize edildigi sekilde kullanilâbilmektedir. Bir baska ifadeyle, kendileri tarafIan tarif edilen bilesikler, vasküler slîiEt-El/e komplikasyonlarIEiazaltarak patojenlerin yol açtigiEiiiastaIEiZlarI sonucunda önemli bir etkiye sahip olabilmektedir.
Liposakkarit Ile Indüklenen Vasküler SEItEMOdeli Asaglki liposakkarit ile indüklenen vasküler 5-El modeli, tarif edilen bilesiklerin, patojenlerin yol açtigiükasküler sißendromunun etkilerini azaltma kabiliyetini onaylayacak sekilde kullaniiâbilmektedir. Asagiöiaki örnekte, akut böbrek hasarlJAKI), septik AKI'da renal endotelyal Tie-2 fosforilasyonunu koruyabilen basariIJIbir strateji olarak D91 etkisi sergileyecek sekilde incelenmistir.
Akut böbrek hasarühastaneye kaldlEliiIhlg hastalarda sIKl ve ciddi bir problem mevcuttur ve siiZIilZla bir sepsis sonucudur. Renal endotelyum, sepsis ile indüklenen AKI'da önemli bir rol oynamaktadlEi Ana olarak endotelyal hücre yüzeylerinde eksprese edilen aktif halde Tie-2, adezyon molekül ekspresyonunun asagEregülasyonu, apoptoz inhibisyonu, bariyer islevin korunmasü/e anjiyogenez gibi sepsis ile indüklenen AKI'da koruyucu olmasEibeklenen birçok etkiye sahiptir.
D91, 50 uL'ye karsEvehikül (50 uL) enjekte edilmistir. LPS enjeksiyonundan sonra 24. saatte farelerin hayatIEb son verilmistir. Vehikül kontrolü (salin) enjekte edilen fareler, kontroller olarak paralel bir sekilde incelenmistir. Serum numuneleri, böbrek islevinin bir belirteci olarak kan üre nitrojeni (BUN) için analiz edilmistir.
Sekil 7'de gösterildigi üzere, sadece LPS (O) alan hayvanlarda kanIEiirin nitrojeninin (BUN) seviyesi, 24. saatte yaklasiE olarak 150 mg/dL olurken, 50 mg/kg D91(-) ile tedavi edilen hayvanlar, 80 mg/dL'den daha az bir kanlünrin nitrojen seviyesine sahip olmustur. Bu veriler, D91'in, bu modelde AKI'ya karsEtiareleri koruyabildigini göstermektedir.
Hayvanlardan aI-n doku numuneleri, mevcut polimorfonükleer Iökositlerinin say-D belirlemek üzere yüksek enerjili alan mikroskopisi ile analiz edilmistir. Sekil 8'de gösterildigi üzere, LPS/vehikül hayvanlarIa mevcut PMN hücre sayiîEbrtaIama 26 olurken, D91 alan hayvanlarda mevcut PMN hücre saylîlîlortalama 12 olmustur. Bu sekilde, bu model, patojenlerden dolayEiE.coli gibi akut böbrek hasarII önlenmesinde D91 etkililigini göstermektedir.
Tarif edilen PTP-ß inhibitörleri ile fosfataz inhibisyonu, LPS ile indüklenen renal vasküler simzaltmaktadlîi Farelere, 0. sürede LPS ve D91 veya 1, 6 ve 16. saatte vehikül enjekte edilmistir. HayatlarlEla son vermeden iki dakika önce, 24. saatte 70kDa floresan ile sabitlenebilir dekstranlar, intravenöz kateter yoluyla uygulanmlStIEI Dondurulmus kesitler, küçük peritipüler kapilerlerin ötesinde boya ekstrüzyonunun LPS ile indüklendigini, fakat D91 ile indüklendigini sergilemistir. Sekil 10a, 70 kDa numuneye yönelik kontrol numunesinin bir mikrografigidir, burada "G" harfi, boyanI normal bir sekilde sIlEIlandlEliiasElgerektigi glomerüler kapilerleri temsil etmektedir. Sekil 10b, bir LPS ile tedavi edilen hayvandan alin bir renal kesiti temsil etmektedir ve Sekil 10c, LPS ve D91 ile tedavi edilen bir hayvandan allElan bir renal kesiti temsil etmektedir.
Asagi, virülanlel, organizma ile indüklenen vasküler s-Elderecesini giderebilmesi ile kontrol edilebildigi virüslerin bakterilerin ve diger patojenlerin klîlfiiaylîlîblmayan örnekleri mevcuttur. Asag-ki, tek bas. veya bir kombinasyon tedavisi ile tarif edilen bilesiklerin etkililigini belirleyecek sekilde kullanilâbilen testleri ve deneyleri açiEamaktadlEI SARBON Baci//us anthraC/'s ile ortaya çlElan bir hastallEl olan sarbon, bir zamanlar hayvanlar arasIEtla yaygI bir hastalik] olmustur, fakat suanda bu hastallgllEl, biyoterörizmin bir parçasEblarak kullanilâcag. dair bir endise vardB Sarbon solumaslZlherhangi bir mevcut etkili tedavisinin bulunmad[gll:ölümcül bir hastallEtE Bu organizmanI bir ana virülans faktörü olan sarbon toksini, üç polipeptitten olusmaktadlü koruyucu antijen (PA), ölümcül faktör (LF) ve ödem faktörü (EF). PA, EF ve LF'nin hedef hücrelere baglanmaslZi/e translokasyonu için gereklidir ölüm faktörü metaloproteinaz, sarbonun baslangEEle ilerlemesi için esas olan tripartit sarbon ölümcül toksinin bir bütünsel bilesenidir. Hayvanlara ölümcül toksin enjeksiyonu (LT, LF artEI PA), vasküler s-Dve ölümcüllügün göstergesi olan plevral effüzyonlar dahil sarbon enfeksiyonunun bazßemptomlarlühdüklemesi için yeterlidir (Beall F. A. ve dig. (1966) The pathogenesis of the lethal effect of anthrax toxin in the rat. J. Infect. Dis. 116:377-389; Beall F. A. ve dig., (1962) Rapid lethal effect in rats of a third component found upon fractionating during continuous anthrax lethal toxin infusion is associated with circulatory shock but not inflammatory cytokine or nitric oxide release in rats. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. (2003) Bacillus anthracis lethal toxin induces TNF-a-independent hypoxia-mediated toxicity in mice. J. Clin. Investig. 112:670-682). Sarbonun önceki incelemeleri, ölümcül toksinin, spesifik olmayan sok benzeri manifestasyonlarII indüklenmesi vasltâslîla hayvanlarEöldürmektedir ve farelere ve sElanIara dair güncel incelemeler, LT aracllîlIlsitokine bagIiIEIvasküIer çöküntüyü onaylamlgtlEl Aerosol vasüâsüa sporlara maruz bükllân insanlar. ve primatlarlül, hastal[giI en yaygI semptomu olarak plevral efüzyonlarlîsergiledigi bildirilmistir. Solunumsal sarbon enfeksiyonlarIZblan insan süjelerin histopatolojik analizleri, çesitli organlarda, hem kaII hem de ince damarlar. y-iIEUan kaynakIEiÇ kanama sergilemektedir. Net olarak, LT, bir önemli virülans faktörüdür ve spor enfeksiyonu ile gözlemlenen tüm patoloji olmadan belirli bir klgrnl katk- bulunmaktadE Son zamanlarda, LT araclIlRndotelyal hücre ölümünün, sarbon seyri esnasIEUa gözlemlenen vasküler patolojisine katk. bulundugu önerilmistir (Kirby, J. E. (2004) Anthrax lethal toxin induces human endothelial cell apoptosis. Infect. Immun. 72:430-439). Bu LT ile indüklenen endotelyal sitotoksisitesi kademeli olarak (72 saat boyunca) meydana gelmektedir ve LT aracIJJJIliasküler çöküntüden ölüm, 45 dakika kadar az bir sürede meydana gelebildigi için (Ezzell J. W. ve dig., (1984) Immunoelectrophoretic analysis, toxicity, and kinetics of in vitro production of the protective antigen and lethal factor components of Baci//us anthracis toxin. önlenmesine yönelik bir yönteme ihtiyaç duyulmaktadE In l/ivo Vasküler SEItEI Miles deneyi (Miles, A. A., ve E. M. Miles (1952) Vascular reactions to histamine, histamine- ve ayn Damanda fare modelinde (ET [PA artiIF])-aracü]13'asküler s--lEl ödem toksinini dogrudan inceleyecek ve ölçecek sekilde kullanllâbilmektedir. Asaglîila, sablona maruz bßküân insanlarda ve hayvanlarda vasküler s-IgElhleyebilmeleri için tarif edilen bilesikleri degerlendirecek sekilde kullanllâbilen, Gozes Y. ve dig., Anthrax Lethal Toxin Induces Ketotifen-Sensitive Intradermal Vascular Leakage in Certain Inbred Mice Infect Immun. 2006 Yüksek derecede saf PA, LF ve mutant LF E687C öncesinde açiEiand[giÜg;ibi saflastßlîhaktadlîl (Varughese M. ve dig., (1998) Internalization of a Bacillus anthracis protective antigen-c-Myc fusion protein mediated by cell surface anti-c-Myc antibodies. Mol. Med. 4:87-95). ET ve LT dozlarÇlher bir bilesen miktarIEifade etmektedir (örn. 100 ug LT, 100 mg PA artEILOO ug LF). Azelastin hariç tüm ilaçlar, Sigma Aldrich'den (St. Louis, M0) satI aIIbiImektedir; azelastin, LKT Laboratories'den (St. Paul, MN) sat aliEiabilmektedir.
Hayvanlar BALB/cJ, DBA/ZJ, C3H/HeJ, C3H/HeOuJ, WBB6F1/J-KitW/KitWV ve koloni uyumlu sokak türü homozigot kontrol fareleri, The Jackson Laboratory'den (Bar Harbor, ME) satI aIiEbbilmektedir. BALB/c tüysüz, C57BL/6J tüysüz ve C3H kilâlîi (C3.Cg/TifBomTaC-h/) fareleri, Taconic Farms'dan (Germantown, NY) satI al-bilmektedir. C3H tüysüz fareleri, The National Cancer Institute Animal Production Area'dan (Ulusal Kanser Enstitüsü Hayvan Üretim AIanDJ(Frederick, MD) satI allEiabilmektedir. Fareler, 8 ila 12 haftalilZl olduklarlîitla kullaniiîhaktadlü C3H kilglîi ve tüysüz hayvanlar haricinde, tüm fareler, intradermal (i.d.) enjeksiyonlarIan 24 saat önce tßs edilmistir. Sistemik LT'ye hassasiyeti degerlendirmek için, farelere, 100 ug LT intraperitoneal olarak (i.p.) enjekte edilmistir ve halsizlik veya ölüm isaretleri 5 gün boyunca gözlemlenmistir. Fischer 344 slglan, Taconic Farms'dan (Germantown, NY) satI aIIbilmektedir ve 150 ila 180 g agiElliElarda kullanilâbilmektedir.
Sünlara, 250 ug mast hücre stabilizatör ilacEketotifen ile ve bu ilaç olmadan 12 1.19 LT kuyruk damariEUan intravenöz (i.v.) olarak enjekte edilmektedir ve kesim ölüm saatine kadar takip edilmektedir.
Miles Deneyi Miles deneyi, test maddelerinin i.d. enjeksiyonundan sonra periferik damarlardan makromoleküler s-lEZtest etmek için bir izleyici olarak Evans mavisi boyasIlEl (endojen serum albumine baglanmaktadlE) i.v. enjeksiyonunu kullanmaktadlE Tüysüz fareler ve normal tßislEfareler, i.v. yoluyla enjekte edilmektedir. 10 dakika sonra, 30 ul test toksini veya kontrol numuneleri (sadece PA, sadece LF, sadece EF veya fosfat tamponlu salin), hem sol hem de sag kanatlarda ve aynüamanda tek veya çift dorsal bölgelerde i.d. yoluyla enjekte edilmektedir.
SlZlEtEölçüsünü ölçmek için, i.d. enjeksiyon alanlarIEçevreleyen esit miktarda boyutlu (1.0- ila 1.5-cm çaplEtla) cilt bölgeleri, enjeksiyondan 60 dakika sonra çüîlarllîhaktadlîl ve boya ekstraksiyonuna olanak sagland[glü sekilde 48 saatligine 41°C'de formamid (1 ml) yerlestirilmektedir. Numunelerin Aezo'si okunmaktadlEIve s-Eölçüsü, fosfat-tamponlu salin-, PA- veya LF ile tedavi edilmis kontrollerle klýhslama vasßslîla hesaplanmaktadlEl Tarif edilen bilesiklerin etkililiginin LT araclüDs-Eiçin test edildigi deneylerde, farelere, yukarida açllZIanan Evans mavisi i.v. yoluyla enjekte edilmektedir ve boyallîénjeksiyondan 10 dakika sonra I.p. yoluyla enjeksiyon vasltâslîla test bilesigi sistematik olarak dahil edilmistir.
LT, Evans mavisinin enjeksiyonundan 30 dakika sonra i.d. enjeksiyonu yoluyla verilmistir. Bir diger yapllând [Binada, test edilecek bilesik, i.d. enjeksiyonu yoluyla lokal olarak verilmistir ve dakika sonra aynEliJölgede LT enjekte edilmistir.
Deneylerin Sitotoksisitesi MC/9 mast hücreleri, ATCC'den (Manassas, VA) elde edilebilmektedir ve 1-glutamin (2 mM), 2-merkaptoetanol (, Sign T-STIM (BD Biosciences-Discovery Labware, Bedford, MA) (10%), ve fetal bovin serumu (FBSI %10 nihai konsantrasyon; Invitrogen-GIBCO BRL, Gaithersburg, MD) ile takviye edilen Dulbecco'nun modifiye edilmis Eagle ortamIia büyütülebilmektedir. Daha sonraslîida, hücreler, çesitli LT konsantrasyonlariiveya sadece PA kontrolleri ile tedaviden önce 96 hazneli plakalarda 104/hazne yogunlugunda tohumlanmaktadlü 6, 12 ve 24 saat sonra, canliIJKl üretici protokolü bas. Promega's CellTiter 96 AQueous One Solution hücre proliferasyon deneyi (Promega, Madizon, WI) kullanilârak degerlendirilmektedir. Alternatif olarak, toksisite deneyleri, FBS (serum içermeyen ortam) hariç tüm takviyelerle saglanan ortamda uygulanabilmektedir. Diger yapllândiîrlnalarda, üçüncü ila besinci geçiste havuza allEmEi umbilikal damar endotelyal hücreler (HUVEC'ler), Cambrex Corp.'dan (Cambrex, Walkersville, MD) elde edilebilmektedir ve endotelyal hücre baglantEllaktörü (Sigma, St. Louis, M0) ile önceden islenmis siselerde bir EGM-MV Bulletkit'te (Cambrex, Walkersville, MD) büyütülebilmektedir. Sitotoksisite deneylerine yönelik olarak, hücreler tipik olarak bir EGM-MV Bulletkit'te 96 hazneli plakalarda tohumlanmaktadlE Deney gününde, ortam daha sonrasIa %10 FBS veya insan serumu (Sigma, St. Louis, M0) ile takviye edilen M199 ortamü(Sigma, St. Louis, MO) ile degistirilmektedir ve hücreler, bir 2 x 103/0.1 ml/hazne yogunlugunda 96 hazneli plakalarda yeniden tohumlanmaktadEve çesitli LT konsantrasyonlarEile üç kopya halinde islenmektedir.
Hücre canllllgiEtipik olarak 24, 48 ve 72 saatlik süre noktalaria MC/9 hücrelerine yönelik olarak degerlendirilmektedir.
HUVEC Geçirgenlik Deneyi HUVEC mono katmanlarÇlZ4 hazneli plakalarda TransweII-Clear hücre kültürü eklerinde (6.5- mm çapIia, 0.4-pm gözenek boyutu; Corning-Costar, Acton, MA) etkili bir sekilde kültürlenebilmektedir, bu da bir Iuminal bölmesinden (ekin içerisinde) ve bir subluminal bölmeden (doku kültürü plakalElhazne) olusan bir iki hazneli kültürleme sistemini olusturmaktadlEI Hücreleri tohumlamadan önce, ekler, endotelyal hücre baglantiîlfaktörü (Sigma, St. Louis, MO) ile kaplanmaktadlü %10 demir takviyeli buzagElserumunu ve %1 endotelyal hücre büyüme faktörünü (Sigma, St. Louis, M0) içeren önceden Elim& CS-C ortamE(Sigma, St. Louis, M0), ekin yerlestirilmesinden önce haznelere eklenmektedir. Bir HUVEC hücre süspansiyon (, daha sonrasIEL'la her bir eke eklenmektedir. Hücreler, uygun bir monokatman olusumunu temin edecek sekilde 21 güne kadar %5 COz'de 37 °C'de kültürlenmektedir. Bariyer islevinin testine yönelik olarak, ortam, Bariyer islevini degerlendirmek için, yaban turpu peroksidaz enzimi (Sigma, St. Louis, M0), eklere (10 pg/hazne) eklenmektedir. LT (1 pg/mL) veya tek bas. PA (1 pg/mL) veya tek bas. LF (1 pg/mL) kontrol tedavileri, kopya haznelere eklenmektedir ve her saat (12 saatligine), 10 uL bir numune, subluminal bölmesinden allEtnlStEve 100 pL sübstrat [2', 2'- nm'de yaban turpu peroksidaziEl enzimatik aktivitesi için test edilmistir.
Sarbon Kombinasyon Terapisi Vasküler dokunun artan stabilizasyonu, sarbon enfeksiyonuna karsü bilinen antimikrobiyallerin etkililigini arttlßbilmektedir. Bu sekilde, tarif edilen bilesikler, sarbon tedavisine yönelik bir kombinasyon tedavisi olarak degerlendirilebilmektedir. Asaglîliakiler, sarbon enfeksiyonlar.. tedavi edilmesi için kullaniglübir kombinasyon tedavisinin bir parçaslZl olarak tarif edilen bilesiklerin etkililigini belirleyecek sekilde kullanlßbilen bir dizi deneyi açllZlamaktadB LF'nin, mitojeni aktif halde protein kinaz kinazlarIEI (MAPKK) böldügü, sinyal transdüksiyonunu kestigi ve marofaj Iizizine yol açt[gll:lkesfedilmistir. Bu sekilde, Miles Deneyine ek olarak, asagübki hücre bazlü/e peptit bölünme deneyi, LT aktivitesinin etkisini inhibe etmek için tarif edilen bilesiklerin potansiyelini onaylayacak sekilde kullanilâbilmektedir. Asagldhki deneye yönelik olarak, MAPKKide, List Biological Laboratories'den (Campbell, CA. Fluorinated peptide substrate is available from Anaspec (San Jose, CA) satI aIIbilmektedir.
In Viva Deneyler Sarbona yönelik tedavinin bir kombinasyon seyrinin bir degerlendirmesine baslamadan bir hafta önce, test bilesikleri (her birisi 200 mg), 800 uL DMSO'da çözülmektedir ve -20 °C'de depolanmaktadlü Enjeksiyondan hemen sonra, her bir bilesik, PBS'de seyreltilmektedir, bu da enjeksiyonu yoluyla PBS'de fare basi 2 x 107 spore ile 0. günde baglglKIandlEllE'iaktadlE Tedavi, baglSIEland Elnadan 24 saat sonra baslatllBrlStB Bir uygun tedavi rejiminin bir örnegi, siprofloksasin (50 mg/kg) ve bir veya birden fazla tarif edilen bilesigin (5 mg/kg) kombinasyonudur. Tedavi edilmemis hayvanlar. bir kontrol numunesi, tek bas. siprofloksasin ve tarif edilen bir bilesikle kombinasyon halinde siprofloksasin, hayvanlara verilmektedir ve enjeksiyondan sonra 14 güne kadar günde iki defa takip edilmektedirler.
Siprofloksasin ve test edilecek bilesik, 10 günlügüne günlük olarak her defaslîibla 200 uL bir hacimle parenteral enjeksiyon yoluyla uygun bir sekilde uygulanabilmektedir. Tüm sagkalan hayvanlarEl, 14. günde hayatlarEla son verilmektedir. Ölü görünen hasta hayvanlar. (örn. asaglki ekteki herhangi bir isaretle birlikte bir siddetli azaltilßilg veya mevcut olmayan aktivitenin veya hareket kabiliyeti seviyesinin, disi uyaranlara karsEUuyarslîlgla veya hali haina mevcut glâayül/eya suyu elde edememesinin sergilenmesi: karlsJE kiElyapEÇIkambur durus, normal vücut _Sürdürememe hipotermi belirtileri, solunum sllZlEtlîEi/eya diger ciddi zaylühma kosullarm bu semptomlar ortaya çlKtiglßynlIgljün hayat. son verilmelidir.
Bakteriyum Ile Indüklenen Vasküler SIIIIt Modülasyonu Patoenik bakterilerin, vasküler s-lýh yol açt[g]l:lbilinmektedir. Bu indüklenmis vasküler s-üantimikrobiyallerin ve diger farmasötiklerin, isgalci mikroorganizmayEIhedef alabilmesi kabiliyetini inhibe etmektedir. Bu sekilde, tarif edilen bilesikler, tek bas. veya bir bakteriyel enfeksiyonun bir sonucu olarak meydana gelen aslEIEJrasküIer s-lýEönleyerek konak immün sistemini arttlücak sekilde diger farmasötik içeriklerle kombinasyon halinde kullan ilâbilmektedir.
Staphylococcus aureus, gram-pozitif septik sokun bir ana patojenidir ve plazma kininogenin tüketimi ile iliskilendirilmektedir. S. aureus ile indüklenen vasküler s-Elaktivitesinde tarif edilen bilesiklerin etkisi, 5. aureus ile salgllânan iki sistein proteinaza göre bu bilesiklerin aktivitesi ölçülerek belirlenebilmektedir. Proteaolitik olarak aktif stafopain A (ScpA), kobay fare cildinde bir bradikinin (BK) Bz-reseptörüne bagIilEl sekilde vasküler s-MZI indüklemektedir. Bu etki, kendi bas. herhangi bir vasküler s-ßktivitesine sahip olmayan stafopain B (SspB) ile zayifllatllBiaktadE ScpA ayrlîh, insan plazmasIan vasküler 5-El aktivitesini üretmektedir.
Septik sokun önemli bir patofizyolojik mekanizmaslZl ekstravasküler bosluga plazma suan kaynaklanan hipovolemik hipotansiyondur. Enjeksiyondan sonra 5 dakika içerisinde 20 nM kadar düsük olan bir konsantrasyonda, reaksiyonla kobay fare cildine ScpA ile indüklenmis vasküler s-IIEI, bu proteinazlarla vasküler s-Elndüksiyonunun in w'vo olarak etkili bir sekilde meydana geldigini gösteren, birlikte mevcut SspB ile zayiflhtI[g]El kesfedilmistir (Imamura T. ve dig., Induction of vascular leakage through release of bradykinin and a novel kinin by cysteine proteinases from Staphylococcus aureus (2005) J.
Staphopainler ayrlEla, plazma molar konsantrasyonunun HK'dan üç kat daha büyük oldugunun kesfedildigi LK üzerinde hareket edebilmektedirler, ayrlEla sadece HK'dan BK üretebilen proteinazlardan daha fazla sübstratla etkilesime geçebilme flEliat. sahip olabilmektedirler. Birlikte alIlElarlEUa, bu sonuçlar, stafopainlerle vasküler 5-El indüksiyonunun, vasküler 5--I3nodüle etmek üzere bilesiklerin etkililigini belirlemek için bir deneyi saglayan siddetli 5. aureus enfeksiyonunda septik sok indüksiyonunun bir mekanizmasIlEI Vasküler SIItEDeneyi Hayvanlar asag-ki prosedür kullanllârak vasküler s-Eiçin degerlendirilebilmektedir. salindeki %1 çözeltisi, kuyruk damar. enjekte edilmektedir. Otuz dakika sonra, farelerin hayat. son verilmektedir ve intravasküler Evans mavisini çlEhrmak için sag ventrikül vaslBilea salinle perfüze edilmistir. Akcigerler, gece boyunca 55 °C'de 1 mL formamidde kesilip, çlKlarllB1aktadlB Evans mavisi içerigi, formamid ekstraktII OD520 eksi OD500'Ü olarak belirlenmektedir. grip pandemiginden dolayüöldügü tahmin edilmektedir. Son zamanlarda, Asya'dan son derece patojenik kus gribi A (H5N1) virüslerinden yayHBwasDbir diger grip pandemigi haline gelmesi tehdidini dogurmaktadlEl Yüksek derece patojenik (HP) grip suslarIlEl, mevsimsel suslardan daha güçlü bir immün yan_ yol açtiglütlüsünülmektedir, bu da siddetli vasküler s-lýla ve akciger ödemine ve nihayetinde ölüme yol açmaktadE Fare immün hücresinin bir incelemesi, bir mevsimsel nezleyi veya bir HP nezle susunu taklit eden fareye uyarlanmlggrip virüslerine maruz kalmasIan sonra tepki vermektedir (Aldridge J.R. ve dig., (2009).
TNF/iNOS-producing dendritic cells are the necessary evil of lethal influenza virus infection.
Burada tarif edilen bilesikler, virüslerin yol yol açtlgiülasküler s-Iltkilerinin yönlendirilmesi ve bu sekilde, bu patojenlere daha büyük bir direnci etkileyecek sekilde vücudun kendi immün sistemine olanak saglanmasÜ/asiiîâslsîla grip siddetini önlemek için tek bir farmasötik tedavi olarak kullan liâbilmektedir. Asag .ki deneyler, gelismis vasküler bütünlügünden dolaylZI viral siddeti inhibe etmek üzere tarif edilen bilesiklerin etkisini belirleyecek sekilde kullanllâbilmektedir.
Tarif edilen deneyler, viral plaklarI inhibisyonunu, viral sitopatik etkiyi (CPE) ve viral hemaglutittini kullanabilmektedir.
Proteolitik Duyarlmilil Deneyi Tarif edilen bilesikler, hemaglutinin baglanacak ve protein düzenegini destabilize edecek sekilde belirlenebilmektedir. Asagüiaki prosedür, destabilizasyona dair artlSZl/e bu sekilde, tarif edilen bilesiklerin yol açtlgiüproteolitik saldlEEla, artan hemaglutinin duyarlilIgiIEl belirleyecek sekilde kullanilâbilmektedir. Füzyon konformasyonunda, HA, proteaz sindirimine daha duyarlüiale gelmektedir. Bu özellik, HA ile bir füzyon inhibitörünün etkilesime geçis geçmedigini dogrulamak için kullanllâbilmektedir (Luo G. ve dig. "Molecular mechanism underlying the action of a novel fusion inhibitor of influenza A virus." J Virol (1997); 71(5):4062-70). Bu sebepten ötürü, vasküler s-II kontrolünden dolayEltarif edilen bilesikler, vücudun immün yaniElEgelistirilerek HA sindirimini dolaylEyoldan etkileyebilmesi kabiliyetleri Için degerlendirilebilmektedir.
Hemaglutinin ekto alanII saflastlîlllÜilgl trimeri, 5 pM bir konsantrasyonda test edilecek sekilde bilesikle inkube edilmektedir. Trimerler, islenmemis HA kontrolleri ve test bilesigini çözmesi için kullanlßn solvent olan DMSO ile islenmis HA kontrolleri ile pH 7.0 ve pH 5.0'da tripsin sindirimine tabi tutulmaktadlB pH 5.0 Numunesi için, HA tirmerleri, 15 dakikal[gl- bir pH 5.0 tamponu ile tedavi edilmekte ve pH 7.0'a nötrlestirilmektedir. Tripsin (20 ng), 10 uL miktaria numuneye eklenmektedir ve 37 °C'de 1 saatligine sindirimin devam etmesine izin verilmistir. Mevcut HA miktarüanti-HA (H3) antiserumlarlîkullanüârak bir western blot jel elektroforezi ile degerlendirilmektedir. Etkili inhibitörleri içeren numuneler, tripsin vasltâslsîla HA sindiriminde bir artglsaglayacaktlrîl Ek olarak, kombinasyon tedavileri, grip virüslerinden dolayEl/asküler s-ESIddetini önleyen bir bilesikle birlikte bir antiviral iIacI saglanmasü/aslßsüla gribin tedavi edilmesine yönelik bir kullanIißaglayabilmektedir. Örnegin bir antiviral bilesik olan, oseltamivir, tarif edilen kombinasyon tedavisinin bir in Viva degerlendirmesi için ve tarif edilen bilesiklerin etkililiginin degerlendirildigi sekilde kullanüâbilmektedir. Ilaç kombinasyonu, grip A/NWS/ (H1N1) virüsü ile enfekte olan farelere, tek bir dozda uygulanmaktadlEl Bazlîljurumlarda, hayvanlara yapllân enjeksiyon, akcigerleri üzerinden virüsün çoklu geçisini içerecektir. Bir uygun protokol, virüs maruziyetinden 4 saat önce baslayarak 5 günlügüne günde iki defa 20 mg/kg miktarI uygulanmasIEilçermektedir.
(CCID50)) olmak üzere farkIEl/irüs konsantrasyonlarlîile bagSIKlandlElIBiaktadlü Her bir grupta bulunan dört farenin hayatlEb 6. günde son verilmektedir ve akcigerleri çilZhrllBiaktadlÜ 0 (normal) ila 4 (maksimum erik rengi) araliglüda bir konsodilasyon skoru atanmakta, aglElllElarlZl allEtnakta, homojenize edilmektedir, homojenatlar 10 dakikaligi- 2000 x g'de santrifüjlenmektedir ve çesitli süpernatant 10 kat seyreltileri, bitis noktasüilarak 37 °C'de 96 saatlik bir inkubasyondan sonra üretilen CPE kullanilârak MDCK hücrelerinde virüs titresi için test edilmistir. 6. günde farelerden alin serum, tek radyal immünodifüzyon kitleri kullanilârak ai-AG için test edilmektedir. Her bir grupta bulunan ilave sekiz fare, 21 günlügüne ölümleri ve puls oksimetresi ile belirlenen arteriyel oksijen doygunluk (SaOz) degerleri (Sidwell R. ve dig., (1992) Utilization of pulse oximetry for the study of the inhibitory effects of antiviral agents düsüsü 11 gün boyunca olusmaya devam ettiginde, aksi sekilde ölecek olan maksimum hayvan derecesine düsüs görüldügünde araliiZisiZiolarak gözlemlenmektedir.
Vazojenik Ödem Charles River, Almanya'dan satI alin ve 250 ila 330 g agIEii[giIa olan 30 yetiskin erkek Sprague-Dawley slglanlarÇldeney için kullanilîhlgtiü Hayvanlar, bir standart süklgilîibla (22 ± 1°C) ve gühya ve suya istedigi kadar erisim sunularak bir @Ekontrollü çevrede (EKlar sabah 7'den aksam 8'e kadar) tutulmustur.
Hayvanlar asagübki gibi gruplanmlStE A Grubu: Felç baslang-an 1 saat sonra baslayarak Vehikül (2 mL/kg, t.i.d., s.c.) ile tedavi edilmis 15 siglan Grup B: Felç baslang-an 1 saat sonra baslayarak AKB-9778-AS (15 mg/kg, t.i.d., s.c.) ile tedavi edilmis 15 slgian Geçici fokal serebral iskemi, modifikasyonlarla Kaoizumi'ye göre erkek Sprague-Dawley slgianlaria MCA oklüzyonu ile üretilmistir (Koizumi ve dig., Jpn. J. Stroke 821-& 1986).
Sünlara, 30 mL/dakika aklsta %70 N20 ve %30 Oz'de izofluran ile anestezi yapilüîlstü %1- 2 izoflurandan sonra %5 izofluran ile 2-3 dakika anestezi indüksiyonu. Rektal leiakliEi bir homeotermik blanket sistemi ile 36.0°C'nin üzerinde sürdürülmüstür. Orta hat cilt insizyonundan sonra, sag ortak karotid arter (CCA) ortaya çiEbriiBilStiEive digl karotid arter (ECA), karotid bifürkasyonunun uzagIia baglanmlgtlEi Kör uçlu, bir 0.25-mm çapta monofilament naylon iplik, MCA kaynagi kadar iç karotid artere (ICA) 22-23 mm eklenmistir. Yara geçici olarak kapatilîhigtiîi ve siglanlarl düzelmesine izin verilmistir. 60 dakikalllZl iskemiden sonra, slganlar yeniden anestezi edilmistir ve MCA kan aklgüipligin çiElariißîasElle restore edilmistir. Yaralar kapatilBwlIstlEi dezenfekte edilmistir ve hayvanlar. anesteziden düzelmesine izin verilmistir. Sigianlar, tMCAO'dan sonra cerrahi sonrasEIolasEi komplikasyonlar için dikkatlice takip edilmistir. Slghnlar, musluk suyunda asklýb aI-n standart laboratuvar diyeti ile beslenmistir.
D91 veya vehikül, günde üç defa s.c. yoluyla uygulanmlgtlü Tedavi, oklüzyon baslang-an vehikül, steril salindir. Her bir hayvan. vücut aglEIlIglÜgünlük olarak ölçülmektedir. 24 ve 48. saatte MRI: Vazojenik Ödem ve Enfarktüs Hacmi için Mutlak T2 ve Devir Yogunlugu.
T2-MRI, iletime yönelik bir hacim bobini ve aIIia yönelik yüzey asamallZdizi bobini (Rapid Biomedical GmbH, Rimpar, Almanya) kullanilârak bir Varian DirectDrive konsola (Varian, Inc., Palo Alto, CA) ara yüzlenen Magnex gradyan kümesi (maks. gradyan mukavemeti 400 mT/m, 100 mm delik) ile donatllân 160 mm delik boyutuna (Magnex Scientific Ltd., Oxford, Birlesik KrallllZl) sahip bir yatay 7T mllZhatEta iskemi sonrasE24. ve 48. saatte uygulanmlStlEl Izofluran ile anestezi edilmis (30/70 02/N2'de %1) slglanlar, bir bas sabitleyiciye sabitlenmistir ve gradyan bobinlerine göre bir standart yönlendirmede mllZhatlgl deliginde konumlandlElllIhlgtE Tüm MRI verisi, kurum içi Matlab yaZHJEiEkullanllârak analiz edilmistir. Ilgili analiz bölgesi, ipsilateral hemisfer, lezyon çekirdegi ve perifokal bölge için uygulanmEtlEI Kontralateral hemisferden gelen degerler, bir referans olarak kullanllîhlîstlEI Doku canIHJgiElie vazojenik ödem, mutlak T2 MRI kullanilarak belirlenmistir. Çoklu eko çok parçalljlsekans, asag-ki parametrelerle kullanilüîlgtlü TR = 3 s, 6 farklühko süresi (12, 24, (256x256'ya slflEl doldurulmus) kullanHârak 1 mm kallEI[g]lEUa on yedi (17) koronal parça edinilmistir. Mutlak T2'ye ek olarak, ipsi ve kontralateral ROI'IarI devir yogunlugu (MRI görünür protonlarII miktarüvazojenik ödemin göstergesi) oranüsinyal yogunlugunu, çok say. TE verisinden (T2 baglantEResisimi) TE=0'da hesaplanmaslîda belirlenmistir.
Enfarktüs hacminin saptanmalela yönelik olarak, aynEledinilen T2-aglîllüZlElgörüntüler, morfometrik ölçüme yönelik kurum içi yazUJDMatlab tabanlEIyazlHlîii kullanilârak analiz edilmistir. Enfarktüs hacmi analizi, tedavi gruplar. kör olan bir gözlemci tarafIan tamamlanmIStB Sitotoksik Ödeme Yönelik Day Sitotoksik ödem (ve süre seyri), difüzyon MRI kullanilârak bir kontrol ölçüsü olarak 24. ve 48. saatlerde de degerlendirilmistir; difüzyon tensörünün takibinin 1/3'ünün hesaplanmaleh yönelik veri (görünür su difüzyonunun bir yönlendirmeden bagIislîlölçümüdür), bir difüzyon aglElllKlElFast Spin-Echo sekansElkullanllârak elde edilmistir. AsagIki parametreler Görüntü çözünürlügü, parça kaIIEglEi/e parça konumlandlElna, yukarlElhki mutlak T2 MRI edinimine özdes tutulmustur. 5 parça edinilmistir ve bunlar, en iyi antero-posteriror yönde lezyon merkezine tekabül edecek sekilde mutlak T2 görüntülerinden seçilmistir.
BBB SIIItlEa Yönelik KontrastEGelistirilmis T1-aglIl[lilDIlRI Ameliyattan 48 saat sonrasIa, kan-beyin bariyer s--Etespit etmek için Gadolinyum tabanlElkontrastlîlgelistirilmis T1-aglEllilZlÜMRI uygulanmlStIE Slglanlar MRI'ya konulduktan sonra, femoral damar kanüle edilmistir. Kontrast madde, bir i.v. bolusu (0.5 M Gd-DTPA 0.4 ml/kg i.v. bolus) olarak enjekte edilmistir. Kontrast maddesi öncesi ve sonrasElTl-aglîlllEIEl görüntüler, kontrast maddesinin uygun alIilEb olanak saglayacak sekilde 15 dakikalüîl gecikme ile edinilmistir. MRI, özdes görüntüleme çözünürlügü ve parça konumlandlîilnaslîile ve asaglki parametrelerle geleneksel T1-aglEHEIZlEgradyan eko sekansEille uygulanmL-stlü TR = 0.16 5, TE = 5 ms, 70 derece kayma ve NT = 32. ÇilZlarma görüntüleri (deltaR, post-Gd eksi pre-Gd), BBB 5--l3ergileyecek ve ölçecek sekilde üretilmistir. Gd tabanlEkontrast maddeleri, T2 gevsemesini etkilemektedir, bu sekilde bu MRI bileseni, MRI seansII tam sonunda uygulanmlgtlîl Bitis NoktasG Ödem Degerlendirmesi MRI'dan 48 saat sonra, süanlar boyunlarElkesilmistir. Beyinler hlîllEla çllZlarlIB'ilgl ipsi- ve Elak doku aglElllg]l:(ödem analizi) için aglElllglüal-n kontralateral hemisferlere kesilmistir. Ödem hemisferin Islak aglîll[gl[j]x 100. Buradan sonra beyinler, olasEPK veya biyokimyasal amaçlar için kuru buzda taze dondurulmustur. Beyin dokusunun lêlak aglEllEg]l,`.lD91 ile tedavi edilmis slglanlarda iskemik hemisferde önemli ölçüde düsük bulunmustur, bu da D91'in, tMCAO sonrasmeyin ödemini azaltmaktadE BILESIMLER Burada, kanserli hastalarEtedavi edecek sekilde kullanllâbilen bilesimler tarif edilmektedir, burada kanseri olan hasta, hasada vasküler s-Elsendromunu indükleyen bir veya birden fazla antikanser maddeleri ile tedavi edilmektedir. Bu sekilde, burada bir antikanser tedavisinden meydana gelen vasküler s-II azaltllfhaslda etkili bilesimlerdir, bilesimler, bir veya bir veya birden fazla tarif edilen bilesigin etkili bir miktarIEßermektedir.
Bir diger yönünde, burada, tIi bir kosula veya hastalllîlkosuluna sahip insanlar. veya diger memelerin tedavi edilmesine yönelik etkili bilesimler tarif edilmektedir, burada tllîbi kosula veya hastalilîl kosuluna yönelik tedavi, vasküler s-Elsendromunu indüklemektedir, bilesim asag-kileri içermektedir: a) burada tarif edilen bir veya birden fazla bilesigin etkili bir miktarElve b) bir veya birden fazla farmasötik ilaç; burada en az bir farmasötik ilaç, vasküler s-Bendromunu indüklemektedir.
Bir diger yönünde, burada asaglEllakileri içeren bilesimler tarif edilmektedir; a) burada tarif edilen bir veya birden fazla bilesigin etkili bir miktarElve b) bir veya birden fazla kemoterapötik madde.
AynElzamanda, vasküler s-lýlîlkontrol edecek sekilde kullanüâbilen bilesimler tarif edilmektedir, bilesimler, burada tarif edilen bir veya birden fazla bilesigin etkili bir miktarlZI içermektedir. Burada aynElzamanda, bir inflamatuvar hastalllîllîhastalarlîtedavi etmek için kullanllâbilen bilesimler tarif edilmektedir, kEEIhyEElolmayan örnekleri, sepsis, Iupus ve irritabl barsak hastallgllüçermektedir, bilesimler, burada tarif edilen bir veya birden fazla Tie-2 sinyallesme amplifikatörlerinin etkili bir miktarlübermektedir.
Burada, bakteriyel veya viral enfeksiyonlardan dolayÜ/asküler slîlEtlýa sahip olan insanlar. veya diger memelilerin tedavi edilmesi için kullanllâbilen bilesimler tarif edilmektedir, bilesimler, burada tarif edilen bir veya birden fazla bilesigin etkili bir miktarlübermektedir.
Burada bir veya birden fazla bilesigi içeren bilesimler tarif edilmektedir, burada bilesimler, tarif edilen kosullarlEl, hastallgllül, yaralanmalar tedavisi, tedavi seyirlerini, hücresel tedavileri ve benzeri için faydalIlEI Bir yönü, asagßhkileri içeren bir bilesimle ilgilidir: a) burada tarif edilen bir veya birden fazla bilesigin etkili bir miktarlîive b) bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerikler.
Bir diger yön, asagIkileri içeren bir bilesimle ilgilidir: a) burada tarif edilen bir veya birden fazla bilesigin etkili bir miktarlîlve b) bir veya birden fazla antiviral veya antibakteriyel maddenin etkili bir miktarlsîl burada tarif edilen bilesikler ve antiviral veya antibakteriyel içerikler birlikte veya herhangi bir süda uygulanabilmektedir.
Bir diger yönü, asagIkileri içeren bir bilesimle ilgilidir: a) burada tarif edilen bir veya birden fazla bilesigin etkili bir miktarüve b) sarbona karsßtkili olan bir veya birden fazla antibakteriyel maddenin etkili bir miktarEl burada sarbona karslîletkili olan, tarif edilen bilesikler ve antibakteriyel içerikler birlikte veya herhangi bir slßda uygulanabilmektedir.
Bir diger yönü, asag-kileri içeren bir bilesimle ilgilidir: a) burada tarif edilen bir veya birden fazla bilesigin etkili bir miktarüve b) bir veya birden fazla antiviral maddenin etkili bir miktarlîl burada tarif edilen bilesikler ve antiviral maddeler birlikte veya herhangi bir sßda uygulanabilmektedir.
Mevcut bulusun amaçlarEiçin, "eksipiyan" ve “taslQElIlterimleri, mevcut bulusun açlKlamasEl boyunca birbirlerinin yerine kullanilBiaktadlElve söz konusu terimler, burada “bir güvenli ve etkili farmasötik bilesimin formüle edilmesinin uygulamasIa kullanllân içerikler“ olarak belirlenmektedir.
Formülatör, iletim için sadece genel vehikülün bir bölümü olarak degil, aynlîtamanda aktif içerigin allEIîEile etkili absorpsiyonuna ulaslEnaslZlçin bir araç olarak da hareket eden bir güvenli, stabil ve islevsel farmasötikte hareket etmesi için birincil olarak kullanilIhaktadiEl Bir eksipiyan, bir inert doldu maddesi gibi basit ve dogrudan bir rolü doldurabilir veya burada kullanllân bir eksipiyan, içeriklerin mideye güvenli bir sekilde iletilmesinin garanti alt- allEhiasükjn bir pH stabilize edici sistemin veya kaplamanI bölümü olabilir. Formülatör aynEl zamanda mevcut bulusun bilesiklerinin, gelismis hücresel öneme, farmakokinetik özelliklere ve aynü zamanda gelismis oral biyoyararlanIia sahip olmasEl durumundan faydalanabilmektedir.
Burada kullanilân “etkili miktar“ terimi, “istenilen veya terapötik sonuca ulasmak için gerekli dozajlarda ve belirli süre zarfIa etkili olan, bir veya birden fazla PTP-ß inhibitörleri“ anlam. gelmektedir. Etkili bir miktar, tedavi edilen insanI veya hayvan. hastaI[IZ| kosulu, yasÇlcinsiyeti ve ag lElligiEgibi teknikte bilinen faktörlere göre degiskenlik gösterebilmektedir.
Belirli dozaj rejimleri, burada bulunan örneklerde tarif edilmesine ragmen, teknikte tecrübe sahibi bir kisi, dozaj rejiminin, optimum terapötik yan-!El saglanacagEl sekilde degistirilebilmesini takdir edecektir. Örnegin, bir kaç kere ayrilân dozlar zamanla kullanllâbilmektedir veya doz, terapötik durumun mecburiyetleri ile belirtildigi üzere orantlghl olarak azaltliâbilmektedir. Ek olarak, mevcut bulusun bilesimleri, bir terapötik miktara ulasacak sekilde gerekli siElltha uygulanabilmektedir.
Tarif edilen PTP-ß inhibitörleri aynüamanda burun, gIlak veya bronsiyal geçisler gibi vücut kavitelerine aerosol formda aktif terapötik maddelerin iletimi için slîliârda, emülsiyonlarda veya süspansiyonlarda mevcut olabilmektedir. PTP-ß'nliîl, bu preparasyonlarda diger bilesik maddelerine oran Eldozaj formu gerektirdikçe degiskenlik gösterecektir.
Amaçlanan uygulama moduna bagllîiblarak, farmasötik bilesimler, örnegin ortalama bir tekli dozaj uygulamaslîiçin uygun olan bir birim dozaj formunda tabletler, supozituvarlar, haplar, kapsüller, tozlar, slîllâr, süspansiyonlar, kremler, merhemler, Iosyonlar veya benzeri gibi katÇI yarElkatÜ/eya süozaj formlarlElI formunda olabilmektedir. Bilesimler, yukar- belirtildigi gibi, farmasötik olarak kabul edilebilir bir taslîclEEile kombinasyon halinde PTP-ß inhibitörünün etkili bir miktarIEIiçerecektir ve ek olarak, diger tiEbi maddeleri, farmasötik maddeleri, taslýlîllârüadjuvanlarDseyrelticileri ve benzerini içerebilmektedir.
KatElbilesimler için, geleneksel toksik olmayan katEllasMEEr, örnegin manitol, Iaktoz, nisasta, magnezyum stearat, sodyum sakarin, talk, selüloz, glukoz, sakaroz, magnezyum karbonat ve benzerinin farmasötik derecelerini içermektedir. Slîljfarmasötik olarak uygulanabilen bilesimler, örnegin burada tarif edildigi gibi prokaryotik bir aktif bilesigin çözüldügü, dag-@Elle benzeri sekilde ve bir eksipiyanda bulunan farmasötik adjuvanlar, örnegin bir çözeltiyi veya süspansiyonu olusturacak sekilde su, salin sulu dekstroz, gliserol, etanol ve benzeri gibi bir eksipiyanda tercihe bagIEl farmasötik adjuvanlar vasüâslýla hazlîllanabilmektedir. Istege baglljblarak, uygulanacak olan farmasötik bilesim aynüamanda ElatlEJJIeya emülsifiye edici maddeler, pH tamponlayiîlîrlnaddeler ve örnegin sodyum asetat, sorbitan monolaurat, trietanolamin sodyum asetat, trietanolamin oleat vb. tarzübenzerini gibi toksik olmayan yardlcünaddelerin küçük miktarlarLElEiçerebilmektedir. Bu tarz bir dozaj. hazlîllanmasl dair gerçek yöntemler, teknikte tecrübe sahibi kisiler tarafIan bilinmektedir veya anlasllâcaktlü örnegin, yukarüla referans verilen Rem/hgtonîs Pharmaceut/'ca/ Sciences referans. bakIlîl Kullanllîhaslîhalinde parental uygulama genellikle enjeksiyon ile karakterize edilmektedir.
Enjekte edilebilirler, slîüçözeltiler veya süspansiyonlar olarak geleneksel formlarda, enjeksiyon öncesi 5. çözelti veya süspansiyon için veya emülsiyonlar olarak uygun olan katEformIarda hazlElanabiImektedir. Parental uygulama için daha güncel revize bir yaklasIi, sabit bir dozaj seviyesinin sürdürüldügü sekilde bir yavas salInIElveya sürekli sallilnllîl sistemin kullannlüçermektedir. Bkz örn. US 3,710,795 SayHJJPatent Dokümanü KITLER Kitler, bir insana, memeliye veya hücreye iletilecek olan bir veya birden fazla bilesigi içeren bir bilesimin bir veya birden fazla paketlenmis birim dozunu Içerebilmektedir. Iletilecek olan bilesiklerin kullanIi öncesinde paketlendigi birim dozaj ampulleri veya çok dozlu kaplarübir polinükleotid miktarlEllZi/eya bunlarI farmasötik olarak etkili veya bir dozu veya çok say- etkili bir doz için uygun bir maddeyi içeren çözeltiyi kapsayan hermetik olarak mühürlü bir kablîiçerebilmektedir. Bilesikler, steril bir formülasyon olarak paketlenmektedir ve hermetik olarak mühürlenen kablEI, kullanma kadar formülasyon sterilitesini korumasEl amaçlanmaktad IE Tarif edilen bilesikler aynElzamanda burun, gIIak veya bronsiyal geçisler gibi vücut kavitelerine aerosol formda aktif terapötik maddelerin iletimi için slînârda, emülsiyonlarda veya süspansiyonlarda mevcut olabilmektedir. Bilesiklerin, bu preparasyonlarda diger bilesik maddelerine oran Eldozaj formu gerektirdikçe degiskenlik gösterecektir.
Amaçlanan uygulama moduna baglljblarak, farmasötik bilesimler, örnegin ortalama bir tekli dozaj uygulamasüçin uygun olan bir birim dozaj formunda tabletler, supozituvarlar, haplar, kapsüller, tozlar, slîlßr, süspansiyonlar, kremler, merhemler, losyonlar veya benzeri gibi kati: yarlJ gibi, farmasötik olarak kabul edilebilir bir taslýlîljle kombinasyon halinde bilesiklerin etkili bir miktarIElçerecektir ve ek olarak, diger tilîbi maddeleri, farmasötik maddeleri, taslýlîllârÇl adjuvanlarÇlseyrelticileri ve benzerini içerebilmektedir.
KatEliJilesimler için, geleneksel toksik olmayan katEllaslýlîllâr, örnegin manitol, laktoz, nisasta, magnezyum stearat, sodyum sakarin, talk, selüloz, glukoz, sakaraz, magnezyum karbonat ve benzerinin farmasötik derecelerini içermektedir. Slîlîlfarmasötik olarak uygulanabilen bilesimler, örnegin burada tarif edildigi gibi prokaryotik bir aktif bilesigin çözüldügü, dag-[glü/e benzeri sekilde ve bir eksipiyanda bulunan farmasötik adjuvanlar, örnegin bir çözeltiyi veya süspansiyonu olusturacak sekilde su, salin sulu dekstroz, gliserol, etanol ve benzeri gibi bir eksipiyanda tercihe bagIEI farmasötik adjuvanlar vaslüislýla hazlIllanabilmektedir. Istege baglüilarak, uygulanacak olan farmasötik bilesim aynüamanda Elatlîüieya emülsifiye edici maddeler, pH tamponlaylîlîdnaddeler ve örnegin sodyum asetat, sorbitan monolaurat, trietanolamin sodyum asetat, trietanolamin oleat ve benzeri gibi az miktarda toksik olmayan yardIicIZl maddeyi içerebilmektedir. Bu tarz bir dozaj. hazlîllanmas. dair gerçek yöntemler, teknikte tecrübe sahibi kisiler tarafIan bilinmektedir veya anlasllâcaktB örnegin, yukari referans verilen Remington/5 Pharmaceutica/ Sciences referans. bakIlZl KullanilIhaslZhalinde parental uygulama genellikle enjeksiyon ile karakterize edilmektedir.
Enjekte edilebilirler, slîljçözeltiler veya süspansiyonlar olarak geleneksel formlarda, enjeksiyon öncesi slîlöla çözelti veya süspansiyon için veya emülsiyonlar olarak uygun olan katEformIarda hazlîlbnabilmektedir. Parental uygulama için daha güncel revize bir yaklasIi, sabit bir dozaj seviyesinin sürdürüldügü sekilde bir yavas salIilElveya sürekli sallElIillZl sistemin kullanlIEiçermektedir. Örnegin US 3,710,795 saylülîllökümana bakIlîl Bilesikler, bir insandan baska bir memeliye iletildiginde, memeli, insan olmayan bir primat, at, domuz, tavsan, köpek, koyun, keçi, inek, kedi, kobay fare veya kemirgen olabilmektedir.
Insan ve memeli terimleri, belirli bir yasEl/eya cinsiyeti belirtmemektedir. Bu sekilde, erkek veya disi olsun, ceninin yanüsü yetiskin ve yeni dogmus hastalarI da kapsanmasEl amaçlanmaktadlEl Bir hasta, süje, insan veya memeli, bir hastallEla veya rahatslîllKla etkilenen bir hastayEl ifade etmektedir. “Hasta“ terimi, insan ve veteriner hasalarlZl içermektedir.
Mevcut açlklamanlE] belirli yapüândlîn'nalarlîtasvir edilmis ve tarif edilmis olmakla birlikte, teknikte tecrübe sahibi kisiler, mevcut bulusun kapsamIan ayrllüiaks- çesitli degisikliklerin ve modifikasyonlarlyapllâbilecegini anlayacaktlE

Claims (8)

  1. ISTEMLER 1. Vasküler s-Ekaçlgl sendromunun tedavi edilmesinde kullanIia yönelik bir bilesik olup, bilesik asagIki formül I'e sahiptir: burada R asaglki formüle sahip ikameli veya ikamesiz tiyazolil birimidir: . 111 R4 “4 R2, R3, ve R4'ün her biri baglislîlolarak: i) hidrojen; ii) ikameli veya ikamesiz C1-C6 lineer, dallara ayrllîhlg veya siklik alkil; iii) ikameli veya ikamesiz Cz-Cö lineer, dallara ayrllîilg] veya siklik alkenil; iv) ikameli veya ikamesiz C2'C5 lineer veya dallara ayrllmlglalkinil; v) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cm aril; vi) ikameli veya ikamesiz C1-C9 heteroaril; vii) ikameli veya ikamesiz C1-C9 heterosikliktir; veya viii) R2 ve R3 ise 5 ila 7 atoma sahip doymus veya doymamlgl bir halka olusturmak için birlikte aI-bilmektedir; burada 1 ila 3 atomdan istege baglElolarak oksijen, nitrojen ve sülfürden seçilmis bir heteroatom olabilmektedir. Z asag-ki formüle sahip bir birimdir: R1 asagldbkilerden seçilmektedir: i) hidrojen; ii) hidroksil; iv) ikameli veya ikamesiz C1-C6 lineer, dallara ayrllBiElveya siklik alkil; v) ikameli veya ikamesiz Ci-Cs lineer, dallara ayrüüilglveya siklik alkoksi; vi) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cm aril; vii) ikameli veya ikamesiz C1'Cg heterosiklik halkalar; veya viii) ikameli veya ikamesiz C1-C9 heteroaril halkalar; L asag-ki formüle sahip bir birlestirici birimdir: Q ve Ql'in her biri baglslîlolarak: iv) -NHC(O) -; vi) -NHC(O)O-; viii) -C(O)NHC(O)-; xiv) -NHC(=NH)-; veya xv) -NHC(=NH)NH- olmaktadlEI Rsa ve R5b'in her biri baglislîlolarak: i) hidrojen; ii) hidroksi; iii) halojen; iv) C1-C6 ikameli veya ikamesiz lineer veya dallara ayrllüilglalkil; veya v) asaglîîlaki formüle sahip bir birim olmaktadE R7a ve R7b'nin her biri bagIislZlolarak: i) hidrojen; veya ii) ikameli veya ikamesiz Ci-Cö lineer, dallara ayrllîhlgl veya siklik alkil olmaktadlB R8 ise: i) hidrojen; ii) ikameli veya ikamesiz C1-C6 lineer, dallara ayrllmlgl veya siklik alkil; iii) ikameli veya ikamesiz C6 veya Cm aril; iv) ikameli veya ikamesiz C1'C9 heteroaril; veya v) ikameli veya ikamesiz C1-C9 heterosiklik olmaktadE R6:i ve Röb'nl her biri bagIislZlolarak: i) hidrojen; veya ii) C1-C4 lineer veya dallara ayrllBilglaIkil olmaktadlÜ endeks n, 0 veya 1 olmaktadlü endeksler t, w ve x'in her biri bag Iislîlolarak 0 ila 4 arasIadB endeksler y ve z'nin her biri baglslîl olarak 0 veya 1 olmaktadlü veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup, burada söz konusu tedavi, tedaviye ihtiyaç duyan süjeye bilesigin etkili bir miktarda uygulanmasIEiçermektedir.
  2. 2. Tedavinin, bilesigin etkili bir miktarEile tedaviye ihtiyaç duyan bir süjenin temasa geçirilmesini içerdigi, bir inflamatuvar hastallga sahip olan bir süjede vasküler sII tedavi edilmesinde kullanma yönelik Istem 1'e göre Formül I'e sahip olan bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu.
  3. 3. Kontrolün, ihtiyacüblan bir süjeye bilesigin etkili bir miktar.. uygulanmasIEiçerdigi, bir kanser tedavisi gören bir süjede vasküler s-Elsendromunun kontrol edilmesinde kullanIia yönelik Istem 1'e göre Formül I'e sahip olan bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu.
  4. 4. Stabilizasyonun, ihtiyacEloIan bir süjeye bilesigin etkili bir miktar.. uygulanmasIEl içerdigi, bir kanser tedavisinin baslangIElEban önce veya bir kanser tedavisi süresince bir süjenin vaskülatürünün stabilize edilmesinde kullanIia yönelik Istem 1'e göre Formül I'e sahip olan bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu.
  5. 5. Tedavinin, bir süjeye bir veya birden fazla bilesigin etkili bir miktar.. uygulanmasIEl içerdigi, bir inflamatuvar hastaliEI veya bir patojenin yol açt[gl|:bir hastalik] yüzünden vasküler s-IEJIEI tedavi edilmesinde kullanIia yönelik Istem 1'e göre Formül I'e sahip olan bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu.
  6. 6. Inflamatuvar hastaligilül, Iupus, sepsis veya irritabl bag lEisak hastallglîaiirasldan seçildigi, Istem 5'e göre kullanIia yönelik Istem 1'e göre Formül I'e sahip olan bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu.
  7. 7. Vasküler s-Bendromundan muzdarip olan bir süjenin tedavi seyrinin saptanmasIa kullan a yönelik bir bilesik olup, saptama asaglZihkileri içermektedir: a) Istem 1'e göre Formül I'e sahip olan bir veya birden fazla bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun etkili bir miktar.. bir süjeye uygulanmasü b) tedavinin seyri esnasIa süjede mevcut anjiyopoietin-Z seviyesinin takip edilmesi; ve c) anjiyopoietin-Z seviyesi, bir normal aralüZl içerisine geri döndügü durumlarda tedaviye kesilmesi.
  8. 8. Stabilizasyonun, bir veya birden fazla bilesigin etkili bir miktari. süjeye uygulanmasIEl içerdigi, bir patojen ile enfekte edilen bir süjede vasküler stabilizasyonun saglanmasia kullanla yönelik Istem 1'e göre Formül I'e sahip olan bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. Istemler 1 ila 8'den herhangi birine göre kullanIia yönelik bilesik olup, burada bilesik asaglkilerden seçilmektedir: (5)-4-[2-Benzamido-2-(4-etiltiyazol-2-il)etil]fenilsülfamik asit; (5)-4-(2-(4-EtiItiyazoI-Z-iI)-2-(2-(3-florofenil)asetamido)etil)fenilsülfamik asit; (5)--4-(2-(2-(3,4-Diflorofenil)asetamido)-2-(4-etiItiyazol-2-il)etil)fenilsülfamik asit; (5)-4-(2-(2-(2-Klor0fenil)asetamido)-2-(4-etiItiyazoI-2-il)etil)fenilsüIfamik asit; (5)-4-(2-(4-EtiItiyazoI-2-iI)-2-(2-(3-hidroksifenil)asetamido)etil)fenilsülfamik asit; (5)-4-(2-(4-EtiltiyazoI-2-il)-2-(2-(2-met0ksifenil)asetamido)etil)fenilsülfamik asit; (5)-4-(2-(4-EtiltiyazoI-2-il)-2-(2-(3-metoksifenil)asetamid0)etil)fenilsülfamik asit; (5)-4-(2-(4-Etiltiyazol-2-il)-2-(3-fenilpr0panamid0)etil)fenilsülfamik asit; (S4-(2-(2-(3,4-Dimetoksifenil)asetamid0)-2-(4-etiltiyazoI-2-iI)etil) fenilsülfamik asit; (5)-4-(2-(4-EtiltiyazoI-Z-il)-2-(3-(2-metoksifenil)propanamid0)etil) fenilsülfamik asit; (5)-4-(2-(4-EtiltiyazoI-2-iI)-2-(3-(4-metoksifenil)propanamid0)etil)fenilsülfamik asit; il)etil}fenilsülfamik asit; (2H)iI)asetamit]etil}feniI-sülfamik asit; fenilsülfamik asit; 4-((5)-2-(2-(2-KlorofeniI)asetamido)-2-(2-(tiyofen2-il)tiyazoI-4-il)etil) fenilsülfamik fenilsülfamik asit; (5)-4-{2-[2-(2,4-Dimetiltiyazol-S-il)asetamit]-2-(4-metiItiyazoI-Z-iletil} fenilsülfamik (5)-4-{2-(4-EtiItiyazoI-Z-il)-2-[3-(tiyazoI-2-iI)propanamido]etil}fenilsülfamik asit; (5)-4-{2-(4-EtiltiyazoI-Z-II)-2-[2-(4-etiItiyazol-2-iI)asetamit]etil}fenilsüIfamik asit; il)etil}fenilsülfamik asit; il]etil}fenilsülfamik asit; (5)-4-(2-(2,3-Difenilpropanamid0)-2-(4-etiItiyazoI-2-iI)etil)fenilsülfamik asit; (S)-4-{2-(4-EtiItiyazol-Z-il)-2-[2-(2-met0ksifenil)-3-fenilpropanamid0]etil) fenilsülfamik asit; (5)-4-{2-(4-EtiltiyazoI-Z-iI)-2-[2-(3-metoksifeniI)-3-feniIpropanamid0]etil} fenilsülfamik asit; fenilpropanamid0]etil} fenilsülfamik asit; etil]fenilsülfamik asit; (5)-4-(2-(4-Etiltiyazol-2-iI)-2-(5-metiI-4- oksoheksanamido)etil)fenilsülfamik asit; etiltiyazol-2-il)etil}fenil-sülfamik asit; il)etil}fenilsülfamik asit; (5)-4-{2-(4-EtiItiyazoI-Z-iI)-2-[4-0kso-4-(piridin-2-il)butanamido]etil} fenilsülfamik etiltiyazoI-Z-il)etil}fenilsülfamik asit; (5)-4-[2-(4-ten“-Butoksi-4-oksobutanamido)-2-(4-etiltiyazol-2- iI)etil]fenilsülfamik asit; (5)-4-[2-(4-Etoksi-4-oksobutanamid0)-2-(4-etiltiyazol-2- iI)etil]fenilsülfamik asit; (5)-4-(2-(3-Benzilureid0)-2-(4-etiItiyazoI-Z-iI)etiI)fenilsülfamik asit; fenilsülfamik asit; {4-(5)-[2-Fenil metansülfoniIamino-2-(2-tiy0fen-2-iItiyazol-4-il)etil] fenilsülfamik asit; il]etil}fenilsülfamik asit; {4-(5)-[2-Fenilmetansülfonilamino-Z-(Z-etiItiyazol-4-il)etil]fenil}sülfamik asit; {4-(5)-[2-(3-Metoksifenil)metansülf0nilamino-2-(2-etiltiyazol-4- iI)etil]fenil}sülfamik asit; (5)-4-{[1-(2-EtiltiyazoI-4-iI)-2-(4-süIfoaminofenil)eti|sülfamoil]metil}benzoik asit metil ester; fenilsülfamik asit; fenilsülfamik asit; {4-(5)-[2-(FeniletanesülfonilamIn0)-2-(2tiy0fen-2-iltiyazoI-4-il)etil]fenil} sülfamik asit; {4-(5)-[3-(Fenilpr0panesüIfonilamin0)-2-(2tiyofen-2-iltiyazol-4-iI)etil]fenil} sülfamik asit; tiyofen-2-iItiyazoI-4-iI)etil]fenil} sülfamik asit; fenilsülfamik asit; 4-{(5)-2-(2-siklopropiItiyazol-4-il)-2-[4-(3-metoksifeniI)-tiyazol-2- ilamin0]etil}fenilsülfamik asit; iI)etil)feniIsüIfamik asit; metiItiyazoI-4-il)etil))fenilsülfamik asit; metiltiyazol-4-il)etil)fenilsüIfamik asit; (5)-4-(2-(5-(4-Metoksikarbonîl)fenil)oksazol-2-ilamino)2-(2-metiltiyazoI-4- il)etil)fenilsülfamik asit; fenilsülfamik asit; (5)-4-(2-(2-MetiItiyazoI-4-il)2-(5-feniloksazol-Z-ilamin0)etil)feniIsülfamik asit; fenilsülfamik asit; fenilsülfamik asit; fenilsülfamik asit; fenilsülfamik asit; iI)etiI)feniIsülfamik asit; 3-il} karbamik asit metil ester; il]etil}fenilsülfamik asit; il]etil}fenilsülfamik asit; iI)etil}feniIsüIfamik asit; iI)etil}feniIsüIfamik asit; iI)etil}feniIsülfamik asit; il]etil}fenilsülfamik asit; (5)-4-[2-(4-(Metoksikarbonil)tiyazoI-5-Ilamino)-2-(2-feniltiyazoI-4-Il)etiI]fenilsülfamik (5)-4-[2-(5-Feniloksazol-Z-Ilamino)]-2-(2-feniItiyazol-4-il)fenilsülfamik asit; il)etil}fenilsufamik asit; il]etil}fenilsülfamik asit; (5)-4-[2-(4,6-Dimetilpirimidene-Z-ilamino)-2-(2-metiltiyazol-4-il)etil] fenilsülfamik il)etil]fenilsülfamik asit; 4-{(5)-2-[(5)-2-(tert-Butoksikarbonilamino)-3-fenilpropanamido]-2-(4-etiltiyazol-2- il)etil}fenilsülfamik asit; iI)etiI}fenilsülfamik asit; {1-[1-(5-EtiltiyazoI-2-il)-(5)-2-(4-süIfoaminofenil)etilkarbamoiI]-(5)-2-feniIetil}metil il)}fenilsü|famik asit; 4-{(S)-2-(4-EtiItiyazoI-Z-il)-2-[(5)-2-(metoksikarbonilamino)-3- fenilpropanamido]etil}fenilsülfamik asit; il)etil}fenilsülfamik asit; il)etil}fenilsülfamik asit; il)etil}fenilsülfamik asit; fenilpropanamid0]etil}fenilsülfamik asit; fenilpropanamid0]etil}feniIsülfamik asit; fenilpropanamid0]etil}feniIsülfamik asit; fenilpropanamid0]etil}feniIsülfamik asit; 4-{(.S)-2-FeniI-1-[1-(2-feniltiyazoI-4-iI)-(.S)-2-(4-sülfoaminofenil)etilkarbamoil] etil} karbamik asit tert-butil ester; fenilpropanamido]etil}fenII-sülfamik asit; trifloroetil)tiyazol-2-il]etil}fenilsülfamik asit; trifloropropil)tiyazoI-2-iI]etil}fenilsülfamik asit; fenilpropanamido]etil}feniIsülfamik asit; tiyazoI-Z-iI]etil}fenilsülfamik asit; fenilpropanamido]etil}feniIsülfamik asit; iI))etiI}feniIsüIfamik asit; 4-{(5)-2-(4-ten*-Butiltiyazol-Z-il)-2-[(5)-2-(metoksikarbonilamin0)-3- fenilpropanamid0]etil} fenilsülfamik asit; fenilpropanamido]etil}feniI-sülfamik asit; fenilpropanamid0]etil}feniIsülfamik asit; fenilpropanamid0]etil}feniIsülfamik asit; iI)etiI}fenilsüIfamik asit; il)tiyazol-2-Il]etiI}fenII-sülfamik asit; il)tiyazol-Z-il]etiI}feniI-sülfamik asit; 4-{(5)-2-(4-Etiltiyazol-Z-Il)-2-[(5)-2-(metoksicarbiniI)-3-feniIpropionamido] etil}fenilsülfamik asit; fenilpropanami-do]etil}fenilsülfamik asit; tetrahidrobenzo[d]tiyazoI-2-II)etil}fenilsülfamik asit; fenilpropanamid0]etil}feniIsülfamik asit; il)etil}fenilsülfamik asit; il)etil}fenilsülfamik asit; il)etil}fenilsülfamik asit; propanamid0]etiI}fenilsülfamik asit; 4-{(.s)-2-(2-IzopropiltiyazoI-4-iI)-2-[(5)-2-(metoksikarbonilamin0)-3- fenilpropanamido]etil}fenilsülfam-ik asit; fenilpropanamid0]etil}feniIsülfamik asit; fenilpropanami-do]etil}fenilsülfamik asit; 4-{(5)-2-[2-(teiI-ButilsüIfoniImetil)tiyazoI-4-il]-2-[(.$)-2-(metoksikarbonilamin0)-3- fenilpropnamido]etil}fenilsülfamik asit; il)etil}fenilsülfamik asit; il)tiyazol-4-il]etil}fenil-sülfamik asit; fenilpropanamid0]etil}feniIsülfamik asit; il)tiyazol-4-il]etil}feniIsülfamik asit; fenilpropanamid0]etil}fenilsülfamik asit; iI)tiyazoI-4yl]etil}fenilsülfamik asit; iI)tiyazoI-4-il}feniIsülfamik asit; iI)tiyazoI-4-il]etil}fenilsülfamik asit; 4-[(5)-2-((5)-2-Asetamido-3-feniIpropanamido)-2-(4-tert-butiltiyazoI-Z- il)etil]fenilsülfamik asit; il]etil)fenilsülfamik asit; 4-{(5)-2-[(5)-2-(tert-Butoksikarbonil)-3-metilbutanamido]-2-(4-etiltiyazol-2- iI)etiI}feniIsülfamik asit; (5)-4-{2-[2-(terbButoksikarbonil)asetamit]-2-(4-etiltiyazol-2-il)etil} fenilsülfamik (5)-4-{2-(4-EtiItiyazoI-Z-il)-2-[2-(metoksikarbonil)asetamido]etil}fenilsülfamik asit; 4-{(.s)-2-(4-EtiItiyazoI-Z-iI)-2-[(5)-2-(metoksikarb0niI)-3-metilbutanamid0]etil} fenilsülfamik asit; 4-{(5)-2-[(5)-2-(tert-Butoksikarbonil)-4-metilpentanamido]-2-(4-etiItiyazol-2- iI)etiI}feniIsülfamik asit; 4-{(S)-2-(4-EtiItiyazoI-Z-iI)-2-[(5)-2-(metoksikarbonil)-4- metilpentanamid0]etil}fenilsülfamik asit; fenilpropanamid0}etil)feniIsülfamik asit; 4-{(S)-2-[(5)-2-(te/I-ButoksikarboniI)-4-metilpentanamido]-2-[2-(tiy0fen-2-il)tiyazol- 4-il]etil}fenilsülfamik asit; (5)-4-{2-[2-(tert-Butoksikarbonil)asetamit]-2-(4-etiltiyazoI-2-il)etil} fenilsülfamik asit. 10. Istemler 1 ila 8'den herhangi birine göre kullanIia yönelik bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzu olup; burada bilesik asaglölaki formüle sahiptir: Istemler 1 ila 8'den herhangi birine göre kullanIia yönelik bilesik olup; burada bilesik, asaglEIlaki formüle sahip olan bir bilesikten seçilmektedir: Bilesigin amonyum, sodyum, lityum, potasyum, kalsiyum, magnezyum, bizmut ve lizin araleUan seçilen bir katyonun bir tuzu formunda oldugu, Istemler 1 ila 11'den herhangi birine göre kullanIia yönelik bilesik. Bir süjede vasküler stabilizasyonun saglanmasüçin kullanIia yönelik bir bilesim olup, asaglEIlakiIeri içermektedir: A) Istem 1'e göre formül I'e sahip olan bir veya birden fazla bilesigin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun etkili bir miktarlüve B) bir veya birden fazla farmasötik olarak kabul edilebilir içerikler. Inflamatuvar hastallgl sepsis oldugu, vasküler s-lîs'endromunun tedavi edilmesinde kullanIia yönelik Istem 1'e göre Formül I'e sahip olan bilesik veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. Sepsise bir patojenin neden oldugu, Istem 14'e göre kullanIia yönelik bilesik.
TR2018/09280T 2009-01-12 2010-01-12 Vasküler sızıntı sendromunun tedavi edilmesine yönelik yöntemler. TR201809280T4 (tr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14402209P 2009-01-12 2009-01-12
US18498609P 2009-06-08 2009-06-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TR201809280T4 true TR201809280T4 (tr) 2018-07-23

Family

ID=42316881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TR2018/09280T TR201809280T4 (tr) 2009-01-12 2010-01-12 Vasküler sızıntı sendromunun tedavi edilmesine yönelik yöntemler.

Country Status (20)

Country Link
US (6) US20110268694A1 (tr)
EP (1) EP2385763B1 (tr)
JP (2) JP5558489B2 (tr)
KR (1) KR101495950B1 (tr)
CN (4) CN114939117A (tr)
AU (1) AU2010203352B8 (tr)
BR (1) BRPI1006898A2 (tr)
CA (2) CA2838846C (tr)
DK (1) DK2385763T3 (tr)
ES (1) ES2675891T3 (tr)
IL (2) IL214047A (tr)
MX (1) MX346984B (tr)
NZ (1) NZ594535A (tr)
PL (1) PL2385763T3 (tr)
PT (1) PT2385763T (tr)
RU (2) RU2014146121A (tr)
SG (2) SG172312A1 (tr)
TR (1) TR201809280T4 (tr)
WO (1) WO2010081172A1 (tr)
ZA (1) ZA201105679B (tr)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101482483B1 (ko) 2006-04-07 2015-01-15 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 인간 단백질 타이로신 포스파타아제 베타(ｈｐｔｐ베타)에 결합하는 항체 및 그의 용도
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US8846685B2 (en) 2006-06-27 2014-09-30 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7795444B2 (en) 2006-06-27 2010-09-14 Warner Chilcott Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
AU2010271105C1 (en) * 2009-01-12 2014-08-21 Aerpio Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
US9096555B2 (en) * 2009-01-12 2015-08-04 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
US8883832B2 (en) 2009-07-06 2014-11-11 Aerpio Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
CA2774039A1 (en) 2009-11-06 2011-05-12 Aerpio Therapeutics Inc. Methods for increasing the stabilization of hypoxia inducible factor-1 alpha
RU2600794C2 (ru) * 2010-10-07 2016-10-27 Аэрпио Терапьютикс, Инк. Композиции и способы лечения глазного отека, неоваскуляризации и связанных с ними заболеваний
CN104039351A (zh) 2011-10-13 2014-09-10 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 用于治疗血管渗漏综合征和癌症的方法
EP2766044B1 (en) 2011-10-13 2019-12-11 Aerpio Therapeutics, Inc. Treatment of ocular disease
WO2014145068A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions, formulations and methods for treating ocular diseases
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
EP2983695B1 (en) * 2013-04-11 2019-05-29 Sunnybrook Research Institute Methods, uses and compositions of tie2 agonists
EP2835380B2 (en) 2013-07-29 2021-04-07 Samsung Electronics Co., Ltd Method of blocking vascular leakage using an anti-Ang2 antibody
KR102196450B1 (ko) 2013-09-17 2020-12-30 삼성전자주식회사 Tie2와 결합을 유도하는 항 Ang2 항체를 포함하는 항암제
US9388135B2 (en) 2014-02-19 2016-07-12 Aerpio Therapeutics, Inc. Process for preparing N-benzyl-3-hydroxy-4-substituted-pyridin-2-(1H)-ones
JP6483148B2 (ja) * 2014-03-14 2019-03-13 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド ＨＰＴＰ−β阻害剤
WO2016022813A1 (en) * 2014-08-07 2016-02-11 Aerpio Therapeutics, Inc. Combination of immunotherapies with activators of tie-2
CN107073023B (zh) 2015-07-16 2020-03-17 智能合成生物中心 血管渗漏综合症的预防或治疗组合物
KR20180054677A (ko) 2015-09-23 2018-05-24 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 Tie-2의 활성화제로 안내압을 치료하는 방법
SG10201912556VA (en) 2016-07-20 2020-02-27 Aerpio Therapeutics Inc HUMANIZED MONOCLONAL ANTIBODIES THAT TARGET VE-PTP (HPTP-ß)
CN106986836A (zh) * 2017-04-26 2017-07-28 毛阿龙 具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法
MX2019014023A (es) 2017-05-24 2020-02-17 Novartis Ag Proteinas de anticuerpo injertadas con citocina y metodos de uso en el tratamiento del cancer.
MA49623A (fr) 2017-07-21 2021-03-17 Antabio Sas Composés chimiques
WO2020068653A1 (en) 2018-09-24 2020-04-02 Aerpio Pharmaceuticals, Inc. MULTISPECIFIC ANTIBODIES THAT TARGET HPTP - β (VE-PTP) AND VEGF
CN114072205A (zh) * 2019-04-18 2022-02-18 视点制药公司 用tie-2激活剂治疗高血压的方法
CA3138682A1 (en) 2019-04-29 2020-11-05 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Tie-2 activators targeting the schlemm's canal
EP4051267A4 (en) * 2019-10-29 2023-12-06 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. TIE-2 SMALL MOLECULE ACTIVATORS

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
JPH03218321A (ja) * 1988-11-18 1991-09-25 Asahi Chem Ind Co Ltd 抗脳浮腫用医薬組成物
US5688781A (en) * 1994-08-19 1997-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating vascular leak syndrome
GB2327945A (en) * 1997-07-31 1999-02-10 Medeva Europ Ltd Removal of endotoxin from vaccines
US6455035B1 (en) * 1999-03-26 2002-09-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietins and methods of use thereof
ATE241380T1 (de) * 1999-03-26 2003-06-15 Regeneron Pharma Modulierung der gefässepermeabilität mittels tie2 rezeptoraktivatoren
US7226755B1 (en) 2002-09-25 2007-06-05 The Procter & Gamble Company HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders
AU2003290605A1 (en) * 2002-11-05 2004-06-03 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the diagnosis and treatment of sepsis
US20040092491A1 (en) * 2002-11-09 2004-05-13 The Research Foundation Of State University Of New York Method of treating sepsis-induced ARDS
US20050154011A1 (en) * 2003-02-20 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Tetrahydroisoquinolnyl sulfamic acids
EP1604980A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
PL1838733T3 (pl) * 2004-12-21 2012-02-29 Medimmune Ltd Przeciwciała skierowane przeciwko angiopoetynie-2 i ich zastosowania
WO2007033216A2 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment and diagnosis of diseases characterized by vascular leak, hypotension, or a procoagulant state
US7622593B2 (en) * 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7589212B2 (en) * 2006-06-27 2009-09-15 Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7795444B2 (en) * 2006-06-27 2010-09-14 Warner Chilcott Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
JP6483148B2 (ja) * 2014-03-14 2019-03-13 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド ＨＰＴＰ−β阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
PL2385763T3 (pl) 2018-09-28
CN114939117A (zh) 2022-08-26
US20180016245A1 (en) 2018-01-18
BRPI1006898A2 (pt) 2015-09-08
IL261374A (en) 2018-10-31
CA2748814A1 (en) 2010-07-15
AU2010203352B8 (en) 2015-01-15
KR101495950B1 (ko) 2015-02-26
JP2014193910A (ja) 2014-10-09
CA2838846A1 (en) 2010-07-15
IL214047A (en) 2016-10-31
RU2014146121A (ru) 2015-06-10
EP2385763A1 (en) 2011-11-16
NZ594535A (en) 2013-09-27
US20110268694A1 (en) 2011-11-03
MX346984B (es) 2017-04-07
ES2675891T3 (es) 2018-07-13
AU2010203352B2 (en) 2014-01-23
CN102365023A (zh) 2012-02-29
CA2838846C (en) 2018-06-19
DK2385763T3 (en) 2018-07-16
KR20110114656A (ko) 2011-10-19
US20130331386A1 (en) 2013-12-12
US20140066458A1 (en) 2014-03-06
CA2748814C (en) 2014-02-25
RU2539917C2 (ru) 2015-01-27
US20200277267A1 (en) 2020-09-03
AU2010203352C1 (en) 2014-10-16
PT2385763T (pt) 2018-07-13
JP2012515169A (ja) 2012-07-05
JP5957035B2 (ja) 2016-07-27
EP2385763A4 (en) 2013-03-06
US20200207730A1 (en) 2020-07-02
WO2010081172A1 (en) 2010-07-15
CN109771421A (zh) 2019-05-21
AU2010203352A1 (en) 2011-08-25
CN108635350A (zh) 2018-10-12
JP5558489B2 (ja) 2014-07-23
RU2011133833A (ru) 2013-02-20
EP2385763B1 (en) 2018-04-18
SG172312A1 (en) 2011-07-28
MX2011007419A (es) 2011-12-16
IL214047A0 (en) 2011-08-31
ZA201105679B (en) 2012-04-25
SG10201702247SA (en) 2017-04-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200277267A1 (en) Methods for treating vascular leak syndrome
US9096555B2 (en) Methods for treating vascular leak syndrome
US20220274976A1 (en) Compositions, formulations and methods for treating ocular diseases
CA2818215A1 (en) Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases
AU2014202211B2 (en) Methods for treating vascular leak syndrome
AU2016203254B2 (en) Methods for treating vascular leak syndrome