JPH03218321A

JPH03218321A - 抗脳浮腫用医薬組成物

Info

Publication number: JPH03218321A
Application number: JP1297528A
Authority: JP
Inventors: Takao Kiyota; 清田　隆夫; Shuichi Sugawara; 州一菅原; Hiroshi Hayashi; 林　紘
Original assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Asahi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1988-11-18
Filing date: 1989-11-17
Publication date: 1991-09-25

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、脳浮腫治療薬、脳浮腫予防薬として有効な医
薬組成物に関する。

〔従来の技術〕

脳浮腫とは種々の脳障害に伴って発生する脳実質内の水
分含量の増加であるが、その原因疾患ないしはその原因
疾患のステージによって、脳浮腫の発生機序も一様でな
い。

ＫｌａＬｚｏは、脳浮腫について、脳血管壁障害が血液
脳関門を破綻させ血清蛋白漏出に伴った水分を脳組織内
へ移行させて発生する血管障害性脳浮腫（Ｖａｓｏｇｅ
ｎｉｃ　ｅｄｅｍａ　）　、細胞の代謝障害による脳細
胞膜のイオン出入障害による水分貯溜として発生する細
胞障害性脳浮腫（Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ　ｅｄｅｍａ　）
とに区別した（１．　Ｋｌａｔｚｏ，　　Ｊ．　Ｎｅｕ
ｒｏｐａｔｈ．　Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒａｌ．　２６．　１
−１４　（１９６７）　）　．臨床的には、一般的に血
管障害性脳浮腫が中心と考えられ、細胞障害性脳浮腫は
脳虚血の初期、水中毒・化膿性髄膜炎など限られた疾患
に伴うものとされている。更３にＦｉｓｈｍａｎは、第３の脳浮腫の発生機序として、
水頭症による脳室周囲の白質内の髄液貯溜によるものを
、間質性脳浮腫（Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ　ｅｄｅｍ
ａ）としてあげているＣ　Ｒ．　Ａ．　Ｆｉｓｈｍａｎ
．　　Ｎｅ＋ｖ　Ｅｎｇ．　Ｊ．Ｍｅｄ．　２９３，　
７０６　（１９７５）］。

脳浮腫の治療としては、脳浮腫自体の治療と他の頭蓋内
圧冗進因子を断つことの両面から行うのが一般的である
。その方法として浮腫液の除去および頭蓋内圧軽減のた
めの手術的治療の他に薬剤を用いる療法かある。

薬剤を用いる療法としては、１つは高張溶液療法すなわ
ちグリセロール等の高張溶液を投与することにより浸透
圧の差を利用し、その脱水作用により脳組織内水分およ
び体内組織中水分を血中に吸い出し尿にして体外に排出
し、頭蓋内圧を下降する方法がある。また別の方法とし
ては、ステロイド療法として、ステロイド剤を短期大量
投与することにより頭蓋内圧冗進に伴う、あるいは原因
となっている脳浮腫を抑制する方法がある。さらにまた
、バルビタール療法として、バルビタール４　一を投与することにより脳代謝を抑制し、あるいはフリー
ラジカル捕捉により脳浮腫を軽減させる方法がある。

〔発明か解決しようとする問題点〕

従来の脳浮腫治療としての高張溶液療法においては、長
期間使用時にみられろ水及び電解質平衡の異常、また使
用を中断した時にみられる反跳現象（ｒｅ−ｂｏｕｎｄ
　ｐｈｅｎｏｍｅｎｏ）として一時、頭蓋内圧が冗進す
る危険がある。またステロイド療法においては、投与に
よる消化管出血や感染症、糖代謝の障害などの副作用が
出現する危険がある。また、バルビタール療法には、呼
吸管理の困難さや大量投与による肝障害などの問題があ
る。そこで、より安全性が高く確実な作用を示す新規薬
剤の開発が臨床現場より強く求められている。

〔問題を解決するための手段〕

近年、心房由来のペプチドであるナトリウム利尿ペプチ
ド（　Ａｔｒｉａｌ　ｎａｔｒｉｕｒｅｔｉｃ　ｐｅｐ
ｔｉｄｅ：以後ＡＮＰと標記する）に関する研究か進み
、このペプチドを用いた利尿剤及び血圧降下剤の開発か
行わ５れている（例えば、特開昭６０−１３６５９６号参照）
。

Ｍａｒｅ　Ｃａｎｔｉｎ等は、ＡＮＰと２次メッセンジ
ャーとしてのｃｙｃ　ｌ　ｉｃ−ＧＭＰとの関係を明確
に示し、かつＡＮＰが目の毛様体の種々の部位に結合す
ることから、ＡＮＰか眼圧調節に関与している可能性を
示唆した。このＡＮＰの眼圧降下作用をもとにして、緑
内障に対する治療剤としての可能性が示唆され、その後
ＡＮＰを緑内障治療剤として開発する試みもなされてい
る（Ｍａｒｅ　Ｃａｎｔｉｎ　ｅｔ　ａｔ．，　Ｓｃｉ
ｅｎｔｉｆｉｃＡｍｅｒｉｃａｎ　２５４．　６２−６
７　（１９８６））。

さらに、Ｍａｒｅ　Ｃａｎｔｉｎ等は、１２５１−ＡＮ
Ｐをラット頚動脈より投与しラジオオートグラフイによ
り調べたところ、第３脳室、第４脳室および側脳室脈絡
叢上皮細胞に１２Ｊ−ＡＮＰとの結合部位か存在するこ
とを見出した。髄液は主に脈絡叢で産生されることは公
知であり、この事実から彼らは、ＡＮＰが脳脊髄液産生
の調節をする可能性を示唆している［Ｍａｒｃ　Ｃａｎ
ｔｉｎ　ｅｔ　ａｔ．，　　Ｎｅｕｒｏ−ｅｎｄｏｃｒ
ｉｎｏｌｏｇｙ４４，　３６５−３７２　（１９８６）
］。

その後、Ｎａｔｈａｎｓｏｎ等は、分離したウサギ脈絡
６叢上皮細胞にこのペプチドを加えると、細胞内ｃｙｃ　
ｌ　ｉｃ−ＧＭＰ含量が増加することを見出した。この
事実から脈絡叢上皮がＡＮＰの標的器官であると推定し
、ＡＮＰが髄液産生ずるこれらの細胞の分泌機能に影響
を与えると考えた。そしてＡＮＰを脳室内投与したとこ
ろ髄液産生抑制効果を認め、先のＭａｒｃ　Ｃａｎｔｉ
ｎ等の髄液産生調節に関する仮説を実証し、水頭症に対
する薬剤としてのＡＮＰの可能性を示唆した［Ｊ．　Ａ
．　Ｎａｔｈａｎｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ．，　Ｓｃｉｅｎ
ｃｅ２３５．　４７０−４７３　（１９８７）　）。

しかしながら、様々な要因によって発生する脳浮腫に対
して、ＡＮＰが効果があるか否かについては、全く知ら
れていない。

本発明者らは、このペプチドの薬理作用について鋭意研
究した結果、抗脳浮腫作用を確認するために最も信頼性
のある動物の脳浮腫モデルにおいて、ＡＮＦが脳水分含
量の増加を有意に抑制し著明な抗脳浮腫作用を有するこ
とを実証し、本発明を完成するに至った。

即ち本発明は、下記の一般式（Ｉ）であらわさ７れるペプチドのすくなくとも一種のペプチドと、医薬的
に許容し得る担体、賦形剤、希釈剤の少なくとも一種を
含有する、抗脳浮腫作用を有する医薬組成物に係わる。

一般式（Ｉ）ＧＩＹ−Ａｌａ−Ｇｌｎ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−ＧＩＹ−Ｃ
ｙｓ−（Ｂ）ｎ−ＯＨ但し式中、Ｘはｌｉｅ又はＭｅｔ
を、ｍ．ｎはＯ又は１を、ＡはＳｅｒ，　　Ｓｅｒ−Ｓ
ｅｒ，　　Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ．Ａｒｇ−Ａｒｇ−
Ｓｅｒ−ＳｅｒＬｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅ
ｒ又はＳｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒｚ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅ
ｒを、ＢはＡｓｎ，　Ａｓ’ｎ−Ｓｅｒ．　　Ａｓｎ−
Ｓｅｒ−Ｐｈｅ．　Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ又
はＡｓｎ−Ｓａｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔｙｒをそれぞれ
表す。

一般式ＣＩ）で表されるペプチドとしては、下記の構造
式（Ｉ）又は（ｎ）であらわされるペプチドか挙げられ
る。

構造式（■）：８Ｌｅｕ−Ｇ　ｌｙ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−
Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＯＲ構造式（■）：Ｌ．ｅｕ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−
Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＯＨ但し、これらのペプチドと同等の
生理活性を有するペプチドも、本発明に関するペプチド
に含まれる。例えば、ヒヨコ直腸弛緩活性、ラ・ソト大
動脈弛緩活性およびラットＮａ利尿活性による生物活性
測定において、渡辺等は、構造式（Ｉ）および（ＩＩ）
で示されるペプチドでは、Ｎ末端を除いても比較的活性
に影響はないが、Ｃ末端は活性発現９に重要であり、２個以上除くと大動脈弛緩活性およびＮ
ａ利尿活性か急激に低下し、さらに環状構造は活性発現
に重要であることを示している〔蛋白質核酸酵素　３３
（１４），　２４７６−２４８９　（１９８Ｂ））。

本発明に関するペプチドを構成するアミノ酸は、Ｌ体、
Ｄ体のいずれであってもよい。本発明に関するペプチド
は、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム等の
金属塩、有機塩基による塩の形態であってもよい。また
硫酸、塩酸、リン酸等の鉱酸、あるいは酢酸、マレイン
酸等の有機酸との塩の形態であってもよい。

本発明に関するペプチドは、後述の合成例に基づき、さ
らにペブチド合成において常用されている方法や公知文
献、例えば下記の方法を利用して製造することが出来る
。また、遺伝子工学的手法を用いて製造されたちのでも
よく、特に製造法に限定されるものではない。

■矢島治明，榊原俊平著、日本生化学会編、生化学実験
講座１　タンパク質の化学■、２０７−４９５（掬東京
化学同人発行（１９７７）１　〇　一 ■泉屋信夫，加藤哲夫，大野素徳，青柳東産著、ペプチ
ド合成、丸善■発行（１９８０）■木村　俊，榊原俊平
，矢島治明，森原和之著、日本生化学会編、続生化学実
験講座２タンパク質の化学（下）　、６４１−６９４　
、＠Ｊ東京化学同人発行（１９８７） ■泉屋信夫，加藤哲夫，青柳東産，脇道典著，ペプチド
合成の基礎と実験、丸善■発行（１９８５）■Ｔ．　Ｍ
ａｎｉａｔｉｓ　ａｔ　ａｌ．，　Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
　Ｃｌｏｎｉｎｇ．　ＡＬａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ｍａｎ
ｕａｌ．　Ｃｏｌｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａｒｂｏｒ　Ｌ
ａｂｏｒａｔｏｒｙ．　Ｃｏｌｄ　Ｓｐｒｉｎｇ　Ｈａ
ｒｂｏｒ，　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ．　　（１９８２）更に
は、メリーフィールド（Ｍｅｒｒｉｆｉｅｌｄ）等の固
相合成法によっても製造することかできる。また液相合
成法によっても製造することができる。

どちらの場合でもペプチド合成の常法として、アミノ基
、カルボキシル基、水酸基、グアニジル基等官能基を有
する場合、ペプチド合成化学上慣用される保護基により
、官能基のすべてまたは一部が保護されていてもよい。

保護基による保護方法、保護している保護基の脱離方法
は、ペプチド合成＝　１１上慣用されている手段を採用すればよい。得られた保護
ペプチドを、フッ化水素もしくはトリフルオ０メタンス
ルホン酸トリメチルシリルエステル等により脱保護し、
酸化処理により分子内の２つのＣｙｓのチオール基によ
るジスルフィド結合を形成せしめることにより粗ペプチ
ドか得られる。

得られた粗ペプチドは、イオン交換カラム、ゲルろ過力
ラム、疎水カラム及び逆相ＨＰＬＣ等、ペプチド精製に
常用される手段を単独または組合せることにより精製し
、純粋な形で本発明に関するペプチドを得ることかでき
る。

本発明の医薬組成物は、本発明に関するペプチドを遊離
形としても或いはその薬理学的に許容しうる酸付加塩と
しても投与することができる。

本発明に関するペプチドもしくはその薬理学的に許容し
つる塩は、自体公知の薬理的に許容しうる担体、賦形剤
、希釈剤など、例えば、アルブミン、グロプリン、メチ
ルセルロース、精製ゼラチン、ゼラチン、ポリエチレン
グリコール、シヨ糖、Ｄ−ソルビトール、プロタミン、
プロタミン塩、グ１２ルコース、ガラクトース、キシロース、フルクトース、
マルトース、グリセリン、マンニトール、グルクロン酸
、トレハロース、デキストラン、ヒドロキシエチルデン
プン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、クエン酸水素ナ
トリウム、酒石酸、酢酸、酢酸ナトリウム、乳酸、Ｌ−
フエニルアラニン、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−グルタ
ミン酸、フエニルアラニン、アラニン、塩化ナトリウム
、リン酸一水素（二水素ナトリウム）、炭酸水素ナトリ
ウム、非イオン界面活性剤（ポリオキシエチレン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレンアル牛ルエーテル、ポリ
オキシエチレンアルキルフエニルエーテル、ボリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、ボリオキシエチレンヒマシ油、ボリオキシエ
チレンポリオキシブロピレンアルキルエーテル、ポリオ
キシエチレンボリオキシプロピレンブロツクボリマー、
ソルビタン脂肪酸エステル、シヨ糖脂肪酸エステル、グ
リセリン脂肪酸エステル）等と混合して、本発ｌ３明の医薬組成物とすることができる。

投与方法としては、ペプチド医薬に一般に使用されてい
る投与方法、すなわち非経口投与方法、例えば静脈内投
与、筋肉内投与、皮下投与等によって投与するのが好ま
しい。経口投与した場合、本発明の医薬組成物は消化管
内で分解を受けるため、この投与方法は一般的には効果
的てないが、消化管内で分解を受けにくい製剤、例えば
活性成分である本ペプチドをリポゾーム中に抱容したマ
イクロカプセル剤として経口投与することも可能である
。また、直腸、鼻内、舌下などの消化管以外の粘膜から
吸収せしめる投与方法も可能である。

この場合は坐剤、点鼻スプレー、舌下錠といった形態で
投与することができる。

本発明の医薬組成物の投与量は、疾患の種類、患者の年
齢、体重、症状の程度および投与経路などによっても異
なるか０、ｌμｇ／ｋｇ〜１ｏｍｇ／ｋｇの範囲で投与
することができ、１μｇ／ｋｇ　−　１ｍｇ／ｋｇの範
囲で投与するのか好ましい。投与間隔については、疾患
の種類、患者の年齢、体重、症状の程度およＩ４び投与経路などによっても異なり、特に限定されるもの
ではないが、数時間から数日の間隔が好ましい。

本発明の実施例におけるラット脳浮腫実験においては、
（１）虚血性脳浮腫の実験モデルとして信頼．性の高い
、田村の中大脳動脈本幹結紮によるモデル、および（２
）血液脳関門（ｂｌｏｏｄ−ｂｒａｉｎ　ｂａｒｒｉｅ
ｒＢＢＢ　）の傷害か原因とされる血管障害性（血管原
性）脳浮腫の実験モデルとして一般的な凍結損傷（Ｃｏ
ｌｄ　ｉｎｊｕｒｙ）モデルを採用した。また方法につ
いては下記に示す文献等を参考に実施した。

■Ａ．　Ｔａｍｕｒａ　ｅｔ　ａｌ．，　　Ｊ．　Ｃｅ
ｒｅｂ．　Ｂｌｏｏｄ　Ｆｌｏｗ　＆Ｍｅ．ｔａｂ．　
ｌ，　５３−６９　（１９８１）■Ｉ．　Ｋｌａｔｚｏ
　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｎｅｕｒｏｐａｔｈ．　ＥＸ
ＩＴ．　Ｎｅｕｒｏｌ．１７．　５４８−５６４　（１
９５８）■成瀬昭二，堀川義冶等、脳神経、３３巻６号
、５６９−５７５　（１９８１） ■伊藤隆太，高橋良，本田四男編集、新薬開発のための
動物モデル利用集成、Ｒ＆Ｄプランニング発行（１９８
５）ｌ５ ■中川翼編著、脳虚血一基礎と臨床−、ｔａ＋にゆ−ろ
ん社発行（１９８６） ■山本尚三、鹿取信編集、現代化学　増刊７　プロスタ
グランジン研究法（下）、（株東京化学同人発行（１９
８７）さらに抗脳浮腫作用の判定については、脳浮腫とは「脳
実質内（細胞内および細胞外）の水分含量の増加」と定
義されることから、脳における浮腫の実体を直接に把握
する為に、組織内の水分含量を定量的に測定することに
より実施した。脳水分含量の定量的測定方法としては、
組織内水分含量の直接的な測定法である乾燥重量法（ｄ
ｒｙ−ｗｅｔｍｅｔｈｏｄ　）を採用した。

次に．以下の合成例、製剤例及び実施例により本発明を
さらに具体的に説明する。

以下余白１６合成例構造式（■）：１Ｌｅｕ−ＧＩｙ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａ
ｒｇ−Ｔｙｒ−ＯＨで表されるペプチド〔ペプチド（Ｉ
）〕の合成次の反応工程式による液相合成法により、保
護ペプチド（５）４ｇを得た。

一１７ＢｚｌＴｏｓ　　Ｔｏｓ　　Ｂｚｌ　　Ｂｚｌ　　ＭｅＢｚｌ
ここで略称、略号は次の通りである。Ｂｏｃ：ｔ−プチ
ルオキシ力ルボニル、ＭｅＢｚｌ：４−メチルベンジル
、Ｂｚｌ：ベンジル、Ｔｏｓ：　ｈシル、Ｃ！Ｊｚｌ：
　２，６−ジクロルベンジル、Ｍｅ　　メチル、Ｐａｃ
：フエナシル。

次にこの保護ペプチド（５）　４ｇを、トリフルオロ酢
酸（ＣＦ３ＣＯＯＨ）処理し、続いてフッ化水素（　ｌ
｛Ｆ）処理することにより脱保護し、次にＨＦ除去のた
めにダウケミカル社製ＤｏｗｅＸｌ−Ｘ２樹脂を用いた
イオン交換力ラムを行い、更にフエリシアン化カリウム
［：ＫａＦｅ（ＣＮ）　ｓｌを用いた分子内ジスルフィ
ド結合形成による環化を行い、粗ペプチド３．２ｇを得
た。

続いて三菱化成工業製ダイヤイオンｒ　ＨＰ−２０」を
用いて、１５％Ｃ８３ＣＮ水溶液で溶出する疎水クロマ
トグラフィー、つぎにＷｈａｔｍａｎ製樹脂ｒｃＭ５２
Ｊをｌ８用いて、０．０５Ｍ　ＮＨ４０ＡＣの溶液中でＮａＣＩ
濃度を０、ＩＭから０．８Ｍまで上昇させることにより
溶出するイオン交換クロマトグラフィー、三菱化成工業
製ダイヤイオンｒ　ＨＰ−２０Ｊを用いて、１０％Ｍｅ
ＯＨ−８５％Ｈ２０５％ＡｃＯＨ溶液で溶出する疎水ク
ロマトグラフィーそしてＰｈａｒｍａｃｉａ製樹脂ｒＳ
ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−２５　Ｊを用いて、５％ＡｃＯＨ
で溶出するゲル濾過クロマトグラフィーで精製し、ペプ
チド（Ｉ）０．４ｇを得た。

このものの純度を調べる為にＨＰＬＣ分析を行い、更に
目的のペプチドであることを確認するためにアミノ酸配
列分析を行った。その結果を第１図及び第２図に示す。

ＨＰＬＣ分析の面積比による純度は約９８％であった。

なお、ＨＰＬＣ分析は、島津社製ＬＣ−６Ａ　，カラム
はＣＯＳＭＯＳＩＬ　Ｐａｃｋｅｄ　ｃｏｌｕｍｎ　５
Ｃ，ｓ（半井化学薬品製）、溶媒はＡ）Ｈ２０：ＴＦＡ
・１００：０．ＩＳＢ）ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２０：ＴＦＡ＝
　８０：２０：０．１、グラジュエントは２５％−５０
％Ｂ／Ａで２５分間、流速はｌ．ｏｍｌ／ｍｉｎ　ｓ　
２１４ｎｍによる検出によって行った。

アミノ酸配列分析は、アプライドバイオシステ−　１　
９　− ムズ社製モデル４７０Ａを用い、ジスルフィド結合の還
元カルボキシメチル化を行った後に、エドマン分解を行
い測定した。

合成例、２構造式（■）：Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａ
ｒｇ−Ｔｙｒ−ＯＨで表されるペプチド〔ペプチド（Ｉ
）〕の合成標題の化合物を、固相合成法によって合成し
た。

すなわち、支持体として４−（ヒドロキシメチル）フェ
ニルアセトアミドメチル（ＰＡＭ）樹脂を使用し、アプ
ライドバイオシステムズ製モデル４３０Ａペプチドシン
セサイザーと、各アミノ酸用にアプライドバイオシステ
ムズから提供されたプログラムを使用して製造した。

アプライドバイオシステムズ製０．　５ｍＭのＢｏｃ−
Ｔｙｒ２０（２−プロモベンジルオキシカルボニル）−（ＰＡＭ樹
脂）から出発し、次々とアプライドバイオシステムズ製
の適切な保護アミノ酸を上述のアミノ酸配列における順
序で結合せしめた。このようにして、保護ペブチド−（
ＰＡＭ樹脂）２．９ｇを得た。

次に１ｇの上記保護ペプチドに対し、ｌｍｌチオアニソ
ール、０．　５ｍｌメタクレゾール、１０ｍｌ　トリフ
ルオロ酢酸、２．３ｍｌ　　トリフルオロメタンスルホ
ン酸トリメチルシリルエステルを加え、０℃１時間撹拌
した。この処理により保護ペプチドがＰＡＭ樹脂より切
断されると共に、保護基が除去された。次に濾過するこ
とにより樹脂を除去し、濾液を減圧下濃縮した。続いて
エーテルを加え、生じた沈殿を濾取し、ＬＭのフッ化ア
ンモニウムで処理し濾過後、凍結乾燥することにより０
．３ｇの粗ペプチドを得た。

次に、このペプチドをフエリシアン化カリウムを用いた
分子内ジスルフィド結合形成による環化を行い、この反
応液を三菱化成工業製ダイヤイオンｒ　ｌｐ−２０Ｊを
充填したカラム（４ｃｍ　Ｘ　１０ｃｍ　）に吸着−２
１させ、水で洗浄し、次に６０％アセトニトリル水溶液で
ペプチドを溶出し、ペプチド０，２ｇを得た。続いて、
このペプチドを、半井化学薬品製力ラム（ＣＯＳＭＯＳ
ＩＬ　５Ｃ＋ｓ）を用いたＨＰＬＣにより目的画分を採
取することにより、約９５％純度の標題のペプチド（　
Ｉ　）　７０ｍｇを得た。

合成例　３構造式（ｎ）Ｌｅｕ−ＧＩｙ−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａ
ｒｇ−Ｔｙｒ−ＯＨて表されるペプチド〔ペプチド（■
）〕の合成標題の化合物を、固相合成法によって合成し
た。

すなわち、支持体として４−（ヒドロキシメチル）フエ
ニルアセトアミドメチル（ＰＡＭ）樹脂を使用し、アプ
ライドバイオシステムズ製モデル４３０Ａペプチドシン
セサイザーと各アミノ酸用にアブラ２２イドバイオシステムズから提供されたプログラムを使用
して製造した。

アプライドバイオシステムズ製０．　５ｍＭのＢｏｃ−
Ｔｙｒ（２−プロモベンジルオキシカルボニル）−（Ｐ
　Ａ　ｊｕｔ脂）から出発し、次々とアプライドバイオ
システムズ製の適切な保護アミノ酸を上述のアミノ酸配
列における順序で結合せしめた。このようにして、保護
ペプチド−（ＰＡＭ樹脂）２．５ｇを得５た。

次に１ｇの上記保護ペプチドに対し、ｌｍｌチオアニソ
ール、０．５ｍｌメタクレゾール、ｌＯｍｌトリフルオ
ロ酢酸、２．３ｍｌ　　トリフルオロメタンスルホン酸
トリメチルシリルエステルを加え、０°ＣＩ時間撹拌し
た。この処理により保護ペプチドがＰＡＭ樹脂より切断
されると共に、保護基が除去された。次に濾過すること
により樹脂を除去し、濾液を減圧下濃縮した。続いてエ
ーテルを加え、生じた沈殿を濾取し、ｌＭのフッ化アン
モニウムで処理し、濾過後凍結乾燥することにより０．
　３ｇの粗ペプチドを得た。

次に、酸化されたＭｅｔの還元のために、５０■１の２
　３　− 水に上記粗ペプチドを溶かし、５％水酸化アンモニウム
溶液でｐＨ８、０に調整し、そして０．　８ｇのジチオ
スレイトールを加えて３７°Ｃ２４時間インキユベート
した。この反応液を、三菱化成工業製ダイヤイオンｒ　
ＨＰ−２０Ｊを充填したカラム（４ｃｍ　Ｘ　ｌｏｃｍ
　）に吸着させ、水で洗浄し、次に６０％アセトニトリ
ル水溶液でペプチドを溶出し、ペプチド０．　３ｇを得
た。

次にこのペプチドをフエリシアン化カリウムを用いた分
子内ジスルフィド結合形成による環化を行い、この反応
液をｒ　ＨＰ−２０Ｊを充填したカラム（４ｃｍ　Ｘ　
１０ｃｍ　）に吸着させ、水で洗浄し、次に６０％アセ
トニトリル水溶液でペプチドを溶出し、ペプチド０．　
２ｇを得た。続いて、このペプチドを、半井化学薬品製
力ラム（ＣＯＳＭＯＳＩＬ　５Ｃ＋ａ）を用いたＨＰＬ
Ｃにより目的画分を採取することにより、約９５％純度
の標題のペプチド（ＩＩ）３０ｍｇを得た。

製剤例　１無水クエン酸２００ｍｇを、約８ｍｌの注射用蒸留水に
溶解した後、この液に合成例ｌで得たペプチド（Ｉ）を
正確に２５ｍｇ加えて溶かし、別に調整した２４５Ｎ−水酸化ナトリウム溶液を加えてｐ｝１５．　０に
調整した後、全量が１０ｍｌになるまで注射用蒸留水を
加えた。この溶液を濾過滅菌し、バイアル瓶に２ｍｌづ
つ分注し、−３８℃で予備凍結させた後乾燥した。

凍結乾燥は、−３９℃で３時間、−１９℃で３時間、−
９℃で４時間、２５℃で７時間、３１℃で５時間（昇温
時間は各１時間、全て０．７Ｔｏｒｒ以下となるように
、真空度を調節した）となるように実施した。

凍結乾燥終了後、５６０ｍｍｆｌｇになるまで乾燥窒素
ガスを封入し、密封後、ペプチド（Ｉ）の凍結乾燥製剤
５本を得た。

製剤例　２無水クエン酸８０ｍｇを、約３ｍｌの注射用蒸留水に溶
解した後、この溶液に合成例３で得たペプチド（ｎ）を
正確に１０ｍｇ加えて溶かし、別に調整した５Ｎ水酸化
ナトリウム溶液を加えてｐＨ５．　０に調整した後、全
量が４ｍｌになるまで注射用蒸留水を加えた。この溶液
を濾過滅菌し、バイアル瓶に２ｍｌづつ分注し、−４０
℃で予備凍結させた後乾燥した。

凍結乾燥は、およそ−４０℃で３時間、−２０℃で３２
５時間、−１０℃で４時間、２５℃で７時間、３０℃で７
時間（昇温時間は各１時間、全て０．　７Ｔｏｒｒ以下
となるように、真空度を調節する）となるように実施し
た。凍結乾燥終了後、５６０ｍｍＨｇになるまで乾燥窒
素ガスを封入し、密封後、ペプチド（ＩＩ）の凍結乾燥
製剤２本を得た。

製剤例　３乳酸１４０ｍｇを、約８ｍｌの注射用蒸留水に溶解した
後、この液に合成例１で得たペプチド（Ｉ）を正確に２
５ｍｇ加えて溶かし、別に調整した５Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液を加えてｐＨ５．　０に調整した後、全量が１０
ｍｌになるまで注射用蒸留水を加えた。この溶液を濾過
滅菌し、バイアル瓶に２ｍｌづつ分注し、−４０℃で予
備凍結させた後乾燥した。凍結乾燥は、３９℃で３時間
、−２０℃で３時間、−１０℃で４時間、２５℃で７時
間、３１℃で７時間（昇温時間は各１時間、全て０．７
Ｔｏｒｒ以下となるように、真空度を調節した）となる
ように実施した。凍結乾燥終了後、５６０ｍｍｌ｛ｇに
なるまで乾燥窒素ガスを封入し、密封後、ペプチド（Ｉ
）の凍結乾燥製剤５本を得２６た。

実施例　１実験的虚血性脳浮腫に及ぼす効果雄性ウィスターラット４１匹（体重２５０〜３５０ｇ）
を用い、田村等の方法を参考に、中大脳動脈（ＭＣＡ）
　．閉塞による虚血性脳浮腫モデルを作成した。

ＭＣＡ閉塞を行ったラットは、閉塞後３日目にエーテル
麻酔下で脱血死させ大脳を摘出し、虚血側半球と非虚血
側半球とに分け、各々脳水分含量を測定した。

（試料の投与方法）被験試料については、合成例１及び合成例３で得られた
べブチド（Ｉ）及びペプチド（ＩＩ）を生理食塩水によ
り希釈し、１回の投与量が１００μｇ／ｋｇ体重となる
ように、２０分間にわたり尾静脈内に投与した。また比
較対照として高浸透圧剤である１０％ｗ／ｖグリセロー
ル（５％ｗ／ｖ果糖と０、９％ｗ／ｖＮａｃＩを含む）
をＩｇ／ｋｇ体重、対照として１０ｍｌ／ｋｇ体重の生
理食塩水を同じ方法で投与した。

投与時期については、ＭＣＡ閉塞３０分後に１回２７目、翌日（１日目）午前に２回目、その６Ｂ寺間後に３
回目、その翌日（２日目）午前ｔこ４回目、その６時間
後に５回目、その翌日（３日目）午前（二〇回目の投与
を行った。その１時間後【こ脱血死させた。

（測定方法）脳水分含量は、試料の湿潤重量をＩＡＩ＋定し、９５〜
１００゜Ｃで３日間乾燥後、乾燥重量測定を行しｘ組織
内水分含有率を求めた。

組織内水分含有率（％）は大脳半球湿潤重量により求めた。得られた結果は、平均｛直士標準誤差で
表示した。統計処理は対照群もこ女寸しＴ−ｔｅｓｔｌ
こて有意差検定を行った。その結果Ｃま第１表の通りで
ある。

以下余白２８第 ■ 表（“：ｐ＜０．０５＞ペプチド（Ｉ）、ペプチド（Ｉ［）及びグリセロール投
与群は、虚血側大脳半球の脳水分含量に関して、生理食
塩水投与群に対し、その増加を有意（Ｐ＜０．　０５）
に抑制した。

実施例　２ −２９実験的血管障害性脳浮腫に及ほす効果雄性ＳＤラッｈ　［Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）１　４２匹（
体重３００〜４００ｇ＞を用い、成瀬等の方法を参考に
、凍結損傷による血管障害性（血管原性）脳浮腫モデル
を作成した。

凍結損傷を作成したラットは、作成後２４時間目にエー
テル麻酔下て脱血死させ大脳を摘出し、虚血側半球と非
虚血側半球とに分け、各々脳水分含量を測定した。

（試料の投与方法）合成例１で得られたべブチド（Ｉ）及び合成例３で得ら
れたペプチド（Ｉ［）を、生理食塩水により希釈し、凍
結損傷作成の前後にわたり１．５時間で１００μｇ／ｋ
ｇ体重となるように、尾静脈内に投与した。また対照と
して、３ｍｌ／ｋｇ体重の生理食塩水を同じ方法で投与
した。比較対照として、高浸透圧剤である１０％Ｗ／Ｖ
グリセロール（５％Ｗ／Ｖ果糖と０．９％ｗ／ｖＮａｃ
ｌを含む）を臨床投与法と同様な投与方法である凍結損
傷作成２３時間後から０．５時間にわたり、１０ｍｌ／
ｋｇ体重となるように、尾静脈内に投与−３０した。

（測定方法）脳水分含量を実施例ｌと同様に測定した。

その結果を第２表に示す。

第２表（　”　：　Ｐ＜０．　０１）（３Ｐ＜０．０５）ペプチド（Ｉ）及びペプチド（ＩＩ）投与群は、３ｌ虚血側大脳半球の脳水分含量に関して、生理食塩水投与
群に対しその増加を有意に抑制した。グリセロール投与
群は生理食塩水投与群に対し有意差はなかった。

実施例　３実験的血管障害性脳浮腫に及ぼす効果（投与時期の検討
）雄性ＳＤラット［Ｃｒｊ：ＣＤ（ＳＤ）］　２１２匹（
体重３００〜４００ｇ）を用い、成瀬等の方法を参考に
、凍結損傷による血管障害性（血管原性）脳浮腫モデル
を作成した。

凍結損傷を作成したラットは、作成後２４時間目にエー
テル麻酔下で脱血死させ大脳を摘出し、虚血側半球と非
虚血側半球とに分け、各々脳水分含量を測定した。

（試料の投与方法）合成例１で得られたべブチド（Ｉ）を生理食塩水により
希釈し、凍結損傷作成前後の各時期に、１．５時間にわ
たり１００μｇ／ｋｇ体重となるように、尾静脈内に投
与した。対照として３ｍｌ／ｋｇ体重の上３２記生理食塩水を同し方法で投与し、比較対照として高浸
透圧剤である１０％Ｗ／Ｖグリセロール（５％Ｗ／Ｖ果
糖と０．９％ｗ／ｖＮａｃＩを含む）を１０ｍｌ／ｋｇ
体重となるように同じ方法で投与した。

投与時期は、凍結損傷作成直前、作成中、作成直後、作
成３時間後、作成６時間後、作成２２時間後にて行った
。

（測定方法）脳水分含量を実施例１と同様に測定した。その結果を第
３表に示す。

以下余白 −　３　３　− 第３表３４ペプチド（Ｉ）投与群については、損傷側大脳半球の脳
水分含量に関して、生理食塩水投与群に対し、凍結損傷
作成の直前、凍結損傷作成中、凍結損傷作成直後及び凍
結損傷作成３時間後に１．５時間にわたり１００μｇ／
ｋｇのペプチド（Ｉ）を投与することにより、脳水分含
量の増加を有意に抑制した。また、凍結損傷作成６時間
後及び凍結損傷作成２２時間後に投与した例では、有意
な抑制は見られなかった。

グリセロール投与群については損傷側大脳半球の脳水分
含量に関して、生理食塩水投与群に対し、・凍結損傷作
成直後に１，５時間にわたり１０ｍｌ／ｋｇのグリセロ
ールを投与した場合に限り、脳水分含量の増加を有意に
抑制した。その他の投与時期では、生理食塩水投与群に
対し有意差はなかった。

以上の結果から、抗脳浮腫剤としてのペプチド（Ｉ）の
投与時期としては、凍結損傷作製の前後いずれも可能で
あることが明らかとなった。また後投与においては、凍
結損傷作製後なるべく速い時期に投与する事により、ペ
プチド（Ｉ）はより３５有効に作用することが明かとなった。

実施例　４急性毒性試験 ■ラット急性毒性試験１）被験物質合成例１で得られた純度約９８％のペプチド（Ｉ）を生
理食塩水にて希釈し、Ｏ．　ｌｍｇ／ｍｌ、０．　３ｍ
ｇ／ｍｌ，１．　０ｍｇ／ｍｌの３濃度の被験液を調製
した。対照としては生理食塩水を用いた。

２）試験動物、群構成４週齢、８８匹の雌雄両性ＳＰＦラットＣｒｊＣＤ　（
ＳＤ）を入手し、約１週間の検疫馴化期間を設け、この
間に発育順調で健康な状態を示した雌雄各４０匹計８０
匹（体重：雄１１６．３〜１３８，Ｏｇ，雌１１４．４
〜１３０．　２ｇ）を選んで試験に供した。

群構成はペプチド（Ｉ）投与の３群を含む４群編成とし
、各群に無作為に　雌雄各ｌＯ匹を配分した。

３）投与量の設定及び投与方法ペブチド（Ｉ）投与群については、５．　ｏｍｇ／ｋｇ
を３６高用量とし、中用量を１．　ｓｍｇ／ｋｇ、低用量を０
．　５ｍｇ／ｋｇに設定した。対照群については、生理
食塩水を５．　０ｍｌ／ｋｇに設定した。被験液及び対
照液は尾静脈内にｌｍｌ／ｍｉｎの投与速度で一回行っ
た。

４）観察及び検査項目（１）一般状態；投与直後より６時間までは毎時、その
後２週間の観察期間中は１日２回、動物の生死並びに一
般状態を観察記録した。

（２）摂餌量：給餌量と残余量を計量器を用いて測定し
、摂餌量を算定した。

（３）体重：１週間に３回測定した。

（４）病理解剖学的検査：２週間の観察期間終了の翌日
にエーテル麻酔下で放血致死後、諸器官及び組織を肉眼
観察した。

（５）器官重量：諸器官を電子天秤を用いて測定した。

５）試験結果結果を以下の第４表に示す。

以下余白３７第４表 ■サル急性毒性試験１）被験物質上記■と同じ。

２）試験動物、群構成試験動物は、米国ＣｈａｒｌｅｓＲｉｖｅｒＲｅｓｅａｒｃｈＰｒｉ３　８　一ｍａｔｅｓ社において９週間以上の検疫を行った、推定
年齢３〜６才前後のカニクイザルを入手した。

約６カ月間の予備飼育後、１週間の検疫馴化期間を設け
、この間に発育順調で健康な状態を示した雌雄各６匹計
１２匹（体重：雄２．３１〜４。２２ｋｇ、雌２．４５
〜２．　６６ｋｇ）を選んで試験に供した。

群構成は３群編成とし、各群に無作為に雌雄各２匹を配
分した。

３）投与量の設定及び投与方法５，　Ｏｍｇ／ｋｇを高用量とし、中用量を１．　５ｍ
ｇ／ｋｇ、低用量を０．　５ｍｇ／ｋｇに設定した。被
験液は前腕皮静脈内に１０ｍｌ／ｍｉｎの投与速度で一
回行った。

４）観察及び検査項目（１）一般状態：投与直後より６時間までは毎時、その
後２週間の観察期間中は１日２回、動物の生死並びに一
般状態を観察記録した。

（３）体重：毎日、午後２時〜４時に体重計を用いて測
定した。

３９５（４）病理解剖学的検査．２週間の観察期間終了の翌日
にＰｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ　ｓｏｄｉｕｍ麻酔下で
放血致死後、諸器官及び組織を肉眼観察した。

（５）器官重量・諸器官を電子天秤を用いて測定した。

）試験結果結果を以下の第５表に示す。

以下余白４０第５表実施例　５１４日間静脈内投与毒性試験 ■ラット１４日間静脈内投与毒性試験１）被験物質合成例ｌで得られた純度約９８％のペプチド（Ｉ）−４
１を生理食塩水にて希釈し０．　０２５ｍｌ！／ｍｌ、０
．　０７５ｍｌｌ！／ｍｌＯ，　２５ｍｇ／ｍｌの３ａ
度の被験液を調製した。対照としては生理食塩水を用い
た。

２）試験動物、群構成４週齢１００匹の雌雄両性ＳＰＦラソトＣｒｊ：ＣＤ（
ＳＤ）を入手し、約１週間の検疫馴化期間を設け、この
間に発育順調で健康な状態を示した雌雄各４０匹計８０
匹（体重：雄１０２．．４〜１１４．６ｇ，雌９２，９
〜１０４．　２ｇ）を選んで試験に供した。

群構成はペプチド（１）投与の３群を含む４群編成とし
、各群に無作為に雌雄各１０匹を配分した。

３）投与量の設定及び投与方法ペプチド（Ｉ）投与群については、０．　５０ｍｇ／ｋ
ｇを高用量とし、中用量を０．１５ｍｇ／ｋｇ　、低用
量を０．ｏ５ｍｇ／ｋｇに設定した。対照群については
、生理食塩水を２．ｏｍｌ／ｋｇに設定した。投与は体
重１００ｇ当たり０．２ｍｌの投与容量を０．　５ｍｌ
／ｓｅｃの投与速度で、１４日間連日静脈内に（７日間
単位で左右交互、投与時刻：１３〜１５時）おこなった
。

４２４）観察及び検査項目（１）一般状態：投与期間中は１日４回、個体別に死亡
の有無、一般状態を観察記録した。

（２）摂餌量：投与期間中１週間に２回、給餌量と残余
量を計量器を用いて測定し、１日１匹当たりの摂餌量を
算定した。

（３）飲水量：投与期間中１週間に１回測定した。

（４）体重：投与開始日とその後１週間に２回測定した
。

（５）眼底検査：雌雄対照群と最高投与群の全例の両眼
について検査した。

（６）血液学的検査（７）血液生化学的検査（８）尿検査：雌雄全例について投与直後からの２４時
間尿量を測定した（雄：投与１２〜１３日目、雌：投与
１３〜１４日目）。

（９）臓器重量測定：諸器官を電子天秤を用いて測定し
た。

（１０）病理解剖学的検査　投与終了日の翌日にエーテ
ル麻酔下で放血致死後、諸器官及び組織を４　３　− 肉眼観察した。

（１１）病理組織学的検査，諸臓器・組織を１０％中性
緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン切片よりＨＥ染色
標本を作成し、光学顕微鏡を用いて検査した。

５）試験結果結果を以下の第６表に示す。

４４ ■サル１４日間静脈内投与毒性試験及び１４日間回復試
験ｌ）被験物質合成例ｌで得られた純度約９８％のペプヂド（Ｉ）を生
理食塩水にて希釈し、０．０３ｍｇ／ｍｌ　、０．１ｍ
ｇ／ｍｌの２濃度の被験液を調製した。対照としては生
理食塩水を用いた。

２）試験動物、群構成試験動物は、米国Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ　Ｒｅｓ
ｅａｒｃｈＰｒｉｍａｔｅｓ社から推定年齢３〜６才前
後のカニクイザルを入手した。約６カ月間の予備飼育後
、２週間の検疫馴化期間を設け、この間に発育順調で健
康な状態を示した雌雄各１０匹計２０匹（体重：雄２．
１５〜３．　０３ｋｇ，雌２．２３〜２．　５３ｋｇ）
を選んで試験に供した。

群構成は３群編成とし、各群に無作為に雌雄各２匹を配
分した。さらに、１群（対照群）及び３群（高用量群）
には回復試験例として雌雄各２匹を配分した。

３）投与量の設定及び投与方法＝４５ペプチド（Ｉ）投与群については、０．　５０ｍｇ／ｋ
ｇを高用量として、また低用量を０．　１５ｍｇ／ｋｇ
に設定した。投与は前腕皮静脈内に１０ｍｌ／ｍｉｎの
投与速度で、１日１回１４日間連日投与した。

４）観察及び検査項目（１）一般状態：毎日、個体別に死亡の有無、般状態を
観察記録した。

（２）摂餌量：毎日、給餌量と残余量を計量器を用いて
測定し、１日１匹当たりの摂餌量を算定した。

（３）体重・毎日、午後２時〜４時に体重計を用いて測
定した。

（４）眼科学的検査，肉眼による諸検査を毎日実施し、
さらに、投与開始前１回、投与２週目及び休薬２週目に
眼底検査を行った。

（５）心電図検査．投与開始２週前、投与２週目及び休
薬２週目に心電計を用いて測定した。

（６）尿検査：投与開始２週前、投与２週目及び休薬２
週目に、１８時間蓄尿について検査した。

（７）血液学的検査：投与開始２週前、投与２週４　６
　ー目及び休薬２週目に測定した。

（８）血液生化学的検査：投与開始２週前、投与２週目
及び休薬２週目に測定した。

（９）病理解剖学的検査：投与期間及び休薬期間終了の
翌日にＰｅｎｔｏｂａｒｂｉｔａｌ　ｓｏｄｉｕｍ麻酔
下で放血致死後、諸器官及び組織を肉眼観察した。

（１０）器官重量：諸器官を電子天秤を用いて測定した
。

（１１）病理組織学的検査・対照群及び高用屋群の全例
について、諸臓器・組織を１０％中性緩衝ホルマリンで
固定し薄切標本を作製し、光学顕微鏡を用いて検査した
。

５）試験結果結果を以下の第７表に示す。

以下余白４７第７表〔発明の効果〕本発明の医薬組成物を静脈内投与することにより、虚血
性脳浮腫並びに血管傷害性（血管原性）脳浮腫に伴う脳
水分含量の増加を有意に減少させたことから、脳浮腫治
療剤並びに脳浮腫予防剤としての本発明の医薬組成物の
効果を示した。

４８また、本発明の医薬組成物は安全性が高いと思われるの
で、既存の薬剤に較べて臨床応用上有利に使用されるこ
とが期待される。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の合成例１で得られたペプチドの、Ｈ
ＰＬＣ分析のクロマトグラムである。第２図は、本発明の合成例１で得られたペプチドの、ア
ミノ酸配列分析の結果である。

Claims

【特許請求の範囲】１）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるペプチドの少なくとも一種のペプチドと、医
薬的に許容し得る担体、賦形剤、希釈剤の少なくとも一
種を含有する、抗脳浮腫作用を有する医薬組成物。但し式中、ＸはＩｌｅ又はＭｅｔを、ｍ、ｎは０又は１
を、ＡはＳｅｒ、Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓ
ｅｒ、Ａｒｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ、Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ又はＳｅｒ−Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇ−Ａｒｇ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒを、ＢはＡｓｎ、Ａｓｎ−
Ｓｅｒ、Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ、Ａｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐ
ｈｅ−Ａｒｇ又はＡｓｎ−Ｓｅｒ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｔ
ｙｒをそれぞれ表す。２）構造式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるペプチドと、医薬的に許容し得る担体、賦形
剤、希釈剤の少なくとも一種を含有する、抗脳浮腫作用
を有する医薬組成物。３）構造式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表されるペプチドと、医薬的に許容し得る担体、賦形
剤、希釈剤の少なくとも一種を含有する、抗脳浮腫作用
を有する医薬組成物。