CN116139247A - 一类订书肽化合物在制备治疗肺纤维化的药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，公开了一类订书肽化合物在制备治疗肺纤维化的药物中的应用，具体公开了可特异性结合TRIB3的订书肽或所述订书肽的衍生物在制备治疗肺组织纤维化药物中的应用。本发明涉及式(I)的多肽化合物(其中Xaa1～Xaa11及R1～R3如说明书所述)及其药学可接受的盐，以及包含该系列化合物的药物组合物在制备治疗肝纤维化和肺纤维化药物中的用途。R1‑Xaa1‑Xaa2‑Xaa3‑Xaa4‑Xaa5‑Xaa6‑Xaa7‑Xaa8‑Xaa9‑Xaa10‑Xaa11‑R2(I)。

Description

一类订书肽化合物在制备治疗肺纤维化的药物中的应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。涉及通式(I)所示的订书肽类化合物及其药学上可接受的盐和异构体，以及含有这类化合物的药物组合物在制备治疗肺药物中的应用。
背景技术
组织纤维化是指组织受损后过度修复引起胶原性疤痕取代了受损组织后形成的病理改变，被认为是多种慢性疾病的结构基础。临床最为常见的组织纤维化疾病有肝纤维化和肺纤维化。肺组织损伤导致的肺泡持续性破坏、细胞外基质反复受损、修复、重建并过度沉积，会引起正常肺组织结构发生纤维化样改变和功能丧失。许多急慢性肺疾病，包括外伤、哮喘、支气管扩张、慢阻肺、肺结核、肺癌、间质性肺病等，都伴有纤维化病理改变。不论是肝纤维化亦是肺纤维化均已成为影响相应组织损伤预后的最关键因素。临床对于防止肺组织纤维化发生发展甚至逆转肺组织纤维化的治疗需求非常迫切。尽管近年来已经在研究组织纤维化的发病机制方面取得了一些进展，但依然没有有效地治疗肝/肺组织纤维化的药物。
TRIB3(Tribbles Homologue 3)是Tribbles同源蛋白家族成员之一，最早在果蝇中被鉴定到，并发现该蛋白能抑制有丝分裂，调节发育过程中细胞的增殖、迁移及形态形成。在哺乳动物中，有三种Tribbles同源蛋白：TRIB1，TRIB2和TRIB3，它们都是假激酶蛋白家族成员。这三种蛋白都含有Ser/Thr蛋白激酶样结构域(Kinase like domain,KD)，但却缺乏ATP的结合位点和催化残基，因此没有激酶活性。尽管如此，Tribbles蛋白却具有接头蛋白样的功能，参与多种蛋白复合体的组装。在哺乳动物Tribbles家族成员中， TRIB3的研究最为深入，其相互作用蛋白包括转录因子、泛素连接酶、细胞膜上II型BMP 受体以及MAPK、PI3K信号通路成员。通过与这些蛋白相互作用，TRIB3参与了糖脂代谢、脂肪细胞分化、凋亡、应激和胶原表达等的调控。近来，多种证据表明，TRIB3在多种纤维化组织中呈现高表达，并且在纤维化的发生发展过程中发挥重要的促进作用。其中异常表达的TRIB3引起的细胞自噬抑制是关键的致病机制。细胞自噬是生物进化过程中产生的一种细胞内蛋白和细胞器的循环利用过程，作为细胞应对不良环境的一种防御机制广泛存在于正常的生理过程中。细胞自噬功能异常往往会参与多种疾病如癌症、肝脏与肺部疾病等的病理过程。其中，自噬受到抑制会引起的错误折叠蛋白和受损细胞器的降解受阻并大量堆积，炎症和氧自由基亦得不到有效清除从而打破细胞稳态。本发明前期结果显示，TRIB3通过与自噬货车蛋白p62发生相互作用，抑制细胞的自噬活性，促进肝星形细胞(肝纤维化主要效应器细胞)和肺成纤维细胞(肺纤维化的主要效应器细胞)的增殖、迁移和活化。这些结果提示靶向TRIB3与p62之间的相互作用是治疗组织纤维化的一个潜在靶点。因此，研究和开发阻断TRIB3与p62蛋白相互作用的物质，具有很好的治疗组织纤维化的成药前景。
蛋白-蛋白相互作用(PPIs)在许多生物过程中扮演着重要的角色，例如细胞的增殖、生长、分化及程序性死亡。人类疾病中许多潜在的治疗靶标主要是蛋白-蛋白相互作用。由于大部分PPIs是以蛋白质间多个二级结构多肽单元发生结合，不具有特定的结合口袋，结合面比较大而且是不连续的平面，小分子试剂很难与其特异性紧密结合。这种特点增大了以PPIs为靶点开发常规小分子药物的难度。在蛋白-蛋白相互作用的过程中，α螺旋和β折叠二级结构是参与PPIs的主要接触面单元。近年来，将这些参与结合的二级结构从大的蛋白质母结构中简化出来，从而实现用化学合成方式得到高活性、高选择性的合成多肽类药物。因此越来越多的研究开始关注含有α螺旋结构的多肽的合成与临床应用。
多肽一旦从蛋白质母结构上分离就不能保持原有的二级结构，由于构象的不稳定，多肽与作用蛋白的结合能力非常弱，而普通的线性多肽不能透过细胞膜且易被蛋白酶水解。基于此人们不断尝试发展稳定α螺旋结构的方法，例如，利用二硫键或分子内酰胺键作为支架。然而，这些支架在生理环境下均不能稳定存在。2000年Verdine等开发了一种用碳碳键作为支架来稳定多肽α螺旋结构的方法，由该方法得到的多肽称为订书肽。订书肽方法将α螺旋中特定位置的氨基酸残基替换为侧链可以相连的非天然氨基酸如S- 戊烯丙氨酸(S5)等，在合成肽链之后这两个氨基酸侧链之间偶联形成代谢稳定的桥连 Staple结构。该结构可以稳定α螺旋的二级结构，使其具有极高的亲和力、抗酶解稳定性以及细胞穿膜性，成药性显著提高。
通过前期研究，我们筛选到一条靶向TRIB3与p62蛋白相互作用的α螺旋肽A2，但是该天然多肽片段在溶液中不能稳定形成活性所需的α螺旋构象，结合能力和生物稳定性均需要结构改造的方式加以提高。如果通过合理的订书肽化提高其α螺旋稳定性、与TRIB3结合能力和代谢稳定性，则极有希望开发以TRIB3为靶点的首创性药物候选物。我们采用经典的环烯订书肽方法对A2多肽进行结构改造，获得一系列以A2结构为基础的、α螺旋率显著提高且与TRIB3蛋白的结合能力明显增强的多肽化合物。基于我们的研究发现，相信该系列多肽化合物的开发必将为肺纤维化的临床治疗提供有效且崭新的药物。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对目前缺乏能有效利用的TRIB3蛋白抑制剂的现状，而提供一类药物在制备预防或治疗肺纤维化或肺纤维化相关疾病或病症药物中的应用，其中该物质是能特异性结合TRIB3的多肽及其药学上可接受的盐和异构体。
为解决上述技术问题，本发明提供的技术方案第一方面是：一系列可特异性结合TRIB3的订书肽或其衍生物在制备预防或治疗肺纤维化或肺纤维化相关疾病或病症的药物中的应用。
本发明所述的可特异性结合TRIB3的订书肽，其特征在于，
所述可特异性结合TRIB3的订书肽是如通式I、I-A、I-B、I-C、I-D、I-E、I-F，以及包括但不仅限于表1中所示SHA2-1、SHA2-2、SHA2-3、SHA2-4、SHA2-5、SHA2-6、 SHA2-7、SHA2-8、SHA2-9、SHA2-10、SHA2-11、SHA2-12、SHA2-13、SHA2-14中的任一化合物。可适当引入氨基酸替换，缺失或添加，只要改变后的氨基酸序列仍然能够形成与TRB3特异性结合的多肽且该多肽仍然保持改变前的活性即可。
1.1本发明涉及订书肽为通式(I)所示的多肽化合物及其药学上可接受的盐。
R1-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-R2 (I)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Xaa1可独立的选自甘氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa2可独立的选自甘氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa3可独立的选自色氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa4可独立的选自亮氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa5可独立的选自苏氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa6可独立的选自精氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa7可独立的选自亮氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸(cbA)、α-环己基甘氨酸(chG)、β-环己基丙氨酸(chA)，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa10可独立的选自苏氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11不包含同时为天然氨基酸，即GGWLTRLLQTK序列的结构；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(S5)，(R)-2-(4’-戊烯) 丙氨酸(R5)，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(S8)，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(R8)，(S)-2-(4’-戊烯) 甘氨酸(Sg5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(Rg5)；
在肽链中至少具有一个氨基酸侧链的链接结构，由具有烯基侧链的α-氨基酸的烯基之间通过烯烃复分解反应形成，连接位置可独立的选自位于Xaa1与Xaa4、Xaa1与Xaa5、Xaa2与Xaa6、Xaa3与Xaa7、Xaa4与Xaa8、Xaa5与Xaa9、Xaa6与Xaa10、Xaa7与Xaa11之间；其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或 -(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
1.2本发明涉及订书肽为通式(I-A)所示的多肽化合物及其药学上可接受的盐。
R1-Uaa1-Gly-Trp-Uaa2-Thr-Arg-Leu-Xaa8-Gln-Thr-Xaa11-R2 (I-A)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自N-(3’-丁烯)甘氨酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸(cbA)、α-环己基甘氨酸(chG)、β-环己基丙氨酸(chA)，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构。其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或 -(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(S5)，(R)-2-(4’-戊烯) 丙氨酸(R5)，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(S8)，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(R8)，(S)-2-(4’-戊烯) 甘氨酸(Sg5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(Rg5)；
1.3本发明涉及订书肽为通式(I-B)所示的多肽化合物及其药学上可接受的盐。
R1-Gly-Uaa1-Trp-Leu-Thr-Uaa2-Leu-Xaa8-Gln-Thr-Xaa11-R2 (I-B)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸(cbA)、α-环己基甘氨酸(chG)、β-环己基丙氨酸(chA)，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构。其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或 -(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(S5)，(R)-2-(4’-戊烯) 丙氨酸(R5)，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(S8)，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(R8)，(S)-2-(4’-戊烯) 甘氨酸(Sg5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(Rg5)；
1.4本发明涉及订书肽为通式(I-C)所示的多肽化合物及其药学上可接受的盐。
R1-Gly-Gly-Uaa1-Leu-Thr-Arg-Uaa2-Xaa8-Xaa9-Thr-Xaa11-R2 (I-C)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸(cbA)、α-环己基甘氨酸(chG)、β-环己基丙氨酸(chA)，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构。其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或 -(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(S5)，(R)-2-(4’-戊烯) 丙氨酸(R5)，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(S8)，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(R8)，(S)-2-(4’-戊烯) 甘氨酸(Sg5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(Rg5)；
1.5本发明涉及订书肽为通式(I-D)所示的多肽化合物及其药学上可接受的盐。
R1-Gly-Gly-Trp-Uaa1-Thr-Arg-Leu-Uaa2-Xaa9-Thr-Xaa11-R2 (I-D)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸(cbA)、α-环己基甘氨酸(chG)、β-环己基丙氨酸(chA)，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构，其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或 -(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(S5)，(R)-2-(4’-戊烯) 丙氨酸(R5)，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(S8)，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(R8)，(S)-2-(4’-戊烯) 甘氨酸(Sg5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(Rg5)；
1.6本发明涉及订书肽为通式(I-E)所示的多肽化合物及其药学上可接受的盐。
R1-Gly-Gly-Trp-Leu-Thr-Uaa1-Leu-Xaa8-Xaa9-Uaa2-Xaa11-R2 (I-E)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸(cbA)、α-环己基甘氨酸(chG)、β-环己基丙氨酸(chA)，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构。其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或 -(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(S5)，(R)-2-(4’-戊烯) 丙氨酸(R5)，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(S8)，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(R8)，(S)-2-(4’-戊烯) 甘氨酸(Sg5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(Rg5)；
1.7本发明涉及订书肽为通式(I-F)所示的多肽化合物及其药学上可接受的盐。
R1-Gly-Gly-Trp-Leu-Thr-Arg-Uaa1-Xaa8-Xaa9-Thr-Uaa2-R2 (I-F)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸(cbA)、α-环己基甘氨酸(chG)、β-环己基丙氨酸(chA)，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构。其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或 -(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(S5)，(R)-2-(4’-戊烯) 丙氨酸(R5)，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(S8)，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(R8)，(S)-2-(4’-戊烯) 甘氨酸(Sg5)，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(Rg5)；
1.8本发明1.1-1.7涉及订书肽特点描述
本发明所述的“1-6个碳原子的直链或支链脂肪胺”，是指含有1、2、3、4、5、6个碳原子的直链或支链脂肪胺，优选含有1-4个碳原子的直链或支链脂肪胺、2-4个碳原子的直链或支链脂肪胺、1-5个碳原子的直链或支链脂肪胺、2-5碳原子的直链或支链脂肪胺，最优选1-3个碳原子的直链或支链脂肪胺。本发明中任意一项中所指的“具有烯基侧链的α-氨基酸”具体以化学结构表示为：
(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(S5)：
Figure BDA0003362874910000081
(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(R5)：
Figure BDA0003362874910000082
(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(S8)：
Figure BDA0003362874910000091
(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸(R8)：
Figure BDA0003362874910000092
(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸(Sg5)：
Figure BDA0003362874910000093
(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸(Rg5)：
Figure BDA0003362874910000094
本发明所述的“含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基”指烷基部具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16个碳的饱和或不饱和直链羧酸或支链羧酸所成的酰基并酰化第一个氨基酸的α-氨基，优选含有2-13个、13-16、个碳的饱和或不饱和直链羧酸或支链酰基。
1.9本发明1.1-1.7涉及订书肽化合物及其药学可接受的盐，其包括下述表1中化合物：
表1.化合物列表
Figure BDA0003362874910000095
Figure BDA0003362874910000101
Figure BDA0003362874910000111
Figure BDA0003362874910000121
所述肺纤维化包括：急性肺纤维化、慢性肺纤维化疾病。
所述肺纤维化包括原发性肺纤维化或继发性肺纤维化。
所述的肺纤维化相关的疾病或病症包括肺纤维化中的肺部炎症、肺功能退化、肺损伤、药物性肺纤维化。
所述的药物性肺纤维化为博来霉素引起的肺纤维化。
本发明技术方案的第二方面是提供了一种药物组合物在制备预防或治疗肺纤维化或肺纤维化相关的疾病或病症药物中的应用，所述的药物组合物含有治疗和/或预防有效剂量的第一方面所述的订书肽化合物及其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋型剂。
所述的药物组合物还可包括其他治疗组织纤维化疾病的药物。
本发明中所述的“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症即可以指一种身体状态，例如肝纤维化和肺纤维化。“组织纤维化”为本领域较为常见的肝组织纤维化和肺组织纤维化。其中，所述的肝纤维化能够引发多种病症，本发明所述的多肽或所述多肽的衍生物能够针对性地治疗该些病症，所述病症较佳地为肝纤维化引起的肝硬化，或者肝纤维化引起的肝脏衰竭；本发明中所述的“肺纤维化”为本领域常规的肺纤维化。所述肺纤维化较佳地是指以特发性肺纤维化病理改变为特征的，由各种不同因素所导致的肺纤维化。其中所述的肺纤维化较佳地是指人或动物的肺纤维化，所述肺纤维化的症状更佳地包括：由肺纤维化引起的肺部炎症、由肺纤维化引起的肺功能退化。所述的肺纤维化的病因较佳地为：由肺损伤引起的肺纤维化、由于粉尘引起的肺纤维化或者由于药物引起的肺纤维化，其中所述的药物较佳地为博莱霉素。在本文中对身体状态和疾病状态不做区分。
如本文所述，术语“有效量”指可在受试者中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的剂量。
如本文所述，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者，特别是哺乳动物中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症。
如本文所述，术语“受试者”可以指患者或其他接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、猴、犬、猪、马、鼠、兔等。
如本文所述，如未特别指明，“％”指重量/重量的百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“％”可以指重量/体积百分比(对于固体溶于液体的情况)，或者指体积/体积百分比(对于液体溶于液体的情况)。
如本说明书所述，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在进行衍生化反应时所形成的中间体的盐，尽管这种中间体的盐并不直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明的终产物中起作用。
本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成分的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋性剂/和或辅料结合，制成适于人或动物使用的任何机型。本发明化合物在其药物组合物的含量可为0.1-99％(重量)。
本发明化合物或含有其药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为优选非肠道，如静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、阴道、直肠或直接施用于组织表面等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括O/W型，W/O型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴鼻剂、搽剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成注射剂，可以广泛使用本领域公知的各种辅料，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂、防腐剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基 -β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化纳等；渗透压调节剂可以是氯化纳、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等；防腐剂可以是苯甲醇、间甲酚或苯酚。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量根据给药方式有所不同，静脉注射给药剂量范围为0.001-1.5mg/Kg体重，优选为0.001-1mg/Kg体重，更优选为0.001-0.5mg/Kg体重，最优选为 0.001-0.1mg/Kg体重；上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独使用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
有益技术效果
本发明中所有化合物均具有新颖的化学结构，并且大部分优先化合物都具有体外和体内抗组织纤维化活性，从而提供了一类结构新颖、活性强的可用于组织纤维化相关疾病或病症的治疗。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
本发明说明书中所述多肽或嵌合肽均由北京伟峰益民科技有限公司合成。其中以中文或英文缩写氨基酸时，采用本领域通用的氨基酸名称及英文缩写形式，如无明确说明单独的氨基酸名称及氨基酸英文缩写代表其为L型氨基酸，如苏氨酸或苏胺酰(Thr)表示其为L-型苏氨酸或L-型苏氨酰；相对应的D型氨基酸则在中文前添加“D-”或英文缩写前添加“(D)”，如D-苏氨酸或D-苏胺酰及“(D)Thr”表示其为D-型苏氨酸或D-型苏胺酰。
本发明在以三字符英文缩写氨基酸时，采用本领域通用的氨基酸名称及英文缩写形式，当其右侧为“-OH”时表示氨基酸为游离羧酸形式，当其左侧为“H-”时表示氨基酸为游离氨基形式，如“H-Thr-OH”表示其为氨基和羧基皆为游离形式的L-型苏氨酸。
本发明在以三字符英文缩写由多个氨基酸形成的肽链时，采用本领域通用的氨基酸名称及英文缩写形式，当其右侧为“-OH”时表示多肽为游离羧酸形式，当其左侧为“H-”时表示多肽为游离氨基形式，如“H-Gly-Trp-OH”表示其为氨基和羧基皆为游离形式的甘氨酰-色氨酸二肽。
无水溶剂为市售分析纯试剂经Pure Solv.溶剂纯化系统除水制备，其它试剂均为市售分析纯。
实验中所使用的化合物若无特别说明，均购买自Sigma公司。
实施例中所述的PBS，指浓度为0.1M，pH值为7.2的磷酸盐缓冲液。
实施例中所述的室温为本领域常规的室温，较佳地为15～30℃。
实验结果用均值±标准误表示，经参数或者非参数方差检验，经比较p<0.05被认为有显著性差异，p<0.01被认为有极其显著性差异。
实施例1制备肺纤维化动物模型
1.主要试剂及实验动物
实验所用博莱霉素购自海正辉瑞制药有限公司。
实验所用的SPF级C57BL/6小鼠(雄性，6～8周龄，16～18g)，购买自维通利华实验动物技术有限公司。
2.制备方法
雄性C57BL/6(周龄6-8周)小鼠，隔夜禁食，戊巴比妥钠(45mg/kg，i.p.)麻醉，气管内注射博莱霉素(5U/kg)。具体方案如下：以尽量小的创伤切开颈部皮肤，在弯头眼科镊的协助下，暴露气管，使用微量进样器穿刺气管，向气管内注入约50μl博莱霉素，迅速地旋转并直立5分钟，以便使博莱霉素均匀地进入左右肺叶。整个操作在约60℃左右的手术操作台进行。假手术组气管内注射等量的注射用生理盐水。
实施例2多肽A2及多肽SHA2-1～SHA2-14治疗肺纤维化小鼠的生存率
将实施例1制备的动物模型在造模10天后分组给药，分组和给药情况如表2所示(i.p. 为腹腔注射给药)：
表2.肺纤维化动物模型在造模后的分组给药情况
Figure BDA0003362874910000161
Figure BDA0003362874910000171
从造模后第10天计算，每天统计各组实验动物死亡情况并进行计算，某组动物未出现死亡的生存率计算为100％，某组动物全部死亡的生存率为0％，使用K-M plot分析个治疗组与博莱霉素组生存率的显著性差异。生存率是反映药物治疗肺纤维化的重要指标，实验结果从表3可见。与假手术组对比，模型组生存率显著降低。经过药物治疗后，多肽SHA2-1～SHA2-13给药组均能显著提高纤维化小鼠生存率。SHA2-14及A2治疗组与模型组比较不具有显著性差异。上述实验结果表明本发明所述多肽SHA2-1～SHA2-13 能够有效降低肺纤维化模型小鼠的死亡率，具有毒副作用少，使用更安全的优点。其中 ###为与假手术组相比p<0.001，*为与模型组相比p<0.05，**为与模型组相比p<0.01。
表3：多肽A2及多肽SHA2-1～SHA2-14治疗肺纤维化小鼠的生存率
Figure BDA0003362874910000181
实施例3多肽A2及多肽SHA2-1～SHA2-14治疗肺纤维化小鼠的肺重指数
精细剥离实施例10中生存小鼠肺脏并称取湿重，将肺重(mg)除以小鼠体重(g) 得到肺重指数，并采用t-test检验各组与博莱霉素组之间的差异。结果见表4。从表4可见，与假手术组相比，给予博莱霉素后小鼠肺重指数显著升高。SHA2-1～SHA2-10及 SHA2-12给药后均能显著降低纤维化小鼠肺重指数，SHA2-11、SHA2-13可以轻微降低实验动物肺重指数，但无统计学差异。SHA2-14及A2治疗组与模型组比较不能降低小鼠肺重指数。上述实验结果表明本发明所述多肽SHA2-1～SHA2-13能够有效降低肺纤维化模型小鼠的肺重指数，其中较佳的是SHA2-1～SHA2-10及SHA2-12。其中###为与假手术组相比p<0.001，*为与模型组相比p<0.05，**为与模型组相比p<0.01。
表4：多肽A2及多肽SHA2-1～SHA2-14治疗肺纤维化小鼠的肺重指数
Figure BDA0003362874910000191
实施例4多肽A2及多肽SHA2-1～SHA2-14治疗肺纤维化小鼠的羟脯氨酸含量
羟脯氨酸在胶原蛋白中占13.4％，在弹性蛋白中占极少量，其他蛋白中均不存在，因此通过羟脯氨酸检测胶原蛋白的含量。检测动物左肺全叶羟脯氨酸的含量，评价肺纤维化的情况。具体方法如下：取实施例10生存小鼠的左侧全部肺叶，记录湿重，生理盐水超声匀浆制备成10％的组织匀浆，取约150μl的匀浆上清液，加500μl碱水解液，涡旋混匀后，120度0.1Kpa条件下碱水解法处理40min(方法参照南京建成生物工程技术有限公司试剂盒说明书，略有改动)，调pH值后定容，活性炭处理后取上清。按照说明书 (氯胺T法)进行羟脯氨酸测定，并采用t-test检验各组与博莱霉素组之间的差异。结果见表5，从表5可见，与假手术组相比，模型组羟脯氨酸含量及其显著性增高，说明纤维化病理改变严重。经过SHA2-1、SHA2-2、SHA2-4～SHA2-13给药后可以显著降低纤维化小鼠肺部羟脯氨酸的含量。SHA2-3可以轻微降低实验动物肺部羟脯氨酸含量，但无统计学差异。SHA2-14及A2治疗组与模型组比较不能降低小鼠肺部羟脯氨酸含量。上述实验结果表明本发明所述多肽SHA2-1～SHA2-13能够有效降低肺纤维化模型小鼠的肺重指数，其中较佳的是SHA2-1、SHA2-2、SHA2-4～SHA2-13。其中###为与假手术组相比p<0.001，*为与模型组相比p<0.05，**为与模型组相比p<0.01。
表5多肽A2及多肽SHA2-1～SHA2-14治疗肺纤维化小鼠的羟脯氨酸含量
Figure BDA0003362874910000201
实施例5多肽A2及多肽SHA2-1～SHA2-14治疗肺纤维化小鼠的肺功能
肺功能是临床检测患者肺纤维化的金指标。肺功能的下降往往伴随着纤维化的加剧，而肺功能的改善往往也代表了肺部组织结构的恢复。将实施例 2中生存小鼠通过戊巴比妥钠(45mg/kg，i.p.)麻醉，使用Flexivent小动物肺功能仪进行肺功能检测，检测方法为SnapShots，(检测方法请参见：Lv X, Wang X,Li K,et al.Rupatadine Protects againstPulmonary Fibrosis by Attenuating PAF-Mediated Senescence in Rodents[J].PloSone,2013,8(7): e68631.)，测定指标为动态肺顺应性(Crs)，并采用t-test检验各组与博莱霉素组之间的差异。检测结果见表6，从表6可见，与假手术组相比，博莱霉素所诱导肺纤维化小鼠肺部动态顺应性显著降低。经过SHA2-1～SHA2-13 给药后可以显著升高纤维化小鼠肺部动态顺应性。SHA2-14及A2治疗组与模型组比较不能改善小鼠肺功能。上述实验结果表明本发明所述多肽 SHA2-1～SHA2-13能够有效升高肺纤维化小鼠肺部动态顺应性，改善肺纤维化症状。其中###为与假手术组相比p<0.001，*为与模型组相比p<0.05， **为与模型组相比p<0.01，***为与模型组相比p<0.001。
表6多肽A2及多肽SHA2-1～SHA2-14治疗肺纤维化小鼠的肺功能
Figure BDA0003362874910000211
Figure BDA0003362874910000221
实施例6多肽A2及多肽SHA2-1～SHA2-14治疗肺纤维化小鼠的血氧饱和度
血氧饱和度直接反映了肺纤维化动物的通气质量及生存质量。同时血氧饱和度也是临床监测肺纤维化患者疾病进程的重要指标之一。使用 PhysioSuite血氧检测系统监测实施例2中生存小鼠血氧饱和度。监测部位位于小鼠左后足部，并采用t-test检验各组与博莱霉素组之间的差异。检测结果见表7，从表7可见，与假手术组相比，博莱霉素所诱导肺纤维化小鼠血氧饱和度显著降低。经过SHA2-1～SHA2-13给药后可以显著升高纤维化小鼠血氧饱和度。SHA2-14及A2治疗组与模型组比较不能提高小鼠血氧饱和度。上述实验结果表明本发明所述多肽SHA2-1～SHA2-13能够有效升高肺纤维化小鼠血氧饱和度，改善小鼠生存质量。其中###为与假手术组相比 p<0.001，*为与模型组相比p<0.05，**为与模型组相比p<0.01。
表7多肽A2及多肽SHA2-1～SHA2-14治疗肺纤维化小鼠的血氧饱和度
Figure BDA0003362874910000222
Figure BDA0003362874910000231

Claims (15)

1.一类可特异性结合TRIB3的化学合成的多肽化合物及其药学可接受的盐在制备预防或治疗肺纤维化或肺纤维化相关的疾病或病症的药物中的应用；所述的多肽化合物的特征在于，它们的化学结构通式为式(I)所示：
R1-Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11-R2 (I)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Xaa1可独立的选自甘氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa2可独立的选自甘氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa3可独立的选自色氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa4可独立的选自亮氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa5可独立的选自苏氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa6可独立的选自精氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa7可独立的选自亮氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸、α-环己基甘氨酸、β-环己基丙氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa10可独立的选自苏氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-Xaa5-Xaa6-Xaa7-Xaa8-Xaa9-Xaa10-Xaa11不包含同时为天然氨基酸，即GGWLTRLLQTK序列的结构；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸；
在肽链中至少具有一个氨基酸侧链的链接结构，由具有烯基侧链的α-氨基酸的烯基之间通过烯烃复分解反应形成，连接位置可独立的选自位于Xaa1与Xaa4、Xaa1与Xaa5、Xaa2与Xaa6、Xaa3与Xaa7、Xaa4与Xaa8、Xaa5与Xaa9、Xaa6与Xaa10或Xaa7与Xaa11之间；其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式。
2.根据权利要求1的应用，所述的化合物为通式I-A所示：
R1-Uaa1-Gly-Trp-Uaa2-Thr-Arg-Leu-Xaa8-Gln-Thr-Xaa11-R2 (I-A)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自N-(3’-丁烯)甘氨酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸、α-环己基甘氨酸、β-环己基丙氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构，其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸。
3.根据权利要求1的应用，所述的化合物由通式I-B所示：
R1-Gly-Uaa1-Trp-Leu-Thr-Uaa2-Leu-Xaa8-Gln-Thr-Xaa11-R2 (I-B)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸、α-环己基甘氨酸、β-环己基丙氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构，其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸。
4.根据权利要求1的应用，所述的化合物由通式I-C所示：
R1-Gly-Gly-Uaa1-Leu-Thr-Arg-Uaa2-Xaa8-Xaa9-Thr-Xaa11-R2 (I-C)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸、α-环己基甘氨酸、β-环己基丙氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构，其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸。
5.根据权利要求1的应用，所述的化合物由通式I-D所示：
R1-Gly-Gly-Trp-Uaa1-Thr-Arg-Leu-Uaa2-Xaa9-Thr-Xaa11-R2 (I-D)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构，其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸。
6.根据权利要求1的应用，所述的化合物由通式I-E所示：
R1-Gly-Gly-Trp-Leu-Thr-Uaa1-Leu-Xaa8-Xaa9-Uaa2-Xaa11-R2 (I-E)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸、α-环己基甘氨酸、β-环己基丙氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸；
Xaa11可独立的选自赖氨酸、精氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构，其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸。
7.根据权利要求1的应用，所述的化合物由通式I-F所示：
R1-Gly-Gly-Trp-Leu-Thr-Arg-Uaa1-Xaa8-Xaa9-Thr-Uaa2-R2 (I-F)
其中，
R1可独立的选自氢、含有2-16个C的饱和或不饱和直链酰基或支链酰基；
Uaa1选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Uaa2选自指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa8可独立的选自缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、β-环丁基丙氨酸、α-环己基甘氨酸、β-环己基丙氨酸，或指定的具有烯基侧链的α-氨基酸；
Xaa9可独立的选自谷氨酰胺、谷氨酸；
R2可独立的选自氨基、羟基、甘氨酸、甘氨酰胺、含有1-6个C的脂肪胺；
在肽链中的具有烯基侧链的α-氨基酸Uaa1和Uaa2的烯基之间通过烯烃复分解反应形成具有一个氨基酸侧链的链接结构，其结构为-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)3-或-(CH2)3-CH＝CH-(CH2)7-或-(CH2)7-CH＝CH-(CH2)3-；或以上双键被还原为单键的形式；
所述“具有烯基侧链的α-氨基酸”选自：(S)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸，(S)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(R)-2-(7’-辛烯)丙氨酸，(S)-2-(4’-戊烯)甘氨酸，(R)-2-(4’-戊烯)丙氨酸。
8.根据权利要求1的应用，所述的化合物包括如下：
Figure RE-FDA0003676766540000051
Figure RE-FDA0003676766540000061
Figure 1
9.根据权利要求1-8任一项的应用，所述的化合物还包括对其N端或C端进行下列衍生化改造方式得到的多肽改造物，所述的衍生化改造方式包括肽醇、磷酸化、磺酰化、生物素修饰、长链脂肪酸衍生化、荧光基团修饰、同位素修饰、PEG化、抗体偶联、亲和标签修饰、磁标记、穿膜肽偶联以及上述改造方式的联用。
10.一种药物组合物在制备预防或治疗肺纤维化或肺纤维化相关的疾病或病症药物中的应用，所述的药物组合物其含治疗和/或预防有效剂量的权利要求1至9任一项所述化合物及其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋型剂。
11.根据权利要求10的应用，其特征在于，所述的药物组合物还可包括其他治疗组织纤维化疾病的药物。
12.根据权利要求1-8任一项的应用，其中所述肺纤维化包括：急性肺纤维化、慢性肺纤维化疾病。
13.根据权利要求1-8任一项的应用，其中所述肺纤维化包括原发性肺纤维化或继发性肺纤维化。
14.如权利要求13的应用，其特征在于，所述的肺纤维化相关的疾病或病症包括肺纤维化中的肺部炎症、肺功能退化、肺损伤、药物性肺纤维化。
15.如权利要求14的应用，其特征在于，所述的药物性肺纤维化为博来霉素引起的肺纤维化。
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