JP2012515169A - 血管漏出症候群を治療する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2009年1月12日に出願された米国仮特許出願第61/144,022号、および2009年6月8日に出願された米国仮特許出願第61/184,985号の利益を主張する。これらの米国仮特許出願の双方の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
血管漏出症候群を治療する方法が開示される。さらに、炎症性疾患、中でも敗血症、狼瘡、過敏性腸疾患に起因する血管漏出を治療する方法が開示される。また、病原体の存在に起因する血管漏出を治療する方法が開示される。またさらに、転移性腎細胞がんおよび転移性黒色腫を治療する方法が開示される。
血管漏出は、低血圧症、末梢性浮腫および低アルブミン血症を特徴とする。血管漏出は、疾病、特に病原体、中でもウイルスおよび細菌に起因する疾病の副作用として生じ得る。血管漏出は、治癒過程を複雑化し、それ自体が特定の療法の直接的な結果となり得る。例えば、悪性腎がんに罹患している患者は、患者の免疫系強化を助けるためにインターロイキン−2を投与されるが、この治療は、多くの患者において重症の血管漏出の発症が原因で、完全な治療過程が施され得るよりかなり前に中止されなければならない。したがってがん治療は、療法がその効果を望ましくは通常最大限に発揮するよりも早く中止される。VLSは、ヒトに投与できるIL−2の用量を制限し、ある場合には療法の休止を余儀なくする。
本明細書では、タンパク質チロシンホスファターゼベータ(PTP−β)分子の細胞内触媒部位を阻害する化合物が開示される。PTP−βは、血管内皮細胞においてのみ発現することが公知である。PTP−βの阻害は、Tie−2受容体チロシンキナーゼの脱リン酸化の速度を低減する。この阻害は、Tie−2を介してアンジオポエチン1(Ang−1)シグナルの増幅をもたらし、Tie−2に対するアンジオポエチン2(Ang−2)の抑制効果に有効に対抗する。Tie−2は、血管内皮の完全性を維持するのに非常に重要であるため、開示のPTP−β阻害剤は、ヒトおよび哺乳動物の血管を安定化する方法を提供する。したがって、開示のPTP−β阻害剤は、Tie−2シグナル増幅をもたらす。血管の不安定化の重要な発現の1つが血管漏出症候群(VLS)であり、これには多くの原因、例えば病原体によるヒトまたは哺乳動物の感染症がある。血管漏出症候群の別の一般的な原因は、特定の化学療法剤、中でも特定の形態のがんを治療するのに用いられるIL−2の使用である。
本明細書に記載の材料、化合物、組成物、物質および方法は、開示した主題の特定の態様の以下の詳細な説明および本明細書に含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解することができる。
一般的な定義
以下の本明細書および特許請求の範囲では、いくつかの用語に言及するが、それらは以下の意味を有すると定義される。
A.置換および非置換の非環式ヒドロカルビル
本開示の目的では、用語「置換および非置換の非環式ヒドロカルビル」は、以下の単位の3つの分類を包含する。
1)直鎖または分枝鎖アルキル(その非限定的な例には、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)等が含まれる);置換された直鎖または分枝鎖アルキル(その非限定的な例には、ヒドロキシメチル(C1)、クロロメチル(C1)、トリフルオロメチル(C1)、アミノメチル(C1)、1−クロロエチル(C2)、2−ヒドロキシエチル(C2)、1,2−ジフルオロエチル(C2)、3−カルボキシプロピル(C3)等が含まれる)。
2)直鎖または分枝鎖アルケニル(その非限定的な例には、エテニル(C2)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、ブテン−4−イル(C4)等が含まれる);置換された直鎖または分枝鎖アルケニル(その非限定的な例には、2−クロロエテニル(2−クロロビニルとも)(C2)、4−ヒドロキシブテン−1−イル(C4)、7−ヒドロキシ−7−メチルオクタ−4−エン−2−イル(C9)、7−ヒドロキシ−7−メチルオクタ−3,5−ジエン−2−イル(C9)等が含まれる)。
3)直鎖または分枝鎖アルキニル(その非限定的な例には、エチニル(C2)、プロパ−2−イニル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)および2−メチル−ヘキサ−4−イン−1−イル(C7)が含まれる);置換された直鎖または分枝鎖アルキニル(その非限定的な例には、5−ヒドロキシ−5−メチルヘキサ−3−イニル(C7)、6−ヒドロキシ−6−メチルヘプタ−3−イン−2−イル(C8)、5−ヒドロキシ−5−エチルヘプタ−3−イニル(C9)等が含まれる)。
B.置換および非置換の環式ヒドロカルビル
本開示の目的では、用語「置換および非置換の環式ヒドロカルビル」は、以下の単位の5つの分類を包含する。
1)用語「炭素環式」は、「3〜20個の炭素原子を含む環を包含し、前記環を構成する原子は炭素原子に限定され、さらに各環は、1つまたは複数の水素原子を置き換えることができる1つまたは複数の部分で独立に置換されていてもよい」ものとして本明細書では定義される。以下は、「置換および非置換の炭素環」の非限定的な例であり、これらは以下の単位の分類を包含する。
i)単一の置換または非置換の炭化水素環を有する炭素環(その非限定的な例には、シクロプロピル(C3)、2−メチル−シクロプロピル(C3)、シクロプロペニル(C3)、シクロブチル(C4)、2,3−ヒドロキシシクロブチル(C4)、シクロブテニル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロペンテニル(C5)、シクロペンタジエニル(C5)、シクロヘキシル(C6)、シクロヘキセニル(C6)、シクロヘプチル(C7)、シクロオクタニル(C8)、2,5−ジメチルシクロペンチル(C5)、3,5−ジクロロシクロヘキシル(C6)、4−ヒドロキシシクロヘキシル(C6)および3,3,5−トリメチルシクロヘキサ−1−イル(C6)が含まれる)。
ii)2つ以上の置換または非置換の縮合炭化水素環を有する炭素環(その非限定的な例には、オクタヒドロペンタレニル(C8)、オクタヒドロ−1H−インデニル(C9)、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−3H−インデン−4−イル(C9)、デカヒドロアズレニル(C10)が含まれる)。
iii)置換または非置換の二環式炭化水素環である炭素環(その非限定的な例には、ビシクロ−[2.1.1]ヘキサニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[3.1.1]ヘプタニル、1,3−ジメチル[2.2.1]ヘプタン−2−イル、ビシクロ[2.2.2]オクタニルおよびビシクロ[3.3.3]ウンデカニルが含まれる)。
2)用語「アリール」は、「少なくとも1つのフェニルまたはナフチル環を包含する単位であり、そのフェニルまたはナフチル環に縮合しているヘテロアリールまたは複素環は存在せず、さらに各環は、1つまたは複数の水素原子を置き換えることができる1つまたは複数の部分で独立に置換されていてもよい」ものとして本明細書では定義される。以下は、「置換および非置換のアリール環」の非限定的な例であり、これらは以下の単位の分類を包含する。
i)C6またはC10置換または非置換のアリール環;置換または非置換いずれかのフェニルおよびナフチル環(その非限定的な例には、フェニル(C6)、ナフチレン−1−イル(C10)、ナフチレン−2−イル(C10)、4−フルオロフェニル(C6)、2−ヒドロキシフェニル(C6)、3−メチルフェニル(C6)、2−アミノ−4−フルオロフェニル(C6)、2−(N,N−ジエチルアミノ)フェニル(C6)、2−シアノフェニル(C6)、2,6−ジ−tert−ブチルフェニル(C6)、3−メトキシフェニル(C6)、8−ヒドロキシナフチレン−2−イル(C10)、4,5−ジメトキシナフチレン−1−イル(C10)および6−シアノ−ナフチレン−1−イル(C10)が含まれる)。
ii)1つまたは2つの飽和環と縮合してC8〜C20環系を形成するC6またはC10アリール環(その非限定的な例には、ビシクロ[4.2.0]オクタ−1,3,5−トリエニル(C8)およびインダニル(C9)が含まれる)。
3)用語「複素環式」および/または「複素環」は、「3〜20個の原子を有する1つまたは複数の環を含む単位であり、少なくとも1つの環中の少なくとも1つの原子が、窒素(N)、酸素(O)もしくは硫黄(S)、またはN、OおよびSの混合物から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含有する環が芳香族環でもない」ものとして本明細書では定義される。以下は、「置換および非置換の複素環」の非限定的な例であり、これらは以下の単位の分類を包含する。
i)1つまたは複数のヘテロ原子を含有する単一の環を有する複素環式単位(その非限定的な例には、ジアジリニル(C1)、アジリジニル(C2)、ウラゾリル(urazolyl)(C2)、アゼチジニル(C3)、ピラゾリジニル(C3)、イミダゾリジニル(C3)、オキザゾリジニル(C3)、イソオキサゾリニル(C3)、チアゾリジニル(C3)、イソチアゾリニル(C3)、オキサチアゾリジノニル(C3)、オキサゾリジノニル(C3)、ヒダントイニル(C3)、テトラヒドロフラニル(C4)、ピロリジニル(C4)、モルホリニル(C4)、ピペラジニル(C4)、ピペリジニル(C4)、ジヒドロピラニル(C5)、テトラヒドロピラニル(C5)、ピペリジン−2−オニル(バレロラクタム)(C5)、2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−アゼピニル(C6)、2,3−ジヒドロ−1H−インドール(C8)および1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(C9)が含まれる)。
ii)1つが複素環である2つ以上の環を有する複素環式単位(その非限定的な例には、ヘキサヒドロ−1H−ピロリジニル(pyrrolizinyl)(C7)、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾリル(C7)、3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ−1H−インドリル(C8)、1,2,3,4−テトラヒドロキノリニル(C9)およびデカヒドロ−1H−シクロオクタ[b]ピロリル(C10)が含まれる)。
4)用語「ヘテロアリール」は、「5〜20個の原子を含む1つまたは複数の環を包含し、少なくとも1つの環の少なくとも1つの原子が、窒素(N)、酸素(O)もしくは硫黄(S)、またはN、OおよびSの混合物から選択されるヘテロ原子であり、さらにヘテロ原子を含む環の少なくとも1つが芳香族環である」ものとして本明細書では定義される。以下は、「置換および非置換の複素環」の非限定的な例であり、これらは以下の単位の分類を包含する。
i)単一の環を含有するヘテロアリール環(その非限定的な例には、1,2,3,4−テトラゾリル(C1)、[1,2,3]トリアゾリル(C2)、[1,2,4]トリアゾリル(C2)、トリアジニル(C3)、チアゾリル(C3)、1H−イミダゾリル(C3)、オキサゾリル(C3)、イソオキサゾリル(C3)、イソチアゾリル(C3)、フラニル(C4)、チオフェニル(C4)、ピリミジニル(C4)、2−フェニルピリミジニル(C4)、ピリジニル(C5)、3−メチルピリジニル(C5)および4−ジメチルアミノピリジニル(C5)が含まれる)。
ii)1つがヘテロアリール環である2つ以上の縮合環を有するヘテロアリール環(その非限定的な例には、7H−プリニル(C5)、9H−プリニル(C5)、6−アミノ−9H−プリニル(C5)、5H−ピロロ[3,2−d]ピリミジニル(C6)、7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジニル(C6)、ピリド[2,3−d]ピリミジニル(C7)、2−フェニルベンゾ[d]チアゾリル(C7)、1H−インドリル(C8)、4,5,6,7−テトラヒドロ−1−H−インドリル(C8)、キノキサリニル(C8)、5−メチルキノキサリニル(C8)、キナゾリニル(C8)、キノリニル(C9)、8−ヒドロキシ−キノリニル(C9)およびイソキノリニル(C9)が含まれる)。
5)C1〜C6アルキレン単位によって分子の別の部分、単位またはコアに連結している、C1〜C6テザー化(tethered)環式ヒドロカルビル単位(炭素環式単位、C6もしくはC10アリール単位、複素環式単位またはヘテロアリール単位のいずれか)。テザー化環式ヒドロカルビル単位の非限定的な例には、式
式中、Raは任意選択により、1つまたは複数の独立に選択された水素の置換基である。さらなる例には、他のアリール単位、中でも(2−ヒドロキシフェニル)ヘキシルC6〜(C6);ナフタレン−2−イルメチルC1〜(C10)、4−フルオロベンジルC1〜(C6)、2−(3−ヒドロキシフェニル)エチルC2〜(C6)、ならびに置換および非置換のC3〜C10アルキレン炭素環式単位、例えば、シクロプロピルメチルC1〜(C3)、シクロペンチルエチルC2〜(C5)、シクロヘキシルメチルC1〜(C6)が含まれる。この分類には、置換および非置換のC1〜C10アルキレン−ヘテロアリール単位、例えば、式
式中、Raは、先に定義したものと同じである。さらに、C1〜C12テザー化環式ヒドロカルビル単位には、C1〜C10アルキレン複素環式単位およびアルキレン−ヘテロアリール単位が含まれ、その非限定的な例には、アジリジニルメチルC1〜(C2)およびオキサゾール−2−イルメチルC1〜(C3)が含まれる。
i)C1〜C12直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−イニル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;例えば、フェニル、ナフチル(本明細書ではナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ぶ);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;例えば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)置換または非置換のC1〜C9複素環;本明細書で以下に記載の通り;
v)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;本明細書で以下に記載の通り;
vi)−(CR102aR102b)aOR101;例えば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR102aR102b)aC(O)R101;例えば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR102aR102b)aC(O)OR101;例えば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3および−CH2CO2CH2CH2CH3;
ix)−(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2;例えば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR102aR102b)aN(R101)2;例えば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Brおよび−I;
xii)−(CR102aR102b)aCN;
xiii)−(CR102aR102b)aNO2;
xiv)−CHjXk;(式中、Xはハロゲンであり、添え字jは0〜2の整数であり、j+k=3である);例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CCl3または−CBr3;
xv)−(CR102aR102b)aSR101;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR102aR102b)aSO2R101;例えば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR102aR102b)aSO3R101;例えば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5および−CH2SO3C6H5;
式中、各R101は、独立に、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは2つのR101単位は一緒になって、3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R102aおよびR102bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字「a」は0〜4である。
R単位
Rは、式
R2、R3およびR4は、多種多様な非炭素原子含有単位(例えば、水素、ヒドロキシル、アミノ、ハロゲン、ニトロ等)または本明細書に記載の置換および非置換の非環式ヒドロカルビルおよび環式ヒドロカルビル単位などの有機置換基単位から独立に選択することができる置換基である。炭素含有単位は、1〜12個の炭素原子、または1〜10個の炭素原子、または1〜6個の炭素原子を含むことができる。
式中、R2およびR3は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC2〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC2〜C6直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vi)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環式から選択され、または
viii)R2およびR3は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよい。
i)C1〜C12直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−イニル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;例えば、フェニル、ナフチル(本明細書ではナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ぶ);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;例えば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)置換または非置換のC1〜C9複素環;本明細書に記載の通り;
v)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;本明細書に記載の通り;
vi)−(CR21aR21b)pOR20;例えば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)pC(O)R20;例えば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)pC(O)OR20;例えば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3および−CH2CO2CH2CH2CH3;
x)−(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2;例えば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)pN(R20)2;例えば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Brおよび−I;
xii)−(CR21aR21b)pCN;
xiii)−(CR21aR21b)pNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk;(式中、Xはハロゲンであり、添え字jは0〜2の整数であり、j+k=3であり、添え字j’は0〜2の整数であり、j’+k’=2であり、添え字hは0〜6である);例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)pSR20;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)pSO2R20;例えば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR21aR21b)pSO3R20;例えば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5および−CH2SO3C6H5;
式中、各R20は、独立に、水素、置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは2つのR20単位は一緒になって、3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R21aおよびR21bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字pは0〜4である。
式中、R3は水素であり、R2は、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、n−ペンチル(C5)、1−メチルブチル(C5)、2−メチルブチル(C5)、3−メチルブチル(C5)、シクロプロピル(C3)、n−ヘキシル(C6)、4−メチルペンチル(C6)およびシクロヘキシル(C6)から選択される単位である。
式中、R2は、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)およびtert−ブチル(C4)から選択される単位であり、R3は、メチル(C1)またはエチル(C2)から選択される単位である。Rのこの態様の非限定的な例には、4,5−ジメチルチアゾール−2−イル、4−エチル−5−メチルチアゾール−2−イル、4−メチル−5−エチルチアゾール−2−イルおよび4,5−ジエチルチアゾール−2−イルが含まれる。
i)ハロゲン:−F、−Cl、−Brおよび−I;
ii)−N(R11)2;ならびに
iii)−OR11から選択され、
式中、各R11は、独立に、水素またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。R単位上のR2またはR3の水素原子を置換することができる単位の非限定的な例には、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CH2CH2CF3、−CH2Cl、−CH2OH、−CH2OCH3、−CH2CH2OH、−CH2CH2OCH3、−CH2NH2、−CH2NHCH3、−CH2N(CH3)2および−CH2NH(CH2CH3)が含まれる。
式中、R4は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC2〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC2〜C6直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vi)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;あるいは
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環式から選択される単位である。
i)C1〜C12直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−イニル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;例えば、フェニル、ナフチル(本明細書ではナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ぶ);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;例えば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)置換または非置換のC1〜C9複素環;本明細書で以下に記載の通り;
v)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;本明細書で以下に記載の通り;
vi)−(CR21aR21b)pOR20;例えば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)pC(O)R20;例えば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)pC(O)OR20;例えば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xi)−(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2;例えば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)pN(R20)2;例えば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Brおよび−I;
xii)−(CR21aR21b)pCN;
xiii)−(CR21aR21b)pNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk;(式中、Xはハロゲンであり、添え字jは0〜2の整数であり、j+k=3であり、添え字j’は0〜2の整数であり、j’+k’=2であり、添え字hは0〜6である);例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)pSR20;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)pSO2R20;例えば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR21aR21b)pSO3R20;例えば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5および−CH2SO3C6H5;
式中、各R20は、独立に、水素、置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは2つのR20単位は一緒になって、3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R21aおよびR21bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字pは0〜4である。
式中、R2およびR3は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC2〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC2〜C6直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vi)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環式から選択され、あるいは
viii)R2およびR3は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよい。
i)C1〜C12直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−イニル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;例えば、フェニル、ナフチル(本明細書ではナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ぶ);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;例えば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)置換または非置換のC1〜C9複素環;本明細書に記載の通り;
v)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;本明細書に記載の通り;
vi)−(CR21aR21b)zOR20;例えば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR21aR21b)zC(O)R20;例えば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR21aR21b)zC(O)OR20;例えば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xii)−(CR21aR21b)zC(O)N(R20)2;例えば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR21aR21b)zN(R20)2;例えば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Brおよび−I;
xii)−(CR21aR21b)zCN;
xiii)−(CR21aR21b)zNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk;(式中、Xはハロゲンであり、添え字jは0〜2の整数であり、j+k=3であり、添え字j’は0〜2の整数であり、j’+k’=2であり、添え字hは0〜6である);例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3または−CBr3;
xv)−(CR21aR21b)zSR20;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR21aR21b)zSO2R20;例えば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR21aR21b)zSO3R20;例えば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5および−CH2SO3C6H5;
式中、各R20は、独立に、水素、置換まもしくは非置換のC1〜C4直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは2つのR20単位は一緒になって、3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R21aおよびR21bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字pは0〜4である。
式中、R3は水素であり、R2は、メチル(C1)、エチル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)およびtert−ブチル(C4)から選択される単位である。
i)ハロゲン:−F、−Cl、−Brおよび−I;
ii)−N(R11)2;ならびに
iii)−OR11から選択され、
式中、各R11は、独立に、水素またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルである。
Z単位
Zは、式
R1は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環から選択される。
i)C1〜C12直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−イニル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;例えば、フェニル、ナフチル(本明細書ではナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ぶ);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;例えば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)置換または非置換のC1〜C9複素環;本明細書に記載の通り;
v)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;本明細書に記載の通り;
vi)−(CR31aR31b)qOR30;例えば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR31aR31b)qC(O)R30;例えば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR31aR31b)qC(O)OR30;例えば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xiii)−(CR31aR31b)qC(O)N(R30)2;例えば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR31aR31b)qN(R30)2;例えば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Brおよび−I;
xii)−(CR31aR31b)qCN;
xiii)−(CR31aR31b)qNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk;(式中、Xはハロゲンであり、添え字jは0〜2の整数であり、j+k=3であり、添え字j’は0〜2の整数であり、j’+k’=2であり、添え字hは0〜6である);例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3または−CBr3;
xv)−(CR31aR31b)qSR30;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR31aR31b)qSO2R30;例えば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR31aR31b)qSO3R30;例えば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5および−CH2SO3C6H5;
式中、各R30は、独立に、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは2つのR30単位は一緒になって、3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R31aおよびR31bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字qは0〜4である。
i)C1〜C6直鎖、分枝鎖および環式アルキル;
ii)置換または非置換のフェニルおよびベンジル;
iii)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
iv)−C(O)R9;ならびに
v)−NHC(O)R9から選択される単位が含まれ、
式中、R9は、C1〜C6直鎖および分枝鎖アルキル、C1〜C6直鎖および分枝鎖アルコキシ、または−NHCH2C(O)R10であり、R10は、水素、メチル、エチルおよびtert−ブチルから選択される。
i)ハロゲン;
ii)C1〜C3アルキル;
iii)C1〜C3アルコキシ;
iv)−CO2R11;および
v)−NHCOR16から選択され、
式中、R11およびR16は、それぞれ独立に、水素、メチルまたはエチルである。
L単位
Lは、添え字nが1に等しい場合に存在する連結単位であるが、添え字nが0に等しい場合には存在しない。L単位は、式
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
を有し、
式中、QおよびQ1は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−である。
添え字yが1に等しい場合、Qが存在する。添え字yが0に等しい場合、Qは存在しない。添え字zが1に等しい場合、Q1が存在する。添え字zが0に等しい場合、Q1は存在しない。
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C1〜C6置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R7aR7b)]tR8
を有する単位であり、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキルである。
R8は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC6またはC10アリール;
iv)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC1〜C9複素環式である。
R6aおよびR6bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルである。
添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4である。
i)C1〜C12直鎖、分枝鎖または環式アルキル、アルケニルおよびアルキニル;メチル(C1)、エチル(C2)、エテニル(C2)、エチニル(C2)、n−プロピル(C3)、イソ−プロピル(C3)、シクロプロピル(C3)、3−プロペニル(C3)、1−プロペニル(2−メチルエテニルとも)(C3)、イソプロペニル(2−メチルエテン−2−イルとも)(C3)、プロパ−2−イニル(プロパルギルとも)(C3)、プロピン−1−イル(C3)、n−ブチル(C4)、sec−ブチル(C4)、イソ−ブチル(C4)、tert−ブチル(C4)、シクロブチル(C4)、ブテン−4−イル(C4)、シクロペンチル(C5)、シクロヘキシル(C6);
ii)置換または非置換のC6またはC10アリール;例えば、フェニル、ナフチル(本明細書ではナフチレン−1−イル(C10)またはナフチレン−2−イル(C10)とも呼ぶ);
iii)置換または非置換のC6またはC10アルキレンアリール;例えば、ベンジル、2−フェニルエチル、ナフチレン−2−イルメチル;
iv)置換または非置換のC1〜C9複素環;本明細書で以下に記載の通り;
v)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環;本明細書で以下に記載の通り;
vi)−(CR41aR41b)rOR40;例えば、−OH、−CH2OH、−OCH3、−CH2OCH3、−OCH2CH3、−CH2OCH2CH3、−OCH2CH2CH3および−CH2OCH2CH2CH3;
vii)−(CR41aR41b)rC(O)R40;例えば、−COCH3、−CH2COCH3、−COCH2CH3、−CH2COCH2CH3、−COCH2CH2CH3および−CH2COCH2CH2CH3;
viii)−(CR41aR41b)rC(O)OR40;例えば、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−CO2CH2CH3、−CH2CO2CH2CH3、−CO2CH2CH2CH3および−CH2CO2CH2CH2CH3;
xiv)−(CR41aR41b)rC(O)N(R40)2;例えば、−CONH2、−CH2CONH2、−CONHCH3、−CH2CONHCH3、−CON(CH3)2および−CH2CON(CH3)2;
x)−(CR41aR41b)rN(R40)2;例えば、−NH2、−CH2NH2、−NHCH3、−CH2NHCH3、−N(CH3)2および−CH2N(CH3)2;
xi)ハロゲン;−F、−Cl、−Brおよび−I;
xii)−(CR41aR41b)rCN;
xiii)−(CR41aR41b)rNO2;
xiv)−(CHj’Xk’)hCHjXk;(式中、Xはハロゲンであり、添え字jは0〜2の整数であり、j+k=3であり、添え字j’は0〜2の整数であり、j’+k’=2であり、添え字hは0〜6である);例えば、−CH2F、−CHF2、−CF3、−CH2CF3、−CHFCF3、−CCl3または−CBr3;
xv)−(CR41aR41b)rSR40;−SH、−CH2SH、−SCH3、−CH2SCH3、−SC6H5および−CH2SC6H5;
xvi)−(CR41aR41b)rSO2R40;例えば、−SO2H、−CH2SO2H、−SO2CH3、−CH2SO2CH3、−SO2C6H5および−CH2SO2C6H5;ならびに
xvii)−(CR41aR41b)rSO3R40;例えば、−SO3H、−CH2SO3H、−SO3CH3、−CH2SO3CH3、−SO3C6H5および−CH2SO3C6H5;
式中、各R40は、独立に、水素、置換もしくは非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖もしくは環式アルキル、フェニル、ベンジル、複素環式またはヘテロアリールであり、あるいは2つのR40単位は一緒になって、3〜7個の原子を含む環を形成することができ、R41aおよびR41bは、それぞれ独立に、水素またはC1〜C4直鎖もしくは分枝鎖アルキルであり、添え字rは0〜4である。
−C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)−
を有する単位に関し、
式中、R5aは、水素、置換または非置換のC1〜C4アルキル、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールであり、添え字xは、1または2である。一実施形態は、式
i)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O−;
iv)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)−;
v)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)−;または
vi)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)−;
を有する連結単位に関し、
R5aは、
i)水素;
ii)メチル;
iii)エチル;
iv)イソプロピル;
v)フェニル;
vi)ベンジル;
vii)4−ヒドロキシベンジル;
viii)ヒドロキシメチル;または
ix)1−ヒドロキシエチルである。
添え字xが1に等しい場合、この実施形態は、L単位の以下の非限定的な例を提供する。
−C(O)[C(R6aR6b)]w−
を有する単位が含まれ、
式中、R6aおよびR6bは水素であり、添え字wは、1または2に等しく、前記単位は、
i)−C(O)CH2−;および
ii)−C(O)CH2CH2−から選択される。
−C(O)[C(R5aR5b)]xC(O)−
を有する単位が含まれ、
式中、R5aおよびR5bは水素であり、添え字xは、1または2に等しく、前記単位は、
i)−C(O)CH2C(O)−;および
ii)−C(O)CH2CH2C(O)−から選択される。
−C(O)NH[C(R5aR5b)]x−
を有する単位が含まれ、
式中、R5aおよびR5bは水素であり、添え字wは、0、1または2に等しく、前記単位は、
ii)−C(O)NH−;
ii)−C(O)NHCH2−;および
iii)−C(O)NHCH2CH2−から選択される。
−SO2[C(R6aR6b)]w−
を有する単位が含まれ、
式中、R8aおよびR8bは、水素またはメチルであり、添え字wは、0、1または2に等しく、前記単位は、
i)−SO2−;
ii)−SO2CH2−;および
iii)−SO2CH2CH2−から選択される。
Tie−2シグナル増幅物質
開示の化合物(類似体)をいくつかの分類に割り当てて、本明細書で明確には例示されていない類似体を調製するのに合理的な合成方略を調合者が適用するための一助にする。各分類への割当ては、本明細書に記載の物質の組成物のいずれかに対する効率の高さまたは低さを意味するものではない。
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸(5)
[1−(S)−カルバモイル−2−(4−ニトロフェニル)エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1)の調製:0℃の2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)−プロピオン酸およびN−メチルモルホリン(1.1mL、9.65mmol)のDMF(10mL)溶液に、イソ−ブチルクロロホルメート(1.25mL、9.65mmol)を滴下添加する。混合物を0℃で20分間撹拌し、その後NH3(g)を反応混合物に0℃で30分間通過させる。反応混合物を濃縮し、残渣をEtOAcに溶解し、5%クエン酸、水、5%NaHCO3、水およびブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、それをEtOAc/石油エーテル混合物で摩砕して、所望の生成物2.2g(74%)を白色固体として得る。
4−{(S)−2−(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)}フェニルスルファミン酸(9)
(S)−[3−ジアゾ−1−(4−ニトロベンジル)−2−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(6)の調製:0℃の2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)−プロピオン酸(1.20g、4.0mmol)のTHF(20mL)溶液に、トリエチルアミン(0.61mL、4.4mmol)を滴下添加し、その後イソ−ブチルクロロホルメート(0.57mL、4.4mmol)を滴下添加する。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、濾過する。濾液を、ジアゾメタン(約16mmol)のエーテル溶液で0℃において処理する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。得られた残渣をEtOAcに溶解し、水およびブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカ(ヘキサン/EtOAc 2:1)で精製して、所望の生成物1.1g(収率82%)をわずかに黄色の固体として得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 13.8および6.6, 1H), 3.06 (dd, J = 13.5および6.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H)。
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸(13)
メチル(S)−1−[(S)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)−エチル]アミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルカルバメート(12)の調製:プロパンチオアミド(69mg、0.78mmol)および(S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバメート、7(0.300g、0.77mmol)のCH3CN(4mL)中混合物を、2時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを添加すると、中間体2−(ニトロフェニル)−(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチルアミンが沈殿し、それを濾過によって臭化水素酸塩として単離する。臭化水素酸塩を、ジイソプロピルエチルアミン(0.38mL、2.13mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(107mg、0.71mmol)および(S)−(2−メトキシカルボニル−アミノ)−3−フェニルプロピオン酸(175mg、0.78mmol)と共にDMF(8mL)に溶解する。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を、1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物0.300g(収率81%)を得、それをさらなる精製なしに使用する。LC/MS ESI+MS 483(M+1)。
4−((S)−2−((S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸[遊離酸形態](13)
{1−[2−(S)−(4−(S)−アミノフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル−カルバモイル]−2−フェニルエチル}−カルバミン酸メチルエステル(12a)の調製:Parr水素化容器に、tert−ブチル(S)−1−(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチルアミノ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イルカルバメート、12(18.05g、37.4mmol、1.0当量)および固体としてのPd/C(C上10%Pd、50%湿潤、Degussa型E101NE/W、2.68g、15wt%)を入れる。MeOH(270mL、15mL/g)を添加して懸濁液を得る。容器をParr水素化装置上に置く。容器を、N2(3×20psi)を用いる充填/真空による排出過程にかけて不活性にし、その後H2(3×40psi)を用いて同じ手順を行う。容器をH2で充填し、容器を40psiで約40時間振とうする。容器から排出し、雰囲気をN2(5×20psi)でパージする。一定分量を濾過し、HPLCによって分析して、完全な変換を確実にする。懸濁液を、セライト紙を介して濾過して触媒を除去し、均一な黄色濾液を、ロータリーエバポレーションさせることによって濃縮して、所望の生成物16.06g(収率95%)を黄褐色固体として得、それをさらなる精製なしに使用する。
本開示の分類IIIは、Rが、式
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸(15)
(S)−2−アセトアミド−N−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)−エチル]−3−フェニルプロパンアミド(14)の調製:1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3(0.343g、0.957mmol)、N−アセチル−L−フェニルアラニン(0.218g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.161g)、ジイソプロピル−エチルアミン(0.26g)のDMF(10mL)溶液に、0℃で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.201g)を添加する。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を、1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物0.313g(収率70%)を得、それをさらなる精製なしに使用する。LC/MS ESI+ 467(M+1)。
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチルブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸(17)
tert−ブチル(S)−1−[(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミノ]−3−メチル−1−オキソブタン−2−イルカルバメート(16)の調製:1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3(0.200g、0.558mmol)、(S)−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メチル酪酸(0.133g)および1−ヒドロキシベンゾ−トリアゾール(HOBt)(0.094g)のDMF(5mL)溶液に、0℃で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.118g)を添加し、その後ジイソプロピルアミン(0.151g)を添加する。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を、1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物0.219g(収率82%)を得、それをさらなる精製なしに使用する。LC/MS ESI+ 477(M+1)。
本開示の分類VIは、式
[1−(S)−(フェニルチアゾール−2−イル)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(19)
[2−(4−ニトロフェニル)−1−(S)−(4−フェニルチアゾール−2−イル)エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(18)の調製:[2−(4−ニトロフェニル)−1−(S)−チオカルバモイルエチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル、2(0.343g、1.05mmol)、2−ブロモアセトフェノン(0.231g、1.15mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、1.5時間還流する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をCH2Cl2に溶解し、次いでピリジン(0.24mL、3.0mmol)およびBoc2O(0.24mL、1.1mmol)を添加する。反応物を2時間撹拌し、ジエチルエーテルを溶液に添加し、形成した沈殿物を濾過によって除去する。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して残渣を得、それをシリカで精製して、所望の生成物0.176g(39%)を得る。ESI+MS 426(M+1)。
1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ 7.92 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.29−5.37 (m, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.30 (dd, J = 4.8および13.5 Hz, 1H), 2.99 (dd, J = 10.5および13.5 Hz, 1H), 0.93 (s, 9H).
1H NMR (CD3OD) δ 7.85 (d, 1H, J = 8.4Hz), 7.38−7.20 (m, 4H), 7.11−7.02 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 5.42−5.37 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.13−3.08 (m, 2H), 1.13 (s, 9H).
1H NMR (CD3OD ): δ 8.04−8.01 (m, 2H), 7.72−7.66 (m, 5H), 7.48−7.35 (m, 3H), 7.15 (s, 4H), 5.50 (t, 1H, J=5.0 Hz), 3.57−3.15 (d, 2H), 1.16 (s, 9H).
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 6.99−7.002(m, 4H), 6.82 (s, 1H), 2.26 (dd, J = 13.8および7.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8および7.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.17 (s, 9H)。
(S)−[1−{1−オキソ−4−[2−(1−フェニル−1H−テトラゾール−5−スルホニル)エチル]−1H−1λ4−チアゾール−2−イル}−2−(4−スルファミノ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル:1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ 7.22−7.75 (m, 2H), 7.62−7.69 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.10−7.20 (m, 5H), 5.25 (m, 1H), 4.27−4.36 (m, 1H), 4.11−4.21 (m, 1H), 3.33−3.44 (m, 4H), 2.84−2.90 (m, 1H), 1.33 (s, 9H).
(S)−4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)−フェニルスルファミン酸
1H NMR (300 MHz, D2O) δ 6.99−7.002(m, 4H), 6.82 (s, 1H), 2.26 (dd, J = 13.8および7.2 Hz, 1H), 2.76 (dd, J = 13.8および7.2 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.17 (s, 9H)。
{4−[2−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−フェニルアセチルアミド)エチル]フェニル}スルファミン酸(21)
N−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2−フェニル−アセトアミド(20)の調製:1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3(0.393g、1.1mmol)、フェニル酢酸(0.190g、1.4mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.094g、0.70mmol)のDMF(10mL)溶液に、0℃で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.268g、1.4mmol)を添加し、その後トリエチルアミン(0.60mL、4.2mmol)を添加する。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を、1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物0.260g(収率60%)を得、それをさらなる精製なしに使用する。ESI+MS 396(M+1)。
本開示の分類Vの第2の態様は、式
4−((S)−2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(23)
(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エタンアミン臭化水素酸塩(22)の調製:(S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバメート、7(7.74g、20mmol)およびチオフェン−2−カルボチオ酸アミド(3.14g、22mmol)のCH3CN(200mL)中混合物を、5時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(50mL)を溶液に添加する。形成した沈殿物を濾過によって収集する。固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物7.14g(収率87%)を得る。ESI+MS 332(M+1)。
1H NMR (CD3OD) δ 7.61 (d, 1H, J = 3.6Hz), 7.58 (d, 1H, J = 5.1Hz), 7.41−7.35 (m, 1H), 7.28−7.22 (m, 2H), 7.18−6.98 (m, 6H), 5.33 (t, 1H, J = 6.6Hz), 3.70 (d, 2H, J = 3.9Hz), 3.23 (1H, ABXのA, J = 6.6, 13.8Hz), 3.07 (1H, ABXのB, J = 8.1, 13.5Hz).
以下は、本開示の分類Vの第2の態様に包含される化合物の非限定的な例である。
本開示の分類Vの第3の態様は、式
−C(O)[(CR5aH)][(CR6aH)]−
を有し、R1は水素であり、R6aはフェニルであり、R5aはフェニルまたは置換フェニルであり、単位R2、R3およびR5aの非限定的な例を、本明細書の以下の表XIでさらに例示する。
(S)−4−(2−(2,3−ジフェニルプロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸(26)
(S)−N−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−2,3−ジフェニル−プロパンアミド(25)の調製:1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3(0.95g、2.65mmol)、ジフェニルプロピオン酸(0.60g、2.65mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.180g、1.33mmol)のDMF(10mL)溶液に、0℃で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.502g、2.62mmol)を添加し、その後トリエチルアミン(1.1mL、7.95mmol)を添加する。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を、1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物0.903g(収率70%)を得、それをさらなる精製なしに使用する。
2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパン酸(28)
メチル2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパノエート(27)の調製:500mLの丸底フラスコに、メチル2−(2−メトキシフェニル)アセテート(8.496g、47mmol、1当量)およびTHF(200mL)を入れる。均一な混合物を氷浴で0℃に冷却する。リチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン/THF中2.0M溶液23.5mL)を添加し、温度を3℃未満に維持する。反応物を、この低温で45分間撹拌する。臭化ベンジル(5.6mL、47mmol、1当量)を滴下添加する。反応物を徐々に室温に温め、18時間撹拌する。反応物を1NのHClでクエンチし、等量のEtOAcで3回抽出する。合わせた抽出物を、H2Oおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮する。残渣をシリカで精製して、所望の化合物4.433g(35%)を得る。ESI+MS 293(M+Na)。
本開示の分類Vの第4の態様は、式
−C(O)[(CR5aH)][(CR6aH]−
を有し、R1は水素であり、R6aはフェニルであり、R5aは置換または非置換のヘテロアリールであり、単位R2、R3およびR5aを、本明細書の以下の表XIIでさらに例示する。
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸(31)
エチル2−ベンジル−3−[(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)−エチルアミノ]−3−オキソプロパノエート(29)の調製:1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3(0.406g、1.13mmol)、2−ベンジル−3−エトキシ−3−オキソプロパン酸(0.277g)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(0.191g、1.41mmol)のDMF(10mL)溶液に、0℃で1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDCI)(0.240g、1.25mmol)を添加し、その後ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(0.306g)を添加する。混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温で終夜撹拌する。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出する。合わせた有機相を、1NのHCl水溶液、5%のNaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させる。溶媒を真空中で除去して、所望の生成物0.169g(収率31%)を得、それをさらなる精製なしに使用する。
(S)−4−[2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−オキソ−4−フェニルブタンアミド)エチル]−フェニルスルファミン酸(33)
(S)−N−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−4−オキソ−4−フェニルブタンアミド(32)の調製:3−ベンゾイルプロピオン酸(0.250g)をCH2Cl2(5mL)に溶解し、N−メチルイミダゾール(0.333mL)を添加し、得られた溶液を0℃に冷却し、その後塩化チオニル(0.320g)のCH2Cl2(2mL)溶液を滴下添加する。0.5時間後、(S)−1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エタンアミン、3(0.388g)を添加する。反応物を室温で18時間撹拌し、次いで真空中で濃縮する。得られた残渣をEtOAcに溶解し、1NのHClおよびブラインで洗浄する。溶液をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗製物質をシリカで精製して、所望の生成物0.415gを得る。
(S)−4−(2−(3−ベンジルウレイド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(35)
(S)−1−ベンジル−3−[1−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]尿素(34)の調製:1−(S)−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチルアミン臭化水素酸塩、3(0.360g、1mmol)およびEt3N(0.42mL、3mmol)のCH2Cl210mL溶液に、ベンジルイソシアネート(0.12mL、1mmol)を添加する。混合物を室温で18時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、所望の生成物0.425g(収率96%)を得、それをさらなる精製なしに使用する。
以下は、本開示の分類VIIの第1の態様に包含される化合物の非限定的な例である。
4−{[(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(3−(R)−メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)ウレイド]エチル}フェニルスルファミン酸:1H NMR (CD3OD) δ 7.36−7.26 (m, 3H), 7.19−7.17 (m, 2H), 7.10−7.06 (m, 2H), 6.90−6.86 (m, 3H), 5.12−5.06 (m, 1H), 4.60−4.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H) 3.12−2.98 (m, 6H), 1.44−1.38 (m, 3H)。
4−{(S)−2−(3−ベンジルウレイド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸(37)
1−ベンジル−3−{(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}尿素(36)の調製:(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[(2−チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル)エタン−アミン臭化水素酸塩、8およびEt3N(0.42mL、3mmol)のDCM10mL溶液に、ベンジルイソシアネート(0.12mL、1mmol)を添加する。混合物を室温で18時間撹拌する。生成物を濾過によって単離して、所望の生成物0.445g(収率96%)を得、それをさらなる精製なしに使用する。
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸(39)
(S)−N−{2−(4−ニトロフェニル)−1−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}−1−フェニルメタンスルホンアミド(38)の調製:2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−チオフェン2−イルチアゾール−4−イル)エチルアミン、8(330mg、0.80mmol)のCH2Cl2(6mL)懸濁液に、0℃でジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.6mmol)を添加し、その後塩化フェニルメタンスルホニル(167mg、0.88mmol)を添加する。反応混合物を、室温で14時間撹拌する。混合物をCH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3で洗浄した後にブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカで精製して、所望の生成物210mgを白色固体として得る。
塩化(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホニル(41)
(2−メチルチアゾール−4−イル)メタンスルホン酸ナトリウム(40)の調製:4−クロロメチル−2−メチルチアゾール(250mg、1.69mmol)をH2O(2mL)に溶解し、亜硫酸ナトリウム(224mg、1.78mmol)で処理する。反応混合物を、200℃で20分間、マイクロ波照射にかける。反応混合物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(2×25mL)で洗浄する。水層を濃縮して、所望の生成物0.368gを黄色固体として得る。LC/MS ESI+ 194(M+1、遊離酸)。
以下は、本開示の分類VIIIに包含される化合物の非限定的な例である。
本開示の分類IXの第1の態様は、式
(S)−4−(2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)2−(4−(メトキシカルボニル)チアゾール−5ーイルアミノ)エチル)フェニルスルファミン酸(45)
(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エタンアミン臭化水素酸塩(42)の調製:(S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバメート、7(1.62g、4.17mmol)およびチオベンズアミド(0.63g、4.60mmol)のCH3CN(5mL)中混合物を、24時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(50mL)を溶液に添加する。形成した沈殿物を濾過によって収集する。固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物1.2g(収率67%)を得る。LC/MS ESI+ 326(M+1)。
R1の置換または非置換のチアゾール−2−イル単位を含む分類IXの第1の態様の化合物は、本明細書の以下のスキームXVIIIに概説し、実施例19に記載した手順によって調製することができる。中間体46は、チオフェン−2−カルボチオ酸アミドをシクロプロパン−カルボチオ酸アミドに置き換えることによって、スキームIIおよび実施例2に従って調製することができる。
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[4−(3−メトキシフェニル)チアゾール−2ーイルアミノ]エチル}フェニルスルファミン酸(49)
(S)−1−(1−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル)−チオ尿素(47)の調製:(S)−1−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エタン−アミン臭化水素酸塩、32(4.04g、10.9mmol)およびCaCO3(2.18g、21.8mmol)のCCl4/水(25mL/20mL)溶液に、チオホスゲン(1.5g、13.1mmol)を添加する。反応物を室温で18時間撹拌し、次いでCH2Cl2および水で希釈する。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して残渣を得、それをその後アンモニア(1,4−ジオキサン中0.5M、120mL)で処理し、それをシリカで精製して、所望の生成物2.90gを赤色−褐色固体として得る。LC/MS ESI−347(M−1)。
(S)−4−(2−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾール−2ーイルアミノ)−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(55)
[3−ジアゾ−1−(4−ニトロベンジル)−2−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(50)の調製:0℃の2−(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−ニトロフェニル)−プロピオン酸(1.20g、4.0mmol)のTHF(20mL)溶液に、トリエチルアミン(0.61mL、4.4mmol)を滴下添加した後、イソ−ブチルクロロホルメート(0.57mL、4.4mmol)を滴下添加する。反応混合物を0℃で20分間撹拌し、次いで濾過する。濾液を、ジアゾメタン(約16mmol)のエーテル溶液で0℃において処理する。反応混合物を室温で3時間撹拌し、濃縮する。残渣をEtOAcに溶解し、水およびブラインで逐次的に洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮する。得られた残渣をシリカ(ヘキサン/EtOAc 2:1)で精製して、所望の生成物1.1g(収率82%)をわずかに黄色の固体として得る。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.39 (s, 1H), 5.16 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.49 (s, 1H), 3.25 (dd, J = 13.8および6.6, 1H), 3.06 (dd, J = 13.5および6.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 9H)。
4−{(S)−2−[4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2ーイルアミノ)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸(58)
(S)−1−[1−(チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エチル]−チオ尿素(56)の調製:(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−(チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エタンアミン臭化水素酸塩、8(1.23g、2.98mmol)およびCaCO3(0.597g、5.96mmol)のCCl4/水(10mL/5mL)溶液に、チオホスゲン(0.412g、3.58mmol)を添加する。反応物を室温で18時間撹拌し、次いでCH2Cl2および水で希釈する。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空中で濃縮して残渣を得、それをその後アンモニア(1,4−ジオキサン中0.5M、29.4mL、14.7mmol)で処理し、それをシリカで精製して、所望の生成物0.490gを赤色−褐色固体として得る。ESI+MS 399(M+1)。
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸(61)
[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イル]−[2−(4−ニトロフェニル)−1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]アミン(60)の調製:(S)−4−(イソチオシアナト−2−(4−ニトロフェニル)エチル)−2−フェニルチアゾール、53(300mg、0.81mmol)、1−アジド−1−(3−メトキシフェニル)エタノン(382mg、2.0mmol)およびPPh3(0.8g、ポリマー結合したもの、約3mmol/g)のジオキサン(6mL)中混合物を、90℃で20分間加熱する。反応溶液を室温に冷却し、溶媒を真空中で除去し、得られた残渣をシリカで精製して、所望の生成物300mg(収率74%)を黄色固体として得る。1H NMR (300 MHz, MeOH−d4) δ 8.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.92−7.99 (m, 2H), 7.42−7.47 (m, 3H), 7.22−7.27 (m, 3H), 6.69−7.03 (m, 4H), 6.75−6.78 (m, 1H), 5.26 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 3.83 (s, 4H), 3.42−3.45 (m, 2H)。
本開示の分類Xの第1の態様は、式
4−((S)−2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフェン−2−イル)オキサゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸(64)
(S)−2−(4−ニトロフェニル)−1−[(チオフェン−2−イル)オキサゾール−4−イル]エタンアミン臭化水素酸塩(62)の調製:(S)−tert−ブチル4−ブロモ−1−(4−ニトロフェニル)−3−オキソブタン−2−イルカルバメート、7(38.7g、100mmol)およびチオフェン−2−カルボキサミド(14g、110mmol)(Alfa Aesarから利用可能)のCH3CN(500mL)中混合物を、5時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテル(200mL)を溶液に添加する。形成した沈殿物を濾過によって収集する。固体を真空下で乾燥させて、所望の生成物を得、それを次のステップで精製なしに使用することができる。
{4−[2−(S)−(4−エチルオキサゾール−2−イル)−2−フェニルアセチルアミノエチル]−フェニル}スルファミン酸(67)
(S)−1−(4−エチルオキサゾール−2−イル)−2−(4−ニトロフェニル)エタンアミン(65)の調製:[1−(S)−カルバモイル−2−(4−ニトロフェニル)エチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル、1(10g、32.3mmol)および1−ブロモ−2−ブタノン(90%、4.1mL、36mmol)のCH3CN(500mL)中混合物を、18時間還流する。反応混合物を室温に冷却し、ジエチルエーテルを溶液に添加し、形成した沈殿物を濾過によって除去し、さらなる精製なしに使用する。
方法
血管内皮は、すべての血管の内側を裏打ちし、血流へのおよび血流からの血漿および白血球の流入および流出を制御する非血栓形成性の表面を形成している。静止状態の内皮は、数カ月から数年の代謝回転率を有し、脈管形成の活性化後に初めて増殖する。内皮の静止状態の喪失は、炎症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、新脈管形成および様々な種類の血管症などの状態の一般的な特徴である。
Tie−2シグナル伝達の増幅
開示の化合物は、Ang−1とAng−2の間の正常な平衡が崩れている状態において、ヒトタンパク質チロシンホスファターゼ−β(HPTP−β)の阻害を介してリン酸化Tie−2の脱リン酸化を阻害することによって、Tie−2シグナル伝達を増幅することが見出されている。さらに、開示の化合物は、非常に制御された方式でTie−2シグナル伝達を増大し、したがってTie−2の増幅レベルを滴定するために、可変的な量で使用することができる。
IL−2誘発型血管漏出:転移性がんの治療
免疫療法は、がん治療の一方法である。身体自体の免疫系の上方制御は、免疫療法の一態様である。多くの免疫系の中でも、微生物感染に対する身体の自然な応答および異物(非自己)と自己の間の識別に役立つシグナル伝達分子が、インターロイキン−2(IL−2)である。高用量のインターロイキン−2(HDIL−2)は、転移性腎細胞がん(RCC)および転移性黒色腫を有する患者のための、FDAによって承認された治療薬である。この療法を施された被験体の23%しか腫瘍応答を示さないことが報告されているものの、この応答期間は10年を超え得る(Elias L.ら、「A literature analysis of prognostic factors for response and quality of response of patients with renal cell carcinoma to interleukin−2−based therapy」、Oncology(2001年);61巻:91〜101頁)。したがってIL−2療法は、治癒に可能性を付与する唯一利用可能な治療である。
抗がん療法によって引き起こされる血管漏出の低減
以下は、開示の化合物のTie−2シグナル増幅に対する有効性、したがって血管漏出症候群を誘発する高用量の抗がん治療薬、すなわちIL−2の投与に起因する血管漏出の軽減を実証するものである。
a)免疫応答が得られるような有効量のインターロイキン−2と、
b)有効量の本開示の化合物の1つまたは複数
を含む療法を施すことによって、腎細胞がんを治療する方法が開示され、該インターロイキン−2および本開示の化合物は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
a)高用量のインターロイキン−2と、
b)有効量の本明細書に開示の化合物の1つまたは複数
を含む組成物を接触させることによって、腎細胞がんを治療する方法が開示される。
a)高用量のインターロイキン−2と、
b)有効量の本明細書に開示の化合物の1つまたは複数
を含む組成物を接触させることによって、転移性黒色腫を治療する方法が開示される。
a)免疫応答が得られるような有効量のインターロイキン−2と、
b)有効量の本開示の化合物の1つまたは複数
を含む療法を施すことによって、転移性黒色腫を治療する方法が開示され、該インターロイキン−2および上記1つまたは複数の開示の化合物は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
a)免疫応答が得られるような有効量のインターロイキン−2と、
b)有効量の本開示の化合物の1つまたは複数
を含む療法を施すことによって、転移性黒色腫を治療する方法が開示され、該インターロイキン−2および1つまたは複数の開示の化合物は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
病原体によって引き起こされる疾患における脈管構造の安定化
本明細書では、治療を必要としているヒトまたは他の哺乳動物に、有効量の本開示の化合物の1つまたは複数を投与するステップを含む、1つまたは複数の病原体によって引き起こされる血管漏出症候群を治療する方法が開示される。
a)ヒトまたは哺乳動物に存在する病原体に対して有効な、有効量の1つまたは複数の化合物と、
b)有効量の本開示の化合物の1つまたは複数
を含む組成物を、治療を必要としているヒトまたは他の哺乳動物に投与するステップを含む、1つまたは複数の病原体によって引き起こされる血管漏出症候群を治療する方法が開示され、病原体に対して有効な1つまたは複数の化合物と本開示の化合物の1つまたは複数は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
a)ヒトまたは哺乳動物に存在する病原体に対して有効な、有効量の1つまたは複数の化合物と、
b)有効量の本開示の化合物の1つまたは複数
を含む組成物をヒトまたは哺乳動物に投与するステップを含む、ヒトまたは哺乳動物に血管漏出症候群をもたらし得る病原体を有していると診断されたヒトまたは他の哺乳動物における血管漏出症候群を予防する方法が開示され、病原体に対して有効な1つまたは複数の化合物と本開示の化合物の1つまたは複数は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
a)被験体に、治療薬としての有効量の本開示の化合物の1つまたは複数を投与するステップ、
b)被験体に存在するアンジオポエチン−2のレベルをモニターするステップ、および
c)アンジオポエチン−2のレベルが正常な範囲に戻る場合には治療を中断するステップ
を含む、アンジオポエチン−2が増大する炎症性疾患に罹患している患者の脈管構造を安定化する方法が開示される。
a)治療剤として、有効量の本開示の化合物の1つまたは複数および1つまたは複数の薬物を被験体に併用投与するステップ、
b)被験体に存在するアンジオポエチン−2のレベルをモニターするステップ、ならびに
c)血清中アンジオポエチン(angiopoetin)−2のレベルが減少しない場合には、上記1つまたは複数の薬物の投与を中断し、治療剤として使用するための1つまたは複数の他の薬物を選択するステップ
を含む、治療過程中に被験体の脈管構造を安定化する方法が開示される。
リポ糖(liposaccharide)誘発型血管漏出モデル
以下のリポ糖誘発型血管漏出モデルを使用して、病原体によって引き起こされる血管漏出症候群の作用を低減する本開示の化合物の能力を確認することができる。以下の実施例では、急性腎臓損傷(AKI)を試験して、敗血症性のAKIの腎臓内皮Tie2リン酸化を保存することができる成功した戦略としてのD91の効果を示した。
炭疽
炭疽は、Bacillus anthracisによって引き起こされる疾患であり、かつては動物の間に一般に拡大する疾患であったが、現在はこの疾患がバイオテロリズムの一部として使用されることが懸念されている。吸入炭疽は致命的な疾患であり、これには現在有効な治療薬がない。炭疽毒素は、この生物の主な病原性因子(virulence factor)であり、防御抗原(PA)、致死因子(LF)および浮腫因子(EF)の3つのポリペプチドからなる。PAは、標的細胞へのEFおよびLFの結合および転位にとって必要である(Collier R. J.ら、(2003年)Anthrax toxin. Annu. Rev. Cell Dev. Biol.19巻:45〜70頁)。したがって、致死因子であるメタロプロテイナーゼは、炭疽の発症および進行にとって必須の3部からなる炭疽致死性毒素の不可欠の構成成分である。動物への致死性毒素(LTは、LFとPA)の注射は、血管漏出および致死を示す胸水を含む炭疽感染症のいくつかの症状を十分に誘発する(Beall F. A.ら(1966年)The pathogenesis of the lethal effect of anthrax toxin in the rat. J. Infect. Dis.116巻:377〜389頁;Beall F. A.ら、(1962年)Rapid lethal effect in rats of a third component found upon fractionating the toxin of Bacillus anthracis. J. Bacteriol.83巻:1274〜1280頁;Cui X.ら、(2004年)Lethality during continuous anthrax lethal toxin infusion is associated with circulatory shock but not inflammatory cytokine or nitric oxide release in rats. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol.286巻:R699〜R709頁;Fish D. C.ら、(1968年)Pathophysiological changes in the rat associated with anthrax toxin. J. Infect. Dis.118巻:114〜124頁;Klein F.ら、(1962年)Anthrax toxin:causative agent in the death of rhesus monkeys. Science 138巻:1331〜1333頁;Klein, F.ら、(1966年)Pathophysiology of anthrax. J. Infect. Dis.116巻:123〜138頁;ならびにMoayeri M.ら、(2003年)Bacillus anthracis lethal toxin induces TNF−α−independent hypoxia−mediated toxicity in mice. J. Clin. Investig.112巻:670〜682頁)。炭疽の初期の研究は、致死性毒素がショックのような非特異的発現を誘発することによって動物を死亡させることを示唆しており、マウスおよびラットを用いた最近の研究では、LT媒介性のサイトカインに依存しない血管虚脱が確認されている。エアロゾルによって胞子に曝露されたヒトおよび霊長類は、疾患の最も一般的な症状として胸水の存在が報告されている。吸入炭疽感染症を有するヒト被験体の病理組織学的分析は、大血管および小血管両方の破壊から生じる様々な器官の出血を示す。LTは、明らかに重要な病原性因子であり、胞子感染により観測される病理のすべてではないがいくらかに寄与する。
インビボ血管漏出
Milesアッセイ(その全体が参照によって本明細書に組み込まれるMiles, A. A.およびE. M. Miles(1952年)Vascular reactions to histamine, histamine−liberator and leukotaxine in the skin of guinea−pigs. J. Physiol.118巻:228〜257頁)を使用して、マウスモデルにおける致死性毒素、ならびに浮腫毒素(ET[PAとEF])媒介性の血管漏出を直接調査し、定量化することができる。以下は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれるGozes Y.ら、Anthrax Lethal Toxin Induces Ketotifen−Sensitive Intradermal Vascular Leakage in Certain Inbred Mice Infect Immun.2006年2月;74(2):1266〜1272頁によって記載の、改変型Milesアッセイであり、これは、本開示の化合物を、炭疽菌(anthrax)に曝露されたヒトおよび動物の血管漏出を予防するそれらの能力について評価するために使用することができる。
動物
BALB/cJ、DBA/2J、C3H/HeJ、C3H/HeOuJ、WBB6F1/J−KitW/KitW−vおよびコロニー対応(colony−matched)野生型ホモ接合体対照マウスは、The Jackson Laboratory(メイン州バーハーバー)から購入することができる。BALB/cヌード、C57BL/6JヌードおよびC3H無毛(C3.Cg/TifBomTac−hr)マウスは、Taconic Farms(ニューヨーク州ジャーマンタウン)から購入することができる。C3Hヌードマウスは、The National Cancer Institute Animal Production Area(メリーランド州フレデリック)から購入することができる。8〜12週齢のマウスを使用する。C3H無毛およびヌード動物を除き、すべてのマウスを皮内(i.d.)注射の24時間前に剃毛する。全身性LTに対する感受性を評価するために、マウスにLT100μgを腹腔内(i.p.)注射し、倦怠感または死亡の徴候について5日間にわたって観測する。Fischer 344ラットは、Taconic Farms(ニューヨーク州ジャーマンタウン)から購入することができ、体重150〜180gを使用する。マスト細胞の安定剤としての薬物ケトチフェン250μgと共に、またはそれなしに、ラットの尾静脈にLT12μgを静脈内(i.v.)注射し、正確な死亡時間をモニターする。
Milesアッセイ
Milesアッセイでは、試験物質のi.d.注射後の末梢血管からの高分子の漏出を評価するためのトレーサーとして、エバンスブルー色素(内因性血清アルブミンと結合する)のi.v.注射を使用する。ヌードマウスおよび正常な剃毛マウスに、0.1%エバンスブルー色素(Sigma Chemical Co.、ミズーリ州セントルイス)200μlをi.v.注射する。10分後、試験毒素または対照サンプル(PAのみ、LFのみ、EFのみまたはリン酸緩衝食塩水)30μlを、左右両方の側腹部、ならびに片方または両方の背側部位にi.d.注射する。漏出の度合いを定量化するために、i.d.注射部位周辺の同じ大きさの(1.0〜1.5cm直径)皮膚領域を、注射の60分後に取り出し、ホルムアミド(1mL)中に41℃で48時間置いて色素を抽出する。サンプルのA620を読み取り、漏出の度合いを、リン酸緩衝食塩水、PAまたはLFで治療した対照と比較することによって算出する。
細胞傷害性実験
MC/9マスト細胞は、ATCC(バージニア州マナサス)から得ることができ、l−グルタミン(2mM)、2−メルカプトエタノール(0.05mM)、Rat T−STIM(BD Biosciences−Discovery Labware、マサチューセッツ州ベッドフォード)(10%)およびウシ胎仔血清(FBS、10%最終濃度;Invitrogen−GIBCO BRL、メリーランド州ゲイサーズバーグ)を補充したダルベッコ変法イーグル培地で培養する。次いで、細胞を96ウェルプレートに104/ウェルの密度で播種した後、様々なLT濃度のものまたはPAのみの対照で治療する。6、12および24時間後、生存率を、Promega’s CellTiter 96 AQueous One Solution細胞増殖アッセイ(Promega、ウィスコンシン州マジソン)を使用して製造者のプロトコルによって評価する。あるいは、FBSを除くすべての補充物を供給した培地(無血清培地)で、毒性アッセイを実施することができる。他の実施形態では、3〜5継代のプールしたヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)を、Cambrex Corp.(Cambrex、メリーランド州ウォーカーズビル)から得ることができ、フラスコ中、内皮細胞接着因子(Sigma、ミズーリ州セントルイス)で事前処理したEGM−MV Bulletkit(Cambrex、メリーランド州ウォーカーズビル)で増殖させる。細胞傷害性実験では、細胞を、一般にEGM−MV Bulletkitの96ウェルプレートに播種する。アッセイ当日、この培地を、10%FBSまたはヒト血清(Sigma、ミズーリ州セントルイス)を補充したM199培地(Sigma、ミズーリ州セントルイス)で置き換え、細胞を、2×103/0.1ml/ウェルの密度で96ウェルプレートに再度播種し、3連の様々なLT濃度を用いて処理する。細胞生存率を、一般に24、48および72時間の時点でMC/9細胞について評価する。
HUVEC透過性アッセイ
HUVEC単層は、24−ウェルプレート中、Transwell−Clear細胞培養インサート(6.5mm直径、0.4μm孔径;Corning−Costar、マサチューセッツ州アクトン)で、内腔コンパートメント(インサートの内側)および内腔下(subluminal)コンパートメント(組織培養プレートウェル)からなる2チャンバー培養系を作製して有効に培養することができる。細胞を播種する前に、インサートを内皮細胞接着因子(Sigma、ミズーリ州セントルイス)でコーティングする。10%鉄を補充した仔ウシ血清および1%内皮細胞増殖因子(Sigma、ミズーリ州セントルイス)を含有する予め暖めておいたCS−C培地(Sigma、ミズーリ州セントルイス)をウェルに添加した後、インサートを入れる。HUVEC細胞懸濁液(200μLの5×105個の細胞/ml)を、次いで各インサートに添加する。細胞を、37℃において5%CO2で最大21日間培養して、単層の適切な形成を確実にする。バリア機能を試験するために、培地を、10%FBSを補充したRPMIまたは血清なしのRPMIに変えることができる。バリア機能を評価するために、セイヨウワサビペルオキシダーゼ酵素(Sigma、ミズーリ州セントルイス)をインサートに添加する(10μg/ウェル)。LT(1μg/mL)またはPAのみの対照処理(1μg/mL)またはLFのみ(1μg/mL)をウェルに2連で添加し、毎時間(12時間)、サンプル10μLを内腔下コンパートメントから取り出し、基質[2’,2’−アジノ−ビス(3−エチルベンズチゾリン(ethylbenzthizolin)6−スルホン酸)](A−3219;Sigma、ミズーリ州セントルイス)100μLを添加し、405nmで読み取ることによって、セイヨウワサビペルオキシダーゼの酵素活性について試験した。
炭疽併用療法
血管組織の安定化の増大によって、炭疽感染に対する公知の抗菌剤の有効性を高めることができる。したがって本開示の化合物は、炭疽治療のための併用療法として評価することができる。以下は、炭疽感染症の治療に有用な併用療法の一部としての本開示の化合物の有効性を決定するために使用できる一連のアッセイを記載するものである。
インビボアッセイ
炭疽に対する併用治療過程の評価を開始する1週間前に、試験化合物(各200mg)をDMSO800μLに溶解し、−20℃で保存する。注射の直前、各化合物をPBSで希釈し、2%DMSO中最終濃度0.5mg/mLにする。試験動物に、マウス1匹当たりPBS中2×107個の胞子を、0日目にi.p.注射によりチャレンジする。治療は、チャレンジの24時間後に開始した。適切な治療投与計画の一例は、シプロフロキサシン(50mg/kg)および本開示の化合物の1つまたは複数(5mg/kg)の組合せである。未治療動物の対照サンプル、シプロフロキサシンのみ、開示の化合物のみ、およびシプロフロキサシンと開示の化合物の組合せを動物に投与し、注射の14日後まで1日当たり2回モニターする。
バクテリア誘発性血管漏出の調節
病原菌は、血管漏出を引き起こすことが公知である。この誘発された血管漏出は、侵入微生物を標的とする抗菌剤および他の医薬品の能力を阻害する。したがって、本開示の化合物を単独で、または他の医薬品成分と組み合わせて使用して、細菌感染の結果として生じる過剰の血管漏出を予防することによって、宿主免疫系を追加免疫することができる。
血管漏出アッセイ
動物を、以下の手順を使用して血管漏出について評価することができる。エバンスブルー色素(Sigma Aldrich)の生理食塩水中1%溶液100μLを、尾静脈に注射する。30分後、マウスを屠殺し、右心室を介して生理食塩水をかん流して、血管内エバンスブルーを除去する。肺を摘出し、ホルムアミド1mL中で55℃において終夜抽出する。エバンスブルー含量を、ホルムアミド抽出物のOD620−OD500として決定する。
インフルエンザ
第1次世界大戦以後数年間、世界的なインフルエンザの大流行によって5千万を超える人が死亡したと推定される。最近では、アジアからの病原性の高いトリインフルエンザA(H5N1)ウイルスの拡大が、別のインフルエンザの大流行になる脅威にもなっている。病原性の高い(HP)インフルエンザ株は、季節性株よりも強い免疫応答を刺激し、重症の血管漏出および肺水腫、および最終的な死亡を引き起こすと考えられる。季節性インフルエンザまたはHPインフルエンザ株のいずれかを模倣するマウス適応インフルエンザウイルスへの曝露後のマウス免疫細胞応答の試験(Aldridge J. R.ら、(2009年)、TNF/iNOS−producing dendritic cells are the necessary evil of lethal influenza virus infection. Proc Natl Acad Sci USA 106巻:5306〜5311頁)。
タンパク分解性感受性アッセイ
本開示の化合物は、赤血球凝集素と結合し、それによってタンパク質集合体を不安定にすると決定され得る。以下の手順を使用して、本開示の化合物によって引き起こされる不安定化の増大、したがってタンパク分解攻撃に対する赤血球凝集素の感受性の増大を決定することができる。融合物の立体構造において、HAはプロテアーゼ消化に対してより感受性が高くなる。この特性を使用して、融合阻害剤がHAと相互作用するかどうかを確認することができる(Luo G.ら、「Molecular mechanism underlying the action of a novel fusion inhibitor of influenza A virus」、J Virol(1997年);71巻(5):4062〜70頁)。したがって本開示の化合物は、血管漏出の制御に起因して、身体の免疫応答を強化することによってHA消化に間接的に作用するそれらの能力について評価することができる。
血管原性浮腫
ドイツCharles Riverから購入した250〜330gの体重の30匹の成体雄性Sprague−Dawleyラットを、実験で使用した。動物を、標準温度(22±1℃)で光制御環境(7am〜8pmに点灯)に収容し、食餌および水を自由に摂取させた。動物を以下の通り群に分けた。
群A:ビヒクル(2mL/kg、t.i.d.、s.c.)治療を、発作発症の1時間後に開始した15匹のラット
群B:AKB−9778−AS(15mg/kg、t.i.d.、s.c.)治療を、発作発症の1時間後に開始した15匹のラット
tMCAO
Koizumi(Koizumiら、Jpn. J. Stroke 8巻:1〜8頁、1986年)に改変を加えて、一過性の限局性脳虚血を、雄性Sprague−DawleyラットにおいてMCA閉塞によって生じさせた。ラットを、70%N2Oおよび30%O2中イソフルランにより、流速300mL/分で麻酔した。5%イソフルランによる2〜3分の麻酔導入の後、1〜2%のイソフルラン。直腸温度を、恒温(homeothermic)ブランケット系で36.0℃超に維持した。皮膚の正中切開後、右総頸動脈(CCA)を露出させ、外頸動脈(ECA)を頸動脈分岐部の遠位で結紮した。先端が鈍になった0.25mm直径のモノフィラメントナイロン糸を、内頸動脈(ICA)中にMCAの起源まで22〜23mm挿入した。創傷を一時的に閉じ、ラットを回復させた。虚血の60分後、ラットを再度麻酔し、糸を除去することによってMCA血流を回復させた。創傷を閉じ、消毒し、動物を麻酔から回復させた。ラットを、tMCAO後に生じ得る術後合併症について注意深くモニターした。ラットに、水道水に懸濁した標準の実験食を与えた。
24時間および48時間におけるMRI:血管原性浮腫および梗塞体積の絶対T2およびスピン密度
T2−MRIを、Varian DirectDriveコンソール(Varian,Inc.、カリフォルニア州パロアルト)に接続したMagnexグラジエントセット(最大グラジエント強度400mT/m、ボア100mm)を備えた、ボア寸法160mmの水平7Tマグネット(Magnex Scientific Ltd.、英国オックスフォード)で、送信用ボリュームコイルおよび受信用サーフェスフェーズドアレイコイル(Rapid Biomedical GmbH、Rimpar、ドイツ)を使用して、虚血の24時間および48時間後に実施した。イソフルランで麻酔した(30/70のO2/N2中1%)ラットをヘッドホルダーに固定し、マグネットボアに、グラジエントコイルに対して標準配向に配置した。インハウスの書込み済みのMatlabソフトウェアを使用して、すべてのMRIデータを分析した。関心領域解析を、同側半球、病変コアおよび病巣周辺領域について実施した。対側半球の値を参照として使用した。
細胞傷害性浮腫についてのDav
また、細胞傷害性浮腫(およびその時間経過)を、拡散MRIを使用して24時間および48時間において対照尺度(control measure)として評価した。拡散テンソルのトレースの1/3の算出データ(見かけの水拡散の配向独立性尺度である)を、拡散強調高速スピンエコーシーケンスを使用して収集した。以下のパラメータ、TR=1.5秒、ETL/TEeff=4/26ミリ秒、b値0、1000×10−3秒/mm2、NT=4を使用した。画像分解能、スライス厚およびスライス位置を、上記の絶対T2のMRI収集物と同一に維持した。5つのスライスを収集し、これらを、前側−後側方向の病変の中心に最も一致する絶対T2画像から選択した。
BBB漏出に対するコントラスト増強T1強調MRI
手術の48時間後に、ガドリウムに基づくコントラスト増強T1強調MRIを適応して、血液脳関門漏出を検出した。大腿静脈をカニューレ治療した後、ラットをMRIに置いた。造影剤をi.v.ボーラス(0.5MのGd−DTPA0.4ml/kgのi.v.ボーラス)として注射した。造影剤投与前および投与後のT1強調画像を、造影剤を適切に取り込ませるために15分遅らせて収集した。MRIを、従来のT1強調グラジエントエコーシーケンスにより、同一の画像分解能およびスライス位置、ならびに以下のパラメータ;TR=0.16秒、TE=5ミリ秒、70度フリップおよびNT=32で実施した。サブトラクション画像(δR、Gd後−Gd前)を作製して、BBB漏出を強調し、定量化した。Gdに基づく造影剤はT2緩和に影響を及ぼすため、このMRI成分はMRIセッションの最後に実施した。
エンドポイント−浮腫評価
48時間のMRIの後にラットを断頭した。脳をすばやく取り出し、同側および対側半球に切断し、それらを組織の湿重量について秤量した(浮腫分析)。浮腫%は、[同側半球の湿重量(mg)/対側半球の湿重量(mg)]×100で算出した。その後、脳を、可能なPKまたは生化学的目的のためにドライアイスで新鮮凍結した。脳(Bbrain)組織の湿重量は、D91治療したラットの虚血半球において著しく低いことが見出されたが、このことは、D91がtMCAO後の脳浮腫を低減することを示唆している。
細胞におけるタンパク質チロシンホスファターゼベータの阻害
本明細書では、有効量の本開示の化合物の1つまたは複数を細胞に接触させるステップを含む、細胞のタンパク質チロシンホスファターゼベータ(PTP−β)活性を阻害する方法が開示される。細胞は、インビボ、エクスビボまたはインビトロで接触させることができる。
組成物
本明細書では、患者の血管漏出症候群を誘発する1つまたは複数の抗がん剤による治療を受けている、がんを有する患者を治療するために使用できる組成物が開示される。したがって本明細書では、抗がん治療によって生じる血管漏出を低減するのに有効な、有効量の本開示の化合物の1つまたは複数を含む組成物が開示される。
a)有効量の1つまたは複数の本明細書に開示の化合物と、
b)1つまたは複数の薬学的薬剤
(該薬学的薬剤の少なくとも1つは、血管漏出症候群を誘発する)を含む組成物が開示される。
a)有効量の1つまたは複数の本明細書に開示の化合物と、
b)1つまたは複数の化学療法剤
を含む組成物が開示される。
a)有効量の1つまたは複数の本明細書に開示の化合物と、
b)1つまたは複数の薬学的に許容される成分
を含む組成物に関する。
a)有効量の1つまたは複数の本明細書に開示の化合物と、
b)有効量の1つまたは複数の抗ウイルス剤または抗菌剤
を含む組成物に関し、本開示の化合物と上記抗ウイルス成分または抗菌成分は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
a)有効量の1つまたは複数の本明細書に開示の化合物と、
b)炭疽に対して有効な有効量の1つまたは複数の抗菌剤
を含む組成物に関し、本開示の化合物と上記炭疽に対して有効な抗菌成分は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
a)有効量の1つまたは複数の本明細書に開示の化合物と、
b)有効量の1つまたは複数の抗ウイルス剤
を含む組成物に関し、本開示の化合物と上記抗ウイルス剤は、一緒に、または任意の順序で投与することができる。
キット
ヒト、哺乳動物または細胞に送達される化合物を含むキットも開示される。キットは、ヒト、哺乳動物または細胞に送達される1つまたは複数の化合物を含む組成物の、1つまたは複数のパッケージされた単位用量を含むことができる。送達される化合物が使用前にパッケージされている単位投与量のアンプルまたは複数用量容器は、薬学的に有効な用量または複数の有効な用量に適した物質を含有するある量のポリヌクレオチドまたは溶液を封入する密封容器を含むことができる。化合物は、滅菌調合物としてパッケージすることができ、密封容器は、製剤が使用されるまでその無菌性を保存するように設計される。
上記課題を解決するために、本発明は、例えば、以下を提供する:
(項目1)
治療を必要としている被験体に、式
を有する有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩を接触させるステップを含む、血管漏出症候群を治療する方法
[式中、Rは、式
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
R 2 、R 3 およびR 4 は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vi)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であるか、または
viii)R 2 およびR 3 は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
を有する単位であり、
R 1 は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q] y [C(R 5a R 5b )] x [Q 1 ] z [C(R 6a R 6b )] w −
を有する連結単位であり、
QおよびQ 1 は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO 2 −;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R 5a およびR 5b は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C 1 〜C 6 置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R 7a R 7b )] t R 8
を有する単位であり、
R 7a およびR 7b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R 8 は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であり、
R 6a およびR 6b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]。
(項目2)
式
を有する有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要としている被験体に投与するステップを含む、炎症性疾患を有する被験体における血管漏出を治療する方法
[式中、Rは、式
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
R 2 、R 3 およびR 4 は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vi)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であるか;あるいは
viii)R 2 およびR 3 は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ;環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
を有する単位であり、
R 1 は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q] y [C(R 5a R 5b )] x [Q 1 ] z [C(R 6a R 6b )] w −
を有する連結単位であり、
QおよびQ 1 は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO 2 −;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R 5a およびR 5b は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C 1 〜C 6 置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R 7a R 7b )] t R 8
を有する単位であり、
R 7a およびR 7b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R 8 は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であり、
R 6a およびR 6b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]。
(項目3)
前記炎症性疾患が、狼瘡、敗血症または過敏性腸疾患である、項目2に記載の方法。
(項目4)
式
を有する有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩を、それを必要としている被験体に投与するステップを含む、がん治療を受けている被験体における血管漏出症候群を制御する方法
[式中、Rは、式
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
R 2 、R 3 およびR 4 は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vi)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であるか;あるいは
viii)R 2 およびR 3 は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ;環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
を有する単位であり、
R 1 は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q] y [C(R 5a R 5b )] x [Q 1 ] z [C(R 6a R 6b )] w −
を有する連結単位であり、
QおよびQ 1 は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO 2 −;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R 5a およびR 5b は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C 1 〜C 6 置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R 7a R 7b )] t R 8
を有する単位であり、
R 7a およびR 7b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R 8 は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であり、
R 6a およびR 6b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]。
(項目5)
前記がんが、腎細胞がんまたは悪性黒色腫である、項目4に記載の方法。
(項目6)
前記がんが、髄芽腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、重細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫または膠芽腫である、項目4に記載の方法。
(項目7)
式
を有する有効量の化合物、または薬学的に許容されるその塩を被験体に投与するステップを含む、がん治療過程の開始前またはその最中に、被験体の脈管構造を安定化する方法
[式中、Rは、式
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
R 2 、R 3 およびR 4 は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vi)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であり;あるいは
viii)R 2 およびR 3 は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ;環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
を有する単位であり、
R 1 は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q] y [C(R 5a R 5b )] x [Q 1 ] z [C(R 6a R 6b )] w −
を有する連結単位であり、
QおよびQ 1 は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO 2 −;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R 5a およびR 5b は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C 1 〜C 6 置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R 7a R 7b )] t R 8
を有する単位であり、
R 7a およびR 7b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R 8 は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であり、
R 6a およびR 6b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]。
(項目8)
前記がんが、腎細胞がんまたは悪性黒色腫である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記がん治療が、有効量のIL−2を被験体に投与するステップを含む、項目7に記載の方法。
(項目10)
式
を有する有効量の1つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を被験体に投与するステップを含む、血管漏出が存在する疾患または疾病を有する該被験体のための治療過程を決定する方法であって、
[式中、Rは、式
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
R 2 、R 3 およびR 4 は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vi)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であるか;あるいは
viii)R 2 およびR 3 は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
を有する単位であり、
R 1 は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q] y [C(R 5a R 5b )] x [Q 1 ] z [C(R 6a R 6b )] w −
を有する連結単位であり、
QおよびQ 1 は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO 2 −;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R 5a およびR 5b は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C 1 〜C 6 置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R 7a R 7b )] t R 8
を有する単位であり、
R 7a およびR 7b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R 8 は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であり、
R 6a およびR 6b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]、
治療を受ける該被験体が、該治療過程中に存在するアンジオポエチン−2の量をモニターされる方法。
(項目11)
前記治療過程を調節するため、または新しい治療過程を確立するために、アンジオポエチン−2のレベルが使用される、項目10に記載の方法。
(項目12)
a)式
を有する有効量の1つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を被験体に投与するステップ
[式中、Rは、式
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
R 2 、R 3 およびR 4 は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vi)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であるか;あるいは
viii)R 2 およびR 3 は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
を有する単位であり、
R 1 は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q] y [C(R 5a R 5b )] x [Q 1 ] z [C(R 6a R 6b )] w −
を有する連結単位であり、
QおよびQ 1 は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO 2 −;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R 5a およびR 5b は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C 1 〜C 6 置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R 7a R 7b )] t R 8
を有する単位であり、
R 7a およびR 7b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R 8 は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であり、
R 6a およびR 6b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]、
b)治療過程中に被験体に存在するアンジオポエチン−2のレベルをモニターするステップ、および
c)該アンジオポエチン−2のレベルが正常な範囲内に戻った場合には治療を中断するステップ
を含む、血管漏出症候群に罹患している被験体のための治療過程を決定する方法。
(項目13)
式
を有する有効量の1つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を被験体に投与するステップを含む、病原体に感染している被験体の血管を安定化する方法
[式中、Rは、式
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
R 2 、R 3 およびR 4 は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vi)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であるか;あるいは
viii)R 2 およびR 3 は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
を有する単位であり、
R 1 は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q] y [C(R 5a R 5b )] x [Q 1 ] z [C(R 6a R 6b )] w −
を有する連結単位であり、
QおよびQ 1 は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO 2 −;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R 5a およびR 5b は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C 1 〜C 6 置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R 7a R 7b )] t R 8
を有する単位であり、
R 7a およびR 7b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R 8 は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であり、
R 6a およびR 6b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]。
(項目14)
前記病原体が、細菌、ウイルス、酵母、真菌または原生動物から選択される、項目13に記載の方法。
(項目15)
前記被験体に、有効量の抗菌剤、抗ウイルス薬、殺菌剤またはその組合せを投与するステップをさらに含む、項目13に記載の方法。
(項目16)
式
を有する有効量の1つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を被験体に投与するステップを含む、被験体のタンパク質チロシンホスファターゼベータ(PTP−β)活性を阻害する方法
[式中、Rは、式
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
R 2 、R 3 およびR 4 は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vi)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であるか;あるいは
viii)R 2 およびR 3 は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
を有する単位であり、
R 1 は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q] y [C(R 5a R 5b )] x [Q 1 ] z [C(R 6a R 6b )] w −
を有する連結単位であり、
QおよびQ 1 は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO 2 −;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R 5a およびR 5b は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C 1 〜C 6 置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R 7a R 7b )] t R 8
を有する単位であり、
R 7a およびR 7b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R 8 は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であり、
R 6a およびR 6b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]。
(項目17)
式
を有する有効量の1つもしくは複数の化合物、または薬学的に許容されるその塩を細胞に接触させるステップを含む、細胞のタンパク質チロシンホスファターゼベータ(PTP−β)活性を阻害する方法
[式中、Rは、式
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
R 2 、R 3 およびR 4 は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vi)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であるか;あるいは
viii)R 2 およびR 3 は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
を有する単位であり、
R 1 は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q] y [C(R 5a R 5b )] x [Q 1 ] z [C(R 6a R 6b )] w −
を有する連結単位であり、
QおよびQ 1 は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO 2 −;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R 5a およびR 5b は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C 1 〜C 6 置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R 7a R 7b )] t R 8
を有する単位であり、
R 7a およびR 7b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R 8 は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であり、
R 6a およびR 6b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]。
(項目18)
前記細胞が、インビボ、エクスビボまたはインビトロで接触させられる、項目17に記載の方法。
(項目19)
Rが、式
を有する、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目20)
R 2 およびR 3 が、それぞれ独立に、水素または置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキルである、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目21)
R 2 が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから選択され、R 3 が水素である、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目22)
R 2 が、メチルまたはエチルである、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目23)
R 2 がアルキル単位であり、該アルキル単位中の1つまたは複数の水素原子が、
i)ハロゲン;
ii)−N(R 11 ) 2 ;および
iii)−OR 11
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されており、
各R 11 が、独立に、水素またはC 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキルである、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目24)
R 2 が置換または非置換のフェニルであり、R 3 が水素である、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目25)
R 2 が置換または非置換のヘテロアリールであり、R 3 が水素である、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目26)
R 2 が、1,2,3,4−テトラゾール−1−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、[1,2,3]トリアゾール−4−イル、[1,2,3]トリアゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾール−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、または[1,3,4]チアジアゾール−2−イルから選択されるヘテロアリール単位である、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目27)
R 2 が、チオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルである、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目28)
Rが、式
を有する、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目29)
R 4 が、水素または置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキルである、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目30)
R 4 が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから選択され、R 3 が水素である、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目31)
R 4 が、メチルまたはエチルである、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目32)
R 4 が置換または非置換のフェニルであり、R 3 が水素である、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目33)
R 4 がアルキル単位であり、該アルキル単位中の1つまたは複数の水素原子が、
i)ハロゲン;
ii)−N(R 11 ) 2 ;および
iii)−OR 11
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されており、
各R 11 が、独立に、水素あるいはC 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキルである、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目34)
R 4 が、置換または非置換のヘテロアリールである、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目35)
R 4 が、1,2,3,4−テトラゾール−1−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、[1,2,3]トリアゾール−4−イル、[1,2,3]トリアゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾール−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、および[1,3,4]チアジアゾール−2−イルから選択されるヘテロアリール単位である、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目36)
R 4 が、チオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルである、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目37)
R 1 が、水素、メチル、エチル、tert−ブチル、またはフェニルで置換されているメチルである、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目38)
Lが、式
−C(O)[C(R 5a R 5b )] x NHC(O)−
を有し、R 5a が、水素、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールであり、添え字xが、1または2である、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目39)
R 5a が、式
−[C(R 7a R 7b )] w R 8
を有し、各R 7a が、独立に、水素、メチルまたはエチルであり、各R 7b が水素であり、R 8 が、水素、置換もしくは非置換のC 1 〜C 4 直鎖、分枝鎖または環式アルキル、あるいは置換または非置換のフェニルであり、その置換基が、1つまたは複数のヒドロキシ、ハロゲンまたはC 1 〜C 4 アルキルから選択され、R 5b が水素であり、添え字wが、1または2である、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目40)
Lが、
i)−C(O)[C(R 5a H)]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[C(R 5a H)][CH 2 ]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[CH 2 ][C(R 5a H)]NHC(O)O−;
iv)−C(O)[C(R 5a H)]NHC(O)−;
v)−C(O)[C(R 5a H)][CH 2 ]NHC(O)−;または
vi)−C(O)[CH 2 ][C(R 5a H)]NHC(O)−;
から選択される式を有し、
R 5a が、
i)水素;
ii)メチル;
iii)エチル;
iv)イソプロピル;
v)フェニル;
vi)ベンジル;
vii)4−ヒドロキシベンジル;
viii)ヒドロキシメチル;または
ix)1−ヒドロキシエチル
である、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目41)
R 1 が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、および3,5−ジメトキシフェニルから選択される、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目42)
R 2 が、メチルまたはエチルであり、R 3 が水素であり、Lが式−C(O)CH 2 −を有する、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目43)
R 2 が、メチルまたはエチルであり、R 3 が水素であり、Lが式−C(O)CH 2 CH 2 −を有する、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目44)
R 4 が、メチル、エチル、フェニル、チオフェン−2−イル、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イルおよびイソオキサゾール−3−イルであり、Lが式−C(O)CH 2 −を有する、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目45)
R 4 が、メチル、エチル、フェニル、チオフェン−2−イル、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イルおよびイソオキサゾール−3−イルであり、Lが式−C(O)CH 2 CH 2 −を有する、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目46)
R 1 が、置換または非置換のヘテロアリール単位であり、前記置換基が、
i)C 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖および環式アルキル;
ii)置換または非置換のフェニルおよびベンジル;
iii)置換または非置換のヘテロアリール;
iv)−C(O)R 9 ;または
v)−NHC(O)R 9
から選択され、R 9 が、C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝鎖アルキル;C 1 〜C 6 直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ;または−NHCH 2 C(O)R 10 であり、R 10 が、水素、メチル、エチルまたはtert−ブチルから選択される、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目47)
R 1 が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルから選択されるアルキル単位によって置換されているヘテロアリール単位である、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目48)
R 1 が、式−NHC(O)R 9 を有するカルボキシ単位によって置換されているヘテロアリール単位であり、R 9 が、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、tert−ブチルおよびtert−ブトキシから選択される、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目49)
前記化合物が、式
を有し、R 2 が、メチルまたはエチルであり、R 3 が水素であり、R 6a が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、またはイソオキサゾール−3−イルから選択される、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目50)
前記化合物が、式
を有し、R 4 が、メチル、エチル、フェニルまたはチオフェン−2−イルであり、R 6a が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、またはイソオキサゾール−3−イルから選択される、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目51)
前記化合物が、式
を有し、R 2 が、メチル、エチル、フェニルおよびチオフェン−2−イルから選択され、R 3 が、水素またはメチルであり、R 1 が、フェニル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イルおよびイソオキサゾール−3−イルから選択される、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目52)
前記化合物が、式
を有し、R 2 およびR 3 が、それぞれ独立に、水素、メチルまたはエチルであり、R 1 が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、および3,5−ジメトキシフェニルから選択される、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目53)
前記化合物が、式
を有するか、またはそのアンモニウム塩である、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目54)
R 1 が、
i)それぞれの式
を有する、1,2,3,4−テトラゾール−1−イルおよび1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、
ii)それぞれの式
を有する、[1,2,3]トリアゾール−4−イル、[1,2,3]トリアゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾール−4−イルおよび[1,2,4]トリアゾール−5−イル、
iii)それぞれの式
を有する、イミダゾール−2−イルおよびイミダゾール−4−イル、
iv)それぞれの式
を有する、ピロール−2−イルおよびピロール−3−イル、
v)それぞれの式
を有する、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イルおよびオキサゾール−5−イル、
vi)それぞれの式
を有する、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イルおよびイソオキサゾール−5−イル、
vii)それぞれの式
を有する、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルおよび[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、
viii)式
を有する、[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、
ix)それぞれの式
を有する、フラン−2−イルおよびフラン−3−イル、
x)それぞれの式
を有する、チオフェン−2−イルおよびチオフェン−3−イル、
xi)それぞれの式
を有する、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イルおよびイソチアゾール−5−イル、
xii)それぞれの式
を有する、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イルおよびチアゾール−5−イル、ならびに
xiii)それぞれの式
を有する、[1,2,4]チアジアゾール−3−イルおよび[1,2,4]チアジアゾール−5−イル
から選択される置換または非置換のヘテロアリール単位であり、
該ヘテロアリール単位置換基が、
i)C 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖および環式アルキル;
ii)置換または非置換のフェニルおよびベンジル;
iii)置換または非置換のヘテロアリール;
iv)−C(O)R 9 ;ならびに
v)−NHC(O)R 9
から選択され、R 9 が、C 1 〜C 6 直鎖および分枝鎖アルキル;C 1 〜C 6 直鎖および分枝鎖アルコキシ;または−NHCH 2 C(O)R 10 であり、R 10 が、水素、メチル、エチルおよびtert−ブチルから選択され、
R 4 が、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vi)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式
から選択される単位である、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目55)
前記化合物が、
(S)−4−[2−ベンズアミド−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド]エチル}フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−フルオロフェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(2−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−ヒドロキシフェニル)アセトアミド)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−フェニルプロパンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(2,3−ジメトキシフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(2−メトキシフェニル)プロパンアミド)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(3−メトキシフェニル)プロパンアミド)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(4−メトキシフェニル)プロパンアミド)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)アセトアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−(2−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフェン2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフェン2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(3−フェニルプロパンアミド)−2−[2−(チオフェン2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニル−スルファミン酸;
4−{(S)−2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−2−[2−(チオフェン2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(3−フルオロフェニル)アセトアミド]−2−[2−(チオフェン2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)アセトアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)アセトアミド]−2−(4−メチルチアゾール−2−イルエチル}−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[3−(チアゾール−2−イル)プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(4−エチルチアゾール−2−イル)アセトアミド]エチル}フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトアミド]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2,3−ジフェニルプロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−フルオロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−オキソ−4−フェニルブタンアミド)−エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(5−メチル−4−オキソヘキサンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(2,3−ジメトキシフェニル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[4−オキソ−4−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド]エチル}フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−tert−ブトキシ−4−オキソブタンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−エトキシ−4−オキソブタンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(3−ベンジルウレイド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{[(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(3−(R)−1メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)ウレイド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(3−ベンジルウレイド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチルスルホンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}−スルファミン酸;
{4−(S)−[2−(3−メトキシフェニル)メタンスルホニルアミノ−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸;
(S)−4−{[1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチルスルファモイル]メチル}−安息香酸メチルエステル;
(S)−4−[2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチルスルホンアミド)−エチル}フェニルスルファミン酸;
{4−(S)−[2−(フェニルエタンスルホニルアミノ)−2−(2チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニル}スルファミン酸;
{4−(S)−[3−(フェニルプロパンスルホニルアミノ)−2−(2チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニル}スルファミン酸;
(S)−{4−[2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−スルホニルアミノ)−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−アセトアミドフェニルスルホンアミド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[4−(3−メトキシフェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−((2−メトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)チアゾール−5−イルアミノ)2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(5−(1−N−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1−H−インドール−3−イル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル))フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(5−(2−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(5−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フェニルエチル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(5−(4−メトキシカルボニル)フェニル)オキサゾール−2−イルアミノ)2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(5−(3−メトキシベンジル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−メチルチアゾール−4−イル)2−(5−フェニルオキサゾール−2−イルアミノ)エチル)フェニル−スルファミン酸;
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(3−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)−フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−(3−メトキシベンジル)チアゾール−2−イルアミノ)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−{5−[1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチルアミノ]−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}カルバミン酸メチルエステル;
4−{(S)−2−[4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(4−アセトアミドフェニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−フェニルチアゾール−2−イルアミノ)−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−(メトキシカルボニル)チアゾール−5−イルアミノ)−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(5−フェニルオキサゾール−2−イルアミノ)]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[5−(4−アセトアミドフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸(sufamic acid);
4−((S)−2−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−2−[(2−チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4,6−ジメチルピリミデン−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
{1−[1−(5−エチルチアゾール−2−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチルカルバモイル]−(S)−2−フェニルエチル}メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル;
{(S)−2−フェニル−1−[1−(4−フェニルチアゾール−2−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチル−カルバモイル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル;
4−{(S)−2−(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(チアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−プロピルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−シクロプロピルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−シクロヘキシルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−フェニル−1−[1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチル−カルバモイル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル;
4−{(S)−2−(4−エチル−5−メチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド)−2−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)チアゾール−2−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[4−(メトキシ−メチル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−(エトキシカルボニルアミノ)チアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(5−フェニルチアゾール−2−イル))エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチル−5−フェニルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(3,4−ジメチルフェニル)チアゾール−2−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−フェニルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[4−(チオフェン−2−イル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[4−(チオフェン−3−イル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−3−フェニルプロピオン−アミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシ−カルボニル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)チアゾール−2−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(エトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン−アミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(2−イソプロピルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロパン−アミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−{2−[(4−クロロフェニルスルホニル)メチル]チアゾール−4−イル}−2−[(S)−2−(メトキシ−カルボニル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(tert−ブチルスルホニルメチル)チアゾール−4−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオンアミド]−2−(2−フェニル−チアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(3−クロロチオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(3−メチルチオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{[(S)−2−(2−(フラン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)チアゾール−4イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−ピラジン−2−イル)チアゾール−4−イル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−[4−(チオフェン−3−イル)チアゾール−2−イル]エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アセトアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(メトキシカルボニル)アセトアミド]エチル}フェニル−スルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−3−メチルブタンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−4−メチルペンタン−アミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−{(S)−2−[2−(メトキシカルボニル)アセトアミド]−3−フェニルプロパンアミド}エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;および
(S)−4−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アセトアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}−フェニルスルファミン酸
から選択される、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目56)
前記化合物が、以下の式を有する化合物
薬学的に許容されるその塩である、項目1から18のいずれかに記載の方法。
(項目57)
前記化合物が、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマスおよびリシンから選択されるカチオンの塩の形態である、項目1から56のいずれかに記載の方法。
(項目58)
A)式を有する有効量の1つまたは複数の化合物
[式中、Rは、式
を有する置換または非置換のチアゾリル単位であり、
R 2 、R 3 およびR 4 は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC 2 〜C 6 直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vi)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であるか;あるいは
viii)R 2 およびR 3 は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
を有する単位であり、
R 1 は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
vii)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q] y [C(R 5a R 5b )] x [Q 1 ] z [C(R 6a R 6b )] w −
を有する連結単位であり、
QおよびQ 1 は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO 2 −;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R 5a およびR 5b は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C 1 〜C 6 置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R 7a R 7b )] t R 8
を有する単位であり、
R 7a およびR 7b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R 8 は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC 1 〜C 6 直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC 6 またはC 10 アリール;
iv)置換または非置換のC 1 〜C 9 ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC 1 〜C 9 複素環式であり、
R 6a およびR 6b は、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C 1 〜C 4 直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]、または
薬学的に許容されるその塩と、
B)1つまたは複数の薬学的に許容される成分
を含む、被験体の血管を安定化するための組成物。
Claims (58)
- 治療を必要としている被験体に、式
[式中、Rは、式
R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC2〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC2〜C6直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vi)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環式であるか、または
viii)R2およびR3は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
R1は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
を有する連結単位であり、
QおよびQ1は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C1〜C6置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R7aR7b)]tR8
を有する単位であり、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R8は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC6またはC10アリール;
iv)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC1〜C9複素環式であり、
R6aおよびR6bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]。 - 式
[式中、Rは、式
R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC2〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC2〜C6直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vi)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環式であるか;あるいは
viii)R2およびR3は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ;環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
R1は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
を有する連結単位であり、
QおよびQ1は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C1〜C6置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R7aR7b)]tR8
を有する単位であり、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R8は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC6またはC10アリール;
iv)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC1〜C9複素環式であり、
R6aおよびR6bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]。 - 前記炎症性疾患が、狼瘡、敗血症または過敏性腸疾患である、請求項2に記載の方法。
- 式
[式中、Rは、式
R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC2〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC2〜C6直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vi)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環式であるか;あるいは
viii)R2およびR3は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ;環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
R1は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
を有する連結単位であり、
QおよびQ1は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C1〜C6置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R7aR7b)]tR8
を有する単位であり、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R8は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC6またはC10アリール;
iv)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC1〜C9複素環式であり、
R6aおよびR6bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]。 - 前記がんが、腎細胞がんまたは悪性黒色腫である、請求項4に記載の方法。
- 前記がんが、髄芽腫、上衣腫、乏突起神経膠腫、重細胞性星状細胞腫、びまん性星状細胞腫、未分化星状細胞腫または膠芽腫である、請求項4に記載の方法。
- 式
[式中、Rは、式
R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC2〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC2〜C6直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vi)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環式であり;あるいは
viii)R2およびR3は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ;環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
R1は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
を有する連結単位であり、
QおよびQ1は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C1〜C6置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R7aR7b)]tR8
を有する単位であり、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R8は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC6またはC10アリール;
iv)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC1〜C9複素環式であり、
R6aおよびR6bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]。 - 前記がんが、腎細胞がんまたは悪性黒色腫である、請求項7に記載の方法。
- 前記がん治療が、有効量のIL−2を被験体に投与するステップを含む、請求項7に記載の方法。
- 式
[式中、Rは、式
R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC2〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC2〜C6直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vi)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環式であるか;あるいは
viii)R2およびR3は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
R1は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
を有する連結単位であり、
QおよびQ1は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C1〜C6置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R7aR7b)]tR8
を有する単位であり、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R8は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC6またはC10アリール;
iv)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC1〜C9複素環式であり、
R6aおよびR6bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]、
治療を受ける該被験体が、該治療過程中に存在するアンジオポエチン−2の量をモニターされる方法。 - 前記治療過程を調節するため、または新しい治療過程を確立するために、アンジオポエチン−2のレベルが使用される、請求項10に記載の方法。
- a)式
[式中、Rは、式
R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC2〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC2〜C6直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vi)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環式であるか;あるいは
viii)R2およびR3は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
R1は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
を有する連結単位であり、
QおよびQ1は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C1〜C6置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R7aR7b)]tR8
を有する単位であり、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R8は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC6またはC10アリール;
iv)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC1〜C9複素環式であり、
R6aおよびR6bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]、
b)治療過程中に被験体に存在するアンジオポエチン−2のレベルをモニターするステップ、および
c)該アンジオポエチン−2のレベルが正常な範囲内に戻った場合には治療を中断するステップ
を含む、血管漏出症候群に罹患している被験体のための治療過程を決定する方法。 - 式
[式中、Rは、式
R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC2〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC2〜C6直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vi)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環式であるか;あるいは
viii)R2およびR3は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
R1は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
を有する連結単位であり、
QおよびQ1は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C1〜C6置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R7aR7b)]tR8
を有する単位であり、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R8は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC6またはC10アリール;
iv)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC1〜C9複素環式であり、
R6aおよびR6bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]。 - 前記病原体が、細菌、ウイルス、酵母、真菌または原生動物から選択される、請求項13に記載の方法。
- 前記被験体に、有効量の抗菌剤、抗ウイルス薬、殺菌剤またはその組合せを投与するステップをさらに含む、請求項13に記載の方法。
- 式
[式中、Rは、式
R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC2〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC2〜C6直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vi)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環式であるか;あるいは
viii)R2およびR3は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
R1は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
を有する連結単位であり、
QおよびQ1は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C1〜C6置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R7aR7b)]tR8
を有する単位であり、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R8は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC6またはC10アリール;
iv)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC1〜C9複素環式であり、
R6aおよびR6bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]。 - 式
[式中、Rは、式
R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC2〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC2〜C6直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vi)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環式であるか;あるいは
viii)R2およびR3は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
R1は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
を有する連結単位であり、
QおよびQ1は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C1〜C6置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R7aR7b)]tR8
を有する単位であり、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R8は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC6またはC10アリール;
iv)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC1〜C9複素環式であり、
R6aおよびR6bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]。 - 前記細胞が、インビボ、エクスビボまたはインビトロで接触させられる、請求項17に記載の方法。
- Rが、式
- R2およびR3が、それぞれ独立に、水素または置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキルである、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R2が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから選択され、R3が水素である、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R2が、メチルまたはエチルである、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R2がアルキル単位であり、該アルキル単位中の1つまたは複数の水素原子が、
i)ハロゲン;
ii)−N(R11)2;および
iii)−OR11
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されており、
各R11が、独立に、水素またはC1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルである、請求項1から18のいずれかに記載の方法。 - R2が置換または非置換のフェニルであり、R3が水素である、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R2が置換または非置換のヘテロアリールであり、R3が水素である、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R2が、1,2,3,4−テトラゾール−1−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、[1,2,3]トリアゾール−4−イル、[1,2,3]トリアゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾール−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、または[1,3,4]チアジアゾール−2−イルから選択されるヘテロアリール単位である、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R2が、チオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルである、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- Rが、式
- R4が、水素または置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキルである、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R4が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルから選択され、R3が水素である、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R4が、メチルまたはエチルである、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R4が置換または非置換のフェニルであり、R3が水素である、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R4がアルキル単位であり、該アルキル単位中の1つまたは複数の水素原子が、
i)ハロゲン;
ii)−N(R11)2;および
iii)−OR11
から選択される1つまたは複数の置換基で置換されており、
各R11が、独立に、水素あるいはC1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルである、請求項1から18のいずれかに記載の方法。 - R4が、置換または非置換のヘテロアリールである、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R4が、1,2,3,4−テトラゾール−1−イル、1,2,3,4−テトラゾール−5−イル、[1,2,3]トリアゾール−4−イル、[1,2,3]トリアゾール−5−イル、[1,2,4]トリアゾール−4−イル、[1,2,4]トリアゾール−5−イル、イミダゾール−2−イル、イミダゾール−4−イル、ピロール−2−イル、ピロール−3−イル、オキサゾール−2−イル、オキサゾール−4−イル、オキサゾール−5−イル、イソオキサゾール−3−イル、イソオキサゾール−4−イル、イソオキサゾール−5−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル、[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル、フラン−2−イル、フラン−3−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、イソチアゾール−3−イル、イソチアゾール−4−イル、イソチアゾール−5−イル、チアゾール−2−イル、チアゾール−4−イル、チアゾール−5−イル、[1,2,4]チアジアゾール−3−イル、[1,2,4]チアジアゾール−5−イル、および[1,3,4]チアジアゾール−2−イルから選択されるヘテロアリール単位である、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R4が、チオフェン−2−イルまたはチオフェン−3−イルである、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R1が、水素、メチル、エチル、tert−ブチル、またはフェニルで置換されているメチルである、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- Lが、式
−C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)−
を有し、R5aが、水素、置換または非置換のフェニル、および置換または非置換のヘテロアリールであり、添え字xが、1または2である、請求項1から18のいずれかに記載の方法。 - R5aが、式
−[C(R7aR7b)]wR8
を有し、各R7aが、独立に、水素、メチルまたはエチルであり、各R7bが水素であり、R8が、水素、置換もしくは非置換のC1〜C4直鎖、分枝鎖または環式アルキル、あるいは置換または非置換のフェニルであり、その置換基が、1つまたは複数のヒドロキシ、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルから選択され、R5bが水素であり、添え字wが、1または2である、請求項1から18のいずれかに記載の方法。 - Lが、
i)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O−;
ii)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O−;
iv)−C(O)[C(R5aH)]NHC(O)−;
v)−C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)−;または
vi)−C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)−;
から選択される式を有し、
R5aが、
i)水素;
ii)メチル;
iii)エチル;
iv)イソプロピル;
v)フェニル;
vi)ベンジル;
vii)4−ヒドロキシベンジル;
viii)ヒドロキシメチル;または
ix)1−ヒドロキシエチル
である、請求項1から18のいずれかに記載の方法。 - R1が、フェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、および3,5−ジメトキシフェニルから選択される、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R2が、メチルまたはエチルであり、R3が水素であり、Lが式−C(O)CH2−を有する、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R2が、メチルまたはエチルであり、R3が水素であり、Lが式−C(O)CH2CH2−を有する、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R4が、メチル、エチル、フェニル、チオフェン−2−イル、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イルおよびイソオキサゾール−3−イルであり、Lが式−C(O)CH2−を有する、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R4が、メチル、エチル、フェニル、チオフェン−2−イル、チアゾール−2−イル、オキサゾール−2−イルおよびイソオキサゾール−3−イルであり、Lが式−C(O)CH2CH2−を有する、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R1が、置換または非置換のヘテロアリール単位であり、前記置換基が、
i)C1〜C6直鎖、分枝鎖および環式アルキル;
ii)置換または非置換のフェニルおよびベンジル;
iii)置換または非置換のヘテロアリール;
iv)−C(O)R9;または
v)−NHC(O)R9
から選択され、R9が、C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルキル;C1〜C6直鎖もしくは分枝鎖アルコキシ;または−NHCH2C(O)R10であり、R10が、水素、メチル、エチルまたはtert−ブチルから選択される、請求項1から18のいずれかに記載の方法。 - R1が、メチル、エチル、n−プロピル、イソ−プロピル、n−ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチルまたはtert−ブチルから選択されるアルキル単位によって置換されているヘテロアリール単位である、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- R1が、式−NHC(O)R9を有するカルボキシ単位によって置換されているヘテロアリール単位であり、R9が、メチル、メトキシ、エチル、エトキシ、tert−ブチルおよびtert−ブトキシから選択される、請求項1から18のいずれかに記載の方法。
- 前記化合物が、式
- 前記化合物が、式
- 前記化合物が、式
- 前記化合物が、式
- 前記化合物が、式
- R1が、
i)それぞれの式
ii)それぞれの式
iii)それぞれの式
iv)それぞれの式
v)それぞれの式
vi)それぞれの式
vii)それぞれの式
viii)式
ix)それぞれの式
x)それぞれの式
xi)それぞれの式
xii)それぞれの式
xiii)それぞれの式
から選択される置換または非置換のヘテロアリール単位であり、
該ヘテロアリール単位置換基が、
i)C1〜C6直鎖、分枝鎖および環式アルキル;
ii)置換または非置換のフェニルおよびベンジル;
iii)置換または非置換のヘテロアリール;
iv)−C(O)R9;ならびに
v)−NHC(O)R9
から選択され、R9が、C1〜C6直鎖および分枝鎖アルキル;C1〜C6直鎖および分枝鎖アルコキシ;または−NHCH2C(O)R10であり、R10が、水素、メチル、エチルおよびtert−ブチルから選択され、
R4が、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC2〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC2〜C6直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vi)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環式
から選択される単位である、請求項1から18のいずれかに記載の方法。 - 前記化合物が、
(S)−4−[2−ベンズアミド−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(2−フルオロフェニル)アセトアミド]エチル}フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−フルオロフェニル)アセトアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(2,3−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(3,4−ジフルオロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(2−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(3−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−ヒドロキシフェニル)アセトアミド)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(2−メトキシフェニル)アセトアミド)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−フェニルプロパンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(3,4−ジメトキシフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−(2,3−ジメトキシフェニル)アセトアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(2−メトキシフェニル)プロパンアミド)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(3−メトキシフェニル)プロパンアミド)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(3−(4−メトキシフェニル)プロパンアミド)エチル)フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(5−メチル−2,4−ジオキソ−3,4−ジヒドロピリミジン−1(2H)−イル)アセトアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−カルボキサミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−(2−クロロフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフェン2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−(3−メトキシフェニル)アセトアミド)−2−(2−(チオフェン2−イル)チアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(3−フェニルプロパンアミド)−2−[2−(チオフェン2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニル−スルファミン酸;
4−{(S)−2−(3−(3−クロロフェニル)プロパンアミド)−2−[2−(チオフェン2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(3−フルオロフェニル)アセトアミド]−2−[2−(チオフェン2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(2,5−ジメチルチアゾール−4−イル)アセトアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル]エチル}−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(2,4−ジメチルチアゾール−5−イル)アセトアミド]−2−(4−メチルチアゾール−2−イルエチル}−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[3−(チアゾール−2−イル)プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(4−エチルチアゾール−2−イル)アセトアミド]エチル}フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)アセトアミド]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(4−エチル−2,3−ジオキソピペラジン−1−イル)アセトアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2,3−ジフェニルプロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−フルオロフェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メトキシフェニル)−3−フェニルプロパンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(4−オキソ−4−フェニルブタンアミド)−エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−(5−メチル−4−オキソヘキサンアミド)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]ジオキセピン−7−イル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(2,3−ジメトキシフェニル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[4−オキソ−4−(ピリジン−2−イル)ブタンアミド]エチル}フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−6−イル)−4−オキソブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−tert−ブトキシ−4−オキソブタンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−エトキシ−4−オキソブタンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(3−ベンジルウレイド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{[(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(3−(R)−1メトキシ−1−オキソ−3−フェニルプロパン−2−イル)ウレイド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(3−ベンジルウレイド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(2−メチルチアゾール−4−イル)メチルスルホンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
{4−(S)−[2−フェニルメタンスルホニルアミノ−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}−スルファミン酸;
{4−(S)−[2−(3−メトキシフェニル)メタンスルホニルアミノ−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸;
(S)−4−{[1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチルスルファモイル]メチル}−安息香酸メチルエステル;
(S)−4−[2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−スルホンアミド)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−(2,2,2−トリフルオロエチルスルホンアミド)−エチル}フェニルスルファミン酸;
{4−(S)−[2−(フェニルエタンスルホニルアミノ)−2−(2チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニル}スルファミン酸;
{4−(S)−[3−(フェニルプロパンスルホニルアミノ)−2−(2チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニル}スルファミン酸;
(S)−{4−[2−(4−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[1,4]オキサジン−7−スルホニルアミノ)−2−(2−チオフェン−2−イルチアゾール−4−イル)エチル]フェニル}スルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−アセトアミドフェニルスルホンアミド)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[4−(3−メトキシフェニル)−チアゾール−2−イルアミノ]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−((2−メトキシ−2−オキソエチル)カルバモイル)チアゾール−5−イルアミノ)2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(5−(1−N−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−1−H−インドール−3−イル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル))フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(5−(2−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(5−((S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−2−フェニルエチル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(5−(4−メトキシカルボニル)フェニル)オキサゾール−2−イルアミノ)2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(5−(3−メトキシベンジル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル)−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−メチルチアゾール−4−イル)2−(5−フェニルオキサゾール−2−イルアミノ)エチル)フェニル−スルファミン酸;
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(3−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(4−フルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)エチル)−フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−(2−(4−(3−メトキシベンジル)チアゾール−2−イルアミノ)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
(S)−{5−[1−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチルアミノ]−2−メチル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル}カルバミン酸メチルエステル;
4−{(S)−2−[4−(2−メトキシフェニル)チアゾール−2−イルアミノ)−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(2,4−ジフルオロフェニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(2−エトキシ−2−オキソエチル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(4−アセトアミドフェニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−フェニルチアゾール−2−イルアミノ)−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[4−(4−(メトキシカルボニル)フェニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(エトキシカルボニル)チアゾール−2−イルアミノ]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−(メトキシカルボニル)チアゾール−5−イルアミノ)−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(5−フェニルオキサゾール−2−イルアミノ)]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[5−(4−アセトアミドフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸(sufamic acid);
4−((S)−2−(5−(2,4−ジフルオロフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ)−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[5−(3−メトキシフェニル)オキサゾール−2−イルアミノ]−2−[(2−チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4,6−ジメチルピリミデン−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
(S)−4−[2−(4−ヒドロキシ−6−メチルピリミジン−2−イルアミノ)−2−(2−メチルチアゾール−4−イル)エチル]フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
{1−[1−(5−エチルチアゾール−2−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチルカルバモイル]−(S)−2−フェニルエチル}メチルカルバミン酸tert−ブチルエステル;
{(S)−2−フェニル−1−[1−(4−フェニルチアゾール−2−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチル−カルバモイル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル;
4−{(S)−2−(S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド−2−(2−フェニルチアゾール−4−イル)}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(チアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−メチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−プロピルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−シクロプロピルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−シクロヘキシルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−フェニル−1−[1−(2−フェニルチアゾール−4−イル)−(S)−2−(4−スルホアミノフェニル)エチル−カルバモイル]エチル}カルバミン酸tert−ブチルエステル;
4−{(S)−2−(4−エチル−5−メチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[4−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド)−2−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(2,2−ジフルオロシクロプロピル)チアゾール−2−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[4−(メトキシ−メチル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−(エトキシカルボニルアミノ)チアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(5−フェニルチアゾール−2−イル))エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチル−5−フェニルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(3,4−ジメチルフェニル)チアゾール−2−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(4−クロロフェニル)チアゾール−2−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−フェニルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[4−(チオフェン−2−イル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[4−(チオフェン−3−イル)チアゾール−2−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−3−フェニルプロピオン−アミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシ−カルボニル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[4−(5−クロロチオフェン−2−イル)チアゾール−2−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(エトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(2−エチルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパン−アミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(2−イソプロピルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロパン−アミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(2−シクロプロピルチアゾール−4−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−{2−[(4−クロロフェニルスルホニル)メチル]チアゾール−4−イル}−2−[(S)−2−(メトキシ−カルボニル)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(tert−ブチルスルホニルメチル)チアゾール−4−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロピオンアミド]−2−(2−フェニル−チアゾール−4−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[2−(3−クロロチオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(3−メチルチオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{[(S)−2−(2−(フラン−2−イル)チアゾール−4−イル]−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニル−プロパンアミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(2−メチル−チアゾール−4−イル)チアゾール−4イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−(2−ピラジン−2−イル)チアゾール−4−イル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニルアミノ)−3−フェニルプロパンアミド]−2−[2−(6−メチル−ピリジン−3−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−[(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−(4−tert−ブチルチアゾール−2−イル)エチル]−フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−((S)−2−アセトアミド−3−フェニルプロパンアミド)−2−[4−(チオフェン−3−イル)チアゾール−2−イル]エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−3−メチルブタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
(S)−4−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アセトアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニル−スルファミン酸;
(S)−4−{2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[2−(メトキシカルボニル)アセトアミド]エチル}フェニル−スルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−3−メチルブタンアミド]−エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−4−メチルペンタン−アミド]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−((S)−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)−2−{(S)−2−[2−(メトキシカルボニル)アセトアミド]−3−フェニルプロパンアミド}エチル)フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;
4−{(S)−2−[(S)−2−(メトキシカルボニル)−4−メチルペンタンアミド]−2−[2−(チオフェン−2−イル)チアゾール−4−イル]エチル}フェニルスルファミン酸;および
(S)−4−{2−[2−(tert−ブトキシカルボニル)アセトアミド]−2−(4−エチルチアゾール−2−イル)エチル}−フェニルスルファミン酸
から選択される、請求項1から18のいずれかに記載の方法。 - 前記化合物が、以下の式を有する化合物
- 前記化合物が、アンモニウム、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ビスマスおよびリシンから選択されるカチオンの塩の形態である、請求項1から56のいずれかに記載の方法。
- A)式を有する有効量の1つまたは複数の化合物
[式中、Rは、式
R2、R3およびR4は、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC2〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルケニル;
iv)置換または非置換のC2〜C6直鎖または分枝鎖アルキニル;
v)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vi)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環式であるか;あるいは
viii)R2およびR3は一緒になって、5〜7個の原子を有する飽和または不飽和の環を形成することができ、環中の1〜3個の原子は、任意選択により、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子であってよく、
Zは、式
R1は、
i)水素;
ii)ヒドロキシル;
iii)アミノ;
iv)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
v)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルコキシ;
vi)置換または非置換のC6またはC10アリール;
vii)置換または非置換のC1〜C9複素環;あるいは
viii)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール環から選択され、
Lは、式
−[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w−
を有する連結単位であり、
QおよびQ1は、それぞれ独立に、
i)−C(O)−;
ii)−NH−;
iii)−C(O)NH−;
iv)−NHC(O)−;
v)−NHC(O)NH−;
vi)−NHC(O)O−;
vii)−C(O)O−;
viii)−C(O)NHC(O)−;
ix)−O−;
x)−S−;
xi)−SO2−;
xii)−C(=NH)−;
xiii)−C(=NH)NH−;
xiv)−NHC(=NH)−;または
xv)−NHC(=NH)NH−であり、
R5aおよびR5bは、それぞれ独立に、
i)水素;
ii)ヒドロキシ;
iii)ハロゲン;
iv)C1〜C6置換または非置換の直鎖または分枝鎖アルキル;あるいは
v)式
−[C(R7aR7b)]tR8
を有する単位であり、
R7aおよびR7bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキルであり、
R8は、
i)水素;
ii)置換または非置換のC1〜C6直鎖、分枝鎖または環式アルキル;
iii)置換または非置換のC6またはC10アリール;
iv)置換または非置換のC1〜C9ヘテロアリール;あるいは
v)置換または非置換のC1〜C9複素環式であり、
R6aおよびR6bは、それぞれ独立に、
i)水素;あるいは
ii)C1〜C4直鎖または分枝鎖アルキルであり、
添え字nは0または1であり、添え字t、wおよびxは、それぞれ独立に、0〜4であり、添え字yおよびzは、それぞれ独立に、0または1である]、または
薬学的に許容されるその塩と、
B)1つまたは複数の薬学的に許容される成分
を含む、被験体の血管を安定化する組成物。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017511305A (ja) * | 2014-03-14 | 2017-04-20 | エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド | HPTP−β阻害剤 |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2008012991A (es) | 2006-04-07 | 2008-10-17 | Procter & Gamble | Anticuerpos que ligan proteina tirosina fosfatasa humana beta (hptpbeta) y los usos de estos. |
US7622593B2 (en) | 2006-06-27 | 2009-11-24 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
US7795444B2 (en) | 2006-06-27 | 2010-09-14 | Warner Chilcott Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
US8846685B2 (en) | 2006-06-27 | 2014-09-30 | Aerpio Therapeutics Inc. | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
US9096555B2 (en) * | 2009-01-12 | 2015-08-04 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Methods for treating vascular leak syndrome |
US8883832B2 (en) | 2009-07-06 | 2014-11-11 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells |
CA2748765C (en) | 2009-07-06 | 2014-07-22 | Akebia Therapeutics Inc. | Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells |
AU2010314976B2 (en) | 2009-11-06 | 2014-03-06 | Aerpio Therapeutics Inc. | Prolyl hydroxylase inhibitors |
CA2818215C (en) * | 2010-10-07 | 2015-07-21 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases |
MX363351B (es) * | 2011-10-13 | 2019-03-20 | Aerpio Therapeutics Inc | Un agente de unión a hptp?-ecd para usarse en el tratamiento de síndrome de fuga vascular. |
US8999325B2 (en) | 2011-10-13 | 2015-04-07 | Aerpio Therapeutics, Inc | Treatment of ocular disease |
GB2516561B (en) * | 2013-03-15 | 2016-03-09 | Aerpio Therapeutics Inc | Compositions, formulations and methods for treating ocular diseases |
US20150050277A1 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-19 | Aerpio Therapeutics Inc. | Compositions and methods for treating ocular diseases |
EP2983695B1 (en) * | 2013-04-11 | 2019-05-29 | Sunnybrook Research Institute | Methods, uses and compositions of tie2 agonists |
EP2835380B2 (en) | 2013-07-29 | 2021-04-07 | Samsung Electronics Co., Ltd | Method of blocking vascular leakage using an anti-Ang2 antibody |
KR102196450B1 (ko) | 2013-09-17 | 2020-12-30 | 삼성전자주식회사 | Tie2와 결합을 유도하는 항 Ang2 항체를 포함하는 항암제 |
EP3107542B1 (en) | 2014-02-19 | 2019-05-01 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Process for preparing n-benzyl-3-hydroxy-4-substituted-pyridin-2-(1h)-ones |
US9539245B2 (en) | 2014-08-07 | 2017-01-10 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Combination of immunotherapies with activators of Tie-2 |
KR101774932B1 (ko) | 2015-07-16 | 2017-09-06 | 재단법인 지능형 바이오 시스템 설계 및 합성 연구단 | 혈관누수 증후군의 예방 또는 치료용 조성물 |
JP6959924B2 (ja) | 2015-09-23 | 2021-11-05 | エアーピオ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Tie−2の活性化物質を用いる眼内圧を処置する方法 |
CA3030298A1 (en) | 2016-07-20 | 2018-01-25 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Humanized monoclonal antibodies that target ve-ptp (hptp-.beta.) |
CN106986836A (zh) * | 2017-04-26 | 2017-07-28 | 毛阿龙 | 具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法 |
CN110446708B (zh) | 2017-07-21 | 2022-12-02 | 安塔比奥公司 | 化学化合物 |
WO2020068653A1 (en) | 2018-09-24 | 2020-04-02 | Aerpio Pharmaceuticals, Inc. | MULTISPECIFIC ANTIBODIES THAT TARGET HPTP - β (VE-PTP) AND VEGF |
WO2020214851A1 (en) * | 2019-04-18 | 2020-10-22 | Aerpio Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating hypertension with activators of tie-2 |
US11253502B2 (en) | 2019-04-29 | 2022-02-22 | EyePoint Pharmaceuticals, Inc. | Tie-2 activators targeting the Schlemm's canal |
WO2021086904A1 (en) * | 2019-10-29 | 2021-05-06 | Aerpio Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule activators of tie-2 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007033216A2 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compositions for the treatment and diagnosis of diseases characterized by vascular leak, hypotension, or a procoagulant state |
US7226755B1 (en) * | 2002-09-25 | 2007-06-05 | The Procter & Gamble Company | HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders |
WO2008002571A2 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-03 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
WO2008002570A2 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-03 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
WO2008002569A2 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-03 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3710795A (en) | 1970-09-29 | 1973-01-16 | Alza Corp | Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane |
JPH03218321A (ja) * | 1988-11-18 | 1991-09-25 | Asahi Chem Ind Co Ltd | 抗脳浮腫用医薬組成物 |
US5688781A (en) * | 1994-08-19 | 1997-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating vascular leak syndrome |
GB2327945A (en) * | 1997-07-31 | 1999-02-10 | Medeva Europ Ltd | Removal of endotoxin from vaccines |
US6455035B1 (en) | 1999-03-26 | 2002-09-24 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Angiopoietins and methods of use thereof |
ES2199804T3 (es) * | 1999-03-26 | 2004-03-01 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Modulacion de la permeabilidad vascular por medio de activadores del receptor tie2. |
US7455837B2 (en) * | 2002-11-05 | 2008-11-25 | The Regents Of The University Of Michigan | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of sepsis |
US20040092491A1 (en) * | 2002-11-09 | 2004-05-13 | The Research Foundation Of State University Of New York | Method of treating sepsis-induced ARDS |
US20040167183A1 (en) * | 2003-02-20 | 2004-08-26 | The Procter & Gamble Company | Phenethylamino sulfamic acids |
EP1604980A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-14 | Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft | DPP-IV inhibitors |
EP2284194A1 (en) * | 2004-12-21 | 2011-02-16 | AstraZeneca AB | Antibodies directed to angiopoietin-2 and uses thereof |
EP3116503A4 (en) * | 2014-03-14 | 2017-08-23 | Aerpio Therapeutics, Inc. | Hptp-beta inhibitors |
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Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7226755B1 (en) * | 2002-09-25 | 2007-06-05 | The Procter & Gamble Company | HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders |
WO2007033216A2 (en) * | 2005-09-12 | 2007-03-22 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods and compositions for the treatment and diagnosis of diseases characterized by vascular leak, hypotension, or a procoagulant state |
WO2008002571A2 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-03 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
WO2008002570A2 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-03 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
WO2008002569A2 (en) * | 2006-06-27 | 2008-01-03 | The Procter & Gamble Company | Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
JPN6013030846; YACYSHYN, O.K. et al.: Angiogenesis Vol.12, 20090101, p.25-33 * |
JPN6014000413; HUIJSDUIJNEN, RH. et al.: Expert Opin. Ther. Targets Vol.6, No.6, 2002, p.637-647 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017511305A (ja) * | 2014-03-14 | 2017-04-20 | エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド | HPTP−β阻害剤 |
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