CN109771421A - 治疗血管渗漏综合征的方法 - Google Patents

治疗血管渗漏综合征的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109771421A
CN109771421A CN201910044287.0A CN201910044287A CN109771421A CN 109771421 A CN109771421 A CN 109771421A CN 201910044287 A CN201910044287 A CN 201910044287A CN 109771421 A CN109771421 A CN 109771421A
Authority
CN
China
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
base
ethyl
straight chain
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201910044287.0A
Other languages
English (en)
Inventor
R·塞尔维茨
K·G·彼得斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Viewpoint Pharmaceutical Co
Original Assignee
Akebia Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Akebia Therapeutics Inc filed Critical Akebia Therapeutics Inc
Publication of CN109771421A publication Critical patent/CN109771421A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4245—Oxadiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/428—Thiazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了用于治疗血管渗漏综合征的方法。还公开了用于治疗由炎性疾病引起的血管渗漏的方法，所述炎性疾病尤其是脓毒症、狼疮、肠易激病。本发明还公开了用于治疗肾细胞癌和黑素瘤的方法。本发明还公开了用于减少恶性细胞转移和/或预防经由血管渗漏引起的扩散进行的癌细胞增殖的方法。

Description

治疗血管渗漏综合征的方法
本申请是2010年01月12日提交的发明名称为“治疗血管渗漏综合征的方法”的第201080011867.7号(国际申请号PCT/US2010/020817)中国专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2009年1月12日提交的序列号为61/144,022的临时申请和2009年6月8日提交的序列号为61/184,985的临时申请的优先权。这两篇引用申请的整个公开文本都通过引用的方式纳入本文。
技术领域
本文公开了用于治疗血管渗漏综合征的方法。本文另外公开了用于治疗由炎性疾病(尤其是脓毒症、狼疮、肠易激病)引起的血管渗漏的方法。本文还公开了用于治疗由存在病原体引起的血管渗漏的方法。本发明又进一步公开了用于治疗转移性肾细胞癌和转移性黑素瘤的方法。
背景技术
血管渗漏的特征在于低血压、外周性水肿和血白蛋白减少(hypoalbuminemia)。血管渗漏可作为疾病的副作用发生，尤其是由病原体(尤其是病毒和细菌)引起的疾病。血管渗漏使愈合过程恶化并且其自身可为某些治疗方法的直接结果。例如，对患有恶性肾癌的患者给予白细胞介素-2以帮助增强其免疫系统；然而，该治疗必须在许多患者中取消，因为在给予整个治疗过程之前可发生的严重血管渗漏。因此，癌症治疗的取消比所需更早并且经常在治疗方法有最大效果之前。VLS限制了可给予人的IL-2的剂量，并且在一些情况下需要停止治疗。
VLS的特征在于血管渗透性的增加，其伴随体液和蛋白质外渗，导致间质性水肿和器官衰竭。VLS的表观包括液体潴留、体重增加、外周性水肿、胸腔积液和心包积液、腹水、全身性水肿和严重形式的肺和心血管衰竭的征兆。症状在患者中是高度可变的并且对诱因的了解很少。内皮细胞修饰或损伤被认为是重要的血管渗漏。内皮细胞(EC)损伤的发病机理复杂，并且可能涉及EC8和白细胞的活化和损伤、细胞因子和炎症介导物的释放、细胞-细胞和细胞-基质粘附的改变和细胞骨架功能的改变。
在抗病毒和抗细菌感染过程中，患者可发展为由于最初感染导致的血管渗漏。目前长期需要一种预防由于病毒和细菌感染引起的血管渗漏的方法，并因此提供一种增加感染一种或多种病原体的人或其它哺乳动物的存活率的方法。此外，长期需要一种预防由于某些抗癌药或其他抗癌疗法引起的血管渗漏，使得可对人或其他哺乳动物给予抗癌药或抗癌疗法，用于更长时程的治疗或疗法。
发明内容
本文公开了抑制蛋白质酪氨酸磷酸酶β(PTP-β)分子的细胞内催化位点的化合物。已知PTP-β仅在血管内皮细胞中表达。抑制PTP-β可减少Tie-2受体酪氨酸激酶的去磷酸化速率。该抑制可导致血管生成素1(Ang-1)信号通过Tie-2放大，并有效地抵消血管生成素2(Ang-2)对Tie-2的抑制作用。因为Tie-2对于维持血管内皮完整性是关键的，所以所公开的PTP-β抑制剂可提供一种用于在人和哺乳动物中提供血管稳定的方法。因此，所公开的PTP-β抑制剂可提供Tie-2信号放大。血管去稳定的一个重要表现是血管渗漏综合征(VLS)，其具有多种诱因，例如人或哺乳动物被病原体感染。血管渗漏综合征的另一常见诱因是使用某种化疗药物，尤其是用于治疗某些形式癌症的IL-2。
本文公开了用于稳定人和哺乳动物血管结构的方法。在由于存在病原体(尤其是细菌、病毒、酵母和真菌)而引起的感染的患者中稳定的血管结构可提供一种预防由感染引起的并发症(例如脓毒症、肺水肿等)的方法。对患有或诊断为某些癌症的受试者给予化学治疗剂，其导致血管渗漏综合征作为最初的副作用，造成在所需的全部疗程完成之前终止治疗。对于虚弱的人和哺乳动物，由于一种或多种危害事件引起的血管渗漏综合征的发病可通过所公开的方法而避免，所述方法用于监测Ang-2的水平并给予适量的PTP-β抑制剂，所述方法可单独使用或作为预防性联合疗法的一部分使用。
附图说明
图1描述了4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐(抑制剂)在低剂量和高剂量IL-2下在IL-2诱导VLS的过程中对鼠血压的效应。如所述，缺乏Tie-2信号放大物下高剂量IL-2导致了死亡。A描述了对照样本；B描述了用180,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠；C描述了用180,000IU的IL-2处理持续5天，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg的D91处理的小鼠；D描述了用400,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠；E描述了用400,000IU的IL-2处理持续5天，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg处理的小鼠。
图2描述了4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐——Tie-2信号放大物——对IL-2诱导的小鼠休克的效应。A描述了对照样本；B描述了用180,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠；C描述了用180,000IU的IL-2处理持续5天，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg的D91处理的小鼠；D描述了用400,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠；E描述了用400,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg处理。
图3描述了4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐——Tie-2信号放大物——对IL-2诱导的鼠类死亡率的效应。A描述了对照样本；B描述了用180,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠；C描述了用180,000IU的IL-2处理持续5天，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg处理的D91的小鼠；D描述了用400,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠；E描述了用400,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg处理。
图4描述了在用有或无Tie-2信号放大物——4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐——的情况下以高剂量IL-2处理后每组动物的状态。A描述了对照样本；B描述了用400,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠的状态；C描述了用400,000IU的IL-2处理持续5天的小鼠的状态，并且最初2天用40mg/kg的D91处理，随后3天用20mg/kg处理。
图5描述了自IL-2诱导的低血压和死亡中拯救小鼠。A代表用载体对照处理的C3H/HeN雌性小鼠的收缩压。B代表用400,000IU的IL-2处理的C3H/HeN雌性小鼠的收缩压。C代表用400,000IU的IL-2和40mg/kg的化合物D91处理的C3H/HeN雌性小鼠的收缩压。在处理5天后进行测量。
图6描述了用400,000IU的IL-2结合多种剂量的D91处理5天的小鼠(4/组)。A代表0mg/kg D91，B代表1mg/kg D91，C代表3mg/kg D91，D代表10mg/kg D91，E代表30mg/kg D91。
图7描述了在0小时以每25g体重0.2mg大肠杆菌(E.coli)脂多糖的量进行腹膜内注射的雄性C57BL6小鼠的血尿氮(BUN)水平。线(o)代表仅接受LPS的小鼠，线(·)代表在0、8和16小时接受LPS和50mg/kg的D91的小鼠。
图8描述了在0小时以每25g体重0.2mg大肠杆菌脂多糖的量进行腹膜内注射的雄性C57BL6小鼠在24小时时LPS-诱导的肾脏嗜中性粒细胞浸润的水平。A描述了假饲(对照)的嗜中性粒细胞浸润，B描述了以每25g体重0.2mg大肠杆菌脂多和50mg/kg的D91的量糖腹膜内注射的雄性C57BL6小鼠的嗜中性粒细胞浸润，C描述了仅接受LPS的小鼠。
图9a描述了显示出当将EA.hy962细胞在不同剂量D91存在的情况下培养10分钟时pAKT和pERK1/2增加的蛋白印迹分析。
图9b描述了显示出当将EA.hy962细胞在10μg/mL D91存在的情况下培养时从开始(T＝0)至120分钟时pAKT、pERK1/2和β-肌动蛋白水平的蛋白印迹分析。
图10a的显微照片是以载体对照处理并随后在处死之前2分钟用70kDa荧光的可固定葡聚糖通过静脉导管注射的小鼠肾脏切片。G表明染料通常应该被包含在其中的肾小球毛细血管。
图10b的显微照片显示出以LPS处理并随后在处死之前2分钟用70kDa荧光固定葡聚糖通过静脉导管注射的小鼠肾脏切片的细胞中血管渗漏。所述70kDa荧光葡聚糖目前明显位于毛细血管和细胞之间的间质间隙中。
图10c的显微照片显示出以LPS和D91处理并随后在处死之前2分钟用70kDa荧光的可固定葡聚糖通过静脉导管注射的小鼠肾脏切片中的细胞与LPS处理的细胞相比血管完整性被保持。在该切片中的染色模式类似于10a。
具体实施方式
本文中所述的物质、化合物、组合物、制品和方法可参考以下所公开主题具体方面的具体实施方式和包括在其中的实施例而更容易理解。
在本发明的物质、化合物、组合物、制品和方法被公开和描述之前，应理解为以下所述的方面不限于具体合成方法或具体试剂，因为这些当然可变化。还应理解，本文中所使用的术语是仅用于描述具体方面的目的，并非意欲进行限制。
同时，在本说明书通篇中，参考了多篇出版物。这些出版物的公开文本全文通过引用的方式纳入本申请中，以便更加全面地描述所公开的主题所属技术领域的状态。所公开的参考文献还独立地且具体地通过引用的方式纳入本文，所引用的材料为所参考的句子中所讨论的并且在参考文献中包括的材料。
一般性定义
在本说明书和随附的权利要求中，将提及许多术语，所述术语将被定义为具有以下含义：
除非另外明确说明，本文中的所有百分数、比率和比例都以重量计。除非另外明确说明，所有温度时都以摄氏度(℃)计。
“可药用”意指不是生物学上不合乎需要或其他不合乎需要的物质，即所述物质可与相关的活性化合物一起给予个体，而不造成临床上不可接受的生物效应或以有害的方式与包含其在内的药学组合物的任何其他组分相互作用。
在本文中范围可表示为自“约”一个具体值，和/或至“约”另一具体值。当表示所述范围时，另一方面包括自所述一个具体值和/或至所述另一具体值。类似地，当通过使用前缀“约”将数值表示为近似值时，应理解为所述具体值形成另一方面。还应理解，每个范围的端点在与另一端点相关和无关时均是有意义的。
除非明确描述为相反，组分的重量百分数是基于包括所述组分的制剂或组合物的总重量计。
本文所使用的“有效量”意指“一种或多种所公开的Tie-2信号放大物在实现所需结果或治疗结果需要的剂量和时间周期下有效的量”。有效量可根据本领域中已知的因素而变化，例如待治疗的人或动物的疾病状况、年龄、性别和重量。虽然在本文中的实施例中可能描述了具体的剂量方案，但本领域技术人员应了解，可改变所述剂量方案以提供最佳的治疗反应。例如，可每日给予数个分开的剂量，或根据治疗情形的紧迫性所指示的成比例减少剂量。此外，本公开内容的组合物可按所需的频率给予，以实现治疗量。
本文中通常使用的“混合物”或“掺合物”意指两种或多种不同组分的物理结合物。
本文所使用的“赋形剂”包括可包含在一种或多种所公开抑制剂中或与之结合的任何其他化合物，所述化合物是非治疗活性化合物或生物活性化合物。因此，赋形剂应该是药学上或生物学上可接受的或相关的(例如，赋形剂通常应该对受试者是无毒的)。“赋形剂”包括单种这类化合物，并且也意欲包括多种赋形剂。
本文所使用的“受试者”意指个体。因此，所述“受试者”可包括家养动物(例如，猫、狗等)、家畜(例如，牛、马、猪、绵羊、山羊等)、实验室动物(例如，小鼠、兔子、大鼠、豚鼠等)，和禽类。“受试者”还可包括哺乳动物，例如灵长类或人。
“减少(reduce)”或该词的其他形式如“减少(reducing)”或“减少(reduction)”意指事件或特征(如，血管渗漏)的降低。应理解，这通常与一些标准值或预计值相关，换句话说它是相对的，但对于待参照的标准值或相对值不总是必需的。
“防止(prevent)”或该词的其他形式如“防止(preventing)”或“防止(prevention)”意指停止具体事件或特征，以稳定或推迟具体事件或特征的发展或进展，或者以使具体事件或特征将发生的几率最小化。防止不要求与对照相比，因为其通常比例如减少更绝对。如本文所使用的，某些事物可减少但不防止，但减少的某些事物也可防止。同样，某些事物可防止但不减少，但可防止的某些事物也可减少。应理解，当使用减少或防止时，除非另外明确指出，也明确公开了使用另一词语。
“治疗(treat)”或该词的其他形式如“治疗(treated)”或“治疗(treatment)”意指给予组合物或实施方法以减少、防止、抑制、破坏或消除具体的特征或事件(例如，血管渗漏)。所公开的化合物通过抑制可增强或放大Tie-2信号传递的PTP-β(和啮齿动物的等同物(rodent equivalent)，VE-PTP)而影响血管渗漏。
“化学治疗剂”意指可作为联合治疗的一部分给予受试者的任何药学药物或其他药物。化学治疗剂的非限制性实例包括抗癌药(例如IL-2、紫杉醇等)、抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂等。
在本申请的整个说明书和权利要求书中，词“包含(comprise)”和该词的其他形式如“包含(comprising)”和“包含(comprises)”意指包括但不局限于且不意欲排除，例如，其他添加剂、组分、整数或步骤。
如本说明书和所附的权利要求书中所使用，除非上下文明确有相反指示，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，提及“一种组合物”包括两种或多种这样的组合物的混合物，提及“一种苯氨基磺酸”包括两种或多种这样的苯氨基磺酸的混合物，提及“该化合物”包括两种或多种这样的化合物的混合物等。
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可发生或可不发生，并且该描述包括其中所述事件或情况发生的实例和其中所述事件或情况不发生的实例。
本文中范围可表示为从“约”一个具体值，和/或至“约”另一个具体值。当表示这样的范围时，另一方面包括从一个具体值和/或至另一个具体值。类似地，当通过使用前缀“约”将数值表示为近似值时，应理解为是所述具体值形成另一方面。还应理解，每个范围的端点在与另一端点相关和无关时均是有意义的。还应理解，本文公开了很多数值，并且除了所述数值本身之外，每个数值在本文中也公开为“约”该具体数值。例如，如果公开了数值“10”，那么也就公开了“约10”。还应理解，当一个数值被公开时，也就公开了“小于或等于”该数值，“大于或等于该数值”，并且还公开了数值之间的可能范围，这是为本领域技术人员所适当理解的。例如，如果公开了数值“10”，那么也就公开了“小于或等于10”和“大于或等于10”。还应理解，在整个申请中，数据以多种不同形式提供，并且该数据代表终点和起点以及所述数据点任意结合的范围。例如，如果公开了具体的数据点“10”和具体的数据点“15”，应理解认为公开了大于、大于或等于、小于、小于或等于、等于10和15以及10和15之间的数值。还应理解，还公开了两个具体单位之间的每个单位。例如，如果公开了10和15，那么也公开了11、12、13和14。
以下化学体系用于在整个说明书中，以描述本公开内容的范围并使该范围可确定，并且以特别地指出并清楚地要求保护包含本公开内容的化合物的单元，然而，除非另外明确定义，本文使用的术语与本领域普通技术人员所理解的相同。术语“烃基”表示任何基于碳原子的单元(有机分子)，所述单元任选地包含一个或多个有机官能团，包括含有无机原子的盐，尤其是羧酸盐、季铵盐。在术语“烃基”的广义含义中有“非环状烃基”和“环状烃基”类，所述术语用于将烃基单元分为环状类和非环状类。
当“环烃基”单元涉及以下定义时，在其环上可仅包含碳原子(即碳环和芳基环)，或者在其环上可包含一个或多个杂原子(即杂环和杂芳环)。对于“碳环”，环中最少的碳原子数是3个碳原子；环丙基。对于“芳基”环，环中最少的碳原子数是6个碳原子；苯基。对于“杂环”，环中最少的碳原子数是1个碳原子；二氮丙啶基(diazirinyl)。环氧乙烷包含2个碳原子，并且是C2杂环。对于“杂芳基”环，环中最少的碳原子数是1个碳原子；1,2,3,4-四唑基。以下是本文所用的术语“非环状烃基”和“环状烃基”的非限制性描述。
A.取代的和未取代的非环状烃基：
对于本公开内容的目的，术语“取代的和未取代的非环状烃基”包括3类单元：
1)直链或支链烷基，其非限制性实例包括，甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)等；取代的直链或支链烷基，其非限制性实例包括，羟基甲基(C1)、氯甲基(C1)、三氟甲基(C1)、氨基甲基(C1)、1-氯乙基(C2)、2-羟基乙基(C2)、1,2-二氟乙基(C2)、3-羧基丙基(C3)等。
2)直链或支链烯基，其非限制性实例包括，乙烯基(C2)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称作2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称作2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丁烯-4-基(C4)等；取代的直链或支链烯基，其非限制性实例包括，2-氯乙烯基(也称作2-氯乙烯基)(C2)、4-羟基丁烯-1-基(C4)、7-羟基-7-甲基辛-4-烯-2-基(C9)、7-羟基-7-甲基辛-3,5-二烯-2-基(C9)等。
3)直链或支链炔基，其非限制性实例包括，乙炔基(C2)、丙-2-炔基(也称作炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)和2-甲基-己-4-炔-1-基(C7)；取代的直链或支链炔基，其非限制性实例包括，5-羟基-5-甲基己-3-炔基(C7)、6-羟基-6-甲基庚-3-炔-2-基(C9)、5-羟基-5-乙基庚-3-炔基(C9)等。
B.取代的或未取代的环状烃基：
对于本公开内容的目的，术语“取代的和未取代的环状烃基”包括5类单元：
1)术语“碳环的(carbocyclic)”在本文中定义为“包括含3至20个碳原子的环，其中包含在所述环中的原子限于碳原子，并且各个环还可独立地由能够代替一个或多个氢原子的一个或多个部分取代”。以下是“取代的和未取代的碳环”的非限制性实例，包括以下类单元：
i)具有单取代烃环或未取代烃环的碳环，其非限制性实例包括，环丙基(C3)、2-甲基-环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、2,3-二羟基环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环戊二烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环庚基(C7)、环辛基(C8)、2,5-二甲基环戊基(C5)、3,5-二氯环己基(C6)、4-羟基环己基(C6)和3,3,5-三甲基环己-1-基(C6)。
ii)具有两个或多个取代稠合烃环或未取代稠合烃环的碳环，其非限制性实例包括，八氢并环戊二烯基(octahydropentalenyl)(C8)、八氢-1H-茚基(C9)、3a,4,5,6,7,7a-六氢-3H-茚-4-基(C9)、十氢薁基(C10)。
iii)取代双环烃环或未取代双环烃环的碳环，其非限制性实例包括，双环-[2.1.1]己基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、1,3-二甲基[2.2.1]庚-2-基、双环[2.2.2]辛基和双环[3.3.3]十一烷基。
2)术语“芳基”在本文中定义为“包含至少一个苯环或萘环的单元，其中不存在稠合于所述苯环或萘环的杂芳环或杂环且各个环还可独立地由能够替代一个或多个氢原子的一个或多个部分取代”。以下是“取代的和未取代的芳环”的非限制性实例，包括以下类单元：
i)C6或C10取代芳环或未取代芳环；无论是否取代或未取代的苯环和萘环，其非限制性实例包括，苯基(C6)、萘-1-基(naphthylen-1-yl)(C10)、萘-2-基(C10)、4-氟苯基(C6)、2-羟基苯基(C6)、3-甲基苯基(C6)、2-氨基-4-氟苯基(C6)、2-(N,N-二乙基氨基)苯基(C6)、2-氰基苯基(C6)、2,6-二叔丁基苯基(C6)、3-甲氧基苯基(C6)、8-羟基萘-2-基(C10)、4,5-二甲氧基萘-1-基(C10)和6-氰基-萘-1-基(C10)。
ii)C6或C10芳环与1或2个饱和环稠合从而得到C8-C20环系统，其非限制性实例包括，双环[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基(C8)和二氢化茚基(C9)。
3)术语“杂环的”和/或“杂环”在本文中定义为“包含一个或多个具有3至20个碳原子的环的单元，其中在至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子或者N、O和S的混合物，并且其中包含杂原子的环也不是芳环”。以下是“取代杂环和未取代杂环”的非限制性实例，其包括以下类单元：
i)具有含一个或多个杂原子的单环的杂环单元，其非限制性实例包括，二氮丙啶基(C1)、氮丙啶基(C2)、尿唑基(C2)、氮杂环丁基(azetidinyl)(C3)、吡唑烷基(C3)、咪唑烷基(C3)、噁唑烷基(C3)、异噁唑啉基(isoxazolinyl)(C3)、噻唑烷基(C3)、异噻唑啉基(isothiazolinyl)(C3)、氧杂噻唑烷酮基(oxathiazolidinonyl)(C3)、噁唑烷酮基(oxazolidinonyl)(C3)、乙内酰脲基(hydantoinyl)(C3)、四氢呋喃基(C4)、吡咯烷基(C4)、吗啉基(C4)、哌嗪基(C4)、哌啶基(C4)、二氢吡喃基(C5)、四氢吡喃基(C5)、哌啶-2-酮基(piperidin-2-onyl)(戊内酰胺)(C5)、2,3,4,5-四氢-1H-氮杂卓基(azepinyl)(C6)、2,3-二氢-1H-吲哚(C8)和1,2,3,4-四氢喹啉(C9)。
ii)具有其中之一为杂环的2个或多个环的杂环单元，其非限制性实例包括六氢-1H-吡咯烷基(pyrrolizinyl)(C7)、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-苯并[d]咪唑基(C7)、3a,4,5,6,7,7a-六氢-1H-吲哚基(C8)、1,2,3,4-四氢喹啉基(C9)和十氢-1H-环辛[b]吡咯基(C10)。
4)术语“杂芳基”在本文中定义为“包括一个或多个含5至20个原子的环，其中在至少一个环中的至少一个原子是选自氮(N)、氧(O)或硫(S)的杂原子或者N、O和S的混合物，并且其中至少一个包含杂原子的环是芳环”。以下是“取代杂环和未取代杂环”的非限制性实例，其包括以下类单元：
i)含单环的杂芳环，其非限制性实例包括，1,2,3,4-四唑基(C1)、[1,2,3]三唑基(C2)、[1,2,4]三唑基(C2)、三嗪基(C3)、噻唑基(C3)、1H-咪唑基(C3)、噁唑基(C3)、异噁唑基(C3)、异噻唑基(C3)、呋喃基(C4)、噻吩基(C4)(thiophenyl)、嘧啶基(C4)、2-苯基嘧啶基(C4)、吡啶基(C5)、3-甲基吡啶基(C5)和4-二甲基氨基吡啶基(C5)
ii)含其中之一为杂芳环的2个或多个稠合环的杂芳环，其非限制性实例包括：7H-嘌呤基(C5)、9H-嘌呤基(C5)、6-氨基-9H-嘌呤基(C5)、5H-吡咯并[3,2-d]嘧啶基(C6)、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基(C6)、吡啶并[2,3-d]嘧啶基(C7)、2-苯基苯并[d]噻唑基(C7)、1H-吲哚基(C8)、4,5,6,7-四氢-1-H-吲哚基(C8)、喹喔啉基(C8)、5-甲基喹喔啉基(C8)、喹唑啉基(C8)、喹啉基(C9)、8-羟基-喹啉基(C9)和异喹啉基(C9)。
5)C1-C6缚着的(tethered)环烃基单元(无论是否是碳环单元、C6或C10芳基单元、杂环单元或杂芳基单元)，其通过C1-C6亚烷基单元连接至所述分子的另一部分、单元或核心。缚着的环烃基单元的非限制性实例包括具有下式的苄基C1-(C6)：
其中Ra任选地是一个或多个独立选择的用于氢的取代基。其他实例包括其他芳基单元，尤其是(2-羟基苯基)己基C6-(C6)；萘-2-基甲基C1-(C10)、4-氟苄基C1-(C6)、2-(3-羟基苯基)乙基C2-(C6)，还有取代的和未取代的C3-C10亚烷基碳环单元，例如环丙基甲基C1-(C3)、环戊基乙基C2-(C5)、环己基甲基C1-(C6)。该类中包括取代的和未取代的C1-C10亚烷基-杂芳基单元，例如具有下式的2-吡啶甲基C1-(C6)单元：
其中Ra是与以上所定义的相同。另外，C1-C12缚着的环烃基单元包括C1-C10亚烷基杂环单元和亚烷基-杂芳基单元，其非限制性实例包括，氮丙啶基甲基C1-(C2)和噁唑-2-基甲基C1-(C3)。
对于本公开内容的目的，碳环选自C3至C20；芳环选自C6或C10；杂环选自C1至C9；杂芳环选自C1至C9。
对于本公开内容的目的，并为在定义本公开内容时提供一致性，包含单杂原子的稠合环单元，还有螺环、双环等在本文中将被表征为并且称为被含杂原子的环所对应的环家族所涵盖，但本领域技术人员可有另外的表征方式。例如，对于本公开内容的目的，具有下式的1,2,3,4-四氢喹啉：
被认为是杂环单元。对于本公开内容的目的，具有下式的6,7-二氢-5H-环戊嘧啶：
被认为是杂芳基单元。当稠合环单元在饱和环(杂环)和芳环(杂芳环)中都包含杂原子时，为了描述本发明，将以芳环为主和决定所述环在本文中被分配的种类类型。例如，对于本公开内容的目的，具有下式的1,2,3,4-四氢-[1,8]萘吡啶：
被认为是杂芳基单元。
术语“取代的”在说明书中通篇使用。术语“取代的”适用于这样的单元，即在本文中描述为“取代的单元或部分是烃基单元或部分(无论是非环状的还是环状的)，其一个或多个氢原子由本文下文所定义的一个取代基或多个取代基所替换”。所述单元，当替换氢原子时，每次能够替换烃基部分的一个氢原子、两个氢原子或三个氢原子。另外，这些取代基可代替两个相邻碳上的两个氢原子从而形成所述取代基、新部分或单元。例如，要求单氢原子取代的取代单元包括卤素、羟基等。两氢原子取代包括羰基、肟基等。自相邻碳原子的两氢原子取代包括环氧基等。三氢原子取代包括氰基等。术语取代的在本说明书通篇中用于指明，烃基部分，尤其是芳环、烷基链，其一个或多个氢原子可由取代基替换。当一个部分被描述为“取代的”时，任何数目的氢原子均可被取代。例如，4-羟基苯基是“取代的芳香族碳环(芳环)”，(N,N-二甲基-5-氨基)辛基是“取代的C8直链烷基单元”，3-胍基丙基是“取代的C3直链烷基单元”，2-羧基吡啶基是“取代的杂芳基单元”。
以下是可取代碳环、芳基、杂环或杂芳基单元上氢原子的单元的非限制性实例：
i)C1-C12直链、支链或环状烷基、烯基和炔基；甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；
ii)取代的或未取代的C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(在本文中也被称为萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；
iii)取代的或未取代的C6或C10亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、萘-2-基甲基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂环；如下文所述；
v)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；如下文所述；
vi)-(CR102aR102b)aOR101；例如，-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3；
vii)-(CR102aR102b)aC(O)R101；例如，-COCH3、-CH2COCH3、-COCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3；
viii)-(CR102aR102b)aC(O)OR101；例如，-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3；
ix)-(CR102aR102b)aC(O)N(R101)2；例如，-CONH2、-CH2CONH2、CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2；
x)-(CR102aR102b)aN(R101)2；例如，-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-CH2NHCH3、-N(CH3)2和-CH2N(CH3)2；
xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；
xii)-(CR102aR102b)aCN；
xiii)-(CR102aR102b)aNO2；
xiv)-CHjXk；其中X是卤素，下标j是0至2的整数，j+k＝3；例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CCl3或-CBr3；
xv)-(CR102aR102b)aSR101；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5和-CH2SC6H5；
xvi)-(CR102aR102b)aSO2R101；例如，-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；和
xvii)-(CR102aR102b)aSO3R101；例如，-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5；
其中每个R101独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6直链、支链或环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或者两个R101单元可一起形成包含3-7个原子的环；R102a和R102b各自独立地是氢或C1-C4直链或支链烷基；下标“a”是0至4。
对于本公开内容的目的，术语“化合物”、“类似物”和“物质的组合物”可很好地等同代替彼此，在整个说明书中可相互替换使用。所公开的化合物包括所有对映异构体形式、非对映体形式、盐等。
本文公开的化合物包括所有盐形式，例如，碱性基团(尤其是胺)的盐以及酸性基团(尤其是羧酸)的盐。以下是可与质子化的碱性基团形成盐的阴离子的非限制性实例：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、碳酸根、碳酸氢根、磷酸根、甲酸根、乙酸根、丙酸根、丁酸根、丙酮酸根、乳酸根、草酸根、丙二酸根、马来酸根、琥珀酸根、酒石酸根、延胡索酸根、柠檬酸根等。以下是可形成酸性基团的盐的阳离子的非限制性实例：铵离子、钠离子、锂离子、钾离子、钙离子、镁离子、铋离子、赖氨酸等。
所公开的化合物具有式(I)：
其中具有所述氨基单元的所述碳原子具有如下式所示的(S)立体化学结构：
该包含R和Z的单元可包含具有任何构型的单元，并因此，所公开的化合物可为单个对映体、非对映的对或其结合。此外，所述化合物可作为盐或水合物被分离。在盐的情况下，所述化合物可包含不止1个阳离子或阴离子。在水合物的情况下，可存在任何数目的水分子或其部分(例如，对于类似物的每个分子存在少于1个水分子)。
R单元
R是具有下式的取代的或未取代的噻唑基单元：
R2、R3和R4是取代基团，其可独立地选自多种含有非碳原子的单元(例如氢、羟基、氨基、卤素、硝基等)或有机取代单元，例如如本文所述的取代的和未取代的非环状烃基和环状烃基单元。包含碳的单元可包含1至12个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子。
式(I)化合物的一个实例包括其中R单元是具有下式的噻唑-2-基单元的化合物：
其中R2和R3各自独立地选自：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、支链或环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、支链或环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代的或未取代的C1–C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子。
以下是可取代所述R2和R3单元上的一个或多个氢原子的单元的非限制性实例。以下取代基以及本文未描述的其他取代基可各自独立地选自：
i)C1-C12直链、支链或环状烷基、烯基和炔基；甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；
ii)取代的或未取代的C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(本文中也称为萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；
iii)取代的或未取代的C6或C10亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、萘-2-基甲基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂环；如本文所描述；
v)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；如本文所描述；
vi)-(CR21aR21b)pOR20；例如，-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3；
vii)-(CR21aR21b)pC(O)R20；例如，-COCH3、-CH2COCH3、-COCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3；
viii)-(CR21aR21b)pC(O)OR20；例如，-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3；
x)-(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2；例如，-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2；
x)-(CR21aR21b)pN(R20)2；例如，-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-CH2NHCH3、-N(CH3)2和-CH2N(CH3)2；
xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；
xii)-(CR21aR21b)pCN；
xiii)-(CR21aR21b)pNO2；
xiv)-(CHj’Xk’)hCHjXk；其中X是卤素，下标j是0至2的整数，j+k＝3，下标j'是0至2的整数，j'+k'＝2，下标h是0至6；例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCF3、-CCl3或-CBr3；
xv)-(CR21aR21b)pSR20；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5和-CH2SC6H5；
xvi)-(CR21aR21b)pSO2R20；例如，-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；和
xvii)-(CR21aR21b)pSO3R20；例如，-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5；
其中每个R20独立地是氢、取代的或未取代的C1-C4直链、支链或环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或者两个R20单元一起形成含有3-7个原子的环；R21a和R21b各自独立地是氢或C1-C4直链或支链烷基；下标p是0至4。
式(I)化合物的一个实例包含具有下式的R单元：
其中R3是氢，R2是选自以下的单元：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、正戊基(C5)、1-甲基丁基(C5)、2-甲基丁基(C5)、3-甲基丁基(C5)、环丙基(C3)、正己基(C6)、4-甲基戊基(C6)和环己基(C6)。
式(I)化合物的另一个实例包括具有下式的R单元：
其中R2是选自以下的单元：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)；R3是选自以下的单元：甲基(C1)或乙基(C2)。R的这方面的非限制性实例包括4,5-二甲基噻唑-2-基、4-乙基-5-甲基噻唑-2-基、4-甲基-5-乙基噻唑-2-基和4,5-二乙基噻唑-2-基。
式(I)化合物的另一个实例包括其中R3是氢而R2是取代的烷基单元的R单元，所述取代基选自：
i)卤素：-F、-Cl、-Br和-I；
ii)-N(R11)2；和
iii)-OR11；
其中每个R11独立地是氢或者C1-C4直链或支链烷基。可作为R单元上R2或R3氢原子的取代基的单元的非限制性实例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2CH2CF3、-CH2Cl、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)。
可作为R单元上R2或R3氢原子的取代基的单元的其他非限制性实例包括2,2-二氟环丙基、2-甲氧环己基和4-氯环己基。
式(I)化合物的另一个实例，R单元包括其中R3是氢而R2是苯基或取代的苯基的单元，其中R2单元的非限制性实例包括苯基、3,4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-环丙基苯基、4-二乙基氨基苯基、4-(三氟甲基)苯基、4-甲氧基苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-(三氟甲氧基)苯基、3-氯苯基、4-氯苯基和3,4-二氯苯基，其被纳入R的定义中时得到以下R单元，4-苯基噻唑-2-基、3,4-二甲基苯基噻唑-2-基、4-叔丁基苯基噻唑-2-基、4-环丙基苯基噻唑-2-基、4-二乙基氨基苯基噻唑-2-基、4-(三氟甲基)苯基噻唑-2-基、4-甲氧基苯基噻唑-2-基、4-(二氟甲氧基)苯基噻唑-2-基、4-(三氟甲氧基)苯基噻唑-2-基、3-氯苯基噻唑-2-基、4-氯苯基噻唑-2-基和3,4-二氯苯基噻唑-2-基。
式(I)化合物的另一个实例包括R单元，其中R2选自氢、甲基、乙基、正丙基和异丙基，R3是苯基或取代的苯基。根据第一类R单元的第五方面的R单元的一个非限制性实例包括4-甲基-5-苯基噻唑-2-基和4-乙基-5-苯基噻唑-2-基。
式(I)化合物的另一个实例包括其中R3是氢而R2是取代的或未取代的杂芳基单元的R单元，所述杂芳基单元选自1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-5-基、[1,2,3]三唑-4-基,[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-4-基、[1,2,4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基,吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、[1,3,4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基(thiophen-2-yl)、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基,噻唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基和[1,3,4]噻二唑-2-基。
式(I)化合物的另一个非限制实例包括其中R2是取代的或未取代的噻吩-2-基(例如噻吩-2-基、5-氯噻吩-2-基和5-甲基噻吩-2-基)的R单元。
式(I)化合物的又一个实例包括其中R2是取代的或未取代的噻吩-3-基(例如噻吩-3-基、5-氯噻吩-3-基和5-甲基噻吩-3-基)的R单元。
式(I)化合物的另一个实例包括其中R2和R3一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环的R单元。第一类R单元的第六方面的非限制性实例包括5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-2-基和4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基。
式(I)化合物的另一个实例包括这样的R单元，即所述R单元是具有下式的噻唑-4-基单元：
其中R4是选自以下的单元：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、支链或环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、支链或环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；或
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环。
以下是可取代所述R4单元上一个或多个氢原子的单元的非限制性实例。以下的取代基以及本文中未描述的其他取代基各自独立地选自：
i)C1-C12直链、支链或环状烷基、烯基和炔基；甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；
ii)取代的或未取代的C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(在本文中也被称为萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；
iii)取代的或未取代的C6或C10亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、萘-2-基甲基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂环；如下文所描述；
v)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；如下文所描述；
vi)-(CR21aR21b)pOR20；例如，-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3；
vii)-(CR21aR21b)pC(O)R20；例如，-COCH3、-CH2COCH3、-COCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3；
viii)-(CR21aR21b)pC(O)OR20；例如，-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3；
xi)-(CR21aR21b)pC(O)N(R20)2；例如，-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2；
x)-(CR21aR21b)pN(R20)2；例如，-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-CH2NHCH3、-N(CH3)2和-CH2N(CH3)2；
xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；
xii)-(CR21aR21b)pCN；
xiii)-(CR21aR21b)pNO2；
xiv)-(CHj’Xk’)hCHjXk；其中X是卤素，下标j是0至2的整数，j+k＝3，下标j'是0至2的整数，j'+k'＝2，下标h是0至6；例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCF3、-CCl3或-CBr3；
xv)-(CR21aR21b)pSR20；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5和-CH2SC6H5；
xvi)-(CR21aR21b)pSO2R20；例如，-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；和
xvii)-(CR21aR21b)pSO3R20；例如，-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5；
其中每个R20独立地是氢、取代的或未取代的C1-C4直链、支链或环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或者两个R20可一起形成包含3至7个原子的环；R21a和R21b各自独立地是氢或C1-C4直链或支链烷基；下标p是0至4。
式(I)化合物的一个实例包括其中R4是氢的R单元。
式(I)化合物的另一个实例包括其中R4是选自以下的单元的R单元：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)。R这方面的非限制性实例包括2-甲基噻唑-4-基、2-乙基噻唑-4-基、2-(正丙基)噻唑-4-基和2-(异丙基)噻唑-4-基。
式(I)化合物的另一个实例包括其中R4是取代的或未取代的苯基的R单元，R4的非限制性实例包括苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基和4-甲氧基苯基。
式(I)化合物的另一个实例包括其中R4是取代的或未取代的杂芳基的R单元，其非限制性实例包括噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、2,5-二甲基噻唑-4-基、2,4-二甲基噻唑-5-基、4-乙基噻唑-2-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基。
5元环R单位的另一个实例包括取代的或未取代的具有下式的咪唑基单元：
咪唑基R单元的一个实例包括具有下式的咪唑-2-基单元：
其中R2和R3各自独立地选自：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、支链或环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、支链或环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可以一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子。
以下是可取代所述R2和R3单元上一个或多个氢原子的单元的非限制性实例。以下的取代基以及本文中未描述的其他取代基各自独立地选自：
i)C1-C12直链、支链或环状烷基、烯基和炔基；甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；
ii)取代的或未取代的C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(在本文中也称为萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；
iii)取代的或未取代的C6或C10亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、萘-2-基甲基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂环；如本文所描述；
v)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；如本文所描述；
vi)-(CR21aR21b)zOR20；例如，-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3；
vii)-(CR21aR21b)zC(O)R20；例如，-COCH3、-CH2COCH3、-COCH2CH3,、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3；
viii)-(CR21aR21b)zC(O)OR20；例如，-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3；
xii)-(CR21aR21b)zC(O)N(R20)2；例如，-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2；
x)-(CR21aR21b)zN(R20)2；例如，-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-CH2NHCH3、-N(CH3)2和-CH2N(CH3)2；
xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；
xii)-(CR21aR21b)zCN；
xiii)-(CR21aR21b)zNO2；
xiv)-(CHj’Xk’)hCHjXk；其中X是卤素，下标j是0至2的整数，j+k＝3，下标j'是0至2的整数，j'+k'＝2，下标h是0至6；例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCF3、-CCl3或-CBr3；
xv)-(CR21aR21b)zSR20；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5和-CH2SC6H5；
xvi)-(CR21aR21b)zSO2R20；例如，-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；和
xvii)-(CR21aR21b)zSO3R20；例如，-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5；
其中每个R20独立地是氢、取代的或未取代的C1-C4直链、支链或环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或者两个R20单元一起形成含有3-7个原子的环；R21a和R21b各自独立地是氢或C1-C4直链或支链烷基；下标p是0至4。
R单元的一个实例包括其中R单元具有下式的化合物：
其中R3是氢，R2是选自以下的单元：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)。
R单元的另一个实例包括其中R2是选自以下的单元的化合物：甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)和叔丁基(C4)；R3是选自以下的单元：甲基(C1)或乙基(C2)。R这方面的非限制性实例包括4,5-二甲基咪唑-2-基、4-乙基-5-甲基咪唑-2-基、4-甲基-5-乙基咪唑-2-基和4,5-二乙基咪唑-2-基。
R单元的一个实例包括其中R3是氢而R2是所选择的取代的烷基单元的化合物，所述取代基选自：
i)卤素：-F、-Cl、-Br和-I；
ii)-N(R11)2；和
iii)-OR11；
其中每个R11独立地是氢或C1-C4直链或支链烷基。
包含R的该实施方案的单元的非限制性实例包括：-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CH2Cl、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2OCH3、-CH2NH2、-CH2NHCH3、-CH2N(CH3)2和-CH2NH(CH2CH3)。
R单元的另一个实例包括其中R3是氢而R2是苯基的单元。R单元的又一个实例包括其中R3是氢而R2是杂芳基单元的单元，所述杂芳基单元选自1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-5-基、[1,2,3]三唑-4-基、[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-4-基、[1,2,4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、[1,3,4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基和[1,3,4]噻二唑-2-基。
Z单元
Z是具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链、直链或环状烷基；
v)取代的或未取代的C1-C6直链、支链或环状烷氧基；
vi)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代的或未取代的C1-C9杂芳环。
以下是可取代所述R1单元上一个或多个氢原子的单元的非限制性实例。以下的取代基以及本文未描述的其他取代基各自单独地选自：
i)C1-C12直链、支链或环状烷基、烯基和炔基；甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；
ii)取代的或未取代的C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(本文中也称为萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；
iii)取代的或未取代的C6或C10亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、萘-2-基甲基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂环；如本文所描述；
v)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；如本文所描述；
vi)-(CR31aR31b)qOR30；例如，-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3；
vii)-(CR31aR31b)qC(O)R30；例如，-COCH3、-CH2COCH3-COCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3；
viii)-(CR31aR31b)qC(O)OR30；例如，-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3；
xiii)-(CR31aR31b)qC(O)N(R30)2；例如，-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2；
x)-(CR31aR31b)qN(R30)2；例如，-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-CH2NHCH3、-N(CH3)2和-CH2N(CH3)2；
xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；
xii)-(CR31aR31b)qCN；
xiii)-(CR31aR31b)qNO2；
xiv)-(CHj’Xk’)hCHjXk；其中X是卤素，下标j是0至2的整数，j+k＝3，下标j'是0至2的整数，j'+k'＝2，下标h是0至6；例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCF3、-CCl3或-CBr3；
xv)-(CR31aR31b)qSR30；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5和-CH2SC6H5；
xvi)-(CR31aR31b)qSO2R30；例如，-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；和
xvii)-(CR31aR31b)qSO3R30；例如，-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5；
其中每个R30独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6直链、支链或环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或者两个R30单元可以一起形成包含3-7个原子的环；R31a和R31b各自独立地是氢或C1-C4直链或支链烷基；下标q是0至4。
R1单元的一个实例包括取代的或未取代的苯基(C6芳基)单元，其中每个取代基独立地选自：卤素、C1-C4直链、支链烷基或环状烷基、-OR11、-CN、-N(R11)2、-CO2R11、-C(O)N(R11)2、-NR11C(O)R11、-NO2和-SO2R11；每个R11独立地是氢；取代的或未取代的C1-C4直链、支链、环状烷基、烯基或炔基；取代的或未取代的苯基或苄基；或者两个R11单元可一起形成含有3-7个原子的环。
R1单元的另一个实例包括选自以下的取代的C6芳基单元：苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基,4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基和3,5-二甲氧基苯基。
R1单元的另一个实例包括取代的或未取代的C6芳基单元，其选自2,4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、2,6-二氟苯基、2,3,4-三氟苯基、2,3,5-三氟苯基、2,3,6-三氟苯基、2,4,5-三氟苯基、2,4,6-三氟苯基、2,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、2,6-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,3,4-三氯苯基、2,3,5-三氯苯基、2,3,6-三氯苯基、2,4,5-三氯苯基、3,4,5-三氯苯基和2,4,6-三氯苯基。
R1单元的另一个实例包括取代的C6芳基单元，其选自2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、2,4-二甲基苯基、2,5-二甲基苯基、2,6-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、2,3,4-三甲基苯基、2,3,5-三甲基苯基、2,3,6-三甲基苯基、2,4,5-三甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2,3-二乙基苯基、2,4-二乙基苯基、2,5-二乙基苯基、2,6-二乙基苯基、3,4-二乙基苯基、2,3,4-三乙基苯基、2,3,5-三乙基苯基、2,3,6-三乙基苯基、2,4,5-三乙基苯基、2,4,6-三乙基苯基、2-异丙基苯基、3-异丙基苯基和4-异丙基苯基。
R1单元的另一个实例包括取代的C6芳基单元，其选自2-氨基苯基、2-(N-甲基氨基)苯基、2-(N,N-二甲基氨基)苯基、2-(N-乙基氨基)苯基、2-(N,N-二乙基氨基)苯基、3-氨基苯基、3-(N-甲基氨基)苯基、3-(N,N-二甲基氨基)苯基、3-(N-乙基氨基)苯基、3-(N,N-二乙基氨基)苯基、4-氨基苯基、4-(N-甲基氨基)苯基、4-(N,N-二甲基氨基)苯基、4-(N-乙基氨基)苯基和4-(N,N-二乙基氨基)苯基。
R1可包含杂芳基单元。杂芳基单元的非限制性实例包括：
R1杂芳基单元可为取代的或未取代的。可取代氢的单元的非限制性实例选自：
i)C1-C6直链、直链和环状烷基；
ii)取代的或未取代的苯基和苄基；
iii)取代或未取代的C1-C9杂芳基；
iv)-C(O)R9；和
v)-NHC(O)R9；
其中R9是C1-C6直链或支链烷基；C1-C6直链和支链烷氧基；或NHCH2C(O)R10；R10选自氢、甲基、乙基和叔丁基。
R1的一个实例涉及由选自如下的烷基单元取代的单元：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
R1的另一个实例包括由取代的或未取代的苯基和苄基取代的单元，其中所述苯基和苄基的取代基为选自以下的一种或多种：
i)卤素；
ii)C1-C3烷基；
iii)C1-C3烷氧基；
iv)-CO2R11；和
v)-NHCOR16；
其中R11和R16各自独立地是氢、甲基或乙基。
R1的另一个实例涉及由具有式-C(O)R9的羰基单元取代的苯基和苄基单元；R9选自甲基、甲氧基、乙基和乙氧基。
R1的另一个实例包括由具有式-NHC(O)R9的酰胺单元取代的苯基和苄基单元；R9选自甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、叔丁基和叔丁氧基。
R1的另一个实例包括由一个或多个氟或氯单元取代的苯基和苄基单元。
L单元
L是当下标n等于1时存在，但是当下标n等于0时不存在的连接单元。L单元具有下式：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
其中Q和Q1各自独立地是：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)-SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-.
当下标y等于1时，Q存在。当下标y等于0时，Q不存在。当下标z等于1时，Q1存在。当下标z等于0时，Q1不存在。
R5a和R5b各自独立地是：
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)C1-C6取代的或未取代的直链或支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
其中R7a和R7b各自独立地是：
i)氢；或
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、支链或环状烷基；
R8是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、支链或环状烷基；
iii)取代的或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代的或未取代的C1-C9杂环。
R6a和R6b各自独立地是：
i)氢；或
ii)C1-C4直链或支链烷基。
下标t、w和x各自独立地是0至4。
以下是可取代R5a、R5b、R7a、R7b和R8单元上一个或多个氢原子的单元的非限制性实例。以下的取代基以及本文中未描述的其他取代基各自单独地选自：
i)C1-C12直链、支链或环状烷基、烯基和炔基；甲基(C1)、乙基(C2)、乙烯基(C2)、乙炔基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、环丙基(C3)、3-丙烯基(C3)、1-丙烯基(也称为2-甲基乙烯基)(C3)、异丙烯基(也称为2-甲基乙烯-2-基)(C3)、丙-2-炔基(也称为炔丙基)(C3)、丙炔-1-基(C3)、正丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、叔丁基(C4)、环丁基(C4)、丁烯-4-基(C4)、环戊基(C5)、环己基(C6)；
ii)取代的或未取代的C6或C10芳基；例如，苯基、萘基(本文中也称为萘-1-基(C10)或萘-2-基(C10))；
iii)取代的或未取代的C6或C10亚烷基芳基；例如，苄基、2-苯基乙基、萘-2-基甲基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂环；如下文所描述；
v)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；如下文所描述；
vi)-(CR41aR41b)rOR40；例如，-OH、-CH2OH、-OCH3、-CH2OCH3、-OCH2CH3、-CH2OCH2CH3、-OCH2CH2CH3和-CH2OCH2CH2CH3；
vii)-(CR41aR41b)rC(O)R40；例如，-COCH3、-CH2COCH3、-COCH2CH3、-CH2COCH2CH3、-COCH2CH2CH3和-CH2COCH2CH2CH3；
viii)-(CR41aR41b)rC(O)OR40；例如，-CO2CH3、-CH2CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-CO2CH2CH2CH3和-CH2CO2CH2CH2CH3；
xiv)-(CR41aR41b)rC(O)N(R40)2；例如，-CONH2、-CH2CONH2、-CONHCH3、-CH2CONHCH3、-CON(CH3)2和-CH2CON(CH3)2；
x)-(CR41aR41b)rN(R40)2；例如，-NH2、-CH2NH2、-NHCH3、-CH2NHCH3、-N(CH3)2和-CH2N(CH3)2；
xi)卤素；-F、-Cl、-Br和-I；
xii)-(CR41aR41b)rCN；
xiii)-(CR41aR41b)rNO2；
xiv)-(CHj’Xk’)hCHjXk；其中X是卤素，下标j是0至2的整数，j+k＝3，下标j'是0至2的整数，j'+k'＝2，下标h是0至6；例如，-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CF3、-CHFCF3、-CCl3或-CBr3；
xv)-(CR41aR41b)rSR40；-SH、-CH2SH、-SCH3、-CH2SCH3、-SC6H5和-CH2SC6H5；
xvi)-(CR41aR41b)rSO2R40；例如，-SO2H、-CH2SO2H、-SO2CH3、-CH2SO2CH3、-SO2C6H5和-CH2SO2C6H5；和
xvii)-(CR41aR41b)rSO3R40；例如，-SO3H、-CH2SO3H、-SO3CH3、-CH2SO3CH3、-SO3C6H5和-CH2SO3C6H5；
其中每个R40独立地是氢、取代的或未取代的C1-C6直链、支链或环状烷基、苯基、苄基、杂环或杂芳基；或者两个R40单元可一起形成含有3-7个原子的环；R41a和R41b各自独立地是氢或C1-C4直链或支链烷基；下标r是0至4。
L单元的一方面涉及具有下式的单元：
-C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)-
其中R5a是氢、取代的或未取代的C1-C4烷基、取代的或未取代的苯基和取代的或未取代的杂芳基；并且下标x是1或2。一个实施方案涉及具有下式的连接单元：
i)-C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O-；
ii)-C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O-；
ii)-C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O-；
iv)-C(O)[C(R5aH)]NHC(O)-；
v)-C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)-；或
vi)-C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)-；
其中Ra是：
i)氢；
ii)甲基；
iii)乙基；
iv)异丙基；
v)苯基；
vi)苄基；
vii)4-羟基苄基；
viii)羟基甲基；或
ix)1-羟基乙基。
当下标x等于1时，该实施方案可提供L单元的以下非限制性实例：
当下标x等于2时，该实施方案可提供L单元的以下非限制性实例：
L单元的另一个实施方案包括这样的单元，即其中Q是-C(O)-，下标x和z等于0，w等于1或2，第一个R6a单元选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基和3,5-二甲氧基苯基；第二个R6a单元是氢且R6b单元是氢。例如，具有下式的连接单元：
L的该实施方案的另一个实例包括如上文所述的第一个R6a单元，所述单元是如上文所述的取代的或未取代的杂芳基单元。
L的该实施方案的另一个实例包括具有下式的单元：
-C(O)[C(R6aR6b)]w-；
其中R6a和R6b是氢，并且下标w等于1或2；所述单元选自：
i)-C(O)CH2-；和
ii)-C(O)CH2CH2-。
L单元的另一个实施方案包括具有下式的单元:
-C(O)[C(R5aR5b)]xC(O)-；
其中R5a和R5b是氢，并且下标x等于1或2；所述单元选自：
i)-C(O)CH2C(O)-；和
ii)-C(O)CH2CH2C(O)-。
L单元的又一个实施方案包括具有下式的单元：
-C(O)NH[C(R5aR5b)]x-；
其中R5a和R5b是氢，并且下标x等于0、1或2；所述单元选自：
ii)-C(O)NH-；
ii)-C(O)NHCH2-；和
iii)-C(O)NHCH2CH2-。
L单元的又一个实例包括具有下式的单元：
-SO2[C(R6aR6b)]w-；
其中R8a和R8b是氢或甲基，并且下标w是0、1或2；所述单元选自：
i)-SO2-；
ii)-SO2CH2-；和
iii)-SO2CH2CH2-。
Tie-2信号放大物
所公开的化合物(类似物)被分为几类，以帮助配制者应用合理的合成方案来制备本文未明确举例的类似物。分类并不意味着增加或降低本文描述的物质的任何组合物的效力。
如上文所描述，所公开的化合物包括所有可药用盐形式。一种具有下式的化合物：
可形成盐，例如，氨基磺酸的盐：
和
所述化合物还可以两性离子形式存在，例如：
或
以强酸的盐形式存在，例如：
本公开内容的I类的第一方面涉及其中R是具有下式的取代或未取代的噻唑-2-基单元的化合物：
其一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：
其中R单元是噻唑-2-基单元，当其被取代时，是被R2和R3单元取代。R和R5a单元在表I中进一步描述。
表I
本公开内容的I类的第一方面中涵盖的化合物可通过在下文路线I中显示且在实施例1中描述的方法来制备。
路线I
试剂和条件：(a)(i)(异丁基)OCOCl，NMM，DMF；0℃，20min。
(ii)NH3；0℃，持续30min。
试剂和条件：(b)Lawesson试剂，THF；室温，3小时。
试剂和条件：(c)CH3CN；回流，3小时。
试剂和条件：(d)Boc-Phe，EDCI，HOBt，DIPEA，DMF；室温，18小时。
试剂和条件：(e)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；室温，2小时。
本发明提供了包括但不限于以下实施方案：
1.一种化合物用于制备一种治疗血管渗漏综合征的药剂的用途，所述化合物是具有下式的化合物或其可药用盐接触：
其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：
R2、R3和R4各自独立地是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或C3-C6支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子；
Z是具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
v)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷氧基；
vi)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；
L是具有下式的连接单元：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
Q和Q1各自独立地是：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)-SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-；
R5a和R5b各自独立地是：
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链或C3-C6支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
其中R7a和R7b各自独立地是：
i)氢；或
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
R8是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代的或未取代的C1-C9杂环；
R6a和R6b各自独立地是：
i)氢；或
ii)C1-C4直链或C3-C4支链烷基；
下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。
2.一种化合物用于制备一种治疗患有炎性疾病的受试者的血管渗漏的药剂的用途，所述化合物是具有下式的化合物或其可药用盐：
其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：
R2、R3和R4各自独立地是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或C3-C6支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子；
Z是具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
v)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷氧基；
vi)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；
L是具有下式的连接单元：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
Q和Q1各自独立地是：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)-SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-；
R5a和R5b各自独立地是：
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链或C3-C6支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
其中R7a和R7b各自独立地是：
i)氢；或
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
R8是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代的或未取代的C1-C9杂环；
R6a和R6b各自独立地是：
i)氢；或
ii)C1-C4直链或C3-C4支链烷基；
下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。
3.实施方案2的用途，其中所述炎性疾病是狼疮、脓毒症或肠易激病。
4.一种化合物用于制备一种控制接受癌症治疗的受试者的血管渗漏综合征的药剂的用于，所述化合物是具有下式的化合物或其可药用盐：
其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：
R2、R3和R4各自独立地是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或C3-C6支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子；
Z是具有下式的单元；
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
v)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷氧基；
vi)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；
L是具有下式的连接单元：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
Q和Q1各自独立地是：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)-SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-；
R5a和R5b各自独立地是：
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链或C3-C6支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
其中R7a和R7b各自独立地是：
i)氢；或
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
R8是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代的或未取代的C1-C9杂环；
R6a和R6b各自独立地是：
i)氢；或
ii)C1-C4直链或C3-C4支链烷基；
下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。
5.实施方案4的用途，其中所述癌症是肾细胞癌或恶性黑素瘤。
6.实施方案4的用途，其中所述癌症是髓母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、毛细胞型星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤或成胶质细胞瘤。
7.一种化合物用于制备一种在癌症治疗开始之前或过程中稳定受试者血管的药剂的用途，所述化合物是具有下式的化合物或其可药用盐：
其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：
R2、R3和R4各自独立地是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或C3-C6支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子；
Z是具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
v)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷氧基；
vi)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；
L是具有下式的连接单元：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
Q和Q1各自独立地是：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)-SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-；
R5a和R5b各自独立地是：
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链或C3-C6支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
其中R7a和R7b各自独立地是：
i)氢；或
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
R8是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代的或未取代的C1-C9杂环；
R6a和R6b各自独立地是：
i)氢；或
ii)C1-C4直链或C3-C4支链烷基；
下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。
8.实施方案7的用途，其中所述癌症是肾细胞癌或恶性黑素瘤。
9.实施方案7的用途，其中所述癌症治疗包括向所述受试者给予有效量的IL-2。
10.一种化合物用于制备一种确定对患有其中存在血管渗漏的疾病或病症的受试者的治疗过程的药剂的用途，所述化合物是具有下式的化合物或其可药用盐，：
其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：
R2、R3和R4各自独立地是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或C3-C6支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子；
Z是具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
v)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷氧基；
vi)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；
L是具有下式的连接单元：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
Q和Q1各自独立地是：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)-SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-；
R5a和R5b各自独立地是：
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链或C3-C6支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
其中R7a和R7b各自独立地是：
i、)氢；或
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
R8是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代的或未取代的C1-C9杂环；
R6a和R6b各自独立地是：
i)氢；或
ii)C1-C4直链或C3-C4支链烷基；
下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1；
其中监测所述受治疗的受试者在治疗过程中存在的血管生成素-2的量。
11.实施方案10的用途，其中所述血管生成素-2的水平用于调节治疗过程或用于建立新的治疗过程。
12.一种化合物用于制备一种确定患有血管渗漏综合征的受试者的治疗过程的药剂的用途，包括：
a)向受试者给予有效量的一种或多种具有下式的化合物或其可药用盐：
其中R是取代或未取代的具有下式的噻唑基单元：
R2、R3和R4各自独立地是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或C3-C6支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子；
Z是具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
v)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环烷氧基；
vi)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；
L是具有下式的连接单元：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
Q和Q1各自独立地是：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)-SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-；
R5a和R5b各自独立地是：
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链或C3-C6支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
其中R7a和R7b各自独立地是：
i)氢；或
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
R8是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代的或未取代的C1-C9杂环；
R6a和R6b各自独立地是：
i)氢；或
ii)C1-C4直链或C3-C4支链烷基；
下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1；
b)在治疗过程中监测所述受试者中存在的血管生成素-2的水平；并且
c)当血管生成素-2的水平回到正常范围内时终止治疗。
13.一种或多种化合物用于制备一种使病原体感染的受试者中血管稳定的药剂的用途，所述一种或多种化合物是具有下式的化合物或其可药用盐：
其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：
R2、R3和R4各自独立地是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或C3-C6支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子；
Z是具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
v)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷氧基；
vi)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；
L是具有下式的连接单元：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
Q和Q1各自独立地是：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)-SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-；
R5a和R5b各自独立地是：
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链或C3-C6支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
其中R7a和R7b各自独立地是：
i)氢；或
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
R8是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代的或未取代的C1-C9杂环；
R6a和R6b各自独立地是：
i)氢；或
ii)C1-C4直链或C3-C4支链烷基；
下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。
14.实施方案13的用途，其中所述病原体选自细菌、病毒、酵母、真菌和原生动物。
15.实施方案13的用途，还包括向所述受试者给予有效量的抗菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂或其结合物。
16.一种或多种化合物用于制备一种抑制受试者中酪氨酸磷酸酶β(PTP-β)活性的药剂的用途，所述一种或多种化合物是具有下式的化合物或其可药用盐：
其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：
R2、R3和R4各自独立地是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或C3-C6支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子；
Z是具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
v)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷氧基；
vi)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；
L是具有下式的连接单元：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
Q和Q1各自独立地是：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)-SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-；
R5a和R5b各自独立地是：
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链或C3-C6支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
其中R7a和R7b各自独立地是：
i)氢；或
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
R8是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代的或未取代的C1-C9杂环；
R6a和R6b各自独立地是：
i)氢；或
ii)C1-C4直链或C3-C4支链烷基；
下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。
17.一种或多种化合物用于制备一种抑制细胞中酪氨酸磷酸酶β(PTP-β)活性的药剂的用途，所述一种或多种化合物是具有下式的化合物或其可药用盐：
其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：
R2、R3和R4各自独立地是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或C3-C6支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子；
Z是具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
v)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷氧基；
vi)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；
L是具有下式的连接单元：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
Q和Q1各自独立地是：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)-SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-；
R5a和R5b各自独立地是：
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链或C3-C6支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
其中R7a和R7b各自独立地是：
i、)氢；或
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
R8是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代的或未取代的C1-C9杂环；
R6a和R6b各自独立地是：
i)氢；或
ii)C1-C4直链或C3-C4支链烷基；
下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。
18.实施方案17的用途，其中所述细胞在体内、离体或体外接触。
19.实施方案1-18中任一项的用途，其中R具有下式：
20.实施方案1-18中任一项的用途，其中R2和R3各自独立地是氢或者取代的或未取代的C1-C6直链、支链或环状烷基。
21.实施方案1-18中任一项的用途，其中R2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；并且R3为氢。
22.实施方案1-18中任一项的用途，其中R2为甲基或乙基。
23.实施方案1-18中任一项的用途，其中R2为烷基单元，其中一个或多个氢原子由选自以下的一个或多个取代基取代：
i)卤素
ii)-N(R11)2；和
iii)-OR11；
其中每个R11独立地是氢或者C1-C4直链或支链烷基。
24.实施方案1-18中任一项的用途，其中R2是取代的或未取代的苯基，并且R3是氢。
25.实施方案1-18中任一项的用途，其中R2是取代的或未取代的杂芳基，并且R3是氢。
26.实施方案1-18中任一项的用途，其中R2是选自以下的杂芳基单元：1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-5-基、[1,2,3]三唑-4-基、[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-4-基、[1,2,4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、[1,3,4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基或[1,3,4]噻二唑-2-基。
27.实施方案1-18中任一项的用途，其中R2是噻吩-2-基或噻吩-3-基。
28.实施方案1-18中任一项的用途，其中R具有下式：
29.实施方案1-18中任一项的用途，其中R4是氢或者取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基。
30.实施方案1-18中任一项的方法，其中R4选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基；并且R3是氢。
31.实施方案1-18中任一项的用途，其中R4是甲基或乙基。
32.实施方案1-8中任一项的用途，其中R4是取代的或未取代的苯基，并且R3是氢。
33.实施方案1-8中任一项的用途，其中R4是烷基单元，其中一个或多个氢原子被选自以下的一个或多个取代基取代：
i)卤素；
ii)-N(R11)2；和
iii)-OR11；
其中每个R11独立地是氢或者C1-C4直链或C3-C4支链烷基。
34.实施方案1-18中任一项的用途，其中R4是取代的或未取代的杂芳基。
35.实施方案1-18中任一项的用途，其中R4是选自以下的杂芳基单元：1,2,3,4-四唑-1-基、1,2,3,4-四唑-5-基、[1,2,3]三唑-4-基、[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-4-基、[1,2,4]三唑-5-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、异噁唑-3-基、异噁唑-4-基、异噁唑-5-基、[1,2,4]噁二唑-3-基、[1,2,4]噁二唑-5-基、[1,3,4]噁二唑-2-基、呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、异噻唑-3-基、异噻唑-4-基、异噻唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、[1,2,4]-噻二唑-3-基、[1,2,4]噻二唑-5-基和[1,3,4]噻二唑-2-基。
36.实施方案1-18中任一项的用途，其中R4是噻吩-2-基或噻吩-3-基。
37.实施方案1-18中任一项的用途，其中R1是氢、甲基、乙基、叔丁基或苯基取代的甲基。
38.实施方案1-18中任一项的用途，其中L具有式：
-C(O)[C(R5aR5b)]xNHC(O)-
R5a是氢、取代或未取代的苯基和取代或未取代的杂芳基；下标x是1或2。
39.实施方案1-18中任一项的用途，其中R5a具有式：
-[C(R7aR7b)]wR8
每个R7a独立地是氢、甲基或乙基；每个R7b是氢；R8是氢、取代的或未取代的C1-C4直链、C3-C4支链或环状烷基或者取代的或未取代的苯基，其中所述取代基选自氢、卤素或C1-C4烷基中的一个或多个；R5b是氢；下标w是1或2。
40.实施方案1-18中任一项的用途，其中L具有选自以下的式：
i)-C(O)[C(R5aH)]NHC(O)O-；
ii)-C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)O-；
iii)-C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)O-；
iv)-C(O)[C(R5aH)]NHC(O)-；
v)-C(O)[C(R5aH)][CH2]NHC(O)-；或
vi)-C(O)[CH2][C(R5aH)]NHC(O)-；
其中R5a是
i)氢；
ii)甲基；
iii)乙基；
iv)异丙基；
v)苯基；
vi)苄基；
vii)4-羟苄基；
viii)羟甲基；或
ix)1-羟乙基。
41.实施方案1-18中任一项的用途，其中R1选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基和3,5–二甲氧基苯基。
42.实施方案1-18中任一项的用途，其中R2是甲基或乙基，R3是氢，并且L具有式-C(O)CH2-。
43.实施方案1-18中任一项的用途，其中R2是甲基或乙基，R3是氢，并且L具有式-C(O)CH2CH2-。
44.实施方案1-18中任一项的用途，其中R4是甲基、乙基、苯基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基和异噁唑-3-基；并且L具有式-C(O)CH2-。
45.实施方案1-18中任一项的用途，其中R4是甲基、乙基、苯基、噻吩-2-基、噻唑-2-基、噁唑-2-基和异噁唑-3-基；并且L具有式-C(O)CH2CH2-。
46.实施方案1-18任一项的用途，其中R1是取代或未取代的杂芳基单元，所述取代基选自：
i)C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基；
ii)取代或未取代的苯基和苄基；
iii)取代或未取代的杂芳基；
iv)-C(O)R9；或
v)-NHC(O)R9；
R9是C1-C6直链或支链烷基；C1-C6直链或C3-C4支链烷氧基；或-NHCH2C(O)R10；R10选自氢、甲基、乙基或叔丁基。
47.实施方案1-18中任一项的用途，其中R1是由选自以下的烷基单元取代的杂芳基单元：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
48.实施方案1-18中任一项的用途，其中R1是由具有式-NHC(O)R9的羧基单元取代的杂芳基单元；R9选自甲基、甲氧基、乙基、乙氧基、叔丁基和叔丁氧基。
49.实施方案1-18中任一项的用途，其中所述化合物具有式：
其中R2是甲基或乙基，R3是氢，R6a选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3–甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基或异噁唑-3-基。
50.实施方案1-18中任一项的用途，其中所述化合物具有式：
其中R4是甲基、乙基、苯基或噻吩-2-基，R6a选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲氧基苯基、3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基或异噁唑-3-基。
51.实施方案1-18中任一项的用途，其中所述化合物具有式：
其中R2选自甲基、乙基、苯基和噻吩-2-基，R3是氢或甲基；R1选自苯基、噻吩-2-基、噻吩-3-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、噁唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基和异噁唑-3-基。
52.实施方案1-18中任一项的用途，其中所述化合物具有式：
其中R2和R3各自独立地是氢、甲基或乙基；R1选自苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2,3-二氯苯基、3,4-二氯苯基、3,5-二氯苯基、2-羟苯基、3-羟苯基、4-羟苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2,3-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基和3,5–二甲氧基苯基。
53.实施方案1-18中任一项的用途，其中所述化合物具有式：
或其铵盐。
54.实施方案1-18中任一项的用途，其中R1是取代或未取代的选自以下的杂芳基单元：
i)分别具有下式的1,2,3,4-四唑-1-基和1,2,3,4-四唑-5-基：
ii)分别具有下式的[1,2,3]三唑-4-基、[1,2,3]三唑-5-基、[1,2,4]三唑-4-基和[1,2,4]三唑-5-基：
iii)分别具有下式的咪唑-2-基和咪唑-4-基：
iv)分别具有下式的吡咯-2-基和吡咯-3-基：
v)分别具有下式的噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基：
vi)分别具有下式的异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基：
vii)分别具有下式的[1,2,4]噁二唑-3-基和[1,2,4]噁二唑-5-基：
viii)具有下式的[1,3,4]噁二唑-2-基：
ix)分别具有下式的呋喃-2-基和呋喃-3-基：
x)分别具有下式的噻吩-2-基和噻吩-3-基：
xi)分别具有下式的异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基：
xii)分别具有下式的噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基：
和
xiii)分别具有下式的[1,2,4]噻二唑-3-基和[1,2,4]噻二唑-5-基：
所述杂芳基单元取代基选自：
i)C1-C6直链、C3-C6支链和C3-C6环状烷基；
ii)取代或未取代的苯基和苄基；
iii)取代或未取代的杂芳基；
iv)-C(O)R9；和
v)-NHC(O)R9；
R9是C1-C6直链和支链烷基；C1-C6直链和C3-C4支链烷氧基；或-NHCH2C(O)R10；R10选自氢、甲基、乙基和叔丁基；
R4是选自以下的单元：
i)氢；
ii)取代或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环烯基；
iv)取代或未取代的C2-C6直链或C3-C6支链炔基；
v)取代或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代或未取代的C1-C9杂环。
55.实施方案1-18中任一项的用途，其中所述化合物选自：
(S)-4-[2-苯甲酰氨基-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-氟苯基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-氟苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(2,3-二氟苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(3,4-二氟苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(2-氯苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(3-氯苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-羟基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-苯基丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-(2,3-二甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(4-乙基-2,3-二氧哌嗪-1-基)乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(5-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰胺]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]-苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-(2-氯苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩2-基)噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(3-苯基丙酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙酰胺]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(2,5-二甲基噻唑-4-基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基]乙基}-苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)乙酰胺]-2-(4-甲基噻唑-2-基乙基}-苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[3-(噻唑-2-基)丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙酰胺]乙基}苯基-氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙酰胺]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(4-乙基-2,3-二氧哌嗪-1-基)乙酰胺]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2,3-二苯基丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰氨基]-乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-氟苯基)-3-苯基丙酰氨基]-乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰氨基]-乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧-4-苯基丁酰氨基)-乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(5-甲基-4-氧己酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚-7-基)-4-氧丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(2,3-二甲氧基苯基)4-氧丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[4-氧-4-(吡啶-2-基)丁酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二噁烯-6-基)-4-氧丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-叔丁氧基-4-氧丁酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-乙氧基-4-氧丁酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(3-苄基脲基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-{[(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(3-(R)-1甲氧基-1-氧-3-苯基丙-2-基)脲基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(3-苄基脲基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
{4-(S)-[2-苯基甲磺酰氨基-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基亚磺酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
{4-(S)-[2-苯基甲磺酰氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}-氨基磺酸；
{4-(S)-[2-(3-甲氧基苯基)甲磺酰氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；
(S)-4-{[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨磺酰基]甲基}-苯甲酸甲基酯；
(S)-4-[2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑基-4-亚磺酰氨基)乙基]-苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-(2,2,2-三氟乙基亚磺酰氨基)-乙基}苯基氨基磺酸；
{4-(S)-[2-(苯基乙磺酰基氨基)-2-(2噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯基}氨基磺酸；
{4-(S)-[3-(苯基丙磺酰基氨基)-2-(2噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯基}氨基磺酸；
(S)-{4-[2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-磺酰基氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙酰氨基苯基亚磺酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-((2-甲氧基-2-氧乙基)氨基甲酰基)噻唑-5-基氨基)2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(5-(1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基)-1-H-吲哚-3-基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(5-((S)-1-(叔丁氧羰基)-2-苯基乙基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(5-(4-甲氧基羰基)苯基)噁唑-2-基氨基)2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)乙基)苯基-氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)-乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)-苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)-乙基)苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基)-乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基氨基)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
(S)-{5-[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基]-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基}氨基甲酸甲基酯；
4-{(S)-2-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}-苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(4-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[4-(4-(甲氧基羰基)苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)]-2-(2-苯基噻唑-4-基)苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[5-(4-乙酰氨基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(5-(2,4-二氟苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-[(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]-苯基氨基磺酸；
(S)-4-[2-(4-羟基-6-甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
{1-[1-(5-乙基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基甲酰基]-(S)-2-苯基乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯；
{(S)-2-苯基-1-[1-(4-苯基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯基)乙基-氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯；
4-{(S)-2-(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基-2-(2-苯基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-丙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-环丙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-环己基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-苯基-1-[1-(2-苯基噻唑-4-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基甲酰基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯；
4-{(S)-2-(4-乙基-5-甲基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-[4-(3,3,3-三氟丙基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(2,2-二氟环丙基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(甲氧基-甲基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-(乙氧基羰基氨基)噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(5-苯基噻唑-2-基))乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基-5-苯基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(3,4-二甲基苯基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基次烷基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸(4-{(S)-2-(4-Ethylthiazol-2-yl)-2-[(S)-2-(methoxycarbinyl)-3-phenylpropiona mido]ethyl}phenylsulfamic acid)；
4-{(S)-2-(5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基-羰基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(乙氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-甲基-噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(2-异丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-{2-[(4-氯苯基磺酰基)甲基]噻唑-4-基}-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(叔丁基磺酰基甲基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰胺基]-2-(2-苯基-噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[2-(3-氯噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(3-甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{[(S)-2-(2-(呋喃-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(2-甲基-噻唑-4-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-吡嗪-2-基)噻唑-4-基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]-苯基氨基磺酸；
4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)乙基]-苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-[4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基]乙基)苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-甲基丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-[2-(叔丁氧基羰基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(甲氧基羰基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-甲基丁酰氨基]-乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基)-4-甲基戊酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-((S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-{(S)-2-[2-(甲氧基羰基)乙酰胺]-3-苯基丙酰氨基}乙基)苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧羰基)-4-甲基戊酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸；和
(S)-4-{2-[2-(叔丁氧羰基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸。
56.实施方案1-18中任一项的用途，其中所述化合物选自具有具有下式的化合物：
i)
ii)
和
其可药用盐。
57.实施方案1-56中任一项的用途，其中所述化合物是选自以下的阳离子的盐的形式：铵、钠、锂、钾、钙、镁、铋和赖氨酸。
58.一种用于使受试者血管稳定的组合物，包含：
A)有效量的一种或多种具有下式的化合物或其可药用盐：
其中R是取代或未取代的具有下式的噻唑基单元：
R2、R3和R4各自独立地是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或C3-C6支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子；
Z是具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
v)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环烷氧基；
vi)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；
L是具有下式的连接单元：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
Q和Q1各自独立地是：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)-SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-；
R5a和R5b各自独立地是：
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链或C3-C6支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
其中R7a和R7b各自独立地是：
i)氢；或
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
R8是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代的或未取代的C1-C9杂环；
R6a和R6b各自独立地是：
i)氢；或
ii)C1-C4直链或C3-C4支链烷基；
下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1；和
B)一种或多种可药用组分。
实施例1
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸(5)
制备[1-(S)-氨基甲酰基-2-(4-硝基苯基)乙基-氨基甲酸叔丁基酯(1)：向0℃的2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸和N-甲基吗啉(1.1mL,9.65mmol)的DMF(10mL)溶液中逐滴加入异丁基氯甲酸酯(1.25mL,9.65mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌20分钟，之后在0℃下使NH3(g)通过所述反应混合物，持续30分钟。将所述反应混合物浓缩并将残余物溶于EtOAc，用5％柠檬酸、水、5％NaHCO3、水和盐水连续洗涤，干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩得到残余物，用EtOAc/石油醚混合物研磨所得残余物，得到2.2g(74％)白色固体状的所需产物。
制备[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫氨基甲酰基乙基]氨基甲酸叔丁基酯(2)：向[1-(S)-氨基甲酰基-2-(4-硝基苯基)乙基-氨基甲酸叔丁基酯(1)(0.400g,1.29mmol)的THF(10mL)溶液中，加入Lawesson试剂(0.262g，0.65mmol)。将所述反应混合物搅拌3小时并浓缩为残余物，所述残余物经二氧化硅纯化，得到0.350g(83％)的所需产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(s,1H)、8.10(d.J＝8.4Hz,2H),8.01(s,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,2H)、5.70(d,J＝7.2Hz,1H)、4.85(d,J＝7.2Hz,1H)、3.11-3.30(m,1H),1.21(s,9H)。
制备1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基胺(3)：将[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫氨基甲酰基乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(2)(0.245g,0.753mmol)和1-溴-2-丁酮(0.125g,0.828mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物回流3小时。将所述反应混合物冷却至室温并向所述溶液中加入乙醚，通过过滤移出其形成的沉淀物。将所得固体在真空下干燥，得到0.242g(90％产率)的所需产物。ESI+MS 278(M+1)。
制备{1-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酸叔丁基酯(4)：在0℃下，向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基胺氢溴化物(3)(0.393g,1.1mmol)、(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.220g,0.828mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.127g,0.828mmol)的DMF(10mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.159g,0.828mmol)，之后加入二异丙基胺(0.204g,1.58mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。用水稀释所述反应混合物并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到0.345g的所需产物，其不经进一步纯化而使用。LC/MS ESI+525(M+1)。
制备4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸铵盐(5):将{1-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基甲酰基]-2-苯基乙基}氨基甲酸叔丁基酯(4)(0.345g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并将所述混合物在氢气氛围下搅拌2小时。将所述反应混合物通过CELITETM床过滤，在减压的条件下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(12mL)并用SO3-吡啶(0.314g)处理。在室温下将所述反应物搅拌5分钟，然后加入7％NH4OH溶液(50mL)。然后将所述混合物浓缩，并且所得残余物通过反相色谱纯化，得到0.222g铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD):δ7.50-6.72(m,10H),5.44-5.42(d,1H,J＝6.0Hz),4.34(s,1H),3.34-2.79(m,4H),2.83-2.76(q,2H,J＝7.2Hz),1.40(s,9H),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
所公开的抑制剂还可以游离酸的形式分离。该方法的非限制性实例在下文实施例4中描述。
以下是本公开内容的I类的第一方面的该实施方案涵盖的化合物的一个非限制性实例。
4-{(S)-2-[(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.22-7.02(m,10H),5.39(s,1H),4.34(s,1H),3.24-2.68(m,6H),1.37(s,9H),1.30(t,3H,J＝7.5Hz)。
I类的该方面的另一个实施方案包括具有下式的抑制剂：
其中R单元和R5a单元在表II中进一步描述。
表II
该实施方案的化合物可按照上文路线I显示且在实施例1中描述的方法，通过在步骤(d)中用合适的Boc-β-氨基酸代替(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸来制备。
以下是该实施方案的化合物的非限制性实例。
{1-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基甲酰基]-(S)-2-苯基乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.36(d,J＝8.1Hz,1H),7.04-7.22(m,9H),5.45(s,1H),3.01-3.26(m,2H),2.60-2.88(m,4H),2.33(s,3H),1.30(s,9H)。
{1-[1-(4-苯基噻唑-2-基)-(S)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基甲酰基]-(S)-2-苯基乙基}甲基氨基甲酸叔丁基酯：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.20(d,J＝8.1Hz,1H),7.96-7.99(m,2H),7.48-7.52(m,3H),7.00-7.23(m,7H),6.89(s,1H),5.28(q,J＝7.5Hz,1H),4.33(t,J＝6.6Hz,1H),3.09-3.26(m,2H),3.34(dd,J＝13.2和8.4Hz,1H),2.82(dd,J＝13.2和8.4Hz,1H),1.38(s,9H)。
本公开内容的I类的第二个方面涉及其中R是具有下式的取代的或未取代的噻唑-4-基的化合物：
其一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：
其中R单元和R5a单元在表III中进一步描述。
表III
本公开内容的I类的第二方面中涵盖的化合物可通过下文路线II显示且在实施例2中描述的方法来制备。
路线II
试剂和条件：(a)(i)(异丁基)OCOCl，Et3N，THF；0℃，20分钟。
(ii)CH2N2；室温下持续3小时。
试剂和条件：(b)48％HBr，THF；0℃,1.5小时。
试剂和条件：(c)(i)硫代苯甲酰胺，CH3CN；回流2小时。
(ii)Boc-Phe,HOBt,DIPEA,DMF；室温18小时。
试剂和条件：(d)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；室温，12小时。
实施例2
4-{(S)-2-(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基-2-(2-苯基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸(9)
制备(S)-[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(6)：在0℃下，向2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸(1.20g,4.0mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入三乙胺(0.61mL,4.4mmol)，之后加入异丁基氯甲酸酯(0.57mL,4.4mmol)。将所述反应混合物在0℃下搅拌20分钟并过滤。在0℃下，用重氮甲烷(～16mmol)的醚溶液处理所述过滤物。在室温下搅拌所述反应混合物3小时，然后在真空中浓缩。将所得残余物溶于EtOAc并连续用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并且浓缩。将残余物经二氧化硅(己烷/EtOAc 2:1)纯化，得到1.1g(82％产率)淡黄色固体状的所需产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.7Hz,2H)，7.39(d,J＝8.7Hz,2H)，5.39(s,1H)，5.16(d,J＝6.3Hz,1H)，4.49(s,1H)，3.25(dd,J＝13.8和6.6，1H)，3.06(dd,J＝13.5和6.9Hz，1H)，1.41(s,9H)。
制备(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁烷-2-基氨基甲酸酯(7)：在0℃下，向(S)-[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(6)(0.350g,1.04mmol)的THF(5mL)溶液中逐滴加入48％HBr水溶液(0.14mL,1.25mmol)。在0℃下将所述反应混合物搅拌1.5小时，然后在0℃下用饱和Na2CO3淬灭反应。将所述混合物用EtOAc(3×25mL)萃取，并将合并的有机提取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到0.400g产物，所述产物不经进一步纯化用于下一步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.4Hz,2H)，7.39(d,J＝8.4Hz,2H)，5.06(d,J＝7.8Hz,1H)，4.80(q,J＝6.3Hz,1H)，4.04(s,2H)，1.42(s,9H)。
制备叔丁基(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基氨基-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸酯(8)：将硫代苯甲酰胺(0.117g,0.85mmol)和(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯(7)(0.300g,0.77mmol)在CH3CN(4mL)中的混合物回流2小时。将所述反应混合物冷却至室温并加入乙醚以沉淀中间产物2-(硝基苯基)-(S)-1-(4-苯基噻唑-2-基)乙基胺，将其通过过滤分离为氢溴酸盐。将所述氢溴酸盐与二异丙基乙胺(0.42mL,2.31mmol)、1-羟基苯并三唑(0.118g,0.79mmol)和(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(0.212g,0.80mmol)一起溶于DMF(3mL)中。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。真空除去溶剂，得到0.395g(90％产率)的所需产物，所述产物不经进一步纯化而使用。LC/MS ESI+573(M+1)。
制备4-{(S)-2-(S)-2-(叔丁氧基羰基)-3-苯基丙酰氨基-2-(2-苯基噻唑-4-基)}苯基氨基磺酸(9):将叔丁基(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基氨基-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸酯(8)(0.360g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所得混合物在氢气气氛下搅拌12小时。将所述反应混合物通过CELITETM床过滤，在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(12mL)并用SO3-吡啶(0.296g)处理。在室温下将所述反应混合物搅拌5分钟，然后加入7％NH4OH溶液(10mL)之后。然后将所述混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色谱纯化，得到0.050g铵盐形式的所需产物。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.20(d,J＝8.1Hz,1H)，7.96-7.99(m,2H)，7.48-7.52(m,3H)，7.00-7.23(m,7H)，6.89(s,1H)，5.28(q,J＝7.5Hz,1H)，4.33(t,J＝6.6Hz,1H)，3.09-3.26(m,2H)，3.34(dd,J＝13.2和8.4Hz,1H)，2.82(dd,J＝13.2和8.4Hz,1H)，1.38(s,9H)。
本公开内容的II类的第一方面涉及其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑-4-基单元的化合物：
其一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：
其中R单元是噻唑-4-基单元，当其被取代时是被R4单元取代。R和R5a单元在表IV中进一步描述。
表IV
本公开内容的II类的第二方面中所涵盖的化合物可通过路线III所显示的且在下文实施例3中描述的方法来制备。
路线III
试剂和条件：(a)(i)丙基硫代酰胺(propanethioamide)，CH3CN；回流2小时。
(ii)Boc-Phe，HOBt，DIPEA，DMF；室温18小时。
试剂和条件：(b)(i)H2：Pd/C，MeOH；(ii)SO3-吡啶，NH4OH；室温，18小时。
实施例3
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸(13)
制备(S)-1-[(S)-1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)-乙基]氨基-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸甲基酯(12)：将丙基硫代酰胺(69mg,0.78mmol)和(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯(7)(0.300g,0.77mmol)在CH3CN(4mL)中的混合物回流2小时。将所述反应混合物冷却至室温并加入乙醚以沉淀所述中间产物2-(硝基苯基)-(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)乙基胺，将所述沉淀物通过过滤分离为氢溴酸盐。将所述氢溴酸盐与二异丙基乙胺(0.38mL,2.13mmol)、1-羟基苯并三唑(107mg,0.71mmol)和(S)-(2-甲氧基羰基-氨基)-3-苯基丙酸(175mg,0.78mmol)一起溶于DMF(8mL)中。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到0.300g(81％产率)的所需产物，所述产物不经进一步纯化而使用。LC/MSESI+MS 483(M+1)。
制备4-((S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸铵盐(13)：将叔丁基(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基氨基-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸酯(12)(0.300g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物通过CELITETM床过滤，在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(223mg,1.40mmol)处理。在室温下将所述反应混合物搅拌5分钟，然后加入7％NH4OH溶液(12mL)。然后，将所述混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色谱纯化，得到25mg铵盐形式的所需产物。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.14-7.24(m,6H)，6.97-7.0(m,4H)，6.62(s,1H)，5.10-5.30(m,1H)，4.36(t,J＝7.2Hz,1H)，3.63(s,3H)，3.14(dd,J＝13.5和6.3Hz,1H)，2.93-3.07(m,5H)，2.81(dd,J＝13.5和6.3HZ,1H)，1.39(t,J＝7.8Hz,3H)。
在本公开内容的方法的另一版本中，化合物13以及本公开内容包含的其他类似物可通过采用下文描述的方法分离为游离酸。
试剂和条件：(a)H2:Pd/C，MeOH；室温，40小时。
试剂和条件：(b)SO3-吡啶，CH3CN；加热，45分钟。
实施例4
4-((S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸[游离酸形式](13)
制备{1-[2-(S)-(4-(S)-氨基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基-氨基甲酰基]-2-苯基乙基}-氨基甲酸甲基酯(12a)：向帕尔氢化器皿(Parr hydrogenation vessel)装入叔丁基(S)-1-(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基氨基-1-氧-3-苯基丙-2-基氨基甲酸酯(12)(18.05g,37.4mmol,1.0eq)和固体Pd/C(10％C上的Pd，50％湿度，Degussa型E101NE/W，2.68g，15wt％)。加入MeOH(270mL,15mL/g)，得到悬液。将所述器皿放在帕尔氢化装置上。对所述器皿用N2(3×20psi)进行充满/真空抽真空过程(fill/vacuum evacuateprocess)以使其惰性化，之后用H2(3×40psi)进行相同的步骤。对所述器皿充满H2并在40psi H2下震荡～40小时。将所述器皿抽真空并用N2(5×20psi)吹扫所述气氛。取等份试样进行过滤并用HPLC分析以确保完全转化。将所述悬液过滤通过硅藻土层以除去催化剂，通过旋转蒸发浓缩所述均匀黄色滤液，得到16.06g(95％产率)褐色固体状的所需产物，其不经进一步纯化而使用。
制备4-((S)-2-((S)-2-(甲氧基羰基)-3-苯基丙酰氨基)-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(13)：向100mL RBF中装入按照上文描述的步骤制备的{1-[2-(S)-(4-(S)-氨基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基-氨基甲酰基]-2-苯基乙基}-氨基甲酸甲基酯(12a)(10.36g,22.9mmol,1.0eq)。加入乙腈(50mL,5mL/g)并将所得黄色悬液在室温下搅拌。向第二个500mL 3颈RBF中装入SO3·吡啶(5.13g,32.2mmol,1.4eq)和乙腈(50mL 5mL/g)，将所得白色悬液在室温下搅拌。将两个悬液温和地加热直到含有{1-[2-(S)-(4-(S)-氨基苯基)-1-(2-乙基噻唑-4-基)乙基-氨基甲酰基]-2-苯基乙基}-氨基甲酸甲基酯的反应溶液颜色变为橘红色(对于该实施例通常是约44℃)。将此含有底物的溶液的一次性地倒入在35℃下搅拌的SO3·吡啶悬液中。将所得不透明混合物(39℃)剧烈搅拌，同时使其缓慢冷却至室温。在搅拌45分钟后，通过HPLC来测定所述反应是否完全。向所述橘色悬液加入H2O(200mL,20mL/g)，得到pH为约2.4的橘黄色均匀溶液。在12分钟内缓慢加入浓H3PO4以将所述pH降至约1.4。在此pH调节过程中，形成了灰白色的沉淀物，将所述溶液在室温下搅拌1小时。将所得悬液过滤，用滤液洗涤滤饼。将滤饼在过滤器上空气干燥过夜，得到10.89g(89％产率)褐色固体状的所需产物。
以下是本公开内容的II类的第二方面的其他非限制性实例。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.15(d,J＝8.4Hz,1H)，7.16-7.25(m,5H)，6.97-7.10(m,4H)，6.61(s,1H)，5.00-5.24(m,1H)，4.36(t,J＝7.2Hz,1H)，3.64(s,2H)，3.11-3.19(s,1H)，2.92-3.04(s,2H)，2.81(dd,J＝13.5和8.1Hz,1H)，2.75(s,3H)。
4-{(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.16-7.29(m,5H)，7.02-7.12(m,4H)，6.83(s,1H)，5.10-5.35(m,1H)，3.52-3.67(m,3H)，3.18-3.25(m,2H)，3.05(q,J＝7.5Hz,2H)，2.82-2.95(m,2H)，2.65(s,3H)，1.39(t,J＝7.5Hz,3H)。
4-{(S)-2-(2-异丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ8.16(d,IH,J＝8.7Hz)，7.22-7.13(m,3H)，7.07(d,IH,J＝8.4Hz)，6.96(d,1H,J＝8.1Hz)，6.62(s,1H)，5.19(t,1H,J＝7.2Hz)，4.36(t,1H,J＝7.8Hz)，3.63(s,3H)，3.08(1H,ABX的A,J＝3.6,14.5Hz)，2.99(1H,ABX的B,J＝7.2,13.8Hz)，2.85-2.78(m,1H)，1.41(d,6H,J＝6.9Hz)。
4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.15-7.02(m,5H)，6.96-6.93(d,2H,J＝8.4Hz)，6.86-6.83(d,2H,J＝8.3Hz)，6.39(s,1H)，5.01(t,1H,J＝5.0Hz)，4.22(t,1H,J＝7.4Hz)，3.51(s,3H)，2.98-2.69(m,2H)，2.22-2.21(m,1H)，1.06-1.02(m,2H)，0.92-0.88(m,2H)。
4-{(S)-2-{2-[(4-氯苯基磺酰基)甲基]噻唑-4-基}-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.96-7.93(d,2H,J＝8.6Hz)，7.83-7.80(d,2H,J＝8.6Hz)，7.44-7.34(m,5H)，7.29-7.27(d,2H,J＝8.4Hz)，7.14-7.11(d,2H,J＝8.4Hz)，6.97(s,1H)，5.31(t,1H,J＝6.8Hz)，5.22-5.15(m,2H)，4.55(t,1H,J＝7.3Hz)，3.84(s,3H)，3.20-2.96(m,4H)。
4-{(S)-2-[2-(叔丁基磺酰基甲基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.40-7.30(m,5H)，7.21-7.10(m,4H)，7.02(s,1H)，5.37(t,1H,J＝6.9Hz)，5.01-4.98(m,2H)，4.51(t,1H,J＝7.1Hz)，3.77(s,3H)，3.34-2.91(m,4H)，1.58(s,9H)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.99(m,2H)，7.51-7.56(m,3H)，7.13-7.38(m,6H)，6.92-6.95(m,4H)，5.11-5.16(m,1H)，4.32-4.35(m,1H)，3.51(s,3H)，3.39-3.40(m,2H)，3.09-3.19(m,1H)，2.92-3.02(m,2H)，2.75(dd,J＝10.5Hz和9.9Hz,1H)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.61-7.56(m,2H)，7.25-7.01(m,10H)，6.75(s,1H)，5.24-5.21(q,1H,J＝7.2Hz)，4.38(t,1H,J＝7.2Hz)，3.60(s,3H)，3.23-3.14(m,1H)，3.08-3.00(m,2H)，2.87-2.80(m,1H)。
4-{(S)-2-[2-(3-氯噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.78-7.76(d,1H,J＝5.4Hz)，7.36-7.14(m,10H)，7.03(s,1H)，5.39(t,1H,J＝6.9Hz)，4.54(t,1H,J＝7.3Hz)，3.80(s,3H)，3.39-2.98(m,4H)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(3-甲基噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.38(d,1H,J＝5.1Hz)，7.15-6.93(m,10H)，6.73(s,1H)，5.17(t,1H,J＝6.9Hz)，4.31(t,1H,J＝7.3Hz)，3.57(s,3H)，3.18-3.11(m,1H)，3.02-2.94(m,2H)，2.80-2.73(m,1H)，2.46(s,3H)。
4-{[(S)-2-(2-(呋喃-2-基)噻唑-4-基]-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.54-7.46(m,1H)，7.02-6.79(m,10H)，6.55-6.51(m,1H)，6.44-6.41(m,1H)，5.02-5.00(q,1H,J＝6.4Hz)，4.16-4.14(q,1H,J＝7.1Hz)，3.43(s,3H)，2.96-2.58(m,4H)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(2-甲基噻唑-4-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.27(d,J＝5.4Hz,1H)，7.97(s,1H)，6.99-7.21(m,8H)，5.18-5.30(m,1H)，4.30-4.39(m,1H)，3.64(s,3H)，3.20(dd,J＝14.1和6.6Hz,1H)，2.98-3.08(m,2H)，2.84(dd,J＝14.1和6.6Hz,1H)，2.78(s,3H)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[(2-吡嗪-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ9.34(s,1H)，8.65(s,2H)，8.34(d,J＝8.1Hz,1H)，7.00-5.16(m.9H)，5.30(q,J＝7.2Hz,1H)，4.41(t,J＝7.2Hz,1H)，3.65(s,3H)，3.23(dd,J＝13.8和6.9Hz,1H)，2.98-3.13(m,2H)，2.85(dd,J＝13.8和6.9Hz,1H)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ8.90(s,1H)，8.19-8.13(m,1H)，7.39-7.36(d,1H,J＝8.2Hz)，7.07-6.88(m,9H)，6.79(s,1H)，5.17(t,1H,J＝7.0Hz)，4.29(t,1H,J＝7.4Hz)，3.54(s,3H)，3.10-2.73(m,4H)，2.53(s,3H)。
本公开内容的III类涉及其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑-2-基单元的化合物：
其一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：
其中R单元是噻唑-2-基单元，当其被取代时是被R2和R3单元取代。
R和R5a单元在表V中进一步描述。
表V
编号 R R<sup>5a</sup>
E101 噻唑-2-基 (S)-苄基
E102 4-甲基噻唑-2-基 (S)-苄基
E103 4-乙基噻唑-2-基 (S)-苄基
E104 4-丙基噻唑-2-基 (S)-苄基
E105 4-异丙基噻唑-2-基 (S)-苄基
E106 4-环丙基噻唑-2-基 (S)-苄基
E107 4-丁基噻唑-2-基 (S)-苄基
E108 4-叔丁基噻唑-2-基 (S)-苄基
E109 4-环己基噻唑-2-基 (S)-苄基
E110 4-(2,2,2-三氟乙基)噻唑-2-基 (S)-苄基
E111 4-(3,3,3-三氟丙基)噻唑-2-基 (S)-苄基
E112 4-(2,2-二氟环丙基)噻唑-2-基 (S)-苄基
E113 4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基 (S)-苄基
E114 4-(羧酸乙酯)噻唑-2-基 (S)-苄基
E115 4,5-二甲基噻唑-2-基 (S)-苄基
E116 4-甲基-5-乙基噻唑-2-基 (S)-苄基
E117 4-苯基噻唑-2-基 (S)-苄基
E118 4-(4-氯苯基)噻唑-2-基 (S)-苄基
E119 4-(3,4-二甲基苯基)噻唑-2-基 (S)-苄基
E120 4-甲基-5-苯基噻唑-2-基 (S)-苄基
E121 4-(噻吩-2-基)噻唑-2-基 (S)-苄基
E122 4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基 (S)-苄基
E123 4-(5-氯噻吩-2-基)噻唑-2-基 (S)-苄基
E124 5,6-二氢-4H-环戊[d]噻唑-2-基 (S)-苄基
E125 4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-2-基 (S)-苄基
本公开内容的III类中所涵盖的化合物可通过下文路线IV中显示且在实施例5中描述的方法来制备。
路线IV
试剂和条件：(a)Ac-Phe,EDCI,HOBt,DIPEA,DMF；室温,18小时。
试剂和条件：(b)(i)H2:Pd/C,MeOH；(ii)SO3-吡啶,NH4OH。
实施例5
4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸(15)
制备(S)-2-乙酰氨基-N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)-乙基]-3-苯基丙酰胺(14)：在0℃下，向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基胺氢溴化物(3)(0.343g,0.957mmol)、N-乙酰基-L-苯基丙氨酸(0.218g)、1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.161g)和二异丙基-乙基胺(0.26g)在DMF(10mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.201g)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到0.313g(70％产率)的所需产物，所述产物不经进一步纯化而使用。LC/MS ESI+467(M+1)。
制备4-((S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸(15)：将(S)-2-乙酰氨基-N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-3-苯基丙酰胺(14)(0.313g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌2小时。将所述反应混合物通过CELITETM床过滤，并且在减压除去溶剂。将所得粗产物溶于吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.320g)处理。在室温下将所述反应物搅拌5分钟，然后加入7％NH4OH溶液(30mL)。然后将所得混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色谱纯化，得到0.215g铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD):δ7.23-6.98(m,10H)，5.37(t,1H)，4.64(t,1H,J＝6.3Hz)，3.26-2.74(m,6H)，1.91(s,3H)，1.29(t,3H,J＝7.5Hz)。
以下是本公开内容的III类中所涵盖的化合物的其他非限制性实例。
4-[(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.22-7.17(m,5H)，7.06(dd,J＝14.1,8.4Hz,4H)，6.97(d,J＝0.9Hz,1H)，5.39(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H)，4.65(t,J＝7.2Hz,1H)，3.33-3.26(m,1H)，3.13-3.00(m,3H)，2.80(dd,J＝13.5,8.7Hz,1H)，1.91(s,3H)，1.36(s,9H)。
4-{(S)-2-((S)-2-乙酰氨基-3-苯基丙酰氨基)-2-[4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基]乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.58(d,J＝8.1Hz,1H)，7.83-7.82(m,1H)，7.57-7.46(m,3H)，7.28-6.93(m,11H)，5.54-5.43(m,1H)，4.69-4.55(m,2H)，3.41-3.33(m,1H)，3.14-3.06(3H)，2.86-2.79(m,1H)，1.93(s,3H)。
本公开内容的IV类的第一方面涉及其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑-2-基单元的化合物：
其一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：
其中R单元和R5a单元在表VI中进一步描述。
表VI
本公开内容的IV类中所涵盖的化合物可通过在下文路线V中显示且在实施例6中描述的方法来制备。
路线V
试剂和条件:(a)Boc-Val；EDCI,HOBt,DIPEA,DMF；室温,18小时。
试剂和条件：(b)(i)H2:Pd/C,MeOH；(ii)SO3-吡啶,NH4OH,室温,2小时。
实施例6
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸(17)
制备叔丁基(S)-1-[(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基]-3-甲基-1-氧丁-2-基氨基甲酸酯(16)：在0℃下，向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基胺氢溴化物(3)(0.200g,0.558mmol)、(S)-(2-叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酸(0.133g)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.094g)在DMF(5mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.118g)，之后加入二异丙基胺(0.151g)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到0.219g(82％产率)的所需产物，所述产物不经进一步纯化而使用。LC/MS ESI+477(M+1)。
制备4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸(17):将叔丁基(S)-1-[(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基]-3-甲基-1-氧丁-2-基氨基甲酸酯(16)(0.219g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌2小时。将所述反应混合物通过CELITETM床过滤，在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(5mL)中并用SO3-吡啶(0.146g)处理。将所述反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％NH4OH溶液(30mL)。然后将所述混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色谱纯化，得到0.148g铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD):δ7.08(s,4H)，7.02(s,1H)，5.43(s,1H)，3.85(s,1H)，3.28-2.77(m,4H)，1.94(s,1H)，1.46(s,9H)，1.29(s,3H,J＝7.3Hz)，0.83(s,6H)。
以下是本公开内容的IV类的第二方面的其他非限制性实例。
(S)-4-{2-[2-(叔丁氧基羰基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.09-6.91(m,5H)，5.30(t,1H,J＝8.4Hz)，3.60-2.64(m,6H)，1.34(s,9H)，1.16(t,3H,J＝7.5Hz)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.19-7.00(m,4H)，5.50-5.40(m,1H)，4.13-4.06(m,1H)，3.32(1H,ABX的A,J＝7.5,18Hz)，3.12(1H,ABX的B,J＝8.1,13.8Hz)，2.79(q,2H,J＝7.8,14.7Hz)，1.70-1.55(m,1H)，1.46(s,9H)，1.33(t,3H,J＝2.7Hz)，0.92(q,6H,J＝6,10.8Hz)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-甲基戊酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ8.06(d,1H,J＝8.4Hz)，7.61-7.58(m,1H)，7.57(s,1H)，7.15(t,1H,J＝0.6Hz)，7.09-6.98(m,6H)，5.30-5.20(m,1H)，4.10-4.00(m,1H)，3.19-3.13(m,2H)，1.63-1.55(m,2H)，1.48-1.33(m,10H)，0.95-0.89(m,6H)。
(S)-4-{2-[2-(叔丁氧基羰基)乙酰胺]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.09-6.91(m,5H)，5.30(t,1H,J＝8.4Hz)，3.60-2.64(m,6H)，1.34(s,9H)，1.16(t,3H,J＝7.5Hz)。
IV类的另一个实施方案涉及具有下式的抑制剂：
其中R单元和R5a单元在表VII中进一步描述。
表VII
可按照在路线V中显示且在实施例6中描述的方法，通过用相应的甲基氨基甲酸酯替换Boc-保护试剂来制备IV类的该实施方案中所涵盖的化合物。以下是该实施方案的非限制性实例。
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ7.12-7.03(m,5H),6.84(d,1H,J＝8.4Hz),5.40(t,1H,J＝5.7Hz),4.16(t,1H,J＝6.3Hz),3.69(s,3H),3.61-3.55(m,1H),3.29-3.27(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.81(q,2H,J＝3.9,11.2Hz),1.66-1.59(m,1H),1.48-1.43(m,2H),1.31(t,3H,J＝4.5Hz),0.96-0.90(m,6H)。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(甲氧基羰基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.12-7.07(m,4H),7.03(s,1H),5.42(t,1H,J＝5.7Hz),3.83-3.68(q,2H,J＝I 1.4Hz),3.68(s,3H),3.34-3.04(m,2H),2.83-2.76(q,2H,J＝7.8Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-3-甲基丁酰氨基]-乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ8.56(d,1H,J＝7.8Hz),7.09(s,4H),7.03(s,1H),5.26-5.20(m,1H),3.90(d,1H,J＝7.8Hz),3.70(s,3H),3.30(1H,ABX的A,被溶剂掩盖),3.08(1H,ABX的B,J＝9.9,9Hz),2.79(q,2H,J＝11.1,7.2Hz),2.05-1.97(m,1H),1.31(t,3H,J＝7.5Hz),0.88(s,3H),0.85(s,3H),0.79-0.75(m,1H)。
4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基)-4-甲基戊酰胺]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ8.22(d,1H,J＝9Hz),7.62-7.57(m,H),7.15(t,1H,J＝0.6Hz),7.10-6.97(m,4H),5.30-5.20(m,1H),4.16-4.11(m,1H),3.67(s,2H),3.22(1H,ABX的A,J＝6.9,13.5Hz),3.11(1H,ABX的B,J＝7.8,13.6Hz),1.65-1.58(m,1H),1.50-1.45(m,2H),0.95-0.88(m,6H)。
本公开内容的IV类涉及具有下式的化合物：
其中R是取代的或未取代的噻吩-2-基或噻吩-4-基单元，R2的非限制性实例在表VIII中进一步描述。
表VIII
本公开内容的IV类中所述涵盖的化合物可通过下文在路线VI中显示且在实施例7中描述的方法来制备。
路线VI
试剂和条件：(a)(i)CH3CN；回流,1.5小时。(ii)Boc2O,吡啶,CH2Cl2；室温,2小时。
试剂和条件：(b)(i)H2:Pd/C,MeOH；回流(ii)SO3-吡啶,NH4OH；室温,12小时。
实施例7
[1-(S)-(苯基噻唑-2-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(19)
制备[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-(4-苯基噻唑-2-基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(18)：将[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-硫氨基甲酰基乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(2)(0.343g,1.05mmol)和2-溴苯乙酮(0.231g,1.15mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物回流1.5小时。在减压下除去溶剂并将残余物再溶于CH2Cl2中，然后加入吡啶(0.24mL,3.0mmol)和Boc2O(0.24mL,1.1mmol)。将所述反应物搅拌2小时，向所述溶液加入乙醚，并通过过滤除去其形成的沉淀物。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到残余物，将其通过二氧化硅纯化，得到0.176g(39％)的所需产物ESI+MS 426(M+1)。
制备[1-(S)-(苯基噻唑-2-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(19)：将[2-(4-硝基苯基)-1-(S)-(4-苯基噻唑-2-基)乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(18)(0.176g,0.41mmol)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌12小时。将所述反应混合物通过CELITETM床过滤，并在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.195g,1.23mmol)处理。将所述反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％NH4OH溶液(10mL)。然后将所述混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色谱纯化，得到0.080g铵盐形式的所需产物。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.93(d,J＝6.0Hz,2H),7.68(s,1H),7.46-7.42(m,3H),7.37-7.32(m,1H),7.14-7.18(m,3H),5.13-5.18(m,1H),3.40(dd,J＝4.5和15.0Hz,1H),3.04(dd,J＝9.6和14.1Hz,1H),1.43(s,9H)。
以下是本公开内容的IV类的其他非限制性实例。
(S)-4-(2-(4-甲基噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.31(s,4H),7.20(s,1H),5.61-5.56(m,1H),3.57-3.22(m,2H),2.62(s,3H),1.31(s,3H)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.12-7.14(m,4H),7.03(s,1H),5.38-5.46(m,1H),3.3-3.4(m,1H),3.08(dd,J＝10.2和13.8Hz,IH),2.79(q,J＝7.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H),1.13(s,9H)。
(S)-4-(2-(4-(羟基甲基)噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.92(d,J＝8.1Hz,1H),7.24(s,IH),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.7Hz,2H),5.29-5.37(m,IH),4.55(s,2H),3.30(dd,J＝4.8和13.5Hz,1H),2.99(dd,J＝10.5和13.5Hz,1H),0.93(s,9H)。
(S)-4-(2-(4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.30(s,1H),8.04(d,J＝8.1Hz,1H),7.13(s,4H),5.41-5.49(m,1H),4.41(q,J＝7.2Hz,2H),3.43(dd,J＝5.1和13.8Hz,1H),3.14(dd,J＝5.7和9.9Hz,1H),1.42(t,J＝7.2Hz,3H),1.14(s,9H)。
(S)-4-(2-(4-苯基噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.94-8.01(m,3H),7.70(s,1H),7.42-7.47(m,2H),7.32-7.47(m,1H),7.13-7.20(m,3H),5.48-5.55(m,1H),3.50(dd,J＝5.1和14.1Hz,1H),3.18(dd,J＝10.2和14.1Hz,1H),1.17(s,9H).
4-((S)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：1HNMR(CD3OD):δ7.96-7.93(d,1H,J＝8.1Hz),7.69(s,1H),7.51-7.49(d,2H,J＝7.9Hz),7.33(t,1H,J＝8.0Hz),7.14(s,4H),6.92-6.90(d,1H,J＝7.8Hz),5.50(t,1H,J＝5.1Hz),3.87(s,3H),3.50-3.13(m,2H),1.15(s,9H)。
4-((S)-2-(4-(2,4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ8.11-8.09(d,1H,J＝7.8Hz),7.96-7.93(d,1H,J＝8.4Hz),7.74(s,1H),7.18-7.16(m,4H),6.67-6.64(d,2H,J＝9.0Hz),5.55-5.47(m,1H),3.95(s,3H),3.87(s,3H),3.52-3.13(m,2H),1.17(s,9H)。
(S)-4-(2-(4-苄基噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.85(d,1H,J＝8.4Hz),7.38-7.20(m,4H),7.11-7.02(m,1H),7.00(s,1H),5.42-5.37(m,1H),4.13(s,2H),3.13-3.08(m,2H),1.13(s,9H)。
(S)-4-(2-新戊酰氨基-2-(4-(噻吩-2-基甲基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.88-7.85(d,1H),7.38-7.35(m,1H),7.10-7.01(m,4H),7.02(s,1H),5.45-5.38(m,1H),4.13(s,2H),3.13-3.05(m,2H),1.13(2,9H)。
(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：1HNMR(CD3OD)δ7.85(d,1H,J＝8.4Hz),7.25-7.20(m,1H),7.11-7.02(m,4H),7.01(s,1H),6.90-6.79(m,2H),5.45-5.40(m,1H),4.09(s,2H),3.79(s,3H),3.12-3.08(m,2H),1.10(s,9H)。
4-((S)-2-(4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)-苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.53(s,IH),7.45(s,1H),7.42-7.40(d,1H,J＝8.4Hz),7.19-7.15(m,4H),6.91-6.88(d,2H,J＝8.4Hz),5.51-5.46(m,1H),4.30(s,4H),3.51-3.12(m,2H),1.16(s,9H)。
(S)-4-(2-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：1HNMR(CD3OD):δ7.63-7.60(d,2H,J＝7.1Hz),7.49-7.35(m,3H),7.14(s,4H),5.43-5.38(m,1H),3.42-3.09(m,2H),2.49(s,3H),1.14(s,9H)。
(S)-4-(2-(4-(联苯-4-基)噻唑-2-基)-2-新戊酰氨基乙基)苯基氨基磺酸：1HNMR(CD3OD):δ8.04-8.01(m,2H),7.72-7.66(m,5H),7.48-7.35(m,3H),7.15(s,4H),5.50(t,1H,J＝5.0Hz),3.57-3.15(d,2H),1.16(s,9H)。
(S)-4-(2-叔丁氧基羰基-2-(2-甲基噻唑-4-基)-苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,D2O)δ6.99-7.002(m,4H),6.82(s,IH),2.26(dd,J＝13.8和7.2Hz,1H),2.76(dd,J＝13.8和7.2Hz,IH),2.48(s,3H),1.17(s,9H)。
(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(4-丙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.18-7.02(m,5H),5.06-5.03(m,1H),3.26(dd,J＝13.8,4.8Hz,1H),2.95(dd,J＝13.8,9.3Hz,1H),2.74(dd,J＝15.0,7.2Hz,2H),1.81-1.71(m,2H),1.40(s,7H),1.33(bs,2H),0.988(t,J＝7.5Hz3H)。
(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基)-2-(4-叔丁基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸：1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.12(s,4H),7.01(s,1H),5.11-5.06(m,1H),3.32-3.25(m,1H),2.96(m,1H),1.42(s,8H),1.38(s,9H),1.32(s,1H)。
(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.36(s,1H),7.14-7.05(m,4H),5.06(dd,J＝9.0,5.1Hz,1H),4.55(s,2H),3.42(s,3H),3.31-3.24(m,1H),2.97(dd,J＝13.8,9.9Hz,1H),1.47-1.31(m,9H)。
(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(2-羟基甲基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.22-7.25(m,1H),7.09-7.15(m,4H),5.00-5.09(m,1H),4.32-4.35(m,1H),3.87(t,J＝6.6Hz,2H),3.23-3.29(m,1H),3.09-3.18(m,1H),2.98(t,J＝6.6Hz,2H),1.41(s,9H)。
(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(2-乙氧基-2-氧乙基)-噻唑-2-基)-乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.29(s,1H),7.09-7.16(m,4H),5.04-5.09(m,1H),4.20(q,J＝6.9Hz,2H),3.84(s,2H),3.30(dd,J＝4.8和14.1Hz,1H),2.97(dd,J＝9.6Hz和13.8Hz,1H),1.41(s,9H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)。
(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(2-甲氧基-2-氧乙基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.31(s,1H),7.01-7.16(m,4H),5.04-5.09(m,1H),4.01(s,2H),3.78(s,2H),3.74(s,3H),3.29(dd,J＝5.1和13.8Hz,1H),2.99(dd,J＝9.3和13.8Hz,1H),1.41(s,9H)。
(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-(新戊酰氧基)噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,D2O)δ6.95(s,4H),6.63(s,1H),2.94(dd,J＝13.5和4.8Hz,1H),2.75(dd,J＝13.5和4.8Hz,1H),1.16(s,9H),1.13(s,9H)。
(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(5-苯基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸：1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.98(s,1H),7.62(d,J＝7.2Hz,2H),7.46-7.35(m,4H),7.14(s,4H),5.09(bs,1H),3.07-2.99(m,2H),1.43(s,9H)。
4-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(3-(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(300MHz,CD3OD):δ8.28(s,1H),8.22-8.19(m,1H),7.89(s,1H),7.65(d,J＝5.1Hz,2H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(s,4H),5.17-5.14(m,1H),3.43-3.32(m,1H),3.05(dd,J＝14.1,9.6Hz,1H),1.42(s,9H)。
(S)-4-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-苯基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸：1HNMR(300MHz,CD3OD):δ7.98(s,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.46-7.35(m,4H),7.14(s,4H),5.09(bs,1H),3.07-2.99(m,2H),1.43(s,9H)。
(S,S)-2-(2-{2-[2-叔丁氧基羰基氨基-2-(4-磺氨基苯基)乙基]噻唑-4-基}乙酰氨基)-3-苯基丙酸甲酯：1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ6.85-6.94(m,9H),6.64(s,1H),4.83(s,1H),4.54-4.58(m,1H),3.49(s,3H),3.39(s,2H),2.80-2.97(m,1H),2.64-2.78(m,1H),1.12(s,9H)。
(S)-[1-{1-氧-4-[2-(1-苯基-1H-四唑-5-磺酰基)乙基]-1H-1λ4-噻唑-2-基}-2-(4-磺氨基-苯基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.22-7.75(m,2H),7.62-7.69(m,2H),7.55(s,1H),7.10-7.20(m,5H),5.25(m,1H),4.27-4.36(m,1H),4.11-4.21(m,1H),3.33-3.44(m,4H),2.84-2.90(m,1H),1.33(s,9H)。
4-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-(4-(噻吩-3-基)噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,CD3OD):δ7.84(dd,J＝3.0,1.5Hz,1H),7.57-7.55(m,2H),7.47(dd,J＝4.8,3.0Hz,1H),7.15(s,4H),5.15-5.10(m,1H),3.39-3.34(m,1H),3.01(dd,J＝14.1,9.6Hz,1H),1.42(s,8H),1.32(s,1H)。
(S)-4-(2-(苯并[d]噻唑-2-基氨基)-2-(叔丁氧基羰基)乙基)苯基氨基磺酸:1HNMR(CD3OD)δ7.86-7.82(m,2H),7.42(t,2H,J＝7.1Hz),7.33(t,1H,J＝8.2Hz),7.02(s,4H),5.10-5.05(m,1H),2.99-2.91(m,2H),1.29(s,9H)。
(S)-4-(2-叔丁氧基羰基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)-苯基氨基磺酸1H NMR(300MHz,D2O)δ6.99-7.002(m,4H),6.82(s,1H),2.26(dd,J＝13.8和7.2Hz,1H),2.76(dd,J＝13.8和7.2Hz,1H),2.48(s,3H),1.17(s,9H)。
本公开内容的V类的第一方面涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)化合物：
其中R1、R2、R3和L在下表IX中进一步定义。
表IX
本公开内容的V类的第一方面中所述涵盖的化合物可通过下文在路线VII中显示且在实施例8中描述的方法来制备。
路线VII
试剂和条件：(a)C6H4CO2H,EDCl,HOBt,DIPEA,DMF；室温,18小时。
试剂和条件：(b)(i)H2:Pd/C,MeOH；(ii)SO3-吡啶,NH4OH,室温,18小时。
实施例8
{4-[2-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-苯基乙酰氨基)乙基]苯基}氨基磺酸(21)
制备N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基-乙酰胺(20)：在0℃下，向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴化物(3)(0.393g,1.1mmol)、苯乙酸(0.190g,1.4mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.094g,0.70mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.268g,1.4mmol)，之后加入三乙胺(0.60mL,4.2mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到0.260g(60％产率)的所需产物，所述产物不经进一步纯化而使用。ESI+MS 396(M+1)。
制备{4-[2-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-苯基乙酰基氨基)乙基]-苯基}氨基磺酸(21)：将N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基乙酰胺(20)(0.260g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITETM床，并在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(12mL)并用SO3-吡啶(0.177g,1.23)处理。将所述反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％的NH4OH溶液(10mL)。然后将所述混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色谱纯化，得到0.136g铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD)δ8.60(d,1H,J＝8.1Hz),7.33-7.23(m,3H),7.16-7.00(m,6H),5.44-5.41(m,1H),3.28(1H,ABX的A,被溶剂掩盖),3.03(1H,ABX的B,J＝14.1,9.6Hz),2.80(q,2H,J＝10.5,7.8Hz)1.31(t,3H,J＝4.6Hz)。
以下是本公开内容的V类的第一方面的非限制性实例。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-氟苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸:1HNMR(CD3OD)δ8.65(d,1H,J＝8.4Hz),7.29-7.15(m,1H),7.13-7.03(m,7H),5.46-5.42(m,1H),3.64-3.51(m,2H),3.29(1H),3.04(1H,ABX的B,J＝13.8,9.6Hz),2.81(q,2H,J＝15.6,3.9Hz),1.31(t,3H,J＝7.8Hz)。19F NMR(CD3OD)δ43.64。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-氟苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸:1HNMR(CD3OD)δ8.74(d,1H,J＝8.4Hz),7.32(q,1H,J＝6.6,14.2Hz),7.10-6.91(m,8H),5.47-5.40(m,1H),3.53(s,2H),3.30(1H),3.11(1H,ABX的B,J＝9.6,14.1Hz),2.80(q,2H,J＝6.6,15.1Hz),1.31(t,3H,J＝7.8Hz)。19F NMRδ47.42。
(S)-4-(2-(2-(2,3-二氟苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ7.16-7.05(m,5H),6.85-6.80(m,1H),5.48-5.43(m,1H),3.63(s,2H),3.38(1H,ABX的A,被溶剂掩盖),3.03(1H),2.80(q,H,J＝15.1,7.8Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-(2-(2-(3,4-二氟苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ8.75(d,1H,J＝7.8Hz),7.23-7.04(m,6H),6.88-6.84(m,1H),5.44-5.40(m,1H),3.49(s,2H),3.34(1H),3.02(1H,ABX的B,J＝14.1,9.9Hz),2.80(q,2H,J＝15.1,7.8Hz),1.31(t,1H,J＝7.5Hz).19F NMR(CD3OD)δ22.18,19.45。
(S)-4-(2-(2-(2-氯苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸:1HNMR(CD3OD)δ7.39-7.36(m,1H),7.27-7.21(m,2H),7.15-6.98(m,5H),5.49-5.44(m,1H),3.69(d,2H,J＝11.7Hz),3.32(1H),3.04(1H,ABX的B,J＝9.3,13.9Hz),2.80(q,2H,J＝7.8,15.3Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-(2-(2-(3-氯苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸:1HNMR(CD3OD)δ7.33-7.23(m,3H),7.13-7.03(m,5H),5.43(q,1H,J＝5.1,9.6Hz),3.51(s,2H),3.29(1H),3.03(1H,ABX的B,J＝9.9,14.1Hz),2.80(q,2H,J＝7.5,15Hz),1.31(t,3H,J＝7.8Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(3-羟基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ7.16-7.08(m,3H),7.03-7.00(m,3H),6.70-6.63(m,2H),5.42-5.40(m,1H),3.44(s,2H),3.28(1H,ABX的A,被溶剂掩盖),3.04(ABX的B,J＝14.1,9.6Hz),2.89(q,2H,J＝15,7.5Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(2-(2-甲氧基苯基)乙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ8.00(d,1H,J＝7.8Hz),7.26(t,1H,J＝13.2Hz),7.09-7.05(m,4H),7.01(s,1H),6.91-6.89(m,4H),5.44-5.39(m,1H),3.71(s,3H),3.52(s,2H),3.26(1H,ABX的A,J＝14.1,5.1Hz),3.06(1H ABX的B,J＝13.8,8.4Hz),2.80(q,2H,J＝8.1,15.6Hz),1.31(t,3H,J＝1.2Hz)。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基]乙基}-苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ8.58(d,1H,J＝8.1Hz),7.21(t,1H,J＝7.8Hz),7.12-7.02(m,4H),6.81(s,2H),6.72(d,1H,J＝7.5Hz),5.45-5.40(m,1H),3.79(s,3H),3.50(s,2H),3.29(1H,ABX的A,被溶剂掩盖),3.08(1H,ABX的B,J＝11.8,5.1Hz),2.80(q,2H,J＝15,7.5Hz),1.31(t,3H,J＝6.6Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-苯基丙酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ8.56(d,1H,J＝8.4Hz),7.25-6.98(m,9H),5.43-5.38(m,1H),3.26(1H,ABX的A,J＝14.1,9.6Hz),2.97(1H,ABX的B,J＝10.9,3Hz),2.58-2.76(m,3H),2.98(q,2H,J＝13.8,7.2Hz),1.29(t,3H,J＝8.7Hz)。
(S)-4-(2-(2-(3,4-二甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ7.12-7.03(m,3H),6.91(d,1H,J＝8.4Hz),6.82(s,1H),6.66(d,1H,J＝2.1Hz),6.63(d,1H,J＝2.1Hz),5.43(m,1H),3.84(s,3H),3.80(s,3H),3.45(s,2H),3.30(1H),3.03(1H,ABX的B,J＝14.1,9.6Hz),2.79(q,2H,J＝15.1,7.2Hz),1.30(t,3H,J＝7.2Hz)。
(S)-4-(2-(2-(2,3-二甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ8.31(d,1H,J＝7.8Hz),7.11-6.93(m,6H),6.68(d,1H,J＝7.5Hz),5.49-5.40(m,1H),3.87(s,3H),3.70(s,3H),3.55(s,2H),3.26(1H,ABX的A,被溶剂掩盖),3.06(1H,ABX的B,J＝13.9,9Hz),2.80(q,2H,J＝14.8,7.5Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-(2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基-氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ7.27-7.18(m,3H),7.13-7.08(m,5H),7.01(s,1H),5.39(q,1H,J＝5.1,9.4Hz),3.28(1H,ABX的A,J＝5.1,14.1Hz),2.97(1H,ABX的B,J＝9.3,13.9Hz),2.88-2.76(m,4H),2.50(t,2H,J＝8.1Hz),1.31(t,3H,J＝7.8Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(2-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基-氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ7.18-7.08(m,6H),6.92(d,1H,J＝8.1Hz),6.82(t,1H,J＝7.5Hz),5.40-5.35(m,1H),3.25(1H,ABX的A,J＝15,5.4Hz),3.00(1H,ABX的B,J＝10.5,7.5Hz),2.88-2.76(m,4H),2.47(q,2H,J＝9.1,6Hz),1.31(t,3H,J＝7.8Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(3-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基-氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ7.19-7.00(m,5H),6.75(s,1H),6.73(s,1H),5.42-5.37(m,1H),3.76(s,3H),3.25(1H,ABX的A,J＝13.9,5.4Hz),2.98(1H,ABX的B,J＝14.1,9.6Hz),2.86-2.75(m,4H),2.48(q,2H,J＝11.7,1.2Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(3-(4-甲氧基苯基)丙酰氨基)乙基)苯基-氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ7.13-6.99(m,7H),6.82-6.78(m,2H),5.42-5.37(m,1H),3.33(s,3H),3.23(1H),2.97(1H,ABX的B,J＝13.3,11.4Hz),2.83-2.75(m,4H),2.49(q,2H,J＝6.4,3.3Hz),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-{2-[2-(4-乙基-2,3-二氧哌嗪-1-基)乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ7.14(s,4H),7.08(s,1H),5.56-5.51(m,1H),4.34(d,2H,J＝16.2Hz),3.88(d,2H,J＝17.6Hz),3.59-3.40(m,3H),3.26-3.14(m,3H),2.98(1H,ABX的B,J＝10.8,13.9Hz),2.82(q,2H,J＝6.9,15Hz),1.32(t,3H,J＝7.5Hz),1.21(t,3H,J＝7.2Hz)。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(5-甲基-2,4-二氧-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)乙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.13(s,1H),7.06-7.02(m,4H),6.95(s,1H),5.42-5.31(m,1H),4.43-4.18(dd,2H,J＝16.5Hz),3.24-2.93(m,2H),2.74-2.69(q,2H,J＝7.3Hz),1.79(s,3H),1.22(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-[2-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]-苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ7.25(d,1H,J＝6.5Hz),7.13(s,1H),7.06(d,2H,J＝8.5Hz),7.00(d,2H,J＝8.5Hz),6.91(s,1H),6.76(d,1H,J＝8.1Hz),5.90(s,2H),5.48(q,1H,J＝5.0Hz),3.32-3.24(m,2H),3.07-2.99(m,2H),2.72(q,2H,J＝7.5Hz),1.21(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-{2-[2-(2,5-二甲基噻唑-4-基)乙酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD):δ7.10-7.01(m,5H),5.41(t,1H,J＝6.9Hz),3.58(s,2H),3.33-3.01(m,2H),2.82-2.75(q,2H,J＝7.5Hz),2.59(s,3H),2.23(s,3H),1.30(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-{2-[2-(2,4-二甲基噻唑-5-基)乙酰氨基]-2-(4-甲基噻唑-2-基)乙基}-苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ8.71-8.68(d,1H,J＝8.4Hz),7.10-7.03(m,4H),7.01(s,1H),5.41(m,1H),3.59(s,1H),3.34-2.96(m,2H),2.59(s,3H),2.40(s,3H),2.23(s,3H)。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[3-(噻唑-2-基)丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.67-7.65(m,1H),7.49-7.47(m,1H),7.14-7.08(m,4H),7.04(s,1H),5.46-5.41(q,1H,J＝5.1Hz),3.58(s,2H),3.30-3.25(m,3H),3.02-2.67(m,5H),1.31(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(4-乙基噻唑-2-基)乙酰氨基]乙基}苯基-氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.04-6.91(m,6H),5.32(t,1H,J＝5.4Hz),3.25-2.90(m,2H),2.71-2.61(m,4H)1.93(s,2H)1.22-1.14(m,6H)。
本公开内容的V类的第二方面涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)化合物：
其中R1、R4和L在下表X中进一步定义。
表X
本公开内容的I类的第二方面中所涵盖的化合物可通过下文在路线II中所显示且在实施例9中描述方法来制备。
路线VIII
试剂和条件：(a)CH3CN；回流5小时。
试剂和条件：(b)(3-Cl)C6H4CO2H,EDCI,HOBt,DIPEA,DMF；室温,18小时。
试剂和条件：(c)(i)H2:Pd/C,MeOH；(ii)SO3-吡啶,NH4OH,室温,18小时。
实施例9
4-((S)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(23)
制备(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙胺氢溴酸盐(22)：将(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯(7)(7.74g,20mmol)和噻吩-2-硫代羟酸酰胺(3.14g,22mmol)在CH3CN(200mL)中的混合物回流5小时。将所述反应混合物冷却至室温，并将乙醚(50mL)加入所述溶液中。通过过滤收集其形成的沉淀物。将所述固体物在真空下干燥，得到7.14g(87％产率)的所需产物。ESI+MS 332(M+1)。
制备2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}乙酰胺(23)：在0℃下向2-(4-硝基苯基)-1-(2-噻吩2-基噻唑-4-基)乙胺(22)(0.41g,1mmol)、3-氯苯基乙酸(0.170g,1mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.070g,0.50mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.190g,1mmol)，之后加入三乙胺(0.42mL,3mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到0.290g(60％产率)的所需产物，所述产物不经进一步纯化即使用。ESI-MS 482(M-1)。
制备{4-[2-(3-氯苯基)乙酰基氨基]-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸(24)：将2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}乙酰胺(23)(0.290g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITETM床，在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(12mL)并用SO3-吡啶(0.157g)处理。将所述反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％NH4OH溶液。然后将所述混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色谱纯化，得到0.078g铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD)δ7.61(d,1H,J＝3.6Hz),7.58(d,1H,J＝5.1Hz),7.41-7.35(m,1H),7.28-7.22(m,2H),7.18-6.98(m,6H),5.33(t,1H,J＝6.6Hz),3.70(d,2H,J＝3.9Hz),3.23(1H,ABX的A,J＝6.6,13.8Hz),3.07(1H,ABX的B,J＝8.1,13.5Hz)。
以下是本公开内容的V类的第二方面中涵盖的化合物的非限制性实例。
4-((S)-2-(2-(3-甲氧基苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ8.35(d,1H,J＝8.7Hz),7.61-7.57(m,2H),7.25-7.20(m,2H),7.25-7.20(m,2H),7.09(s,1H),7.05(d,2H,J＝4.2Hz),6.99(d,1H,J＝8.7Hz),6.81(d,1H,J＝7.8Hz),6.77(s,1H),5.30-5.28(m,1H),3.76(s,3H),3.51(s,2H),3.20(1H,ABX的A,J＝6.3,13.6Hz),3.06(1H,ABX的B,J＝8.1,13.8Hz)。
4-{(S)-2-(3-苯基丙酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ8.30(d,1H,J＝9Hz),7.61-7.56(m,2H),7.26-7.14(m,7H),7.12(d,1H,J＝1.5Hz),7.09(d,1H,J＝2.1Hz),6.89(s,1H),5.28-5.26(m,1H),3.18(1H,ABX的A，J＝6.2,13.8Hz),2.96(1H,ABX的B，J＝8.4,13.6Hz)。
4-{(S)-2-(3-(3-氯苯基)丙酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ7.61-7.56(m,3H),7.22-7.14(m,6H),7.08(d,1H),7.00(d,1H,J＝77.5Hz),6.870(s,1H),5.25(t,1H,J＝7.8Hz),3.18(1H,ABX的A,J＝6.6,13.8Hz),2.97(1H,ABX的B,J＝7.8,13.8Hz),2.87(t,2H,J＝7.5Hz),2.51(t,2H,J＝7.2Hz)。
4-{(S)-2-[2-(3-氟苯基)乙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ7.61-7.57(m,2H),7.32-7.28(m,1H),7.19-7.16(m,2H),7.08(t,1H,J＝4.5Hz),7.02-6.95(m,6H),5.29(t,1H,J＝8.1Hz),3.53(s,2H),3.22(1H,ABX的A,J＝6.6,13.9Hz),3.06(1H,ABX的B,J＝8.4,13.6Hz)。
(S)-4-{2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)乙酰氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.98-7.95(m,2H),7.48-7.46(m,3H),7.23(s,1H),7.09-7.05(m,4H),5.33(t,1H,J＝7.2Hz),3.33-3.06(m,2H),2.35(s,3H)。
4-{(S)-2-[2-(4-乙基-2,3-二氧哌嗪-1-基)乙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ7.62(d,1H,J＝3Hz),7.58(d,1H,J＝15.6Hz),7.27(s,1H),7.16(t,1H,J＝1.5Hz),5.42-5.32(m,1H),4.31(d,1H,J＝15.6Hz),3.91(d,1H,J＝15.9Hz),3.60-3.50(m,4H),3.30-3.23(m,2H),2.98(1H,ABX的B,J＝9.9,13.8Hz),1.21(t,3H,J＝6.9Hz)。
本公开内容的V类的第三方面涉及具有下式的化合物：
其中所述连接单元L包含苯基单元，所述连接基团具有式：
-C(O)[(CR5Η)][(CR6Η)]-
R1是氢，R6a是苯基，R5a是苯基或取代的苯基，R2、R3和R5a单元的非限制性实例在以下表XI中进一步举例说明。
表XI
编号 R<sup>2</sup> R<sup>3</sup> R<sup>5a</sup>
K472 甲基 氢 苯基
K473 甲基 氢 2-氟苯基
K474 甲基 氢 3-氟苯基
K475 甲基 氢 4-氟苯基
K476 甲基 氢 3,4-二氟苯基
K477 甲基 氢 2-氯苯基
K478 甲基 氢 3-氯苯基
K479 甲基 氢 4-氯苯基
K480 甲基 氢 3,4-二氯苯基
K481 甲基 氢 2-甲氧基苯基
K482 甲基 氢 3-甲氧基苯基
K483 甲基 氢 4-甲氧基苯基
K484 乙基 氢 苯基
K485 乙基 氢 2-氟苯基
K486 乙基 氢 3-氟苯基
K487 乙基 氢 4-氟苯基
K488 乙基 氢 3,4-二氟苯基
K489 乙基 氢 2-氯苯基
K490 乙基 氢 3-氯苯基
K491 乙基 氢 4-氯苯基
K492 乙基 氢 3,4-二氯苯基
K493 乙基 氢 2-甲氧基苯基
K494 乙基 氢 3-甲氧基苯基
K495 乙基 氢 4-甲氧基苯基
本公开内容的V类的第三方面中所涵盖的化合物可通过下文在路线IX显示且在实施例10中描述的方法来制备。
路线IX
试剂和条件：(a)二苯基丙酸,EDCI,HOBt,TEA,DMF；0℃至室温,18小时。
试剂和条件：(b)(i)H2:Pd/C,MeOH；(ii)SO3-吡啶,NH4OH；室温,18小时。
实施例10
(S)-4-(2-(2,3-二苯基丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)-苯基氨基磺酸(26)
制备(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2,3-二苯基丙酰胺(25)：在0℃下，向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴化物(3)(0.95g,2.65mmol)、二苯基丙酸(0.60g,2.65mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.180g,1.33mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.502g,2.62mmol)，之后加入三乙胺(1.1mL,7.95mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到0.903g(70％产率)的所需产物，所述产物不经进一步纯化即使用。
制备(S)-4-(2-(2,3-二苯基丙酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸(26)：将(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2,3-二苯基丙酰胺(25)(0.903g)溶于MeOH(10mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITETM床，在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(30mL)并用SO3-吡啶(0.621g)处理。将所述反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％NH4OH溶液。然后将所述混合物浓缩，将所得残余物通过反相色谱纯化，得到0.415g铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD)δ8.59-8.52(m,1H),7.37-7.04(m,9H),6.97-6.93(m,1H),6.89-6.85(m,2H),5.36-5.32(m,1H),3.91-3.83(m,1H),3.29(1H,ABX的A,被溶剂掩盖),3.15(1H,ABX的B,J＝5.4,33.8Hz),2.99-2.88(m,2H),2.81-2.69(m,2H),1.32-1.25(m,3H)。
V类的第三方面涵盖的许多Z单元的前体不容易得到。以下的方法描述了可用于得到本公开内容的不同R5a单元的方法的实例。使用在路线V中显示且在实施例11中描述的方法，本领域技术人员无需过量实验即可做出改进，以得到本公开内容所涵盖的R5a单元。
路线X
试剂和条件：(a)苄基溴,LDA,THF；0℃至室温，18小时。
试剂和条件：(b)NaOH,THF/MeOH；室温,18小时。
实施例11
2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸(28)
制备2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸甲酯(27)：向500mL圆底烧瓶中装入2-(2-甲氧基苯基)乙酸甲酯(8.496g,47mmol,1eq)和THF(200mL)。将所述匀质混合物在冰浴中冷却至0℃。加入二异丙基酰胺锂(23.5mL，溶于庚烷/THF中的2.0M的溶液)，保持温度低于3℃。将所述反应物在该低温下搅拌45分钟。逐滴加入苄基溴(5.6mL,47mmol,1eq)。将所述反应物逐渐升温至室温，并搅拌18小时。将所述反应用1N HCl淬灭，用等份的EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过二氧化硅纯化，得到4.433g(35％)的所需化合物。ESI+MS 293(M+Na)。
制备2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸(28)：将2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酸甲酯(4.433g,16mmol,1eq)溶于100mL的1:1(v:v)的THF和甲醇混合物中。加入氢氧化钠(3.28g,82mmol,5eq)，并将所述反应混合物在室温下搅拌18小时。然后将所述反应物倒入H2O中，并通过加入1N HCl将pH调节至2。形成白色沉淀物，通过过滤除去所述沉淀物。用3份乙醚萃取所得溶液。合并萃取物，用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在真空下浓缩。将所得残余物通过二氧化硅纯化，得到2.107g(51％)的所需化合物。ESI-MS 255(M-1),211(M-CO2H)。
可根据在路线IX中显示且在实施例10中描述的方法从中间体28继续向前，产生根据V类的第三方面的如下化合物。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(2-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰氨基]-乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ7.32-7.12(m,7H),7.05-7.02(m,1H),6.99-6.83(m,4H),6.80-6.75(m,2H),5.35-5.31(m,1H),4.31-4.26(m,1H),3.75(s,3H),3.20-2.90(m,4H),2.79-2.74(m,2H),1.32-1.25(m,3H)。
以下是本公开内容的I类的第三方面的化合物的其他非限制性实例。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-氟苯基)-3-苯基丙酰氨基]-乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ7.33-6.87(m,14H),5.39-5.25(m,1H),3.95-3.83(m,1H),3.31-3.10(m,1H),3.05-2.88(m,2H),2.80-2.70(m,2H),1.32-1.23(m,3H).19F NMRδ47.59。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲氧基苯基)-3-苯基丙酰氨基]-乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ7.85(d,1H,J＝8.4Hz),7.25-7.20(m,1H),7.11-7.02(m,4H),7.01(s,1H),6.90-6.79(m,2H),5.45-5.40(m,1H),4.09(s,2H),3.79(s,3H),3.12-3.08(m,2H),1.10(s,9H)。
本公开内容的V类的第四方面涉及具有下式的化合物：
其中所述连接单元L包含苯基单元，所述连接基团具有下式：
-C(O)[(CR5aΗ)][(CR6aΗ]-
R1是氢，R6a是苯基,R5a是取代的或未取代的杂芳基，所述R2、R3和R5a单元在下表XII中进一步举例说明。
表XII
本公开内容的V类的第四方面中所涵盖的化合物可通过下文在路线V中显示且在实施例5中描述的方法来制备。
路线XI
试剂和条件：(a)2-苄基-3-乙氧基-3-氧丙酸,EDCI,HOBt,DIPEA,DMF；室温,18小时。
试剂和条件：(b)CH3C(＝NOH)NH2,K2CO3,甲苯；回流,18小时。
试剂和条件：(c)(i)氯化锡(II),EtOH；(ii)SO3-吡啶,NH4OH；室温,18小时。
实施例12
4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸(31)
制备乙基-2-苄基-3-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)-乙基氨基]-3-氧丙酸酯(29)：在0℃下，向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴化物(3)(0.406g,1.13mmol)、2-苄基-3-乙氧基-3-氧丙酸(0.277g)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.191g,1.41mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(0.240g,1.25mmol)，之后加入二异丙基乙胺(DIPEA)(0.306g)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂，得到0.169g(31％产率)的所需产物，所述产物不经进一步纯化即使用。
制备N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺(30)：将2-苄基-3-((S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基氨基)-3-氧丙酸乙酯溶于甲苯(5mL)中并加热回流。加入碳酸钾(80mg)和乙酰胺肟(43mg)，在回流下用80mg碳酸钾和43mg乙酰胺肟处理。将所述反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩。将所述残余物通过二氧化硅进行层析，得到0.221g(94％)黄色油状的所需产物。
制备4-{(S)-2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰氨基]乙基}苯基氨基磺酸(31)：将N-[(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)-3-苯基丙酰胺(30)(0.221g)和氯化锡(II)(507mg,2.2mmol)溶于EtOH(25mL)中，并将所得溶液回流4小时。在真空下除去溶剂并将得到的残余物溶于EtOAc。加入饱和NaHCO3溶液(50mL)，将所述溶液搅拌1小时。分离有机层并用EtOAc将水层萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩为残余物，将所述残余物溶于吡啶(0.143g)中并用SO3-吡啶(0.143g)处理。将所述反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％NH4OH溶液。然后将所述混合物浓缩并通过反相色谱纯化所得残余物，得到0.071g铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD):δ7.29-6.87(m,10H),5.38-5.30(m,1H),4.37-4.30(m,1H),3.42-2.74(m,6H),2.38-2.33(m,3H),1.34-1.28(m,3H)。
本公开内容的VI类涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)化合物：
其中R1、R2、R3和L在下表XIII中进一步描述。
表XIII
本公开内容的VI类中涵盖的化合物可通过下文在路线XII中显示且在实施例13中描述的方法来制备。
路线VI
试剂和条件：(a)3-苯甲酰丙酸，SOCl2,，N-甲基咪唑，CH2Cl2；室温，18小时。
试剂和条件：(b)(i)H2:Pd/C,MeOH；(ii)SO3-吡啶,NH4OH。
实施例13
(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧-4-苯基丁酰氨基)乙基]-苯基氨基磺酸(33)
制备(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-4-氧-4-苯基丁酰胺(32)：将3-苯甲酰丙酸(0.250g)溶于CH2Cl2(5mL)中，加入N-甲基咪唑(0.333mL)，将所得到的溶液冷却至0℃，之后逐滴加入亚硫酰氯(0.320g)的CH2Cl2(2mL)溶液。在0.5小时后，加入(S)-1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺(3)(0.388g)。将所述反应物在室温下搅拌18小时，然后真空浓缩。将所得残余物溶于EtOAc中并用1N HCl和盐水洗涤。将所述溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，将粗物质通过二氧化硅纯化，得到0.415g的所需产物。
制备(S)-4-[2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-氧-4-苯基丁酰氨基)-乙基]苯基氨基磺酸(33)：将(S)-N-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2,3-二苯基-丙酰胺(32)(0.2g)溶于MeOH(15mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITETM床，在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(5mL)并用SO3-吡啶(0.153g)处理。将所述反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％NH4OH溶液。然后将所述混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色谱纯化，得到0.090g铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD)δ8.68(d,1H,J＝8.2Hz),8.00(d,2H,J＝7.2Hz),7.80-7.50(m,3H),7.12(s,4H),7.03(s,1H),5.46-5.38(m,1H),3.29-3.14(m,2H),3.06-2.99(m,2H),2.83(q,2H,J＝7.5Hz),2.69-2.54(m,2H),1.33(t,3H,J＝7.5Hz)。
以下是本公开内容的II类中所涵盖的化合物的非限制性实例。以下的中间体硝基化合物可通过在上文描述用于形成路线I的中间体4的条件下将合适4-氧-羧酸与中间体3偶联来制备。
(S)-4-(2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(5-甲基-4-氧己酰氨基)乙基)苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ8.59(d,1H,J＝8.1Hz),7.14(s,4H),7.08(t,1H,J＝13.0Hz),5.40-5.35(m,1H),3.37-3.27(m,2H),3.04-2.97(m,1H),2.83-2.61(m,4H),2.54-2.36(m,3H),1.33(t,2H,J＝7.3Hz),1.09(dd,6H,J＝7.0,2.2Hz)。
(S)-4-{2-[4-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂环庚-7-基)-4-氧丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸((S)-4-{2-[4-(3,4-Dihydro-2H-benzo[b][1,4]dioxepin-7-yl)-4-oxobutanamido]-2-(4-ethylthiazol-2-yl)ethyl}phenylsulfamicacid)：1H NMR(CD3OD)δ8.64(d,1H,J＝8.4Hz),7.60(d,2H,J＝10.6Hz),7.11(s,3H),7.04(d,2H,J＝5.5Hz),5.42-5.40(m,1H),4.30-4.22(m,4H),3.20-2.98(m,4H),2.82(q,2H,J＝7.3Hz),2.67-2.48(m,2H),2.23(t,2H,J＝5.5Hz),1.32(t,3H,J＝7.3Hz)。
(S)-4-{2-[4-(2,3-二甲氧基苯基)-4-氧丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD),δ8.64(？d,1H,J＝8.1Hz),7.21-7.11(m,7H),7.02(s,1H),5.42(q,1H,J＝5.9Hz),3.90(d,3H,J＝3.3Hz),3.88(d,3H,J＝2.9Hz),3.22-3.18(m,2H),3.07-2.99(m,2H),2.83(q,2H,J＝7.3Hz),2.63-2.54(m,2H),1.34(t,3H,J＝7.69Hz)。
(S)-4-{2-(4-乙基噻唑-2-基)-2-[4-氧-4-(吡啶-2-基)丁酰氨基]乙基}-苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ8.60(d,1H,J＝12.8Hz),7.91-7.81(m,2H),7.48-7.44(m,1H),7.22-7.21(m,1H),6.99(s,3H),6.91(s,1H),5.30(q,1H,J＝5.4Hz),3.36(q,2H,J＝7.0Hz),3.21-3.15(m,1H),2.91-2.85(m,1H),2.74(q,2H,J＝10.4Hz),2.57-2.50(m,2H),1.20(t,3H,J＝7.5Hz)。
(S)-4-{2-[4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧芑-6-基)-4-氧丁酰氨基]-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基}苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD)δ7.52-7.47(m,2H),7.1 1(s,4H),7.03(s,1H),6.95(d,1H,J＝8.4Hz),5.41(q,1H,J＝3.7Hz),4.31(d,4H,J＝5.5Hz),3.24-3.12(m,2H),3.06-2.98(m,2H),2.83(q,2H,J＝7.3Hz),2.62-2.53(m,2H),1.33(t,3H,J＝7.3Hz)。
(S)-4-[2-(4-叔丁氧基-4-氧丁酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸：1H NMR(CD3OD),δ7.10(s 4H),7.02(s,1H),5.41(q,1H,J＝3.7Hz),3.30-3.25(m,1H),3.06-2.99(m,1H),2.83(q,2H,J＝7.3Hz),2.52-2.40(m,4H),1.42(s,9H),1.33(t,3H,J＝7.3Hz)。
(S)-4-[2-(4-乙氧基-4-氧丁酰氨基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基]苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ8.62(d,1H,J＝8.4Hz),7.10(s,4H),7.02(s,1H),5.40(q,1H,3.7Hz),4.15(q,2H,J＝7.3Hz),3.28-3.25(m,1H),3.05-3.02(m,1H),2.82(q,2H,J＝4.4Hz),2.54-2.48(m,2H),1.33(t,3H,J＝7.3Hz),1.24(t,3H,J＝7.0Hz)。
本公开内容的VII类的第一方面涉及具有下式的2-(噻唑-2-基)化合物：
其中R1、R2和R3的非限制性实例在下表XIV中进一步描述。
表XIV
本公开内容的VII类中涵盖的化合物可通过下文在路线XIII中显示且在实施例14中描述的方法来制备。
路线XIII
试剂和条件：(a)苄基异氰酸酯,TEA,CH2Cl2；室温,18小时。
试剂和条件：(b)(i)H2:Pd/C,MeOH；(ii)SO3-吡啶,NH4OH。
实施例14
(S)-4-(2-(3-苄基酰脲基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸(35)
制备(S)-1-苄基-3-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]脲(34)：向1-(S)-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴化物(3)(0.360g,1mmol)和Et3N(0.42mL,3mmol)溶于10mL CH2Cl2中的溶液中加入苄基异氰酸酯(0.12mL,1mmol)。将所述混合物在室温下搅拌18小时。将所述产物通过过滤分离，得到0.425g(96％产率)的所需产物，所述产物不经进一步纯化而使用。
制备(S)-4-(2-(3-苄基酰脲基)-2-(4-乙基噻唑-2-基)乙基)苯基氨基磺酸(35):将(S)-1-苄基-3-[1-(4-乙基噻唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]脲(34)(0.425g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITETM床，并在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(12mL)中并用SO3-吡啶(0.220g)处理。将所述反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％NH4OH溶液。然后将所述混合物浓缩，将所得残余物通过反相色谱纯化，得到0.143g铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD)δ7.32-7.30(m,2H),7.29-7.22(m,3H),7.12-7.00(m,4H),6.84(d,1H,J＝8.1Hz),5.35-5.30(m,1H),4.29(s,2H),3.27-3.22(m,3H),3.11-3.04(m,3H),2.81(q,2H,J＝10.2,13.0Hz),1.31(t,3H,J＝4.5Hz)。
以下是本公开内容的VII类的第一方面中涵盖的化合物的非限制性实例。
4-{[(S)-2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(3-(R)-甲氧基-1-氧-3-苯基丙-2-基)脲基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD)δ7.36-7.26(m,3H),7.19-7.17(m,2H),7.10-7.06(m,2H),6.90-6.86(m,3H),5.12-5.06(m,1H),4.60-4.55(m,1H),3.69(s,3H)3.12-2.98(m,6H),1.44-1.38(m,3H)。
本公开内容的VII类的第二方面涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)化合物：
其中R1和R4的非限制性实例在表XV中进一步描述。
表XV
本公开内容的VII类的第二方面中涵盖的化合物可通过下文在路线XIV中显示且在实施例14中描述的方法来制备。
路线XIV
试剂和条件(a)苄基异氰酸酯,TEA,CH2Cl2；室温,18小时。
试剂和条件：(b)(i)H2:Pd/C,MeOH；(ii)SO3-吡啶,NH4OH。
实施例15
4-{(S)-2-(3-苄基酰脲基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-苯基氨基磺酸(37)
制备1-苄基-3-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}脲(36):向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(8)和Et3N(0.42mL,3mmol)溶于10mL DCM中的溶液中加入苄基异氰酸酯(0.12mL,1mmol)。将所述混合物在室温下搅拌18个小时。将所述产物通过过滤分离，得到0.445g(96％产率)的所需产物，所述产物不经进一步纯化而使用。
制备4-{(S)-2-(3-苄基酰脲基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸(37)：将1-苄基-3-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}脲(36)(0.445g)溶于MeOH(10mL)和CH2Cl2(5mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITETM层床，在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(12mL)并用SO3-吡啶(0.110g)处理。将所述反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％NH4OH溶液。然后，将所述混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色谱纯化，得到0.080g铵盐形式的所需产物。
1H NMR(CD3OD)δ7.61(d,1H,J＝2.1Hz),7.58(d,1H,J＝6Hz),7.33-7.22(m,4H),7.17-7.14(m,1H),7.09-6.94(m,6H),5.16(t,1H,J＝6.6Hz),4.13(s,2H),3.14-3.11(m,2H)。
本公开内容的VIII类涉及具有下式的2-(噻唑-4-基)化合物：
其中R1、R4和L在下表XVI中进一步定义。
表XVI
本公开内容的VIII类涵盖中的化合物可通过下文在路线XV中显示且在实施例16中所述的方法来制备。
路线XV
试剂和条件：(a)C6H4CH2SO2Cl,DIPEA,CH2Cl2；0℃至室温,14小时。
试剂和条件：(b)(i)H2:Pd/C,MeOH；(ii)SO3-吡啶,NH4OH。
实施例16
{4-(S)-[2-苯基甲磺酰基氨基-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸(39)
制备(S)-N-{2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-1-苯基甲磺酰胺(38)：在0℃下，向2-(4-硝基苯基)-1-(2-噻吩2-基噻唑-4-基)乙胺(8)(330mg,0.80mmol)溶于CH2Cl2(6mL)的悬液中加入二异丙基乙胺(0.30mL,1.6mmol)，之后加入苯基甲磺酰氯(167mg,0.88mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌14小时。将所述混合物用CH2Cl2稀释并用饱和NaHCO3洗涤，之后用盐水洗涤，将其干燥(Na2SO4)、过滤并真空浓缩。将所得残余物通过二氧化硅纯化，得到210mg白色固体状的所需产物。
制备{4-(S)-[2-苯基甲磺酰氨基-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸(39)：将(S)-N-{2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}-1-苯基甲磺酰胺(38)(210mg,0.41mmol)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITETM床，在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(12mL)并用SO3-吡啶(197mg,1.23mmol)处理。将所述反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％NH4OH溶液。然后将所述混合物浓缩，将所得残余物通过反相色谱纯化，得到0.060g铵盐形式的所需产物。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.52-7.63(m,6.70-7.28(m,HH),4.75(t,J＝7.2Hz,1H),3.95-4.09(m,2H),3.20(dd,J＝13.5和7.8Hz,1H),3.05(dd,J＝13.5和7.8Hz,1H)。1013770
用于路线XV步骤(a)中的中间体可通过下文在路线XVI中显示且在实施例17中描述的方法容易地制备。
路线XVI
试剂和条件：(a)Na2SO3,H2O；微波@200℃,20分钟。
试剂和条件：(b)PCl5,POCl3；50℃,3小时。
实施例17
(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酰氯(41)
制备(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酸钠(40):将4-氯甲基-2-甲基噻唑(250mg,1.69mmol)溶于H2O(2mL)中并用亚硫酸钠(224mg,1.78mmol)处理。将所述反应混合物在200℃下用微波辐射处理20分钟。将所述反应混合物用水(30mL)稀释并用EtOAc(2×25mL)洗涤。将水层浓缩，得到0.368g黄色固体状的所需产物。LC/MS ESI+194(M+1,游离酸)。
制备(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酰氯(41)：将(2-甲基噻唑-4-基)甲磺酸钠(40)(357mg,1.66mmol)溶于氧氯化磷(6mL)中，并用五氯化磷(345mg,1.66mmol)处理。将所述反应混合物在50℃下搅拌3小时，然后使其冷却至室温。在减压下除去溶剂并将所得残余物重溶于CH2Cl2(40mL)中，并将其用饱和NaHCO3和盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并在真空中除去溶剂，得到0.095g棕色油状的所需产物。LC/MS ESI+211(M+1)。所得到的中间产物具有足够纯度进行路线IX，而无需进一步纯化。
4-{(S)-2-[(2-甲基噻唑-4-基)甲基磺酰胺]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.71-7.66(m,2H),7.27-7.10(m,7H),4.87(t,1H,J＝7.3Hz),4.30-4.16(q,2H,J＝13.2Hz),3.34-3.13(m,2H),2.70(s,3H)。
以下是本公开内容的VIII类中涵盖的化合物的非限制性实例。
{4-(S)-[2-苯基甲磺酰氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}-氨基磺酸:1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.27-7.32(m,3H),7.16-7.20(m,3H),7.05-7.6(m,2H),6.96(d,J＝8.4Hz,2H),4.70(t,J＝9.0Hz,1H),3.91-4.02(m,2H),2.95-3.18(m,4H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H)。
{4-(S)-[2-(3-甲氧基苯基)甲磺酰氨基-2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.20(t,J＝8.1Hz.1H),6.94-7.08(m,4H),6.88-6.94(m,3H),6.75-6.80(m,1H),4.67(t,J＝7.2Hz,1H),3.90-4.0(m,2H),3.76(s,3H),2.95-3.16(m,4H),1.40(t,J＝7.5HZ,3H)。
(S)-4-{[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨磺酰基]甲基}-苯甲酸甲酯:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.90-7.94-(m,2H),7.27-7.30(m,2H),7.06-7.11(m,3H),6.97-7.00(m,2H),4.71(t,J＝7.2Hz,1H),3.95-4.08(4,2H),3.92(s,3H),2.80-3.50(m,4H),1.38-1.44(m,3H)。
(S)-4-[2-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-亚磺酰氨基)乙基]-苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.54(s,1H,7.20(s,1H),7.09(s,1H),6.92-7.00(m,4H),4.62(t,J＝5.4Hz,1H),3.70(s,3H),2.98-3.14(m,3H),2.79(dd,J＝9.3和15.0Hz,1H),1.39(q,J＝7.5Hz,3H)。
4-{(S)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]-2-(2,2,2-三氟乙基亚磺酰氨基)-乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.62-7.56(m,2H),7.22(s,1H),7.16-7.06(m,5H),4.84(t,1H,J＝7.6Hz),3.71-3.62(m,2H),3.32-3.03(m,2H)。
{4-(S)-[2-(苯基乙磺酰氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯基}氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.56-7.62(m,2H),7.04-7.19(m,9H),6.94-6.97(m,2H),4.78(t,J＝7.8Hz,1H),3.22-3.30(m,2H)),3.11(dd,J＝13.5and 7.8Hz,1H),2.78-2.87(m,4H)。
{4-(S)-[3-(苯基丙磺酰氨基)-2-(2噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]-苯基}氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.56-7.62(m,2H),6.99-7.17(m,10H),4.72(t,J＝7.8Hz,1H),3.21(dd,J＝13.5和7.2Hz,1H),3.02(dd,J＝13.5和7.2Hz,1H),2.39-2.64(m,4H),1.65-1.86(m,2H)。
(S)-{4-[2-(4-甲基-3,4-二氢-2H-苯并[1,4]噁嗪-7-磺酰氨基)-2-(2-噻吩-2-基噻唑-4-基)乙基]苯基}氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.53(d,J＝5.1Hz,1H)7.48(d,J＝5.1Hz,1H),7.13-7.10(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,2H),6.93-6.88(m,3H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),6.54(d,J＝8.1Hz,1H),4.61(t,J＝7.5Hz,1H),4.20-4.08(m,2H),3.14-3.00(m,4H),2.69(s,3H)。
4-{(S)-2-(4-乙酰氨基苯基亚磺酰氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.67-7.52(m,6H),7.24-7.23(m,1H),7.12-7.09(m,3H),7.02-6.99(m,2H),4.70(t,1H,J＝7.3Hz),3.25-3.00(m,2H),2.24(s,3H)。
本公开内容的IX类的第一方面涉及具有下式的化合物：
其中R1是取代的或未取代的杂芳基，R4是C1-C6直链、支链或环状烷基，其将在下表XVII中进一步描述。
表XVII
包含用于R1的取代或未取代的噻唑-4-基单元的IX类第一方面的化合物可通过下文在路线XVII中显示且在实施例18中描述的方法来制备。
路线XVII
试剂和条件：(a)CH3CN,回流；24小时。
试剂和条件：(b)二氯硫化碳,CaCO3,CCl4,H2O；室温,18小时。
试剂和条件：(c)KOtBu,THF；室温,2小时。
试剂和条件：(d)(i)SnCl2-2H2O,EtOH；回流,4小时(ii)SO3-吡啶,NH4OH。
实施例18
(S)-4-(2-(2-苯基噻唑-4-基)2-(4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸(45)
制备(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(42):将(S)-叔丁基-4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯(7)(1.62g,4.17mmol)和硫代苯甲酰胺(0.63g,4.60mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物回流24小时。将所述反应混合物冷却至室温并向所述溶液中加入乙醚(50mL)。通过过滤收集其形成的沉淀物。将所述固体真空干燥，得到1.2g(67％产率)的所需产物。LC/MS ESI+326(M+1)。
制备(S)-4-(1-异硫氰酸根合-2-(4-硝基苯基)乙基)-2-苯基噻唑(43):向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(42)(726mg,1.79mmol)和CaCO3(716mg,7.16mmol)溶于H2O(2mL)的溶液中加入CCl4(3mL)，之后加入二氯硫化碳(0.28mL,3.58mmol)。将所述反应物在室温下搅拌18小时，然后用CH2Cl2和水稀释。将各层分离并用CH2Cl2萃取水层。将所述合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩为残余物，将其通过二氧化硅(CH2Cl2)纯化，得到480mg(73％)黄色固体状的所需产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.7Hz,2H),7.97-7.99(m,2H),7.43-7.50(m,3H),7.34(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝0.9Hz,1H),5.40-5.95(m,1H),3.60(dd,J＝13.8和6.0Hz,1H),3.46(dd,J＝13.8和6.0Hz)。
制备(S)-甲基5-[1-(2-苯基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)-乙基氨基]噻唑-4-羧酸酯(44):向叔丁酸钾(89mg,0.75mmol)的THF(3mL)悬液中加入异氰基乙酸甲酯(65μL,0.68mmol)，之后加入(S)-2-苯基-4-(1-异硫氰酸根合-2-(4-硝基苯基)乙基)噻唑(43)(250mg,0.68mmol)。将所述反应混合物在室温下搅拌2小时，然后倒入饱和NaHCO3中。将所述混合物用EtOAc(3×25mL)萃取，并将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。将粗产物通过二氧化硅纯化，得到323mg(～100％产率)淡黄色固体状的所需产物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.09-8.13(m,2H),7.95-7 98(m,3H),7.84(d,J＝1.2Hz,1H),7.44-7.50(m,3H),7.28-7.31(m,2H),7.96(d,J＝0.6Hz,1H),4.71-4.78(m,1H),3.92(s,3H),3.60(dd,J＝13.8和6.0Hz,1H),3.45(dd,J＝13.8和6.0Hz,1H)。
制备(S)-4-(2-(2-苯基噻唑-4-基)2-(4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸(45):将(S)-甲基5-[1-(2-苯基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)-乙基氨基]噻唑-4-羧酸酯(44)(323mg,0.68mmol)和氯化锡(II)(612mg,2.72mmol)溶于EtOH中，将所述溶液回流。真空除去溶剂，将所得残余物溶于EtOAc。加入NaHCO3的饱和溶液并将所述溶液搅拌1小时。将有机层分离，将水层用EtOAc萃取两次。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩为残留物，将其溶于吡啶(10mL)中并用SO3-吡啶(130mg,0.82mmol)处理。将所述反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％的NH4OH溶液。然后将所述混合物浓缩并将所得残余物通过反相色谱纯化，得到0.071g铵盐形式的所需产物。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.97-8.00(m,3H),7.48-7.52(m,3H),7.22(s,1H),7.03-7.13(m,4H),4.74(t,J＝6.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.28-3.42(m,2H)。
包含用于R1的取代或未取代的噻唑-2-基单元的IX类第一方面的化合物可通过下文在路线XVIII中显示且在实施例19中描述的方法来制备。中间体46可按照路线II和实施例12通过用环丙烷-硫代羟酸酰胺代替噻吩-2-硫代羟酸酰胺来制备。
路线XVIII
试剂和条件：(a)二氯硫化碳,CaCO3,CCl4/H2O；室温,18小时。
试剂和条件：(b)CH3CN,回流,24小时。
试剂和条件：(c)(i)H2:Pd/C,MeOH；(ii)SO3-吡啶,NH4OH.
实施例19
4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基]乙基}苯基氨基磺酸(50)
制备(S)-1-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)-硫脲(47):向(S)-1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺氢溴酸盐(32)(4.04g,10.9mmol)和CaCO3(2.18g,21.8mmol)在CCl4/水(25mL/20mL)中的溶液中加入二氯硫化碳(1.5g,13.1mmol)。将所述反应物在室温下搅拌18小时，然后用CH2Cl2和水稀释。将各层分离并用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩为残余物，之后将其用氨水(0.5M，溶于1,4-二噁烷中,120mL)处理，通过二氧化硅(CH2Cl2)纯化，得到2.90g红棕色固体状的所需产物。LC/MS ESI-347(M-1)。
制备(S)-4-(3-甲氧基苄基)-N-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)噻唑-2-胺(48):将(S)-1-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)-硫脲(47)(350mg,1.00mmol)和2-溴-3'-甲氧基-苯乙酮(253mg,1.10mmol)在3mL CH3CN中混合，加热回流24小时。将所述混合物浓缩并进行层析，得到0.172g黄色固体状的产物。LC/MS ESI+479(M+1)。
制备4-{(S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-[4-(3-甲氧基苯基)-噻唑-2-基氨基]乙基}苯基氨基磺酸(49):将(S)-4-(3-甲氧基苄基)-N-(1-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基)噻唑-2-胺(48)(0.172g)溶于10mL MeOH中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并且将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITETM床，并且在减压下除去溶剂。将粗产物溶于5mL吡啶并用SO3-吡啶(114mg)处理。将所述反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入10mL的7％NH4OH溶液。然后将所述混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色谱纯化，得到0.033g铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD):δ7.33-7.22(m,3H),7.10-6.97(m,5H),6.84-6.80(m,2H),5.02(t,1H,J＝6.9Hz),3.82(s,1H),3.18(q,2H,J＝7.1Hz),2.36(q,1H,J＝4.6Hz),1.20-1.13(m,2H),1.04-0.99(m,2H)。
以下是IX类的第一方面中涵盖的化合物的非限制性实例。
(S)-4-(2-(4-((2-甲氧基-2-氧乙基)氨甲酰基)噻唑-5-基氨基)2-(2-乙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.91(s,1H),7.08-7.10(m,3H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),4.58(t,J＝6.9Hz,1H),4.11(d,J＝2.7Hz,2H),3.78(s,3H),3.14-3.28(m,2H),3.06(q,J＝7.5Hz,2H),1.41(t,J＝7.5Hz,3H)。
(S)-4-(2-{5-[1-N-(2-甲氧基-2-氧乙基氨甲酰基)-1-H-吲哚-3-基]噁唑-2-基氨基}-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(s,1H),7.18-7.29(m,4H),7.02-7.16(m,4H),6.85(s,1H),5.04-5.09(m,1H),4.85(s,3H),3.27(dd,J＝13.5和8.1Hz,1H),3.10(m,J＝13.5和8.1Hz,1H),2.69(s,3H)。
4-((S)-2-(5-(2-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.52(dd,J＝7.5和1.2Hz,1H),6.95-7.24(m,10H),5.04-5.09(m,1H),3.92(s,3H),3.26(dd,J＝13.8和8.4Hz,1H),3.10(dd,J＝13.8和8.4Hz,1H),2.72(s,3H)。
4-((S)-2-(5-((S)-1-(叔丁氧基羰基)-2-苯基乙基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.03-7.27(m,10H),6.50(s,1H),4.95-5.00(m,1H),4.76(t,J＝6.9Hz,1H),3.22(dd,J＝14.1和6.9Hz,1H),3.00-3.10(m,2H),2.90(dd,J＝14.1和6.9Hz,1H),2.72(s,3H),1.37(s,9H)。
(S)-{4-{2-[5-(4-甲氧基羰基)苯基]噁唑-2-基氨基}-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.99(d,J＝7.5Hz,2H),7.56-7.59(m,2H),7.23-7.24(m,1H),7.08-7.14(m,4H),6.83(d,J＝10.2Hz,1H),5.08(t,J＝6.0Hz,1H),3.91(s,3H),3.25-3.35(m,1H),3.09-3.13(m,1H),2.73(s,3H)。
(S)-4-(2-(5-(3-甲氧基苄基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.03-7.28(m,8H),6.79-6.83(m,1H),5.70(s,1H),4.99-5.06(m,2H),4.41(d,J＝2.1Hz,2H),3.80(s,3H),3.27-3.37(m,1H),3.03-3.15(m,1H),2.71(s,3H)。
(S)-4-(2-(2-甲基噻唑-4-基)2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸:1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.45(d,J＝8.7Hz,2H),7.33(t,J＝7.8Hz,2H),7.18-7.22(m,1H),7.10-7.14(m,6H),7.04(s,1H),5.04-5.09(m,1H),3.26(dd,J＝13.8和6.3Hz,1H),3.10(dd,J＝13.8和6.3Hz,1H),2.70(s,3H)。
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.33-7.22(m,3H),7.10-6.97(m,5H),6.84-6.80(m,2H),5.02(t,1H,J＝6.9Hz),3.82(s,1H),3.18(q,2H,J＝7.1Hz),2.36(q,1H,J＝4.6Hz),1.20-1.13(m,2H),1.04-0.99(m,2H)。
(S)-4-(2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.79-7.74(m,2H),7.14-7.03(m,7H),7.21(s,1H),6.79(s,1H),5.08(t,1H,J＝6.6Hz),3.29-3.12(m,2H),2.40(q,2.40,J＝5.1Hz),1.23-1.18(m,2H),1.08-1.02(m,2H)。
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.89-7.87(d,1H,J＝7.6Hz),7.28(t,1H,J＝7.0Hz),7.10-6.96(m,8H),5.03(t,1H,J＝6.9Hz),3.90(s,1H),3.19(q,2H,J＝6.6Hz),2.38(q,1H,J＝4.8Hz),1.21-1.14(m,2H),1.06-1.00(m,2H)。
4-((S)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)-2-(4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ8.06-8.02(q,2H,J＝6.9Hz),7.12-6.95(m,7H),6.88(s,1H),5.11(t,1H,J＝6.9Hz),3.22-3.15(m,2H),2.38(q,1H,J＝4.8Hz),1.22-1.15(m,2H),1.06-1.02(m,2H)。
(S)-4-(2-(4-(3-甲氧基苄基)噻唑-2-基氨基)-2-(2-环丙基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.22-7.17(m,3H),7.09-6.97(m,5H),6.78-6.66(m,3H),3.77(s,2H),3.75(s,3H),3.20-3.07(m,2H),2.35(q,1H,J＝4.8Hz),1.19-1.13(m,2H),1.03-1.00(m,2H)。
(S)-{5-[1-(2-乙基噻唑-4-基)-2-(4-磺氨基苯基)乙基氨基]-2-甲基-2H-[1,2,4]三唑-3-基}氨基甲酸甲酯:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ6.97-7.08(m,5H),3.71(s,3H),3.51(s,3H),3.15(dd,J＝13.5和6.3Hz,1H),3.02-3.07(m,3H),1.40(t,J＝6.6Hz,3H)。
本公开内容的V类的第二方面涉及具有下式的化合物：
其中R1是取代的或未取代的杂芳基，R4是取代的或未取代的苯基和取代的或未取代的杂芳基，其在下表XVIII中进一步描述。
表XVIII
包含用于R1的取代或未取代的噻唑-4-基单元的IX类第二方面的化合物可通过下文在路线XIX、XX和XXI中显示且在实施例20、21和22中描述的方法来制备。
路线XIX
试剂和条件：(a)(i)(异丁基)OCOCl,Et3N,THF；0℃,20分钟。(ii)CH2N2；0℃至室温，持续3小时。
试剂和条件：(b)48％HBr,THF；0℃,1.5小时。
试剂和条件：(c)CH3CN；回流2小时。
试剂和条件：(d)二氯硫化碳,CaCO3,CCl4,H2O；室温,18小时。
试剂和条件：(e)(i)CH3C(O)NHNH2,EtOH；回流,2小时。(ii)POCl3,室温18小时；50℃2小时。
试剂和条件：(f)(i)H2:Pd/C,MeOH；(ii)SO3-吡啶,NH4OH。
实施例20
(S)-4-(2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(55)
制备[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(50):向0℃的2-(S)-叔丁氧基羰基氨基-3-(4-硝基苯基)-丙酸(1.20g,4.0mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入三乙胺(0.61mL,4.4mmol)，之后加入异丁基氯甲酸酯(0.57mL,4.4mmol)。将所述反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后过滤。在0℃下，以重氮甲烷(～16mmol)的醚溶液处理所述滤液。将所述反应混合物在室温下搅拌3小时并浓缩。将所述残余物溶于EtOAc并用水和盐水连续洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将所得残余物通过二氧化硅(己烷/EtOAc2:1)纯化，得到1.1g(82％产率)淡黄色固体状的所需产物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(d,J＝8.7Hz,2H),7.39(d,J＝8.7Hz,2H),5.39(s,1H),5.16(d,J＝6.3Hz,1H),4.49(s,1H),3.25(dd,J＝13.8和6.6,1H),3.06(dd,J＝13.5和6.9Hz,1H),1.41(s,9H)。
制备[3-溴-1-(4-硝基-苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(51):向0℃的[3-重氮基-1-(4-硝基苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(50)(0.350g,1.04mmol)的THF(5mL)溶液中逐滴加入48％HBr水溶液(0.14mL,1.25mmol)。将所述反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，并且在0℃下用Na2CO3饱和水溶液淬灭。将所述混合物用EtOAc(3×25mL)萃取，并且将合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到0.400g的所需产物，所述产物不经进一步纯化而用于下一步骤。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),5.06(d,J＝7.8Hz,1H),4.80(q,J＝6.3Hz,1H),4.04(s,2H),1.42(s,9H)。
制备(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(52):将[3-溴-1-(4-硝基-苄基)-2-氧-丙基]-氨基甲酸叔丁基酯(51)(1.62g,4.17mmol)和苯并硫代酰胺(0.630g,4.59mmol)在CH3CN(5mL)中的混合物回流24小时。将所述反应混合物冷却至室温，向所述溶液加入乙醚(50mL)，并且通过过滤收集形成的沉淀物。将所述固体物真空干燥，得到1.059g(63％)的所需产物。ESI+MS 326(M+1)。
制备(S)-4-[1-异硫氰酸根合-2-(4-硝基苯基)-乙基]-2-苯基噻唑(53):向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(52)(2.03g,5mmol)和CaCO3(1g,10mmol)溶于CCl4/水(10:7.5mL)中的溶液中加入二氯硫化碳(0.46mL,6mmol)。将所述反应物在室温下搅拌18小时，然后用CH2Cl2和水稀释。将各层分离并用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩为残余物，之后将其通过二氧化硅(CH2Cl2)纯化，得到1.71g(93％产率)的所需产物。ESI+MS 368(M+1).
制备(S)-5-甲基-N-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(54):将(S)-4-[1-异硫氰酸根合-2-(4-硝基苯基)-乙基]-2-苯基噻唑(53)(332mg,0.876mmol)和乙酰肼(65mg,0.876mmol)在溶于EtOH(5mL)中的溶液中回流2小时。在减压下除去溶剂，将所得残余物溶于POCl3(3mL)中，将所得溶液在室温下搅拌18小时，之后将所述溶液加热至50℃持续2小时。真空除去溶剂并将所述残余物溶于EtOAc(40mL)中，并且用1N NaOH处理所得溶液直至pH保持在约8。用EtOAc萃取所述溶液。将合并的水层用EtOAc洗涤，合并有机层，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到0.345g(93％产率)黄色固体状的所需产物。1H NMR(CDCl3)8.09(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(m,2H),7.46(m,4H),7.44(s,1H),5.23(m,1H),3.59(m,2H),2.49(s,3H)。ESI+MS 424(M+1)。
制备(S)-4-[2-(5-甲基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸(55):将(S)-5-甲基-N-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-1,3,4-噻二唑-2-胺(54)(0.404g,0.954mmol)溶于MeOH(5mL)中。加入Pd/C(50mg,10％w/w)，并在氢气气氛下搅拌所述混合物直到判断所述反应完全。将所述反应混合物过滤通过CELITETM床，并且在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(4mL)并用SO3-吡啶(0.304g,1.91mmol)处理。在室温下搅拌所述反应物5分钟，然后加入7％NH4OH溶液(50mL)。然后将所述混合物浓缩，并将所得残余物通过反相制备型HPLC纯化，得到0.052g(11％产率)铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD):δ8.00-7.97(m,2H),7.51-7.47(m,3H),7.23(s,1H),7.11-7.04(q,4H,J＝9.0Hz),5.18(t,1H,J＝7.2Hz),3.34-3.22(m,2H),2.50(s,3H).ESI-MS 472(M-1)。
路线XX
试剂和条件：(a)二氯硫化碳,CaCO3,CCl4/H2O；室温,18小时。
试剂和条件：(b)CH3CN,回流,5小时
试剂和条件：(c)(i)H2:Pd/C,MeOH；(ii)SO3-吡啶,NH4OH；室温,18小时。
实施例21
4-{(S)-2-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸(58)
制备(S)-1-[1-(噻吩-2-基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]–硫脲(56):向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-(噻吩-2-基噻唑-4-基)乙胺氢溴酸盐(8)(1.23g,2.98mmol)和CaCO3(0.597g,5.96mmol)溶于CCl4/水(10mL/5mL)中的溶液中加入二氯硫化碳(0.412g,3.58mmol)。将所述反应物在室温下搅拌18小时，然后用CH2Cl2和水稀释。将各层分离并用CH2Cl2萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空下浓缩为残余物，之后将其用氨水(0.5M，溶于1,4-二噁烷中,29.4mL,14.7mmol)处理，通过二氧化硅纯化，得到0.490g红棕色固体状的所需产物。ESI+MS 399(M+1)。
制备4-(2-甲氧基苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}噻唑-2-胺(57):将(S)-1-[1-(噻吩-2-基噻唑-4-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-硫脲(56)(265mg,0.679mmol)用溴-2'-甲氧基苯乙酮(171mg,0.746mmol)处理，得到0.221g黄色固体状的所需产物。ESI+MS 521(M+1)。
制备4-{(S)-2-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基氨基)-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸(58):将4-(2-甲氧基苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}噻唑-2-胺(57)(0.229g)溶于12mL MeOH中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITETM床，并且在减压下除去溶剂。将粗产物溶于6mL吡啶并用SO3-吡啶(140mg)处理。在室温下将所述反应物搅拌5分钟，然后加入10mL的7％NH4OH溶液。然后将所述混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色谱纯化，得到0.033g铵盐形式的所需产物。1H NMR(CD3OD):δ7.96-7.93(m,1H),7.60-7.55(m,2H),7.29-7.23(m,1H),7.18-6.95(m,9H),5.15(t,1H,J＝6.9Hz),3.90(s,3H),3.35-3.24(m,2H)。
包含用于R1的取代或未取代的噁唑-2-基单元的IX类第二方面的化合物可通过下文在路线XXI中显示并在实施例22中描述的方法来制备。可根据路线XVII和实施例18来制备中间体39。
路线XXI
试剂和条件：(a)1-叠氮基-1-(3-甲氧基苯基)乙酮,PPh3,二噁烷,90℃，20分钟。
试剂和条件：(b)(i)H2:Pd/C,MeOH；(ii)SO3-吡啶,NH4OH；室温,18小时。
实施例22
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸(61)
制备[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基]-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]胺(60):将(S)-4-(异硫氰酸根合-2-(4-硝基苯基)乙基)-2-苯基噻唑(53)(300mg,0.81mmol)、1-叠氮基-1-(3-甲氧基苯基)乙酮(382mg,2.0mmol)和PPh3(0.8g,聚合物结合的,～3mmol/g)在二噁烷(6mL)中的混合物在90℃下加热20分钟。将所述反应溶液冷却至室温，真空除去溶剂，并将得到的残余物通过二氧化硅纯化，得到300mg(74％产率)黄色固体状的所需产物。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ8.02(d,J＝7.2Hz,2H),7.92-7.99(m,2H),7.42-7.47(m,3H),7.22-7.27(m,3H),6.69-7.03(m,4H),6.75-6.78(m,1H),5.26(t,J＝6.3Hz,1H),3.83(s,4H),3.42-3.45(m,2H)。
制备4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸(61):将[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基]-[2-(4-硝基苯基)-1-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]胺(60)(300mg,0.60mmol)溶于MeOH(15mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITETM床，并在减压下除去溶剂。将所得粗产物溶于吡啶(10mL)并用SO3-吡啶(190mg,1.2mmol)处理。在室温下将所得反应物搅拌5分钟，然后加入7％NH4OH溶液。然后将所述混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色谱纯化，得到0.042g铵盐形式的所需产物。1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.99(d,J＝7.5Hz,2H),7.46-7.50(m,3H),7.23-7.29(m,3H),7.04-7.12(m,6H),6.78(dd,J＝8.4和2.4Hz,1H),5.16(t,J＝6.6Hz,1H),3.81(s,3H),3.29-3.39(m,1H),3.17(dd,J＝13.8和8.1Hz,1H)。
以下是本公开内容的IX类的第二方面的非限制性实例。
(S)-4-(2-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)-苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.97-7.94(m,2H),7.73-7.70(m,2H),7.44-7.39(m,6H),7.25(s,1H),7.12(s,4H),5.29(t,1H,J＝6.9Hz),3.35-3.26(m,2H)。
4-((S)-2-(5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.59-7.54(m,2H),7.17-7.03(m,6H),5.13(t,1H,J＝7.2Hz),3.32-3.13(m,2H),2.81(t,2H,J＝7.4Hz),1.76-1.63(h,6H,J＝7.4Hz),0.97(t,3H,J＝7.3Hz)。
4-((S)-2-(5-苄基-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ(m,2H),7.49-7.45(m,2H),7.26-7.16(m,5H),7.05-6.94(m,6H),5.04(t,1H,J＝7.1Hz),4.07(s,2H),3.22-3.04(m,2H)。
4-((S)-2-(5-(萘-1-基甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ8.08-8.05(m,1H),7.89-7.80(m,2H),7.55-7.43(m,6H),7.11-7.00(m,6H),5.08(t,1H,J＝7.1Hz),4.63(s,2H),3.26-3.08(m,2H)。
4-((S)-2-(5-((甲氧基羰基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.48-7.44(m,2H),7.03-6.92(m,6H),5.02(t,1H,J＝7.2Hz),4.30(s,2H),3.55(s,3H),3.22-3.02(m,2H)。
4-((S)-2-(5-((2-甲基噻唑-4-基)甲基)-1,3,4-噻二唑-2-基氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:1H(CD3OD):δ7.60-7.56(m,2H),7.19(s,1H),7.15-7.12(m,2H),7.09-7.03(q,4H,J＝8.7Hz),5.14(t,1H,J＝7.2Hz),4.28(s,2H),3.33-3.14(m,2H),2.67(s,3H)。
4-{(S)-2-[4-(2,4-二氟苯基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ8.06-8.02(q,1H,J＝6.8Hz),7.59-7.54(m,2H),7.16-7.08(m,6H),7.01-6.88(m,4H),5.20(t,1H,J＝7.0Hz),3.36-3.17(m,2H)。
(S)-4-{2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ8.02-7.99(m,2H),7.54-7.45(m,4H),7.26(s,1H),7.08(s,4H),5.26(t,1H,J＝6.9Hz),4.35-4.28(q,2H,J＝6.9Hz),3.38-3.18(m,2H),1.36(t,3H,J＝7.2Hz)。
(S)-4-{2-[4-(2-乙氧基-2-氧乙基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.96(m,2H),7.50-7.46(m,3H),7.21(s,1H),7.10-7.04(m,4H),6.37(s,1H),5.09(t,1H,J＝6.9Hz),4.17-4.10(q,2H,J＝7.1Hz),3.54(s,2H),3.35-3.14(m,2H),1.22(t,3H,J＝7.1Hz)。
(S)-4-{2-[4-(4-乙酰氨基苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ8.11(m,2H),7.82-7.80(m,2H),7.71-7.61(m,6H),7.40(s,1H),7.23(s,4H),5.32(t,1H,J＝7.0Hz),3.51-3.35(m,2H),2.28(s,3H)。
(S)-4-[2-(4-苯基噻唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸:1H(CD3OD):δ8.03-7.99(m,2H),7.75-7.72(d,2H,J＝8.4Hz),7.53-7.48(m,3H),7.42(m,4H),7.12(s,4H),6.86(s,1H),5.23(t,1H,J＝7.2Hz),3.40-3.27(m,2H)。
(S)-4-{2-[4-(4-(甲氧基羰基)苯基)噻唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ8.04-8.00(m,4H),7.92-7.89(d,2H,J＝9.0Hz),7.53-7.49(m,3H),7.30(s,1H),7.15(s,4H),7.05(s,1H),5.28(t,1H,J＝6.9Hz),3.93(s,3H),3.35-3.24(m,2H)。
4-{(S)-2-[4-(乙氧基羰基)噻唑-2-基氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(CD3OD):δ7.43-7.38(m,2H),7.26(s,1H),7.00-6.94(m,3H),6.89(s,4H),5.02(t,1H,J＝7.0Hz),4.16-4.09(q,2H,J＝7.1Hz),3.14-2.94(m,2H),1.17(t,3H,J＝7.I Hz)。
(S)-4-[2-(4-(甲氧基羰基)噻唑-5-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.97-8.00(m,3H),7.48-7.52(m,3H),7.22(s,1H),7.03-7.13(m,4H),4.74(t,J＝6.6Hz,1H),3.88(s,3H),3.28-3.42(m,2H)。
(S)-4-[2-(5-苯基噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基]-苯基氨基磺酸:1HNMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.94-7.96(m,2H),7.45-7.49(m,5H),7.32(t,J＝7.8Hz,2H),7.12(s,1H),7.19(t,J＝7.2Hz,1H),7.12(s,4H),7.05(s,1H),5.15(t,J＝6.4Hz,1H),3.34(dd,J＝14.1和8.4Hz,1H),3.18(dd,J＝14.1和8.4Hz,1H)。
(S)-4-{2-[5-(4-乙酰氨基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.92-7.94(m,2H),7.55-7.58(m,2H),7.39-7.50(m,5H),7.26(s,1H),7.12(s,4H),7.02(s,1HO),5.14(t,J＝7.8Hz,1H),3.13-3.38(m,2H),2.11(s,3H)。
4-((S)-2-(5-(2,4-二氟苯基)噁唑-2-基氨基)-2-(2-苯基噻唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.97-7.99(m,2H),7.54-7.62(m,1H),7.45-7.50(m,3H),7.28(s,1H),7.12(s,4H),6.97-7.06(m,3H),5.15-5.20(m,1H),3.28-3.40(m,1H),3.20(dd,J＝13.8和8.4Hz,1H)。
4-{(S)-2-[5-(3-甲氧基苯基)噁唑-2-基氨基]-2-[(2-噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.55-7.60(m,2H),7.26(t,J＝8.1Hz,1H),7.21(s,1H),7.04-7.15(m,8H),6.77-6.81(m,1H),5.10(t,J＝6.3Hz,1H),3.81(s,3H),3.29-3.36(m,1H),3.15(dd,J＝14.1和8.4Hz,1H)。
(S)-4-[2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.00-7.10(m,5H),6.44(s,1H),5.50(t,J＝7.2Hz,1H),3.04-3.22(m,2H),2.73(s,3H),2.27(s,6H)。
(S)-4-[2-(4-羟基-6-甲基吡啶-2-基氨基)-2-(2-甲基噻唑-4-基)乙基]苯基氨基磺酸:1H NMR(300MHz,MeOH-d4)δ7.44(d,J＝8.4Hz,2H),6.97-7.10(m,4H),5.61(s,1H),5.40-5.49(m,1H),3.10-3.22(m,2H),2.73(s,3H),2.13(s,3H)。
本公开内容的X类的第一方面涉及具有下式的化合物：
其中R1是杂芳基，并且R4在文表XIX中进一步描述。
表XIX
根据X类的第一方面的化合物可通过下文在路线XXII中显示且在实施例23中描述的方法来制备。
路线XXII
试剂和条件：(a)CH3CN；回流2小时。
试剂和条件：(b)(3-Cl)C6H4CO2H,EDCI,HOBt,DIPEA,DMF；室温,18小时。
试剂和条件：(c)(i)H2:Pd/C,MeOH；(ii)SO3-吡啶,NH4OH,室温,18小时。
实施例23
4-((S)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(64)
制备(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙胺氢溴酸盐(62):将(S)-叔丁基4-溴-1-(4-硝基苯基)-3-氧丁-2-基氨基甲酸酯(7)(38.7g,100mmol)和噻吩-2-羧酰胺(14g,110mmol)(可获自Alfa Aesar)在CH3CN(500mL)中的混合物回流5小时。将所述反应混合物冷却至室温并向所述溶液中加入乙醚(200mL)。通过过滤收集其形成的沉淀物。将所述固体真空干燥得到所需产物，所述产物可不经纯化用于下一步骤。
制备2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙基}乙酰胺(63):在0℃下，向(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙胺HBr(47)(3.15g,10mmol)、3-氯苯基-乙酸(1.70g,10mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.70g,5.0mmol)在DMF(50mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(1.90g,10mmol)，之后加入三乙胺(4.2mL,30mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂得到所需产物，所述产物不经进一步纯化而使用。
制备4-((S)-2-(2-(3-氯苯基)乙酰氨基)-2-(2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基)乙基)苯基氨基磺酸(64):将2-(3-氯苯基)-N-{(S)-2-(4-硝基苯基)-1-[2-(噻吩-2-基)噁唑-4-基]乙基}乙酰胺(63)(3g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，并将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所得反应混合物过滤通过CELITETM床，并在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(12mL)并用SO3-吡啶(0.157g)处理。将所述反应物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％NH4OH溶液。然后将所述混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色谱纯化，得到铵盐形式的所需产物。
本公开内容的X类的第二方面涉及具有下式的化合物：
其中R1是芳基，R2和R3在下表XX中进一步描述。
表XX
根据X类的第二方面的化合物可通过下文在路线XXIII中显示且在实施例24中描述的方法来制备。
路线XXIII
试剂和条件：(a)CH3CN；回流，2小时。
试剂和条件：(b)C6H4CO2H,EDCI,HOBt,DIPEA,DMF；室温,18小时。
试剂和条件：(c)(i)H2:Pd/C,MeOH；(ii)SO3-吡啶,NH4OH,室温,18小时。
实施例24
{4-[2-(S)-(4-乙基噁唑-2-基)-2-苯基乙酰基氨基乙基]-苯基}氨基磺酸(67)
制备(S)-1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺(65):将[1-(S)-氨基甲酰基-2-(4-硝基苯基)乙基-氨基甲酸叔丁基酯(1)(10g,32.3mmol)和1-溴-2-丁酮(90％,4.1mL,36mmol)在CH3CN(500mL)中的混合物回流18小时。将所述反应混合物冷却至室温并向所述溶液加入乙醚，通过过滤除去其形成的沉淀物，其不经进一步纯化而使用。
制备N-[1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基乙酰胺(66):在0℃下，向(S)-1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙胺(65)(2.9g,11mmol)、苯乙酸(1.90g,14mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(0.94g,7.0mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入1-(3-二甲基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)(2.68g,14mmol)，之后加入三乙基胺(6.0mL,42mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。将所述反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机相用1N的HCl水溶液、5％的NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在真空下除去溶剂以得到所需的产物，所述产物不经进一步纯化而使用。
制备{4-[2-(S)-(4-乙基噁唑-2-基)-2-苯基乙酰基氨基乙基]-苯基}氨基磺酸(67):将N-[1-(4-乙基噁唑-2-基)-2-(4-硝基苯基)乙基]-2-苯基乙酰胺(66)(0.260g)溶于MeOH(4mL)中。加入催化量的Pd/C(10％w/w)，将所述混合物在氢气气氛下搅拌18小时。将所述反应混合物过滤通过CELITETM床，并在减压下除去溶剂。将粗产物溶于吡啶(12mL)并用SO3-吡啶(0.177g,1.23)处理。将所述反应混合物在室温下搅拌5分钟，然后加入7％NH4OH(10mL)溶液。然后将所述混合物浓缩，并将所得残余物通过反相色谱纯化，得到铵盐形式的所需产物。
方法
血管内皮位于所有血管的内侧，形成控制血浆和白细胞进入血流和自血流中出去的非血栓形成表面。休眠的内皮具有数月至数年的回转率，仅在血管发生活化后增殖。丧失内皮休眠是病症(例如炎症、动脉粥样硬化、再狭窄、血管发生和多种类型的血管病变)的常见特征。
血小管发生(vasculogenesis)和血管发生(angiogenesis)在健康成体中是下调的，并且除了女性生殖系统的器官之外，当血管发生通过微环境因素(例如低氧或炎症)被诱导时，其几乎必然与病状相关。与血管发生相关或由血管发生诱导的这些病理过程包括多种不同疾病，如癌症、牛皮癣、黄斑变性、糖尿病性视网膜病、血栓形成以及包括关节炎和动脉粥样硬化的炎性障碍。然而，在某些情况下，不适当的血管发生可导致例如缺血性心脏病和先兆子痫的疾病。
休眠的血管内皮可形成紧密的屏障，其控制血浆和细胞自血流进入下层组织。内皮细胞通过接合性跨膜蛋白彼此粘结，所述跨膜蛋白连接特异的细胞内结构和信号传递复合体。内皮层可经历自休眠状态向活化状态的转变，其中内皮活化可导致粘附分子表达。该内皮活化是起始血管发生、炎症和炎症相关的疾病的先决条件。
受体样酪氨酸激酶Tie-2专有地在内皮细胞中表达，其控制内皮分化。Tie-2可结合并通过刺激性配体血管生成素-1(Ang-1)活化，所述血管生成素-1可促进该Tie-2受体的自磷酸化，导致这样的事件级联，即该事件级联可通过促进内皮细胞成活力并防止基底膜溶解而致使血管结构稳定。因此，Tie-2活化是一种通过保持休眠的完整血管内皮而减弱血管渗漏的方法。Tie-2活化可被Ang-2抑制，所述Ang-2通过竞争性结合Tie-2并因此阻断Tie-2的磷酸化而显示出Ang-1拮抗作用。已发现Ang-2的水平升高与炎性疾病相关，尤其是脓毒症、狼疮、肠易激疾病和转移性疾病如癌症。
在高Ang-2水平期间，在内皮中形成裂缝和断裂，这可导致血管渗漏综合征。血管渗漏综合征可导致危及生命的效应，例如组织水肿和肺水肿。对于许多疾病状态，Ang-2水平升高是疾病状态或病症存在的明显标记物。一旦疾病状态被消除，Ang-1/Ang-2平衡恢复并且血管内皮稳定。
放大Tie-2信号传递
在Ang-1和Ang-2之间的正常平衡被破坏的情况下，已发现所公开的化合物可通过以下方式放大Tie-2信号：经抑制人蛋白酪氨酸磷酸酶(HPTP-β)而抑制磷酸化的Tie-2的脱磷酸化。另外，所公开的化合物可以不同的量使用来以非常受控的方式增加Tie-2信号传递，并且因此逐步增加Tie-2放大的水平。
IL-2诱导的血管渗漏：治疗转移性癌症
免疫疗法是一种治疗癌症的方法。身体自身免疫系统的上调是免疫疗法的一个方面。在许多免疫系统中，信号传递分子是白细胞介素-2(IL-2)，其在身体对微生物感染的自然反应中以及在分辨外部(非自身)和自身之间时起作用。高剂量白细胞介素-2(HDIL-2)是FDA批准用于患有转移性肾细胞癌(RCC)和转移性黑素瘤的患者的疗法。虽然据报道仅有23％的接受该疗法的受试者显示出肿瘤响应，但是该响应的持续时间可超过10年(EliasL.et al.,"A literature analysis of prognostic factors for response andquality of response of patients with renal cell carcinoma to interleukin-2-based therapy."Oncology(2001)；61:91-101)。因此，IL-2疗法是有可能具有治愈潜力的唯一可用疗法。
Gallagher(Gallagher,D.C.et al.,"Angiopoietin 2Is a Potential Mediatorof High-Dose Interleukin 2-Induced Vascular Leak"Clin Cancer Res(2007):13(7)2115-2120)报告了在用高剂量IL-2治疗的患者中发现血管生成素-2的水平增高，并说明克服对Tie-2信号传递的Ang-2阻断可能对血管渗漏综合征有疗效，该综合征是所述疗法的副作用。多达65％的接受该IL-2疗法的患者由于VLS必须中断或中止治疗。VLS的特征一般在于以下3种症状(低血压、水肿、血蛋白减少)中的2种或多种，但可有其他表观，包括肾前性氮血症、代谢性酸中毒、胸腔积液和非心源性肺水肿。
已知IL-2是引起内皮细胞活化的诱因，然而，同时会丧失适当的屏障功能。在高剂量IL-2疗法期间Tie-2信号传递的放大会由于Tie-2刺激可促进内皮细胞稳定性而会导致血管渗漏减弱。因此，通过给予可放大Tie-2信号传递的药剂，可增加血管稳定性并因此减轻给予高IL-2剂量的副作用。在低血管生成素-1浓度的条件下或当高浓度的血管生成素-2存在于IL-2治疗的患者中时，所公开的化合物可放大Tie-2信号传递。
通过放大Tie-2信号传递而不影响Ang-2水平，可继续使用Ang-2水平升高作为可能的病理性标记物。例如，患有炎性疾病例如脓毒症的患者正常会具有升高的Ang-2水平，该升高的Ang-2水平起到抑制Ang-1对Tie-2的刺激的作用。该Ang-2升高可导致水肿，水肿是血管渗漏的症状。本发明的方法——通过放大Tie-2信号传递而不影响Ang-2水平——提供了一种缓解与血管渗漏有关的症症而同时保留使用Ang-2水平作为疾病进展和缓解的量度的能力的方法。
减少由抗癌疗法所引起的血管渗漏
下文证明了所公开的化合物对Tie-2信号放大的效力，并因此缓解由于给予可诱发血管渗漏综合征的高剂量的抗癌治疗剂(即IL-2)导致的血管渗漏。
二十五只小鼠用于以下实验。选择五只作为对照并不接受治疗。剩余的二十只分为四组，每组5只小鼠，经5天时间按照如下所述给药：
低剂量IL-2每天180,000单位。
高剂量IL-2每天400,000单位。
Tie-2信号放大物在前2天40mg/kg，随后3天20mg/kg。
监测动物中与在用高剂量IL-2处理的患者中出现的血管渗漏综合征有关的症状，尤其是血压(高血压/休克)、生存力(死亡)、肺组织学(VSL病理学)和血清细胞因子等(VSL机理分析)。
所公开的化合物，具有下式的4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸，D91，
被用作Tie-2信号放大物。如图1中所描述，用高剂量IL-2处理的动物的血压达到0mm Hg(死亡)，而用4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐处理的动物显示对血压影响很小，即使是在用高剂量IL-2处理的动物的情况下也是如此。
如图2中所描述，对于接受高剂量IL-2的动物，60％显示出休克的临床症状，而接受高剂量IL-2和Tie-2信号放大物4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐的动物未显示出休克的征兆。
如图3中所描述，对于接受高剂量IL-2的动物，40％死亡，而接受高剂量IL-2和Tie-2信号放大物4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐的动物存活。
图4描述了与对照比较，对用高剂量IL-2处理的动物的状态、用高剂量IL-2和Tie-2信号放大物4-{(S)-2-[(S)-2-(甲氧基羰基氨基)-3-苯基-丙酰氨基]-2-[2-(噻吩-2-基)噻唑-4-基]乙基}苯基氨基磺酸铵盐处理的动物的状态的总结。
所公开的化合物可用作Tie-2信号放大物，因此可用作减少血管渗漏的有效治疗物。所公开的化合物可与IL-2同时给予或单独给予。因此，IL-2和Tie-2信号放大物可以任意次序和通过任意方法给予，所述方法例如，静脉、口服、贴片、皮下注射等。
本文公开了一种通过对需要治疗的患者给予治疗物而治疗肾细胞癌的方法，所述治疗物包含：
a)有效量的白细胞介素-2，使得产生免疫应答；和
b)有效量的一种或多种所公开的化合物；
其中所述白细胞介素-2和所公开的化合物可一起给药或以任意次序给药。
因此，本文公开了一种通过用包含以下组分的组合物接触患者而治疗肾细胞癌的方法：
a)高剂量的白细胞介素-2；和
b)有效量的一种或多种本文所公开的化合物。
本文公开了一种通过用包含以下组分的组合物接触患者而治疗转移性黑素瘤的方法：
a)高剂量的白细胞介素-2；和
b)有效量的一种或多种本文所公开的化合物。
另外公开了一种通过用一系列组合物接触患者而治疗转移性黑素瘤的方法，其中所述组合物可以任意次序给药或以任意有效量给药，第一组合物包含高剂量的白细胞介素-2，第二组合物包含有效量的一种或多种所公开的化合物。
还另外公开了一种通过用一系列组合物接触患者而治疗肾细胞癌的方法，其中所述组合物可以任意次序给药或以任意有效量给药，第一组合物包含高剂量的白细胞介素-2，第二组合物包含有效量的一种或多种所公开的化合物。
本文公开了一种通过对需要治疗的患者给予治疗物而治疗转移性黑素瘤的方法，所述治疗物包含：
a)有效量的白细胞介素-2使得提供免疫应答；和
b)有效量的一种或多种所公开的化合物；
其中所述白细胞介素-2和所公开的化合物可一起给药或以任意次序给药。
本文还公开了一种通过对需要治疗的患者给予治疗物而治疗转移性黑素瘤的方法，所述治疗物包含：
a)有效量的白细胞介素-2使得提供免疫应答；和
b)有效量的一种或多种所公开的化合物；
其中所述白细胞介素-2和所公开的化合物可一起给药或以任意次序给药。
肿瘤生长经常是多步过程，其以细胞增殖失去控制开始。随后癌细胞开始迅速分裂，导致微观上小的球形肿瘤：原位癌。随着肿瘤块生长，所述细胞将越来越远离最近的毛细管。最终肿瘤停止生长并达到稳定状态，其中增殖细胞的数目平衡了死亡细胞的数目。大小限制是由于营养素和氧气的缺乏造成的。在组织中，氧气扩散界限对应于毛细管和细胞之间的100μm的距离，这是在单个血管周围3-5个细胞系的范围内。原位癌可保持休眠并且多年不被检出，转移很少与这些小的(2至3mm2)无血管肿瘤有关。
当肿瘤生长由于缺乏营养素和/或氧气而停止时，在肿瘤血管的这种减少也会限制抗肿瘤药物被送递至恶性细胞的能力。而且，如果肿瘤血管有少量增加，那么这将使得可将抗肿瘤治疗物送递至恶性细胞，而不引起转移。因此，当所公开的化合物用于稍微放大Tie-2信号时，其可用于增加流至肿瘤细胞的血流而不产生转移或不受控制的肿瘤细胞增殖，同时提供一种用于将抗肿瘤药物送递至恶性细胞的方法。
本文公开了一种用于治疗癌症方法，所述方法包括，对需要的患者给予一定量的一种或多种所公开的放大Tie-2信号传递的化合物以及化学治疗化合物或免疫治疗化合物。“化学治疗化合物”意指包含可给予患者用于减轻或消除肿瘤细胞的存在的一种或多种化合物的任何组合物。“稍微放大Tie-2信号传递”意指对患者给予足够量的所公开的化合物，使得肿瘤细胞血管量增加，使得增加的循环可送递抗肿瘤化合物或治疗物而不发生肿瘤生长，其中肿瘤细胞生长率低于肿瘤细胞死亡率。
本文公开了一种用于治疗癌症的方法，其中所述癌症是髓母细胞瘤(medulloblastoma)、室管膜瘤(ependymoma)、少突神经胶质瘤(ogliodendroglioma)、毛细胞型星形细胞瘤(pilocytic asrocytoma)、弥漫性星形细胞瘤(diffuse astrocytoma)、间变型星形细胞瘤(anaplasic astrocytoma)或成胶质细胞瘤(glioblastoma)。还公开了一种用于治疗选自以下的肿瘤或扩散癌的方法：髓母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、毛细胞型星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤或成胶质细胞瘤，其中将有效量的一种或多种所公开的Tie-2信号放大物给予受试者。此外，所述方法可包括在受试者经历治疗的过程中监测Ang-2水平。
血管生成素-2显著与Gleason评分、转移和癌症特异性存活有关(Lind A.J.etal.,"Angiopoietin-2expression is related to histological grade,vasculardensity,metastases,and outcome in prostate cancer"Prostate(2005)62:394-299)。血管生成素-2被发现在前列腺癌骨、肝和淋巴结转移中表达，但在骨、肝和淋巴结中的前列腺癌肿瘤细胞中很少有血管生成素-1表达(Morrissey C.et al."Differentialexpression of angiogenesis associated genes in prostate cancer bone,live andlymph node metastases"Clin.Exp Metastasis(2008)25:377-388)。因此，监测Ang-2水平可提供一种用于评价前列腺癌存在情况和前列腺癌细胞由于血管渗漏而向全身扩散情况的方法。
在由病原体引起的疾病中的血管稳定化
本文公开了一种用于治疗由一种或多种病原体引起的血管渗漏综合征的方法，包括对需要治疗的人或其他哺乳动物给予有效量的一种或多种所公开的化合物。
本文还公开了一种用于治疗由一种或多种病原体引起的血管渗漏综合征的方法，包括对需要治疗的人或其他哺乳动物给予包含以下组分的组合物：
a)有效量的可有效对抗人或哺乳动物中存在的病原体的一种或多种化合物；和
b)有效量的一种或多种所公开的化合物；
其中所述可有效对抗病原体的一种或多种化合物和所述一种或多种所公开的化合物可一起给药或以任意次序给药。
本文还公开了一种用于预防在诊断具有可在人和哺乳动物中产生血管渗漏综合征的病原体的人或其他哺乳动物中的血管渗漏综合征的方法，包括对人或哺乳动物给予包含以下组分的组合物：
a)有效量的可有效对抗人或哺乳动物中存在的病原体的一种或多种化合物；和
b)有效量的一种或多种所公开的化合物；
其中所述可有效对抗病原体的一种或多种化合物和所述一种或多种所公开的化合物可一起给药或以任意次序给药。
使用所公开化合物增加对Tie-2信号传递的放大提供了一种用于稳定血管而不需要影响Ang-1和/或Ang-2水平的方法。本文公开了用于稳定血管的方法，包括对需要的患者给予有效量的一种或多种所公开的Tie-2放大物。
因为所公开的化合物可放大Tie-2信号传递而不增加Ang-2的量，在给予受试者一种或多种所公开的化合物期间监测受试者血清中Ang-2的量，这可用作一种用于测定与血管渗漏综合征(例如，由感染导致的脓毒症)有关的多种疾病过程或疾病状态脓毒症的方法。因此，公开了一种用于在患有其中血管生成素-2水平升高的炎性疾病的患者中稳定血管的方法，包括：
a)对受试者给予有效量的一种或多种所公开的化合物作为治疗物；
b)监测受试者中存在的血管生成素-2的水平；和
c)当血管生成素-2水平恢复至正常范围时中止治疗。
本文中“正常血管生成素-2水平”的意思是指Ang-2在血清中约1ng/mL至约2ng/mL的量。或者，可测定患有疾病状态(例如，严重脓毒症)的个体的Ang-2水平，并且可监测Ang-2水平直至受试者血清中Ang-2的量下降至更接近正常范围的水平。在该情况下，药物的联合给药可继续或中止。因此，本文公开了一种用于在治疗期间稳定受试者血管的方法，包括：
a)对受试者联合给予有效量的一种或多种所公开的化合物和一种或多种药物作为治疗物；
b)监测所述受试者中存在的血管生成素-2的水平；和
c)如果血清血管生成素-2的水平不降低，则中止给予所述一种或多种药物并选择一种或多种其他药物用作治疗物。
所公开的化合物——虽然可稳定患者的血管，使得对抗病原体的治疗过程可以持续——还可用于在测定可有效对抗病原体的治疗物期间稳定受试者。即，所公开的化合物自身可通过减少血管渗漏及其并发症而对由病原体引起的疾病的结果具有有益效果。
脂多糖诱导的血管渗漏模型
以下脂多糖诱导的血管渗漏模型可用于确认所公开化合物降低由病原体引起的血管渗漏综合征的效应的能力。在以下实施例中，研究了急性肾损伤(AKI)，以证明D91在脓毒症的AKI中作为可保持肾脏内皮Tie2脓毒症磷酸化的成功策略的作用。
急性肾损伤在住院患者中是经常的且严重的问题，并且经常是由脓毒症导致的。肾脏内皮在脓毒症诱导的AKI中起着重要作用。活化的Tie2——主要在内皮细胞表面中表达——具有许多在脓毒症诱导的AKI中被预计为保护性的作用，例如下调粘附分子表达、抑制细胞调亡、保持屏障功能以及血管发生。
对9至10周龄的雄性C57BL6小鼠在时间0时腹膜内注射0.2mg/25g体重的大肠杆菌脂多糖。对小鼠在时间0、8和16小时注射50mg/kg的D91，50μL对比载体(50μL)。将小鼠在LPS注射之后24小时处死。将载体对照(盐水)注射的小鼠作为对照进行平行研究。分析血清样本中的血液尿素氮(BUN)作为肾功能的标记物。
如图7中所示，仅接受LPS(○)的动物中血液尿素氮(BUN)水平在24小时为约150mg/dL，而用50mg/kg的D91(●)处理的动物具有的血液尿素氮水平低于80mg/dL。这些数据表明D91能够在该模型中保护小鼠对抗AKI。
将来自所述动物的组织样本通过高倍视野显微镜分析以测定存在的多形核白细胞的数目。如图8中所示，存在于LPS/载体动物中的PMN细胞数目平均为26，而存在于接受D91的动物中的PMN细胞数目平均为12。因此，该模型可证明D91在预防由于病原体(即大肠杆菌)导致的急性肾损伤中的效力。
所公开的PTP-β抑制剂的磷酸酶抑制作用可减少LPS-诱导的肾血管渗漏。将小鼠在时间0时注射LPS，并且在1、6和16小时注射D91或载体。在24小时处死前两分钟，通过静脉内导管给予70kDa可固定的荧光葡聚糖。显示染料从小管周毛细血管上挤出的冷冻切片被LPS诱导，但被D91减少。图10a是70kDa样本的对照样本的显微照片，其中字母"G"代表通常应该包含所述染料在内的肾小球毛细血管。图10b代表取自LPS处理的动物的肾脏切片，图10c代表取自LPS和D91处理的动物的肾脏切片。
以下是病毒、细菌和其他病原体的非限制性实例，其中毒性可通过减轻由所述生物体诱导的血管渗漏程度而控制。以下描述试验和测定可用于测定单独的或联合治疗的所公开化合物的效力。
炭疽
炭疽——由炭疽杆菌(Bacillus anthracis)导致的疾病——曾经是在动物中普遍传播的疾病，但目前关注的是该疾病将被用作生物恐怖主义的一部分。吸入炭疽是致死性疾病，因为目前无有效的治疗。炭疽毒素——该生物体的主要致病因子——是由三个多肽组成：保护性抗原(PA)、致死因子(LF)和水肿因子(EF)。PA是EF和LF的结合和易位至靶细胞所需的(Collier R.J.et al.,(2003)Anthrax toxin.Annu.Rev.Cell Dev.Biol.19:45-70)。因此，致死因子金属蛋白酶是分成三部分的炭疽致死毒素的构成整体所必需的组分，其是炭疽的发病和进展必要的。注射致死毒素(LT是LF加PA)至动物中足以诱发炭疽感染的一些症状，包括指示血管渗漏和致死的胸腔积液(Beall F.A.et al.(1966)Thepathogenesis of the lethal effect of anthrax toxin in therat.J.Infect.Dis.116:377-389；Beall F.A.et al.,(1962)Rapid lethal effect inrats of a third component found upon fractionating the toxin of Bacillusanthracis.J.Bacteriol.83:1274-1280；Cui X.et al.,(2004)Lethality duringcontinuous anthrax lethal toxin infusion is associated with Circulatory shockbut not inflammatory cytokine or nitric oxide release in rats.Am.J.Physiol.Regul.Integr.Comp.Physiol.286:R699-R709；Fish D.C.et al.,(1968)Pathophysiological changes in the rat associated with anthraxtoxin.J.Infect.Dis.118:114-124；Klein F.et al.,(1962)Anthrax toxin:causativeagent in the death of rhesus monkeys.Science 138:1331-1333；Klein,F.et al.,(1966)Pathophysiology of anthrax.J.Infect.Dis.116:123-138；和Moayeri M.et al.,(2003)Bacillus anthracis lethal toxin induces TNF-α-independent hypoxia-mediated toxicity in mice.J.Clin.Investig.112:670-682)。炭疽的早期研究表明致死毒素是通过诱发非特异性休克样表象而杀死动物，最近用小鼠和大鼠进行的研究已确证了LT-介导的不依赖细胞因子的血管破裂。已报道经气溶胶暴露于孢子的人和灵长类中存在作为疾病最常见症状的胸腔积液。对患有吸入炭疽感染的人受试者的组织病理学分析显示在多个器官中存在由大血管和小血管的破坏产生的出血。明显地，LT是重要的致病因子，并造成一些但不是所有的芽孢感染时出现的病状。
近来，LT-介导的内皮细胞杀伤已被提出作为造成炭疽过程中出现的血管病理(Kirby,J.E.(2004)Anthrax lethal toxin induces human endothelial cellapoptosis.Infect.Immun.72:430-439)。因为该LT-诱导的内皮细胞毒性逐渐出现(经72小时)并且由于LT-介导的血管破裂导致的死亡可在短至45min的时间内发生(Ezzell J.W.etal.,(1984)Immunoelectrophoretic analysis,toxicity,and kinetics of in vitroproduction of the protective antigen and lethal factor components of Bacillusanthracis toxin.Infect.Immun.45:761-767)，需要一种用于预防由炭疽致死毒素引起的血管渗漏增加的方法。
体内血管渗漏
Miles测定法(Miles Assay)(Miles,A.A.,andE.M.Miles(1952)Vascularreactions to histamine,histamine-liberator and leukotaxine in the skin ofguinea-pigs.J.Physiol.118:228-257，通过引用的方式全文纳入本文)可用于在小鼠模型中直接研究和定量致死毒素，以及水肿毒素(ET[PA加EF])-介导的血管渗漏。以下是GozesY.et al.,Anthrax Lethal Toxin Induces Ketotifen-Sensitive IntradermalVascular Leakage in Certain Inbred Mice Infect Immun.2006February；74(2):1266-1272，通过引用的方式全文纳入本文，描述的改良Miles测定法，所述测定法可用于评价所公开化合物预防暴露于炭疽的人和动物的血管渗漏的能力。
高纯的PA、LF和突变体LF E687C如以前所述进行纯化(Varughese M.et al.,(1998)Internalization of a Bacillus anthracis protective antigen-c-Myc fusionprotein mediated by cell surface anti-c-Myc antibodies.Mol.Med.4:87-95，其通过引用的方式全文纳入本文)。ET或LT的剂量指每个组分的量(即，100μg LT是100μg PA加上100μg LF)。除了氮卓斯汀(azelastine)以外的所有药物可购自Sigma Aldrich(St.Louis,MO)；氮卓斯汀可购自LKT Laboratories(St.Paul,MN)。
动物
BALB/cJ、DBA/2J、C3H/HeJ、C3H/HeOuJ、WBB6F1/J-KitW/KitrW-v和菌落匹配的野生型纯合对照小鼠可购自The Jackson Laboratory(Bar Harbor,ME)。BALB/c裸鼠、C57BL/6J裸鼠和C3H无毛鼠(C3.Cg/TifBomTac-hr)可购自Taconic Farms(Germantown,NY)。C3H裸鼠可购自The National Cancer Institute Animal Production Area(Frederick,MD)。使用的小鼠为8至12周龄。除了C3H无毛动物和裸动物以外，所有小鼠在皮内(i.d.)注射之前24小时刮毛。为了评价对系统性LT的敏感性，将小鼠腹膜内(i.p.)注射100μg LT并持续5天观察不适或死亡体征。Fischer 344大鼠可购自Taconic Farms(Germantown,NY)并在150至180g体重时使用。将大鼠在尾静脉中静脉(i.v.)注射12μg LT，其中含有或不含250μg的肥大细胞稳定剂药物酮替芬(ketotifen)，并监测准确的死亡时间。
Miles测定法(Miles Assay)
Miles测定法使用静脉注射的偶氮蓝染料(其结合内源性血清白蛋白)作为追踪剂，以测定在皮内注射测试物质后从外周血管的大分子渗漏。将裸鼠和正常剃毛小鼠静脉注射200μl的0.1％偶氮蓝染料(Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO)。在10min后，将30μl的测试毒素或对照样本(仅PA、仅LF、仅EF或磷酸盐缓冲盐水)皮内注射至左侧腹和右侧腹，以及单或双背部位。为定量渗漏程度，在注射后60分钟将皮内注射部位周围相等大小的(直径1.0至1.5cm)皮肤区域取下并在41℃下置于甲酰胺(1ml)中持续48小时，使染料浸出。读取样本的A620，并通过与磷酸盐缓冲盐水、PA或LF处理的对照对比计算渗漏的程度。
在其中测试所公开化合物对LT-介导的渗漏的效力的实验中，将小鼠静脉注射如上所述的偶氮蓝，并在染料注射后10min通过腹膜内注射系统性引入所述测试化合物。LT在偶氮蓝注射后30min通过皮内注射引入。在另一个实施方案中，待测试的化合物可通过皮内注射局部引入，并且LT在10min后注射入至相同部位。
细胞毒性实验
MC/9肥大细胞可获自ATCC(Manassas,VA)并在补充有1-谷氨酰胺(2mM)、2-巯基乙醇(0.05mM)、大鼠T-STIM(BD Biosciences-Discovery Labware,Bedford,MA)(10％)和胎牛血清(FBS,10％终浓度；Invitrogen-GIBCO BRL,Gaithersburg,MD)的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基中生长。随后将细胞以104/孔的密度接种于96孔板，之后用多种LT浓度或仅PA的对照处理。在6、12和24小时后，依照制造商的方案，使用Promega's CellTiter96AQueous One Solution cell proliferation assay(Promega,Madison,WI)评价生存力。或者，毒性测定可在具有除了FBS以外的所有补充物的培养基(无血清培养基)中进行。在其他实施方案中，混合的第三代至第五代的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)可获自Cambrex Corp.(Cambrex,Walkersville,MD)，并在用内皮细胞附着因子(Sigma,St.Louis,MO)预处理的烧瓶中的EGM-MV Bulletkit(Cambrex,Walkersville,MD)中生长。对于细胞毒性试验，细胞通常接种于96孔板中的EGM-MV Bulletkit中。在测定当天，随后将该培养基用补充有10％FBS或人血清(Sigma,St.Louis,MO)的M 199培养基(Sigma,St.Louis,MO)替换，并且将细胞以2×103/0.1ml/孔的密度重新接种于96孔板中，并用多种浓度的LT一式三份地处理。通常在24、48和72小时的时间点测定MC/9细胞的细胞生存力。
HUVEC渗透性测定
HUVEC单层可有效地培养于24孔板中的Transwell-Clear细胞培养小室(cellculture insert)(6.5mm直径，0.4μm孔径；Corning-Costar,Acton,MA)，形成由腔室(小室内侧)和下腔室(组织培养板孔)组成的两室培养体系。在接种细胞之前，将小室以内皮细胞附着因子涂覆(Sigma,St.Louis,MO)。将含10％补充有铁的小牛血清和1％内皮细胞生长因子(Sigma,St.Louis,MO)的预热CS-C培养基(Sigma,St.Louis,MO)加入孔中，然后放入小室。随后将HUVEC细胞悬液(200μL，5×105细胞/ml)添加至每个小室中。将细胞于37℃下在5％CO2中培养最高达21天以确保适当地形成单层。为了测试屏障功能，将培养基换成补充有10％FBS的RPMI或换成不含血清的RPMI。为测定屏障功能，将辣根过氧化物酶(Sigma,St.Louis,MO)添加至所述小室(10μg/孔)。将LT(1μg/mL)或仅PA(1μg/mL)或仅LF(1μg/mL)的对照处理一式两份添加至孔中，每小时(持续12小时)从下腔室中取10μL的样本，并通过添加100μL底物[2',2'-连氮基-二(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)]([2’,2’-azino-bis(3-ethylbenzthizolin6-sulfonic acid)])(A-3219；Sigma,St.Louis,MO)并在405nm下读数来测试辣根过氧化物酶的酶活性。
炭疽的联合治疗
增加血管组织的稳定可增加已知的抗微生物剂对抗炭疽感染的效力。因此，所公开的化合物可被评价为用于治疗炭疽的联合疗法。以下描述了可用于测定所公开化合物作为用于治疗炭疽感染的联合疗法一部分的效力的一系列测定法。
LF已被发现可切割促分裂原活化的蛋白激酶激酶(MAPKK)、破坏信号转导并导致巨噬细胞溶胞。因此，除了Miles测定法之外，以下基于细胞和肽切割的测定法可用于确认所公开化合物抑制LT活性效应的潜力。对于以下测定法，MAPKKide可购自List BiologicalLaboratories(Campbell,CA)。氟化肽底物可获自Anaspec(San Jose,CA)。
体内测定法
开始评价炭疽的联合治疗过程前一周，将测试化合物(每种200mg)溶于800μL的DMSO并于-20℃下保存。在临注射前将各化合物在PBS中稀释，得到在2％DMSO中0.5mg/mL的终浓度。测试动物在0天时通过以下方式进行激发，通过腹膜内注射给予每只小鼠在PBS中的2×107个孢子。在激发后24小时开始治疗。合适的治疗方案的一个实例是环丙沙星(50mg/kg)和一种或多种所公开的化合物(5mg/kg)的组合。未处理动物的对照样本，将仅环丙沙星、仅所公开的化合物以及环丙沙星与所公开的化合物的组合给予所述动物，并每天监测两次直至注射后14天。
环丙沙星和待测试的化合物可常规地以每只动物200μL体积通过肠胃外注射给药，每天一次持续10天。所有存活动物均在第14天处死。出现濒死的患病动物(即，显示出活力或运动水平严重降低或丧失、对外部刺激无反应或者无力获取可容易地获得的食物或水，伴随有任何以下附加体征：皮毛褶皱、姿势弯腰驼背、不能维持正常的体温、低体温症状、呼吸性窘迫或其他严重虚弱病症)应该在表现出这些症状之日处死。
调节细菌诱导的血管渗漏
致病细菌已知可造成血管渗漏。该诱发的血管渗漏可抑制抗微生物剂和其他药物靶向侵入性微生物的能力。因此，所公开的化合物可单独使用或与其他药物成分结合使用，以通过预防由于细菌感染导致的过量血管渗漏而增强宿主的免疫系统。
金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)是革兰氏阳性感染性休克的主要病原体并且其与血浆激肽原的消耗有关。所公开化合物对金黄色葡萄球菌诱导的血管渗漏活性的效应可通过测量这些化合物对金黄色葡萄球菌分泌的两种半胱氨酸蛋白酶的活性而测定。蛋白水解活性的staphopain A(ScpA)在豚鼠皮肤中以缓激肽(BK)B2-受体依赖性方式诱导血管渗漏。该效应被staphopain B(SspB)增加，staphopain B自身不具有血管渗漏活性。ScpA也从人血浆产生血管渗漏活性。
感染性休克的重要病理生理机制是由向血管外空间中的血浆渗漏造成的血容量减少性低血压。已发现ScpA以低达20nM的浓度在注入豚鼠皮肤后5分钟内诱导血管渗漏——所述反应被共存的SspB放大，表明这些蛋白水解酶的血管渗漏诱导可在体内有效地出现(Imamura T.et al.,Induction of vascular leakage through release ofbradykinin and a novel kinin by cysteine proteinases from Staphylococcusaureus(2005)201:10,1669-1676)。
Staphopain也可作用于LK——已发现其血浆摩尔浓度是HK的三倍——它们还比仅从HK产生BK的蛋白水解酶具有更多机会与底物相互作用。总之，这些结果表明由staphopain进行的血管渗漏诱导是在严重金黄色葡萄球菌感染中感染性休克诱导的机制，其提供了一种测定化合物调控血管渗漏的效力的测定法。
血管渗漏测定法
可以使用以下方法评价动物的血管渗漏。将100μL的1％偶氮蓝染料(SigmaAldrich)的盐水溶液注入尾静脉。三十分钟后，将小鼠处死并经右心室灌注盐水以除去血管内的偶氮蓝。将肺切除，在1mL的甲酰胺中于55℃下萃取过夜。偶氮蓝含量测定为所述甲酰胺萃取液的OD620减去OD500。
流行性感冒
在第一次世界大战之后的数年间，预计超过5000万人由于世界范围的流行性感冒流行而死亡。近来，高致病性禽流感A(H5N1)病毒在亚洲的传播又造成变为另一次流行性感冒流行的威胁。高致病性(HP)流感菌株被认为比季节性菌株刺激更强的免疫应答，造成严重的血管渗漏和肺水肿以及最终死亡。研究了小鼠免疫细胞在暴露于小鼠适应的流感病毒后的反应，所述流感病毒可模拟季节性流感或HP流感菌株(Aldridge J.R.et al.,(2009).TNF/iNOS-producing dendritic cells are the necessary evil of lethalinfluenza virus infection.Proc Natl Acad Sci USA 106:5306-5311)。
本文所公开的化合物可用作单药物疗法，以通过调节病毒引起的血管渗漏而预防严重的流感，并因此使得身体自身的免疫系统对这些病原体产生更大的抗性。以下测定法可用于确定所公开化合物由于改善血管完整性而抑制病毒严重性的效应。
所公开的测定法可利用病毒斑的抑制、病毒细胞病变效应(CPE)和病毒血凝素。
蛋白水解敏感性测定
可确定所公开的化合物结合血凝素并因而使蛋白质组装不稳定。以下方法可用于确定不稳定的增加并因此增加血凝素对由所公开化合物引起的蛋白水解作用的敏感性。在融合构象下，HA变得对蛋白酶消化更加敏感。该性质可用于验证融合抑制剂是否与HA相互作用(Luo G.et al."Molecular mechanism underlying the action of a novel fusioninhibitor of influenza A virus."J Virol(1997)；71(5):4062-70)。因此，由于控制血管渗漏，所公开化合物可评价其通过增强身体免疫应答而间接影响HA消化的能力。
将纯化的血凝素胞外结构域三聚体与浓度为5μM的所述待测试化合物孵育。在pH7.0和pH 5.0下用未处理的HA对照和用DMSO处理的HA对所述三聚体剂型胰蛋白酶消化，所述DMSO是用于溶解所述测试化合物的溶剂。对于pH 5.0的样本，将HA三聚体用pH 5.0的缓冲液处理15分钟并中和至pH 7.0。将胰蛋白酶(20ng)添加入10μL的样本中并使消化在37℃下进行1小时。HA存在的量是通过使用抗HA(H3)抗血清的蛋白质印迹凝胶电泳进行评价。含有效抑制剂的样本将使得胰蛋白酶的HA消化增加。
此外，联合治疗可提供一种通过提供抗病毒药物与预防由于流感病毒引起的严重血管渗漏的化合物来用于治疗流行性感冒的方法。
抗病毒化合物——例如奥塞米韦(oseltamivir)——可用于对所公开的联合治疗的体内评价，并用于评价所公开化合物的效力。所述药物结合物以单剂量给予感染流感A/NWS/(H1N1)病毒的小鼠。在一些情况下，对动物的感染包括使病毒多次通过肺。一种常规的方法涉及在暴露于病毒之前4小时开始每天给药20mg/kg，每天两次，持续5天。随后将所述动物以区间在10倍至10-2(每mL 105.75半数细胞培养物感染剂量(CCID50))的不同浓度病毒激发。每组中四只小鼠在第6天时处死并将其肺取出，分配为0(正常)至4(最大梅红色(maximal plum coloration))的实变评分(consolidation score)，称重、匀浆，将匀浆物以2000×g离心10分钟，并对多个10倍稀释的上清物在MDCK细胞中评价病毒效价，使用在37℃下孵育96小时后产生的CPE作为端点。
对取自第6天的小鼠的血清使用单辐射免疫扩散试剂盒评价a1-AG。对各组中的另外八只小鼠继续每天观察死亡持续21天，并且在第3天通过脉动血氧定量法(Sidwell R.etal.,(1992)Utilization of pulse oximetry for the study of the inhibitoryeffects of antiviral agents on influenza virus in mice.Antimicrob.AgentsChemother.36,473-476)测定的其动脉血氧饱和度(SaO2)数值通常在SaO2下降时开始出现，至第11天发现该值下降至再下降所述动物将死亡的最大程度。
血管性水肿
购自Charles River,Germany并且体重为250-330g的30只成年雄性斯普拉道来氏(Sprague-Dawley)大鼠用于实验。将动物圈养在标准温度(22±1℃)和控制光照(光照时间为7am-8pm)的环境下，随意摄取食物和水。
将动物按照如下进行分组：
组A：15只大鼠，在中风发作后1小时开始用载体处理(2mL/kg，一日三次，皮下)
组B:15只大鼠，在中风发作后1小时开始用AKB-9778-AS处理(15mg/kg，一日三次，皮下)
tMCAO
暂时性局部脑缺血是依照改良的Koizumi法(Koizumi et al.,Jpn.J.Stroke 8:1-8,1986)在雄性斯普拉道来氏大鼠中通过MCA闭合产生。将所述大鼠用70％N2O和30％O2中的异氟烷麻醉；流量为300mL/min。在用5％异氟烷诱导麻醉2-3分钟后，用1-2％异氟烷诱导麻醉。用恒温电热毯系统将直肠温度保持在36.0℃以上。在正中线皮肤切开后，将右颈总动脉(CCA)暴露，并将颈外动脉(ECA)在远离颈动脉杈处结扎。将0.25mm直径的单丝尼龙线(钝尖)穿入颈内动脉(ICA)中22-23mm最高至MCA源点。将伤口暂时封闭并使大鼠恢复。缺血60分钟后，将大鼠再次麻醉并通过除去所述线恢复MCA血流。将伤口封闭，消毒，并使动物自麻醉状态恢复。仔细监测大鼠在tMCAO之后的可能术后并发症。对大鼠喂食悬浮于自来水中的标准实验室饮食。
每天三次皮下给予D91或载体。在闭合开始后1、8、16、23、32、40和47小时进行治疗。给药体积为2ml/kg，载体为无菌盐水。每天测量每只动物的体重。
在24和48小时的MRI：对于血管性水肿和梗死体积的绝对T2和自旋密度。
T2-MRI在缺血后24和48小时在配有Magnex梯度组(最大梯度强度为400mT/m，孔为100mm)的孔径为160mm的水平7T磁铁(Magnex Scientific Ltd.,Oxford,UK)中进行，所述Magnex梯度组与使用用于传输的容积线圈和用于接收的表面相位阵列(Rapid BiomedicalGmbH,Rimpar,Germany)的Varian DirectDrive仪表盘(Varian,Inc.,Palo Alto,CA)接口连接。异氟烷麻醉的(1％，在30/70O2/N2中)大鼠被固定于头部固定器并置于磁铁孔中位于相对于梯度线圈的标准方向上。所有MRI数据使用内部编写的Matlab软件进行分析。进行对于同侧半球、损伤中心和病灶周区域的目的部位的分析。自对侧半球的数值被用作参照。
组织生存力和血管性水肿使用绝对T2MRI测定。多回波多切片序列按以下参数使用；TR＝3s，6个不同的回波时间(12、24、36、48、60、72ms)和4个均值。厚度为1mm的十七(17)个冠状切片是使用30×30mm2的视野和256×128的图像矩阵(零填充至256×256)获得。除了绝对T2之外，同侧和对侧ROI的自旋密度(MRI可见质子的量，血管性水肿的指示物)比率是通过自多个TE数据(T2拟合的截距)外推至TE＝O时的信号强度确定。
为了确定梗死体积，将同样获取的T2-加权图像使用内部编写的基于Matlab的软件分析形态测量值。梗死体积分析是由不知道治疗组的观察者进行。
用于细胞毒性水肿的Dav
还在24和48小时评价细胞毒性水肿(及其时间过程)，作为使用扩散MRI的对照测量值；用于计算扩散张量示踪值的1/3的数据(其是表观水扩散的不依赖于方向的测量值)是使用扩散加权的Fast Spin-Echo序列获取。使用以下参数：TR＝1.5s，ETL/TEeff＝4/26ms，b值0，1000×10-3s/mm2，NT＝4。图像分辨率、切片厚度和切片定位与以上绝对T2MRI获取保持相同。获得5个切片，并且这些选自绝对T2图像以最好地在前后方向上对应于损伤中心。
对BBB渗漏的对比增强T1-加权MRI
在术后48小时，应用基于钆的对比增强T1-加权MRI以检测血脑屏障渗漏。在将大鼠放入MRI中之前将股静脉插套管。对比剂以静脉推注方式注射(0.5M Gd-DTPA 0.4ml/kg静脉推注)。在对比剂之前和之后，获取T1-加权的图像，有15min的延迟以使对比剂被适当地摄取。用具有同样图像分辨率和切片定位并具有以下参数的常规T1-加权梯度回波序列进行MRI；TR＝0.16s，TE＝5ms，70度偏移(flip)和NT＝32。产生减影图像(deltaR,post-Gd减pre-Gd)，以高亮显示并定量BBB渗漏。基于Gd的对比剂可影响T2舒张，因此该MRI组分是在MRI期间的快结束时进行。
端点-水肿评价
在48小时MRI之后，将大鼠断头处死。迅速取出大脑，切下同侧和对侧的半球，对组织湿重进行称重(水肿分析)。计算水肿％：[以mg计的同侧半球的湿重/以mg计的对侧半球的湿重]×100。之后，将大脑在干冰上新鲜冷冻，用于可能的PK或生物化学目的。在D91处理的大鼠中缺血性半球中大脑组织湿重被发现明显较低，表明D91在tMCAO之后可减少大脑水肿。
抑制细胞中蛋白酪氨酸磷酸酶β
本文公开了用于抑制细胞中蛋白酪氨酸磷酸酶β(PTP-β)活性的方法，包括使细胞与有效量的一种或多种所公开的化合物接触。所述细胞可在体内、离体或体外接触。
组合物
本文公开了可用于治疗患有癌症的患者的组合物，其中所述患有癌症的患者是以可诱导患者的血管渗漏综合征的一种或多种的抗癌药进行治疗。因此，本文公开了可有效减少由抗癌治疗引起的血管渗漏的组合物，所述组合物包含有效量的一种或多种所公开的化合物。
在另一方面，本文公开了可有效治疗具有医疗病症或疾病状态的人或其他哺乳动物的组合物，其中对于医疗病症或疾病状态的治疗可诱导血管渗漏综合征，所述组合物包含：
a)有效量的一种或多种本文所公开的化合物；和
b)一种或多种药用药物；
其中至少一种所述药用药物可诱导血管渗漏综合征。
在另一个方面，本文公开了包含以下组分的组合物：
a)有效量的一种或多种本文所公开的化合物；和
b)一种或多种化学治疗剂。
本文还公开了可用于控制血管渗漏的组合物，所述组合物包含有效量的一种或多种本文所公开的化合物。本文又公开了可用于治疗患有炎性疾病的患者的组合物，所述炎性疾病的非限制性实例包括脓毒症、狼疮和肠易激病，所述组合物包含有效量的一种或多种本文公开的Tie-2信号放大物。
本文公开了可用于治疗具有由于细菌或病毒感染所引起的血管渗漏的人或其他哺乳动物的组合物，所述组合物包含有效量的一种或多种本文所公开的化合物。
本文公开了包含一种或多种所公开的化合物的组合物，其中所述组合物用于治疗所公开的病症、疾病、损伤、治疗过程、细胞治疗等。
一方面涉及一种包含以下组分的组合物：
a)有效量的一种或多种本文所公开的化合物；和
b)一种或多种可药用成分。
另一方面涉及一种包含以下组分的组合物：
a)有效量的一种或多种本文所公开的化合物；和
b)有效量的一种或多种抗病毒剂或抗细菌剂；
其中所公开的化合物和所述抗病毒成分或抗细菌成分可一起给药或者以任意次序给药。
又一方面涉及一种包含以下组分的组合物：
a)有效量的一种或多种本文所公开的化合物；和
b)有效量的一种或多种可有效对抗炭疽的抗细菌剂；
其中所公开的化合物和所述可有效对抗炭疽的抗细菌成分可一起给药或者以任意次序给药。
又一方面涉及一种包含以下组分的组合物：
a)有效量的一种或多种本文所公开的化合物；和
b)有效量的一种或多种抗病毒剂；
其中所公开化合物和抗病毒剂可一起给药或以任意次序给药。
对于本公开内容的目的，术语“赋形剂”和“载体”在本公开内容的整个说明书中可互换使用，并且所述术语在本文中定义为“用于配制安全有效的药用组合物的成分”。
配方者应理解，赋形剂主要用于在送递安全、稳定且功能性药物时发挥作用，其不仅作为用于送递的整体载体的一部分，而且作为通过容纳活性成分而实现有效吸收的途径。赋形剂可简单且直接作为惰性填充剂而作用，或者本文使用的赋形剂可为pH稳定体系的一部分或为确保所述组分安全送递至胃中的涂层。配方者还可利用这样的事实，即本公开内容的化合物具有改良的细胞潜能、药物代谢动力学性质以及改良的口服生物利用度。
本文使用的术语“有效量”是指“一种或多种PTP-β抑制剂在达到所需结果或治疗结果必需的剂量和时间周期下有效的量”。有效量可随着本领域已知的因素变化，所述因素例如被治疗的人或动物的疾病状态、年龄、性别和体重。尽管本文的实例中描述了具体的给药方案，但本领域技术人员应理解可改变给药方案以获得最佳的治疗响应。例如，可每天给予数个分开的剂量，或者可根据治疗情况的紧迫性所指示的成比例减少所述剂量。此外，本公开内容的组合物可按所需的频率给药，以达到治疗量。
所公开的PTP-β抑制剂也可存在于液体、乳剂或悬浮剂中用于将气溶胶形式的活性治疗剂送递至身体腔内，例如鼻、咽喉或支气管通道。PTP-β抑制剂与这些制剂中的其他复合剂的比例将随剂型的要求变化。
根据预计的给药方式，所述药学组合物可为固体、半固体或液体剂型，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、液体、悬浮剂、洗剂、霜剂、凝胶剂等，优选适合用于单次精确剂量给药的单位剂型。如上所述，所述组合物将包括有效量的PTP-β抑制剂与可药用载体，并且另外可包括其他医学剂(medicinal agents)、药物剂(pharmaceutical agents)、载体、助剂、稀释剂等。
对于固体组合物，常规无毒固体载体包括，例如，医药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可作为药物给药的液体组合物可通过例如如下方式制备：将本文所述的活性化合物和任选的药学助剂在赋形剂(例如水、葡萄糖盐水、甘油、乙醇等)中溶解、分散等，从而形成溶液或悬浮液。如果需要，待给药的药学组合物还可包含微量的无毒辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、山梨聚糖单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备所述剂型的实际方法是已知的，或者对本领域技术人员来说是显而易见的；例如参见以上参考的Remington'sPharmaceutical Sciences。
如果采用肠胃外给药，其特征通常是注射。注射剂可以制备为常规形式，作为液体溶液剂或悬浮剂、适合用于在注射之前溶于或悬浮于液体的固体形式，或作为乳剂。用于肠胃外给药的最近修改的方法包括使用缓释或持续释放体系，使得保持恒定剂量水平。参见，例如美国专利3,710,795，其通过引用的方式纳入本文。
试剂盒
还公开了包含送递至人、哺乳动物或细胞的化合物的试剂盒。所述试剂盒可包含这样的组合物的一个或多个包装单位剂量，即该组合物包含待送递至人、哺乳动物或细胞中的一种或多种化合物。单位剂量安瓿或多剂量容器——其中待送递的化合物在使用前包装——可包含熔封容器，所述容器封入一定量的多聚核苷酸或溶液，所述溶液包含适合其药学上有效剂量或多个有效剂量的物质。所述化合物可包装作为无菌制剂，并且熔封容器被设计成保持所述制剂无菌直至使用。
所公开的化合物还可以存在于液体、乳剂或悬浮剂中，用于将气溶胶形式的活性治疗剂送递至身体腔内，例如鼻、咽喉或支气管通道。化合物与这些制剂中的其他复合剂的比例将随剂型的要求变化。
根据预计的给药方式，所述药学组合物可为固体、半固体或液体剂型，例如片剂、栓剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、液体、悬浮剂、洗剂、霜剂、凝胶剂等，优选适合用于单次精确剂量给药的单位剂型。如上所述，所述组合物将包括有效量的所述化合物与可药用载体，并且另外可包括其他医学剂、药物剂、载体、助剂、稀释剂等。
对于固体组合物，常规无毒固体载体包括，例如，医药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。可作为药物给药的液体组合物可通过例如如下方式制备：将本文所述的活性化合物和任选的药学助剂在赋形剂(例如水、葡萄糖盐水、甘油、乙醇等)中溶解、分散等，从而形成溶液或悬浮液。如果需要，待给药的药学组合物还可包含微量的无毒辅助物质例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等，例如乙酸钠、山梨聚糖单月桂酸酯、三乙醇胺乙酸钠、三乙醇胺油酸酯等。制备所述剂型的实际方法是已知的，或者对本领域技术人员来说是显而易见的；例如参见以上参考的Remington'sPharmaceutical Sciences。
如果采用肠胃外给药，其特征通常是注射。注射剂可以制备为常规形式，作为液体溶液剂或悬浮剂、适合用于在注射之前溶于或悬浮于液体的固体形式，或作为乳剂。用于肠胃外给药的最近修改的方法包括使用缓释或持续释放体系，使得保持恒定剂量水平。参见，例如美国专利3,710,795，其通过引用的方式纳入本文。
当所述化合物被送递至人之外的哺乳动物中时，所述哺乳动物可为非人类灵长类、马、猪、兔、狗、绵羊、山羊、牛、猫、豚鼠或啮齿动物。术语人和哺乳动物不表示特定年龄或性别。因此，成年和新生受试者，以及胎儿(无论是雄性或雌性)均意欲被涵盖在内。患者、受试者、人或哺乳动物是指患有疾病或病症的受试者。术语“患者”包括人和兽医受试者。
尽管已举例说明并描述了本公开内容的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说明显的是，可在不背离本公开内容的主旨和范围的情况下做出多种其他变化和修改。因此，所附的权利要求书中意欲包括在本公开内容范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种化合物用于制备一种治疗血管渗漏综合征的药剂的用途，所述化合物是具有下式的化合物或其可药用盐接触：
其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：
R2、R3和R4各自独立地是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或C3-C6支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子；
Z是具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
v)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷氧基；
vi)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；
L是具有下式的连接单元：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
Q和Q1各自独立地是：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)-SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-；
R5a和R5b各自独立地是：
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链或C3-C6支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
其中R7a和R7b各自独立地是：
i)氢；或
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
R8是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代的或未取代的C1-C9杂环；
R6a和R6b各自独立地是：
i)氢；或
ii)C1-C4直链或C3-C4支链烷基；
下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。
2.一种化合物用于制备一种治疗患有炎性疾病的受试者的血管渗漏的药剂的用途，所述化合物是具有下式的化合物或其可药用盐：
其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：
R2、R3和R4各自独立地是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或C3-C6支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子；
Z是具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
v)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷氧基；
vi)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；
L是具有下式的连接单元：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
Q和Q1各自独立地是：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)C(O)NH；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)-SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-；
R5a和R5b各自独立地是：
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链或C3-C6支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
其中R7a和R7b各自独立地是：
i)氢；或
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
R8是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代的或未取代的C1-C9杂环；
R6a和R6b各自独立地是：
i)氢；或
ii)C1-C4直链或C3-C4支链烷基；
下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。
3.权利要求2的用途，其中所述炎性疾病是狼疮、脓毒症或肠易激病。
4.一种化合物用于制备一种控制接受癌症治疗的受试者的血管渗漏综合征的药剂的用于，所述化合物是具有下式的化合物或其可药用盐：
其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：
R2、R3和R4各自独立地是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或C3-C6支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子；
Z是具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
v)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷氧基；
vi)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；
L是具有下式的连接单元：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
Q和Q1各自独立地是：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)-SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-；
R5a和R5b各自独立地是：
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链或C3-C6支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
其中R7a和R7b各自独立地是：
i)氢；或
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；R8是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代的或未取代的C1-C9杂环；
R6a和R6b各自独立地是：
i)氢；或
ii)C1-C4直链或C3-C4支链烷基；
下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。
5.权利要求4的用途，其中所述癌症是肾细胞癌或恶性黑素瘤。
6.权利要求4的用途，其中所述癌症是髓母细胞瘤、室管膜瘤、少突神经胶质瘤、毛细胞型星形细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤、间变型星形细胞瘤或成胶质细胞瘤。
7.一种化合物用于制备一种在癌症治疗开始之前或过程中稳定受试者血管的药剂的用途，所述化合物是具有下式的化合物或其可药用盐：
其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：
R2、R3和R4各自独立地是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或C3-C6支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子；
Z是具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
v)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷氧基；
vi)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；
L是具有下式的连接单元：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
Q和Q1各自独立地是：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)-SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-；
R5a和R5b各自独立地是：
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链或C3-C6支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
其中R7a和R7b各自独立地是：
i)氢；或
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
R8是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代的或未取代的C1-C9杂环；
R6a和R6b各自独立地是：
i)氢；或
ii)C1-C4直链或C3-C4支链烷基；
下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1。
8.权利要求7的用途，其中所述癌症是肾细胞癌或恶性黑素瘤。
9.权利要求7的用途，其中所述癌症治疗包括向所述受试者给予有效量的IL-2。
10.一种化合物用于制备一种确定对患有其中存在血管渗漏的疾病或病症的受试者的治疗过程的药剂的用途，所述化合物是具有下式的化合物或其可药用盐，：
其中R是取代的或未取代的具有下式的噻唑基单元：
R2、R3和R4各自独立地是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C2-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烯基；
iv)取代的或未取代的C2-C6直链或C3-C6支链炔基；
v)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vi)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)R2和R3可一起形成具有5至7个原子的饱和环或不饱和环；其中1至3个原子可任选地是选自氧、氮和硫的杂原子；
Z是具有下式的单元：
-(L)n-R1
R1选自：
i)氢；
ii)羟基；
iii)氨基；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
v)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷氧基；
vi)取代的或未取代的C6或C10芳基；
vii)取代的或未取代的C1-C9杂环；或
viii)取代的或未取代的C1-C9杂芳环；
L是具有下式的连接单元：
-[Q]y[C(R5aR5b)]x[Q1]z[C(R6aR6b)]w-
Q和Q1各自独立地是：
i)-C(O)-；
ii)-NH-；
iii)-C(O)NH-；
iv)-NHC(O)-；
v)-NHC(O)NH-；
vi)-NHC(O)O-；
vii)-C(O)O-；
viii)-C(O)NHC(O)-；
ix)-O-；
x)-S-；
xi)-SO2-；
xii)-C(＝NH)-；
xiii)-C(＝NH)NH-；
xiv)-NHC(＝NH)-；或
xv)-NHC(＝NH)NH-；
R5a和R5b各自独立地是：
i)氢；
ii)羟基；
iii)卤素；
iv)取代的或未取代的C1-C6直链或C3-C6支链烷基；或
v)具有下式的单元：
-[C(R7aR7b)]tR8
其中R7a和R7b各自独立地是：
i)氢；或
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；R8是：
i)氢；
ii)取代的或未取代的C1-C6直链、C3-C6支链或C3-C6环状烷基；
iii)取代的或未取代的C6或C10芳基；
iv)取代的或未取代的C1-C9杂芳基；或
v)取代的或未取代的C1-C9杂环；
R6a和R6b各自独立地是：
i)氢；或
ii)C1-C4直链或C3-C4支链烷基；
下标n是0或1；下标t、w和x各自独立地是0至4；下标y和z各自独立地是0或1；
其中监测所述受治疗的受试者在治疗过程中存在的血管生成素-2的量。
CN201910044287.0A 2009-01-12 2010-01-12 治疗血管渗漏综合征的方法 Pending CN109771421A (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14402209P 2009-01-12 2009-01-12
US61/144,022 2009-01-12
US18498609P 2009-06-08 2009-06-08
US61/184,986 2009-06-08
CN2010800118677A CN102365023A (zh) 2009-01-12 2010-01-12 治疗血管渗漏综合征的方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010800118677A Division CN102365023A (zh) 2009-01-12 2010-01-12 治疗血管渗漏综合征的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN109771421A true CN109771421A (zh) 2019-05-21

Family

ID=42316881

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210431644.0A Pending CN114939117A (zh) 2009-01-12 2010-01-12 治疗血管渗漏综合征的方法
CN2010800118677A Pending CN102365023A (zh) 2009-01-12 2010-01-12 治疗血管渗漏综合征的方法
CN201910044287.0A Pending CN109771421A (zh) 2009-01-12 2010-01-12 治疗血管渗漏综合征的方法
CN201810637424.7A Pending CN108635350A (zh) 2009-01-12 2010-01-12 治疗血管渗漏综合征的方法

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202210431644.0A Pending CN114939117A (zh) 2009-01-12 2010-01-12 治疗血管渗漏综合征的方法
CN2010800118677A Pending CN102365023A (zh) 2009-01-12 2010-01-12 治疗血管渗漏综合征的方法

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810637424.7A Pending CN108635350A (zh) 2009-01-12 2010-01-12 治疗血管渗漏综合征的方法

Country Status (20)

Country Link
US (6) US20110268694A1 (zh)
EP (1) EP2385763B1 (zh)
JP (2) JP5558489B2 (zh)
KR (1) KR101495950B1 (zh)
CN (4) CN114939117A (zh)
AU (1) AU2010203352B8 (zh)
BR (1) BRPI1006898A2 (zh)
CA (2) CA2838846C (zh)
DK (1) DK2385763T3 (zh)
ES (1) ES2675891T3 (zh)
IL (2) IL214047A (zh)
MX (1) MX346984B (zh)
NZ (1) NZ594535A (zh)
PL (1) PL2385763T3 (zh)
PT (1) PT2385763T (zh)
RU (2) RU2014146121A (zh)
SG (2) SG172312A1 (zh)
TR (1) TR201809280T4 (zh)
WO (1) WO2010081172A1 (zh)
ZA (1) ZA201105679B (zh)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2004697A2 (en) 2006-04-07 2008-12-24 The Procter & Gamble Company Antibodies that bind human protein tyrosine phosphatase beta (hptpbeta) and uses thereof
US8846685B2 (en) 2006-06-27 2014-09-30 Aerpio Therapeutics Inc. Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7795444B2 (en) 2006-06-27 2010-09-14 Warner Chilcott Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US7622593B2 (en) 2006-06-27 2009-11-24 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US9096555B2 (en) * 2009-01-12 2015-08-04 Aerpio Therapeutics, Inc. Methods for treating vascular leak syndrome
KR101426125B1 (ko) * 2009-07-06 2014-08-06 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 암 세포의 전이 예방을 위한 화합물, 조성물 및 방법
US8883832B2 (en) 2009-07-06 2014-11-11 Aerpio Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods for preventing metastasis of cancer cells
KR20140095105A (ko) 2009-11-06 2014-07-31 에르피오 세러퓨틱스 인코포레이티드 대장염 치료용 조성물 및 방법
CA2818215C (en) * 2010-10-07 2015-07-21 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular edema, neovascularization and related diseases
CN104039351A (zh) * 2011-10-13 2014-09-10 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 用于治疗血管渗漏综合征和癌症的方法
CN104066448A (zh) * 2011-10-13 2014-09-24 阿尔皮奥治疗学股份有限公司 眼病的治疗
CN109925312A (zh) * 2013-03-15 2019-06-25 爱尔皮奥治疗有限公司 用于治疗眼病的组合物、制剂和方法
US20150050277A1 (en) 2013-03-15 2015-02-19 Aerpio Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating ocular diseases
PT2983695T (pt) * 2013-04-11 2019-09-09 Sunnybrook Res Inst Métodos, usos e composições dos agonistas do tie2
EP2832746B1 (en) 2013-07-29 2018-07-18 Samsung Electronics Co., Ltd Anti-Ang2 antibody
KR102196450B1 (ko) 2013-09-17 2020-12-30 삼성전자주식회사 Tie2와 결합을 유도하는 항 Ang2 항체를 포함하는 항암제
JP6549140B2 (ja) 2014-02-19 2019-07-24 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド Ｎ−ベンジル−３−ヒドロキシ−４−置換ピリジン−２−（１ｈ）−オン
JP6483148B2 (ja) * 2014-03-14 2019-03-13 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド ＨＰＴＰ−β阻害剤
WO2016022813A1 (en) * 2014-08-07 2016-02-11 Aerpio Therapeutics, Inc. Combination of immunotherapies with activators of tie-2
KR101774932B1 (ko) 2015-07-16 2017-09-06 재단법인 지능형 바이오 시스템 설계 및 합성 연구단 혈관누수 증후군의 예방 또는 치료용 조성물
US10952992B2 (en) 2015-09-23 2021-03-23 Aerpio Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating intraocular pressure with activators of Tie-2
MX2019000727A (es) 2016-07-20 2019-05-02 Aerpio Therapeutics Inc Anticuerpos monoclonales humanizados que tienen como blanco ve-ptp (hptp-b).
CN106986836A (zh) * 2017-04-26 2017-07-28 毛阿龙 具有抗细菌活性的新型速激肽拮抗剂的制备方法
CA3070036A1 (en) 2017-07-21 2019-01-24 Antabio Sas Chemical compounds
US10894824B2 (en) 2018-09-24 2021-01-19 Aerpio Pharmaceuticals, Inc. Multispecific antibodies that target HPTP-β (VE-PTP) and VEGF
EP3956021A4 (en) * 2019-04-18 2023-06-14 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. METHOD OF TREATMENT OF HIGH BLOOD PRESSURE WITH ACTIVATORS OF TIE-2
CA3138682A1 (en) 2019-04-29 2020-11-05 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Tie-2 activators targeting the schlemm's canal
CA3156225A1 (en) 2019-10-29 2021-05-06 EyePoint Pharmaceuticals, Inc. Small molecule activators of tie-2

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000057901A1 (en) * 1999-03-26 2000-10-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modulation of vascular permeability by means of tie2 receptor activators
WO2008002569A2 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
WO2008002571A2 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US20080004267A1 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3710795A (en) 1970-09-29 1973-01-16 Alza Corp Drug-delivery device with stretched, rate-controlling membrane
JPH03218321A (ja) * 1988-11-18 1991-09-25 Asahi Chem Ind Co Ltd 抗脳浮腫用医薬組成物
US5688781A (en) * 1994-08-19 1997-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating vascular leak syndrome
GB2327945A (en) * 1997-07-31 1999-02-10 Medeva Europ Ltd Removal of endotoxin from vaccines
US6455035B1 (en) * 1999-03-26 2002-09-24 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Angiopoietins and methods of use thereof
US7226755B1 (en) * 2002-09-25 2007-06-05 The Procter & Gamble Company HPTPbeta as a target in treatment of angiogenesis mediated disorders
AU2003290605A1 (en) * 2002-11-05 2004-06-03 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the diagnosis and treatment of sepsis
US20040092491A1 (en) * 2002-11-09 2004-05-13 The Research Foundation Of State University Of New York Method of treating sepsis-induced ARDS
US20040167183A1 (en) * 2003-02-20 2004-08-26 The Procter & Gamble Company Phenethylamino sulfamic acids
EP1604980A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Santhera Pharmaceuticals (Deutschland) Aktiengesellschaft DPP-IV inhibitors
DK1838733T3 (da) * 2004-12-21 2011-11-28 Medimmune Ltd Antistoffer rettet mod angiopoietin-2 og anvendelser deraf
WO2007033216A2 (en) * 2005-09-12 2007-03-22 Beth Israel Deaconess Medical Center Methods and compositions for the treatment and diagnosis of diseases characterized by vascular leak, hypotension, or a procoagulant state
JP6483148B2 (ja) * 2014-03-14 2019-03-13 エアーピオ セラピューティクス インコーポレイテッド ＨＰＴＰ−β阻害剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000057901A1 (en) * 1999-03-26 2000-10-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Modulation of vascular permeability by means of tie2 receptor activators
WO2008002569A2 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
WO2008002571A2 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use
US20080004267A1 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 The Procter & Gamble Company Human protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
EP2385763A4 (en) 2013-03-06
AU2010203352B2 (en) 2014-01-23
MX2011007419A (es) 2011-12-16
CN102365023A (zh) 2012-02-29
DK2385763T3 (en) 2018-07-16
EP2385763B1 (en) 2018-04-18
KR101495950B1 (ko) 2015-02-26
AU2010203352A1 (en) 2011-08-25
NZ594535A (en) 2013-09-27
CA2748814A1 (en) 2010-07-15
ES2675891T3 (es) 2018-07-13
US20200277267A1 (en) 2020-09-03
AU2010203352C1 (en) 2014-10-16
IL214047A0 (en) 2011-08-31
WO2010081172A1 (en) 2010-07-15
IL214047A (en) 2016-10-31
US20110268694A1 (en) 2011-11-03
JP5957035B2 (ja) 2016-07-27
PL2385763T3 (pl) 2018-09-28
US20140066458A1 (en) 2014-03-06
EP2385763A1 (en) 2011-11-16
JP2012515169A (ja) 2012-07-05
JP2014193910A (ja) 2014-10-09
BRPI1006898A2 (pt) 2015-09-08
CN114939117A (zh) 2022-08-26
MX346984B (es) 2017-04-07
RU2539917C2 (ru) 2015-01-27
AU2010203352B8 (en) 2015-01-15
ZA201105679B (en) 2012-04-25
CN108635350A (zh) 2018-10-12
PT2385763T (pt) 2018-07-13
CA2838846A1 (en) 2010-07-15
TR201809280T4 (tr) 2018-07-23
SG172312A1 (en) 2011-07-28
RU2011133833A (ru) 2013-02-20
US20130331386A1 (en) 2013-12-12
US20200207730A1 (en) 2020-07-02
US20180016245A1 (en) 2018-01-18
JP5558489B2 (ja) 2014-07-23
CA2748814C (en) 2014-02-25
SG10201702247SA (en) 2017-04-27
KR20110114656A (ko) 2011-10-19
CA2838846C (en) 2018-06-19
IL261374A (en) 2018-10-31
RU2014146121A (ru) 2015-06-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109771421A (zh) 治疗血管渗漏综合征的方法
US9096555B2 (en) Methods for treating vascular leak syndrome
RU2600794C2 (ru) Композиции и способы лечения глазного отека, неоваскуляризации и связанных с ними заболеваний
RU2519123C2 (ru) Соединения, композиции и способы предупреждения метастазов раковых клеток
AU2017254523A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with NLRP activity
EP3616692A1 (en) Pharmaceutical composition, containing nm23 activator, for inhibiting cancer metastasis
AU2014202211B2 (en) Methods for treating vascular leak syndrome
TW201532602A (zh) 單胺氧化酶抑制劑及其共軛物於治療腦癌之用途
CN107141287B (zh) 2-亚胺-5-酮基-2,5-二氢-1-h-二吡啶并嘧啶类化合物
CN114456143B (zh) 一种uPA的抑制剂及其制备方法和应用
AU2016203254B2 (en) Methods for treating vascular leak syndrome
CN112512999A (zh) 新型联苯衍生物化合物及其用途
KR102416070B1 (ko) 세포 내 atp 생성 촉진을 위한 약제학적 조성물
KR20050044853A (ko) 카르복실산 유도체 화합물 및 이 화합물을 유효성분으로서함유하는 약제
CN104771396B (zh) 4-(3,5-二甲氧苯基)-5-(3-羟基-4-甲氧基苯基)咪唑的应用
KR20100004681A (ko) ｐ21의 발현을 증가시키는 활성을 갖는 화합물5,4&#39;-디메톡시플라본의 항암제로서의 용도

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information
CB02 Change of applicant information

Address after: Ohio, USA

Applicant after: Alpio treatment Co.,Ltd.

Address before: Ohio, USA

Applicant before: AKEBIA THERAPEUTICS Inc.

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20210114

Address after: Ohio, USA

Applicant after: Alpio pharmaceutical Co.

Address before: Ohio, USA

Applicant before: Alpio treatment Co.,Ltd.

TA01 Transfer of patent application right
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20220425

Address after: Massachusetts

Applicant after: Viewpoint pharmaceutical Co.

Address before: Ohio, USA

Applicant before: Alpio pharmaceutical Co.

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20190521