BR112013004773B1 - Compostos, seus usos, e composições para a inibição de nampt - Google Patents

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Timm Baumeister
Alexandre J. Buckmelter
Karl H. Clodfelter
Peter Dragovich
Francis Gosselin
Bingsong Han
Jian Lin
Dominic J. Reynolds
Bruce Roth
Chase C. Smith
Zhongguo Wang
Po-Wai Yuen
Xiaozhang Zheng
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Abstract

COMPOSTOS, SEUS USOS, E COMPOSIÇÕES PARA INIBIÇÃO DE NAMPT. A presente invenção refere-se a compostos e composições para a inibição de NAMPT, sua síntese, aplicações e antídotos. Um composto ilustrativo da invenção é mostrado abaixo.

Description

Reivindicação de Prioridade
Este pedido reivindica prioridade de Pedidos provisionais dos Estados Unidos Serial N° 61/379,789 e 61/379,796 depositado em 3 de setembro de 2010, Pedidos provisionais dos Estados Unidos Serial N° 61/386,023 e 61/386,028 depositado em 24 de setembro de 2010, pedido provisional dos Estados Unidos Serial N° 61/475,813 depositado em 15 de abril de 2011, e pedido provisional dos Estados Unidos Serial N° 61/483,242 depositado em 6 de maio de 2011, o teor dos quais é totalmente incorporado aqui por referência em sua íntegra.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se a compostos e composição para a inibição de nicotinamida fosfonbosiltransferase ("NAMPT"), sua síntese, aplicações e antídoto.
Antecedentes da Invenção
Dinucleotídeo de adenina de nicotinamida (NAD) desempenha papéis fundamentais em ambos metabolismo de energia celular e sinalização celular. Em metabolismo de energia, a química do anel de piridina permite NAD facilmente aceitar e doar elétrons em reações de transferência de hidreto catalizadas por numerosas desidrogenases.
A preparação de uma classe de compostos, compreendendo diversas subclasses, que agem como inibidores da formação de nucleotídeo de adenila de nicotinamida, e seu uso do mesmo como agentes antitumor, é já descrita nos pedidos de patente WO00/50399, W097/48695, W097/48696, W097/48397, WO99/31063, WO99/31060, WO99/31087, WO99/31064, WO00/50399, e WO03/80054.
Um destes inibidores, (E)-N-[4-(1-benzoilpiperidin-4-il)butil]-3-(pi- ridina-3-il)-acrilamida também conhecido como AP0866, FK866, WK175, ou WK22.175 e a seguir referido como FK866 [Nome Não-proprietário Internacional], é especialmente descrito na literatura como um agente anticâncer. FK866 pode ser usado para o tratamento de doenças implicando apoptose desregulada tal como câncer. Foi demonstrado na técnica anterior que FK866 interfere com biossíntese de dinucleotídeo de adenina de nicotinami- da (também conhecido e a seguir referido como NAD) e induz morte celular apoptótica sem quaisquer efeitos danosos ao DNA.
Adicionalmente, FK866 ((E)-N-[4-(1-benzoilpiperidin-4-il) butil]-3- (piridin-3-il) acrilamida) induz apoptose em células HepG2 sem ter efeitos primários sobre metabolismo de energia celular. (Hasmann M, Schemainda I. FK866, a Highly Specific Noncompetitive Inhibitor of Nicotinamida Fosforibosiltransferase, Represents a Novel Mechanism for Induction otTumor Cell Apoptose. Cancer Res 2003;63:7436-7442. [PubMed: 14612543]) Em vez de causar imediata citotoxicidade, inibe NAMPT e depaupera as células de NAD, sugerindo que FK866 pode ser um agente promissor contra células de câncer que conta com nicotinamida para sintetizar NAD. A estrutura de cristal do complexo NAMPT-FK866 revela que o composto liga-se no sítio de ligação à nicotinamida de NAMPT para inibir sua atividade. FK866 foi testado em um modelo de carcinomade célula renal de murino e mostrado apresentar atividades antitumor, antimetastática, e anti- angiogênica (Drevs J, e outro. Antiangiogenic potency of FK866/K22.175, a new inhibitor of intracellular NAD biosynthesis, in murine renal cell carcinoma. Anticancer Res 2003; 2,3:4853-4858. [PubMed: 14981935]).
Em um modelo de carcinoma mamário de camundongo, FK866 também induz um retardo em crescimento de tumor e um realce em radios- sensibilidade de tumor acompanhada com decréscimos dependentes da dose em níveis de NAD, pH, e condição de energia. Um efeito quimiossensibili- zante de FK866 foi também observadosobre morte celular induzida por 1- metil-3-nitro-1-nitrosoguanidínio (MNNG) em Linhagens de célula de leucemia THP-1 e K562 (Pogrebniak A, e outro. Chemopotentiating effects of a novel NAD biosynthesis inhibitor, FK866, in combination com antineoplastic agents. Eur J Med Res 2006; 11:313-321. [PubMed: 17052966]).
A eficácia de GMX1777 foi avaliada em modelos de xenoenxerto e o perfil farmacocinético de GMX1778 e seu efeito sobre os níveis celulares de dinucleotídeo de adenina de nicotinamida foi medido por cromatografia líquida/espectrometria de massa. (Beauparlant P., e outro. Preclinical development of the nicotinamida phosphoribosyl transferase inhibitor prodrug GMX1777. Anticancer Drugs. 2009 Jun;20(5):346-54). GMX1777 é um profármaco intravenosamente administrado solúvel em água de GMX1778 que Gemin X licenciou de LEO Pharma (números LEO: EB1627 e CHS828, respectivamente). Estes compostos e outras cianoguanidinas substituídas têm as estruturas de Tabela 1. Nenhum dos compostos da presente invenção é cianoguanidina. TABELA 1:
Figure img0001
Cianoguanidinas substituídas com efeitos farmacológicos definidos: A CHS 828 citotóxico; B Abridores de canal de potássio pinacidila (BI) E 12 g de composto as descrito em Perez-Medrano e outro (B2); e C Antagonista de receptor de Histamina-ll cimetidina. (de Lovborg e outro BMC Research Notes 2009 2:114 doi: 10.1186/1756-0500-2-114)
Mais recentemente, CHS-828 foi identificado como um inibidor NAMPT (Olesen UH, e outro. Anticancer agent CHS-828 inibe síntese celular de NAD. 5 Biochem Biophys Res Commun 2008;367:799-804. [PubMed: 18201551]). CHS-828 foi mostrado potencialmente inibir o crescimento celular em ma ampla faixa de linhagens de célula de tumor, embora o mecanismo detalhado para este efeito inibidor de CHS-828 permaneça indeterminado (Ravaud A, e outro. Phase I study e guanidine kinetics of CHS-828, um composto contendo guanidina, administrado oralmente como uma dose única a cada 3 semanas em tumores sólidos: um estudo de ECSG/EORTC. Eur J. Cancer 2005;41:702-707. [PubMed: 15763645]). BothFK866 e CHS-828 estão atualmente em experiências clínicas para tratamentos de câncer.
Existem numerosos usos para fármacos que inibem NAMPT. Ausência de expressão de NAMPT afeta fortemente o desenvolvimento de ambos os linfócitos T e B. Pelo uso de formas mutantes desta proteína e um inibidor farmacológico bem caracterizado (FK866), os autores demonstaram que a capacidade do NAMPT regular a viabilidade celular durante estresse genotóxico requer sua atividade enzimática. Coletivamente, estes dados demonstram que NAMPT participa em resistência celular ao estresse genotóxico/oxidativo, e pode conferir às células do sistema imune a capacidade de sobreviver durante situações estressantes tal como inflamação. (Rongvaux, A., e outro. The Journal of Immunology, 2008, 181: 4685- 4695).
NAMPT pode também ter efeitos sobre o endotélio (EC) com relação aos níveis elevados de glicose, estresse oxidativo e sobre envelhecimento. Acredita-se também que NAMPT pode possibilitar a proliferação de EC humano para resistir ao estresse oxidativo de envelhecimento e de glicose elevada, e para produtivamente usar o excesso de glicose para suportar a longevidade replicativa e atividade angiogênica.
Sumário da Invenção
Um aspecto desta invenção é a provisão de compostos, composições, kits, e antídotos para a série de reação de NAMPT em mamíferos tendo um composto da fórmula I:
Figure img0002
rilóxijalquil-, (C3-C8 cicloalquilóxijalquil-, (C3-C8 cicloalquenilóxi)alquil- ou (he- terocicloalquilóxijalquil-, em que o heteroátomo de cada da referida heteroa- rila e heterocicloalquila numera 1, 2 ou 3, e é independentemente selecionado de N, S ou O, também em que cada da referida arila, heteroarila e heterocicloalquila pode independentemente ser substituída ou fundida com uma arila ou heteroarila, ainda também em que qualquer das referidas arila, heteroarila e heterocicloalquila é não substituída ou opcionalmente independentemente substituída por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em deutério, halo, ciano, amino, aminoalquil-, (amino)alcóxi-, -CONH2, - C(O)NH(alquila), -C(O)N(alquil)2, -C(O)NH(arila), -C(O)N(arila)2, -CH2F3.2, - OCH2F3-2, -alquila, -alquenila, -alquinila, -alcóxi, hidroxila, alquila hidróxi, hi- droxila, alquila hidróxi, ou (alcoxialquil) amino-, -N(R3C(O)-alquila, -N(R3)- C(O)-arila, -cicloalquila, -heterocicloalquila, -arila, e heteroarila, com a condição de que os dois heteroátomos de anel adjacentes sejam ambos S ou ambos O;
Ar é arila, heteroarila, heterocicloalquila ou C3 a C8 cicloalquila, com cada das referidas arila, heteroarila, heterocicloalquila e cicloalquila sendo não substituída ou opcionalmente independentemente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em deutério, halo, ciano, amino, aminoalquil-, (amino)alcóxi-, -CONH2, -C(O)NH(alquila), C(O)N(alquil)2, -C(O)NH(arila), -C(O)N(arila )2, -CH2F3-2, -OCH2F3-2, - alquila, -alquenila, -alquinila, -alcóxi, hidroxila, -alquila hidroxila, arilóxi-, (al- coxialquiljamino-, ~N(R3)-C(O)-alquila, -N(R3)-C(O)-arila, -cicloalquila, - heterocicloalquila, -arila, e-heteroarila; R4 é cicloalquila, -CHZF3-Z, arila, heterocicloalquila, heteroarila, alquila, -alquenila, -alquinila, (aril)alquil-, (heteroaril)alquil- ou (heterocicloal- quiljalquil-, ou
Figure img0003
(1) em que cada da referida cicloalquila, arila, heterocicloalquila, heteroarila e alquila é ou não substituída ou opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em deutério, halo, ciano, amino, aminoalquil-, (amino)alcóxi-, -CONH2, -C(O)NH(alquila), C(O)N(alquil)2, -C(O)NH(arila), -C(O)N(arila )2, -CH2F3.2, -OCH2F3.2, -alquila, alcóxi-, -alquenila, -alquinila, arilóxi-, (alcoxialquil)amino-, -cicloalquila, - heterocicloalquila, (heterocicloalquil)alquil-, -arila, (aril)alquil-, -heteroarila, (heteroaril)alquil-, -S(O)2-alquila, -S(O)2-arila, -S(O)2-CF3, -C(O)N(alquil)2, - C(O)alquila, -N(R3)-C(O)-alquila, -N(R3)-C(O)-arila, -S(O2)NH2, S(O2)NH(alquila), -S(O2)N(alquil)2, -N(H)S(O2)(alquila), -C(O)N(H)(alquila), e metilenodióxi, (ii) também em que cada da referida cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila pode opcionalmente adicionalmente ser fundida com uma independentemente selecionada arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloalquila; R3 é H, alquila ou arila alquil-; X é S, S(O), S(O)2, O ou C(O); n é 1, 2, 3 ou 4; m é 0, 1, 2, 3 ou 4; q é 0 ou 1; t é 0, 1 ou 2; e z é 0, 1 ou 2; e sais, solvatos, ésteres, profármacos e isômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Outro aspecto da invenção são os compostos de fórmula I, onde q=0, 171=0, t=0, A=Ar, X=Q e R é
Figure img0004
e a fórmula é agora fórmula IB
Figure img0005
onde: Re R3 são como definidos na fórmula I; R1 e R2 são iguais ou diferentes, e são independentemente sele cionados de H, uma Ci a C7 alquila linear ou ramificada, Ci a C7 alcóxi linear ou ramificado, Ci a C4 hidroxialquila linear ou ramificada, arila, heteroarila, heterocicloalquila e cicloalquila, e em que os heteroátomos das referidas heteroarila e heterocicloalquila são independentemente selecionados de um ou mais N, O e S, com a condição de que os dois heteroátomos de anel adjacentes sejam ambos S ou ambos O, também em que R e R podem ser não substituída ou opcionalmente independentemente substituída por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em deutério, halo, ciano, amino, aminoalquil-, (amino)alcóxi-, -CONH2, -C(O)NH(alquila), -C(O)N(alquil)2, - C(O)NH(arila), -C(O)N(arila )2, -CH2F3.2, -OCH2F3.2, -alquila, -alquenila, - alquinila, hidroxialquil-, -alcóxi, hidroxila, alquila hidróxi, carbóxi, (alcoxialquil) amino-, -alquilamina, aminocarbonil-, -CHO, -N(R )-C(O)-alquila, -N(R )- C(O)-arila, -cicloalquila, -heterocicloalquila, -arila, e heteroarila;
A é arila, heteroarila, heterocicloalquila ou C3 a C8cicloalquila, com cada das referidas arila, heteroarila, heterocicloalquila e cicloalquila sendo não substituída ou opcionalmente independentemente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em deutério, halo, ciano, amino, aminoalquil-, (amino)alcóxi-, -CONH2, -C(O)NH(alquila),
C(O)N(alquil)2, -C(O)NH(arila), -C(O)N(arila )2, -CH2F3-2, -OCH2F3-2, - alquila, -alquenila. -alquinila, -alcóxi, hidroxila, -alquil hidroxila, arilóxi-, (alco- xialquil)amino-, ~N(R3)-C(O)-alquila, -N(R3)-C(O)-arila, -cicloalquila, heterocicloalquila, -arila, e heteroarila; Q é C(O), S(O), S(O)2, -N(H)-C(O)-, - S(O2)-NH-, OU-N(H)-S(O2)-; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e z é 0, 1 ou 2; e sais, solvatos, ésteres, profármacos ou isômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Outro aspecto desta invenção é a provisão de compostos, composições, kits, e antídotos para a série de reação de NAMPT em mamíferos tendo um composto derivado de fórmula I onde q =0, m=0 e t=0, por meio do qual a fórmula torna-se fórmula II ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
Figure img0006
onde: R é heteroarila compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) in-dependentemente selecionados de N, S ou O, em que a referida heteroarila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, oxo e halo; e em que a referida heteroarila pode compreender um ou mais N-óxido(s) formados com um membro de átomo de N da referida heteroarila;
Ar é arila ou heteroarila compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroáto- mo(s) independentemente selecionados de N, S ou O; X é S(O)2 ou SO; R1 é -NHR4 onde R4 é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cicloalquila; arila; heterocicloalquila; ou heteroarila; em que: (i) cada da referida cicloalquila, arila, ou heteroarila é não substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em: deutério, halo, hidróxi, hidroxialquila, ciano, -(CH2)mNRaRb, oxo, alquila, cianoalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialquil-, alqueni- la, alquinila, alquinilalcóxi, -CONH2, -S-alquila, -C(O)NH(alquila), - C(O)N(alquil)2, -C(O)NH(cicloalquila), -C(O)NH(arila), -C(O)N(arila )2, aril alquil-, aril alcóxi-, arilóxi-, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, (heterociclo- alquil)alquil-, (heterocicloalquil)alcóxi-, -C(O)heterocicloalquila, heteroarila, (heteroaril)alquil-, -S(O)2-alquila, -S(O)2-arila, -S(O)2-CHZF3-Z, -C(O)alquila, - N(R5)-C(O)-alquila, -N(R5)-C(O)-arila, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(alquila), - S(O2)N(alquil)2, -N(H)(SO2)(alquila), e metilenodióxi, em que cada da referida cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila pode ser substituída por um ou mais halo, ciano, alquila ou alcóxi e; (ii) cada da referida cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila pode opcionalmente adicionalmente ser fundida com uma independentemente selecionada arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloalquila para formar um grupo bicíclico ou tricíclico que pode ser substituído por um ou mais halo, ciano, alquila ou alcóxi;
R2 e R3 podem ser independentemente selecionados do grupo que consiste em H e deutério; R5 é H, alquila ou aril alquil-; Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, alcóxi, alcoxialquila e haloalquila; m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; e n é 0 ou 1. Outro aspecto desta invenção são compostos de fórmula II ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos onde X=SO2, e a fórmula é:
Figure img0007
onde:
R é heteroarila compreendendo 1,2, 3 ou 4 I teroátomo(s) independentemente selecionados de N, S ou O, em que a referida heteroarila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, oxo, e halo ; e em que a referida heteroarila pode compreender um ou mais N-óxido(s) formados com um membro de átomo de N da referida heteroarila;
Ar é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) independentemente selecionados de N, S ou O; R1 é -NHR4 e R4 é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cicloalquila; arila; ou heteroarila; em que: cada da referida cicloalquila, arila, ou heteroarila é não substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em: deutério, halo, hidróxi, hidroxialquila, ciano, -(CH2)mNRaRb, oxo, alquila, cianoalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialquil-, alqueni- la, alquinila, alquinilalcóxi, -CONH2, -S-alquila, -C(O)NH(alquila), - C(O)N(alquil)2, -C(O)NH(cicloalquila), -C(O)NH(arila), -C(O)N(arila )2, ahl alquil-, aril alcóxi-, arilóxi-, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, (heterociclo- alquil)alquil-, (heterocicloalquil)alcóxi-, -C(0)heterocicloalquila, heteroarila, (heteroaril)alquil-, -S(O)2-alquila, -S(O)2-arila, -S(O)2-CH2F3.2, -C(O)alquila, - N(R5)-C(O)-alquila, -N(R5)-C(O)-arila, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(alquila), -
S(O2)N(alquil)2, -N(H)(SO2)(alquila), e metilenodióxi, em que cada da referida cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila pode ser substituída por um ou mais halo, ciano, alquila ou alcóxi e; cada da referida cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila pode opcionalmente adicionalmente ser fundida com uma independentemente selecionada arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloalquila para formar um grupo bicíclico ou triciclico que pode ser substituído por um ou mais halo, ciano, alquila ou alcóxi;
R2 e R3 podem ser independentemente selecionados do grupo que consiste em H e deutério; R5 é H, alquila ou arila alquil-, Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, alcóxi, alcoxialquila e haloalquila; e m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Todavia outro aspecto da invenção é compostos de fórmula II A, onde Ar = fenila, por meio do qual a fórmula torna-se fórmula II B: reivindicamos:
Figure img0008
onde:
R é heteroarila bicíclica compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroáto- mo(s) independentemente selecionados de N, S ou O, em que a referida heteroarila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, oxo, e halo; e em que a referida heteroarila pode compreender um ou mais N-óxido(s) formados com um membro de átomo de N da referida heteroarila; R1 é -NHR4 e R4 é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cicloalquila; arila; ou heteroarila; em que: cada da referida cicloalquila, arila, ou heteroarila é é não substituída ou substituída por 1,2, 3, 4 ou 5 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em: deutério, halo, hidróxi, hidroxialquila, ciano, -(CH2)mNRaRb, oxo, alquila, cianoalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialquil-, alqueni- la, alquinila, alquinilalcóxi, -CONH2, -S-alquila, -C(O)NH(alquila), - C(O)N(alquil)2, -C(O)NH(cicloalquila), -C(O)NH(aríla), -C(O)N(arila)2, aril alquil-, aril alcóxi-, ariíóxi-, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, (heterocicloal- quil)alquil-, (heterocicloalquil)alcóxi-, -C(0)heterocicloalquila, heteroarila, (he- teroaril)alquil-, -S(O)2-alquila, -S(O)2-arila, -S(O)2-CH2F3-2, -C(O)alquila, - N(R5)-C(O)-alquila, -N(R5)-C(O)-arila, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(alquila), - S(O2)N(alquil)2, -N(H)(SO2)(alquila), e metilenodióxi, em que cada da referida cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila pode ser substituída por um ou mais halo, ciano, alquila ou alcóxi e; cada da referida cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila pode opcionalmente adicionalmente ser fundida com uma independentemente selecionada arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloalquila para formar um grupo bicíclico ou tricíclico que pode ser substituído por um ou mais halo, ciano, alquila ou alcóxi;
R2 e R3 podem ser independentemente selecionados do grupo que consiste em H e deutério; R5 é H, alquila ou arila alquil-; Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, alcóxi, alcoxialquila e haloalquila; m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; z é 0, 1 ou 2.
Outro aspecto desta invenção é a provisão de métodos de tratar uma doença por meio da inibição de NAMPT em um indivíduo (por exemplo, um humano) em necessidade dos mesmos administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto ou da composição farmacêutica da presente invenção.
Ainda outro aspecto desta invenção é para fornecer um método para tratar, prevenir, inibir ou eliminar a doença ou condição em um paciente inibindo NAMPT no referido paciente administrando uma quantidade tera- peuticamente eficaz de pelo menos um composto desta descrição, em que a referida doença ou condição é selecionada do grupo que consiste em câncer, câncer de ovário, câncer de mama, câncer uterino, câncer de cólon, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer pancreático, leucemia, linfoma, doença de Hodgkin, infecções virais, Vírus da Imunodeficiência Humana, vírus da hepatite, herpes vírus, herpes simples, distúrbios inflamatórios, síndrome do intestino irritável, doença do intestino inflamatória, artrite reumatoide, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, osteoartrite, osteoporose, dermatite, dermatite atópica, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, artrite psoriática, espondilite ancilosante, doença do enxerto versus hospedeiro, doença de Alzheimer, acidente cerebrovascular, aterosclerose, diabetes, glomerulonefrite, metabolic syndrome, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pulmão de célula pequena, mieloma múltiplo, leucemias, linfomas, cânceres de célula escamosa, câncer de rim, cânceres uretrais e da bexiga, cânceres da cabeça e pescoço, cânceres do cérebro e sistema nervoso central.
Outra modalidade preferida é uma formulação farmacêutica compreendendo um composto farmaceuticamente aceitável da presente invenção, que fornece, na administração a um humano, um decréscimo em carga de tumor e/ou metástases. A composição farmacêutica pode ser administrada por recursos orais ou outros recursos adequados.
Ainda outra modalidade é um método de tratar câncer ovariano em um indivíduo (por exemplo, um humano) em necessidade dos mesmos administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto ou da composição farmacêutica da presente invenção.
Ainda outra modalidade é um método de tratar câncer de cólon em um indivíduo (por exemplo, um humano) em necessidade dos mesmos
administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto ou da composição farmacêutica da presente invenção
Ainda outra modalidade é um método de tratar câncer de mama em um indivíduo (por exemplo, um humano) em necessidade dos mesmos administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica da presente invenção.
Ainda outra modalidade é um método de tratar leucemia em um indivíduo (por exemplo, um humano) em necessidade dos mesmos administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto ou a composição farmacêutica da presente invenção.
Ainda outra modalidade é um método de tratar câncer de cólon antes ou após ressecção cirúrgica e/ou terapia de radiação, em um indivíduo (por exemplo, um humano) em necessidade dos mesmos administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto ou da composição farmacêutica da presente invenção.
Ainda outra modalidade é um método de tratar câncer antes ou após ressecção cirúrgica e/ou terapia de radiação, em um indivíduo (por e- xemplo, um humano) em necessidade dos mesmos administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto ou da composição farmacêutica da presente invenção, incluindo terapia adjuntiva para tratar náusea, com ou sem dexametasona.
Ainda outra modalidade é um método de tratar câncer antes ou após ressecção cirúrgica e ou terapia de radiação, em um indivíduo (por e- xemplo, um humano) em necessidade dos mesmos administrando ao indivíduo uma quantidade eficaz do composto ou da composição farmacêutica da presente invenção, incluindo terapia adjuntiva com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos não limitantes de tais agentes terapêuticos adicionais incluem agentes cito- tóxicos (tais como, por exemplo, porém não limitados a, agentes interativos de DNA (tais como, cisplatina ou doxorubicina)); taxanos (por exemplo taxotere, taxol); inibidores de topoisomerase II (tais como, etoposida); inibidores de topoisomerase I (tal como irinotecano (ou CPT-11), camptostar, ou topo- tecano); agentes de interação de tubulina (tais como, paclitaxel, docetaxel ou como epotilonas): agentes hormonais (tais como, tamoxifeno); inibidores de timidilato sintase (tais como, 5-fluorouracila ou 5-FU); antimetabólitos (tais como, metrotrexato); agentes de alquilação (tais como, temozolomida, ciclo- fosfamida); inibidores de farnesil proteína transferase (tais como, 20 SARASAR™.(4-[2-[4-[(l IR)-3,10-dibromo-8-cloro-6,l l-di-hidro-5H- benzo[5, -6]cicloepta[1,2-b]piridin-11-il-]-1-piperidinil]-2-oxoetil]-1-piperidina- carboxamida, ou SCH 66336), tipifarnibe (ZarnestraR ou RI 15777 de Janssen Pharmaceuticals), L778,12,3 (um inibidor de farnesil proteína transferase de Merck & Company, Whitehouse Station, N.J.), BMS 214662 (um inibidor de farnesil proteína transferase de Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals, Princeton, N.J.); inibidores de transdução de sinal (tais como, lressaR (de Astra Zeneca Pharmaceuticals, Inglaterra), TarcevaR (Inibidores de EGFR cinase), anticorpos para EGFR (por exemplo, C225), GLEEVEC® (Inibidor de C-abl cinase de Novartis Pharmaceuticals, East Hanover, N. J.); interferons tais como, por exemplo, intronR (de Merck & Company), Peg-lntronR (de Merck & Company); combinações de terapia hormonal; combinações de a- romatase; ara-C, adriamicina, citoxano, e gencitabina.
Outros agentes anticâncer (também conhecidos como antineo- plásticos) incluem porém não estão limitados a mostarda de uracila, Clorme- tina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambucila, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfano, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatina, leucovirina, oxaliplatina (ELOXATINR de Sa- nofi-Synthelabo Pharmaceuticals, França), Pentostatina, Vinblastina, Vincris- tina, Vindesina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicina, Doxorubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mithramicina, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L- Asparaginase, Teniposida 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de Dromostanolona, Testolactona, Megestrolacetate, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Trian- cinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramus- tina, Acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, cisplatina, Carboplatina, Hidroxiuréia, Ansacrina, Procarbazina, Mitotano. Mitoxantrona, I evamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capeci tabina, Reloxafina, Droloxafina, Hexametilmelamina, Avastina, herceptina, Bexxar, Velcade®, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbine, Porfimer, Erbitux, Liposomal, Tiotepa, Altretamina, Melfalan, Trastuzumab, Lerozol, Fulves- trant, Exemestano, Ifosfomida, Rituximab, C225, e Campath, 5-fluorouracila e leucovorina, com ou sem um inibidor de receptor de 5-HT3 (por exemplo, dolansetron, granisetron, ondansetron) com ou sem dexametasona.
Se formulados como uma dose fixa, tais produtos de combinação empregam os compostos desta invenção dentro da faixa de dosagem descrita aqui (ou como conhecido por aqueles versados na técnica) e os outros agentes farmaceuticamente ativos ou tratamentos dentro de sua faixa de dosagem. Por exemplo, o inibidor de CDC2 olomucina foi constatado agir sinergicamente com agentes citotóxicos conhecidos em indução de apopto- se (J. Cell Sei., (1995) 108, 2897). Os compostos da invenção podem também ser administrados sequencialmente com agentes anticâncer ou citotóxicos conhecidos quando uma formulação de combinação é inapropriada. Em qualquer tratamento de combinação, a invenção não está limitada na sequência de administração; compostos das fórmulas descritas podem ser administrados antes ou após a administração do agente anticâncer ou cito- toxico conhecido. Por exemplo, a atividade citotóxica do inibidor de cinase dependente de ciclina flavopiridol é afetada pela sequência de administração com agentes anticânceres. Cancer Research, (1997) 57, 3375. Tais técnicas incluem-se nas experiências de pessoas versadas na técnica bem como métodos atendentes.
Qualquer dos métodos anteriormente mencionados pode ser engrandecido pela administração de fluids (tais como, água), diuréticos de alça, um ou mais de um agente quimioterápico ou antineoplástico, tal como leucovorina e fluorouracila, e um agente quimioterápico adjuntivo (tais como, filgrastim e eritropoietina), ou qualquer combinação dos anteriores.
Ainda outra modalidade é um método para administrar um composto da presente invenção a um indivíduo (por exemplo, um humano) em necessidade dos mesmos administrando ao indivíduo uma composição farmacêutica da presente invenção.
Ainda outra modalidade é um método de preparação de uma formulação farmacêutica da presente invenção misturando pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável da presente invenção, e, opcionalmente, um ou mais aditivos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
Para preparar composições farmacêuticas dos compostos descritos por esta invenção, veículos farmaceuticamente aceitáveis inertes podem ser sólidos ou líquidos. Preparações de forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersíveis, cápsulas, selos e supositórios. Os pós e comprimidos podem ser compreendidos de cerca de 5 a cerca de 95 por cento de ingrediente ativo. Veículos sólidos adequados são conhecidos na técnica, por exemplo, carbonato de magnésio, estearato de magnésio, talco, açúcar ou lactose. Comprimidos, pós, selos e cápsulas podem ser usados como formas de dosagem sólidas adequadas para oral administração. E- xemplos de veículos e métodos farmaceuticamente aceitáveis de fabricação para várias composições podem ser encontrados em A. Gennaro (ed.), Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a Edição, (1990), Mack Publishing Co., Easton, Pa.
Preparações de forma líquida incluem soluções, suspensões e emulsões. Como um exemplo pode ser mencionado água ou soluções de água-propileno glicol para injeção parenteral ou adição de adoçantes e opa- cificantes para soluções, suspensões e emulsões orais. Preparações de forma líquida podem também incluir soluções para administração intranasal.
Preparações Aerossóis adequadas para inalação pode incluir soluções e sólidos em forma de pó, que podem ser em combinação com um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como an gás comprimido inerte, por exemplo, nitrogênio.
São também incluídas preparações em forma sólida que se destinam a ser convertidas, imediatamente antes do uso, para preparações de forma líquida para administração oral ou parenteral. Tais formas líquidas incluem soluções, suspensões e emulsões.
Os compostos da invenção podem também ser liberáveis trans- dermicamente As composições transdérmicas podem tomar a forma de cremes, loções, aerossóis e/ou emulsões e podem ser incluídas em um emplastro transdérmico do tipo matriz ou reservatório visto que são convencionais na técnica para este propósito.
Os compostos desta invenção podem também ser liberados subcutaneamente. Preferivelmente o composto é administrado oralmente ou intravenosamente.
Preferivelmente, a preparação farmacêutica é em uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias adequadamente medidas contendo quantidades apropriadas do componente ativo, por exemplo, uma quantidade eficaz para obter o propósito desejado.
A quantidade de composto ativo in uma dose unitária de preparação pode ser variada ou ajustada de cerca de 1 mg a cerca de 1000 mg, preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 500 mg, mais preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 250 mg, ainda mais preferivelmente de cerca de 1 mg a cerca de 25 mg, de acordo com a aplicação particular.
A dosagem real empregada pode ser variada dependendo dos requisitos do paciente e a severidade da condição que está sendo tratada. Determinação do regime de dosagem apropriado para uma situação particular inclui-se na experiência da técnica. Por conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administradas em porções durante o dia, como requerido.
A quantidade e frequência de administração do compostos da invenção e/ou dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos serão reguladas de acordo com o diagnóstico do clínico atendente, considerando tais fatores como a idade, condição e tamanho do paciente, bem como a severidade dos sintomas que estão sendo tratados. Um regime de dosagem diária recomendado típico para administração oral pode variar de cerca de 1 mg/dia a cerca de 500 mg/dia, preferivelmente 1 mg/dia a 200 mg/dia, em duas a quatro doses divididas
Definições
Como usado acima, e em toda esta descrição, os seguintes termos, a menos que de outro modo indicado, devem ser entendidos ter os seguintes significados. Se uma definição está faltando, a definição convencional como conhecido por alguém versado na técnica controla. "Paciente" inclui tanto humano quanto animais. "Mamíferos" significa humanos e outros animais mamíferos.
O termo "inibidor" se refere a uma molécula tal como um composto, um fármaco, um ativador de enzima ou um hormônio que bloqueia ou de outro modo interfere com uma atividade biológica particular.
Os termos "quantidade eficaz" ou " quantidade terapeuticamente eficaz" se referem a uma quantidade suficiente do agente para fornecer o resultado biológico desejado. Aquele resultado pode ser redução e/ou alívio dos sinais, sintomas, ou causas de uma doença, ou qualquer outra desejada alteração de um sistema biológico. Por exemplo, uma "quantidade eficaz" para uso terapêutico é a quantidade da composição compreendendo um composto como descrito aqui requerido para fornecer uma diminuição clinicamente significante em uma doença. Uma quantidade "eficaz" apropriada em qualquer caso individual pode ser determinada por alguém versado na técnica usando experimentação de via. Desse modo, a expressão "quantidade eficaz" geralmente se refere à quantidade para a qual a substância ativa tem efeitos terapêuticos. No presente caso a substância ativa é o inibidor da formação de nicotinamida fosforibosiltransferase (NAMPT).
Como usados aqui, os termos "tratar" ou "tratamento" são sinônimos com o termo "prevenir" e são destinados a indicar um adiamento de desenvolvimento de doenças, prevenindo o desenvolvimento de doenças, e/ou reduzindo a severidade de tais sintomas que serão ou são esperados desenvolverem-se. Desse modo, estes termos incluem melhora de sintomas de doença existente, prevenindo mais sintomas, melhorando ou prevenindo as causas metabólicas subjacentes de sintomas, inibindo o distúrbio ou do ença, por exemplo, interrompendo o desenvolvimento do distúrbio ou doença. aliviando o distúrbio ou doença, causando regressão do distúrbio ou do ença, aliviando uma condição causada pela doença ou distúrbio, ou interrompendo os sintomas da doença ou distúrbio.
Por "farmaceuticamente aceitável" ou "farmacologicamente aceitável" destina-se um material que não é biologicamente ou de outro modo substancialmente indesejado, isto é, o material pode ser administrado a um indivíduo sem causar quaisquer efeitos biológicos substancialmente indese- jados ou interagindo de uma maneira substancialmente deletéria com quaisquer dos componentes da composição em que ele é contido. Sais exemplares incluem, porém não são limitados, a sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloreto, brometo, iodeto, nitrato, bissulfato, fosfato, fosfato de ácido, isonicotina- to, lactato, salicilato, citrato de ácido, tartarato, oleato, tanato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, "mesilato" de meta- nossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, e sais de pamoato (isto é, 1,1'-metileno-bis(2-hidróxi-3-naftoato)). Um sal farmaceuticamente aceitável pode envolver a inclusão de outra molécula tal como um íon de acetato, um íon de succinato ou outro contra íon. O contra íon pode ser qualquer porção orgânica ou inorgânica que estabilize a carga sobre o composto origem. Além disso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter mais do que um átomo carregado em sua estrutura. Casos onde os átomos carregados múltiplos são parte do sal farmaceuticamente aceitável podem ter múltiplos contra íons. Por isso, um sal farmaceuticamente aceitável pode ter um ou mais átomos carregados e/ou um ou mais contra íons.
"Materiais de veículo" ou que são também referidos como "exci- pientes" incluem quaisquer excipientes comumente usados em farmacêuticos e devem ser selecionados na base de compatibilidade e as propriedades de perfil de liberação da forma de dosagem desejada. Materiais de veículo exemplares incluem, por exemplo, ligantes, agentes de suspensão, agentes de desintegração, agentes de carregamento, surfactantes, solubilizantes, estabilizantes, lubrificantes, agentes umectantes, diluentes, e similares.
"Materiais de veículo farmaceuticamente compatíveis" podem compreender, por exemplo, acácia, gelatina, dióxido de silício coloidal, glice rofosfato de cálcio, lactato de cálcio, maltodextrina, glicerina, silicate de magnésio, caseinate de sódio, lecitina de soja, cloreto de sódio, fosfato de tricálcio, fosfato de dipotássio, lactilato de estearoíla de sódio, carragenina, monoglicerídeo, diglicerídeo, amido pregelatinizado, e similares. Veja, por exemplo, Hoover, John E., Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, Pa. 1975.
Como usado aqui, o termo "indivíduo" abrange mamíferos e não mamíferos. Exemplos de mamíferos incluem, porém não estão limitados a, qualquer membro da classe mamífera: humanos, primatas não humanos tais como chimpanzés, e outras espécies de macacos (apes) e macaco (monkey); animais de criação tal como gado vacum, cavalos, ovelhas, cabras, suíno; animais domésticos tais como coelhos, cães, e gatos; animais de la-boratório incluindo roedores, tal como ratos, camundongos e cobaias, e similares. Exemplos de não mamíferos incluem, porém não estão limitados a, pássaros, peixe e similares. Em uma modalidade da presente invenção, o mamífero é um humano.
Como usado aqui, "alquila" significa uma cadeia linear ou cadeia saturada ramificada tendo de 1 a 10 átomos de carbono. Grupos alquila saturados representativos incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, n-propila, isopropila, 2-metil-1 -propila, 2-metil-2-propila, 2-metil-1 -butila, 3- metil-1-butila, 2-metil-3-butila, 2,2-dimetil-1 -propila, 2-metil-1-pentila, 3-metil- 1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2- pentila, 2,2-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1-butila, 2-etil-1-butila, butila, isobuti- la, t-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila e similares, e grupos alquila maiores, tais como heptila, e octila e similares. Um grupo alquila pode ser não substituído ou substituído. Grupos alquila contendo três ou mais á- tomos de carbono podem ser lineares, ramificados ou ciclizados. Como usado aqui, "alquila inferior" significa uma alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono.
Como usado aqui, um "grupo alquenila" inclui uma cadeia de hi- drocarboneto ramificada ou não ramificada tendo uma ou mais ligações duplas nela. A ligação dupla de um grupo alquenila pode ser conjugada ou não conjugada a outro grupo insaturado. Grupos alquenila ilustrativos incluem, porém não estão limitados a, grupos (C2-C8)alquenila, tais como etilenila, vinila, alila, butenila, pentenila, hexenila, butadienila, pentadienila, hexadieni- la, 2-etilhexenila, 2-propil-2-butenila, 4-(2-metil-3-buteno)-pentenila e similares. Um grupo alquenila pode ser não substituído ou substituído.
O termo "hidroxialquila" denota um grupo alquila como definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo hidróxi. Exemplos de hidroxialquila incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila ou n-hexila em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por OH, bem como aqueles grupos hidroxialquila especificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo.
O termo "cianoalquila" denota um grupo alquila como definido acima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um grupo ciano (-CN).
Como usado aqui, "grupo alquinila" inclui uma cadeia de hidro- carboneto ramificada ou não ramificada tendo uma ou mais ligações triplas nela. A ligação tripla de um grupo alquinila pode ser conjugada ou não conjugada a outro grupo insaturado. Grupos alquinila adequados incluem, porém não estão limitados a, grupos (C2-C6) alquinila, tais como etinila, propi- nila, butinila, pentinila, hexinila, metilpropinila, 4-metil-1 -butinila, 4-propil-2- pentinila, 4-butil-2-hexinila e similares. Um grupo alquinila pode ser não substituído ou substituído.
O termo "haloalquila" denota um grupo alquila como definido a- cima em que pelo menos um dos átomos de hidrogênio do grupo alquila é substituído por um átomo de halogênio, preferivelmente flúor ou cloro, mais preferivelmente flúor. Exemplos de haloalquila incluem, porém não estão limitados a, metila, etila, propila, isopropila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila ou n-hexila em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por átomo(s) de Cl, F, Br ou I, bem como aqueles grupos haloalquila especificamente ilustrados pelos exemplos aqui abaixo. Entre os grupos ha- loalquila preferidos estão monofluoro-, difluoro- ou trifluoro-metila, etil ou propila, por exemplo 3,3,3-trifluoropropila, 2-fluoroetila, 2,2,2-trifluoroetila, fluorometila, trifluorometila.
Os termos "trifluorometila," "sulfonila," e "carboxila" incluem CF3, SO2, e CO2 H, respectivamente. O termo "oxo" significa = O-grupo; O termo "hidróxi" significa um grupo OH; O termo "alcóxi" como usado aqui inclui —O-(alquila), em que alquila é definido acima.
O termo "aminoalquila" como usado aqui significa um grupo tendo um ou mais átomos de nitrogênio e um ou mais grupos alquila como definido acima no nitrogênio.
"Aralquila" ou "arilalquila" significa um grupo aril-alquil- em que a arila e alquila são como anteriormente descritas. Aralquilas preferidas compreendem um grupo alquila inferior. Exemplos não limitantes de grupos aralquila adequados incluem benzila, 2-fenetila e naftalenilmetila. A ligação à porção origem é através da alquila.
"Heteroarilalquila" significa uma porção heteroarila como definido aqui ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não limitantes de heteroarilas adequadas incluem 2- piridinilmetila, quinolinilmetila e similares.
"Heterociclilalquila" significa uma porção heterociclila como definido aqui ligada por meio de uma porção alquila (definida acima) a um núcleo origem. Exemplos não limitantes de heterociclilalquilas adequadas incluem piperidinilmetila, piperazinilmetila e similares. O termo "heteroarila bi- cíclica" significa uma estrutura tendo átomos dispostos em dois anéis fundidos juntamente com pelo menos dois átomos comuns em cada anel, e pelo menos um dos anéis sendo um anel heteroarila. Exemplos não limitantes de heteroarila bicíclica compreendem grupos de heteroarila bicíclica compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) independentemente selecionados de N, S ou O.
Deve também ser notado que qualquer carbono bem como hete- roátomo com valências insatisfeitas no texto esquemas, exemplos e tabelas aqui é assumido ter o número suficiente de átomo(s) de hidrogênio para satisfazer as valências.
Quando qualquer variável (por exemplo, arila, heterociclo, R , etc.) ocorre mais do que uma vez em qualquer constituinte ou nas fórmulas, sua definição em cada ocorrência é independente de sua definição em todas as outras ocorrências. O termo "N-óxido(s) formado com um membro de átomo de N da referida heteroarila" denota um grupo heteroarila contendo um átomo de nitrogênio que forma um N-óxido. Exemplos não limitantes e ilustrativos de tais N-óxidos são:
Figure img0009
Como usado aqui, o termo "composição" destina-se a abranger um produto compreendendo os ingredientes específicos nas quantidades 15 específicas, bem como qualquer produto que resulte, diretamente ou indiretamente, de combinação dos ingredientes específicos nas quantidades específicas.
O termo "deutério" como usado aqui significa um isótopo estável de hidrogênio tendo números ímpares de prótons e neutrons. O termo "halo" como usado aqui significa um substituinte tendo pelo menos um halogênio selecionado de flúor, cloro, bromo, e iodo.
O termo "ciano" como usado aqui significa uma substituinte tendo um átomo de carbono junto a um átomo de nitrogênio por uma ligação tripla. O termo "amino" como usado aqui significa uma substituinte contendo pelo menos um átomo de nitrogênio
O termo "(amino)alcóxi" como usado aqui significa uma substituinte tendo pelo menos um grupo amino e pelo menos um grupo alcóxi. O termo "arilóxi" como usado aqui significa uma substituinte da forma Ar-O- onde Ar é um grupo arila como definido aqui.
O termo "metilenodióxi" como usado aqui significa um grupo funcional com a fórmula estrutural -O-CH2-O- que é conectada à molécula por duas ligações químicas por meio dos oxigénios. Como usado aqui, "alcoxialquila" significa -(alquil)-O-(alquila), em que cada "alquila" é independentemente um grupo alquila definido acima.
O termo "(alcoxialquil)amino" como usado aqui significa um substituinte tendo pelo menos um grupo alcoxialquila como definido acima e pelo menos um grupo amino como definido acima.
O termo "espiroeterocicloalquila" como usado aqui significa um grupo espiro (não contendo nenhum heteroátomo) ligado de uma maneira espiro a um grupo heterocicloalquila. Um exemplo não limitante seria a porção mostrada abaixo:
Figure img0010
O termo "heteroespiroeterocicloalquila" como usado aqui significa um grupo espiro (contendo um heteroátomo tal como O, N ou S) ligado de uma maneira espiro a um grupo heterocicloalquila. Um exemplo não limitante seria a porção mostrada abaixo:
Figure img0011
"Arila" significa um radical hidrocarboneto aromático monovalen- te de 6-20 átomos de carbono (C6-C20) derivados pela remoção de um áto- mo de hidrogênio de um átomo de carbono simples de um sistema de anel aromático origem. Alguns grupos arila são representados nas estruturas e xemplares como "Ar". Arila inclui radicais bicíclicos compreendendo um anel aromático fundido a um anel carbocíclico saturado, parcialmente insaturado ou aromático. Grupos arila típicos incluem, porém não estão limitados a, radicais derivados de benzeno (fenila), benzenos substituídos, naftaleno, an- traceno, bifenila, indenila, indanila, 1,2-diidronaftaleno, 1,2,3,4-tetra- hidronaftila, e similares. Grupos arila são opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos aqui. Exemplos ilus- 10 trativos de grupos arila incluem, porém não estão limitados a fenila, naftaleno e as seguintes porções:
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e similares.
Arilas substituidas ilustrativas incluem:
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inserir fórmulas 24 a 32
Como usado aqui, o termo "heteroarila" se refere a um heteroci- clo aromático, monocíclico ou policíclico fundido (estrutura de anel tendo 5 átomos de anel selecionados de átomos de carbono bem como átomos de nitrogênio, oxigênio, e/ou enxofre) tendo de 3 a 24 átomos de anel por anel. O termo "heteroarila" como usado aqui também inclui um radical aromático monovalente de um anel de 5, 6, ou 7 membros e inclui sistemas de anel fundidos (pelo menos um dos quais é aromático) de 5-10 átomos contendo 10 pelo menos um heteroátomo independentemente selecionado de nitrogênio, oxigênio, e enxofre.
Exemplos de grupos heteroarila incluem, porém não estão limitados a piridinila, imidazolila, imidazopiridinila, pirimidinila, pirazolila, triazoli- la, pirazinila, tetrazolila, furila, tienila, isoxazolila, tiazolila, oxazolila, isotiazoli- la, pirrolila, quinolinila, isoquinolinila, indolila, benzimidazolila, benzofuranila, cinolinila, indazolila, indolizinila, ftalazinila, piridazinila, triazinila, isoindolila, pteridinila, purinila, oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, tiadiazolila, furazanila, benzofurazanila, benzotiofenila, benzotiazolila, benzoxazolila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiridinila, e furopiridinila. Porções espiro são também incluídas no escopo desta definição. Grupos heteroarila podem ser opcionalmente substituídos independentemente com um ou mais substituintes descritos a- qui. Heteroarila de 5 ou 6 membros podem ser selecionadas do grupo que consiste em opcionalmente substituídos piridinila, pirimidinila, tiazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, piridinona e benzimidazolila. Em uma certa modalidade, heteroarila é heteroarila bicíclica selecionada de benzotiazol, diidronaftiridina, diidropiridopirimidina, diidropirrolopiridina, furo- piridina, imidazopirazina, imidazopirazol, imidazopiridina, imidazopirimidina, indazol, indol, isoquinolina, naftiridina, pirazolopiridina, pirrolopiridina, tetra- zolopiridina, tetra-hidroimidazopiridina, tetra-hidropirazolopiridina, tiazolopiri- dina e tienopiridina. Em uma outra modalidade, heteroarila é heteroarila bicíclica selecionada de 1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 1,4,6,7-tetra-hidro- pirazolo[4,3-c]piridina; 7,8-diidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidina; 5,7-diidro- pirrolo[3,4-b]pirid ina; 7,8-di id ro-5 H-[ 1,6]naftiridina; 1,4,6,7-tetra-hidro- imidazo[4,5-c]piridina; l,8a-diidroimidazo[l,2-a]piridina; tieno[3,2-c]piridina; 1H-imidazo[l,2-b]pirazol; 1 H-pirazolo[3,4-b]piridina; furo[2,3-c]piridina; 1H- pirazolo[3,4-b]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; tieno[2,3-b]piridina; imida- zo[l,2-a]pirimidina; furo[2,3-c]piridina; isoquinolina; 1H-indazol; imidazo[l,2- ajpiridina; tieno[2,3-c]piridina; furo[2,3-c]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; imidazo[l,2-a]pirazina; 1,3-benzotiazol; benzo[d]tiazol; 1H-pirrolo[2,3- b]piridina; [l,3]tiazolo[5,4-c]piridina; [l,2,3,4]tetrazolo[l,5-a]piridina; 1,5- naftiridina; 1H-indol; 1H-imidazo[4,5-c]piridina; e 1,6-naftiridina.
A título de exemplo e não limitação, heteroarilas e heterociclos ligados ao carbono são ligados na posição 2, 3, 4, 5, ou 6 de uma piridina, posição 3, 4, 5, ou 6 de uma piridazina, posição 2, 4, 5, ou 6 de uma pirimi dina, posição 2, 3, 5, ou 6 de uma pirazina, posição 2, 3, 4, ou 5 de um furano, tetra-hidrofurano, tiofurano, tiofeno, pirrol ou tetra-hidropirrol, posição 2, 4, ou 5 de um oxazol, imidazol ou tiazol, posição 3, 4, ou 5 de um isoxazol, pirazol, ou isotiazol, posição 2 ou 3 de uma aziridina, posição 2, 3, ou 4 de uma azetidina, posição 2, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma quinolina ou posição 1, 3, 4, 5, 6, 7, ou 8 de uma isoquinolina. Outros exemplos de heterociclos ligados ao carbono incluem 2-piridila, 3-piridila, 4-piridila, 5-piridila, 6-piridila, 3- piridazinila, 4-piridazinila, 5-piridazinila, 6-piridazinila, 2-pirimidinila, 4- pirimidinila, 5-pirimidinila, 6-pirimidinila, 2-pirazinila, 3-pirazinila, 5-pirazinila, 6-ptrazinila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, ou 5-tiazolila. A título de exemplo e não limitação, heteroarilas e heterociclos ligados ao nitrogênio são ligados na posição 1 de uma aziridina, azetidina, pirrol, pirrolidina, 2-pirrolina, 3- pirrolina, imidazol, imidazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, pirazol, pirazo- lina, 2-pirazolina, 3-pirazolina, piperidina, piperazina, indol, indolina, 1H- indazol, posição 2 de um isoindol, ou isoindolina, posição 4 de uma morfoli- na, e posição 9 de um carbazol, ou β-carbolina. Ainda mais tipicamente, heterociclos ligados ao nitrogênio incluem 1-aziridila, 1-azetedila, 1-pirrolila, 1-imidazolila, 1 -pirazolila, e 1-piperidinila.
O termo "heteroarila bicíclica" significa uma estrutura tendo átomos arranjados em dois anéis fundidos juntamente com pelo menos dois átomos comuns em cada anel, e pelo menos um dos anéis sendo um anel heteroarila. Exemplos ilustrativos de heteroarilas bicíclicas incluem porém não estão limitados a:
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e similares.
Outros exemplos de heteroarilas bicíclicas incluem, porém não estão limitados a:
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Estes grupos heteroarila bicíclica podem ser substituídos como definido para R aqui. Como usado aqui, o termos "cicloalquila" e "cicloalquenila" se referem a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, monocilcico ou 5 fundido ou espiro policíclico tendo de 3 a 24 átomos de anel por anel. Exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila e "cicloalquenila" incluem, porém não estão limitados às seguintes porções:
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e similares.
Como usado aqui, o termo "heterocicloalquila" se refere a uma estrutura de anel monocíclica ou fundida ou espiro, policíclica que é saturada ou parcialmente saturada e tem de 3 a 24 átomos de anel por anel selecionados de átomos C e átomos N, O, e/ou S. Exemplos ilustrativos de grupos 5 heterocicloalquila e heterocicloalquila substituído incluem, porém não estão limitados a:
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e similares.
Faixas numéricas, como usado aqui, são destinadas a incluir números inteiros sequenciais. Por exemplo, uma faixa expressada como "de 0 a 4" incluiria 0, 1, 2, 3 e 4. Como usado aqui, o termo "substituídos" significa que o grupo específico ou porção suporta um ou mais substituintes adequados.
Como usado aqui, o termo "não substituídos" significa que o grupo específico não suporta nenhum substituinte. Como usado aqui, o termo "opcionalmente substituídos" significa que o grupo específico é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes.
Quando uma porção multifuncional é mostrada, o ponto de ligação ao núcleo é indicado por uma linha. Por exemplo, (cicloalquilóxi)alquil- se refere à alquila sendo o ponto de ligação ao núcleo ao mesmo tempo que cicloalquila é ligada à alquila por meio do grupo óxi.
A expressão "agente quimioterápico adjuntivo" geralmente se refere aos agentes que tratam, aliviam, acalmam, ou melhoram os efeitos colaterais de agentes quimioterápicos. Tais agentes incluem aqueles que modificam o crescimento e maturação de célula sanguínea. Exemplos de agentes quimioterápicos adjuntivos incluem, porém não estão limitados a, filgrastim e eritropoietina. Outros tais agentes quimioterápicos adjuntivos incluem aqueles que inibem náusea associada com administração dos agentes quimioterápicos, tal como um inibidor receptor de 5-HT3 (por exemplo, dolansetrona, granisetrona, ou ondansetrona), com ou sem dexametasona. Os termos "a gente quimioterapêutico" e " agente antineoplástico" geralmente se referem aos agentes que tratam, previnem, curam, cicatrizam, aliviam, abrandam, alteram, remediam, melhoram (ameliorate), melhoram (improve), ou afetam malignidades e suas metástases. Exemplos de tais agentes (também conhecidos como "agentes antineoplásticos") incluem, porém não estão limitados a, prednisona, fluorouracila (por exemplo, 5-fluorouracila (5-FU)), anastrozol, bicalutamida, carboplatina, cisplatina, cloranbucila, cisplatina, carboplatina, docetaxel, doxorubicina, flutamida, interferon-alfa, letrozol, leuprolida, me- gestrol, mitomicina, oxaliplatina, paclitaxel, plicamicina (Mithracin™), tamoxi- feno, tiotepa, topotecano, valrubicina, vinblastina, vincristina, e qualquer combinação de qualquer dos acima mencionados. Outros tais agentes são descritos mais tarde.
"Nicotinamida fosforibosiltransferase" também chamado NAMPT, NMPRT, NMPRTase ou NAmPRTase, (Nomenclatura International: E.C. 2.4.2.12) é uma enzima chave em biossíntese de nicotinamida adenil dinu- cleotídeo (NAD) da nicotinamida precursora natural.
Deve ser notado que, como usado na especificação e reivindicações anexas, as formas singulares "um, uma (a)," "um, uma (an)" e "o, a" incluem referentes plurais a menos que o contexto claramente dite de outro modo.
Quando usados como um agente terapêutico os inibidores da formação de nicotinamida fosforibosiltransferase (NAMPT) descritos aqui podem ser administrados com um ou mais excipientes fisiologicamente aceitáveis. Um veículo ou excipiente fisiologicamente aceitável é uma formulação ao qual o composto pode ser adicionado para dissolver-se ou de outro modo facilitar sua administração. As formas de dosagem da presente invenção podem conter uma mistura de um ou mais compostos desta invenção, e podem incluir mais materiais conhecidos por aqueles versados na técnica como excipientes farmacêuticos. Tais excipientes farmacêuticos incluem, por exemplo, os seguintes: Aditivos estabilizantes podem ser incorporados na solução de agente de liberação. Com alguns fármacos, a presença de tais aditivos promove a estabilidade e dispersibilidade do agente em solução. Os aditivos estabilizantes podem ser empregados em uma concentração variando de cerca de 0,1 e 5% (peso/volume), preferivelmente cerca de 0,5% (peso/volume). Adequados, porém não limitantes, exemplos de aditivos estabilizantes incluem goma acácia, gelatina, metil celulose, polietileno glicol, ácidos carboxílicos e sais dos mesmos, e polilisina. Os preferidos aditivos estabilizantes são goma acácia, gelatina e metil celulose.
Agentes acidificantes (ácido acético, ácido acético glacial, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido hidroclórico, ácido hidroclórico diluído, ácido málico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido fosfórico diluído, ácido sulfúrico, ácido tartárico); Propelentes aerosois (butano, diclorodifluoro-metano, diclo- rotetrafluoroetano, isobutano, propano, tricloromonofluorometano); Deslocamentos aéreos (dióxido de carbono, nitrogênio); desnaturantes de álcool (benzoato de denatônio, metil isobutil cetona, octacetato de sacarose); A- gentes alcalizantes (solução amónia forte, carbonato de amónio, dietanola- mina, di-isopropanolamina, hidróxido de potássio, bicarbonato de sódio, borato de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, trolamina); Agentes anti-aglomerantes (veja deslizante,); Agentes antiespuma (dimeticona, sime- ticona); Preservativos antimicrobianos (cloreto de benzalcônio, solução de cloreto de benzalcônio, cloreto de benzeltônio, ácido benzoico, benzil álcool, butilparabeno, cloreto de cetilpiridínio, clorobutanol, clorocresol, cresol, ácido deidroacético, etilparabeno, metilparabeno, metilparabeno sódico, fenol, álcool feniletílico, acetato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, benzoato de potássio, sorbato de potássio, propilparabeno, propilparabeno sódico, benzoato de sódio, desidroacetato de sódio, propionato de sódio, ácido sórbico, timerosal, timol);
Antioxidantes (ácido ascórbico, palmitato de ascorbila, hidroxia- nisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, gaiato de propila, sulfoxilato de formaldeído de sódio, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, dióxido de enxofre, tocoferol, excipiente de tocofe- róis); Agentes tamponantes (ácido acético, carbonato de amónio, fosfato de amónio, ácido bórico, ácido cítrico, ácido lático, ácido fosfórico, citrato de potássio, metafosfato de potássio, fosfato de potássio monobásico, acetato de sódio, citrato de sódio, solução de lactato de sódio, fosfato de sódio dibá- sico, fosfato de sódio monobásico); Lubrificantes em cápsula (veja lubrificante em cápsula e comprimido/' Agentes quelantes (edetato de dissódio, ácido etilenodiaminatetraacético e sais, ácido edético); Agentes de revestimento ( carboximetilcelulose de sódio, acetato de celulose, ftalato de acetato de celulose, etilcelulose, gelatina, esmalte farmacêutico, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose, copolímero de ácido metacrílico, metilcelulose, polietileno glicol, ftalato de acetato de polivinila, goma-laca, sacarose, dióxido de titânio, cera de carnaúba, cera microcristalina, zeina); Colorantes (caramelo, vermelho, amarelo, preto ou misturas, óxido férrico); agentes complexantes (ácido etilenodiaminatetraacético e sais (EDTA), ácido edético, etanolamida de ácido gentísico , sulfato de oxiquinolina); Dessecantes (cloreto de cálcio, sulfato de cálcio, dióxido de silicone); Agentes solubilizantes e/ou emulsificantes (acácia, colesterol, die- tanolamina (adjunto), monoestearato de glicerila, alcoóis de lanolina, lecitina, mono- e di-glicerídeos, monoetanolamina (adjunto), ácido oléico (adjunto), álcool de oleíla (estabilizante), poloxâmero, estearato de polioxietileno 50, óleo de rícino de polioxil 35, óleo de rícino hidrogenado de polioxil 40, éter de oleíla de polioxil 10, éter de cetostearila de polioxil 20, estearato de polioxil 40, polissorbato 20, polissorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, dia- cetato de propileno glicol, monoestearato de propileno glicol, sulfato de lauri- la de sódio, estearato de sódio, monolaurato de sorbitano, monooleato de soritano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, ácido esteárico, trolamina, cera emulsificante); Auxiliares de filtragem (celulose em pó, terra siliciosa purificada); Sabores e perfumes (anetol, benzaldeído, vani- lina de etila, mentol, salicilato de metila, glutamato de monossódio, óleo de flor laranja, hortelã-pimenta, óleo de hortelã-pimenta, espírito de hortelã- pimenta, óleo de rosa, água de rosa mais forte, timol, tintura de bálsamo de tolu, vanila, tintura de vanila, vanilina); agentes anti-aglomerantes e/ou deslizantes (silicato de cálcio, silicato de magnésio, dióxido de silício coloidal, talco); umectantes (glicerina, hexileno glicol, propileno glicol, sorbitol);
Plastificantes (óleo de rícino, monoglicerídeos diacetilado, ftalato de dietila, glicerina, monoglicerideos mono- e di-acetilado, polietileno glicol, propileno glicol, triacetina, citrato de trietila); Polímeros (por exemplo, acetato de celulose, alquil celuloses, hidroxialquilceluloses, polímeros acrílicos e co- polimeros); Solventes (acetona, álcool, álcool diluído, hidrato de amileno, benzoato de benzila, álcool de butila, tetracloreto de carbono, clorofórmio, óleo de milho, óleo de algodão, acetato de etila, glicerina, hexileno glicol, álcool de isopropila, álcool de metila, cloreto de metileno, metil isobutil ceto- na, óleo mineral, óleo de amendoim, polietileno glicol, carbonato de propileno, propileno glicol, óleo de sésamo, água para injeção, água estéril para injeção, água estéril para irrigação, água purificada); Sorventes (celulose em pó, carvão vegetal, terra siliciosa purificada); Sorventes de dióxido de carbono (cal de hidróxido de bário, cal de soda); Agentes de endurecimento (óleo de rícino hidrogenado, álcool de cetoestearila, álcool de cetila, cera de ésteres de cetila, gordura dura, parafina, excipiente de polietileno, álcool de es- tearila, cera emulsificante, cera branca, cera amarela); Agentes de aumento de viscosidade e/ou suspensão (acácia, ágar, ácido algínico, monoestearato de alumínio, bentonita, bentonita purificada, bentonita magma, carbômero 934p, cálcio de carboximetilcelulose, carboximetilcelulose sódio, carboxime- tilcelulose sódio 12, carragenina, microcristalina e celulose de carboximetilcelulose sódica, dextrina, gelatina, goma guar, hidroxietil celulose, hidroxi- propil celulose, hidroxipropil metilcelulose, silicato de alumínio de magnésio, metilcelulose, pectina, polietileno óxido, álcool de polivinila, povidona, algina- to de propileno glicol, dióxido de silicone, dióxido de silício coloidal, alginato de sódio, tragacanto, goma xantana); Agentes adoçantes (aspartame, dex- tratos, dextrose, dextrose excipiente, frutose, manitol, sacarina, sacarina de cálcio, sacarina de sódio, sorbitol, solução sorbitol, sacarose, açúcar com- pressível, açúcar de confeiteiro, xarope); ligantes de comprimido (acácia, ácido algínico, carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, dextrina, etilcelulose, gelatina, glicose liquida, goma guar, hidroxipropil metilcelulose, metilcelulose, óxido de polietileno, povidona, amido pregelatinizado, xarope); Diluentes de cápsula e/ou comprimido (carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, celulose mi- crocristalina, celulose em pó, dextratos, dextrina, excipiente de dextrose, frutose, caulim, lactose, manitol, sorbitol, amido, amido pregelatinizado, sa carose, açúcar compressível, açúcar de confeiteiro); Desintegrantes de comprimido (ácido algínico, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilina de potássio, glicolato de amido de sódio, amido, amido pregelatinizado);
Lubrificantes de cápsula e/ou comprimido (estearato de cálcio, beenato de glicerila, estearato de magnésio, óleo mineral claro, polietileno glicol, fumarato de estearila de sódio, ácido esteárico, ácido esteárico purificado, talco, óleo vegetal hidrogenado, estearato de zinco); Agente de tonicidade (dextrose, glicerina, manitol, cloreto de potássio, cloreto de sódio);
Veículo: saborizado e/ou adoçado (elixir aromático, elixir de ben- zaldeído composto, elixir isoalcoólico, água de hortelã-pimenta, solução de sorbitol, xarope, xarope de bálsamo de tolu); Veículo: oleaginoso (óleo de amêndoa doce, óleo de milho, óleo de algodão, oleato de etila, miristato de isopropila, palmitato de isopropila, óleo mineral, óleo mineral claro, álcool de miristila, octildodecanol, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo pérsico, óleo de sésamo, óleo de soja, esqualano); Veículo: veículo sólido (esferas de a- çúcar); Veículo: estéril (água bacteriostática para injeção, injeção de cloreto de sódio bacteriostático); Aumento de viscosidade (veja agente de suspen-são); agente repelente de água (ciclometicona, dimeticona, simeticona); e Agente solubilizante e/ou umectante (cloreto de benzalcônio, cloreto de ben- zetônio, cloreto de cetilpiridínio, docusato de sódio, nonoxinol 9, nonoxinol 10, octoxinol 9, poloxâmero, óleo de rícino de polioxil 35, polioxil 40, óleo de rícino hidrogenado, estearato de polioxil 50, éter de oleíla de polioxil 10, polioxil 20, éter de cetostearila, estearato de polioxil 40, polissorbato 20, polis- sorbato 40, polissorbato 60, polissorbato 80, sulfato de laurila de sódio, mo- nolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbita- no, monoestearato de sorbitano, tiloxapol).
Esta lista não se destina a ser exclusiva, porém em vez de meramente representativa das classes de excipientes e os excipientes particulares que podem ser usados em formas de dosagem da presente invenção.
Os compostos das fórmulas descritas podem formar sais que estão também no escopo desta invenção Referência a um composto das fórmulas aqui é entendida incluir referência aos sais do mesmo, a menos que de outro modo indicado. O termo "sal(is)", como empregado aqui, denota sais acídicos formados com ácidos orgânicos e/ou inorgânicos, bem como sais básicos formados com bases orgânicas e/ou inorgânicas. Além disso, quando um composto das fórmulas contém tanto uma porção básica, tal como, porém não limitado a uma piridina ou imidazol, quanto uma porção ací- dica, tal como, porém não limitado a um ácido carboxílico, zuitérions ("sais internos") podem ser formados e são incluídos no termo "sal(is)" como usado aqui. Sais farmaceuticamente aceitáveis (isto é, fisiologicamente aceitáveis não tóxicos) são preferidos, apesar de outros sais serem também úteis. Sais dos compostos das fórmulas podem ser formados, por exemplo, reagindo um composto de fórmulas com uma quantidade de ácido ou base, tal como uma quantidade equivalente, em um meio tal como um em que o sal precipi- ta-se ou em um meio aquoso seguido por liofilização.
Sais de adição de ácido exemplares incluem acetatos, ascorba- tos, benzoatos, benzenossulfonatos, bissulfatos, boratos, butiratos, citratos, canforatos, canforsulfonatos, fumaratos, cloridratos, hidrobrometos, hidroio- detos, lactatos, maleatos, metanossulfonatos, naftalenossulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenossulfonatos (também conhecido como tosilatos,) e similares. Adicionalmente, os ácidos que são geralmente considerados adequados para a formação de sais farmaceuticamente úteis de compostos farmacêuticos básicos são discutidos, por exemplo, por P. Stahl e outro, Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge e outro, Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson e outro, The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; e in The Orange Book (Food & Drug Administration, MD, em seu website). Estas descrições são incorporadas aqui por referência a elas.
Sais básicos exemplares incluem sais de amónio, sais de metal álcali tais como sais de sódio, lítio, e potássio, sais de metal alcalino terroso tais como sais de cálcio e magnésio, sais com bases orgânicas (por exemplo, aminas orgânicas) tais como diciclo-hexilaminas, t-butil aminas, e sais com aminoácidos tais como arginina, lisina e similares. Grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com agentes tais como haletos de alquila inferior (por exemplo cloretos de metila, etila, e butila, brometos e iodetos), sulfatos de dialquila (por exemplo sulfatos de dimetila, dietila, e di- butila), haletos de cadeia longa (por exemplo brometos, iodetos e cloretos de decila, laurila, e estearila,), haletos de aralquila (por exemplo brometos de benzila e fenetila), e outros.
Todos tais sais de ácido e sais de base são destinados a ser sais farmaceuticamente aceitáveis no escopo da invenção e todos os sais de ácido e base são considerados equivalentes às formas livre dos correspondentes compostos para os propósitos da invenção.
Ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção são também considerados ser parte da invenção. Ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos presentes compostos incluem os seguintes grupos: (1) ésteres de ácido carboxílico obtidos por esterificação dos grupos hidróxi, em que a porção não carbonila da porção de ácido carboxílico do grupamento éster é selecionada de alquila de cadeia linear ou ramificada (por exemplo, acetila, n-propila, t-butila, ou n-butila), alcoxialquila (por exemplo, meto- ximetila), aralquila (por exemplo, benzila), aril oxialquila (por exemplo, feno- ximetila), arila (por exemplo, fenila opcionalmente substituída com, por e- xemplo, halogênio, Ci-4alquila, ou Ci-4alcóxi ou amino); (2) ésteres de sul- fonato, tal como alquil- ou aralquilsulfonila (por exemplo, metanossulfonila); (3) ésteres de aminoácido (por exemplo, L-valila ou L-isoleucila); (4) ésteres de fosfonato e (5) ésteres de mono-, di- ou trifosfato. Os ésteres de fosfato podem ser também esterificados por, por exemplo, um C^o álcool ou derivado reativo do mesmo, ou por um 2,3-di(C6.24)acil glicerol.
Profármacos e solvatos dos compostos da invenção são também contemplados aqui. Uma discussão de profármacos é fornecida em T. Higu- chi e V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems (1987) 14 of the A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Ed ward B. Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press. O termo "profármaco" significa um composto (por exemplo, um fár- maco precursor) que é transformado in vivo para produzir um composto das presentes fórmulas ou um sal farmaceuticamente aceitável , hidrato ou sol- vato do composto. A transformação pode ocorrer por vários mecanismos (por exemplo, por processos metabólicos ou químicos), tal como, por exemplo, através da hidrólise no sangue. Uma discussão do uso de profármacos é fornecida por T. Higuchi e W. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 da A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
Por exemplo, se um composto das presentes fórmulas ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato ou solvato do composto contém um grupo funcional de ácido carboxílico, um profármaco pode compreender um éster formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo de ácido com um grupo tais como, por exemplo, (Ci-C8)alquila, (C2- C12)alcanoiloximetila, l-(alcanoilóxi)etila tendo de 4 a 9 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcanoilóxi)-etila tendo de 5 a 10 átomos de carbono, alcoxicarbo- niloximetila tendo de 3 a 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 4 a 7 átomos de carbono, 1-metil-1-(alcoxicarbonilóxi)etila tendo de 5 a 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometila tendo de 3 a 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etila tendo de 4 a 10 átomos de carbono, 3-ftalidila, 4-crotonolactonila, gama-butirolacton-4-ila, di-N,N-(C-i- C2)alquilamino(C2-C3)alquila (tais como, β-dimetilaminoetila), carbamoiHCr C2)alquila, N,N-di(Ci-C2)alquilcarbamoil-(C1-C2)alquila e piperidino-, pirroli- dino- ou morfolina (C2-C3)alquila, e similares.
Similarmente, se um composto das presentes fórmulas contém um grupo funcional de álcool, um profármaco pode ser formado pela substituição do átomo de hidrogênio do grupo de álcool com um grupo tais como, por exemplo, (Ci-C6)alcanoiloximetila, l-((Ci-C6)alcanoilóxi)etila, 1-metil-1- ((Ci-C6)alcanoilóxi)etila, (Ci-C6)alcoxicarboniloximetila, N-(Ci- C6)alcoxicarbonilaminometila, succinoíla, (C- C6)alcanoíla, α amino(C, C4)alcanila, arilacila e a-aminoacila, ou a-aminoacil- a-aminoacila, onde cada grupo a-aminoacila é independentemente selecionado dos L-aminoácidos de ocorrência natural, P(O)(OH)2, -P(O)(O(Ci-C6)alquil)2 ou glicosil (o radical resultante da remoção de um grupo hidroxila do forma hemiacetal de um carboidrato), e similares.
Se um composto das presentes fórmulas incorpora um grupo funcional amina, um profármaco pode ser formado pela substituição de um átomo de hidrogênio no grupo amina com um grupo tais como, por exemplo, R-carbonila, RO-carbonila, NRR-carbonila onde R e R' são cada independentemente (Ci-C10)alquila, (C3-C7) cicloalquila, benziia, ou R-carbonila é um a-aminoacila natural ou a-aminoacila natural, -C(OH)C(O)OY1 em que Y1 é H, (Ci-C6)alquila ou benziia, -C(OY2)Y3 em que Y2 é (Ci-C4) alquila e Y3 é (C1-C6)alquila, carbóxi(C-i-C6)alquila, amino(Ci-C4)alquila ou mono-N- ou di- N,N-(Ci-C6)alquilaminoalquila, -C(Y4)Y5 em que Y4 é H ou metila e Y5 é mo- no-N- ou di-N,N-(Ci-C6)alquilamino morfolino, piperidin-1-ila ou pirrolidin-1- ila, e similares.
Um ou mais compostos da invenção podem existir em formas não solvatadas bem como solvatadas com solventes farmaceuticamente a- ceitáveis tais como água, etanol, e similares, e é destinado que a invenção abrange ambas as formas solvatadas e não solvatadas. "Solvato" significa uma associação física de um composto desta invenção com uma ou mais moléculas de solvente. Esta associação física envolve diferentes graus de ligações iônicas e covalentes, incluindo ligação de hidrogênio. Em certos casos o solvato será capaz de isolação, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange tanto solvatos de fase de solução quanto isoláveis. Exemplos não limitantes de solvatos adequados incluem etanolatos, metano- latos, e similares. "Hidrato" é um solvato em que a molécula de solvente é H2O.
Um ou mais compostos da invenção podem opcionalmente ser convertidos para um solvato. Preparação de solvatos é geralmente conhecida Desse modo, por exemplo, M Caira e outro, J Pharmaceutical Sei 93(3), 601-611 (2004) descrevem uma preparação dos solvatos do antifun- gíco fluconazol em acetato de etila bem como de água.
Preparações similares de solvatos, hemissolvato, hidratos e similares são descritas por E. C. van Tonder e outro, AAPS PharmSciTech., 5(1), artigo 12 (2004); e A. L. Bingham e outro, Chem. Commun., 603-604 (2001). Um processo não limitante típico envolve dissolução do composto inventivo em quantidades desejadas do solvente desejado (orgânico ou água ou misturas dos mesmos) em uma temperatura maior do que a ambiente, e resfriamento da solução em uma taxa suficiente para formar cristais que são em seguida isolados por métodos padrão. Técnicas analíticas tal como, por exemplo, espectroscopia I. R., mostram a presença do solvente (ou água) nos cristais como um solvato (ou hidrato).
Compostos das várias fórmulas, e sais, solvatos, ésteres e profármacos dos mesmos, podem existir em sua forma tautomérica (por exemplo, como um éter de amida ou imino). Todas as tais formas tautoméricas são contempladas aqui como parte da presente invenção.
Os compostos das várias fórmulas podem conter centros assimétricos ou quirais, e, portanto, existir em diferentes formas estereoisoméri- cas. Pretende-se que todas as formas estereoisoméricas dos compostos das várias fórmulas bem como misturas das mesmas, incluindo misturas racêmi- cas, formem parte da presente invenção. Além disso, a presente invenção abrange todos os isômeros posicionais e geométricos.
Por exemplo, se um composto das várias fórmulas incorporam uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como misturas, são abrangidas no escopo da invenção.
Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus dias- tereômeros individuais sobre a base de suas diferenças químicas físicas por métodos bem conhecido por aqueles versados na técnica, tais como, por exemplo, por cromatografia e/ou cristalização fracionai. Os enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliar quiral tal como um álcool quiral ou cloreto de ácido Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidroli- sando) os diastereômeros individuais para os correspondentes enantiômeros puros. Além disso, alguns dos compostos das várias fórmulas podem ser atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção. Enantiômeros podem também ser separados pelo uso de coluna de HPLC quiral.
É também possível que os compostos das várias fórmulas possam existir em diferentes formas tautoméricas, e todas as tais formas são abrangidas no escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção.
Todos os estereoisômeros (por exemplo, isômeros geométricos, isômeros óticos e similares) dos presentes compostos (incluindo aqueles dos sais, solvatos, ésteres e profármacos dos compostos, bem como os sais, solvatos e ésteres dos profármacos), tal como aqueles que podem existir, devido aos carbonos assimétricos em vários substituintes, incluindo formas enantioméricas (que podem existir, mesmo na ausência de carbonos assi-métricos), formas rotaméricas, atropisômeros, e formas diastereoméricas, são contemplados no escopo desta invenção, tal como são os isômeros posicionais (tais como, por exemplo, 4-piridila e 3-piridila). (Por exemplo, se um composto das várias fórmulas incorpora uma ligação dupla ou um anel fundido, ambas as formas cis e trans, bem como misturas, são abrangidas no escopo da invenção. Além disso, por exemplo, todas as formas ceto-enol e imina-enamina dos compostos são incluídas na invenção.) Estereoisômeros individuais dos compostos da invenção podem, por exemplo, ser substancialmente livres de outros isômeros, ou podem ser misturados, por exemplo, como racematos ou com todos os outros, ou outro selecionados, estereoisômeros. Os centros quirais da presente invenção podem ter a configuração S ou R, como definido pelas Recomendações IUPAC 1974. O uso dos termos "sal", "solvato", "éster", "profármaco" e similares, é pretendido para i- gualmente aplicar o sal, solvato, éster e profármaco de enantiômeros, este- reoisômeros, rotâmeros, tautômeros, isômeros posicionais, racematos ou profármacos dos compostos inventivos
A presente invenção também abrange compostos da presente invenção isotopicamente rotulados que são idênticos àqueles citados aqui, porém o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tal como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170,31P, 32P, 35S, 18F, e respectivamente.
Certos compostos das várias fórmulas isotopicamente rotulados (por exemplo, aqueles rotulados com 3H e 14C) são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou composto. Isótopos triciados (isto é, 3H) e de carbono-14 (isto é, 14C) são particularmente preferidos por sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, substituição por isótopos mais pesados, tal como deutério (isto é, H) pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica (por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos) e, portanto, pode ser preferida em algumas circunstâncias. Compostos isotopicamente rotulados das várias fórmulas podem geralmente ser preparados pelos seguintes procedimentos análogos àqueles descritos nos esquemas e/ou nos exemplos aqui abaixo, substituindo um reagente isotopicamente rotulado apropriado por um reagente não-isotopicamente rotulado.
As formas polimórficas dos compostos das várias fórmulas, e dos sais, solvatos, ésteres e profármacos dos compostos das várias fórmulas, são destinados a ser incluídos na presente invenção.
Benefícios da presente invenção incluem administração oral de uma quantidade ideal de um inibidor de biossíntese de nicotinamida fosforibosiltransferase. Benefícios da presente invenção incluem administração intravenosa de uma quantidade ideal de um inibidor de biossíntese de nicotina- mida fosforibosiltransferase
Benefícios da presente invenção incluem administração intrape ritoneal de uma quantidade ideal de um inibidor de biossíntese de nicotinamida fosforibosiltransferase. Benefícios da presente invenção incluem administração intamu- ral de uma quantidade ideal de um inibidor de biossíntese de nicotinamida f osf o ri b o s i It ra n sf e rase.
Benefícios da presente invenção incluem administração intramuscular de uma quantidade ideal de uma biossíntese de inibidor de nicotinamida fosforibosiltransferase. Benefícios da presente invenção incluem administração subcutânea de uma quantidade ideal de um inibidor de biossíntese de nicotinamida fosforibosiltransferase.
Benefícios da presente invenção incluem administração intra- tumor de uma quantidade ideal de um inibidor de biossíntese de nicotinamida fosforibosiltransferase. Benefícios da presente invenção incluem administração intrate- cal de uma quantidade ideal de um inibidor de biossíntese de nicotinamida fosforibosiltransferase.
Benefícios da presente invenção incluem administração subdural de uma quantidade ideal de um inibidor de biossíntese de nicotinamida fosforibosiltransferase. Benefícios da presente invenção incluem administração periorbital de uma quantidade ideal de um inibidor de biossíntese de nicotinamida fosforibosiltransferase.
Com base nestes results, a presente invenção tem importantes implicações para o planejamento de novas estratégias de tratamento para pacientes com câncer, incluindo leucemias e tumores sólidos, doenças inflamatórias, osteoporose, aterosclerose; síndrome do intestino irritável e outras condições descritas aqui ou que são conhecidas por aqueles versados na técnica.
Descrição das Modalidades Preferidas
Um aspecto da presente invenção diz respeito a compostos descritos aqui Um aspecto da presente invenção diz respeito a compostos que são ou podem ser inibidores da formação de nicotinamida fosforibosiltransfe- rase.
Um aspecto da presente invenção diz respeito ao uso de um inibidor da formação de nicotinamida fosforibosiltransferase para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de tumores.
Um aspecto da presente invenção diz respeito ao uso de um inibidor da formação de nicotinamida fosforibosiltransferase para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de câncer.
Um aspecto da presente invenção diz respeito ao uso de um inibidor da formação de nicotinamida fosforibosiltransferase para a preparação de um medicamento usado no tratamento, prevenção, inibição ou eliminação de câncer, onde o câncer é selecionado de leucemia, linfoma, câncer de o- vário, câncer de mama, câncer uterino, câncer de cólon, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de pele, câncer do CNS, câncer de bexiga, câncer pancreático e doença de Hodgkin.
A presente invenção também descreve um ou mais métodos de sintetização dos compostos da presente invenção. A invenção também descreve um ou mais usos dos compostos da presente invenção.
A invenção também descreve um ou mais usos dos compostos da presente invenção com um agente adjuntivo tal com uso com TNF, GCSF, ou outros agentes quimioterápicos. A invenção também descreve um ou mais usos das composições farmacêuticas da presente invenção.
Um aspecto da presente invenção diz respeito ao uso como um inibidor da formação de nicotinamida fosforibosiltransferase para a preparação de um medicamento usado no tratamento de doenças inflamatórias.
Um aspecto da presente invenção diz respeito ao uso como um inibidor of the formation of nicotinamida fosforibosiltransferase para a preparação de um medicamento usado no tratamento de doenças inflamatórias, tal como Síndrome do Intestino Irritável ou Doença do Intestino Inflamatória.
Um aspecto da presente invenção diz respeito ao uso como um inibidor da formação de nicotinamida fosforibosiltransferase para a preparação de um medicamento usado no tratamento de doença óssea tal como osteoporose.
Um aspecto da presente invenção diz respeito ao uso como um inibidor da formação de nicotinamida fosforibosiltransferase para a preparação de um medicamento usado no tratamento de doença do sistema cardiovascular, tal como aterosclerose.
Um aspecto da presente invenção diz respeito ao uso como um inibidor da formação de nicotinamida fosforibosiltransferase para a preparação de um medicamento usado no tratamento de doença ou uma condição causada por um nível elevado de NAMPT.
Tal doença ou condição é uma ou mais selecionadas do grupo que consiste em câncer, câncer de ovário, câncer de mama, câncer uterino, câncer de cólon, câncer cervical, câncer de pulmão, câncer de próstata, câncer de pele, câncer de bexiga, câncer pancreático, leucemia, linfoma, doença de Hodgkin, infecções virais, Vírus da Imunodeficiência Humana, vírus da hepatite, herpes vírus, herpes simples, distúrbios inflamatórios, síndrome do intestino irritável, doença do intestino inflamatória, artrite reumatoi- de, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, osteoartrite, osteoporose, dermatite, dermatite atópica, psoríase, lúpus eritematoso sistêmico, esclero- se múltipla, artrite psoriática, espondilite ancilosante, doença do enxerto versus hospedeiro, doençade Alzheimer, acidente cerebrovascular, aterosclerose, diabetes, glomerulonefrite, síndrome metabólica, câncer de pulmão de célula não pequena, câncer de pulmão de célula pequena, mieloma múltiplo, leucemias, linfomas, cânceres de célula escamosa, câncer de rim, cânceres uretrais e da bexiga, cânceres da cabeça e pescoço, cânceres do cérebro e sistema nervoso central (CNS).
Os compostos inventivos podem ser úteis na terapia de doenças proliferativas tais como, porém não limitadas a câncer, doenças autoimunes, doenças virais, doenças fúngicas, distúrbios neurológi- cos/neurodegenerativos, artrite, inflamação, doença anti-proliferativa (por exemplo, retinopatia ocular), neuronal, alopecia e doença cardiovascular.
Mais especificamente, os compostos podem ser úteis no tratamento de uma variedade de cânceres, incluindo (porém não limitados a) os seguintes: carcinoma, incluindo aquele da bexiga, mama, cólon, rim, fígado, pulmão, incluindo câncer de pulmão de célula pequena, câncer de pulmão de célula não pequena, cabeça e pescoço, esôfago, vesícula biliar, ovário, pâncreas, estômago, cérvice, tireoide, próstata, e pele, incluindo carcinoma de célula escamosa; tumores hematopoiéticos de linhagem linfoide, incluindo leucemia, leucemia linfocítica aguda, leucemia linfoblástica aguda, Linfoma de célula B, linfoma de célula T, linfona de Hodgkins, linfoma de não Hodgkins, linfoma de célula pilosa, linfoma de célula manto, mieloma, e linfoma de Burkett; tumores hematopoiéticos de linhagem mieloide, incluindo leucemias mielogenosas agudas e crônicas, síndrome mielodisplástica e leucemia promielocítica; tumores de origem mesenquimatosa, incluindo fibrossarcoma e Rhabdomiossarcoma; tumores do sistema nerboso central e periférico, incluindo astrocitoma, neuroblastoma, glioma e Schwannomas; e outros tumores, incluindo melanoma, seminoma, teratocarcinoma, osteosarcoma, xenoderoma pigmentoso, ceratoctantoma, câncer folicular de tireoide e sarcoma de Kaposi.
Os compostos da invenção podem induzir ou inibir apoptose. Os compostos da invenção podem também ser úteis na quimio- prevenção de câncer. A quimioprevenção é definida como inibindo o desenvolvimento de câncer invasive bloqueando o início do evento mutagênico ou bloqueando o progresso de células pré-malignas que já sofreram um insulto ou inibindo reincidência de tumor.
Um outro aspecto da invenção é um método de inibir uma série de reação de NAMPT em um animal, o referido método compreendendo administrar ao referido animal uma quantidade farmaceuticamente aceitável um composto da invenção a um animal em necessidade dos mesmos.
Um outro aspecto da invenção é uma formulação farmacêutica compreendendo um composto da invenção. Outra modalidade da invenção compreende uma formulação farmacêutica da invenção, em que a formulação farmacêutica, na administração a um humano, resulta em um decréscimo em carga de tumor.
Ainda outra modalidade da invenção é uma formulação farmacêutica, também compreendendo um ou mais de um agente antineoplástico, um agente quimioterápico, ou um agente quimioterápico adjuntivo.
As formulações farmacêuticas da invenção podem também compreender uma quantidade eficaz terapêutica de um agente quimioterápico adjuntivo.
O agente quimioterápico adjuntivo pode ser um agente que modifica crescimento e maturação de célula sanguínea. Exemplos não limitan- tes de agente quimioterápico adjuntivo são filgrastim, pegfilgrastim e eritro- poietina.
A invenção é também direcionada a um método de tratar ou prevenir um distúrbio associado com taxa excessiva de crescimento de células em um mamífero compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica da invenção. Exemplos não limitan- tes de distúrbio incluem câncer ou metástase de tumores malignos.
Outro aspecto da invenção é um método de inibir crescimento e taxa de divisão de célula de tumor em um mamífero com câncer, ou outro distúrbio associado com células que se dividem anormalmente compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica desta invenção.
Outra modalidade da invenção é um método de tratar dor óssea devido a crescimento excessivo de um tumor ou metástase para o osso em um mamífero em necessidade dos mesmos compreendendo administrar ao mamífero uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica desta invenção.
Ainda outra modalidade da invenção é um método para adminis trar um composto contendo inibidor de NAMPT a um mamífero em necessi-dade do mesmo compreendendo administrar ao mamífero uma composição farmacêutica da invenção. Em uma modalidade, o mamífero é um humano.
Uma outra modalidade da invenção é um método de preparação de uma formulação farmacêutica compreendendo misturar pelo menos um composto farmaceuticamente aceitável da presente invenção, e, opcionalmente, um ou mais excipientes ou aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
A invenção é também direcionada a métodos de sintetização compostos da presente invenção.
Compostos da Invenção
A invenção é direcionada a compostos como descrito aqui e sais, solvatos, ésteres, profármacos farmaceuticamente aceitáveis ou isôme- ros dos mesmos, e composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos como descrito aqui e sais farmaceuticamente aceitáveis ou isô- meros dos mesmos. A invenção também se refere a moléculas que são úteis na inibição da enzima nicotinamida fosforibosiltransferase (NAMPT) e sais, solvatos, ésteres, profármacos farmaceuticamente aceitáveis ou isômeros dos mesmos.
Um aspecto desta invenção é a provisão de compostos, composições, kits, e antídotos para a série de reação de NAMPT em mamíferos tendo um composto da fórmula I:
Figure img0032
em que R é uma arila, heteroarila, C3-C8 cicloalquila, C3-C8 ci- cloalquenila, heterocicloalquila, aril alquil-, (heteroaril)alquil-, (C3-C8 cicloalquil)alquil-, (C3- C8 cicloalquenil)alquil-, (heterocicloalquil)alquil-, (arilóxi)alquil-, (heteroariló- xi)alquil-, (C3-C8 cicloalquilóxi)alquil-, (C3-C8 cicloalquenilóxi)alquil- ou (hete- rocicloalquilóxi)alquil-, em que os números de heteroátomo de cada da referida heteroarila e heterocicloalquila 1, 2 ou 3, são independentemente selecionados de N, S ou O, também em que cada da referida arila, heteroarila e heterocicloalquila pode independentemente ser substituída ou fundida com uma arila ou heteroarila, ainda também em que qualquer das referidas arila, heteroarila e heterocicloalquila é não substituída ou opcionalmente independentemente substituída por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em deutério, halo, ciano, amino, aminoalquil-, (amino)alcóxi-, -CONH2, - C(O)NH(alquila), -C(O)N(alquil)2, -C(O)NH(arila), -C(O)N(arila)2, -CH2F3.2, - OCH2F3.2, -alquila, -alquenila, -alquinila, -alcóxi, hidroxila, alquil hidróxi, hi- droxila, alquila hidróxi, ou (alcoxialquil) amino-, -N(R3)-C(O)-alquila, -N(R3)- C(O)-arila, -cicloalquila, -heterocicloalquila, -arila, e heteroarila, com a condição de que os dois heteroátomos de anel adjacentes sejam ambos S ou ambos O;
Ar é arila, heteroarila, heterocicloalquila ou C3 a C8 cicloalquila, com cada das referidas arila, heteroarila, heterocicloalquila e cicloalquila sendo não substituída ou opcionalmente independentemente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em deutério, halo, ciano, amino, aminoalquil-, (amino)alcóxi-, -CONH2, -C(O)NH(alquila), C(O)N(alquil)2, -C(O)NH(arila), -C(O)N(arila )2, -CH2F3.2, -OCH2F3.2, -alquila, -alquenila, -alquinila, -alcóxi, hidroxila, -alquil hidroxila, arilóxi-, (alcoxial- quiljamino-, ~N(R3)-C(O)-alquila, -N(R3)- C(O)-arila, -cicloalquila, heterocicloalquila, -arila, e-heteroarila;
R4 é cicloalquila, -CH2F3.2, arila, heterocicloalquila, heteroarila, alquila, -alquenila, -alquinila, (aril)alquil-, (heteroaril)alquil- ou (heterocicloal- quiljalquil-, ou
Figure img0033
(i) em que cada da referida cicloalquila, arila, heterocicloalquila, heteroarila e alquila é ou não substituída ou opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em deutério, halo, ciano, amino, amino- alquil-, (amino)alcóxi-, -CONH2, -C(O)NH(alquila), -(O)N(alquil)2, C(O)NH(arila), -C(O)N(arila )2, -CH2F3.2, -OCHZF3_2, -alquila, alcóxi-, - alquenila, -alquinila, arilóxi-, (alcoxialquil)amino-, -cicloalquila, heterocicloalquila, (heterocicloalquil)alquil-, -arila, (aril)alquil-, -heteroarila, (heteroaril)alquil-, -S(O)2-alquila, -S(O)2-arila, -S(O)2-CF3, -C(O)N(alquil)2, - C(O)alquila, -N(R3)-C(O)-alquila, -N(R3)-C(O)-arila, -S(O2)NH2, S(O2)NH(alquila), -S(O2)N(alquil)2, -N(H)S(O2)(alquila), -C(O)N(H)(alquila), e metilenodióxi, (ii) também em que cada da referida cicloalquila, arila, heterocicloalquila, e heteroarila pode opcionalmente adicionalmente ser fundida com uma independentemente selecionada arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloalquila;
R3 é H, alquila ou arila alquil-; X é S, S(O), S(O)2, O ou C(O); n é 1, 2, 3 ou 4; m é 0, 1,2, 3 ou 4; q é 0 ou 1; t é 0, 1 ou 2; e z é 0, 1 ou 2; e sais, solvatos, ésteres, profármacos e isômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Nos compostos de fórmula I, as várias porções são independentemente selecionadas.
As seguintes modalidades são direcionadas à fórmula I, como aplicável. Para quaisquer porções que não são especificamente definidas, as definições anteriores controlam. Além disso, as porções arila, heteroarila, e heterocicloalquila nestas modalidades podem ser independentemente não substituídas ou opcionalmente substituídas ou opcionalmente fundidas como descrito anteriormente. Qualquer uma ou mais das modalidades com relação à fórmula I abaixo podemser combinadas com um ou mais outras modalidades de fórmula I.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é arila, e n. m. q, t z Ar X R4 e R3 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é heteroarila, e n, m, q, t, z, Ar, X, R4 e R3 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é arila, e R, n, m, q, t, z, X, R4 e R3 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de 20 fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é heteroarila, e R, n, m, q, t, z, X, R4 e R3 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar, R, n, m, q, t, z, R4 e R3 são como definidos e X é S.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar, R, n, m, q, t, z, R4 e R3 são como definidos e X é S(O).
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar, R, n, m, q, t, z, R4 e R3 são como definidos e X é S(O2).
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar, R, n, m, q, t, z, R4 e R3 são como definidos e X é O.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar, R, n, m, q, t, z, R4 e R3 são como definidos e X é C(O).
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar, R, n, m, q, t, z, R4 e R3 são como definidos e X é C(O).
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar, R, n, m, q, t, z, R4 e X são como definidos e R3 é H.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I onde as várias porções são independentemente selecionadas. Ar. R, n, m, q, t, z, R4 e X são como definidos e R3 é alquila.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar, R, n, m, q, t, z, R4e X são como definidos e R3 é arila alquila.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar, R, n, m, q, t, z, R3 e X são como definidos e R é arila.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar, R, n, m, q, t, z, R3 e X são como definidos e R é heteroarila.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar, R, n, m, q, t, z, R3 e X são como definidos e R é heterocicloalquila.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é arila, R4 é heteroarila, e n, m, q, t, z, Ar, R e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é arila, R4 é arila, e n, m, q, t, z, Ar, R e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é heteroarila, R4 é heteroarila, e n, m, q, t, z, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é heteroarila, R4 é arila, e n, m, q, t, z, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é fenila, R1 é heteroarila, e n, m, q, t, z, Ar, R e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é fenila, R4 é arila, e n, m, q, t, R , R z, e Ar são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é heteroarila, R4 é fenila, e n, m, q, t, z, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é pirrolopiridinila, R4 é fenila, e n, m, q, t, Ar, z, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é oxadiazolila, R4 é fenila, e n, m, q, t, Ar, z, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de 20 fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é oxadiazolila (substituída com piridinila), R4 é fenila, e n, m, q, t, z, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é pirazolila, R4 é fenila, e n, m, q, t, z, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é pirazolila (substituída com piridinila), R4 é fenila, e n, m, q, t, z, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é imidazolila, R4 é fenila, e n, m, q, t, Ar, z, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é triazolopiridinila, R4 é fenila, e n, m, q, t, z, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é naftiridinila, R4 é fenila, e n, m, q, t, z, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é tetrazolopiridinila, R4 é fenila, e n, m, q, t, z, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é isoquinolinila, R4 é fenila, e n, m, q, t, Ar, R3 z, e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é quinolinila, R4 é fenila, e n, m, q, t, Ar, z, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é imidazopirazinila, R4 é fenila, e n, m, q, t, z, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é quinazolinila, R4 é fenila, e n, m, q, t, z, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é benzotiazolila, R4 é fenila, e n, m, q, t, z, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é tienopiridinila, R4 é fenila, e n, m, q, t, z, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é pirrolopiridinila, R4 é tiofenila, e n, m, q, z, t, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é oxadiazolila, R é naftalinila, e n, m, q, t, z, Ar, R e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é oxadiazolila (substituída com piridinila), R4 é quinolinila, e n, m, q, z, t, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é pirazolila, R4 é isoquinolinila, e n, m, q, t, z, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é pirazolila (substituída com piridinila), R4 é benzodioxinila, e n, m, q, t, z, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é imidazolila, R4 é fenoxathiinila, e n, m, q, t, z, Ar, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é pirrolopiridinila, R4 é fenila, Ar é fenila, e n, m, q, t, z, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é oxadiazolila, R4 é fenila, Ar é fenila, e n, m, q, t, z, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula Id, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é oxadiazolila (substituída com piridinila), R4 é fenila, Ar é fenila, e n, m, z, q, t, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é pirazolila, R4 é fenila, Ar é fenila, e n, m, q, t, z, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é pirazolila (substituída com piridinila), R4 é fenila, Ar é fenila, e n, m, q, z, t, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é imidazolila, R4 é fenila, Ar é fenila, e n, m, q, t, z, R e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é triazolopiridinila, R4 é fenila, Ar é fenila, e n, m, q, t, z, R3 e X são como defi- nidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é naftiridinila, R4 é fenila, Ar é fenila, e n, m, q, t, z, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é tetrazolopiridinila, R4 é fenila, Ar é fenila, e n, m, q, t, z, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é isoquinolinila, R4 é fenila, Ar é fenila, e n, m, q, t, z, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é quinolinila, R4 é fenila, Ar é fenila, e n, m, q, t, z, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é imidazopirazinila, R4 é fenila, Ar é fenila, e n, m, q, t, z, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é quinazolinila, R4 é fenila, Ar é fenila, e n, m, q, t, z, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é benzotiazolila, R4 é fenila, Ar é fenila, e n, m, q, t, z, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é tienopiridinila, R4 é fenila, Ar é fenila, e n, m, q, t, z, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é pirrolopiridinila, R4 é fenila. Ar é fenila, n é 1, m é 1, q é 0, t é 0, zé 0, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é oxadiazolila, R4 é fenila, Ar é fenila, né1,mé1,qé0, téO, zéO, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é oxadiazolila (substituída com piridinila), R4 é fenila, Ar é fenila, n é 1, m é 1, q é 0, t é 0, z é 0, RJ e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é pirazolila, R4 é fenila, Ar é fenila, n é 1, m é 1, q é 0, t é 0, z é 0, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é pirazolila (substituída com piridinila), R4 é fenila, Ar é fenila, né1,mé1,qé 0, t é 0, z é 0, RJ e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é imidazolila, R4 é fenila, Ar é fenila, n é 1, mé 1, q é 0, téO, zéO, R3 eX são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é triazolopiridinila, R4 é fenila, Ar é fenila, n é 1, m é 1, q é 0, téO, zéO, R3e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é naftiridinila, R4 é fenila, Ar é fenila, n é 1, m é 1, q é 0, t é 0, z é 0, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é tetrazolopiridinila, R4 é fenila, Ar é fenila, n é 1 m é 1, q é 0. té 0. zé 0. R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é isoquinolinila, R4 é fenila, Ar é fenila, né1,mé1,qé0, téO, zéO, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é quinolinila, R4 é fenila, Ar é fenila, n é 1, m é 1, q é 0, téO, zéO, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é imidazopirazinila, R4 é fenila, Ar é fenila, n é 1, m é 1, q é 0, t é 0, z é 0, R3 e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é quinazolinila, R4 é fenila, Ar é fenila, né1,mé1,qé0, téO, zéO, R3eX são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é benzotiazolila, R4 é fenila, Ar é fenila, n é 1, m é 1, q é 0, t é 0, z é 0, R3e X são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula I, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é tienopiridinila, R4 é fenila, Ar é fenila, né1,mé1,qé0, téO, zéO, R3eX são como definidos.
Outro aspecto da invenção são os compostos de fórmula I, onde q=0, m=0, t=0, Ar=A, X=Q e R4 é
Figure img0034
e a fórmula é agora fórmula IB
Figure img0035
em que R e R3são como definidos na fórmula I;
R1 e R2 são iguais ou diferentes, e são independentemente selecionados de H, uma Ci a C7 alquila linear ou ramificada, a C7 alcóxi linear ou ramificado, Ci a C4 hidroxialquila linear ou ramificada, arila, heteroarila, heterocicloalquila e cicloalquila, e em que heteroátomos das referidas hete- roarila e heterocicloalquila são independentemente selecionados de um ou mais N, O e S, com a condição de que os dois heteroátomos de anel adjacentes sejam ambos S ou ambos O, também em que R1 e R2 podem ser não substituída ou opcionalmente independentemente substituída por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em deutério, halo, ciano, amino, aminoalquil-, (amino)alcóxi-, -CONH2, -C(O)NH(alquila), -C(O)N(alquil)2, - C(O)NH(arila), -C(O)N(arila)2, -CH2F3_2, -OCH2F3.2, -alquila, -alquenila, - alquinila, hidroxialquil-, -alcóxi, hidroxila, alquila hidróxi, carbóxi, (alcoxial- quiljamino-, -alquilamina, aminocarbonil-, -CHO, -N(R3)-C(O)-alquila, -N(R3)- C(O)-arila, -cicloalquila, -heterocicloalquila, -arila, e heteroarila;
A é arila, heteroarila, heterocicloalquila ou C3 a C8cicloalquila, com cada das referidas arila, heteroarila, heterocicloalquila e cicloalquila sendo não substituída ou opcionalmente independentemente substituída por 1, 2, 3 ou 4 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em deutério, halo, ciano, amino, aminoalquil-, (amino)alcóxi-, -CONH2, -C(O)NH(alquila), C(O)N(alquil)2, -C(O)NH(arila), -C(O)N(arila)2, -CH2F3.2, -OCH2F3.2, -alquila, - alquenila, -alquinila, -alcóxi, hidroxila, -alquila hidroxila, arilóxi-, (alcoxial- quiljamino-, ~N(R3)-C(O)-alquila, -N(R3)-C(O)-arila, -cicloalquila, heterocicloalquila, -arila, e-heteroarila; Q é C(O), S(O), S(O)2, -N(H)-C(O)-, - S(O2)-NH-, OU-N(H)-S(O2)-; néO, 1, 2, 3 ou 4; e z é 0, 1 ou 2; e sais, solvatos, ésteres, profármacos ou isômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Outra modalidade de fórmula IB são compostos de fórmula IC
Figure img0036
em que R, A, Q, R3, z e n são como definidos na fórmula IB, e R1 e R2 são ligados um ao outro para formar, juntamente com o N ao qual eles são ligados na fórmula, uma C3-C8 heterocicloalquila, uma C3- C8 heterocicloalquenila, uma heterocicloalquila bicíclica fundida, uma heterocicloalquila tricíclica fundida, espiroeterocicloalquila, ou uma heterospirohete- rocicloalquila, em que cada das referidas heterocicloalquila, heterocicloalquenila, espiroeterocicloalquila, e heteroespiroeterocicloalquila podem opcionalmente conter um ou mais heteroátomos emn adição ao átomo de N ao qual eles são ligados na fórmula, os referidos heteroátomos sendo selecionado de N, S e O, com com a condição de que os dois heteroátomos de anel adjacentes sejam ambos S ou ambos O, também em que cada das referidas heterocicloalquila e heterocicloalquenila pode ser não substituída ou opcionalmente independentemente substituída por um ou mais substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em deutério, halo, ciano, amino, aminoalquil-, (ami- no)alcóxi-, -CONH2, -C(O)NH(alquila), -C(O)N(alquil)2, -C(O)NH(arila), - C(O)N(arila )2, -CH2F3.2, -OCH2F3.2, -alquila, -alquenila, -alquinila, hidroxial- quila, -alcóxi, hidroxila, -alquila hidróxi, carbóxi, (alcoxialquil) amino-, - alquilamina, aminocarbonil-, -CHO, -N(R)-C(O)-alquila, -N(R)-C(O)-arila, - cicloalquila, -heterocicloalquila, -arila, e heteroarila; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Nos compostos de fórmulas IB e C as várias porções são independentemente selecionadas.
As seguintes modalidades são direcionadas às fórmulas IB e IC, como aplicável. Para quaisquer porções que não são especificamente definidas, as definições anteriores controlam. Além disso, as porções arila, heteroarila, heterocicloalquila, cicloalquila, cicloalquenila e heterocicloalquenila nestas modalidades podem ser independentemente não substituídas ou opcionalmente substituídas ou opcionalmente fundidas como descrito anteriormente. Qualquer uma ou mais das modalidades relativas às fórmulas IB e IC abaixo podem ser combinadas com uma ou mais outras modalidades para as fórmulas IB e IC.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é arila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é heteroarila, e n, A, Q e R e R são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, as várias porções são independentemente selecionadas, R é C3-C8 cicloalquila, e n, A, Q e R' e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é C3-C8 cicloalquenila, e n, A, Qe R1 e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é heterocicloalquila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é aril alquila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é (heteroaril)alquila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC onde as várias porções são independentemente seleciona das, R é (C3-C8 cicloalquil)alquila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é (C3-C8 cicloalquenil)alquila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é (heterocicloalquil)alquila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é (arilóxi)alquila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é (heteroarilóxi)alquila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é (C3-C8 cicloalquilóxi)alquila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula IB, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é (C3-C8 cicloalquenilóxi)alquila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é (heterocicloalquilóxi)alquila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, n, Q e R1 e R2 são como definidos e A é arila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, n, Q e G são como definidos e A é heteroarila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente seleciona- das, R, n, Q e R1e R2 são como definidos e A é heterocicloalquila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, n, Q e R1 e R2 são como definidos e A é C3-C8 cicloalquila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, A, Q e R1 e R2 são como definidos e n é 0.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, A, Q e R1 e R2 são como definidos e n é 1.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, A, Q e R1 e R2 são como definidos e n é 2.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, A, Q e R1 e R2 são como definidos e n é 3.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, A, Q e R1 e R2 são como definidos e n é 4.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, A, n e R1 e R2são como definidos e Q é C(O).
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, A, n e R1 e R2 são como definidos e Q é S(O).
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, A, n e R1 e R2 são como definidos e Q é S(O2).
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, A, n e R1 e R2são como definidos e Q é-N(H)-S(O2)-.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente seleciona-das, R, A. n e R1 e R2são como definidos e Q é-S(O?)-N(H) .
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, A, n e R1 e R2 são como definidos e Q é-N(H)-C(O)-.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é fenila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é naftila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é piridila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto, onde nas fórmulas IB e IC as várias porções são independentemente selecionadas, R é um grupo pirrolopiridinila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é um grupo tienopiridinila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é um grupo indazolila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é um grupo pirazolopiridinila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é um grupo imidazopiridinila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é um grupo imidazopirazolila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente seleciona das, R é um grupo tetrazolopiridinila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é um grupo naftiridinila grupo, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é um grupo benzodiazolila, e n, A, Qe R1 e R2 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é um grupo benzotiazolila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é um grupo furopiridinila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é um grupo (piridinilóxi)metila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é (piridinil)alquila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é (piridinil)etila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R é (pirrolopiridinil)metila, e n, A, Q e R1 e R2 são como definidos.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, n, Q e R1 e R2 são como definidos e A é fenila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente seleciona-das. R. n, Q e RI e R são como definidos e A é piperidinila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, A, n, R2 e Q são como definidos, e R1 é H.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula IB, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, A, n, R1, e Q são como definidos, e -R2 é piperidinila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula IB, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, A, n, R1,and Q são como definidos, e -R2 é quinolinila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula IB, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, A, n, R1, e Q são como definidos, R1 é H e -R2 é morfolinila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula IB, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, A, n, R1, e Q são como definidos, R1 é H e -R2 é piperidinila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula IB, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, A, n, R1, e Q são como definidos, R’é He-Ré quinolinila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula IB, onde as várias porções são independentemente selecionadas, R, A, n, R1, e Q são como definidos, e -R é morfolinila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC , onde as várias porções são independentemente selecionadas, n, R1, R2 e Q são como definidos, ambos A e R são arila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, n, R1, R2 e Q são como definidos, ambos A e R são heteroarila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, n, R1, R2 e Q são como definidos, R é heteroarila e A é arila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, n, R1, R2 e Q são como definidos, R é (heteroaril)alquila e A é arila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, n, R1, R2e Q são como definidos, R é (heteroarilóxi)alquila e A é arila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, n, R1, R2 e Q são como definidos, R é arila e A é heteroarila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, n, R1, R2 são como definidos, ambos A e R são arila e Q é S(O2).
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, n, R1, R2 são como definidos, ambos A e R são heteroarila e Q é S(O2).
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, n, R1, R são como definidos, A é arila, R é heteroarila e Q é S(O2).
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, n, R1, R são como definidos, A é arila, R é (heteroaril)alquila e Q é S(O2).
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmulas IB e IC, onde as várias porções são independentemente selecionadas, n, R1, R são como definidos, A é arila, R é (heteroarilóxi)alquila e Q é S(O2).
Outro aspecto da invenção é compostos derivado de fórmula I onde q =0, m=0 e t=0, por meio do qual a fórmula torna-se fórmula II ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
Figure img0037
em que:
R é heteroarila compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) in-dependentemente selecionados de N, S ou O, em que a referida heteroarila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, oxo, e halo; e em que a referida heteroarila pode compreender um ou mais N-óxido(s) formados com um membro de átomo de N da referida heteroarila; Ar é arila ou heteroarila compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) independentemente selecionados de N, S ou O; X é S(O)2 ou S=0; R1 é -NHR4 e R4 é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cicloalquila; arila; heterocicloalquila; ou heteroarila; em que: cada da referida cicloalquila, arila, ou heteroarila é não substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em: deutério, halo, hidróxi, hidroxialquila, ciano, -(CH2)mNRaR , oxo, alquila, cianoalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialquil-, alquenila, alquinila, alquinilalcóxi, -CONH2, -S-alquila, -C(O)NH(alquila), - C(O)N(alquil)2, -C(O)NH(cicloalquila), -C(O)NH(arila), -C(O)N(arila )2, aril alquil-, aril alcóxi-, arilóxi-, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, (heterociclo- alquil)alquil-, (heterocicloalquil)alcóxi-, -C(O)heterocicloalquila, heteroarila, (heteroaril)alquil-, -S(O)2-alquila, -S(O)2-arila, -S(O)2-CH2F3.2, -C(O)alquila, - N(R5)-C(O)-alquila, -N(R5)-C(O)-arila, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(alquila), - S(O2)N(alquil)2, -N(H)(SO2)(alquila), e metilenodióxi, em que cada das referidas cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila pode ser substituída por um ou mais halo, ciano, alquila ou alcóxi e; cada da referida cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroa rila pode opcionalmente adicionalmente ser fundida com uma independentemente selecionada arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloalquila para formar um grupo bicíclico ou tricíclico que pode ser substituído por um ou mais halo, ciano, alquila ou alcóxi;
R2 e R3 podem ser independentemente selecionados do grupo que consiste em H e deutério; R é H, alquila ou arila alquil-; Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, alcóxi, alcoxialquila e haloalquila; m é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; e n é 0 ou 1;
Uma modalidade de fórmula II desta invenção é a provisão de compostos, composições, kits e antídotos para a série de reação de NAMPT em mamíferos onde X é S(O)2 e n=l, a fórmula agora tornando-se a fórmula IIA:
Figure img0038
em que:
R é heteroarila compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) in-dependentemente selecionados de N, S ou O, em que a referida heteroarila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, oxo, e halo ; e em que a referida heteroarila pode compreender um ou mais N-óxido(s) formados com um membro de átomo de N da referida heteroarila; Ar é arila ou heteroarila de 5 ou 6 membros compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) independentemente selecionados de N, S ou O; R1 é -NHR4 onde R4 é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou he- teroarila; cicloalquila; arila; ou heteroarila; em que: cada da referida cicloalquila, arila, ou heteroarila é não substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em: deutério, halo, hidróxi, hidroxialquila, ciano, -(CH2)mNRaRb, oxo, alquila, cianoalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialquil-, alquenila, alquinila, alquinilalcóxi, -CONH2, -S-alquila, -C(O)NH(alquila), - C(O)N(alquil)2, -C(O)NH(cicloalquila), -C(O)NH(arila), -C(O)N(arila )2, aril alquil-, aril alcóxi-, arilóxi-, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, (heterociclo- alquil)alquil-, (heterocicloalquil)alcóxi-, -C(O)heterocicloalquila, heteroari-la, (heteroaril)alquil-, -S(O)2-alquila, -S(O)2-arila, -S(O)2-CH2F3.2, C(O)alquila, -N(R5)-C(O)-alquila, -N(R5)-C(O)-arila, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(alquila), -S(O2)N(alquil)2, N(H)(SO2)(alquila), e metilenodióxi, em que cada das referidas cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila pode ser substituída por um ou mais halo, ciano, alquila ou alcóxi e; cada da referida cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila pode opcionalmente adicionalmente ser fundida com uma independentemente selecionada arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloalquila para formar um grupo bicíclico ou tricíclico que pode ser substituído por um ou mais halo, ciano, alquila ou alcóxi;
R2 e R3 podem ser independentemente selecionados do grupo que consiste em H e deutério; R5 é H, alquila ou arila alquil-; Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, alcóxi, alcoxialquila e haloalquila; e m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.
Nos compostos de fórmulas II, e HA, várias porções são inde pendentemente selecionadas. As seguintes modalidades são direcionadas às fórmulas II e IIA como aplicável. Para quaisquer porções que nãp são especificamente definidas, as definições anteriores controlam. Além disso, as porções arila, heteroarila, heterocicloalquila, cicloalquila, cicloalquenila e heterocicloalquenila nestas modalidades podem ser independentemente não substituídas ou opcionalmente substituídas ou opcionalmente fundidas como anteriormente descrito. Qualquer uma ou mais das modalidaes com relação à fórmula II ou IIA abaixo podem ser combinadas com uma ou mais outras modalidades para a fórmula II ou IIA.
Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas e Ar é arila. Uma modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas e Ar é fenila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas e Ar tem a fórmula de:
Figure img0039
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas e Ar é heteroarila de 5 ou 6 membros.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas e Ar é piridina. Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas e R é a heteroarila bicíclica.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou HA onde as várias porções são independentemente selecionadas e R é uma heteroarila bicíclica de 9 a 10 membros contendo 1,2, 3, ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S ou O.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou HA onde as várias porções são independentemente selecionadas e R é selecionado de benzotiazol, di-hidronaftiridina, di- hidropiridopirimidina, di-hidropirrolopiridina, furopiridina, imidazopirazina, imidazopirazol, imidazopiridina, imidazopirimidina, indazol, indol, iso- quinolina, naftiridina, pirazolopiridina, pirrolopiridina, tetrazolopiridina, tetra- hidroimidazopiridina, tetra-hidropirazolopiridina, tiazolopiridina e tienopiridi- na.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou HA onde as várias porções são independentemente selecionadas e R é selecionado de 1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 1,4,6,7-Tetra-hidro- pirazolo[4,3-c]piridina; 7,8-Di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidina; 5,7-Di-hidro- pirrolo[3,4-b]piridina; 7,8-Di-hidro-5H-[1,6]naftiridina; 1,4,6,7-Tetra-hidro- imidazo[4,5-c]piridina; l,8a-di-hidroimidazo[1,2-a]piridina; tieno[3,2-c]piridina; 1H-imidazo[1,2-b]pirazol; 1H-pirazolo[3,4-b]piridina; furo[2,3-c]piridina; 1H- pirazolo[3,4-b]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; tieno[2,3-b]piridina; imida- zo[1,2-a]pirimidina; furo[2,3-c]piridina; isoquinolina; 1H-indazol; imidazo[1,2- a]piridina; tieno[2,3-c]piridina; furo[2,3-c]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; imidazo[1,2-a]pirazina; 1,3-benzotiazol; benzo[d]tiazol; 1 H-pirrolo[2,3- b]piridina; [1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; [1,2,3,4]tetrazolo[1,5-a]piridina; 1,5- naftiridina; 1H-indol; 1H-imidazo[4,5-c]piridina; e 1,6-naftiridina.
Outra modalidade da invenção é a provisão de compostos de fórmula II ou HA em que R é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0040
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é arila e R é uma heteroarila biciclica de 9 a 10 membros contendo 1,2, 3, ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S ou O.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é fenila e R é uma heteroarila biciclica de 9 a 10 membros contendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S ou O.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é fenila e R é selecionado de benzotiazol, di-hidronaftiridina, di- hidropiridopirimidina, di-hidropirrolopiridina, furopiridina, imidazopirazina, imi- dazopirazol, imidazopiridina, imidazopirimidina, indazol, indol, isoquinolina, naftiridina, pirazolopiridina, pirrolopiridina, tetrazolopiridina, tetra- hidroimidazopiridina, tetra-hidropirazolopiridina, tiazolopiridina e tienopiridina.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas e Ar é heteroarila de 5 ou 6 membros e R é uma heteroarila biciclica de 9 a 10 membros contendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S ou O.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é piridina e R é uma heteroarila biciclica de 9 a 10 membros contendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S ou O.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas e R é substituído em uma posição adjacente a um átomo de nitrogênio em seu ciclo.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é arila e R é substituído em uma posição adjacente a um átomo de nitrogênio em seu ciclo.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é fenila e R é substituído em uma posição adjacente a um átomo de nitrogênio em seu ciclo.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é heteroarila de 5 ou 6 membros e R é substituído em uma posição adjacente a um átomo de nitrogênio em seu ciclo.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é piridina e R é substituído em uma posição adjacente a um átomo de nitrogênio em seu ciclo.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, R1 é -NHR4 e R4 é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula III ou IIIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é arila, R1 é-NHR4 e R4 é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é fenila, R1 é-NHR4 e R4 é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é heteroarila de 5 ou 6 membros. R1 é -NHR4 e R4 é cicloalquila, he-terocicloalquila, arila ou heteroarila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é piridina, R1 é-NHR4 e R4 é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas e R é uma heteroarila bicíclica de 9 a 10 membros contendo 1,2,3, ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S ou O, Ar é fenila e R1 é -NHR4 e R4 é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas e R é uma heteroarila bicíclica de 9 a 10 membros contendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S ou O, Ar é piridina e R1 é-NHR4 e R4 é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas e R é 30 não substituída ou substituída C3-C10 cicloalquila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é arila, e R1 é não substituída ou substituída C3-C10 cicloalquila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é fenila, e R1 é não substituída ou substituída C3-C10 cicloalquila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é heteroarila de 5 ou 6 membros, e R1 é não substituída ou substituída C3-C10 cicloalquila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente seleciona- das, Ar é piridina, e R1 é não substituída ou substituída C3-C10 cicloalquila.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de 10 fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas e R é arila não substituída ou substituída.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas e R é heterocicloalquila monocíclica ou bicíclicade 5 a 11 membros não substituída ou substituída compreendendo 1,2,3, ou 4 heteroátomo(s) selecionado de N, S ou O.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é arila e R1 é heterocicloalquila monocíclica ou biciclica de 5 a 11 membros não substituída ou substituída compreendendo 1, 2, 3, ou 4 hete- roátomo(s) selecionado de N, S ou O.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é fenila e R1 é heterocicloalquila monocíclica ou biciclica de 5 a 11 membros não substituída ou substituída compreendendo 1, 2, 3, ou 4 hete- roátomo(s) selecionado de N, S ou O.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é heteroarila de 5 ou 6 membros e R1 é heterocicloalquila monocíclica ou biciclica de 5 a 11 membros não substituída ou substituída compreendendo 1, 2, 3, ou 4 heteroátomo(s) selecionado de N, S ou O.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é piridina e R1 é heterocicloalquila monocíclica ou biciclica de 5 a 11 membros não substituída ou substituída compreendendo 1, 2, 3, ou 4 hete- roátomo(s) selecionado de N, S ou O.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, R1 é heterocicloalquila monocíclica ou biciclica de 5 a 11 membros não substituída ou substituída contendo pelo menos um heteroátomo de N a partir do qual a heterocicloalquila é ligada ao resto do composto de fórmula II ou IIA.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de Fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é arila e R1 é heterocicloalquila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros não substituída ou substituída contendo pelo menos um heteroátomo de N a partir do qual a heterocicloalquila é ligada ao resto do composto de fórmula II ou IIA.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é fenila e R1 é heterocicloalquila monocíclica ou bicíclicade 5 a 11 membros não substituída ou substituída contendo pelo menos um heteroátomo de N a partir do qual a heterocicloalquila é ligada ao resto do composto de fórmula II ou IIA.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é arila heterocíclica de 5 ou 6 membros e R1 é heterocicloalquila monocíclica ou bicíclica de 5 a 11 membros não substituída ou substituída contendo pelo menos um heteroátomo de N a partir do qual a heterocicloalquila é ligada ao resto do composto de fórmula II ou IIA.
Outra modalidade da invenção é a provisão de um composto de fórmula II ou IIA onde as várias porções são independentemente selecionadas, Ar é piridina e R1 é heterocicloalquila monocíclica ou bicíclicade 5 a 11 membros não substituída ou substituída contendo pelo menos um heteroátomo de N a partir do qual a heterocicloalquila é ligada ao resto do composto de fórmula II ou IIA.
Uma modalidade de fórmula IIA são compostos onde Ar é fenila e a fórmula torna-se fórmula IIB
Figure img0041
em que: R é heteroarila biciclica compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroáto- mo(s) independentemente selecionados de N, S ou O, em que a referida heteroarila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, oxo, e halo; e em que a referida heteroarila pode compreender um ou mais N-óxido(s) formados com um membro de átomo de N da referida heteroarila;
R1 é -NHR4 e R4 é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila; cicloalquila; arila; ou heteroarila; em que: cada da referida cicloalquila, arila, ou heteroarila é não substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em: deutério, halo, hidróxi, hidroxialquila, ciano, -(CH2)mNRaRb, oxo, alquila, cianoalquila, haloalquila, alcóxi, haloalcóxi, alcoxialquil-, alquenila, alquinila, alquinilalcóxi, -CONH2, -S-alquila, -C(O)NH(alquila), - C(O)N(alquil)2, -C(O)NH(cicloalquila), -C(O)NH(arila), -C(O)N(arila )2, aril alquil-, aril alcóxi-, arilóxi-, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, (heterociclo- alquil)alquil-, (heterocicloalquil)alcóxi-, -C(O)heterocicloalquila, heteroarila, (heteroaril)alquil-, -S(O)2-alquila, -S(O)2-arila, -S(O)2-CH2F3.2, -C(O)alquila, - N(R5)-C(O)-alquila, -N(R5)-C(O)-arila, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(alquila), - S(O2)N(alquil)2, -N(H)(SO2)(alquila), e metilenodióxi, em que cada das referi- das cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila pode ser substituída por um ou mais halo, ciano, alquila ou alcóxi e; cada da referida cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila pode opcionalmente adicionalmente ser fundida com uma independentemente selecionada arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloalquila para formar um grupo bicíclico ou tricíclico que pode ser substituído por um ou mais halo, ciano, alquila ou alcóxi;
R2 e R3 podem ser independentemente selecionados do grupo que consiste em H e deutério; R5 é H, alquila ou arila alquil-; Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, alquila, alcóxi, alcoxialquila e haloalquila; m é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6; z é 0, 1 ou 2.
Uma modalidade da invenção são compostos de fórmula IIB onde R é selecionado de grupos heteroarila bicíclica de 9 a 10 membros contendo 1,2,3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S, e O.
Outra modalidade da invenção são compostos de fórmula IIB, onde R é selecionado de: benzotiazol, di-hidronaftiridina, di- hidropiridopirimidina, di-hidropirrolopiridina, furopiridina, imidazopirazina, imi- dazopirazol, imidazopiridina, imidazopirimidina, indazol, indol, isoquinolina, naftiridina, pirazolopiridina, pirrolopiridina, tetrazolopiridina, tetra- hidroimidazopiridina, tetra-hidropirazolopiridina, tiazolopiridina e tienopiridina.
Outra modalidade da invenção são compostos de fórmula IIB , onde R é selecionado de: 1H-pirazolo[3,4-b]piridina; 1,4,6,7-Tetra-hidro- pirazolo[4,3-c]piridina; 7,8-Di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidina; 5,7-Di-hidro- pirrolo[3,4-b]piridina; 7,8-Di-hidro-5H-[1,6]naftiridina; 1,4,6,7-Tetra-hidro- imidazo[4,5-c]piridina; l,8a-di-hidroimidazo[1,2-a]piridina; tieno[3,2-c]piridina; 1H-imidazo[1,2-b]pirazol; 1H-pirazolo[3,4-b]piridina; furo[2,3-c]piridina; 1H- pirazolo[3,4-b]piridina; 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; tieno[2,3- b]piridina; imida- zo[1,2-a]pirimidina; furo[2,3-c]piridina; isoquinolina; 1H-indazol; imidazo[1,2- ajpiridina; tieno[2,3-c]piridina; furo[2,3-c]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; imidazo[1,2-a]pirazina; 1,3-benzotiazol: benzo[d]tiazol; 1 H-pirrolo[2,3- b]pindina; [1,3]tiazolo[5,4-c]piridina; [1,2,3,4]tetrazolo[1,5-a]piridina; 1,5- naftiridina; 1H-indol; 1H-imidazo[4,5-c]piridina; e 1,6-naftiridina.
Outra modalidade da invenção é compostos de fórmula IIB onde R é substituído em uma posição adjacente a um átomo de nitrogênio em seu ciclo. Outra modalidade da invenção si compostos de fórmula IIB em que R é selecionado do grupo que consiste em:
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Ainda outra modalidade da invenção é compostos de fórmula IIB onde R1 é -NHR4, R4 é cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila. Todavia outra modalidade da invenção é compostos de fórmula IIB, onde R4 é cicloalquila não substituída ou substituída. Outra modalidade da invenção é compostos de fórmula IIB, onde R4 é não substituída ou substituída heterocicloalquila.
Outra modalidade da invenção é compostos de fórmula IIB, onde R4 é arila não substituída ou substituída. Ainda outra modalidade da invenção é compostos de fórmula I- IB, onde R4 é heteroarila não substituída ou substituída. Ainda outra modalidade da invenção é compostos de fórmula I- IB, onde R1 é C3-C10 cicloalquila não substituída ou substituída.
Outra modalidade da invenção é compostos de fórmula IIB, onde R1 é arila não substituída ou substituída. Uma modalidade da invenção é compostos de fórmula IIB, onde R1 é heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros não substituída ou substituída compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) selecionado de N, S ou O.
Outra modalidade da invenção é compostos de fórmula IIB, onde R1 ou R4 é selecionado do grupo que consiste em: 6-metoxipiridina; 2-etóxi- 4-fluorofenila; 3,4-difluorofenila; 3,4-dimetoxifenila; 3,4-dimetoxifenila; 3- cloro-5-fluorofenila; 3-flúor-4-metoxifenila; 4-cloro-2-metilfenila; 4-flúor-2- metoxifenila; 4-metóxi-2,5-dimetilfenila; 4-metilfenila; 5-cloro-2-etoxifenila; 5- flúor-2-metoxifenila; 1-(3-clorofenil)-1 H-pirazol; l-(4-fluorofenil)-1H-pirazol; I- (propan-2-il)-1H-pirazol; 1,3-tiazol; 1,4-dimetil-1H-imidazol; 1,5-dimetil-1H- imidazol; 1-benzotiofeno; 1H-indol; 1-metil-1H-1,3-benzodiazol; 1-metil-1H- indazol; 1-metil-1H-indol; 1-metil-1 H-pirazol; l-metil-3-(trifluorometil)-1H- pirazol; l-metil-5-(trifluorometil)-1 H-pirazol; 1-propil-1 H-pirazol; 2-(2,2,2- trifluoroetóxi)-4-(trifluorometil)fenila; 2-(3-fluorofenil)-l,3-tiazol; 2-(benzilóxi)-5- (trifluorometil)fenila; 2-(benzilóxi)fenila; 2-(dimetilamino)pirimidina; 2- (dimetilcarbamoil)fenila; 2-(etoximetil)fenila; 2-(metilsulfamoil)fenila; 2- (morfolin-4-il)piridina; 2-(morfolin-4-il)piridina; 2-(morfolin-4-ilmetil)fenila; 2- (pirrolidin-1 -il)-1,3-tiazol; 2-(trifluorometóxi)fenila; 2-(trifluorometóxi)fenila; 2- (trifluorometil)imidazo[1,2-a]pirid ina; 2-(trifluorometil)fenila; 2- (trifluorometil)piridina; 2,3,6-trimetoxifenila; 2,3-difluoro-6-metoxifenila; 2,3- difluorofenila; 2,3-di-hidro-l,4-benzodioxina; 2,3-di-hidro-1-benzofurano; 2,3- di-hidro-1-benzofuranfenila; 2,3-dimetóxi-5-metilfenila; 2,3-dimetoxifenila; 2,3-dimetilfenila; 2,4,5-trimetilfenila; 2,4-bis(trifluorometil)fenila; 2,4-dicloro-3- metoxifenila; 2,4-difluorofenila; 2,4-dimetoxifenila; 2,4-dimetilfenila; 2,5- difluorofenila; 2,5-dimetoxifenila; 2,5-dimetilfenila; 2,6-dicloro-3-metilfenila; 2,6-diclorofenila; 2,6-dimetóxi-4-metilfenila; 2,6-dimetoxipiridina; 2,6-dimetilfenila; 2-[etil(metil)amino]-1,3-tiazol; 2-acetilfenila; 2-butóxi-4- fluorofenila; 2-butóxi-5-clorofenila; 2-butóxi-6-fluorofenila; 2-cloro-3- (trifluorometil)fenila; 2-cloro-3-fluorofenila; 2-cloro-4-(trifluorometil)fenila; 2- cloro-4-fluorofenila; 2-cloro-4-metoxifenila; 2-cloro-4-metilfenila; 2-cloro-5- (hidroximetil)fenila; 2-cloro-5-(trifluorometóxi)fenila; 2-cloro-5- (trifluorometil)fenila; 2-cloro-5-fluorofenila; 2-cloro-5-metoxifenila; 2-cloro-5- metoxifenila; 2-cloro-5-metilfenila; 2-cloro-6-fluorofenila; 3-trifluorometilfenila; 2-cloro-6-metoxifenila; 2-clorofenila; 2-cianofenila; 2-etóxi-4-fluorofenila; 2- etóxi-6-fluorofenila: 2-etoxifenila; 2-etilfenila; 2-flúor-3-(propan 2 ilóxi)fenila: 2-flúor-3-(trifluorometóxi)fenila; 2-flúor-3-metoxifenila; 2-flúor-3-metilfenila; 2- flúor-4-(1 H-pirazol-1 -il)fenila; 2-flúor-4-(trifluorometil)fenila; 2-flúor-4- metoxifenila; 2-flúor-4-metilfenila; 2-flúor-5-metoxifenila; 2-flúor-5-metilfenila; 2-flúor-6-metoxifenila; 2-flúor-6-propoxifenila; 2-fluorofenila; 2H-I,3- benzodioxol; 2-metanossulfonamidofenila; 2-metanossulfonilfenila; 2-metóxi- 2-metóxi-4-(1 H-pirazol-1 -il)fenila; 2-metóxi-4- 2-metóxi-5-(propan-2-il)fenila; 2-metóxi-5- 2-metóxi-5-metilfenila; 2-metóxi-6-(propan-2- ilóxi)fenila; 2-metoxifenila; 2-metil-l,3-tiazol; 2-metil-2H-indazol; 2-metil-4-(1H- pirazol-1 -il)fenila; 2-metil-4- (trifluorometil)fenila; 2-metil-4-propoxifenila; 2- metilfenila; 2-metilpiridina; 2-fenoxifenila; 2-feniletano; 3-(1 H-pirazol-1- il)fenila; 3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenila; 3-(2-metilpropóxi)fenila; 3-(3,5-dimetil- 1 H-pirazol-1-il)fenila; 3-(4-fluorofenóxi)fenila; 3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3- il)fenila; 3-(ciclopentilcarbamoil)fenila; 3-(dietilcarbamoil)-5-fluorofenila; 3- (difluorometóxi)fenila; 3-(dimetilsulfamoil)fenila; 3-(etanossulfonil)fenila; 3- (etilcarbamoil)fenila; 3-(metoximetil)fenila, 3-(metilcarbamoil)fenila; 3- (morfolin-4-il)fenila; 3-(piperidin-1 -il)fenila; 3-(piperidin-1-ilmetil)fenila; 3- (piperidin-1 -ilfenila; 3-(propan-2-il)fenila; 3-(propan-2-ilóxi)fenila; 3-(propano- 1-sulfonamido)fenila; 3-(pirimidin-2-il)fenila; 3-(trifluorometóxi)fenila; 3- (trifluorometil)fenila; 3,4-diclorofenila; 3,4-dimetoxifenila; 3,4-dimetilfenila; 3,5-diclorofenila; 3,5-difluorofenila; 3,5-dimetoxifenila; 3,5-dimetilfenila; 3-[(2- metilpropil)carbamoil]fenila; 3-[(dimetilamino)metilfenila; 3-[(morfolin-4- il)carbonil]fenila; 3-[(propan-2-il)carbamoil]fenila; 3-[2- (dimetilamino)etoxifenila; 3-[2-(dimetilamino)etil]fenila; 3-[2-(morfolin-4- il)etóxi]fenila; 3-acetilfenila; 3-butoxifenila; 3-cloro-2-(morfolin-4-il)piridina; 3- cloro-2-fluorofenila; 3-cloro-2-metoxifenila; 3-cloro-2-metilfenila; 3-cloro-4- (trifluorometil)fenila; 3-cloro-4-metoxifenila; 3-cloro-4-metilfenila; 3-cloro-4- propoxifenila; 3-cloro-5-(dietilcarbamoil)fenila; 3-cloro-5-(hidroximetil)fenila; 3-cloro-5-fluorofenila; 3-cloro-5-metoxifenila; 3-cloro-5-metilfenila; 3- clorofenila; 3-cianofenila; 3-etóxi-2-fluorofenila; 3-etóxi-4-fluorofenila; 3- etoxifenila; 3-etilfenila; 3-flúor-2-metoxifenila; 3-flúor-2-metilfenila; 3-flúor-2- metilfenila; 3-flúor-4-( 1 H-pirazo! 1 il)fenila; 3 flúor 4 (2,2,2 trifluoroetóxi)fenila; 3-flúor-4-(metilsulfanil)fenila; 3-flúor-4- (trifluorometóxi)fenila; 3-flúor-4-(trifluorometil)fenila; 3-flúor-4-metoxifenila; 3- flúor-4-metilfenila; 3-flúor-4-propoxifenila; 3-flúor-5-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenila; 3-flúor-5-(2-metilpropóxi)fenila; 3-flúor-5-(morfolin-4-il)fenila; 3-flúor-5- (pirrolidin-1 -il)fenila; 3-flúor-5-(trifluorometil)fenila; 3-flúor-5-metoxifenila; 3- flúor-5-metilfenila; 3-fluorofenila; 3-hidroxifenila; 3-metanossulfonilfenila; 3- metóxi-4-metilfenila; 3-metóxi-5-metilfenila; 3-metoxifenila; 3-metilfenila; 3- fenilfenila; 3-fenilpropano; 3-propoxifenila; 3-sulfamoilfenila; 3-terc-butilfenila; 4-(1-cianociclopentil)fenila; 4-(1H-imidazol-1-il)fenila; 4-(1H-imidazol-1- ilmetil)fenila; 4-(1H-pirazol-1-il)fenila; 4-(2-metilpropóxi)feniia; 4-(4- etoxifenil)fenila; 4-(4-metilpiperazin-1-il)fenila; 4-(difluorometil)-3-fluorofenila; 4-(dimetilcarbamoil)fenila; 4-(etoximetil)fenila; 4-(etilcarbamoil)fenila; 4- (hidroximetil)fenila; 4-(morfolin-4-il)fenila; 4-(propan-2-il)fenila; 4-(propan-2- ilóxi)fenila; 4-(pirrolidin-1-il); 4-(pirrolidin-1-il)fenila; 4-(trifluorometóxi)fenila; 4- (trifluorometil)fenila; 4-(trifluorometil)piridina; 3,5-difluorofenila; 4,5-difluoro-2- metoxifenila; 4-[(IR)-1 -hidroxibutilfenila; (dimetilamino)metilfenila; 4- [(pirrolidin-1 -i l)ca rbo n i l]fen ila; 4-[2-(dimetilamino)etil]fenila; 4-[2-(p i rro I id i n-1 - il)etóxi]fenila; 4-acetilfenila; 4-butóxi-2-metilfenila; 4-butóxi-3-clorofenila; 4- butóxi-3-fluorofenila; 4-butoxifenila; 4-butilfenila; 4-cloro-2- (trifluorometil)fenila; 4-cloro-2-etoxifenila; 4-cloro-2-metoxifenila; 4-cloro-2- metilfenila; 4-cloro-3-(trifluorometil)fenila; 4-cloro-3-fluorofenila; 4-cloro-3- metoxifenila; 4-clorofenila; 4-cianofenila; 4-ciclo-hexilfenila; 4-etóxi-2- metilfenila; 4-etóxi-3-fluorofenila; 4-etoxifenila; 4-etilfenila; 4-flúor-2-(propan- 2-ilóxi)fenila; 4-flúor-2,5-dimetilfenila; 4-flúor-2-metoxifenila; 4-flúor-2- metilfenila; 4-flúor-3-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenila; 4-flúor-3-(trifluorometil)fenila; 4-flúor-3-[(propan-2-il)carbamoil]fenila; 4-flúor-3-metoxifenila; 4-flúor-3- metilfenila; 4-fluorofenila; 4-metanossulfonilfenila; 4-metóxi-2- (trifluorometil)fenila; 4-metóxi-2,5-dimetilfenila; 4-metóxi-2-metilfenila; 4- metóxi-3,5-dimetilfenila; 4-metóxi-3-metilfenila; 4-metoxifenila; 4-metilfenila; 4-metilpiridina; 4-metiltiofeno; 4-fenilbutano; 4-fenilfenila; 4-fenil-fenila; 4- propoxifenila; 3,5-difluorofenila; 5-(dietilcarbamoil)-2-fluorofenila; 5- (dimetilamino)pirazina; 5-(pirrolidin-1 -il)piridina: 5-(trifluorometil)piridina: 5- acetil-2-metoxifenila; 5-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetóxi)fenila; 5-cloro-2-(2,2- difluoroetóxi)fenila; 5-cloro-2-(prop-2-in-1-ilóxi)fenila; 5-cloro-2-(propan-2- ilóxi)fenila; 5-cloro-2-etoxifenila; 5-cloro-2-hidroxifenila; 5-cloro-2- metoxifenila; 5-cloro-2-metilfenila; 5-cloro-2-propoxifenila; 5-cloropiridina; 5- ciano-2-metoxifenila; 5-flúor-2-(hidroximetil)fenila; 5-flúor-2-metoxifenila; 5- flúor-2-metilfenila; 5-flúor-6-metilpiridina; 5-fluoropiridina; 5H,6H,7H,8H,9H- imidazo[1,2-a]azepina; 5H,6H,7H,8H,9H-imidazo[1,2-a]azepinafenila; 5- hidróxi-(4-fenilfenil); 5-hidróxi-1 -metil-1 H-indazol; 5-hidróxi-2- (trifluorometóxi)fenila; 5-hidróxi-3-(morfolin-4-il)fenila; 5-hidróxi-3-(piperidin-1 - ilfenila; 5-hidróxi-3-(pirrolidin-1-ilfenila; 5-metoxipiridina; 5-metilpiridina; 5- metiltiofeno; 5-terc-butil-2-metoxifenila; 6-(1 H-pirazol-1 -il)piridina; 6-(3,4- difluorofenil)piridina; 6-(4-metilpiperazin-1 -il)piridina; 6-(dimetilamino)piridina; 6-(morfolin-4-il)piridina; 6-(trifluorometil)piridina; 6-amino-(3,5-difluorofenil); 6- cloro-2-flúor-3-metilfenila; 6-cloroimidazo[1,2-a]piridina; 6-cloroimidazo[1,2- ajpiridinafenila; 6-metoxinaftaleno; 6-metoxipiridina; 6-metilpirazina; 6- metilpiridina; 8-tiatriciclo[7.4.0.02 7]trideca-1 (13),2,4,6,9,11-hexaeno; b6- cloroimidazo[1,2-a]piridina; Ciclo-hexano; dimetil-1,3-tiazol; furano; isoquinolina; naftaleno; naftalenofenila; fenoxatiina; fenila; piridina e quinolina.
Outra modalidade da invenção é compostos de fórmula IIB, onde R1 é cicloalquila, arila ou heteroarila, em que cada da referida cicloalquila, arila, ou heteroarila é não substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em: halo, hidróxi, hidroxialquila, ciano, alquila, alquinila, alquinilalcóxi, alcoxialquila, alcóxi, haloalquila, haloalcóxi, - C(O)NH(alquila), -C(O)NH(cicloalquila), -C(O)N(alquil)2, aril alcóxi-, arilóxi-, cicloalquila, heterocicloalquila, arila, (heterocicloalquil)alquil-, (heterocicloal- quil)alcóxi-, -C(O)heterocicloalquila, heteroarila, (heteroaril)alquil-, -S(O)2- alquila, -S-alquila, -C(O)alquila, -S(O2)NH2, -S(O2)NH(alquila), S(O2)N(alquil)2, -N(H)(SO2)(alquila), em que cada da referida cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila pode ser substituída por um ou mais halo, ciano, alquila ou alcóxi; e z é 0, 1 ou 2 Ainda outra modalidade da invenção é compostos de fórmula I- IC, onde R1 é cicloalquila, arila ou heteroarila, em que cada da referida cicloalquila, arila, ou heteroarila é não substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em: halo, haloalquila e haloalcóxi.
Outra modalidade da invenção é compostos de fórmula IIB, onde haloalquila é -CH2F3.Z, -CH2CH2F3.Z, e z é 0, 1 ou 2. Uma modalidade da invenção é compostos de fórmula IIB, onde haloalcóxi é-OCH2F3-2, e z é 0, 1 ou 2.
Outra modalidade da invenção é compostos de fórmula IIB, onde halo é F. Outra modalidade da invenção é compostos de fórmula IIB, onde R é 1H-pirazolo[3,4-b]piridina. Outra modalidade da invenção é compostos de fórmula IIB, onde R é 1,8a-di-hidroimidazo[1,2-a]piridina.
Qualquer uma ou mais embodiments de fórmula IIB fornecida a- cima pode ser combinada com um ou mais outras modalidades de fórmula IIB como fornecido acima. Em outra modalidade, a invenção é também ilustrada pelos compostos mostrados na Tabela 2: Tabela 2
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Os seguintes são ilustrativos, porém não limitantes, exemplos de certas modalidades da presente invenção. A invenção é ilustrada também pelos seguintes exemplos, que não são para serem construídos como limitantes da invenção em escopo ou espírito para os procedimentos específicos descritos nela. Aqueles versados na técnica reconhecerão que os materiais de partida podem ser variados e etapas adicionais empregadas para produzir compostos abrangidos pela presente invenção, como demonstrado pelos seguintes exemplos. Em al- 10 guns casos, a proteção de certas funcionalidades reativas pode ser necessária para ativar algumas das transformações acima. Em geral, tal necessidade para grupos de proteção, bem como as condições necessárias para ligar e remover tais grupos, serão aparentes por aqueles versados na técnica de síntese orgânica.
Compostos de acordo com a invenção podem ser sintetizados por vias sintéticas que incluem processos análogos àqueles bem conhecidos nas técnicas químicas, particularmente levando em consideração a descrição contida aqui, e aqueles para outros heterociclos descritos em: Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Katritzky e Rees, Elsevier, 1997, por exemplo Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9): 1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12): 1328-31, (1990), cada dos quais são expressamente incorporados por referência. Materiais de partida são geralmente disponíveis de fontes comerciais tal como Aldrich Chemicals (Milwaukee, Wl) ou são prontamente preparados usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica (por exemplo, preparados por métodos geralmente descritos em Louis F. Fíeser e Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.), ou Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, incluindo suplementos (também disponível por meio da base de dados online Beilstein).
Transformações químicas sintéticas e metodologias de grupo de proteção (proteção e desproteção) úteis em sintetizar compostos de acordo com a invenção e necessários reagentes e intermediários são conhecidas na técnica e incluem, por exemplo, aqueles descritos em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T. W. Greene e P. G .M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley e Sons (1999); e L. Paquette, ed., Enciclopédia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley e Sons (1995) e subsequentes edições destes.
Compostos de acordo com a invenção podem ser preparados individualmente ou como bibliotecas de composto compreendendo pelo menos 2, por exemplo 5 a 1,000 compostos, ou 10 a 100 compostos. Bibliotecas de compostos de fórmula I podem ser preparadas por método de "cisão ou mistura" combinatorial ou por sínteses paralelas múltiplas usando química de fase sólida ou fase de solução, por procedimentos conhecidos por a- queles versados na técnica. Desse modo de acordo com um outro aspecto da invenção é fornecida uma biblioteca de composto compreendendo pelo menos 2 compostos, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Os exemplos e procedimentos gerais fornecem métodos exemplares para preparar compostos de acordo com a invenção. Aqueles versados na técnica apreciarão que outras vias sintéticas podem ser usadas para sintetizar os compostos de acordo com a invenção. Apesar de reagentes e materiais de partida específicos ser representados e discutidos nos esquemas, exemplos e procedimentos gerais, outros materiais de partida e reagentes podem ser facilmente substituídos para fornecer uma variedade de derivados e/ou condições reacionais. Além disso, muitos dos compostos e- xemplares preparados pelos métodos descritos podem ser também modificados levando em consideração esta descrição usando a química convencional bem conhecida por aqueles versados na técnica.
Na preparação de compostos de acordo com a invenção, proteção de funcionalidade remota (por exemplo, amina primária ou secundária) de intermediários pode ser necessária. A necessidade para tal proteção variará dependendo da natureza da funcionalidade remota e as condições dos métodos de preparação. Grupos de proteção de amino adequados incluem acetila, trifluoroacetila, t-butoxicarbonila (BOC), benziloxicarbonila (CBz) e 9- fluorenilmetilenooxicarbonila (Fmoc). A necessidade para tal proteção é prontamente determinada por alguém versado na técnica. Para uma descrição geral de grupos de proteção e seus usos,veja T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1991.
Nos métodos de preparar compostos de acordo com a invenção, pode ser vantajoso separar produtos reacionais um do outro e/ou de materiais de partida. Os produtos desejados de cada etapa ou séries de etapas são separados e/ou purificados para o grau desejado de homogeneidade pelas técnicas comuns na técnica. Tipicamente tais separações envolvem extração multifase, cristalização de um solvente ou mistura de solvente, destilação, sublimação, ou cromatografia. Cromatografia pode envolver qualquer número de métodos incluindo, por exemplo: fase reversa e fase normal; exclusão de tamanho; permuta de íon; métodos de cromatografia líquida de baixa, média e alta pressão e aparatos; pequena escala analítica; leito de movimento simulado (SMB) e cromatografia de camada fina ou espessa preparativa, bem como técnicas de cromatografia de camada fina e flash de pequena escala.
Outra classe de métodos de separação envolve tratamento de uma mistura com um reagente selecionado para ligar-se a ou tornar-se de outro modo separável de um produto desejado, material de partida não reagido, reação por produto, ou similares. Tais reagentes incluem adsorventes ou absorventes, tais como carbono ativado, peneiras moleculares, meio de permuta de íon, ou similares. Alternativamente, os reagentes podem ser ácidos no caso de um material básico, bases no caso de um material acídico, reagentes de ligação tais como anticorpos, proteínas de ligação, quelantes seletivos, tais como éteres coroa, reagentes de extração de íon líqui- do/líquido (LIX), ou similares. Seleção de métodos apropriados de separação depende da natureza dos materiais envolvidos, tais como, ponto de ebulição e peso molecular em destilação e sublimação, presença ou ausência de gru-pos funcionais polares em cromatografia, estabilidade de materiais em meio acídico e básico em extração multifase, e similares.
Misturas diastereoméricas podem ser separadas em seus dias- tereômeros individuais sobre a base de suas diferenças químicas físicas por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tais como por cromatografia e/ou cristalização fracionai. Enantiômeros podem ser separados convertendo a mistura enantiomérica em uma mistura diastereomérica por reação com um composto oticamente ativo apropriado (por exemplo, auxiliares quirais tais como um álcool quiral ou cloreto de ácido de Mosher), separando os diastereômeros e convertendo (por exemplo, hidrolisando) os diastereoisômeros individuais para os correspondentes enantiômeros puros. Também, alguns dos compostos da presente invenção podem ser atropisô- meros (por exemplo, biarilas substituídas) e são considerados como parte desta invenção. Enantiômeros podem também ser separados por uso de uma coluna de HPLC quiral.
Um estereoisômero simples, por exemplo, um enantiômero, substancialmente livre de seu estereoisômero pode ser obtido por resolução da mistura racêmica usando um método tal como formação de diastereôme- ros usando agentes de resolução oticamente ativos (Eliel, E. e Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds," John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H„ (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). Mistura racêmicas de compostos quirais da invenção podem ser separadas e isoladas por qualquer método adequado, incluindo: (1) formação de sais di- astereoméricos iônicos com compostos quirais e separação por cristalização fracionai ou outros métodos, (2) formação de compostos diastereoméricos com reagentes de derivatização quirais, separação dos diastereômeros, e conversão para os estereoisômeros puros, e (3) separação dos estereoisô- meros substancialmente puros ou enriquecidos diretamente sob condições quirais. Veja: "Drug Stereochemistry, Analytical Metods and Pharmacology," Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993).
Sob método (1), sais diastereoméricos podem ser formados por reação de bases quirais enantiomericamente puras tais como brucina, quinina, efedrina, estriquinina, a-metil-b-feniletilamina (anfetamina), e similares com compostos assimétricos transportando funcionalidade acídica, tais como ácido carboxílico e ácido sulfônico. Os sais diastereoméricos podem ser induzidos para separar por cristalização fracionai ou cromatografia iônica. Para separação dos isômeros óticos de compostos amino, adição de ácidos carboxílicos ou sulfônicos quirais, tais como ácido canforsulfônico, ácido tar- tárico, ácido mandélico, ou ácido lático pode resultar em formação dos sais diastereoméricos.
Alternativamente, por método (2), o substrato a ser resolvido é reagido com um enantiômero de um composto quiral para formar um par diastereomérico (E. e Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). Compostos diastereoméricos podem ser formados reagindo compostos assimétricos com reagentes de derivatização quirais enantiomericamente puros, tais como derivados de mentila, seguidos por separação dos diastereômeros e hidrólise para produzir o e- nantiômero puro ou enriquecido. Um método de determinar pureza ótica envolve preparar ésteres quirais, tais como um éster de mentila, por exemplo, cloroformiato de (-) mentila na presença de base, ou éster de Mosher, acetato de a-metóxi-a-(trifluorometil)fenila da mistura racêmica e analisar o espectro 1H RMN para a presença dos dois enantiômeros ou diastereômeros atro- pisoméricos (Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165). Diastereômeros estáveis de compostos atropisoméricos podem ser separados e isolados por cromatografia de fase reversa e nornal seguindo métodos para separação de naftil-isoquinolinas atropisoméricas (WO 96/15111). Por método (3), a mistura racêmica de dois enantiômeros pode ser separada por cromatografia u- sando uma fase estacionária quiral ("Chiral Liquid Cromatography" (1989) W. J. Lough, Ed., Chapman e Hall, Nova Iorque; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). Enantiômeros purificados ou enriquecidos podem ser distinguidos por métodos usados para distinguir outras moléculas quirais com átomos de carbono assimétricos, tais como rotação ótica e dicroismo circular.
Definições usadas nos seguintes esquemas e em outro lugar aqui são: BOP 4-(3-(piridin-3-metil)ureído)benzenossulfinato de amónio CDCI3 clorofórmio deuterado δ deslocamento químico (ppm) DCM cloreto de metileno ou diclorometano DIE A N,N-di-isopropil etil amina DMA N,N-dimetilacetamida DMF N,N-dimetilformamida DMSO dimetilsulfóxido DMSO-de dimetilsulfóxido deuterado EDCI cloridrato de N1-((etilimino)metileno)-N3, N3-dimetilpropano-1,3 diamina EtOAc acetato de etila EtOH etanol GF/F 1H RMN filtro de microfibra de vidro ressonância magnética nuclear de próton HOAc Ácido acético
HATU 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-l, 1,3,3- hexafluorofosfato de tetrametilisourônio HOBT hidrato de 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol HPLC cromatografia líquida de alta pressão MHz megahertz KOAc acetato de potássio i-PrOH isopropanol LC-MS Cromatografia líquida/espectrometria de massa (M+l) massa + 1 m-CPBA Ácido m-cloroperbenzoico MeOH metanol N2 Nitrogênio NaHC03 Bicarbonato de sódio MgS04 PTLC Sulfato de magnésio cromatografia de camada fina preparativa TEA trietilamina THF tetra-hidrofurano TI C Cromatoorafia da camada fina Amida-sulfonamida: Esquema 1
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No Esquema 1, o composto III pode ser obtido por tratamento de II com I (G=OH) na presença de um reagente de acoplamento tais como EDCI, HATU, ou HOBt, e uma base (por exemplo: K2CO3, Cs2CO31 NRIR2R3, NaOR, KOR) em um solvente inerte tais como diclorometano, N,N- dialquilformamida, N,N-dialquilacetamida, dialquiléteres, éteres cíclicos, DMSO, N-metil-2-pirrolidinona em temperaturas variando de-78 °C a 200 °C.
Alternativamente, o composto I pode ser tratado com I (G=OU) na presença de trimetilalumínio em um solvente inerte (tal como tolueno) em temperatu- ras variando de-78 °C a 200 °C. Aqueles tendo versados na técnica reconhecerão que os materiais de partida podem ser variados e mais etapas empregadas para produzir compostos abrangidos pelas presentes invenções, como demonstrado pelos seguintes exemplos. A menos que de outro modo especificado, todos os reagentes e solventes foram de grade comercial padrão e foram usados sem outra purificação. Amida Sulfona: Esquema 2
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Composto III de esquema 2 pode ser obtido por tratamento de II com I (G=OH) na presença de um reagente de acoplamento tais como EDCI, HATU, BOP, ou HOBt, e uma base (por exemplo: K2CO3, CS2CO3, NR1R2R3, NaOR, KOR) em um solvente inerte tais como diclorometano, N,N- dialquilformamida, N,N-dialquilacetamida, dialquiléteres, DMSO, ou N-metil- 2-pirrolidinona em temperaturas variando de-78 °C a 200 °C. Alternativamente, o composto III pode ser obtido por tratamento de I (G=OR) com I e trimetilalumínio em um solvente inerte (tal como tolueno) em temperaturas variando de-78 °C a 200 °C. Aqueles tendo versado na técnica reconhecerão que os materiais de partida podem ser variados e mais etapas empregadas para produzir compostos abrangidos pelas presentes invenções, como demonstrado pelos seguintes exemplos. A menos que de outro modo especificado todos os reagentes e solventes são de grade comercial padrão e são usados sem outra purificação. Esquema 3
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No Esquema 3, o composto de III da presente invenção pode também ser sintetizado pelas seguintes etapas delineadas no Esquema IV. Tratando II com IV na presença de um reagente de acoplamento tais como 5 EDCI, HATU, BOP, ou HOBt, e uma base (por exemplo: K2CO3, CS2CO3, NR1R2R3, NaOR, KOR) em um solvente inerte tais como diclorometano, N,N- dialquilformamida, N,N-dialquilacetamida, dialquiléteres, DMSO, ou N-metil- 2-pirrolidinona em temperaturas variando de -78 °C a 200 °C fornece composto V. Composto V pode ser tratado com uma base tal como etóxido de 10 sódio na presença de um solvente protonado tal como etanol para fornecer composto VI. Tratar composto VI com ácido aril borônico ou halogênios de arila facilitado por paládio ou cobre para obter o composto-alvo III.
EXEMPLO 1 - Preparação de análogos de amida-sulfonamida representativos
Estes exemplos ilustram a preparação de análogos de amida- sulfonamida substituídos representativos. EXEMPLO 1A N-(4-(N-(2-(trifluorometóxi)fenil)sulfamoil)benzil)-1H-pirrolof3,2- clpiridina-2-carboxamida
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A: 4-ciano-N-(2-(trifluorometóxi)fenil)benzenossulfonamida:
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2-(Trifluorometóxi)anilina (10,902 g, 58,5 mmol) foi dissolvido em piridina (100 ml_) e resfriado para 0 °C. Uma solução de cloreto de 4- cianobenzeno-1-sulfonila (11,573 g, 55,7 mmol) foi adicionada em piridina 5 (100 ml_) durante 10 minutos por meio de funil de adição. A mistura foi aque cida para 85 °C durante 16 horas e a piridina foi removida sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com DCM e lavado com HCI a 1 M (x2), água (xl), salmoura (xl), e NaHCO3 saturado (xl). A camada orgânica foi secada sobre MgSO4 anidroso, filtrada, concentrada, e purificada por Biotage SP1 (hexa- 10 nos/DCM) para fornecer o composto do título como um sólido branco. 1H RMN (300 HMz; DMSO-d6): δ 10,58 (s, 1H), 8,06 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 7,30 (s, 4 H). B: 4-(aminometil)-N-(2-(trífluorometóxi)fenil)benzenossulfonamida:
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4-Ciano-N-(2-(trifluorometóxi)fenil)benzenossulfonamida (2,0 g, 15 5,84 mmol) foi dissolvido em THF (30 ml_) e complexo de borano tetra- hidrofurano (14,61 ml_ de uma solução a 1 M em THF) foi adicionado. A mistura foi aquecida para 70 °C durante 2 horas, em seguida resfriada para temperatura ambiente seguida pela adição de MeOH (10 ml_). A mistura foi brevemente aquecida para 70 °C durante 15 minutos, em seguida os voláteis removidos sob pressão reduzida e EtOAc (100 mL) e NaOH a 1 N (50 mL) foram adicionados ao resíduo. As camadas foram separadas, e a camada orgânica lavada com água e salmoura. As lavagens aquosas combinadas foram extraídas com EtOAc, combinadas com os extratos orgânicos anteriores, e secados sobre MgSO4. O resíduo foi purificado por Biotage SP1 (gradiente de MeOH/DCM/NH3) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido. 1HRMN (300 HMz; DMSO-d6): δ 7,70 (d, 2H), 7,41 (d, 2H), 7,19 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,89 (t, 1H), 6,58 (t, 1H), 3,84 (s, 2H). C: N-(4-(N-(2-(trifluorometóxi)fenil)sulfamoil)benzil)-1 H-pirrolo[3,2- c]piridina-2-carboxamida:
Figure img0332
Uma mistura de ácido 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxílico (478 mg, 2,95 mmol), 4-(aminometil)-N-(2- (trifluorometóxi)fenil)benzenossulfonamida (973 mg, 2,81 mmol), HATU (1,122 g, 2,95 mmol), DIEA (1,082 mL, 6,20 mmol), e DMF (15 mL) a 25 °C foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada sucessivamente com NaHCO3 saturado e salmoura. Os extratos orgânicos foram separados e secados sobre MgSO4, filtrados, concentrados, e purificados por Biotage SP1 (gradiente de DCM/MeOH). As frações combinadas foram trituradas com Et2O para fornecer o produto como um sólido branco.
1HRMN (300 HMz; DMSO-d6): δ 12.10 (br s IH) 9 2,3 (t, 1 H), 8,98 (s, 1 H), 8,21 (d, 1H), 7,78 (d, 2H), 7,47 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,31-7,19 (m, 6H), 4,58 (d, 2H). LC-MS: 491,11 (M+l). EXEMPLO 1B N-(4-(piperidin-1-ilsulfonil)benzil)tienof3,2-clpiridina-2-carboxamida
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(4-(Piperidin-1-ilsulfonil)fenil)metanamina (155 mg, 0,609 mmol) e trimetilalumínio (0,30 mL, 0,600 mmol) foram combinados em tolueno (2 mL) e agitados durante 30 minutos em temperatura ambiente. Uma solução de tieno[3,2-c]piridina-2-carboxilato de metila (100 mg, 0,518 mmol, preparados de acordo com WO 2004/064836) em tolueno (2 mL) foi em seguida adicionada e a mistura aquecida para 110 °C durante 16 horas. Em resfriamento, uma solução saturada de tartarato de sódio de potássio e EtOAc foi adicionada e a mistura agitada vigorosamente durante 30 minutos e em seguida filtrada. As camadas foram separadas, os orgânicos secados sobre MgSO4, e purificados por Biotage SP1 (100% de EtOAc) para fornecer o composto do título como espuma branca. 1HRMN (300 HMz; CDCI3): δ 9,13 (s, 1H), 8,50 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,67 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 4,69 (d, 2H), 2,89 (t, 4H), 1,63-1,55 (m, 4H), 1,42-1,34 (m, 2H) LC-MS: 416,11 (M+l). EXEMPLO IC N-(4-(N-(2,5-dimetoxifenil)sulfamoil)benzil)-1H-pirrolor3,2-c]piridina-2- carboxamida
Figure img0334
A: N-(4-(N-(2,5-dimetoxifenil)sulfamoil)benzil)acetamida:
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Uma mistura de cloreto de 4-(acetamidometil)benzeno-1- sulfonila (25 mg, 0,1 mmol), 2,5-dimetoxianilina (15,3 mg, 0,1 mmol), e piridi- na (0,25 mL) em DMA (1 mL) foi aquecida a 50 °C durante 16 horas antes de ser concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por PTLC (100% de EtOAc) para fornecer o composto do título como sólido branco. 1H RMN (400 HMz; CDC13): δ 7,73 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,8 Hz, J = 3,2 Hz, 1H), 5,95 (br s, 1H), 4,46 (d, J = 6 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 2,07 (s, 3H). LC-MS: 364,99 (M+l). B: cloreto de (4-(N-(2,5-dimetoxifenil)sulfamoil)fenil)metanamínio:
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Uma mistura de N-(4-(N-(2,5- dimetoxifenil)sulfamoil)benzil)acetamida (28 mg, 0,077 mmol) e HCI a 3 N (0,5 ml_, 1,5 mmol) em 70% de i-PrOH (0,5 mL) foi aquecida a 100 °C durante 5 horas. A mistura foi concentrada até a secura em vácuo para fornecer o composto do título como sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 HMz; CDCn): δ 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 9,2 Hz, J = 3,2 Hz, 1H), 5,95 (br s, 1H), 4,16 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,54 (s, 3H). LC-MS: 32,3,03 (M+l) C: N-(4-(N-(2,5-dimetoxifenil)sulfamoil)benzil)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina- 2-carboxamida:
Figure img0337
O composto do título foi preparado seguindo o exemplo 1C, substituindo BOP no lugar de HATU, e 4-(aminometil)-N-(2,5-dimetoxifenil benzenossulfonamida no lugar de 4-(aminometil)-N-(2-(trifluorometóxi)fenil)benzenossulfonamida. O produto foi purificado por PTLC. 1H RMN (400 HMz; CD3OD): δ 8,90 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,8 Hz, J = 3,2 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,46 (s, 3H). LC-MS: 466,98 (M+l).
EXEMPLO 2: Preparação de análogos de amida-suifona representativos
Estes exemplos ilustram a preparação de análogos de amida- sulfonamida substituídos representativos. 5 EXEMPLO 2 A N-(4-(fenilsulfonil)benzil)-1H-pirrolor3,2-c]piridina-2-carboxamida
Figure img0338
a: 4-(fenilsulfonil) benzonitrila:
Figure img0339
Uma mistura de 4-fluorobenzonitrila (5 g, 41,3 mmol) e benzenossulfinato de sódio (7,45 g, 45,4 mmol) em DMSO (30 mL) foi aquecida a 130 °C durante 10 16 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e vertida em 300 g de gelo. O precipitado foi coletado, lavado com água, e secado para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 8,03-8,07 (m, 2H), 7,93-7,97 (m, 2H), 7,78- 7,82 (m, 2H), 7,60 (m7,65, 1H), 7,26-7,58 (m, 2H) b: (4-rfenilsulfonillfenil) metanamina:
Figure img0340
Uma mistura de 4-(fenilsulfonil) benzonitrila (9,4 g, 38,64 mmol) e níquel Raney (500 mg) em NH3a 2N -MeOH (150 mL) foi hidrogenada durante 16 horas a 3,51 kg/cm2 (50 psi). Gás de nitrogênio foi borbulhado através da mistura, que foi em seguida filtrada através de uma almofada de celi- 5 ta curta, e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado e triturado com éter para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,85-7,95 (m, 4H), 7,53-7,68 (m, 5H), 3,74 (s, 2H), 1,83 (brs, 2H). c: N-(4-(fenilsulfonil)benzil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida:
Figure img0341
Uma mistura de ácido 1H-pirrolo[3,2-2]piridina-2-carboxílico (1,0 g, 6,17 mmol), HATU (3,52 g, 9,25 mmol), di-isopropiletilamina (2,69 mL, 15,42 mmol), e (4-(fenilsulfonil)fenil)metanamina (1,754 g, 7,09 mmol) em DMF (70 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida, água (200 mL) foi adicionada, e a 15 mistura foi extraída com EtOAc (3 x 300 mL). As camadas orgânicas combinadas foram sucessivamente lavadas com água, bicarbonato de sódio saturado, e salmoura. Os extratos foram secados com sulfato de sódio, concentrados em vácuo, e purificados por Biotage com MeOH/DCM (0%-10%) para fornecer o composto do título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,56 (d, J = 5,57 Hz, 2H), 7,29 (s, 1H), 7,34 (d. J = 5,57 Hz. 1H). 7.56-7.66 (m, 5H), 7,91-7,94 (m, 4H), 8,20 (d, J = 5,87 Hz, 1H), 8,91 (s, 1H), 9,245-9,28 (m, 1H). 12,03 (s, 1H) LC-MS: 392,13 (M+1).
EXEMPLO 2B
3-bromo-N-(4-(fenilsulfonil)benzil)-!H-pirrolor3,2-c]piridina-2- carboxamida
Figure img0342
Uma mistura de N-(4-(fenilsulfonil)benzil)-1H-pirrolo[3,2- c]piridina-2-carboxamida (de Exemplo 1; 200 mg, 0,511 mmol) e 1- bromopirrolidina-2,5-diona (91 mg, 0,511 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. EtOAc (100 mL) foi adicionado à mistura. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada com sulfato de sódio, e concentrada em vácuo. O bruto foi purificado por Biotage com MeOH/DCM (0%-10%) para fornecer o composto do título.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,42 (br s, 1H), 8,78 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 7,93 (d, 4H), 7,59-7,69 (m, 5H), 7,38 (dd, 1H), 4,59(d, 2H) LC- MS: 470,06 (M+l).
EXEMPLO 2 C
N-((4-r(4-fluorobenzeno)sulfoninfenil}metil)tienor2,3-c]piridina-2- carboxamida
Figure img0343
a: 4-(4-fluorofenilsulfonil) benzonitrila:
Figure img0344
O composto do título foi preparado seguindo o exemplo 1A, substituindo 4-fluorobenzenossulfinato de sódio por benzenossulfinato de sódio. 5 1H RMN (300 MHz, DMSO-D6) δ: 8,10-8,18 (m, 6H), 7,42-7,12 (t, 2H). b: (4-|4-fluorofenilsulfoniHfenil)metanamina:
Figure img0345
O composto do título foi preparado seguindo o exemplo 1B, substituindo 4-(4-fluorofenilsulfonil)benzonitrila por 4- (fenilsulfonil)benzonitrila. 10 1H RMN (300 MHz, (DMSO-d6): δ 7,8-7,96 (m, 4H), 3,74 (s, 2H), 7,42-7,64 (m, 4H), 3,64 (m, 2H). c:N-({4-r(4-fluorobenzeno)sulfonillfenil}metil)tienor2,3-c]piridina-2- carboxamida:
Figure img0346
Cloridrato de (4-(4-fluorofenilsulfonil)fenil)metanamina (1409 mg, 15 4,67 mmol) foi misturado com tolueno (20 mL) e resfriado para 0 °C.
Trimetilalumínio (7,00 mL de uma solução a 2 M em tolueno) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 40 minutos em temperatura ambiente. Uma solução de tieno[2 3-c]piridina-2-carboxilato de metila (820 mg, 4,24 mmol, preparados de acordo com WO 2004/064836) em tolueno (10 mL) foi adicionada por meio de seringa, e a mistura foi aquecida para 80 °C durante 4 horas. A mistura foi diluída com tartarato de sódio de potássio saturado (25 mL) e EtOAc (25 mL), agitada vigorosamente durante 1 hora, e em seguida filtrada através de papel GF/F. A camada orgânica foi separada, secada sobre MgSO4, filtrada, e concentrada para um sólido amarelo. O resíduo foi triturado com DCM e o composto do título foi coletado por filtração a vácuo.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,59 (t, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,50 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04-7,98 (m, 2H), 7,96-7,90 (m, 3H), 7,56 (d, 2H), 7,47-7,40 (m, 2H), 4,55 (d, 2H) LC-MS: 427,03 (M+l). EXEMPLO 2D N-(4-(fenilsulfonil)benzil)-1H-pirrolor3,2-clpiridina-2-carboxamida
Figure img0347
a: 4-(acetamidometil)benzenossulfinato de sódio:
Figure img0348
Cloreto de 4-(acetamidometil)benzeno-1-sulfonila (1,24 g, 5 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada por água de Na2SO3 (1,89 g, 15 mmol) em água (3,75 mL) em seguida NaHCO3 sólido (850 mg, 10 mmol) foi adicionado em diversas pequenas porções para manter o pH ligeiramente básico. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, for- necendo uma suspensão branca espessa. Salmoura (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos O precipitado foi coletado por filtração e secado durante a noite sob vácuo. O sólido foi moído e agitado com 125 ml de MeOH durante 30 min em seguida o sólido foi filtrado, lavando com MeOH (20 mL). O filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,38 (s,2H), 1,98 (s,3H). b: N-(4-(benzo[din,3]dioxol-5-ilsulfonil)benzil)acetamida:
Figure img0349
Uma mistura de 4-(acetamidometil)benzenossulfinato de sódio (2,3,5 mg, 0,1 mmol), ácido benzo[d][l,3]dioxol-5-ilborônico (20,7 mg, 0,125 mmol), acetato de cobre (II) (22,7 mg, 0,125 mmol), e TEA (0,063 mL, 0,45 mmol) em DMSO (1,5 mL) foi aquecida a 60 °C durante 16 horas. A mistura foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre EtOAc-salmoura. A camada orgânica foi separada e concentrada em vácuo. O bruto foi purificado por PTLC (100% de EtOAc) para fornecer o composto do título como sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,85 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 8 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 5,87 (br s, 1H), 4,47 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,04 (s, 3H). LC-MS: 333,97 (M+l) c: cl or id rato de (4-(benzordin,3]dioxol-5-ilsulfonil)fenil)metanamina:
Figure img0350
Uma mistura de N-(4-(benzo[d][l,3]dioxol-5- ilsulfonil)benzil)acetamida (10 mg, 0,03 mmol) e HCI a 3 N (0 36 ml 1 08 mmol) em 70% de i-PrOH (0,2 mL) foi aquecida a 100 °C durante 5 horas. A mistura foi concentrada até a secura para fornecer o composto do título como sólido esbranquiçado.
1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,55(dd, J = 8,4 Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,08 (s,2H), 4,19 (s,2H). LC-MS: 219,99 (M+l) d: N-(4-(fenilsulfonil)benzil)-1H-pirrolor3,2-c]piridina-2-carboxamida:
Figure img0351
O composto do título foi preparado seguindo o exemplo 1C, substituindo cloridrato de (4-(benzo[d][l,3]dioxol-5-ilsulfonil)fenil)metanamina por (4-(fenilsulfonil)fenil)metanamina, e substituindo BOP no lugar de HATU. O composto do título foi purificado por PTLC. 1HRMN (400 MHz, CD3OD): δ 9,05 (s, 1H), 8,29 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 6 Hz, 1H), 7,57(d, J = 8 Hz, 2H), 7,52 (dd, J = 8Hz, J = 2 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (d, J = 2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 4,66 (s, 2H) LC-MS: 435,97 (M+l).
EXEMPLO 2 E
l-Metil-N-(4-(fenilsulfonil)benzil)-1H-pirazolor3,4-b]piridina-5-
Figure img0352
lodometano (33,5 μL, 0,535 mmol) foi adicionado a uma mistu ra de N-(4-(fenilsulfonil)benzil)-1 H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxamida (E- xemplo 12; 100 mg, 0,255 mmol) e carbonato de potássio (106 mg, 0,764 mmol) em DMF (1 mL) em temperatura ambiente A mistura reacional foi aquecida para 60 °C durante 16 horas, depois do que a mistura foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura (x3). A camada orgânica foi secada so- 5 bre Na2SO4 e concentrada em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DMSO (2 mL) e purificado por meio de HPLC para fornecer o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6): δ 9,31 (t, 1H), 9,02 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 4H), 7,66-7,55 (m, 5H), 4,56 (d, 2H), 4,07 (s, 3H). LC-MS: 15 407,07 (M+l).
EXEMPLO 2 F l-metil-N-(4-(fenilsulfonil)benzil)-1H-pirrolor3,2-c]piridina-2-carboxamida
Figure img0353
a: l-metil-1 H-pirrolor3,2-c]piridina-2-carboxilato de metila:
Figure img0354
Hidreto de sódio (48 mg (60%), 1,226 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada por gelo de 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato 15 (9180 mg, 1,022 mmol) em THF (3 mL). A mistura foi em seguida aquecida para temperatura ambiente durante 10 minutos, lodometano (0,070 mL, 1,124 mmol) foi adicionado e a mistura agitada durante 16 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc e água. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas até a secura. O resíduo foi purificado por Biotage para fornecer o composto do título.
1H RMN (CDC13)- δ 8,90 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,82 (s, 3H). b:l-Metil-N-(4-(fenilsulfonil)benzil)-1H-pirrolor3,2-clpiridina-2- carboxamida:
Figure img0355
O composto do título foi preparado seguindo o exemplo 3C, substituindo 1-metil-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxilato de metila e (4- (fenilsulfonil)fenil)metanamina por tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato de metila e (4-(4-fluorofenilsulfonil)fenil)metanamina, respectivamente. O composto do 10 título foi purificado por PTLC. 1H RMN (DMSO-D6): δ 9,27 (t, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,92-7,95 (m, 4H). 7,53-7,67 (m, 6H), 7,27 (s, 1H), 4,52 (d, 2H), 3,95 (s, 3H). LC-MS: 406,01 (M+l).
EXEMPLO 2 G N-(4-(fenilsulfonil)benzil)-1H-imidazor4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure img0356
a: 1H-imidazor4,5-clpiridina-2-carboxilato de metila:
Figure img0357
2,2-Dicloro-2-metoxiacetato de metila (1,585 g, 9,16 mmol) foi adicionado a uma solução de piridina-3,4-diamina (0,5 g, 4,58 mmol) e DIEA (4,80 mL, 27,5 mmol) em DCM (20 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, depois do que EtOAc foi adicionado e a mistura lavada com bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada, concentrada, e purificada por Biotage para fornecer o composto do título. 1H RMN (CD3OD): δ 8,71 (s, 1H), 8,32 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 4,09 (s, 3H). b: N-(4-(fenilsulfonil)benzil)-1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxamida
Figure img0358
O composto do título foi preparado seguindo o exemplo 3C, substituindo 1H-imidazo[4,5-c]piridina-2-carboxilato de metila e (4- (fenilsulfonil)fenil)metanamina por tieno[2,3-c]piridina-2-carboxilato de metila e (4-(4-fluorofenilsulfonil)fenil)metanamina, respectivamente. O composto do título foi purificado porPTLC. 1H RMN (CD3OD): δ 8,32 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,89-7,93 (m, 4H), 7,51-7,64 (m, 5H), 7,30 (d, 1H), 4,81 (s, 2H). LC-MS: 393,02 (M+l). EXEMPLO 2H N-(4-((3-cloro-5-fluorofenil)sulfonil)benzil)furor2,3-c]piridina-2- carboxamida
EXEMPLO 2H N-(4-((3-cloro-5-fluorofenil)sulfonil)benzil)furor2,3-c1piridina-2- carboxamida
Figure img0359
a: furo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila:
Figure img0360
A uma solução de 3-(trifluorometilsulfonilóxi)furo[2,3-c]piridina-2- carboxilato de etila (524 mg, 1,545 mmol, preparados de acordo com US 20070049603) em etanol (15 mL) foram adicionados Pd/C a 10% (50 mg) e 5 trietilamina (0,5 mL, 3,59 mmol). A mistura foi colocada sob uma atmosfera de hidrogênio (balão) e agitada durante 16 horas. A mistura foi filtrada, concentrada, e purificada por cromatografia de sílica gel para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (278 mg, 94%).
1H RMN (CDC13): δ 9,03 (s, 1H), 8,51 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 10 7,52 (d, 1H), 4,48 (q, 2H), 1,45 (t, 3H). MS (ESI): 192,01 (M+H). b: Ácido furor2,3-clpiridina-2-carboxílico:
Figure img0361
A uma solução de furo[2,3-c]piridina-2-carboxilato de etila (3,82 g, 19,98 mmol) em água:THF:MeOH (1:1:1, 60 mL) foi adicionado hidróxido de potássio (3,36 g, 59,9 mmol) e a mistura resultante foi agitada em tempe- ratura ambiente durante 16 horas. O volume de solvente foi em seguida reduzido para ~20 mL e ácido acético foi adicionado até pH ~ 4. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, lavados duas vezes com água, e secados em um forno a vácuo durante a noite para fornecer o composto do título (2,90 g, 89%). 1H RMN (DMSO-d6): δ 9,09 (s, 1H), 8,47 (d, 1H), 7,81 (dd, 1H), 7,71 (d, 1H), 3,36 (brs, 1H). c:N-(4-((3-cloro-5-fluorofenil)sulfonil)benzil)furof2,3-clpiridina-2- carboxamida
Figure img0362
A uma mistura de ácido furo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (243 mg, 1,487 mmol), cloridrato de (4-(3-cloro-5-fluorofenilsulfonil)fenil)metanamina (500 mg, 1,487 mmol), e hexafluorofosfato de (benzotriazol-1- ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio (724 mg, 1,636 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado N,N-di-isopropiletilamina (0,571 mL, 3,27 mmol). A mistura reacional homogênea foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente, em seguida o DMF foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi tratado com EtOAc (10 mL) e NaOH a 1 N (5 mL) e a mistura foi agitada vigorosamente até um precipitado emergir-se. Os sólidos foram coletados por filtração a vácuo, enxaguando com água e EtOAc, para fornecer o composto do título (440 mg, 67%).
1H RMN (DMSO-d6): δ 9,62 (t, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,46 (d, 1H), 8,02 (dt, 2H), 7,87-7,80 (m, 4H), 7,62 (d, 1H), 7,58 (d, 2H), 4,56 (d, 2H). MS (ESI): 444,82 (M+H). EXEMPLO 2 I N-(4-(4-(etilcarbamoil)fenilsulfonil)benzil)imidazon,2-a]piridina-6- carboxamida
Figure img0363
a. Ácido 4-((4-cianofeniltio)benzoico:
Figure img0364
Em um frasco de base redonda de 250 mL foram adicionados 4- fluorobenzonitrila (2,121 g, 17,51 mmol), ácido 4-mercaptobenzoico (3 g, 17,51 mmol), e carbonato de potássio (7,26 g, 52,5 mmol) em DMF (Volume: 5 50 mL).
A reação foi aquecida para 100 °C durante a noite e monitorada por LCMS. Quando concluída, a suspensão foi tratada com I00 mL de água para fornecer uma solução clara. A solução foi em seguida tratada com HCI a- quoso a 6 M lentamente até pH<4 em que um precipitado formou-se. A suspensão foi filtrada e lavada com água para fornecer 14,8 g de produto bruto após secar brevemente no filtro. RMN mostrou o produto, uma impureza e água. Secados em forno a vácuo durante a noite para fornecer 4,4I g de material que foram adsorvidos sobre 50 g de sílica gel e em seguida o tampão filtrado com 10% de MeOH / CH2CI2 para fornecer 3,45 g de material que foram usados sem outra purificação.
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 13,18 (br s, 1H), 7,96 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,42 (d, 2H). b. 4-(4-cianofeniltio)-N-etilbenzamida:
Figure img0365
Em um frasco de base redonda de 500 mL foram adicionados ácido 4-(4-cianofeniltio)benzoico (3,45 g, 13,51 mmol), HBTU (5,13 g, 13,51 mmol) e HOBT (2,070 g, 13,51 5 mmol) em DMF (Volume: 100 mL) seguidos por etanamina (2 M em THF, 20,27 mL, 40,5 mmol). A reação foi agitada durante a noite e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com NaOH aquoso a 2 M, água e salmoura. A camada orgânica foi separada, secada com sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada para fornecer 2,8I g de produto. Material usado sem outra purificação. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,57 (t, 1H), 7,89 (d, 2H), 7,75 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,31 (d, 2H), 3,30 (m, 2H), 1,10 (t, 3H). c. 4-(4-cianofenilsulfonil)-N-etilbenzamida:
Figure img0366
Em um frasco de base redonda de 500 mL foi adicionado 4-(4- cianofeniltio)-N-etilbenzamida (2,81 g, 9,95 mmol) em clorofórmio (Volume: 50 mL) que foi resfriado para 0 °C seguido pela adição de mCPBA (6,87 g, 29,9 mmol). A reação foi agitada durante 1 hora a 0 °C e em seguida aquecida para temperatura ambiente durante a noite. A reação foi diluída com clorofórmio e vertida em um funil separatório. A camada orgânica foi lavada com 10% de tiolsulfato de sódio aquoso, NaOH a 2 M, e cloreto de sódio aquoso saturado. A base foi separada, secada com sulfato de sódio anidro- 50, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2,79 g de produto bruto Material purificado em Biotage para fornecer 2,42 g de produto puro (70% de produção).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,68 (t, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,09 (m, 4H), 7,95 (d, 2H), 3,28 (m, 2H), 1,02 (t, 3H). LC-MS (ESI): 314,92 (M+l). d. 4-(4-(aminometil)fenilsulfonil)-N-etilbenzamida:
Figure img0367
Uma suspensão de níquel Raney (0,660 g, 7,70 mmol) foi adicionada a um frasco Paar e lavada com metanol. O MeOH foi removido por pipeta e o processo repetido mais duas vezes. 4-(4-Cianofenilsulfonil)-N- etilbenzamida (2,42 g, 7,70 mmol) em MeOH (Volume: 50 mL) foi em seguida adicionado seguido por hidróxido de potássio (0,043 g, 0,770 mmol) e amónia (7 M, 11,00 mL, 77 mmol) em MeOH. A suspensão foi colocada so-bre o agitador de Paar e hidrogenada a 2,46 kg/cm2 (35 psi) durante a noite. A reação monitorada por LCMS. A solução foi em seguida filtrada através de celita e lavada com MeOH. A solução foi em seguida concentrada sob pressão reduzida para fornecer 2,56 g de produto. Material purificado em Biotage para fornecer 2,03 g de produto (83% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,65 (t, 1H), 7,98 (m, 4H), 7,88 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 3,76 (d, 2H), 3,24 (m, 2H), 2,10 (br s, 2H), 1,15 (t, 3H). LC-MS (ESI): 318,95 (M+l). N-(4-(4-(etilcarbamoil)fenilsulfonil)benzil)imidazorl,2-a]piπdina-6- carboxamida:
Figure img0368
Em um frasco de base redonda de 250 mL foram adicionados 4- (4-(aminometil)fenilsulfonil)-N-etilbenzamida (1 g, 3,14 mmol), ácido imida- zo[l,2-a]piridina-6-carboxilico (0,509 g, 3,14 mmol) e HATU (1,314 g, 3,45 mmol) em DMF (Volume: 50 mL) seguidos por DIEA (1,207 mL, 6,91 mmol). A reação foi agitada durante a noite e em seguida concentrada sob pressão reduzida. A reação foi diluída com cloreto de metileno e vertida em um funil separatório. A camada orgânica foi lavada com NaOH a 1 M e água. A base foi separada e concentrada e purificada diretamente sobre a Biotage para fornecer 514 mg de produto limpo (35% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,19 (t, 1H), 9,11 (t, 1H), 8,64 (t, 1H), 8,04-9,92 (m, 7H), 6,63 (m, 3H), 7,55 (d, 2H), 4,53 (d, 2H), 3,25 (m, 2H), 1,08 (t, 3H). LC-MS (ESI): 463,05 (M+l).
EXEMPLO 2 J N-(4-((3-metoxifenil)sulfonil)benzil)imidazof1,2-alpirimidina-6- carboxamida
Figure img0369
O composto do título foi preparado com 80% de produção seguindo o exemplo 4D.
1H RMN δ (d6-DMSO) 9,47 (1H, d); 9,34 (1H, t); 8,92 (1H, d); 8,01 (1H, d); 7,95 (2H, d); 7,80 (1H, d); 7,58 (2H, d); 7,54-7,47 (2H, m); 7,42- 7,41 (1H, m); 7,2,3 (1H, dt); 4,57 (2H, d e 3,81 (3H, s). LC-MS (ESI): 422,9 (M+l).
EXEMPLO 2 K N-(4-(1 -isopropil-1 H-pirazol-4-ilsulfonil)benzil)imidazo[1,2-a]piridina-6-
Figure img0370
a. N-/4-l7l-isopropil-1 H-pirazol-4-il}sulfonil)benzil)aeetamida:
Figure img0371
Em um frasco de base redonda de 1 litro foram adicionados 4- (acetamidometil)benzenossulfinato de sódio (3,97 g, 16,89 mmol, 1,3 eq.), ácido 1-isoproil 1 H-pirazol-4-ilborônico (2g, 12,99 mmol) e acetato de cobre (II) (2,6 g, 14,29 mmol)), carbonato de potássio (3,95 g, 28,6 mmol) em DM- 10 SO (50 ml) seguidos por IO g de peneiras moleculares 4A. A reação foi agitada durante a noite. Adicionados água e EtOAc, filtrados através de uma almofada de celita curta, adicionado EtOAc, lavado com água duas vezes, secado e concentrado. A purificação por coluna Biotage forneceu 1,9 g de N- (4-((l-isopropil-1H-pirazol-4-il)sulfonil)benzil)acetamida (45%). 15 1HRMN (DMSO-D6): δ 8,50 (s, 1H). 8,42 (t, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,43 (d, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,28 (d, 2H), 1,36 (d, 6H) b. HCI de (4-(1-isopropil-1 H-pirazol-4-ilsulfonil)fenil)metanamina:
Figure img0372
Uma mistura de uma solução de HCI a 3 M (80 ml) e, N-(4-(1- isopropil-1H-pirazol-4-ilsulfonil)benzil)acetamida (1,9 g, 5,91 mmol) em 2- propanol (100 ml) foi refluxada durante o final de semana, removido o solvente, adicionado éter, filtrado e secado para fornecer 1,4 g de sal de HCI de 5 (4-(1 -isopropil-1 H-pirazol-4-ilsulfonil)fenil)metanamina (75%)
1HRMN (DMSO-d6): δ 8,50 (s, 1H), 7,94-7,98 (m, 3H), 7,85 (dd, 1H), 7,69 (d, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,08 (d, 2H), 1,37 (d, 6H). c. N-(4-(1 -isopropil-1 H-pirazol-4-ilsulfonil)benzil)imidazof1,2-alpiridina- 6-carboxamida:
Figure img0373
Em um frasco de base redonda de 250 mL foram adicionados ácido imidazo[l,2-a]piridina-6-carboxílico (0,719 g, 4,43 mmol), HCI de (4-(1- isopropil-1H-pirazol-4-ilsulfonil)fenil)metanamina (1,4 g , 4,43 mmol) e HBTU (1,849 g, 4,88 mmol), HOBT (0,747 g, 4,88 mmol) e DIEA (3,87 mL, 22,16 mmol) em DMF (Volume: 50 mL). A reação foi agitada durante a noite e em 15 seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com cloreto de metileno e lavado com NaOH aquoso a 1 M. A camada orgânica foi separada e concentrada e diretamente purificada na Biotage para fornecer 1,24 g de N-(4-(1-isopropil-1 H-pirazol-4-ilsulfonil)benzil) imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxamida.
1H RMN (DMSO-D6): δ 9,20 (t, 1H), 9,13 (s, 2H), 8,51 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,88-7,91 (m, 3H), 7.53-7.67 (m. 4H). 4 42-4,55 (m 3H). 1,37 (d, 6H). LC-MS: 424,01 (M+l) EXEMPLO 2L N-(4-(fenilsulfonil)benzil)-1H-pirazolor3,4-b]piridina-5-carboxamida
Figure img0374
Uma mistura de ácido 1H-pirazolo[3,4-b]piridina-5-carboxilico (0,8 g, 4,90 mmol), HATU (1,87 g, 4,90 mmol), di-isopropiletilamina (1,2 mL, 6,69 mmol), e (4-(fenilsulfonil)fenil)metanamina (1,10 g, 4,46 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h. O DMF foi removido sob pressão reduzida. 150 mL de água foram adicionados ao resíduo e extraídos com EtOAc (3 x 100 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água, bicarbonato de sódio saturado, salmoura, secadas com sulfato de sódio, e concentradas em vácuo. O bruto foi purificado por Biotage com MeOH/DCM (0%-10%) para produzir o composto do título. 1H RMN (DMSO-d6): δ 9,27 (t, 1H), 8,98 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,94-7,90 (m, 4H), 7,66-7,55 (m, 5H), 4,56 (d, 2H). LC-MS: 393,01 (M+l).
EXEMPLO 2 M N-(4-(2,4-dimetiltiazol-5-ilsulfonil)benzil)imidazof1,2-alpiridina-6- carboxamida
Figure img0375
Uma mistura de iodeto de cobre (DMSO a 0,2 M, 100 μL, 20 μmol), (S)-pirrolidina-2-carboxilato de césio (DMSO a 0,2 M peso/ 14% de MeOH (v/v). 200 μL. 40 μmol). 4-(acetamidometil)benzenossulfinato de sódio (DMSO a 0,2 M, 200 μL, 40 μmol) e 5-bromo-2,4-dimetiltiazol (DMSO a 0,2 M, 240 μL, 48 μmol) foi aquecida a 90 °C com agitação durante a noite. A reação foi tratada com amónia aquosa e extraída com EtOAc e o extrato orgânico foi concentrado até a secura e o resíduo resultante foi dissolvido em 70% de i-PrOH (0,35 mL) e HCI a 3 N (0,35 mL, 1,05 mmol) e foi aquecido a 90 °C durante 4 horas em seguida concentrado até a secura.
O resíduo foi tratado com trietilamina (5% em AON (v/v), 200 μL) e ácido imidazo[l,2-a]piridina-6-carboxílico (0,2 M em DMA peso/ 10% de TEA (v/v), 240 μL, 48 μmol) e BOP (DCE a 0,2 M, 260 μL, 52 μmol). A solução foi aquecida para 40 °C durante 4 h em seguida resfriada para temperatura ambiente e dividida entre NaOH e EtOAc. A camada orgânica foi separada e concentrada em vácuo. O bruto foi purificado por LC/MS para fornecer o composto do título como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDC13): δ 8,87 (dd, J = 1,6 Hz, J = 0,8 Hz 1H), 7,89 (dt, J = 8,4 Hz, J = 2 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,60 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz 2H), 7,43 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2 Hz, 1H), 6,84 (bs, 1H), 4,73 (d, 10 J = 6 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,57 (s, 3H). LC-MS: 427,10 (M+l)
EXEMPLO 2 N N-(3-(naftalen-2-ilsulfonil)benzil)imidazof1,2-a]piridina-6-carboxamida
Figure img0376
A uma mistura de 4-(acetamidometil)benzenossulfinato de sódio (MeOH a 0,2 M, 100 μL, 20 μmol) e cloreto de zinco (THF a 0,5 M, 40 μL, 20 μmol), carbonato de césio (MeOH a 1,43 M, 25 μL, 35 μmol) em seguida 2- bromonafteleno (Tolueno a 0,2 M, 110 μL, 22 μmol) foram adicionados. Uma solução de tolueno de XantPhos e Pd2dba3 (XantPhos a 0,01 M / Pd2dba3 a 0,005 M, 50 μL, 2,5 mol%) foi adicionada e a reação foi aquecida durante 4 h a 95 °C sob nitrogênio. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e 70% de i-PrOH (0,35 mL) e HCI a 3 N (0,35 mL, 1,05 mmol) foram adicionados e foram aquecidos a 95 °C durante 4 horas em seguida concentrados até a secura. O resíduo foi tratado com trietilamina (5%> em ACN (v/v), 100 μL) e ácido imidazo[l,2-a]piridina-6-carboxílico (0,2 M em DMA peso/10% de TEA (v/v), 120 μL, 24 μmol) e BOP (DCE a 0,2 M, 130 μL, 26 μmol). A solu-ção foi aquecida para 40 °C durante 4 h em seguida resfriada para temperatura ambiente e dividida entre NaOH e EtOAc. A camada orgânica foi separada e depositada em um cartucho SCX-SPE que foi eluído para duas frações: a 1a com 25% de MeOH/EtOAc (v/v), a 2a com Et3N/MeOH/EtOAc (1:1:10 v/v/v). A segunda fração foi concentrada até a secura e foi purificada por LC/MS para fornecer o composto do título como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,85 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,93 (m, 4H), 7,87 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,8 Hz, J = 1,6 Hz, 1H), 7,63 (m, 5H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 4,70 (d, J = 5,6 Hz, 2H). LC-MS: 442,13 (M+l)
EXEMPLO 2 O N-(4-(naftalen-2-ilsulfonil)benzil)furor2,3-c]piridina-2-carboxamida
Figure img0377
Copiar fórmula da página 410 do pdf a. 4-bromobenzilcarbamato de terc-butila:
Figure img0378
Um RBF de 200 mL equipado com uma barra agitadora magnética foi carregado com cloridrato de (4-bromofenil)metanamina (5,2,3 g, 2,3,50 mmol), K2CO3 (3,90 g, 28,2 mmol), MeTHF (Relação: 4,00, Volume: 50 ml), e água (Relação: 1,000, Volume: 12,5 ml). À mistura resultante foi adicionado BOC2O (6,00 ml, 25,9 mmol) em uma porção em temperatura ambiente com agitação. LCMS após 1 h sugeriu conversão completa limpa. A mistura foi diluída com mais MeTHF (50 mL) e água (10 mL), e as cama-das separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura meio saturada (2 x 25 mL) e em seguida concentrada sob pressão reduzida para 7,2 g de um sólido branco. O produto bruto foi usado sem outra purificação na etapa seguinte.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 4,85 (br s, 1H), 4,26 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H) ppm. b. 3-(4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)feniltio)propanoato de metila:
Figure img0379
Um RBF de 200 mL equipado com uma barra agitadora magnética e contendo 4-bromobenzilcarbamato de terc-butila bruto (6,72 g, 2,3,5 mmol) foi carregado com tolueno (Volume: 50 ml), base de Hunig (8,21 ml, 47,0 mmol), XANTPHOS (0,680 g, 1,175 mmol), Pd2(dba)3 (0,538 g, 0,588 mmol), e finalmente 3-mercaptopropanoato de metila (2,60 ml, 2,3,50 mmol). A mistura foi em seguida aquecida para 100 °C. LCMS após 1 h sugeriu sig- nificante conversão, apesar do brometo de partida ser ainda evidente por 220 nm. LCMS após 2 horas um pouco melhor. Após 2,5 h, o aquecimento foi descontinuado. Após resfriamento, a mistura foi carregada diretamente sobre uma coluna de sílica gel curta. Eluição com 5:1 de hexanos-EtOAc, 4:1 de hexanos-EtOAc, e finalmente 3:1 de hexanos-EtOAc forneceu 3-(4- ((terc-butoxicarbonilamino)metil)feniltio)propanoato de metila (7,19 g, 22,09 mmol, 94% de produção) como um óleo quase incolor.
1H RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 4,84 (br s, 1H), 4,28 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,67 (s, 3H), 3,14 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,45 (s, 9H) ppm. ESMS: 348,15 (M+Na) c. 3-(4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenilsulfonil)propanoato de metila:
Figure img0380
Um RBF de 500 mL equipado com uma barra agitadora magnética foi carregado com OXÔNIO (2,3,61 g, 38,4 mmol) e água (Relação: 1,822, Volume: 82 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, a fim de dissolver o oxônio. Em seguida, uma solução de 3- (4-((terc-butoxicarbonilamino) metil) feniltio)propanoato de metila (5,0 g, 15,36 mmol) em acetonitrila (Relação: 1,000, Volume: 45 ml) foi adicionada em rt com rápida agitação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Após 2,5 h, uma alíquota foi removida, preparada, e analisada por 1H RMN, que confirmou completa conversão em sulfona. LCMS também considerada boa. A mistura reacional foi em seguida extraída com EtOAc (100 mL). Este extrato foi concentrado sob pressão reduzida. A camada aquosa foi novamente extraída uma vez com EtOAc fresco. Este extrato foi combinado com o primeiro extrato concentrado. A solução combinada foi lavada duas vezes com salmoura meio saturada (2 x 50 mL) e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 3-(4-((terc- butoxicarbonilamino)metil)fenilsulfonil)propanoato de metila (5,17 g, 14,46 mmol, 94% de produção) como um sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDC13): δ 7,86 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,03 (br s, 1H), 4,41 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,41 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H) ppm. ESMS: 380,07 (M+Na) d. Cloridrato de 3-(4-(aminometil)fenilsulfonil)propanoato de metila:
Figure img0381
Um RBF de 200 mL equipado com uma barra agitadora magnética e contendo 3-(4-((terc-butoxicarbonilamino)metil)fenilsulfonil)propanoato de metila (5,16 g, 14,44 mmol) foi carregado com MeOH (Volume: 50 ml) seguido por ácido hidroclórico concentrado (1,32,3 ml, 15,88 mmol). A solução foi em seguida aquecida para 50 °C. LCMS após a noite indicou completa conversão. O aquecimento foi descontinuado. Após resfriamento, a suspensão foi concentrada parcialmente sob pressão reduzida, removendo 32 mL de MeOH. A suspensão concentrada resultante foi diluída com MTBE (50 mL). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, em seguida filtrada em uma frita média de vidro, funil Buchner de 60 mL. A massa filtrante foi lavada com MTBE e secada sob sucção e uma pressão positiva de nitrogênio para fornecer cloridrato de 3-(4- (aminometil)fenilsulfonil)propanoato de metila (4,10 g, 13,96 mmol, 97% de produção) como um sólido de fluxo livre cristalino branco neve.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,62 (br s, 2H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,14 (s, 2H), 3,58 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,59 (t, J = 7,3 Hz, 2H) ppm. ESMS: 258,10 (M+l). e.3-(4-((furof2,3-clpiridina-2-carboxamido)metil)fenilsulfonil)propanoato de metila:
Figure img0382
Um RBF de 25 mL equipado com uma barra agitadora magnética foi carregado com ácido furo[2,3-c]piridina-2-carboxílico (135 mg, 0,828 mmol), cloridrato de 3-(4-(aminometil)fenilsulfonil)propanoato de metila (243 mg, 0,828 mmol), EtOH (Volume: 2,7 ml), N-metilmorfolina (0,218 ml, 1,986 mmol), e finalmente EDC (190 mg, 0,993 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente. LCMS após 75 min mostra alguma conversão, com maior retenção de subproduto também se formando. LCMS após 3 h mostra mais alguma conversão, porém não significante. Após 3,5 h, HOBT (6,34 mg, 0,041 mmol) foi adicionado. LCMS, 75 min após adição de HOBT, não muito diferente. LCMS após a noite não muito diferente. A mistura reacional foi lentamente diluída com água (8,1 mL). A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, em seguida filtrada em um funil Buchner de vidro de frita média de 30 mL. O sólido foi lavado com água e secado sob sucção e uma pressão positiva de nitrogênio para produzir 3-(4-((furo[2,3-c]piridina-2-carboxamido) metil) fenilsulfo- nil)propanoato de metila (0,12 g, 0,298 mmol, 36,0% de produção) como um pó fofo levemente esbranquiçado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 9,67 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (dd, J = 5,3, 1,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 2H) ppm. ESMS: 403,03 (M+l) f. 4-(Yfuror2,3-c]piridina-2-carboxamido)metil)benzenossulfinato de só- dio:
Figure img0383
Um RBF de 25 mL equipado com uma barra agitadora magnética foi carregado com 3-(4-((furo[2,3-c]piridina-2-carboxamido)metil) fenilsul- fonil)propanoato de metila (113 mg, 5 0,281 mmol) seguido por uma solução de etóxido de sódio (21 peso% em EtOH) (91 mg, 0,281 mmol) dissolvida em MeOH (Volume: 2 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente. Ao longo do tempo, o sólido dissolveu-se. LCMS após 30 min mostra aproximadamente 80-85% de conversão. LCMS após 1 h mostra essencialmente completa conversão. Nota: nenhum intermediário transitório/subproduto iso- mérico com o SM foi observado como no caso com os experimentos de aza- indol análogos. LCMS após 2 h mostra completa conversão limpa. Após 2,5 h, a solução foi concentrada sob uma suave corrente de nitrogênio durante a noite para fornecer 4-((furo[2,3-c]piridina-2- carboxamido)metil)benzenossulfinato de sódio (0,102 g, 0,301 mmol, 107% de produção) como um sólido castanho claro/esbranquiçado.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,99 (s, 1H), 8,42 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 5,2, 1,1 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 0,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 4,44 (s, 2H) ppm. ESMS: 317,04 (M+l) q. N-(4-(naftalen-2-ilsulfonil)benzil)furof2,3-c]piridina-2-carboxamida:
Figure img0384
A uma mistura de ácido naftilen-2-borônico (dioxano a 0,2 M, 150 μL, 30 μmol) e diacetoxicobre (DMSO a 0,2 M, 150 μL, 30 μmol) e trieti- lamina (puro, 9,3 μL, 67 μmol), 4-((furo[2,3-c]piridina-2- carboxamido)metil)benzenossulfinato de sódio (DMSO a 0,2 M, 50 μL, 10 μmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 40 °C durante a noite. A reação foi resfriada para temperatura ambiente e dividida entre amónia aquosa e EtOAc. A camada orgânica foi separada e depositada em um cartucho SCX-SPE que foi eluído para duas frações: a 1a com 25% de MeOH/EtOAc (v/v), a 2a com amónia em metanol (2 N). A segunda fração foi concentrada até a secura e foi purificada por LC/MS para fornecer o composto do título como sólido branco.
1H RMN (400 MHz, CDC13): δ 8,89 (s, 1H), 8,56 (d, J = 2 Hz, 1H), 8,50 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,99 (m, 3H), 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,87 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,51 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 4,72 (d, J = 6,4 Hz, 2H). LC- MS: 443,22 (M+l) EXEMPLO 2 P N-(4-(5-(dimetilamino)pirazin-2-ilsulfonil)benzil)imidazof1,2-a]piridina-6- carboxamida
Figure img0385
a. N-(4-(5-(dimetilamino)pirazin-2-ilsulfonil)benzil)acetamida:
Figure img0386
A mistura de XANTPHOS (0,573 g, 0,990 mmol), Cs2CO3 (6,45 g, 19,80 mmol), Pd2(dba)3 (0,453 g, 0,495 mmol), sal de sódio de ácido 4- (acetamidometil)benzenossulfínico (3,51 g, 14,85 mmol), 5-bromo-N,N- dimetilpirazin-2-amina (2 g, 9,90 mmol) em tolueno (50 ml) foi desgaseificada e aquecida para 120 °C durante a noite. Resfriada para a temperatura am- biente, adicionado EtOAc, lavada com água, secada e concentrada. A purificação Biotage forneceu 1.6 g do composto-alvo (48%)
1HRMN (CDC13): δ 8,75(s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,87 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 6,11 (b, 1H), 4,45 (d, 2H), 3,21 (s, 6H), 2,16 (s, 3H). b. cloridrato de 5-((4-(aminometil)feml)sulfonil)-N,N-dimetilpirazin-2- amina:
Figure img0387
A mistura de uma solução de HCI a 3 M (80 ml) e, N-(4-(5- (dimetilamino)pirazin-2-ilsulfonil)benzil)acetamida (1,6 g) em 2-propanol (100 ml) foi refluxada durante o final de semana, removido o solvente, adicionado o éter, filtrado e secado para fornecer 1,2 g do composto-alvo como um cloridrato (76%). 1H RMN (DMSO-D6): δ 8,71 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,92 (d, 2H), 7,45 (d, 2H), 4,08 (d, 2H), 3,13 (s, 6H). c. N-(4-(5-(dimetilamino)pirazin-2-ilsulfonil)benzil)imidazori ,2-a] piridi- na-6-carboxamida:
Figure img0388
Em um frasco de base redonda de 250 mL foram adicionados ácido imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxílico (0,592 g, 3,65 mmol), 5-(4- (aminometil)fenilsulfonil)-N,N-dimetilpirazin-2-amina, HCI (1,2 g, 3,65 mmol) e HBTU (1,522 g, 4,01 mmol), HOBT (0,615 g, 4,01 mmol) e DIEA (3,19 mL, 18,25 mmol) em DMF (50 mL). A reação foi agitada durante a noite e em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com cloreto de metileno e lavado com NaOH aquoso a 1 M. A camada orgânica foi separada e concentrada e diretamente purificada na Biotage para fornecer 2,35 mg de N-(4-(5-(dimetilamino) pirazin-2-ilsulfonil)benzil)imidazo[1,2-a]piridina- 6-carboxamida (15%).
1HRMN (DMSO-dβ): δ 9,21 (t, 1H), 9,13 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 7,86 (d, 2H), 7,63 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 4,53 (d, 2H), 3,11 (s, 6H). LC-MS: 437,0 (M+l)
EXEMPLO 2 Q N-(4-((3-(trifluorometóxi)fenil)sulfonil)benzil)imidazon,2-alpirimidina-6- carboxamida
Figure img0389
a: 4-((3-(trifluorometóxi)fenil)tio)benzonitrila
Figure img0390
A uma solução incolor de 3-(trifluorometóxi)benzenotiol (5,0 g, 25,8 mmol) em DMF (80 mL) foi adicionado K2CO3 (4,21 g, 30,4 mmol) formando uma mistura amarela. A esta mistura foi adicionado 4- fluorobenzonitrila (2,84 g, 2,3,4 mmol). A mistura foi aquecida para 120 °C durante 16 h, resfriada para temperatura ambiente, e diluída com NaOH a 1 N e Et20. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com NaOH a 1 N e salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por Biotage SP1 para fornecer o desejado produto como óleo incolor (6,09 g, 88% de produção).
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 8,8-8,06 (m, 2H), 7,89-7,80 (m, 2H), 7,78-7,82 (m, 2H), 7,61 (t, 1H), 7,47 (d, 2H). LC-MS: 295,93 (M+H). b: 4-((3-(trifluorometóxi)fenil)sulfonil)benzonitrila:
Figure img0391
A uma solução de 4-(3-(trifluorometóxi)feniltio)benzonitrila (6,09 g, 20,6 mmol) em CHC13 (110 mL) a 0 °C foi adicionado mCPBA (20,88 g, 91,0 mmol). A mistura foi agitada e aquecida para temperatura ambiente lentamente durante a noite. Os sólidos foram removidos por filtração a vácuo, enxaguados com CHCI3. O filtrado foi lavado com NaOH a 1 N (x2). A camada orgânica separada foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada, concentrada para fornecer o produto sem outra purificação para a seguinte etapa (6,00 g, 89%).
1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 8,08 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,89- 7,80 (m, 4H), 7,61 (t, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H). LC-MS: 349,90 (M+Na). c: (4-((3-(trifluorometóxi)fenil)sulfonil)fenil)metanamina:
Figure img0392
A um frasco pequeno foram adicionadas 3 suspensões máximas de pipeta de níquel Raney em água e em seguida adicionado metanol (2 mL). O solvente de lavagem (MeOH) foi removido por meio de pipeta. A lavagem foi repetida mais duas vezes, fornecendo cerca de 7 equivalentes de níquel. A um cilindro reacional Parr de 500 mL foi adicionado 4-(3-(trifluorometóxi)fenilsulfonil)benzonitrila (6,00 g, 18,3 mmol) em MeOH (120 ml), seguido por adição do níquel pré-lavado, 7N amónia (37,2 ml, 26,0 mmol) em MeOH e hidróxido de potássio (0,329 g, 5,9 mmol). A mistura foi limpada com vaspirador de pó e purgada com H2 três vezes, em seguida hidrogenada a 3,51 kg/cm2 (50 psi) durante a noite. Análise de LCMS indicou a conclusão da hidrogenação de nitrila. A mistura foi filtrada através de celita. O filtrado foi concentrado e purificado por Biotage SP1 fornecendo o produto como óleo amarelo claro (4,20 g, 93% de produção).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 7,99-7,91 (m, 4H), 7,75-7,73 (m, 3H), 7,58 (d, 2H), 3,76 (s, 2H). LC-MS: 331,97 (M+H). d: N-(4-((3-(trifluorometóxi)fenil)sulfonil)benzil)imidazo[l,2-alpirimidina- 6-carboxamida:
Figure img0393
Uma mistura de ácido imidazo[l,2-a]pirimidina-6-carboxílico (0,739 g, 4,53 mmol), (4-(3-(trifluorometóxi)fenilsulfonil)fenil)metanamina (1,5 g, 4,53 mmol), BOP (2,203 g, 4,98 mmol) e DIEA (0,949 mL, 5,43 mmol) em DMF (25 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada em vácuo para remover o DMF. O resíduo foi diluído com EtOAc e em seguida lavado com NaOH a 1 N. A camada aquosa separada foi novamente extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 5% de AcOH, água, salmoura e secados (Na2SO4), filtrados e concentrados. Purificação por Biotage SP1 do bruto forneceu o composto do título como sólidos esbranquiçados (980 mg, 45% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 9,47 (d, 1H), 9,35 (t, 1H), 9,2,3 (d, 1H), 8,01-7,98 (m, 5H), 7,80-7,31 (m, 3H), 7,60 (d, 2H), 4,57 (d, 2H). LC-MS: 476,87 (M+l).
EXEMPLO 2 R N-(4-(benzilsulfonil)benzil)-1 H-pirrolof3,2-clpiridina-2-carboxamida
Figure img0394
a: N-(4-(benzilsulfonil)benzil)acetamida
Figure img0395
A uma solução de 4-(acetamidometil)benzenossulfinato de sódio (1 g, 4,25 mmol) em água (12 mL) foram adicionados TBAI (0,157 g, 0,425 mmol) e (bromometil)benzeno (0,742 g, 4,34 mmol) sob fluxo de N2. A mis- 5 tura reacional foi aquecida para 70 °C durante 2 h. Os sólidos brancos foram precipitados. Análise de LC-MS mostrou que o maior pico foi o produto desejado. Os sólidos brancos foram filtrados e lavados com água e éter para remover TBAI, em seguida secados sob pressão reduzida para fornecer 696 mg de produto desejado com 90% de pureza de HPLC. Os sólidos coletados 10 foram usados para a etapa seguinte sem outra purificação. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,55 (d, 2H), 7,33-7,2,3 (m, 5H), 7,08 (d, 2H), 5,94 (brs, 1H), 4,50 (d, 2H), 4,29 (s, 2H), 2,07 (s, 3H). LC-MS: 304,12 (M+H). b: Cloridrato de (4-(benzilsulfonil)fenil)metanamina
Figure img0396
Uma mistura de N-(4-(benzilsulfonil)benzil)acetamida (300 mg, 0,989 mmol) e HCI a 3 N (11,87 ml, 35,6 mmol) em iPrOH (11 mL) foi aquecida para 100 °C. A mistura turva tornou-se uma solução clara quando a temperatura subiu. A mistura reacional foi agitada durante 16 h a 100 °C.
Análise de LC-MS indicou conclusão de hidrólise. A mistura reacional foi deixada resfriar para temperatura ambiente. Os cristais brancos foram precipitados e filtrados, enxaguados com mistura fria de iPrOH/éter para fornecer sal de cloridrato do produto desejado (2,35 mg, 80% > produção).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,44 (brs, 3H), 7,75, 7,65 (dd, 10 4H), 7,29-7,27 (m, 3H), 7,16-7,13 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 4,12 (s, 2H). c: N-(4-(benzilsulfonil)benzil)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida
Figure img0397
Ácido 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxílico (57,2 mg, 0,353 mmol), 1H-benzo[d][l,2,3]triazol-1-ol (59,0 mg, 0,437 mmol) e EDC (86 mg, 0,450 mmol) foram dissolvidos em THF anidroso (4 mL), seguidos por adição de base de Hunig (0,12 mL, 0,7 mmol). A mistura formou uma solução de suspensão. DMF (1 mL) foi adicionado. Após agitar durante 15 min., cloridrato de (4-(benzilsulfonil)fenil)metanamina (100 mg, 0,336 mmol) e base de Hunig (0,12 mL, 0,7 mmol) em THF (1 mL) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida e agitada a 65 °C durante a noite, em seguida diluída com acetato de etila (x2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas sequencialmente com 5% de ácido acético aquoso (xl) bicarbonato de sódio aquoso saturado (x2), e salmoura (xl). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para pro- 5 duzir um produto bruto (65 mg). O bruto foi dissolvido em DCM e algumas gotas de MeOH, e purificado por Biotage para fornecer o produto desejado (34 mg, 25% de produção).
1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,05 (s, 1H), 9,31 (t, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,51(d, 2H), 7,36-7,26 (m, 5H), 7,16-7,13 10 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 4,59 (d, 2H). LC-MS:406,11(M+H).
EXEMPLO 2S N-(4-(ciclo-hexilsulfonil)benzil)-1H-pirrok>r3,2-clpiridina-2-carboxamida
Figure img0398
a: N-(4-(ciclo-hexilsulfonil)benzil)acetamida
Figure img0399
A uma solução de 4-(acetamidometil)benzenossulfinato de sódio 15 (500 mg, 2,126 mmol) em DMSO (8 mL) foi adicionado iodociclo-hexano (670 mg, 3,19 mmol). A reação foi aquecida até 100 °C durante 48 h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, e lavada com água (xl) e salmoura (x2). O orgânico foi secado sobre Na2SO4 e concentrado. O bruto foi purificado por Biotage para produzir o produto desejado (52 mg, 8% de produção). 1H RMN (300 MHz, CDC13): δ 7,66 (d, 2H), 7,36 (d, 2H), 6,72 (m, 1H), 4,46 (d, 2H). 2,83 (tt. 1H). 2.04 (s. 3H). 2.01-2.00 (m. 2H). 1 83-1 76 (m 3H) 1,65 (d 1H), 1,93-1,12 (m,4H). LC-MS; 296,06 (M+H). b: (4-(ciclo-hexilsulfonil)fenil)metanamina
Figure img0400
Uma mistura de N-(4-(ciclo-hexilsulfonil)benzil)acetamida (52 mg, 0,176 mmol) e HCI a 3 N (2,11 mL, 6,34 mmol) em iPrOH (2,5 mL) foi aquecida para 100 °C. A mistura turva tornou-se uma solução clara quando a temperatura subiu. A mistura reacional foi agitada e refluxada durante 16 h a 100 °C. Análise de LC-MS indicou que nenhum material de partida estava presente e algum outro subproduto foi formado (o produto desejado mostrado como 22% em HPLC). A mistura foi resfriada para a temperatura ambiente e o solvente foi concentrado. A suspensão resultante foi tratada com NaOH a 1 N e EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados e concentrados para produzir a produto bruto (120 mg). O bruto foi purificado por Biotage para produzir a amina livre (25 mg, 56% de produção). LC-MS: 254,08 (M+H). c:N-(4-(ciclo-hexilsulfonil)benzil)-1H-pirrolof3,2-c]piridina-2- carboxamida
Figure img0401
Ácido 1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxílico (16,80 mg, 0,104 mmol), 1H-benzo[d][l,2,3]triazol-1-ol (17,33 mg, 0,128 mmol) e EDC (25,3 mg, 0,132 mmol) foram dissolvidos em THF anidroso (3 mL), seguidos por adição de base de Hunig (0,7 mL, 0,7 mmol). A mistura formou uma solução de suspensão. DMF (0,5 mL) foi adicionado. Após agitar durante 15 min a 65 °C, (4-(ciclo-hexilsulfonil)fenil)metanamina (25 mg, 0,099 mmol) em THF/DMF (1,0/0,3 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada a 65 °C durante a noite, em seguida diluída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sequencialmente com 5% de ácido acético aquoso (x 2), bicarbonato de sódio aquoso saturado (x2), e salmoura (xl). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada em vácuo para produzir um produto bruto (40 mg). O bruto foi dissolvido em DMSO e purificado por HPLC preparativa de fase reversa para fornecer o composto do título (12,4 mg, 32% de produção). 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): δ 12,05 (brs, 1H), 9,30 (t, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,54 (d, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 4,57 (d, 2H), 3,08 (m, 1H), 1,78-1,66 (m, 4H), 1,51 (d, 1H), 1,20-0,96 (m, 5H). LC-MS: 398,0 (M+H).
É entendido que a pessoa versada na técnica será capaz de preparar os compostos da presente invenção usando métodos conhecidos na técnica juntamente com o método geral de síntese descrito aqui.
ENSAIOS: EXEMPLO DE ENSAIO 1
Purificação de proteína de NAMPT de ensaio de inibição bioquímica NAMPT rotulada por His recombinante foi produzido em células E.coli, purificado sobre uma coluna Ni, e também purificado sobre uma coluna de exclusão de tamanho por bioestruturas XTAL.
A reação enzimática NAMPT As reações enzimáticas NAMPT foram realizadas em tampão A (50 mM Hepes pH 7,5, NaCI a 50 mM, MgCI2 a 5 mM, e THP a 1 mM) em placas de base V de 96 cavidades. As titulações de composto foram realizadas em uma placa de diluição separada serialmente diluindo os compostos em DMSO para preparar um estoque 100X. Tampão A (89 μL) contendo 33 nM de proteína NAMPT foi adicionado a 1 μL de placa de composto 100X contendo controles (por exemplo DMSO ou absoluto). A mistura de enzima e composto foi incubada durante 15 minutos em temperatura ambiente, em seguida 10 μL de co-fatores e substrato 10X em tampão A foram adicionados à cavidade teste para preparar uma concentração final de 1 μM de NAM, 100 μM de 1-difosfato de 5-fosfo-D-ribose (PRPP), e 2,5 mM de 5'-trifosfato de adenosina (ATP). A reação foi deixada prosseguir durante 30 minutos em temperatura ambiente, em seguida foi saciada com a adição de 11 μL de uma solução de ácido fórmico e L-cistationina para preparar uma concentração final de 1% de ácido fórmico e 10 μM de L-cistationina. Antecedentes e intensidade do sinal foram determinados por adição (ou não adição) de uma diluição serial de NMN a uma mistura de co-fator e enzima pré-saciada.
Quantificação de NMN Um ensaio com base em espectrometria de massa foi usado para avaliar o produto reacional NAMPT (NMN) e o controle interno (L- Cistationina). NMN e L-Cistationina foram detectados usando os serviços de Biocius Lifesciences com o sistema RapidFire. Em síntese, o NMN e L- Cistationina são ligados a um cartucho de carbono grafítico em 0,1% de ácido fórmico, eluídos em 30% de tampão de acetonitrila, e injetados em um espectrômetro de massa Sciex 4000. Os componentes da amostra foram ionizados com ionização por eletrovaporizador e os íons positivos foram detectados.
As massas Ql (íon origem) e Q3 (íon de fragmento) de NMN foram 334,2 e 12,3,2, respectivamente. As Ql e Q3 para L-Cistationina foram 22,3,1 e 134,1, respectivamente. Os fragmentos são quantificados e analisados pelo seguinte método. % de inibições são determinadas usando este método.
Primeiro o sinal de NMN é normalizado para o sinal de L- Cistationina dividindo o sinal de NMN pelo sinal de L-Cistationina para cada cavidade. O sinal das cavidades antecedentes são mediados e subtraídos das placas teste. As células tratadas por composto são em seguida ensaia- das por% de inibição usando esta fórmula. % de I nib. = 100- 100*x/y em que x denota o sinal médio das células tratadas por composto e y denota o sinal médio das células tratadas por DMSO.
IC50s são determinados usando Excel e esta fórmula. IC50 =10A(LOG10(X)+(((50-% de Inib em Concentração de Comp.1)/(XX- YY)*(LOG10(X)-LOG10(Y)))) em que X denota a concentração de composto 1, Y denota a concentração de composto 2, XX denota a% de inibição em concentração de composto 1 (X), e YY denota a% de inibição em concentração de composto 2(Y).
Os compostos inibidores de NAMPT desta invenção têm valores IC50 que são preferivelmente sob 1 μM, mais preferivelmente sob 0,1 μM, e mais preferivelmente sob 0,01 pM. Os resultados para os compostos são fornecidos na tabela 3.
EXEMPLO DE ENSAIO 2 Ensaio de Proliferação Celular In-Vitro
As células A2780 foram semeadas em placas de 96 cavidades a 1 x 103 células/cavidade em 180 pL de meio de cultura (10% de FBS, 1% de Pen/Strep Amphotecricin B, RPMI-1640) com e sem a adição de mononu- cleotídeo de P-nicotinamida (NMN) ou nicotinamida (NAM). Após a noite de incubação a 37 °C e 5% de CO2, as titulações de composto foram realizadas em uma placa de diluição separada serialmente diluindo os compostos em DMSO para preparar um estoque 1000X. Os compostos foram em seguida também diluídos para concentração final 10X em meios de cultura, nos quais 20 pL de cada diluição foram adicionados às células semeadas com controles (por exemplo DMSO e absoluto) para preparar um volume final de 200 pL. A concentração de DMSO final em cada cavidade foi 0,1%. As placas foram em seguida incubadas durante 72 horas a 37 °C em um incubador de CO2 a 5%. O número de células viáveis foi em seguida avaliado usando ensaio de sulforodamina B (SRB). As células foram fixadas a 4 °C durante 1 hora com a adição de 50 pL de 30%> ácido tricloroacético (TCA) para prepa- rar uma concentração final de 6% de TCA. As placas foram lavadas quatro vezes com H?O e deixadas secar durante pelo menos 1 hora, na qual 100 μL de um SRB a 4% em 1% de solução de ácido acético foram adicionados à cada cavidade e incubados em temperatura ambiente durante pelo menos 30 minutos. As placas foram em seguida lavadas três vezes com 1% de ácido acético, secadas, e tratadas com 100 μL de solução de Tris-Base a I0 mM. As placas foram em seguida lidas em uma leitora de microplaca em uma absorbância de 570 nm. O antecedente foi gerado em uma placa separada com meios somente.
Método para determinar% de inibição Primeiro, os sinais da placa de antecedente são medidos, em seguida o antecedente foi subtraído das placas teste. As células tratadas por composto foram em seguida ensaiadas por% de inibição usando a seguinte fórmula: % de Inib = 100- 100*x/y em que x denota o sinal médio das células tratadas por composto e y denota o sinal médio das células tratadas por DMSO. Fórmula para determinar valores IC50: IC50 =10A(LOG10(X)+(((50-% de Inib em concentração de Cmpd 1)/(XX- YY)*(LOG10(X)-LOG10(Y)))) em que X denota a concentração de composto 1, Y denota a concentração de composto 2, XX denota a% de inibição em concentração de composto 1 (X), e YY denota a% de inibição em concentração de composto 2(Y).
Especificidade de citotoxicidade.
Inibição de NAMPT pode ser reversa pela adição de NAM ou NMN. A especificidade dos compostos foi determinada por meio de ensaio de viabilidade celular na presença do composto e NAM ou NMN. Inibições de porcentagem foram determinadas usando o método fornecido acima.
Os compostos de inibição de NAMPT desta invenção têm valores IC50 que são preferivelmente sob 1 μM, mais preferivelmente sob 0,1 μM, e mais preferivelmente sob 0,01 μM. Compostos mais preferíveis desta invenção são compostos que têm tanto o valor IC50 enzimático quanto o valor IC50 A2780 sob 1 μM, mais preferivelmente ambos os valores são sob 0,1 μM, e mais preferivelmente ambos os valores são sob 0,01 μM. Os resultados para os compostos são fornecidos na tabela 3. Tabela 3
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EXEMPLO ENSAIO 3
Ensaio de Proliferação Celular In-Vitro Células U251 foram semeadas em places de 96 cavidades a 1,25 x 103 células/cavidade em 180 μL de meio de cultura (10% FBS, 1% 5 Pen/Strep Amfotecricina B, RPMI-5 1640) com e sem a adição de ou mono- nucleotídeo de nicotinamida (NMN) ou nicotinamida (NAM). Após incubação durante a noite a 37 °C e 5% de CO2, as titulações do composto foram realizadas em uma placa de diluição separada diluindo serialmente os compos- tos em DMSO para preparar uma matéria prima de 1000X. Os compostos foram então ou diluídos para 10X concentração final em meio de cultura, depois do que 20 μL de cada diluição foram adicionados às células semeadas com controles (por exemplo DMSO e absoluto) para formar um volume final de 200 μL. A concentração final de DMSO em cada cavidade foi de 0,1%. As places foram então incubadas duante 72 horas a 37°C em uma incubadora de CO2 a 5%. O número de células viáveis foi então estimado usando o ensaio de sulforhodamina B (SRB). As células foram fixadas a 4°C durante 1 hora com a adição de 50 μL de ácido tricloroacético (TCA) a 30% para formar uma concentração final de TCA a 6%. As places foram lavadas quatro vezes com H2O e deixadas secar durante pelo menos 1 hora, após o que 100 μL de um SRB a 4% SRB em uma solução de ácido acético a 1 % foram adicionados a cada cavidade e incubados em temperatura ambiente durante pelo menos 30 minutos. As placas foram em seguida lavadas três vezes com ácido acético a 1%, secadas, e tratadas com 100 μL de solu- çãode Base Tris a I0 mM. As places foram em seguida lidas em uma leitora de microplaca em uma absorvência de 570 nm. A base foi gerada em uma placa separada com meio apenas.
Método para determinar % de inibição Primeiro, os sinais da placa de base são calculados a media, em seguida a base foi subtraída das placas de teste. As células tratadas com o composto foram em seguida ensaiadas quanto ao percentual de inibição u- sando a seguinte fórmula: % Inibição = 100-100*x/y em que x denota o sinal médio das células tratadas com o composto e y denota o sinal médio das células tratadas com DMSO.
Fórmula para determiner valores IC50: IC50 =10A(LOG10(X)+(((50% de Inibição em Concentração de Composto 1 )/(XXYY)*(LOG 10(X)-LOG 10(Y)))) em que X denota a concentração de composto 1, Y denota a concentração de composto 2, XX denota o% de inibição na concentração de composto 1 (X), e YY deno- ta o% de inibição na concentração de composto 2 (Y). Tabela 4 abaixo mostra valores U251 para alguns compostos.
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Estudos de Xenoenxerto:
Camundongos C.B-17-Igh-lb-Prkdc sad (fêmeas) foram injetados s.c. com 5X106 células A2780 (NCI) no flanco esquerdo. 10 a 12 dias depois quando os tumores atingiram 100 a 200 mm3 de tamanho, os camundongos foram randomizados nos grupos de tratamento de 8 camundongos por grupo, incluindo grupos de controle de veículo e padrões de referência. Os compostos foram formulados em 60:30:10 PEG-400:D5W: Etanol e administrados p.o., no volume de dose de I0 ml/kg de BID durante um período de 5 ou 10 dias. A dose usada para eficácia foi selecionado do estudo de MTD (Dose Tolerada Máxima). Os camundongos foram pesados e os tumores medidos usando compassos de calibre Vernier em dias alternados. O volume de tumor foi calculado de acordo com a fórmula (comprimento x largura)^. Todo trabalho animal foi aprovado pelo Institutional Animal Care e Use Committee of Biological Resource Centre, Singapore.
O composto N-[(4-{[2-(trifluorometóxi)fenil]sulfamoil}feníl)metil]-1H- pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida produziu estase de tumor. Os seguintes compostos produziram regressão de tumor: N-{[4-(benzenossulfonil)fenil]metil}imidazo[1,2-a]piridina-6-carboxamida; N-{[4-(benzenossulfonil)fenil]metil}tieno[2,3-c]piridina-2-carboxamida; N-{[4-(benzenossulfonil)fenil]metil}-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida N-({4-[(4-fluorobenzeno)sulfoníl]fenil}metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2- carboxamida;
N-({4-[(4-fluorobenzeno)sulfonil]fenil}metil)imidazo[1,2-a]piridina-6- carboxamida; N-({4-[(4-acetilbenzeno)sulfonil]fenil}metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2- carboxamida; N-[(4-{[2-(trifluorometóxi)benzeno]sulfonil}fenil)metil]-1H-pirrolo[3,2-c]piridina- 2-carboxamida; N-({4-[(3-clorobenzeno)sulfonil]fenil}metil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2- carboxamida.
Os seguintes compostos retardaram o crescimento de tumor; N-{[4-(piridina-3-sulfonil)fenil]metil}-1H-pirrolo[3,2-c]piridina-2-carboxamida. N-[(4-{[2-metóxi-4-(1 H-pirazol-1 -il)benzeno]sulfonil}fenil)metil]-1 H-pirrolo[3,2- c]piridina-2-carboxamida
Ao mesmo tempo em que a presente invenção foi descrita em conjunto com as modalidades específicas mencionadas acima, muitas alternativas, modificações e outras variações das mesmas serão evidentes para aqueles versados na técnica. Pretende-se que todas as tais alternativas, modificações e variações incluam-se no espirito e escopo da presente in- venção.

Claims (10)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula IIB, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
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na qual: R é heteroarila bicíclica de 5 a 10 membros compreendendo 1,2, 3 ou 4 heteroátomo(s) independentemente selecionados de N, S ou O, em que a referida heteroarila pode ser substituída por um ou mais substituintes selecionados do grupo que consiste em amino, oxo, e halo; e em que a referida heteroarila pode compreender um ou mais N-óxido(s) formados com um membro de átomo de N da referida heteroarila; R1 é -NHR4, e R4 é C3-C24 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 24 membros compreendendo heteroátomo(s) independentemente selecionados a partir de N, S ou O, C6-C20 arila ou heteroarila de 3 a 24 membros compreendendo heteroátomo(s) independentemente selecionados a partir de N, S ou O; C3-C24 cicloalquila; C6-C20 arila; ou heteroarila de 3 a 24 membros compreendendo heteroátomo(s) independentemente selecionados a partir de N, S ou O; sendo que: (i) cada da referida cicloalquila, arila, ou heteroarila é não substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados do grupo que consiste em: deutério, halo, hidróxi, C1-Cwhidroxialquila, ciano,-(CH2)mNRaRb, oxo, C1-C10 alquila, C1-C10 cianoalquila, C1-C10 haloalquila, C1-C10 alcóxi, C1-C10 halo- alcóxi, C1-C10 alcoxialquil-, C2-C8 alquenila, C2-C6 alquinila, C2-C6 alquini- lalcóxi,-CONH2,-S-C1-C10 alquila,-C(O)NH(C1-C10 alquila),-C(O)N(C1-C10 alquil)2, C(O)NH(C3-C24 cicloalquila),-C(O)NH(C6-C20 arila),-C(O)N(C6-C20 arila)2, C6-C20 arilalquil-, C6-C20 arilalcóxi-, C6-C20 arilóxi-, C3-C24 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 24 membros compreendendo heteroátomo(s) inde-pendentemente selecionados a partir de N, S ou O, C6-C20 arila, (heterociclo- alquil de 3 a 24 membros)alquil-, (heterocicloalquil de 3 a 24 membros)alcóxi- , -C(O)heterocicloalquila de 3 a 24 membros, heteroarila de 3 a 24 membros compreendendo heteroátomo(s) independentemente selecionados a partir de N, S ou O, (heteroarila de 3 a 24 membros)alquil-,-S(O)2-C1-Cw alquila,- S(O)2-C6-C20 arila, -S(O)2-CHzF3-z,- C(0)(CI-CIO alquila), -N(R5)-C(0)-CI-CIO alquila, -N(R5)-C(0)-C6-C2O arila, -S(02)NH2,-S(02)NH(CI-CIO alquila), - S(O2)N(C1-C1oalquil)2, -N(H)(S02)(CI-CIO alquila), e metilenodióxi, sendo que cada da referida cicloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila pode ser substituída por um ou mais halo, ciano, C1-C10 alquila ou C1-C10 alcóxi e; (ii) cada da referida cicloalquila, heterocicloalquila, arila, ou heteroarila pode opcionalmente adicionalmente ser fundida com a independentemente selecionada arila, heteroarila, heterocicloalquila ou cicloalquila para formar um grupo bicíclico ou tricíclico que pode ser substituído por um ou mais halo, ciano, C1-C10 alquila ou C1-C10 alcóxi; R2 e R3 podem ser independentemente selecionados do grupo que consiste em H e deutério; R5 é H, C1-C10 alquila ou C6-C20 arilalquil-; Ra e Rb são independentemente selecionados do grupo que consiste em H, C1-C10 alquila, C1-C10 alcóxi, C1-C10 alcoxialquila e C1-C10 haloal- quila; m é 0, 1,2, 3, 4, 5 ou 6; e z é 0, 1 ou 2, opcionalmente, sendo que R é selecionado de grupos heteroarila bicíclica de 9 a 10 membros contendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independentemente selecionados de N, S ou O. opcionalmente, sendo que R é selecionado de: benzotiazol, di-hidronaftiridina, di- hidropiridopirimidina, di-hidropirrolopindina, furopiridina, imidazopirazina, imi- dazopirazol imidazopiridina, imidazopirimidina, indazol, indol, isoquinolina, naftiridina, pirazolpiridina, pirrolopiridina, tetrazolpiridina, tetra-hidroimidazopi- ridina, tetra-hidropirazolpiridina, tiazolpiridina e tienopiridina, opcionalmente, sendo que R é selecionado de: lH-pirazol[3,4-b]piridina; l,4,6,7-Tetra-hidro- 7,8-Di-hidro-5H-pirido[4,3-d]pirimidina; 5,7-Di-hidro-pir- 7,8-Di-hidro-5H-[l,6]naftiridina; 1,4,6,7-Tetra-hidro-imi- 1,8a-di-hidroimidazo[1,2-a]piridina; tieno[3,2-c]piridina; 1H-imidazo[l,2-b]pirazol;1H-pirazol[3,4-b]piridina; furo[2,3-c]piridina; 1H-pira- zol[3,4-b]piridina; 1H-pirrolo[3,2-c]piridina; tieno[2,3-b]piridina; imidazo[l,2- a]pirimidina; furo[2,3-c]piridina; isoquinolina;1H-indazol; imidazo[l,2-a]piridina; tieno[2,3-c]piridina; furo[2,3-c]piridina; 1H-pirrolo[2,3-c]piridina; imidazo[l,2- a]pirazina; 1,3-benzotiazol; benzo[d]tiazol; 1H-pirrolo[2,3-b]piridina; [l,3]ti- azol[5,4-c]piridina; [l,2,3,4]tetrazol[l,5-a]piridina; 1,5-naftiridina; 1H-indol; 1H- imidazo[4,5-c]piridina; e 1,6-naftiridina. opcionalmente, sendo que R é selecionado do grupo que consiste em:
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e 1H-pirazol[3,4-b]piridina e 1,8a-dihidroimidazo[1,2-a]piridina.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é -NHR4 e R4 é C3-C24 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 24 membros compreendendo heteroátomo(s) independentemente selecionados a partir de N, S ou O, C6-C20 arila ou heteroarila de 3 a 24 membros compreendendo heteroátomo(s) independentemente selecionados a partir de N, S ou O, não-substituída ou substituída.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é C3-C10 cicloalquila não substituída ou substituída, C6-C20 arila não substituída ou substituída ou heteroarila monocíclica ou bicíclica de 5 a 10 membros não substituída ou substituída compreendendo 1, 2, 3 ou 4 heteroátomo(s) selecionado de N, S ou O.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R1 ou R4é selecionado do grupo que consiste em: 6-metoxipiridina; 2-etóxi-4-flúorfenila; 3,4-diflúorfenila; 3,4-dimetoxi- fenila; 3,4-dimetoxifenila; 3-cloro-5-flúorfenila; 3-flúor-4-metoxifenila; 4-cloro- 2-metilfenila; 4-flúor-2-metoxifenila; 4-metóxi-2,5-dimetilfenila; 4-metilfenila; 5- cloro-2-etoxifenila; 5-flúor-2-metoxifenila; l-(3-clorofenil)-1H-pirazol; l-(4-flúor- fenil)-1H-pirazol; l-(propan-2-il)-1H-pirazol; 1,3-tiazol; 1,4-dimetil-1H-imidazol; 1,5-dimetil-1H-imidazol; 1-benzotiofeno; 1H-indol; 1-metil-1H-1,3-benzodi- azol; 1-metil-1H-indazol; 1-metil-1H-indol; 1-metil-1H-pirazol; l-metil-3-(triflúo- rmetil)-1H-pirazol; l-metil-5-(triflúormetil)-1H-pirazol; 1-propil-1H-pirazol; 2- (2,2,2-triflúoretóxi)-4-(triflúormetil)fenila; 2-(3-flúorfenil)-l,3-tiazol; 2-(benzi- lóxi)-5-(triflúormetil)fenila; 2-(benzilóxi)fenila; 2-(dimetilamino)pirimidina; 2- (dimetilcarbamoil)fenila; 2-(etoximetil)fenila; 2-(metilsulfamoil)fenila; 2-(morfo- lin-4-il)piridina; 2-(morfolin-4-il)piridina; 2-(morfolin-4-ilmetil)fenila; 2-(pirroli- din-l-il)-1,3-tiazol; 2-(triflúormetóxi)fenila; 2-(triflúormetóxi)fenila; 2-(triflúorme- til)imidazo[1,2-a]piridina; 2-(triflúormetil)fenila; 2-(triflúormetil)piridina; 2,3,6-tri- metoxifenila; 2,3-diflúor-6-metoxifenila; 2,3-diflúorfenila; 2,3-di-hidro-l,4-ben- zodioxina; 2,3-di-hidro-l-benzofurano; 2,3-di-hidro-l-benzofuranfenila; 2,3-di- metóxi-5-metilfenila; 2,3-dimetoxifenila; 2,3-dimetilfenila; 2,4,5-trimetilfenila; 2,4-bis(triflúormetil)fenila; 2,4-dicloro-3-metoxifenila; 2,4-diflúorfenila; 2,4-di- metoxifenila; 2,4-dimetilfenila; 2,5-diflúorfenila; 2,5-dimetoxifenila; 2,5-dimetil- fenila; 2,6-dicloro-3-metilfenila; 2,6-diclorofenila; 2,6-dimetóxi-4-metilfenila; 2,6-dimetoxipiridina; 2,6-dimetilfenila; 2-[etil(metil)amino]-1,3-tiazol; 2-acetilfe- nila; 2-butóxi-4-flúorfenila; 2-butóxi-5-clorofenila; 2-butóxi-6-flúorfenila; 2- cloro-3-(triflúormetil)fenila; 2-cloro-3-flúorfenila; 2-cloro-4-(triflúormetil)fenila; 2-cloro-4-flúorfenila; 2-cloro-4-metoxifenila; 2-cloro-4-metilfenila; 2-cloro-5- (hidroximetil)fenila; 2-cloro-5-(triflúormetóxi)fenila; 2-cloro-5-(triflúormetil)fe- nila; 2-cloro-5-flúorfenila; 2-cloro-5-metoxifenila; 2-cloro-5-metoxifenila; 2- cloro-5-metilfenila; 2-cloro-6-flúorfenila; 3-triflúormetilfenila; 2-cloro-6-metoxi- fenila; 2-clorofenila; 2-cianofenila; 2-etóxi-4-flúorfenila; 2-etóxi-6-flúorfenila; 2- etoxifenila; 2-etilfenila; 2-flúor-3-(propan-2-ilóxi)fenila; 2-flúor-3-(triflúorme- tóxi)fenila; 2-flúor-3-metoxifenila; 2-flúor-3-metilfenila; 2-flúor-4-(1H-pirazol-l- il)fenila; 2-flúor-4-(triflúormetil)fenila; 2-flúor-4-metoxifenila; 2-flúor-4-metilfe- nila; 2-flúor-5-metoxifenila; 2-flúor-5-metilfenila; 2-flúor-6-metoxifenila; 2-flúor- 6-propoxifenila; 2-flúorfenila; 2H-l,3-benzodioxol; 2-metanossulfonamidofe- nila; 2-metanossulfonilfenila; 2-metóxi-3-(triflúormetil)fenila; 2-metóxi-4-(1H- pirazol-1 -il)fenila; 2-metóxi-4-(triflúormetil)fenila; 2-metóxi-5-(propan-2-il)fe- nila; 2-metóxi-5-(triflúormetóxi)fenila; 2-metóxi-5-metilfenila; 2-metóxi-6-(pro- pan-2-ilóxi)fenila; 2-metoxifenila; 2-metil-l,3-tiazol; 2-metil-2H-indazol; 2-metil- 4-(1H-pirazol-1-il)fenila; 2-metil-4- (triflúormetil)fenila; 2-metil-4-propoxifenila; 2-metilfenila; 2-metilpiridina; 2-fenoxifenila; 2-feniletano; 3-(1H-pirazol-l-il)fe- nila; 3-(2,2,2-triflúoretóxi)fenila; 3-(2-metilpropóxi)fenila; 3-(3,5-dimetil-1H-pi- razol-l-il)fenila; 3-(4-flúorfenóxi)fenila; 3-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)fenila; 3- (ciclopentilcarbamoil)fenila; 3-(dietilcarbamoil)-5-flúorfenila; 3-(diflúorme- tóxi)fenila; 3-(dimetilsulfamoil)fenila; 3-(etanossulfonil)fenila; 3-(etilcarba- moil)fenila; 3-(metoximetil)fenila, 3-(metilcarbamoil)fenila; 3-(morfolin-4-il)fe- nila; 3-(piperidin-l-il)fenila; 3-(piperidin-l-ilmetil)fenila; 3-(piperidin-1-ilfenila; 3- (propan-2-il)fenila; 3-(propan-2-ilóxi)fenila; 3-(propano-l-sulfonamido)fenila; 3- (pirimidin-2-il)fenila; 3-(triflúormetóxi)fenila; 3-(triflúormetil)fenila; 3,4-diclorofe- nila; 3,4-dimetoxifenila; 3,4-dimetilfenila; 3,5-diclorofenila; 3,5-diflúorfenila; 3,5-dimetoxifenila; 3,5-dimetilfenila; 3-[(2-metilpropil)carbamoil]fenila; 3-[(di- metilamino)metilfenila; 3-[(morfolin-4-il)carbonil]fenila; 3-[(propan-2-il)carba- moil]fenila; 3-[2-(dimetilamino)etoxifenila; 3-[2-(dimetilamino)etil]fenila; 3-[2- (morfolin-4-il)etóxi]fenila; 3-acetilfenila; 3-butoxifenila; 3-cloro-2-(morfolin-4- il)piridina; 3-cloro-2-flúorfenila; 3-cloro-2-metoxifenila; 3-cloro-2-metilfenila; 3- cloro-4-(triflúormetil)fenila; 3-cloro-4-metoxifenila; 3-cloro-4-metilfenila; 3- cloro-4-propoxifenila; 3-cloro-5-(dietilcarbamoil)fenila; 3-cloro-5-(hidroxime- til)fenila; 3-cloro-5-flúorfenila; 3-cloro-5-metoxifenila; 3-cloro-5-metilfenila; 3- clorofenila; 3-cianofenila; 3-etóxi-2-flúorfenila; 3-etóxi-4-flúorfenila; 3-etoxife- nila; 3-etilfenila; 3-flúor-2-metoxifenila; 3-flúor-2-metilfenila; 3-flúor-2-metilfe- nila; 3-flúor-4-(1H-pirazol-1-il)fenila; 3-flúor-4-(2,2,2-triflúoretóxi)fenila; 3-flúor- 4-(metilsulfanil)fenila; 3-flúor-4-(triflúormetóxi)fenila; 3-flúor-4-(triflúormetil)fe- nila; 3-flúor-4-metoxifenila; 3-flúor-4-metilfenila; 3-flúor-4-propoxifenila; 3- flúor-5-(2,2,2-triflúoretóxi)fenila; 3-flúor-5-(2-metilpropóxi)fenila; 3-flúor-5- (morfolin-4-il)fenila; 3-flúor-5-(pirrolidin-1 -il)fenila; 3-flúor-5-(triflúormetil)fenila; 3-flúor-5-metoxifenila; 3-flúor-5-metilfenila; 3-flúorfenila; 3-hidroxifenila; 3-me- tanossulfonilfenila; 3-metóxi-4-metilfenila; 3-metóxi-5-metilfenila; 3-metoxife- nila; 3-metilfenila; 3-fenilfenila; 3-fenilpropano; 3-propoxifenila; 3-sulfamoilfe- nila; 3-terc-butilfenila; 4-(l-cianociclopentil)fenila; 4-(1H-imidazol-1-il)fenila; 4- (1H-imidazol-1 -ilmetil)fenila; 4-(1H-pirazol-l-il)fenila; 4-(2-metilpropóxi)fenila; 4-(4-etoxifenil)fenila; 4-(4-metilpiperazin-l-il)fenila; 4-(diflúormetil)-3-flúorfe- nila; 4-(dimetilcarbamoil)fenila; 4-(etoximetil)fenila; 4-(etilcarbamoil)fenila; 4- (hidroximetil)fenila;4-(morfolin-4-il)fenila; 4-(propan-2-il)fenila; 4-(propan-2- ilóxi)fenila; 4-(pirrolidin-l-il); 4-(pirrolidin-l-il)fenila; 4-(triflúormetóxi)fenila; 4-(tri- flúormetil)fenila; 4-(triflúormetil)piridina; 3,5-diflúorfenila; 4,5-diflúor-2-metoxi- fenila; 4-[(lR)-l-hidroxibutilfenila; (dimetilamino)metilfenila; 4-[(pirrolidin-1- il)carbonil]fenila; 4-[2-(dimetilamino)etil]fenila; 4-[2-(pirrolidin-l-il)etóxi]fenila; 4- acetilfenila; 4-butóxi-2-metilfenila; 4-butóxi-3-clorofenila; 4-butóxi-3-flúorfenila; 4-butoxifenila; 4-butilfenila; 4-cloro-2-(triflúormetil)fenila; 4-cloro-2-etoxifenila; 4-cloro-2-metoxifenila; 4-cloro-2-metilfenila; 4-cloro-3-(triflúormetil)fenila; 4- cloro-3-flúorfenila; 4-cloro-3-metoxifenila; 4-clorofenila; 4-cianofenila; 4-ciclo- hexilfenila; 4-etóxi-2-metilfenila; 4-etóxi-3-flúorfenila; 4-etoxifenila; 4-etilfenila; 4-flúor-2-(propan-2-ilóxi)fenila; 4-flúor-2,5-dimetilfenila; 4-flúor-2-metoxifenila; 4-flúor-2-metilfenila; 4-flúor-3-(2,2,2-triflúoretóxi)fenila; 4-flúor-3-(triflúorme- til)fenila; 4-flúor-3-[(propan-2-il)carbamoil]fenila; 4-flúor-3-metoxifenila; 4-flúor- 3-metilfenila; 4-flúorfenila; 4-metanossulfonilfenila; 4-metóxi-2-(triflúormetil)fe- nila; 4-metóxi-2,5-dimetilfenila; 4-metóxi-2-metilfenila; 4-metóxi-3,5-dimetilfe- nila; 4-metóxi-3-metilfenila; 4-metoxifenila; 4-metilfenila; 4-metilpiridina; 4-me- tiltiofeno; 4-fenilbutano; 4-fenilfenila; 4-fenil-fenila; 4-propoxifenila; 3,5-diflúor- fenila; 5-(dietilcarbamoil)-2-flúorfenila; 5-(dimetilamino)pirazina; 5-(pirrolidin-1- il)piridina; 5-(triflúormetil)piridina; 5-acetil-2-metoxifenila; 5-cloro-2-(2,2,2-tri- flúoretóxi)fenila; 5-cloro-2-(2,2-diflúoretóxi)fenila; 5-cloro-2-(prop-2-in-l- ilóxi)fenila; 5-cloro-2-(propan-2-ilóxi)fenila; 5-cloro-2-etoxifenila; 5-cloro-2-hi- droxifenila; 5-cloro-2-metoxifenila; 5-cloro-2-metilfenila; 5-cloro-2-propoxife- nila; 5-cloropiridina; 5-ciano-2-metoxifenila; 5-flúor-2-(hidroximetil)fenila; 5- flúor-2-metoxifenila; 5-flúor-2-metilfenila; 5-flúor-6-metilpiridina; 5-flúorpiridina; 5H,6H,7H,8H,9H-imidazo[l,2-a]azepina; 5H,6H,7H,8H,9H-imidazo[l,2-a]aze- pinafenila; 5-hidróxi-(4-fenilfenil); 5-hidróxi-1-metil-1H-indazol; 5-hidróxi-2-(tri- flúormetóxi)fenila; 5-hidróxi-3-(morfolin-4-il)fenila; 5-hidróxi-3-(piperidin-1 -ilfe- nila; 5-hidróxi-3-(pirrolidin-1-ilfenila; 5-metoxipiridina; 5-metilpiridina; 5-metilti- ofeno; 5-terc-butil-2-metoxifenila; 6-(1H-pirazol-l-il)piridina; 6-(3,4-diflúorfe- nil)piridina; 6-(4-metilpiperazin-l-il)piridina; 6-(dimetilamino)piridina; 6-(morfo- lin-4-il)piridina; 6-(triflúormetil)piridina; 6-amino-(3,5-diflúorfenil); 6-cloro-2- flúor-3-metilfenila; 6-cloroimidazo[l,2-a]piridina; 6-cloroimidazo[l,2-a]piridina- fenila; 6-metoxinaftaleno; 6-metoxipiridina; 6-metilpirazina; 6-metilpiridina; 8- tiatriciclo[7.4.0.02,7]trideca-l(13),2,4,6,9,l1-hexaeno; b6-cloroimidazo[1,2-a]pi- ridina; ciclo-hexano; dimetil-1,3-tiazol; furano; isoquinolina; naftaleno; naftale- nofenila; fenoxatina; fenila; piridina e quinolina.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 3, caracterizado pelo fato de que R é C3-C24 cicloal-quila, C6-C20 arila ou heteroarila de 3 a 24 membros compreendendo hetero- átomo(s) independentemente selecionado(s) de N, S ou O, em que cada uma da referida cicloalquila, arila ou heteroarila é não substituída ou substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halo, hi- droxi, C1-C10 hidroxialquila, ciano, C1-C10 alquila, C2-C6 alquinila, C2-C6 al- quinilalcoxi, CI-C1O alcoxialquila, C1-C10 alcoxi, C1-C10 haloalquila, C1-C10 ha- loalcoxi, - C(0)NH(CI-CIO alquil), -C(O)NH(C3-C24 cicloalquil), -C(0)N(CI-CIO alquil)2, C6-C20 arilalcoxi-, C6-C20 ariloxi-, C3-C24 cicloalquila, heterocicloalquila de 3 a 24 membros compreendendo heteroátomo(s) independentemente selecionado^) de N, S ou O, C6-C20 arila, (heterocicloalquila de 3 a 24 mem- bros)alquil-, (heterocicloalquila de 3 a 24 membros)alcoxi-, -C(O)-(heterociclo- alquila de 3 a 24 membros), heteroarila de 3 a 24 membros compreendendo heteroátomo(s) em selecionado de forma dependente a partir de N, S ou O, (heteroarila de 3 a 24 membros)alquila-, -S(O)2-(Ci-Cio alquila), -S- C1-C10alquila, -C(O)(Ci-Cio alquila), -S(O2)NH2, -S(02)NH(CI-CIO alquila), -S(O2)N(CI- C10 alquila)2, -N(H)(Sθ2) (C1-C10 alquila), em que cada uma das referidas ci- 5 cloalquila, heterocicloalquila, arila ou heteroarila pode ser substituído por um ou mais halo, ciano, C1-C10 alquila ou C1-C10 alcoxi; e z é 0, 1 ou 2, opcionalmente, pelo fato de que R1 é C3-C24 cicloalquila, C6-C20 arila ou heteroarila de 3 a 24 mem-bros compreendendo heteroátomo(s) independentemente selecionado(s) de 10 N, S ou O, em que cada uma da referida cicloalquila, arila ou heteroarila é não substituída ou substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes que podem ser iguais ou diferentes e são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: halo, C1-C10 haloalquila e C1-C10 haloalcoxi.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado 15 pelo fato de que C1-C10 haloalquila é -CHzF3-z, -CHsCHzF3-z, e z é 0, 1 ou 2, ou sendo que C1-C10 haloalcóxi é -OCHzF3-z, e z é 0, 1 ou 2, opcionalmente, que halo é F.
7. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dos grupos que consistem em:
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8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que com-preende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, um veículo farmaceuticamente aceitável, e, opcionalmente, um agente quimioterápico selecionado do grupo consistindo em: agente citotóxico, cisplatina, doxorubicina, taxotere, taxol, etoposida, irinotecano, camptostar, to- potecano, paclitaxel, docetaxel, as epotilonas, tamoxifeno, 5-flúoruracila, me- trotrexato, temozolmida, ciclofosfamida, SCH 66336, tipifarnibe (Zarnestra®), Rl 15777, L778,12,3, BMS 214662, Iressa®, Tarceva®, C225, GLEEVEC®, intron®, Peg-Intron®, combinações de aromatase, ara-C, adriamicina, citoxano, gencitabina, mostarda de uracila, Clormetina, Ifosfamida, Melfalan, Clorambu- cila, Pipobroman, Trietilenomelamina, Trietilenotiofosforamina, Busulfano, Carmustina, Lomustina, Estreptozocina, Dacarbazina, Floxuridina, Citarabina, 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina, fosfato de Fludarabina, oxaliplatina, leucovi- rina, oxaliplatina (ELOXATIN®), Pentostatina, Vinblastina, Vincristina, Vinde- sina, Bleomicina, Dactinomicina, Daunorubicin, Doxorubicina, Epirubicin, Idarubicin, MitramicinaTM, Deoxicoformicina, Mitomicina-C, L-Asparaginase, Teniposida 17a-Etinilestradiol, Dietilstilbestrol, Testosterona, Prednisona, Fluoximesterona, Propionato de Dromostanolona, Testolactona, acetato de megestrol, Metilprednisolona, Metiltestosterona, Prednisolona, Triancinolona, Clorotrianiseno, Hidroxiprogesterona, Aminoglutetimida, Estramustina, Acetato de Medroxiprogesterona, Leuprolida, Flutamida, Toremifeno, goserelina, Carboplatina, Hidroxiureia, Ansacrina, Procarbazina, Mitotano, Mitoxantrona, Levamisol, Navelbeno, Anastrazol, Letrazol, Capecitabina, Reloxafina, Dro- loxafina, Hexametilmelamina, Avastina, herceptina, Bexxar, Velcade, Zevalin, Trisenox, Xeloda, Vinorelbina, Porfímero, Erbitux, Liposomal, Tiotepa, Altreta- mina, Melfalan, Trastuzumabe, Lerozol, Fulvestrant, Exemestano, Ifosfomida, Rituximabe, C225, Campat, leucovorina, e dexametasona, bicalutamida, carboplatina, Clorambucila, cisplatina, letrozol, megestrol, valrubicina, e vinvlas- tina.
9. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, ou uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método para inibir crescimento celular anormal em um mamífero, tratar um distúrbio hiperprolife- rativo em um mamífero ou inibir nicotinamida fosforibosiltransferase ("NAMPT") em um mamífero.
10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das 5 reivindicações 1 a 7, ou de uma composição farmacêutica, como definida na reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é na preparação de um medicamento para o tratamento de câncer.
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