DE19624668A1 - Verwendung von Pyridylalkan-, Pyridylalken- bzw. Pyridylalkinsäureamiden - Google Patents
Verwendung von Pyridylalkan-, Pyridylalken- bzw. PyridylalkinsäureamidenInfo
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- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
Description
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Pyridylalkan-,
Pyridylalken- bzw. Pyridylalkinsäureamiden, insbesondere
bei der Behandlung von Tumorerkrankungen bzw. als Zytosta
tika oder als Immunsuppressiva sowie Arzneimittel mit einem
Gehalt an diesen Verbindungen in Kombination mit anderen
Zytostatika oder Immunsuppressiva.
Es besteht ein starker Bedarf, für die Bereicherung der
zytostatischen Therapie Arzneistoffe bzw. Arzneimittel be
reitzustellen, welche nicht nur eine starke Wirksamkeit be
sitzen, sondern im Gegensatz zu vielen klassischen Cancero
statika verringerte Nebenwirkungen ausüben, wobei ein mög
lichst breites Spektrum an Tumoren einer Behandlung zugäng
lich gemacht werden soll. Darüber hinaus sollen wirksame
Zytostatika für eine effizientere Therapie bereitgestellt
werden. Derartige Wirkstoffe sollen bei den genannten Indi
kationen auch für eine Kombinationstherapie, sei es in Ver
bindung mit anderen Zytostatika oder mit Bestrahlung (z. B.
Röntgen, radioaktiven Elementen wie Kobalt oder Linearbe
schleuniger etc.), mit operativem Vorgehen, Wärmebehandlung
usw. hervorragend geeignet sein. Infolgedessen betrifft ein
weiterer Gegenstand der Erfindung neue Arzneimittel in Form
von Kombinationen der untenstehend definierten und erfin
dungsgemäß verwendeten Stoffe zusammen mit anderen, in der
Therapie von Tumoren üblichen Verbindungen oder Immun
suppressiva.
In diesem Zusammenhang besteht auch ein starker Bedarf, in
der Tumortherapie neue Möglichkeiten mit bisher bei dieser
Indikation nicht gebräuchlichen Stoffen, beispielsweise zur
Überwindung oder Vermeidung von Resistenzen, zu eröffnen.
Diese Aufgabe wurde in völlig überraschender Weise durch
die Bereitstellung der untenstehend definierten speziell
strukturierten Pyridylderivate erfolgreich gelöst.
Es ist zwar bekannt, daß verschiedene, auf spezifische Wei
se substituierte Pyridinverbindungen pharmakologisch nütz
liche Eigenschaften aufweisen, die jedoch auf völlig ver
schiedenen Indikationsgebieten liegen.
So werden in EP 0210782 ω-Pyridylalkan- bzw. -alkenamide
mit antiallergischer Aktivität beschrieben, welche auf eine
5-Lipoxygenase inhibierende und antihistaminische Wirkung
zurückgeführt wird, wobei die Amidkomponente dieser Stoffe
einen Piperazin- oder Homopiperazinring enthält und der Py
ridinring in 2-, 3- oder 4-Stellung verknüpft sein kann. JP
63.179.869 beschreibt weitere Pyridylamide, ω-Pyridylalkan- und
-alkenamide als antiallergisch wirksame Substanzen, die
einen substituierten Piperidinring in der Aminkomponente
enthalten. Ebensolche Stoffe sind in Chem. Pharm. Bull 37,
100-105 (1989), und in J. Med. Chem. 1989, 583-593, mit
gleichen Eigenschaften genannt.
Pyridylharnstoffe, Pyridylthioharnstoffe und Pyridylcarbon
amide, worin der Amidteil über eine arylsubstituierte Al
kylkette mit einem Piperidinring oder Piperazinring ver
knüpft ist, werden beispielsweise in der EP-A-0 428 434
oder in der EP-A-0 512 902 als Antagonisten des Neurokinin
rezeptors und der Substanz P beschrieben. Darüber hinaus
werden in der EP-A-0 479 601 Pyridyl(alkyl)carbonamide, Py
ridyl(alkyl)sulfonamide und analoge Harnstoffe, worin der
Amidteil über eine Alkylkette mit einem Piperidinring ver
bunden ist, all Wirkstoffe mit antiarrhythmischen Eigen
schaften offenbart.
In der WO 91/15 485 wird die Herstellung von Pyridin-3,5-
dicarbonsäureestern und -amiden sowie deren Verwendung zur
Behandlung von Tumorerkrankungen beschrieben. Diese Stoffe
unterscheiden sich von den erfindungsgemäßen untenstehend
definierten Stoffen in ganz wesentlichen Strukturmerkmalen,
beispielsweise durch die Dicarboxylgruppierung am Pyridin
ring oder das Fehlen der Kohlenwasserstoffkette zwischen
dem Pyridinring und der Amidgruppierung. Noch stärkere
Strukturunterschiede weisen die in der WO 89/07 443 offen
barten Verbindungen in Form von optisch reinem R(-)-Ni
guldipin und weiteren analogen Dihydropyridinen mit zyto
toxischer Wirksamkeit auf. Die erfindungsgemäßen Stoffe
weisen jedoch unerwarteterweise trotz der starken struktu
rellen Unterschiede eine bessere Wirksamkeit und ein brei
teres Wirkspektrum auf.
Weitere strukturell nahestehende Stoffe stellen die in der
EP-A-0 343 307 beschriebenen Antagonisten des Histamin-H₁-
Rezeptors dar, welche eine Reihe von substituierten Piperi
dinderivaten offenbart, ohne daß konkrete Beispiele für
spezielle 3-Pyridylsubstitutionen genannt wären.
Die EP-A-0 330 026 offenbart ebenfalls substituierte Pipe
ridinderivate mit möglichen generischen Pyridylsubstitutio
nen, wofür jedoch lediglich ein einziges konkretes Bei
spiel, nämlich (E)-3-(3-Pyridyl)-N-[2-(1-benzylpiperidin-4-
yl)ethyl]-2-propenamid Hydrochlorid, darin offenbart ist.
Diese Stoffe zeichnen sich durch eine Anticholinesterase-
Wirkung, eine Antiamnesewirkung sowie gegen Hyperkinesie,
senile Demenz, Manien und die Alzheimer′sche Krankheit ge
richtete Aktivitäten aus.
Im Lichte dieses Standes der Technik ist der Befund, wonach
die Stoffe gemäß der untenstehend definierten allgemeinen
Formel (I) pharmakologische Aktivitäten aufweisen, die sie
ganz besonders zur Therapie von Tumorerkrankungen in her
vorragender Weise geeignet machen, völlig unerwartet. Ge
nauso unerwartet ist der pharmakologische Befund, wonach
die erfindungsgemäßen Stoffe neben der zytostatischen Wirk
samkeit auch immunsuppressive Eigenschaften aufweisen.
Es war in Anbetracht der vorstehend dargelegten, völlig
verschiedenen bekannten medizinischen Indikationen wie Neu
rokininrezeptor-Antagonismus, Hyperkinese, Amnesie, Aller
gien oder Rhythmusstörungen bekannter Piperidinderivate für
den Fachmann die Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwende
ten Stoffe und erfindungsgemäßen Kombinationen mit den
strukturellen Abwandlungen, wie sie bezüglich der vorlie
genden generischen Formel untenstehend definiert sind, in
Form der aufgefundenen ausgezeichneten zytostatischen oder
immunmodulatorischen Wirksamkeit mit vorteilhaften Thera
pieeigenschaften völlig überraschend.
Die pharmakologischen Testergebnisse, aus denen diese
Schlußfolgerung gezogen werden mußte, sowie die konkreten
Tumorindikationen und Kombinationsmöglichkeiten werden im
letzten Teil der Beschreibung im einzelnen dargelegt und
erläutert.
Ein Gegenstand der Erfindung betrifft deshalb die Verwen
dung einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I)
worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyloxy, Aminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio,
Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl,
Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl,
Hydroxyalkyl, insbesondere C₁-C₆-Hydroxyalkyl,
Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy,
Alkenyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkenyloxy,
Alkinyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkinyloxy,
Alkanoyloxy, insbesondere C₁-C₇-Alkanoyloxy,
Alkoxycarbonyloxy, insbesondere C₂-C₇-Alkoxy carbonyloxy,
Alkylthio, insbesondere C₁-C₆-Alkylthio,
Alkenylthio, insbesondere C₃-C₆-Alkenylthio,
Alkinylthio, insbesondere C₃-C₆-Alkinylthio,
Cycloalkyl, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkyl,
Cycloalkyloxy, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkyloxy,
Cycloalkylthio, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkylthio,
Alkoxycarbonyl, insbesondere C₂-C₇-Alkoxycarbonyl,
Alkylaminocarbonyl, insbesondere C₂-C₇-Alkyl aminocarbonyl,
Dialkylaminocarbonyl, insbesondere C₃-C₁₃-Dialkyl aminocarbonyl, oder
NR⁵R⁶ bedeutet, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus Wasserstoff,
Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl und
Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind,
R² Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Benzyloxy,
Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy oder
Alkanoyloxy, insbesondere C₁-C₇-Alkanoyloxy bedeutet,
wobei R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenen falls eine Brücke bilden, die aus -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt ist, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, insbe sondere C₁-C₆-Alkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Trifluormethyl oder Hydroxyalkyl, insbesondere C₁-C₆- Hydroxyalkyl und
R⁴ Wasserstoff, Hydroxy, Benzyloxy,
Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl,
Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl,
Cycloalkyl, insbesondere C₃-C₆-Cycloalkyl oder
Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy bedeuten,
k 0 oder 1 bedeutet,
A Alkylen, insbesondere C₁-C₆-Alkylen bedeutet, das ge gebenenfalls ein- bis dreifach durch Alkyl, insbeson dere C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C₁-C₃- Alkoxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder
1,2-Cyclopropylen,
Alkenylen mit wenigstens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
Alkadienylen mit mindestens vier C-Atomen, insbesonde re C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls ein- bis zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
Ethinylen oder
Alkylen mit wenigstens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₆-Alkylen bedeutet, bei dem eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann, wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und wobei
R⁹ aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Al kenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl, insbeson dere C₃-C₆-Alkinyl, Acyl, insbesondere C₁-C₆-Acyl oder Alkylsulfonyl, insbesondere C₁-C₆-Alkylsulfonyl ausge wählt ist,
D ausgewählt ist aus Alkylen, insbesondere C₁-C₁₀- Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu iert durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy,
Alkenylen mit mindestens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₁₀-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei fach durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
Alkinylen mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₁₀-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, und Alkylen, insbesondere C₁-C₁₀-Alkylen, Alkenylen mit mindestens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₁₀-Alkeny len oder Alkinylen mit mindestens drei C-Atomen, ins besondere C₃-C₁₀-Alkinylen, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie
R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E ausgewählt ist aus
R¹ Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyloxy, Aminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio,
Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl,
Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl,
Hydroxyalkyl, insbesondere C₁-C₆-Hydroxyalkyl,
Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy,
Alkenyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkenyloxy,
Alkinyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkinyloxy,
Alkanoyloxy, insbesondere C₁-C₇-Alkanoyloxy,
Alkoxycarbonyloxy, insbesondere C₂-C₇-Alkoxy carbonyloxy,
Alkylthio, insbesondere C₁-C₆-Alkylthio,
Alkenylthio, insbesondere C₃-C₆-Alkenylthio,
Alkinylthio, insbesondere C₃-C₆-Alkinylthio,
Cycloalkyl, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkyl,
Cycloalkyloxy, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkyloxy,
Cycloalkylthio, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkylthio,
Alkoxycarbonyl, insbesondere C₂-C₇-Alkoxycarbonyl,
Alkylaminocarbonyl, insbesondere C₂-C₇-Alkyl aminocarbonyl,
Dialkylaminocarbonyl, insbesondere C₃-C₁₃-Dialkyl aminocarbonyl, oder
NR⁵R⁶ bedeutet, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus Wasserstoff,
Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl und
Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind,
R² Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Benzyloxy,
Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy oder
Alkanoyloxy, insbesondere C₁-C₇-Alkanoyloxy bedeutet,
wobei R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenen falls eine Brücke bilden, die aus -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt ist, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, insbe sondere C₁-C₆-Alkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Trifluormethyl oder Hydroxyalkyl, insbesondere C₁-C₆- Hydroxyalkyl und
R⁴ Wasserstoff, Hydroxy, Benzyloxy,
Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl,
Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl,
Cycloalkyl, insbesondere C₃-C₆-Cycloalkyl oder
Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy bedeuten,
k 0 oder 1 bedeutet,
A Alkylen, insbesondere C₁-C₆-Alkylen bedeutet, das ge gebenenfalls ein- bis dreifach durch Alkyl, insbeson dere C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C₁-C₃- Alkoxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder
1,2-Cyclopropylen,
Alkenylen mit wenigstens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
Alkadienylen mit mindestens vier C-Atomen, insbesonde re C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls ein- bis zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
Ethinylen oder
Alkylen mit wenigstens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₆-Alkylen bedeutet, bei dem eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann, wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und wobei
R⁹ aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Al kenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl, insbeson dere C₃-C₆-Alkinyl, Acyl, insbesondere C₁-C₆-Acyl oder Alkylsulfonyl, insbesondere C₁-C₆-Alkylsulfonyl ausge wählt ist,
D ausgewählt ist aus Alkylen, insbesondere C₁-C₁₀- Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu iert durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy,
Alkenylen mit mindestens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₁₀-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei fach durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
Alkinylen mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₁₀-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, und Alkylen, insbesondere C₁-C₁₀-Alkylen, Alkenylen mit mindestens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₁₀-Alkeny len oder Alkinylen mit mindestens drei C-Atomen, ins besondere C₃-C₁₀-Alkinylen, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie
R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E ausgewählt ist aus
oder
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine
Doppelbindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p 4 sind und
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit minde stens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₇-Alkoxycarbonyl und
R¹² Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl oder eine zum Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe bedeuten, wo bei
R¹¹ und R¹² gegebenenfalls zusammen eine Alkylenbrücke mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, insbesondere C₁-C₃-Alky lenbrücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ring systems bilden,
G aus Wasserstoff, G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt ist, wobei
G1 den Rest
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p 4 sind und
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit minde stens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₇-Alkoxycarbonyl und
R¹² Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl oder eine zum Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe bedeuten, wo bei
R¹¹ und R¹² gegebenenfalls zusammen eine Alkylenbrücke mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, insbesondere C₁-C₃-Alky lenbrücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ring systems bilden,
G aus Wasserstoff, G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt ist, wobei
G1 den Rest
-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)
darstellt, worin
r eine ganze Zahl von 1 bis 3 oder 0 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl, Cycloalkyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₈- Cycloalkyl,
gesättigten, fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können,
Benzyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
R¹⁴ die gleichen Bedeutungen wie R¹³ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben zyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
G2 die Reste
r eine ganze Zahl von 1 bis 3 oder 0 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl, Cycloalkyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₈- Cycloalkyl,
gesättigten, fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können,
Benzyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
R¹⁴ die gleichen Bedeutungen wie R¹³ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben zyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
G2 die Reste
oder
bedeutet,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR¹³R¹⁵
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick
stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 den Rest
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 den Rest
-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)
bedeutet und
G4 den Rest
G4 den Rest
bedeutet, wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind sowie
G5 den Rest
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind sowie
G5 den Rest
-COR¹⁶ (G5)
bedeutet, wobei
R¹⁶ aus Trifluormethyl, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Alkenyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkenyloxy, oder Ben zyloxy ausgewählt ist,
wobei etwaige Arylreste bzw. aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ringsystem -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste substi tuiert sein können, die aus Halogen, Cyano, Alkyl, insbe sondere C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, insbeson dere C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, Alkylthio, insbesondere C₁-C₆- Alkylthio, Carboxy, Alkoxycarbonyl, insbesondere C₁-C₆- Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Monoalkyl amino, insbesondere Mono-C₁-C₆-alkylamino, Dialkylamino, insbesondere Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino und für zwei benachbar te Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem aus Methy lendioxy ausgewählt sind,
wobei jeweils die Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyal kyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkanoyloxy, Alkoxy carbonyl, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthio, Alkenylthio, Al kinylthio, Alkylen, Acyl, Alkylsulfonyl, Alkenylen, Alkiny len, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino carbonyl oder Dialkylaminocarbonyl der Substituenten R¹ bis R¹⁴ je nach Struktur 1 bis 2 oder 4, 6, 8, 10 oder 12 C- Atome bzw. 2 oder 3 bis 5, 7, 9, 11 oder 13 bzw. 15 C-Atome oder 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 C-Atome aufweisen können, sowie deren
Stereoisomere bzw. deren Gemische und deren pharmakologisch verträgliche
Säureadditionssalze
zur Herstellung von Arzneimitteln für die zytostatische oder immunomodulatorische bzw. immunsuppressive Behandlung.
R¹⁶ aus Trifluormethyl, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Alkenyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkenyloxy, oder Ben zyloxy ausgewählt ist,
wobei etwaige Arylreste bzw. aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ringsystem -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste substi tuiert sein können, die aus Halogen, Cyano, Alkyl, insbe sondere C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, insbeson dere C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, Alkylthio, insbesondere C₁-C₆- Alkylthio, Carboxy, Alkoxycarbonyl, insbesondere C₁-C₆- Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Monoalkyl amino, insbesondere Mono-C₁-C₆-alkylamino, Dialkylamino, insbesondere Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino und für zwei benachbar te Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem aus Methy lendioxy ausgewählt sind,
wobei jeweils die Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyal kyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkanoyloxy, Alkoxy carbonyl, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthio, Alkenylthio, Al kinylthio, Alkylen, Acyl, Alkylsulfonyl, Alkenylen, Alkiny len, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino carbonyl oder Dialkylaminocarbonyl der Substituenten R¹ bis R¹⁴ je nach Struktur 1 bis 2 oder 4, 6, 8, 10 oder 12 C- Atome bzw. 2 oder 3 bis 5, 7, 9, 11 oder 13 bzw. 15 C-Atome oder 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 C-Atome aufweisen können, sowie deren
Stereoisomere bzw. deren Gemische und deren pharmakologisch verträgliche
Säureadditionssalze
zur Herstellung von Arzneimitteln für die zytostatische oder immunomodulatorische bzw. immunsuppressive Behandlung.
Eine bevorzugte erfindungsgemäße Ausgestaltung betrifft
Verwendung von Verbindungen der Formel (I)
zur Herstellung von Arzneimitteln für die vorstehend ge
nannten Indikationen, wobei in der allgemeinen Formel (I)
R¹ Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alke nyl, C₃-C₆-Alkinyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alke nyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy, Benzyloxy, C₁-C₇-Alkanoyl oxy, C₂-C₇-Alkoxycarbonyloxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₃-C₆- Alkenylthio, C₃-C₆-Alkinylthio, C₃-C₈-Cycloalkyloxy, C₃-C₈-Cycloalkylthio, C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, Aminocar bonyl, C₂-C₇-Alkylaminocarbonyl, C₃-C₁₃-Dialkylamino carbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyri dyloxy, Pyridylthio, oder NR⁵R⁶ bedeutet, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl und C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind,
R² Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluorme thyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, Benzyloxy oder C₁-C₇-Al kanoyloxy bedeutet,
wobei R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenen falls eine Brücke bilden, die aus den Brückengliedern -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt ist, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder C₁-C₆-Hydroxyalkyl und
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alki nyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy oder Ben zyloxy bedeuten,
k 0 oder 1 bedeutet,
A C₁-C₆-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder
1,2-Cyclopropylen,
C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls ein- bis zwei fach durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl sub stituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
Ethinylen oder
C₂-C₆-Alkylen bedeutet, worin eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann und wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und
R⁹ aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆- Alkinyl, C₁-C₆-Acyl oder C₁-C₆-Alkylsulfonyl ausge wählt ist,
D ausgewählt ist aus C₁-C₁₀-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆-Alkoxy,
C₂-C₁₀-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei fach durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
C₃-C₁₀-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆- Alkoxy, und
C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀-Alkiny len, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E ausgewählt ist aus
R¹ Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alke nyl, C₃-C₆-Alkinyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alke nyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy, Benzyloxy, C₁-C₇-Alkanoyl oxy, C₂-C₇-Alkoxycarbonyloxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₃-C₆- Alkenylthio, C₃-C₆-Alkinylthio, C₃-C₈-Cycloalkyloxy, C₃-C₈-Cycloalkylthio, C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, Aminocar bonyl, C₂-C₇-Alkylaminocarbonyl, C₃-C₁₃-Dialkylamino carbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyri dyloxy, Pyridylthio, oder NR⁵R⁶ bedeutet, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl und C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind,
R² Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluorme thyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, Benzyloxy oder C₁-C₇-Al kanoyloxy bedeutet,
wobei R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenen falls eine Brücke bilden, die aus den Brückengliedern -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt ist, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder C₁-C₆-Hydroxyalkyl und
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alki nyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy oder Ben zyloxy bedeuten,
k 0 oder 1 bedeutet,
A C₁-C₆-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder
1,2-Cyclopropylen,
C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls ein- bis zwei fach durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl sub stituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
Ethinylen oder
C₂-C₆-Alkylen bedeutet, worin eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann und wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und
R⁹ aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆- Alkinyl, C₁-C₆-Acyl oder C₁-C₆-Alkylsulfonyl ausge wählt ist,
D ausgewählt ist aus C₁-C₁₀-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆-Alkoxy,
C₂-C₁₀-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei fach durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
C₃-C₁₀-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆- Alkoxy, und
C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀-Alkiny len, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E ausgewählt ist aus
oder
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine
Doppelbindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p 4 sind und
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Car boxy oder C₂-C₇-Alkoxycarbonyl und
R¹² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder eine zum Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe bedeuten, wobei
R¹¹ und R¹² gegebenenfalls zusammen eine C₁-C₃-Alkylen brücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems bilden,
G aus Wasserstoff, G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt ist, wobei
G1 den Rest
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p 4 sind und
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Car boxy oder C₂-C₇-Alkoxycarbonyl und
R¹² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder eine zum Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe bedeuten, wobei
R¹¹ und R¹² gegebenenfalls zusammen eine C₁-C₃-Alkylen brücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems bilden,
G aus Wasserstoff, G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt ist, wobei
G1 den Rest
-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)
darstellt, worin
r eine ganze Zahl von 1 bis 3 oder 0 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆- Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl,
gesättigten, fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können,
Benzyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
R¹⁴ die gleichen Bedeutungen wie R¹³ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben zyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019624668 00004 99880kann,
G2 die Reste
r eine ganze Zahl von 1 bis 3 oder 0 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆- Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl,
gesättigten, fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können,
Benzyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
R¹⁴ die gleichen Bedeutungen wie R¹³ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben zyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019624668 00004 99880kann,
G2 die Reste
oder
bedeutet,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR¹³R¹⁵
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick
stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 den Rest
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 den Rest
-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)
bedeutet und
G4 den Rest
G4 den Rest
bedeutet, wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind sowie
G5 den Rest
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind sowie
G5 den Rest
-COR¹⁶ (G5)
bedeutet, wobei
R¹⁶ aus Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, oder Benzyloxy ausgewählt ist, und wobei
aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ringsystem -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein können, die aus Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cyclo alkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, das gegebe nenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Car boxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Ami no, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino und für zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem aus Methylendioxy ausgewählt sind,
deren Stereoisomere bzw. deren Gemische und die pharmakolo gisch verträglichen
Säureadditionssalze.
R¹⁶ aus Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, oder Benzyloxy ausgewählt ist, und wobei
aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ringsystem -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein können, die aus Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cyclo alkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, das gegebe nenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Car boxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Ami no, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino und für zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem aus Methylendioxy ausgewählt sind,
deren Stereoisomere bzw. deren Gemische und die pharmakolo gisch verträglichen
Säureadditionssalze.
Eine weitere bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung stellt
die Verwendung von Verbindungen für die obenstehend genann
ten Indikationen dar, die sich dadurch auszeichnen, daß die
für die Formel (I) bezeichneten Substituenten R¹, R², R³,
R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹³, R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ sowie A und D
in Zusammenhang mit den gegebenen Substitutionen gemäß die
ser Formel
die folgenden Bedeutungen aufweisen, wonach
Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet,
C₁-C₆-Alkyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor zugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Bu tyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylme thyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Cy clopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder eine Hexylgruppe bedeutet,
Alkylen beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Tetra methylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octa methylen, Nonamethylen oder Decamethylen bedeutet,
C₃-C₆-Alkenyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor zugsweise eine Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2- propenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3- pentenyl- oder 2,2-Dimethyl-3-butenylgruppe bedeutet,
Alkenylen beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen, Hexadienylen, Heptenylen, Octenylen, Nonenylen oder Decenylen bedeutet,
C₃-C₆-Alkinyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor zugsweise eine Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pen tinyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-2-pentinylgruppe bedeutet,
Alkinylen beispielsweise Propinylen, Butinylen, Pentinylen, Hexinylen, Heptinylen, Octinylen, Noninylen oder Decinylen bedeutet,
C₃-C₈-Cycloalkyl vorzugsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl bedeu tet,
C₁-C₆-Hydroxyalkyl eine Hydroxylgruppe in einem der vorste hend genannten C₁-C₆-Alkylreste enthält, insbesondere in Form der Hydroxymethyl- und Hydroxyethylgruppe, wobei
C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy jeweils neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- bzw. C₃-C₆-Alkinylgruppen enthal ten und die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert-Butoxy-, Allyloxy- und Propargyloxygruppe bevorzugt sind und unter ganz oder teilweise mit Fluor substituiertem C₁-C₆-Alkoxy beispielsweise Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 2,2,2- Trifluorethoxy zu verstehen ist,
C₁-C₆-Alkylthio, C₃-C₆-Alkenylthio, C₃-C₆-Alkinylthio je weils neben dem Schwefelatom eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- oder C₃-C₆-Alkinylgruppen, insbesondere die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und tert-Butylthiogruppe enthalten,
C₃-C₈-Cycloalkyloxy und C₃-C₈-Cycloalkylthio als Cyclopen tyloxy- und Cyclopentylthio bzw. Cylohexyloxy- und Cyclo hexylthiogruppen bevorzugt sind,
C₁-C₇-Alkanoyloxygruppen neben dem Sauerstoffatom einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ent halten, insbesondere die Acetoxy-, Propionyloxy- und Piva loyloxygruppe,
C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppen neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkoxygruppen, insbesondere die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- und tert-Butoxycarbonylgruppe enthalten,
C₂-C₇-Alkoxycarbonyloxygruppen neben dem Sauerstoffatom ei nen der vorstehend erwähnten C₂-C₇-Alkoxycarbonylreste, insbesondere die Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, Isopropoxycarbonyloxy-, Isobutoxycarbonyloxy- und tert- Butoxycarbonylgruppe sowie die Allyloxycarbonyloxygruppe enthalten,
C₂-C₇-Alkylaminocarbonyl und C₃-C₁₃-Dialkylaminocarbonyl gruppen außer der Carbonylgruppe einen Alkylamino- bzw. Dialkylaminorest enthalten, deren C₁-C₆-Alkylgruppen die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, wobei die Dimethylami nocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl- und der Diisopropylami nocarbonylgruppen bevorzugt sind, und unter
Aminogruppen der Formel NR⁵R⁶ außer der unsubstituierten Aminogruppe auch eine der nachstehend erwähnten C₁-C₆- Alkylaminogruppen bzw. Di-(C₁-C₆-alkyl)aminogruppen zu ver stehen sind,
C₁-C₆-Alkylamino eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl gruppen enthält, insbesondere in Form der Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino- und die tert-Butylaminogruppe,
Di-(C₁-C₆-alkyl)amino am Stickstoffatom zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkylgruppen trägt, insbesondere in Form der Dimethylamino-, Diethylami no-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Isopropylmethyl amino-, Dibutylamino- oder tert-Butylmethylaminogruppe,
C₁-C₆-Acyl den Rest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Carbonsäure bedeutet, insbesondere in Form der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Hexanoyl- und der Dimethylacryloyl gruppe,
C₁-C₆-Alkansulfonyl vorzugsweise die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butansulfonyl-, Pentansul fonyl- und der Hexansulfonylgruppe bedeutet,
gesättigte fünf- bis siebengliedrige Heterocyclen mit ein oder zwei Heteroatomen insbesondere Tetrahydrofuryl, Tetra hydrothienyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Hexahydrodiazepinyl, oder Morpholinyl bedeuten,
monocyclische aromatische fünf- oder sechsgliedrige He terocyclen mit ein bis drei Heteroatomen, insbesondere Fu ryl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thia diazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyri midinyl oder Triazinyl bedeuten,
anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hydrierte carbocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringato men und mindestens einem aromatischen Ring vorzugsweise Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaph thyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Dibenzo cycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzo cyclooctenyl oder Tetrahydrodibenzocyclooctenyl bedeuten, wobei unter partiell hydrierten carbocyclischen Ringsyste men auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate, beispielsweise die Reste des Indanons, Tetralons, Anthrons, Anthrachinons, Fluorenons, Phenanthrons, Dibenzocycloheptenons, Dihydrodi benzocycloheptenons oder Tetrahydrodibenzocyclooctenons zu verstehen sind,
anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hydrierte heterocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringato men und mindestens einem aromatischen Ring beispielsweise Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzo thienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzimi dazolyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzo thiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzofurazanyl, Benzothiadia zolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Benzopyranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzo dioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Car bazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Benzocyclohepta thienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzo thiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenz azepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzoxazepinyl, Dihydropyridobenzoxepinyl, Dihydropyridobenzoxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl oder Dihydropyridobenzothiaze pinyl sind, wobei unter partiell hydrierten heterocycli schen Ringsystemen auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate bzw. gegebenenfalls deren mögliche Tautomere zu verstehen sind, beispielsweise die Reste des Indolinons, Isatins, Benzoxazolons bzw. seines Tautomeren Hydroxybenzoxazol, des Benzisoxazolons, Benzothiazolons, Benzoisothiazolons und Benzimidazolons bzw. ihrer Tautomeren Hydroxybenzisoxazol, Hydroxybenzothiazol, Hydroxybenzoisothiazol und Hydroxyben zimidazol, des Indazolinons, der Oxazolopyridinone, Thiazo lopyridinone, Pyrazolopyridinone und Imidazopyridinonen bzw. ihrer Tautomeren Hydroxyoxazolopyridin, Hydroxythiazo lopyridine, Hydroxypyrazolopyridine und Hydroxyimidazopyri dine, die Reste des Chromanons, Chromons, Chinolinons, Di hydrochinolinons, Tetrahydrocarbazolons, Acridons, der Di hydrodibenzoxepinone, Benzocycloheptathiophenone, Dihydro thienobenzothiepinone, Dihydrodibenzothiepinone, Dihydrodi benzoazepinone, Benzocycloheptapyridinone, Dihydropyrido benzoxazepinone, Dihydrodibenzothiazepinone und der Di hydropyridobenzothiazepinone,
gesättigte oder ungesättigte monocyclische, vier- bis acht gliedrige Heterocyclen als Gruppierung -NR¹³R¹⁵, die ne ben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, enthalten können, beispielsweise Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, (1H)Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)Tetrahydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piper azin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomorpholin oder Thiomorpholin-1,1-dioxid sind,
gesättigte oder ungesättigte bi- oder tricyclische, anel lierte oder überbrückte Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringato men als Gruppierung -NR¹³R¹⁵, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O enthalten können, beispielsweise 5-Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, 2-Aza-bicyc lo[2.2.1]heptan, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diaza-bi cyclo[2.2.1]heptan, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan, 8-Aza-bi cyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.2]octan, 9-Aza bicyclo[3.3.1]nonan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochi nolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzoxazin, (4H)-Di hydrobenothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)- Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydroben zo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)- Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzazepin, (5H)- Dihydrodibenzazepin, (5H)-Octahydrodibenzazepin, (5H)-Di hydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodiben zo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin oder (5H)-Tetrahydrodibenzazocin darstellen, sowie gegebenen falls mögliche
Tautomere im Falle der Substitution des Heterocyclus als solchem oder in einem anellierten Ringsystem durch freie Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppen und ihre
Stereoisomeren wie gegebenenfalls cis/trans-Isomere, en do/exo-Isomere, optische Isomere wie Enantiomere, Diaste reomere als reine Isomere oder der Mischungen bzw. racemi sche Gemische sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säu ren, wobei als Additionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfa te und Phosphate, als Additionssalze organischer Säuren die Acetate, Benzoate, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxy benzoat, 4-Chlorbenzoat, Ascorbat, Salicylat, Formiat, Glutarat, Tricarballylat, Citrate, Fumarate, Gluconate, Ma late, Maleate, Methansulfonate, Lactate, Oxalate, Succina te, Tartrate und Toluolsulfonate, z. B. p-Toluolsulfonat, bevorzugt sind.
Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet,
C₁-C₆-Alkyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor zugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Bu tyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylme thyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Cy clopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder eine Hexylgruppe bedeutet,
Alkylen beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Tetra methylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octa methylen, Nonamethylen oder Decamethylen bedeutet,
C₃-C₆-Alkenyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor zugsweise eine Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2- propenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3- pentenyl- oder 2,2-Dimethyl-3-butenylgruppe bedeutet,
Alkenylen beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen, Hexadienylen, Heptenylen, Octenylen, Nonenylen oder Decenylen bedeutet,
C₃-C₆-Alkinyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor zugsweise eine Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pen tinyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-2-pentinylgruppe bedeutet,
Alkinylen beispielsweise Propinylen, Butinylen, Pentinylen, Hexinylen, Heptinylen, Octinylen, Noninylen oder Decinylen bedeutet,
C₃-C₈-Cycloalkyl vorzugsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl bedeu tet,
C₁-C₆-Hydroxyalkyl eine Hydroxylgruppe in einem der vorste hend genannten C₁-C₆-Alkylreste enthält, insbesondere in Form der Hydroxymethyl- und Hydroxyethylgruppe, wobei
C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy jeweils neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- bzw. C₃-C₆-Alkinylgruppen enthal ten und die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert-Butoxy-, Allyloxy- und Propargyloxygruppe bevorzugt sind und unter ganz oder teilweise mit Fluor substituiertem C₁-C₆-Alkoxy beispielsweise Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 2,2,2- Trifluorethoxy zu verstehen ist,
C₁-C₆-Alkylthio, C₃-C₆-Alkenylthio, C₃-C₆-Alkinylthio je weils neben dem Schwefelatom eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- oder C₃-C₆-Alkinylgruppen, insbesondere die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und tert-Butylthiogruppe enthalten,
C₃-C₈-Cycloalkyloxy und C₃-C₈-Cycloalkylthio als Cyclopen tyloxy- und Cyclopentylthio bzw. Cylohexyloxy- und Cyclo hexylthiogruppen bevorzugt sind,
C₁-C₇-Alkanoyloxygruppen neben dem Sauerstoffatom einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ent halten, insbesondere die Acetoxy-, Propionyloxy- und Piva loyloxygruppe,
C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppen neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkoxygruppen, insbesondere die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- und tert-Butoxycarbonylgruppe enthalten,
C₂-C₇-Alkoxycarbonyloxygruppen neben dem Sauerstoffatom ei nen der vorstehend erwähnten C₂-C₇-Alkoxycarbonylreste, insbesondere die Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, Isopropoxycarbonyloxy-, Isobutoxycarbonyloxy- und tert- Butoxycarbonylgruppe sowie die Allyloxycarbonyloxygruppe enthalten,
C₂-C₇-Alkylaminocarbonyl und C₃-C₁₃-Dialkylaminocarbonyl gruppen außer der Carbonylgruppe einen Alkylamino- bzw. Dialkylaminorest enthalten, deren C₁-C₆-Alkylgruppen die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, wobei die Dimethylami nocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl- und der Diisopropylami nocarbonylgruppen bevorzugt sind, und unter
Aminogruppen der Formel NR⁵R⁶ außer der unsubstituierten Aminogruppe auch eine der nachstehend erwähnten C₁-C₆- Alkylaminogruppen bzw. Di-(C₁-C₆-alkyl)aminogruppen zu ver stehen sind,
C₁-C₆-Alkylamino eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl gruppen enthält, insbesondere in Form der Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino- und die tert-Butylaminogruppe,
Di-(C₁-C₆-alkyl)amino am Stickstoffatom zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkylgruppen trägt, insbesondere in Form der Dimethylamino-, Diethylami no-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Isopropylmethyl amino-, Dibutylamino- oder tert-Butylmethylaminogruppe,
C₁-C₆-Acyl den Rest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Carbonsäure bedeutet, insbesondere in Form der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Hexanoyl- und der Dimethylacryloyl gruppe,
C₁-C₆-Alkansulfonyl vorzugsweise die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butansulfonyl-, Pentansul fonyl- und der Hexansulfonylgruppe bedeutet,
gesättigte fünf- bis siebengliedrige Heterocyclen mit ein oder zwei Heteroatomen insbesondere Tetrahydrofuryl, Tetra hydrothienyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Hexahydrodiazepinyl, oder Morpholinyl bedeuten,
monocyclische aromatische fünf- oder sechsgliedrige He terocyclen mit ein bis drei Heteroatomen, insbesondere Fu ryl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thia diazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyri midinyl oder Triazinyl bedeuten,
anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hydrierte carbocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringato men und mindestens einem aromatischen Ring vorzugsweise Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaph thyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Dibenzo cycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzo cyclooctenyl oder Tetrahydrodibenzocyclooctenyl bedeuten, wobei unter partiell hydrierten carbocyclischen Ringsyste men auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate, beispielsweise die Reste des Indanons, Tetralons, Anthrons, Anthrachinons, Fluorenons, Phenanthrons, Dibenzocycloheptenons, Dihydrodi benzocycloheptenons oder Tetrahydrodibenzocyclooctenons zu verstehen sind,
anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hydrierte heterocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringato men und mindestens einem aromatischen Ring beispielsweise Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzo thienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzimi dazolyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzo thiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzofurazanyl, Benzothiadia zolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Benzopyranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzo dioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Car bazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Benzocyclohepta thienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzo thiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenz azepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzoxazepinyl, Dihydropyridobenzoxepinyl, Dihydropyridobenzoxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl oder Dihydropyridobenzothiaze pinyl sind, wobei unter partiell hydrierten heterocycli schen Ringsystemen auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate bzw. gegebenenfalls deren mögliche Tautomere zu verstehen sind, beispielsweise die Reste des Indolinons, Isatins, Benzoxazolons bzw. seines Tautomeren Hydroxybenzoxazol, des Benzisoxazolons, Benzothiazolons, Benzoisothiazolons und Benzimidazolons bzw. ihrer Tautomeren Hydroxybenzisoxazol, Hydroxybenzothiazol, Hydroxybenzoisothiazol und Hydroxyben zimidazol, des Indazolinons, der Oxazolopyridinone, Thiazo lopyridinone, Pyrazolopyridinone und Imidazopyridinonen bzw. ihrer Tautomeren Hydroxyoxazolopyridin, Hydroxythiazo lopyridine, Hydroxypyrazolopyridine und Hydroxyimidazopyri dine, die Reste des Chromanons, Chromons, Chinolinons, Di hydrochinolinons, Tetrahydrocarbazolons, Acridons, der Di hydrodibenzoxepinone, Benzocycloheptathiophenone, Dihydro thienobenzothiepinone, Dihydrodibenzothiepinone, Dihydrodi benzoazepinone, Benzocycloheptapyridinone, Dihydropyrido benzoxazepinone, Dihydrodibenzothiazepinone und der Di hydropyridobenzothiazepinone,
gesättigte oder ungesättigte monocyclische, vier- bis acht gliedrige Heterocyclen als Gruppierung -NR¹³R¹⁵, die ne ben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, enthalten können, beispielsweise Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, (1H)Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)Tetrahydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piper azin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomorpholin oder Thiomorpholin-1,1-dioxid sind,
gesättigte oder ungesättigte bi- oder tricyclische, anel lierte oder überbrückte Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringato men als Gruppierung -NR¹³R¹⁵, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O enthalten können, beispielsweise 5-Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, 2-Aza-bicyc lo[2.2.1]heptan, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diaza-bi cyclo[2.2.1]heptan, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan, 8-Aza-bi cyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.2]octan, 9-Aza bicyclo[3.3.1]nonan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochi nolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzoxazin, (4H)-Di hydrobenothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)- Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydroben zo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)- Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzazepin, (5H)- Dihydrodibenzazepin, (5H)-Octahydrodibenzazepin, (5H)-Di hydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodiben zo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin oder (5H)-Tetrahydrodibenzazocin darstellen, sowie gegebenen falls mögliche
Tautomere im Falle der Substitution des Heterocyclus als solchem oder in einem anellierten Ringsystem durch freie Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppen und ihre
Stereoisomeren wie gegebenenfalls cis/trans-Isomere, en do/exo-Isomere, optische Isomere wie Enantiomere, Diaste reomere als reine Isomere oder der Mischungen bzw. racemi sche Gemische sowie deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säu ren, wobei als Additionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfa te und Phosphate, als Additionssalze organischer Säuren die Acetate, Benzoate, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxy benzoat, 4-Chlorbenzoat, Ascorbat, Salicylat, Formiat, Glutarat, Tricarballylat, Citrate, Fumarate, Gluconate, Ma late, Maleate, Methansulfonate, Lactate, Oxalate, Succina te, Tartrate und Toluolsulfonate, z. B. p-Toluolsulfonat, bevorzugt sind.
Insbesondere ist erfindungsgemäß die Verwendung von Verbin
dungen bevorzugt, bei denen die in der Formel (I)
bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf
weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Benzyloxy, C₁-C₄-Alkanoyloxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₂-C₅-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C₃-C₉-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Pyridyloxy oder NR⁵R⁶, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl,
R² bedeutet Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluor methyl oder Hydroxy, wobei
R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenenfalls eine Brücke bilden, die aus der Gruppe der Brückenglieder -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt sind, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl be deuten können,
R³ ist aus Wasserstoff, Halogen und C₁-C₆-Alkyl und
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy und Benzyloxy ausgewählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A C₁-C₆-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder
1,2-Cyclopropylen,
C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls ein- bis zwei fach durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl sub stituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor oder Cyan substituiert ist,
Ethinylen oder
C₂-C₆-Alkylen bedeutet, worin eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann und wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und
R⁹ aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Acyl oder Methan sulfonyl ausgewählt ist,
D aus C₁-C₁₀-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei fach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₁₀-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann oder
C₃-C₁₀-Alkinylen ausgewählt, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substitu iert ist, sowie
aus C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀- Alkinylen ausgewählt sein kann, worin ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E bedeutet
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Benzyloxy, C₁-C₄-Alkanoyloxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₂-C₅-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C₃-C₉-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Pyridyloxy oder NR⁵R⁶, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl,
R² bedeutet Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluor methyl oder Hydroxy, wobei
R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenenfalls eine Brücke bilden, die aus der Gruppe der Brückenglieder -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt sind, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl be deuten können,
R³ ist aus Wasserstoff, Halogen und C₁-C₆-Alkyl und
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy und Benzyloxy ausgewählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A C₁-C₆-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder
1,2-Cyclopropylen,
C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls ein- bis zwei fach durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl sub stituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor oder Cyan substituiert ist,
Ethinylen oder
C₂-C₆-Alkylen bedeutet, worin eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann und wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und
R⁹ aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Acyl oder Methan sulfonyl ausgewählt ist,
D aus C₁-C₁₀-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei fach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₁₀-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann oder
C₃-C₁₀-Alkinylen ausgewählt, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substitu iert ist, sowie
aus C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀- Alkinylen ausgewählt sein kann, worin ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E bedeutet
oder
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine
Doppelbindung aufweisen kann und
n und p können unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß n + p 4 ist,
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyme thyl, Carboxy oder C₂-C₇-Alkoxycarbonyl ausgewählt und
R¹² ist aus Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be nachbarte Oxogruppe ausgewählt,
G ist aus Wasserstoff G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt, wobei
G1 den Rest
n und p können unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß n + p 4 ist,
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyme thyl, Carboxy oder C₂-C₇-Alkoxycarbonyl ausgewählt und
R¹² ist aus Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be nachbarte Oxogruppe ausgewählt,
G ist aus Wasserstoff G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt, wobei
G1 den Rest
-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)
darstellt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ist ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆- Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl,
Benzyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
R¹⁴ weist die gleichen Bedeutungen wie R¹³ auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt,
R¹⁵ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben zyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder g und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
G2 ist aus den Resten
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ist ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆- Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl,
Benzyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
R¹⁴ weist die gleichen Bedeutungen wie R¹³ auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt,
R¹⁵ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben zyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder g und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
G2 ist aus den Resten
und
ausgewählt,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR¹³R¹⁵
auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick
stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 bedeutet den Rest
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 bedeutet den Rest
-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)
G4 bedeutet den Rest
wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naph thyl ausgewählt sind,
G5 bedeutet den Rest
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naph thyl ausgewählt sind,
G5 bedeutet den Rest
-COR¹⁶ (G5)
wobei
R¹⁶ Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy oder Benzyloxy bedeutet und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ring system -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈- Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, das gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substi tuiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆- Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxy carbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino, Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino tragen können, wobei zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem über eine Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
R¹⁶ Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy oder Benzyloxy bedeutet und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ring system -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈- Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, das gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substi tuiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆- Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxy carbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino, Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino tragen können, wobei zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem über eine Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindungen,
bei denen die in der Formel (I)
bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf
weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Triflu ormethyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Ethylthio, Methoxy carbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Carboxy, und Phenoxy,
R² bedeutet Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R³ bedeutet Wasserstoff oder Halogen,
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy und C₁-C₃- Alkoxy ausgewählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A bedeutet C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substi tuiert ist, oder
C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substituiert ist,
C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl oder durch ein bzw. zwei Fluoratome substituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist oder
C₂-C₆-Alkylen bedeutet, worin eine Methyleneinheit durch O, S, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann und der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und
D bedeutet C₁-C₈-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₈-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
C₃-C₈-Alkinylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, sowie
C₁-C₈-Alkylen, C₂-C₈-Alkenylen oder C₃-C₈-Alkinylen, in denen ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NH, N(CH₃), N(COCH₃), N(SO₂CH₃), CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind,
E bedeutet
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Triflu ormethyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Ethylthio, Methoxy carbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Carboxy, und Phenoxy,
R² bedeutet Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R³ bedeutet Wasserstoff oder Halogen,
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy und C₁-C₃- Alkoxy ausgewählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A bedeutet C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substi tuiert ist, oder
C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substituiert ist,
C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl oder durch ein bzw. zwei Fluoratome substituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist oder
C₂-C₆-Alkylen bedeutet, worin eine Methyleneinheit durch O, S, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann und der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und
D bedeutet C₁-C₈-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₈-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
C₃-C₈-Alkinylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, sowie
C₁-C₈-Alkylen, C₂-C₈-Alkenylen oder C₃-C₈-Alkinylen, in denen ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NH, N(CH₃), N(COCH₃), N(SO₂CH₃), CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind,
E bedeutet
oder
wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine
Doppelbindung aufweisen kann und
n und p können unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß n + p 3 ist,
q bedeutet 2 oder 3,
R¹¹ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyme thyl und
R¹² ist aus Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be nachbarte Oxogruppe ausgewählt,
G bedeutet Wasserstoff oder G1, G2, G3, G4 und G5, wobei
G1 den Rest
n und p können unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß n + p 3 ist,
q bedeutet 2 oder 3,
R¹¹ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyme thyl und
R¹² ist aus Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be nachbarte Oxogruppe ausgewählt,
G bedeutet Wasserstoff oder G1, G2, G3, G4 und G5, wobei
G1 den Rest
-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)
darstellt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ist ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈- Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Ben zocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydro naphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihy droanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Oxodihy drophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodibenzocyclo heptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodi benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl, Tetra hydrodibenzocyclooctenyl und Oxotetrahydrodibenzocyc looctenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrida zinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydro benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxo indolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzisoxa zolyl, Oxobenzisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenz thiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazo linyl, Benzimidazolyl, Oxobenzimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyri dyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Iso thiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopy ridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopy ranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochino lyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxo tetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydro carbazolyl, Oxotetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenothiazinyl, Dihy drodibenzoxepinyl, Oxodihydrodibenzoxepinyl, Benzo cycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihydro thienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxo dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Ben zocycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Di hydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzoxazepinyl, Dihydropyridobenzoxepinyl, Dihydropyridobenzoxaze pinyl, Oxodihydropyridobenzoxazepinyl, Dihydrodiben zothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl, Dihydro pyridobenzothiazepinyl, Oxodihydropyridobenzothiaze pinyl,
R¹⁴ weist die gleichen Bedeutungen wie R¹³ auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt,
R¹⁵ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben zyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In danyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahy dronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Iso xazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazo lyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzo furyl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl,
G2 ist aus den Resten
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ist ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈- Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Ben zocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydro naphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihy droanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Oxodihy drophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodibenzocyclo heptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodi benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl, Tetra hydrodibenzocyclooctenyl und Oxotetrahydrodibenzocyc looctenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrida zinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydro benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxo indolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzisoxa zolyl, Oxobenzisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenz thiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazo linyl, Benzimidazolyl, Oxobenzimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyri dyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Iso thiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopy ridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopy ranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochino lyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxo tetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydro carbazolyl, Oxotetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenothiazinyl, Dihy drodibenzoxepinyl, Oxodihydrodibenzoxepinyl, Benzo cycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihydro thienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxo dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Ben zocycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Di hydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzoxazepinyl, Dihydropyridobenzoxepinyl, Dihydropyridobenzoxaze pinyl, Oxodihydropyridobenzoxazepinyl, Dihydrodiben zothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl, Dihydro pyridobenzothiazepinyl, Oxodihydropyridobenzothiaze pinyl,
R¹⁴ weist die gleichen Bedeutungen wie R¹³ auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt,
R¹⁵ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben zyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In danyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahy dronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Iso xazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazo lyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzo furyl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl,
G2 ist aus den Resten
und
ausgewählt,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung
-NR¹³R¹⁵
den jeweils über das Stickstoffatom verbundenen Ring
des Azetidins, des Pyrrolidins, Piperidins, (1H)Tetra
hydropyridins, Hexahydroazepins, (1H)Tetrahydro
azepins, Octahydroazocins, Pyrazolidins, Piperazins,
Hexahydrodiazepins, Morpholins, Hexahydrooxazepins,
Thiomorpholins, Thiomorpholin-1,1-dioxids, des 5-Aza-
bicyclo[2.1.1]hexans, 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptans, 7-
Aza-bicyclo[2.2.1]heptans, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]
heptans, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octans, 8-Aza-bicyc
lo[3.2.1]octans, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octans, 9-Aza
bicyclo[3.3.1]nonans, des Indolins, Isoindolins, (1H)-
Dihydrochinolins, (1H)-Tetrahydrochinolins, (2H)-
Tetrahydroisochinolins, (1H)-Tetrahydrochinoxalins,
(4H)-Dihydrobenzoxazins, (4H)-Dihydrobenzothiazins,
(1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepins, (1H)-Tetrahydroben
zo[c]azepins, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepins, (5H)-
Tetrahydrobenzo[b]oxazepins, (5H)-Tetrahydroben
zo[b]thiazepins, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyri
do[3,4-b]indols, (10H)-Dihydroacridins, 1,2,3,4-
Tetrahydroacridanons, (10H)-Phenoxazins, (10H)-
Phenothiazins, (5H)-Dibenzazepins, (5H)-Dihydro
dibenzazepins, (5H)-Octahydrodibenzazepins, (5H)-
Dihydrodibenzodiazepins, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]ox
azepins, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepins, (10H)-
Dihydrodibenzo[b,f]oxazepins, (10H)-Dihydrodiben
zo[b,f]thiazepins oder (5H)-Tetrahydrodibenzazocins
darstellt,
G3 bedeutet den Rest
G3 bedeutet den Rest
-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)
G4 bedeutet den Rest
wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naph thyl ausgewählt sind,
G5 bedeutet den Rest
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naph thyl ausgewählt sind,
G5 bedeutet den Rest
-COR¹⁶ (G5)
wobei
R¹⁶ Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy oder Benzyloxy bedeutet und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halo gen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono- C₁-C₆-alkylamino, Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino tragen können, wo bei zwei benachbarte Gruppen in dem Ring oder Ringsystem über eine Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bil den können.
R¹⁶ Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy oder Benzyloxy bedeutet und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhängig voneinander substituiert sein können durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halo gen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono- C₁-C₆-alkylamino, Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino tragen können, wo bei zwei benachbarte Gruppen in dem Ring oder Ringsystem über eine Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bil den können.
Eine weitere bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung besteht
in der Verwendung von Verbindungen, die sich dadurch aus
zeichnen, daß die in der Formel (I)
bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf
weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Triflu ormethyl, Hydroxy, Methoxy oder Methoxycarbonyl,
R² bedeutet Wasserstoff oder Halogen,
R³ bedeutet Wasserstoff,
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy ausge wählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A bedeutet C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, oder
C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist,
C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen oder
C₂-C₆-Alkylen, worin eine Methyleneinheit durch O, S oder CO isoster ersetzt sein kann und der isostere Er satz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benach bart sein kann und
D bedeutet C₂-C₈-Alkylen, das gegebenenfalls durch Me thyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₈-Alkenylen, das gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann, oder
C₂-C₈-Alkylen, C₂-C₈-Alkenylen, worin ein bis drei Me thyleneinheiten durch O, NH, N(CH₃), N(COCH₃), N(SO₂CH₃) oder CO isoster ersetzt sind,
E ist aus den Resten
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Triflu ormethyl, Hydroxy, Methoxy oder Methoxycarbonyl,
R² bedeutet Wasserstoff oder Halogen,
R³ bedeutet Wasserstoff,
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy ausge wählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A bedeutet C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, oder
C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist,
C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen oder
C₂-C₆-Alkylen, worin eine Methyleneinheit durch O, S oder CO isoster ersetzt sein kann und der isostere Er satz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benach bart sein kann und
D bedeutet C₂-C₈-Alkylen, das gegebenenfalls durch Me thyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₈-Alkenylen, das gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann, oder
C₂-C₈-Alkylen, C₂-C₈-Alkenylen, worin ein bis drei Me thyleneinheiten durch O, NH, N(CH₃), N(COCH₃), N(SO₂CH₃) oder CO isoster ersetzt sind,
E ist aus den Resten
oder
ausgewählt, wobei der heterocyclische Ring gegebenen
falls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maß gabe bedeuten können, daß n + p 3 ist und
q 2 bedeutet,
R¹¹ bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyl und
R¹² bedeutet Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be nachbarte Oxogruppe,
G ist aus Wasserstoff, C₃-C₈-Cycloalkyl, Methoxycarbo nyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Triflu oracetyl, Diphenylphosphinoyl oder den Resten
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maß gabe bedeuten können, daß n + p 3 ist und
q 2 bedeutet,
R¹¹ bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyl und
R¹² bedeutet Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be nachbarte Oxogruppe,
G ist aus Wasserstoff, C₃-C₈-Cycloalkyl, Methoxycarbo nyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Triflu oracetyl, Diphenylphosphinoyl oder den Resten
-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)
und
und
und
-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)
ausgewählt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In danyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanth ryl, Dioxodihydroanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodi benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxo dihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrid azinyl, Pyrimidinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Di hydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Ben zoxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzisoxazolyl, Oxobenz isoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Ben zoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzimidazol yl, Oxobenzimidazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothia diazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydro oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopy ridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydro imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chi nolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Oxodihydrochino linyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyri dinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Oxotetra hydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydro acridinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Ben zocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Di hydrothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzo thiepinyl Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzo thiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxodihydrodibenz azepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzocyclohepta pyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Dihydropyrido benzoxepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydro dibenzothiazepinyl,
R¹⁴ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
R¹⁵ ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Naph thyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Benzo furyl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl ausgewählt, wobei in der For mel
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In danyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanth ryl, Dioxodihydroanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodi benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxo dihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrid azinyl, Pyrimidinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Di hydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Ben zoxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzisoxazolyl, Oxobenz isoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Ben zoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzimidazol yl, Oxobenzimidazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothia diazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydro oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopy ridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydro imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chi nolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Oxodihydrochino linyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyri dinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Oxotetra hydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydro acridinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Ben zocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Di hydrothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzo thiepinyl Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzo thiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxodihydrodibenz azepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzocyclohepta pyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Dihydropyrido benzoxepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydro dibenzothiazepinyl,
R¹⁴ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
R¹⁵ ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Naph thyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Benzo furyl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl ausgewählt, wobei in der For mel
die Gruppierung NR¹³R¹⁵ ausgewählt sein kann aus
Pyrrolidin, Piperidin, (1H)Tetrahydropyridin, Hexa
hydroazepin, Octahydroazocin, Piperazin, Hexahydro
diazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, 2-Azabicyc
lo[2.2.1]heptan, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Di
azabicyclo[2.2.1]heptan, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan,
2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octan, Indolin, Isoindolin,
(1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-
Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin,
(4H)-Dihydrobenzoxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin,
(1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydroben
zo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-
Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-
pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4-
Tetrahydroacridanon, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (5H)-
Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]
oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-
Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin oder (5H)-Tetrahydro
dibenzazocin.
Ganz besonders bevorzugt ist die Verwendung von Verbindun
gen, bei denen die in der Formel (I)
bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf
weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R² und R³ bedeuten Wasserstoff,
R⁴ bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy,
k bedeutet 0 oder 1,
A bedeutet C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, oder
C₂-C₄-Alkenylen, das gegebenenfalls durch Fluor sub stituiert ist,
C₄-Alkadienylen, das gegebenenfalls durch Fluor sub stituiert ist,
D ist aus C₂-C₆-Alkylen, C₂-C₆-Alkenylen, wobei die Dop pelbindung, auch zum Ring E erfolgen kann, und C₂-C₆- Alkylen und C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, worin jeweils eine Methyleneinheit durch O, NH, N(CH₃) oder CO oder eine Ethylengruppe durch NH-CO bzw. CO-NH oder eine Propylengruppe durch NH-CO-O bzw. O-CO-NH isoster er setzt ist,
E ist aus Pyrrolidin, Piperidin, 1,2,5,6-Tetrahydropyri din, Hexahydroazepin, Morpholin und Hexahydro-1,4- oxazepin ausgewählt, wobei der heterocyclische Ring ggf. benachbart zu dem Stickstoffatom durch eine Oxo gruppe substituiert sein kann,
G ist aus Wasserstoff, tert-Butoxycarbonyl, Diphenyl phosphinoyl, oder einem der Reste
R¹ bedeutet Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R² und R³ bedeuten Wasserstoff,
R⁴ bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy,
k bedeutet 0 oder 1,
A bedeutet C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, oder
C₂-C₄-Alkenylen, das gegebenenfalls durch Fluor sub stituiert ist,
C₄-Alkadienylen, das gegebenenfalls durch Fluor sub stituiert ist,
D ist aus C₂-C₆-Alkylen, C₂-C₆-Alkenylen, wobei die Dop pelbindung, auch zum Ring E erfolgen kann, und C₂-C₆- Alkylen und C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, worin jeweils eine Methyleneinheit durch O, NH, N(CH₃) oder CO oder eine Ethylengruppe durch NH-CO bzw. CO-NH oder eine Propylengruppe durch NH-CO-O bzw. O-CO-NH isoster er setzt ist,
E ist aus Pyrrolidin, Piperidin, 1,2,5,6-Tetrahydropyri din, Hexahydroazepin, Morpholin und Hexahydro-1,4- oxazepin ausgewählt, wobei der heterocyclische Ring ggf. benachbart zu dem Stickstoffatom durch eine Oxo gruppe substituiert sein kann,
G ist aus Wasserstoff, tert-Butoxycarbonyl, Diphenyl phosphinoyl, oder einem der Reste
-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)
und
und
und
-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)
ausgewählt, wobei
r 0 oder 1 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In denyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Dibenzo cycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imida zothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Oxo indolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenz oxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Benz imidazolyl, Oxobenzimidazolinyl, Benzofurazanyl, Ben zotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Iso chinolyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinazolinyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenothiazinyl, Di hydrodibenzoxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydro thienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxo dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxo dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzo cycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Dihydro dibenzothiazepinyl,
R¹⁴ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
R¹⁵ bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Naph thyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzo thienyl, Indolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benz imidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochino lyl,
wobei in der Formel
r 0 oder 1 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In denyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Dibenzo cycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imida zothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Oxo indolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenz oxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Benz imidazolyl, Oxobenzimidazolinyl, Benzofurazanyl, Ben zotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Iso chinolyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinazolinyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenothiazinyl, Di hydrodibenzoxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydro thienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxo dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxo dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzo cycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Dihydro dibenzothiazepinyl,
R¹⁴ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
R¹⁵ bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Naph thyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzo thienyl, Indolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benz imidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochino lyl,
wobei in der Formel
die Gruppierung NR¹³R¹⁵ ausgewählt sein kann aus
Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin, Morpholin,
2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, Indolin, Isoindolin,
(1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-
Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin,
(1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydroben
zo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin,
1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (5H)-Dihydrodibenzazepin,
(11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin oder (11H)-Dihydro
dibenzo[b,e]thiazepin,
wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten un abhängig voneinander durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ni tro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-al kyl)-amino tragen kann, wobei zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem über eine Methy lendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten un abhängig voneinander durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ni tro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-al kyl)-amino tragen kann, wobei zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem über eine Methy lendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
Insbesondere ist die Verwendung von Verbindungen bevorzugt,
die sich dadurch auszeichnen, daß die in der Formel (I)
bezeichneten Substituenten die folgenden Bedeutungen auf
weisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R² und R³ bedeuten Wasserstoff,
R⁴ bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy,
k bedeutet 0,
A bedeutet Ethylen, Propylen oder Butylen, die jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy oder ein- oder zweifach durch Fluor substituiert sein können, oder Ethenylen bzw. Vinylen oder
1,3-Butadienylen,
D ist aus C₂-C₆-Alkylen oder C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
E ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin oder Morpholin ausgewählt,
G ist aus Benzyl, Phenethyl, Fluorenylmethyl, Anthrylme thyl, Diphenylmethyl, Fluorenyl oder Dihydrodibenzo cycloheptenyl ausgewählt,
Furylmethyl, Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridyl methyl, Benzothienylmethyl, Chinolylmethyl, Phenyl thienylmethyl, Phenyl-pyridylmethyl, Dihydrodibenzoxe pinyl, Dihydrodibenzothiepinyl,
Acetyl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Di phenylpropionyl, Naphthylacetyl, Benzoyl, Naphthoyl, Anthrylcarbonyl, Oxofluorenylcarbonyl, Oxodihydro anthrylcarbonyl oder Dioxodihydroanthrylcarbonyl,
Furoyl, Pyridylcarbonyl, Chromonylcarbonyl, Chino lylcarbonyl,
Naphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonyl, Benzyl phenylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl- 1-carbonyl, Dihydrodibenzazepin-N-carbonyl, Tetrahy drochinolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzo[b]azepinyl- N-carbonyl,
Methansulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Chinolinsulfonyl und
Diphenylphosphinoyl,
wobei aromatische Ringsysteme unabhängig voneinander durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Sub stituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁- C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino, wo bei zwei benachbarte Gruppen in dem Ring oder Ringsy stem über eine Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
R¹ bedeutet Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R² und R³ bedeuten Wasserstoff,
R⁴ bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy,
k bedeutet 0,
A bedeutet Ethylen, Propylen oder Butylen, die jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy oder ein- oder zweifach durch Fluor substituiert sein können, oder Ethenylen bzw. Vinylen oder
1,3-Butadienylen,
D ist aus C₂-C₆-Alkylen oder C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
E ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin oder Morpholin ausgewählt,
G ist aus Benzyl, Phenethyl, Fluorenylmethyl, Anthrylme thyl, Diphenylmethyl, Fluorenyl oder Dihydrodibenzo cycloheptenyl ausgewählt,
Furylmethyl, Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridyl methyl, Benzothienylmethyl, Chinolylmethyl, Phenyl thienylmethyl, Phenyl-pyridylmethyl, Dihydrodibenzoxe pinyl, Dihydrodibenzothiepinyl,
Acetyl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Di phenylpropionyl, Naphthylacetyl, Benzoyl, Naphthoyl, Anthrylcarbonyl, Oxofluorenylcarbonyl, Oxodihydro anthrylcarbonyl oder Dioxodihydroanthrylcarbonyl,
Furoyl, Pyridylcarbonyl, Chromonylcarbonyl, Chino lylcarbonyl,
Naphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonyl, Benzyl phenylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl- 1-carbonyl, Dihydrodibenzazepin-N-carbonyl, Tetrahy drochinolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzo[b]azepinyl- N-carbonyl,
Methansulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Chinolinsulfonyl und
Diphenylphosphinoyl,
wobei aromatische Ringsysteme unabhängig voneinander durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Sub stituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁- C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino, wo bei zwei benachbarte Gruppen in dem Ring oder Ringsy stem über eine Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
Zur weiteren Erläuterung der erfindungsgemäßen Verwendung
sind im folgenden ohne jegliche Beschränkung eine Reihe von
Verbindungen mit den jeweiligen Substituentenbedeutungen in
der Tabelle 1 aufgelistet.
Aus Gründen einer erleichterten Nacharbeitbarkeit werden im
folgenden verschiedene Wege zur Synthese der erfindungsge
mäß verwendeten Verbindungen beschrieben.
Von wenigen Ausnahmen abgesehen, sind die vorliegend be
schriebenen und erfindungsgemäß verwendeten, gegebenenfalls
kombinierten Verbindungen in der Literatur nicht vorbe
schrieben. Ein kleinerer Teil dieser Stoffe fällt überlap
pend unter verschiedene vorbekannte strukturell ganz allge
mein definierte generische Formeln, welche eingangs zum
Stand der Technik genannt sind. Die Syntheseverfahren zur
Darstellung der vorliegend verwendeten Verbindungen sind
entweder dem Fachmann ganz allgemein aus der einschlägigen
Literatur und/oder aus den eingangs genannten Publikationen
zum Stand der Technik bekannt, siehe auch den untenstehend
referierten Literaturhinweis. Infolgedessen sind die vor
liegend verwendeten, von der definierten generischen Formel
umfaßten Stoffe der Synthese durch Analogieverfahren, wie
sie nachstehend beispielhaft beschrieben werden, ohne wei
teres zugänglich.
Verbindungen der Formel (I) werden erhalten, indem man Car
bonsäuren der Formel (II),
in denen R¹, R², R³, A und k die oben angegebene Bedeutung
haben, oder ihre reaktiven Derivate mit Verbindungen der
Formel (III) umsetzt,
worin D, E, G und R⁴ die obenstehenden Bedeutungen aufwei
sen.
Reaktive Derivate der Verbindung (II) können beispielsweise
als aktivierte Ester, Anhydride, Säurehalogenide, insbe
sondere Säurechloride oder einfache niedrige Alkylester
vorliegen. Geeignete aktivierte Ester sind z. B. p-Nitro
phenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenyl
ester, Cyanomethylester, Ester des N-Hydroxysuccinimids,
des N-Hydroxyphthalimids, des 1-Hydroxybenzotriazols, des
N-Hydroxypiperidins, des 2-Hydroxypyridins, des 2-Mercap
topyridins usw. Anhydride können sowohl symmetrische An
hydride sein oder gemischte, wie man sie beispielsweise mit
Pivaloylchlorid oder mit Chlorformiaten erhält. Hierzu kön
nen aromatische (z. B. Chlorameisensäurephenylester), arali
phatische (z. B. Chlorameisensäurebenzylester) oder alipha
tische Chlorformiate (z. B. der Chlorameisensäuremethylester
bzw. entsprechende Ethyl- oder Isobutylester) verwendet
werden.
Die Umsetzung der Verbindungen (II) mit den Verbindungen
(III) kann auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie
Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)
carbodiimid Hydrochlorid, N,N′-Carbonyldiimidazol, 1-Eth
oxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin usw. ausgeführt
werden. Verwendet man Carbodiimide als Kondensationsmittel,
können vorteilhafterweise Reagentien wie N-Hydroxysuccin
imid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol,
N-Hydroxypiperidin usw. zugesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) können sowohl als freie
Basen als auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Umset
zung verwendet werden. Zu bevorzugen sind hierbei die Salze
anorganischer Säuren, das heißt beispielsweise Hydrochlori
de, Hydrobromide oder Sulfate.
Die Umsetzung der Verbindungen (II) oder ihrer reaktiven
Derivate mit den Verbindungen (III) wird üblicherweise in
einem geeigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel ausge
führt. Als Beispiele seien aromatische Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe
(z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Tri
chlorethylen), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Glycoldimethylether), Ethylacetat, Acetonitril oder
polare aprotische Lösemittel wie z. B. Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon genannt. Es können
sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder
mehreren verwendet werden.
Die Reaktion wird ggf. in Gegenwart einer Hilfsbase ausge
führt. Geeignete Beispiele hierfür sind Alkalimetallcarbo
nate (Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydro
gencarbonate (Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbo
nat), oder organische Basen wie beispielsweise Triethyl
amin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin
oder Pyridin. Als Base kann auch ein entsprechender Über
schuß der Verbindung (III) verwendet werden. Werden die
Verbindungen (III) in Form ihrer Säureadditionssalze einge
setzt, so ist es zweckmäßig, die Menge der eingesetzten
Hilfsbase äquivalent zu berücksichtigen.
Die Reaktionstemperaturen können - je nach Reaktivität der
Edukte - in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen
wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen -40°C und
180°C, vorzugsweise zwischen -10°C und 130°C durchgeführt,
insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Löse
mittels.
Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) sind bekannt bzw.
können nach bekannten Verfahren in analoger Weise herge
stellt werden. Zudem ist die Herstellung repräsentativer
Beispiele weiter unten beschrieben.
Verbindungen der Formel (I) können auch durch Umsetzung von
Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, worin G
Wasserstoff bedeutet, und die selbst als Zwischenprodukte
wie auch die Endprodukte die oben bezeichneten pharmakolo
gischen Wirkungen, wie eine zytostatische und/oder immunmo
dulatorische Aktivität besitzen, mit einer Verbindung der
Formel (IV),
L-G (IV)
in der G die oben angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von
Wasserstoff hat und L eine geeignete Abgangsgruppe oder re
aktive Gruppe bedeutet. Die Art der Abgangsgruppe oder der
reaktiven Gruppe L und die Bedingungen der Umsetzung hängen
ab von der Natur der Gruppe G.
Verbindungen dem Formel (I), in denen G mit Ausnahme von
Wasserstoff die Bedeutung von (G1) gemäß vorstehender Defi
nition hat, lassen sich außer nach Methode (A) auch dadurch
herstellen, daß man Verbindungen der Formel (I), worin G
Wasserstoff ist, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel
bzw. Arylierungsmittel der Formel (IV) umsetzt, worin G ein
definitionsgemäßer Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-,
Aryl-, Aralkyl-, Heteroaryl- oder Heteroaralkylrest ist und
die Austrittsgruppe L ein reaktives Derivat eines Alkohols
sein kann, beispielsweise ein Halogenatom wie Chlor, Brom
oder Iod, oder ein Sulfonsäureester, das heißt beispiels
weise ein Methansulfonyloxyrest, Trifluormethansulfonyl
oxy-, Ethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsul
fonyloxy-, p-Brombenzolsulfonyloxy-, m-Nitrobenzolsulfonyl
oxyrest usw. Eine reaktive Gruppe L kann z. B. eine end
ständige Epoxidgruppe sein.
Die Umsetzung der Verbindungen (I), in denen G Wasserstoff
ist, und (IV) erfolgt üblicherweise in einem geeigneten
inerten Lösungsmittel. Solche Lösungsmittel können z. B.
sein aromatische Kohlenwasserstoffe (Benzol, Toluol, Xy
lol), Ether (z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethy
lether), Ethylacetat, Acetonitril, Ketone (Aceton, Ethylme
thylketon), polare protische Lösungsmittel wie Alkohole
(Ethanol, Isopropanol, Butanol, Glycolmonomethylether) oder
polare aprotische Lösemittel wie z. B. Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon. Es können sowohl
reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder mehreren
verwendet werden. Vorzugsweise werden die Umsetzungen in
Gegenwart von Basen durchgeführt, wobei dieselben wie oben
im Verfahren (A) genannten zur Anwendung kommen können.
Werden als Verbindung (IV) Chloride oder Bromide einge
setzt, so läßt sich die Umsetzung durch Zusatz von Alkali
metalliodiden (Natriumiodid, Kaliumiodid) beschleunigen.
Die Reaktionstemperaturen können je nach Reaktivität der
Edukte zwischen 0°C und 180°C variieren, liegen bevorzugt
jedoch zwischen 20°C und 130°C.
Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Acylrest, ei
nen Carbamoylrest, einen Sulfonylrest oder einen Phos
phinoylrest gemäß vorstehender Definition darstellt, lassen
sich außer nach Methode (A) auch dadurch herstellen, daß
man Verbindungen der Formel (I), in denen G Wasserstoff
ist, mit einer Carbonsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure bzw.
Phosphinsäure der Formel (V), in der G ein definitionsgemä
ßer Acylrest, Carbamoylrest, Sulfonylrest oder Phosphinoyl
rest ist,
HO-G (V)
oder ihren reaktionsfähigen Derivaten umsetzt. Bevorzugte
reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren bzw. Sulfonsäuren
(V) sind symmetrische oder unsymmetrische Carbonsäureanhy
dride bzw. Sulfonsäureanhydride oder Carbonsäure- bzw. Sul
fonsäurehalogenide, insbesondere Carbonsäure- bzw. Sulfon
säurechloride. Bevorzugte reaktionsfähige Derivate der
Carbaminsäuren bzw. Phosphinsäuren sind die Carbamoylhalo
genide bzw. Phosphinoylhalogenide, insbesondere Carbamin
säure- bzw. Phosphinsäurechloride. Die Umsetzung der Säuren
(V) bzw. ihrer reaktiven Derivate mit den Verbindungen
(I), in denen G Wasserstoff ist, erfolgt dabei vorzugsweise
in Gegenwart von Hilfsbasen in Lösemitteln und unter Bedin
gungen, wie sie im Verfahren (A) beschrieben sind.
Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Carbamoylrest
gemäß der Definition G2 mit r = 0 darstellt, das heißt eine
Gruppierung
lassen sich außer nach den Methoden (A) und (B2) auch da
durch herstellen, daß man Verbindungen der Formel (I), in
welchen G Wasserstoff ist, mit einem Carbonylgruppenüber
träger zu einem Zwischenprodukt umsetzt und nachfolgend,
ohne das Zwischenprodukt zu reinigen oder zu isolieren,
direkt mit einem primären oder sekundären Amin der Formel
(VI),
H-NR¹³R¹⁵ (VI),
in der R¹³ und R¹⁵ bzw. die Gruppe NR¹³R¹⁵ die Bedeutungen
gemäß vorstehender Definitionen haben, zur Reaktion bringt.
Als besonders reaktive Carbonylgruppenüberträger haben sich
Kohlensäuretrichlormethylester (Triphosgen) und Carbonyldi
imidazol erwiesen. Die Umsetzung der Verbindungen der For
mel (I), worin G Wasserstoff bedeutet, mit Triphosgen bzw.
Carbonyldiimidazol erfolgt üblicherweise in einem absolu
ten, inerten Lösemittel in Gegenwart eines tertiären orga
nischen Amins als Hilfsbase dergestalt, daß man die Lösung
der Verbindungen (I) und der Hilfsbase langsam zur Lösung
einer äquivalenten Menge des Carbonylgruppenüberträgers
fließen läßt. Die Umsetzung erfordert hierbei Molverhält
nisse von 1 : 1 für die Reaktion von Verbindung (I) und
Carbonyldiimidazol, dagegen ein Verhältnis von 1 : 0,35 für
die Verwendung von Triphosgen. Nach vollständiger Umsetzung
der Komponenten zum Zwischenprodukt wird die Verbindung
(VI) in stöchiometrischer Menge oder im Überschuß als Lö
sung oder in Substanz hinzugefügt und die Reaktion übli
cherweise bei erhöhter Temperatur vollendet. Geeignete
inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe
wie Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol, chlorierte Koh
lenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Di
chlorethan, Trichlorethylen), Ether (z. B. Diethylether,
Tetrahydrofuran, Dioxan), Ester wie Ethylacetat, Butylace
tat, Acetonitril oder polare aprotische Lösemittel wie For
mamid oder Dimethylformamid. Es können sowohl reine Löse
mittel als auch Gemische verschiedener verwendet werden.
Manchmal ist es vorteilhaft, die erste Teilreaktion bei
niedriger Temperatur in einem niedrigviskosen, leichtflüch
tigen Lösemittel auszuführen und nach Bildung des Interme
diates das Solvens zu entfernen und durch ein höhersieden
des zu ersetzen. Als Hilfsbasen eignen sich Amine wie bei
spielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributyl
amin, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Werden die Verbindun
gen (I) oder (VI) als Salze eingesetzt, wird die Menge der
Hilfsbase demgemäß erhöht. Die Reaktionstemperaturen können
für die erste Teilreaktion zwischen -40°C und 50°C liegen,
bevorzugt bei 0°C bis 30°C, für die zweite Teilreaktion
zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt bei bei 20°C bis 120°C.
Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Carbamoylrest
gemäß der Definition G² mit r = 0 und R¹⁵ = Wasserstoff
darstellt, das heißt eine Gruppe
lassen sich außer nach den Methoden (A), (B2) und (B3) auch
dadurch herstellen, daß man Verbindungen der Formel (I), in
welchen G Wasserstoff ist, mit einem Isocyanat der Formel
(VII), in der R¹³ die definitionsgemäßen Bedeutungen hat,
O=C=N-R¹³ (VII)
zur Reaktion bringt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), in denen G
Wasserstoff ist, mit den Isocyanaten der Formel (VII) er
folgt dabei in einem absoluten, inerten Lösemittel, das ein
Kohlenwasserstoff wie Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, To
luol, oder Xylol sein kann, ein chlorierter Kohlenwasser
stoff wie Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan,
Trichlorethylen), ein Ether (z. B. Diethylether, Tetra
hydrofuran, Dioxan), Ester wie Ethylacetat, Butylacetat,
oder ein polares aprotische Lösemittel wie Formamid oder
Dimethylformamid. Es lassen sich auch Gemische verschiede
ner Lösemittel verwenden. Die Reaktionstemperaturen können
dabei im Bereich von -20°C bis 150°C variieren, liegen be
vorzugt jedoch bei 20°C bis 100°C.
Die oben genannten Zwischenprodukte in Form der Verbindun
gen gemäß der Formel (I), worin G Wasserstoff bedeutet und
welche selbst die oben bezeichneten Aktivitäten, wie z. B.
eine zytostatische Wirksamkeit analog zu den Endprodukten,
aufweisen, sind zur Herstellung einer Vielzahl von Endpro
dukten über die Syntheseverfahren B1 bis B4 geeignet.
Sie selbst können prinzipiell nach Methode (A) durch Umset
zung einer Carbonsäure der Formel (II) mit Aminen der For
mel (III) hergestellt werden, in welchen G Wasserstoff ist,
wie oben beschrieben. Da die Verbindungen der Formel (III)
mit Wasserstoff als G jedoch α,ω-Diamine darstellen, ist
bei ihrer Umsetzung mit den Carbonsäuren (II) oder ihren
reaktiven Derivaten stets die Bildung von Produktgemischen
zu erwarten, die eine nachfolgende Trennung erforderlich
macht.
Demgegenüber werden Verbindungen der Formel (I), in denen G
Wasserstoff ist, wesentlich vorteilhafter aus anderen Ver
bindungen der Formel (I) hergestellt, in denen G eine unter
milden Bedingungen selektiv abspaltbare Gruppe ist, das
heißt einer Stickstoff-Schutzgruppe entspricht.
Unter den Verbindungen gemäß der Formel (I) mit tumorwachs
tumshemmenden Eigenschaften sind hierzu besonders Stoffe
geeignet, in denen G eine Benzylgruppe, eine 4-Methoxy
benzylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine Triphenyl
methylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Methoxy- bzw.
Ethoxycarbonylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe,
eine Allyloxycarbonylgruppe oder eine Trifluoracetylgruppe
darstellt. So lassen sich beispielsweise Verbindungen der
Formel (I) mit Benzyl-, Diphenylmethyl-, Triphenylmethyl- oder
Benzyloxycarbonylgruppen als G bereits bei Raumtempe
ratur unter milden Bedingungen katalytisch mit elementarem
Wasserstoff oder durch Transferhydrierung in Verbindungen
der Formel (I) mit Wasserstoff als G überführen. Verbindun
gen der Formel (I) mit einer 4-Methoxybenzylgruppe werden
durch selektive Oxidation mit Ammoniumcer(IV)-nitrat in
Verbindungen der Formel (I) mit Wasserstoff als G umgewan
delt. Die Abspaltung einfacher Alkoxycarbonylgruppen wie
der Methoxy- oder Ethoxycarbonylgruppe ebenso wie der Tri
fluoracetylgruppe als G in Verbindungen der Formel (I) ge
lingt durch alkalische Hydrolyse unter milden Bedingungen,
ohne daß die A und D verknüpfende Amidfunktion gespalten
wird. Dies gilt sinngemäß für die Spaltung der Triphenyl
methylgruppe und der tert-Butoxycarbonylgruppe als G in
Verbindungen der Formel (I), die in saurem Medium unter
milden Bedingungen erfolgt. Verbindungen der Formel (I) mit
einer Allyloxycarbonylgruppe als G schließlich lassen sich
in neutralem Medium palladiumkatalysiert in solche mit Was
serstoff als G überführen. Alle diese Methoden sind dem
Fachmann durchaus vertraut und überdies auch in Monogra
phien dokumentiert (siehe z. B. Greene, Wuts, Protective
Groups in Organic Synthesis, New York, 1991).
Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ ein Alkyl-, Al
kenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkylrest gemäß vorstehender De
finition ist, lassen sich außer nach den Methoden (A) und
(B) auch dadurch herstellen, daß man Verbindungen der For
mel (I), in denen R⁴ Wasserstoff ist, mit einem geeignetem
Alkylierungsmittel der Formel (VIII)
L-R⁴ (VIII)
umsetzt, in der R⁴ ein definitionsgemäßer Alkyl, Alkenyl,
Alkinyl- oder Cycloalkylrest ist und L eine geeignete Ab
gangsgruppe bedeutet, das heißt beispielsweise ein Halo
genatom wie Chlor, Brom oder Iod, oder ein Sulfonsäureester
eines Alkohols. Bevorzugte Sulfonsäureester (VIII) enthal
ten als L einen Methansulfonyloxyrest, Trifluormethansul
fonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsulfonyloxy- oder
m-Nitrobenzolsulfonyloxyrest. Als Anid-Alkylierung in
Gegenwart tertiärer Aminogruppen erfordert diese Reaktion
die Anwendung starker Hilfsbasen wie etwa Kalium-tert-bu
tylat, Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Butyllithium in
aprotischen, inerten Lösemitteln. Solche Lösemittel können
z. B. sein aliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe
(Pentan, Hexan, Heptan, Benzol, Toluol), Ether (z. B. Tetra
hydrofuran, Dioxan) oder polare Lösemittel wie Dimethyl
sulfoxid, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon. Die Reakti
onstemperaturen können je nach Reaktivität der Edukte zwi
schen -40°C und 140°C liegen, bevorzugt zwischen -20°C und
80°C.
Verbindungen der Formel (I), in denen A eine gesättigte Al
kylengruppe ist, können außer nach den Methoden (A), (B)
und (C) auch dadurch hergestellt werden, daß man Verbindun
gen der Formel (I), in denen A eine ungesättigte Gruppe ge
mäß vorstehender Definitionen ist, das heißt etwa eine Al
kenylengruppe oder Alkadienylengruppe, mit elementarem Was
serstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators hy
driert. Diese Methode ist auch dann anwendbar, wenn die
Verbindungen der Formel (I) mit ungesättigter Gruppe A im
Molekül gleichzeitig eine im Prinzip hydrogenolytisch ab
spaltbare Gruppe G enthalten, das heißt - wie oben bereits
erwähnt - eine Benzylgruppe, eine Diphenylmethyl- oder Tri
phenylmethylgruppe. Durch die Wahl der Bedingungen, insbe
sondere des Lösemittels, der Temperatur und des Säurezusat
zes zur Reaktionsmischung, läßt sich die Reaktion kontrol
liert steuern entweder zu einer selektiven Sättigung der C-
C-Mehrfachbindung(en) im Strukturelement A, oder zur si
multanen Abspaltung des Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Tri
phenylmethylrestes G unter Bildung der Verbindungen der
Formel (I) mit Wasserstoff als G.
Zur selektiven Hydrierung einer oder mehrerer C-C-Mehr
fachbindungen der Gruppe A in erfindungsgemäßen Verbindun
gen der Formel (I) unter Erhalt eines gleichzeitig vorhan
denen, hydrogenolytisch spaltbaren Benzyl-, Diphenylmethyl- oder
Triphenylmethylrestes als Strukturelement G wird die
Hydrierung bevorzugterweise in wenig polaren, aprotischen
Lösemitteln ausgeführt. Es können Ester wie Ethylacetat,
Propylacetat, Butylacetat oder Ether wie Tetrahydrofuran,
Dioxan oder Ethylenglycoldimethylether verwendet werden.
Die zu hydrierende Verbindungen der Formel (I) kann als
freie Base vorliegen oder durch Zufügen eines Unterschusses
bis maximal einer stöchiometrischen Menge einer starken
Säure, bevorzugt einer Mineralsäure, ganz oder teilweise in
Form eines Salzes. Als Katalysator eignet sich Palladium in
verschiedenen Mengenanteilen von 1, 3, 5 oder 10% auf fe
sten Trägermaterialien wie Aktivkohle, aktiviertem Alumini
umoxid oder Calciumcarbonat. Die Hydrierung wird unter
Normaldruck und bei einer Temperatur von 10 bis maximal
30°C, vorzugsweise bei 20 bis 25°C ausgeführt und nach Ver
brauch der zur Sättigung der Mehrfachbindungen berechneten
Menge Wasserstoffs unterbrochen.
Zur gleichzeitigen Absättigung der Mehrfachbindungen in A
und der Abspaltung einer Benzyl-, Diphenylmethyl- oder Tri
phenylmethylgruppe als G in den Verbindungen der Formel (I)
werden dagegen polare protische Lösemittel verwendet wie
Methanol, Ethanol, Isopropanol, Methoxyethanol oder Wasser
oder Mischungen daraus, wobei gleichzeitig ein gegenüber
der stöchiometrischen Salzbildung erheblicher Überschuß an
starker Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure wie konz.
Salzsäure oder Schwefelsäure, zugesetzt wird. Das Molver
hältnis Substrat/Säure kann dabei in einem Bereich von
1 : 2 bis 1 : 10 liegen, bevorzugt zwischen 1 : 3 und
1 : 5. Als Katalysatoren eignen sich die gleichen, die vor
stehend im Zusammenhang mit der selektiven Hydrierung ge
nannt sind. Die Hydrierung wird unter Normaldruck oder
leicht erhöhtem Wasserstoffdruck von 2 bis 3 bar, vorzugs
weise unter Normaldruck bis zur Beendigung der Wasser
stoffaufnahme ausgeführt. Je nach Aufnahmegeschwindigkeit
kann die Reaktionstemperatur in Abhängigkeit vom Siedepunkt
des Lösemittels bzw. des Lösemittelgemisches und vom ange
wendeten Druck zwischen 10 und 50, 70 oder 80°C variiert
werden. Führt man beispielsweise die Reaktion in Ethanol
oder Ethanol/Wasser unter Normaldruck aus, liegt die Reak
tionstemperatur bevorzugt bei 40 bis 60°C.
Die nach den Verfahren (A), (B1) bis (B4), (C) oder (D)
hergestellten Verbindungen der Formel (I) können in an sich
bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, beispiels
weise indem man nach Abdestillieren des Lösungsmittels den
Rückstand der Verteilung, Extraktion, Umfällung oder Umkri
stallisation oder einer anderen Reinigungsmethode unter
wirft. Bevorzugt sind hierfür die Säulenchromatographie an
geeignetem Trägermaterial oder die präparative Mittel- oder
Hochdruckflüssigkeitschromatographie.
Die Verbindungen (I) werden üblicherweise zunächst in Form
ihrer freien Basen oder deren Hydrate oder Solvate erhal
ten, je nach Art der Isolierung und Reinigung. Ihre Additi
onssalze mit pharmakologisch geeigneten Säuren erhält man
in üblicher Weise durch Umsetzung der Base mit der ge
wünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel. Je nach
Zahl der basischen Zentren der Verbindungen (I) können ein
oder mehrere Äquivalente Säure pro Mol Base gebunden wer
den.
Geeignete Lösungsmittel sind z. B. chlorierte Kohlenwasser
stoffe wie Dichlormethan oder Chloroform; Ether wie Diethyl
ether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; Acetonitril; Ketone
wie Aceton oder Ethylmethylketon; Ester wie Methylacetat
oder Ethylacetat oder niedermolekulare Alkohole wie Metha
nol, Ethanol oder Isopropanol sowie Wasser. Es können so
wohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder drei
Lösemitteln verwendet werden. Die Salze können durch Aus
kristallisieren, Ausfällen oder Verdampfen des Lösemittels
gewonnen werden. Sie fallen hierbei ggf. als Hydrate oder
Solvate an.
Aus den Salzen lassen sich die Basen durch Alkalisieren zu
rückgewinnen, beispielsweise mit wäßriger Ammoniaklösung,
Alkalicarbonat oder verdünnter Alkalilauge.
Die im folgenden aufgeführten Verbindungen bzw. deren phar
makologisch annehmbaren Salze, wenn nicht schon konkret als
solche bezeichnet, sind besonders bevorzugt:
N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3-yl)- propionamid,
N-{2-[1-(2-Phenylethyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3-(pyridin- 3-yl)-propionamid,
N-{2-[1-(4-Phenylbutyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3-(pyridin- 3-yl)-propionamid,
N-{2-[1-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3- (pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid,
N-[3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-propyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid,
N-[4-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)- acrylamid,
N-{4-[1-(2-Phenylethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin- 3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(4-Biphenylylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(1-Naphthylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(9-Anthrylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(Cyclohexylphenylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)- piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-propyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[5-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[6-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3- yl)-2,4-pentadiensäureamid,
N-(4-{1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}- butyl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-(4-{1-[Bis-(2-chlorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}- butyl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(2-fluor pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(6-fluor pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid Dihydrochlorid oder
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid Methansulfonat.
N-[2-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3-yl)- propionamid,
N-{2-[1-(2-Phenylethyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3-(pyridin- 3-yl)-propionamid,
N-{2-[1-(4-Phenylbutyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3-(pyridin- 3-yl)-propionamid,
N-{2-[1-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3- (pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid,
N-[3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-propyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid,
N-[4-(1-Benzylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)- acrylamid,
N-{4-[1-(2-Phenylethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin- 3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(4-Biphenylylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(1-Naphthylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(9-Anthrylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(Cyclohexylphenylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)- piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[2-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-propyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[5-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-pentyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[6-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-hexyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3- yl)-2,4-pentadiensäureamid,
N-(4-{1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}- butyl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-(4-{1-[Bis-(2-chlorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}- butyl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(2-fluor pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(6-fluor pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid Dihydrochlorid oder
N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid Methansulfonat.
Zum besseren Verständnis der erfindungsgemäßen Verwendung
und Nacharbeitbarkeit der verwendeten Stoffe wird im fol
genden eine Reihe von Synthesebeispielen beschrieben:
In den folgenden Herstellungsbeispielen für Endprodukte
stehen die Abkürzungen für folgende Begriffe:
Schmp. = Schmelzpunkt,
RT = Raumtemperatur,
THF = Tetrahydrofuran,
DMF = Dimethylformamid,
abs. = absolut,
CDI = Carbonyldiimidazol,
EDC = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethyl-carbodiimid Hydrochlorid,
HOBT = 1-Hydroxybenzotriazol,
TEA = Triethylamin.
Schmp. = Schmelzpunkt,
RT = Raumtemperatur,
THF = Tetrahydrofuran,
DMF = Dimethylformamid,
abs. = absolut,
CDI = Carbonyldiimidazol,
EDC = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N′-ethyl-carbodiimid Hydrochlorid,
HOBT = 1-Hydroxybenzotriazol,
TEA = Triethylamin.
¹H-NMR-Spektrum = Protonenresonanzspektrum, aufgenommen bei
100 MHz. Die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen
TMS als Standard (δ = 0.0) angegeben, wobei
s = Singulett,
d = Dublett,
t = Triplett,
dt = Dublett-Triplett,
m = Multiplett,
Ar = Aromat,
Py = Pyridin.
s = Singulett,
d = Dublett,
t = Triplett,
dt = Dublett-Triplett,
m = Multiplett,
Ar = Aromat,
Py = Pyridin.
10 g (22.0 mmol) N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-
butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz 104) werden in
100 ml THF gelöst und mit 0.73 g (24,3 mmol) 80%igem NaH
versetzt (starkes Schäumen) und 20 Minuten bei RT gerührt.
2,1 ml (26,4 mmol) Ethyljodid werden zugetropft und die Mi
schung wird fünf Stunden bei RT gerührt. 0,1 g Tetrabuty
lammoniumjodid werden zugegeben und der Ansatz über Nacht
bei RT weitergerührt. Anschließend werden 0,1 g (3 mmol)
80%iges NaH nachdosiert und unter Rühren wird eine Stunde
auf 50°C erwärmt. Der Ansatz wird nach dem Abkühlen auf RT
vorsichtig mit 50 ml Wasser hydrolysiert. Die wäßrige Phase
wird mit 100 ml Dichlormethan extrahiert und die vereinig
ten organischen Phasen mit 50 ml Wasser gewaschen. Die or
ganische Phase wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand
wird zweimal über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (95/5 bis 90/10
und 98/2 bis 95/5) chromatographisch vorgereinigt, an
schließend durch Flash-Chromatographie mit CHCl₃/CH₃OH
(100/0 bis 98/2) weiter gereinigt und dreimal aus 20 ml 1-
Chlorbutan, 10 ml Acetonitril/Diisopropylether (1/1) und 8
ml Isopropanol/Diisopropylether (1/1) kristallisiert. Es
wurden gelbe Kristalle vom Schmp. 115-117°C gewonnen; Aus
beute: 1,1 g (10%).
C₃₂H₃₉N₃O (481,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(C=O) 1640 cm-1
ν(C=C) 1600 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-1.95 (16H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃, CH₃),
2.70-3.00 (2H, m, Piperidin),
3.20-3.70 (4H, m, CONCH₂),
4.21 (1H, s, Ar₂CH),
6.89 (1H, d, CH=CHCO, J=15.5 Hz),
7.00-7.50 (11H, m, Ar, Py),
7.69 (1H, d, CH=CHCO, J=15.5 Hz),
7.70-7.95 (1H, m, Py),
8.50-8.65 (1H, m, Py),
8.70-8.85 (1H, m, Py).
C₃₂H₃₉N₃O (481,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(C=O) 1640 cm-1
ν(C=C) 1600 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-1.95 (16H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃, CH₃),
2.70-3.00 (2H, m, Piperidin),
3.20-3.70 (4H, m, CONCH₂),
4.21 (1H, s, Ar₂CH),
6.89 (1H, d, CH=CHCO, J=15.5 Hz),
7.00-7.50 (11H, m, Ar, Py),
7.69 (1H, d, CH=CHCO, J=15.5 Hz),
7.70-7.95 (1H, m, Py),
8.50-8.65 (1H, m, Py),
8.70-8.85 (1H, m, Py).
2,0 g (13,6 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure werden in 60 ml
abs. Dichlormethan suspendiert und nach Zugabe von drei
Tropfen Pyridin im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluß auf
ca. 0°C abgekühlt. 1,8 ml (18,6 mmol) Oxalylchlorid werden
zugetropft und die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt.
Anschließend destilliert man Lösungsmittel und überschüssi
ges Oxalylchlorid am Rotationsverdampfer ab. Um das Oxa
lylchlorid vollständig zu beseitigen, wird der Rückstand
noch zwei Stunden im Hochvakuum getrocknet. Das so erhalte
ne Säurechlorid wird in 50 ml abs. Dichlormethan suspen
diert und im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca.
0°C abgekühlt. 4,0 g (12,4 mmol) 4-(1-Diphenylmethylpiperi
din-4-yl)-butylamin werden in 30 ml abs. Dichlormethan ge
löst und zu dieser Suspension getropft. Nach der vollstän
digen Zugabe wird das Eisbad entfernt und die Reaktionsmi
schung noch zwei Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wird
anschließend mit 10%iger Natronlauge gewaschen. Die wäßrige
Phase wird mit Essigsäureethylester extrahiert. Die verei
nigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat ge
trocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der
Rückstand wird einmal aus 15 ml Isopropanol und anschlie
ßend noch zweimal aus Essigsäureethylester kristallisiert.
Es wurden farblose Kristalle vom Schmp. 156°C gewonnen;
Ausbeute: 1,6 g (28%).
C₃₀H₃₅N₃O (453,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3310 cm-1
ν(C=O) 1660, 1545 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-2.20 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.65-3.05 (2H, m, Piperidin),
3.20-3.60 (2H, m, CONHCH₂),
4.21 (1H, s, Ar₂CH),
5.75-6.15 (1H, m, NH),
6.45 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
6.90-8.00 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO),
8.45-8.70 (1H, m, Py),
8.70-8.90 (1H, m, Py).
C₃₀H₃₅N₃O (453,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3310 cm-1
ν(C=O) 1660, 1545 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-2.20 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.65-3.05 (2H, m, Piperidin),
3.20-3.60 (2H, m, CONHCH₂),
4.21 (1H, s, Ar₂CH),
5.75-6.15 (1H, m, NH),
6.45 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
6.90-8.00 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO),
8.45-8.70 (1H, m, Py),
8.70-8.90 (1H, m, Py).
3,7 g (24,5 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure werden in 100 ml
abs. Dichlormethan suspendiert und nach Zugabe von drei
Tropfen Pyridin im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluß auf
ca. 0°C abgekühlt. 2,8 g (22,1 mmol) Oxalylchlorid werden
zugetropft und die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt.
Anschließend destilliert man Lösungsmittel und überschüssi
ges Oxalylchlorid am Rotationsverdampfer ab. Um das Oxa
lylchlorid vollständig zu beseitigen, wird der Rückstand
noch zwei Stunden im Hochvakuum getrocknet. Das so erhalte
ne Säurechlorid wird in 50 ml abs. Dichlormethan suspen
diert und im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca.
0°C abgekühlt. 8,0 g (22,3 mmol) 4-[1-Bis-(4-fluorphenyl)-
methyl-piperidin-4-yl]-butylamin werden in 50 ml abs.
Dichlormethan gelöst und zu dieser Suspension getropft.
Nach der vollständigen Zugabe wird das Eisbad entfernt und
die Reaktion noch zwei Stunden bei RT gerührt. Die Mischung
wird anschließend zwischen 10%iger Natronlauge und Dichlor
methan verteilt und die wäßrige Phase wird noch dreimal mit
Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat ge
trocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der
Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (99,5/0,5 bis
97/3) chromatographisch gereinigt und nach dem Abziehen des
Lösungsmittels aus 30 ml Essigsäureethylester kristalli
siert. Es wurden farblose Kristalle vom Schmp. 108°C gewon
nen; Ausbeute: 3,7 g (34%).
C₃₀H₃₃F₂N₃O (489,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3320 cm-1,
ν(C=O) 1655, 1540 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.00-2.00 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.60-2.95 (2H, m, Piperidin),
3.38 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.6 Hz, J=12.7 Hz),
4.20 (1H, s, Ar₂CH),
5.85-6.10 (1H, m, NH),
6.47 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
6.80-7.50 (9H, m, Ar, Py),
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.65-7.90 (1H, m, Py),
8.45-8.65 (1H, m, Py),
8.65-8.85 (1H, m, Py).
C₃₀H₃₃F₂N₃O (489,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3320 cm-1,
ν(C=O) 1655, 1540 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.00-2.00 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.60-2.95 (2H, m, Piperidin),
3.38 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.6 Hz, J=12.7 Hz),
4.20 (1H, s, Ar₂CH),
5.85-6.10 (1H, m, NH),
6.47 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
6.80-7.50 (9H, m, Ar, Py),
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.65-7.90 (1H, m, Py),
8.45-8.65 (1H, m, Py),
8.65-8.85 (1H, m, Py).
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 3.
Ansatzgröße: 2,6 g (17,6 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure,
2,6 g (20,8 mmol) Oxalylchlorid und 5,57 g (16,0 mmol) 4-
[1-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-
piperidin-4-yl]-butylamin.
Bei der Aufarbeitung wird die Mischung im Vakuum eingeengt
und anschließend zwischen 100 ml 10%iger NaOH und 300 ml
Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Phase wird noch
mals mit 50 ml Essigsäureethylester extrahiert und die ver
einigten organischen Phasen werden mit 50 ml Wasser gewa
schen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel
mit CHCl₃/CH₃OH (97/3) chromatographisch gereinigt und nach
dem Abziehen des Lösungsmittels zweimal aus 40 ml und 30 ml
Acetonitril kristallisiert. Es wurden farblose Kristalle
vom Schmp. 125-127°C gewonnen; Ausbeute: 2,3 g (30%).
C₃₂H₃₇N₃O (479,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3300 cm-1,
ν(C=O) 1655, 1540 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-2.00 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.55-3.00 (4H, m, Piperidin, Ar-CH-CH-Ar),
3.36 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.6 Hz, J=12.7 Hz),
3.85-4.25 (2H, m, Ar-CH-CH-Ar),
3.90 (1H, s, Ar₂CH),
5.60-5.85 (1H, m, NH),
6.43 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
6.90-7.40 (9H, m, Ar, Py),
7.60 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.65-7.90 (1H, m, Py),
8.50-8.65 (1H, m, Py),
8.70-8.80 (1H, m, Py).
C₃₂H₃₇N₃O (479,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3300 cm-1,
ν(C=O) 1655, 1540 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-2.00 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.55-3.00 (4H, m, Piperidin, Ar-CH-CH-Ar),
3.36 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.6 Hz, J=12.7 Hz),
3.85-4.25 (2H, m, Ar-CH-CH-Ar),
3.90 (1H, s, Ar₂CH),
5.60-5.85 (1H, m, NH),
6.43 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
6.90-7.40 (9H, m, Ar, Py),
7.60 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.65-7.90 (1H, m, Py),
8.50-8.65 (1H, m, Py),
8.70-8.80 (1H, m, Py).
6,5 g (18,0 mmol) N-[4-(Piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-
3-yl)-acrylamid Dihydrochlorid (Substanz 22) werden in 80
ml Aceton suspendiert und mit 9,9 g (72,0 mmol) Kaliumcar
bonat versetzt. Zu dieser Mischung wird bei RT eine Lösung
aus 3,4 g (19,8 mmol) Benzylbromid in 10 ml Aceton zuge
tropft und über Nacht gerührt. Anschließend wird die Sus
pension filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der
Rückstand wird ins 100 ml CHCl₃ aufgenommen und mit 30 ml
Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natrium
sulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (95/5 bis
90/10) chromatographisch gereinigt und nach dem Abziehen
des Lösungsmittels aus 15 ml Acetonitril kristallisiert. Es
wurden beigefarbene Kristalle vom Schmp. 88-90°C gewonnen;
Ausbeute: 1,1 g (16%).
C₂₄H₃₁N₃O (377,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3320 cm-1,
ν(C=O) 1655, 1530 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.00-2.10 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.70-3.00 (2H, m, Piperidin),
3.20-3.55 (4H, m, CONHCH₂, Ar-CH₂),
5.65-6.00 (1H, m, NH),
6.45 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.10-7.40 (6H, m, Ar, Py),
7.62 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.65-7.90 (1H, m, Py),
8.45-8.65 (1H, m, Py),
8.65-8.85 (1H, m, Py).
C₂₄H₃₁N₃O (377,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3320 cm-1,
ν(C=O) 1655, 1530 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.00-2.10 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.70-3.00 (2H, m, Piperidin),
3.20-3.55 (4H, m, CONHCH₂, Ar-CH₂),
5.65-6.00 (1H, m, NH),
6.45 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.10-7.40 (6H, m, Ar, Py),
7.62 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.65-7.90 (1H, m, Py),
8.45-8.65 (1H, m, Py),
8.65-8.85 (1H, m, Py).
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 3.
Ansatzgröße: 2,3 g (15,5 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure,
2,7 g (21,3 mmol) Oxalylchlorid und 4,1 g (13,9 mmol) 2-(1-
Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-ethylamin in 60 ml abs.
Dichlormethan.
Bei der Aufarbeitung wird die Mischung im Vakuum eingeengt
und anschließend zwischen 100 ml 10%iger NaOH und 300 ml
Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Phase wird noch
mals mit 50 ml Essigsäureethylester extrahiert und die ver
einigten organischen Phasen werden mit 50 ml Wasser gewa
schen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel
mit CHCl₃/CH₃OH (95/5) chromatographisch vorgereinigt und
anschließend durch Flash-Chromatographie mit CHCl₃/CH₃OH
(100/0 bis 94/6) gereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungs
mittels wird aus 19 ml Essigsäureethylester/Petrolether
(15/4) kristallisiert. Es wurden farblose Kristalle vom
Schmp. 141-143°C gewonnen; Ausbeute: 0,6 g (10%).
C₂₈H₃₁N₃O (425,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1,
ν(C=O) 1660, 1550 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.05-2.00 (9H, m, Piperidin, Piperidin-CH₂),
2.70-3.00 (2H, m, Piperidin),
3.41 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.6 Hz, J=12.7 Hz),
4.23 (1H, s, Ar₂CH),
5.55-5.80 (1H, m, NH),
6.43 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.00-7.55 (11H, m, Ar, Py),
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.60-7.90 (1H, m, Py),
8.55-8.65 (1H, m, Py),
8.65-8.80 (1H, m, Py).
C₂₈H₃₁N₃O (425,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1,
ν(C=O) 1660, 1550 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.05-2.00 (9H, m, Piperidin, Piperidin-CH₂),
2.70-3.00 (2H, m, Piperidin),
3.41 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.6 Hz, J=12.7 Hz),
4.23 (1H, s, Ar₂CH),
5.55-5.80 (1H, m, NH),
6.43 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.00-7.55 (11H, m, Ar, Py),
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.60-7.90 (1H, m, Py),
8.55-8.65 (1H, m, Py),
8.65-8.80 (1H, m, Py).
5,4 g (15,0 mmol) N-[4-(Piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-
3-yl)-acrylamid Dihydrochlorid (Substanz 22) werden in 80
ml Dichlormethan suspendiert und mit 5,1 g (50,0 mmol) TEA
versetzt. Zu dieser Mischung wird bei RT eine Lösung aus
3,7 g (16,5 mmol) (9-Anthryl)-methylchlorid in Dichlor
methan zugetropft und über Nacht gerührt. Anschließend wird
die Mischung zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Die
organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird
über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (95/5 bis 94/6) chromatogra
phisch gereinigt und nach dem Abziehen des Lösungsmittels
zuerst aus 100 ml Ethanol und dann aus 83 ml Ethanol/Di
isopropylether (75/8) kristallisiert. Es wurden gelbe Kri
stalle vom Schmp. 162-164°C gewonnen; Ausbeute: 1,8 g
(25%).
C₃₂H₃₅N₃O (477,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3360 cm-1,
ν(C=O) 1680, 1560 cm-1,
ν(C=C) 1640 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-1.80 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.05-2.40 (2H, m, Piperidin),
2.80-3.15 (2H, m, Piperidin),
3.20-3.55 (2H, m, CONHCH₂),
4.45 (1H, s, ArCH₂),
5.60-5.90 (1H, m, NH),
6.42 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.20-8.20 (10H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
8.40-8.90 (4H, m, Ar, Py).
C₃₂H₃₅N₃O (477,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3360 cm-1,
ν(C=O) 1680, 1560 cm-1,
ν(C=C) 1640 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-1.80 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.05-2.40 (2H, m, Piperidin),
2.80-3.15 (2H, m, Piperidin),
3.20-3.55 (2H, m, CONHCH₂),
4.45 (1H, s, ArCH₂),
5.60-5.90 (1H, m, NH),
6.42 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.20-8.20 (10H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
8.40-8.90 (4H, m, Ar, Py).
4,5 g (17,7 mmol) (Bromcyclohexylphenyl)-methan, 5,6 g
(15,5 mmol) N-[4-(Piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-
acrylamid Dihydrochlorid (Substanz 22), 8,5 g (61,8 mmol)
Kaliumcarbonat und 2,8 g (16,9 mmol) Natriumjodid werden in
200 ml DMF 18 Stunden bei ca. 75°C gerührt. Nach dem Abküh
len wird die Mischung über eine Kieselgurschicht filtriert
und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand
wird in 200 ml CHCl₃ aufgenommen und zweimal mit 60 ml und
30 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Na
triumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum ent
fernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH
(96/4 bis 92/8) chromatographisch gereinigt und nach dem
Abziehen des Lösungsmittels dreimal aus je 40 ml und zum
Abschluß einmal aus 50 ml Acetonitril kristallisiert. Es
wurden farblose Kristalle vom Schmp. 143-145°C gewonnen;
Ausbeute: 0,58 g (8%).
C₃₀H₄₁N₃O (459,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3330 cm-1,
ν(C=O) 1680, 1570 cm-1,
ν(C=C) 1640 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.50-2.20 (24H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃, Cyclohexan),
2.55-2.90 (2H, m, Piperidin),
3.08 (1H, d, Ar-CH, J=9.2 Hz),
3.35 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz, J=12.7 Hz),
5.70-6.05 (1H, m, NH),
6.45 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.00-7.50 (6H, m, Ar, Py),
7.60 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.60-7.90 (1H, m, Py),
8.45-8.65 (1H, m, Py),
8.65-8.85 (1H, m, Py).
C₃₀H₄₁N₃O (459,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3330 cm-1,
ν(C=O) 1680, 1570 cm-1,
ν(C=C) 1640 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.50-2.20 (24H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃, Cyclohexan),
2.55-2.90 (2H, m, Piperidin),
3.08 (1H, d, Ar-CH, J=9.2 Hz),
3.35 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz, J=12.7 Hz),
5.70-6.05 (1H, m, NH),
6.45 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.00-7.50 (6H, m, Ar, Py),
7.60 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.60-7.90 (1H, m, Py),
8.45-8.65 (1H, m, Py),
8.65-8.85 (1H, m, Py).
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 3.
Ansatzgröße: 1,6 g (10,7 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure,
1,9 g (15,0 mmol) Oxalylchlorid und 3,9 g (10,0 mmol) 4-{1-
[Bis-(2-chlorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}-butylamin.
Bei der Reinigung wird zweimal über Kieselgel mit
CHCl₃/CH₃OH (97/3 und 97/3 bis 95/5) chromatographisch ge
reinigt und nach dem Abziehen des Lösungsmittels aus 25 ml
Essigsäureethylester kristallisiert. Es wurden farblose
Kristalle vom Schmp. 129-131°C gewonnen; Ausbeute: 0,6 g
(11%).
C₃₀H₃₃Cl₂N₃O (522,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm-1,
ν(C=O) 1655, 1560 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-1.95 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
1.90-2.40 (2H, m, Piperidin),
2.55-3.00 (2H, m, Piperidin),
3.38 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz, J=12.4 Hz),
5.31 (1H, s, Ar₂CH),
5.55-5.90 (1H, m, NH),
6.44 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
6.90-8.00 (11H, m, Ar, Py, CH=CHCO),
8.55-8.70 (1H, m, Py),
8.70-8.95 (1H, m, Py).
C₃₀H₃₃Cl₂N₃O (522,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm-1,
ν(C=O) 1655, 1560 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-1.95 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
1.90-2.40 (2H, m, Piperidin),
2.55-3.00 (2H, m, Piperidin),
3.38 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz, J=12.4 Hz),
5.31 (1H, s, Ar₂CH),
5.55-5.90 (1H, m, NH),
6.44 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
6.90-8.00 (11H, m, Ar, Py, CH=CHCO),
8.55-8.70 (1H, m, Py),
8.70-8.95 (1H, m, Py).
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 3.
Ansatzgröße: 3,9 g (26,1 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure,
4,1 ml (47,4 mmol) Oxalylchlorid und 7,3 g (23,7 mmol) 3-
(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-propylamin.
Bei der Reinigung wird zuerst zweimal aus 1-Chlorbutan und
anschließend einmal aus Essigsäureethylester kristalli
siert. Es wurden farblose Kristalle vom Schmp. 110-113°C
gewonnen; Ausbeute: 6,2 g (60%).
C₂₉H₃₃N₃O (439,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm-1,
ν(C=O) 1650, 1555 cm-1,
ν(C=C) 1605 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-2.25 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.70-3.05 (2H, m, Piperidin),
3.36 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz, J=12.8 Hz),
4.21 (1H, s, Ar₂CH),
5.85-6.20 (1H, m, NH),
6.46 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
6.90-7.70 (11H, m, Ar, Py),
7.60 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.60-7.90 (1H, m, Py),
8.45-8.65 (1H, m, Py),
8.65-8.85 (1H, m, Py).
C₂₉H₃₃N₃O (439,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm-1,
ν(C=O) 1650, 1555 cm-1,
ν(C=C) 1605 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-2.25 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.70-3.05 (2H, m, Piperidin),
3.36 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz, J=12.8 Hz),
4.21 (1H, s, Ar₂CH),
5.85-6.20 (1H, m, NH),
6.46 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
6.90-7.70 (11H, m, Ar, Py),
7.60 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.60-7.90 (1H, m, Py),
8.45-8.65 (1H, m, Py),
8.65-8.85 (1H, m, Py).
3,0 g (6,8 mmol) N-[3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-
propyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz 97) werden in
60 ml THF gelöst und mit 5 Tropfen konz. Salzsäure und 0,35
g Palladium (5%) auf Aktivkohle versetzt. Die Mischung wird
bei RT unter Wasserstoffatmosphäre bis zum Verbrauch der
theoretischen Menge aufzunehmenden Wasserstoffs gerührt.
Die Suspension wird vom Katalysator abfiltriert und das Lö
sungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird
über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH (85/15/2) chromatogra
phisch gereinigt und nach dem Abziehen des Lösungsmittels
zweimal aus 1-Chlorbutan kristallisiert. Es wurden farblose
Kristalle vom Schmp. 109-110°C gewonnen; Ausbeute: 1,7 g
(56%).
C₂₉H₃₅N₃O (441,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3230 cm-1,
ν(C=O) 1620, 1555 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.00-2.00 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₂),
2.44 (2H, t, CO-CH₂, J=7.4 Hz),
2.75-3.15 (4H, m, Piperidin, Py-CH₂),
3.15 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.7 Hz, J=13.0 Hz),
4.21 (1H, s, Ar₂CH),
5.30-5.60 (1H, m, NH),
7.00-7.70 (12H, m, Ar, Pyridin),
8.35-8.55 (2H, m, Pyridin).
C₂₉H₃₅N₃O (441,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3230 cm-1,
ν(C=O) 1620, 1555 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.00-2.00 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₂),
2.44 (2H, t, CO-CH₂, J=7.4 Hz),
2.75-3.15 (4H, m, Piperidin, Py-CH₂),
3.15 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.7 Hz, J=13.0 Hz),
4.21 (1H, s, Ar₂CH),
5.30-5.60 (1H, m, NH),
7.00-7.70 (12H, m, Ar, Pyridin),
8.35-8.55 (2H, m, Pyridin).
5,0 g (32,6 mmol) 3-Pyridyloxyessigsäure und 3,95 g (39,1
mmol) TEA werden in 200 ml abs. Dichlorinethan suspendiert
und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt.
6,34 g (41,3 mmol) 88%iges HOBT und 7,49 g (39,1 mmol) EDC
werden zugegeben und die Mischung 30 min unter Eiskühlung
gerührt. 11,56 g (35,9 mmol) N-4-(1-Diphenylmethylpiperi
din-4-yl)-butylamin werden in 50 ml abs. Dichlormethan ge
löst und unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wird oh
ne weitere Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend
wird der Ansatz einmal mit 50 ml 1M NaOH und zweimal mit je
70 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase trocknet man
über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vaku
um. Der harzige Rückstand wird mit CHCl₃/CH₃OH (95/5 bis
90/10) über Kieselgel chromatographisch gereinigt und nach
Abziehen des Lösungsmittels aus 30 ml Essigsäureethylester
kristallisiert. Es wurden farblose Kristalle vom Schm.
103-105°C gewonnen; Ausbeute: 3,45 g (23%).
C₂₉H₃₅N₃O₂ (457,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3360 cm-1,
ν(C=O) 1660, 1540 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.95-2.05 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.70-3.00 (2H, m, Piperidin),
3.34 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz, J=12.9 Hz),
4.21 (1H, s, Ar₂CH),
4.51 (2H, s, COCH₂O),
6.40-6.70 (1H, m, NH),
7.00-7.60 (12H, m, Ar, Py),
8.20-8.45 (2H, m, Py).
C₂₉H₃₅N₃O₂ (457,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3360 cm-1,
ν(C=O) 1660, 1540 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.95-2.05 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.70-3.00 (2H, m, Piperidin),
3.34 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz, J=12.9 Hz),
4.21 (1H, s, Ar₂CH),
4.51 (2H, s, COCH₂O),
6.40-6.70 (1H, m, NH),
7.00-7.60 (12H, m, Ar, Py),
8.20-8.45 (2H, m, Py).
2,47 g (16,3 mmol) 3-(3-Pyridyl)-propionsäure werden in 40
ml abs. Dichlormethan suspendiert und nach Zugabe von drei
Tropfen Pyridin im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluß auf
ca. 0°C abgekühlt. 1,90 ml (22,3 mmol) Oxalylchlorid werden
langsam zugegeben, und die Mischung zuerst 30 min unter
Eiskühlung und dann über Nacht bei RT gerührt. Anschließend
destilliert man Lösungsmittel und überschüssiges Oxalyl
chlorid am Rotationsverdampfer ab. Um das Oxalylchlorid
vollständig zu beseitigen, wird der farblose Rückstand noch
zwei Stunden im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene
Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung in 50 ml abs.
Dichlormethan suspendiert und im Eisbad unter Feuchtig
keitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt. 5,0 g (14,8 mmol) 5-
(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-pentylamin werden in 40 ml
abs. Dichlormethan gelöst und zu dieser Suspension zuge
tropft. Nach der vollständigen Zugabe wird das Eisbad ent
fernt, und die Reaktion noch zwei Stunden bei RT gerührt.
Die Mischung wird anschließend eingeengt, in 10%iger Na
tronlauge aufgenommen und dreimal mit Essigsäureethylester
extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit
gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat ge
trocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der
Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (96/4) chro
matographisch gereinigt und nach Abziehen des Lösungsmit
tels aus 40 ml Acetonitril kristallisiert. Es wurden farb
lose Kristalle vom Schmp. 112-114°C gewonnen; Ausbeute: 3,5
g (50%).
C₃₁H₃₉N₃O (469,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3260 cm-1,
ν(C=O) 1635, 1550 cm-1,
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-2.00 (15H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₄),
2.44 (2H, t, CO-CH₂, J=7.5),
2.70-3.10 (4H, m, Piperidin, Py-CH₂),
3.19 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.6 Hz, J=12.6 Hz),
4.21 (1H, s, Ar₂CH),
5.30-5.60 (1H, m, NH),
7.00-7.75 (12H, m, Ar, Py),
8.35-8.65 (2H, m, Py).
C₃₁H₃₉N₃O (469,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3260 cm-1,
ν(C=O) 1635, 1550 cm-1,
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-2.00 (15H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₄),
2.44 (2H, t, CO-CH₂, J=7.5),
2.70-3.10 (4H, m, Piperidin, Py-CH₂),
3.19 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.6 Hz, J=12.6 Hz),
4.21 (1H, s, Ar₂CH),
5.30-5.60 (1H, m, NH),
7.00-7.75 (12H, m, Ar, Py),
8.35-8.65 (2H, m, Py).
21,6 g (131 mmol) 3-(3-Pyridyl)-propionsäuremethylester,
35,1 g (109 mmol) 4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-
butylamin und 9,8 g (54,5 mmol) 30%ige Natriummethylatlö
sung in Methanol werden in 480 ml Toluol fünf Stunden zum
Sieden erhitzt. Anschließend wird 30 ml Lösungsmittel abde
stilliert, dabei fällt Natriummethylat aus und die Tempera
tur der Suspension steigt unter starkem Schäumen bis auf
102°C an. Die Mischung wird auf 70-80°C abgekühlt und zwei
mal mit 45 ml und 30 ml Wasser extrahiert. Die organische
< 99999 00070 552 001000280000000200012000285919988800040 0002019624668 00004 99880DPA NB=145<Phase wird am Wasserabscheider azeotrop getrocknet und auf
ca. 0°C abgekühlt. Der entstandene Niederschlag wird abfil
triert und aus 190 ml Toluol kristallisiert. Es wurden
farblose Kristalle vom Schmp. 139°C gewonnen; Ausbeute:
46,3 g (93%).
C₃₀H₃₇N₃O (455,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3250 cm-1,
ν(C=O) 1630, 1570 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.00-2.10 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.43 (2H, t, CO-CH₂, J=7.4 Hz),
2.70-3.10 (4H, m, Piperidin, Py-CH₂),
3.12 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz, J=12.5 Hz),
4.21 (1H, s, Ar₂CH),
5.45-5.75 (1H, m, NH),
7.05-7.60 (12H, m, Ar, Py),
8.30-8.60 (2H, m, Py).
C₃₀H₃₇N₃O (455,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3250 cm-1,
ν(C=O) 1630, 1570 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.00-2.10 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.43 (2H, t, CO-CH₂, J=7.4 Hz),
2.70-3.10 (4H, m, Piperidin, Py-CH₂),
3.12 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz, J=12.5 Hz),
4.21 (1H, s, Ar₂CH),
5.45-5.75 (1H, m, NH),
7.05-7.60 (12H, m, Ar, Py),
8.30-8.60 (2H, m, Py).
3,46 g (15 mmol) 11-Chloro-6,11-dihydrodibenzo[b,e]oxepin
in 90 ml abs. Dichlormethan lösen und 5,43 g (15 mmol) N-
(4-Piperidin-4-yl-butyl)-3-(pyridin-3-yl)-propionamid Dihy
drochlorid zugeben. 5,0 g (49,5 mmol) TEA in 20 ml abs.
Dichlormethan lösen und unter Eiskühlung zutropfen. Die Mi
schung wird ohne weitere Kühlung zwei Tage bei RT gerührt.
Anschließend wird der Ansatz zweimal mit je 50 ml Wasser
gewaschen. Die organische Phase trocknet man über Natrium
sulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Der harzi
ge Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (95/5)
chromatographisch gereinigt und nach dem Abziehen des Lö
sungsmittels zuerst zweimal aus je 10 ml 1-Chlorbutan kri
stallisiert und anschließend noch einmal aus 10 ml Essig
säureethylester kristallisiert. Es wurden farblose Kristal
le vom Schmp. 110-112°C gewonnen; Ausbeute: 0.2 g (3%).
C₃₁H₃₇N₃O₂ (483,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm-1,
ν(C=O) 1630, 1570 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.80-2.00 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.43 (2H, t, CO-CH₂, J=7.5 Hz),
2.55-3.30 (6H, m, Piperidin, Py-CH₂, CONHCH₂),
3.83 (1H, s, Ar₂CH),
4.68 (1H, d, O-CH, J=11.3 Hz),
5.25-5.55 (1H, m, NH),
6.65-7.65 (11H, m, Ar, Py, O-CH),
8.35-8.60 (2H, m, Py).
C₃₁H₃₇N₃O₂ (483,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm-1,
ν(C=O) 1630, 1570 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.80-2.00 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.43 (2H, t, CO-CH₂, J=7.5 Hz),
2.55-3.30 (6H, m, Piperidin, Py-CH₂, CONHCH₂),
3.83 (1H, s, Ar₂CH),
4.68 (1H, d, O-CH, J=11.3 Hz),
5.25-5.55 (1H, m, NH),
6.65-7.65 (11H, m, Ar, Py, O-CH),
8.35-8.60 (2H, m, Py).
8,0 g (27,7 mmol) N-(4-Piperidin-4-yl-butyl)-3-(pyridin-3-
yl)-propionamid und 5,6 g (55,3 mmol) TEA werden in 100 ml
Acetonitril vorgelegt und unter Feuchtigkeitsausschluß auf
ca. 0°C abgekühlt. 6,8 g (27,7 mmol) 9-Bromfluoren werden
in fester Form zugegeben und die Mischung wird zwei Tage
bei ca. 65°C und zwei Tage bei RT gerührt. Anschließend
zieht man das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend ab und
verteilt den Rückstand zwischen CHCl₃ und 10%iger NaOH. Die
organische Phase wird zweimal mit Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Entfernen des Lösungs
mittels wird der Rückstand über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH
(98/2 bis 94/6) chromatographisch gereinigt und nach dem
Abziehen des Lösungsmittels aus 30 ml Acetonitril kristal
lisiert. Es wurden farblose Kristalle vom Schmp. 131-132°C
gewonnen; Ausbeute: 2,5 g (20%).
C₃₀H₃₅N₃O (453,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3300 cm-1,
ν(C=O) 1630, 1530 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.95-1.80 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.25-2.80 (6H, m, Piperidin, CO-CH₂),
2.97 (2H, t, Py-CH₂, J=7.5 Hz),
3.19 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz, J=12.5 Hz),
4.82 (1H, s, ArCH),
5.25-5.55 (1H, m, NH),
7.10-7.80 (10H, m, Ar, Py),
8.35-8.55 (2H, m, Py).
C₃₀H₃₅N₃O (453,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3300 cm-1,
ν(C=O) 1630, 1530 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.95-1.80 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.25-2.80 (6H, m, Piperidin, CO-CH₂),
2.97 (2H, t, Py-CH₂, J=7.5 Hz),
3.19 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz, J=12.5 Hz),
4.82 (1H, s, ArCH),
5.25-5.55 (1H, m, NH),
7.10-7.80 (10H, m, Ar, Py),
8.35-8.55 (2H, m, Py).
3,5 g (12 mmol) N-(4-Piperidin-4-yl-butyl)-3-(pyridin-3-
yl)-propionamid und 6,7 ml (48,1 mmol) TEA werden in 100 ml
abs. Dichlormethan vorgelegt und unter Feuchtigkeitsaus
schluß auf ca. 0°C abgekühlt. 3,0 g (13,2 mmol) Naphthalin-
2-sulfonsäurechlorid werden in 40 ml abs. Dichlormethan ge
löst und zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung
über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird der Ansatz
zweimal mit je 80 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase
trocknet man über Natriumsulfat und entfernt das Lösungs
mittel im Vakuum. Der Rückstand wird über Kieselgel mit
CHCl₃/CH₃OH (97/3) chromatographisch gereinigt und nach Ab
ziehen des Lösungsmittels aus Essigsäureethylester kristal
lisiert. Es wurden farblose Kristalle vom Schmp. 103-105°C
gewonnen; Ausbeute: 2,87 g (50%).
C₂₇H₃₃N₃O₃S (479,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3320 cm-1,
ν(C=O) 1645, 1530 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-1.90 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.05-2.40 (2H, m, Piperidin),
2.42 (2H, t, CO-CH₂, J=7.4 Hz),
2.80-3.30 (4H, t, dt, Py-CH₂, J=7.4 Hz, CONHCH₂),
3.70-4.00 (2H, m, Piperidin),
5.40-5.70 (1H, m, NH),
7.10-8.15 (8H, m, Ar, Py),
8.25-8.55 (3H, m, Ar, Py).
C₂₇H₃₃N₃O₃S (479,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3320 cm-1,
ν(C=O) 1645, 1530 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-1.90 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.05-2.40 (2H, m, Piperidin),
2.42 (2H, t, CO-CH₂, J=7.4 Hz),
2.80-3.30 (4H, t, dt, Py-CH₂, J=7.4 Hz, CONHCH₂),
3.70-4.00 (2H, m, Piperidin),
5.40-5.70 (1H, m, NH),
7.10-8.15 (8H, m, Ar, Py),
8.25-8.55 (3H, m, Ar, Py).
2,6 ml (17,7 mmol) 1-Naphthylisocyanat werden in 15 ml abs.
THF gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C ab
gekühlt. 5,1 g (17,7 mmol) N-(4-Piperidin-4-yl-butyl)-3-
(pyridin-3-yl)-propionamid werden in 35 ml abs. THF gelöst
und unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wird ohne
weitere Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Anschließend
zieht man das Lösungsmittel im Vakuum weitgehend ab und der
Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (90/10) chro
matographisch vorgereinigt und durch Flash-Chromatographie
mit CHCl₃/CH₃OH (95/5 bis 90/10) weiter gereinigt. Nach dem
Abziehen des Lösungsmittels wird aus Isopropanol/Diisopro
pylether kristallisiert. Es wurden farblose Kristalle vom
Schmp. 143-144°C gewonnen; Ausbeute: 0,77 g (9%).
C₂₈H₃₄N₄O₂ (458,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm-1,
ν(C=O) 1630, 1560 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.95-1.95 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.40 (2H, t, CO-CH₂, J=7.4 Hz),
2.75-3.40 (6H, m, Piperidin, Py-CH₂, CONHCH₂),
4.00-4.30 (2H, m, Piperidin),
5.55-5.85 (1H, m, NH),
6.77 (1H, s, NH),
7.10-8.00 (9H, m, Ar, Py),
8.35-8.55 (2H, m, Py).
C₂₈H₃₄N₄O₂ (458,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3240 cm-1,
ν(C=O) 1630, 1560 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.95-1.95 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.40 (2H, t, CO-CH₂, J=7.4 Hz),
2.75-3.40 (6H, m, Piperidin, Py-CH₂, CONHCH₂),
4.00-4.30 (2H, m, Piperidin),
5.55-5.85 (1H, m, NH),
6.77 (1H, s, NH),
7.10-8.00 (9H, m, Ar, Py),
8.35-8.55 (2H, m, Py).
6,0 g (20,7 mmol) N-(4-Piperidin-4-yl-butyl)-3-(pyridin-3-
yl)-propionamid und 2,1 g (20,7 mmol) TEA werden in 30 ml
abs. Dichlormethan gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß
auf ca. 0°C abgekühlt. 3,95 g (20,7 mmol) 2-Naphthoylchlo
rid werden in 40 ml abs. Dichlormethan gelöst und unter
Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Küh
lung zwei Stunden bei RT gerührt. Anschließend wird der An
satz mit 10%iger Natronlauge basisch gestellt und zweimal
mit wenig Wasser gewaschen. Die organische Phase trocknet
man über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im
Vakuum. Der harzige Rückstand wird über Kieselgel mit
CHCl₃/CH₃OH (96/4) chromatographisch gereinigt. Ausbeute an
farblosem Harz: 5,4 g (59%).
C₂₈H₃₃N₃O₂ (443,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1,
ν(C=O) 1620, 1545 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.00-2.05 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.55 (2H, t, CO-CH₂, J=7.5 Hz),
2.70-3.45 (6H, m, Piperidin, Py-CH₂, CONHCH₂),
3.65-4.15 (1H, m, Piperidin),
4.50-5.05 (1H, m, Piperidin),
5.60-5.85 (1H, m, NH),
7.20-7.35 (1H, m, Py),
7.50-7.75 (4H, m, Ar, Py),
7.85-8.10 (4H, m, Ar),
8.40-8.65 (2H, m, Py).
C₂₈H₃₃N₃O₂ (443,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1,
ν(C=O) 1620, 1545 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.00-2.05 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.55 (2H, t, CO-CH₂, J=7.5 Hz),
2.70-3.45 (6H, m, Piperidin, Py-CH₂, CONHCH₂),
3.65-4.15 (1H, m, Piperidin),
4.50-5.05 (1H, m, Piperidin),
5.60-5.85 (1H, m, NH),
7.20-7.35 (1H, m, Py),
7.50-7.75 (4H, m, Ar, Py),
7.85-8.10 (4H, m, Ar),
8.40-8.65 (2H, m, Py).
100 g (219,5 mmol) N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)
butyl]-3-(pyridin-3-yl)-propionamid (Substanz 100) werden
in 500 ml Ethanol gelöst und mit 8,0 g Palladium (5%) auf
Aktivkohle (angefeuchtet mit 40 ml Wasser) und 25 ml konz.
Salzsäure versetzt. Die Mischung wird auf ca. 45°C erwärmt
und unter Wasserstoffatmosphäre bis zum Verbrauch der theo
retischen Menge aufzunehmenden Wasserstoffs (ca. fünf Stun
den) gerührt. Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abfil
triert und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der
Rückstand wird in 200 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit
insgesamt 200 ml CHCl₃ gewaschen. Die organischen Phasen
werden verworfen und die wäßrige Phase wird mit 11 g Natri
umhydroxyd alkalisch gestellt und dreimal mit je 100 ml
CHCl₃ extrahiert. Nach dem Waschen der organischen Phase
mit 30 ml Wasser wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Der ölige Rückstand wird mit CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH (80/20/2)
über Kieselgel filtriert. Ausbeute an allmählich erstarren
dem Harz: 53,0 g (83%).
Spektroskopische Daten siehe Beispiel 20/2.
100 g (220 mmol) N-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-
butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz 104) werden in
500 ml Ethanol gelöst und mit 15 g Palladium (5%) auf Ak
tivkohle (angefeuchtet mit Wasser) und 110 ml konz. Salz
säure versetzt. Die Mischung wird auf ca. 45°C erwärmt und
unter Wasserstoffatmosphäre bis zum Verbrauch der theoreti
schen Menge aufzunehmenden Wasserstoffs (ca. ein Tag) ge
rührt. Nach dem Abkühlen wird vom Katalysator abfiltriert
und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rück
stand wird in 400 ml Wasser aufgenommen und zweimal mit je
100 ml Toluol gewaschen. Die organischen Phasen werden ver
worfen und die wäßrige Phase wird mit 400 ml 4M-Natrium
hydroxydlösung alkalisch gestellt und dreimal mit je 200 ml
Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen
werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
wird im Vakuum entfernt. Der wachsartige Rückstand wird
über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH (90/9/1) filtriert.
Ausbeute: 58,3 g (91%).
C₁₇H₂₇N₃O (289,4)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3300 cm-1,
ν(C=O) 1630, 1540 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-1.80 (12H, m, Piperidin, NH, Piperidin-(CH₂)₃),
2.35-2.75 (4H, m, CO-CH₂, Piperidin),
2.80-3.35 (6H, m, Piperidin, Py-CH₂, CONHCH₂),
6.05-6.40 (1H, m, NH),
7.10-7.35 (1H, m, Py),
7.40-7.60 (1H, m, Py),
8.30-8.55 (2H, m, Py).
C₁₇H₂₇N₃O (289,4)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3300 cm-1,
ν(C=O) 1630, 1540 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-1.80 (12H, m, Piperidin, NH, Piperidin-(CH₂)₃),
2.35-2.75 (4H, m, CO-CH₂, Piperidin),
2.80-3.35 (6H, m, Piperidin, Py-CH₂, CONHCH₂),
6.05-6.40 (1H, m, NH),
7.10-7.35 (1H, m, Py),
7.40-7.60 (1H, m, Py),
8.30-8.55 (2H, m, Py).
7.02 g (21,5 mmol) N-[4-(Piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-
3-yl)-acrylamid Dihydrochlorid (Substanz 22 als Dihydro
chlorid) werden in 100 ml abs. Dichlormethan suspendiert
und mit 7.08 g (70,0 mmol) TEA versetzt. Die Mischung wird
unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt und eine
Lösung von 5,30 g (21,5 mmol) 11-Chlor-6,11-dihydrodiben
zo[b,e]thiepin in 10 ml abs. Dichlormethan zugetropft. Die
Mischung wird ohne weitere Kühlung 24 Stunden bei RT ge
rührt. Anschließend wird der Ansatz mit 50 ml 10%iger Na
tronlauge und 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase
trocknet man über Natriumsulfat und entfernt das Lösungs
mittel im Vakuum. Der rotbraune Rückstand wird dreimal über
Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (100/0, 97/3 und 96/4 bis 94/6)
chromatographisch gereinigt. Anschließend erfolgt eine wei
tere Reinigung mittels MPLC mit CHCl₃/CH₃OH (98/2). Ausbeu
te: 0.5 g (5%) an sprödem, glasigem Feststoff mit Schmp.
89-91°C.
C₃₁H₃₅N₃OS (497,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1,
ν(C=O) 1660, 1550 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-2.00 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.55-2.95 (2H, m, Piperidin),
3.20-3.60 (3H, m, CONHCH₂, SCH₂),
4.03 (1H, Ar₂CH),
6.10-6.35 (1H, m, NH),
5.95-6.30 (1H, m, SCH₂),
6.44 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
6.85-7.40 (9H, m, Ar, Py),
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.65-7.85 (1H, m, Py),
8.50-8.65 (1H, m, Py),
8.65-8.80 (1H, m, Py).
C₃₁H₃₅N₃OS (497,7)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1,
ν(C=O) 1660, 1550 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.90-2.00 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.55-2.95 (2H, m, Piperidin),
3.20-3.60 (3H, m, CONHCH₂, SCH₂),
4.03 (1H, Ar₂CH),
6.10-6.35 (1H, m, NH),
5.95-6.30 (1H, m, SCH₂),
6.44 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
6.85-7.40 (9H, m, Ar, Py),
7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.65-7.85 (1H, m, Py),
8.50-8.65 (1H, m, Py),
8.65-8.80 (1H, m, Py).
3,85 g (22,0 mmol) 5-(3-Pyridyl)-2,4-pentadiensäure werden
in 90 ml abs. Dichlormethan suspendiert und nach Zugabe von
drei Tropfen Pyridin im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluß
auf ca. 0°C abgekühlt. 3,8 g (30,0 mmol) Oxalylchlorid wer
den zugetropft und die Mischung wird über Nacht bei RT ge
rührt. Anschließend destilliert man Lösungsmittel und über
schüssiges Oxalylchlorid am Rotationsverdampfer ab. Um das
Oxalylchlorid vollständig zu beseitigen, wird der Rückstand
noch zwei Stunden im Hochvakuum getrocknet. Das so erhalte
ne Säurechlorid wird in 50 ml abs. Dichlormethan suspen
diert und im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca.
0°C abgekühlt. 6,44 g (20,0 mmol) 4-(1-Diphenylmethylpipe
ridin-4-yl)-butylamin werden in 40 ml abs. Dichlormethan
gelöst und zu dieser Suspension getropft. Nach der voll
ständigen Zugabe wird das Eisbad entfernt und die Reaktion
noch zwei Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wird an
schließend mit 10%iger Natronlauge gewaschen. Die organi
sche Phase wird noch zweimal mit je 40 ml Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Va
kuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit
CHCl₃/CH₃OH (98/2 bis 95/5) chromatographisch gereinigt und
nach dem Abziehen des Lösungsmittels zweimal aus 250 ml und
200 ml Acetonitril kristallisiert. Es wurden beigefarbene
Kristalle vom Schmp. 164-166°C gewonnen; Ausbeute: 4,7 g
(49%).
C₃₂H₃₇N₃O (479,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1,
ν(C=O) 1650, 1550 cm-1,
ν(C=C) 1600 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.00-2.00 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.70-3.00 (2H, m, Piperidin),
3.34 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.6 Hz, J=12.8 Hz),
4.21 (1H, s, Ar₂CH),
5.50-5.75 (1H, m, NH),
6.44 (1H, d, CH=CH, J=14.7 Hz),
6.75-6.95 (2H, m, CH=CH),
7.05-7.50 (12H, m, Ar, Py, CH=CH),
7.65-7.85 (1H, m, Py),
8.45-8.55 (1H, m, Py),
8.60-8.75 (1H, m, Py).
C₃₂H₃₇N₃O (479,6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1,
ν(C=O) 1650, 1550 cm-1,
ν(C=C) 1600 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.00-2.00 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.70-3.00 (2H, m, Piperidin),
3.34 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.6 Hz, J=12.8 Hz),
4.21 (1H, s, Ar₂CH),
5.50-5.75 (1H, m, NH),
6.44 (1H, d, CH=CH, J=14.7 Hz),
6.75-6.95 (2H, m, CH=CH),
7.05-7.50 (12H, m, Ar, Py, CH=CH),
7.65-7.85 (1H, m, Py),
8.45-8.55 (1H, m, Py),
8.60-8.75 (1H, m, Py).
5,1 g (36,2 mmol) Benzoylchlorid werden in 150 ml abs.
Dichlormethan gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluß auf
ca. 0°C abgekühlt. 10,4 g (36,2 mmol) N-[4-(Piperidin-4-
yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz 22) werden
in 50 ml abs. Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung zu
getropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung über Nacht
bei RT gerührt. Anschließend wird die Suspension mit 60 ml
2M Natronlauge versetzt und zweimal mit je 80 ml Dichlor
methan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wer
den zweimal mit je 60 ml Wasser gewaschen, über Natriumsul
fat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum ent
fernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH
(97/3 bis 95/5) chromatographisch gereinigt und aus 75 ml
Acetonitril kristallisiert. Es werden farblose Kristalle
vom Schmp. 100-102°C gewonnen; Ausbeute: 9.8 g (69%).
C₂₄H₂₉N₃O₂ (391,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1,
ν(C=O) 1670, 1545 cm-1,
ν(C=C) 1630 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.80-2.00 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.55-4.00 (5H, m, Piperidin, CONHCH₂),
4.40-4.90 (1H, Piperidin),
6.00-6.25 (1H, m, NH),
6.48 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.15-7.95 (8H, m, Ar, Py, CH=CHCO),
8.50-8.65 (1H, m, Py),
8.65-8.80 (1H, m, Py).
C₂₄H₂₉N₃O₂ (391,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3280 cm-1,
ν(C=O) 1670, 1545 cm-1,
ν(C=C) 1630 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.80-2.00 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.55-4.00 (5H, m, Piperidin, CONHCH₂),
4.40-4.90 (1H, Piperidin),
6.00-6.25 (1H, m, NH),
6.48 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.15-7.95 (8H, m, Ar, Py, CH=CHCO),
8.50-8.65 (1H, m, Py),
8.65-8.80 (1H, m, Py).
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 22.
Ansatzgröße: 4,3 g (28,7 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure,
6,7 ml (78,4 mmol) Oxalylchlorid und 6,6 g (26,1 mmol) (1-
Diphenylmethylazetidin-3-ylmethyl)-amin.
Bei der Aufarbeitung wird die Reaktionsmischung mit 10%iger
Natronlauge gewaschen. Die wäßrige Phase wird noch zweimal
mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten or
ganischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird
über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (98/2 bis 95/5) chromatogra
phisch vorgereinigt und anschließend durch zweimalige
Flash-Chromatographie mit CHCl₃/CH₃OH (99/1 bis 95/5) ge
reinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein
amorpher Feststoff mit Schmp. 72-74°C; Ausbeute: 0.75 g
(7%).
C₂₅H₂₅N₃O (383,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3320 cm-1,
ν(C=O) 1680, 1570 cm-1,
ν(C=C) 1640 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 2.40-2.80 (1H, m, Azetidin),
2.80-3.10 (2H, m, Azetidin),
3.10-3.40 (2H, m, Azetidin),
3.60 (2H, dd, CONHCH₂, J=5.7 Hz),
4.36 (1H, Ar₂CH),
6.45-6.75 (1H, m, NH),
6.50 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.00-7.50 (11H, m, Ar, Py),
7.62 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.65-7.90 (1H, m, Py),
8.50-8.70 (1H, m, Py),
8.70-8.85 (1H, m, Py).
C₂₅H₂₅N₃O (383,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3320 cm-1,
ν(C=O) 1680, 1570 cm-1,
ν(C=C) 1640 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 2.40-2.80 (1H, m, Azetidin),
2.80-3.10 (2H, m, Azetidin),
3.10-3.40 (2H, m, Azetidin),
3.60 (2H, dd, CONHCH₂, J=5.7 Hz),
4.36 (1H, Ar₂CH),
6.45-6.75 (1H, m, NH),
6.50 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.00-7.50 (11H, m, Ar, Py),
7.62 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.65-7.90 (1H, m, Py),
8.50-8.70 (1H, m, Py),
8.70-8.85 (1H, m, Py).
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 22.
Ansatzgröße: 2,3 g (15,6 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure,
5,4 g (42,5 mmol) Oxalylchlorid und 3,6 g (14,7 mmol) 2-
Aminomethyl-4-diphenylmethylmorpholin.
Bei der Aufarbeitung wird zu der Reaktionslösung 40 ml
10%ige Natronlauge zugegeben. Die wäßrige Phase wird mit
15 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden zweimal mit je 15 ml Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Va
kuum entfernt. Der Rückstand wird dreimal über Kieselgel
mit CHCl₃/CH₃OH (95/5, 90/10 und 90/10) chromatographisch
gereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels verbleibt
ein amorpher Feststoff mit Schmp. 71-74°C; Ausbeute: 0,8 g
(13%).
C₂₆H₂₇N₃O₂ (413,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3270 cm-1,
ν(C=O) 1655, 1540 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.70-2.30 (2H, m, Morpholin), 2.55-2.90 (2H, m, Morpholin),
3.00-3.35 (1H, m, Morpholin),
3.50-4.00 (4H, m, CONHCH₂, Morpholin),
4.20 (1H, Ar₂CH),
6.00-6.25 (1H, m, NH),
6.47 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.00-7.55 (11H, m, Ar, Py),
7.60 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.65-7.90 (1H, m, Py),
8.50-8.70 (1H, m, Py),
8.70-8.80 (1H, m, Py).
C₂₆H₂₇N₃O₂ (413,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3270 cm-1,
ν(C=O) 1655, 1540 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.70-2.30 (2H, m, Morpholin), 2.55-2.90 (2H, m, Morpholin),
3.00-3.35 (1H, m, Morpholin),
3.50-4.00 (4H, m, CONHCH₂, Morpholin),
4.20 (1H, Ar₂CH),
6.00-6.25 (1H, m, NH),
6.47 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.00-7.55 (11H, m, Ar, Py),
7.60 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.65-7.90 (1H, m, Py),
8.50-8.70 (1H, m, Py),
8.70-8.80 (1H, m, Py).
5,0 g (20,0 mmol) 95%iges 9-Fluorenon-1-carbonsäurechlorid
werden in 70 ml abs. Dichlormethan gelöst und 6,5 g (18,2
mmol) N-[4-(Piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)-
acrylamid Dihydrochlorid (Substanz 22) werden zugegeben.
Die Mischung wird unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C
abgekühlt und 4,0 g (40,0 mmol) TEA gelöst in 10 ml abs.
Dichlormethan werden zugetropft. Der Ansatz wird ohne wei
tere Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Bei der Aufarbei
tung wird zu der Reaktionslösung 150 ml 10%ige Natronlauge
zugegeben und ausgeschüttelt. Die organische Phase wird mit
100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand
wird über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (96/4 bis 95/5) vorge
reinigt und anschließend durch Flash-Chromatographie mit
CHCl₃/CH₃OH (95/5) gereinigt. Nach dem Abziehen des Lö
sungsmittels verbleibt das Produkt als gelber glasiger
Feststoff mit Schmp. 80-82°C; Ausbeute: 2,3 g (25%).
C₃₁H₃₁N₃O₃ (493, 6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3320 cm-1,
ν(C=O) 1730, 1640 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.70-2.05 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.60-3.80 (5H, m, Piperidin, CONHCH₂),
4.70-5.05 (1H, Piperidin),
5.85-6.20 (1H, m, NH),
6.47 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.15-7.90 (10H, m, Ar, Py, CH=CHCO),
8.50-8.65 (1H, m, Py),
8.65-8.85 (1H, m, Py).
C₃₁H₃₁N₃O₃ (493, 6)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3320 cm-1,
ν(C=O) 1730, 1640 cm-1,
ν(C=C) 1620 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.70-2.05 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.60-3.80 (5H, m, Piperidin, CONHCH₂),
4.70-5.05 (1H, Piperidin),
5.85-6.20 (1H, m, NH),
6.47 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.15-7.90 (10H, m, Ar, Py, CH=CHCO),
8.50-8.65 (1H, m, Py),
8.65-8.85 (1H, m, Py).
2,4 g (16,2 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure und 2,3 ml (16,2
mmol) TEA werden in 50 ml abs. Toluol suspendiert und unter
Feuchtigkeitsausschluß und leichter Kühlung wird eine Lö
sung von 1,5 ml (15,5 mmol) Chlorameisensäureethylester in
20 ml abs. Toluol zugetropft. Diese gelbe Suspension wird
zwei Stunden bei RT gerührt und dann wird eine Lösung von
3,5 g (14,1 mmol) 3-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)-propylamin
in 20 ml abs. Toluol zugetropft. Die Mischung wird zwei
Stunden bei RT gerührt und anschließend in der Wärme drei
mal mit je 10 ml Wasser, 2M Natronlauge und wieder Wasser
ausgeschüttelt. Die organische Phase wird im Vakuum einge
engt und der orangefarbene, ölige Rückstand zweimal über
Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH (90/9/1 und 95/5/0 bis
90/10/0) chromatographisch gereinigt und aus 10 ml Essig
säureethylester kristallisiert. Es wurden farblose Kristal
le vom Schmp. 100-102°C gewonnen; Ausbeute: 1,9 g (35%).
C₂₃H₂₉N₃O₂ (379,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3290 cm-1,
ν(C=O) 1650, 1530 cm-1,
ν(C=C) 1610 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.50-2.45 (8H, m, Piperidin, C-CH₂-C),
2.70-3.00 (2H, m, Piperidin),
3.25-3.80 (7H, m, Piperidin, CONHCH₂, Ar-CH₂, O-CH₂),
6.54 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
6.70-6.95 (1H, m, NH),
7.25-7.50 (6H, m, Ar, Py),
7.69 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.80-8.00 (1H, m, Py),
8.60-8.75 (1H, m, Py),
8.75-8.90 (1H, m, Py).
C₂₃H₂₉N₃O₂ (379,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3290 cm-1,
ν(C=O) 1650, 1530 cm-1,
ν(C=C) 1610 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.50-2.45 (8H, m, Piperidin, C-CH₂-C),
2.70-3.00 (2H, m, Piperidin),
3.25-3.80 (7H, m, Piperidin, CONHCH₂, Ar-CH₂, O-CH₂),
6.54 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
6.70-6.95 (1H, m, NH),
7.25-7.50 (6H, m, Ar, Py),
7.69 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz),
7.80-8.00 (1H, m, Py),
8.60-8.75 (1H, m, Py),
8.75-8.90 (1H, m, Py).
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 22.
Ansatzgröße: 2,6 g (17,4 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure,
1,6 ml (19,0 mmol) Oxalylchlorid und 3,9 g (15,8 mmol) 4-
(1-Benzylpiperidin-3-yl)-butylamin in 100 ml abs. Dichlor
methan.
Die Reaktionszeit wird auf 6 Stunden bei RT verlängert. Bei
der Aufarbeitung wird der Ansatz mit 50 ml 1M Natronlauge
gewaschen und die wäßrige Phase mit 50 ml Dichlormethan ex
trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden im Va
kuum eingeengt und der Rückstand zweimal über Kieselgel mit
CHCl₃/CH₃OH (93/7 und 95/5) chromatographisch vorgereinigt,
anschließend durch Flash-Chromatographie mit CHCl₃/CH₃OH
(95/5 und 97/3) weiter gereinigt und aus 5 ml Essigsäu
reethylester kristallisiert. Es wurden farblose Kristalle
vom Schmp. 80-82°C gewonnen; Ausbeute: 0.9 g (15%).
C₂₄H₃₁N₃O (377,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3300 cm-1,
ν(C=O) 1650, 1530 cm-1,
ν(C=C) 1610 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.00-2.10 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.65-2.95 (2H, m, Piperidin),
3.37 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz, J=12.7 Hz),
3.50 (2H, s, Ar-CH₂),
5.65-5.95 (1H, m, NH),
6.46 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.10-7.40 (6H, m, Ar, Py),
7.62 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.65-7.90 (1H, m, Py),
8.50-8.65 (1H, m, Py),
8.70-8.80 (1H, m, Py).
C₂₄H₃₁N₃O (377,5)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3300 cm-1,
ν(C=O) 1650, 1530 cm-1,
ν(C=C) 1610 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 1.00-2.10 (13H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.65-2.95 (2H, m, Piperidin),
3.37 (2H, dt, CONHCH₂, J=6.5 Hz, J=12.7 Hz),
3.50 (2H, s, Ar-CH₂),
5.65-5.95 (1H, m, NH),
6.46 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.10-7.40 (6H, m, Ar, Py),
7.62 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.65-7.90 (1H, m, Py),
8.50-8.65 (1H, m, Py),
8.70-8.80 (1H, m, Py).
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 22. Bei der Zu
gabe des Amins wird auch TEA mitzugetropft.
Ansatzgröße: 16,4 g (110 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure,
18,9 g (150 mmol) Oxalylchlorid, 25,6 g (100 mmol) 4-(1-
tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-butylamin und 10,1 g
(100 mmol) TEA in 300 ml abs. Dichlormethan.
Bei der Aufarbeitung wird zu der Reaktionslösung 100 ml
10%ige Natronlauge zugegeben. Die wäßrige Phase wird mit
30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen
Phasen werden zweimal mit je 25 ml Wasser gewaschen und das
Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird
in CHCl₃/CH₃OH (90/10) gelöst und durch eine kurze Kiesel
gelschicht filtriert. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels
verbleibt das Rohprodukt als rotes Öl (44,0 g). Zur Reini
gung wird mit CHCl₃/CH₃OH (95/5) an Kieselgel chromatogra
phiert. Ausbeute: 26,5 g (68%) als gelbes, viskoses Öl.
C₂₂H₃₃N₃O₃ (387,50)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3250 cm-1,
ν(C=O) 1670, 1540 cm-1,
ν(C=C) 1600 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.80-1.90 (20H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃, tert.Butyl),
2.30-2.90 (2H, m, Piperidin),
3.10-3.60 (2H, m, Piperidin),
3.80-4.30 (2H, m, CONHCH₂),
6.15-6.55 (1H, m, NH),
6.43 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.05-7.85 (2H, m, Py),
7.51 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
8.35-8.55 (2H, m, Py),
8.55-8.70 (1H, m, Py).
C₂₂H₃₃N₃O₃ (387,50)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3250 cm-1,
ν(C=O) 1670, 1540 cm-1,
ν(C=C) 1600 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (CDCl₃): 0.80-1.90 (20H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃, tert.Butyl),
2.30-2.90 (2H, m, Piperidin),
3.10-3.60 (2H, m, Piperidin),
3.80-4.30 (2H, m, CONHCH₂),
6.15-6.55 (1H, m, NH),
6.43 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
7.05-7.85 (2H, m, Py),
7.51 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz),
8.35-8.55 (2H, m, Py),
8.55-8.70 (1H, m, Py).
44,0 g (< 113,5 mmol) rohes N-{4-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-
piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz
367) werden in 400 ml Ethanol gelöst und mit 26,0 ml konz.
Salzsäure versetzt. Die Mischung wird drei Stunden zum Sie
den erhitzt und nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt. Der gelbe Rückstand wird aus 500 ml Iso
propanol kristallisiert. Es wurden beigefarbene Kristalle
vom Schmp. 178-138°C gewonnen; Ausbeute: 32,6 g (90%).
C₁₇H₂₅N₃O · 2 HCl (360,3)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3260 cm-1,
ν(C=O) 1670, 1545 cm-1,
ν(C=C) 1630 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (D₂O): 0.95-1.95 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.60-3.00 (2H, m, Piperidin),
3.00-3.40 (4H, m, Piperidin, CONHCH₂),
6.73 (1H, d, CH=CHCO, J=15.9 Hz),
7.41 (1H, d, CH=CHCO, J=15.9 Hz),
7.80-8.00 (1H, m, Py),
8.50-8.65 (2H, m, Py),
8.65-8.90 (1H, m, Py).
C₁₇H₂₅N₃O · 2 HCl (360,3)
IR-Spektrum (KBr):
ν(NH) 3260 cm-1,
ν(C=O) 1670, 1545 cm-1,
ν(C=C) 1630 cm-1.
¹H-NMR-Spektrum (D₂O): 0.95-1.95 (11H, m, Piperidin, Piperidin-(CH₂)₃),
2.60-3.00 (2H, m, Piperidin),
3.00-3.40 (4H, m, Piperidin, CONHCH₂),
6.73 (1H, d, CH=CHCO, J=15.9 Hz),
7.41 (1H, d, CH=CHCO, J=15.9 Hz),
7.80-8.00 (1H, m, Py),
8.50-8.65 (2H, m, Py),
8.65-8.90 (1H, m, Py).
Zur weiteren Erläuterung der erfindungsgemäß verwendeten
Stoffe mit den oben bezeichneten pharmakologischen Wirkun
gen sind noch Weitere Beispiele synthetisierter Verbindun
gen in der folgenden Tabelle 2 unter Angabe der Struktur
merkmale und des Schmelzpunktes aufgelistet.
Zur Erläuterung der Nacharbeitbarkeit für die Bereitstel
lung der erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen wird im
folgenden die Herstellung von dazu benötigten Ausgangsver
bindungen anhand mehrerer Beispiele beschrieben.
20 g (103 mmol) 4-Piperidin-4-yl-butan-1-ol Hydrochlorid
werden in 70 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran suspendiert und mit
1,0 g Pyridiniumtosylat versetzt. Die Mischung wird zwei
Tage bei RT gerührt. Nach Zugabe von 5 g Kaliumcarbonat
wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das entstandene 4-[4-
Tetrahydropyran-2-yloxy)-butyl]-piperidin wird ohne weitere
Reinigung in 100 ml Acetonitril gelöst und mit 25,1 g (105
mmol) Bis-(4-fluorphenyl)-chlormethan, 30 g (217 mmol) Ka
liumcarbonat und 5,0 g (30 mmol) Kaliumjodid versetzt und
vier Tage bei RT gerührt. Die Mischung wird filtriert und
das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das entstandene
1-[Bis(4-fluorphenyl)-methyl]-4-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
butyl]-piperidin wird ohne weitere Reinigung in 150 ml
Methanol gelöst, mit soviel 6 M methanolischer Salzsäure
versetzt bis der pH der Mischung sauer ist und zwei Tage
bei RT stehen gelassen. Anschließend zieht man das Lösungs
mittel im Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen
10%iger Natronlauge und Essigsäureethylester. Die wäßrige
Phase wird noch dreimal mit Essigsäureethylester extra
hiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na
triumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum
entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CH₂Cl₂/CH₃OH
(99/1 bis 94/4) chromatographisch gereinigt. Ausbeute:
23,8 g (63%).
23,1 g (62,5 mmol) 4-{1-[Bis(4-fluorphenyl)-methyl]-
piperidin-4-yl}-butan-1-ol, 16,4 g (62,5 mmol) Triphenyl
phosphin und 9,2 g (62,5 mmol) Phthalimid werden in THF
suspendiert und unter Schutzgasatmosphäre und leichter Küh
lung (ca. 15-25°C) werden 10,9 g (62,5 mmol) Azodicarbon
säurediethylester zugetropft. Die Mischung wird drei Stun
den bei RT gerührt und anschließend wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit
CH₂Cl₂/CH₃OH (99,5/0,5) chromatographisch gereinigt. Ausbeu
te: 27,6 g (90%).
27,6 g (56,3 mmol) 2-(4-{1-[Bis(4-fluorphenyl)-methyl]-
piperidin-4-yl}-butyl)-isoindol-1,3-dion werden in 120 ml
Ethanol suspendiert und mit 5,6 g (112 mmol) Hydrazinhydrat
versetzt und vier Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Ab
kühlen wird die Mischung filtriert und das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird zwischen 10%iger Na
tronlauge und Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige
Phase wird dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die
vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und
der Rückstand über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH (95/5/0
bis 90/10/1) chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 14,6 g
(73%).
26,3 g (<109 mmol) 4-[4-Tetrahydropyran-2-yloxy)-butyl]-
piperidin (Rohprodukt) und 23,3 g (229 mmol) TEA werden in
150 ml Acetonitril gelöst und unter leichter Kühlung porti
onsweise mit 25,6 g (109 mmol) 5-Chlor-10,11-dihydro-5H-
dibenzo[a,d]cyclohepten versetzt. Die Mischung wird über
Nacht bei RT gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und der Rückstand zwischen Essigsäu
reethylester und Wasser verteilt. Die organische Phase wird
über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Va
kuum entfernt. Das entstandene 1-(10,11-Dihydro-5H-diben
zo[a,d]cyclohepten-5-yl)-4-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
butyl]-piperidin wird ohne weitere Reinigung in 200 ml
Methanol gelöst, mit soviel 6M methanolischer Salzsäure
versetzt bis der pH der Mischung sauer ist und fünf Stunden
bei RT gerührt. Anschließend zieht man das Lösungsmittel im
Vakuum ab und verteilt den Rückstand zwischen 10%iger Na
tronlauge und Dichlormethan. Die organische Phase wird über
Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Va
kuum entfernt. Der Rückstand wird ohne weitere Reinigung
weiterverarbeitet. Ausbeute: 38,2 g.
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 2A.
Ansatzgröße: 15,0 g (< 43 mmol) 4-[1-(10,11-Dihydro-5H-
dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperidin-4-yl]-butan-1-ol
(Rohprodukt), 11,3 g (43,1 mmol) Triphenylphosphin, 6,4 g
(43,5 mmol) Phthalimid und 7,5 g (43,0 mmol) Azodicarbon
säurediethylester in 200 ml THF.
Zur Reinigung wird über Kieselgel mit zuerst Dichlormethan
und dann mit Petrolether/Essigsäureethylester (10/1 bis
5/1) chromatographiert. Ausbeute: 12,0 g (57%).
Die Herstellung erfolgt analog zu Beispiel 3A.
Ansatzgröße: 11,5 g (24,0 mmol) 2-{4-[1-(10,11-Dihydro-5H-
dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)-piperidin-4-yl]-butyl}-iso
indol-1,3-dion, und 2,4 g (48,0 mmol) Hydrazin Hydrat in
100 ml Ethanol.
Zur Aufarbeitung wird die Reaktionslösung filtriert und der
Filterkuchen wird zwischen 300 ml Essigsäureethylester und
100 ml 10%iger Natronlauge verteilt. Die organische Phase
wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit
CHCl₃/CH₃OH/TEA (95/5/0 bis 94/5/1) chromatographisch ge
reinigt. Ausbeute: 5,6 g (67%).
2,9 g (97 mmol) 80%iges Natriumhydrid werden in abs. THF
suspendiert und unter leichter Kühlung wird eine Lösung von
21,5 g (121 mmol) Diethyl-(cyanomethyl)-phosphonat in 150
ml abs. THF zugetropft. Die Mischung wird anschließend noch
30 Minuten bei RT gerührt und dann wird eine Lösung von
26,5 g (100 mmol) N-(Diphenylmethyl)-4-piperidon in 80 ml
abs. THF zugetropft. Die Suspension wird über Nacht bei RT
stehen gelassen und anschließend mit 200 ml Essigsäureethy
lester und 100 ml Wasser versetzt. Die organische Phase
wird abgetrennt und mit 100 ml Wasser gewaschen, über Na
triumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum ent
fernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit Dichlormethan
chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 22,7 g (78%)
9,8 g (33,5 mmol) (1-Diphenylmethylpiperidin-4-yliden)-
acetonitril werden in einer Mischung aus 60 ml Dioxan und
70 ml Ethanol gelöst und mit 1,5 g Palladium (5%) auf Aktiv
kohle versetzt. Die Mischung wird bei RT unter Wasser
stoffatmosphäre bis zum Verbrauch der theoretischen Menge
aufzunehmenden Wasserstoffs (ca. 14 Stunden) gerührt. Die
Mischung wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungs
mittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über
Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (96/4) chromatographisch gerei
nigt. Ausbeute an gelbem Öl 8,4 g (85%).
2,2 g (58,2 mmol) Natriumborhydrid werden in 50 ml abs. THF
suspendiert und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C
abgekühlt. 6,7 g (23,1 mmol) (1-Diphenylmethylpiperidin-4-
yl)-acetonitril werden zugegeben und die Mischung wird an
schließend auf -5°C bis -10°C abgekühlt und tropfenweise
mit 1,5 ml (26,7 mmol) 95%iger Schwefelsäure versetzt
(heftiges Schäumen). Die Suspension wird ohne weitere Küh
lung zwei Tage bei RT stehen gelassen. Unter erneuter Küh
lung auf ca. 0°C wird 40 ml 2M-Natronlauge zugetropft. Die
wäßrige Phase wird mit 30 ml THF extrahiert und danach wer
den die vereinigten organischen Phasen zweimal mit je 30 ml
gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat ge
trocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der
Rückstand wird mit CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH (90/10/1) über Kiesel
gel chromatographisch gereinigt. Ausbeute: 3,9 g (57%).
20,0 g (106 mmol) 4-(3-Cyanoprop-1-yl)-piperidin Hydrochlo
rid, 40,2 g (127 mmol) Bis(2-chlorphenyl)-brommethan und
35,2 g (254 mmol) Kaliumcarbonat werden in 90 ml Aceton 6
Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mi
schung im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand
wird zwischen 90 ml Toluol und 90 ml Wasser verteilt. Die
wäßrige Phase wird mit 10 ml Toluol extrahiert und die ver
einigten organischen Phasen werden mit 10 ml Wasser gewa
schen. Die organische Phase wird eingeengt und der Rück
stand wird über Kieselgel mit CHCl₃ chromatographisch ge
reinigt. Ausbeute: 11,2 g (27%).
8,0 g (20,6 mmol) 4-{1-[Bis(2-chlorphenyl)-methyl]-piperi
din-4-yl}-butyronitril werden in 240 ml Dioxan/Ethanol
(1/5) gelöst und mit 1,5 g Raney-Nickel versetzt. Die Mi
schung wird bei RT unter Wasserstoffatmosphäre bis zur Auf
nahme der theoretischen Menge Wasserstoffs gerührt. Die Re
aktionslösung wird vom Katalysator abfiltriert und das Lö
sungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird
zwischen 100 ml 10%iger Natronlauge und 300 ml Essigsäu
reethylester verteilt. Die organische Phase trocknet man
mit Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum.
Das Harz wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Ausbeute: 8,3 g.
Ausbeute: 8,3 g.
20 g (111 mmol) 3-Piperidin-4-yl-propan-1-ol Hydrochlorid
werden in 70 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran suspendiert und mit
0,5 g Pyridiniumtosylat versetzt. Die Mischung wird vier
Tage bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 g Kaliumcarbonat
wird im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das entstandene 4-[3-
Tetrahydropyran-2-yloxy)-propyl]-piperidin wird ohne weite
re Reinigung in 90 ml Acetonitril gelöst und mit 35 g (135
mmol) Diphenylbrommethan (95%ig) und 29 g (210 mmol) Kali
umcarbonat versetzt und vier Tage bei RT gerührt. Die Mi
schung wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum ent
fernt. Das entstandene 1-Diphenylmethyl-4-[3-(tetrahydro
pyran-2-yloxy)-propyl]-piperidin wird ohne weitere Reini
gung in 130 ml Methanol gelöst, mit 25 ml konz. Salzsäure
versetzt und die Mischung wird über Nacht bei RT gerührt.
Anschließend zieht man das Lösungsmittel im Vakuum ab und
nimmt den Rückstand mit 300 ml Wasser auf und extrahiert
mit 300 ml Essigsäureethylester. Die organische Phase wird
verworfen und die wäßrige Phase wird mit 17 g Natrium
hydroxyd alkalisch gestellt und mit 300 ml Essigsäureethy
lester extrahiert. Nach dem Waschen der organischen Phase
mit 40 ml Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das Öl wird im Hochvakuum
getrocknet und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Ausbeute: 22,4 g (65%).
Ausbeute: 22,4 g (65%).
20,3 g (65,6 mmol) 3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-pro
pan-1-ol, 17,2 g (65,6 mmol) Triphenylphosphin und 9,7 g
(65,6 mmol) Phthalimid werden in 220 ml THF suspendiert und
unter Schutzgasatmosphäre und leichter Kühlung (ca.
15-25°C) wird eine Lösung von 10,4 ml (65,6 mmol) Azodicarbon
säurediethylester in 50 ml THF innerhalb einer Stunde zuge
tropft. Nach drei weiteren Stunden wird das Lösungsmittel
im Vakuum entfernt und der Rückstand wird aus 60 ml
1-Chlorbutan kristallisiert. Ausbeute: 12,9 g (45%).
12,8 g (29,2 mmol) 2-[3-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-
propyl]-isoindol-1,3-dion werden in 110 ml Ethanol suspen
diert und mit 2,2 ml (58,4 mmol) Hydrazin Hydrat versetzt
und drei Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
die Mischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zwi
schen 300 ml Dichlormethan und 50 ml 10%iger Natronlauge
verteilt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 200 ml
Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Pha
sen werden zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen und über
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum
entfernt und der Rückstand ohne weitere Reinigung weiter
verarbeitet. Ausbeute: 7,3 g (81%).
120 g (620 mmol) 4-Piperidin-4-yl-butan-1-ol Hydrochlorid
werden in 400 ml 3,4-Dihydro-2H-pyran suspendiert und mit
1,5 g Pyridiniumtosylat und 5 ml 8M methanolischer Salz
säure versetzt. Man rührt drei Stunden und läßt über Nacht
bei RT stehen. Nach Zugabe von 5 g Kaliumcarbonat wird im
Vakuum zur Trockne eingeengt. Das entstandene 4-[4-Tetra
hydropyran-2-yloxy)-butyl]-piperidin wird ohne weitere Rei
nigung in 500 ml Acetonitril gelöst und mit 193 g (742
mmol) Diphenylmethylbromid (95%ig) und 160 g (1157 mmol)
Kaliumcarbonat versetzt und drei Tage bei RT gerührt. Die
Mischung wird filtriert und das Filtrat mit weiteren 20 g
(76,8 mmol) Diphenylmethylbromid (95%ig) und 16 g (115,8
mmol) Kaliumcarbonat einen Tag bei RT gerührt. Die Mischung
wird filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Das entstandene 1-Diphenylmethyl-4-[4-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-butyl]-piperidin wird ohne weitere Reinigung in 700
ml Methanol gelöst, mit 120 ml konz. Salzsäure versetzt und
die Mischung wird zwei Tage bei RT stehen gelassen. An
schließend zieht man das Lösungsmittel im Vakuum ab und
nimmt den Rückstand mit 1500 ml Wasser auf und extrahiert
mit 1500 ml Essigsäureethylester. Die organische Phase wird
verworfen und die wäßrige Phase wird mit 95 g Natrium
hydroxyd alkalisch gestellt und mit 700 ml Essigsäureethy
lester extrahiert. Nach dem Waschen der organischen Phase
mit 200 ml Wasser wird über Natriumsulfat getrocknet und
das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das braune Öl wird im
Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung weiterver
arbeitet. Ausbeute: 145 g (72%).
135,0 g (417 mmol) 4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-bu
tan-1-ol, 109,5 g (417 mmol) Triphenylphosphin und 61,3 g
(417 mmol) Phthalimid werden in THF suspendiert und unter
Schutzgasatmosphäre und leichter Kühlung (ca. 15-25°C) wer
den 72,6 g (417 mmol) Azodicarbonsäurediethylester inner
halb von zweieinhalb Stunden zugetropft. Nach einer weite
ren Stunde wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und
der Rückstand wird dreimal aus Essigsäureethylester (1000
ml, 1200 ml und 1100 ml) kristallisiert. Es wurden farblose
Kristalle vom Schmp. 150-152°C gewonnen; Ausbeute: 103 g
(54,5%).
88,9 g (196 mmol) 2-[4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-
butyl]-isoindol-1,3-dion werden in 1000 ml Ethanol suspen
diert und mit 22,0 g (440 mmol) Hydrazin Hydrat versetzt
und vier Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird
die Mischung filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum ent
fernt. Der feste Rückstand wird zusammen mit dem Filter
rückstand in der Wärme zwischen 300 ml 10%iger Natronlauge
und 300 ml Essigsäureethylester verteilt. Die wäßrige Phase
wird noch einmal mit 150 ml warmen Essigsäureethylester ex
trahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden zweimal
mit je 300 ml 10%iger Salzsäure extrahiert. Die vereinigten
wäßrigen Phasen werden mit 10%iger Natronlauge basisch ge
stellt und zweimal mit je 400 ml Essigsäureethylester ex
trahiert. Die Vereinigten organischen Phasen werden mit 100
ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das
Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand im
Hochvakuum getrocknet und ohne weitere Reinigung weiterver
arbeitet. Ausbeute an allmählich erstarrendem Harz: 63 g
(99%).
24,9 (69,2 mmol) 4-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-butan-
1-ol Hydrochlorid werden in 160 ml abs. Dichlormethan sus
pendiert und unter Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abge
kühlt. Bei dieser Temperatur werden zuerst 16,0 g (159
mmol) TEA zugegeben und danach wird eine Lösung aus 10,3 g
(90,0 mmol) Methansulfonsäurechlorid in wenig abs. Dichlor
methan zugetropft. Die Mischung wird anschließend drei
Stunden bei RT gerührt und dann in Eiswasser gegeben. Die
organische Phase wird einmal mit 50 ml Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Va
kuum entfernt. Der entstandene Methansulfonsäure-4-(1-di
phenylmethylpiperidin-4-yl)-butylester wird ohne weitere
Reinigung in 120 ml DMF gelöst und mit 7,7 g (158 mmol) Na
triumcyanid und zwei Tropfen 15-Krone-5 versetzt und sechs
Stunden bei 65°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mi
schung in Eiswasser gegossen. Der ausgefallene Feststoff
wird abgesaugt und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Der
Feststoff wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Ausbeute: 19,9 g (86%).
Ausbeute: 19,9 g (86%).
19,0 g (57,1 mmol) 5-(1-Diphenylmethylpiperidin-4-yl)-
pentannitril werden in 240 ml Dioxan/Ethanol (1/1) gelöst
und mit 3,2 g Raney-Nickel versetzt. Die Mischung wird bei
RT unter Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme der theore
tischen Menge Wasserstoffs gerührt. Die Mischung wird vom
Katalysator abfiltriert und das Lösungsmittel wird im Vaku
um entfernt. Der Rückstand wird zwischen 100 ml Wasser und
250 ml Essigsäureethylester verteilt. Die organische Phase
trocknet man mit Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmit
tel im Vakuum. Das Harz wird ohne weitere Reinigung weiter
verarbeitet. Ausbeute: 17,0 g (88%).
100 g (458 mmol) 4-Piperidin-4-yl-butan-1-ol Hydrochlorid
werden in 120 ml Wasser gelöst, mit 216 ml (1550 mmol) TEA
versetzt und auf ca. 5-10°C abgekühlt. 122 g (559 mmol) Di-
tert-butyldicarbonat gelöst in 400 ml THF werden unter wei
terer Kühlung innerhalb von vier Stunden zugetropft. Die
Mischung wird ohne weitere Kühlung bei RT über Nacht stehen
gelassen. Anschließend wird das THF im Vakuum größtenteils
entfernt und der Rückstand wird zweimal mit 300 ml und 200
ml CHCl₃ extrahiert und die vereinigten organischen Phasen
werden zweimal mit je 20 ml Wasser gewaschen. Das Lösungs
mittel wird im Vakuum entfernt, der Rückstand im Hochvakuum
getrocknet und ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet.
Ausbeute: 136 g.
Ausbeute: 136 g.
136 g (< 528 mmol) 4-[1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)-
butan-1-ol (Rohprodukt), 135,3 g (516 mmol) Triphenylphos
phin und 75,9 g (516 mmol) Phthalimid werden in 1800 ml THF
suspendiert und unter Schutzgasatmosphäre und leichter Küh
lung (auf ca. 15°C) werden 89,9 g (516 mmol) Azodicarbon
säurediethylester innerhalb von drei Stunden zugetropft.
Die Mischung wird ohne weitere Kühlung bei RT über Nacht
stehen gelassen. Anschließend wird das Lösungsmittel im Va
kuum entfernt und der ölige Rückstand wird in 500 ml Essig
säureethylester gelöst und über Nacht bei 0°C gehalten. Der
ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert und verworfen.
Die Lösung wird im Vakuum eingeengt und der ölige Rückstand
wird über Kieselgel mit CHCl₃ chromatographisch gereinigt
und nach dem Abziehen des Lösungsmittels aus 200 ml Isopro
panol kristallisiert. Es wurden farblose Kristalle vom
Schmp. 100-102°C gewonnen; Ausbeute: 108,5 g (57%).
113,0 g (292 mmol) 2-[4-(1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-
yl)-butyl]-isoindol-1,3-dion werden in 600 ml Ethanol ge
löst und mit 2943 g (585 mmol) Hydrazin Hydrat versetzt und
drei Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lö
sung wird die Mischung filtriert und das Filtrat wird im
Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in der Wärme (ca.
50°C) zwischen 500 ml Toluol und 500 ml 10%iger Natronlauge
verteilt. Die organische Phase wird noch einmal mit 50 ml
10%iger Natronlauge und zweimal mit je 50 ml Wasser gewa
schen. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt, der Rück
stand bei 70°C im Hochvakuum getrocknet und ohne weitere
Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute an farblosen Öl 64,0
g (85%).
Zu einer Suspension von 3,1 g (80 mmol) Lithiumaluminiumhy
drid in 80 ml abs. THF wird eine Lösung von 10,0 g (40
mmol) 1-Diphenylmethylazetidin-3-carbonitril in 20 ml abs.
THF bei RT zugetropft und über Nacht gerührt. Der Ansatz
wird vorsichtig mit 2 ml Ethanol versetzt und filtriert.
Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und zwischen CHCl₃ und
Wasser verteilt. Die wäßrige Phase wird zweimal mit je 50
ml CHCl₃ extrahiert und die vereinigten organischen Phasen
werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel
wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel
mit CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH (90/10/0 bis 90/10/1) chromatogra
phisch gereinigt. Ausbeute: 5,6 g (55%) an langsam erstar
rendem Harz.
10,0 g (40,9 mmol) 3-(1-Benzylpiperidin-4-yloxy)-propio
nitril werden in 100 ml Ethanol gelöst und mit einer Spa
telspitze Raney-Nickel versetzt. Die Mischung wird bei RT
unter Wasserstoffatmosphäre bis zur Aufnahme der theoreti
schen Menge Wasserstoffs (ca. zwei Tage) gerührt. Die Mi
schung wird vom Katalysator abfiltriert und das Lösungsmit
tel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in einer
Kugelrohr-Apparatur destilliert. Ausbeute an farblosem Öl:
7,5 g (73%).
77,3 g (188,3 mmol) 3-Cyanopropyltriphenylphosphoniumbromid
werden in 300 ml Toluol suspendiert und mit 22,0 g (191,9
mmol) Kalium-tert-butylat versetzt. Die Mischung wird unter
Feuchtigkeitsausschluß auf ca. 0°C abgekühlt und eine Lö
sung aus 34,6 g (182,8 mmol) 1-Benzyl-3-piperidon in 50 ml
Toluol wird unter Kühlung zugetropft. Der Ansatz wird über
Nacht bei ca. 0°C stehen gelassen und anschließend mit 200
ml Toluol verdünnt und zweimal mit je 100 ml Wasser gewa
schen. Die organische Phase wird mit 150 ml halbkonzen
trierter Salzsäure extrahiert. Anschließend wird die wäßri
ge Phase mit 200 ml 10%iger Natronlauge basisch gestellt
und zweimal mit je 250 ml Toluol extrahiert. Das Lösungs
mittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand wird über
Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH (97/3) chromatographisch gerei
nigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels verbleibt ein
hellbraunes Öl, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet
wird. Ausbeute: 47,4 g (90%).
8,0 g (33,3 mmol) 4-(1-Benzylpiperidin-3-yliden)-butyro
nitril werden in 80 ml Ethanol gelöst und mit einer Spatel
spitze Raney-Nickel versetzt. Die Mischung wird bei ca.
50°C unter Wasserstoffatmosphäre bis zum Verbrauch der
theoretischen Menge aufzunehmenden Wasserstoffs (ca. 5 Ta
ge) gerührt. Die Mischung wird vom Katalysator abfiltriert
und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rück
stand wird zweimal über Kieselgel mit CHCl₃/CH₃OH/NH₄OH
(90/10/1) chromatographisch gereinigt. Nach dem Abziehen
des Lösungsmittels verbleibt ein farbloses Öl, das ohne
weitere Reinigung weiterverarbeitet wird. Ausbeute: 3,9 g
(47%).
Die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffe lassen sich in
Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate ein
zeln oder in Kombination untereinander oder mit anderen bei
den Indikationen Tumorbehandlung oder Immunsupprimierung,
gegebenenfalls unter Zusatz anderer Wirkstoffe, zu den ge
wünschten Arzneimitteln verarbeiten. Im Falle der Kombina
tion erfindungsgemäßer Wirkstoffe mit anderen Arzneistoffen
können diese auch gegebenenfalls, je nach den Erfordernis
sen, in verschiedenen Arzneiformen getrennt nebeneinander
in den Arzneipackungen vorliegen, z. B. als Tabletten neben
Ampullen.
Arzneimittel mit einem Gehalt an Verbindungen gemäß der
obenstehend definierten allgemeinen Formel (I) in Kombina
tion mit einem weiteren Zytostatikum, Cancerostatikum, im
munsupprimierenden bzw. immunomodulatorischen Mittel ist
daher ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Somit gehört
zum erfindungsgemäßen Schutzumfang auch ein Verfahren zur
Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer
oder mehreren Verbindungen gemäß der Formel (I), gegebenen
falls zusammen mit einem anderen Zytostatikum oder Immun
suppressivum, gegebenenfalls nebst weiteren bei diesen In
dikationen üblichen und geeigneten Wirk- und Zusatzstoffen
zusammen mit jeweils pharmazeutischen annehmbaren Träger-
und Hilfsstoffen zur Bereitstellung der fertigen Arznei
form.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Herstellung der
für die erfindungsgemäße Verwendung und die erfindungsge
mäßen Kombinationen jeweils geeigneten Arzneimittel sowie
anhand einer Reihe von Beispielen für verschiedene, bei den
jeweiligen Indikationen in Betracht kommende Arzneiformen
näher erläutert.
Die Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer
oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen bzw. deren
Einsatz bei der erfindungsgemäßen Verwendung erfolgt in üb
licher Weise anhand geläufiger pharmazeutisch-technologi
scher Verfahren. Dazu werden die Wirkstoffe als solche oder
in Form ihrer Salze zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch
annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen zu den für die ver
schiedenen Indikationen und Applikationsorten geeigneten
Arzneiformen verarbeitet. Dabei können die Arzneimittel in
der Weise hergestellt werden, daß die jeweils erwünschte
Freisetzungsrate, z. B. eine rasche Anflutung und/oder ein
Retard- bzw. Depoteffekt erzielt werden.
Zu den wichtigsten bei der Tumorbehandlung wie auch bei an
deren Indikationen systemisch eingesetzten Arzneimittel ge
hören die Parenteralia, zu denen die Injektabilia und Infu
sionen gehören.
Bei der Behandlung von Tumoren werden vorzugsweise Injekta
bilia verabreicht. Diese werden entweder in Form von Ampul
len oder auch als sog. gebrauchsfertige Injektabilia, z. B.
als Fertigspritzen oder Einmalspritzen, daneben auch in
Durchstechflaschen zur mehrmaligen Entnahme hergerichtet.
Die Verabreichung der Injektabilia kann in Form der subku
tanen (s.c.), intramuskulären (i.m.), intravenösen (i.v.)
oder intrakutanen (i.c.) Applikation erfolgen. Die jeweils
zweckmäßigen Injektionsformen können insbesondere als Lö
sungen, Kristallsuspensionen, nanopartikuläre oder kolloid
disperse Systeme, wie z. B. Hydrosole, hergestellt werden.
Die injizierbaren Zubereitungen können auch als Konzentrate
hergestellt werden, welche mit wäßrigen isotonischen Ver
dünnungsmitteln auf die gewünschte Wirkstoffdosierung ein
gestellt werden können. Weiterhin können sie auch als Pul
ver, wie z. B. Lyophilisate, hergestellt werden, die dann
vorzugsweise unmittelbar vor der Applikation mit geeigneten
Verdünnungsmitteln aufgelöst oder dispergiert werden. Die
Infusionen lassen sich ebenfalls in Form von isotonischen
Lösungen, Fettemulsionen, Liposomenzubereitungen, Mikroe
mulsionen, Flüssigkeiten auf Basis von Mischmizellen, z. B.
auf Basis von Phospholipiden, zubereiten. Wie Injektabilia
können auch Infusionszubereitungen in Form von Konzentraten
zum Verdünnen zubereitet werden. Die injizierbaren Zuberei
tungen können auch in Form von Dauerinfusionen sowohl in
der stationären als auch in der ambulanten Therapie, z. B.
in Form von Minipumpen, appliziert werden.
Den parenteralen Arzneiformen können beispielsweise Albu
min, Plasmaexpander, oberflächenaktive Stoffe, organische
Lösungsmittel, pH-beeinflussende Stoffe, komplexbildende
Stoffe oder polymere Stoffe, insbesondere als Substanzen
zur Beeinflussung der Adsorption des Wirkstoffes an Protein
oder Polymeren oder auch mit dem Ziel hinzugefügt werden,
die Adsorption des Wirkstoffes an Materialien, wie Injekti
onsbestecke oder Verpackungsmittel, beispielsweise Kunst
stoff oder Glas, zu verringern.
Die Wirkstoffe können in den Parenteralia an Nanopartikel
gebunden sein, beispielsweise an feinstverteilte Partikel
auf Basis von Poly(meth)acrylaten, Polylactaten, Polyglyco
laten, Polyaminsäuren oder Polyetherurethanen. Die parente
ralen Zubereitungen können auch als Depotpräparate modifi
ziert sein, z. B. aufbauend auf dem multiple unit Prinzip,
wenn die Wirkstoffe in feinst verteilter bzw. dispergier
ter, suspendierter Form oder als Kristallsuspension einge
arbeitet sind oder aufbauend auf dem single unit Prinzip,
wenn der Wirkstoff eingeschlossen ist in eine Arzneiform,
z. B. eine Tablette oder ein Stäbchen, das anschließend im
plantiert wird. Häufig bestehen diese Implantate oder De
potarzneimittel bei single unit und multiple unit Arznei
formen aus sogenannten bioabbaubaren Polymeren, wie z. B.
Polyester der Milch- und Glykolsäure, Polyetherurethanen,
Polyaminosäuren, Poly(meth)acrylaten oder Polysacchariden.
Als Hilfs- und Trägerstoffe bei der Herstellung von Paren
teralia kommen Aqua sterilisata, den pH-Wert beeinflussende
Substanzen, wie z. B. organische und anorganische Säuren und
Basen sowie deren Salze, Puffersubstanzen zur Einstellung
des pH-Wertes, Isotonisierungsmittel, wie z. B. Natriumchlo
rid, Natriumhydrogencarbonat, Glucose und Fructose, Tenside
bzw. oberflächenaktive Substanzen und Emulgatoren, wie
z. B. Partialfettsäureester des Polyoxyethylensorbitans
(Tween®) oder z. B. Fettsäureester des Polyoxyethylens
(Cremophor®), fette Öle, wie z. B. Erdnußöl, Sojabohnenöl
und Rizinusöl, synthetische Fettsäureester, wie z. B. Ethyl
oleat, Isopropylmyristat und Neutralöl (Miglyol®), sowie
polymere Hilfsstoffe wie z. B. Gelatine, Dextran, Polyvinyl
pyrrolidon, von die Löslichkeit erhöhenden Zusätzen organi
scher Lösungsmittel wie z. B. Propylenglycol, Ethanol, N,N-
Dimethylacetamid, Propylenglycol oder komplexbildender
Stoffe, wie z. B. Citraten und Harnstoff, Konservierungsmit
tel, wie z. B. Benzoesäurehydroxypropyl- und -methylester,
Benzylalkohol, Antioxidantien, wie z. B. Natriumsulfit und
Stabilisatoren, wie z. B. EDTA, in Betracht.
Bei Suspensionen erfolgt ein Zusatz von Verdickungsmitteln
zum Verhindern des Absetzens der Wirkstoffe von Tensiden
und Peptisatoren, um die Aufschüttelbarkeit des Sediments
zu sichern, oder von Komplexbildnern wie EDTA. Es lassen
sich auch mit verschiedenen Polymeren Wirkstoffkomplexe er
zielen, beispielsweise mit Polyethylenglykolen, Polystyrol,
Carboxymethylcellulose, Pluronics® oder Polyethylenglykol
sorbitanfettsäureestern. Der Wirkstoff läßt sich auch in
Form von Einschlußverbindungen, z. B. mit Cyclodextrinen, in
flüssige Zubereitungen inkorporieren. Als weitere Hilfs
stoffe kommen auch Dispergiermittel in Betracht. Zur Her
stellung von Lyophilisaten werden Gerüstbildner, wie z. B.
Mannit, Dextran, Saccharose, Humanalbumin, Lactose, PVP
oder Gelatinesorten verwendet.
Soweit die Wirkstoffe nicht in Form der Base in die flüssi
gen Arzneizubereitungen eingearbeitet werden, lassen sie
sich in Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solva
te in den Parenteralia einsetzen.
Eine weitere systemische Applikationsform von Bedeutung ist
die perorale Verabreichung als Tabletten, Hart- oder Weich
gelatinekapseln, Dragees, Pulver, Pellets, Mikrokapseln,
Oblongkomprimate, Granulate, Kautabletten, Lutschpastillen,
Kaugummi oder Sachets. Diese festen peroral verabreichbaren
Formen lassen sich auch als Retard- bzw. Depotsysteme her
richten. Dazu zählen Arzneimittel mit einem Gehalt an einem
oder mehreren mikronisierten Wirkstoffen, Diffusions- und
Erosionsformen auf Matrixbasis, z. B. unter Verwendung von
Fetten, wachsartigen und/oder polymeren Stoffen, oder sog.
Reservoirsysteme. Als Retardiermittel bzw. Mittel zur ge
steuerten Freisetzung kommen film- oder matrixbildende Sub
stanzen, wie z. B. Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellu
lose, Poly(meth)acrylatderivate (z. B. Eudragit®), Hydroxy
propylmethylcellulosephthalat sowohl in organischen Lösun
gen als auch in Form wäßriger Dispersionen in Frage. In
diesem Zusammenhang sind auch sogenannte bioadhäsive Präpa
rate zu nennen, bei denen die erhöhte Verweilzeit im Körper
durch intensiven Kontakt mit den Körperschleimhäuten er
reicht wird. Ein Beispiel eines bioadhäsiven Polymers ist
z. B. die Gruppe der Carbomere®.
Zur sublingualen Applikation sind insbesondere Komprimate,
wie z. B. nicht-zerfallende Tabletten in Oblongform geeigne
ter Größe mit langsamer Wirkstofffreigabe geeignet. Zum
Zwecke einer gezielten Freisetzung der Wirkstoffe in den
verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes las
sen sich Mischungen aus an den verschiedenen Orten freiset
zenden Pellets, z. B. Gemische aus magensaftlöslichen und
dünndarmlöslichen bzw. magensaftresistenten und dickdarm
löslichen einsetzen. Dasselbe Ziel der Freisetzung an ver
schiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes läßt
sich auch durch entsprechend hergestellte Manteltabletten
mit Kern konzipieren, wobei der Mantel den Wirkstoff im Ma
gensaft schnell freisetzt und der Kern den Wirkstoff im
Dünndarmmilieu allmählich freigibt. Das Ziel einer gesteu
erten Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastro
intestinaltrakts läßt sich auch durch Mehrschichttabletten
erreichen. Die Pelletgemische mit unterschiedlich freige
setztem Wirkstoff lassen sich in Hartgelatinekapseln abfül
len.
Als weitere Hilfsstoffe zur Herstellung von Komprimaten,
wie z. B. Tabletten oder Hart- und Weichgelatinekapseln so
wie Dragees und Granulaten werden beispielsweise Gegenkle
be- und Schmier- und Trennmittel, Dispergiermittel, wie
z. B. flammendisperses Siliziumdioxid, Sprengmittel, wie
z. B. verschiedene Stärkearten, PVP, Celluloseester als Gra
nulier- oder Retardiermittel, wie z. B. wachsartige und/oder
polymere Stoffe auf Eudragit®-, Cellulose- oder Cremophor®-
Basis eingesetzt.
Antioxidantia, Süßungsmittel, wie z. B. Saccharose, Xylit
oder Mannit, Geschmackskorrigenzien, Aromastoffe, Konser
vierungsmittel, Farbstoffe, Puffersubstanzen, Direkttablet
tiermittel, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Stärke und
Stärkehydrolysate (z. B. Celutab®), Milchzucker, Polyethy
lenglykole, Polyvinylpyrrolidon und Dicalciumphosphat,
Gleitmittel, Füllstoffe, wie z. B. Lactose oder Stärke, Bin
demittel in Form von Lactose, Stärkearten, wie z. B. Weizen- oder
Mais- bzw. Reisstärke, Cellulosederivate, wie z. B. Me
thylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Kieselerde, Tal
kum, Stearate, wie z. B. Magnesiumstearat, Aluminiumstearat,
Calciumstearat, Talk, silikonisierter Talk, Stearinsäure,
Cetylalkohol, hydrierte Fette verwendet.
In diesem Zusammenhang wären auch orale therapeutische Sy
steme, insbesondere aufbauend auf osmotischen Prinzipien,
wie z. B. GIT (gastrointestinales therapeutisches System)
oder OROS (orales osmotisches System) zu erwähnen.
Zu den peroral verabreichbaren Komprimaten zählen auch
Brausetabletten oder Tabs, welche beide rasch in Wasser
lösliche oder suspendierbare und sofort trinkbare In
stantarzneiformen darstellen.
Zu den peroral verabreichbaren Formen zählen auch Lösungen,
z. B. Tropfen, Säfte und Suspensionen, die nach den obenste
hend angegebenen Verfahren hergestellt werden und zur Erhö
hung der Stabilität noch Konservierungsmittel und gegebe
nenfalls aus Gründen der erleichterten Einnahme noch Aro
mastoffe und zur besseren Unterscheidbarkeit Farbstoffe so
wie Antioxidantia und/oder Vitamine und Süßstoffe, wie
Zucker oder künstliche Süßungsmittel enthalten können. Dies
gilt auch für Trockensäfte, die vor der Einnahme mit Wasser
zubereitet werden. Zur Herstellung flüssig einzunehmender
Formen wären auch Ionenaustauscherharze in Verbindung mit
einem oder mehreren Wirkstoffen zu erwähnen.
Eine spezielle Abgabeform besteht in der Herrichtung von
sog. Schwimmarzneiformen, beispielsweise auf Basis von Ta
bletten oder Pellets, die nach Kontakt mit Körperflüssig
keiten Gase entwickeln und deshalb an der Oberfläche der
Magenflüssigkeit schwimmen. Weiterhin können auch sogenann
te elektronisch gesteuerte Abgabesysteme formuliert werden,
bei denen die Wirkstoffabgabe über externe elektronische
Impulse gezielt auf die individuellen Bedürfnisse einge
stellt werden können.
Eine weitere Gruppe systemisch verabreichbarer und gegebe
nenfalls auch topisch wirksamer Arzneiformen stellen rektal
applizierbare Arzneimittel dar. Dazu zählen die Supposito
rien und Klistierzubereitungen. Die Klistierzubereitungen
können auf Basis von Tabletten mit wäßrigen Lösungsmitteln
zum Herstellen dieser Verabreichungsform hergerichtet wer
den. Auf der Grundlage von Gelatine oder anderen Träger
stoffen lassen sich auch Rektalkapseln bereitstellen.
Als Suppositoriengrundlagen kommen Hartfette, wie z. B. Wi
tepsol®, Massa Estarinum®, Novata®, Kokosfett, Glycerol-
Gelatine-Massen, Glycerol-Seifen-Gele und Polyethylenglyko
le in Betracht.
Für die Langzeitapplikation mit einer systemischen Wirk
stoffabgabe bis zu mehreren Wochen sind Implantatpreßlinge
geeignet, die vorzugsweise auf Basis sog. bioabbaubarer Po
lymere formuliert sind.
Als weitere wichtige Gruppe der systemisch wirksamen Arz
neimittel sind noch transdermale Systeme hervorzuheben, die
sich wie die obenstehend genannten rektalen Formen durch
die Umgehung des Leberkreislaufs bzw. des Lebermetabolismus
auszeichnen. Als transdermale Systeme lassen sich insbeson
dere Pflaster herstellen, die auf Basis verschiedener
Schichten und/oder Mischungen geeigneter Hilfs- und Träger
stoffe den Wirkstoff in gesteuerter Weise über längere oder
kürzere Zeiträume abzugeben vermögen. Bei der Herstellung
derartiger transdermaler Systeme kommen zum Zwecke einer
verbesserten und/oder beschleunigten Penetration die Mem
brandurchdringung erhöhende Substanzen bzw. Permeationspro
motoren, wie z. B. Ölsäure, Azone®, Adipinsäurederivate,
Ethanol, Harnstoff, Propylglykol neben geeigneten Hilfs-
und Trägerstoffen wie Lösungsmitteln, polymeren Bestandtei
len, z. B. auf Basis von Eudragit®, in Betracht.
Als topisch, lokal oder regional verabreichbare Arzneimit
tel kommen als spezielle Zubereitungen die folgenden in Be
tracht: vaginal oder genital applizierbare Emulsionen,
Cremes, Schaumtabletten, Depotimplantate, Ovula oder trans
urethral verabreichbare Instillationslösungen. Für die
ophthalmologischen Applikationen eignen sich streng sterile
Augensalben, Lösungen bzw. Tropfen oder Cremes und Emulsio
nen.
In gleicher Weise können für die Applikation am Ohr ent
sprechende otologische Tropfen, Salben oder Cremes vorgese
hen werden. Für die beiden vorstehend genannten Applika
tionen ist auch die Verabreichung von halbfesten Zuberei
tungen, wie z. B. Gelen auf Basis von Carbopolen® oder ande
ren Polymerverbindungen, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon und
Cellulosederivaten möglich.
Zur herkömmlichen Applikation auf der Haut oder auch der
Schleimhaut lassen sich übliche Emulsionen, Gele, Salben,
Cremes oder mischphasige bzw. amphiphile Emulsionssysteme
(Öl/Wasser-Wasser/Öl-Mischphase) sowie Liposomen und Trans
fersomen nennen. Als Hilfs- bzw. Trägerstoffe eignet sich
beispielsweise Natriumalginat als Gelbildner zur Herstel
lung einer geeigneten Grundlage oder Cellulosederivate, wie
z. B. Guar- oder Xanthangummi, anorganische Gelbildner, wie
z. B. Aluminiumhydroxide oder Bentonite (sog. thixotrope
Gelbilder), Polyacrylsäurederivate, wie z. B. Carbopol®, Po
lyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose oder Carboxy
methylcellulose. Weiterhin kommen amphiphile nieder- und
höhermolekulare Verbindungen sowie Phospholipide in Be
tracht. Die Gele können entweder als Hydrogele auf Wasser
basis oder als hydrophobe Organogele, beispielsweise auf
Basis von Gemischen nieder- und hochmolekularer Paraffin
kohlenwasserstoffe und Vaseline vorliegen.
Als Emulgatoren lassen sich anionische, kationische oder
neutrale Tenside, beispielsweise Alkaliseifen, Metallsei
fen, Aminseifen, sulfurierte und sulfonierte Verbindungen,
Invertseifen, hohe Fettalkohole, Partialfettsäureester des
Sorbitans und Polyoxyethylensorbitans, z. B. Lanette-Typen,
Wollwachs, Lanolin oder andere synthetische Produkte zur
Herstellung der Öl/Wasser- und/oder Wasser/Öl-Emulsionen
einsetzen.
Die hydrophilen Organogele können beispielsweise auf Basis
hochmolekularer Polyethylenglykole zubereitet werden. Diese
gelartigen Formen sind abwaschbar. Als Lipide in Form fett-
und/oder öl- und/oder wachsartiger Komponenten zur Herstel
lung der Salben, Cremes oder Emulsionen werden Vaseline,
natürliche oder synthetische Wachse, Fettsäuren, Fettalko
hole, Fettsäureester, z. B. als Mono-di- oder -triglyceride,
Paraffinöl oder vegetabilische Öle, gehärtetes Rizinusöl
oder Kokosöl, Schweinefett, synthetische Fette, z. B. auf
Capryl-, Caprin-, Laurin- und Stearinsäurebasis wie z. B.
Softisan® oder Trigylceridgemischen wie Miglyol® einge
setzt.
Zur Einstellung des pH-Wertes können osmotisch wirksame
Säuren und Laugen, z. B. Salzsäure, Citronensäure, Natron
lauge, Kalilauge, Natriumhydrogencarbonat, ferner Puffersy
steme, wie z. B. Citrat, Phosphat, Tris-Puffer oder Trietha
nolamin verwendet werden.
Zur Erhöhung der Stabilität können noch Konservierungsmit
tel, z. B. wie Methyl oder Propylbenzoat (Parabene) oder
Sorbinsäure hinzugesetzt werden.
Als weitere topisch applizierbare Formen lassen sich Pa
sten, Puder oder Lösungen erwähnen. Die Pasten enthalten
als konsistenzgebende Grundlagen oft lipophile und hydro
phile Hilfsstoffe mit sehr hohem Feststoffanteil.
Die Puder oder topisch applizierbare Pulver können zur Er
höhung der Dispersität sowie des Fließ- und Gleitvermögens
sowie zur Verhinderung von Agglomeraten, z. B. Stärkearten,
wie Weizen- oder Reisstärke, flammendisperses Siliziumdi
oxid oder Kieselerden, die auch als Verdünnungsmittel die
nen, enthalten.
Als nasale Applikationsformen dienen Nasentropfen oder Na
sensprays. In diesem Zusammenhang können auch Vernebler
oder Nasencreme oder -salbe zur Verwendung gelangen.
Nasenspray oder Trockenpulverzubereitungen sowie Dosierae
rosole eignen sich darüber hinaus auch zur systemischen
Verabreichung der Wirkstoffe.
Diese Druck- bzw. Dosieraerosole und Trockenpulverzuberei
tungen können inhaliert bzw. insuffliert werden. Derartige
Verabreichungsformen haben auch für die direkte, regionale
Applikation in der Lunge oder Bronchien und Kehlkopf eine
gewisse Bedeutung erlangt. Dabei können die Trockenpulver
zusammensetzungen beispielsweise als Wirkstoff-Softpellets,
als Wirkstoff-Pulvermischung mit geeigneten Trägerstoffen,
wie z. B. Lactose und/oder Glukose formuliert werden. Für
die Inhalation oder Insufflation eignen sich übliche Appli
katoren, die sich zur Behandlung des Nasen-, Mund- und/oder
Rachenraums eignen. Die Wirkstoffe lassen sich auch mittels
eines Ultraschallvernebelungsgerätes applizieren. Als
Treibgase für Aerosol-Sprühformulierungen bzw. Dosieraero
sole eignen sich z. B. Tetrafluorethan oder HFC 134a
und/oder Heptafluorpropan oder HFC 227, wobei nichtflu
orierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und
Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie z. B. Propan,
Butan oder Dimethylether bevorzugt sein können. Anstelle
der Dosieraerosole lassen sich auch treibgasfreie, manuelle
Pumpsysteme verwenden.
Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflä
chenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyri
stat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantri
oleat, Lecithine oder Sojalecithin.
Für die regionale Applikation in situ sind z. B. Lösungen zur
Instillation, beispielsweise zur transurethralen Verabrei
chung bei Blasentumoren oder Genitaltumoren, oder zur Per
fusion bei Lebertumoren oder anderen Organcarcinomen geeig
net.
Die jeweils geeigneten Arzneiformen lassen sich in Einklang
mit den Rezepturvorschriften und Verfahrensweisen auf der
Basis pharmazeutisch-physikalischer Grundlagen, wie sie
beispielsweise in den folgenden Handbüchern beschrieben und
in den vorliegenden Erfindungsgegenstand im Hinblick auf die
Herstellung der jeweils geeigneten Arzneimittel einge
schlossen sind:
Physical Pharmacy (A.N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammara ta), 2nd Ed., Philadelphia Pennsylvania, (1970), dt. Ausga be: Physikalische Pharmazie, (1987), 3. Auflage, Stuttgart;
R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5. Auflage;
P.H. List, Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsge sellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 4. Auflage;
H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technolo gie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, (1991), 2. Auflage;
A.T. Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, The Maximillan Press Ltd., Hongkong, (1981);
L.A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Socie ty of Hospital Pharmacists, (1994), 8. Auflage;
Y.W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York - Basel, (1987);
K.E. Avis, L. Lachmann, H.A. Liebermann, Pharmaceutical Do sage Forms: Parenteral Medications, Volum 2, Marcel Dekker Inc., New York - Basel, (1986);
B.W. Müller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, Band 17, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987);
H. Asch, D. Essig, P.C. Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsge sellschaft mbH, Stuttgart, (1984);
H.A. Liebermann, L. Lachman, J.B. Schwartz, Pharmaceutical Desage forms: Tablets, Volume 1, Marcel Dekker Inc. New York, 2. Auflage (1989);
D. Chulin, M. Deleuil, Y. Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutical Processes, in J.C. Williams, T. Allen, Hand book of Powder Technology, Elsevier Amsterdam - London - New York - Tokyo, (1994);
J.T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster - Basel, (1993).
Physical Pharmacy (A.N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammara ta), 2nd Ed., Philadelphia Pennsylvania, (1970), dt. Ausga be: Physikalische Pharmazie, (1987), 3. Auflage, Stuttgart;
R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5. Auflage;
P.H. List, Arzneiformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsge sellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 4. Auflage;
H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technolo gie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart - New York, (1991), 2. Auflage;
A.T. Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, The Maximillan Press Ltd., Hongkong, (1981);
L.A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Socie ty of Hospital Pharmacists, (1994), 8. Auflage;
Y.W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York - Basel, (1987);
K.E. Avis, L. Lachmann, H.A. Liebermann, Pharmaceutical Do sage Forms: Parenteral Medications, Volum 2, Marcel Dekker Inc., New York - Basel, (1986);
B.W. Müller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, Band 17, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987);
H. Asch, D. Essig, P.C. Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsge sellschaft mbH, Stuttgart, (1984);
H.A. Liebermann, L. Lachman, J.B. Schwartz, Pharmaceutical Desage forms: Tablets, Volume 1, Marcel Dekker Inc. New York, 2. Auflage (1989);
D. Chulin, M. Deleuil, Y. Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutical Processes, in J.C. Williams, T. Allen, Hand book of Powder Technology, Elsevier Amsterdam - London - New York - Tokyo, (1994);
J.T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster - Basel, (1993).
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß
verwendeter Wirkstoff: 5,000 g
Natriumhydrogenphosphat: 5,000 g
Natriumtartrat: 12,000 g
Benzylalkohol: 7,500 g
Wasser für Injektionszwecke: ad 1000,000 ml
Natriumhydrogenphosphat: 5,000 g
Natriumtartrat: 12,000 g
Benzylalkohol: 7,500 g
Wasser für Injektionszwecke: ad 1000,000 ml
Die Lösung wird nach dem üblichen Verfahren hergestellt,
sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle
enthält 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß
verwendeter Wirkstoff: 1,000 g
Salzsäure verdünnt: 5,000 g
Natriumchlorid: 6,000 g
Wasser für Injektionszwecke: ad 1000,000 ml
Salzsäure verdünnt: 5,000 g
Natriumchlorid: 6,000 g
Wasser für Injektionszwecke: ad 1000,000 ml
Die Lösung wird nach einen üblichen Verfahren durch Rühren
hergestellt; durch Säurezugabe wird die Arzneiform auf ei
nen geeigneten pH-Wert eingestellt und anschließend in 100
ml Vials abgefüllt und sterilisiert. Ein Vial enthält
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß
verwendeter Wirkstoff: 10,000 g
Sojalecithin: 20,000 g
gesättigte Triglyceride: 100,000 g
Natriumhydroxid: 7,650 g
Wasser für Injektionszwecke: ad 1000,000 ml
Sojalecithin: 20,000 g
gesättigte Triglyceride: 100,000 g
Natriumhydroxid: 7,650 g
Wasser für Injektionszwecke: ad 1000,000 ml
Der erfindungsgemäße bzw. erfindungsgemäß verwendete Wirk
stoff wird in den gesättigten Triglyceriden dispergiert.
Dann wird unter führen das Sojalecithin hinzugefügt und im
Anschluß daran die wäßrige Lösung von Natriumhydroxid mit
anschließender Homogenisierung dazugegeben. Die Dispersion
wird sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Am
pulle enthält 50 mg der erfindungsgemäßen Verbindung.
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß
verwendeter Wirkstoff: 10,000 g
Polymilchsäure/-glykolsäurepolymerisat: 70,000 g
Polyvinylpyrrolidon: 0,200 g
Gelatine: 2,000 g
Sojalecithin: 2,000 g
isotone Kochsalzlösung: ad 1000,000 ml
Polymilchsäure/-glykolsäurepolymerisat: 70,000 g
Polyvinylpyrrolidon: 0,200 g
Gelatine: 2,000 g
Sojalecithin: 2,000 g
isotone Kochsalzlösung: ad 1000,000 ml
Zunächst wird der Wirkstoff über ein geeignetes Verfahren
(Sprühtrocknung, Solvent-Evaporation oder Phasenseparation)
in das bioabbaubare Polymer, bestehend aus Polymilch- und
-glykolsäure eingeschlossen und anschließend einem Sterili
sationsverfahren unterzogen. Die Partikel werden in eine
2-Kammer-Fertigspritze eingebracht, in die auch die ebenfalls
steril hergestellte Hilfsstofflösung abgefüllt wird. Erst
kurz vor der Applikation werden die bioabbaubaren Mikropar
tikel mit dem Dispersionsmittel gemischt und dispergiert.
Der Inhalt einer Fertigspritze wird so bemessen, daß diese
200 mg des Wirkstoffs enthält.
Erfindungsgemäße oder erfindungsgemäß
verwendete Verbindung: 25,000 g
Sojalecithin: 25,000 g
Oleum Arachidis 400,000 g
Benzylalkohol: 50,000 g
Miglyole®: ad 1000,000 g
Sojalecithin: 25,000 g
Oleum Arachidis 400,000 g
Benzylalkohol: 50,000 g
Miglyole®: ad 1000,000 g
Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Sojalecithin in Oleum
Arachidis dispergiert. Der Benzylalkohol wird in den
Miglyolen® gelöst und zu der Dispersion hinzugegeben. Das
ganze wird sterilisiert und anschließend in Ampullen mit 2
ml Inhalt abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.
Die unter dem Beispiel b) genannte Lösung läßt sich auch
zur Perfusion von beispielsweise der Leber einsetzen.
Bei Bedarf lassen sich anstelle von Ampullen mit Injekti
onslösung auch sogenannte Durchstechflaschen (Vials), die
gegebenenfalls auch konserviert sein können, und Infusions
lösungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren erfin
dungsgemäßen Wirkstoffen in üblicher Weise unter Zusatz von
Puffersubstanzen zur Einstellung des physiologischen pH-
Wertes bzw. der Isotonie bzw. eines für die Arzneiformung
bestmöglich geeigneten pH-Wertes (Euhydrie) und gegebenen
falls weiteren erforderlichen Nährstoffen, Vitaminen, Ami
nosäuren, Stabilisatoren und anderen notwendigen Hilfsstof
fen, eventuell in Kombination mit weiteren für die genann
ten Indikationen geeigneten Arzneistoffen bereitstellen.
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß
verwendeter Wirkstoff: 10,000 g
Lactose: 5200 g
Stärke, löslich: 1800 g
Hydroxypropylmethylcellulose: 900 g
Magnesiumstearat: 100 g
Lactose: 5200 g
Stärke, löslich: 1800 g
Hydroxypropylmethylcellulose: 900 g
Magnesiumstearat: 100 g
Die obenstehenden Bestandteile werden miteinander vermischt
und in konventioneller Weise kompaktiert, wobei ein Tablet
tengewicht von 180 mg eingestellt wird. Jede Tablette ent
hält 100 mg Wirkstoff. Gewünschtenfalls werden die so er
haltenen Tabletten dragiert, mit einem Filmüberzug versehen
bzw. enterisch gecoatet.
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß
verwendeter Wirkstoff: 10,000 g
flammendisperses Siliziumdioxid: 500 g
Maisstärke: 2.250 g
Stearinsäure: 350 g
Ethanol: 3,0 l
Gelatine: 900 g
gereinigtes Wasser: 10,0 l
Talkum: 300 g
Magnesiumstearat: 180 g
flammendisperses Siliziumdioxid: 500 g
Maisstärke: 2.250 g
Stearinsäure: 350 g
Ethanol: 3,0 l
Gelatine: 900 g
gereinigtes Wasser: 10,0 l
Talkum: 300 g
Magnesiumstearat: 180 g
Aus diesen Bestandteilen wird ein Granulat hergestellt, das
zu den gewünschten Drageekernen verpreßt wird. Jeder Kern
enthält 50 mg Wirkstoff. Die Kerne lassen sich in herkömm
licher Weise zu Dragees verarbeiten. Gewünschtenfalls kann
auch ein magensaftresistenter oder retardierender Filmüber
zug in bekannter Weise aufgebracht werden.
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß
verwendeter Wirkstoff: 0,050 g
Glycerin: 0,500 g
Sorbit, 70%ige Lösung: 0,500 g
Natriumsaccharinat: 0,010 g
Methyl-p-hydroxybenzoat: 0,040 g
Aromatisierungsmittel: q.s.
steriles Wasser: q.s. ad 5 ml
Glycerin: 0,500 g
Sorbit, 70%ige Lösung: 0,500 g
Natriumsaccharinat: 0,010 g
Methyl-p-hydroxybenzoat: 0,040 g
Aromatisierungsmittel: q.s.
steriles Wasser: q.s. ad 5 ml
Die vorstehend genannten Bestandteile werden in üblicher
Weise zu einer Suspension vermischt und in geeignete Trink
ampullen von 5 ml Inhalt abgefüllt.
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß
verwendeter Wirkstoff: 0,030 g
Milchzucker: 0,100 g
Stearinsäure: 0,004 g
Talkum purum: 0,015 g
Süßungsmittel: q.s.
Aromatisierungsmittel: q.s.
Reisstärke: q.s. ad 0,500 g
Milchzucker: 0,100 g
Stearinsäure: 0,004 g
Talkum purum: 0,015 g
Süßungsmittel: q.s.
Aromatisierungsmittel: q.s.
Reisstärke: q.s. ad 0,500 g
Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen unter ho
hem Druck zu Sublingualtabletten, günstigerweise in Oblong
form, kompaktiert.
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß
verwendeter Wirkstoff: 0,050 g
Fettsäureglyceridgemisch (Miglyole®): q.s. ad 0,500 g
Fettsäureglyceridgemisch (Miglyole®): q.s. ad 0,500 g
Der Wirkstoff wird zusammen mit dem flüssigen Trägergemisch
angeteigt und zusammen mit weiteren für die Verkapselung
geeigneten Hilfsstoffen vermischt und in elastische Weich
gelatinekapseln abgefüllt, die versiegelt werden.
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß
verwendeter Wirkstoff: 0,150 g
mikrokristalline Cellulose: 0,100 g
Hydroxypropylmethylcellulose: 0,030 g
Mannit: 0,100 g
Ethylcellulose: 0,050 g
Triethylcitrat: 0,010 g
mikrokristalline Cellulose: 0,100 g
Hydroxypropylmethylcellulose: 0,030 g
Mannit: 0,100 g
Ethylcellulose: 0,050 g
Triethylcitrat: 0,010 g
Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen mikrokri
stalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Mannit
gemischt, mit Granulierflüssigkeit befeuchtet und zu Pel
lets geformt. Diese werden anschließend in einer Wirbel
schichtapparatur mit einer Lösung aus Ethylcellulose und
Triethylcitrat in organischen Lösungsmitteln umhüllt. Eine
Hartgelatinekapsel enthält 150 mg Wirkstoff.
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß
verwendeter Wirkstoff: 0,500 g
Eucerinum® anhydricum: 60,000 g
mikrokristallines Wachs: 15,000 g
Vaselinöl: q.s. ad 100,000 g
Eucerinum® anhydricum: 60,000 g
mikrokristallines Wachs: 15,000 g
Vaselinöl: q.s. ad 100,000 g
Die vorstehend genannten Hilfsstoffe werden geschmolzen und
zusammen mit dem Wirkstoff zu einer Salbe in herkömmlicher
Weise verarbeitet.
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß
verwendeter Wirkstoff: 10,000 g
Propylenglykol: 50,000 g
Paraffin flüssig: 100,000 g
Paraffinwachs: 100,000 g
Vaseline: ad 1000,000 ml
Propylenglykol: 50,000 g
Paraffin flüssig: 100,000 g
Paraffinwachs: 100,000 g
Vaseline: ad 1000,000 ml
Der erfindungsgemäße bzw. erfindungsgemäß verwendete Wirk
stoff wird in Propylenglykol bei ca. 60°C gelöst. Gleich
zeitig werden die lipophilen Bestandteile bei 60-70°C auf
geschmolzen und anschließend mit der Wirkstofflösung ver
eint. Die Salbe wird zunächst bei 60-70°C emulgiert, an
schließend auf 35-40°C unter ständigem Emulgieren abgekühlt
und dann in 10 g Tuben abgefüllt. Eine Tube enthält 100 mg
der erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zubereitung,
die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie einen erfindungsge
mäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoff als Base
oder ein physiologisch annehinbares Salz davon zusammen mit
zur Verabreichung mittels Inhalation geeigneten und dafür
üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthält.
In diesem Zusammenhang besonders geeignete physiologisch
annehmbare Salze der Wirkstoffe sind, wie im Syntheseteil
bereits erläutert, von anorganischen oder organischen Säu
ren abgeleitete Säureadditionssalze, wie z. B. insbesondere
Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Tar
trat, Citrat, Benzoat, 4-Methoxybenzoat, 2- oder
4-Hydroxybenzoat, 4-Chlorbenzoat, p-Toluolsulfonat, Methano
sulfonat, Ascorbat, Salicylat, Acetat, Formiat, Succinat,
Lactat, Glutarat, Gluconat oder das Tricarballylat.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen bzw. erfindungsge
mäß verwendeten Wirkstoffe mittels Inhalation erfolgt er
findungsgemäß auf konventionellen, für derartige Verabrei
chungen üblichen Wegen, z. B. in Form eines handelsüblichen
Dosieraerosols oder in Kombination mit einem Spacer. Beim
Dosieraerosol wird ein Dosierventil mitgeliefert, mit des
sen Hilfe eine dosierte Menge der Zusammensetzung verab
reicht wird. Zum Versprühen vorgesehene Zusammensetzungen
können beispielsweise als wäßrige Lösungen oder Suspensio
nen formuliert und mittels eines Zerstäubers verabreicht
werden. Aerosol-Sprühformulierungen, bei denen die Wirk
stoffe entweder mit einem oder zwei Stabilisatoren in einem
Treibmittel als Träger und/oder Verdünner suspensiert wer
den, z. B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptaflu
orpropan oder HFC 227 können ebenfalls verwendet werden,
wobei jedoch nichtfluorierte Kohlenwasserstoffe oder andere
bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel,
wie Propan, Butan oder Dimethylether, bevorzugt sein kön
nen. Dabei können auch treibgasfreie manuelle Pumpsysteme
oder, wie untenstehend beschrieben, Trockenpulversysteme
zum Einsatz gelangen.
Zweckmäßigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflä
chenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyri
stat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrio
leat, Lecithine, Ölsäure.
Zur Verabreichung mittels Inhalation bzw. Insufflation kön
nen die Arzneimittel mit einem Gehalt an erfindungsgemäßen
Stoffen auch in Form von Trockenpulver-Zusammensetzungen
formuliert werden, z. B. als Wirkstoff-Softpellets oder als
Wirkstoff-Pulvermischung mit einem geeigneten Trägerstoff,
wie z. B. Lactose und/oder Glucose. Die Pulverzusammenset
zungen können als Einmaldosis oder als Mehrfachdosis formu
liert und verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vorzugsweise mit
tels eines Dosieraerosols oder in Form einer Trockenpulver-
Dosierformulierung verabreicht, wobei letztere als Träger
substanz vorzugsweise Glucose und/oder Lactose enthalten.
Als Applikatoren zur Inhalation der einen oder mehrere der
erfindungsgemäßen bzw. erfindungsgemäß verwendeten Wirk
stoff enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen eignen
sich im allgemeinen alle Applikatoren, die sich für Do
sieraerosole oder eine Trockenpulver-Dosierformulierung
eignen, wie z. B. für den Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum
übliche Applikatoren, oder auch unter einem Treibgas zur
Abgabe eines Sprays (als Dosieraerosol oder Trockenpulver-
Dosierformulierung) stehende Geräte, wie sie ebenfalls für
Inhalationen im Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum Verwen
dung finden.
Eine weitere Ausführungsform kann auch darin bestehen, daß
man eine wäßrige Lösung der erfindungsgemäßen bzw. erfin
dungsgemäß verwendeten Wirkstoffe, die gegebenenfalls noch
weitere Wirkstoffe und/oder Additive enthält, mittels eines
Ultraschallverneblers appliziert.
In den Beispielen a) und b) wird der mikronisierte Wirk
stoff nach vorheriger Dispersion in einer geringen Menge
Stabilisator in ein Suspensionsgefäß gegeben, in dem sich
die Bulkmenge der Treibgaslösung befindet. Die entsprechen
de Suspension wird mittels eines geeigneten Rührsystems
(z. B. Hochleistungsmischer oder Ultraschall-Mischer) so
lange dispergiert, bis eine ultrafeine Dispersion entsteht.
Die Suspension wird dann kontinuierlich in einer für kalte
Treibmittel- oder Druckfüllungen geeignete Abfüllvorrich
tung in Fluß gehalten. Alternativ kann die Suspension auch
in einer geeigneten gekühlten Stabilisatorlösung in HFC
134a/227 hergestellt werden.
Die Beispiele c) bis d) beschreiben die Zusammensetzung und
Herstellung von Dosier-Trockenpulverformulierungen.
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß
verwendeter Wirkstoff: 0,500 mg/Dosis
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß
verwendeter Wirkstoff: 0,500 mg/Dosis
Lactose Ph.Eur.: bis zu 2,5 mg oder bis zu 5,0 mg/Dosis
Lactose Ph.Eur.: bis zu 2,5 mg oder bis zu 5,0 mg/Dosis
Erfindungsgemäßer bzw. erfindungsgemäß
verwendeter Wirkstoff; 0,250 mg/Dosis
Lactose Ph.Eur.: bis zu 2,5 mg oder bis zu 5,0 mg/Dosis
Lactose Ph.Eur.: bis zu 2,5 mg oder bis zu 5,0 mg/Dosis
Im Beispiel c) wird der Wirkstoff nach Mikronisierung unter
Zugabe von Wasserdampf als Pellets mit einem MMAD zwischen
0,1 und 0,3 mm Durchmesser formuliert und über einen Mehr
dosen-Pulver-Applikator zur Anwendung gebracht.
In den Beispielen d) und e) wird der Wirkstoff mikroni
siert, danach Bulkmaterial mit der Lactose in den angegebe
nen Mengen vermischt und anschließend in einen Mehrdosen-
Pulverinhalator gefüllt.
In sämtlichen vorstehend aufgeführten Beispielen können der
Wirkstoff oder die Arzneistoffe in Form der jeweils geeig
neten pharmazeutisch annehmbaren Salze bzw. Säureadditions
salze vorliegen, soweit je nach Fall nicht die Base bevor
zugt wird.
Im folgenden sind die im Zusammenhang mit den aufgefundenen
neuen Indikationen erhaltenen pharmakologischen Testergeb
nisse auf Basis in repräsentativer Weise unter die Formel
(I) fallender, spezifisch strukturierter Stoffe wiedergege
ben und die Versuchsergebnisse diskutiert.
Die tumorwachstumshemmende Aktivität der Substanzen wurde
in standardisierten in vitro Testsystemen an menschlichen
Tumorzellen bestimmt. Die Substanzen ergaben in den Scree
ning-Testen IC50-Werte in einem Konzentrationsbereich von
beispielsweise 0,1 nM bis 10 µM.
HepG2 Zellen wurden in einer Dichte von 20 000 Zellen/ml in
"12-Well"-Plastikschalen ausgebracht. Die Kultivierung er
folgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Käl
berserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch
von 5% CO₂ und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen
Tag nach dem Ausbringen der Zellen wurde das Kulturmedium
abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, welches die
jeweiligen Konzentrationen der Testsubstanzen enthielt. Für
die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Test
substanz wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Drei Tage
nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbin
dungen nochmals erneuert. Nach sechs Tagen Substanzinkuba
tion wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den
einzelnen "Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt
(nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay
for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82:
1107-1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die
IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch
welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und
als vergleichendes Maß für die Aktivität der Testverbindun
gen angegeben.
Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
Die Verbindungen der Formel 1 und ihre Salze ermöglichen
durch ihre ausgezeichnete Hemmung des Wachstums von Tumor
zellen eine therapeutische Anwendung bei malignen Erkran
kungen von Menschen und Tieren. Die antineoplastische Wir
kung der beschriebenen Substanzen kann zur prophylakti
schen, adjuvanten, palliativen und kurativen Behandlung von
soliden Tumoren, leukämischen Erkrankungen und Lymphomen,
sowie zur Verringerung oder Verhinderung der Metastasenbil
dung bei Menschen und Tieren genutzt werden. Die therapeu
tische Verwendung ist zum Beispiel bei folgenden Erkrankun
gen möglich: Gynäkologische Tumore wie der Vulva oder des
Uterus, Ovarialkarzinom, Hodentumor, Prostatakarzinom,
Hautkrebs, Nierenkrebs, Blasentumor, Ösophaguskarzinom, Ma
genkrebs, Rektalkarzinom, Pankreaskarzinom, Schilddrüsen
krebs, Nebennierentumor, verschiedenartige Leukämien und
Lymphome, Morbus Hodgkin, Tumorerkrankungen des ZNS, Weich
teilsarkom, Knochensarkom, benigne und maligne Mesothelio
me, insbesondere aber Darmkrebs, Leberkrebs, Brustkrebs,
Bronchial- und Lungenkarzinom, Melanom, akute und chroni
sche Leukämien. Auch benigne papillomatöse Tumore lassen
sich mit den genannten Substanzen in ihrem Wachstum hemmen.
Die breite Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde an ver
schiedenen menschlichen Tumorzellen in vitro nach der in
Punkt 1 beschriebenen Methodik getestet. Dabei wurden für
die Verbindung Nr. 104 folgende IC50-Werte erhalten:
Die Befunde legen im Hinblick auf die erfindungsgemäß ver
wendeten Verbindungen bei der beobachteten Wirksamkeit ge
genüber den verschiedenen Tumorarten ein eigenständiges
Wirkprofil nahe. So sprechen beispielsweise Tumore, die ge
gen herkömmliche Zytostatika resistent sind, durchaus noch
auf diese Substanzen an.
Des weiteren werden aufgrund der eigenständigen Charakteri
stik der erfindungsgemäß verwendeten Stoffe Kombinationen
dieser Verbindungen zusammen mit bekannten chemotherapeu
tisch verwendeten Pharmazeutika, beispielsweise Zytostatika
oder Immunsuppressiva usw., geschaffen, insbesondere in An
betracht einer möglichen Ergänzung von deren Eigenschaften.
Die Einbindung der vorliegend verwendeten Stoffe mit ihren
spezifischen Strukturen in ein Therapieschema ist zum Bei
spiel mit einer oder mehreren Substanzen aus den folgenden
Klassen erfolgreich: Antimetabolite (z. B. Cytarabin,
5-Fluorouracil, 6-Mercaptopurin, Methotrexat), Alkylantien
(z. B. Busulfan, Carmustin, Cisplatin, Carboplatin, Cyclo
phosphamid, Dacarbazin, Melphalan, Thiotepa), DNA-inter
kalierende Substanzen und Topoisomerasehemmer (z. B. Actino
mycin D, Daunorubicin, Doxorubicin, Mitomycin C, Mitox
antron, Etoposid, Teniposid, Topotecan, Irinotecan), Spin
delgifte (z. B. Vincristin, Navelbin, Taxol, Taxoter), hor
monell aktive Wirksubstanzen (z. B. Tamoxifen, Flutamid,
Formestan, Goserelin) oder andere Zytostatika mit komplexen
Wirkmechanismen (z. B. L-Asparaginase, Bleomycin, Hydroxy
harnstoff). So kann zum Beispiel die Interaktion der neuen
Verbindungen mit einem Resistenzmechanismus für herkömmli
che Zytostatika (z. B. P-Glykoprotein, MRP, Glutathion-S-
Transferase, Metallothionein) resistente Tumorzellen wieder
sensitiv machen.
Auch eine Kombination mit anderen therapeutischen physika
lischen oder anderen Maßnahmen für Tumorkranke, wie z. B.
Radiotherapie, Hyperthermie oder Immuntherapie ist mit den
erfindungsgemäß verwendeten Verbindungen möglich.
Derartige Kombinationen in Form neuer Arzneimittel sind
deshalb ebenfalls ein weiterer Gegenstand der Erfindung.
Viele Antitumormittel haben nicht nur auf Tumorzellen eine
zytotoxische Wirkung, sondern auch auf das Blutzellsystem.
Dies führt zu einer Schwächung der Immunabwehr, die wieder
um gezielt eingesetzt werden kann, um z. B. die Abstoßungs
reaktion nach einer Organtransplantation zu unterdrücken.
Es kommt deshalb auch eine Anwendung der genannten Stoffe,
gegebenenfalls in Kombination mit weiteren bei dieser Indi
kation wirksamen Verbindungen bei Erkrankungen wie Psoria
sis oder Autoimmunerkrankungen in Betracht. Um die Möglich
keit für einen therapeutischen Einsatz bei derartigen Er
krankungen zu prüfen, wurde die Substanzwirkung auf frisch
isolierte Lymphozyten wie folgt getestet:
Als Lymphozytenquelle diente die Milz einer Swiss-Maus. Aus
der Milzzellsuspension wurde über einen Ficollgradienten
die Lymphozytenpopulation isoliert und in IMEM-ZO Kulturme
dium mit 0,1% Dextran 70 000 und 2% fötalem Kälberserum auf
genommen. Die Zellen wurden in einer Dichte von ca. 500 000
Zellen/Well/ml in einer 12-Well Schale ausgesät, pro Well 1
ml doppelt konzentrierte Testsubstanzlösung zupipettiert
und anschließend bei 37°C und 5% CO₂ im Brutschrank inku
biert. Nach 2 Tagen wurde pro "Well" ein 1 ml-Aliquot mit
jeweils 5 µl der Fluoreszenzfarbstofflösungen von Propi
diumiodid (8 mg/ml) und 3,3′-Dihexyloxacarbocyaniniodid
(40 µg/ml) versetzt und 3 min bei Raumtemperatur inkubiert.
Anschließend wurden jeweils 10 000 Zellen pro Probe am
Durchflußzytometer vermessen und der prozentuale Anteil an
vitalen Zellen in der Population bestimmt. Anhand der Do
siswirkungskurven wurden IC50-Werte berechnet, die auch in
der folgenden Tabelle zur Charakterisierung der einzelnen
Substanzen herangezogen werden:
Die spezielle, eigenständige Strukturklasse der erfindungs
gemäß verwendeten Verbindungen kommt daher auch für eine
Kombination mit bekannten Immunsuppressiva aus der Klasse
der Makrolide, z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus, Rapamycin
oder Antimetabolite, z. B. Azathioprin oder Methotrexat und
Glukokor 00805 00070 552 001000280000000200012000285910069400040 0002019624668 00004 00686tikoiden in Betracht. Derartige Kombinationen bzw.
Arzneimittel mit einem Gehalt an erfindungsgemäß verwende
ten Verbindungen zusammen mit bekannten Immunsuppressiva
wie auch ein Verfahren zu deren Herstellung stellt einen
weiteren Gegenstand der Erfindung dar.
Die Erfindung ist in keiner Weise auf die vorliegend je
weils konkret genannten Wirkstoffkonzentrationen, Dosierun
gen, Kombinationen mit einem oder mehreren anderen Zytosta
tika, Tumorhemmern, Cancerostatika, Immunsuppressiva oder
weiteren, bei den jeweiligen spezifischen Indikationen ge
eigneten Arzneistoffen oder der Art von zu therapierendem
Tumor oder immunologischer Erkrankung usw. beschränkt.
Claims (22)
1. Verwendung von einer oder mehrerer Verbindungen der
Formel (I)
worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyloxy, Aminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio,
Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl,
Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl,
Hydroxyalkyl, insbesondere C₁-C₆-Hydroxyalkyl,
Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy,
Alkenyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkenyloxy,
Alkinyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkinyloxy,
Alkanoyloxy, insbesondere C₁-C₇-Alkanoyloxy,
Alkoxycarbonyloxy, insbesondere C₂-C₇-Alkoxy carbonyloxy,
Alkylthio, insbesondere C₁-C₆-Alkylthio,
Alkenylthio, insbesondere C₃-C₆-Alkenylthio,
Alkinylthio, insbesondere C₃-C₆-Alkinylthio,
Cycloalkyl, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkyl,
Cycloalkyloxy, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkyloxy,
Cycloalkylthio, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkylthio,
Alkoxycarbonyl, insbesondere C₂-C₇-Alkoxycarbonyl,
Alkylaminocarbonyl, insbesondere C₂-C₇-Alkyl aminocarbonyl,
Dialkylaminocarbonyl, insbesondere C₃-C₁₃-Dialkyl aminocarbonyl, oder
NR⁵R⁶ bedeutet, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus Wasserstoff,
Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl und
Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind,
R² Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Benzyloxy,
Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy oder
Alkanoyloxy, insbesondere C₁-C₇-Alkanoyloxy bedeutet,
wobei R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenen falls eine Brücke bilden, die aus -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt ist, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, insbe sondere C₁-C₆-Alkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder Hydroxyalkyl, insbesondere C₁-C₆- Hydroxyalkyl und
R⁴ Wasserstoff, Hydroxy, Benzyloxy,
Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl,
Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl,
Cycloalkyl, insbesondere C₃-C₆-Cycloalkyl oder
Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy bedeuten,
k 0 oder 1 bedeutet,
A Alkylen, insbesondere C₁-C₆-Alkylen bedeutet, das ge gebenenfalls ein- bis dreifach durch Alkyl, insbeson dere C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C₁-C₃- Alkoxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder
1,2-Cyclopropylen,
Alkenylen mit wenigstens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
Alkadienylen mit mindestens vier C-Atomen, insbesonde re C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls ein- bis zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
Ethinylen oder
Alkylen mit wenigstens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₆-Alkylen bedeutet, bei dem eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann, wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und wobei
R⁹ aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Al kenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl, insbeson dere C₃-C₆-Alkinyl, Acyl, insbesondere C₁-C₆-Acyl oder Alkylsulfonyl, insbesondere C₁-C₆-Alkylsulfonyl ausge wählt ist,
D ausgewählt ist aus Alkylen, insbesondere C₁-C₁₀- Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu iert durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy,
Alkenylen mit mindestens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₁₀-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei fach durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
Alkinylen mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₁₀-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, und
Alkylen, insbesondere C₁-C₁₀-Alkylen, Alkenylen mit mindestens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₁₀-Alkeny len oder Alkinylen mit mindestens drei C-Atomen, ins besondere C₃-C₁₀-Alkinylen, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie
R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E ausgewählt ist aus oder wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und
p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p 4 sind und
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit minde stens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₇-Alkoxycarbonyl und
R¹² Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl oder eine zum Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe bedeuten, wo bei
R¹¹ und R¹² gegebenenfalls zusammen eine Alkylenbrücke mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, insbesondere C₁-C₃-Alky lenbrücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ring systems bilden,
G aus Wasserstoff, G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt ist, wobei
G1 den Rest-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)darstellt, worin
r eine ganze Zahl von 1 bis 3 oder 0 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl, Cycloalkyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₈- Cycloalkyl,
gesättigten, fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können,
Benzyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
R¹⁴ die gleichen Bedeutungen wie R¹³ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben zyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
G2 die Reste oder bedeutet,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung-NR¹³R¹⁵auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 den Rest-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)bedeutet und
G4 den Rest bedeutet, wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind sowie
G5 den Rest-COR¹⁶ (G5)bedeutet, wobei
R¹⁶ aus Trifluormethyl, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Alkenyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkenyloxy, oder Ben zyloxy ausgewählt ist,
wobei etwaige Arylreste bzw. aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ringsystem -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste substi tuiert sein können, die aus Halogen, Cyano, Alkyl, insbe sondere C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, insbeson dere C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, Alkylthio, insbesondere C₁-C₆- Alkylthio, Carboxy, Alkoxycarbonyl, insbesondere C₁-C₆- Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Monoalkyl amino, insbesondere Mono-C₁-C₆-alkylamino, Dialkylamino, insbesondere Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino und für zwei benachbar te Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem aus Methy lendioxy ausgewählt sind,
wobei jeweils die Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyal kyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkanoyloxy, Alkoxy carbonyl, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthio, Alkenylthio, Al kinylthio, Alkylen, Acyl, Alkylsulfonyl, Alkenylen, Alkiny len, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino carbonyl oder Dialkylaminocarbonyl der Substituenten R¹ bis R¹⁴ je nach Struktur 1 bis 2 oder 4, 6, 8, 10 oder 12 C- Atome bzw. 2 oder 3 bis 5, 7, 9, 11 oder 13 bzw. 15 C-Atome oder 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 C-Atome aufweisen können, sowie deren
Stereoisomere bzw. deren Gemische und deren pharmakologisch verträgliche
Säureadditionssalze
zur Herstellung von Arzneimitteln zur zytostatischen oder immunomodulatorischen bzw. immunsuppressiven Behandlung.
R¹ Wasserstoff, Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Hydroxy, Benzyloxy, Aminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio,
Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl,
Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl,
Hydroxyalkyl, insbesondere C₁-C₆-Hydroxyalkyl,
Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy,
Alkenyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkenyloxy,
Alkinyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkinyloxy,
Alkanoyloxy, insbesondere C₁-C₇-Alkanoyloxy,
Alkoxycarbonyloxy, insbesondere C₂-C₇-Alkoxy carbonyloxy,
Alkylthio, insbesondere C₁-C₆-Alkylthio,
Alkenylthio, insbesondere C₃-C₆-Alkenylthio,
Alkinylthio, insbesondere C₃-C₆-Alkinylthio,
Cycloalkyl, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkyl,
Cycloalkyloxy, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkyloxy,
Cycloalkylthio, insbesondere C₃-C₈-Cycloalkylthio,
Alkoxycarbonyl, insbesondere C₂-C₇-Alkoxycarbonyl,
Alkylaminocarbonyl, insbesondere C₂-C₇-Alkyl aminocarbonyl,
Dialkylaminocarbonyl, insbesondere C₃-C₁₃-Dialkyl aminocarbonyl, oder
NR⁵R⁶ bedeutet, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus Wasserstoff,
Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl und
Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind,
R² Wasserstoff, Halogen, Cyano, Hydroxy, Trifluormethyl, Benzyloxy,
Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy oder
Alkanoyloxy, insbesondere C₁-C₇-Alkanoyloxy bedeutet,
wobei R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenen falls eine Brücke bilden, die aus -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt ist, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl, insbe sondere C₁-C₆-Alkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder Hydroxyalkyl, insbesondere C₁-C₆- Hydroxyalkyl und
R⁴ Wasserstoff, Hydroxy, Benzyloxy,
Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl,
Alkenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl,
Alkinyl, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl,
Cycloalkyl, insbesondere C₃-C₆-Cycloalkyl oder
Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy bedeuten,
k 0 oder 1 bedeutet,
A Alkylen, insbesondere C₁-C₆-Alkylen bedeutet, das ge gebenenfalls ein- bis dreifach durch Alkyl, insbeson dere C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C₁-C₃- Alkoxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder
1,2-Cyclopropylen,
Alkenylen mit wenigstens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
Alkadienylen mit mindestens vier C-Atomen, insbesonde re C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls ein- bis zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
Ethinylen oder
Alkylen mit wenigstens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₆-Alkylen bedeutet, bei dem eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann, wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und wobei
R⁹ aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Al kenyl, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl, insbeson dere C₃-C₆-Alkinyl, Acyl, insbesondere C₁-C₆-Acyl oder Alkylsulfonyl, insbesondere C₁-C₆-Alkylsulfonyl ausge wählt ist,
D ausgewählt ist aus Alkylen, insbesondere C₁-C₁₀- Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substitu iert durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy,
Alkenylen mit mindestens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₁₀-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei fach durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
Alkinylen mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₁₀-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy oder Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, und
Alkylen, insbesondere C₁-C₁₀-Alkylen, Alkenylen mit mindestens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₁₀-Alkeny len oder Alkinylen mit mindestens drei C-Atomen, ins besondere C₃-C₁₀-Alkinylen, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie
R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E ausgewählt ist aus oder wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und
p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p 4 sind und
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy oder Alkoxycarbonyl mit minde stens zwei C-Atomen, insbesondere C₂-C₇-Alkoxycarbonyl und
R¹² Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl oder eine zum Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe bedeuten, wo bei
R¹¹ und R¹² gegebenenfalls zusammen eine Alkylenbrücke mit 1, 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, insbesondere C₁-C₃-Alky lenbrücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ring systems bilden,
G aus Wasserstoff, G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt ist, wobei
G1 den Rest-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)darstellt, worin
r eine ganze Zahl von 1 bis 3 oder 0 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, insbesondere C₁-C₆-Alkyl, Alkenyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₆-Alkenyl, Alkinyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₆-Alkinyl, Cycloalkyl mit mindestens drei C-Atomen, insbesondere C₃-C₈- Cycloalkyl,
gesättigten, fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können,
Benzyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
R¹⁴ die gleichen Bedeutungen wie R¹³ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben zyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
G2 die Reste oder bedeutet,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung-NR¹³R¹⁵auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 den Rest-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)bedeutet und
G4 den Rest bedeutet, wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind sowie
G5 den Rest-COR¹⁶ (G5)bedeutet, wobei
R¹⁶ aus Trifluormethyl, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Alkenyloxy, insbesondere C₃-C₆-Alkenyloxy, oder Ben zyloxy ausgewählt ist,
wobei etwaige Arylreste bzw. aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ringsystem -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste substi tuiert sein können, die aus Halogen, Cyano, Alkyl, insbe sondere C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, insbeson dere C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Alkoxy, insbesondere C₁-C₆-Alkoxy, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, Alkylthio, insbesondere C₁-C₆- Alkylthio, Carboxy, Alkoxycarbonyl, insbesondere C₁-C₆- Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Monoalkyl amino, insbesondere Mono-C₁-C₆-alkylamino, Dialkylamino, insbesondere Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino und für zwei benachbar te Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem aus Methy lendioxy ausgewählt sind,
wobei jeweils die Reste Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxyal kyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkinyloxy, Alkanoyloxy, Alkoxy carbonyl, Alkoxycarbonyloxy, Alkylthio, Alkenylthio, Al kinylthio, Alkylen, Acyl, Alkylsulfonyl, Alkenylen, Alkiny len, Cycloalkyl, Cycloalkyloxy, Alkoxycarbonyl, Alkylamino carbonyl oder Dialkylaminocarbonyl der Substituenten R¹ bis R¹⁴ je nach Struktur 1 bis 2 oder 4, 6, 8, 10 oder 12 C- Atome bzw. 2 oder 3 bis 5, 7, 9, 11 oder 13 bzw. 15 C-Atome oder 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 oder 15 C-Atome aufweisen können, sowie deren
Stereoisomere bzw. deren Gemische und deren pharmakologisch verträgliche
Säureadditionssalze
zur Herstellung von Arzneimitteln zur zytostatischen oder immunomodulatorischen bzw. immunsuppressiven Behandlung.
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß die zur Herstellung der Arzneimittel verwendeten Ver
bindungen der Formel (I)
entsprechen, worin
R¹ Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alke nyl, C₃-C₆-Alkinyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alke nyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy, Benzyloxy, C₁-C₇-Alkanoyl oxy, C₂-C₇-Alkoxycarbonyloxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₃-C₆- Alkenylthio, C₃-C₆-Alkinylthio, C₃-C₈-Cycloalkyloxy, C₃-C₈-Cycloalkylthio, C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, Aminocar bonyl, C₂-C₇-Alkylaminocarbonyl, C₃-C₁₃-Dialkylamino carbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyri dyloxy, Pyridylthio, oder NR⁵R⁶ bedeutet, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl und C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind,
R² Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluorme thyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, Benzyloxy oder C₁-C₇-Al kanoyloxy bedeutet,
wobei R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenen falls eine Brücke bilden, die aus den Brückengliedern -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt ist, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder C₁-C₆-Hydroxyalkyl und
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alki nyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy oder Ben zyloxy bedeuten,
k 0 oder 1 bedeutet,
A C₁-C₆-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder
1,2-Cyclopropylen,
C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls ein- bis zwei fach durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl sub stituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
Ethinylen oder
C₂-C₆-Alkylen bedeutet, worin eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann und wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und
R⁹ aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆- Alkinyl, C₁-C₆-Acyl oder C₁-C₆-Alkylsulfonyl ausge wählt ist,
D ausgewählt ist aus C₁-C₁₀-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆-Alkoxy,
C₂-C₁₀-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei fach durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
C₃-C₁₀-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆- Alkoxy, und
C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀-Alkiny len, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E ausgewählt ist aus oder wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und
p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p 4 sind und
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Car boxy oder C₂-C₇-Alkoxycarbonyl und
R¹² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder eine zum Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe bedeuten, wobei
R¹¹ und R¹² gegebenenfalls zusammen eine C₁-C₃-Alkylen brücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems bilden,
G aus Wasserstoff, G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt ist, wobei
G1 den Rest-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)darstellt, worin
r eine ganze Zahl von 1 bis 3 oder 0 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆- Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl,
gesättigten, fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können,
Benzyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
R¹⁴ die gleichen Bedeutungen wie R¹³ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben zyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
G2 die Reste oder bedeutet,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung-NR¹³R¹⁵auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 den Rest-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)bedeutet und
G4 den Rest bedeutet, wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind sowie
G5 den Rest-COR¹⁶ (G5)bedeutet, wobei
R¹⁶ aus Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, oder Benzyloxy ausgewählt ist, und wobei
aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ringsystem -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein können, die aus Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cyclo alkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, das gegebe nenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Car boxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Ami no, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino und für zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem aus Methylendioxy ausgewählt sind,
deren Stereoisomere bzw. deren Gemische und die pharmakolo gisch verträglichen
Säureadditionssalze.
R¹ Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alke nyl, C₃-C₆-Alkinyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₆-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alke nyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy, Benzyloxy, C₁-C₇-Alkanoyl oxy, C₂-C₇-Alkoxycarbonyloxy, C₁-C₆-Alkylthio, C₃-C₆- Alkenylthio, C₃-C₆-Alkinylthio, C₃-C₈-Cycloalkyloxy, C₃-C₈-Cycloalkylthio, C₂-C₇-Alkoxycarbonyl, Aminocar bonyl, C₂-C₇-Alkylaminocarbonyl, C₃-C₁₃-Dialkylamino carbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyri dyloxy, Pyridylthio, oder NR⁵R⁶ bedeutet, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl und C₃-C₆-Alkinyl ausgewählt sind,
R² Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluorme thyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, Benzyloxy oder C₁-C₇-Al kanoyloxy bedeutet,
wobei R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenen falls eine Brücke bilden, die aus den Brückengliedern -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt ist, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C₁-C₆-Alkyl bedeuten,
R³ Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl oder C₁-C₆-Hydroxyalkyl und
R⁴ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆-Alki nyl, C₃-C₆-Cycloalkyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy oder Ben zyloxy bedeuten,
k 0 oder 1 bedeutet,
A C₁-C₆-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder
1,2-Cyclopropylen,
C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, C₁-C₃-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls ein- bis zwei fach durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl sub stituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
Ethinylen oder
C₂-C₆-Alkylen bedeutet, worin eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann und wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und
R⁹ aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, C₃-C₆- Alkinyl, C₁-C₆-Acyl oder C₁-C₆-Alkylsulfonyl ausge wählt ist,
D ausgewählt ist aus C₁-C₁₀-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆-Alkoxy,
C₂-C₁₀-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei fach durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆-Alkoxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
C₃-C₁₀-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, oder C₁-C₆- Alkoxy, und
C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀-Alkiny len, worin jeweils ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E ausgewählt ist aus oder wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und
p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten können, daß n + p 4 sind und
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Car boxy oder C₂-C₇-Alkoxycarbonyl und
R¹² Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl oder eine zum Stickstoffatom benachbarte Oxogruppe bedeuten, wobei
R¹¹ und R¹² gegebenenfalls zusammen eine C₁-C₃-Alkylen brücke unter Ausbildung eines bicyclischen Ringsystems bilden,
G aus Wasserstoff, G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt ist, wobei
G1 den Rest-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)darstellt, worin
r eine ganze Zahl von 1 bis 3 oder 0 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ausgewählt ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆- Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl,
gesättigten, fünf- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können,
Benzyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
R¹⁴ die gleichen Bedeutungen wie R¹³ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
R¹⁵ ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben zyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgt sein kann,
G2 die Reste oder bedeutet,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung-NR¹³R¹⁵auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 den Rest-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)bedeutet und
G4 den Rest bedeutet, wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl ausgewählt sind sowie
G5 den Rest-COR¹⁶ (G5)bedeutet, wobei
R¹⁶ aus Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, oder Benzyloxy ausgewählt ist, und wobei
aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ringsystem -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander durch ein bis drei gleiche oder verschiedene Reste substituiert sein können, die aus Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cyclo alkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, das gegebe nenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Car boxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Ami no, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino und für zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem aus Methylendioxy ausgewählt sind,
deren Stereoisomere bzw. deren Gemische und die pharmakolo gisch verträglichen
Säureadditionssalze.
3. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1
oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die darin bezeichneten
Substituenten R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹³,
R¹⁴, R¹⁵ und R¹⁶ sowie A und D in Zusammenhang mit den in
den vorstehenden Ansprüchen gegebenen Substitutionen gemäß
der Formel (I)
die folgenden Bedeutungen aufweisen, wonach
Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet,
C₁-C₆-Alkyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor zugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Bu tyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylme thyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Cy clopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder eine Hexylgruppe bedeutet,
Alkylen beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Tetra methylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octa methylen, Nonamethylen oder Decamethylen bedeutet,
C₃-C₆-Alkenyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor zugsweise eine Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2- propenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3- pentenyl- oder 2,2-Dimethyl-3-butenylgruppe bedeutet,
Alkenylen beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen, Hexadienylen, Heptenylen, Octenylen, Nonenylen oder Decenylen bedeutet,
C₃-C₆-Alkinyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor zugsweise eine Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pen tinyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-2-pentinylgruppe bedeutet,
Alkinylen beispielsweise Propinylen, Butinylen, Pentinylen, Hexinylen, Heptinylen, Octinylen, Noninylen oder Decinylen bedeutet,
C₃-C₈-Cycloalkyl vorzugsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl bedeu tet,
C₁-C₆-Hydroxyalkyl eine Hydroxylgruppe in einem der vorste hend genannten C₁-C₆-Alkylreste enthält, insbesondere in Form der Hydroxymethyl- und Hydroxyethylgruppe, wobei
C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy jeweils neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten C₁- C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- bzw. C₃-C₆-Alkinylgruppen enthal ten und die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert-Butoxy-, Allyloxy- und Propargyloxygruppe bevorzugt sind und unter ganz oder teilweise mit Fluor substituiertem C₁-C₆-Alkoxy beispielsweise Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 2,2,2- Trifluorethoxy zu verstehen ist,
C₁-C₆-Alkylthio, C₃-C₆-Alkenylthio, C₃-C₆-Alkinylthio je weils neben dem Schwefelatom eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- oder C₃-C₆-Alkinylgruppen, insbesondere die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und tert-Butylthiogruppe enthalten,
C₃-C₈-Cycloalkyloxy und C₃-C₈-Cycloalkylthio als Cyclopen tyloxy- und Cyclopentylthio- bzw. Cylohexyloxy- und Cyclo hexylthiogruppen bevorzugt sind,
C₁-C₇-Alkanoyloxygruppen neben dem Sauerstoffatom einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ent halten, insbesondere die Acetoxy-, Propionyloxy- und Piva loyloxygruppe,
C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppen neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkoxygruppen, insbesondere die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- und tert-Butoxycarbonylgruppe enthalten,
C₂-C₇-Alkoxycarbonyloxygruppen neben dem Sauerstoffatom ei nen der vorstehend erwähnten C₂-C₇-Alkoxycarbonylreste, insbesondere die Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, Isopropoxycarbonyloxy-, Isobutoxycarbonyloxy-und tert- Butoxycarbonylgruppe sowie die Allyloxycarbonyloxygruppe enthalten,
C₂-C₇-Alkylaminocarbonyl und C₃-C₁₃-Dialkylaminocarbonyl gruppen außer der Carbonylgruppe einen Alkylamino- bzw. Dialkylaminorest enthalten, deren C₁-C₆-Alkylgruppen die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, wobei die Dimethylami nocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl- und der Diisopropylami nocarbonylgruppen bevorzugt sind, und unter
Aminogruppen der Formel NR⁵R⁶ außer der unsubstituierten Aminogruppe auch eine der nachstehend erwähnten C₁-C₆- Alkylaminogruppen bzw. Di-(C₁-C₆-alkyl)aminogruppen zu ver stehen sind,
C₁-C₆-Alkylamino eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl gruppen enthält, insbesondere in Form der Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino- und die tert-Butylaminogruppe,
Di-(C₁-C₆-alkyl)amino am Stickstoffatom zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkylgruppen trägt, insbesondere in Form der Dimethylamino-, Diethylami no-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Isopropylmethyl amino-, Dibutylamino- oder tert-Butylmethylaminogruppe,
C₁-C₆-Acyl den Rest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Carbonsäure bedeutet, insbesondere in Form der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Hexanoyl- und der Dimethylacryloyl gruppe,
C₁-C₆-Alkansulfonyl vorzugsweise die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butansulfonyl-, Pentansul fonyl- und der Hexansulfonylgruppe bedeutet,
gesättigte fünf- bis siebengliedrige Heterocyclen mit ein oder zwei Heteroatomen insbesondere Tetrahydrofuryl, Tetra hydrothienyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Hexahydrodiazepinyl, oder Morpholinyl bedeuten,
monocyclische aromatische fünf- oder sechsgliedrige He terocyclen mit ein bis drei Heteroatomen, insbesondere Fu ryl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadia zolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimi dinyl oder Triazinyl bedeuten,
anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hydrierte carbocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringato men und mindestens einem aromatischen Ring vorzugsweise Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaph thyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Dibenzo cycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzo cyclooctenyl oder Tetrahydrodibenzocyclooctenyl bedeuten, wobei unter partiell hydrierten carbocyclischen Ringsyste men auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate, beispielsweise die Reste des Indanons, Tetralons, Anthrons, Anthrachinons, Fluorenons, Phenanthrons, Dibenzocycloheptenons, Dihydrodi benzocycloheptenons oder Tetrahydrodibenzocyclooctenons zu verstehen sind,
anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hydrierte heterocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringato men und mindestens einem aromatischen Ring beispielsweise Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzo thienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzimi dazolyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzo thiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzofurazanyl, Benzothiadia zolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Benzopyranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzodi oxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carba zolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Phe nothiazinyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Octa hydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodi benzazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzo diazepinyl, Dihydrodibenzoxazepinyl, Dihydropyridobenzoxe pinyl, Dihydropyridobenzoxazepinyl, Dihydrodibenzothiaze pinyl oder Dihydropyridobenzothiazepinyl sind, wobei unter partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen auch de ren Mono- oder Dioxo-Derivate bzw. gegebenenfalls deren mögliche Tautomere zu verstehen sind, beispielsweise die Reste des Indolinons, Isatins, Benzoxazolons bzw. seines Tautomeren Hydroxybenzoxazol, des Benzisoxazolons, Ben zothiazolons, Benzoisothiazolons und Benzimidazolons bzw. ihrer Tautomeren Hydroxybenzisoxazol, Hydroxybenzothiazol, Hydroxybenzoisothiazol und Hydroxybenzimidazol, des Indazo linons, der Oxazolopyridinone, Thiazolopyridinone, Pyrazo lopyridinone und Imidazopyridinonen bzw. ihrer Tautomeren Hydroxyoxazolopyridin, Hydroxythiazolopyridine, Hydroxypy razolopyridine und Hydroxyimidazopyridine, die Reste des Chromanons, Chromons, Chinolinons, Dihydrochinolinons, Tetrahydrocarbazolons, Acridons, der Dihydrodibenzoxepino ne, Benzocycloheptathiophenone, Dihydrothienobenzothiepino ne, Dihydrodibenzothiepinone, Dihydrodibenzoazepinone, Ben zocycloheptapyridinone, Dihydropyridobenzoxazepinone, Dihy drodibenzothiazepinone und der Dihydropyridobenzothiazepi none,
gesättigte oder ungesättigte monocyclische, vier- bis acht gliedrige Heterocyclen als Gruppierung -NR¹³R¹⁵, die ne ben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, enthalten können, beispielsweise Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, (1H)Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)Tetrahydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Pipera zin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thio morpholin oder Thiomorpholin-1,1-dioxid sind,
gesättigte oder ungesättigte bi- oder tricyclische, anel lierte oder überbrückte Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringato men als Gruppierung -NR¹³R¹⁵, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, enthalten können, beispielsweise 5-Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, 2-Aza-bicyc lo[2.2.1]heptan, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diaza bicyclo[2.2.1]heptan, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan, 8-Aza- bicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.2]octan, 9-Aza- bicyclo[3.3.1]nonan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydro chinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroiso chinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenz oxazin, (4H)-Dihydrobenothiazin, (1H)-Tetrahydroben zo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetra hydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H- pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4-Tetra hydroacridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)- Dibenzazepin, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (5H)-Octahydrodi benzazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodi benzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodiben zo[b,f]thiazepin oder (5H)-Tetrahydrodibenzazocin sind, so wie gegebenenfalls mögliche
Tautomere im Falle der Substitution des Heterocyclus als solchem oder in einem anellierten Ringsystem durch freie Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppen und ihre
Stereoisomeren wie gegebenenfalls cis/trans-Isomere, en do/exo-Isomere, optische Isomere wie Enantiomere, Diaste reomere als reine Isomere oder der Mischungen bzw. racemi sche Gemische sowie deren pharmakologisch verträgliche
Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säu ren, wobei als Additionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfa te und Phosphate, als Additionssalze organischer Säuren die Acetate, Benzoate, Citrate, Fumarate, Gluconate, Malate, Maleate, Methansulfonate, Lactate, Oxalate, Succinate, Tar trate und Toluolsulfonate bevorzugt sind.
Halogen Fluor, Chlor, Brom oder Iod bedeutet,
C₁-C₆-Alkyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor zugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Bu tyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylme thyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Cy clopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder eine Hexylgruppe bedeutet,
Alkylen beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Tetra methylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octa methylen, Nonamethylen oder Decamethylen bedeutet,
C₃-C₆-Alkenyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor zugsweise eine Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2- propenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3- pentenyl- oder 2,2-Dimethyl-3-butenylgruppe bedeutet,
Alkenylen beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen, Hexadienylen, Heptenylen, Octenylen, Nonenylen oder Decenylen bedeutet,
C₃-C₆-Alkinyl geradkettig oder verzweigt sein kann und vor zugsweise eine Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pen tinyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-2-pentinylgruppe bedeutet,
Alkinylen beispielsweise Propinylen, Butinylen, Pentinylen, Hexinylen, Heptinylen, Octinylen, Noninylen oder Decinylen bedeutet,
C₃-C₈-Cycloalkyl vorzugsweise Cyclopropyl-, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl bedeu tet,
C₁-C₆-Hydroxyalkyl eine Hydroxylgruppe in einem der vorste hend genannten C₁-C₆-Alkylreste enthält, insbesondere in Form der Hydroxymethyl- und Hydroxyethylgruppe, wobei
C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy, C₃-C₆-Alkinyloxy jeweils neben dem Sauerstoffatom eine der vorstehend genannten C₁- C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- bzw. C₃-C₆-Alkinylgruppen enthal ten und die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert-Butoxy-, Allyloxy- und Propargyloxygruppe bevorzugt sind und unter ganz oder teilweise mit Fluor substituiertem C₁-C₆-Alkoxy beispielsweise Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 2,2,2- Trifluorethoxy zu verstehen ist,
C₁-C₆-Alkylthio, C₃-C₆-Alkenylthio, C₃-C₆-Alkinylthio je weils neben dem Schwefelatom eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl-, C₃-C₆-Alkenyl- oder C₃-C₆-Alkinylgruppen, insbesondere die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und tert-Butylthiogruppe enthalten,
C₃-C₈-Cycloalkyloxy und C₃-C₈-Cycloalkylthio als Cyclopen tyloxy- und Cyclopentylthio- bzw. Cylohexyloxy- und Cyclo hexylthiogruppen bevorzugt sind,
C₁-C₇-Alkanoyloxygruppen neben dem Sauerstoffatom einen aliphatischen Acylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen ent halten, insbesondere die Acetoxy-, Propionyloxy- und Piva loyloxygruppe,
C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppen neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend erwähnten C₁-C₆-Alkoxygruppen, insbesondere die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- und tert-Butoxycarbonylgruppe enthalten,
C₂-C₇-Alkoxycarbonyloxygruppen neben dem Sauerstoffatom ei nen der vorstehend erwähnten C₂-C₇-Alkoxycarbonylreste, insbesondere die Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, Isopropoxycarbonyloxy-, Isobutoxycarbonyloxy-und tert- Butoxycarbonylgruppe sowie die Allyloxycarbonyloxygruppe enthalten,
C₂-C₇-Alkylaminocarbonyl und C₃-C₁₃-Dialkylaminocarbonyl gruppen außer der Carbonylgruppe einen Alkylamino- bzw. Dialkylaminorest enthalten, deren C₁-C₆-Alkylgruppen die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, wobei die Dimethylami nocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl- und der Diisopropylami nocarbonylgruppen bevorzugt sind, und unter
Aminogruppen der Formel NR⁵R⁶ außer der unsubstituierten Aminogruppe auch eine der nachstehend erwähnten C₁-C₆- Alkylaminogruppen bzw. Di-(C₁-C₆-alkyl)aminogruppen zu ver stehen sind,
C₁-C₆-Alkylamino eine der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkyl gruppen enthält, insbesondere in Form der Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino- und die tert-Butylaminogruppe,
Di-(C₁-C₆-alkyl)amino am Stickstoffatom zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten C₁-C₆-Alkylgruppen trägt, insbesondere in Form der Dimethylamino-, Diethylami no-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Isopropylmethyl amino-, Dibutylamino- oder tert-Butylmethylaminogruppe,
C₁-C₆-Acyl den Rest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Carbonsäure bedeutet, insbesondere in Form der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Hexanoyl- und der Dimethylacryloyl gruppe,
C₁-C₆-Alkansulfonyl vorzugsweise die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butansulfonyl-, Pentansul fonyl- und der Hexansulfonylgruppe bedeutet,
gesättigte fünf- bis siebengliedrige Heterocyclen mit ein oder zwei Heteroatomen insbesondere Tetrahydrofuryl, Tetra hydrothienyl, Pyrrolidinyl, Tetrahydropyranyl, Piperidinyl, Hexahydroazepinyl, Piperazinyl, Hexahydrodiazepinyl, oder Morpholinyl bedeuten,
monocyclische aromatische fünf- oder sechsgliedrige He terocyclen mit ein bis drei Heteroatomen, insbesondere Fu ryl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadia zolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimi dinyl oder Triazinyl bedeuten,
anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hydrierte carbocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringato men und mindestens einem aromatischen Ring vorzugsweise Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaph thyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Dibenzo cycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzo cyclooctenyl oder Tetrahydrodibenzocyclooctenyl bedeuten, wobei unter partiell hydrierten carbocyclischen Ringsyste men auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate, beispielsweise die Reste des Indanons, Tetralons, Anthrons, Anthrachinons, Fluorenons, Phenanthrons, Dibenzocycloheptenons, Dihydrodi benzocycloheptenons oder Tetrahydrodibenzocyclooctenons zu verstehen sind,
anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hydrierte heterocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringato men und mindestens einem aromatischen Ring beispielsweise Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzo thienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzimi dazolyl, Indazolyl, Benzoxazolyl, Benzisoxazolyl, Benzo thiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzofurazanyl, Benzothiadia zolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Benzopyranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzodi oxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carba zolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Phe nothiazinyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Octa hydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodi benzazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzo diazepinyl, Dihydrodibenzoxazepinyl, Dihydropyridobenzoxe pinyl, Dihydropyridobenzoxazepinyl, Dihydrodibenzothiaze pinyl oder Dihydropyridobenzothiazepinyl sind, wobei unter partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen auch de ren Mono- oder Dioxo-Derivate bzw. gegebenenfalls deren mögliche Tautomere zu verstehen sind, beispielsweise die Reste des Indolinons, Isatins, Benzoxazolons bzw. seines Tautomeren Hydroxybenzoxazol, des Benzisoxazolons, Ben zothiazolons, Benzoisothiazolons und Benzimidazolons bzw. ihrer Tautomeren Hydroxybenzisoxazol, Hydroxybenzothiazol, Hydroxybenzoisothiazol und Hydroxybenzimidazol, des Indazo linons, der Oxazolopyridinone, Thiazolopyridinone, Pyrazo lopyridinone und Imidazopyridinonen bzw. ihrer Tautomeren Hydroxyoxazolopyridin, Hydroxythiazolopyridine, Hydroxypy razolopyridine und Hydroxyimidazopyridine, die Reste des Chromanons, Chromons, Chinolinons, Dihydrochinolinons, Tetrahydrocarbazolons, Acridons, der Dihydrodibenzoxepino ne, Benzocycloheptathiophenone, Dihydrothienobenzothiepino ne, Dihydrodibenzothiepinone, Dihydrodibenzoazepinone, Ben zocycloheptapyridinone, Dihydropyridobenzoxazepinone, Dihy drodibenzothiazepinone und der Dihydropyridobenzothiazepi none,
gesättigte oder ungesättigte monocyclische, vier- bis acht gliedrige Heterocyclen als Gruppierung -NR¹³R¹⁵, die ne ben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, enthalten können, beispielsweise Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, (1H)Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)Tetrahydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Pipera zin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thio morpholin oder Thiomorpholin-1,1-dioxid sind,
gesättigte oder ungesättigte bi- oder tricyclische, anel lierte oder überbrückte Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringato men als Gruppierung -NR¹³R¹⁵, die neben dem essentiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, enthalten können, beispielsweise 5-Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, 2-Aza-bicyc lo[2.2.1]heptan, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diaza bicyclo[2.2.1]heptan, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan, 8-Aza- bicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.2]octan, 9-Aza- bicyclo[3.3.1]nonan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydro chinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroiso chinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenz oxazin, (4H)-Dihydrobenothiazin, (1H)-Tetrahydroben zo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetra hydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H- pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4-Tetra hydroacridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)- Dibenzazepin, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (5H)-Octahydrodi benzazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodi benzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodiben zo[b,f]thiazepin oder (5H)-Tetrahydrodibenzazocin sind, so wie gegebenenfalls mögliche
Tautomere im Falle der Substitution des Heterocyclus als solchem oder in einem anellierten Ringsystem durch freie Hydroxy-, Mercapto- und/oder Aminogruppen und ihre
Stereoisomeren wie gegebenenfalls cis/trans-Isomere, en do/exo-Isomere, optische Isomere wie Enantiomere, Diaste reomere als reine Isomere oder der Mischungen bzw. racemi sche Gemische sowie deren pharmakologisch verträgliche
Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säu ren, wobei als Additionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren die Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfa te und Phosphate, als Additionssalze organischer Säuren die Acetate, Benzoate, Citrate, Fumarate, Gluconate, Malate, Maleate, Methansulfonate, Lactate, Oxalate, Succinate, Tar trate und Toluolsulfonate bevorzugt sind.
4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß die Substituenten der Verbindungen ge
mäß der Formel (I)
die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Benzyloxy, C₁-C₄-Alkanoyloxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₂-C₅-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C₃-C₉-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Pyridyloxy oder NR⁵R⁶, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl,
R² bedeutet Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluor methyl oder Hydroxy, wobei
R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenenfalls eine Brücke bilden, die aus der Gruppe der Brückenglieder -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt sind, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl be deuten können,
R³ ist aus Wasserstoff, Halogen und C₁-C₆-Alkyl und
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy und Benzyloxy ausgewählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A C₁-C₆-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder
1,2-Cyclopropylen,
C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls ein- bis zwei fach durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl sub stituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor oder Cyan substituiert ist,
Ethinylen oder
C₂-C₆-Alkylen bedeutet, worin eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann und wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und
R⁹ aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Acyl oder Methan sulfonyl ausgewählt ist,
D aus C₁-C₁₀-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei fach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₁₀-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann oder
C₃-C₁₀-Alkinylen ausgewählt, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substitu iert ist, sowie
aus C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀- Alkinylen ausgewählt sein kann, worin ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E bedeutet oder wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p können unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß n + p 4 ist,
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyme thyl, Carboxy oder C₂-C₇-Alkoxycarbonyl ausgewählt und
R¹² ist aus Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be nachbarte Oxogruppe ausgewählt,
G ist aus Wasserstoff G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt, wobei
G1 den Rest-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)darstellt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ist ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆- Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl,
Benzyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
R¹⁴ weist die gleichen Bedeutungen wie R¹³ auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt,
R¹⁵ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben zyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
G2 ist aus den Resten und ausgewählt,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung-NR¹³R¹⁵auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 bedeutet den Rest-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3),G4 bedeutet den Rest wobei
Ar¹ und
Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naph thyl ausgewählt sind,
G5 bedeutet den Rest-COR¹⁶ (G5)wobei
R¹⁶ Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy oder Benzyloxy bedeutet und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ring system -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈- Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, das gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substi tuiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆- Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxy carbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino, Di-(C₁- C₆-alkyl)-amino tragen können, wobei zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem über eine Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Benzyloxy, C₁-C₄-Alkanoyloxy, C₁-C₄-Alkylthio, C₂-C₅-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C₃-C₉-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Pyridyloxy oder NR⁵R⁶, wobei
R⁵ und R⁶ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl,
R² bedeutet Wasserstoff, Halogen, C₁-C₆-Alkyl, Trifluor methyl oder Hydroxy, wobei
R¹ und R², falls sie benachbart sind, gegebenenfalls eine Brücke bilden, die aus der Gruppe der Brückenglieder -(CH₂)₄- und -(CH=CH)₂- und -CH₂O-CR⁷R⁸-O- ausgewählt sind, wobei
R⁷ und R⁸ unabhängig voneinander Wasserstoff und C₁-C₆-Alkyl be deuten können,
R³ ist aus Wasserstoff, Halogen und C₁-C₆-Alkyl und
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆-Alkenyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy und Benzyloxy ausgewählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A C₁-C₆-Alkylen bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl substituiert ist, oder
1,2-Cyclopropylen,
C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Cyan oder Phenyl substituiert ist,
C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls ein- bis zwei fach durch C₁-C₃-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl sub stituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl, Fluor oder Cyan substituiert ist,
Ethinylen oder
C₂-C₆-Alkylen bedeutet, worin eine Methyleneinheit durch O, S, NR⁹, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann und wobei der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und
R⁹ aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₆-Acyl oder Methan sulfonyl ausgewählt ist,
D aus C₁-C₁₀-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zwei fach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₁₀-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann oder
C₃-C₁₀-Alkinylen ausgewählt, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy substitu iert ist, sowie
aus C₁-C₁₀-Alkylen, C₂-C₁₀-Alkenylen oder C₃-C₁₀- Alkinylen ausgewählt sein kann, worin ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NR¹⁰, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind, wobei
R¹⁰ die gleichen Bedeutungen wie R⁹ aufweist, aber davon unabhängig ausgewählt ist,
E bedeutet oder wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p können unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß n + p 4 ist,
q 2 oder 3 bedeutet,
R¹¹ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyme thyl, Carboxy oder C₂-C₇-Alkoxycarbonyl ausgewählt und
R¹² ist aus Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be nachbarte Oxogruppe ausgewählt,
G ist aus Wasserstoff G1, G2, G3, G4 und G5 ausgewählt, wobei
G1 den Rest-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)darstellt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ist ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₆- Alkenyl, C₃-C₆-Alkinyl, C₃-C₈-Cycloalkyl,
Benzyl, Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
R¹⁴ weist die gleichen Bedeutungen wie R¹³ auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt,
R¹⁵ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben zyl oder Phenyl,
monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O enthalten können und entweder direkt oder über eine Methylengruppe gebunden sind,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei die Verknüpfung entweder über einen aroma tischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
anellierten bi- und tricyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, wobei ein bis drei Ringatome aus der Gruppe N und/oder S und/oder O ausgewählt sein können und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder ei nen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylengruppe erfolgen kann,
G2 ist aus den Resten und ausgewählt,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung-NR¹³R¹⁵auch ein über das Stickstoffatom verbundener Stick stoffheterocyclus sein kann, ausgewählt aus
gesättigten oder ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die neben dem essen tiellen Stickstoffatom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, oder
gesättigten oder ungesättigten bi- oder tricyclischen, anellierten oder überbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die neben dem essentiellen Stickstoff atom ggf. noch ein oder zwei weitere Heteroatome ent halten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
G3 bedeutet den Rest-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3),G4 bedeutet den Rest wobei
Ar¹ und
Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naph thyl ausgewählt sind,
G5 bedeutet den Rest-COR¹⁶ (G5)wobei
R¹⁶ Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy oder Benzyloxy bedeutet und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten R¹, R², R⁴, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶, Ar¹ und Ar² bzw. in dem Ring system -NR¹³R¹⁵ unabhängig voneinander ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈- Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, das gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substi tuiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆- Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxy carbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino, Di-(C₁- C₆-alkyl)-amino tragen können, wobei zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem über eine Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß die Substituenten der Verbindungen ge
mäß der Formel (I)
die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Triflu ormethyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Ethylthio, Methoxy carbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Carboxy, und Phenoxy,
R² bedeutet Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R³ bedeutet Wasserstoff oder Halogen,
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy und C₁-C₃- Alkoxy ausgewählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A bedeutet C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substi tuiert ist, oder
C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substituiert ist,
C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl oder durch ein bzw. zwei Fluoratome substituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist oder
C₂-C₆-Alkylen bedeutet, worin eine Methyleneinheit durch O, S, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann und der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und
D bedeutet C₁-C₈-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₈-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
C₃-C₈-Alkinylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, sowie
C₁-C₈-Alkylen, C₂-C₈-Alkenylen oder C₃-C₈-Alkinylen, in denen ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NH, N(CH₃), N(COCH₃), N(SO₂CH₃), CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind,
E bedeutet oder wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p können unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß n + p 3 ist,
q bedeutet 2 oder 3,
R¹¹ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyme thyl und
R¹² ist aus Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be nachbarte Oxogruppe ausgewählt,
G bedeutet Wasserstoff oder G1, G2, G3, G4 und G5, wobei
G1 den Rest-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)darstellt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ist ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈- Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Ben zocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydro naphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodi hydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Oxo dihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodiben zocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodi hydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl, Tetrahydrodibenzocyclooctenyl und Oxotetrahydrodiben zocyclooctenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrida zinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydro benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxo indolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzisoxa zolyl, Oxobenzisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenz thiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazo linyl, Benzimidazolyl, Oxobenzimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyri dyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Iso thiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopy ridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopy ranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochino lyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxo tetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydro carbazolyl, Oxotetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenothiazinyl, Di hydrodibenzoxepinyl, Oxodihydrodibenzoxepinyl, Benzo cycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihydro thienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxo dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Ben zocycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Di hydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzoxazepinyl, Dihydropyridobenzoxepinyl, Dihydropyridobenzoxaze pinyl, Oxodihydropyridobenzoxazepinyl, Dihydrodiben zothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl, Dihydro pyridobenzothiazepinyl, Oxodihydropyridobenzothiaze pinyl,
R¹⁴ weist die gleichen Bedeutungen wie R¹³ auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt,
R¹⁵ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben zyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In danyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahy dronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Iso xazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazo lyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzo furyl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl,
G2 ist aus den Resten und ausgewählt,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung-NR¹³R¹⁵den über das Stickstoffatom verbundenen Ring des Aze tidins darstellt, des Pyrrolidins, Piperidins, (1H)Te trahydropyridins, Hexahydroazepins, (1H)Tetrahydro azepins, Octahydroazocins, Pyrazolidins, Piperazins, Hexahydrodiazepins, Morpholins, Hexahydrooxazepins, Thiomorpholins, Thiomorpholin-1,1-dioxids, des 5-Aza- bicyclo[2.1.1]hexans, 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptans, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptans, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1] heptans, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octans, 8-Aza-bicyc lo[3.2.1]octans, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octans, 9-Aza- bicyclo[3.3.1]nonans, des Indolins, Isoindolins, (1H)- Dihydrochinolins, (1H)-Tetrahydrochinolins, (2H)- Tetrahydroisochinolins, (1H)-Tetrahydrochinoxalins, (4H)-Dihydrobenzoxazins, (4H)-Dihydrobenzothiazins, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepins, (1H)-Tetrahydroben zo[c]azepins, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepins, (5H)- Tetrahydrobenzo[b]oxazepins, (5H)-Tetrahydroben zo[b]thiazepins, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4- b]indols, (10H)-Dihydroacridins, 1,2,3,4-Tetrahydro acridanons, (10H)-Phenoxazins, (10H)-Phenothiazins, (5H)-Dibenzazepins, (5H)-Dihydrodibenzazepins, (5H)- Octahydrodibenzazepins, (5H)-Dihydrodibenzodiazepins, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepins, (11H)-Dihydrodi benzo[b,e]thiazepins, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxa zepins, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepins oder (5H)-Tetrahydrodibenzazocins,
G3 bedeutet den Rest-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3),G4 bedeutet den Rest wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naph thyl ausgewählt sind,
G5 bedeutet den Rest-COR¹⁶ (G5)wobei
R¹⁶ Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy oder Benzyloxy bedeutet und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhän gig voneinander substituiert sein können durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alk oxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Ben zyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino, Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino tragen können, wobei zwei be nachbarte Gruppen in dem Ring oder Ringsystem über ei ne Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Triflu ormethyl, Hydroxy, C₁-C₄-Alkoxy, Ethylthio, Methoxy carbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Carboxy, und Phenoxy,
R² bedeutet Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R³ bedeutet Wasserstoff oder Halogen,
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy und C₁-C₃- Alkoxy ausgewählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A bedeutet C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substi tuiert ist, oder
C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy oder Fluor substituiert ist,
C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls durch C₁-C₃- Alkyl oder durch ein bzw. zwei Fluoratome substituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen, das gegebenenfalls durch Fluor substituiert ist oder
C₂-C₆-Alkylen bedeutet, worin eine Methyleneinheit durch O, S, CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sein kann und der isostere Ersatz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benachbart sein kann und
D bedeutet C₁-C₈-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₈-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
C₃-C₈-Alkinylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, sowie
C₁-C₈-Alkylen, C₂-C₈-Alkenylen oder C₃-C₈-Alkinylen, in denen ein bis drei Methyleneinheiten durch O, S, NH, N(CH₃), N(COCH₃), N(SO₂CH₃), CO, SO oder SO₂ isoster ersetzt sind,
E bedeutet oder wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p können unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maßgabe bedeuten, daß n + p 3 ist,
q bedeutet 2 oder 3,
R¹¹ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl, Hydroxy, Hydroxyme thyl und
R¹² ist aus Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be nachbarte Oxogruppe ausgewählt,
G bedeutet Wasserstoff oder G1, G2, G3, G4 und G5, wobei
G1 den Rest-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)darstellt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ ist ausgewählt aus Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₃-C₈- Cycloalkyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Ben zocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydro naphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodi hydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Oxo dihydrophenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodiben zocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodi hydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl, Tetrahydrodibenzocyclooctenyl und Oxotetrahydrodiben zocyclooctenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrida zinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydro benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxo indolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzisoxa zolyl, Oxobenzisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenz thiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazo linyl, Benzimidazolyl, Oxobenzimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyri dyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Iso thiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopy ridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopy ranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochino lyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxo tetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydro carbazolyl, Oxotetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenothiazinyl, Di hydrodibenzoxepinyl, Oxodihydrodibenzoxepinyl, Benzo cycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihydro thienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxo dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Ben zocycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Di hydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzoxazepinyl, Dihydropyridobenzoxepinyl, Dihydropyridobenzoxaze pinyl, Oxodihydropyridobenzoxazepinyl, Dihydrodiben zothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl, Dihydro pyridobenzothiazepinyl, Oxodihydropyridobenzothiaze pinyl,
R¹⁴ weist die gleichen Bedeutungen wie R¹³ auf, ist aber davon unabhängig ausgewählt,
R¹⁵ ist ausgewählt aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Ben zyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In danyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahy dronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Iso xazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazo lyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzo furyl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl,
G2 ist aus den Resten und ausgewählt,
wobei die Substituenten R¹³ und R¹⁵ die vorstehende Bedeutung haben können, oder die Gruppierung-NR¹³R¹⁵den über das Stickstoffatom verbundenen Ring des Aze tidins darstellt, des Pyrrolidins, Piperidins, (1H)Te trahydropyridins, Hexahydroazepins, (1H)Tetrahydro azepins, Octahydroazocins, Pyrazolidins, Piperazins, Hexahydrodiazepins, Morpholins, Hexahydrooxazepins, Thiomorpholins, Thiomorpholin-1,1-dioxids, des 5-Aza- bicyclo[2.1.1]hexans, 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptans, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptans, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1] heptans, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octans, 8-Aza-bicyc lo[3.2.1]octans, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octans, 9-Aza- bicyclo[3.3.1]nonans, des Indolins, Isoindolins, (1H)- Dihydrochinolins, (1H)-Tetrahydrochinolins, (2H)- Tetrahydroisochinolins, (1H)-Tetrahydrochinoxalins, (4H)-Dihydrobenzoxazins, (4H)-Dihydrobenzothiazins, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepins, (1H)-Tetrahydroben zo[c]azepins, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepins, (5H)- Tetrahydrobenzo[b]oxazepins, (5H)-Tetrahydroben zo[b]thiazepins, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4- b]indols, (10H)-Dihydroacridins, 1,2,3,4-Tetrahydro acridanons, (10H)-Phenoxazins, (10H)-Phenothiazins, (5H)-Dibenzazepins, (5H)-Dihydrodibenzazepins, (5H)- Octahydrodibenzazepins, (5H)-Dihydrodibenzodiazepins, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepins, (11H)-Dihydrodi benzo[b,e]thiazepins, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxa zepins, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepins oder (5H)-Tetrahydrodibenzazocins,
G3 bedeutet den Rest-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3),G4 bedeutet den Rest wobei
Ar¹ und Ar² unabhängig voneinander aus Phenyl, Pyridyl oder Naph thyl ausgewählt sind,
G5 bedeutet den Rest-COR¹⁶ (G5)wobei
R¹⁶ Trifluormethyl, C₁-C₆-Alkoxy, C₃-C₆-Alkenyloxy oder Benzyloxy bedeutet und
aromatische Ringsysteme in den Substituenten unabhän gig voneinander substituiert sein können durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alk oxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Ben zyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino, Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino tragen können, wobei zwei be nachbarte Gruppen in dem Ring oder Ringsystem über ei ne Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die Substituenten der Verbindungen ge
mäß der Formel (I)
die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Tri fluormethyl, Hydroxy, Methoxy oder Methoxycarbonyl,
R² bedeutet Wasserstoff oder Halogen,
R³ bedeutet Wasserstoff,
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy ausge wählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A bedeutet C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, oder
C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist,
C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen oder
C₂-C₆-Alkylen, worin eine Methyleneinheit durch O, S oder CO isoster ersetzt sein kann und der isostere Er satz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benach bart sein kann und
D bedeutet C₂-C₈-Alkylen, das gegebenenfalls durch Me thyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₈-Alkenylen, das gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann, oder
C₂-C₈-Alkylen, C₂-C₈-Alkenylen, worin ein bis drei Me thyleneinheiten durch O, NH, N(CH₃), N(COCH₃), N(SO₂CH₃) oder CO isoster ersetzt sind,
E ist aus den Resten oder ausgewählt, wobei der heterocyclische Ring gegebenen falls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maß gabe bedeuten können, daß n + p 3 ist und
q 2 bedeutet,
R¹¹ bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyl und
R¹² bedeutet Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be nachbarte Oxogruppe,
G ist aus Wasserstoff, C₃-C₈-Cycloalkyl, Methoxycarbo nyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Triflu oracetyl, Diphenylphosphinoyl oder den Resten-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)und und und-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)ausgewählt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In danyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanth ryl, Dioxodihydroanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodi benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxo dihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrida zinyl, Pyrimidinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Di hydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Ben zoxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzisoxazolyl, Oxobenz isoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Ben zoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzimidazol yl, Oxobenzimidazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadia zolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxa zolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyri dyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydro imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chi nolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Oxodihydrochino linyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyri dinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Oxotetrahy drocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydro acridinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Ben zocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihy drothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepi nyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepi nyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxodihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxo benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzoxepinyl, Di hydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl,
R¹⁴ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
R¹⁵ ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Naph thyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Benzo furyl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl ausgewählt, wobei in der For mel die Gruppierung NR¹³R¹⁵ auch ausgewählt sein kann aus Pyrrolidin, Piperidin, (1H)Tetrahydropyridin, Hexahy droazepin, Octahydroazocin, Piperazin, Hexahydrodi azepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, 2-Azabicyc lo[2.2.1]heptan, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2,5- Diazabicyclo[2.2.1]heptan, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)- Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzoxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydroben zo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)- Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H- pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4- Tetrahydroacridanon, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (5H)- Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e] oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)- Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin oder (5H)-Tetrahydrodi benzazocin.
R¹ bedeutet Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Tri fluormethyl, Hydroxy, Methoxy oder Methoxycarbonyl,
R² bedeutet Wasserstoff oder Halogen,
R³ bedeutet Wasserstoff,
R⁴ ist aus Wasserstoff, C₁-C₃-Alkyl oder Hydroxy ausge wählt,
k bedeutet 0 oder 1,
A bedeutet C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, oder
C₂-C₆-Alkenylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist,
C₄-C₆-Alkadienylen, das gegebenenfalls durch ein oder zwei Fluoratome substituiert ist,
1,3,5-Hexatrienylen oder
C₂-C₆-Alkylen, worin eine Methyleneinheit durch O, S oder CO isoster ersetzt sein kann und der isostere Er satz mit Ausnahme von =CO nicht zur Amidgruppe benach bart sein kann und
D bedeutet C₂-C₈-Alkylen, das gegebenenfalls durch Me thyl oder Hydroxy substituiert ist,
C₂-C₈-Alkenylen, das gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann, oder
C₂-C₈-Alkylen, C₂-C₈-Alkenylen, worin ein bis drei Me thyleneinheiten durch O, NH, N(CH₃), N(COCH₃), N(SO₂CH₃) oder CO isoster ersetzt sind,
E ist aus den Resten oder ausgewählt, wobei der heterocyclische Ring gegebenen falls eine Doppelbindung aufweisen kann und
n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 mit der Maß gabe bedeuten können, daß n + p 3 ist und
q 2 bedeutet,
R¹¹ bedeutet Wasserstoff, Methyl oder Hydroxyl und
R¹² bedeutet Wasserstoff oder eine zum Stickstoffatom be nachbarte Oxogruppe,
G ist aus Wasserstoff, C₃-C₈-Cycloalkyl, Methoxycarbo nyl, tert-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Triflu oracetyl, Diphenylphosphinoyl oder den Resten-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)und und und-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)ausgewählt, worin
r 0, 1 oder 2 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In danyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Oxotetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanth ryl, Dioxodihydroanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Oxodi benzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxo dihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrida zinyl, Pyrimidinyl, Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Di hydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Ben zoxazolyl, Oxobenzoxazolinyl, Benzisoxazolyl, Oxobenz isoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Ben zoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzimidazol yl, Oxobenzimidazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadia zolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxa zolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyri dyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydro imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chi nolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Oxodihydrochino linyl, Tetrahydrochinolyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyri dinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Oxotetrahy drocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydro acridinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzoxepinyl, Ben zocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihy drothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepi nyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrodibenzothiepi nyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxodihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxo benzocycloheptapyridyl, Dihydropyridobenzoxepinyl, Di hydrodibenzothiazepinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl,
R¹⁴ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
R¹⁵ ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Naph thyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Benzo furyl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl ausgewählt, wobei in der For mel die Gruppierung NR¹³R¹⁵ auch ausgewählt sein kann aus Pyrrolidin, Piperidin, (1H)Tetrahydropyridin, Hexahy droazepin, Octahydroazocin, Piperazin, Hexahydrodi azepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, 2-Azabicyc lo[2.2.1]heptan, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2,5- Diazabicyclo[2.2.1]heptan, 8-Azabicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)- Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzoxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydroben zo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)- Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H- pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Dihydroacridin, 1,2,3,4- Tetrahydroacridanon, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (5H)- Dihydrodibenzodiazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e] oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)- Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin oder (5H)-Tetrahydrodi benzazocin.
7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch
gekennzeichnet, daß die Substituenten der Verbindungen ge
mäß der Formel (I)
die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R² und
R³ bedeuten Wasserstoff,
R⁴ bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy,
k bedeutet 0 oder 1,
A bedeutet C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, oder
C₂-C₄-Alkenylen, das gegebenenfalls durch Fluor sub stituiert ist,
C₄-Alkadienylen, das gegebenenfalls durch Fluor sub stituiert ist,
D ist aus C₂-C₆-Alkylen, C₂-C₆-Alkenylen, wobei die Dop pelbindung auch zum Ring E erfolgen kann, und C₂-C₆- Alkylen und C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, worin jeweils eine Methyleneinheit durch O, NH, N(CH₃) oder CO oder eine Ethylengruppe durch NH-CO bzw. CO-NH oder eine Propylengruppe durch NH-CO-O bzw. O-CO-NH isoster er setzt ist,
E ist aus Pyrrolidin, Piperidin, 1,2,5,6-Tetrahydropyri din, Hexahydroazepin, Morpholin und Hexahydro-1,4- oxazepin ausgewählt, wobei der heterocyclische Ring ggf. benachbart zu dem Stickstoffatom durch eine Oxo gruppe substituiert sein kann,
G ist aus Wasserstoff, tert-Butoxycarbonyl, Diphenyl phosphinoyl, oder einem der Reste-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)und und und-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)ausgewählt, wobei
r 0 oder 1 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In denyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluo renyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihy droanthryl, Dioxodihydroanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imida zothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Oxoin dolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzoxazoli nyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Benzimidazo lyl, Oxobenzimidazolinyl, Benzofurazanyl, Benzotriazo lyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazo lopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Chromanyl, Chro manonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochino lyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxo tetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinazolinyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenothiazinyl, Dihy drodibenzoxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydro thienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxo dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxo dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzo cycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Dihydro dibenzothiazepinyl,
R¹⁴ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
R¹⁵ bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Naph thyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothie nyl, Indolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimida zolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl,
wobei in der Formel die Gruppierung NR¹³R¹⁵ auch ausgewählt sein kann aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin, Morpholin, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)- Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydro benzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin oder (11H)-Dihydro dibenzo[b,e]thiazepin,
wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten un abhängig voneinander durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ni tro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-al kyl)-amino tragen kann, wobei zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem über eine Methy lendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
R¹ bedeutet Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R² und
R³ bedeuten Wasserstoff,
R⁴ bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy,
k bedeutet 0 oder 1,
A bedeutet C₂-C₆-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweifach durch Hydroxy oder Fluor substituiert ist, oder
C₂-C₄-Alkenylen, das gegebenenfalls durch Fluor sub stituiert ist,
C₄-Alkadienylen, das gegebenenfalls durch Fluor sub stituiert ist,
D ist aus C₂-C₆-Alkylen, C₂-C₆-Alkenylen, wobei die Dop pelbindung auch zum Ring E erfolgen kann, und C₂-C₆- Alkylen und C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, worin jeweils eine Methyleneinheit durch O, NH, N(CH₃) oder CO oder eine Ethylengruppe durch NH-CO bzw. CO-NH oder eine Propylengruppe durch NH-CO-O bzw. O-CO-NH isoster er setzt ist,
E ist aus Pyrrolidin, Piperidin, 1,2,5,6-Tetrahydropyri din, Hexahydroazepin, Morpholin und Hexahydro-1,4- oxazepin ausgewählt, wobei der heterocyclische Ring ggf. benachbart zu dem Stickstoffatom durch eine Oxo gruppe substituiert sein kann,
G ist aus Wasserstoff, tert-Butoxycarbonyl, Diphenyl phosphinoyl, oder einem der Reste-(CH₂)r-(CR¹⁴R¹⁵)s-R¹³ (G1)und und und-SO₂-(CH₂)r-R¹³ (G3)ausgewählt, wobei
r 0 oder 1 und
s 0 oder 1 bedeuten,
R¹³ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes In denyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluo renyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihy droanthryl, Dioxodihydroanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Imida zothiazolyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Oxoin dolinyl, Dioxoindolinyl, Benzoxazolyl, Oxobenzoxazoli nyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Benzimidazo lyl, Oxobenzimidazolinyl, Benzofurazanyl, Benzotriazo lyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazo lopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Chromanyl, Chro manonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochino lyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolyl, Oxo tetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinazolinyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenothiazinyl, Dihy drodibenzoxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydro thienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxo dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzazepinyl, Oxo dihydrodibenzazepinyl, Octahydrodibenzazepinyl, Benzo cycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Dihydro dibenzothiazepinyl,
R¹⁴ bedeutet Wasserstoff, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
R¹⁵ bedeutet Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl oder Phenyl,
direkt oder über eine Methylengruppe gebundenes Naph thyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Benzofuryl, Benzothie nyl, Indolyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimida zolyl, Chromanyl, Chinolyl oder Tetrahydrochinolyl,
wobei in der Formel die Gruppierung NR¹³R¹⁵ auch ausgewählt sein kann aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin, Morpholin, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)- Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydro benzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin oder (11H)-Dihydro dibenzo[b,e]thiazepin,
wobei aromatische Ringsysteme in den Substituenten un abhängig voneinander durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Substituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁-C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Ni tro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-al kyl)-amino tragen kann, wobei zwei benachbarte Gruppen am aromatischen Ring oder Ringsystem über eine Methy lendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die Substituenten der Verbindungen ge
mäß der Formel (I)
die folgenden Bedeutungen aufweisen:
R¹ bedeutet Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R² und R³ bedeuten Wasserstoff,
R⁴ bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy,
k bedeutet 0,
A bedeutet Ethylen, Propylen oder Butylen, die jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy oder ein- oder zweifach durch Fluor substituiert sein können, oder
Ethenylen bzw. Vinylen oder
1,3-Butadienylen,
D ist aus C₂-C₆-Alkylen oder C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
E ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin oder Morpholin ausgewählt,
G ist aus Benzyl, Phenethyl, Fluorenylmethyl, Anthrylme thyl, Diphenylmethyl, Fluorenyl oder Dihydrodibenzo cycloheptenyl ausgewählt,
Furylmethyl, Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridyl methyl, Benzothienylmethyl, Chinolylmethyl, Phenyl thienylmethyl, Phenyl-pyridylmethyl, Dihydrodibenzoxe pinyl, Dihydrodibenzothiepinyl,
Acetyl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Di phenylpropionyl, Naphthylacetyl, Benzoyl, Naphthoyl, Anthrylcarbonyl, Oxofluorenylcarbonyl, Oxodihydro anthrylcarbonyl oder Dioxodihydroanthrylcarbonyl,
Furoyl, Pyridylcarbonyl, Chromonylcarbonyl, Chino lylcarbonyl,
Naphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonyl, Benzyl phenylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl- 1-carbonyl, Dihydrodibenzazepin-N-carbonyl, Tetrahy drochinolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzo[b]azepinyl- N-carbonyl,
Methansulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Chinolinsulfonyl und
Diphenylphosphinoyl,
wobei aromatische Ringsysteme unabhängig voneinander durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Sub stituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁- C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino, wo bei zwei benachbarte Gruppen in dem Ring oder Ringsy stem über eine Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
R¹ bedeutet Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl oder Hydroxy,
R² und R³ bedeuten Wasserstoff,
R⁴ bedeutet Wasserstoff oder Hydroxy,
k bedeutet 0,
A bedeutet Ethylen, Propylen oder Butylen, die jeweils gegebenenfalls durch Hydroxy oder ein- oder zweifach durch Fluor substituiert sein können, oder
Ethenylen bzw. Vinylen oder
1,3-Butadienylen,
D ist aus C₂-C₆-Alkylen oder C₂-C₆-Alkenylen ausgewählt, wobei die Doppelbindung auch zum Ring E erfolgen kann,
E ist aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin oder Morpholin ausgewählt,
G ist aus Benzyl, Phenethyl, Fluorenylmethyl, Anthrylme thyl, Diphenylmethyl, Fluorenyl oder Dihydrodibenzo cycloheptenyl ausgewählt,
Furylmethyl, Thienylmethyl, Thiazolylmethyl, Pyridyl methyl, Benzothienylmethyl, Chinolylmethyl, Phenyl thienylmethyl, Phenyl-pyridylmethyl, Dihydrodibenzoxe pinyl, Dihydrodibenzothiepinyl,
Acetyl, Pivaloyl, Phenylacetyl, Diphenylacetyl, Di phenylpropionyl, Naphthylacetyl, Benzoyl, Naphthoyl, Anthrylcarbonyl, Oxofluorenylcarbonyl, Oxodihydro anthrylcarbonyl oder Dioxodihydroanthrylcarbonyl,
Furoyl, Pyridylcarbonyl, Chromonylcarbonyl, Chino lylcarbonyl,
Naphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonyl, Benzyl phenylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl- 1-carbonyl, Dihydrodibenzazepin-N-carbonyl, Tetrahy drochinolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzo[b]azepinyl- N-carbonyl,
Methansulfonyl, Phenylsulfonyl, p-Toluolsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Chinolinsulfonyl und
Diphenylphosphinoyl,
wobei aromatische Ringsysteme unabhängig voneinander durch ein bis zu drei gleiche oder verschiedene Sub stituenten aus der Reihe Halogen, Cyano, C₁-C₆-Alkyl, Trifluormethyl, C₃-C₈-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C₁-C₆-Alkoxy, C₁-C₆-Alkoxy, das ganz oder teilweise durch Fluor substituiert sein kann, Benzyl oxy, Phenoxy, Mercapto, C₁-C₆-Alkylthio, Carboxy, C₁- C₆-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C₁-C₆-alkylamino oder Di-(C₁-C₆-alkyl)-amino, wo bei zwei benachbarte Gruppen in dem Ring oder Ringsy stem über eine Methylendioxybrücke einen zusätzlichen Ring bilden können.
9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Arzneimittel eine
oder mehrere der folgenden Verbindungen
N-[2-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3-yl)- propionamid,
N-{2-[1-(2-Phenylethyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3-(pyridin- 3-yl)-propionamid,
N-{2-[1-(4-Phenylbutyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3-(pyridin- 3-yl)-propionamid,
N-{2-[1-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3- (pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[2-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid,
N-[3-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-propyl]-3-(pyridin- 3-yl)-propionamid oder
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid
bzw. deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze eingesetzt werden.
N-[2-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3-yl)- propionamid,
N-{2-[1-(2-Phenylethyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3-(pyridin- 3-yl)-propionamid,
N-{2-[1-(4-Phenylbutyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3-(pyridin- 3-yl)-propionamid,
N-{2-[1-(4-Hydroxy-4-phenylbutyl)-piperidin-4-yl]-ethyl}-3- (pyridin-3-yl)-propionamid,
N-[2-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid,
N-[3-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-propyl]-3-(pyridin- 3-yl)-propionamid oder
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-propionamid
bzw. deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze eingesetzt werden.
10. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Arzneimittel eine
oder mehrere der folgenden Verbindungen
N-[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)- acrylamid,
N-{4-[1-(2-Phenylethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin- 3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(4-Biphenylylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(1-Naphthylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(9-Anthrylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(Cyclohexyl-phenyl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}- 3-(pyridin-3-yl)-acrylamid oder
N-{4-[1-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)- piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid
bzw. deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze eingesetzt werden.
N-[4-(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3-yl)- acrylamid,
N-{4-[1-(2-Phenylethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin- 3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(4-Biphenylylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(1-Naphthylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(9-Anthrylmethyl)-piperidin-4-yl]-butyl}-3- (pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-{4-[1-(Cyclohexyl-phenyl-methyl)-piperidin-4-yl]-butyl}- 3-(pyridin-3-yl)-acrylamid oder
N-{4-[1-(10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-yl)- piperidin-4-yl]-butyl}-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid
bzw. deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze eingesetzt werden.
11. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Arzneimittel eine
oder mehrere der folgenden Verbindungen
N-[2-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[3-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-propyl]-3-(pyridin- 3-yl)-acrylamid,
N-[5-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-pentyl]-3-(pyridin- 3-yl)-acrylamid,
N-[6-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-hexyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid oder
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3- yl)-2,4-pentadiensäureamid
bzw. deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze eingesetzt werden.
N-[2-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-ethyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[3-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-propyl]-3-(pyridin- 3-yl)-acrylamid,
N-[5-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-pentyl]-3-(pyridin- 3-yl)-acrylamid,
N-[6-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-hexyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid oder
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-5-(pyridin-3- yl)-2,4-pentadiensäureamid
bzw. deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze eingesetzt werden.
12. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Arzneimittel eine
oder mehrere der folgenden Verbindungen
N-(4-{1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}- butyl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-(4-{1-[Bis-(2-chlorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}- butyl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(2-fluor pyridin-3-yl)-acrylamid oder
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(6-fluor pyridin-3-yl)-acrylamid
bzw. deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze eingesetzt werden.
N-(4-{1-[Bis-(4-fluorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}- butyl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-(4-{1-[Bis-(2-chlorphenyl)-methyl]-piperidin-4-yl}- butyl)-3-(pyridin-3-yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(2-fluor pyridin-3-yl)-acrylamid oder
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(6-fluor pyridin-3-yl)-acrylamid
bzw. deren pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze eingesetzt werden.
13. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch
gekennzeichnet, daß zur Herstellung der Arzneimittel eine
oder mehrere der folgenden Verbindungen
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid Dihydrochlorid oder
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid Methansulfonat
eingesetzt werden.
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid,
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid Dihydrochlorid oder
N-[4-(1-Diphenylmethyl-piperidin-4-yl)-butyl]-3-(pyridin-3- yl)-acrylamid Methansulfonat
eingesetzt werden.
14. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch
gekennzeichnet, daß die Verbindungen gemäß der Formel (I)
mit einem oder mehreren anderen für die jeweiligen Indika
tionen geeigneten Wirkstoffen wie Zytostatika oder Immun
suppressiva kombiniert werden.
15. Arzneimittel zur zytostatischen oder immunomodulatori
schen bzw. immunsuppressiven Behandlung in der Human- oder
Venterinärmedizin, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Ver
bindung gemäß der Formel (I) entsprechend den in den An
sprüchen 1 bis 13 gegebenen Substituentendefinitionen in
Kombination mit einem Zytostatikum oder einem Immunsuppres
sivum, gegebenenfalls zusammen mit weiteren bei den genann
ten Indikationen geeigneten Wirkstoffen und geeigneten Trä
gern, Hilfs- und Zusatzstoffen enthält.
16. Arzneimittel nach Anspruch 15 zur zytostatischen Be
handlung, dadurch gekennzeichnet, daß es zusammen mit einer
Verbindung gemäß der Formel (I) neben pharmazeutisch an
nehmbaren Träger- und Hilfsstoffen noch eines oder mehrere
Zytostatika aus der Reihe der Antimetabolite wie Cytarabin,
5-Fluoruracil, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat, der Alky
lantien wie Busulfan, Carmustin, Cisplatin, Carboplatin,
Cyclophosphamid, Dacarbazin, Melphalan oder Thiotepa, der
DNA-interkalierenden Substanzen und Topoisomerasehemmer wie
Actinomycin D, Daunorubicin, Doxorubicin, Mitomycin C, Mi
toxantron, Etoposid, Teniposid, Topotecan oder Irinotecan,
der Spindelgifte wie Vincristin, Navelbin, Taxol oder Taxo
ter, der hormonell aktiven Wirksubstanzen wie Tamoxifen,
Flutamid, Formestan oder Goserelin oder aus der Reihe ande
rer Zytostatika mit komplexen Wirkmechanismen wie L-Aspara
ginase, Bleomycin oder Hydroxyharnstoff oder aus der Gruppe
der Modulatoren von P-Glykoprotein, MRP, Glutathion-S-
Transferase, Metallothionein in Kombination, gegebenenfalls
zusammen mit weiteren bei diesen Indikationen wirksamen
Pharmaka, enthält.
17. Arzneimittel nach Anspruch 15 zur immunsuppressiven
Behandlung, dadurch gekennzeichnet, daß es zusammen mit ei
ner Verbindung gemäß der Formel (I) neben pharmazeutisch
annehmbaren Träger- und Hilfsstoffen gegebenenfalls noch
eines oder mehrere Immunsuppressiva aus der Reihe der Cyc
losporine, wie Cyclosporin A, Tacrolimus, Rapamycin, aus
der Gruppe der Antimetabolite wie Methotrexat und Azathio
prin und der Gruppe der Glukokortikoide in Kombination, ge
gebenenfalls zusammen mit weiteren bei diesen Indikationen
wirksamen Pharmaka, enthält.
18. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch
gekennzeichnet, daß die Herstellung der Arzneimittel zur
Behandlung von Tumoren im Zusammenhang mit den Indikationen
gynäkologische Tumore, Ovarialkarzinom, Hodentumor, Prosta
takarzinom, Hautkrebs, Nierenkrebs, Blasentumor, Ösophagus
karzinom, Magenkrebs, Rektalkarzinom, Pankreaskarzinom,
Schilddrüsenkrebs, Nebennierentumor, Leukämien und Lym
phome, Morbus Hodgkin, Tumorerkrankungen des ZNS, Weich
teilsarkom, Knochensarkom, benigne und maligne Mesothelio
me, Darmkrebs, Leberkrebs, Brustkrebs, Bronchial- und Lun
genkarzinom, Melanom, akute und chronische Leukämien, be
nigne papillomatöse Tumore stehen.
APPENDIX
Anspruch für das Verfahren im US-Patent Office zur Übersetzung, gegebenenfalls für eine PCT-Anmeldung (anstelle von EPA/Euro-PCT-Anmeldung)
Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, dadurch gekennzeichnet, daß ein Stoff oder ein Stoffgemisch nach einem der Ansprüche . . . zur cytostatischen, cancerostatischen oder immunsuppressiven Behandlung oder als Diagnostikum eingesetzt wird.
Anspruch für das Verfahren im US-Patent Office zur Übersetzung, gegebenenfalls für eine PCT-Anmeldung (anstelle von EPA/Euro-PCT-Anmeldung)
Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, dadurch gekennzeichnet, daß ein Stoff oder ein Stoffgemisch nach einem der Ansprüche . . . zur cytostatischen, cancerostatischen oder immunsuppressiven Behandlung oder als Diagnostikum eingesetzt wird.
Verfahren zur cytostatischen, cancerostatischen oder immun
suppressiven Behandlung, dadurch gekennzeichnet, daß ein
Stoff oder Stoffgemisch nach einem der Ansprüche . . . in
Kombination mit anderen Cytostatika oder Immunsuppressiva,
gegebenenfalls in Verbindung mit anderen bei diesen Indika
tionen geeigneten Wirkstoffen und/oder gegebenenfalls in
Verbindung mit physikalischen Therapien, wie Radiotherapie,
Hyperthermie appliziert wird.
Anspruchsformulierung für das Verfahren
im DPA
Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen gemäß der all gemeinen Formel (I), worin . . . zur zytostatischen oder immunomodulatorischen bzw. immun suppressiven Behandlung.
Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen gemäß der all gemeinen Formel (I), worin . . . zur zytostatischen oder immunomodulatorischen bzw. immun suppressiven Behandlung.
Arzneimittelkombination . . .
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| EP97928260A EP0912176B1 (de) | 1996-06-20 | 1997-06-20 | Verwendung von pyridyl-alkan-,pyridiyl alkan- und/oder pyridyl-säuren amiden zur behandlung von tumoren oder für immunsuppression |
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| PT97928260T PT912176E (pt) | 1996-06-20 | 1997-06-20 | Utilizacao de amidas do acido piridil-alcanoico piridil-alcenoico e/ou piridil-alcinico para o tratamento de tumores ou para imunossupressao |
| JP10502317A JP2000512652A (ja) | 1996-06-20 | 1997-06-20 | 腫瘍の治療または免疫抑制におけるピリジルアルカン、ピリジルアルケンおよび／またはピリジルアルキン酸アミド類の用途 |
| DE69715861T DE69715861T2 (de) | 1996-06-20 | 1997-06-20 | Verwendung von pyridyl-alkan-,pyridiyl alkan- und/oder pyridyl-säuren amiden zur behandlung von tumoren oder für immunsuppression |
| DK97928260T DK0912176T3 (da) | 1996-06-20 | 1997-06-20 | Anvendelse af pyridylalkan-, pyridylalken- og/eller pyridylalkynsyreamider til behandling af tumorer eller immunosuppression |
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