JP2022553865A - がん幹細胞を標的化するがん治療 - Google Patents

がん幹細胞を標的化するがん治療 Download PDF

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Abstract

がんを治療することが可能な化合物、方法、組成物、使用、及びキットが開示されている。いくつかの実施形態において、化合物は、疾患または障害を治療するために使用される。化合物は、がん幹細胞を標的とすることによってがんを治療し得る。いくつかの実施形態において、がんは、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、卵巣癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、リンパ腫、肝臓癌、子宮内膜癌、白血病、または多発性骨髄腫である。再生医療において使用され得る化合物、方法、組成物、使用、及びキットが開示されている。本開示において利用される化合物は、式（０）及び（Ｉ）のものである。

Description

関連出願
本出願は、２０１９年１１月６日に出願された米国仮出願Ｕ．Ｓ．Ｓ．Ｎ．６２／９３１，５３１に対する３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．§１１９（ｅ）下の優先権を主張し、これは参照により本明細書に組み込まれる。
がんは至る所に存在し、医学の進歩にもかかわらず、依然として全世界における主要な死因である。２０１７年には、推定１７０万例が新たにがんと診断され、６０万人がこの疾患で死亡した。１がんは、全世界で２番目に多い死因であり、ほぼ６人に１人の死因ががんである。新規症例数は、今後２０年間で約７０％増加すると予想されている。がんの経済的影響は重大であり、かつその影響は増大している。２０１０年におけるがんの年間総経済コストは、約１．１６兆米ドルと推定された。２
がんは、体のあらゆる部分に影響を及ぼし得る大きな疾患群に対する総称である。その他に、悪性腫瘍や新生物という用語が使用されている。がんは、正常細胞から腫瘍細胞への多段階プロセスでの形質転換から生じるものであり、概して、これが前がん病変から悪性腫瘍に進行する。がんの定義的特徴の１つは、異常細胞の急速な創出であり、この異常細胞は、通常の境界を超えて成長し、また身体の隣接部位に浸潤し他の臓器に広がり得る。後者のプロセスは転移と呼ばれる。転移は、がんによる死亡の主原因である。がんによる死亡の最も一般的な原因は、肺、肝臓、結腸直腸、胃、及び乳房のがんである。
がんタイプのサブセットの治療では進歩が認められるが、平均がん死亡率は依然として極めて高く、進行中のがんクライシスにおける全体的改善はほとんど見られない。化学療法、標的療法、免疫療法を含めた現代のほぼ全てのがん治療は、腫瘍の減量に焦点を合わせており、腫瘍内で最も危険な細胞であるがん幹細胞を標的化していない。がん幹細胞は、がん細胞の全身への拡散、腫瘍の成長、化学療法に対するがんの耐性、及び治療または外科的除去後の腫瘍の再発の原因となる。３、４現在の治療法はがん幹細胞集団を標的化していないため、耐性腫瘍の増加や継続的ながんの拡散につながることが多い。
がん幹細胞の発見により、オンコロジー及び幹細胞生物学の分野を統合する機会がもたらされる。５、６有効かつ無毒性である療法の開発は、がんを非常に危険にする要因、すなわち、がんの成長、拡散、及び耐性の基礎を形成するがん幹細胞の胚性幹細胞または成体幹細胞特性を標的化することにより、がん封じ込め療法（ｃａｎｃｅｒ ｃｏｎｔａｉｎｍｅｎｔ ｔｈｅｒａｐｙ）と呼ばれる戦略を介して達成することができる。腫瘍を減量すると共にがん幹細胞を破壊することができる療法は、がん治療を変化させるであろう。７
本明細書で説明されているのは、がん幹細胞の分化を強制し、転移に必要とされるシグナル伝達経路（分化及び発達中の幹細胞が使用する経路と同じ経路）を阻害する化合物である。８、９これらの特性は、幹細胞でのみ生じ、健康な成体組織では生じないため、安全に標的化することができる。
本明細書には、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）の生成、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の生成、ＮＡＭＰＴシグナル伝達、ＮＡＭＰＴ経路、及び／または細胞代謝を調節する化合物が記載される。
これらの化合物は、腫瘍成長を減少させ、寿命を延ばし、及び／または転移及び再発を防止することにおいて、従来のがん治療よりも有効である。また、胚性特性の再活性化は、多くの種類の腫瘍に共通する特性であるため、がん封じ込め療法は、白血病ならびに結腸、胃、前立腺、睾丸、及び乳房のがんを含めた多くの異なるタイプのがんに有効であることが予想される。
増殖性疾患、良性新生物、及びがんの治療が可能である化合物、方法、組成物、使用、及びキットが本明細書で開示される。
一態様において、本開示は、式（０）の化合物：
Figure 2022553865000002
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを提供する（式（０）に記載された変数は、本明細書で説明されている通りである）を提供する。ある特定の態様において、式（０）の化合物は、式（０ａ）、（０ｂ）、もしくは（０ｃ）：
Figure 2022553865000003
 のものまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである（変数は、本明細書で説明されている通りである）である。
一態様において、本開示は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022553865000004
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを提供する（式（Ｉ）に記載された変数は、本明細書で説明されている通りである）を提供する。ある特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2022553865000005
 のものまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである（式（Ｉａ）に記載された変数は、本明細書で説明されている通りである）である。ある特定の態様において、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2022553865000006
 のものである。
別の態様において、本開示は、がんを治療するための方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ（式（０）または（Ｉ）に記載された変数は、本明細書で説明されている通りである）を対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、がんは、がん幹細胞を含む。ある特定の実施形態において、がんは、がん幹細胞を伴うか、またはがん幹細胞に関連している。ある特定の実施形態において、がんは、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、卵巣癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、精巣癌、前立腺癌、肝臓癌、または子宮内膜癌である。ある特定の実施形態において、がんは白血病（例えば、急性骨髄性白血病）である。ある特定の実施形態において、がんは、リンパ腫である。ある特定の実施形態において、がんは、多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、対象は、再生医療または療法を必要としている。
さらに別の態様において、本開示は、細胞を有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグと接触させることを含む方法及び使用を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、細胞を有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグで殺滅することを含む方法及び使用を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを、細胞、組織、または生物学的試料と接触させて、腫瘍成長を阻害し、１つ以上の細胞を再生または分化させ、転移を防止し、がん細胞を殺滅し、１つ以上の細胞の胚性特性または成体幹細胞特性を低減し、細胞生存率を低減し、及び／または細胞増殖を防止することを含む方法及び使用を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴを阻害する方法であって、本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴを阻害することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの生成を阻害する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの生成を阻害することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象におけるニコチンアミドモノヌクレオチドの生成を阻害する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象におけるニコチンアミドモノヌクレオチドの生成を阻害することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象における炎症細胞浸潤を低減する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象における炎症細胞浸潤を低減することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象における細胞増殖を低減する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象における細胞増殖を低減することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象における細胞代謝活性または状態を低減する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象における細胞代謝活性または状態を低減することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象における炎症活性を減少させる方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象における炎症活性を減少させることによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴシグナル伝達を減少させる方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴシグナル伝達を減少させることによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴ経路を阻害する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴ経路を阻害することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、細胞、組織、または生物学的試料におけるＮＡＭＰＴ経路を阻害する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、細胞、組織、または生物学的生物学的試料におけるＮＡＭＰＴシグナル伝達を減少させる方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、細胞、組織、または生物学的試料における炎症活性を減少させる方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、細胞、組織、または生物学的試料における細胞代謝活性または状態を低減する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、細胞、組織、または生物学的試料における細胞増殖を低減する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、細胞、組織、または生物学的試料における炎症細胞浸潤を低減する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、細胞、組織、または生物学的試料におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの生成を阻害する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、細胞、組織、または生物学的試料におけるニコチンアミドモノヌクレオチドの生成を阻害する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、細胞、組織、または生物学的試料におけるＮＡＭＰＴを阻害する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグと接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、接触は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏである。
ある特定の態様において、本開示は、対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ；及び任意選択で医薬的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態において、組成物は、医薬組成物である。ある特定の実施形態において、組成物はさらに、追加の医薬薬剤を含む。
ある特定の態様において、本開示は、疾患または障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物、及び追加の医薬薬剤を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物の前、それと同時に、またはその後に投与される。
さらなる態様において、本開示は、本明細書に開示される化合物（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物）、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ；または本明細書で説明される組成物；及び化合物、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグ、または医薬組成物を使用するための説明書を含むキットを提供する。
本発明のある特定の実施形態の詳細は、以下で説明される、発明を実施するための形態に記載されている。本発明におけるその他の特性、目的、及び利点は、定義、実施例、及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
定義
便宜のため、本明細書、実施例、及び添付の特許請求の範囲で用いられるある特定の用語をここにまとめる。
文脈による別段の要求がない限り、単数形の用語は複数形も含むものとし、複数形の用語は単数形も含むものとする。
「いくつかの実施形態において」という文言及び「ある特定の実施形態において」という文言は、互換的に使用される。
以下の定義は、本出願全体で使用されるより一般的な用語である。
文脈による別段の明確な指示がない限り、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」という単数形用語には複数の指示対象が含まれる。同様に、「または」という語は、文脈による別段の明確な指示がない限り、「及び」を含むように意図されている。
実施例以外、または別段の指示がある場合以外において、本明細書で使用される成分または反応条件の量を表現する全ての数字は、全ての場合において「約」という用語で修飾されるものとして理解されたい。「約」及び「およそ」は、概して、測定の性質または精度を考慮して、測定された量に許容される誤差の程度を意味するものとする。例示的な誤差の程度は、所与の値また値の範囲の２０パーセント（％）以内、典型的には１０％以内、より典型的には５％、４％、３％、２％、または１％以内である。
特定の官能基及び化学用語の定義は、下記でさらに詳細に説明される。化学元素は、Ｐｅｒｉｏｄｉｃ Ｔａｂｌｅ ｏｆ ｔｈｅ Ｅｌｅｍｅｎｔｓ，ＣＡＳ ｖｅｒｓｉｏｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ，７５ｔｈ Ｅｄ．（表紙裏）に従って同定され、特定の官能基は、概して、当該文献に記載されている通りに定義されている。また、有機化学の一般的原理や、特定の機能部分及び反応性については、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，７ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０１３；Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２０１８；ａｎｄ Ｃａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７で説明されている。
本明細書で説明される化合物は、１つ以上の不斉中心を含むことができ、したがって、様々な立体異性体形態、例えば、鏡像異性体及び／またはジアステレオマーで存在することができる。例えば、本明細書で説明される化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくは幾何異性体の形態をとることができ、または立体異性体の混合物（ラセミ混合物及び１つ以上の立体異性体に富む混合物を含む）の形態をとることができる。異性体は、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含めた、当業者に知られている方法によって混合物から単離することができ、または好ましい異性体を不斉合成によって調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｅ．Ｌ．Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｓ．Ｈ．Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照。本開示はさらに、他の異性体を実質的に含まない個々の異性体としての化合物、または様々な異性体の混合物としての化合物を包含する。
式において、
Figure 2022553865000007
 は、直接結合している部分の立体化学が指定されていない単結合であり、
Figure 2022553865000008
 は、存在しないかまたは単結合であり、

Figure 2022553865000009
 または
Figure 2022553865000010
 は、単結合または二重結合である。
別段の定めがない限り、本明細書に示される式には、同位体に富む原子を含まない化合物が含まれ、また、同位体に富む原子を含む化合物も含まれる。同位体に富む原子を含む化合物は、例えば、分析ツールとして、及び／または生物学的アッセイのプローブとして、有用であり得る。
「脂肪族」という用語は、飽和及び不飽和両方、非芳香族、直鎖（すなわち、非分岐）、分岐、非環式、及び環式（すなわち、炭素環式）の炭化水素を含む。いくつかの実施形態において、脂肪族基は、任意選択で、１つ以上の官能基（例えば、フッ素などのハロ）で置換されている。当業者が理解するであろうように、「脂肪族」は、本明細書では、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル部分を含むように意図されている。
値の範囲（「範囲」）が列挙されている場合、これは範囲内の各値及び部分範囲を包含するように意図されている。範囲は、別段に示されない限り、その範囲の両端にある値を含む。例えば、「１から４の間の整数」とは、１、２、３、及び４を意味し、例えば、「Ｃ１－６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１－６、Ｃ１－５、Ｃ１－４、Ｃ１－３、Ｃ１－２、Ｃ２－６、Ｃ２－５、Ｃ２－４、Ｃ２－３、Ｃ３－６、Ｃ３－５、Ｃ３－４、Ｃ４－６、Ｃ４－５、及びＣ５－６アルキルを包含するように意図されている。
「アルキル」とは、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１－２０アルキル」）を意味する。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ１－１０アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～９個の炭素原子を有する（「Ｃ１－９アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１－８アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～７個の炭素原子を有する（「Ｃ１－７アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１－６アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１－５アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－４アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－３アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－２アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキル」）。Ｃ１－６アルキル基の例としては、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、３級アミル（Ｃ５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）が挙げられる。アルキル基の追加の例としては、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）、ｎ－ドデシル（Ｃ１２）などが挙げられる。別段の指定がない限り、アルキル基の各事例は、独立的に任意選択で置換され、例えば、非置換である（「非置換アルキル」）か、または１つ以上の置換基（例えば、Ｆなどのハロゲン））で置換される（「置換アルキル」）。ある特定の実施形態において、アルキル基は、非置換Ｃ１－１２アルキル（例えば、－ＣＨ３（Ｍｅ）、非置換エチル（Ｅｔ）、非置換プロピル（Ｐｒ、例えば、非置換ｎ－プロピル（ｎ－Ｐｒ）、非置換イソプロピル（ｉ－Ｐｒ）、非置換ブチル（Ｂｕ、例えば、非置換Ｎ－ブチル（ｎ－Ｂｕ）、非置換ｔｅｒｔ－ブチル（ｔｅｒｔ－Ｂｕまたはｔ－Ｂｕ）、非置換ｓｅｃ－ブチル（ｓｅｃ－Ｂｕまたはｓ－Ｂｕ）、非置換イソブチル（ｉ－Ｂｕ））である。ある特定の実施形態において、アルキル基は、置換Ｃ１－１２アルキル（例えば、置換Ｃ１－６アルキル、例えば、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨＦ２、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、－ＣＨ２ＣＦ３、またはベンジル（Ｂｎ））である。アルキルの結合点は、単結合（例えば、－ＣＨ３のように）、二重結合（例えば、＝ＣＨ２のように）、または三重結合（例えば、
Figure 2022553865000011
 のように）であり得る。＝ＣＨ２及び
Figure 2022553865000012
 といった部分もアルキルである。
いくつかの実施形態において、アルキル基は、１つ以上のハロゲンで置換されている。「パーハロアルキル」とは、全ての水素原子が独立的に、ハロゲン、例えば、フルオロ、ブロモ、クロロ、またはヨードによって置換されている、本明細書で定義される置換アルキル基である。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１－８パーハロアルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１－６パーハロアルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１－４パーハロアルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１－３パーハロアルキル」）。いくつかの実施形態において、アルキル部分は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１－２パーハロアルキル」）。いくつかの実施形態において、全ての水素原子は、フルオロで置換される。いくつかの実施形態において、全ての水素原子は、クロロで置換される。パーハロアルキル基の例としては、－ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＦ２ＣＦ２ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＦＣｌ２、－ＣＦ２Ｃｌなどが挙げられる。
「アルケニル」とは、２～２０個の炭素原子と、１つ以上（例えば、原子価が許容する限り、２つ、３つ、または４つ）の炭素間二重結合とを有し、三重結合を有しない直鎖または分枝状炭化水素基のラジカル（「Ｃ２－２０アルケニル」）を意味する。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルケニル」）。いくつかの実施形態において、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つ以上の炭素間二重結合は、内部（例えば、２－ブテニル）であっても末端（例えば、１－ブテニル）であってもよい。Ｃ２－４アルケニル基の例としては、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２－６アルケニル基の例としては、前述のＣ２－４アルケニル基に加えて、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルケニルの追加の例としては、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の指定がない限り、アルケニル基の各事例は、独立的に任意選択で置換され、例えば、非置換である（「非置換アルケニル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換アルケニル」）。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、非置換Ｃ２－１０アルケニルである。ある特定の実施形態において、アルケニル基は、置換Ｃ２－１０アルケニルである。アルケニル基において、立体化学が指定されていないＣ＝Ｃ二重結合（例えば、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、
Figure 2022553865000013
 ）は、（Ｅ）配置または（Ｚ）配置であり得る。
「アルキニル」とは、２～２０個の炭素原子と、１つ以上（例えば、原子価が許容する限り、２つ、３つ、または４つ）の炭素間三重結合とを有し、任意選択で１つ以上の二重結合を有する直鎖または分枝状炭化水素基のラジカル（「Ｃ２－２０アルキニル」）を意味する。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２－１０アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～９個の炭素原子を有する（「Ｃ２－９アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２－８アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～７個の炭素原子を有する（「Ｃ２－７アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２－６アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２－５アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２－４アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２－３アルキニル」）。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルキニル」）。１つ以上の炭素間三重結合は、内部（例えば、２－ブチニル）であっても末端（例えば、１－ブチニル）であってもよい。Ｃ２－４アルキニル基の例としては、エチニル（Ｃ２）、１－プロピニル（Ｃ３）、２－プロピニル（Ｃ３）、１－ブチニル（Ｃ４）、２－ブチニル（Ｃ４）などが挙げられる。Ｃ２－６アルキニル（ａｌｋｅｎｙｌ）基の例としては、前述のＣ２－４アルキニル基に加えて、ペンチニル（Ｃ５）、ヘキシニル（Ｃ６）などが挙げられる。アルキニルの追加の例としては、ヘプチニル（Ｃ７）、オクチニル（Ｃ８）などが挙げられる。別段の指定がない限り、アルキニル基の各事例は、独立的に任意選択で置換され、例えば、非置換である（「非置換アルキニル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換アルキニル」）。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、非置換Ｃ２－１０アルキニルである。ある特定の実施形態において、アルキニル基は、置換Ｃ２－１０アルキニルである。
「カルボシクリル」または「炭素環式」とは、非芳香族環式炭化水素基のラジカルであって、３～１３個の環炭素原子（「Ｃ３－１３カルボシクリル」）を有し、非芳香族環系内にヘテロ原子を有しない、ラジカルを意味する。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３～７個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－７カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６カルボシクリル」）。いくつかの実施形態において、カルボシクリル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０カルボシクリル」）。例示的なＣ３－６カルボシクリル基としては、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが挙げられる。例示的なＣ３－８カルボシクリル基としては、前述のＣ３－６カルボシクリル基に加えて、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル（Ｃ７）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）などが挙げられる。例示的なＣ３－１０カルボシクリル基としては、前述のＣ３－８カルボシクリル基に加えて、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが挙げられる。前述の例が示すように、ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、単環式（「単環式カルボシクリル」）であるか、または縮合、架橋、もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式カルボシクリル」））を含む。カルボシクリルは飽和していてもよく、飽和カルボシクリルは「シクロアルキル」と称される。いくつかの実施形態において、カルボシクリルは、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基（「Ｃ３－１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０シクロアルキル」）。Ｃ５－６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３－６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５－６アルキル基に加えて、シクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３－８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ３－６シクロアルキル基に加えて、シクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段の指定がない限り、シクロアルキル基の各事例は独立的に、非置換である（「非置換シクロアルキル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３－１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３－１０シクロアルキルである。カルボシクリルは、部分的に不飽和であってもよい。カルボシクリルは、芳香族でも複素環式芳香族でもない炭素環式環系の全ての環内に、ゼロ、１つ、またはそれ以上（例えば、原子価が許容する限り、２つ、３つ、または４つ）のＣ＝Ｃ二重結合を含むことができる。炭素環式環内に１つ以上（例えば、原子価が許容する限り、２つまたは３つ）のＣ＝Ｃ二重結合を含むカルボシクリルは、「シクロアルケニル」と称される。炭素環式環内に１つ以上（例えば、原子価が許容する限り、２つまたは３つ）の
Figure 2022553865000014
 三重結合を含むカルボシクリルは、「シクロアルキニル」と称される。カルボシクリルにはアリールが含まれる。また、「カルボシクリル」には、上記で定義されたカルボシクリル環が、カルボシクリル環上に結合点がある１つ以上のアリールまたはヘテロアリール基と縮合している環系も含まれ、このような事例では、炭素数は、引き続き炭素環式環系内の炭素数を示す。別段の指定がない限り、カルボシクリル基の各事例は、独立的に任意選択で置換され、例えば、非置換である（「非置換カルボシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換カルボシクリル」）。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、非置換Ｃ３－１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリル基は、置換Ｃ３－１０カルボシクリルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリルは、置換または非置換、３～７員、かつ単環式である。ある特定の実施形態において、カルボシクリルは、置換または非置換、５～１３員、かつ二環式である。
いくつかの実施形態において、「カルボシクリル」とは、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和カルボシクリル基（「Ｃ３－１０シクロアルキル」）である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－８シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３－６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－６シクロアルキル」）。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５－１０シクロアルキル」）。Ｃ５－６シクロアルキル基の例としては、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が挙げられる。Ｃ３－６シクロアルキル基の例としては、前述のＣ５－６アルキル基に加えて、シクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が挙げられる。Ｃ３－８シクロアルキル基の例としては、前述のＣ３－６シクロアルキル基に加えて、シクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が挙げられる。別段の指定がない限り、シクロアルキル基の各事例は独立的に、非置換である（「非置換シクロアルキル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換シクロアルキル」）。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３－１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、シクロアルキル基は、置換Ｃ３－１０シクロアルキルである。ある特定の実施形態において、カルボシクリルは、原子価が許容する限り、炭素環式環系において０、１、または２個のＣ＝Ｃ二重結合を含む。
「カルボシクリルアルキル」、「Ｘ～Ｘ員カルボシクリル－Ｃｘ－ｘアルキル」、または 「Ｘ～Ｘ員カルボシクリル－Ｃｘ－ｘ－アルキル」（Ｘの各事例は整数である）は、「アルキル」のサブセットであり、カルボシクリル基によって置換されたアルキル基を意味し、結合点はアルキル部位上にある。例えば、３～１３員カルボシクリル－Ｃ１－１２－アルキル基は、３～１３員カルボシクリル基（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル）によって置換されたＣ１－１２アルキル基（例えば、メチル、エチルプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）を意味する。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」とは、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する３～１３員非芳香族環系のラジカルを意味し、このとき、各ヘテロ原子は独立的に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される（「３～１０員ヘテロシクリル」）。１つ以上の窒素原子を含むヘテロシクリル基の場合、結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子とすることができる。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）であるか、または縮合、架橋、もしくはスピロ環系（例えば、二環式系（「二環式ヘテロシクリル」））のいずれかとすることができる。複素環式基は、飽和していても部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリルは、芳香族でも複素環式芳香族でもない複素環式環系の全ての環内に、ゼロ、１つ、またはそれ以上（例えば、原子価が許容する限り、２つ、３つ、または４つ）の二重結合を含むことができる。部分的不飽和ヘテロシクリル基には、ヘテロアリールが含まれる。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。また、「ヘテロシクリル」には、上記で定義されたヘテロシクリル環が、カルボシクリル環上もしくはヘテロシクリル環上のいずれかに結合点がある１つ以上のカルボシクリル基と縮合している環系、または上記で定義されたヘテロシクリル環が、ヘテロシクリル環上に結合点がある１つ以上のアリールもしくはヘテロアリール基と縮合している環系も含まれ、このような事例では、環員数は、引き続きヘテロシクリル環系内の環員数を示す。別段の指定がない限り、ヘテロシクリルの各事例は、独立的に任意選択で置換され、例えば、非置換である（「非置換ヘテロシクリル」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロシクリル」）。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、非置換３～１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリル基は、置換３～１０員ヘテロシクリルである。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、置換または非置換、３～７員、かつ単環式である。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、置換または非置換、５～１３員、かつ二環式である。ある特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、置換または非置換３～７員単環式ヘテロシクリルであって、複素環式環系における１、２、または３つの原子が、独立的に、原子価が許容する限り、酸素、窒素、または硫黄であるものである。
いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員非芳香族環系であり、このとき、各ヘテロ原子は独立的に、窒素、酸素、硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員非芳香族環系であり、このとき、各ヘテロ原子は独立的に、窒素、酸素、硫黄から選択される（「５～８員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員非芳香族環系であり、このとき、各ヘテロ原子は独立的に、窒素、酸素、硫黄から選択される（「５～６員ヘテロシクリル」）。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含む例示的な３員ヘテロシクリル基としては、アジリジニル、オキシラニル、またはチイラニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な４員ヘテロシクリル基としては、アゼチジニル、オキセタニル、及びチエタニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、及びピロリル－２，５－ジオンが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロシクリル基としては、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、及びジオキサニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロシクリル基としては、トリアジナニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロシクリル基としては、アゼパニル、オキセパニル、及びチエパニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な８員ヘテロシクリル基としては、アゾカニル、オキセカニル、及びチオカニルが挙げられる。Ｃ６アリール環（本明細書では５，６－二環式複素環とも称される）と縮合した例示的な５員ヘテロシクリル基としては、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが挙げられる。例示的なアリール環に縮合した６員ヘテロシクリル基（本明細書では６，６－二環式複素環式環とも称される）としては、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、デカヒドロイソキノリニル、オクタヒドロクロメニル、オクタヒドロイソクロメニル、デカヒドロナフチリジニル、デカヒドロ－１，８－ナフチリジニル、オクタヒドロピロロ［３，２－ｂ］ピロール、インドリニル、フタリミジル、ナフタリミジル、クロマニル、クロメニル、１Ｈ－ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、１，４，５，７－テトラヒドロピラノ［３，４－ｂ］ピロリル、５，６－ジヒドロ－４Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピロリル、６，７－ジヒドロ－５Ｈ－フロ［３，２－ｂ］ピラニル、５，７－ジヒドロ－４Ｈ－チエノ［２，３－ｃ］ピラニル、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジニル、４，５，６，７－テトラヒドロチエノ［３，２－ｂ］ピリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－１，６－ナフチリジニルなどが挙げられる。
「ヘテロシクリルアルキル」、「Ｘ～Ｘ員ヘテロシクリル－Ｃｘ－ｘアルキル」、または 「Ｘ～Ｘ員ヘテロシクリル－Ｃｘ－ｘ－アルキル」（Ｘの各事例は整数である）は、「アルキル」のサブセットであり、ヘテロシクリル基によって置換されたアルキル基を意味し、結合点はアルキル部位上にある。例えば、３～１３員ヘテロシクリル－Ｃ１－１２－アルキル基は、３～１３員ヘテロシクリル基（例えば、オキシラニル、オキセタニル、オキサジアゾリニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペラジニル、モルホリニル）によって置換されたＣ１－１２アルキル基（例えば、メチル、エチルプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル）を意味する。
「アリール」とは、芳香族環系で提供される６～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）の４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列で共有された６、１０、または１４個のπ電子を有する環系）のラジカル（「Ｃ６－１４アリール」）を意味する。いくつかの実施形態において、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」、例えば、フェニル）。いくつかの実施形態において、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」、例えば、ナフチル（例えば、１－ナフチル及び２－ナフチル））。いくつかの実施形態において、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」、例えば、アントラシル）。また、「アリール」には、上記で定義されたアリール環が、アリール環上にラジカルまたは結合点がある１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系も含まれ、このような事例では、炭素原子数は、引き続きアリール環系内の炭素原子数を示す。別段の指定がない限り、アリール基の各事例は、独立的に任意選択で置換され、例えば、非置換である（「非置換アリール」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換アリール」）。ある特定の実施形態において、アリール基は、非置換Ｃ６－１４アリールである。ある特定の実施形態において、アリール基は、置換Ｃ６－１４アリールである。
「アラルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、アリール基によって置換されたアルキル基を意味し、結合点はアルキル部位上にある。
「ヘテロアリール」とは、芳香族環系で提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子（各ヘテロ原子は独立的に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される）を有する５～１０員単環式または二環式４ｎ＋２芳香族環系（例えば、環状配列で共有された６または１０個のπ電子を有する環系）のラジカル（「５～１０員ヘテロアリール」）を意味する。１個以上の窒素原子を含むヘテロアリール基の場合、結合点は、原子価が許容する限り、炭素原子または窒素原子とすることができる。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環に１個以上のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」には、上記で定義されたヘテロアリール環が、ヘテロアリール環上に結合点がある１つ以上のカルボシクリルまたはヘテロシクリル基と縮合している環系が含まれ、このような事例では、環員数は、引き続きヘテロアリール環系内の環員数を示す。また、「ヘテロアリール」には、上記で定義されたヘテロアリール環が、アリール環上またはヘテロアリール環上のいずれかに結合点がある１つ以上のアリール基と縮合している環系も含まれ、このような事例では、環員数は、引き続き縮合（アリール／ヘテロアリール）環系内の環員数を示す。一方の環がヘテロ原子（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）を含まない二環式ヘテロアリール基の結合点は、いずれかの環上にあり、例えば、ヘテロ原子を有する環（例えば、２－インドリル））上またはヘテロ原子を含まない環（例えば、５－インドリル）上にあり得る。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、置換または非置換５または６員単環式ヘテロアリールであって、ヘテロアリール環系における１、２、３、または４個の原子が、独立的に、酸素、窒素、または硫黄であるものである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリールは、置換または非置換９または１０員二環式ヘテロアリールであって、ヘテロアリール環系における１、２、３、または４個の原子が、独立的に、酸素、窒素、または硫黄であるものである。
「ヘテロアラルキル」は、「アルキル」のサブセットであり、ヘテロアリール基によって置換されたアルキル基を意味し、結合点はアルキル部位上にある。
いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系で提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～１０員芳香族環系であり、このとき、各ヘテロ原子は独立的に、窒素、酸素、硫黄から選択される（「５～１０員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系で提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～８員芳香族環系であり、このとき、各ヘテロ原子は独立的に、窒素、酸素、硫黄から選択される（「５～８員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、芳香族環系で提供される環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子を有する５～６員芳香族環系であり、このとき、各ヘテロ原子は独立的に、窒素、酸素、硫黄から選択される（「５～６員ヘテロアリール」）。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。いくつかの実施形態において、５～６員ヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。別段の指定がない限り、ヘテロアリール基の各事例は、独立的に任意選択で置換され、例えば、非置換である（「非置換ヘテロアリール」）か、または１つ以上の置換基で置換される（「置換ヘテロアリール」）。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、非置換５～１４員ヘテロアリールである。ある特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、置換５～１４員ヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、ピロリル、フラニル、及びチオフェニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが挙げられる。３個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが挙げられる。４個のヘテロ原子を含む例示的な５員ヘテロアリール基としては、テトラゾリルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリジニルが挙げられる。２個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが挙げられる。３個または４個のヘテロ原子を含む例示的な６員ヘテロアリール基としては、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが挙げられる。１個のヘテロ原子を含む例示的な７員ヘテロアリール基としては、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが挙げられる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基としては、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが含まれる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基としては、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが含まれる。例示的な三環式ヘテロアリール基としては、フェナントリジニル、ジベンゾフラニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びフェナジニルが含まれる。
「部分的に不飽和」とは、少なくとも１つの二重結合または三重結合を含む基を意味する。「部分的に不飽和」という用語は、複数の不飽和部位を有する環を包含するように意図されているが、本明細書で定義される芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール基）を含むようには意図されていない。同様に、「飽和」とは、二重結合も三重結合を含まない、すなわち、全ての単結合を含む基を意味する。
いくつかの実施形態において、本明細書で定義される脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意選択で置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」カルボシクリル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、ヘテロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルケニル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロアルキニル、「置換」もしくは「非置換」、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。概して、「置換（された）」という用語は、「任意選択で」という用語が先行するか否かにかかわらず、基（例えば、炭素または窒素原子）上に存在する少なくとも１個の水素が、許容される置換基、例えば、置換したときに安定した化合物（例えば、転位、環化、脱離、またはその他の反応によって自発的に変換に供されない化合物）をもたらす置換基で置き換えられることを意味する。別段の指示がない限り、「置換」された基は、基の１つ以上の置換可能な位置に置換基を有し、任意の所与の構造内の複数の位置が置換される場合、各位置の置換基は同じであるか、または異なる。別段の定めがない限り、多環式環上の置換基は、多環式環におけるいずれか１つの単環式環の任意の置換可能な位置にあってもよい。「置換（された）」という用語は、全ての許容される有機化合物の置換基による置換を含み、安定した化合物の形成をもたらす、本明細書で説明される置換基のいずれかを含むように企図されている。本開示は、安定した化合物に到達するためのあらゆるこのような組合せを企図している。本開示の目的において、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基及び／または、ヘテロ原子の原子価を満たし安定した部分の形成をもたらす、本明細書で説明される任意の好適な置換基を有し得る。
例示的な炭素原子置換基としては、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－ＯＮ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｎ（Ｒｂｂ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｃｃ）Ｒｂｂ、－ＳＨ、－ＳＲａａ、－ＳＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＨＯ、－Ｃ（ＯＲｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＮＲｂｂＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＳＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２ＯＲａａ、－ＯＳＯ２Ｒａａ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＳ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－ＯＳｉ（Ｒａａ）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、－ＳＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－ＮＲｂｂＰ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（Ｒｃｃ）４、－Ｐ（ＯＲｃｃ）４、－ＯＰ（Ｒｃｃ）２、－ＯＰ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）２、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－ＯＰ（Ｒｃｃ）４、－ＯＰ（ＯＲｃｃ）４、－Ｂ（Ｒａａ）２、－Ｂ（ＯＲｃｃ）２、－ＢＲａａ（ＯＲｃｃ）、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、ヘテロＣ１－１０アルキル、ヘテロＣ２－１０アルケニル、ヘテロＣ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリール（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは独立的に、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、Ｘ－は対イオンである）が挙げられ、
または、炭素原子上の２個のジェミナル水素は、基＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮ（Ｒｂｂ）２、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、＝ＮＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）ＯＲａａ、＝ＮＮＲｂｂＳ（＝Ｏ）２Ｒａａ、＝ＮＲｂｂ、もしくは＝ＮＯＲｃｃで置き換えられ、
Ｒａａの各事例は独立的に、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、ヘテロＣ１－１０アルキル、ヘテロＣ２－１０アルケニル、ヘテロＣ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択され、または２個のＲａａ基は連結して、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは独立的に、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で置換される）を形成し、
Ｒｂｂの各事例は独立的に、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、ヘテロＣ１－１０アルキル、ヘテロＣ２－１０アルケニル、ヘテロＣ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択され、または２個のＲｂｂ基は連結して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは独立的に、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｄｄ基で置換され、Ｘ－は対イオンである）を形成し、
Ｒｃｃの各事例は独立的に、水素、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、ヘテロＣ１－１０アルキル、ヘテロＣ２－１０アルケニル、ヘテロＣ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｃｃ基は連結して、３～１４員ヘテロシクリルまたは５～１４員ヘテロアリール環（式中、各々のアルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは独立的に、０、１、２、３、４、または５個のＲｄｄ基で置換される）を形成し、
Ｒｄｄの各事例は独立的に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＲｅｅ、－ＯＮ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｎ（Ｒｆｆ）３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＲｅｅ）Ｒｆｆ、－ＳＨ、－ＳＲｅｅ、－ＳＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＯＣＯ２Ｒｅｅ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣＯ２Ｒｅｅ、－ＮＲｆｆＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｒｅｅ、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）ＯＲｅｅ、－Ｃ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＯＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＣ（＝ＮＲｆｆ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＮＲｆｆＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｆｆ）２、－ＳＯ２Ｒｅｅ、－ＳＯ２ＯＲｅｅ、－ＯＳＯ２Ｒｅｅ、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒｅｅ、－Ｓｉ（Ｒｅｅ）３、－ＯＳｉ（Ｒｅｅ）３、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｆｆ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｅｅ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＲｅｅ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｒｅｅ）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＲｅｅ）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６パーハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ヘテロＣ１－６アルキル、ヘテロＣ２－６アルケニル、ヘテロＣ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、５～１０員ヘテロアリール（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは独立的に、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｇｇ基で置換され、または２個のジェミナルＲｄｄ置換基は連結して＝Ｏもしくは＝Ｓを形成し得、Ｘ－は対イオンである）から選択され、
Ｒｅｅの各事例は独立的に、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６パーハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ヘテロＣ１－６アルキル、ヘテロＣ２－６アルケニル、ヘテロＣ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、及び３～１０員ヘテロアリール（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは独立的に、０、１、２、３、４、もしくは５個のＲｇｇ基で置換される）から選択され、
Ｒｆｆの各事例は独立的に、水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６パーハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ヘテロＣ１－６アルキル、ヘテロＣ２－６アルケニル、ヘテロＣ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１０員ヘテロシクリル、Ｃ６－１０アリール、及び５～１０員ヘテロアリールから選択され、または２つのＲｆｆ基は連結して、３～１０員ヘテロシクリルまたは５～１０員ヘテロアリール環（式中、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは独立的に、０、１、２、３、４、または５個のＲｇｇ基で置換される）を形成し、
Ｒｇｇの各事例は独立的に、ハロゲン、－ＣＮ、－ＮＯ２、－Ｎ３、－ＳＯ２Ｈ、－ＳＯ３Ｈ、－ＯＨ、－ＯＣ１－６アルキル、－ＯＮ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）３ ＋Ｘ－、－ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）２ ＋Ｘ－、－ＮＨ２（Ｃ１－６アルキル）＋Ｘ－、－ＮＨ３ ＋Ｘ－、－Ｎ（ＯＣ１－６アルキル）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（ＯＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨ（ＯＨ）、－ＳＨ、－ＳＣ１－６アルキル、－ＳＳ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＣＯ２Ｈ、－ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－６アルキル）Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ２、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｏ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（＝ＮＨ）ＯＣ１－６アルキル、－Ｃ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＯＣ（＝ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＯＣ（ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＣ（ＮＨ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－ＮＨＳＯ２（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、－ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、－ＳＯ２ＮＨ２、－ＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯ２ＯＣ１－６アルキル、－ＯＳＯ２Ｃ１－６アルキル、－ＳＯＣ１－６アルキル、－Ｓｉ（Ｃ１－６アルキル）３、－ＯＳｉ（Ｃ１－６アルキル）３－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｃ１－６アルキル）２、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ（Ｃ１－６アルキル）、Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｓ（Ｃ１－６アルキル）、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－ＳＣ（＝Ｓ）ＳＣ１－６アルキル、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（Ｃ１－６アルキル）２、－ＯＰ（＝Ｏ）（ＯＣ１－６アルキル）２、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６パーハロアルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、ヘテロＣ１－６アルキル、ヘテロＣ２－６アルケニル、ヘテロＣ２－６アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、Ｃ６－１０アリール、３～１０員ヘテロシクリル、５～１０員ヘテロアリールであり、または２つのジェミナルＲｇｇ置換基は、連結して＝Ｏもしくは＝Ｓを形成してもよい（式中、Ｘ－は対イオンである）。
ある特定の実施形態において、炭素原子置換基は独立的に、ハロゲン、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、または－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２である。ある特定の実施形態において、炭素原子置換基は独立的に、ハロゲン、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＣＮ、－ＳＣＮ、－ＮＯ２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、または－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２であり、式中、Ｒａａは、水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基（例えば、アセトアミドメチル、ｔ－Ｂｕ、３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニル、２－ピリジン－スルフェニル、もしくはトリフェニルメチル）であり、各Ｒｂｂは独立的に、水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、または窒素保護基である。ある特定の実施形態において、炭素原子置換基は独立的に、ハロゲン、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＣＮ、－ＳＣＮ、または－ＮＯ２である。ある特定の実施形態において、炭素原子置換基は独立的に、ハロゲン、置換（例えば、１つ以上のハロゲン部分で置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａａ、－ＳＲａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＣＮ、－ＳＣＮ、または－ＮＯ２であり、式中、Ｒａａは、水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または硫黄原子に結合している場合は硫黄保護基（例えば、アセトアミドメチル、ｔ－Ｂｕ、３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニル、２－ピリジン－スルフェニル、もしくはトリフェニルメチル）であり、各Ｒｂｂは独立的に、水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、または窒素保護基である。
本明細書で使用する場合、「対イオン」または「アニオン性対イオン」とは、電気的中性を維持するために、正に帯電した基と会合する負に帯電した基である。アニオン性対イオンは一価（すなわち、１つの形式的負電荷を含めて）であってもよい。また、アニオン性対イオンは、多価（すなわち、複数の形式的負電荷を含めて）、例えば、二価または三価であってもよい。例示的な対イオンとしては、ハロゲン化物イオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３－ 、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＣＯ３ －、ＨＳＯ４ －、スルホン酸イオン（例えば、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、１０－カンファースルホン酸、ナフタレン－２－スルホン酸、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホン酸、エタン－１－スルホン酸－２－スルホン酸イオンなど）、カルボン酸イオン（例えば、酢酸、プロパン酸、安息香酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、グリコール酸、グルコン酸イオンなど）、ＢＦ４ －、ＰＦ４ －、ＰＦ６ －、ＡｓＦ６ －、ＳｂＦ６ －、Ｂ［３，５－（ＣＦ３）２Ｃ６Ｈ３］４］－、Ｂ（Ｃ６Ｆ５）４ －、ＢＰｈ４ －、Ａｌ（ＯＣ（ＣＦ３）３）４ －、及びカルボランアニオン（例えば、ＣＢ１１Ｈ１２ －または（ＨＣＢ１１Ｍｅ５Ｂｒ６）－）が挙げられる。多価であり得る例示的な対イオンとしては、ＣＯ３ ２－、ＨＰＯ４ ２－、ＰＯ４ ３－、Ｂ４Ｏ７ ２－、ＳＯ４ ２－、Ｓ２Ｏ３ ２－、カルボン酸アニオン（例えば、酒石酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、グルコン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、セバシン酸、サリチル酸塩、フタル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸イオンなど）、及びカルボランが挙げられる。
「ハロ」または「ハロゲン」とは、フッ素（フルオロ、－Ｆ）、塩素（クロロ、－Ｃｌ）、臭素（ブロモ、－Ｂｒ）、またはヨウ素（ヨード、－Ｉ）を意味する。
窒素原子は、原子価が許容する限り置換であっても非置換であってもよく、１級、２級、３級、及び４級窒素原子が含まれる。例示的な窒素原子置換基としては、水素、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｃｃ）２）２、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ１－１０パーハロアルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、ヘテロＣ１－１０アルキル、ヘテロＣ２－１０アルケニル、ヘテロＣ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリールが挙げられ、またはＮ原子に結合している２つのＲｃｃ基は連結して、３～１４員ヘテロシクリルもしくは５～１４員ヘテロアリール環を形成し、このとき、各アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、ヘテロアルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールは、独立的に、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、及びＲｄｄは、上記で定義された通りである。
ある特定の実施形態において、窒素原子置換基は、独立的に、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換）または非置換Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または窒素保護基である。ある特定の実施形態において、窒素原子置換基は独立的に、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または窒素保護基であり、式中、Ｒａａは、水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、または酸素原子に結合している場合は酸素保護基であり、各Ｒｂｂは独立的に、水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、または窒素保護基である。ある特定の実施形態において、窒素原子置換基は独立的に、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキルまたは窒素保護基である。
ある特定の実施形態において、窒素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（アミノ保護基とも称される）。窒素保護基としては、－ＯＨ、－ＯＲａａ、－Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｃｃ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｎ（Ｒｃｃ）２、－ＳＯ２Ｒｃｃ、－ＳＯ２ＯＲｃｃ、－ＳＯＲａａ、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（Ｒｃｃ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲｃｃ、－Ｃ（＝Ｓ）ＳＲｃｃ、Ｃ１－１０アルキル（例えば、アラルキル、ヘテロアルキル）、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ２－１０アルキニル、Ｃ３－１０カルボシクリル、３～１４員ヘテロシクリル、Ｃ６－１４アリール、及び５～１４員ヘテロアリール基が挙げられ、このとき、各アルキル、アルケニル、アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アラルキル、アリール、及びヘテロアリールは、独立的に、０、１、２、３、４、または５つのＲｄｄ基で置換され、Ｒａａ、Ｒｂｂ、Ｒｃｃ、及びＲｄｄは、本明細書で定義される通りである。窒素保護基は当技術分野で周知されており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９で詳細に説明されているものが含まれる（当該文献は、参照により本明細書に援用される）。
アミド窒素保護基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ）としては、ホルムアミド、アセトアミド、クロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、トリフルオロアセトアミド、フェニルアセトアミド、３－フェニルプロパンアミド、ピコリンアミド、３－ピリジルカルボキサミド、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、ベンズアミド、ｐ－フェニルベンズアミド、ｏ－ニトロフェニルアセトアミド、ｏ－ニトロフェノキシアセトアミド、アセトアセタミド、（Ｎ’－ジチオベンジルオキシアシルアミノ）アセトアミド、３－（ｐ－ヒドロキシフェニル）プロパンアミド、３－（ｏ－ニトロフェニル）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－ニトロフェノキシ）プロパンアミド、２－メチル－２－（ｏ－フェニルアゾフェノキシ）プロパンアミド、４－クロロブタンアミド、３－メチル－３－ニトロブタンアミド、ｏ－ニトロシンナミド、Ｎ－アセチルメチオニン、ｏ－ニトロベンズアミド、及びｏ－（ベンゾイルオキシメチル）ベンズアミドが挙げられる。
カルバメート窒素保護基（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲａａ）としては、メチルカルバメート、エチルカルバメート、９－フルオレニルメチルカルバメート（Ｆｍｏｃ）、９－（２－スルホ）フルオレニルメチルカルバメート、９－（２，７－ジブロモ）フルオロエニルメチルカルバメート、２，７－ジ－ｔ－ブチル－［９－（１０，１０－ジオキソ－１０，１０，１０，１０－テトラヒドロチオキサンチル）］メチルカルバメート（ＤＢＤ－Ｔｍｏｃ）、４－メトキシフェナシルカルバメート（Ｐｈｅｎｏｃ）、２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（Ｔｒｏｃ）、２－トリメチルシリルエチルカルバメート（Ｔｅｏｃ）、２－フェニルエチルカルバメート（ｈＺ）、１－（１－アダマンチル）－１－メチルエチルカルバメート（Ａｄｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－ハロエチルカルバメート、１，１－ジメチル－２，２－ジブロモエチルカルバメート（ＤＢ－ｔ－ＢＯＣ）、１，１－ジメチル－２，２，２－トリクロロエチルカルバメート（ＴＣＢＯＣ）、１－メチル－１－（４－ビフェニリル）エチルカルバメート（Ｂｐｏｃ）、１－（３，５－ジ－ｔ－ブチルフェニル）－１－メチルエチルカルバメート（ｔ－Ｂｕｍｅｏｃ）、２－（２’－及び４’－ピリジル）エチルカルバメート（Ｐｙｏｃ）、２－（Ｎ，Ｎ－ジシクロヘキシルカルボキサミド）エチルカルバメート、ｔ－ブチルカルバメート（ＢＯＣ）、１－アダマンチルカルバメート（Ａｄｏｃ）、ビニルカルバメート（Ｖｏｃ）、アリルカルバメート（Ａｌｌｏｃ）、１－イソプロピルアリルカルバメート（Ｉｐａｏｃ）、シンナミルカルバメート（Ｃｏｃ）、４－ニトロシンナミルカルバメート（Ｎｏｃ）、８－キノリルカルバメート、Ｎ－ヒドロキシピペリジニルカルバメート、アルキルジチオカルバメート、ベンジルカルバメート（Ｃｂｚ）、ｐ－メトキシベンジルカルバメート（Ｍｏｚ）、ｐ－ニトロベンジルカルバメート、ｐ－ブロモベンジルカルバメート、ｐ－クロロベンジルカルバメート、２，４－ジクロロベンジルカルバメート、４－メチルスルフィニルベンジルカルバメート（Ｍｓｚ）、９－アントリルメチルカルバメート、ジフェニルメチルカルバメート、２－メチルチオエチルカルバメート、２－メチルスルホニルエチルカルバメート、２－（ｐ－トルエンスルホニル）エチルカルバメート、［２－（１，３－ジチアニル）］メチルカルバメート（Ｄｍｏｃ）、４－メチルチオフェニルカルバメート（Ｍｔｐｃ）、２，４－ジメチルチオフェニルカルバメート（Ｂｍｐｃ）、２－ホスホニオエチルカルバメート（Ｐｅｏｃ）、２－トリフェニルホスホニオイソプロピルカルバメート（Ｐｐｏｃ）、１，１－ジメチル－２－シアノエチルカルバメート、ｍ－クロロ－ｐ－アシルオキシベンジルカルバメート、ｐ－（ジヒドロキシボリル）ベンジルカルバメート、５－ベンズイソオキサゾリルメチルカルバメート、２－（トリフルオロメチル）－６－クロモニルメチルカルバメート（Ｔｃｒｏｃ）、ｍ－ニトロフェニルカルバメート、３，５－ジメトキシベンジルカルバメート、ｏ－ニトロベンジルカルバメート、３，４－ジメトキシ－６－ニトロベンジルカルバメート、フェニル（ｏ－ニトロフェニル）メチルカルバメート、ｔ－アミルカルバメート、Ｓ－ベンジルチオカルバメート、ｐ－シアノベンジルカルバメート、シクロブチルカルバメート、シクロヘキシルカルバメート、シクロペンチルカルバメート、シクロプロピルメチルカルバメート、ｐ－デシルオキシベンジルカルバメート、２，２－ジメトキシアシルビニルカルバメート、ｏ－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）ベンジルカルバメート、１，１－ジメチル－３－（Ｎ，Ｎ－ジメチルカルボキサミド）プロピルカルバメート、１，１－ジメチルプロピニルカルバメート、ジ（２－ピリジル）メチルカルバメート、２－フラニルメチルカルバメート、２－ヨードエチルカルバメート、イソボルニルカルバメート、イソブチルカルバメート、イソニコチニルカルバメート、ｐ－（ｐ’－メトキシフェニルアゾ）ベンジルカルバメート、１－メチルシクロブチルカルバメート、１－メチルシクロヘキシルカルバメート、１－メチル－１－シクロプロピルメチルカルバメート、１－メチル－１－（３，５－ジメトキシフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－（ｐ－フェニルアゾフェニル）エチルカルバメート、１－メチル－１－フェニルエチルカルバメート、１－メチル－１－（４－ピリジル）エチルカルバメート、フェニルカルバメート、ｐ－（フェニルアゾ）ベンジルカルバメート、２，４，６－トリ－ｔ－ブチルフェニルカルバメート、４－（トリメチルアンモニウム）ベンジルカルバメート、及び２，４，６－トリメチルベンジルカルバメートが挙げられる。
スルホンアミド窒素保護基（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２Ｒａａ）としては、ｐ－トルエンスルホンアミド（Ｔｓ）、ベンゼンスルホンアミド、２，３，６－トリメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｒ）、２，４，６－トリメトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｂ）、２，６－ジメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｐｍｅ）、２，３，５，６－テトラメチル－４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｅ）、４－メトキシベンゼンスルホンアミド（Ｍｂｓ）、２，４，６－トリメチルベンゼンスルホンアミド（Ｍｔｓ）、２，６－ジメトキシ－４－メチルベンゼンスルホンアミド（ｉＭｄｓ）、２，２，５，７，８－ペンタメチルクロマン－６－スルホンアミド（Ｐｍｃ）、メタンスルホンアミド（Ｍｓ）、β－トリメチルシリルエタンスルホンアミド（ＳＥＳ）、９－アントラセンスルホンアミド、４－（４’，８’－ジメトキシナフチルメチル）ベンゼンスルホンアミド（ＤＮＭＢＳ）、ベンジルスルホンアミド、トリフルオロメチルスルホンアミド、及びフェナシルスルホンアミドが挙げられる。
その他の窒素保護基としては、フェノチアジニル－（１０）－アシル誘導体、Ｎ’－ｐ－トルエンスルホニルアミノアシル誘導体、Ｎ’－フェニルアミノチオアシル誘導体、Ｎ－ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、Ｎ－アセチルメチオニン誘導体、４，５－ジフェニル－３－オキサゾリン－２－オン、Ｎ－フタルイミド、Ｎ－ジチアスクシンイミド（Ｄｔｓ）、Ｎ－２，３－ジフェニルマレイミド、Ｎ－２，５－ジメチルピロール、Ｎ－１，１，４，４－テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物（ＳＴＡＢＡＳＥ）、５－置換１，３－ジメチル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、５－置換１，３－ジベンジル－１，３，５－トリアザシクロヘキサン－２－オン、１－置換３，５－ジニトロ－４－ピリドン、Ｎ－メチルアミン、Ｎ－アリルアミン、Ｎ－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチルアミン（ＳＥＭ）、Ｎ－３－アセトキシプロピルアミン、Ｎ－（１－イソプロピル－４－ニトロ－２－オキソ－３－ピロリン－３－イル）アミン、４級アンモニウム塩、Ｎ－ベンジルアミン、Ｎ－ジ（４－メトキシフェニル）メチルアミン、Ｎ－５－ジベンゾスベリルアミン、Ｎ－トリフェニルメチルアミン（Ｔｒ）、Ｎ－［（４－メトキシフェニル）ジフェニルメチル］アミン（ＭＭＴｒ）、Ｎ－９－フェニルフルオレニルアミン（ＰｈＦ）、Ｎ－２，７－ジクロロ－９－フルオレニルメチレンアミン、Ｎ－フェロセニルメチルアミノ（Ｆｃｍ）、Ｎ－２－ピコリルアミノＮ’－オキシド、Ｎ－１，１－ジメチルチオメチレンアミン、Ｎ－ベンジリデンアミン、Ｎ－ｐ－メトキシベンジリデンアミン、Ｎ－ジフェニルメチレンアミン、Ｎ－［（２－ピリジル）メシチル］メチレンアミン、Ｎ－（Ｎ’，Ｎ’－ジメチルアミノメチレン）アミン、Ｎ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミン、Ｎ－ｐ－ニトロベンジリデンアミン、Ｎ－サリチリデンアミン、Ｎ－５－クロロサリチリデンアミン、Ｎ－（５－クロロ－２－ヒドロキシフェニル）フェニルメチレンアミン、Ｎ－シクロヘキシリデンアミン、Ｎ－（５，５－ジメチル－３－オキソ－１－シクロヘキセニル）アミン、Ｎ－ボラン誘導体、Ｎ－ジフェニルボリン酸誘導体、Ｎ－［フェニル（ペンタアシルクロム－またはタングステン）アシル］アミン、Ｎ－銅キレート、Ｎ－亜鉛キレート、Ｎ－ニトロアミン、Ｎ－ニトロソアミン、アミンＮ－オキシド、ジフェニルホスフィンアミド（Ｄｐｐ）、ジメチルチオホスフィンアミド（Ｍｐｔ）、ジフェニルチオホスフィンアミド（Ｐｐｔ）、ジアルキルホスホロアミデート、ジベンジルホスホロアミデート、ジフェニルホスホロアミデート、ベンゼンスルフェンアミド、ｏ－ニトロベンゼンスルフェンアミド（Ｎｐｓ）、２，４－ジニトロベンゼンスルフェンアミド、ペンタクロロベンゼンスルフェンアミド、２－ニトロ－４－メトキシベンゼンスルフェンアミド、トリフェニルメチルスルフェンアミド、及び３－ニトロピリジンスルフェンアミド（Ｎｐｙｓ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、窒素保護基の２つの事例は、窒素保護基が結合している窒素原子と一緒になってＮ，Ｎ’－イソプロピリデンジアミンである。
ある特定の実施形態において、窒素保護基は、Ｂｎ、Ｂｏｃ、Ｃｂｚ、Ｆｍｏｃ、トリフルオロアセチル、トリフェニルメチル、アセチル、またはＴｓである。
ある特定の実施形態において、酸素原子置換基は、独立的に、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換）または非置換Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または酸素保護基である。ある特定の実施形態において、酸素原子置換基は独立的に、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または酸素保護基であり、式中、Ｒａａは、水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、または酸素原子に結合している場合は酸素保護基であり、各Ｒｂｂは独立的に、水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、または窒素保護基である。ある特定の実施形態において、酸素原子置換基は独立的に、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキルまたは酸素保護基である。
ある特定の実施形態において、酸素原子上に存在する置換基は、窒素保護基である（本明細書では「ヒドロキシル保護基」とも称される）。酸素保護基としては、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２が挙げられ、式中、Ｘ－、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書で定義される通りである。酸素保護基は当技術分野で周知されており、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９で詳細に説明されているものが含まれる（当該文献は、参照により本明細書に援用される）。
例示的な酸素保護基としては、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、ｔ－ブチルチオメチル、（フェニルジメチルシリル）メトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ－メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、（４－メトキシフェノキシ）メチル（ｐ－ＡＯＭ）、グアイアコールメチル（ＧＵＭ）、ｔ－ブトキシメチル、４－ペンテニルオキシメチル（ＰＯＭ）、シロキシメチル、２－メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２，２，２－トリクロロエトキシメチル、ビス（２－クロロエトキシ）メチル、２－（トリメチルシリル）エトキシメチル（ＳＥＭＯＲ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、３－ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１－メトキシシクロヘキシル、４－メトキシテトラヒドロピラニル（ＭＴＨＰ）、４－メトキシテトラヒドロチオピラニル、４－メトキシテトラヒドロチオピラニルＳ，Ｓ－ジオキシド、１－［（２－クロロ－４－メチル）フェニル］－４－メトキシピペリジン－４－イル（ＣＴＭＰ）、１，４－ジオキサン－２－イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニル、２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－７，８，８－トリメチル－４，７－メタノベンゾフラン－２－イル、１－エトキシエチル、１－（２－クロロエトキシ）エチル、１－メチル－１－メトキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシエチル、１－メチル－１－ベンジルオキシ－２－フルオロエチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－トリメチルシリルエチル、２－（フェニルセレニル）エチル、ｔ－ブチル、アリル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、２，４－ジニトロフェニル、ベンジル（Ｂｎ）、ｐ－メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、ｏ－ニトロベンジル、ｐ－ニトロベンジル、ｐ－ハロベンジル、２，６－ジクロロベンジル、ｐ－シアノベンジル、ｐ－フェニルベンジル、２－ピコリル、４－ピコリル、３－メチル－２－ピコリルＮ－オキシド、ジフェニルメチル、ｐ，ｐ’－ジニトロベンズヒドリル、５－ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α－ナフチルジフェニルメチル、ｐ－メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ（ｐ－メトキシフェニル）フェニルメチル、トリ（ｐ－メトキシフェニル）メチル、４－（４’－ブロモフェナシルオキシフェニル）ジフェニルメチル、４，４’，４”－トリス（４，５－ジクロロフタルイミドフェニル）メチル、４，４’，４”－トリス（レブリノイルオキシフェニル）メチル、４，４’，４”－トリス（ベンゾイルオキシフェニル）メチル、３－（イミダゾール－１－イル）ビス（４’，４”－ジメトキシフェニル）メチル、１，１－ビス（４－メトキシフェニル）－１’－ピレニルメチル、９－アントリル、９－（９－フェニル）キサンテニル、９－（９－フェニル－１０－オキソ）アントリル、１，３－ベンゾジスルフラン－２－イル、ベンゾイソチアゾリルＳ，Ｓ－ジオキシド、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、ジメチルイソプロピルシリル（ＩＰＤＭＳ）、ジエチルイソプロピルシリル（ＤＥＩＰＳ）、ジメチルテキシルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリベンジルシリル、トリ－ｐ－キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリル（ＤＰＭＳ）、ｔ－ブチルメトキシフェニルシリル（ＴＢＭＰＳ）、ホルメート、ベンゾイルホルメート、アセテート、クロロアセテート、ジクロロアセテート、トリクロロアセテート、トリフルオロアセテート、メトキシアセテート、トリフェニルメトキシアセテート、フェノキシアセテート、ｐ－クロロフェノキシアセテート、３－フェニルプロピオネート、４－オキソペンタノエート（レブリネート）、４，４－（エチレンジチオ）ペンタノエート（レブリノイルジチオアセタール）、ピバロエート、アダマントエート、クロトネート、４－メトキシクロトネート、ベンゾエート、ｐ－フェニルベンゾエート、２，４，６－トリメチルベンゾエート（メシトエート）、アルキルメチルカーボネート、９－フルオレニルメチルカーボネート（Ｆｍｏｃ）、アルキルエチルカーボネート、アルキル２，２，２－トリクロロエチルカーボネート（Ｔｒｏｃ）、２－（トリメチルシリル）エチルカーボネート（ＴＭＳＥＣ）、２－（フェニルスルホニル）エチルカーボネート（Ｐｓｅｃ）、２－（トリフェニルホスフィノ）エチルカーボネート（Ｐｅｏｃ）、アルキルイソブチルカーボネート、アルキルビニルカーボネート、アルキルアリルカーボネート、アルキルｐ－ニトロフェニルカーボネート、アルキルベンジルカーボネート、アルキルｐ－メトキシベンジルカーボネート、アルキル３，４－ジメトキシベンジルカーボネート、アルキルｏ－ニトロベンジルカーボネート、アルキルｐ－ニトロベンジルカーボネート、アルキルＳ－ベンジルチオカーボネート、４－エトキシ－１－ナフチルカーボネート、メチルジチオカーボネート、２－ヨードベンゾエート、４－アジドブチレート、４－ニトロ－４－メチルペンタノエート、ｏ－（ジブロモメチル）ベンゾエート、２－ホルミルベンゼンスルホネート、２－（メチルチオメトキシ）エチル、４－（メチルチオメトキシ）ブチレート、２－（メチルチオメトキシメチル）ベンゾエート、２，６－ジクロロ－４－メチルフェノキシアセテート、２，６－ジクロロ－４－（１，１，３，３－テトラメチルブチル）フェノキシアセテート、２，４－ビス（１，１－ジメチルプロピル）フェノキシアセテート、クロロジフェニルアセテート、イソブチレート、モノスクシノエート、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテノエート、ｏ－（メトキシアシル）ベンゾエート、α－ナフトエート、ニトレート、アルキルＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホスホロジアミデート、アルキルＮ－フェニルカルバメート、ボレート、ジメチルホスフィノチオイル、アルキル２，４－ジニトロフェニルサルフェネート、サルフェート、メタンスルホネート（メシレート）、ベンジルスルホネート、及びトシレート（Ｔｓ）が挙げられる。
ある特定の実施形態において、酸素保護基は、シリル、ＴＢＤＰＳ、ＴＢＤＭＳ、ＴＩＰＳ、ＴＥＳ、ＴＭＳ、ＭＯＭ、ＴＨＰ、ｔ－Ｂｕ、Ｂｎ、アリル、アセチル、ピバロイル、またはベンゾイルである。
ある特定の実施形態において、硫黄原子置換基は独立的に、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または硫黄保護基である。ある特定の実施形態において、硫黄原子置換基は独立的に、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、または硫黄保護基であり、式中、Ｒａａは、水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、または酸素原子に結合している場合は酸素保護基であり、各Ｒｂｂは独立的に、水素、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、または窒素保護基である。ある特定の実施形態において、硫黄原子置換基は独立的に、置換（例えば、１つ以上のハロゲンで置換された）もしくは非置換Ｃ１－６アルキルまたは硫黄保護基である。
ある特定の実施形態において、硫黄原子上に存在する置換基は、硫黄保護基である（「チオール保護基」とも称される）。いくつかの実施形態において、各硫黄保護基は、－Ｒａａ、－Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｒａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）ＯＲａａ、－Ｃ（＝ＮＲｂｂ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－Ｓ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＳＯ２Ｒａａ、－Ｓｉ（Ｒａａ）３、－Ｐ（Ｒｃｃ）２、－Ｐ（Ｒｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（ＯＲｃｃ）２、－Ｐ（ＯＲｃｃ）３ ＋Ｘ－、－Ｐ（＝Ｏ）（Ｒａａ）２、－Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲｃｃ）２、及び－Ｐ（＝Ｏ）（Ｎ（Ｒｂｂ）２）２（式中、Ｒａａ、Ｒｂｂ、及びＲｃｃは、本明細書に定義される通りである）からなる群から選択される。硫黄保護基は当技術分野で周知されており、詳細はＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９９で説明されている（当該文献は、参照により本明細書に援用される）。ある特定の実施形態において、硫黄保護基は、アセトアミドメチル、ｔ－Ｂｕ、３－ニトロ－２－ピリジンスルフェニル、２－ピリジン－スルフェニル、またはトリフェニルメチルである。
追加の例示的な置換基としては、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル）、Ｃ１－６アルコキシ、部分的または完全ハロゲン化Ｃ１－６アルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ）、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａ（例えば、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ）、－ＳＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２（例えば、－ＮＨ２、－ＮＭｅ２）、－ＮＲａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ（例えば、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＭｅ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＥｔ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯｔＢｕ）、ＣＯＯＲａ（例えば、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＯＥｔ）、及び－ＣＯＲａが挙げられる。さらなる例としては、アリール及びヘテロアリールが挙げられる。
追加の例示的な置換基としては、水素、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル）、Ｃ１－６アルコキシ、部分的または完全ハロゲン化Ｃ１－６アルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ）、－ＣＮ、－ＮＯ２、－ＯＲａａ（例えば、－ＯＭｅ、－ＯＥｔ）、－ＳＲａａ、－Ｎ（Ｒａａ）２（例えば、－ＮＨ２、－ＮＭｅ２）、－ＮＲａａ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａａ（例えば、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＭｅ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＥｔ、－ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯｔＢｕ）、－ＣＯＯＲａａ（例えば、－ＣＯＯＨ、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＯＥｔ）、及び－ＣＯＲａａが挙げられる。さらなる例としては、アリール及びヘテロアリールが挙げられる。
－Ｒ（－Ｒは、任意の一価部分である）の「分子量」は、分子Ｒ－Ｈの分子量から水素原子の原子量を差し引くことによって計算される。－Ｌ－（－Ｌ－は任意の二価部分）の「分子量」は、分子Ｈ－Ｌ－Ｈの分子量から２つの水素原子の合わせた原子量を差し引くことによって計算される。
ある特定の実施形態において、置換基の分子量は、２００ｇ／ｍｏｌ未満、１５０ｇ／ｍｏｌ未満、１００ｇ／ｍｏｌ未満、５０ｇ／ｍｏｌ未満、または２５ｇ／ｍｏｌ未満である。ある特定の実施形態において、置換基は、炭素、水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、酸素、硫黄、窒素、及び／またはケイ素原子からなる。ある特定の実施形態において、置換基は、炭素、水素、フッ素、塩素、臭素、及び／またはヨウ素原子からなる。ある特定の実施形態において、置換基は、炭素、水素、及び／またはフッ素原子からなる。ある特定の実施形態において、置換基は、１つ以上、２つ以上、または３つ以上の水素結合供与体を含まない。ある特定の実施形態において、置換基は、１つ以上、２つ以上、または３つ以上の水素結合受容体を含まない。
基に接尾辞「エン（ｅｎｅ）」を付す場合、その基が多価（例えば、二価、三価、四価、または五価）部分であることを示す。ある特定の実施形態において、基に接尾辞「エン」を付す場合、その基が二価部分であることを示す。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、－ＯＨ基を意味する。
「チオール」または「チオ」という用語は、－ＳＨ基を意味する。
「アミン」または「アミノ」という用語は、－ＮＨ－基または－ＮＨ２を意味する。
「アシル」という用語は、一般式－Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）ＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）ＳＲＸ１、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＸ１）２、－Ｃ（＝Ｓ）ＲＸ１、－Ｃ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＸ１）２、及び－Ｃ（＝Ｓ）Ｓ（ＲＸ１）、－Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＲＸ１、－Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＯＲＸ１、－Ｃ（＝ＮＲＸ１）ＳＲＸ１、及び－Ｃ（＝ＮＲＸ１）Ｎ（ＲＸ１）２を有する基を意味し、式中、ＲＸ１は、水素、ハロゲン；置換もしくは非置換ヒドロキシル；置換もしくは非置換チオール；置換もしくは非置換アミノ；置換または非置換アシル；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝状もしくは非分枝状の脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝状もしくは非分枝状のヘテロ脂肪族；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝状もしくは非分枝状のアルキル；環式もしくは非環式、置換もしくは非置換、分枝状もしくは非分枝状のアルケニル；置換もしくは非置換アルキニル；置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、モノもしくはジ脂肪族アミノ、モノもしくはジヘテロ脂肪族アミノ、モノもしくはジアルキルアミノ、モノもしくはジヘテロアルキルアミノ、モノもしくはジアリールアミノ、またはモノもしくはジヘテロアリールアミノであり、あるいは、２つのＲＸ１基が一緒になって、５～６員複素環式環を形成する。例示的なアシル基としては、アルデヒド（－ＣＨＯ）、カルボン酸（－ＣＯ２Ｈ）、ケトン、ハロゲン化アシル、エステル、アミド、イミン、カーボネート、カルバメート、及びウレアが挙げられる。アシル置換基としては、限定されるものではないが、安定した部分（例えば、脂肪族、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロ脂肪族、複素環式、アリール、ヘテロアリール、アシル、オキソ、イミノ、チオキソ、シアノ、イソシアノ、アミノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシル、チオール、ハロ、脂肪族アミノ、ヘテロ脂肪族アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルアリール、アリールアルキル、脂肪族オキシ、ヘテロ脂肪族オキシ、アルキルオキシ、ヘテロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、脂肪族チオキシ、ヘテロ脂肪族チオキシ、アルキルチオキシ、ヘテロアルキルチオキシ、アリールチオキシ、ヘテロアリールチオキシ、アシルオキシなど（これらの各々は、さらに置換されても置換されなくてもよい））の形成をもたらす、本明細書で説明されるいずれかの置換基が挙げられる。
「塩」という用語は、酸及び塩基の中和反応から生じるイオン性化合物を意味する。塩は、１つ以上のカチオン（正に帯電したイオン）及び１つ以上のアニオン（負イオン）から構成されているため、塩は電気的に中性である（実効電荷を有しない）。本開示の化合物の塩には、無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸）、または有機酸（例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸）、またはイオン交換などの当技術分野で知られている他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。その他の塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる塩としては、対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、及びアリールスルホン酸イオン）を用いて形成されるアンモニウム、４級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
「医薬的に許容される塩」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などを伴わずに、ヒトやより下等の動物の組織と接触させての使用に適しており、かつ合理的なベネフィット／リスク比に見合った塩を意味する。医薬的に許容される塩は、当技術分野で周知されている。例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．は、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１９７７，６６，１－１９（参照により本明細書に援用される）で医薬的に許容される塩について詳細に説明している。本開示の化合物の医薬的に許容される塩には、好適な無機及び有機の酸及び塩基に由来するものが含まれる。医薬的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、及び過塩素酸）、または有機酸（、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、もしくはマロン酸）、またはイオン交換などの当技術分野で知られている他の方法を使用することによって形成される、アミノ基の塩である。その他の医薬的に許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。適切な塩基に由来する塩としては、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、及びＮ＋（Ｃ１－４アルキル）４ －塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらなる医薬的に許容される塩としては、適切な場合は、対イオン（例えば、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸、硫酸、リン酸、硝酸、低級アルキルスルホン酸、及びアリールスルホン酸イオン）を用いて形成される無毒性のアンモニウム、４級アンモニウム、及びアミンカチオンが挙げられる。
「溶媒」という用語は、１つ以上の溶質を溶解して溶液をもたらす物質を意味する。溶媒は、本明細書で説明される任意の反応または変換のための媒体として機能し得る。溶媒は、１つ以上の反応物または試薬を反応混合物に溶解することができる。溶媒は、反応混合物中の１つ以上の試薬または反応物の混合を容易にすることができる。また、溶媒は、異なる溶媒中での反応と比較して反応速度を増加または減少させるように機能し得る。溶媒は、極性または非極性、プロトン性または非プロトン性であり得る。本明細書で説明される方法において有用である一般的な溶媒としては、限定されるものではないが、アセトン、アセトニトリル、ベンゼン、ベンゾニトリル、１－ブタノール、２－ブタノン、酢酸ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、二硫化炭素、四塩化炭素、クロロベンゼン、１－クロロブタン、クロロホルム、シクロヘキサン、シクロペンタン、１，２－ジクロロベンゼン、１，２－ジクロロエタン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、１，４－ジオキサン、１，３－ジオキサン、ジエチルエーテル、２－エトキシエチルエーテル、酢酸エチル、エチルアルコール、エチレングリコール、ジメチルエーテル、ヘプタン、ｎ－ヘキサン、ヘキサン、ヘキサメチルホスホロアミド（ＨＭＰＡ）、２－メトキシエタノール、２－メトキシエチルアセテート、メチルアルコール、２－メチルブタン、４－メチル－２－ペンタノン、２－メチル－１－プロパノール、２－メチル－２－プロパノール、１－メチル－２－ピロリジノン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ニトロメタン、１－オクタノール、ペンタン、３－ペンタノン、１－プロパノール、２－プロパノール、ピリジン、テトラクロロエチレン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン、トルエン、トリクロロベンゼン、１，１，２－トリクロロトリフルオロエタン、２，２，４－トリメチルペンタン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルアミン、水、ｏ－キシレン、及びｐ－キシレンが挙げられる。
「溶媒和物」という用語は、通常は加溶媒分解反応によって、溶媒と会合する化合物またはその塩の形態を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれ得る。従来の溶媒としては、水、メタノール、エタノール、酢酸、ＤＭＳＯ、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどが挙げられる。本明細書で説明される化合物は、例えば結晶形態で調製することができ、また溶媒和させることができる。好適な溶媒和物としては、医薬的に許容される溶媒和物が挙げられ、さらに、定比溶媒和物及び不定比溶媒和物の両方が挙げられる。ある特定の場合において、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離可能となる。「溶媒和物」は、溶液相及び単離可能な溶媒和物の両方を包含する。代表的な溶媒和物としては、水和物、エタノレート、及びメタノレートが挙げられる。
「水和物」という用語は、水と会合する化合物を意味する。典型的には、化合物の水和物中に含まれる水分子の数は、水和物中の化合物分子の数に対する一定の比率をとる。そのため、化合物の水和物は、例えば、一般式Ｒ・ｘＨ２Ｏによって表すことができ、式中、Ｒは化合物であり、ｘは０より大きい数である。所与の化合物は、複数のタイプの水和物を形成することができ、例えば、一水和物（ｘは１）、低水和物（ｘは０より大きく１より小さい数、例えば、半水和物（Ｒ・０．５Ｈ２Ｏ））、ならびに多水和物（ｘは１より大きい数、例えば、二水和物（Ｒ・２Ｈ２Ｏ）及び六水和物（Ｒ・６Ｈ２Ｏ））がこれに含まれる。
用語「結晶性」または「結晶形態」は、三次元秩序を実質的に示す固体形態を意味する。ある特定の実施形態において、固体の結晶形態は、実質的に非晶質ではない固体形態である。ある特定の実施形態において、結晶形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、１つ以上の鋭く確定されたピークを含む。
用語「非晶質」または「非晶質形態」は、三次元秩序を実質的に欠く形態である固体の形態（「固体形態」）を意味する。ある特定の実施形態において、固体の非晶質形態は、実質的に結晶性ではない固体形態である。ある特定の実施形態において、非晶質形態のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンは、例えば、ＣｕＫα放射線を使用して２０～７０°の間（両端値を含む）の２θでピークを有する広い分散バンドを含む。ある特定の実施形態において、非晶質形態のＸＲＰＤパターンは、結晶構造に起因する１つ以上のピークをさらに含む。ある特定の実施形態において、２０～７０°の間（両端値を含む）の２θで観察される結晶構造に起因する１つ以上のピークのいずれか１つの最大強度は、広い分散バンドの最大強度の３００倍以下、１００倍以下、３０倍以下、１０倍以下、または３倍以下である。ある特定の実施形態において、非晶質形態のＸＲＰＤパターンは、結晶構造に起因するピークを含まない。
「多形体」という用語は、化合物（またはその塩、水和物、もしくは溶媒和物）の結晶形態を意味する。全ての多形体は、同じ元素組成を有する。異なる結晶形態は通常、異なるＸ線回折パターン、赤外線スペクトル、融点、密度、硬度、結晶形状、光学的及び電気的特性、安定性、ならびに溶解性を有する。再結晶溶媒、結晶化速度、保管温度、及びその他の因子によって、１つの結晶形態が優勢になる場合がある。化合物の様々な多形体は、異なる条件下での結晶化により、調製することができる。
「共結晶」という用語は、少なくとも２つの異なる構成成分（例えば、式（０）または（Ｉ）の化合物及び酸）を含む結晶構造を意味し、このとき、各構成成分は独立的に、原子、イオン、または分子である。ある特定の実施形態において、いずれの構成成分も溶媒ではない。ある特定の実施形態において、構成成分の少なくとも１つは溶媒である。式（０）または（Ｉ）の化合物及び酸の共結晶は、式（０）または（Ｉ）の化合物及び酸から形成される塩とは異なる。塩において、本明細書に開示される化合物は、酸から本明細書に開示される化合物へのプロトン移動（例えば、完全なプロトン移動）が室温で容易に生じる様式で酸と複合体化される。しかしながら、共結晶では、本明細書に開示される化合物は、酸から本明細書に開示される化合物へのプロトン移動が室温で容易に生じない様式で酸と複合体化される。ある特定の実施形態において、共結晶では、酸から本明細書に開示される化合物へのプロトン移動は生じない。ある特定の実施形態において、共結晶では、酸から本明細書に開示される化合物への部分的なプロトン移動が生じる。共結晶は、式（０）または（Ｉ）の化合物の特性（例えば、溶解性、安定性、及び製剤化の容易さ）を改善する上で有用であり得る。
「互変異性体」または「互変異性」という用語は、水素原子の少なくとも１つのホルマール移動及び原子価の少なくとも１つの変化（例えば、単結合から二重結合、三重結合から単結合、またはその逆）から生じる２つ以上の相互転換可能な化合物を意味する。互変異性体の正確な比率は、温度、溶媒、及びｐＨを含めたいくつかの因子に依存する。互変異性化（すなわち、互変異性対をもたらす反応）は、酸または塩基によって触媒することができる。例示的な互変異性化としては、ケトからエノール、アミドからイミド、ラクタムからラクチム、エナミンからイミン、及びエナミンから（異なるエナミン）への互変異性化が挙げられる。
また、同じ分子式を有するが、原子の性質もしくは結合順序、または原子の空間配置が異なる化合物が「異性体」と称されることも理解されたい。「回転異性体（ｒｏｔａｔｉｏｎａｌ ｉｓｏｍｅｒ）または回転異性体（ｒｏｔａｍｅｒ）」は、１つの単結合について制限された回転から生じる異性体である。本明細書に開示される化合物には、示される異性体の全ての回転異性体が含まれる。本明細書に開示される化合物には、示される回転異性体を含むがこれらに限定されない全ての回転異性体が含まれる。いくつかの実施形態において、本明細書に開示される化合物には、全ての回転異性体が含まれる。ある特定の実施形態において、本開示は、化合物、またはその回転異性体を提供する。原子の空間配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。ある特定の実施形態において、フェニル基が２つの置換基を含み、これらが隣接する炭素に各々結合している場合、この化合物はオルト異性体と呼ぶことができる。ある特定の実施形態において、フェニル基が２つの置換基を含み、これらが１つの環炭素によって分離された炭素に各々結合している場合、この化合物はメタ異性体と呼ぶことができる。ある特定の実施形態において、フェニル基が２つの置換基を含み、これらが２つの環炭素によって分離された炭素に各々結合している場合、この化合物はパラ異性体と呼ぶことができる。
互いの鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と称され、互いに重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」と称される。例えば、化合物が不斉中心を有し、例えば、４つの異なる基に結合している場合、１対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心の絶対配置によって特徴づけることができ、Ｃａｈｎ及びＰｒｅｌｏｇのＲ－及びＳ－順位則によって、または分子が偏光面を回転させる方式によって説明され、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）または（－）異性体）と呼ばれる。キラル化合物は、個々の鏡像異性体またはその混合物のいずれかとして存在し得る。等しい割合の鏡像異性体を含む混合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。
本明細書で使用する場合、「薬剤」という用語は、診断、治療、予防医療、または獣医学の目的で生物に投与される分子、分子の群、複合体、または物質を意味する。ある特定の実施形態において、薬剤は、医薬薬剤（例えば、治療薬剤、診断薬剤、または予防薬剤）である。ある特定の実施形態において、本明細書に開示される組成物は、薬剤（複数可）、例えば、第１の治療薬剤（例えば、少なくとも１つ（例えば、少なくとも２つ、少なくとも３つを含む）を含む。いくつかの実施形態において、組成物はさらに、本明細書で説明される第２の治療薬剤、標的化部分、診断部分を含むことができる。
本明細書で使用する場合、「治療薬剤」という用語は、それが適用される生体系において局所的または全身的な生物学的、生理学的、または治療的効果をもたらすことが可能な薬剤を含む。例えば、治療薬剤は、他の機能の中でもとりわけ、腫瘍増殖を制御し、感染または炎症を制御し、鎮痛剤として作用し、抗細胞接着を促進し、骨成長を増強するように作用することができる。他の好適な治療薬剤としては、抗ウイルス剤、ホルモン、抗体、または治療用タンパク質を挙げることができる。その他の治療薬剤としては、プロドラッグが挙げられ、これは、投与時には生物学的に活性でないが、対象に投与すると、代謝または他の何らかの機序によって生物学的に活性の薬剤に転換される薬剤である。
薬剤（例えば、治療薬剤）としては、多種多様な異なる化合物が挙げられ得、これには、化学化合物及び化学化合物の混合物（例えば、有機または無機の小分子）、例えば、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）の定めにおいて米国食品医薬品局によりヒトまたは獣医学的使用が承認された化合物）などの化合物；標的化薬剤；同位体標識化学化合物；バイオプロセシングに有用な薬剤；炭水化物；サッカリン；単糖；オリゴ糖；多糖；生体高分子（例えば、ペプチド、タンパク質、ならびにペプチド類似体及び誘導体）；ペプチドミメティック；抗体及びその抗原結合フラグメント；核酸（例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ）；ヌクレオチド；ヌクレオシド；オリゴヌクレオチド；アンチセンスオリゴヌクレオチド；ポリヌクレオチド；核酸類似体及び誘導体；核タンパク質；ムコタンパク質；リポタンパク質；合成ポリペプチドまたはタンパク質；タンパク質に結合した小分子；糖タンパク質；ステロイド；脂質；ホルモン；ビタミン；ワクチン；免疫薬剤；細菌、植物、真菌、動物細胞などの生物学的材料から作製した抽出物；動物組織；天然または合成の組成物；ならびにこれらの任意の組合せが含まれる。
いくつかの実施形態において、薬剤は、プロドラッグの形態をとる。「プロドラッグ」という用語は、例えば、加溶媒分解、還元、酸化により、または生理学的条件下で、活性となって、例えばｉｎ ｖｉｖｏで、医薬的に活性の化合物をもたらす化合物を意味する。プロドラッグは、医薬的に活性の化合物の誘導体を含んで、例えば、プロドラッグ部分の酸、もしくは酸無水物、もしくは混合無水物部分と医薬的に活性の化合物のヒドロキシル部分との反応によってエステルを形成することができ、または、プロドラッグ部分の酸、もしくは酸無水物、もしくは混合無水物部分と、医薬的に活性の化合物の置換もしくは非置換アミンとによって調製されるアミドを形成することができる。酸性基に由来する単純な脂肪族または芳香族エステル、アミド、及び無水物は、プロドラッグを含み得る。いくつかの実施形態において、本明細書で説明される組成物は、１つの治療薬剤またはそのプロドラッグを組み込む。いくつかの実施形態において、本明細書で説明される組成物は、２つ以上の治療薬剤またはプロドラッグを組み込む。
いくつかの実施形態において、薬剤（例えば、治療薬剤）は小分子である。本明細書で使用する場合、「小分子」という用語は、「天然物様」である化合物を意味し得る。ただし、「小分子」という用語は、「天然物様」化合物に限定されない。むしろ、小分子は、典型的には、いくつかの炭素間結合を含むことを特徴とし、分子量は５０００ダルトン（５ｋＤａ）未満、好ましくは３ｋＤａ未満、さらにより好ましくは２ｋＤａ未満、最も好ましくは１ｋＤａ未満である。場合によっては、小分子の分子量は７００ダルトン以下であることが好ましい。
組成物中の例示的な薬剤（例えば、治療薬剤）としては、限定されるものではないが、Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，１３ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｅｄｓ．Ｔ．Ｒ．Ｈａｒｒｉｓｏｎ ｅｔ ａｌ．ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ Ｎ．Ｙ．，ＮＹ；Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９７，Ｏｒａｄｅｌｌ Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ，Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏ．；Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，８ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ，１９９０；Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ，Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ，ＵＳＰ ＸＩＩ ＮＦ ＸＶＩＩ，１９９０；Ｇｏｏｄｍａｎ ａｎｄ Ｇｉｌｍａｎ’ｓ Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓの最新版；及びＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘの最新版に記載された薬剤が挙げられ、これら全ての文献の全内容は、参照により本明細書に援用される。
いくつかの実施形態において、組成物中の例示的な治療薬剤としては、限定されるものではないが、米国特許第９，３８１，２５３号（参照により本明細書に援用される）の段落［０１４８］に列挙された薬剤のうちの１つ以上が挙げられる。
他の実施形態において、組成物中の例示的な治療薬剤としては、限定されるものではないが、２０１３年１１月１４日に公開された国際公開番号ＷＯ２０１３／１６９７３９（参照により本明細書に援用される）に列挙された治療薬剤のうちの１つ以上が挙げられ、これには、降圧剤及び／またはコラーゲン修飾剤（「ＡＨＣＭ」）（例えば、段落４０～４９、２８３、２８６～２９５で開示）、ミクロ環境モジュレーター（例えば、ＷＯ２０１３／１６９７３９の段落１１３～１２１で開示）が含まれる。いくつかの実施形態において、ＡＨＣＭ及び／またはミクロ環境モジュレーターを含む組成物は、対象において、以下の１つ以上を引き起こす：固体ストレスの低減（例えば、成長が誘導する腫瘍の固体ストレス）；腫瘍の線維化の減少；間質性高血圧または間質液圧（ＩＦＰ）の低減；間質性腫瘍輸送の増加；腫瘍または血管灌流の増加；血管直径の増加及び／または圧迫もしくは虚脱した血管の拡張；がん細胞または間質細胞（例えば、腫瘍関連線維芽細胞もしくは免疫細胞）のうちの１つ以上の低減または枯渇；細胞外マトリックス構成成分、例えば、繊維（例えば、コラーゲン、プロコラーゲン）及び／または多糖（例えば、ヒアルロナンもしくはヒアルロン酸などのグリコサミノグリカン）のレベルまたは産生の減少；コラーゲンまたはプロコラーゲンのレベルまたは産生の減少；ヒアルロン酸のレベルまたは産生の減少；腫瘍酸素化の増加；腫瘍低酸素の減少；腫瘍アシドーシスの減少；免疫細胞浸潤の可能化；免疫抑制の減少；抗腫瘍免疫の増加；がん幹細胞（本明細書では腫瘍始原細胞とも称される）の産生の減少；あるいは療法、例えば、腫瘍または腫瘍脈管構造におけるがん療法（例えば、放射線照射、光線力学的療法、化学療法、及び免疫療法）の有効性（例えば、侵入または拡散）の増強。
薬剤、例えば治療薬剤には、本明細書で開示されるカテゴリー及び特定の例が含まれる。このカテゴリーが特定の例によって制限されることは意図されていない。当業者は、このカテゴリーの範囲に入り、かつ本開示に従って有用である、他の多数の化合物も認識するであろう。
治療薬剤の例としては、限定されるものではないが、抗微生物剤、鎮痛剤、抗炎症剤、反対刺激剤、凝固修飾剤、利尿剤、交感神経刺激剤、食欲抑制剤、制酸剤及びその他の胃腸薬剤、駆虫剤、抗うつ剤、降圧剤、抗コリン剤、刺激剤、抗ホルモン剤、中枢及び呼吸刺激剤、薬物拮抗剤、脂質調節剤、尿酸排泄剤、心臓グリコシド、電解質、麦角及びその誘導体、去痰剤、睡眠剤及び鎮静剤、抗糖尿病剤、ドーパミン作動剤、制吐剤、筋弛緩剤、副交感神経刺激剤、抗けいれん剤、抗ヒスタミン剤、ベータブロッカー、下剤、抗不整脈剤、造影剤、放射性医薬品、抗アレルギー剤、トランキライザー、血管拡張剤、抗ウイルス剤、抗新生物剤もしくは細胞増殖抑制剤もしくはその他の抗がん特性を有する薬剤、またはこれらの組合せが挙げられる。その他の好適な治療薬剤としては、避妊剤及びビタミン、さらに微量栄養素及び主要栄養素が挙げられる。さらに他の例としては、抗感染剤、例えば、抗生物質及び抗ウイルス剤；鎮痛薬及び鎮痛薬の組合せ；食欲抑制剤；駆虫剤；抗関節炎剤；抗喘息剤；抗けいれん剤；抗うつ剤；抗利尿剤；止痢剤；抗ヒスタミン剤；抗炎症剤；抗片頭痛調合剤；制吐剤；抗ニコト吐剤（ａｎｔｉｎｉｃｏｔｎａｕｓｅａｎｔ）；抗新生物剤；抗パーキンソン病薬；鎮痒剤；抗精神病剤；解熱剤、鎮痙剤；抗コリン剤；交感神経刺激剤；キサンチン誘導体；心血管調合剤（カルシウムチャネルブロッカーならびにベータブロッカー（例えば、ピンドロール及び抗不整脈剤）を含む）；降圧剤；利尿剤；血管拡張剤（全般的な冠状動脈、末梢血管、及び脳血管を含む）；中枢神経系刺激剤；咳及び風邪の調合剤（うっ血除去剤を含む）；ホルモン、例えば、エストラジオールやその他のステロイド（コルチコステロイドを含む）；睡眠剤；免疫抑制剤；筋弛緩剤；副交感神経遮断剤；精神刺激剤；鎮静剤；及び精神安定剤；ならびに天然由来のまたは遺伝子操作されたタンパク質、多糖類、糖タンパク質、またはリポタンパク質が挙げられる。
「組成物」及び「製剤」は、互換的に使用される。
投与が企図されている「対象」は、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児対象（例えば、乳幼児、児童、もしくは青年）、または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、もしくは高齢成人））、あるいは非ヒト動物を意味する。ある特定の実施形態において、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、霊長類（例えば、カニクイザルもしくはアカゲザル））、商業的に重要な哺乳類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、もしくはイヌ）、または鳥である。非ヒト動物は、いかなる発達段階の雄であっても雌であってもよい。非ヒト動物は、トランスジェニック動物であっても遺伝子操作動物であってもよい。
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本明細書で説明される化合物またはその組成物を、対象内または対象上に移植、吸収、摂取、注射、吸入、または他の方法で導入することを意味する。
「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語は、本明細書で説明される疾患の回復、軽減、発症の遅延、または進行の阻害を行うことを意味する。いくつかの実施形態において、治療は、疾患の１つ以上の徴候または症状が生じたまたは観察された後に投与することができる。他の実施形態において、治療は、疾患の徴候または症状の不在下で投与することができる。例えば、治療は、（例えば、症状の治療歴を踏まえて）症状が発症する前に、感受性を有する対象に投与することができる。また、治療は、疾患または障害の再発を遅らせる及び／または防止するために、症状が消散した後も継続することができる。
「予防する」、「予防すること」、または「予防」という用語は、疾患に現在かかっておらず過去にもかかっていないが、疾患を発症するリスクがある対象、または疾患に過去にかかっており現在はかかっていないが、疾患が後戻りするリスクがある対象に対する予防的治療を意味する。ある特定の実施形態において、対象は、対象の集団の平均的な健康なメンバーよりも、疾患を発症するまたは疾患が後戻りするリスクが高い。
用語「ＮＡＭＰＴ」または「ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ」は、天然前駆体ニコチンアミドからのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）生合成における重要な酵素を意味する。ＮＡＭＰＴは、ニコチンアミドのホスホリボシル化を触媒し、ＮＡＤをサルベージする２つの経路のうちの１つにおける律速酵素である。ＮＡＭＰＴは、ＮＡＭＰＴ酵素反応の生成物としてニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）を特異的に生成する。ＮＡＭＰＴは、細胞外及び細胞内の両方で見られる。よって、いくつかの実施形態において、ＮＡＭＰＴは、細胞内ＮＡＭＰＴである。ある特定の実施形態において、ＮＡＭＰＴは、細胞外ＮＡＭＰＴである。ＮＡＭＰＴは、細胞内コンパートメントに見られ得、原子核及びサイトゾルの両方で見られる。ＮＡＭＰＴは、心臓、脳、胎盤、肺、肝臓、骨格筋、腎臓、及び膵臓を含むがこれらに限定されない全身にわたってに発現する。ＮＡＭＰＴはまた、プレＢ細胞コロニー増強因子（ＰＢＥＦ）及びビスファチンと称され得る。そのタンパク質は、ＮＡｍＰＲＴａｓｅとしても知られている。ＮＡＭＰＴは、サーチュイン、ＰＡＲＰ、及びＮＡＤａｓｅなどの下流シグナル分子の変化をもたらし得る１５。ＮＡＭＰＴは、多様な疾患及び障害において役割を果たし、例えば、（ｉ）がんの治療におけるＮＡＭＰＴの関与に関するＷＯ９７／４８６９６、（ｉｉ）免疫抑制におけるＮＡＭＰＴの関与に関するＷＯ９７／４８３９７、（ｉｉｉ）血管新生を伴う疾患の治療のためのＮＡＭＰＴの関与に関するＷＯ２００３／８００５４、（ｉｖ）関節リウマチ及び敗血性ショックの治療のためのＮＡＭＰＴの関与に関するＷＯ２００８／０２５８５７、及び（ｖ）虚血の予防及び治療のためのＮＡＭＰＴの関与に関するＷＯ２００９／１０９６１０を参照されたい。
「調節する」、「調節すること」、「調節」または「調節因子」という用語は、化合物がビヒクルと比べて細胞における特定の生物学的標的（例えば、ＮＡＭＰＴ）の活性を低減／増加させ、遅延／加速させ、停止／開始させ、阻害／刺激させ、または防止し／引き起こす能力を意味する。
本明細書で使用する場合、酵素の文脈における、例えば、ＮＡＭＰＴの文脈における「活性化する」、「活性化因子」、「刺激する」、または「刺激因子」という用語は、酵素の活性の上昇を意味する。いくつかの実施形態において、その用語は、例えば、酵素活性のベースラインレベルであり得る開始レベルよりも統計的に有意に高いレベルまでの酵素活性、例えば、ＮＡＭＰＴ活性のレベルの上昇を意味する。いくつかの実施形態において、その用語は、例えば、酵素活性のベースラインレベルであり得る開始レベルの５％超、１０％超、２０％超、３０％超、４０％超、５０％超、６０％超、７０％超、８０％超、８５％超、９０％超、９５％超、９６％超、９７％超、９８％超、９９％超、９９．１％超、９９．５％超、９９．９％超、９９．９９％超、または９９．９９９％超のレベルまでの酵素活性、例えば、ＮＡＭＰＴ活性のレベルの上昇を意味する。
「阻害」、「阻害すること」、「阻害する」、または「阻害因子」という用語は、ビヒクルと比べて細胞における特定の生物学的標的（例えば、ＮＡＭＰＴ）の活性を低減し、遅延させ、停止させ、または防止する能力を意味する。
本明細書で使用する場合、酵素の文脈における、例えば、ＮＡＭＰＴの文脈における「阻害する」または「阻害」という用語は、酵素の活性の低減を意味する。いくつかの実施形態において、その用語は、例えば、酵素活性のベースラインレベルであり得る開始レベルよりも統計的に有意に低いレベルまでの酵素活性、例えば、ＮＡＭＰＴ活性のレベルの低減を意味する。いくつかの実施形態において、その用語は、例えば、酵素活性のベースラインレベルであり得る開始レベルの７５％未満、５０％未満、４０％未満、３０％未満、２５％未満、２０％未満、１０％未満、９％未満、８％未満、７％未満、６％未満、５％未満、４％未満、３％未満、２％未満、１％未満、０．５％未満、０．１％未満、０．０１％未満、０．００１％未満、または０．０００１％未満のレベルまでの酵素活性、例えば、ＮＡＭＰＴ活性のレベルの低減を意味する。
「状態」、「疾患」、及び「障害」という用語は、互換的に使用される。
「増殖性疾患」とは、細胞の増殖による異常な成長または拡大が原因で生じる疾患を意味する（Ｗａｌｋｅｒ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｙ；Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ：Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ，１９９０）。増殖性疾患は、１）通常は休止している細胞の病的な増殖；正常な位置からの細胞の病的な移動（例えば、新生物細胞の転移）；３）マトリックスメタロプロテイナーゼ（例えば、コラゲナーゼ、ゼラチナーゼ、及びエラスターゼ）などのタンパク質分解酵素の病的な発現；または４）増殖性網膜症及び腫瘍転移のような病的な血管新生と関連し得る。例示的な増殖性疾患としては、がん（すなわち、「悪性新生物」）、良性新生物、血管新生に関連する疾患、炎症性疾患、及び自己免疫疾患が挙げられる。
用語「炎症性疾患」及び「炎症状態」は、本明細書で互換的に使用され、炎症によって引き起こされる、炎症に起因する、または炎症をもたらす疾患または状態を意味する。炎症性疾患及び炎症状態には、疼痛（有害物質の生成及び神経の刺激からの痛み）、ほてり（血管拡張からの熱）、赤み（血管拡張及び血流増加からの発赤）、腫れ（体液の過剰な流入または流出の制限からの腫瘍）、及び／または機能の喪失（部分的または完全であり、一次的または永続的であり得る機能喪失）の兆候によって特徴づけられるそれらの疾患、障害または状態が含まれる。炎症は、多くの形態を取り、急性、接着性、萎縮性、カタル性、慢性、肝硬変性、びまん性、散在性、滲出性、線維性、線維化性、局所性、肉芽腫性、過形成性、肥大性、間質性、転移性、壊死性、閉塞性、実質性、可塑性、生産性、増殖性、偽膜性、化膿性（ｐｕｒｕｌｅｎｔ）、硬化性、漿液線維素性、漿液性、単純性、特異性、亜急性、化膿性（ｓｕｐｐｕｒａｔｉｖｅ）、毒性、外傷性、及び／または潰瘍性の炎症を含むがこれらに限定されない。「炎症性疾患」という用語はまた、異常な組織損傷及び／または細胞死につながるマクロファージ、顆粒球、及び／またはＴリンパ球によって誇張反応を引き起こす非制御炎症反応を意味し得る。炎症性疾患は、急性または慢性のいずれかの炎症状態であり得、感染症または非感染性原因に起因し得る。炎症性疾患には、限定されるものではないが、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、自己免疫障害、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性多発筋痛（ＰＭＲ）、痛風性関節炎、変性関節炎、腱炎、滑液包炎、乾癬、嚢胞性線維症、骨関節炎、関節リウマチ、炎症性関節炎、シェーグレン症候群、巨細胞動脈炎、進行性全身性硬化症（強皮症）、強直性脊椎炎、多発性筋炎、皮膚筋炎、天疱瘡、類天疱瘡、糖尿病（例えば、Ｉ型）、重症筋無力症、橋本甲状腺炎、グレーブス病、グッドパスチャー病、混合性結合組織病、硬化性胆管炎、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性結腸炎、悪性貧血、炎症性皮膚病、通常型間質性肺臓炎（ＵＩＰ）、石綿症、珪肺症、気管支拡張症、ベリリウム中毒、滑石肺、塵肺症、サルコイドーシス、剥離性間質性肺炎、リンパ性間質性肺炎、巨細胞性間質性肺炎、細胞性間質性肺炎、外因性アレルギー肺胞炎、ウェゲナー肉芽腫症及び関連する血管炎形態（側頭動脈炎及び結節性多発動脈炎）、炎症性皮膚病、肝炎、遅延型過敏反応（例えば、毒ツタ皮膚炎）、肺炎、気道炎症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、脳炎、即時型過敏反応、喘息、花粉症、アレルギー、急性アナフィラキシー、リウマチ熱、糸球体腎炎、腎盂腎炎、蜂巣炎、膀胱炎、慢性胆嚢炎、虚血（虚血性傷害）、再かん流傷害、同種移植拒絶反応、宿主対移植片拒絶反応、虫垂炎、動脈炎、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、子宮頸炎、胆管炎、絨毛膜羊膜炎、結膜炎、涙腺炎、皮膚筋炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎（ｅｎｔｅｒｉｔｉｓ）、腸炎（ｅｎｔｅｒｏｃｏｌｉｔｉｓ）、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、結合組織炎、胃炎、胃腸炎、歯肉炎、回腸炎、虹彩炎、喉頭炎、脊髄炎、心筋炎、腎炎、臍炎、卵巣炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、肺炎、直腸炎、前立腺炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、精巣炎、扁桃炎、尿道炎、膀胱炎、ブドウ膜炎、膣炎、血管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ）、外陰炎、外陰膣炎、血管炎（ａｎｇｉｔｉｓ）、慢性気管支炎、骨髄炎、視神経炎、側頭動脈炎、横断性脊髄炎、壊死性筋膜炎、及び壊死性腸炎が含まれる。眼炎症性疾患には、手術後炎症が含まれるがこれに限定されない。
追加の例示的な炎症状態には、座瘡、貧血（例えば、再生不良性貧血、溶血性自己免疫性貧血）、喘息、動脈炎（例えば、多発動脈炎、側頭動脈炎、結節性動脈周囲炎、高安動脈炎）、関節炎（例えば、結晶性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、痛風性関節炎、反応性関節炎、関節リウマチ及びライター関節炎）、強直性脊椎炎、アミローシス、筋萎縮性側索硬化症、自己免疫疾患、アレルギーまたはアレルギー反応、アテローム性動脈硬化症、気管支炎、滑液包炎、慢性前立腺炎、結膜炎、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、皮膚筋炎（ｃｅｒｍａｔｏｍｙｏｓｉｔｉｓ）、憩室炎、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病）、皮膚状態（例えば、乾癬、湿疹、熱傷、皮膚炎、掻痒（痒み））、子宮内膜症、ギラン・バレー症候群、感染症、虚血性心疾患、川崎病、糸球体腎炎、歯肉炎、過敏症、頭痛（例えば、片頭痛、緊張性頭痛）、イレウス（例えば、術後イレウス及び敗血症中のイレウス）、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎（疼痛性膀胱症候群）、胃腸障害（例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸性胃腸障害（例えば、好酸球性食道炎、好酸性胃炎、好酸性胃腸炎、好酸性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ、またはその同義語ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、不定大腸炎）及び炎症性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される）、ループス、多発性硬化症、限局性強皮症、重症筋無力症、心筋虚血、ネフローゼ症候群、尋常性天疱瘡、悪性貧血、消化性潰瘍、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、神経炎症に関連する脳障害（例えば、パーキンソン病、ハンチントン病、及びアルツハイマー病）、前立腺炎、頭蓋放射線傷害に関連する慢性炎症、骨盤内炎症性疾患、再かん流傷害、限局性腸炎、リウマチ熱、全身性エリテマトーデス、硬皮症（ｓｃｈｌｅｒｏｄｅｒｍａ）、強皮症（ｓｃｉｅｒｏｄｏｍａ）、サルコイドーシス、脊椎関節症、シェーグレン症候群、甲状腺炎、移植拒絶反応、腱炎、外傷または傷害（例えば、凍傷、化学的刺激物、毒素、瘢痕、熱傷、物理的傷害）、血管炎、白斑及びウェゲナー肉芽腫症に関連する炎症が含まれるがこれらに限定されない。ある特定の実施形態において、炎症性障害は、関節炎（例えば、関節リウマチ）、炎症性腸疾患、炎症性腸症候群、喘息、乾癬、子宮内膜症、間質性膀胱炎及び前立腺炎から選択される。ある特定の実施形態において、炎症状態は、急性炎症状態（例えば、例えば、感染症に起因する炎症）である。ある特定の実施形態において、炎症状態は、慢性炎症状態（例えば、喘息、関節炎及び炎症性腸疾患に起因する状態）である。化合物はまた、外傷及び非炎症性筋肉痛に関連する炎症の治療において有用であり得る。本明細書に開示される化合物はまた、がんに関連する炎症の治療において有用であり得る。
「自己免疫疾患」は、身体に通常存在する物質及び組織に対する対象の身体の不適切な免疫反応から生じる疾患を意味する。すなわち、免疫系は、身体のいくつかの部分を病原体として誤解し、それ自体の細胞を攻撃する。これは、ある特定の臓器に限定され得（例えば、自己免疫性甲状腺炎の場合）、または異なる場所における特定の組織を含み得る（例えば、肺及び腎臓の両方の基底膜に影響を及ぼし得るグッドパスチャー病）。自己免疫疾患の治療は、典型的には、免疫抑制、例えば、免疫反応を低下させる治療である。例示的な自己免疫疾患には、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性結腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、及び心筋症が含まれるがこれらに限定されない。
ある特定の実施形態において、炎症性障害及び／または免疫障害は、胃腸障害である。いくつかの実施形態において、胃腸障害は、胃腸障害（例えば、消化性潰瘍、限局性腸炎、憩室炎、胃腸出血、好酸性胃腸障害（例えば、好酸球性食道炎、好酸性胃炎、好酸性胃腸炎、好酸性大腸炎）、胃炎、下痢、胃食道逆流症（ＧＯＲＤ、またはその同義語ＧＥＲＤ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）（例えば、クローン病、潰瘍性結腸炎、コラーゲン蓄積大腸炎、リンパ球性大腸炎、虚血性大腸炎、空置大腸炎、ベーチェット症候群、不確定大腸炎）及び炎症性腸症候群（ＩＢＳ）から選択される）から選択される。ある特定の実施形態において、胃腸障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。
ある特定の実施形態において、炎症状態及び／または免疫障害は、皮膚状態である。いくつかの実施形態において、皮膚状態は、掻痒（痒み）、乾癬、湿疹、熱傷または皮膚炎である。ある特定の実施形態において、皮膚状態は、乾癬である。ある特定の実施形態において、皮膚状態は、掻痒である。
「新生物」及び「腫瘍」という用語は、本明細書では互換的に使用され、正常組織の成長を上回り、正常組織の成長と調和しない組織の異常な塊を意味する。新生物または腫瘍は、以下の特徴：細胞分化の程度（形態及び機能を含む）、成長速度、局所浸潤、ならびに転移に応じて、「良性」である場合も「悪性」である場合もある。「良性新生物」は、概して十分に分化し、悪性新生物よりも特徴的に成長が遅く、起点部位に局在化したまま保たれる。加えて、良性新生物は、離れた部位に浸潤、侵入、または転移する能力を有しない。例示的な良性新生物としては、限定されるものではないが、脂肪腫、軟骨腫、腺腫、アクロコルドン、老人性血管腫、脂漏性角化症、黒子、及び皮脂腺過形成が挙げられる。場合によっては、ある特定の「良性」腫瘍が後に悪性新生物を生じることがある。これは、腫瘍の新生物細胞の亜集団における追加の遺伝子変化から生じ得、このような腫瘍は「前悪性新生物」と称される。例示的な前悪性新生物としては、奇形腫がある。これに対し、「悪性新生物」は、概して低分化（退形成）で、特徴的に成長が迅速であり、進行性の侵入、浸潤、及び周囲組織の破壊を伴う。さらに悪性新生物は、概して、離れた部位に転移する能力を有する。「転移」、「転移性」、または「転移する」という用語は、がん細胞が原発腫瘍または元の腫瘍から別の臓器または組織に拡散または移動することを意味し、典型的には、二次（転移）腫瘍がある臓器または組織ではなく、原発腫瘍または元の腫瘍の組織タイプの「二次腫瘍」または「二次細胞塊」の存在によって識別可能である。例えば、骨に移動した前立腺癌は、転移した前立腺癌であるとされ、骨組織内で成長するがん性の前立腺癌細胞がこれに含まれる。
「がん」という用語は、制御不能に増殖し、正常な身体組織に侵入及び破壊する能力を有する異常な細胞の発生によって特徴づけられる、疾患のクラスを意味する。例えば、Ｓｔｅｄｍａｎ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ，２５ｔｈ ｅｄ．；Ｈｅｎｓｙｌ ｅｄ．；Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ：Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，１９９０を参照。例示的ながんとしては、限定されるものではないが、聴神経腫瘍；腺癌；副腎癌；肛門癌；血管肉腫（例えば、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、血管肉腫）；虫垂癌；良性モノクローナルガンマグロブリン血症；胆道癌（例えば、胆管腺癌）；膀胱癌；乳癌（例えば、乳房の腺癌、乳房の乳頭状癌、乳癌、乳房の髄様癌）；脳癌（例えば、髄膜腫、神経膠芽腫、神経膠腫（例えば、星細胞腫、乏突起膠腫）、髄芽腫）；気管支癌；カルチノイド腫瘍；子宮頚癌（例えば、子宮頚部腺癌）；絨毛癌；脊索腫；頭蓋咽頭腫；結腸直腸癌（例えば、結腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌）；結合組織癌；上皮癌；上衣細胞腫；内皮肉腫（例えば、カポジ肉腫、多発性特発性出血性肉腫）；子宮内膜癌（例えば、子宮癌、子宮肉腫）；食道癌（例えば、食道の腺癌、バレット腺癌）；ユーイング肉腫；眼球癌（例えば、眼球内黒色腫、網膜芽腫）；家族性過好酸球増加症；胆嚢癌；胃癌（例えば、胃腺癌）；消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）；肺細胞癌；頭頚部癌（例えば、頭頚部扁平上皮癌、口腔癌（例えば、口腔扁平上皮癌）、咽喉癌（例えば、咽頭（ｌａｒｙｎｇｅａｌ）癌、咽頭（ｐｈａｒｙｎｇｅａｌ）癌、上咽頭癌、中咽頭癌））；造血器系癌（例えば、白血病、例えば、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＬＬ、Ｔ細胞ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＡＭＬ、Ｔ細胞ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＭＬ、Ｔ細胞ＣＭＬ）、及び慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）（例えば、Ｂ細胞ＣＬＬ、Ｔ細胞ＣＬＬ））；リンパ腫、例えば、ホジキンリンパ腫ｌ（ＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＨＬ、Ｔ細胞ＨＬ）、ならびに非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）（例えば、Ｂ細胞ＮＨＬ、例えば、びまん性大細胞型リンパ腫（ＤＬＣＬ）（例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞性リンパ腫）、濾胞性リンパ腫、慢性リンパ性白血病／小リンパ性白血病（ＣＬＬ／ＳＬＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫（例えば、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫、脾辺縁帯Ｂ細胞性リンパ腫）、原発性縦隔Ｂ細胞性リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫（すなわち、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症）、有毛細胞白血病（ＨＣＬ）、免疫芽球性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、及び原発性中枢神経系（ＣＮＳ）リンパ腫；ならびにＴ細胞ＮＨＬ、例えば、前駆Ｔ細胞リンパ芽球性リンパ腫／白血病、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）（例えば、皮膚性Ｔ細胞リンパ腫（ＣＴＣＬ）（例えば、菌状息肉症、セザリー症候群）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫、節外性ナチュラルキラーＴ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、皮下脂肪織炎様Ｔ細胞リンパ腫、及び未分化大細胞リンパ腫）；上記の１つ以上の白血病／リンパ腫の混合；ならびに多発性骨髄腫（ＭＭ））、重鎖病（例えば、アルファ鎖病、ガンマ鎖病、ミュー鎖病）；血管芽腫；下咽頭癌；炎症性筋線維芽細胞性腫瘍；免疫細胞性アミロイドーシス；腎臓癌（例えば、腎芽腫（別名ウィルムス腫瘍）、腎細胞癌）；肝臓癌（例えば、肝細胞癌（ＨＣＣ）、悪性ヘパトーマ）；肺癌（例えば、気管支原性肺癌、小細胞肺癌（ＳＣＬＣ）、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、肺の腺癌）；平滑筋肉腫（ＬＭＳ）；肥満細胞症（例えば、全身性肥満細胞症）；筋肉癌；骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）；中皮腫；骨髄増殖障害（ＭＰＤ）（例えば、真性多血症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、特発性骨髄線維症（ＡＭＭ）（別名別名骨髄線維症）、慢性特発性骨髄線維症、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）好酸球増加症候群（ＨＥＳ））；神経芽腫；神経線維腫（例えば、１型または２型神経線維腫症（ＮＦ）、神経鞘腫症）；神経内分泌癌（例えば、胃腸膵内分泌腫瘍（ＧＥＰ－ＮＥＴ）、カルチノイド腫瘍）、骨肉腫（例えば、骨癌）；卵巣癌（例えば、嚢胞腺癌、卵巣胎児性癌、卵巣胚性癌、卵巣腺癌）；乳頭状腺癌；膵臓癌（例えば、膵臓腺癌、膵管内乳頭粘液性新生物（ＩＰＭＮ）、膵島細胞腫瘍）；陰茎癌（例えば、陰茎及び陰嚢のページェット病）；松果体腫；原始神経外胚葉性腫瘍（ＰＮＴ）；形質細胞新生物；腫瘍随伴症候群；上皮内新生物；前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）；直腸癌；横紋筋肉腫；唾液腺癌；皮膚癌（例えば、扁平上皮癌（ＳＣＣ）、ケラトアカントーマ（ＫＡ）、黒色腫、基底細胞癌（ＢＣＣ））；小腸癌（例えば、虫垂癌）；軟部組織肉腫（例えば、悪性線維性組織球腫（ＭＦＨ）、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫（ＭＰＮＳＴ）、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫）；皮脂腺癌；小腸癌；汗腺癌；滑膜腫；精巣癌（例えば、精上皮腫、精巣胎児性癌）；甲状腺癌（例えば、甲状腺の乳頭状癌、甲状腺乳頭癌（ＰＴＣ）、髄様甲状腺癌）；尿道癌；膣癌；ならびに外陰癌（例えば、外陰のページェット病）が挙げられる。
がん細胞は、胚性幹細胞及び／または成体幹細胞の特性と同様の特性を示し得る。本明細書で使用する場合、がん幹細胞（ＣＳＣ）は、１つ以上の胚性特徴／特性または成体幹細胞特徴／特性を有するがん細胞である。ＣＳＣは、体内の他の部位に転移し腫瘍を形成する能力があるため、概して、問題のあるがん細胞とみなされている。本明細書で使用する場合、「胚性特徴」、「胚性特性」などは、胚細胞としての遺伝子及び／またはｍｉＲＮＡ発現及び／または同様の生物学的特性を意味する。胚性特性を有する未分化のがん細胞は、転移能力を有し、化学療法及び放射線療法に耐性があり、手術及び／または追加のがん療法的治療を行って腫瘍の大部分が除去されるかまたは減らされた後に、腫瘍を再成長させる能力を有する。本明細書で使用する場合、「成体幹細胞特徴」、「成体幹細胞特性」などは、成体幹細胞としての遺伝子及び／またはｍｉＲＮＡ発現及び／または同様の生物学的特性を意味する。成体幹細胞を有するがん細胞は、転移、分裂、分化する能力を有し得、可塑性を示し、高い速度の細胞ターンオーバーを示し、化学療法及び放射線療法に耐性であり得、手術及び／または追加のがん療法的治療の後に腫瘍のほとんどが除去または減少した後に腫瘍が再成長する能力を有し得る。
いくつかの実施形態において、がん幹細胞は、胚性状態に関連する遺伝子及び／またはｍｉＲＮＡの発現によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、がん幹細胞は、胚性状態に関連する１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６個、またはそれ以上）の遺伝子またはｍｉＲＮＡを発現する。
いくつかの実施形態において、がん幹細胞は、１つ以上の胚性特徴によって特徴づけられる。胚性特徴の例としては、限定されるものではないが、細胞自己再生特性、過剰増殖活性、多分化能、多能性、胚マーカーの発現、分化マーカーの欠如、化学療法への耐性、運動性、及び異なる細胞系統を生じる能力が挙げられる。
いくつかの実施形態において、がん幹細胞は、成体幹細胞状態に関連する遺伝子及び／またはｍｉＲＮＡの発現によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、がん幹細胞は、成体幹細胞状態に関連する１つ以上（例えば、１、２、３、４、５、６、またはそれ以上）の遺伝子またはｍｉＲＮＡを発現する。
いくつかの実施形態において、がん幹細胞は、１つ以上の成体幹細胞特徴によって特徴づけられる。成体幹細胞特徴の例には、限定されるものではないが、以下の特徴のうちの１つまたは多くが含まれる（細胞タイプに依存する）：細胞自己再生特性、増殖性及び／または過剰増殖性活性、複能性、可塑性、多能性、化学療法に対する耐性、及び異なる細胞系統を生じさせる能力（分化転換）。
本明細書で使用する場合、「再生医療」または「再生療法」という用語は、細胞、組織、及び／または臓器の再生能力を促進することを意味する。再生医療は、細胞、組織、及び／または臓器を置換え、操作、または再生するための細胞及び／または組織の操作、及び／または、機能不全もしくは異常である細胞、組織、及び／または臓器の１つ以上の生物学的機能を修復または改善すること、ならびに組織の操作及び臓器の再生を包含する。本明細書で使用する場合、「再生能力」とは、幹細胞などの細胞を、分裂前駆細胞や分化した組織特異的細胞に転換することを意味する。再生能力は、追加的または代替的に、細胞、組織、及び／または臓器の複製、増殖、機能回復、及び／または再生の能力を意味し得る。
本明細書で説明される組成物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を誘発するのに十分な量を意味する。本明細書で説明される組成物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、組成物の薬物動態、治療対象となる状態、投与様式、ならびに対象の年齢及び健康状態などの因子に応じて変動し得る。ある特定の実施形態において、有効量とは治療有効量である。ある特定の実施形態において、有効量とは予防有効量である。ある特定の実施形態において、有効量とは、本明細書で説明される組成物または医薬組成物の単回投与における量である。ある特定の実施形態において、有効量とは、本明細書で説明される組成物または医薬組成物の複数回投与における合計量である。
本明細書で説明される組成物の「治療有効量」とは、状態の治療において治療利益をもたらすか、またはその状態に関連する１つ以上の症状を遅らせるもしくは最小限に抑えるのに十分な量である。組成物の治療有効量とは、状態の治療において治療利益をもたらす、単独でのまたは他の療法と合わせた治療薬剤の量を意味する。「治療有効量」という用語は、全体的な療法を改善する、症状、徴候、もしくは状態を低減もしくは回避する、及び／または別の治療薬剤の治療有効性を増強する量を包含することができる。
本明細書で説明される化合物の「予防有効量」とは、状態、もしくはその状態に関連する１つ以上の症状を防止する、またはその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防有効量とは、状態の防止において予防利益をもたらす、単独でのまたは他の薬剤と合わせた治療薬剤の量を意味する。「予防有効量」という用語は、全体的な予防法を改善する、または別の予防薬剤の予防有効性を増強する量を包含することができる。
「遺伝子」という用語は、遺伝子産物の産生に使用され得る鋳型をもたらす核酸フラグメントを意味する。ある特定の実施形態において、核酸フラグメントは、コード配列の前後にある調節配列を含む。「ネイティブ遺伝子」とは、それ自身の調節配列を伴って自然界で見られる遺伝子を意味する。「キメラ遺伝子」または「キメラコンストラクト」とは、自然界では一緒に見られることがない調節配列及びコード配列を含む、天然遺伝子ではない任意の遺伝子またはコンストラクトを意味する。したがって、キメラ遺伝子またはキメラコンストラクトは、異なる供給源に由来する調節配列及びコード配列、または同じ供給源に由来するが自然界で見られるものとは異なる方式で配置された調節配列及びコード配列を含むことができる。「内在遺伝子」とは、生物のゲノム内の天然の位置にあるネイティブ遺伝子を意味する。「外来」遺伝子とは、通常は宿主生物内で見られないが、遺伝子移入によって宿主生物に導入される遺伝子を意味する。外来遺伝子は、非ネイティブ生物に挿入されたネイティブ遺伝子、またはキメラ遺伝子を含むことができる。「導入遺伝子」とは、形質転換手順によってゲノムに導入された遺伝子である。
「核酸」、または「核酸配列」、「核酸分子」、「核酸フラグメント」、もしくは「ポリヌクレオチド」という用語は、互換的に使用される。ポリヌクレオチド分子は、鎖内で共有結合したヌクレオチドモノマーから構成されるバイオポリマーである。ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）及びＲＮＡ（リボ核酸）は、異なる生物学的機能を有するポリヌクレオチドの例である。ＤＮＡはポリヌクレオチドの２つの鎖からなり、各鎖はらせんの形態をとる。ＲＮＡは、それ自体に折りたたまれた１本鎖として、より頻繁に自然界で見られる。例示的なＲＮＡタイプとしては、２本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、短鎖ヘアピン（ｓｈＲＮＡ）、マイクロＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）、メッセンジャーＲＮＡ（ｍＲＮＡ）、アンチセンスＲＮＡ、転移ＲＮＡ（ｔＲＮＡ）、核内低分子ＲＮＡ（ｓｎＲＮＡ）、及びリボソームＲＮＡ（ｒＲＮＡ）が挙げられる。
「生物学的試料」という用語は、組織試料（組織切片及び組織の針生検など）；細胞試料（例えば、細胞学的スメア（Ｐａｐまたは血液スメアなど）または顕微解剖によって得られた細胞の試料）；生物全体の試料（酵母または細菌の試料など）；または細胞画分、断片もしくは細胞小器官（細胞を溶解し、その成分を遠心分離または他の方法によって分離することによって得られるもの）を含む任意の試料を意味する。生物学的試料の他の例には、血液、血清、尿、精液、糞便物質、脳脊髄液、間質液、粘液、涙、汗、膿、生検組織（例えば、外科生検または針生検によって得られる）、乳頭吸引物、母乳、膣液、唾液、スワブ（口腔内スワブなど）、または最初の生物学的試料に由来する生体分子を含有する任意の物質が含まれる。
語句「本開示の化合物」、「本明細書に開示される化合物」などは、追加の化合物のセクションならびに表Ｅ１、Ｅ２、及びＥ３を含む実施例で提供される化合物を含む、（ｉ）式（０）、（ｉｉ）式（Ｉ）、（ｉｉｉ）全ての亜属、及び（ｉｖ）全ての化合物種を含む、明細書及び特許請求の範囲などの本明細書に開示される任意の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを意味する。プロビソド（ｐｒｏｖｉｓｏｅｄ）化合物は、語句「本開示の化合物」、「本明細書に開示される化合物」などに含まれない。
本開示は、いかなる方式においても、上記の例示的な置換基のリストによって限定されるようには意図されていない。本開示の他のセクションで追加の用語が定義される可能性がある。
本開示のシステム、化合物、組成物、方法、使用、及びキットについてより詳細に説明する前に、本明細書で説明される態様は、特定の実施形態、方法、装置、システム、または構成に限定されず、そのため、当然ながら様々なものであり得ることを理解されたい。また、本明細書で使用する用語は、特定の態様を説明するためのものに過ぎず、本明細書で具体的に定義されない限り、こうした用語が限定的であるようには意図されていないことも理解されたい。
本開示の化合物、ならびにその組成物及びキットは、がん治療及び増殖性疾患の治療に有用であり、または再生医療のために使用される。化合物は、胚様がん幹細胞を分化させ、分化したがん幹細胞を殺滅し、それらの増殖を妨害し、及び／または新たな腫瘍を形成する能力を阻害することができる。化合物は、腫瘍成長を阻害し、１つ以上の細胞を再生または分化させ、転移を防止し、がん細胞を殺滅し、１つ以上の細胞の胚性特性または成体幹細胞特性を低減し、細胞生存率を低減し、及び／または細胞増殖を防止し得る。胚遺伝子発現パターンを含めた胚様特性は、様々な異なるタイプのがん全体において再活性化される。また、化合物は、成体様がん幹細胞を分化させ、分化した成体がん幹細胞を殺滅し、それらの増殖を妨害し、及び／または新たな腫瘍を形成する能力を阻害することができる。成体幹細胞はまた、多様な異なるタイプのがんに関連する。ある特定の実施形態において、がんは、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、卵巣癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、リンパ腫、白血病、または肝臓癌である。例えば、胚様特性は、固形腫瘍（例えば、結腸直腸癌、胃癌、卵巣癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、及び前立腺癌）からのがん幹細胞に見出されている。１０また、胚様特性は、造血器系癌（例えば、白血病及びリンパ腫）からのがん幹細胞にも見出されている。１４
特定の理論に束縛されることを望むものではないが、本明細書に開示される化合物及び組成物は、ビスファチン及びプレＢ細胞コロニー増強因子１（ＰＢＥＦ）とも称されるニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）を調節する（例えば、阻害する）と考えられる。ＮＡＭＰＴは、ニコチンアミドからのニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＮＡＤ）の生合成における最初の工程を触媒する酵素である１５。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドは、細胞代謝に必須の補因子である。ニコチンアミドモノヌクレオチド（ＮＭＮ）は、ＮＡＭＰＴ酵素反応の生成物である。ＮＡＭＰＴは、多様な疾患及び障害において示されており、よって、ＮＡＭＰＴの調節（すなわち、阻害）は、広い範囲の適応症を治療し得る１５，１６，１７。さらに、ＮＡＭＰＴはまた、シグナル伝達に関与し、アディポサイトカイン１８及び免疫調節性サイトカイン１９として活性を示す。ＮＡＭＰＴのレベルの上昇は、（ｉ）肥満、２型糖尿病、メタボリックシンドローム、アテローム形成性炎症性疾患、及び心臓脳血管障害を含む代謝／炎症状態、（ｉｉ）変形性関節症及び急性肺傷害を含む非代謝慢性炎症性疾患、（ｉｉｉ）敗血症または子宮内感染症のような感染症、ならびに（ｉｖ）乾癬、関節リウマチ、クローン病、及び潰瘍性結腸炎を含む自己免疫性炎症性疾患において記載されている１５。したがって、本開示の化合物、ならびにその組成物及びキットは、多様な疾患及び障害を治療または予防するのに有用である。
化合物
ある特定の態様において、本開示は、式（０）または（Ｉ）の化合物を提供する。追加の化合物も本明細書で提供される。
ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、化合物（例えば、式（０）もしくは（Ｉ）の化合物、または以下の追加の化合物のセクションに記載される化合物）、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、化合物（例えば、式（０）もしくは（Ｉ）の化合物、または以下の追加の化合物のセクションに記載される化合物）、またはその医薬的に許容される塩、互変異性体、もしくは立体異性体である。ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、化合物（例えば、式（０）もしくは（Ｉ）の化合物、または以下の追加の化合物のセクションに記載される化合物）、またはその医薬的に許容される塩である。
本開示の化合物は、高い水溶性を有し得る。本開示の化合物は、ある特定の類似する既知の化合物と比較して、より高い（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも５００％、または少なくとも１，０００％、より高い）水溶性を有し得る。
本開示の化合物は、高いミクロソーム安定性を有し得る。本開示の化合物は、ある特定の類似する既知の化合物と比較して、より高い（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも５００％、または少なくとも１，０００％、より高い）ミクロソーム安定性を有し得る。
本開示の化合物は、がんを治療し得る。本開示の化合物は、ある特定の類似する既知の化合物と比較して、がんを治療するのにより良好であり（例えば、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも５０％、少なくとも１００％、少なくとも２００％、少なくとも５００％、または少なくとも１，０００％良好であり）得、これはがんの症状及び／または腫瘍サイズの減少によって明らかにされ得る。
式（０）及び（Ｉ）の化合物
ある特定の実施形態において、本明細書では、式（０）の化合物：
Figure 2022553865000015
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグが提供される（式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１－１２アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１－１２ヘテロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－１２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－１２ヘテロアルキル、置換もしくは非置換３～１３員ヘテロシクリル－Ｃ１－１２－アルキル、置換もしくは非置換３～１３員カルボシクリル－Ｃ１－１２－アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒ２が非置換メチルである場合、Ｒ１は、非置換エチルではなく、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
Ｒａの各事例は、独立的に、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または窒素原子に結合している場合は窒素保護基であり、
Ｒ４の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
Ｒ５の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
Ｒ６は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒ８の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ９の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、またはＲ９の２つの事例は、連結して３～１３員ヘテロシクリル、３～１３員ヘテロシクリル、６～１２員アリール環、または５～１４員ヘテロアリール環を形成し、
ｎは、０～４の整数であり（両端値を含む）、
ｍは、０～３の整数であり（両端値を含む）、
ｐは、０～３の整数であり（両端値を含む）、
ｑは、０及び１から選択される整数である）。
ある特定の実施形態において、式（０）の化合物は、式（０ａ）：
Figure 2022553865000016
 のものである。
ある特定の実施形態において、式（０）の化合物は、式（０ｂ）：
Figure 2022553865000017
 のものである。
ある特定の実施形態において、式（０）の化合物は、式（０ｃ）：
Figure 2022553865000018
 のものである。
ある特定の実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2022553865000019
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグが提供される（式中、
Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１－１２アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１－１２ヘテロアルキルであり、
Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－１２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－１２ヘテロアルキル、置換もしくは非置換３～１３員ヘテロシクリル－Ｃ１－１２－アルキル、置換もしくは非置換３～１３員カルボシクリル－Ｃ１－１２－アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒ２が非置換メチルである場合、Ｒ１は、非置換エチルではなく、
Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、
－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
Ｒａの各事例は、独立的に、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または窒素原子に結合している場合は窒素保護基であり、
Ｒ４の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
Ｒ５の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
Ｒ６は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、または窒素保護基であり、
Ｒ８の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルであり、
Ｒ９の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
ｎは、０～４の整数であり（両端値を含む）、
ｍは、０～３の整数であり（両端値を含む）、
ｐは、０～３の整数である（両端値を含む））。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｚ）：
Figure 2022553865000020
 のものである。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉａ）：
Figure 2022553865000021
 のものである。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｂ）：
Figure 2022553865000022
 のものである。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｃ）：
Figure 2022553865000023
 のものである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ５アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ１アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ５アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、フッ素化Ｃ１－６アルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ）である。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、プロピルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１－１２ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１－１２ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ１－１２ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１－６ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１－６ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ１ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ２ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ３ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ４ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ５ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、非置換Ｃ６ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ１－６ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ１ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ２ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ３ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ４ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ５ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ１は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシである。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、ハロ、－ＣＮ、－ＮＲａ ２、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、または－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２で置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ１は、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、または－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒｂｂは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔブチル、またはペンチルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ１基上の置換基は、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、
－Ｎ（Ｒａ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、または－ＣＯＯＲａである。ある特定の実施形態において、Ｒ１基上の置換基は、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＲａ ２、－Ｎ（Ｒａ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｒａである。ある特定の実施形態において、Ｒ１基上の置換基は、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、水素ではない。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｍｅである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、Ｅｔ、Ｐｒ、またはＢｕである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、窒素保護基である。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ５アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ１アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ５アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン化Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、フッ素化Ｃ１－６アルキル（例えば、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２、－ＣＨ２Ｆ）である。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、プロピルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１－１２ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ１－１２ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１－１２ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換Ｃ１－６ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１－６ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ１ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ２ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ３ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ４ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ５ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換Ｃ６ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ１－６ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ１ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ２ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ３ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ４ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ５ヘテロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換３～１３員ヘテロシクリル－Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換３～１３員ヘテロシクリル－Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換３～１３員ヘテロシクリル－Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換３～１３員ヘテロシクリル－Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ１アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ５アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ１アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ５アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン化３～６員ヘテロシクリル－Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ６アルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換３～１３員カルボシクリル－Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換３～１３員カルボシクリル－Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換３～１３員カルボシクリル－Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換３～１３員カルボシクリル－Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換３～６員カルボシクリル－Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換３～６員カルボシクリル－Ｃ１アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換３～６員カルボシクリル－Ｃ２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換３～６員カルボシクリル－Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換３～６員カルボシクリル－Ｃ４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換３～６員カルボシクリル－Ｃ５アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、非置換３～６員カルボシクリル－Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換３～６員カルボシクリル－Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換３～６員カルボシクリル－Ｃ１アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換３～６員カルボシクリル－Ｃ３アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換３～６員カルボシクリル－Ｃ４アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換３～６員カルボシクリル－Ｃ５アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換３～６員カルボシクリル－Ｃ６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロゲン化３～６員カルボシクリル－Ｃ１－１２アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換３～６員カルボシクリル－Ｃ６アルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ハロ、－ＣＮ、－ＮＲａ ２、－ＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、または－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２で置換されている。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、－ＣＯ２Ｒａａ、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＯＣＯ２Ｒａａ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２、－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｒａａ、－ＮＲｂｂＣＯ２Ｒａａ、または－ＮＲｂｂＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒｂｂ）２で置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｒｂｂは、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔブチル、またはペンチルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２基上の置換基は、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｎ（Ｒａ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、またはＣＯＯＲａである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２基上の置換基は、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｎ（Ｒａ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、または－ＣＯＯＲａである。ある特定の実施形態において、Ｒ２基上の置換基は、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＲａ ２、－Ｎ（Ｒａ）（Ｃ＝Ｏ）ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｒａである。ある特定の実施形態において、Ｒ１基上の置換基は、－ＣＮ、－Ｆ、－Ｃｌ、－ＮＨ２、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＥｔ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＭｅ、－ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯｔＢｕ、または－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３である。
ある特定の実施形態において、Ｒ２が非置換メチルである場合、Ｒ１は、非置換エチルではなく、いくつかの実施形態において、Ｒ２がメチルである場合、Ｒ１は、エチルではない。
ある特定の実施形態において、Ｒ２が非置換メチルである場合、Ｒ１は、非置換ｎ－プロピルではなく、いくつかの実施形態において、Ｒ２がメチルである場合、Ｒ１は、ｎ－プロピルではない。
ある特定の実施形態において、Ｒ２が非置換メチルである場合、Ｒ１は、非置換エトキシではなく、いくつかの実施形態において、Ｒ２がメチルである場合、Ｒ１は、エトキシではない。
ある特定の実施形態において、Ｒ１は、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、メトキシ、またはエトキシであり、Ｒ２は、置換もしくは非置換メチル、置換もしくは非置換エチル、置換もしくは非置換プロピル、置換もしくは非置換イソプロピル、置換もしくは非置換ブチル、置換もしくは非置換ｓｅｃ－ブチル、置換もしくは非置換３～６員カルボシクリル－Ｃ１アルキル、置換もしくは非置換３～６員カルボシクリル－Ｃ２アルキル、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ１アルキル、または置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ２アルキルである。
ある特定の実施形態において、Ｒ２は、置換Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、ハロアルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ２は、ジフルオロエチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、２，２－ジフルオロエチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換３～６員カルボシクリル－Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換または非置換３～６員カルボシクリル－Ｃ１アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ２は、シクロプロピルメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、クロロ、ブロモ、ヨード、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ３は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、クロロ、ブロモ、またはヨードである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、クロロである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、フルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－ＣＮである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、置換または非置換Ｃ１－６アルキル（例えば、非置換Ｃ１－６アルキル）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、プロピルまたはブチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、フッ素化Ｃ１－６アルキル（例えば、フッ素化メチル、例えば、－ＣＦ３）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－ＯＲａである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－Ｏ（置換または非置換Ｃ１－６アルキル）（例えば、－ＯＭｅ）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－ＣＯＯＲａである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－ＣＯＯＲａであり、Ｒａは、水素または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル（例えば、－ＣＯＯＭｅ、－ＣＯＯＥｔ、－ＣＯＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＯＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３、または－ＣＯＯＣ（ＣＨ３）３である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－ＣＯＲａである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－ＣＯＲａであり、Ｒａは、水素または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル（例えば、－ＣＯＭｅ、－ＣＯＥｔ、－ＣＯ（ＣＨ２）２ＣＨ３、－ＣＯ（ＣＨ２）３ＣＨ３、または－ＣＯＣ（ＣＨ３）３）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－Ｎ（Ｒａ）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－ＮＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－ＮＨＲａ（例えば、－ＮＨ（置換または非置換Ｃ１－６アルキル）、例えば、－ＮＨＭｅ）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－Ｎ（置換または非置換Ｃ１－６アルキル）２、例えば、－Ｎ（Ｍｅ）２）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲａ（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ（置換または非置換Ｃ１－６アルキル）、例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＭｅ）である。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（置換または非置換Ｃ１－６アルキル）２、例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｍｅ）２）である。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、ハロまたは－ＣＯＯＲａである。いくつかの実施形態において、Ｒ３は、クロロまたは－ＣＯＯＭｅである。
ある特定の実施形態において、Ｒａの各事例は独立的に、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または窒素原子に結合している場合は窒素保護基である。ある特定の実施形態において、Ｒａの各事例は水素である。ある特定の実施形態において、Ｒａが水素である事例はない。ある特定の実施形態において、Ｒａの少なくとも１つの事例は、置換または非置換Ｃ１－６アルキル（例えば、非置換Ｃ１－６アルキル）である。ある特定の実施形態において、Ｒａの少なくとも１つの事例はＭｅである。ある特定の実施形態において、Ｒａの少なくとも１つの事例は、Ｅｔ、Ｐｒ、またはＢｕである。ある特定の実施形態において、Ｒａの少なくとも１つの事例は、フッ素化Ｃ１－６アルキル（例えば、フッ素化メチル、例えば、－ＣＦ３）である。
いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素、ハロゲン、置換または非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、ハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、クロロである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、フルオロである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、－ＣＮである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、置換または非置換Ｃ１－６アルキル（例えば、非置換Ｃ１－６アルキル）である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ４は、プロピルまたはブチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、フッ素化Ｃ１－６アルキル（例えば、フッ素化メチル、例えば、－ＣＦ３）である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、－ＯＲａである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、－ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、－Ｏ（置換または非置換Ｃ１－６アルキル）（例えば、－ＯＭｅ）である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、－ＣＯＯＲａである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、－ＣＯＯＲａであり、Ｒａは、水素または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、－ＣＯＲａである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、－ＣＯＲａであり、Ｒａは、水素または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、－Ｎ（Ｒａ）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、－ＮＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、－ＮＨＲａ（例えば、－ＮＨ（置換または非置換Ｃ１－６アルキル））である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、－Ｎ（置換または非置換Ｃ１－６アルキル）２、例えば、－Ｎ（Ｍｅ）２）である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ４は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、Ｒａは、水素または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである。
ある特定の実施形態において、ｐは、０である。いくつかの実施形態において、ｐは、１である。ある特定の実施形態において、ｐは、２である。いくつかの実施形態において、ｐは、３である。
ある特定の実施形態において、Ｒ３を有し、任意選択で、Ｒ４を有するフェニル環は、
Figure 2022553865000024
 によって表される。いくつかの実施形態において、Ｒ３を有し、任意選択で、Ｒ４を有するフェニル環は、
Figure 2022553865000025
 によって表される。ある特定の実施形態において、Ｒ３を有し、任意選択で、Ｒ４を有するフェニル環は、
Figure 2022553865000026
 によって表される。ある特定の実施形態において、Ｒ３を有し、任意選択で、Ｒ４を有するフェニル環は、
Figure 2022553865000027
 によって表される。
ある特定の実施形態において、Ｒ５の各事例は独立的に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、または－ＣＮである。ある特定の実施形態において、Ｒ５の各事例は、独立的に、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例は水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５の各事例は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例は、水素ではない。ある特定の実施形態において、Ｒ５が水素である事例はない。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例はハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例はＦである。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例はＣｌである。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例は、置換または非置換Ｃ１－６アルキル（例えば、非置換Ｃ１－６アルキル）である。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例はＭｅである。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例は、Ｅｔ、Ｐｒ、またはＢｕである。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例は、フッ素化Ｃ１－６アルキル（例えば、フッ素化メチル、例えば、－ＣＦ３）である。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例は、－ＯＲａである。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例は－ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例は、－Ｏ（置換または非置換Ｃ１－６アルキル）（例えば、－ＯＭｅ）である。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例は－Ｎ（Ｒａ）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例は－ＮＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例は、－ＮＨＲａ（例えば、－ＮＨ（置換または非置換Ｃ１－６アルキル）、例えば、－ＮＨＭｅ）である。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例は、－Ｎ（置換または非置換Ｃ１－６アルキル）２、例えば、－Ｎ（Ｍｅ）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例は－ＣＮである。ある特定の実施形態において、Ｒ５の少なくとも１つの事例は、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、または－ＯＲａである。
ある特定の実施形態において、ｍは、０である。いくつかの実施形態において、ｍは、１である。ある特定の実施形態において、ｍは、２である。いくつかの実施形態において、ｍは、３である。
いくつかの実施形態において、ｍは０であり、ｐは０である。いくつかの実施形態において、ｍは、０であり、ｐは１である。いくつかの実施形態において、ｍは０であり、ｐは０であり、ｎは０である。いくつかの実施形態において、ｍは０であり、ｐは０であり、ｎは１である。いくつかの実施形態において、ｍは０であり、ｐは１であり、ｎは１である。
ある特定の実施形態において、任意選択でＲ５を有する中央ピリジニル環は、
Figure 2022553865000028
 によって表される。ある特定の実施形態において、任意選択でＲ５を有する中央ピリジニル環は、
Figure 2022553865000029
 によって表される。ある特定の実施形態において、任意選択でＲ５を有する中央ピリジニル環は、

Figure 2022553865000030
 によって表される。ある特定の実施形態において、任意選択でＲ５を有する中央ピリジニル環は、
Figure 2022553865000031
 によって表される。
ある特定の実施形態において、Ｒ６は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、または窒素保護基である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換Ｃ１－６アルキルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ６は、置換または非置換エチルである。いくつかの実施形態において、Ｒ６は、トシル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、アセチル、またはベンゾイルから選択される窒素保護基である。
ある特定の実施形態において、Ｒ８の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ８の各事例は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ８の１つの事例は、水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ８の少なくとも１つの事例は、ハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ８の少なくとも１つの事例は、置換または非置換Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ８の少なくとも１つの事例は、非置換Ｃ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル）である。ある特定の実施形態において、Ｒ８の少なくとも１つの事例は、ハロゲンの少なくとも１つの事例（例えば、Ｆ）で置換されたＣ１－６アルキルである。
ある特定の実施形態において、ｑは、０である。いくつかの実施形態において、ｑは、１である。
いくつかの実施形態において、ｑは０であり、ｎは０、１、または２である。いくつかの実施形態において、ｑは１であり、ｎは、０、１、または２である。
いくつかの実施形態において、Ｒ９の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、またはＲ９の２つの事例は、連結して３～１３員ヘテロシクリル、３～１３員ヘテロシクリル、６～１２員アリール環、または５～１４員ヘテロアリール環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ９の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２である。Ｒ９の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、または－Ｎ（Ｒａ）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ９の各事例は水素である。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は水素ではない。ある特定の実施形態において、Ｒ９が水素である事例はない。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例はハロゲンである。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例はＦである。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例はＣｌである。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、置換または非置換Ｃ１－６アルキル（例えば、非置換Ｃ１－６アルキル）である。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、Ｍｅである。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、Ｅｔである。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、ＰｒまたはＢｕである。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、フッ素化Ｃ１－６アルキル（例えば、フッ素化メチル、例えば、－ＣＦ３）である。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は－ＯＲａである。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、－ＯＨである。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、－Ｏ（置換または非置換Ｃ１－６アルキル）である。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、－ＯＭｅである。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、－Ｎ（Ｒａ）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、－ＮＨ２である。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、－ＮＨＲａ（例えば、－ＮＨ（置換または非置換Ｃ１－６アルキル）、例えば、－ＮＨＭｅ）である。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、－ＮＨＲａであり、Ｒａは、置換Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、－ＮＨＲａであり、Ｒａは、－ＮＨ２、－ＮＨＭｅ、または－ＮＭｅ２で置換されたＣ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、－ＮＨＲａであり、Ｒａは、非置換Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、－Ｎ（置換または非置換Ｃ１－６アルキル）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、－Ｎ（Ｍｅ）２である。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、－ＣＮである。ある特定の実施形態において、Ｒ９の少なくとも１つの事例は、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、または－ＯＲａである。ある特定の実施形態において、Ｒ９の複数の事例は、Ｃ１－６アルキルである（例えば、Ｒ９の２つの事例は、メチルである）。ある特定の実施形態において、Ｒ９の複数の事例は、ハロゲンである（例えば、Ｒ９の２つの事例は、フルオロである）。いくつかの実施形態において、Ｒ９の１つ目の事例は、Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ９の２つ目の事例は、ハロゲンである。いくつかの実施形態において、Ｒ９の１つ目の事例は、メチルであり、Ｒ９の２つ目の事例は、フルオロである。
ある特定の実施形態において、ｎは、０である。いくつかの実施形態において、ｎは、１である。ある特定の実施形態において、ｎは、２である。いくつかの実施形態において、ｎは、３である。ある特定の実施形態において、ｎは、４である。
ある特定の実施形態において、任意選択でＲ９を有する末端ピリジニル環は、
Figure 2022553865000032
 によって表される。ある特定の実施形態において、任意選択でＲ９を有する末端ピリジニル環は、
Figure 2022553865000033
 によって表される。いくつかの実施形態において、任意選択でＲ９を有する末端ピリジニル環は、
Figure 2022553865000034
 によって表される。ある特定の実施形態において、任意選択でＲ９を有する末端ピリジニル環は、
Figure 2022553865000035
 によって表される。いくつかの実施形態において、任意選択でＲ９を有する末端ピリジニル環は、
Figure 2022553865000036
 によって表される。ある特定の実施形態において、任意選択でＲ９を有する末端ピリジニル環は、
Figure 2022553865000037
 によって表される。
ある特定の実施形態において、任意選択でＲ９を有する末端ピリジニル環は、
Figure 2022553865000038
 によって表される。ある特定の実施形態において、任意選択でＲ９を有する末端ピリジニル環は、
Figure 2022553865000039
 によって表される。ある特定の実施形態において、任意選択でＲ９を有する末端ピリジニル環は、
Figure 2022553865000040
 によって表される。ある特定の実施形態において、任意選択でＲ９を有する末端ピリジニル環は、
Figure 2022553865000041
 によって表される。ある特定の実施形態において、任意選択でＲ９を有する末端ピリジニル環は、
Figure 2022553865000042
 によって表される。
いくつかの実施形態において、Ｒ９の２つの事例は、連結して３～１３員ヘテロシクリル、３～１３員ヘテロシクリル、６～１２員アリール環、または５～１４員ヘテロアリール環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ９の２つの事例は、連結して５員ヘテロアリール環を形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ９の２つの事例は、連結して５員ヘテロシクリル環を形成する。いくつかの実施形態において、Ｒ９の２つの事例は、連結してピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、ピロリニル、ピラゾリニル、またはイミダゾリニルを形成する。ある特定の実施形態において、Ｒ９の２つの事例は、連結して５員ヘテロアリールまたはヘテロシクリル環を形成し、Ｒ９基が結合しているピリジニル環と一緒に見た場合、その基は、
Figure 2022553865000043
 によって表される。
ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロまたは－ＣＯＯＲａであり、Ｒ２は、Ｃ１－６ハロアルキルまたは３～６員カルボシクリル－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１－６アルキルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、ハロまたは－ＣＯＯＲａであり、Ｒ２は、Ｃ１－６ハロアルキルまたは３～６員カルボシクリル－Ｃ１－６アルキルであり、Ｒ１は、置換または非置換メチルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｚ）（式中、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びアミノから選択され、Ｒ３は、メチル、フルオロ、またはクロロである）のものである。ある特定の実施形態において、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びアミノから選択され、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、及びクロロから選択され、Ｒ３は、メチルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ９は、メチルであり、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2022553865000044
 （式中、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びアミノから選択され、Ｒ３は、メチル、フルオロ、またはクロロである）のものである。ある特定の実施形態において、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びアミノから選択され、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、及びクロロから選択され、Ｒ３は、メチルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ９は、メチルであり、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉｚ）（式中、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びアミノから選択され、Ｒ３は、メチル、フルオロ、またはクロロである）のものである。ある特定の実施形態において、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びアミノから選択され、Ｒ３は、クロロである。いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、及びクロロから選択され、Ｒ３は、クロロである。ある特定の実施形態において、各Ｒ９は、メチルであり、Ｒ３は、クロロである。いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、クロロである。
いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2022553865000045
 （式中、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びアミノから選択され、Ｒ３は、メチル、フルオロ、またはクロロである）のものである。ある特定の実施形態において、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びアミノから選択され、Ｒ３は、クロロである。いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、及びクロロから選択され、Ｒ３は、クロロである。ある特定の実施形態において、各Ｒ９は、メチルであり、Ｒ３は、クロロである。いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、クロロである。
いくつかの実施形態において、式（０）の化合物は、式（０ａ）、（０ｂ）、または（０ｃ）（式中、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びアミノから選択され、またはＲ９の２つの事例は、連結して環を形成し、Ｒ３は、メチル、フルオロ、またはクロロである）のものである。ある特定の実施形態において、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びアミノから選択され、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、及びクロロから選択され、Ｒ３は、メチルである。ある特定の実施形態において、各Ｒ９は、メチルであり、Ｒ３は、メチルである。いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、メチルである。
いくつかの実施形態において、式（０）の化合物は、式（０ａ）、（０ｂ）、または（０ｃ）（式中、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びアミノから選択され、またはＲ９の２つの事例は、連結して環を形成し、Ｒ３は、メチル、フルオロ、またはクロロである）のものである。ある特定の実施形態において、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びアミノから選択され、Ｒ３は、クロロである。いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、独立的に、メチル、フルオロ、及びクロロから選択され、Ｒ３は、クロロである。ある特定の実施形態において、各Ｒ９は、メチルであり、Ｒ３は、クロロである。いくつかの実施形態において、各Ｒ９は、メチルである。ある特定の実施形態において、Ｒ３は、クロロである。
ある特定の実施形態において、ｑは、式（０）の化合物では１である。ある特定の実施形態において、ｑは、式（０ａ）の化合物では１である。ある特定の実施形態において、ｑは、式（０ｂ）の化合物では１である。ある特定の実施形態において、ｑは、式（０ｃ）の化合物では１である。いくつかの実施形態において、式（０）、（０ａ）、（０ｂ）、または（０ｃ）の化合物において、ｑは、１であり、Ｒ３は、メチル、クロロまたは－ＣＯＯＲａである。
ある特定の実施形態において、ｑは、式（０）の化合物では０である。ある特定の実施形態において、ｑは、式（０ａ）の化合物では０である。ある特定の実施形態において、ｑは、式（０ｂ）の化合物では０である。ある特定の実施形態において、ｑは、式（０ｃ）の化合物では０である。いくつかの実施形態において、式（０）、（０ａ）、（０ｂ）、または（０ｃ）の化合物において、ｑは、０であり、Ｒ３は、メチル、クロロまたは－ＣＯＯＲａである。
ある特定の実施形態において、式（０）または（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2022553865000046
Figure 2022553865000047
Figure 2022553865000048
 のものまたはその医薬的に許容される塩、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである。
いくつかの実施形態において、式（０）または（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2022553865000049
Figure 2022553865000050
Figure 2022553865000051
Figure 2022553865000052
Figure 2022553865000053
Figure 2022553865000054
Figure 2022553865000055
Figure 2022553865000056
Figure 2022553865000057
Figure 2022553865000058
Figure 2022553865000059
Figure 2022553865000060
Figure 2022553865000061
Figure 2022553865000062
Figure 2022553865000063
Figure 2022553865000064
Figure 2022553865000065
Figure 2022553865000066
Figure 2022553865000067
Figure 2022553865000068
 の化合物、またはその医薬的に許容される塩、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグである。
ある特定の実施形態において、化合物は、Ｉ－４６６、Ｉ－４６７、Ｉ－４６８、Ｉ－４８２、Ｉ－４８３、Ｉ－４８４、Ｉ－４８５、Ｉ－４８６、Ｉ－４８７、Ｉ－４８８、Ｉ－４８９、Ｉ－４９１、Ｉ－４９２、Ｉ－４９５、Ｉ－４９７、Ｉ－４９９、Ｉ－５００、Ｉ－５０１、Ｉ－５０２、Ｉ－５０３、Ｉ－５１０、Ｉ－５１２、Ｉ－５１７、Ｉ－５９３、Ｉ－５９４、Ｉ－５９５、Ｉ－５９６、Ｉ－５９９、Ｉ－６００、Ｉ－６０１、Ｉ－６０２、Ｉ－６０３、Ｉ－６０４、Ｉ－６０５、Ｉ－６０６、Ｉ－６０８、Ｉ－６０９、Ｉ－６１０、Ｉ－６１１、Ｉ－６１９、Ｉ－６２０、Ｉ－６２６、Ｉ－６２９、Ｉ－６３１、Ｉ－６３９、Ｉ－６５２、Ｉ－６５８、Ｉ－６６２、Ｉ－６６３、Ｉ－６７７、Ｉ－６８５、Ｉ－６８９、Ｉ－６９０、Ｉ－Ｔ２１０６、Ｉ－Ｔ２１０７、Ｉ－Ｔ２１２０、Ｉ－Ｔ２１６１、Ｉ－Ｔ２１６２、Ｉ－Ｔ２１６３、Ｉ－Ｔ２１６４、Ｉ－Ｔ２１６５、Ｉ－Ｔ２１６６、Ｉ－Ｔ２１６７、Ｉ－Ｔ２１６８、Ｉ－Ｔ２１６９、Ｉ－Ｔ２１７０、Ｉ－Ｔ２１７１、Ｉ－Ｔ２１７２、Ｉ－Ｔ２１７４、Ｉ－Ｔ２１７５、Ｉ－Ｔ２１７６、Ｉ－Ｔ２１７７、Ｉ－Ｔ２１７８、Ｉ－Ｔ２１７９、Ｉ－Ｔ２１８０、Ｉ－Ｔ２１８１、Ｉ－Ｔ２１８２、Ｉ－Ｔ２１８３、Ｉ－Ｔ２１８４、Ｉ－Ｔ２１８５、Ｉ－Ｔ２１８６、Ｉ－Ｔ２１８７、Ｉ－Ｔ２１８８、Ｉ－Ｔ２２０６、Ｉ－Ｔ２２１１、Ｉ－Ｔ２２１２、Ｉ－Ｔ２２１３、Ｉ－Ｔ２２１７、Ｉ－Ｔ２２１８、Ｉ－Ｔ２２１９、Ｉ－Ｔ２２２３、Ｉ－Ｔ２２２４、Ｉ－Ｔ２２２５、Ｉ－Ｔ２２４１、Ｉ－Ｔ２２４２、Ｉ－Ｔ２２４３、Ｉ－Ｔ２２４４、Ｉ－Ｔ２２４５、Ｉ－Ｔ２２４６、Ｉ－Ｔ２２４７、Ｉ－Ｔ２２４８、Ｉ－Ｔ２２４９、Ｉ－Ｔ２２５０、Ｉ－Ｔ２２５１、Ｉ－Ｔ２２５２、Ｉ－Ｔ２２５３、Ｉ－Ｔ２２５４、Ｉ－Ｔ２２５５、Ｉ－Ｔ２２５６、Ｉ－Ｔ２２５７、及びＩ－Ｔ２２５８、またはその医薬的に許容される塩、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、化合物は、Ｉ－６７４、Ｉ－６７６、Ｉ－６７９、Ｉ－６８１、Ｉ－６８３、Ｉ－６８４、Ｉ－６８７、Ｉ－Ｔ２１０１、Ｉ－Ｔ２１０２、Ｉ－Ｔ２１０９、Ｉ－Ｔ２１３５、Ｉ－Ｔ２１３６、Ｉ－Ｔ２１３９、Ｉ－Ｔ２１５７、Ｉ－Ｔ２１５８、Ｉ－Ｔ２１５９、Ｉ－Ｔ２１６０、Ｉ－Ｔ２１７３、Ｉ－Ｔ２１８９、Ｉ－Ｔ２１９０、Ｉ－Ｔ２１９１、Ｉ－Ｔ２１９２、Ｉ－Ｔ２１９３、Ｉ－Ｔ２１９４、Ｉ－Ｔ２１９５、Ｉ－Ｔ２１９６、Ｉ－Ｔ２１９７、Ｉ－Ｔ２１９８、Ｉ－Ｔ２１９９、Ｉ－Ｔ２２００、Ｉ－Ｔ２２０８、Ｉ－Ｔ２２０９、Ｉ－Ｔ２２１０、Ｉ－Ｔ２２１４、Ｉ－Ｔ２２１５、Ｉ－Ｔ２２１６、Ｉ－Ｔ２２２０、Ｉ－Ｔ２２２１、Ｉ－Ｔ２２２２、Ｉ－Ｔ２２２６、Ｉ－Ｔ２２２７、Ｉ－Ｔ２２２８、Ｉ－Ｔ２２２９、Ｉ－Ｔ２２３０、Ｉ－Ｔ２２３１、Ｉ－Ｔ２２３２、Ｉ－Ｔ２２３３、Ｉ－Ｔ２２３４、Ｉ－Ｔ２２３５、Ｉ－Ｔ２２３６、Ｉ－Ｔ２２３７、Ｉ－Ｔ２２３８、Ｉ－Ｔ２２３９、及びＩ－Ｔ２２４０、またはその医薬的に許容される塩、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、化合物は、Ｉ－４０３、Ｉ－４０４、Ｉ－４１２、Ｉ－４５３、Ｉ－４６８、Ｉ－４９５、Ｉ－５９４、Ｉ－５９５、Ｉ－５９６、Ｉ－５９９、Ｉ－６００、Ｉ－６０１、Ｉ－６０２、Ｉ－６０３、Ｉ－６０４、Ｉ－６０６、Ｉ－６０９、Ｉ－６１０、Ｉ－６１１、Ｉ－６１９、Ｉ－６２０、Ｉ－６２６、Ｉ－６５２、Ｉ－６６２、Ｉ－６７７、Ｉ－６７９、Ｉ－６８１、Ｉ－６８３、Ｉ－６８５、Ｉ－６８９、Ｉ－６９０、Ｉ－６９６、及びＩ－６９７、またはその医薬的に許容される塩、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、化合物は、
Figure 2022553865000069
Figure 2022553865000070
Figure 2022553865000071
 またはその医薬的に許容される塩、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される。
ある特定の態様において、式（０）または（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2022553865000072
 のものではない。ある特定の実施形態において、式（０）または（Ｉ）の化合物は、２０１９年５月３日に出願された国際ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３０６６４（参照により本明細書に組み込まれる）に開示される化合物ではない。ある特定の態様において、式（０）または（Ｉ）の化合物は、式：
Figure 2022553865000073
 または２０１９年５月３日に出願された国際ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０３０６６４（参照により本明細書に組み込まれる）のものではない。
追加の化合物
また、本明細書では、
Figure 2022553865000074
 その医薬的に許容される塩、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグからなる群から選択される化合物が提供される。
また、本明細書では、
Figure 2022553865000075
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される化合物が提供される。
また、本明細書では、
Figure 2022553865000076
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される化合物が提供される。
いくつかの実施形態において、化合物は、Ｉ－４８１、Ｉ－５９７、Ｉ－６２４、Ｉ－６３０、及びＩ－６７５、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、化合物は、Ｉ－３３１、Ｉ－４９６、Ｉ－５１１、Ｉ－４５０、及びＩ－５２７、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、化合物は、Ｉ－３３１、Ｉ－４０２、Ｉ－５９７、Ｉ－６２４、及びＩ－６３０、またはその医薬的に許容される塩、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される。
また、本明細書では、
Figure 2022553865000077
 またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される化合物が提供される。
組成物及びキット
本開示は、本開示の化合物（例えば、式（０）もしくは（Ｉ）の化合物、本明細書で説明される任意の化合物、または「追加の化合物」という題目のセクション内で現れる任意の化合物）、及び賦形剤（例えば、医薬的に許容される賦形剤）を含む組成物（例えば、医薬組成物）を提供する。ある特定の実施形態において、組成物は、医薬組成物である。ある特定の実施形態において、賦形剤は、医薬的に許容される賦形剤である。
本開示はまた、追加の医薬薬剤をさらに含む組成物を提供する。
本明細書で説明される組成物は、当技術分野で知られている任意の方法によって調製することができる。概して、このような調製方法は、本明細書で説明される本開示の化合物を賦形剤と会合させることを含み、また、１つ以上の薬剤または補助成分を含み得、そして、必要及び／または所望に応じて、生成物を整形及び／またはパッケージングして所望の単回用量または多回用量の単位にすることを含み得る。ある特定の実施形態において、薬剤は医薬薬剤である。
ある特定の実施形態において、本開示の化合物は、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグの形態をとる。
組成物は、単回単位用量として、及び／または複数の単回単位用量として、大量に調製し、パッケージングし、及び／または販売することができる。「単位用量」とは、所定量の薬剤を含む組成物の個別量である。薬剤の量は、対象に投与されると考えられる薬剤の薬用量及び／またはこのような薬用量の好都合な画分（例えば、このような薬用量の半分または１／３）に概ね等しい。
本明細書で説明される組成物中の本開示の化合物、賦形剤、薬剤、及び／または任意の追加の成分の相対量は、治療を行う対象の同一性、サイズ、及び／または状態に応じて、またさらに、組成物を投与する経路に応じて変動する。組成物は、０．１％から１００％（ｗ／ｗ）の間の薬剤を含み得る。
提供される組成物の製造で使用される賦形剤及び補助成分としては、希釈剤、分散剤及び／または造粒剤、界面活性剤及び／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／または油が挙げられる。また、ココアバター、ＰＥＧ化脂質、リン脂質、坐薬ワックス、着色剤、コーティング剤、甘味料、香味料、及び芳香剤などの賦形剤及び補助成分が組成物中に存在してもよい。
例示的な希釈剤としては、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム、ラクトース、スクロース、セルロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、トウモロコシデンプン、粉糖、及びこれらの混合物が挙げられる。
例示的な造粒剤及び／または分散剤としては、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、タピオカデンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、粘土、アルギン酸、グアーガム、シトラスパルプ、寒天、ベントナイト、セルロース、及び木製品、天然海綿、カチオン交換樹脂、炭酸カルシウム、ケイ酸塩、炭酸ナトリウム、架橋ポリ（ビニルピロリドン）（クロスポビドン）、ナトリウムカルボキシメチルデンプン（デンプングリコール酸ナトリウム）、カルボキシメチルセルロース、架橋カルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース）ナトリウム、メチルセルロース、アルファ化デンプン（スターチ１５００）、微結晶デンプン、水不溶性デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ）、ラウリル硫酸ナトリウム、４級アンモニウム化合物、及びこれらの混合物が挙げられる。
例示的な界面活性剤及び／または乳化剤としては、天然乳化剤（例えば、アラビアガム、寒天、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、トラガカント、コンドラックス（ｃｈｏｎｄｒｕｘ）、キサンタン、ペクチン、ゼラチン、卵黄、カゼイン、羊毛脂、コレステロール、ワックス、及びレシチン）、コロイド状粘土（例えば、ベントナイト（ケイ酸アルミニウム）及びＶｅｅｇｕｍ（ケイ酸マグネシウムアルミニウム））、長鎖アミノ酸誘導体、高分子量アルコール（例えば、ステアリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、モノステアリン酸トリアセチン、ジステアリン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、及びモノステアリン酸プロピレングリコール、ポリビニルアルコール）、カルボマー（例えば、カルボキシポリメチレン、ポリアクリル酸、アクリル酸ポリマー、及びカルボキシビニルポリマー）、カラギーナン、セルロース誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、粉末セルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース）、ソルビタン脂肪酸エステル（例えば、モノラウリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）、モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）６０）、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０）、モノパルミチン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）４０）、モノステアリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）６０）、トリステアリン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）６５）、モノオレイン酸グリセリル、モノオレイン酸ソルビタン（Ｓｐａｎ（登録商標）８０）、ポリオキシエチレンエステル（例えば、モノステアリン酸ポリオキシエチレン（Ｍｙｒｊ（登録商標）４５）、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエトキシル化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシメチレン、及びＳｏｌｕｔｏｌ（登録商標））、スクロース脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標））、ポリオキシエチレンエーテル（例えば、ポリオキシエチレンラウリルエーテル（Ｂｒｉｊ（登録商標）３０））、ポリ（ビニル－ピロリドン）、モノラウリン酸ジエチレングリコール、オレイン酸トリエタノールアミン、オレイン酸ナトリウム、オレイン酸カリウム、オレイン酸エチル、オレイン酸、ラウリン酸エチル、ラウリル硫酸ナトリウム、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ－６８、ポロキサマーＰ－１８８、臭化セトリモニウム、塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム、ドクサートナトリウム、及び／またはこれらの混合物が挙げられる。
例示的な結合剤としては、デンプン（例えば、トウモロコシデンプン及びデンプンペースト）、ゼラチン、糖（例えば、スクロース、グルコース、デキストロース、デキストリン、糖蜜、ラクトース、ラクチトール、マンニトールなど）、天然及び合成ガム（例えば、アラビアガム、アルギン酸ナトリウム、トチャカ抽出物、パンワーガム、ガハッチガム、イサポール外皮の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、微結晶性セルロース、酢酸セルロース、ポリ（ビニルピロリドン）、ケイ酸マグネシウムアルミニウム（Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標））、及びカラマツアラボガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ））、アルギン酸塩、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、無機カルシウム塩、ケイ酸、ポリメタクリレート、ワックス、水、アルコール、及び／またはこれらのそれらの混合物が挙げられる。
防腐剤の非限定的な例としては、抗酸化剤、キレート剤、抗微生物防腐剤、抗真菌防腐剤、アルコール防腐剤、酸性防腐剤、及びその他の防腐剤が挙げられる。ある特定の実施形態において、防腐剤は抗酸化剤とすることができる。他の実施形態において、防腐剤は、キレート剤とすることができる。
例示的な抗酸化剤としては、アルファトコフェロール、アスコルビン酸、パルミチン酸アコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸カリウム、プロピオン酸、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、及び亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
例示的なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）ならびにその塩及び水和物（例えば、エデト酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、エデト酸三ナトリウム、エデト酸カルシウム二ナトリウム、エデト酸二カリウムなど）、クエン酸ならびにその塩及び水和物（例えば、クエン酸一水和物）、フマル酸ならびにその塩及び水和物、リンゴ酸ならびにその塩及び水和物、リン酸ならびにその塩及び水和物、ならびに酒石酸ならびにその塩及び水和物が挙げられる。例示的な抗微生物防腐剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、ブロノポール、セトリミド、塩化セチルピリジニウム、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クロロキシレノール、クレゾール、エチルアルコール、グリセリン、ヘキセチジン、イミド尿素、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、プロピレングリコール、及びチメロサールが挙げられる。
例示的な抗真菌防腐剤としては、ブチルパラベン、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、及びソルビン酸が挙げられる。
例示的なアルコール防腐剤としては、エタノール、ポリエチレングリコール、フェノール、フェノール化合物、ビスフェノール、クロロブタノール、ヒドロキシベンゾエート、及びフェニルエチルアルコールが挙げられる。
例示的な酸性防腐剤としては、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、ベータカロチン、クエン酸、酢酸、デヒドロ酢酸、アスコルビン酸、ソルビン酸、及びフィチン酸が挙げられる。
その他の防腐剤としては、トコフェロール、酢酸トコフェロール、メシル酸デテロキシム、セトリミド、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、エチレンジアミン、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、ラウリルエーテル硫酸ナトリウム（ＳＬＥＳ）、重亜硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸カリウム、メタ重亜硫酸カリウム、Ｇｌｙｄａｎｔ（登録商標）Ｐｌｕｓ、Ｐｈｅｎｏｎｉｐ（登録商標）、メチルパラベン、Ｇｅｒｍａｌｌ（登録商標）１１５、Ｇｅｒｍａｂｅｎ（登録商標）ＩＩ、Ｎｅｏｌｏｎｅ（登録商標）、Ｋａｔｈｏｎ（登録商標）、及びＥｕｘｙｌ（登録商標）が挙げられる。
例示的な緩衝剤としては、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、リン酸緩衝液、塩化アンモニウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、グルビオン酸カルシウム、グルセプト酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、Ｄ－グルコン酸、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、プロパン酸、レブリン酸カルシウム、ペンタン酸、リン酸二カルシウム、リン酸、リン酸三カルシウム、水酸化リン酸カルシウム、酢酸カリウム、塩化カリウム、グルコン酸カリウム、カリウム混合物、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸カリウム混合物、酢酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、リン酸ナトリウム混合物、トロメタミン、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、アルギン酸、パイロジェンフリー水、等張食塩水、リンゲル液、エチルアルコール、及びこれらの混合物が挙げられる。
例示的な滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、シリカ、タルク、麦芽、ベヘン酸グリセリル、水素化植物油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシン、ラウリル硫酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、及びこれらの混合物が挙げられる。
例示的な油としては、アーモンド油、杏仁油、アボカド油、ババスー油、ベルガモット油、カシス種子油、ボラージ油、トショウ油、カミツレ油、キャノーラ油、キャラウェイ油、カルナウバ油、ヒマシ油、シナモン油、カカオバター、ココナツ油、タラ肝油、コーヒー油、トウモロコシ油、綿実油、エミュー油、ユーカリ油、月見草油、魚油、アマニ油、ゲラニオール、ゴード（ｇｏｕｒｄ）油、グレープシード油、ヘーゼルナッツ油、ヒソップ油、ミリスチン酸イソプロピル、ホホバ油、ククイナッツ油、ラバンジン油、ラベンダー油、レモン油、ｌｉｔｓｅａ ｃｕｂｅｂａ油、マカデミアナッツ油、マロー油、マンゴー種子油、メドウフォーム種子油、ミンク油、ナツメグ油、オリーブ油、オレンジ油、オレンジラフィー油、パーム油、パーム核油、桃仁油、ピーナッツ油、ケシ油、パンプキンシード油、菜種油、米ぬか油、ローズマリー油、ベニバナ油、サンダルウッド油、サスクアナ（ｓａｓｑｕａｎａ）油、セイボリー油、シーバックソーン油、ゴマ油、シアバター、シリコーン油、ダイズ油、ヒマワリ油、ティーツリー油、アザミ油、ツバキ油、ベチベル油、クルミ油、及び麦芽油が挙げられる。例示的な合成油としては、ステアリン酸ブチル、カプリル酸トリグリセリド、カプリン酸トリグリセリド、シクロメチコーン、セバシン酸ジエチル、ジメチコーン３６０、ミリスチン酸イソプロピル、鉱油、オクチルドデカノール、オレイルアルコール、シリコーン油、及びこれらの組み合わせが挙げられる。
ある特定の実施形態において、組成物は、薬剤をさらに含み、前記薬剤を（例えば、対象、組織、生物学的試料、または細胞に）送達するのに有用である。ある特定の実施形態において、組成物は、疾患の治療を必要とする対象における疾患の治療に有用な医薬組成物である。ある特定の実施形態において、疾患はがんである。ある特定の実施形態において、がんは結腸直腸癌（例えば、結腸癌または直腸癌）である。ある特定の実施形態において、がんは胃癌である。ある特定の実施形態において、がんは消化管間質腫瘍である。ある特定の実施形態において、がんは卵巣癌（例えば、卵巣腺癌）である。ある特定の実施形態において、がんは肺癌（例えば、小細胞肺癌）である。ある特定の実施形態において、がんは、非小細胞肺癌である。ある特定の実施形態において、がんは乳癌である。ある特定の実施形態において、がんは膵臓癌（例えば、膵臓癌または膵臓腺癌）である。ある特定の実施形態において、がんは前立腺癌（例えば、前立腺腺癌）である。ある特定の実施形態において、がんは精巣癌である。ある特定の実施形態において、がんは肝臓癌である。ある特定の実施形態において、がんは子宮内膜癌（例えば、子宮癌）である。ある特定の実施形態において、がんは、リンパ腫、例えば、非ホジキンリンパ腫（例えば、Ｂ細胞非ホジキンリンパ腫）である。ある特定の実施形態において、がんは、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、バーキットＢ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）である。ある特定の実施形態において、がんはＴ細胞リンパ腫である。ある特定の実施形態において、がんは、バーキットリンパ腫（例えば、バーキットのＢ細胞リンパ腫）である。ある特定の実施形態において、がんは大細胞型免疫芽球性リンパ腫である。ある特定の実施形態において、がんは白血病である。ある特定の実施形態において、がんは、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病（ＡＭＬ）（急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性骨髄球性白血病、及び急性非リンパ性白血病としても知られている）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、または慢性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病（ＣＭＬ）（慢性骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病としても知られている）である。ある特定の実施形態において、がんは、ＡＭＬである。いくつかの実施形態において、がんは、未分化急性骨髄芽球性白血病（Ｍ０）、最小成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）（Ｍ３）、急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）、好酸球増多症を伴う急性骨髄単球性白血病（Ｍ４ ｅｏｓ）、急性単球性白血病（Ｍ５）、急性赤白血病（Ｍ６）、及び急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）から選択されるＡＭＬのサブタイプである。ある特定の実施形態において、がんは、急性単球性白血病または急性リンパ性白血病（例えば、Ｂ細胞急性リンパ性白血病）である。ある特定の実施形態において、がんは急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病またはＴ細胞急性リンパ芽球性白血病）である。ある特定の実施形態において、がんは多発性骨髄腫（例えば、Ｂ細胞骨髄腫）である。
本明細書で説明される組成物は、１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて投与することができる。ある特定の実施形態において、薬剤は有機分子である。ある特定の実施形態において、薬剤は無機分子である。ある特定の実施形態において、薬剤は標的化薬剤である。ある特定の実施形態において、薬剤は同位体標識化学化合物である。ある特定の実施形態において、薬剤は、バイオプロセシングに有用な薬剤である。ある特定の実施形態において、薬剤は医薬薬剤（例えば、治療的及び／または予防的に活性の薬剤）である。医薬薬剤には、治療的に活性の薬剤が含まれる。また、医薬薬剤には、予防的に活性の薬剤も含まれる。医薬薬剤としては、小有機分子、例えば、薬物化合物（例えば、連邦規則集（ＣＦＲ）の定めにおいて米国食品医薬品局によりヒトまたは獣医学的使用が承認された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に結合した小分子、糖タンパク質、ステロイド、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、ワクチン、免疫薬剤、及び細胞が挙げられる。
ある特定の実施形態において、本明細書で説明される本開示の化合物は、組成物中において有効量で提供される。ある特定の実施形態において、有効量は治療有効量である。ある特定の実施形態において、有効量は、がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療に有効な量である。ある特定の実施形態において、有効量は、対象または細胞における転移に必要とされるシグナル伝達経路の阻害に有効な量である。
ある特定の実施形態において、有効量は、ＮＡＭＰＴの活性を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態において、有効量は、ＮＡＭＰＴの活性を１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下、９５％以下、または９８％以下阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態において、有効量は、ＮＡＭＰＴの活性を、この段落に記載のパーセンテージとこの段落に記載の別のパーセンテージとの間の範囲（両端値を含む）阻害するのに有効な量である。
ある特定の実施形態において、有効量は、ＮＡＭＰＴの活性を、例えば、酵素活性のベースラインレベルであり得る開始レベルの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９％、少なくとも９９．９９％、または少なくとも９９．９９９％増加させるのに有効な量である。ある特定の実施形態において、有効量は、ＮＡＭＰＴの活性を１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下、９５％以下、９８％以下、または９９．９％以下増加させるのに有効な量である。ある特定の実施形態において、有効量は、ＮＡＭＰＴの活性を、この段落に記載のパーセンテージとこの段落に記載の別のパーセンテージとの間の範囲（両端値を含む）増加させるのに有効な量である。
ある特定の実施形態において、有効量は、ＮＡＭＰＴのシグナル伝達を少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、少なくとも約９５％、または少なくとも約９８％阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態において、有効量は、ＮＡＭＰＴのシグナル伝達を１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下、９５％以下、または９８％以下阻害するのに有効な量である。ある特定の実施形態において、有効量は、ＮＡＭＰＴのシグナル伝達を、この段落に記載のパーセンテージとこの段落に記載の別のパーセンテージとの間の範囲（両端値を含む）阻害するのに有効な量である。
ある特定の実施形態において、有効量は、ＮＡＭＰＴのシグナル伝達を、例えば、酵素活性のベースラインレベルであり得る開始レベルの少なくとも５％、少なくとも１０％、少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、少なくとも９９．１％、少なくとも９９．５％、少なくとも９９．９％、少なくとも９９．９９％、または少なくとも９９．９９９％増加させるのに有効な量である。ある特定の実施形態において、有効量は、ＮＡＭＰＴのシグナル伝達を１０％以下、２０％以下、３０％以下、４０％以下、５０％以下、６０％以下、７０％以下、８０％以下、９０％以下、９５％以下、９８％以下、または９９．９％以下増加させるのに有効な量である。ある特定の実施形態において、有効量は、ＮＡＭＰＴのシグナル伝達を、この段落に記載のパーセンテージとこの段落に記載の別のパーセンテージとの間の範囲（両端値を含む）増加させるのに有効な量である。
ある特定の実施形態において、細胞はｉｎ ｖｉｔｒｏである。ある特定の実施形態において、細胞は、ｅｘ ｖｉｖｏである。ある特定の実施形態において、細胞は、ｉｎ ｖｉｖｏである。
組成物は、経口及び非経口投与向けの液体剤形に製剤化することができ、これには医薬的に許容される乳化剤、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、及びエリキシル剤が含まれる。薬剤に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３－ブチレングリコール、油（例えば、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、及びソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含んでもよい。経口用組成物は、不活性希釈剤の他に、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、香味剤、及び着香剤を含むことができる。非経口投与のある特定の実施形態において、本明細書で説明される組成物は、可溶化剤、例えば、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、アルコール、油、変性油、グリコール、ポリソルベート、シクロデキストリン、ポリマー、及びこれらの混合物と混合される。
注射用調製物、例えば、水性または油性の滅菌注射用懸濁化剤は、好適な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を用いて既知の技術に従って製剤化することができる。滅菌注射用調製物は、無毒の非経口的に許容される希釈剤または溶媒中の（例えば、１，３－ブタンジオール中溶液としての）滅菌注射用の溶液、懸濁液、または乳濁液とすることができる。用いることができる許容されるビヒクル及び溶媒としては、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、及び等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、無菌の固定油は、従来から溶媒または懸濁媒体として用いられている。この目的において、合成モノグリセリドまたはジグリセリドを含めた任意の無刺激の固定油を用いることができる。加えて、オレイン酸などの脂肪酸が注射液の調製で使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターで濾過することにより、または使用前に滅菌水もしくは他の滅菌注射用媒体中に溶解もしくは分散することができる滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより、滅菌することができる。
本開示の化合物の効果を延長するには、多くの場合、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅らせることが望ましい。これは、水溶性が低い結晶またはアモルファス材料の液体懸濁液を使用することによって達成することができる。その場合、化合物の吸収速度はその溶解速度に依存し、溶解速度は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。代替的に、非経口投与された薬物形態の吸収を遅らせるには、化合物を油ビヒクルに溶解または懸濁することによって遂行することができる。
経直腸または経膣投与用の組成物は、典型的には坐薬であり、これは、好適な非刺激性の賦形剤または担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、または坐薬ワックスと、本明細書で説明される組成物を混合することによって調製することができる。このような賦形剤または担体は、周囲温度では固体であるが体温では液体となるため、直腸または膣の腔内で融解し、本開示の化合物を放出する。
組成物は、カプセル、錠剤、丸剤、散剤、及び粒剤を含めた経口投与用の固体剤形に製剤化することができる。このような固形剤形において、本開示の化合物は、少なくとも１つの不活性の医薬的に許容される賦形剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウム、及び／または（ａ）充填剤もしくは増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、及びケイ酸、（ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、及びアカシア、（ｃ）保水剤、例えば、グリセロール、（ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある特定のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば、４級アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）吸収剤、例えば、カオリン及びベントナイト粘土、ならびに（ｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合される。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むことができる。
同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、さらに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル内で充填剤として用いることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び粒剤の固体剤形は、薬理学分野で周知されている腸溶コーティングやその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。これらの剤形は、任意選択で乳白剤を含んでもよく、また、任意選択で遅延方式で、腸管のある特定の部分で限定的にまたは優先的に、本開示の化合物を放出する組成物であってもよい。使用することができるカプセル化組成物の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、さらに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を用いて、軟質及び硬質充填ゼラチンカプセル内で充填剤として用いることができる。
本開示の化合物は、上述の１つ以上の賦形剤を有するマイクロカプセル化形態をとることができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び粒剤の固体剤形は、腸溶コーティング、放出制御コーティング、及び医薬製剤分野で周知されているその他のコーティングなどのコーティング及びシェルを用いて調製することができる。このような固体剤形の場合、本開示の化合物は、少なくとも１つの不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプンと混合することができる。このような剤形は、通常の慣例のように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、製錠滑沢剤及びその他の製錠助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム及び微結晶性セルロースを含んでもよい。カプセル、錠剤、及び丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含むことができる。これらの剤形は、任意選択で乳白剤を含んでもよく、また、任意選択で遅延方式で、腸管のある特定の部分で限定的にまたは優先的に、本開示の化合物を放出する組成物であってもよい。使用することができるカプセル化剤の例としては、ポリマー物質及びワックスが挙げられる。
本明細書で説明される組成物の局所及び／または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、散剤、溶液、スプレー、吸入剤、及び／またはパッチが挙げられ得る。概して、本開示の化合物は、滅菌条件下で、医薬的に許容される担体もしくは賦形剤及び／または必要に応じて任意の必要な防腐剤及び／または緩衝剤と混合される。
本明細書で説明される皮内用組成物の送達で使用するための好適なデバイスとしては、短針デバイスが挙げられる。皮内用組成物は、針の皮内への有効な貫通長さを限定するデバイスによって送達することができる。代替的または追加的に、従来のシリンジを古典的なマントー法の皮内投与で使用してもよい。液体ジェット注射器を介し、及び／または角質層を貫通し真皮に到達するジェットをもたらす針を介し、真皮に液体製剤を送達する、ジェット注射デバイスが適している。圧縮ガスを使用して粉末形態のポリマーを皮膚の外層を通って真皮まで加速させる、弾道的粉末／粒子送達装置が適している。
局所投与に適した製剤としては、液体及び／または半液体の調製物、例えば、リニメント剤、ローション、水中油及び／または油中水エマルション、例えば、クリーム、軟膏、及び／またはペースト、及び／または溶液、及び／または懸濁液が挙げられる。局所投与可能な製剤は、例えば、約１％～約１００％（ｗ／ｗ）の本開示の化合物を含むことができるが、本開示の化合物の濃度は、本開示の化合物の溶媒中の溶解度限度と同じ程度であり得る。局所投与用の製剤はさらに、本明細書で説明される追加の成分のうちの１つ以上を含むことができる。
本明細書で説明される組成物は、口腔前庭を介した肺投与に好適な製剤で調製、パッケージ化、及び／または販売することができる。このような製剤は、本開示の化合物を含む乾燥粒子を含むことができる。このような組成物は、好都合には、乾燥粉末の形態をとって、粉末を分散するように推進剤の流れを向けることができる乾燥粉末リザーバーを備えたデバイスを用いて投与する、及び／または自動推進式溶媒／粉末分配容器（例えば、密閉容器内の低沸点噴射剤中に溶解及び／または懸濁した薬剤を含むデバイス）を用いて投与する。乾燥粉末組成物は、糖などの固体微粉末希釈剤を含むことができ、単位剤形で好都合に提供される。
低沸点推進剤は、概して、大気圧における沸点が６５°Ｆ未満の液体推進剤を含む。概して、推進剤は組成物の５０～９９．９％（ｗ／ｗ）を構成し、本開示の化合物は組成物の０．１～１００％（ｗ／ｗ）を構成することができる。推進剤はさらに、追加の成分、例えば、液体の非イオン性及び／または固体のアニオン性界面活性剤及び／または固体の希釈剤を含むことができる。
肺送達用に製剤化された本明細書で説明される組成物は、本開示の化合物を液体及び／または懸濁液の液滴の形態でもたらすことができる。このような製剤は、本開示の化合物を含む水性及び／または希釈アルコール溶液及び／または懸濁液（任意選択で滅菌）で調製、パッケージ化、及び／または販売することができ、任意の噴霧及び／または微粒化デバイスを用いて好都合に投与することができる。このような製剤はさらに、香味剤（例えば、サッカリンナトリウム）、揮発油、緩衝剤、界面活性剤、及び／または防腐剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル）を含めた１つ以上の追加の成分を含むことができる。
肺送達に有用として本明細書で説明される製剤は、本明細書で説明される医薬組成物の鼻腔内送達に有用である。鼻腔内投与に適した別の製剤は、本開示の化合物を含む粗粉末である。このような製剤は、鼻孔付近に保持された粉末容器から鼻腔を通じて急速に吸入することにより、投与される。
経鼻投与用の製剤は、例えば、わずか約０．１％（ｗ／ｗ）から１００％（ｗ／ｗ）に及ぶ本開示の化合物を含むことができ、本明細書で説明される追加の成分のうちの１つ以上を含むことができる。本明細書で説明される医薬組成物は、頬側投与用の製剤に調製、パッケージ化、及び／または販売することができる。このような製剤は、例えば、従来の方法を用いて作製される錠剤及び／またはロゼンジの形態をとることができ、例えば、０．１～２０％（ｗ／ｗ）の薬剤を含み、残りは、経口で溶解可能及び／または分解可能な組成物と、任意選択で、本明細書で説明される追加の成分のうちの１つ以上とを含むことができる。代替的に、頬側投与用の製剤は、本開示の化合物を含む粉末及び／またはエアロゾル化及び／または微粒化された溶液及び／または懸濁液を含んでもよい。
本明細書で説明される組成物は、経眼投与用の製剤に調製、パッケージ化、及び／または販売することができる。このような製剤は、例えば、水性または油性の液体の担体または賦形剤中に本開示の化合物の０．１～１００％（ｗ／ｗ）溶液及び／または懸濁液を含む、例えば点眼薬の形態をとることができる。このような液滴はさらに、緩衝剤、塩、及び／または本明細書で説明される追加の成分のうちの１つ以上を含むことができる。その他の有用である経眼投与可能な製剤としては、微結晶形態及び／またはリポソーム調製物における本開示の化合物を含む製剤が挙げられる。点耳薬及び／または点眼薬も、本開示の範囲内にあるものとして企図されている。
本明細書で提供される組成物の説明は、主として、ヒトへの投与に適した組成物を対象としているが、このような組成物があらゆる種類の動物への投与にも広く適していることが当業者には理解されよう。ヒトへの投与に適した組成物を、様々な動物への投与に好適にするために修飾を行うことは十分理解されており、通常の技量を有する獣医薬理学者は、このような修飾を、通常の実験を用いて、設計及び／または実施することができる。
本明細書で説明される組成物は、投与を容易にし薬用量を均一にするために、典型的には薬用量単位形態で製剤化される。ただし、本明細書で説明される組成物の１日合計使用量は、医師が妥当な医学的判断の範囲内で決定されることを理解されたい。任意の特定の対象または生物に対する特定の治療有効用量レベルは、治療対象となるがん及びがんの重症度、用いる本開示の特定の化合物の活性、用いる特定の組成物、対象の年齢、体重、全身の健康状態、性別、及び食事、投与時間、投与経路、用いる本開示の特定の化合物の排泄率、治療の持続期間、用いる本開示の特定の化合物と組み合わせてまたは同時期に使用する薬物、ならびに医学分野で周知されている類似因子を含めた、様々な因子に依存する。
本明細書で提供される組成物は、経腸（例えば、経口）、非経口、静脈内、筋肉内、動脈内、髄内、髄腔内、皮下、脳室内、経皮、皮内、経直腸、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、クリーム、及び／または液滴による）、経粘膜、経鼻、頬側、舌下を含めた任意の経路により、気管内注入、気管支注入、及び／または吸入により、及び／または経口スプレー、経鼻スプレー、及び／またはエアロゾルにより、投与することができる。具体的には、企図される経路は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、血液及び／またはリンパ供給を介した局所投与、及び／または罹患部位への直接投与である。概して、最も適切な投与経路は、本開示の化合物の性質（例えば、胃腸管環境内での安定性）及び／または対象の状態（例えば、対象が経口投与を忍容できるかどうか）を含めた様々な因子に依存する。ある特定の実施形態において、本明細書で説明される組成物は、対象の目に対する局所投与に適している。
いくつかの実施形態において、本明細書で説明されるいずれかの組成物の投与は、別のがん療法を用いた治療の少なくとも１時間前に行う。
組成物は、疾患もしくは障害（例えば、がん）の治療を必要とする対象における疾患もしくは障害を治療する上で、及び／または対象もしくは細胞におけるシグナル伝達経路を阻害する上で、その活性（例えば、効力及び／または有効性）を改善する、バイオアベイラビリティを改善する、安全性を改善する、薬物耐性を低減する、代謝を低減及び／または変更する、排出を阻害する、及び／または対象または細胞内の分布を変更する、追加の薬剤と組み合わせて投与することができる。また、用いる療法は、同じ疾患に対して所望の効果を達成する場合もあれば、及び／または異なる効果を達成する場合もあることも理解されよう。ある特定の実施形態において、本明細書で説明される本開示の化合物と薬剤とを含む、本明細書で説明される組成物は、本開示の化合物または薬剤のうちの一方を含むが両方は含まない組成物には存在しない相乗効果を示す。
組成物は、組成物とは異なり、例えば併用療法として有用であり得る１つ以上の追加の薬剤と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。各々の追加の医薬薬剤は、その医薬薬剤について決定された用量及び／または時間スケジュールで投与することができる。追加の医薬薬剤は、互いに一緒に、及び／または本開示の化合物のもしくは本明細書で説明される組成物と共に、単回用量で投与することも、異なる用量で別々に投与することができる。レジメンで用いる特定の組合せは、本明細書で説明される本開示の化合物と追加の医薬薬剤（複数可）との適合性、及び／または達成されるべき所望の治療効果及び／または予防効果を考慮に入れる。概して、組み合わせた追加の医薬薬剤（複数可）は、それらが個別に利用されるときのレベルを超えないレベルで利用されることが期待される。いくつかの実施形態において、組み合わせて利用されるレベルは、個別に利用されるレベルより低くなる。
追加の医薬薬剤としては、抗増殖剤、抗がん剤、細胞傷害剤、抗血管新生剤、抗炎症剤、免疫抑制剤、抗細菌剤、抗ウイルス剤、心臓血管剤、コレステロール低下剤、抗糖尿病薬、抗アレルギー剤、避妊剤、及び鎮痛剤が挙げられる。ある特定の実施形態において、追加の医薬薬剤は抗増殖剤である。ある特定の実施形態において、追加の医薬薬剤は抗がん剤である。ある特定の実施形態において、追加の医薬薬剤は化学療法剤である。ある特定の実施形態において、追加の医薬薬剤は、分化剤（例えば、レチノイド、オールトランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ビタミンＤ、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ（ＰＰＡＲガンマ）阻害剤）である。ある特定の実施形態において、追加の医薬薬剤は抗ウイルス剤である。ある特定の実施形態において、追加の医薬薬剤は、プロテインキナーゼの結合剤または阻害剤である。ある特定の実施形態において、追加の医薬薬剤は、エピジェネティックまたは転写モジュレーター（例えば、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）、リジンメチルトランスフェラーゼ阻害剤）、抗有糸分裂薬（例えば、タキサン及びビンカアルカロイド）、ホルモン受容体モジュレーター（例えば、エストロゲン受容体モジュレーター及びアンドロゲン受容体モジュレーター）、細胞シグナル伝達経路阻害剤（例えば、チロシンプロテインキナーゼ阻害剤）、タンパク質安定性の阻害剤（例えば、プロテアソーム阻害剤）Ｈｓｐ９０阻害剤、グルココルチコイド、オールトランスレチノイン酸、ならびにその他の分化を促進する薬剤からなる群より選択される。ある特定の実施形態において、本明細書で説明される本開示の化合物または医薬組成物は、抗がん療法（手術、放射線療法、移植（例えば、幹細胞移植、骨髄移植）、免疫療法、及び化学療法を含む）と組み合わせて投与することができる。いくつかの実施形態において、対象は、１つ以上の追加の薬剤（例えば、１つ以上の追加のがん療法）と同時に、その前に、またはその後に投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上の追加のがん療法は免疫療法を含む。概して、免疫療法（生物学的療法とも呼ばれる）とは、がんを治療するために対象の自然防御をブーストする、がん治療の１タイプである。ある特定の実施形態において、免疫療法は、対象によって生物学的に産生された化合物を利用する。ある特定の実施形態において、免疫療法は、対象によって生物学的に産生されない化合物を利用する。ある特定の実施形態において、免疫療法は、対象からの細胞を利用する。ある特定の実施形態において、免疫療法は、対象からではない細胞を利用する。ある特定の実施形態において、免疫療法は、対象ではない生物によって生物学的に産生された化合物を利用する。ある特定の実施形態において、免疫療法は、対象ではない生物によって生物学的に産生された細胞を利用する。ある特定の実施形態において、免疫療法は、対象からの化合物または細胞に対する少なくとも１つの化学修飾を含む。ある特定の実施形態において、免疫療法は、対象からではない化合物または細胞に対する少なくとも１つの化学修飾を含む。
いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ニコチン酸、イブルチニブ、イデラリシブ、レナリドミド、ＢＣＬ－２阻害剤、ベネトクラクス、ＦＬＴ３阻害剤、ＩＤＨ１／２阻害剤、グラスデギブ、アザシチジン、シクロホスファミド、デシタビン、エナシデニブ、エラスチン、ギルテリニブ、イダサヌトリン、イボシデニブ、イキサゾミブ、ミドスタウリン、ナビトクラクス、オンバセルチブ、シクロスポリンＡ、ＰＡＲＰ阻害剤、パクリチニブ、ホルボール１２－ミリステート１３－アセテート（ＰＭＡ）、ルキソリチニブ、Ｓ０５５７４６、セリネクソール（ＫＰＴ－３３０）、トラメチニブ、トレチノイン、エトポシド、Ｐ７Ｃ３、ナパブカシン、オラパリブ、ＡｒａＣ、ダウノルビシン、１－メチル－３－ニトロ－１－ニトロソグアニジニウム（ＭＮＮＧ）、メルファラン、ベラパミル、エトポシド、シスプラチン、抗ＰＤ１、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）、ＥＸ５２７、シルチノール、カンビノール、ボリノスタット、バルプロ酸、ブチレート、ＪＰＨ２０３、Ｌ－アスパラギナーゼ、ボルテゾミブ、リツキシマブ、ＰＧＰ－４００８、β－ラパコン、β－メチレンアデノシン５′－ジホスフェート（ＡＰＣＰ）、ゲムシタビン、Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥ、フルオロウラシル（５－ＦＵ）、ペメトレキセド、オンバンセルチブ、セダズリジン、ガリンペピムト－Ｓ、セダズリジン／デシタビン、シタラビン／ダウノルビシン、ウプロレセラン、ゲダトリシブ、デビミスタット、グラスデギブ、イダサヌトリン、ガネテスピブ、チピファルニブ、ミドスタウリン、ペボネジスタット、イボシデニブ、クレノラニブ、キザルチニブ、プラシノスタット、グアデシタビン、ＤＦＰ１０９１７、ボサロキシン、レクスレメストロセル－Ｌ－メソブラスト、トレオスルファン、サパシタビン、エナシデニブ、ボラセルチブ、及びテモゾロミドからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、ＢＣＬ－２阻害剤は、ベネテオクラクス、ナビトクラクス、オブリマーセン、ＡＰＧ２５７５、ＢＣＬ２０１、ＢＧＢ－１１４１７、ＬＰ－１０８、またはＳ６５４８７である。
いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、トール様受容体４（ＴＬＲ４）阻害剤である。いくつかの実施形態において、トール様受容体４阻害剤は、ＴＡＫ－２４２、Ｅ５５６４、ＯＭ－１７４、ＧＳＫ１７９５０９１、ＧＬＡ－ＳＥ、ＮＩ－０１０１、ＡＶ－４１１、ＡＳ０４、アミトリプチリン、シクロベンザプリン、ケトチフェン、イミプラミン、ミアンセリン、イブジラスト、ピノセムブリン、レサトルビド、ナロキソン、ナルトレキソン、ＬＰＳ－ＲＳ、プロペントフィリン、タペンタドール、パルミトイルエタノールアミドである。
いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、サーチュイン阻害剤である。いくつかの実施形態においてサーチュイン阻害剤は、ニコチンアミド、ニコチンアミド誘導体、ベンズアミド、３′－フェネチルオキシ－２－アニリノベンズアミドアナログ、ＡＫ７、１，４－ジヒドロピリジン、カンビノール、ＥＸ－５２７、ＡＧＫ２、３′－（３－フルオロ－フェネチルオキシ）－２－アニリノベンズアミド、ＳｉｒＲｅａｌ２、ＵＢＣＳ０１３７、ＥＬＴ－１１ｃ、またはチオアシルリジン含有化合物である。
いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、選択されたイブルチニブまたはイデラリシブである。
いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、レナリドミドである。
いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ベネトクラクス、ＦＬＴ３阻害剤、ＩＤＨ１／２阻害剤、グラスデギブ、アザシチジン、シクロホスファミド、デシタビン、エナシデニブ、エラスチン、ギルテリニブ、イダサヌトリン、イボシデニブ、イキサゾミブ、ミドスタウリン、ナビトクラクス、オンバセルチブ、パクリチニブ、ＰＭＡ、ルキソリチニブ、Ｓ０５５７４６、セリネクソール（ＫＰＴ－３３０）、トラメチニブ、トレチノイン、エトポシド、及びナパブカシンからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、Ｐ７Ｃ３である。
いくつかの実施形態において、ＦＬＴ３阻害剤は、ソラフェニブ、スニチニブ、レスタウルチニブ、タンデュチニブ、ポナチニブ、ミドスタウリン、ギルテリチニブ、キザルチニブ、クレノラニブ、カボザンチニブ、イブルチニブ、及びＫＷ－２４４９からなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＦＬＴ３阻害剤は、ソラフェニブ、スニチニブ、ポナチニブ、カボザンチニブ、イブルチニブ、ミドスタウリン、またはギルテリチニブである。いくつかの実施形態において、ＦＬＴ３阻害剤は、ミドスタウリンまたはギルテリチニブである。
いくつかの実施形態において、ＩＤＨ１／２阻害剤は、イボシデニブ及びエナシデニブからなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、タラゾパリブ、ベリパリブ、パミパリブ、ＣＥＰ９７２２、ＣＥＰ－８９８３、Ｅ７０１６、イニパリブ、及び３－アミノベンズアミドからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、オラパリブ、ルカパリブ、ニラパリブ、及びタラゾパリブからなる群から選択される。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害剤は、ベリパリブ、パミパリブ、ＣＥＰ９７２２、ＣＥＰ－８９８３、Ｅ７０１６、イニパリブ、及び３－アミノベンズアミドからなる群から選択される。
ある特定の実施形態において、追加の医薬薬剤は、ＨＤＡＣ阻害剤である。
ある特定の実施形態において、追加の医薬薬剤は、ニコチン酸である。
いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、アファチニブ、二マレイン酸アファチニブ、アレクチニブ、アテゾリズマブ、ベバシズマブ、ブリガチニブ、カプマチニブ、塩酸カプマチニブ、カルボプラチン、カルボプラチン－タキソール、セリチニブ、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、メシル酸ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ドセタキセル、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、デュルバルマブ、エントレクチニブ、エルロチニブ、塩酸エルロチニブ、エベロリムス、リン酸エトポシド、エトポシド、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、ゲムシタビン－シスプラチン、イピリムマブ、ロルラチニブ、ルルビネクテジン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、ネシツムマブ、ニボルマブ、オシメルチニブメシレート、オシメルチニブ、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、ペムブロリズマブ、プラルセチニブ、ペメトレキセド、ペメトレキセド二ナトリウム、ラムシルマブ、セルペルカチニブ、トポテカン、塩酸トポテカン、トラメチニブ、ビノレルビン、または酒石酸ビノレルビンである。
いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤（例えば、エトポシド、ドキソルビシン）、トポイソメラーゼＩ阻害剤（例えば、イリノテカン、ＣＰＴ－１１、カンプトスター、トポテカン）、チューブリン相互作用剤（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン）、チミジル酸シンターゼ阻害剤（例えば、５－フルオロウラシルまたは５－ＦＵ）、アルキル化剤（例えば、テモゾロミド、シクロホスファミド）、ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ロナファルニブ、Ｌ７７８、１２３、ＢＭＳ２１４６６２）、シグナル形質導入阻害剤（例えば、ゲフィチニブ）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、セツキシマブ）、シタラビン、アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、レトロゾール）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、シタラビンである。
いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、アロマターゼ阻害剤である。いくつかの実施形態において、アロマターゼ阻害剤は、アミノグルテチミド、テストラクトン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン、ファドロゾール、１，４，６－アンドロスタトリエン－３，１７－ジオン、または４－アンドロステン－３，６，１７－トリオンである。
ある特定の実施形態において、追加の医薬薬剤は、抗がんまたは抗新生物剤である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、シタラビン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ＦＸ－１１、ウラシルマスタード、クロルメチン、ヘキサメチルメラミン、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、アミノグルテチミド、６－チオグアニン、ペントスタチン、ミトラマイシン、イホスファミド、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、メチルテストステロン、アムサクリン、ミトタン、レバミゾール、トリアムシノロン、テストステロン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、トリエチレンチオホスホラミン、ストレプトゾシン、６－メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、１７ａ－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、トレミフェン、ナベルベン、アナストロゾール、レトラゾール、レロキサフム、ドロロキサフム、ポルフィマー、チオテパ、アルトレタミン、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、５－ＨＴ３受容体阻害剤（例えば、ドランセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン）またはデキサメタゾンである。
いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、シタラビン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ＦＸ－１１、ウラシルマスタード、クロルメチン、ヘキサメチルメラミン、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、アミノグルテチミド、６－チオグアニン、ペントスタチン、ミトラマイシン、イホスファミド、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、メチルテストステロン、アムサクリン、ミトタン、レバミゾール、トリアムシノロン、テストステロン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、トリエチレンチオホスホラミン、ストレプトゾシン、６－メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、１７ａ－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、トレミフェン、ナベルベン、アナストロゾール、レトラゾール、レロキサフム、ドロロキサフム、ポルフィマー、チオテパ、アルトレタミン、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、またはデキサメタゾンと５－ＨＴ３受容体阻害剤（例えば、ドランセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン）である。
いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、シタラビン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、ＦＸ－１１、ウラシルマスタード、クロルメチン、ヘキサメチルメラミン、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、アミノグルテチミド、６－チオグアニン、ペントスタチン、ミトラマイシン、イホスファミド、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、メチルテストステロン、アムサクリン、ミトタン、レバミゾール、トリアムシノロン、テストステロン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、トリエチレンチオホスホラミン、ストレプトゾシン、６－メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン－Ｃ、１７ａ－エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、トレミフェン、ナベルベン、アナストロゾール、レトラゾール、レロキサフム、ドロロキサフム、ポルフィマー、チオテパ、アルトレタミン、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、または５－ＨＴ３受容体阻害剤（例えば、ドランセトロン、グラニセトロン、オンダンセトロン）とデキサメタゾンである。
いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、シタラビンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ドキソルビシンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、シクロホスファミドである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ＦＸ－１１である。ある特定の実施形態において、追加の医薬薬剤は、ウラシルマスタードである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、クロルメチンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ヘキサメチルメラミンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ゼバリンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、トリセノックスである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ゼローダである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、アミノグルテチミドである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、６－チオグアニンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ペントスタチンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ミトラマイシンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、イホスファミドである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ピポブロマンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、トリエチレンメラミンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、メチルテストステロンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、アムサクリンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ミトタンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、レバミゾールである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、トリアムシノロンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、テストステロンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、フルオキシメステロンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、プロピオン酸ドロモスタノロンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、トリエチレンチオホスホラミンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ストレプトゾシンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、６－メルカプトプリンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、デオキシコホルマイシンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、マイトマイシン－Ｃである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、１７ａ－エチニルエストラジオールである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ジエチルスチルベストロールである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、テストラクトンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、酢酸メゲストロールである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、メチルプレドニゾロンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、クロロトリアニセンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ヒドロキシプロゲステロンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、酢酸メドロキシプロゲステロンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、トレミフェンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ナベルベンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、アナストロゾールである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、レトラゾールである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、レロキサフムである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ドロロキサフムである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ポルフィマーである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、チオテパである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、アルトレタミンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、レロゾールである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、フルベストラントである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、エキセメスタンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、５－ＨＴ３受容体阻害剤である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ドランセトロンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、グラニセトロンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、オンダンセトロンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、デキサメタゾンである。
いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、小細胞肺癌を治療するためのものである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、エベロリムス、アテゾリズマブ、ドキソルビシン、塩酸ドキソルビシン、デュルバルマブ、リン酸エトポシド、エトポシド、トポテカン、塩酸トポテカン、ペムブロリズマブ、ルルビネクテジン、メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、またはニボルマブである。
いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、イブルチニブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、イデラリシブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、レナリドミドである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ベネトクラクスである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ＦＬＴ３阻害剤である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ＩＤＨ１／２阻害剤である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、グラスデギブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、アザシチジンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、シクロホスファミドである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、デシタビンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、エナシデニブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、エラスチンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ギルテリニブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、イダサヌトリンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、イボシデニブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、イキサゾミブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ミドスタウリンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ナビトクラクスである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、オンバセルチブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、シクロスポリンＡである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、パクリチニブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ホルボール１２－ミリステート１３－アセテート（ＰＭＡ）である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ルキソリチニブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、Ｓ０５５７４６である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、セリネクソール（ＫＰＴ－３３０）である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、トラメチニブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、トレチノインである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、エトポシドである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、Ｐ７Ｃ３である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ナパブカシンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、オラパリブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ＡｒａＣである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ダウノルビシンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、１－メチル－３－ニトロ－１－ニトロソグアニジニウム（ＭＮＮＧ）である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、メルファランである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ベラパミルである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、エトポシドである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、シスプラチンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、抗ＰＤ１である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド（ＴＲＡＩＬ）である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ＥＸ５２７である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、シルチノールである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、シルチノールである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ボリノスタットである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、バルプロ酸である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ブチレートである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ＪＰＨ２０３である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、Ｌ－アスパラギナーゼである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ボルテゾミブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、リツキシマブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、シクロスポリン－Ａである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ＰＧＰ－４００８である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、β－ラパコンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、β－メチレンアデノシン５′－ジホスフェート（ＡＰＣＰ）である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ゲムシタビンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、Ｌｕ－ＤＯＴＡＴＡＴＥである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、フルオロウラシル（５－ＦＵ）である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ペメトレキセドである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、テモゾロミドである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、オンバンセルチブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、セダズリジンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ガリンペピムト－Ｓである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、セダズリジン／デシタビンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、シタラビン／ダウノルビシンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ウプロレセランである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ゲダトリシブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、デビミスタットである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、グラスデギブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、イダサヌトリンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ガネテスピブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、チピファルニブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ミドスタウリンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ペボネジスタットである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、イボシデニブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、クレノラニブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、キザルチニブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、プラシノスタットである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、グアデシタビンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ＤＦＰ１０９１７である。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ボサロキシンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、レクスレメストロセル－Ｌ－メソブラストである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、トレオスルファンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、サパシタビンである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、エナシデニブである。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、ボラセルチブである。
いくつかの実施形態において、免疫療法は、以下のステップ：がん細胞の成長を防止または阻害すること；がんが身体の他の部分に広がるのを防止すること；ならびにがん細胞を殺滅する免疫系の能力及び活動を改善すること、のうちの１つ以上を伴い得る。免疫療法の非限定的な例としては、モノクローナル抗体、チェックポイント阻害剤、非特異的免疫療法、腫瘍溶解性ウイルス療法、Ｔ細胞療法、及びがんワクチンが挙げられる。
ある特定の実施形態において、免疫療法は、モノクローナル抗体を利用する。いくつかの実施形態において、モノクローナル抗体は、がん細胞上の異常なタンパク質を標的化（それに結合）及び／またはブロックする。
ある特定の実施形態において、免疫療法は、白血病のための免疫治療ストラテジーを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法は、白血病関連抗原を用いたワクチン接種を含む。ある特定の実施形態において、免疫療法は、同種ナチュラルキラー細胞の養子移植を含む。
ある特定の実施形態において、免疫療法は、チェックポイント阻害剤を利用する。ある特定の実施形態において、免疫チェックポイント阻害剤はモノクローナル抗体である。免疫チェックポイントは、免疫恒常性を維持し自己免疫を防ぐことによる免疫活性化の調節因子である。がん細胞の場合、発生期の抗がん免疫応答を抑制するように免疫チェックポイントメカニズムが活性化されることが多い。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１（プログラム細胞死タンパク質１）の阻害剤である。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１（プログラム死リガンド１）の阻害剤である。いくつかの実施形態において、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（細胞傷害性Ｔリンパ球関連タンパク質４）の阻害剤である。免疫チェックポイント阻害剤の例としては、限定されるものではないが、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ）、ニボルマブ（Ｏｐｄｉｖｏ）、ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ）、アテゾリズマブ（Ｔｅｃｅｎｔｒｉｑ）、アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ）、及びデュルバルマブ（Ｉｍｆｉｎｚｉ）が挙げられる。
ある特定の実施形態において、免疫療法は、非特異的免疫療法（例えば、インターフェロンまたはインターロイキン）である。ある特定の実施形態において、免疫療法は腫瘍溶解性ウイルス療法である。
ある特定の実施形態において、免疫療法はＴ細胞療法である。いくつかの実施形態において、Ｔ細胞療法はキメラ抗原受容体（ＣＡＲ）Ｔ細胞療法である。
ある特定の実施形態において、免疫療法は、抗がんワクチンである。
抗がん剤は、生物療法抗がん剤及び化学療法剤を包含する。例示的な生物療法抗がん剤としては、限定されるものではないが、インターフェロン、サイトカイン（例えば、腫瘍壊死因子、インターフェロンα、インターフェロンγ）、ワクチン、造血成長因子、モノクローナル血清療法、免疫刺激剤、及び／または免疫調節剤（例えば、ＩＬ－１、２、４、６、または１２）、免疫細胞増殖因子（例えば、ＧＭ－ＣＳＦ）、及び抗体（例えば、Ｈｅｒｃｐｔｉｎ（トラスツズマブ）、Ｔ－ＤＭ１、ＡＶＡＳＴＩＮ（ベバシズマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（セツキシマブ）、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（パニツムマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（リツキシマブ）、Ｂｅｘｘａｒ（トシツモマブ））が挙げられる。例示的な化学療法剤としては、限定されるものではないが、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、ラロキシフェン、及びメゲストロール）、ＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン及びロイプロリド）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド及びビカルタミド）、光線力学的療法（例えば、ベルトポルフィン（ＢＰＤ－ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４、及びデメトキシ－ヒポクレリンＡ（２ＢＡ－２－ＤＭＨＡ））、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン、及びメルファラン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン及びトレオスルファン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン、テモゾロミド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、及びビノレルビン）、タキソイド（例えば、パクリタキセルまたはパクリタキセル等価物）、ドコサヘキサエン酸結合パクリタキセル（ＤＨＡ－パクリタキセル、Ｔａｘｏｐｒｅｘｉｎ）、ポリグルタミン酸結合パクリタキセル（ＰＧ－パクリタキセル、パクリタキセルポリグルメックス、ＣＴ－２１０３、ＸＹＯＴＡＸ）、腫瘍で活性化されるプロドラッグ（ＴＡＰ）、ＡＮＧ１００５（３個のパクリタキセル分子に結合したＡｎｇｉｏｐｅｐ－２）、パクリタキセル－ＥＣ－１（ｅｒｂＢ２認識ペプチドＥＣ－１に結合したパクリタキセル）、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、及びグルコース結合体化パクリタキセル、例えば、２’－パクリタキセルメチル２－グルコピラノシルスクシネート；ドセタキセル、タキソール）、エピポドフィリン（例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、トポテカン、９－アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、イリノテカン、クリスナトール、ミトマイシンＣ）、抗代謝剤、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキサート、ジクロロメトトレキサート、トリメトレキサート、エダトレキサート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリ、リバビリン、及びＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、ヒドロキシウレア及びデフェロキサミン）、ウラシル類似体（例えば、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラルチトレキセド（ｒａｔｉｔｒｅｘｅｄ）、テガフール－ウラシル、カペシタビン）、シトシン類似体（例えば、シタラビン（ａｒａ Ｃ）、シトシンアラビノシド、及びフルダラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン及びチオグアニン）、ビタミンＤ３類似体（例えば、ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３、及びＫＨ１０６０）、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１－メチル－４－フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ、ダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２、ペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ペグ化リポソームドキソルビシン、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン、ミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミル）、Ｃａ２＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、タプシガルジン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドマイド、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、アキシチニブ（ＡＧ０１３７３６）、ボスチニブ（ＳＫＩ－６０６）、セジラニブ（ＲＥＣＥＮＴＩＮ（商標）、ＡＺＤ２１７１）、ダサチニブ（ＳＰＲＹＣＥＬ（登録商標）、ＢＭＳ－３５４８２５）、エルロチニブ（ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標））、ゲフィチニブ（ＩＲＥＳＳＡ（登録商標））、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）、ＣＧＰ５７１４８Ｂ、ＳＴＩ－５７１）、ラパチニブ（ＴＹＫＥＲＢ（登録商標）、ＴＹＶＥＲＢ（登録商標））、レスタウルチニブ（ＣＥＰ－７０１）、ネラチニブ（ＨＫＩ－２７２）、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、セマキサニブ（セマキシニブ、ＳＵ５４１６）、スニチニブ（ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）、ＳＵ１１２４８）、トセラニブ（ＰＡＬＬＡＤＩＡ（登録商標））、バンデタニブ（ＺＡＣＴＩＭＡ（登録商標）、ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７、ＰＴＫ／ＺＫ）、トラスツズマブ（ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標））、ベバシズマブ（ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標））、リツキシマブ（ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標））、セツキシマブ（ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標））、パニツムマブ（ＶＥＣＴＩＢＩＸ（登録商標））、ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））、ニロチニブ（ＴＡＳＩＧＮＡ（登録商標））、ソラフェニブ（ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標））、エベロリムス（ＡＦＩＮＩＴＯＲ（登録商標））、アレムツズマブ（ＣＡＭＰＡＴＨ（登録商標））、ゲムツズマブオゾガマイシン（ＭＹＬＯＴＡＲＧ（登録商標））、テムシロリムス（ＴＯＲＩＳＥＬ（登録商標））、ＥＮＭＤ－２０７６、ＰＣＩ－３２７６５、ＡＣ２２０、ドビチニブ乳酸塩（ＴＫＩ２５８、ＣＨＩＲ－２５８）、ＢＩＢＷ２９９２（ＴＯＶＯＫ（商標））、ＳＧＸ５２３、ＰＦ－０４２１７９０３、ＰＦ－０２３４１０６６、ＰＦ－２９９８０４、ＢＭＳ－７７７６０７、ＡＢＴ－８６９、ＭＰ４７０、ＢＩＢＦ１１２０（ＶＡＲＧＡＴＥＦ（登録商標））、ＡＰ２４５３４、ＪＮＪ－２６４８３３２７、ＭＧＣＤ２６５、ＤＣＣ－２０３６、ＢＭＳ－６９０１５４、ＣＥＰ－１１９８１、チボザニブ（ＡＶ－９５１）、ＯＳＩ－９３０、ＭＭ－１２１、ＸＬ－１８４、ＸＬ－６４７、及び／またはＸＬ２２８）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ））、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ－００１）、リダフォロリムス、ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ）、ＡＺＤ８０５５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）、ＢＥＺ２３５（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＢＧＴ２２６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＸＬ７６５（Ｓａｎｏｆｉ Ａｖｅｎｔｉｓ）、ＰＦ－４６９１５０２（Ｐｆｉｚｅｒ）、ＧＤＣ０９８０（Ｇｅｎｅｔｅｃｈ）、ＳＦ１１２６（Ｓｅｍａｆｏｅ）、及びＯＳＩ－０２７（ＯＳＩ））、オブリメルセン、ゲムシタビン、カルミノマイシン、ロイコボリン、ペメトレキセド、シクロホスファミド、ダカルバジン、プロカルバジン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、カムパテシン（ｃａｍｐａｔｈｅｃｉｎ）、プリカマイシン、アスパラギナーゼ、アミノプテリン、メトプテリン、ポルフィロマイシン、メルファラン、ロイロシジン（ｌｅｕｒｏｓｉｄｉｎｅ）、ロイロシン、クロラムブシル、トラベクテジン、プロカルバジン、ディスコデルモリド、カルミノマイシン、アミノプテリン、ならびにヘキサメチルメラミンが挙げられる。
いくつかの実施形態において、化合物または組成物は、水に実質的に可溶性（例えば、親水性）である。いくつかの実施形態において、化合物または組成物は、水に実質的に不溶性（例えば、疎水性）である。いくつかの実施形態において、化合物または組成物は、水に実質的に不溶性であり、本開示の化合物１部を溶解するのに約１０，０００部を超える水を必要とする。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物を含む組成物のパーセンテージは、約１～約１００％（例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、または約１００％）である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物を含む組成物のパーセンテージは、約５０％未満、例えば、約４０％未満、約３５％未満、約３０％未満、約２５％未満、約２０％未満、約１５％未満、または約１０％未満である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物を含む組成物のパーセンテージは、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２５％、または約５％～約２０％である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物を含む組成物のパーセンテージは、約５％～９０％である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物を含む組成物のパーセンテージは、約５％～約７５％である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物を含む組成物は、約５％～約５０％である。いくつかの実施形態において、本開示の化合物を含む組成物のパーセンテージは、約１０％～約２５％である。
いくつかの実施形態において、組成物中に存在する本開示の化合物の総量は、組成物の合計のサイズまたは重量の約１％より大きい（例えば、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１２％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、またはそれ以上）。いくつかの実施形態において、組成物中に存在する本開示の化合物の総量は、組成物の合計のサイズまたは重量の約１０％より大きい（例えば、約１２％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、またはそれ以上）。
いくつかの実施形態において、本開示の化合物は、所望の効果（例えば、所望の治療効果）を得るのに、遊離形態の当該化合物の用量または量よりも少ない用量で組成物に組み込まれる。ある特定の実施形態において、組成物は、本開示の化合物を送達する必要のある組織または細胞に送達する本開示の化合物の量を、遊離化合物の場合よりも増加させ、非標的組織または細胞に曝露される本開示の化合物の量を、遊離化合物の場合よりも低減する。
別の態様において、本開示の化合物、または本明細書で説明される医薬組成物と、本開示の化合物または本開示の医薬組成物を使用するための説明書とを含む、キットが提供される。
いくつかの実施形態において、キットは、本明細書で説明される追加の医薬薬剤をさらに含む。ある特定の実施形態において、キットは、本開示の化合物または本開示の組成物及び追加の医薬薬剤の使用の順序に関する説明書をさらに含む。いくつかの実施形態において、説明書は、本開示の化合物または本開示の組成物が追加の医薬薬剤の前に投与されることを定めている。いくつかの実施形態において、説明書は、本開示の化合物または本開示の組成物が追加の医薬薬剤と同時に投与されることを定めている。いくつかの実施形態において、説明書は、本開示の化合物または本開示の組成物が追加の医薬薬剤の後に投与されることを定めている。
ある特定の実施形態において、キットの説明書は、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）などの規制当局に求められる情報も含み得る。ある特定の実施形態において、キットに含まれる情報は処方情報である。ある特定の実施形態において、キット及び説明書は、本開示の化合物の送達をもたらす。ある特定の実施形態において、キット及び説明書は、組成物の送達をもたらす。ある特定の実施形態において、キット及び説明書は、がんの治療を必要とする対象におけるがんの治療をもたらす。ある特定の実施形態において、キット及び説明書は、対象または細胞におけるシグナル伝達経路の阻害をもたらす。
治療及び予防の方法ならびに使用
また、本明細書では、本明細書で説明される化合物または組成物を使用して本明細書で説明される任意の疾患を治療または予防するための方法及び使用が提供される。
いくつかの実施形態において、本開示は、治療有効量の式（０）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ（式（０）または（Ｉ）に記載された変数は、本明細書で説明されている通りである）を対象に投与することを含む、がんを治療するための方法を提供する。
ある特定の実施形態において、がんはがん幹細胞を含む。ある特定の実施形態において、がんは、がん幹細胞を伴うか、またはがん幹細胞に関連している。ある特定の実施形態において、がんは、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、卵巣癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、精巣癌、前立腺癌、肝臓癌、または子宮内膜癌である。ある特定の実施形態において、がんは白血病（例えば、急性骨髄性白血病）である。ある特定の実施形態において、がんはリンパ腫である。ある特定の実施形態において、がんは多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、対象は、再生医療または療法を必要としている。
さらに別の態様において、本開示は、細胞を有効量の式（０）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグと接触させることを含む方法及び使用を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、細胞を有効量の式（０）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグで殺滅することを含む方法及び使用を提供する。
ある特定の態様において、本開示は、式（０）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを、細胞、組織、または生物学的試料と接触させて、腫瘍成長を阻害し、１つ以上の細胞を再生または分化させ、転移を防止し、がん細胞を殺滅し、１つ以上の細胞の胚性特性または成体幹細胞特性を低減し、細胞生存率を低減し、及び／または細胞増殖を防止することを含む方法及び使用を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴを調節する方法であって、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴを調節することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴを阻害する方法であって、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴを阻害することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における炎症活性を調節する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における炎症活性を調節することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における炎症活性を減少させる方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における炎症活性を減少させることによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における細胞代謝を調節する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における細胞代謝を調節することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における細胞代謝を低下させる方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における細胞代謝を低下させることによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における細胞代謝活性または状態を調節する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における細胞代謝活性または状態を調節することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における細胞代謝活性または状態を低減する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における細胞代謝活性または状態を低減することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における細胞増殖を低減する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における細胞増殖を低減することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における炎症細胞浸潤を低減する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における炎症細胞浸潤を低減することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの生成を調節する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの生成を調節することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの生成を阻害する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの生成を阻害することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるニコチンアミドモノヌクレオチドの生成を調節する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるニコチンアミドモノヌクレオチドの生成を調節することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるニコチンアミドモノヌクレオチドの生成を阻害する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるニコチンアミドモノヌクレオチドの生成を阻害することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴ経路を調節する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴ経路を阻害する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴ経路を調節することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴ経路を阻害することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴシグナル伝達を調節する方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴシグナル伝達を調節することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴシグナル伝達を減少させる方法であって、方法は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象におけるＮＡＭＰＴシグナル伝達を減少させることによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、方法は、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法を提供する。
ある特定の実施形態において、本開示は、対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、ＮＡＭＰＴ、ＮＭＮ、ＮＡＤ、細胞代謝、及び／またはＮＡＭＰＴシグナル伝達の変化に関連する。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、ＮＡＭＰＴ、ＮＭＮ、ＮＡＤ、細胞代謝、及び／またはＮＡＭＰＴシグナル伝達によって媒介される。
いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書で説明される疾患または障害の治療または予防を、それを必要とする対象において行うための方法及び使用であって、治療有効量の式（０）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法及び使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書で説明される疾患または障害の治療または予防を、それを必要とする対象において行うための方法及び使用であって、治療有効量の式（０）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを含む組成物を対象に投与することを含む、方法及び使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書で説明される疾患または障害の治療または予防を、それを必要とする対象において行うための方法及び使用であって、治療有効量の追加の化合物のセクションに記載されている化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法及び使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書で説明される疾患または障害の治療または予防を、それを必要とする対象において行うための方法及び使用であって、治療有効量の追加の化合物のセクションに記載されている化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを含む組成物を対象に投与することを含む、方法及び使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書で説明される疾患または障害の治療または予防を、それを必要とする対象において行うための方法及び使用であって、治療有効量の表Ｅ１もしくは表Ｅ２の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法及び使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、本明細書で説明される疾患または障害の治療または予防を、それを必要とする対象において行うための方法及び使用であって、治療有効量の表Ｅ１もしくは表Ｅ２の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを含む組成物を対象に投与することを含む、方法及び使用を提供する。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、ＮＡＭＰＴ、ＮＭＮ、ＮＡＤ、細胞代謝、及び／またはＮＡＭＰＴシグナル伝達の変化に関連する。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、ＮＡＭＰＴ、ＮＭＮ、ＮＡＤ、細胞代謝、及び／またはＮＡＭＰＴシグナル伝達によって媒介される。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、ＮＡＭＰＴ、ＮＭＮ、ＮＡＤ、細胞代謝、及び／またはＮＡＭＰＴシグナル伝達の変化に関連し、疾患または障害は、がん、心不全、拡張型心筋症、疼痛、炎症、急性窮迫症候群、人工呼吸器誘発性肺傷害、移植片対宿主病（ＧＣＤＨ）、関節炎、関節リウマチ、急性肺傷害、肺炎、肺臓炎、重症急性窮迫症候群、大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、糖尿病、肥満、軸索変性、組織修復障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、骨粗鬆症、線維性疾患、皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、紫外線誘発性皮膚損傷、自己免疫疾患、アルツハイマー病、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糸球体腎炎、悪液質、感染症に関連する炎症、血管炎症、アテローム血栓性疾患、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症、アテローム形成性炎症性疾患、心臓血管障害、脳血管障害、急性冠症候群、多嚢胞性卵巣症候群、妊娠高血圧腎症、敗血症、敗血性ショック、子宮内感染症、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性結腸炎（ＵＣ）、神経変性障害、ＣＯＶＩＤ－１９、肺炎症、コロナウイルス感染症、及び腫瘍である。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、ＮＡＭＰＴ、ＮＭＮ、ＮＡＤ、細胞代謝、及び／またはＮＡＭＰＴシグナル伝達によって媒介され、疾患または障害は、がん、心不全、拡張型心筋症、疼痛、炎症、急性窮迫症候群、人工呼吸器誘発性肺傷害、移植片対宿主病（ＧＣＤＨ）、関節炎、関節リウマチ、急性肺傷害、肺炎、肺臓炎、重症急性窮迫症候群、大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、糖尿病、肥満、軸索変性、組織修復障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、骨粗鬆症、線維性疾患、皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、紫外線誘発性皮膚損傷、自己免疫疾患、アルツハイマー病、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糸球体腎炎、悪液質、感染症に関連する炎症、血管炎症、アテローム血栓性疾患、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症、アテローム形成性炎症性疾患、心臓血管障害、脳血管障害、急性冠症候群、多嚢胞性卵巣症候群、妊娠高血圧腎症、敗血症、敗血性ショック、子宮内感染症、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性結腸炎（ＵＣ）、神経変性障害、ＣＯＶＩＤ－１９、肺炎症、コロナウイルス感染症、及び腫瘍である。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、がん、心不全、拡張型心筋症、疼痛、炎症、急性窮迫症候群、人工呼吸器誘発性肺傷害、移植片対宿主病（ＧＣＤＨ）、関節炎、関節リウマチ、急性肺傷害、肺炎、肺臓炎、重症急性窮迫症候群、大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、糖尿病、肥満、軸索変性、組織修復障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、骨粗鬆症、線維性疾患、皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、紫外線誘発性皮膚損傷、自己免疫疾患、アルツハイマー病、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糸球体腎炎、悪液質、感染症に関連する炎症、血管炎症、アテローム血栓性疾患、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症、アテローム形成性炎症性疾患、心臓血管障害、脳血管障害、急性冠症候群、多嚢胞性卵巣症候群、妊娠高血圧腎症、敗血症、敗血性ショック、子宮内感染症、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性結腸炎（ＵＣ）、神経変性障害、ＣＯＶＩＤ－１９、肺炎症、コロナウイルス感染症、及び腫瘍である。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、心不全、拡張型心筋症、疼痛、移植片対宿主病（ＧＣＤＨ）、糖尿病、肥満、軸索変性、組織修復障害、喘息、骨粗鬆症、線維性疾患、皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、紫外線誘発性皮膚損傷、アルツハイマー病、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糸球体腎炎、悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症、心臓血管障害、脳血管障害、急性冠症候群、多嚢胞性卵巣症候群、妊娠高血圧腎症、敗血症、敗血性ショック、子宮内感染症、神経変性障害、及び腫瘍から選択される。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、糖尿病、関節リウマチ、炎症性腸疾患、急性窮迫症候群、及び人工呼吸器誘発性肺傷害から選択される。
いくつかの実施形態において、疾患または障害は、がんである。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、心不全である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、拡張型心筋症である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、疼痛である。ある特定の実施形態において、疾患または障害は、急性窮迫症候群である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、人工呼吸器誘発性肺傷害である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、炎症である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、移植片対宿主病（ＧＣＤＨ）である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、関節炎である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、急性肺傷害である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、大腸炎である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、糖尿病である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、肥満である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、軸索変性である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、組織修復障害である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、喘息である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、変形性関節症である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、骨粗鬆症である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、線維性疾患である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、皮膚病である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、乾癬である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、アトピー性皮膚炎である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、紫外線誘発性皮膚損傷である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、自己免疫疾患である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、アルツハイマー病である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、脳卒中である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、アテローム性動脈硬化症である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、再狭窄である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、糸球体腎炎である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、悪液質である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、感染症に関連する炎症である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、血管炎症である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、アテローム血栓性疾患である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、成人呼吸窮迫症候群である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、毛細血管拡張性運動失調症である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、アテローム形成性炎症性疾患である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、心臓血管障害である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、脳血管障害である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、急性冠症候群である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、多嚢胞性卵巣症候群である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、妊娠高血圧腎症である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、敗血症である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、敗血性ショックである。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、子宮内感染症である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、クローン病（ＣＤ）である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、潰瘍性結腸炎（ＵＣ）である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、神経変性障害である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、腫瘍である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、ＣＯＶＩＤ－１９である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、肺炎症である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、コロナウイルス感染症である。ある特定の実施形態において、疾患または障害は、肺炎である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、肺臓炎である。いくつかの実施形態において、疾患または障害は、重症急性窮迫症候群である。
いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、強直性脊椎炎、組織及び臓器拒絶反応、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、壊死性血管炎、リンパ節炎、結節性動脈周囲炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、乾癬、潰瘍性結腸炎、全身性硬化症、皮膚筋炎／多発性筋炎、抗リン脂質抗体症候群、強皮症、尋常性天疱瘡、ＡＮＣＡ関連血管炎（例えば、ウェゲナー肉芽腫症、顕微鏡的多発性血管炎）、ブドウ膜炎、シェーグレン症候群、クローン病、ライター症候群、強直性脊椎炎、ライム病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、及び心筋症である。いくつかの実施形態において、自己免疫疾患は、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、強直性脊椎炎、または組織及び臓器拒絶反応である。
いくつかの実施形態において、移植片対宿主病は、急性移植片対宿主病または慢性移植片対宿主病である。
いくつかの実施形態において、関節炎は、変形性関節症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、線維筋痛、痛風、ループス、強直性脊椎炎、反応性関節炎、敗血症性関節炎、母指関節炎、膝関節炎、感染性関節炎、変性関節炎、ライター関節炎、結晶性関節炎または炎症性関節炎である。いくつかの実施形態において、関節炎は、変形性関節症、関節リウマチ、または乾癬性関節炎である。いくつかの実施形態において、関節炎は、変形性関節症または関節リウマチである。
いくつかの実施形態において、神経変性障害は、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、タウオパチー（前頭側頭型認知症を含む）、ハンチントン病、多発性硬化症、フリードライヒ運動失調症、レビー小体病、または脊髄性筋萎縮症である。
いくつかの実施形態において、子宮内感染症は、絨毛膜羊膜炎である。
いくつかの実施形態において、糖尿病は、２型糖尿病である。
いくつかの実施形態において、脳血管障害は、脳卒中、頸動脈狭窄、脊椎狭窄及び頭蓋内狭窄、動脈瘤、または血管奇形である。いくつかの実施形態において、脳血管障害は、脳卒中である。
いくつかの実施形態において、心臓血管障害は、急性冠症候群、心不全、拡張型心筋症、または心筋症である。
ある特定の実施形態において、腫瘍は、固形腫瘍である。いくつかの実施形態において、腫瘍は、結腸直腸腫瘍、卵巣腫瘍、乳房腫瘍、胃腫瘍、前立腺腫瘍、甲状腺腫瘍、膵臓腫瘍、黒色腫、神経膠腫、肉腫、子宮内膜腫瘍、がん腫瘍、または血液悪性腫瘍である。
本発明のいくつかの態様は、投与を必要とする対象に投与するための方法、使用、組成物、及びキットに関する。いくつかの実施形態において、対象は、疾患または障害（例えば、増殖性疾患、がん）を有する、有することが疑われる、または発症するリスクにある対象である。本明細書で使用する場合、「対象」、「個体」、及び「患者」は互換的に使用することができる。いくつかの実施形態において、対象は哺乳類対象であり、限定されるものではないが、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ニワトリ、げっ歯類、または霊長類がこれに含まれる。いくつかの実施形態において、対象はヒト対象、例えば患者である。ヒト対象は、小児または成人の対象とすることができる。
本明細書で使用する場合、「治療すること」は、寛解、治癒、悪化の防止、進行速度の緩速化、障害の再発の防止（すなわち、再燃の防止）、または転移の防止もしくは転移速度の緩速化を含む。化合物または組成物の有効量は、治療効果をもたらす化合物または組成物の量を意味する。例えば、対象におけるがんを治療するための方法または使用において、化学療法剤の有効量とは、抗がん効果をもたらす（例えば、がん細胞の増殖を低減もしくは防止する、またはがん細胞に対し細胞傷害性である）任意の量である。
本明細書に開示される方法及び使用は、本開示の化合物または本明細書で説明される組成物のいずれかを有効量で対象に投与することを伴う。ある特定の実施形態において、対象は、増殖性疾患を有する。他の実施形態において、対象は、再生医療を必要としている。ある特定の態様において、これらの使用及び方法は、腫瘍成長を阻害し、１つ以上の細胞を再生または分化させ、転移を防止し、がん細胞を殺滅し、１つ以上の細胞の胚性特性または成体幹細胞特性を低減し、細胞生存率を低減し、及び／または細胞増殖を防止する。
本明細書で開示される方法及び使用は、本開示の化合物または本明細書で説明される組成物のいずれかの有効量を、増殖性疾患を有する対象に投与することを伴う。いくつかの実施形態において、増殖性疾患はがんである。いくつかの実施形態において、増殖性疾患は、良性新生物である。
本明細書で開示される方法及び使用は、本開示の化合物または本明細書で説明される組成物のいずれかを有効量で再生医療または再生療法を必要とする対象に投与することを伴う。いくつかの実施形態において、対象は、機能不全のまたは異常な細胞、組織、及び／または臓器における１つ以上の生物学的機能の回復または改善を必要としている。いくつかの実施形態において、対象は、組織操作及び臓器再生を必要としている。いくつかの実施形態において、本明細書で説明される化合物または組成物は、損傷の可能性がある細胞、組織、及び／または臓器を再生または分化させる。
本明細書で開示される方法及び使用は、本開示の化合物または本明細書で説明される組成物のいずれかの有効量を、がんを有するまたはがんを有するリスクがある対象に投与することを伴う。いくつかの実施形態において、がんは、がん幹細胞の存在によって特徴づけられる。いくつかの実施形態において、がんは、幹細胞を含むか、幹細胞を伴うか、または幹細胞に関連している。いくつかの実施形態において、対象は、がん療法（例えば、化学療法、免疫療法、手術、放射線照射）を受けたことがあるか、または現在受けている。対象が、疾患または障害（例えば、がん）を有する「リスクがある」とみなされるかどうかは、熟練した開業医によって判断することができる。
いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法及び使用であって、治療有効量の式（０）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法及び使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法及び使用であって、治療有効量の式（０）もしくは（Ｉ）の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを含む組成物を対象に投与することを含む、方法及び使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法及び使用であって、治療有効量の追加の化合物のセクションに記載されている化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法及び使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法及び使用であって、治療有効量の追加の化合物のセクションに記載されている化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを含む組成物を対象に投与することを含む、方法及び使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法及び使用であって、治療有効量の表Ｅ１もしくは表Ｅ２の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを対象に投与することを含む、方法及び使用を提供する。いくつかの実施形態において、本開示は、がんの治療を、それを必要とする対象において行うための方法及び使用であって、治療有効量の表Ｅ１もしくは表Ｅ２の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグを含む組成物を対象に投与することを含む、方法及び使用を提供する。
ある特定の実施形態において、がんは結腸直腸癌である。「結腸直腸癌」は、結腸内または直腸内に発生するがんである。これらのがんは、がんの発生場所に応じて結腸癌または直腸癌と称されることもある。結腸癌及び直腸癌は、いくつかの共通する特徴があるため、一緒に分類されることが多い。ほとんどの結腸直腸癌は、結腸または直腸の内層上での成長として開始する。結腸直腸癌（ＣＲＣ）サブタイピングコンソーシアムは、６つの独立した分子分類体系を、遺伝子発現データに基づき、コンセンサス分子サブタイプ（ＣＭＳ：Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｓｕｂｔｙｐｅ）として知られる、４つの異なる群を有する１つのコンセンサスシステムに統合した。ＣＭＳを決定し、エピゲノム、トランスクリプトーム、微小環境、遺伝、予後、及び臨床上の特徴と関連づけた。ＣＭＳ１サブタイプは、免疫原性及び超変異性である。ＣＭＳ２腫瘍は、ＷＮＴ－β－カテニン経路によって活性化され、概してより高い全生存率と関連する。ＣＭＳ３は、代謝性がん表現型を特徴とする。ＣＭＳ４がんは、最も低い生存率と関連し、強力な間質遺伝子シグネチャーを有する。分子サブタイプＣＭＳ２及びＣＭＳ４は、最高レベルの胚性シグナル伝達を示す。１１
ある特定の実施形態において、がんは胃癌である。胃癌は、胃で開始するがんである。胃癌は、長年にわたりゆっくりと発生する傾向がある。真のがんが発生する前に、胃の内層（粘膜）に前がん性の変化が生じることが多い。このような早期の変化が症状を引き起こすことはめったにないため、検出されないことが多い。胃癌のタイプとしては、腺癌、リンパ腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、カルチノイド腫瘍、扁平上皮癌、小細胞癌、及び平滑筋肉腫が挙げられる。最近、Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ（ＴＣＧＡ）プロジェクトは、胃癌の４つの分子サブタイプ：エプスタインバーウイルス（ＥＢＶ）、マイクロサテライト不安定性（ＭＳＩ）、ゲノム的安定（ＧＳ）、及び染色体不安定性（ＣＩＮ）を明らかにした。ＧＳ（ゲノム的安定）及びＣＩＮ（染色体不安定性）分子サブタイプは、胃癌サブタイプ全体における遺伝子発現パターンの包括的分析による測定において、最高レベルの胚シグナル伝達を示す。１２，１３
いくつかの実施形態において、癌は卵巣癌である。ある特定の実施形態において、がんは、肺癌である。いくつかの実施形態において、癌は乳癌である。いくつかの実施形態において、がんは、膵臓癌である。ある特定の実施形態において、がんは、前立腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは、精巣癌である。ある特定の実施形態において、がんは肝臓癌である。いくつかの実施形態において、がんは、子宮内膜癌である。
いくつかの実施形態において、がんは、リンパ腫である。ある特定の実施形態において、がんは、非ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、がんは、ホジキンリンパ腫である。いくつかの実施形態において、がんは、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫）である。ある特定の実施形態において、がんは、バーキットリンパ腫（例えば、バーキットのＢ細胞リンパ腫）である。いくつかの実施形態において、がんは、大細胞型免疫芽球性リンパ腫である。
ある特定の実施形態において、がんは白血病である。ある特定の実施形態において、がんは、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病（ＡＭＬ）（急性骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病、急性骨髄芽球性白血病、急性顆粒球性白血病、急性骨髄球性白血病、及び急性非リンパ性白血病としても知られている）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、または慢性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病（ＣＭＬ）（慢性骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病としても知られている）である。ある特定の実施形態において、癌はＡＭＬである。いくつかの実施形態において、がんは、未分化急性骨髄芽球性白血病（Ｍ０）、最小成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）（Ｍ３）、急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）、好酸球増多症を伴う急性骨髄単球性白血病（Ｍ４ ｅｏｓ）、急性単球性白血病（Ｍ５）、急性赤白血病（Ｍ６）、及び急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）から選択されるＡＭＬのサブタイプである。いくつかの実施形態において、がんは、急性単球性白血病または急性リンパ球性白血病（例えば、Ｂ細胞急性リンパ球性白血病）である。いくつかの実施形態において、がんは、急性リンパ芽球性白血病（例えば、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病またはＴ細胞急性リンパ芽球性白血病）である。
いくつかの実施形態において、がんは、骨髄腫である。ある特定の実施形態において、形質細胞腫。ある特定の実施形態において、がんは、局在骨髄腫である。いくつかの実施形態において、がんは、髄外骨髄腫である。いくつかの実施形態において、がんは、多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、がんは、Ｂ細胞骨髄腫である。
いくつかの実施形態において、癌は小細胞肺癌である。いくつかの実施形態において、がんは、小細胞癌（燕麦細胞癌）である。いくつかの実施形態において、がんは、混合型小細胞癌である。
いくつかの実施形態において、癌は乳癌である。いくつかの実施形態において、がんは、非浸潤性乳管癌（ＤＣＩＳ）である。いくつかの実施形態において、がんは、侵襲性腺管癌（ＩＤＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは、乳房の管状腺癌である。いくつかの実施形態において、がんは、乳房の髄様癌である。いくつかの実施形態において、がんは、乳房の粘液癌である。いくつかの実施形態において、がんは、乳房の乳頭癌である。いくつかの実施形態において、がんは、乳房の篩状癌である。いくつかの実施形態において、がんは、侵襲性小葉癌（ＩＬＣ）である。いくつかの実施形態において、がんは、炎症性乳癌である。いくつかの実施形態において、がんは、上皮内小葉癌（ＬＣＩＳ）である。いくつかの実施形態において、がんは、男性乳癌である。いくつかの実施形態において、がんは、乳癌の分子サブタイプである。いくつかの実施形態において、がんは、乳頭のパジェット病である。いくつかの実施形態において、がんは、乳房の葉状腫瘍である。いくつかの実施形態において、がんは、転移性乳癌である。
ある特定の実施形態において、がんは、結腸直腸癌、胃癌、消化管間質腫瘍、卵巣癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、精巣癌、前立腺癌、肝臓癌、または子宮内膜癌である。ある特定の実施形態において、がんは、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）である。ある特定の実施形態において、がんはリンパ腫である。ある特定の実施形態において、がんは多発性骨髄腫である。ある特定の実施形態において、対象は、再生医療または療法を必要としている。いくつかの実施形態において、がんは、乳房、前立腺、肺、結腸、子宮頸部、卵巣、皮膚、ＣＮＳ、膀胱、膵臓、白血病、リンパ腫、及びホジキン病から選択される。
ある特定の実施形態において、対象は追加の療法を投与されている。ある特定の実施形態において、対象は、（例えば、本明細書で説明される化合物または組成物を投与する前、投与すると同時に、及び／または投与した後、）追加の療法を投与される。追加の療法は、本明細書で説明される化合物または組成物とは異なる。ある特定の実施形態において、追加の療法は、単独の場合、有効ではないか、または、本明細書で説明される方法もしくは使用において、本明細書で説明される化合物もしくは組成物と共に（例えば、その前、それと同時、及び／またはその後に）同時投与する場合と比較して、有効性が低い。
いくつかの実施形態において、追加の療法は、放射線である。いくつかの実施形態において、放射線は、分割放射線である。いくつかの実施形態において、追加の療法は、手術である。いくつかの実施形態において、追加の療法は、臓器移植である。いくつかの実施形態において、追加の療法は、腎臓移植である。いくつかの実施形態において、追加の療法は、骨髄移植である。ある特定の実施形態において、追加の療法は、肺移植である。いくつかの実施形態において、追加の療法は、Ｔ細胞補充療法である。
ある特定の実施形態において、本開示は、疾患または障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物、及び追加の医薬薬剤を対象に投与することを含む、方法を提供する。いくつかの実施形態において、追加の医薬薬剤は、本明細書に開示される化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物の前、それと同時に、またはその後に投与される。
ある特定の実施形態において、対象は、追加の医薬薬剤が投与されている。ある特定の実施形態において、対象は、（例えば、本明細書で説明される化合物または組成物を投与する前、それと同時に、またはその後に）追加の医薬薬剤がさらに投与（共投与）される。追加の医薬薬剤は、本明細書で説明される化合物または組成物とは異なる。ある特定の実施形態において、追加の療法は、単独の場合、有効ではないか、または、本明細書で説明される方法もしくは使用において、本明細書で説明される化合物もしくは組成物と共に（例えば、その前、それと同時、及び／またはその後に）同時投与する場合と比較して、有効性が低い。
有効量を達成するために必要な本開示の化合物の正確な量は、対象によって、例えば、対象の種、年齢、及び全身状態、副作用または障害の重症度、本開示の特定の化合物の同一性、投与様式などに応じて変動する。
有効量は、単回用量（例えば、経口用単回用量）または複数回用量（例えば、経口用複数回用量）に含めることができる。ある特定の実施形態において、複数回用量が対象に投与される場合、または生物学的試料、組織もしくは細胞に適用される場合、複数回用量のうちの任意の２つの用量は、異なるまたは実質的に同じ量の本明細書で説明される薬剤を含む。
ある特定の実施形態において、複数回用量が対象に投与される場合、または組織もしくは細胞に適用される場合、複数回用量を対象に投与する頻度、または複数回用量を組織もしくは細胞に適用する頻度は、１日に３回用量、１日に２回用量、１日に１回用量、２日に１回用量、３日に１回用量、１週間に１回用量、２週間に１回用量、３週間に１回用量、または４週間以上に１回用量である。ある特定の実施形態において、複数回用量が対象に投与される場合、または生物学的試料、組織もしくは細胞に適用される場合、複数回用量の最初の用量から最後の用量の間の期間は、１日、２日、４日、１週間、２週間、３週間、１ヵ月、２ヵ月、３ヵ月、４ヵ月、６ヵ月、９ヵ月、１年、２年、３年、４年、５年、７年、１０年、１５年、２０年、または対象、組織、もしくは細胞の生涯である。ある特定の実施形態において、複数回用量の最初の用量から最後の用量の間の期間は、３ヵ月、６ヵ月、または１年である。ある特定の実施形態において、複数回用量の最初の用量から最後の用量の間の期間は、対象、組織、または細胞の生涯である。
本明細書で説明されるいずれの化合物または組成物も、治療有効量で投与することができる。いくつかの実施形態において、方法及び使用は、本明細書で説明されるいずれかの化合物を含む化合物または組成物を、対象の特定の部位において化合物の所望の量（例えば、治療有効量）を達成するように投与することを伴う。いくつかの実施形態において、方法及び使用は、本明細書で説明されるいずれかの化合物を含む化合物または組成物を、対象の特定の部位において化合物の所望の量（例えば、治療有効量）を達成するように投与することを伴う。
薬用量は、化合物における所望の局所レベルを達成するように適切に調整することができる。
「用量」及び「薬用量」は、本明細書では互換的に使用される。いくつかの実施形態において、対象に投与される化合物の量は、本明細書で説明される本開示の化合物約０．１μｇ～１μｇ、０．００１ｍｇ～０．０１ｍｇ、０．０１ｍｇ～０．１ｍｇ、０．１ｍｇ～１ｍｇ、１ｍｇ～３ｍｇ、３ｍｇ～１０ｍｇ、１０ｍｇ～３０ｍｇ、３０ｍｇ～１００ｍｇ、１００ｍｇ～３００ｍｇ、３００ｍｇ～１，０００ｍｇ、または１ｇ～１０ｇ（両端値を含む）である。ある特定の実施形態において、本明細書で説明される用量は、独立的に、本明細書で説明される本開示の化合物１ｍｇ～３ｍｇ（両端値を含む）を含む。ある特定の実施形態において、本明細書で説明される用量は、独立的に、本明細書で説明される本開示の化合物３ｍｇ～１０ｍｇ（両端値を含む）を含む。ある特定の実施形態において、本明細書で説明される用量は、独立的に、本明細書で説明される本開示の化合物１０ｍｇ～３０ｍｇ（両端値を含む）を含む。ある特定の実施形態において、本明細書で説明される用量は、独立的に、本明細書で説明される本開示の化合物３０ｍｇ～１００ｍｇ（両端値を含む）を含む。
いくつかの実施形態において、対象に、本明細書で説明されるいずれか１つの化合物または組成物の初回用量が投与され、次に、本明細書で説明されるいずれかの化合物または組成物の１つ以上の追加用量が投与される。いくつかの実施形態において、初回用量は、１つ以上の追加用量と比較して異なる量の、本明細書で説明されるいずれかの化合物を含むことができる。いくつかの実施形態において、初回用量は、１つ以上の追加用量と比較して多い用量である（例えば、本明細書で説明されるいずれか１つより多くを含有する）。
本明細書で説明される用量範囲は、提供された化合物または組成物を成人に投与するための指針を提供する。例えば、小児または青年に投与する量は、医療実施者または当業者が決定することができ、この量は成人に投与する量より少ない場合も同じ場合もある。ある特定の実施形態において、本明細書で説明される用量は、体重７０ｋｇの成人に対する用量である。
がんの治療における有効性は、例えば、１つ以上のがん細胞の成長、複製、増殖、転移、及び／または遺伝子発現プロファイルを決定することにより、測定することができる。そのため、有効量とは、臨床医によって毒物学的に許容でき、かつ有効であるとみなされる量である。
特定の理論に束縛されるものではないが、本明細書で開示される化合物は、胚性細胞及び／または胚性細胞の特徴を示す細胞の分化を誘導し、及び／または成体幹細胞及び／または成体幹細胞の特徴を示す細胞の分化を誘導すると考えられている。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される方法及び使用は、本明細書で説明される化合物または組成物のいずれかを有効量で再生医療または再生療法を必要とする対象に投与することを伴う。いくつかの実施形態において、対象は、機能不全のまたは異常な細胞、組織、及び／または臓器における１つ以上の生物学的機能の回復または改善を必要としている。いくつかの実施形態において、対象は、組織操作及び臓器再生を必要としている。いくつかの実施形態において、本明細書で説明される化合物または組成物は、損傷の可能性がある細胞、組織、及び／または臓器を再生または分化させる。いくつかの実施形態において、対象は、脳外傷（例えば、脳の組織または細胞への外傷または損傷）及び／または中枢神経系への傷害（例えば、中枢神経系の組織または細胞への外傷または損傷）を経験し、当該組織または細胞の修復を必要としている。いくつかの実施形態において、対象は、心臓外傷（例えば、心臓の組織または細胞への外傷または損傷）を経験しており、当該組織または細胞の修復を必要としている。
いくつかの実施形態において、本明細書で説明されるいずれかの化合物または組成物の投与は、経口投与、静脈内投与（例えば、全身静脈内注射）、非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与、皮下投与、筋肉内投与、経粘膜投与、経皮投与、皮内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与、経鼻投与、頬側投与、舌下投与；血液及び／またはリンパ供給を介した気管内局所投与、及び／または患部への直接投与によるものである。
追加の方法及び使用
本開示はまた、細胞を有効量の本開示の化合物（例えば、式（０）もしくは（Ｉ）の化合物、追加の化合物のセクションに記載される化合物、表Ｅ１、Ｅ２、もしくはＥ３の化合物、または本明細書で他に提供される化合物）と接触させるための方法を提供する。本開示は、細胞を有効量の本開示の化合物と接触させるための使用も提供する。ある特定の態様において、これらの使用及び方法は、腫瘍成長を阻害し、１つ以上の細胞を再生または分化させ、転移を防止し、がん細胞を殺滅し、１つ以上の細胞の胚性特性または成体幹細胞特性を低減し、細胞生存率を低減し、及び／または細胞増殖を防止する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料におけるＮＡＭＰＴを調節する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料におけるＮＡＭＰＴを阻害する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの生成を調節する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの生成を阻害する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料におけるニコチンアミドモノヌクレオチドの生成を調節する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料におけるニコチンアミドモノヌクレオチドの生成を阻害する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料における炎症細胞浸潤を低減する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料における細胞増殖を低減する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料における細胞代謝活性または状態を調節する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料における細胞代謝活性または状態を低減する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料における細胞代謝を調節する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料における細胞代謝を低減する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料における炎症活性を調節する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料における炎症活性を減少させる方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料におけるＮＡＭＰＴシグナル伝達を調節する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料におけるＮＡＭＰＴシグナル伝達を減少させる方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料におけるＮＡＭＰＴ経路を調節する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
本開示はまた、細胞、組織、または生物学的試料におけるＮＡＭＰＴ経路を阻害する方法であって、方法は、細胞、組織、または生物学的試料を本明細書に開示される化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または本明細書に開示される組成物と接触させることを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、本明細書で説明されるいずれかの化合物をｉｎ ｖｉｖｏで、例えば生物の体内で細胞と接触させる。いくつかの実施形態において、本明細書で説明されるいずれかの化合物をｉｎ ｖｉｔｒｏで、例えば細胞培養物内で細胞と接触させる。いくつかの実施形態において、本明細書で説明されるいずれかの化合物をｅｘ ｖｉｖｏで細胞と接触させる。これは、接触させる前に生物から細胞を取り出すことを意味する。当業者には明らかであるように、細胞という用語は、単一の細胞及び細胞の集団を意味するように使用することができる。いくつかの実施形態において、細胞集団を、細胞集団中の１つ以上の細胞を再生または分化させるために、本明細書で説明されるいずれかの化合物と接触させる。いくつかの実施形態において、細胞集団を、例えば診断及び／または治療目的において、個別化医療で使用するために、本明細書で説明されるいずれかの化合物と接触させる。
概して、当技術分野で知られている任意の細胞を本明細書で説明される方法及び使用で使用することができる。いくつかの実施形態において、細胞は、細胞株の細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は、生物（例えば、対象）から得られる。いくつかの実施形態において、細胞はがん細胞（例えば、がん幹細胞）である。いくつかの実施形態において、細胞は幹細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は成体幹細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は胚性幹細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は誘導多能性幹細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は神経細胞（例えば、神経幹細胞）である。いくつかの実施形態において、細胞は成体幹細胞（例えば、胃幹細胞または腸幹細胞）である。
いくつかの実施形態において、方法及び使用はさらに、細胞の成長を阻害することを含む。ある特定の実施形態において、方法及び使用は、細胞を本明細書で説明される化合物または組成物と接触させて、細胞を殺滅し、細胞生存率を低減し、及び／または細胞増殖を防止することを含む。いくつかの実施形態において、方法及び使用は、細胞を本明細書で説明される化合物または組成物と接触させて、転移を防止し、または腫瘍成長を阻害することを含む。ある特定の実施形態において、方法及び使用は、細胞を本明細書で説明される化合物または組成物と接触させて、１つ以上の細胞を再生または分化させることを含む。ある特定の実施形態において、方法及び使用は、細胞を本明細書で説明される化合物または組成物と接触させて、１つ以上の細胞の胚性特性または成体幹細胞特性を低減することを含む。他の実施形態において、方法及び使用は、細胞を殺滅することを含む。いくつかの実施形態において、方法及び使用は、細胞生存率を低減することを含む。いくつかの実施形態において、方法及び使用は、細胞増殖を防止することを含む。いくつかの実施形態において、細胞は幹細胞である。いくつかの実施形態において、細胞は、がん幹細胞、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、神経幹細胞、分化がん細胞、または成体幹細胞からなる群から選択される。ある特定の実施形態において、細胞はがん幹細胞である。ある特定の実施形態において、細胞は胚性幹細胞である。ある特定の実施形態において、細胞は成体幹細胞である。ある特定の実施形態において、本開示は、本開示の化合物の有効量で、細胞の成長を阻害する及び／または細胞を殺滅する方法及び使用を提供する。ある特定の態様において、細胞の成長を阻害する及び／または細胞を殺滅することは、がんを含む増殖性疾患の治療に有用である。
いくつかの実施形態において、方法及び使用はさらに、細胞の１つ以上の胚性特性のレベルを測定または評価することを含む。いくつかの実施形態において、細胞の１つ以上の胚性特性のレベルは、細胞を本明細書で説明される化合物または組成物のいずれかと接触させた後に評価される。いくつかの実施形態において、細胞を本明細書で説明される化合物または組成物のいずれかと接触させた後の１つ以上の胚性特性のレベルは、参照試料における、または細胞を化合物または組成物と接触させる前の１つ以上の胚性特性のレベルと比較される。いくつかの実施形態において、細胞を本明細書で説明される化合物または組成物のいずれかと接触させることは、細胞の１つ以上の胚性特性を低減する。いくつかの態様において、本明細書で説明される方法及び使用は、細胞が本明細書で説明される化合物または組成物での治療に感受性であるかどうかを決定するために使用され得る。いくつかの実施形態において、細胞を本明細書で説明される化合物または組成物のいずれかと接触させた後に１つ以上の胚性特性のレベルが低減する場合、細胞は、化合物または組成物での治療に感受性であると決定される。いくつかの実施形態において、細胞を本明細書で説明される化合物または組成物のいずれかと接触させた後に１つ以上の胚性特性のレベルが低減する場合、化合物または組成物は、細胞に関連する疾患または障害のための候補であると決定される。
いくつかの実施形態において、方法及び使用は、細胞の１つ以上の成体幹細胞特性のレベルを測定することまたは評価することをさらに含む。いくつかの実施形態において、細胞の１つ以上の成体幹細胞特性のレベルは、細胞を本明細書で説明される化合物または組成物のいずれかと接触させた後に評価される。いくつかの実施形態において、細胞を本明細書で説明される化合物または組成物のいずれかと接触させた後の１つ以上の成体幹細胞特性のレベルは、参照試料における、または細胞を化合物または組成物と接触させる前の１つ以上の成体幹細胞特性のレベルと比較される。いくつかの実施形態において、細胞を本明細書で説明される化合物または組成物のいずれかと接触させることは、細胞の１つ以上の成体幹細胞特性を低減する。いくつかの態様において、本明細書で説明される方法及び使用は、細胞が本明細書で説明される化合物または組成物での治療に感受性であるかどうかを決定するために使用され得る。いくつかの実施形態において、細胞を本明細書で説明される化合物または組成物のいずれかと接触させた後に１つ以上の成体幹細胞特性のレベルが低減する場合、細胞は、化合物または組成物での治療に感受性であると決定される。いくつかの実施形態において、細胞を本明細書で説明される化合物または組成物のいずれかと接触させた後に１つ以上の成体幹細胞特性のレベルが低減する場合、化合物または組成物は、細胞に関連する疾患または障害のための候補であると決定される。
いくつかの実施形態において、本明細書で説明される方法及び使用は、再生医療に使用することができる。いくつかの実施形態において、細胞は、本明細書で説明される化合物または組成物のいずれかと接触させられて、細胞の１つ以上の胚性特性の分化及び／または喪失が促進される。いくつかの実施形態において、細胞は、本明細書で説明される化合物または組成物のいずれかと接触させられて、細胞の１つ以上の成体幹細胞特性の分化及び／または喪失が促進される。いくつかの実施形態において、細胞は、本明細書で説明される化合物または組成物のいずれかと接触させられて、細胞の再生能力が促進される。いくつかの実施形態において、細胞を本明細書で説明される化合物または組成物のいずれかと接触させることは、細胞の再生能力を増強する。いくつかの実施形態において、細胞を本明細書で説明される化合物または組成物のいずれかと接触させることは、組織または臓器などの細胞の集団を再生する。いくつかの実施形態において、再生された細胞集団（例えば、組織または臓器）は、対象に投与または移植することができる。いくつかの実施形態において、対象は、細胞の取得元と同じ対象である。いくつかの実施形態において、対象は、細胞の取得元とは異なる対象である（例えば、自家移植）。いくつかの実施形態において、対象は、細胞の取得元とは異なるが、同じ種に属する対象である（例えば、同種移植）。いくつかの実施形態において、対象は、細胞の取得元とは異なり、かつ異なる種に属する対象である（例えば、異種移植）。
本開示をより十分に理解できるようにするため、以下の実施例を示す。本出願で説明される合成及び生物学的実施例は、本明細書で提供される化合物、医薬組成物、方法、及び使用を説明するために示すものであり、いかなる形においてもそれらの範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
以下の略語が使用される：アセトニトリル（ＡＣＮ）；ジクロロメタン（ＤＣＭ）；酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）；時間（ｈ）；反応混合物（ＲＭ）；保持時間（Ｒｔ）；室温（ＲＴ）。
実施例１．合成及び特性化
以下に示される４つの異なるスキーム（スキーム１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、及び１１）に従って以下の化合物を調製した。化合物Ｉ－４０２、Ｉ－４０３、Ｉ－４０４、Ｉ－４０６、Ｉ－４１０、Ｉ－４１１、Ｉ－４１２、Ｉ－４１７、Ｉ－４２１、Ｉ－４２９、Ｉ－４３０、Ｉ－４４４、Ｉ－４４６、Ｉ－４４７、Ｉ－４４８、Ｉ－４４９、Ｉ－４５３、Ｉ－４５４、Ｉ－４５８、Ｉ－４５９、Ｉ－４６０、Ｉ－５０３、Ｉ－５１０、Ｉ－５１７、Ｉ－６１０、Ｉ－６１９、Ｉ－６２０、及びＩ－６５２は、スキーム１に従って合成した。化合物Ｉ－３１９及びＩ－４８４は、スキーム２に従って合成した。化合物Ｉ－３３０及びＩ－３８９は、スキーム３に従って合成した。化合物Ｉ－３５３、Ｉ－３５４、Ｉ－３５５、Ｉ－３９０、Ｉ－３９２、Ｉ－３９３、Ｉ－３９４、Ｉ－３９５、Ｉ－３９６、Ｉ－３９７、Ｉ－４２５、Ｉ－４２８、Ｉ－４３６、Ｉ－４４５、Ｉ－４５５、Ｉ－４５６、Ｉ－４５７、Ｉ－３３１、Ｉ－４８１、Ｉ－４９６、Ｉ－５１１、Ｉ－６０５、及びＩ－６５８は、スキーム４に従って合成した。
使用された異なるＬＣ－ＭＳ及び分取ＨＰＬＣ方法は以下に記載されている。
方法１（ＬＣ－ＭＳ）２ｍｉｎ＿ｌｏｗ＿３＿９７＿ＢＥＨ：ＬＣ／ＭＳシステム：ＳＱＤ質量分析計に接続したＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ内径、１．７μｍパッキング直径）；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：０．０分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流量０．９ｍｌ／分；１．５分 ３％Ａ、９７％Ｂ、流量０．９ｍｌ／分；１．９分 ３％Ａ、９７％Ｂ、流量０．９ｍｌ／分；２．０分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流量０．０５ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー（ＥＳ＋／ＥＳ－）；スキャン範囲：１００～１０００ＡＭＵ。
方法２（ＬＣ－ＭＳ）：２ｍｉｎ＿ｈｉｇｈ＿３＿９７＿ＢＥＨ：ＬＣ／ＭＳシステム：ＳＱＤ質量分析計に接続したＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ内径、１．７μｍパッキング直径）；移動相Ａ：重炭酸アンモニウムの１０ｍＭ水溶液（アンモニアでｐＨ１０に調整）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流量０．９ｍｌ／分；１．５分 ３％Ａ、９７％Ｂ、流量０．９ｍｌ／分；１．９分 ３％Ａ、９７％Ｂ、流量０．９ｍｌ／分；２．０分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流量０．０５ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー（ＥＳ＋／ＥＳ－）；スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ。
方法３（ＬＣ－ＭＳ）：４ｍｉｎ＿ｌｏｗ＿３＿９７＿ＢＥＨ：ＬＣ／ＭＳシステム：ＳＱＤ質量分析計に接続したＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ内径、１．７μｍパッキング直径）；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：０．０分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流量０．９ｍｌ／分；３．２分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流量０．９ｍｌ／分；３．９分 ３％Ａ、９７％Ｂ、流量０．９ｍｌ／分；４．０分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流量０．０５ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー（ＥＳ＋／ＥＳ－）；スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ。
方法４（ＬＣ－ＭＳ）：４ｍｉｎ＿ｈｉｇｈ＿３＿９７＿ＢＥＨ：ＬＣ／ＭＳシステム：ＳＱＤ質量分析計に接続したＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ内径、１．７μｍパッキング直径）；移動相Ａ：重炭酸アンモニウムの１０ｍＭ水溶液（アンモニアでｐＨ１０に調整）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分 ９５％Ａ、５％Ｂ、流速０．５ｍｌ／分；３．０分 ９５％Ａ、５％Ｂ、流速０．５ｍｌ／分；１７．５０分 ５％Ａ、９５％Ｂ、流速０．５ｍｌ／分；１９．００分 ５％Ａ、９５％Ｂ、流速０．５ｍｌ／分；１９．５０分 ９５％Ａ、５％Ｂ、流速０．５ｍｌ／分；２０．００分 ９５％Ａ、５％Ｂ、流速０．５ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー（ＥＳ＋／ＥＳ－）；スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ。
方法５（ＬＣ－ＭＳ）：１２ｍｉｎ＿ｌｏｗ＿３＿９７＿ＢＥＨ：ＬＣ／ＭＳシステム：ＳＱＤ質量分析計に接続したＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ内径、１．７μｍパッキング直径）；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：０．０分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流量０．９ｍｌ／分；１．５分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流量０．９ｍｌ／分；１１．５分 ３％Ａ、９７％Ｂ、流量０．９ｍｌ／分；１２．０分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流量０．０５ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー（ＥＳ＋／ＥＳ－）；スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ。
方法６（ＬＣ－ＭＳ）：１２ｍｉｎ＿ｈｉｇｈ＿３＿９７＿ＢＥＨ：ＬＣ／ＭＳシステム：ＳＱＤ質量分析計に接続したＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ内径、１．７μｍパッキング直径）；移動相Ａ：重炭酸アンモニウムの１０ｍＭ水溶液（アンモニアでｐＨ１０に調整）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分 ９７％ Ａ、３％ Ｂ、流量０．９ｍｌ／分；１．５分 ９７％ Ａ、３％ Ｂ、流量０．９ｍｌ／分；１１．５分 ３％ Ａ、９７％ Ｂ、流量０．９ｍｌ／分；１２．０分 ９７％ Ａ、３％ Ｂ、流量０．０５ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー（ＥＳ＋／ＥＳ－）；スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ。
方法７（ＬＣ－ＭＳ）：（８＿ｍｉｎ＿ｌｏｗ＿ｐＨ＿３＿９７＿ＢＥＨ）：ＬＣ／ＭＳシステム：ＳＱＤ質量分析計に接続したＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１００ｍｍ×２．１ｍｍ内径、１．７μｍパッキング直径）；移動相Ａ：：水＋０．１％のギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％のギ酸；勾配：０．０分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流速０．６ｍｌ／分；０．５分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流速０．６ｍｌ／分；７．０分 ３％Ａ、９７％Ｂ、流速０．６ｍｌ／分；７．５分 ３％Ａ、９７％Ｂ、流速０．６ｍｌ／分；７．６分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流速０．６ｍｌ／分；８．０分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流速０．６ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～４００ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブ及びネガティブ（ＥＳ＋／ＥＳ－）；スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ。
方法８（ＬＣ－ＭＳ）：（８＿ｍｉｎ＿ｈｉｇｈ＿ｐＨ＿３＿９７＿ＢＥＨ）：ＬＣ／ＭＳシステム：ＳＱＤ質量分析計に接続したＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（１００ｍｍ×２．１ｍｍ内径、１．７μｍパッキング直径）；移動相Ａ：：水＋０．０５％のアンモニア、移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．０５％のアンモニア；勾配：０．０分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流速０．６ｍｌ／分；０．５分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流速０．６ｍｌ／分；７．０分 ３％Ａ、９７％Ｂ、流速０．６ｍｌ／分；７．５分 ３％Ａ、９７％Ｂ、流速０．６ｍｌ／分；７．６分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流速０．６ｍｌ／分；８．０分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流速０．６ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～４００ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：エレクトロスプレーポジティブ及びネガティブ（ＥＳ＋／ＥＳ－）；スキャン範囲：１００～１５００ＡＭＵ。
ＬＣ－ＭＳ方法（分取）：方法９（分取ＨＰＬＣ）：Ｃ＿ｈｉｇｈ： ＬＣ／ＭＳシステム：ＱＤａ質量分析計を有するＷａｔｅｒｓ Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｇｕａｒｄ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（３０×１０ｍｍ、５μｍ）を有するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：重炭酸アンモニウムの１０ｍＭ水溶液（アンモニアでｐＨ１０に調整）、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流速５０ｍｌ／分；１．０分 ７０％Ａ、３０％Ｂ、流速５０ｍｌ／分；１０．０分 ２０％Ａ、８０％Ｂ、流速５０ｍｌ／分；１０．５分 ０％Ａ、１００％Ｂ、流速５０ｍｌ／分；１５．０分 ０％Ａ、１００％Ｂ、流速５０ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー（ＥＳ＋／ＥＳ－）；スキャン範囲：５０～１２００ＡＭＵ。
ＬＣ－ＭＳ方法（分取）：方法１０（分取ＨＰＬＣ）：Ｃ＿ｌｏｗ：ＬＣ／ＭＳシステム：ＱＤａ質量分析計を有するＷａｔｅｒｓ Ｍａｓｓ Ｄｉｒｅｃｔｅｄ Ａｕｔｏ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ Ｇｕａｒｄ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅ（３０×１０ｍｍ、５μｍ）を有するＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：０．０分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流速５０ｍｌ／分；１．０分 ７０％Ａ、３０％Ｂ、流速５０ｍｌ／分；１０．０分 ２０％Ａ、８０％Ｂ、流速５０ｍｌ／分；１０．５分 ０％Ａ、１００％Ｂ、流速５０ｍｌ／分；１５．０分 ０％Ａ、１００％Ｂ、流速５０ ｍｌ／分；カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー（ＥＳ＋／ＥＳ－）；スキャン範囲：５０～１２００ＡＭＵ。
ＬＣ－ＭＳ方法１１（分取）：ＬＣ／ＭＳシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ（ＬＣ／ＭＳＤ）；カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：水中０．１％水酸化アンモニウム、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分 ６０％Ａ、４０％Ｂ、流速５０ｍＬ／分；０．８分 ６０％Ａ、４０％Ｂ、流速５０ｍＬ／分；５．０分 ３５％Ａ、６５％Ｂ、流速５０ｍＬ／分；５．０１分 ０％Ａ、１００％Ｂ、流速５０ｍＬ／分；５．９０分 ０％Ａ、１００％Ｂ、流速５０ｍＬ／分；５．９５分 ６０％Ａ、４０％Ｂ；カラム温度：２５℃；ＵＶ検出：２００ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー（ＥＳ＋／ＥＳ－）；スキャン範囲：１００～１０００ＡＭＵ。
ＬＣ－ＭＳ方法１２（分取）：ＬＣ／ＭＳシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ（ＬＣ／ＭＳＤ）；カラム：ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０．０分 ７５％Ａ、２５％Ｂ、流速５０ｍＬ／分；０．８分 ７５％Ａ、２５％Ｂ、流速５０ｍＬ／分；５．０分 ５０％Ａ、５０％Ｂ、流速５０ｍＬ／分；５．０１分 ０％Ａ、１００％Ｂ、流速５０ｍＬ／分；５．９０分 ０％Ａ、１００％Ｂ、流速５０ｍＬ／分；５．９５分 ７５％Ａ、２５％Ｂ；カラム温度：２５℃；ＵＶ検出：２００ｎｍ～３５０ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー（ＥＳ＋／ＥＳ－）；スキャン範囲：１００～１０００ＡＭＵ。
ＬＣ－ＭＳ方法１３（分析、１２ｍｉｎ＿ｌｏｗ＿３＿９７＿ＢＥＨ）：ＬＣ／ＭＳシステム：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ ６５４０ ＵＨＤ Ｑ－ＴＯＦ質量分析計に接続したＡｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ ＬＣ／ＳＦＣ；カラム：Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８（５０ｍｍ×２．１ｍｍ内径、１．７μｍパッキング直径）；移動相Ａ：水中０．１％ギ酸、移動相Ｂ：アセトニトリル中０．１％ギ酸；勾配：０．０分 ９７％Ａ、３％Ｂ、流速０．５ｍＬ／分；９．５分 ３％Ａ、９７％Ｂ、流速０．５ｍＬ／分；１０分 ０％Ａ、１００％Ｂ、流速０．５ｍＬ／分；１１．９５分 ０％Ａ、１００％Ｂ、流速０．５ｍＬ／分；１２．０分 ９７％Ａ、３％Ｂ；カラム温度：４０℃；ＵＶ検出：１９０ｎｍ～４００ｎｍ；ＭＳ条件：イオン化モード：交互スキャンポジティブ及びネガティブエレクトロスプレー（ＥＳ＋／ＥＳ－）；イオン源：ＥＳＩ；スプレー電圧：３５００Ｖ；スキャン範囲：１００～１７００ＡＭＵ。
スキーム１による合成。
Figure 2022553865000078
 工程１：鈴木カップリング
メチル６－（４－アミノフェニル）ピリジン－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022553865000079
１，４ジオキサン（５００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合物中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）及びメチル６－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（１１．８ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）の溶液にＫ３ＰＯ４（２９．１ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ｘＤＣＭ（１．８６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加したときに、反応混合物をアルゴンで５分間脱気した。反応混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、水を添加した（１５ｍｌ）。水層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。残りの残渣をＥｔＯＡＣに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残りの残渣をアセトニトリルでトリチュレートしてメチル６－（４－アミノフェニル）ピリジン－３－カルボキシレートを茶色の固体（６．５ｇ、６３％）として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９５分；ｍ／ｚ＝２２７．４４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：加水分解
６－（４－アミノフェニル）ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022553865000080
ＴＨＦ（５０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）の混合物中のメチル６－（４－アミノフェニル）ピリジン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．３ｇ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去した。水層を水（５００ｍｌ）でさらに希釈し、１ＮのＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させて６－（４－アミノフェニル）ピリジン－３－カルボン酸を白色の固体（１．１ｇ、８６％）として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４３分；ｍ／ｚ＝２１５．１１（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：アミド化
６－（４－アミノフェニル）－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022553865000081
乾燥ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の６－（４－アミノフェニル）ピリジン－３－カルボン酸（１．１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（１．７ｍＬ、９．７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び３－ピリジルメタンアミン（０．４８ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。
完全に変換すると、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで５％水性ＬｉＣｌで洗浄した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させて、油性粗生成物を得、これをＤＣＭからさらに沈殿させて６－（４－アミノフェニル）－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（１．３ｇ、６９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．６５分；ｍ／ｚ＝２０７．１８（Ｍ＋Ｈ）＋
工程４：還元的アミノ化
６－［４－（イソブチルアミノ）フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドの調製
Figure 2022553865000082
１，２－ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の６－（４－アミノフェニル）－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（２００ｇ、０．５８５ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド（５８．７μＬ、０．６４３ｍｍｏｌ）、テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（３０８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び酢酸（触媒量）の溶液を還流下で一晩加熱した。得られた溶液を室温に冷却し、水性重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して粗製６－［４－（イソブチルアミノ）フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（８３ｍｇ）を得た。それを次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０３分；ｍ／ｚ＝３６１．３２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：アシル化
６－［４－［イソブチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４０３）の調製
Figure 2022553865000083
０℃（氷浴）の乾燥ＤＣＭ（５ｍＬ）中の６－［４－（イソブチルアミノ）フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（２４．８μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）、続いて塩化プロピオニル（７．７４μＬ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、０℃で５分間、次いで室温で一晩完全に変換するまで撹拌した。溶媒を真空中で除去した。分取ＨＰＬＣ（方法９）による得られた粗製物の精製により、６－［４－［イソブチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが黄色のペースト（４．９１ｍｇ、２７％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．８５分；ｍ／ｚ＝４１７．２７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７１ Ｈｚ， ６Ｈ） ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３５ Ｈｚ， ３Ｈ） １．６０－１．７０ （ｍ， １Ｈ） ２．０８ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ） ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８８， ７．６３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７４－７．７９ （ｍ， １Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５５ Ｈｚ， １Ｈ） ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５４ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．３０－８．３５ （ｍ， １Ｈ） ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５３， ４．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９４ Ｈｚ， １Ｈ）。
スキーム１及び対応する工程１～５に従って化合物Ｉ－４０２、Ｉ－４０４、Ｉ－４０６、Ｉ－４１０、Ｉ－４１１、Ｉ－４１２、Ｉ－４１７、Ｉ－４２１、Ｉ－４２９、Ｉ－４３０、Ｉ－４４４、Ｉ－４４６、Ｉ－４４７、Ｉ－４４８、Ｉ－４４９、Ｉ－４５３、Ｉ－４５４、Ｉ－４５８、Ｉ－４５９、及びＩ－４６０を合成した。
４－［４－［アセチル（イソブチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ベンズアミド（Ｉ－４０２）の調製
Figure 2022553865000084
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、４－［４－［アセチル（イソブチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジル－メチル）ベンズアミドが黄色のペースト（１５ｍｇ、２３％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝３．８８分；ｍ／ｚ＝４０２．２４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７２ Ｈｚ， ６Ｈ） １．６３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．６３， ７．００ Ｈｚ， １Ｈ） １．８０ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ） ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４６ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．３５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．８６， ４．８０， ０．６７ Ｈｚ， １Ｈ） ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０７ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８９， １．９３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７７ － ７．８５ （ｍ， ４Ｈ） ７．９４ － ８．０３ （ｍ， ２Ｈ） ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７７， １．７１ Ｈｚ， １Ｈ） ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ９．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９３ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［イソブチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４０４）の調製
Figure 2022553865000085
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、６－［４－［イソブチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが黄色のペースト（２．６１ｍｇ、１７％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．５８分；ｍ／ｚ＝４０３．２６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７１ Ｈｚ， ６Ｈ） １．２３ （ｓ， ３Ｈ） １．６０－１．６９ （ｍ， １Ｈ） ３．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３２ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．３５－７．４０ （ｍ， １Ｈ） ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７２－７．８０ （ｍ， １Ｈ） ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５５ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４４， ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．４５－８．５１ （ｍ， １Ｈ） ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ９．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８９ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［プロパノイル（プロピル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４１０）の調製
Figure 2022553865000086
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、６－［４－［プロパノイル（プロピル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが黄色の油（２．２ｍｇ、７％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．５６分；ｍ／ｚ＝４０３．２６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４８ Ｈｚ， ３Ｈ） ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３２ Ｈｚ， ３Ｈ） １．３７－１．４９ （ｍ， ２Ｈ） ２．０５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ） ３．６０－３．６６ （ｍ， ２Ｈ） ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８８， ７．６３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９３ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２９， ８．３９ Ｈｚ， １Ｈ） ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．３７， ４．７３ Ｈｚ， １Ｈ） ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ９．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９５ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（ブチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４１１）の調製
Figure 2022553865000087
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、６－［４－［アセチル（ブチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが黄色の油（２．０ｍｇ、１４％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．５９分；ｍ／ｚ＝４０３．２６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３２ Ｈｚ， ３Ｈ） １．２０－１．３１ （ｍ， ２Ｈ） １．３４－１．４５ （ｍ， ２Ｈ） １．８０ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ） ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４８ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８８， ７．３２ Ｈｚ， １Ｈ） ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７２－７．８１ （ｍ， １Ｈ） ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２９， ８．３９ Ｈｚ， １Ｈ） ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５３， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ９．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４１２）の調製
Figure 2022553865000088
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、６－［４－［アセチル－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ］－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色のペースト（１．４ｍｇ、３％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．５４分；ｍ／ｚ＝４５１．２３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ １．８０ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ） ２．１８ － ２．２９ （ｍ， ４Ｈ） ２．５４ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ） ３．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７１ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９３， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９３ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５５ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３９， ２．２９ Ｈｚ， １Ｈ） ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８８， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ） ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ） ９．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４２１）の調製
Figure 2022553865000089
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが黄色のペースト（２ｍｇ、４％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３６分；ｍ／ｚ＝４０１．２５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ０．０４ － ０．０９ （ｍ， ２Ｈ） ０．３６ － ０．４１ （ｍ， ２Ｈ） ０．９０ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ） １．８１ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ） ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１５ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７０， ４．５８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８９ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５２ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６２ Ｈｚ， １Ｈ） ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０７ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２５， ２．３８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．３０ Ｈｚ， １Ｈ） ８．５９ （ｓ， １Ｈ） ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ） ９．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７８ Ｈｚ， １Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［Ｎ－プロパノイル－４－［４－（３－ピリジルメチルカルバモイル）フェニル］アニリノ］エチル］カルバメート（Ｉ－４１７）の調製
Figure 2022553865000090
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［Ｎ－プロパノイル－４－［４－（３－ピリジルメチルカルバモイル）フェニル］アニリノ］エチル］カルバメートが白色の固体（３ｍｇ、４％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．９９分；ｍ／ｚ＝５０３．４２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ０．９３ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ） １．３２ （ｓ， ９Ｈ） ２．０２ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ） ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０５ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．６７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３３ Ｈｚ， ２Ｈ） ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ， ２Ｈ） ６．８７ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ） ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７０， ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ） ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７０ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７０ Ｈｚ， １Ｈ） ７．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９３， ８．３４ Ｈｚ， ４Ｈ） ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４４ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．４２ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ） ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１０ － ９．２１ （ｔ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（エチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４２９）の調製
Figure 2022553865000091
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（エチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（１８ｍｇ、２９％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．２８分；ｍ／ｚ＝４０３．１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１８ Ｈｚ， ３Ｈ） １．６６ （ｓ， ３Ｈ） ２．２７ （ｓ， ３Ｈ） ２．５３ （ｓ， ３Ｈ） ３．２１（ｍ， １Ｈ） ３．９３ （ｍ， １Ｈ） ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５８ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７８， ５．０３ Ｈｚ， １Ｈ） ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７８， １．８０ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５４， ２．２９ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２１， ０．９４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１９ Ｈｚ， １Ｈ） ８．３１－８．３５ （ｍ， ２Ｈ） ９．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３６， ０．９３ Ｈｚ， １Ｈ） ９．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５８ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（エチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４３０）の調製
Figure 2022553865000092
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（エチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（１５ｍｇ、２５％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．１７分；ｍ／ｚ＝３８９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２５ Ｈｚ， ３Ｈ） １．６６ （ｓ， ３Ｈ） ２．２７ （ｓ， ３Ｈ） ３．２１ （ｍ， １Ｈ） ３．９３ （ｍ， １Ｈ） ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９６ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９８ Ｈｚ， １Ｈ） ７．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９８， ４．９２， ０．８５ Ｈｚ， １Ｈ） ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８５ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４１， ２．３８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３９， ０．８５ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８１．９４ Ｈｚ， １Ｈ） ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４５， ２．３８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８９， １．６０ Ｈｚ， １Ｈ） ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３１ Ｈｚ， １Ｈ） ９．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３８， ０．８５ Ｈｚ， １Ｈ） ９．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９６ Ｈｚ， １Ｈ）。
４－［４－（ジイソブチルアミノ）フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ベンズアミド（Ｉ－４０６）の調製
Figure 2022553865000093
スキーム１に従って４’－（Ｎ－イソブチルプロピオンアミド）－Ｎ－（ピリジン－３－イルメチル）－［１，１’－ビフェニル］－４－カルボキサミドの調製中にＩ－４０６を単離した。分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、４－［４－（ジイソブチルアミノ）フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ベンズアミドが黄色のペースト（１３ｍｇ、０．２％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝６．００分；ｍ／ｚ＝４１６．３７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄｄ６）： ｄ ［ｐｐｍ］ ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７２ Ｈｚ， １２Ｈ） ２．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４８， ６．８９ Ｈｚ， ２Ｈ） ３．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２１ Ｈｚ， ４Ｈ） ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， ２Ｈ） ６．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９３ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９５， ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ） ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９３ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．６２ － ７．７６ （ｍ， ３Ｈ） ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４４ Ｈｚ， ２Ｈ） ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７７， １．５９ Ｈｚ， １Ｈ） ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９６ Ｈｚ， １Ｈ） ９．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９３ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（プロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］－ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４４６）の調製
Figure 2022553865000094
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、６－［４－［アセチル（プロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが橙色のペースト（２ｍｇ、４％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．５８分；ｍ／ｚ＝４１７．２１（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ０．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４０ Ｈｚ， ３Ｈ） １．４１－１．５１ （ｍ， ２Ｈ） １．６７ （ｓ， ３Ｈ） ２．２８ （ｓ， ３Ｈ） ２．５３ （ｓ， ３Ｈ） ３．０４－３．１２ （ｍ， １Ｈ） ３．８５－３．９３ （ｍ， １Ｈ） ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４３ Ｈｚ， ２Ｈ） ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０８， ７．９０ Ｈｚ， １Ｈ） ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３０ Ｈｚ， １Ｈ） ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．００ Ｈｚ， １Ｈ） ８．１７ （ｓ， １Ｈ） ８．３２－８．３６ （ｍ， ２Ｈ） ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６３ Ｈｚ， １Ｈ） ９．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４６ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（イソブチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４５４）の調製
Figure 2022553865000095
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びジエチルエーテルでの追加的トリチュレーションにより、６－［４－［アセチル（イソブチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（１４ｍｇ、２１％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．８５分；ｍ／ｚ＝４３１．１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ０．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．６１， １６．８１ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６２－１．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ） ２．２７ （ｓ， ３Ｈ） ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８０， １３．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９０， １３．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１５－７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．４４， ７．８８， １Ｈ） ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９１， ８．１０， １Ｈ）， ８．０９－８．１８ （ｍ， ２Ｈ） ８．３０－８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２８ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロブチルメチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４５３）の調製
Figure 2022553865000096
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びジエチルエーテルでの追加的トリチュレーションにより、６－［４－［アセチル（シクロブチルメチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（１９ｍｇ、２３％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．７２分；ｍ／ｚ＝４１５．１３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ １．５０－１．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６７－１．９４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７８， １Ｈ）， ３．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２－７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．８３， ７．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３７， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３３， ８．３７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．５５， ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６５， １Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７２ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（オキセタン－３－イルメチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４４７）の調製
Figure 2022553865000097
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びジエチルエーテルでの追加的トリチュレーションにより、６－［４－［アセチル（オキセタン－３－イルメチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（６ｍｇ、１４％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．７５分；ｍ／ｚ＝４１７．１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ １．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８－４．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８２， ４．７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２１， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３４， ２．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７２， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３１ Ｈｚ， １Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［Ｎ－アセチル－４－［５－（３－ピリジルメチルカルバモイル）－２－ピリジル］アニリノ］エチル］カルバメート（Ｉ－４４８）の調製
Figure 2022553865000098
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びジエチルエーテルでの追加的トリチュレーションにより、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［Ｎ－アセチル－４－［５－（３－ピリジルメチルカルバモイル）－２－ピリジル］アニリノ］エチル］カルバメート（６ｍｇ、１３％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．４４分；ｍ／ｚ＝４９０．２０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ １．３１ （ｓ， ９Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．６８ （ｂｓ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１９， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６９， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１０ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（エチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４４４）の調製
Figure 2022553865000099
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びアセトンでの追加的トリチュレーションにより、６－［４－［アセチル（エチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（２７ｍｇ、２３％）として得られた。
融点＝９６．３及び１２０．４℃（多形体の混合物）
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．５１分；ｍ／ｚ＝４２３．１４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．４６， ５．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２－８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３２－８．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４４９）の調製
Figure 2022553865000100
スキーム１＊に従ってこの化合物を調製した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びアセトンでの追加的トリチュレーションにより、６－［４－［アセチル（エチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（１６ｍｇ、２４％）として得られた。
融点＝１５５．５℃
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３２分；ｍ／ｚ＝４２５．１４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ １．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝ １４．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５４．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３１， ５．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３２－８．３７ （ｍ， ２Ｈ） ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４１ Ｈｚ， １Ｈ）。
＊スキーム１に記載の還元的アミノ化工程を以下の手順に置き換えた：トルエン（１０ｍＬ）中のメチル６－（４－アミノフェニル）ピリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）、１－エトキシ－２，２－ジフルオロ－エタノール（６１．３ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）及び分子篩（４Ａ°、５０ｍｇ）の混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、１，２－ジクロロエタン（１０．０ｍＬ）に再溶解し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（４１６ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次いでそれをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製してメチル６－［４－（２，２－ジフルオロエチルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボキシレートをオフホワイト色の固体（４５ｍｇ、３５％）として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０５分、ｍ／ｚ＝２９３．０３（Ｍ＋Ｈ）＋
６－［４－［アセチル（プロピル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４５８）の調製
Figure 2022553865000101
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（プロピル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の発泡体（２７ｍｇ、５０％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．８４分；ｍ／ｚ＝４３７．１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ０．８３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４４ （ｓｘｔ， Ｊ ＝ ７．３０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９８， ７．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９－７．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １．９５， ８．２５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１－８．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（イソブチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４５９）の調製
Figure 2022553865000102
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（イソブチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の発泡体（２６ｍｇ、４９％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝４．１０分；ｍ／ｚ＝４５１．１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ０．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．８２， ８．３０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６１－１．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．００－３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８６， ７．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１３， ７．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０３， ８．１４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１－８．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３４ Ｈｚ， １Ｈ）。
４－［３－クロロ－４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ベンズアミド（Ｉ－４６０）の調製
Figure 2022553865000103
ＭｅＯＨ／ジエチル－エーテルでのトリチュレーションにより、４－［３－クロロ－４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ベンズアミドが白色の固体（２５ｍｇ、３８％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９４分；ｍ／ｚ＝４２２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７－７．２１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８－８．０３ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２４ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（オキセタン－３－イルメチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５０３）
Figure 2022553865000104
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（オキセタン－３－イルメチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（２４ｍｇ、３５％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．８６分；ｍ／ｚ＝４３１．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６４， ４．８７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６４ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（オキセタン－３－イルメチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５１０）
Figure 2022553865000105
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（オキセタン－３－イルメチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（３８ｍｇ、３４％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．９９分；ｍ／ｚ＝４４５．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１ － ４．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．５４ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ］フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５１７）
Figure 2022553865000106
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ］フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（５５ｍｇ、２４％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．６７分；ｍ／ｚ＝４６５．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．７９ （ｂｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．３０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８１， ４．７９ Ｈｚ， １Ｈ），７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１－８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５３ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（オキセタン－３－イルメチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６１０）
Figure 2022553865000107
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（オキセタン－３－イルメチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが黄色の非晶質固体（４５ｍｇ、２６％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．８８分；ｍ／ｚ＝４３１．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝１３．７３， ７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２１－４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５０－４．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７８， ４．７３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２４， ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９５ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６１９）
Figure 2022553865000108
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（６０ｍｇ、２８％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．６１分；ｍ／ｚ＝４４５．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２－３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５－４．３７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２０ （ｔ， Ｊ ＝５５．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．８６， ４．８０， ０．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０－８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３１， ２．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８３， １．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６－８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３８， ０．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８１ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（オキセタン－３－イルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６２０）
Figure 2022553865000109
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（オキセタン－３－イルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（３７ｍｇ、４８％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．０８分；ｍ／ｚ＝４５１．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２－３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝１３．７５， ７．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝１３．８２， ７．４６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝１６．３８， ６．１１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０－４．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ７．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．８３， ４．８３， ０．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７３， ２．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０－８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３８， ２．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８３， １．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２０， ０．７３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６９ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（エチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６５２）
Figure 2022553865000110
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中の０～１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（エチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（２４ｍｇ、１１％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３７分；ｍ／ｚ＝４０９．５５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ － ３．４３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝１３．７６， ７．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９３， ４．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９ － ８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４９ Ｈｚ， １Ｈ）。
スキーム２による合成。
Figure 2022553865000111
 メチル５－（４－ホルミルフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2022553865000112
ジオキサン（９．４ｍＬ）及び水（０．９４ｍＬ）の混合物中のメチル５－ヨードピリジン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び（４－ホルミルフェニル）ボロン酸（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（５６６ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ｘＤＣＭ（５４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）を添加したときに、反応混合物をアルゴンで５分間脱気した。反応混合物を７０℃に３時間加熱した。室温に冷却した後、水（１５ｍｌ）を添加した。水層を分離し、有機層を減圧下で濃縮した。残りの残渣をＥｔＯＡＣに溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残りの残渣をアセトニトリルでトリチュレートしてメチル５－（４－ホルミルフェニル）ピリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、６２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．８３分；ｍ／ｚ＝２４２．４９（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル５－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］ピリジン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2022553865000113
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のメチル５－（４－ホルミルフェニル）ピリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の溶液にメチルアミン（エタノール中３３％、３１０μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）、続いて分子篩３Å、酢酸（４７．５μＬ、０．８２９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１５６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を珪藻土のパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残りの残渣をＤＣＭ（２０ｍｌ）に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで真空中で還元してメチル５－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］ピリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、４２％）を得た。粗生成物を次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５２分；ｍ／ｚ＝２５７．６０（Ｍ＋Ｈ）＋
メチル５－［４－［［アセチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］ピリジン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2022553865000114
０℃（氷浴）の乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）中のメチル５－［４－（メチルアミノメチル）フェニル］ピリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（０．０９５ｍＬ、０．６７９ｍｍｏｌ）、続いて塩化アセチル（０．０３６ｍＬ、０．５０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で５分間、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。層を分離し、有機層を真空中で濃縮した。残りの残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、次いでアセトニトリルでトリチュレートしてメチル５－［４－［［アセチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］ピリジン－２－カルボキシレートを白色の固体（９５ｍｇ、９４％）として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７７分；ｍ／ｚ＝２９９．５７（Ｍ＋Ｈ）＋
５－［４－［［アセチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］ピリジン－２－カルボン酸の調製
Figure 2022553865000115
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）の混合物中のメチル４－［５－［メチル（プロパノイル）アミノ］－２－ピリジル］ベンゾエート（５０．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の溶液にＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６ＬｉＯＨ（１１．４ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で除去した。水層を水（１ｍＬ）で希釈し、次いで１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝２まで酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を真空中で濃縮して５－［４－［［アセチル（メチル）アミノ］－メチル］フェニル］ピリジン－２－カルボン酸（９０ｍｇ）を得た。粗生成物を次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５４分；ｍ／ｚ＝２８５．５６（Ｍ＋Ｈ）＋
５－［４－［［アセチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－２－カルボキサミド（Ｉ－３１９）の調製
Figure 2022553865000116
乾燥ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の５－［４－［［アセチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］ピリジン－２－カルボン酸（４９．０％、９０．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）の溶液にＤＩＰＥＡ（５５μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３０．２ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）及び３－ピリジルメタンアミン（２４μＬ、０．１６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を完全に変換するまで室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２×５ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びアセトニトリルでの追加的トリチュレーションにより、５－［４－［アセチル（メチル）アミノ］メチル］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－２－カルボキサミドが白色の固体（７ｍｇ、１２％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝２．８２分；ｍ／ｚ＝３７５．６２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６， ８０°Ｃ）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｂｒ． ｓ．， ３Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５７ （ｓ， ２Ｈ） ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２６， ５．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３６， ２．２３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４１ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（２－シアノエチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４８４）の調製
Figure 2022553865000117
６－［４－［アセチル（２－シアノエチル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボン酸（７７．０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、９０％）及び３－（アミノメチル）ピリジン（３１．１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）から開始して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、６－［４－［アセチル（２－シアノエチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（２６ｍｇ、２８％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．８４分；ｍ／ｚ＝４００．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．８３ （ｂｓ， ３Ｈ）， ２．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．５８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．８０， ４．６４， ０．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０５， ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０５， ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．０７， １．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３７， ０．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８８ Ｈｚ， １Ｈ）。
注釈：還元的アミノ化（工程２）を以下のようにマイケル付加によって置き換えた：
メチル６－［４－（２－シアノエチルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022553865000118
アセトニトリル（１．２ｍＬ）中のメチル６－（４－アミノフェニル）ピリジン－３－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、ブト－３－エンニトリル（２．１８ｍｌ、２６．３０ｍｍｏｌ）及びＡｌＣｌ３（２３４ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で２時間加熱した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中の０～６０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチル６－［４－（２－シアノエチルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（６４ｍｇ、２６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝２８２．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
スキーム３による合成。
Figure 2022553865000119
 工程１：鈴木カップリング
メチル５－（４－アミノフェニル）ピリジン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2022553865000120
１，４－ジオキサン（７ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）の混合物中のメチル５－ヨードピリジン－２－カルボキシレート（２７４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２００ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の溶液にＫ３ＰＯ４（５８１ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ｘＤＣＭ（３７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）を添加したときに、反応混合物をアルゴンで５分間脱気した。反応混合物を８０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、有機層を真空中で濃縮した。残りの残渣をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及びブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、アセトニトリルでトリチュレートしてメチル５－（４－アミノフェニル）ピリジン－２－カルボキシレート（１７１ｍｇ、８２％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６３分；ｍ／ｚ＝２２９．５２（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：アシル化
メチル５－［４－（エトキシカルボニルアミノ）フェニル］ピリジン－２－カルボキシレートの調製
Figure 2022553865000121
０℃（氷浴）の乾燥ジクロロメタン（５ｍＬ）中のメチル５－（４－アミノフェニル）ピリジン－２－カルボキシレート（４６．０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（５６μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）、続いてエチルクロロホルメート（０．０２３１ｍＬ、０．２４２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で５分間、次いで室温で一晩、出発物質が完全に変換するまで撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。層を分離し、有機層を真空中で濃縮して粗製メチル５－［４－（エトキシカルボニルアミノ）フェニル］ピリジン－２－カルボキシレート（６０ｍｇ）を得た。粗生成物を次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．９２分；ｍ／ｚ＝３０１．５３（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：アルキル化
５－［４－［エトキシカルボニル（メチル）アミノ］フェニル］ピリジン－２－カルボン酸の調製
Figure 2022553865000122
乾燥ＤＭＦ（２ｍＬ）中のメチル５－［４－（エトキシカルボニルアミノ）フェニル］ピリジン－２－カルボキシレート（６０．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（１６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で１０分間撹拌した。次いでＭｅＩ（１６μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。それを飽和ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍｌ）で洗浄した。水層をｐＨ４に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。組み合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空中で蒸発させて粗製５－［４－［エトキシカルボニル（メチル）アミノ］フェニル］ピリジン－２－カルボン酸（２７ｍｇ）を得た。それを次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．７４分；ｍ／ｚ＝３０１．５９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：アミド化
エチルＮ－メチル－Ｎ－［４－［６－（３－ピリジルメチルカルバモイル）－３－ピリジル］フェニル］－カルバメート（Ｉ－３３０）の調製
Figure 2022553865000123
乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）中の５－［４－［エトキシカルボニル（メチル）アミノ］フェニル］ピリジン－２－カルボン酸（２７．０ｍｇ、０．０８９９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３２μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び３－ピリジルメタンアミン（１１μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、所望の生成物に完全に変換するまで室温で３時間撹拌した。それを次いでジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びアセトン及びヘプタンでの追加的トリチュレーションにより、エチルＮ－メチル－Ｎ－［４－［６－（３－ピリジルメチルカルバモイル）－３－ピリジル］フェニル］カルバメートが白色の固体（１１ｍｇ、３１％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．７６分；ｍ／ｚ＝３９１．６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７８， ４．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２８， １Ｈ）， ８．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２８， ２．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８６， １．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８２， １Ｈ）， ８．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４２ Ｈｚ， １Ｈ），
スキーム３及び対応する工程１～５に従って化合物Ｉ－３８９を合成した。
エチルＮ－メチル－Ｎ－［４－［５－（３－ピリジルメチルカルバモイル）－２－ピリジル］フェニル］カルバメート（Ｉ－３８９）の調製
Figure 2022553865000124
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、エチルＮ－メチル－Ｎ－［４－［５－（３－ピリジルメチル－カルバモイル）－２－ピリジル］フェニル］カルバメートを白色の固体（４４ｍｇ、２８％）として得た。
融点９７．４℃
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．５８分；ｍ／ｚ＝３９１．２５（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．１０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８４， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ － ８．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４５， ２．３５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７０， １．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８４ Ｈｚ， １Ｈ）。
スキーム４による合成。
Figure 2022553865000125
 工程１：鈴木カップリング
メチル６－（４－アミノフェニル）ピリジン－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022553865000126
１，４－ジオキサン（５００ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）の混合物中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）及びメチル６－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（１１．８ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（２９．１ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ｘＤＣＭ（１．８６ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を添加したときに、反応混合物をアルゴンで５分間脱気した。反応混合物を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。室温に冷却した後、有機層を真空中で濃縮した。残りの残渣をＥｔＯＡＣ（５０ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３の飽和溶液及びブラインで洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。残りの残渣をアセトニトリルでトリチュレートしてメチル６－（４－アミノフェニル）ピリジン－３－カルボキシレートを茶色の固体（６．５ｇ、６２％）として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９５分；ｍ／ｚ＝２２９．５９（Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：アシル化
メチル６－［４－（プロパノイルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボキシレートの調製
Figure 2022553865000127
０℃（氷浴）の乾燥ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のメチル６－（４－アミノフェニル）ピリジン－３－カルボキシレート（６．５ｇ、２８ｍｍｏｌ）の溶液にトリエチルアミン（７．９ｍＬ、５７ｍｍｏｌ）、続いて塩化プロピオニル（２．７ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で５分間、次いで室温で４時間、所望の生成物に完全に変換するまで撹拌した。反応混合物を０．１ＭのＨＣｌ（２×３００ｍＬ）で洗浄した。溶媒を真空中で除去した。残りの残渣をジクロロメタンでトリチュレートしてメチル６－［４－（プロパノイルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボキシレートを橙色の固体（７．２ｇ、８１％）として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８９分；ｍ／ｚ＝２８５．６５（Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：アルキル化
６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボン酸の調製
Figure 2022553865000128
乾燥テトラヒドロフラン（４００ｍＬ）中のメチル６－［４－（プロパノイルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（７．１７ｇ、２５．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（２．５２ｇ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で１０分間撹拌した。次いでＭｅＩ（９．８６ｍＬ、５０．４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒の除去後、水を添加し、溶液を１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４に酸性化した。得られた沈殿物を濾過によって収集し、アセトニトリルで洗浄し、真空中で乾燥させて６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボン酸を黄色の固体（５．３ｇ、７４％）として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４０分；ｍ／ｚ＝２８５．６４（Ｍ＋Ｈ）＋
工程５：アミド化
６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３５３）の調製
Figure 2022553865000129
乾燥ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボン酸（８０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（９４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）及び３－アミノピリジン（３１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４０℃で６時間撹拌し、所望の生成物に完全に変換した後にクエンチした。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を真空中で濃縮した。シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びジエチル－エーテルでの追加的トリチュレーションにより、６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（１１ｍｇ、１１％）として得られた。
融点１８５．０４℃
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．２６分；ｍ／ｚ＝３６１．６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （６００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ０．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ７．４０ － ７．４５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７７， １．４７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２５， ２．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２９， ０．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．６６ （ｓ， １Ｈ）。
スキーム４及び対応する工程１～５に従って化合物Ｉ－３５４、Ｉ－３５５、Ｉ－３９０、Ｉ－３９２、Ｉ－３９３、Ｉ－３９４、Ｉ－３９５、Ｉ－３９６、Ｉ－３９７、Ｉ－４２５、Ｉ－４２８、Ｉ－４３６、Ｉ－４４５、Ｉ－４５５、Ｉ－４５６、Ｉ－４５７、Ｉ－３３１、Ｉ－４８１、Ｉ－４９６、Ｉ－５１１、Ｉ－６０５、及びＩ－６５８を合成した。
６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（４－メチルチアゾール－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３５５）の調製
Figure 2022553865000130
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（４－メチルチアゾール－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミドが橙色の固体（１４．５ｍｇ、２４％）として得られた。
融点１７６．４℃
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．６２分；ｍ／ｚ＝３８１．６４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ０．８７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１０ － ８．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ８．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３６， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， １２．８３ （ｂｒ． ｓ．， １Ｈ）。
Ｎ－［（６－フルオロ－２－メチル－３－ピリジル）メチル］－６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３９０）の調製
Figure 2022553865000131
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びヘキサンでの追加的トリチュレーションにより、Ｎ－［（６－フルオロ－２－メチル－３－ピリジル）メチル］－６－［４－［メチル（プロパノイル）－アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（３２ｍｇ、７４％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法３）：Ｒｔ＝３．５６分；ｍ／ｚ＝４０７．６８（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ｐｐｍ ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１２ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３６， ２．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８４ （ｔ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２７， ２．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４０ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３９２）の調製
Figure 2022553865000132
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（３５ｍｇ、５０％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝３８９．７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０５ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．１， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１－８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
Ｎ－［（６－フルオロ－３－ピリジル）メチル］－６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３９３）の調製
Figure 2022553865000133
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、Ｎ－［（６－フルオロ－３－ピリジル）メチル］－６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（２７ｍｇ、２３％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．４４分；ｍ／ｚ＝３９３．７３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．８， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．５， ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４， ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
Ｎ－［（２，６－ジメチル－３－ピリジル）メチル］－６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３９４）の調製
Figure 2022553865000134
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、Ｎ－［（２，６－ジメチル－３－ピリジル）メチル］－６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（２９ｍｇ、３０％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．５１分；ｍ／ｚ＝４０３．７６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０４ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
Ｎ－［（２－クロロ－３－ピリジル）メチル］－６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３９５）の調製
Figure 2022553865000135
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、Ｎ－［（２－クロロ－３－ピリジル）メチル］－６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（３０ｍｇ、５０％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．４４分；ｍ／ｚ＝４０９．１４（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３８ － ８．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
Ｎ－［（６－クロロ－３－ピリジル）メチル］－６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３９６）の調製
Figure 2022553865000136
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、Ｎ－［（６－クロロ－３－ピリジル）メチル］－６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（４５ｍｇ、７９％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝１．２８分；ｍ／ｚ＝３８９．７２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
Ｎ－［（６－メトキシ－３－ピリジル）メチル］－６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３９７）の調製
Figure 2022553865000137
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、Ｎ－［（６－メトキシ－３－ピリジル）メチル］－６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（３８ｍｇ、６７％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．４０分；ｍ／ｚ＝４０５．２２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ０．９４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１４ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－（プロパノイルアミノ）フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３５４）の調製
Figure 2022553865000138
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、６－［４－（プロパノイルアミノ）フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（４ｍｇ、７％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．９５分；ｍ／ｚ＝３６１．６７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７５， ４．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３６， ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．０７ （ｓ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４２５）の調製
Figure 2022553865000139
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが橙色のペースト（１４ｍｇ、２４％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．１７分；ｍ／ｚ＝３７５．４０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］＝ １．６９ （ｓ， ３Ｈ） ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ － ７．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２６， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９９， １Ｈ）， ８．１１ － ８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１１， ８．４５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）， ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４２８）の調製
Figure 2022553865000140
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（１８ｍｇ、３１％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．０４分；ｍ／ｚ＝３８９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－フルオロ－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４３６）の調製
Figure 2022553865000141
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－フルオロ－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（２５ｍｇ、２２％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法６）：Ｒｔ＝３．２１分；ｍ／ｚ＝３９３．１３（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－エチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４４５）の調製
Figure 2022553865000142
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びジエチルエーテルでの追加的トリチュレーションにより、６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－エチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（６２ｍｇ、６２％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．２７分；ｍ／ｚ＝４０３．１６（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４５５）の調製
Figure 2022553865000143
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（１８ｍｇ、２２％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．４８分；ｍ／ｚ＝４４３．０７（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６，回転異性体の混合物、２５℃）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ １．６８ 及び ２．１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ） ３．１０ 及び ３．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７０， １．６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ 及び ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ 及び ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２９， ０．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７７， １．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３６ 及び ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．４８ 及び ８．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２９， １．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ 及び ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１６ 及び ９．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．０２， ０．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８４ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－シアノ－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４５６）の調製
Figure 2022553865000144
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－シアノ－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（１０ｍｇ、１５％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７３分；ｍ／ｚ＝４００．１０（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ ２．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９－７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３－８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
メチル２－［アセチル（メチル）アミノ］－５－［５－［（２－メチル－３－ピリジル）メチルカルバモイル］－２－ピリジル］ベンゾエート（Ｉ－４５７）の調製
Figure 2022553865000145
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、メチル２－［アセチル（メチル）アミノ］－５－［５－［（２－メチル－３－ピリジル）メチルカルバモイル］－２－ピリジル］－ベンゾエートが白色の固体（２ｍｇ、３％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７４分；ｍ／ｚ＝４３３．１２（Ｍ＋Ｈ）＋
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ［ｐｐｍ］ ＝ １．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０， ２Ｈ）， ７．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２－７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１７ （ｓ， １Ｈ）， ９．２６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－３３１）
Figure 2022553865000146
フラッシュカラムクロマトグラフィーによる精製により、６－［４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（５０ｍｇ）が無色の固体として得られた。融点＝１１５．７℃。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７５分；ｍ／ｚ＝３７５．６４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｂｒ． ｓ．， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）， ９．２８ － ９．３８ （ｍ， １Ｈ）。
４－［３－クロロ－４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［（２，６－ジメチル－３－ピリジル）メチル］ベンズアミド（Ｉ－４８１）
Figure 2022553865000147
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、４－［３－クロロ－４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［（２，６－ジメチル－３－ピリジル）メチル］ベンズアミドが白色の非晶質固体（４６５ｍｇ、６９％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝４．０５分；ｍ／ｚ＝４３６．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２４， ２．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９７－８．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ９．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７１ Ｈｚ， １Ｈ）。
Ｎ－メチル－６－［３－メチル－４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４９６）
Figure 2022553865000148
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ）による精製により、Ｎ－メチル－６－［３－メチル－４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（２５ｍｇ、３０％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３１分；ｍ／ｚ＝４０３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７３－２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２－７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８－８．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ）， ８．７９ （ｂｒ．ｓ．，０．５Ｈ）。
６－［３－メチル－４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５１１）
Figure 2022553865000149
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［３－メチル－４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［［２－（トリフルオロメチル）－３－ピリジル］メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（４１．１ｍｇ、３９％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．９６分；ｍ／ｚ＝４５７．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．９２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１４ － ８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－エチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６０５）
Figure 2022553865000150
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－エチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（２５ｍｇ、１９％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．１７分；ｍ／ｚ＝３８９．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２４， ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３９， ２．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７３， １．３７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６５８）
Figure 2022553865000151
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中の０～１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－（トリフルオロメチル）フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（２１ｍｇ、３５％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３３分；ｍ／ｚ＝４２９．５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０－８．４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｍ， １Ｈ）， ８．５－８．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ９．１７ （ｍ， １Ｈ）， ９．３７ （ｍ， １Ｈ）。
スキーム５による合成。
Figure 2022553865000152
手順２ａ／３ａを伴うスキーム５
工程１：鈴木カップリング（スキーム１－工程１に従う）
メチル６－（４－アミノフェニル）ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000153
４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）及びメチル６－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（１１．８ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）から開始して、ＡＣＮでのトリチュレーションにより、メチル６－（４－アミノフェニル）ピリジン－３－カルボキシレートが茶色の固体（６．５ｇ、６３％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９５分；ｍ／ｚ＝２２７．４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２：還元的アミノ化（スキーム１－工程４に従う）
メチル６－［４－（イソブチルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000154
６－（４－アミノフェニル）ピリジン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びイソブチルアルデヒド（１７９μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）から開始して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中の０～６０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチル６－［４－（イソブチルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、６１％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２９分；ｍ／ｚ＝２８５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ａ：アシル化（スキーム１－工程５に従う）
メチル６－［４－［アセチル（イソブチル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000155
メチル６－［４－（イソブチルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（７５μＬ、１．１ｍｍｏｌ）から開始するアシル化により、メチル６－［４－［アセチル（イソブチル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（１１５ｍｇ）が得られ、これを次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝３２７．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：加水分解（スキーム１－工程２に従う）
６－［４－［アセチル（イソブチル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022553865000156
加水分解により、６－［４－［アセチル（イソブチル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボン酸（１１０ｍｇ）が得られ、これを次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．４９分；ｍ／ｚ＝３１３．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：アミド化（スキーム２－工程５に従う）
６－［４－［アセチル（イソブチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４６７）
Figure 2022553865000157
６－［４－［アセチル（イソブチル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボン酸（１１０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）及び３－ピリジルメタンアミン－２－メチル（０．０４３４ｍＬ、０．３６６ｍｍｏｌ）から開始して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（イソブチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（４２ｍｇ、３５％）が白色の非晶質固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．６８分；ｍ／ｚ＝４１７．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．８１ （ｂｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５７， ４．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５８， １．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１－８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２５， ０．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６４ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４８２）
Figure 2022553865000158
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びジエチルエーテルからの共蒸発により、６－［４－［アセチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが黄色がかった非晶質固体（５５．４ｍｇ、４９％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．４２分；ｍ／ｚ＝４４３．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ２．３， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４８５）
Figure 2022553865000159
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びジエチルエーテルからの共蒸発により、６－［４－［アセチル－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが黄色がかった非晶質固体（９．３ｍｇ、３８％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．８１分；ｍ／ｚ＝４７９．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６－２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６－２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５－３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９－４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４８８）
Figure 2022553865000160
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）及び追加的に分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（４ｍｇ、３％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．５３分；ｍ／ｚ＝４２９．３４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０２－０．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３５－０．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７－０．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６－３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１８ － ７．２３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ － ８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．２０－９．２７ （ｍ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２，６－ジメチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４８９）
Figure 2022553865000161
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）及び追加的に分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２，６－ジメチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（４ｍｇ、３％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．８３分；ｍ／ｚ＝４４３．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０１－０．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３５－０．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８７－０．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ＤＭＳＯ下のシグナル， ３Ｈ）， ３．１６－３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６７－３．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４９９）
Figure 2022553865000162
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びジエチルエーテルからの共蒸発により、６－［４－［アセチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（２０ｍｇ、３４％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．６４分；ｍ／ｚ＝４５７．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０ （ＤＭＳＯ下のシグナル， ２Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３１ － ８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５００）
Figure 2022553865000163
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＥｔＯＡｃ中の１０％ＭｅＯＨ）及び追加的に分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（１２ｍｇ、１０％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．４５分；ｍ／ｚ＝４１５．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ （ｂｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８９， ４．９１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．３６， １．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６２ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（イソブチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５９４）
Figure 2022553865000164
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びジエチルエーテルからのトリチュレーションにより、６－［４－［アセチル（イソブチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（３５ｍｇ、４２％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９０分；ｍ／ｚ＝４１７．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６９ － １．７６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝１３．３３， ６．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝１３．４１， ８．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０１ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２７， ２．３５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７０， １．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（イソブチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５９９）
Figure 2022553865000165
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（イソブチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（４３ｍｇ、４７％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝４．０１分；ｍ／ｚ＝４３７．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１９， ６．７９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６７ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ （ｍ， １Ｈ）， ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９－８．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３６， ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８８， １．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７０ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６０１）
Figure 2022553865000166
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びジエチルエーテルからの共蒸発により、６－［４－［アセチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（２４ｍｇ、３０％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．７０分；ｍ／ｚ＝４５７．３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５２－２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６３， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３９， １．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３９， ２．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８８， １．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９５ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６０２）
Figure 2022553865000167
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（６７ｍｇ、６６％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．７７分；ｍ／ｚ＝４３５．２２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０１－０．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３０－０．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１－０．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄｄ， Ｊ ＝１３．９３， ７．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝１３．９３， ６．９７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７５， ４．７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８８， １．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９－８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３２－８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７０， １．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．５４ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６０３）
Figure 2022553865000168
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（２５ｍｇ、６４％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．９５分；ｍ／ｚ＝４８５．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１－２．３４ （ｍ， ３Ｈ） ２．５５－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝１４．０４， ６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝１４．０４， ６．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６３， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２－８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６－８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６０４）
Figure 2022553865000169
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（３７ｍｇ、６６％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．９５分；ｍ／ｚ＝４７７．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３－２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄｔ， Ｊ ＝１４．２７， ７．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１１－４．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， ２Ｈ），７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６３， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３－８．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２４， ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．９７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６０８）＊
Figure 2022553865000170
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（２６ｍｇ、６７％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３８分；ｍ／ｚ＝４２５．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．７５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６４－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８－４．３１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．２３ （ｔ， Ｊ ＝５５．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７８， ４．７３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０９， １．９８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２４， ２．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）。
＊還元的アミノ化工程を、上記のＩ－４４９について記載されたものと同じ手順で置き換えた。メチル６－（４－アミノ－３－メチル－フェニル）ピリジン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及び１－エトキシ－２，２－ジフルオロ－エタノール（１４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）から開始して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中の６０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチル６－［４－（２，２－ジフルオロエチルアミノ）－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレートが黄色のペースト（１００ｍｇ、２７％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１２分、ｍ／ｚ＝３０７．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（２－アミノ－４－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６７４）
Figure 2022553865000171
分取ＨＰＬＣ（方法１１）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（２－アミノ－４－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（５．６ｍｇ、８％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２．８７分；ｍ／ｚ＝４５０．５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０１－０．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３３－０．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２－０．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８－３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８６ （ｓ， ２Ｈ）， ６．３６ （ｓ， １Ｈ）， ６．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０－８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３７， ２．２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７９ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（４－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６７６）
Figure 2022553865000172
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（４－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（２６ｍｇ、４０％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．７２分；ｍ／ｚ＝４３５．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０１ － ０．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３ － ０．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ － ３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．４９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．２７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３５ － ８．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．５８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ９．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ９．４０ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ５．３４ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（６－アミノ－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６７７）
Figure 2022553865000173
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（４－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（１７ｍｇ、２５％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．６１分；ｍ／ｚ＝４５０．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０１－０．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３２－０．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０－０．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ６．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４２， ２．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９－８．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４２， ２．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７４ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６７９）
Figure 2022553865000174
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが淡茶色の非晶質固体（１４ｍｇ、１９％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．７３分；ｍ／ｚ＝４７４．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０１－０．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３２－０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８０－０．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２４， １．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２－７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４－７．９６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０－８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３４， ２．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０－８．５２ （ｍ， １Ｈ）， ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６３ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル－ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６８１）
Figure 2022553865000175
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－イル－ピリジン－３－カルボキサミドが淡黄色の固体（１６ｍｇ、２４％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．９４分；ｍ／ｚ＝４６０．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０２ － ０．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３６ － ０．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６ － ０．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７５， １．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２７， ２．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３７ － ９．４０ （ｍ， １Ｈ）， １０．６３ （ｓ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６８３）
Figure 2022553865000176
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジル）ピリジン－３－カルボキサミドが淡茶色の固体（２８ｍｇ、４５％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．９７分；ｍ／ｚ＝４２１．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０２－０．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３５－０．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１－３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３６， ４．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ＝８．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２－８．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ８．４５－８．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝１．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．７３ （ｓ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（４－ピリジル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６８４）
Figure 2022553865000177
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（４－ピリジル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（２９ｍｇ、４７％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝４．００分；ｍ／ｚ＝４２１．０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０２ － ０．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３６ － ０．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４ － ０．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２７， ２．００ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５１ － ８．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２６， Ｈｚ， １Ｈ）， １０．８５ （ｓ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（２－フルオロ－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６８５）
Figure 2022553865000178
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（２－フルオロ－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（１７ｍｇ、２６％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝４．０７分；ｍ／ｚ＝４５２．９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０２ － ０．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３５ － ０．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８８ － ０．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ － ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７０－３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２－７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２－８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４０， ２．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３９ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［２－アミノエチル（プロパノイル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５０２）
Figure 2022553865000179
スキーム５の手順２ａ／３ａに従ってｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－メチル－Ｎ－プロパノイル－４－［５－（３－ピリジルメチルカルバモイル）－２－ピリジル］アニリノ］エチル］カルバメートを調製した。スキーム８－工程２に従って、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［２－メチル－Ｎ－プロパノイル－４－［５－（３－ピリジルメチルカルバモイル）－２－ピリジル］アニリノ］エチル］カルバメート（１２５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）から開始して、６－［４－［２－アミノエチル（プロパノイル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが黄色の固体（７２ｍｇ、７０％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．９１分、ｍ／ｚ＝４１８．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７６ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０５ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１ － ３．４１ （ｂｓ， 水下のシグナル， ２Ｈ）， ３．９５ － ４．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）。
エチルＮ－［２－［Ｎ－アセチル－２－メチル－４－［５－［（２－メチル－３－ピリジル）メチルカルバモイル］－２－ピリジル］アニリノ］エチル］カルバメート（Ｉ－４８６）
Figure 2022553865000180
スキーム５に従って工程２ａにおいてｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－オキソエチル）カルバメート及び工程３ａにおいて塩化プロピオニルを使用して中間体Ａを調製した。
メチル６－［４－［アセチル（２－アミノエチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000181
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中のメチル６－［４－［アセチル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（６４７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡ（２．２ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＲＭを濃縮し、ＤＣＭに再溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮してメチル６－［４－［アセチル（２－アミノエチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレートを黄色の油（３４５ｍｇ）として得、これを次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８分；ｍ／ｚ＝３２８．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０３－３．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．９２－４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９５， １．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４４， ２．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１３－９．１７ （ｍ， １Ｈ）。
メチル６－［４－［アセチル－［２－（エトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000182
スキーム３－工程２に従って、メチル６－［４－［アセチル（２－アミノエチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（１７３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）及びエチルクロロホルメート（４８μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）から開始して、メチル６－［４－［アセチル－［２－（エトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレートが黄色の固体（１８３ｍｇ）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９５分；ｍ／ｚ＝４００．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５－３．２４ （ｍ， １Ｈ）， ３．８６－３．９６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９７－４．１ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２３， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５－８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３３， ２．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１１， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル－［２－（エトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022553865000183
スキーム１－工程２に従う加水分解により、６－［４－［アセチル－［２－（エトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボン酸（１５１ｍｇ）が黄色の固体として得られ、これを次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．４２分；ｍ／ｚ＝３８６．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３－３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５－３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９５－４．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２８， ２．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３６， ２．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１３， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）。
エチルＮ－［２－［Ｎ－アセチル－２－メチル－４－［５－［（２－メチル－３－ピリジル）メチルカルバモイル］－２－ピリジル］アニリノ］エチル］カルバメート（Ｉ－４８６）
Figure 2022553865000184
スキーム２－工程５に従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）による精製及びジエチルエーテルからの共蒸発により、Ｎ－［２－［Ｎ－アセチル－２－メチル－４－［５－［（２－メチル－３－ピリジル）メチルカルバモイル］－２－ピリジル］アニリノ］エチル］カルバメートが白色の非晶質固体（２２ｍｇ、５３．９％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．２５分、ｍ／ｚ＝４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６， ８０ °Ｃ）： δ １．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１９ （ｂｓ， ３Ｈ）， ３．９６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０３ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）。
メチルＮ－［２－［Ｎ－アセチル－２－メチル－４－［５－［（２－メチル－３－ピリジル）メチルカルバモイル］－２－ピリジル］アニリノ］エチル］カルバメート（Ｉ－４８７）
Figure 2022553865000185
Ｉ－４８６と同様に化合物Ｉ－４８７を調製した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）による精製及びジエチルエーテルからの共蒸発により、メチルＮ－［２－［Ｎ－アセチル－２－メチル－４－［５－［（２－メチル－３－ピリジル）メチルカルバモイル］－２－ピリジル］アニリノ］エチル］カルバメートが白色の非晶質固体（１８ｍｇ、３４％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．０５分、ｍ／ｚ＝４７６．２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０ （ｂｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０４ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｓ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル－ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６８７）
Figure 2022553865000186
分取ＨＰＬＣ（方法１１）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－７－イル－ピリジン－３－カルボキサミドが白色の発泡体（２０ｍｇ、２９％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法１３）：Ｒｔ＝４．６１分；ｍ／ｚ＝４６０．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０１ － ０．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３２ － ０．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３－０．９７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．５０， ２．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５－ ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ８．１４－８．１７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４－８．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４３－８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， １０．７０ （ｂｓ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（６－クロロ－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６８９）
Figure 2022553865000187
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（６－クロロ－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（２０ｍｇ、３６％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝４．２８分；ｍ／ｚ＝４６８．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０２ － ０．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３４ － ０．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１－０．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．６９ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４６ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２７， ２．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ － ８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３１ － ８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ８．３９ － ８．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（５－フルオロ－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６９０）
Figure 2022553865000188
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（５－フルオロ－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（１２ｍｇ、２２％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．９９分；ｍ／ｚ＝４５３．０２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０４－０．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３４－０．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８１－１．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０－３．３１ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６７－７．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２０－８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３３－８．３７ （ｍ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５－８．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６９ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６９３）
Figure 2022553865000189
分取ＨＰＬＣ（方法１１）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の発泡体（６ｍｇ、８％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．８４分；ｍ／ｚ＝４６１．００（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０１ － ０．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３３ － ０．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３－０．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７０－３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４－８．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２８， ２．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０６ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（６－フルオロ－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６９６）
Figure 2022553865000190
分取ＨＰＬＣ（方法１１）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（６－フルオロ－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の発泡体（１３ｍｇ、２４％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝４．１６分；ｍ／ｚ＝４５３．０２（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０１－０．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３４－０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８５－０．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ＝６．０７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１７ （ｄｄ， Ｊ＝８．４６， ２．７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ＝８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｔｄ， Ｊ＝８．１９， ２．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２２－８．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ＝８．３３， ２．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ＝１．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ＝１．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３６ （ｔ， Ｊ＝５．７９ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（６－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６９７）
Figure 2022553865000191
分取ＨＰＬＣ（方法１１）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－［（６－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の発泡体（２１ｍｇ、４０％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝２．９４分；ｍ／ｚ＝４４９．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０１－０．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３４－０．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８６－０．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２０－３．２６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１－３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２２ （ ｄ， Ｊ ＝ ８．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０７， ２．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｂｄ， Ｊ ＝ ３．６０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２０， ２．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４４ （ｂｄ， Ｊ ＝ １．９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７２ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（２－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６９８）
Figure 2022553865000192
分取ＨＰＬＣ（方法１１）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（２－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の発泡体（２８ｍｇ、５６％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法７）：Ｒｔ＝３．２５分；ｍ／ｚ＝４３５．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０１－０．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３２－０．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８３－０．９４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８－３．２７ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６９－３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２４－７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ ｄ， Ｊ ＝ ８．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．６８， １．８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０－８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３５－８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４９－８．５３ （ｍ， １Ｈ） ９．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７９ Ｈｚ， １Ｈ）。
４－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ベンズアミド（Ｉ－６７５）
Figure 2022553865000193
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、４－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ベンズアミドが白色の固体（２９ｍｇ、２５％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．７１分；ｍ／ｚ＝４００．４７（Ｍ＋Ｈ）＋．１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０２ － ０．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３３ － ０．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８２ － ０．９５ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ （ｄ， Ｊ＝６．９７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ＝５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３２ － ７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．４０－７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｔ， Ｊ＝８．０６， １．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．９４ － ８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ＝４．７９， １．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ＝１．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１６ （ｔ， Ｊ＝５．８２ Ｈｚ， １Ｈ）。
手順２ａ／３ｂを伴うスキーム５
工程１：鈴木カップリング（スキーム１－工程１に従う）
メチル６－（４－アミノ－３－メチル－フェニル）ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000194
２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（３．５６ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びメチル６－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（３．００ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）を使用して工程１を行った。残りの残渣をＡＣＮでトリチュレートしてメチル６－（４－アミノ－３－メチル－フェニル）ピリジン－３－カルボキシレートを緑色の固体（１．６９ｇ、４３％）として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝２４３．０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ａ：還元的アミノ化（スキーム１－工程４に従う）
メチル６－［４－（シクロプロピルメチルアミノ）－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000195
メチル６－（４－アミノ－３－メチル－フェニル）ピリジン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルバルデヒド（６９．３μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）から開始する工程２により、メチル６－［４－（シクロプロピルメチルアミノ）－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（３３０ｍｇ、９３％）が得られ、これを次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２９分；ｍ／ｚ＝２９７．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ｂ：アシル化
メチル６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000196
乾燥ＤＣＭ（７ｍＬ）中のメチル６－［４－（シクロプロピルメチルアミノ）－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（３３０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、無水酢酸（０．０７４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で一晩撹拌した。それをＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～２０％ＭｅＯＨ）による精製により、メチル６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（２９０ｍｇ、８２％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１０分；ｍ／ｚ＝３３９．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：加水分解（スキーム１－工程２に従う）
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022553865000197
メチル６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の加水分解により、粗製６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボン酸（２５０ｍｇ）が得られ、これを次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．４７分；ｍ／ｚ＝３２５．０４（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：アミド化（スキーム２－工程５に従う）
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６０９）
Figure 2022553865000198
６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボン酸（１００ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ）及び３－ピリジルメタンアミン（０．０３５ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）から開始して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（シクロプロピルメチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（４４ｍｇ、３７％）が白色の非晶質固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．５５分；ｍ／ｚ＝４１５．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．０１－０．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３６－０．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８４－０．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７－３．２２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８－３．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２４， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３９， ２．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７３， １．３７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［（２，２－ジフルオロアセチル）－イソブチル－アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４６８）＃
Figure 2022553865000199
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びジエチルエーテルからのトリチュレーションにより、６－［４－［（２，２－ジフルオロアセチル）－イソブチル－アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが黄色がかった固体（２６ｍｇ、２１％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝４．０１分；ｍ／ｚ＝４３９．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７０ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．７０ （ｍ， １Ｈ） ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４９Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｔ， Ｊ ＝５２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７３， ４．７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１１， １．７５ Ｈｚ， １Ｈ）８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７８ Ｈｚ， １Ｈ） ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１４ （ｓ， １Ｈ）， ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８２ Ｈｚ， １Ｈ）。
＃Ｎ－アシル置換基がメチルエステルの加水分解中に切断されたので、最後の工程の後にアシル化反応を実施した。
６－［４－［アセチル－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６００）
Figure 2022553865000200
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル－［（３，３－ジフルオロシクロブチル）メチル］アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（４０ｍｇ、４７％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．７２分；ｍ／ｚ＝４６５．２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ １．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１４－２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３１－２．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４７－２．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２－３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．１６－４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６－７．３３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８－７．７７ （ｍ， １Ｈ， ７．７９－７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０１， ２．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ １．４７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３８， ２．３８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８３， １．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７１ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（プロピル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６０６）
Figure 2022553865000201
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の２０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（プロピル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（６５ｍｇ、５０％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．７２分；ｍ／ｚ＝４２３．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ８０ °Ｃ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４５－１．５４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２７－３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７８－３．８８ （ｍ， １Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９， Ｊ ＝ ４．７， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８， １Ｈ） ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８， １Ｈ） ８．１３ － ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３２ － ８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７， １Ｈ）， ８．６０ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｂｓ， １Ｈ）。
手順２ｂ．ｉ／３ａを伴うスキーム５
工程１：鈴木カップリング（スキーム１－工程１に従う）
メチル６－（４－アミノ－３－クロロ－フェニル）ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000202
２－クロロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（１．００ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）及びメチル６－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（０．８５２ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）から開始して工程１に従った。残りの残渣をＡＣＮでトリチュレートしてメチル６－（４－アミノ－３－クロロ－フェニル）ピリジン－３－カルボキシレートを茶色がかった固体（０．７５ｇ、６６％）として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０２分；ｍ／ｚ＝２６３．０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ｂ．ｉ：還元的アミノ化
メチル６－［３－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000203
酢酸（３ｍＬ）中のメチル６－（４－アミノ－３－クロロ－フェニル）ピリジン－３－カルボキシレート（２９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＳＯ４（１５７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びアセトン（０．４９１ｍＬ、６．６２ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを５０℃で３０分間撹拌し、続いてテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（７０２ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。撹拌を５０℃で２時間継続した。ＲＭを低温ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、これをＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチル６－［３－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（７９ｍｇ、２３％）が白色の非晶質固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．４１分；ｍ／ｚ＝３０５．０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ａ：アシル化（スキーム１－工程５に従う）
メチル６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000204
メチル６－［３－クロロ－４－（イソプロピルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（７９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）から開始するアシル化により、粗製メチル６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（９０ｍｇ）が得られ、これを次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１６分；ｍ／ｚ＝３４７．００（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：加水分解（スキーム１－工程２に従う）
６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］ピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022553865000205
メチル４－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］ベンゾエート（９０．０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の加水分解により、６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］ピリジン－３－カルボン酸（８７ｍｇ）が得られ、これを次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．４９分；ｍ／ｚ＝３３３．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：アミド化（スキーム２－工程５に従う）
６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５９６）
Figure 2022553865000206
６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］ピリジン－３－カルボン酸（８７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び３－ピリジルメタンアミン（０．０３８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から開始して、６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、３６％）が白色の非晶質固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．６４分；ｍ／ｚ＝４２３．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６７－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６０， ４．７３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９３， １．８７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１９－８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３６， ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７９， １．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６６ Ｈｚ， １Ｈ）。
手順２ｂ．ｉ／３ｂを伴うスキーム５
６－［３－クロロ－４－［（２，２－ジフルオロアセチル）－イソプロピル－アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６１１）
Figure 2022553865000207
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［３－クロロ－４－［（２，２－ジフルオロアセチル）－イソプロピル－アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（２７ｍｇ、４３％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝４．１０分；ｍ／ｚ＝４５９．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５９－４．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．９６ （ｔ， Ｊ ＝５２．５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７８， ５．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４－８．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２４， ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７３， １．３７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）
４－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ベンズアミド（Ｉ－６２４）
Figure 2022553865000208
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、４－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ベンズアミドが白色の非晶質固体（８５ｍｇ、４６％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．７５分；ｍ／ｚ＝４０２．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６２－４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８４， ４．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１９， ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１－７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７０， １．３９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９２ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６２６）
Figure 2022553865000209
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びジエチルエーテルからの共蒸発により、６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（５４ｍｇ、５３％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．４６分；ｍ／ｚ＝４０７．５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７９－４．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６０， ４．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝１０．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１５ （ｓ， １Ｈ）， ９．３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）。
４－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ベンズアミド（Ｉ－６３０）
Figure 2022553865000210
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、４－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－フルオロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ベンズアミドが白色の非晶質固体（５０ｍｇ、３８％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．５９分；ｍ／ｚ＝４０６．２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７５－４．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７０ Ｈｚ， Ｈ＝ ４．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５－７．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝１１．３５， Ｊ ＝ １．８０， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４７， ２Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５２， Ｊ ＝ １．４５， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， １Ｈ）。
手順２ｂ．ｉｉ／３ｂを伴うスキーム５
工程１：鈴木カップリング（スキーム１－工程１に従う）
メチル６－（４－アミノ－３－メチル－フェニル）ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000211
２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２．０１ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）及びメチル６－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（１．５５ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）から開始して、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、シクロヘキサン中の０～１００％ＥｔＯＡｃ）による精製により、メチル６－（４－アミノ－３－メチル－フェニル）ピリジン－３－カルボキシレート（１．０３ｇ、５９％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９２分；ｍ／ｚ＝２４３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程２ｂ．ｉｉ：還元的アミノ化
メチル６－［４－（イソプロピルアミノ）－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000212
ＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）及びアセトン（０．３６７ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）中のメチル６－（４－アミノ－３－メチル－フェニル）ピリジン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳｉＥｔ３Ｈ（０．７９１ｍＬ、４．９５ｍｍｏｌ）及びＩｎＣｌ３（０．２００ｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残りの残渣をＤＣＭに懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）によって精製して２４０ｍｇのメチル６－［４－（イソプロピルアミノ）－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレートを黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．３０分；ｍ／ｚ＝２８５．１６（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程３ｂ：アシル化
メチル６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000213
メチル６－［４－（イソプロピルアミノ）－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のアシル化により、メチル６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ）が得られ、これを次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０８分；ｍ／ｚ＝３２７．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程４：加水分解（スキーム１－工程２に従う）
６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022553865000214
メチル６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の加水分解により、６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボン酸（１１０ｍｇ）が得られ、これを次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．４４分；ｍ／ｚ＝３１３．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
工程５：アミド化（スキーム２－工程５に従う）
６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４９５）
Figure 2022553865000215
６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］ピリジン－３－カルボン酸（６０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及び３－ピリジルメタンアミン（０．０２ｍＬ、０．２３ｍｍｏｌ）から開始して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による粗生成物の精製により、６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（１５ｍｇ、１９％）が白色の非晶質固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．４０分；ｍ／ｚ＝４０３．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ ｄ６）： δ ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６２－４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９６， １．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１４， １．９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１１－８．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３６， ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６３， １．４８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８９ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［（２，２－ジフルオロアセチル）－イソプロピル－アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５９５）
Figure 2022553865000216
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製及びジエチルエーテルからの共蒸発により、６－［４－［（２，２－ジフルオロアセチル）－イソプロピル－アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（８９ｍｇ、７０％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．８４分；ｍ／ｚ＝４３９．３１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．００ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５０－４．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８４ （ｔ， Ｊ ＝５２．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７－７．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８６， １．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３１， １．９６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３１， ２．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８３， １．６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８７ Ｈｚ， １Ｈ）。
４－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ベンズアミド（Ｉ－５９７）
Figure 2022553865000217
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、４－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－クロロ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ベンズアミドが白色の非晶質固体（２７ｍｇ、５９％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．９０分；ｍ／ｚ＝４２２．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８２， ４．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７９， １．８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２７， ２．１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６－７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５－８．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９２ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－（４－（Ｎ－イソプロピル－３－オキソブタンアミド）－３－メチルフェニル）－Ｎ－（（２－メチルピリジン－３－イル）メチル）ニコチンアミド（Ｉ－４９７）
Figure 2022553865000218
分取ＨＰＬＣ（方法９）による精製により、６－（４－（Ｎ－イソプロピル－３－オキソブタンアミド）－３－メチルフェニル）－Ｎ－（（２－メチルピリジン－３－イル）メチル）ニコチンアミドがペースト（２．５ｍｇ、３．８％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．０６分、ｍ／ｚ＝４５９．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ０．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５０ － １．６９ （ｂｓ， ３Ｈ）， １．７３ 及び ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ 及び ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．８０ － ４．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．４２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９－７．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９６－８．０３ （ｍ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４６， ２．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０４－９．０７ （ｍ， １Ｈ）。
手順２ｂ．ｉｉ／３ａを伴うスキーム５
６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５１２）
Figure 2022553865000219
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、６－［４－［アセチル（イソプロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（２２ｍｇ、５９％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．５１分；ｍ／ｚ＝４１７．２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．９０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１８ （ ｄ， Ｊ ＝ ６．８５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７４， ４．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７４， １．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１８， ２．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１７ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５１ Ｈｚ， １Ｈ）。
スキーム６による合成。
Figure 2022553865000220
 工程１及び２：鈴木カップリング及び加水分解
メチル６－（４－ブロモフェニル）ピリジン－３－カルボキシレート及び６－（４－ブロモフェニル）ピリジン－３－カルボン酸及び６－（４－ブロモフェニル）ピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022553865000221
（４－ブロモフェニル）ボロン酸（０．５０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、メチル６－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（０．５４ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５７ｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物に、トルエン（５．００ｍＬ）、ＭｅＯＨ（２．５０ｍＬ）及び水性Ｋ２ＣＯ３（２．００ｍｍｏｌ／Ｌ、２４９０ｍＬ、４．９８ｍｍｏｌ）の脱気混合物を添加した。ＲＭを９０℃で一晩撹拌した。室温に冷却した後、ＲＭを水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、真空中で濃縮してメチル６－（４－ブロモフェニル）ピリジン－３－カルボキシレート（２２０ｍｇ、２７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．２５分；ｍ／ｚ＝２９３．９０（Ｍ－Ｈ）＋。水層を２ＭのＨＣｌによってｐＨ４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃ／ｉＰｒＯＨ２：１で抽出して６－（４－ブロモフェニル）ピリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、６６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．４９分；ｍ／ｚ＝２７９．８６（Ｍ－Ｈ）＋。
工程３．アミド化（スキーム２－工程５に従う）
６－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022553865000222
６－（４－ブロモフェニル）ピリジン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）及び３－ピリジルメタンアミン（１９４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）から開始して、ＤＣＭ中の粗製物のトリチュレーションにより、６－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（３２０ｍｇ、４５％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９８分；ｍ／ｚ＝３６８．０２／３７０．０２（Ｍ－Ｈ）＋。
工程４．バックワルド反応
６－［４－（３，３－ジフルオロプロピルアミノ）フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022553865000223
アルゴンでパージされたジオキサン（２ｍＬ）中のフェノール（３９．４ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１２８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、６－（４－ブロモフェニル）－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、続いて３，３－ジフルオロプロパン－１－アミン．ＨＣｌ（１００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、（Ｐｄ（アリル）Ｃｌ）２（６．９ｍｇ、０．０１９０ｍｍｏｌ）及びＡｄｄＢｉｐｐｙＰｈｏｓＰｄＣｌ２（１１．４ｍｇ、０．００７６０ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭをさらに２分間アルゴンでパージし、１００℃で２時間加熱した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製により、６－［４－（３，３－ジフルオロプロピルアミノ）フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、１３％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９０分；ｍ／ｚ＝３８３．１８（Ｍ－Ｈ）＋。
工程５．アシル化
６－［４－［アセチル（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６２９）
Figure 2022553865000224
無水酢酸（１．８ｍＬ、１７ｍｍｏｌ）中の６－［４－（３，３－ジフルオロプロピルアミノ）フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）の溶液を４０℃で２時間、次いで室温で一晩加熱した。ＲＭをＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、氷浴内で３０分間撹拌し、ＤＣＭで抽出した。有機層を組み合わせ、ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による粗生成物の精製により、６－［４－［アセチル（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（１８ｍｇ、７９％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．２６分；ｍ／ｚ＝４２５．４６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．８１ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， １．９６－２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９９－６．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３－７．４０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．８６， １．８７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３９， ２．２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８８， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６３１）
Figure 2022553865000225
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（２，２－ジフルオロエチル）アミノ］フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（１３ｍｇ、８５％）が黄色の非晶質固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．２１分；ｍ／ｚ＝４１１．５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．８６ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｔ， Ｊ ＝１４．６９， ２Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．１８ （ｔｔ， Ｊ ＝５５．２６， ４．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７８， ４．７３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２４， ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．５８， １．２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７－８．６１ （ｍ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９５ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［アセチル（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６３９）
Figure 2022553865000226
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（３，３－ジフルオロプロピル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが白色の非晶質固体（２５ｍｇ、６４％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３９分；ｍ／ｚ＝４３９．５６（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．６８ （ｓ， ３Ｈ）， １．９３ － ２．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０６ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．９０ － ６．３８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８４， ４．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ － ８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ － ８．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１９， ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８３， １．４６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ９．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２９ － ９．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
スキーム７による合成。
Figure 2022553865000227
 メチル６－（４－アミノ－３－メチルフェニル）ニコチネート（スキーム１－工程１に従う鈴木カップリング）
Figure 2022553865000228
２－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）アニリン（２００ｍｇ、０．８５８ｍｍｏｌ）及びメチル６－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（２７１ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）から開始して、メチル６－（４－アミノ－３－メチル－フェニル）ピリジン－３－カルボキシレートが得られた（１０５ｍｇ、４５％）。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９３分；ｍ／ｚ＝２４３．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル６－［３－メチル－４－（メチルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000229
０℃の１，１，１，３，３，３－ヘキサフルオロ－プロパン－２－オール（２．４ｍＬ、２２．８ｍｍｏｌ）中のメチル６－（４－アミノ－３－メチル－フェニル）ピリジン－３－カルボキシレート（６５０ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｅＯＴｆ（２７５μＬ、２．５１ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で１時間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中の０～３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製してメチル６－［３－メチル－４－（メチルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（１７５ｍｇ、２０％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝２５７．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ １．４７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５６， ２．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３２， ０．８６ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［３－メチル－４－（メチルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボン酸（スキーム１－工程２に従う）
Figure 2022553865000230
メチル６－［３－メチル－４－（メチルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（１７５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の加水分解により、６－［３－メチル－４－（メチルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボン酸（１３６ｍｇ、８２％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．４４分；ｍ／ｚ＝２４３．０８（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ５．５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．６５Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４４， ２．３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．２６， ０．７９ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［３－メチル－４－（メチルアミノ）フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（スキーム２－工程５に従う）
Figure 2022553865000231
６－［３－メチル－４－（メチルアミノ）フェニル］ピリジン－３－カルボン酸（１３５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び３－ピリジルメタンアミン（６８μｌ、０．６７ｍｍｏｌ）から開始して、６－［３－メチル－４－（メチルアミノ）フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが得られた（１７５ｍｇ、９４％）。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８４分；ｍ／ｚ＝３３３．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．１４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６６， ４．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．０１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ８．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３６， ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７０， １．５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８４ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパノイル－メチル－アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022553865000232
ＤＣＭ（２．６ｍｌ）及びＤＭＦ（２６μｌ）中のカリウム－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル（６０μｌ、０．８２ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを還流下で２時間加熱した。溶媒を真空中で蒸発させ、残りの固体をＴＨＦ／ＤＭＦ（６ｍＬ）の１：１の混合物及びピリジン（８８μｌ、１．１ｍｍｏｌ）に溶解した６－［３－メチル－４－（メチルアミノ）フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（１８１ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に慎重に添加した。ＲＭを室温で１時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）によって精製して６－［４－［３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパノイル－メチル－アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（１７０ｍｇ、５９％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８９分；ｍ／ｚ＝５３７．０７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．２０－２．４３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．５７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， ３Ｈ）， ７．９４－８．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ８．０９－８．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３６， ２．２６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４５ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８９ － ８．９２ （ｍ， １Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７５ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［３－アミノプロパノイル（メチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－５９３）
Figure 2022553865000233
還流下で加熱されたＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の６－［４－［３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）プロパノイル－メチル－アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、水中のヒドラジン３５％（５８μｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭを還流下で１０時間及び室温で一晩撹拌した。白色の沈殿物が形成され、濾過によって取り除いた。濾液を蒸発させ、粗生成物をＤＣＭ（５ｍＬ）に懸濁した。ＤＣＭをデカントし、残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を組み合わせ、蒸発させて６－［４－［３－アミノプロパノイル（メチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（２５ｍｇ、１９％）を淡黄色の固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３０分；ｍ／ｚ＝４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ８０ °Ｃ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．９３－２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０８－２．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７１－２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９－８．０８ （ｍ， １Ｈ）， ８．１２ （ｂｓ， ２Ｈ）， ８．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．１２ （ｍ， １Ｈ）， ９．３５ （ｍ， １Ｈ）。
６－［４－［（２－シアノアセチル）－メチル－アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４９２）
Figure 2022553865000234
フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［（２－シアノアセチル）－メチル－アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（３８０ｍｇ、８０％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３１分；ｍ／ｚ＝４１４．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．２１ 及び ２．３０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ 及び ３．２３ （ｓ， ３Ｈ， ３．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １８．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６０ （ｄ， Ｊ ＝ １８．８２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７４， ４．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ 及び ７．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ 及び ８．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１７， ２．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ 及び ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １．５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０－８．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１３ 及び ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６１Ｈｚ， １Ｈ）。
次いでＩ－４９２を以下の工程に用いた：
エチルＮ－［３－［Ｎ，２－ジメチル－４－［５－［（２－メチル－３－ピリジル）メチルカルバモイル］－２－ピリジル］アニリノ］－３－オキソ－プロピル］カルバメート（Ｉ－４９１）
Figure 2022553865000235
メタノール（０．５ｍＬ）中の６－［４－［（２－シアノアセチル）－メチル－アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２．６Ｈ２Ｏ（０．０２８７ｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（０．０１８３ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）、続いてジエチルジカルボネート（０．０５３４ｍＬ、０．３６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで水でクエンチした。水層をＤＣＭで抽出した。有機層を収集し、乾燥させ、真空中で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）による精製により、エチルＮ－［３－［Ｎ，２－ジメチル－４－［５－［（２－メチル－３－ピリジル）メチルカルバモイル］－２－ピリジル］アニリノ］－３－オキソ－プロピル］カルバメート（１４ｍｇ、２４％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．３３分；ｍ／ｚ＝４９０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．１２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．９９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６９， ４．９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６４， １．５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１６， ２．０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４０， ０．７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １．８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１－８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ９．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．３８， ０．７２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６２ Ｈｚ， １Ｈ）。
６－［４－［３－アミノプロパノイル（メチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022553865000236
ＡｃＯＨ（１．５ｍＬ）中の６－［４－［（２－シアノアセチル）－メチル－アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（９４．０ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）の溶液にＰｔＯ２（０．００７７４ｇ、０．０３４１ｍｍｏｌ）を添加した。ＲＭをＨ２雰囲気（バルーン）下で４時間、次いでさらに３時間撹拌した。それを珪藻土で濾過し、濃縮した。ＤＣＭを添加し、それを飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層を乾燥させ、濃縮して６－［４－［３－アミノプロパノイル（メチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドを得、これを次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝３．３１分；ｍ／ｚ＝４１８．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチルＮ－［３－［Ｎ，２－ジメチル－４－［５－［（２－メチル－３－ピリジル）メチルカルバモイル］－２－ピリジル］アニリノ］－３－オキソ－プロピル］カルバメート（Ｉ－５０１）
スキーム３－工程２に従って、６－［４－［３－アミノプロパノイル（メチル）アミノ］－３－メチル－フェニル］－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（９５．０ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（０．０２１５ｇ、０．２２８ｍｍｏｌ）から開始して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）による精製により、Ｎ－［３－［Ｎ，２－ジメチル－４－［５－［（２－メチル－３－ピリジル）メチルカルバモイル］－２－ピリジル］アニリノ］－３－オキソ－プロピル］カルバメート（８ｍｇ、７％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．１１分；ｍ／ｚ＝４７６．１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ－ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．１４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５２ （ｄ， Ｊ ＝５ ．５１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７４， ４．９０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７４， １．２７ Ｈｚ， １ ）， ８．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３５， １．８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ＝８．２１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， ９．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．５１ Ｈｚ， １Ｈ）。
スキーム８による合成。
Figure 2022553865000237
 ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－（（６－（３－メチル－４－（Ｎ－メチルプロピオンアミド）フェニル）ニコチンアミド）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）エチル）カルバメート
Figure 2022553865000238
Ｎ－［（６－フルオロ－３－ピリジル）メチル］－６－［３－メチル－４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド（７２５ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）（スキーム４に従って調製した）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－アミノエチル）カルバメート（７．３ｍＬ、４２ｍｍｏｌ）を１２０℃で２４時間及び室温で２日間撹拌した。ＲＭをＤＣＭで希釈し、有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。試料をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～７％ＭｅＯＨ）によって精製してｔｅｒｔ－ブチル（２－（（５－（（６－（３－メチル－４－（Ｎ－メチルプロピオンアミド）フェニル）ニコチンアミド）メチル）ピリジン－２－イル）アミノ）エチル）カルバメート（０．３３ｇ、４６％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．９６分；ｍ／ｚ＝５４７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｎ－（（６－（（２－アミノエチル）アミノ）ピリジン－３－イル）メチル）－６－（３－メチル－４－（Ｎ－メチルプロピオンアミド）フェニル）ニコチンアミド（Ｉ－５２７）
Figure 2022553865000239
事前に０℃に冷却されたＴＨＦ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［２－［［５－［［［６－［３－メチル－４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボニル］アミノ］メチル］－２－ピリジル］アミノ］エチル］カルバメート（１１０ｍｇ、０．２０１ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ、１．２６ｍＬ、５．０３ｍｍｏｌ）を添加し、ＲＭを室温で撹拌した。得られた固体をＴＨＦで洗浄し、乾燥させてＮ－［［６－（２－アミノエチルアミノ）－３－ピリジル］メチル］－６－［３－メチル－４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩を白色の固体（２８ｍｇ、２８％）として得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．２９分、ｍ／ｚ＝４４７．１９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．９１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７１ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１－１．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５２ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．００ － ８．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ８．１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．３４ （ｍ， １Ｈ）， ９．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １．７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３９ （ｍ， １Ｈ）。
Ｎ－［［６－（２－アミノエチルアミノ）－３－ピリジル］メチル］－６－［３－メチル－４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド塩酸塩（１６．７ｍｇ、０．０３４５ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解し、１ＭのＮａＯＨでｐＨ８に塩基性化した。ＲＭを室温で３０分間撹拌し、次いでＤＣＭで抽出した。有機層を組み合わせ、乾燥させ、蒸発させてＮ－［［６－（２－アミノエチルアミノ）－３－ピリジル］メチル］－６－［３－メチル－４－［メチル（プロパノイル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキサミド（１４．４ｍｇ、７７％）を得た。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝３．０９分、ｍ／ｚ＝４４７．６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ ０．９０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．７３－１．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７－２．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６－３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．２３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．４４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．１９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．４９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７－８．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５－８．３１ （ｍ， １Ｈ）， ９．０８ （ｍ， ２Ｈ）。
スキーム９による合成。
Figure 2022553865000240
 メチル６－（４－アミノフェニル）ピリジン－３－カルボキシレート
スキーム５－工程１に記載されているように
メチル６－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000241
メチル６－（４－アミノフェニル）ピリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－オキソエチル）カルバメート（１２９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）及びテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（４８４ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を使用してスキーム１－工程４に従った。ＡＣＮでの粗生成物のトリチュレーションにより、メチル６－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（２５１ｍｇ、５５％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．１４分；ｍ／ｚ＝３７２．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル６－［４－［アセチル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000242
メチル６－［４－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチルアミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（５３ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（８６．９μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を使用してスキーム１－工程５に従った。フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～５％ＭｅＯＨ）による精製及びＤＣＭでの追加的なトリチュレーションにより、メチル６－［４－［アセチル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（１２４ｍｇ、３２％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝１．０４分；ｍ／ｚ＝３５８．０６［Ｍ＋Ｈ－５６］＋。
メチル６－［４－［アセチル（２－アミノエチル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000243
Ｉ－４８６について上述したものと同様にＢｏｃ脱保護を行った。メチル６－［４－［アセチル－［２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（１２４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）から開始して、メチル６－［４－［アセチル（２－アミノエチル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（８０ｍｇ、４８％）が得られ、次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．７６分；ｍ／ｚ＝３１４．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル６－［４－［アセチル－［２－（メトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート
Figure 2022553865000244
スキーム１－工程５に従って、メチル６－［４－［アセチル（２－アミノエチル）アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及びメチルクロロホルメート（２０μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を使用して、メチル６－［４－［アセチル－［２－（メトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（８０ｍｇ、４６％）が得られ、次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．８５分；ｍ／ｚ＝３７２．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－［４－［アセチル－［２－（メトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022553865000245
スキーム１－工程２に従って、メチル６－［４－［アセチル－［２－（メトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボキシレート（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の加水分解により、６－［４－［アセチル－［２－（メトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボン酸（１５ｍｇ、３７％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．３８分；ｍ／ｚ＝３５８．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチルＮ－［２－［Ｎ－アセチル－４－［５－（３－ピリジルメチルカルバモイル）－２－ピリジル］アニリノ］エチル］カルバメート（Ｉ－４６６）
Figure 2022553865000246
スキーム２－工程５に従って、６－［４－［アセチル－［２－（メトキシカルボニルアミノ）エチル］アミノ］フェニル］ピリジン－３－カルボン酸（１５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び３－ピリジルメタンアミン（５．１μＬ、０．０５ｍｍｏｌ）から開始して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）による精製及びジエチルエーテルでのトリチュレーションにより、メチルＮ－［２－［Ｎ－アセチル－４－［５－（３－ピリジルメチルカルバモイル）－２－ピリジル］アニリノ］エチル］カルバメートが白色の固体（１１ｍｇ、５６％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．８２分；ｍ／ｚ＝４４８．１０（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）： δ １．７９ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．１２ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８９， ４．８６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２６， ２．２０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７６ Ｈｚ， １Ｈ）。
スキーム１０による合成。
Figure 2022553865000247
 ＊工程２のための２－アミノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル
Figure 2022553865000248
スキーム１－工程１に従って、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（９６７ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）及び２－アミノ－５－ブロモ－ベンゾニトリルから開始して、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、シクロヘキサン中の０～５０％ＥｔＯＡｃ）による精製により、２－アミノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリルが白色の固体（３８７ｍｇ、５６％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝１．１１分；ｍ／ｚ＝２４５．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－ブロモピリジン－３－カルボン酸
Figure 2022553865000249
スキーム１－工程２に従って、メチル６－ブロモピリジン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の加水分解により、６－ブロモピリジン－３－カルボン酸が白色の固体（２３８ｍｇ、８４％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．６５分；ｍ／ｚ＝２０３．９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－ブロモ－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022553865000250
スキーム２－工程５に従って、６－ブロモピリジン－３－カルボン酸（２３８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）及び（２－メチル－３－ピリジル）メタンアミン（１７１ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を使用して、６－ブロモ－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（３９９ｍｇ、９３％）が淡茶色の固体として得られ、これを次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．４９分；ｍ／ｚ＝３０７．９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（４－アミノ－３－シアノ－フェニル）－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022553865000251
２－アミノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾニトリル（２７１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及び６－ブロモ－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を使用してスキーム１－工程１に従った。ヘキサン／ＥｔＯＡｃでのトリチュレーションにより、６－（４－アミノ－３－シアノ－フェニル）－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（１５６ｍｇ、６４％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５４分；ｍ／ｚ＝３４４．０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（４－アセトアミド－３－シアノ－フェニル）－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022553865000252
スキーム１－工程５に従って、６－（４－アミノ－３－シアノ－フェニル）－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（２７μＬ、０．３８ｍｍｏｌ）を使用して、６－（４－アセトアミド－３－シアノ－フェニル）－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、３１％）が得られ、これを次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法１）：Ｒｔ＝０．５１分；ｍ／ｚ＝３８６．１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－（４－アセトアミド－３－シアノ－フェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－４８３）
Figure 2022553865000253
スキーム３－工程３に従って、６－（４－アセトアミド－３－シアノ－フェニル）－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミド（４０．０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）から開始して、分取ＨＰＬＣ（方法９）による粗生成物の精製により、６－（４－アセトアミド－３－シアノ－フェニル）－Ｎ－メチル－Ｎ－［（２－メチル－３－ピリジル）メチル］ピリジン－３－カルボキサミドが白色の固体（２．１３ｍｇ、１６％）として得られた。ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．８３分；ｍ／ｚ＝４００．２９（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ２．２９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９６ （ｂｓ， ３Ｈ）， ４．８０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１９ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７８ （ｂｓ， １Ｈ）。
スキーム１１による合成
Ｉ－６６２及びＩ－６６３の調製
Figure 2022553865000254
注釈：中間体Ｂは、以下のスキームに従って２工程で調製される：
Figure 2022553865000255
メチル２－アセトアミド－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート
Figure 2022553865000256
メチル２－アミノ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（１１６μＬ、１．６２ｍｍｏｌ）から開始するスキーム１－工程５に従うアシル化により、メチル２－アセトアミド－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（１６０ｍｇ）が得られ、これを次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．４０分；ｍ／ｚ＝３２０．１２（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル２－［アセチル（メチル）アミノ］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート
Figure 2022553865000257
メチル２－アセトアミド－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（１６０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ）から開始するスキーム３－工程３（溶媒としてＴＨＦを使用する）に従うアルキル化により、メチル２－［アセチル（メチル）アミノ］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（１８０ｍｇ、５４％）が得られ、これを次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝１．０９分；ｍ／ｚ＝３３４．１４（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－ブロモ－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド
Figure 2022553865000258
６－ブロモピリジン－３－カルボン酸（８７０ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）及び３－ピリジルメタンアミン（０．５３ｍＬ、５．２ｍｍｏｌ）から開始するスキーム１－工程３に従って、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－ブロモ－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（２５０ｍｇ、１０％）が淡茶色の固体として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法２）：Ｒｔ＝０．６８分；ｍ／ｚ＝２９１．９３／２９３．９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
メチル２－［アセチル（メチル）アミノ］－５－［５－（３－ピリジルメチルカルバモイル）－２－ピリジル］ベンゾエート（Ｉ－６６２）
Figure 2022553865000259
スキーム１－工程１に従って、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）による精製により、メチル２－［アセチル（メチル）アミノ］－５－［５－（３－ピリジルメチルカルバモイル）－２－ピリジル］ベンゾエート（３４ｍｇ、１５％）が得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．９２分、ｍ／ｚ＝４１９．６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６）回転異性体の混合物： δ １．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３４－７．３９ （ｍ １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７３－７．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．２０－８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３３－８．３８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４２－８．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５６－８．５９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１４ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．３５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８５ Ｈｚ， １Ｈ）。
Ｎ－［２－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－Ｎ－メチル－アセトアミド
Figure 2022553865000260
同様に、Ｎ－［２－シアノ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］－Ｎ－メチル－アセトアミド（１４２ｍｇ、５４％）を調製し、次の工程においてそのまま使用した。
ＬＣ－ＭＳ（方法４）：Ｒｔ＝０．９４分；ｍ／ｚ＝３０１．１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－シアノ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミド（Ｉ－６６３）
Figure 2022553865000261
スキーム１－工程１に従って、フラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中の０～１０％ＭｅＯＨ）による精製により、６－［４－［アセチル（メチル）アミノ］－３－シアノ－フェニル］－Ｎ－（３－ピリジルメチル）ピリジン－３－カルボキサミドが淡茶色の固体（３４ｍｇ、３８％）として得られた。
ＬＣ－ＭＳ（方法８）：Ｒｔ＝２．８７分；ｍ／ｚ＝３８６．５９（Ｍ＋Ｈ）＋。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ： １．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４－８．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｍ， １Ｈ）。
実施例２．ＲＳ４；１１細胞及びＭＶ－４－１１細胞における細胞生存率
９６ウェルプレートのウェル当たりおよそ１０，０００個のＭＶ－４－１１細胞を、ＤＭＳＯ（薬物対照なし）または８ポイントの用量応答における表Ｅ１及びＥ２の各化合物で４日間治療した。細胞生存率は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ２を用いて測定した。ＣＤＤ Ｖａｕｌｔを用いて各化合物のＩＣ５０を決定した。例示的な結果が表Ｅ１及びＥ２に示されている。
実施例３．ＮＡＭＰＴ活性アッセイ
製造業者の２工程反応プロトコルに従ってＮＡＭＰＴ活性アッセイ（Ａｂｃａｍ＃ａｂ２２１８１９）を実施した。簡潔には、ＨＰ Ｄ３００ｅデジタルディスペンサーを使用して化合物を透明な９６ウェルプレートに添加した。ＮＡＭＰＴなし対照を除き、精製されたＮＡＭＰＴを全てのウェルに添加した。反応ミックス＃１を各ウェルに添加し、プレートを３０＊Ｃで１時間インキュベーションし、続いて反応ミックス＃２を添加した。マルチモードプレートリーダーを使用してＯＤ４５０ｎｍで吸光度を測定した。読み取り値を５分間記録し、阻害率を（１－（ＯＤ４５０ｎｍ化合物／ＯＤ４５０ｎｍ薬物なし））＊１００を使用して計算した。例示的な結果が表Ｅ３に示されている。
Figure 2022553865000262
Figure 2022553865000263
Figure 2022553865000264
Figure 2022553865000265
Figure 2022553865000266
Figure 2022553865000267
Figure 2022553865000268
Figure 2022553865000269
Figure 2022553865000270
Figure 2022553865000271
参考文献
１．Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ．２０１７．Ｃａｎｃｅｒ Ｆａｃｔｓ ＆ Ｆｉｇｕｒｅｓ，２０１７．Ａｔｌａｎｔａ：Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｓｏｃｉｅｔｙ．
２．Ｓｔｅｗａｒｔ ＢＷ，Ｗｉｌｄ ＣＰ，ｅｄｉｔｏｒｓ．Ｗｏｒｌｄ ｃａｎｃｅｒ ｒｅｐｏｒｔ ２０１４ Ｌｙｏｎ：Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｇｅｎｃｙ ｆｏｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ；２０１４．
３．Ｔａｎｉｇｕｃｈｉ Ｈ，Ｍｏｒｉｙａ Ｃ，Ｉｇａｒａｓｈｉ Ｈ，Ｓａｉｔｏｈ Ａ，Ｙａｍａｍｏｔｏ Ｈ，Ａｄａｃｈｉ Ｙ，Ｉｍａｉ Ｋ．２０１６．Ｃａｎｃｅｒ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｃａｎｃｅｒ Ｓｃｉ １０７：１５５６－１５６２．
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５．Ｂｏｎｎｅｔ Ｄ ａｎｄ Ｄｉｃｋ ＪＥ．１９９７．Ｈｕｍａｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｉｓ ｏｒｇａｎｉｚｅｄ ａｓ ａ ｈｉｅｒａｒｃｈｙ ｔｈａｔ ｏｒｉｇｉｎａｔｅｓ ｆｒｏｍ ａ ｐｒｉｍｉｔｉｖｅ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｃｅｌｌ．Ｎａｔ Ｍｅｄ．３（７）：７３０－７．
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７．Ｓａｕｎｄｅｒｓ ＬＲ，Ｂａｎｋｏｖｉｃｈ ＡＪ，Ａｎｄｅｒｓｏｎ ＷＣ，ｅｔ ａｌ．２０１５．Ａ ＤＬＬ３－ｔａｒｇｅｔｅｄ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅ ｅｒａｄｉｃａｔｅｓ ｈｉｇｈ－ｇｒａｄｅ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｉｎｅ ｔｕｍｏｒ－ｉｎｉｔｉａｔｉｎｇ ｃｅｌｌｓ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｓｃｉｅｎｃｅ ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌ ｍｅｄｉｃｉｎｅ．７（３０２）：３０２ｒａ１３６．
８．Ｃｈｅｎ Ｊ，Ｌｉ Ｙ，Ｙｕ Ｔ－Ｓ，ｅｔ ａｌ．２０１２．Ａ ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｃｅｌｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｐｒｏｐａｇａｔｅｓ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ ｇｒｏｗｔｈ ａｆｔｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｎａｔｕｒｅ．４８８：５２２－２６．
９．Ｂｅｎ－Ｐｏｒａｔｈ Ｉ，Ｔｈｏｍｓｏｎ ＭＷ，Ｃａｒｅｙ ＶＪ，Ｇｅ Ｒ，Ｂｅｌｌ ＧＷ，Ｒｅｇｅｖ Ａ，Ｗｅｉｎｂｅｒｇ ＲＡ．２００８．Ａｎ ｅｍｂｒｙｏｎｉｃ ｓｔｅｍ ｃｅｌｌ－ｌｉｋｅ ｇｅｎｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｓｉｇｎａｔｕｒｅ ｉｎ ｐｏｏｒｌｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄ ａｇｇｒｅｓｓｉｖｅ ｈｕｍａｎ．Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ ４０：４９９－５０７．
１０．Ｈａｄｊｉｍｉｃｈａｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｗｏｒｌｄ Ｊ．Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２０１５，７（９）：１１５０－１１８４．
１１．Ｇｕｉｎｎｅｙ Ｊ，ｅｔ ａｌ．２０１５．Ｔｈｅ ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｓｕｂｔｙｐｅｓ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒ．Ｎａｔｕｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ．２１：１３５０－１３５６．
１２．Ｔｈｅ Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｏｍｅ Ａｔｌａｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｎｅｔｗｏｒｋ．２０１４．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｇａｓｔｒｉｃ ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ．Ｎａｔｕｒｅ ５１３：２０２－２０９．
１３．Ａｓｃｉｕｔｔｉ Ｓ，ｅｔ ａｌ．２０１１．Ｄｉｖｅｒｓｅ Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ Ｗｎｔ Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｐａｔｈｗａｙ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｎ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｈｕｍａｎ Ｇａｓｔｒｉｃ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ Ｃｅｌｌｓ．Ｏｎｃｏｇｅｎｅ．２４；３０（８）：９５６－９６６．
１４．Ｌａｒａｎｊｅｉｒａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ．，２０１６，１１，１０７１－１０８０．
１５．Ａｕｄｒｉｔｏ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｆｒｏｎｔ．Ｏｎｃｏｌ．２０２０，１０，３５８．
１６．Ｇａｌｌｉ，Ｕ，ｅｔ ａｌ．Ｆｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０２０，１１，６５６．
１７．（ｉ）がんの治療におけるのＮＡＭＰＴの関与に関するＷＯ９７／４８６９６、（ｉｉ）免疫抑制におけるＮＡＭＰＴの関与に関するＷＯ９７／４８３９７、（ｉｉｉ）血管新生を伴う疾患の治療のためのＮＡＭＰＴの関与に関するＷＯ２００３／８００５４、（ｉｖ）関節リウマチ及び敗血性ショックの治療のためのＮＡＭＰＴの関与に関するＷＯ２００８／０２５８５７、及び（ｖ）虚血の予防及び治療のためのＮＡＭＰＴの関与に関するＷＯ２００９／１０９６１０も参照されたい。
１８．Ｍｏｓｃｈｅｎ，Ａ，ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００７，１７８，１７４８．
１９．Ｚｈａｎｇ，Ｙ，ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｍｅｄ Ｒｅｐ．２０１９，１９，４００．
等価物及び範囲
特許請求の範囲において、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」などの冠詞は、反対のことが示されない限り、または文脈から別のことが明らかでない限り、１つまたは複数を意味することができる。ある群の１つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または説明は、反対のことが示されない限り、または文脈から別のことが明らかでない限り、その群のメンバーの１つ、２つ以上、または全てが、所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、用いられている、または他の点で関連する場合、満たされているものとみなされる。本発明は、群のちょうど１つのメンバーが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、用いられている、または他の点で関連する実施形態を含む。本発明は、２つ以上の、または全ての群のメンバーが所与の生成物またはプロセスにおいて存在する、用いられている、または他の点で関連する実施形態を含む。
さらに、本発明は、全ての変形形態、組合せ、及び並べ替えを包含し、列挙された請求項のうちの１つ以上からの１つ以上の限定、要素、節、説明的用語は、別の請求項に導入される。例えば、別の請求項に従属する任意の請求項は、同じ基本請求項に従属する他の任意の請求項に見られる１つ以上の制限を含むように変更され得る。要素がリストとして、例えばマルクーシュグループ形式で提示されている場合、要素の各下位群も開示されており、任意の要素（複数可）がその群から取り除かれてもよい。概して、本発明、または本発明の態様が特定の要素及び／または特徴を含むものとして言及されている場合、本発明のある特定の実施形態または本発明の態様は、このような要素及び／または特徴からなる、またはこれらから本質的になると理解されるべきである。明快にするため、このような実施形態は、これらの言葉で本明細書に具体的に記載されているわけではない。また、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語はオープンであり、追加の要素またはステップの包含を許容するように意図されていることにも留意されたい。範囲が与えられている場合、両端値も含まれる。さらに、別段の指示がない限り、または文脈及び当業者の理解から別のことが明らかでない限り、範囲として表される値は、本発明の異なる実施形態における記載範囲内の任意の特定の値または部分範囲を、文脈による別段の定めがない限り、当該範囲の下限の単位の１０分の１までとることができる。
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術誌記事、及びその他の刊行物を引用しており、これらは全て、参照により本明細書に援用される。援用された参考文献のいずれかと本出願との間に矛盾がある場合は、本明細書が優先されるものとする。加えて、先行技術の範囲内の本発明の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明らかに除外され得る。このような実施形態は、当業者に知られているとみなされるため、この除外が本明細書で明らかに記載されていない場合でも除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかに関わらず、あらゆる理由により、任意の請求項から除外され得る。
当業者は、本明細書で説明される特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するであろう、または単なる通例的実験を用いてこのような等価物を確認することができるであろう。本明細書で説明される本発明の実施形態の範囲は、上記の説明に限定されるように意図されているのではなく、以下の特許請求の範囲に記載の通りである。当業者は、以下の特許請求の範囲で定義される本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく、本明細書に対する様々な変更及び修正ができることを理解するであろう。

Claims (119)

  1. 式（０）の化合物：
    Figure 2022553865000272
     またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ（式中、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１－１２アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１－１２ヘテロアルキルであり、
    Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－１２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－１２ヘテロアルキル、置換もしくは非置換３～１３員ヘテロシクリル－Ｃ１－１２－アルキル、置換もしくは非置換３～１３員カルボシクリル－Ｃ１－１２－アルキル、または窒素保護基であり、
    Ｒ２が非置換メチルである場合、Ｒ１は、非置換エチルではなく、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
    Ｒａの各事例は、独立的に、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または窒素原子に結合している場合は窒素保護基であり、
    Ｒ４の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
    Ｒ５の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
    Ｒ６は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、または窒素保護基であり、
    Ｒ８の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ９の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、またはＲ９の２つの事例は、連結して３～１３員ヘテロシクリル、３～１３員ヘテロシクリル、６～１２員アリール環、または５～１４員ヘテロアリール環を形成し、
    ｎは、０～４の整数であり（両端値を含む）、
    ｍは、０～３の整数であり（両端値を含む）、
    ｐは、０～３の整数であり（両端値を含む）、
    ｑは、０及び１から選択される整数であり、但し、前記化合物は、式：
    Figure 2022553865000273
     のものではない）。
  2. 前記化合物は、式（０ａ）：
    Figure 2022553865000274
     のものまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記化合物は、式（０ｂ）：
    Figure 2022553865000275
     のものまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
  4. 前記化合物は、式（０ｃ）：
    Figure 2022553865000276
     のものまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである、請求項１に記載の化合物。
  5. ｑは、０である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  6. ｑは、１である、請求項１～４のいずれか１項に記載の化合物。
  7. Ｒ９の２つの事例は、連結して５員ヘテロアリール環または５員ヘテロシクリル環を形成する、請求項１～６のいずれか１項に記載の化合物。
  8. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 2022553865000277
     またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ（式中、
    Ｒ１は、置換もしくは非置換Ｃ１－１２アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１－１２ヘテロアルキルであり、
    Ｒ２は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－１２アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１－１２ヘテロアルキル、置換もしくは非置換３～１３員ヘテロシクリル－Ｃ１－１２－アルキル、置換もしくは非置換３～１３員カルボシクリル－Ｃ１－１２－アルキル、または窒素保護基であり、
    Ｒ２が非置換メチルである場合、Ｒ１は、非置換エチルではなく、
    Ｒ３は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
    Ｒａの各事例は、独立的に、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、酸素原子に結合している場合は酸素保護基、または窒素原子に結合している場合は窒素保護基であり、
    Ｒ４の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
    Ｒ５の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
    Ｒ６は、水素、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、または窒素保護基であり、
    Ｒ８の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、または置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルであり、
    Ｒ９の各事例は、独立的に、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキル、－ＯＲａ、－ＣＯＯＲａ、－ＣＯＲａ、－Ｎ（Ｒａ）２、－ＣＮ、または－（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒａ）２であり、
    ｎは、０～４の整数であり（両端値を含む）、
    ｍは、０～３の整数であり（両端値を含む）、
    ｐは、０～３の整数であり（両端値を含む）であり、但し、前記化合物は、式：
    Figure 2022553865000278
     のものではない）。
  9. 前記化合物は、式（Ｉｚ）：
    Figure 2022553865000279
     のものまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである、請求項１または８に記載の化合物。
  10. ｎは、０である、請求項１及び８～９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. ｎは、１である、請求項１及び８～９のいずれか１項に記載の化合物。
  12. ｎは、２である、請求項１及び８～９のいずれか１項に記載の化合物。
  13. 前記化合物は、式（Ｉａ）：
    Figure 2022553865000280
     のものまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである、請求項１または８に記載の化合物。
  14. 前記化合物は、式（Ｉｂ）：
    Figure 2022553865000281
     のものまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである、請求項１または８に記載の化合物。
  15. 前記化合物は、式（Ｉｃ）：
    Figure 2022553865000282
     のものまたはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグである、請求項１または８に記載の化合物。
  16. 各Ｒ９は、独立的に、水素、置換もしくは非置換メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、または－ＮＨ２である、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. 各Ｒ９は、独立的に、置換もしくは非置換メチル、クロロ、フルオロ、メトキシ、または－ＮＨ２である、請求項１～１６のいずれか１項に記載の化合物。
  18. Ｒ９は、メチルである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換メチル、フルオロ、クロロ、－ＣＮ、または－ＣＯＯＲａである、請求項１～１３及び１６～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換メチル、クロロ、ブロモ、ヨード、－ＣＮ、または－ＣＯＯＲａである、請求項１～１３及び１６～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  21. Ｒ３は、水素、置換もしくは非置換メチル、－ＣＮ、または－ＣＯＯＲａである、請求項１～１３及び１６～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  22. Ｒ３は、メチルまたはクロロである、請求項１～１３及び１６～１８のいずれか１項に記載の化合物。
  23. Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１－３アルキルである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  24. Ｒ１は、置換または非置換Ｃ１－３ヘテロアルキルである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  25. Ｒ１は、メチルまたはエチルである、請求項１～２２のいずれか１項に記載の化合物。
  26. Ｒ２は、置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１－６ヘテロアルキルである、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  27. Ｒ２は、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ１－６－アルキル、または置換もしくは非置換３～６員カルボシクリル－Ｃ１－６－アルキルである、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  28. Ｒ２は、置換もしくは非置換プロピル、置換もしくは非置換イソプロピル、置換もしくは非置換ブチル、または置換もしくは非置換イソブチルである、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  29. Ｒ２は、置換もしくは非置換３～６員ヘテロシクリル－Ｃ１－アルキル、または置換もしくは非置換３～６員カルボシクリル－Ｃ１－アルキルである、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  30. Ｒ２は、置換もしくは非置換３～６員カルボシクリル－Ｃ１－６－アルキルまたは置換もしくは非置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  31. Ｒ２は、非置換３～６員カルボシクリル－Ｃ１－２－アルキルまたは置換Ｃ１－６アルキルである、請求項１～２５のいずれか１項に記載の化合物。
  32. Ｒ１及びＲ２は、４個以上の炭素原子の合計数を含む、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
  33. Ｒ１及びＲ２は、４個以上の非水素原子の合計数を含む、請求項１～３１のいずれか１項に記載の化合物。
  34. 前記化合物は、
    Figure 2022553865000283
    Figure 2022553865000284
    Figure 2022553865000285
     またはその医薬的に許容される塩、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項８に記載の化合物。
  35. 前記化合物は、Ｉ－４６６、Ｉ－４６７、Ｉ－４６８、Ｉ－４８２、Ｉ－４８３、Ｉ－４８４、Ｉ－４８５、Ｉ－４８６、Ｉ－４８７、Ｉ－４８８、Ｉ－４８９、Ｉ－４９１、Ｉ－４９２、Ｉ－４９５、Ｉ－４９７、Ｉ－４９９、Ｉ－５００、Ｉ－５０１、Ｉ－５０２、Ｉ－５０３、Ｉ－５１０、Ｉ－５１２、Ｉ－５１７、Ｉ－５９３、Ｉ－５９４、Ｉ－５９５、Ｉ－５９６、Ｉ－５９９、Ｉ－６００、Ｉ－６０１、Ｉ－６０２、Ｉ－６０３、Ｉ－６０４、Ｉ－６０５、Ｉ－６０６、Ｉ－６０８、Ｉ－６０９、Ｉ－６１０、Ｉ－６１１、Ｉ－６１９、Ｉ－６２０、Ｉ－６２６、Ｉ－６２９、Ｉ－６３１、Ｉ－６３９、Ｉ－６５２、Ｉ－６５８、Ｉ－６６２、Ｉ－６６３、Ｉ－６７７、Ｉ－６８５、Ｉ－６８９、Ｉ－６９０、Ｉ－Ｔ２１０６、Ｉ－Ｔ２１０７、Ｉ－Ｔ２１２０、Ｉ－６９６、Ｉ－Ｔ２１６２、Ｉ－Ｔ２１６３、Ｉ－６９７、Ｉ－Ｔ２１６５、Ｉ－Ｔ２１６６、Ｉ－Ｔ２１６７、Ｉ－Ｔ２１６８、Ｉ－Ｔ２１６９、Ｉ－Ｔ２１７０、Ｉ－Ｔ２１７１、Ｉ－Ｔ２１７２、Ｉ－Ｔ２１７４、Ｉ－Ｔ２１７５、Ｉ－Ｔ２１７６、Ｉ－Ｔ２１７７、Ｉ－Ｔ２１７８、Ｉ－Ｔ２１７９、Ｉ－Ｔ２１８０、Ｉ－Ｔ２１８１、Ｉ－Ｔ２１８２、Ｉ－Ｔ２１８３、Ｉ－Ｔ２１８４、Ｉ－Ｔ２１８５、Ｉ－Ｔ２１８６、Ｉ－Ｔ２１８７、Ｉ－Ｔ２１８８、Ｉ－Ｔ２２０６、Ｉ－Ｔ２２１１、Ｉ－Ｔ２２１２、Ｉ－Ｔ２２１３、Ｉ－Ｔ２２１７、Ｉ－Ｔ２２１８、Ｉ－Ｔ２２１９、Ｉ－Ｔ２２２３、Ｉ－Ｔ２２２４、Ｉ－Ｔ２２２５、Ｉ－Ｔ２２４１、Ｉ－Ｔ２２４２、Ｉ－Ｔ２２４３、Ｉ－Ｔ２２４４、Ｉ－Ｔ２２４５、Ｉ－Ｔ２２４６、Ｉ－Ｔ２２４７、Ｉ－Ｔ２２４８、Ｉ－Ｔ２２４９、Ｉ－Ｔ２２５０、Ｉ－Ｔ２２５１、Ｉ－Ｔ２２５２、Ｉ－Ｔ２２５３、Ｉ－Ｔ２２５４、Ｉ－Ｔ２２５５、Ｉ－Ｔ２２５６、Ｉ－Ｔ２２５７、及びＩ－Ｔ２２５８、またはその医薬的に許容される塩、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１または８に記載の化合物。
  36. 前記化合物は、Ｉ－６７４、Ｉ－６７６、Ｉ－６７９、Ｉ－６８１、Ｉ－６８３、Ｉ－６８４、Ｉ－６８７、Ｉ－Ｔ２１０１、Ｉ－Ｔ２１０２、Ｉ－Ｔ２１０９、Ｉ－Ｔ２１３５、Ｉ－Ｔ２１３６、Ｉ－６９３、Ｉ－Ｔ２１５７、Ｉ－Ｔ２１５８、Ｉ－Ｔ２１５９、Ｉ－Ｔ２１６０、Ｉ－Ｔ２１７３、Ｉ－Ｔ２１８９、Ｉ－Ｔ２１９０、Ｉ－Ｔ２１９１、Ｉ－Ｔ２１９２、Ｉ－Ｔ２１９３、Ｉ－Ｔ２１９４、Ｉ－Ｔ２１９５、Ｉ－Ｔ２１９６、Ｉ－Ｔ２１９７、Ｉ－Ｔ２１９８、Ｉ－Ｔ２１９９、Ｉ－Ｔ２２００、Ｉ－Ｔ２２０８、Ｉ－Ｔ２２０９、Ｉ－Ｔ２２１０、Ｉ－Ｔ２２１４、Ｉ－Ｔ２２１５、Ｉ－Ｔ２２１６、Ｉ－Ｔ２２２０、Ｉ－Ｔ２２２１、Ｉ－Ｔ２２２２、Ｉ－Ｔ２２２６、Ｉ－Ｔ２２２７、Ｉ－Ｔ２２２８、Ｉ－６９８、Ｉ－Ｔ２２３０、Ｉ－Ｔ２２３１、Ｉ－Ｔ２２３２、Ｉ－Ｔ２２３３、Ｉ－Ｔ２２３４、Ｉ－Ｔ２２３５、Ｉ－Ｔ２２３６、Ｉ－Ｔ２２３７、Ｉ－Ｔ２２３８、Ｉ－Ｔ２２３９、及びＩ－Ｔ２２４０、またはその医薬的に許容される塩、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  37. 前記化合物は、
    Figure 2022553865000286
    Figure 2022553865000287
    Figure 2022553865000288
    Figure 2022553865000289
     またはその医薬的に許容される塩、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  38. Figure 2022553865000290
     その医薬的に許容される塩、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、またはプロドラッグからなる群から選択される化合物。
  39. Figure 2022553865000291
     またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される化合物。
  40. Ｉ－４８１、Ｉ－５９７、Ｉ－６２４、Ｉ－６３０、及びＩ－６７５、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される化合物。
  41. Ｉ－３３１、Ｉ－４９６、Ｉ－５１１、Ｉ－４５０、及びＩ－５２７、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される化合物。
  42. Figure 2022553865000292
     またはその医薬的に許容される塩、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグからなる群から選択される化合物。
  43. 請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ；及び任意選択で、医薬的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
  44. 追加の医薬薬剤をさらに含む、請求項４３に記載の医薬組成物。
  45. 前記追加の医薬薬剤は、化学療法剤である、請求項４４に記載の医薬組成物。
  46. 前記追加の医薬薬剤は、分化剤である、請求項４４に記載の医薬組成物。
  47. 対象におけるＮＡＭＰＴを阻害する方法であって、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  48. 対象におけるＮＡＭＰＴを阻害することによって対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  49. 対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  50. 前記疾患または障害は、心不全、拡張型心筋症、疼痛、炎症、急性窮迫症候群、人工呼吸器誘発性肺傷害、移植片対宿主病（ＧＣＤＨ）、肺炎、肺臓炎、重症急性窮迫症候群、関節炎、急性肺傷害、大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、糖尿病、肥満、軸索変性、組織修復障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、骨粗鬆症、線維性疾患、皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、紫外線誘発性皮膚損傷、自己免疫疾患、アルツハイマー病、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糸球体腎炎、悪液質、感染症に関連する炎症、血管炎症、アテローム血栓性疾患、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症、アテローム形成性炎症性疾患、心臓血管障害、脳血管障害、急性冠症候群、多嚢胞性卵巣症候群、妊娠高血圧腎症、敗血症、敗血性ショック、子宮内感染症、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性結腸炎（ＵＣ）、神経変性障害、ＣＯＶＩＤ－１９、肺炎症、コロナウイルス感染症、または腫瘍である、請求項４９に記載の方法。
  51. がんの治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  52. 前記がんは、がん幹細胞を含む、請求項５１に記載の方法。
  53. 前記がんは、胃癌、消化管間質腫瘍、卵巣癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、または前立腺癌である、請求項５１～５２のいずれか１項に記載の方法。
  54. 前記がんは、胃癌サブタイプＧＳまたは胃癌サブタイプＣＩＮである、請求項５１～５３のいずれか１項に記載の方法。
  55. 前記がんは、結腸直腸癌である、請求項５１～５３のいずれか１項に記載の方法。
  56. 前記がんは、結腸直腸癌サブタイプＣＭＳ２または結腸直腸癌サブタイプＣＭＳ４である、請求項５５に記載の方法。
  57. 前記がんは、精巣癌である、請求項５１～５２のいずれか１項に記載の方法。
  58. 前記がんは、肝臓癌である、請求項５１～５２のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記がんは、子宮内膜癌である、請求項５１～５２のいずれか１項に記載の方法。
  60. 前記がんは、子宮癌である、請求項５９に記載の方法。
  61. 前記がんは、小細胞肺癌である、請求項５１～５２のいずれか１項に記載の方法。
  62. 前記がんは、リンパ腫である、請求項５１～５２のいずれか１項に記載の方法。
  63. 前記がんは、非ホジキンリンパ腫、Ｂ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、バーキットＢ細胞リンパ腫、または大細胞型免疫芽球性リンパ腫である、請求項６２に記載の方法。
  64. 前記がんは、白血病である、請求項５１～５２のいずれか１項に記載の方法。
  65. 前記がんは、急性骨髄性白血病である、請求項６４に記載の方法。
  66. 前記がんは、未分化急性骨髄芽球性白血病（Ｍ０）、最小成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病（Ｍ１）、成熟を伴う急性骨髄芽球性白血病（Ｍ２）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）（Ｍ３）、急性骨髄単球性白血病（Ｍ４）、好酸球増多症を伴う急性骨髄単球性白血病（Ｍ４ ｅｏｓ）、急性単球性白血病（Ｍ５）、急性赤白血病（Ｍ６）、または急性巨核芽球性白血病（Ｍ７）である、請求項６５に記載の方法。
  67. 前記がんは、急性単球性白血病、急性リンパ球性白血病、またはＢ細胞急性リンパ球性白血病である、請求項６４に記載の方法。
  68. 前記がんは、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）または慢性リンパ球性白血病である、請求項６４に記載の方法。
  69. 前記がんは、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞急性リンパ芽球性白血病、またはＴ細胞急性リンパ芽球性白血病である、請求項６４に記載の方法。
  70. 前記がんは、多発性骨髄腫である、請求項５１～５２のいずれか１項に記載の方法。
  71. 前記がんは、Ｂ細胞骨髄腫である、請求項７０に記載の方法。
  72. 前記対象は、１つ以上の追加のがん療法を有するまたは受けている、請求項５１～７１のいずれか１項に記載の方法。
  73. 前記対象は、再生医療を必要としている、請求項５１～７２のいずれか１項に記載の方法。
  74. 細胞、組織、または生物学的試料を有効量の請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む方法。
  75. 前記細胞は、１つ以上の胚、多能性、または成体幹細胞特性によって特徴づけられる、請求項７４に記載の方法。
  76. 前記細胞は、がん幹細胞、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、神経幹細胞、分化がん細胞、または成体幹細胞である、請求項７４または７５に記載の方法。
  77. 前記接触は、前記細胞の１つ以上の胚性特性または成体幹細胞特性を低減する、請求項７４～７６のいずれか１項に記載の方法。
  78. 前記接触は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏである、請求項７４～７７のいずれか１項に記載の方法。
  79. 前記接触は、細胞生存率を低減し、及び／または細胞増殖を防止する、請求項７４～７８のいずれか１項に記載の方法。
  80. 前記接触は、前記細胞を殺滅する、請求項７４～７９のいずれか１項に記載の方法。
  81. 前記接触は、腫瘍成長を阻害する、請求項７４～８０のいずれか１項に記載の方法。
  82. 前記接触は、転移を防止する、請求項７４～８１のいずれか１項に記載の方法。
  83. 前記接触は、１つ以上の細胞を分化させる、請求項７４～８２のいずれか１項に記載の方法。
  84. 前記接触は、１つ以上の細胞を再生する、請求項７４～８３のいずれか１項に記載の方法。
  85. 細胞を有効量の請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物で殺滅することを含む方法。
  86. 前記細胞は、１つ以上の胚性特性または成体幹細胞特性によって特徴づけられる、請求項８５に記載の方法。
  87. 前記細胞は、がん幹細胞、胚性幹細胞、誘導多能性幹細胞、神経幹細胞、成体幹細胞、または分化がん細胞である、請求項８５または８６のいずれか１項に記載の方法。
  88. 前記接触は、前記細胞の１つ以上の胚性特性または成体幹細胞特性を低減する、請求項８５～８７のいずれか１項に記載の方法。
  89. 前記接触は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏである、請求項８５～８８のいずれか１項に記載の方法。
  90. 対象におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの生成を阻害する方法であって、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  91. 対象におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの生成を阻害することによって前記対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  92. 対象におけるニコチンアミドモノヌクレオチドの生成を阻害する方法であって、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  93. 対象におけるニコチンアミドモノヌクレオチドの生成を阻害することによって前記対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  94. 対象における炎症細胞浸潤を低減する方法であって、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  95. 対象における炎症細胞浸潤を低減することによって前記対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  96. 対象における細胞増殖を低減する方法であって、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  97. 対象における細胞増殖を低減することによって前記対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  98. 対象における細胞代謝活性または状態を低減する方法であって、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  99. 対象における細胞代謝活性または状態を低減することによって前記対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  100. 対象における炎症活性を減少させる方法であって、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  101. 対象における炎症活性を減少させることによって前記対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  102. 対象におけるＮＡＭＰＴシグナル伝達を減少させる方法であって、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  103. 対象におけるＮＡＭＰＴシグナル伝達を減少させることによって前記対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  104. 対象におけるＮＡＭＰＴ経路を阻害する方法であって、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  105. 対象におけるＮＡＭＰＴ経路を阻害することによって前記対象における疾患または障害を治療する方法であって、治療有効量の請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  106. 細胞、組織、または生物学的試料におけるＮＡＭＰＴ経路を阻害する方法であって、前記細胞、組織、または生物学的試料を請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
  107. 細胞、組織、または生物学的試料におけるＮＡＭＰＴシグナル伝達を減少させる方法であって、前記細胞、組織、または生物学的試料を請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
  108. 細胞、組織、または生物学的試料における炎症活性を減少させる方法であって、前記細胞、組織、または生物学的試料を請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
  109. 細胞、組織、または生物学的試料における細胞代謝活性または状態を低減する方法であって、前記細胞、組織、または生物学的試料を請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
  110. 細胞、組織、または生物学的試料における細胞増殖を低減する方法であって、前記細胞、組織、または生物学的試料を請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
  111. 細胞、組織、または生物学的試料における炎症細胞浸潤を低減する方法であって、前記細胞、組織、または生物学的試料を請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
  112. 細胞、組織、または生物学的試料におけるニコチンアミドアデニンジヌクレオチドの生成を阻害する方法であって、前記細胞、組織、または生物学的試料を請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
  113. 細胞、組織、または生物学的試料におけるニコチンアミドモノヌクレオチドの生成を阻害する方法であって、前記細胞、組織、または生物学的試料を請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
  114. 細胞、組織、または生物学的試料におけるＮＡＭＰＴを阻害する方法であって、前記細胞、組織、または生物学的試料を請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物と接触させることを含む、前記方法。
  115. 前記接触は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｅｘ ｖｉｖｏである、請求項１０６～１１４のいずれか１項に記載の方法。
  116. 疾患または障害の治療を、それを必要とする対象において行う方法であって、治療有効量の請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物、及び追加の医薬薬剤を前記対象に投与することを含む、前記方法。
  117. 前記追加の医薬薬剤は、請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ、または請求項４３～４６のいずれか１項に記載の組成物の前、それと同時、またはその後に投与される、請求項１１６に記載の方法。
  118. 前記疾患または障害は、心不全、拡張型心筋症、疼痛、炎症、急性窮迫症候群、人工呼吸器誘発性肺傷害、移植片対宿主病（ＧＣＤＨ）、肺炎、肺臓炎、重症急性窮迫症候群、関節炎、急性肺傷害、大腸炎、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、糖尿病、肥満、軸索変性、組織修復障害、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、変形性関節症、骨粗鬆症、線維性疾患、皮膚病、乾癬、アトピー性皮膚炎、紫外線誘発性皮膚損傷、自己免疫疾患、アルツハイマー病、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、糸球体腎炎、悪液質、感染症に関連する炎症、血管炎症、アテローム血栓性疾患、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、成人呼吸窮迫症候群、毛細血管拡張性運動失調症、アテローム形成性炎症性疾患、心臓血管障害、脳血管障害、急性冠症候群、多嚢胞性卵巣症候群、妊娠高血圧腎症、敗血症、敗血性ショック、子宮内感染症、クローン病（ＣＤ）、潰瘍性結腸炎（ＵＣ）、神経変性障害、ＣＯＶＩＤ－１９、肺炎症、コロナウイルス感染症、または腫瘍である、請求項４８、９１、９３、９５、９７、９９、１０１、１０３、１０５、及び１１６～１１７のいずれか１項に記載の方法。
  119. 請求項１～４２のいずれか１項に記載の化合物、もしくはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、もしくはプロドラッグ；または請求項４３～４６に記載の医薬組成物；及び
    前記化合物、医薬的に許容される塩、溶媒和物、水和物、多形体、共結晶、互変異性体、立体異性体、同位体標識誘導体、プロドラッグ、または医薬組成物を使用するための説明書
    を含む、キット。
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