DE69823229T2 - Zyklisch imid-substituierte pyridylalkan-, alken-, und alkin- carboxamid-derivate, verwendbar als zytostatische und immunosuppressive mittel - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue mit einem Imid substituierte Pyridylalkan-, -alken- und -alkincarbonsäureamide mit einem gesättigten oder ein- oder mehrfach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest in der Carbonsäuregruppierung, Verfahren zur Synthese dieser Verbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung, sowie deren therapeutische Verwendung, insbesondere als Zytostatika und Immunsuppressiva, beispielsweise bei der Behandlung oder Prophylaxe verschiedener Arten von Tumoren, Hemmung abnormen Zellwachstums und Kontrolle von Immunreaktionen, beispielsweise von Autoimmunerkrankungen.
  • Es besteht ein dringender Bedarf an neuen Arzneistoffen und/oder Arzneimitteln für die zytostatische Therapie, welche nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern im Gegensatz zu vielen klassischen Cancerostatika verringerte Nebenwirkungen ausüben, wobei ein möglichst breites Spektrum an Tumoren einer Behandlung zugänglich gemacht werden soll. Darüber hinaus sollen wirksame Zytostatika für eine effizientere Therapie bereitgestellt werden. Derartige Wirkstoffe sollen bei den genannten Indikationen auch für eine Kombinationstherapie, sei es in Verbindung mit anderen Zytostatika oder mit Bestrahlung (z. B. Röntgen, radioaktiven Elementen wie Kobalt oder Linearbeschleunigern etc.), mit operativem Vorgehen, Wärmebehandlung usw. hervorragend geeignet sein.
  • Darüber hinaus besteht auf dem Gebiet der Tumortherapie auch in anderer Hinsicht ein starker Bedarf an neuen Verbindungen, beispielsweise zur Überwindung oder Vermeidung von Resistenzen, die im Idealfall auf der Basis neuer Wirkmechanismen die Palette der Cancerostatika bereichern.
  • Diese Aufgabe wurde durch die Schaffung der in den Ansprüchen im einzelnen definierten, mit einem cyclischen Imid substituierten Pyridylalkan-, -alken-, und -alkincarbonsäureamidderivate und diese enthaltende Arzneimittel sowie die Verwendung dieser Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit anderen geeigneten Wirk- und Hilfsstoffen, insbesondere zur zytostatischen und immunsuppressiven Therapie oder Prophylaxe erfolgreich gelöst.
  • Aus dem Stand der Technik ist bekannt, dass verschiedene, in spezifischer Weise substituierte Pyridinverbindungen pharmakologisch nützliche Eigenschaften aufweisen; diese liegen jedoch im Gegensatz zu den Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen auf völlig verschiedenen Indikationsgebieten.
  • So werden in EP 0 210 782 ω-Pyridylalkan- und/oder -alkenamide mit antiallergischer Aktivität beschrieben, welche auf eine 5-Lipoxygenase inhibierende und antihistaminische Wirkung zurückgeführt wird, wobei die Amidkomponente dieser Verbindungen einen Piperazin- oder Homopiperazinring enthält und der Pyridinring in 2-, 3- oder 4-Stellung verknüpft sein kann.
  • Die JP 63/179869 beschreibt weitere Pyridylamide, ω-Pyridyl-alkan- und -alkenamide als antiallergisch wirksame Substanzen, die einen substituierten Piperidinring in der Aminkomponente enthalten. Ähnlich strukturierte Verbindungen sind in Chem. Pharm. Bull. 37, 100–105 (1989), sowie in J. Med. Chem. 1989, 583–593, mit ebensolchen Eigenschaften genannt.
  • Die Synthese und pharmakologische Bewertung von heterocyclischen Carboxamiden, die an einem Ende des Moleküls durch völlig unterschiedliche Heterocyclen, wie Thiophen, Chinolin, Indol, Benzimidazol oder Indazol wie auch Pyridin substituiert sein können, sind in J. Med. Chem., 1996, Seiten 4692–4706 beschrieben. Diese Verbindungen besitzen jedoch jedoch eine gegen Psychosen gerichtete Aktivität.
  • Pyridylharnstoffe, Pyridylthioharnstoffe und Pyridylcarbonamide, worin der Amidteil über eine arylsubstituierte Alkylkette mit einem Piperidinring oder Piperazinring verknüpft ist, werden beispielsweise in der EP-A-0 428 434 oder in der EP-A-0 512 902 als Antagonisten des Neurokininrezeptors und der Substanz P beschrieben. Darüber hinaus werden in der EP-A-0 479 601 Pyridyl(alkyl)carbonamide, Pyridyl(alkyl)sulfonamide und analoge Harnstoffe, worin der Amidteil über eine Alkylkette mit einem Piperidinring verbunden ist, als Wirkstoffe mit antiarrhythmischen Eigenschaften offenbart.
  • Weitere strukturell nahestehende Verbindungen stellen die in EP-A- 0 330 026 beschriebenen Piperidinverbindungen dar. Diese bekannten Verbindungen zeichnen sich durch eine Anticholinesterase-Wirkung, eine Antiamnesewirkung sowie gegen Hyperkinesie, senile Demenz, Manien und die Alzheimer'sche Krankheit gerichtete Aktivitäten aus.
  • In der WO 91/15485 wird die Herstellung von Pyridin-3,5-dicarbonsäureestern und -amiden sowie deren Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen beschrieben. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemässen untenstehend definierten Verbindungen mit der pharmakophoren cyclischen Imidgruppe in ganz wesentlichen Strukturmerkmalen, beispielswei se durch deren Dicarboxylgruppierung am Pyridinring oder das Fehlen der Kohlenwasserstoffkette zwischen dem Pyridinring und der Amidgruppierung. Noch stärkere Strukturunterschiede weisen die in der WO 89/07443 offenbarten Verbindungen in Form von optisch reinem R(–)-Niguldipin und weiteren analogen Dihydropyridinen mit zytotoxischer Wirksamkeit aus. Im Vergleich zu diesen bekannten Verbindungen weisen die erfindungsgemässen Verbindungen jedoch unerwarteterweise trotz der starken strukturellen Unterschiede eine bessere Wirksamkeit und ein breiteres Wirkspektrum auf.
  • In den internationalen PCT-Patentanmeldungen WO 95/10516, WO 96/31477, WO 96/31478 oder beispielsweise in der WO 95/10515 sind tricyclische Amidverbindungen beschrieben, die eine antiproliferative Aktivität besitzen. Alle diese darin beschriebenen Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, dass sie als pharmakophore Gruppe zwingend ein tricyclisch anelliertes Ringsystem mit mindestens einem Stickstoffatom, z. B. das 6,11-Dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridinyl-Ringsystem besitzen müssen, wobei der diesem tricyclisch anellierten System entgegengesetzte Molekülteil aussergewöhnlich variabel ist und eine unter zahlreichen Substitutionsmöglichkeiten angegebene Pyridylsubstitution eine unter zahlreichen Variationsmöglichkeiten darstellt. Ein weiterer bedeutsamer Unterschied in der Substitution dieser Moleküle im Vergleich zu den erfindungsgemässen Verbindungen ist in dem Fehlen des vorliegenden Strukturelements D sowie in der Anwesenheit der vorliegend zwingend vorhandenen cyclischen Imidgruppe zu sehen.
  • Ein weiterer wesentlicher Unterschied der erfindungsgemässen Verbindungen im Vergleich zu diesen tricyclischen Verbindungen ist in der vorliegend zwingend vorhandenen, endständigen 3-Pyridylsubstitution zu erkennen. Die erfindungsgemäss erforderliche Anwesenheit dieser speziellen Art von Imid wie auch die vorliegend spezielle Verknüpfung in der 3-Position des Pyridinrings gemäss erfindungsgemässer Substitution im Gegensatz zu den vorstehenden erwähnten antiproliferativen Verbindungen des Standes der Technik geben einen Hinweis darauf, dass sowohl diese 3-Pyridylsubstitution als auch die cyclische Amidgruppe ein bedeutsamer Faktor für die Antitumorwirkung sein könnte.
  • In der Tat decken die erfindungsgemässen Verbindungen ein von den aus den genannten PCT/WO-Publikationen mit jenem dort zwingend vorhandenen tricyclisch anellierten Ringsystem davon verschiedenes Tumorspektrum ab. In den genannten PCT/WO-Publikationen des Standes der Technik ist lediglich von einer Behandlungsmöglichkeit bei Tumoren die Rede, die im Zusammenhang mit einer potentiellen Hemmung der Farnesylproteintransferase stehen, wobei dieser Mechanismus bei der Expression von aktiviertem Ras-Onkogen greift. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemässen Verbindungen mit der erfindungsgemäss erforderlichen 3-Pyridylsubstitution nicht auf die Therapie derartiger Tumorzellen mit abnormer Produktion von Ras-Onkogen beschränkt; vielmehr erstrecken sich die erfindungsgemässen Therapiemöglichkeiten mit den neuen Verbindungen auf die Bekämpfung zahlreicher anderer Tumorarten mit unterschiedlichen Entstehungsmechanismen wie auch auf immunosuppressive Behandlungsmöglichkeiten, wie von Autoimmunerkrankungen.
  • Im Lichte des Standes der Technik war der Befund, wonach die Verbindungen gemäss der untenstehend definierten allgemeinen Formel (I) mit den speziellen Substitutionen überlegene pharmakologische Aktivitäten aufweisen, die sie ganz besonders zur Therapie von Tumorerkrankungen über ein breites antiproliferatives Spektrum in hervorragender Weise geeignet machen, nicht zu erwarten. Ebenso ist der pharmakologische Befund als unerwartet zu bewerten, wonach die erfindungsgemässen Verbindungen neben der zytostatischen Wirksamkeit, insbesondere bei unterschiedlichem Tumorspektrum auch immunsuppressive, darüber hinaus auch günstige abortive Eigenschaften ohne schädlichen mutagenen Effekt aufweisen. Infolge der nunmehr aufgefundenen speziellen Molekülstruktur wird eine weitere Klasse von Verbindungen mit u. a. ausgeprägt cancerostatischer Aktivität mit neuartigem Wirkmechanismus eröffnet.
  • Die neuen erfindungsgemäss mit cyclischem Imid substituierten Pyridylcarbonsäureamide entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
    Figure 00040001
    worin
    E ein über das Imid-Stickstoffatom an D gebundenes cyclisches Imid der allgemeinen Formel
    Figure 00040002
    oder
    Figure 00050001
    darstellt, ausgewählt aus
    gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Imiden mit 5 bis 7 Ringatomen, wobei in diesem Imidring neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom noch ein oder zwei weitere Heteroatome vorhanden sein können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
    gesättigten, ungesättigten oder aromatischen anellierten, bi-, tri- oder tetracyclischen Imiden mit 8 bis 18 Ringatomen, von denen neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom noch ein bis drei weitere Heteroatome sein können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
    gesättigten oder ungesättigten, überbrückten bi-, tri-, tetra- oder pentacyclischen Imiden mit 8 bis 22 Ringatomen, von denen neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom noch ein bis drei weitere Heteroatome sein können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
    gesättigten oder ungesättigten spirocyclischen Imiden, gegebenenfalls ein- oder zweifach anelliert und mit insgesamt 9 bis 23 Ringatomen, von denen neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom noch ein bis drei weitere Heteroatome sein können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
    wobei diese cyclischen Imide ihrerseits durch eine bis fünf gleiche oder verschiedene Gruppen unabhängig voneinander substituiert sein können, wie untenstehend im einzelnen ausgeführt ist:
    Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren. Bevorzugte Beispiele für Additionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren sind Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate und Phosphate. Additionssalze organischer Säuren sind bevorzugt Acetate, Benzoate, Citrate, Fumarate, Gluconate, Malate, Maleate, Methansulfonate, Lactate, Oxalate, Succinate, Tartrate und Toluolsulfonate.
  • Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Säureadditionssalze können gegebenenfalls auch als Hydrate oder andere Solvate vorliegen. Die Erfindung schliesst solche Hydrate und Solvate mit ein.
  • In den Verbindungen der Formel (I), die untenstehend und in den Ansprüchen im einzelnen definiert sind, haben die Definitionen für deren Atome oder Atomgruppen bevorzugt die folgenden Bedeutungen:
    Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
    Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein und bedeutet vorzugsweise eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Cyclopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder Hexylgruppe.
  • Alkylen bedeutet beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Oc-tamethylen, Nonamethylen oder Decamethylen.
  • Alkenyl bedeutet vorzugsweise C3-C6-Alkenyl und kann geradkettig oder verzweigt sein und vorzugsweise eine Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2-Methyl-2-propenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3-pentenyl- oder 2,2-Dimethyl-3-butenyl-Gruppe bedeuten.
  • Alkenylen bedeutet beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen, Hexadienylen, Heptenylen, Octe-nylen, Nonenylen oder Decenylen.
  • Alkinyl bedeutet vorzugsweise C2-C6-Alkinyl, das geradkettig oder verzweigt sein und vorzugsweise eine Ethinyl-, Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pentinyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-2-pentinyl-Gruppe bedeuten kann.
  • Alkinylen bedeutet beispielsweise Propinylen, Butinylen, Pentinylen, Hexinylen, Hexeninylen, Heptinylen, Octinylen, Noninylen oder Decinylen.
  • Cycloalkyl ist vorzugsweise ein C3-C8-Cycloalkylrest, insbesondere eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe.
  • Hydroxyalkyl enthält eine Hydroxylgruppe in einem der vorstehend genannten Alkylreste, insbesondere in einem C1-C6-Alkylrest, wobei unter den C1-C6-Hydroxyalkylresten der Hydroxymethyl- und der Hydroxyethylrest bevorzugt sind.
  • Alkoxyreste, vorzugsweise C1-C6-Alkoxy oder C3-C8-Cycloalkyloxy enthalten neben dem Sauerstoffatom insbesondere eine der vorstehend genannten bevorzugten C1-C6-Alkyl- oder C3-C8-Cycloalkylreste. Besonders bevorzugte Gruppen dabei sind die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert-Butoxy-, Cyclopentyloxy- und Cyclohexyloxygruppe.
  • Ganz oder teilweise durch Fluor ersetztes Alkoxy, insbesondere C1-C6-Alkoxy, ist beispielsweise Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy.
  • Aralkyl wie Phenylalkyl, insbesondere Phenyl-C1-C3-alkyl bzw. Diarylalkyl wie Diphenyl-C1-C3-alkyl enthalten eine bzw. zwei Phenylgruppen an einer Methyl-, Ethyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe an beliebiger Stelle.
  • Alkylidenreste, insbesondere C1-C6-Alkyliden, C3-C8-Cycloal-kyliden, Phenyl-C1-C3-alkyliden und Diphenyl-C1-C3-alkyliden entsprechen den vorstehend genannten bevorzugten C1-C6-Alkyl-, C3-C8-Cycloalkyl-, Phenyl-C1-C3-alkyl- und Diphenyl-C1-C3-alkyl Gruppen, sind jedoch jeweils über eine Doppelbindung gebunden.
  • Alkylthioreste enthalten neben dem Schwefelatom eine der vorstehend bevorzugt genannten C1-C6-Alkylgruppen. Besonders bevorzugt sind die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und tert-Butylthiogruppe.
  • Alkanoyloxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom bevorzugt eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Darunter bevorzugte Alkanoyloxyreste sind die Acetoxy-, Propionyloxy- und Pivaloyloxygruppe.
  • Alkoxycarbonylgruppen, in bevorzugter Weise C2-C7-Alkoxycarbonylgruppen enthalten neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend erwähnten Alkoxygruppen, insbesondere die C1-C6-Alkoxygruppen. Bevorzugte Alkoxycarbonylgruppen sind die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- und tert-Butoxycarbonylgruppe.
  • Alkylaminocarbonyl, insbesondere C2-C7-Alkylaminocarbonyl und Dialkylaminocarbonylgruppen, vorzugsweise C3-C13-Dialkylaminocarbonylgruppen enthalten ausser der Carbonylgruppe einen Alkylamino- bzw. Dialkylaminorest, deren Alkylgruppen, insbesondere die C1-C6-Alkylgruppen der vorstehenden Erläuterung entsprechen. Bevorzugte Gruppen sind die Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl- und Diisopropylaminocarbonylgruppe.
  • C2-C7-Carboxyalkyl und C3-C7-Carboxyalkenyl enthalten eine Carbonylgruppe an einem der vorstehend genannten C1-C6-Alkylen- bzw. C2-C6-Alkenylenreste. Bevorzugt sind die Carboxymethyl-, Carboxyethyl-, Carboxyethenyl-, Carboxybutyl- und Carboxybutadienylgruppe.
  • C1-C6-Aminoalkyl enthält eine Aminogruppe in einem der vorstehend genannten C1-C6-Alkylreste. Bevorzugt sind der Aminomethyl- und der Aminoethylrest.
  • Aminogruppen der Formel NR4R5 bedeuten ausser der unsubstituierten Aminogruppe eine der nachstehend erwähnten Alkylaminogruppen, insbesondere C1-C6-Alkylaminogruppen bzw. Dialkylaminogruppen, insbesondere Di-(C1-C6-alkyl)-amino-Gruppen.
  • Alkylamino enthält insbesondere eine der vorstehend genannten C1-C6-Alkylgruppen. Bevorzugte Gruppen sind die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino- und die tert-Butylaminogruppe.
  • Phenyl-C1-C3-alkylamino enthält eine Phenylgruppe an einem Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino- oder Isopropylaminorest an einem beliebigen Kohlenstoffatom.
  • Der bevorzugte Di-(C1-C6-alkyl)-aminorest trägt am Stickstoffatom zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten C1-C6-Alkylgruppen. Bevorzugte Gruppen sind die Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Isopropylmethylamino-, Dibutylamino- oder tert-Butylmethylaminogruppe.
  • Acyl, insbesondere C1-C6-Acyl bedeutet den Rest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Carbonsäure. Bevorzugte Acylreste sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Hexanoyl- und Dimethylacryloylgruppe.
  • Alkansulfonyl, insbesondere C1-C6-Alkansulfonyl ist vorzugsweise die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butansulfonyl-, Pentansulfonyl- und der Hexansulfonylgruppe.
  • Gesättigte oder ungesättigte monocyclische Imide mit 5 bis 7 Ringatomen, worunter neben dem essentiellen Imid-Stickstoff-atom noch ein oder zwei weitere Heteroatome sein können, sind beispielsweise das Pyrrol-2,5-dion, Pyrrolidin-2,5-dion, Imid-azolidin-2,4-dion, Oxazolidin-2,4-dion, Thiazolidin-2,4-dion, Imidazolidin-2,4,5-trion, 1,2,4-Oxadiazolidin-3,5-dion, Piperidin-2,6-dion, 3H-Pyridin-2,6-dion, Piperazin-2,6-dion, Morpholin-3,5-dion, Thiomorpholin-3,5-dion, Azepin-2,7-dion, 3,6-Dihydroazepin-2,7-dion, Hexahydroazepin-2,7-dion, Hexahydro-1,3-diazepin-2,4-dion, 1,2-Dihydro-1,4-diazepin-2,7-dion, Hexahydro-1,4-diazepin-2,7-dion, 3,7-Dihydro-1,2,5-triazepin-4,6-dion oder Hexahydro-1,2,5-triazepin-4,6-dion.
  • Gesättigte, ungesättigte oder aromatische anellierte, bi-, tri- oder tetracyclische Imide mit 8 bis 18 Ringatomen, worunter neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom noch ein bis drei weitere Heteroatome sein können, sind beispielsweise das Dihydro-cyclopentapyrrol-1,3-dion, Tetrahydrocyclopentapyrrol-1,3-dion, Pyr-rolo[3,4-c]pyrrol-1,3-dion, Dihydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-1,3-dion, Tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-1,3-dion, Pyrrolo[3,4-b]pyrrol-4,6-dion, Dihydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-4,6-dion, Tetrahydropyrrolo[3,4-b]pyrrol-4,6-dion, Pyrrolo[1,2-c]imidazol-1,3-dion, Tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazol-1,3-dion, Thieno-[2,3-c]pyrrol-4,6-dion, Thieno[3,4-c]pyrrol-4,6-dion, Tetrahydrothieno[3,4-c]pyrrol-4,6-dion, Furo[3,4-c]pyrrol-4,6-dion, Tetrahydrofuro[3,4-c]pyrrol-4,6-dion, Pyrrolo-[3,4-d]thiazol-4,6-dion, Isoindol-1,3-dion, Tetrahydroisoindol-1,3-dion, Hexahydroisoindol-1,3-dion, Pyrrolo[3,4-b]pyridin-5,7-dion, Pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3-dion, Pyrrolo[3,4-c]pyridazin-5,7-dion, 1,1-Dioxo-benzo-[d]isothiazol-3-on, Dihydropurin-2,6-dion, 4H-Isochinolin-1,3-dion, 8H-[1,6]Naphthyridin-5,7-dion, 5H-[1,7]Naphthyridin-6,8-dion, 4H-[2,6]-Naphthyridin-1,3-dion, 4H-[2,7]Naphthyridin-1,3-dion, 1H-Chinazolin-2,4-dion, 1H-Pyrido-[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion, 1H-Pyrido[3,2-d]pyrimidin-2,4-dion, 1H-Pyrido[3,4-d]pyrimidin-2,4-dion, Benzo[4,5]thieno[2,3-c]-pyrrol-1,3-dion, Furoisoindol-1,3-dion, Thienoisoindol-1,3-dion, Benzoisoindol-1,3-dion, Dihydrobenzoisoindol-1,3-dion, Tetrahydrobenzoisoindol-1,3-dion, Pyrrolo[3,4-g]chinolin-6,8-dion, Dihydroimidazo[1,5-b]isochinolin-1,3-dion, Dihydropyrrolo[3,4-g]chinazolin-6,8-dion, Tetrahydropyrrolo[3,4-g]chinazolin-6,8-dion, 1,2,4-Triazolo[1,2-a]cinnolin-7,9-dion, Dihydrocarbolin-1,3-dion, 4H-Benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyridin-1,3-dion, 1H-Benzo[f]isochinolin-2,4-dion, 4H-Benzo[h]isochinolin-1,3-dion, Benzo[de]isochinolin-1,3-dion, Dibenzo[c,e]azepin-5,7-dion, 4H-Naphtho[1,8-c,d]azepin-1,3-dion, Dihydro-4H-acenaphtho[1,8-a,c]pyrrol-1,3,10-trion, 6H-Pyrrolo[3,4-c]carbazol-1,3-dion, Dibenzoisoindol-1,3-dion, Dihydrodibenzoisoindol-1,3-dion, Naphthoisoindol-1,3-dion, Dihydronaphthoisoindol-1,3-dion, Tetrahydronaphthoisoindol-1,3-dion, Dibenzo[de,h]isochinolin-1,3-dion, 6H-2-Azapyren-1,3-dion, Dihydro-12H-2-azapleiaden-1,3-dion, 1H-Anthraceno[1,9-c,d]azepin-2,4-dion oder 4H-Anthraceno[9,1-c,d]azepin-1,3-dion.
  • Gesättigte oder ungesättigte, überbrückte bi-, tri-, tetra- oder pentacyclische Imide mit 8 bis 22 Ringatomen, worunter neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom noch ein bis drei weitere Heteroatome sein können, sind beispielsweise das 3-Aza-bicyclo[3.1.1]heptan-2,4-dion, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-6-en-2,4-dion, 3-Aza-bicyclo-[3.2.2]nonan-2,4-dion, 3-Aza-bicyclo[3.2.2]non-6-en-2,4-dion, 4-Aza-tricyclo[5.1.1.0 2,6]nonan-3,5-dion, 4-Aza-tricyclo-[5.2.1.0 2,6]decan-3,5-dion, 4-Aza-tricyclo[5.2.1.0 2,6]dec-8-en-3,5-dion, 10-Oxa-4-aza-tricyclo[5.2.1.0 2,6]dec-8-en-3,5-dion, 4-Aza-tricyclo[5.2.2.0 2,6]undecan-3,5-dion, 4-Aza-tri-cyclo[5.2.2.0 2,6]undec-8-en-3,5-dion, 4-Aza-benzo-[8,9]tricyclo[5.2.2.0 2,6]undecan-3,5-dion, 4-Aza-dibenzo[8,9:10,11]tricyclo[5.2.2.0 2,6]undecan-3,5-dion, 4-Aza-dibenzo[9,10:11,12]tricyclo- [6.2.2.0 2,7]duodecan-3,5-dion, oder 5-Aza-dibenzo[10,11:12,13]tricyclo-[7.2.2.0 2,8]tridecan-3,5-dion.
  • Gesättigte oder ungesättigte spirocyclische Imide, gegebenenfalls ein- oder zweifach anelliert und mit insgesamt 9 bis 23 Ringatomen, worunter neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom noch ein bis drei weitere Heteroatome sein können, sind beispielsweise das 2-Azaspiro[4.4]-nonan-1,3-dion, 2,7-Diazaspiro[4.4]nonan-1,3-dion, 1,3-Diazaspiro[4.4]-nonan-2,4-dion, 1-Thia-3-aza-spiro[4.4]nonan-2,4-dion, 1-Oxa-3-azaspiro-[4.4]nonan-2,4-dion, 1,3,7-Triazaspiro[4.4]nonan-2,4-dion, 1-Oxa-3,7-diazaspiro-[4.4]nonan-2,4-dion, 2-Azaspiro[4.5]decan-1,3-dion, 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-1,3-dion, 1,3,7-Triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion, 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion, 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2,4-dion, 8-Azaspiro[4.5]decan-7,9-dion, 7-Azaspiro[4.5]decan-6,8-dion, 3-Azaspiro-[5.5]undecan-2,4-dion, 2-Azaspiro[5.5]undecan-1,3-dion, sowie Spiro[dioxoimidazolidinindane], Spiro[oxoindolin-dioxoimidazolidine], Spiro[dioxoimidazolidin-tetrahydronaphthaline], Spiro[dioxoimidazolidinpiperidin] und Spiro[2,6-dioxopiperidin-tetrahydronaphthaline].
  • Gesättigte oder ungesättigte vier- bis siebengliedrige Heterocyclen mit ein oder zwei Heteroatomen sind beispielsweise das Azetidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Pyrrolidin, Tetrahydropyran, Tetrahydropyridin, Piperidin, Tetrahydroazepin, Hexahydroazepin, Pyrazolidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-1,1-dioxid, Hexahydrodiazepin oder Hexahydrooxazepin.
  • Monocyclische aromatische fünf- oder sechsgliedrige Heterocyclen mit ein bis drei Heteroatomen sind beispielsweise das Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl.
  • Anellierte bicyclische aromatische oder partiell hydrierte carbocyclische Ringsysteme mit 8 bis 12 Ringatomen sind vorzugsweise Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Benzocycloheptenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Benzocyclooctenyl oder Hexahydrobenzocyclooctenyl. Unter partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen sind auch deren Mono- oder Dioxoderivate zu verstehen, also beispielsweise die Indanon-, Tetralon-, Benzocycloheptenon- oder Tetrahydrobenzocycloheptenongruppe.
  • Anellierte bicyclische aromatische oder partiell hydrierte heterocyclische Ringsysteme mit 8 bis 12 Ringatomen sind beispielsweise Imida zothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Benzoimidazolyl, Indazolyl, Benzooxazolyl, Benzoisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Chromanyl, Benzopyranyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Tetrahydrobenzooxepinyl, Tetrahydrobenzothiepinyl, Benzoazepinyl, und Tetrahydrobenzoazepinyl.
  • Ferner sind unter partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen auch deren Mono- oder Dioxoderivate und/oder gegebenenfalls deren mögliche Tautomere zu verstehen, also beispielsweise Ringsysteme wie Indolinon, Isatin, Benzooxazolon und/oder sein Tautomer Hydroxybenzooxazol, wie auch Benzoisoxazolon, Benzothiazolon, Benzoisothiazolon und Benzoimidazolon bzw. ihre Tautomere Hydroxybenzoisoxazol, sowie Hydroxybenzothiazol, Hydroxybenzoisothiazol und Hydroxybenzoimidazol, Indazolinon, und Chromanon, Chromon, Chinolinon, Dihydrochinolinon und die Tetrahydrobenzoazepinone.
  • Konkret betrifft die Erfindung somit neue imidsubstituierte Pyridylalkan-, Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide der Formel (I)
    Figure 00110001
    worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
    R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Hydroxyalkyl, Hydroxy, Alkoxy, Cycloalkyloxy, Aralkyloxy wie Benzyloxy, Alkanoyloxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Alkanoyloxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Aryl wie Phenyl, Aryloxy wie Phenoxy, Arylthio wie Phenylthio, Heteroaryloxy wie Pyridyloxy, Heteroarylthio wie Pyridylthio, und NR4R5, wobei
    R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Aralkyl wie Benzyl und Aryl wie Phenyl;
    R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Alkoxy und Aralkyloxy wie Benzyloxy;
    R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Alkoxy und Aryloxy wie Benzyloxy;
    k ist 0 oder 1,
    A ist ausgewählt aus Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Fluor, oder Aryl wie Phenyl, Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, NR6, CO, SO oder SO2, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht zur Amidgruppe benach-bart sein kann und R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Acyl oder Alkansulfonyl;
    1,2-Cyclopropylen;
    Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, Alkoxy, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl;
    Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach substituiert durch Alkyl, Fluor, Cyan oder Aryl wie Phenyl;
    Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl; sowie
    Ethinylen;
    D ist ausgewählt aus Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy;
    Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy;
    Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Alkyl, Hydroxy, oder Alkoxy; sowie
    Alkylen, Alkenylen oder Alkinylen, in denen ein bis drei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, S, NR7, CO, SO oder SO2, wobei R7 gleichbedeutend mit R6, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
    E ist ein über das Imid-Stickstoffatom an D gebundenes cyclisches Imid der allgemeinen Formel
    Figure 00120001
    ausgewählt aus
    gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Imiden mit 5 bis 7 Ringatomen, wobei in diesem Imidring neben dem essentiellen Imid-Stick stoffatom noch ein oder zwei weitere Heteroatome vorhanden sein können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
    gesättigten, ungesättigten oder aromatischen anellierten, bi-, tri-oder tetracyclischen Imiden mit 8 bis 18 Ringatomen, von welchen neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom noch ein bis drei weitere Heteroatome sein können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
    gesättigten oder ungesättigten, überbrückten bi-, tri-, tetra- oder pentacyclischen Imiden mit 8 bis 22 Ringatomen, von welchen neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom noch ein bis drei weitere Heteroatome sein können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
    gesättigten oder ungesättigten spirocyclischen Imiden, gegebenenfalls ein- oder zweifach anelliert und mit insgesamt 9 bis 23 Ringatomen, von welchen neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom noch ein bis drei weitere Heteroatome sein können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
    wobei diese cyclischen Imide durch eine bis fünf gleiche oder verschiedene Gruppen substituiert sein können, unabhängig voneinander ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, Alkyl, Alkyliden, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Cycloalkyliden, Phenylalkyl, Phenylalkyliden, Diphenylalkyl, Diphenylalkyliden, Triphenylmethyl, Aryl wie Phenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Alkoxy, Aralkyloxy wie Benzyloxy, Aryloxy wie Phenoxy, Naphthyloxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio wie Phenylthio oder Naphthylthio, Heteroarylthio wie Pyridylthio, Alkansulfonyl, Arylsulfonyl wie Phenylsulfonyl oder Naphthylsulfonyl, Heteroarylsulfonyl wie Pyridylsulfonyl, Sulfo, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Aminoalkyl, Monoalkylamino, Di(alkyl)amino, Arylamino wie Phenylamino, Arylalkylamino wie Phenylalkylamino, Heteroarylamino wie Pyridylamino,
    gesättigten oder ungesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind,
    monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind,
    anellierten bicyclischen, aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 12 Ringatomen, die entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind,
    anellierten bicyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 12 Ringatomen, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind,
    und wobei Aryl- und Heteroarylreste als Substituenten der cyclischen Imide ihrerseits substituiert sein können durch eine bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, Alkyl, Trifluormethyl, Cycloalkyl, Aralkyl wie Benzyl, Aryl wie Phenyl, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem Alkoxy, Aralkyloxy wie Benzyloxy, Aryloxy wie Phenoxy, Mercapto, Alkylthio, Arylthio wie Phenylthio, Carboxy, Carboxyalkyl, Carboxyalkenyl, Alkoxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl wie Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Aminoalkyl, Mono-alkylamino, Di(alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste, Methylendioxy;
    deren cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere der vorstehend definierten Verbindungen, insbesondere in dem Falle, dass A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschliesslich der Enantiomeren, Diastereomeren und sonstiger Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen, sowie ihre racemischen und/oder nichtracemischen Mischungen, sowie in dem Falle, dass das Imidringsystem bicyclisch ist, die reinen endo- und/oder exo-Isomere der vorstehend definierten Verbindungen, sowie deren Gemische;
    deren tautomere Verbindungen gegebenenfalls in dem Falle, dass E einen heterocyclischen aromatischen Ring bei gleichzeitiger Substitution durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen enthält sowie die Säureadditionssalze der vorstehend definierten Verbindungen einschliesslich ihrer Hydrate und Solvate.
  • Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform weisen die imidsubstituierten Pyridylalkan-, Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide der Formel (I)
    Figure 00150001
    die folgenden Substituentenbedeutungen auf:
    R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, C1-C6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy, C3-C8-Cycloalkyloxy, Benzyloxy, C1-C7-Alkanoyloxy, C1-C6-Alkylthio, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-C7-Alkylaminocarbonyl, C3-C13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio, und NR4R5, wobei
    R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl;
    R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
    R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C3-C6-Alkinyl, Hydroxy, C1-C6-Alkoxy und Benzyloxy;
    k ist 0 oder 1,
    A ist ausgewählt aus C1-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Fluor, oder Phenyl;
    C2-C6-Alkylen, in denen eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, NR6, CO, SO oder SO2, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann und R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Alkenyl, C1-C6-Acyl oder C1-C6-Alkansulfonyl;
    1,2-Cyclopropylen;
    C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl;
    C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach substituiert durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl;
    1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-C3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl; sowie
    Ethinylen;
    D ist ausgewählt aus C2-C10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, oder C1-C6-Alkoxy;
    C4-C10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, oder C1-C6-Alkoxy;
    C4-C10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1-C6-Alkyl, Hydroxy, oder C1-C6-Alkoxy; sowie
    C2-C10-Alkylen, C4-C10-Alkenylen oder C4-C10-Alkinylen, in denen ein bis drei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, S, NR7, CO, SO oder SO2, wobei R7 gleichbedeutend mit R6, aber davon unabhängig ausgewählt ist;
    E ist ein über das Imid-Stickstoffatom an D gebundenes cyclisches Imid der allgemeinen Formel
    Figure 00160001
    oder
    Figure 00160002
    ausgewählt aus
    gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Imiden mit 5 bis 7 Ringatomen, von welchen neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom noch ein oder zwei weitere Heteroatome sein können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
    gesättigten, ungesättigten oder aromatischen anellierten, bi-, tri- oder tetracyclischen Imiden mit 8 bis 18 Ringatomen, von welchen neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom noch ein bis drei weitere Heteroatome sein können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
    gesättigten oder ungesättigten, überbrückten bi-, tri-, tetra- oder pentacyclischen Imiden mit 8 bis 22 Ringatomen, von welchen neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom noch ein bis drei weitere Heteroatome sein können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O;
    gesättigten oder ungesättigten spirocyclischen Imiden, gegebenenfalls ein- oder zweifach anelliert und mit insgesamt 9 bis 23 Ringatomen, von welchen neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom noch ein bis drei weitere Heteroatome sein können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
    wobei diese cyclischen Imide substituiert sein können durch eine bis fünf gleiche oder verschiedene Gruppen unabhängig voneinander, ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkyliden, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, C3-C8-Cycloalkyliden, Phenyl-C1-C3-alkyl, Phenyl-C1-C3-alkyliden, Diphenyl-C1-C3-alkyl, Diphenyl-C1-C3-alkyliden, Triphenylmethyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Naphthylthio, Pyridylthio, C1-C6-Alkansulfonyl, Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Pyridylsulfonyl, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino, Phenylamino, Phenyl-C1-C3-alkylamino, Pyridylamino,
    gesättigten oder ungesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind,
    monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind,
    anellierten bicyclischen, aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 12 Ringatomen, die entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind,
    anellierten bicyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 12 Ringatomen, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind,
    und wobei Aryl- und Heteroarylreste als Substituenten der cyclischen Imide ihrerseits substituiert sein können durch eine bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste, Methylendioxy;
    deren cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere der vorstehend definierten Verbindungen, insbesondere in dem Falle, dass A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschliesslich der Enantiomeren, Diastereomeren und sonstiger Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen, sowie ihre racemischen und/oder nichtracemischen Mischungen, sowie in dem Falle, dass das Imidringsystem bicyclisch ist, die reinen endo- und/oder exo-Isomere der vorstehend definierten Verbindungen, sowie deren Gemische sowie deren tautomere Verbindungen gegebenenfalls in dem Falle, dass E einen heterocyclischen aromatischen Ring bei gleichzeitiger Substitution durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen enthält; und die entsprechenden Säureadditionssalze der vorstehend definierten Verbindungen einschliesslich ihrer Hydrate und Solvate.
  • Nach einer besonders bevorzugten Ausgestaltung betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00180001
    worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
    R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, Ethinyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-C4-Alkylthio, C2-C5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C3-C9-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy, Phenylthio und Pyridyloxy;
    R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy;
    R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-C3-Alkyl, Allyl, Hydroxy, C1-C3-Alkoxy und Benzyloxy;
    k ist 0 oder 1,
    A ist ausgewählt aus C1-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1-C3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl;
    C2-C6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, NH, N(CH3) oder CO, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann; und
    1,2-Cyclopropylen;
    C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1-C3-Alkyl, Phenyl, Hydroxy und/oder Fluor;
    C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach substituiert durch Methyl oder Fluor;
    1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Fluor; sowie
    Ethinylen;
    D ist ausgewählt aus C2-C8-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1-C3-Alkyl oder Hydroxy;
    C4-C8-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1-C3-Alkyl oder Hydroxy;
    C4-C8-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1-C3-Alkyl oder Hydroxy; sowie
    C2-C8-Alkylen, C4-C8-Alkenylen oder C4-C8-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO oder SO2;
    E ist ausgewählt aus gesättigten oder ungesättigten monocyclischen Imiden mit 5 bis 7 Ringatomen, beispielsweise aus Pyrrol-2,5-dion, Pyrrolidin-2,5-dion, Imidazolidin-2,4-dion, Oxazolidin-2,4-dion, Thiazolidin-2,4-dion, Imidazolidin-2,4,5-trion, Piperidin-2,6-dion, 3H-Pyridin-2,6-dion, Piperazin-2,6-dion, Morpholin-3,5-dion, Azepin-2,7-dion, 3,6-Dihydroazepin-2,7-dion, Hexahydroazepin-2,7-dion, Hexahydro-1,3-diazepin-2,4-dion, Hexahydro-1,4-diazepin-2,7-dion, 3,7-Dihydro-1,2,5-triazepin-4,6-dion, Hexahydro-1,2,5-triaz-epin-4,6-dion,
    gesättigten, ungesättigten oder aromatischen anellierten bicyclischen Imiden, beispielsweise Pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1,3-dion, Dihydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-1,3-dion, Tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-1,3-dion, Tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazol-1,3-dion, Thieno[2,3-c]pyrrol-4,6-dion, Thieno[3,4-c]pyrrol-4,6-dion, Furo[3,4-c]pyrrol-4,6-dion, Pyrrolo[3,4-d]thiazol-4,6-dion, Isoindol-1,3-dion, Tetrahydroisoindol-1,3-dion, Hexahydroisoindol-1,3-dion, Pyrrolo[3,4-b]pyridin-5,7-dion, Pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3-dion, Pyrrolo[3,4-c]pyridazin-5,7-dion, 1,1-Dioxobenzo[d]isothiazol-3-on, Dihydropurin-2,6-dion, 4H-Isochinolin-1,3-dion, 5H-[1,7]Naphthyridin-6,8-dion, 4H-[2,6]Naphthyridin-1,3-dion, 1H-Chinazolin-2,4-dion, 1H-Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion, 1H-Pyrido[3,4-d]pyri-midin-2,4-dion,
    ungesättigten oder aromatischen anellierten tricyclischen Imiden, wie beispielsweise Benzo[4,5]thieno[2,3-c]pyrrol-1,3-dion, Thienoisoindol-1,3-dion, Benzoisoindol-1,3-dion, Dihydrobenzoisoindol-1,3-dion, Tetrahydrobenzoisoindol-1,3-dion, Pyrrolo[3,4-g]chinolin-6,8-dion, Tetrahydropyrrolo-[3,4-g]chinazolin-6,8-dion, 1,2,4-Triazolo[1,2-a]cinnolin-7,9-dion, Dihydrocarbolin-1,3-dion, 4H-Benzo[h]isochinolin-1,3-dion, Benzo[de]iso chinolin-1,3-dion, Dibenzo[c,e]azepin-5,7-dion, 4H-Naphtho[1,8-c,d]azepin-1,3-dion,
    ungesättigten oder aromatischen anellierten tetracyclischen Imiden, wie beispielsweise Dihydro-4H-acenaphtho-[1,8-a,c]pyrrol-1,3,10-trion, 6H-Pyrrolo[3,4-c]carbazol-1,3-dion, Dibenzoisoindol-1,3-dion, Naphthoisoindol-1,3-dion, Tetrahydronaphthoisoindol-1,3-dion, Dibenzo[de,h]-isochinolin-1,3-dion, Dihydro-12H-2-aza-pleiaden-1,3-dion, 1H-Anthra[1,9-c,d]azepin-2,4-dion, 4H-Anthra[9,1-c,d]az-epin-1,3-dion,
    gesättigten oder ungesättigten, überbrückten bi-, tri-, tetra- oder pentacyclischen Imiden wie beispielsweise 3-Aza-bicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion, 3-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-6-en-2,4-dion, 3-Aza-bicyclo[3.2.2]nonan-2,4-dion, 3-Aza-bicyclo[3.2.2]non-6-en-2,4-dion, 4-Aza-tricyclo[5.2.1.0 2,6]-dec-8-en-3,5-dion, 10-Oxa-4-aza-tricyclo[5.2.1.0 2,6]dec-8-en-3,5-dion, 4-Aza-tricyclo[5.2.2.0 2,6]undecan-3,5-dion, 4-Aza-tricyclo[5.2.2.0 2,6]-undec-8-en-3,5-dion, 4-Aza-benzo[8,9]tricyclo[5.2.2.0 2,6]undecan-3,5-dion, 4-Aza-dibenzo[8,9:10,11]tricyclo[5.2.2.0 2,6]undecan-3,5-dion, 5-Azadibenzo[10,11:12,13]tricyclo[7.2.2.0 2,8]tri-decan-3,5-dion, und
    gesättigten oder ungesättigten spirocyclischen Imiden, die gegebenenfalls ein- oder zweifach benzoanelliert sind wie 1,3-Di-azaspiro[4.4]-nonan-2,4-dion, 1-Thia-3-azaspiro[4.4]no-nan-2,4-dion, 1-Oxa-3-azaspiro-[4.4]nonan-2,4-dion, 1,3,7-Tri-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion, 1-Oxa-3,7-diazaspiro[4.4]-nonan-2,4-dion, 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-1,3-dion, 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion, 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4.5]-decan-2,4-dion, 7-Azaspiro[4.5]decan-6,8-dion, Spiro[dioxoimidazolidinindane], Spiro[oxoindolindioxoimidazolidine], Spiro[dioxoimidazolidintetrahydronaphthaline], Spiro(dioxoimidazolidinpiperidine], und Spiro[2,6-dioxopiperidin-tetrahydronaphthaline],
    wobei diese cyclischen Imide substituiert sein können durch eine bis fünf gleiche oder verschiedene Gruppen, unabhängig voneinander ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkyliden, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Phenyl-C1-C3-alkyl, Phenyl-C1-C3-alkyliden, Diphenyl-C1-C3-alkyl, Diphenyl-C1-C3-alkyliden, Triphenylmethyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Phenylthio, Pyridylthio, C1-C4-Alkansulfonyl, Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Pyridylsulfonyl, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C4- Aminoalkyl, Mono-C1-C4-alkylamino, Di-(C1-C4-alkyl)amino, Phenylamino, Phenyl-C1-C3-alkylamino, Pyridylamino,
    gesättigten oder ungesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O,
    monocyclischen aromatischen fünf- oder sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N und/oder S und/oder O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind,
    anellierten bicyclischen, aromatischen oder partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 11 Ringatomen, die entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind,
    anellierten bicyclischen aromatischen oder partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 11 Ringatomen, wobei ein bis drei Ringatome ausgewählt sein können aus N und/oder S und/oder O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind,
    und wobei Aryl- und Heteroarylreste als Substituenten der cyclischen Imide ihrerseits substituiert sein können durch eine bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste, Methylendioxy.
  • Nach einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung betrifft die Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00210001
    worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
    R1 ist ausgewählt aus
    Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, Methylthio, Ethylthio, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Carboxy;
    R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Chlor, Methyl, Hydroxy und Methoxy;
    R3 ist Wasserstoff;
    k ist 0,
    A ist ausgewählt aus
    C2-C6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Hydroxy oder Fluor;
    C2-C6-Alkylen, in denen eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, oder CO, wobei mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe sein kann;
    C2-C6-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl und/oder Fluor;
    C4-C6-Alkadienylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl;
    Ethinylen;
    D ist ausgewählt aus
    C2-C8-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Hydroxy;
    C4-C8-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Hydroxy;
    C4-C8-Alkinylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy;
    C2-C8-Alkylen, C4-C8-Alkenylen oder C4-C8-Alkinylen, in denen eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, NH, N(CH3), oder CO, oder eine Ethylengruppe isoster ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO bzw. CO-NH, oder eine Propylengruppe isoster ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO-NH oder NH-CO-O bzw. O-CO-NH;
    E ist ausgewählt aus
    monocyclischen Imiden wie Succinimid, Maleinimid, Glutarimid, Adipinimid, Imidazolidindion, Imidazolidintrion, Thiazolidindion, Oxazolidindion, Piperazin-2,6-dion, Morpholin-3,5-dion, 3,6-Dihydroazepin-2,7-dion, Hexahydro-1,3-diazepin-2,4-dion, Hexahydro-1,4-diazepin-2,7-dion, Hexahydro-1,2,5-triazepin-4,6-dion,
    anellierten bicyclischen Imiden wie Phthalimid, Tetrahydrophthalimid, Homophthalimid, Pyrrol-3,4-dicarbonsäureimid, 2,5-Dihydropyrrol-3,4-dicarbonsäureimid, Thiophen-2,3-dicarbonsäureimid, Thiophen-3,4-dicarbonsäureimid, Pyridin-2,3-dicarbonsäureimid, Pyridin-3,4-dicarbonsäureimid, Pyridazin-3,4-dicarbonsäureimid, 1,1-Dioxo-benzo[d]-isothiazol-3-on, Isatosäureimid, 4H-2,6-Naphthyridin-1,3-dion, 1H-Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion,
    anellierten tricyclischen Imiden wie Naphthalin-1,2-dicarbonsäureimid, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1,2-dicarbonsäureimid, Naphthalin-2,3-dicarbonsäureimid, 1,8-Naphthalimid, Diphensäureimid, Benzothiophen-2,3-dicarbonsäureimid, Benzothiophen-4,5-dicarbonsäureimid, Chinolin-6,7-dicarbonsäureimid, Chinazolin-6,7-dicarbonsäureimid,
    anellierten tetracyclischen Imiden wie 7,8-Dihydroacenaphthen-2(6H)-on-1,8a-dicarbonsäureimid, Anthracen-2,3-dicarbonsäureimid, Anthracen-1,9-dicarbonsäureimid, Phenanthren-9,10-dicarbonsäureimid, 12a,12b-Dihydro-12H-2-aza-pleiaden-1,3-dion, 1H-Anthraceno[1,9-c,d]azepin-2,4-dion, Carbazol-5,6-dicarbonsäurimid,
    überbrückten mehrcyclischen Imiden wie Cyclopentan-1,3-dicarbonsäureimid, Cyclohex-2-en-1,4-dicarbonsäureimid, Bicyclo[2.2.1]-hept-5-en-2,3-dicarbonsäureimid, 7-Oxa-bicyclo[2.2.1]-hept-5-en-2,3-dicarbonsäureimid, Bicyclo[2.2.2]-oct-5-en-2,3-dicarbonsäureimid, Benzobicyclo[2.2.2]-octan-2,3-dicarbonsäureimid, Dibenzobicyclo[2.2.2]-octan-2,3-dicarbonsäureimid, Dibenzobicyclo[2.2.2]-octan-2,3-diessigsäureimid und
    spirocyclischen Imiden wie 1,3-Diazaspiro[4.4]nonan-2,4-dion, 1-Thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion, 1-Oxa-3,7-diazaspiro[4.4]nonan-2,4-dion, 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2,4-dion, Spiro[dioxoimidazolidinindan], Spiro[dioxoimidazolidinpiperidin], Spiro[di-oxoimidazolidinoxoindolin] Spiro[dioxoimidazolidintetrahydronaphthalin], und Spiro[2,6-dioxopiperidintetrahydronaphthalin],
    wobei diese cyclischen Imide substituiert sein können durch eine bis fünf gleiche oder verschiedene Gruppen, unabhängig voneinander ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-C4-Hydroxyalkyl, C1-C4-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C4-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, C1-C4-Alkylthio, Phenylthio, Pyridylthio, C1-C4-Alkansulfonyl, Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Pyridylsulfonyl, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C4-Aminoalkyl, Di-(C1-C4-alkyl)amino, Phenylamino, Pyridylamino;
    Benzyl, Benzyliden, Phenylethyl, Phenylethyliden, Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Diphenylmethylen, Diphenylethyl, Triphenylmethyl;
    Phenyl, Indanyl, Indenyl, Indenylmethyl, Naphthyl, Naphthylmethyl, Tetrahydronaphthyl, Benzocycloheptenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl;
    Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydrodiazepinyl;
    Furyl, Furylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazolylmethyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl;
    Benzofuryl, Benzofurylmethyl, Benzothienyl, Benzothienylmethyl, Indolyl, Indolylmethyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzothiazolyl, Benzothiazolylmethyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Benzoimidazolylmethyl, Oxobenzoimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxazolopyridylmethyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Chromanyl, Chromanonyl, Oxazolopyridyl, Oxazolopyridylmethyl, Isochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinazolinyl, Benzoazepinyl, Tetrahydrobenzoazepinyl, Benzodiazepinyl, Tetrahydrobenzodiazepinyl, Benzooxazepinyl, Benzothiazepinyl;
    und wobei Aryl- und Heteroarylreste als Substituenten der cyclischen Imide ihrerseits substituiert sein können durch eine bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste, sowie Methylendioxy.
  • Gleichfalls sind solche Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00240001
    besonders bevorzugt, worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen:
    R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl,
    Ethylthio;
    R2 ist Wasserstoff;
    R3 ist Wasserstoff;
    k ist 0,
    A ist ausgewählt aus
    Ethylen oder Butylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome, oder
    OCH2, SCH2,
    Ethenylen oder 1,3-Butadienylen;
    D ist ausgewählt aus
    C4-C6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy;
    C4-C6-Alkenylen;
    C4-C6-Alkinylen; oder
    C4-C6-Alkylen, C4-C6-Alkenylen oder C4-C6-Alkinylen, worin ein oder zwei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, NH oder CO;
    E ist ausgewählt aus
    monocyclischen Imiden wie Succinimid, Maleinimid, Glutarimid, Imidazolidindion, Imidazolidintrion, Thiazolidindion, Oxazolidindion, Piperazin-2,6-dion, Hexahydrodiazepin-2,7-dion,
    anellierten bicyclischen Imiden wie Phthalimid, Homophthalimid, Pyridin-2,3-dicarbonsäureimid, Pyridin3,4-dicarbonsäureimid, Isatosäureimid,
    anellierten tricyclischen Imiden wie Naphthalin-1,2-dicarbonsäureimid, Naphthalin-2,3-dicarbonsäureimid, 1,8-Naphthalimid, Diphensäureimid,
    anellierten tetracyclischen Imiden wie 7,8-Dihydroacenaphthen-2(6H)-on-1,8a-dicarbonsäureimid, Anthracen-2,3-dicarbonsäureimid, Anthracen-1,9-dicarbonsäureimid, Phenanthren-9,10-dicarbonsäureimid,
    überbrückten mehrcyclischen Imiden wie Bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2,3-dicarbonsäureimid, 7-Oxa-bicyclo[2.2.1]hept-5-en-2,3-dicarbonsäureimid, Benzobicyclo[2.2.2]octan-2,3-dicarbonsäureimid, Dibenzobicyclo[2.2.2]octan-2,3-dicarbonsäureimid, und
    spirocyclischen Imiden wie Spiro[dioxoimidazolidinindan], Spiro[dioxoimidazolidin-piperidin], Spiro[dioxoimidazolidin-oxoindolin] und Spiro-[dioxoimidazolidin-tetrahydronaphthalin],
    wobei diese cyclischen Imide substituiert sein können durch eine bis vier gleiche oder verschiedene Gruppen, unabhängig voneinander ausgewählt aus
    Halogen, C1-C4-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy, Trifluormethoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Phenylthio, Pyridylthio, Phenylsulfonyl, Sulfo, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C2- C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Aminomethyl, Dimethylamino, Diethylamino, Phenylamino, Pyridylamino; Benzyl, Benzyliden, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, Diphenylmethylen, Triphenylmethyl, Phenyl, Naphthyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piper-azinyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydrodiazepinyl; Furyl, Furylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl, Thiazolyl, Thiazolylmethyl, Pyridyl, Pyridylmethyl; Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolylmethyl, Oxodihydroindolyl, Benzoimidazolyl, Benzoimidazolylmethyl, Oxodihydrobenzoimidazolyl, Benzooxazolyl, Oxodihydrobenzooxazolyl, Benzothiazolyl, Oxodihydrobenzothiazolyl, Chinolinyl, Chinolinylmethyl, Oxodihydrochinolinyl, Isochinolinyl, Oxodihydroisochinolinyl,
    und wobei Aryl- und Heteroarylreste als Substituenten der cyclischen Imide ihrerseits substituiert sein können durch eine bis drei gleiche oder verschiedene Gruppen ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-C6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-C8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1-C6-Hydroxyalkyl, C1-C6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1-C6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-C6-Alkylthio, Phenylthio, Carboxy, C2-C7-Carboxyalkyl, C2-C7-Carboxyalkenyl, C2-C7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1-C6-Aminoalkyl, Mono-C1-C6-alkylamino, Di-(C1-C6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste, Methylendioxy.
  • Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (2) stellen die folgenden Endprodukte dar:
    • 1) N-[4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 43)
    • 2) N-[4-(2,6-Dioxo-4-phenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 88)
    • 3) N-[4-(1,3-Dioxo-4,5,6,7-tetraphenyl-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 145)
    • 4) N-[4-(3-Benzyl-2,4,5-trioxo-imidazolidin-1-yl)-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 16)
    • 5) N-[4-(1,3,10-Trioxo-1,4,5,6,10,10a-hexahydroacenaphtho[1,8a-c]pyrrol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 226)
    • 6) N-[4-(2,5-Dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidin-1-yl)-butyl-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 12)
    • 7) N-[4-(2,5-Dioxo-3-phenyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 28)
    • 8) N-[3-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-propyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 38)
    • 9) N-[4-(3-Pyridin-3-yl-acroylamino)-butyl]-2,3:5,6-dibenzobicyclo-[2.2.2]octan-7,8-dicarbonsäureimid (Substanz 276)
    • 10) N-[4-(5-Benzyliden-2,4-dioxo-thiazolidin-3-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 23)
    • 11) N-[4-(4-Benzyl-2,6-dioxo-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 92)
    • 12) N-[6-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-hexyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 58)
    • 13) N-[4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-propionamid (Substanz 40)
    • 14) N-[4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 119)
    • 15) N-[4-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-(1-oxidopyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz 196)
    • 16) N-[6-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 204)
    • 17) N-[2-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 189)
    • 18) N-[4-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 195)
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung sind an sich bekannte Analogieverfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der vorstehend definierten und exemplifizierten Formel (I).
  • Verfahren (A)
  • Verbindungen der Formel (I) können dadurch erhalten werden, dass Carbonsäuren der Formel (II),
    Figure 00270001
    worin R1, R2, A und k die oben angegebene Bedeutung haben, oder ihre reaktiven Derivate mit Verbindungen der Formel (III)
    Figure 00280001
    umgesetzt werden, worin D, E, und R3 wie oben definiert sind.
  • Reaktive Derivate der Verbindung (II) können beispielsweise sein aktivierte Ester, Anhydride, Säurehalogenide (insbesondere Säurechloride), einfache niedrige Alkylester. Geeignete aktivierte Ester sind z. B. p-Nitrophenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Cyanomethylester, Ester des N-Hydroxysuccinimids, des N-Hydroxyphthalimids, des 1-Hydroxyben-zotriazols, des N-Hydroxypiperidins, des 2-Hydroxypyridins, des 2-Mercaptopyridins usw. Anhydride können sowohl symmetrische Anhydride sein oder gemischte, wie man sie beispielsweise mit Pivaloylchlorid oder mit Chlorformiaten erhält. Hierzu können aromatische (z. B. Chlorameisensäurephenylester), araliphatische (z. B. Chlorameisensäurebenzylester) oder aliphatische Chlorformiate (z. B. Chlorameisensäuremethylester, -ethylester oder -isobutylester) verwendet werden.
  • Die Umsetzung der Verbindungen (II) mit den Verbindungen (III) kann auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid Hydrochlorid, N,N'-Carbonyldiimidazol, 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin usw. ausgeführt werden. Verwendet man Carbodiimide als Kondensationsmittel, können vorteilhafterweise Reagentien wie N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol, N-Hydroxypiperidin usw. zugesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Umsetzung verwendet werden. Zu bevorzugen sind hierbei die Salze anorganischer Säuren, also beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate.
  • Die Umsetzung der Verbindungen (II) oder ihrer reaktiven Derivate mit den Verbindungen (III) wird üblicherweise in einem geeigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel ausgeführt. Als Beispiele seien genannt aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen), Ether (z. B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether), Ethylacetat, Acetonitril oder polare aprotische Lösungsmittel wie z. B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon. Es können sowohl reine Lösungsmittel als auch Gemische aus zwei oder mehreren verwendet werden.
  • Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase ausgeführt. Geeignete Beispiele hierfür sind Alkalimetallcarbonate (Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonate (Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat), oder organische Basen wie beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Als Base kann auch ein entsprechender Überschuss der Verbindung (III) verwendet werden. Werden die Verbindungen (III) in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzt, so ist es zweckmässig, die Menge der eingesetzten Hilfsbase äquivalent zu berücksichtigen.
  • Die Reaktionstemperaturen können – je nach Reaktivität der Edukte – in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen –40°C und 180°C, vorzugsweise zwischen –10°C und 130°C durchgeführt, insbesondere bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
  • Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) sind bekannt bzw. können nach bekannten Verfahren in analoger Weise hergestellt werden. Zudem ist die Herstellung repräsentativer Beispiele nachfolgend beschrieben.
  • Verfahren (B)
  • Verbindungen der Formel (I) können auch hergestellt werden, dass Verbindungen der Formel (IV),
    Figure 00290001
    worin R1, R2, R3, A, D und k die oben angegebene Bedeutung haben, mit Imiden der allgemeinen Formel (V): H-E (V)in denen E wie oben definiert ist, unter den Bedingungen der Mitsunobu-Reaktion umgesetzt werden. Hierbei werden mittels einer OrganophosphorIII-Verbindung und einer aliphatischen Azoverbindung in einer Redoxkondensation die Komponenten unter formalem Wasseraustritt vereinigt. (Übersicht: O. Mitsunobu, Synthesis 1981, S.1)
  • Geeignete OrganophosphorIII-Verbindung sind Triarylphosphine wie insbesondere Triphenylphosphin oder Trialkylphosphine wie insbesondere Tributylphosphin. Es können jedoch auch gemischte Aryl-Alkylphosphine verwendet werden, wie beispielsweise Methyldiphenylphosphin, oder Trialkylphosphite wie Trimethylphosphit, Trieethylphosphit oder Tributylphosphit.
  • Geeignete aliphatische Azoverbindungen sind beispielsweise Azodicarbonsäureester wie Azodicarbonsäuredimethylester, insbesondere jedoch Azodicarbonsäurediethylester und Azodicarbonsäurediisopropylester. Als weitere aliphatische Azoverbindungen lassen sich Azodicarbonsäureamide verwenden, wie zum Beispiel N,N,N',N'-Tetramethylazodicarbonsäurediamid, N,N,N',N'-Tetraisopropylazodicarbonsäurediamid oder 1,1'-(Azodicarbonyl)-dipiperidin. Weitere neuere Reagentien sind in Org. Prep. Proced. Int. 28, 129–164 (1996) genannt.
  • Die Umsetzung der Verbindungen (IV) mit den Verbindungen (V) wird üblicherweise in einem geeigneten, vorzugsweise aprotischen Lösungsmittel ausgeführt. Als Beispiele seien genannt aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen), Ethylacetat, Acetonitril und insbesondere Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert-butylether, Glykoldimethylether, Dioxan und, besonders bevorzugt, Tetrahydrofuran. Es können sowohl reine Lösungsmittel als auch Gemische aus zwei oder mehreren verwendet werden.
  • Die Reaktion wird im allgemeinen in der Weise ausgeführt, dass man die Verbindungen der Formeln (IV) und (V) und die OrganophosphorIII-Verbindung gemeinsam in dem geeigneten Lösungsmittel löst und hierzu die Lösung der aliphatischen Azoverbindung einrührt. Alternativ kann auch eine Lösung der Verbindungen der Formeln (IV) und (V) und der aliphatischen Azoverbindung mit der Lösung der OrganophosphorIII-Verbindung versetzt werden. Um Autoxidation der OrganophosphorIII-Verbindung zu vermeiden, wird die Reaktion zweckmässigerweise unter Inertgas ausgeführt.
  • Die Reaktionstemperatur kann je nach Reaktivität der Komponenten im Bereich von –20°C bis 120°C variieren, bevorzugt zwischen –10°C und 80°C, besonders bevorzugt zwischen 0°C und 30°C.
  • Die Ausgangsstoffe der Formel (IV) können ihrerseits dadurch erhalten werden, dass Carbonsäuren der Formel (II) mit Aminoalkoholen der Formel (VI):
    Figure 00300001
    in denen R3 und D die oben angegebene Bedeutung haben, unter den Bedingungen umgesetzt werden, wie sie unter Verfahren (A) beschrieben sind.
  • Im folgenden werden zur näheren Erläuterung der vorstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen eine Reihe von Verbindungen tabellarisch aufgelistet und im Anschluss daran weitere Beispiele für deren Synthese gegeben.
  • Tabelle 1
    Figure 00320001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00330001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00340001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00350001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00360001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00370001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00380001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00390001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00400001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00410001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00420001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00430001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00440001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00450001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00460001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00470001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00480001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00490001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00500001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00510001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00520001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00530001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00540001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00550001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00560001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00570001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00580001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00590001
  • Tabelle 1 (Fortsetzung)
    Figure 00600001
  • SYNTHESEBEISPIELE für erfindungsgemässe Endprodukte gemäss Formel (I)
  • In den Herstellungsbeispielen für Endprodukte stehen die Abkürzungen für folgende Begriffe:
    • Smp.
    Schmelzpunkt,
    RT
    Raumtemperatur,
    MPLC
    Mitteldruckchromatographie,
    THF
    Tetrahydrofuran,
    DMF
    Dimethylformamid,
    abs.
    absolut,
    CDI
    Carbonyldiimidazol,
    EDC
    N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid Hydrochlorid,
    HOBT
    1-Hydroxybenzotriazol,
    TEA
    Triethylamin.
    1H-NMR-Spektrum
    Protonenresonanzspektrum, aufgenommen bei 100 MHz.
  • Die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS als Standard (δ = 0.0) angegeben, wobei
    • s
    Singulett,
    d
    Dublett,
    t
    Triplett,
    dt
    Dublett-Triplett,
    m
    Multiplett,
    Ar
    Aromat,
    Py
    Pyridin
    bedeuten.
  • BEISPIEL 1
  • N-[4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 43)
  • 3,0 g (20,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure werden in 40 ml abs. Dichlormethan suspendiert und nach Zugabe von zwei Tropfen Pyridin im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluss auf ca. 0°C abgekühlt. 4 ml (46,9 mmol) Oxalylchlorid werden langsam zugegeben, und die Mischung zuerst 30 min unter Eiskühlung und dann über Nacht bei RT gerührt. Anschliessend destilliert man Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid am Rotationsverdampfer ab. Um das Oxalylchlorid vollständig zu beseitigen, wird der farblose Rückstand noch zwei Stunden im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung in 30 ml abs. Dichlor methan suspendiert und im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluss auf ca. 0°C abgekühlt. 6,3 g (17,6 mmol) 4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butylamin·Hydrochlorid werden in 80 ml abs. Dichlormethan zusammen mit 4,0 g (39,5 mmol) TEA zu dieser Suspension zugetropft. Nach der vollständigen Zugabe wird das Eisbad entfernt, und die Reaktion noch zwei Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wird anschliessend eingeengt, in 10%iger Natronlauge aufgenommen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (96/4) chromatographisch gereinigt und nach Abziehen des Lösungsmittels aus 65 ml Essigsäureethylester kristallisiert: Gelbe Kristalle vom Smp. 135–137°C; Ausbeute 5,1 g (64%).
    C28H25N3O3 (451,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3280 cm–1
    ν(C=O) 1700, 1660, 1540 cm–1
    ν(C=C) 1630 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,45–1,95 (4H, m, C-CH2-CH2-C),
    3,45 (2H, dt, CONHCH 2, J = 6,3 Hz, J = 12,3 Hz),
    3,69 (2H, t, (CO)2NCH2, J = 6,4 Hz),
    6,20–6,40 (1H, m, NH),
    6,50 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz),
    7,20–7,55 (11H, m, Ar, Py),
    7,60 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz),
    7,65–7,80 (1H, m, Py),
    8,45–8,60 (1H, m, Py),
    8,65–8,80 (1H, m, Py)
  • BEISPIEL 2
  • N-[4-(2,6-Dioxo-4-phenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 88)
  • 9,3 g (42,3 mmol) N-(4-Hydroxybutyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, 11,1 g (42,3 mmol) Triphenylphosphin und 8,0 g (42,3 mmol) 4-Phenyl-piperidin-2,6-dion werden in 120 ml THF suspendiert, wonach unter Schutzgasatmosphäre und leichter Kühlung (auf ca. 15°C) werden 6,7 ml (42,3 mmol) Azodicarbonsäurediethylester gelöst in 60 ml THF innerhalb von drei Stunden zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung bei RT über Nacht stehen gelassen. Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographisch gereinigt und nach Abziehen des Lösungsmittels aus Essigsäureethylester kristallisiert: Farblose Kristalle vom Smp. 160–161°C; Ausbeute 3,8 g (23%).
    C23H25N3O3 (391,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3250 cm–1
    ν(C=O) 1720, 1650, 1550 cm–1
    ν(C=C) 1610 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,35–1,95 (4H, m, C-CH2-CH 2-C),
    2,45–3,20 (4H, m, Piperidindion),
    3,20–3,70 (3H, m, Piperidindion, CONHCH2),
    3,70–4,10 (2H, m, (CO)2NCH2),
    6,35–6,60 (1H, m, NH),
    6,54 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz),
    7,05–7,95 (7H, m, Ar, Py),
    7,61 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz),
    8,40–8,65 (1H, m, Py),
    8,65–8,90 (1H, m, Py),
  • BEISPIEL 3
  • N-[4-(1,3-Dioxo-4,5,6,7-tetraphenyl-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 145)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
  • Ansatzgrösse: 1,2 g (8,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 1,0 ml (11,7 mmol) Oxalylchlorid, 1,0 ml (7,3 mmol) TEA und 4,0 g (7,3 mmol) 4-(1,3-Dioxo-4,5,6,7-tetraphenyl-1,3-dihydroisoindolin-2-yl)-butylamin·Hydrochlorid.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (96/4) chromatographiert, anschliessend zweimal aus 40 ml 1-Chlorbutan und 30 ml Acetonitril umkristallisiert: Farblose Kristalle vom Smp. 228–230°C; Ausbeute 2,7 g (56%).
    C44H35N3O3 (653,8)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3280 cm–1
    ν(C=O) 1760, 1700, 1670, 1550 cm–1
    ν(C=C) 1630 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,45–1,85 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
    3,25–3,50 (2H, m, CONHCH 2)
    3,50–3,75 (2H, m, (CO)2NCH2)
    5,80–6,05 (1H, m, NH)
    6,40 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    6,65–7,40 (21H, m, Ar, Py)
    7,58 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,70–7,85 (1H, m, Py)
    8,50–8,65 (1H, m, Py)
    8,70–8,80 (1H, m, Py)
  • BEISPIEL 4
  • N-[4-(3-Benzyl-2,4,5-trioxo-imidazolidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 16)
  • Herstellung analog zu Beispiel 2.
  • Ansatzgrösse: 4,4 g (20,0 mmol) N-(4-Hydroxybutyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, 5,2 g (19,8 mmol) Triphenylphosphin, 4,1 g (20,1 mmol) 3-Benzyl-2,4,5-trioxoimidazolidin (Herstellung nach Ishii et al., J. Med. Chem. 39, 1924 (1996)) und 3,5 g (20,0 mmol) Azodicarbonsäurediethylester in 60 ml THF.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographiert, anschliessend zweimal aus 50 ml und 30 ml Essigsäureethylester umkristallisiert: Farblose Kristalle vom Smp. 115–117°C; Ausbeute 1,6 g (19%).
    C22H22N4O4 (406,4) IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3280 cm–1
    ν(C=O) 1810, 1780, 1730, 1660, 1550 cm–1
    ν(C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,45–2,00 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
    3,30–3,55 (2H, m, CONHCH 2)
    3,66 (2H, t, (CO)2NCH2, J = 6,3 Hz)
    4,77 (2H, s, Ar-CH2)
    6,10–6,35 (1H, m, NH)
    6,49 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,20–7,60 (6H, m, Ar, Py)
    7,59 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,65–7,90 (1H, m, Py)
    8,50–8,65 (1H, m, Py)
    8,65–8,85 (1H, m, Py)
  • BEISPIEL 5
  • N-[4-(1,3,10-Trioxo-1,4,5,6,10,10a-hexahydro-acenaphtho[1,8a-c]pyrrol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 226)
  • Herstellung analog zu Beispiel 2.
  • Ansatzgrösse: 4,4 g (20,0 mmol) N-(4-Hydroxy-butyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, 5,2 g (19,8 mmol) Triphenylphosphin, 4,8 g (19,9 mmol) 7,8- Dihydroacenaphthen-2(6H)-on-1,8a-dicarbonsäureimid und 3,5 g (20,0 mmol) Azodicarbonsäurediethylester in 65 ml THF.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (95/5 bis 92/8) chromatographiert, anschliessend zweimal aus 70 ml und 90 Essigsäureethylester kristallisiert: Farblose Kristalle vom Smp. 159–161°C in einer Ausbeute von 5,0 g (56%).
    C26H25N3O4 (443,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3320 cm–1
    ν(C=O) 1770, 1710, 1680, 1650, 1540 cm–1
    ν(C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,20–2,15 (6H, m, C-CH2-CH2-C, Ring)
    2,20–3,00 (3H, m, Ring)
    3,15–3,75 (5H, m, CONHCH 2, (CO)2NCH2, Ring)
    3,64 (1H, s, CO-CH-CO)
    6,40–6,70 (1H, m, NH)
    6,57 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz)
    7,20–7,90 (6H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
    8,45–8,65 (1H, m, Py)
    8,65–8,90 (1H, m, Py)
  • BEISPIEL 6
  • N-[4-(2,5-Dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidin-1-yl)-butyl-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 12)
  • Herstellung analog zu Beispiel 2.
  • Ansatzgrösse: 6,0 g (27,2 mmol) N-(4-Hydroxybutyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, 7,1 g (27,2 mmol) Triphenylphosphin, 6,9 g (27,2 mmol) 5,5-Diphenylhydantoin und 4,3 ml (27,2 mmol) Azodicarbonsäurediethylester in 100 ml THF.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (95/5 bis 90/10) chromatographisch vorgereinigt und durch Flash-Chromatographie mit CHCl3/CH3OH (95/5) weiter gereinigt: Amorpher Feststoff vom Smp. 83–85°C; Ausbeute 0,9 g (7%).
    C27H26N4O3 (454,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3250 cm–1
    ν(C=O) 1760, 1700, 1655, 1540 cm–1
    ν(C=C) 1615 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,40–1,90 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
    3,20–3,75 (4H, m, CONHCH 2, (CO)2NCH2)
    6,25–6,45 (1H, m, NH)
    6,46 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,15–7,45 (12H, m, Ar, Py, NH)
    7,58 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,60–7,85 (1H, m, Py)
    8,45–8,60 (1H, m, Py)
    8,60–8,80 (1H, m, Py)
  • BEISPIEL 7
  • N-[4-(2,5-Dioxo-3-phenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 28)
  • 2,7 g (17,8 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure und 1,8 g (17,8 mmol) TEA werden in 50 ml abs. Dichlormethan suspendiert und unter Feuchtigkeitsausschluss auf ca. 0°C abgekühlt. 3,1 g (17,8 mmol) 88%iges HOBT und 3,4 g (17,8 mmol) EDC werden zugegeben und die Mischung 30 min unter Eiskühlung gerührt. 5,0 g (17,8 mmol) 4-(2,5-Dioxo-3-phenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butylamin Hydrochlorid werden in 30 ml abs. Dichlormethan gelöst und unter Eiskühlung zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Anschliessend wird der Ansatz mit 25 ml 1 M NaOH und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der harzige Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographisch vorgereinigt und durch Flash-Chromatographie mit CHCl3/CH3OH (95/5) weiter gereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird aus Essigsäureethylester kristallisiert: Farblose Kristalle vom Smp. 141–143°C; Ausbeute 0,6 g (9%).
    C22H21N3O3 (375,4)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3270 cm–1
    ν(C=O) 1750, 1690, 1650, 1540 cm–1
    ν(C=C) 1610 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,35–2,00 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
    3,20–3,80 (4H, m, CONHCH 2, (CO)2NCH2)
    6,15–6,45 (1H, m, NH)
    6,51 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    6,73 (1H, s, CH=C)
    7,15–8,10 (8H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
    8,45–8,65 (1H, m, Py)
    8,65–8,85 (1H, m, Py)
  • BEISPIEL 8
  • N-[3-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-propyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 38)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
  • Ansatzgrösse: 3,4 g (23,1 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 5,3 g (42,0 mmol) Oxalylchlorid, 4,2 g (42,0 mmol) TEA und 7,2 g (21,0 mmol) 3-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-propylamin·Hydrochlorid.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (90/10) chromatographiert, anschliessend zweimal aus 400 ml Essigsäureethylester und 150 ml Ethanol kristallisiert: Farblose Kristalle vom Smp. 163–164°C; Ausbeute 1,6 g (17%).
    C27H23N3O3 (437,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3270 cm–1
    ν(C=O) 1760, 1690, 1660, 1535 cm–1
    ν(C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,75–2,15 (2H, m, C-CH2-C)
    3,42 (2H, dt, CONHCH 2, J = 6,1 Hz, J = 12,1 Hz)
    3,78 (2H, t, (CO)2NCH2, J = 6,1 Hz)
    6,54 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    6,55–6,80 (1H, m, NH)
    7,20–7,60 (11H, m, Ar, Py)
    7,63 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,70–7,90 (1H, m, Py)
    8,50–8,60 (1H, m, Py)
    8,65–8,80 (1H, m, Py)
  • BEISPIEL 9
  • N-[4-(3-Pyridin-3-yl-acroylamino)-butyl]-2,3:5,6-dibenzobicyclo-[2.2.2]octan-7,8-dicarbonsäureimid (Substanz 276)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
  • Ansatzgrösse: 1,7 g (11,4 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 2,2 g (17,5 mmol) Oxalylchlorid, 1,6 ml (11,7 mmol) TEA und 4,5 g (11,7 mmol) N-(4-Aminobutyl)-2,3:5,6-dibenzobicyclo[2.2.2]octan-7,8-dicarbonsäureimid·Hydrochlorid.
  • Beider Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographiert und anschliessend aus 100 ml 1-Chlorbutan kristallisiert: Gelbliche Kristalle vom Smp. 213–215°C; Ausbeute 2,5 g (45%).
    C30H27N3O3 (477,6)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3360 cm–1
    ν(C=O) 1780, 1690, 1670, 1550 cm–1
    ν(C=C) 1630 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 0,70–1,30 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
    2,90–3,50 (6H, m, CONHCH 2, (CO)2NCH2, ArCH)
    4,79 (2H, s, COCHCHCO)
    5,90–6,10 (1H, m, NH)
    6,49 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,00–7,60 (9H, m, Ar, Py,
    7,63 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,70–7,95 (1H, m, Py)
    8,50–8,70 (1H, m, Py)
    8,70–8,95 (1H, m, Py)
  • BEISPIEL 10
  • N-[4-(5-Benzyliden-2,4-dioxothiazolidin-3-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 23)
  • Herstellung analog zu Beispiel 2.
  • Ansatzgrösse: 13,5 g (61,3 mmol) N-(4-Hydroxybutyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, 16,1 g (61,3 mmol) Triphenylphosphin, 12,6 g (61,3 mmol) 5-Benzylidenthiazolidin-2,4-dion und 9,7 ml (61,3 mmol) Azodicarbonsäurediethylester in 250 ml THF.
  • Bei der Reaktion bildet sich ein Niederschlag. Dieser wird abfiltriert und zweimal aus Methanol kristallisiert: Farbloser Feststoff vom Smp. 161–162°C; Ausbeute 11,0 g (44%).
    C22H21N3O3S (407,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3330 cm–1
    ν(C=O) 1735, 1670, 1650, 1520 cm–1
    ν(C=C) 1610 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,45–2,00 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
    3,30–3,60 (2H, m, CONHCH 2)
    3,81 (2H, t, (CO)2NCH2, J = 6,6 Hz)
    6,00–6,30 (1H, m, NH)
    6,49 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,20–7,60 (6H, m, Ar, Py)
    7,62 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,60–7,90 (1H, m, Py)
    7,90 (1H, s, Ar-CH)
    8,50–8,65 (1H, m, Py)
    8,65–8,80 (1H, m, Py)
  • BEISPIEL 11
  • N-[4-(4-Benzyl-2,6-dioxopiperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 92)
  • Herstellung analog zu Beispiel 7.
  • Ansatzgrösse: 1,9 g (12,7 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 6,2 ml (44,3 mmol) TEA, 2,4 g (15,6 mmol) 88%iges HOBT, 3,0 g (15,6 mmol) EDC und 5,0 g (14,3 mmol) 4-(4-Benzyl-2,6-dioxopiperazin-1-yl)-butylamin·Dihydrochlorid in 70 ml abs. Dichlormethan.
  • Zur Reinigung wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (96/4 bis 95/5) chromatographisch gereinigt; Ausbeute an farblosem Harz 3,3 g (62%).
    C23H26N4O3 (406,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3270 cm–1
    ν(C=O) 1730, 1670, 1540 cm–1
    ν(C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,45–1,80 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
    3,30–3,95 (10H, m, CONHCH 2, Piperazin, (CO)2NCH2, NCH2)
    6,00–6,25 (1H, m, NH)
    6,48 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,15–7,45 (6H, m, Ar, Py)
    7,61 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,65–7,90 (1H, m, Py)
    8,50–8,65 (1H, m, Py)
    8,65–8,80 (1H, m, Py)
  • BEISPIEL 12
  • N-[6-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 58)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
  • Ansatzgrösse: 2,6 g (17,4 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 4,1 ml (47,4 mmol) Oxalylchlorid, 4,8 ml (34,7 mmol) TEA und 5,5 g (15,8 mmol) 6-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-hexylamin·Hydrochlorid.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/1) chromatographiert und anschliessend je zweimal aus 1-Chlorbutan und Essigsäureethylester kristallisiert: Farblose Kristalle vom Smp. 102–104°C. Ausbeute 1,3 g (17%).
    C30H29N3O3 (479,6)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3250 cm–1
    ν(C=O) 1760, 1690, 1660, 1540 cm–1
    ν(C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,10–1,90 (8H, m, C-(CH2)4-C)
    3,20–3,50 (2H, m, CONHCH 2)
    3,66 (2H, t, (CO)2NCH2, J = 6,6 Hz)
    6,00–6,25 (1H, m, NH)
    6,51 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,10–7,60 (11H, m, Ar, Py)
    7,60 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,65–7,85 (1H, m, Py)
    8,45–8,65 (1H, m, Py)
    8,65–8,80 (1H, m, Py)
  • BEISPIEL 13
  • N-[4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-propionamid (Substanz 40)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
  • Ansatzgrösse: 2,1 g (13,8 mmol) 3-(3-Pyridyl)-propionsäure, 1,6 ml (47,4 mmol) Oxalylchlorid, 3,8 ml (27,4 mmol) TEA und 4,0 g (12,5 mmol) 4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butylamin·Hydrochlorid.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographiert und anschliessend aus 50 ml Isopropanol kristallisiert: Farblose Kristalle vom Smp. 121–123°C; Ausbeute 3,7 g (65%).
    C28H27N3O3 (453,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3280 cm–1
    ν(C=O) 1770, 1700, 1650, 1540 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,25–1,85 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
    2,45 (2H, t, CO-CH2, J = 7,3 Hz)
    2,97 (2H, t, Py-CH2, J = 7,4 Hz)
    3,28 (2H, dt, CONHCH 2, J = 6,5 Hz, J = 12,5 Hz)
    3,63 (2H, t, (CO)2NCH2, J = 6,5 Hz)
    5,70–5,95 (1H, m, NH)
    7,10–7,70 (12H, m, Ar, Py)
    8,35–8,55 (2H, m, Py)
  • BEISPIEL 14
  • N-[4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 119)
  • Herstellung analog zu Beispiel 2.
  • Ansatzgrösse: 7,8 g (35,4 mmol) N-(4-Hydroxybutyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid, 9,3 g (35,4 mmol) Triphenylphosphin, 5,2 g (35,4 mmol) Phthalimid und 6,2 g (35,4 mmol) Azodicarbonsäurediethylester in 100 ml THF.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (100/0 bis 90/10) chromatographiert und anschliessend zweimal aus 130 ml und 100 ml Isopropanol kristallisiert. Farblose Kristalle vom Smp. 172–174°C. Ausbeute 2,4 g (19%).
    C20H19N3O3 (349,4)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3380 cm–1
    ν(C=O) 1800, 1730, 1680, 1560 cm–1
    ν(C=C) 1640 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,40–2,00 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
    3,46 (2H, dt, CONHCH 2, J = 6,3 Hz, J = 11,9 Hz)
    3,73 (2H, t, (CO)2NCH2, J = 6,5 Hz)
    6,20–6,55 (1H, m, NH)
    6,52 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,20–7,40 (1H, m, Py)
    7,61 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,60–8,00 (5H, m, Ar, Py)
    8,50–8,65 (1H, m, Py)
    8,65–8,85 (1H, m, Py)
  • BEISPIEL 15
  • N-[4-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-(1-oxidopyridin-3-yl)-acrylamid (Substanz 196)
  • 5,0 g (12,5 mmol) N-[4-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 195) werden in Chloroform gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluss auf ca. 0°C abgekühlt. 2,8 g (11,3 mmol) 3-Chlorperoxybenzoesäure (ca. 70%ig) werden in Chloroform gelöst und zugetropft. Die Mischung wird ohne weitere Kühlung zwei Stunden bei RT gerührt. Anschliessend wird 30 ml gesättigte Kaliumcarbonatlösung zugegeben und der Ansatz mit 100 ml Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2 bis 90/10) chromatographisch gereinigt und nach Abziehen des Lösungsmittels aus 300 ml Ethanol kristallisiert. Das Kristallisat wird in Methanol gelöst und mehrmals unter Zusatz von Toluol im Rotationsverdampfer evaporiert: Ausbeute 1,8 g (35%) als amorpher Feststoff.
    C24H21N3O4 (415,4)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3180 cm–1
    ν(C=O) 1690, 1660, 1580, 1540 cm–1
    ν(C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum ((CD3)2SO): 1,35–1,90 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
    3,10–3,50 (2H, m, CONHCH 2)
    3,95–4,20 (2H, m, (CO)2NCH2)
    6,70 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,8 Hz)
    7,15–7,60 (3H, m, Py, CH=CHCO)
    7,75–8,00 (2H, m, Ar)
    8,10–8,35 (2H, m, Ar)
    8,40–8,65 (5H, m, Py, Ar, NH)
  • BEISPIEL 16
  • N-[6-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 204)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
  • Ansatzgrösse: 5,3 g (35,5 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 12,4 g (97,9 mmol) Oxalylchlorid und 8,6 g (32,6 mmol) 6-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo-[de]isochinolin-2-yl)-hexylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (97/3) chromatographiert und anschliessend zweimal aus 500 ml und 400 ml Essigsäureethylester kristallisiert: Farblose Kristalle vom Smp. 146–148°C; Ausbeute 3,8 g (27%).
    C26H25N3O3 (427,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3250 cm–1
    ν(C=O) 1690, 1650, 1585, 1560 cm–1
    ν(C=C) 1610 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,35–2,00 (8H, m, C-(CH2)4-C)
    3,40 (2H, dt, CONHCH 2, J = 6,0 Hz, J = 11,8 Hz)
    4,19 (2H, t, (CO)2NCH2, J = 6,8 Hz)
    6,15–6,40 (1H, m, NH)
    6,58 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,20–7,35 (1H, m, Py)
    7,62 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,65–7,90 (3H, m, Ar, Py)
    8,10–8,30 (2H, m, Ar)
    8,45–8,85 (4H, m, Ar, Py)
  • BEISPIEL 17
  • N-[2-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 189)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
  • Ansatzgrösse: 7,5 g (50,4 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 17,4 g (137,4 mmol) Oxalylchlorid und 11,0 g (45,8 mmol) 2-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo-[de]isochinolin-2-yl)-ethylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (97/3) chromatographiert und anschliessend aus 1000 ml Isopropanol kristallisiert: Farblose Kristalle vom Smp. 195°C; Ausbeute 8,8 g (52%).
    C22H17N3O3 (371,4)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3270 cm–1
    ν(C=O) 1690, 1650, 1580, 1550 cm–1
    ν(C=C) 1615 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 3,80 (2H, dt, CONHCH 2, J = 5,1 Hz, J = 10,6 Hz)
    4,49 (2H, t, (CO)2NCH2, J = 5,3 Hz)
    6,42 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    6,60–6,85 (1H, m, NH)
    7,15–7,35 (1H, m, Py)
    7,48 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,60–7,85 (3H, m, Ar, Py)
    8,05–8,30 (2H, m, Ar)
    8,40–8,75 (4H, m, Ar, Py)
  • BEISPIEL 18
  • N-[4-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 195)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
  • Ansatzgrösse: 6,1 g (41,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 14,2 g (111,8 mmol) Oxalylchlorid und 10,0 g (37,3 mmol) 4-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo-[de]isochinolin-2-yl)-butylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (99/1 bis 97/3) chromatographiert und anschliessend aus 650 ml Essigsäureethylester kristallisiert. Farblose Kristalle vom Smp. 166–167°C. Ausbeute 6,6 g (44%).
    C24H21N3O3 (399,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3280 cm–1
    ν(C=O) 1690, 1650, 1580, 1550 cm–1
    ν(C=C) 1615 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,50–2,00 (4H, m, C-CH2-CH2-C)
    3,52 (2H, dt, CONHCH 2, J = 6,4 Hz, J = 12,3 Hz)
    4,22 (2H, t, (CO)2NCH2, J = 7,0 Hz)
    6,35–6,60 (1H, m, NH)
    6,55 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,15–7,40 (1H, m, Py)
    7,61 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
    7,65–7,85 (3H, m, Ar, Py)
    8,05–8,30 (2H, m, Ar)
    8,40–8,80 (4H, m, Ar, Py)
  • HERSTELLUNG DER AUSGANGSSUBSTANZEN
  • BEISPIEL (i)
  • 4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butylamin Hydrochlorido
  • (a) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-diaminobutan
  • 38 g (0,16 mol) Di-tert-butyldicarbonat, gelöst in 300 ml Dioxan, werden bei RT zu einer Lösung von 110 g (1,25 mol) 1,4-Diaminobutan in Dioxan zugetropft. Anschliessend wird die Suspension über Nacht stehen gelassen. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 700 ml Wasser aufgenommen und nochmals filtriert. Das Filtrat wird zuerst mit 50 ml Toluol und danach dreimal mit je 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Dichlormethanphasen werden dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet; anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 23,0 g (76%).
  • (b) N-[4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butyl]-carbamidsäure-tert-butylester
  • 3,4 g (18 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-diaminobutan, gelöst in 50 ml Toluol, werden bei RT zu einer Lösung von 4,5 g (18 mmol) 2,3-Diphenylmaleinsäureanhydrid in 120 ml Toluol zugetropft, danach wird die Mischung anschliessend 10 Stunden bei RT gerührt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 200 ml Chloroform gelöst und mit 50 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (97/3) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 8,2 g.
  • (c) 4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butylamin· Hydrochlorid
  • 8,2 g (< 18 mmol) N-[4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butyl]-carbamidsäure-tert-butylester werden in 80 ml Ethanol gelöst und nach Zugabe von 4,5 ml (54 mmol) konz. Salzsäure zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rück stand im Hochvakuum getrocknet. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute 6,3 g an gelbem Feststoff.
  • BEISPIEL (ii)
  • N-(4-Hydroxybutyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid
  • (a) 3-(Pyridin-3-yl)-acrylsäure-(N-hydroxysuccinimidester)
  • 38,5 g (335 mmol) N-Hydroxysuccinimid und 76,0 g (369 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid werden in 700 ml Dioxan gelöst und 50,0 g (335 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure zugegeben. Die Suspension wird 20 Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird zweimal aus je 400 ml Isopropanol umkristallisiert: Ausbeute 36,2 g (44%).
  • (b) N-(4-Hydroxybutyl)-3-pyridin-3-yl-acrylamid
  • 19 g (77,1 mmol) 3-(Pyridin-3-yl)-acrylsäure-(N-hydroxysuccinimidester) werden in 200 ml THF gelöst und 6,9 g (77,1 mmol) 4-Amino-1-butanol zugegeben. Die Mischung wird drei Tage bei RT gerührt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (90/10) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 10,7 g (63%).
  • BEISPIEL (iii)
  • 4-Phenyl-piperidin-2,6-dion
  • 29,0 g (139 mmol) 3-Phenylglutarsäure und 8,4 g (139 mmol) Harnstoff werden 1,5 Stunden bei 150°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung aus Methanol umkristallisiert: Ausbeute 20,9 g (79%).
  • BEISPIEL (iv)
  • 4-(1,3-Dioxo-4,5,6,7-tetraphenyl-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butylamin·Hydrochlorid
  • (a) N-[4-(1,3-Dioxo-4,5,6,7-tetraphenyl-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butyl]-carbamidsäure-tert-butylester
  • Die Umsetzung des Anhydrids mit dem Amin erfolgt analog zu Beispiel (i)(b).
  • Ansatzgrösse: 4,8 g (10,6 mmol) Tetraphenylphthalsäureanhydrid und 1,9 g (10,6 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-diaminobutan in 40 ml Toluol.
  • Die Reaktionsmischung wird fünf Stunden zum Rückfluss erhitzt.
  • Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform. Ausbeute 6,3 g (95%).
  • (b) 4-(1,3-Dioxo-4,5,6,7-tetraphenyl-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butylamin·Hydrochlorid
  • Die Freisetzung des Amins erfolgt analog zu Beispiel (i)(c).
  • Ansatzgrösse: 5,3 g (8,5 mmol) N-[4-(1,3-Dioxo-4,5,6,7-tetraphenyl-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-butyl]-carbamidsäure-tert-butylester und 2,8 ml (33 mmol) konz. Salzsäure in 100 ml Ethanol.
  • Die Reaktionszeit wird auf vier Stunden erhöht und das anfallende Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 4,2 g (76%).
  • BEISPIEL (v)
  • 4-(2,5-Dioxo-3-phenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butylamin·Hydrochlorid
  • (a) N-[4-(2,5-Dioxo-3-phenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butyl]-carbamidsäure-tert-butylester
  • Die Umsetzung des Anhydrids mit dem Amin erfolgt analog zu Beispiel (i)(b).
  • Ansatzgrösse: 6,8 g (39,0 mmol) Phenylmaleinsäureanhydrid und 7,4 g (39,0 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-diaminobutan in 200 ml Toluol.
  • Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden bei 80°C gerührt, wonach durch eine Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Methanol (97/3) die Reinigung erfolgt: Ausbeute 6,3 g (47%).
  • (b) 4-(2,5-Dioxo-3-phenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butylamin·Hydrochlorid
  • Die Freisetzung des Amins erfolgt analog zu Beispiel 19c.
  • Ansatzgrösse: 6,2 g (18,0 mmol) N-[4-(2,5-Dioxo-3-phenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-butyl]-carbamidsäure-tert-butylester und 4,0 ml (48 mmol) konz. Salzsäure in 70 ml Ethanol.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 5,0 g (99%).
  • BEISPIEL (vi)
  • 3-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-propylamin·Hydrochlorid
  • (a) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,3-diaminopropan
  • Die Herstellung des monogeschützten Diamins erfolgt analog zu Beispiel (i)(a).
  • Ansatzgrösse: 42,1 g (0,193 mol) Di-tert-butyldicarbonat und 100 g (1,35 mol) 1,3-Diaminopropan in 1000 ml Dioxan.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute 23,7 g (70%) an farblosem Öl.
  • (b) N-[3-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-propyl]-carbamidsäure-tert-butylester
  • Die Umsetzung des Anhydrids mit dem Amin erfolgt analog zu Beispiel 19b.
  • Ansatzgrösse: 7,0 g (28,0 mmol) 2,3-Diphenylmaleinsäureanhydrid und 4,9 g (28,0 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,3-diaminopropan in 140 ml Toluol.
  • Die Reaktionsmischung wird drei Stunden lang bei 80°C gerührt. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/-Methanol (98/2): Ausbeute 9,7 g (85%).
  • (c) 3-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-propylamin·Hydrochlorid
  • Die Freisetzung des Amins erfolgt analog zu Beispiel 19c.
  • Ansatzgrösse: 9,7 g (23,9 mmol) N-[3-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-propyl]-carbamidsäure-tert-butylester und 5,4 ml (65 mmol) konz. Salzsäure in 90 ml Ethanol.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 7,4 g (90%).
  • BEISPIEL (vii)
  • N-(4-Amino-butyl)-2,3:5,6-dibenzobicyclo[2.2.2]octan-7,8-dicarbonsäureimid·Hydrochlorid
  • (a) N-[4-(tert-Butoxycarbonyl)-aminobutyl]-2,3:5,6-dibenzobicyclo[2.2.2]octan-7,8-dicarbonsäureimid
  • Die Umsetzung des Anhydrids mit dem Amin erfolgt analog zu Beispiel (i)(b).
  • Ansatzgrösse: 11,1 g (40,2 mmol) 2,3:5,6-Dibenzobicyclo[2.2.2]-octan-7,8-dicarbonsäureanhydrid (Herstellung nach Kalindjian et al., J. Med. Chem. 38, 4294 (1995)) und 8,3 g (44,1 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-diaminobutan in 200 ml Toluol.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute 16,7 g (93%).
  • (b) N-(4-amino-butyl)-2,3:5,6-dibenzobicyclo[2.2.2]octan-7,8-dicarbonsäureimid·Hydrochlorid
  • Die Freisetzung des Amins erfolgt analog zu Beispiel (i)(c).
  • Ansatzgrösse: 16,7 g (37,4 mmol) N-[4-(tert-Butoxycarbonyl)aminobutyl]-2,3:5,6-dibenzobicyclo[2.2.2]octan-7,8-dicarbonsäureimid und 8,9 ml (108 mmol) konz. Salzsäure in 200 ml Ethanol.
  • Die Reaktionsmischung wird 10 Stunden zum Rückfluss erhitzt.
  • Das anfallende Rohprodukt wird aus 600 ml Ethanol umkristallisiert:
    Ausbeute 9,0 g (62%).
  • BEISPIEL (viii)
  • 5-Benzyliden-thiazolidin-2,4-dion
  • 13,6 ml (135,0 mmol) Benzaldehyd, 23,7 g (202,5 mmol) 2,4-Thiazolidindion und 2,7 ml (27,0 mmol) Piperidin werden in 400 ml Ethanol 13 Stunden unter Rückfluss gerührt. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und getrocknet: Ausbeute 17,1 g (61%).
  • BEISPIEL (ix)
  • 4-(4-Benzyl-2,6-dioxopiperazin-1-yl)-butylamin·Dihydrochlorid
  • (a) N-[4-(4-Benzyl-2,6-dioxopiperazin-1-yl)-butyl]-carbamidsäure-tert-butylester
  • 17,2 g (72,2 mmol) N-Benzyliminodiessigsäure und 28,4 g (173,4 mmol) CDI werden unter Feuchtigkeitsausschluss in 250 ml THF unter Rückfluss erhitzt. Nach einer Stunde wird auf RT abgekühlt und 13,6 g (72,2 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,4-diaminobutan, gelöst in 20 ml THF, werden zugetropft: Nach erfolgter Zugabe wird die Mischung noch 24 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Essigsäureethylester aufgenommen und dreimal mit je 70 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natrium-sulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2) gereinigt: Ausbeute 15,0 g (55%) von (a).
  • (b) 4-(4-Benzyl-2,6-dioxopiperazin-1-yl)-butylamin·Dihydrochlorid
  • Die Freisetzung des Amins erfolgt analog zu Beispiel (i)(c).
  • Ansatzgrösse: 14,5 g (38,6 mmol) N-[4-(4-Benzyl-2,6-dioxo-piperazin-1-yl)-butyl]-carbamidsäure-tert-butylester und 9,5 ml (115 mmol) konz. Salzsäure in 100 ml Ethanol.
  • Die Reaktionsmischung wird drei Stunden zum Rückfluss erhitzt. Im Anschluss daran wird das anfallende Rohprodukt aus 80 ml Methanol umkristallisiert: Ausbeute 8,1 g (60%).
  • BEISPIEL (x)
  • 6-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-hexylamin·Hydrochlorid
  • (a) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,6-diaminohexan
  • Die Herstellung des monogeschützten Diamins erfolgt analog zu Beispiel (i)(a).
  • Ansatzgrösse: 31,2 g (0,143 mol) Di-tert-butyldicarbonat und 116 g (1,0 mol) 1,6-Diaminohexan in 1000 ml Dioxan.
  • Bei der Aufarbeitung wird das Filtrat zuerst mit 50 ml Toluol und danach mit 200 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden dreimal mit je 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 24,6 g (79%) an farblosem Öl.
  • (b) N-[6-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-hexyl]-carbamidsäure-tert-butylester
  • Die Umsetzung des Anhydrids mit dem Amin erfolgt analog zu Beispiel (i)(b).
  • Ansatzgrösse: 5,0 g (20,0 mmol) 2,3-Diphenylmaleinsäureanhydrid und 4,3 g (20,0 mmol) N-(tert-Butoxycarbonyl)-1,6-diaminohexan in 100 ml Toluol.
  • Die Reaktionsmischung wird fünf Stunden bei 80°C gerührt. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie an Kieselgel mit Chloroform/Methanol (97/3): Ausbeute 8,9 g (99%).
  • (c) 6-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-hexylamin· Hydrochlorid
  • Die Freisetzung des Amins erfolgt analog zu Beispiel (i)(c).
  • Ansatzgrösse: 8,0 g (17,8 mmol) N-[6-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydropyrrol-1-yl)-hexyl]-carbamidsäure-tert-butylester und 4,0 ml (48 mmol) konz. Salzsäure in 70 ml Ethanol.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 5,6 g (90%) an gelbem amorphen Feststoff.
  • BEISPIEL (xi)
  • 4-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-butylamin
  • 20 g (100,9 mmol) Naphthalsäureanhydrid und 9,9 g (111,0 mmol) 1,4-Diaminobutan werden in 250 ml Toluol 6 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung im Vakuum eingeengt, mit 200 ml Wasser aufgenommen und dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit 150 ml Essigsäureethylester aufgenommen und vom unlöslichen Anteil abfiltriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und das anfallende Rohprodukt ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 13,0 g (48%).
  • BEISPIEL (xii)
  • 6-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-hexylamin
  • Die Umsetzung des Anhydrids mit dem Amin erfolgt analog zu Beispiel (x).
  • Ansatzgrösse: 15,0 g (75,7 mmol) Naphthalsäureanhydrid und 9,7 g (83,2 mmol) 1,6-Diaminohexan in 200 ml Toluol.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 8,6 g (43%).
  • BEISPIEL (xiii)
  • 2-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-ethylamin
  • Die Umsetzung des Anhydrids mit dem Amin erfolgt analog zu Beispiel (x).
  • Ansatzgrösse: 15,0 g (75,7 mmol) Naphthalsäureanhydrid und 5,0 g (83,2 mmol) Ethylendiamin in 180 ml Toluol.
  • Bei der Aufarbeitung wird der Extraktionsrückstand nicht in Essigsäureethylester aufgenommen, sondern ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 13,8 g (76%) an farblosem Öl.
  • Die erfindungsgemässen Wirkstoffe lassen sich in Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate einzeln oder in Kombination untereinander, gegebenenfalls auch unter Zusatz anderer Wirkstoffe, zu den gewünschten Arzneimitteln verarbeiten. Im Falle der Kombination erfindungsgemässer Wirkstoffe mit anderen Arzneistoffen können diese auch gegebenenfalls, je nach den Erfordernissen, in verschiedenen Arzneiformen getrennt nebeneinander in den Arzneipackungen vorliegen, z. B. als Tabletten neben Ampullen.
  • Ein weiterer erfindungsgemässer Gegenstand ist ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, bei dem eine Verbindung oder ein Verbindungsgemisch gemäss Formel (I), worin die Substituenten die oben bezeichneten Bedeutungen aufweisen, zur Behandlung von Tumoren und/oder als Zytostatikum, Cancerostatikum, zur Hemmung abnormen Zellwachstums, zur antiproliferativen Therapie oder Prophylaxe oder als Immunsuppressivum, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren zytostatischen oder immunsuppressiven Wirkstoffen oder anderen bei den genannten Indikationen zweckmässigen Wirkstoffen verabreicht wird.
  • Ferner betrifft die Erfindung eine Verbindung oder ein Verbindungsgemisch gemäss Formel (I) zur Anwendung in einem therapeutischen Verfahren, bei dem die therapeutische Anwendung im Zusammenhang mit einer oder mehreren medizinischen Indikationen bei Tumoren oder bei der Immunsuppression, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren bei den genannten Indikationen zweckmässigen Arzneistoffen, vorgenommen wird.
  • Auch die Verwendung eines oder mehrerer Verbindungen gemäss Formel (I) zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere im Zusammenhang mit einer oder mehrerer medizinischer Indikationen bei der Behandlung von Tumoren oder zur Immunsuppression, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren, bei diesen Indikationen zweckmässigen Arzneistoffen oder die Verwendung der Verbindungen gemäss Formel (I) in einem entsprechenden Diagnostizierverfahren stellt eine erfindungsgemässe Ausgestaltung dar.
  • Die jeweils geeigneten speziellen Tumorindikationen werden im letzten Abschnitt der Beschreibung bei der Besprechung der pharmakologischen Testbefunde erläutert.
  • Ebenso gehört zum erfindungsgemässen Schutzumfang ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäss Formel (I), das in dem Verarbeiten dieser Wirkstoffe zusammen mit jeweils geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfsstoffen zur fertigen Arzneiform besteht.
  • Je nach in Betracht kommender medizinischer Indikation wird die jeweils zweckmässige Arzneiform für die geeignete therapeutische Applikation ausgewählt. Als applizierbare Dosiseinheiten kommen dabei 0,001 bis 1000, 2000, 3000, 4000 oder 5000 mg, vorzugsweise 0,01 bis 100 mg, in bevorzugterer Weise 1 bis 10 mg, insbesondere auch 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600 oder 800 mg Einzeldosierungen in Betracht.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen gemäss Formel (I) zur Behandlung bei den vorgenannten Indikationen sowie als Diagnostikum.
  • Zum erleichterten Verständnis der Erfindung werden im folgenden die Herstellungsverfahren für die jeweils geeigneten Arzneimittel sowie eine Reihe von Beispielen für Arzneiformen und pharmakologischen Aktivitäten beschrieben. Diese im folgenden gegebenen Beispiele wie auch die obigen Synthesebeispiele dienen zur Erläuterung der Ansprüche ohne den Schutzumfang zu beschränken. Die Fachwelt kann im Rahmen des üblichen Könnens die Erfindung entsprechend modifizieren, ohne vom Schutzumfang abzuweichen.
  • THERAPEUTISCHE DARREICHUNGSFORMEN
  • Die Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer oder mehreren erfindungsgemässen Verbindungen und/oder deren Einsatz bei der erfindungsgemässen Verwendung erfolgt in üblicher Weise anhand geläufiger pharmazeutisch-technologischer Verfahren. Dazu werden die Wirkstoffe als solche oder in Form ihrer Salze zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen zu den für die verschiedenen Indikationen und Applikationsorten geeigneten Arzneiformen verarbeitet. Dabei können die Arzneimittel in der Weise hergestellt werden, dass die jeweils erwünschte Freisetzungsrate, z. B. eine rasche Anflutung und/oder ein Retard- und/oder Depoteffekt erzielt werden.
  • Zu den wichtigsten bei der Tumorbehandlung wie auch bei anderen Indikationen systemisch eingesetzten Arzneimittel gehören die Parenteralia, zu denen die Injektabilia und Infusionen gehören.
  • Bei der Behandlung von Tumoren werden vorzugsweise Injektabilia verabreicht. Diese werden entweder in Form von Ampullen oder auch als sogenannte gebrauchsfertige Injektabilia, z. B. als Fertigspritzen oder Einmalspritzen, daneben auch in Durchstechflaschen zur mehrmaligen Entnahme hergerichtet. Die Verabreichung der Injektabilia kann in Form der subkutanen (s. c.), intramuskulären (i. m.), intravenösen (i. v.) oder intrakutanen (i. c.) Applikation erfolgen. Die jeweils zweckmässigen Injektionsformen können insbesondere als Lösungen, Kristallsuspensionen, nanopartikuläre oder kolloiddisperse Systeme, wie z. B. Hydrosole, hergestellt werden.
  • Die injizierbaren Zubereitungen können auch als Konzentrate hergestellt werden, welche mit wässrigen isotonischen Verdünnungsmitteln auf die gewünschte Wirkstoffdosierung eingestellt werden können. Weiterhin können sie auch als Pulver, wie z. B. Lyophilisate, hergestellt werden, die dann vorzugsweise unmittelbar vor der Applikation mit geeigneten Verdünnungsmitteln aufgelöst oder dispergiert werden. Die Infusionen lassen sich ebenfalls in Form von isotonischen Lösungen, Fettemulsionen, Liposomenzubereitungen, Mikroemulsionen, Flüssigkeiten auf Basis von Mischmizellen, z. B. auf Basis von Phospholipiden, zubereiten. Wie Injektabilia können auch Infusionszubereitungen in Form von Konzentraten zum Verdünnen zubereitet werden. Die injizierbaren Zubereitungen können auch in Form von Dauerinfusionen sowohl in der stationären als auch in der ambulanten Therapie, z. B. in Form von Minipumpen, appliziert werden.
  • Den parenteralen Arzneiformen können beispielsweise Albumin, Plasmaexpander, oberflächenaktive Verbindungen, organische Lösungsmittel, pH-beeinflussende Verbindungen, komplexbildende Verbindungen oder polymere Verbindungen, insbesondere als Substanzen zur Beeinflussung der Adsorption des Wirkstoffes an Protein oder Polymeren oder auch mit dem Ziel hinzugefügt werden, die Adsorption des Wirkstoffes an Materialien, wie Injektions bestecke oder Verpackungsmittel, beispielsweise Kunststoff oder Glas, zu verringern.
  • Die Wirkstoffe können in den Parenteralia an Nanopartikel gebunden sein, beispielsweise an feinstverteilte Partikel auf Basis von Poly-(meth)acrylaten, Polylactaten, Polyglycolaten, Polyaminsäuren oder Polyetherurethanen. Die parenteralen Zubereitungen können auch als Depotpräparate modifiziert sein, z. B. aufbauend auf dem multiple unit Prinzip, wenn die Wirkstoffe in feinst verteilter bzw. dispergierter, suspendierter Form oder als Kristallsuspension eingearbeitet sind oder aufbauend auf dem single unit Prinzip, wenn der Wirkstoff eingeschlossen ist in eine Arzneiform, z. B. eine Tablette oder ein Stäbchen, das anschliessend implantiert wird. Häufig bestehen diese Implantate oder Depotarzneimittel bei single unit und multiple unit Arzneiformen aus sogenannten bioabbaubaren Polymeren, wie z. B. Polyester der Milch- und Glykolsäure, Polyetherurethanen, Polyaminosäuren, Poly(meth)acrylaten oder Polysacchariden.
  • Als Hilfs- und Trägerstoffe bei der Herstellung von Parenteralia kommen Aqua sterilisata, den pH-Wert beeinflussende Substanzen, wie z. B. organische und anorganische Säuren und Basen sowie deren Salze, Puffersubstanzen zur Einstellung des pH-Wertes, Isotonisierungsmittel, wie z. B. Natriumchlorid, Natriumhydrogencarbonat, Glucose und Fructose, Tenside und/oder oberflächenaktive Substanzen und Emulgatoren, wie z. B. Partialfettsäureester des Polyoxyethylensorbitans (Tween®) oder z. B. Fettsäureester des Polyoxyethylens (Cremophor®), fette Öle, wie z. B. Erdnussöl, Sojabohnenöl und Rizinusöl, synthetische Fettsäureester, wie z. B. Ethyloleat, Isopropylmyristat und Neutralöl (Miglyol®), sowie polymere Hilfsstoffe wie z. B. Gelatine, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, von die Löslichkeit erhöhenden Zusätzen organischer Lösungsmittel wie z. B. Propylenglykol, Ethanol, N,N-Dimethylacetamid, Propylenglykol oder komplexbildender Verbindungen, wie z. B. Citraten und Harnstoff, Konservierungsmittel, wie z. B. Benzoesäurehydroxypropyl- und -methylester, Benzylalkohol, Antioxidantien, wie z. B. Natriumsulfit und Stabilisatoren, wie z. B. EDTA, in Betracht.
  • Bei Suspensionen erfolgt ein Zusatz von Verdickungsmitteln zum Verhindern des Absetzens der Wirkstoffe von Tensiden und Peptisatoren, um die Aufschüttelbarkeit des Sediments zu sichern, oder von Komplexbildnern wie EDTA. Es lassen sich auch mit verschiedenen Polymeren Wirkstoffkomplexe erzielen, beispielsweise mit Polyethylenglykolen, Polystyrol, Carboxymethylcellulose, Pluronics® oder Polyethylenglykolsorbitanfettsäureestern. Der Wirkstoff lässt sich auch in Form von Einschlussverbindungen, z. B. mit Cyclodextrinen, in flüssige Zubereitungen inkorporieren. Als weitere Hilfsstoffe kommen auch Dispergiermittel in Betracht. Zur Herstellung von Lyophilisaten werden Gerüstbildner, wie z. B. Mannit, Dextran, Saccharose, Humanalbumin, Lactose, PVP oder Gelatinesorten verwendet.
  • Soweit die Wirkstoffe nicht in Form der Base in die flüssigen Arzneizubereitungen eingearbeitet werden, lassen sie sich in Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate in den Parenteralia einsetzen.
  • Eine weitere systemische Applikationsform von Bedeutung ist die perorale Verabreichung als Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Dragees, Pulver, Pellets, Mikrokapseln, Oblongkomprimate, Granulate, Kautabletten, Lutschpastillen, Kaugummi oder Sachets. Diese festen peroral verabreichbaren Formen lassen sich auch als Retard- und/oder. Depotsysteme herrichten. Dazu zählen Arzneimittel mit einem Gehalt an einem oder mehreren mikronisierten Wirkstoffen, Diffusions- und Erosionsformen auf Matrixbasis, z. B. unter Verwendung von Fetten, wachsartigen und/oder polymeren Verbindungen, oder sogenannte Reservoirsysteme. Als Retardiermittel bzw. Mittel zur gesteuerten Freisetzung kommen film- oder matrixbildende Substanzen, wie z. B. Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Poly-(meth)acrylatderivate (z. B. Eudragit®), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat sowohl in organischen Lösungen als auch in Form wässriger Dispersionen in Frage. In diesem Zusammenhang sind auch sogenannte bioadhäsive Präparate zu nennen, bei denen die erhöhte Verweilzeit im Körper durch intensiven Kontakt mit den Körperschleimhäuten erreicht wird. Ein Beispiel eines bioadhäsiven Polymers ist z. B. die Gruppe der Carbomere®.
  • Zur sublingualen Applikation sind insbesondere Komprimate, wie z. B. nicht-zerfallende Tabletten in Oblongform geeigneter Grösse mit langsamer Wirkstofffreigabe geeignet. Zum Zwecke einer gezielten Freisetzung der Wirkstoffe in den verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes lassen sich Mischungen aus an den verschiedenen Orten freisetzenden Pellets, z. B. Gemische aus magensaftlöslichen und dünndarmlöslichen bzw. magensaftresistenten und dickdarmlöslichen einsetzen. Dasselbe Ziel der Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes lässt sich auch durch entsprechend hergestellte Manteltabletten mit Kern konzipieren, wobei der Mantel den Wirkstoff im Magensaft schnell freisetzt und der Kern den Wirkstoff im Dünndarmmilieu allmählich freigibt. Das Ziel einer gesteuerten Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts lässt sich auch durch Mehrschichttabletten erreichen. Die Pelletgemische mit unterschiedlich freigesetztem Wirkstoff lassen sich in Hartgelatinekapseln abfüllen.
  • Als weitere Hilfsstoffe zur Herstellung von Komprimaten, wie z. B. Tabletten oder Hart- und Weichgelatinekapseln sowie Dragees und Granulaten werden beispielsweise Gegenklebe- und Schmier- und Trennmittel, Dispergiermittel, wie z. B. flammendisperses Siliziumdioxid, Sprengmittel, wie z. B. verschiedene Stärkearten, PVP, Celluloseester als Granulier- oder Retardiermittel, wie z. B. wachsartige und/oder polymere Verbindungen auf Eudragit®-, Cellulose- oder Cremophor®-Basis eingesetzt.
  • Antioxidantien, Süssungsmittel, wie z. B. Saccharose, Xylit oder Mannit, Geschmackskorrigenzien, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Puffersubstanzen, Direkttablettiermittel, wie z. B. mikrokristalline Cellulose, Stärke und Stärkehydrolysate (z. B. Celutab®), Milchzucker, Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon und Dicalciumphosphat, Gleitmittel, Füllstoffe, wie z. B. Lactose oder Stärke, Bindemittel in Form von Lactose, Stärkearten, wie z. B. Weizen- oder Mais- bzw. Reisstärke, Cellulosederivate, wie z. B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Kieselerde, Talkum, Stearate, wie z. B. Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Calciumstearat, Talk, silikonisierter Talk, Stearinsäure, Cetylalkohol oder hydrierte Fette usw. können ebenfalls eingesetzt werden.
  • In diesem Zusammenhang wären auch orale therapeutische Systeme, insbesondere aufbauend auf osmotischen Prinzipien, wie z. B. GIT (gastrointestinales therapeutisches System) oder OROS (orales osmotisches System) zu erwähnen.
  • Zu den peroral verabreichbaren Komprimaten zählen auch Brausetabletten oder Tabs, welche beide rasch in Wasser lösliche oder suspendierbare und sofort trinkbare Instantarzneiformen darstellen.
  • Zu den peroral verabreichbaren Formen zählen auch Lösungen, z. B. Tropfen, Säfte und Suspensionen, die nach den obenstehend angegebenen Verfahren hergestellt werden und zur Erhöhung der Stabilität noch Konservierungsmittel und gegebenenfalls aus Gründen der erleichterten Einnahme noch Aromastoffe und zur besseren Unterscheidbarkeit Farbstoffe sowie Antioxidantien und/oder Vitamine und Süssstoffe, wie Zucker oder künstliche Süssungsmittel enthalten können. Dies gilt auch für Trockensäfte, die vor der Einnahme mit Wasser zubereitet werden. Zur Herstellung flüssig einzunehmender Formen wären auch Ionenaustauscherharze in Verbindung mit einem oder mehreren Wirkstoffen zu erwähnen.
  • Eine spezielle Abgabeform besteht in der Herrichtung von sogenannten Schwimmarzneiformen, beispielsweise auf Basis von Tabletten oder Pellets, die nach Kontakt mit Körperflüssigkeiten Gase entwickeln und deshalb an der Oberfläche der Magenflüssigkeit schwimmen. Weiterhin können auch sogenannte elektronisch gesteuerte Abgabesysteme formuliert werden, bei denen die Wirkstoffabgabe über externe elektronische Impulse gezielt auf die individuellen Bedürfnisse eingestellt werden können.
  • Eine weitere Gruppe systemisch verabreichbarer und gegebenenfalls auch topisch wirksamer Arzneiformen stellen rektal applizierbare Arzneimittel dar. Dazu zählen die Suppositorien und Klistierzubereitungen. Die Klistierzubereitungen können auf Basis von Tabletten mit wässrigen Lösungsmitteln zum Herstellen dieser Verabreichungsform hergerichtet werden. Auf der Grundlage von Gelatine oder anderen Trägerstoffen lassen sich auch Rektalkapseln bereitstellen.
  • Als Suppositoriengrundlagen kommen Hartfette, wie z. B. Witepsol®, Massa Estarinum®, Novata®, Kokosfett, Glycerin/Gelatine-Massen, Glycerin/Seifen-Gele und Polyethylenglykole in Betracht.
  • Für die Langzeitapplikation mit einer systemischen Wirkstoffabgabe bis zu mehreren Wochen sind Implantatpresslinge geeignet, die vorzugsweise auf Basis sogenannter bioabbaubarer Polymere formuliert sind.
  • Als weitere wichtige Gruppe der systemisch wirksamen Arzneimittel sind noch transdermale Systeme hervorzuheben, die sich wie die obenstehend genannten rektalen Formen durch die Umgehung des Leberkreislaufs und/oder des Lebermetabolismus auszeichnen. Als transdermale Systeme lassen sich insbesondere Pflaster herstellen, die auf Basis verschiedener Schichten und/oder Mischungen geeigneter Hilfs- und Trägerstoffe den Wirkstoff in gesteuerter Weise über längere oder kürzere Zeiträume abzugeben vermögen. Bei der Herstellung derartiger transdermaler Systeme kommen zum Zwecke einer verbesserten und/oder beschleunigten Penetration die Membrandurchdringung erhöhende Substanzen bzw. Permeationspromotoren, wie z. B. Ölsäure, Azone®, Adipinsäurederivate, Ethanol, Harnstoff, Propylenglykol neben geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen wie Lösungsmitteln, polymeren Bestandteilen, z. B. auf Basis von Eudragit®, in Betracht.
  • Als topisch, lokal oder regional verabreichbare Arzneimittel kommen als spezielle Zubereitungen die folgenden in Betracht: vaginal oder genital applizierbare Emulsionen, Cremes, Schaumtabletten, Depotimplantate, Ovula oder transurethral verabreichbare Instillationslösungen. Für die ophthal mologischen Applikationen eignen sich streng sterile Augensalben, Lösungen und/oder Tropfen oder Cremes und Emulsionen.
  • In gleicher Weise können für die Applikation am Ohr entsprechende otologische Tropfen, Salben oder Cremes vorgesehen werden. Für die beiden vorstehend genannten Applikationen ist auch die Verabreichung von halbfesten Zubereitungen, wie z. B. Gelen auf Basis von Carbopol®-Typen oder anderen Polymerverbindungen, wie z. B. Polyvinylpyrrolidon und Cellulosederivaten möglich.
  • Zur herkömmlichen Applikation auf der Haut oder Schleimhaut lassen sich übliche Emulsionen, Gele, Salben, Cremes oder mischphasige bzw. amphiphile Emulsionssysteme (Öl/Wasser-Wasser/Öl-Mischphase) sowie Liposomen und Transfersomen anführen. Als Hilfs- bzw. Trägerstoffe eignet sich beispielsweise Natriumalginat als Gelbildner zur Herstellung einer geeigneten Grundlage oder Cellulosederivate, wie z. B. Guar- oder Xanthangummi, anorganische Gelbildner, wie z. B. Aluminiumhydroxide oder Bentonite (sogenannte thixotrope Gelbilder), Polyacrylsäurederivate, wie z. B. Carbopol®, Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose oder Carboxymethylcellulose. Weiterhin kommen amphiphile nieder- und höhermolekulare Verbindungen sowie Phospholipide in Betracht. Die Gele können entweder als Hydrogele auf Wasserbasis oder als hydrophobe Organogele, beispielsweise auf Basis von Gemischen nieder- und hochmolekularer Paraffinkohlenwasserstoffe und Vaseline vorliegen.
  • Als Emulgatoren lassen sich anionische, kationische oder neutrale Tenside, beispielsweise Alkaliseifen, Metallseifen, Aminseifen, sulfurierte und sulfonierte Verbindungen, Invertseifen, hohe Fettalkohole, Partialfettsäureester des Sorbitans und Polyoxyethylensorbitans, z. B. Lanette-Typen, Wollwachs, Lanolin oder andere synthetische Produkte zur Herstellung der Öl/Wasser- und/oder Wasser/Öl-Emulsionen einsetzen.
  • Die hydrophilen Organogele können beispielsweise auf Basis hochmolekularer Polyethylenglykole zubereitet werden. Diese gelartigen Formen sind abwaschbar. Als Lipide in Form fett- und/oder öl- und/oder wachsartiger Komponenten zur Herstellung der Salben, Cremes oder Emulsionen werden Vaseline, natürliche oder synthetische Wachse, Fettsäuren, Fettalkohole, Fettsäureester, z. B. als Mono-, Di- oder Triglyceride, Paraffinöl oder tierische Öle, gehärtetes Rizinusöl oder Kokosöl, Schweinefett, synthetische Fette, z. B. auf Capryl-, Caprin-, Laurin- und Stearinsäurebasis wie z. B. Softisan® oder Trigylceridgemischen wie Miglyol® eingesetzt.
  • Zur Einstellung des pH-Wertes können osmotisch wirksame Säuren und Laugen, z. B. Salzsäure, Citronensäure, Natronlauge, Kalilauge, Natriumhydrogencarbonat, ferner Puffersysteme, wie z. B. Citrat, Phosphat, Tris-Puffer oder Triethanolamin verwendet werden.
  • Zur Erhöhung der Stabilität können noch Konservierungsmittel, wie z. B. Methyl- oder Propylbenzoat (Parabene) oder Sorbinsäure hinzugesetzt werden.
  • Als weitere topisch applizierbare Formen lassen sich Pasten, Puder oder Lösungen erwähnen. Die Pasten enthalten als konsistenzgebende Grundlagen oft lipophile und hydrophile Hilfsstoffe mit sehr hohem Feststoffanteil.
  • Die Puder oder topisch applizierbare Pulver können zur Erhöhung der Dispersität sowie des Fliess- und Gleitvermögens sowie zur Verhinderung von Agglomeraten, z. B. Stärkearten, wie Weizen- oder Reisstärke, flammendisperses Siliziumdioxid oder Kieselerden, die auch als Verdünnungsmittel dienen, enthalten.
  • Als nasale Applikationsformen dienen Nasentropfen oder Nasensprays. In diesem Zusammenhang können auch Vernebler oder Nasencreme oder -salbe zur Verwendung gelangen.
  • Nasenspray oder Trockenpulverzubereitungen sowie Dosieraerosole eignen sich darüber hinaus auch zur systemischen Verabreichung der Wirkstoffe.
  • Diese Druck- und/oder. Dosieraerosole und Trockenpulverzubereitungen können inhaliert bzw. insuffliert werden. Derartige Verabreichungsformen haben auch für die direkte, regionale Applikation in der Lunge oder Bronchien und Kehlkopf bzw. für die lokale Applikation eine gewisse Bedeutung erlangt. Dabei können die Trockenpulverzusammensetzungen beispielsweise als Wirkstoff-Softpellets, als Wirkstoff-Pulvermischung mit geeigneten Trägerstoffen, wie z. B. Lactose und/oder Glukose formuliert werden. Für die Inhalation oder Insufflation eignen sich übliche Applikatoren, die sich zur Behandlung des Nasen-, Mund- und/oder Rachenraums eignen. Die Wirkstoffe lassen sich auch mittels eines Ultraschallvernebelungsgerätes applizieren. Als Treibgase für Aerosol-Sprühformulierungen bzw. Dosieraerosole eignen sich z. B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptafluorpropan oder HFC 227, wobei nichtfluorierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie z. B. Propan, Butan oder Dimethylether bevorzugt sein können. Anstelle der Dosieraerosole lassen sich auch treibgasfreie, manuelle Pumpsysteme verwenden.
  • Zweckmässigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyristat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithine oder Sojalecithin.
  • Für die regionale Applikation in situ sind z. B. Lösungen zur Instillation, beispielsweise zur transurethralen Verabreichung bei Blasentumoren oder Genitaltumoren, oder zur Perfusion bei Lebertumoren oder anderen Organcarcinomen geeignet.
  • Die jeweils geeigneten Arzneiformen lassen sich in Einklang mit den Rezepturvorschriften und Verfahrensweisen auf der Basis pharmazeutischphysikalischer Grundlagen, wie sie beispielsweise in den folgenden Handbüchern beschrieben und in den vorliegenden Erfindungsgegenstand im Hinblick auf die Herstellung der jeweils geeigneten Arzneimittel eingeschlossen sind:
    • Physical Pharmacy (A. N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammarata), 2nd Ed., Philadelphia Pennsylvania, (1970), dt. Ausgabe: Physikalische Pharmazie, (1987), 3. Auflage, Stuttgart;
    • R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5. Auflage;
    • P. H. List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 4. Auflage;
    • H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart – New York, (1991), 2. Auflage;
    • A. T. Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, The Maximillan Press Ltd., Hongkong, (1981);
    • L. A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, (1994), 8. Auflage;
    • Y. W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York – Basel, (1987);
    • K. E. Avis, L. Lachmann, H. A. Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Band 2, Marcel Dekker Inc., New York – Basel, (1986);
    • B. W. Müller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, Band 17, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987);
    • H. Asch, D. Essig, P. C. Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1984);
    • H. A. Liebermann, L. Lachman, J. B. Schwartz, Pharmaceutical Dosage forms: Tablets, Band 1, Marcel Dekker Inc. New York, 2. Auflage (1989);
    • D. Chulin, M. Deleuil, Y. Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutical Processes, in J. C. Williams, T. Allen, Handbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam – London – New York – Tokyo, (1994);
    • J. T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster – Basel, (1993).
    HERSTELLUNGSBEISPIELE FÜR ARZNEIMITTEL 1. Injektionstherapeutika a) Parenterale Lösung
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 5,000 g
    Natriumhydrogenphosphat 5,000 g
    Natriumtartrat 12,000 g
    Benzylalkohol 7,500 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Die Lösung wird nach dem üblichen Verfahren hergestellt, sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfindungsgemässen Verbindung. b) Parenterale Lösung
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 1,000 g
    Salzsäure verdünnt 5,000 g
    Natriumchlorid 6,000 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Die Lösung wird nach einen üblichen Verfahren durch Rühren hergestellt; durch Säurezugabe wird die Arzneiform auf einen geeigneten pH-Wert eingestellt und anschliessend in 100 ml Vials abgefüllt und sterilisiert.
  • Ein Vial enthält 100 mg der erfindungsgemässen Verbindung. c) Parenterale Dispersion
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 10,000 g
    Sojalecithin 20,000 g
    gesättigte Triglyceride 100,000 g
    Natriumhydroxid 7,650 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Der/die erfindungsgemäss verwendete(n) Wirkstoff(e) wird/werden in den gesättigten Triglyceriden dispergiert. Dann wird unter Rühren das Sojalecithin hinzugefügt und im Anschluss daran die wässrige Lösung von Natriumhydroxid mit anschliessender Homogensierung dazugegeben. Die Dispersion wird sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfindungsgemässen Verbindung. d) Bioabbaubare parenterale Depotarzneiform
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 10,000 g
    Polymilchsäure/-glykolsäurepolymerisat 70,000 g
    Polyvinylpyrrolidon 0,200 g
    Gelatine 2,000 g
    Sojalecithin 2,000 g
    isotone Kochsalzlösung ad 1000,000 ml
  • Zunächst wird der Wirkstoff über ein geeignetes Verfahren (Sprühtrocknung, Solvent-Evaporation oder Phasenseparation) in das bioabbaubare Polymer, bestehend aus Polymilch- und -glykolsäure eingeschlossen und anschliessend einem Sterilisationsverfahren unterzogen. Die Partikel werden in eine 2-Kammer-Fertigspritze eingebracht, in die auch die ebenfalls steril hergestellte Hilfsstofflösung abgefüllt wird. Erst kurz vor der Applikation werden die bioabbaubaren Mikropartikel mit dem Dispersionsmittel gemischt und dispergiert. Der Inhalt einer Fertigspritze wird so bemessen, dass diese 200 mg des Wirkstoffs enthält. e) Parenterale Dispersion zur subkutanen Instillation
    erfindungsgemäss verwendete Verbindung 25.000 g
    Sojalecithin 25.000 g
    Oleum Arachidis 400.000 g
    Benzylalkohol 50.000 g
    Miglyole® ad 1000.000 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Sojalecithin in Oleum Arachidis dispergiert. Der Benzylalkohol wird in Miglyole® gelöst und zu der Dispersion hinzugegeben. Das Ganze wird sterilisiert und anschliessend in Ampullen mit 2 ml Inhalt abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.
  • f) Parenterale Perfusionslösung
  • Die unter dem Beispiel b) genannte Lösung lässt sich auch zur Perfusion von beispielsweise der Leber einsetzen.
  • Bei Bedarf lassen sich anstelle von Ampullen mit Injektionslösung auch sogenannte Durchstechflaschen (Vials), die gegebenenfalls auch konserviert sein können, und Infusionslösungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren erfindungsgemässen Wirkstoffen in üblicher Weise unter Zusatz von Puffersubstanzen zur Einstellung des physiologischen pH-Wertes und/oder der Isotonie und/oder. eines für die Arzneiformung bestmöglich geeigneten pH-Wertes (Euhydrie) und gegebenenfalls weiteren erforderlichen Nährstoffen, Vitaminen, Aminosäuren, Stabilisatoren und anderen notwendigen Hilfs stoffen, eventuell in Kombination mit weiteren für die genannten Indikationen geeigneten Arzneistoffen bereitstellen. 2. Feste, peroral verabreichbare Arzneimittel a) Tabletten
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 10.000 g
    Lactose 5.200 g
    Stärke, löslich 1.800 g
    Hydroxypropylmethylcellulose 900 g
    Magnesiumstearat 100 g
  • Die obenstehenden Bestandteile werden miteinander vermischt und in konventioneller Weise kompaktiert, wobei ein Tablettengewicht von 180 mg eingestellt wird. Jede Tablette enthält 100 mg Wirkstoff. Gewünschtenfalls werden die so erhaltenen Tabletten dragiert und mit einem Filmüberzug versehen und/oder enterisch beschichtet. b) Drageekerne
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 10.000 g
    hoch(röntgen)disperses Siliziumdioxid 500 g
    Maisstärke 2.250 g
    Stearinsäure 350 g
    Ethanol 3,0 l
    Gelatine 900 g
    gereinigtes Wasser 10,0 l
    Talkum 300 g
    Magnesiumstearat 180 g
  • Aus diesen Bestandteilen wird ein Granulat hergestellt, das zu den gewünschten Drageekernen verpresst wird. Jeder Kern enthält 50 mg Wirkstoff. Die Kerne lassen sich in herkömmlicher Weise zu Dragees verarbeiten. Gewünschtenfalls kann auch ein magensaftresistenter oder retardierender Filmüberzug in bekannter Weise aufgebracht werden. c) Trinksuspension in Ampullen
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,050 g
    Glycerin 0,500 g
    Sorbit, 70%ige Lösung 0,500 g
    Natriumsaccharinat 0,010 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
    Aromatisierungsmittel q. s.
    steriles Wasser q. s. ad 5 ml
  • Die vorstehend genannten Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Suspension vermischt und in geeignete Trinkampullen von 5 ml Inhalt abgefüllt. d) Schwerlösliche Sublingualtablette
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,030 g
    Milchzucker 0,100 g
    Stearinsäure 0,004 g
    Talkum purum 0,015 g
    Süssungsmittel q. s.
    Aromatisierungsmittel q. s.
    Reisstärke q. s. ad 0,500 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen unter hohem Druck zu Sublingualtabletten, günstigerweise in Oblongform, kompaktiert. e) Weichgelatinekapsel
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,050 g
    Fettsäureglyceridgemisch (Miglyole®) q. s. ad 0,500 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit dem flüssigen Trägergemisch angeteigt und zusammen mit weiteren für die Verkapselung geeigneten Hilfsstoffen vermischt und in elastische Weichgelatinekapseln abgefüllt, die versiegelt werden. f) Hartgelatinekapsel
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,150 g
    mikrokristalline Cellulose 0,100 g
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,030 g
    Mannit 0,100 g
    Ethylcellulose 0,050 g
    Triethylcitrat 0,010 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Mannit gemischt, mit Granulierflüssigkeit befeuchtet und zu Pellets geformt. Diese werden anschliessend in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Lösung aus Ethylcellulose und Triethylcitrat in organischen Lösungsmitteln umhüllt. Eine Hartgelatinekapsel enthält 150 mg Wirkstoff. 3. Topisch verabreichbare Arzneiformen a) Hydrophile Salbe
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,500 g
    Eucerinum® anhydricum 60,000 g
    mikrokristallines Wachs 15,000 g
    Vaselinöl q. s. ad 100,000 g
  • Die vorstehend genannten Hilfsstoffe werden geschmolzen und zusammen mit dem Wirkstoff zu einer Salbe in herkömmlicher Weise verarbeitet. b) Lipophile Salbe
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 10,000 g
    Propylenglykol 50,000 g
    Paraffin flüssig 100,000 g
    Paraffinwachs 100,000 g
    Vaseline ad 1000,000 ml
  • Der/die erfindungsgemäss verwendete(n) Wirkstoff(e) wird/werden in Propylenglykol bei ca. 60°C gelöst. Gleichzeitig werden die lipophilen Bestandteile bei 60–70°C aufgeschmolzen und anschliessend mit der Wirkstofflösung vereint. Die Salbe wird zunächst bei 60–70°C emulgiert, anschliessend auf 35–40°C unter ständigem Emulgieren abgekühlt und dann in 10 g-Tuben abgefüllt. Eine Tube enthält 100 mg der erfindungsgemässen Verbindung.
  • 4. Inhalationstherapeutika
  • Weiterer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie (einen) erfindungsgemäss verwendete(n) Wirkstoff(e) als Base oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit zur Verabreichung mittels Inhalation geeigneten und dafür üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthält.
  • In diesem Zusammenhang besonders geeignete physiologisch annehmbare Salze der Wirkstoffe sind, wie im Syntheseteil bereits erläutert, von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitete Säureadditionssalze, wie z. B. insbesondere Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Tartrat, Citrat, Benzoat, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxybenzoat, 4-Chlorbenzoat, p-Toluolsulfonat, Methanosulfonat, Ascorbat, Salicylat, Acetat, Formiat, Succinat, Lactat, Glutarat, Gluconat oder das Tricarballylat.
  • Die Verabreichung des/der erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoffe(s/e) mittels Inhalation erfolgt erfindungsgemäss auf konventionellen, für derartige Verabreichungen üblichen Wegen, z. B. in Form eines handelsüblichen Dosieraerosols oder in Kombination mit einem Spacer. Beim Dosieraerosol wird ein Dosierventil mitgeliefert, mit dessen Hilfe eine dosierte Menge der Zusammensetzung verabreicht wird. Zum Versprühen vorgesehene Zusammensetzungen können beispielsweise als wässrige Lösungen oder Suspensionen formuliert und mittels eines Zerstäubers verabreicht werden.
  • Aerosol-Sprühformulierungen, bei denen die Wirkstoffe entweder mit einem oder zwei Stabilisatoren in einem Treibmittel als Träger und/oder Verdünner suspendiert werden, z. B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptafluorpropan oder HFC 227 können ebenfalls verwendet werden, wobei jedoch nichtfluorierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie Propan, Butan oder Dimethylether, bevorzugt sein können. Dabei können auch treibgasfreie manuelle Pumpsysteme oder, wie untenstehend beschrieben, Trockenpulversysteme zum Einsatz gelangen.
  • Zweckmässigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z. B. Isopropylmyristat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithine, Ölsäure.
  • Zur Verabreichung mittels Inhalation und/oder Insufflation können die Arzneimittel mit einem Gehalt an erfindungsgemässen Verbindungen auch in Form von Trockenpulver-Zusammensetzungen formuliert werden, z. B. als Wirkstoff-Softpellets oder als Wirkstoff-Pulvermischung mit einem geeigneten Trägerstoff, wie z. B. Lactose und/oder Glucose. Die Pulverzusammensetzungen können als Einmaldosis oder als Mehrfachdosis formuliert und verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen werden vorzugsweise mittels eines Dosieraerosols oder in Form einer Trockenpulver-Dosierformulierung verabreicht, wobei letztere als Trägersubstanz vorzugsweise Glucose und/oder Lactose enthalten.
  • Als Applikatoren zur Inhalation der einen oder mehrere der erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoffe enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich im allgemeinen alle Applikatoren, die sich für Dosieraerosole oder eine Trockenpulver-Dosierformulierung eignen, wie z. B. für den Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum übliche Applikatoren, oder auch unter einem Treibgas zur Abgabe eines Sprays (als Dosieraerosol oder Trockenpulver-Dosierformulierung) stehende Geräte, wie sie ebenfalls für Inhalationen im Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum Verwendung finden.
  • Eine weitere Ausführungsform kann auch darin bestehen, dass man eine wässrige Lösung der/des erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoff(s/e), die/der gegebenenfalls noch weitere Wirkstoffe und/oder Additive enthält/enthalten, mittels eines Ultraschallverneblers appliziert.
  • Figure 00950001
  • Figure 00960001
  • In den Beispielen a) und b) wird der mikronisierte Wirkstoff nach vorheriger Dispersion in einer geringen Menge Stabilisator in ein Suspensionsgefäss gegeben, in dem sich die Bulkmenge der Treibgaslösung befindet. Die entsprechende Suspension wird mittels eines geeigneten Rührsystems (z. B. Hochleistungsmischer oder Ultraschall-Mischer) so lange dispergiert, bis eine ultrafeine Dispersion entsteht. Die Suspension wird dann kontinuierlich in einer für kalte Treibmittel- oder Druckfüllungen geeignete Abfüllvorrichtung in Fluss gehalten. Alternativ kann die Suspension auch in einer geeigneten gekühlten Stabilisatorlösung in HFC 134a/227 hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele c) bis d) beschreiben die Zusammensetzung und Herstellung von Dosier-Trockenpulverformulierungen.
    c) Dosier-Trockenpulverformulierung: mg/Dosis
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,500 mg
    d) Trockenpulver-Dosierformulierung: mg/Dosis
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,500 mg
    Lactose Ph. Eur. bis zu bis zu 2,5 mg oder 5,0 mg
    e) Trockenpulver-Dosierformulierung: mg/Dosis
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,250 mg
    Lactose Ph. Eur. bis zu bis zu 2,5 mg oder 5,0 mg
  • Im Beispiel c) wird der Wirkstoff nach Mikronisierung unter Zugabe von Wasserdampf als Pellets mit einem MMAD zwischen 0,1 und 0,3 mm Durchmesser formuliert und über einen Mehrfachdosen-Pulver-Applikator zur Anwendung gebracht.
  • In den Beispielen d) und e) wird der Wirkstoff mikronisiert, danach Bulkmaterial mit der Lactose in den angegebenen Mengen vermischt und anschliessend in einen Mehrdosen-Pulverinhalator gefüllt.
  • In sämtlichen vorstehend aufgeführten Beispielen können der Wirkstoff oder die Arzneistoffe in Form der jeweils geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Salze und/oder Säureadditionssalze vorliegen, soweit je nach Fall nicht die Base bevorzugt wird.
  • PHARMAZEUTISCH-EXPERIMENTELLE BEISPIELE
  • 1. Wachstumshemmung von menschlichen Tumorzellen
  • Die tumorwachstumshemmende Aktivität der Substanzen wurde in standardisierten in vitro Testsystemen an menschlichen Tumorzellen bestimmt. Die Substanzen ergaben in den Screening-Testes IC50-Werte in einem Konzentrationsbereich von beispielsweise 0,1 nM bis 10 μM.
  • BEISPIEL 1
  • Von einem menschlichen Leberkarzinom abstammende HepG2 Zellen wurden in einer Dichte von 20000 Zellen/ml in "12-Well"- Plastikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zellen wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsubstanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach sechs Tagen Substanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen "Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107–1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Mass für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
  • Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
  • Figure 00970001
  • BEISPIEL 2
  • A549 Zellen, die von einem menschlichen Lungenkarzinom stammen, wurden in einer Dichte von 20000 Zellen/ml in "12-Well"- Plastikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zellen wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsubstanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach vier Tagen Substanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen "Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107–1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Mass für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
  • Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
  • Figure 00980001
  • BEISPIEL 3
  • HT-29 Zellen, die von einem menschlichen Kolonkarzinom stammen, wurden in einer Dichte von 20000 Zellen/ml in "12-Well"- Plastikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zellen wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium er setzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsubstanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach vier Tagen Substanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen "Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107–1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Mass für die Aktivität der Testverbindungen wie folgt angegeben:
  • Figure 00990001
  • BEISPIEL 4
  • THP-1 Zellen, die von einer menschlichen monozytären Leukämie stammen, wurden in einer Dichte von 200000 Zellen/ml in "96-Well"-Mikrotiterplatten mit flachem Boden ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in RPMI 1640 Nährmedium mit 10% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz, sowie für die Leerwerte mit Nährmedium aber ohne Zellen, wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Nach vier Tagen Substanzinkubation wurde in jedes einzelne "Well" jeweils 20 μl WST-1 Reagens (Boehringer Mannheim) pipettiert. Nach 30 bis 60 Minuten Inkubation im Brutschrank bei 37°C und 5% CO2 wurden die Lichtextinktion im ELISA-Reader bei 450 nm Wellenlänge gemessen. Die Leerwerte wurden von den übrigen Messwerten jeweils subtrahiert. Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Mass für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
  • Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
  • Figure 00990002
  • 2. Indikationen
  • Die Verbindungen der Formel 1 und ihre Salze ermöglichen durch ihre ausgezeichnete Hemmung des Wachstums von Tumorzellen eine therapeutische Anwendung bei malignen Erkrankungen von Menschen und Tieren. Die antineoplastische Wirkung der beschriebenen Substanzen kann zur prophylaktischen, adjuvanten, palliativen und kurativen Behandlung von soliden Tumoren, leukämischen Erkrankungen und Lymphomen, sowie zur Verringerung oder Verhinderung der Metastasenbildung bei Menschen und Tieren genützt werden. Die therapeutische Verwendung ist zum Beispiel bei folgenden Erkrankungen möglich: Gynäkologische Tumore, Ovarialkarzinom, Hodentumor, Prostatakarzinom, Hautkrebs, Nierenkrebs, Blasentumor, Ösophaguskarzinom, Magenkrebs, Rektalkarzinom, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkrebs, Nebennierentumor, Leukämien und Lymphome, Morbus Hodgkin, Tumorerkrankungen des ZNS, Weichteilsarkom, Knochensarkom, benigne und maligne Mesotheliome, insbesondere aber Darmkrebs, Leberkrebs, Brustkrebs, Bronchial- und Lungenkarzinom, Melanom, akute und chronische Leukämien. Auch benigne papillomatöse Tumore könnten mit den genannten Substanzen in ihrem Wachstum eingeschränkt werden. Die breite Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde beispielhaft an sehr unterschiedlichen menschlichen Tumorzellen in vitro nach den in Punkt 1 beschriebenen Methoden getestet. Dabei wurden beispielhaft für die Verbindung Nr. 195 folgende IC50-Werte erhalten:
  • Figure 01000001
  • Die Neuartigkeit der Verbindungen lassen bei der Wirksamkeit gegenüber den verschiedenen Tumorarten ein eigenständiges Wirkprofil erwarten. So können beispielsweise Tumore, die gegen herkömmliche Zytostatika resistent sind, durchaus noch auf die neuen Substanzen ansprechen. Des weiteren sind aufgrund ihrer eigenständigen Charakteristik Kombinationen der neuen Verbindungen mit bekannten Pharmazeutika, die in der Chemotherapie verwendet werden, erfolgversprechend, sofern sich ihre Eigenschaften in geeigneter Weise ergänzen. Die Einbindung der neuen Strukturen in ein Therapieschema könnte zum Beispiel mit einer oder mehreren Substanzen aus den folgenden Klassen erfolgreich sein: Antimetabolite (z. B. Cytarabin, 5-Fluoro uracil, 6-Mercaptopurin, Methotrexat), Alkylazien (z. B. Busulfan, Carmustin, Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Dacarbazin, Melphalan, Thiotepa), DNA-interkalierende Substanzen und Topoisomerasehemmer (z. B. Actinomycin D, Daunorubicin, Doxorubicin, Mitomycin C, Mitoxantron, Etoposid, Teniposid, Topotecan, Irinotecan), Spindelgifte (z. B. Vincristin, Navelbin, Taxol, Taxoter), hormonell aktive Wirksubstanzen (z. B. Tamoxifen, Flutamid, Formestan, Goserelin) oder andere Zytostatika mit komplexen Wirkmechanismen (z. B. L-Asparaginase, Bleomycin, Hydroxyharnstoff). So kann zum Beispiel die Interaktion der neuen Verbindungen mit einem Resistenzmechanismus für herkömmliche Zytostatika (z. B. P-Glykoprotein, MRP, Glutathion-S-Transferase, Metallothionein) resistente Tumorzellen wieder sensitiv machen.
  • 3. Immunsupprimierende Wirkung
  • Viele Antitumormittel haben nicht nur auf Tumorzellen eine zytotoxische Wirkung, sondern auch auf das Blutzellsystem. Dies führt zu einer Schwächung der Immunabwehr, die wiederum gezielt eingesetzt werden kann, um z. B. die Abstossungsreaktion nach einer Organtransplantation zu unterdrücken. Auch eine Anwendung bei immunologischen Erkrankungen (z. B. Psoriasis, Autoimmunerkrankungen) erscheint naheliegend. Um die Möglichkeit für einen therapeutischen Einsatz bei derartigen Erkrankungen zu prüfen, wurde die Substanzwirkung auf frisch isolierte Lymphozyten wie folgt getestet:
  • Als Lymphozytenquelle diente die Milz einer Swiss-Maus. Aus der Milzzellsuspension wurde über einen Ficollgradienten die Lymphozytenpopulation isoliert und in IMEM-ZO Kulturmedium mit 0,1% Dextran 70000 und 2% fötalem Kälberserum aufgenommen. Die Zellen wurden in einer Dichte von ca. 500000 Zellen/Well/ml in einer 12-Well Schale ausgesät, pro Well 1 ml doppelt konzentrierte Testsubstanzlösung zupipettiert und anschliessend bei 37°C und 5% CO2 im Brutschrank inkubiert. Nach 2 Tagen wurde pro Well ein 1 ml-Aliquot mit jeweils 5 μl der Fluoreszenzfarbstofflösungen von Propidiumiodid (8 mg/ml) und 3,3'-Dihexyloxacarbocyaniniodid (40 μg/ml) versetzt und 3 min bei Raumtemperatur inkubiert. Anschliessend wurden jeweils 10000 Zellen pro Probe am Durchflusszytometer vermessen und der prozentuale Anteil an vitalen Zellen in der Population bestimmt. Anhand der Dosiswirkungskurven wurden IC50-Werte berechnet, die auch in der folgenden Tabelle zur Charakterisierung der einzelnen Substanzen herangezogen werden:
  • Figure 01020001
  • Die eigenständige Strukturklasse der neuen Verbindungen lässt auch eine Kombination mit bekannten Immunsuppressiva wie z. B. Cyclosporin A, Tacrolimus, Rapamycin, Azathioprin und Glukokortikoiden erfolgversprechend erscheinen.

Claims (15)

  1. Imid-substituierte Pyridylalkan-, Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide der Formel (I)
    Figure 01030001
    worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen: R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1¯6-Alkyl, C3¯6-Alkenyl, C2¯6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C1¯6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1¯6-Alkoxy, C3¯8-Cycloalkyloxy, Benzyloxy, C1¯7-Alkanoyloxy, C1¯6-Alkylthio, C2¯7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2¯7-Alkylaminocarbonyl, C3¯13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio und NR4R5, worin R4 und R5 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1¯6-Alkyl, C3¯6-Alkenyl, C3¯6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl; R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1¯6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1¯6-Alkoxy und Benzyloxy; R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1¯6-Alkyl, C3¯6-Alkenyl, C3¯6-Alkinyl, Hydroxy, C1¯6-Alkoxy und Benzyloxy; k ist 0 oder 1, A ist ausgewählt aus C1¯6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreifach substituiert durch C1¯3-Alkyl, Hydroxy, C1¯3-Alkoxy, Fluor, oder Phenyl; C2¯6-Alkylen, in denen eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, NR6, CO, SO oder SO2, worin mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist und R6 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1¯6-Alkyl, C3¯6-Alkenyl, C1¯6-Acyl und C1¯6-Alkansulfonyl; 1,2-Cyclopropylen; C2¯6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1¯3-Alkyl, Hydroxy, C1¯3-Alkoxy, Fluor, Cyan oder Phenyl; C4¯6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- bis zweifach substituiert durch C1¯3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl; 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1¯3-Alkyl, Fluor, Cyan oder Phenyl; und Ethinylen; D ist ausgewählt aus C2¯10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1¯6-Alkyl, Hydroxy, oder C1¯6-Alkoxy; C4¯10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1¯6-Alkyl, Hydroxy, oder C1¯6-Alkoxy; C4¯10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1¯6-Alkyl, Hydroxy, oder C1¯6-Alkoxy; und der Gruppe, bestehend aus C2¯10-Alkylen, C4¯10-Alkenylen und C4¯10-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, S, NR7, CO, SO oder SO2, worin R7 die gleiche Bedeutung wie R6 hat, aber davon unabhängig ausgewählt ist; E ist ein über das Imid-Stickstoffatom an D gebundenes cyclisches Imid der allgemeinen Formel
    Figure 01040001
    oder
    Figure 01040002
    und ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus gesättigten und ungesättigten monocyclischen Imiden mit 5 bis 7 Ringatomen, von welchen neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom gegebenenfalls noch ein oder zwei weitere Heteroatome vorhanden sind, ausgewählt aus N, S und O; der Gruppe, bestehend aus gesättigten, ungesättigten und aromatischen anellierten, bi-, tri- oder tetracyclischen Imiden mit 8 bis 18 Ringatomen, von welchen neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom gegebenenfalls noch ein bis drei weitere Heteroatome vorhanden sind, ausgewählt aus N, S und O; der Gruppe, bestehend aus gesättigten und ungesättigten, überbrückten bi-, tri-, tetra- oder pentacyclischen Imiden mit 8 bis 22 Ringatomen, von welchen neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom gegebenenfalls noch ein bis drei weitere Heteroatome vorhanden sind, ausgewählt aus N, S und O; der Gruppe, bestehend aus gesättigten und ungesättigten spirocyclischen Imiden, gegebenenfalls ein- oder zweifach anelliert und mit insgesamt 9 bis 23 Ringatomen, von welchen neben dem essentiellen Imid-Stickstoffatom gegebenenfalls noch ein bis drei weitere Heteroatome vorhanden sind, ausgewählt aus N, S und O, worin diese cyclischen Imide gegebenenfalls unabhängig substituiert sind durch eine bis fünf Gruppen unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1¯6-Alkyl, C1¯6-Alkyliden, Trifluormethyl, C3¯8-Cycloalkyl, C3¯8-Cycloalkyliden, Phenyl-C1¯3-alkyl, Phenyl-C1¯3-alkyliden, Diphenyl-C1¯3-alkyl, Diphenyl-C1¯3-alkyliden, Triphenylmethyl, Phenyl, Hydroxy, C1¯6-Hydroxyalkyl, C1¯6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1¯6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Mercapto, C1¯6-Alkylthio, Phenylthio, Naphthylthio, Pyridylthio, C1¯6-Alkansulfonyl, Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Pyridylsulfonyl, Sulfo, Carboxy, C2¯7-Carboxyalkyl, C2¯7-Carboxyalkenyl, C2¯7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1¯6-Aminoalkyl, Mono-C1¯6-alkylamino, Di-(C1¯6-alkyl)amino, Phenylamino, Phenyl-C1¯3-alkylamino, Pyridylamino, der Gruppe, bestehend aus gesättigten und ungesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können ausgewählt aus N, S und O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, der Gruppe, bestehend aus monocyclischen aromatischen fünf- und sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, der Gruppe, bestehend aus anellierten bicyclischen, aromatischen und partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 12 Ringatomen, die entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, und der Gruppe, bestehend aus anellierten bicyclischen aromatischen und partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 12 Ringatomen, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, und worin Aryl- und Heteroarylreste als Substituenten der cyclischen Imide ihrerseits gegebenenfalls substituiert sind durch eine bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1¯6-Alkyl, Trifluormethyl, C3¯8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1¯6-Hydroxyalkyl, C1¯6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1¯6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1¯6-Alkylthio, Phenylthio, Carboxy, C2¯7-Carboxyalkyl, C2¯7-Carboxyalkenyl, C2¯7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1¯6-Aminoalkyl, Mono-C1¯6-alkylamino, Di-(C1¯6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste, Methylendioxy; deren cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere der vorstehend definierten Verbindungen, insbesondere in dem Falle, dass A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindungen enthält, einschliesslich der Enantiomeren, Diastereomeren und sonstiger Isomeren der vorstehend definierten Verbindungen, sowie ihre racemischen und/oder nicht-racemischen Mischungen, sowie in dem Falle, dass das Imidringsystem bicyclisch ist, die reinen endo- und/oder exo-Isomere der vorstehend definierten Verbindungen, sowie deren Gemische; deren tautomere Verbindungen gegebenenfalls in dem Falle, dass E einen heterocyclischen aromatischen Ring bei gleichzeitiger Substitution durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen enthält; und die entsprechenden Säureadditionssalze der vorstehend definierten Verbindungen einschliesslich ihrer Hydrate und Solvate.
  2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen: R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1¯6-Alkyl, Trifluormethyl, Ethinyl, Hydroxy, C1¯4-Alkoxy, Benzyloxy, C1¯4-Alkylthio, C2¯5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C3¯9-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy, Phenylthio und Pyridyloxy; R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, C1¯4-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1¯4-Alkoxy; R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1¯3-Alkyl, Allyl, Hydroxy, C1¯3-Alkoxy und Benzyloxy; k ist 0 oder 1, A ist ausgewählt aus C1¯6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1¯3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl; C2¯6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, NH, N(CH3) oder CO, worin mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist; 1,2-Cyclopropylen; C2¯6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1¯3-Alkyl, Phenyl, Hydroxy oder Fluor; C4¯6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Methyl oder Fluor; 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Fluor; und Ethinylen, D ist ausgewählt aus C2¯8-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1¯3-Alkyl oder Hydroxy; C4¯8-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1¯3-Alkyl oder Hydroxy; C4¯8-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch C1¯3-Alkyl oder Hydroxy; und der Gruppe, bestehend aus C2¯8-Alkylen, C4¯8-Alkenylen und C4¯8-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, S, NH, N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO oder SO2; E ist ausgewählt aus Pyrrol-2,5-dion, Pyrrolidin-2,5-dion, Imidazolidin-2,4-dion, Oxazolidin-2,4-dion, Thiazolidin-2,4-dion, Imidazolidin-2,4,5-trion, Piperidin-2,6-dion, 3H-Pyridin-2,6-dion, Piperazin-2,6-dion, Morpholin-3,5-dion, Azepin-2,7-dion, 3,6-Dihydroazepin-2,7-dion, Hexahydroazepin-2,7-dion, Hexahydro-1,3-diazepin-2,4-dion, Hexahydro-1,4-diazepin-2,7-dion, 3,7-Dihydro-1,2,5-triazepin-4,6-dion, Hexahydro-1,2,5-triazepin-4,6-dion, Pyrrolo[3,4-c]pyrrol-1,3-dion, Dihydropyrrolo[3,4-c]-pyrrol-1,3-dion, Tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-1,3-dion, Tetrahydropyrrolo[1,2-c]imidazol-1,3-dion, Thieno[2,3-c]pyrrol-4,6-dion, Thieno[3,4-c]pyrrol-4,6-dion, Furo[3,4-c]pyrrol-4,6-dion, Pyrrolo[3,4-d]thiazol-4,6-dion, Isoindol-1,3-dion, Tetrahydroisoindol-1,3-dion, Hexahydroisoindol-1,3-dion, Pyrrolo[3,4-b]pyridin-5,7-dion, Pyrrolo[3,4-c]pyridin-1,3-dion, Pyrrolo[3,4-c]pyridazin-5,7-dion, 1,1-Dioxobenzo[d]isothiazol-3-on, Dihydropurin-2,6-dion, 4H-Isochinolin-1,3-dion, 5H-[1,7]Naphthyridin-6,8-dion, 4H-[2,6]Naphthyridin-1,3-dion, 1H-Chinazolin-2,4-dion, 1H-Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion, 1H-Pyrido[3,4-d]pyrimidin-2,4-dion, Benzo[4,5]-thieno[2,3-c]pyrrol-1,3-dion, Thienoisoindol-1,3-dion, Benzoisoindol-1,3- dion, Dihydrobenzoisoindol-1,3-dion, Tetrahydrobenzoisoindol-1,3-dion, Pyrrolo[3,4-g]chinolin-6,8-dion, Tetrahydropyrrolo[3,4-g]chinazolin-6,8-dion, 1,2,4-Triazolo[1,2-a]cinnolin-7,9-dion, Dihydrocarbolin-1,3-dion, 4H-Benzo[h]isochinolin-1,3-dion, Benzo[de]isochinolin-1,3-dion, Dibenzo-[c,e]azepin-5,7-dion, 4H-Naphtho[1,8-c,d]azepin-1,3-dion, Dihydro-4H-acenaphtho[1,8-a,c]pyrrol-1,3,10-trion, 6H-Pyrrolo[3,4-c]carbazol-1,3-dion, Dibenzoisoindol-1,3-dion, Naphthoisoindol-1,3-dion, Tetrahydronaphthoisoindol-1,3-dion, Dibenzo[de,h]isochinolin-1,3-dion, Dihydro-12H-2-azapleiaden-1,3-dion, 1H-Anthra[1,9-c,d]azepin-2,4-dion, 4H-Anthra[9,1-c,d]-azepin-1,3-dion, 3-Azabicyclo[3.2.1]octan-2,4-dion, 3-Azabicyclo[3.2.1]oct-6-en-2,4-dion, 3-Azabicyclo[3.2.2]nonan-2,4-dion, 3-Azabicyclo[3.2.2]non-6-en-2,4-dion, 4-Azatricyclo[5.2.1.0 2,6]dec-8-en-3,5-dion, 10-Oxa-4-azatricyclo[5.2.1.0 2,6]dec-8-en-3,5-dion, 4-Azatricyclo[5.2.2.0 2,6]undecan-3,5-dion, 4-Azatricyclo[5.2.2.0 2,6]undec-8-en-3,5-dion, 4-Azabenzo[8,9]tricyclo[5.2.2.0 2,6]undecan-3,5-dion, 4-Azadibenzo[8,9:10,11]tricyclo-[5.2.2.0 2,6]undecan-3,5-dion, 5-Azadibenzo[10,11:12,13]tricyclo[7.2.2.0 2,8]tri-decan-3,5-dion, 1,3-Diazaspiro[4.4]nonan-2,4-dion, 1-Thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion, 1-Oxa-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion, 1,3,7-Triazaspiro[4.4]nonan-2,4-dion, 1-Oxa-3,7-diazaspiro[4.4]nonan-2,4-dion, 2,8-Diazaspiro[4.5]decan-1,3-dion, 1,3,8-Triazaspiro[4.5]decan-2,4-dion, 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2,4-dion, 7-Azaspiro[4.5]decan-6,8-dion, Spiro[dioxoimidazolidinindane], Spiro[oxoindolindioxoimidazolidin], Spiro[dioxoimidazolidintetrahydronaphthalin], Spiro[dioxoimidazolidinpiperidin] und Spiro[2,6-dioxopiperidin-tetrahydronaphthalin], worin diese cyclischen Imide gegebenenfalls unabhängig substituiert sind durch eine bis fünf Gruppen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1¯4-Alkyl, C1¯4-Alkyliden, Trifluormethyl, C3¯8-Cycloalkyl, Phenyl-C1¯3-alkyl, Phenyl-C1¯3-alkyliden, Diphenyl-C1¯3-alkyl, Diphenyl-C1¯3-alkyliden, Triphenylmethyl, Phenyl, Hydroxy, C1¯4-Hydroxyalkyl, C1¯4-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1¯4-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, Mercapto, C1¯4-Alkylthio, Phenylthio, Pyridylthio, C1¯4-Alkansulfonyl, Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Pyridylsulfonyl, Sulfo, Carboxy, C2¯7-Carboxyalkyl, C2¯7-Carboxyalkenyl, C2¯7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1¯4-Aminoalkyl, Mono-C1¯4-alkylamino, Di-(C1¯4-alkyl)amino, Phenylamino, Phenyl-C1¯3-alkylamino, Pyridylamino, der Gruppe, bestehend aus gesättigten und ungesättigten, vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O, der Gruppe, bestehend aus monocyclischen aromatischen fünf- und sechsgliedrigen Heterocyclen, die ein bis drei Heteroatome enthalten, ausgewählt aus N, S und O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, der Gruppe, bestehend aus anellierten bicyclischen, aromatischen und partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 11 Ringatomen, die entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, der Gruppe, bestehend aus anellierten bicyclischen aromatischen und partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 11 Ringatomen, worin ein bis drei Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O und entweder unmittelbar oder über eine Methylengruppe oder eine Methingruppe gebunden sind, und worin Aryl- und Heteroarylreste als Substituenten der cyclischen Imide gegebenenfalls substituiert sind durch eine bis drei Gruppen unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1¯6-Alkyl, Trifluormethyl, C3¯8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1¯6-Hydroxyalkyl, C1¯6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1¯6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1¯6-Alkylthio, Phenylthio, Carboxy, C2¯7-Carboxyalkyl, C2¯7-Carboxyalkenyl, C2¯7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1¯6-Aminoalkyl, Mono-C1¯6-alkylamino, Di-(C1¯6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste, Methylendioxy.
  3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen: R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1¯4-Alkoxy, Phenoxy, Methylthio, Ethylthio, Methoxycarbonyl, Aminocarbonyl und Carboxy; R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Chlor, Methyl, Hydroxy und Methoxy; R3 ist Wasserstoff; k ist 0, A ist ausgewählt aus C2¯6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert durch Hydroxy oder Fluor; C2¯6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, S, oder CO, worin mit Ausnahme von CO die isostere Substitution nicht benachbart zur Amidgruppe ist; C2¯6-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Fluor; C4¯6-Alkadienylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl; und Ethinylen; D ist ausgewählt aus C2¯6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Hydroxy; C4¯8-Alkenylen, gegebenenfalls substituiert durch Methyl oder Hydroxy; C4¯8-Alkinylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy; und der Gruppe, bestehend aus C2¯8-Alkylen, C4¯8-Alkenylen und C4¯8-Alkinylen, in denen eine Methyleneinheit isoster ersetzt ist durch O, NH, N(CH3) oder CO, oder eine Ethylengruppe isoster ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO oder CO-NH, oder eine Propylengruppe isoster ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO-NH, NH-CO-O oder O-CO-NH; E ist ausgewählt aus Succinimid, Maleinimid, Glutarimid, Adipinimid, Imidazolidindion, Imidazolidintrion, Thiazolidindion, Oxazolidindion, Piperazin-2,6-dion, Morpholin-3,5-dion, 3,6-Dihydroazepin-2,7-dion, Hexahydro-1,3-diazepin-2,4-dion, Hexahydro-1,4-diazepin-2,7-dion, Hexahydro-1,2,5-triazepin-4,6-dion, Phthalimid, Tetrahydrophthalimid, Homophthalimid, Pyrrol-3,4-dicarbonsäureimid, 2,5-Dihydropyrrol-3,4-dicarbonsäureimid, Thiophen-2,3-dicarbonsäureimid, Thiophen-3,4-dicarbonsäureimid, Pyridin-2,3-dicarbonsäureimid, Pyridin-3,4-dicarbonsäureimid, Pyridazin-3,4-dicarbonsäureimid, 1,1-Dioxo-benzo[d]isothiazol-3-on, Isatosäureimid, 4H-2,6-Naphthyridin-1,3-dion, 1H-Pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion, Naphthalin-1,2-dicarbonsäureimid, 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalin-1,2-dicarbonsäureimid, Naphthalin-2,3-dicarbonsäureimid, 1,8-Naphthalimid, Diphensäureimid, Benzothiophen-2,3-dicarbonsäureimid, Benzothiophen-4,5-dicarbonsäureimid, Chinolin-6,7-dicarbonsäureimid, Chinazolin-6,7-dicarbonsäureimid, 7,8-Dihydroacenaphthen-2(6H)-on-1,8a-dicarbonsäureimid, Anthracen-2,3-dicarbonsäureimid, Anthracen-1,9-dicarbonsäureimid, Phenanthren-9,10-dicarbonsäureimid, 12a,12b-Dihydro-12H-2-aza-pleiaden-1,3-dion, 1H-Anthraceno[1,9-c,d]azepin-2,4-dion, Carbazol-5,6-dicarbonsäureimid, Cyclopentan-1,3-dicarbonsäureimid, Cyclohex-2-en-1,4-dicarbonsäureimid, Bicyclo[2.2.1]-hept-5-en-2,3-dicarbonsäureimid, 7-Oxabicyclo[2.2.1]-hept-5-en-2,3-dicarbonsäureimid, Bicyclo[2.2.2]-oct-5-en-2,3-dicarbonsäureimid, Benzobicyclo[2.2.2]-octan- 2,3-dicarbonsäureimid, Dibenzobicyclo[2.2.2]-octan-2,3-dicarbonsäureimid, Dibenzobicyclo[2.2.2]-octan-2,3-diessigsäureimid, 1,3-Diazaspiro[4.4]nonan-2,4-dion, 1-Thia-3-azaspiro[4.4]nonan-2,4-dion, 1-Oxa-3,7-diazaspiro[4.4]-nonan-2,4-dion, 1-Oxa-3,8-diazaspiro[4.5]decan-2,4-dion, Spiro[dioxoimidazolidinindan], Spiro[dioxoimidazolidin-piperidin], Spiro[dioxoimidazolidinoxoindolin], Spiro[dioxoimidazolidin-tetrahydronaphthalin], und Spiro[2,6-dioxopiperidin-tetrahydronaphthalin], worin diese cyclischen Imide gegebenenfalls unabhängig substituiert sind durch eine bis fünf Gruppen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1¯4-Alkyl, Trifluormethyl, C3¯8-Cycloalkyl, Hydroxy, C1¯4-Hydroxyalkyl, C1¯4-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1¯4-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Naphthyloxy, C1¯4-Alkylthio, Phenylthio, Pyridylthio, C1¯4-Alkansulfonyl, Phenylsulfonyl, Naphthylsulfonyl, Pyridylsulfonyl, Sulfo, Carboxy, C2¯7-Carboxyalkyl, C2¯7-Carboxyalkenyl, C2¯7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1¯4-Aminoalkyl, Di-(C1¯4-alkyl)amino, Phenylamino, Pyridylamino; Benzyl, Benzyliden, Phenylethyl, Phenylethyliden, Phenylpropyl, Diphenylmethyl, Diphenylmethylen, Diphenylethyl, Triphenylmethyl; Phenyl, Indanyl, Indenyl, Indenylmethyl, Naphthyl, Naphthylmethyl, Tetrahydronaphthyl, Benzocycloheptenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydrodiazepinyl; Furyl, Furylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Thiazolylmethyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Pyridyl, Pyridylmethyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl; Benzofuryl, Benzofurylmethyl, Benzothienyl, Benzothienylmethyl, Indolyl, Indolylmethyl, Indolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzothiazolyl, Benzothiazolylmethyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Benzoimidazolylmethyl, Oxobenzoimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxazolopyridylmethyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Chromanyl, Chromanonyl, Oxazolopyridyl, Oxazolopyridylmethyl, Isochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinazolinyl, Benzoazepinyl, Tetrahydrobenzoazepinyl, Benzodiazepinyl, Tetrahydrobenzodiazepinyl, Benzooxazepinyl und Benzothiazepinyl; und worin Aryl- und Heteroarylreste als Substituenten der cyclischen Imide gegebenenfalls substituiert sind durch eine bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1¯6-Alkyl, Trifluormethyl, C3¯8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1¯6-Hydroxyalkyl, C1¯6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1¯6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1¯6-Alkylthio, Phenylthio, Carboxy, C2¯7-Carboxyalkyl, C2¯7-Carboxyalkenyl, C2¯7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1¯6-Aminoalkyl, Mono-C1¯6-alkylamino, Di-(C1¯6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste, Methylendioxy.
  4. Verbindungen gemäss Ansprüchen 1 bis 3, worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen: R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Ethylthio; R2 ist Wasserstoff; R3 ist Wasserstoff; k ist 0, A ist ausgewählt aus Ethylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome, Butylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy oder ein oder zwei Fluoratome, OCH2, SCH2, Ethenylen und 1,3-Butadienylen; D ist ausgewählt aus C4¯6-Alkylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy; C4¯6-Alkenylen; C4¯6-Alkinylen; und der Gruppe, bestehend aus C4¯6-Alkylen, C4¯6-Alkenylen und C4¯6-Alkinylen, worin ein oder zwei Methyleneinheiten isoster ersetzt sind durch O, NH oder CO; E ist ausgewählt aus Succinimid, Maleinimid, Glutarimid, Imidazolidindion, Imidazolidintrion, Thiazolidindion, Oxazolidindion, Piperazin-2,6-dion, Hexahydrodiazepin-2,7-dion, Phthalimid, Homophthalimid, Pyridin-2,3-dicarbonsäureimid, Pyridin-3,4-dicarbonsäureimid, Isatosäureimid, Naphthalin-1,2-dicarbonsäureimid, Naphthalin-2,3-dicarbonsäureimid, 1,8-Naphthalimid, Diphensäureimid, 7,8-Dihydroacenaphthen-2(6H)-on-1,8a-dicarbonsäureimid, Anthracen-2,3-dicarbonsäureimid, Anthracen-1,9-dicarbonsäureimid, Phenanthren-9,10-dicarbonsäureimid, Bicyclo[2.2.1]-hept-5-en-2,3-dicarbonsäureimid, 7-Oxa-bicyclo[2.2.1]-hept-5-en-2,3-dicarbonsäureimid, Benzobicyclo[2.2.2]-octan-2,3-dicarbonsäureimid, Dibenzobicyclo[2.2.2]-octan-2,3-dicarbonsäureimid, Spiro[dioxoimidazolidin-indan], Spiro[dioxoimidazolidinpiperidin], Spiro[dioxoimidazolidin-oxoindolin] und Spiro[dioxoimidazolidin-tetrahydronaphthalin], worin diese cyclischen Imide gegebenenfalls unabhängig substituiert sind durch eine bis vier Gruppen, unabhängig voneinander ausgewählt aus Halogen, C1¯4-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy, Trifluormethoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Phenylthio, Pyridylthio, Phenylsulfonyl, Sulfo, Carboxy, C2¯7-Carboxyalkyl, C2¯7-Carboxyalkenyl, C2¯7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Aminomethyl, Dimethylamino, Diethylamino, Phenylamino, Pyridylamino; Benzyl, Benzyliden, Phenylethyl, Naphthylmethyl, Diphenylmethyl, Diphenylmethylen, Triphenylmethyl, Phenyl, Naphthyl; Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Hexahydroazepinyl, Hexahydrodiazepinyl; Furyl, Furylmethyl, Thienyl, Thienylmethyl, Thiazolyl, Thiazolylmethyl, Pyridyl, Pyridylmethyl; Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolylmethyl, Oxodihydroindolyl, Benzoimidazolyl, Benzoimidazolylmethyl, Oxodihydrobenzoimidazolyl, Benzooxazolyl, Oxodihydrobenzooxazolyl, Benzothiazolyl, Oxodihydrobenzothiazolyl, Chinolinyl, Chinolinylmethyl, Oxodihydrochinolinyl, Isochinolinyl und Oxodihydroisochinolinyl, und worin Aryl- und Heteroarylreste als Substituenten der cyclischen Imide gegebenenfalls substituiert sind durch eine bis drei Gruppen, unabhängig ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1¯6-Alkyl, Trifluormethyl, C3¯8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl, Hydroxy, C1¯6-Hydroxyalkyl, C1¯6-Alkoxy, ganz oder teilweise durch Fluor substituiertem C1¯6-Alkoxy, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1¯6-Alkylthio, Phenylthio, Carboxy, C2¯7-Carboxyalkyl, C2¯7-Carboxyalkenyl, C2¯7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, C1¯6-Aminoalkyl, Mono-C1¯6-alkylamino, Di-(C1¯6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste, Methylendioxy.
  5. Verbindungen gemäss Ansprüchen 1 bis 4, ausgewählt aus: N-[4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(2,6-Dioxo-4-phenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(1,3-Dioxo-4,5,6,7-tetraphenyl-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(3-Benzyl-2,4,5-trioxo-imidazolidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(1,3,10-Trioxo-1,4,5,6,10,10a-hexahydro-acenaphtho[1,8a-c]-pyrrol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-(4-(2,5-Dioxo-4,4-diphenyl-imidazolidin-1-yl)-butyl-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(2,5-Dioxo-3-phenyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[3-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-propyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(3-Pyridin-3-yl-acroylamino)-butyl]-2,3:5,6-dibenzobicyclo-[2.2.2]octan-7,8-dicarbonsäureimid, N-[4-(5-Benzyliden-2,4-dioxo-thiazolidin-3-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(4-Benzyl-2,6-dioxo-piperazin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[6-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(2,5-Dioxo-3,4-diphenyl-2,5-dihydro-pyrrol-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-propionamid, N-[4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[4-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-(1-oxidopyridin-3-yl)-acrylamid, N-[6-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-hexyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid, N-[2-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-ethyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid und N-[4-(1,3-Dioxo-1H,3H-benzo[de]isochinolin-2-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
  6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Ansprüchen 1 bis 5, worin gemäss Verfahren (A) Carbonsäuren der Formel (II)
    Figure 01140001
    worin R1, R2, A und k die in den Ansprüchen 1 bis 4 angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder ihre reaktiven Derivate mit Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
    Figure 01150001
    worin D, E, und R3 die in den vorstehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, in Form ihrer freien Basen oder Säureadditionssalze in einem Lösungsmittel oder einem Gemisch aus einem oder mehreren verschiedenen Lösemitteln bei einer Temperatur zwischen –40 und 180°C, gegebenenfalls in Gegenwart von Kondensationsmitteln oder einer Hilfsbase, umgesetzt werden, oder gemäss Verfahren (B) Verbindungen der Formel (IV),
    Figure 01150002
    worin R1, R2, R3, A, D und k die in den vorstehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen haben, die dadurch erhalten wurden, dass Carbonsäuren der Formel (II) mit Aminoalkoholen der Formel (VI),
    Figure 01150003
    worin R3 und D die in den vorstehenden Ansprüchen angegebenen Bedeutungen aufweisen, unter den Bedingungen, wie sie für das Verfahren (A) beschrieben sind, zur Reaktion gebracht wurden, mit Imiden der allgemeinen Formel (V) als Ausgangsverbindungen, H-E (V)worin E wie in den vorstehenden Ansprüchen definiert ist, unter den Bedingungen der Mitsunobu-Reaktion umgesetzt werden, bei der mittels einer OrganophosphorIII-Verbindung und einer aliphatischen Azoverbindung in einer Redoxkondensation die beiden Ausgangsverbindungen (IV) und (V) unter Inertgas unter formalem Wasseraustritt vereinigt werden, worin die Reaktionstemperatur im Bereich von –20 bis 120°C ist.
  7. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine oder mehrere Verbindungen gemäss Ansprüchen 1 bis 5, gegebenenfalls zusammen mit (einem) pharmazeutisch annehmbaren Träger(n), (einem) toxikologisch unbedenklichen Hilfsstoff(en), und/oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 7, die vorliegt: in fester, peroral verabreichbarer Form als Tablette, Kapsel, Dragee, gegebenenfalls als Retard- oder magensaftresistentes Präparat, oder als flüssige, peroral verabreichbare Lösung, Suspension, Brausetablette, in Form von Tabs oder Sachets, gegebenenfalls in retardierter Form, in Form eines geeigneten Injektions- oder Infusionspräparats zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfsstoffen, gegebenenfalls in retardierter Form oder als parenterale Depotarzneiform oder Implantat oder in Form eines Konzentrats, Pulvers oder Lyophilisats, in Form eines Inhalationstherapeutikums, in Form eines Sprays zusammen mit geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Treibmitteln, Träger- und Hilfsstoffen, in Form eines transdermalen therapeutischen Systems zur systemischen Behandlung, in Form eines gastrointestinalen therapeutischen Systems (GITS) zur systemischen Behandlung, in Form einer Salbe, Suspension, Emulsion, eines Balsams, Pflasters oder in Form einer äusserlich applizierbaren Lösung, in Form einer rektal, genital oder transurethral verabreichbaren Emulsion, einer Lösung, einer liposomalen Lösung, eines Implantats, Suppositoriums oder einer Kapsel, in Form von nasal, otologisch oder ophthalmologisch applizierbaren Zubereitungen, oder in bukkal applizierbarer Form.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 8 zur Verabreichung als Dosieraerosol oder in Form einer Trockenpulverdosierformulierung.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 7 bis 9, worin eine Dosiseinheit zur Verabreichung 0,001 bis 1.000, 2.000, 3.000, 4.000 oder 5.000 mg Wirkstoffeinzeldosis gemäss Ansprüchen 1 bis 5 enthält.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 10, worin eine Dosiseinheit zur Verabreichung 0,01 bis 100 mg Wirkstoffeinzeldosis gemäss Ansprüchen 1 bis 5 enthält.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 11, worin eine Dosiseinheit zur Verabreichung 1 bis 10 mg Wirkstoffeinzeldosis gemäss Ansprüchen 1 bis 5 enthält.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 10, worin eine Dosiseinheit zur Verabreichung 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600 oder 800 mg Wirkstoffeinzeldosis gemäss Ansprüchen 1 bis 5 enthält.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 7 bis 13, die in Kombination mit einem weiteren cytostatischen Mittel oder immunsuppressiven Mittel, gegebenenfalls in Form einer separaten Dosiseinheit, in der pharmazeutischen Packung vorliegt.
  15. Verwendung einer Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 7 bis 14 zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, worin die Behandlung im Zusammenhang mit cancerostatischer, antiproliferativer, cytostatischer, abnormes Zellwachstum hemmender oder immunsuppressiver Behandlung oder Verhinderung der Metastasenbildung steht.
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Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1031564A1 (de) 1999-02-26 2000-08-30 Klinge Pharma GmbH Hemmer der Nicotinamidmonononukleotide-Bildung und deren Verwendung zur Krebstherapie
EP1348434A1 (de) * 2002-03-27 2003-10-01 Fujisawa Deutschland GmbH Verwendung von Pyridylamiden als Inhibitoren von Angiogenese
WO2006115509A2 (en) 2004-06-24 2006-11-02 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
EP2098231A1 (de) 2008-03-05 2009-09-09 Topotarget Switzerland SA Verwendung von NAD Synthesis Hemmern zur Behandlung von ischämischen Reperfusionsschäden
EP2342181A1 (de) 2008-08-29 2011-07-13 Topo Target A/S Neue harnstoff- und thioharnstoffderivate
WO2010066709A1 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 Topotarget A/S Novel pyridinyl acrylamide derivatives
JP2012533530A (ja) 2009-07-17 2012-12-27 トポターゲット・アクティーゼルスカブ ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ阻害剤による癌治療の副作用の重症度を低下させるためのニコチン酸またはその前駆体もしくはプロドラッグ投与の有効性を予測するための方法
RU2617424C2 (ru) 2010-09-03 2017-04-25 ФОРМА ТиЭм, ЭлЭлСИ Новые соединения и композиции для ингибирования nampt
EP2611804A1 (de) 2010-09-03 2013-07-10 Forma TM, LLC. Neue verbindungen und zusammensetzungen zur nampt-hemmung
KR20140020823A (ko) 2010-09-03 2014-02-19 포르마 티엠, 엘엘씨. Ｎａｍｐｔ의 억제를 위한 구아니딘 화합물 및 조성물
TW201245152A (en) 2011-05-04 2012-11-16 Forma Tm Llc Novel compounds and compositions for the inhibition of NAMPT
JP5872027B2 (ja) 2011-05-09 2016-03-01 フォーマ ティーエム， エルエルシー． ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ｎａｍｐｔ）を阻害するためのピペリジン誘導体および組成物
JP6450323B2 (ja) 2013-01-07 2019-01-09 ユニバーシティ オブ サザン カリフォルニア デオキシウリジントリホスファターゼ阻害剤
GB201507937D0 (en) * 2015-05-08 2015-06-24 Univ Hertfordshire Higher Education Corp Compounds for treatment of pancreatic cancer
US10577321B2 (en) 2015-07-08 2020-03-03 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US10570100B2 (en) 2015-07-08 2020-02-25 University Of Southern California Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing amino sulfonyl linkage
AU2016290987C1 (en) 2015-07-08 2023-07-20 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Hydantoin containing deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US10544105B2 (en) 2015-07-08 2020-01-28 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Deoxyuridine triphosphatase inhibitors containing cyclopropano linkage
US11174271B2 (en) 2016-11-23 2021-11-16 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited 6-membered uracil isosteres
US10829457B2 (en) 2016-11-23 2020-11-10 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Nitrogen ring linked deoxyuridine triphosphatase inhibitors
US11168059B2 (en) 2016-11-23 2021-11-09 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Amino sulfonyl compounds
WO2018128720A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Cv6 Therapeutics (Ni) Limited Uracil containing compounds

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4283541A (en) 1980-05-27 1981-08-11 Usv Pharmaceutical Corporation Pyridylacyl-hydroxamates
NL8005133A (nl) 1980-09-12 1982-04-01 Duphar Int Res Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking.
JPS57136518A (en) 1981-02-18 1982-08-23 Eisai Co Ltd Immunoregulator
US5326772A (en) 1984-09-28 1994-07-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Diaryl compounds for their use
US4778796A (en) 1985-07-19 1988-10-18 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. ω-(3-pyridyl)alkenamide derivatives and anti-allergenic pharmaceutical compositions containing same
DE3641822A1 (de) 1986-12-06 1988-06-16 Goedecke Ag Verwendung von dihydrophenylaminosaeurederivaten und diese enthaltende arzneimittel zur immunmodulation und cytostase
JPS63179869A (ja) 1987-01-20 1988-07-23 Dainippon Pharmaceut Co Ltd ピペリジン誘導体
JP2832979B2 (ja) 1988-02-15 1998-12-09 武田薬品工業株式会社 不飽和カルボン酸アミド誘導体
HU206181B (en) 1988-02-19 1992-09-28 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Process for producing pharmaceutical compositions comprising optically pure r-(+)-niguldipin and its derivatives and suitable for treating tumoros diseases
EP0343307A1 (de) 1988-05-26 1989-11-29 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. 4-Piperidinalkanamin-Derivate
IE903196A1 (en) 1989-09-05 1991-03-13 Searle & Co Substituted n-benzylpiperidine amides
FI97540C (fi) 1989-11-06 1997-01-10 Sanofi Sa Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten, aromaattisesti substituoitujen piperidiini- ja piperatsiinijohdannaisten valmistamiseksi
WO1991015484A1 (de) 1990-04-10 1991-10-17 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Pyridine als arzneimittel
JPH05506027A (ja) * 1990-04-10 1993-09-02 ビイク　グルデン　ロンベルク　ヒエーミツシエ　フアブリーク　ゲゼルシヤフト　ミツト　ベシユレンクテル　ハフツング 新規ピリジンエステル
DE4020570A1 (de) 1990-06-28 1992-01-02 Hoechst Ag 2,4- und 2,5-substituierte pyridin-n-oxide, verfahren zu deren herstellung sowie deren verwendung
US5260323A (en) 1990-06-28 1993-11-09 Hoechst Aktiengesellschaft 2,4- and 2,5-substituted pyridine-N-oxides, processes for their preparation and their use
US5244908A (en) 1990-07-30 1993-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Imidazopyridine derivatives and their pharmaceutical use
EP0479601B1 (de) 1990-10-05 1999-12-15 Ajinomoto Co., Inc. Piperidinderivate und ihre Verwendung als antiarrhythmische Wirkstoffe
FR2676053B1 (fr) 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux composes dialkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
EP0522606B1 (de) * 1991-05-10 1996-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridinderivate, deren Herstellung und Anwendung
JPH05125048A (ja) * 1991-05-10 1993-05-21 Takeda Chem Ind Ltd ピリジン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬製剤
US5208247A (en) 1991-08-01 1993-05-04 American Cyanamid Company Pyridinium compounds which are useful as antagonists of platelet activating factor
CA2085954A1 (en) 1991-12-24 1993-06-25 Klaus Weidmann Substituted pyridine n-oxides, processes for their preparation, and their use
US5622976A (en) 1991-12-31 1997-04-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
FR2686084B1 (fr) 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
GB9200535D0 (en) 1992-01-10 1992-02-26 Fujisawa Pharmaceutical Co New compound
US5612336A (en) 1992-07-13 1997-03-18 Merck, Sharp & Dohme Ltd. Heterocyclic amide derivatives as tachykinin antagonists
IL111235A (en) * 1993-10-15 2001-03-19 Schering Plough Corp Medicinal preparations for inhibiting protein G activity and for the treatment of malignant diseases, containing tricyclic compounds, some such new compounds and a process for the preparation of some of them
JP2875393B2 (ja) * 1993-10-15 1999-03-31 シェーリング コーポレイション Ｇ−タンパク質機能の阻害および増殖性疾患の治療に有用な三環式カルバメート化合物
HUT76057A (en) * 1993-10-15 1997-06-30 Schering Corp Tricyclic sulfonamide compounds, pharmaceutical compositions containing them, which are useful for inhibition of g-protein function and for treatment of proliferative diseases and process for producing them
WO1995024894A2 (en) 1994-03-14 1995-09-21 The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of lipoxygenase inhibitors as anti-cancer therapeutic and intervention agents
IL117798A (en) * 1995-04-07 2001-11-25 Schering Plough Corp Tricyclic compounds useful for inhibiting the function of protein - G and for the treatment of malignant diseases, and pharmaceutical preparations containing them
US5712280A (en) * 1995-04-07 1998-01-27 Schering Corporation Tricyclic compounds useful for inhibition of G-protein function and for treatment of proliferative diseases
FR2738245B1 (fr) 1995-08-28 1997-11-21 Sanofi Sa Nouveaux derives de piperidine, procede pour leur obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
DE19624704A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalkansäureamide
DE19624659A1 (de) * 1996-06-20 1998-01-08 Klinge Co Chem Pharm Fab Neue Pyridylalken- und Pyridylalkinsäureamide
DE19624668A1 (de) * 1996-06-20 1998-02-19 Klinge Co Chem Pharm Fab Verwendung von Pyridylalkan-, Pyridylalken- bzw. Pyridylalkinsäureamiden

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