DE69834269T2 - Piperidinylsubstituierte pyridylalkan-, -alken- und -alkincarbonsäuren als cytostatika und immunsuppressiva - Google Patents

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Description

  • Die Erfindung betrifft neue piperidinylsubstituierte Pyridylalkan-, -alken- und -alkincarbonsäureamide mit einem gesättigten, oder ein- oder mehrfach ungesättigten Kohlenwasserstoffrest im Carbonsäureteil, Verfahren zur Synthese dieser Verbindungen, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung, sowie deren therapeutische Verwendung, insbesondere als Zytostatika und Immunsuppressiva, beispielsweise bei der Behandlung oder Prophylaxe verschiedener Arten von Tumoren und Kontrolle von Immunreaktionen, beispielsweise von Autoimmunerkrankungen.
  • Für die zytostatische und immunsuppressive Therapie besteht ein dringender Bedarf an neuen Arzneimitteln und/oder Medikamenten, welche nicht nur eine starke Wirksamkeit besitzen, sondern im Gegensatz zu vielen klassischen Cancerostatika verringerte Nebenwirkungen ausüben. Gleichzeitig soll ein möglichst breites Spektrum an Tumoren einer Behandlung zugänglich gemacht werden. Darüber hinaus sollen wirksame Zytostatika für eine effizientere Therapie bereitgestellt werden. Derartige Wirkstoffe sollen bei den genannten Indikationen auch für eine Kombinationstherapie, sei es in Verbindung mit anderen Zytostatika oder mit Bestrahlung (z.B. Röntgenstrahlung, radioaktiven Elementen wie Kobalt, oder Linearbeschleunigern usw.), mit operativem Vorgehen, Wärmebehandlung usw. hervorragend geeignet sein.
  • Darüber hinaus besteht auf dem Gebiet der Tumortherapie auch in anderer Hinsicht ein starker Bedarf an neuen Verbindungen, beispielsweise zur Überwindung oder Vermeidung von Resistenzen, die im Idealfall auf der Basis neuer Wirkmechanismen die Palette der Cancerostatika bereichern.
  • Diese Aufgabe wurde durch die Schaffung der in den Ansprüchen im einzelnen definierten, piperidinylsubstituierten Pyridylalkan-, -alken-, und -alkincarbonsäureamidderivate und diese enthaltende Arzneimittel sowie die Verwendung dieser Verbindungen gegebenenfalls in Kombination mit anderen geeigneten Wirk- und Hilfsstoffen zur zytostatischen und immunsuppressiven Therapie und Prophylaxe erfolgreich gelöst.
  • Es ist zwar bekannt, dass verschiedene, in spezifischer Weise substituierte Pyridinverbindungen pharmakologisch nützliche Eigenschaften aufwei sen; diese liegen jedoch im Gegensatz zu den Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen auf völlig verschiedenen Indikationsgebieten.
  • So werden in der EP-A-0 210 782 ω-Pyridylalkan- und/oder -alken-amide mit antiallergischer Aktivität beschrieben, welche auf eine die 5-Lipoxygenase inhibierende sowie antihistaminische Wirkung zurückgeführt wird, wobei die Amidkomponente dieser Verbindungen einen Piperazin- oder Homopiperazinring umfasst und der Pyridinring in 2-, 3- oder 4-Stellung verknüpft sein kann. Die JP 63-179869 beschreibt weitere Pyridylamide, ω-Pyridylalkan- und -alkenamide als antiallergisch wirksame Substanzen, die einen substituierten Piperidinring in der Aminkomponente enthalten. Entsprechend überschneidende Stoffgruppen sind jedoch vom erfindungsgemässen Schutzumfang ausgenommen. Ähnliche Verbindungen sind in Chem. Pharm. Bull. 37, 100–105 (1989), und in J. Med. Chem. 1989, 583–593, mit gleichen Eigenschaften genannt, wobei auch hier gilt, dass entsprechend bekannte Substitutionen vom vorliegenden Schutzumfang ausgenommen sind.
  • Pyridylharnstoffen, Pyridylthioharnstoffen und Pyridylcarbonamide, worin der Amidteil über eine arylsubstituierte Alkylkette mit einem Piperidinring oder Piperazinring verknüpft ist, werden beispielsweise in der EP-A-0 428 434 oder in der EP-A-0 512 902 als Antagonisten des Neurokininrezeptors und der Substanz P beschrieben. Darüber hinaus werden in der EP-A-0 479 601 Pyridyl(alkyl)carbonamide, Pyridyl(alkyl)sulfonamide und analoge Harnstoffe, worin der Pyridinring direkt oder über eine Methylenbrücke mit der Amidgruppierung verbunden ist, als Wirkstoffe mit antiarrhythmischen Eigenschaften offenbart.
  • Andere strukturell nahestehende Verbindungen stellen die in der EP-A-0 330 026 beschriebenen Piperidinverbindungen dar. Diese bekannten Verbindungen zeichnen sich durch eine Anticholinesterase-Wirkung, Antiamnesewirkung sowie gegen Hyperkinesie, senile Demenz, Manien und die Alzheimer'sche Krankheit gerichtete Aktivitäten aus.
  • In der WO 91/15485 wird die Herstellung von Pyridin-3,5-dicarbonsäureestern und -amiden sowie deren Verwendung zur Behandlung von Tumorerkrankungen beschrieben. Diese Verbindungen unterscheiden sich von den erfindungsgemässen untenstehend definierten Verbindungen in ganz wesentlichen Strukturmerkmalen, beispielsweise durch die Dicarboxylgruppierung am Pyridinring oder das Fehlen der Kohlenwasserstoffkette zwischen dem Pyridinring und der Amidgruppierung. Noch stärkere Strukturunterschiede weisen die in der WO 89/07 443 offenbarten Verbindungen in Form von optisch reinem R(–)-Niguldipin und weiteren analogen Dihydropyridinen mit zytotoxischer Wirksamkeit aus. Im Vergleich zu diesen bekannten Verbindungen weisen die erfindungsgemässen Verbindungen jedoch trotz der starken strukturellen Unterschiede eine höhere Wirksamkeit und ein breiteres Wirkspektrum auf.
  • In den internationalen PCT-Anmeldungen WO 96/31477 oder beispielsweise WO 96/-31478 sind tricyclisch anellierte Verbindungen beschrieben, die eine antiproliferative Aktivität besitzen. Alle diese darin beschriebenen Verbindungen zeichnen sich dadurch aus, dass sie als pharmakophore Gruppe zwingend ein tricyclisch anelliertes Ringsystem mit mindestens einem Stickstoffatom, z.B. das 6,11-Dihydro-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridinyl-Ringsystem besitzen müssen. Das am anderen Ende des tricyclischen Systems befindliche Molekülteil ist aussergewöhnlich variabel, so dass die darin unter zahlreichen anderen Substitutionsmöglichkeiten angegebene Pyridylsubstitution lediglich eine von vielen Variationsmöglichkeiten darstellt. Ein weiterer bedeutsamer Unterschied in der Substitution dieser Moleküle im Vergleich zu den erfindungsgemässen Verbindungen ist in dem Fehlen des vorliegenden Strukturelements D (d.h. der zwischen die beiden wesentlichen endständigen und/oder entgegengesetzten Heterocyclen eingeschalteten gegebenenfalls ungesättigten Kohlenwasserstoffkette) zu sehen; mit anderen Worten ausgedrückt, weisen die bekannten Verbindungen eine direkte Verknüpfung zwischen Carboxgruppe und Piperidinring auf.
  • Ein weiterer wesentlicher Unterschied der erfindungsgemässen Verbindungen im Vergleich zu jenen bekannten tricyclisch anellierten Verbindungen ist in der zwingend vorhandenen, endständigen 3-Pyridylsubstitution zu erkennen. Die erfindungsgemäss erforderliche Anwesenheit dieses Heterocyclus wie auch dieser speziellen Bindungsstelle in den erfindungsgemäss substituierten Verbindungen im Gegensatz zu den vorstehend genannten antiproliferativen Verbindungen des Standes der Technik mit einem tricyclischen Ringsystem ist als bedeutsamer Hinweis darauf zu verstehen, dass erfindungsgemäss in völlig unerwarteter Weise die Pyridylgruppe für die Antitumorwirkung verantwortlich ist.
  • In der Tat decken die erfindungsgemässen Verbindungen ein von den aus den genannten PCT/WO-Publikationen mit jenem zwingend vorhandenen tricyclischen Ringsystem davon verschiedenes Tumorspektrum ab. In den genannten PCT/WO-Publikationen des Standes der Technik ist lediglich von einer Behandlungsmöglichkeit bei Tumoren die Rede, die im Zusammenhang mit einer potentiellen Hemmung der Farnesylproteintransferase stehen, wobei dieser Mechanismus bei der Expression von aktiviertem Ras-Onkogen greift. Im Gegensatz dazu sind die vorliegend beanspruchten neuen Verbindungen mit der erfindungsgemäss erforderlichen 3-Pyridylsubstitution nicht auf die Therapie derartiger Tumorzellen mit abnormer Produktion von Ras-Onkogen beschränkt; vielmehr erstrecken sich die erfindungsgemässen Therapiemöglichkeiten mit den neuen Verbindungen auf die Bekämpfung zahlreicher anderer Tumorarten mit unterschiedlichen Entstehungsmechanismen wie auch auf immunosuppressive Behandlungsmöglichkeiten, wie von Autoimmunerkrankungen.
  • Im Lichte des Standes der Technik ist der untenstehend im pharmakoloisch-experimentellen Teil erläuterte Befund, wonach die Verbindungen gemäss der untenstehend definierten allgemeinen Formel (I) mit den speziellen Substitutionen überlegene pharmakologische Aktivitäten aufweisen, die sie ganz besonders zur Therapie von Tumorerkrankungen über ein breites antiproliferatives Spektrum in hervorragender Weise geeignet machen, nicht zu erwarten. Im Hinblick darauf sind die erfindungsgemässen Verbindungen auch für diagnostische Zwecke verwendbar. Ebenso ist der pharmakologische Befund zu bewerten, wonach die erfindungsgemässen Verbindungen neben der zytostatischen Wirksamkeit, der Fähigkeit zur Hemmung abnormem Zellwachstums, insbesondere bei unterschiedlichem Tumorspektrum auch immunsuppressive, darüber hinaus auch günstige abortive Eigenschaften ohne schädlichen mutagenen Effekt als Nebenwirkung aufweisen.
  • Pyridylverbindungen, worin ebenfalls ein nichtaromatischer heterocyclischer Ring mit lediglich einem Ringstickstoffatom und gegebenenfalls einem zusätzlichen Ringsauerstoffatom, vorzugsweise ein Piperidinylrest – jedoch in entgegengesetzter Orientierung eingebaut ist, sowie ihre Verwendung insbesondere als Zytostatika, sind Gegenstand der älteren, bisher nicht publizierten Patentanmeldung P 196 24 704.7-44.
  • Gegenüber diesen älteren, noch nicht publizierten Verbindungen ist somit das wichtigste Unterscheidungsmerkmal der erfindungsgemässen neuen Verbindungen die Orientierung des Strukturmerkmals E, das vorliegend stets in entgegengesetzter Richtung in die allgemeine Formel (I) integriert ist. Dieser neuartige Aufbau dieser kompliziert strukturierten Verbindungen hat nicht nur für die Synthesezugänglichkeit, sondern auch für die vielfältigen Variationsmöglichkeiten des am äusseren Ende des Moleküls befindlichen Strukturelements G unerwartet positive Auswirkungen. Infolge dieser nunmehr aufgefundenen speziellen Molekülstruktur wird eine neuartige Klasse von Verbindungen mit u.a. ausgeprägter cancerostatischer Wirkung eröffnet.
  • Diese neuen piperidinylsubstituierten Pyridylcarbonsäureamide entsprechen der folgenden allgemeinen Formel:
    Figure 00050001
    worin das Strukturelement E die folgende Bedeutung aufweist:
    Figure 00050002
    und wobei der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweisen kann und
    n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2, oder 3 bedeuten können, mit der Massgabe dass n + p ≤ 4 sind, und wobei
    q 1, 2 oder 3 bedeutet.
  • Der Substituent E kann insbesondere in Form von Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin, Octahydroazocin, Morpholin, Hexahydro-1,4-oxazepin und Octahydro-1,4-oxacocin vorliegen.
  • Die Bedeutungen der übrigen Substituenten und die bevorzugten Ausgestaltungen der unter die allgemeine Formel fallenden erfindungsgemässen Verbindungsgruppen wie auch besonders bevorzugte Endprodukte sind in den Ansprüchen 1 bis 6 im einzelnen definiert. In diesem Zusammenhang wird auch auf die im folgenden erläuterten und zum Teil als bevorzugt hervorgehobenen Substituentenbedeutungen hingewiesen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), welche die Endprodukte darstellen, können gegebenenfalls als cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere auftreten, beispielsweise dann, wenn A ein Cyclopropanring ist oder D eine oder mehrere Doppelbindungen enthält. Gegenstand der Erfindung sind sowohl die reinen Isomeren wie auch ihre Mischungen. Weiter können die Verbindungen der Formel (I) ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten und demzufolge in Form verschiedener optischer Isomere (Enantiomere, Diastereomere) auftreten. Die Erfindung schliesst alle optischen Isomere und ihre racemischen oder nichtracemischen Mischungen mit ein. Schliesslich können Verbindungen der Formel (I) als endo/exo-Isomere auftreten, falls das Ringsystem E bicyclisch ist. Die reinen endo- und exo-Isomeren sowie ihre Mischungen sind von der Erfindung ebenfalls mitumfasst.
  • Verbindungen der Formel (I), in denen G ein heterocyclischer aromatischer Ring ist oder in einem anellierten Ringsystem einen solchen enthält, können gegebenenfalls als Tautomere vorliegen, wenn dieser heterocyclische Ring durch freie Hydroxy-, Mercapto- oder Aminogruppen substituiert ist. In diesem Fall schliesst die Erfindung alle tautomeren Formen mit ein.
  • Gegenstand der Erfindung sind weiter pharmakologisch verträgliche Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel (I) mit anorganischen oder organischen Säuren. Bevorzugte Beispiele für Additionssalze mit geeigneten anorganischen Säuren sind Hydrochloride, Hydrobromide, Hydroiodide, Sulfate und Phosphate. Additionssalze organischer Säuren sind bevorzugt Acetate, Benzoate, Citrate, Fumarate, Gluconate, Malate, Maleate, Methansulfonate, Lactate, Oxalate, Succinate, Tartrate und Toluolsulfonate.
  • Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Säureadditionssalze können gegebenenfalls auch als Hydrate oder andere Solvate vorliegen. Die Erfindung schliesst solche Hydrate und Solvate mit ein.
  • In den Verbindungen der Formel (I) haben die Definitionen für die Atome oder Atomgruppen bevorzugt die folgenden Bedeutungen:
    Halogen bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod;
    Alkyl kann geradkettig oder verzweigt sein und bedeutet vorzugsweise einen C1-C6-Alkylrest, insbesondere eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Cyclopropylmethyl-, Pentyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, Neopentyl-, Cyclopropylethyl-, Cyclobutylmethyl- oder Hexylgruppe.
  • Alkylen bedeutet beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen oder Decamethylen.
  • Alkenyl bedeutet vorzugsweise C3-C6-Alkenyl und kann geradkettig oder verzweigt sein und vorzugsweise eine Allyl-, 2-Butenyl-, 3-Butenyl-, 2- Methyl-2-propenyl-, 2-Pentenyl-, 4-Pentenyl-, 2-Methyl-2-butenyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 2-Hexenyl-, 5-Hexenyl-, 4-Methyl-3-pentenyl- oder 2,2-Dimethyl-3-butenyl-gruppe bedeuten.
  • Alkenylen bedeutet beispielsweise Ethenylen, Propenylen, Butenylen, Pentenylen, Hexenylen, Hexadienylen, Heptenylen, Octenylen, Nonenylen oder Decenylen.
  • Alkinyl bedeutet vorzugsweise C2-C6-Alkinyl, das geradkettig oder verzweigt sein und vorzugsweise einen C3-C6-Alkinylrest, insbesondere eine Ethinyl-, Propargyl-, 2-Butinyl-, 3-Butinyl-, 4-Pentinyl-, 5-Hexinyl- oder 4-Methyl-2-pentinylgruppe bedeuten kann.
  • Alkinylen bedeutet beispielsweise Propinylen, Butinylen, Pentinylen, Hexinylen, Hexeninylen, Heptinylen, Octinylen, Noninylen oder Decinylen.
  • Cycloalkyl ist vorzugsweise ein C3-C8-Cycloalkylrest, insbesondere eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe.
  • Hydroxyalkyl enthält eine Hydroxylgruppe in einem der vorstehend genannten Alkylreste, insbesondere in einem C1-C6-Alkylrest, wobei unter den C1-C6-Hydroxyalkylresten der Hydroxymethyl- und der Hydroxyethylrest bevorzugt sind.
  • Alkoxy, vorzugsweise C1-C6-Alkoxy, Alkenyloxy und Alkinyloxy, enthalten neben dem Sauerstoffatom insbesondere eine der vorstehend genannten bevorzugten C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl- und/oder C3-C6-Alkinylgruppen. Besonders bevorzugte Gruppen dabei sind die Methoxy-, Ethoxy-, Isopropoxy-, tert-Butoxy-, Allyloxy- und Propargyloxygruppe.
  • Ganz oder teilweise durch Fluor ersetztes Alkoxy, insbesondere C1-C6-Alkoxy, ist beispielsweise Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder 2,2,2-Trifluorethoxy.
  • Alkylthio, Alkenylthio, Alkinylthio enthalten neben dem Schwefelatom eine der vorstehend bevorzugt genannten C1-C6-Alkyl-, C3-C6-Alkenyl- oder C3-C6-Alkinylgruppen. Bevorzugte Gruppen darunter sind die Methylthio-, Ethylthio-, Isopropylthio- und tert-Butylthiogruppe.
  • C3-C8-Cycloalkyloxy und C3-C8-Cycloalkylthio stellen bevorzugte Cyclopentyloxy- und Cyclopentylthio- und/oder Cyclohexyloxy- und Cyclohexylthioreste dar.
  • Alkanoyloxygruppen enthalten neben dem Sauerstoffatom bevorzugt eine aliphatische Acylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen. Darunter bevorzugte Alkanoyloxygruppen sind die Acetoxy-, Propionyloxy- und Pivaloyloxygruppe.
  • Alkoxycarbonylgruppen, in bevorzugter Weise C2-C7-Alkoxycarbonylgruppen enthalten neben der Carbonylgruppe eine der vorstehend erwähnten Alkoxygruppen, insbesondere die C1-C6-Alkoxygruppen. Bevorzugte Alkoxycarbonylgruppen sind die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl- und tert-Butoxycarbonylgruppe.
  • Alkoxycarbonyloxygruppen enthalten neben dem Sauerstoffatom in bevorzugter Weise einen der vorstehend erwähnten C2-C7-Alkoxycarbonylreste. Darunter bevorzugte Alkoxycarbonylgruppen sind die Methoxycarbonyloxy-, Ethoxycarbonyloxy-, Isopropoxycarbonyloxy-, Isobutoxycarbonyloxy- und tert-Butoxycarbonylgruppe sowie die Allyloxycarbonyloxygruppe.
  • Alkylaminocarbonyl, insbesondere C2-C7-Alkylaminocarbonyl und Dialkylaminocarbonylgruppen, bevorzugt C3-C13-Dialkylaminocar-bonylgruppen enthalten ausser der Carbonylgruppe einen Alkylamino- und/oder -Dialkylaminorest, deren Alkylgruppen, insbesondere die C1-C6-Alkylgruppen der vorstehenden Erläuterung entsprechen. Bevorzugte Gruppen sind die Dimethylaminocarbonyl-, Diethylaminocarbonyl- und Diisopropylaminocarbonylgruppe.
  • Aminogruppen der Formel NR5R6 bedeuten ausser der unsubstituierten Aminogruppe eine der nachstehend erwähnten Alkylaminogruppen, insbesondere C1-C6-Alkylaminogruppen und/oder Dialkylaminogruppen, insbesondere Di-(C1-C6-alkyl)-aminogruppen.
  • Alkylamino enthält insbesondere eine der vorstehend genannten C1-C6-Alkylgruppen. Bevorzugte Gruppen sind die Methylamino-, Ethylamino-, Propylamino-, Isopropylamino-, Butylamino-, und die tert-Butylaminogruppe.
  • Der bevorzugte Di-(C1-C6-alkyl)-aminorest trägt am Stickstoffatom zwei gleiche oder verschiedene der vorstehend genannten C1-C6-Alkylgruppen. Bevorzugte Gruppen sind die Dimethylamino-, Diethylamino-, Dipropylamino-, Diisopropylamino-, Isopropyl-methylamino-, Dibutylamino- oder tert-Butylmethylaminogruppe.
  • Acyl, insbesondere C1-C6-Acyl bedeutet den Rest einer aliphatischen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen, verzweigten oder cyclischen Carbonsäure. Bevorzugte Acylreste sind die Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Acryloyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Methacryloyl-, Cyclopropylcarbonyl-, Pentanoyl-, Pivaloyl-, Cyclobutylcarbonyl-, Hexanoyl- und Dimethylacryloylgruppe.
  • Alkansulfonyl, insbesondere C1-C6-Alkansulfonyl ist vorzugsweise die Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, Propansulfonyl-, Butansulfonyl-, Pentansulfonyl- und der Hexansulfonylgruppe.
  • Gesättigte oder ungesättigte, vorzugsweise vier- bis achtgliedrige Heterocyclen mit ein oder zwei Heteroatomen sind beispielsweise Azetidin, Tetrahydrofuran, Tetrahydrothiophen, Pyrrolidin, Tetrahydropyran, Tetrahydropyridin, Piperidin, Tetrahydroazepin, Hexahydroazepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piperazin, Morpholin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-1,1-dioxid, Hexahydrodiazepin oder Hexahydrooxazepin.
  • Bevorzugte monocyclische aromatische fünf- oder sechsgliedrige Heterocyclen mit ein bis drei Heteroatomen sind beispielsweise Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl oder Triazinyl.
  • Anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hydrierte carbocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring sind vorzugsweise Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Phenanthryl, Dihydrophenanthryl, Dihydrobenzocycloheptenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl oder Tetrahydrodibenzocyclooctenyl. Unter partiell hydrierten carbocyclischen Ringsystemen sind auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate zu verstehen, also beispielsweise die folgenden Ringe: Indanon, Tetralon, Anthron, Anthrachinon, Fluorenon, Phenanthron, Dibenzocycloheptenon, Dihydrodibenzocycloheptenon oder Tetrahydrodibenzocyclooctenon.
  • Anellierte bi- und tricyclische aromatische oder partiell hydrierte heterocyclische Ringsysteme mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring sind beispielsweise Imidazothiazolyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Benzoimidazolyl, Indazolyl, Benzooxazolyl, Benzoisoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Benzopyranyl, Chinolyl, Isochinolyl, Dihydrochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrophenanthridinyl, Dibenzoisochinolinyl, Dihydrodibenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Dihydrobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl oder Dihydropyridobenzothiazepinyl.
  • Ferner sind unter partiell hydrierten heterocyclischen Ringsystemen auch deren Mono- oder Dioxo-Derivate und/oder gegebenenfalls deren mögliche Tautomere zu verstehen, also beispielsweise die Reste des Indolinons, Isatins, Benzooxazolons und/oder seines Tautomeren Hydroxybenzooxazol, des Benzoisoxazolons, Benzothiazolons, Benzoisothiazolons und Benzoimidazolons und/oder ihrer entsprechenden Tautomeren Hydroxybenzoisoxazol, Hydroxybenzothiazol, Hydroxybenzoisothiazol und Hydroxybenzoimidazol, des Indazolinons, der Oxazolopyridinone, Thiazolopyridinone, Pyrazolopyridinone und Imidazopyridinone und/oder ihrer entsprechenden Tautomeren Hydroxyoxazolopyridin, Hydroxythiazolopyridin, Hydroxypyrazolopyridin und Hydroxyimidazopyridin, die Reste des Chromanons, Chromons, Chinolinons, Dihydrochinolinons, Tetrahydrocarbazolons, Acridons, Phenanthridons, Benzoisochinolinons, der Dihydrodibenzooxepinone, Benzocycloheptathiophenone, Dihydrothienobenzothiepinone, Dihydrodibenzothiepinone, Dihydrodibenzoazepinone, Benzocycloheptapyridinone, Dihydropyridobenzoazepinone, Dihydropyridobenzodiazepinone, Dihydropyridobenzooxazepinone, Dihydrodibenzothiazepinone und der Dihydropyridobenzothiazepinone.
  • Gesättigte oder ungesättigte monocyclische, vier- bis achtgliedrige Heterocyclen (als Gruppe NR13R15), die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls noch ein oder zwei weitere Heteroatome, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, enthalten können, sind beispielsweise das Azetidin, Pyrrolidin, Piperidin, (1H)-Tetrahydropyridin, Hexahydroazepin, (1H)-Tetrahydro-azepin, Octahydroazocin, Pyrazolidin, Piperazin, Hexahydrodi-azepin, Morpholin, Hexahydrooxazepin, Thiomorpholin oder das Thiomorpholin-1,1-dioxid.
  • Gesättigte oder ungesättigte bi- oder tricyclische, anellierte oder überbrückte Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen (in Form der Gruppe NR13R15), die neben dem essentiellen Stickstoffatom gegebenenfalls noch ein oder zwei weitere Heteroatome enthalten können, ausgewählt aus N und/oder S und/oder O, sind beispielsweise das 5-Aza-bicyclo[2.1.1]hexan, 2-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 7-Aza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.1]heptan, 2-Aza-bicyclo[2.2.2]octan, 8-Aza-bicyclo[3.2.1]octan, 2,5-Diaza-bicyclo[2.2.2]octan, 9-Aza-bicyclo[3.3.1]nonan, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (1H)-Tetrahydrochinoxalin, (4H)-Dihydrobenzo-oxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)- Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]-thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, (10H)-Di-hydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydro-acridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzazepin, (5H)-Dihydrodibenzazepin, (5H)-Octahydrodibenzazepin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on, (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on.
  • Spirocyclische Ringsysteme (in Form der Gruppe ER13R15), bestehend aus dem Rest E und einem C3-C8-Cycloalkanring, sind beispielsweise 2-Azaspiro[3,4]octan, oder die Reste 2-Azaspiro-nonane, Azaspirodecane und Azaspiroundecane.
  • Spirocyclische Ringsysteme (in Form der Gruppe ER13R15), bestehend aus dem Rest E und jeweils einem gesättigten vier- bis siebengliedrigen Heterocyclus mit ein oder zwei Heteroatomen sind beispielsweise das 5,8-Dioxa-2-azaspiro[3,4]octan oder ein Rest aus der Reihe der Dioxaazaspirononane, Dithiaazaspirononane, Oxadiazaspirononane, Triazaspirononane, Diazaspirodecane, Dioxaazaspirodecane, Dithiaazaspirodecane, Oxadiazaspirodecane, Triazaspirodecane, Dioxaazaspiroundecane, Dithiaazaspiroundecane, Oxadiazaspiroundecane oder Triazaspiroundecane sowie ihre Mono- und Dioxo-Derivate.
  • Spirocyclische Ringsysteme (als Gruppe ER13R15), bestehend aus dem Rest E und einem anellierten, bi- oder tricyclischen, partiell hydrierten carbocyclischen oder heterocyclischen Ringsystem sind bevorzugt Spiro[indan-piperidine], Spiro[piperidin-tetrahydronaphthaline], Spiro[benzodioxol-pyrrolidine], Spiro[benzodioxol-piperidine], Spiro[benzodioxol-hexahydroazepine], Spiro[benzo-1,3-dioxin-piperidine], Spiro[dihydrobenzo-1,3-oxazin-piperidine], Spiro[oxodihydrobenz-1,3-oxazin-piperidine] und Spiro[piperidin-oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazoline].
  • Ganz besonders bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung stellen die folgenden Endprodukte dar:
    N-[4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butyl}-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid;
    N-[4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid·Dihydrochlorid/Semiisopropanol;
    N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-5-pyridin-3-yl-pentanamid;
    N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid;
    N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(4-Diphenylphosphinoyloxy-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid;
    N-[4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
  • Konkret betrifft die Erfindung neue Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00120001
    worin:
    R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy, C3-6-Alkinyloxy, Benzyloxy, C1-7-Alkanoyloxy, C2-7-Alkoxycarbonyloxy, C1-6-Alkylthio, C3-6-Alkenylthio, C3-6-Alkinylthio, C3-8-Cycloalkyloxy, C3-8-Cycloalkylthio, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-7-Alkylaminocarbonyl, C3-13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio und NR5R6, worin
    R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl;
    R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Benzyloxy und C1-7-Alkanoyloxy; oder
    R1 und R2, falls benachbart, bilden gegebenenfalls eine Brücke, ausgewählt aus -(CH2)4-, -(CH=CH)2- und -CH2=O-CR7R8-O-, worin
    R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl;
    R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-6-Hydroxyalkyl;
    R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy;
    k 0 oder 1 ist,
    A ausgewählt ist aus C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor oder Phenyl,
    C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amid-Gruppe ist und R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C1-6-Acyl und C1-6-Alkansulfonyl,
    1,2-Cyclopropylen,
    C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor, Cyano oder Phenyl,
    C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl,
    1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, und
    Ethinylen,
    D ausgewählt ist aus
    C2-10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy,
    C4-10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy,
    C4-10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy und
    der Gruppe, bestehend aus C2-10-Alkylen, C4-10-Alkenylen und C4-10-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, worin R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist;
    E ausgewählt ist aus
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    worin der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist,
    n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, mit der Massgabe, dass n + p ≤ 4,
    q 1, 2 oder 3 ist;
    R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy und C2-7-Alkoxycarbonyl,
    R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxo-Gruppe,
    oder
    R11 und R12 bilden zusammen eine C1-3-Alkylenbrücke unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems;
    G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin
    G1 -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 ist,
    r eine Zahl von 0 bis 3 ist,
    s 0 oder 1 ist,
    R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl;
    der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten;
    Benzyl, Phenyl;
    der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, und entweder direkt oder über eine Methyl-Gruppe gebunden sind,
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht, und
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder über einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht,
    R14 die gleiche Bedeutung wie R13 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist;
    R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl,
    der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten und entweder direkt oder über eine Methyl-Gruppe verbunden sind,
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht, und
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder eine Methyl-Gruppe geschieht;
    G2 ist: =(C)uR13R15, worin
    R13 und R15 obige Bedeutung aufweisen und
    u die Zahl 0 oder 1 darstellt, oder
    wenn u = 1, dann bilden R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem =CR13R15, ausgewählt aus
    C3-8-Cycloalkyl,
    der Gruppe bestehend aus gesättigten vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten;
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; und
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sein können aus N, S und O; oder
    wenn u = 0, dann bilden R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom des Rings E, an das sie gebunden sind, eine Ringsystem ER13R15 ausgewählt aus
    Cycloalkyl,
    der Gruppe bestehend aus gesättigten vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten;
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; und
    der Gruppe bestehend aus anellierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O;
    G3 ausgewählt ist aus
    Figure 00160001
    worin r, s, R13, R14 und R15 obige Bedeutungen aufweisen, oder die Gruppe -NR13R15 ist ein stickstoffhaltiger Heterocyclus, der über das Stickstoffatom gebunden ist ausgewählt ist
    der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die, neben dem essentiellen Stickstoffatom, gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten, und
    der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten bi- oder tricyclischen, kondensierten oder verbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Stickstoffatom, gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten;
    G4 ausgewählt ist aus -NR16-(CH2)r-(R14R15)s-R13 (G4a),
    Figure 00160002
    Figure 00170001
    -NR16-SO2-(CH2)r-R13 (G4d),
    Figure 00170002
    und -NR16-COR17 (G4f)worin r, s, R13, R14 und R15 obige Bedeutungen aufweisen, und
    R16 die gleichen Bedeutungen wie R5 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist,
    R17 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy; und
    Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl;
    G5 darstellt -W-(CH2)r-(R14R15)s-R13 (G5a)oder
    Figure 00170003
    worin r, s, R13, R14, R15, Ar1 und Ar2 die obigen Bedeutungen aufweisen und
    W O oder S ist,
    worin die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ER13R15, =(C)uR13R15 und aromatische Ringsystemen in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14 R15, R16, R17, Ar1 und Ar2 gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sind durch 1 bis 3 der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy,
    worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste in den Gruppen G1 bis G5 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino, worin
    G nicht darstellt: -CHR14-R13, -C(OH)R14-R13, =CR13R15 oder -O-CHR14-R13, für den Fall dass gleichzeitig
    R13 Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl ist, worin das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Trifluormethyl,
    R14 und/oder R15 Pyridyl oder Phenyl ist, worin das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Trifluormethyl,
    A Alkylen, gegebenenfalls substituiertes Ethenylen oder Butadienylen ist,
    D Alkylen ist und
    E in der 4-Position substituiertes Piperidin ist;
    ihre cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere, Enantiomere, Diastereomere und andere Isomere, ihre racemischen und nicht-racemischen Mischungen, ihre reinen endo- und exo-Isomere sowie ihre Mischungen;
    ihre jeweiligen Tautomere und
    die entsprechenden Säureadditionssalze einschliesslich ihrer Hydrate und Solvate.
  • Gemäss einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00180001
    worin:
    R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-4-Alkylthio, C1-5-Alkanoyloxy, C1-4-Alkylthio, C2-5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-5-Alkylaminocarbonyl, C3-9-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy und NR5R6, worin
    R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl;
    R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy und C1-4-Alkoxy;
    R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und C1-6-Alkyl;
    R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxy C1-6-Alkoxy und Benzyloxy;
    k 0 oder 1 ist,
    A ausgewählt ist aus C2-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl,
    C2-6-Alkylen, worin eine Methylen-Einheit isosterisch durch O, S, NR9, CO oder SO2 ersetzt ist, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amid-Gruppe ist, und R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl und Methansulfonyl;
    1,2-Cyclopropylen,
    C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls 1- bis 3-mal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Cyano oder Phenyl,
    C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls 1- oder 2-mal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl,
    1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor oder Cyano, und
    Ethinylen,
    D ausgewählt ist C2-10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy;
    C4-10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy;
    C4-10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy; und
    der Gruppe bestehend aus C2-10-Alkylen, C4-10-Alkenylen und C4-10-Alkinylen, worin 1 bis 3 Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, worin R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist;
    E ausgewählt ist aus
    Figure 00200001
    worin der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist,
    n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, mit der Massgabe, dass n + p ≤ 4, und
    q 1 oder 2 ist;
    R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy und C2-7-Alkoxycarbonyl,
    R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxo-Gruppe, oder
    R11 und R12 bilden zusammen eine C1-3-Alkylenbrücke unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems;
    G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin
    G1 -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 ist,
    worin
    r eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt,
    s eine ganze Zahl von 0 oder 1 darstellt, und
    R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl;
    Benzyl, Phenyl;
    der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe gebunden sind,
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht, und
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder über einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht,
    R14 die gleiche Bedeutung wie R13 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist;
    R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl;
    der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe verbunden sind,
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht,
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht;
    G2 ist: =(C)uR13R15, worin
    R13 und R15 obige Bedeutungen aufweisen und
    u die Zahl 0 oder 1 ist, oder
    wenn u = 1, dann bilden R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem =CR13R15, ausgewählt aus
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und Mischung einem aromatischen Ring; und
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt werden können aus N, S und O; oder
    wenn u = 0, dann bilden R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom des Rings E, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem ER13R15, ausgewählt aus
    der Gruppe bestehend aus gesättigten vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten;
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; und
    der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O;
    G3 ausgewählt ist aus
    Figure 00220001
    worin r, s, R13, R14 und R15 obige Bedeutungen aufweisen, oder die Gruppe -NR13R15 ist ein stickstoffhaltiger Heterocyclus, der über das Stickstoffatom gebunden ist ausgewählt aus
    der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die, neben dem essentiellen Stickstoffatom, gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten, und
    der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten bi- oder tricyclischen, annelierten oder verbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Stickstoffatom, gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten;
    G4 ausgewählt ist aus -NR16-(CH2)r-(R14R15)s-R13 (G4a),
    Figure 00220002
    Figure 00230001
    -NR16-SO2-(CH2)r-R13 (G4d),
    Figure 00230002
    und -NR16-COR17 (G4f)worin r, s, R13, R14 und R15 und die Gruppe -NR13R15 obige Bedeutungen aufweisen, und
    R16 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl;
    R17 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy;
    Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl;
    G5 darstellt: -W-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G5a)oder
    Figure 00230003
    worin r, s, R13, R14, R15, Ar1 und Ar2 die obigen Bedeutungen aufweisen und
    W O oder S ist,
    worin die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ER13R15, sowie die aromatischen Ringsysteme in den Substituenten R1, R4, R5, R13, R14, R15, R16, R17, Ar1 und Ar2 gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sind durch 1 bis 3 der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono- C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy,
    worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste in den Gruppen G1 bis G5 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C1-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino;
    die Salze, Isomere und Tautomere oben definierter Verbindungen sowie gegebenenfalls ihre Mischungen.
  • Gemäss einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00240001
    worin:
    R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-5-Alkanoyloxy, Methylthio, Ethylthio. Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonylaminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy und Phenylthio;
    R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogenatom, Trifluormethyl, Hydroxy;
    R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff und Halogen;
    R4 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Allyl, Hydroxy und C1-3-Alkoxy;
    k ist 0 oder 1,
    A ist ausgewählt aus C2-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy oder Flur;
    C2-6-Alkylen, worin eine Methyl-Einheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, CO oder SO2, worin, mit der Ausnahme, von CO, die isosterische Substitution nicht zur Amid-Gruppe benachbart ist,
    C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy und/oder Fluor;
    C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl oder ein oder zwei Fluoratome;
    und
    1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor;
    D ist ausgewählt aus C2-8-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy;
    C3-8-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy;
    C4-8-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy und
    der Gruppe bestehend aus C2-8-Alkylen, C4-8-Alkenylen oder C4-8-Alkinylen, worin 1 bis 3 Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NH, (N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO, SO oder SO2;
    E ist ausgewählt aus:
    Figure 00250001
    worin der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist und
    n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, mit der Massgabe, dass n + p ≤ 3,
    q ist 1 oder 2;
    R11 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Hydroxymethyl und Carboxy,
    A12 ist ausgewählt aus Wasserstoff und einer zum Stickstoffatom benachbarten Oxo-Gruppe,
    G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin
    G1 -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 ist, worin
    r 0, 1 oder 2 ist,
    s 0 oder 1 ist,
    R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl;
    der Gruppe bestehend aus Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl und Tetrahydrodibenzocyclooctenyl, direkt oder über eine Methylen-Gruppe gebunden; und
    der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Oxodihydrophenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrobibenzothepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Oxodihydropyridobenzooxazpinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl, Dihydropyridobenzothiazepinyl und Oxodihydropyridobenzothiazepinyl, direkt oder über eine Methylen Gruppe gebunden;
    R14 die gleiche Bedeutung wie R13 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist;
    R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Chromanyl, Chinolinyl und Tetrahydrochinolinyl, direkt oder über eine Methyl-Gruppe gebunden;
    G2 =(C)uR13R15 ist, worin
    R13 und R15 obige Bedeutung aufweisen und
    u 0 oder 1 ist, oder
    wenn u = 1, dann bilden R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem =CR13R15 ausgewählt aus
    Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Dihydroanthryl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydroacridinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl und Dihydropyridobenzoazepinyl; oder
    wenn u = 0, dann bilden R13 und R15 zusammen mit Ring E an den sie gebunden sind, einen Spirocyclus ER13R15, ausgewählt aus
    Dioxaazaspirononan, Dithioazaspirononan, Oxadiazaspirononan, Oxadiazaspironoandion, Triazaspirononan, Triazaspirononandion, Diazaspirodecanon, Diazaspirodecandion, Dioxaazaspirodecen, Dithiaazaspirodecan, Oxadiazaspirodecan, Triazaspirodecan, Triazaspirodecanon, Triazaspirodecandion, Dioxaazaspiroundecan, Dithiaazaspiroundecan, Oxadiazaspiroundecanon, Triazaspiroundecanon, Spiro[benzodioxol-pyrrolidin], Spiro[benzodioxol-piperidin], Spiro[benzodioxin-piperidin] und Spiro[dihydrobenzoxazin-piperidin];
    G3 ist ausgewählt aus
    Figure 00270001
    worin r, s, R13, R14 und R15 obige Bedeutungen aufweisen oder die Gruppe -NR13R15 stellt einen stickstoffhaltigen Ring dar, der über das Stickstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus:
    Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin, Octahydroazocin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydroxazepin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-1,1-dioxid, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, 2-Azabicyclo[2.2.2]octan, 8-Azabicyclo[3.2.2]octan, 2,5-Diazabicyclo[2.2,2]octan, Indolin, Isoindolin (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin; (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, Carbazol, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodibenzoazepin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on und (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on;
    G4 ist ausgewählt aus
    -NR16-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G4a),
    Figure 00280001
    -NR16-SO2-(CH2)r-R13 (G4d),
    Figure 00280002
    -NR16-COR17 (G4f)worin r, s, R13, R14 und R15 obige Bedeutungen aufweisen;
    R16 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Benzyl und Phenyl;
    R17 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy,
    Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl;
    G5 ist -W(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G5a)oder
    Figure 00290001
    worin r, s, R13, R14, R15, Ar1 und Ar2 obige Bedeutungen aufweisen,
    W O ist, und
    die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ER13R15, sowie aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R13, R14, R15, R16, R17, Ar1 und Ar2 gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sind durch 1 bis 3 der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und worin
    Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste in den Gruppen G1 bis G5 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus
    Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino;
    die Salze, Isomere und Tautomere oben definierter Verbindungen sowie gegebenenfalls ihre Mischungen.
  • Gemäss einer besonders bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00300001
    worin:
    R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Methylthio, Ethylthio, Carboxy und Phenoxy;
    R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Chlor und Methyl;
    R3 ist Wasserstoff;
    R4 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl und Hydroxy; k ist 0,
    A ist ausgewählt aus C2-6-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert ist durch Hydroxy oder Fluor;
    C2-6-Alkylen, worin eine Methylen-Einheit isosterisch durch O, S oder CO ersetzt ist, worin, mit der Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amid-Gruppe sein kann;
    C2-6-Alkenylen, das gegebenenfalls durch C1-3-Alkyl und/oder Fluor substituiert ist;
    und
    C4-6-Alkadienylen;
    D ist ausgewählt aus C4-8-Alkylen, das gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist;
    C4-8-Alkenylen, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist;
    C4-8-Alkinylen, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist;
    und
    der Gruppe bestehend aus C4-8-Alkylen, C4-8-Alkenylen, C4-8-Alkinylen, worin eine Methyleneinheit jeweils isosterisch ersetzt ist durch O, NH, N(CH3), CO oder SO2, eine Ethylen-Gruppe isosterisch ersetzt durch eine Gruppe NH-CO und/oder CO-NH oder eine Propylen-Gruppe isosterisch ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO-O und/oder O-CO-NH;
    E ist ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin und Morpholin, worin der Ring gegebenenfalls durch eine Methyl-Gruppe und/oder durch zu einem Stickstoffatom benachbarte Oxo-Gruppe substituiert ist;
    G stellt dar:
    Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, tert-Butoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Trifluormethylacetylamino, Diphenylphosphinoylamino, Diphenylphosphinoyloxy, Diphenylmethyloxy, -(CH2)r-(CR14R15)s-R13, =(C)uR13R15,
    Figure 00310001
    -NR16-(CH2)r-(CR14R15)s-R13,
    Figure 00310002
    oder -NR16-SO2-(CH2)r-R13, worin
    r 0 oder 1 ist,
    s 0 oder 1 ist,
    u 0 oder Z ist,
    R13 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Phenyl; Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Anthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl; Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Diaxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrophenanthridinyl, Oxodihydrophenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxodihydrobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl und Dihydropyridobenzothiazepinyl;
    R14 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, Methyl, Benzyl und Phenyl;
    R15 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl und Tetrahydrochinolinyl;
    R16 ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Benzyl und Phenyl;
    Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl;
    Die Gruppe =(C)uR13R15 ausgewählt ist aus
    Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl; Tetrahydrochinolinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl und Dihydropyridobenzoazepinyl;
    oder, wenn u = 0 dann bilden R13 und R15 zusammen mit Ring E, an den sie gebunden sind, einen Spirocyclus ER13R15, ausgewählt aus
    Dioxaazaspirodecan, Dithiaazaspirodecan, Diazaspirodecanon, Diazaspirodecandion, Triazaspirodecanon, Triazaspirodecandion, Dioxaazaspiroundecan, Dithiaazaspiroundecan, Oxadiazaspiroundecanon, Triazaspiroundecanon, Spiro[benzodioxol-pyrrolidin], Spiro[benzodioxol piperidin], Spiro[benzodioxin-piperidin] und Spiro[dihydrobenzooxazinpiperidin];
    die Gruppe -NR13R15 stellt einen heterocyclischen Ring dar, der über das Stickstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus:
    Piperidin, Hexahydroazepin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Thiomorpholin, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, Carbazol, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-dihydrodibenzo[b,c]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on und (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on,
    worin die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ER13R15, sowie aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sind durch 1 bis 3 der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und
    worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste in den Gruppen G1 bis G5 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus
    Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I)
    Figure 00340001
    worin:
    R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Ethylthio;
    R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff;
    k ist 0;
    A ist ausgewählt aus
    der Gruppe bestehend aus Ethylen, Propylen und Butylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, ein oder zwei Fluoratome, OCH2 oder SCH2;
    Ethenylen und 1,2-Butandienylen;
    D ist ausgewählt aus
    C4-6-Alkylen, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist;
    C4-6-Alkenylen;
    C4-6-Alkinylen; und
    der Gruppe bestehend aus C4-6-Alkylen, C4-6-Alkenylen und C4-6-Alkinylen, worin ein oder zwei Methylen-Einheiten isosterisch ersetzt sind durch O, NH, CO oder SO2;
    E ist Piperidin,
    G ist ausgewählt aus
    Diphenylmethyl, Diphenylhydroxymethyl, Diphenylmethylen, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydronaphthaliden, Fluorenyl, Fluorenyliden, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyliden, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyliden;
    gem. Diphenyl;
    Phenyl-thienylmethyl, Phenyl-thienylmethylen, Phenyl-pyridylmethyl, Phenyl-pyridylmethylen, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Benzocycloheptapyridinyliden, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyliden, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzooxepinyliden, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyliden, Dihydrobenzothienothiepinyl, Dihydrobenzothienothiepinyliden;
    Indolyl, Oxobenzoimidazolyl, Oxobenzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzotriazolyl;
    Dibenzylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl-N-carbonyl, Isoindolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrochinolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonyl, Carbazolyl-N-carbonyl, Dihydrodibenzoazepinyl-N-carbonyl, Oxodihydrobenzopyridodiazepinyl-N-carbonyl;
    Diphenylmethylamino, Diphenylmethyl-methylamino, Dibenzylamino, Benzylphenylamino, Triphenylmethylamino;
    Acetylamino, Pivaloylamino, Phenylacetylamino, Diphenylacetylamino, Dipehylpropionylamino, Naphthylacetylamino, Benzoylamino, Benzoylmethylamino, Naphthoylamino, Oxofluorenylcarbonylamino;
    Furoylamino, Pyridylacetylamino, Pyridylcarbonylamino;
    Benzylaminocarbonylamino, Naphthylmethylaminocarbonylamino, Indanylaminocarbonylamino, Tetrahydronaphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonylamino, Phenylaminocarbonylamino, Naphthylaminocarbonylamino, Benzylphenylaminocarbonylamino, Diphenylaminocarbonylamino;
    Indolinyl-N-carbonylamino, Isoindolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrochinolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonylamino, Carbazolyl-N-carbonylamino, Dihydrophenanthridinyl-N-carbonylamino, Dihydrodibenzoazepin-N-carbonylamino, Dihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonylamino, Oxodihydrobenzopyridodiazepinyl-N-carbonylamino;
    Methansulfonylamino, Tolylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino, Diphenylphosphinoylamino;
    Diphenylmethyloxy und Diphenylphosphinoyloxy;
    worin aromatische Ringsysteme gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppe substituiert sind, ausgewählt aus
    Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise substituiert ist durch Fluor, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und worin
    Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste in der Gruppe G gegebenenfalls substituiert sind durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen. Gruppen ausgewählt aus
    Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino);
    die Salze, Isomere und Tautomere oben definierter Verbindungen sowie gegebenenfalls ihre Mischungen.
  • Zur weiteren Erläuterung der erfindungsgemässen Verbindungen sind im folgenden ohne jegliche Beschränkung eine Reihe von Verbindungen mit den jeweiligen spezifischen Substituentendefinitionen in der folgenden Tabelle 1 aufgelistet:
  • TABELLE 1
    Figure 00370001
  • Figure 00380001
  • Figure 00390001
  • Figure 00400001
  • Figure 00410001
  • Figure 00420001
  • Figure 00430001
  • Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • Figure 00460001
  • Figure 00470001
  • Figure 00480001
  • Figure 00490001
  • Figure 00500001
  • Figure 00510001
  • Figure 00520001
  • Figure 00530001
  • Figure 00540001
  • Figure 00550001
  • Figure 00560001
  • Figure 00570001
  • Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Figure 00630001
  • Figure 00640001
  • Figure 00650001
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung sind Analogieverfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I).
  • Nach der Verfahrensvariante (A) können Verbindungen der Formel (I) dadurch erhalten werden, dass Carbonsäuren der Formel (II),
    Figure 00660001
    worin R1, R2, R3, A und k die oben angegebenen Bedeutung haben, oder ihre reaktiven Derivate mit Verbindungen der Formel (III)
    Figure 00660002
    umgesetzt werden, worin D, E, G und R4 wie oben definiert sind.
  • Reaktive Derivate der Verbindung (II) können beispielsweise aktivierte Ester, Anhydride oder Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder auch einfache niedrige Alkylester sein. Geeignete aktivierte Ester sind z.B. p-Nitrophenylester, 2,4,6-Trichlorphenylester, Pentachlorphenylester, Cyanomethylester, Ester des N-Hydroxysuccinimids, des N-Hydroxyphthalimids, des 1-Hydroxybenzotriazols, des N-Hydroxypiperidins, des 2-Hydroxypyridins oder des 2-Mercaptopyridins usw.
  • Anhydride können sowohl symmetrische oder gemischte Anhydride sein, wie man sie beispielsweise mit Pivaloylchlorid oder mit Chlorformiaten erhält. Hierzu können aromatische (z.B. Chlor-ameisensäurephenylester), araliphatische, z.B. Chlorameisensäurebenzylester oder aliphatische Chlorformiate wie z.B. Chlor-ameisensäuremethylester, -ethylester oder -isobutylester verwendet werden.
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (II) mit den Verbindungen der Formel (III) kann auch in Gegenwart von Kondensationsmitteln wie Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethyl-aminopropyl)-carbodiimid·Hydrochlorid, N,N'-Carbonyldiimidazol oder 1-Ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydrochinolin usw. ausgeführt werden. Verwendet man Carbodiimide als Kondensationsmittel, können vorteilhafterweise Reagentien wie N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid, 1-Hydroxybenzotriazol oder N-Hydroxypiperidin usw. zugesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (III) können sowohl als freie Basen als auch in Form ihrer Säureadditionssalze zur Umsetzung verwendet werden. Zu bevorzugen sind hierbei die Salze anorganischer Säuren, also beispielsweise Hydrochloride, Hydrobromide oder Sulfate.
  • Die Umsetzung der Verbindungen (II) oder ihrer reaktiven Derivate mit den Verbindungen (III) wird üblicherweise in einem geeigneten, vorzugsweise inerten Lösungsmittel ausgeführt. Als Beispiele seien genannt: aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Trichlorethylen, oder Ether, wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethylether, oder Ethylacetat, Acetonitril, oder polare aprotische Lösemittel, wie z.B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus deren zwei oder mehreren verwendet werden.
  • Die Reaktion wird gegebenenfalls in Gegenwart einer Hilfsbase ausgeführt. Geeignete Beispiele hierfür sind Alkalimetallcarbonate wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Alkalimetallhydrogencarbonate wie Natriumhydrogencarbonat oder Kaliumhydrogencarbonat, oder organische Basen wie beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin. Als Base kann auch ein entsprechender Überschuss an Verbindung der Formel (III) verwendet werden. Werden die Verbindungen der Formel (III) in Form ihrer Säureadditionssalze eingesetzt, so ist es zweckmässig, die Menge der eingesetzten Hilfsbase in äquivalenter weise zu berücksichtigen.
  • Die Reaktionstemperaturen können – je nach Reaktivität der Edukte – in einem weiten Bereich variieren. Im allgemeinen wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen –40°C und 180°C, vorzugsweise zwischen –10°C und 130°C durchgeführt, insbesondere bei der Siedetemperatur der jeweils verwendeten Lösemittel.
  • Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) sind bekannt und/oder können nach bekannten Verfahren in analoger Weise hergestellt werden. Zudem ist die Herstellung repräsentativer Beispiele nachfolgend beschrieben.
  • Des weiteren lassen sich nach der Verfahrensvariante (B) Verbindungen der Formel (I), worin G den Bedeutungen G4a bis G4e entspricht, auch dadurch herstellen, dass Verbindungen der Formel (I), worin G = NHR16, und welche selbst erfindungsgemässe Wirkstoffe darstellen, mit geeigneten Alkylierungs- oder Arylierungsmitteln und/oder Carbonsäure-, Carbaminsäure-, Sulfonsäure oder Phosphinsäurederivaten der Formel (IVa) bis (IVe), L-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (IVa)
    Figure 00680001
    L-SO2-(CH2)r-R13 (IVd)
    Figure 00680002
    worin L jeweils eine geeignete Abgangsgruppe bedeutet, umgesetzt werden. Die Art der Abgangsgruppe L und die Bedingungen der Umsetzung hängen von der Natur des zu übertragenden Restes ab.
  • Durch die Verfahrensvariante (B1) können Verbindungen der Formel (I), worin G mit Ausnahme von NHR16 die Bedeutung von G4a gemäss obenstehender Definition hat, ausser nach der Variante (A) auch dadurch hergestellt werden, dass Verbindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel und/oder Arylierungsmittel der Formel (IVa) umgesetzt werden, worin r, s, R13, R14 und R15 wie vorstehend definiert sind und die Austrittsgruppe L ein reaktives Derivat eines Alkohols sein kann, beispielsweise ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder Iod, oder ein Sulfonsäureester, also beispielsweise eine Methansulfonyloxy-, Trifluormethansulfonyloxy-, Ethansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy-, p-Brombenzolsulfonyloxy-, m-Nitro-benzolsulfonyloxygruppe.
  • Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, mit den Verbindungen der Formel (IVa) erfolgt üblicherweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel. Solche Lösungsmittel können z.B. die folgenden sein: aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylol; Ether wie z.B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Glycoldimethylether, Ethylacetat oder Acetonitril, Ketone wie Aceton oder Ethylmethylketon, polare protische Lösungsmittel wie Alkohole, z.B. Ethanol, Isopropanol oder Butanol, oder auch Glycolmonomethylether; oder polare aprotische Lösemittel wie z.B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus deren zwei oder mehreren verwendet werden.
  • Vorzugsweise werden die Umsetzungen in Gegenwart von Basen durchgeführt, wobei dieselben wie oben in der Verfahrensvariante (A) genannten zur Anwendung kommen können. Werden als Verbindung der Formel (IVa) Chloride oder Bromide eingesetzt; auf diese Weise lässt sich die Umsetzung durch Zusatz von Alkalimetalliodiden wie Natriumiodid oder Kaliumiodid beschleunigen. Die Reaktionstemperaturen können je nach Reaktivität der Edukte zwischen 0°C und 180°C variieren, liegen bevorzugt jedoch zwischen 20°C und 130°C.
  • Gemäss der Verfahrensvariante (B2) lassen sich Verbindungen der Formel (I), worin G die Bedeutungen G4b bis G4e gemäss vorstehender Definition aufweist, ausser nach der Variante (A) auch dadurch herstellen, dass Verbindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, mit einer Carbonsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure und/oder Phosphinsäure der Formeln (Vb) bis (Ve), worin r, s, R13, R14, R15, Ar1, Ar2 und gegebenenfalls die Gruppe NR13R15 die vorstehenden Bedeutungen haben,
    Figure 00690001
    HO-SO2-(CH2)r-R13 (Vd)
    Figure 00690002
    oder ihren reaktionsfähigen Derivaten umgesetzt werden. Bevorzugte reaktionsfähige Derivate der Carbonsäuren gemäss den Formeln (Vb) und (Vc) und/oder Sulfonsäuren der Formel (Vd) stellen symmetrische oder unsymmetrische Carbonsäureanhydride und/oder Sulfonsäureanhydride oder Carbonsäure- und/oder Sulfonsäurehalogenide, insbesondere Carbonsäure- und/oder Sulfonsäurechloride dar. Bevorzugte reaktionsfähige Derivate der Carbaminsäuren gemäss der Formel (Vc), worin mit r = 0, und/oder Phosphinsäuren der Formel (Ve) sind die Carbamoylhalogenide und/oder Phosphinoylhalogenide, insbesondere Carbaminsäure- und/oder Phosphinsäurechloride. Die Umsetzung der Säuren gemäss Formel (V) und/oder ihrer reaktiven Derivate mit den Verbindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, erfolgt dabei vorzugsweise in Gegenwart von Hilfsbasen in Lösemitteln und unter Bedingungen, wie sie in der Verfahrensvariante (A) beschrieben sind.
  • Nach der Verfahrensvariante (B3) können Verbindungen der Formel (I), in denen G einen Carbamoylrest gemäss der Definition G4c mit r = 0 darstellt, das heisst eine Gruppe
    Figure 00690003
    ausser nach den Varianten (A) und (B2) auch dadurch hergestellt werden, dass Verbindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, mit einem Carbonylgruppenüberträger zu einem Zwischenprodukt umgesetzt und nachfolgend, ohne dieses Zwischenprodukt zu reinigen oder zu isolieren, mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VI), H-NR13R15 (VI),worin die Reste R13 und R15 die Bedeutungen gemäss vorstehender Definitionen haben, zur Reaktion gebracht werden.
  • Als besonders reaktive Carbonylgruppenüberträger haben sich Kohlensäuretrichlormethylester (Triphosgen) und Carbonyldiimidazol erwiesen. Die Umsetzung der Verbindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, mit Triphosgen und/oder Carbonyldiimidazol erfolgt üblicherweise in einem absoluten, inerten Lösemittel in Gegenwart eines tertiären organischen Amins als Hilfsbase dergestalt, dass die Lösung der Verbindungen (I) und der Hilfsbase langsam in die Lösung einer äquivalenten Menge an Carbonylgruppenüberträger eingetragen wird. Die Umsetzung erfordert hierbei ein Molverhältnis von 1:1 für die Reaktion von Verbindung (I) und Carbonyldiimidazol, dagegen ein Molverhältnis von 1:0,35 bei der Verwendung von Triphosgen. Nach vollständiger Umsetzung der Komponenten zum Zwischenprodukt wird die Verbindung (VI) in stöchiometrischer Menge oder im Überschuss in Form einer Lösung oder als Festsubstanz hinzugefügt und die Reaktion üblicherweise bei erhöhter Temperatur vollendet. Geeignete inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Benzol, Toluol, Xylol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe wie z.B. Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan oder Trichlorethylen, Ether wie z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, Ester wie Ethylacetat, Butylacetat, Acetonitril; oder polare aprotische Lösemittel wie Formamid oder Dimethylformamid. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische verschiedener Lösemittel verwendet werden. Als Hilfsbasen eignen sich Amine wie beispielsweise Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin oder Pyridin.
  • Werden die Verbindungen der Formel (I) oder Formel (VI) als Salze eingesetzt, wird die Menge an Hilfsbase demgemäss erhöht. Die Reaktionstemperaturen können für die erste Teilreaktion zwischen –40°C und 50°C liegen, bevorzugt bei 0°C bis 30°C, für die zweite Teilreaktion zwischen 0°C und 150°C, bevorzugt bei 20°C bis 120°C.
  • Nach der Verfahrensvariante (B4) können Verbindungen der Formel (I), worin G einen Carbamoylrest gemäss der Definition G4c mit r = 0 und R15 = Wasserstoff darstellt, das heisst eine Gruppe
    Figure 00710001
    ausser nach den Varianten (A), (B2) und (B3) auch dadurch hergestellt werden, dass Verbindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, mit einem Isocyanat der Formel (VII), O=C=N-R13 (VII)worin R13 die obenstehend definierten Bedeutungen aufweist, umgesetzt werden.
  • Die Reaktion der Verbindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, mit den Isocyanaten der Formel (VII) erfolgt dabei in absoluten, inerten Lösemitteln, wie sie oben bei dem Verfahren (B3) genannt sind. Es lassen sich auch Gemische verschiedener Lösemittel verwenden. Die Reaktionstemperaturen können dabei im Bereich von –20°C bis 150°C variieren, liegen bevorzugt jedoch bei 20°C bis 100°C.
  • Die Verbindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 darstellt, sind, wie bereits erwähnt, selbst erfindungsgemässe Wirkstoffe mit tumorwachstumshemmender Aktivität. Unabhängig von ihrer therapeutischen Anwendbarkeit stellen sie jedoch auch nützliche Zwischenprodukte zur Herstellung einer Vielzahl anderer erfindungsgemässer Verbindungen entsprechend der Verfahrensvarianten (B1) bis (B4) dar.
  • Sie selbst können prinzipiell nach der Verfahrensvariante (A) durch Umsetzung einer Carbonsäure der Formel (II) mit Aminen der Formel (III) hergestellt werden, worin G den Rest NHR16 bedeutet, wie oben beschrieben. Da die Verbindungen der Formel (III) mit NHR16 als G jedoch α,ω-Diamine darstellen, ist bei ihrer Umsetzung mit den Carbonsäuren (II) oder ihren reaktiven Derivaten stets die Bildung von Produktgemischen zu erwarten. Das macht in diesem Falle eine nachfolgende Trennung erforderlich.
  • Demgegenüber werden Verbindungen der Formel (I), worin G den Rest NHR16 bedeutet, wesentlich vorteilhafter aus anderen Verbindungen der Formel (I) hergestellt, worin G in der Bedeutung von G4 eine unter milden Bedingungen selektiv abspaltbare Gruppe enthält, die einer Stickstoff-Schutzgruppe entspricht.
  • Unter den erfindungsgemässen Verbindungen der Formel (I) mit den genannten pharmakologischen Eigenschaften sind hierzu besonders Verbindungen geeignet, bei denen das Stickstoffatom von G4 ausser dem Rest R16 noch eine Benzylgruppe, eine 4-Methoxybenzylgruppe, eine Diphenylmethylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe, eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Methoxy- und/oder Ethoxycarbonylgruppe, eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine Allyloxycarbonylgruppe oder eine Trifluoracetylgruppe trägt. So lassen sich beispielsweise Verbindungen der Formel (I) mit NR16-Benzyl-, NR16-Diphenylmethyl-, NR16-Triphenylmethyl- oder NR16-Benzyl-oxycarbonylgruppen als G bereits bei Raumtemperatur unter milden Bedingungen katalytisch mit elementarem Wasserstoff oder durch Transferhydrierung in Verbindungen der Formel (I) mit NHR16 als G überführen. Verbindungen der Formel (I) mit einer NR16-(4-Methoxybenzyl)-Gruppe werden durch selektive Oxidation mit Ammoniumcer(IV)-nitrat in Verbindungen der Formel (I) mit NHR16 als G umgewandelt. Die Abspaltung einfacher NR16-Alkoxy-carbonylgruppen wie der Methoxy- oder Ethoxycarbonylgruppe ebenso wie der NR16-Trifluoracetylgruppe als G in Verbindungen der Formel (I) gelingt durch alkalische Hydrolyse unter milden Bedingungen, ohne dass die A und D verknüpfende Amidfunktion gespalten wird. Dies gilt ebenso sinngemäss für die Spaltung der NR16-Triphenylmethylgruppe und der NR16-tert-Butoxycarbonylgruppe als G in Verbindungen der Formel (I), die in saurem Medium unter milden Bedingungen erfolgt. Verbindungen der Formel (I) mit einer NR16-Allyloxy-carbonylgruppe als G schliesslich lassen sich in neutralem Medium palladiumkatalysiert in solche mit NHR16 als G überführen.
  • Alle diese vorstehend erwähnten Methoden sind dem Fachmann durchaus vertraut und überdies auch in Monographien dokumentiert, siehe beispielsweise Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, New York, (1991).
  • Die nach den Verfahrensvarianten (A) oder (B1) bis (B4) hergestellten Verbindungen der Formel (I) können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise indem der Rückstand nach Abdestillieren des Lösungsmittels der Verteilung, Extraktion, Umfällung oder Umkristallisation oder einer anderen Reinigungsmethode unterworfen wird. Bevorzugt sind hierfür die Säulenchromatographie an geeignetem Trägermaterial oder die präparative Mittel- oder Hochdruckchromatographie.
  • Die Verbindungen (I) werden üblicherweise zunächst in Form ihrer freien Basen oder deren Hydrate oder Solvate erhalten, je nach Art der Isolierung und Reinigung. Ihre Additionssalze mit pharmakologisch geeigneten Säuren werden in üblicher Weise durch Umsetzung der Base mit der gewünschten Säure in einem geeigneten Lösungsmittel erhalten. Je nach Zahl der basischen Zentren der Verbindungen (I) können ein oder mehrere Äquivalente Säure pro Mol Base gebunden werden.
  • Geeignete Lösungsmittel dafür sind z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Chloroform; Ether wie Diethylether, Dioxan oder Tetrahydrofuran; Acetonitril; Ketone wie Aceton oder Ethylmethylketon; Ester wie Methylacetat oder Ethylacetat oder niedermolekulare Alkohole wie Ethanol, Methanol, oder Isopropanol; sowie Wasser. Es können sowohl reine Lösemittel als auch Gemische aus zwei oder drei Lösemitteln verwendet werden. Die Salze können durch Auskristallisieren, Ausfällen oder Verdampfen des Lösemittels gewonnen werden. Sie fallen hierbei gegebenenfalls als Hydrate oder Solvate an.
  • Aus den Salzen lassen sich die Basen durch Alkalisieren zurückgewinnen, beispielsweise mit wässriger Ammoniaklösung, Alkalicarbonat oder verdünnter Alkalilauge.
  • Im folgenden werden zur Erläuterung des vorstehenden Verfahrens sowie einer Reihe erfindungsgemässer Verbindungen die folgenden Synthesebeispiele gegeben:
  • SYNTHESSBEISPIELE
  • für erfindungsgemässe Endprodukte gemäss der Formel (I)
  • In den Herstellungsbeispielen für Endprodukte stehen die Abkürzungen für folgende Begriffe:
    • Schmelzpunkt:
    = Schmelzpunkt,
    RT
    = Raumtemperatur,
    MPLC
    = Mitteldruckchromatographie,
    THF
    = Tetrahydrofuran,
    DMF
    = Dimethylformamid,
    abs.
    = absolut,
    CDI
    = Carbonyldiimidazol,
    EDC
    = N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimid Hydrochlorid,
    HOBT
    = 1-Hydroxybenzotriazol,
    TEA
    = Triethylamin.
    1H-NMR-Spektrum
    = Protonenresonanzspektrum, aufgenommen bei 100 MHz.
  • Die chemischen Verschiebungen sind in ppm gegen TMS als Standard (d = 0.0) angegeben, wobei
    • s
    = Singulett,
    d
    = Dublett,
    t
    = Triplett,
    dt
    = Dublett-Triplett,
    m
    = Multiplett,
    Ar
    = Aromat,
    Py
    = Pyridin
    bedeuten.
  • Beispiel 1
  • N-[4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 52)
  • 7,2 g (48,5 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure werden in 80 ml abs. Dichlormethan suspendiert und nach Zugabe von zwei Tropfen Pyridin im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluss auf ca. 0°C abgekühlt. 12 ml (132 mmol) Oxalylchlorid werden langsam zugegeben, und die Mischung zuerst 30 min unter Eiskühlung und dann über Nacht bei RT gerührt. Anschliessend destilliert man Lösungsmittel und überschüssiges Oxalylchlorid am Rotationsverdampfer ab. Um das Oxalylchlorid vollständig zu beseitigen, wird der farblose Rückstand noch zwei Stunden im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Säurechlorid wird ohne weitere Reinigung in 50 ml abs. Dichlormethan suspendiert und im Eisbad unter Feuchtigkeitsausschluss auf ca. 0°C abgekühlt. 10,25 g (44,1 mmol) 4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-butylamin werden in 50 ml abs. Dichlormethan gelöst und zu dieser Suspension zugetropft. Nach der vollständigen Zugabe wird das Eisbad entfernt, und die Reaktion noch zwei Stunden bei RT gerührt. Die Mischung wird anschliessend eingeengt, in 10%iger Natronlauge aufgenommen und dreimal mit je 30 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (97/3 bis 90/10) chromatographisch gereinigt und nach Abziehen des Lösungsmittels zuerst aus 40 ml Acetonitril und anschliessend aus 25 ml Essigsäureethylester kristallisiert; Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 118–119°C; Ausbeute 1,9 g (12%).
    C23H29N3O (363,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3280 cm–1 ν(C=O) 1650, 1550 cm–1 ν(C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,45–2,75 (13H, m, C-CH2-CH2-C, Piperidin, N-CH2) 2,95–3,20 (2H, m, Piperidin) 3,25–3,60 (2H, m, CONHCH 2) 6,50 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 6,85–7,15 (1H, m, NH) 7,05–7,40 (6H, m, Ar, Py) 7,63 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 7,70–7,80 (1H, m, Py) 8,45–8,60 (1H, m, Py) 8,65–8,80 (1H, m, Py)
  • Beispiel 2
  • N-{4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 54)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
    Ansatzgrösse: 6,3 g (42,5 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 11 ml (127 mmol) Oxalylchlorid und 10,5 g (38,7 mmol) 4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-butylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (95/5/0 bis 90/10/1) chromatographiert, anschliessend zweimal aus je 40 ml Methanol kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 169–171°C; Ausbeute 1,35 g (8%).
    C25H30N4O (402,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3250 cm–1 ν(C=O) 1660, 1540 cm–1 ν(C=C) 1630 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,40–2,60 (12H, m, C-CH2-CH2-C, Piperidin, N-CH2) 2,70–3,25 (3H, m, Piperidin) 3,25–3,60 (2H, m, CONHCH 2) 6,48 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz) 6,80–7,45 (6H, m, Ar, Py, NH) 7,45–7,80 (3H, m, CH=CHCO, Ar, Py) 7,95–8,20 (1H, m, NH) 8,40–8,60 (1H, m, Py) 8,60–8,80 (1H, m, Py)
  • Beispiel 3
  • N-{4-[4-(2-Oxo-2-3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 55)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
    Ansatzgrösse: 1,47 g (9,9 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 1,15 ml (13,5 mmol) Oxalylchlorid und 2,6 g (9,0 mmol) 4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst aus 25 ml Acetonitril kristallisiert, anschliessend wird mit CHCl3/CH3OH (90/10) chromatographiert: Ausbeute 0,2 g (5%) in Form eines farblosen Schaums.
    C24H29N5O2 (419,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3250 cm–1 ν(C=O) 1650, 1540 cm–1 ν(C=C) 1615 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,50–2,80 (12H, m, C-CH2-CH2-C, Piperidin, N-CH2) 3,00–3,30 (2H, m, Piperidin) 3.30–3,60 (2H, m, CONHCH 2) 4.10–4,60 (1H, m, Piperidin) 6,40–6,65 (1H, m, NH) 6,53 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz) 6,90–7,45 (5H, m, Ar, Py) 7,65 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz) 7,70–7,90 (1H, m, Py) 8,45–8,60 (1H, m, Py) 8,70–8,85 (1H, m, Py) 9,00–9,15 (1H, bs, NH)
  • Beispiel 4
  • N-[4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 60)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
    Ansatzgrösse: 3,1 g (22,5 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 5,4 ml (45 mmol) Oxalylchlorid und 5,6 g (20,5 mmol) 4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH (98/2 bis 90/10) chromatographiert, anschliessend zweimal aus 200 ml 1-Chlorbutan und 400 ml Isopropanol/Diisopropylether (1/3) kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 127–129°C; Ausbeute 1,0 g (12%).
    C23H28N6O (404,5)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3260 cm–1 ν(C=O) 1660, 1540 cm–1 ν(C=C) 1625 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,40–2,00 (4H, m, C-CH2-CH2-C) 2,00–2,80 (8H, m, Piperidin, N-CH2) 3,00–3,35 (2H, m, Piperidin) 3,35–3,65 (2H, m, CONHCH 2) 4,55–4,95 (1H, m, Piperidin) 6,25–6,60 (1H, m, NH) 6,52 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 7,20–8,20 (7H, m, CH=CHCO, Ar, Py) 8,50–8,70 (1H, m, Py) 8,70–8,90 (1H, m, Py)
  • Beispiel 5
  • N-{4-[4-(Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butyl}-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid (Substanz 36)
  • 1,8 g (11,8 mmol) (Pyridin-3-yloxy)-essigsäure und 1,7 ml (12,2 mmol) TEA werden in 80 ml abs. Dichlormethan suspendiert und unter Feuchtigkeitsausschluss auf ca. 0°C abgekühlt. 2,1 g (13,7 mmol) 88%iges HOBT und 2,7 g (14,1 mmol) EDC werden zugegeben und die Mischung 30 min unter Eiskühlung gerührt. 4,4 g (13,0 mmol) 4-[4-(Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butylamin werden zugegeben und die Mischung wird ohne Kühlung über Nacht bei RT gerührt. Anschliessend wird der Ansatz mit 50 ml 1 M Natronlauge und zweimal mit je 30 ml Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/0 bis 90/10/1) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 2,0 g (34%) an farblosem Harz.
    C29H35N3O3 (473,6)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3300 cm–1 ν(C=O) 1660, 1540 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,20–3,60 (18H, m, C-CH2-CH2-C, N-CH2, OH, CONHCH 2, Piperidin) 4,49 (2H, s, CO-CH2) 6,70–7,05 (1H, m, NH) 7,00–7,80 (12H, m, Ar, Py) 8,20–8,50 (2H, m,Py)
  • Beispiel 6
  • N-[4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 82)
  • 2,4 g (16,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure und 2,9 g (17,6 mmol) CDI werden unter Feuchtigkeitsausschluss in 150 ml abs. THF unter Rückfluss erhitzt. Nach einer Stunde wird auf RT abgekühlt und 6,0 g (19,2 mmol) 4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1-yl)-butylamin, gelöst in 25 ml abs. THF, werden zugetropft. Nach erfolgter Zugabe rührt man noch drei Stunden bei RT und lässt über Nacht stehen. Die Mischung wird in 200 ml Wasser gegossen und dreimal mit je 100 ml Essigsäureethylester ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographisch vorgereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird aus 130 ml Isopropanol kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 207–208°C; Ausbeute 2,0 g (28%).
    C29H33N3O (439,6)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3260 cm–1 ν(C=O) 1650, 1550 cm–1 ν(C=C) 1610 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,50–1,75 (4H, m, C-CH2-CH2-C) 2,20–2,70 (10H, m, Piperidin, N-CH2) 3,25–3,55 (2H, m, CONHCH 2) 6,46 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 7,00–7,35 (12H, m, Ar, Py) 7,60 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 7,60–7,75 (1H, m, Py) 8,45–8,60 (1H, m, Py) 8,60–8,75 (1H, m, Py)
  • Beispiel 7
  • N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid·Dihydrochlorid·Semiisopropanol (Substanz 110 als Dihydrochlorid)
  • Herstellung analog zu Beispiel 6.
    Ansatzgrösse: 1,4 g (9,3 mmol) 3-(3-Pyridyl)-propionsäure, 1,6 g (9,9 mmol) CDI und 3,0 g (8,2 mmol) 4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo-[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butylamin.
  • Bei der Reinigung wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (95/5/0,5) chromatographisch gereinigt. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand in 35 ml Isopropanol gelöst und mit 3 ml 6,5 M isopropanolischer HCl-Lösung versetzt und einrotiert: Amorpher Feststoff vom Schmelzpunkt: 123–135°C; Ausbeute 2,6 g (53%).
    C31H35N3OS·2HCl·½C3H8O (600,7)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3400 cm–1 ν(C=O) 1640, 1545 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,35–2,00 (4H, m, C-CH2-CH2-C) 2,30–3,75 (18H, m, Piperidin, N-CH2, CONHCH 2, S-CH2, CO-CH2, Py-CH2) 6,95–7,45 (8H, m, Ar) 7,90–8,10 (1H, m, Py) 8,45–8,65 (1H, m, Py) 8,65–8,85 (2H, m, Py)
  • Beispiel 8
  • N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-5-pyridin-3-yl-pentanamid (Substanz 112)
  • Herstellung analog zu Beispiel 6.
    Ansatzgrösse: 1,6 g (9,0 mmol) 5-(3-Pyridyl)-pentansäure, 1,6 g (9,9 mmol) CDI und 3,0 g (8,2 mmol) 4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo-[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butylamin.
  • Bei der Reinigung wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (97/3/0,3) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 2,4 g (55%) an hellbraunem Harz.
    C33H39N3OS (525,8)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3270 cm–1 ν(C=O) 1640, 1545 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,40–1,80 (8H, m C-CH2-CH2-C) 2,00–2,80 (14H, m, Piperidin, N-CH2, CO-CH2, Py-CH2) 3,10–3,40 (2H,m, CONHCH 2) 3,39 (1H, d, S-CH2, J = 13,3 Hz) 4,92 (1H, d, S-CH2, J = 13,3 Hz) 6,05–6,30 (1H, m, NH) 6,90–7,35 (9H, m, Ar, Py) 7,40–7,60 (1H, m, Py) 8,30–8,55 (2H, m, Py)
  • Beispiel 9
  • N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid (Substanz 117)
  • Herstellung analog zu Beispiel 6.
    Ansatzgrösse: 1,4 g (9,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-propionsäure, 1,6 g (9,9 mmol) CDI und 4,0 g (10,8 mmol) 4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butylamin.
  • Bei der Reinigung wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5 bis 90/10) chromatographiert, anschliessend aus 25 ml Acetonitril kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 80–81°C; Ausbeute 2,9 g (64%).
    C29H33N3OS2 (503,7)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3300 cm–1 ν(C=O) 1670, 1535 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,25–1,70 (4H, m, C-CH2-CH2-C) 1,90–2,85 (12H, m, Piperidin, N-CH2, CO-CH2) 2,85–3,10 (2H, m, Py-CH2) 3,10–3,40 (2H, m, CONHCH 2) 3,52 (1H, d, S-CH2, J = 13,3 Hz) 4,91 (1H, d, S-CH2, J = 13,3 Hz) 6,10–6,40 (1H, m, NH) 6,72 (1H, d, Ar, J = 5,2 Hz) 7,02 (1H, d, Ar, J = 5,2 Hz) 6,95–7,45 (5H, m, Ar, Py) 7,45–7,70 (1H, m, Py) 8,40–8,60 (2H, m, Py)
  • Beispiel 10
  • N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 118)
  • Herstellung analog zu Beispiel 6.
    Ansatzgrösse: 1,3 g (9,0 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 1,6 g (9,9 mmol) CDI und 4,0 g (10,8 mmol) 4-[4-(4,9-Dihydrothie-no[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butylamin.
  • Bei der Reinigung wird zweimal eine Flashchromatographie mit CHCl3/CH3OH (100/0 bis 95/5 und 100/0 bis 98/2) durchgeführt, anschliessend aus 20 ml Essigsäureethylester kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 131–135°C; Ausbeute 0,9 g (20%).
    C29H31N3OS2 (501,7)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3300 cm–1 ν(C=O) 1655, 1545 cm–1 ν(C=C) 1620 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,40–1,80 (4H, m, C-CH2-CH2-C) 1,90–3,00 (10H, m, Piperidin, N-CH2) 3,25–3,55 (2H, m, CONHCH 2) 3,52 (1H, d, S-CH2, J = 13,4 Hz) 4,90 (1H, d, S-CH2, J = 13,4 Hz) 6,49 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 6,60–6,85 (1H, m, NH) 6,72 (1H, d, Ar, J = 5,2 Hz) 6,95–7,15 (1H, m, Py) 7,02 (1H, d, Ar, J = 5,2 Hz) 7,15–7,45 (4H, m, Ar) 7,62 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 7,70–7,90 (1H, m, Py) 8,45–8,60 (1H, m, Py) 8,65–8,80 (1H, m, Py)
  • Beispiel 11
  • N-[4-(4-Diphenylphosphinoyloxy-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 188)
  • Herstellung analog zu Beispiel 1.
    Ansatzgrösse: 2,15 g (14,4 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 4 ml (39 mmol) Oxalylchlorid und 4,9 g (13,1 mmol) 4-(4-Diphenyl-phosphinoyloxypiperidin-1-yl)-butylamin.
  • Bei der Reinigung wird zuerst mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/1) chromatographiert, anschliessend aus Diisopropylether kristallisiert: Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 151–153°C; Ausbeute 3,9 g (63%).
    C29H34N3O3P (503,6)
    IR-Spektrum (KBr): ν(NH) 3270 cm–1 ν(C=O) 1665, 1540 cm–1 ν(C=C) 1625 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,40–1,80 (4H,m, C-CH2-CH2-C) 1,80–2,90 (10H, m, Piperidin, N-CH2) 3,20–3,55 (2H, m, CONHCH 2) 4,30–4,65 (1H, m, Piperidin) 6,50 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 6,70–7,00 (1H, m, NH) 7,15–8,00 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO) 8,45–8,65 (1H, m, Py) 8,65–8,80 (1H, m, Py)
  • Beispiel 12
  • N-[4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid (Substanz 92)
  • Herstellung analog zu Beispiel 6.
    Ansatzgrösse: 4,0 g (26,8 mmol) 3-(3-Pyridyl)-acrylsäure, 5,7 g (35,2 mmol) CDI und 6,4 g (29,9 mmol) 4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-butylamin.
  • Bei der Reinigung wird zweimal über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (95/5/0 bis 91/9/0 und 90/9/0,5) chromatographiert: Ausbeute 0,3 g (3%) als farbloses Harz.
    C19H27N3O3 (345,4)
    IR-Spektrum (CH2Cl2): ν(NH) 3320 cm–1 ν(C=O) 1680, 1560 cm–1 ν(C=C) 1640 cm–1
    1H-NMR-Spektrum (CDCl3): 1,40–1,95 (8H, m, C-CH2-CH2-C, Piperidin) 2,20–2,90 (6H, m, Piperidin, N-CH2) 3,20–3,55 (2H, m, CONHCH 2) 3,96 (4H, s, O-CH2-CH2-O) 6,49 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 6,90–7,15 (1H, m, NH) 7.20–7,40 (1H, m, Py) 7,61 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz) 7,70–7,90 (1H, m, Py) 8,50–8,65 (1H, m, Py) 8,65–8,80 (1H, m, Py)
  • HERSTELLUNG DER AUSGANGSSUBSTANZEN
  • Beispiel A
  • 4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-butylamin
  • a) 2-[4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion:
  • 10,0 g (62,4 mmol) 4-Phenylpiperidin, 18,0 g (62,4 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 17,3 g (125 mmol) Kaliumcarbonat werden in 100 ml DMF suspendiert und drei Stunden bei 60°C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung im Vakuum eingeengt und der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5) chromatographisch gereinigt: Ausbeute 20,7 g.
  • b) 4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-butylamin:
  • 20 g (61,2 mmol) 2-[4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-isoin-dolin-1,3-dion und 6,1 g (122,5 mmol) Hydrazin Hydrat werden in 250 ml Ethanol drei Stunden rückflusserhitzt. Die abgekühlte Lösung wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Die Suspension wird filtriert und der Rückstand zwischen Chloroform und 10%iger Natronlauge verteilt. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Das Harz wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 11,7 g (82%).
  • Beispiel B
  • 4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-butylamin
  • a) 2-{4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion:
  • Die Umsetzung des Piperidins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel A)a).
    Ansatzgrösse: 20 g (99,9 mmol) 4-(3-Indoylpiperidin), 29,6 (104,9 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 20,3 g (149,8 mmol) Kaliumcarbonat in 250 ml DMF.
  • Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2 bis 95/5). Ausbeute 33,8 g (84%).
  • b) 4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl)-butylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel A)b).
    Ansatzgrösse: 23,5 g (58,5 mmol) 2-{4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion und 6,0 ml (117 mmol) Hydrazin·Hydrat in 150 ml Ethanol.
  • Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Essigsäureethylester verwendet. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 10,5 g (66%).
  • Beispiel C
  • 4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butylamin
  • a) 2-{4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion:
  • Die Umsetzung des Piperidins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel A)a).
    Ansatzgrösse: 15,0 g (69 mmol) 4-(2-Oxo-2,3-dihydrobenzoimid-azol-1-yl)-piperidin, 19,4 (69 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 19,0 g (138 mmol) Kaliumcarbonat in 220 ml DMF.
  • Die Mischung wird 24 Stunden bei RT gerührt. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (95/5). Ausbeute 11,8 g (40%).
  • b) 4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel A)b).
    Ansatzgrösse: 11,5 g (27,4 mmol) 2-{4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion und 2,7 ml (55 mmol) Hydrazin·Hydrat in 60 ml Ethanol. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 5,1 g (64%).
  • Beispiel D
  • 4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butylamin
  • a) 2-[4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion:
  • Die Umsetzung des Piperidins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel A)a).
    Ansatzgrösse: 10,0 g (49,4 mmol) 4-(4-Benzotriazol-1-yl)-piperidin, 13,9 (49,4 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 19,0 g (144,7 mmol) Kaliumcarbonat in 120 ml DMF.
  • Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (98/2). Ausbeute 16,3 g (88%).
  • b) 4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel A)b).
    Ansatzgrösse: 16,3 g (42,7 mmol) 2-[4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion und 4,8 ml (98 mmol) Hydrazin·Hydrat in 130 ml Ethanol.
  • Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Essigsäureethylester verwendet. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/0 bis 80/20/2): Ausbeute 5,6 g (47%).
  • Beispiel E
  • 4-[4-(Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butylamin
  • a) 2-{4-[4-(Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion:
  • Die Umsetzung des Piperidins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel A)a).
    Ansatzgrösse: 50,0 g (187 mmol) 4-(Diphenyl-hydroxymethyl)-piperidin, 58,0 (206 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 31,0 g (224 mmol) Kaliumcarbonat in 250 ml DMF.
  • Die Reinigung erfolgt durch eine Kristallisation aus 200 ml Essigsäureethylester. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 148–150°C. Ausbeute 65,0 g (74%).
  • b) 4-[4-(Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel A)b).
    Ansatzgrösse: 60,0 g (128 mmol) 2-{4-[4-(Hydroxy-diphenyl-methyl)-piperidin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion und 12,8 g (256 mmol) Hydrazin·Hydrat in 300 ml Ethanol.
  • Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Toluol bei 50°C verwendet. Die organische Phase wird abgekühlt und der entstandene Niederschlag abfiltriert. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 90°C. Ausbeute 36,0 g (83%).
  • Beispiel F
  • 4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1-yl)-butylamin
  • a) 2-[4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion:
  • 30,0 g (124 mmol) 4,4-Diphenylpiperidin, 35,2 g (124 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid, 25,9 g (186 mmol) Kaliumcarbonat und 25,8 g (170 mmol) Natriumiodid werden in 500 ml Ethylmethylketon suspendiert und fünf Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand wird zwischen Chloroform und Wasser verteilt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus 100 ml Acetonitril kristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmelzpunkt: 123–125°C. Ausbeute 42,0 g (75%).
  • b) 4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1-yl)-butylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel A)b).
    Ansatzgrösse: 40,0 g (90,3 mmol) 2-[4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion und 8,8 ml (180,6 mmol) Hydrazin-Hydrat in 400 ml Ethanol.
  • Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Dichlormethan verwendet. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 17,3 g (62%).
  • Beispiel G
  • 4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butylamin
  • a) 2-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion-Hydrochlorid:
  • Die Umsetzung des Piperidins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel A)a).
    Ansatzgrösse: 20,0 g (60,6 mmol) 4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]-thiepin-11-yliden)-piperidin-Hydrochlorid, 19,0 (66 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 25,0 g (180 mmol) Kaliumcarbonat in 150 ml DMF.
  • Die Reaktion erfolgt über Nacht ohne zu erwärmen.
  • Bei der Reinigung wird der Rückstand in 300 ml Methanol gelöst und mit 20 ml 6,5 M isopropanolischer Salzsäure versetzt. Das in der Kälte abgeschiedene Salz wird abgesaugt und getrocknet. Ausbeute 39,6 g (78%).
  • b) 4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel A)b).
    Ansatzgrösse: 30,0 g (56,4 mmol) 2-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]-thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion Hydrochlorid und 5,7 ml (120 mmol) Hydrazin·Hydrat in 300 ml Ethanol.
  • Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Toluol verwendet. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet Ausbeute 20,2 g (81%).
  • Beispiel H
  • 4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butylamin
  • a) 2-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion:
  • Die Umsetzung des Piperidins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel A)a).
    Ansatzgrösse: 40,0 g (119,1 mmol) 4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin·Hydrochlorid, 35,6 (123,8 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 49,2 g (357,2 mmol) Kaliumcarbonat in 400 ml DMF.
  • Die Reaktion erfolgt über Nacht bei RT.
  • Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Essigsäureethylester verwendet. Bei der Reinigung wird der Rückstand aus 400 ml Dioxan/Wasser (10/1) kristallisiert. Ausbeute 39,0 g (65%).
  • b) 4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel A)b).
    Ansatzgrösse: 47,0 g (93,9 mmol) 2-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-isoindolin-1,3-dion und 9,0 ml (187,7 mmol) Hydrazin·Hydrat in 470 ml Ethanol.
  • Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Toluol verwendet. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 38,0 g.
  • Beispiel I
  • 4-(4-Diphenylphosphinoyloxypiperidin-1-yl)-butylamin
  • a) 2-[4-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion:
  • Die Umsetzung des Piperidins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel A)a) unter Zusatz von Natriumiodid.
    Ansatzgrösse: 15,0 g (148,3 mmol) 4-Hydroxypiperidin, 41,8 (148,3 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid, 41,0 g (296,6 mmol) Kaliumcarbonat und 4,5 g (30 mmol) Natriumiodid in 300 ml DMF.
  • Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet. Ausbeute 33,2 g (74%).
  • b) 2-[4-(4-Diphenylphosphinoyloxy-piperidin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion:
  • 20,0 g (66,1 mmol) 2-[4-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion und 9,2 ml (66,1 mmol) TEA werden in 100 ml abs. Dichlormethan gelöst und unter Feuchtigkeitsausschluss auf ca. 0°C abgekühlt. 13,0 ml Diphenylphosphinsäurechlorid werden zugetropft und die Mischung wird zwei Stunden bei RT gerührt. Anschliessend wird der Ansatz zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 32,0 g (96%).
  • c) 4-(4-Diphenylphosphinoyloxypiperidin-1-yl)-butylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel A)b).
    Ansatzgrösse: 25,0 g (49,7 mmol) 2-[4-(4-Diphenylphosphinoyloxypiperidin-1-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion und 5,0 g (99,5 mmol) Hydrazin·Hydrat in 200 ml Ethanol.
  • Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Essigsäureethylester verwendet. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 13,0 g (70%).
  • Beispiel J
  • 4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-butylamin
  • a) 2-[4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion:
  • Die Umsetzung des Piperidins mit dem Phthalimid erfolgt analog zu Beispiel A)a).
    Ansatzgrösse: 9,4 g (65,6 mmol) Piperidon-4-ethylenketal, 18,5 g (65,6 mmol) N-(4-Brombutyl)-phthalimid und 20,0 g (144 mmol) Kaliumcarbonat in 200 ml Ethylmethylketon.
  • Die Reaktionsmischung wird 6 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Reinigung erfolgt durch eine Chromatographie über Kieselgel mit CHCl3/CH3OH (97/3). Ausbeute 22,0 g (97%).
  • b) 4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-butylamin:
  • Die Umsetzung des Phthalimids zum Amin erfolgt analog zu Beispiel A)b).
    Ansatzgrösse: 21,9 g (63,6 mmol) 2-[4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-butyl]-isoindolin-1,3-dion und 6,2 ml (127 mmol) Hydrazin·Hydrat in 200 ml Ethanol.
  • Bei der Aufarbeitung wird statt Chloroform Essigsäureethylester verwendet. Das anfallende Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet: Ausbeute 6,4 g (47%).
  • Die erfindungsgemässen Wirkstoffe lassen sich in Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate einzeln oder in Kombination untereinander, gegebenenfalls auch unter Zusatz anderer Wirkstoffe, zu den gewünschten Medikamenten verarbeiten. Im Falle der Kombination erfindungsgemässer Wirkstoffe mit anderen Arzneimitteln können diese auch gegebenenfalls, je nach den Erfordernissen, in verschiedenen Arzneiformen getrennt nebeneinander in den Arzneipackungen vorliegen, z.B. als Tabletten neben Ampullen.
  • Ein weiterer erfindungsgemässer Gegenstand ist ein Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, bei dem ein Stoff oder ein Stoffgemisch gemäss Formel (I), worin die Substituenten die oben bezeichneten Bedeutungen aufweisen, zur Behandlung von Tumoren und/oder als Zytostatikum, Cancerostatikum oder als Immunsuppressivum, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren zytostatischen oder immunsuppressiven Wirkstoffen oder anderen bei den genannten Indikationen zweckmässigen Wirkstoffen verabreicht wird.
  • Ferner betrifft die Erfindung eine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen gemäss Formel (I) zur Anwendung in einem diagnostischen oder therapeutischen Verfahren, bei dem diese Anwendungen im Zusammenhang mit einer oder mehreren medizinischen Indikationen bei Tumoren, Zellproliferationen, zur Hemmung abnormen Zellwachstums oder bei der Immunsuppression, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren bei den genannten Indikationen zweckmässigen Arzneimitteln, vorgenommen wird.
  • Auch die Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen gemäss Formel (I) zur Herstellung von Diagnostika oder Medikamenten zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers, insbesondere im Zusammenhang mit einer oder mehrerer medizinischer Indikationen bei der Behandlung von Tumoren oder zur Immunsuppression, gegebenenfalls in Kombination mit weiteren, bei diesen Indikationen zweckmässigen Arzneimitteln oder die Verwendung der Verbindungen gemäss Formel (I) in einem entsprechenden Diagnostizierverfahren stellt eine erfindungsgemässe Ausgestaltung dar, wobei auch die Verbindungen für die bezeichneten medizinischen Indikationen eingeschlossen sind, die in den Produktansprüchen im Hinblick auf die Definition der Gruppe G ausgenommen sind. Die erfindungsgemässen medizinischen Indikationen der vom Umfang der Produktansprüche ausgenommenen Verbindungen sind neu.
  • Die jeweils geeigneten speziellen Tumorindikationen werden im letzten Abschnitt der Beschreibung bei der Besprechung der pharmakologischen Testbefunde erläutert.
  • Ebenso gehört zum erfindungsgemässen Schutzumfang ein Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit einem Gehalt an einer oder mehrerer Verbindungen gemäss Formel (I), das in dem Verarbeiten dieser Wirkstoffe zusammen mit jeweils geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Träger- und Hilfsstoffen zur fertigen Arzneiform besteht.
  • Je nach in Betracht kommender medizinischer Indikation wird die jeweils zweckmässige Arzneiform für die geeignete therapeutische Applikation ausgewählt. Als applizierbare Einzeldosiseinheiten kommen dabei 0,001 bis 1000, 2000, 3000, 4000 oder 5000 mg, vorzugsweise 0,01 bis 100 mg, in bevorzugterer Weise 0,1 oder 1 bis 10 mg, insbesondere auch 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 100, 200, 300, 400, 500, 600 oder 800 mg in Betracht.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der Verbindungen gemäss Formel (I) zur Behandlung bei den vorgenannten Indikationen sowie als Diagnostikum.
  • Zum besseren Verständnis der Erfindung werden im folgenden die Herstellungsverfahren für die jeweils geeigneten Arzneimittel sowie eine Reihe von Beispielen für Arzneiformen und pharmakologischen Aktivitäten beschrieben. Diese im folgenden gegebenen Beispiele wie auch die obigen Synthesebeispiele dienen zur Erläuterung der Ansprüche ohne den Schutzumfang zu beschränken. Der Fachmann kann im Rahmen des üblichen Könnens die Erfindung entsprechend modifizieren, ohne vom Schutzumfang abzuweichen.
  • THERAPEUTISCHS DARREICHUNGSFORMEN
  • Die Herstellung von Medikamenten mit einem Gehalt an einer oder mehreren erfindungsgemässen Verbindungen und/oder deren Einsatz bei der erfindungsgemässen Verwendung erfolgt in üblicher Weise anhand geläufiger pharmazeutisch-technologischer Verfahren. Dazu werden die Wirkstoffe als solche oder in Form ihrer Salze zusammen mit geeigneten, pharmazeutisch annehmbaren Hilfs- und Trägerstoffen zu den für die verschiedenen Indikationen und Applikationsorten geeigneten Arzneiformen verarbeitet. Dabei können die Medikamente in der Weise hergestellt werden, dass die jeweils erwünschte Freisetzungsrate, z.B. eine rasche Anflutung und/oder ein Retard- oder Depoteffekt erzielt werden.
  • Zu den wichtigsten bei der Tumorbehandlung wie auch bei anderen Indikationen systemisch eingesetzten Arzneimitteln gehören die Parenteralia, zu denen die Injektabilia und Infusionen gehören.
  • Bei der Behandlung von Tumoren werden vorzugsweise Injektabilia verabreicht. Diese werden entweder in Form von Ampullen oder auch als sog. gebrauchsfertige Injektabilia, z.B. als Fertigspritzen oder Einmalspritzen, daneben auch in Durchstechflaschen zur mehrmaligen Entnahme hergerichtet. Die Verabreichung der Injektabilia kann in Form der subkutanen (s.c.), intramuskulären (i.m.), intravenösen (i.v.) oder intrakutanen (i.c.) Applikation erfolgen. Die jeweils zweckmässigen Injektionsformen können insbesondere als Lösungen, Kristallsuspensionen, nanopartikuläre oder kolloiddisperse Systeme, wie z.B. Hydrosole, hergestellt werden.
  • Die injizierbaren Zubereitungen können auch als Konzentrate hergestellt werden, welche mit wässrigen isotonischen Verdünnungsmitteln auf die gewünschte Wirkstoffdosierung eingestellt werden können. weiterhin können sie auch als Pulver, wie z.B. Lyophilisate, hergestellt werden, die dann vorzugsweise unmittelbar vor der Applikation mit geeigneten Verdünnungsmitteln aufgelöst oder dispergiert werden. Die Infusionen lassen sich ebenfalls in Form von isotonischen Lösungen, Fettemulsionen, Liposomenzubereitungen, Mikroemulsionen, Flüssigkeiten auf Basis von Mischmizellen, z.B. auf Basis von Phospholipiden, zubereiten. Wie Injektabilia können auch Infusionszubereitungen in Form von Konzentraten zum Verdünnen zubereitet werden. Die injizierbaren Zubereitungen können auch in Form von Dauerinfusionen sowohl in der stationären als auch in der ambulanten Therapie, z.B. in Form von Minipumpen, appliziert werden.
  • Den parenteralen Arzneiformen können beispielsweise Albumin, Plasmaexpander, oberflächenaktive Verbindungen, organische Lösungsmittel, pH-beeinflussende Verbindungen, komplexbildende Verbindungen oder polymere Verbindungen, insbesondere als Substanzen zur Beeinflussung der Adsorption des Wirkstoffs an Protein oder Polymeren oder auch mit dem Ziel hinzugefügt werden, die Adsorption des Wirkstoffs an Materialien, wie Injektionsbestecke oder Verpackungsmittel, beispielsweise Kunststoff oder Glas, zu verringern.
  • Die Wirkstoffe können in den Parenteralia an Nanopartikel gebunden sein, beispielsweise an feinstverteilte Partikel auf Basis von Poly(meth)acrylaten, Polylactaten, Polyglycolaten, Polyaminsäuren oder Polyetherurethanen. Die parenteralen Zubereitungen können auch als Depotpräparate modifiziert sein, z.B. aufbauend auf dem multiple unit Prinzip, wenn die Wirkstoffe in feinst verteilter und/oder dispergierter, suspendierter Form oder als Kristallsuspension eingearbeitet sind oder aufbauend auf dem single unit Prinzip, wenn der Wirkstoff eingeschlossen ist in eine Arzneiform, z.B. eine Tablette oder ein Stäbchen, das anschliessend implantiert wird. Häufig bestehen diese Implantate oder Depotarzneimittel bei single unit und multiple unit Arzneiformen aus sogenannten bioabbaubaren Polymeren, wie z.B. Polyester der Milch- und Glykolsäure, Polyetherurethanen, Polyaminosäuren, Poly(meth)acrylaten oder Polysacchariden.
  • Als Hilfs- und Trägerstoffe bei der Herstellung von Parenteralia kommen Aqua sterilisata, den pH-Wert beeinflussende Substanzen, wie z.B. organische und anorganische Säuren und Basen sowie deren Salze, Puffersubstanzen zur Einstellung des pH-Wertes, Isotonisierungsmittel, wie z.B. Natriumchlorid, Natriumhydrogencarbonat, Glucose und Fructose, Tenside und/oder oberflächenaktive Substanzen und Emulgatoren, wie z.B. Partialfettsäureester des Polyoxyethylensorbitans (Tween®) oder z.B. Fettsäureester des Polyoxyethylens (Cremophor®), fette Öle, wie z.B. Erdnussöl, Sojabohnenöl und Rizinusöl, synthetische Fettsäureester, wie z.B. Ethyloleat, Isopropylmyristat und Neutralöl (Miglyol®), sowie polymere Hilfsstoffe wie z.B. Gelatine, Dextran, Polyvinylpyrrolidon, von die Löslichkeit erhöhenden Zusätzen organischer Lösungsmittel wie z.B. Propylenglycol, Ethanol, N,N-Dimethylacetamid, Propylenglycol oder komplexbildender Verbindungen, wie z.B. Citraten und Harnstoff, Konservierungsmittel, wie z.B. Benzoesäurehydroxypropyl- und -methylester, Benzylalkohol, Antioxidantien, wie z.B. Natriumsulfit und Stabilisatoren, wie z.B. EDTA, in Betracht.
  • Bei Suspensionen erfolgt ein Zusatz von Verdickungsmitteln zum Verhindern des Absetzens der Wirkstoffe von Tensiden und Peptisatoren, um die Aufschüttelbarkeit des Sediments zu sichern, oder von Komplexbildnern wie EDTA. Es lassen sich auch mit verschiedenen Polymeren Wirkstoffkomplexe erzielen, beispielsweise mit Polyethylenglykolen, Polystyrol, Carboxymethylcellulose, Pluronics® oder Polyethylenglykolsorbitanfettsäureestern. Der Wirkstoff lässt sich auch in Form von Einschlussverbindungen, z.B. mit Cyclodextrinen, in flüssige Zubereitungen inkorporieren. Als weitere Hilfsstoffe kommen auch Dispergiermittel in Betracht. Zur Herstellung von Lyophilisaten werden Gerüstbildner, wie z.B. Mannit, Dextran, Saccharose, Humanalbumin, Lactose, PVP oder Gelatinesorten verwendet.
  • Soweit die Wirkstoffe nicht in Form der Base in die flüssigen Arzneizubereitungen eingearbeitet werden, lassen sie sich in Form ihrer Säureadditionssalze, Hydrate oder Solvate in den Parenteralia einsetzen.
  • Eine weitere systemische Applikationsform von Bedeutung ist die perorale Verabreichung als Tabletten, Hart- oder Weichgelatinekapseln, Dragees, Pulver, Pellets, Mikrokapseln, Oblongkomprimate, Granulate, Kautabletten, Lutschpastillen, Kaugummi oder Sachets. Diese festen peroral verabreichbaren Formen lassen sich auch als Retard- und/oder Depotsysteme herrichten. Dazu zählen Arzneimittel mit einem Gehalt an einem oder mehreren mikronisierten Wirkstoffen, Diffusions- und Erosionsformen auf Matrixbasis, z.B. unter Verwendung von Fetten, wachsartigen und/oder polymeren Verbindungen, oder sogenannte Reservoirsysteme. Als Retardiermittel und/oder Mittel zur gesteuerten Freisetzung kommen film- oder matrixbildende Substanzen, wie z.B. Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Poly(meth)acrylatderivate (z.B. Eudragit®), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat sowohl in organischen Lösungen als auch in Form wässriger Dispersionen in Frage. In diesem Zusammenhang sind auch sogenannte bioadhäsive Präparate zu nennen, bei denen die erhöhte Verweilzeit im Körper durch intensiven Kontakt mit den Körperschleimhäuten erreicht wird. Ein Beispiel eines bioadhäsiven Polymers ist z.B. die Gruppe der Carbomere®.
  • Zur sublingualen Applikation sind insbesondere Komprimate, wie z.B. nicht-zerfallende Tabletten in Oblongform geeigneter Grösse mit langsamer Wirkstofffreigabe geeignet. Zum Zwecke einer gezielten Freisetzung der Wirkstoffe in den verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes lassen sich Mischungen aus an den verschiedenen Orten freisetzenden Pellets, z.B. Gemische aus magensaftlöslichen und dünndarmlöslichen und/oder magensaftresistenten und dickdarmlöslichen einsetzen. Dasselbe Ziel der Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltraktes lässt sich auch durch entsprechend hergestellte Manteltabletten mit Kern konzipieren, wobei der Mantel den Wirkstoff im Magensaft schnell freisetzt und der Kern den Wirkstoff im Dünndarmmilieu allmählich freigibt. Das Ziel einer gesteuerten Freisetzung an verschiedenen Abschnitten des Gastrointestinaltrakts lässt sich auch durch Mehrschichttabletten erreichen. Die Pelletgemische mit unterschiedlich freigesetztem Wirkstoff lassen sich in Hartgelatinekapseln abfüllen.
  • Als weitere Hilfsstoffe zur Herstellung von Komprimaten, wie z.B. Tabletten oder Hart- und Weichgelatinekapseln sowie Dragees und Granulaten werden beispielsweise Gegenklebe- und Schmier und Trennmittel, Dispergiermittel, wie z.B. flammendisperses Siliziumdioxid, Sprengmittel, wie z.B. verschiedene Stärkearten, PVP, Celluloseester als Granulier- oder Retardiermittel, wie z.B. wachsartige und/oder polymere Verbindungen auf Eudragit®-, Cellulose- oder Cremophor®-Basis eingesetzt.
  • Antioxidantia, Süssungsmittel, wie z.B. Saccharose, Xylit oder Mannit, Geschmackskorrigenzien, Aromastoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe, Puffersubstanzen, Direkttablettiermittel, wie z.B. mikrokristalline Cellulose, Stärke und Stärkehydrolysate (z.B. Celutab®), Milchzucker, Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon und Dicalciumphosphat, Gleitmittel, Füllstoffe, wie z.B. Lactose oder Stärke, Bindemittel in Form von Lactose, Stärkearten, wie z.B. Weizen- oder Mais- und/oder Reisstärke, Cellulosederivate, wie z.B. Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Kieselerde, Talkum, Stearate, wie z.B. Magnesiumstearat, Aluminiumstearat, Calciumstearat, Talk, silikonisierter Talk, Stearinsäure, Cetylalkohol oder hydrierte Fette usw. können ebenfalls eingesetzt werden.
  • In diesem Zusammenhang wären auch orale therapeutische Systeme, insbesondere aufbauend auf osmotischen Prinzipien, wie z.B. GIT (gastrointestinales therapeutisches System) oder OROS (orales osmotisches System) zu erwähnen.
  • Zu den peroral verabreichbaren Komprimaten zählen auch Brausetabletten oder Tabs, welche beide rasch in Wasser lösliche oder suspendierbare und sofort trinkbare Instantarzneiformen darstellen.
  • Zu den peroral verabreichbaren Formen zählen auch Lösungen, z.B. Tropfen, Säfte und Suspensionen, die nach den obenstehend angegebenen Verfahren hergestellt werden und zur Erhöhung der Stabilität noch Konservierungsmittel und gegebenenfalls aus Gründen der erleichterten Einnahme noch Aromastoffe und zur besseren Unterscheidbarkeit Farbstoffe sowie Antioxidantia und/oder Vitamine und Süssstoffe, wie Zucker oder künstliche Süssungsmittel enthalten können. Dies gilt auch für Trockensäfte, die vor der Einnahme mit Wasser zubereitet werden. Zur Herstellung flüssig einzunehmender Formen wären auch Ionenaustauscherharze in Verbindung mit einem oder mehreren Wirkstoffen zu erwähnen.
  • Eine spezielle Abgabeform besteht in der Herrichtung von sogenannten Schwimmarzneiformen, beispielsweise auf Basis von Tabletten oder Pellets, die nach Kontakt mit Körperflüssigkeiten Gase entwickeln und deshalb an der Oberfläche der Magenflüssigkeit schwimmen. weiterhin können auch sogenannte elektronisch gesteuerte Abgabesysteme formuliert werden, bei denen die Wirkstoffabgabe über externe elektronische Impulse gezielt auf die individuellen Bedürfnisse eingestellt werden können.
  • Eine weitere Gruppe systemisch verabreichbarer und gegebenenfalls auch topisch wirksamer Arzneiformen stellen rektal applizierbare Arzneimittel dar. Dazu zählen die Suppositorien und Klistierzubereitungen. Die Klistierzubereitungen können auf Basis von Tabletten mit wässrigen Lösungsmitteln zum Herstellen dieser Verabreichungsform hergerichtet werden. Auf der Grundlage von Gelatine oder anderen Trägerstoffen lassen sich auch Rektalkapseln bereitstellen.
  • Als Suppositoriengrundlagen kommen Hartfette, wie z.B. Witep-sol®, Massa Estarinum®, Novata®, Kokosfett, Glycerin/Gelatine-Massen, Glycerin/Seifen-Gele und Polyethylenglykole in Betracht.
  • Für die Langzeitapplikation mit einer systemischen Wirkstoffabgabe bis zu mehreren Wochen sind Implantatpresslinge geeignet, die vorzugsweise auf Basis sog. bioabbaubarer Polymere formuliert sind.
  • Als weitere wichtige Gruppe der systemisch wirksamen Arzneimittel sind noch transdermale Systeme hervorzuheben, die sich wie die obenstehend genannten rektalen Formen durch die Umgehung des Leberkreislaufs und/oder des Lebermetabolismus auszeichnen. Als transdermale Systeme lassen sich insbesondere Pflaster herstellen, die auf Basis verschiedener Schichten und/oder Mischungen geeigneter Hilfs- und Trägerverbindungen den Wirkstoff in gesteuerter Weise über längere oder kürzere Zeiträume abzugeben vermögen. Bei der Herstellung derartiger transdermaler Systeme kommen zum Zwecke einer verbesserten und/oder beschleunigten Penetration die Membrandurchdringung erhöhende Substanzen und/oder Permeationspromotoren, wie z.B. Ölsäure, Azone®, Adipinsäurederivate, Ethanol, Harnstoff, Propylenglykol neben geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen wie Lösungsmitteln, polymeren Bestandteilen, z.B. auf Basis von Eudragit®, in Betracht.
  • Als topisch, lokal oder regional verabreichbare Arzneimittel kommen als spezielle Zubereitungen die folgenden in Betracht: vaginal oder genital applizierbare Emulsionen, Cremes, Schaumtabletten, Depotimplantate, Ovula oder transurethral verabreichbare Instillationslösungen. Für die ophthalmologischen Applikationen eignen sich streng sterile Augensalben, Lösungen und/oder Tropfen oder Cremes und Emulsionen.
  • In gleicher Weise können für die Applikation am Ohr entsprechende otologische Tropfen, Salben oder Cremes vorgesehen werden. Für die beiden vorstehend genannten Applikationen ist auch die Verabreichung von halbfesten Zubereitungen, wie z.B. Gelen auf Basis von Carbopol®-Typen oder anderen Polymerverbindungen, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon und Cellulosederivaten möglich.
  • Zur herkömmlichen Applikation auf der Haut oder Schleimhaut lassen sich übliche Emulsionen, Gele, Salben, Cremes oder mischphasige und/oder amphiphile Emulsionssysteme (Öl/Wasser-Wasser/Öl-Mischphase) sowie Liposomen und Transfersomen anführen. Als Hilfs- und/oder Trägerstoffe eignet sich beispielsweise Natriumalginat als Gelbildner zur Herstellung einer geeigneten Grundlage oder Cellulosederivate, wie z.B. Guar- oder Xanthangummi, anorganische Gelbildner, wie z.B. Aluminiumhydroxide oder Bentonite (sog. thixotrope Gelbilder), Polyacrylsäurederivate, wie z.B. Carbopol®, Polyvinylpyrrolidon, mikrokristalline Cellulose oder Carboxymethylcellulose. Weiterhin kommen amphiphile nieder- und höhermolekulare Verbindungen sowie Phospholipide in Betracht. Die Gele können entweder als Hydrogele auf Wasserbasis oder als hydrophobe Organogele, beispielsweise auf Basis von Gemischen nieder- und hochmolekularer Paraffinkohlenwasserstoffe und Vaseline vorliegen.
  • Als Emulgatoren lassen sich anionische, kationische oder neutrale Tenside, beispielsweise Alkaliseifen, Metallseifen, Aminseifen, sulfurierte und sulfonierte Verbindungen, Invertseifen, hohe Fettalkohole, Partialfettsäureester des Sorbitans und Polyoxyethylensorbitans, z.B. Lanette-Typen, Wollwachs, Lanolin oder andere synthetische Produkte zur Herstellung der Öl/Wasser- und/oder Wasser/Öl-Emulsionen einsetzen.
  • Die hydrophilen Organogele können beispielsweise auf Basis hochmolekularer Polyethylenglykole zubereitet werden. Diese gelartigen Formen sind abwaschbar. Als Lipide in Form fett- und/oder öl- und/oder wachsartiger Komponenten zur Herstellung der Salben, Cremes oder Emulsionen werden Vaseline, natürliche oder synthetische Wachse, Fettsäuren, Fettalkohole, Fettsäureester, z.B. als Mono-, Di- oder -Triglyceride, Paraffinöl oder vegetabilische Öle, gehärtetes Rizinusöl oder Kokosöl, Schweinefett, synthetische Fette, z.B. auf Capryl-, Caprin-, Laurin- und Stearinsäurebasis wie z.B. Softisan® oder Trigylceridgemischen wie Miglyol® eingesetzt.
  • Zur Einstellung des pH-Wertes können osmotisch wirksame Säuren und Laugen, z.B. Salzsäure, Citronensäure, Natronlauge, Kalilauge, Natriumhydrogencarbonat, ferner Puffersysteme, wie z.B. Citrat, Phosphat, Tris-Puffer oder Triethanolamin verwendet werden.
  • Zur Erhöhung der Stabilität können noch Konservierungsmittel, wie z.B. Methyl- oder Propylbenzoat (Parabene) oder Sorbinsäure hinzugesetzt werden.
  • Als weitere topisch applizierbare Formen lassen sich Pasten, Puder oder Lösungen erwähnen. Die Pasten enthalten als konsistenzgebende Grund lagen oft lipophile und hydrophile Hilfsstoffe mit sehr hohem Feststoffanteil.
  • Die Puder oder topisch applizierbare Pulver können zur Erhöhung der Dispersität sowie des Fliess- und Gleitvermögens sowie zur Verhinderung von Agglomeraten, z.B. Stärkearten, wie Weizen- oder Reisstärke, flammendisperses Siliziumdioxid oder Kieselerden, die auch als Verdünnungsmittel dienen, enthalten.
  • Als nasale Applikationsformen dienen Nasentropfen oder Nasensprays. In diesem Zusammenhang können auch Vernebler oder Nasencreme oder -salbe zur Verwendung gelangen.
  • Nasenspray oder Trockenpulverzubereitungen sowie Dosieraerosole eignen sich darüber hinaus auch zur systemischen Verabreichung der Wirkstoffe.
  • Diese Druck- und/oder Dosieraerosole und Trockenpulverzubereitungen können inhaliert und/oder insuffliert werden. Derartige Verabreichungsformen haben auch für die direkte, regionale Applikation in der Lunge oder Bronchien und Kehlkopf eine gewisse Bedeutung erlangt. Dabei können die Trockenpulverzusammensetzungen beispielsweise als Wirkstoff-Softpellets, als Wirkstoff-Pulvermischung mit geeigneten Trägerstoffen, wie z.B. Lactose und/oder Glukose formuliert werden. Für die Inhalation oder Insufflation eignen sich übliche Applikatoren, die sich zur Behandlung des Nasen-, Mund- und/oder Rachenraums eignen. Die Wirkstoffe lassen sich auch mittels eines Ultraschallvernebelungsgerätes applizieren. Als Treibgase für Aerosol-Sprühformulierungen und/oder Dosieraerosole eignen sich z.B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptafluorpropan oder HFC 227, wobei nichtfluorierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie z.B. Propan, Butan oder Dimethylether bevorzugt sein können. Anstelle der Dosieraerosole lassen sich auch treibgasfreie, manuelle Pumpsysteme verwenden.
  • Zweckmässigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Isopropylmyristat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithine oder Sojalecithin.
  • Für die regionale Applikation in situ sind z.B. Lösungen zur Instillation, beispielsweise zur transurethralen Verabreichung bei Blasentumoren oder Genitaltumoren, oder zur Perfusion bei Lebertumoren oder anderen Organcarcinomen geeignet.
  • Die jeweils geeigneten Arzneiformen lassen sich in Einklang mit den Rezepturvorschriften und Verfahrensweisen auf der Basis pharmazeutisch-physikalischer Grundlagen, wie sie beispielsweise in den folgenden Handbüchern beschrieben und in den vorliegenden Erfindungsgegenstand im Hinblick auf die Herstellung der jeweils geeigneten Arzneimittel eingeschlossen sind:
    • Physical Pharmacy (A. N. Martin, J. Swarbrick, A. Cammarata), 2nd Ed., Philadelphia Pennsylvania, (1970), dt. Ausgabe: Physikalische Pharmazie, (1987), 3. Auflage, Stuttgart;
    • R. Voigt, M. Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie, Weinheim, (1984), 5. Auflage;
    • P. H. List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 4. Auflage;
    • H. Sucker, P. Fuchs, P. Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart – New York, (1991), 2. Auflage;
    • A. T. Florence, D. Attwood, Physicochemical Principles of Pharmacy, The Maximillan Press Ltd., Hongkong, (1981);
    • L. A. Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, (1994), 8. Auflage;
    • Y. W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York – Basel, (1987);
    • K. E. Avis, L. Lachmann, H. A. Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volum 2, Marcel Dekker Inc., New York – Basel, (1986);
    • B. W. Müller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, Band 17, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987);
    • H. Asch, D. Essig, P. C. Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1984);
    • H. A. Liebermann, L. Lachman, J. B. Schwartz, Pharmaceutical Dosage forms: Tablets, Volume 1, Marcel Dekker Inc. New York, 2. Auflage (1989);
    • D. Chulin, M. Deleuil, Y. Pourcelot, Powder Technology and Pharmaceutical Processes, in J. C. Williams, T. Allen, Handbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam – London – New York – Tokyo, (1994);
    • J. T. Carstensen, Pharmaceutical Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co., Inc., Lancaster – Basel, (1993).
    HERSTELLUNGSBEISPIELE 1. Injektionstherapeutika a) Parenterale Lösung
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 5,000 g
    Natriumhydrogenphosphat 5,000 g
    Natriumtartrat 12,000 g
    Benzylalkohol 7,500 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Die Lösung wird nach dem üblichen Verfahren hergestellt, sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfindungsgemässen Verbindung. b) Parenterale Lösung
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 1,000 g
    Salzsäure verdünnt 5,000 g
    Natriumchlorid 6,000 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Die Lösung wird nach einem üblichen Verfahren durch Rühren hergestellt; durch Säurezugabe wird die Arzneiform auf einen geeigneten pH-Wert eingestellt und anschliessend in 100 ml Vials abgefüllt und sterilisiert. Ein Vial enthält 100 mg der erfindungsgemässen Verbindung. c) Parenterale Dispersion
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 10,000 g
    Sojalecithin 20,000 g
    gesättigte Triglyceride 100,000 g
    Natriumhydroxid 7,650 g
    Wasser für Injektionszwecke ad 1000,000 ml
  • Der/die erfindungsgemäss verwendete(n) Wirkstoff(e) wird/werden in den gesättigten Triglyceriden dispergiert. Dann wird unter Rühren das Sojalecithin hinzugefügt und im Anschluss daran die wässrige Lösung von Natriumhydroxid mit anschliessender Homogensierung dazugegeben. Die Dispersion wird sterilisiert und in 10 ml-Ampullen abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg der erfindungsgemässen Verbindung. d) Bioabbaubare parenterale Depotarzneiform
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 10,000 g
    Polymilchsäure/-glykolsäurepolymerisat 70,000 g
    Polyvinylpyrrolidon 0,200 g
    Gelatine 2,000 g
    Sojalecithin 2,000 g
    isotone Kochsalzlösung ad 1000,000 ml
  • Zunächst wird der Wirkstoff über ein geeignetes Verfahren (Sprühtrocknung, Solvent-Evaporation oder Phasenseparation) in das bioabbaubare Polymer, bestehend aus Polymilch- und -glykolsäure eingeschlossen und anschliessend einem Sterilisationsverfahren unterzogen. Die Partikel werden in eine 2-Kammer-Fertigspritze eingebracht, in die auch die ebenfalls steril hergestellte Hilfsstofflösung abgefüllt wird. Erst kurz vor der Applikation werden die bioabbaubaren Mikropartikel mit dem Dispersions mittel gemischt und dispergiert. Der Inhalt einer Fertigspritze wird so bemessen, dass diese 200 mg des Wirkstoffs enthalten. e) Parenterale Dispersion zur subkutanen Instillation
    erfindungsgemäss verwendete Verbindung 25.000 g
    Sojalecithin 25.000 g
    Oleum Arachidis 400.000 g
    Benzylalkohol 50.000 g
    Miglyole® ad 1000.000 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit dem Sojalecithin in Oleum Arachidis dispergiert. Der Benzylalkohol wird in den Miglyolen® gelöst und zu der Dispersion hinzugegeben. Das ganze wird sterilisiert und anschliessend in Ampullen mit 2 ml Inhalt abgefüllt. Eine Ampulle enthält 50 mg Wirkstoff.
  • f) Parenterale Perfusionslösung
  • Die unter dem Beispiel b) genannte Lösung lässt sich auch zur Perfusion von beispielsweise der Leber einsetzen.
  • Bei Bedarf lassen sich anstelle von Ampullen mit Injektionslösung auch sogenannte Durchstechflaschen (Vials), die gegebenenfalls auch konserviert sein können, und Infusionslösungen mit einem Gehalt an einem oder mehreren erfindungsgemässen Wirkstoff in üblicher Weise unter Zusatz von Puffersubstanzen zur Einstellung des physiologischen pH-Wertes und/oder der Isotonie und/oder eines für die Arzneiformung bestmöglich geeigneten pH-Wertes (Euhydrie) und gegebenenfalls weiteren erforderlichen Nährstoffen, Vitaminen, Aminosäuren, Stabilisatoren und anderen notwendigen Hilfsstoffen, eventuell in Kombination mit weiteren für die genannten Indikationen geeigneten Arzneistoffen bereitstellen. 2. Feste peroral verabreichbare Medikamente a) Tabletten
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 10.000 g
    Lactose 5.200 g
    Stärke, löslich 1.800 g
    Hydroxypropylmethylcellulose 900 g
    Magnesiumstearat 100 g
  • Die obenstehenden Bestandteile werden miteinander vermischt und in konventioneller Weise kompaktiert, wobei ein Tablettengewicht von 180 mg eingestellt wird. Jede Tablette enthält 100 mg Wirkstoff. Falls gewünscht, werden die so erhaltenen Tabletten dragiert und mit einem Filmüberzug versehen und/oder enterisch gecoatet. b) Drageekerne
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 10.000 g
    hoch(röntgen)disperses Siliziumdioxid 500 g
    Maisstärke 2.250 g
    Stearinsäure 350 g
    Ethanol 3,0 l
    Gelatine 900 g
    gereinigtes Wasser 10,0 l
    Talkum 300 g
    Magnesiumstearat 180 g
  • Aus diesen Bestandteilen wird ein Granulat hergestellt, das zu den gewünschten Drageekernen verpresst wird. Jeder Kern enthält 50 mg Wirkstoff. Die Kerne lassen sich in herkömmlicher Weise zu Dragees verarbeiten. Gewünschtenfalls kann auch ein magensaftresistenter oder retardierender Filmüberzug in bekannter Weise aufgebracht werden. c) Trinksuspension in Ampullen
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,050 g
    Glycerin 0,500 g
    Sorbit, 70%ige Lösung 0,500 g
    Natriumsaccharinat 0,010 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,040 g
    Aromatisierungsmittel q.s.
    steriles Wasser q.s. ad 5 ml
  • Die vorstehend genannten Bestandteile werden in üblicher Weise zu einer Suspension vermischt und in geeignete Trinkampullen von 5 ml Inhalt abgefüllt. d) Schwerlösliche Sublingualtablette
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,030 g
    Milchzucker 0,100 g
    Stearinsäure 0,004 g
    Talkum purum 0,015 g
    Süssungsmittel q.s.
    Aromatisierungsmittel q.s.
    Reisstärke q.s. ad 0,500 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen unter hohem Druck zu Sublingualtabletten, günstigerweise in Oblongform, kompaktiert. e) Weichgelatinekapsel
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,050 g
    Fettsäureglyceridgemisch (Miglyole®) q.s. ad 0,500 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit dem flüssigen Trägergemisch angeteigt und zusammen mit weiteren für die Verkapselung geeigneten Hilfsstoffen vermischt und in elastische Weichgelatinekapseln abgefüllt, die versiegelt werden. f) Hartgelatinekapsel
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,150 g
    mikrokristalline Cellulose 0,100 g
    Hydroxypropylmethylcellulose 0,030 g
    Mannit 0,100 g
    Ehtylcellulose 0,050 g
    Triethylcitrat 0,010 g
  • Der Wirkstoff wird zusammen mit den Hilfsstoffen mikrokristalline Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und Mannit gemischt, mit Granulierflüssigkeit befeuchtet und zu Pellets geformt. Diese werden anschliessend in einer Wirbelschichtapparatur mit einer Lösung aus Ethylcellulose und Triethylcitrat in organischen Lösungsmitteln umhüllt. Eine Hartgelatinekapsel enthält 150 mg Wirkstoff. 3. Topisch verabreichbare Arzneiformen a) Hydrophile Salbe
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,500 g
    Eucerinum® anhydricum 60,000 g
    mikrokristallines Wachs 15,000 g
    Vaselinöl q.s. ad 100,000 g
  • Die vorstehend genannten Hilfsstoffe werden geschmolzen und zusammen mit dem Wirkstoff zu einer Salbe in herkömmlicher Weise verarbeitet. b) Lipophile Salbe
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 10,000 g
    Propylenglykol 50,000 g
    Paraffin flüssig 100,000 g
    Paraffinwachs 100,000 g
    Vaseline ad 1000,000 ml
  • Der/die erfindungsgemäss verwendete(n) Wirkstoff(e) wird/werden in Propylenglykol bei ca. 60°C gelöst. Gleichzeitig werden die lipophilen Bestandteile bei 60–70°C aufgeschmolzen und anschliessend mit der Wirkstofflösung vereint. Die Salbe wird zunächst bei 60–70°C emulgiert, anschliessend auf 35–40°C unter ständigem Emulgieren abgekühlt und dann in 10 g Tuben abgefüllt. Eine Tube enthält 100 mg der erfindungsgemässen Verbindung.
  • 4. Inhalationstherapeutika
  • Weiterer Gegenstand ist eine pharmazeutische Zubereitung, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie (einen) erfindungsgemäss verwendete(n) Wirk stoff(e) als Base oder ein physiologisch annehmbares Salz davon zusammen mit zur Verabreichung mittels Inhalation geeigneten und dafür üblichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln enthält.
  • In diesem Zusammenhang besonders geeignete physiologisch annehmbare Salze der Wirkstoffe sind, wie im Syntheseteil bereits erläutert, von anorganischen oder organischen Säuren abgeleitete Säureadditionssalze, wie z.B. insbesondere Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Maleat, Tartrat, Citrat, Benzoat, 4-Methoxybenzoat, 2- oder 4-Hydroxybenzoat, 4-Chlorbenzoat, p-Toluolsulfonat, Methanosulfonat, Ascorbat, Salicylat, Acetat, Formiat, Succinat, Lactat, Glutarat, Gluconat oder das Tricarballylat.
  • Die Verabreichung des/der erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoffs/Wirkstoffe mittels Inhalation erfolgt erfindungsgemäss auf konventionellen, für derartige Verabreichungen üblichen Wegen, z.B. in Form eines handelsüblichen Dosieraerosols oder in Kombination mit einem Spacer. Beim Dosieraerosol wird ein Dosierventil mitgeliefert, mit dessen Hilfe eine dosierte Menge der Zusammensetzung verabreicht wird. Zum Versprühen vorgesehene Zusammensetzungen können beispielsweise als wässrige Lösungen oder Suspensionen formuliert und mittels eines Zerstäubers verabreicht werden. Aerosol-Sprühformulierungen, bei denen die Wirkstoffe entweder mit einem oder zwei Stabilisatoren in einem Treibmittel als Träger und/oder Verdünner suspensiert werden, z.B. Tetrafluorethan oder HFC 134a und/oder Heptafluorpropan oder HFC 227 können ebenfalls verwendet werden, wobei jedoch nichtfluorierte Kohlenwasserstoffe oder andere bei Normaldruck und Raumtemperatur gasförmige Treibmittel, wie Propan, Butan oder Dimethylether, bevorzugt sein können. Dabei können auch treibgasfreie manuelle Pumpsysteme oder, wie untenstehend beschrieben, Trockenpulversysteme zum Einsatz gelangen.
  • Zweckmässigerweise können die Treibgasaerosole auch oberflächenaktive Hilfsstoffe enthalten, wie z.B. Isopropylmyristat, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, Sorbitantrioleat, Lecithine, Ölsäure.
  • Zur Verabreichung mittels Inhalation und/oder Insufflation können die Arzneimittel mit einem Gehalt an erfindungsgemässen Verbindungen auch in Form von Trockenpulver-Zusammensetzungen formuliert werden, z.B. als Wirkstoff-Softpellets oder als Wirkstoff-Pul-vermischung mit einem geeigneten Trägerstoff, wie z.B. Lactose und/oder Glucose. Die Pulverzusammensetzungen können als Einmaldosis oder als Mehrfachdosis formuliert und verabreicht werden.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen werden vorzugsweise mittels eines Dosieraerosols oder in Form einer Trockenpulver-Dosierformulierung verabreicht, wobei letztere als Trägersubstanz vorzugsweise Glucose und/oder Lactose enthalten.
  • Als Applikatoren zur Inhalation der einen oder mehreren der erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoff(e) enthaltenden pharmazeutischen Zubereitungen eignen sich im allgemeinen alle Applikatoren, die sich für Dosieraerosole oder eine Trockenpulver-Dosierformulierung eignen, wie z.B. für den Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum übliche Applikatoren, oder auch unter einem Treibgas zur Abgabe eines Sprays (als Dosieraerosol oder Trockenpulver-Dosierformulierung) stehende Geräte, wie sie ebenfalls für Inhalationen im Nasen-, Mund- und/oder Rachenraum Verwendung finden.
  • Eine weitere Ausführungsform kann auch darin bestehen, dass man eine wässrige Lösung des/der erfindungsgemäss verwendeten Wirkstoffs/Wirkstoffe, die gegebenenfalls noch weitere Wirkstoffe und/oder Additive enthält, mittels eines Ultraschallverneblers appliziert.
  • Dosieraerosol a)
    Figure 01030001
  • Dosieraerosol b)
    Figure 01030002
  • In den Beispielen a) und b) wird der mikronisierte Wirkstoff nach vorheriger Dispersion in einer geringen Menge Stabilisator in ein Suspensionsgefäss gegeben, in dem sich die Bulkmenge der Treibgaslösung befindet. Die entsprechende Suspension wird mittels eines geeigneten Rührsystems (z.B. Hochleistungsmischer oder Ultraschall-Mischer) so lange dispergiert, bis eine ultrafeine Dispersion entsteht. Die Suspension wird dann kontinuierlich in einer für kalte Treibmittel- oder Druckfüllungen geeignete Abfüllvorrichtung in Fluss gehalten. Alternativ kann die Suspension auch in einer geeigneten gekühlten Stabilisatorlösung in HFC 134a/227 hergestellt werden.
  • Die folgenden Beispiele c) bis d) beschreiben die Zusammensetzung und Herstellung von Dosier-Trockenpulverformulierungen. c) Dosier-Trockenpulverformulierung
    mg/Dosis
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,500 mg
    d) Trockenpulver-Dosierformulierung
    mg/Dosis
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,500 mg
    Lactose Ph. Eur. bis zu 2,5 mg oder bis zu 5,0 mg
    e) Trockenpulver-Dosierformulierung
    mg/Dosis
    erfindungsgemäss verwendeter Wirkstoff 0,250 mg
    Lactose Ph. Eur. bis zu 2,5 mg oder bis zu 5,0 mg
  • Im Beispiel c) wird der Wirkstoff nach Mikronisierung unter Zugabe von Wasserdampf als Pellets mit einem MMAD zwischen 0,1 und 0,3 mm Durchmesser formuliert und über einen Mehr-Dosen-Pulver-Applikator zur Anwendung gebracht.
  • In den Beispielen d) und e) wird der Wirkstoff mikronisiert, danach Bulkmaterial mit der Lactose in den angegebenen Mengen vermischt und anschliessend in einen Mehrdosen-Pulverinhalator gefüllt.
  • In sämtlichen vorstehend aufgeführten Beispielen können der Wirkstoff oder die Arzneistoffe in Form der jeweils geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Salze und/oder Säureadditionssalze vorliegen, soweit je nach Fall nicht die Base bevorzugt wird.
  • PHARMAKOLOGISCH-EXPERIMENTELLER TEIL
  • 1. Wachstumshemmung von menschlichen Tumorzellen
  • Die tumorwachstumshemmende Aktivität der Substanzen wurde in standardisierten in vitro Testsystemen an menschlichen Tumorzellen bestimmt. Die Substanzen ergaben in den Screening-Testen IC50-Werte in einem Konzentrationsbereich von beispielsweise 0,1 nM bis 10 μM.
  • Beispiel 1:
  • Von einem menschlichen Leberkarzinom abstammende HepG2 Zellen wurden in einer Dichte von 20000 Zellen/ml in "12-Well"-Plastikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zellen wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsubstanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach sechs Tagen Substanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen "Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107–1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Mass für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
  • Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
  • Figure 01050001
  • Beispiel 2:
  • A549 Zellen, die von einem menschlichen Lungenkarzinom stammen, wurden in einer Dichte von 20000 Zellen/ml in "12-Well"-Plastikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zellen wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsubstanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach vier Tagen Substanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen "Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107–1112, 1990). Aus den Dosis- Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Mass für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
  • Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
  • Figure 01060001
  • Beispiel 3:
  • HT-29 Zellen, die von einem menschlichen Kolonkarzinom stammen, wurden in einer Dichte von 20000 Zellen/ml in "12-Well"-Plastikschalen ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in Richters IMEM-ZO Nährmedium mit 5% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Einen Tag nach dem Ausbringen der Zellen wurde das Kulturmedium abgesaugt und durch frisches Medium ersetzt, welches die jeweiligen Konzentrationen der Testsubstanzen enthielt. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Drei Tage nach Behandlungsbeginn wurde das Medium mit den Testverbindungen nochmals erneuert. Nach vier Tagen Substanzinkubation wurde der Test beendet und der Proteingehalt in den einzelnen "Wells" mit der Sulforhodamin-B-Methode bestimmt (nach P. Skehan et al.: New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening. J. Natl. Cancer Inst. 82: 1107–1112, 1990). Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Mass für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
  • Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
  • Figure 01060002
  • Beispiel 4:
  • THP-1 Zellen, die von einer menschlichen monozytären Leukämie stammen, wurden in einer Dichte von 200000 Zellen/ml in "96-Well"-Mikrotiterplatten mit flachem Boden ausgebracht. Die Kultivierung erfolgte in RPMI 1640 Nährmedium mit 10% fötalem Kälberserum (FCS) in einem Brutschrank mit einem Gasgemisch von 5% CO2 und 95% Luft bei der Temperatur von 37°C. Für die einzelnen Konzentrationen und die Kontrolle ohne Testsubstanz, sowie für die Leerwerte mit Nährmedium aber ohne Zellen, wurden jeweils Dreifachansätze gemacht. Nach vier Tagen Substanzinkubation wurde in jedes einzelne "Well" jeweils 20 μl WST-1 Reagens (Boehringer Mannheim) pipettiert. Nach 30 bis 60 Minuten Inkubation im Brutschrank bei 37°C und 5% CO2 wurden die Lichtextinktion im ELISA-Reader bei 450 nm Wellenlänge gemessen. Die Leerwerte wurden von den übrigen Messwerten jeweils subtrahiert. Aus den Dosis-Wirkungskurven wurden die IC50-Werte (definiert als diejenige Konzentration, durch welche das Zellwachstum um 50% gehemmt wurde) abgelesen und als vergleichendes Mass für die Aktivität der Testverbindungen angegeben.
  • Folgende Ergebnisse wurden erhalten:
  • Figure 01070001
  • 2. Indikationen
  • Die Verbindungen der Formel 1 und ihre Salze ermöglichen durch ihre ausgezeichnete Hemmung des Wachstums von Tumorzellen eine therapeutische Anwendung bei malignen Erkrankungen von Menschen und Tieren. Die antineoplastische Wirkung der beschriebenen Substanzen kann zur prophylaktischen, adjuvanten, palliativen und kurativen Behandlung von soliden Tumoren, leukämischen Erkrankungen und Lymphomen, sowie zur Verringerung oder Verhinderung der Metastasenbildung bei Menschen und Tieren genützt werden. Die therapeutische Verwendung ist zum Beispiel bei folgenden Erkrankungen möglich: Gynäkologische Tumore, Ovarialkarzinom, Hodentumor, Prostatakarzinom, Hautkrebs, Nierenkrebs, Blasentumor, Ösophaguskarzinom, Magenkrebs, Rektalkarzinom, Pankreaskarzinom, Schilddrüsenkrebs, Nebennierentumor, Leukämien und Lymphome, Morbus Hodgkin, Tumorerkrankungen des ZNS, Weichteilsarkom, Knochensarkom, benigne und maligne Mesotheliome, insbesondere aber Darmkrebs, Leberkrebs, Brustkrebs, Bronchial- und Lungenkarzinom, Melanom, akute und chronische Leukämien. Auch benigne papillomatöse Tumore könnten mit den genannten Substanzen in ihrem Wachstum eingeschränkt werden. Die breite Wirksamkeit der neuen Verbindungen wurde beispielhaft an sehr unterschiedlichen menschlichen Tumorzellen in vitro nach den in Punkt 1 beschriebenen Methoden getestet. Dabei wurden beispielhaft für die Verbindung Nr. 82 folgende IC50-Werte erhalten:
  • Figure 01080001
  • Aus der Neuartigkeit der Verbindungen lässt sich bei der aufgefundenen Wirksamkeit gegenüber den verschiedenen Tumorarten ein eigenständiges Wirkprofil ableiten. So können beispielsweise Tumore, die gegen herkömmliche Zytostatika resistent sind, durchaus noch auf die neuen Substanzen ansprechen. Desweiteren sind aufgrund ihrer eigenständigen Charakteristik Kombinationen der neuen Verbindungen mit bekannten Pharmazeutika, die in der Chemotherapie verwendet werden, erfolgversprechend, sofern sich ihre Eigenschaften in geeigneter Weise ergänzen. Die Einbindung der neuen Strukturen in ein Therapieschema könnte zum Beispiel mit einer oder mehreren Substanzen aus den folgenden Klassen erfolgreich sein: Antimetabolite (z.B. Cytarabin, 5-Fluorouracil, 6-Mercaptopurin, Methotrexat), Alkylazien (z.B. Busulfan, Carmustin, Cisplatin, Carboplatin, Cyclophosphamid, Dacarbazin, Melphalan, Thiotepa), DNA-interkalierende Substanzen und Topoisomerasehemmer (z.B. Actinomycin D, Daunorubicin, Doxorubicin, Mitomycin C, Mitoxantron, Etoposid, Teniposid, Topotecan, Irinotecan), Spindelgifte (z.B. Vincristin, Navelbin, Taxol, Taxoter), hormonell aktive Wirksubstanzen (z.B. Tamoxifen, Fluta-mid, Formestan, Goserelin) oder andere Zytostatika mit komplexen Wirkmechanismen (z.B. L-Asparaginase, Bleomycin, Hydroxyharnstoff). So kann zum Beispiel die Interaktion der neuen Verbindungen mit einem Resistenzmechanismus für herkömmliche Zytostatika (z.B. P-Glykoprotein, MRP, Glutathion-S-Transferase, Metallothionein) resistente Tumorzellen wieder sensitiv machen.
  • 3. Immunsupprimierende Wirkung:
  • Viele Antitumormittel haben nicht nur auf Tumorzellen eine zytotoxische Wirkung, sondern auch auf das Blutzellsystem. Dies führt zu einer Schwächung der Immunabwehr, die wiederum gezielt eingesetzt werden kann, um z.B. die Abstossungsreaktion nach einer Organtransplantation zu unterdrücken. Auch eine Anwendung bei immunologischen Erkrankungen (z.B. Psoriasis, Autoimmunerkrankungen) erscheint naheliegend. Um die Möglichkeit für einen therapeutischen Einsatz bei derartigen Erkrankungen zu prüfen, wurde die Substanzwirkung auf frisch isolierte Lymphozyten wie folgt getestet:
    Als Lymphozytenquelle diente die Milz einer Swiss-Maus. Aus der Milzzellsuspension wurde über einen Ficollgradienten die Lymphozytenpopulation isoliert und in IMEM-ZO Kulturmedium mit 0,1% Dextran 70.000 und 2% fötalem Kälberserum aufgenommen. Die Zellen wurden in einer Dichte von ca. 500.000 Zellen/Well/ml in einer 12-Well Schale ausgesät, pro Well 1 ml doppelt konzentrierte Testsubstanzlösung zupipettiert und anschliessend bei 37°C und 5% CO2 im Brutschrank inkubiert. Nach 2 Tagen wurde pro Well ein 1 ml-Aliquot mit jeweils 5 μl der Fluoreszenzfarbstofflösungen von Propidiumiodid (8 mg/ml) und 3,3'-Dihexyloxa-carbocyaniniodid (40 μg/ml) versetzt und 3 min bei Raumtemperatur inkubiert. Anschliessend wurden jeweils 10000 Zellen pro Probe am Durchflusszytometer vermessen und der prozentuale Anteil an vitalen Zellen in der Population bestimmt. Am Beispiel der Dosiswirkungskurve der Substanz Nr. 60 wurde ein IC50-Wert von 0,5 μM berechnet.
  • Die eigenständige Strukturklasse der neuen Verbindungen lässt auch eine Kombination mit bekannten Immunsuppressiva wie z.B. Cyclosporin A, Tacrolimus, Rapamycin, Azathioprin und Glukokortikoiden erfolgversprechend erscheinen.

Claims (20)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 01100001
    worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy, C3-6-Alkinyloxy, Benzyloxy, C1-6-Alkanoyloxy, C2-7-Alkoxycarbonyloxy, C1-6-Alkylthio, C3-6-Alkenylthio, C3-6-Alkinylthio, C3-8-Cycloalkyloxy, C3-8-Cycloalkylthio, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-7-Alkylaminocarbonyl, C3-13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio und NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Benzyloxy und C1-6-Alkanoyloxy; oder R1 und R2, falls benachbart, bilden gegebenenfalls eine Brücke, ausgewählt aus -(CH2)4-, -(CH=CH)2- und -CH2=O-CR7R8-O-, worin R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-6-Hydroxyalkyl; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy; k 0 oder 1 ist, A ausgewählt ist aus C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor oder Phenyl, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amid-Gruppe ist und R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C1-6-Acyl und C1-6-Alkansulfonyl, 1,2-Cyclopropylen, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor, Cyano oder Phenyl, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, und Ethinylen, D ausgewählt ist aus C2-10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, C4-10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, C4-10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy und der Gruppe, bestehend aus C2-10-Alkylen, C4-10-Alkenylen und C4-10-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, worin R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; E ausgewählt ist aus
    Figure 01110001
    worin der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist, n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, mit der Maßgabe, daß n + p ≤ 4, q 1, 2 oder 3 ist; R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy und C2-7-Alkoxycarbonyl, R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxo-Gruppe, oder R11 und R12 bilden zusammen eine C1-3-Alkylenbrücke unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems; G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin G1 -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 ist, r eine Zahl von 0 bis 3 ist, s 0 oder 1 ist, R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl; der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten; Benzyl, Phenyl; der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, und entweder direkt oder über eine Methyl-Gruppe gebunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht, und der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder über einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht, R14 die gleiche Bedeutung wie R13 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten und entweder direkt oder über eine Methyl-Gruppe verbunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht, und der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder eine Methyl-Gruppe geschieht; G2 ist: =(C)uR13R15, worin R13 und R15 obige Bedeutung aufweisen und u die Zahl 0 oder 1 darstellt, oder wenn u = 1, dann bilden R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem =CR13R15, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, der Gruppe bestehend aus gesättigten vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten; der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; und der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sein können aus N, S und O; oder wenn u = 0, dann bilden R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom des Rings E, an das sie gebunden sind, eine Ringsystem ER13R15 ausgewählt aus Cycloalkyl, der Gruppe bestehend aus gesättigten vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten; der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; und der Gruppe bestehend aus anellierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O; G3 ausgewählt ist aus
    Figure 01140001
    worin r, s, R13, R14 und R15 obige Bedeutungen aufweisen, oder die Gruppe -NR13R15 ist ein stickstoffhaltiger Heterocyclus, der über das Stickstoffatom gebunden ist ausgewählt ist der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die, neben dem essentiellen Stickstoffatom, gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten, und der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten bi- oder tricyclischen, kondensierten oder verbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Stickstoffatom, gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten; G4 ausgewählt ist aus -NR16-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G4a),
    Figure 01150001
    -NR16-SO2-(CH2)r-R13 (G4d),
    Figure 01150002
    und -NR16-COR17 (G4f)worin r, s, R13, R14 und R15 obige Bedeutungen aufweisen, und R16 die gleichen Bedeutungen wie R5 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist, R17 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy; und Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G5 darstellt -W-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G5a)oder
    Figure 01150003
    worin r, s, R13, R14, R15, Ar1 und Ar2 die obigen Bedeutungen aufweisen und W O oder S ist, worin die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ER13R15, =(C)uR13R15 und aromatische Ringsystemen in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6, R13, R14, R15, R16, R17, Ar1 und Ar2 gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sind durch 1 bis 3 der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste in den Gruppen G1 bis G5 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino, worin G nicht darstellt: -CHR14-R13, -C(OH)R14-R13, =CR13R15 oder -O-CHR14-R13, für den Fall daß gleichzeitig R13 Wasserstoff, Alkyl oder Phenyl ist, worin das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Trifluormethyl, R14 und/oder R15 Pyridyl oder Phenyl ist, worin das Phenyl gegebenenfalls substituiert ist durch Halogen, Alkyl, Hydroxy, Alkoxy oder Trifluormethyl, A Alkylen, gegebenenfalls substituiertes Ethenylen oder Butadienylen ist, D Alkylen ist und E in der 4-Position substituiertes Piperidin ist; ihre cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere, Enantiomere, Diastereomere und andere Isomere, ihre racemischen und nicht-racemischen Mischungen, ihren reinen endo- und exo-Isomere sowie ihre Mischungen; ihre jeweiligen Tautomere und die entsprechenden Säureadditionssalze einschließlich ihrer Hydrate und Solvate.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen: R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-4-Alkylthio, C1-5-Alkanoyloxy, C1-4-Alkylthio, C2-5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-5-Alkylaminocarbonyl, C3-9-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy und NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy und C1-4-Alkoxy; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und C1-6-Alkyl; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxy C1-6-Alkoxy und Benzyloxy; k 0 oder 1 ist, A ausgewählt ist aus C2-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl, C2-6-Alkylen, worin eine Methylen-Einheit isosterisch durch O, S, NR9, CO oder SO2 ersetzt ist, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amid-Gruppe ist, und R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl und Methansulfonyl; 1,2-Cyclopropylen, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls 1- bis 3-mal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Cyano oder Phenyl, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls 1- oder 2-mal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor oder Cyano, und Ethinylen, D ausgewählt ist C2-10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy; C4-10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy; C4-10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy; und der Gruppe bestehend aus C2-10-Alkylen, C4-10-Alkenylen und C4-10-Alkinylen, worin 1 bis 3 Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, worin R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; E ausgewählt ist aus
    Figure 01180001
    worin der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist, n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, mit der Maßgabe, daß n + p ≤ 4, und q 1 oder 2 ist; R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy und C2-7-Alkoxycarbonyl, R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxo-Gruppe, oder R11 und R12 bilden zusammen eine C1-3-Alkylenbrücke unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems; G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin G1 -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 ist, worin r eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, s eine ganze Zahl von 0 oder 1 darstellt, und R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl; Benzyl, Phenyl; der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe gebunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht, und der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder über einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht, R14 die gleiche Bedeutung wie R13 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl; der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe verbunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht; G2 ist: =(C)uR13R15, worin R13 und R15 obige Bedeutungen aufweisen und u die Zahl 0 oder 1 ist, oder wenn u = 1, dann bilden R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem =CR13R15, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und Mischung einem aromatischen Ring; und der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt werden können aus N, S und O; oder wenn u = 0, dann bilden R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom des Rings E, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem ER13R15, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gesättigten vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten; der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; und der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O; G3 ausgewählt ist aus
    Figure 01200001
    worin r, s, R13, R14 und R15 obige Bedeutungen aufweisen, oder die Gruppe -NR13R15 ist ein stickstoffhaltiger Heterocyclus, der über das Stickstoffatom gebunden ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die, neben dem essentiellen Stickstoffatom, gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten, und der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten bi- oder tricyclischen, annelierten oder verbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Stickstoffatom, gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten; G4 ausgewählt ist aus -NR16-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G4a),
    Figure 01210001
    -NR16-SO2-(CH2)r-R13 (G4d),
    Figure 01210002
    und -NR16-COR17 (G4f)worin r, s, R13, R14 und R15 und die Gruppe -NR13R15 obige Bedeutungen aufweisen, und R16 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl; R17 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy; Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl; G5 darstellt: -W-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G5a)oder
    Figure 01210003
    worin r, s, R13, R14, R15, Ar1 und Ar2 die obigen Bedeutungen aufweisen und W O oder S ist, worin die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ER13R15, sowie die aromatischen Ringsysteme in den Substituenten R1, R4, R5, R13, R14, R15, R16, R17, Ar1 und Ar2 gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sind durch 1 bis 3 der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste in den Gruppen G1 bis G5 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino; die Salze, Isomere und Tautomere oben definierter Verbindungen sowie gegebenenfalls ihre Mischungen.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen: R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-5-Alkanoyloxy, Methylthio, Ethylthio. Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonylaminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy und Phenylthio; R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogenatom, Trifluormethyl, Hydroxy; R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff und Halogen; R4 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Allyl, Hydroxy und C1-3-Alkoxy; k ist 0 oder 1, A ist ausgewählt aus C2-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy oder Flur; C2-6-Alkylen, worin eine Methyl-Einheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, CO oder SO2, worin, mit der Ausnahme, von CO, die isosterische Substitution nicht zur Amid-Gruppe benachbart ist, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy und/oder Fluor; C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl oder ein oder zwei Fluoratome; und 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor; D ist ausgewählt aus C2-8-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy; C3-8-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy; C4-8-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy und der Gruppe bestehend aus C2-8-Alkylen, C4-8-Alkenylen oder C4-8-Alkinylen, worin 1 bis 3 Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NH, (N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO, SO oder SO2; E ist ausgewählt aus:
    Figure 01230001
    worin der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist und n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, mit der Maßgabe, daß n + p ≤ 3, q ist 1 oder 2; R11 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Hydroxymethyl und Carboxy, R12 ist ausgewählt aus Wasserstoff und einer zum Stickstoffatom benachbarten Oxo-Gruppe, G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin G1 -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 ist, worin r 0, 1 oder 2 ist, s 0 oder 1 ist, R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl; der Gruppe bestehend aus Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl und Tetrahydrodibenzocyclooctenyl, direkt oder über eine Methylen-Gruppe gebunden; und der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Oxodihydrophenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrobibenzothepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Oxodihydropyridobenzooxazpinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl, Dihydropyridobenzothiazepinyl und Oxodihydropyridobenzothiazepinyl, direkt oder über eine Methylen Gruppe gebunden; R14 die gleiche Bedeutung wie R13 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Chromanyl, Chinolinyl und Tetrahydrochinolinyl, direkt oder über eine Methyl-Gruppe gebunden; G2 =(C)uR13R15 ist, worin R13 und R15 obige Bedeutung aufweisen und u 0 oder 1 ist, oder wenn u = 1, dann bilden R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem =CR13R15 ausgewählt aus Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Dihydroanthryl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydroacridinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl und Dihydropyridobenzoazepinyl; oder wenn u = 0, dann bilden R13 und R15 zusammen mit Ring E an den sie gebunden sind, einen Spirocyclus ER13R15, ausgewählt aus Dioxaazaspirononan, Dithioazaspirononan, Oxadiazaspirononan, Oxadiazaspironoandion, Triazaspirononan, Triazaspirononandion, Diazaspirodecanon, Diazaspirodecandion, Dioxaazaspirodecen, Dithiaazaspirodecan, Oxadiazaspirodecan, Triazaspirodecan, Triazaspirodecanon, Triazaspirodecandion, Dioxaazaspiroundecan, Dithiaazaspiroundecan, Oxadiazaspiroundecanon, Triazaspiroundecanon, Spiro[benzodioxol-pyrrolidin], Spiro[benzodioxol-piperidin], Spiro[benzodioxin-piperidin] und Spiro[dihydrobenzoxazin-piperidin]; G3 ist ausgewählt aus
    Figure 01260001
    worin r, s, R13, R14 und R15 obige Bedeutungen aufweisen oder die Gruppe -NR13R15 stellt einen stickstoffhaltigen Ring dar, der über das Stickstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus: Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin, Octahydroazocin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydroxazepin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-1,1-dioxid, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, 2-Azabicyclo[2.2.2]octan, 8-Azabicyclo[3.2.2]octan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octan, Indolin, Isoindolin (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin; (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, Carbazol, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodibenzoazepin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on und (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on; G4 ist ausgewählt aus -NR16-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G4a),
    Figure 01270001
    -NR16-SO2-(CH2)r-R13 (G4d),
    Figure 01270002
    und -NR16-COR17 (G4f)worin r, s, R13, R14 und R15 obige Bedeutungen aufweisen; R16 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Benzyl und Phenyl; R17 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G5 ist -W-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G5a)oder
    Figure 01270003
    worin r, s, R13, R14, R15, Ar1 und Ar2 obige Bedeutungen aufweisen, W O ist, und die Ringsysteme =CR13R=, -NR13R15 und ER13R15, sowie aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R13, R14, R15, R16, R17, Ar1 und Ar2 gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sind durch 1 bis 3 der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste in den Gruppen G1 bis G5 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino; die Salze, Isomere und Tautomere oben definierter Verbindungen sowie gegebenenfalls ihre Mischungen.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3, worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen: R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Methylthio, Ethylthio, Carboxy und Phenoxy; R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Chlor und Methyl; R3 ist Wasserstoff; R4 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl und Hydroxy; k ist 0, A ist ausgewählt aus C2-6-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert ist durch Hydroxy oder Fluor; C2-6-Alkylen, worin eine Methylen-Einheit isosterisch durch O, S oder CO ersetzt ist, worin, mit der Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amid-Gruppe sein kann; C2-6-Alkenylen, das gegebenenfalls durch C1-3-Alkyl und/oder Fluor substituiert ist; und C4-6-Alkadienylen; D ist ausgewählt aus C4-8-Alkylen, das gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist; C4-8-Alkenylen, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist; C4-8-Alkinylen, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist; und der Gruppe bestehend aus C4-8-Alkylen, C4-8-Alkenylen, C4-8-Alkinylen, worin eine Methyleneinheit jeweils isosterisch ersetzt ist durch O, NH, N(CH3), CO oder SO2, eine Ethylen-Gruppe isosterisch ersetzt durch eine Gruppe NH-CO und/oder CO-NH oder eine Propylen-Gruppe isosterisch ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO-O und/oder O-CO-NH; E ist ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin und Morpholin, worin der Ring gegebenenfalls durch eine Methyl-Gruppe und/oder durch zu einem Stickstoffatom benachbarte Oxo-Gruppe substituiert ist; G stellt dar: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, tert-Butoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Trifluormethylacetylamino, Diphenylphosphinoylamino, Diphenylphosphinoyloxy, Diphenylmethyloxy, -(CH2)r-(CR14R15)s-R13, =(C)uR13R15,
    Figure 01290001
    -NR16-(CH2)r-(CR14R15)s-R13,
    Figure 01290002
    oder -NR16-SO2-(CH2)r-R13, worin r 0 oder 1 ist, s 0 oder 1 ist, u 0 oder 1 ist, R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Phenyl; Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Anthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl; Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrophenanthridinyl, Oxodihydrophenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxodihydrobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl und Dihydropyridobenzothiazepinyl; R14 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl und Phenyl; R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl und Tetrahydrochinolinyl; R16 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Benzyl und Phenyl; Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; Die Gruppe =(C)uR13R15 ausgewählt ist aus Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl; Tetrahydrochinolinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl und Dihydropyridobenzoazepinyl; oder, wenn u = 0 dann bilden R13 und R15 zusammen mit Ring E, an den sie gebunden sind, einen Spirocyclus ER13R15, ausgewählt aus Dioxaazaspirodecan, Dithiaazaspirodecan, Diazaspirodecanon, Diazaspirodecandion, Triazaspirodecanon, Triazaspirodecandion, Dioxaazaspiroundecan, Dithiaazaspiroundecan, Oxadiazaspiroundecanon, Triazaspiroundecanon, Spiro[benzodioxol-pyrrolidin], Spiro[benzodioxol-piperidin], Spiro[benzodioxin-piperidin] und Spiro[dihydrobenzooxazin-piperidin); die Gruppe -NR13R15 stellt einen heterocyclischen Ring dar, der über das Stickstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus: Piperidin, Hexahydroazepin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Thiomorpholin, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, Carbazol, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-dihydrodibenzo[b,c]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]- 1,4-diazepin-6-on und (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on, worin die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ER13R15, sowie aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sind durch 1 bis 3 der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste in den Gruppen G1 bis G5 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen: R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Ethylthio; R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff; k ist 0; A ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylen, Propylen und Butylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, ein oder zwei Fluoratome, OCH2 oder SCH2; Ethenylen und 1,2-Butandienylen; D ist ausgewählt aus C4-6-Alkylen, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist; C4-6-Alkenylen; C4-6-Alkinylen; und der Gruppe bestehend aus C4-6-Alkylen, C4-6-Alkenylen und C4-6-Alkinylen, worin ein oder zwei Methylen-Einheiten isosterisch ersetzt sind durch O, NH, CO oder SO2; E ist Piperidin, G ist ausgewählt aus Diphenylmethyl, Diphenylhydroxymethyl, Diphenylmethylen, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydronaphthaliden, Fluorenyl, Fluorenyliden, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyliden, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyliden; gem. Diphenyl; Phenyl-thienylmethyl, Phenyl-thienylmethylen, Phenyl-pyridylmethyl, Phenyl-pyridylmethylen, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Benzocycloheptapyridinyliden, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyliden, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzooxepinyliden, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyliden, Dihydrobenzothienothiepinyl, Dihydrobenzothienothiepinyliden; Indolyl, Oxobenzoimidazolyl, Oxobenzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzotriazolyl; Dibenzylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl-N-carbonyl, Isoindolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrochinolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonyl, Carbazolyl-N-carbonyl, Dihydrodibenzoazepinyl-N-carbonyl, Oxodihydrobenzopyridodiazepinyl-N-carbonyl; Diphenylmethylamino, Diphenylmethyl-methylamino, Dibenzylamino, Benzylphenylamino, Triphenylmethylamino; Acetylamino, Pivaloylamino, Phenylacetylamino, Diphenylacetylamino, Dipehylpropionylamino, Naphthylacetylamino, Benzoylamino, Benzoylmethylamino, Naphthoylamino, Oxofluorenylcarbonylamino; Furoylamino, Pyridylacetylamino, Pyridylcarbonylamino; Benzylaminocarbonylamino, Naphthylmethylaminocarbonylamino, Indanylaminocarbonylamino, Tetrahydronaphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonylamino, Phenylaminocarbonylamino, Naphthylaminocarbonylamino, Benzylphenylaminocarbonylamino, Diphenylaminocarbonylamino; Indolinyl-N-carbonylamino, Isoindolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrochinolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonylamino, Carbazolyl-N-carbonylamino, Dihydrophenanthridinyl-N-carbonylamino, Dihydrodibenzoazepin-N-carbonylamino, Dihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonylamino, Oxodihydrobenzopyridodiazepinyl-N-carbonylamino; Methansulfonylamino, Tolylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino, Diphenylphosphinoylamino; Diphenylmethyloxy und Diphenylphosphinoyloxy; worin aromatische Ringsysteme gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppe substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise substituiert ist durch Fluor, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste in der Gruppe G gegebenenfalls substituiert sind durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino); die Salze, Isomere und Tautomere oben definierter Verbindungen sowie gegebenenfalls ihre Mischungen.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, die ausgewählt ist aus: N-[4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-piperidin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-piperidin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1yl]butyl}-3-piperidin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butyl}-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid; N-[4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1-yl)-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-piperidin-3-yl-propionamid·dihydrochlorid/semiisopropanol; N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-5-piperidin-3-yl-propionamid; N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid; N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Diphenylphosphinoyloxy-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; und N-4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
  7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, worin gemäß Verfahrensvariante (A) eine Carbonsäure der Formel (II)
    Figure 01350001
    worin R1, R2, R3, A und k die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder ihre reaktiven Derivate, gegebenenfalls in der Gegenwart eines Kondensationsmittels, mit einer Verbindung der Formel (III) umgesetzt wird:
    Figure 01350002
    worin D, E, G und R4 wie in Anspruch 1 definiert sind, in Form ihrer entsprechenden freien Base oder des entsprechenden Säureadditionssalzes, in einem inerten Lösungsmittel oder einer Mischung verschiedener inerter Lösungsmittel, bei einer Temperatur zwischen –40 und 180°C, gegebenenfalls in der Gegenwart einer Hilfsbase, gemäß Verfahren (B) eine Verbindung der Formel (I), worin G eines der G4a bis G4e gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 darstellt, hergestellt wird durch Umsetzen von Verbindungen der Formel (I), worin die Gruppe G NHR16 ist, mit geeigneten Alkylierungs- oder Arylierungsmitteln und/oder einem Carbonsäure-, Carbaminsäure-, Sulfonsäure- oder Phosphinsäure-Derivat der folgenden Formeln (IVa) bis (IVe): L-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (IVa)
    Figure 01360001
    L-SO2-(CH2)r-R13 (IVd)
    Figure 01360002
    worin L jeweils eine geeignete Abgangsgruppe darstellt; oder neben Verfahrensvariante (A) eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin G die Bedeutung G4a gemäß der Definition nach einem der Ansprüche 1 bis 3 mit Ausnahme von NHR16 besitzt, gemäß Verfahrensvariante (B1) auf die Weise hergestellt wird, daß eine Verbindung der Formel (I), worin G die Bedeutung NHR16 aufweist, mit einem geeigneten Alkylierungsmittel und/oder Arylierungsmittel der Formel (IVa) umgesetzt wird, worin r, s, R13, R14 und R15 die in Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen besitzen und die Abgangsgruppe L gegebenenfalls ein reaktives Derivat eines Alkohols ist, und worin die Reaktion dieser Verbindungen (I) gegebenenfalls in einem geeigneten inerten Lösungsmittel und/oder einer Mischung davon stattfindet, gegebenenfalls in der Gegenwart von Basen und in den Fällen, bei denen Chloride oder Bromide die Verbindung (IVa) sind, auf beschleunigte Weise durch Zugabe von Alkalimetalliodiden bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von 0 bis 180°C; oder eine Verbindung der Formel (I), worin G die Bedeutungen G4b bis G4e gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 aufweist, wird, neben Verfahrensvariante (A), gemäß Verfahrensvariante (B2) auf die Weise hergestellt, daß eine Verbindung der Formel (I), worin G die Bedeutung NHR16 aufweist, mit einer Carbonsäure, Carbaminsäure, Sulfonsäure und/oder Phosphinsäure der folgenden Formeln (Vb) bis (Ve) umgesetzt wird:
    Figure 01370001
    HO-SO2-(CH2)r-R13 (Vd),und
    Figure 01370002
    worin r, s, R13, R14, R15, Ar1, Ar2 und die Gruppe NR13R15 die in Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen aufweisen, oder mit ihren zur Reaktion befähigten Derivaten umgesetzt werden, gegebenenfalls in der Gegenwart von Hilfsbasen in Lösungsmitteln unter den in (A) beschriebenen Bedingungen, worin es sich bei bevorzugten Derivaten der Carbonsäuren (Vb, Vc) und/oder Sulfonsäuren (Vd), die zur Reaktion befähigt sind, handelt um symmetrische oder nicht-symmetrische Carbonsäureanhydride und/oder Sulfonsäuren oder Carbonsäuren und/oder Sulfonsäurehalogenide und bevorzugte Derivate von Carbaminsäure (Vc) mit r = 0 und/oder Phosphinsäuren (Ve), die zur Reaktion befähigt sind, dargestellt durch Carbamoylhalogenide und/oder Phosphinoylhalogenide; oder eine Verbindung der Formel (I), worin G einen Carbamoyl-Rest gemäß Definition G4c mit r = 0 darstellt, in der Form des Rests
    Figure 01370003
    gemäß Ansprüchen 1 bis 3 gegebenenfalls, neben Verfahrensvarianten (A) und (B2), gemäß Verfahrensvariante (B3) so hergestellt wird, daß eine Verbindung der Formel (I), worin G NHR16 darstellt, mit einem Carbonylgruppenüberträger zu einem Zwischenprodukt umgesetzt wird und anschließend ohne Reinigung oder Isolation des auf diese Weise erhaltenen Zwischenprodukts mit einem primären oder sekundären Amin der Formel (VI) umgesetzt wird: H-NR13R15 (VI)worin R13 und R15 die in Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen aufweisen, gegebenenfalls mit Trichlormethylcarbonat oder Carbonyldiimidazol, in einem absoluten, inerten Lösungsmittel in der Gegenwart eines tertiären organischen Amins als Hilfsbase bei einer Reaktionstemperatur für die erste Teilreaktion im Bereich von –40 und 50°C, und für die zweite Teilreaktion im Bereich zwischen 0 und 150°C; oder eine Verbindung der Formel (I), worin G einen Carbamoyl-Rest gemäß Definiton G4c mit r = 0 und R15 = Wasserstoff darstellt, in Form des Rests
    Figure 01380001
    neben Verfahrensvariante (A), (B2) und (B3), gemäß Verfahrensvariante (B4) so hergestellt wird, daß eine Verbindung der Formel (I), worin G die Bedeutung NHR16 besitzt, mit einem Isocyanat der Formel (VII) umgesetzt wird: O=C=N-R13 (VII)worin R13 die in Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung besitzt, in einem absoluten, inerten Lösungsmittel bei einer Reaktionstemperatur im Bereich von –20 bis 150°C.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine oder mehrere der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, gegebenenfalls zusammen mit (einem) pharmazeutisch annehmbaren Träger(n), (einem) toxikologisch unbedenklichen Hilfsstoff(en) und/oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen.
  9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, die vorliegt in einer festen, peroral verabreichbaren Form als Tablette, Kapsel, beschichtete Tablette, gegebenenfalls als Retard- und/oder magensaftresistente Zubereitung, oder als Flüssigkeit, peroral verabreichbare Lösung, Suspension, Brausetablette, in Form von Tabs oder Sachets, gegebenenfalls in retadierter Form, in Form einer geeigneten Injektions- und Infusionszubereitung, zusammen mit geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Hilfsstoffen, gegebenenfalls im retadierter Form und/oder als parenterale Deopot-Arzneiform oder Implantat oder wird verwendet in Form eines Konzentrats, Pulvers oder Lyophilisats, in Form eines Inhalationstherapeutikums, zum Beispiel in Form eines Sprays, zusammen mit geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Treibmitteln, Trägern und Hilfsstoffen, in Form eines transdermalen therapeutischen Systems zur systemischen Behandlung, in Form eines gastrointestinalen therapeutischen Systems (GITS) zur systemischen Behandlung, in Form einer Salbe, Suspension, Emulsion, eines Balsams oder Pflasters oder in Form einer äußerlich applizierbaren Lösung, in Form einer rektal, genital oder transurethral verabreichbaren Emulsion, Lösung, liposomalen Lösung, eines Implantats, Suppositoriums oder einer Kapsel, in Form einer Zusammensetzung, die nasal, otologisch oder ophthalmologisch applizierbar ist oder in bukkal applizierbarer Form.
  10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 8 zur Verabreichung mittels Dosieraerosol oder in Form einer Trockenpulverformulierung.
  11. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, worin eine Dosiseinheit zur Einzelverabreichung 0,001 bis 1000, 2000, 3000, 4000 oder 5000 mg einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 6 enthält.
  12. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, worin eine Dosiseinheit zur Einzelverabreichung 0,01 bis 100 mg einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 6 enthält.
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 12, worin eine Einzeldosiseinheit zur Verabreichung 1 bis 10 mg einer oder mehrerer Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 enthält.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 11, worin eine Einzeldosiseinheit zur Verabreichung 1, 2, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 200, 300, 400, 500, 600 oder 800 mg einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 bis 6 enthält.
  15. Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen gemäß Formel (I) zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs, abnormen Zellwachstums, Proliferation und/oder der Bildung von Metastasen und/oder zur Immunsuppression im menschlichen oder tierischen Körper, gegebenenfalls in Kombination mit einem weiteren Cytostatikum oder Immunsuppressivum:
    Figure 01400001
    worin R1 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy, C3-6-Alkinyloxy, Benzyloxy, C1-6-Alkanoyloxy, C2-7-Alkoxycarbonyloxy, C1-6-Alkylthio, C3-6-Alkenylthio, C3-6-Alkinylthio, C3-8-Cycloalkyloxy, C3-8-Cycloalkylthio, C2-7-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-7-Alkylaminocarbonyl, C3-13-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy, Pyridylthio und NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy, Benzyloxy und C1-6-Alkanoyloxy; oder R1 und R2, falls benachbart, bilden gegebenenfalls eine Brücke, ausgewählt aus -(CH2)4-, -(CH=CH)2- und -CH2=O-CR7R8-O-, worin R7 und R8 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl und C1-6-Hydroxyalkyl; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxy, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy; k 0 oder 1 ist, A ausgewählt ist aus C1-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor oder Phenyl, C2-6-Alkylen, worin eine Methyleneinheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, NR9, CO, SO oder SO2, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amid-Gruppe ist und R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C1-6-Acyl und C1-6-Alkansulfonyl, 1,2-Cyclopropylen, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, C1-3-Alkoxy, Fluor, Cyano oder Phenyl, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, und Ethinylen, D ausgewählt ist aus C2-10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, C4-10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy, C4-10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-6-Alkyl, Hydroxy oder C1-6-Alkoxy und der Gruppe, bestehend aus C2-10-Alkylen, C4-10-Alkenylen und C4-10-Alkinylen, worin ein bis drei Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, worin R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; E ausgewählt ist aus
    Figure 01410001
    worin der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist, n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, mit der Maßgabe, daß n + p ≤ 4, q 1, 2 oder 3 ist; R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy und C2-7-Alkoxycarbonyl, R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxo-Gruppe, oder R11 und R12 bilden zusammen eine C1-3-Alkylenbrücke unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems; G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin G1 -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 ist, r eine Zahl von 0 bis 3 ist, s 0 oder 1 ist, R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl; der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten 4- bis 7-gliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten; Benzyl, Phenyl; der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die gegebenenfalls 1 bis 3 Heteroatome, ausgewählt aus N, S und O, enthalten, und entweder direkt oder über eine Methyl-Gruppe gebunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht, und der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder über einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht, R14 die gleiche Bedeutung wie R13 hat, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten und entweder direkt oder über eine Methyl-Gruppe verbunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht, und der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder eine Methyl-Gruppe geschieht; G2 ist: =(C)uR13R15, worin R13 und R15 die obige Bedeutung aufweisen und u die Zahl 0 oder 1 darstellt, oder wenn u = 1, dann bilden R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem =CR13R15, ausgewählt aus C3-8-Cycloalkyl, der Gruppe bestehend aus gesättigten vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten; der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; und der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sein können aus N, S und O; oder wenn u = 0, dann bilden R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom des Rings E, an das sie gebunden sind, eine Ringsystem ER13R15 ausgewählt aus Cycloalkyl, der Gruppe bestehend aus gesättigten vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die ein oder zwei Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten; der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; und der Gruppe bestehend aus anellierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O; G3 ausgewählt ist aus
    Figure 01440001
    worin r, s, R13, R14 und R15 obige Bedeutungen aufweisen, oder die Gruppe -NR13R15 ist ein stickstoffhaltiger Heterocyclus, der über das Stickstoffatom gebunden ist ausgewählt ist der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die, neben dem essentiellen Stickstoffatom, gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten, und der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten bi- oder tricyclischen, kondensierten oder verbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Stickstoffatom, gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten; G4 ausgewählt ist aus -NR16-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G4a),
    Figure 01450001
    -NR16-SO2-(CH2)r-R13 (G4d),
    Figure 01450002
    und -NR16-COR17 (G4f)worin r, s, R13, R14 und R15 obige Bedeutungen aufweisen, und R16 die gleichen Bedeutungen wie R5 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist, R17 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy; und Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G5 darstellt -W-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G5a)oder
    Figure 01450003
    worin r, s, R13, R14, R15, Ar1 und Ar2 die obigen Bedeutungen aufweisen und W O oder S ist, worin die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ER13R15, =(C)uR13R15 und aromatische Ringsystemen in den Substituenten R1, R2, R4, R5, R6,R13, R14, R15, R16, R17, Ar1 und Ar2 gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sind durch 1 bis 3 der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste in den Gruppen G1 bis G5 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino, worin ihre cis- und trans-Isomere, E- und Z-Isomere, Enantiomere, Diastereomere und andere Isomere, ihre racemischen und nicht-racemischen Mischungen, ihren reinen endo- und exo-Isomere sowie ihre Mischungen; ihre jeweiligen Tautomere und die entsprechenden Säureadditionssalze einschließlich ihrer Hydrate und Solvate.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 15, worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen: R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, C1-6-Hydroxyalkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-4-Alkylthio, C1-5-Alkanoyloxy, C1-4-Alkylthio, C2-5-Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, C2-5-Alkylaminocarbonyl, C3-9-Dialkylaminocarbonyl, Carboxy, Phenyl, Phenoxy, Phenylthio, Pyridyloxy und NR5R6, worin R5 und R6 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Wasserstoff und C1-6-Alkyl; R2 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy und C1-4-Alkoxy; R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Halogen und C1-6-Alkyl; R4 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, Hydroxy C1-6-Alkoxy und Benzyloxy; k 0 oder 1 ist, A ausgewählt ist aus C2-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- bis dreimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, Fluor oder Phenyl, C2-6-Alkylen, worin eine Methylen-Einheit isosterisch durch O, S, NR9, CO oder SO2 ersetzt ist, worin, mit Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amid-Gruppe ist, und R9 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C1-6-Acyl und Methansulfonyl; 1,2-Cyclopropylen, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls 1- bis 3-mal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy, Fluor, Cyano oder Phenyl, C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls 1- oder 2-mal substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor, Cyano oder Phenyl, 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl, Fluor oder Cyano, und Ethinylen, D ausgewählt ist C2-10-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy; C4-10-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy; C4-10-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl oder Hydroxy; und der Gruppe bestehend aus C2-10-Alkylen, C4-10-Alkenylen und C4-10-Alkinylen, worin 1 bis 3 Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NR10, CO, SO oder SO2, worin R10 die gleiche Bedeutung wie R9 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; E ausgewählt ist aus
    Figure 01470001
    worin der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist, n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, mit der Maßgabe, daß n + p ≤ 4, und q 1 oder 2 ist; R11 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Hydroxy, Hydroxymethyl, Carboxy und C2-7-Alkoxycarbonyl, R12 ausgewählt ist aus Wasserstoff und einer zu einem Stickstoffatom benachbarten Oxo-Gruppe, oder R11 und R12 bilden zusammen eine C1-3-Alkylenbrücke unter Bildung eines bicyclischen Ringsystems; G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin G1 -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 ist, worin r eine ganze Zahl von 0 bis 2 darstellt, s eine ganze Zahl von 0 oder 1 darstellt, und R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, C3-8-Cycloalkyl; Benzyl, Phenyl; der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe gebunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht, und der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen, aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O, und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder über einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht, R14 die gleiche Bedeutung wie R13 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl; der Gruppe bestehend aus monocyclischen aromatischen 5- und 6-gliedrigen Heterocyclen, die 1 bis 3 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe verbunden sind, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen aromatischen oder teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin die Verknüpfung entweder über einen aromatischen oder hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht, der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen aromatischen oder teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O und die Verknüpfung entweder über einen aromatischen Ring oder einen hydrierten Ring und entweder direkt oder über eine Methylen-Gruppe geschieht; G2 ist: =(C)uR13R15, worin R13 und R15 obige Bedeutungen aufweisen und u die Zahl 0 oder 1 ist, oder wenn u = 1, dann bilden R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem =CR13R15, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und Mischung einem aromatischen Ring; und der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt werden können aus N, S und O; oder wenn u = 0, dann bilden R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom des Rings E, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem ER13R15, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gesättigten vier- bis siebengliedrigen Heterocyclen, die 1 oder 2 Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten; der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten carbocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring; und der Gruppe bestehend aus kondensierten bi- und tricyclischen teilweise hydrierten heterocyclischen Ringsystemen mit 8 bis 16 Ringatomen und mindestens einem aromatischen Ring, worin 1 bis 3 Ringatome ausgewählt sind aus N, S und O; G3 ausgewählt ist aus
    Figure 01500001
    worin r, s, R13, R14 und R15 obige Bedeutungen aufweisen, oder die Gruppe -NR13R15 ist ein stickstoffhaltiger Heterocyclus, der über das Stickstoffatom gebunden ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten monocyclischen, vier- bis achtgliedrigen Heterocyclen, die, neben dem essentiellen Stickstoffatom, gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten, und der Gruppe bestehend aus gesättigten und ungesättigten bi- oder tricyclischen, annelierten oder verbrückten Heterocyclen mit 8 bis 16 Ringatomen, die, neben dem essentiellen Stickstoffatom, gegebenenfalls 1 oder 2 weitere Heteroatome ausgewählt aus N, S und O enthalten; G4 ausgewählt ist aus -NR16-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G4a),
    Figure 01500002
    -NR16-SO2-(CH2)r-R13 (G4d),
    Figure 01500003
    und -NR16-COR17 (G4f) worin r, s, R13, R14 und R15 und die Gruppe -NR13R15 obige Bedeutungen aufweisen, und R16 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, C3-6-Alkinyl, Benzyl und Phenyl; R17 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy, C3-6-Alkenyloxy und Benzyloxy; Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl oder Naphthyl; G5 darstellt: -W-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G5a)oder
    Figure 01510001
    worin r, s, R13, R14 und R15, Ar1 und Ar2 die obigen Bedeutungen aufweisen und W O oder S ist, worin die Ringsysteme =CNR13R15, -NR13R15 und ER13R15, sowie die aromatischen Ringsysteme in den Substituenten R1, R4, R5, R13, R14, R15, R16, R17, Ar1 und Ar2 gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sind durch 1 bis 3 der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste in den Gruppen G1 bis G5 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino-, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino; die Salze, Isomere und Tautomere oben definierter Verbindungen sowie gegebenenfalls ihre Mischungen.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 15 oder 16, worin die Substituenten die folgenden Bedeutung aufweisen: R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Benzyloxy, C1-5-Alkanoyloxy, Methylthio, Ethylthio. Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonylaminocarbonyl, Carboxy, Phenoxy und Phenylthio; R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Halogenatom, Trifluormethyl, Hydroxy; R3 ist ausgewählt aus Wasserstoff und Halogen; R4 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Allyl, Hydroxy und C1-3-Alkoxy; k ist 0 oder 1, A ist ausgewählt aus C2-6-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy oder Flur; C2-6-Alkylen, worin eine Methyl-Einheit isosterisch ersetzt ist durch O, S, CO oder SO2, worin, mit der Ausnahme, von CO, die isosterische Substitution nicht zur Amid-Gruppe benachbart ist, C2-6-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch C1-3-Alkyl, Hydroxy und/oder Fluor; C4-6-Alkadienylen, gegebenenfalls substituiert durch C1-3-Alkyl oder ein oder zwei Fluoratome; und 1,3,5-Hexatrienylen, gegebenenfalls substituiert durch Fluor; D ist ausgewählt aus C2-8-Alkylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy; C3-8-Alkenylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy; C4-8-Alkinylen, gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert durch Methyl oder Hydroxy und der Gruppe bestehend aus C2-8-Alkylen, C4-8-Alkenylen oder C4-8-Alkinylen, worin 1 bis 3 Methyleneinheiten isosterisch ersetzt sind durch O, S, NH, (N(CH3), N(COCH3), N(SO2CH3), CO, SO oder SO2; E ist ausgewählt aus:
    Figure 01520001
    Figure 01530001
    worin der heterocyclische Ring gegebenenfalls eine Doppelbindung aufweist und n und p unabhängig voneinander 0, 1, 2 oder 3 sind, mit der Maßgabe, daß n + p ≤ 3, q ist 1 oder 2; R11 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl, Hydroxymethyl und Carboxy, R12 ist ausgewählt aus Wasserstoff und einer zum Stickstoffatom benachbarten Oxo-Gruppe, G ist ausgewählt aus G1, G2, G3, G4 und G5, worin G1 -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 ist, worin r 0, 1 oder 2 ist, s 0 oder 1 ist, R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, Benzyl, Phenyl; der Gruppe bestehend aus Benzocyclobutyl, Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Biphenylenyl, Fluorenyl, Oxofluorenyl, Anthryl, Dihydroanthryl, Oxodihydroanthryl, Dioxodihydroanthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocyclooctenyl und Tetrahydrodibenzocyclooctenyl, direkt oder über eine Methylen-Gruppe gebunden; und der Gruppe bestehend aus Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Dihydrobenzofuryl, Benzothienyl, Dihydrobenzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzthiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Indazolyl, Oxoindazolinyl, Benzofurazanyl, Benzothiadiazolyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Isothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Pyrazolopyridyl, Oxodihydropyrazolopyridyl, Thienopyrimidinyl, Chromanyl, Chromanonyl, Benzopyranyl, Chromonyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Benzodioxanyl, Chinoxalinyl, Chinazolinyl, Naphthyridinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Oxodihydrophenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Oxobenzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Oxodihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Oxodihydrobibenzothepinyl, Octahydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Octahydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzooxepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Oxodihydropyridobenzooxazpinyl, Oxodihydrodibenzothiazepinyl, Dihydropyridobenzothiazepinyl und Oxodihydropyridobenzothiazepinyl, direkt oder über eine Methylen Gruppe gebunden; R14 die gleiche Bedeutung wie R13 aufweist, aber unabhängig davon ausgewählt ist; R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzoxazolyl, Benzothiazolyl, Benzoimidazolyl, Chromanyl, Chinolinyl und Tetrahydrochinolinyl, direkt oder über eine Methyl-Gruppe gebunden; G2 =(C)uR13R15 ist, worin R13 und R15 obige Bedeutung aufweisen und u 0 oder 1 ist, oder wenn u = 1, dann bilden R13 und R15 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Ringsystem =CR13R15 ausgewählt aus Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Dihydroanthryl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydroacridinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl und Dihydropyridobenzoazepinyl; oder wenn u = 0, dann bilden R13 und R15 zusammen mit Ring E an den sie gebunden sind, einen Spirocyclus ER13R15, ausgewählt aus Dioxaazaspirononan, Dithioazaspirononan, Oxadiazaspirononan, Oxadiazaspironoandion, Triazaspirononan, Triazaspirononandion, Diazaspirodecanon, Diazaspirodecandion, Dioxaazaspirodecen, Dithiaazaspirodecan, Oxadiazaspirodecan, Triazaspirodecan, Triazaspirodecanon, Triazaspirodecandion, Dioxaazaspiroundecan, Dithiaazaspiroundecan, Oxadiazaspiroundecanon, Triazaspiroundecanon, Spiro[benzodioxol-pyrrolidin], Spiro[benzodioxol-piperidin], Spiro[benzodioxin-piperidin] und Spiro[dihydrobenzoxazin-piperidin]; G3 ist ausgewählt aus
    Figure 01550001
    worin r, s, R13, R14 und R15 obige Bedeutungen aufweisen oder die Gruppe -NR13R15 stellt einen stickstoffhaltigen Ring dar, der über das Stickstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus: Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin, Octahydroazocin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Hexahydroxazepin, Thiomorpholin, Thiomorpholin-1,1-dioxid, 2-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 7-Azabicyclo[2.2.1]heptan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.1]heptan, 2-Azabicyclo[2.2.2]octan, 8-Azabicyclo[3.2.2]octan, 2,5-Diazabicyclo[2.2.2]octan, Indolin, Isoindolin (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin; (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, 1,2,3,4-Tetrahydro-9H-pyrido[3,4-b]indol, Carbazol, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, 1,2,3,4-Tetrahydroacridanon, (10H)-Phenoxazin, (10H)-Phenothiazin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Octahydrodibenzoazepin, Dihydrobenzo[d,e]isochinolin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (5H)-Tetrahydrodibenzoazocin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on und (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on; G4 ist ausgewählt aus -NR16-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G4a),
    Figure 01560001
    -NR16-SO2-(CH2)r-R13 (G4d),
    Figure 01560002
    und -NR16-COR17 (G4f)worin r, s, R13, R14 und R15 obige Bedeutungen aufweisen; R16 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-6-Alkyl, Benzyl und Phenyl; R17 ausgewählt ist aus Trifluormethyl, C1-6-Alkoxy und Benzyloxy, Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; G5 ist -W-(CH2)r-(CR14R15)s-R13 (G5a)oder
    Figure 01570001
    worin r, s, R13, R14, R15, Ar1 und Ar2 obige Bedeutungen aufweisen, W O ist, und die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ER13R15 sowie aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R13, R14, R15, R16, R17, Ar1 und Ar2 gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sind durch 1 bis 3 der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste in den Gruppen G1 bis G5 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino; die Salze, Isomere und Tautomere oben definierter Verbindungen sowie gegebenenfalls ihre Mischungen.
  18. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 15, 16 oder 17, worin die Substituenten die folgenden Bedeutungen aufweisen: R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Methylthio, Ethylthio, Carboxy und Phenoxy; R2 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Chlor und Methyl; R3 ist Wasserstoff; R4 ist ausgewählt aus Wasserstoff, C1-3-Alkyl und Hydroxy; k ist 0, A ist ausgewählt aus C2-6-Alkylen, das gegebenenfalls ein- oder zweimal substituiert ist durch Hydroxy oder Fluor; C2-6-Alkylen, worin eine Methylen-Einheit isosterisch durch O, S oder CO ersetzt ist, worin, mit der Ausnahme von CO, die isosterische Substitution nicht benachbart zur Amid-Gruppe sein kann; C2-6-Alkenylen, das gegebenenfalls durch C1-3-Alkyl und/oder Fluor substituiert ist; und C4-6-Alkadienylen; D ist ausgewählt aus C4-8-Alkylen, das gegebenenfalls durch Methyl oder Hydroxy substituiert ist; C4-8-Alkenylen, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist; C4-8-Alkinylen, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist; und der Gruppe bestehend aus C4-8-Alkylen, C4-8-Alkenylen, C4-8-Alkinylen, worin eine Methyleneinheit jeweils isosterisch ersetzt ist durch O, NH, N(CH3), CO oder SO2, eine Ethylen-Gruppe isosterisch ersetzt durch eine Gruppe NH-CO und/oder CO-NH oder eine Propylen-Gruppe isosterisch ersetzt ist durch eine Gruppe NH-CO-O und/oder O-CO-NH; E ist ausgewählt aus Pyrrolidin, Piperidin, Hexahydroazepin und Morpholin, worin der Ring gegebenenfalls durch eine Methyl-Gruppe und/oder durch zu einem Stickstoffatom benachbarte Oxo-Gruppe substituiert ist; G stellt dar: Methoxycarbonylamino, Ethoxycarbonylamino, tert-Butoxycarbonylamino, Benzyloxycarbonylamino, Trifluormethylacetylamino, Diphenylphosphinoylamino, Diphenylphosphinoyloxy, Diphenylmethyloxy, -(CH2)r-(CR14R15)s-R13 =(C)uR13R15
    Figure 01590001
    -NR16-(CH2)r-(CR14R15)s-R13,
    Figure 01590002
    oder -NR16-SO2-(CH2)r-R13, worin r 0 oder 1 ist, s 0 oder 1 ist, u 0 oder 1 ist, R13 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl, Phenyl; Indanyl, Indenyl, Oxoindanyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Anthryl, Phenanthryl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Oxodihydrodibenzocycloheptenyl; Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Isoindolinyl, Oxoindolinyl, Dioxoindolinyl, Benzooxazolyl, Oxobenzooxazolinyl, Benzoisoxazolyl, Oxobenzoisoxazolinyl, Benzothiazolyl, Oxobenzothiazolinyl, Benzoisothiazolyl, Oxobenzoisothiazolinyl, Benzoimidazolyl, Oxobenzoimidazolinyl, Benzotriazolyl, Oxazolopyridyl, Oxodihydrooxazolopyridyl, Thiazolopyridyl, Oxodihydrothiazolopyridyl, Imidazopyridyl, Oxodihydroimidazopyridyl, Chinolyl, Isochinolinyl, Dihydrochinolinyl, Oxodihydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Oxotetrahydrochinolinyl, Carbazolyl, Tetrahydrocarbazolyl, Pyridoindolyl, Acridinyl, Oxodihydroacridinyl, Phenanthridinyl, Dihydrophenanthridinyl, Oxodihydrophenanthridinyl, Dihydrobenzoisochinolinyl, Oxodihydrobenzoisochinolinyl, Phenothiazinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Benzocycloheptathienyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Oxodihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridyl, Oxodihydrobenzocycloheptapyridyl, Pyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzoazepinyl, Oxodihydropyridobenzoazepinyl, Dihydropyridobenzodiazepinyl, Oxodihydropyridobenzodiazepinyl, Dihydrodibenzooxazepinyl, Dihydropyridobenzooxazepinyl, Dihydrodibenzothiazepinyl und Dihydropyridobenzothiazepinyl; R14 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, Benzyl und Phenyl; R15 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Hydroxy, Methyl, Benzyl, Phenyl, Indanyl, Indenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Benzofuryl, Benzothienyl, Indolyl, Indolinyl, Benzooxazolyl, Benzothiazolyl, Benzimidazolyl, Chinolinyl und Tetrahydrochinolinyl; R16 ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Benzyl und Phenyl; Ar1 und Ar2 unabhängig voneinander ausgewählt sind aus Phenyl, Pyridyl und Naphthyl; Die Gruppe =(C)uR13R15 ausgewählt ist aus Indanyl, Tetrahydronaphthyl, Fluorenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Dibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyl; Tetrahydrochinolinyl, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrothienobenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyl, Dibenzoazepinyl, Dihydrodibenzoazepinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Pyridobenzoazepinyl und Dihydropyridobenzoazepinyl; oder, wenn u = 0 dann bilden R13 und R15 zusammen mit Ring E, an den sie gebunden sind, einen Spirocyclus ER13R15, ausgewählt aus Dioxaazaspirodecan, Dithiaazaspirodecan, Diazaspirodecanon, Diazaspirodecandion, Triazaspirodecanon, Triazaspirodecandion, Dioxaazaspiroundecan, Dithiaazaspiroundecan, Oxadiazaspiroundecanon, Triazaspiroundecanon, Spiro[benzodioxol-pyrrolidin], Spiro[benzodioxol-piperidin], Spiro[benzodioxin-piperidin] und Spiro[dihydrobenzooxazin-piperidin]; die Gruppe -NR13R15 stellt einen heterocyclischen Ring dar, der über das Stickstoffatom gebunden ist, ausgewählt aus: Piperidin, Hexahydroazepin, Piperazin, Hexahydrodiazepin, Morpholin, Thiomorpholin, Indolin, Isoindolin, (1H)-Dihydrochinolin, (1H)-Tetrahydrochinolin, (2H)-Tetrahydroisochinolin, (4H)-Dihydrobenzooxazin, (4H)-Dihydrobenzothiazin, (1H)-Tetrahydrobenzo[b]azepin, (1H)-Tetrahydrobenzo[c]azepin, (H)-Tetrahydrobenzo[d]azepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]oxazepin, (5H)-Tetrahydrobenzo[b]thiazepin, Carbazol, (10H)-Dihydroacridin, (10H)-Dihydrophenanthridin, (5H)-Dibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzoazepin, (5H)-Dihydrodibenzodiazepin, (5H)-Benzo[b]pyrido[f]azepin, (5H)-dihydrobenzo[b]pyrido[f]azepin, (11H)-Dihydrodibenzo[b,e]oxazepin, (11H)-dihydrodibenzo[b,c]thiazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]oxazepin, (10H)-Dihydrodibenzo[b,f]thiazepin, (11H)-Dihydrobenzo[e]pyrido[b]-1,4-diazepin-6-on und (11H)-Dihydrobenzo[b]pyrido[e]-1,4-diazepin-5-on, worin die Ringsysteme =CR13R15, -NR13R15 und ER13R15, sowie aromatische Ringsysteme in den Substituenten R1, R13, R14, R15, R16, Ar1 und Ar2 gegebenenfalls unabhängig voneinander substituiert sind durch 1 bis 3 der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise durch Fluor substituiert ist, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste in den Gruppen G1 bis G5 gegebenenfalls durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen substituiert sind, ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino.
  19. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 15 bis 18, worin die Substituenten die folgende Bedeutung aufweisen: R1 ist ausgewählt aus Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl und Ethylthio; R2, R3 und R4 sind jeweils Wasserstoff; k ist 0; A ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Ethylen, Propylen und Butylen, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy, ein oder zwei Fluoratome, OCH2 oder SCH2; Ethenylen und 1,2-Butandienylen; D ist ausgewählt aus C4-6-Alkylen, das gegebenenfalls durch Hydroxy substituiert ist; C4-6-Alkenylen; C4-6-Alkinylen; und der Gruppe bestehend aus C4-6-Alkylen, C4-6-Alkenylen und C4-6-Alkinylen, worin ein oder zwei Methylen-Einheiten isosterisch ersetzt sind durch O, NH, CO oder SO2; E ist Piperidin, G ist ausgewählt aus Diphenylmethyl, Diphenylhydroxymethyl, Diphenylmethylen, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Tetrahydronaphthaliden, Fluorenyl, Fluorenyliden, Tetrahydrobenzocycloheptenyl, Tetrahydrobenzocycloheptenyliden, Dihydrodibenzocycloheptenyl, Dihydrodibenzocycloheptenyliden; gem. Diphenyl; Phenyl-thienylmethyl, Phenyl-thienylmethylen, Phenyl-pyridylmethyl, Phenyl-pyridylmethylen, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Benzocycloheptapyridinyl, Benzocycloheptapyridinyliden, Dihydrobenzocycloheptapyridinyl, Dihydrobenzocycloheptapyridinyliden, Dihydrodibenzooxepinyl, Dihydrodibenzooxepinyliden, Dihydrodibenzothiepinyl, Dihydrodibenzothiepinyliden, Dihydrobenzothienothiepinyl, Dihydrobenzothienothiepinyliden; Indolyl, Oxobenzoimidazolyl, Oxobenzothiazolyl, Benzoisothiazolyl, Benzotriazolyl; Dibenzylaminocarbonyl, Diphenylaminocarbonyl, Indolinyl-N-carbonyl, Isoindolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrochinolinyl-N-carbonyl, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonyl, Carbazolyl-N-carbonyl, Dihydrodibenzoazepinyl-N-carbonyl, Oxodihydrobenzopyridodiazepinyl-N-carbonyl; Diphenylmethylamino, Diphenylmethyl-methylamino, Dibenzylamino, Benzylphenylamino, Triphenylmethylamino; Acetylamino, Pivaloylamino, Phenylacetylamino, Diphenylacetylamino, Dipehylpropionylamino, Naphthylacetylamino, Benzoylamino, Benzoylmethylamino, Naphthoylamino, Oxofluorenylcarbonylamino; Furoylamino, Pyridylacetylamino, Pyridylcarbonylamino; Benzylaminocarbonylamino, Naphthylmethylaminocarbonylamino, Indanylaminocarbonylamino, Tetrahydronaphthylaminocarbonyl, Dibenzylaminocarbonylamino, Phenylaminocarbonylamino, Naphthylaminocarbonylamino, Benzylphenylaminocarbonylamino, Diphenylaminocarbonylamino; Indolinyl-N-carbonylamino, Isoindolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrochinolinyl-N-carbonylamino, Tetrahydrobenzoazepinyl-N-carbonylamino, Carbazolyl-N-carbonylamino, Dihydrophenanthridinyl-N-carbonylamino, Dihydrodibenzoazepin-N-carbonylamino, Dihydrobenzopyridoazepinyl-N-carbonylamino, Oxodihydrobenzopyridodiazepinyl-N-carbonylamino; Methansulfonylamino, Tolylsulfonylamino, Naphthylsulfonylamino, Diphenylphosphinoylamino; Diphenylmethyloxy und Diphenylphosphinoyloxy; worin aromatische Ringsysteme gegebenenfalls unabhängig voneinander durch ein bis drei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppe substituiert sind, ausgewählt aus Halogen, Cyano, C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, C3-8-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl, Hydroxy, C1-6-Hydroxyalkyl, C1-6-Alkoxy, C1-6-Alkoxy, das vollständig oder teilweise substituiert ist durch Fluor, Benzyloxy, Phenoxy, Mercapto, C1-6-Alkylthio, Carboxy, C2-7-Carboxyalkyl, C2-7-Carboxyalkenyl, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Nitro, Amino, Mono-C1-6-alkylamino, Di(C1-6-alkyl)amino und, für zwei benachbarte Reste am aromatischen Ring, Methylendioxy, und worin Alkyl-, Alkenyl- und Cycloalkyl-Reste in der Gruppe G gegebenenfalls substituiert sind durch ein oder zwei der gleichen oder unterschiedlichen Gruppen ausgewählt aus Hydroxy, Carboxy, C2-7-Alkoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Amino, Mono-C1-6-alkylamino und Di(C1-6-alkyl)amino); die Salze, Isomere und Tautomere oben definierter Verbindungen sowie gegebenenfalls ihre Mischungen.
  20. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 15 bis 19, worin die Verbindung gemäß Formel (I) ausgewählt ist aus: N-[4-(4-Phenyl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-piperidin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(1H-Indol-3-yl)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-piperidin-3-yl-acrylamid; N-{4-[-(2-Oxo-2,3-dihydro-benzoimidazol-1-yl)-piperidin-1yl]-butyl}-3-piperidin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Benzotriazol-1-yl-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-Hydroxy-diphenylmethyl)-piperidin-1-yl]-butyl}-2-(pyridin-3-yloxy)-acetamid; N-[4-(4,4-Diphenyl-piperidin-1-yl)-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-3-piperidin-3-yl-propionamid·dihydrochlorid/semiisopropanol; N-{4-[4-(6,11-Dihydro-dibenzo[b,e]thiepin-11-yliden)-piperidin-1-yl]-butyl}-5-piperidin-3-yl-propionamid; N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-propionamid; N-{4-[4-(4,9-Dihydro-thieno[2,3-b]-benzo[e]thiepin-4-yliden)piperidin-1-yl]-butyl}-3-pyridin-3-yl-acrylamid; N-[4-(4-Diphenylphosphinoyloxy-piperidin-1-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid; und N-4-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-butyl]-3-pyridin-3-yl-acrylamid.
DE69834269T 1997-12-17 1998-12-16 Piperidinylsubstituierte pyridylalkan-, -alken- und -alkincarbonsäuren als cytostatika und immunsuppressiva Expired - Lifetime DE69834269T2 (de)

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