ES2262254T3 - Piridil-alcano, -alqueno y -alquino sustituido con pireridinilo-carboxamidas como agentes citostaticos e inmunosupresores. - Google Patents
Piridil-alcano, -alqueno y -alquino sustituido con pireridinilo-carboxamidas como agentes citostaticos e inmunosupresores.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I) (Ver fórmula) en la que R 1 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1 - 6, alquenilo C3 - 6, alquinilo C3 - 6, trifluorometilo, cicloalquilo C3 - 8, hidroxialquilo C1 - 6, hidroxi, alcoxi C1 - 6, alquenil C3 - 6 oxi, alquinil C3 - 6 oxi, benciloxi, alcanoil C1 - 7 oxi, alcoxi C2 - 7 carboniloxi, alquil C3 - 6 tio, alquenil C3 - 6 tio, alquinil C1 - 6 tio, cicloalquil C3 - 8 oxi, cicloalquil C3 - 8 tio, alcoxi C2 - 7 carbonilo, aminocarbonilo, alquil C2 - 7 aminocarbonilo, dialquil C3 - 13 aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio y NR 5 R 6 , en los que R 5 y R 6 se seleccionan, independientemente entre sí, entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquenilo C3 - 6, alquinilo C3 - 6, bencilo y fenilo; R 2 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1 - 6, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C1 - 6, benciloxi y alcanoil C1 - 7 oxi; o R 1 y R 2 , si están adyacentes, opcionalmente forman un puente seleccionado entre-(CH2)4-, -(CH=CH)2- y -CH2O-CR 7 R 8 -O-, en el que R 7 y R 8 se seleccionan independientemente entre sí, entre hidrógeno y alquilo C1 - 6, R 3 se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C1 - 6, trifluorometilo y hidroxialquilo C1 - 6, R 4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquenilo C3 - 6, alquinilo C3 - 6, cicloalquilo C3 - 6, hidroxi, alcoxi C1 - 6 y benciloxi; k es 0 o 1, A se selecciona entre alquileno C1 - 6, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C1 - 3, hidroxi, alcoxi C1 - 3, flúor o fenilo; alquileno C2 - 6 en el que una unidad de metileno está reemplazada isoestéricamente por O, S, NR 9 , CO, SO o SO2, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isoestérica no es adyacente al grupo amida y R 9 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1 - 6, alquenilo C3 - 6, alquinilo C3 - 6, acilo C1 - 6 y alcano C1 - 6 sulfonilo, 1, 2-ciclopropileno, alquenileno C2 - 6, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C1 - 3, hidroxi, alcoxi C1 - 3, flúor, ciano o fenilo; alcadienileno C4 - 6, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C1 - 3, flúor, ciano o fenilo; 1, 3, 5-hexatrienileno opcionalmente sustituido por alquilo C1 - 3, flúor, ciano o fenilo, y etinileno; D se selecciona entre alquileno C2 - 10, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C1 - 6, hidroxi o alcoxi C1 - 6; alquenileno C4 - 10, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C1 - 6, hidroxi o alcoxi C1 - 6; alquinileno C4 - 10, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C1 - 6, hidroxi o alcoxi C1 - 6; y el grupo constituido por alquileno C2 - 10, alquenileno C4 - 10 y alquinileno C4 - 10, en el que de una a tres unidades de metileno están reemplazadas isoestéricamente por O, S, NR 10 , CO, SO o SO2, teniendo R 10 el mismo significado que R 9 , aunque se selecciona independientemente de él.
Description
Piridil-alcano, -alqueno y
-alquino sustituido con piperidinilo-carboxamidas
como agentes citostáticos e inmunosupresores.
La invención se refiere a nuevas
piridil-alcano, -alqueno y -alquino sustituido con
piperidinilo-carboxamidas con un resto de
hidrocarburo saturado o una o varias veces insaturado en la porción
del ácido carboxílico, a procedimientos para la síntesis de estos
compuestos, a medicamentos que contienen estos compuestos y a su
producción, así como a su uso terapéutico, en especial como agentes
citostáticos y agentes inmunosupresores, por ejemplo, en el
tratamiento o prevención de varios tipos de tumores y el control de
inmunorreaciones, por ejemplo, de enfermedades
autoinmunes.
autoinmunes.
Existe una necesidad apremiante de nuevos
productos farmacéuticos y/o medicamentos para terapia citostática e
inmunosupresora que no sólo tengan una fuerte actividad, sino que
también ejerzan efectos secundarios aminorados en comparación con
muchos agentes cancerostáticos clásicos. Al mismo tiempo debe
hacerse que sea accesible el tratamiento de un espectro de tumores
lo más amplio posible. Además, debe hacerse que sean accesibles
agentes citostáticos efectivos para una terapia eficiente. Los
ingredientes activos de este tipo también deben ser excepcionalmente
adecuados en cuanto a las indicaciones mencionadas para una terapia
de combinación, sea en conexión con otros agentes citostáticos o con
radiación (por ejemplo, rayos X, elementos radiactivos tales como
cobalto, o aceleradores lineales, etc.), con procedimientos
operativos, tratamiento térmico, etc.
Además, desde otro punto de vista, hay una
fuerte necesidad de nuevos compuestos en el campo de la terapia de
tumores, por ejemplo, para vencer o evitar resistencias, que
enriquezcan la gama de cancerostáticos basados en nuevos modos de
acción en el caso ideal.
Este objetivo se alcanzó con éxito con la
creación de derivados de piridilalcano, alqueno y alquino sustituido
con piperidinilo-carboxamidas, según se definen
detalladamente en las reivindicaciones, y medicamentos que los
contienen, así como por el uso de estos compuestos opcionalmente con
otros ingredientes y coadyuvantes activos adecuados, para la terapia
o prevención citostática e inmunosupresora.
Es conocido que varios compuestos de piridina o
sustituidos de una manera específica tienen propiedades
farmacológicamente útiles; pero, a diferencia con las acciones de
los compuestos de acuerdo con la presente invención, tales
compuestos corresponden a campos de indicación completamente
diferentes.
Así, se describen
\omega-piridil-alcano- y/o
alquenoamidas con actividad antialérgica en la patente EP 0 210 782,
que se dice que tienen una acción inhibidora de
5-lipoxigenasa y acción antihistamínica, en las que
los componentes amida de estos compuestos contienen una anillo de
piperazina u homopiperazina y el anillo de piridina se puede unir en
la posición 2, 3 o 4. La patente JP 63.179.869 describe además
piridilamidas, \omega-piridilalcano- y
alquenoamidas como sustancias antialérgicas activas que contienen un
anillo de piperidina sustituida en el componente amina. Sin embargo,
los correspondientes grupos de los compuestos que se solapan se
excluyen del presenta ámbito reivindicado de protección de acuerdo
con la invención. Análogamente, se mencionan compuestos con las
mismas propiedades en Chem. Pharm. Bull. 37, 100-105
(1989) y en J. Med. Chem. 1989, 583-593, por lo que
también se excluyen del presente ámbito de protección las
correspondientes sustituciones conocidas.
Se describen piridilureas, piridiltioureas y
piridilcarbonamidas, en las que la porción amida está unida sobre
una cadena de alquilo sustituida con arilo, con un anillo de
piperidina o un anillo de piperidina o un anillo de piperazina, en,
por ejemplo, los documentos EP-A-0
428 434 o EP-A- 0 512 902 como antagonistas del
receptor de neuroquinina y sustancia P. Además, en el documento
EP-A-0 479 601 se describen como
ingredientes activos con propiedades antiarrítmicas
piridil(alquil)carbonamidas,
piridil(alquil)sulfonamidas y ureas análogas, en las
que el anillo de piridina está unido directamente o a través de un
puente de metileno con el grupo amida.
Otros compuestos estructuralmente afines están
representados por los compuestos de piperidina descritos en el
documento EP-A-0 330 026. Estos
compuestos conocidos se distinguen por una actividad
anticolinesterasa, una actividad antiamnésica así como por
actividades dirigidas contra la hiperquinesia, demencia senil,
manías y enfermedad de Alzheimer.
En el documento WO 91/15485 se describe la
producción de ésteres y amidas del ácido
piridin-3,5-dicarboxílico y su uso
para el tratamiento de afecciones tumorales. Estos compuestos se
diferencian de los compuestos de acuerdo con la invención que se
describen posteriormente en sus rasgos estructurales muy
importantes, por ejemplo, por el agrupamiento de dicarboxilos en el
anillo de piridina o la ausencia de la cadena de hidrocarburo entre
el anillo de piridina y el agrupamiento de amida. Los compuestos
descritos en el documento WO 89/07 443 en la forma de
R(-)-niguldipina ópticamente pura y otras
dihidropiridinas análogas con actividad citotóxica tienen
diferencias estructurales mayores. Sin embargo, en comparación con
estos compuestos, los compuestos de acuerdo con la invención poseen
una actividad más alta y un espectro de acción más amplio a pesar
de las grandes diferencias
estructurales.
estructurales.
En las solicitudes de patente internacional PCT
WO 96/31477 o, por ejemplo, WO 96/31478, se describen compuestos
condensados tricíclicos que poseen actividad antiproliferativa.
Todos los compuestos descritos en esos documentos se distinguen en
que deben tener imperativamente un sistema anular condensado
tricíclico con al menos un átomo de nitrógeno, por ejemplo, un
sistema anular
6,11-dihidro-5H-benzo[5,6]ciclohepta[1,2-b]piridinilo
como grupo farmafórico. La parte de la molécula del otro extremo
de este sistema condensado tricíclico es singularmente variable en
cuanto a que la sustitución del piridilo que se da en él representa
meramente una de entre muchas posibilidades de variación. Otra
diferencia significativa en la sustitución de estas moléculas en
comparación con los compuestos de acuerdo con la invención se ha de
ver en la falta del presente elemento estructural D (esto es, la
cadena de hidrocarburo, opcionalmente insaturado, insertada entre
los dos heterociclos esenciales terminales y/u opuestos); dicho de
otra forma, los compuestos conocidos tienen un enlace directo entre
el grupo carboxi y el anillo de
piperidina.
piperidina.
Otra diferencia esencial más entre los
compuestos de acuerdo con la invención en comparación con estos
compuestos condensados tricíclicos conocidos se ve en la presencia
de la sustitución terminal 3-piridilo, que debe
estar presente. La presencia de este anillo heterocíclico requerida
de acuerdo con la invención, así como de este sitio de unión
particular en los compuestos sustituidos de acuerdo con la invención
en comparación con los compuestos antiproliferativos antes
mencionados al comienzo de considerar el estado de la técnica con un
sistema de anillo tricíclico, han de interpretarse como una
indicación significativa, de manera completamente sorprendente, de
que el grupo piridilo es responsable de la acción antitumoral de
acuerdo con la invención.
De hecho, los compuestos de acuerdo con la
invención cubren un espectro tumoral diferente de los nombrados en
las publicaciones PCT/WO con este sistema condensado tricíclico
necesariamente presente. En las publicaciones PCT/WO mencionadas del
estado de la técnica, meramente se menciona la posibilidad de
tratamiento de tumores que se hace en conexión con una potencial
inhibición de la farnesilproteín-transferasa, por lo
que este mecanismo se refiere a la expresión del rasoncógeno
activado. A diferencia con esto, los nuevos compuestos actualmente
reivindicados con la sustitución 3-piridilo,
requerida de acuerdo con la invención, no están limitados a la
terapia de células tumorales de este tipo con una producción anormal
del rasoncógeno, sino que las posibilidades terapéuticas con el
nuevo tipo de compuestos de acuerdo con la invención se extienden a
combatir otros numerosos tipos de tumores con mecanismos causales
diferentes, así como a las posibilidades de un tratamiento
inmunosupresor, tales como enfermedades autoinmunes.
A la vista de esta técnica, el hallazgo
demostró, en la sección experimental farmacológica que sigue, que de
acuerdo con ella, los compuestos de acuerdo con la fórmula general
(I), con las sustituiciones particulares definidas posteriormente,
tienen actividades farmacológicas superiores que los hacen
adecuados, de forma excelente, para la terapia de enfermedades
tumorales de un amplio espectro antiproliferativo, lo que era
completamente inesperado. El hallazgo farmacológico de que, aparte
de la eficacia citostática y la capacidad de inhibir el crecimiento
anormal de células en especial con diferentes espectros tumorales,
los compuestos de la presente invención también poseen propiedades
inmunosupresoras y propiedades abortivas adicionales sin efectos
mutagénicos perjudiciales, ha de considerarse también igualmente
sorprendente.
Son material de la anterior solicitud de patente
P 196 24 704.7-44, no publicada todavía, los
compuestos de piridilo en los que se incorpora también un anillo
heterocíclico no aromático con meramente un átomo de nitrógeno en el
anillo y opcionalmente un átomo adicional de oxígeno en el anillo,
preferiblemente un resto de piperidinilo - aunque en orientación
opuesta - así como su uso especialmente como agentes
citostáticos.
El rasgo diferencial más importante de los
nuevos de acuerdo con la presente invención con respecto a estos
compuestos anteriores, no publicados anteriormente, es la
orientación del elemento estructural E que, en la presente
solicitud, siempre está integrado en la dirección opuesta en la
fórmula general (I). Esta nueva construcción de estos compuestos
estructuralmente complicados no sólo tiene un inesperado efecto
positivo para la viabilidad de la síntesis, sino también para las
múltiples posibilidades de variación del elemento estructural G
encontrado en el extremo externo de la molécula. Como resultado de
esta estructura molecular particular hallada ahora, se ofrece una
nueva clase de compuestos con, entre otros, un efecto cancerostático
pronunciado.
Estas nuevas piridil sustituido con
piperidinilo-carboxamidas corresponden a la
siguiente fórmula general:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que el elemento estructural E
tiene el significado
siguiente:
o
pudiendo tener el anillo
heterocíclico opcionalmente un enlace doble
y
n y p pueden ser,
independientemente entre sí, 0, 1, 2 o 3, con la condición de que n
+ p \leq 4,
y
siendo q 1, 2 o
3.
El sustituyente E puede estar especialmente
presente en forma de azetidina, pirrolidina, piperidina,
hexahidroazepina, octahidroazocina, morfolina,
hexahidro-1,4-oxazepina y
octahidro-1,4-oxacocina.
El significado de los restantes sustituyentes y
las realizaciones preferentes de los grupos de los compuestos de
acuerdo con la invención que corresponden a la fórmula general, así
como los productos finales particularmente preferidos, se definen
detalladamente en las reivindicaciones 1 a 6. A este respecto,
también se hace referencia a los significados de sustituyentes que
se ilustran como sigue y se destacan parcialmente según se
prefiere.
Los compuestos de fórmula (I) que representan
los productos finales pueden existir, opcionalmente, como isómeros
cis y trans, isómeros E- y Z-, por ejemplo, cuando A es un anillo de
ciclopropano o D contiene uno o más dobles enlaces. Son materia
objeto de la invención los isómeros puros así como sus mezclas.
Además, los compuestos de fórmula (I) pueden
contener uno o más átomos de carbono asimétricos y, como resultado
de ello, existir en forma de diferentes isómeros ópticos
(enantiómeros, diastereómeros). La invención incluye todos los
isómeros ópticos y sus mezclas racémicas o no racémicas. Finalmente,
los compuestos de fórmula (I) pueden existir como
endo-/exo-isómeros en el caso de que el sistema
anular E sea bicíclico. La presente invención comprende los
endoisómeros y exoisómeros, así como sus mezclas.
Los compuestos de la fórmula (I) en la que G es
un anillo aromático heterocíclico o contiene un anillo de este tipo
en un sistema de anillos condensados, opcionalmente pueden estar
presentes como tautómeros cuando este anillo heterocíclico está
sustituido por grupos hidroxi, mercapto o amino libres. En este
caso, la invención incluye todas las formas tautómeras.
Son además materia objeto de la invención las
sales farmacológicamente aceptables de adición de ácidos de los
compuestos de fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánicos. Son
ejemplos preferibles de sales de adición de ácido con ácidos
orgánicos adecuados, hidrocloruros, hidrobromuros, hidroyoduros,
sulfatos y fosfatos. Preferiblemente, las sales de adición de ácidos
orgánicos son acetatos, benzoatos, citratos, fumaratos, gluconatos,
malatos, maleatos, metanosulfonatos, lactatos, oxalatos, succinatos,
tratratos y tosilatos.
Opcionalmente, los compuestos de fórmula (I) así
como sus sales de adición de ácido pueden estar presentes como
hidratos u otros solvatos. La invención incluye tales hidratos y
solvatos.
En los compuestos de fórmula (I), las
definiciones de los átomos o grupos atómicos preferiblemente tienen
el significado siguiente:
Halógeno significa flúor, cloro, bromo o
yodo.
Alquilo puede ser de cadena lineal o ramificada
y significa, preferiblemente, un resto alquilo
C_{1-6}, especialmente un grupo metilo, etilo,
propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo,
t-butilo, ciclopropilmetilo, pentilo, isopentilo,
t-pentilo, neopentilo, ciclopropiletilo,
ciclobutilmetilo o hexilo.
Alquileno significa, por ejemplo, metileno,
etileno, propileno, tetrametileno, pentametileno, hexametileno,
heptametileno, octametileno, nonametileno o decametileno.
Alquenilo significa, preferiblemente, alquenilo
C_{3-6} y puede ser de cadena lineal o ramificada
y preferiblemente significa un grupo alilo,
2-butenilo, 3-butenilo,
2-metil-2-propenilo,
2-pentenilo, 4-pentenilo,
2-metil-2-butenilo,
3-metil-2-butenilo,
2-hexenilo, 5-hexenilo,
4-metil-3-pentenilo
o
2,2-dimetil-3-butenilo.
Alquenileno significa, por ejemplo, etenileno,
propenileno, butenileno, pentenileno, hexenileno, hexadienileno,
heptenileno, octonileno, nonenileno o decenileno.
Alquinilo significa, preferiblemente, alquinilo
C_{2-5}, que puede ser de cadena lineal o
ramificada y preferiblemente puede significar un grupo etinilo,
propargilo, 2-butinilo, 3-butinilo,
4-pentinilo, 5-hexinilo o
4-metil-2-pentinilo.
Alquinileno significa, por ejemplo, propinileno,
butinileno, pentinileno, hexinileno, hexeninileno, heptinileno,
octinileno, noninileno o decinileno.
Preferiblemente, cicloalquilo es un resto
cicloalquilo C_{3-8}, especialmente un grupo
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o
ciclooctilo.
Hidroxialquilo contiene un grupo hidroxilo en
uno de los antes mencionados restos alquilo, especialmente en un
resto alquilo C_{1-6}, siendo preferidos entre los
restos hidroxialquilo C_{1-6} los restos
hidroximetilo e hidroxietilo.
Aparte del átomo de oxígeno, alcoxi,
preferiblemente alcoxi C_{1-6}, alqueniloxi y
alquiniloxi en especial C_{1-6}, contienen uno de
los antes mencionados grupos alquilo C_{1-6},
alquenilo C_{3-6} y/o alquinilo
C_{3-6} preferidos. Son grupos particularmente
preferidos al respecto, los grupos metoxi, etoxi, isopropoxi,
t-butoxi, aliloxi y propargiloxi.
Alcoxi, especialmente alcoxi
C_{1-6}, reemplazado total o parcialmente por
flúor, es, por ejemplo, difluorometoxi, trifluorometoxi o
2,2,2-trifluoroetoxi.
Aparte del átomo de azufre, alquiltio,
alqueniltio, alquniltio, contienen uno de los antes mencionados
grupos preferidos alquilo C_{1-6}, alquenil
C_{3-6} o aquinil C_{3-6}. Entre
éstos, los grupos preferidos son metiltio, etiltio, isopropiltio y
t-butiltio.
Los restos ciclopentiloxi y ciclopentiltio y/o
ciclohexiloxi y ciclohexiltio representan los preferidos
cicloalquiloxi C_{3-8} y cicloalquiltio
C_{3-8}.
Aparte del átomo de oxígeno, los grupos
alcanoiloxi preferiblemente contienen un grupo acilo alifático con
de 1 a 7 átomos de carbono. Entre los grupos alcanoiloxi preferidos
están los grupos acetoxipropioniloxi y pivaloiloxi.
Los grupos alcoxicarbonilo, preferiblemente los
grupos alcoxicarbonilo C_{2-7} contienen, aparte
del grupo carbonilo, uno de los grupos alcoxi antes mencionados,
especialmente grupos alcoxi C_{1-6}. Son grupos
alcoxicarbonilo preferidos, los grupos metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo y
t-butoxicarbonilo.
Aparte del átomo de oxígeno, los grupos
alcoxicarboniloxi preferiblemente contienen uno de los antes
mencionados restos alcoxi C_{3-7} carbonilo. Entre
los grupos alcoxicarbonilo preferidos están los grupos
metoxicarboniloxi, etoxicarboniloxi, isopropoxicarboniloxi,
isobutoxicarboniloxi y t-butoxicarbonilo, así como
los grupos aliloxicarboniloxi.
Aparte de los grupos carbonilo, los grupos
alquilaminocarbonilo, especialmente los grupos alquil
C_{2-7} aminocarbonilo y dialquilaminocarbonilo,
preferiblemente los grupos dialquil
C_{3-13}-aminocarbonilo, contienen
un resto alquilamino y/o dialquilamino cuyos restos alquilo
corresponden especialmente a los grupos alquilo
C_{1-6} de la descripción anterior. Son grupos
preferidos, los grupos dimetilaminocarbonilo, dietilaminocarbonillo
y diisopropilamino-
carbonilo.
carbonilo.
Aparte del grupo amino no sustituido, los grupos
amino de la fórmula NR^{5}R^{6} son uno de los grupos
alquilamino que se mencionan más adelante, en especial de los grupos
alquil C_{1-6} amino y/o dialquilamino,
especialmente grupos di-(alquil
C_{1-6})-amino.
Alquilamino contiene especialmente uno de los
antes mencionados grupos alquilo C_{1-6}. Son
grupos preferidos, los grupos metilamino, etilamino, propilamino,
isopropilamino, butilamino y t-butilamino.
\newpage
El resto di(alquil
C_{1-6})amino preferido presenta sobre el
átomo de nitrógeno dos de los grupos alquilo
C_{1-6} antes mencionados, iguales o diferentes.
Son grupos preferidos, los grupos dimetilamino, dietilamino,
dipropilamino, diisopropilamino, isopropilmetilamino, dibutilamino o
t-butilamino.
Acilo, en especial acilo
C_{1-6}, significa el resto de un ácido
carboxílico alifático saturado o insaturado, de cadena lineal,
ramificada o cíclica. Son restos acilo preferidos, los grupos
formilo, acetilo, propionilo, acriloílo, butirilo, isobutirilo,
metacriloílo, cicopropanoílo, pentanoílo, pivaloílo,
ciclobutilcarbonilo, haxanoílo y dimetilacriloílo.
Preferiblemente, alcanosulfonilo, en especial
alcano C_{1-6} sulfonilo, es uno de los grupos
metanosulfonilo, etanosulfonilo, propanosulfonilo, butanosulfonilo,
pentanosulfonilo o hexanosulfonilo.
Son heterociclos saturados o insaturados,
preferiblemente, de cuatro a ocho miembros con uno o dos
heteroátomos, por ejemplo, azetidina, tetrahidrofurano,
tetrahidrotiofeno, pirrolidina, tetrahidropirano,
tetrahidropiridina, piperidina, tetrahidroazepina, hexahidroazepina,
octahidroazocina, pirazolidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina,
tiomorfolin-1,1,dióxido, hexahidrodiazepina o
hexahidrooxazepina.
Son heterociclos aromáticos monocíclicos
preferidos, de 5 o 6 miembros, con de uno a tres heteroátomos, por
ejemplo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo,
pirimidinilo o triazinilo.
Son sistemas de anillos carbocíclicos
condensados bi y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidratados,
con de 8 a 16 átomos de anillo y con al menos un anillo aromático,
preferiblemente, benzociclobutilo, indanilo, indenilo, naftilo,
dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluoroenilo,
antrilo, dihidroantrilo, fenantrilo, dihidrofenantrilo,
dihidrodibenzociloheptenilo, tetrahidrobenzociclo- heptenilo,
dibenzocicloheptenilo, dihidrobenzocicloheptenilo,
dihidrodibenzociclo- octenilo o tetrahidrodibenzociclooctenilo. Ha
de entenderse que sus derivados mono- o dioxo, esto es, por ejemplo,
los anillos siguientes: indanona, tetralona, antrona, antraquinona,
fluoroenona, fenantrona, dibenzocicloheptenona,
dihidrodibenzocicloheptenona o tetrahidrodibenzociclooctenona, son
también sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente
hidratados.
Sistemas condensados de anillos heterocíclicos
bicíclicos y tricíclicos aromáticos o parcialmente hidratados con de
8 a 16 átomos en anillos y al menos un anillo aromático son, por
ejemplo, imidazotiazolilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo,
benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo,
isoindolinilo, benzoimidazolilo, indazolilo, benzoxazolilo,
benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo,
benzofurazanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo,
oxazolopiridilo, tiazolopiridilo, isotiazolopiridilo,
imidazopiridilo, pirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo,
benzopiranilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolilo,
tetrahidroquinolilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
naftiridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo,
acrinidilo, fenantridinilo, dihidrofenantridinilo,
dibenzoisoquinolinilo, dihidrodibenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo,
dihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo,
dihidrotieno-benzotiepinilo,
dihidrodibenzotiepinilo, octahidrodibenzotiepinilo,
dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo,
octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo,
dihidrobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo,
dihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo,
dihidrodibenzoxazepinilo, dihidropiridobenzoxepinilo,
dihidropiridobenzo-oxazepinilo,
dihidrodibenzotiazepinilo o dihidropiridobenzotiazepinilo.
Además, se han de considerar sus derivados dioxo
y/u opcionalmente sus posibles tautómeros como sistemas de anillos
heterocíclicos parcialmente hidratados, esto es, por ejemplo, los
restos de indolinona, isatina de benzoxazolona y/o su tautómero
hidroxibenzoxazol, de benzoisoxazolona, benzotiazolona,
benzoisotiazolona y benzoimidazolona y/o sus correspondientes
tautómeros, hidroxibenzoisoxazol, hidroxibenzotiazol,
hidroxibenzoisotiazol e hidroxibenzoimidazol, así como indazolinona,
de oxazolopiridinonas, tiazolopiridinonas, pirazolopiridinonas e
imidazopiridinonas y/o sus correspondientes tautómeros
hidroxioxazolopiridina, hidroxitiazolopiridina,
hidroxipirazolopiridina e hidroxiimidazopiridina, los restos para
las series cromanona, cromona, quinolinona, dihidroquinolinona,
tetrahidrocarbazolona, acridona, fenantridona, benzoisoquinolona,
dihidrodibenzooxepinonas, benzocicloheptatiofenonas,
dihidrotienobenzotiepinonas, dihidrodibenzotiepinonas,
dihidrodibenzoazepinonas, benzocicloheptapiridinonas,
dihidropiridobenzoazepinonas,
dihidropiridobenzodiazepinonas/dihidropiridobenzoxazepinonas,
dihidrodibenzotiazepinonas y de dihidropiridobenzotiazepinonas.
Son heterociclos monocíclicos saturados o
insaturados de 4 a 8 miembros (como el grupo -NR^{13}R^{15})
que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, opcionalmente pueden
contener uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N y/o S y/o
O, por ejemplo, azetidina, pirrolidina, piperidina,
(1H)-tetrahidropiridina, hexahidroazepina,
(1H)-tetrahidroazepina, octahidroazocina,
pirazolidina, piperazina, hexahidrodiazepina, morfolina,
hexahidroxazepina, tiomorfolina o
tiomorfolin-1,1-dióxido.
Son heterociclos saturados o insaturados,
bicíclicos o tricíclicos, condensados o puenteados, con 8 a 16
átomos de anillo (en forma del grupo -NR^{13}R^{15}) que, aparte
del átomo de nitrógeno esencial opcionalmente pueden contener uno o
dos heteroátomos más seleccionados entre N y/o S y/o O, por ejemplo,
5-aza-biciclo[2.3.1]hexano,
2-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
7-aza-biciclo[2.2.1]heptano,
2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano,
2-aza-biciclo[2.2.2]octano,
8-aza-biciclo[3.2.1-]octano,
2.5-diaza-biciclo[2.2.2]octano,
9-aza-biciclo[3.3.1]-nonano,
indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina,
(1H)-tetrahidroquinolina,
(2H)-tetrahidroisoquinolina,
(1H)-tetrahidroquinoxalina,
(4H)-dihidrobenzoxazina,
(4H)-dihidrobenzotiazina,
(1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina.
(1H)-tetrahidrobenzo[c]-azepina,
(1H)-tetrahidrobenzo-[d]azepina,
(5H)-tetrahidriobenzo[b]oxazepina,
(5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina,
1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirido[3,4]indol,
(10H)-dihidro- acridina,
(10H)-dihidrofenantridina,
1,2,3,4-tetrahidroacridinona,
(10H)-fenoxazina, (10H)-fenotiazina,
(5H)-dibenzazepina,
(5H)-dihidrodibenzazepina,
(5H)-octahidrodibenzazepina,
dihidrobenzo[d,e]isoquinolina,
(5H)-dihidrodibenzodiazepina,
(5H)-benzo[b]pirido[f]azepina,
(5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina,
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina,
(11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina,
(10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina,
(10H)-dihidrodibenzo[]b,f]oxazepina,
(10H)-dihidrodibenzo[b,f]tiazepina,
(5H)-tetrahidrodibenzazocina,
(11H)-dihidrobenzo[e]-pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona,
(11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona.
Son sistemas de anillo espirocíclico (en forma
del grupo ER^{13}R^{15}) que comprenden el resto E y un anillo
cicloalcano C_{3-8}, por ejemplo,
2-azaespiro[3,4]octano o los residuos
2-azaespirononanos, azaespirodecanos y
azaespirounde-
canos.
canos.
Son sistemas de anillo espirocíclico (en forma
del grupo ER^{13}R^{15}) que comprenden el resto E y un
heterociclo saturado de 4 a 7 miembros con uno o dos heteroátomos
respectivamente, por ejemplo,
5,8-dioxa-2-aza-espiro[3,4]octano
o un resto de la serie de los dioxaazaespirononanos,
ditiazaespirononanos, oxadiazaespirononanos, triazaespirononanos,
diazaespiro- decanos, dioxaazaespirodecanos, ditiazaespirodecanos,
oxadiazaespirodecanos, ditiazaespirodecanos, oxadiazaespirodecanos,
triazaespirodecanos, dioxaazaespiroundecanos,
ditiazaespiroundecanos, oxadiazaespiroundecanos o
triazaespiroundecanos, así como sus derivados monooxo y dioxo.
Son sistemas de anillo espirocíclico (en forma
del grupo ER^{13}R^{15}), que comprenden el resto E y un sistema
de anillos heterocíclicos o carboxílicos parcialmente hidratados,
condensados, bicíclicos o tricílicos, preferiblemente,
espiro(indan-piperidinas),
espiro(piperidin-tetrahidronaftalinas),
espiro[benzodioxol-pirrolidinas],
espiro[benzodioxol-piperidinas],
espiro[benzodioxol-hexahidro-azepinas],
espiro-[benzo-1,3-dioxinpiperidinas],
espiro[dihidrobenzo-1,3-oxazin-piperidinas],
espiro-[oxodihidrobenz-1,3-oxazin-piperidinas]
y
espiro[piperidin-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-
quinazolinas].
Representan los siguientes productos finales
realizaciones muy particularmente preferidas de la invención:
N-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il]-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(hidroxi-difenilemetil)-piperidin-1-il]-butil}-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida
N-[4-(4,4-difenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida
dihidrocloruro/semiisopropanol de
N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b.e]tiepin-11-iliden)piperidin-1-il]butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b.e]tiepin-11-iliden)piperidin-1-il]butil}-5-piridin-3-il-pentanamida;
N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-propionamida;
N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-acrilamida;
N-
[4-(4-difenilfosfinoiloxi-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-acrilamida;
N-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)butil]-3-piridin-3-il-acrilamida.
Concretamente, la invención se refiere a nuevos
compuestos de fórmula (I)
en la
que
R^{1} se selecciona
entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxialquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-6} oxi, alquinil C_{3-6} oxi, benciloxi, alcanoil C_{1-7} oxi, alcoxi C_{2-7} carboniloxi, alquil C_{3-6} tio, alquenil C_{3-6} tio, alquinil C_{1-6} tio, cicloalquil C_{3-8} oxi, cicloalquil C_{3-8} tio, alcoxi C_{2-7} carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{2-7} aminocarbonilo, dialquil C_{3-13} aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio y NR^{5}R^{6},
en los
que
R^{5} y R^{6} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{3-6},
alquinilo C_{3-6}, bencilo y
fenilo;
R^{2} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6},
trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6},
benciloxi y alcanoil C_{1-7} oxi;
o
R^{1} y R^{2}, si están
adyacentes, opcionalmente forman un puente seleccionado
entre
- \quad
- -(CH_{2})_{4}-, -(CH=CH)_{2}- y -CH_{2}O-CR^{7}R^{8}-O-, en el que
R^{7} y R^{8} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6},
R^{3} se selecciona
entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo y hidroxialquilo C_{1-6},
R^{4} se selecciona
entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y benciloxi;
- k
- es 0 o 1,
A se selecciona
entre
- \quad
- alquileno C_{1-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, flúor o fenilo;
- \quad
- alquileno C_{2-6} en el que una unidad de metileno está reemplazada isoestéricamente por O, S, NR^{9}, CO, SO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isoestérica no es adyacente al grupo amida y R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, acilo C_{1-6} y alcano C_{1-6} sulfonilo, 1,2-ciclopropileno,
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo;
- \quad
- alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo;
- \quad
- 1,3,5-hexatrienileno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo, y
- \quad
- etinileno;
D se selecciona
entre
- \quad
- alquileno C_{2-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6},
- \quad
- hidroxi o alcoxi C_{1-6};
- \quad
- alcoxi C_{1-6},
- \quad
- alquenileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6}, hidroxi o alcoxi C_{1-6};
- \quad
- alquinileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6}, hidroxi
- \quad
- o alcoxi C_{1-6}; y
- \quad
- el grupo constituido por alquileno C_{2-10}, alquenileno C_{4-10} y alquinileno C_{4-10}, en el que de una a tres unidades de metileno están reemplazadas isoestéricamente por O, S, NR^{10}, CO, SO o SO_{2}, teniendo R^{10} el mismo significado que R^{9}, aunque se selecciona independientemente de él;
E se selecciona
entre
y
en las que el anillo heterocíclico
opcionalmente tiene un enlace
doble;
n y p son, independientemente entre
sí, 0, 1, 2 o 3, con la condición de que n + p \leq
4;
q es 1, 2 o
3;
- R^{11}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y alcoxi C_{2-7} carbonilo;
- R^{12}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6} y un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno,
o
R^{11} y R^{12} juntos forman
un puente de alquileno C_{1-3} con formación de un
sistema de anillo
bicíclico;
- G
- se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5
- \quad
- siendo G1
-(CH_{2})_{r}
-(CR^{14}R^{15})_{s}
-R^{13};
- r
- es un número de 0 a 3;
- s
- es 0 o 1;
- R^{13}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados o insaturados de cuatro a siete miembros, que opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
- \quad
- bencilo, fenilo;
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos, de cinco o seis miembros, que opcionalmente contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno;
- \quad
- el grupo constituido por en sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o carbocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se presenta a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, heterocílicos aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S o O y la unión se produce mediante un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
- R^{14}
- tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
R^{15} se selecciona
entre
- \quad
- hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo,
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros, que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O están unidos directamente o a través de un grupo metileno,
- \quad
- el grupo constituido por sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o carbocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
- \quad
- y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o heterocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
G2 es =
(C)_{u}R^{13}R^{15}, en el
que
R^{13} y R^{15} significan lo
antes definido
y
- u
- representa el número 0 a 1, o
cuando u = 1, R^{13} y R^{15}
junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema
de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- cicloalquilo C_{3-8},
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S o O,
- \quad
- el grupo constituido por sistemas carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático;
y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O; o
cuando u = 0, R^{13} y R^{15}
junto con el átomo de carbono del anillo E al que están unidos
forman un sistema de anillo ER^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- cicloalquilo,
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático;
y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclico, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O;
G3 se selecciona
entre
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b)
en las que r, s, R^{13}, R^{14}
y R^{15} tienen los significados definidos antes, o el grupo
-R^{13}R^{15} es un heterociclo que contiene nitrógeno unido
mediante el átomo de nitrógeno, seleccionado
entre
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos monocíclicos, saturados o insaturados, de cuatro a ocho miembros, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O,
- \quad
- y
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados e insaturados, bicíclicos o tricíclicos, condensados o puenteados, con de 8 a 16 átomos de anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
- G4
- se selecciona entre
\hskip1cm --- NR^{16} ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G4a),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm ---NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13}
\hskip1,5cm(G4d),
- \quad
- y
\hskip1cm --- NR^{16} ---
COR^{17} \hskip1,5cm
(G4f)
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} significan lo mismo que se ha definido antes, y
- R^{16}
- tiene el mismo significado que R^{5}, pero se selecciona independientemente de él,
- R^{17}
- se selecciona entre trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-8} oxi y benciloxi; y
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan
independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y
naftilo;
- G5
- representa
\hskip1cm --- W ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G5a)
- \quad
- o
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- representando r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} lo definido antes, y
W es O o
S
en los que los sistemas de anillo
=CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15},
=(C)_{u}R^{13}R^{15} y los sistemas de anillo aromático
en los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, Ar^{1} y
Ar^{2} opcionalmente están sustituidos por de uno a tres de los
mismos o diferentes grupos seleccionados
entre
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} que está total o parcialmente sustituido por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, banciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi,
en los que los restos alquilo,
alquenilo y cicloalquilo de los grupos G1 a G5 opcionalmente están
sustituidos por uno o más de los mismos o diferentes grupos
seleccionados entre hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro,
amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil
C_{1-6})amino, en los
que
- G
- no representa
- \quad
- -CHR^{14}-R^{13}, -C(OH)R^{14}-R^{13}, =CR^{13}R^{15} o -O-CHR^{14}-R^{13} en el caso en que simultáneamente,
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, alquilo o fenilo, fenilo que opcionalmente está sustituido por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi o trifluorometilo,
- \quad
- R^{14} y/o R^{15} es piridilo o fenilo, fenilo que opcionalmente está sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi o trifluorometilo,
- \quad
- A es alquileno, opcionalmente etenileno o butadienileno sustituido
- \quad
- D es alquileno y
- \quad
- E es piperidina sustituida en la posición 4,
sus isómeros cis y trans, isómeros
E y Z, los enantiómeros, diastereómeros y otros isómeros, sus
mezclas racémicas y no racémicas, sus endoisómeros y exoisómeros
puros así como sus
mezclas;
sus tautómeros respectivos
y
las correspondientes sales de
adición, incluidos sus hidratos y
solvatos.
De acuerdo con otra realización, la invención se
refiere a compuestos de la fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxialquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, benciloxi, alquil C_{1-4} tio, alcanoil C_{1-5} oxi, alquil C_{1-4} tio, alcoxi C_{2-5} carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{2-5} aminocarbonilo, dialquil C_{3-9} aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi y NR^{5}R^{6}, en los que
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6};
- R^{2}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C_{1-4};
- R^{3}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno y alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y benciloxi;
- k
- es 0 o 1,
- A
- se selecciona entre
- \quad
- alquileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo C_{1-3}, hidroxi, flúor o o fenilo,
- \quad
- alquileno C_{2-6} en el que una unidad de metileno está isotéricamente reemplazada por O, S, NR^{9}, CO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida, y R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6} y metanosulfonilo;
- \quad
- 1,2-ciclopropileno,
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, flúor, ciano o fenilo,
- \quad
- alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido una vez o dos veces por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo,
- \quad
- 1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, flúor o ciano, y
- \quad
- etinileno;
D se selecciona
entre
- \quad
- alquileno C_{2-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi,
- \quad
- alquenileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi,
- \quad
- alquinileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi; y
- \quad
- el grupo constituido por alquileno C_{2-10}, alquenileno C_{4-10} y alquinileno C_{4-10}, en el que de una a tres unidades de metileno están reemplazadas isotéricamente por O, S, NR^{10}, CO, SO o SO_{2}, teniendo R^{10} el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente de él;
- E
- se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
y
- \quad
- en las que el anillo heterocílico opcionalmente tiene un enlace doble y
n y p son, independientemente entre
sí, 0, 1, 2 o 3, con la condición de que n + p \leq 4,
y
- q
- es 1 o 2;
- R^{11}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-3}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y alcoxi C_{2-7} carbonilo, y
- R^{12}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno y un grupo oxo adyacente al átomo de nitrógeno, o
R^{11} y R^{12}, juntos, forman
un puente de alquileno C_{1-3} con formación de un
sistema de anillo
bicíclico;
- G
- se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5, en los que
- G1
- es -(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13},
- \quad
- en el que
- \quad
- r representa un número entero de 0 a 2,
- \quad
- s representa un número entero de 0 o 1, y
- R^{13}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- bencilo, fenilo;
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos, de cinco y seis miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno;
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se produce a través de un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o a través de un grupo metileno,
y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O y la unión se produce en un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o mediante un grupo metileno,
- R^{14}
- tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
- R^{15}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos monocíclicos aromáticos de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno,
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se produce a través de un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o a través de un grupo metileno,
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos herocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O y la unión se produce en un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o mediante un grupo metileno,
- G2
- es =(C)_{u}R^{13}R^{15}, en el que
R^{13} y R^{15} representan lo
indicados antes
y
- u
- es el número 0 o 1, o
cuando u = 1, R^{13} y R^{15}
junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema
de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático; y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados,condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en el que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O; o
- \quad
- cuando u = 1, R^{13} y R^{15} junto con el átomo de carbono del anillo E al que están unidos forman un sistema de anillo ER^{13}R^{15} seleccionado entre
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados, de cuatro a siete miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático; y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O,
- G3
- se selecciona entre
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en los que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen los mismos significados definidos antes, o
- \quad
- el grupo -NR^{13}R^{15} es un heterociclo que contiene nitrógeno, unido a través del átomo de nitrógeno, seleccionado entre
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos monocíclicos saturados e insaturados, de cuatro a ocho miembros, que, aparte del átomo esencial de nitrógeno, opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O, y
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados e insaturados, bicílicos o tricíclicos, condensados o puenteados, con de 8 a 16 átomos de anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
- G4
- se selecciona entre
\hskip1cm --- NR^{16} ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G4a),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm ---NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b),
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13}
\hskip1,5cm(G4d),
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y
\hskip1cm --- NR^{16} ---
COR^{17} \hskip1,5cm
(G4f)
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} y el grupo -NR^{13}R^{15} tienen los significados anteriores, y
- R^{16}
- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, bencilo y fenilo;
- R^{17}
- se selecciona entre
- \quad
- trifluorometailo, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-6} oxi y benciloxi,
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre fenilo, pioridilo o
naftilo;
- G5
- representa
\hskip1cm --- W ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G5a)
o
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} tienen los significados definidos antes, y
- W
- es O o S,
en los que los sistemas de anillo
=CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15}, así como
los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1},
R^{4}, R^{5}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17},
Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente están sustituidos,
independientemente entre sí, por de uno a tres de grupos iguales o
diferentes seleccionados
entre
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di (alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi, en los que
los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo de los grupos G1 a G5 pueden ser sustituidos por uno o
dos de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre hidroxi,
carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6}
amino y di-(alquil
C_{1-6})amino;
las sales, isómeros y tautómeros de
los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus
mezclas.
De acuerdo con una realización preferida, la
invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, benciloxi, alcanoil C_{1-5} oxi, metiltio, etiltio, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, aminocarbonilo, carboxi, fenoxi y feniltio;
- R^{2}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi;
- R^{3}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno y halógeno;
- R^{4}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-3}, alilo, hidroxi y alcoxi C_{1-3};
- k
- es 0 o 1;
- A
- se selecciona entre
- \quad
- alquileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi o flúor;
- \quad
- alquileno C_{2-6}, en el que una unidad de metileno se reemplaza isostéricamente por O, S, CO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida;
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi y/o flúor;
- \quad
- alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3} o uno o dos átomos de flúor;
- \quad
- y
- \quad
- 1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido por flúor;
- D
- se selecciona entre
- \quad
- alquileno C_{2-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
- \quad
- alquenileno C_{4-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
- \quad
- alquinileno C_{4-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
- \quad
- el grupo constituido por alquileno C_{2-8}, alquenileno C_{4-8} o alquinileno C_{4-8}, en el que de una a tres unidades de metileno son reemplazadas isotéricamente por O, S, NH, N(CH_{3}), N(COCH_{3}), N(SO_{2}CH_{3}), CO, SO o SO_{2};
- E
- se selecciona entre
- \quad
- en las que el anillo heterocíclico opcionalmente tiene un enlace doble y
n y p son, independientemente
entre sí, 0, 1, 2 o 3 con la condición de que n + p \leq
3;
- q
- es 1 o 2;
- R^{11}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-3}, hidroximetilo y carboxi;
- R^{12}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno y un grupo oxo adyacente al átomo de nitrógeno;
- G
- se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5, de los que
- G1
- es -(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}, en el que
- r
- es 0, 1 o 2;
- s
- es 0 o 1;
- R^{13}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- bencilo, fenilo;
- \quad
- el grupo constituido por benzociclobutilo, indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxohidroantrilo, dioxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, oxodihidrodibenzo-cicloheptenilo, dihidrodibenzociclooctenilo y tetrahidrodibenzociclooctenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
- \quad
- y
- \quad
- el grupo constituido por furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, indazolilo, oxoindazolinilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxodihidropirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo, cromanonilo, benzopiranilo, cromonilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, oxodihidrofenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, oxodihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, oxobenzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo, oxodihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo, octahidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, oxobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo, dihidropiridobenzooxepinilo, dihidropiridobenzooxazepinilo, oxodihidropiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo, oxodihidrodibenzotiazepinilo, dihidropiridobenzotiazepinilo y oxodihidropiridobenzotiazepinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
- R^{14}
- tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
- R^{15}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
- \quad
- indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, cromanilo, quinolinilo y tetrahidroquinolinilo, unido directamente o mediante un grupo metileno
- G2
- es =(C)_{u}R^{13}R^{15}, en la que
R^{13} y R^{15} significan lo
mismo que se ha indicado antes
y
- u
- es 0 o 1, o
cuando u = 1, R^{3} y R^{15}
junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema
de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, dihidroantrilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrobenzocicloheptenilo;
- \quad
- tetrahidroquinolinilo, dihidroacridinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo y dihidropiridobenzoazepinilo; o
cuando u = 0, R^{13} y R^{15}
junto con el anillo E al que están unidos forman un espirociclo
ER^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- dioxaazaespirononano, ditioazaespironano, oxadiazaespirononano, oxadiazarespirononandiona, triazaespirononanona, triazaespirononandiona, diazaespirodecanona, diazaespirodecandiona, dioxa- azaespirodecano, ditiaazaespirodecano, oxadiazaespirodecano, triaza- espirodecano, triazaespirodecanona, triazaespirodecandiona, dioxaaza- espiroundecano, ditiazaespiroundecano, oxadiazaespiroundecanona, triazaespiroundecanona, espiro[benzodioxol-pirrolidina], espiro[benzodioxolpiperidina] y espiro[dihidrobenzoxazin-piperidina];
- G3
- se selecciona entre
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} significan lo antes indicado, o el grupo -NR^{13}R^{15} representa un anillo que contiene nitrógeno unido mediante un átomo de nitrógeno, seleccionado entre
- \quad
- pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina, octahidroazocina, piperazina, hexahidrodiazepina, morfolina, hexahidroxazepina, tiomorfolina, tiomorfolin-1,1-dióxido, 2-azabiciclo[2.2.1]heptano, 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2-azabiciclo[2.2.2]octano, 8-azabiciclo[3.2.1]-octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (4H)-dihidrobenzooxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]-azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirifo[3,4-b]indol, carbazol, (10H)-dihidroacridina, (10H)-dihidrofenantridina, 1,2,3,4-tetrahidroacridanona, (10H)-fenoxazina, (10H)-fenotiazina, (5H)-dibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-octahidrodibenzoazepina, dihidrobenzo[d,e]isoquinolina, (5H)-dihidrodibenzodiazepina, (5H)-benzo[b]pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido-[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina, (11H) -dihidrodibenzo[b,e]-tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina, (10)-dihidrodibenzo[b,f]-tiazepina, (5H)-tetrahidrodibenzo-azocina, (11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona;
- G4
- se selecciona entre
\hskip1cm --- NR^{16} ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G4a),
\hskip1cm ---NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm
(G4d),
y
\hskip1cm --- NR^{16} ---
COR^{17} \hskip1,5cm
(G4f)
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen los mismos significados indicados antes;
- R^{16}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, bencilo y fenilo;
- R^{17}
- se selecciona entre
- \quad
- trifluorometilo, alcoxi C_{1-6} y benciloxi,
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre fenilo, piridilo y
naftilo;
- G5
- es
\hskip1cm --- W ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G5a)
- \quad
- o
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} tienen los mismos significados definidos antes,
- W
- es O y
los sistemas de anillo
=CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15}, así como
los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, Ar^{1} y
Ar^{2}, opcionalmente están sustituidos, independientemente entre
sí, por de uno a tres de los mismos o diferentes grupos
seleccionados
entre
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi,. carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di (alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi, en los que
- \quad
- los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de los grupos G1 a G5 opcionalmente están sustituidos por uno o dos de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre
- \quad
- hidoxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6} amino;
las sales isómeros y tautómeros de
los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus
mezclas.
De acuerdo con una realización particularmente
preferida, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
en la
que
- R^{1}
- se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, metiltio, etiltio, carboxi y fenoxi;
- R^{2}
- se selecciona entre hidrógeno, cloro y metilo;
- R^{3}
- es hidrógeno;
- R^{4}
- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-3} e hidroxi;
- k
- es 0
- A
- se selecciona entre
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, que opcionalmente está sustituido una o dos veces por hidroxi o flúor;
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, en el que una unidad de metileno está isostéricamente reemplazada por O, S o CO, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isotérica no puede ser adyacente al grupo amida;
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, que, opcionalmente, está sustituido por alquilo C_{1-3} y/o flúor;
- \quad
- y
- \quad
- alcadienileno C_{4-6};
- D
- se selecciona entre
- \quad
- alquileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por metilo o hidroxi;
- \quad
- alquenileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
- \quad
- alquinileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
- \quad
- y
- \quad
- el grupo constituido por alquileno C_{4-8}, alquenileno C_{4-8} y alquinileno C_{4-8}, en el que una unidad de metileno está isostéricamente reemplazada por O, NH, N(CH_{3}), CO o SO_{2}; un grupo etileno está isostéricamente reemplazado por un grupo NH-CO y/o CO-NH o un grupo propileno está isostéricamente reemplazado por un grupo NH-CO-O y/o O-CO-NH;
- E
- se selecciona entre pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina y morfolina, en el que el anillo opcionalmente está sustituido por un grupo metilo y/o por un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno;
- G
- representa
- \quad
- metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, benciloxi-carbonilamino, benciloxicarbonilamino, trifluoroacetilamino, difenilfosfinoil-amino, difenilfosfinoiloxi, difenilmetiloxi,
\hskip1cm ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13},
\hskip1cm
\biequal(C)_{u}R^{13}R^{15},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15} --- R^{13},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15},
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o
\hskip1cm --- NR^{16} ---
SO_{2} --- (CH_{2})_{r} ---
R^{13}
- \quad
- en los que
- r
- es 0 o 1,
- s
- es 0 o 1,
- u
- es 0 o 1
- R^{13}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, metilo, bencilo, fenilo;
- \quad
- indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, antrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, oxodihidrodibenzocicloheptenilo;
- \quad
- tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquiniolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, dihidrofenantridinilo, oxodihidrofenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, oxodihidrobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridodibenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo, dihidrodipiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo y dihidropiridobenzotiazepinilo;
- R^{14}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, metilo, bencilo y fenilo;
- R^{15}
- se selecciona antes
- \quad
- hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, quinolinilo y tetrahidroquinolinilo;
- R^{16}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-4}, bencilo y fenilo;
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí,
entre
- \quad
- fenilo, piridilo y naftilo;
el grupo
=(C)_{u}R^{13}R^{15} se selecciona
entre
- \quad
- indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo;
- \quad
- tetrahidroquinolilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo y dihidropiridobenzoazepinilo;
o, cuando u = 0, R^{13} y
R^{15} junto con el anillo E al que están unidos forman un
espirociclo ER^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- dioxaazaespirodecano, ditiaazaespirodecano, diazaespirodecanona, diazaespirodecandiona, triazaespirodecanona, triazaespirodecandiona, dioxaazaespiroundecano, ditiazaespiroundecano, oxadiazaespiroundecanona, triazaespiroundecanona, espiro[benzodioxol-pirrolidina], espiro[benzodioxol-piperidina], espiro[benzodioxin-piperidina] y espiro-[dihidrobenzoxazin-piperidina];
el grupo -NR^{13}R^{15}
representa un anillo heterocíclico unido a través de un átomo de
nitrógeno, seleccionado
entre
- \quad
- piperidina, hexahidroazepina, piperazina, hexahidroazepina, morfolina, tiomorfolina, indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (4H)-dihidrobenzooxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo-[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, carbazol, (10H)-dihidroacridina, (10H)-dihidrofenantridina, (5H)-dibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzodiazepina, (5H)-benzo[b]-pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo- [b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo-[b,f]oxazepina, (10H)-dihidrodi- benzo[b,f]tiazepina, (11H)-dihidrobenzo-[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]- 1,4-diazepin-5-ona,
en los que el sistema de anillo
=CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15} así como
los sistemas aromáticos de los sustituyentes R^{1}, R^{13},
R^{14}, R^{15}, R^{16}, Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente
están sustituidos, independientemente entre sí, por de uno a tres
grupos iguales o diferentes seleccionados
entre
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, ciclalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} total o parcialmente sustituido por benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilendioxi, y
en los que los restos alquilo,
alquenilo y cicloalquilo de los grupos G opcionalmente están
sustituidos por uno o dos de los mismos o diferentes grupos
seleccionados
entre
- \quad
- hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6})amino.
La invención se refiere en especial a compuestos
de fórmula (I)
- \quad
- en la que
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo y
etiltio;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son,
cada uno de ellos,
hidrógeno;
- k
- es 0:
- A
- se selecciona entre
- \quad
- el grupo constituido por etileno, propileno y butileno, opcionalmente sustituido por hidroxi, uno o dos átomos de flúor, OCH_{2} o SCH_{2};
- \quad
- etenileno y 1,3-butadienileno;
- D
- se selecciona entre
- \quad
- alquileno C_{4-6}, que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
- \quad
- alquenileno C_{4-6};
- \quad
- alquinileno C_{4-6}; y
- \quad
- el grupo constituido por alquileno C_{4-6}, alquenileno C_{4-6} y alquinileno C_{4-6}, en el que uno o dos unidades de metileno están reemplazadas isostéricamente por O, NH, CO o SO_{2};
- E
- es piperidina
- G
- se selecciona entre
- \quad
- difenilmetilo, difenilhidroximetilo, difenilmetileno, naftilo, tetrahidronaftilo, tetrahidronaftilideno, fluorenilo, fluorenilideno, tetrahidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilideno, dihidrobenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilideno;
- \quad
- difenilo geminal;
- \quad
- fenil-tienilmetilo, fenil-tienilmetileno, fenil-piridilmetilo, fenipiridilmetileno, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzocicloheptapiridinilo, benzocicloheptapiridinileno, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinileno, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrodibenzooxepinilideno, dihidrodibenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilideno, dihidrobenzotienotiepinilo, dihidrobenzotienotiepinilideno
- \quad
- indolilo, oxobenzoimidazolilo, oxobenzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo;
- \quad
- dibencilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo, indolinil-N-carbonilo, isondolinil-N-carbonilo, tetrahidroquinolinil-N-carbonilo, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilo, carbazolil-N-carbonilo, dihidrodibenzoazepinil-N-carbonilo, oxodihidrobenzopiridodiazepinil-N-carbonilo;
- \quad
- difenilmetilamino, difenilmetil-metilamino, dibencilamino, bencilfenilamino, trifenlmetilamino;
- \quad
- acetilamino, pivaloilamino, fenilacetilamino, difenilacetilamino, difenilpropionilamino, naftilacetilamino, benzoilamino, benzoilmetilamino, naftoilamino, oxofluorenilcarbonilamino;
- \quad
- furoilamino, piridilacetilamino, piridilcarbonilamino;
- \quad
- bencilaminocarbonilamino, naftilmetilaminocarbonilamino, indanilaminocarbonilamino, tetrahidronaftilami- nocarbonilo, dibencilaminocarbonilamino, fenilaminocarbonilamino, naftilaminocarbonilamino, bencilfenilaminocarbonilamino, difenilaminocarbonilamino;
- \quad
- indolinil-N-carbonilamino, isoindolinil-N-carbonilamino, tetrahidroquinolinil-N-carbonilamino, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilamino, carbazolil-N-carbonilamino, dihidrofenantridinil-N-carbonilamino, dihidrodibenzoazepin-N-carbonilamino, dihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilamino, oxodihidrobenzopiridodiazepinil-N-carbonilamino;
- \quad
- metanosulfonilamino, tolilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, difenilfosfinoil-amino;
- \quad
- difenilmetiloxi y difenilfosfinoiloxi,
en los que los sistemas de anillo
aromático opcionalmente están sustituidos, independientemente entre
sí, por de uno a tres grupos iguales o diferentes seleccionados
entre
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8},fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquiloC_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilendioxi, y en el que
los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo del grupo G opcionalmente están sustituidos por uno o
dos de iguales o diferentes grupos seleccionados
entre
- \quad
- hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6})amino;
las sales, isómeros y tautómeros de
los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus
mezclas.
Seguidamente, se presenta en la Tabla 1 una
serie de compuestos con la definición del sustituyente específico
respectivo, sin limitación alguna para mayor ilustración de los
compuestos de acuerdo con la invención.
Además, son materia objeto de la invención
procedimientos análogos para la producción de los compuestos de
fórmula (I) de acuerdo con la invención.
De acuerdo con la variante de procedimiento (A),
los compuestos de fórmula (I) se obtienen haciendo reaccionar ácidos
carboxílicos de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, A y k tienen el significado dado antes, o sus derivados
reactivos, con compuestos de fórmula
(III)
(III)H ---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{4} }}--- D --- E --- G
en la que D, E, G y R^{4} son lo
definido
antes.
Los derivados del compuesto (II) reactivos
pueden ser, por ejemplo, ésteres activados, anhídridos, haluros de
ácido (especialmente cloruros de ácido) o simples ésteres de alquilo
inferior. Son ésteres activados adecuados, por ejemplo, éster de
p-nitrofenilo, éster de
2,4,6-triclorofenilo, éster de pentaclorofenilo,
éster de cianometilo, ésteres de
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxiftalimidas,
1-hidroxibenzotriazol,
N-hidroxipiperidina,
2-hidroxipiridina o
2-mercaptopiridina, etc. Los anhídridos pueden ser
anhídridos simétricos o mixtos, tales como los que se obtienen, por
ejemplo, con cloruro de pivaloilo o con cloroformiatos. Para ello se
pueden usar cloroformiatos aromáticos (por ejemplo, cloroformiato de
fenilo), arilalifáticos (por ejemplo, cloroformiato de bencilo) o
alifáticos (por ejemplo, los ésteres cloroformiato de metilo, etilo
o isobutilo).
La reacción de los compuestos de fórmula (II)
con los compuestos de fórmula (III) también se puede realizar en
presencia de agentes de condensación tales como
diciclohexilcarbodiimida, hidrocloruro de
etil-3-(3-dimetil-aminopropil)carbodiimida,
N,N'-carbonildiimidazol,
1-etoxicarbonil-2-etoxi-1,2-dihidroquinolina,
etc. Si como agente de condensación se usan carbodiimidas, se pueden
añadir ventajosamente reactivos tales como
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxiftalimida,
1-hidroxibenzotriazol,
N-hidroxipiperidina, etc.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden usar
para la reacción como bases libres así como en forma de sus sales de
adición de ácido. Para esto se prefieren las sales de ácidos
inorgánicos, esto es, hidrocloruros, hidrobromuros o sulfatos, por
ejemplo.
Normalmente, la reacción de los compuestos (II)
o sus derivados reactivos con compuestos de fórmula (III) se realiza
en un disolvente adecuado, preferiblemente inerte. Como ejemplos se
pueden citar hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno,
xileno, hidrocarburos halogenados (por ejemplo, diclorometano,
cloroformo, 1,2-dicloroetano, tricloroetileno), o
éteres tales como, por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano,
dioxano, glicol dimetil éter, acetato de etilo, acetonitrilo o
disolventes apróticos plares tales como, por ejemplo,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida o
N-metilpirrolidona. Se pueden usar disolventes puros
así como mezclas de dos o más.
Opcionalmente, la reacción se lleva a cabo en
presencia de una base auxiliar. Son ejemplos adecuados de éstas,
carbonatos de metales alcalinos, como carbonato sódico o carbonato
potásico, hidrogenocarbonatos de metales alcalinos, tales como
hidrogenocarbonato sódico o hidrogenocarbonato potásico, o bases
orgánicas tales como, por ejemplo, trietilamina,
etildiisopropilamina, tributilamina,
N-metilmorfolina o piridina. Como base se puede usar
también un exceso adecuado del compuesto de fórmula (III). Si los
compuestos de fórmula (III) se usan en forma de sus sales de adición
de ácido, es apropiado considerar la cantidad de base auxiliar como
equivalente.
Las temperaturas de reacción pueden variar en un
amplio intervalo dependiendo de la reactividad de los materiales de
partida. Por lo general, la reacción se lleva a cabo a temperaturas
entre -40ºC y 180ºC, preferiblemente entre -10ºC y 130ºC, en
especial a la temperatura de ebullición del disolvente usado.
Los compuestos de partida (II) y (III) son
conocidos y/o se pueden preparar de manera análoga de acuerdo con
procedimientos conocidos. Además, posteriormente se describe la
producción de ejemplos representativos.
Adicionalmente, también se pueden producir
compuestos de la fórmula (I) en la que G corresponde a las
definiciones de G4a a G4e, de acuerdo con una variante del método B
haciendo reaccionar compuestos de fórmula (I) en la que G es
NHR^{16} y que representan, en sí, ingredientes activos de acuerdo
con la invención, con agentes de alquilación o arilación adecuados
y/o derivados de ácido carboxílico, ácido carboxamínico, ácido
sulfónico o ácido fosfínico de las fórmulas (IVa) a (IVe)
\hskip1cm L ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(IVa),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm L ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (IVb),
\hskip1cm L ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (IVc),
\hskip1cm L --- SO_{2} ---
(CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm
(IVd),
en las que L significa un nucleófugo adecuado.
El tipo de nucleófugo L y las condiciones de reacción dependen de la
naturaleza del resto a transferir.
Mediante la variante de procedimiento (B1), los
compuestos de la fórmula (I) en la que G, con la excepción de
NHR^{16}, tiene el significado de G4a de acuerdo con la definición
anterior, se pueden sintetizar también haciendo reaccionar
compuestos de la fórmula (I) en la que G es NHR^{16}, con un
agente de alquilación y/o arilación adecuado de fórmula (IVa), en la
que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} son lo definido antes, y el
grupo saliente L puede ser un derivado reactivo de un alcohol, por
ejemplo, un átomo tal como cloro, bromo o yodo, o un éster de ácido
sulfónico, esto es, por ejemplo, un grupo metanosulfoniloxi,
trifluorometanosulfoniloxi, etanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi,
p-toluenosulfoniloxi,
p-bromobenceno-sulfoniloxi,
m-nitro-bencenosulfoniloxi.
La reacción de los compuestos de la fórmula (I)
en la que G es el resto NHR^{16}con los compuestos de fórmula
(IVa) usualmente se realiza en un disolvente inerte adecuado. Tales
disolventes pueden ser, por ejemplo, los siguientes: hidrocarburos
aromáticos tales como benceno, tolueno, xileno; éteres tales como,
por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, glicol dimetil éter, acetato
de etilo o acetonitrilo, cetonas tales como acetona o metil etil
cetonas, disolventes próticos polares tales como alcoholes, por
ejemplo, etanol, isopropanol o butanol, o también glicol monometil
éter; o disolventes apróticos polares tales como, por ejemplo,
dimetilsulfóxido, dimetilformamida o
N-metilpirrolidona. Se pueden usar disolventes puros
así como mezclas de dos o más disolventes.
Preferiblemente, las reacciones se realizan en
presencia de bases, pudiendo usarse las mismas bases mencionadas en
la anterior variante de procedimiento (A). Si como compuesto de
fórmula (IVa) se usan cloruros o bromuros, la reacción se puede
acelerar de esta manera añadiendo yoduros de metales alcalinos tales
como yoduro sódico o yoduro potásico. La temperatura de reacción
puede variar entre 0ºC y 180ºC dependiendo de la reactividad de los
eductos, pero, preferiblemente, está entre 20ºC y 130ºC.
De acuerdo con la variante de procedimiento
(B2), los compuestos de al fórmula (I) en la que G significa lo
mismo que G4b a G4e de cuerdo con la definición anterior, también se
pueden producir haciendo reaccionar compuestos de la fórmula (I) en
la que G es el resto NHR^{16}, con un ácido carboxílico, un ácido
carbámico, un ácido sulfónico y/o ácido fosfínico de fórmula (Vb) a
(Ve), en las que r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1},
Ar^{2} y, opcionalmente, el grupo NR^{13}R^{15} tienen los
significados presentes,
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm HO ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (Vb)
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm HO ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (Vc)
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm HO --- SO_{2} ---
(CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm
(Vd)
o sus derivados capaces de reacción. Los
derivados de ácidos carboxílicos de acuerdo con las fórmulas (Vb) y
(Vc) preferidos, y/o de ácidos sulfónicos de fórmula (Vd) que son
capaces de reaccionar, son representativos de anhídricos de ácidos
carboxílicos simétricos o asimétricos y/o anhídridos de ácidos
sulfónicos o haluros carboxílico y/o haluros sulfonílicos,
especialmente cloruros carboxílocos y/o sulfonílicos. Son derivados
preferidos de carbamatos de acuerdo con la fórmula (Vc), en la que r
= 0, y/o ácidos fosfínicos de fórmula (Ve) que son capaces de
reaccionar, los haluros de carbamoílo y/ haluros de fosfinilo,
especialmente los cloruros de carbamilo y/o fosfinilo. La reacción
de los ácidos de acuerdo con la fórmula (V) y/o sus respectivos
derivados reactivos con compuestos de fórmula (I) en la que G es el
resto NHR^{16}, preferiblemente se produce en presencia de bases
auxiliares en disolventes y en las condiciones descritas en la
variante de procedimiento (A).
Los compuestos de la fórmula (I), en la que G
representa un resto carbamoílo de acuerdo con la definición (G4c)
con r = 0, esto es, un grupo
--- NR^{16}
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- NR^{13}R^{15}
se pueden producir también, además
de por procedimientos de acuerdo con las variantes (A) y (B2), de
acuerdo con el procedimiento variante (B3) haciendo reaccionar
compuestos de la fórmula (I) en la que G representa el resto
NHR^{16}, con un transmisor de un grupo carbonilo parta obtener un
producto intermedio y haciendo reaccionar posteriormente éste
directamente con una amina primaria o secundaria de fórmula
(VI)
(VI),H ---
NR^{13}R^{15}
En la que los restos R^{13} y R^{14} tienen
los significados definidos antes, sin purificar o aislar el producto
intermedio.
El carbonato de
bis-triclorometilo (trifosgeno) y el
carbonilimidazol han demostrado ser transmisores particularmente
reactivos del grupo carbonilo. La reacción de los compuestos de la
fórmula (I) en la que G es el resto NHR^{16}, con trifosgeno y/o
carbonildiimidazol se realizan típicamente en un disolvente inerte
absoluto, en presencia de una amina orgánica terciaria como base
auxiliar, de manera que la solución de compuestos (I) y la base
auxiliar se vierten lentamente en una solución de una cantidad
equivalente de transmisor del grupo carbonilo. Así, la reacción
requiere relaciones molares de 1:1 para la reacción del compuesto
(I) y carbonildiimidazol y, a diferencia, una relación de 1:0,15
cuando se usa fosgeno. Terminada completamente la reacción de los
componentes al producto intermedio, se añade el compuesto (VI) en
cantidades estequiométricas o en exceso, como solución o como
sólido, y típicamente, la reacción se completa a elevada
temperatura. Son disolventes inertes adecuados, por ejemplo,
hidrocarburos tales como hexano, heptano, benceno, tolueno, xileno,
hidrocarburos clorados tales como, por ejemplo, diclorometano,
cloroformo, 1,2-dicloroetano o tricloroetileno,
éteres tales como, por ejemplo, dietil éter, tetrahidrofurano o
dioxano, ésteres tales como acetato de etilo, acetato de butilo,
acetonitrilo; o disolventes apróticos polares tales como formamida o
dimetilformamida. Se pueden usar disolventes puros así como mezclas
de varios disolventes. Las aminas tales como, por ejemplo,
trietilamina, etildiisopropilamina, tributilamina, N-metilmorfolina o piridina son adecuadas como bases auxiliares.
trietilamina, etildiisopropilamina, tributilamina, N-metilmorfolina o piridina son adecuadas como bases auxiliares.
Si se usan como sales los compuestos de fórmula
(I) o fórmula (VI), la cantidad de la base auxiliar se aumenta
correspondientemente. Las temperaturas de reacción pueden estar
entre -40ºC y 50ºC para la primera reacción parcial, preferiblemente
entre 0ºC y 30ºC, y entre 0ºC y 150ºC para la segunda reacción
parcial, preferiblemente entre 20ºC y 120ºC.
De acuerdo con la variante de procedimiento
(B4), los compuestos de la fórmula (I) en la que G representa un
resto carbamoílo de acuerdo con la definición (G4c) con r = 0 y
R^{15} = hidrógeno, esto es, el grupo
--- NR^{16}
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- NHR^{13}
se pueden producir también, además
de conforme a las variantes (A), (B2) y (B3), haciendo reaccionar
los compuestos de la fórmula (I) en la que G es el resto NHR^{16},
con un isocianato de fórmula
(VII)
(VI)O=C=N ---
R^{13}
en la que R^{13} significa lo
dicho
antes.
La reacción de los compuestos de la fórmula (I)
en la que G es el resto NHR^{16}, con los isocianatos de fórmula
(VII) se realiza en disolventes inertes absolutos, como se ha
mencionado antes para el procedimiento (B3). También se pueden usar
mezcla de varios disolventes. Así, las temperaturas de reacción
pueden variar en la región de -20ºC a 150ºC, pero preferiblemente
están entre 20ºC y 100ºC.
Como se ha mencionado ya, los compuestos de la
fórmula (I) en la que G representa el resto NHR^{16}, son en sí
ingredientes activos de acuerdo con la invención con actividad
inhibidora del crecimiento tumoral. Sin embargo, independientemente
de su aplicabilidad terapéutica, representan compuestos intermedios
útiles para la producción de una mul-
titud de otros compuestos de acuerdo con la invención que corresponden a las variantes de procedimiento (B1) a (B4).
titud de otros compuestos de acuerdo con la invención que corresponden a las variantes de procedimiento (B1) a (B4).
En principio, tales compuestos se pueden
producir de acuerdo con el procedimiento A haciendo reaccionar un
ácido carboxílico de fórmula (II) con aminas de la fórmula (III) en
la que G es el resto NHR^{16} como se ha descrito antes. Sin
embargo, puesto que los compuestos de fórmula (III) con NHR^{16}
como G representan \alpha,\omega-diaminas,
siempre es de esperar la formación de mezclas de productos en su
reacción con los ácidos carboxílicos (II). En este caso, es
necesaria una posterior separación.
A diferencia, los compuestos de la fórmula (I)
en la que G es el resto NHR^{16}, se producen esencialmente de
forma más ventajosa a partir de otros compuestos de la fórmula (I)
en la que G, dentro del significado de G4, es un grupo escindible
selectivamente en condiciones suaves que corresponde a un grupo
protector de nitrógeno.
A este respecto, entre los compuestos de acuerdo
con la fórmula (I) con las propiedades farmacológicas mencionadas,
son particularmente adecuados los compuestos en los que el átomo de
nitrógeno de G4 presenta, además del resto R^{16}, G un grupo
bencilo, un grupo 4-metoxibencilo, un grupo
difenilmetilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo benciloxicarbonilo,
un grupo metoxicarbonilo y/o etoxicarbonilo, un grupo
t-butoxicarbonilo, un grupo aliloxicarbonilo o un
grupo trifluoroacetilo. Así, los compuestos de fórmula (I) con
NR^{16}-bencilo,
NR^{16}-difenilmetilo,
NR^{16}-trifenilmetilo o
NR^{16}-bencioxicarbonilo como G se pueden
transformar catalíticamente en compuestos de fórmula (I) con
NHR^{16} como G a temperatura ambiente en condiciones suaves con
hidrógeno elemental o por hidratación de transferencia. Los
compuestos de fórmula (I) con un grupo
NR^{16}-(4-metoxibencilo) se convierten en
compuestos de fórmula (I) con NHR^{16} como G por oxidación
selectiva con nitrato de amonio-cerio(IV). La
escisión de los grupos NR^{16}-alcoxicarbonilo
simples tales como metoxi-o etoxicarbonilo, así como
el grupo NR^{16}-trifluoroacetilo como G en
compuestos de fórmula (I) se produjo con éxito por hidrólisis
alcalina en condiciones suaves sin escindir la función amida unida A
y D. Esto es adecuadamente válido para la escisión del grupo
NR^{16}-trifenilmetilo y el grupo
NR^{16}-t-butoxicarbonilo como G
en los compuestos de fórmula (I) que se produce en medio ácido en
condiciones suaves. Finalmente, los compuestos de fórmula (I) con un
grupo NR^{16}-aliloxicarbonilo como G se pueden
convertir en tales como NHR^{16} G en medio neutro con catalizador
de paladio.
Todos estos procedimientos son totalmente
familiares a los expertos en la técnica y, además, también están
documentados en varias monografías; véase, por ejemplo, Greene,
Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, New York,
1991.
Los compuestos de fórmula (I) producidos de
acuerdo con los procedimientos (A) a (B) se pueden aislar y
purificar de manera conocida, por ejemplo, sometiendo el residuo,
después de destilar el disolvente, a reparto, extracción,
reprecipitación o recristalización u otros procedimientos de
purificación. Para ello, se prefiere la cromatografía en columna
sobre un soporte adecuado o la cromatografía de líquidos preparativa
a presión media o alta (HPLC).
Los compuestos (I) normalmente se obtienen
primeramente en forma de sus bases libres o sus hidratos o solvatos,
dependiendo del tipo de aislamiento y purificación. Sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente adecuadas se obtienen típicamente
convirtiendo la base con el ácido deseado en un disolvente adecuado.
Dependiendo del número de centros básicos de los compuestos (I), se
pueden unir uno o más ácidos equivalentes por mol de base.
Son disolventes adecuados, por ejemplo,
hidrocarburos clorados tales como diclorometano o cloroformo,
éteres tales como dietil éter, dioxano o tetrahidrofurano;
acetonitrilo; cetonas tales como acetona o etil metil cetona;
ésteres tales como acetato de metilo o acetato de etilo, o alcoholes
de bajo peso molecular tales como metanol, etanol o isopropanol; así
como agua. Se pueden usar disolventes puros así como también mezclas
de dos o tres disolventes. Las sales se pueden aislar por
cristalización, precipitación o por evaporación del disolvente. Así,
opcionalmente se pueden acumular como hidratos o solvatos.
Las bases se pueden recuperar de las sales por
alcalinización, por ejemplo con solución acuosa de amoniaco,
carbonato de un metal alcalino o solución diluida de hidróxido
sódico.
En lo que sigue se presentan, para ilustración
de los procedimientos anteriores, una serie de compuestos de acuerdo
con la invención así como ejemplos de síntesis:
De productos finales de la
invención de acuerdo con la fórmula
(I)
En los ejemplos de producción de productos
finales, las abreviaturas corresponden a los siguientes
términos:
- p.f.
- = punto de fusión
- t.a.
- = temperatura ambiente
- MPLC
- = cromatografía de líquidos a presión intermedia
- THF
- = tetrahidrofurano
- DMF
- = dimetilformamida
- abs.
- = absoluto
- CDI
- = carbonildiimidazol
- EDC
- = hidrocloruro de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
- HOBT
- = 1-hidroxibenzotriazol
- TEA
- = trietilamina
Espectro de RMN ^{1}H = espectro
de resonancia de protón, tomado a 100 MHz. Los desplazamientos
químicos se dan en ppm frente a TMS como patrón (\delta = 0,0),
en
él
- s
- = singlete,
- d
- = doblete,
- t
- = triplete,
- dt
- = doblete-triplete,
- m
- = multiplete,
- ar
- = aromático,
- py
- = piridina.
Se pusieron en suspensión en 80 ml de
diclorometano absoluto 7,2 g (48,5 mmol) de ácido
3-(3-piridil)acrílico y, después de añadir
dos gotas de piridina, se enfrió la mezcla a aprox- 0ºC en baño de
hielo con exclusión de humedad. Se añadieron lentamente 12 ml (132
mmol) de cloruro de oxalilo y la mezcla se agitó primeramente
durante 30 min con enfriamiento con hielo y luego durante la noche a
temperatura ambiente. Luego se eliminaron por destilación en
evaporador rotatorio el disolvente y el exceso de cloruro de
oxalilo. Con el fin de eliminar completamente el cloruro de oxalilo,
el residuo incoloro es secó durante dos horas en alto vacío. El
cloruro de ácido obtenido de esta manera se puso en suspensión, sin
purificarlo, en 50 ml de diclorometano absoluto y se enfrió a aprox.
0ºC en baño de hielo con exclusión de humedad. Se disolvieron 10,25
g (44,1 mmol) en 50 ml de diclorometano absoluto y la solución se
añadió a gotas a la suspensión indicada. Terminada la adición, se
quitó el baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante dos
horas a temperatura ambiente. Posteriormente se concentró la mezcla,
se recogió en solución de hidróxido sódico al 10% y se sometió tres
veces a extracción con diclorometano . La combinación de las fases
orgánicas se lavó con 20 ml de agua, se secó sobre sulfato sódico y
el disolvente se eliminó en vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (97/3 a
90/10) y se cristalizó, primeramente en 40 ml de acetonitrilo y
luego en 25 ml de éster etílico del ácido acético, después de
evaporar el disolvente. Cristales incoloros con un p.f. de 118ºC;
obtenidos 1,9 g (rend. 12%).
C_{23}H_{29}N_{3}O
\hskip0,2cm
(363,5)
- Espectro de IR (KBr):
- \nu (NH) \hskip0,6cm 3280 cm^{-1}
- \quad
- \nu C=O) \hskip0,5cm 1650, 1550 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=C) \hskip0,5cm 1620 cm^{-1}
- Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,45-2,75 (13H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C, piperidina, N-CH_{2})
- \quad
- 2,95-3,20 (2H, m, piperidina)
- \quad
- 3,25-3,60 (2H, m, CONHCH_{2})
- \quad
- 6,50 (1H, d, CH=CHO, J = 15,7 Hz)
- \quad
- 6,85-7,15 (1H, m, 4H)
- \quad
- 7,05-7,40 (6H, m, Ar, Py)
- \quad
- 7,63 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- \quad
- 7,70-7,80 (1H, m, Py)
- \quad
- 8,45-8,60 (1H, m, Py)
- \quad
- 8,65-8,80 (1H, m, Py)
Se produce análogamente al Ejemplo 1
Tamaño del lote: 6,3 g (42,5 mml) de ácido
3-(3-piridil)acrílico, 11 ml (127 mmol) de
cloruro de oxalilo y 10,5 g (38,7 mmol) de
4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-butilamina.
En la purificación, primeramente se
cromatografía con CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (95/5/0 a
90/10/1); luego se cristaliza dos veces, cada vez en 40 ml de
metanol. Cristales incoloros con un p.f. de
169-171ºC; se obtienen 1,35 g (rend. 8%).
C_{25}H_{30}N_{4}O
\hskip0,2cm
(402,5)
- Espectro de IR (KBr):
- \nu (NH) \hskip0,6cm 3250 cm^{-1}
- \quad
- \nu C=O) \hskip0,5cm 1660, 1540 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=C) \hskip0,5cm 1630 cm^{-1}
- Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,40-2,60 (12H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C, piperidina, N-CH_{2})
- \quad
- 2,70-3,25 (3H, m, piperidina)
- \quad
- 3,25-3,60 (2H, m, CONHCH_{2})
- \quad
- 6,48 (1H, d, CH=CHO, J = 15,6 Hz)
- \quad
- 6,80-7,45 (6H, m, Ar, Py, NH)
- \quad
- 7,45-7,80 (3H, m, CH=CHCO, Ar, Py)
- \quad
- 7,95-8,20 (1H, m, NH)
- \quad
- 8,40-8,60 (1H, m, Py)
- \quad
- 8,60-8,80 (1H, m, Py)
Tamaño del lote: 1,47 g (9,9 mmol) de ácido
3-(3-piridil)acrílico, 1,15 ml (13,5 mmol) de
cloruro de oxalilo y
2,6 g (9,0 mmol) de 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-butilamina
2,6 g (9,0 mmol) de 4-[4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzo-imidazol-1-il)-piperidin-1-il]-butilamina
En la purificación, primeramente se
cromatografía con 25 ml de acetonitrilo; luego se cromatografía con
CHCl_{3}/
CH_{3}OH (90/10); se obtienen 0,2 g (rend. 5%) en forma de espuma incolora.
CH_{3}OH (90/10); se obtienen 0,2 g (rend. 5%) en forma de espuma incolora.
C_{24}H_{29}N_{5}O_{2}
\hskip0,2cm
(419,5)
- Espectro de IR (KBr):
- \nu (NH) \hskip0,6cm 3250 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=O) \hskip0,5cm 1650, 1540 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=C) \hskip0,5cm 1615 cm^{-1}
- Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,50-2,80 (12H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C, piperidina, N-CH_{2})
- \quad
- 3,00-3,20 (2H, m, piperidina)
- \quad
- 3,30-3,60 (2H, m, CONHCH_{2})
- \quad
- 4,31-4,60 (1H, m, piperidina)
- \quad
- 6,40-6,65 (1H, m, NH)
- \quad
- 6,53 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz)
- \quad
- 6,90-7,45 (5H, m, Ar, Py)
- \quad
- 7,65 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,6 Hz)
- \quad
- 7,70-7,90 (1H, m, Py)
- \quad
- 8,45-8,60 (1H, m, Py)
- \quad
- 8,70-8,85 (1H, m, Py)
- \quad
- 9,00-9,15 (1H, bs, NH)
Producción análoga a la del Ejemplo 1
Tamaño del lote: 3,1 g (22,5 mmol) de ácido
3-(3-piridil)acrílico, 5,4 ml (45 mmol) de
cloruro de oxalilo y 5,6 g (20,5 mmol) de
4-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-2-il)butilamina
En la purificación, primero se hace la
cromatografía con CHCl_{3}/CH_{3}OH (98/2 a 90/10), luego se
cristaliza dos veces cada vez con 200 ml de clorobutano y 400 ml de
isopropanol/diisopropil éter (1/3); cristales incoloros de un p.f de
127-129ºC; se obtienen 1,0 g (rend 12%).
C_{23}H_{28}N_{6}O
\hskip0,2cm
(404,5)
- Espectro de IR (KBr):
- \nu (NH) \hskip0,6cm 3260 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=O) \hskip0,5cm 1660, 1540 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=C) \hskip0,5cm 1625 cm^{-1}
- Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,40-2,00 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C,
- \quad
- 2,00-2,80 (8H, m, piperidina, N-CH_{2})
- \quad
- 3,00-3,35 (2H, m, piperidina)
- \quad
- 3,35-3,65 (2H, m, CONHCH_{2)}
- \quad
- 4,55-4,95 (1H, m, piperidina)
- \quad
- 6,25-6,60 (1H, m, NH)
- \quad
- 6,52 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- \quad
- 7,20-8,20 (7H, m, CH=CHO, Ar, Py)
- \quad
- 8,50-8,70 (1H, m, Py)
- \quad
- 8,70-8,90 (1H, m, Py)
Se pusieron en suspensión en 80 ml de
diclorometano absoluto 1,8 g (11,8 mmol) de ácido
(piridin-3-iloxi)acético y
1,7 ml (12,2 mol) de TEA y se enfrió la suspensión a aprox. 0ºC con
exclusión de humedad. Se añaden 2,1 g (13,7 mmol) de HOBT del 88% y
2,7 g (14,1 mmol) de EDC y la mezcla se agita durante 30 min
mientras que se enfría con hielo. Se añaden 4,0 g (13,0 mmol) de
4-[4-(hidroxidifenilmetil)-piperidin-1-il]-butilamina
y la mezcla se agita durante la noche sin enfriamiento.
Posteriormente se lava el lote con 50 ml de solución 1M de hidróxido
sódico y dos veces con 30 ml de agua cada vez. La fase orgánica se
seca sobre sulfato sódico y el disolvente se elimina en vacío. El
residuo se purifica por cromatografía sobre gel de sílice con
CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (90/10/0 a 90/10/1); se obtienen
2,0 g (rend. 34%) de una resina incolora.
C_{29}H_{35}N_{3}O_{3}
\hskip0,2cm
(473,6)
- Espectro de IR (KBr):
- \nu (NH) \hskip0,6cm 3300 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=O) \hskip0,5cm 1660, 1540 cm^{-1}
- Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,20-3,60 (18H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C, N-CH_{2}, OH, CONHCH_{2}, piperidina)
- \quad
- 4,49 (2H, s, CO-CH_{2})
- \quad
- 6,70-7,05 (1H, m, NH)
- \quad
- 7,00-7,80 (12H, m, Ar, Py)
- \quad
- 8,20-8,50 (2H, m, Py)
2,4 g (16,0 mmol) de ácido
3-(3-piridil)acrílico y 2,9 g (17,6 mml) de
CDI se calientan a reflujo en 150 ml de THF absoluto con exclusión
de humedad. Después de 1 hora, se enfría la mezcla a temperatura
ambiente y se añaden a gotas 6,0 g (19,2 mmol) de
4-(4,4-difenil-piperidin-1-il)butilamina
disueltos en 25 ml de THF absoluto. Finalizada la adición, la mezcla
se agita durante tres horas a temperatura ambiente y se deja en
reposo durante la noche. La mezcla se vierte en 200 ml de agua y se
somete tres veces a extracción agitando con 100 ml de acetato de
etilo cada vez. La combinación de las fases orgánicas se lava con
solución saturada de NaCl, se seca sobre sulfato sódico y el
disolvente se elimina en vacío. El residuo se prepurifica por
cromatografía sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5).
Después de eliminar el disolvente, se cristaliza en 130 ml de
isopropanol. Cristales incoloros con p.f. de
207-208ºC; se obtienen 2,0 g (rend. 28%).
C_{29}H_{33}N_{3}O
\hskip0,2cm
(439,6)
- Espectro de IR (KBr):
- \nu (NH) \hskip0,6cm 3260 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=O) \hskip0,5cm 1650, 1550 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=C) \hskip0,5cm 1610 cm^{-1}
- Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,50-1,75 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- \quad
- 2,20-2,70 (10H, m, piperidina, NCH_{2})
- \quad
- 3,25-3,55 (2H, m, CONHCH_{2})
- \quad
- 6,46 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- \quad
- 7,00-7,35 (12H, m, Ar, Py)
- \quad
- 7,60 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- \quad
- 7,60-7,75 (1H, m, Py)
- \quad
- 8,45-8,60 (1H, m, Py)
- \quad
- 8,60-8,75 (1H, m, Py)
Producción análoga a la del Ejemplo 6.
Tamaño del lote: 1,4 g (9,3 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-propiónico, 1,6 g (9,9
mmol) de CDI y 3,0 g (8,2 mmol) de
4-[4-(6,11-dihidrodibenzo-[b,e]tiepin-11-iliden)-piperidin-1-il]-butilamina
En la purificación, el producto es purifica por
cromatografía sobre gel de sílice con
CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (95/5/0,5). Después de eliminar el
disolvente, el residuo se disuelve en 35 ml de isopropanol y se
mezcla con 3 ml de solución 6,5M de isopropanol-HCl
y se centrifuga. Sólido amorfo con p.f. 123-135ºC;
se obtienen 2,6 g (rend. 53%).
C_{31}H_{35}N_{3}OS\cdot2HCl\cdot0,5C_{3}H_{8}O
\hskip0,2cm
(600,7)
- Espectro de IR (KBr):
- \nu (NH) \hskip0,6cm 3400 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=O) \hskip0,5cm 1640, 1545 cm^{-1}
- Espectro de RMN ^{1}H (CD_{3}OD):
- 1,35-2,00 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- \quad
- 2,30-3,75 (18H, m, piperidina, N-CH_{2}, CONHCH_{2}, S-CH_{2}, CO-CH_{2}, Py-CH_{2})
- \quad
- 6,95-7,45 (8H, m, Ar)
- \quad
- 7,90-8,10 (1H, m, Py)
- \quad
- 8,45-8,65 (1H, m, Py)
- \quad
- 8,65-8,85 (2H, m, Py)
La producción es análoga a la del Ejemplo 6.
Tamaño del lote: 1,6 g (9,0 mmol) de ácido
5-(3-piridil)-pentánico, 1,6 g (9,9
mml) de CDI y 3,0 g (8,2 mmol) de
4-[4-(6,11-dihidrodibenzo-[b,e]tiepin-11-iliden)-piperidin-1-il]butilamina.
El producto se purifica por cromatografía sobre
gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (97/3/0,3). Se
obtienen 2,4 g (rend. 55%) de una resina marrón clara.
C_{33}H_{39}N_{3}OS
\hskip0,2cm
(525,8)
- Espectro de IR (KBr):
- \nu (NH) \hskip0,6cm 3270 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=O) \hskip0,5cm 1640, 1545 cm^{-1}
- Espectro de RMN ^{1}H (CDCj_{3}):
- 1,40-1,80 (8H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- \quad
- 2,00-2,80 (14H, m, piperidina, N-CH_{2}, CO-CH_{2}, Py-CH_{2})
- \quad
- 3,10-3,40 (2H, m, CONHCH_{2})
- \quad
- 3,39 (1H, d, S-CH_{2}, J = 13,3 Hz)
- \quad
- 4,92 (1H, d, S-CH_{2}, J = 13,3 Hz)
- \quad
- 6,05-6,30 (1H, m, NH)
- \quad
- 6,90-7,35 (9H, m, Ar, Py)
- \quad
- 7,40-7,60 (1H, m, Py)
- \quad
- 8,30-8,55 (2H, m, Py)
Producción análoga a la del Ejemplo 6
Tamaño del lote: 1,4 g (9,0 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-propiónico, 1,6 g (9,9
mmol) de CDI y 4,0 g (10,8 mmol) de
4-[4-(4,9-dihidrotieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidin-1-il]-butilamina
En la purificación, la cromatografía se realiza
sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5 a 90/19);
posteriormente el producto se cristaliza en 25 ml de acetonitrilo.
Cristales incoloros con p.f. de 80-81ºC; se obtienen
2,9 g (rend. 64%).
C_{29}H_{33}N_{3}OS_{2}(503,7)
- Espectro de IR (KBr):
- \nu (NH) \hskip0,6cm 3300 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=O) \hskip0,5cm 1670, 1535 cm^{-1}
- Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,25-1,70 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- \quad
- 1,90-2,85 (12H, m, piperidina, N-CH_{2}, CO-CH_{2},
- \quad
- 2,85-3,10 (2H, m, Py-CH_{2})
- \quad
- 3,10-3,40 (2H, m, CONHCH_{2})
- \quad
- 3,52 (1H, d, S-CH_{2}, J = 13,3 Hz)
- \quad
- 4,91 (1H, d, S-CH_{2}, J = 13,3 Hz)
- \quad
- 6,10-6,40 (1H, m, NH)
- \quad
- 6,72 (1H, d, Ar, J = 5,2 Hz)
- \quad
- 7,02 (1H, d, Ar, J = 5,2 Hz)
- \quad
- 6,95-7,45 (5H, m, Ar, Py)
- \quad
- 7,45-7,70 (1H, m, Py)
- \quad
- 8,40-8,60 (2H, m, Py)
Producción análoga a la del Ejemplo 6
Tamaño del lote: 1,3 g (9,0 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 1,6 g (9,9
mmol) de CDI y 4,0 g (10,8 mmol) de
4-[4-(4,9-dihidrotieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidin-1-il]-butilamina.
En la purificación, la cromatografía rápida se
realiza dos veces con CHCl_{3}/CH_{3}OH (100/0 a 95/5 y 100/0 a
98/2), posteriormente, se cristaliza en 20 ml de éster etílico del
ácido acético. Cristales incoloros con p.f. de
131-135ºC; se obtienen 0,9 g (rend. de 20%).
C_{29}H_{31}N_{3}OS_{2}(501,7)
- Espectro de IR (KBr):
- \nu (NH) \hskip0,6cm 3300 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=O) \hskip0,5cm 1655, 1545 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=C) \hskip0,5cm 1620 cm^{-1}
- Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,40-1,80 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- \quad
- 1,90-3,00 (10H, m, piperidina, N-CH_{2})
- \quad
- 3,25-3,55 (2H, m, CONHCH_{2})
- \quad
- 3,52 (1H, d, S-CH_{2}, J = 13,4 Hz)
- \quad
- 4,90 (1H, d, S-CH_{2}, J = 13,4 Hz)
- \quad
- 6,49 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- \quad
- 6,60-6,85 (1H, m, NH)
- \quad
- 6,72 (1H, d, Ar, J = 5,2 Hz)
- \quad
- 6,95-7,15 (1H, m, Py)
- \quad
- 7,02 (1H, d, Ar, J = 5,2 Hz
- \quad
- 7,15-7,45 (4H, m, Ar)
- \quad
- 7,62 (1H, d, CH=CHO, J = 15,7 Hz)
- \quad
- 7,70-7,90 (1H, m, Py)
- \quad
- 8,45-8,60 (1H, m, Py)
- \quad
- 8,65-8,80 (1H, m, Py)
Producción análoga a la del Ejemplo 1.
Tamaño del lote: 2,15 g (14,4 mmol) de ácido
3-(3-piridil)acrílico, 4 ml (39 mmol) de
cloruro de oxalilo y 4,9 g (13,1 mmol) de
4-(4-difenil-fosfinoiloxi-piperidin-1-il)-butilamina.
En la purificación, primeramente se realiza la
cromatografía con CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (90/10/1); luego
la cristalización se realiza en diisopropil éter. Cristales
incoloros con un p.f. de 151-153ºC; se obtienen 3,9
g (rend. de 63%).
C_{29}H_{34}N_{3}O_{3}P(503,6)
- Espectro de IR (KBr):
- \nu (NH) \hskip0,6cm 3270 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=O) \hskip0,5cm 1665, 1540 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=C) \hskip0,5cm 1625 cm^{-1}
- Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,40-1,80 (4H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C)
- \quad
- 1,80-2,90 (10H, m, piperidina, N-CH_{2})
- \quad
- 3,20-3,55 (2H, m, CONHCH_{2})
- \quad
- 4,30-4,65 (1H, m, piperidina)
- \quad
- 6,50 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- \quad
- 6,70-7,00 (1H, m, NH)
- \quad
- 7,15-8,00 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO)
- \quad
- 8,45-8,65 (1H, m, Py)
- \quad
- 8,65-8,80 (1H, m, Py)
Producción análoga a la del Ejemplo 6.
Tamaño del lote: 4,0 g (26,8 mmol) de ácido
3-(3-piridil)-acrílico, 5,7 g (35,2
mmol) de CDI y 6,4 g (29,9 mmol) de
4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-butilamina.
En la purificación, la cromatografía es realiza
dos veces con CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (95/5/0 a 91/9/0 y
90/9/0,5); se obtienen 0,3 g (rend. de 3%) como una resina
incolora.
C_{19}H_{27}N_{3}O_{3}
(345,4)
- Espectro de IR (CH_{2}Cl_{2}):
- \nu (NH) \hskip0,6cm 3320 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=O) \hskip0,5cm 1680, 1560 cm^{-1}
- \quad
- \nu (C=C) \hskip0,5cm 1640 cm^{-1}
- Espectro de RMN ^{1}H (CDCl_{3}):
- 1,40-1,95 (8H, m, C-CH_{2}-CH_{2}-C, piperidina)
- \quad
- 2,20-2,90 (6H, m, piperidina, N-CH_{2})
- \quad
- 3,20-3,55 (2H, m, CONHCH_{2})
- \quad
- 3,96 (4H, s, O-CH_{2}-CH_{2}-O)
- \quad
- 6,49 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- \quad
- 6,90-7,15 (1H, m, Py)
- \quad
- 7,20-7,40 (1H, m, Py)
- \quad
- 7,61 (1H, d, CH=CHCO, J = 15,7 Hz)
- \quad
- 7,70-7,90 (1H, m, Py)
- \quad
- 8,50-8,65 (1H, m, Py)
- \quad
- 8,65-8,80 (1H, m, Py)
\vskip1.000000\baselineskip
10,0 g (62,4 mmol) de
4-fenilpiperidina, 18,0 g (62,4 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida y 17,3 g
(125 mmol) de carbonato potásico se ponen en suspensión en 100 ml de
DMF y se agita durante 3 horas a 60ºC. Después de que se enfríe, la
mezcla se concentra en vacío y el residuo se distribuye entre
cloroformo y agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y
se evapora el vapor en vacío hasta sequedad. Para purificarlo, el
residuo se cromatografía sobre gel de sílice con
CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5); se obtienen 20,7 g.
20 g (61,2 mmol) de
2-[4-(4-fenil-piperidin-i-il)-butil]-isoindolin-1,3-diona
y 6,1 g (122,5 mmol) de hidrato de hidrazina se calientan a reflujo
en 250 ml de etanol durante 3 horas. La solución fría se concentra
en vacío y el residuo se recibe en cloroformo. Se filtra la
suspensión y el residuo se distribuye entre cloroformo y solución de
hidróxido sódico al 10%. La combinación de las fases orgánicas es
seca sobre sulfato sódico y se evapora el vapor de agua en vacío
hasta sequedad. La resina se trata luego sin purificarla más. Se
obtienen 11,7 g (rend. de 82%).
La reacción de la piperidina con ftalimida se
realiza análogamente al Ejemplo A)a).
Tamaño del lote: 20 g (99,9 mmol) de
4-(3-indoilpiperidina), 29,6 g (104,9 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida y 20,3 g
(149,8 mmol) de carbonato potásico en 250 ml de DMF.
La purificación se hace por cromatografía sobre
gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (98/2 a 95/5). Se obtienen
33,8 g (84%).
La reacción de la ftalimida para obtener la
amina se realiza como en el Ejemplo A)b).
Tamaño del lote: 23,5 g (58,5 mmol) de
2-{4-[4-(1H-indol-3-il)-piperidin-1-il]-butil}-isoindolin-1,3-diona
y 6,0 ml (117 mml) de hidrato de hidrazina en 150 ml de etanol.
En el tratamiento, se usa éster etílico del
ácido acético en vez de cloroformo. El producto en bruto acumulado
se usa posteriormente sin purificarlo. Se obtienen 10,5 g (rend de
66%).
La reacción de la piperidina con la ftalimida se
realiza análogamente al Ejemplo A)a).
Tamaño del lote: 15,0 g (69 mmol) de
4-(2-oxo-2,3-dihidrobenzoimidazol-1-il)-piperidina,
19,4 g (69 mmol) de 4-(bromobutil)-ftalimida y 19,0
g (138 mmol) de carbonato potásico en 220 ml de DMF.
La mezcla se agita a temperatura ambiente
durante 24 horas. La purificación se efectúa por cromatografía sobre
gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (95/5). Se obtienen 11,8 g
(rend. de 40%).
La reacción de la ftalimida para convertirse en
amina transcurre análogamente al Ejemplo A)b).
Tamaño del lote: 11,5 g (27,4 mmol) de
2-{4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-butil}-isoindolin-1,3-diona,
2,7 ml (55 mmol) de hidrato de hidrazina en 60 ml de etanol. El
producto en bruto acumulado se usa posteriormente sin purificarlo.
Se obtienen 5,1 g (rend. de 64%).
La reacción de la ftalimida a amina se realiza
análogamente a la del Ejemplo A)a).
Tamaño del lote: 10,0 g (49,4 mmol) de
4-(4-benzotriazol-1-il)-piperidina,
13,9 (49,4 mmol) de N-(4-bromobutil)ftalimida
y 19,0 g (144,7 mmol) de carbonato potásico en 120 ml de DMF.
La purificación se hace por cromatografía sobre
gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH) (98/2); se obtienen 16,3 g
(rend. de 8%).
La reacción de la ftalimida a amina se realiza
análogamente a la del Ejemplo A)b)
Tamaño del lote: 16,3 g (42,7 mmol) de
2-[4-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il]-butil-isoindolin-1,3-diona
y 4,8 ml (98 mmol) de hidrato de hidrazina en 130 ml de etanol.
En la reacción se usa el éster acetato de etilo
en vez de cloroformo. La purificación se realiza por cromatografía
sobre gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH/NH_{4}OH (90/10/0 a
80/20/2); se obtienen 5,6 g (rend. de 47%).
La reacción de la piperidina con la ftalimida
transcurre análogamente a la del Ejemplo A)a).
Tamaño del lote: 50,0 g (187 mmol) de
4-(difenil-hidroximetil)-piperidina,
58,0 g (206 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida y 31,0 g
(224 mmol) de carbonato potásico en 250 ml de DMF.
La purificación se realiza por cristalización en
200 ml del éster acetato de etilo. Cristales incoloros con p.f. de
148-150ºC; se obtienen 65,0 g (rend. de 74%).
La reacción de la ftalimida para obtener la
amina se realiza análogamente a la del Ejemplo A)b).
Tamaño del lote: 60,0 g (128 mmol) de
2-{4-[4-(hidroxi-difenilmetil)-piperidin-1-il)-butil}-isoindolin-1,3-diona
y 12,8 g (256 mmol) de hidrato de hidrazina en 300 ml de etanol.
\newpage
En la reacción se usó tolueno a 50ºC en vez de
cloroformo. La fase orgánica se enfrió y el precipitado resultante
se separó por filtración. Cristales incoloros; con p.f. de 90ºC;
36,0 g (rend. 83%).
Se pusieron en suspensión 30,0 g (124 mmol) de
4,4-difenilpiperidina, 35,2 g (124 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida, 25,9 g
(186 mmol) de carbonato potásico y 25,8 g (170 mmol) de yoduro
potásico en 500 ml de etil metil cetona y la suspensión se calentó a
ebullición durante 5 horas. Después de enfriar, el disolvente se
eliminó por evaporación y el residuo se repartió entre cloroformo y
agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó el
vapor de agua en vacío hasta sequedad. El residuo se cristalizó en
100 ml de acetonitrilo. Cristales incoloros con p.f. de
123-125ºC; 42,0 g (rend. 75%).
La reacción de la ftalimida a amina se realiza
análogamente al Ejemplo A)b).
Tamaño del lote: 40,0 g (90,3 mmol) de
2-[4-(4,4-difenil-piperidin-1-il)-butil]-isoindolin-1,3-diona
y 8,8 ml (180,6 mmol) de hidrato de hidrazina en etanol.
En el procedimiento se usa diclorometano en vez
de cloroformo. El producto en bruto acumulado se usa posteriormente
sin purificarlo. Se obtienen 17,3 g (rend. 62%).
La reacción de la piperidina con la ftalimida se
realiza análogamente al Ejemplo A)a).
Tamaño del lote: 20,0 g (60,6 mmol) de
hidrocloruro de
4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]-tiepin-11-iliden)-piperidina,
19,0 g (66 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida y 25,0 g
(180 mmol) de carbonato potásico en 150 ml de DMF.
La reacción se realiza durante la noche sin
calentamiento.
En la purificación, el residuo se disuelve en
300 ml de metanol y se mezcla con 20 ml de ácido clorhídrico 6,5 M
en isopropanol. Se separa la sal que precipita en frío y se seca; se
obtienen 39,6 g (rend. de 78%).
La reacción de la piperidina con la ftalimida se
realiza análogamente al Ejemplo A)b).
Tamaño del lote: 3,0 g (56,4 mmol) de
hidrocloruro de
2-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b,e]tiepin-11-iliden)-piperidin-1-il]-butil}-isoindolin-1,3-diona
y 5,7 ml (120 mmol) de hidrato de hidrazina en 300 ml de etanol.
En el procedimiento se usa tolueno en vez de
cloroformo. El producto en bruto acumulado se usa posteriormente sin
purificarlo. Se obtienen 20,2 g (rend. 81%).
La reacción de la piperidina con la ftalimida se
realiza análogamente al Ejemplo A)a).
Tamaño del lote: 40,0 g (119,1 mmol) de
hidrocloruro de
4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidina,
35,6 g (123,8 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida y 49,2 g
(357,2 mmol) de carbonato potásico en 400 ml de DMF.
La reacción transcurre durante la noche a
temperatura ambiente.
En el procedimiento se usa acetato etílico en
vez de cloroformo. En la purificación, el residuo se cristaliza en
400 ml de dioxano/agua (10/1). 39,9 g (rend. 65%).
La reacción de la piperidina con la ftalimida se
realiza análogamente al Ejemplo A)b).
Tamaño del lote: 47,0 g (93,9 mmol) de
2-{4-[4-(4,9-dihidrotieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)-piperidiin-1-il]-butil}-isoindolin-1,3-diona
y 9,0 ml (187,7 mmol) de hidrato de hidrazina en 470 ml de
etanol.
En el procedimiento, se usa tolueno en vez de
cloroformo. El producto acumulado se usa luego sin purificarlo.
Rend. 38,0%
La reacción de la piperidina con la ftalimida se
realiza análogamente al Ejemplo A)a) añadiendo yoduro
sódico.
Tamaño del lote: 15,0 g (148,3 mmol) de
4-hidroxipiperidina, 41,8 g (148,3 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida, 41,0 g
(296,6 mmol) de carbonato potásico y 4,5 g (30 mmol) de yoduro
sódico en 300 ml de DMF.
El producto en bruto acumulado se usa luego sin
purificarlo; 33,2 g (rend. 74%).
Se disuelven en 100 ml de diclorometano absoluto
20,0 g (66,1 mmol) de
2-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-butil]-isoindolin-1,3-diona
y 9,2 ml (66,1 mmol) de TEA y la solución se enfría a aprox. 0ºC con
exclusión de humedad. Se añaden luego a gotas 13,0 ml de cloruro
difenilfosfínico y la mezcla se calienta a temperatura ambiente
durante dos horas. Seguidamente se lava el lote dos veces con agua.
La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y el disolvente se
elimina en vacío. El producto en bruto se usa luego sin purificarlo.
32,0 g (rend. 96%).
La reacción de la ftalimida para obtener la
amina se realiza análogamente al Ejemplo A)b).
Tamaño del lote: 25,0 g (49,7 mmol) de
2-[4-(4-difenilfosfinoiloxi-piperidin-1-il)-butil-isoindolin-1,3-diona
y 5,0 g (99,5 mmol) de hidrato de hidrazina en 200 ml de etanol.
En el procedimiento, se usa el éster acetato de
etilo en vez de cloroformo. El producto en bruto acumulado se usa
luego sin purificarlo. 13,0 g (rend. 70%).
La reacción de la piperidina con la se realiza
análogamente al Ejemplo A)a)
Tamaño del lote: 9,4 g (65,6 mml) de
piperidon-4-etilencetal, 18,5 g
(65,6 mmol) de
N-(4-bromobutil)-ftalimida y 20,0 g
(144 mmol) de carbonato potásico en 200 ml de etil metil cetona.
La mezcla de reacción se calienta a reflujo
durante 6 horas. La purificación se realiza por cromatografía sobre
gel de sílice con CHCl_{3}/CH_{3}OH (97/3). 22,0 g (rend
97%).
La reacción de la ftalimida para la formación de
la amina se realiza análogamente al Ejemplo A)b).
Tamaño del lote: 21,9 g (63,6 mmol) de
2-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)-butil]-ispindolin-1,3-diona
y 6,2 ml (127 mmol) de hidrato de hidrazina en 200 ml de etanol.
En el procedimiento se usa el éster etílico del
ácido acético en vez de cloroformo. El producto en bruto acumulado
se trata posteriormente sin purificarlo. 6,4 g (rend. 47%).
Los ingredientes activos de acuerdo con la
invención se pueden procesar para preparar los medicamentos que se
deseen en forma de sus sales de adición de ácido, hidratos o
solvatos individualmente o en combinación entre sí, opcionalmente
con adición de otros ingredientes activos. En el caso de la
combinación de ingredientes activos de acuerdo con la invención con
otros productos medicinales, opcionalmente, éstos también pueden
estar presentes separadamente uno después de otro en el envase de la
medicina, por ejemplo, como comprimidos junto a viales, dependiendo
de los requerimientos.
Es materia objeto de la invención, también, un
procedimiento para el tratamiento del cuerpo humano o animal, en el
que se administra un compuesto o mezcla de compuestos de acuerdo con
la fórmula (I), en la que los sustituyentes significan lo antes
indicado, para el tratamiento de tumores y/o como agente
citostático, agente cancerostático o como agente inmunosupresor,
opcionalmente en combinación con otros agentes activos citostáticos
o inmunosupresores u otros agentes activos adecuados para las
indicaciones mencionadas.
Además, la invención se refiere a un compuesto o
mezcla de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) para uso en un
procedimiento diagnóstico o terapéutico en el que el uso terapéutico
se realiza en conexión con una o más indicaciones médicas con
tumores o para inmunosupresión, óptimamente en combinación con
otros productos farmacéuticos adecuados para las indicaciones
mencionadas.
Es también una realización de acuerdo con la
invención, el uso de uno o más compuestos de acuerdo con la fórmula
(I) para la producción de agentes diagnósticos o medicamentos para
el tratamiento del cuerpo humano o de un animal, especialmente en
conexión con una o más indicaciones médicas en el tratamiento de
tumores o para inmunosupresión, óptimamente en combinación con otros
productos farmacéuticos adecuados en tales indicaciones, o el uso
de compuestos de acuerdo con la fórmula (I) en un procedimiento de
diagnosis, en los que los compuestos están incluidos para las
indicaciones médicas designadas, estando excluidos de las
reivindicaciones de producto a la vista de la definición del grupo
G. Las indicaciones médicas de acuerdo con la invención de los
compuestos excluidos del ámbito protector de las reivindicaciones de
producto son nuevas.
Las respectivas indicaciones adecuadas de
tumores se ilustran en la última sección de la descripción al
discutir los ensayos farmacológicos.
Pertenece igualmente al ámbito de protección de
acuerdo con la invención un procedimiento para la producción de
medicamentos con una cantidad de uno o más compuestos de acuerdo con
la fórmula (I) que son adecuados para procesar estos ingredientes
activos junto con los correspondientes vehículos y coadyuvantes
farmacéuticamente aceptables para preparar adecuadas formas
medicinales acabadas.
Dependiendo de la indicación médica que se está
considerando, la correspondiente forma medicinal adecuada se
selecciona para la aplicación terapéutica apropiada. Se consideran a
este efecto unidades individuales de dosificación de 0,001 o de 0,01
a 2 mg y/o 0,1, 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 100, 200,300, 500, 600,
800, 1000, 2000, 3000, 4000 o 5000 mg.
La invención también se refiere al uso de los
compuestos de acuerdo con la fórmula (I) para el tratamiento de las
indicaciones antes mencionadas y también como como agente
diagnóstico.
En lo que sigue se describen procedimientos de
producción de los correspondientes medicamentos adecuados, así como
una serie de ejemplos de formas medicinales y actividades
farmacológicas para una mejor comprensión de la invención. Los
siguientes ejemplos y ejemplos de síntesis sirven para ilustración
de las reivindicaciones, sin ser limitativos del ámbito de la
protección. Las personas expertas pueden modificar la invención en
el marco de su capacidad formal sin desviarse del ámbito
protector.
La producción de medicamentos con una cantidad
de uno o más compuestos de acuerdo con la invención y/o su uso en la
aplicación de acuerdo con la invención se realiza de la manera
habitual mediante procedimientos de la tecnología farmacéutica
común. Para ello, los ingredientes activos como tales o en forma de
sus sales se procesan junto con coadyuvantes y vehículos
farmacéuticamente aceptables para preparar formas medicinales
adecuadas para las varias indicaciones y tipos de aplicación. Por
ello, los medicamentos se pueden producir de manera que se obtengan
las velocidades de liberación que se deseen, por ejemplo, un efecto
de liberación rápida y/o sostenida.
Los preparados para uso parenteral, a los que
corresponden las inyecciones e infusiones, están entre los
medicamentos más importantes empleados sistémicamente para
tratamiento de tumores así como para otras indicaciones.
Preferiblemente, para el tratamiento de tumores
se administran inyecciones. Se preparan en forma de viales o también
como jeringas para uso inmediato o jeringas para usarlas una sola
vez, además de como botellas a perforar para múltiples aplicaciones.
La administración de los preparados para inyección se puede realizar
subcutáneamente (s.c.), intramuscularmente (i.m.), intravenosamente
(i.v.) o intracutáneamente (i.c.). Las respectivas formas de
inyección adecuadas se pueden producir como soluciones, suspensiones
de cristales, sistemas de dispersión en nanopartículas o coloidales,
tales como, por ejemplo, hidrosoles.
Las formulaciones inyectables también se pueden
producir como concentrados que se pueden ajustar con agentes
isotónicos diluyentes a la dosificación deseada del ingrediente
activo. Además, se pueden producir también como polvos, tales como,
por ejemplo, liofilizados, que preferiblemente se disuelven o
dispersan inmediatamente antes de la aplicación con diluyentes
adecuados. Las infusiones también se pueden formular en forma de
soluciones isotónicas, emulsiones grasas, formulaciones de
liposomas, microemulsiones y líquidos basados en micelas mezcladas,
por ejemplo, basadas en fosfolípidos. Como con los preparados para
inyección, las formulaciones para infusión se pueden preparar
también en forma de concentrados a diluir. Las formulaciones
inyectables se pueden aplicar también en forma de infusiones
continuas en terapia estacionaria así como para terapia externa al
paciente, por ejemplo, en forma de minibombas.
A las formas medicinales parenterales se puede
añadir también albúmina, agentes expansivos de plasma,
tensioactivos, disolventes orgánicos, compuestos que influyen sobre
el pH, compuestos formadores de complejos o compuestos polímeros, en
especial como sustancias para influir sobre la adsorción de los
ingredientes activos a proteínas o polímeros, o también con el fin
de disminuir la adsorción del ingrediente activo a materiales tales
como instrumentos de inyección o materiales del envase tales como
plástico o vidrio.
Los ingredientes activos se pueden unir a
nanopartículas en los preparados para uso parenteral, por ejemplo
sobre partículas finamente dispersadas basadas en
poli(met)acrilatos, poliacetatos, poliglicolatos,
poliaminoácidos o polieteruretanos. Las formulaciones parenterales
se pueden modificar también constructivamente como preparados
nodriza, por ejemplo, sobre el principio de unidad múltiple, en los
que los ingredientes activos se incorporan en forma muy finamente
distribuida y/o dispersada, en forma de suspensión o como
suspensiones de cristales, o sobre el principio de unidad singular,
en los que el ingrediente activo está contenido en una forma
medicinal, por ejemplo, un comprimido o una semilla que
posteriormente se implanta. A menudo, estos implantes o medicamentos
nodriza en forma medicinal de unidad singular o en forma medicinal
de unidad múltiple, están constituidos por los denominados polímeros
biodegradables, tales como, por ejemplo, polieteruretanos de ácido
láctico y glicólico, polieteruretanos, poliaminoácidos,
poli(met(acrilatos o polisacáridos.
Como coadyuvantes y vehículos en la producción
de preparados para uso parenteral son adecuados agua esterilizada,
sustancias que influyen sobre el valor del pH, tales como, por
ejemplo, ácidos o bases orgánicas e inorgánicas así como sus sales,
sustancias tampón para fijar el valor del pH, agentes isotónicos
tales como, por ejemplo, cloruro sódico, carbonato monosódico,
glucosa y fructosa, tensioactivos y emulsivos tales como, por
ejemplo, ésteres grasos parciales de polioxietileno (Tween®) o, por
ejemplo, ésteres de ácidos grasos de polioxietileno (Cremophor®),
aceites grasos tales como, por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite
de soja y aceite de ricino, ésteres de ácidos grasos sintéticos
tales como, por ejemplo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y
aceite neutro (Miglyol®), así como coadyuvantes polímeros tales
como, por ejemplo, propilenglicol, etanol,
N,N-dimetilacetamida, propilenglicol o compuestos
que forman complejos tales como, por ejemplo, gelatina, dextrano,
polivinilpirrolidona, aditivos disolventes orgánicos tales como, por
ejemplo, citratos y urea, conservantes tales como, por ejemplo,
benzoato de isopropilo, alcohol bencílico, antioxidantes tales como,
por ejemplo, sulfato sódico, y estabilizadores tales como, por
ejemplo,
EDTA.
EDTA.
En suspensiones, se realiza la adición de
agentes espesativos para impedir el sedimento de los ingredientes
activos de los tensioactivos y peptizantes, para asegurar la
capacidad del sedimento frente a sacudidas, o la de formadores de
complejos tales como EDTA. Esto puede lograrse también con varios
complejos agentes polímeros, por ejemplo, con poletilenglicoles,
poliestirol, carboximetilcelulosa, Pluronics® o ésteres de ácidos
grasos de polietilenglicol sorbitano. También se puede incorporar el
ingrediente activo en formulaciones líquidas como compuestos de
inclusión, por ejemplo con ciclodextrinas. Como otros coadyuvantes
más, también son adecuados agentes dispersivos. Para la producción
de liofilizados, también se usan coadyuvantes de detergencia tales
como, por ejemplo, manita, dextrano, sacarosa, albúmina humana,
lactosa PVP o variedades de gelatina.
En los preparados para uso parenteral, en tanto
que no se incorporen los ingredientes activos a las formulaciones
medicinales líquidas en forma de una base, se usan en forma de sus
sales de adición de ácido, hidratos o solvatos.
Otra forma importante de aplicación sistémica es
la administración peroral como comprimidos, cápsulas de gelatina
dura o blanda, comprimidos revestidos, polvos, pélets,
microcápsulas, comprimidos oblongos, gránulos, chicles, losanges,
gomas o saquetes. Estas formas perorales sólidas también pueden
prepararse como sistemas de acción sostenida y/o nodriza. Entre
ellas están medicamentos con una cantidad de uno o más ingredientes
activos micronizados, formas difusivas y erosivas sobre matrices,
por ejemplo, mediante el uso de compuestos grasos, compuestos
similares a ceras y compuestos polímeros, o los sistemas denominados
de reserva. Como agente retardador y/o agente para liberación
controlada, son adecuadas sustancias formadoras de película o matriz
tales como, por ejemplo, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
derivados de poli(met)acrilato (por ejemplo,
Eudragit®), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, en soluciones
orgánicas así como también en forma de dispersiones acuosas. En este
aspecto, también se pueden nombrar los denominados preparados
bioadhesivos, en los que se logra un tiempo de retención prolongado
en el cuerpo por contacto intensivo con las membranas del mucus del
cuerpo. Un ejemplo de un polímero bioadhesivo es el grupo de
Carbómeros®.
Para aplicaciones sublinguales, son
especialmente adecuados comprimidos tales como los oblongos, que no
se desintegran, de un tamaño adecuado, con una liberación lenta del
ingrediente activo. A los fines de una liberación dirigida de
ingredientes activos en varias partes del tracto gastrointestinal,
son utilizables mezclas de pélets con liberación en los diversos
puntos, por ejemplo, mezclas de pelets solubles en el fluido
gástrico y el intestino delgado y/o pélets resistentes al fluido
gástrico y pélets solubles en el intestino grueso. Se puede
conseguir el mismo objetivo de liberación en varias partes del
tracto gastrointestinal produciendo adecuadamente comprimidos con un
núcleo y una capa, por lo que el revestimiento del agente se libera
rápidamente en el fluido gástrico y el núcleo del agente se libera
lentamente en el medio del intestino delgado. El objetivo de una
liberación controlada en varias partes del tracto gastrointestinal
también se puede alcanzar con comprimidos multicapas. Con las
mezclas de pélets y un agente liberable diferencialmente se pueden
llenar cápsulas de gelatina dura.
Agentes antiadherentes y lubricantes, agentes
separadores, dispersivos tales como dióxido de silicona dispersado a
la llama, desintegrantes tales como varios tipos de almidón, PVC,
ésteres celulósicos como agentes de granulación o retardadores,
tales como, por ejemplo, compuestos de tipo cera y/o polímeros sobre
la base de Eudragit®, celulosa o Cromophor® se usan como otros
coadyuvantes para la producción de productos compresivos tales como,
por ejemplo, comprimidos o cápsulas de gelatina dura y blanda, así
como comprimidos revestidos y granulados.
También se usan antioxidantes, edulcorantes
tales como, por ejemplo, sacarosa, xilita o manita, saboreadores,
aromatizadores, conservantes, colorantes, sustancias tampón, agentes
que favorecen la obtención de comprimidos, tales como, por ejemplo,
celulosa microcristalina, almidón e hidrolizados de almidón (por
ejemplo, Celutab®), lactosa, polietilenglicoles,
polivinilpirrolidona y fosfato dicálcico, lubricantes, cargas tales
como lactosa o almidón, agentes de unión en forma de lactosa,
variedades de almidón tales como, por ejemplo, almidó de trigo y
maíz y/o almidón de arroz, derivados de celulosa, por ejemplo,
metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa o sílice, polvos de talco,
estearatos, tales como, por ejemplo, estearato magnésico, estearato
de aluminio, estearato cálcico, talco, talco siliconizado, ácido
esteárico, alcohol cetílico o grasas hidratadas, etc.
En este aspecto, también se deben mencionar
sistemas terapéuticos orales construidos especialmente sobre
principios osmóticos, tales como, por ejemplo, GIT (sistema
terapéutico gastrointestinal) u OROS (sistema osmótico oral).
Entre los productos compresivos administrables
peroralmente están los comprimidos efervescentes o talabsolutos,
representando ambos formas medicinales inmediatamente bebibles que
se disuelven o ponen en suspensión rápidamente en agua.
Entre las formas administrables oralmente hay
también soluciones, por ejemplo, gotas, zumos y suspensiones, que se
pueden producir de acuerdo con el procedimiento dado antes y que,
además, contienen conservantes para aumentar la estabilidad y,
opcionalmente, sustancias aromáticas por razones de toma más fácil,
y colorantes para una diferenciación mejor, así como antioxidantes
y/o vitaminas y edulcorantes tales como azúcar o edulcorantes
artificiales. Esto también es válido para zumos saboreados que se
formulan con agua antes de la ingestión. Para la producción de
formas líquidas han de mencionarse, también, resinas de intercambio
iónico en combinación con uno o más ingredientes activos.
Una forma de liberación especial la constituye
la preparación de formas medicinales denominadas flotantes, por
ejemplo, basadas en comprimidos o pélets que desprenden gas después
de tener contacto con fluidos del cuerpo y que, por tanto, flotan
sobre la superficie del fluido gástrico. Además, también se pueden
formular los denominados sistemas de liberación controlada
electrónicamente, en los que la liberación del ingrediente activo se
puede ajustar selectivamente a las necesidades individuales.
Otro grupo de formas medicinales de
administración sistémica y también, opcionalmente, efectivas
tópicamente está representado por medicamentos aplicables por vía
rectal. Entre ellos están supositorios y formulaciones de enemas.
Las formulaciones de enemas se pueden preparar basándose en
comprimidos con disolventes acuosos para producir esta forma de
administración. También se pueden preparar cápsulas rectales basadas
en gelatina u otros vehículos.
Para bases de supositorios son adecuadas grasas
endurecidas tales como, por ejemplo, Witepsol®, Massa Estari-
num®, Novata®, grasa de coco, masas de glicerol-gelatina, geles de glicerol-jabón y polietilenglicoles.
num®, Novata®, grasa de coco, masas de glicerol-gelatina, geles de glicerol-jabón y polietilenglicoles.
Para aplicación a largo plazo con una liberación
sistémica del ingrediente activo durante hasta varias semanas, son
adecuados implantes prensados que preferiblemente se formulan sobre
la base de los denominados polímeros biodegradables.
Como otro importante grupo de medicamentos
sistémicamente activos también deben destacarse los sistemas
transdérmicos, que se distinguen, al igual que las formas rectales
mencionadas, por salvar el sistema de circulación hepático y/o el
metabolismo hepático. Estos dispositivos se pueden preparar
especialmente como sistemas transdérmicos que son capaces de liberar
el ingrediente activo de manera controlada durante períodos de
tiempo más o menos largos o cortos basándose en diferentes capas y/o
mezclas de coadyuvantes y vehículos adecuados. Aparte de los
coadyuvantes y vehículos adecuados tales como disolventes y
componentes polímeros, por ejemplo basados en Eudragit®, para la
producción de sistemas transdérmicos de este tiempo son adecuadas
sustancias que aumentan los infiltración de las membranas, tales
como, por ejemplo, ácido oleico, Azone®, derivados del ácido
adipínico, alcohol, urea, propilglicol, para mejorar y/o acelerar la
penetración.
Como medicamentos de administración tópica,
local o regional, son adecuados los siguientes como formulaciones
especiales: emulsiones aplicables vaginal o genitalmente, cremas,
comprimidos espumados, implantes nodriza, soluciones de instilación
de administración ovular o transuretral. Para aplicación
oftalmológica, son adecuados ungüentos oculares, soluciones y/o
gotas o cremas altamente estériles.
De la misma manera, se pueden diseñar las
correspondientes gotas, ungüentos o cremas otológicas para
administración en el oído. Para ambos procedimientos mencionados,
también es posible la administración de formulaciones semisólidas
tales como, por ejemplo, geles basados en Carbopol® u otros
compuestos polímeros tales como, por ejemplo, polivinilpirrolidona y
derivados celulósicos.
Para aplicación particular a la piel y también a
la membrana mucosa, se pueden mencionar emulsiones normales, geles,
ungüentos, cremas o sistemas de emulsión de fase mixta y/o anfífilos
(sistema mixto aceite/agua-agua/aceite) así como
liposomas y transfersomas. Son adecuados como coadyuvantes/vehículos
alginato sódico como formador de gel para la producción de una base
adecuada, o derivados celulósicos tales como, por ejemplo, guar o
goma de xanteno, coadyuvantes de detergencia geles inorgánicos tales
como, por ejemplo, hidróxidos de aluminio o bentonitas (los así
llamados coadyuvantes de detergencia geles tixotrópicos), derivados
de poliácido acrílico tales como, por ejemplo, Carbopol®,
polivinilpirrolidona, celulosa microcristalina o
carboximetilcelulosa. Además, son adecuados compuestos anfífilos de
alto peso molecular y bajo peso molecular, así como fosfolípidos.
Los geles pueden estar presentes como hidrogeles basados en agua o
como organogeles hidrófobos, por ejemplo basados en mezclas de
hidrocarburos de parafina de alto y bajo peso molecular y
vaselina.
Como emulsivos se pueden emplear tensioactivos
aniónicos, catiónicos o neutros, por ejemplo, jabones alcalinizados,
jabones metílicos, jabones de aminas, compuestos sulfonados, jabones
catiónicos, alcoholes grasos superiores, ésteres parciales de ácidos
grasos de sorbitano y polioxietilensorbitano, por ejemplo de los
tipos lanette, cera de lana u otros productos sintéticos para la
producción de emulsiones de aceite/agua y/o agua/aceite.
Se pueden formular organogeles hidrófilos, por
ejemplo, sobre la base de polietilenglicoles de alto peso molecular.
Estas formas de tipo gel son lavables. Se pueden emplear como
lípidos en forma de grasa y/o aceite y/o componentes de tipo cera,
para la producción de ungüentos, cremas o emulsiones, vaselina,
ceras naturales o sintéticas, ácidos grasos, alcoholes grasos,
ésteres de ácidos grasos, por ejemplo como mono-, di- y
triglicéridos, aceite de parafina o aceites vegetales, aceite de
ricino endurecido o aceite de coco, grasa de cerdo, grasas
sintéticas, por ejemplo basadas en ácido acrílico, caprínico,
láurico y esteárico, tales como, por ejemplo, Softisan® o mezclas de
triglicéridos tales como Miglycol®.
Para ajustar el valor del pH, se usan ácidos y
bases osmóticamente efectivos tales como, por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido cítrico, solución de hidróxido sódico, solución
de hidróxido potásico, carbonato monosódico, otros sistemas tampón
tales como, por ejemplo, citrato, fosfato, tampón tris o
trietanolamina.
Para aumentar la estabilidad se pueden añadir
conservantes tales como, por ejemplo, benzoato de metilo o propilo
(parabenos) o ácido sórbico.
Como otras formas aplicables tópicamente se han
de mencionar pastas, polvos o soluciones. Frecuentemente, las pastas
contienen agentes auxiliares lipófilos e hidrófilos con cantidades
muy altas de materia grasa como base que aporta consistencia.
Los polvos o polvos aplicables tópicamente
pueden contener, por ejemplo, variedades de almidón tales como
almidón de trigo o arroz, dióxido de silicio dispersado a la llama o
sílice, que también actúan como diluyentes, para aumentar la
capacidad de deslizamiento y la lubricación como para prevenir
aglomerados.
Las gotas nasales y los aerosoles nasales actúan
como formas de aplicación nasal. En este aspecto, se pueden usar
nebulizadores o cremas o ungüentos nasales.
Además, los aerosoles nasales o las
formulaciones de polvo seco, así como los aerosoles de dosis
controlada son adecuados también para la administración sistémica de
los ingredientes activos.
Estos aerosoles a presión y/o de dosificación
controlada y formulaciones de polvo seco se pueden inhalar y/o
insuflar. Las formas de administración de este tipo son importantes
para la aplicación directa en la, región del pulmón o bronquios o en
la laringe. Por tanto, las composiciones de polvo seco se pueden
formular, por ejemplo, como pelets blandos del ingrediente, como
mezcla de pelets de ingrediente activo con vehículos adecuados tales
como, por ejemplo, lactosa y/o glucosa. Para inhalación o
insuflación, los dispositivos de aplicación comunes son adecuados
para el tratamiento de la nariz, boca y/o faringe. Los ingredientes
activos se pueden aplicar también mediante un dispositivo
ultrasónico de nebulización. Como gas propulsor para formulaciones
de atomización de aerosoles y/o aerosoles de dosificación controlada
son adecuados tetrafluoroetano o HFC 134a y/o heptafluoropropano o
HFC 227, pudiendo preferirse hidrocarburos no fluorados u otros
propulsores que son gaseosos a presión normal y temperatura
ambiente, tales como, por ejemplo, butano o dimetil éter.
En vez de aerosoles de dosificación controlada
se pueden usar sistemas de bomba manual sin propulsor.
Los aerosoles con gas propulsor pueden contener
también adecuadamente tensioactivos tales como, por ejemplo,
miristato de isopropilo, éster de un ácido graso de
polioxietilensorbitano, trioleato de sorbitano, lecitinas o lecitina
de soja.
\newpage
Para aplicación regional in situ, son
adecuadas soluciones para instilación, por ejemplo, para
administración transuretral en tumores de vejiga o tumores
genitales, o para profusión en tumores de hígado u otros carcinomas
de órganos.
Las correspondientes formas medicinales
apropiadas se pueden producir de acuerdo con la prescripción y los
procedimientos basados en los fundamentos físicofarmacéuticos
descritos, por ejemplo, en los siguientes manuales, y que se
incluyen en la presente materia-objeto en relación a
la producción de los respectivos medicamentos adecuados:
Physical Pharmacy (A.N. Martin, J.
Swarbrick, A. Cammarata), 2ª edic., Filadelfia,
Pensilvania, (1970), versión alemana: Physikalische
Pharmazie, (1987), 3ª edic., Stuttgart
R. Voigt, M. Bornschein,
Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie, Verlag Chemie,
Weinheim, (1984), 5ª edic.
P.H. List, Arzneimformenlehre,
Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart,
(1985), 4ª edic.
H. Sucker, P. Fuchs, P.
Speiser, Pharmazeutische Technologie, Georg Thieme
Verlag, Stuutgart-NewYork, (1981), 2ª
edic.
A.T. Florence, D. Attwood,
Physicochemical Principles of Pharmacy, The Maximlllan Press
Ltd., Hong Kong, (1981)
L.A. Trissel, Handbook on Injectable
Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, (1984),
8ª edic.
Y. W. Chien, Transdermal Controlled
Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New
York-Basel, (1987)
K.E. Avis, L. Lachman, H.A.
Liebermann, Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral
Medications, vol. 2, Marcel Dekker Inc., New
York-Bassel, (1986)
B. W. Müller, Controlled Drug
Delivery, Paperback APV, vol.17, Wissenschaftliche
Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987)
H. Asch., D. Acetic, P.C.
Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und
Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,
Stuttgarty, (1984)
H. A. Liebermann, L. Lachman, J.B.
Schwartz, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, vol.
1, Marcel Dekker Inc., New York, 2ª edic. (1989)
D. Chulin, M. Deleuil, Y.
Pourcelot, Powder Technologie and Pharmaceutical
Processes, en J.C. Williams, T. Allen, Handbook
of Powder Technologie, Elsevier
Amsterdam-London-Newe
York-Tokyo, (1994)
J. T. Carstensen, Pharmaceutical
Principles of Solid Dosage Forms, Technomic Publishing Co.
Inc., Lancaster-Basel, (1993).
\vskip1.000000\baselineskip
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 5,000 g |
fosfato ácido de sodio | 5,000 g |
tartrato sódico | 12,000 g |
alcohol bencílico | 7,500 g |
agua para inyección | hasta 1000,000 ml |
La solución se prepara de acuerdo con el
procedimiento habitual, se esteriliza y se llenan con ella viales de
10 ml. Un vial contiene 50 mg del compuesto de acuerdo con la
invención.
Ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 1,000 g |
ácido clorhídrico diluido | 5,000 g |
cloruro sódico | 6,000 g |
agua para inyección | hasta 1000,000 ml |
La solución se produce de acuerdo con el
procedimiento habitual por agitación; la forma medicinal se ajusta a
un valor adecuado del pH añadiendo ácido y con ella se llenan luego
viales de 100 ml que se esterilizan. Un vial contiene 100 mg del
compuesto de acuerdo con la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 10,000 g |
lecitina de soja | 20,000 g |
triglicéridos saturados | 100,000 g |
hidróxido sódico | 7,650 g |
agua para inyección | hasta 1000,000 ml |
El (los) ingrediente(s) activo(s)
usado(s) de acuerdo con la invención se dispersa(n) en
los triglicéridos saturados. Luego se añade mientras que se agita la
lecitina de soja y seguidamente se añade la solución acuosa de
hidróxido sódico, homogeneizando posteriormente. La dispersión se
esteriliza y con ella se llenan viales de 10 ml. Un vial contiene 50
mg del compuesto de acuerdo con la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 10,000 g |
polímero poli(ácido láctico)/poli(ácido glicólico) | 70,000 g |
polivinilpirrolidona | 0,200 g |
gelatina | 2,000 g |
lecitina de soja | 2,000 g |
solución isotónica de cloruro sódico | hasta 1000,000 ml |
Primeramente se incorpora el ingrediente activo
al polímero biodegradable que contiene poli(ácido láctico) y
poli(ácido glicólico) por un procedimiento adecuado (secado por
proyección, evaporación del disolvente o separación de fases) y
posteriormente se somete a un proceso de esterilización. Las
partículas se introducen en una jeringa preparada de 2 cámaras en la
que se carga la solución coadyuvante, también producida de manera
estéril. Las micropartículas biodegradables se mezclan con el agente
dispersivo justo antes de la aplicación y se dispersan. Una jeringa
preparada para uso inmediato contiene 200 mg del compuesto activo de
acuerdo con la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 25,000 g |
lecitina de soja | 25,000g |
aceite de cacahuete | 400,000 g |
alcohol bencílico | 50,000 g |
Miglyole® | hasta 1000,000 g |
El ingrediente activo se dispersa junto con la
lecitina de soja y el aceite de cacahuete. El alcohol bencílico se
disuelve en Miglyole® y se añade a la dispersión Se esteriliza la
dispersión entera y luego se llenan con ella viales de un contenido
de 2 ml. Un vial contiene 50 mg de ingrediente activo.
La solución considerada en el ejemplo (b) se
puede usar también para perfusión de, por ejemplo, el hígado.
Cuando sea necesario, en vez de ampollas con la
solución de inyección se pueden también suministrar de la manera
habitual las así llamadas botellas de perforación (viales), que
opcionalmente se pueden conservar, y soluciones de infusión con una
cantidad de uno o más ingredientes de acuerdo con la invención
añadiendo sustancias tampón para ajustar el valor del pH fisiológico
y/o la isotonicidad y/o el valor óptimo posible para la forma
medicinal (euhidria) y otros agentes nutrientes opcionales
requeridos, vitaminas, aminoácidos, estabilizadores y otros
coadyuvantes necesarios, posiblemente en combinación con otros
agentes medicinales adecuados para las indicaciones
mencionadas.
mencionadas.
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 10,000 g |
lactosa | 5,200 g |
almidón soluble | 1,800 g |
hidroxipropilmetilcelulosa | 0, 900 g |
estearato magnésico | 0,100 g |
Los componentes indicados se mezclan entre sí y
se compactan de manera convencional para obtener un peso del
comprimido de 180 mg. Cada comprimido contiene 100 mg de
ingrediente activo. Si se desea, los comprimidos obtenidos de esta
manera se revisten con una película y/o entéricamente.
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 10,000 g |
dióxido de silicio dispersado a la llama | 0,500 g |
almidón de maíz | 2,250 g |
ácido esteárico | 0,350 g |
etanol | 3,0 l |
gelatina | 0,900 g |
agua purificada | 0,300 g |
talco | 0,300 g |
estearato magnésico | 0,180 g |
Con estos componentes se produce un granulado
que se prensa a núcleos de comprimidos revestidos. Cada núcleo
contiene 50 mg de ingrediente activo. El núcleo se puede tratar de
la manera habitual para obtener comprimidos revestidos. Si se desea,
se puede aplicar de la manera conocida una película de revestimiento
resistente a fluidos gástricos o retardadora de su acción.
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 0,050 g |
glicerina | 0,500 g |
sorbita, solución al 70% | 0,500 g |
sacarinato sódico | 0,010 g |
p-hidroxibenzoato de metilo | 0,040 g |
agente aromático | c.s. |
agua estéril | c.s.p. 5 ml |
Los componentes mencionados se mezclan de manera
convencional para obtener una suspensión con la que se llenan viales
adecuados para beber que tienen un contenido de 5 ml.
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 0,030 g |
lactosa | 0,100 g |
ácido esteárico | 0,004 g |
talco puro | 0,015 g |
edulcorante | c.s. |
agente aromático | c.s. |
almidón de maíz | c.s.p. 0,500 g |
El ingrediente activo se compacta junto con los
coadyuvantes a una presión alta para obtener comprimidos
sublinguales, favorablemente de forma oblonga.
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 0,050 g |
mezcla de glicéridos de ácidos grasos (Miglycole®) | c.s.p. 0,500 g |
Se forma una pasta del ingrediente activo junto
con la mezcla vehículo fluida y se mezcla con otros coadyuvantes
adecuados para llenar cápsulas de gelatina blanda que luego se
sellan.
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 0,150 g |
celulosa microcristalina | 0,100 g |
hidroxipropilmetilcelulosa | 0,030 g |
manita | 0,100 g |
etilcelulosa | 0,050 g |
citrato de trietilo | 0,010 g |
El ingrediente activo se mezcla con los
coadyuvantes, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa y
manita, se humedece con líquido de granulación y se conforma a
pelets. Éstos se revisten luego con una solución de etilcelulosa y
citrato de trietilo en disolventes orgánicos en un aparato de lecho
fluidizado. Una cápsula de gelatina dura contiene 150 mg de
ingrediente activo.
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 0,500 g |
Eucerinum® anhidro | 60,000 g |
cera microcristalina | 15,000 g |
aceite de vaselina | c.s.p. 100,000 g |
Se funden los coadyuvantes mencionados y se
procesan de manera habitual junto con el ingrediente activo para
obtener un ungüento.
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 10,000 g |
propilenglicol | 50,000 g |
parafina líquida | 100,000 g |
cera de parafina | 100,000 g |
vaselina | hasta 1000,000 ml |
El (los) ingrediente(s) activo(s)
usado(s) de acuerdo con la invención se disuelve(n) en
propilenglicol a aprox. 60ºC. Al mismo tiempo se funden los
componentes lipófilos a 60-70ºC y seguidamente se
combinan con la solución de ingrediente activo. El ungüento
primeramente se emulsiona a 60-70ºC y luego se
enfría a 35-40ºC a emulsionamiento constante,
rellanando luego con el ungüento tubos de 10 g. Un tubo contiene 100
mg del compuesto de acuerdo con la invención.
Es también materia objeto de la invención una
formulación farmacéutica que se caracteriza por contener
un(os) ingrediente(s) activo(s) usado(s)
de acuerdo con la invención como base, o una de sus sales
fisiológicamente aceptable, junto con vehículos y/o diluyentes
espaciales para ello, adecuada para administración mediante
inhalación.
En relación a la producción de los medicamentos,
las sales fisiológicamente aceptables particularmente adecuadas de
los ingredientes activos son, como se ha ilustrado ya en la sección
de síntesis, sales de adición de ácido derivadas de ácidos
inorgánicos u orgánicos tales como, por ejemplo, especialmente
hidrocloruro, hidrobromuro, sulfato, fosfato, maleato, tartrato,
citrato, benzoato, 4-metoxibenzoato, 2- o
4-hidroxibenzoato, 4-clorobenzoato,
p-tosilato, metanosulfonato, ascorbato, salicilato,
acetato, formiato, succinato, lactato, glutarato, gluconato o
tricarbalilato.
La administración de ingrediente(s)
activo(s) de la invención mediante inhalación se realiza de
acuerdo con procedimientos especiales habituales para administración
de esta forma, por ejemplo, como aerosol comercial de dosificación
controlada o en combinación con un espaciador. En los aerosoles de
dosificación controlada, se suministra una válvula dosificadora con
cuya ayuda se administra una cantidad dosificada de la composición.
Para atomización, las presentes composiciones se pueden formular,
por ejemplo, como soluciones o suspensiones acuosas para
administración mediante un atomizador. Se pueden usar igualmente
formulaciones de proyección de aerosoles, en las que el ingrediente
activo está en suspensión con uno o dos estabilizadores en un
propulsor como un vehículo y/o diluyente, por ejemplo,
tetrafluoroetano o HFC 134a y/o heptafluoropropano o HFC 227, si
bien se pueden preferir hidrocarburos no fluorados u otros
propulsores que son gaseosos a presión normal y temperatura
ambiente, tales como propano, butano o dimetil éter. También pueden
usarse al respecto sistemas de bombas manuales sin propulsor o
sistemas de polvo seco, como se describe más adelante.
Adecuadamente los aerosoles con propulsor pueden
contener también coadyuvantes tensioactivos tales como, por ejemplo,
miristato de isopropilo, éster de un ácido grasos de
polioxietilensorbitano, trioleato de sorbitano, lecitina, ácido
oleico.
Para administración por inhalación y/o
insuflación, los medicamentos con una cantidad de compuestos de
acuerdo con la invención también se pueden formular en forma de
composiciones de polvo seco, por ejemplo, como pélets blandos de
ingrediente activo o como mezclas de ingrediente
activo-polvo con un vehículo adecuado tal como, por
ejemplo, lactosa y/o glucosa. Las composiciones en polvo se pueden
formular y administrar en unidosis o en multidosis.
Los compuestos de acuerdo con la invención
preferiblemente se administran mediante un aerosol de dosificación
controlada o en forma de una formulación de dosificación de polvo
seco, conteniendo la última preferiblemente glucosa y/o lactosa como
sustancia vehículo.
Como dispositivos de aplicación para inhalación
de formulaciones farmacéuticas que contienen uno o más de los
ingredientes activos usados de acuerdo con la invención,
generalmente son adecuados todos los apropiados para aerosoles de
dosificación controlada y/o formulaciones de dosificación de polvo
seco, tales como, por ejemplo, los dispositivos de aplicación para
nariz, boca o faringe, y también los dispositivos que tienen gas
propulsor para el suministro atomizado (como aerosol de dosificación
controlada o formulación de dosificación de polvo seco), que también
se usan para inhalaciones en nariz, boca y/o faringe.
Otra realización puede estar constituida por una
solución acuosa del (los) ingrediente(s) de acuerdo con la
invención, que opcionalmente contiene también otros ingredientes
activos y/o aditivos, que se aplican mediante un atomizador
ultrasónico.
\vskip1.000000\baselineskip
Dosis fijada para cada impulso | % en peso por aerosol | |
ingrediente activo usado de acuerdo con la | ||
invención | 0,500 mg | 0,66 |
estabilizador | 0,075 mg | 0,10 |
HFC 134a | 75,500 mg | 99,24 |
\vskip1.000000\baselineskip
Dosis fijada para cada impulso | % en peso por aerosol | |
ingrediente activo usado de acuerdo con la | ||
invención | 0,250 mg | 0,32 |
estabilizador | 0,038 mg | 0,05 |
HFC 227 | 79,180 mg | 99,61 |
En los Ejemplos (a) y (b), el ingrediente,
después de haberlo dispersado en una pequeña cantidad del
estabilizador, se pone en un recipiente para suspensiones en el que
se encuentra el grueso de la solución de gas propulsor. La
suspensión correspondiente se dispersa mediante un sistema de
agitación adecuado (por ejemplo, una mezcladora de alto rendimiento
o una mezcladora ultrasónica) hasta que resulta una dispersión
ultrafina. La suspensión se mantiene luego continuamente en
circulación en un aparato de llenado adecuado para propulsores fríos
o cargas a
presión.
presión.
Alternativamente, la suspensión también se puede
hacer en una solución estabilizadora adecuada, enfriada, en THF
134a/227.
Los Ejemplos (c) a (d) describen la composición
y producción de formulaciones de dosificación de polvo seco
\vskip1.000000\baselineskip
mg/dosis | |
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 0,500 mg |
mg/dosis | |
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 0,500 mg |
lactosa Ph.Eur. | hasta 2,5 mg o hasta 5,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
mg/dosis | |
ingrediente activo usado de acuerdo con la invención | 0,250 mg |
lactosa Ph.Eur. | hasta 2,5 mg o hasta 5,0 mg |
En el Ejemplo (c), el ingrediente activo se
formula después de micronización añadiendo vapor de agua como pelets
con un MMAD entre 0,1 y 0,3 mm de diámetro y se usa en un
dispositivo de aplicación de polvo de multidosis.
En los Ejemplos (d) y (e), se microniza el
ingrediente activo, luego se mezcla el grueso del material con
lactosa en cantidades dadas y, seguidamente, se carga en un
inhalador de polvo de multidosis.
En todos los ejemplos presentados, puede estar
presente el ingrediente activo o el agente medicinal en forma de las
correspondiente sal farmacéuticamente aceptable y/o las sales de
adición de ácido, siempre que no se prefiera, en cada caso, como
base.
La actividad inhibidora del crecimiento de
tumores de las sustancias se determinó en células de tumores humanos
en sistemas normalizados de ensayo in vitro. En los ensayos
de exploración, las sustancias dieron valores de IC_{50} en un
intervalo de concentraciones de 0,1 nM a 10 \muM.
Las células HepG2 derivaron de carcinoma de
hígado humano, cultivadas a una densidad de 20.000 células/ml en
discos de plástico de 12 pocillos. El cultivo se hizo en medio
nutriente IMEM-ZO de Richter con 5% de suero fetal
de ternera (FCS) en una incubadora de cultivo de tejidos con una
mezcla gaseosa de 5% de CO_{2} y 95% de aire a la temperatura de
37ºC. Un día después del cultivo, el medio de cultivo se aspiró de
las células y se reemplazó con medio fresco que contenía las
concentraciones correspondientes de las sustancias de ensayo. Para
cada una de las concentraciones individuales y los controles sin
sustancias a ensayar se hicieron lotes por triplicado. Tres días
después del comienzo del tratamiento, se renovó otra vez el medio
con los compuestos a ensayar. Después de seis días de la incubación
de la sustancia se finalizó el ensayo y se determinó por el método
de la sulforhodamina B (de acuerdo con P. Skehan y otros, New
Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug
Screening, J. Natl. Cancer Inst. 82:1107-1112,
1990) la cantidad de proteína en los pocillos individuales. Los
valores de IC_{50} (definida como la concentración a la que el
crecimiento celular se inhibió en 50%) se tomó de las curvas de
dosis-respuesta y se da como medida comparativa de
la actividad de los compuestos de ensayo.
Se obtuvieron los resultados siguientes
Sustancia a ensayar nº | Valor de IC_{50} (\muM) |
36 | 0,6 |
52 | 5 |
55 | 0,2 |
110 | 0,1 |
Las células AS49 derivaron de un carcinoma de
pulmón humano se cultivaron a una densidad de 20.000 células/ml en
discos de plástico de 12 pocillos. El cultivo se hizo en medio
nutriente IMEM-ZO de Richter con 5% de suero fetal
de ternera (FCS) en una incubadora de cultivo de tejidos con una
mezcla gaseosa de 5% de CO_{2} y 95% de aire a la temperatura de
37ºC. Un día después del cultivo, el medio de cultivo se aspiró de
las células y se reemplazó con medio fresco que contenía las
concentraciones correspondientes de las sustancias de ensayo. Para
cada una de las concentraciones individuales y los controles sin
sustancias a ensayar se hicieron lotes por triplicado. Tres días
después del comienzo del tratamiento, se renovó otra vez el medio
con los compuestos a ensayar. Después de cuatro días de la
incubación de la sustancia se finalizó el ensayo y se determinó por
el método de la sulforhodamina B (de acuerdo con P. Skehan y otros,
New Colorimetric Cytotoxicity Assay for
Anticancer-Drug Screening, J. Natl. Cancer Inst.
82:1107-1112, 1990) la cantidad de proteína en los
pocillos individuales. Los valores de IC_{50} (definida como la
concentración a la que el crecimiento celular se inhibió en 50%) se
tomó de las curvas de dosis-respuesta y se da como
medida comparativa de la actividad de los compuestos de ensayo.
Se obtuvieron los resultados siguientes
Sustancia a ensayar nº | Valor de IC_{50} (\muM) |
54 | 3 |
60 | 0,8 |
112 | 5 |
118 | 0,2 |
188 | 0,2 |
Células HT-29 derivadas de
carcinoma de colon humano, cultivadas a una densidad de 20.000
células/ml en discos de plástico de 12 pocillos. El cultivo se hizo
en medio nutriente IMEM-ZO de Richter con 5% de
suero fetal de ternera (FCS) en una incubadora de cultivo de tejidos
con una mezcla gaseosa de 5% de CO_{2} y 95% de aire a la
temperatura de 37ºC. Un día después del cultivo, el medio de cultivo
se aspiró de las células y se reemplazó con medio fresco que
contenía las concentraciones correspondientes de las sustancias de
ensayo. Para cada una de las concentraciones individuales y los
controles sin sustancias a ensayar se hicieron lotes por triplicado.
Tres días después del comienzo del tratamiento, se renovó otra vez
el medio con los compuestos a ensayar. Después de cuatro días de la
incubación de la sustancia se finalizó el ensayo y se determinó por
el método de la sulforhodamina B (de acuerdo con P. Skehan y otros,
New Colorimetric Cytotoxicity Assay for
Anticancer-Drug Screening, J. Natl. Cancer Inst.
82:1107-1112, 1990) la cantidad de proteína en los
pocillos individuales. Los valores de IC_{50} (definida como la
concentración a la que el crecimiento celular se inhibió en 50%) se
tomó de las curvas de dosis-respuesta y se da como
medida comparativa de la actividad de los compuestos de ensayo.
Se obtuvieron los resultados siguientes
Sustancia a ensayar nº | Valor de IC_{50} (\muM) |
54 | 2 |
82 | 3 |
188 | 0,2 |
Células THP-1 derivadas de
leucemia monocítica humana cultivadas a una densidad de 200.000
células/ml en discos de plástico de 96 pocillos. El cultivo se hizo
en medio nutriente RPMI 1640 con 10% de suero fetal de ternera (FCS)
en una incubadora de cultivo de tejidos con una mezcla gaseosa de 5%
de CO_{2} y 95% de aire a la temperatura de 37ºC. Para cada una de
las concentraciones individuales y los controles sin sustancias a
ensayar, así como para el fondo con medio nutriente pero sin
células, se hicieron lotes por triplicado. Después de cuatro días de
la incubación de la sustancia se añadieron con pipeta en cada
pocillo individual 20 \mul de reactivo WST-1
(Boehringer Mannheim). Después de incubar durante
30-60 minutos en la incubadora de tejidos a 37ºC y
con 5% de CO_{2}, se midió la extinción de luz en un lector de
ELISA a una longitud de onda de 450 nm. De los típicos valores
medidos se sustrajeron los fondos. Los valores de IC_{50}
(definida como la concentración a la que el crecimiento celular se
inhibió en 50%) se tomó de las curvas de
dosis-respuesta y se da como medida comparativa de
la actividad de los compuestos de
ensayo.
ensayo.
Se obtuvieron los resultados siguientes
Sustancia a ensayar nº | Valor de IC_{50} (\muM) |
60 | 0,1 |
82 | 0,3 |
117 | 0,03 |
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
permiten un uso terapéutico en enfermedades malignas de personas y
animales por su excelente inhibición del crecimiento de células
tumorales. La actividad antineoplásica de las sustancias descritas
se puede usar para el tratamiento profiláctico, colaborador,
paliativo y curativo de tumores sólidos, enfermedades leucémicas y
linfomas, así como para aminorar o prevenir la formación de
metástasis en personas y animales. El uso terapéutico es posible en,
por ejemplo, las enfermedades siguientes: tumores ginecológicos,
carcinomas ováricos, tumores de testículos, carcinomas prostáticos,
cáncer de piel, cáncer de riñón, tumores de vejiga, carcinomas del
esófago, cáncer de estómago, carcinomas rectales, carcinomas del
páncreas, cáncer de tiroides, tumores adrenales, leucemia y
linfomas, enfermedad de Hodgkin, enfermedades tumorales del SNC,
sarcomas de tejidos blandos, sarcomas óseos, mesoteliomas benignos y
malignos, pero, especialmente, cáncer de intestino, cáncer de
hígado, cáncer de mama, carcinomas bronquiales y de pulmón,
melanomas, leucemias agudas y crónicas. Las sustancias mencionadas
también pueden limitar el crecimiento de tumores benignos de
papilomatosis. La amplia eficacia de los nuevos compuestos se ensayó
in vitro, por ejemplo, en muy diferentes células de tumores
humanos de acuerdo con procedimientos descritos en el punto 1. Por
ejemplo, para el compuesto nº. 82 se obtuvieron los siguientes
valores de IC_{50}:
\vskip1.000000\baselineskip
Línea de células | Fuente | Valores de IC_{50}, mM |
HT-29 | Carcinoma de colon | 3 |
A549 | Carcinoma de pulmón | 2 |
HepG2 | Carcinoma hepatocelular | 0,5 |
THP-1 | Leucemia monocítica | 0,3 |
\vskip1.000000\baselineskip
Dada la novedad de los compuestos, puede derivar
un perfil de actividad independiente en la eficacia vista frente a
varios tipos de tumores. Así por ejemplo, tumores que son
resistentes a los agentes citostáticos especiales pueden responder
totalmente a estas sustancias. Además, sobre la base de las
características independientes, son prometedoras las combinaciones
de los nuevos compuestos con productos farmacéuticos conocidos
usados en quimioterapia en la medida en que se combinen de manera
adecuada sus propiedades. La integración de las nuevas estructuras
en un esquema de terapia puede tener éxito con una o más sustancias
de las siguientes clases, por ejemplo: antimetabolitos (por ejemplo,
citarabina, 5-fluoroacetil,
6-mercaptopurina, metotrexato); agentes de
alquilación (por ejemplo, busulfano, carmustina, cisplatina,
carboplatina, ciclofosfamida, dacarbazina, melfalano, tiotepa),
sustancias que intercalan DNA e inhibidores de topoisomerasa (por
ejemplo, actinomicina D, daunorrubicina, doxorrubicina, mitomicina
C, mitoxantrona, etoposida, teniposida, topotecano, irinotecano),
venenos de huso (por ejemplo, vincristina, navelbina, taxol,
taxoter), agentes activos hormonales (por ejemplo, tamoxifeno,
flutamida, formestano, goserelina) u otros agentes citostáticos con
modos de acción complejos (por ejemplo,
L-asparaginasa, bleomicina, hidroxiurea). Se puede
hacer que células tumorales resistentes sean activas mediante, por
ejemplo, interacción de los nuevos compuestos con un mecanismo de
resistencia para agentes citostáticos (por ejemplo,
P-glicoproteína, MRP,
glutationa-S-transferasa,
metalotioneína).
Muchos agentes antitumorales tienen no sólo un
afecto citotóxico sobre células tumorales, sino también sobre el
sistema celular sanguíneo. Esto conduce a un debilitamiento de la
defensa inmune que, a su vez, puede emplearse específicamente para
suprimir la reacción de rechazo después de, por ejemplo, un
trasplante. También parece probable el uso de los compuestos
principales, opcionalmente en combinación con otras enfermedades
inmunológicas (por ejemplo, psoriasis o enfermedades autoinmunes).
Con el fin de ensayar la posibilidad de un uso terapéutico en
enfermedades de este tipo, se ensayó como sigue la actividad de las
sustancias en linfocitos recientemente
aislados:
aislados:
Como fuente de linfocitos sirvió el bazo de un
ratón suizo. La población de linfocitos se aisló de la suspensión de
células de bazo a través de un gradiente de ficoll y se recogió en
medio de cultivo IMEM-20 con 0,1% de dextrano 70.000
y 2% de suero fetal de ternera. Las células se cultivaron a una
densidad de aprox. 500.000 células/pocillo/ml en una placa de 12
pocillos; se aportó con pipeta a cada pocillo 1 ml de solución de
sustancia a ensayar doblemente concentrada, incubándose luego en una
incubadora de cultivo de tejidos a 37ºC y 5% de CO_{2}. Después de
2 días, se añadió por pocillo 1 ml de parte alícuota con 5 \mul de
cada una de las soluciones de colorante fluorescente de yoduro de
propidio (8 mg/ml) y yoduro de
3,3'-dihexiloxacarbocianina (40 \mug/ml) y se
incubó durante 3 minutos a temperatura ambiente. Seguidamente se
midieron 10.000 células por cada muestra en un citómetro de flujo a
través y se determinó la cantidad porcentual de células vitales de
la población. Como ejemplo de la curva de
dosis-respuesta de la sustancia nº. 60, se calculó
un valor de IC_{50} de 0,5 \muM.
Es de esperar que la clase estructural
independiente de los compuestos sea también adecuada para una
combinación eficiente con agentes inmunosupresores conocidos tales
como, por ejemplo, ciclosporina A, tacrolimus, rapamicina,
azatioprina y glucocorticoides.
Claims (20)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R^{1} se selecciona
entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxialquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-6} oxi, alquinil C_{3-6} oxi, benciloxi, alcanoil C_{1-7} oxi, alcoxi C_{2-7} carboniloxi, alquil C_{3-6} tio, alquenil C_{3-6} tio, alquinil C_{1-6} tio, cicloalquil C_{3-8} oxi, cicloalquil C_{3-8} tio, alcoxi C_{2-7} carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{2-7} aminocarbonilo, dialquil C_{3-13} aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio y NR^{5}R^{6},
en los
que
R^{5} y R^{6} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{3-6},
alquinilo C_{3-6}, bencilo y
fenilo;
R^{2} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6},
trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6},
benciloxi y alcanoil C_{1-7} oxi;
o
R^{1} y R^{2}, si están
adyacentes, opcionalmente forman un puente seleccionado
entre
- \quad
- -(CH_{2})_{4}-, -(CH=CH)_{2}- y -CH_{2}O-CR^{7}R^{8}-O-, en el que
R^{7} y R^{8} se seleccionan
independientemente entre sí, entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6},
R^{3} se selecciona
entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo y hidroxialquilo C_{1-6},
R^{4} se selecciona
entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y benciloxi;
- k
- es 0 o 1,
A se selecciona
entre
- \quad
- alquileno C_{1-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, flúor o fenilo;
- \quad
- alquileno C_{2-6} en el que una unidad de metileno está reemplazada isoestéricamente por O, S, NR^{9}, CO, SO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isoestérica no es adyacente al grupo amida y R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, acilo C_{1-6} y alcano C_{1-6} sulfonilo,
- \quad
- 1,2-ciclopropileno,
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo;
- \quad
- alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo;
- \quad
- 1,3,5-hexatrienileno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo, y
- \quad
- etinileno;
D se selecciona
entre
- \quad
- alquileno C_{2-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6},
- \quad
- hidroxi o alcoxi C_{1-6};
- \quad
- alquenileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6}, hidroxi o alcoxi C_{1-6};
- \quad
- alquinileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6}, hidroxi o alcoxi C_{1-6}; y
- \quad
- el grupo constituido por alquileno C_{2-10}, alquenileno C_{4-10} y alquinileno C_{4-10}, en el que de una a tres unidades de metileno están reemplazadas isoestéricamente por O, S, NR^{10}, CO, SO o SO_{2}, teniendo R^{10} el mismo significado que R^{9}, aunque se selecciona independientemente de él;
E se selecciona
entre
en las que el anillo heterocíclico
opcionalmente tiene un enlace
doble;
n y p son, independientemente entre
sí, 0, 1, 2 o 3, con la condición de que n + p \leq
4;
q es 1, 2 o
3;
- R^{11}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y alcoxi C_{2-7} carbonilo;
- R^{12}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6} y un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno,
o
R^{11} y R^{12} juntos forman
un puente de alquileno C_{1-3} con formación de un
sistema de anillo
bicíclico;
- G
- se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5
- \quad
- siendo G1
---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13};
- r
- es un número de 0 a 3;
- s
- es 0 o 1;
- R^{13}
- se selecciona entre
\newpage
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados o insaturados de cuatro a siete miembros, que opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
- \quad
- bencilo, fenilo;
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos, de cinco o seis miembros, que opcionalmente contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno;
- \quad
- el grupo constituido por en sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o carbocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se presenta a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, heterocílicos aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S o O y la unión se produce mediante un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
- R^{14}
- tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
R^{15} se selecciona
entre
- \quad
- hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo,
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros, que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O están unidos directamente o a través de un grupo metileno,
- \quad
- el grupo constituido por sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o carbocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
- \quad
- y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o heterocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
G2 es \hskip0,5cm
=(C)_{u}R^{13}R^{15}, en el
que
R^{13} y R^{15} significan lo
antes definido
y
- u
- representa el número 0 a 1, o
cuando u = 1, R^{13} y R^{15}
junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema
de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- cicloalquilo C_{3-8},
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S o O,
- \quad
- el grupo constituido por sistemas carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático;
y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O; o
cuando u = 0, R^{13} y R^{15}
junto con el átomo de carbono del anillo E al que están unidos
forman un sistema de anillo ER^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- cicloalquilo,
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático;
y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclico, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O;
G3 se selecciona
entre
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b)
en las que r, s, R^{13}, R^{14}
y R^{15} tienen los significados definidos antes, o el
grupo
- \quad
- -R^{13}R^{15} es un heterociclo que contiene nitrógeno unido mediante el átomo de nitrógeno, seleccionado entre
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos monocíclicos, saturados o insaturados, de cuatro a ocho miembros, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O,
- \quad
- y
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados e insaturados, bicíclicos o tricíclicos, condensados o puenteados, con de 8 a 16 átomos de anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
G4 se selecciona
entre
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G4a),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm
(G4d),
- \quad
- y
\hskip1cm --- NR^{16} ---
COR^{17} \hskip1,5cm
(G4f)
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} significan lo mismo que se ha definido antes, y
- R^{16}
- tiene el mismo significado que R^{5}, pero se selecciona independientemente de él,
- R^{17}
- se selecciona entre trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-8} oxi y benciloxi; y
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan
independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y
naftilo;
- G5
- representa
\hskip1cm --- W ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G5a)
- \quad
- representando r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} lo definido antes, y
W es O o
S
en los que los sistemas de anillo
=CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15},
=(C)_{u}R^{13}R^{15} y los sistemas de anillo aromático
en los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, Ar^{1} y
Ar^{2} opcionalmente están sustituidos por de uno a tres de los
mismos o diferentes grupos seleccionados
entre
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} que está total o parcialmente sustituido por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, banciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi,
en los que los restos alquilo,
alquenilo y cicloalquilo de los grupos G1 a G5 opcionalmente están
sustituidos por uno o más de los mismos o diferentes grupos
seleccionados entre hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro,
amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil
C_{1-6})amino, en los
que
- G
- no representa
- \quad
- -CHR^{14}-R^{13}, -C(OH)R^{14}-R^{13}, =CR^{13}R^{15} o -O-CHR^{14}-R^{13} en el caso en que simultáneamente,
- \quad
- R^{13} es hidrógeno, alquilo o fenilo, fenilo que opcionalmente está sustituido por halógeno, alquilo, hidroxi, alcoxi o trifluorometilo,
- \quad
- R^{14} y/o R^{15} es piridilo o fenilo, fenilo que opcionalmente está sustituido con halógeno, alquilo, alcoxi o trifluorometilo,
- \quad
- A es alquileno, opcionalmente etenileno o butadienileno sustituido
- \quad
- D es alquileno y
- \quad
- E es piperidina sustituida en la posición 4,
sus isómeros cis y trans, isómeros
E y Z, los enantiómeros, diastereómeros y otros isómeros, sus
mezclas racémicas y no racémicas, sus endoisómeros y exoisómeros
puros así como sus
mezclas;
sus tautómeros respectivos
y
las correspondientes sales de
adición de ácido, incluidos sus hidratos y
solvatos.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que los sustituyentes tienen los significados
siguientes:
- R^{1}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxialquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, benciloxi, alquil C_{1-4} tio, alcanoil C_{1-5} oxi, alquil C_{1-4} tio, alcoxi C_{2-5} carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{2-5} aminocarbonilo, dialquil C_{3-9} aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi y NR^{5}R^{6}, en los que
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6};
- R^{2}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C_{1-4};
- R^{3}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno y alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y benciloxi;
- k
- es 0 o 1,
- A
- se selecciona entre
- \quad
- alquileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo C_{1-3}, hidroxi, flúor o o fenilo,
- \quad
- alquileno C_{2-6} en el que una unidad de metileno está isotéricamente reemplazada por O, S, NR^{9}, CO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida, y R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6} y metanosulfonilo;
- \quad
- 1,2-ciclopropileno,
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, flúor, ciano o fenilo,
- \quad
- alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido una vez o dos veces por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo,
- \quad
- 1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, flúor o ciano, y
- \quad
- etinileno;
D se selecciona
entre
- \quad
- alquiileno C_{2-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi,
- \quad
- alquenileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi,
- \quad
- alquinileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi; y
- \quad
- el grupo constituido por alquileno C_{2-10}, alquenileno C_{4-10} y alquinileno C_{4-10}, en el que de una a tres unidades de metileno están reemplazadas isotéricamente por O, S, NR^{10}, CO, SO o SO_{2}, teniendo R^{10} el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente de él;
- E
- se selecciona entre
- \quad
- y
- \quad
- en las que el anillo heterocílico opcionalmente tiene un enlace doble y
n y p son, independientemente entre
sí, 0, 1, 2 o 3, con la condición de que n + p \leq 4,
y
- q
- es 1 o 2;
- R^{11}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-3}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y alcoxi C_{2-7} carbonilo, y
- R^{12}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno y un grupo oxo adyacente al átomo de nitrógeno, o
R^{11} y R^{12}, juntos, forman
un puente de alquileno C_{1-3} con formación de un
sistema de anillo
bicíclico;
- G
- se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5, en los que
- G1
- es -(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13},
- \quad
- en el que
- \quad
- r representa un número entero de 0 a 2,
- \quad
- s representa un número entero de 0 o 1, y
- R^{13}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- bencilo, fenilo;
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos, de cinco y seis miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno;
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se produce a través de un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o a través de un grupo metileno,
y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O y la unión se produce en un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o mediante un grupo metileno,
- R^{14}
- tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
- R^{15}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos monocíclicos aromáticos de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno,
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se produce a través de un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o a través de un grupo metileno,
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos herocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O y la unión se produce en un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o mediante un grupo metileno,
- G2
- es =(C)_{u}R^{13}R^{15}, en el que
R^{13} y R^{15} representan lo
indicados antes
y
- u
- es el número 0 o 1, o
cuando u = 1, R^{13} y R^{15}
junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema
de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático; y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados,condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en el que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O; o
cuando u = 1, R^{13} y R^{15}
junto con el átomo de carbono del anillo E al que están unidos
forman un sistema de anillo ER^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados, de cuatro a siete miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático; y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O,
- G3
- se selecciona entre
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en los que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen los mismos significados definidos antes, o
- \quad
- el grupo -NR^{13}R^{15} es un heterociclo que contiene nitrógeno, unido a través del átomo de nitrógeno, seleccionado entre
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos monocíclicos saturados e insaturados, de cuatro a ocho miembros, que, aparte del átomo esencial de nitrógeno, opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O, y
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados e insaturados, bicílicos o tricíclicos, condensados o puenteados, con de 8 a 16 átomos de anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
- G4
- se selecciona entre
\hskip1cm --- NR^{16} ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G4a),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b),
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c),
\hskip1cm --- NR^{16} ---
SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm
(G4d),
y
\hskip1cm --- NR^{16} ---
COR^{17} \hskip1,5cm
(G4f)
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} y el grupo -NR^{13}R^{15} tienen los significados anteriores, y
- R^{16}
- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, bencilo y fenilo;
- R^{17}
- se selecciona entre
- \quad
- trifluorometailo, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-6} oxi y benciloxi,
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre fenilo, pioridilo o
naftilo;
- G5
- representa
\hskip1cm --- W ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G5a)
o
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} tienen los significados definidos antes, y
- W
- es O o S,
en los que los sistemas de anillo
=CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15}, así como
los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1},
R^{4}, R^{5}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17},
Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente están sustituidos,
independientemente entre sí, por de uno a tres de grupos iguales o
diferentes seleccionados
entre
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di (alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi, en los que
los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo de los grupos G1 a G5 pueden ser sustituidos por uno o
dos de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre hidroxi,
carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6}
amino y di-(alquil
C_{1-6})amino;
las sales, isómeros y tautómeros de
los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus
mezclas.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o 2, en el que los sustituyentes tienen los significados
siguientes:
- R^{1}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, benciloxi, alcanoil C_{1-5} oxi, metiltio, etiltio, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, aminocarbonilo, carboxi, fenoxi y feniltio;
- R^{2}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi;
- R^{3}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno y halógeno;
- R^{4}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-3}, alilo, hidroxi y alcoxi C_{1-3};
- k
- es 0 o 1;
- A
- se selecciona entre
- \quad
- alquileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi o flúor;
- \quad
- alquileno C_{2-6}, en el que una unidad de metileno se reemplaza isostéricamente por O, S, CO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida;
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi y/o flúor;
- \quad
- alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3} o uno o dos átomos de flúor;
- \quad
- y
- \quad
- 1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido por flúor;
- D
- se selecciona entre
- \quad
- alquileno C_{2-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
- \quad
- alquenileno C_{4-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
- \quad
- alquinileno C_{4-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
- \quad
- el grupo constituido por alquileno C_{2-8}, alquenileno C_{4-8} o alquinileno C_{4-8}, en el que de una a tres unidades de metileno son reemplazadas isotéricamente por O, S, NH, N(CH_{3}), N(COCH_{3}), N(SO_{2}CH_{3}), CO, SO o SO_{2};
- E
- se selecciona entre
- \quad
- en las que el anillo heterocíclico opcionalmente tiene un enlace doble y
n y p son, independientemente
entre sí, 0, 1, 2 o 3 con la condición de que n + p \leq
3;
- q
- es 1 o 2;
- R^{11}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-3}, hidroximetilo y carboxi;
- R^{12}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno y un grupo oxo adyacente al átomo de nitrógeno;
- G
- se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5, de los que
- G1
- es -(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}, en el que
- r
- es 0, 1 o 2;
- s
- es 0 o 1;
- R^{13}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- bencilo, fenilo;
- \quad
- el grupo constituido por benzociclobutilo, indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxohidroantrilo, dioxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, oxodihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzociclooctenilo y tetrahidrodibenzociclooctenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
- \quad
- y
- \quad
- el grupo constituido por furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, indazolilo, oxoindazolinilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxodihidropirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo, cromanonilo, benzopiranilo, cromonilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, oxodihidrofenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, oxodihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, oxobenzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo, oxodihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo, octahidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, oxobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo, dihidropiridobenzooxepinilo, dihidropiridobenzooxazepinilo, oxodihidropiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo, oxodihidrodibenzotiazepinilo, dihidropiridobenzotiazepinilo y oxodihidropiridobenzotiazepinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
- R^{14}
- tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
- R^{15}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
- \quad
- indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, cromanilo, quinolinilo y tetrahidroquinolinilo, unido directamente o mediante un grupo metileno
- G2
- es =(C)_{u}R^{13}R^{15}, en la que
R^{13} y R^{15} significan lo
mismo que se ha indicado antes
y
- u
- es 0 o 1, o
cuando u = 1, R^{3} y R^{15}
junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema
de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, dihidroantrilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrobenzocicloheptenilo;
- \quad
- tetrahidroquinolinilo, dihidroacridinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo y dihidropiridobenzoazepinilo; o
cuando u = 0, R^{13} y R^{15}
junto con el anillo E al que están unidos forman un espirociclo
ER^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- dioxaazaespirononano, ditioazaespironano, oxadiazaespirononano, oxadiazarespirononandiona, triazaespirononanona, triazaespirononandiona, diazaespirodecanona, diazaespirodecandiona, dioxa- azaespirodecano, ditiaazaespirodecano, oxadiazaespirodecano, triaza- espirodecano, triazaespirodecanona, triazaespirodecandiona, dioxaaza- espiroundecano, ditiazaespiroundecano, oxadiazaespiroundecanona, triazaespiroundecanona, espiro[benzodioxol-pirrolidina], espiro[benzodioxolpiperidina] y espiro[dihidrobenzoxazin-piperidina];
- G3
- se selecciona entre
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} significan lo antes indicado, o el grupo -NR^{13}R^{15} representa un anillo que contiene nitrógeno unido mediante un átomo de nitrógeno, seleccionado entre
- \quad
- pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina, octahidroazocina, piperazina, hexahidrodiazepina, morfolina, hexahidroxazepina, tiomorfolina, tiomorfolin-1,1-dióxido, 2-azabiciclo[2.2.1]heptano, 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2-azabiciclo[2.2.2]octano, 8-azabiciclo[3.2.1]-octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (4H)-dihidrobenzooxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]-azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirifo[3,4-b]indol, carbazol, (10H)-dihidroacridina, (10H)-dihidrofenantridina, 1,2,3,4-tetrahidroacridanona, (10H)-fenoxazina, (10H)-fenotiazina, (5H)-dibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-octahidrodibenzoazepina, dihidrobenzo[d,e]isoquinolina, (5H)-dihidrodi- benzodiazepina, (5H)-benzo[b]pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido-[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]-tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina, (10)-dihidrodibenzo[b,f]-tiazepina, (5H)-tetrahidrodibenzo-azocina, (11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona;
- G4
- se selecciona entre
\hskip1cm --- NR^{16} ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G4a),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm ---NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13}
\hskip1,5cm(G4d),
y
\hskip1cm --- NR^{16} ---
COR^{17} \hskip1,5cm
(G4f)
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen los mismos significados indicados antes;
- R^{16}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, bencilo y fenilo;
- R^{17}
- se selecciona entre
- \quad
- trifluorometilo, alcoxi C_{1-6} y benciloxi,
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre fenilo, piridilo y
naftilo;
- G5
- es
\hskip1cm --- W ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G5a)
- \quad
- o
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} tienen los mismos significados definidos antes,
- W
- es O y
los sistemas de anillo
=CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15}, así como
los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, Ar^{1} y
Ar^{2}, opcionalmente están sustituidos, independientemente entre
sí, por de uno a tres de los mismos o diferentes grupos
seleccionados
entre
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi,. carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di (alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi, en los que
- \quad
- los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de los grupos G1 a G5 opcionalmente están sustituidos por uno o dos de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre
- \quad
- hidoxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6} amino;
las sales isómeros y tautómeros de
los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus
mezclas.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1, 2 o 3, en el que los sustituyentes tienen
los significados siguientes
- R^{1}
- se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, metiltio, etiltio, carboxi y fenoxi;
- R^{2}
- se selecciona entre hidrógeno, cloro y metilo;
- R^{3}
- es hidrógeno;
- R^{4}
- se seleccionaentrehidrógeno, alquilo C_{1-3} e hidroxi;
- k
- es 0
- A
- se selecciona entre
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, que opcionalmente está sustituido una o dos veces por hidroxi o flúor;
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, en el que una unidad de metileno está isostéricamente reemplazada por O, S o CO, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isotérica no puede ser adyacente al grupo amida;
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, que, opcionalmente, está sustituido por alquilo C_{1-3} y/o flúor;
- \quad
- y
- \quad
- alcadienileno C_{4-6};
- D
- se selecciona entre
- \quad
- alquileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por metilo o hidroxi;
- \quad
- alquenileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
- \quad
- alquinileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
- \quad
- y
- \quad
- el grupo constituido por alquileno C_{4-8}, alquenileno C_{4-8} y alquinileno C_{4-8}, en el que una unidad de metileno está isostéricamente reemplazada por O, NH, N(CH_{3}), CO o SO_{2}; un grupo etileno está isostéricamente reemplazado por un grupo NH-CO y/o CO-NH o un grupo propileno está isostéricamente reemplazado por un grupo NH-CO-O y/o O-CO-NH;
- E
- se selecciona entre pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina y morfolina, en el que el anillo opcionalmente está sustituido por un grupo metilo y/o por un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno;
- G
- representa
- \quad
- metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, benciloxi-carbonilamino, trifluoroacetilamino, difenilfosfinoil-amino, difenilfosfinoiloxi, difenilmetiloxi, -(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}, =(C)_{u}R^{13}R^{15},
\hskip1cm ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\biequal(C)_{u}R^{13}R^{15},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13},
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15},
\hskip1cm --- NR^{16} ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13},
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15},
- \quad
- o
\hskip1cm ---NR^{16} ---
SO_{2} --- (CH_{2})_{r} ---
R^{13}
- \quad
- en los que
- r
- es 0 o 1,
- s
- es 0 o 1,
- u
- es 0 o 1
- R^{13}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, metilo, bencilo, fenilo;
- \quad
- indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, antrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, oxodihidrodibenzocicloheptenilo;
- \quad
- tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquiniolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, dihidrofenantridinilo, oxodihidrofenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, oxodihidrobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridodibenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo, dihidrodipiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo y dihidropiridobenzotiazepinilo;
- R^{14}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, metilo, bencilo y fenilo;
- R^{15}
- se selecciona antes
- \quad
- hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, quinolinilo y tetrahidroquinolinilo;
- R^{16}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-4}, bencilo y fenilo;
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí,
entre
- \quad
- fenilo, piridilo y naftilo;
el grupo
=(C)_{u}R^{13}R^{15} se selecciona
entre
- \quad
- indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo;
- \quad
- tetrahidroquinolilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo y dihidropiridobenzoazepinilo;
o, cuando u = 0, R^{13} y
R^{15} junto con el anillo E al que están unidos forman un
espirociclo ER^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- dioxaazaespirodecano, ditiaazaespirodecano, diazaespirodecanona, diazaespirodecandiona, triazaespirodecanona, triazaespirodecandiona, dioxaazaespiroundecano, ditiazaespiroundecano, oxadiazaespiroun-decanona, triazaespiroundecanona, espiro[benzodioxol-pirrolidina], espiro[benzodioxol-piperidina], espiro[benzodioxin-piperidina] y espiro-[dihidrobenzoxazin-piperidina];
el grupo -NR^{13}R^{15}
representa un anillo heterocíclico unido a través de un átomo de
nitrógeno, seleccionado
entre
- \quad
- piperidina, hexahidroazepina, piperazina, hexahidroazepina, morfolina, tiomorfolina, indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (4H)-dihidrobenzooxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina, (1H).tetrahidro- benzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo-[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, carbazol, (10H)-dihi- droacridina, (10H)-dihidrofenantridina, (5H)-dibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzodiazepina, (5H)-benzo[b]-pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo- [b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo-[b,f]oxazepina, (10H)-dihidrodi- benzo[b,f]tiazepina, (11H)-dihidrobenzo-[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]- 1,4-diazepin-5-ona,
en los que el sistema de anillo
=CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15} así como
los sistemas aromáticos de los sustituyentes R^{1}, R^{13},
R^{14}, R^{15}, R^{16}, Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente
están sustituidos, independientemente entre sí, por de uno a tres
grupos iguales o diferentes seleccionados
entre
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, ciclalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} total o parcialmente sustituido por benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilendioxi, y
en los que los restos alquilo,
alquenilo y cicloalquilo de los grupos G opcionalmente están
sustituidos por uno o dos de los mismos o diferentes grupos
seleccionados
entre
- \quad
- hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6})amino.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en el que los sustituyentes tienen los
significados siguientes:
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo y
etiltio;
R^{2}, R^{3} y R^{4} son,
cada uno de ellos,
hidrógeno;
- k
- es 0:
- A
- se selecciona entre
- \quad
- el grupo constituido por etileno, propileno y butileno, opcionalmente sustituido por hidroxi, uno o dos átomos de flúor, OCH_{2} o SCH_{2};
- \quad
- etenileno y 1,3-butadienileno;
- D
- se selecciona entre
- \quad
- alquileno C_{4-6}, que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
- \quad
- alquenileno C_{4-6};
- \quad
- alquinileno C_{4-6}; y
- \quad
- el grupo constituido por alquileno C_{4-6}, alquenileno C_{4-6} y alquinileno C_{4-6}, en el que uno o dos unidades de metileno están reemplazadas isostéricamente por O, NH, CO o SO_{2};
- E
- es piperidina
- G
- se selecciona entre
- \quad
- difenilmetilo, difenilhidroximetilo, difenilmetileno, naftilo, tetrahidronaftilo, tetrahidronaftilideno, fluorenilo, fluorenilideno, tetrahidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilideno, dihidrobenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilideno;
- \quad
- difenilo geminal;
- \quad
- fenil-tienilmetilo, fenil-tienilmetileno, fenil-piridilmetilo, fenilpiridilmetileno, tetrahidroquinolinilo, tetrahidro- isoquinolinilo, benzocicloheptapiridinilo, benzocicloheptapiridinileno, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinileno, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrodibenzooxepinilideno, dihidrodibenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilideno, dihidrobenzotienotiepinilo, dihidrobenzotienotiepinilideno
- \quad
- indolilo, oxobenzoimidazolilo, oxobenzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo;
- \quad
- dibencilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo, indolinil-N-carbonilo, isondolinil-N-carbonilo, tetrahidroquinolinil-N-carbonilo, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilo, carbazolil-N-carbonilo, dihidrodibenzoazepinil-N-carbonilo, oxodihidrobenzopiridodiazepinil-N-carbonilo;
- \quad
- difenilmetilamino, difenilmetil-metilamino, dibencilamino, bencilfenilamino, trifenlmetilamino;
- \quad
- acetilamino, pivaloilamino, fenilacetilamino, difenilacetilamino, difenilpropionilamino, naftilacetilamino, benzoilamino, benzoilmetilamino, naftoilamino, oxofluorenilcarbonilamino;
- \quad
- furoilamino, piridilacetilamino, piridilcarbonilamino;
- \quad
- bencilaminocarbonilamino, naftilmetilaminocarbonilamino, indanilaminocarbonilamino, tetrahidronaftilami- nocarbonilo, dibencilaminocarbonilamino, fenilaminocarbonilamino, naftilaminocarbonilamino, bencilfenilaminocarbonilamino, difenilaminocarbonilamino;
- \quad
- indolinil-N-carbonilamino, isoindolinil-N-carbonilamino, tetrahidroquinolinil-N-carbonilamino, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilamino, carbazolil-N-carbonilamino, dihidrofenantridinil-N-carbonilamino, dihidrodibenzoazepin-N-carbonilamino, dihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilamino, oxodihidrobenzopiridodiazepinil-N-carbonilamino;
- \quad
- metanosulfonilamino, tolilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, difenilfosfinoil-amino;
- \quad
- difenilmetiloxi y difenilfosfinoiloxi,
en los que los sistemas de anillo
aromático opcionalmente están sustituidos, independientemente entre
sí, por de uno a tres grupos iguales o diferentes seleccionados
entre
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquiloC_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilendioxi, y en el que
los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo del grupo G opcionalmente están sustituidos por uno o
dos de iguales o diferentes grupos seleccionados
entre
- \quad
- hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6})amino;
las sales, isómeros y tautómeros de
los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus
mezclas.
6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, que se selecciona entre:
N-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il]-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(hidroxi-difenilemetil)-piperidin-1-il]-butil}-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida
N-[4-(4,4-difenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida
dihidrocloruro/semiisopropanol de
N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b.e]tiepin-11-iliden)piperidin-1-il]butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b.e]tiepin-11-iliden)piperidin-1-il]butil}-5-piridin-3-il-pentanamida;
N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-propionamida;
N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-acrilamida;
N-
[4-(4-difenilfosfinoiloxi-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-acrilamida;
N-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)butil]-3-piridin-3-il-acrilamida.
7. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a
6, en el que,
de acuerdo con la variante de procedimiento (A),
un ácido carboxílico de fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1}, R^{2},
R^{3}, A y k tienen el significado dado antes, o sus derivados
reactivos, se hacen reaccionar, opcionalmente en presencia de
agentes de condensación, con un compuesto de fórmula
(III)
(III)H ---
\delm{N}{\delm{\para}{R ^{4} }}--- D --- E --- G
en la que D, E, G y R^{4} son lo
definido en la reivindicación 1, en la forma de su base libre
correspondiente o la correspondiente sal de adición de ácido, en un
disolvente inerte o una mezcla de varios disolventes inertes, a una
temperatura entre -40ºC y 180ºC, opcionalmente en presencia de una
base
auxiliar;
de acuerdo con el procedimiento (B), un
compuesto de la fórmula (I) en la que G representa uno de G4 a G4e
de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, se
producen por reacción de compuestos de fórmula (I), en la que el
grupo G es NHR^{16}, con un agente de alquilación adecuado o con
agentes de alquilación adecuados y/o con un derivado de ácido
carboxílico, ácido carbámico, ácido sulfónico o ácido fosfínico de
las siguientes fórmulas (IVa) a (IVe)
\hskip1cm L ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(IVa),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm L ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (IVb),
\hskip1cm L ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (IVc),
\hskip1cm L --- SO_{2} ---
(CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm
(IVd),
en las que L representa un grupo
saliente
adecuado;
o que, aparte de la variante de procedimiento
(A), un compuesto de fórmula general (I), en la que G significa G4A
de acuerdo con la definición, conforme con una de las
reivindicaciones 1 a 3 con la excepción de NHR^{16}, se produce de
acuerdo con una variante de procedimiento (B1) tal que un compuesto
de la fórmula (I), en la que G tiene el significado de NHR^{16},
se hace reaccionar con un agente de alquilación y/o arilación
adecuado de la fórmula (IVa), en la que r, s, R^{13}, R^{14} y
R^{15} tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1
a 3 y el grupo L, opcionalmente, es un derivado reactivo de un
alcohol, y en el que la reacción de estos compuestos (I)
opcionalmente se realiza en un disolvente inerte adecuado y/o una
mezcla de éstos, opcionalmente en presencia de bases y, en los casos
en que el compuesto (IVa) son cloruros o bromuros, se realiza de
manera acelerada añadiendo yoduros de metales alcalinos a una
temperatura de reacción en el intervalo de 0ºC a 180ºC;
o un compuesto de la fórmula (I) en la que G
tiene los significados de G4b a G4e de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 3, aparte de la variante de procedimiento (A),
se produce de acuerdo con la variante de procedimiento (B2) en la
que un compuesto de la fórmula (I), en la que G tiene el
significado de NHR^{16}, se hace reaccionar con un ácido
carboxílico, ácido carbámico, ácido sulfónico y/o ácido fosfínico de
las fórmulas (Vb) a (Ve) siguientes
\hskip1cm HO ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (Vb)
\hskip1cm HO ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (Vc)
\hskip1cm HO --- SO_{2} ---
(CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm
(Vd)
en las que r, s, R^{13},
R^{14}, R^{15}, Ar^{1}, Ar^{2} y el grupo NR^{13}R^{15}
tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3, o se
hacen reaccionar con sus derivados capaces de reaccionar,
opcionalmente en las condiciones descritas en (A), siendo los
derivados preferidos de los ácidos carboxílicos (Vb, Vc) y/o ácidos
sulfónicos (Vd) capaces de reaccionar, anhídridos simétricos o no
simétricos de ácidos carboxílicos y/o ácidos sulfónicos, y/o
halogenuros de ácidos carboxílicos y/o ácidos sulfónicos y derivados
preferidos de ácidos carbámicos (Vc) con r = 0 y/o ácidos fosfínicos
(Ve) capaces de reacción representados por halogenuros de carbamoílo
y/o halogenuros de
fosfinoílo;
o un compuesto de la fórmula (I), en la que G
representa un resto carbamoílo de acuerdo con la definición G4c con
r = 0 en la forma de un resto
--- NR^{16}
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- NR^{13}R^{15}
de acuerdo con las reivindicaciones
1 a 3, opcionalmente se produce, aparte de por las variantes de
procedimiento (A) y (B), de acuerdo con la variante de procedimiento
(B3), en la que un compuesto de la fórmula (I) en la que G
representa NHR^{16}, se hace reaccionar con un transmisor de grupo
carbonilo para obtener un producto intermedio y posteriormente se
hace reaccionar sin purificar, o se aisla el producto intermedio
obtenido de esta manera con una amina primaria o secundaria de la
fórmula
(VI)
(VI)-NR^{13}R^{15}
en la que R^{13} y R^{15} tiene
los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3, opcionalmente
con carbonato de triclorometilo o carbonildiimidazol, en un
disolvente inerte absoluto en presencia de una amina orgánica
terciaria como base auxiliar, a una temperatura de reacción, para la
primera reacción parcial, en el intervalo de -40ºC a 50ºC y, para
la segunda reacción parcial, en el intervalo entre 0ºC y
150ºC;
o un compuesto de la fórmula (I), en la que G
representa un resto carbamoílo de acuerdo con la definición de G4c
con r = 0 y R^{15} = H, en la forma del resto
--- NR^{16}
---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- NHR^{13}
se produce, aparte de por las
variantes de procedimiento (A), (B2) y (B3), de acuerdo con la
variante de procedimiento (B4), en la que un compuesto de la fórmula
(I), de la que G significa NHR^{16}, se hace reaccionar con un
isocianato de la fórmula
(VII)
(VII)O=C=N-R^{13}
en la que R^{13} tiene los
significados dados en las reivindicaciones 1 a 3, en un disolvente
inerte absoluto, a una temperatura de reacción en el intervalo de
-20ºC a
150ºC.
8. Una composición farmacéutica que comprende
uno o más de los compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a
6, opcionalmente junto con (a) vehículo(s) farmacéuticamente
aceptable(s), (a) coadyuvante(s) toxicológicamente
seguros, y/o en combinación con otros ingredientes activos.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 8, que está presente en forma sólida administrable
peroralmente, como comprimido, cápsula, cápsula revestida,
opcionalmente de acción sostenida y/o preparado resistente al medio
gástrico o a zumos, o como solución o suspensión líquida
administrable peroralmente, comprimido efervescente, en forma de
saquete o sello, opcionalmente en horma de acción sostenida,
en forma de un preparado adecuado para inyección
o infusión con vehículos y coadyuvantes farmacéuticamente
aceptables, opcionalmente en forma de acción sostenida, y/o como una
forma medicinal parenteral nodriza o implante, o se usa en forma de
un concentrado, polvo o liofilizado,
en forma de un agente terapéutico de inhalación,
por ejemplo, en forma de un líquido para pulverizar junto con
propulsores, vehículos y coadyuvantes farmacéuticamente
aceptables,
en forma de un sistema terapéutico transdérmico
para tratamiento sistémico,
en forma de un sistema terapéutico
gastrointestinal (GITS) para tratamiento sistémico,
en forma de ungüento, suspensión, emulsión,
bálsamo o emplasto, o en forma de una solución aplicable
externamente,
en forma de una emulsión administrable
rectalmente, genitalmente o transuretralmente, una solución, una
solución liposomal, un impante, supositorio o una cápsula,
en forma de una composición capaz de ser
aplicable nasalmente, otológicamente u oftálmicamente, o
en forma aplicable bucalmente.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 8 para administración mediante un aerosol de
dosificación controlada o en forma de una formulación de
dosificación de polvo seco.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con
una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en la que una
unidosis para una administración única contiene de 0,001 a 1000,
2000, 3000, 4000 o 5000 mg de uno o más compuestos de acuerdo con
las reivindicaciones 1 a 6.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 11, en la que una unidosis para administración
única contiene de 0,01 a 100 mg de uno o más compuestos de acuerdo
con las reivindicaciones 1 a 6.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 12, en la que una unidosis para administración
única contiene de 1 a 10 mg de uno o más compuestos de acuerdo con
las reivindicaciones 1 a 6.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 11, en la que una unidosis para administración
única contiene 1, 2, 5, 10, 20, 25, 30, 50, 75, 100, 200, 300, 400,
500, 600 o 800 mg de uno o más compuestos de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 6.
15. Uso de uno o más compuestos de acuerdo con
la fórmula (I) para la manufactura de una composición farmacéutica
para el tratamiento y/o la prevención de cáncer, crecimiento anormal
de células, proliferación y/o formación de metástasis, y/o para
inmunosupresión en el cuerpo humano o animal, opcionalmente en
combinación con otro agente citostático o agente inmunosupresor:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} se selecciona
entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxialquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-6} oxi, alquinil C_{3-6} oxi, benciloxi, alcanoil C_{1-7} oxi, alcoxi C_{2-7} carboniloxi, alquil C_{3-6} tio, alquenil C_{3-6} tio, alquinil C_{1-6} tio, cicloalquil C_{3-8} oxi, cicloalquil C_{3-8} tio, alcoxi C_{2-7} carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{2-7} aminocarbonilo, dialquil C_{3-13} aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi, piridiltio y NR^{5}R^{6},
en los
que
R^{5} y R^{6} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre hidrógeno, alquilo
C_{1-6}, alquenilo C_{3-6},
alquinilo C_{3-6}, bencilo y
fenilo;
R^{2} se selecciona entre
hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6},
trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-6},
benciloxi y alcanoil C_{1-7} oxi;
o
R^{1} y R^{2}, si están
adyacentes, opcionalmente forman un puente seleccionado
entre
- \quad
- -(CH_{2})_{4}-, -(CH=CH)_{2}- y -CH_{2}O-CR^{7}R^{8}-O-, en el que
R^{7} y R^{8} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6},
R^{3} se selecciona
entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo y hidroxialquilo C_{1-6},
R^{4} se selecciona
entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y benciloxi;
- k
- es 0 o 1,
A se selecciona
entre
- \quad
- alquileno C_{1-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, flúor o fenilo;
- \quad
- alquileno C_{2-6} en el que una unidad de metileno está reemplazada isoestéricamente por O, S, NR^{9}, CO, SO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isoestérica no es adyacente al grupo amida y R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, acilo C_{1-6} y alcano C_{1-6} sulfonilo, 1,2-ciclopropileno,
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo;
- \quad
- alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo;
- \quad
- 1,3,5-hexatrienileno opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo, y
- \quad
- etinileno;
D se selecciona
entre
- \quad
- alquileno C_{2-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6},
- \quad
- hidroxi o alcoxi C_{1-6};
- \quad
- alquenileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6}, hidroxi o alcoxi C_{1-6};
- \quad
- alquinileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-6}, hidroxi
- \quad
- o alcoxi C_{1-6};
- \quad
- el grupo constituido por alquileno C_{2-10}, alquenileno C_{4-10} y alquinileno C_{4-10}, en el que de una a tres unidades de metileno están reemplazadas isoestéricamente por O, S, NR^{10}, CO, SO o SO_{2}, teniendo R^{10} el mismo significado que R^{9}, aunque se selecciona independientemente de él;
E se selecciona
entre
en las que el anillo heterocíclico
opcionalmente tiene un enlace
doble;
n y p son, independientemente entre
sí, 0, 1, 2 o 3, con la condición de que n + p \leq
4;
q es 1, 2 o
3;
- R^{11}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y alcoxi C_{2-7} carbonilo;
- R^{12}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6} y un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno,
o
R^{11} y R^{12} juntos forman
un puente de alquileno C_{1-3} con formación de un
sistema de anillo
bicíclico;
- G
- se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5
- \quad
- siendo G1
---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13};
- r
- es un número de 0 a 3;
- s
- es 0 o 1;
- R^{13}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados o insaturados de cuatro a siete miembros, que opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
- \quad
- bencilo, fenilo;
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos, de cinco o seis miembros, que opcionalmente contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno;
- \quad
- el grupo constituido por en sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o carbocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se presenta a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, heterocílicos aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S o O y la unión se produce mediante un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
- R^{14}
- tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
- R^{15}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo,
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos de 5 y 6 miembros, que contienen de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre N, S y O están unidos directamente o a través de un grupo metileno,
- \quad
- el grupo constituido por sistemas condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o carbocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o heterocíclicos parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que la unión se produce a través de un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o a través de un grupo metileno;
G2 es
=(C)_{u}R^{13}R^{15}, en el
que
R^{13} y R^{15} significan lo
antes definido
y
- u
- representa el número 0 a 1, o
cuando u = 1, R^{13} y R^{15}
junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema
de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- cicloalquilo C_{3-8},
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S o O,
- \quad
- el grupo constituido por sistemas carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático;
y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O; o
cuando u = 0, R^{13} y R^{15}
junto con el átomo de carbono del anillo E al que están unidos
forman un sistema de anillo ER^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- cicloalquilo,
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados de cuatro a siete miembros que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático;
y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclico, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O;
G3 se selecciona
entre
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b)
en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15}
tienen los significados definidos antes, o el grupo
- \quad
- -NR^{13}R^{15} es un heterociclo que contiene nitrógeno unido mediante el átomo de nitrógeno, seleccionado entre
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos monocíclicos, saturados o insaturados, de cuatro a ocho miembros, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O,
- \quad
- y
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados e insaturados, bicíclicos o tricíclicos, condensados o puenteados, con de 8 a 16 átomos de anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
- G4
- se selecciona entre
\hskip1cm --- NR^{16} ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G4a),
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b),
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c),
\hskip1cm --- NR^{16} ---
SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13} \hskip1,5cm
(G4d),
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y
\hskip1cm --- NR^{16} ---
COR^{17} \hskip1,5cm
(G4f)
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} significan lo mismo que se ha definido antes, y
- R^{16}
- tiene el mismo significado que R^{5}, pero se selecciona independientemente de él,
- R^{17}
- se selecciona entre trifluorometilo, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-8} oxi y benciloxi; y
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan
independientemente entre sí entre fenilo, piridilo y
naftilo;
- G5
- representa
\hskip1cm --- W ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G5a)
- \quad
- o
- \quad
- representando r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} lo definido antes, y
W es O o
S
en los que los sistemas de anillo
=CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15},
=(C)_{u}R^{13}R^{15} y los sistemas de anillo aromático
en los sustituyentes R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, Ar^{1} y
Ar^{2} opcionalmente están sustituidos por de uno a tres de los
mismos o diferentes grupos seleccionados
entre
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} que está total o parcialmente sustituido por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, banciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi,
en los que los restos alquilo,
alquenilo y cicloalquilo de los grupos G1 a G5 opcionalmente están
sustituidos por uno o más de los mismos o diferentes grupos
seleccionados entre hidroxi, carboxi, alcoxi
C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino,
monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil
C_{1-6})amino,
sus isómeros cis y trans, isómeros
E y Z, los enantiómeros, diastereómeros y otros isómeros, sus
mezclas racémicas y no racémicas, sus endoisómeros y exoisómeros
puros así como sus
mezclas,
sus respectivos compuestos
tautómeros
y
las correspondientes sales de
adición de ácido, incluidos sus hidratos y
solvatos.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en el que los sustituyentes tienen los significados siguientes:
- R^{1}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, hidroxialquilo C_{1-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, benciloxi, alquil C_{1-4} tio, alcanoil C_{1-5} oxi, alquil C_{1-4} tio, alcoxi C_{2-5} carbonilo, aminocarbonilo, alquil C_{2-5} aminocarbonilo, dialquil C_{3-9} aminocarbonilo, carboxi, fenilo, fenoxi, feniltio, piridiloxi y NR^{5}R^{6}, en los que
R^{5} y R^{6} se seleccionan
independientemente entre sí entre hidrógeno y alquilo
C_{1-6};
- R^{2}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, hidroxi y alcoxi C_{1-4};
- R^{3}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno y alquilo C_{1-6};
- R^{4}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-6}, hidroxi, alcoxi C_{1-6} y benciloxi;
- k
- es 0 o 1,
- A
- se selecciona entre
- \quad
- alquileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces con alquilo C_{1-3}, hidroxi, flúor o fenilo,
- \quad
- alquileno C_{2-6} en el que una unidad de metileno está isotéricamente reemplazada por O, S, NR^{9}, CO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida, y R^{9} se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, acilo C_{1-6} y metanosulfonilo;
- \quad
- 1,2-ciclopropileno,
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido de una a tres veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi, flúor, ciano o fenilo,
- \quad
- alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido una vez o dos veces por alquilo C_{1-3}, flúor, ciano o fenilo,
- \quad
- 1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3}, flúor o ciano, y
- \quad
- tinileno;
D se selecciona
entre
- \quad
- alquiileno C_{2-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi,
- \quad
- alquenileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi,
- \quad
- alquinileno C_{4-10}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3} o hidroxi; y
- \quad
- el grupo constituido por alquileno C_{2-10}, alquenileno C_{4-10} y alquinileno C_{4-10}, en el que de una a tres unidades de metileno están reemplazadas isotéricamente por O, S, NR^{10}, CO, SO o SO_{2}, teniendo R^{10} el mismo significado que R^{9}, pero se selecciona independientemente de él;
- E
- se selecciona entre
- \quad
- y
- \quad
- en las que el anillo heterocílico opcionalmente tiene un enlace doble y
n y p son, independientemente entre
sí, 0, 1, 2 o 3, con la condición de que n + p \leq 4,
y
- q
- es 1 o 2;
- R^{11}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-3}, hidroxi, hidroximetilo, carboxi y alcoxi C_{2-7} carbonilo, y
- R^{12}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno y un grupo oxo adyacente al átomo de nitrógeno, o
R^{11} y R^{12}, juntos, forman
un puente de alquileno C_{1-3} con formación de un
sistema de anillo
bicíclico;
- G
- se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5, en los que
- G1
- es -(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13},
- \quad
- en el que
- \quad
- r representa un número entero de 0 a 2,
- \quad
- s representa un número entero de 0 o 1, y
- R^{13}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- bencilo, fenilo;
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos aromáticos monocíclicos, de cinco y seis miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno;
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos condensados bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se produce a través de un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o a través de un grupo metileno,
y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O y la unión se produce en un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o mediante un grupo metileno,
- R^{14}
- tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
- R^{15}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos monocíclicos aromáticos de cinco a seis miembros, que contienen de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, S y O y están unidos directamente o a través de un grupo metileno,
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que la unión se produce a través de un anillo aromático o uno hidrogenado y directamente o a través de un grupo metileno,
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos herocíclicos condensados, bicíclicos y tricíclicos, aromáticos o parcialmente hidrogenados, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en los que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O y la unión se produce en un anillo aromático o un anillo hidrogenado, directamente o mediante un grupo metileno,
- G2
- es =(C)_{u}R^{13}R^{15}, en el que
R^{13} y R^{15} representan lo
indicados antes
y
- u
- es el número 0 o 1, o
cuando u = 1, R^{13} y R^{15}
junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema
de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático; y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados,condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anilo y al menos un anillo aromático, en el que de uno a tres átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O; o
- \quad
- cuando u = 1, R^{13} y R^{15} junto con el átomo de carbono del anillo E al que están unidos forman un sistema de anillo ER^{13}R^{15} seleccionado entre
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados, de cuatro a siete miembros, que contienen uno o dos heteroátomos seleccionados entre N, S y O;
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos carbocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático; y
- \quad
- el grupo constituido por sistemas de anillos heterocíclicos parcialmente hidrogenados, condensados, bicíclicos y tricíclicos, con de 8 a 16 átomos de anillo y al menos un anillo aromático, en el que de 1 a 3 átomos de anillo se seleccionan entre N, S y O,
- G3
- se selecciona entre
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en los que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen los mismos significados definidos antes, o
- \quad
- el grupo -NR^{13}R^{15} es un heterociclo que contiene nitrógeno, unido a través del átomo de nitrógeno, seleccionado entre
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos monocíclicos saturados e insaturados, de cuatro a ocho miembros, que, aparte del átomo esencial de nitrógeno, opcionalmente contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O, y
- \quad
- el grupo constituido por heterociclos saturados e insaturados, bicílicos o tricíclicos, condensados o puenteados, con de 8 a 16 átomos de anillo, que, aparte del átomo de nitrógeno esencial, contienen uno o dos heteroátomos más seleccionados entre N, S y O;
- G4
- se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G4a),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm ---NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13}
\hskip1,5cm(G4d),
y
\hskip1cm --- NR^{16} ---
COR^{17} \hskip1,5cm
(G4f)
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} y el grupo -NR^{13}R^{15} tienen los significados anteriores, y
- R^{16}
- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-6}, alquenilo C_{3-6}, alquinilo C_{3-6}, bencilo y fenilo;
- R^{17}
- se selecciona entre
- \quad
- trifluorometailo, alcoxi C_{1-6}, alquenil C_{3-6} oxi y benciloxi,
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre fenilo, pioridilo o
naftilo;
- G5
- representa
\hskip1cm --- W ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G5a)
o
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} tienen los significados definidos antes, y
- W
- es O o S,
en los que los sistemas de anillo
=CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15}, así como
los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1},
R^{4}, R^{5}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17},
Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente están sustituidos,
independientemente entre sí, por de uno a tres de grupos iguales o
diferentes seleccionados
entre
halógeno, ciano, alquilo
C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo
C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo
C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi
C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor,
benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio,
carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo
C_{2-7}, alcoxi C_{2-7}
carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil
C_{1-6} amino, di (alquil
C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes
sobre el anillo aromático, metilendioxi, en los
que
los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo de los grupos G1 a G5 pueden ser sustituidos por uno o
dos de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre hidroxi,
carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo,
benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6}
amino y di-(alquil
C_{1-6})amino;
las sales, isómeros y tautómeros de
los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus
mezclas.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 15 o
16, en el que los sustituyentes tienen los significados
siguientes:
- R^{1}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, ciano, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, benciloxi, alcanoil C_{1-5} oxi, metiltio, etiltio, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, aminocarbonilo, carboxi, fenoxi y feniltio;
- R^{2}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, halógeno, trifluorometilo, hidroxi;
- R^{3}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno y halógeno;
- R^{4}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-3}, alilo, hidroxi y alcoxi C_{1-3};
- k
- es 0 o 1;
- A
- se selecciona entre
- \quad
- alquileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi o flúor;
- \quad
- alquileno C_{2-6}, en el que una unidad de metileno se reemplaza isostéricamente por O, S, CO o SO_{2}, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isostérica no es adyacente al grupo amida;
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, opcionalmente sustituido una o dos veces por alquilo C_{1-3}, hidroxi y/o flúor;
- \quad
- alcadienileno C_{4-6}, opcionalmente sustituido por alquilo C_{1-3} o uno o dos átomos de flúor;
- \quad
- y
- \quad
- 1,3,5-hexatrienileno, opcionalmente sustituido por flúor;
- D
- se selecciona entre
- \quad
- alquileno C_{2-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
- \quad
- alquenileno C_{4-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
- \quad
- alquinileno C_{4-8}, opcionalmente sustituido una o dos veces por metilo o hidroxi;
- \quad
- el grupo constituido por alquileno C_{2-8}, alquenileno C_{4-8} o alquinileno C_{4-8}, en el que de una a tres unidades de metileno son reemplazadas isotéricamente por O, S, NH, N(CH_{3}), N(COCH_{3}), N(SO_{2}CH_{3}), CO, SO o SO_{2};
- E
- se selecciona entre
- \quad
- en las que el anillo heterocíclico opcionalmente tiene un enlace doble y
n y p son, independientemente
entre sí, 0, 1, 2 o 3 con la condición de que n + p \leq
3;
- q
- es 1 o 2;
- R^{11}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-3}, hidroximetilo y carboxi;
- R^{12}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno y un grupo oxo adyacente al átomo de nitrógeno;
- G
- se selecciona entre G1, G2, G3, G4 y G5, de los que
- G1
- es -(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}, en el que
- r
- es 0, 1 o 2;
- s
- es 0 o 1;
- R^{13}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, cicloalquilo C_{3-8};
- \quad
- bencilo, fenilo;
- \quad
- el grupo constituido por benzociclobutilo, indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, bifenilenilo, fluorenilo, oxofluorenilo, antrilo, dihidroantrilo, oxohidroantrilo, dioxodihidroantrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, oxodihidrodibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzociclooctenilo y tetrahidrodibenzociclooctenilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
- \quad
- y
- \quad
- el grupo constituido por furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofurilo, dihidrobenzofurilo, benzotienilo, dihidrobenzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, indazolilo, oxoindazolinilo, benzofurazanilo, benzotiadiazolilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, isotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, pirazolopiridilo, oxodihidropirazolopiridilo, tienopirimidinilo, cromanilo, cromanonilo, benzopiranilo, cromonilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, benzodioxanilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, naftridinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, oxodihidrofenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, oxodihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, oxobenzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo, oxodihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, oxodihidrodibenzotiepinilo, octahidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, octahidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, oxobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo, dihidropiridobenzooxepinilo, dihidropiridobenzooxazepinilo, oxodihidropiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo, oxodihidrodibenzotiazepinilo, dihidropiridobenzotiazepinilo y oxodihidropiridobenzotiazepinilo, unido directamente o a través de un grupo metileno;
- R^{14}
- tiene el mismo significado que R^{13}, pero se selecciona independientemente de él;
- R^{15}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo;
- \quad
- indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, triazinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, cromanilo, quinolinilo y tetrahidroquinolinilo, unido directamente o mediante un grupo metileno
- G2
- es =(C)_{u}R^{13}R^{15}, en la que
R^{13} y R^{15} significan lo mismo que se
ha indicado antes y
- u
- es 0 o 1, o
cuando u = 1, R^{3} y R^{15}
junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un sistema
de anillo =CR^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, dihidroantrilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrobenzocicloheptenilo;
- \quad
- tetrahidroquinolinilo, dihidroacridinilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo y dihidropiridobenzoazepinilo; o
cuando u = 0, R^{13} y R^{15}
junto con el anillo E al que están unidos forman un espirociclo
ER^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- dioxaazaespirononano, ditioazaespironano, oxadiazaespirononano, oxadiazarespirononandiona, triazaespirononanona, triazaespirononandiona, diazaespirodecanona, diazaespirodecandiona, dioxa- azaespirodecano, ditiaazaespirodecano, oxadiazaespirodecano, triaza- espirodecano, triazaespirodecanona, triazaespirodecandiona, dioxaaza- espiroundecano, ditiazaespiroundecano, oxadiazaespiroundecanona, triazaespiroundecanona, espiro[benzodioxol-pirrolidina], espiro[benzodioxolpiperidina] y espiro[dihidrobenzoxazin-piperidina];
- G3
- se selecciona entre
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G3a)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- y
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G3b)
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} significan lo antes indicado, o el grupo -NR^{13}R^{15} representa un anillo que contiene nitrógeno unido mediante un átomo de nitrógeno, seleccionado entre
- \quad
- pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina, octahidroazocina, piperazina, hexahidrodiazepina, morfolina, hexahidroxazepina, tiomorfolina, tiomorfolin-1,1-dióxido, 2-azabiciclo[2.2.1]heptano, 7-azabiciclo[2.2.1]heptano, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano, 2-azabiciclo[2.2.2]octano, 8-azabiciclo[3.2.1]-octano, 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano, indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (4H)-dihidrobenzooxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]-azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, 1,2,3,4-tetrahidro-9H-pirifo[3,4-b]indol, carbazol, (10H)-dihidroacridina, (10H)-dihidrofenantridina, 1,2,3,4-tetrahidroacridanona, (10H)-fenoxazina, (10H)-fenotiazina, (5H)-dibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-octahidrodibenzoazepina, dihidrobenzo[d,e]isoquinolina, (5H)-dihidrodibenzodiazepina, (5H)-benzo[b]pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido-[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]-tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo[b,f]oxazepina, (10)-dihidrodibenzo[b,f]-tiazepina, (5H)-tetrahidrodibenzo-azocina, (11H)-dihidrobenzo[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]-1,4-diazepin-5-ona;
- G4
- se selecciona entre
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G4a),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm ---NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13} \hskip1,5cm (G4b),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15} \hskip1,5cm (G4c),
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
SO_{2} --- (CH_{2})_{r} --- R^{13}
\hskip1,5cm(G4d),
y
\hskip1cm --- NR^{16} ---
COR^{17} \hskip1,5cm
(G4f)
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14} y R^{15} tienen los mismos significados indicados antes;
- R^{16}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-6}, bencilo y fenilo;
- R^{17}
- se selecciona entre
- \quad
- trifluorometilo, alcoxi C_{1-6} y benciloxi,
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí, entre fenilo, piridilo y
naftilo;
- G5
- es
\hskip1cm --- W ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13} \hskip1,5cm
(G5a)
- \quad
- o
- \quad
- en las que r, s, R^{13}, R^{14}, R^{15}, Ar^{1} y Ar^{2} tienen los mismos significados definidos antes,
- W
- es O y
los sistemas de anillo
=CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15}, así como
los sistemas de anillo aromático en los sustituyentes R^{1},
R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, Ar^{1} y
Ar^{2}, opcionalmente están sustituidos, independientemente entre
sí, por de uno a tres de los mismos o diferentes grupos
seleccionados
entre
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi,. carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di (alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes sobre el anillo aromático, metilendioxi, en los que
- \quad
- los restos alquilo, alquenilo y cicloalquilo de los grupos G1 a G5 opcionalmente están sustituidos por uno o dos de los mismos o diferentes grupos seleccionados entre
- \quad
- hidoxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6} amino;
las sales isómeros y tautómeros de
los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus
mezclas.
18. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 15, 16 o 17, en el que los sustituyentes tienen los
significados siguientes:
- R^{1}
- se selecciona entre hidrógeno, flúor, cloro, bromo, metilo, etilo, trifluorometilo, hidroxi, alcoxi C_{1-4}, metiltio, etiltio, carboxi y fenoxi;
- R^{2}
- se selecciona entre hidrógeno, cloro y metilo;
- R^{3}
- es hidrógeno;
- R^{4}
- se selecciona entre hidrógeno, alquilo C_{1-3} e hidroxi;
- k
- es o
- A
- se selecciona entre
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, que opcionalmente está sustituido una o dos veces por hidroxi o flúor;
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, en el que una unidad de metileno está isostéricamente reemplazada por O, S o CO, en el que, con la excepción de CO, la sustitución isotérica no puede ser adyacente al grupo amida;
- \quad
- alquenileno C_{2-6}, que, opcionalmente, está sustituido por alquilo C_{1-3} y/o flúor;
- \quad
- y
- \quad
- alcadienileno C_{4-6};
- D
- se selecciona entre
- \quad
- alquileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por metilo o hidroxi;
- \quad
- alquenileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
- \quad
- alquinileno C_{4-8} que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
- \quad
- y
- \quad
- el grupo constituido por alquileno C_{4-8}, alquenileno C_{4-8} y alquinileno C_{4-8}, en el que una unidad de metileno está isostéricamente reemplazada por O, NH, N(CH_{3}), CO o SO_{2}; un grupo etileno está isostéricamente reemplazado por un grupo NH-CO y/o CO-NH o un grupo propileno está isostéricamente reemplazado por un grupo NH-CO-O y/o O-CO-NH;
- E
- se selecciona entre pirrolidina, piperidina, hexahidroazepina y morfolina, en el que el anillo opcionalmente está sustituido por un grupo metilo y/o por un grupo oxo adyacente a un átomo de nitrógeno;
- G
- representa
- \quad
- metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino, trifluoroacetilamino, difenilfosfinoil-amino, difenilfosfinoiloxi, difenilmetiloxi, -(CH_{2})_{r}-(CR^{14}R^{15})_{s}-R^{13}, =(C)_{u}R^{13}R^{15},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm
\biequal(C)_{u}R^{13}R^{15},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13},
\hskip1cm ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15},
\hskip1cm --- NR^{16} ---
(CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} ---
R^{13},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- (CR^{14}R^{15})_{s} --- R^{13},
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm --- NR^{16} ---
\delm{C}{\delm{\dpara}{O}}--- (CH_{2})_{r} --- NR^{13}R^{15},
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- o
\vskip1.000000\baselineskip
\hskip1cm ---NR^{16} ---
SO_{2} --- (CH_{2})_{r} ---
R^{13}
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- en los que
- r
- es 0 o 1,
- s
- es 0 o 1,
- u
- es 0 o 1
- R^{13}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, metilo, bencilo, fenilo;
- \quad
- indanilo, indenilo, oxoindanilo, naftilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, antrilo, fenantrilo, dibenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo, oxodihidrodibenzocicloheptenilo;
- \quad
- tienilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, isoindolinilo, oxoindolinilo, dioxoindolinilo, benzooxazolilo, oxobenzooxazolinilo, benzoisoxazolilo, oxobenzoisoxazolinilo, benzotiazolilo, oxobenzotiazolinilo, benzoisotiazolilo, oxobenzoisotiazolinilo, benzoimidazolilo, oxobenzoimidazolinilo, benzotriazolilo, oxazolopiridilo, oxodihidrooxazolopiridilo, tiazolopiridilo, oxodihidrotiazolopiridilo, imidazopiridilo, oxodihidroimidazopiridilo, quinolilo, isoquinolilo, dihidroquinolinilo, oxodihidroquinolinilo, tetrahidroquiniolinilo, oxotetrahidroquinolinilo, carbazolilo, tetrahidrocarbazolilo, piridoindolilo, acridinilo, oxodihidroacridinilo, fenantridinilo, dihidrofenantridinilo, oxodihidrofenantridinilo, dihidrobenzoisoquinolinilo, oxodihidrobenzoisoquinolinilo, fenotiazinilo, dihidrodibenzooxepinilo, benzocicloheptatienilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, oxodihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridilo, oxodihidrobenzocicloheptapiridilo, piridobenzoazepinilo, dihidropiridobenzoazepinilo, oxodihidropiridobenzoazepinilo, dihidropiridodibenzodiazepinilo, oxodihidropiridobenzodiazepinilo, dihidrodibenzooxazepinilo, dihidrodipiridobenzooxazepinilo, dihidrodibenzotiazepinilo y dihidropiridobenzotiazepinilo;
- R^{14}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, metilo, bencilo y fenilo;
- R^{15}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, hidroxi, metilo, bencilo, fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, furilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, benzofurilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoimidazolilo, quinolinilo y tetrahidroquinolinilo;
- R^{16}
- se selecciona entre
- \quad
- hidrógeno, alquilo C_{1-4}, bencilo y fenilo;
Ar^{1} y Ar^{2} se seleccionan,
independientemente entre sí,
entre
- \quad
- fenilo, piridilo y naftilo;
el grupo
=(C)_{u}R^{13}R^{15} se selecciona
entre
- \quad
- indanilo, tetrahidronaftilo, fluorenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilo, dibenzo-cicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilo;
- \quad
- tetrahidroquinolilo, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrotienobenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilo, dibenzoazepinilo, dihidrodibenzoazepinilo, benzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, piridobenzoazepinilo y dihidropiridobenzoazepinilo;
o, cuando u = 0, R^{13} y
R^{15} junto con el anillo E al que están unidos forman un
espirociclo ER^{13}R^{15} seleccionado
entre
- \quad
- dioxaazaespirodecano, ditiaazaespirodecano, diazaespirodecanona, diazaespirodecandiona, triazaespirodecanona, triazaespirodecandiona, dioxaazaespiroundecano, ditiazaespiroundecano, oxadiazaespiroundecanona, triazaespiroundecanona, espiro[benzodioxol-pirrolidina], espiro[benzodioxol-piperidina], espiro[benzodioxin-piperidina] y espiro-[dihidrobenzoxazin-piperidina];
el grupo -NR^{13}R^{15}
representa un anillo heterocíclico unido a través de un átomo de
nitrógeno, seleccionado
entre
- \quad
- piperidina, hexahidroazepina, piperazina, hexahidroazepina, morfolina, tiomorfolina, indolina, isoindolina, (1H)-dihidroquinolina, (1H)-tetrahidroquinolina, (2H)-tetrahidroisoquinolina, (4H)-dihidrobenzooxazina, (4H)-dihidrobenzotiazina, (1H)-tetrahidrobenzo[b]azepina, (1H).tetrahidro- benzo[c]azepina, (1H)-tetrahidrobenzo[d]azepina, (5H)-tetrahidrobenzo-[b]oxazepina, (5H)-tetrahidrobenzo[b]tiazepina, carbazol, (10H)-dihi- droacridina, (10H)-dihidrofenantridina, (5H)-dibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzoazepina, (5H)-dihidrodibenzodiazepina, (5H)-benzo[b]-pirido[f]azepina, (5H)-dihidrobenzo[b]pirido[f]azepina, (11H)-dihidrodibenzo- [b,e]oxazepina, (11H)-dihidrodibenzo[b,e]tiazepina, (10H)-dihidrodibenzo-[b,f]oxazepina, (10H)-dihidrodi- benzo[b,f]tiazepina, (11H)-dihidrobenzo-[e]pirido[b]-1,4-diazepin-6-ona y (11H)-dihidrobenzo[b]pirido[e]- 1,4-diazepin-5-ona,
en los que el sistema de anillo
=CR^{13}R^{15}, -NR^{13}R^{15} y ER^{13}R^{15} así como
los sistemas aromáticos de los sustituyentes R^{1}, R^{13},
R^{14}, R^{15}, R^{16}, Ar^{1} y Ar^{2} opcionalmente
están sustituidos, independientemente entre sí, por de uno a tres
grupos iguales o diferentes seleccionados
entre
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, ciclalquilo C_{3-8}, fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} total o parcialmente sustituido por benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilendioxi, y
en los que los restos alquilo,
alquenilo y cicloalquilo de los grupos G opcionalmente están
sustituidos por uno o dos de los mismos o diferentes grupos
seleccionados
entre
- \quad
- hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6})amino.
19. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 18, en el que los sustituyentes tienen los
significados siguientes:
R^{1} se selecciona entre
hidrógeno, flúor, metilo, trifluorometilo y
etiltio;
R_{2}, R_{3} y R^{4} son,
cada uno de ellos,
hidrógeno;
- k
- es 0:
- A
- se selecciona entre
- \quad
- el grupo constituido por etileno, propileno y butileno, opcionalmente sustituido por hidroxi, uno o dos átomos de flúor, OCH_{2} o SCH_{2};
- \quad
- etenileno y 1,3-butadienileno;
- D
- se selecciona entre
- \quad
- alquileno C_{4-6}, que opcionalmente está sustituido por hidroxi;
- \quad
- alquenileno C_{4-6};
- \quad
- alquinileno C_{4-6}; y
el grupo constituido por alquileno
C_{4-6}, alquenileno C_{4-6} y
alquinileno C_{4-6}, en el que uno o dos unidades
de metileno están reemplazadas isostéricamente por O, NH, CO o
SO_{2};
- E
- es piperidina
- G
- se selecciona entre
- \quad
- difenilmetilo, difenilhidroximetilo, difenilmetileno, naftilo, tetrahidronaftilo, tetrahidronaftilideno, fluorenilo, fluorenilideno, tetrahidrobenzocicloheptenilo, tetrahidrobenzocicloheptenilideno, dihidrobenzocicloheptenilo, dihidrodibenzocicloheptenilideno;
- \quad
- difenilo geminal;
- \quad
- fenil-tienilmetilo, fenil-tienilmetileno, fenil-piridilmetilo, fenil-piridilmetileno, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, benzocicloheptapiridinilo, benzocicloheptapiridinileno, dihidrobenzocicloheptapiridinilo, dihidrobenzocicloheptapiridinileno, dihidrodibenzooxepinilo, dihidrodibenzooxepinilideno, dihidrodibenzotiepinilo, dihidrodibenzotiepinilideno, dihidrobenzotienotiepinilo, dihidrobenzotienotiepinilideno; indolilo, oxobenzoimidazolilo, oxobenzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzotriazolilo;
- \quad
- dibencilaminocarbonilo, difenilaminocarbonilo, indolinil-N-carbonilo, isondolinil-N-carbonilo, tetrahidroquinolinil-N-carbonilo, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilo, carbazolil-N-carbonilo, dihidrodibenzoazepinil-N-carbonilo, oxodihidrobenzopiridodiazepinil-N-carbonilo;
- \quad
- difenilmetilamino, difenilmetil-metilamino, dibencilamino, bencilfenilamino, trifenlmetilamino;
- \quad
- acetilamino, pivaloilamino, fenilacetilamino, difenilacetilamino, difenilpropionilamino, naftilacetilamino, benzoilamino, benzoilmetilamino, naftoilamino, oxofluorenilcarbonilamino;
- \quad
- furoilamino, piridilacetilamino, piridilcarbonilamino;
- \quad
- bencilaminocarbonilamino, naftilmetilaminocarbonilamino, indanilaminocarbonilamino, tetrahidronaftilami- nocarbonilo, dibencilaminocarbonilamino, fenilaminocarbonilamino, naftilaminocarbonilamino, bencilfenilaminocarbonilamino, difenilaminocarbonilamino;
- \quad
- indolinil-N-carbonilamino, isoindolinil-N-carbonilamino, tetrahidroquinolinil-N-carbonilamino, tetrahidrobenzoazepinil-N-carbonilamino, carbazolil-N-carbonilamino, dihidrofenantridinil-N-carbonilamino, dihidrodibenzoazepin-N-carbonilamino, dihidrobenzopiridoazepinil-N-carbonilamino, oxodihidrobenzopiridodiazepinil-N-carbonilamino;
- \quad
- metanosulfonilamino, tolilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, difenilfosfinoilamino;
- \quad
- difenilmetiloxi y difenilfosfinoiloxi,
en los que los sistemas de anillo
aromático opcionalmente están sustituidos, independientemente entre
sí, por de uno a tres grupos iguales o diferentes seleccionados
entre
- \quad
- halógeno, ciano, alquilo C_{1-6}, trifluorometilo, cicloalquilo C_{3-8},fenilo, bencilo, hidroxi, hidroxialquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, alcoxi C_{1-6} sustituido total o parcialmente por flúor, benciloxi, fenoxi, mercapto, alquil C_{1-6} tio, carboxi, carboxialquilo C_{2-7}, carboxialquenilo C_{2-7}, benciloxicarbonilo, nitro, amino, monoalquil C_{1-6} amino, di(alquil C_{1-6})amino y, para dos restos adyacentes en el anillo aromático, metilendioxi, y en el que
los restos alquilo, alquenilo y
cicloalquilo del grupo G opcionalmente están sustituidos por uno o
dos de iguales o diferentes grupos seleccionados
entre
- \quad
- hidroxi, carboxi, alcoxi C_{2-7} carbonilo, benciloxicarbonilo, amino, monoalquil C_{1-6} amino y di(alquil C_{1-6})amino;
las sales, isómeros y tautómeros de
los compuestos antes definidos así como, opcionalmente, sus
mezclas.
20. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 15 a 19, en el que el compuesto de acuerdo con la
fórmula (I) se selecciona entre:
N-[4-(4-fenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(1H-indol-3-il)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(2-oxo-2,3-dihidro-benzoimidazol-1-il)-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-[4-(4-benzotriazol-1-il-piperidin-1-il]-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida;
N-{4-[4-(hidroxi-difenilemetil)-piperidin-1-il]-butil}-2-(piridin-3-iloxi)-acetamida
N-[4-(4,4-difenil-piperidin-1-il)-butil]-3-piridin-3-il-acrilamida
dihidrocloruro/semiisopropanol de
N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b.e]tiepin-11-iliden)piperidin-1-il]butil}-3-piridin-3-il-propionamida;
N-{4-[4-(6,11-dihidro-dibenzo[b.e]tiepin-11-iliden)piperidin-1-il]butil}-5-piridin-3-il-pentanamida;
N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-propionamida;
N-{4-[4-(4,9-dihidro-tieno[2,3-b]-benzo[e]tiepin-4-iliden)piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-acrilamida;
N-
[4-(4-difenilfosfinoiloxi-piperidin-1-il]-butil}-3-piridin-3-il]-acrilamida;
N-[4-(1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]dec-8-il)butil]-3-piridin-3-il-acrilamida.
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