JP2003525853A - 新規なピペリジニル−置換ピリジルアルカン、アルケン及びアルキンカルボキサミド類 - Google Patents

新規なピペリジニル−置換ピリジルアルカン、アルケン及びアルキンカルボキサミド類

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（Ｉ） 【化１】 [式中、構造要素Ｅは、 【化２】 又は 【化３】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 この発明は、カルボン酸基に飽和された又は１もしくは数個の不飽和炭化水素
残基を有する新規なピペリジニル-置換ピリジルアルカン、アルケン及びアルキ
ンカルボキサミド類、これらの化合物の合成方法、これらを含む医薬又はそれら
の製造、ならびに例えば種々のタイプの腫瘍の治療又は予防及び免疫反応の抑制
、例えば自己免疫疾患の調整における、特に細胞増殖抑制剤及び免疫抑制剤とし
てのそれらの治療上の使用に関するものである。
【０００２】 強い活性を有するだけでなく、多くの古典的な制癌剤に比べて副作用を軽減す
る細胞増殖抑制と免疫抑制の治療のための新規な医薬及び／又は薬物が、切に必
要とされている。同時に、できるだけ広範囲の腫瘍の治療を可能にすべきである
。さらに、効果的な治療のために有効な細胞増殖抑制剤が入手できるようになら
なければならない。このタイプの活性成分は、他の細胞増殖抑制剤又は照射（例
えばＸ線、コバルトのような放射性元素、又はリニア・アクセリレータなど）、
手術法、温熱療法などと関連して、記述された症候において、組み合わせ治療用
に際立って適していなければならない。 さらに、他の観点から、新規な化合物に対する腫瘍の治療分野で、たとえば耐
性を克服又は回避するために、理想的なケースで新規な作用モードに基づいて制
癌の台(pallet)を強化する必要性が強く求められている。
【０００３】 この目的は、特許請求の範囲で詳細に定義されたピペリジニル-置換ピリジル
アルカン、−アルケン及びアルキンカルボキサミド誘導体、及びそれらを含む医
薬の創製、ならびに特に細胞増殖抑制及び免疫抑制治療もしくは予防に適した他
の活性成分及び補助剤と任意に組み合わさってなるこれらの化合物の使用により
、成功裡に解決された。 特定の方法で置換された種々のピリジン化合物が、薬理学的に有用な性質を有
していることが知られている。しかしながら、それらは、本発明による化合物の
作用とは対照的に、全く異なった分野の症候に関する。
【０００４】 かくして、５−リポキシゲナーゼ−阻害及び抗ヒスタミン作用を有するといわ
れる、抗アレルギー活性を有するω−ピリジルアルカン及び／又はアルケンアミ
ド類は、ＥＰ０２１０７８２号に記載されている。ここにおいて、これらの化合
物のアミド成分はピペリジン又はホモピペリジン環を含んでおり、ピリジン環は
２−、３−又は４−位において結合することができる。 さらに、ＪＰ６３，１７９，８６９号は、アミン成分に置換されたピペリジン
環を含む、抗アレルギー性有効物質としてのピリジルアミド類、ω−ピリジルア
ルカン及びアルケンアミド類を記載している。しかし、相当する重複する化合物
の基は、本発明の保護範囲である特許請求の範囲から除かれている。また、同じ
性質をもった化合物が、Chem．Pharm．Bull 37，100-105 (1989) 及び J．Med
．Chem． 1989，583-593に述べられており、これによっても、対応する公知の置
換基が保護範囲から除かれている。
【０００５】 アミド部分がアリール−置換アルキル鎖を介してピペリジン環又はピペリジン
環又はピペラジン環に結合しているピリジルユレア、ピリジルチオユレア及びピ
リジルカルボンアミドが、例えばＥＰ−Ａ−０４２８４３４号又はＥＰ−Ａ−０
５１２９０２号に、ニューロキニンレセプター及びサブスタンスＰ拮抗剤として
記載されている。さらに、ピリジン環が直接又はメチレン鎖を介してアミド基に
結合しているピリジル（アルキル）カルボンアミド、ピリジル（アルキル）スル
ホンアミド及び類似のユレア類が、ＥＰ−Ａ−０４７９６０１号に抗不整脈作用
をもった活性成分として開示されている。 さらに、構造的に近い関係にある化合物は、ＥＰ−Ａ−０３３００２６号に記
載されたピペリジン化合物に代表される。これらの公知化合物は、抗コリンエス
テラーゼ活性、抗健忘症活性ならびに運動亢進症、老人性痴呆、躁病及びアルツ
ハイマー病に対する活性により区別される。
【０００６】 ＷＯ９１／１５４８５号には、ピリジン−3，5−ジカルボン酸エステルとアミ
ド類の製造ならびに腫瘍の治療のためのそれらの使用が記載されている。これら
の化合物は、以下に記載された本発明による化合物とは、極めて重要な構造的特
徴において、例えばそれらのピリジン環上のジカルボキシ基により、あるいはピ
リジン環とアミド基との間の炭化水素鎖の欠落により、異なっている。ＷＯ８９
／０７４４３号に記載された、光学的に純粋なＲ（−）−ニグルジピンの形態の
化合物及び細胞毒活性をもったさらなる類似のジヒドロピリジン類は、より大き
な構造的相違を有している。しかしながら、本発明による化合物は、これらの公
知化合物に比べて、大きな構造的相違にもかかわらず、より高い活性とより広い
作用スペクトルを有している。
【０００７】 国際ＰＣＴ特許出願 ＷＯ９６／３１４７７号又は例えばＷＯ９６／３１４７
８号には、抗増殖活性を有する３環式縮合化合物が記載されている。ここに記載
されている化合物は、すべてそれらが不可避的に少なくとも1つの窒素原子をも
った縮合３環系、例えば６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘ
プタ［１，２−ｂ］ピリジニル環系をファーマフォリック基として有していなけ
ればならないという点において区別される。この縮合３環系と反対側の分子部分
は非常に変わることができ、所定のピリジル置換の多数の置換可能性の中で多数
の変化可能性の一つを表している。本発明の化合物と比較して、これらの分子の
置換におけるさらなる意味のある相違は、存在しなければならない構造的要素Ｄ
の欠落(つまり、２個の必須の末端及び／又は反対側の複素環のあいだの挿入さ
れ、任意に不飽和の炭化水素鎖)；言い換えれば、カルボキシ基とピペリジン環
のあいだに直接的な結合を有する公知化合物に見られる。 これらの公知の３環式縮合化合物と比べて、本発明による化合物における不可
欠の相違は、存在しなければならない末端の３−ピリジル−置換の存在にあるこ
とが認識されるべきである。従来技術における三環式環系を有する前記の抗増殖
活性化合物に比べて、本発明により要求されるこの複素環式環の存在、及び本発
明による置換化合物のこの特定の結合は、全く驚くべきことに、ピリジル基が本
発明の抗腫瘍作用の要因であることを有意に示しているものと理解される。
【０００８】 事実、本発明による化合物は、この必然的に存在する縮合３環系をもつＰＣＴ
／ＷＯ公報で述べられた化合物とは異なる腫瘍スペクトラムをカバーしている。
従来技術における上記のＰＣＴ／ＷＯ公報では、腫瘍での治療可能性は、このメ
カニズムが活性化されたラス-オンコジーンの発現に関係しているファーネシル
（ｆａｒｎｅｓｙｌ）プロテイントランスフェラーゼの潜在的な阻害との関係に
おいて述べられているにすぎずない。これとは対照的に、本発明で要求される３
−ピリジル−置換をもった現在クレームされている新規化合物は、ラス-オンコ
ジーンの異常な生成を伴ったこのタイプの腫瘍細胞の治療に限定されない。むし
ろ、本発明の新規化合物による治療の可能性は、異なった原因メカニズムをもっ
たその他の多くのタイプの腫瘍に対する抵抗、及び自己免疫疾患のような免疫抑
制治療の可能性にまで及んでいる。
【０００９】 この技術分野から見れば、後述の薬理実験項で立証されている、以下に定義さ
れる特定の置換をもった一般式（Ｉ）の化合物が、広範な抗増殖スペクトラムに
よる腫瘍疾患の治療のための優れた方法で特に適している卓越した薬理学的活性
を有しているとの知見は、全く予期できなかった。細胞増殖抑制効果のほかに、
特に腫瘍スペクトルが異なる異常細胞成長を阻害し、本発明の化合物が免疫抑制
特性及び有害な変異作用のないさらに好ましい不稔特性をも有しているという薬
理学的発見は、同等に驚くべきことであると考えられるべきである。 ピリジル化合物(ここで、非芳香複素環式環は、１個だけの環窒素原子と任意
の付加的な環酸素原子を有し、好ましくはピペリジニル基を有する)も、加えら
れる。しかし、逆に、特に細胞増殖抑制剤としてのその用途は、まだ公開されて
いない先の特許出願Ｐ １９６２４７０４.７−４４の内容である。 本発明の新規化合物を、これらの先の未公開化合物と区別化できる重要な特徴
は、特徴的な構造Ｅの配向が、本願では一般式（Ｉ）で逆方向に常に組み込まれ
ていることである 。これらの構造的に複雑な化合物のこの新規な構築は、合成の制御性(amenabili
ty)のみならず、分子の遠端に見出される構造要素Ｅの多変動の可能性に予期さ
れなかったプラスの効果を有する。ここに見出されたこの特定の分子構造の結果
、他のものと比べて著しい制癌作用を有する新規化合物群を提示するものである
。
【００１０】 これらの新規なピペリジニル-置換ピリジルカルボキサミドは、以下の一般式
【化５４】
【００１１】 ［式中、構造要素Ｅは次の意味：
【化５５】
【００１２】 又は
【化５６】
【００１３】 を有し、ここで、複素環は任意に二重結合を有していてもよく、 ｎとｐは、互いに独立して０、１、２又は３であってもよく、但しｎ＋ｐ≦４で
あり、 ｑは、１、２または３である]に相当する。
【００１４】 置換基Ｅは、特にアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピ
ン。オクタヒドロアゾシン、モルホリン、ヘキサヒドロ-1,4-オキサゼピン及び
オクタヒドロ-1,4-オキサコシンの形態で存在していてもよい。 一般式に含まれるこの発明の化合物群の残りの置換基の意味および好ましい具
体例、ならびに特に好ましい最終生成物は、請求項１〜７に詳細に定義されてい
る。これに関して、置換基の意味については、以下に例示する、特に好ましいと
して示すものを参照のこと。 最終生成物を示す式（Ｉ）の化合物は、例えばＡがシクロプロパン環であるか
、又はＤが二重結合を1以上含む際に、シス及びトランス異性体、Ｅ及びＺ異性
体として任意に存在できる。本発明の内容は、純粋な異性体ならびにその混合物
である。
【００１５】 さらに、式（Ｉ）の化合物は、1以上の不斉炭素原子を含むことができ、その
結果、異なる光学異性体（鏡像異性体、ジアステレオマー）の形態で存在するこ
とができる。本発明は、全ての光学異性体、そのラセミ又は非ラセミ混合物を含
む。最後に、式（Ｉ）の化合物は、環系Ｅが二環式である場合にエンド/エキソ
異性体として存在できる。純粋なエンド及びエキソ異性体ならびにその混合物も
、本発明に含まれる。 Ｇが芳香複素環であるか、又はそのようなものを縮合環系に含むような式（Ｉ
）の化合物は、この複素環が遊離のヒドロキシ、メルカプト又はアミノ基で置換
される際に任意に互変異性体として存在することができる。この場合、本発明は
、全ての互変異性体を含む。
【００１６】 さらに、本発明の内容は、無機酸又は有機酸との式（Ｉ）の化合物の医薬的に
許容される酸付加塩である。適当な無機酸との付加塩の好ましい例は、塩酸塩、
臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩および燐酸塩である。有機酸との付加塩
は、好ましくは酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、
リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、コハク
酸塩、酒石酸塩およびトルエンスルホン酸塩である。 式（Ｉ）の化合物およびそれらの酸付加塩は、任意に水和物またはその他の溶
媒和物として存在することもできる。本発明はそのような水和物および溶媒和物
を含む。 式（Ｉ）の化合物において、原子または基の定義は次の意味を有するのが好ま
しい。
【００１７】 ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。 アルキルは、直鎖または分枝鎖状であってもよく、好ましくはＣ1−Ｃ6のアル
キル基、特にメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、ペンチル、イソペ
ンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ネオペンチル、シクロプロピルエチル、シクロブ
チルメチルまたはヘキシル基を意味する。 アルキレンは、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン、ノナメチレ
ンまたはデカメチレンを意味する。 アルケニルは、好ましくはＣ3−Ｃ6のアルケニルを意味し、直鎖または分枝鎖
状であることができ、好ましくはアリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メ
チル−２−プロペニル、２−ペンテニル、４−ペンテニル、２−メチル−２−ブ
テニル、３−メチル−２−ブテニル、２−ヘキセニル、５−ヘキセニル、４−メ
チル−３−ペンテニルまたは２，２−ジメチル−３−ブテニル基を意味する。 アルケニレンは、例えばエテニレン、プロペニレン、ブテニレン、ペンテニレ
ン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン、ヘプテニレン、オクテニレン、ノネニレ
ンまたはデセニレンを意味する。
【００１８】 アルキニルは、好ましくは直鎖または分枝鎖状のＣ2−Ｃ6のアルキニルを意味
し、好ましくはエチニル、プロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、４−ペ
ンチニル、５−ヘキシニルまたは４−メチル−２−ペンチニル基を意味する。 アルキニレンは、例えばプロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニ
レン、ヘキセニニレン、ヘプチニレン、オクチニレン、ノニニレンまたはデシニ
レンを意味する。 シクロアルキルは、好ましくはＣ3−Ｃ8のシクロアルキル基、特にシクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたは
シクロオクチル基である。 ヒドロキシアルキルは、上記のアルキル基、特にＣ1−Ｃ6のアルキル基の一つ
にヒドロキシ基を含んでおり、Ｃ1−Ｃ6ヒドロキシアルキル基のうちヒドロキシ
メチルおよびヒドロキシエチル基が好ましい。
【００１９】 アルコキシ、好ましくはＣ1−Ｃ6アルコキシ、アルケニルオキシ及びアルキニ
ルオキシ、特にＣ1−Ｃ6アルキニルオキシは、酸素原子のほかに、上記の好まし
いＣ1−Ｃ6アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルおよび／またはＣ3−Ｃ6−アルキニ
ル基の一つを含んでいる。このために特に好ましい基は、メトキシ、エトキシ、
イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、アリルオキシおよびプロパラギルオキシ
基である。 全体的にまたは部分的にフッ素で置換されたアルコキシ、特にＣ1−Ｃ6アルコ
キシは、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシまたは２，２，２−
トリフルオロエトキシである。 硫黄原子のほかに、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニル−チオは、上
記の好ましいＣ1−Ｃ6−アルキル−、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル−またはＣ3−Ｃ6−
アルキニル基の一つを含んでもよい。これらのうち好ましい基は、メチルチオ−
、エチルチオ−、イソプロピルチオ−およびｔｅｒｔ−ブチルチオ基である。
【００２０】 シクロペンチルオキシ−およびシクロペンチルチオ−および／またはシクロヘ
キシルオキシおよびシクロヘキシルチオ残基は、Ｃ3−Ｃ8−シクロ−アルキルオ
キシおよびＣ3−Ｃ8−シクロアルキルチオを意味するのが好ましい。 酸素原子のほかに、アルカノイルオキシ基は１〜７の炭素原子を有する脂肪族
アシル基を含むのが好ましい。 アルカノイルオキシ基のうち、アセトキシ、プロピオニルオキシおよびピバロ
イルオキシ基が好ましい。 アルコキシカルボニル基、好ましくはＣ2−Ｃ7アルコキシカルボニル基は、カ
ルボニル基のほかに、上基のアルコキシ基、特にＣ1−Ｃ6アルコキシ基の一つを
含んでいる。好ましいアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、イソプロポキシカルボニル、イソブトキシカルボニルおよびｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基である。 酸素原子のほかに、アルコキシカルボニルオキシ基は、上記Ｃ2−Ｃ7−アルコ
キシ−カルボニル残基の一つを含むのが好ましい。アルコキシカルボニル基のう
ち、メトキシカルボニルオキシ−、エトキシカルボニルオキシ−、イソプロポキ
シカルボニルオキシ−、イソブトキシカルボニルオキシ−およびｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基ならびにアリルオキシカルボニルオキシ基が好ましい。
【００２１】 アルキルアミノカルボニル、特にＣ2−Ｃ7アルキルアミノカルボニル、および
ジアルキルアミノカルボニル基、好ましくはＣ3−Ｃ13ジアルキルアミノカルボ
ニル基は、カルボニル基のほかに、アルキルアミノおよび／またはジアルキルア
ミノ基を含んでおり、そのアルキル基は特に上記のＣ1−Ｃ6アルキル基に相当す
る。好ましい基は、ジメチルアミノカルボニル、ジエチルアミノカルボニルおよ
びジイソプロピルアミノカルボニル基である。 非置換のアミノ基のほかに、式ＮＲ5Ｒ6のアミノ基は、後記のアルキルアミノ
基、特にＣ1−Ｃ6アルキルアミノ基および／またはジアルキルアミノ基、特にジ
−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）アミノ基の一つである。 アルキルアミノは、特に上記のＣ1−Ｃ6アルキル基の一つを含んでいる。好ま
しい基はメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、
ブチルアミノおよびｔｅｒｔ−ブチルアミノ基である。 好ましいジ−（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ基は、窒素原子上に２つの同一ま
たは異なった上記のＣ1−Ｃ6−アルキル基を有している。好ましい基は、ジメチ
ルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、ジイソプロピルアミノ、イソプ
ロピル、メチルアミノ、ジブチルアミノまたはｔｅｒｔ−ブチルメチルアミノ基
である。
【００２２】 アシル、特にＣ1−Ｃ6−アシルは、脂肪族の、飽和または不飽和の、直鎖状、
分枝鎖状または環状のカルボン酸の残基を意味する。好ましいアシル基は、ホル
ミル、アセチル、プロピオニル、アクリロイル、ブチリル、イソブチリル、メタ
クリロイル、シクロプロピルカルボニル、ペンタノイル、ピバロイル、シクロブ
チルカルボニル、ヘキサノイルおよびジメチルアクリロイル基である。 アルカンスルホニル、特にＣ1−Ｃ6−アルカンスルホニルは、好ましくはメタ
ンスルホニル、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、ブタンスルホニル、ペ
ンタンスルホニルまたはヘキサンスルホニル基である。 飽和または不飽和の、１または２のヘテロ原子を有する、好ましくは４〜８員
のヘテロ環は、例えばアゼチジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェ
ン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロピリジン、ピペリジン、テ
トラヒドロアゼピン、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリ
ジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チオモルホリン−１，１−ジ
オキシド、ヘキサヒドロジアゼピンまたはヘキサヒドロオキサゼピンである。 １〜３のヘテロ原子を有する５または6員の好ましい単環式芳香ヘテロ環は、
例えばフリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリ
ル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジア
ゾリル、トリアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル
またはトリアジニルである。
【００２３】 ８〜１６の環原子および少なくとも１の芳香環を有する縮合２および３環式の
芳香族または部分的に水素化された炭素環式環系は、好ましくはベンゾシクロブ
チル、インダニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナ
フチル、ビフェニルエニル、フルオレニル、アントリル、ジヒドロアントリル、
フェナントリル、ジヒドロフェナントリル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル
、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロ
ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロオクテニル又はテトラヒド
ロジベンゾシクロオクテニルである。それらのモノ−またはジオキソ誘導体、す
なわち、例えばインダノン、テトラロン、アントロン、アントラキノン、フルオ
ロエノン、フェナントロン、ジベンゾシクロヘプテノン、ジヒドロジベンゾ-シ
クロヘプタノンまたはテトラヒドロジベンゾシクロオクテノンの環も、部分的に
水素化された炭素環式環系として考えられる。 ８〜１６の環原子および少なくとも１の芳香環を有する縮合２および３環式の
芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環系は、例えばイミダゾチアゾリル、
ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニ
ル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、ベンズイミダゾリル、イン
ダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾイソチアゾリル、ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリア
ゾリル、オキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミ
ダゾピリジル、ピラゾロピリジル、チエノピリミジニル、クロマニル、ベンゾピ
ラニル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、
ベンゾジオキサニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバ
ゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、フェナ
ントリジニル、ジヒドロフェナントリジニル、ジベンゾイソキノリニル、ジヒド
ロジベンゾイソキノリニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル
、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジ
ベンゾチエピニル、オクタヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジ
ヒドロジベンゾアゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘ
プタピリジル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジル、ピリドベンゾアゼピニル
、ジヒドロピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒ
ドロジベンゾオキサアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾオキセピニル、ジヒドロ
ピリドベンゾオキサアゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピニルまたはジヒドロ
ピリドベンゾチアゼピニルである。
【００２４】 さらに、それらのモノ−またはジオキソ誘導体および／または任意にそれらの
互変異性体もまた、部分的に水素化されたヘテロ環式環系と考えられる。すなわ
ち、例えば、インドリノンの、イサチン、ベンゾオキサゾロンおよび/またはそ
の互変異性のヒドロキシベンゾオキサゾールの、ベンゾイソオキサゾロンの、ベ
ンゾチアゾロン、ベンゾイソチアゾロンおよびベンゾイミダゾロンおよび/また
はそれらの相当する互変異性体、ヒドロキシベンゾイソキサゾール、ヒドロキシ
ベンゾチアゾール、ヒドロキシベンゾイソチアゾールおよびヒドロキシベンゾイ
ミダゾール、ならびにインダゾリノン、オキサゾロピリジノンの、チアゾロピリ
ジノン、ピラゾロピリジノンおよびイミダゾピリジノンおよび/またはそれらの
相当する互変異性体ヒドロキシオキサゾロピリジン、ヒドロキシチアゾロピリジ
ン、ヒドロキシピラゾロピリジンおよびヒドロキシイミダゾピリジンの残基、 クロマノン、クロモン、キノリノン、ジヒドロキノリノン、テトラヒドロカルバ
ゾロン、アクリドン、フェナントリゾン、ベンゾイソキノロン、ジヒドロジベン
ゾオキセピノン、ベンゾシクロヘプタチオフェノン、ジヒドロチエノベンゾチエ
ピノン、ジヒドロジベンゾチエピノン、ジヒドロジベンゾアゼピノン、ベンゾシ
クロヘプタピリジノン、ジヒドロピリドベンゾアゼピノン、ジヒドロピリドベン
ゾジアゼピノン/ジヒドロピリドベンゾオキサアゼピノン、ジヒドロジベンゾチ
アアゼピノンおよびジヒドロピリドベンゾチアアゼピノンの一連からの残基。 必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択され
る更なるヘテロ原子の１または２を任意に含んでもよい、飽和および不飽和単環
式、４〜８員のヘテロ環(基−ＮＲ13Ｒ15として)は、例えばアゼチジン、ピロリ
ジン、ピペリジン、（１Ｈ）−テトラヒドロピリジン、ヘキサヒドロアゼピン、
（１Ｈ）−テトラヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピラゾリジン、ピペ
ラジン、ヘキサヒドロジアゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロオキサアゼピン、
チオモルホリンまたはチオモルホリン−１，１−ジオキシドである。
【００２５】 必須の窒素原子のほかに、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択され
る更なるヘテロ原子の１または２を任意に含んでもよい、８〜１６の環原子を有
する飽和もしくは不飽和２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけられたヘテロ環
（基−ＮＲ13Ｒ15として）は、例えば、５−アザ−ビシクロ［２．１．１］ヘキ
サン、２−アザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、７−アザ−ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２−ア
ザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オク
タン、２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．２］オクタン、９−アザ−ビシクロ
［３．３．１］ノナン、インドリン、イソインドリン、（１Ｈ）−ジヒドロキノ
リン、（１Ｈ）−テトラヒドロキノリン、（２Ｈ）−テトラヒドロイソキノリン
、（１Ｈ）−テトラヒドロキノキサリン、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾオキサジン
、（４Ｈ）−ジヒドロベンゾチアジン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］ア
ゼピン、（１Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｃ］アゼピン、（１Ｈ）−テトラヒド
ロベンゾ［ｄ］アゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］オキサアゼピン
、（５Ｈ）−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チアゼピン、１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−９Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］インドール、（１０Ｈ）−ジヒドロアクリジ
ン、（１０Ｈ）−ジヒドロフェナントリジン、１，２，３，４−テトラヒドロア
クリダノン、（１０Ｈ）−フェノキサジン、（１０Ｈ）−フェノチアジン、（５
Ｈ）−ジベンゾアゼピン、（５Ｈ）−ジヒドロジベンゾアゼピン、（５Ｈ）−オ
クタヒドロジベンゾアゼピン、ジヒドロベンゾ［ｄ，ｅ］イソキノリン、（５Ｈ
）−ジヒドロジベンゾジアゼピン、（５Ｈ）−ベンゾ［ｂ］ピリド［ｆ］アゼピ
ン、（５Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［ｆ］アゼピン （１１Ｈ）−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｅ］オキサアゼピン、（１１Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，
ｅ］チアゼピン、（１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］オキサアゼピン、（
１０Ｈ）−ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｆ］チアゼピン、（５Ｈ）−テトラヒドロジ
ベンゾアゾシン、（１１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｅ］ピリド［ｂ］−１，４−ジ
アゼピン−６−オン、（１１Ｈ）−ジヒドロベンゾ［ｂ］ピリド［ｅ］−１，４
−ジアゼピン−５−オンである。
【００２６】 基ＥとＣ3−Ｃ8−シクロアルカン環からなるスピロ環系(基ＥＲ13Ｒ15の形態)
は、例えば２−アザスピロ[３,４]オクタン又は基２−アザスピロ−ノナン、ア
ザスピロデカンおよびアザスピロウンデカンである。 基Ｅとそれぞれ１もしくは２個のヘテロ原子を有する４〜７員の飽和された複
素環からなるスピロ環系(基ＥＲ13Ｒ15の形態)は、例えば５,８―ジオキサ−２
−アザスピロ[３，４]オクタン、又は一連のジオキサアザスピロノナン、ジチア
ザスピロノナン、オキサジアザスピロノナン、トリアザスピロノナン、ジアザス
ピロデカン、ジオキサアザスピロデカン、ジチアザスピロデカン、オキサジアザ
スピロデカン、トリアザスピロデカン、ジオキサアザスピロウンデカン、ジチア
ザスピロウンデカン、オキサジアザスピロウンデカンまたはトリアザスピロウン
デカン及びそのモノならびにジオキソ誘導体から選択される基である。 基Ｅと縮合された二環式もしくは三環式の部分的に水素化された炭素環式又は
複素環式環系からなるスピロ環系(基ＥＲ13Ｒ15の形態)は、スピロ[インダン-ピ
ペリジン]、スピロ[ピペリジン-テトラヒドロナフタリン]、スピロ[ベンゾジオ
キソール-ピロリジン]、スピロ[ベンゾジオキソール-ピペリジン]、スピロ[ベン
ゾジオキソール-ヘキサヒドロアゼピン]、スピロ[ベンゾ-１,３−ジオキシン-ピ
ペリジン]、スピロ[ジヒドロベンゾ-１,３-オキサジン-ピペリジン]、スピロ[オ
キソジヒドロベンズ-１,３-オキサジン-ピペリジン]及びスピロ[ピペリジン-オ
キソ-１,２,３,４-テトラヒドロキナゾリン]が好ましい。
【００２７】 本発明の極めて好ましい具体例は、以下の最終生成物によって代表される： Ｎ−［４−（４−フェニル-ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピリジン
−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（１H−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−
ブチル｝-３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（２−オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル）−
ピペリジン-1-イル］−ブチル｝-３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［４−（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−ブ
チル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（ヒドロキシ−ジフェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］
−ブチル｝−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−アセトアミド； Ｎ−［４−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピ
リジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（６,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e]チエピン−１１−イリデ
ン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオ
ンアミド・ジヒドロクロリド/セミ-イソプロパノール； Ｎ−｛４−［４−（６,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e]チエピン−１１−イリデ
ン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−５−ピリジン−３−イル−ペンタン
アミド； Ｎ−｛４−［４−（４,９−ジヒドロ−チエノ[2,3-b]−ベンゾ[e]チエピン−４
−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−
プロピオンアミド； Ｎ−｛４−［４−（４,９−ジヒドロ−チエノ[2,3-b]−ベンゾ[e]チエピン−４
−イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−
アクリルアミド； Ｎ−［４−（４−ジフェニルホスフィノイルオキシ−ピペリジン−１−イル）−
ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[4.5]dec−８−イル）−ブチル
］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド。
【００２８】 具体的には、本発明は、一般式（Ｉ）
【化５７】
【００２９】 ［式中、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ； アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルのような、飽和、１〜
数個の不飽和、分岐状もしくは直鎖状もしくは環式炭化水素残基； トリフルオロメチル又はヒドロキシアルキル； フェニルのようなアリールまたはピリジルのようなヘテロアリール； アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ま
たはベンジルオキシ基のようなアラルキルオキシ、アルコキシカルボニル；アミ
ノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アル
カノイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ； アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ； フェノキシのようなアリールオキシ、ピリジルオキシのようなヘテロアリールオ
キシ、ピリジルチオのようなヘテロアリールチオ、及びＮＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5お
よびＲ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルのような飽和もしくは不
飽和炭化水素残基またはフェニルのようなアリールおよびベンジルのようなアラ
ルキルから互いに独立して選択される］ から選択され；
【００３０】 Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルのような飽和炭化水素残基、また
はトリフルオロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、ヒドロキシ、アルコキ
シ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ残基ならびにアルカノイルオキシ
から選択され、 ここで、Ｒ1およびＲ2が、互いに隣接している場合には、−（ＣＨ2）4−およ
び−（ＣＨ＝ＣＨ）2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［式中、Ｒ7およびＲ8 は互いに独立して水素およびアルキル残基から選択される］から選択される橋か
けを任意に形成し； Ｒ3は、水素、ハロゲン、アルキルのような飽和炭化水素残基、またはトリフ
ルオロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、またはヒドロキシアルキルから
選択され； Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、またはアルキル、アルケニル、アルキニルもしく
はシクロアルキルのような１〜数個の飽和、不飽和、分岐状もしくは直鎖状もし
くは環式炭化水素残基、アルコキシおよびベンジルオキシのようなアラルキルオ
キシから選択され；
【００３１】 ｋは、０または１であり； Ａは、少なくとも２個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
、フッ素のようなハロゲン、またはフェニルのようなアリールのような直鎖状も
しくは分岐状炭化水素残基で、１〜３個任意に置換されているアルキレン、 少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレン［式中、メチレン単位が、等配電
子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられており、ＣＯを除
いて、等配電子的な置換はアミド基に隣接することができず、ＮＲ9において、
残基Ｒ9は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルまたはアルカンス
ルホニルから選択される］； １，２−シクロプロピレンのようなシクロアルキレン； 少なくとも２個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素
、シアノまたはフェニルのようなアリールで１〜３個任意に置換されているアル
ケニレン； 少なくとも４個の炭素原子を有し、アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルの
ようなアリールで１または２個任意に置換されたアルカジエニレン； アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで任意に置換された
１，３，５−ヘキサトリエニレン；ならびに エチニレン から選択され、
【００３２】 Ｄは、少なくとも２個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシまたはアルコ
キシで１または２個任意に置換されたアルキレン； 少なくとも４個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１
または２個任意に置換されたアルケニレン； 少なくとも４個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１
または２個任意に置換されたアルキニレンならびに、 それぞれ少なくとも２個又は４個の炭素原子を有するアルキレン、アルケニレン
またはアルキニレン［式中、１〜３のメチレン単位が各々等配電子的に、Ｏ、Ｓ
、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられている［式中、Ｒ10は、Ｒ9と
同じ意味を有するが、独立して選択される］］から選択され； Ｅは、
【化５８】
【００３３】 及び
【化５９】
【００３４】 ［ここで、複素環は、任意に二重結合を有していてもよく、かつ ｎとｐは、互いに独立して０、１、２又は３であってもよく、但しｎ＋ｐ≦４で
あり、 ｑは、１、２または３であり； Ｒ11は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシもしくは
少なくとも２個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ12は、水素、アルキルもしくは窒素原子に隣接したオキソ基から選択され、ま
たは、 Ｒ11およびＲ12は一緒になって、２環式環系を形成するＣ1−Ｃ3アルキレン橋か
けを任意に形成する］から選択され、
【００３５】 Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、 ここで、Ｇ1は、基 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） [ｒは、０〜３の数であり、かつ ｓは、０または１であり； Ｒ13は、水素、飽和又は環式基に少なくとも３個の炭素原子を有するアルキル
又はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２個のヘテロ原子
を含んでもよい飽和もしくは不飽和、４〜７員のヘテロ環； ベンジル、フェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を含
んでもよく、直接結合するか、またはメチレン基を介して結合した、単環式芳香
族５−または６−員のヘテロ環； ８〜１８、好ましくは１６個までの環原子および少なくとも１つの芳香環を有す
る縮合２もしくは３環式芳香族または部分的に水素化された炭素環式環系［ここ
で、その結合は芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくは
メチレン基を介していてもよい］； ８〜１８、好ましくは１６個までの環原子および少なくとも１つの芳香環を有す
る、縮合２および３環式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［こ
こで、１〜３個の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されて
もよく、結合は芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくは
メチレン基を介していてもよい］ から選択され； Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、独立して選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯの基から選択される１〜３個のヘテロ原子
を含んでもよく、直接結合するかまたはメチレン基を介して結合した単環式芳香
族５もしくは６員のヘテロ環； ８〜１８、好ましくは１６個までの環原子および少なくとも１つの芳香環を有す
る、縮合２および３環式芳香族もしくは部分的に水素化された炭素環式環系［式
中、連結は芳香環または水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレ
ン基を介する］； ８〜１８、好ましくは１６個までの環原子および少なくとも１つの芳香環を有す
る、縮合２および３環式芳香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［
式中、１〜３個の環原子は、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択され
てもよく、連結は、芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もし
くはメチレン基を介する］ から選択される｝であり、
【００３６】 Ｇ2は、 ＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15 （Ｇ２） ｛ここで、Ｒ13とＲ15は上記の意味を有し、かつ ｕは、０もしくは１の数を示すか、又はｕ＝１である場合に二重結合によってＥ
に結合される基 ＝ＣＲ13Ｒ15 を意味するか、又は少なくとも３個の炭素原子を有するシクロアルキル；Ｎ及び
/又はＳ及び/又はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことがで
きる４〜７員の飽和された複素環；８〜１８、好ましくは１６までの環原子と少
なくとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化され
た炭素環式環系；１〜３個の環原子がＮ及び/又はＳ及び/又はＯから選択され、
８〜１８、好ましくは１６までの環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合
された二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環系から選択される、炭
素原子を介して結合する環系を意味するか、又は ｕ＝０である場合に、２つの本来の置換基Ｒ13とＲ15が、シクロアルキル、Ｎ及
び/又はＳ及び/又はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことが
できる飽和した４〜７員の複素環；８〜１８、好ましくは１６個の環原子と少な
くとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された
炭素環式環系；１〜３個の環原子がＮ及び/又はＳ及び/又はＯから選択され、８
〜１８、好ましくは１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合され
た二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環系から選択される環Ｅの結
合原子とともに、スピロ環を形成できる｝を意味し、
【００３７】 Ｇ3は、
【化６０】
【００３８】 又は
【化６１】
【００３９】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上記の意味を有す
るか、または基 −ＮＲ13Ｒ15 は、必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから
選択されるヘテロ原子をさらに１または２個任意に含んでもよい飽和もしくは不
飽和単環式、４〜８員のヘテロ環、または 必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択
されるヘテロ原子を１または２個任意に含んでもよい８〜１８、好ましくは１６
までの環原子を有する、飽和もしくは不飽和、２もしくは３環式、縮合もしくは
橋かけヘテロ環、 から選択される、窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい｝から
選択され；
【００４０】 Ｇ4は、 −ＮＲ16−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ４ａ） 又は
【化６２】
【００４１】 又は
【化６３】
【００４２】 又は −ＮＲ16−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ４ｄ） 又は
【化６４】
【００４３】 又は −ＮＲ16−ＣＯＲ17 （Ｇ４ｆ） ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上記の意味を有し
、かつ、 Ｒ16は、Ｒ5と同じ意味を有するが、個々に選択され、 Ｒ17は、少なくとも３個の炭素原子を有するトリフルオロメチル、アルコキシ、
アルケニルオキシ；又はベンジルオキシから選択され、かつ、 Ａｒ1とＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジル又はナフチルから選択され
る｝から選択され、
【００４４】 Ｇ5は、 −Ｗ−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ５ａ） 又は
【化６５】
【００４５】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1とＡｒ2は上記の
意味を有し、かつ、 Ｗは０又はＳである｝を意味し、
【００４６】 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、
Ａｒ1とＡｒ2における環系 ＝ＣＲ13Ｒ15、−ＮＲ13Ｒ15及び任意にＥＲ13Ｒ15 ならびに芳香環系は、ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチル、少な
くとも３個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキ
シ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フッ素、ベンジルオキシ、フェノキシ、
メルカプト、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、少なくとも２個
の炭素原子を有するカルボキシアルケニルもしくは少なくとも２個の炭素原子を
有するアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モ
ノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対しては
、メチレンジオキシで完全にもしくは部分的に置換されたアルコキシから選択さ
れる同じ又は異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されていてもよく、かつ
基Ｇ1〜Ｇ5でのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、少なくとも２個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択
される同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよく、
【００４７】 ここで、Ｇは、同時に、 Ｒ13が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはトリフルオロメ
チルで任意に置換される水素、アルキル又はフェニルであり、 Ｒ14及び／又はＲ15が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくは
トリフルオロメチルで任意に置換されるピリジルもしくはフェニルであり、 Ａが、エテニレン又はブタジエニレンで任意に置換されるアルキレン、 Ｄがアルキレン、かつ Ｅが４位で置換されたピペリジン である際に、 −ＣＨＲ14−Ｒ13 又は −Ｃ（ＯＨ）Ｒ14−Ｒ13 又は ＝ＣＲ13Ｒ15 又は −Ｏ−ＣＨＲ14−Ｒ13 を意味することができない］
【００４８】 の新規化合物、 それらのシス−およびトランス−異性体、上記化合物のＥ−およびＺ−異性体、
特にＡがシクロプロパン環であるか、もしくはＤが１以上の二重結合を含む場合
には、上記化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の異性体を含み
、さらにそれらのラセミもしくは非ラセミ混合物、ならびに上記化合物の純粋な
エンド−及び／又はエキソ異性体、さらにその混合物； それらのそれぞれの互変異性化合物；及び それらの水和物および溶媒和物を含む上記化合物の酸付加塩に環する。
【００４９】 本発明のさらなる具体例によれば、本発明は、一般式（Ｉ）
【化６６】
【００５０】 ［式中、Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ア
ルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアル
キル、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ 3 −Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルキニルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ 1 −Ｃ7−アルカノイルオキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ1−
Ｃ6−アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルチオ、 Ｃ3−Ｃ6−アルキニルチオ、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ8−シク
ロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ2−
Ｃ7−アルキルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ13−ジアルキルアミノカルボニル、カ
ルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ピリジルオキシ、ピリジルチ
オおよびＮＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5およびＲ6は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−
Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、ベンジルおよびフェニルから互いに
独立して選択される］から選択され； Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシおよびＣ1−Ｃ7−アルカ
ノイルオキシから選択され； Ｒ1およびＲ2は、もし隣接するならば、−（ＣＨ2）4−および−（ＣＨ＝ＣＨ
）2−または−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［式中、Ｒ7およびＲ8は水素およびＣ1
−Ｃ6−アルキルから互いに独立して選択される］から選択される橋かけを任意
に形成し; Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチルおよび Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキルから選択され； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アル
キニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシおよび
ベンジルオキシから選択され； ｋは、０または１であり、
【００５１】 Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素また
はフェニルで１〜３個任意に置換されているＣ1−Ｃ6−アルキレン、 Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、Ｃ
Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここで、ＣＯを除いて、等配電子的な置
換はアミド基に隣接することができず、Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−
Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アシルまたはＣ1−Ｃ6−
アルカンスルホニルから選択される］ １，２−シクロプロピレン， Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素、シアノまた
はフェニルで１〜３個任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン、 Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜２個任意に置換され
たＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで任意に置換された１，３
，５−ヘキサトリエニレンならびに エチニレン から選択され、 Ｄは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１また
は２個任意に置換されたＣ2−Ｃ10−アルキレン； Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１または２個任
意に置換されたＣ4−Ｃ10−アルケニレン； Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１または２個任
意に置換されたＣ4−Ｃ10−アルキニレン； Ｃ2−Ｃ10−アルキレン、Ｃ4−Ｃ10−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ10−アルキニ
レン［式中、１〜３のメチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯ
またはＳＯ2で置きかえられ、ここでＲ10はＲ9と同じ意味を有するが、独立して
選択される］から選択され;
【００５２】 Ｅは、
【化６７】
【００５３】 及び
【化６８】
【００５４】 ［ここで、複素環は、任意に二重結合を有していてもよく、かつ ｎとｐは、互いに独立して０、１、２又は３であってもよく、但しｎ＋ｐ≦４で
あり、 ｑは、１、２または３であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキ
シ又はＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルから選択され、かつ Ｒ12は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又は窒素原子に隣り合ったオキソ基から選択
され、 Ｒ11およびＲ12は一緒になって、２環式環系を形成するＣ1−Ｃ3アルキレン橋か
けを任意に形成する］から選択され、
【００５５】 Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、 ここで、Ｇ1は、 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） [ｒは、０〜３の数であり、 ｓは、０または１であり； Ｒ13は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アル
キ二ル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２のヘテロ原子を
含んでもよい飽和もしくは不飽和、４〜７員のヘテロ環； ベンジル、フェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択された１〜３のヘテロ−原子を含
んでもよく、直接結合するか、またはメチレン基を介して結合した、単環式芳香
族５−または６−員のヘテロ環； ８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２もしくは３環
式芳香族または部分的に水素化された炭素環式環系［ここで、その結合は芳香環
もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介してい
てもよい］； ８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環
式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［ここで、１〜３個の環原
子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、結合は芳香環
もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介してい
てもよい］ から選択され； Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、独立して選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル； 基Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３のヘテロ原子を含
んでもよく、直接結合するかまたはメチレン基を介して結合した単環式芳香族５
もしくは６員のヘテロ環； ８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環
式芳香族もしくは部分的に水素化された炭素環式環系［式中、連結は芳香環また
は水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介する］； ８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環
式芳香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３個の環原
子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は、芳香
環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介して
いてもよい］ から選択される｝であり、
【００５６】 Ｇ2は、 ＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15 （Ｇ２） ｛ここで、Ｒ13とＲ15は上記の意味を有し、かつ ｕは、０もしくは１の数を示すか、又はｕ＝１である場合に二重結合によってＥ
に結合される基 ＝ＣＲ13Ｒ15 を意味するか、又はＣ3−Ｃ8−シクロアルキル；Ｎ及び/又はＳ及び/又はＯから
選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができる４〜７員の飽和され
た複素環；８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二
-及び三環式の部分的に水素化された炭素環式環系；１〜３個の環原子がＮ及び/
又はＳ及び/又はＯから選択され、８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香
環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環系から
選択される、炭素原子を介して結合する環系を意味するか、又は ｕ＝０である場合に、２つの本来の置換基Ｒ13とＲ15が、シクロアルキル、Ｎ及
び/又はＳ及び/又はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことが
できる飽和した４〜７員の複素環；８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香
環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された炭素環式環系；１
〜３個の環原子がＮ及び/又はＳ及び/又はＯから選択され、８〜１６個の環原子
と少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化
された複素環式環系から選択される炭素原子を介して結合される環系を意味する
｝であり、 Ｇ3は、
【化６９】
【００５７】 又は
【化７０】
【００５８】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上記の意味を有す
るか、または基 −ＮＲ13Ｒ15 は、必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから
選択されるヘテロ原子をさらに１または２個任意に含んでもよい飽和もしくは不
飽和単環式、４〜８員のヘテロ環、または 必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択
されるヘテロ原子を１または２個任意に含んでもよい８〜１６個の環原子を有す
る、飽和もしくは不飽和、２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけヘテロ環、 から選択される、窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい｝から
選択され； Ｇ4は、 −ＮＲ16−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ４ａ） 又は
【化７１】
【００５９】 又は
【化７２】
【００６０】 又は −ＮＲ16−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ４ｄ） 又は
【化７３】 又は −ＮＲ16−ＣＯＲ17 （Ｇ４ｆ） ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上記の意味を有し
、かつ、 Ｒ16は、Ｒ5と同じ意味を有するが、個々に選択され、 Ｒ17は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルオ
キシ及びベンジルオキシから選択され、かつ、 Ａｒ1とＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジル又はナフチルから選択され
る｝から選択され、
【００６１】 Ｇ5は、 −Ｗ−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ５ａ） 又は
【化７４】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1とＡｒ2は上記の
意味を有し、かつ、 Ｗは０又はＳである｝を意味し、
【００６２】 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、
Ａｒ1とＡｒ2における環系 ＝ＣＲ13Ｒ15、−ＮＲ13Ｒ15及び任意にＥＲ13Ｒ15 ならびに芳香環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメ
チル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6 −ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、ベンジルオキシ、フェ
ノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボ
キシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルア
ミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対して
は、メチレンジオキシで完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキ
シから選択される同じ又は異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されていて
もよく、かつ 基Ｇ1〜Ｇ5でのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミ
ノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ(Ｃ1−Ｃ6−)アルキルアミノから選択
される同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよく、 ここで、Ｇは、同時に、 Ｒ13が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはトリフルオロメ
チルで任意に置換される水素、アルキル又はフェニルであり、 Ｒ14及び／又はＲ15が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくは
トリフルオロメチルで任意に置換されるピリジルもしくはフェニルであり、 Ａが、エテニレン又はブタジエニレンで任意に置換されるアルキレン、 Ｄがアルキレン、かつ Ｅが４位で置換されたピペリジン である際に、 −ＣＨＲ14−Ｒ13 又は −Ｃ（ＯＨ）Ｒ14−Ｒ13 又は ＝ＣＲ13Ｒ15 又は −Ｏ−ＣＨＲ14−Ｒ13 を意味することができない］
【００６３】 の新規なピリジルアルカン、ピリジルアルケンおよびピリジルアルキン酸アミド
化合物、 それらのシス−およびトランス−異性体、上記各化合物のＥ−およびＺ−異性体
、特にＡがシクロプロパン環であるか、もしくはＤが１以上の二重結合を含む場
合には、上記各化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の異性体を
含み、さらにそれらのラセミもしくは非ラセミ混合物、ならびにこれらの化合物
の純粋なエンド−およびエキソ異性体、さらにその混合物； それらのそれぞれの互変異性化合物；及び それらの水和物および溶媒和物を含む相当する酸付加塩に環する。
【００６４】 好ましい例によれば、本発明は、一般式（Ｉ）
【化７５】
【００６５】 [式中、Ｒ1が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメ
チル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ
、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ5 −アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ2−Ｃ5−アルコキシカルボ
ニル、アミノカルボニル、Ｃ2−Ｃ5−アルキルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ9−ジ
アルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ
、ピリジルオキシおよびＮＲ5Ｒ6［ここで、Ｒ5およびＲ6は水素およびＣ1−Ｃ6 −アルキルから互いに独立して選択される］から選択され； Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、
ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシから選択され； Ｒ3は、水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6−アルキルから選択され； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−シク
ロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシおよびベンジルオキシから選択
され； ｋは、０または１であり、
【００６６】 Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、フッ素またはフェニルで１〜３個任
意に置換されているＣ2−Ｃ6−アルキレン、 Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位が等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、Ｃ
ＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここでＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミ
ド基に隣接することができず、Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ア
シルまたはメタンスルホニルから選択される］； １，２−シクロプロピレン、 Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜３個任
意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン、 Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜２個任意に置換され
たＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノで任意に置換された１，３，５−ヘキサト
リエニレンおよび エチニレン から選択され、 Ｄは、Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換された
Ｃ2−Ｃ10−アルキレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ1 0 −アルケニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ1 0 −アルキニレン；ならびに Ｃ2−Ｃ10−アルキレン、Ｃ4−Ｃ10−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ10−アルキニ
レン［式中、１〜３個のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ
、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここで、Ｒ10はＲ9と同じ意味を有するが、
独立して選択される］ から選択され；
【００６７】 Ｅは、
【化７６】
【００６８】 及び
【化７７】
【００６９】 ［ここで、複素環は任意に二重結合を有していてもよく、かつ ｎとｐは、互いに独立して０、１、２又は３であってもよく、但しｎ＋ｐ≦４で
あり、 ｑは、１または２であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキ
シ又はＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルから選択され、かつ Ｒ12は、水素又は窒素原子に隣り合ったオキソ基から選択され、 Ｒ11およびＲ12は一緒になって、２環式環系を形成するＣ1−Ｃ3アルキレン橋か
けを任意に形成する］から選択され、
【００７０】 Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、 ここで、Ｇ1は、 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） [ｒは、０又は２であり、 ｓは、０または１であり；かつ Ｒ13は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アル
キ二ル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル； ベンジル、フェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を含
んでもよく、直接結合するか、またはメチレン基を介して結合した、単環式芳香
族５−または６−員のヘテロ環； ８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２もしくは３環
式芳香族または部分的に水素化された炭素環式環系［ここで、その結合は芳香環
もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介してい
てもよい］； ８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環
式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［ここで、１〜３個の環原
子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、結合は芳香環
もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介してい
てもよい］ から選択され； Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、独立して選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
んでもよく、直接結合するかまたはメチレン基を介して結合した単環式芳香族５
もしくは６員のヘテロ環； ８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環
式芳香族もしくは部分的に水素化された炭素環式環系［式中、連結は芳香環また
は水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介する］； ８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環
式芳香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３個の環原
子は、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は、芳
香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介し
ていてもよい］ から選択される｝であり、
【００７１】 Ｇ2は、 ＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15 （Ｇ２） ｛ここで、Ｒ13とＲ15は上記の意味を有し、かつ ｕは、０もしくは１を示すか、又はｕ＝１である場合に二重結合によってＥに結
合される基 ＝ＣＲ13Ｒ15 であるか、８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二
-及び三環式の部分的に水素化された炭素環式環系；１〜３個の環原子がＮ及び/
又はＳ及び/又はＯから選択され、８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香
環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環系から
選択される、炭素原子を介して結合する環系であるか、又は ｕ＝０である場合に、２つの本来の置換基Ｒ13とＲ15が、Ｎ及び/又はＳ及び/又
はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができる飽和した４
〜７員の複素環；８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合さ
れた二-及び三環式の部分的に水素化された炭素環式環系；１〜３個の環原子が
Ｎ及び/又はＳ及び/又はＯから選択され、８〜１６個の環原子と少なくとも１つ
の芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環
系から選択される環Ｅの結合原子とともに、スピロ環を形成できる｝であり、 Ｇ3は、
【化７８】
【００７２】 又は
【化７９】
【００７３】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、上記の意味を有
するか、または基 −ＮＲ13Ｒ15 は、必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから
選択されるヘテロ原子をさらに１または２個任意に含んでもよい飽和もしくは不
飽和単環式、４〜８員のヘテロ環、または 必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択
されるヘテロ原子を１または２個任意に含んでもよい８〜１６個の環原子を有す
る、飽和もしくは不飽和、２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけヘテロ環、 から選択される、窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい｝から
選択され、 Ｇ4は、 −ＮＲ16−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ４ａ） 又は
【化８０】
【００７４】 又は
【化８１】
【００７５】 又は −ＮＲ16−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ４ｄ） 又は
【化８２】
【００７６】 又は −ＮＲ16−ＣＯＲ17 （Ｇ４ｆ） ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15及び任意の基 -ＮＲ 13 Ｒ15は上記の意味を有し、かつ、 Ｒ16は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキ
ニル、ベンジル及びフェニルから選択され、 Ｒ17は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルオ
キシ及びベンジルオキシから選択され、かつ、 Ａｒ1とＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジル又はナフチルから選択され
る｝から選択され、 Ｇ5は、 −Ｗ−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ５ａ） 又は
【化８３】
【００７７】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1とＡｒ2は上記の
意味を有し、かつ、 Ｗは０又はＳである｝を意味し、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ａｒ1とＡｒ 2 における環系 ＝ＣＲ13Ｒ15、−ＮＲ13Ｒ15及び任意にＥＲ13Ｒ15ならびに芳
香環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3
−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロ
キシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、ベンジルオキシ、フェノキシ、
メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアル
キル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ
（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対しては、メチ
レンジオキシで完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシから選
択される同じ又は異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されていてもよく、
かつ 基Ｇ1〜Ｇ5でのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、 ヒドロキシ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボニル、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ(Ｃ1−Ｃ6−)アルキル
アミノから選択される同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていても
よい]
【００７８】 の化合物、上記化合物の塩、異性体及び互変異性体ならびにそれらの混合物に関
する。 特に好ましい例によれば、本発明は、一般式（Ｉ）
【化８４】
【００７９】 [式中、Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ5−アルカノイ
ルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル アミノカルボニル、カルボキシ、フェノキシおよびフェニルチオか
ら選択され、 Ｒ2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシから選択され； Ｒ3は、水素、ハロゲンから選択され； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、アリル、ヒドロキシおよびＣ1−Ｃ3−ア
ルコキシから選択され； ｋは、０または１であり、 Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシまたはフッ素で１または２個任意に置
換されたＣ2−Ｃ6−アルキレン； Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＣＯもしく
はＳＯ2で置きかえられ、ここでＣＯを除き、等配電子的な置換はアミド基に隣
接することができない］、 Ｃ1−Ｃ3アルキル、ヒドロキシおよび／またはフッ素で１または２個任意に置換
されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたは１もしくは２個のフッ素原子で任意に置換されたＣ4
−Ｃ6−アルカジエニレン； フッ素で任意に置換された１，３，５−ヘキサトリエニレン から選択され；
【００８０】 Ｄは、メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ2−Ｃ8−ア
ルキレン； メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルケニレ
ン； メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルキニレ
ン；ならびに Ｃ2−Ｃ8−アルキレン、Ｃ4−Ｃ8−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ8−アルキニレン
［式中、１〜３個のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3
） Ｎ（ＣＯＣＨ3）、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえら
れる］から選択され、 Ｅは、
【化８５】
【００８１】 及び
【化８６】
【００８２】 ［ここで、複素環は、任意に二重結合を有していてもよく、かつ ｎとｐは、互いに独立して０、１、２又は３であってもよく、但しｎ＋ｐ≦３で
あり、 ｑは、１または２であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシメチル又はカルボキシから選択
され、かつ Ｒ12は、水素又は窒素原子に隣り合ったオキソ基から選択される］から選択され
、 Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、 ここで、Ｇ1は、 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１）
【００８３】 [ｒは、０又は２であり、ならびに ｓは、０または１であり； Ｒ13は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル； ベンジル、フェニル； 直接結合しているか、又はメチレン基を介して結合しているベンゾシクロブチル
、インダニル、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、
テトラヒドロナフチル、ジフェニルエニル、フルオレニル、オキソフルオレニル
、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒ
ドロアントリル、フェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベン
ゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベ
ンゾシクロオクテニル又はテトラヒドロジベンゾシクロオクテニル； 直接結合しているか、又はメチレン基を介して結合しているフリル、チエニル、
ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラ
ゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピ
リジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリ
ル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インド
リル、インドリニル、イソインドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインド
リニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾイソキサゾ
リル、オキソベンゾイソキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾ
リニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル、ベンゾイミダ
ゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、インダゾリル、オキソインダゾリニル、
ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピ
リジル、オキサジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒド
ロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒド
ロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキソジヒドロピラゾロピリジル、チ
エノピリミジニル、クロマニル、クロマノイル、ベンゾピラニル、クロモニル、
キノリル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、オキソジヒドロキノリニル、
テトラヒドロキノリニル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル
、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒド
ロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニ
ル、フェナントリジニル、オキソジヒドロフェナントリジニル、ジヒドロベンゾ
イソキノリニル、オキソジヒドロベンゾイソキノリニル、フェノチアジニル、ジ
ヒドロジベンゾオキセピニル、オキソジヒドロジベンゾオキセピニル、ベンゾシ
クロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベン
ゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエ
ピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒドロジベンゾチエピニル
、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾ
アゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、
オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリド
ベンゾアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベ
ンゾジアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロジベン
ゾオキサゼピニル、ジヒドロピリドベンゾオキセピニル、ジヒドロピリドベンゾ
オキサゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾオキサゼピニル、ジヒドロジベン
ゾチアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾ
チアゼピニル又はオキソジヒドロピリドベンゾチアゼピニル から選択され、
【００８４】 Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、独立して選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル； 直接結合しているか、又はメチレン基を介して結合しているインダニル、インデ
ニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサ
ゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾ
リル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニ
ル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニ
ル、インドリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
ゾイミダゾリル、クロマニル、キノリニル又はテトラヒドロキノリニルから選択
される｝であり、 Ｇ2は、 ＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15 （Ｇ２）
【００８５】 ｛ここで、Ｒ13とＲ15は上記の意味を有し、かつ ｕは、０もしくは１であり、又はｕ＝１である場合に二重結合によってＥに結合
される基 ＝ＣＲ13Ｒ15 であるか、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、ジヒドロアント
リル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒ
ドロジベンゾシクロヘプテニル； テトラヒドロキノリニル、ジヒドロアクリジニル、ジヒドロジベンゾオキセピニ
ル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾ
アゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジニル、ジ
ヒドロベンゾシクロヘプタピリジニル、ピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリ
ドベンゾアゼピニルから選択される炭素原子を介して結合される環系であっても
よく、又は ｕ＝０である場合に、２つの本来の置換基Ｒ13とＲ15が、ジオキサアザスピロノ
ナン、ジチオアザスピロノナン、オキサジアザスピロノナン、オキサジアザスピ
ロノナンジオン、トリアザスピロノナン、トリアザスピロノナンジオン、ジアザ
スピロデカノン、ジアザスピロデカンジオン、ジオキサアザスピロデカン、ジチ
アザスピロデカン、オキサジアザスピロデカン、トリアザスピロデカン、トリア
ザスピロデカノン、トリアザスピロデカンジオン、ジオキサアザスピロウンデカ
ン、ジチアザスピロウンデカン、オキサジアザスピロウンデカノン、トリアザス
ピロウンデカノン、スピロ[ベンゾジオキソール-ピロリジン]、スピロ[ベンゾジ
オキソール-ピペリジン]、スピロ[ベンゾジオキシン-ピペリジン]又はスピロ[ジ
ヒドロベンゾオキサジン-ピペリジン]から選択される環Ｅとともにスピロ環ＥＲ 13 Ｒ15を形成できる｝であり、
【００８６】 Ｇ3は、
【化８７】
【００８７】 及び
【化８８】
【００８８】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、上記の意味を有
するか、または基 −ＮＲ13Ｒ15 は、以下の環系の窒素原子を介して結合する環を示す：ピロリジン、ピペリジン
、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピペラジン、ヘキサヒドロジ
アゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロキサゼピン、チオモルホリン、チオモルホ
リン-1,1-ジオキシド、２-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、7-アザビシクロ[2.2.
1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-アザビシクロ[2.2.2]オク
タン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、
インドリン、イソインドリン、(1H)-ジヒドロキノリン、(1H)-テトラヒドロキノ
リン、(2H)-テトラヒドロイソキノリン、(4H)-ジヒドロベンゾオキサジン、(4H)
-ジヒドロベンゾチアジン、(1H)-テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン、(1H)-テトラ
ヒドロベンゾ[c]アゼピン、(1H)-テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン、(5H)-テトラ
ヒドロベンゾ[b]オキサゼピン、(5H)-テトラヒドロベンゾ[b]チアゼピン、1,2,3
,4-テトラヒドロ-9Ｈ-ピリド[3,4-b]インドール、カルバゾール、（10Ｈ）-ジヒ
ドロアクリジン、(10Ｈ)-ジヒドロフェナントリジン、1,2,3,4-テトラヒドロア
クリダノン、(10H)-フェノキサジン、(10H)-フェノチアジン、(5Ｈ)-ジベンゾア
ゼピン、(５Ｈ)-ジヒドロジベンゾアゼピン、(5H)-オクタヒドロジベンゾアゼピ
ン、ジヒドロベンゾ[d,e]イソキノリン、(5H)-ジヒドロジベンゾジアゼピン、(5
Ｈ)-ベンゾ[b]ピリド[f]アゼピン、(5Ｈ)-ジヒドロベンゾ[b]ピリド[f]アゼピン
、(11H)-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキサゼピン、(11H)-ジヒドロジベンゾ[b,e]チ
アゼピン、(10H)-ジヒドロジベンゾ[b,f]オキサゼピン、(10)-ジヒドロジベンゾ
[b,f]チアゼピン、(5)−テトラヒドロジベンゾアゾシン、(11Ｈ)-ジヒドロベン
ゾ[e]ピリド[b]-1,4-ジアゼピン-6-オン又は(11H)-ジヒドロベンゾ[b]ピリド[e]
-1,4-ジアゼピン-5-オンを示す｝から選択され、
【００８９】 Ｇ4は、 −ＮＲ16−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ４ａ） 又は
【化８９】
【００９０】 又は
【化９０】
【００９１】 又は −ＮＲ16−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ４ｄ） 又は
【化９１】
【００９２】 又は −ＮＲ16−ＣＯＲ17 （Ｇ４ｆ） ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15及び任意の基 -ＮＲ 13 Ｒ15は上記の意味を有し、かつ、 Ｒ16は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ベンジル及びフェニルから選択され、 Ｒ17は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及びベンジルオキシから選
択され、かつ、 Ａｒ1とＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジル又はナフチルから選択され
る｝から選択され、 Ｇ5は、 −Ｗ−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ５ａ） 又は
【化９２】
【００９３】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1とＡｒ2は上記の
意味を有し、かつ、 Ｗは０である｝であり、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ａｒ1とＡｒ2における
環系 ＝ＣＲ13Ｒ15、−ＮＲ13Ｒ15及び任意にＥＲ13Ｒ15ならびに芳香環系は、
ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シク
ロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル
、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、
Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−
Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル、ニトロ、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6 −アルキル）アミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対しては、メチレンジオキ
シで完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシから選択される同
じ又は異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されていてもよく、かつ 基Ｇ1〜Ｇ5でのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カ
ルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミ
ノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ(Ｃ1−Ｃ6−)アルキルアミノから選択
される同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよい］
【００９４】 の化合物、上記化合物の塩、異性体及び互変異性体ならびにそれらの任意の混合
物に関する。 本発明は、特に置換基が次の意味を有する請求項１、２、３又は４に記載の一
般式（Ｉ）
【化９３】
【００９５】 [Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、メチルチオ、エチルチオ、カルボキシお
よびフェノキシから選択され； Ｒ2は、水素、塩素およびメチルから選択され； Ｒ3は、水素であり； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよびヒドロキシから選択され、 ｋは、０であり、 Ａは、ヒドロキシまたはフッ素で１または２個任意に置換されたＣ2−Ｃ6−ア
ルキレン； Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は、等配電子的にＯ、ＳまたはＣＯ
で置きかえられ、ここでＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミド基に隣接する
ことができない］； Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよび／またはフッ素で任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケ
ニレン； Ｃ4−Ｃ6−アルカジエニレン から選択され；
【００９６】 Ｄは、メチルまたはヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルキレン； ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルケニレン； ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルキニレン； Ｃ4−Ｃ8−アルキレン、Ｃ4−Ｃ8−アルケニレン、Ｃ4−Ｃ8−アルキニレン［式
中、メチレン単位はそれぞれ等配電子的にＯ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、ＣＯもしく
はＳＯ2で置きかえられるか、またはエチレン基は等配電子的に基ＮＨ−ＣＯお
よび／もしくはＣＯ−ＮＨで置きかえられるか、またはプロピレン基は等配電子
的に基ＮＨ−ＣＯ−Ｏおよび／もしくはＯ−ＣＯ−ＮＨで置きかえられる］ から選択され； Ｅは、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン又はモルホリン［式中
、環はメチル基で、および/または窒素原子に隣接するオキソ基で任意に置換さ
れてもよい］から選択され; Ｇは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキ
シカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、トリフルオロアセチル
アミノ、ジフェニルホスフィノイルアミノ、ジフェニルホスフィノイルオキシ、
ジフェニルメチルオキシ又は基 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 又は ＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15 又は
【化９４】
【００９７】 又は
【化９５】
【００９８】 又は −ＮＲ16−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 又は
【化９６】
【００９９】 又は
【化９７】
【０１００】 又は −ＮＲ16−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 から選択され、 ここで、ｒは０又は１であり、かつ ｓは、０または１であり；ならびに ｕは、０又は１であり、
【０１０１】 Ｒ13は、水素、メチル、ベンジル、フェニル； インダニル、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル
、フルオレニル、アントリル、フェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジ
ヒドロジベンゾシクロヘプテニル又はオキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニル
； チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ト
リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフリ
ル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、オキソイ
ンドリニル、ジオキソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサ
ゾリニル、ベンゾイソキサゾリル、オキソベンゾイソキサゾリニル、ベンゾチア
ゾリル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソ
チアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、ベンゾトリ
アゾリル、オキサゾロピリジル、オキサジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロ
ピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒド
ロイミダゾピリジル、キノリル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、オキソ
ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソテトラヒドロキノリニル
、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル
、オキソジヒドロアクリジニル、フェナントリジニル、ジヒドロフェナントリジ
ニル、オキソジヒドロフェナントリジニル、ジヒドロベンゾイソキノリニル、オ
キソジヒドロベンゾイソキノリニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキ
セピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジ
ヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル
、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソジ
ヒドロベンゾシクロヘプタピリジル、ピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリド
ベンゾアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベ
ンゾジアゼピニル、オキソジヒドロピリドジアゼピニル、ジヒドロジベンゾオキ
サゼピニル、ジヒドロピリドベンゾオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピ
ニル又はジヒドロピリドベンゾチアゼピニル から選択され、
【０１０２】 Ｒ14は、水素、メチル、ベンジル、フェニルから選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、インダニル、イン
デニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラ
ジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インド
リル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾ
リル、キノリニル又はテトラヒドロキノリニルから選択され、 Ｒ16は、水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ベンジル及びフェニルから選択され、
【０１０３】 Ａｒ1とＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジル又はナフチルから選択さ
れ、かつ基 ＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15 は、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、テトラヒドロベンゾシ
クロヘプテニル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニ
ル；テトラヒドロキノリニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ジヒドロチエノ
ベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒド
ロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジニル、ジヒドロベンゾシクロ
ヘプタピリジニル、ピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニル
から選択され、 基ＥＲ13，Ｒ15は、ジオキサアザスピロデカン、ジチアザスピロデカン、ジアザ
スピロデカノン、ジアザスピロデカンジオン、トリアザスピロデカノン、トリア
ザスピロデカンジオン、ジオキサアザスピロウンデカン、ジチアザスピロウンデ
カン、オキサジアザスピロウンデカノン、トリアザスピロウンデカノン、スピロ
[ベンゾジオキソール-ピロリジン]、スピロ[ベンゾジオキソール-ピペリジン]、
スピロ[ベンゾジオキシン-ピペリジン]、スピロ[ジヒドロベンゾオキサジン-ピ
ペリジン]から選択されるスピロ環を示し、かつ 基 −ＮＲ13Ｒ15 は、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン
、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、(1H)-ジヒドロ
キノリン、(1H)-テトラヒドロキノリン、(2H)-テトラヒドロイソキノリン、(4H)
-ジヒドロベンゾオキサジン、(4H)-ジヒドロベンゾチアジン、(1H)-テトラヒド
ロベンゾ[b]アゼピン、(1H)-テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン、(1H)-テトラヒド
ロベンゾ[d]アゼピン、(5H)-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゼピン、(5H)-テトラ
ヒドロベンゾ[b]チアゼピン、カルバゾール、（10Ｈ）-ジヒドロアクリジン、(1
0Ｈ)-ジヒドロフェナントリジン、(5Ｈ)-ジベンゾアゼピン、(５Ｈ)-ジヒドロジ
ベンゾアゼピン、(5H)-ジヒドロジベンゾジアゼピン、(5Ｈ)-ベンゾ[b]ピリド[f
]アゼピン、(5Ｈ)-ジヒドロベンゾ[b]ピリド[f]アゼピン、(11H)-ジヒドロジベ
ンゾ[b,e]オキサゼピン、(11H)-ジヒドロジベンゾ[b,e]チアゼピン、(10H)-ジヒ
ドロジベンゾ[b,f]オキサゼピン、(10H)-ジヒドロジベンゾ[b,f]チアゼピン、(1
1Ｈ)-ジヒドロベンゾ[e]ピリド[b]-1,4-ジアゼピン-6-オン又は(11H)-ジヒドロ
ベンゾ[b]ピリド[e]-1,4-ジアゼピン-5-オン から選択される窒素原子を介して結合される複素環の環を示し、
【０１０４】 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ａｒ1とＡｒ2における
環系 ＝ＣＲ13Ｒ15、−ＮＲ13Ｒ15及び任意にＥＲ13，Ｒ15ならびに芳香環系は
、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シ
クロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキ
ル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−
Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−
カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニル、ニトロ、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6−アル
キル）アミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対しては、メチレンジオキシで完
全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシから選択される同じ又は
異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されていてもよく、かつ 基Ｇでのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カルボキ
シ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、モ
ノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ(Ｃ1−Ｃ6−)アルキルアミノから選択される
同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよい] の化合物に関する。
【０１０５】 さらに詳細な例によれば、本発明は、一般式（Ｉ）
【化９８】
【０１０６】 [式中、Ｒ1は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチルチオから選
択され； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり； ｋは、０であり、 Ａは、ヒドロキシまたは１もしくは２のフッ素原子でそれぞれ任意に置換され
た、エチレン、プロピレンもしくはブチレン；または ＯＣＨ2、ＳＣＨ2； エチレンもしくは１，３−ブタジエニレン； から選択され、 Ｄは、ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ6−アルキレン； Ｃ4−Ｃ6アルケニレン； Ｃ4−Ｃ6アルキニレン；または Ｃ4−Ｃ6アルキレン、Ｃ4−Ｃ6アルケニレンもしくはＣ4−Ｃ6アルキニレン［式
中、１または２個のメチレン単位は、等配電子的にＯ、ＮＨ、ＣＯもしくはＳＯ 2 で置きかえられる］ から選択され;
【０１０７】 Ｅは、ピペラジンであり； Ｇは、ジフェニルメチル、ジフェニルヒドロキシメチル、ジフェニルメチレン
、ナフチル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロナフチリデン、フルオレニル
、フルオレニリデン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル又は テトラヒドロベンゾシクロヘプテニリデン、 ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル又は ジヒドロジベンゾシクロヘプテニリデン； 混合ジフェニル； フェニル-チエニルメチル、フェニル-チエニルメチレン、フェニル-ピリジルメ
チル、フェニル-ピリジルメチレン、 テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾシクロヘプタピ
リジニル、ベンゾシクロヘプタピリジニリデン、ジヒドロベンゾシクロヘプタピ
リジニル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニリデン、ジヒドロジベンゾオキ
セピニル、ジヒドロジベンゾオキセピ二リデン、ジヒドロジベンゾチエピニル、
ジヒドロジベンゾチエピニリデン、ジヒドロベンゾチエノチエピニル、または ジヒドロベンゾチエノチエピニリデン； インドリル、オキソベンゾイミダゾリル、オキソベンゾチアゾリル、ベンゾイソ
チアゾリル又はベンゾトリアゾリル； ジベンジルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、インドリニル-N-
カルボニル、イソインドリニル-N-カルボニル、テトラヒドロキノリニル-N-カル
ボニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル-N-カルボニル、カルバゾリル-N-カルボ
ニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル-N-カルボニル又はオキソジヒドロベンゾピ
リドアゼピニル-N-カルボニル； ジフェニルメチルアミノ、ジフェニルメチル-メチルアミノ、ジベンジルアミノ
、ベンジルフェニルアミノ又は トリフェニルメチルアミノ； アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、ジフェニルアセ
チルアミノ、ジフェニルプロピオニルアミノ、 ナフチルアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルメチルアミノ、ナフト
イルアミノ又はオキソフルオレニルカルボニルアミノ； フルオロイルアミノ、ピリジルアセチルアミノ又はピリジルカルボニルアミノ； ベンジルアミノカルボニルアミノ、 ナフチルメチルアミノカルボニルアミノ、インダニルアミノカルボニルアミノ、
テトラヒドロナフチルアミノカルボニル、ジベンジルアミノカルボニルアミノ、
フェニルアミノカルボニルアミノ、ナフチルアミノカルボニルアミノ、ベンジル
フェニルアミノカルボニルアミノ又は ジフェニルアミノカルボニルアミノ； インドリニル-N-カルボニルアミノ、イソインドリニル-N-カルボニルアミノ、テ
トラヒドラキノリニル-N-カルボニルアミノ、テトラヒドロベンゾアゼピニル-N-
カルボニルアミノ、カルバゾリル-N-カルボニルアミノ、ジヒドロフェナンチリ
ジニル-N-カルボニルアミノ、ジヒドロジベンゾアゼピン-N-カルボニルアミノ、
ジヒドロベンゾピリドアゼピニル-N-カルボニルアミノ又はオキソジヒドロベン
ゾピリドジアゼピニル-N-カルボニルアミノ； メタンスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ
又はジフェニルホスフィノイルアミノ； ジフェニルメチルオキシ又はジフェニルホスフィノイルオキシ から選択され、
【０１０８】 ここで、芳香環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロ
メチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−
Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、ベンジルオキシ、
フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カ
ルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカ
ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキ
ルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対
しては、メチレンジオキシで完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アル
コキシから選択される同じ又は異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されて
いてもよく、かつ 基Ｇでのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カルボキ
シ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、モ
ノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ(Ｃ1−Ｃ6−)アルキルアミノから選択される
同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよい] の新規化合物に関する。
【０１０９】 以下に、詳細な置換基の定義を示す一連の化合物を表1に挙げるが、これは、
いずれの限定をするものではなく、本発明の化合物をさらに例示するものである
。
【０１１０】
【表１】
【０１１１】
【表１続き】
【０１１２】
【表１続き】
【０１１３】
【表１続き】
【０１１４】
【表１続き】
【０１１５】
【表１続き】
【０１１６】
【表１続き】
【０１１７】
【表１続き】
【０１１８】
【表１続き】
【０１１９】
【表１続き】
【０１２０】
【表１続き】
【０１２１】
【表１続き】
【０１２２】
【表１続き】
【０１２３】
【表１続き】
【０１２４】
【表１続き】
【０１２５】
【表１続き】
【０１２６】
【表１続き】
【０１２７】
【表１続き】
【０１２８】
【表１続き】
【０１２９】
【表１続き】
【０１３０】
【表１続き】
【０１３１】
【表１続き】
【０１３２】
【表１続き】
【０１３３】
【表１続き】
【０１３４】
【表１続き】
【０１３５】
【表１続き】
【０１３６】
【表１続き】
【０１３７】
【表１続き】
【０１３８】
【表１続き】
【０１３９】 請求項のさらなる主題は、本発明による式（Ｉ）の化合物の製造のためのいく
つかの類似な方法である。 変形方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）
【化９９】
【０１４０】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｋは上記の意味を有する］のカルボン酸また
はそれらの反応性誘導体を、式（ＩＩＩ）
【化１００】
【０１４１】 ［式中、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＲ4は上で定義されたとおりである］の化合物と反応
させることにより得られる。 化合物（ＩＩ）の反応性誘導体は、例えば活性化エステル、無水物、酸ハライ
ド（特に酸クロライド）または単なる低級アルキルエステルであり得る。適当な
活性化エステルは、例えばｐ−ニトロフェニルエステル、２，４，６−トリクロ
ロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチルエステル、
Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシピペリジン、２−ヒドロキシピリジンまた
は２−メルカプトピリジンなどとのエステルである。
【０１４２】 無水物は、対称型無水物、または例えばピバロイルクロライドもしくはクロロ
ホルメートとの反応で得られるような混合無水物であり得る。このために、芳香
族（例えばクロロギ酸フェニルエステル）、芳香脂肪族（例えばクロロギ酸ベン
ジルエステル）または脂肪族クロロホルメート（例えばクロロギ酸メチルエステ
ル、エチルエステルもしくはイソブチルエステル）を用いることができる。 式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１−エチル−3−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド塩酸塩、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル−2
−エトキシ−1，2−ジヒドロキノリンなどのような縮合剤の存在下に行うことも
できる。カルボジイミド類が縮合剤として用いられるときには、Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール、Ｎ−ヒドロキシピペリジンなどの試剤を加えると有利である。 式（ＩＩＩ）の化合物は、遊離塩基として、またはそれらの酸付加塩の形態で
反応に使用することができる。このためには、無機酸の塩、即ち、塩酸塩、臭化
水素酸塩または硫酸塩が好ましい。
【０１４３】 化合物（ＩＩ）またはそれらの反応性誘導体と化合物（ＩＩＩ）との反応は、
通常、適当な、好ましくは不活性な溶媒中で行われる。例として、ベンゼン、ト
ルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類（例えばジ
クロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トリクロロエチレン）
、あるいは例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類、酢酸エチル、アセトニトリル、例え
ばジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミドもしくはＮ−メチルピロリド
ンのような極性の非プロトン性溶媒を挙げることができる。純粋な溶媒も、２種
またはそれ以上の混合溶媒も使用することができる。 この反応は、補助的な塩基の存在下に行ってもよい。このための適当な例は、
炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムのような炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナ
トリウムあるいは炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ金属類、または例
えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−
メチルモルホリンもしくはピリジンのような有機塩基類である。式（ＩＩＩ）の
化合物を適度に過剰に用いて塩基とすることもできる。式（ＩＩＩ）の化合物が
酸付加塩の形態で用いられるときには、等量として用いられる補助的な塩基の量
を考慮するのがよい。
【０１４４】 反応温度は、原料の反応性によって広い範囲で変わり得る。一般に、この反応
は−４０℃〜１８０℃、好ましくは−１０℃〜１３０℃の温度で、特に用いられ
る溶媒の沸点で行われる。 出発化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）は、公知である、および／または公知の
方法に従って類似のやり方で製造され得る。さらに、代表的な例の製造を下記に
記載する。 また、ＧがＧ４ａからＧ４ｅの定義に相当する式（Ｉ）の化合物は、方法Ｂに
準ずる変形に従って、それ自体、発明の活性成分である、Ｇ＝ＮＨＲ16の式（Ｉ
）の化合物と、式（ＩＶａ）〜（ＩＶｅ） Ｌ―（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （ＩＶａ）
【化１０１】
【０１４５】
【化１０２】
【０１４６】 Ｌ−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （ＩＶｄ）
【化１０３】
【０１４７】 ［式中、Ｌはそれぞれ適切なヌクレオフュージ（nucleofuge）］の適切なアルキ
ル化またはアリール化剤および／またはカルボン酸、カルボキサミン酸、スルホ
ン酸またはホスフィン酸誘導体とを反応させることによって作ることもできる。
ヌクレオフュージLの種類および反応条件は転移させる基の性質による。
【０１４８】 変形方法（Ｂ１）を用いて、ＧがＮＨＲ16を除いて上記の定義によるＧ４ａの
意味を持つ式（Ｉ）の化合物はまた、ＧがＮＨＲ16である式（Ｉ）の化合物と、
ｒ、ｓ、Ｒ13、Ｒ14およびＲ15が上記に定義されたもので遊離基Ｌがアルコール
の反応性誘導体、例えば塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子またはス
ルホン酸エステル、即ち例えばメタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタン
スルホニルオキシ−、エタンスルホニルオキシ−、ベンゼンスルホニルオキシ−
、ｐ−トルエンスルホニルオキシ−、ｐ−ブロモベンゼンスルホニルオキシ−、
ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基であり得る式（ＩＶａ）の適切なアルキ
ル化剤および／またはアリール化剤とを反応させることによっても合成できる。 Ｇが基ＮＨＲ16である式（Ｉ）の化合物と式（ＩＶａ）の化合物との反応は、
通常、適切に不活性な溶媒中で行われる。そのような溶媒は例えば下記のもので
あり得る：ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類；例えばテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、グリコールジメチルエーテルのようなエーテル
類、酢酸エチルまたはアセトニトリル、アセトンまたはエチルメチルケトンのよ
うなケトン類、アルコールのような極性のプロトン性溶媒、例えばエタノール、
イソプロパノールまたはブタノールまたグリコールモノメチルエーテル；例えば
ジメチルスルホキサイド、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリドンの
ような極性の非プロトン性溶媒。純粋な溶媒も２つ以上の混合溶媒もまた使用で
きる。
【０１４９】 好ましくは、反応は塩基の存在下に行われ、変形方法（Ａ）で挙げたものと同
じ塩基を用いることができる。式（ＩＶａ）の化合物として塩化物または臭化物
が用いられるのであれば、反応はこの方法でヨウ化ナトリウムまたはヨウ化カリ
ウムのようなヨウ化アルカリ金属を添加することによって促進することができる
。反応温度は、遊離物の反応性によって０〜１８０℃の間で変化し得るが、好ま
しくは２０〜１３０℃の間である。
【０１５０】 変形方法（Ｂ２）によれば、Ｇが上記の定義によるＧ４ｂからＧ４ｅの意味を
有する式（Ｉ）の化合物はまた、Ｇが基ＮＨＲ16である式（Ｉ）の化合物と、式
（Ｖｂ）から（Ｖｅ）
【化１０４】
【０１５１】
【化１０５】
【０１５２】 ＨＯ−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｖｄ）
【化１０６】
【０１５３】 ［式中、ｒ、ｓ、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1、Ａｒ2および任意に基ＮＲ13Ｒ15は
本発明の意味を有する］のカルボン酸、カルバミン酸、スルホン酸および／また
はホスフィン酸またはこれらの反応可能な誘導体とを反応させることによっても
作ることができる。反応可能な式（Ｖｂ）および（Ｖｃ）のカルボン酸および／
または式（Ｖｄ）のスルホン酸の好ましい誘導体は、対称型または非対称型の無
水カルボン酸および／または無水スルホン酸またはカルボキシルハライドおよび
／またはスルホニルハライド、特にカルボキシルクロライドおよび／またはスル
ホニルクロライドを表す。反応可能な、ｒ＝０である式（ＶＣ）によるカルバメ
ートおよび／または式（Ｖｅ）のホスフィン酸の好ましい誘導体は、カルバモイ
ルハライドおよび／またはホスフィニルハライド、特にカルバミル−および／ま
たはホスフィニルクロライドである。式（Ｖ）による酸および／またはその反応
性誘導体とＧが基ＮＨＲ16である式（Ｉ）の化合物との反応は、好ましくは、溶
媒中に補助的な塩基を存在させ、変形方法（Ａ）で記載したような条件下で行わ
れる。
【０１５４】 Ｇがｒ＝０である定義（Ｇ４ｃ）によるカルバモイル基、即ち、基
【化１０７】
【０１５５】 である式（Ｉ）の化合物はまた、変形（Ａ）および（Ｂ２）によるほか、変形方
法（Ｂ３）によって、Ｇが基ＮＨＲ16を表す式（Ｉ）の化合物をカルボニル基伝
達剤（transmitter）と反応させて中間生成物とし、次いでこの中間生成物を精
製または分離することなく式（VI） Ｈ−ＮＲ13Ｒ15 （VI） ［式中、基Ｒ13およびＲ15は上記の定義による意味を有する］を持つ第１または
第２アミンと直接反応させることによっても作ることができる。 ビス−トリクロロメチルカルボネート（トリフォスジン）およびカルボニルジ
イミダゾールは特に反応性のあるカルボニル基伝達剤であると分った。Ｇが基Ｎ
ＨＲ16である式（Ｉ）の化合物とトリフォスジンおよび／またはカルボニルジイ
ミダゾールとの反応は、通常、無水の不活性溶媒中、補助的な塩基として第３有
機アミンを存在させ、化合物（Ｉ）と補助的な塩基の溶液を当量のカルボニル基
伝達剤溶液中にゆっくりと注ぐようにして行われる。これによれば、この反応は
、化合物（Ｉ）およびカルボニルジイミダゾールの反応については１：１のモル
比、一方トリフォスジンの使用については１：０．３５の比を必要とする。成分
の中間生成物への反応の完了後、化合物（ＶＩ）を溶液あるいは固体として化学
量論量であるいは過剰に加えて、反応を通常、加温下に完了する。適切な不活性
溶媒は、例えば、ヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレンのような
炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタンま
たはトリクロロエチレンのような塩素化炭化水素類、例えばジエチルエーテル、
テトラヒドロフランまたはジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチル、酢酸ブ
チル、アセトニトリルのようなエステル類；またはホルムアミドまたはジメチル
ホルムアミドのような極性の非プロトン性溶媒である。純粋な溶媒も種々の溶媒
の混合物も用いることができる。例えばトリエチルアミン、エチルジイソプロピ
ルアミン、トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピロリジンのような
アミン類が補助的な塩基として適当である。
【０１５６】 式（Ｉ）または式（ＶＩ）の化合物が塩として用いられるのであれば、それに
従って補助的な塩基の量も増加される。反応温度は、第１部分反応については−
４０〜５０℃の間、好ましくは０〜３０℃、第２部分反応については０〜１５０
℃、好ましくは２０〜１２０℃であり得る。 変形方法（Ｂ４）によれば、Ｇがｒ＝０、Ｒ15＝水素である定義（Ｇ４ｃ）に
よるカルバモイル基、即ち、基
【化１０８】
【０１５７】 である式（Ｉ）の化合物はまた、変形（Ａ）、（Ｂ２）および（Ｂ３）によるほ
か、Ｇが基ＮＨＲ16である式（Ｉ）の化合物と、式（ＶＩＩ） Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ13 （ＶＩＩ） ［式中、Ｒ13は上記で定義の意味を有する］のイソシアネートとを反応させるこ
とによっても作ることができる。 これによれば、Ｇが基ＮＨＲ16である式（Ｉ）の化合物と式（ＶＩＩ）のイソ
シアネートとの反応は上記方法（Ｂ３）で挙げた無水の不活性溶媒中で行われる
。種々の溶媒の混合物も用いることができる。これによれば、反応温度は−２０
〜１５０℃の範囲で変わり得るが、好ましくは２０〜１００℃である。
【０１５８】 すでに述べたように、Ｇが基ＮＨＲ16である式（Ｉ）の化合物はそれ自体、腫
瘍生長抑制活性を有する本発明の活性成分である。しかしながら、その治療上の
用途とは別に、それらは変形方法（Ｂ１）から（Ｂ４）に対応する発明による多
くの他の化合物の製造に有用な中間化合物でもある。 原則として、それら自体は、方法Ａに従って、上記のように式（ＩＩ）のカル
ボン酸とＧが基ＮＨＲ16である式（ＩＩＩ）のアミンとを反応させて作ることが
出きる。しかしながら、Ｇとして基ＮＨＲ16を持つ式（ＩＩＩ）の化合物はα、
ω−ジアミンを表すので、カルボン酸（ＩＩ）との反応において混合生成物の形
成が常に予想される。この場合、続いて分離が必要になる。
【０１５９】 これに対し、Ｇが基ＮＨＲ16である式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合
物のうちＧがＧ４の意味の範囲で、穏やかな条件下で選択的に開裂可能な、窒素
保護基に相当する基であるものから本質的にもっと有利に作られる。この関連で
、上記の薬理学的特性を持つ式（Ｉ）の化合物のうち、Ｇ４の窒素原子が、基Ｒ 16 とは別に、Ｇベンジル基、４−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基、ト
リフェニルメチル基、ベンジルオキシカルボニル基、メトキシーおよび／または
エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基
またはトリフルオロアセチル基を持つ化合物が特に適している。従って、Ｇとし
てＮＲ16−ベンジル、ＮＲ16−ジフェニルメチル、ＮＲ16−トリフェニルメチル
、ＮＲ16−ベンジルオキシカルボニルを持つ式（Ｉ）の化合物はすでに、室温で
穏やかな条件下、水素単体でまたは転移水和化によって、ＧとしてＮＨＲ16を持
つ式（Ｉ）の化合物に触媒作用によって変換可能である。ＮＲ16−（４−メトキ
シベンジル）基を持つ式（Ｉ）の化合物は、アンモニウム−Ｃｅｒ（ＩＶ）−ナ
イトレートによる選択的酸化によって、ＧとしてＮＨＲ16を持つ式（Ｉ）の化合
物に変換される。式（Ｉ）の化合物におけるＧとしてのメトキシ−またはエトキ
シカルボニル基のような単純なＮＲ16−アルコキシカルボニル基やＮＲ16−トリ
フルオロアセチル基の開裂は、穏やかな条件下でＡおよびＤ結合アミド機能を開
裂させることなくアルカリ加水分解によって達成される。これは、式（Ｉ）の化
合物においてＧとしてのＮＲ16−トリフェニルメチル基およびＮＲ16−ｔ−ブト
キシカルボニル基の開裂に適切に有効であり、この開裂は、穏やかな条件下、酸
性媒体中で行われる。最後に、ＧとしてＮＲ16−アリルオキシカルボニル基を持
つ式（Ｉ）の化合物は、中性媒体中、パラジウム触媒を用いてＮＨＲ16のＧを持
つものに変換可能である。
【０１６０】 これらの方法はすべて当業者にはよく知られたものであり、また、様々な研究
論文にも記載されている。例えば、Greene, Wuts: Protective Groups in Organ
ic Synthesis, New York, 1991 参照。 方法（Ａ）から（Ｂ）に従って製造された式（Ｉ）の化合物は、公知の方法、
例えば溶媒の蒸留後、残留物を分配、抽出、再沈殿または再結晶化または他の精
製方法に付すことによって分離および精製することができる。これには、適切な
支持体でのカラムクロマトグラフィあるいは中圧または高圧分取液体クロマトグ
ラフィ（ＨＰＬＣ）が好ましい。 化合物（Ｉ）は、通常、分離および精製の種類によって、遊離塩基、水和物あ
るいは溶媒和物の形でまず得られる。それらの医薬上適切な酸との付加塩は、通
常の方法、塩基を適切な溶媒の中で所望の酸で変換することによって得られる。
化合物（Ｉ）の塩基中心の数によって、塩基のモルあたり１かそれ以上の当量の
酸が結合できる。
【０１６１】 適切な溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはクロロホルムのような塩素化炭
化水素類；ジエチルエーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフランのようなエ
ーテル類；アセトニトリル；アセトンまたはエチルメチルケトンのようなケトン
類；酢酸メチルまたは酢酸エチルのようなエステル類またはメタノール、エタノ
ールまたはイソプロパノールのような低分子量アルコール類；および水である。
純粋な溶媒も２種あるいは３種の溶媒の混合物も使用できる。塩は、結晶化、沈
殿または溶媒の蒸発によって分離できる。これによれば、塩は任意に水和物また
は溶媒和物として蓄積する。 塩基は、例えばアンモニア水溶液、アルカリ炭酸塩または希釈水酸化ナトリウ
ム溶液によるアルカリ化によって塩から回収することができる。 下記において、本発明の一連の化合物と以下の合成例とは上記の方法を説明す
るためのものである：
【０１６２】式(I)の本発明の最終生成物の合成実施例 最終生成物の製造実施例における略語は以下の語句を表す: MP = 融点 RT = 室温 MPLC = 中圧液体クロマトグラフィ THF = テトラヒドロフラン DMF = ジメチルホルムアミド abs. = 無水 CDI = カルボニルジイミダゾール EDC = N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチル-カルボジイミド塩酸塩 HOBT = 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール TEA = トリエチルアミン
【０１６３】 1H-NMR-スペクトル =100 MHzで得られたプロトン共鳴スペクトル。化学的シフ
トは、TMS(δ= 0.0)を基準としてppmで表す。 s = シングレット d = ダブレット t = トリプレット dt = ダブレット−トリプレット m = マルチプレット ar = 芳香族 py = ピリジン
【０１６４】実施例 1 N-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルア
ミド (物質 52) 7.2 g (48.5 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸を80 mlの無水ジクロロメタ
ンに懸濁し、ピリジンを2滴加えた後、氷浴中にて湿分間排除下で約0℃まで冷却
する。12 ml (132 mmol)の塩化オキサリルをゆっくり加え、混合物をまず氷冷下
で30分間攪拌し、次いでRTで一晩攪拌する。その後、溶媒及び過剰な塩化オキサ
リルをロータリーエバポレーターで留去する。塩化オキサリルを完全に除去する
ため、無色の残渣を高真空下でさらに2 時間乾燥させる。このようにして得た塩
酸化物を、さらに精製せずに50 mlの無水ジクロロメタンに懸濁し、氷浴中にて
湿分間排除下で約0℃まで冷却する。10.25 g (44.1 mmol)を50 mlの無水ジクロ
ロメタンに溶解し、この懸濁液に滴下して加える。添加完了後、氷浴を除去し、
反応物をRTでさらに2時間攪拌する。その後混合物を濃縮して10%水酸化ナトリウ
ム溶液中に溶解し、それぞれジクロロメタンで3回抽出する。あわせた有機相を2
0 mlの水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残渣を
CHCl3/CH3OH (97/3 〜 90/10)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで精製
し、溶媒を蒸発させた後、まず40 mlのアセトニトリルから、次いで25 mlの酢
酸エチルエステルから結晶化する: MP.118 - 119℃の無色結晶; 収量 1.9 g (12
%)。
【０１６５】 C23H29N3O (363.5) IR-スペクトル (KBr): ν(NH)3280 cm-1 ν(C=O) 1650, 1550 cm-1 ν(C=C) 1620 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.45 - 2.75 (13H, m, C-CH2-CH2-C, ピペリジン, N-CH2) 2.95 - 3.20 (2H, m, ピペリジン) 3.25 - 3.60 (2H, m, CONHCH 2) 6.50 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 6.85 - 7.15 (1H, m, NH) 7.05 - 7.40 (6H, m, Ar, Py) 7.63 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 7.70 - 7.80 (1H, m, Py) 8.45 - 8.60 (1H, m, Py) 8.65 - 8.80 (1H, m, Py)
【０１６６】実施例 2 N-[4-[4-(1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-3-ピリジン-3-
イル-アクリルアミド (物質 54) 実施例1に類似の製法。 バッチサイズ: 6.3 g (42.5 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、11 ml (127 m
mol)の塩化オキサリル及び10.5 g (38.7 mmol)の4-[4-(1H-インドール-3-イル)-
ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン。 精製では、CHCl3/CH3OH/NH4OH (95/5/0 〜 90/10/1)を用いたクロマトグラフ
ィーを最初に行う。次いで、2回の結晶化をそれぞれ40 mlのメタノールから行う
: MP. 169 〜 171℃の無色結晶; 収量 1.35 g (8%)。
【０１６７】 C25H30N4O (402.5) IR-スペクトル (KBr): ν(NH) 3250 cm-1 ν(C=O) 1660, 1540 cm-1 ν(C=C) 1630 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.40 - 2.60 (12H, m, C-CH2-CH2-C, ピペリジン, N-CH2) 2.70 - 3.25 (3H, m, ピペリジン) 3.25 - 3.60 (2H, m, CONHCH 2) 6.48 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz) 6.80 - 7.45 (6H, m, Ar, Py, NH) 7.45 - 7.80 (3H, m, CH=CHCO, Ar, Py) 7.95 - 8.20 (1H, m, NH) 8.40 - 8.60 (1H, m, Py) 8.60 - 8.80 (1H, m, Py)
【０１６８】実施例 3 N-[4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-
イル]-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 55) 実施例1に類似の製法。 バッチサイズ: 1.47 g (9.9 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、1.15 ml (13.
5 mmol)の塩化オキサリル及び2.6 g (9.0 mmol)の4-[4-(2-オキソ-2.3-ジヒドロ
-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン。 精製では、 最初に25 mlのアセトニトリルからクロマトグラフィーを行う。
次いでCHCl3/CH3OH (90/10)を用いたクロマトグラフィーを行う: 収量 無色泡
沫状で0.2 g (5%)。
【０１６９】 C24H29N5O2 (419.5) IR-スペクトル (KBr): ν(NH) 3250 cm-1 ν(C=O) 1650, 1540 cm-1 ν(C=C) 1615 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.50 - 2.80 (12H, m, C-CH2-CH2-C, ピペリジン, N-CH2) 3.00 - 3.30 (2H, m, ピペリジン) 3.30 - 3.60 (2H, m, CONHCH 2) 4.10 - 4.60 (1H, m, ピペリジ ン) 6.40 - 6.65 (1H, m, NH) 6.53 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz) 6.90 - 7.45 (5H, m, Ar, Py) 7.65 (1H, d, CH=CHCO, J=15.6 Hz) 7.70 - 7.90 (1H, m, Py) 8.45 - 8.60 (1H, m, Py) 8.70 - 8.85 (1H, m, Py) 9.00 - 9.15 (1H, bs, NH)
【０１７０】実施例 4 N-[4-(4-ベンゾトリアゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-
3-イル-アクリルアミド (物質 60) 実施例1に類似の製法。 バッチサイズ: 3.1 g (22.5 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、5.4 ml (45 m
mol)の塩化オキサリル及び5.6 g (20.5 mmol)の4-(4-ベンゾトリアゾール-1-イ
ル-ピペリジン-1-イル)-ブチルアミン. 精製では、 CHCl3/CH3OH (98/2 〜 90/10)を用いたクロマトグラフィーを最初
に行う。次いでそれぞれ200mlのクロロブタン及び400mlのイソプロパノール/ジ
イソプロピルエーテル (1/3)から２回結晶化を行う: MP. 127 - 129℃の無色結
晶; 収量 1.0 g (12%)。
【０１７１】 C23H28N6O (404.5) IR-スペクトル (KBr): ν(NH) 3260 cm-1 ν(C=O) 1660, 1540 cm-1 ν(C=C) 1625 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.40 - 2.00 (4H, m, C-CH2-CH2-C) 2.00 - 2.80 (8H, m, ピペリジン, N-CH2) 3.00 - 3.35 (2H, m, ピペリジン) 3.35 - 3.65 (2H, m, CONHCH 2) 4.55 - 4.95 (1H, m, ピペリジン) 6.25 - 6.60 (1H, m, NH) 6.52 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 7.20 - 8.20 (7H, m, CH=CHCO, Ar, Py) 8.50 - 8.70 (1H, m, Py) 8.70 - 8.90 (1H, m, Py)
【０１７２】実施例 5 N-[4-[4-(ヒドロキシ-ジフェニルメチル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-2-(ピリ
ジン-3-イルオキシ)-アセトアミド (物質 36) 1.8 g (11.8 mmol)の(ピリジン-3-イルオキシ)-酢酸及び1.7ml (12.2 mmol)の
TEAを80mlの無水ジクロロメタンに懸濁し、湿分間排除下で約0℃まで冷却する。
2.1 g (13.7 mmol) の 88% HOBT 及び2.7g (14.1 mmol)のEDCを加え、混合物を
氷冷下で30分間攪拌する。 4,. g (13.0mmol)の4-[4-(ヒドロキシ-ジフェニルメ
チル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミンを加え、混合物を、冷却せず一晩攪拌
する。次いで、バッチを最初に50 mlの1M 水酸化ナトリウム溶液で、次いで2回
それぞれ30 mlの水で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空
下で除去する。残渣をCHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/0 〜 90/10/1)を用いたシリカ
ゲルのクロマトグラフィーで精製する: 無色樹脂; 収量 2.0g (34%)
【０１７３】 C29H35N3O3 (473.6) IR-スペクトル (KBr): ν(NH) 3300 cm-1 ν(C=O) 1660, 1540 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.20 - 3.60 (18H, m, C-CH2-CH2-C, N-CH2, OH, CONHCH 2, ピペリジン) 4.49 (2H, s, CO-CH2) 6.70 - 7.05 (1H, m, NH) 7.00 - 7.80 (12H, m, Ar, Py) 8.20 - 8.50 (2H, m, Py)
【０１７４】実施例 6 N-[4-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリ
ルアミド (物質 82) 2.4 g (16.0 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸及び2.9 g (17.6 mmol)のCDI
を、湿分間排除下、150mlの無水THF中にて還流下で熱する。1時間後これをRTま
で冷却し、25mlの無水THF 中に溶解させた6.0 g (19.2mmol)の4-(4,4-ジフェニ
ルピペリジン-1-イル)-ブチルアミンを滴下して加える。添加後、これをRTでさ
らに3時間攪拌し、一晩放置する。混合物を200mlの水に注入し、振盪しながらそ
れぞれ100 mlの酢酸エチルエステルで3回抽出する。あわせた有機相を飽和 NaCl
-溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去する。残渣をCHC
l3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで予備精製する。溶
媒を除去した後、130 mlのイソプロパノールから結晶化を行う: MP. 207 - 208℃の無色結晶: 収量 2.0 g (28%)。
【０１７５】 C29H33N3O (439.6) IR-スペクトル (KBr): ν(NH) 3260 cm-1 ν(C=O) 1650, 1550 cm-1 ν(C=C) 1610 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.50 - 1.75 (4H, m, C-CH2-CH2-C) 2.20 - 2.70 (10H, m, ピペリジン, N-CH2) 3.25 - 3.55 (2H, m, CONHCH 2) 6.46 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 7.00 - 7.35 (12H, m, Ar, Py) 7.60 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 7.60 - 7.75 (1H, m, Py) 8.45 - 8.60 (1H, m, Py) 8.60 - 8.75 (1H, m, Py)
【０１７６】実施例 7 N-[4-[4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]チエピン-11-イリデン)-ピペリジン-1-
イル]-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド・２塩酸塩・セミ-イソプ
ロパノール (２塩酸塩として物質 110) 実施例6に類似の製法。 バッチサイズ: 1.4 g (9.3 mmol)の3-(3-ピリジル)-プロピオン酸、1.6 g (9.9
mmol)のCDI及び3.0 g (8.2 mmol)の4-[4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ-[b,e]チエピ
ン-11-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン。 精製では、これをCHCl3/CH3OH/NH4OH (95/5/0.5)を用いたシリカゲルのクロマ
トグラフィーで精製する。溶媒を除去した後、残渣を35 mlのイソプロパノール
に溶解し、3 mlの6.5M イソプロパノール性塩酸溶液と混合し、回転させる。: M
P. 123 - 135℃の非晶質固形物; 収量 2.6 g (53%)。
【０１７７】 C31H35N3OS ・ 2HCl ・ 1/2C3H8O (600.7) IR-スペクトル (KBr): ν(NH) 3400 cm-1 ν(C=O) 1640, 1545 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CD3OD): 1.35 - 2.00 (4H, m, C-CH2-CH2-C) 2.30 - 3.75 (18H, m, ピペリジン, N-CH2, CONHCH 2, S-CH2, CO-CH2, Py-CH2) 6.95 - 7.45 (8H, m, Ar) 7.90 - 8.10 (1H, m, Py) 8.45 - 8.65 (1H, m, Py) 8.65 - 8.85 (2H, m, Py)
【０１７８】実施例 8 N-[4-[4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]チエピン-11-イリデン)-ピペリジン-1-
イル]-ブチル]-5-ピリジン-3-イル-ペンタンアミド (物質 112) 実施例6に類似の製法。 バッチサイズ: 1.6 g (9.0 mmol)の5-(3-ピリジル)-ペンタン酸、1.6 g (9.9 mm
ol)のCDI及び3.0 g (8.2 mmol)の4-[4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ-[b,e]チエピン
-11-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン。 精製では、これをCHCl3/CH3OH/NH4OH (97/3/0,3)を用いたシリカゲルのクロマ
トグラフィーで精製する: 収量 薄茶色の樹脂2.4 g (55%)
【０１７９】 C33H39N3OS (525.8) IR-スペクトル (KBr): ν(NH) 3270 cm-1 ν(C=O) 1640, 1545 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.40 - 1.80 (8H, m, C-CH2-CH2-C) 2.00 - 2.80 (14H, m, ピペリジン, N-CH2, CO-CH2, Py-CH2) 3.10 - 3.40 (2H, m, CONHCH 2) 3.39 (1H, d, S-CH2, J=13.3 Hz) 4.92 (1H, d, S-CH2, J=13.3 Hz) 6.05 - 6.30 (1H, m, NH) 6.90 - 7.35 (9H, m, Ar, Py) 7.40 - 7.60 (1H, m, Py) 8.30 - 8.55 (2H, m, Py)
【０１８０】実施例 9 N-[4-[4-(4,9-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]-ベンゾ[e]チエピン-4-イリデン)-ピペリ
ジン-1-イル]-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-プロピオンアミド (物質 117) 実施例 6に類似の製法。 バッチサイズ: 1.4 g (9.0 mmol) の 3-(3-ピリジル)-プロピオン酸、1.6 g (9.
9 mmol)のCDI及び4.0 g (10.8 mmol)の4-[4-(4,9-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]-ベン
ゾ[e]チエピン-4-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン。 精製では、CHCl3/CH3OH (95/5 〜 90/10)を用いたクロマトグラフィーを行う
。次いでこれを25 mlのアセトニトリルから結晶化する: MP. 80 〜 81℃の無色
結晶: 収量 2.9 g (64%)。
【０１８１】 C29H33N3OS2 (503.7) IR-スペクトル (KBr): ν(NH) 3300 cm-1 ν(C=O) 1670, 1535 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.25 - 1.70 (4H, m, C-CH2-CH2-C) 1.90 - 2.85 (12H, m, ピペリジン, N-CH2, CO-CH2) 2.85 - 3.10 (2H, m, Py-CH2) 3.10 - 3.40 (2H, m, CONHCH 2) 3.52 (1H, d, S-CH2, J=13.3 Hz) 4.91 (1H, d, S-CH2, J=13.3 Hz) 6.10 - 6.40 (1H, m, NH) 6.72 (1H, d, Ar, J=5.2 Hz) 7.02 (1H, d, Ar, J=5.2 Hz) 6.95 - 7.45 (5H, m, Ar, Py) 7.45 - 7.70 (1H, m, Py) 8.40 - 8.60 (2H, m, Py)
【０１８２】実施例 10 N-[4-[4-(4,9-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]-ベンゾ[e]チエピン-4-イリデン)-ピペリ
ジン-1-イル]-ブチル]-3-ピリジン-3-イル-アクリルアミド (物質 118) 実施例6に類似の製法。 バッチサイズ: 1.3 g (9.0 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、1.6 g (9.9 mm
ol)のCDI及び4.0 g (10.8 mmol)の4-[4-(4,9-ジヒドロチエノ[2,3-b]-ベンゾ[e]
チエピン-4-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン。 精製では、CHCl3/CH3OH (100/0 〜 95/5 及び 100/0 〜 98/2)で フラッシュ
クロマトグラフィーを2回行う。次いでこれを20 mlの酢酸エチルエステルから結
晶化する: MP. 131 - 135℃の無色結晶; 収量 0.9 g (20%)。
【０１８３】 C29H31N3OS2 (501.7) IR-スペクトル (KBr): ν(NH) 3300 cm-1 ν(C=O) 1655, 1545 cm-1 ν(C=C) 1620 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.40 - 1.80 (4H, m, C-CH2-CH2-C) 1.90 - 3.00 (10H, m, ピペリジン, N-CH2) 3.25 - 3.55 (2H, m, CONHCH 2) 3.52 (1H, d, S-CH2, J=13.4 Hz) 4.90 (1H, d, S-CH2, J=13.4 Hz) 6.49 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 6.60 - 6.85 (1H, m, NH) 6.72 (1H, d, Ar, J=5.2 Hz) 6.95 - 7.15 (1H, m, Py) 7.02 (1H, d, Ar, J=5.2 Hz) 7.15 - 7.45 (4H, m, Ar) 7.62 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 7.70 - 7.90 (1H, m, Py) 8.45 - 8.60 (1H, m, Py) 8.65 - 8.80 (1H, m, Py)
【０１８４】実施例 11 N-[4-(4-ジフェニルホスフィノイルオキシ-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-3-ピリ
ジン-3-イル-アクリルアミド (物質 188) 実施例1に類似の製法。 バッチサイズ: 2.15 g (14.4 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、4 ml (39 mm
ol)の塩化オキサリル及び4.9 g (13.1 mmol)の4-(4-ジフェニルホスフィノイル
オキシ-ピペリジン-1-イル)-ブチルアミン。 精製では、CHCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/1)で最初にクロマトグラフィーを行う
。次いでジイソプロピルエーテルから結晶化を行う : MP. 151 - 153℃の無色結
晶: 収量 3.9 g (63%)。
【０１８５】 C29H34N3O3P (503.6) IR-スペクトル (KBr): ν(NH) 3270 cm-1 ν(C=O) 1665, 1540 cm-1 ν(C=C) 1625 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.40 - 1.80 (4H, m, C-CH2-CH2-C) 1.80 - 2.90 (10H, m, ピペリジン, N-CH2) 3.20 - 3.55 (2H, m, CONHCH 2) 4.30 - 4.65 (1H, m, ピペリジン) 6.50 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 6.70 - 7.00 (1H, m, NH) 7.15 - 8.00 (13H, m, Ar, Py, CH=CHCO) 8.45 - 8.65 (1H, m, Py) 8.65 - 8.80 (1H, m, Py)
【０１８６】実施例 12 N-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デク-8-イル)-ブチル]-3-ピリジン-3-イ
ル-アクリルアミド (物質 92) 実施例6に類似の製法。 バッチサイズ: 4.0 g (26.8 mmol)の3-(3-ピリジル)-アクリル酸、5.7 g (35.2
mmol)のCDI及び6.4 g (29.9 mmol)の4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デク-8
-イル)-ブチルアミン. 精製では、CHCl3/CH3OH/NH4OH (95/5/0 〜 91/9/0 及び 90/9/0,5)を用いたク
ロマトグラフィーを2回行う: 無色樹脂; 収量 0.3 g (3%)。
【０１８７】 C19H27N3O3 (345.4) IR-スペクトル (CH2Cl2): ν(NH) 3320 cm-1 ν(C=O) 1680, 1560 cm-1 ν(C=C) 1640 cm-1 1 H-NMR-スペクトル (CDCl3): 1.40 - 1.95 (8H, m, C-CH2-CH2-C, ピペリジン) 2.20 - 2.90 (6H, m, ピペリジン, N-CH2) 3.20 - 3.55 (2H, m, CONHCH 2) 3.96 (4H, s, O-CH2-CH2-O) 6.49 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 6.90 - 7.15 (1H, m, NH) 7.20 - 7.40 (1H, m, Py) 7.61 (1H, d, CH=CHCO, J=15.7 Hz) 7.70 - 7.90 (1H, m, Py) 8.50 - 8.65 (1H, m, Py) 8.65 - 8.80 (1H, m, Py)
【０１８８】 出発物質の製造実施例 A 4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチルアミン a) 2-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-
ジオン: b) 10.0 g (62.4 mmol)の4-フェニルピペリジン、18.0 g (62.4 mmol)のN-(4-ブ
ロモブチル)-フタルイミド及び17.3 g (125 mmol)の炭酸カリウムを100 mlのDMF
に懸濁し、60℃で3時間攪拌する。冷却後、混合物を真空下で濃縮し 残渣をク
ロロホルムと水とで分配する。 有機相を 硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下
で水蒸気蒸発する。残渣をCHCl3/CH3OH(95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグ
ラフィーで精製する。: 収量 20.7 g. b) 4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチルアミン: c) 20 g (61.2 mmol)の2-[4-(4-フェニル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-イソイン
ドリン-1,3-ジオン及び6.1 g (122.5 mmol)のヒドラジン・一水和物を、250 mlの
エタノール中にて還流下で3時間熱する。冷却した溶液を真空下で濃縮し、残渣
をクロロホルム中に溶解する。懸濁液を濾過し、残渣をクロロホルムと10%水酸
化ナトリウム溶液とで分配する。あわせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後
、真空下で水蒸気蒸発する。樹脂を、精製せずにさらに処理する: 収量 11.7 g
(82%)。
【０１８９】実施例 B 4-[4-(1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン a) 2-[4-[4-(1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-イソインド
リン-1,3-ジオン: ピペリジンとフタルイミドとの反応は、実施例 A)a)と同様にして行う。 バッチサイズ: 20 g (99.9 mmol)の4-(3-インドイルピペリジン)、29.6 (104.9
mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド及び250 mlのDMF 中の20.3 g (149.8
mmol)の炭酸カリウム。 精製は、CHCl3/CH3OH (98/2 〜 95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィー
で行う: 収量 33.8 g (84%)。 b) 4-[4-(1H-インドール-3-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン: フタルイミドとアミンとの反応は、実施例 A)b)同様にして行う。 バッチサイズ: 23.5 g (58.5 mmol) の 2-[4-[4-(1H-インドール-3-イル)-ピペ
リジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン 及び 150 mlの エタノー
ル中6.0 ml (117 mmol)のヒドラジン・一水和物。 後処理では、クロロホルムに代えて酢酸エチルエステルを用いる。堆積した粗
生成物を、精製せずにさらに処理する: 収量 10.5 g (66%)。
【０１９０】実施例 C 4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル
]-ブチルアミン a) 2-[4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ピペリ
ジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン: ピペリジンとフタルイミドとの反応は、実施例 A)a)と同様にして行う。 バッチサイズ: 15.0 g (69 mmol)の4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンゾイミダゾー
ル-1-イル)-ピペリジン、19.4 (69 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド及
び220 mlのDMF 中19.0 g (138 mmol)の炭酸カリウム。この混合物をRTで24 時間
攪拌する。精製はCHCl3/CH3OH (95/5)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィー
で行う: 収量 11.8 g (40%)。 b) 4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル)-ピペリジ
ン-1-イル]-ブチルアミン: フタルイミドとアミンとの反応は、実施例 A)b)と同様にして行う。 バッチサイズ: 11.5 g (27.4 mmol)の2-[4-[4-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾ
イミダゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオ
ン及び60 mlのエタノール 中2.7 ml (55 mmol)のヒドラジン・一水和物。堆積し
た粗生成物を、精製せずにさらに処理する: 収量 5.1 g (64%)。
【０１９１】実施例 D 4-(4-ベンゾトリアゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブチルアミン a) 2-[4-(4-ベンゾトリアゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-イソイン
ドリン-1,3-ジオン: フタルイミド と アミンとの反応は、実施例 A)a)同様にして行う。 バッチサイズ: 10.0 g (49.4 mmol)の4-(4-ベンゾトリアゾール-1-イル)-ピペリ
ジン、13.9 (49.4 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド及び120 mlのDMF中
19.0 g (144.7 mmol)の炭酸カリウム。 精製は、CHCl3/CH3OH (98/2)を用いたシリカゲルのクロマトグラフィーで行う:
収量 16.3 g (88%). b) 4-(4-ベンゾトリアゾール-1-イル-ピペリジン-1-イル)-ブチルアミン: フタルイミドとアミンとの反応は、実施例 A)b)と同様にして行う。 バッチサイズ: 16.3 g (42.7 mmol)の2-[4-(4-ベンゾトリアゾール-1-イル-ピペ
リジン-1-イル)ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン及び130 mlのエタノール中4
.8 ml (98 mmol)のヒドラジン・一水和物。 後処理では、 クロロホルムに代えて酢酸エチルエステルを用いる。精製は、C
HCl3/CH3OH/NH4OH (90/10/0 〜 80/20/2)を用いたシリカゲルのクロマトグラフ
ィーで行う: 収量 5.6 g (47%)。
【０１９２】実施例 E 4-[4-(ヒドロキシ-ジフェニルメチル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン a) 2-[4-[4-(ヒドロキシ-ジフェニルメチル)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]
-イソインドリン-1,3-ジオン: ピペリジンとフタルイミドを、実施例 A)a)と同様にして反応させる。 バッチサイズ: 50.0 g (187 mmol) の 4-(ジフェニルヒドロキシメチル)-ピペリ
ジン、58.0 (206 mmol) のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド及び31.0 g (224 m
mol)の炭酸カリウムとの250 mlのDMF溶液。 200 mlの酢酸エチルエステルからの結晶化により精製する。MP. 148 - 150℃
の無色結晶。 収量 65.0 g (74%)。 b) 4-[4-(ヒドロキシ-ジフェニルメチル)-ピペリジン-1-イル]-ブチルアミ
ン: フタルイミドとアミンを、実施例A)b)と同様にして反応させる。 バッチサイズ: 60.0 g (128 mmol)の2-[4-[4-(ヒドロキシ-ジフェニルメチル)-
ピペリジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン及び12.8 g (256 mmol
)のヒドラジン・一水和物との300 mlのエタノール溶液。 後処理では、クロロホルムに代えて50℃のトルエンを用いる。有機相を冷却し
、得られた沈殿物を濾去する; MP. 90℃の無色結晶: 収量 36.0g (83%)。
【０１９３】実施例 F 4-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-ブチルアミン a) 2-[4-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,
3-ジオン: 30.0 g (124 mmol)の4,4-ジフェニルピペリジン、35.2 g (124 mmol)のN-(4-ブ
ロモブチル)-フタルイミド、25.9 g (186 mmol)の炭酸カリウム 及び25.8 g (17
0 mmol)のヨウ化ナトリウムを500 mlのエチルメチルケトンに懸濁し、5時間沸騰
するまで熱する。冷却後、溶媒を留去し、残渣をクロロホルムと水とで分配する
。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空下で 水蒸気蒸発させる。残渣を1
00 mlの アセトニトリルから結晶化する; MP. 123 〜 125℃の無色結晶: 収量 4
2.0 g (75%)。 b) 4-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)-ブチルアミン: フタルイミドとアミンとの反応は、実施例 A)b)と同様にして行う。 バッチサイズ: 40.0 g (90.3 mmol)の2-[4-(4,4-ジフェニルピペリジン-1-イル)
-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン及び 400 mlのエタノール中8.8 ml (180.6
mmol)のヒドラジン・一水和物。 後処理では、クロロホルムに代えてジクロロメタンを用いる。堆積した粗生成
物を、精製せずにさらに処理する; 収量 17.3 g (62%)。
【０１９４】実施例 G 4-[4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]チエピン-11-イリデン)-ピペリジン-1-イル
]-ブチルアミン a) 2-[4-[4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]チエピン-11-イリデン)-ピペリ
ジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン・塩酸塩: ピペリジンとフタルイミドとの反応は、実施例 A)a)と同様にして行う。 バッチサイズ: 20.0 g (60.6 mmol)の4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]-チエピ
ン-11-イリデン)-ピペリジン・塩酸塩、 19.0 (66 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-
フタルイミド及び150 mlのDMF 中25.0 g (180 mmol)の炭酸カリウム。 加熱せず一晩反応させる。 精製では、残渣を300 mlのメタノールに溶解し、20 mlの 6.5M イソプロパノ
ール性塩酸に混合する。冷却下に沈殿している塩を取り出し、乾燥する。収量 3
9.6 g (78%)。 b) 4-[4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ[b,e]チエピン-11-イリデン)-ピペリジ
ン-1-イル]-ブチルアミン: フタルイミドとアミンとの反応は、実施例 A)b)と同様にして行う。 バッチサイズ: 3.0 g (56.4 mmol)の2-[4-[4-(6,11-ジヒドロ-ジベンゾ-[b,e]チ
エピン-11-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン
塩酸塩及び300 mlの エタノール中5.7 ml (120 mmol)のヒドラジン・一水和物。
後処理においては、クロロホルムに代えてトルエンを用いる。堆積した粗生成物
を、精製せずにさらに処理する: 収量 20.2 g (81%)。
【０１９５】実施例 H 4-[4-(4,9-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]-ベンゾ[e]チエピン-4-イリデン)-ピペリジ
ン-1-イル]-ブチルアミン a) 2-[4-[4-(4,9-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]-ベンゾ[e]チエピン-4-イリデン)-ピ
ペリジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン: ピペリジンとフタルイミドとの反応は、実施例 A)a)と同様にして行う。 バッチサイズ: 40.0 g (119.1 mmol)の4-(4,9-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]-ベンゾ[
e]チエピン-4-イリデン)-ピペリジン・塩酸塩、35.6 (123.8 mmol)のN-(4-ブロ
モブチル)-フタルイミド及び400 mlの DMF中 49.2 g (357.2 mmol)の炭酸カリウ
ム。 RTで一晩反応させる。 後処理においては、クロロホルムに代えて酢酸エチルエステルを用いる。精製で
は、残渣を400 mlのジオキサン/水 (10/1)から結晶化する: 収量 39.0 g (65%)
。 b) 4-[4-(4,9-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]-ベンゾ[e]チエピン-4-イリデン)-
ピペリジン-1-イル]-ブチルアミン: フタルイミドとアミンとの反応は、実施例 A)b)と同様にして行う。 バッチサイズ: 47.0 g (93.9 mmol)の2-[4-[4-(4,9-ジヒドロ-チエノ[2,3-b]-ベ
ンゾ[e]チエピン-4-イリデン)-ピペリジン-1-イル]-ブチル]-イソインドリン-1,
3-ジオン 及び 470 mlのエタノール中9.0 ml (187.7 mmol)のヒドラジン・一水和
物。 後処理では、クロロホルムに代えてトルエンを用いる。堆積した粗生成物を、
精製せずにさらに処理する。収量 38.0 g。
【０１９６】実施例 I 4-(4-ジフェニルホスフィノイルオキシピペリジン-1-イル)-ブチルアミン a) 2-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオ
ン: ピペリジンとフタルイミドとの反応は、ヨウ化ナトリウム添加のもとで実施例
A)a)と同様にして行う。 バッチサイズ: 15.0 g (148.3 mmol)の4-ヒドロキシピペリジン、41.8 (148.3 m
mol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド、41.0 g (296.6 mmol)の炭酸カリウム
及び 300 mlのDMF 中4.5 g (30 mmol)のヨウ化ナトリウム。 堆積した粗生成物を、精製せずにさらに処理する: 収量 33.2 g (74%)。 b) 2-[4-(4-ジフェニルホスフィノイルオキシ-ピペリジン-1-イル)-ブチル
]-イソインドリン-1,3-ジオン: 20.0 g (66.1 mmol)の2-[4-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)-ブチル]-イソ
インドリン-1,3-ジオン 及び9.2 ml (66.1 mmol) のTEAを、100 mlの無水ジクロ
ロメタンに溶解し、湿分間排除下で約0℃まで冷却する。13.0 mlのジフェニルホ
スフィン酸クロリドを滴下して加え、混合物をRTで2 時間熱する。次いで、バッ
チを水で2回洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下で除去
する。堆積した粗生成物を、精製せずにさらに処理する: 収量 32.0 g (96%)。
c) 4-(4-ジフェニルホスフィノイルオキシピペリジン-1-イル)-ブチルアミ
ン: フタルイミドとアミンとの反応は、実施例 A)b)と同様にして行う。 バッチサイズ: 25.0 g (49.7 mmol)の2-[4-(4-ジフェニルホスフィノイルオキシ
-ピペリジン-1-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン及び200 mlのエタノ
ール中5.0 g (99.5 mmol)のヒドラジン・一水和物。 後処理では、クロロホルムに代えて酢酸エチルエステルを用いる。堆積した粗
生成物を、精製せずにさらに処理する: 収量 13.0 g (70%)。
【０１９７】実施例 J 4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デク-8-イル)-ブチルアミン 2-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デク-8-イル)-ブチル]-イソインドリン-
1,3-ジオン: ピペリジンとフタルイミドとの反応は、実施例 A)a)と同様にして行う。 バッチサイズ: 9.4 g (65.6 mmol)のピペリドン-4-エチレンケタール、18,5 g (
65.6 mmol)のN-(4-ブロモブチル)-フタルイミド 及び200 mlのエチルメチルケト
ン中 20.0 g (144 mmol)の炭酸カリウム。 反応混合物を還流下で6時間熱する。CHCl3/CH3OH (97/3)を用いたシリカゲルの
クロマトグラフィーで精製する: 収量 22.0 g (97%)。 b) 4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デク-8-イル)-ブチルアミン: フタルイミドとアミンとの反応は、を実施例 A)b)と同様にして行う。 バッチサイズ: 21.9 g (63.6 mmol)の2-[4-(1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4.5]デ
ク-8-イル)-ブチル]-イソインドリン-1,3-ジオン 及び200 mlのエタノール中 6.
2 ml (127 mmol)のヒドラジン・一水和物。 後処理では、クロロホルムに代えて酢酸エチルエステルを用いる。堆積した粗
生成物を、精製せずにさらに処理する: 収量 6.4 g (47%)。
【０１９８】 本発明による活性成分は、それらの酸付加塩、水和物又は溶媒和物を個別に、も
しくは互いに組み合わせた形で任意に他の活性成分を加えて、所望の薬剤に製剤
化することができる。他の医薬製剤と本発明による活性成分を組合せる場合、こ
れらは、必要に応じて、例えば錠剤ならびにバイアルのように、薬剤のパッケー
ジ中で、任意に、分けてならびに個々に存在するものであってもよい。 本発明のさらなる主題は、置換基が上記の意味を有する式（I）による化合物又
は化合物の混合物を、腫瘍の治療のため及び／又は細胞増殖抑制剤、制癌剤又は
免疫抑制剤として、任意にさらなる細胞増殖抑制又は免疫抑制の活性成分又は示
した適応症に適した他の活性成分と組み合わせて投与する、ヒト又は動物の治療
方法である。 さらに、本発明は、治療方法に用いるための式（I）による化合物又は化合物
の混合物に関し、この治療的な使用は、示した適応に適したさらなる医薬と最適
に組み合わせて、腫瘍とともに１又はそれ以上の医学的な適応との関連で、又は
免疫抑制のために実施される。
【０１９９】 ヒト又は動物の治療、特に、腫瘍の治療又は免疫抑制のために、１又はそれ以
上の医学的な適応症に関連して、最適にはこれらの適応症に適したさらなる医薬
と組み合わせて診断剤又は薬剤を製造するための、式（Ｉ）による１以上の化合
物の使用、又は相当する診断方法における式（Ｉ）による化合物の使用は、本発
明による具体例を示す。これにより、示された医薬的な適応症のための化合物は
、基Ｇの定義を考慮してプロダクトクレームから除外されているものを含む。化
合物クレームの保護範囲から除外された化合物の発明による医学的な適応症は新
規である。 個々の適切な腫瘍の適応症は、薬理試験の結果についての議論における記載の
最後の項目に示す。 最終的な薬剤形態のために個々に適切であって医薬的に許容される担体及びア
ジュバントとともに、活性成分の製剤化に適した式（Ｉ）による所定量の１以上
の化合物を用いた薬剤の製造方法もまた、本発明の保護範囲に属する。
【０２００】 医学的な適応症を考慮することによって、各々に適切な医薬の形態は、適切な
治療的適用のために選択される。これに関連して、特に0.001又は0.01〜2mg及び
／又は0.1、１、２、5、10、20、25、30、50、100、200、300、500、600、800、
1000、2000、3000、4000又は5000 mgが単一用量単位として考えられる。 本発明はまた、上記の適応症の治療のための、ならびに診断剤としての式（Ｉ
）による化合物の使用にも関する。 各々の適切な薬剤の製造方法ならびに一連の医薬形態の実施例及び薬理活性を
、本発明をより良く理解するために、以下に記載する。以下に記載する実施例な
らびに上記合成実施例は、保護範囲を限定することなく、クレームを説明するも
のである。当業者は、保護範囲から逸脱することなく、その能力の範囲内で本発
明を対応して改良することができる。
【０２０１】治療上の投与形態 本発明による１以上の化合物の所定量を有する薬剤の製造及び／又は本発明の
適用におけるそれらの使用は、一般的な製薬技術方法による慣習的な手段で行な
われる。このため、活性成分は、それ自体又はそれらの塩の形態において適切な
医薬的に許容されるアジュバント及び担体とともに、種々の適応症及び適用形態
に適した医薬形態に製剤化される。それによって、薬剤は、個々の所望の放出速
度が得られるような方法、例えば速効性及び／又は持効性又は遅効作用となるよ
うに製造することができる。 注射剤及び注入剤が属する非経口的な使用のための製剤は、腫瘍の治療ならび
に他の適応症について、全身的に用いられる最も重要な薬剤の一つである。 腫瘍の治療には、注射剤の投与が好ましい。これらは、バイアル形態又はいわ
ゆる即使用型注射製剤、例えば多取り出し用穿孔ボトルに加えて即使用型シリン
ジ又は使い捨て型シリンジとして製造される。注射製剤は、皮下 (s.c.)、筋肉
内(i.m.)、静脈内(i.v.)又は皮内(i.c.)の投与形態で投与することができる。個
々に適切な注射製剤の形態は、特に溶液、結晶懸濁液、微小粒子又は例えばハイ
ドロゾルのようなコロイド分散系として製造することができる。
【０２０２】 注射可能な製剤は、水性の等張性希釈剤で所望の活性成分の投与量に調整でき
る濃縮物としても製造することができる。さらに、それらは、適切な希釈剤で使
用の直前に溶解又は分散させることが好ましい粉末、例えば凍結乾燥物として製
造することもできる。注入剤は、等張溶液、脂肪性エマルジョン、リポソーム製
剤、マイクロエマルジョン、ならびに例えばリン脂質のような混合ミセルをベー
スとした液体の形態で製剤化することもできる。注射製剤と同様に、注入製剤は
希釈用の濃縮物の形態で製造することもできる。注射可能な製剤は、入院患者な
らびに外来患者の治療で、例えばミニポンプの形で、連続的な注入剤の形態で使
用することもできる。 アルブミン、血漿増量剤、界面活性化合物、有機溶媒、pH作用性化合物、錯体
形成化合物又はポリマー化合物は、特にタンパク質又はポリマーへの活性成分の
吸着に作用する物質として、又は例えばプラスチック又はガラスのような注射器
具もしくはパッケージ材質への活性成分の吸着を減少させることも目的として、
非経口の薬剤形態に加えることができる。
【０２０３】 活性成分は、非経口的に使用する製剤中の微粒子、例えばポリ（メタ）アクリ
レート、ポリアセテート、ポリグリコレート、ポリアミノ酸又はポリエーテルウ
レタンをベースとした細かく分散した粒子に結合することができる。非経口製剤
は、例えば、マルチプルユニット原理では、活性成分が、もっとも細かく分配及
び／又は分散した懸濁形態中に、又は結晶懸濁液として混合されたデポ製剤とし
て構造的に改変することができる。あるいはシングルユニット原理では、活性成
分が、例えば錠剤もしくはその後インプラントされるシード(seed)などの医薬形
態に封入されたデポ製剤として構造的に改変することができる。シングルユニッ
ト及びマルチプルユニットの医薬形態での、これらの埋込又はデポ薬剤は、しば
しば、いわゆる生物分解性ポリマー、例えば乳酸及びグリコール酸のポリエーテ
ルウレタン、ポリエーテルウレタン、ポリアミノ酸、ポリ（メタ）アクリレート
又はポリサッカライドからなる。
【０２０４】 滅菌水、有機酸及び無機酸、又は塩基ならびにそれらの塩などのpH値作用性物
質、pH値設定用緩衝物質、塩化ナトリウム、炭酸一ナトリウム、グルコース及び
フラクトースなどの等張化剤、界面活性剤及び／又は表面活性物質、ポリオキシ
エチレンソルビタンの部分脂肪酸エステル(ツイン(登録商標))又はポリオキシエ
チレンの脂肪酸エステル(クレモホール(登録商標))などの乳化剤、落花生油、大
豆油及びヒマシ油などの脂肪油、エチルオレート、イソプロピルミリステート及
び中性油(ミグリオール(登録商標))のような合成脂肪酸エステル、ゼラチン、デ
キストラン、ポリビニルピロリドンのようなポリマーアジュバント、プロピレン
グリコール、エタノール、N,N-ジメチルアセトアミド、プロピレングリコールな
どの溶解性を増大させる有機溶媒添加剤、クエン酸及び尿素などの錯体形成化合
物、ヒドロキシプロピルベンゾエート及びヒドロキシメチルベンゾエート、ベン
ジルアルコールなどの保存剤、亜硫酸ナトリウムなどの抗酸化剤、及びEDTAなど
の安定化剤は、非経口的に使用される製剤の製造におけるアジュバント及び担体
として適切である。
【０２０５】 懸濁剤では、界面活性剤及び釈解剤（ペプタイザー）からの活性成分の沈降を
防止し、振盪されるべき沈降物又はEDTAなどの錯体形成剤の能力を確保するため
に、シックニング剤が添加される。これは、様々な重合剤の複合物、例えばポリ
エチレングリコール、ポリスチロール、カルボキシメチルセルロース、プルロニ
ックス(Pluronics(登録商標))、又はポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸
エステルを用いても達成され得る。活性成分は、例えばシクロデキストリンを有
する包接化合物の形態で液状製剤に組み込むこともできる。別のさらなるアジュ
バントとして、分散剤もまた適切である。凍結乾燥製剤の製造には、例えばマン
ニット、デキストラン、サッカロース、ヒトアルブミン、ラクトース、PVP又は
ゼラチンなどのビルダーも使用される。 活性成分が、塩基の形態で液状の医薬製剤に用いられないかぎり、それらは非
経口的に用いる製剤において、それらの酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形態で
使用される。
【０２０６】 さらに別の重要な全身的使用形態は、錠剤、硬ゼラチンカプセル又は軟ゼラチ
ンカプセル、被覆錠剤、粉末剤、ペレット、マイクロカプセル、長楕円形圧縮剤
、顆粒剤、チュアブル錠、ロゼンジ、ガム又は薬袋としての経口投与である。こ
れら固形状の経口投与形態は、持続作用性及び／又は貯留系として製造すること
もできる。これらには例えば脂肪、ワックス様及び／又はポリマー化合物、又は
いわゆる貯蔵系を用いて、マトリクスに基づいた１又はそれ以上の微小活性成分
、拡散形態及び侵食形態の量を有する薬剤が含まれる。抑制剤及び／又は放出制
御剤として、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ポリ（メタ）アクリレート誘導体（例えばオイドラギット(登録商標)）、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレートなどのフィルム又はマトリクス形成物
質が、有機溶液ならびに水性分散剤の形態において適切である。これと関連して
、体の粘膜に強く接触させることによって体内持続時間が増加する、いわゆる生
物付着性製剤も挙げられる。生物付着性ポリマーとしては、カルボマー(Carbome
rs(登録商標))の群が挙げられる。
【０２０７】 舌下投与には、活性成分の放出が遅く、適切な大きさの長楕円形状の非崩壊錠
剤などの圧縮剤が特に適切である。胃腸管の様々な部位で活性成分の標的放出を
行うためには、様々な場所で放出されるペレットの混合物を使用することができ
る。その例として、例えば胃液で可溶なペレットと小腸で可溶なペレットの混合
物及び／又は胃液抵抗性のペレットと大腸で可溶なペレットの混合物が挙げられ
る。胃腸管の様々な部位で放出させるという同じ目的は、適切に生産されたコア
を有する層状錠剤によってもなし得る。この場合、製剤のコーティングが胃液中
で迅速に放出され、かつ製剤のコアが小腸の環境でゆっくりと放出される。胃腸
管の様々な部位での放出を制御するという目的は、多層錠剤によっても達成する
ことができる。別々に放出される薬剤を有するペレット混合物を、硬ゼラチンカ
プセルに充填することができる。 抗固着剤、潤滑剤及び分離剤、フレーム(flame)分散シリコンジオキシドのよ
うな分散剤、様々な澱粉タイプのような崩壊剤、PVC、例えばオイドラギット(登
録商標)、セルロース又はクレモホル(登録商標)をベースとしたワックス様及び
／又はポリマー化合物のような顆粒剤又は抑制剤としてのセルロースエステルは
、例えば錠剤又は硬ゼラチンカプセル及び軟ゼラチンカプセルならびに被覆錠剤
及び顆粒剤のような圧縮剤の製造のためのさらなるアジュバントとして用いられ
る。
【０２０８】 抗酸化剤、例えばショ糖、キシリット又はマンニットなどの甘味剤、マスキン
グ用の香料、芳香剤、保存剤、着色剤、緩衝物質、例えば微晶質セルロース、澱
粉及び澱粉加水分解物（例えばセルタブ(Celutab(登録商標))、ラクトース、ポ
リエチレングリコール、ポリビニルピロリドン及びリン酸二カルシウム塩のよう
な直接打錠剤、潤滑剤、ラクトース又は澱粉などの充填剤、ラクトース、例えば
小麦又はとうもろこし及び／又は米の澱粉のような澱粉等、例えばメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロースのようなセルロース誘導体、又はシリカ、
タルク粉末、例えばマグネシウムステアレート、アルミニウムステアレート、カ
ルシウムステアレートのようなステアレート、タルク、シリコン化タルク、ステ
アリン酸、アセチルアルコール及び脂肪水和物の形態の結合剤が用いられる。 これに関連し、例えばGIT(胃腸治療システム)又はOROS（経口浸透システム）
のような浸透原理に基づいて、特に構成される経口治療システムも、述べられる
べきである。 水に迅速に溶解もしくは懸濁され、すぐに飲むことができるインスタントの医
薬形態を代表する発泡性の錠剤又は錠剤(tabsolute)は、経口的に投与可能な圧
縮剤である。
【０２０９】 例えば滴剤、ジュース及び懸濁液などの溶液もまた、経口的に投与可能な形態
である。これらは上記の所定の方法にしたがって製造することができ、安定性を
増大させる保存剤及び服用をより容易にするための任意の芳香剤、及びより良く
識別するための着色剤ならびに抗酸化剤及び／又はビタミン類及び砂糖又は人工
甘味料のような甘味剤をさらに含むこともできる。これは、摂取前に水で製剤化
される濃縮ジュースでもよい。１又はそれ以上の活性成分と組合わされたイオン
交換樹脂もまた、液状の摂取可能な製剤の製造のために述べられるべきである。 特別な放出形態は、例えば、体液との接触後に気体を生じ、それ故に胃液の
表面で浮遊する錠剤又はペレットをベースとしたいわゆる浮遊の医薬形態の製剤
である。さらに、いわゆる電気的に制御された放出システムも製剤化することが
でき、活性成分の放出が個々の必要性に応じて選択的に調整できる。 全身投与及び任意に局所的にも有効な医薬形態のさらなる群は、直腸に適用
可能な薬剤によって代表される。坐薬及び浣腸製剤が、これらに含まれる。浣腸
製剤は、この投与形態を製造するための水性溶媒を用いて錠剤をベースとして製
造することができる。直腸のカプセルは、ゼラチン又は他の担体をベースとして
入手することができる。
【０２１０】 例えばウィテプゾル(Witepsol(登録商標))、マッサ・エスタリナム(Massa Est
arinum(登録商標))、ノバタ(Novata(登録商標))、ココナツ脂、グリセロール-ゼ
ラチン塊、グリセロール-石鹸-ゲル及びポリエチレングリコールなどの硬化脂肪
が、坐薬の基剤として適切である。 数週間にわたって系統的な活性成分の放出を伴う長期間の適用には、いわゆる
生物分解性ポリマーを基剤として製剤化するのが好ましい圧縮埋込剤が適切であ
る。 全身的に活性な薬剤のさらに重要な群として、上記の直腸形態と同様、肝循環
系及び／又は肝代謝を回避することを特徴とする経皮システムも強調されるべき
である。これらのプラスターは、より長期間又はより短期間で制御する方法で活
性成分を放出することができる経皮システムとして、種々の層及び／又は適切な
アジュバント及び担体の混合物を基剤に用いて特別に製造することができる。例
えば溶媒及びオイドラギット(登録商標)をベースとしたポリマー成分などの適切
なアジュバント及び担体のほかに、例えばオレイン酸、アゾン(Azone(登録商標)
)、アジピン酸誘導体、エタノール、尿素、プロピルグリコールなどの膜浸潤促
進物質及び／又は浸透促進剤が、浸透を改善及び／又は促進するためのこの種の
経皮システムの製造に適している。
【０２１１】 局所的、局部的あるいは部位的に投与される薬剤としては、以下のものが特別
な製剤として適当である：膣又は性器に使用可能なエマルジョン、クリーム、発
泡錠剤、貯留インプラント、卵子又は経尿道の滴下投与溶液。眼科学的使用には
、高度に滅菌された眼軟膏、溶液及び／又は滴剤、あるいはクリーム及びエマル
ジョンが適している。 同様に、対応する耳科学的滴剤、軟膏又はクリームは、耳に塗布することがで
きる。上記適用のいずれにおいて、例えばカーボポール(登録商標))又はポリビ
ニルピロリドン及びセルロース誘導体などの他のポリマー化合物をベースとした
ゲル等の半固形製剤の投与もまた可能である。
【０２１２】 皮膚又は粘膜への慣例的な塗布形態としては、通常のエマルジョン、ゲル、軟
膏、クリーム又は混合相及び／又は両親媒性のエマルジョンシステム（油／水−
水／油の混合相）ならびにリポソーム及びトランスファソーム(transfersomes)
が挙げられる。適切な基礎又はセルロース誘導体を製造するためのゲルビルダー
であるグアール又はキサンテンガム等のナトリウムアルギネート(algenate)、水
酸化アルミニウム又はベントナイト（いわゆるチキソトロピーのゲルビルダー）
等の無機ゲルビルダー、カーボポールR、ポリビニルピロリドン、微晶質セルロ
ース又はカルボキシメチルセルロース等のポリアクリル酸誘導体が、アジュバン
ト及び／又は担体として適切である。さらに、両親媒性の低分子量化合物及び高
分子量化合物、ならびにリン脂質が適切である。ゲルは水をベースとしたヒドロ
ゲル、又は例えば低分子及び高分子のパラフィン炭化水素とワセリンの混合物を
ベースとした疎水性有機ゲルのいずれかとして存在することができる。 陰イオン性、陽イオン性又は中性の界面活性剤を乳化剤として用いることがで
きる。その例として、アルカリ性石鹸、メチル石鹸、アミン石鹸、スルホン化化
合物、陽イオン性石鹸、高脂肪アルコール、例えばラネッテ(lanette) タイプ、
ウールワックス、ラノリン等のソルビタン及びポリオキシエチレンソルビタンの
部分脂肪酸エステル又は油／水及び／又は水／油のエマルジョン製造用のその他
の合成品が挙げられる。
【０２１３】 親水性の有機ゲルは、例えば高分子ポリエチレングリコールをベースとして製
剤化することができる。これらのゲル様製剤は洗浄可能である。ワセリン、天然
ワックス又は合成ワックス、脂肪酸、脂肪アルコール、モノグリセライド、ジグ
リセライド又はトリグリセライド等の脂肪酸エステル、パラフィン油又は植物油
、硬化ヒマシ油又はココナツ油、豚の脂肪、アクリル酸、カプリン酸、ラウリン
酸及びステアリン酸等をベースとする、例えばソフチザン(Softisan(登録商標))
等の合成油脂、又はミグリオール(登録商標)のようなトリグリセリド混合物が、
脂肪及び／又は油及び／又はワックス様成分の形態で脂質として軟膏、クリーム
又はエマルジョンの製造に使用される。 pH値を調節するために、塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム溶液、水酸化カリ
ウム溶液、炭酸一ナトリウム塩等の浸透性の有効な酸及び塩基、さらにクエン酸
塩、ホスフェート、トリス緩衝液又はトリエタノールアミンのような緩衝系が用
いられる。 安定性を増すために、メチル又はプロピルベンゾエート（パラベン）又はソル
ビン酸等の保存剤を加えることができる。
【０２１４】 さらに局所的に塗布可能な形態としてペースト、粉末又は溶液が挙げられる。
ペーストは、粘度を付与するためのベースとして非常に大量の脂肪物質を有する
親油性及び親水性の補助剤をしばしば含むことがある。 粉末又は局所塗布可能な粉末は、浮遊性ならびに潤滑性を増大させ、塊状にな
るのを防ぐための希釈剤として、例えば小麦澱粉又は米澱粉等の種々の澱粉、フ
レーム分散シリコンジオキシド又はシリカを含むことができる。 点鼻薬又は鼻スプレーは、経鼻塗布形態に利用できる。これに関連し、ネブラ
イザー又は鼻用クリーム、あるいは軟膏を使用することができる。 さらに、鼻スプレー又は乾燥粉末製剤ならびに投与量が制御されたエアロゾル
もまた、活性成分の全身投与に適している。
【０２１５】 圧力及び／又は投与量が調整されたこれらのエアロゾル及び乾燥粉末製剤は、
吸入及び／又は吹送することができる。この種の投与形態は、肺又は気管支及び
喉頭への直接的、局部的な適用において重要であることは間違いない。そのため
、乾燥粉末の組成物は、活性成分−軟質ペレットとして、例えばラクトース及び
／又はグルコースのような適切な担体を有する活性成分- ペレット混合物として
製剤化することができる。吸入又は吹送においては、鼻、口及び／又は咽頭の治
療に適した一般的なアプリケーターが適当である。活性成分は超音波ネブライザ
ー装置を用いて適用することもできる。エアロゾルスプレー製剤及び／又は投与
量が制御されたエアロゾル用の噴射ガスとしては、テトラフルオロエタンすなわ
ちHFC 134a 及び／又はヘプタフルオロプロパンすなわちHFC 227が適当であり、
例えばプロパン、ブタン又はジメチルエーテル等の常圧かつ室温で気体状の非フ
ッ素化炭化水素又は他の噴射剤が好ましい。投与量が調整されたエアロゾルに代
えて、噴射剤を使用しない手動のポンプ系を使用することもできる。
【０２１６】 また、噴射ガスのエアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン又
は大豆レシチンなどの界面活性アジュバントを好適に含むことができる。 その場での局部的な適用には、例えば膀胱腫瘍又は性器腫瘍に対する経尿道投
与用の点滴溶液、又は肝臓腫瘍もしくは他器官の癌腫瘍に対する予備混合（prof
usion）の溶液が適切である。 各々の適切な医薬形態は、例えば以下のハンドブックに記載されているような
製薬−物理学的な原則に基づく処方及び方法にしたがって製造することができ、
これらの医薬形態は各々の適切な薬剤の製造に関する本発明の発明的主題に含ま
れる：
【０２１７】 Physical Pharmacy [A.N.Martin, J.Swarbrick, A.Cammarata) 、第２版、Phi
ladelphia, Pennsylvania,(1970)、ドイツ語:Physikalische Pharmazie,(1987),
第３版、Stuttgart; R.Voigt, M.Bornschein, Lehrbuch der pharmazeutischen Technologie,Verla
g Chemie, Weinheim, (1984),第５版； P.H.List, Arzneimformenlehre, Wissenschaftliche Verlag sgesellschaft mbH, Stuttgart, (1985), 第４版； H.Sucker, P.Fuchs, P.Speiser, Pharmazeutische Technologie, GeorgThieme
Verlag, Stuttgart-New York, (1991), 第２版； A.T.Florence, D.Attwood, Physicochemical Principles of PharamacyThe Ma
ximillian Press Ltd. Hong-Kong, (1981) ； L.A.Trissel, Handbook on Injectable Drugs, American Society of Hospital Pharmacists, (1984),第８版； Y.W.Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1987) ； K.E.Avis, L.Lachmann, H.A.Liebermann, Pharamaceutical Dosage Forms:Par
enteral Medications,第２巻、Marcel Dekker Inc., New York-Basel, (1986)； B.W.Muller, Controlled Drug Delivery, Paperback APV, 第17巻、Wissensch
aftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, (1987)； H.Asch, D.Essig, P.C.Schmidt, Technologie von Salben, Suspensionen und
Emulsionen, Wissenschaftliche Verlagsge sellschaft mbH, Stuttgart, (1984) ； H.A.Liebermann, L.Lachman, J.B.Schwartz, Pharamaceutical Dosage Forms
:Tablets, 第１巻、Marcel Dekker Inc., New York, 第２版(1989)； D.Chulin, M.Deleuil, Y.Pourcelot, Powder Technology an d Pharamaceutical Processes, in J.C.Williams, T.Allen, H andbook of Powder Technology, Elsevier Amsterdam-London-New York-Tokyo,
(1994)； J.T.Carstensen, Pharamaceutical Principles of Solid Dosage Forms,Techn
omic Publishing Co.,Inc.,Lancaster-Basel, (1993) 。
【０２１８】 薬剤の製造実施例 1.注射治療剤 a)非経口液剤 本発明に基づいて使用した活性成分 5.000g リン酸ナトリウム 5.000g 酒石酸ナトリウム塩 12.000g ベンジルアルコール 7.500g 注射用の水 1000.000mlまで 慣例的方法で溶液を製造し、滅菌して10mlのバイアルに充填する。１個のバイ
アルには本発明の化合物50mgが含まれる。 b)非経口液剤 本発明に基づいて使用した活性成分 1.000g 希塩酸 5.000g 塩化ナトリウム 6.000g 注射用の水 1000.000mlまで 慣習的な方法に基づいて攪拌することにより、溶液を製造する。医薬製剤は酸
を加えて適切なpH値に調整し、その後100mlのバイアルに充填して滅菌する。１
個のバイアルには本発明の化合物 100mgが含まれる。
【０２１９】 c)非経口分散剤 本発明に基づいて使用した活性成分 10.000g 大豆レシチン 20.000g 飽和トリグリセリド 100.000g 水酸化ナトリウム 7.650g 注射用の水 1000.000mlまで 本発明に基づいて使用した活性成分を飽和トリグリセライドに分散する。次い
で大豆レシチンを攪拌しながら加え、その後水酸化ナトリウム水溶液を加えて均
一化する。分散液を滅菌し、10mlのバイアルに充填する。１個のバイアルには本
発明の化合物50mgが含まれる。 d)生物分解性非経口貯留型医薬製剤 本発明に基づいて使用した活性成分 10.000 g ポリ乳酸／ポリグリコール酸ポリマー 70.000 g ポリビニルピロリドン 0.200 g ゼラチン 2.000 g 大豆レシチン 2.000 g 等張塩化ナトリウム溶液 1000.000mlまで まず、活性成分を適切な方法（噴霧乾燥、溶媒蒸発又は相分離）によってポリ
乳酸及びポリグリコール酸からなる生物分解性ポリマーに取込み、次いで滅菌処
理に付す。粒子を滅菌方法で製造されたアジュバント溶液が充填されている２室
の既製のシリンジに導入する。生物分解性微粒子を使用する直前に分散剤と混合
して分散する。既製のシリンジは、本発明による活性化合物 200mgを含む。
【０２２０】 e)皮下点滴用非経口分散剤 本発明に基づいて使用した活性成分 25,000g 大豆レシチン 25,000g 落花生油 400,000g ベンジルアルコール 50,000g ミグリオール(登録商標) 1000,000g 活性成分を、大豆レシチン及び落花生油とともに分散させる。ベンジルアルコー
ルをミグリオール(登録商標)に溶解し、分散物に加える。分散物全体を滅菌し、
次いで内容量 2mlのバイアルに充填する。１個のバイアルは活性成分50mgを含む
。 f)非経口環流液剤 実施例b)で挙げられた溶液は、例えば肝臓の環流にも使用することができる。 必要に応じ、注射溶液の入ったアンプルに代えて、任意に保存することもでき
るいわゆるパーフォレーションボトル（バイアル）を使用することもできる。ま
た１以上の本発明による活性成分の所定量を有する注入溶液を、生理学的pH値及
び／又は等張性及び／又は医薬形態（体水分正常）にもっとも適切と思われるpH
値を調整するための緩衝物質、ならびにさらに要求される任意の栄養素、ビタミ
ン、アミノ酸、安定化剤及びその他の必要なアジュバントを添加して慣例の方法
によって入手することもできる。あるいは記述した適応症に適したさらなる薬剤
と組合わせてもよい。
【０２２１】 2. 固体、経口投与薬剤 a)錠剤 本発明に基づいて使用した活性成分 10,000g ラクトース 5,200g 可溶性澱粉 1,800g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 900g ステアリン酸マグネシウム 100g 上記の成分を互いに混合し、従来法によって成形する。錠剤の重量は180mgに
設定する。各錠剤は100mgの活性成分を含む。所望ならば、このようにして得ら
れた錠剤をフィルムコート及び／又は腸溶性コートによって被覆する。 b)被覆錠剤のコア 本発明に基づいて使用した活性成分 10,000g フレーム分散シリコンジオキシド 500g コーンスターチ 2,250g ステアリン酸 350g エタノール 3.0L ゼラチン 900g 精製水 10.0L タルク 300g ステアリン酸マグネシウム 180g これらの成分から顆粒を製造し、これを圧縮して所望の被覆錠剤のコアを得る
。各コアは50mgの活性成分を含む。コアをさらに慣例の方法で被覆錠剤に加工す
ることができる。所望ならば、胃液抵抗性又は抑制性のフィルムコートを公知の
方法で適用することができる。
【０２２２】 c)飲用バイアル 本発明に基づいて使用した活性成分 0.050g グリセリン 0.500g ソルバイト、70％溶液 0.500g 糖ナトリウム 0.010g メチル-p-ヒドロキシベンゾエート 0.040g 香料 適量 滅菌水 適量〜5mlまで 上記の成分を慣例の方法で混合して懸濁液にし、内容量 5mlの適当な飲用バイ
アルに充填する。 d)低可溶性の舌下錠剤 本発明に基づいて使用した活性成分 0.030g ラクトース 0.100g ステアリン酸 0.004g タルクプラム(purum) 0.015g 甘味料 適量 香料 適量 米澱粉 適量〜0.500gまで 活性成分を高圧下でアジュバントとともに好ましくは長楕円形の舌下錠剤に成
形する。
【０２２３】 e)軟ゲルカプセル 本発明に基づいて使用した活性成分 0.050g 脂肪酸グリセリド混合物（ミグリオール(登録商標)） 適量〜0.500gまで 活性成分を液状の担体混合物とともに糊状にし、カプセル化に適したアジュバ
ントとさらに混合し、弾性のソフトゼラチンカプセルに充填し、これを密封する
。 f)硬ゼラチンカプセル 本発明に基づいて使用した活性成分 0.150g 微晶質セルロース 0.100g ヒドロキシプロピルメチルセルロース 0.030g マンニット 0.100g エチルセルロース 0.050g クエン酸トリエチル 0.010g 活性成分をアジュバント、微晶質セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース及びマンニットと混合し、顆粒形成液で湿らせ、ペレットに成形する。次
いでペレットを流動床装置中で有機溶媒中のエチルセルロース及びクエン酸トリ
エチル溶液を用いて被覆する。ゼラチン硬カプセルは150mgの活性成分を含む。
【０２２４】 3. 局所投与可能な医薬製剤 a)親水性軟膏 本発明に基づいて使用した活性成分 0.500g ユーセリナム(Eucerinum(登録商標))アンヒドリクム(anhydricum) 60.000g 微晶質ワックス 15.000g ワセリン油 適量〜100.000gまで 上記のアジュバントを溶融し、さらに活性成分とともに慣例の方法で軟膏に加
工する。 b)親油性軟膏 本発明に基づいて使用した活性成分 10.000g プロピレングリコール 50.000g 液状パラフィン 100.000g パラフィンワックス 100.000g ワセリン 1000.000mlまで 本発明に基づいて使用した活性成分を約60℃でプロピレングリコールに溶解す
る。同時に親油性成分を60〜70℃で溶融し、次いで活性成分溶液と合わせる。軟
膏はまず60〜70℃で乳化させ、次いで均質に乳化させながら35〜40℃まで冷却し
、次いで10g のチューブに充填する。１個のチューブには100mgの本発明による
化合物が含まれる。
【０２２５】 4. 吸入治療 さらに別の主題は、本発明に基づいて使用した活性成分を塩基又は生理的に許
容可能なその塩として、これに慣習的であり、かつ吸入による投与に適切な担体
及び／又は希釈剤とともに含むことを特徴とする医薬製剤である。 薬剤の製造に関連して、特に適切で生理的に許容な活性成分の塩は、すでに合
成の項目で例示したように、例えば、特に塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、4-メトキシベンゾエ
ート、2-又は4-ヒドロキシベンゾエート、4-クロロベンゾエート、p-トシレート
、メタンスルホネート、アスコルベート、サリシレート、アセテート、ホルメー
ト、サクシネート、ラクテート、グルタレート、グルコネート又はトリカルバリ
レートのなどの無機酸又は有機酸から誘導される酸付加塩である。
【０２２６】 本発明の活性成分の吸入による投与は、例えば市販の投与量が制御されたエア
ロゾルの形態又はスペーサーと組み合わせた形態などの、この投与形態に慣例の
従来法で本発明に基づいて行われる。投与量が制御されたエアロゾルでは、測定
バルブを用いて、組成物の1回の用量が投与される。スプレーする際は、この組
成物を、例えば水性溶液又は懸濁液として製剤化し、アトマイザーを用いて投与
することができる。例えばテトラフルオロエタン、すなわち HFC 134a 及び／又
はヘプタフルオロプロパン、すなわち HFC 227などの担体及び／又は希釈剤とし
ての噴射剤中に活性成分が１つ又は２つの安定化剤とともに懸濁されたエアロゾ
ルのスプレー製剤を同様に用いることができる。しかしながら非フッ素化炭化水
素、あるいはプロパン、ブタン又はジメチルエーテル等の常圧かつ室温で気体状
の他の噴射剤が好ましい。したがって噴射剤を使用しない手動ポンプ系、又は後
述する乾燥粉末系を用いることもできる。 また、噴射剤エアロゾルは、例えばイソプロピルミリステート、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル、ソルビタントリオレエート、レシチン、オレ
イン酸等の界面活性アジュバントを含むのが適切である。
【０２２７】 吸入及び／又は吹送による投与には、本発明の化合物を所定量有する薬剤を、
乾燥粉末組成物、例えば活性成分−軟質ペレット、又はラクトース及び／又はグ
ルコースなどの適当な担体を有する活性成分- 粉末混合物の形態に製剤化するこ
ともできる。粉末組成物は１回用量又は複数回用量として製剤化し、投与するこ
とができる。 本発明の化合物は、投与量が制御されたエアロゾルを用いて、又は乾燥粉末服
用製剤の形態で投与することが好ましく、後者は担体物質としてグルコース及び
／又はラクトースを含むことが好ましい。 本発明にしたがって用いられる１以上の活性成分を含有する医薬製剤の吸入用
アプリケーターとしては、投与量が制御されたエアロゾル及び／又は乾燥粉末投
与製剤に適した全てのアプリケーターが一般的に適切であり、例えば鼻、口及び
／又は咽頭用の通常のアプリケーター、あるいは鼻、口及び／又は咽頭への吸入
にも使用されるスプレー（投与量を調整したエアロゾル又は乾燥粉末製剤のよう
な）を放出するための噴射ガスを受ける装置がある。
【０２２８】 さらなる具体例は、本発明で用いられる活性成分の水性溶液からなり、さらな
る活性成分及び／又は添加剤を任意に含み、超音波アトマイザーを用いて適用さ
れる。 a)投与量が制御されたエアロゾル ストロークあたりの エアロゾルあたり 予定服用量 あたりの重量％ 本発明に基づいて 使用した活性成分 0.500mg 0.66 安定化剤 0.075mg 0.10 HFC 134a 75.500mg 99.24 b)投与量が制御されたエアロゾル ストロークあたりの エアロゾル 予定服用量 あたりの重量％ 本発明に基づいて 使用した活性成分 0.250mg 0.32 安定化剤 0.038mg 0.05 HFC 227 79.180mg 99.63 実施例a)及びb)では、微晶質活性成分を少量の安定化剤中にあらかじめ分散さ
せた後、大量の噴射ガス溶液を入れた懸濁液容器に入れる。対応する懸濁液を適
切な攪拌系（例えば高性能ミキサー又は超音波ミキサー）を用いて超微粉末の分
散物が生じるまで分散させる。次いで懸濁液を冷噴射剤又は圧力充填剤に適した
充填装置中で連続的に流動させる。あるいは懸濁液は適切なHFC 134a/227中の冷
安定化溶液中で製造することもできる。 実施例c)〜d)に用量乾燥粉末製剤の組成及び製造を記載する。
【０２２９】 c)用量乾燥粉末製剤 mg/服用量 本発明に基づいて使用した活性成分 0.500mg d)用量乾燥粉末製剤 mg/服用量 本発明に基づいて使用した活性成分 0.500mg ラクトース Ph.Eur. 2.5mg 又は 5.0mgまで e)用量乾燥粉末製剤 mg/服用量 本発明に基づいて使用した活性成分 0.250mg ラクトース Ph.Eur. 2.5mg 又は5.0mg 実施例c)では、活性成分は蒸気を加えながら微小化した後に直径 0.1〜0.3mm
のMMADを用いたペレットとして製剤化され、多用量粉末アプリケーターに入れて
使用に供される。 実施例d)及びe)では、活性成分は微小化した後、大量の材料を所定量のラクト
ースと混合し、多用量粉末吸入器に充填される。 上記の全ての実施例において、塩基が好ましくない場合には、活性成分又は薬
剤はそれぞれ適切な医薬的に許容な塩及び／又は酸付加塩の形で提供される。
【０２３０】 薬理実験項 1.ヒト腫瘍細胞の成長阻害 物質の腫瘍成長阻害活性は、標準化されたインビトロ試験系を用いてヒトの腫
瘍細胞で測定した。スクリーニング試験では、物質は 0.1nM〜10μM の濃度範囲
でIC50値を生じた。実施例 1 ヒトの肝臓癌腫から得たHepG2 細胞を20,000細胞/mlの密度で12ウェルのプラ
スチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い、
組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)5％を有するRichters IMEM-ZO
普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の試
験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対照
標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。処理開始から3日後、再度培地を試
験化合物と取り替えた。物質のインキュベートから6日後、試験を終了し、各ウ
ェル中のタンパク質量をスルホローダミン-B-法（P.Skehanら: New Colorimetic
Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst. 82
: 1107-1112, 1990に従った）を用いて測定した。IC50値（細胞成長が50％阻害
される濃度）は用量-応答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比
較の尺度として示した。 以下の結果を得た：
【０２３１】
【表２】
【０２３２】実施例 2 ヒトの肺癌種から得られたA549細胞を20,000細胞/mlの密度で12ウェルのプラ
スチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い、
組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)5％を有するRichters IMEM-ZO
普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の試
験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対照
標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。処理開始から3日後、再度培地を試
験化合物と取り替えた。物質のインキュベートから4日後、試験を終了し、各ウ
ェル中のタンパク質量をスルホローダミン-B-法（P.Skehanら: New Colorimetic
Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst. 82
: 1107-1112, 1990に従った）を用いて測定した。IC50値（細胞成長が50％阻害
される濃度）は用量-応答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての比
較的な尺度として示した。 以下の結果を得た：
【０２３３】
【表３】
【０２３４】実施例 3 ヒトの結腸癌種から得られたHT-29細胞を20,000細胞/mlの密度で12ウェルのプ
ラスチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体を用い
、組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)5％を有するRichters IMEM-
ZO普通培地で培養した。接種から１日後、培養培地を細胞から吸引し、各濃度の
試験物質を含む新鮮な培地と取り替えた。個々の濃度及び試験物質を含まない対
照標準に対し、3倍のバッチをそれぞれ行った。処理開始から3日後、再度培地を
試験化合物と取り替えた。物質のインキュベートから4日後、試験を終了し、各
ウェル中のタンパク質量をスルホローダミン-B-法（P.Skehanら: New Colorimet
ic Cytotoxicity Assay for Anticancer-Drug Screening.J.Natl.Cancer Inst.
82: 1107-1112, 1990に従った）を用いて測定した。IC50値（細胞成長が50％阻
害される濃度）は用量-応答曲線から得た。これを試験化合物の活性についての
比較的な尺度として示した。 以下の結果を得た：
【０２３５】
【表４】
【０２３６】実施例 4 ヒトの単球性白血病から得られたTHP-1細胞を200,000細胞/mlの密度で96ウェ
ルのプラスチック皿に接種した。37℃の温度で 5％CO2及び95％空気の混合気体
を用い、組織培養インキュベーター中でウシ胎児血清(FCS)10％を有するRPMI 16
40普通培地で培養した。個々の濃度及び試験物質を含まない対照標準、ならびに
細胞なしの普通培地のバックグラウンドに対し、3倍のバッチをそれぞれ行った
。物質のインキュベートから4日後、20μlのWST-1試薬（Boehringer Mannheim）
を各ウェルに慎重にピペットで加えた。37℃、5%CO2の組織培養インキュベータ
ーで30分間又は60分間インキュベートさせた後、波長450nmのELISAリーダーで吸
光度を測定した。バックグラウンドはそれぞれ一般的標準に基づいた値から減算
した。IC50値（細胞成長が50％阻害される濃度）は用量-応答曲線から得た。こ
れを試験化合物の活性についての比較的な尺度として示した。 以下の結果を得た：
【０２３７】
【表５】
【０２３８】 2.適応症 式（Ｉ）の化合物及びそれらの塩は、その腫瘍細胞の成長に対する優れた阻害
作用から、ヒト及び動物の悪性疾患に治療的に用いることができる。記載した物
質の抗腫瘍活性は、充実性腫瘍、白血病性疾患及びリンパ腫の予防薬、補助剤、
緩和剤及び治療剤として用いることができ、さらにヒト及び動物での転移形成を
減衰もしくは防止するために用いることができる。治療的使用は、例えば以下の
疾患に可能である：婦人科系の腫瘍、卵巣癌、精巣腫瘍、前立腺癌、皮膚癌、腎
臓癌、膀胱腫瘍、食道癌、胃癌、直腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、副腎腫瘍、白血病
及びリンパ腫、ホジキン病、CNS腫瘍疾患、軟組織肉腫、骨肉腫、良性ならびに
悪性の中皮腫、特に腸癌、肝臓癌、乳癌、気管支癌及び肺癌、メラノーマ、急性
及び慢性白血病。また、良性の乳頭腫瘍の成長もここに挙げられた物質によって
制限することが可能である。新規の化合物の広範囲にわたる有効性は、例えば項
目1に記載した方法に基づき、生体外で全く異なるヒト腫瘍細胞において試験し
た。したがって、以下のIC50値が例えば化合物No.８２から得られた。
【０２３９】
【表６】
【０２４０】 化合物の新規性は、様々な型の腫瘍に対する有効性において独自の活性プロフ
ィルを有するものと期待される。したがって、例えば従来の細胞増殖抑制剤に耐
性の腫瘍が完全にこれらの物質に応答することができる。さらに、独自の特徴に
基づいて、新規の化合物と化学療法に用いられる公知の医薬との組み合わせは、
それらの特性が適切な方法で呈示される限りにおいて有望である。新規の構造を
治療スキームに組み込むことは、例えば以下の群のうち１つ以上の物質を用いる
のが好適である：代謝拮抗物質（例えばシタラビン、5-フルオロウラシル、6-メ
ルカプトプリン、メトトレキサート）、アルキル化剤（例えばブスルファン、カ
ルムスチン、シスプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ダカーバジ
ン、メルファラン、チオテパ）、DNA挿入物質及びトポイソメラーゼ阻害剤（例
えばアクチノマイシン D、ダウノルビシン、ドキソルビシン、マイトマイシン C
、ミトキサントロン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン）、
紡錘体阻害剤（例えばビンクリスチン、ナベルビン、タキソール、タキソテル）
、ホルモン活性化剤（例えばタモキシフェン、フルタミド、ホルメスタン、ゴセ
レリン）又は複雑な作用モードを有する他の細胞増殖抑制剤（例えばL-アスパラ
ギナーゼ、ブレオマイシン、ヒドロキシウレア）。耐性腫瘍細胞は、新規の化合
物と一般的な細胞増殖抑制剤（例えばP-糖タンパク質、MRP、グルタチオン-S-ト
ランスフェラーゼ、メタロシオネイン）に対する耐性のメカニズムとの相互作用
によって感受性にすることが可能である。
【０２４１】 3.免疫抑制活性 多くの抗腫瘍剤は、腫瘍細胞のみならず、血球系に対しても細胞毒性作用を有
する。これは免疫的防御を弱めるため、例えば臓器移植後の拒絶反応を抑制する
のに特に使用することができる。したがって、他の免疫疾患（例えば乾癬又は自
己免疫疾患）と任意に組み合わせた主要化合物の使用もまた同様と思われる。こ
の種の疾患に対する治療的使用の可能性を試験するため、物質活性を以下のよう
に新たに単離したリンパ球について試験した。 スイスマウスの脾臓をリンパ球源として用いた。リンパ球集団は、脾臓細胞懸
濁液からフィコール勾配で単離し、0.1の％デキストラン 70,000 及び2％のウシ
胎児血清を含むIMEM-ZO培養培地中に入れた。細胞は、12ウェルのプレートに約
500,000細胞／ウェル／mlの密度で接種し、２倍濃縮した試験物質溶液 1mlをウ
ェルごとにピペットで加え、次いでこれを37℃、5％CO2の組織培養インキュベー
ターでインキュベートした。２日後、5μlのヨウ化プロピジウム(8mg/ml)蛍光色
素溶液及び 3,3'-ジヘキシルオキサカルボシアニンヨーダイド（40μg/ml）蛍光
色素溶液 を有する１mlのアリコート各々をウェル当たりにそれぞれ加え、室温
で３分間インキュベートした。その後、各サンプル当たり10,000細胞をフロース
ルーサイトメーターで測定し、集団中の生細胞の量的割合を測定した。物質Nr.6
0の用量-応答曲線により０．５μMのIC50値を算出した。 化合物の独立した構造群は、例えば、シクロスポリンA、タクロリムス、ラパ
マイシン、アザチオプリン及びグルココルチコイド等の公知の免疫抑制剤と有効
に組み合わせることもできる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4427 Ａ６１Ｋ 31/4427 ４Ｃ０７６ 31/4439 31/4439 ４Ｃ０８４ 31/444 31/444 ４Ｃ０８６ 31/4523 31/4523 ４Ｈ０５０ 31/4545 31/4545 31/4709 31/4709 31/537 31/537 31/5377 31/5377 31/5383 31/5383 31/55 31/55 31/551 31/551 31/675 31/675 45/00 45/00 47/26 47/26 Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 35/00 35/02 35/02 37/00 37/00 Ｃ０７Ｄ 401/14 Ｃ０７Ｄ 401/14 405/14 405/14 409/14 409/14 413/12 413/12 413/14 413/14 417/14 417/14 471/04 １２１ 471/04 １２１ 471/10 １０３ 471/10 １０３ 487/08 487/08 491/044 491/044 491/113 491/113 495/04 １１６ 495/04 １１６ 498/10 498/10 Ｓ Ｃ０７Ｆ 9/59 Ｃ０７Ｆ 9/59 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ローゼル，ローランド ドイツ、ディー−82340 フェルトアフィ ング、フィヒテンベーク ２ (72)発明者 ラッテル，ベンノ ドイツ、ディー−81249 ミュンヘン、ア イフェルヘーアーシュトラッセ ３ (72)発明者 レイター，フレイドマン ドイツ、ディー−85640 プッツブルン、 ツークシュピッツシュトラッセ 36 (72)発明者 シェイン，バーバラ ドイツ、ディー−85375 ノイファーン、 ズーテンヴェーク ４ (72)発明者 ザイベル，クラオス ドイツ、ディー−82166 グレフェルフィ ング、ハーベルシュトラッセ ９ (72)発明者 フォーグ，クラオス ドイツ、ディー−81669 ミュンヘン、ザ ンクト．−カイェタン−シュトラッセ 32 (72)発明者 ヴォジコウスキー，カッツイェ ドイツ、ディー−85586 ポエン、ゼロー ゼンシュトラッセ ３ Ｆターム(参考） 4C050 AA03 AA04 AA07 BB04 BB07 CC04 CC17 EE01 EE02 FF01 GG01 HH04 4C063 AA01 AA03 BB09 CC12 CC14 CC19 CC20 CC26 CC42 CC62 CC75 CC80 CC96 DD02 DD03 DD04 DD06 DD08 DD10 DD12 EE01 4C065 AA03 AA16 AA18 BB14 CC09 DD02 DD03 EE02 HH01 HH09 JJ01 KK01 LL02 LL03 PP08 PP11 PP13 4C071 AA01 AA07 BB01 BB05 CC22 EE13 FF25 JJ05 LL01 4C072 AA04 BB02 BB06 CC02 CC11 EE06 FF07 GG01 HH07 UU01 4C076 AA01 AA06 AA12 AA22 AA38 AA53 AA93 BB01 BB11 BB21 BB22 BB31 CC27 DD67A EE32A EE38A EE42H FF02 FF68 GG14 4C084 AA17 MA02 MA13 MA23 MA28 MA52 MA56 MA63 NA14 ZB071 ZB261 ZB271 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC21 CA04 CB03 CB11 CB22 DA38 GA02 GA07 GA10 MA04 MA05 MA13 MA17 MA23 MA35 MA52 MA56 MA63 MA66 NA14 ZB07 ZB26 ZB27 4H050 AA01 AA03 AB20 AB28 AC50 【要約の続き】 を意味し、かつ、複素環は、二重結合を任意に有してい てもよい]の新規のピペリジニル-置換ピリジルカルボキ サミドに関している。これらの物質は、高度な細胞増殖 抑制活性と著しい免疫抑制特性を有し、広範囲の腫瘍の 治療に適している。

Claims (32)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒ1は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、カルボキシ； アルキル、アルケニル、アルキニルまたはシクロアルキルのような、飽和、１〜
    数個の不飽和、分岐状もしくは直鎖状もしくは環式炭化水素残基； トリフルオロメチル又はヒドロキシアルキル； フェニルのようなアリールまたはピリジルのようなヘテロアリール； アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、ま
    たはベンジルオキシ基のようなアラルキルオキシ、アルコキシカルボニル；アミ
    ノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アル
    カノイルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ； アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ； フェノキシのようなアリールオキシ、ピリジルオキシのようなヘテロアリールオ
    キシ、ピリジルチオのようなヘテロアリールチオ、及びＮＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5お
    よびＲ6は、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルのような飽和もしくは不
    飽和炭化水素残基またはフェニルのようなアリールおよびベンジルのようなアラ
    ルキルから互いに独立して選択される］ から選択され； Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、アルキルのような飽和炭化水素残基、また
    はトリフルオロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、ヒドロキシ、アルコキ
    シ、ベンジルオキシのようなアラルキルオキシ残基ならびにアルカノイルオキシ
    から選択され、 ここで、Ｒ1およびＲ2が、互いに隣接している場合には、−（ＣＨ2）4−およ
    び−（ＣＨ＝ＣＨ）2−および−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［式中、Ｒ7およびＲ8 は互いに独立して水素およびアルキル残基から選択される］から選択される橋か
    けを任意に形成し； Ｒ3は、水素、ハロゲン、アルキルのような飽和炭化水素残基、またはトリフ
    ルオロメチルのようなハロゲン化炭化水素残基、またはヒドロキシアルキルから
    選択され； Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、またはアルキル、アルケニル、アルキニルもしく
    はシクロアルキルのような１〜数個の飽和、不飽和、分岐状もしくは直鎖状もし
    くは環式炭化水素残基、アルコキシおよびベンジルオキシのようなアラルキルオ
    キシから選択され； ｋは、０または１であり； Ａは、少なくとも２個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ
    、フッ素のようなハロゲン、またはフェニルのようなアリールのような直鎖状も
    しくは分岐状炭化水素残基で、１〜３個任意に置換されているアルキレン、 少なくとも２個の炭素原子を有するアルキレン［式中、メチレン単位が、等配電
    子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられており、ＣＯを除
    いて、等配電子的な置換はアミド基に隣接することができず、ＮＲ9において、
    残基Ｒ9は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アシルまたはアルカンス
    ルホニルから選択される］； １，２−シクロプロピレンのようなシクロアルキレン； 少なくとも２個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素
    、シアノまたはフェニルのようなアリールで１〜３個任意に置換されているアル
    ケニレン； 少なくとも４個の炭素原子を有し、アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルの
    ようなアリールで１または２個任意に置換されたアルカジエニレン； アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルのようなアリールで任意に置換された
    １，３，５−ヘキサトリエニレン；ならびに エチニレン から選択され、 Ｄは、少なくとも２個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシまたはアルコ
    キシで１または２個任意に置換されたアルキレン； 少なくとも４個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１
    または２個任意に置換されたアルケニレン； 少なくとも４個の炭素原子を有し、アルキル、ヒドロキシまたはアルコキシで１
    または２個任意に置換されたアルキニレンならびに、 それぞれ少なくとも２個又は４個の炭素原子を有するアルキレン、アルケニレン
    またはアルキニレン［式中、１〜３のメチレン単位が各々等配電子的に、Ｏ、Ｓ
    、ＮＲ10、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられている［式中、Ｒ10は、Ｒ9と
    同じ意味を有するが、独立して選択される］］から選択され； Ｅは、 【化２】 及び 【化３】 ［ここで、複素環は、任意に二重結合を有していてもよく、かつ ｎとｐは、互いに独立して０、１、２又は３であってもよく、但しｎ＋ｐ≦４で
    あり、 ｑは、１、２または３であり； Ｒ11は、水素、アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキシもしくは
    少なくとも２個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルから選択され、 Ｒ12は、水素、アルキルもしくは窒素原子に隣接したオキソ基から選択され、ま
    たは、 Ｒ11およびＲ12は一緒になって、２環式環系を形成するＣ1−Ｃ3アルキレン橋か
    けを任意に形成する］から選択され、 Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、 ここで、Ｇ1は、基 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） [ｒは、０〜３の数であり、 ｓは、０または１であり； Ｒ13は、水素、飽和又は環式基に少なくとも３個の炭素原子を有するアルキル
    又はアルケニル、アルキニル、シクロアルキル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２個のヘテロ原子
    を含んでもよい飽和もしくは不飽和、４〜７員のヘテロ環； ベンジル、フェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を含
    んでもよく、直接結合するか、またはメチレン基を介して結合した、単環式芳香
    族５−または６−員のヘテロ環； ８〜１８、好ましくは１６個までの環原子および少なくとも１つの芳香環を有す
    る縮合２もしくは３環式芳香族または部分的に水素化された炭化水素環系［ここ
    で、その結合は芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくは
    メチレン基を介していてもよい］； ８〜１８、好ましくは１６個までの環原子および少なくとも１つの芳香環を有す
    る、縮合２および３環式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［こ
    こで、１〜３個の環原子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されて
    もよく、結合は芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくは
    メチレン基を介していてもよい］ から選択され； Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、独立して選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯの基から選択される１〜３個のヘテロ原子
    を含んでもよく、直接結合するかまたはメチレン基を介して結合した単環式芳香
    族５もしくは６員のヘテロ環； ８〜１８、好ましくは１６個までの環原子および少なくとも１つの芳香環を有す
    る、縮合２および３環式芳香族もしくは部分的に水素化された炭化水素環系［式
    中、連結は芳香環または水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレ
    ン基を介する］； ８〜１８、好ましくは１６個までの環原子および少なくとも１つの芳香環を有す
    る、縮合２および３環式芳香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［
    式中、１〜３個の環原子は、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択され
    てもよく、連結は、芳香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もし
    くはメチレン基を介する］ から選択される｝であり、 Ｇ2は、 ＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15 （Ｇ２） ｛ここで、Ｒ13とＲ15は上記の意味を有し、かつ ｕは、０もしくは１の数を示すか、又はｕ＝１である場合に二重結合によってＥ
    に結合される基 ＝ＣＲ13Ｒ15 を意味するか、又は少なくとも３個の炭素原子を有するシクロアルキル；Ｎ及び
    /又はＳ及び/又はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことがで
    きる４〜７員の飽和された複素環；８〜１８、好ましくは１６個までの環原子と
    少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化さ
    れた炭素環式環系；１〜３個の環原子がＮ及び/又はＳ及び/又はＯから選択され
    、８〜１８、好ましくは１６個までの環原子と少なくとも１つの芳香環を有する
    縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環系から選択される
    、炭素原子を介して結合する環系を意味するか、又は ｕ＝０である場合に、２つの本来の置換基Ｒ13とＲ15が、シクロアルキル、Ｎ及
    び/又はＳ及び/又はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことが
    できる飽和した４〜７員の複素環；８〜１８、好ましくは１６個の環原子と少な
    くとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された
    炭素環式環系；１〜３個の環原子がＮ及び/又はＳ及び/又はＯから選択され、８
    〜１８、好ましくは１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合され
    た二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環系から選択される環Ｅの結
    合原子とともに、スピロ環を形成できる｝を意味し、 Ｇ3は、 【化４】 又は 【化５】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、上記の意味を有
    するか、または基 −ＮＲ13Ｒ15 は、必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから
    選択されるヘテロ原子をさらに１または２を任意に含んでもよい飽和もしくは不
    飽和単環式、４〜８員のヘテロ環、または 必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択
    されるヘテロ原子の１または２を任意に含んでもよい８〜１８、好ましくは１６
    までの環原子を有する、飽和もしくは不飽和、２もしくは３環式、縮合もしくは
    橋かけヘテロ環、 から選択される、窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい｝から
    選択され； Ｇ4は、 −ＮＲ16−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ４ａ） 又は 【化６】 又は 【化７】 又は −ＮＲ16−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ４ｄ） 又は 【化８】 又は −ＮＲ16−ＣＯＲ17 （Ｇ４ｆ） ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上記の意味を有し
    、かつ、 Ｒ16は、Ｒ5と同じ意味を有するが、個々に選択され、 Ｒ17は、少なくとも３個の炭素原子を有するトリフルオロメチル、アルコキシ、
    アルケニルオキシ；又はベンジルオキシから選択され、かつ、 Ａｒ1とＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジル又はナフチルから選択され
    る｝を意味し、 Ｇ5は、 −Ｗ−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ５ａ） 又は 【化９】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1とＡｒ2は上記の
    意味を有し、かつ、 Ｗは０又はＳである｝を意味し、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、
    Ａｒ1とＡｒ2における環系 ＝ＣＲ13Ｒ15、−ＮＲ13Ｒ15及び任意にＥＲ13Ｒ15 ならびに芳香環系は、ハロゲン、シアノ、アルキル、トリフルオロメチル、少な
    くとも３個の炭素原子を有するシクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキ
    シ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、フッ素、ベンジルオキシ、フェノキシ、
    メルカプト、アルキルチオ、カルボキシ、カルボキシアルキル、少なくとも２個
    の炭素原子を有するカルボキシアルケニルもしくは少なくとも２個の炭素原子を
    有するアルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モ
    ノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対しては
    、メチレンジオキシで完全にもしくは部分的に置換されたアルコキシから選択さ
    れる同じ又は異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されていてもよく、かつ
    基Ｇ1〜Ｇ5でのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カ
    ルボキシ、少なくとも２個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル、ベンジル
    オキシカルボニル、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノから選択
    される同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよく、 ここで、Ｇは、同時に、 Ｒ13が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはトリフルオロメ
    チルで任意に置換される水素、アルキル又はフェニルであり、 Ｒ14及び／又はＲ15が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくは
    トリフルオロメチルで任意に置換されるピリジルもしくはフェニルであり、 Ａが、エテニレン又はブタジエニレンで任意に置換されるアルキレン、 Ｄがアルキレン、かつ Ｅが４位で置換されたピペリジン である際に、 −ＣＨＲ14−Ｒ13 又は −Ｃ（ＯＨ）Ｒ14−Ｒ13 又は ＝ＣＲ13Ｒ15 又は −Ｏ−ＣＨＲ14−Ｒ13 を意味することができない］ の化合物、 それらのシス−およびトランス−異性体、上記化合物のＥ−およびＺ−異性体、
    特にＡがシクロプロパン環であるか、もしくはＤが１以上の二重結合を含む場合
    には、上記化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の異性体を含み
    、さらにそれらのラセミもしくは非ラセミ混合物、ならびに上記化合物の純粋な
    エンド−及び／又はエキソ異性体、さらにその混合物； それらのそれぞれの互変異性化合物；及び それらの水和物および溶媒和物を含む上記化合物の酸付加塩。
  2. 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化１０】 ［式中、Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−ア
    ルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアル
    キル、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ 3 −Ｃ6−アルケニルオキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルキニルオキシ、ベンジルオキシ、Ｃ 1 −Ｃ7−アルカノイルオキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルオキシ、Ｃ1−
    Ｃ6−アルキルチオ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルチオ、 Ｃ3−Ｃ6−アルキニルチオ、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキルオキシ、Ｃ3−Ｃ8−シク
    ロアルキルチオ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ2−
    Ｃ7−アルキルアミノカルボニル、Ｃ3−Ｃ13−ジアルキルアミノカルボニル、カ
    ルボキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、ピリジルオキシ、ピリジルチ
    オおよびＮＲ5Ｒ6［式中、Ｒ5およびＲ6は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−
    Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、ベンジルおよびフェニルから互いに
    独立して選択される］から選択され； Ｒ2は、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル
    、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシおよびＣ1−Ｃ7−アルカ
    ノイルオキシから選択され； Ｒ1およびＲ2は、もし隣接するならば、−（ＣＨ2）4−および−（ＣＨ＝ＣＨ
    ）2−または−ＣＨ2Ｏ−ＣＲ7Ｒ8−Ｏ−［式中、Ｒ7およびＲ8は水素およびＣ1
    −Ｃ6−アルキルから互いに独立して選択される］から選択される橋かけを任意
    に形成し; Ｒ3は、水素、ハロゲン、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチルおよび Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキルから選択され； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アル
    キニル、Ｃ3−Ｃ6−シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシおよび
    ベンジルオキシから選択され； ｋは、０または１であり、 Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素また
    はフェニルで１〜３個任意に置換されているＣ1−Ｃ6−アルキレン、 Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、Ｃ
    Ｏ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここで、ＣＯを除いて、等配電子的な置
    換はアミド基に隣接することができず、Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−
    Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキニル、Ｃ1−Ｃ6−アシルまたはＣ1−Ｃ6−
    アルカンスルホニルから選択される］ １，２−シクロプロピレン， Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ3−アルコキシ、フッ素、シアノまた
    はフェニルで１〜３個任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン、 Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜２個任意に置換され
    たＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで任意に置換された１，３
    ，５−ヘキサトリエニレンならびに エチニレン から選択され、 Ｄは、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１また
    は２個任意に置換されたＣ2−Ｃ10−アルキレン； Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１または２個任
    意に置換されたＣ4−Ｃ10−アルケニレン； Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシまたはＣ1−Ｃ6−アルコキシで１または２個任
    意に置換されたＣ4−Ｃ10−アルキニレン；ならびに Ｃ2−Ｃ10−アルキレン、Ｃ4−Ｃ10−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ10−アルキニ
    レン［式中、１〜３個のメチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ、Ｓ
    ＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここでＲ10はＲ9と同じ意味を有するが、独立し
    て選択される］から選択され; Ｅは、 【化１１】 及び 【化１２】 ［ここで、複素環は、任意に二重結合を有していてもよく、かつ ｎとｐは、互いに独立して０、１、２又は３であってもよく、但しｎ＋ｐ≦４で
    あり、 ｑは、１、２または３であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキ
    シ又はＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルから選択され、かつ Ｒ12は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル又は窒素原子に隣り合ったオキソ基から選択
    され、 Ｒ11およびＲ12は一緒になって、２環式環系を形成するＣ1−Ｃ3アルキレン橋か
    けを任意に形成する］から選択され、 Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、 ここで、Ｇ1は、 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） [ｒは、０〜３の数であり、 ｓは、０または１であり； Ｒ13は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アル
    キ二ル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１または２個のヘテロ原子
    を含んでもよい飽和もしくは不飽和、４〜７員のヘテロ環； ベンジル、フェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択された１〜３個のヘテロ−原子を
    含んでもよく、直接結合するか、またはメチレン基を介して結合した、単環式芳
    香族５−または６−員のヘテロ環； ８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２もしくは３環
    式芳香族または部分的に水素化された炭素環式環系［ここで、その結合は芳香環
    もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介してい
    てもよい］； ８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環
    式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［ここで、１〜３個の環原
    子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、結合は芳香環
    もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介してい
    てもよい］ から選択され； Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、独立して選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル； 基Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を
    含んでもよく、直接結合するかまたはメチレン基を介して結合した単環式芳香族
    ５もしくは６員のヘテロ環； ８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環
    式芳香族もしくは部分的に水素化された炭素環式環系［式中、連結は芳香環また
    は水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介する］； ８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環
    式芳香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３個の環原
    子は、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は、芳
    香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介し
    ていてもよい］ から選択される｝であり、 Ｇ2は、 ＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15 （Ｇ２） ｛ここで、Ｒ13とＲ15は上記の意味を有し、かつ ｕは、０もしくは１の数を示すか、又はｕ＝１である場合に二重結合によってＥ
    に結合される基 ＝ＣＲ13Ｒ15 を意味するか、又はＣ3−Ｃ8−シクロアルキル；Ｎ及び/又はＳ及び/又はＯから
    選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができる４〜７員の飽和され
    た複素環；８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二
    -及び三環式の部分的に水素化された炭素環式環系；１〜３個の環原子がＮ及び/
    又はＳ及び/又はＯから選択され、８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香
    環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環系から
    選択される、炭素原子を介して結合する環系を意味するか、又は ｕ＝０である場合に、２つの本来の置換基Ｒ13とＲ15が、シクロアルキル、Ｎ及
    び/又はＳ及び/又はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことが
    できる飽和した４〜７員の複素環；８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香
    環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された炭素環式環系；１
    〜３個の環原子がＮ及び/又はＳ及び/又はＯから選択され、８〜１６個の環原子
    と少なくとも１つの芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化
    された複素環式環系から選択される炭素原子を介して結合される環系を意味する
    ｝であり、 Ｇ3は、 【化１３】 又は 【化１４】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、上記の意味を有
    するか、または基 −ＮＲ13Ｒ15 は、必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから
    選択されるヘテロ原子をさらに１または２個任意に含んでもよい飽和もしくは不
    飽和単環式、４〜８員のヘテロ環、または 必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択
    されるヘテロ原子を１または２個任意に含んでもよい８〜１６個の環原子を有す
    る、飽和もしくは不飽和、２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけヘテロ環、 から選択される、窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい｝から
    選択され； Ｇ4は、 −ＮＲ16−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ４ａ） 又は 【化１５】 又は 【化１６】 又は −ＮＲ16−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ４ｄ） 又は 【化１７】 又は −ＮＲ16−ＣＯＲ17 （Ｇ４ｆ） ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は上記の意味を有し
    、かつ、 Ｒ16は、Ｒ5と同じ意味を有するが、個々に選択され、 Ｒ17は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルオ
    キシ及びベンジルオキシから選択され、かつ、 Ａｒ1とＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジル又はナフチルから選択され
    る｝から選択され、 Ｇ5は、 −Ｗ−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ５ａ） 又は 【化１８】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1とＡｒ2は上記の
    意味を有し、かつ、 Ｗは０又はＳである｝であり、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、
    Ａｒ1とＡｒ2における環系 ＝ＣＲ13Ｒ15、−ＮＲ13Ｒ15及び任意にＥＲ13Ｒ15 ならびに芳香環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメ
    チル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6 −ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、ベンジルオキシ、フェ
    ノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボ
    キシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボ
    ニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルア
    ミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対して
    は、メチレンジオキシで完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキ
    シから選択される同じ又は異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されていて
    もよく、かつ 基Ｇ1〜Ｇ5でのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カ
    ルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミ
    ノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ(Ｃ1−Ｃ6−)アルキルアミノから選択
    される同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよく、 ここで、Ｇは、同時に、 Ｒ13が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくはトリフルオロメ
    チルで任意に置換される水素、アルキル又はフェニルであり、 Ｒ14及び／又はＲ15が、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシもしくは
    トリフルオロメチルで任意に置換されるピリジルもしくはフェニルであり、 Ａが、エテニレン又はブタジエニレンで任意に置換されるアルキレン、 Ｄがアルキレン、かつ Ｅが４位で置換されたピペリジン である際に、 −ＣＨＲ14−Ｒ13 又は −Ｃ（ＯＨ）Ｒ14−Ｒ13 又は ＝ＣＲ13Ｒ15 又は −Ｏ−ＣＨＲ14−Ｒ13 を意味することができない］ のピリジルアルカン、ピリジルアルケンおよびピリジルアルキン酸アミド化合物
    、 それらのシス−およびトランス−異性体、上記各化合物のＥ−およびＺ−異性体
    、特にＡがシクロプロパン環であるか、もしくはＤが１以上の二重結合を含む場
    合には、上記各化合物の鏡像異性体、ジアステレオマーおよびその他の異性体を
    含み、さらにそれらのラセミもしくは非ラセミ混合物、ならびにこれらの化合物
    の純粋なエンド−およびエキソ異性体、さらにその混合物； それらのそれぞれの互変異性化合物；及び それらの水和物および溶媒和物を含む相当する酸付加塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1が、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ト
    リフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル
    、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチ
    オ、Ｃ1−Ｃ5−アルカノイルオキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルキルチオ、Ｃ2−Ｃ5−アル
    コキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ2−Ｃ5−アルキルアミノカルボニル、
    Ｃ3−Ｃ9−ジアルキルアミノカルボニル、カルボキシ、フェニル、フェノキシ、
    フェニルチオ、ピリジルオキシおよびＮＲ5Ｒ6［ここで、Ｒ5およびＲ6は水素お
    よびＣ1−Ｃ6−アルキルから互いに独立して選択される］から選択され； Ｒ2は水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、
    ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシから選択され； Ｒ3は、水素、ハロゲンおよびＣ1−Ｃ6−アルキルから選択され； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−シク
    ロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシおよびベンジルオキシから選択
    され； ｋは、０または１であり、 Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、フッ素またはフェニルで１〜３個任
    意に置換されているＣ2−Ｃ6−アルキレン、 Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位が等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ9、Ｃ
    ＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここでＣＯを除いて、等配電子的な置換はアミ
    ド基に隣接することができず、Ｒ9は水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ1−Ｃ6−ア
    シルまたはメタンスルホニルから選択される］； １，２−シクロプロピレン、 Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜３個任
    意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン、 Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノまたはフェニルで１〜２個任意に置換され
    たＣ4−Ｃ6−アルカジエニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキル、フッ素、シアノで任意に置換された１，３，５−ヘキサト
    リエニレンおよび エチニレン から選択され、 Ｄは、Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換された
    Ｃ2−Ｃ10−アルキレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ1 0 −アルケニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ1 0 −アルキニレン；ならびに Ｃ2−Ｃ10−アルキレン、Ｃ4−Ｃ10−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ10−アルキニ
    レン［式中、１〜３個のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＲ10、ＣＯ
    、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえられ、ここで、Ｒ10はＲ9と同じ意味を有するが、
    独立して選択される］ から選択され； Ｅは、 【化１９】 及び 【化２０】 ［ここで、複素環は、任意に二重結合を有していてもよく、かつ ｎとｐは、互いに独立して０、１、２又は３であってもよく、但しｎ＋ｐ≦４で
    あり、 ｑは、１または２であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、カルボキ
    シ又はＣ2−Ｃ7−アルコキシカルボニルから選択され、かつ Ｒ12は、水素又は窒素原子に隣り合ったオキソ基から選択され、 Ｒ11およびＲ12は一緒になって、２環式環系を形成するＣ1−Ｃ3アルキレン橋か
    けを任意に形成する］から選択され、 Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、 ここで、Ｇ1は、 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） [ｒは、０又は２であり、 ｓは、０または１であり； Ｒ13は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アル
    キ二ル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル； ベンジル、フェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択された１〜３個のヘテロ原子を含
    んでもよく、直接結合するか、またはメチレン基を介して結合した、単環式芳香
    族５−または６−員のヘテロ環； ８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する縮合２もしくは３環
    式芳香族または部分的に水素化された炭素環式環系［ここで、その結合は芳香環
    もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介してい
    てもよい］； ８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環
    式芳香族または部分的に水素化されたヘテロ環式環系［ここで、１〜３個の環原
    子はＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、結合は芳香環
    もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介してい
    てもよい］ から選択され； Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、独立して選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル； Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択される１〜３個のヘテロ原子を含
    んでもよく、直接結合するかまたはメチレン基を介して結合した単環式芳香族５
    もしくは６員のヘテロ環； ８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環
    式芳香族もしくは部分的に水素化された炭素環式環系［式中、連結は芳香環また
    は水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介する］； ８〜１６個の環原子および少なくとも１つの芳香環を有する、縮合２および３環
    式芳香族もしくは部分的に水素化されたヘテロ環式環系［式中、１〜３個の環原
    子は、Ｎおよび／またはＳおよび／またはＯから選択されてもよく、連結は、芳
    香環もしくは水素化された環を介するか、または直接もしくはメチレン基を介し
    ていてもよい］ から選択される｝であり、 Ｇ2は、 ＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15 （Ｇ２） ｛ここで、Ｒ13とＲ15は上記の意味を有し、かつ ｕは、０もしくは１を示すか、又はｕ＝１である場合に二重結合によってＥに結
    合される基 ＝ＣＲ13Ｒ15 を意味するか、８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合され
    た二-及び三環式の部分的に水素化された炭素環式環系；１〜３個の環原子がＮ
    及び/又はＳ及び/又はＯから選択され、８〜１６個の環原子と少なくとも１つの
    芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環系
    から選択される、炭素原子を介して結合する環系を意味するか、又は ｕ＝０である場合に、２つの本来の置換基Ｒ13とＲ15が、Ｎ及び/又はＳ及び/又
    はＯから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含むことができる飽和した４
    〜７員の複素環；８〜１６個の環原子と少なくとも１つの芳香環を有する縮合さ
    れた二-及び三環式の部分的に水素化された炭素環式環系；１〜３個の環原子が
    Ｎ及び/又はＳ及び/又はＯから選択され、８〜１６個の環原子と少なくとも１つ
    の芳香環を有する縮合された二-及び三環式の部分的に水素化された複素環式環
    系から選択される環Ｅの結合原子とともに、スピロ環を形成できる｝であり、 Ｇ3は、 【化２１】 又は 【化２２】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、上記の意味を有
    するか、または基 −ＮＲ13Ｒ15 は、必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから
    選択されるヘテロ原子をさらに１または２個任意に含んでもよい飽和もしくは不
    飽和単環式、４〜８員のヘテロ環、または 必須の窒素原子のほかに、さらにＮおよび／またはＳおよび／またはＯから選択
    されるヘテロ原子を１または２個任意に含んでもよい８〜１６個の環原子を有す
    る、飽和もしくは不飽和、２もしくは３環式、縮合もしくは橋かけヘテロ環、 から選択される、窒素原子を介して結合した窒素ヘテロ環であってもよい｝から
    選択され、 Ｇ4は、 −ＮＲ16−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ４ａ） 又は 【化２３】 又は 【化２４】 又は −ＮＲ16−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ４ｄ） 又は 【化２５】 又は −ＮＲ16−ＣＯＲ17 （Ｇ４ｆ） ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15及び任意の基 -ＮＲ 13 Ｒ15は上記の意味を有し、かつ、 Ｒ16は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ6−アルケニル、Ｃ3−Ｃ6−アルキ
    ニル、ベンジル及びフェニルから選択され、 Ｒ17は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、Ｃ3−Ｃ6−アルケニルオ
    キシ及びベンジルオキシから選択され、かつ、 Ａｒ1とＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジル又はナフチルから選択され
    る｝から選択され、 Ｇ5は、 −Ｗ−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ５ａ） 又は 【化２６】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1とＡｒ2は上記の
    意味を有し、かつ、 Ｗは０又はＳである｝を意味し、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ａｒ1とＡｒ 2 における環系 ＝ＣＲ13Ｒ15、−ＮＲ13Ｒ15及び任意にＥＲ13Ｒ15ならびに芳
    香環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3
    −Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロ
    キシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、ベンジルオキシ、フェノキシ、
    メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアル
    キル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベ
    ンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ
    （Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対しては、メチ
    レンジオキシで完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシから選
    択される同じ又は異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されていてもよく、
    かつ 基Ｇ1〜Ｇ5でのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カ
    ルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミ
    ノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ(Ｃ1−Ｃ6−)アルキルアミノから選択
    される同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよい、 請求項１又は２に記載される一般式（Ｉ） 【化２７】 の化合物、上記化合物の塩、異性体及び互変異性体ならびに請求項１及び２に定
    義されるそれらの任意の混合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1は、水素、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、トリフ
    ルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、ベンジルオキシ、Ｃ1−Ｃ5 −アルカノイルオキシ、メチルチオ、エチルチオ、メトキシカルボニル、ｔｅｒ
    ｔ−ブトキシカルボニル アミノカルボニル、カルボキシ、フェノキシおよびフ
    ェニルチオから選択され、 Ｒ2は、水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシから選択され； Ｒ3は、水素、ハロゲンから選択され； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、アリル、ヒドロキシおよびＣ1−Ｃ3−ア
    ルコキシから選択され； ｋは、０または１であり、 Ａは、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシまたはフッ素で１または２個任意に置
    換されたＣ2−Ｃ6−アルキレン； Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は等配電子的にＯ、Ｓ、ＣＯもしく
    はＳＯ2で置きかえられ、ここでＣＯを除き、等配電子的な置換はアミド基に隣
    接することができない］、 Ｃ1−Ｃ3アルキル、ヒドロキシおよび／またはフッ素で１または２個任意に置換
    されたＣ2−Ｃ6−アルケニレン； Ｃ1−Ｃ3−アルキルまたは１もしくは２個のフッ素原子で任意に置換されたＣ4
    −Ｃ6−アルカジエニレン； フッ素で任意に置換された１，３，５−ヘキサトリエニレン から選択され； Ｄは、メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ2−Ｃ8−ア
    ルキレン； メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルケニレ
    ン； メチルまたはヒドロキシで１または２個任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルキニレ
    ン；ならびに Ｃ2−Ｃ8−アルキレン、Ｃ4−Ｃ8−アルケニレンまたはＣ4−Ｃ8−アルキニレン
    ［式中、１〜３個のメチレン単位は各々等配電子的にＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3
    ） Ｎ（ＣＯＣＨ3）、Ｎ（ＳＯ2ＣＨ3）、ＣＯ、ＳＯまたはＳＯ2で置きかえら
    れる］から選択され、 Ｅは、 【化２８】 及び 【化２９】 ［ここで、複素環は、任意に二重結合を有していてもよく、かつ ｎとｐは、互いに独立して０、１、２又は３であってもよく、但しｎ＋ｐ≦３で
    あり、 ｑは、１または２であり； Ｒ11は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキル、ヒドロキシメチル又はカルボキシから選択
    され、かつ Ｒ12は、水素又は窒素原子に隣り合ったオキソ基から選択される］から選択され
    、 Ｇは、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｇ４またはＧ５から選択され、 ここで、Ｇ1は、 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 （Ｇ１） [ｒは、０又は２であり、ならびに ｓは、０または１であり； Ｒ13は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル； ベンジル、フェニル； 直接結合しているか、又はメチレン基を介して結合しているベンゾシクロブチル
    、インダニル、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、ジヒドロナフチル、
    テトラヒドロナフチル、ジフェニルエニル、フルオレニル、オキソフルオレニル
    、アントリル、ジヒドロアントリル、オキソジヒドロアントリル、ジオキソジヒ
    ドロアントリル、フェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベン
    ゾシクロヘプテニル、オキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベ
    ンゾシクロオクテニル又はテトラヒドロジベンゾシクロオクテニル； 直接結合しているか、又はメチレン基を介して結合しているフリル、チエニル、
    ピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラ
    ゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピ
    リジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリ
    ル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチエニル、ジヒドロベンゾチエニル、インド
    リル、インドリニル、イソインドリニル、オキソインドリニル、ジオキソインド
    リニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサゾリニル、ベンゾイソキサゾ
    リル、オキソベンゾイソキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、オキソベンゾチアゾ
    リニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソチアゾリニル、ベンゾイミダ
    ゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、インダゾリル、オキソインダゾリニル、
    ベンゾフラザニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピ
    リジル、オキサジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロピリジル、オキソジヒド
    ロチアゾロピリジル、イソチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒド
    ロイミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、オキソジヒドロピラゾロピリジル、チ
    エノピリミジニル、クロマニル、クロマノイル、ベンゾピラニル、クロモニル、
    キノリル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、オキソジヒドロキノリニル、
    テトラヒドロキノリニル、オキソテトラヒドロキノリニル、ベンゾジオキサニル
    、キノキサリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、カルバゾリル、テトラヒド
    ロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル、オキソジヒドロアクリジニ
    ル、フェナントリジニル、オキソジヒドロフェナントリジニル、ジヒドロベンゾ
    イソキノリニル、オキソジヒドロベンゾイソキノリニル、フェノチアジニル、ジ
    ヒドロジベンゾオキセピニル、オキソジヒドロジベンゾオキセピニル、ベンゾシ
    クロヘプタチエニル、オキソベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベン
    ゾチエピニル、オキソジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエ
    ピニル、オキソジヒドロジベンゾチエピニル、オクタヒドロジベンゾチエピニル
    、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾ
    アゼピニル、オクタヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、
    オキソベンゾシクロヘプタピリジル、ピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリド
    ベンゾアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベ
    ンゾジアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾジアゼピニル、ジヒドロジベン
    ゾオキサゼピニル、ジヒドロピリドベンゾオキセピニル、ジヒドロピリドベンゾ
    オキサゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾオキサゼピニル、ジヒドロジベン
    ゾチアゼピニル、オキソジヒドロジベンゾチアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾ
    チアゼピニル又はオキソジヒドロピリドベンゾチアゼピニル から選択され、 Ｒ14は、Ｒ13と同じ意味を有するが、独立して選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル； 直接結合しているか、又はメチレン基を介して結合しているインダニル、インデ
    ニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサ
    ゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、イミダゾ
    リル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピラジニ
    ル、ピリダジニル、ピリミジニル、トリアジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニ
    ル、インドリル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベン
    ゾイミダゾリル、クロマニル、キノリニル又はテトラヒドロキノリニルから選択
    される｝であり、 Ｇ2は、 ＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15 （Ｇ２） ｛ここで、Ｒ13とＲ15は上記の意味を有し、かつ ｕは、０もしくは１であり、又はｕ＝１である場合に二重結合によってＥに結合
    される基 ＝ＣＲ13Ｒ15 であるか、インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、ジヒドロアント
    リル、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒ
    ドロジベンゾシクロヘプテニル；テトラヒドロキノリニル、ジヒドロアクリジニ
    ル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジヒド
    ロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル、ベ
    ンゾシクロヘプタピリジニル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニル、ピリド
    ベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニルから選択される炭素原子を
    介して結合される環系であってもよく、又は ｕ＝０である場合に、２つの本来の置換基Ｒ13とＲ15が、ジオキサアザスピロノ
    ナン、ジチオアザスピロノナン、オキサジアザスピロノナン、オキサジアザスピ
    ロノナンジオン、トリアザスピロノナン、トリアザスピロノナンジオン、ジアザ
    スピロデカノン、ジアザスピロデカンジオン、ジオキサアザスピロデカン、ジチ
    アザスピロデカン、オキサジアザスピロデカン、トリアザスピロデカン、トリア
    ザスピロデカノン、トリアザスピロデカンジオン、ジオキサアザスピロウンデカ
    ン、ジチアザスピロウンデカン、オキサジアザスピロウンデカノン、トリアザス
    ピロウンデカノン、スピロ[ベンゾジオキソール-ピロリジン]、スピロ[ベンゾジ
    オキソール-ピペリジン]、スピロ[ベンゾジオキシン-ピペリジン]又はスピロ[ジ
    ヒドロベンゾオキサジン-ピペリジン]から選択される環Ｅとともにスピロ環ＥＲ 13 Ｒ15を形成できる｝であり、 Ｇ3は、 【化３０】 及び 【化３１】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15は、上記の意味を有
    するか、または基 −ＮＲ13Ｒ15 は、以下の環系の窒素原子を介して結合する環を示す：ピロリジン、ピペリジン
    、ヘキサヒドロアゼピン、オクタヒドロアゾシン、ピペラジン、ヘキサヒドロジ
    アゼピン、モルホリン、ヘキサヒドロキサゼピン、チオモルホリン、チオモルホ
    リン-1,1-ジオキシド、２-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、7-アザビシクロ[2.2.
    1]ヘプタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン、2-アザビシクロ[2.2.2]オク
    タン、8-アザビシクロ[3.2.1]オクタン、2,5-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン、
    インドリン、イソインドリン、(1H)-ジヒドロキノリン、(1H)-テトラヒドロキノ
    リン、(2H)-テトラヒドロイソキノリン、(4H)-ジヒドロベンゾオキサジン、(4H)
    -ジヒドロベンゾチアジン、(1H)-テトラヒドロベンゾ[b]アゼピン、(1H)-テトラ
    ヒドロベンゾ[c]アゼピン、(1H)-テトラヒドロベンゾ[d]アゼピン、(5H)-テトラ
    ヒドロベンゾ[b]オキサゼピン、(5H)-テトラヒドロベンゾ[b]チアゼピン、1,2,3
    ,4-テトラヒドロ-9Ｈ-ピリド[3,4-b]インドール、カルバゾール、（10Ｈ）-ジヒ
    ドロアクリジン、(10Ｈ)-ジヒドロフェナントリジン、1,2,3,4-テトラヒドロア
    クリダノン、(10H)-フェノキサジン、(10H)-フェノチアジン、(5Ｈ)-ジベンゾア
    ゼピン、(５Ｈ)-ジヒドロジベンゾアゼピン、(5H)-オクタヒドロジベンゾアゼピ
    ン、ジヒドロベンゾ[d,e]イソキノリン、(5H)-ジヒドロジベンゾジアゼピン、(5
    Ｈ)-ベンゾ[b]ピリド[f]アゼピン、(5Ｈ)-ジヒドロベンゾ[b]ピリド[f]アゼピン
    、(11H)-ジヒドロジベンゾ[b,e]オキサゼピン、(11H)-ジヒドロジベンゾ[b,e]チ
    アゼピン、(10H)-ジヒドロジベンゾ[b,f]オキサゼピン、(10)-ジヒドロジベンゾ
    [b,f]チアゼピン、(5H)−テトラヒドロジベンゾアゾシン、(11Ｈ)-ジヒドロベン
    ゾ[e]ピリド[b]-1,4-ジアゼピン-6-オン又は(11H)-ジヒドロベンゾ[b]ピリド[e]
    -1,4-ジアゼピン-5-オンを示す｝から選択され、 Ｇ4は、 −ＮＲ16−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ４ａ） 又は 【化３２】 又は 【化３３】 又は −ＮＲ16−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｇ４ｄ） 又は 【化３４】 又は −ＮＲ16−ＣＯＲ17 （Ｇ４ｆ） ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14およびＲ15及び任意の基 -ＮＲ 13 Ｒ15は上記の意味を有し、かつ、 Ｒ16は、水素、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、ベンジル及びフェニルから選択され、 Ｒ17は、トリフルオロメチル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ及びベンジルオキシから選
    択され、かつ、 Ａｒ1とＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジル又はナフチルから選択され
    る｝から選択され、 Ｇ5は、 −Ｗ−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （Ｇ５ａ） 又は 【化３５】 ｛ここで、ｒおよびｓならびに置換基Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1とＡｒ2は上記の
    意味を有し、かつ、 Ｗは０である｝であり、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ａｒ1とＡｒ2における
    環系 ＝ＣＲ13Ｒ15、−ＮＲ13Ｒ15及び任意にＥＲ13Ｒ15ならびに芳香環系は、
    ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シク
    ロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキル
    、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、
    Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−
    Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキ
    シカルボニル、ニトロ、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6 −アルキル）アミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対しては、メチレンジオキ
    シで完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシから選択される同
    じ又は異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されていてもよく、かつ 基Ｇ1〜Ｇ5でのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カ
    ルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミ
    ノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ(Ｃ1−Ｃ6−)アルキルアミノから選択
    される同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよい、 請求項１、２又は３の１つに記載される一般式（Ｉ） 【化３６】 の化合物、上記化合物の塩、異性体及び互変異性体ならびに請求項１及び２に定
    義されるそれらの任意の混合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1は、水素、フッ素、塩素、臭素、メチル、エチル、トリ
    フルオロメチル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ4−アルコキシ、メチルチオ、エチルチオ
    、カルボキシおよびフェノキシから選択され； Ｒ2は、水素、塩素およびメチルから選択され； Ｒ3は、水素であり； Ｒ4は、水素、Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよびヒドロキシから選択され、 ｋは、０であり、 Ａは、ヒドロキシまたはフッ素で１または２個任意に置換されたＣ2−Ｃ6−ア
    ルキレン； Ｃ2−Ｃ6−アルキレン［式中、メチレン単位は、等配電子的にＯ、ＳまたはＣＯ
    で置きかえられ、ここでＣＯを除いて、等配電子的な置換アミド基に隣接するこ
    とができない］； Ｃ1−Ｃ3−アルキルおよび／またはフッ素で任意に置換されたＣ2−Ｃ6−アルケ
    ニレン； Ｃ4−Ｃ6−アルカジエニレン から選択され； Ｄは、メチルまたはヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルキレン； ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルケニレン； ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ8−アルキニレン； Ｃ4−Ｃ8−アルキレン、Ｃ4−Ｃ8−アルケニレン、Ｃ4−Ｃ8−アルキニレン［式
    中、メチレン単位はそれぞれ等配電子的にＯ、ＮＨ、Ｎ（ＣＨ3）、ＣＯもしく
    はＳＯ2で置きかえられるか、またはエチレン基は等配電子的に基ＮＨ−ＣＯお
    よび／もしくはＣＯ−ＮＨで置きかえられるか、またはプロピレン基は等配電子
    的に基ＮＨ−ＣＯ−Ｏおよび／もしくはＯ−ＣＯ−ＮＨで置きかえられる］ から選択され； Ｅは、ピロリジン、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン又はモルホリン［式中
    、環はメチル基で、および/または窒素原子に隣接するオキソ基で任意に置換さ
    れてもよい］から選択され; Ｇは、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert-ブトキ
    シカルボニルアミノ、ベンジルオキシカルボニルアミノ、トリフルオロアセチル
    アミノ、ジフェニルホスフィノイルアミノ、ジフェニルホスフィノイルオキシ、
    ジフェニルメチルオキシ又は基 −（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s−Ｒ13 又は ＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15 又は 【化３７】 又は 【化３８】 又は −ＮＲ16−（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 又は 【化３９】 又は 【化４０】 又は −ＮＲ16−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 を意味し、 ここで、ｒは、０又は１であり、かつ ｓは、０または１であり；ならびに ｕは、０又は１であり、 Ｒ13は、水素、メチル、ベンジル、フェニル； インダニル、インデニル、オキソインダニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル
    、フルオレニル、アントリル、フェナントリル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジ
    ヒドロジベンゾシクロヘプテニル又はオキソジヒドロジベンゾシクロヘプテニル
    ； チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ト
    リアゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフリ
    ル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、オキソイ
    ンドリニル、ジオキソインドリニル、ベンゾオキサゾリル、オキソベンゾオキサ
    ゾリニル、ベンゾイソキサゾリル、オキソベンゾイソキサゾリニル、ベンゾチア
    ゾリル、オキソベンゾチアゾリニル、ベンゾイソチアゾリル、オキソベンゾイソ
    チアゾリニル、ベンゾイミダゾリル、オキソベンゾイミダゾリニル、ベンゾトリ
    アゾリル、オキサゾロピリジル、オキサジヒドロオキサゾロピリジル、チアゾロ
    ピリジル、オキソジヒドロチアゾロピリジル、イミダゾピリジル、オキソジヒド
    ロイミダゾピリジル、キノリル、イソキノリニル、ジヒドロキノリニル、オキソ
    ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、オキソテトラヒドロキノリニル
    、カルバゾリル、テトラヒドロカルバゾリル、ピリドインドリル、アクリジニル
    、オキソジヒドロアクリジニル、フェナントリジニル、ジヒドロフェナントリジ
    ニル、オキソジヒドロフェナントリジニル、ジヒドロベンゾイソキノリニル、オ
    キソジヒドロベンゾイソキノリニル、フェノチアジニル、ジヒドロジベンゾオキ
    セピニル、ベンゾシクロヘプタチエニル、ジヒドロチエノベンゾチエピニル、ジ
    ヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル
    、オキソジヒドロジベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジル、オキソジ
    ヒドロベンゾシクロヘプタピリジル、ピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリド
    ベンゾアゼピニル、オキソジヒドロピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベ
    ンゾジアゼピニル、オキソジヒドロピリドジアゼピニル、ジヒドロジベンゾオキ
    サゼピニル、ジヒドロピリドベンゾオキサゼピニル、ジヒドロジベンゾチアゼピ
    ニル又はジヒドロピリドベンゾチアゼピニル から選択され、 Ｒ14は、水素、メチル、ベンジル、フェニルから選択され； Ｒ15は、水素、ヒドロキシ、メチル、ベンジル、フェニル、インダニル、イン
    デニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、フリル、チエニル、ピリジル、ピラ
    ジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、インド
    リル、インドリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾ
    リル、キノリニル又はテトラヒドロキノリニルから選択され、 Ｒ16は、水素、Ｃ1−Ｃ4−アルキル、ベンジル及びフェニルから選択され、 Ａｒ1とＡｒ2は、互いに独立してフェニル、ピリジル又はナフチルから選択さ
    れ、かつ基 ＝（Ｃ）uＲ13Ｒ15 は、 インダニル、テトラヒドロナフチル、フルオレニル、テトラヒドロベンゾシクロ
    ヘプテニル、ジベンゾシクロヘプテニル、ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル； テトラヒドロキノリニル、ジヒドロジベンゾオキセピニル、ジヒドロチエノベン
    ゾチエピニル、ジヒドロジベンゾチエピニル、ジベンゾアゼピニル、ジヒドロジ
    ベンゾアゼピニル、ベンゾシクロヘプタピリジニル、ジヒドロベンゾシクロヘプ
    タピリジニル、ピリドベンゾアゼピニル、ジヒドロピリドベンゾアゼピニルから
    選択され、 基ＥＲ13，Ｒ15は、ジオキサアザスピロデカン、ジチアザスピロデカン、ジアザ
    スピロデカノン、ジアザスピロデカンジオン、トリアザスピロデカノン、トリア
    ザスピロデカンジオン、ジオキサアザスピロウンデカン、ジチアザスピロウンデ
    カン、オキサジアザスピロウンデカノン、トリアザスピロウンデカノン、スピロ
    [ベンゾジオキソール-ピロリジン]、スピロ[ベンゾジオキソール-ピペリジン]、
    スピロ[ベンゾジオキシン-ピペリジン]、スピロ[ジヒドロベンゾオキサジン-ピ
    ペリジン]から選択されるスピロ環を示し、かつ 基 −ＮＲ13Ｒ15 は、ピペリジン、ヘキサヒドロアゼピン、ピペラジン、ヘキサヒドロジアゼピン
    、モルホリン、チオモルホリン、インドリン、イソインドリン、(1H)-ジヒドロ
    キノリン、(1H)-テトラヒドロキノリン、(2H)-テトラヒドロイソキノリン、(4H)
    -ジヒドロベンゾオキサジン、(4H)-ジヒドロベンゾチアジン、(1H)-テトラヒド
    ロベンゾ[b]アゼピン、(1H)-テトラヒドロベンゾ[c]アゼピン、(1H)-テトラヒド
    ロベンゾ[d]アゼピン、(5H)-テトラヒドロベンゾ[b]オキサゼピン、(5H)-テトラ
    ヒドロベンゾ[b]チアゼピン、カルバゾール、（10Ｈ）-ジヒドロアクリジン、(1
    0Ｈ)-ジヒドロフェナントリジン、(5Ｈ)-ジベンゾアゼピン、(５Ｈ)-ジヒドロジ
    ベンゾアゼピン、(5H)-ジヒドロジベンゾジアゼピン、(5Ｈ)-ベンゾ[b]ピリド[f
    ]アゼピン、(5Ｈ)-ジヒドロベンゾ[b]ピリド[f]アゼピン、(11H)-ジヒドロジベ
    ンゾ[b,e]オキサゼピン、(11H)-ジヒドロジベンゾ[b,e]チアゼピン、(10H)-ジヒ
    ドロジベンゾ[b,f]オキサゼピン、(10H)-ジヒドロジベンゾ[b,f]チアゼピン、(1
    1Ｈ)-ジヒドロベンゾ[e]ピリド[b]-1,4-ジアゼピン-6-オン又は(11H)-ジヒドロ
    ベンゾ[b]ピリド[e]-1,4-ジアゼピン-5-オン から選択される窒素原子を介して結合される複素環の環を示し、 ここで、置換基Ｒ1、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ａｒ1とＡｒ2における
    環系 ＝ＣＲ13Ｒ15、−ＮＲ13Ｒ15及び任意にＥＲ13，Ｒ15ならびに芳香環系は
    、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ3−Ｃ8−シ
    クロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6−ヒドロキシアルキ
    ル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−
    Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−
    カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカル
    ボニル、ニトロ、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6−アル
    キル）アミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対しては、メチレンジオキシで完
    全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アルコキシから選択される同じ又は
    異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されていてもよく、かつ 基Ｇでのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カルボキ
    シ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、モ
    ノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ(Ｃ1−Ｃ6−)アルキルアミノから選択される
    同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよい、 請求項１、２、３又は４の１つに記載される一般式（Ｉ） 【化４１】 の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｒ1は、水素、フッ素、メチル、トリフルオロメチル、エチ
    ルチオから選択され； Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ水素であり； ｋは、０であり、 Ａは、ヒドロキシまたは１もしくは２のフッ素原子でそれぞれ任意に置換され
    た、エチレン、プロピレンもしくはブチレン；または ＯＣＨ2、ＳＣＨ2； エチレンもしくは１，３−ブタジエニレン； から選択され、 Ｄは、ヒドロキシで任意に置換されたＣ4−Ｃ6−アルキレン； Ｃ4−Ｃ6アルケニレン； Ｃ4−Ｃ6アルキニレン；または Ｃ4−Ｃ6アルキレン、Ｃ4−Ｃ6アルケニレンもしくはＣ4−Ｃ6アルキニレン［式
    中、１または２個のメチレン単位は、等配電子的にＯ、ＮＨ、ＣＯもしくはＳＯ 2 で置きかえられる］ から選択され; Ｅは、ピペラジンであり； Ｇは、ジフェニルメチル、ジフェニルヒドロキシメチル、ジフェニルメチレン
    、ナフチル、テトラヒドロナフチル、テトラヒドロナフチリデン、フルオレニル
    、フルオレニリデン、テトラヒドロベンゾシクロヘプテニル又は テトラヒドロベンゾシクロヘプテニリデン、 ジヒドロジベンゾシクロヘプテニル又は ジヒドロジベンゾシクロヘプテニリデン； gem.ジフェニル； フェニル-チエニルメチル、フェニル-チエニルメチレン、フェニル-ピリジルメ
    チル、フェニル-ピリジルメチレン、 テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾシクロヘプタピ
    リジニル、ベンゾシクロヘプタピリジニリデン、ジヒドロベンゾシクロヘプタピ
    リジニル、ジヒドロベンゾシクロヘプタピリジニリデン、ジヒドロジベンゾオキ
    セピニル、ジヒドロジベンゾオキセピ二リデン、ジヒドロジベンゾチエピニル、
    ジヒドロジベンゾチエピニリデン、ジヒドロベンゾチエノチエピニル、または ジヒドロベンゾチエノチエピニリデン； インドリル、オキソベンゾイミダゾリル、オキソベンゾチアゾリル、ベンゾイソ
    チアゾリル又はベンゾトリアゾリル； ジベンジルアミノカルボニル、ジフェニルアミノカルボニル、インドリニル-N-
    カルボニル、イソインドリニル-N-カルボニル、テトラヒドロキノリニル-N-カル
    ボニル、テトラヒドロベンゾアゼピニル-N-カルボニル、カルバゾリル-N-カルボ
    ニル、ジヒドロジベンゾアゼピニル-N-カルボニル又はオキソジヒドロベンゾピ
    リドアゼピニル-N-カルボニル； ジフェニルメチルアミノ、ジフェニルメチル-メチルアミノ、ジベンジルアミノ
    、ベンジルフェニルアミノ又は トリフェニルメチルアミノ； アセチルアミノ、ピバロイルアミノ、フェニルアセチルアミノ、ジフェニルアセ
    チルアミノ、ジフェニルプロピオニルアミノ、 ナフチルアセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、ベンゾイルメチルアミノ、ナフト
    イルアミノ又はオキソフルオレニルカルボニルアミノ； フルオロイルアミノ、ピリジルアセチルアミノ又はピリジルカルボニルアミノ； ベンジルアミノカルボニルアミノ、 ナフチルメチルアミノカルボニルアミノ、インダニルアミノカルボニルアミノ、
    テトラヒドロナフチルアミノカルボニル、ジベンジルアミノカルボニルアミノ、
    フェニルアミノカルボニルアミノ、ナフチルアミノカルボニルアミノ、ベンジル
    フェニルアミノカルボニルアミノ又は ジフェニルアミノカルボニルアミノ； インドリニル-N-カルボニルアミノ、イソインドリニル-N-カルボニルアミノ、テ
    トラヒドラキノリニル-N-カルボニルアミノ、テトラヒドロベンゾアゼピニル-N-
    カルボニルアミノ、カルバゾリル-N-カルボニルアミノ、ジヒドロフェナンチリ
    ジニル-N-カルボニルアミノ、ジヒドロジベンゾアゼピン-N-カルボニルアミノ、
    ジヒドロベンゾピリドアゼピニル-N-カルボニルアミノ又はオキソジヒドロベン
    ゾピリドジアゼピニル-N-カルボニルアミノ； メタンスルホニルアミノ、トリルスルホニルアミノ、ナフチルスルホニルアミノ
    又はジフェニルホスフィノイルアミノ； ジフェニルメチルオキシ又はジフェニルホスフィノイルオキシ から選択され、 ここで、芳香環系は、ハロゲン、シアノ、Ｃ1−Ｃ6−アルキル、トリフルオロ
    メチル、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ヒドロキシ、Ｃ1−
    Ｃ6−ヒドロキシアルキル、Ｃ1−Ｃ6−アルコキシ、フッ素、ベンジルオキシ、
    フェノキシ、メルカプト、Ｃ1−Ｃ6−アルキルチオ、カルボキシ、Ｃ2−Ｃ7−カ
    ルボキシアルキル、Ｃ2−Ｃ7−カルボキシアルケニル、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカ
    ルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ニトロ、アミノ、モノＣ1−Ｃ6−アルキ
    ルアミノ、ジ（Ｃ1−Ｃ6−アルキル）アミノ及び芳香環の２つの隣り合う基に対
    しては、メチレンジオキシで完全にもしくは部分的に置換されたＣ1−Ｃ6−アル
    コキシから選択される同じ又は異なる１〜３個の基で互いに独立して置換されて
    いてもよく、かつ 基Ｇでのアルキル、アルケニル及びシクロアルキル基は、ヒドロキシ、カルボ
    キシ、Ｃ2−Ｃ7−アルコキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、アミノ、
    モノＣ1−Ｃ6−アルキルアミノ及びジ(Ｃ1−Ｃ6−)アルキルアミノから選択され
    る同じか又は異なる１もしくは２個の基で置換されていてもよい、 請求項１及び２〜５の１つに記載される一般式（Ｉ） 【化４２】 の化合物、上記化合物の塩、異性体及び互変異性体ならびに請求項１又は２に定
    義されるそれらの任意の混合物。
  7. 【請求項７】 Ｎ−［４−（４−フェニル-ピペリジン−１−イル）−ブチ
    ル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（１H−インドール−３−イル）−ピペリジン−１−イル］−
    ブチル｝-３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（２−オキソ-2,3-ジヒドロ-ベンゾイミダゾール-1-イル）−
    ピペリジン-1-イル］−ブチル｝-３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［４−（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−ブ
    チル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（ヒドロキシ−ジフェニルメチル）−ピペリジン−１−イル］
    −ブチル｝−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−アセトアミド； Ｎ−［４−（４，４−ジフェニル−ピペリジン−１−イル）−ブチル］−３−ピ
    リジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−｛４−［４−（６,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e]チエピン−１１−イリデ
    ン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−プロピオ
    ンアミド・ジヒドロクロリド/セミ-イソプロパノール； Ｎ−｛４−［４−（６,１１−ジヒドロ−ジベンゾ[b,e]チエピン−１１−イリデ
    ン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−５−ピリジン−３−イル−ペンタン
    アミド； Ｎ−｛４−［４−（４,９−ジヒドロ−チエノ[2,3-b]−ベンゾ[e]チエピン−４
    −イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−
    プロピオンアミド； Ｎ−｛４−［４−（４,９−ジヒドロ−チエノ[2,3-b]−ベンゾ[e]チエピン−４
    −イリデン）−ピペリジン−１−イル］−ブチル｝−３−ピリジン−３−イル−
    アクリルアミド； Ｎ−［４−（４−ジフェニルホスフィノイルオキシ−ピペリジン−１−イル）−
    ブチル］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド； Ｎ−［４−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ[4.5]dec−８−イル）−ブチル
    ］−３−ピリジン−３−イル−アクリルアミド の形態で存在することを特徴とする請求項１〜６の１つに記載の一般式（Ｉ）の
    化合物。
  8. 【請求項８】 一般式（Ｉ） 【化４３】 に従う請求項１または２〜７による化合物の生成方法であって、 変形方法（Ａ）によれば、式（ＩＩ） 【化４４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ａおよびｋは請求項１に記載の意味を有する］ のカルボン酸あるいはその反応性誘導体、例えばその活性化エステルまたは無水
    物あるいは酸ハロゲン化物、特にその酸クロライド、もしくは単なる低級アルキ
    ルエステルを、任意に縮合剤の存在下、遊離塩基または酸付加塩の形態の式（Ｉ
    ＩＩ） 【化４５】 ［式中、Ｄ、Ｅ、ＧおよびＲ4は請求項１で定義されたとおりである］ の化合物と、好ましくは不活性溶媒あるいは数種の不活性溶媒の混合物中で−４
    ０℃〜１８０℃の間の温度で、任意に補助的な塩基の存在下、反応させる、ある
    いは、 変形方法（Ｂ）によれば、Ｇが請求項１〜４によるＧ４ａからＧ４ｅの意味に
    相当する式（Ｉ）の化合物は、それ自体、発明による活性成分である、基ＧがＮ
    ＨＲ16である式（Ｉ）の化合物の反応によっても生成できるが、これによれば、
    この反応は、下記の式（ＩＶａ）〜（ＩＶｅ） Ｌ―（ＣＨ2）r−（ＣＲ14Ｒ15）s-Ｒ13 （ＩＶａ） 【化４６】 【化４７】 Ｌ−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （ＩＶｄ） 【化４８】 ［式中、Ｌはそれぞれ適切な脱離基を表す］の適切なアルキル化またはアリール
    化剤および／またはカルボン酸、カルバミン酸、スルホン酸またはホスフィン酸
    誘導体で生じる、あるいは、 変形方法（Ａ）のほかに、ＧがＮＨＲ16を除いて請求項１〜４の１つに従う定
    義によるＧ４ａの意味を持つ式（Ｉ）の化合物は、変形方法（Ｂ１）によっても
    、Ｇが意味ＮＨＲ16を有する式（Ｉ）の化合物を、ｒ、ｓ、Ｒ13、Ｒ14およびＲ 15 が請求項１〜４に記載の意味を持ち、遊離基Ｌが好ましくはアルコールの反応
    性誘導体であり得る式（ＩＶａ）の適切なアルキル化剤およびまたはアリール化
    剤と反応させるようにして生成することができ、これによれば、これらの化合物
    （Ｉ）の反応は、好ましくは、適切な不活性溶媒および／またはそれらの混合物
    中で、任意に塩基の存在下行われ、塩化物あるいは臭化物が化合物（ＩＶａ）で
    ある場合はアルカリ金属ヨウ化物の添加によって促進されて０℃〜１８０℃の範
    囲、好ましくは２０℃〜１３０℃の間の温度で行われる、あるいは、 Ｇが請求項１〜４による意味Ｇ４ｂからＧ４ｅを有する式（Ｉ）の化合物は、
    変形方法（Ａ）のほかに、変形方法（Ｂ２）によっても、Ｇが意味ＮＨＲ16であ
    る式（Ｉ）の化合物を、下記の式（Ｖｂ）から（Ｖｅ）： 【化４９】 【化５０】 ＨＯ−ＳＯ2−（ＣＨ2）r−Ｒ13 （Ｖｄ） 【化５１】 ［式中、ｒ、ｓ、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15、Ａｒ1、Ａｒ2および任意に基ＮＲ13Ｒ15は
    請求項１から４に記載の意味を有する］のカルボン酸、カルバミン酸、スルホン
    酸および／またはホスフィン酸と、あるいはそれらの反応可能な誘導体と、好ま
    しくは溶媒中の補助的塩基の存在下、（Ａ）に記載の条件下で反応させるように
    して生成することができ、これによれば、カルボン酸（Ｖｂ、Ｖｃ）および／ま
    たはスルホン酸（Ｖｄ）の反応可能な好ましい誘導体は、対称型または非対称型
    の無水カルボン酸および／またはスルホン酸またはカルボン酸および／またはス
    ルホン酸ハロゲン化物であり、ｒ＝０のカルバミン酸ＶＣおよび／またはホスフ
    ィン酸（Ｖｅ）の反応可能な好ましい誘導体は、カルバモイルハロゲン化物およ
    び／またはホスフィノイルハロゲン化物で表される、あるいは、 Ｇが基 【化５２】 の形の、ｒ＝０である請求項１〜４による定義Ｇ４ｃによるカルバモイル基であ
    る式（Ｉ）の化合物は、変形（Ａ）および（Ｂ２）によるほか、変形方法（Ｂ３
    ）によって、好ましくはトリクロロメチルまたはカルボニルジイミダゾールと共
    に、好ましくは無水の不活性溶媒中、補助的な塩基として第３有機アミンの存在
    下、第１部分反応については−４０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜３０℃の範囲
    、第２部分反応については０〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃の範囲の
    反応温度で、ＧがＮＨＲ16を有する式（Ｉ）の化合物をカルボニル基伝達剤と反
    応させて中間生成物とし、次いでこのようにして得られた中間生成物を精製また
    は分離することなく式（VI) Ｈ−ＮＲ13Ｒ15 （VI） ［式中、基Ｒ13およびＲ15は請求項１〜４に記載の意味を有する］の第１または
    第２アミンと反応させて生成することができる、あるいは、 Ｇが基 【化５３】 の形の、ｒ＝０、Ｒ15＝水素である定義Ｇ４ｃによるカルバモイル基である式（
    Ｉ）の化合物は、変形方法（Ａ）、（Ｂ２）および（Ｂ３）によるほか、変形方
    法（Ｂ４）によっても、Ｇが意味ＮＨＲ16を有する式（Ｉ）の化合物を、式（Ｖ
    ＩＩ） Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ13 （ＶＩＩ） ［式中、Ｒ13は請求項１から４に記載の意味を有する］のイソシアネートと
    、無水の不活性溶媒中、−２０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１００℃の範
    囲の反応温度で反応させて生成することができることを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 ヒト又は動物の治療のための治療方法、あるいは対応する診
    断方法における使用のための、請求項１〜７の一つに記載の化合物又は化合物の
    混合物。
  10. 【請求項１０】 使用が、任意に適当な医薬的に許容される補助剤及び担体
    及び／又は１以上のさらなる活性成分と組み合わさって、制癌もしくは細胞増殖
    抑制もしくは免疫抑制の治療及び／又は転移形成の予防又は異常細胞の成長阻害
    に関連することを特徴とする、治療又は診断方法における使用のための請求項９
    による化合物又は化合物の混合物。
  11. 【請求項１１】 特に請求項１０に記載の医学的症候におけるヒト又は動物
    の診断剤又は治療用医薬を製造するための請求項１〜７で排除される化合物を含
    む請求項１〜７の一つによる１以上の化合物の使用。
  12. 【請求項１２】 請求項１〜７による１以上の活性成分の所定量と、任意に
    医薬的に許容される担体、ならびに毒性的に安全な補助剤、任意にその他の活性
    成分と組み合わさってなる医薬。
  13. 【請求項１３】 請求項１〜７の１以上による１以上の化合物が、適当な医
    薬的に許容される担体及び補助剤とともに最終的な医薬形態に加工されることを
    特徴とする請求項１２による医薬の製造方法。
  14. 【請求項１４】 医薬が錠剤、カプセル剤、被覆錠剤、任意に持続性及び／
    又は胃液抵抗性製剤のような固形の経口投与できる形態、あるいは液状の経口投
    与できる溶液、懸濁液、沸騰錠、タブ又はサシェットであって、任意に持続性の
    形態で存在することを特徴とする請求項１２による医薬。
  15. 【請求項１５】 医薬が、適当な医薬的に許容される担体及び補助剤ととも
    に、任意に持続性の形態にある適当な注射又は注入製剤の形態、及び／又は非経
    口のデポット医薬形態又はインプラントの形態で存在するか、あるいは濃縮物、
    粉末もしくは凍結乾燥物の形態で用いられ、非経口の希釈剤が任意にそれらから
    分離して包装して製造され、両化合物の互いの混合、もしくは通常の非経口的に
    適用できる希釈剤と活性成分との混合が、それぞれ使用直前に行われることを特
    徴とする請求項１２又は１４による医薬。
  16. 【請求項１６】 医薬が、例えば適当な医薬的に許容される噴射剤、担体及
    び補助剤とともにスプレーの形態にある、吸入治療剤の形態で存在することを特
    徴とする請求項１２による医薬。
  17. 【請求項１７】 医薬が、全身治療のための経皮治療システムの形態で存在
    することを特徴とする請求項１２による医薬。
  18. 【請求項１８】 医薬が、全身治療のための胃腸治療システム（ＧＩＴＳ）
    の形態で存在することを特徴とする請求項１２による医薬。
  19. 【請求項１９】 医薬が、サルヴ、懸濁液、乳剤、バルムもしくはプラスタ
    ーの形態、又は外用で適用できる溶液の形態で存在することを特徴とする請求項
    １２による医薬。
  20. 【請求項２０】 制御投与エアゾルの手段によるか、又は乾燥粉末投与製剤
    の形態により投与されるための請求項１６による医薬。
  21. 【請求項２１】 医薬が、直腸、生殖器又は尿道に適用できる乳剤、溶液、
    リポソーム溶液、インプラント、坐剤又はカプセル剤の形態で存在することを特
    徴とする請求項１２による医薬。
  22. 【請求項２２】 医薬が、経鼻的、耳科学的又は眼科学的に適用できる組成
    物の形態で存在することを特徴とする請求項１２による医薬。
  23. 【請求項２３】 医薬が口腔に適用できる形態で存在することを特徴とする
    請求項１２〜１４の一つによる医薬。
  24. 【請求項２４】 単一投与用の投与単位が、０．００１〜１０００、２００
    ０、３０００、４０００又は５０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ、
    好ましい形態では１〜１０ｍｇ、特に１、２、５、１０、２０、２５、３０、５
    ０、７５、１００、２００、３００、４００、５００、６００又は８００ｍｇの
    、請求項１〜７による活性成分を含有することを特徴とする請求項１２及び１４
    〜１６又は１８の１つによる医薬。
  25. 【請求項２５】 医薬的に許容される担体及び／又は希釈剤がエアゾル噴射
    剤であることを特徴とする請求項１６による医薬。
  26. 【請求項２６】 エアゾル噴射剤がテトラフルオロエタン及び／又はヘプタ
    フルオロプロパン及び／又はプロパン、ブタンもしくはジメチルエーテル又はそ
    れらの混合物であることを特徴とする請求項１６又は２５による医薬。
  27. 【請求項２７】 エアゾル噴射剤が界面活性補助剤を含むことを特徴とする
    請求項１６、２５又は２６の１つによる医薬。
  28. 【請求項２８】 医薬が乾燥粉末投与製剤としてグルコース及び／又はラク
    トースを含むことを特徴とする請求項１２又は１６による医薬。
  29. 【請求項２９】 治療上の使用が、さらに細胞増殖抑制剤又は免疫抑制剤と
    ともに行われることを特徴とする請求項９又は１０の一つによる物質又は物質の
    混合物。
  30. 【請求項３０】 請求項１０に記載の医学的症候におけるヒト又は動物の身
    体の治療ならびに診断薬のための請求項１〜７又は１０の定義で除かれた全ての
    化合物を含む請求項１〜７又は１０の１つによる１以上の化合物の使用。
  31. 【請求項３１】 医薬が、さらなる細胞増殖抑制剤又は免疫抑制剤と組み合
    わさって、任意に医薬包装において分離投与単位の形態で存在することを特徴と
    する請求項１２及び１４〜２８の一つによる医薬。
  32. 【請求項３２】 請求項１０に記載の医学的症候におけるヒト又は動物の身
    体の治療のための請求項１〜７の１つによる１以上の化合物の使用。
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